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WO1981002012A1 - Nouveaux 2-amino methyl - 6 - halogenophenols, leur preparation et leurs compositions pharmaceutiques - Google Patents

Nouveaux 2-amino methyl - 6 - halogenophenols, leur preparation et leurs compositions pharmaceutiques Download PDF

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WO1981002012A1
WO1981002012A1 PCT/CH1981/000004 CH8100004W WO8102012A1 WO 1981002012 A1 WO1981002012 A1 WO 1981002012A1 CH 8100004 W CH8100004 W CH 8100004W WO 8102012 A1 WO8102012 A1 WO 8102012A1
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WO
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compounds
formula
methyl
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meanings mentioned
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PCT/CH1981/000004
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French (fr)
Inventor
H Ott
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Sandoz AG
Original Assignee
Sandoz AG
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Publication date
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    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Definitions

  • the invention relates to 2-aminomethyl-6-halogenophenols, their preparation and pharmaceutical supplements.
  • British Patent Application No. 2013655A describes a class of 2-aminomethyl-6-halophenols with an alkylene chain optionally substituted by alkyl between positions 3 and 4 or 4 and 5 of the phenolic ring and with an amino group which is optionally substituted by alkyl.
  • the compounds are mentioned to be used as anti-inflammatories, narcotics, antipyretics, diuretics and egg potentiators.
  • the invention relates to compounds of the formula
  • R 1 and R 2 are both either H or methyl or one of R 1 and R 2 is H and the other is methyl and both R 3 are either H or linear (C 1-4 ) alkyl or X iodine, n 1, R 1 and R 2 both H and both R 3
  • (C 1 -4 ) are alkyl, or n 2, one of R 1 and R 2 H and the other methyl or both R 1 and R 2 methyl and both R 3 are either H or (C 1 -4 ) alkyl.
  • a group of compounds is of the formula Ia,
  • R 1 , R 2 , X and n have the meanings mentioned above and both R 3 'are either H or methyl.
  • a third group of compounds is one of the formula Ib,
  • R 1 and R 2 are both H or one of R 1 and R 2 H and the other is methyl and both R 3 are either H or
  • a fourth group of compounds is one of the formula Ic,
  • R 1 , R 1 and X have the meanings mentioned above.
  • a fifth group of compounds is one of the formula I in which A, B, both R 3 and n have the meanings mentioned above and R 1 and R 2 are both methyl or one of R 1 and R 2 E and the other is methyl.
  • X is preferably Br; n is preferably 1, both R 3 are preferably methyl and at least one of R 1 and R 2 is preferably H.
  • the most preferred compounds are those in which these meanings are combined.
  • the invention also relates to a process for the preparation of the compounds according to the invention, characterized in that a) compounds of the formula I in which B
  • R 1 , R 2 , both R 3 , n and X have the meanings mentioned above, are prepared by bromination or Jcdieren a corresponding compound of formula II,
  • R 1 , R 2 , both R 3 and n have the meanings mentioned above,
  • R 1 and R 2 are H and both R 3 , n and X have the meanings mentioned above, are prepared by hydrolysis of corresponding compounds of the formula III,
  • R 1 and R 2 are H and the other is methyl, both R 3 and n have the meanings mentioned above, are prepared by reducing corresponding compounds of the formula IV,
  • R 1 and R 2 are both methyl and both R 3 and n have the meanings mentioned above, are prepared by catalytic eydrogenation of corresponding compounds of the formula V,
  • R 3 , n and X have the meanings mentioned above and a substituent X, if it has been removed by the eydrogenation, is reintroduced by bromination or iodination.
  • Process a) can be carried out in a conventional manner, as is customary for the preparation of analogous phenols.
  • the method can e.g. at temperatures between about -10 and + 50 ° C, preferably between about 0 ° and room temperature.
  • the bromination or iodination can be carried out by direct reaction with Br or C1J.
  • the bromination process is preferably carried out in a solvent which is inert under the reaction conditions, such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride or glacial acetic acid.
  • the iodination is preferably carried out with C1J.
  • the reaction can be carried out in glacial acetic acid or in water, optionally in the presence of a water-miscible solvent behaves inertly under the reaction conditions, such as dioxane.
  • the process is suitably carried out under acidic conditions.
  • Process b) can be carried out in a known manner, as is customary for the hydrolysis of analogous acylamino compounds, preferably by hydrolysis with a strong acid, such as concentrated hydrochloric acid or sulfuric acid.
  • the reaction is preferably carried out in a lower alcohol, such as ethanol, or in a water-miscible solvent, e.g. Dioxane, carried out under reflux.
  • Process c) can be carried out in a conventional manner, as is customary for the reduction of analog imino compounds, for example with complex metal hydrides, such as NaBH 4 , LiAlH 4 , diborane or borane-dimethsulphide complex, and can be carried out in a solvent which is suitable for the chosen reducing agent, such as Tetrahydrofuran, methanol, ethanol or ether, at about 0 to 70 ° C, as described in Example 2c).
  • complex metal hydrides such as NaBH 4 , LiAlH 4 , diborane or borane-dimethsulphide complex
  • Process d) can be carried out in a conventional manner for the catalytic dehydrogenation of analogous azido compounds, for example with palladium or platinum, preferably in an alcohol as solvent at about 20 to 60 ° C. and 5 to 20 atmospheric pressure, as described in Example 6c). If a halogen atom is removed by the hydrogenation, it can be reintroduced by a halogenating agent with a brominating or iodizing effect, in a manner analogous to that in process a). The isolation and purification of the reaction products can take place in a known manner.
  • the starting products of the process according to the invention can be prepared in several reaction steps, as indicated in the following reaction schemes I and II, from an indanol or a 5,6,7,8 tetrahydronaphthol of the formula IX.
  • the first substitution of compound IX takes place mainly in position 6 if an indanol is substituted, or mainly in position 3 and to a small extent in if a tetrahydronaphthol is substituted Indanol position 4 or tetrahydronaphthol position 1 instead.
  • the second substitution then takes place in the free, second ortho position of the phenol ring.
  • the main substitution is shown in Reaction Schemes I and II.
  • the starting products of the processes according to the invention can be formed by three different processes are, depending on whether the aminomethylene group in the ortho position of the phenol ring is unsubstituted or substituted by one or by two methyl groups.
  • the compounds of formula IX are known or can be prepared by known methods, e.g. as described in the examples below. Insofar as the production of a special starting product has not been described, it is known or can be produced in a known manner or in an analogous manner as described here. Free base forms of the compounds according to the invention and of the basic starting products and intermediates can be converted into acid addition salts in a known manner and vice versa. Suitable acids are hydrochloric acid, fumaric acid, oxalic acid and hydrobromic acid.
  • a solution of 10.3 g of sodium nitrite in 80 ml of water is added dropwise to 20 g of 6-amino-1,1-dimethylindan in 100 ml of water and 25 ml of concentrated sulfuric acid with stirring at 0-5 °.
  • the resulting reaction solution is then added dropwise to a boiling solution of 40 ml of concentrated sulfuric acid in 150 ml of water.
  • the title compound is separated from the reaction mixture by steam distillation and obtained by recrystallization from petroleum ether in white crystals of mp. 96-98 °.
  • the crude product described under b) is concentrated in a mixture of 80 ml of ethanol and 80 ml Hydrochloric acid boiled under reflux for 4 1/2 hours. After the ethanol has been removed in vacuo, dilute ammonia is poured onto the excess. The mixture is extracted with methylene chloride. After the organic phase has been dried and evaporated, the crude base can be converted into the crystalline hydrobromide of mp. 220-224 ° for cleaning with HBr in ethanol.
  • Example 3 6- (1-aminoethyl) -4-bromo-1,1-dimethyl-indan-5-ol (I) [Process a)]
  • Example 4 6- (1-aminoethyl) -4-iodoindan-5-oI (I) [Process a)] To a solution of 1.8 g of 6- (1-aminoethyl) indan-5-oI in 20 ml of glacial acetic acid 1.9 g of ClI are added within 10 minutes and the reaction mixture is stirred for a further 3 hours at room temperature. After the volatile constituents have been removed in vacuo, the mixture is made alkaline with aqueous dilute ammonia and extracted with methylene chloride. After the organic phase has been dried and evaporated, a brown oil remains, from which the title compound is obtained in pure form by crystallization from ethanol. Mp 119-121 ° (free base).
  • Example 5 4-Aminomethy1-6-borm-i 1,1-d imethylindan-5-ol-hydrochloride (I) [Process b)]
  • Example 5 The following compounds are prepared in succession in an analogous manner to that in Example 5: a) 1,1-diethylindan-5-ol (IX) colorless viscous oil; b) 6-bromo-1,1-diethylindan-5-ol SP 120-130 ° (at 0.1 mm Hg); c) 6-bromo-4-chloroacetylaminomethyl-1,1-diethylindan-5-ol - yellowish oil; d) 4-aminomethyl-6-bromo-1,1-diethylindan-5-ol mp 165-166 °.
  • the compounds according to the invention have a pharmacological effect and are therefore indicated as pharmaceuticals, for example for therapeutic purposes.
  • the compounds according to the invention have a salidiuretic activity, as is the case in the rat. in the standard test, described in Switzerland. Weinschrift, 93, (1963), 1232-1237.
  • salidiuretics After oral administration of 1 to 100 mg / kg of animal body weight, a salidiuretic effect is perceived.
  • the compounds are therefore indicated as salidiuretics, e.g. for the treatment of edema.
  • the compounds have an antihypertensive activity, which in the spontaneously hypertensive rat in the standard test, described in Proc. Soc.Exptl. Biol. And Med. 57 (1944) 102, can be detected.
  • an antihypertensive effect is perceived.
  • the compounds are therefore indicated as antihypertensive drugs.
  • An appropriate daily dose is between about 1 and about 150 mg and is conveniently administered two to four times a day in unit dosage forms containing about 0.25 to about 75 mg of the compounds or in a sustained release form.
  • X is bromine or iodine and n is 1 or 2
  • both R 1 and R 2 are H and both R 3 are either H or methyl
  • X is bromine or iodine and n is 1 or 2
  • both R 1 and R 2 are H and both R 3 are either H or methyl
  • They are particularly well tolerated and absorbed when given orally and show little potassium ion excretion and / or have a powerful, long-term antihypertensive effect.
  • compositions which contain a compound according to the invention in free base form or as a pharmaceutically acceptable acid addition salt, together with a pharmaceutical carrier or diluent.
  • Such compositions can be in the form of a solution or tablet, for example.
  • the preferred compounds are those of Examples 3 and 5.

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Description

Neue 2-Aminomethvl-6-halogenphenole, deren Her- Stellung und pharmazeutische Zusammensetzungen
Die Erfindung betrifft 2-Aminomethyl-6-halogenphenole, deren Herstellung und pharmazeutische Zusairurensetzungen.
Die Britische Patentanmeldung Nr. 2013655A beschreibt eine Klasse von 2-Aminomethyl-6-halogenphenolen mit einer gegebenenfalls durch Alkyl substituierten Alkylenkette zwischen den Stellen 3 und 4 oder 4 und 5 des Phenolringes und mit einer Aminogruppe, welche gegebenenfalls alkylsubstituiert ist. Von den Verbindungen wird erwähnt, dass sie als Entzündungshemmer, Knalgetika, Antipyretika, Diuretika und Eypotensiva eingesetzt werden können. Wir haben nun gefunden, dass bestimmte Verbindungen dieser Klasse, besonders solche mit einem Bromatom, in Stellung 6 und/oder eine α,α-dialkylsubstituierte Trimethylenkette und eine unsubstituierte Aminogruppe und Derivate dieser Verbindungen eine besondere pharmakologische Aktivität, z.B. eine anti-hypertensive und salidiuretische Aktivität besitzen.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel
Figure imgf000004_0002
worin eines von A und B X und das andere
Figure imgf000004_0001
darstellt, entweder X Brom, n 1 oder 2, R1 und R2 beide entweder H oder Methyl oder eines von R1 und R2 H und das andere Methyl und beide R3 entweder H oder lineares (C1-4)Alkyl sind oder X Jod, n 1, R1 und R2 beide H und beide R3
(C1-4) Alkyl oder R1 und R2 beide Methy1 oder eines von R1 und R2 H und das andere
Methyl ist und beide R3 entweder H oder
(C1 -4) Alkyl sind, oder n 2, eines von R1 und R2 H und das andere Methyl oder beide R1 und R2 Methyl und beide R3 entweder H oder (C1 -4) Alkyl sind.
Die Verbindungen der Formel I werden hiernach als Verbindungen der Erfindung angedeutet.
Eine Gruppe von Verbindungen ist solche der Formel la,
Figure imgf000005_0001
worin
R1, R2, X und n die oben erwähnten Bedeutungen haben und beide R3' entweder H oder Methyl sind.
Eine andere Gruppe von Verbindungen ist eine solche der Formel I, worin
Figure imgf000005_0002
und B X darstellt und R1, R2, R3, X und n die oben erwähnten Eedeutungen haben. Eine dritte Gruppe von Verbindungen ist eine solche der Formel Ib,
Figure imgf000006_0001
worin
R1 und R2 beide H oder eines von R1 und R2 H und das andere Methyl und beide R3 entweder H oder
Methyl sind und X und n die oben erwähnten Bedeutungen haben.
Eine vierte Gruppe von Verbindungen ist eine solche der Formel Ic,
Figure imgf000006_0002
worin
R1, R1 und X die oben erwähnten Bedeutungen haben. Eine fünfte Gruppe von Verbindungen ist eine solche der Formel I, worin A, B, beide R3 und n die oben erwähnten Bedeutungen besitzen und R1 und R2 beide Methyl oder eines von R1 und R2 E und das andere Methyl ist.
In Formel I ist X vorzugsweise Br; n vorzugsweise 1, beide R3vorzugsweise Methyl und mindestens eines von R1 und R2 ist vorzugsweise H. Die bevorzugtesten Verbindungen sind solche, in denen diese Bedeutungen kombiniert sind.
Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass a) Verbindungen der Formel I, worin B
Figure imgf000007_0001
und A X darstellt und R1 , R2, beide R3, n und X die oben erwähnten Eedeutungen haben, hergestellt werden durch Bromieren oder Jcdieren einer entsprechenden Verbindung der Formel II,
Figure imgf000008_0001
worin
R1, R2, beide R3 und n die oben erwähnten Bedeutungen besitzen,
Verbindungen der Formel I, worin B X und A
Figure imgf000008_0002
darstellt und R1 und R2 H sind und beide R3, n und X die oben erwähnten Bedeutungen haben, hergestellt werden durch Hydrolyse entsprechender Verbindungen der Formel III,
Acyl-NH
Figure imgf000008_0003
worin beide R 3 , X und n die oben erwähnten Bedeutungen haben, c) Verbindungen der Formel I, worin B X und A
Figure imgf000009_0001
darstellt und eines von R1 und R2 H und das andere Methyl ist, beide R3 und n die oben erwähnten Bedeutungen haben, hergestellt werden durch Reduktion entsprechender Verbindungen der Formel IV,
IV
Figure imgf000009_0002
worin beide R3, X und n die oben erwähnten Bedeutungen haben,
d) Verbindungen der Formel I, worin B X und A
Figure imgf000009_0003
darstellt und R1 und R2 beide Methyl sind und beide R3 und n die oben erwähnten Bedeutungen haben, hergestellt werden durch katalytische Eydrogenie rung entsprechender Verbindungen der Formel V,
Figure imgf000010_0001
worin R3 , n und X die oben erwähnten Bedeutungen haben und ein Substituent X, falls er durch die Eydrogenierung entfernt wurde, durch Bromierung oder Jodierung erneut eingeführt wird.
Verfahren a) kann in konventioneller Weise ausgeführt werden, wie sie für die Herstellung analoger Ealogenphenole üblich ist. Das Verfahren kann z.B. bei Temperaturen zwischen etwa -10 und +50°C, vorzugsweise zwischen etwa 0° und Raumtemperatur ausgeführt werden. Die Bromierung oder Jodierung kann durch direkte Umsetzung mit Br bzw. C1J ausgeführt werden. Das Bromierungsverfahren wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel ausgeführt, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Eisessig.
Die Jodierung wird vorzugsweise mit C1J ausgeführt. Die Reaktion kann in Eisessig oder in Wasser, gegebenenfalls in Anwesenheit eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels ausgeführt werden, das sich unter den Reaktionsbedingungen inert verhält, wie Dioxan. Das Verfahren wird in geeigneter Weise unter sauren Bedingungen ausgeführt.
Verfahren b) kann in bekannter Weise, wie für die Hydrolyse analoger Acylaminoverbindungen üblich, ausgeführt werden, vorzugsweise durch Eydrolyse mit einer starken Säure, wie konzentrierte Salzsäure oder Schwefelsäure. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem niedrigen Alkohol, wie Aethanol, oder in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z.B. Dioxan, unter Rückfluss ausgeführt.
Verfahren c) kann in konventioneller Weise wie für die Reduktion analoger Iminoverbindungen üblich, ausgeführt werden, z.B. mit komplexen Metallhydriden, wie NaBH4, LiAlH4, Diboran oder Boran-Dimethvlsulphidkomplex und kann in einem Lösungsmittel, das für das gewählte Reduktionsmittel geeignet ist, wie Tetrahydrofuran, Methanol, Aethanol oder Aether, bei etwa 0 bis 70°C ausgeführt werden, wie im Beispiel 2c) beschrieben wurde.
Verfahren d) kann in konventioneller Weise zum katalytischen Eydrogenieren analoger Azidoverbindungen ausgeführt werden, z.B. mit Palladium oder Platin, vorzugsweise in einem Alkohol als Lösungsmittel bei etwa 20 bis 60°C und 5 bis 20 Atmosphärendruck , wie im Beispiel 6c) beschrieben wurde. Wird ein Halogenatom durch die Eydrogenierung entfernt, kann es durch ein Halogenierungsmittel mit einer bromierenden oder jodierenden Wirkung wieder eingeführt werden, in analoger Weise wie im Verfahren a). Die Isolierung und Reinigung der Reaktionsprodukte kann in bekannter Weise stattfinden.
Die Ausgangsprodukte des erfindungsgemässen Verfahrens können in mehreren Reaktionsschritten, wie in den folgenden ReaktionsSchemen I und II angedeutet, aus einem Indanol oder einen 5,6,7,8 Tetrahydronaphthol der Formel IX hergestellt werden.
Die erste Substitution der Verbindung IX, ob sie nun die Acylaminomethylierung, die Acetylierung oder die Halogenierung ist, findet, falls ein Indanol substituiert wird, hauptsächlich in Stellung 6, oder, falls ein Tetrahydronaphthol substituiert wird, hauptsächlich in Stellung 3 und in geringem Ausmass in IndanolStellung 4 oder Tetrahydronaphthol-Stellung 1 statt. Die zweite Substitution findet dann in der frei gebliebenen zweiten ortho-Stellung des Phenolringes statt. In den ReaktionsSchemen I und II ist die hauptsächlich stattfindende Substitution angegeben. Die Ausgangsprodukte der erfindungsgemässen Verfahren können durch drei verschiedene Verfahren gebildet werden, abhängig davon, ob die Aminomethylengruppe in ortho-Stellung des Phenolringes unsubstituiert oder durch eine oder durch zwei Methylgruppen substituiert ist.
Figure imgf000014_0001
n
Figure imgf000015_0001
Die Verbindungen der Formel IX sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, z.B. wie in den nachfolgenden Beispielen beschrieben ist. Insofern die Herstellung eines besonderen Ausgangsproduktes nicht beschrieben wurde, ist dieses bekannt oder kann es in bekannter Weise oder in analoger Weise, wie hier beschrieben, hergestellt werden. Freie Basenformen der erfindungsgemässen Verbindungen und der Basisausgangsprodukte und Zwischenprodukte kennen in bekannter Weise in Saureaöditionssalze übergeführt werden und umgekehrt. Geeignete Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Fumarsäure, Oxalsäure und Bromwasserstoffsäure.
In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Celsiusgraden. Sie sind unkorrigiert.
Beispiel 1 : 6-Amino methyl-4-brom-1 , 1-dimethylindan 5-oI (I) [Verfahren a) ]
a) 1,1Dimethylindan-5-oI (IX)
20 g 6-Amino-1,1-dimethylindan werden in 100 ml Wasser und 25 ml konzentrierter Schwefelsäure unter Rühren bei 0-5° tropfenweise mit einer Lösung von 10,3 g Natriumnitrit in 80 ml Wasser versetzt. Die entstandene Reaktionslösung wird nun in eine siedende Lösung von 40 ml konzentrierter Schwefelsäure in 150 ml Wasser eingetropft. Aus dem Reaktionsgemisch wird die Titelverbindung durch Wasserdampfdestillation abgetrennt und durch Umkristallisation aus Petroläther in weissen Kristallen vom Smp. 96-98° erhalten.
b) 6-Chloracetylaminome thy-11,1-dimethylindan-5-oI (x)
8,1 g l,l-Dimethylindan-5-ol werden in einem Gemisch von 60 ml Eisessig und 6 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und bei 10° portionenweise mit total 6,2 g 2-Chlor-N-hydroxymethylacetamid versetzt und noch 2 Stunden bei 15-20° gerührt. Die Reaktionsmischung wird anschliessend auf Eiswasser gegossen und die Titelverbindung aus der wässrigen Lösung mit Aethylessigester extrahiert. Dieses Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe c) eingesetzt.
c) 6-Aminoethy-1,1-dimethylindan-5-oI (IIa)
Das unter b) beschriebene Rohprodukt wird in einem Gemisch von 80 ml Aethanol und 80 ml konzentrierter Salzsäure 4 1/2 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Entfernen des Aethanols im Vakuum wird auf den Ueberschuss verdünnter Ammoniak gegossen. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdampfen der organischen Phase kann die rohe Base zwecks Reinigung mit HBr in Aethanol in das kristalline Hydrobromid vom Smp. 220-224° übergeführt werden.
d) 6-Aminomethy1-4-borm-1-1-demethylindan-5-oI (I) 1,0 g 6-Aminomethyl-l,l-dimethylindan-5-ol werden in 10 ml Eisessig gelöst und tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 1,1 g Brom in 2 ml Eisessig versetzt. Die Reaktion ist nach 3-4 Stunden beendet. Nach schonendem Abdampfen der flüchtigen Bestandteile im Vakuum verbleibt die Titelverbindung als kristallines Rohprodukt, das durch Umkristallisierung aus Aethanol/Aether gereinigt werden kann. Smp. 197-198° (Hydrobromid).
Beispiel 2: 6-(1-Aminoäthy1)-4-borminadan-5-oI ) (I)
[Verfahren a)] a) 6-Acetγlindan-5-oI (XIII)
100 g 5-Indanol werden in 200 ml Acetanhydrid und 200 ml Pyridin 4 Stunden auf 60° erhitzt und anschliessend im Vakuum vollständingvon den leichtflüchtigen Anteilen befreit. Hierauf werden portionenweise total 113 g Aluminium chlorid zugefügt und dieses Reaktionsgemisch 2 Stunden auf 140° erhitzt. Nach dem Zersetzen mit Eiswasser, Extrahieren mit Methylenchlorid und Eindampfen der organischen Phase verbleibt 6-Acetyl- indan-5-ol als langsam kristallisierende Masse, die ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe b) eingesetzt werden kann.
b) 6-(1-Iminoäthyl)indan-5-ol (XI)
20 g des unter a) beschriebenen rohen Ketons werden in 150 ml mit Ammoniak gesättigtem Methanol über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, wobei das Iiuin in gelben Kristallen auskristallisiert und ab filtriert werden kann. Smp. 229-230°.
c) 6-(1-Aminoäthyl1)indan-5-oI (IIb)
3,5 g 6-(l-Iminoäthyl)indan-5-ol werden in 30 ml
Methanol gelöst und bei Raumtemperatur portionenweise mit 2,0 g NaBH4 versetzt und eine Stunde stehenge lassen. Anschliessend wird überschüssiges NaBH 4 mit wenig verdünnter Salzsäure zersetzt und im Vakuum eingeengt. Nun wird mit Wasser verdünnt, die alkalische Reaktionsmischung mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase getrocknet und eingedampft und das verbleibende gelbe Oel aus Aether kristallisiert. Smp. 114-115°.
d) 6-(1-Aminoäthy1)-4-bromindan-5-oI (I)
Die Bromierung erfolgt ganz analog wie im Beispiel 1 beschrieben. Das 6-(1-Aminoäthyl)-4-bromindan-5-ol kristallisiert aus Aethanol. Smp. 153-154°. (freie Base) . Beispiel 3: 6-(1-Aminoäthyl)-4-brom-1,1-dimethyl- indan-5-oI (I) [Verfahren a)]
Analog wie im Beispiel 2 werden nacheinander hergestellt: a) 6-Acetyl-1,1-dimethylindan-5-oI (aus 14,0 g 1,1 Dimethylindan-5-oI)
Gelbes Oel. b) 6- (1-Iminoäthyl)-1,1-dimethylindan-5-oI, Smp. 172-174° (aus Methanol). c) 6-(1-Aminoäthyl)-1,1-dimethylindan-5-oI, Smp. 134-136°. d) 6- (1-Aminoäthyl)-4-brom-1,1-dimethylindan-5-oI.
Smp. 120-121° (aus Aether) (freie Ease). Die Base wird in das Hydrobromid übergeführt. Smp. 230-232°c
(Zers.)
Beispiel 4: 6-(1-Aminoäthyl)-4-jodindan-5-oI (I) [Verfahren a)] Zu einer Lösung von 1,8 g 6-(1-Aminoäthyl)indan-5-oI in 20 ml Eisessig gibt man innert 10 Minuten 1,9 g ClJ und rührt das Reaktionsgemisch noch 3 Stunden bei Raumtemperatur. Nach dem Entfernen der leichtflüchtigen Bestandteile im Vakuum macht man alkalisch mit wässrigem verdünnten Ammoniak und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach dem Trocknen und Abdampfen der organischen Phase verbleibt ein braunes Oel, aus dem die Titelverbindung durch Kristallisation aus Aethanol rein erhalten wird. Smp. 119-121° (freie Base). Beispiel 5 : 4-Aminomethy1-6-borm-i 1,1-d imethylindan- 5-oI-hydrcchlorid (I) [Verfahren b) ]
a) 4-(3-Methoxyoheny1)-2-methylbutan -2-oI
Zur Lösung von 25,8 g (3-(3-Methoxyphenyl)-priopionsäuremethylester in 300 ml absolutem Aether werden unter Rühren und Eiskühlung langsam 200 ml einer 1,5molaren ätherischen Lösung von Methylπagnesiumbromid zugetropft und dann bei Raumtemperatur noch 1 . Stunde stehengelassen. Die Reaktionsπiischung wird auf Eiswasser gegossen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Titelverbindung wird durch Destillation im Hochvakuum bei ca. 100° (Kugelrohrdestillation) als farblose Flüssigkeit erhalten.
b) 5-methoxy-1,1-dimethylindan
29.0 g 4-(3-Methoxyphenyl)-2-mεthylbutan-2-oI werden unter gutem Rühren innert 30 Minuten bei 100° zu 45 ml 85%-iger Phosphorsäure getropft und anschliessend noch 1 Stunde bei dieser Temperatur weitergerührt. Die Reaktionsmischung wird auf Eiswasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen der organischen Phase erhält man die Titelverbindung durch Hochvakuum-Destillation bei 80-90° als farbloses Oel. c) 1,1-Dimethvlindan-5-oI (IX)
Die Mischung von 8,5 g 5-Methoxy-1,1-dimethylindan und 80 ml 63%-iger Bromwasserstoffsäure wird 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdampfen der organischen Phase hinterbleibt die rohe Titelverbindung als kristalliner Rückstand und kann durch Kristallisation aus Hexan gereinigt werden. Smp. 98°
d) 6-Brom-1,1-dimethylindan-5-oI (VIII)
Zur eisgekühlten Lösung von 40 g 1,1-Dimethylindan- 5-o1 in 400 ml Tetrachlorkohlenstoff werden unter gutem Rühren 15 ml Brom in 70 ml CC14 innert einer Stunde zugetropft. Das Reaktionscemisch wird anschliessend im Vakuum zur Trockne verdampft und das Produkt in Hochvakuum bei 110° destilliert.
e) 6-brom-4-chloractylaminomethyl-1,1-dimethyl- indan-5-oI (III)
55,8 g 6-Brom-1,1-dimethylindan-5-oI werden in einer Mischung von 60 ml konzentrierter Schwefelsäure und 560 ml Eisessig gelöst. Unter Rühren und Eiskühlung wird 35 g N-Hydroxynethyl-chloracetamid portionsweise eingetragen. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, auf 2 1 Eis/Wasser gegossen und über Nacht kristallisieren gelassen. Nach Filtrieren und Trocknen erhält man 78 g der rohen Titelverbindung, welche ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt v/erden kann.
f) 4-Aminomethtl-6-borm-1-dimethylindan-5-oI hydrochlorid (I)
78 g rohes 6-Brom-4-chloracetylamethyl-1,1-di methylindan-5-ol werden in 400 ml Aethanol und 300 ml konzentrierter Salzsäure während 3 Stunden an Rückfluss gekocht. Die klare Lösung wird zur Entfernung des Alkohols im Vakuum stark eingeengt. Die TitelVerbindung kristallisiert beim Abkühlen und Stehenlassen in schönen, weissen Kristallen aus. Smp. 204-207°C. Die freie Base der Titelverbindung erhält man als kristalline Verbindung beim Versetzen der wässrigen Lesung des Kydrochlorids mit verdünntem Ammoniak, Smp. 167-168° (Hydrochlorid).
Beispiel 6: 6-(1-Amino-1-methyläthyl)-4-brom-1,1- dimethylir-dan-5-oI [Verfahren a)]
a) 6-(1-hydroxy-1-methyläthyl)-1,1-dimethylindan-5-oI (XIV) 12,7 g 6-Acetyl-1,1-dimethylindan-5-oI, gelöst in 150 ml absolutem Aether, werden unter Stickstoff mit 90 ml einer 1,6 molaren ätherischen Lösung von Methyllithium tropfenweise bei Raumtemperatur versetzt und noch eine. Stunde gerührt. Das Reakticnsgemisch wird auf Eis-verdünnte Salzsäure gegossen, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Hexan erhält man die Titelverbindung vom Smp. 94-95°.
b) 6-(1-Azido-1-methtäthyl-1,1-di methy lindan-5-oI (XII)
8,5 g 6-(1-Kydroxy-1-methyläthyl)-1,1-dimethylindan- 5-oI werden in 100 ml Chloroform gelöst und mit 5,0 g Natriumazid versetzt. Zu dieser auf -8° abgekühlten Suspension tropft man total 15 ml Trifluoressig säure innert 30 Minute n unter gutem Rühren. Anschliessend rührt man noch 2 Stunden bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird nun mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser nachgewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei das Azid als gelbliches Oel anfällt.
c) 6-(1-Amino-1-methyl)-1,1-dimethylinadan-5-oI (IIc)
8,9 g 6-(1-Azido-1-methyläthyl)-1,1-dimethylindan-5-oI werden in 220 ml Aethanol in Gegenwart von Platinkatalysator unter 5 atü Wasserstoffdruck bei 50° hydriert. Nach dem Entfernen des Katalysators durch Filtration wird die Reaktioraslösung zur Trockne verdampft. Durch Kristallisation aus Hexan erhält man die reine Titelverbindung vom Smp. 115-117°. Smp. des Hydrochlorids: 180-185°
d) 6-(1-Amino-1-methyläthyl)-4-brom-1,1-dimethyl- indan-5-oI
Zur Lösung von 2,2 g 6-(1-Amino-1-methyläthyl)-1,1- dimethylindan-5-ol in 20 ml Eisessig gibt man bei 5° tropfenweise eine Lösung von 0,7 ml Brom in 10 ml Eisessig, wobei laufend eine Entfärbung beobachtet wird. Man rührt das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden bei Raumtemperatur. Eeim Einengen des Gemisches und Versetzen mit Aether kristallisiert die Titelverbindung als Hydrobromid vom Smp. 219-220°. Durch Freisetzen der Base mit verdünntem wässrigen Ammoniak kristallisiert die Titelverbindung vom Smp. 109-111°.
Beispiel 7; 4-Aminomethyl-6-brom-1,1-diäthylindan-
5-ol [Verfahren b)]
In analoger Weise wie im Eeispiel 5 werden die folgenden Verbindungen nacheinander hergestellt: a) 1,1-Diäthylindan-5-ol (IX) farbloses viskoses Oel; b) 6-Brom-1,1-diäthylindan-5-ol S.P. 120-130° (bei 0,1 mm Hg); c) 6-Brom-4-chloracetylaminomethyl-1,1-diäthyiindan- 5-ol - gelbliches Oel; d) 4-Aminomethyl-6-brom-1,1-diäthylindan-5-ol Smp. 165-166°.
Analog wie in den obigen Beispielen werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Figure imgf000026_0001
Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen eine pharmakologische Wirkung auf und sind daher als Pharmazeutika indiziert, z.B. für therapeutische Zwecke. Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen eine salidiuretische Aktivität auf, wie dies bei der Ratte. im Standardtest, beschrieben in der Schweiz.Med. Wochenschrift, 93, (1963), 1232-1237, nachgewiesen werden kann.
Nach oraler Verabreichung von 1 bis 100 mg/kg tierliehen Körpergewichtes wird ein salidiuretischer Effekt wahrgenommen. Die Verbindungen sind daher als Salidiuretika indiziert, z.B. zur Behandlung von Oedemen. Ausserdem weisen die Verbindungen eine antihypertensive Aktivität auf, was bei der spontan-hypertensiven Ratte im Standardtest, beschrieben in Proc. Soc.Exptl. Biol.and Med. 57 (1944) 102, nachgewiesen werden kann.
Nach oraler Verabreichung von 1 bis 100 mg/kg tierlichen Körpergewichtes wird eine blutdrucksenkende Wirkung wahrgenommen. Die Verbindungen sind daher als Antihypertensiva indiziert. Eine angemessene tägliche Dosis liegt zwischen etwa 1 und etwa 150 mg und wird in passender Weise zwei- bis viermal pro Tag in einheitlichen Dosierungsformen, die etwa 0,25 bis etwa 75 mg der Verbindungen enthalten, oder in verzögerter Abgabeform verabreicht. Die Verbindungen der Formel I, worin eines von A und B X und das andere
Figure imgf000028_0001
darstellt, X Brom oder Jod ist und n 1 oder 2 darstellt, und beide R1 und R2 H und beide R3 entweder H oder Methyl sind, besitzen eine günstigere pharmakologische Aktivität als erwartet wird für solche Verbindungen. Sie werden besonders gut vertragen und absorbiert bei peroraler Verabreichung und zeigen wenig Kaliumionausscheidung und/oder haben eine kräftige langdauernde antihypertensive Wirkung. Die
Verbindungen der Erfindung können als pharmazeutisch akzeptable Säureaddionssalz . verabreicht werden. Solche Saureadditionssalze haben die gleiche Wirkungsstärke wie die freien Basenformen. Die Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, welche eine erfindungsgemässe Verbindung in freier Baseform oder als pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz enthalten, zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel. Solche ZusammenSetzungen können beispielsweise als Lösung oder Tablette vorliegen.
Die bevorzugten Verbindungen sind die der Beispiele 3 und 5.

Claims

Patentansprüche:
1. Verbindungen der Formel I,
Figure imgf000029_0001
worin eines von A und B X und das andere
Figure imgf000029_0002
darstellt, entweder X Brom, n 1 oder 2, R1 und R2 beide entweder H oder Methyl oder eines von R1 und R2 H und das andere Methyl und beide R3 entweder H oder lineares (C1-4)Alkyl sind oder X Jod, n 1, R1 und R2 beidε H und beide R3 (C1-4) Alkyl oder R1 und R2 beide Methyl oder eines von R1 und R2 H und das andere Methyl ist und beide R3 entweder H oder
(C1-4)Alkyl sind, oder n 2, eines von R1 und R2 H und das andere
Methyl oder beide R1 und R2 Methyl und beide R3 entweder Η oder (C1-4) Alkyl sind, oder deren pharmazeutisch akzeptable Saureadditionssalze.
2. Verbindungen gemäss Patentanspruch 1 der Formel la,
la
Figure imgf000030_0001
worin
R1, R2, X und n die Bedeutungen gemäss Anspruch 1 haben und beide R3' entweder H oder Methyl bedeuten.
3. Verbindungen gemäss Anspruch 1 der Formel I worin A
Figure imgf000030_0002
und B X ist und R1 , R 2 , R3, X und n die Bedeutungen gemäss Anspruch 1 haben.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass a) Verbindungen der Formel I, worin B
Figure imgf000030_0003
und A X darstellt und R1, R2, beide R3, n und X die oben erwähnten Eedeutungen haben, hergestellt werden durch Bromieren oder Jodieren einer entsprechenden Verbindung der Formel II,
II
Figure imgf000031_0001
worin
R1, R2, beide R3 und n die oben erwähnten Bedeutungen besitzen,
Verbindungen der Formel I, worin B X und A
Figure imgf000031_0002
darstellt und R1 und R2 H sind und beide R3, n und X die oben erwähnten Eedeutungen haben, hergestellt werden durch Hydrolyse entsprechender Verbindungen der Formel III,
III
Figure imgf000031_0003
worin beide R3, X und n die oben erwähnten Bedeutungen haben, c) Verbindungen der Formel I, worin B X und A
Figure imgf000032_0001
darstellt und eines von R1 und R2 E und das andere Methyl ist, beide R3 und n die oben erwähnten Bedeutungen haben, hergestellt werden durch Reduktion entsprechender Verbindungen der Formel IV,
IV
Figure imgf000032_0002
worin beide R3, X und n die oben erwähnten Bedeu tungen haben,
d) Verbindungen der Formel I, worin B X und A
Figure imgf000032_0003
darstellt und R1 und R2 beide Methyl sind und beide R3 und n die oben erwähnten Eedeutungen haben, hergestellt werden durch katalytische Eydrogenie rung entsprechender Verbindungen der Formel V, V
Figure imgf000033_0001
worin R3, n und X die oben erwähnten Eedeutungen haben und ein Substituent X, falls er durch die Hydrogenierung entfernt wurde, durch Ercmierung oder Jodierung erneut eingeführt wird.
5. Verbindungen der Formel XIII,
XIII
Figure imgf000033_0002
worin beide R3 und n die Eedeutungen gemäss Anspruch 1 besitzen.
6. Verbindunσen der Formel IX,
IX
Figure imgf000033_0003
worin beide R3" entweder Methyl oder Aethyl sind. Verbindungen der Formel VI,
VI
Figure imgf000034_0001
worin beide R3, X und n die Eedeutungen gemäss Anspruch 1 besitzen.
8. Verbindungen der Formel VIII,
VIII
Figure imgf000034_0002
worin beide R3, entweder H oder lineares (C1-4)Alkyl sind und X Brom oder Jod ist.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung eine Verbindung der Formel I und einen pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel enthaltend.
10. 6-(1-Aminoäthyl)-4-brom-1,1-dimethyl- indan-5-ol.
11. 4-Aminomethyl-6-brom-1,1-dimethylindan- 5-ol,
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4583344A (en) * 1984-06-06 1986-04-22 Butler Delica M Simulated thatched roofing
GB8812342D0 (en) * 1988-05-25 1988-06-29 Ici America Inc Bicyclic compounds

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2413358A1 (fr) * 1977-12-29 1979-07-27 Ono Pharmaceutical Co Nouveaux derives de 2-aminomethylphenol, utiles notamment comme agents anti-inflammatoires, et leur procede de preparation
WO1980000561A1 (fr) * 1978-09-06 1980-04-03 Sandoz Ag Derives de l'(alpha)-alcoyle-o-oxy-benzylamine, leur preparation et remedes les contenant
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Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2413358A1 (fr) * 1977-12-29 1979-07-27 Ono Pharmaceutical Co Nouveaux derives de 2-aminomethylphenol, utiles notamment comme agents anti-inflammatoires, et leur procede de preparation
WO1980000561A1 (fr) * 1978-09-06 1980-04-03 Sandoz Ag Derives de l'(alpha)-alcoyle-o-oxy-benzylamine, leur preparation et remedes les contenant
EP0020301A1 (de) * 1979-05-28 1980-12-10 Ciba-Geigy Ag Neue basisch substituierte Phenole, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese neuen Verbindungen sowie deren Verwendung

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