UA82297C2

UA82297C2 - Benzimidazolone carboxylic acid derivatives

Info

Publication number: UA82297C2
Application number: UAA200613251A
Authority: UA
Inventors: Кодзи Андо; Сатору Игути; Нориаки Мурасе; Йосинори Мурата; Тойохару Нумата; Хироки Сонэ; Тикара Утида; Тацуо Уеки
Original assignee: Пфайзер Инк.
Priority date: 2004-06-15
Filing date: 2005-01-06
Publication date: 2008-03-25

Abstract

Даний винахід стосується сполук формули (І): де кожний з символів R, R, R, А і m відповідає описаному у даній заявці, або їх фармацевтично прийнятних солей і сольватів, а також композицій, що містять такі сполуки, і застосування таких сполук у лікуванні станів, опосередкованих активністю рецептора 5-НТ, таких як, не обмежуючись перерахованими, гастроезофагальна рефлюксна хвороба, шлунково-кишкові захворювання, розлади перистальтики шлунка, невиразкова диспепсія, функціональна диспепсія, синдром подразненого кишечнику (IBS), запор, диспепсія, езофагіт, гастроезофагальні захворювання, нудота, захворювання центральної нервової системи, хвороба Альцгеймера, розлади пізнавальної здатності, блювання, мігрень, неврологічні захворювання, біль, серцево-судинні розлади, серцева недостатність, серцева аритмія, діабет і синдром зупинки дихання.

Description

Опис винаходу

Даний винахід стосується похідних бензимідазолонкарбонової кислоти. Ці сполуки володіють активністю 2 селективних агоністів рецептора 5-НТ;. Крім цього, даний винахід стосується фармацевтичної композиції, способу лікування і застосування, що включають вказані вище похідні, для лікування хворобливих станів, опосередкованих активністю рецептора 5-НТ,; зокрема активністю агоніста рецептора 5-НТ..

Було виявлено, що агоністи рецептора 5-НТ 4 в основному застосовні для лікування різноманітних захворювань, таких як гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, шлунково-кишкові захворювання, розлади перистальтики шлунка, невиразкова диспепсія, функціональна диспепсія, синдром подразненого кишечнику (ІВ5), запор, диспепсія, езофагіт, гастроезофагіальні захворювання, нудота, захворювання центральної нервової системи, хвороба Альцгеймера, розлади пізнавальної здатності, блювота, мігрень, неврологічні захворювання, біль, серцево-судинні розлади, серцева недостатність, серцева аритмія, діабет і синдром зупинки дихання.

ІДив. ТіРв, 1992, 13, 141; Рога А. Р. О. МУ. еї аЇ,, Мей. Кев. Кеу., 1993, 13, 633; ОСшцкКвоп ОО. МУ. еї аї.,

Огид Оем. Кев., 1992, 26, 405; Кіспага М. Едіеп еї аї, ТіР5, 1995, 16, 391; ВосКаеті У. ЕЄ аі., СМ5 Огидв, 1, б; Котапейі М. М. еї а), Агапйейт Рогесп./Огид Кев., 1993, 43, 913; Катапп А. еї аї.,

Машйпуп-Зсптіедерегод в. 1991. 344, 150; апа Котапеїії М. М. еї аі., Аггпеійт ЕРогазсп./Огид Кез., 1993, 43, 913).

У МО 94/00449| розкриті бензимідазолонові сполуки як агоністи або антагоністи 5-НТ у і/або антагоністи р. 5-НТз. Конкретно, сполуки, представлені наведеною нижче структурною формулою, розкриті у прикладі 10: о; 7 М с го д--МН (8)

М

(о : "М (2) ра ; ся

Сполука А сч 3о Існує необхідність у розробці нових агоністів 5-НТ., які є хорошими кандидатами на роль лікарських засобів. со

Зокрема, переважні сполуки повинні міцно зв'язуватися з рецептором 5-НТ /, демонструючи при цьому незначну спорідненість до інших рецепторів, а також виявляти функціональну активність агоністів. Вони повинні добре всмоктуватися з шлунково-кишкового тракту, бути стійкими до метаболізму і володіти сприятливими « фармакокінетичними властивостями. Якщо метою даних сполук є рецептори центральної нервової системи, вони повинні вільно проникати крізь бар'єр кров-мозок, і якщо селективною метою є рецептори периферичної нервової т с системи, вони не повинні проникати через гематоенцефалічний бар'єр. Вони повинні бути нетоксичними і з» виявляти незначні побічні ефекти. Крім того, ідеальний кандидат на роль лікарського засобу повинен існувати у фізичній формі, яка є стабільною, негігроскопічною і яку можна легко включити до складу лікарського препарату.

У даному винаході було виявлено, що (1) заміна хінуклідинового циклу піперидиновим/піролідиновим циклом поліпшує спорідненість до рецептора 5-НТ, і/або (2) введення карбоксильного фрагмента знижує спорідненість со до дофетиліду, що приводить до запобігання збільшенню тривалості інтервалу ОТ. з Отже, у процесі роботи над даним винаходом було несподівано виявлено, що сполуки за даним винаходом володіють більш сильною і селективною активністю як агоністи 5-НТ 4 і/або поліпшеною спорідненістю до ко дофетиліду у порівнянні зі сполуками відомого рівня техніки і, таким чином, вони застосовні для лікування «с 20 хворобливих станів, опосередкованих активністю 5-НТ;, таких як гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, шлунково-кишкові захворювання, розлади перистальтики шлунка, невиразкова диспепсія, функціональна що диспепсія, синдром подразненого кишечнику (ІВ5), запор, диспепсія, езофагіт, гастроезофагіальні захворювання, нудота, захворювання центральної нервової системи, хвороба Альцгеймера, розлади пізнавальної здатності, блювота, мігрень, неврологічні захворювання, біль, серцево-судинні розлади, серцева недостатність, серцева 52 аритмія, діабет і синдром зупинки дихання (особливо викликаних введенням опіоіїдів). о Даний винахід стосується сполуки наступної формули (1): ко 60 б5 р

М ІВ фії «о; тА -ї - У . й або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, де

А являє собою алкіленову групу, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, причому вказана алкіленова група є незаміщеною або ж заміщена замісниками у кількості від 1 до 4, незалежно вибраними з групи, яка складається з атома галогену, алкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, гідроксіалкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю і алкоксіалкільної групи, що включає від 2 до 6 атомів вуглецю, причому будь-які с два замісники, що не є галогенами, разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати 3-,4-,. (У 5- або 6--ленний цикл, який необов'язково містить щонайменше один гетероатом, вибраний з М, О і 5;

В" являє собою ізопропільну групу або циклопентильну групу;

В? являє собою атом водню, атом галогену або гідроксигрупу; ча

ВЗ являє собою карбоксигрупу, тетразолільну групу, 5-оксо-1,2,4-оксадіазол-З-ільну групу або 5-оксо-1,2,4-тіадіазол-З-ільну групу; і Ме, т означає ціле число, що дорівнює 1 або 2. Га

Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується сполуки наведеної вище формули (І) або її фармацевтично прийнятних солей або сольватів, в яких: с

А являє собою алкіленову групу, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, причому вказана алкіленова група є со незаміщеною або ж заміщена замісниками у кількості від 1 до 4, незалежно вибраними з групи, яка складається з атома галогену, алкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, гідроксіалкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю і алкоксіалкільної групи, що включає від 2 до 6 атомів вуглецю, причому будь-які два замісники, що не є галогенами, разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати « 70 б-членний цикл, який необов'язково містить щонайменше один гетероатом, вибранийзМ, О і 5; з с В" являє собою ізопропільну групу або циклопентильну групу; "з В? являє собою атом водню, атом галогену або гідроксильну групу; " ВЗ являє собою карбоксильну групу, тетразолільну групу, 5-оксо-1,2,4-оксадіазол-З-ільну групу або 5-оксо-1,2,4-тіадіазол-З-ільну групу; і т означає ціле число, що дорівнює 1 або 2. со Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується сполуки наведеної вище формули (І) або її т фармацевтично прийнятних солей і сольватів, в яких:

А являє собою алкіленову групу, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, причому вказана алкіленова група ке заміщена замісниками у кількості від 1 до 4, незалежно вибраними з групи, яка складається з атома галогену, «с 20 алкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, гідроксіалкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю і алкоксіалкільної групи, що включає від 2 до 6 атомів вуглецю, причому будь-які два замісники, що не є галогенами, разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати 5--ленний цикл, який необов'язково містить щонайменше один гетероатом, вибраний з М, О і 5;

В" являє собою ізопропільну групу або циклопентильну групу; 59 В? являє собою атом водню, атом галогену або гідроксигрупу;

ГФ) ВЗ являє собою карбоксигрупу, тетразолільну групу, 5-оксо-1,2,4-оксадіазол-З-ільну групу або 5-оксо-1,2,4-тіадіазол-З-ільну групу; і о т означає ціле число, що дорівнює 1 або 2. во Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується сполуки наведеної вище формули (І) або її фармацевтично прийнятних солей і сольватів, в яких:

А являє собою алкіленову групу, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, причому вказана алкіленова група заміщена замісниками у кількості від 1 до 4, незалежно вибраними з групи, яка складається з атома галогену, алкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, гідроксіалкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів де Вуглецю і алкоксіалкільної групи, що включає від 2 до 6 атомів вуглецю, причому будь-які два замісники, що не є галогенами, разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати 3-4--ленний цикл, який необов'язково містить щонайменше один гетероатом, вибраний з М, О і 5;

В? являє собою атом водню, атом галогену або гідроксигрупу;

ВЗ являє собою карбоксигрупу, тетразолільну групу, 5-оксо-1,2,4-оксадіазол-З-ільну групу або 5-оксо-1,2,4-тіадіазол-З-ільну групу; і т означає ціле число, що дорівнює 1 або 2.

Крім цього, даний винахід стосується застосування сполук формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей або сольватів, кожного, як описано у даній заявці, для виробництва лікарського засобу для лікування 170 стану, опосередкованого активністю рецептора 5-НТ,; зокрема, активністю агоніста рецептора 5-НТ..

Переважно даний винахід також стосується застосування сполук формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей або сольватів, кожного, як описано у даній заявці, для виробництва лікарського засобу для лікування захворювань, вибраних з гастроезофагеальної рефлюксної хвороби, шлунково-кишкових захворювань, розладів перистальтики шлунка, невиразкової диспепсії, функціональної диспепсії, синдрому подразненого кишечнику (ІВ5), запору, диспепсії, езофагіту, гастроезофагіальних захворювань, нудоти, захворювань центральної нервової системи, хвороби Альцгеймера, розладів пізнавальної здатності, блювоти, мігрені, неврологічних захворювань, болю, серцево-судинних розладів, серцевої недостатності, серцевої аритмії, діабету і синдрому зупинки дихання.

Крім цього, даний винахід стосується фармацевтичної композиції, що включає сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятні солі або сольвати, кожного, як описано у даній заявці, разом з фармацевтично прийнятним носієм для вказаної сполуки.

Далі, у даному винаході розроблений спосіб лікування стану, опосередкованого активністю рецептора 5-НТ,, у ссавця, що включає введення ссавцеві, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, кожного, як описано у даній с заявці. о

Приклади станів, опосередкованих активністю рецептора 5-НТ;, включають, не обмежуючись перерахованим, гастроезофагеальну рефлюксну хворобу, шлунково-кишкові захворювання, розлади перистальтики шлунка, невиразкову диспепсію, функціональну диспепсію, синдром подразненого кишечнику (ІВ5), запор, диспепсію, езофагіт, гастроезофагіальні захворювання, нудоту, захворювання центральної нервової че системи, хворобу Альцгеймера, розлади пізнавальної здатності, блювоту, мігрень, неврологічні захворювання, б біль, серцево-судинні розлади, серцеву недостатність, серцеву аритмію, діабет і синдром зупинки дихання.

Крім того, даний винахід стосується сполук формули (ХІ) се 2 с о й (ге) т (Хі)

Тв й - с або їх солей, де: "з В? означає атом водню, гідроксигрупу або атом галогену; 25 означає атом водню або амінозахисну групу;

У означає алкоксигрупу, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, діалкіламіногрупу, що містить від 2 до 8 со атомів вуглецю, імідазолільну групу, фталімідильну групу, сукцинімідильну групу або сульфонільну групу; і т являє собою 1 або 2. іо) Даний винахід також стосується сполук формули (ІХа) ко 2 8 о КУ.

М ) о; м Н т (ІХа)

М. р 4

А Кк о або їх солей, де: ко А являє собою алкіленову групу, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, причому вказана алкіленова група є незаміщеною або заміщена замісниками у кількості від 1 до 4, незалежно вибраними з групи, яка складається з 60 атома галогену, алкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, гідроксіалкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю і алкоксіалкільної групи, що включає від 2 до 6 атомів вуглецю, причому будь-які два замісники, що не є галогенами, разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати 3-6--ленний цикл, який необов'язково містить щонайменше один гетероатом, вибраний зМ, О і 5;

В? означає атом водню, гідроксигрупу або атом галогену; 55 В" означає гідроксигрупу або карбоксизахисну групу;

ВЗ означає атом водню або амінозахисну групу; і т являє собою 1 або 2.

Сполуки за даним винаходом можуть демонструвати меншу токсичність, хороше всмоктування, розподіл, хорошу розчинність, меншу спорідненість до зв'язування з білками, меншу взаємодію з іншими ліками і хорошу стійкість до метаболізму.

У сполуках за даним винаходом:

Якщо А являє собою алкіленову групу, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, вона може являти собою групу з нерозгалуженим ланцюгом, причому приклади включають, не обмежуючись перерахованим, метилен, етилен, 70 триметилен і тетраметилен. З вказаних груп переважними є метилен і етилен; причому етилен є найбільш переважним.

Якщо замісник А є алкільною групою, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, він може являти собою групу з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, причому приклади включають, не обмежуючись перерахованим, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил і трет-бутил. З перерахованих замісників 75 переважними є алкільні групи, що містять від 1 до З атомів вуглецю; метил, етил, пропіл та ізопропіл є більш переважними; і метил, і етил є найбільш переважними.

Якщо замісник М є алкоксигрупою, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, він являє собою атом кисню, заміщений вказаною алкільною групою, і приклади включають, не обмежуючись перерахованим, метокси, етокси, пропілокси, ізопропілокси, бутилокси, ізобутилокси, втор-бутилокси і трет-бутилокси. З перерахованого переважними є алкільні групи, що містять від 1 до 2 атомів вуглецю; більш переважною є метоксигрупа.

Якщо замісник У є діалкіламіногрупою, що містить від 2 до 8 атомів вуглецю, він являє собою аміногрупу, заміщену двома з вказаних алкільних груп і приклади включають, не обмежуючись перерахованим, диметиламіно, М-метил-М-етиламіно, діетиламіно, дипропіламіно, діізопропіламіно, дибутиламіно, діїзобутиламіно і М,М-ді(1-метилпропіл)аміно. З цих груп переважними є діалкіламіногрупи, що містять від? до су 4 атомів вуглецю; більш переважними є диметиламіно, М-метил-М-етиламіно і діетиламіно.

Якщо замісник А є гідроксіалкільною групою, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, він може бути групою з о лінійним або розгалуженим ланцюгом, і приклади включають, не обмежуючись перерахованим, гідроксиметил, 2-гідроксіетил, 1-гідроксіетил, З-гідроксипропіл, 2-гідроксипропіл, 2-гідрокси-1-метил етил, 4-гідроксибутил,

З-гідроксибутил, 2-гідроксибутил, З-гідрокси-2-метилпропіл і З-гідрокси-1-метилпропіл. З вказаних груп р. переважними є гідроксіалкільні групи, що містять від 1 до З атомів вуглецю; більш переважними є гідроксиметил, 2-гідроксіетил і 2-гідроксипропіл; і найбільш переважними є гідроксиметил і 2-гідроксіетил. Ме,

Якщо замісник А є алкоксіалкільною групою, що містить від 2 до б атомів вуглецю, він може бути групою з. су лінійним або розгалуженим ланцюгом, причому приклади включають, не обмежуючись перерахованим, метоксиметил, етоксиметил, 2-метоксіетил, 2-етоксіетил, 1-метоксіетил, З-метоксипропіл, З-етоксипропіл, с 2-Метоксипропіл, 2-метокси-1-метилетил, 4-метоксибутил, 4-етоксибутил, З-метоксибутил, 2-метоксибутил, со

З-метокси-2-метилпропіл і З-метокси-1-метилпропіл. З перерахованих замісників переважними є алкоксіалкільні групи, що включають від 2 до 4 атомів вуглецю; більш переважними є метоксиметил, 2-метоксіетил і

З-метоксипропіл; і найбільш переважними є 2-метоксіетил і З-метоксипропіл.

Якщо два замісники А, що не є галогенами, можуть разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, « 70 утворювати 3, 4, 5 або б-членні цикли, що необов'язково містять хоча б один гетероатом, вибраний з М, О або з с З. Такий цикл може бути циклоалкілом або гетероциклічною групою, і приклади включають циклопропіл, й циклопентил, циклобутил, циклогексил, метилциклопропіл, етилциклопропіл, метилциклобутил, "» метилциклопентил, метилциклогексил, етилциклогексил, гідроксициклопропіл, гідроксициклобутил, гідроксициклопентил, гідроксициклогексил, метоксициклопропіл, метоксициклобутил, метоксициклопентил, метоксициклогексил, тетрагідрофурил і тетрагідропіраніл, переважно, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, о циклогексил, метоксициклогексил і тетрагідропіраніл, причому найбільш переважно циклобутил, циклопентил, циклогексил і тетрагідропіраніл. о Якщо КЕ? є амінозахисною групою, вона являє собою захисну групу, здатну до відщеплення під дією хімічних

Го) засобів, таких як гідрогеноліз, гідроліз, електроліз або фотоліз, причому такі амінозахисні групи описані у (Ргоїесіїме Сгоурв іп Огдапіс Зупіпевіз під ред. Т.М/. Сгеепе еї аі. (ойп УМпПеу 5 Бопв, 1999)) і приклади о включають, не обмежуючись перерахованим, бензил, СонНьО(С-0)-, СНУ(С-О), т-бутилдиметилсиліл, «І т-бутилдифенілсиліл, бензилоксикарбоніл і т-бутоксикарбоніл. З вказаних груп переважною є т-бутоксикарбоніл.

Якщо КК" є карбоксизахисною групою, вона являє собою захисну групу, здатну до відщеплення під дією хімічних засобів, таких як гідрогеноліз, гідроліз, електроліз або фотоліз, причому такі карбоксизахисні групи 2о описані у (Ргоїгесіїме ОСгошрз іп Огдапіс Зупіпевзів під ред. Т.М/. ОСгеепе еї аї. (ойп УМіеу 5 Бопв, 1999))| і приклади включають метокси, етокси, т-бутилокси, метоксиметокси, 2,2,2-трихлоретокси, бензилокси, дифенілметокси, і) триметилсилілокси, т-бутилдиметилсилілокси і алілокси. З цих груп переважними є т-бутилокси, метокси або ко етокси.

Якщо В! і замісник А є атомами галогену, вони можуть бути атомами фтору, хлору, брому або йоду. З цих 60 атомів переважними є атоми фтору і хлору.

Термін "лікування" у межах даної заявки стосується зцілювального, паліативного і профілактичного лікування, включаючи зупинку, полегшення, сповільнення розвитку або запобігання розладу або стану, до якого застосовується даний термін, або одного або декількох симптомів такого розладу або стану.

Переважними класами сполук за даним винаходом є ті сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні бо солі або сольвати, кожний, як описано у даній заявці, в яких:

(А) В! являє собою ізопропільну групу; (В) 2? являє собою атом водню, атом фтору або гідроксигрупу; (С) В? являє собою атом водню; 9 (р) ВЗ являє собою карбоксигрупу або тетразолільну групу; (Е) ВЗ являє собою карбоксигрупу; (Р) А являє собою алкіленову групу, що включає від 1 до 2 атомів вуглецю, причому вказана алкіленова група є незаміщеною або заміщена замісниками у кількості від 1 до 2, незалежно вибраними з групи, яка складається з атома галогену, алкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, гідроксіалкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю і алкоксіалкільної групи, що включає від 2 до б атомів вуглецю, причому будь-які два замісники, що не є галогенами, разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати б-членний цикл, який необов'язково містить щонайменше один гетероатом, вибраний зМ, О і 5; (б) А являє собою алкіленову групу, що включає від 1 до 2 атомів вуглецю, причому вказана алкіленова група заміщена двома гемінальними замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з атома 19 галогену, алкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, гідроксіалкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, і алкоксіалкільної групи, що включає від 2 до б атомів вуглецю, причому гемінальні замісники, що не є галогенами, разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати б--ленний цикл, який необов'язково містить щонайменше один гетероатом, вибранийз М, О і 5; (Н) А являє собою алкіленову групу, що включає від 1 до 2 атомів вуглецю, причому вказана алкіленова група заміщена двома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з алкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, гідроксіалкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, і алкоксіалкільної групи, що включає від 2 до 6 атомів вуглецю, причому будь-які два вказаних замісники разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати 5--ленний цикл, який необов'язково містить щонайменше один гетероатом, вибранийз М, О і 5; с (І) А являє собою алкіленову групу, що включає від 1 до 2 атомів вуглецю, причому вказана алкіленова Ге) група заміщена двома гемінальними замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з алкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, гідроксіалкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, і алкоксіалкільної групи, що включає від 2 до б атомів вуглецю, причому вказані гемінальні замісники разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати 5--ленний цикл, який необов'язково містить Ше щонайменше один гетероатом, вибранийз М, О і 5; Тех! (У) А являє собою алкіленову групу, що включає від 1 до 2 атомів вуглецю, причому вказана алкіленова група заміщена двома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з алкільної групи, що с включає від 1 до 4 атомів вуглецю, гідроксіалкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, і сч алкоксіалкільної групи, що включає від 2 до б атомів вуглецю, причому вказані замісники разом з атомами

Зо вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати 3-4-ч-ленні цикли, які необов'язково містять щонайменше со один гетероатом, вибранийз М, О і 5; (Ю) А являє собою алкіленову групу, що включає від 1 до 2 атомів вуглецю, причому вказана алкіленова група заміщена двома гемінальними замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з алкільної « групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, гідроксіалкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, і 70 алкоксіалкільної групи, що включає від 2 до б атомів вуглецю, причому вказані гемінальні замісники разом з о, с атомами вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати 3-4-ч-ленні цикли, які необов'язково містять з» щонайменше один гетероатом, вибранийз М, О і 5;

ДУ А являє собою

Фо Б кл Аа о нн х борт хх З У ко о сер з зм м ря ла ле з она Гомон а , о Осн» Осн» з (М) А являє собою 60 ; Кя т, я, б5 га)

(М) А являє собою г І - - або ! (0) А являє собою вч

Б. з (Р) А являє собою ь ) ; с к . (8) або (0) т є цілим числом, що дорівнює 2. м зо Особливо переважними сполуками за даним винаходом є такі сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, в яких: б (В) В є ізопропільної групою; 2 є атомом водню, атомом фтору або гідроксигрупою; ВЗ є карбоксигрупою сч або тетразолільною групою; А являє собою алкіленову групу, що включає від 1 до 2 атомів вуглецю, причому вказана алкіленова група є незаміщеною або заміщена замісниками у кількості від 1 до 2, незалежно вибраними «М з5 З групи, яка складається з атома галогену, алкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, со гідроксіалкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, і алкоксіалкільної групи, що включає від 2 до 6 атомів вуглецю, причому будь-які два замісники, що не є галогенами, разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати б-ч-ленний цикл, який необов'язково містить щонайменше один гетероатом, вибраний з М, О і 5; і т означає ціле число 2; « (5) В! є ізопропільною групою; ВЕ? є атомом водню; ЕЗ є карбоксигрупою або тетразолільною групою; А являє з с собою алкіленову групу, що включає від 1 до 2 атомів вуглецю, причому вказана алкіленова група заміщена двома гемінальними замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з атома галогену, алкільної ит групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, гідроксіалкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, і алкоксіалкільної групи, що включає від 2 до б атомів вуглецю, причому вказані гемінальні замісники разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати б-членний цикл, який необов'язково містить со щонайменше один гетероатом, вибраний з М, О і 5; і т означає ціле число 2; (Т) В! є ізопропільною групою; В? є атомом водню; КЗ є карбоксигрупою або тетразолільною групою; А являє ко собою 50 . І (Се) чу "А їм 5 о , о "

Ї т означає ціле число 2; кі (3) В є ізопропільною групою; К2 є атомом водню, атомом фтору або гідроксигрупою; КЗ є карбоксигрупою; во А являє собою алкіленову групу, що включає від 1 до 2 атомів вуглецю, причому вказана алкіленова група є незаміщеною або заміщена замісниками у кількості від 1 до 2, незалежно вибраними з групи, яка складається з атома галогену, алкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, гідроксіалкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, і алкоксіалкільної групи, що включає від 2 до 6 атомів вуглецю, причому будь-які два гемінальні замісники, що не є галогенами, разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, можуть ря утворювати б--ленний цикл, який необов'язково містить щонайменше один гетероатом, вибранийз М, СО і 5; і т означає ціле число 2;

(М) В є ізопропільною групою; 2 є атомом водню, атомом фтору або гідроксигрупою; Б? є карбоксигрупою;

А являє собою

Алл Адм чл ща о Іо або

Ь 8) . в

Ї т означає ціле число 2; (МУ) В" є ізопропільною групою; К2 є атомом водню, атомом фтору або гідроксигрупою; КЗ є карбоксигрупою 72 або тетразолільною групою; А являє собою алкіленову групу, що включає від 1 до 2 атомів вуглецю, причому вказана алкіленова група заміщена двома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з алкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, гідроксіалкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, і алкоксіалкільної групи, що включає від 2 до б атомів вуглецю, причому будь-які два вказані замісники разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати 5--ленний цикл, який необов'язково містить щонайменше один гетероатом, вибраний з М, О і 5; і т означає ціле число 2; (Х) В! є ізопропільною групою; ВЕ? є атомом водню; ЕЗ є карбоксигрупою або тетразолільною групою; А являє собою алкіленову групу, що включає від 1 до 2 атомів вуглецю, причому вказана алкіленова група заміщена двома гемінальними замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з алкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, гідроксіалкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, і алкоксіалкільної с групи, що включає від 2 до 6 атомів вуглецю, причому вказані гемінальні замісники разом з атомами вуглецю, до (3 яких вони приєднані, можуть утворювати 5--ленний цикл, який необов'язково містить щонайменше один гетероатом, вибраний з М, О і 5; і т означає ціле число 2; (У) В" є ізопропільною групою; К2 є атомом водню; КЗ є карбоксигрупою або тетразолільною групою; А являє зо собою т щі (2) чу с : с ; . со 7

Ї т означає ціле число 2; (2) в! є ізопропільною групою; В? є атомом водню, атомом фтору або гідроксигрупою; З є карбоксигрупою; « 70 А являє собою алкіленову групу, що включає від 1 до 2 атомів вуглецю, причому вказана алкіленова група - с заміщена двома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з алкільної групи, що включає від 1 й до 4 атомів вуглецю, гідроксіалкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, і алкоксіалкільної групи, «» що включає від 2 до 6 атомів вуглецю, причому будь-які два вказані замісники разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати 5--ленний цикл, який необов'язково містить щонайменше один гетероатом, 5 вибраний з М, О і 5; і т означає ціле число 2; (о е| (АА) В є ізопропільною групою; БК? є атомом водню, атомом фтору або гідроксигрупою; ВЗ є карбоксигрупою; А являє собою ко то м чу (Се) йе по - 99 і т означає ціле число 2;

ГФ! (АВ) В" є ізопропільною групою; В? є атомом водню, атомом фтору або гідроксигрупою; ВЗ є карбоксигрупою або тетразолільною групою; А являє собою алкіленову групу, що включає від 1 до 2 атомів вуглецю, причому ле вказана алкіленова група заміщена двома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з алкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, гідроксіалкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів 60 вуглецю, і алкоксіалкільної групи, що включає від 2 до 6 атомів вуглецю, причому вказані замісники разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати 3-4-ч-ленні цикли, які необов'язково містять щонайменше один гетероатом, вибраний з М, О і 5; і т означає ціле число 2; (АС) К є ізопропільною групою; К є атомом водню; К є карбоксигрупою або тетразолільною групою; А являє собою алкіленову групу, що включає від 1 до 2 атомів вуглецю, причому вказана алкіленова група заміщена бо двома гемінальними замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з алкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, гідроксіалкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, і алкоксіалкільної групи, що включає від 2 до 6 атомів вуглецю, причому вказані гемінальні замісники разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати 3-4-ч-ленні цикли, які необов'язково містять щонайменше один Гетероатом, вибраний з М, О і 5; і т означає ціле число 2; (АС) В є ізопропільною групою; Б? є атомом водню; КЗ є карбоксигрупою або тетразолільною групою; А являє собою м й І й Г з

Ї т означає ціле число 2; (АБ) В' є ізопропільною групою; БК? є атомом водню, атомом фтору або гідроксигрупою; ВЗ є карбоксигрупою; А являє собою алкіленову групу, що включає від 1 до 2 атомів вуглецю, причому вказана алкіленова група заміщена двома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з атома галогену, алкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, гідроксіалкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, і алкоксіалкільної групи, що включає від 2 до 6 атомів вуглецю, причому будь-які два замісники, що не є галогенами, разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати 3-4-ч-ленні цикли, які необов'язково містять щонайменше один гетероатом, вибраний з М, О і 5; і т означає ціле число 2; (АР) В' є ізопропільною групою; К?2 є атомом водню, атомом фтору або гідроксигрупою; КЗ є карбоксигрупою; А являє собою с ч о -е ф щі 30 . 4 (22)

Її т означає ціле число 2; (АС) вк є ізопропільною групою; БК? є атомом водню, атомом фтору або гідроксигрупою; КЗ є С карбоксигрупою; А являє собою со 7 | - с або и т

І» о і т означає ціле число 2; або о (АН) В є ізопропільною групою; БК? є атомом водню; КЗ є карбоксигрупою або тетразолільною групою; А являє собою ко т т з, КЯ ; ч

Ф . . ток "А . в; (Ф) Ї т означає ціле число 2. з Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується сполук, вибраних з групи, яка складається з: 4-Ц4-(((З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1-іл)карбоніл|Іаміно)метил)піперидин-1-іл|метил)те бо трагідро-2Н-піран-4-карбонової кислоти; 1-44-((З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1-іл)карбоніл|іаміно)метил)піперидин-1-ілІметил)ци клогексанкарбонової кислоти; 1-44-((З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1-іл)карбоніл|іаміно)метил)піперидин-1-ілІметил)ци клопентанкарбонової кислоти; 65 1-44-((З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1-іл)карбоніл|іаміно)метил)піперидин-1-ілІметил)ци клопропанкарбонової кислоти;

1-Ц4-гідрокси-4-((З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1-іл)карбоніл|іаміно)метил)піперидин-1- іл|метил)циклогексанкарбонової кислоти; 1-44-((З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1-іл)карбоніл|іаміно)метил)піперидин-1-ілІметил)ци клобутанкарбонової кислоти; а також їх фармацевтично прийнятних солей або сольватів.

Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується сполуки з групи, яка складається з: 4-Ц4-(((З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1-іл)карбоніл|Іаміно)метил)піперидин-1-іл|метил)те трагідро-2Н-піран-4-карбонової кислоти; 70 1-44-((З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1-іл)карбоніл|іаміно)метил)піперидин-1-ілІметил)ци клогексанкарбонової кислоти; а також їх фармацевтично прийнятних солей і сольватів.

Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується сполуки з групи, яка складається з: 1-44-((З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1-іл)карбоніл|іаміно)метил)піперидин-1-ілІметил)ци клопентанкарбонової кислоти; а також її фармацевтично прийнятних солей і сольватів.

Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується сполуки з групи, яка складається з: 1-44-((З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1-іл)карбоніл|іаміно)метил)піперидин-1-ілІметил)ци клопропанкарбонової кислоти; 1-44-((З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1-іл)карбоніл|іаміно)метил)піперидин-1-ілІметил)ци клобутанкарбонової кислоти; а також їх фармацевтично прийнятних солей і сольватів.

Фармацевтично прийнятні солі сполук формули (І) включають їх кислотно-адитивні солі і солі з основами (у т.ч. подвійні солі). сч

Придатні кислотно-адитивні солі утворені кислотами, які дають нетоксичні солі. Приклади включають такі солі, як ацетат, аспартат, бензоат, бесилат, бікарбонат/карбонат, бісульфат/сульфат, борат, камсилат, цитрат, (8) едисилат, езилат, форміат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гібензат, гідрохлорид/хлорид, гідробромід/бромід, гідройодид/йодид, ізетіонат, лактат, малат. малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, нікотинат, нітрат, оротат, оксалат, пальмітат, памоат, р. зо фосфат/гідрофосфат/дигідрофосфат, сахарат, стеарат, сукцинат, тартрат, тозилат і трифторацетат.

Придатні солі з основами утворені основами, які дають нетоксичні солі. Приклади включають солі алюмінію, (о) аргініну, бензатину, кальцію, холіну, діетиламіну, діоламіну, гліцину, лізину, магнію, меглуміну, оламіну, с калію, натрію, трометаміну і цинку.

Для ознайомлення з оглядом придатних солей див. |"НападбрсокК ої Рпагтасеціїса! Заїїв: Ргорегііеєв, Зеіесіоп с апа Ове" Бай і МУегтий (Уліеу-МСН, У/еіппеїт, Септапу, 2002)). Фармацевтично прийнятні солі сполук формули со (І) можуть бути легко одержані при змішуванні розчинів сполуки формули (І) і бажаної кислоти або основи відповідно. Сіль можна осадити з розчину і зібрати фільтруванням або одержати шляхом випарювання розчинника. Ступінь іонізації солі може змінюватися від повністю іонізованої до майже неіонізованої.

Сполуки за даним винаходом можуть існувати як у несольватованій, так і у сольватованій формах. Термін « 470 "сольват" у межах даної заявки застосовується для опису молекулярного комплексу, що включає сполуку за - с даним винаходом і одну або декілька фармацевтично прийнятних молекул розчинника, наприклад, етанолу.

Якщо вказаний розчинник є водою, застосовується термін "гідрат". з Фармацевтично прийнятні сольвати за даним винаходом включають гідрати і сольвати, в яких розчинник, що входить у кристалічну структуру, може бути ізотопно заміщеним, наприклад, 020, део-ацетон, 46-ДМСО.

В об'єм даного винаходу включені комплекси, такі як клатрати, комплекси включення лікарської речовини у со носій, в яких, на противагу згаданим вище сольватам, ліки і носій представлені у стехіометричних або нестехіометричних кількостях. Крім цього, в об'єм винаходу включені комплекси лікарських засобів, що містять ко два або більше органічних і/або неорганічних компонента, які можуть бути присутніми у стехіометричних або з нестехіометричних кількостях. Комплекси, що утворюються, можуть бути іонізованими, частково іонізованими або неіонізованими. Для ознайомлення з оглядом подібних комплексів дивіться ІНапебіїап, У.РНагт.зсі, 64(8), (Се) 1269-1288 (Ацдиві 1975). «м Далі у тексті заявки всі згадки сполук формули (І) включають посилання на їх солі, сольвати і комплекси, а також на сольвати і комплекси їх солей.

Термін "сполука за даним винаходом" або "сполуки за даним винаходом", якщо не вказано інше, стосується ов сполук формули (І), визначених у даному описі вище, їх поліморфних модифікацій, проліків та ізомерів (включаючи оптичні і геометричні ізомери, а також таутомери), як визначено далі у даному описі, а також

ГФ) ізотопно мічених сполук формули (1).

Ф Крім цього, в об'єм даного винаходу входять так звані "проліки" сполук формули (І). Так, деякі похідні сполук формули (І), які самі по собі можуть мати невелику або відсутню фармакологічну активність, при бо введенні в організм або нанесенні на тіло можуть перетворюватися у сполуки формули (І), що володіють бажаною активністю, наприклад, за рахунок гідролітичного розщеплення. Такі похідні називають "проліками".

Додаткова інформація із застосування проліків може бути знайдена у ("Ргодгидз аз Моме! Оеїїмегу Зувіетв",

МоІ.14, АС5 Бутровзішт Зегіев (Т.Нідиспі і МУ. е(ейа) і "Віогемегвіріе Сагієгз іп ЮОгид Оевзідп", Регдатоп

Ргезз, 1987 (ед. Е.В.Коспе, Атегісап Ріпагтасеціїса| Аззосіай(оп)|. 65 Проліки відповідно до даного винаходу можуть, наприклад, бути одержані заміною придатних функціональних груп, наявних у сполуках формули (І), визначеними фрагментами, відомими фахівцям у даній галузі техніки як "про-фрагменти"7, що описано, наприклад, у (Оевідп ої Ргодгидв" Н.Випаддаага (ЕІвземіег, 1985)). Деякі приклади проліків за даним винаходом включають: () якщо сполука формули (І) містить функціональну групу карбонової кислоти (-СООН), її складний ефір, наприклад, заміну водню (С.-Сд)алкілом; (її якщо сполука формули (І) містить функціональну групу спирту (-ОН), її простий ефір, наприклад, заміну водню (С.4-Св)алканоїлоксиметилом; і (ії) якщо сполука формули (І) містить функціональну групу первинного або вторинного аміну (-«МНь або МНК, де КАН), її амід, наприклад, заміщення одного або обох воднів (С.4-С.о)алканоїлом. 70 Інші приклади замінних груп відповідно до згаданих вище прикладів, а також приклади проліків інших типів можуть бути знайдені у вказаних раніше посиланнях.

Нарешті, деякі сполуки формули (І) можуть самі по собі служити проліками інших сполук формули (1).

Сполуки формули (І), що містять один або декілька асиметричних атомів вуглецю, можуть існувати у вигляді двох або декількох стереоізомерів. Якщо сполука формули (І) містить алкенільну або алкеніленову групу, 7/5 Можлива наявність геометричних цис/транс (або 2/Е) ізомерів. Якщо сполука містить, наприклад, групу кетону або оксиму, або ароматичний фрагмент, може мати місце таутомерна ізомерія ("таутомерія"). З цього випливає, що одна сполука може виявляти більше одного типу ізомерії.

В об'єм даного винаходу включені все стереоізомери, геометричні ізомери і таутомерні форми сполук формули (І), у т.ч. сполуки, які виявляють більше одного типу ізомерії, і суміш однієї або декількох таких сполук. Крім цього в об'єм винаходу входять кислотно-адитивні солі або солі з основами, в яких протиіон є оптично активним, наприклад, ЮО-лактат або І-лізин, або рацемічною сумішшю, наприклад Оі-тартрат або рі аргінін.

Цис/транс ізомери можуть бути розділені за допомогою стандартних методик, добре відомих фахівцям у даній галузі техніки, наприклад, хроматографією і фракційною кристалізацією. с

Стандартні методики для одержання/виділення окремих енантіомерів включають хіральний синтез з придатних оптично чистих вихідних речовин або розділення рацемату (або рацемату солі або похідного) із і) застосуванням, наприклад, хіральної рідинної хроматографії високого тиску (НРІ С).

З іншого боку, рацемат (або рацемічна вихідна речовина) може бути введений у взаємодію з придатною оптично активною сполукою, наприклад, спиртом або, у випадку, якщо сполука формули (І) містить кислотний р. зо або основний фрагмент, кислотою або основою, такою як винна кислота або 1-фенілетиламін. Суміш діастереомерів, що утворюється, може бути розділена хроматографією і/або фракційною кристалізацією, і один Ме, або обидва діастереомери перетворені у відповідний чистий енантіомер (енантіомери) способами, добре с відомими фахівцеві.

Хіральні сполуки за даним винаходом (і хіральні вихідні речовини для їх одержання) можуть бути одержані в с енантіомерно-збагаченій формі із застосуванням хроматографії, як правило, ВЕРХ, на асиметричній смолі із со застосуванням рухомої фази, що складається з вуглеводнів, як правило, гептану або гексану, що містять від 0 до 5090 ізопропанолу, як правило, від 2 до 20905 і від 0 до 595 алкіламіну, як правило, 0,190 діетиламіну.

Концентрування елюату дозволяє одержати збагачену суміш.

Конгломерати стереоізомерів можуть бути розділені за допомогою стандартних методик, відомих фахівцям у « даній галузі техніки, дивіться, (наприклад, "З(іегеоспетів(у ої Огдапіс Сотроцпав" Е.С.ЕПе! (УМйпеу, Мем -о с мок, 1994). й Даний винахід включає всі фармацевтично прийнятні сполуки формули (І), мічені ізотопами, в яких один або "» декілька атомів замінені атомами, що мають той самий атомний номер, але атомну масу або масове число, відмінні від атомної маси або масового числа, звичайно наявних у природі.

Приклади ізотопів, придатних для введення у сполуки за даним винаходом, включають ізотопи водню, о такі як 2Н | ЗН, вуглецю, такі як "С, Зс і 14С, хлору, такі як ЗбСІ, фтору, такі як "ЗЕ, йоду, такі як 729| ї 125), з азоту, такі як ЗМ і ЗМ, кисню, такі як 750, 170 і 180, фосфору, такі як ЗР, і сірки, такі як 358,

Деякі мічені ізотопами сполуки формули (І), наприклад, ті з них, які включають радіоактивні ізотопи, іо) застосовні у дослідженнях розподілу у тканинах ліків і/або субстрату. Такі радіоактивні ізотопи як тритій, «с 20 тобто ЗН, і вуглець-14, тобто 14С, особливо застосовні для цієї мети завдяки легкості їх включення у сполуки і наявним засобам виявлення. "і Заміщення більш важкими ізотопами, такими як дейтерій, тобто гН, може принести визначені терапевтичні переваги, які є наслідком більш високої метаболічної стійкості, наприклад, збільшений час напівжиття або зменшене необхідне дозування і, отже, у деяких обставинах можуть бути переважними.

Заміщення ізотопами, що емітують позитрони, такими як "С, ЗЕ, 750 і ЗМ, може бути застосовним у

Ф! дослідженні позитронно-емісійної томографії (РЕТ) для вивчення розміщення субстрату рецептора.

Мічені ізотопами сполуки формули (І), як правило, можуть бути одержані за стандартними методиками, о відомими фахівцям у даній галузі техніки або за допомогою способів, аналогічних описаним у супровідних

Прикладах і Синтезах, із застосуванням придатних мічених ізотопами реагентів замість раніше використовуваних 60 не мічених реагентів.

Всі сполуки формули (І) можуть бути одержані за методиками, описаними у наведеному нижче розділі загальних способів, або конкретними способами, описаними у розділі Прикладів і розділі Синтезів, або ж шляхом стандартних модифікацій вказаних способів. Даний винахід також охоплює будь-які або більшість з цих способів в одержання сполук формули (І), на додаток до будь-яких нових інтермедіатів, використовуваних у цих способах.

Загальний опис способів синтезу

Сполуки за даним винаходом можуть бути одержані за допомогою різноманітних способів, добре відомих для одержання сполук цього типу, наприклад, як показано в описаних далі способах А-О.

Наведені нижче способи А і В стосуються одержання сполук формули (І). Способи С-С дозволяють одержати

Візні інтермедіати.

Якщо не вказано інше, вв тіА у наведених нижче способах відповідають поданим вище визначенням. Термін "захисна група", що використовується далі у даному описі, означає гідрокси, карбокси і амінозахисні групи, які вибрані з типових гідрокси, карбокси і амінозахисних груп, описаних у (Ргоігесіїме

Сгоцре іп Огдапіс Зупіпевзіз під ред. Т.МУ.Сгеепе еї аі. (ойпп УМпеу б Бопв, 1999)). Всі вихідні речовини в 70 описаних нижче загальних способах синтезу можуть бути комерційно доступні або одержані стандартними способами, відомими фахівцям у даній галузі техніки, такими як в (Еийгореап Цдошгпа! ої Медісіпа! Спетівігу, 12 (1), 87-91; 1977), і розкриття яких включене у дану заявку за допомогою посилання.

Спосіб А

Даний опис ілюструє одержання сполук формули (1).

Схема реакції А

М «Фгадія А1 сего; я ( Де Півонія ж у ри сів у в г их

На схемі реакції А, Ба являє собою ЖК З, відповідно до поданого вище визначення, або групу см формули-С(-0)-К7, де В" є карбоксизахисною групою. (о)

Термін "карбоксизахисна група" у межах даного опису означає захисну групу, здатну до відщеплення під дією хімічних засобів, таких як гідрогеноліз, гідроліз, електроліз або фотоліз, і такі карбоксизахисні групи описані у (Ргогесіїме Сгоишрз іп Огдапіс Зупіпевів під ред. Т.М/.Огеепе еї аї. (ойпп УМіеу 5 5опв, 1999))|. ча

Типові карбоксизахисні групи включають, не обмежуючись перерахованими: метокси, етокси, т-бутилокси, метоксиметокси, 2,2,2-трихлоретокси, бензилокси, дифенілметокси, триметилсилілокси, ФУ т-бутилдиметилсилілокси і алілокси. З вказаних груп переважними є т-бутилокси, метокси або етокси. сч

Стадія А1

На цій стадії бажану сполуку формули (І) за даним винаходом одержують карбонілюванням сполуки формули «І (І) у присутності сполуки формули (І). Сполука формули (Ії) є комерційно доступною. Сполука формули (ПП) со може бути одержана за способом С, викладеним нижче.

Реакцію звичайно і переважно проводять у присутності розчинника. Не існує особливих обмежень щодо природи застосовуваного розчинника, за умови, що він не впливає несприятливим чином на хід реакції і реагенти, що беруть участь у ній, а також, що він здатний розчиняти реагенти, принаймні, до певної міри. « 20 Приклади придатних розчинників включають, не обмежуючись перерахованим, галогеновані вуглеводні, такі як З дихлорметан, хлороформ, чотирьоххлористий вуглець і 1,2-дихлоретан; ароматичні вуглеводні, такі як бензол, с толуол і нітробензол; прості ефіри, такі як діетиловий ефір, діізопропіловий ефір, тетрагідрофуран і діоксан; :з» ії аміди, такі як М,М-диметилформамід і М,М-диметилацетамід. З вказаних розчинників переважним є дихлорметан. 415 Також не існує спеціальних обмежень щодо природи застосовуваних карбонілюючих реагентів, і будь-який со карбонілюючий реагент, що звичайно застосовується у реакціях такого типу, також може бути застосований і у цій реакції. Приклади таких карбонілюючих реагентів включають, не обмежуючись перерахованим: похідні іо) імідазолу, такі як М,М-карбонілдіїімідазол (СОЇ); хлорформіати, такі як трихлорметилхлорформіат і т 4-нітрофенілхлорформіат; сечовину і трифосген. З перерахованих реагентів переважним «є 4-нітрофенілхлорформіат. (се) Описувана реакція може проходити у широкому діапазоні температур, і точна температура реакції не є «ч вирішальною для даного винаходу. Переважна температура реакції буде залежати від таких факторів, як природа розчинника і вихідні матеріали. Однак, в основному, зручно виконувати реакцію при температурі від приблизно -782С до приблизно 1202С. Час, необхідний для проходження реакції, також може змінюватися у Широких межах в залежності від багатьох факторів, особливо від температури реакції, а також природи вихідних речовин і застосовуваного розчинника. Однак за умови, що реакцію проводять у переважних умовах, описаних

ГФ) вище, звичайно достатній проміжок часу від приблизно 5 хвилин до приблизно 24 годин. т У випадку, коли Ба є групою формули С(-0)-К"7, реакція зняття захисту приведе до одержання карбоксигрупи. Ця реакція детально описана |Т.МУ. Сгеепе еї а). у Ргоїесіме Сгоурз іп Огдапіс Зупіпезів, бо 369-453, (1999)), причому цей опис включений у дану заявку за допомогою посилання. Далі як приклад описана типова реакція з використанням т-бутильної захисної групи.

Реакцію зняття захисту звичайно і переважно здійснюють у присутності розчинника. Не існує особливих обмежень щодо природи застосовуваного розчинника, за умови, що він не здійснює шкідливого впливу на хід реакції і реагенти, що беруть участь у ній, а також що він здатний розчиняти реагенти, принаймні, до певної 65 Міри. Приклади придатних розчинників включають, не обмежуючись перерахованим, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, хлороформ, чотирьоххлористий вуглець і 1,2-дихлоретан; і ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол і нітробензол. З вказаних розчинників переважними є галогеновані вуглеводні.

Реакцію зняття захисту виконують у присутності кислоти. Також не існує особливих обмежень щодо природи застосовуваних кислот, і будь-яка з кислот, що звичайно застосовуються у реакціях даного типу, також може бути застосована і у цьому випадку. Приклади таких кислот включають, не обмежуючись перерахованим, такі кислоти, як: хлористоводнева кислота, оцтова кислота, п-толуолсульфонова кислота або трифтороцтова кислота. З цих кислот переважною є трифтороцтова кислота.

Реакція зняття захисту може проводитися у присутності поглинача радикалів. Як і у попередніх випадках, немає конкретних обмежень щодо природи застосованого поглинача радикалів, і будь-який з поглиначів /о радикалів, що звичайно застосовуються у реакціях даного типу, також може бути застосований у цьому випадку.

Приклади таких поглиначів радикалів включають, не обмежуючись вказаним: НВг, диметилсульфоксид або (СНЗСН»)зЗіН. З цих речовин переважною є (СНЗзСН»)»з5ін.

Реакція зняття захисту може проходити у широкому діапазоні температур, і точна температура реакції не є вирішальною з точки зору даного винаходу. Переважна температура реакції буде залежати від таких факторів, /5 Як природа розчинника і вихідних речовин. Однак в основному зручно виконувати цю реакцію при температурах від приблизно 09С до приблизно 1002, більш переважно від приблизно 02С до приблизно 509С. Час, необхідний для проходження реакції, також може варіюватися у широких межах, в залежності від багатьох факторів, особливо від температури реакції, а також природи вихідних речовин і застосовуваного розчинника.

Однак, за умови, що реакцію проводять в описаних вище переважних умовах, звичайно буде достатній проміжок часу від приблизно 5 хвилин до приблизно 24 годин, більш переважно від приблизно 1 години до приблизно 24 годин.

Спосіб В

Даний опис ілюструє альтернативне одержання бажаної сполуки формули (1).

Схема реакції В с о оогох Стадія ВИ н т о оО- ш- ж і! я с с ча (м М (2) с

Стадін во Сн с

Жоден у Нд со ж 1

Тл С є

На схемі реакції В Ка відповідає поданому вище визначенню, КЕ? являє собою амінозахисну групу, А 2 є «

Трупою А відповідно до поданого вище визначення або алкіленовою групою, що містить від 1 до З атомів -о с вуглецю, причому вказана алкіленова група є незаміщеною або заміщена замісниками у кількості від 1 до 4, незалежно вибраними з групи, яка складається з атома галогену, алкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів :з» вуглецю, гідроксіалкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю і алкоксіалкільної групи, що включає від 2 до б атомів вуглецю, причому два з числа вказаних замісників можуть необов'язково, разом з атомом (атомами) вуглецю утворювати 3-б--ленний цикл; і Х являє собою атом галогену, як, наприклад, атом йоду, атом о хлору або атом брому.

Термін "амінозахисна група" у межах даного опису означає захисну групу, здатну до відщеплення під дією ко хімічних засобів, таких як гідрогеноліз, гідроліз, електроліз або фотоліз, і такі амінозахисні групи описані т у ІРгоїесіїме Сгоурв іп Огдапіс бЗупіпезіз під ред. Т.МУ. ОСгеепе еї аІ. (ойпп МУпеу 5 Бопв, 1999)). Типові 5р амінозахисні групи включають, не обмежуючись перерахованими: бензил, СоНьО(С-0)-, СНУуС-О)., с т-бутилдиметилсиліл, т-бутилдифенілсиліл, бензилоксикарбоніл і т-бутоксикарбоніл. З вказаних груп «ч переважними є т-бутоксикарбоніл.

Стадія В1

На цій стадії одержують сполуку формули (М) шляхом зняття захисту зі сполуки формули (ІМ), яка може бути одержана, наприклад, способом, подібним до описаного у способі А для одержання сполуки формули (І) зі сполуки формули (ІІ). Спосіб зняття захисту детально описаний Т.Му.«згеепе еї аї. |Ргогесіїме (гоцмрз іп Огдапіс (Ф) Зупіпезів, 494-635, (1999)), причому цей опис включений у дану заявку за допомогою посилання. Далі як приклад т описаний типовий спосіб з участю т-бутоксикарбонільної захисної групи.

Реакцію звичайно і переважно проводять у присутності розчинника. Не існує особливих обмежень щодо бо природи застосовуваного розчинника, за умови, що він не здійснює шкідливого впливу на проходження реакції і реагенти, що беруть участь у ній, а також, що він здатний розчиняти реагенти, принаймні, до деякої міри.

Приклади придатних розчинників включають, не обмежуючись перерахованим, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, хлороформ, чотирьоххлористий вуглець і 1,2-дихлоретан; і спирти, такі як метанол, етанол, пропанол, 2-пропанол і бутанол. З вказаних розчинників переважними є спирти. 65 Реакцію здійснюють у присутності надлишку кислоти. Як і у попередньому випадку, не існує особливих обмежень щодо природи застосовуваних кислот, і будь-яка з кислот, що звичайно застосовуються у реакціях даного типу, також може бути застосована і у цьому випадку. Приклади таких кислот включають, не обмежуючись вказаними, такі кислоти, як: хлористоводнева кислота або трифтороцтова кислота. З цих кислот переважною є трифтороцтова кислота.

Реакція може проходити у широкому діапазоні температур, і точна температура реакції не є вирішальною з точки зору даного винаходу. Переважна температура реакції буде залежати від таких факторів, як природа розчинника і вихідних речовин. Однак, в основному, зручно виконувати цю реакцію при температурах від приблизно 02 до приблизно 10022. Час, необхідний для проходження реакції, також може варіюватися у широких межах, в залежності від багатьох факторів, особливо від температури реакції, а також природи вихідних 7/0 речовин і застосовуваного розчинника. Однак, за умови, що реакцію проводять в описаних вище переважних умовах, звичайно буде достатній період часу від приблизно 5 хвилин до приблизно 24 годин.

Стадія В2

На цій стадії одержують бажану сполуку формули (І) шляхом взаємодії (82-а) сполуки формули (М), одержаної на стадії В1, як описано вище, зі сполукою формули (МІ) або за допомогою відновного амінування 75. (В2-5) сполуки формули (М) з використанням сполуки формули (МІ). (82-а) взаємодія зі сполукою формули (М):

Взаємодію звичайно і переважно проводять у присутності розчинника. Не існує особливих обмежень щодо природи застосовуваного розчинника, за умови, що він не здійснює небажаного впливу на хід реакції і реагенти, що беруть участь у ній, а також, що він здатний розчиняти реагенти, принаймні, до деякої міри. Приклади придатних розчинників включають, не обмежуючись перерахованим, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, хлороформ, чотирьоххлористий вуглець і 1,2-дихлоретан; прості ефіри, такі як діетиловий ефір, діізопропіловий ефір, тетрагідрофуран і діоксан; аміни, такі як М-метилморфолін, триетиламін, трипропіламін, трибутиламін, діїзопропілетиламін, дициклогексиламін, М-метилпіперидин, М-метилпіролідин, піридин, 4-піролідинопіридин, М,М-диметиланілін і М,М-діетиланілін; а також аміди, такі як М,М-диметилформамід і с

М,М-диметилацетамід. З вказаних розчинників переважними є М,М-диметилформамід або М-метилпіролідин.

Реакцію здійснюють у присутності основи. Як і у попередньому випадку, не існує особливих обмежень щодо і) природи застосовуваної основи, і будь-яка основа, що звичайно застосовується у реакціях даного типу, також може бути застосована і у цьому випадку. Приклади таких основ включають, не обмежуючись вказаними: аміни, такі як М-метилморфолін, триетиламін, трипропіламін, трибутиламін, діїізопропілетиламін, дициклогексиламін, м.

М-метилпіперидин, піридин, 4-піролідинопіридин, піколін, 4-(М,М-диметиламіно)піридин, 2,6-ди(т-бутил)-4-метилпіридин, хінолін, М,М-диметиланілін, М,М-діетиланілін, 1,5-діазабіцикло|4.3.0|нон-5-ен (22) (ОВМ), 1,4-діазабіцикло(2.2.2)октан (ОАВСО) і 1,8-діазабіцикло|5.4.0ундец-7-ен (ОВ); гідриди лужних сі металів, такі як гідрид літію, гідрид натрію і гідрид калію; а також алкоксиди лужних металів, такі як местоксид натрію, етоксид натрію, т-бутоксид калію. З перерахованих основ переважною є діізопропілетиламін. с

Реакція може проходити у широкому діапазоні температур, і точна температура реакції не є вирішальною з со точки зору даного винаходу. Переважна температура реакції буде залежати від таких факторів, як природа розчинника і вихідних речовин. Однак в основному зручно виконувати цю реакцію при температурах від приблизно 02 до приблизно 1202С. Час, необхідний для проходження реакції, також може варіюватися у широких межах, в залежності від багатьох факторів, особливо від температури реакції, а також природи вихідних « речовин і застосовуваного розчинника. Однак, за умови, що реакцію проводять в описаних вище переважних (у с умовах, звичайно буде достатній період часу від приблизно 5 хвилин до приблизно 48 годин. й (82-5) відновне амінування: "» Цю реакцію звичайно і переважно проводять у присутності розчинника. Не існує особливих обмежень щодо природи розчинника, який потрібно застосовувати, за умови, що він не здійснює небажаного впливу на хід реакції або реагенти, що беруть участь в ній, а також що він здатний розчиняти реагенти, принаймні, до деякої

Го! міри. Приклади придатних розчинників включають, не обмежуючись перерахованим: галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, хлороформ, чотирьоххлористий вуглець і 1,2-дихлоретан; прості ефіри, такі як діетиловий де ефір, діїзопропіловий ефір, диметоксіетан, тетрагідрофуран і діоксан; спирти, такі як метанол, етанол, ко пропанол, 2-пропанол і бутанол; оцтову кислоту; а також воду. З вказаних розчинників переважними є галогеновані вуглеводні. со Реакцію здійснюють у присутності відновного реагенту. Як і у попередньому випадку, не існує особливих "М обмежень щодо природи застосовуваного відновного реагенту, і будь-який відновний реагент, що звичайно застосовується у реакціях даного типу, також може бути застосований і у цьому випадку. Приклади таких відновних реагентів включають, не обмежуючись вказаними: боргідрид натрію, ціаноборгідрид натрію і триацетоксиборгідрид натрію. З перерахованих реагентів переважним є триацетоксиборгідрид натрію. Кількість відновного реагенту, необхідна для реакції, також може змінюватися у широких межах в залежності від багатьох (Ф. факторів, особливо від температури реакції, а також природи вихідних речовин і застосовуваного розчинника. з Однак, за умови, що реакцію проводять у переважних умовах, звичайно буде задовільним співвідношення хімічних еквівалентів відновного реагенту до вихідної речовини, що складає від 1 до 3. 60 Реакція може проходити у широкому діапазоні температур, і точна температура реакції не є вирішальною для даного винаходу. Переважна температура реакції буде залежати від таких факторів, як природа розчинника і вихідних речовин. Однак в основному зручно виконувати цю реакцію при температурах від приблизно -202С до приблизно 602. Час, необхідний для проходження реакції, також може варіюватися у широких межах, в залежності від багатьох факторів, особливо від температури реакції а також природи вихідних речовин і 65 застосовуваного розчинника. Однак, за умови, що реакцію проводять в описаних вище переважних умовах, звичайно буде достатній період часу від приблизно 5 хвилин до приблизно 24 годин.

У випадку, коли Б являє собою групу формули -С(-0)-В 7, реакція зняття захисту приведе до утворення карбоксигрупи. Ця реакція може бути проведена у тих самих умовах, які описані для стадії А1 способу А.

Спосіб С

Даний опис ілюструє одержання сполуки формули (ІП).

Схема реакції С 2 й й 2 ге В Стадія С1 вх, й

М )п -----к СНМ )т Стадія С2

Н За нн нен р

Мн МД

Ходи в'є ОН. дек или

СІВ (Му (МІ) (х) до "Обе

М. ..К

Ши. (1

На схемі реакції кожний з символів С, Х, А, А? і За 5 відповідає поданим вище визначенням. Отже, с якщо КЗа являє собою-С(-0)-К7, наведена вище сполука формули (ІХ) має наступну структуру. о 2 в в з Я т (Ха) Ф "д те с сч

Зо Стадія С1 со

На цій стадії одержують сполуку формули (ІХ) взаємодією сполуки (МІ) зі сполукою формули (МІ) або відновним амінуванням сполуки формули (МІ!) зі сполукою формули (МІЇ). Сполука формули (МІ!) може бути одержана відповідно до викладених нижче способів Е і с, або вона є комерційно доступною. «

Стадія С2 10 На цій стадії одержують сполуку формули (Ії) шляхом зняття захисту зі сполуки формули (ІХ), одержаної о) с відповідно до опису стадії СТ. Реакція може бути проведена у тих самих умовах, які описані для стадії В1 "» способу В. п

Спосіб О

Даний опис ілюструє одержання сполуки формули (Іа). 15 Схема реакції О со тю в. ве ве. до в2 ю М )т Стадія 01, м )» Стадія 02 ую нж Зла н МН Н М. хі М. це ісе, Н-У і 7 7А ко два «і ТІ та (МІВ (Хі) в (а) (Хі)

ГФ) На схемі реакції кожний із символів О, вза вл, 5 ї У відповідає поданим вище визначенням, і К т є з кремнійвмісною групою, такою як т-бутилдиметилсиліл, т-бутилдифенілсиліл, триетилсиліл або триметилсиліл, переважно триметилсилілом; КЗ і КЕ? незалежно являють собою атом галогену, алкільну групу, що містить від 1 бо до 4 атомів вуглецю, гідроксіалкільну групу, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, і алкоксіалкільну групу, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю, причому КЗ ії БЕ? разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані необов'язково можуть утворювати 3-6 членний цикл; А являє собою А, визначене вище, за умови, що виключаються метиленова група і заміщена метиленова група.

Стадія 01 65 На цій стадії сполуку формули (ІХ) одержують конденсацією сполуки формули (МІ!) зі сполукою формули (Х) у присутності параформальдегіду. Сполука формули (МІ) може бути одержана відповідно до способу Е і б, або вона є комерційно доступною.

У випадку якщо У не є алкоксигрупою, реакцію звичайно і переважно проводять у присутності розчинника. Не існує особливих обмежень щодо природи розчинника, який потрібно застосовувати, за умови, що він не здійснює небажаного впливу на хід реакції або реагенти, що беруть участь у ній, а також, що він здатний розчиняти реагенти, принаймні, до деякої міри. Приклади придатних розчинників включають, не обмежуючись перерахованим: галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, хлороформ, чотирьоххлористий вуглець і 1,2-дихлоретан; а також спирти, такі як метанол, етанол, пропанол, 2-пропанол і бутанол. З вказаних розчинників переважними є дихлорметан або етанол. 70 Реакція може проходити у широкому діапазоні температур, і точна температура реакції не є вирішальною для даного винаходу. Переважна температура реакції буде залежати від таких факторів, як природа розчинника і вихідних речовин. Однак, як правило, зручно здійснювати цю реакцію при температурах від приблизно 09С до приблизно 1202. Час, необхідний для проходження реакції, також може варіюватися у широких межах, в залежності від багатьох факторів, особливо від температури реакції, а також природи застосовуваних вихідних 75 речовин і розчинника. Однак, за умови, що реакцію проводять в описаних вище переважних умовах, звичайно буде достатній період часу від приблизно 5 хвилин до приблизно 48 годин.

Стадія 02

На цій стадії одержують сполуку формули (Іа) за допомогою реакції Манніха між сполукою формули (ХІ) і сполукою формули (ХІЇ).

Реакцію звичайно і переважно проводять у присутності розчинника. Не існує особливих обмежень щодо природи розчинника, який потрібно застосовувати, за умови, що він не здійснює небажаного впливу на хід реакції або реагенти, що беруть участь у ній, а також, що він здатний розчиняти реагенти, принаймні, до деякої міри. Приклади придатних розчинників включають, не обмежуючись перерахованим: галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, хлороформ, чотирьоххлористий вуглець і 1,2-дихлоретан; прості ефіри, такіяк се

Ддіетиловий ефір, діїзопропіловий ефір, тетрагідрофуран і діоксан; нітрили, такі як ацетонітрил і бензонітрил; а також аміди, такі як формамід, М,М-диметилформамід, М,М-диметилацетамід і гексаметилтриамід фосфорної о кислоти. З вказаних розчинників переважним є дихлорметан.

Реакцію проводять у присутності кислоти Льюїса. Як і у попередньому випадку, не існує особливих обмежень щодо природи застосовуваної кислоти Льюг'са, і будь-яка кислота Льюїса, що звичайно застосовується у реакціях ча даного типу, також може бути застосована і у цьому випадку. Приклади таких кислот Льюїса включають, не обмежуючись вказаними: ВЕз, АїІСіз, РеСіз, МасСі», АасСіІ, Ре(МОз)з, СЕз5ОзЗі(СНаз)з, УБ(СЕ550О5)3 і ЗпСіХ. З б» перерахованих реагентів переважними є УБ(СЕ55053)з, МаСі» або СЕзЗ5ОЗЗІ(СН 3). с

Реакція може проходити у широкому діапазоні температур, і точна температура реакції не є вирішальною для даного винаходу. Переважна температура реакції буде залежати від таких факторів, як природа розчинника і с 3з5 вихідних речовин. Однак, як правило, зручно здійснювати цю реакцію при температурах від приблизно 09 до с приблизно 1002. Час, необхідний для проходження реакції, також може варіюватися у широких межах, в залежності від багатьох факторів, особливо від температури реакції, а також природи застосовуваних вихідних речовин і розчинника. Однак, за умови, що реакцію проводять в описаних вище переважних умовах, звичайно буде достатній період часу від приблизно 5 хвилин до приблизно 24 годин. «

Спосіб Е шщ с Даний опис ілюструє одержання сполуки формули (ЇЇ), де К2 є атомом водню, і А являє собою Аг. ч Схема реакції Е и? о

Ба й Й 1 . « де 0 Стадія 1! о моодео00/ Стадія Е2 )т т (ХІН) де и ю М ПИТУМ-ВУ. ю ої» (ХМ) «се : т м)

ЕЗз М , о Стадія 29 бу) 0 Стадія 4, наб урдт ке М зАА | М «див 60 (їм (шь)

На схемі реакції кожний з символів Е, А?, А? і Бе відповідає поданим вище визначенням; кожний із замісників 65 Кі Кк являє собою алкільну групу, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, переважно метальну групу або аралкільну групу, таку як бензильна або фенілетильна, переважно бензильну групу.

Стадія Е1

На цій стадії одержують сполуки формули (ХІМ) шляхом відновлення ціаногрупи сполуки формули (ХІЇЇ), яка є

Комерційно доступною.

Реакцію звичайно і переважно проводять у присутності розчинника. Не існує особливих обмежень щодо природи розчинника, який потрібно застосовувати, за умови, що він не здійснює небажаного впливу на хід реакції або реагенти, що беруть участь у ній, а також, що він здатний розчиняти реагенти, принаймні, до деякої міри. Приклади придатних розчинників включають, не обмежуючись перерахованим: прості ефіри, такі як 70 діетиловий ефір, діізопропіловий ефір, тетрагідрофуран і діоксан; ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол і нітробензол; а також спирти, такі як метанол, етанол, пропанол, 2-пропанол і бутанол. З вказаних розчинників переважним є метанол.

Реакцію здійснюють у присутності відновного реагенту. Як і у попередньому випадку не існує особливих обмежень щодо природи застосовуваного відновного реагенту, і будь-який відновний реагент, що звичайно /5 застосовується у реакціях даного типу, також може бути застосований і у цьому випадку. Приклади таких відновних реагентів включають, не обмежуючись вказаними: боргідриди металів, такі як боргідрид натрію і ціаноборгідрид натрію; комбінації газоподібного водню і каталізатора, такого як паладій на вугіллі, платина і нікель Ренея, а також гідридні сполуки, такі як літійалюмінійгідрид і діїзобутилалюмінійгідрид. З перерахованих відновників переважним є нікель Ренея.

Реакція може проходити у широкому діапазоні температур, і точна температура реакції не є вирішальною для даного винаходу. Переважна температура реакції буде залежати від таких факторів, як природа розчинника і вихідних речовин. Однак, як правило, зручно здійснювати цю реакцію при температурах від приблизно 09С до приблизно 1002. Час, необхідний для проходження реакції, також може варіюватися у широких межах, в залежності від багатьох факторів, особливо від температури реакції, а також природи застосовуваних вихідних сечу речовин і розчинника. Однак, за умови, що реакцію проводять в описаних вище переважних умовах, звичайно буде достатній період часу від приблизно 5 хвилин до приблизно 24 годин. о

Стадія Е2

На цій стадії одержують сполуки формули (ХМІ) взаємодією сполук формули (ХМ), які є комерційно доступними, зі сполуками формули (ХІМ). че

Реакцію звичайно і переважно проводять у присутності розчинника. Не існує особливих обмежень щодо природи розчинника, який потрібно застосовувати, за умови, що він не здійснює небажаного впливу на хід б» реакції або реагенти, що беруть участь у ній, а також що він здатний розчиняти реагенти, принаймні, до деякої су міри. Приклади придатних розчинників включають, не обмежуючись перерахованим: воду; а також спирти, такі як метанол, етанол, пропанол, 2-пропанол і бутанол. З вказаних розчинників переважним є суміш води і етанолу. с

Реакцію здійснюють у присутності основи. Як і у попередньому випадку, не існує особливих обмежень щодо с природи застосовуваної основи і будь-яка основа, що звичайно застосовується у реакціях даного типу, також може бути застосована і у цьому випадку. Приклади таких основ включають, не обмежуючись вказаними: гідроксиди лужних металів, такі як гідроксид літію, гідроксид натрію і гідроксид калію; алкоксиди лужних металів, такі як метоксид натрію, етоксид натрію, т-бутоксид калію; а також карбонати лужних металів, такі як « 70 карбонат літію, карбонат натрію і карбонат калію. З перерахованих основ переважною є карбонат калію. 2 с Реакція може проходити у широкому діапазоні температур, і точна температура реакції не є вирішальною для й даного винаходу. Переважна температура реакції буде залежати від таких факторів, як природа розчинника і "» вихідних речовин. Однак, як правило, зручно здійснювати цю реакцію при температурах від приблизно 09С до приблизно 1202. Час, необхідний для проходження реакції, також може варіюватися у широких межах, в залежності від багатьох факторів, особливо від температури реакції, а також природи застосовуваних вихідних (ее) речовин і розчинника. Однак, за умови, що реакцію проводять в описаних вище переважних умовах, звичайно буде достатній період часу від приблизно 5 хвилин до приблизно 24 годин. ді Стадія ЕЗ ко На цій стадії одержують сполуки формули (ХМІІ) шляхом перетворення карбонільної групи сполуки формули (ХМ) у ціаногрупу у присутності п-толуолсульфонілметилізоціаніду. шо Реакцію звичайно і переважно проводять у присутності розчинника. Не існує особливих обмежень щодо «І природи розчинника, який потрібно застосовувати, за умови, що він не здійснює небажаного впливу на хід реакції або реагенти, що беруть участь у ній, а також, що він здатний розчиняти реагенти, принаймні, до деякої міри. Приклади придатних розчинників включають, не обмежуючись перерахованим: прості ефіри, такі як діетиловий ефір, діїізопропіловий ефір, диметиловий ефір етиленгліколю, тетрагідрофуран і діоксан; а також спирти, такі як метанол, етанол, пропанол, 2-пропанол і бутанол. З вказаних розчинників переважним є суміш іФ) диметилового ефіру етиленгліколю і етанолу.

Кз Реакцію здійснюють у присутності основи. Як і у попередньому випадку, не існує особливих обмежень щодо природи застосовуваної основи, і будь-яка основа, що звичайно застосовується у реакціях даного типу, також бо може бути застосована і у цьому випадку. Приклади таких основ включають, не обмежуючись вказаними: алкоксиди лужних металів, такі як метоксид натрію, етоксид натрію і т-бутоксид калію. З перерахованих основ переважною є т-бутоксид калію.

Реакція може проходити у широкому діапазоні температур, і точна температура реакції не є вирішальною для даного винаходу. Переважна температура реакції буде залежати від таких факторів, як природа розчинника і 65 вихідних речовин. Однак, як правило, зручно здійснювати цю реакцію при температурах від приблизно 09 до приблизно 1002. Час, необхідний для проходження реакції, також може варіюватися у широких межах, в залежності від багатьох факторів, особливо від температури реакції, а також природи застосовуваних вихідних речовин і розчинника. Однак, за умови, що реакцію проводять в описаних вище переважних умовах, звичайно буде достатній період часу від приблизно 5 хвилин до приблизно 24 годин.

Стадія Е4

На цій стадії одержують сполуки формули (ПВ) шляхом відновлення ціаногрупи сполуки формули (ХМІЇ).

Реакцію можна проводити у тих самих умовах, які описані для стадії Е1 способу Е.

Спосіб Є

Даний опис ілюструє одержання сполук формули (МІ), в яких К2 являє собою атом галогену. 70 Схема реакції Е о -0 до )т Стадія Р1 )т Стадія 2 НО )т й о ----- МА ------ ме (СНз)зе(ОХ (ХМ) (ХІХ) 000 да нт

Стадія ЕЗ Стадія 4 Ви іон х МТ МУ )т ші М )т

МА | н МН сч

Ще о (ХХІ) (Ма)

На схемі реакції Е га являє собою атом галогену; 25 відповідає наведеному вище визначенню; і В" являє ча собою амінозахисну групу, переважно бензоїльну групу.

Стадія Е1 (22

На цій стадії одержують сполуку формули (ХІХ), перетворюючи карбонільну групу сполуки формули (ХМІЇІ) в сч епоксидну групу.

Реакцію звичайно і переважно проводять у присутності розчинника. Не існує особливих обмежень щодо се

Зз5 природи розчинника, який потрібно застосовувати, за умови, що він не здійснює небажаного впливу на хід со реакції або реагенти, що беруть участь у ній, а також, що він здатний розчиняти реагенти, принаймні, до деякої міри. Приклади придатних розчинників включають, не обмежуючись перерахованим: аміди, такі як формамід, М,М-диметилформамід, М,М-диметилацетамід і гексаметилтриамід фосфорної кислоти; сульфоксиди, такі якдиметилсульфоксид або сульфолан. З вказаних розчинників переважним є диметилсульфоксид. «

Реакцію здійснюють у присутності основи. Як і у попередньому випадку не існує особливих обмежень щодо ш-в с природи застосовуваної основи, і будь-яка основа, що звичайно застосовується у реакціях даного типу, також й може бути застосована і у цьому випадку. Приклади таких основ включають, не обмежуючись вказаними: «» алкоксиди лужних металів, такі як метоксид натрію, етоксид натрію і т-бутоксид калію; а також карбонати лужних металів, такі як карбонат літію, карбонат натрію і карбонат калію. З перерахованих основ переважним є т-бутоксид калію. о Реакція може проходити у широкому діапазоні температур, і точна температура реакції не є вирішальною для даного винаходу. Переважна температура реакції буде залежати від таких факторів, як природа розчинника і ле вихідних речовин. Однак, як правило, зручно здійснювати цю реакцію при температурах від приблизно 09С до ка приблизно 1002С, більш переважно від приблизно 1023 до приблизно 502С. Час, необхідний для проходження реакції також може варіюватися у широких межах, в залежності від багатьох факторів, особливо від і температури реакції, а також природи застосовуваних вихідних речовин і розчинника. Однак, за умови, що «І реакцію проводять в описаних вище переважних умовах, звичайно буде достатнім період часу від приблизно 5 хвилин до приблизно 24 годин, більш переважно від приблизно 60 хвилин до приблизно 12 годин.

Стадія Е2

На цій стадії одержують сполуку формули (ХХ) взаємодією галогеноводню зі сполукою формули (ХІХ).

Реакцію звичайно і переважно проводять у присутності розчинника. Не існує особливих обмежень щодо

Ф) природи розчинника, який потрібно застосовувати, за умови, що він не здійснює небажаного впливу на хід

Го) реакції або реагенти, що беруть участь в ній, а також, що він здатний розчиняти реагенти, принаймні, до деякої міри. Приклади придатних розчинників включають, не обмежуючись перерахованим: прості ефіри, такі як 60 діетиловий ефір, дізопропіловий ефір, тетрагідрофуран і діоксан; аміди, такі як формамід,

М,М-диметилформамід, М,М-диметилацетамід і гексаметилтриамід фосфорної кислоти. З вказаних розчинників переважним є тетрагідрофуран.

Реакція може проходити у широкому діапазоні температур, і точна температура реакції не є вирішальною для даного винаходу. Переважна температура реакції буде залежати від таких факторів, як природа розчинника і 65 вихідних речовин. Однак, як правило, зручно здійснювати цю реакцію при температурах від приблизно 09С до приблизно 1002С, більш переважно від приблизно 1023 до приблизно 502С. Час, необхідний для проходження реакції також може варіюватися у широких межах, в залежності від багатьох факторів, особливо від температури реакції, а також природи застосовуваних вихідних речовин і розчинника. Однак, за умови, що реакцію проводять в описаних вище переважних умовах, звичайно буде достатній період часу від приблизно 5

Хвилин до приблизно 24 годин, більш переважно від приблизно 60 хвилин до приблизно 12 годин.

Стадія ЕЗ

На даній стадії одержують сполуку формули (ХХІ) взаємодією сполуки формули (ХХ) з азидом натрію (ЕЗ-а) з подальшим відновленням азидогрупи (ЕЗ-Б). (ЕЗ-а) реакція з азидом натрію: 70 Реакцію звичайно і переважно проводять у присутності розчинника. Не існує особливих обмежень щодо природи розчинника, який потрібно застосовувати, за умови, що він не здійснює небажаного впливу на хід реакції або реагенти, що беруть участь у ній, а також, що він здатний розчиняти реагенти, принаймні, до деякої міри. Приклади придатних розчинників включають, не обмежуючись перерахованим: галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, хлороформ, чотирьоххлористий вуглець і 1,2-дихлоретан; прості ефіри, такі як діетиловий ефір, діїізопропіловий ефір, тетрагідрофуран і діоксан; аміди, такі як формамід,

М,М-диметилформамід, М,М-диметилацетамід і гексаметилтриамід фосфорної кислоти; а також сульфоксиди, такі якдиметилсульфоксид і сульфолан. З вказаних розчинників переважним є М,М-диметилформамід.

Перед доданням азиду натрію гідроксигрупу перетворюють у відхідну групу, таку як метилсульфонільна група, трифторметилсульфонільна група і 4-метилфенілсульфонільна група, додаючи такі реагенти, як трифторметансульфонілхлорид, мезилхлорид і тозилхлорид. З цих реагентів переважним є мезилхлорид.

Реакція може проходити у широкому діапазоні температур, і точна температура реакції не є вирішальною для даного винаходу. Переважна температура реакції буде залежати від таких факторів, як природа розчинника і вихідних речовин. Однак, як правило, зручно здійснювати цю реакцію при температурах від приблизно 09С до приблизно 1202. Час, необхідний для проходження реакції, також може варіюватися у широких межах, в с залежності від багатьох факторів, особливо від температури реакції, а також природи застосовуваних вихідних речовин і розчинника. Однак, за умови, що реакцію проводять в описаних вище переважних умовах, звичайно і9) буде достатній період часу від приблизно 5 хвилин до приблизно 24 годин. (Е3-Б5) відновлення:

Реакцію можна проводити у тих самих умовах, які описані для стадії Е1 способу Е. че

Стадія 4

На цій стадії одержують сполуку формули (МПа) введенням амінозахисної групи КЗ до первинної аміногрупи б (Е4-а) і селективним зняттям амінозахисної групи В 79 вторинної аміногрупи (Е4-Б). с (г4-а) введення амінозахисної групи: сч

Ця реакція детально описана Т.М/.Сгеепе еї аї. |Ргоїесіїме Сгоцрз іп Огдапіс Зупіпевзіз, 494-653, (1999)), причому цей опис включений у дану заявку за допомогою посилання. Далі як приклад описана типова реакція з с використанням т-бутоксикарбонільної захисної групи.

Реакцію звичайно і переважно проводять у присутності розчинника. Не існує особливих обмежень щодо природи розчинника, який потрібно застосовувати, за умови, що він не здійснює небажаного впливу на хід « реакції або реагенти, що беруть участь у ній, а також, що він здатний розчиняти реагенти, принаймні, до деякої міри. Приклади придатних розчинників включають, не обмежуючись перерахованим: воду; прості ефіри, щей с такі як діетиловий ефір, діізопропіловий ефір, тетрагідрофуран і діоксан; а також сульфоксиди, такі як м диметилсульфоксид і сульфолан. З вказаних розчинників переважним є тетрагідрофуран. я Реакцію здійснюють із застосуванням реагенту. Як і у попередньому випадку, не існує особливих обмежень щодо природи застосовуваного реагенту, і будь-який реагент, що звичайно застосовується у реакціях даного типу, також може бути застосований і у цьому випадку. Приклади таких реагентів включають, не обмежуючись о вказаними: ди-т-бутилкарбонат і 1-(т-бутоксикарбоніл)бензтриазол. З цих реагентів переважним є з ди-т-бутилкарбонат.

Реакція може проходити у широкому діапазоні температур, і точна температура реакції не є вирішальною для іо) даного винаходу. Переважна температура реакції буде залежати від таких факторів, як природа розчинника і «со 20 вихідних речовин. Однак, як правило, зручно здійснювати цю реакцію при температурах від приблизно 09С до приблизно 1202С, більш переважно від приблизно 202С до приблизно 802С. Час, необхідний для проходження "і реакції також може варіюватися у широких межах, в залежності від багатьох факторів, особливо від температури реакції, а також природи застосовуваних вихідних речовин і розчинника. Однак, за умови, що реакцію проводять в описаних вище переважних умовах, звичайно буде достатній період часу від приблизно 5 29 Хвилин до приблизно 24 годин, більш переважно від приблизно 60 хвилин до приблизно 12 годин. о (Е4-Б) зняття захисної групи:

Цей спосіб детально описаний |Т.МУ. Стгеепе еї аїЇ. Ргоїесіме Сгоцрз іп Огдапіс Бупіпезіз, 494-653, ко (1999)), причому цей опис включений у дану заявку за допомогою посилання. Далі як приклад описаний типовий спосіб з використанням бензоїльної захисної групи у присутності газоподібного водню і каталізатора, такого як 60 паладій на вугіллі або платина.

Реакцію звичайно і переважно проводять у присутності розчинника. Не існує особливих обмежень щодо природи розчинника, який потрібно застосовувати, за умови, що він не здійснює небажаного впливу на хід реакції або реагенти, що беруть участь у ній, а також, що він здатний розчиняти реагенти, принаймні, до деякої міри. Приклади придатних розчинників включають, не обмежуючись перерахованим: галогеновані бо вуглеводні, такі як дихлорметан, хлороформ, чотирьоххлористий вуглець і 1,2-дихлоретан; спирти, такі як метанол, етанол, пропанол, 2-пропанол і бутанол; а також прості ефіри, такі як діетиловий ефір, діізопропіловий ефір, тетрагідрофуран і діоксан. З вказаних розчинників переважним є метанол.

Реакція може проходити у широкому діапазоні температур, і точна температура реакції не є вирішальною для даного винаходу. Переважна температура реакції буде залежати від таких факторів, як природа розчинника і вихідних речовин. Однак, як правило, зручно здійснювати цю реакцію при температурах від приблизно 09С до приблизно 1202. Час, необхідний для проходження реакції, також може варіюватися у широких межах, в залежності від багатьох факторів, особливо від температури реакції, а також природи застосовуваних вихідних речовин і розчинника. Однак, за умови, що реакцію проводять в описаних вище переважних умовах, звичайно 70 буде достатнім період часу від приблизно 5 хвилин до приблизно 24 годин.

Спосіб б

Даний опис ілюструє одержання сполук формули (МІ), в якій К являє собою гідроксигрупу.

Схема реакції о о) ме он де ка Те в

Ме"? Стадія С1 Мн Стадія се 7 (ХМ) (ХХІ) он сз ве Он сч зв ія Стадія СО. 75 )т о

МА МН

. - зо (ХХ) (МІН) : (2)

На схемі реакції С кожний із символів Б і В "9 відповідає поданому вище визначенню. Га

Стадія 01

На цій стадії сполуку формули (ХХІЇ) одержують взаємодією карбонільної групи сполуки формули (ХМІЇ), яка се доступна комерційно, з триметилсилілціанідом. со

Реакцію звичайно і переважно проводять у присутності розчинника. Не існує особливих обмежень щодо природи розчинника, який потрібно застосовувати, за умови, що він не здійснює небажаного впливу на хід реакції або реагенти, що беруть участь у ній, а також, що він здатний розчиняти реагенти, принаймні, до деякої міри. Приклади придатних розчинників включають, не обмежуючись перерахованим: ароматичні « 70 вуглеводні, такі як бензол, толуол і нітробензол; галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, хлороформ, - с чотирьоххлористий вуглець і 1,2-дихлоретан; прості ефіри, такі як діетиловий ефір, діізопропіловий ефір, й диметиловий ефір етиленгліколю, тетрагідрофуран і діоксан; нітрили, такі як ацетонітрил і бензонітрил; а "» також спирти, такі як метанол, етанол, пропанол, 2-пропанол і бутанол. З вказаних розчинників переважним є толуол.

Реакцію здійснюють із застосуванням реагенту. Як і у попередньому випадку, не існує особливих обмежень о щодо природи застосовуваного реагенту, і будь-який реагент, що звичайно застосовується у реакціях даного типу, також може бути застосований і у цьому випадку. Приклади таких реагентів включають, не обмежуючись ко вказаними: кислоти Льюїса, такі як ВЕ»з, АІСіз, РеСіз, АосСІ, 2піо, Ре(МОз)з, СЕз5О»зЗі(СНаз)з, УБ(СЕз5Оз3)з і Зп; ко основи, такі як СаО; прості ефіри, такі як 18-краун-б; кислоти, такі як смола АтрБегійе Хай-4. З цих реагентів переважним є 2пі5. ре) Реакція може проходити у широкому діапазоні температур, і точна температура реакції не є вирішальною для "М даного винаходу. Переважна температура реакції буде залежати від таких факторів, як природа розчинника і вихідних речовин. Однак, як правило, зручно здійснювати цю реакцію при температурах від приблизно 09С до приблизно 1002. Час, необхідний для проходження реакції, також може варіюватися у широких межах, в залежності від багатьох факторів, особливо від температури реакції, а також природи застосовуваних вихідних речовин і розчинника. Однак, за умови, що реакцію проводять в описаних вище переважних умовах, звичайно (Ф, буде достатній період часу від приблизно 5 хвилин до приблизно 24 годин. ке Стадія 52

На цій стадії сполуку формули (ХХІ) одержують перетворенням ціаногрупи сполуки формули (ХХІЇ) в 60 аміногрупу з подальшим зняттям захисту, утвореною амінозахисною групою К "9. Реакція може бути проведена у тих самих умовах, які описані для стадії Е1 способу Е і стадії 4 способу Р.

Стадія ОЗ

На цій стадії одержують сполуку формули (УНІБ) за допомогою захисту і зняття захисту аміногруп сполуки формули (ХХІЇІЇ). Ця реакція може бути проведена у тих самих умовах, які описані для стадії Г4 способу Р. б5 Сполуки формули (І) та інтермедіати в описаних вище способах одержання можуть бути виділені і очищені за допомогою загальновідомих методик, таких як перегонка, перекристалізація або хроматографічне очищення.

Сполуки за даним винаходом, призначені для фармацевтичного застосування, можуть вводитися в організм у вигляді кристалічних і аморфних продуктів. Вони можуть бути одержані, наприклад, у вигляді твердих пресованих лікарських форм, порошків або плівок, такими способами, як осадження, кристалізація, ліофілізація, розпилювальне сушіння або сушіння випарюванням. Для цієї мети може застосовуватися висушування хвилями мікрохвильового або радіочастотного діапазонів.

Сполуки за даним винаходом можуть вводитися самі по собі або у комбінації з однією або декількома іншими речовинами за даним винаходом, або у комбінації з одним або декількома іншими лікарськими засобами (або у вигляді будь-якої їх комбінації). В основному вони будуть вводитися у вигляді фармацевтичної композиції або 7/0 складу у поєднанні з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями або наповнювачами. Термін "носій" або "наповнювач" у межах даної заявки використовується для опису будь-якого інгредієнта, відмінного від сполуки (сполук) за даним винаходом. Вибір носія або наповнювача значною мірою буде залежати від таких факторів, як конкретний спосіб введення, вплив наповнювача на розчинність і стабільність, а також тип лікарської форми.

Фармацевтичні композиції, придатні для доставки сполук за даним винаходом, і способи їх одержання легко зрозумілі фахівцеві у даній галузі техніки. Такі композиції і способи їх одержання можуть бути знайдені, наприклад, у "Ретіпдіоп'є Рнагтасеціїса! Зсіепсев", 1917 Едйоп (Маск Рибіїзпіпд Сотрапу, 1995).

Пероральне введення

Сполуки за даним винаходом можуть вводитися перорально. Пероральне введення може включати ковтання, так що сполука надходить у шлунково-кишковий тракт, або ж можуть застосовуватися букальне або сублінгвальне введення, за допомогою яких сполука надходить у кровотік безпосередньо з рота.

Склади, придатні для перорального введення, включають тверді склади, такі як, наприклад, таблетки, капсули, що містять дрібні частинки, рідини або порошки, пастилки (у т.ч. заповнені рідиною), жувальні гумки, мульти- і нано-частинки, гелі, тверді розчини, ліпосоми, плівки (включаючи ті, що прикріпляються до слизових сеч оболонок), овальні капсули, спреї і рідкі склади.

Рідкі склади включають, наприклад, суспензії розчини, сиропи і еліксири. Такі склади можуть і) застосовуватися як наповнювачі у м'яких або твердих капсулах і, як правило, включають носій, наприклад, воду, етанол, поліетиленгліколь, пропіленгліколь, метилцелюлозу або придатне масло, а також один або декілька емульгуючих засобів і/або суспендуючих засобів. Рідкі склади також можуть бути одержані шляхом розчинення ча зо твердих, наприклад, з упаковок саше.

Сполуки за даним винаходом також можуть застосовуватися у швидко розчинних або таких, що швидко б» дезінтегруються, лікарських формах, як, наприклад, у лікарських формах, описаних (іапд і Спеп в Ехрег Га

Оріпіоп іп Тпегареціїс Райепів, 11 (6), 981-986 (2001)|.

Для таблетованих лікарських форм, в залежності від дози, лікарський засіб може складати від приблизно с 1мас.бо до приблизно 8Омас.бо від маси лікарської форми, більш типово від приблизно 5мас.9о до приблизно со бОмас.бо від маси лікарської форми. Крім лікарського засобу, таблетки, як правило, містять засіб для дезінтеграції. Приклади засобів для дезінтеграції включають натрієву сіль гліколяту крохмалю, натрієву сіль карбоксиметилцелюлози, кальцієву сіль карбоксиметилцелюлози, натрієву сіль кроскармелози, кросповідон, полівінілпіролідон, метилцелюлозу, мікрокристалічну целюлозу, гідроксипропілцелюлозу, заміщену нижчими « 70 алкілами, крохмаль, заздалегідь желатинований крохмаль і альгінат натрію. Як правило, засіб для дезінтеграції - с буде включатися у склад у кількості від, приблизно, Тмас.9о до приблизно 25мас.9о, переважно від приблизно й 5мас.95 до приблизно 2Омас.9о від загальної маси лікарської форми. "» Зв'язувальні речовини в основному застосовують для надання складу таблетки здатності до об'єднання в єдине ціле. Придатні зв'язувальні речовини включають мікрокристалічну целюлозу, желатин, цукор, поліетиленгліколь, натуральні і синтетичні камеді, полівінілпіролідон, заздалегідь желатинований крохмаль,

Го! гідроксипропілцелюлозу і гідроксипропілметилцелюлозу. Крім цього таблетки можуть містити розріджувачі, такі як лактоза (моногідрат, моногідрат, висушений розпилювальним сушінням, безводна і т.п.), маніт, ксиліт, де декстроза, сахароза, сорбіт, мікрокристалічна целюлоза, крохмаль і дигідрат двохосновного фосфату кальцію. ко Крім цього таблетки можуть необов'язково містити ПАР, такі як лаурилсульфат натрію і полісорбат 80, і засоби для ковзання, такі як діоксид кремнію і тальк. У випадку наявності ПАР, їх вміст може складати від ікс) приблизно 0,2мас.95 до приблизно 5мас.95 від загальної маси таблетки, і засоби для ковзання можуть складати "м від приблизно 0,2мас.95 до приблизно Тмас.95 від загальної маси таблетки.

Таблетки, як правило, містять змащувальні речовини, такі як стеарат магнію, стеарат кальцію, стеарат цинку, стеарилфумарат натрію і суміші стеарату магнію з лаурилсульфатом натрію. Змащувальні речовини, в основному, містяться у кількості від приблизно 0,25мас.оо до приблизно 1Омас.9о, переважно від, приблизно,

О,бмас.бо до, приблизно, Змас.9о від загальної маси таблетки. (Ф) У число інших можливих інгредієнтів входять антиоксиданти, барвники, смакоароматичні засоби, консерванти з і засоби для маскування смаку.

Типові таблетки містять до 8095 лікарського засобу, від, приблизно, 1Омас.уо до приблизно У9Омас.95 бо зв'язувальної речовини, від приблизно Омас.9о до приблизно 85мас.9о розріджувача, від приблизно 2мас.9о до приблизно 1Омас.9о дезінтегруючого засобу і від приблизно 0,25мас.оо до приблизно 1Омас.9о змащувальної речовини.

Суміші для одержання таблеток можна пресувати безпосередньо або за допомогою вала. З іншого боку, суміші для одержання таблеток або частини цих сумішей можна гранулювати у вологому, сухому або 65 розплавленому стані, піддавати твердненню з розплаву або екструдувати перед таблетуванням. Остаточний склад може включати один або декілька шарів і може бути покритим або не мати покриття; крім цього він може бути інкапсульований.

Склад таблеток обговорюється у |"РНагтасеціїсаї Юозаде Богте: Тарієеїв, Мої" ру Н.Шерептап апа

Ї.Сасптап, Магсе! Оеккег, М.У, 1980 (ІЗВМ 0-8247-6918-Х)).

Тверді склади для перорального введення можуть бути розраховані на негайне і/або модифіковане вивільнення лікарського засобу. Склади з модифікованим вивільненням включають склади з відстроченим, підтримуваним, імпульсним, керованим, націленим і програмованим вивільненням.

Придатні для цілей даного винаходу склади з модифікованим вивільненням описані у |(патенті США Моб 106 864). Подробиці інших придатних технологій вивільнення, таких як високоенергетичні дисперсії, а також 7/0 осмотичні і покриті частинки, потрібно шукати у |Мегта еї аї, Рпагтасеціїса! Тесппоїоду Оп-Ііпе, 25(2), 1-14 (2001)). Застосування жувальної гумки для досягнення регульованого вивільнення описане у (М/О 00/352981І.

Парентеральне введення

Сполуки за даним винаходом також можуть вводитися безпосередньо у кровотік, м'язи і внутрішні органи.

Придатні способи парентерального введення включають внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, 7/5 інтраперитонеальне, інтратекальне, інтравентрикулярне, інтрауретральне, інтрастернальне, внутрішньочерепне, внутрішньом'язове і підшкірне. Придатні пристрої для парентерального введення включають пристрої для ін'єкцій з голками (у т.ч. мікроголками), пристрої для ін'єкції без голок і пристрої для інфузії.

Парентеральні склади, як правило, є водними розчинами, які можуть містити наповнювачі, такі як солі, вуглеводи і буферуючі агенти (переважно для підтримки рН у діапазоні від приблизно З до приблизно 9), але, для деяких застосувань, більш зручно створювати склади у вигляді стерильних неводних розчинів або у вигляді сухих форм, що застосовуються у поєднанні з придатним носієм, таким як стерильна апірогенна вода.

Одержання парентеральних складів у стерильних умовах, наприклад, за допомогою ліофілізації, можна легко здійснити із застосуванням стандартних фармацевтичних методик, добре відомих фахівцям у даній галузі техніки. с

Розчинність сполук формули (І), що застосовуються у препаратах парентеральних розчинів, може бути збільшена за допомогою придатних методик складання рецептур, таких як включення засобів, що збільшують о розчинність.

Склади для парентерального введення можуть бути розраховані на негайне і/або модифіковане вивільнення.

Склади з модифікованим вивільненням включають склади з відстроченим, підтримуваним, імпульсним, чн зо Керованим, націленим і програмованим вивільненням. Таким чином, сполуки за даним винаходом можуть включатися до складу твердих і напівтвердих препаратів, а також і тиксотропних рідин для введення якдепо, що 9) імплантується, що забезпечує модифіковане вивільнення діючої сполуки. Приклади таких складів включають с покриті лікарським засобом ендопротези судин і мікросфери РОГА.

Топічне введення се

Сполуки за даним винаходом також можна вводити топічно, на шкіру або слизову оболонку, тобто дермально со або трансдермально. Типові склади для цієї мети включають гелі, гідрогелі, лосьйони, розчини, креми, мазі, присипки, пов'язки, піни, плівки, шкірні пластири, пластини, імплантати, губки, волокна, бинти і мікроемульсії. Також можна застосовувати ліпосоми. Типові носії включають спирт, воду, мінеральне масло, рідкий вазелін, білий вазелін, гліцерин, поліетиленгліколь і пропіленгліколь. У склад можуть бути включені « засоби для поліпшення проникнення-дивіться, наприклад, |Ріппіп апа Могдап, У РНагт Зсі, 88 (10), 955-958 з с (Жовтень 1999)|.

Інші засоби топічного введення включають доставку за допомогою електропорації, іонтофорезу, фонофорезу, з сонофорезу та ін'єкцій із застосуванням або без застосування мікроголок (наприклад, Ром/дегіесі тм, Віо|есітм і т.п.).

Склади для топічного введення можуть бути розраховані на негайне і/або модифіковане вивільнення

Го! лікарського засобу. Склади з модифікованим вивільненням включають склади з відстроченим, підтримуваним, імпульсним, керованим, націленим і програмованим вивільненням. ко Інгаляційне/інтраназальне введення т Сполуки за даним винаходом також можуть вводитися інтраназально або за допомогою інгаляції, як правило,

У формі сухого порошку (або самі по собі у вигляді суміші, наприклад, у сухій суміші з лактозою, або у (се) вигляді змішаних компонентних частинок, наприклад, змішані з фосфоліпідами, такими як фосфатидилхолін) з «ч інгалятора для сухих порошків, або у вигляді аерозольного спрею з ємності, що знаходиться під тиском, насоса, розпилювача, пульверизатора (переважно пульверизатора, що використовує електрогідродинамічні сили для одержання дрібнодисперсного туману) або аерозольного апарату із застосуванням або без застосування Відповідного пропелента, такого як 1,1,1,2-тетрафторетан або 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. Для інтраназального застосування порошок може включати біоадгезивний засіб, наприклад, хітозан або (Ф; циклодекстрин. т Ємність під тиском, насос, розпилювач, пульверизатор або аерозольний апарат містять розчин або суспензію сполуки (сполук) за даним винаходом, що включають, наприклад, етанол, водний етанол або інший придатний бо засіб для диспергування, розчинення або збільшення часу вивільнення діючої речовини, пропелент (пропеленти) як розчинник і, необов'язково, ПАР, таку як триолеат сорбітану, олеїнова кислота або олігомолочна кислота.

Перед застосуванням у сухому порошку або складі, що є суспензією, лікарський продукт тонко подрібнюють до розміру, придатного для введення інгаляцією (як правило, менше 5 мікрон). Цей результат може бути досягнутий будь-яким придатним способом подрібнення, таким як подрібнення на спіральному млині, б5 подрібнення у киплячому шарі, обробка надкритичною рідиною з утворенням наночастинок, гомогенізація при високому тиску або розпилювальне сушіння.

Склади капсул (виготовлених, наприклад, з желатину або НРМС), блістерних упаковок і картриджів для застосування в інгаляторах та інсуфляторах можуть бути розроблені таким чином, щоб вони містили суміш порошкоподібної сполуки за даним винаходом, придатну порошкоподібну основу, таку як лактоза або крохмаль, і

Модифікатор характеристик, такий як 1-лейцин, маніт або стеарат магнію. Лактоза може бути безводною або у формі моногідрату, причому остання форма є більш переважною. Інші придатні наповнювачі включають декстран, глюкозу, мальтозу, сорбіт, ксиліт, фруктозу, сахарозу і трегалозу.

Придатний склад розчину для застосування у пульверизаторі з використанням електрогідродинамічних сил для одержання тонкодисперсного туману може містити від приблизно 1мкг до приблизно 20мкг сполуки за даним /о винаходом на одне спрацювання, причому об'єм, що виділяється при спрацюванні, може змінюватися від приблизно їмкл до приблизно 100мкл. Типовий склад може включати сполуку формули (І), пропіленгліколь, стерильну воду, етанол і хлориди натрію. Інші розчинники, які можуть застосовуватися замість пропіленгліколю, включають гліцерин і поліетиленгліколь.

До цих складів за даним винаходом, призначених для інгаляційного/інтраназального введення, можуть бути додані придатні смакоароматичні домішки, такі як ментол і левоментол, або підсолоджувачі, такі як сахарин або натрієва сіль сахарину. Склади для інгаляційного/інтраназального введення можуть бути розраховані на негайне або модифіковане вивільнення лікарського засобу, наприклад полі(ОІ)-молочна-гліколева кислота (РО А).

Склади з модифікованим вивільненням включають склади з відстроченим, підтримуваним, імпульсним, керованим, націленим і програмованим вивільненням.

У випадку інгаляторів сухих порошків і аерозолів, одиниця дозування визначається за допомогою клапана, який вивільняє відміряну кількість вмісту. Ці пристрої відповідно до даного винаходу, як правило, пристосовані для введення відміряної дози або одного "пшику", що містить від приблизно 1 до приблизно 100мкг сполуки формули (І). Загальна денна доза, як правило, буде знаходитися у діапазоні від приблизно 5Омкг до приблизно 2Омг, причому ця кількість може бути введена однією дозою або, частіше, окремими дозами протягом сч

ДНЯ.

Ректальне/інтравагінальне введення (о)

Сполуки за даним винаходом можуть вводитися ректально або вагінально, наприклад, у формі супозиторіїв, песаріїв або клізми. Олія какао являє собою традиційну основу супозиторіїв, але можна використовувати різні придатні альтернативи. ча зо Склади для ректального/вагінального введення можуть бути розраховані на негайне і/або модифіковане вивільнення лікарського засобу. Склади з модифікованим вивільненням включають склади з відстроченим, (о) підтримуваним, імпульсним, керованим, націленим і програмованим вивільненням. с

Очне/вушне введення

Сполуки за даним винаходом також можуть вводитися безпосередньо в очі або вуха, як правило, у формі с зв крапель дрібнодисперсної суспензії або розчину в ізотонічному стерильному сольовому розчині з придатним со значенням рН. Інші склади, придатні для очного або вушного введення, включають мазі, біорозкладані (наприклад, такі, що засвоюються, гелеві губки, колаген) і небіорозкладані (наприклад, силікон) імплантати, пластини, лінзи і системи мікрочастинок або пухирців, такі як ніосоми або ліпосоми. У склад може бути включений полімер, такий як поперечно-зшита поліакрилова кислота, полівініловий спирт, гіалуронова кислота, « полімери на основі целюлози, наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксіегилцелюлоза або з с метилцелюлоза, або ж полімери на основі гетерополісахаридів, наприклад желатинова камедь, разом з консервантом, таким як бензалконійхлорид. Такі склади також можуть доставлятися за допомогою іонтофорезу. з Склади для очного/вушного введення можуть бути розраховані на негайне і/або модифіковане вивільнення лікарського засобу. Склади з модифікованим вивільненням включають склади з відстроченим, підтримуваним, імпульсним, керованим, націленим і програмованим вивільненням. со Інші технології

Сполуки за даним винаходом можуть бути об'єднані з розчинними макромолекулярними об'єктами, такими як ко циклодекстрин і його придатні похідні або полімери, що містять поліетиленгліколь, для поліпшення їх з розчинності, швидкості розчинення, маскування смаку, біодоступності і/або стабільності для застосування у будь-якому з вказаних вище способів введення. (Се) Наприклад, було знайдено, що комплекси лікарський засіб-диклодекстрин, в основному, застосовні для «м більшості лікарських форм і шляхів введення. Можуть застосовуватися як комплекси включення, так і комплекси, що не є комплексами включення. Як альтернатива безпосередньому утворенню комплексу з лікарським засобом, циклодекстрин може бути застосований як допоміжна домішка, тобто як носій, розріджувач або солюбілізатор. дв Більш звичайним для цих цілей є застосування альфа-, бета-і гамма-циклодекстринів, приклади яких можуть бути знайдені (У міжнародних заявках на патент МоМоУуУО 91/11172, УМО 94/02518 і МО 98/551481.

ГФ) Складова частина комплектів

Ф У зв'язку з тим, що може бути бажаним введення комбінації діючих сполук, наприклад, з метою лікування конкретного захворювання або стану, в об'єм даного винаходу входить такий спосіб застосування, при якому дві бр або декілька фармацевтичних композиції, хоча б одна з яких містить сполуку за даним винаходом, можуть бути легко об'єднані у форму комплекту, придатного для спільного введення цих композицій.

Таким чином, комплект за даним винаходом включає дві або більше окремих фармацевтичних композиції, хоча б одна з яких містить сполуку формули (І) за даним винаходом і засоби для окремого зберігання вказаних композицій, такі як контейнер, розділений на відсіки бутель або розділений на відсіки пакет з фольги. 65 Прикладом такого комплекту є добре відома блістерна упаковка, що застосовується для пакування таблеток, капсул і т.п.

Комплект за даним винаходом є особливо придатним для введення різних лікарських форм, наприклад, перорального або парентерального, для введення окремих композицій у різних інтервалах дозування або для титрування окремих композицій по відношенню одна до одної. Для сприяння дотриманню правових норм

Комплект, як правило, включає вказівки із застосування і може бути забезпечений так званою інструкцією.

Дозування

У випадку введення людям, загальна денна доза сполук за даним винаходом, що безумовно залежить від способу введення, як правило, знаходиться у діапазоні від приблизно 0,05мг до приблизно 100Омг, переважно у діапазоні від приблизно 0,1мг до приблизно 5Омг і більш переважно у діапазоні від приблизно О,5мг до 70 приблизно 20мг. Наприклад, пероральне введення може потребувати загальної денної дози від приблизно 1мг до приблизно 2Омг, тоді як внутрішньовенне введення може потребувати дозування лише від приблизно 0,5мг до приблизно 1Омг. Загальна денна доза може бути введена однією дозою або окремими дозами.

Ці дозування стосуються середньої людини, яка має масу від приблизно 65 кг до приблизно 7Окг. Лікар без великих зусиль буде здатний визначити дозування для суб'єктів, чия вага знаходиться за межами цього діапазону, а також для дітей молодшого віку і літніх людей.

Комбінації

Як обговорювалося вище, сполуки за даним винаходом виявляють активність агоністів 5-НТ у. Агоністи 5-НТ/ за даним винаходом можуть бути успішно скомбіновані хоча 6 з одним з інших фармакологічно активних агентів або сполук, зокрема, при лікуванні гастроезофагеальної рефлюксної хвороби. Наприклад, агоніст 5-НТ,, 2о зокрема, сполука формули (1) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, визначені вище, можуть вводитися одночасно, послідовно або окремо, у комбінації з . одним або декількома фармакологічно активними агентами, вибраними з: () антагоністів гістамінового рецептора Но, наприклад, ранітидину, лафутидину, нізатидину, циметидину, фамотидину і роксатидину; с (її) інгібіторів протонового насоса, наприклад, омепразолу, езомепразолу, пантопразолу, рабепразолу, тенатопразолу, ілапразолу і ланзопразолу; о (ії) антагоністів кислотного насоса, наприклад, сорапразану, ревапразану (УН-1885), А2О-0865, С5-526,

АЦИ-2064 і МА-20379-8; (їм) пероральних антацидних сумішей, наприклад Мааіох7, АІйагохУ і Самівсоп?; ча (М) засобів для захисту слизових оболонок, наприклад, полапрецинку, екабету натрію, ребаміпіду, тепренону, цетраксату, сукралфату, хлорпілін-міді і плаунотолу; іо (мі) агоністів ЗАВАв, наприклад баклофену і А2О-3355; Га (мії) агоністів А2, наприклад клонідину, медетомідину, лофексидину, моксонідину, тизанідину, гуанфацину, гуанабенцу, таліпексолу і дексмедетомідину; с (мії) похідних ксантину, наприклад, теофіліну, амінофеліну і доксофіліну; со (їх) блокаторів кальцієвого каналу, наприклад, арандипіну, лацидипіну, фалодипіну, азелнідипіну, клінідипіну, ломеризину, дилтіазему, галопамілу, ефонідипіну, нісолдипіну, амлодипіну, лерканідипіну, бевантололу, нікардипіну, ісрадипіну, бенідипіну, верапамілу, нітрендипіну, барнідипіну, пропафенону, манідипіну, бепридилу, ніфедипіну, нілвадипіну, німодипіну і фасудилу; « (9) агоністів бензодіазепіну, наприклад діазепаму, залеплону, золпідему, галоксазоламу, клоназепаму, - с празепаму, квазепаму, флутазоламу, триазоламу, лорметазепаму, мідазоламу, тофізопаму, клобазаму, й флунітразепаму і флутопразепаму; "» (хї) аналогів простагландину, наприклад, простагландину, мізопростолу, трепростинілу, езопростенолу, латанопросту, ілопросту, берапросту, енпростилу, ібудиласту і озагрелу; (хії) агоністів гістаміну Нз, наприклад К-альфаметилгістаміну і ВР-294;

Го! (хії) протигастричних засобів, наприклад, вакцини анти-гастрин, ітриглуміду і 727-360; (хім) антагоністів 5-НТз, наприклад доласетрону, палоносетрону, алосетрону, азасетрону, рамосетрону, де мітразапіну, гранісетрону, тропісетрону, Е-3620, ондансетрону та індисетрону; ко (ху) трициклічних антидепресантів, наприклад, іміпраміну, амітриптиліну, кломіпраміну, амоксапіну і лофепраміну; ре) (хмї) агоністів САВА, наприклад габапентину, топірамату, цинолазепаму, клоназепаму, прогабіду, "М бротизоламу, зопіклону, прегабаліну і есзопіклону; (хмїї) опіоїдних аналгетиків, наприклад, морфіну, героїну, гідроморфону, оксиморфону, леворфанолу, левалорфану, метадону, меперидину, фентанілу, кокаїну, кодеїну, дигідрокодеїну, оксикодону, гідрокодону, пропоксифену, налмефену, налорфіну, налоксону, налтрексону, бупренорфіну, буторфанолу, налбуфіну і пентазоцину; (Ф) (хмії) аналогів соматостатину, наприклад октреотиду, АМ-238 і РТАК-3173; з (хіх) активаторів СІ каналу, наприклад, лубіпростону; (09 селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, наприклад, сертраліну, ескіталопраму, бо флуоксетину, нефазодону, флувоксаміну, циталопраму, мілнаципрану, пароксетину, венлафаксину, трамадолу, сибутраміну, дулоксетину, десвенлафаксину і дапоксетину; (ххі) антихолінергічних засобів, наприклад, дицикломіну і гіосціаміну; (ххії) проносних, наприклад Тгїува?, Руроде!", Копзуї-, Іводеі", КедшапУ, Сеїемас? і Могтасо!?; (ххії) волокнистих продуктів, наприклад Мегатисії У; 65 (ххім) протиспазматичних засобів, наприклад мебеверину; (ху) антагоністів допаміну, наприклад метоклопраміду, домперидону і левосулпіриду;

(ххмї) холінергічних засобів, наприклад неостигміну; (ххмії) інгібіторів АСНЕ, наприклад, галантаміну, метрифонату, ривастигміну, ітоприду і донепецилу; (Сххміїї) антагоністів тахікініну (МК), зокрема антагоністів МК-З3, МК-2 і МК-1, наприклад непадутанту, саредутанту, талнетанту, (АК,ОК)-7-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензилі-8,9,10,11-тетрагідро-9-метил-5-(4-метилфеніл)-7Н-/1,4)діазоциної2,1-9)

П.Я нафтридин-6-13-діону (ТАК-637), 5-(2К,35)-2-(1К)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)феніл|етокси-3-(4-фторфеніл)-4-морфолініл|метил/і-1,2-дигідро-ЗН-1,2 «А4-триазол-3-ону (МК-869), ланепітанту, дапітанту і 70. З-Це-метокси-5-(трифторметокси)феніл|метиламіно)|-2-фенілпіперидину (25,35).

Способи оцінки біологічної активності:

Спорідненість сполук за даним винаходом до зв'язування з рецептором 5-НТ 4 визначали за допомогою наступних методик.

Зв'язування з людським 5-НТ, (1)

Людські 5-НТА(4) трансфіковані клітини НЕК293 одержували і вирощували самостійно. Зібрані клітини суспендували у ХОММ НЕРЕЗ (рН? 4 при 42С) з доданням коктейлю інгібітору протеази (Воепгіпдег, розбавлення 1:1000) і гомогенізували протягом ЗО сек. на льоду, застосовуючи ручний подрібнювач Роїуїоп РТ 1200, встановлений на повну потужність. Гомогенати центрифугували при 40000х9 при 42С протягом 30 хвилин. Потім частинки осаду повторно суспендували у 5ХОММ НЕРЕЗ (рН74 при 42С) і центрифугували ще раз таким самим чином. Одержані частинки осаду знову суспендували у придатному об'ємі 5Х0ММ НЕРЕБ5 (рнН7,4 при 252С), гомогенізували, ділили на аліквоти і зберігали при-809С до використання. Аліквоту мембранних фракцій використовували для визначення концентрації білка, застосовуючи набір для визначення білка ВСА (РІЕКСЕ) і зчитувач планшетів АКМОзх (УМаїІас).

Для експериментів зі зв'язування, 25мкл досліджуваних сполук інкубували з 25мкл |ІЗНІ-ОВ113808 (Атегепат, сі кінцевий вміст 0,2нНМ), а також з розчинами суспензій 150мкл гомогенату мембран і гранулами М/СА-5РА ге) (Атегепат) (1Омкг білка і їмг гранул 5РА/ямку) протягом 60 хвилин при кімнатній температурі. Неспецифічне зв'язування визначали за допомогою їмкМ ОК113808 (Тостгів) при кінцевій концентрації. Інкубування переривали центрифугуванням при 1000о6./хв.

Зв'язану рецептором радіоактивність кількісно визначали підрахунком імпульсів за допомогою лічильника - планшетів МісгоВейа (/маїІас). б

Всі сполуки, описані у прикладах, демонстрували спорідненість до рецептора 5НТ..

Зв'язування з людським 5-НТ, (2) з.

Людські 5-НТА(4) трансфіковані клітини НЕК293 одержували і вирощували самостійно. Зібрані клітини с суспендували у 5ОММ буфері Ттіз (рН7,4 при 422) з доданням коктейлю інгібітору протеази (Военпнгіпдег, 3о розбавлення 1:1000) і гомогенізували протягом ЗОсек. на льоду, застосовуючи ручний подрібнювач Роїуїоп РТ со 1200, встановлений на повну потужність. Гомогенати центрифугували при 40000х9 при 42С протягом 1Охв. Потім частинки осаду повторно суспендували у 50ММ буфері Тгіз (рН7,4 при 42С) і центрифугували ще раз таким самим чином. Одержані частинки осаду знову суспендували у придатному об'ємі 5ОММ буфера Ттгіз (рН7 4 при « 2522), що містить 10ММ Масі», гомогенізували, ділили на аліквоти і зберігали при -809С до використання. с то Аліквоту мембранних фракцій використовували для визначення концентрації білка, застосовуючи набір для не) визначення білка ВСА (РІЕКСЕ) і зчитувач планшетів АКМО зх (УмаїІас). з Для експериментів зі зв'язування 5Омкл досліджуваних сполук інкубували з 5Омкл | ЗНІЗ-НТ (Атегзпат, кінцевий вміст 8,0НМ) і 400мкл гомогенату мембран (ЗООмкг білка/пробірку) протягом 60 хвилин при кімнатній температурі. Неспецифічне зв'язування визначали за допомогою 5ОмкМ сК113808 (Тосгів) при кінцевій с концентрації. Всі інкубування переривали швидкою вакуумною фільтрацією через папір зі скловолокна, просочений 0,295 РЕЇ, використовуючи колектор ВКАМОЕЇГ, з подальшим трикратним промиванням 5О0ММ буфера ко Ттів (рН7,4 при 2522). Зв'язану рецептором радіоактивність кількісно визначали підрахунком сцинтиляції рідини, з використовуючи лічильник Раскага І 5.

Всі сполуки, описані у прикладах, демонстрували спорідненість до рецептора 5НТ.. (Се) Індуковане агоністом підвищення вироблення САМР у людських 5-НТ (не трансфікованих клітинах НЕК293 «м Людські 5-НТа(ду трансфіковані клітини НЕК293 одержували самостійно. Клітини вирощували при 372С в атмосфері з 595 вмістом СО» у ОМЕМ з домішками 10956 ЕС5, 20ММ НЕРЕЗ (рН7,4), 200мкг/мл гігроміцину В (Сірсо), 100од./мл пеніциліну і 10Омкг/мл стрептоміцину.

Клітини вирощували до 60-8095 конфлюентності. За один день до обробки досліджуваними сполуками діалізований ЕС (бірсо) замінювали на нормальний та інкубували клітини протягом ночі. Сполуки вміщували у (Ф) 96-ямкові планшети (12,5мкл/ямку). Клітини збирали РВ5/ММ ЕДТА, центрифугували і промивали РВ5. На т початку аналізу клітинний осад повторно суспендували у ОМЕМ з домішками 20ММ НЕРЕЗ, 10ММ паргіліну (Зідта) і мМ З-ізобутил-1-метилксантину (Зідта) при концентрації 1,6х10клітин/мл і залишали на 15 хвилин 60 при кімнатній температурі. Реакцію ініціювали доданням клітин у планшети (12,5мкл/ямку). Після інкубування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали 195 Топ Х-100 для припинення реакції (25мкл/ямку), і планшети залишали при кімнатній температурі на 30 хвилин. Здійснювали гомогенне визначення сАМР на основі флуоресценції з розрізненням за часом (Зпегіпо) відповідно до інструкції виробника. Для вимірювання НТКЕ (збудження 32Онм, емісія 665 нм/620нм, затримка 5Омкс, часове вікно 40Омкс) застосовували мультимітковий 65 лічильник АКМОзх (УМаїІас). Дані аналізували, базуючись на співвідношенні інтенсивності флуоресценції кожної ямки при 62Онм і 6б5нм, з подальшим кількісним визначенням САМР шляхом використання стандартної кривої с

АМР. Збільшення вироблення с АМР, викликане кожною сполукою, нормалізували по відношенню до кількості

САМР, що виробляється під дією 1000НМ серотоніну (Зідта).

Всі сполуки, описані у прикладах, демонстрували активність агоністів рецептора 5НТ..

Зв'язування людського дофетиліду

Людські НЕКОС трансфіковані клітини НЕК2935 одержували і вирощували самостійно. Зібрані клітини суспендували у 50мММ Ттівз-НСЇІ (рН7,4 при 42) і гомогенізували протягом 20сек. на льоду, застосовуючи ручний подрібнювач Роїуїгоп РТ 1200, встановлений на повну потужність. Гомогенати центрифугували при 48000х9 при 49Сб протягом 20хв. Потім частини осаду знову суспендували, гомогенізували і центрифугували ще раз 70 аналогічним способом. Одержані у результаті частини осаду знову суспендували у придатному об'ємі 50ОММ

Ттів-НСІ, 10мММ КСІ, 1їММ Масі» (рнН7,4 при 42С), гомогенізували, ділили на аліквоти і зберігали при -809С до використання. Аліквоту мембранних фракцій використовували для визначення концентрації білка, застосовуючи набір для визначення білка ВСА (РІЕКСЕ) і зчитувач планшетів АКМОзх (УмаїІас).

Аналізи зв'язування проводили у загальному об'ємі 200мкл у 9б-ямкових планшетах. Двадцятьмкл 75 досліджуваних сполук інкубували з 2О0мкл | НІ-дофетиліду (Атегепат, підсумковий вміст 5нНМ) і 1бОмкл гомогенату мембран (25мг білка) протягом 60 хвилин при кімнатній температурі. Неспецифічне зв'язування визначали за допомогою 1ОмкМ дофетиліду при кінцевій концентрації. Інкубування переривали швидкою вакуумною фільтрацією через заздалегідь просочений фільтр 0,595 СР/В Веїйаріаве, застосовуючи колектор клітин зЗкапоп з 50 мМ Ттів-НСІ, 10 мМ КС, ІмМ Масі», рН7,4 при 420. Фільтри висушували, вміщували у пакети для зразків і заповнювали Веїаріаге Зсіпі. Зв'язану на фільтрі радіоактивність підраховували лічильником У/аІМас

Вегаріаїе.

Проникність Сасо-2

Проникність Сасо-2 вимірювали відповідно до способу, описаного у Зпіуіп, Хее, РНагтасеціїса! Кезеагси, 763 (1997). с

Клітини Сасо-2 вирощували на фільтруючих підкладках (Баійсоп НТ тийумеїЇ іпзегі зувіет) протягом 14 о днів. Культуральне середовище видаляли з обох відсіків апікального і базолатерального, і моношари передінкубували із заздалегідь підігрітими 0,Змл апікального буфера і 1,0мл базолатерального буфера протягом 0,5 години при 372С у вібраційний водяній бані при 50 циклах/хв. Апікальний буфер складався з Напкз ВаЇапсеа заїЄ Боїшіоп, 25мММ моногідрату О-глюкози, 20ММ МЕ5 Віоіодіса! Вийбег, 1,25мММ Сасіо і 0,5мМ Масі» (рнб,5). -

Базолатеральний буфер складався з Напкз Ваїапсеа Заїї Зоїшціоп, 25ММ моногідрату О-глюкози, 20ММ НЕРЕЗ б

Віоіодіса! Вибег, 1,25мМ Сасі» і 0,5МмМ Мосі» (рН7,4). У кінці передінкубування середовища видаляли і в апікальний відсік додавали розчин досліджуваної сполуки (10мМкМ) у буфері. Вставки на год. переміщувалиу М комірки, що містять свіжий базолатеральний буфер. Концентрацію лікарського засобу у буфері вимірювали сч способом РХ/МС.

Зо Швидкість потоку (Р, маса/час) розраховували, виходячи з нахилу кривої інтегрального надходження со субстрату на сторону приймача, і розраховували уявний коефіцієнт проникності (Рарр) з наступного рівняння.

Рарр (см/сек.)-(Е"МО)(ЗА"МО), де ЗА означає площу поверхні для перенесення речовини (0,3см г), МО означає об'єм, з якого надходить « речовина (0,Змл), МО означає загальну кількість лікарської речовини на вихідній стороні у момент часу ї-0.

Всі дані являють собою середні значення для 2 виміряних вставок. Цілісність моношару визначали за ші с перенесенням І исітег УейПому. "з Час напівжиття у мікросомах печінки людини (НІ М) " Досліджувані сполуки (1мкМ) інкубували з З,3ММ МосСі» і 0,78мг/мл НІМ (НІ1О01) у 100мММ калієвого фосфатного буфера (рН7,4) при 372С на 96-ямковому планшеті з глибокими ямками. Реакційні суміші ділили на дві групи: групу не-Р450 і групу Р450. МАОРН додавали тільки у реакційні суміші групи Р450. Аліквоти зразків со групи Р450О відбирали у моменти часу 0, 10, 30 і бОхв., де момент часу Охв. відповідав часу, коли МАОРН км додавали у реакційні суміші групи Р450. Аліквоти зразків групи не-Р450 відбирали у моменти часу -10 і 65 хвилин. Зібрані аліквоти екстрагували ацетонітрильним розчином, що містить внутрішній стандарт. Осаджений де білок ущільнювали обертанням у центрифузі (2000об./хв., 15хв.). Концентрацію сполуки у над осадовій рідині «се 20 вимірювали у системі РХ/МС/МС.

Величину часу напівжиття одержували побудовою графіка залежності натурального логарифма "і співвідношення площ піків сполук до внутрішнього стандарту від часу. Нахил лінії, що найкращим чином відповідає одержаним точкам, давав швидкість метаболізму (к). Одержану величину перераховували у значення часу напівжиття, використовуючи наступне рівняння: 99 час напівжиття - Іп2/кК

Ге) Приклади

Даний винахід проілюстрований наведеними далі необмежувальними прикладами, в яких, якщо не вказано ле інакше: всі реагенти комерційно доступні, всі операції виконували при кімнатній температурі або температурі навколишнього середовища, тобто у діапазоні приблизно 18-252С; випарювання розчинника проводили із бо застосуванням роторного випарника при зниженому тиску при температурі бані до, приблизно, 602С; за ходом реакцій стежили за допомогою тонкошарової хроматографії (ТШХ) і часи протікання реакцій наведені лише як ілюстрація; вказані температури плавлення не відкориговані (поліморфізм може приводити до відмінних температур плавлення); структуру і чистоту всіх виділених сполук підтверджували хоча б однією з наступних б методик: ТШХ (Мегек зіїїса де! 60 254 заздалегідь покриті пластини для ТШХ або Мегск МНо Е2545 заздалегідь покриті пластини для ВЕТШХУ), мас-спектрометрією, ядерним магнітним резонансом (ЯМР), інфрачервоними абсорбційними спектрами (14) або мікроаналізом. Виходи вказані тільки для ілюстративних цілей. Колонкову флеш-хроматографію проводили з використанням МегсК зіїїса де! 60 (230-400 меш АЗТМ) або Рції Зйувіа

Спготайех? ДІ 3050 (Атіпо Туре, 30-5Омкм). Дані мас-спектрометрії низького розрізнення (ЕЇ) реєстрували на мас-спектрометрі Іпіеогігу (УУа(егг) або мас-спектрометрі Ашіотавз 120 (ЗЕОЇ). Дані мас-спектрометрії низького розрізнення (Е5І) одержували на мас-спектрометрі 2МО2 (У/айегз) або мас-спектрометрі Оцакго І! (Місготазв).

Дані ЯМР реєстрували на 27Омгц спектрометрі (ШЕОЇ ОММ-ГА270) або ЗО0Омгц спектрометрі (ЕОЇ ОММ-Ї АЗОО), використовуючи як розчинник дейтерований хлороформ (99,895 Ю) або диметилсульфоксид (99,995 Ю), якщо не вказано інше, відносно тетраметилсилану (ТМС) як внутрішнього стандарту у мільйонних частках (м.ч.); 70 стандартними абревіатурами є: з-синглет, а-дублет, Її-триплет, д-квартет, т-мультиплет, Бг-уширений і т.д.

ІЧ-спектри реєстрували на інфрачервоному спектрометрі Зпіта?и (ІК-470). Оптичне обертання вимірювали з використанням цифрового поляриметра ЧАБСО ОІР-370 (Чарап Зресігозсоріс Со., ТО). Хімічні скорочення мають своє звичайне значення: т.кип. (температура кипіння), т.пл. (температура плавлення), л (літр (літри)), мл (мілілітр (мілілітри)), г (грам (грами)), мг (міліграм (міліграми)), моль (молі), ммоль |(мілімолі), екв. 75 (еквівалент (еквіваленти)). Картину дифракції рентгенівських променів на кристалічному порошку (РХКО) реєстрували із застосуванням порошкового рентгенівського дифрактометра Кідаки КІМТ-ТТК, обладнаного пристроєм для автоматичної заміни зразків, 2 тета-тета гоніометром, щілинами розходження пучків, вторинним монохроматором і сцинтиляційним лічильником. Зразки готували для аналізу, упаковуючи порошок в алюмінієвий резервуар для зразків. Зразок обертали зі швидкістю 60,00об./хв. і сканували зі швидкістю 42/хв. при кімнатній температурі з випромінюванням Си-КА.

Приклад 1: 4-ЩЧ4-(((3-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1-іл)карбоніліаміно)метил)піперидин-1-іл|метилуте трагідро-2Н-піран-4-карбонова кислота с

Н о о о (в к он щ -о м Ф

М щі сч с

А- со

Стадія 1. трет-бутил 4-ціанотетрагідро-2Н-піран-4-карбоксилат

До перемішуваної суспензії Ман (17,77, 044Змоль) у ДМФА (200мл) по краплях додавали « трет-бутилціаноацетат (25,0г, 0,177моль) у ДМФА (100мл) при 02С в атмосфері Мо. Суміші давали нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом 1 години. Потім до суміші додавали біс(2-брометиловий)ефір - с (49,3г, 0,177моль), і одержану суміш перемішували при 902С протягом 24год. Після охолоджування до 092 суміш "» гасили водою (1О0Омл). Леткі компоненти видаляли випарюванням і осаджували залишок сумішшю Е(Ас-толуол " (1:22, 50Омл) і води (500мл). Органічну фазу три рази промивали водою (500мл), висушували над Ма»зО,, фільтрували і упарювали. Твердий залишок промивали гексаном і висушували у вакуумі, одержуючи 19,0г (5790) вказаної у заголовку сполуки у вигляді білих кристалів. со Т"Н ЯМР (СОСІ») 5: 3,96 (2Н, дт, У-3,9Гц, 12,3Гц), 3,73 (2Н, дт, У-2,6Гц, 12,3Гц), 2,20-1,94 (4Н, м), 1,52 (9Н, с). ке Стадія 2. трет-бутил 4-(амінометил)тетрагідро-2Н-піран-4-карбоксилат юю Суміш трет-бутил 4-ціанотетрагідро-2Н-піран-4-карбоксилату (18,95г, 0,0897моль, стадія 1) і Мі Ренея (1,00г) у метанолі (200мл) обробляли газоподібним воднем (З атм) при кімнатній температурі протягом 12 годин. (Те Потім суміш фільтрували через подушку целіту, і фільтрат концентрували у вакуумі, одержуючи 16,01г (8390) . вказаної у заголовку сполуки у вигляді жовтого сиропу.

У ТН ЯМР (СОСІв) 5: 3,86 (2Н, дт, 9У-41Гц, 11,4Гц), 3,48 (2Н, дт, 9-2,5ГЦ, 11,5Гц), 2,75 (2Н, с), 2,03 (2Н, ушир.д, У-10,7Гц), 1,55-1,35 (1ЗН, м, включаючи 9Н.с, 1,49м.ч.).

Стадія 3. трет-бутил 4-((4-оксопіперидин-1-іл)уметилітетрагідро-2Н-піран-4-карбоксилат

До киплячої суміші трет-бутил 4-(амінометил)тетрагідро-2Н-піран-4-карбоксилату (8,00г, 0,0372моль, стадія

ГФ) 2) її КоСОз (051г, 0,0372моль) в ЕЮН-НЬО (2:11, 240мл) по краплях додавали йодид

Ф 1-етил-1-метил-4-оксопіперидинію (12,0г, 0,0445моль, |(У.Огуд.Спет. 1995, 60, 4324-4330) в ЕЮН-НоО (2:11, 15Омл) і одержану суміш перемішували при тій же температурі (кип'ятіння зі зворотним холодильником) протягом бо 1 години. Після охолоджування до кімнатної температури розчинник видаляли у вакуумі. Залишок виливали у насичений водний розчин МанНнсСОз (200мл), і суміш екстрагували СНоСіІ» (200млх три рази). Екстракти висушували над Ма»зО) і концентрували. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю гексан/етилацетат (3:11 до 2:1), і одержували 10,77г (9895) вказаної у заголовку сполуки у вигляді безбарвного сиропу. 65 МС (ЕІ) т/2: 298 (МЕН)". "ЯН ЯМР (СОСІв) 5: 3,84 (2Н, уширд, 9У-11,4Гц), 3,50 (2Н, дт, 9У-2,0Гц, 11,7Гц), 2,85 (4Н, т, 9-5,9ГЦ),

2,61 (2Н, с), 2,39 (4Н, т, 9-6,1Гу), 2,05 (2Н, д, 9У-11,5ГЦ), 1,75-1,45 (11Н, м, включаючи ОН, с, 1,49м.ч.).

Стадія 4. трет-бутил 4-(4-ціанопіперидин-1-іл)уметил/|гетрагідро-2Н-піран-4-карбоксилат

До перемішуваного розчину трет-бутил 4-|((4-оксопіперидин-1-іл)уметиліІгетрагідро-2Н-піран-4-карбоксилату (8,77г, 0,0295моль, стадія 3) в 1,2-диметоксіетані (25О0мл) додавали п-толуолсульфонілметилізоціанід (11,51г, 0,059Омоль), ЕЮН (3,9бмл, 0,0678моль) і т- ВОК (11,58г, 0,1032моль) при 00. Одержану суміш перемішували при 502 протягом 16 годин. Після охолоджування реакційну суміш виливали у насичений водний розчин

МансСоО»з (200Омл), і суміш екстрагували СНьЬСІ» (200млх З рази). Екстракти висушували над Ма»зо, і концентрували. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю гексан/етилацетат 70. (2.1), і одержували 5,76бг (63905) вказаної у заголовку сполуки у вигляді жовтого сиропу.

МС (Е5І) т/2: 309 (МАН).

ТН ЯМР (СОСІв) 5: 3,81 (2Н, дт, 9У-31Гц, 11,0Гц), 3,48 (2Н, дт, 9-2,1Гц, 11,7Гц), 2,76-2,64 (2Н, м), 2,64-2,52 (1Н, м), 2,50-2,35 (4Н, м, включаючи 2Н, с, 2,46м.ч.), 1,98 (2Н, ушир.д, 9У-11,9Гц), 1,92-1,70 (4Н, м), 1,65-1,40 (11Н, м, включаючи 9Н, с, 1,47м.ч.).

Стадія 5. трет-бутил 4-Ч4-(амінометил)піперидин-1-іл)метил|тетрагідро-2Н-піран-4-карбоксилат

Суміш трет-бутил 4-(4-ціанопіперидин-1-іл)уметиліІтетрагідро-2Н-піран-4-карбоксилату (5,76г, 0,0187моль, стадія 4) і Мі Ренея (3,00г) у метанолі (100мл) обробляли воднем (Затм.) при кімнатній температурі протягом 12год. Потім суміш фільтрували через подушку целіту і концентрували фільтрат у вакуумі, одержуючи 5,72г (9890) вказаної у заголовку сполуки у вигляді жовтого сиропу.

МС (ЕІ) т/2: 313 (МЕН).

ТН ЯМР (СОСІв) 5: 3,80 (2Н, дт, 9-31ГЦ, 11,5Гц), 3,49 (2Н, дт, 9У-21Гц, 12,2Гц), 2,80 (2Н, ушир.д, у11,5Гц), 2,58-2,40 (4Н, м, включаючи 2Н, с, 2,43м.ч4.), 2,15 (2Н, ушир.т, 9У-7,3Гц), 1,98 (2Н, ушир.д, у13,7Гу), 1,70-1,40 (16Н, м, включаючи 9Н, с, 1,47м.ч.), 1,30-1,10 (2Н, м). с

Стадія 6. трет-бутил 4-Ц4-(((З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1-іл)карбонілІіаміно)метил)піперидин-1-іл|метил)тетраг (о) ідро-2Н-піран-4-карбоксилат

Суміш п-нітрофенілхлорформіату (4,14г, 0,0205моль), 1-ізопропіл-1,3-дигідро-2Н-бензимідазол-2-ону (3,62г, 0,0205моль, |У.Меа.Спет. 1999, 42, 2870-2880) і ЕБМ (7,8мл, О0,056Омоль) у СНЬСІ» (100мл) перемішували при ча кімнатній температурі протягом 4год. Потім додавали трет-бутил 4-(Ц4-(амінометил)піперидин-1-іл)їметил угетрагідро-2Н-піран-4-карбоксилат (5,72г, 0,0187моль, стадія 5) і одержану суміш перемішували при кімнатній б» температурі протягом 24год. Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином Мансо »з (З0Омл), три сч рази екстрагували СНЬСІ» (З0Омл). Об'єднані екстракти висушували над Ма»ЗО, і концентрували. Залишок хроматографували на колонці з МН-силікагелем, елююючи сумішшю гексан/етилацетат (1:1), і одержували 9,83г.ЙШЩ С (10095) вказаної у заголовку сполуки у вигляді жовтого сиропу. со

МС (Е5І) т/2: Б15(МН) 7.

ТН ЯМР (СОСІв) 85: 8,90 (1Н, т, 9-4,9Гц), 8,31-8,21 (1Н, м), 7,25-7,10 (ЗН, м), 4,80-4,60 (1Н, м), 3,80 (2Н, дт, 9-31ГЦ, 11,5Гц), 3,49 (2Н, дт, 9-1,7Гц, 114Гу), 3,28 (2Н, т, 9У-64ГЦ), 2,81 (2Н, уширд,

У-10,4Гц), 2,44 (2Н, с), 2,16 (2Н, т, 1-10,4ГцЦ), 1,98 (2Н, д, 9У-12,4ГцЦ), 1,81-1,20 (22Н, м, включаючи 6Н, д, « 40. ч9е7 ГЦ, 1,56м.ч. і 9Н, с, 1,47м.ч.). в с Стадія 7. ц 4-Ц4-(((З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1-іл)карбонілІіаміно)метил)піперидин-1-іл|метил)тетраг "» ідро-2Н-піран-4-карбонова кислота

До перемішуваного розчину трет-бутил

А-Ч4А-(((3З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1-іл)карбонілІіаміно)метил)піперидин-1-іл|метилутетраг о ідро-2Н-піран-4-карбоксилату (3,67г, 7,1Зммоль, стадія 6) у ТГФ (8Омл) при 02С додавали концентровану НСІ (40мл), і одержану суміш перемішували 20год. при кімнатній температурі. Суміш концентрували для видалення ді розчинника, і одержаний залишок виливали у насичений водний розчин МанСОз. Суміш три рази екстрагували

Кз СНоСІ», і органічний шар висушували над Ма»5О). Видалення розчинника приводило до одержання залишку, який хроматографували на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю Меон/сСнН сі» (1:10), і одержували З3,01г шо (9290) сполуки, вказаної у заголовку. Продукт перекристалізовували з ТГФ, одержуючи вказану у заголовку «І сполуку (0,893), у вигляді білих кристалів.

МС (Е5І) т/:: 459 (МЕН).

ТН яЯМР (СОСІЗ) 85: 8,99 (ІН, т, У-5,6Гц), 8,30-8,15 (ІН, м), 7,25-7,105 (ЗН, м), 4,80-4,60 (1Н, м), 52 3,95-3,70 (4Н, м), 3,34 (2Н, т, 9У-6,3ГЦ), 3,14 (2Н, ушир.д, 1-12,0ГЦ), 2,65-2,45 (4Н, м, включаючи 2Н, с, о 2,59мл.), 1,92 (АН, т, 9У-13,8Гу), 1,85-1,40 (11Н, м, включаючи Б6Н, д, У-6,9Гц, 1,57м.ч.). т.пл.: 17696. дні ІЧ (КВг) М: 3281, 2947, 1720, 1688, 1611, 1595, 1547, 1481, 1447, 1375, 1200, 1159, 1136, 1105, 760 см". во Дані елементного аналізу:

Обчислено для С24НзаМаО;в: С, 62,86; Н, 7,47; М, 12,22; Знайдено: С, 62,77; Н, 7,42; М, 12,16.

Нижче описаний альтернативний спосіб синтезу 4-Ц4-(((З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1-іл)карбонілІіаміно)метил)піперидин-1-іл|метил)тетраг ідро-2Н-піран-4-карбонової кислоти.

Стадія 8.трет-бутил//1-(«етоксиметил)піперидин-4-іл|Іметил)ікарбамат б5 й й й й

До перемішуваного розчину трет-бутил(піперидин-4-ілметил)карбамату (7,0г, ЗЗммоль) в етанолі (19мл) при кімнатній температурі додавали параформальдегід (1,2г, ЗОммоль) і карбонат калію (5,4г, ЗОммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Суміш фільтрували і коржик відфільтрованого осаду промивали етанолом (5О0мл). Леткі компоненти видаляли випарюванням, одержуючи 8,9г (кількісний вихід) вказаної у заголовку сполуки у вигляді білого порошку. "ІН ЯМР (СОСІв) 5: 4,60 (1Н, ушир.с), 4,07 (2Н, с), 3,49 (2Н, кв., уУ-7,1Гц), 3,08-2,83 (4Н, м), 2,50-2,36 (2Н, м), 1,75-1,60 (2Н, м), 1,44 (9Н, с), 1,52-1,35 (1Н, м), 1,19 (ЗН, т, 9У-7,1ГцЦ), 1,31-1,12 (2Н, м).

Стадія 9. |Метокси(тетрагідро-4Н-піран-4-іліден)метокси|(триметил)силан

До перемішуваного розчину діїзопропіламіну (1,6г, О,01бмоль) у тетрагідрофурані (4мл) по краплях додавали 70 н-бутиллітій (1,59М у гексані, 9,2мл, 0,014моль) при 02С в атмосфері азоту і перемішували протягом 20 хвилин.

Потім реакційну суміш охолоджували до -4092С, додавали метилтетрагідро-2Н-піран-4-карбоксилат (1,9г, 0,01Змоль) і триметилсилілхлорид (2,0мл, 0,015моль) у тетрагідрофурані (Імл), і одержану суміш поступово нагрівали до кімнатної температури протягом З годин. Леткі компоненти видаляли випарюванням, і залишок фільтрували через подушку целіту, промиваючи гексаном. Фільтрат висушували у вакуумі, одержуючи 2,9г 75 (кількісний вихід) вказаної у заголовку сполуки у вигляді прозорого жовтого масла. "Н ЯМР (СОСІ»В) 5: 3,64-3,59 (АН, м), 3,52 (ЗН, с), 2,24 (2Н, т, 9У-5,2Гц), 2,15 (2Н, т, 9-5,3ГЦ), 0,22 (9Н, с).

Стадія 10. 4-К4-«(трет-бутоксикарбоніл)аміно|метил)піперидин-1-іл)метиліІтетрагідро-2Н-піран-4-карбоксилат

До перемішуваного розчину трет-бутил//1-(«етоксиметил)піперидин-4-іл|метил)карбамату (4г, 14ммоль, стадія 8) і |метокси(тетрагідро-4Н-піран-4-іліден)уметокси)триметил)силану (2,9г, 1Зммоль, стадія 9) у дихлорметані (ЗОмл) при 09С по краплях додавали триметилсилілтрифторметансульфонат (0,24мл, 1,3ммоль), і одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином бікарбонату натрію (15Омл), екстрагували дихлорметаном (ЗОмлх 2), і об'єднані органічні шари висушували над сульфатом натрію. Видалення розчинника дозволяло одержати залишок, який хроматографували на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю етилацетат/гексан (1:1), і одержували 6,Зг (64965) с 729 вказаної у заголовку сполуки у вигляді прозорого безбарвного масла. Ге)

МС (ЕІ) т/2: 371 (МАН)". "ЯН яЯМР (СОСІВ) 5: 4,57 (1Н, ушир.с), 3,84-3,78 (2Н, м), 3,70 (ЗН, с), 3,49-3,41 (2Н, м), 2,99-2,95 (2Н, м), 2,73-2,68 (2Н, м), 2,47 (2Н, с), 2,19-2,11 (2Н, м), 2,06-2,01 (2Н, м), 1,61-1,51 (5Н, м), 1,44 (9Н, с), чн зо 1,24-1,11 (2Н, м).

Стадія 11. 4-К4-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно)метил)піперидин-1-ілуметиліІгетрагідро-2Н-піран-4-карбонова (22) кислота с

До розчину метил-4-К4-((трет-бутоксикарбоніл)аміно|метил)іпіперидин-1-іл)уметилітетрагідро-2Н-піран-4-карбоксилату з.

Зв (6,47г, 17,5ммоль, стадія 10) в МеонН (З2мл) при кімнатній температурі додавали 5н водний розчин Ммасон (10мл) с (реакція екзотермічна). Одержаний розчин перемішували при 602С протягом 7 годин, потім охолоджували до 5-102С на льодяній бані. До цього розчину додавали 5н водний розчин НОСІ (1Омл) і одержаний розчин (значення рН приблизно 6) концентрували. До залишку додавали 2-пропанол (8Омл). Розчин концентрували. До залишку додавали 2-пропанол (8Омл) і знову концентрували. Залишок розбавляли ЕН (8Омл) і суміш перемішували при « кімнатній температурі протягом 2год. Суміш фільтрували через подушку целіту (5,0г) для видалення Масі. Шар -о с целіту промивали ЕЮН (20мл) і концентрували об'єднані фільтрати. До залишку додавали СНУСМ (40мл) і й концентрували одержану суміш. У процесі цього спостерігалося утворення білого осаду. До осаду додавали "» СНЗСМ (40мл) і одержану суспензію перемішували при кімнатній температурі 2 години. Цю суміш фільтрували і одержували тверду речовину, яку промивали СНЗСМ (1Омл), потім висушували при зниженому тиску, одержуючи 4,1г (6595) вказаної у заголовку сполуки у вигляді білого порошку. (ее) ТН ЯМР (З00Мгц, СОСІЗ) 5: 4,66 (ІН, м), 3,93-3,82 (ЗН, м), 3,15-2,99 (4Н, м), 2,58 (2Н, с), 2,58-2,45 (2Н, м), 1,98-1,76 (4Н, м), 1,55-1,35 (6Н, м), 1,44 (9Н, с). ко т.пл. 12996, іо) Стадія 12. 4-метилбензолсульфонат4-(4-(амінометил)піперидин-1-іл|метил|тетрагідро-2Н-піран-4-карбонової со 20 кислоти

У ЗООмл З-горлу круглодонну колбу в атмосфері азоту вміщували 4-К4-(«трет-бутоксикарбоніл)аміно|метил)піперидин-1-іл)уметиліІтетрагідро-2Н-піран-4-карбонову кислоту (10Гг, 28ммоль, стадія 11) і при кімнатній температурі підливали розчин р-ТЗОН-Н 20 (16г, в4ммоль) в ІРА (ізопропіловому спирті) (150мл). Одержану суміш перемішували при 602 протягом 7год. в атмосфері Ме» і 29 повільно по краплях додавали ЕЇз5М (8,бмл, б2ммоль) протягом 2год., вносячи затравки для кристалізації. У о ході додання Е(ЇзМ утворювався білий осад. Одержану білу суспензію перемішували при 602С протягом Згод., при 502 протягом 5 годин і при кімнатній температурі протягом 1Огод. Суспензію фільтрували, і одержану де тверду речовину промивали ІРА (100Омл), висушували при 502 протягом 5год., одержуючи 10,5г (8790) вказаної у заголовку сполуки у вигляді білого порошку. бо ТН ЯМР (050) 5: 7,54 (2Н, д, 9-74Гц), 7,22 (2Н, 9-7,4Гц), 3,80-3,65 (2Н, м), 3,55-3,40 (4Н, м), 3,20-2,75 (6Н, м), 2,24 (ЗН, с), 1,90-1,80 (6Н, м), 1,55-1,35 (4Н, м). т.пл. 24796.

Стадія 13. 65 4-Ч4-((З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-ІН-бензимідазол-1-іл)карбоніл|аміно)метил)піперидин-1-іл|метил)утетраг ідро-2Н-піран-4-карбонова кислота

Суміш // 1-ізопропіл-1,3-дигідро-2Н-бензимідазол-2-ону (1,0г, 5,7ммоль) і 4-нітрофенілового ефіру хлормурашиної кислоти (1,14г, 5,7ммоль) у СНьЬСІ» (20мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хвилин в атмосфері М». До цієї суміші повільно додавали ЕБМ (1,7мл, 12,5ммоль) і одержану таким чином суміш додавали до суміші 4-метилбензолсульфонату 4-(4-(амінометил)піперидин-1-ілметил)тетрагідро-2Н-піран-4-карбонової кислоти (2,4г, 5,7ммоль, стадія 12) з

СНоСІЬ (15мл) при кімнатній температурі. Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2год. Суміш промивали 0,5 н водним розчином НОСІ і органічний шар промивали насиченим водним розчином

Мансо» (75мл), після чого органічний шар концентрували. Залишок розбавляли ЕАс (75мл) і концентрували 7/0 до об'єму приблизно 15мл. Після внесення затравки цю суміш перемішували при кімнатній температурі протягом

ЗОхв. У ході цієї процедури утворювалася тверда речовина, і одержану суміш фільтрували. Одержану тверду речовину промивали ЕЮАс (1Омл), висушували при 502С у вакуумі, одержуючи 1,9г (73905) вказаної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини.

Стадія 14. бензолсульфонат 75... А-1І4-(((З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1-іл)карбоніл)аміно)метил)піперидин-1-іл|метилутетраг ідро-2Н-піран-4-карбонової кислоти

До суспензії 4-Ц4-(((З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1-іл)карбонілІіаміно)метил)піперидин-1-іл|метил)тетраг ідро-2Н-піран-4-карбонової кислоти (75Омг, стадія 13) у СНЗСМ (5мл) при кімнатній температурі додавали розчин Моногідрату бензолсульфонової кислоти (288мг) в СНзСМ (5мл). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 днів і концентрували. Залишок висушували, одержуючи 909мг (9090) вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини. "ЯН ЯМР (СО5О0) 5: 9,10 (1Н, т, 9У-5,7Гц), 8,11 (1Н, дт, У-8,0, 0,8Гц), 7,88-7,76 (2Н, м), 7,46-7,36 (ЗН, м), 7,32 (ІН, дт, уУ-8,0, 0,8ГЦ), 7,22 (1Н, тд, 9У-7,8, 1,4ГЦ), 7,13 (1ІН, тд, 9У-7,8, 1,4ГцЦ), 4,70 (ІН, секстет,,) СЯ д6,9ГЦ), 3,85-3,55 (5Н, м), 3,50-3,38 (4Н, м), 3,23-3,05 (2Н, м), 2,15-1,90 (5Н, м), 1,78-1,58 (5Н, м), 1,55 о (ЄН, д, -6,9ГЦ). т.пл.: 22396.

Дані елементного аналізу:

Обчислено для СзоНалоМаОве: С, 58,42; Н, 6,54; М, 9,08; Знайдено: С, 58,50; Н, 6,51;М, 9,11. -

РХКО (206(7/-0,1): 5,3, 12,6, 21,4, 21,9). (2)

Приклад 2: 1-44-((З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1-Іл)укарбоніліаміно)метил)піперидин-1-іл|метил)ци с клогексанкарбонова кислота сч о (ее) о Н ше

М М

- Он ч | М ше | - 2» М со ко ! !

Стадія 1. трет-бутил 4-ціаноциклогексанкарбоксилат іо) Вказану у заголовку сполуку одержували способом, аналогічним показаному для стадії 1 прикладу 1, со 50 використовуючи 1,5-дибромпентан. "ІН ЯМР (СОСІ»В) 5: 2,07 (2Н, д, У-13,0Гц), 1,85-1,57 (7Н, м), 1,50 (9Н, с), 1,35-1,15 (1Н,м). "і Стадія 2. трет-бутил 1-(амінометил)циклогексанкарбоксилат

Вказану у заголовку сполуку одержували способом, аналогічним показаному для стадії 2 прикладу 1.

МС (ЕІ) т/2: 214 (МЕН)".

Т"Н ЯМР (СОСІ») 5: 2,69 (2Н, с), 2,02 (2Н, д, У-13,2Гц), 1,65-1,05 (19Н, м, включаючи ОН, с, 1,47м.ч.).

ГФ) Стадія 3. трет-бутил 1-(4-оксопіперидин-1-іл)уметил|циклогексанкарбоксилат з Вказану у заголовку сполуку одержували способом, аналогічним показаному для стадії З прикладу 1.

МС (Е5І) т/:: 296 (МН). бо ІН ЯМР (СОСІв) 5: 2,84 (4Н, т, 9У-6,1Гц) 2,57 (2Н, с), 2,38 (4Н, т, У-6,1Гц), 2,04 (2Н, д, 9-12,2Гу), 1,65-1,15 (17Н, м, включаючи 9Н, с, 1,47м.ч.).

Стадія 4. трет-бутил 1-((4-ціанопіперидин-1-іл)уметил|циклогексанкарбоксилат

Вказану у заголовку сполуку одержували способом, аналогічним показаному для стадії 4 прикладу 1.

МС (ЕІ) т/2: 307 (МЕАН)". бо "ЯН ЯМР (СОСІВ) 5: 2,53-2,66 (2Н, м), 2,53-2,48 (1Н, м), 2,48-2,30 (4Н, м, включаючи 2Н, с, 2,41м.ч.),

1,97 (2Н, д, 9-12,5Гц), 1,92-1,70 (4Н, м), 1,65-1,10 (19Н, м, включаючи ОН, с, 1,45м.ч.).

Стадія 5. трет-бутил 1-14-(амінометил)піперидин-1-іл|метил)циклогексан-карбоксилат

Вказану у заголовку сполуку одержували способом, аналогічним показаному для стадії 5 прикладу 1.

МС (Е5І) т/2: З11(МН) 7. 18 ЯМР (СОСІв) 5: 2,81 (2Н, д, 9У-11,37Гщ), 2,55 (2Н, д, 9У-5,8ГцЦ), 2,39 (2Н, с), 2,11 (2Н, т, 9У-11,0Гу, 2,03-1,85 (5Н, м), 1,65-1,10 (21Н, м, включаючи 9Н, с, 1,45м.ч.).

Стадія 6. трет-бутил 1-44-((З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1-іл)карбоніл|іаміно)метил)піперидин-1-іліметил)циклог 70 ексан-карбоксилат

Вказану у заголовку сполуку одержували способом, аналогічним показаному для стадії 6 прикладу 1.

МС (Е5І) т/2: 513(МН) 7.

ТН ЯМР (СОСІв) 5: 8,89 (1Н, т, 9-5,3ГЦ), 8,33-8,20 (1Н, м), 7,23-7,10 (ЗН, м), 4,80-4,60 (1Н, м), 3,27 (2Н, т, 9У-6,3Гщ), 2,82 (2Н, д, 9У-11,5Гц), 2,39 (2Н, с), 2,12 (2Н, т, 9У-11,4ГЦ), 1,97 (2Н, д, 9-13,2Гу), 79 41,73-1,10 (28Н, м, включаючи 56Н, д, У-6,9Гц, 1,56бм.ч. і 9Н, с, 1,45м.ч.).

Стадія 7. 1-44-((З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1-іл)карбоніл|іаміно)метил)піперидин-1-іліметил)циклог ексанкарбонова кислота

Вказану у заголовку сполуку одержували способом, аналогічним показаному для стадії 7 прикладу 1.

МС (Е5І) т/х: 457 (Мен).

ТН ЯМР (СОСІв) 5: 8,98 (1Н, т, 9-5,8Гц), 8,28-8,18 (1Н, м), 7,25-7,10 (ЗН, м), 4,80-4,60 (1Н, м), 3,34 (2Н, т, 9-6,3ГЦ), 3,11 (2Н, д, 9У-11,9ГЦ), 2,61 (2Н, с), 2,48 (2Н, т, 9У-12,2Гуц), 2,05-1,20 (21Н, м, включаючи

ЄбН, д, -6,агц, 1,57м.ч.). сч т.пл.: 15196,

ІЧ (КВг) М: 3291, 2930, 1732, 1690, 1545, 1481, 1373, 1298, 1202, 1134, 762см7. і)

Дані елементного аналізу:

Обчислено для СоБНзеМАаОу: С, 65,76; Н, 7,95; М, 12,27; Знайдено: С, 65,41; Н, 8,18; М, 12,18.

Приклад 3: ча 1-44-((З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1-іл)карбоніл|іаміно)метил)піперидин-1-ілІметил)ци клопентанкарбонова кислота Ме, с о с о Н це (ге) оф; й

ОН

М « -о - - М ;» й А- со

Стадія 1. метил 1--йодметил)циклопентанкарбоксилат ко До перемішуваного розчину НІЦіРг)» (1,3їмл, 9У,Збммоль) у ТГФ (бмл) додавали Н-Виї і (1,58М у гексані, т 5,4Змл, 8,58ммоль), підтримуючи температуру -102С в атмосфері М», і суміш перемішували при-102С протягом 1 години. Потім до цієї суміші при 09 по краплях додавали розчин метилциклопентанкарбоксилату (1,00г, іке, 7, 8Оммоль) у ТГФ (Змл), і суміш перемішували при 02 протягом 2год. Нарешті, до суміші при 09 додавали «І СНоЇо (0,62в8мл, 7,8О0ммоль), і одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16бгод.

Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ (5Омл), два рази екстрагували ЕБО (75мл), і об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином солі (75мл). Органічний шар висушували над Ма»5О,, фільтрували і концентрували. Видалення розчинника дозволяло одержати залишок, який хроматографували на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю ЕАс/гексан (1:2021:10), і одержували 1,085г (52905) вказаної у іФ) заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла. ко ТН ЯМР (СОСІ») 5: 3,73 (ЗН, с), 3,42 (2Н, с), 2,30-2,15 (2Н, м), 1,80-1,55 (6Н, м).

Стадія 2. метил 1-К4-((трет-бутоксикарбоніл)аміно|метил)піперидин-1-ілуметил|циклопентанкарбоксилат 60 Суміш метил 1--йодметил)циклопентанкарбоксилату (5,52г, 0,020бмоль, стадія 1), трет-бутил(піперидин-4-ілметил)карбамату (8,83г, 0,0412моль) і іРКОМЕЇ (10,7бмл, 0,0618моль) в

М-метилпіролідоні (/Омл) перемішували при 1202С протягом 24 годин. Після охолоджування реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином Мансо з (200мл), три рази екстрагували АсСОЕї (200мл), і об'єднані органічні шари промивали водою (200мл) і насиченим розчином солі (200мл). Органічний шар висушували над бо Ма»8О,у, фільтрували і концентрували. Видалення розчинника давало залишок, який хроматографували на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю Е(АдАс/гексан (1:1), і одержували 4,91г (67905) вказаної у заголовку сполуки у вигляді жовтого сиропу.

МС (ЕІ) т/2: 355 (МЕН)". "ЯН яЯМР (СОСІВ) 5: 4,58 (ІН, ушир.с), 3,66 (ЗН, с), 2,97 (2Н, т, 9-6,3Гц), 2,77 (2Н, ушир.д, 9-11,5Гц), 2,55 (2Н, с), 1,70-1,50 (9Н, м), 1,44 (9Н, с), 1,25-1,08 (2Н, м).

Стадія 3. метил 1-(4-(амінометил)піперидин-1-ілметил)циклопентан-карбоксилат

Розчин метил 1-К4-«Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|метил)піперидин-1-ілуметил)циклопентанкарбоксилату (1,16г, З3,27ммоль, стадія 2) в СН Сі» (25мл) і трифтороцтовій кислоті (бмл) перемішували при кімнатній 70 температурі протягом 1,5год. Потім реакційну суміш концентрували і підлуговували насиченим водним розчином

Мансо»з (10Омл), п'ять разів екстрагували СНСЇ з (100мл). Об'єднані екстракти висушували і концентрували, одержуючи 0,831г (10095) вказаної у заголовку сполуки у вигляді жовтого сиропу.

МС (Е5І) т/2х: 255 (МЕН).

ТН ЯМР (СОСІв) 5: 3,66 (ЗН, с), 2,78 (2Н, д, 9У-І 1,5Гц), 2,62-2,50 (4Н, м), 2,15-1,98 (4Н, м), 1,80-1,40 75 (ОН, м), 1,30-1,05 (2Н, м).

Стадія 4. метил 1-44-((З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1-іл)карбоніліаміно)метил)піперидин-1-ілІметил)циклоп ентанкарбоксилат

МС (ЕВІ) т/г: 457 (МАНУ

ТН ЯМР (СОСІв) 85: 8,94 (1Н, т, 9У-5,7Гц), 8,28-8,20 (7,25-7,10 (ЗН, м), 4,80-4,60 (1Н, м), 3,66 (ЗН, бос), 3,27 (2Н, т, 9У-64Гуц), 2,84 (2Н, д, 9У-11,6Гуц), 2,62 (2Н, с), 2,20-2,00 (4Н, м), 1,75-1,50 (15Н, м, включаючи

ОН, д, 9-7,О0ГЦ, 1,56м.ч.), 1,40-1,20 (2Н, м). сч

Стадія 5. 1-44-((З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1-іл)карбоніліаміно)метил)піперидин-1-іліметиліциклоп (о) ентанкарбонова кислота

Суміш метил 1-44-((З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1-іл)карбоніліаміно)метил)піперидин-1-ілІметил)циклоп М ентанкарбоксилату (1,33г, 2,90ммоль, стадія 4), 4н НСІ (бмл) і оцтової кислоти (бмл) перемішували при кип'ятіння зі зворотним холодильником протягом 18год. Після охолоджування реакційну суміш концентрували і Ге») підлуговували насиченим водним розчином Мансо» (100мл), три рази екстрагували СНоСіІ» (150мл). Об'єднані екстракти висушували над Ма»5О), фільтрували і концентрували. Залишок хроматографували на колонці з ся силікагелем, елююючи сумішшю Меон/Снесі» (1:10), і одержували 1,12г (8595) вказаної у заголовку сполукий С у вигляді білої твердої речовини. Неочищену сполуку два рази перекристалізовували з Е(ОАс і висушували у со вакуумі при 502С протягом 2 днів, одержуючи 610мг вказаної у заголовку сполуки у вигляді білих кристалів.

МС (Е5І) т/2: 443 (МЕН)". т.пл.: 165960,

ІЧ (КВг) М: 3271, 2934, 1736, 1684, 1607, 1558, 1483, 1454, 1379, 1358, 1298, 1209, 1167, 1097,758 см". «

ТН ЯМР (СОСІВ) 5: 9,00 (1Н, т, У-5,5Гц), 8,30-8,18 (ІН, м), 7,25-7,10 (ЗН, м), 4,80-4,60 (ІН, м), 3,34 ЩО с (2Н, т, 9-11,0Гцу), 2,32-2,17 (2Н, м), 2,00-1,30 (17Н, м, включаючи 56Н, д, 7,0Гцу, 1,57м.ч.). "» Дані елементного аналізу: " Обчислено для Со4НзаМаОд.0,2Н20: С, 64,61; Н, 7,77; М, 12,56. Знайдено: С, 64,34; Н, 7,79; М, 12,48.

Нижче описаний альтернативний шлях синтезу 1-ЧА4-(Ф(З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1-іл)карбоніліаміно)метил)піперидин-1-ілметил)уциклоп со ентанкарбонової кислоти т Стадія 6. метил 1-К4-((трет-бутоксикарбоніл)аміно|метил)піперидин-1-ілуметил|циклопентанкарбоксилат

Вказану у заголовку сполуку одержували за методикою, описаною для стадії 10 прикладу 1, використовуючи ко Іциклопентиліден(метокси)метокси|(три-метил)силан (Зупіпезів, 1982, 1, 58-60) замість «с 20 |метокси(тетрагідро-4Н-піран-4-іліден)метокси)(триметил)силану.

МС (ЕІ) т/2: 355 (МЕН)".

Ще. "ЯН яЯМР (СОСІВ) 5: 4,58 (ІН, ушир.с), 3,66 (ЗН, с), 2,97 (2Н, т, 9-6,3Гц), 2,77 (2Н, ушир.д, 9-11,5Гц), 2,55 (2Н, с), 2,18-1,95 (4Н, т), 1,70-1,50 (9Н, м), 1,44 (9Н, с), 1,25-1,08 (2Н,м).

Стадія 7. 1-К4-4Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|метил)піперидин-1-іл)уметил|циклопентанкарбонова кислота

До розчину метил 1-(4-((трет-бутоксикарбоніл)аміно|метил)піперидин-1-іл)уметил|циклопентанкарбоксилату

ГФ) (2,8г, 8,О0ммоль, стадія 6) у МеонН (11мл), при кімнатній температурі додавали 2н водний розчин Маон (бмл) (реакція екзотермічна). Одержаний розчин перемішували при 702С протягом 4год., потім охолоджували до о 5-10; на бані з льодяною водою. До цього розчину по краплях додавали 5н водний розчин НС. Одержаний бо розчин (величина рн близько 6) концентрували і до залишку додавали 2-пропанол (40мл). Цей розчин концентрували і до залишку додавали СНЗСМ (40Омл). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2год. і фільтрували через подушку целіту (5,0г) для видалення Масі. Фільтрат концентрували, одержуючи 2.4г (кількісний вихід) вказаної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини.

ТН яЯМР (З300Мгц, ДМСО-йв) 5: 6,90-6,75 (ІН, м), 2,95-2,80 (2Н, м), 2,79 (2Н, т, 9У-6,4Гц), 2,58 (2Н, ос), 65 2,25-2,05 (2Н, м), 2,05-1,85 (2Н, м), 1,65-1,50 (6Н, м), 1,50-1,25 (ЗН, м), 1,37 (9Н, с), 1,20-0,95 (2Н, м). т.пл. 15096,

Стадія 8. 4-метилбезолсульфонат 1-14-(амінометил)піперидин-1-ілметил)циклопентанкарбонової кислоти

У 10О0мл 2-горлій круглодонній колбі до суміші 1-К4-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|метил)піперидин-1-ілуметил|циклопентанкарбонової кислоти (5г, 14,7ммоль, стадія 7) і ТГФ (25мл) при кімнатній температурі додавали розчин п-ТеОН.НоО (8,4г, 44ммоль) у ТГФ (25мл).

Одержану суміш перемішували при 709С протягом Згод. в атмосфері М о і охолоджували до кімнатної температури. До цього розчину повільно по краплях додавали ЕЄ5зМ (бмл, 44ммоль). У ході додання ЕїзМ утворювався білий осад, і одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 14год. Суспензію фільтрували і одержану тверду речовину промивали ТГФ (1Омл), висушували при 502С протягом 5год. і 70 одержували 5,9г (9790) вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору. "ЯН яЯМР (050) 5: 7,51 (2Н, У-8,2Гц), 7,19 (2Н, 9У-8,2Гц), 3,38 (2Н, д, У-11,0Гц), 3,09 (2Н, д, 9У-2,6Гц), 2,88 (2Н, т, 9-12,1Гц), 2,79 (2Н, т, У-6,6ГЦ), 2,21 (ЗН, с), 1,94-1,75 (5Н, м), 1,61-1,27 (ОН, м).

Стадія 9. 1-44-((З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1-іл)карбоніліаміно)метил)піперидин-1-ілІметил)циклоп 72 ентанкарбонова кислота

Суміш // 1-ізопропіл-1,3-дигідро-2Н-бензимідазол-2-ону (10г, 56б, ммоль) і 4-нітрофенілового ефіру хлормурашиної кислоти (11,4г, 56,8ммоль) в СНоСі» (150мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хвилин. До суміші повільно додавали ЕМ (17,4мл, 125ммоль), і одержану суміш додавали до суміші 4-метилбезол сульфонату 1-14-(амінометил)піперидин-1-ілметил)уциклопентан-карбонової кислоти (23,4г, 56,вммоль, стадія 8) і СН 2СіІ» (7Бмл) при кімнатній температурі. Після перемішування протягом 10 хвилин додавали ЕБМ (7,9мл, 56,8ммоль), і одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин.

Цю суміш промивали 1н водним розчином НСЇІ (100мл). Органічний шар концентрували при 502 до приблизно 1/5 об'єму і видалений розчинник замінювали ацетоном (5Омлх 3) при 802С до збільшення об'єму приблизно у 5 разів. До цієї суміші при 8092 додавали НьО (10О0мл) і одержану суміш концентрували при 10020. Після с охолоджування до 50 9С до суміші додавали 2095 водний розчин М,М-диметиламіноетанолу (10Омл) і Ге) спостерігали випадання твердої речовини. Одержану суміш охолоджували на льодяній бані і перемішували при цій температурі протягом 18 годин. Після цього суміш фільтрували, і одержану тверду речовину промивали НО (100мл), висушували при 502С у вакуумі, одержуючи 17,9г (7195) вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої зр Речовини білого кольору. т т.пл.: 16690. б)

РХКО (20(1-/-0,1): 4,4, 8,8, 13,2, 17,6). с

Приклад 4:

Гідрохлорид се 1-44-((З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1-іл)карбоніліаміно)метил)піперидин-1-ілІметил)циклоп со ропанкарбонової кислоти о он | « я с; що 7 с . . бо я со М не з /А- де Стадія 1. трет-бутил 1-(4-((трет-бутоксикарбоніл)аміно|метил)піперидин-1-іліметиліпиклопропанкарбоксилат «се 20 Трет-бутил. 1--йодметил)циклопропанкарбоксилат (включаючи суміш вихідних речовин 3:2) одержували за методикою, описаною для стадії 1 прикладу З, використовуючи трет-бутилциклопропанкарбоксилат "і М.Огдапотеї. Спет., 1983, 252, 267-274| замість метил циклопентанкарбоксилату. Одержану сполуку використовували у наступній стадії без подальшого очищення.

Вказану у заголовку сполуку одержували способом, аналогічним показаному для стадії 2 прикладу 3.

МС (ЕБІ) тух: 369 (Мен).

ГФ) ТН яЯМР (СОСІв) 5: 4,59 (ІН, ушир.с), 2,99 (2Н, д, 9-5,9Гц), 2,89 (2Н, уширд, У-11,5Гц), 2,57 (2Н, ос), з 2,00 (2Н, т, 9-11,7ГЦ), 1,62 (2Н, д, 9У-12,9ГЦ), 1,55-1,35 (1Н, м), 1,44 (9Н, с), 1,42 (9Н, с), 1,30-1,15 (2Н,

М), 1,13 (2Н, дд, У-3,8Гц, 6,6Гц), 0,74 (2Н, дд, У-3,5Гц, 6,3ГЦ). во Стадія 2. трет-бутил 1-Ц4-(амінометил)піперидин-1-іл)метил)уциклопропан-карбоксилат

Вказану у заголовку сполуку одержували способом, аналогічним показаному для стадії З прикладу 3.

МС (ЕІ) т/2: 269 (МЕН)".

ТН яЯМР (СОСІв) 85: 2,96 (2Н, уширд, 4У-11,5Гц), 2,60-2,50 (4Н, м), 2,00 (2Н, т, 9-11,4Гц), 1,75-1,35 (14Н, м, включаючи 2Н, ушир.д, 9-9,6Гу, 1,6бм.ч. і 9Н, с, 1,43м.ч.), 1,33-1,16 (2Н, м), 1,13 (2Н, дд, 65 4-4,оГц, 6,9Гу), 0,74 (2Н, дд, 9У-3,8Гцу, 6,6Гц).

Стадія З. трет-бутил 1-44-((З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимі дазол-1-іл)/укарбоніліаміно)метил)піперидин-1-іл)метил)уциклопропан-карбоксилат

Вказану у заголовку сполуку одержували способом, аналогічним показаному для стадії 4 прикладу 3.

МС (Е5І) т/2: 471(МН) 7. "ЯН яЯМР (СОСІВ) 5: 8,91 (ІН, ушир.т, У-5,5Гц), 8,32-8,20 (ІН, м), 7,25-7,10 (ЗН, м), 4,80-4,60 (1Н, м), 3,30 (2Н, т, 9У-64Гцщ), 2,91 (2Н, уширд, 9У-11,6ГцЦ), 2,57 (2Н, с), 2,01 (2Н, ушир.т, 9У-9,5Гц), 1,73 (2Н, ушир.д, 9У-12,1Гц), 1,67-1,50 (ІОН, м, включаючи бН, д, 9У-7,0Гуц, 1,56м.ч.), 1,43 (9Н, с), 1,34-1,20 (2Н, м), 1,12 (2Н, дд, У-4,0Гц, 7,0Гц), 0,73 (2Н, дд, 9У-3,9Гц, 6,8Гц).

Стадія 4. гідрохлорид 70...1-44-4((3З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1-іл)карбонілІіаміно)метил)піперидин-1-іл|метил)циклоп ропан-карбонової кислоти

МС (Е5І) т/:: 415 (МЕН). т.пл.: 20696.

ІЧ (КВе) у: 2936, 2700, 1732, 1688, 1556, 1485, 1383, 1359, 1182, 1164,758см7.

ТН ЯМР (ДМСО-йв) 5: 8,86 (ІН, т, 9У-6,3Гц), 8,07 (1Н, дд, 9У-1,0Гц, 7,8Гц), 7,45 (1Н, д, 9У-7,1Гц), 7,22 (ІН, дт, 9У-1,3Гц, 7,6Гц), 7,15 (1Н, дт, 9У-1,2Гц, 7,7Гц), 4,95-4,60 (1Н, м), 3,70-3,10 (6Н, м), 3,10-2,90 (2Н, м), 1,86 (ЗН, м, включаючи 2Н, д, 9У-11,2Гц, 1,86бм.ч.), 1,70-1,53 (2Н, м), 1,49 (6Н, д, 9У-6,9Гц), 1,35-1,15 (4Н, м).

Дані елементного аналізу:

Обчислено для Со2НазоМАаОу-НСІ.О,2Н2О: С, 58,13;Н, 6,96; М, 12,33. Знайдено: С, 57,93;Н, 6,97; М, 12,18.

Приклад 5:

Гідрохлорид 3-І4-«((З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1-іл)карбонілІіаміно)метил)піперидин-1-іл|Іпропанової с об КИСЛОТИ о, М АЖ

Ку кет ду

М , (2) й-о с

А- "НОЇ со

Стадія 1. трет-бутил « 20 4-(((3-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-ІН-бензимідазол-1-іл)/укарбоніліаміно)метил)піперидин-1-карбоксилат -о с До перемішуваного розчину 1-ізопропілі1,З-дигідро-2Н-бензимідазол-2-ону .Мед.Спет. 1999, 42, 2870-2880) (3,00, 17,02ммоль) і триетиламіну (7,12мл, 51,0бммоль) в 7Омл тетрагідрофурану при кімнатній температурі :з» додавали трифосген (5,15г, 17,02ммоль) в 14мл тетрагідрофурану. Реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 19 годин. Потім суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали трет-бутил 4-(амінометил)піперидин-і-карбоксилат |У.Ргиди, Г.А.Вігспепоцдй апа М.5.Едрегізоп, Зупій.Соттип., 1992, 22, с 2357-60) (3,28г, 15,32ммоль) у 1Омл тетрагідрофурану. Реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником ще 24 години. Потім реакційну суміш охолоджували, підлуговували насиченим водним розчином Мансоз іо) (5Омл) і три рази екстрагували етилацетатом (100мл). Об'єднані екстракти промивали насиченим розчином солі, з висушували над Мо5О, і концентрували. Флеш-хроматографування залишку (елюент: гексан/етилацетаті/1 до 1/2) дозволяло одержати 3,99г (6295) вказаної у заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла. с ТН ЯМР (СОСІз) 5: 9,04-8,88 (ІН, м), 8,83-8,20 (ІН, м), 7,26-7,10 (ЗН, м), 4,80-4,60 (1Н, м), 4,28-4,02 «М (2Н, м), 3,32 (2Н, т, 9-6,1Гу), 2,82-2,60 (2Н, м), 1,94-1,10 (5Н, м), 1,57 (6Н, д, У-7,1ГцЦ), 1,45 (ОН, с).

Стадія 2. З-ізопропіл-2-оксо-К-(піперидин-4-ілметил)-2,3-дигідро-ТН-бензимідазол-1-карбоксамід

Розчин трет-бутил 4-ЦІ(З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1-іл)карбоніл|аміно)метил)піперидин-1-карбоксилату (3,992г, 9,58ммоль) у 5Омл 1095 хлористоводневої кислоти у метанолі і 1їОмл концентрованої хлористоводневої (Ф) кислоти перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Потім суміш концентрували, підлуговували з водним розчином Ма»СОз і З рази екстрагували СНСІз (100мл). Об'єднані екстракти висушували і концентрували. Флеш-хроматографування залишку (МН-силікагель, елюент: СН оСіо/метанол-- 100/1) приводило бо до одержання вказаної у заголовку сполуки 2,272г (7595) у вигляді безбарвного масла.

МС (Е5І) т/2: 317(МН) 7. "ЯН яЯМР (СОСІВ) 5: 8,93 (ІН, ушир.), 8,32-8,22 (1Н, м), 7,24-7,02 (ЗН, м), 4,80-4,61 (1Н, м), 3,31 (2Н, т, у-6,0Гцу), 3,20-3,05 (2Н, м), 2,79-2,54 (2Н, м), 1,84-1,52 (ЗН, м), 1,57 (6Н, д, У-6,9Гу), 1,36-1,13 (2Н, м).

Стадія 3. трет-бутил бо 3-ІД-((З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1-іл)карбоніл|аміно)метил)піперидин-1-іліпропаноат

Суміш З-ізопропіл-2-оксо-М-(піперидин-4-ілметил)-2,3-дигідро-ІН-бензимідазол-1-карбоксаміду (0,5Ог,

1,58ммоль, стадія 2), трет-бутилакрилату (0,34Омл, 2,37ммоль) та ІРГМЕЇ (0,275мл, 2,37ммоль) у ТГФ (20мл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 18год. Після охолоджування реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином МансСоО»з (100мл) і три рази екстрагували СНоСІ» (10Омл). Об'єднані екстракти Висушували над Ма»зО), фільтрували і концентрували. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю Меон/СНьЬсСт» (1:20»51:10) і потім з МН-силікагелем, елююючи сумішшю Е((дАрс/гексан (1:521:2), і одержували 0,111г (1695) вказаної у заголовку сполуки у вигляді безбарвного сиропу.

МС (Е5І) тіх: 445 (МАН) "7. "ЯН яЯМР (СОСІВ) 5: 8,94 (ІН, ушир.с), 8,30-8,20 (1Н, м), 7,25-7,11 (ЗН, м), 7,11-7,00 (1Н, м), 4,80-4,62 70. (1Н, м), 3,31 (2Н, т, 9У-62ГЦ), 2,95 (2Н, ушир.т, 9У-11,6Гц), 2,68 (2Н, т, 9У-7,2Гц), 2,43 (2Н, т, 9У-7,7Гу), 2,03 (2Н, ушир.т, 9У-11,4ГЦ), 1,98-1,82 (1Н, м), 1,79 (2Н, д, 9-12,1Гц), 1,56 (6Н, д, 9У-7,2Гц), 1,50-1,30 (11Н, м, включаючи 9Н, с, 1,44м.ч.).

Стадія 4. гідрохлорид 3-І4-«((З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1-іл)карбонілІіаміно)метил)піперидин-1-іл|Іпропанової 75 Кислоти

МС (ЕІ) т/2: 389 (М'АНУ.

ІЧ (КВг) М: 2939, 2637, 1724, 1682, 1542, 1466, 1373, 1217, 1194, 953, 762 см"!

ТН ЯМР (ДМСО-йв) 5: 8,86 (ІН, т, 9У-5,9Гц), 8,07 (ІН, дд, У-0,8Гц, 7,7Гц), 7,49 (1Н, д, 9У-7,6Гц), 7,22 (1Н, дт, 9-1,3Гц, 7,6Гц), 7,15 (ІН, дт, 9-1,0Гц, 7,6Гц), 4,75-4,60 (1Н, м), 3,70-3,10 (6Н, м), 2,93 (2Н, ушир.т, 9У-11,2Гц), 2,85-2,70 (2Н, м), 1,95-1,75 (ЗН, м, включаючи 2Н, д, 9У-11,5Гц, 1,87м.ч.), 1,65-1,40 (8Н, м, включаючи БН, д, 9У-7,1Гцу, 1,49м.ч.).

Дані елементного аналізу:

Обчислено для СооНовМАаОу-НСІ.О,8 НЬЮ: С, 54,68; Н, 7,02; М, 12,75. Знайдено: С, 54,67; Н, 6,88; М, 12,70. сі 29 Приклад 6: ге) 1-І(4-гідрокси-4-(((З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1-Іл)карбоніліаміно)метил)піперидин-1- іл|метил)циклогексанкарбонова кислота о - 7 Ї о нн Ф у Ме тон сч

М с бно он й

М

! « - с Стадія 1. Метил 1-(йодметил)циклогексанкарбоксилат :з» Вказану у заголовку сполуку одержували способом, аналогічним показаному для стадії 1 прикладу 3, використовуючи метилциклогексанкарбоксилат.

ТН ЯМР (СОС) 5: 3,73 (ЗН, с), 3,32 (2Н, с), 2,20-2,05 (2Н, м), 1,70-1,20 (ВН, м). оо Стадія 2. Метил 1-К4-4Ктрет-бутоксикарбошл)амшо|метил)-4-гідроксипіперидин-1-іл)уметил|циклогексанкарбоксилат ко Вказану у заголовку сполуку одержували способом, аналогічним показаному для стадії 2 прикладу 3, т використовуючи трет-бутилі(4-гідроксипіперидин-4-іл)уметилІікарбамат |Спет. РІагт. Вий., 2002, 50(9), 5ро001187-1194) і метил 1-(йодметил)циклогексанкарбоксилат (стадія 1 прикладу 6). со МС (ЕІ) т/2: 385 (МЕН)". «І "ЯН ЯМР (СОСІз) 5: 4,86 (1Н, ушир.с), 3,66 (ЗН, с), 3,11 (2Н, д, У-6,3Гц), 2,55-2,45 (6Н, м), 2,03 (2Н, ушир.д, 9У-10,4Гу), 1,70-1,15 (18Н, м, включаючи ОН, с, 1,44м.ч.).

Стадія 3. Метил 1-ЦЧ4-(амінометил)-4-гідроксипіперидин-1-іл)метил)цикло-гексанкарбоксилат 22 Вказану у заголовку сполуку одержували способом, аналогічним показаному для стадії З прикладу 3. о МС (ЕІ) т/2: 285 (МЕН)".

ТН яЯМР (СОСІї) 5: 3,66 (ЗН, с), 2,61 (ІН, ушир.с), 2,57-2,45 (БН, м), 2,35-2,11 (ЗН, м), 2,04 (2Н, і ушир.д, 9У-11,5ГЦ), 1,65-1,45 (6Н, м), 1,45-1,20 (4Н, м).

Стадія 4. Метил 60 1-Ц4-гідрокси-4-((З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1-іл)карбоніліаміно)метил)піперидин-1-іл|м етил)циклогексан-карбоксилат

МС (Е5І) т/2: 487(МНН) 7. в5 "ЯН ЯМР (СОСІВ) 5: 9,12 (1Н, т, У-5,6Гц), 8,30-8,20 (ІН, м), 7,25-7,10 (ЗН, м), 4,80-4,65 (1Н, м), 3,66 (ЗН, с), 3,54 (2Н, д, 9У-5,9Гц), 2,60-2,45 (6Н, м), 2,03 (2Н, ушир.д, 9У-9,1Гц), 1,75-1,47 (12Н, м), 1,47-1,15 (6Н, м).

Стадія 5. 1-Ц4-гідрокси-4-((З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1-іл)карбоніліаміно)метил)піперидин-1-іл|м етил)циклогексан-карбонова кислота

Вказану у заголовку сполуку одержували способом, аналогічним показаному для стадії 5 прикладу 3.

МС (Е5І) т/2: 473 (МАН)". т.пл.: 18496.

ІЧ (КВг) у: 3437, 3273, 2943, 1732, 1688, 1601, 1533, 1479, 1452, 1371, 1134, 978, 762см7.

ТН ЯМР (ДМСО-йв) 5: 8,94 (ІН, т, 9-5,6Гц), 8,09 (ІН, д, 9-7,7Гц), 7,43 (1Н, д, 9-7,7Гц), 7,22 (1Н, т, 70 дет7,8гЦ), 7,14 (1Н, т, 9УМ7,4ГЦ), 4,75-4,58 (1Н, м), 4,59 (1Н, с), 2,47 (2Н, с), 4,00-3,00 (6Н, м), 1,86 (2Н, д, 9-11,4Гц), 1,60-1,10 (18Н, м, включаючи БН, д, У-6,9Гц, 1,49м.ч.).

Дані елементного аналізу:

Обчислено для СоБНазєМАаО».0,5Н.О: С, 62,35; Н, 7,74; М, 11,63; Знайдено: С, 62,52; Н, 7,70; М, 11,66.

Приклад 7: 12 1-44-(«(З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1-Іл)укарбоніліаміно)метил)піперидин-1-іл|метил)ци клобутанкарбонова кислота о й 2 У--Мн о

Н

С, о сч ра 7

Стадія 1. Метил 1-((4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно|метил)піперидин-1-іл)уметил|циклобутанкарбоксилат -

До перемішуваної суміші трет-бутил(піперидин-4-ілметил)карбамату (12,8г, бОммоль) і метилил ду 1-формілциклобутанкарбоксилату (2,13г, 15ммоль, |Оаміз, Спапез К.; Зуепзоп, Юае С; Вигоп, Ропаїд )3.,

У.Ога.Спет., 1993, 58, 68341) у тетрагідрофурані при кімнатній температурі додавали оцтову кислоту (8,бмл, се 15О0ммоль). Через ЗОхв. до цієї суміші додавали триацетоксиборгідрид натрію (12,77, бОммоль). Потім суміш су нагрівали до 602 протягом 2год.

Зо Після охолоджування реакційну суміш виливали у насичений водний розчин Мансо з. Водний шар три рази со екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином солі, висушували над

Ма95О, і концентрували. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю гексан/етилацетат (1:1), і одержували 4,25г (83905) вказаної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. « дю МО (Е5І) т/2: ЗАЛ(М'-Н). З с ТН ЯМР (СОСІв) 5: 3,69 (ЗН, с), 2,96 (2Н, т, У-6,2Гц), 2,75 (2Н, д, 9У-114Гц), 2,67 (2Н, с), 2,37-2,46 (2Н, м), 1,78-2,05 (6Н, м), 1,45-1,65 (2Н, м), 1,43 (ОН, с), 1,09-1,21 (2Н, м). :з» Стадія 2. Метил 1-Ц4-(амінометил)піперидин-1-іліметил)уциклобутан-карбоксилат

Вказану у заголовку сполуку одержували відповідно до методики, описаної для стадії З прикладу З з метил 1-К4-«Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|метил)піперидин-1-іл)уметил|циклобутанкарбоксилату (стадія 1 прикладу 7). бо МС (Е5І) т/2: 241 (МАН)7.

ТН ЯМР (СОСІВ) 5: 3,67 (ЗН, с), 2,72-2,78 (2Н, м), 2,66 (2Н, с), 2,54 (2Н, д, 9-6,2Гц), 2,34-2,47 (2Н, о м), 1,79-2,04 (8Н, м), 1,54-1,64 (2Н, м), 1,05-1,35 (ЗН, м).

Го) Стадія 3. Метил 1-Ч4-4((3З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-ІН-бензимідазол-1-іл)/карбоніліаміно)метил)піперидин-1-іліметил)уциклоб о утанкарбоксилат «І Вказану у заголовку сполуку одержували відповідно до методики, описаної для стадії б прикладу 1 з 1-ізопропіл-1,3-дигідро-2Н-бензимідазол-2-ону і метил 1-К4-«Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|метил)піперидин-1-ілуметил|циклобутан-карбоксилату (стадія 2 прикладу 7).

ТН ЯМР (СОСІв) 5: 8,92-8,86 (1Н, м), 8,28-8,24 (1Н, м), 7,20-7,12 (ЗН, м), 4,75-4,62 (1Н, м), 3,70 (ЗН, с), 3,27 (2Н, т, 9У-64Гц), 2,85-2,72 (2Н, м), 2,68 (2Н, с), 2,47-2,35 (2Н, м), 2,05-1,92 (4Н, м), 1,92-1,76 о (2Н, м), 1,71-1,61 (2Н, м), 1,56 (6Н, д, І-7,0Гц), 1,32-1,17 (2Н,м). ко МС (Е5І) т/:: 443 (МАН).

Стадія 4. бо 1-44-((З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1-іл)карбоніл|іаміно)метил)піперидин-1-іл|Іметиліциклоб утанкарбонова кислота

Вказану у заголовку сполуку одержували відповідно до методики, описаної для стадії 5 прикладу 3, з метил 1-44-((З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1-іл)карбоніл|іаміно)метил)піперидин-1-іл|Іметиліциклоб утан-карбоксилату (стадія З прикладу 7). бо ІЧ (КВ) х: 3293, 2979, 2937, 2875, 1732, 1687, 1610, 1548, 1479, 1375, 1298, 1203, 1099, 761, 704см".

ТН ЯМР (СОСІв) 5: 9,02-8,95 (1Н, м), 8,26-8,22 (1Н, м), 7,22-7,12 (ЗН, м), 4,76-4,62 (1Н, м), 3,33 (2Н, т, 9-6,2ГЦ), 3,10-3,00 (2Н, м), 2,77 (2Н, с), 2,58-248 (2Н, м), 2,44-2,24 (2Н, м), 1,92-1,79 (2Н, с), 1,99-1,80 (5Н, м), 1,56 (Є6Н, д, 9У-7,0Гц), 1,50-1,33 (ЗН, м).

МС (Е5І) т/х: 429 (МЕН).

Дані елементного аналізу:

Обчислено для СозНз»МАаОу: С, 64,46; Н, 7,53; М, 13,07; Знайдено: С, 64,47; Н, 7,43; М,12,93.

Нижче описаний альтернативний шлях синтезу 1-44-((З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1-іл)карбоніл|іаміно)метил)піперидин-1-іл|Іметиліциклоб 70 утанкарбонової кислоти

Стадія 5. Етил 1-К4-((трет-бутоксикарбоніл)аміно|метил)піперидин-1-ілуметил|циклобутанкарбоксилат

Вказану у заголовку сполуку одержували відповідно до методики, описаної для стадії 10 прикладу 1, використовуючи |циклобутиліден(етокси)метокси| (триметил)силан (Сет. Соттип., 1971, 136-137) замість

Іметокси(тетрагідро-4Н-піран-4-іліден)метокси|(триметил)силану.

МС (ЕІ) т/2: 355 (МЕН)".

ТН ЯМР (СОСІї) 5: 4,55 (1Н, ушир.), 4,17 (2Н, кв., 9У-7,1Ггц), 2,96 (2Н, т, 9-6,3ГЦ), 2,76 (2Н, д, у-11,4Гц), 2,48-2,33 (2Н, м), 2,05-1,80 (6Н, м), 1,43 (9Н, с), 1,25 (ЗН, кв., 9У-7,1Гц), 1,40-1,05 (7Н, м).

Стадія 6. 1-К4-«(трет-бутоксикарбоніл)аміно|метил)піперидин-1-іл)уметил|циклобутанкарбонова кислота

Суміш етил 1-К4-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно)метил)піперидин-1-ілуметил|циклобутанкарбоксилату (4,2г, 11,9ммоль, стадія 5), 2н Маон (18мл) і ЕЮН (12мл) нагрівали при 502С протягом 4 годин. Одержаний розчин охолоджували на бані з льодом і додавали 2н НСЇІ (приблизно 19мл) до досягнення рН суміші приблизно 5-6.

Всю одержану суміш екстрагували СНЬСІО/РГОН (3:11, ЗОмлх 3). Об'єднані органічні шари висушували (Ма»5О,) і фільтрували. Фільтрат концентрували, одержуючи 3З,8г (98905) вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої ря жовтої речовини. ся

ТН яЯМР (З00Мгц, СОСІя) 5: 4,08 (1Н, м), 3,20-3,10 (2Н, м), 3,08-2,99 (2Н, м), 2,91(2Н, с), 2,60-2,38 (о) (АН, м), 2,35-2,16 (2Н, м), 2,05-1,76 (6Н, м), 1,65 (1Н, м), 1,44 (9Н, с).

Т.пл. 160960

Стадія 7. 4-метилбензолсульфонат 1-(4-(амінометил)піперидин-1-іліметил) циклобутанкарбонової кислоти м.

У Б5бОмл тригорлій круглодонній колбі в атмосфері Мо при кімнатній температурі протягом 10хв. перемішували суміш /1-К4-«(«трет-бутоксикарбоніл)аміно|метил)піперидин-1-іл)уметил|циклобутанкарбонової кислоти /(ЗОг, Ме, 92ммоль, стадія 6) і ТГФ (150мл). До одержаної суспензії при кімнатній температурі додавали розчин сі п-ТгОН-НоО (52,4г, 27бммоль) у ТГФ (150мл). Після перемішування при цій температурі протягом 10 хвилин одержаний розчин нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником протягом З годин. Після охолоджування до -:СЄМ Кімнатної температури дуже повільно, протягом однієї години додавали ЕїзМ (28,1мл, 202ммоль), вносячи со затравки для кристалізації. У процесі додання Еї 5М утворювався білий осад. Одержану білу суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом бгод., відфільтровували і одержану тверду речовину промивали ТГФ (100млх 2), висушували при 502 протягом 5год. і одержували З5г (9695) вказаної у заголовку сполуки у вигляді білого порошку. «

ІН ЯМР (050) 5: 7,40 (2Н, д, 9-7,2Гц), 7,07 (2Н, д, 9-7,2Гц), 3,28-3,00 (4Н, м), 2,80-2,57 (4Н, м), 2,09. ХХ с (ЗН, с), 2,18-1,97 (2Н, м), 1,85-1,58 (8Н, м), 1,36-1,12 (2Н, м). ч Т.пл. 21096 -» Стадія 8. 1-44-((З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1-іл)карбоніл|іаміно)метил)піперидин-1-іл|Іметиліциклоб утанкарбонова кислота со Суміш /1-ізопропіл-1,3-дигідро-2Н-бензимідазол-2-ону (48бмг, 2,8ммоль) і 4-нітрофенілового ефіру т хлормурашиної кислоти (556бмг, 2,8ммоль) в СНоСі» (1О0мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хвилин. До цієї суміші повільно додавали ЕЇ5М (0,84мл, б,їммоль) і суміш перетворювалася у розчин. Цей іо) розчин додавали до суміші 4-метилбензолсульфонату «со 20 1-Ц4-(амінометил)піперидин-1-іл|Іметиліциклобутанкарбонової кислоти (1,1г, 2,8ммоль, стадія 7) і СН Сі» (бмл) при кімнатній температурі. Після перемішування протягом 10 хвилин додавали Еї зм (0,38мл, 2,8мМмоль), і "і одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2год. Цю суміш промивали О,5н водним розчином НСЇ (10мл) і насиченим водним розчином МансСо»з (1Омл), потім концентрували органічний шар. До одержаного осаду при кімнатній температурі додавали насичений водний розчин МансСоО»з (15мл) і гептан (15мл), і перемішували 6 годин при тій самій температурі. Спостерігалося утворення твердого осаду, і суміш о фільтрували. Одержану тверду речовину промивали НО і гептаном. Після висушування одержували неочищену сполуку (1,0г, 8290) у вигляді білої твердої речовини. Неочищену сполуку (4,0г) очищали перекристалізацією з іо) толуолу (Збмл), одержуючи 2,6г вказаної у заголовку сполуки (6695) у вигляді твердої речовини білого кольору.

Т.пл. 17396 60 РХКО (206(7/-0,1): 10,8, 16,9, 18,9,26,5).

Приклад 8:

ІМ-(411-(2-оксикарбоніл-2-метилпропіл)піперидин-4-ілуметил)-3-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1 -карбоксамід б5 он ?

У он

М

Со їо ре

Стадія 1. трет-бутилі(1-(2-бензилоксикарбоніл-2-метилпропіл)піперидин-4-іл)уметилІ|карбамат

До перемішуваного розчину трет-бутил(піперидин-4-ілметил)карбамату (38,8г, 181ммоль) в

М,М-диметилформаміді (10Омл) при кімнатній температурі додавали бензил З-хлорпівалат /14,2г, 124ммоль, одержаний з З-хлорпівалоїлхлориду (25,6г, 16бммоль) і бензилового спирту (19,6бг, 181ммоль), етилдіїзопропіламіну (64,0г, 495ммоль) і йодиду натрію (27,1г, 181ммоль)). Одержану суміш перемішували при 1202 протягом 14год. Леткі компоненти видаляли випарюванням і утворений залишок хроматографували на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю гексан/етилацетат (1:1), і одержували 64Омг (195) вказаної у заголовку сполуки у вигляді блідо-жовтого масла.

МС (Е5І) т/2: 405 (МАН).

ІН ЯМР (СОСІ) 5: 7,43-7,23 (БН, м), 5,10 (2Н, с), 4,58 (1Н, ушир.т), 2,95 (2Н, м), 2,71 (2Н, м), 2,46 сч (2Н, ушир.с), 2,06 (2Н, м), 1,57-1,36 (ЗН, м), 1,44 (9Н, с), 1,12 (2Н, м), 1,17 (6Н, с).

Стадія 2. о

ІМ-(411--2-бензилоксикарбоніл-2-метилпропіл)піперидин-4-іл)метил)-3-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-ІН-бензимідазо л-1-карбоксамід

До перемішуваної суміші 1-ізопропіл-1,3-дигідро-2Н-бензимідазол-2-ону (У.Меа.Спет. 1999, 42, 2870-2880) ча зо (411мг, 2,33ммоль) і триетиламіну (1,00мл, 7,17ммоль) у дихлорметані (20,0мл) при кімнатній температурі додавали 4-нітрофенілхлорформіат (47Омг, 2,33ммоль). Одержану суміш перемішували 2год. при кімнатній /Ф» температурі. До цієї суміші додавали суспензію гідрохлориду сч 1--2-бензилоксикарбоніл-2-метилпропіл)-4-амінометилпіперидину (одержану концентруванням суміші трет-бутилі/1-(2-бензилоксикарбоніл-2-метилпропіл)піперидин-4-іліметил|карбамату (стадія 1 прикладу 1) се (640мг, 14О9ммоль) і 1095 розчину НСІ в Меон (20мл)| і триетиламін (1,00мл, 7,17ммоль) у дихлорметані со (5,00мл). Одержану суміш перемішували протягом 1Згод. при кімнатній температурі, і до суміші додавали 0,5М водний розчин Масон. Суміш екстрагували дихлорметаном. Екстракти промивали 0,5М водним розчином Маосон і насиченим розчином солі, висушували над МоЗО, і концентрували у вакуумі. Залишок очищали препаративною тонкошаровою хроматографією (на силікагелі, елююючи сумішшю дихлорметан/метанол (10:1)) і одержували « 20 508мг (6390) вказаної у заголовку сполуки у вигляді блідо-жовтого масла. 7 с МС (Е5І) т/2: 507 (МАН). й "ЯН яЯМР (СОСІВ) 5: 8,89 (ІН, ушир.т, 9У-5,7Гц), 8,26 (1ІН, м), 7,43-7,05 (8Н, м), 5.10 (2Н, с), 4,70 (1Н, ,» септет, У-7,0ГЦ), 3,26 (2Н, м), 2,75 (2Н, м), 2,48 (2Н, ушир.с), 2,11 (2Н, м), 1,61 (2Н, м), 1,56 (6Н, д,

У-7,0ГЦ), 1,52 (1Н, м), 1,26 (2Н, м), 1,18 (6Н, с).)

Стадія 3. (се) ІМ-(411-(2-оксикарбоніл-2-метилпропіл)піперидин-4-ілуметил)-3-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1-кар боксамід о Суміш ко ІМ-(411--2-бензилоксикарбоніл-2-метилпропіл)піперидин-4-іл)метил)-3-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-ІН-бензимідазо л-1-карбоксаміду (стадія 2 прикладу 8) (418мг, 0,825ммоль) і 2095 РЯ(ОН) 25/С (58,0мг) у метанолі (8Омл) о перемішували в атмосфері газоподібного водню при кімнатній температурі протягом 12год. Каталізатор «І відфільтровували на подушці целіту і фільтрат упарювали при зниженому тиску. Перекристалізація одержаної твердої речовини з суміші гексан-СН2СІ2 дозволила одержати вказану у заголовку сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини 285мг (8495).

МС (Е5І) т/2: 417(МН) 7. о "ІН ЯМР (ДМСО-дйв) 5: 8,80 (1Н, ушир.т, У-5,8Гц), 8,05 (ІН, м), 7,42 (1Н, м), 7,20 (1Н, м), 7,12 (1Н, м), 4,65 (1Н, септет, У-7,0ГЦ), 3,20 (2Н, м), 2,85 (2Н, м), 2,44 (2Н, ушир.с), 2,18 (2Н, м), 1,61 (2Н, м), 1,50 ко (ІН, м), 1,47 (Б6Н, д, 9-7,0Гц), 1,20 (2Н, м), 1,04 (6Н, с).

Сигнал, який відповідає карбоновій кислоті, не спостерігався. 60 Дані елементного аналізу:

Обчислено для Со2Наз»2МАОу.0,1Н20: С, 63,17; Н, 7,76; М, 13,39; Знайдено: С, 62,78; Н, 7,74; М, 13,11.

Приклад 9:

ІМ-(411-(2-тетразол-2-метилпропіл)піперидин-4-ілуметил)-3-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-ТН-бензимідазол-1-кар боксамід б5

; у-м | ра.

М

Фо: 70 | ря

Стадія 1. Етиловий ефір 2-бензил-а,.а-диметил-2Н-тетразол-5-оцтової кислоти До перемішуваної суміші 72 етилового ефіру а.а-диметилтетразол-5-оцтової кислоти (У.Мейд.Спет. 1996, 39, 2354-2366) (6,87г, 37,Зммоль) і КСО» (12,3г, 89, О0ммоль) в ацетоні (200мл) при кімнатній температурі додавали бензилбромід (4,45мл, 37,4ммоль). Одержану суміш перемішували при 5092 протягом 18год. і концентрували при зниженому тиску.

Одержаний залишок хроматографували на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю гексан/етилацетат (10.1), і одержували 6,14г (6095) вказаної у заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла. 20 МС (Е5І) т/2: 275 (МАН). "ІН ЯМР (СОСІВ) 5: 7,45-7,23 (БН, м), 5,73 (2Н, с), 4,11 (2Н, кв., 9У-7,2Гц), 1,70 (6Н, с), 1,13 (ЗН, т, 9У-7,2Гц).

Стадія 2. 2-бензил-а а-диметил-2Н-тетразол-5-ацетальдегід

До перемішуваного розчину етилового ефіру 2-бензил-А,А-диметил-2Н-тетразол-5-оцтової кислоти (стадія 1 с ов прикладу 9) (6,14г, 22,4ммоль) у дихлорметані (10Омл) при-782С додавали ОІВАЇ (діїзобутилалюмінійгідрид) (1,0М у толуолі, 50,О0мл, 50, 0ммоль). Одержану суміш перемішували при-782С протягом 4год. До реакційної о) суміші додавали ОІВАЇ (1,0М у толуолі, 25,0мл, 25,0ммоль), і одержану суміш перемішували-782С протягом 8год. До суміші додавали 2М водний розчин НОСІ (100мл) і насичений водний розчин МН,СІ (20мл). Органічний шар відділяли, висушували над сульфатом магнію і концентрували при зниженому тиску. Одержаний залишок р 30 хроматографували на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю гексан/етилацетат (10:1), і одержували 3,45г (6795) вказаної у заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла. іо

МС (Е5І) т/х: 231 (МН). се

Т"Н ЯМР (СОСІ») 5: 9,68 (1Н, с), 7,45-7,23 (БН, м), 5,74 (2Н, с), 1,56 (ВН, с). сч

Стадія 3. трет-бутил|(1-(2-(2-бензилтетразол)-2-метилпропіл)піперидин-4-іл)уметилІкарбамат

Зо До перемішуваного розчину 2-бензил-А,А-диметил-2Н-тетразол-5-ацетальдегіду (стадія 2 прикладу 9) (1,28г, «0 5,5бммоль) і трет-бутил(піперидин-4-ілметил)карбамату (2,40г, 11,2ммоль) у тетрагідрофурані (ЗО0Омл) додавали

Мавн(оАс) з (5,90г, 27, 8ммоль) і АсОнН (1,67г, 27,8ммоль). Одержану суміш перемішували при 602 протягом

Угод. і концентрували при зниженому тиску. До тієї що залишилася, суміші масла і твердої речовини при « перемішуванні додавали насичений водний розчин МанНсСО»з і дихлорметан. Органічний шар відділяли, 40 висушували над сульфатом магнію і концентрували при зниженому тиску. Одержаний залишок - с хроматографували на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю гексан/етилацетат (1:1), і одержували 830мг "» (35905) вказаної у заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла. " МС (ЕІ) т/2: 429 (МЕН)". "ЯН яЯМР (СОСІВ) 6: 743-723 (БН, м), 5,72 (2Н, с), 4,50 (ІН, ушир.т), 2,91 (2Н, м), 2,58 (2Н, ушир.с), 2,49 (2Н, м), 2,05 (2Н, м), 1,68-1,14 (ЗН, м), 1,44 (9Н, с), 1,38 (6Н, с), 1,00 (2Н, м). со Стадія 4. ко ІМ-(11-(2-(2-бензилтетразол)-2-метилпропіл)піперидин-4-іл)метил)-3-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-ТН-бензимідазол -1-карбоксамід кі 50 Вказану у заголовку сполуку одержували відповідно до методики, описаної для стадії 2 прикладу 8 з (Те) 1-ізопропіл-1,3-дигідро-2Н-бензимідазол-2-ону і трет-бутилі 11--2-(2-бензилтетразол)-2-метилпропіл)піперидин-4-іл)метиліІкарбамату (стадія З прикладу 9).

Ще МС (Е5І) т/2: 531(МАН). "ЯН яЯМР (СОСІВ) 5: 8,86 (ІН, ушир.т, 9У-5,7Гц), 8,26 (1ІН, м), 7,43-7,08 (8Н, м), 5,72 (2Н, с), 4,70 (ІН, септет, 9-7,0Гц), 3,21 (2Н, м), 2,59 (2Н, ушир.с), 2,51 (2Н, м), 2,07 (2Н, м), 1,65-1,92 (ЗН, м), 1,56 (БН, д, У-7,0ГуЦ), 1,38 (6Н, с), 1,10 (2Н, м). (Ф) Стадія 5. М-(41-(2-метил-2-тетразолпропіл)піперидин-4-ілуметил)-3-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигі т дро-1Н-бензимідазол-1-карбоксамід

Вказану у заголовку сполуку одержували за методикою, описаною для стадії З прикладу 8 з во 0 М-(1-(2-(2-бензилтетразол)-2-метилпропіл)піперидин-4-іл)метил)-3-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол -1-карбоксаміду (стадія 4 прикладу 9).

МС (ЕЗ5І) т/2: 441 (МАН)". "ЯН ЯМР (ДМСО-йв) 5: 8,77 (1Н, ушир.т, 9У-5,9Гц), 8,04 (ІН, м), 7,40 (ІН, м), 7,18 (1Н, м), 7,11 (1Н, м), 4,63 (1Н, септет, У-7,0ГЦ), 3,15 (2Н, м), 2,54 (2Н, ушир.с), 2,43 (2Н, м), 2,10 (2Н, м), 1,60-1,25 (ЗН, м), бо 1,45 (6Н, д, 9-7,0ГЦ), 1,32 (6Н, с), 1,14 (2Н, м).

Сигнал, який відповідає тетразолу, не спостерігався.

Дані елементного аналізу:

Обчислено для Со2НазоМаО4.0,95Н20: С, 57,74; Н, 7,47; М, 24,48; Знайдено: С, 58,03; Н, 7,43; М, 24,10.

Приклад 10:

М-(41-(2-циклопентил-2-тетразолетил)піперидин-4-ілуметил)-3-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1 -карбоксамід 706 У . ї З у иМН

Фо:

М рих

Стадія 1. Етиловий ефір а-циклопентилтетразол-5-оцтової кислоти

До перемішуваного розчину етилового ефіру 1-ціано-1-циклопентан-карбонової кислоти ІВісогд. Мед. Спет.

І екф., 1999, 9, 369-374) (6,19г, 37,Оммоль) в 1,4-діоксані (10Омл) при кімнатній температурі додавали Н-ВизЗпМа3 (12,3г, 37,0ммоль). Одержану суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 15год. і концентрували при зниженому тиску. До одержаного залишку додавали 4М НС в 1,4-діоксані (5Омл) і концентрували при зниженому тиску. Одержане масло двічі промивали гексаном і одержували неочищену сполуку, вказану у заголовку, У су

Вигляді жовтого масла, яке використовували у наступній стадії без подальшого очищення.

Стадія 2. Етиловий ефір 2-бензил-А-циклопентил-2Н-тетразол-5-оцтової кислоти і)

Вказану у заголовку сполуку одержували за методикою, описаною для стадії 1 прикладу 9 з етилового ефіру а-циклопентилтетразол-5-оцтової кислоти (стадія 1 прикладу 10).

МС (Е5І) т/2: 301 (МАН). ча

ТН ЯМР (СОСІ) 5: 7,45-7,23 (БН, м), 5,73 (2Н, с), 4,11 (2Н, кв., 9У-7,1Гц), 2,55-2,35 (4Н, м), 1,88-1,56 о» (АН, м), 1,12 (ЗН, т, 9-7 1Гц).

Стадія 3. 2-бензил-А-циклопентил-2Н-тетразол-5-ацетальдегід се

Вказану у заголовку сполуку одержували за методикою, описаною для стадії 2 прикладу 9 з етилового ефіру сч 2-бензил-А-циклопентил-2Н-тетразол-5-оцтової кислоти (стадія 2 прикладу 10).

МС (Е5І) т/2: 257 (МЕН). (ге) "Н ЯМР (СОСІВ) 5: 9,71 (1Н, с), 7,50-7,30 (БН, м), 5,74 (2Н, с), 2,45-2,18 (ДН, м), 1,85-1,66 (АН, м).

Стадія 4. трет-бутил |(1-(2-(2-бензилтетразол)-2-циклопентилетил)піперидин-4-іл)іуметилІкарбамат

Вказану у заголовку сполуку одержували за методикою, описаною для стадії З прикладу 9, з « 2-бензил-А-циклопентил-2Н-тетразол-5-ацетальдегіду (стадія З прикладу 10). с 70 МС (ЕЗ5І) т/2: 455 (МАН). не "ЯН яЯМР (СОСІВ) 5: 743-723 (БН, м), 5,72 (2Н, с), 4,67 (ІН, ушир.т), 2,88 (2Н, м), 2,66 (2Н, ушир.с), ;» 2,48 (2Н, м), 2,24 (2Н, м), 1,93 (2Н, м), 1,83 (2Н, м), 1,78-1,48 (4Н, м), 1,43 (9Н, с), 1,37 (2Н, м), 1,23 (ІН, м), 0,94 (2Н, м).

Стадія 5. оо ІМ-(411-(2-(2-бензилтетразол)-2-циклопентилетил)піперидин-4-іл)метил)-3-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-ІН-бензимід азол-1-карбоксамід ко Вказану у заголовку сполуку одержували за методикою, описаною для стадії 2 прикладу 8, з т 1-ізопропіл-1,3-дигідро-2Н-бензимідазол-2-ону і трет-бутил 5ро0 Щ1-(2-(2-бензилтетразол)-2-циклопентилетил)піперидин-4-іл)метил)|карбамату (стадія 4 прикладу 10). со МС (Е5І) т/2: 557 (МЕН). «І ТН ЯМР (СОСІз) 5: 8,85 (ІН, ушир.т, 9У-5,5Гц), 8,26 (1Н, м), 7,43-7,08 (8Н, м), 5,73 (2Н, с), 4,70 (1Н, септет, У-7,0ГЦ), 3,19 (2Н, м), 2,70 (2Н, ушир.с), 2,53 (2Н, м), 2,25 (2Н, м), 2,15-1,35 (ПН, м), 1,56 (6Н, д, У-7,0ГуЦ), 1,07 (2Н, м). 25 Стадія б.

М-(411--2-циклопентил-2-тетразолетил)піперидин-4-іл)метил)-3-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1-кар

Ф, боксамід

Ккз Вказану у заголовку сполуку одержували за методикою, описаною для стадії З прикладу 8, з

ІМ-(411-(2-(2-бензилтетразол)-2-циклопентилетил)піперидин-4-іл)метил)-3-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-ІН-бензимід 60 азол-1-карбоксаміду (стадія 5 прикладу 10).

МС (Е5І) т/2: 467 (МЕН)". "НН ЯМР (ДМСО-йв) 5: 8,76 (1Н, ушир.т, 9У-5,9Гц), 8,04 (ІН, м), 7,40 (ІН, м), 7,18 (1Н, м), 7,11 (1Н, м), 4,64 (1Н, септет, У-7,0ГЦ), 3,14 (2Н, м), 2,63 (2Н, ушир.с), 2,54 (2Н, м), 2,08 (2Н, м), 2,00 (2Н, м), 1,76 (2Н, м), 1,68-0,96 (ОН, м), 1,46 (6Н, д, У-7,0ГЦ). бо Сигнал, який відповідає тетразолу, не спостерігався.

Дані елементного аналізу:

Обчислено для С 24НзаМаО.1,0 НьО.0,5 СНоСіІ»: С, 55,83; Н, 7,08; М, 21,26; Знайдено: С, 55,71; Н, 7,48;

М, 20,86.

Приклад 11:

М-(41-(2-циклогексил-2-тетразолетил)піперидин-4-ілуметил)-3-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1 -карбоксамід їк Н м-м 70 М М |! ун

М

-о "М

Стадія 1. Етиловий ефір а-циклогексилтетразол-5-оцтової кислоти

Вказану у заголовку сполуку одержували за методикою, описаною для стадії 1 прикладу 10 з етилового ефіру 1-ціано-1-циклогексанкарбонової кислоти |Віосогд.Мед.Спет.! ек, 1999, 9, 369-374).

Стадія 2. Етиловий ефір 2-бензил-А-циклогексил-2Н-тетразол-5-оцтової кислоти с

Вказану у заголовку сполуку одержували за методикою, описаною для стадії 1 прикладу 9 з етилового ефіру а-циклогексилтетразол-5-оцтової кислоти (стадія 1 прикладу 11). і)

МС (Е5І) т/2: З15(МН) 7. "ЯН яЯМР (СОСІВ) 5: 7,45-7,23 (БН, м), 5,75 (2Н, с), 4,11 (2Н, кв., У-7,1Гц), 2,36-2,16 (4Н, м), 1,70-1,44 (ЄН, м), 1,12 (ЗН, т, 9-7 1Гц). -

Стадія 3. 2-бензил-А-циклогексил-2Н-тетразол-5-ацетальдегід б

Вказану у заголовку сполуку одержували за методикою, описаною для стадії 2 прикладу 9 з етилового ефіру 2-бензил-А-циклогексил-2Н-тетразол-5-оцтової кислоти (стадія 2 прикладу 11). с

МС (Е5І) т/2: 271 (МЕН). с

ТН ЯМР (СОСІв) 5: 9,55 (ІН, с), 7,45-7,25 (БН, м), 5,75 (2Н, с), 2,34-2,16 (2Н, м), 2,14-1,94 (2Н, м), 4,70-1,32 (ВН, м). со

Стадія 4. трет-бутил|(1-(2-(2-бензилтетразол)-2-циклогексилетил)піперидин-4-іл)уметилІ|карбамат

Вказану у заголовку сполуку одержували за методикою, описаною для стадії З прикладу 9, з 2-бензил-А-циклогексил-2Н-тетразол-5-ацетальдегіду (стадія З прикладу 11). « 20 МС (ЕЗ5І) т/:: 469 (МАН). - с "ЯН ЯМР (СОСІв) 5: 7,43-7,23 (БН, м), 5,74 (2Н, с), 4,55 (1Н, ушир.т), 2,87 (2Н, м), 2,62-1,05 (17Н, м),

Й 2,49 (2Н, ушир.с), 1,43 (ОН, с), 0,93 (2Н, м). ит Стадія 5.

М-((1-(2-(2-бензилтетразол)-2-циклогексилетил)піперидин-4-іліметил)-3-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимід азол-1-карбоксамід оо Вказану у заголовку сполуку одержували за методикою, описаною для стадії 2 прикладу 8, з 1-ізопропіл-1,3-дигідро-2Н-бензимідазол-2-ону і ко трет-бутилі/1-(2-(2-бензилтетразол)-2-циклогексилетил)піперидин-4-іл)метиліІкарбамату (стадія 4 прикладу 11). ка МС (Е5І) т/2: 571(МН). "ЯН яЯМР (СОСІВ) 5: 8,86 (ІН, ушир.т, 9У-5,7Гц), 8,26 (1ІН, м), 7,43-7,08 (8Н, м), 5,73 (2Н, с), 4,70 (1Н, ї-о септет, У-7,0Гцу), 3,18 (2Н, м), 2,51 (2Н, ушир.с), 2,45-1,15 (17Н, м), 1,56 (6Н, д, 9У-7,0Гц), 1,04 (2Н, м). "А Стадія б.

ІМ-(411--2-циклогексил-2-тетразолетил)піперидин-4-ілуметил)-3-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1-кар боксамід 22 Вказану у заголовку сполуку одержували за методикою, описаною для стадії З прикладу 8, з

ІМ-(411-(2-(2-бензилтетразол)-2-циклогексилетил)піперидин-4-іліметил)-3-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимід о азол-1-карбоксаміду (стадія 5 прикладу 11). ко МС (ЕЗ5І) т/2: 481 (МЕАН)". "ІН ЯМР (ДМСО-дйв) 5: 8,76 (1Н, ушир.т, У-5,9Гц), 8,04 (ІН, м), 7,41 (1Н, м), 7,18 (ІН, м), 7,12 (1Н, м), бо 4,64 (1Н, септет, У-7,0ГЦ), 3,14 (2Н, м), 2,38 (2Н, ушир.с), 2,33-2,10 (4Н, м), 1,98 (2Н, м), 1,65-0,96 (1ЗН, м), 1,46 (6Н, д, У-7,0ГЦ).

Приклад 12:

Гідрохлорид бо 1-І4-44((З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1-іл)карбонілІаміно)метил)піперидин-1-іл|циклогексанка рбонової кислоти о й Х-Мм й ІФ о й о : у їв Не

Стадія 1. трет-бутил 1-(4-оксопіперидин-1-іл)уциклогексанкарбоксилат

Вказану у заголовку сполуку одержували способом, аналогічним показаному для стадії З прикладу 1, використовуючи трет-бутил 1-аміноциклогексан-карбоксилат ІКеппег еї а!., У.Спет.бос, 1965, 6239, 62431.

МС (Е5І) т/2: 282 (МАН). 20 ТН ЯМР (СОСІв) 6: 2,92 (4Н, т, 9У-5,9Гц), 2,41 (4Н, т, 9У-6,0Гц), 2,01-1,89 (2Н, м), 1,76-1,62 (4Н, м), 1,45 (9Н, с), 1,53-1,33 (4Н, м).

Стадія 2. трет-бутил 1-(4-ціанопіперидин-1-іл)уциклогексанкарбоксилат

Вказану у заголовку сполуку одержували способом, аналогічним показаному для стадії 4 прикладу 1, використовуючи трет-бутил 1-(4-оксопіперидин-1-іл)уциклогексанкарбоксилат. с » МС (Е5І) т/2: 293 (МАН). о

ТН ЯМР (СОСІз) 5: 2,94-2,85 (2Н, м), 2,67-2,56 (1Н, м), 2,55-2,42 (2Н, м), 1,96-1,72 (6Н, м), 1,70-1,23 (8Н, м), 1,48 (9Н, с).

Стадія 3. трет-бутил 1-І4-(амінометил)піперидин-1-іл|циклогексан-карбоксилат м. 30 Вказану у заголовку сполуку одержували способом, аналогічним показаному для стадії 5 прикладу 1, використовуючи трет-бутил 1-(4-ціанопіперидин-1-іл)уциклогексанкарбоксилат. Ме

ІН ЯМР (СОСІв) 5: 3,07-3,18 (2Н, м), 2,55 (2Н, д, У-6,4Гц), 2,15-1,94 (4Н, м), 1,47 (9Н, с), 1,76-119 с (1ЗН, м), 1,19-1,03 (2Н, м).

МС (Е5І) т/2: 297 (МЕН). с 35 Стадія 4. трет-бутил с 1-І4-44((З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1-іл)карбонілІаміно)метил)піперидин-1-іл|циклогексанка рбоксилат

Вказану у заголовку сполуку одержували способом, аналогічним показаному для стадії б прикладу 1, « використовуючи 1-ізопропіл-1,3-дигідро-2Н-бензимідазол-2-он і трет-бутил 40 1-(4-ціанопіперидин-1-іл)уциклогексанкарбоксилат. - с ТН ЯМР (СОСІв) 5: 8,97-8,86 (1Н, м), 8,29-8,24 (1Н, м), 7,21-7,11 (ЗН, м), 4,78-4,64 (1Н, м), 3,29 (2Н, "з т, 9-6,2ГЦ), 3,19-3,09 (2Н, м), 2,16-2,05 (2Н, м), 2,04-1,93 (2Н, м), 1,83-1,73 (2Н, м), 1,56 (6Н, д, " -7,0Гу), 1,46 (9Н, с), 1,70-1,39 (2Н, м), 1,38-1,16 (7Н,м).

МС (ЕЗ5І) т/:: 499 (МАН).

Стадія 5. гідрохлорид со 1-І4-«(«(З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1-іл)карбонілІіаміно|метил)піперидин-1-іл)циклогексанка

Го) рбонової кислоти

До перемішуваного розчину трет-бутил кі 1-І4-44(З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1-іл)карбонілІаміно)метил)піперидин-1-іл|цИиИкКлогексан-к «се 50 арбоксилату (400мг, 0,802ммоль) у дихлорметані (бмл) при кімнатній температурі додавали трифтороцтову кислоту (5мл, 65,2ммоль). Через 12год. леткі компоненти видаляли при зниженому тиску. До залишку додавали

Ще 4н НОЇ у діоксані (5,Омл) і перемішували протягом 10 хвилин. Потім леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Залишок осаджували у суміші діетиловий ефір/етанол і одержували 37Омг вказаної у заголовку сполуки у вигляді безбарвного порошку. "ЯН ЯМР (ДМСО-йв) 5: 8,94-8,82 (1Н, м), 7,45 (1Н, д, 9-7,9ГЦ), 7,27-7,10 (2Н, м), 4,73-4,61 (1Н, м),

ГФ) 3,71-3,19 (7Н, м), 2,98-2,81 (2Н, м), 2,38-2,26 (2Н, м), 1,98-1,53 (ТОН, м), 1,49 (6Н, д, У-7,0Гц), 1,38-1,03 (2Н, м). з МС (Е5І) т/2: 443 (МАН).

Дані елементного аналізу: во Обчислено для С24Нз5МАОу-2Нь»О: С, 55,97; Н, 7,63; М, 10,88; Знайдено: С, 55,61; Н, 7,51; М, 10,48.

Приклад 13: 2-етил-2-Ц4-(((З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1-іл)карбоніл|іаміно)метил)піперидин-1-іл|м етил)бутанова кислота б5 о . ; У-кн о - ря ОН о

І ра

Стадія 1. Метил 2-К4-«(трет-бутоксикарбоніл)аміно|метил)піперидин-1-іл)уметил/|-2-етилбутаноат

Вказану у заголовку сполуку одержували способом, аналогічним показаному для стадії 1 прикладу 7, використовуючи метил 2-етил-2-формілбутаноат (ОКапо, К.; Могітоїо, Т.; Зекіуа, М., Уоигпа! ої ШТте СПетісаї! зЗосіеїу, Спетіса! Соттипісайопв, 1985, З, 119). "ЯН яЯМР (СОСІВ) 5: 4,62-4,48 (ІН, ушир.), 3,65 (ЗН, с), 3,01-2,93 (2Н, м), 2,73-2,65 (2Н, м), 2,46 (2Н, с), 2,13-2,02 (2Н, м), 1,73-1,50 (6Н, м), 1,44 (9Н, с), 1,28-1,10 (ЗН, м), 0,76 (6Н, т, 9У-7,5ГЦ). 720 МС (Е5І) т/2: 357 (МАН).

Стадія 2. Метил 2-етил-2-Ц4-((З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1-іл)карбоніл|іаміно)метил)піперидин-1-іл|Іметил )|бутаноат сч ре Вказану у заголовку сполуку одержували відповідно до методики, описаної для стадії 2 прикладу 8, з 1-ізопропіл-1,3-дигідро-2Н-бензимідазол-2-ону і метил Го) 2-К4-ЩКтрет-бутоксикарбоніл)аміно)метил)піперидин-1-ілуметил|-2-етилбутаноату (стадія 1 прикладу 13). "ЯН яЯМР (СОСІВ) 5: 8,92-8,86 (ІН, м), 8,28-8,23 (ІН, м), 7,20-7,12 (ЗН, м), 4,77-4,61 (ІН, м), 3,65 (ЗН, с), 327 (2Н, т, У-6,4Гц), 2,75-2,66 (2Н, м), 247 (2Н, с), 2,16-2,05 (2Н, м), 1,72-149 (ІОН, м), 1,38-121 м зо (ЗН, м), 0,76 (6Н, д, У-7,5Гц).

МС (ЕЗ5І) т/:: 459 (МАН). б»

Стадія 3. с 2-етил-2-Ц4-((З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1-іл)карбоніл|іаміно)метил)піперидин-1-іл|Іметил )|бутанова кислота с

Вказану у заголовку сполуку одержували за методикою, описаною для стадії 5 прикладу З з метил с 2-етил-2-Ц4-((З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1-іл)карбоніл|іаміно)метил)піперидин-1-іл|Іметил )|бутаноату (стадія З прикладу 13). "ЯН яЯМР (СОСІВ) 5: 8,03-8,94 (ІН, м), 8,27-8,21 (ІН, м), 7,20-7,12 (ЗН, м), 4,76-4,63 (ІН, м), 3,34 (2Н, « т, 9-6,2ГЦ), 3,16-3,05 (2Н, м), 2,60 (2Н, с), 2,55-2,38 (2Н, м), 1,94-1,38 (2Н, м), 1,80-1,38 (15Н, м), 0,88 2 (6Н, д, 9-7,5ГЦ). - с МС (Е5І) т/2: 445 (МАН). "» Дані елементного аналізу: " Обчислено для С24Наз7МАО,СІ.0,2Н2»0: С, 59,48; Н, 7,78; М, 11,56; Знайдено: С, 59,38; Н, 7,74; М, 11,29.

Приклад 14:

Гідрохлорид со 1-І4-44((З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1-іл)карбонілІіаміно)метил)піперидин-1-іл|циклопентанка т рбонової кислоти ко о

Те Ум «м М я о, о шк тм ра неї 60

Стадія 1. трет-бутил 1-(4-оксопіперидин-1-іл циклопентанкарбоксилат

Вказану у заголовку сполуку одержували способом, аналогічним показаному для стадії З прикладу 1, використовуючи трет-бутил 1-аміноциклопентан-карбоксилат (МО 91057961.

МС (Е5І) т/2: 268 (МАН). бо "Н ЯМР (СОСІ») 5: 2,93 (4Н, т, У-5,9Гц), 2,41 (АН, т, 9У-6,0Гц), 2,39-2,26 (2Н, м), 1,85-1,54 (8Н, м), 1,46 (9Н, с).

Стадія 2. трет-бутил 1-(4-ціанопіперидин-1-іл)уциклопентанкарбоксилат

Вказану у заголовку сполуку одержували способом, аналогічним показаному для стадії 4 прикладу 1, використовуючи трет-бутил 1-(4-оксопіперидин-1-іл)уциклопентанкарбоксилат.

МС (Е5І) т/2: 279 (МАН).

ТН ЯМР (СОСІз) 5: 2,94-2,82 (2Н, м), 2,67-2,49 (ЗН, м), 2,33-2,21 (2Н, м), 1,96-1,72 (БН, м), 1,70-1,40 (ЄН, м), 1,48 (9Н, с).

Стадія 3. трет-бутил 1-(4-(амінометил)піперидин-1-іл|циклопентан-карбоксилат

Вказану у заголовку сполуку одержували способом, аналогічним показаному для стадії 5 прикладу 1, 70 використовуючи трет-бутил 1-(4-ціанопіперидин-1-іл)уциклопентанкарбоксилат. "ЯН яЯМР (СОСІВ) 5: 3,07-2,95 (2Н, м), 2,60-2,52 (2Н, м), 2,41-1,19 (4Н, м), 1,76-1,62 (4Н, м), 1,61-1,40 (12Н, м), 1,19-1,03 (2Н, м).

МС (Е5І) т/7: 283 (МАН).

Стадія 4. трет-бутил 1-І4-44((З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1-іл)карбонілІіаміно)метил)піперидин-1-іл|циклопентанка рбоксилат

Вказану у заголовку сполуку одержували способом, аналогічним показаному для стадії б прикладу 1, використовуючи 1-ізопропіл-1,3-дигідро-2Н-бензимідазол-2-он і трет-бутил 1-(4-(амінометил)піперидин-1-іл|циклогексанкарбоксилат. 720 ТН ЯМР (СОСІз) 5: 8,96-8,84 (1Н, м), 8,29-8,22 (1Н, м), 7,21-7,11 (ЗН, м), 4,77-4,56 (1Н, м), 3,29 (2Н, т, 9-6,2ГЦ), 3,07-2,94 (2Н, м), 2,37-2,17 (4Н, м), 1,82-1,63 (6Н, м), 1,56 (6Н, д, 9У-7,1Гц), 1,46 (9Н, с), 1,61-1,49 (2Н, м), 1,38-1,16 (ЗН, м).

МС (ЕЗ5І) т/:: 485 (МАН). с

Стадія 5. Гідрохлорид 1-4-Ч((З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-ІН-бензимідазол-1-іл)карбоніл|Іаміно)метил)піперидин-1-іл|циклопентанка (8) рбонової кислоти

Вказану у заголовку сполуку одержували способом, аналогічним показаному для стадії 5 прикладу 12, використовуючи трет-бутил ї- зо 1-14-4((З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1-іл)карбоніл|аміно)метил)піперидин-1-іл)циклопентанка рбоксилат. (22)

ТН ЯМР (ДМСО-йв) 6: 8,91-8,82 (ІН, м), 8,07 (ІН, д, 9У-7,5Гц), 7,45 (1Н, д, 9-7,7Гц), 7,26-7,09 (2Н, сі м), 4,74-4,56 (1Н, м), 3,60-3,00 (6Н, м), 2,26-2,10 (4Н, м), 1,96-1,57 (9Н, м), 1,49 (6Н, д, У-7,0ГЦ).

МС (ЕЗ5І) т/:х: 429 (МАН). сч

Дані елементного аналізу: со

Обчислено для СозНазазМаО, СІ: С, 59,41; Н, 7,15; М, 12,05; Знайдено: С, 59,14; Н, 7,22; М, 11,82.

Приклад 15:

М-(41-К4-оксикарбонілтетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил/|-4-фторпіперидин-4-іл)метил)-3-ізопропіл-2-оксо-2,3-д игідро-Т1Н-бензимідазол-1-карбоксамід « й о - с дн М

І» у Сон

М Е о со -- о о т -М ю К- (Се) "І Стадія 1. Бензил тетрагідропіран-4-іл-карбоксилат

Суміш тетрагідропіран-4-ілкарбонової кислоти (91Омг, 6б,99ммоль) і ОСІ» (5,0мл) перемішували протягом 1 години при 602С і концентрували у вакуумі. До залишку при кімнатній температурі додавали бензиловий спирт (1,52г, 14,1ммоль) і тетрагідрофуран (5,0мл). Одержану суміш перемішували протягом 1Згод. при кімнатній температурі і концентрували у вакуумі. Залишок очищали препаративною тонкошаровою хроматографією о (силікагель, елюювали сумішшю гексан/етилацетат (2:1)) і одержували 1,08г (70905) вказаної у заголовку сполуки ке у вигляді блідо-жовтого масла.

Т"Н ЯМР (СОСІВ) 5: 7,45-7,25 (БН, м), 5,13 (2Н, с), 3,95 (2Н, м), 3,42 (2Н, м), 2,59 (1Н, м), 1,94-1,68 (4Н, м). 60 Стадія 2. Бензил 4-йодметилтетрагідропіран-4-іл-карбоксилат

Вказану у заголовку сполуку одержували за методикою, описаною для стадії 17 прикладу З, з бензил тетрагідропіран-4-ілкарбоксилату (стадія 1 прикладу 15). "ЯН яЯМР (СОСІВ) 6: 7,45-7,25 (БН, м), 5,19 (2Н, с), 3,80 (2Н, м), 3,47 (2Н, м), 3,31 (2Н, с), 2,18 (2Н, м), 1,56 (2Н, м). бо Стадія 3. М-бензоїл-4-трет-бутоксикарбоніламінометил-4-фторпіперидин

Суміш М-бензоїл-4-амінометил-4-фторпіперидину |). Мед. Спет., 1999, 42, 1648-1660) (3,54г, 15,Оммоль) і ди-трет-бутилдикарбонату (4,91г, 22,5ммоль) у метанолі (8О0мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 15год. і концентрували у вакуумі. Одержаний залишок хроматографували на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю гексан/етилацетат (1:1), і одержували 4,52г (8995) вказаної у заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла.

МС (Е5І) т/:х: 337 (МН). "ЯН яЯМР (СОСІВ) 5: 7,55-7,25 (БН, м), 5,16 (ІН, ушир.т, У-6,3Гц), 4,51 (ІН, м), 3,62 (1Н, м), 3,55-3,00 (АН, м), 2,10-1,25 (АН, м), 1,43 (9Н, с).

Стадія 4. 4-трет-бутоксикарбоніламінометил-4-фторпіперидин

Суміш М-бензоїл-4-трет-бутоксикарбоніламінометил-4-фторпіперидину (стадія З прикладу 15) (4,42г, 13,1ммоль), Масон (2,62г, 65,5ммоль), Н 20 (9,00мл) і етанолу (90,Омл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 15год. і концентрували у вакуумі. До одержаного залишку додавали воду і хлороформ. Органічний шар відділяли, висушували над сульфатом магнію і концентрували при 75 зниженому тиску. Перекристалізація одержаної твердої речовини з суміші гексан-СН Сі» давала вказану у заголовку сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини 1,77г (58965).

МС (Е5І) т/:х: 233 (МН).

Т"Н ЯМР (СОСІ») 5: 4,93 (1Н, м), 3,30 (2Н, дд, У-21,5, 6,3Гц), 2,91 (АН, м), 1,88-1,34 (4Н, м), 1,45 (ОН, с).

Сигнал, який відповідає аміногрупі, не спостерігався.

Стадія 5. трет-бутил (1-К4-бензилоксикарбонілтетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил|-4-фторпіперидин-4-іл)уметил)карбамат

Вказану у заголовку сполуку одержували за методикою, описаною для стадії 2 прикладу 3, з 4-трет-бутоксикарбоніламінометил-4-фторпіперидину (стадія 4 прикладу 15) і бензил 4-йодметилтетрагідропіран-4-ілкарбоксилату (стадія 2 прикладу 15). с 725 МС (ЕВІ) тух: 465 (Мен. о "ЯН яЯМР (СОСІВ) 5: 7,45-7,25 (БН, м), 5,16 (2Н, с), 4,78 (ІН, ушир.т), 3,80 (2Н, м), 3,46 (2Н, м), 3,23 (2Н, дд, 9-21,9, 6,3Гц), 2,64-2,32 (4Н, м), 2,52 (2Н, с), 2,08 (2Н, м), 1,90-1,35 (6Н, м), 1,45 (9Н, с).

Стадія б. ча зо М-(41-К4-бензилоксикарбонілтетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметилі|-4-фторпіперидин-4-іл)уметил)-3-ізопропіл-2-оксо-2,3 -дигідро-1Н-бензимідазол-1-карбоксамід (22)

Вказану у заголовку сполуку одержували за методикою, описаною для стадії б прикладу 1, з с 1-ізопропіл-1,3-дигідро-2Н-бензимідазол-2-ону і трет-бутил(11-(4-бензилоксикарбонілтетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметилІ|-4-фторпіперидин-4-іл)уметил)карбамату с (стадія 5 прикладу 15). со

МС (Е5І) т/2: 567 (МАН).

ТН ЯМР (СОСІз) 5: 9,08 (ІН, ушир.т, У-6,0Гц), 8,25 (1Н, м), 7,46-7,06 (8Н, м), 5,16 (2Н, с), 4,71 (1Н, септет, 9У-7,0Гц), 3,80 (2Н, м), 3,54 (2Н, дд, 9У-20,9, 6,0ГЦ), 3,46 (2Н, м), 2,65-2,36 (4Н, м), 2,53 (2Н, ушир.с), 2,08 (2Н, м), 1,88-1,44 (6Н, м), 1,56 (6Н, д, 9У-7,0Гц). «

Стадія 7. шщ с М-(41-К4-оксикарбонілтетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил/|-4-фторпіперидин-4-іл)метил)-3-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигід а ро-1Н-бензимідазол-1-карбоксамід "» Вказану у заголовку сполуку одержували за методикою, описаною для стадії З прикладу 1, з

М-(41-К4-бензилоксикарбонілтетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметилі|-4-фторпіперидин-4-іл)уметил)-3-ізопропіл-2-оксо-2,3 -дигідро-ТН-бензимідазол-1-карбоксаміду (стадія 6 прикладу 15). со МС (ЕІ) т/2: 477 (МЕН)". т ТН ЯМР (СО50О0) 5: 7,93 (ІН, м), 7,12 (ІН, м), 7,02 (ІН, м), 6,93 (ІН, м), 4,49 (1Н, септет, У-7,0Гц), 3,65-3,36 (6Н, м), 3,15-2,82 (АН, м), 2,80 (2Н, ушир.с), 1,98-1,70 (6Н, м), 1,935 (6Н, д, 9У-7,0Гц), 1,34 (2Н, м). ко Сигнали, які відповідають аміду і карбоновій кислоті, не спостерігалися. «се 20 Всі публікації, включаючи, але не обмежуючись цим, видані патенти, заявки на патенти і статті у журналах, цитовані у даній заявці, включені у заявку у всій їх повноті за допомогою посилань. "і Хоча даний винахід був описаний вище застосовно до розкритих варіантів здійснення, фахівці у даній галузі техніки без великих зусиль візьмуть до уваги, що конкретні детально описані експерименти є тільки ілюстраціями даного винаходу. Потрібно розуміти, що можуть бути здійснені різні модифікації без відступу від 29 суті винаходу. Відповідно до цього, винахід обмежений тільки наведеною далі формулою винаходу.

Ф) ко

Claims

Формула винаходу

60 1. Сполука формули: б5 а не () 0-7 їн й і М у й пед з УЖ дм ІЙ Ф або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де: А являє собою алкіленову групу, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, причому вказана алкіленова група є незаміщеною або ж заміщена замісниками у кількості від 1 до 4, незалежно вибраними з групи, яка складається з атома галогену, алкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, гідроксіалкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, і алкоксіалкільної групи, що включає від 2 до 6 атомів вуглецю, причому будь-які 75 два замісники, що не є галогенами, разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати 3-6--ленний цикл, який необов'язково містить щонайменше один гетероатом, вибраний зМ, О і 5; В" являє собою ізопропільну групу або циклопентильну групу; В? являє собою атом водню, атом галогену або гідроксигрупу; 20 ВЗ являє собою карбоксигрупу, тетразолільну групу, 5-оксо-1,2,4-оксадіазол-З-ільну групу або 5-оксо-1,2,4-тіадіазол-З-ільну групу; і т означає ціле число, що дорівнює 1 або 2.
2. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват за п. 1, де В являє собою ізопропільну групу; сеч 25 В? являє собою атом водню, атом фтору або гідроксигрупу; о ВЗ являє собою карбоксигрупу або тетразолільну групу; А являє собою алкіленову групу, що включає від 1 до 2 атомів вуглецю, причому вказана алкіленова група є незаміщеною або ж заміщена замісниками у кількості від 1 до 2, незалежно вибраними з групи, яка складається з атома галогену, алкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, гідроксіалкільної групи, що включає Її» 30 від 1 до 4 атомів вуглецю, і алкоксіалкільної групи, що включає від 2 до 6 атомів вуглецю, причому будь-які б два замісники, що не є галогенами, разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати 3-6--ленний цикл, який необов'язково містить щонайменше один гетероатом, вибраний зМ, С і 5; і се т означає ціле число 2.
3. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват за п. 1, де ся 3о В" являє собою ізопропільну групу; (ге) В? являє собою атом водню; ВЗ являє собою карбоксигрупу або тетразолільну групу; А являє собою алкіленову групу, що включає від 1 до 2 атомів вуглецю, причому вказана алкіленова група « заміщена двома гемінальними замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з атома галогену, 70 алкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, гідроксіалкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів в с вуглецю, і алкоксіалкільної групи, що включає від 2 до 6 атомів вуглецю, причому вказані гемінальні замісники "з разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати 3-6--ленний цикл, який необов'язково містить щонайменше один гетероатом, вибранийз М, О і 5; і т означає ціле число 2.
4. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват за п. 1, де бо В" являє собою ізопропільну групу; ко В? являє собою атом водню; з ВЗ являє собою карбоксигрупу або тетразолільну групу; А являє собою і Пе т- ' в саше не Є 5 са СО що а о що - ще ми ання 7 60 хх З або о б5

Ій З З або » ЩВ) в Кк К- або о т означає ціле число 2.
5. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват за п. 4, де т В" являє собою ізопропільну групу; В? являє собою атом водню, атом фтору або гідроксигрупу; ВЗ являє собою карбоксигрупу; А являє собою - і Пе с - , 5 ув : або З о: сч - ю я бтя- с Ши ' о х 23 З або З - І 9 Ф ОО й й ка шко ії сі або со ЩВ) т- Ка и «к блт- " « ю К З с або о ;» " т означає ціле число 2.

6. Сполука за п. 1, яка вибрана з: 4-Ц4-(((З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1-іл)карбоніл|Іаміно)метил)піперидин-1-іл|метил)те о трагідро-2Н-піран-4-карбонової кислоти; з 1-44-((З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1-іл)карбоніл|іаміно)метил)піперидин-1-ілІметил)ци клогексанкарбонової кислоти; кз 1-44-((З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1-іл)карбоніл|іаміно)метил)піперидин-1-ілІметил)ци со 50 клопентанкарбонової кислоти; 1-44-((З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1-іл)карбоніл|іаміно)метил)піперидин-1-ілІметил)ци "І клопропанкарбонової кислоти; 1-Ц4-гідроксі-4-(4(З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1-іл)карбоніл|іаміно)метил)піперидин-1- іл|метил)циклогексанкарбонової кислоти; 22 1-44-((З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1-іл)карбоніл|іаміно)метил)піперидин-1-ілІметил)ци клобутанкарбонової кислоти о або їх фармацевтично прийнятних солей чи сольватів. Ккз 7.Фармацевтична композиція, що містить сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват за будь-яким з пп. 1-6, а також фармацевтично прийнятний носій. 60 8.Фармацевтична композиція за п. 7, що додатково містить інший фармакологічно активний агент.

9.Спосіб лікування стану, опосередкованого активністю рецептора 5-НТ., у ссавця, включаючи людину, що включає введення ссавцеві, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполук або їх фармацевтично прийнятних солей або сольватів за будь-яким з пп. 1-6.

10. Спосіб за п. 9, в якому вказаний стан являє собою гастроезофагальну рефлюксну хворобу, бо шлунково-кишкові захворювання, розлади перистальтики шлунка, невиразкову диспепсію, функціональну диспепсію, синдром подразненого кишечнику (ІВ5), запор, диспепсію, езофагіт, гастроезофагальні захворювання, нудоту, захворювання центральної нервової системи, хворобу Альцгеймера, розлади пізнавальної здатності, блювання, мігрень, неврологічні захворювання, біль, серцево-судинні розлади, серцеву недостатність, серцеву аритмію, діабет і синдром зупинки дихання.

5 . Кк К-4 . . . по Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2008, М 06, 25.03.2008. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с 7 о че (22) с с Зо со -

с . и? со ко ко (Се) що ко 60 б5 -БО0-