UA82091C2

UA82091C2 - Похідні діарилметиліденпіперидину, спосіб їх отримання (варіанти), фармацевтична композиція на їх основі та їх застосування

Info

Publication number: UA82091C2
Application number: UAA200510094A
Authority: UA
Inventors: Шуджван Джин
Original assignee: Астразенека Аб
Priority date: 2003-05-16
Filing date: 2004-05-13
Publication date: 2008-03-11
Also published as: CN1823040A; SE0301444D0; ZA200509246B

Description

Опис винаходу

Представлений винахід стосується нових сполук, способу їх отримання, їх застосування та фармацевтичних 2 композицій, що містять нові сполуки. Нові сполуки є корисними у терапії, а зокрема для лікування болю, тривожності та функціональних шлунково-кишкових розладів.

Ідентифіковано, що 5-рецептор грає роль у багатьох тілесних функціях, як-то циркуляторна та больова системи. Ліганди для б5-рецептору можуть тому знайти потенційне застосування як аналгетичні та/або як антигіпертензивні агенти. Ліганди для 5-рецептору, як також показано, виявляють імуномодулятивну активність. то Ідентифікація принаймні трьох відмінних родин опіоїдних рецепторів (у, б та к) є зараз добре встановленою та усі три наявні у центральній та периферійній нервових системах багатьох видів, охоплюючи людину.

Аналгезію спостерігали у різних тваринних моделях, коли один або більше цих рецепторів є активованими.

За небагатьма винятками зараз доступні селективні опіоїдні 5-ліганди є пептидними за природою та є /5 непридатними для застосування системними шляхами. Одним приклад непептидного 5-агоністу є ЗМОС8О

ІВіЇїзКУ ЕУ. еї аї., Уоигпа! ої РпагтасоЇоду та Ехрегітепіа! Тпегареціїсв, 273(1), рр.359-366 (1995)).

Багато сполук 5-агоністів, що ідентифіковано у попередньому рівні техніки, мають багато недоліків у тому, що вони мають погану фармакокінетику та не є аналгетиками при застосуванні системними шляхами. Також задокументовано, що багато з цих сполук 5-агоністів виявляють значну конвульсивну дію при систематичному застосуванні. (Патент США Моб187792 Рейогте еї а/!.| описує деякі 5-агоністи. Однак, є потреба у поліпшених 5-агоністах.

Якщо не визначено інше у цьому описі, номенклатура, застосовувана у цьому описі загалом дотримується прикладів та правил, встановлених у Мотепсіайтге ої Огдапіс Спетівігу, Зесіопе А, В, С, О, Е, Е, та Н,

Регдатоп Ргевзвз, Охіога, 1979, що наведено як посилання стосовно назв хімічних структур та правил стосовно Ге найменування хімічних структур. о

Термін "Ст" або "група Ст, поодинці, чи як префікс, стосується будь-якої групи, що має т-п атомів карбону.

Термін "вуглеводень", поодинці, чи як суфікс або префікс, стосується будь-якої структури, що містить тільки атоми карбону та гідрогену до 14 атомів карбону. че:

Термін "вуглеводневий радикал" або "гідрокарбіл", поодинці, чи як суфікс або префікс, стосується будь-якої структури, що є результатом видалення одного або більше гідрогенів від вуглеводню. Ф

Термін "алкіл", поодинці, чи як суфікс або префікс, стосується моновалентного вуглеводневого радикалу з о лінійним та розгалуженим ланцюгом, що містить приблизно 1-12 атомів карбону.

Термін "алкілен", поодинці, чи як суфікс або префікс, стосується двовалентного вуглеводневого радикалу з с лінійним та розгалуженим ланцюгом, що містить приблизно 1-12 атомів карбону, котрі зв'язують дві структури со разом.

Термін "алкеніл", поодинці, чи як суфікс або префікс, стосується моновалентного вуглеводневого радикалу з лінійним та розгалуженим ланцюгом, що має принаймні один подвійний зв'язок карбон-карбон та містить принаймні приблизно 2-12 атомів карбону. «

Термін "алкініл", поодинці, чи як суфікс або префікс, стосується моновалентного вуглеводневого радикалу з шщ с лінійним та розгалуженим ланцюгом, що має принаймні один потрійний зв'язок карбон-карбон та містить ц принаймні приблизно 2-12 атомів карбону. "» Термін "циклоалкіл,", поодинці, чи як суфікс або префікс, стосується моновалентного вуглеводневого радикалу, що має кільце, що містить принаймні приблизно 3-12 атомів карбону.

Термін "циклоалкеніл", поодинці, чи як суфікс або префікс, стосується моновалентного вуглеводневого (ос) радикалу, що має кільце що має принаймні один подвійний зв'язок карбон-карбон та містить принаймні приблизно 3-12 атомів карбону. ді Термін "циклоалкініл", поодинці, чи як суфікс або префікс, стосується моновалентного вуглеводневого о радикалу, що має кільце, що має принаймні один потрійний зв'язок карбон-карбон та містить приблизно 7-12 атомів карбону. і Термін "арил", поодинці, чи як суфікс або префікс, стосується моновалентного вуглеводневого радикалу, що - має одне або більше поліненасичених карбонових кілець, що мають ароматичний характер, (наприклад, 4п-2 делокалізованих електронів) та містять приблизно 5-14 атомів карбону.

Термін "арилен", поодинці, чи як суфікс або префікс, стосується двовалентного вуглеводневого радикалу, що має одне або більше поліненасичених карбонових кілець, що мають ароматичний характер, (наприклад, 4п2 делокалізованих електронів) та містять приблизно 5-14 атомів карбону, котрі зв'язують дві структури разом. іФ) Термін "гетероцикл", поодинці, чи як суфікс або префікс, стосується кільце-вмісної структури або ке молекули, що мають один або більше багатовалентних гетероатомів, незалежно вибраних з М, О, Р та 5, як частину кільцевої структури, що містить принаймні приблизно 3-20 атомів у кільцях. Гетероцикл може бути 60 насиченим або ненасиченим, містити один або більше подвійних зв'язків, та гетероцикл може містити більше одного кільця, коли гетероцикл містить більше одного кільця, кільця можуть бути конденсованими або неконденсованими. Конденсовані кільця звичайно мають принаймні два кільця, що мають два спільні атоми.

Гетероцикл може мати ароматичний характер або не мати ароматичний характер.

Термін "гетероароматичний", поодинці, чи як суфікс або префікс, стосується кільце-вмісної структури або 65 молекули, що мають один або більше багатовалентних гетероатомів, незалежно вибраних з М, О, Р та 5, як частину кільцевої структури, що містить принаймні приблизно 3-20 атомів у кільцях, де кільце-вмісна структура або молекула має ароматичний характер (наприклад, 4п12 делокалізованих електронів).

Термін "гетероциклічна група" "гетероциклічна частина," "гетероциклічний" або "гетероцикло", поодинці, чи як суфікс або префікс, стосується радикалу, похідного від гетероциклу видаленням з нього одного або більше гідрогенів.

Термін "гетероцикліл", поодинці, чи як суфікс або префікс, стосується моновалентного радикалу, похідного від гетероциклу видаленням з нього одного гідрогену.

Термін "гетероциклілен", поодинці, чи як суфікс або префікс, стосується двовалентного радикалу, похідного від гетероциклу видаленням з нього двох гідрогенів. котрі зв'язують дві структури разом. 70 Термін "гетероарил", поодинці, чи як суфікс або префікс, стосується гетероциклілів, що мають ароматичний характер.

Термін "гетероциклоалкіл", поодинці, чи як суфікс або префікс, стосується гетероциклілів, що не мають ароматичного характеру.

Термін "гетероарилен", поодинці, чи як суфікс або префікс, стосується гетероцикліле-нів, що мають /5 ароматичний характер.

Термін "гетероциклоалкілен", поодинці, чи як суфікс або префікс, стосується гетероцикліленів, що не мають ароматичного характеру.

Термін "шести-ч-ленний", застосовуваний як префікс, стосується груп, що мають кільце, що містить шість кільцевих атомів.

Термін "п'яти--ленний", застосовуваний як префікс, стосується груп, що мають кільце, що містить п'ять кільцевих атомів.

П'яти-ч-ленний гетероарил є гетероарилом з кільцем, що має п'ять кільцевих атомів, де 1, 2 або З кільцеві атоми незалежно вибрані з М, О та 5.

Прикладами п'яти--ленних кільцевих огетероарилів є тієніл. фурил, піроліл, імідазоліл, тіазоліл, с оксазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, 1,2,3-триазоліл, тетразоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4-триазоліл, (о) 1,3,4-тіадіазоліл, та 1,3,4- оксадіазоліл.

Шести-членним кільцевим гетероарилом є гетероарил з кільцем, що має шість кільцевих атомів, де 1, 2 або З кільцеві атоми незалежно вибрані з М, О та 5. -- зо Прикладами шести-членних кільцевих гетероарилів є піридил, піразиніл, піримідиніл,

Термін "заміщений", застосовуваний як префікс, стосується структури, молекули або групи, де одного або б» більше гідрогенів заміщено одною або більше С. с-вуглеводневих груп, або одною або більше хімічних груп, що о містять один або більше гетероатомів, вибраних з М, О, 5, Е, СІ, Вг, І, та Р. Приклади хімічних груп, що містять один або більше гетероатомів охоплюють -МО2. -ОК. -СІ, -Вг, -І, -Р, -СЕз, -Ф(-О)К, -Ф(-0О)ОН, -МН», -ЗН, с зв МНЕ, МК, -ЗК, -ЗОзЗН, -5ОК, -5(ОЖК, «СМ, «ОН, -С(50)ОК, -(5О)МК»о, -МКС(-О)К, оксо (750), іміно (МК), со тіо (-5), та оксиміно (-М-ОК), де кожний "К" - С. в-гідрокарбіл, наприклад, заміщений феніл може стосуватися нітрофенілу, метоксифенілу, хлорфенілу, амінофенілу, тощо, де нітро, метокси, хлор, та аміногрупи можуть заміщувати будь-який придатний гідроген на фенільному кільці.

Термін "заміщений", застосовуваний як суфікс стосовно першої структури, молекули або групи, « супроводжуваний одною або більше назв хімічних груп, стосується другої структури, молекули або групи, котрі є - с результатом заміщення одного або більше гідрогенів першої структури, молекули або групи одною або більше названих хімічних груп, наприклад, "феніл заміщений нітро" стосується нітрофенілу. з Гетероцикл охоплює, наприклад, моноциклічні гетероцикпи, як-то: азиридин, оксиран, тіран, азетидин, оксетан, тіетан, піролідин, піролін, імідазолщин, піразолідин, піразолін, діо-ксолан, сульфолан 2,3-дигідрофуран, 2,5-дигідрофуран тетрагідрофуран, тіофан, піперидин, 1,2,3,6-тетрагідро-піридин, піперазин, со морфолін, тіоморфолін, піран, тіопіран, 2,3-дигідропіран, тетрагідропіран, 1,4-дигідропіридин, 1,4-діоксан, 1,3-діоксан, діоксан, гомопіперидии, 2,3,4,7-тетрагідро-1Н-азепін, гомопіперазин, 1,3-діоксепан, ко 4,7-дигідро-1,3-діоксепін та гексаметилен-оксид. о На додаток, гетероцикли охоплюють ароматичні гетероцикли, наприклад, піридин, піразин, піримідин, піридазин, тіофен, фуран, фуразан, пірол, імідазол, тіазол, оксазол, ппіразол, ізотіазол, ізоксазол, се) 1,2,3-триазол, тетразол, 1,2,3-тіадіазол, 1,2,3-оксадіазол, 1,2,4-триазол, 1,2,4-тіадіазол, 1,2,4-оксадіазол, га 1,3,4-триазол, 1,3,4-тіадіазол, та 1,3,4-оксадіазол.

На додаток, гетероцикли охоплюють поліциклічні гетероцикли, наприклад, індол, індолін, ізоіндолін, хінолін, тетрагідрохінолін, ізохінолін, тетрагідроізохінолін, 1,4-бензодіоксап. кумарин, дигідрокумарин, бензофуран, 2,3-дигідробензофуран, ізобензофуран, хромен, хроман, ізохроман, ксантен, феноксатіїн, тіантрен, індолізин, ізоіїндол, індазол, пурин, фталазин, нафтиридин, хіноксалін, хіназолін, цинолін, піперидин,

ГФ) фенантридин, перимідин, фенантролін, феназин, фенотіазин, феноксазин, 1,2-бензізоксазол, бензотіофен,

Ф бензоксазол, бензтіазол, бензімідазол, бензтриазол, тіоксантин, карбазол, карболін, акридин, піролізидин, та хінолізидин. во На додаток до вищеописаних поліциклічних гетероциклів, поліциклічні гетероцикли де конденсація кілець між двома або більше кільцями охоплює більше одного зв'язку, спільного для обох кілець та більше двох атомів, спільних для обох кілець. Приклади таких шунтованих гетероциклів охоплюють хінуклідин, діазабіцикло|2,2,1)гептан та 7-оксабіцикло|2,2,1)гептан.

Гетероцикліл охоплює, наприклад, моноциклічн гетероцикпіли, як-то: азиридиніл, оксираніл, тіїраніл, 65 азетидиніл, оксетаніл, тіетаніл, піролідиніл, піролініл, імідазолідиніл, піразолідиніл, піразолініл, діоксоланіл, сульфоланіл, 2,3-дигідрофураніл, 2,5-дигідрофураніл, тетрагідрофураніл, тіофаніл, піперидиніл,

1,2,3,6-тетрагідропіридиніл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піраніл, тіопіраніл, 2,3-дигідропіраніл, тетрагідропіраніл, 1,4-дигідропіридиніл. 1,4-діоксаніл, 1,3-діоксаніл, діоксаніл, гомопіперидиніл, 2,3,4,7-тетрагідро-1Н-азериніл, гомопіперазиніл, 1,3-діоксераніл, 4,7-дигідро-1,3-діоксериніл, та Гексаметилен оксидил.

На додаток, гетероцикліл охоплює ароматичні гетероцикпіли або гетероарил, наприклад, піридиніл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, тієніл, фурил, фуразаніл, піроліл, іміда-золіл, тіазоліл, оксазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, 1,2,3-триазоліл, тетразоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4-триазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл та 1,3,4 оксадіазоліл. 70 На додаток, гетероцикпіл охоплює поліциклічні гетероцикпіли (охоплюючи ароматичні або неароматичні), наприклад, індоліл, індолініл, ізоіндолініл, хінолініл, тетрагідрохінолініл, ізохінолініл. тетрагідроізохінолініл 1,4-бензодіоксаніл, кумариніл, дигідрокумариніл, бензофураніл, 2,3-дигідробензофураніл, ізобензофураніл, хроменіл, хроманіл, ізохроманіл, ксантеніл, феноксатіїніл, тіантреніл, індолізиніл, ізоіндоліл, індазоліл, пуриніл, фталазиніл, нафтиридиніл, хіноксалініл, хіназолініл, цинолініл, птериддиніл, фенантридиніл, перимідиніл, фенантролініл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл, 1,2-бензізоксазоліл, бензотіофеніл, бензоксазоліл, бензтіазоліл, бензімідазоліл, бензтриазоліл, тіоксантиніл, карбазоліл, карболініл, акридиніл, піролізидиніл, та хінолізидиніл.

На додаток до вищеописаних поліциклічних гетероцикпілів гетероцикліл охоплює поліциклічні гетероцикліли, де конденсація кілець між двома або більше кільцями охоплює більше одного зв'язку, спільного для обох кілець го та більше двох атомів, спільних для обох кілець. Приклади таких шунтованих гетероциклів охоплюють хінуклідиніл, діазабіцикло|2,2,1)гептил; та 7-оксабіцикло|2,2,1|гептил.

Термін "алкокси", поодинці, чи як суфікс або префікс, стосується радикалів загальної формули -О-К, де К вибрано з групи: вуглеводневого радикалу. Приклади алкокси охоплюють метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, трет-бутокси, ізобутокси, циклопропілметокси, алілокси. та пропаргілокси. сч

Термін "амін" або "аміно", поодинці, чи як суфікс або префікс, стосується радикалів загальної формули -МАК,, де К та К' незалежно вибрані з гідрогену або вуглеводневого радикалу. (8)

Галоген охоплює флуор, хлор, бром та йод. "Галогенований", застосовуваний як префікс групи, означає, що один або більше гідрогенів на групі заміщено одним або більше галогенами. - зо В одному аспекті винахід стосується сполуки формули !, її фармацевтично прийнятної солі, її діастереомерів, її енантіомерів та їх сумішей: б» 5 в о

Кк, є сч п о т со "з! я,

М « ( З - с Кк ;» я М со му 4 з Кк («в») - ж М «З В. 55 де

ГФ! В" вибрано з групи: гідроген, С. в-алкіл-О-С(-0)-, як варіант, заміщений С ..в-алкіл, як варіант, заміщений

С. в"циклоалкіл, як варіант, заміщений С бло-арил, як варіант, заміщений С 2.о-гетероцикліл, як варіант, о заміщений Со о-арил-С..з-алкіл та, як варіант, заміщений С» о-гетероцикпіл-С 4.з-алкіл; п дорівнює 0, 1 або 2; т дорівнює 0, 1, або 2;

В, ВЗ та ВК? незалежно вибрані з групи: гідроген, як варіант, заміщений С 4.в-алкіл, та, як варіант, заміщений Сз в-циклоалкіл; 25 та 2? незалежно вибрані з групи: -К, -МО», -ОК, -СІ, -Вг, -І, -Е, -СЕз, -ФБ(5О)К, -Ф(-О)ОН, -МН», -ЗН, -МНЕ, -МЕ2, -ЗЕ, -5ОзН, -502к, -5(50)Б, -СМ, -«ОН, -С(-О)Ок, -С(5О)МК», -«МКОС(-ОЖК, та -МКС(-О)-ОК, де К незалежно 65 представляє гідроген або С..в-алкіл; а

В" вибрано з групи: -Н, -ОН, як варіант, заміщений С -4.в-алкіл, як варіант, заміщений С з.6-циклоалкіл, як варіант, заміщений Сео-арил, як варіант, заміщений С оз2о-гетероцикліл, як варіант, заміщений

Св ло-арил-С. з-алкіл, як варіант, заміщений С» о-гетероцикліл-С 4 в-алкіл, -С(20)-МАЗЕУ, -С(-0)-0-к8, -5(50)-К8, -(-0)5-К8, -С(-0)-К8 та -803Н, де КЗ та КЕ? незалежно вибрані з групи: -Н, як варіант, заміщений С. в-алкіл, як варіант, заміщений С» .6-циклоалкіл, як варіант, заміщений С б.40-арил, як варіант, заміщений С» о-гетероцикліл, як варіант, заміщений Со о-арил-С. з-алкіл, та, як варіант, заміщений Со о-гетероцикліл-С 4 в-алкіл.

Зокрема, сполуки представленого винаходу є сполуками формули І, де К' вибрано з групи: гідроген,

С. в-алкіл-О-С(-0)-, як варіант, заміщений С. .в-алкіл, та, як варіант, заміщений Сз 6-циклоалкіл;

В2 та ЕЗ представляють етил; то В" вибрано з групи: гідроген та С. з-алкіл;

В" вибрано з групи: -Н, -ОН, як варіант, заміщений феніл, як варіант, заміщений С з5-гетероцикпіл, як варіант, заміщений феніл-С.-.3-алкіл, як варіант, заміщений С зв-гетероцикліл-С.-з-алкіл, як варіант, заміщений С..в-алкіл, як варіант, заміщений С ».6-циклоалкіл, як варіант, заміщений С з.6-циклоалкіл-С.4.з-алкіл, 75. 7б(50)-М-В ЗА, -с(50)-0-к8, -8(50)-К8, -5(50)5-К5, -с(50)-К8 та -«ВОЗН, де КЗ та КУ незалежно вибрані з групи: -Н, як варіант, заміщений феніл, як варіант, заміщений С з5-гетероцикліл, як варіант, заміщений феніл-С..з-алкіл, як варіант, заміщений С з.6-гетероцикліл-С 4 з-алкілз, як варіант, заміщений С. в-алкіл, як варіант, заміщений Сз с-циклоалкіл, як варіант, заміщений Сз.в-циклоалкіл-С. .з-алкіл; а п та т дорівнюють 0.

Більш конкретно, сполуки представленого винаходу є сполуками формули І, де

В" вибрано з групи: гідроген та С. в-алкіл-О-С(:0)-,

В2 та ЕЗ представляють етил;

В" вибрано з групи: гідроген та метил;

В вибрано з групи: -Н, феніл-С. з-алкіл, Сз в-циклоалкіл-С4 з-алкіл, Сз 6-циклоалкіл, феніл, як варіант, с 29 заміщений С. в-алкіл, -«С(-0)-М-В8в9, -8(-0)5-88, та -С(-0)-К8, де КЗ та КУ незалежно вибрані з групи: -Н, Ге) феніл-С..з-алкіл; Сз в-циклоалкіл-С.4.з-алкіл, Сз.6-циклоалкіл, феніл та як варіант, заміщений С..в6-алкіл а п та т дорівнюють 0.

Особливо, сполуки представленого винаходу є сполуками формули І, де зо Ге представляє гідроген; -

В? та ЕЗ представляють етил; (22)

В" вибрано з групи: гідроген та метил; о

В" вибрано з групи: -Н, феніл, бензил або фенетил, циклогексил, циклогексилме-тил, -С(-0)-МН-В8, -Б(50),-К8, та -С(-50)-К8, де ВЗ вибрано з групи: 2,2,2-трифлуоретил, феніл, бензил або фенетил, циклогексил сч та циклогексилметил; а с п та т дорівнюють 0.

У ще одному аспекті винахід стосується сполуки формули ІА, її фармацевтично прийнятної солі, її діастереомерів, її енантіомерів та їх сумішей: « 8) - с :» У

Й | у | Ще Ф со -а ю М ; о

Ф М

«З | В! "К о М т ви бо ІА де

В' вибрано з групи: сгідроген, С. в-алкіл-О-С(-О)-, С.ів-алкіл, Сзв-циклоалкіл, Свло-арил,

С, о-гетероцикліл, Свло-арил-С. з-алкіл та Со о-гетероциклт-С. з-алкіл; де вказані Сі. в-алкіл, 65 Сзв-циклоалкіл, Св 1о-арил, Со о-гетероцикліл, Св.40-арил-С. 3-алкіл та Со о-гетероцикліл-С. з-алкіл, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи: -К, -МО», -ОК, -СІ, -Вг, -І, -Е, -СЕз, -ФЩ-ОЖК,

-Ф(«Ф)ОН, -МН», -5Н, -МНК, -МК»о, -ЗК, -8ОЗН, -502К, -5(-0О)К, -СМ, -ОН, -ФО)ОК, -С(-О)МК»о, -МКО(-ОЖ, та -МКОС(-О)-ОК. де К незалежно представляє гідроген або С..в-алкіл;

В, ВЗ та ЕК"? незалежно вибрані з групи: гідроген, Сі в-алкіл та Сз 6-циклоалкіл, де вказані С. в-алкіл. та

С. д"циклоалкіл, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи: -К, -МО 5, -ОК, -СІ, -Вг, -І, -Е, -СЕз, -Ф(5О)К, -ФЩ-О)ОН, -МН», -ЗН, -МНЕК, -МК», -З3К, -5ОЗзН, -5024, -В(О)К, -СМ, -ОН, -ФЩ-ФО)ОК, -ФЩ(5О)МК», -МКОС(-ОК, та -МКС(-О)-ОК, де К незалежно представляє гідроген або С. в-алкіл; а

В'/ вибрано з групи: ОН, -ОН, о Сів-алкіл, Сзв-циклоалкіл, Свло-арил, Со о-гетероцикліл,

Село-арил-С, з-алкіл, Со.в-гетероцикліл-С.з-алкіл, -С(50)-МАЗв9 -С(-0)-0-в8, -8(-0)-к8, -8(50)5-88, -С(-0)-к8 то та -8О53Н, де КЗ та КУ? незалежно вибрані з групи: -Н, С.ів-алкіл, Сав-циклоалкіл, Сво-арил,

С, о-гетероцикліл, Св.ло-арил-С..з-алкіл, та С. в-гетероцикліл-С..з-алкіл, де вказані Сі з-алкіл,

Сзв-циклоалкіл, Свло-арил, Соо-гетероцикліл, Сво-арил-С-з-алкіл, та Со о-гетероцикліл-С. з-алкіл, застосовувані у визначенні 27, 88 або ВЕ, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, вибраними з у75 групи: -К, -МО», -ОК, -СІ, -Вг, -І, -Є, -СЕз, -Ф(О)К, -Ф(О)ОН, «МН», -ЗН, «МНЕ, -МКаз -ЗК, -ЗОЗН, -5БОоК, -В(2О КК, -СМ, -ОН, -ФЩ-ФО)ОкК, -Ф(-О)МКо, -МКО(-О)Ж, та -МКОС(-О)-ОК, де К незалежно представляє гідроген або

С. в-алкіл.

В одному втіленні, сполуки представленого винаходу представлені формулою ІА, де ЕК" вибрано з групи: гідроген, Сі в-алкіл-0О-С(-0)-, С»зв-циклоалкіл, бензил та Собгетероарилметил, де вказані С..в-алкіл, Сз.в-циклоалкіл, бензил та Со сгетероарилметил, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи: С..в-алкіл, галогенований С..в-алкіл, -СЕз, С-.в-алкокси, хлор, флуор, бром, та йод;

В2 та ЕЗ представляють етил;

В" вибрано з групи: гідроген та С. з-алкіл;

В вибрано з групи: -Н, -ОН, феніл, Сзв-гетероцикліл, феніл-Сіз-алкіл, Саз 5-гетероцикліл-С 4 з-алкіл, сі 79 С,валкіл, Сзп-циклоалкіл, Сз.-циклоалкіл-Сі з-алкіл, -С(50)-М-ВеВ9, -с(50)-0-В8, -8(50)-28, -8(-0)5-В8, (3 -б(50)-88 та -503Н, де КЗ та КО незалежно вибрані з групи: -Н, феніл, Са 5-гетероцикліл, феніл-С.4 залкіл,

С. р-гетероцикліл-С. з-алкіл, С. в-алкіл, Сз-циклоалкіл, С» -циклоалкіл-Сіз-алкіл, де вказані феніл,

Сз б-гетероцикліл, феніл-С. з-алкіл, Сз 56-гетероцикліл-С..з-алкіл, Сі. в-алкіл, Сз7-ЦИКЛОаЛКіЛ, пр 30 Сз--циклоалкіл-С..3-алкіл, застосовувані у визначенні 2", В8Та КУ, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи: С. в-алкіл, галогенований С..в-алкіл, -СЕз, Сі в-алкокси, хлор, флуор, бром, та Ме, йод. о

У ще одному втіленні, сполуки представленого винаходу представлені формулою ІА, де В" вибрано з групи: гідроген, С. в-алкіл-0О-С(-0)-, Сі в-алкіл, С»зв-циклоалкіл, бензил, тіа-діазолілметил, піридилметил, с

ЗБ тієнілметил, фурилметил, імідазолілметил, триазолілметил, піролілметил, тіазолілметил та со

М-оксидо-піридилметил, де вказані С..в-алкіл, Сзв-циклоалкіл, бензил, тіадіазолілметил, піридилметил, тієнілметил, фурилметил, імідазолілметил, триазолілметил, піролілметил, тіазолілметил та

М-оксидо-піридилметил, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи: С 4.6-алкіл, галогенований С..в-алкіл, -СЕз, Сі 6-алкокси, хлор, флуор, бром, та йод; « 40 В2 та ЕЗ представляють етил; - с В" вибрано з групи: гідроген та метил;

Із» В вибрано з групи: -Н, С. в-алкіл, феніл-С.4 з-алкіл, Са -циклоалкіл-С. з-алкіл, Сз.6-циклоалкіл, феніл,

С. в-алкіл, -С(50)-м-вве, -5(50)5-85, -С(50)-О-К2, та -С(-0)-КУ, де ВК? та ВК? незалежно вибрані з групи: -Н, 45 феніл-С. з-алкіл, Са -циклоалкіл-С..з-алкіл, Сз -циклоалкіл, феніл, та Сі в-алкіл, де вказані со феніл-С. з-алкіл, Сз 7-циклоалкіл-С 4 .з-алкіл, Сз 7-циклоалкіл, феніл, С. в-алкіл, застосовувані у визначенні КЕ", 8 та КУ, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи: С 4.6-алкіл, галогенований ко С. в'-алкіл, -СЕз, Сі-в-алкокси, хлор, флуор, бром та йод. (ав) У подальшому втіленні, сполуки представленого винаходу представлені формулою ІА, де ЕК" вибрано з 50 групи: гідроген, пропіл, бензил, тіадіазолілметил, піридилметил, тієнілметил, фурилметил, імідазолілметил, і-й триазолілметил, піролілметил, тіазолілметил та М-оксидо-піридилметил; "а В2 та ЕЗ представляють етил;

В" вибрано з групи: гідроген та метил;

В" вибрано з групи: -Н, етил, феніл, бензил або фенетил, нафтил, флуорфеніл, хлор-феніл, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентилметил, циклогексилметил, -С(-0)-МН-К8, -5(-0)5-К58, -С(50)-0О-К8, та

ГФ) -С(50)-85, де КЗ вибрано з групи: метил, 2,2,2-трифлуоретил, феніл, бензил, фенетил, метилфеніл, т флуорфеніл, бутил, циклогексил та циклогексилметил.

Слід розуміти, що коли сполуки представленого винаходу містять один або більше хіральних центрів, бо сполуки винаходу можуть існувати в енантіомерних або діастереомерних формах та бути виділеними як такі, або як рацемічна суміш. Представлений винахід охоплює будь-як можливі енантіомери, діастереомери, рацемати або їх суміші сполук формули І або ІА. Оптично активні форми сполуки винаходу можна І або ІА. Оптично активні форми сполуки винаходу можна отримувати, наприклад, хіральним хроматографічним розділенням рацемату, синтезом з оптично активних вихідних матеріалів або асиметричним синтезом описаними далі способами. 65 Слід також розуміти, що деяк сполуки представленого винаходу можуть існувати як геометричні ізомери, наприклад, Е та 7 ізомери алкенів. Представлений винахід охоплює будь-який геометричний ізомер сполук формули І або ІА. Слід також розуміти, що представлений винахід охоплює таутомери сполук формули І або ІА.

Слід також розуміти, що деякі сполуки представленого винаходу можуть існувати у сольватованій, наприклад, гідратованій, а також несольватованій формах. Слід також розуміти, що представлений винахід охоплює усі такі сольватовані форми сполук формули І або ІА.

Рамками винаходу охоплено також солі сполук представленого винаходу, що можна отримувати стандартними способами, добре відомими у рівні техніки, наприклад, реакцією достатньо основної сполуки, наприклад, алкіламіну з придатною кислотою, наприклад, НСІ або оцтовою кислотою, що дає фізіологічно прийнятний аніон. Також можливо утворювати відповідну сіль лужного металу (як-то натрій, калій, або літій) 7/0 або лужно-земельного металу (як-то кальцій) обробкою сполуки представленого винаходу, що має належно кислотний протон, як-то карбонова кислота або фенол з одним еквівалентом гідроксиду або алкоксиду лужного металу або лужно-земельного металу (як-то етоксид або метоксид), або належно основний органічний амін (як-то холін або меглумін) у водному середовищі, а потім звичайними способами очистки.

В одному втіленні, сполуку формули І або ІА вище можна перетворити у фармацевтично прийнятну сіль або /5 больват, зокрема, кислотно-адитивну сіль, як-то гідрохлорид, гідро-бромід, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, цитрат, метансульфонат чи п-толуолсульфонат.

Нові сполуки представленого винаходу є корисними у терапії, особливо для лікування різних больових станів, як-то хронічний біль, невропатичний біль, гострий біль, біль при раку, біль при ревматоїдному артриті, мігрень, вісцеральний біль тощо. Цей перелік, однак не є повним.

Сполуки винаходу є корисними як імуномодулятори, особливо для автоіїмунних хвороб, як-то артрит, для пересадки шкіри, трансплантації органів та подібних хірургічних потреб, для колагенових хвороб, різних алергій, для застосування як антипухлинних агентів та анти-вірусних агентів.

Сполуки винаходу є корисними у станах хвороб, де наявні чи залучені у цю парадигму дегенерація або дисфункція опіоїдних рецепторів. Це може прилучати застосування мічених ізотопами сполук винаходу у с ов діагностиці та інтраскопії, як-то позитронна еміссійна томографія (РЕТ).

Сполуки винаходу є корисними для лікування діареї, депресії, тривожності та асоційованих зі стресом (8) розладів, як-то посттравматичні стрес-розлади, панічний розлад, розлад з генералізованою тривожністю, соціальні фобії, та обсесивно-компульсивний розлад, невтримання сечі, передчасна еякуляція, різні психічні захворювання, кашель, набряк легенів, різні шлунково-кишкові розлади, наприклад, запор, функціональні -- зо шлунково-кишкові розлади, як-то синдром подразненого кишечнику та функціональна диспепсія, хвороба

Паркінсона та інші моторні розлади, травма мозку, інсульт, кардіозахист після інфаркту міокарду, травма спини б» та залежність від ліків, охоплюючи лікування від зловживання алкоголем, нікотином, опіоїдними та іншими о ліками, та для розладів симпатичної нервової системи, наприклад, гіпертензії.

Сполуки винаходу є корисними як аналгетики для застосування при загальній анестезії та контрольованій с анестезії. Комбінації агентів з відмінними властивостями часто застосовують для досягнення збалансованої дії со для підтримки стану анестезії (наприклад, амнезії, аналгезії, релаксації м'язів та заспокоєння). Залученими у цю комбінацію є інгаляційні анестетики, снодійні, анксіолітики, нейром'язові блокатори та опіоїди.

Також рамки винаходу охоплюють застосування будь-якої сполуки формул І або ІА вище, для виробництва медикаменту для лікування будь-яких вищезазначених станів. «

Наступним аспектом винаходу є спосіб лікування суб'єкту, який потерпає від будь-яких вищезазначених - с станів, згідно з яким до пацієнта, що потребує такого лікування, застосовують ефективну кількість сполуки формул І або ІА вище. з Відтак, винахід стосується сполуки формули І! або ІА, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, що визначено вище, для застосування у терапії.

У наступному аспекті представлений винахід стосується застосування сполуки формули І! або ІА, або її оо фармацевтично прийнятної солі або сольвату, що визначено вище, у виробництві медикаменту для застосування у терапії. ко У контексті представленого опису, термін "терапія" також охоплює "профілактику" якщо не визначено інше. о Термін "терапевтичний" та "терапевтично" слід розуміти відповідно. Термін "терапія" у контексті представленого винаходу також охоплює застосування ефективної кількості сполуки представленого винаходу (Се) для пом'якшення вже існуючого стану хвороби, гострого або хронічного чи рекурентного стану. Це визначення га також охоплює профілактичні терапії для попередження рекурентних станів та безперервну терапію для хронічних розладів.

Сполуки представленого винаходу є корисними у терапії, особливо для терапії різних больових станів боб охоплюючи, але без обмеження: хронічний біль, невропатичний біль, гострий біль, біль у спині, біль при раку та вісцеральний біль.

ГФ) У терапії теплокровної тварини, як--о людини, сполук винаходу можна застосовувати у формі звичайної

Ф фармацевтичної композиції будь-яким шляхом, охоплюючи пероральний, внутрішньом'язовий, підшкірний, місцевий, інтраназальний, інтраперитонапьний, інтраторакальний, внутрішньовенний, епідуральний, бо інтратекальний, інтрацеребровентрикулярний та ін'єкцією у суглоби.

В одному втіленні винаходу, шлях застосування може бути пероральним, внутрішньовенним або внутрішньом'язовим.

Дозування залежить від шляху застосування, суворості хвороби, віку та маси пацієнта та інших факторів звичайно враховуваних лікарем при визначенні індивідуального режиму та рівню дозування, найприйнятнішого 65 для конкретного пацієнта.

Для отримання фармацевтичної композиції зі сполуки цього винаходу інертні, фармацевтично прийнятні носії можуть бути твердими та рідкими. Тверді форми препаратів охоплюють порошки, таблетки, дисперсивні гранули, капсули, саше та супозиторії.

Твердий носій може бути одною або більше речовинами, котрі можуть також діяти як розріджувачі, ароматизатори, солюбілізатори, лубриканти, суспендувальні агенти, зв'язуючі, або дезинтегратори таблеток; а також як капсулювальний матеріал.

У порошках носій є мілко подрібненим твердим матеріалом у суміші з мілко подрібненою сполукою винаходу або активним компонентом. У таблетках активний компонент змішують з носієм, що має необхідні зв'язувальні властивості, у придатній пропорції та пресують до потрібної форми та розміру. 70 Для отримання композиції супозиторію низькоплавкий віск, як-то суміш гліцеридів жирних кислот та масло какао спершу плавлять та диспергують активний інгредієнт, наприклад, перемішуванням. Розплавлену гомогенну суміш у тоді виливають у форму підхожого розміру та дають охолонути та затвердіти.

Придатними носіями є магній карбонат, магній стеарат, тальк, лактоза, цукор, пектин, декстрин, крохмаль, трагакант, метилцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза, низькоплавкий віск, масло какао, тощо.

Термін композиція також охоплює композицію активного компоненту з капсулювальним матеріалом як носієм, що забезпечує капсулу, у котрій активний компонент (з іншими носіями чи без них) оточено носієм, котрий відтак є в асоціації з ним. Подібно, є залученими саше.

Таблетки, порошки, саше та капсули можна застосовувати як тверді форми дозування, придатні для перорального застосування.

Рідкі форм композиції охоплюють розчини, суспензії та емульсії, наприклад, стерильні водні або водно-пропіленгліколеві розчини активних сполук можуть бути рідкими препаратами, придатними для парентерального застосування. Рідкі композиції можна також формувати у розчині (у водно-поліетиленгліколевому розчині.

Водні розчини для перорального застосування можна отримувати розчиненням активного компоненту у воді сч ов та додаванням придатних барвників, ароматизаторів, стабілізаторів та загусників, за потребою. Водні суспензії для перорального застосування можна отримувати диспергуванням мілко подрібненого активного компоненту у о воду разом з в'язким матеріалом, як-то природні синтетичні камеді, смоли, метилцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза та інші суспендувальні агенти, відомі у рівні фармацевтичної техніки.

Залежно від режиму застосування, фармацевтичні композиції переважно містять від 0.059565 до 9Омас.бо, «- зо більш переважно від 0,10 до 5Омас.95, сполуки винаходу.

Терапевтично ефективну кількість для здійснення представленого винаходу може визначати застосуванням (22) відомих критеріїв, охоплюючи вік, масу та чутливість конкретного пацієнта, та інтерпретувати у контексті о хвороби, котру лікують або попереджають, фахівець.

Рамками винаходу охоплено застосування будь-якої сполуки формул | або ІА, що визначено вище, для с з5 виробництва медикаменту. со

Також рамки винаходу охоплюють застосування будь-якої сполуки формул І або ІА для виробництва медикаменту для терапії болю.

На додаток запропоновано застосування будь-якої сполуки формул І або ІА для виробництва медикаменту для терапії різних больових станів охоплюючи, але без обмеження: хронічний біль, невропатичний біль, гострий « 70 біль, біль у спині, біль при раку та вісцеральний біль. - с Наступним аспектом винаходу є спосіб лікування суб'єкту, який потерпає від будь-яких вищезазначених . станів, згідно з яким до пацієнта, що потребує такої терапії, застосовують ефективну кількість сполуки формул и? Ї або ІА вище.

На додаток, запропоновано фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули | або | А, або її фармацевтично прийнятну сіль в асоціації з фармацевтично прийнятним носієм. со Зокрема, запропоновано фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули | або | А, або її фармацевтично прийнятну сіль в асоціації з бфармацевтично прийнятним носієм для терапії, більш конкретно для ко терапії болю. о Крім того запропоновано фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули | або | А або її 5р фармацевтично прийнятну сіль в асоціації з фармацевтично прийнятним носієм застосування у будь-яких з (Се) вищезазначених станів. га У наступному аспекті представлений винахід стосується способу отримання сполуки формули І або ІА.

В одному втіленні, винахід стосується способу отримання сполуки формули ЇЇ, що полягає у:

Ф) ко 60 б5 да І ' о В і Ф

М. А"

Гой я м т 1.с(- 10. с реакції сполуки формули П з Х'-С(50)-К У: о а з | - зо Кк м Ф і Кк! о

КЕ о сч со п 8 с ще . 7 М т со по ІН о де (Се) В вибрано з групи: С. в-алкіл-О-С(-0)-3, як варіант, заміщений С 4 в-алкіл, як варіант, заміщений га С. в"циклоалкіл, як варіант, заміщений феніл, як варіант, заміщений С з.5-гетероцикліл, як варіант, заміщений феніл-С. з-алкіл та, як варіант, заміщений Сз 5-гетероцикліл-С 4 з-алкіл;

Х! вибрано з групи: -ОВ «ОВ, -0-С(50)-8 7", -СІ, -Вг та -І, де В! - С. в-алкіл; 22 В, ВЗ та В" незалежно вибрані з групи: гідроген, як варіант, заміщений С 46-алкіл та, як варіант, о заміщений Сз вб-циклоалкіл; а

ВО вибрано з групи: -Н, як варіант, заміщений феніл, як варіант, заміщений С з 5-гетероцикліл, як варіант, ко заміщений феніл-С. з-алкіл, як варіант, заміщений С зв5-гетероцикліл-С.з-алкіл, як варіант, заміщений

С..з-алкіл, як варіант, заміщений С» 6-циклоалкіл та, як варіант, заміщений Сз.6-циклоалкіл-С..з-алкіл. 60 Зокрема, винахід стосується способу отримання сполуки формули ІІ, що вищеописано, де Б -

С. вд-алкіл-О-Ф(-0)-; х вибрано з групи: -ОН, -СІ, -Вг та -Ї; 2 та КЗ представляють етил; 7 представляє гідроген; а

ВО вибрано з групи: феніл, феніл-С. з-алкіл, С. з-алкіл Сз 6-циклоалкіл та Са 6-циклоалкіл-С. з-алкіл. 65 У другому втіленні представлений винахід стосується способу отримання сполуки формули ІМ, що полягає у:

І В і З | . 70 зу й с ні Е.

ДНА 13 и М х в й ні м 2 і: реакції сполуки формули М з Б 72-Сс(50)-873 с 7 о 2 -

Кк ; кт -нЗ-жх Ф і | о із он сч

Зо (ге) - с . и В г» М и д! ко де о В вибрано з групи: С. в-алкіл-0О-С(-0)-, як варіант, заміщений С .в-алкіл, як варіант, зміщений : : : - : : : - : : : - «се С. в"циклоалкіл, як варіант, заміщений феніл, як варіант, заміщений С з.5-гетероцикліл, як варіант, заміщений ще феніл-С..з-алкіл та, як варіант, заміщений С». 5-гетероцикліл-С 4.з-алкіл;

В? та КЗ незалежно вибрані з групи: гідроген, як варіант, заміщений С 4.з-алкіл та, як варіант, заміщений

С. д"циклоалкіл; а

В"? та КЗ незалежно вибрані з групи: -Н, як варіант, заміщений феніл, як варіант, заміщений

С. в-"тетероцикпіл, як варіант, заміщений феніл-С /.з-алкіл, як варіант, заміщений С з.5-гетероцикліл-С 4.з-алкіл; о як варіант, заміщений С. в-алкіл та, як варіант, заміщений С з в-циклоалкіл; або ВК"? та КЗ разом утворюють ко частину Сз.в-циклоалкільного кільця чи Сз 5-гетероциклільного кільця.

Зокрема винахід стосується способу отримання сполуки формули ІМ, де 60 В - Су в-алкіл-О-С(-0)-,

В2 та ВЗ представляють етил; а

В"? та КЗ незалежно вибрані з групи: -Н, феніл, феніл-Сіз-алкіл, С. в-алкіл Сзв-циклоалкіл та

С. в'тетероцикліл-С 4.з-алкіл; або "2 та КЗ разом утворюють частину Сз 6-циклоалкільного кільця. 65 У третьому втіленні представлений винахід стосується способу отримання сполуки формули МІ, що полягає у:

і ч ! о в Ф

Н др "ви

І . реакції сполуки формули М з Б77-МСО: сч 7 о

ВХ. ч ух - й із | Ф

Кк р щі о

Ї і і. с Ми, со

Я - с в! . и У де со В" - Су в-алкіл-О-С(-0)-, як варіант, заміщений С 4.з-алкіл, як варіант, заміщений С з 6-циклоалкіл, як т варіант, заміщений феніл, як варіант, заміщений С»з 5-гетероцикліл, як варіант, заміщений феніл-С..з-алкіл. або, як варіант, заміщений Сз 5-гетероцикпіл-С 4.з-алкіл; о В? та КЗ незалежно вибрані з групи: гідроген, як варіант, заміщений С .в-алкіл та, як варіант, заміщений «се 20 С. д"циклоалкіл; а хм В" вибрано з групи: як варіант, заміщений феніл, як варіант, заміщений С з 5-гетероцикліл, як варіант, 7 заміщений феніл-С. з-алкіл, як варіант, заміщений С зв5-гетероцикліл-С.з-алкіл, як варіант, заміщений

С..в-алкіл, як варіант, заміщений С» 6-циклоалкіл та, як варіант, заміщений Сз.6-циклоалкіл-С..з-алкіл.

Зокрема, винахід стосується способу отримання сполуки формули МІ, що вищеописано, де БК 7 -

С. вд-алкіл-О-Ф(-0)-;

Ф) В2 та ВЗ представляють етил; а ко В" вибрано з групи: феніл, феніл-С. з-алкіл, С. в-алкіл, Сз в-циклоалкіл та Сз в-циклоалкіл-С 4 з-алкіл.

У четвертому втіленні представлений винахід стосується способу отримання сполуки формули МІЇ, що 60 полягає у: б5 см | р хо то з і і ї. 78 я ів к

В

МІ реакції сполуки формули МП! з К19-Х2.; с 7 о

М і, - ;

В Ф о

МН с

М - с ; Ми и? де

В' вибрано з групи: Сі в-алкіл-О-С(-0)-, як варіант, заміщений С 4в-алкіл, як варіант, заміщений (о е| С. в"циклоалкіл, як варіант, заміщений феніл, як варіант, заміщений С з.5-гетероцикліл, як варіант, заміщений з феніл-С..з-алкіл та, як варіант, заміщений С. 5-гетероцикпіл-С 4.з-алкіл;

В? та КЗ незалежно вибрані з групи: гідроген, як варіант, заміщений С .43-алкіл та, як варіант, заміщений («в С. в-"циклоалкіл; се 50 Х2 вибрано з групи: І, Вг та СІ; хм В"5 вибрано з групи: -Н, як варіант, заміщений феніл, як варіант, заміщений С з 5-гетероцикліл, як варіант, 7 заміщений феніл-С. з-алкіл, як варіант, заміщений С зв5-гетероцикліл-С.з-алкіл, як варіант, заміщений

В"5 вибрано з групи: як варіант, заміщений феніл-С 4 з-алкіл, як варіант, заміщений С з. 5-гетероцикліл, як варіант, заміщений Сзв-гетероцикліл-С.і.6-алкіл, як варіант, заміщений С ..в6-алкіл, як варіант, заміщений

ГФ) Сз в-циклоалкіл та, як варіант, заміщений Сз 6-циклоалкіл-С з-алкіл.

Ф Зокрема, винахід стосується способу отримання сполуки формули МІЇ, що вищеописано, де

В - С. в-алкіл-О-С(:0)-; 60 Х2? вибрано з групи: -СІ, -Вг та -І;

В2 та ЕЗ представляють етил;

ВЕ "5 вибрано з групи: гідроген та метил; а

В "5 вибрано з групи: феніл, феніл-С. з-алкіл, С. з-алкіл, Сз в-циклоалкіл та Сз в-циклоалкіл-С 4 з-алкіл.

У п'ятому втіленні представлений винахід стосується способу отримання сполуки формули ІХ, що полягає у: б5

М о о : і м. ПА де ї

Е 1 н 8 е/- 17. с реакції сполуки формули ПІ з ХУ -5(-0)5-К 1: (8) с ? - еЕ

Вк Ге) о с

Зо со

ЦИ е 2 с

Й . ;» М -5 со Ш ко де о В вибрано з групи: Сі в-алкіл-О-С(-0)-, як варіант, заміщений С 4 в-алкіл, як варіант, заміщений : : : - : : : - : : : - «се С. в"циклоалкіл, як варіант, заміщений феніл, як варіант, заміщений С з.5-гетероцикліл, як варіант, заміщений ще феніл-С..з-алкіл та, як варіант, заміщений С». в-гетероцикліл-С 4.з-алкіл;

ХЗ вибрано з групи: -ОН, -ОВ , -СІ, -Вг та -І, де В"! - С. в-алкіл;

В, ВЗ та В" незалежно вибрані з групи: гідроген, як варіант, заміщений С 46-алкіл та, як варіант,

Заміщений Сз 6-циклоалкіл; а

В" вибрано з групи: -Н, як варіант, заміщений феніл, як варіант, заміщений С з 5-гетероцикліл, як варіант, (Ф, заміщений феніл-С. з-алкіл, як варіант, заміщений С зв5-гетероцикліл-С.з-алкіл, як варіант, заміщений

Го) С. з-алкіл, як варіант, заміщений Сз 6-циклоалкіл та, як варіант, заміщений Сз в-циклоалкіл-С..з-алкіл.

Зокрема, винахід стосується способу отримання сполуки формули ІХ, що вищеописано, де Б / - 60 С. з-алкіл-О-(:0).-; хз вибрано з групи: -СІ, -Вг та -І; 2 та З представляють етил; в представляє гідроген;

В" вибрано з групи: феніл, феніл-С.- 3-алкіл, як варіант, заміщений С .43-алкіл, Са в-циклоалкіл та

С. д"циклоалкіл-С .з-алкіл. 65 У ще одному втіленні, представлений винахід стосується способу отримання сполуки формули ПА, що полягає у:

й у : р Щі Фф р

Е

ІА сч о реакції сполук формули ША з ЕЗ-СНо-Х або КЗ-СНО: о - що Ф с ' (ге) . « дія 7 т - с ;» со з Ід ко о де Х - галоген;

В" вибрано з групи: -С(-0)-0О-К8, -8(-0)-К8, -8(-0)5-88 та -С(-0)-К8, де КЗ вибрано з групи: С. в-алкіл, і С. в-циклоалкіл, Свчло-арил, Соо-гетероцикліл, Свло-арил-Сів-алкіл та Со о-гетероцикліл-С.- в-алкіл, де - вказані С. в-алкіл, Сз в-циклоалкіл, Св.ло-арил, Со о-гетероцикліл, Свло-арил-С. в-алкіл та

Со о-гетероцикліл-С ..6-алкіл, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи: -К, -МО 5, -ОК, -СІ, -Вг, -І, -Е, -СЕз, -Ф(5О)К, -ФЩ-О)ОН, -МН», -ЗН, -МНЕ, -МК»о, -ЗК, -50О3Н, -502кК, -5(-О)К, -СМ, -ОН, -б(іхФО)ОВ, -С(О)МЕ», -МКОС(-О)К та -МКОС(-О)-ОК, де К незалежно представляє гідроген або С. в-алкіл; а о В? вибрано з групи: Свло-арил та Совгетероарил, де вказані Свло-арил та Согетероарил, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи: -К, -МО», -ОК, -СІ, -Вг, -І, -Е, -СЕз, -ФЩ-ОЖК, ко -Ф(«Ф)ОН, -МН», -5Н, -МНК, -МК»о, -ЗК, -8ОЗН, -50оК, -5(-О)К, -СМ, -ОН, -Ф(-О)ОК, -С(-О)МК», -МКО(-ОК та -МКОС(-О)-ОК, де К незалежно представляє гідроген або С..в-алкіл. 6о У ще одному втіленні, представлений винахід стосується способу отримання сполуки формули ІА, що полягає у: б5 р фі й Фф і Кк у

Й

Ід сч о реакції сполуки формули МА з В "-Х або ВК 7-0-8 7. «-- й

М о с со

ІЙ « - с " М со м В о й МА (Се) хм де Х - галоген;

В вибрано з групи: -С(-0)-0О-28 та -С(-0)-КУ, де КЗ вибрано з групи: С. 6-алкіл, Сз в-циклоалкіл, Св 4о-арил,

Со о-гетероцикліл, Св.ло-арил-С.. в-алкіл та Со о-гетероцикліл-С. в-алкіл, де вказані Сі. в-алкіл, дв Сз-в-циклоалкіл, Св-ло-арил, Со о-гетероцикпіл, Св.ло-арил-С. з-алкіл та Со о-гетероцикліл-С..в-алкіл, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи: (Ф) -К, -МО», -ОК, -СІ, -Вг, -І, -Е, -СЕз, -Ф(5О)К, -Ф(-О)ОН, -МН», -5Н, -МНК, -МК»о, -3К, -503Н, -502К, -5(:ОК,

Ф -СМ, -ОН, -ФЩ-ФО)ОК, -Ф(-О)МК»о, -МКО(-О)К та -МКОС(-0)-ОК, де К незалежно представляє гідроген або

С. в-алкіл; а во В? вибрано з групи: Свло-арил та Совгетероарил, де вказані Свло-арил та Согетероарил, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи: -К, -МО», -ОК, -СІ, -Вг, -І, -Е, -СЕз, -Ф(О)К5 -Ф(«Ф)ОН, -МН», -5Н, -МНК, -МК»о, -ЗК, -8ОЗН, -502К, -5(-0)К»5 -СМ, -ОН, -Щ(-О)ОК, -С(-О)МК», -МКСО(-ОК та -МКОС(-О)-ОК, де К незалежно представляє гідроген або С..в-алкіл.

У подальшому втіленні, представлений винахід стосується способу отримання сполуки формули МА. б5

С ок 70 ві ФІ ; 2 , , с що полягає у відновленні сполуки формули МІА, о а - ; о

В роя | сч і со і - М, « - с "» Й - і їх 45 . | 1 со зі ко о ЛА (Се) де - В вибрано з групи: сгідроген, Су в-алкіл-О-С(-0)-, Сів-алкіл, Сзв-циклоалкіл, Свчо-арил,

С, о-гетероцикліл, Св.ло-арил-С..з-алкіл та Со о-гетероцикліл-С.4 з-алкіл; де вказані Сі. в-алкіл,

Сз в-циклоалкіл, Св.1о-арил, Со о-гетероцикліл, Св 1о-арил-С.4 з-алкіл та Со о-гетероцикліл-С. з-алкіл, як варіант, 99 заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи: -К, -МО», -ОК, -СІ, -Вг, -І, -Е, -СЕз, -ФЩ-ОЖК, о -Ф(«Ф)ОН, -МН», -5Н, -МНК, -МК»о, -ЗК, -8ОЗН, -50оК, -5(-О)К, -СМ, -ОН, -Ф(-О)ОК, -С(-О)МК», -МКО(-ОК та -МКО(-О)-ОК, де К незалежно представляє гідроген або С. в-алкіл; а ле В? та КЗ незалежно вибрані з групи: гідроген, С. в-алкіл та Са 6-циклоалкіл, де вказані Сі в-алкіл та

С. в-циклоалкіл, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи: -К, -МО», -ОК, -СІ, бо -Вг, -І, -Е, -СЕз, -ФЩ-О)К, -ФЩ-ООН, -МН», -ЗН, -МНК, -МК», -З3К, -8ОзН, -502К, -5(-:0)К, -СМ, -ОН, -ФЩ-ФО)ОК, -ФЩ(5О)МК», -МКОС(-О)К та -МКО(-О)-ОК, де К незалежно представляє гідроген або С..в-алкіл.

Зокрема, сполуки представленого винаходу та інтермедіати, застосовувані для їх отримання, можна отримувати шляхами синтезу у схемах 1-18. б5 кемих с и по с дк. тісто

Мед КЕ і фе КЗ І

Ве в. па 70 -- ! ай Ше з вх Я іт

Я. що. Ко. ій чт Я шо ша ше ще ке я й є и по дитя. ис Е я п їх ши ЩЕ З С в:

Зеащийх Бас щ

КЕ й и пе

Шериєцінка пн еріаввия: Житермедівкі сч в ; | М терміну: о з Шен ліса яні ни Бій рай ф г м й. ; че й - жо ж:

Ії рідні Пе р а "З з р у не т ях Що г й ді о Ве свй -й Ж С У о

Ж толувлвНИ БО: й й

На т Що в як с зв МВА схе но спеннвннсь со сани Інтернеййкв: - с . а (ог) ко («в се) - й ко 60 б5 й вини

Кг Я в с. ЗЕ... птн т :ч злу сих " зидрякх І гро голити пихреюликткю бить со ся ак

ПУТ ер нов, НО ах їй у ща.

Ж баб шо ж Нв 0 Ковои 70 в ЗЕ Я ж срифлуврацтови Е ї Я й я й шоб со В Шлопука не і кнодука г имени й СТЕ А го тк: Е: пес з Ге о п ин ке тка ПОШИ ивлукав: нс я о на жена сі

Мей ве і) ій Кс сей ох гЯйй Їй й я: скік ено ше й с Мк ще ній

Ж. аж. 2 св СИДИТЬ «ЩЕ ож чи

Піші Шон нн, гжкре т висвеатя; я яд 0 термос "нполукавн чених сполука теаснаии: реслвни Я с хна ї 8 . "» ш їв 8) ж ух, м Д. Де все з: ех твій й ЩІ б - в гай "и Бо ій ше ї В | що ше ЯН ше ся яті о - Ів з Ей це т Май дж ВИНИ й й В їв ЕВ о | ші г рифиорат вва: КЕ шо

Фо ЩО Яка б ов ЕК КД "а сне 7 оду се нт сс Най пан ко 60 65 й вини

ПУТ ер нов, НО ах їй у ща.

Ж. аж. 2 св СИДИТЬ «ЩЕ ож чи

ПУТ ер нов, НО ах їй у ща.

Ж. аж. 2 св СИДИТЬ «ЩЕ ож чи

Фо ЩО Яка б ов ЕК КД "а сне 7 оду се нт сс Най пан ко 60 65

Схомаб ой в: в те ТО ми ни Я м ЯК. щу нев Ж дк, или 170 Я прп інно скснівюевокінту сен НВ (Ве б; т КІ і ховав онікніній НН

Внотеменін в унолува іт Нет; » МАМ м пи одесі же вн с ШК жур не й Боня пу сч я ж щи Ще Ар ких й и пе

Чи Ше: інн зе ск й у с, Кк; їм іш шк: пи т- ГІЯ Що Ге)

ГІ о Вкрифлуюреінова; й й «

Ж... як зав бу ре о, ЗШ я ! і і у ЗЕ пе ; зе я ке г У я як м - дай че й о С. Бинти се ВИКО ше й я Еш й я що З ерфріувроцевнй "- й М віків ан Ж пкт своп ортопед вадве рчедата ше уже : сполука М: ВС;

Е І

(Ф) ко бо б5

ГІ о Вкрифлуюреінова; й й «

Е І

(Ф) ко бо б5

ГІ о Вкрифлуюреінова; й й «

Е І

(Ф) ко бо б5

В ге. й й вне б на я НИ ! чи й ; й А з;

Ж ЗІ ре : ий ше: і щу В Я Де. ІБ й Мк кое тин: її се М: «ай,

КІ Мсвше соя чариани ДИ Но. З пе . вана же як й он й у зві ях я Ше

Зхермедійк 6 шолука НВ яколя канав, яполука от: Ко ханів м , са е Се (о) дл -й й рт за: В з Р дик сво ваш а я ей и ей 5 лерифпувуєтиня: пише й Го ши ЇЇ бен - у зай зай МО ее

Ко зни оплатили зни сньій 5 АК я пи ве В: зв Звернення пувквви Пнпеорнююдбане ера ниці со

В Те ри ци чи м щи «

Рол ой я У сей щи я а вк з тк; ща з в й З м. в ше й М

Знай ВОНИ НЕЙчН, ої ЕЛ ян й, ж; ей о. Щ Й ОВ Ж і каси Й й с з Е з. Пи о Інтермедіжес Ві киолуюй (Се) "-ь (Ф) ко бо б5

В ге. й й вне б на я НИ ! чи й ; й А з;

В Те ри ци чи м щи «

Знай ВОНИ НЕЙчН, ої ЕЛ ян й, ж; ей о. Щ Й ОВ Ж і каси Й й с з Е з. Пи о Інтермедіжес Ві киолуюй (Се) "-ь (Ф) ко бо б5 сСувма 1 ? Ге в цк "У й її п яні Я я я т І ГІ | "аа нсь Св, сій Ж. ко ей й ов ій й хв ІЙ жк Й і «ай й ще й | кдконв сш М НИ ь Я й ь (Ай я зе

Песни еВ: «І ил. ще ще зт До зе, ри І І займ, ско: совно т інн нн я МЕ й «й: ВК Щи я й Б і з я і й ск Щ й ис ий сінсре ії са Б: с дея їх жк Кк Й (- 7 ї шо Ф Щі Мадрид, ій - годілЕЩ пог ії Ж :й Щі Ж Що внука За КАноМЕ щі а ь т Б змі Д спопуюа (22) (ав) с со « - с з (сг) ко (ав) (Се) - й (Ф) ко 60 65

Схема стих зи: г я щк ній ж ялин чу 13. З ву ЩЕ. Й аж " ;. М; й й з З Я ж - Ж ре З . і и і и Н Ї З ВИ І в ик | | й я й во СИ т сосен Й НЕ шен анна З г Шк са о 0 й : п; а Й Її їх ЕЕ їх» Й Ї

В! ще ШК. До

Ей Й Бони нов сх і и ' Е -повжтьяоло арт 00 сти. стою» педа свою з її й сій клин. КЕоИки т. 2 чк я ви : я на с ТА На бо ве; З я щі: ПОН ис ати м ік хр то рос колувае Юм й 01 ппранводлютьь Кех зо рпдди вовк ко одеу даті ркьдаье пе ск т

Інтермедіат б. 2. я ІН вмедя Гб; п й, Яні

ІЙ

Я вне ж вини. се ДК. ож ко 7 Я дахлоретан: в ш ши ши що! о ши ж чути ей Ж ел іде ї - бе: ко Підвіски я я гі «і б» та т «У Ми | ; о

Зо (ге)

Сполука зб: Ки. ліячоДЬ ат пащу нг указ й СОВИХ пив ж - . и» (ог) іо) (ав) (се) - й іо) бо б5

Шо Ц. Щі т : зи: Яінся "Норежов а й і а ре Рій за чит:

Ні ай з. / ря я йо" сей Б

З ! Її й тя. й й

Ще Ж чавиуєв ай "сполука Зх МВ. вблуна ач 7 ен

Й я й їй Я ее тя їх і; й Ще - дн кро; ОМ | Е і ра І що шій щш 0 одвшетдачевнья. р и Нк жй ШИ чи зо р. ен неви АО; З ом сполука зак ке ВнНи, с пол уви акрласт сілука й: : В «оз м ие й ліві АЗИ (ге) « ш-в с ;» о іо) (ав) (се) - й (Ф) іо) бо б5

Ні ай з. / ря я йо" сей Б

З ! Її й тя. й й

Ще Ж чавиуєв ай "сполука Зх МВ. вблуна ач 7 ен

Й я й їй Я ее тя їх і; й Ще - дн кро; ОМ | Е і ра І що шій щш 0 одвшетдачевнья. р и Нк жй ШИ чи зо р. ен неви АО; З ом сполука зак ке ВнНи, с пол уви акрласт сілука й: : В «оз м ие й ліві АЗИ (ге) « ш-в с ;» о іо) (ав) (се) - й (Ф) іо) бо б5 ривма та " т Е

Н у- Е ЦІ с рт к- не пс че ре р й Ше: соб пр й ти От й яко байт урвавщавнийй ою Бевйнв ще їх перавнй З па віри в М ака т А се ДУ

Липхрмедінь й. Донині нд - не зе бо в, й с рг шк збері тн я с це а - . о но ща Я Ї ЩЕ сей о ой т ре. г ай, й й ях Кк. щи она а й В

Що чеше й ей хо | я що -- поніс ї зви й й - з щи Б ший» б плн я дей Р -» свіянав Я фони з, вах мірних онов Ех Как кві нотки Нео нання « 8 с з со ко о со - й

Ф) ко бо б5 с То щко Й збе но, -- о а Й Та С : ее а ди ще сажа с: «М у що Що ш 70 ши За я пе ШІ й яке наро ши; ані 15 шо хохувл Й. ну ан ЗА важив 20 25 в в. с ай с а: кт: ре " и; й і-ї ік щ і я ій сх | о очай ї . ф 30 за "Ж пвне п'бЕгяль ЖИТ ек кошт. НІ Є й Я

Г ! с Ко. Ф т яко о 35 ва вт нкних ао ше: шдвдвнес вжи п полова ау сб кої я (ее) зсполуюа ія; пиколіридня еполука дв: Кене пірндноє - ей т те 40 - м ЕВ паж Н я ра тн Ще В ре - ЧИ вн "» : дея й с я сін ра й й г и що Ще: й з Її й 45 ай Меси: М Й «Щеооздж що пишне З їй ії що ве іш; ке се стінні Її й Щі Й. пот о Б золуєи як 50 Е- й Й

Те

Шо жполука лі. Вкел иронія: жнолукада вен пропя енолукала Ніеенірнки кпопука во киеатридня жполука А пчедридий живо ую во Неноо нених (Ф) іо) во 65 с То щко Й збе но, -- о а Й Та С : ее а ди ще сажа с: «М у що Що ш 70 ши За я пе ШІ й яке наро ши; ані 15 шо хохувл Й. ну ан ЗА важив 20 25 в в. с ай с а: кт: ре " и; й і-ї ік щ і я ій сх | о очай ї . ф 30 за "Ж пвне п'бЕгяль ЖИТ ек кошт. НІ Є й Я

Те

Шо жполука лі. Вкел иронія: жнолукада вен пропя енолукала Ніеенірнки кпопука во киеатридня жполука А пчедридий живо ую во Неноо нених (Ф) іо) во 65

Кхема В. і. ру СМ, лий ген 0000ойже, 000 паяйоюрнако фебонняй ; Ессовр тн вет жоОлоля тих жк Ай

Ван бебспроя: Ківерці

Біологічна оцінка

Сполуки винаходу виявлені як активні по відношенню до 5-рецепторів теплокровної тварини, наприклад, людини. Зокрема сполуки винаходу виявлені як ефективні ліганди 5-рецептору. іп міго дослідження, нижче, демонструють ці несподівані активності, особливо з точки зору на потужність та ефективність агоністів, як продемонстровано у функціональному дослідженні мозку щурів та/або функціональному М 29 дослідженні 5-рецептору людини. Ця особливість може стосуватися іп мімо активність та може не корелювати г) лінійно зі спорідненістю до зв'язування. У цих іп міго дослідженнях сполуки тестують на їх активність по відношенню до 5-рецепторів та отримують ІКоо для визначення селективної активності конкретної сполуки по відношенню до 5-рецепторів. У сучасному контексті ІКБО звичайно стосується концентрації сполуки, при котрій спостерігають 50956 заміщення стандартного радіоактивного ліганду 5-рецептору. Активності сполук по -- відношенню до рецепторів К та М також вимірюють у подібному дослідженні. Ге») додат іп Міго о ультура клітин

Клітини 293 З людини, що експресують клоновані рецептори к, 5 та ц людини та є резистентними до Се неоміцину, вирощують у суспензії при 372С та 595 СО» у струшуваних колбах, що містять позбавлений кальцію со

ОМЕМ'1095 ЕВ5, 5906 ВС, 0,195 Рішопіс Е-68 та бО0Омкг/мл генетицину.

Мозки щурів зважують та промивають у льодяному РВ5 (що містить 2,5ММ ЕДТА, рН 7,4). Мозки гомогенізують політроном протягом З0с (щури) у льодяному лізисному буфері (50мММ Трис, рН 7,0, 2,5ММ ЕДТА, з фенілметилсульфонілфлуориді, доданому безпосередньо перед застосуванням до 0,5МмМ від 0,5М вихідного « розчину у суміші ДМСО: етанол). з с Отримання мембран

Клітини гранулюють та ресуспендують у лізисному буфері (5О0ММ Трис, рН 7,0, 2,5ММ ЕДТА, з РМБ5БЕ, :з» доданому безпосередньо перед застосуванням до 0,1мМ від 0,1М вихідного розчину у етанол), інкубують на льоді протягом 15хвил, тоді гомогенізують політроном протягом ЗОс Суспензію центрифугують при 10009 (макс) протягом 1Охвил при 45С. Надосадковий шар зберігають на льоді та гранули ресуспендують та центрифугують

Го! як перед тим. Надосадкові шари від обох центрифугувань поєднують та центрифугують при 46000г (макс) протягом ЗОхвил. Гранули ресуспендують у холодному буфері Трис (50мМ Трис/СІ, рН 7,0) та центрифугують ко знов. Кінцеві гранули ресуспендують у мембранному буфері ( 5О0ММ Трис, 0,32М сахароза, рН 7,0). Аліквоти о (Імл) у поліпропіленових тубах заморожують у сухому льоді/етанолі та зберігають при -709С до застосування.

Концентрації білку визначають модифікованим дослідженням Лаурі з натрій додецилсульфатом. ікс) Дослідження зв'язування шк Мембрани розморожують при 372, охолоджують на льоді, пропускають З рази через голку 25 розміру та розбавляють зв'язувальним буфером (50мММ Трис, ЗмММ МосСі 5, мг/мл ВЗА (Зідта А-7888), рН 7,4, |і зберігають при 49С після фільтрування через 0,22м фільтр і додають бмкг/мл апротиніну, ТОмМкМ бестатину, 10мкМ ліпротину А, без ОТТ). Аліквоти по 100мкл додають до охолоджених льодом 12х75мм поліпропіленових туб, що містять 100мкл прийнятного радіоліганду та 10О0мкл тест-сполуки при різних концентраціях. Загальне іФ) (ТВ) та неспецифічне (М5) зв'язування визначають у відсутності та присутності 1ОмкМ налоксону відповідно.

Кз Туби перемішують та інкубують при 259 протягом 60-75хвил, після чого вміст швидко вакуум-фільтрують та промивають приблизно 12мл/туб охолодженого льодом промивального буферу (50мММ Трис, рН 7,0, ЗмМ 60 Масі») через фільтри СР/В (МУпаїтап), попередньо просочені протягом принаймні 2 годин у 0,195 поліетиленіміні.

Радіоактивність на фільтрах вимірюють бета-лічильником після просочення фільтрів протягом принаймні 12 годин у мініколбах, що містять б-7мл сцинтиляційної рідини. Якщо дослідження проводять у 96-місцевих планшетах з глибокими комірками, фільтрування проводять через 96-місцеві просочені поліетиленіміном уніфільтри, котрі промивають Зхімл промивального буферу та сушать у шафі при 5592 протягом 2 годин. бо Фільтр планшети підраховують у ТорСошпі (РаскКага) після додавання 5Омкл сцинтиляційної рідини М5-20 на комірку.

Функціональне дослідження

Агоністичну активність сполук вимірюють визначенням ступеню до котрого комплекс сполука-рецептор активує зв'язування СТР до О-білків, до котрих рецептори приєднуються. У дослідженні зв'язування СТР

ОТРІМЗ55 поєднували з тест-сполуками та мембранами від клітин НЕК-2935, що експресують клоновані людини опіоїдні рецептори або від гомогенізованого мозку щура та миші. Агоністи стимулюють зв'язування СТРІЙ у цих мембранах. Значення Е мак та Емак сполук визначають за кривими доза-відгук. Праві зсуви кривої доза-відгук дельта-антагоністом налтриндолом проводять для перевірки, чи опосередкована агоністична активність дельта-рецепторами. Значення Е уакс визначали відносно стандартного 5-агоністу ЗМС80, тобто, 70 вище 10095 означає сполуку, що має кращу ефективність, ніж ЗМС80.

Процедура для мозку щурів СОТР

Мембрани мозку щурів розморожують при 372С, пропускають З рази через голку 25 розміру із затупленим кінцем та розбавляють СТРУЗ зв'язуючим (50мМ Нерез, 20мМ Маон, 100мМм Масі, 1МмМ ЕДТА, 5мМ Масі», рн 7 4, Додають свіжі: 1мМ ОТ, 0,195 ВБА). Кінцево додають 120мкМ СОР розбавлень мембран. Значення ЕКьо та

Емакс сполук оцінюють за 10-точковими кривими доза-відгук у ЗООмкл з прийнятною кількістю білку мембран (2О0мкг на комірку) та 100000-130000бімп/хвил СТРУ на комірку (0,11-0,14нМ). Базове та максимальне стимульоване зв'язування визначають у відсутності та присутності ЗмкМ ЗМСО-80.

Дані аналізу

Специфічне зв'язування (58) розраховували як ТВ-М5 та 5В у присутності різних тест-сполук і виражали як процент контролю ЗВ. Значення ІК»о та коефіцієнту Хілла (пн) для лігандів у заміщенні специфічно зв'язаного радіоліганду розраховували логіт-трансформацією або програмами підгонки кривих, як-то Іідапа, сгарпРай

Ргізвт, ЗідтарРіої, або Кесеріоггії. Значення К;, розраховували за рівнянням Ченга-Пруссофа. Значення ІКво-ДіІ., К, та пн представлено для лігандів, тестованих у принаймні трьох кривих заміщення. сч

На основі вищенаведеного тестування ми знайшли, що сполуки представленого винаходу є активними по відношенню до 5-рецептору людини. Звичайно, ІКео по відношенню до 5-рецептору людини для більшості сполук (о) представленого винаходу є у межах 0,48нМ-17,9нМ. ЕКьо та 9оЕуакс по відношенню до 5-рецептору людини для цих сполук є звичайно у межах 18,6нМ-1724нМ та 65-108, відповідно. ІКео по відношенню до рецептори людини К та и для сполуки винаходу є звичайно у межах 1317нМ-9739НМ та 261нМ-9774НМ, відповідно. «-

Експерименти з насичення рецепторів

Значення К 5 радіоліганду визначають проведенням дослідження зв'язування на мембранах клітин з (22 прийнятними радіолігандами при концентрації у межах від 0,2 до 5 разів оціненого К 5 (до 10 разів, якщо о кількості потрібного радіоліганду є реальними). Специфічне зв'язування радіоліганду виражають як пмоль/мг білку мембран. Значення К 5 та Вудк від індивідуальних експериментів отримували нелінійною підгонкою сч специфічно зв'язаного (В) проти НМ вільного (Е) радіоліганду від індивідуалу згідно з одно-сайтовою моделлю. со

Визначення механоалодинії тестуванням вон Фрея

Тестування проводять між 08:00 та 16:00 годинами способом, описаним |Спаріап еї аї. (1994)). Щурів розміщають у клітках з плексигласу, дротяне дно котрих дозволяє доступ до лап, та дають звикнути протягом « 10-15Ххвил. Тестованою зоною є середина підошви лівої задньої лапи, уникаючи менш чутливих подушечок лапи.

Лапи торкаються серією з 8 волосинок вон Фрея з логарифмічно зростаючою жорсткістю (0,41, 0,69, 1,20, 2,04, шщ с 3,63, 5,50, 8,51 та 15,14г; Біоеніпо, 111, ОЮОБА). Волосинку вон Фрея просувають знизу підлоги перпендикулярно а поверхні підошви з достатньою силою для виклику слабкого вигину лап та тримають протягом приблизно 6-8с. "» Позитивний відгук відмічають, якщо лапа різко відсмикується. Здригування негайно після видалення волосинки також вважають позитивним відгуком. Уставання вважають сумнівним відгуком і у таких випадках стимул повторюють. (се) Протокол тестування

Тварин тестують на добу 1 після операції для обробленої ЕСА групи. 5095 поріг відсмикування визначають, о застосовуючи спосіб уверх-униз Діксона (1980). Тестування починають з волосинки 2,04г у середині серії. ав | Стимули завжди застосовують послідовно, підвищуючи або понижуючи. При відсутності відсмикування лапи як відгуку на спочатку вибрану волосинку застосовують сильніший стимул; у випадку відсмикування лапи, і-й наступний слабший стимул. Розрахунок оптимального порогу цим способом потребує 6 відгуків у безпосередній "й близькості до 5095 порогу та підрахунок цих б відгуки починають, коли відбувається перша зміна відгуку, наприклад, поріг є вперше перейденим. У випадках, де пороги знаходяться за межами стимулів, відповідно позначають значення 15,14 (нормальна чутливість) або 0,41 (максимально алодинічно). Результативні позитивні та негативні відгуки групують, застосовуючи умовні позначення, Х-нема відсмикування: О-відсмикування та 5090 поріг відсмикування інтерполюють за формулою: о БОЗог поріг- 100Чкеу10000 іо) де Хі-значення останньої застосовуваної волосинки вон Фрея (логарифмічні одиниці); К-табличне значення

Івід Спаріап еї аї. (1994)| для позитивних/негативних відгуків; а 5-значення різниці між стимулами (логарифмічні 60 одиниці). Тут 5-0,224.

Пороги вон Фрея виражають як процент максимально можливої дії (90 МРЕ), згідно з |(СНаріап еї аї!. 1994).

Наступне рівняння застосовували для розрахунку 9оМРЕ: оБМРЕ - поріг при лікуванні Ггг)-поріг алодинії (г поріг контролю (г )- поріг алодинії (г бо Застосування тест-речовини

Щурів ін'єктують (підшкірно, інтраперитонально, внутрішньовенно або перорально) тест-речовиною перед тестуванням вон Фрея, час між застосуванням тест-сполуки та тестом вон Фрея варіює залежно від природи тест-сполуки.

Тест на корчення

Оцтова кислота призводить до абдомінальних скорочень при інтраперитональному застосуванні у мишей, що витягують їх тіло у типовій картині, коли застосовують аналгетичні ліки, цей описаний рух спостерігають рідше та ліки вибирають як потенційно гарні.

Повний та типовий рефлекс корчення вважають наявним тільки коли представлено такі елементи: тварина не /о рухається; нижча частина спини слабко пригнічена; підошви обох лап доступні для спостереження. У цьому дослідженні сполуки представленого винаходу демонструють значне інгібування відгуків корчення після перорального застосування 1-100мкмоль/кг. () Отримання розчинів

Оцтова кислота (АСОН): 120мкл оцтової кислоти додають до 19,83мл дистильованої води до кінцевого об'єму 7/5 2Омл з кінцевою концентрацією 0,670 АСОН. Розчин тоді змішують та застосовують для ін'єкцій.

Сполуки (ліки): Кожну сполуку отримують та розчиняють у найпридатнішому носії стандартними способами. (і) Застосування розчинів

Сполуку (ліки) застосовують перорально, інтраперитонально, підшкірно або внутрішньовенно при 1Омл/кг (приймаючи до уваги середню масу тіла мишей) за 20, 30 або 40 хвилин (згідно з класом сполуки та її го характеристиками) перед тестуванням, коли сполуку доставляють центрально: інтравентрикулярно або інтратекально, застосовують об'єм 5мкл.

АсоОнН застосовують інтраперитонально у двох ділянках при 1Омл/кг (приймаючи до уваги середню масу тіла мишей) негайно перед тестуванням, (ії) Тестування с

Тварину (мишу) спостерігають протягом 20 хвилин та число випадків (рефлекс корчення) занотовують та компілюють в кінці експерименту. Мишей тримають в індивідуальних клітках "коробка для взуття" з контактною (8) укладкою. Загалом одночасно звичайно спостерігають 4 мишей: один контроль та три дози ліків.

Для симптомів тривожності та подібних тривожності, ефективність встановлено у конфліктному тесті у щурів

Для симптомів функціональних шлунково-кишкових розладів, ефективність може бути встановленою у --

Зо дослідженні, описаним |Соціппо ЗМ еї аї, у Атегісап ЧУошгпа! ої Рпузіоїюду -СавігоіпіезНпа! 5 Пімег Рпузіоіоду. 282(2):53 07-16,2002 ГРебі, у щурів. (22)

Додаткові протоколи тестування іп мімо о

Суб'єкти та розміщення

Необроблених самців щурів Зргадце Оамлеу (175-200г) розбивають у групи по 5 у кімнаті з регульованою СМ

Зв температурою (222С, 40-7096 вологості, 12 годин світло/темрява). Експерименти проводять протягом світлової со фази циклу. Тварини мають їжу та воду досхочу та їх вбивають негайно після отримання даних.

Зразок

Тестування сполуки (ліків) охоплює групи щурів, що не отримують будь-якого лікування та інших, яких обробляють ліпополісахаридом Е. соїї (І РБ). Для І Рбо-експерименту, 4 групи ін'єктують І РБ, 1 з 4 груп тоді « обробляють носієм, а інші три групи ін'єктують ліками та їх носієм. Другий ряд експериментів проводять, -о с застосовуючи п'ять груп щурів; усі з котрих не отримують обробки І РБ5. Необроблена група не отримує сполук й (ліків) або носія; інші 4 групи обробляють носієм з ліками або без них. Це проводять для визначення и? анксіолі-тичної або седативної дії ліків, котра може сприяти зменшенню БМ.

Застосування І Р5

Щурам давали звикнути в експериментальній лабораторії протягом 15-20хвил перед лікуванням. Запалення

Го! індукують застосуванням ГРЗ (ендотоксин грам-негативного серотипу бактерій Е. соїї 0111:84, Зідта). І РЗ (24мкг) ін'єктують інтрацеребровентрикулярно), у об'ємі ТїОмкл, застосовуючи стандартну стереотаксичну ко хірургію під анестезією ізофлураном. Шкіру між вухами рострально зсувають та роблять поздовжній розріз о приблизно 1см для відкриття поверхні черепа. Ділянку проколювання визначають координатами: 0,8мм позаду 5ор тім'я, 1,5мм ліворуч стосовно ламбди (сагітальний шов) та 5мм нижче поверхні черепа (вертикально) у бічному с шлуночку. ГРБ ін'єктують через стерильну голку з нержавіючої сталі (26-05 3/8) 5мм довжиною, приєднаною до

ЩЕ шприца Гамільтона на 100-мкл поліетиленовою трубкою (РЕ20; 10-15см). Стопор 4мм, зроблений з розрізаної голки (20-5 б), розміщають зверху та ізолюють від голки 26-53 силіконовим клеєм для утворення потрібної глибини Б5мм.

Після ін'єкції | Р5 голку залишають протягом додаткових 10с для дифузії сполуки, тоді видаляють. Розріз закривають та щура повертають у його клітку та дають спочити протягом мінімум 3,5 годин перед тестуванням. (Ф) Експериментальна установка для стимуляції ударом повітря т Щурів залишають в експериментальній лабораторії після ін'єкції | Р5 та застосування сполуки (ліків). У час тестування усіх щурів видаляють та розміщають поза лабораторією. Одного щура передають у тест-лабораторію бо та розміщають у прозорому боксі (9х9х18см) котрий є тоді розміщають у шумопоглинальному вентильованому боксі для вимірювання 62(ш)х35(г)х4б(в)см (ВКЛ МЕ, Оім. Тесп-Зегм Іпс). Удари повітря через вихідне сопло повітря О0,32см, регулюють системою (Аїігойт, Зап Оіедо Іпігитепів), здатною спрямовувати удари повітря фіксованої тривалості (0,2с) та фіксованої інтенсивності з частотою 1 удар за 10с Максимум застосовують 10 ударів, або доки не подається голос, котрий іде першим. Перший удар повітря означає початок реєстрації. 65 Експериментальна установка для ультразвукової реєстрації

Голосіння реєструють протягом 10 хвилин, застосовуючи мікрофони (С.К.А.5, Медраек, Оептакгк)

розміщають збоку кожного боксу та регулюють програмою І М5 (І М5 САБА-Х 3,58, Оайа Асдцізйіоп Мопійог, Тгоу,

Міспідап). Частоти між 0 та 32000Гц реєструють, зберігають та аналізують тою ж програмою (М САВА-Х 3,58,

Тіте Оаїйа Ргосезвіпд Мопіог та ОРА (Овег Ргодгаттіпо та Апаїузів)).

Сполуки (ліки)

Усі сполуки (ліки) доводять до рН між 6,5 та 7,5 та застосовують у об'ємі 4 мл/кг. Після застосування сполуки (ліків), тварин повертають в їх клітки до часу тестування.

Аналіз

Реєстрацію пропускають через серію статистичних та Фур'є аналізів до фільтру (між 20-24к ГЦ) та для /о розрахунку потрібних параметрів. Дані виражають як значення ДІ. Статистичну значимість оцінюють, застосовуючи для порівняння між необробленими та І Ре-обробленими щурами Т-тест та одношляхову АМОМА, а потім тест багатократного порівняння Дуннета (після цього), стосовно ефективності ліків. Різницю між групами вважають значущою з мінімальним р-значенням менше 0,05. Експерименти повторюють мінімум два рази.

Приклади

Винахід детальніше описано наступними прикладами, котрі описують способи, де сполуки представленого винаходу можна отримувати, очищати, аналізувати та біологічно тестувати, і котрі не обмежують винахід.

Інтермедіат 1

Суміш 4-(бромметил)бензойної кислоти метилового естеру (11,2г, 49ммоль) та три-метилфосфіту (25мл) гріли при кипінні під зворотним холодильником під азотом протягом 5 годин. Надлишок триметилфосфіту видаляли співдистиляцією з толуолом, отримуючи інтермедіат 1 з кількісним виходом. "Н-ЯМР (СОСІ») 5 3,20 (8, 2Н, 9У-22Гц, СНе), 3,68 (ад, ЗН 10,8Гц, ОСН»а), 3,78 (а, ЗН, 11,2Гц, ОСН»), 3,91 (в,

ЗН, ОСН»), 7,38 (т, 2Н, Аг-Н), 8,00 (а, 2Н, 9У-8Гц, Аг-Н).

Інтермедіат 2: 4--4-Метоксикарбоніл-бензиліден)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер Ге

До розчину інтермедіату 1 у сухому тетрагідрофурані (200мл) додавали краплями літій дізопропіламід о (32,7мл 1,5М у гексанах, 49ммоль) при -782С. Реакційній суміші тоді давали нагрітися до кімнатної температури перед додаванням М-трет-бутоксикарбоніл-4-піперидону (9,7б6г, 49ммоль у 1700мл сухого тетрагідрофурану).

Через 12 годин, реакційну суміш гасили водою (З0О0мл) та екстрагували етилацетатом (З3ЗхЗ3О0Омл). Поєднані органічні фази сушили безводним магній сульфатом та випарювали, отримуючи сирий продукт, котрий очищали че флеш-хроматографією, отримуючи інтермедіат 2 як білий твердий продукт (5,64г, 3595). б

ІЧС (Масі) 3424, 2974, 2855, 1718, 1688, 1606. 1427, 1362, 1276см"; "Н-ЯМР (СОСІї) 5 1,44 (з, 9Н), 2,31 (5 9-5,5ГЦ, 2Н), 2,42 (Б 9-5,5ГЦ, 2Н), 3,37 (5 9У-5,5Гц, 2Н), 3,48 о (Б 9-5,5ГЦ, 2Н), 3,37 (В, ЗН, ОСН»), 6,33 (В, 1Н, СН), 7,20 (а 2-6,7Гц, 2Н, Аг-Н), 7,94(а, 7-6,7Гц, 2Н, Аг-Н); Га 136 ЯМР (СОСІВ5) 5 28,3, 29,2 36,19, 51,9, 123,7, 127,8, 128,7, 129,4, 140,5, 142,1, 154,6, 166,8. со

Інтермедіат З: 4-Бром-4-І(бром-(4-метоксикарбоніл-феніл)-метил|-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер

У суміш інтермедіату 2 (5,2г, 1бммоль) та калій карбонат (1,0г) у сухому дихлорметані (200мл) додавали розчин брому (2,9г, 14ммоль) у ЗОмл дихлорметану при 02. Через 1,5 годин при кімнатній температурі розчин « після фільтрування калій карбонату загуснув. Залишок тоді розчиняли в етилацетаті (200мл), промивали водою -о с (200мл), 0,5М НОЇ (200мл) та розсолом (200мл) та сушили безводним магній сульфатом. Видалення розчинників дало сирий продукт, котрий перекристалізовували з метанолу, отримуючи інтермедіат З як білий твердий :з» продукт (6,07г, 7895).

ІЧС (Масі) 3425, 2969, 1725,1669, 1426, 1365, 1279, 1243см"; "Н-ЯМР (СОС) 5 1,28 (з, 9Н), 1,75 (т, 1Н), 1,90 (т, 1Н), 2,1 (т, 2Н), 3,08 (Бг, 2Н), 3,90 (в, ЗН, ОСН»У), 4,08 (ее) (Бг, ЗН), 7,57 (а, У-8,4Гц, 2Н, Аг-Н) 7,98 (а, 9-8,4Гц, 2Н, Аг-Н); з 1ЗС-ЯМР(СОСІ») 5 28,3, 36,6, 38,3, 40,3, 52,1, 63,2, 72,9, 129,0, 130,3, 130,4, 141,9, 154,4, 166,3.

Інтермедіат 4: 4-І(бром-(4-карбоксифеніл)-метилені|-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер («в») Розчин інтермедіату З (5,4г 11ммоль) у метанолі (З0Омл) та 2,0М Маон (100Омл) гріли при 402С протягом З «с 20 годин. Твердий продукт збирали фільтруванням та сушили протягом ночі під вакуумом. Суху сіль розчиняли у 4095 ацетонітрил/води та доводили до рН 2, застосовуючи концентровану НС. Інтермедіат 4 (З,8г, 8795) виділяли -. як білий порошок фільтруванням. "ЯН яЯМР (СОСІВ) 5 1,45 (в, 9Н, Ви), 2,22 (аа, 9-5,5Гц, б1Гц, 2Н), 2,64 (аа, 9уУ-5,5Гц, 6б1Ггц, 2Н), 3,34 (аа, 9-5,5Гц, 6,1Гц, 2Н), 3,54 (да, 9-5,5Гц, 6,1Гц, 2Н), 7,35 (а, 9У-6,7Гц, 2Н, Аг-Н), 8,08 (а, 9-6,7Гц, 2Н, Аг-Н); 25 136 ЯМР (СОСІВ5) 5 28,3, 31,5, 34,2, 44,0, 115,3, 128,7, 129,4, 130,2, 137,7, 145,2, 154,6, 170,3.

ГФ) Інтермедіат 5: 4-Ібром-(4-діетилкарбамоїл-феніл)-метилен|-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий з естер

До розчину інтермедіату 4 (1,0г, 2,5ммоль) у сухому дихлорметані (1Омл) при -209С додавали бо ізобутилхлорформіат (450мг, З,Зммоль). Через 20хвил при -202С додавали діетиламін (4мл) та реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури. Через 1,5 годин розчинники випарювали та залишок розподіляли між етилацетатом та водою. Органічну фазу промивали розсолом та сушили безводним магній сульфатом. Видалення розчинників дало сирий продукт, котрий очищали флеш-хроматографією, отримуючи інтермедіат 5 як білі голки (800мг, 7390). 65 ІЧС (Масі) 3051, 2975, 1694, 1633, 1416, 1281, 1168, 1115см7;

ТН-ЯМР (СОСІв) 5 1,13 (бг, ЗН, СНа), 1,22 (бБг, ЗН, СНа), 1,44 (в, 9Н, Ви), 2,22 (5 9-5,5ГЦ, 2Н), 2,62 (ї,

-5,5ГЦ, 2Н), 3,33 (т, 4Н), 3,55 (т, 4Н), 7,31 (а, У-8,0Гц, 2Н, Аг-Н), 7,36 (а, У-8,0Гц, 2Н, Аг-Н);

ЗС ЯМР (СОСІї) 5 12,71, 14,13, 28,3, 31,5, 34,2, 391, 43,2, 79,7, 115,9, 126,3, 129,3, 136,8, 1371, 140,6, 154,6, 170,5.

Інтермедіат 6: 4-(2-амінофеніл)(4-(діетиламіно)карбоніл|феніл|метилені-1-піперидинкарбонової кислоти 1,1-диметилетиловий естер

У суміш інтермедіату 5 (3,0г, 6,65ммоль) та 2-амінофенілборонової кислоти (1,37г, 9,97ммоль) у толуолі (8бмл) та етанолі (1/мл) додавали 2,0М натрій карбонат (1Змл). Паладій тетракістрифенілфосфін (774мг,

О,1ммоль) додавали та утворену суміш гріли протягом ночі при 90 2С під азотом. Реакційну суміш тоді 70 концентрували у вакуумі та залишок розбавляли розсолом. Водну фазу екстрагували ЕЮАс (Зх). Поєднані органічні фази сушили безводним натрій сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи сумішшю 7:3 Е(Ас:гексани, отримуючи інтермедіат 6 як світло-коричневий твердий продукт (3,14г, кількісний вихід). "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІї) 5 1,12 (Бг 8, ЗН), 1,26 (рбг 5, ЗН), 1,46 (з, 9Н), 2,22 (т, 2Н), 2,45 (т, 2Н), 72 3,28 (рг 8, 1Н), 3,37 (т, ЗН), 3,54 (т, 4Н), 3,66 (з, 2Н), 6,69 (аа, 9-7,91, 0,88Гц, 1Н), 6,73 (4, 9-7,42, 1,17гц, їн), 6,95 (аа, 0-7,71, 146Гц, 1Н), 7,09 (а, 9-7,62, 1,56Гц, 1), 7,21 (а, 9-8,40Гц, 2Н), 7,31 (а,

У-8,40Гц, 2Н).

Сполука 1: 4-((2-(бензоїламіно)феніл|-4-піперидиніліденметил/)-М,М-діетилбензамід є р і 8 й. ; Е й і (8) «-- мб їй

Н о

До розчину інтермедіату б (400мг, О,8бммоль) у дихлорметані (1бмл) додавали триети-ламін (0,3бмл,

Зо 2,Бдммоль) а потім бензоїлхлорид (13Змг, 0,9б5ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при со кімнатній температурі під азотом, розбавляли дихлорме-таном та промивали насиченим водним натрій гідрогенкарбонатом (1х). Шари розділяли та водний шар екстрагували додатково дихлорметаном (2х). Поєднані органічні фази сушили безводним натрій сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок « розчиняли у дихлорметані (15мл) та додавали трифлуороцтову кислоту (2,5мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, тоді концентрували у вакуумі. Залишок очищали зворотно-фазовою - с ВЕРХ (градієнт 10-4095 СНЬСМ у воді з вмістом 0,196 трифлуороцтової кислоти), отримуючи сполуку І (275мгГ, ч 4696 виходу) як трифлуорацетат. Цей матеріал ліофілізували з СН зСМ/води, отримуючи безбарвний твердий и? продукт. Чистота (ВЕРХ); 29995;

ТН яЯМР (400МГЦц, СО53О0) 5 1,06 (Її 9-6,64ГЦ, ЗН), 1,20 (5 9-6,74Гц, ЗН), 2,49-2,72 (т, 4Н), 3,10-3,15 75 (т, 7), 3,20-3,31 (т, 4Н), 3,31-3,40 (т, 1Н), 3,43-3,55 (т, 2Н), 7,05 (а, 2-840Гц, 2Н), 7,18 (а, 2-840Гц, со 2Н), 7,27-7,31 (т, 1Н), 7,37-7,43 (т, ЗН), 7,45 (а, 9-8,01ГЦц, 2Н), 7,55 (Б 9 -7,42, 1,37Гц, 1Н), 7,66 (а, км У-7,23Гц, 2Н). Виявлено: С, 62,61; Н, 5,92; М, 6,71. С з0Нзз3МаО»ох1,2СЕ5СО5НХ1,0Н2О має С, 62,52; Н, 5,86; М, 6,75 90. о 50 Сполука 2: М-(2-(Ц4-(діетиламіно)карбоніл|феніл|-4-піперидиніліденметиліфеніл)бензолацетамід (Се) й "- ; .

Й ) ія і іФ) А і з 60 шва б5 й

Способом для сполуки 1, застосовуючи інтермедіат 6 (400мг, О,3бммоль) та фенілацетилхлорид (13ЗмгГг,

0, 95ммоль) отримували сполуку 2 (381мг, 6295 виходу) як трифлуорацетат. Цей матеріал ліофілізували з

СНЗСМ/води, отримуючи безбарвний твердий продукт. Чистота (ВЕРХ): 29990;

ТН яЯМР (400МГЦц, СО53О0) 5 1,09 (5 9У-6,74Гц, ЗН), 1,22 (5 9-6,93ГЦ, ЗН), 2,34-2,49 (т, ЗН), 2,49-2,59 (т, 71Н), 2,95-3,04 (т, 1Н), 3,09-3,30 (т, 5Н), 3,47-3,58 (перекривання 4 та т, .-5,66Гуц, 4Н), 6,89 (а,

У-820Гц, 2), 7,22 (а, У-820ГЦц, 2Н), 7,26-7,42 (т, 9Н). Виявлено: С, 63,88: Н, 6,13; М, 6,66.

СзоНз5МаО2х1:1СЕ5СО05НХ1,0НоО має С, 63,79: Н, 6,14; М, 6,72 90.

Сполука 3: 4-(2-Кциклогексилкарбоніл)аміно|феніл)-4-піперидиніліденметил|-М,М-діетилбензамід то в!

М Ек 7 о а з

Способом для сполуки І, застосовуючи інтермедіат 6 (150мг, 0,32ммоль) та циклогексанкарбонілхлорид (52мг, 0,35ммоль) отримували сполуку З (159мг, 8395 виходу) як трифлуорацетат. Це матеріал ліофілізували з (о)

ТН ЯМР (400МГц, СО5О0) 5 1,04-1,24 (т, б6Н), 1,324-1,39 (т, 4Н), 1,46 (494, 9У-12,33, 3,03ГЦ, 1Н), 1,58-1,91 (т, 5Н), 2,22 (Б 9У-128, 3,47ГЦ, 1Н), 2,43-2,56 (т, 2Н), 2,61 (а У-14,84, 5,86ГЦ, 1Н), 2,72 ч- (а, 9-15,04, 6,05ГцЦ, 1Н), 3,15-3,33 (т, 6Н), 3,47-3,55 (т, У-6,83Гц, 2Н), 7,19 (а, У-8,40Гц, 2Н), 7,26-7,34 (т, 6Н).

Виявлено: С, 60,51; Н, 6,33; М, 6,27. СзоНзоМ3О»х1,6СЕ3СО5НХО,2Н2О має С, 60,45; Н, 6,26; М, 6,37905. б»

Сполука 4: М-(2-((4-(діетиламіно)карбоніл)феніл)-4-піперидиніліденметил|феніл|бензолпропанамід о т с со р фі Фф « | - с ди ч - и? 45 . о са я ко

Способом для сполуки 1, застосовуючи інтермедіат 6 (15О0мг, О0,32ммоль) та бензолпропаноїлхлорид (бОмг, і 0,35 4 (157 79 Й і іофілі 20 Збммоль) отримували сполуку (157мг, /о виходу) як трифлуорацетат. Цей матеріал ліофілізували з (се) СНЗСМ/води, отримуючи бежевий твердий продукт. Чистота (ВЕРХ): 29990; га ТН-ЯМР (400МГгЦц, СОзО0) 5 1,07 (6 9-644Гц, ЗН), 1,21 (5 9-6,64Гц, ЗН), 2,38-2,59 (т, 5Н), 2,69 (а, 4-15,04, 5,66ГЦ, 1), 2,79-2,94 (т, 2Н), 3,18-3,31 (т, 6Н), 3,50 (Ббг а, 9У-6,51Гц, 2Н), 7,07 (а, ю-8,20Гц, 2Н), 7,15-7,35 (т, 11Н).

Виявлено: С, 63,05; Н, 5,89; М, 6,50. Сзз3НаМаО»ох1,4СЕ3СО25НХО,4НОО має С, 63,09; Н, 5,96; М, 6,34905.

Сполука 5: 4-(2-(циішогексилацетиліаміно|феніл)-4-піперидиніліденметил/|-М,М-діетилбензамід

Ф) ко 60 б5 й щі і | М - вшае

М

До розчину циклогексилоцтової кислоти (74мг, О0,52ммоль) та НАТИи (172мг, О0,45ммоль) у диметилформаміді (7мл) додавали діїзопропілетиламін (0,14мл, 0,8їммоль), а потім інтермедіат 6 (15О0мг, 0,32ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі під азотом, тоді концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли у дихлорметані та промивали 1Н Маон (1х). Шари розділяли та водний шар екстрагували додатково дихлорметаном (2х). Поєднані органічні фази сушили безводним натрій сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі. Продукт очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи сумішшю 171 ЕОАс:гексани, тоді перерозчиняли у дихлорметані (ЛОмл). Трифлуороцтову кислоту (мл) додавали та реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі та залишок очищали зворотно-фазовою ВЕРХ (градієнт 10-4095 СНазСМ у воді з вмістом 0,195 ДШ: «СЯ трифлуороцтової кислоти), отримуючи сполуку 5 (13Омг, 6795 виходу) як трифлуорацетат. Цей матеріал о ліофілізували з СНзСМ/води, отримуючи безбарвний твердий продукт. Чистота (ВЕРХ): 29990; "Н-ЯМР (400МГц, СО5О0) 5 0,90-1,06 (т, 2Н), 1,05-1,33 (т, 9Н), 1,61-1,80 (т, 6Н), 1,97 (аа, У-13,86, 7,23Ггц, 1), 2,13 (да, 0-13,86, 6,64ГЦ, 1Н), 2,51 (5 9У-5,96Гц, 2Н), 2,61 (ада, о-14,84, 6,64, 527ГцЦ, 1Н), 2,711 (ада, 0-14,84, 683, 547ГЦ, 1Н), 3,17-3,33 (т, 6Н), 3,51 (а, У-664Гц, 2Н), 7,17 (а, 9-840ГЦц, 2), ж-- 7,24-7,37 (т, 6Н). о

Виявлено: С, 61,10; Н, 6,47; М, 6,27. С34НА4Ма3О»ох1,6СЕ3СО5НХО,1Н20 має С, 61,13; Н, 6,42; М, 6,2595.

Сполука 6: М,М-діетил-4-(2-К2-фенілетиліІаміно|феніл)-4-піперидиніліденметил|бензамід («в») я с (ее)

УЮ р і и і : - с и? Ше й | шо т Й ко .

До розчину інтермедіату 6 (ЗООмг, О0,б5ммоль) у 1,2-дихлоретані (20мл) додавали фенілацетальдегід (156бмг, - 1,30ммоль), а потім льодяну оцтову кислоту (0,07мл, 1,30ммоль) та Мавн(ОАс)»з (З44мг, 1,63ммоль). Реакційну «о 50 суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі під азотом. Додавали трифлуороцтову кислоту (2мл) та реакційну суміш перемішували ще 4 години. Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном та промивали "а насиченим водним натрій гідрогенкарбонатом (1х). Шари розділяли та водний шар екстрагували додатково дихлорметаном (2х). Поєднані органічні фази сушили безводним натрій сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищали зворотно-фазовою ВЕРХ (градієнт 20-4590 СНЬЗСМ у воді з вмістом 59 0,195 трифлуороцтової кислоти), отримуючи сполуку 6 (181мг, 4095 виходу) як трифлуорацетат. Цей матеріал

Ф! ліофілізували з СНзСМ/води, отримуючи бежевий твердий продукт. Чистота (ВЕРХ): 29990;

ТН-ЯМР (400МГц, СО3О0) 5 1,08 (5 9-6,74Гц, ЗН), 1,21 (1 9-6,83ГЦ, ЗН), 2,19-2,36 (т, 2Н), 2,56 (ї, дк 3-6,05Гц, 2Н), 2,84 (5 9У-6,64Гц, 2Н), 2,96-3,05 (т, 1Н), 3,06-3,14 (т, 1Н), 3,13-3,21 (т, 2Н), 3,20-3,30 (т, во 2Н), 3,29-3,46 (т, 2Н), 3,46-3,56 (т, 2Н), 6,63 (а, 9У-7,42, 0,98Гц, 1Н), 6,73 (а, 9-8,20Гц, 1Н), 6,89 (аа, 9-7,42, 1,56Гц, 1Н), 7,07 (а, 9-8,40Гц, 2Н), 7,10-7,17 (т, 1Н), 7,18-7,27 (т, 5Н), 7,27-7,33 (т, 2Н).

Виявлено: С, 65,55; Н, 6,48; М, 6,69, Сз4НаМа3Ох1,2СЕ53С05НХО,4Н2О має С, 65,58; Н, 6,43; М, 6,8790.

Сполука 7: 4-12-Кциклогексилметилі|аміно|феніл)-4-піперидиніліденметил/)-М,М-діетилбензамід б5 то : Фе н

До розчину інтермедіату 6 (ЗО0Омг, О,ббммоль) у 1,2-дихлоретані (20мл) додавали циклогексанкарбоксальдегід (14бмг, 1,3б0ммоль) а потім льодяну оцтову кислоту (0,07мл, 1,30ммоль) та

Мавн(оОдс)»з (344мг, 1,63ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі під азотом. Додавали трифлуороцтову кислоту (2мл) та реакційну суміш перемішували ще 4 години. Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном та промивали насиченим водним натрій гідрогенкарбонатом (1х). Шари розділяли та водний шар екстрагували додатково дихлорметаном (2х). Поєднані органічні фази сушили безводним натрій сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищали зворотно-фазовою

ВЕРХ (градієнт 20-5095 СНЬЗСМ у воді з вмістом 0,195 трифлуороцтової кислоти), отримуючи сполуку 7 (190Омг, в 43906 виходу) як трифлуорацетат. Цей матеріал ліофілізували з СН зСМ/води, отримуючи безбарвний твердий продукт. Чистота (ВЕРХ): 29995; (о)

ТН-ЯМР (400МГц, СО3О0) 5 0,78-0,90 (т, 2Н), 1,05-1,25 (т, 10Н), 1,41-1,52 (т, 1Н), 1,52-1,72 (т, 5Н), 2,36-2,50 (т, 2Н), 2,64-2,77 (т, 2 НІ 2,88 (й, 9У-6,64Гц, 2Н), 3,12-3,38 (т. 5Н), 3,46-5,55 (т, 2Н), 6,59-6,66 (у, 2Н), 6,96 (да, 9У-7,42, 1,37Гц, 1Н), 7,12 (ада, д-8,70, 7,42, 1,56ГцЦ, 1Н), 7,31 (в, 4Н). «- зо Виявлено: С, 63,61; Н, 6,36; М, 6,92. СзоНл«Ма3Ох1,4СЕ5СО5Н має С, 63,61; Н, 6,90; М, 6,78905.

Сполука 8: М,М-діетил-4-Ч2-(фенілметил)аміно|феніл)-4-піперидиніліденметил|бензамід (22) о - «в ) с авт о б со 7 НІ що с 2»

М со н ко До розчину інтермедіату 6 (З09мг, 0,б7ммоль) у 1,2-дихлоретані (20мл) додавали бензальдегід (140мкл, 1,3вммоль) а потім льодяну оцтову кислоту (Звмкл, 0,6бммоль) та Мавн(Одс) з (283мг, 1,34ммоль). Реакційну - суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі під азотом. Додавали трифлуороцтову кислоту «о 50 (2мл) та реакційну суміш перемішували ще 4 години. Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном та промивали насиченим водним натрій гідрогенкарбонатом (1х). Шари розділяли та водний шар екстрагували додатково "а дихлорметаном (2х). Поєднані органічні фази сушили безводним натрій сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищали зворотно-фазовою ВЕРХ (градієнт 20-5090 СНЬЗСМ у воді з вмістом 0,195 трифлуороцтової кислоти), отримуючи сполуку 8 (203мг, 4595 виходу) як трифлуорацетат. Цей матеріал 59 ліофілізували з СНзСМ/води, отримуючи безбарвний твердий продукт. Чистота (ВЕРХ): 29990;

ГФ) ТНА-ЯМР (400МГЦц, СО5О0) 5 1,11 (Б, 9-7,62Гц, ЗН), 1,24 (р, 9У-7,62Гц, ЗН), 2,46-2,52 (т, 2Н), т 2,64-2,79 (т, 2Н), 3,17-3,37 (т, 6Н), 3,49-3,58 (т, 2Н), 4,34 (в, 2Н), 6,54-6,57 (т, 1Н), 6,61-6,66 (т, 1Н), 6,96 (аа, 9-7,62, 1,56Гц, 1Н), 7,01-7,08 (т, 1Н), 7,11-7,27 (т, 5Н), 7,32-7,37 (т, 4Н). во Виявлено: С, 62,71; Н, 5,89; М, 6,74. СзоНз5М3Ох1,5СЕ3СО05НХО,4Н2О має С, 62,73; Н, 5,95; М, 6,6590.

Сполука 9: 4-((2-(циклогексиламіно)феніл)-4-піперидиніліденметил/)-М,М-діетилбензамід б5

. ик фі Ф р. : . 70 і шо

Н

У суспензію інтермедіату 6 (200мг, О0,4Зммоль) та циклогексанону (47мг, 0,47ммоль) у МеонН (бмл) додавали декаборан (16бмг, О,Зммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі під азотом, тоді концентрували у вакуумі. Залишок фільтрували через тонкий шар силікагелю, елюючи сумішшю 1:1

ЕМОАсігексани та концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли у дихлорметані (1Омл) та додавали трифлуороцтову кислоту (1,5мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, тоді концентрували у вакуумі. Залишок очищали зворотно-фазовою ВЕРХ (градієнт 10-40956 СНЬЗСМ у воді з вмістом 0,195 трифлуороцтової кислоти), отримуючи сполуку 9 (207мг, 7195 виходу) як трифлуорацетат. Цей матеріал ліофілізували з СНзСМ/води, отримуючи безбарвний твердий продукт. Чистота (ВЕРХ): 29990; сі "ЯН ЯМР (400МГц, СО500) 5 0,69-0,82 (т, 1Н), 1,05-1,38 (т, 11Н), 1,47-1,61 (т, 2Н), 1,69 (а, уУ-12,89Гц, 2), 1,93 (а, 9-11,72ГЦ, 1), 2,37-2,51 (т, 2Н), 2,66-2,81 (т, 2Н), 3,08-3,17 (т, 1Н), 3,17-3,38 (т, 5Н), о 3,51 (рг а, 9У-6,45ГЦц, 2Н), 6,73-6,79 (т, 2Н), 7,06 (да, 2 -7,62,1,56Гц, 1Н), 7,18 (ада, 9-8,25, 7,37,1,56Гц, 1Н), 7,28-7,36 (т, 4Н).

Виявлено: С, 58,94; Н, 6,47; М, 6,31. СгоНзоМазОх1,8СЕ3СО5НХО,7Н2О має С, 59,01; Н, 6,41; М, 6,3390. ч-

Сполука 10: М,М-діетил-4-(2-((феніламіно)карбонілІаміно|феніл)-4-піперидиніліденметилі|бензамід Ф о о р їй й В і Фф й ще «

М М . шщ с В.Й

І» о

Розчин інтермедіату 6 (200мг, О0,4Зммоль) та феніл ізоціанат (5бмг, О0,47ммоль) у 1,2-дихлоретані (1Омл) о перемішували протягом ночі при 709С під азотом. Реакційну суміш тоді розбавляли дихлорметаном та т промивали насиченим водним натрій гідрогенкарбонатом (1х). Шари розділяли та водний шар екстрагували додатково дихлорметаном (2х). Поєднані органічні фази сушили безводним натрій сульфатом, фільтрували та о концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли у дихлорметані (ЛОмл) та додавали трифлуороцтову кислоту «с 20 (1,5мл). Реакційну суміш перемішували протягом б годин при кімнатній температурі, тоді концентрували у вакуумі. Залишок очищали зворотно-фазовою ВЕРХ (градієнт 10-40956 СНазСМ у воді з вмістом 0,195 -. трифлуороцтової кислоти), отримуючи сполуку 10 (235мг, 9295 виходу) як трифлуорацетат Цей матеріал ліофілізували з СНзСМ/води, отримуючи безбарвний твердий продукт. Чистота (ВЕРХ): 29990;

ТН яЯМР (400МГгЦц, СО3О0) 5 0,97 (Б 9-6,74ГЦ, ЗН), 1,17 (5 9-7,03Гц, ЗН), 2,48 (5 9У-6,05Гц, 2Н), 2,68 (а, У-5,60ГЦ, 2Н), 3,04 (т, 2Н), 3,15-3,27 (т, 4Н), 3,39-3,53 (т, 2Н), 6,98 (Б -7,22, 1,17Гц, тн), «в,

ГФ) 9-7,42, 1,37ГЦ, 1), 7,20-7,28 (т, 6Н), 7,28-7,30 (т, 1Н), 7,30 (аа, 1-1,76, 0,98ГЦ, 1), 7,33-7,34 (т, 1Н), 7,34-7,37 (т, 1Н), 7,60 (аа, 2-8,10, 0,88Гц, 1Н). кі Виявлено: С, 57,39; Н, 5,32; М, 7,87. СеоНзаМАаО»ох1,9СЕ53СО025НХО,5Н2оО має С, 57,32; Н, 5,25; М, 7,91905. во Сполука 11: М,М-діетил-4-12-(феніламіно)феніл)-4-піперидиніліденметил|бензамід б5 о вшое | м

М

Суміш інтермедіату 6 (З0Омг, 0,б5ммоль), бромбензолу (13Змг, 0,85ммоль), Раз(ава)з (24мг, 0,02бммоль),

Мас'Ви (87мг, 0,9їммоль), (4)-ВІМАР (З2мг, 0,052ммоль) у толуолі (3,7мл) поміщали у склянку для мікрохвильової обробки. Колбу промивали азотом, закривали та гріли до 11093 протягом бхвил, застосовуючи мікрохвильове опромінювання. Утворену суміш охолоджували, концентрували у вакуумі, тоді очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи сумішшю 2:3 ЕЮАс:гексани. Продукт розчиняли у дихлорметані (20мл) та додавали трифлуороцтову кислоту (2мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, тоді концентрували у вакуумі. Залишок очищали зворотно-фазовою ВЕРХ (градієнт 15-40965 СНАСМ у воді з вмістом 0,195 трифлуороцтової кислоти), отримуючи сполуку 11 (19Змг, 4495 виходу) як с 29 трифлуорацетат Цей матеріал ліофілізували з СНзЗСМ/води, отримуючи безбарвний твердий продукт. Чистота (9 (ВЕРХ): х9995;

ТН яЯМР (400МГЦц, СО3О0) 5 1,01 (6 9-6,83Гц, ЗН), 1,19 (ї 3-7,03Гц, ЗН), 2,48-2,58 (т, 2Н), 2,58-2,76 (т, 2Н), 3,03 (а, У-6,83ГЦ, 2Н), 3,11-3,26 (т, 4Н), 3,46 (а, 9У-7,03Гц, 2Н), 6,71-6,79 (т, ЗН), 6,98 (аада, «- зо 9-7,62, 6,25, 2,34Гц, 1Н), 7,05-7,11 (т, 2Н), 7,16-7,24 (т, 7Н).

Виявлено: С, 65,08; Н, 6,11; М, 7,20. СоуНззМа3Ох1,1СЕ3СО05НХО, бно має С, 65,08: Н, 6,18; М,7,3090. (22)

Сполука 12: М,М-діетил-4-(2--«метилфеніламіно)феніл|-4-піперидиніліденметилі|бензамід о

І сч 35 . с ту з я р М нд Зх « | - с жо й й | ІФ

М со

Суміш інтермедіату 6 (225мг, 0,49ммоль), бромбензолу (99мг, О,бЗммоль), Раз(ара)з (18мг, 0,019ммоль), де МаОВи (б5мг, О,б8ммоль), (-) ВІМАР (24мг, 0О,03Оммоль) у толуолі (2,9мл) поміщали у склянку для о мікрохвильової обробки. Колбу промивали азотом, закривали та гріли до 11093 протягом бхвил, застосовуючи мікрохвильове опромінювання. Утворену суміш охолоджували, концентрували у вакуумі, тоді очищали шо флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи сумішшю 2:3 ЕЮАбс:хгексани. Продукт (26бОмг, - О,48ммоль) розчиняли у диметилформаміді (11мл) та додавали натрій гідрид (46бмг, 1,1бммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Метилйодид (171мг, 1,21ммоль) тоді додавали та реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Через 18 годин, реакційну суміш гасили насиченим амоній хлоридом та екстрагували дихлорметаном. Шари розділяли та водний шар екстрагували додатково дихлорметаном (2х). Поєднані органічні фази сушили безводним натрій сульфатом, фільтрували та іФ) концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли у дихлорметані (ЛОмл) та додавали трифлуороцтову кислоту

Кз (1,5мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, тоді концентрували у вакуумі.

Залишок очищали зворотно-фазовою ВЕРХ (градієнт 20-5096 СНаАСМ у воді з вмістом 0,196 трифлуороцтової бо кислоти), отримуючи сполуку 12 (12бмг, 34956 виходу за два етапи) як трифлуорацетат. Цей матеріал ліофілізували з СНУСМ/води, отримуючи блідо-жовтий твердий продукт. Чистота (ВЕРХ): 9195 (215нм), 9395 (254нм), 86905 (280Онм);

ТН яЯМР (400МГгц, СО3О0) 5 1,04 (Бг 5, ЗН), 1,19 (Бг 8, ЗН), 2,38-2,57 (т, ЗН), 2,57-2,72 (т, 4Н), 2,93-3,18 (т, 5Н), 3,20-3,33 (т, 71Н), 3,48 (рг 5, 2Н), 6,27 (а, 9-8,20Гц, 2Н), 6,60 (Її, 9-7,32ГЦ, 1), 6,92 бо (а, 9-8,01Ггц, 2), 7,01 (6 9-7,81Ггц, 2), 7,13 (9, 9-7,62Гц, 1), 7,16-7,23 (т, 2Н), 7,34 ( 9-7,03ГЦц, 1Н),

7,43 (ад, 9-14,65, 7,42Гц, 2Н).

Сполука 13: М,М-діетил-4-(2-((фенілсульфоніл)аміно|феніл)-4-піперидиніліденметилі|бензамід 7 р ія Ф

М о й в

До розчину інтермедіату 6 (З0Омг, О,б5ммоль) у піридині (1ІОмл) додавали бензолсульфонілхлорид (230мгГ, 1,3О0ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі під азотом, тоді концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли у дихлорметані та промивали насиченим водним натрій гідрогенкарбонатом (1х). Шари розділяли та водний шар екстрагували додатково дихлорметаном (2х). Поєднані органічні фази сушили безводним натрій сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли у дихлорметані (15мл) та додавали трифлуороцтову кислоту (2мл). Реакційну суміш перемішували сі протягом ночі при кімнатній температурі, тоді концентрували у вакуумі. Залишок очищали зворотно-фазовою ге)

ВЕРХ (градієнт 10-4095 СНЗСМ у воді з вмістом 0,195 трифлуороцтової кислоти), отримуючи сполуку 13 (298мг, 6390 виходу) як трифлуорацетат. Цей матеріал ліофілізували з СНзСМ/води, отримуючи жовтий твердий продукт.

Чистота (ВЕРХ): 29996;

ТН-ЯМР (400МГЦц, СО3О0) 5 1,11 (5 9-6,64ГЦ, ЗН), 1,22 (5 9-7,03ГЦ, ЗН), 2,43-2,52 (т, 1Н), 2,52-2,61..7-7 (т, 2Н), 2,72-2,83 (т, 1Н), 3,22-3,36 (т, 5Н), 3,38-3,48 (т, 1Н), 3,47-3,60 (т, 2Н), 6,64 (да, 9ю-5.01, Фу 0,78гц, 1), 7,11 (ада, -8,01, 7,03,1,95ГЦ, 1Н), 7,1-7,34 (т, 6Н), 7,48-7,53 (т, 2Н), 7,60 (К, 9-7,42,1,37Гц, 1), 7,64-7,69 (т, 2Н). о

Виявлено: С, 58,37; Н, 5,58; М, 6,46. Со5НаззМа3Оз5х1,1СЕ3С05НХО,7Н2О має С, 58,40; Н, 5,58; М, 6,5590. сеч

Сполука 14: М,М-діетил-4-(2-ІКфенілметил)сульфоніл|аміно|феніл)-4-піперидиніліденметиліІбензамід со сі к. - с р. 2» ново (ее) її м ) о о . (Се) "-

Способом для сполуки 13, застосовуючи інтермедіат 6 (25Омг, О0,54ммоль) та бензилсульфонілхлорид (206бмг, 1,08ммоль) отримували сполуку 14 (253мг, 6395 виходу) як трифлуорацетат. Цей матеріал ліофілізували з

ГФ) СНЗСМ/води, отримуючи бежевий твердий продукт. Чистота (ВЕРХ): 29990; т ТН яЯМР (400МГЦц, СО53О0) 5 1,02 (5 9У-6,83ГЦ, ЗН), 1,20 (5 9-6,64Гц, ЗН), 2,36-2,52 (т, 2Н), 2,52-2,62 (т, 7), 2,74 (а О-15,38, 540ГЦ, 1Н), 3,13-3,27 (т, 5Н), 3,30-3,39 (т, 1Н), 3,42-3,55 (т, 2Н), 4,13 (а, бо 3-13,86Гц, 1Н), 4,25 (й, У-13,67Гц, 1Н), 7,17 (96 5-7,22, 1,17Гц, 1Н), 7,22-7,36 (т, 12 Н).

Виявлено: С, 58,87; Н, 5,76; М, 6,91. СзоНз5М3Оз35х1,1СЕ3С05НХО,8НоО має С, 58,82; Н, 5,78; М, 6,3990.

Сполука 15: М,М-Діетил-4-(4-піперидиніліден(2-((2,2,2-трифлуоретил)сульфоніл|аміно|феніл|метил|бензамід б5 є ' й ново б за я М СЕ,

Способом для сполуки 13, застосовуючи інтермедіат. 6 (203Змг, О,44ммоль) та 2,2,2--трифлуоретансульфонілхлорид (0,097мл, 0,88ммоль) отримували сполуку 15 (244мг, 8995 виходу) як трифлуорацетат. Цей матеріал ліофілізували з СНзЗСМ/води, отримуючи блідо-жовтий твердий продукт. Чистота (ВЕРХ): 29996; "НА-ЯМР (400МГгЦц, СО53О0) 5 1,11 (або й -6,6Гц, ЗН), 1,23 (рг 5 9-7,0ГцЦ, ЗН), 2,42-2,59 (т, ЗН), 2,73-2,82 (т, 1Н), 3,19-3,40 (т, ЄН), 3,53 (а, У-6,8Гц, 2Н), 3,95-4,15 (т, 2Н), 7,26-7,44 (т, 8Н).

Сполука 16: 4-(2-(циклопентилацетил)аміно|фенілУпіперидин-4-іліден)метилі|-М,М-діетил|бензам|д с

І «- о " с (ге) « , , - с Способом для сполуки 1, застосовуючи інтермедіат 6 (175мг, 0,377ммоль) та циклопентилацетилхлорид (б1мг, 0,415ммоль) отримували сполуку 16 (180мг, 8195) як трифлуорацетат. Цей матеріал ліофілізували з :з» СНЗСМ/води, отримуючи безбарвний Чистота (ВЕРХ): 29990; "Н-ЯМР (400МГц, СО5О0) 5 1,06-1,26 (т, 8Н), 1,49-1,70 (т, 4Н), 1,72-1,87 (т, 2Н), 2,08-2,31 (т, ЗН), 2,52 ( 9-5,96ГЦ, 2Н), 2,56-2,66 (т, 1Н), 2,67-2,78 (т, 1Н), 3,16-3,34 (т, 6Н), 3,46-3,56 (рга, 9У-6,83Гц,

Го! 2), 7,17 (а, 20-8,40Гц, 2Н), 7,26-7,37.

Виявлено: С, 63,23; Н, 6,84; М, 6,87. СзоНзоМа3Озх1,1СЕзСО5НХО,7НО має С, 63,23; Н, 6,84; М, 6,87965. де Сполука 17: 4-12-К(циклопентилкарбоніл)аміно|Їфенілупіперидин-4-іліден)метил/|-М,М-діетилбензамід о

І. й і "й ра р і Фф ю 60

Способом для сполуки 1, застосовуючи інтермедіат 6 (145мг, 0,313ммоль) та циклопентанкарбонілхлорид бо (4бмг, 0,344ммоль) отримували сполуку 17 (141мг, 7995) як трифлуорацетат. Цей матеріал ліофілізували з

ТНА-ЯМР (400МГЦц, СО3О0) 5 1,10 (р, -6,35ГЦ, ЗН), 1,21 (р, 9У-6,35ГцЦ, ЗН), 1,44-1,86 (т, 7Н), 1,87-1,99 (т, 1Н), 2,47-2,54 (т, 2Н), 2,55-2,79 (т, ЗН), 3,16-3,34 (т, 6Н), 3,51 (рга, 9У-7,16Гц, 2Н), 7,18

Са, 2-8,40Гц, 2Н), 7,27-7,35 (т, 6Н).

Виявлено: С, 60,05; Н, 6,05; М, 6,71. СгоНаУМаО»ох1,6СЕ3СО5НХО,1Н20 має С, 60,07; Н, 6,07; М, 6,53905.

Сполука 18: М,М-діетил-4-(2-(3-фенілпропіл)аміно|фенілУпіперидин-4-іліден)метил|бензамід

Ї

7 АХ

С

До розчину інтермедіату 6 (200мг, 0,4Зммоль) у 1,2-дихлоретані (1Змл) додавали З-фенілпропіональдегід (9Змг, 0,69ммоль) а потім льодяну оцтову кислоту (ЗОмкл, О0,б9ммоль) та Мавн(ОдАс) з (18Змг, 0,8бммоль). с

Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі під азотом. Додавали трифлуороцтову (У кислоту (1,5мл) та реакційну суміш тримали протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном та промивали насиченим водним натрій гідрогенкарбонатом (1х). Шари розділяли та водний шар екстрагували додатково дихлорметаном (2х). Поєднані органічні фази сушили безводним натрій сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищали зворотно-фазовою ВЕРХ (градієнт - 20-5090 СНЗСМ у воді з вмістом 0,195 трифлуороцтової кислоти), отримуючи сполуку 18 (112мг, 3795 виходу) як ФУ трифлуорацетат. Цей матеріал ліофілізували з СНз3СМ/води, отримуючи безбарвний твердий продукт. Чистота (ВЕРХ): х9996; о

ТН яЯМР (400МГгц, СО300) 5 0,99 (рг Б 9-6,69Гц, ЗН), 1,18 (бг 5, 9У-6,64ГЦ, ЗН), 1,71-1,81 (т, 2Н), ЄМ 2,37-2,56 (т, 4Н), 2,64-2,79 (т, 2Н), 3,00-3,27 (т, 7Н), 3,30-3,37 (т, 1Н), 3,48 (Бг а, 9У-6,58Гц, 2 Н) 6,60 со (а, 0-7,71Гц, 71Н), 6,66 (а 0-7,42, 0,98ГЦ, 71Н), 6,98 (да, 9-7,47,1,61Гц, 1), 7,04-7,08 (т, 2Н), 7,10-7,15 (т, 2Н), 7,18-7,24 (т, 2Н), 7,29-7,35 (т, 4Н).

Виявлено: С, 62,11; Н, 5,88; М, 5,69. СзоНзоМаОх1,8СЕ3СО5НХО,1Н20 має С, 62,08; Н, 6,00; М, 6,109.

Сполука 19: 4-(2-(2-циклогексилетил)аміно|фенілІпіперидин-4-іліден)метил|-М,М-діетилбензамід « - - ? . 2» ак: со А по те

Ф

Н ; (Се) ; і "-

До розчину інтермедіату 6 (175мг, 0,377ммоль) у 1,2-дихлоретані (12мл) додавали циклогексилацетальдегід і) (57мг, 0,453ммоль) а потім льодяну оцтову кислоту (2бмкл, 0,453ммоль) та Мавн(ОдАс) з (16Омг, О0,755мМмоль). ко Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі під азотом. Додавали трифлуороцтову кислоту (1,5мл) та реакційну суміш тримали протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш 60 розбавляли дихлорметаном та промивали насиченим водним натрій гідрогенкарбонатом (1х). Шари розділяли та водний шар екстрагували додатково дихлорметаном (2х). Поєднані органічні фази сушили безводним натрій сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищали зворотно-фазовою ВЕРХ (градієнт 20-5095 СНЗСМ у воді з вмістом 0,195 трифлуороцтової кислоти), отримуючи сполуку 19 (89мг, 3495 виходу) як трифлуорацетат. Цей матеріал ліофілізували з СНузСМ/води, отримуючи безбарвний твердий продукт. Чистота бо (ВЕРХ): 29996;

ТН ЯМР (400МГц, СО53О0) 5 0,85-0,98 (т, 2Н), 1,10 (рг 6 9-6,25Гц, ЗН), 1,04-1,32 (т, 4Н), 1,21 (Би,

У-7,08Гц, ЗН), 1,32-1,44 (т, 2Н), 1,59-1,75 (т, 5Н), 2,35-2,48 (т, 2Н), 2,63-2,76 (т, 2Н), 3,01-3,36 (т, 8Н), 3,48-3,56 (т, 2Н), 6,62-6,68 (т, 2Н), 6,94 (аа, 9-7,37,1,32Гц, тн), 7,14 (ада, о-8,30, 7,42,1,66Гц, 1Н), 7,29-7,35 (т, 4 Н).

Виявлено: С, 64,57; Н, 7,10; М, 6,95. Сз4НазМа3Ох1,3СЕ3СО5НХО,2Н2О має С, 64,52; Н, 7,20; М, 6,7290.

Сполука 20: 4-((2-(циклопентиламіно)феніл)((піперидин-4-іліден)метил/|-М,М-діетилбензамід

С. р і Фф

Способом для сполуки 9, застосовуючи інтермедіат 6 (200мг, 0,4Зммоль) та циклопентанон (40мг, 047ммоль) є отримували сполуку 20 (210мг, 7495) як трифлуорацетат Цей матеріал ліофілізували з СНзСМ/води, отримуючи о безбарвний твердий продукт. Чистота (ВЕРХ): 29996;

ТНА-ЯМР (400МГЦц, СО3О0) 5 1,05-1,26 (т, 1Н), 1,09 (ри, 9У-6,06Гц, ЗН), 1,21 (5 9 -6,64ГЦц,. ЗН),

Ї30-1,67 (т, 5Н), 1,71-1,81 (т, 1Н), 1,90-2,02 (т, 1Н), 2,36-2,52 (т, 2Н), 2,65-2,79 (т, 2Н), 3,14-3,36 (т, б6Н), 3,47-3,55 (т, 2Н), 3,66-3,74 (т, 1Н), 6,69-6,76 (т, 2Н), 7,02 (да, ю0-7,32, 1,27Гц, 1), 7,16 (ада, у же 8,45, 7,18, 1,76ГцЦ, 1Н), 7,27-7,35 (т, 4Н). б

Виявлено: С, 56,62; Н, 5,62; М, 6,30. СовНаМ3Ох2,2СЕ53С05НХО,2Н2О має С, 56,72; Н, 5,82; М, 6,1290.

Сполука 21: 4-(2-(циклогептиламіно)феніл)(піперидин-4-іліден)метил|-М,М-діетилбензамід (ав) с

Й со « - с й "» М со ко («в Способом для сполуки 9, застосовуючи 1Н і гм ОА її. 6 (200мг, 0,4Зммоль) та цик-логептанон (5ЗмгГ, 250 0,47ммоль) отримували сполуку 21 (241мг, 8195) як трифлуорацетат. Цей матеріал ліофілізували з СНЗСМ/води, (Се) - я . ор: отримуючи безбарвний твердий продукт. Чистота (ВЕРХ): 29990; -. ТН яЯМР (400МГЦц, СО53О0) 5 1,05-1,25 (т, 4Н), 1,21 (5 9-7,03ГЦ, ЗН), 1,25-1,70 (т, 11Н), 1,8-1,98 (т, 1Н), 2,36-2-49 (т, 2Н), 2,67-2,80 (т, 2Н), 3,13-3,38 (т, ЄН), 3,51 (а, У-6,70Гц, 2Н), 6,73 (а, 9У-8,01ГЦц, 1Н), 6,77 (а о-7,42, 1,17Гц, 1Н), 7,06 (аа, 2-7,32, 1,27Гц, 1), 7,16 (да, У -8,45, 7,18, 1,76ГцЦ, 1Н), 7,27-7,35 (т, 4Н). 25 Виявлено: С, 57,47; Н, 5,91; М, 5,76. СзоНл«М3Ох2,3СЕ3СО5НХО, 1 НоО має С, 57,42; Н, 6,06; М, 5,81905. о Сполука 22: А-(2-(бензиламіно)карбонілІіаміно)феніл(піперидин-4-іліден)метилі|-М,М-діетилбензамід ко 60 б5 и й

М о

Способом для сполуки 10, застосовуючи інтермедіат б (200мг, 0,4Зммоль) та бензилізоціанат (бЗмг, 0,47ммоль) отримували сполуку 22 (193Змг, 74965) як трифлуорацетат Цей матеріал ліофілізували з СН зСМ/води, отримуючи бежевий твердий продукт. Чистота (ВЕРХ): 29996;

ТНА-ЯМР (400МГц, СО3О0) 5 1,08 (6 -6,64Ггц, З), 1,23 (5 9-6,64ГцЦ, ЗН), 2,44 (5 9-6,05Гц, 2Н), 2,55-2,68 (т, 2Н), 3,12-3,27 (т, 6Н), 3,51 (г а, 9У-6,44Гц, 2Н), 4,23-4,36 (т, 2Н), 7,13 (а 9-7,42,1,37Гц, 1Н)У, 7,17-7,21 (т, ЗН), 7,22-7,36 (т, 8Н), 7,56 (да, 9У-8,20, 0,78Гц, 1Н). Виявлено: С, 62,35; Н, 5,96; М, 8,73.

С31Нз6МаО»х1,2СЕ3СО02НХО,5НоО має С, 62,44; Н, 5,99; М, 8,72905. с

Сполука 23: М,М-діетил-4-((2-(1-нафтиламіно)фенілігпіперидин-4-іліден)метил|бензамід о «--

Й р |! с | М (ге) 4 1 «

М і - с Суміш інтермедіату 6 (200мг, 0,4Зммоль), бромнафталіну (116мг, О,5бммоль), Раз(адва)з (1бмг, 0,017ммоль), ;з» Ммас'Ви (58мг, 0,бОммоль), (4)-ВІМАР (21мг, 0,0З34ммоль) у толуолі (2,4мл) поміщали у склянку для мікрохвильової обробки Колбу промивали азотом, закривали та гріли до 1109 протягом 5мм, застосовуючи мікрохвильове опромінювання. Утворену суміш охолоджували, концентрували у вакуумі, тоді очищали (се) флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи сумішшю 1:1 Е(ОАс:гексани. Продукт розчиняли у дихлорметані (1Омл) та додавали трифлуороцтову кислоту (1,З3мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі о при кімнатній температурі, тоді концентрували у вакуумі. Залишок очищали зворотно-фазовою ВЕРХ (градієнт о 20-4595 СНЗзСМ у воді з вмістом 0,190 трифлуороцтової кислоти), отримуючи сполуку 23 (13Змг, 4595 виходу) як трифлуорацетат. Цей матеріал ліофілізували з СНзСМ/води, отримуючи бежевий твердий продукт. Чистота о (ВЕРХ): 29996; "- "Н-ЯМР (400МГц, СО5О0) 5 1,00 (5 9-6,54ГЦ, ЗН), 1,19 (5 9-6,74Гц, ЗН), 2,54-2,75 (т, 4Н), 3,08-3,21 (т, 4Н), 3,23-3,31 (т, 2Н), 3,42-3,53 (т, 2Н), 6,78 (ад, У-8,01, 0,98Гц, 1Н), 6,88 (да, 9-7,42, 0,98Гц, МН), 6,98 (а о-7,47,1,27ГЦ, 1Н), 7,11-7,20 (т, 5Н), 7,23-7,33 (т, ЗН), 7,42 (ад, 9У-6,83, 1,17Гц, 71), 7,47 (а, го у-8,20Гц, 1Н), 7,56 (а, У-8,40Гц, 1Н), 7,80 (а, 9-8,20ГЦ, 1Н). о Виявлено: С, 66,35; Н, 5,04; М, 6,65. СззНа5МаОх1,4СЕ5СО5Н має С, 66,22; Н, 5,65; М, 6,47905.

Сполука 24: М,М-діетил-4-К2-(З-флуорфеніл)аміно|фенілУпіперидин-4-іліден)метил|бензамід ко 60 б5 -БО0-

ше | . 8 М и? ши

Суміш інтермедіату б (200мг, 0,4Зммоль), З-флуорйодбензолу (124мг. 0,5бммоль), Раз(ара)з (1бмг, 0,017ммоль), МаО!Ви (58мг, 0,бОммоль), (43-ВІМАР (21мг, 0,034ммоль) у толуолі (2,4мл) поміщали у склянку для мікрохвильової обробки. Колбу промивали азотом, закривали та гріли до 1102 протягом 25хвил, застосовуючи мікрохвильове опромінювання. Утворену суміш охолоджували, концентрували у вакуумі, тоді очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи сумішшю 1:1 Е(ОАс/гексани. Продукт розчиняли у дихлорметані (1Омл) та додавали трифлуороцтову кислоту (1,З3мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, тоді концентрували у вакуумі. Залишок очищали зворотно-фазовою ВЕРХ (градієнт сі ов 1715-4090 СНУСМ У воді з вмістом 0,196 трифлуороцтової кислоти), отримуючи сполуку 24 (99мг, 3495 виходу) як трифлуорацетат. Цей матеріал ліофілізували з СНЗСМ/води, отримуючи світло-сирий твердий продукт. Чистота і) (ВЕРХ): х9595; "ЯН яЯМР (400МГЦц, СО53О0) 5 1,00 (5 9-6,83ГЦ, ЗН), 1,18 (5 9У-6,83ГЦ, ЗН), 2,47-2,74 (т, 4Н), 3,01 (ад, 3-6,83ГЦ, 2Н), 3,14-3,27 (т, 4Н), 3,46 (а, У-5,86Гц, 2Н), 6,32-6,39 (т, 2Н), 6,46-6,50 (т, 1Н), 6,97-7,05 (т, ча 1Н), 7,07-7,32 (т, 8Н).

Виявлено: С, 62,96; Н, 5,62; М, 7,17. СгоаНзаєМа3Ох1,2СЕ3СО5НХО, 2Н.О має С, 63,07; Н, 5,66; М, 7,0390. Ф

Сполука 25: 4-К2-(4-хлорфеніл)аміно|феніл)піперидин-4-іліден)метилі|-М,М-діетилбензамід о є т са | со р (я Ф їх : " - с

І» Мих і ; со -ото ко о Суміш інтермедіату б (200мг, 0,4Зммоль), 4-бромхлорбензолу (107мг, 0,5бммоль), Раз(ара)з (16бмг, 0,017ммоль), Мас'Ви (58мг, 0,бОммоль), (4)-ВІМАР (21мг, 0,034ммоль) у толуолі (2,4мл) поміщали у склянку ікс) для мікрохвильової обробки. Колбу промивали азотом, закривали та гріли до 110 9С протягом 5Бхвил, шк застосовуючи мікрохвильове опромінювання. Утворену суміш охолоджували, концентрували у вакуумі, тоді очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи сумішшю 2:3 Е(Ас:гексани. Продукт розчиняли у дихлорметані (1Омл) та додавали трифлуороцтову кислоту (1,З3мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, тоді концентрували у вакуумі. Залишок очищали зворотно-фазовою

ВЕРХ (градієнт 20-5095 СНЗСМ у воді з вмістом 0,195 трифлуороцтової кислоти), отримуючи сполуку 25 (139мг, (Ф) 4696 виходу) як трифлуорацетат. Цей матеріал ліофілізували з СН зСМ/води, отримуючи бежевий твердий ка продукт. Чистота (ВЕРХ): 29995; "НА-ЯМР (400МГЦц, СО300) 5 1,01 (5 9У-6,83ГЦ, ЗН), 1,18 (5 9-6,83ГЦ, ЗН), 2,46-2,75 (т, 4Н), 3,00 (4, бо 4д-6,57ГЦ, 2Н), 3,15-3,30 (т, 4Н), 3,46 (да, 9У-6,70ГЦ, 2Н), 6,64-6,69 (у, 2Н), 6,98-7,03 (т, 2Н), 7,06 (а 9-7,37, 1,27ГЦ, 1Н), 7,15-7,21 (т, 5Н), 7,23-7,28 (т, 2Н).

Виявлено: С, 60,39; Н, 5,29; М, 6,65. СооНзаСІМазОх1,4СЕ5СО5Н має С, 60,28; Н, 5,31; М, 6,63905.

Сполука 26: 4-(2-І(Іциклогексил(метил)аміно|феніл)гпіперидин-4-іліден)метил)-М,М-діетилбензамід б5 ч

М

У суспензію інтермедіату 6 (175мг, О,3в8ммоль) та циклогексанону (41мг, 0,42ммоль) у МеонН (5мл) додавали декаборан (14мг, О0,11ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі під азотом, тоді концентрували у вакуумі. Залишок фільтрували через тонкий шар силікагелю, елюючи сумішшю 1:1

ЕЮАс:гексани та концентрували у вакуумі. До розчину продукту (20бмг, О,38ммоль) у Меон (4мл) додавали формальдегід (3795 у воді, 0,084мл, 1,13ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ЗО хвилин при кімнатній температурі. Декаборан (28мг, 0,2З3ммоль) додавали та реакційну суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі під азотом, тоді концентрували у вакуумі. Залишок фільтрували через тонкий «С шар силікагелю, елюючи сумішшю 1:1 Е(ОАс:хгексани та концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли у о дихлорметані (1Омл) та додавали трифлуороцтову кислоту (1,2мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, тоді концентрували у вакуумі. Залишок очищали зворотно-фазовою ВЕРХ (градієнт 5-30956 СНЗаСМ у воді з вмістом 0,195 трифлуороцтової кислоти), отримуючи сполуку 26 (181мг, 7090 виходу) як трифлуорацетат. Цей матеріал ліофілізували з СНзСМ/води, отримуючи соіогезз тверд. Чистота (ВЕРХ): 29990; че: "НА-ЯМР (400МГгц, СО53О0) 5 0,95 (Бг в, ЗН), 1,08 (рг Б 9-6,35Гц, ЗН), 1,21 (Бг 6 9-644ГЦц, ЗН), б 1,18-1,25 (т, 2Н), 1,45-1,63 (т, ЗН), 1,70 (ргв, 2Н), 2,39-2,54 (т, 2Н), 2,71-2,93 (т, 5Н), 3,02 (Бг 8, 1Н), 3,07-3,21 (т, 2Н), 3,22-3,43 (т, 4Н), 3,51 (Бг а, У-6,64Гц, 2Н), 7,35 (8, 5Н), 7,50 (ргв, ЗН). о

Виявлено: С, 52,62; Н, 6,35; М, 5,00. СзоНа«Ма3Ох2,5СЕ53СО5НХЗ,ОН2оО має С, 52,63; Н, 6,25; М, 5,2690. с

Сполука 27: М,М-діетал-4-(2-Щ(4-метилфеніл)сульфоніл|іаміно)феніл)(піперидин-4-іліден)метил|бензамід со | й - с -Е

І» | а

Ж є со Ї Я г "сх

Ме 1 нк

І «в лий іке, Способом для сполуки 13, застосовуючи інтермедіат 6 (175мг, О0,3в8ммоль) та п-толуолсульфонілхлорид щк (144гад, О,7бммоль), за винятком того, що залишок очищали зворотно-фазовою ВЕРХ (градієнт 15-4095 СНУСМ у воді з вмістом 0,196 трифлуороцтової кислоти), отримували сполуку 27 (181мг, 7695 виходу) як трифлуорацетат.

Цей матеріал ліофілізували з СНУСМ/води, отримуючи бежевий твердий продукт. Чистота (ВЕРХ): 29996; "НА-ЯМР (400МГц, СО5300) 5 1,11 (р, 9У-6,64Ггц, ЗН), 1,22 (Б 9 -7,03ГЦ, ЗН), 2,40 (з, ЗН), 2,42-2,51 (т, 1), 2,51-2,61 (т, 2Н), 2,73-2,82 (т, 1Н), 3,22-3,34 (т, 5Н), 3,39-3,47 (т, 1Н), 3,49-3,57 (т, 2Н), 6,67

ІФ) (аа, о-7,81, 0,98ГЦ, 1), 7,11 с(ада, о-7,81, 7,03,1,95ГЦ, 71Н), 7,19-7,29 (т, 4Н), 7,31 (а, 2-820Гц, 4Н), ке 7,53 (а, 9-8,40Гц, 2Н).

Виявлено: С, 57,97; Н, 5,36; М, 6,931. СзоНз5Ма3Оз5х1,4СЕ53СО05НХО,1Н20 має С, 58,01; Н, 5,43; М, 6,199. 60 Сполука 28: М,М-діетил-4-(2--(2-флуорфеніл)сульфоніл|аміно)среніл)(піперидин-4-іліден)метил|бензамід б5

І - й рей й 7 | Е чат, М і ! і З щ са!

Способом для сполуки 13, застосовуючи інтермедіат б (175мг, О,Звммоль) та 2-флуорбензолсульфонілхлорид (147мг, 0,7бммоль) отримали сполуку 28 (121мг, 5195 виходу) як трифлуорацетат. Цей матеріал ліофілізували з СНУСМ/води, отримуючи бежевий твердий продукт. Чистота (ВЕРХ): х9995;

ТН-ЯМР (400МГц, СО300) 5 1,11 (Б, 1-6,64ГЦц, ЗН), 1,23 (р, 9У-6,83Гц, ЗН), 2,43-2,61 (т, ЗН), 2,713-2,81 (т, 1Н), 3,22-3,35 (т, 5Н), 3,39-3,48 (т, 1Н), 3,53 (рг 4, У-6,96Гц, 2Н), 6,71 (а, ю9-7,42ГцЦ, 1Н), с ре ТЛ12 (ааа, 9-7,91, 6,93, 2,15Гцу, 1Н), 7,23-7,33 (т, 8Н), 7,63-7,68 (т, 1Н), 7,70 (а У-7,03, 1,76Гц, 1Н).

Виявлено: С, 56,89; Н, 5,08; М, 6,33. СгоНаз»ЕМа3Оз35х1,2СЕ5СО05НХО,2НО має С, 56,96; Н, 5,12: М, 6,3590. о

Сполука 29: 4-(2-Кбутилсульфоніл)-аміно|фенілІ(піперидин-4-іліден)метилі|-М,М-діетилбензамід і.) ч- ! Ф ра о р со | (ее)

М. г /Й водо « о -в с І ;» " Способом для сполуки 13, застосовуючи інтермедіат 6 (208мг, 0,449ммоль) та бутан-1-сульфонілхлорид (0,12мл, 0,9З3ммоль) отримували сполуку 29 (95,7мг, З3б9о виходу) як трифлуорацетат. Цей матеріал ліофілізували з СНаСМ/води, отримуючи блідо-білуватий твердий продукт. Чистота (ВЕРХ): 294965; со 1н ММК (400МГц, СО500) 5 0,91 (5 9-74ГЦц, ЗН), 1,12 (г Б 9У-6,9ГцЦ, ЗН), 1,23 (Б, 9У-7,1гц, ЗН), т 1,35-1,46 (т, 2Н), 1,65-1,74 (т, 2Н), 2,40-2,62 (т, ЗН), 2,73-2,82 (т, 1Н), 2,85-3,02 (т, 2Н), 3,18-3,42 (т, 6Н), 3,53 (Бга, У-7,2Гц, 2Н), 7,28-7,39 (т, 8Н). о Виявлено: С, 55,52; Н, 5,90; М, 6,73. С27НаУМа3Оз5х1,4СЕ53СО05НХО,1Н20 має С, 55,48; Н, 6,03; М, 6,5190. «с 50 Інтермедіат (7: 4-(Ц4-Кдіетиламіно)карбоніліфеніл|(2-нітрофеніл)метилені-1-піперидинкарбонової кислоти 1,1-диметилетиловий естер "-. У суміш інтермедіату 5 (100Омг, 2,22ммоль) та 2-нітрофенілборонової кислоти (556мг, 3,3Зммоль) у толуолі (28мл) та етанолі (б,Омл) додавали 2,0М натрій карбонат (4,4мл). Паладій тетракістрифенілфосфін (257мг, 0,22ммоль) додавали та утворену суміш гріли протягом ночі при 9029 під азотом. Реакційну суміш тоді 29 концентрували у вакуумі та залишок розбавляли розсолом. Водну фазу екстрагували ЕЮАс (2х). Поєднані о органічні фази сушили безводним натрій сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи сумішшю 1:1 Е(Ас:гексани, отримуючи ко інтермедіат 7 як коричневе масло (244мг, 2290 виходу). во ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІя) 5 1,12 (бг 8, ЗН), 1,22 (бг 85, ЗН), 1,45 (в, 9Н), 2,07-2,15 (т, 2Н), 2,26-2,36 (т, 71), 2,41-2,50 (т, 1Н), 3,20-3,43 (т, 4Н), 3,45-3,62 (т, 4Н), 7,22 (а, 2-8,20Гц, 2Н), 7,30 (а, 2-8,20Гц,

ЗН), 7,40-7,46 (т, 1Н), 7,58 (а, 9-7,62, 1,17Гц, 1Н), 7,90 (да, 2-8,10, 1,07Гц, 1Н).

Інтермедіат 8: 4-(1-бензилпіперидин-4-іліден)(2-нітрофеніл)метил/)|-М,М-діетилбензамід

До розчину інтермедіату 7 (244мг, О049ммоль) у дихлорметані (ЛОмл) додавали трифлуороцтову кислоту б (1,3мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі та концентрували у вакуумі.

Залишок перерозчиняли у дихлорметані та промивали насиченим водним Мансо з (1х). Органічну фазу збирали та водну фазу екстрагували дихлорметаном (1х). Поєднані органічні фази сушили безводним натрій сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок та бензальдегід (0,101мл, 0,99ммоль) розчиняли у 1,2-дихлоретан (1Змл). Льодян оцтов кислот (57мкл, 0,99ммоль)) додавали до реакційної суміші а потім

Мавн(ОдАс)з (262мг, 1,24ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі концентрували у вакуумі, перерозчиняли у дихлорметані та промивали насиченим водним Мансо з (1х).

Органічну фазу збирали та водну фазу екстрагували дихлорметаном (1х). Поєднані органічні фази сушили безводним натрій сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали фільтруванням через тонкий шар силікагелю, елюючи сумішшю з градієнтом 10095 дихлорметан до 1:9 МеОН/дихлорметан, 7/0 отримуючи інтермедіат 8 як темно-жовте масло (238мг, 9395 виходу).

ТН-ЯМР (400МГЦц, СОСІя) 5 1,10 (рг 8, ЗН), 1,24 (Бг в, ЗН), 2,09-2,23 (т, 2Н), 2,31-2,55 (т, 6Н), 3,24 (бго8, 2Н), 3,46-3,57 (т, 4Н), 7,20-7,34 (т, 8Н), 7,36-7,43 (т, ЗН), 7,55 (а 9-7,52, 1,37Гц, 1Н), 7,87 (аа, 5-8,20,1, 17Гц, 1Н).

Інтермедіат 9: 4-((2-амінофеніл)/(4-((діетиламіно)карбоніл|феніл)іметилен)піперидин-1-трет-бутил карбоксилат

У суміш інтермедіату 5 (1080мг, 2,39ммоль) та 2-амінофенілборонов кислот (426бмг, 3,11ммоль) у толуолі (ЗІмл) та етанолі (б,2мл) додавали 2,0М натрій карбонат (4,8мл). Паладій тетракістрифенілфосфін (27бмг, 0,24ммоль) додавали та утворену суміш гріли протягом ночі при 9029 під азотом. Реакційну суміш тоді концентрували у вакуумі та залишок розбавляли розсолом. Водну фазу екстрагували ЕЮАс (2х). Поєднані органічні фази сушили безводним натрій сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи сумішшю 7:3 Е(Ас':гексани, отримуючи інтермедіат 9 як коричневий твердий продукт (103Омг, 9495 виходу).

Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 1,12 (Бг 8, ЗН), 1,23 (бг 8, ЗН), 1,46 (в, 9Н), 2,15-2,27 (т, 2Н), 2,40-2,51 (т, 2Н), 3,22-3,44 (т, 4Н), 3,46-3,78 (т, 6Н), 6,69 (а, 9-7,81Ггц, 1), 6,73 (а 0-7,47,1,07Гц, 1Н), 6,95 (аа, у-7,52, 1,46Гц, 1Н), 7,09 (ак ю-7,62,1,56Гц, 1), 7,21 (а, 2-8,20Гц, 2Н), 7,31 (а, 2-8,20Гц, 2Н). с

Сполука 31:4-((2-(ацетиламіно)феніл|(піперидин-4-іліден)метил/|-М,М-діетилбензамід о

До розчину інтермедіату 9 (250мг, 0,54ммоль) у дихлорметані (1бмл) додавали триети-ламін (225мкл, 1,62ммоль), а потім ацетилхлорид (50 рі, 0,70ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, розбавляли дихпорметаном та промивали насиченим водним Мансо з (1х). Органічну фазу збирали та водну фазу екстрагували дихлорметаном (1х). Поєднані органічні фази сушили безводним (че натрій сульфатомз фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли у дихлорметані (15мл) та б додавали трифлуороцтову кислоту (1,7мл). Реакційну суміш перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі та концентрували у вакуумі. Залишок очищали зворотно-фазовою ВЕРХ (градієнт 5-30956 СНЗСМ у се воді з вмістом 0,195 трифлуороцтової кислоти). Продукт розчиняли у дихлорметані та промивали насиченим ! є водним МанНнсСоОз (1х). Органічну фазу збирали та водну фазу екстрагували дихлорметаном (1х). Поєднані

Зо органічні фази сушили безводним натрій сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі отримуючи 9 сполуку 31 як безбарвний твердий продукт (13Змг, 6195 виходу).

ТНА-ЯМР (400МГЦц, СОСІЗ) 5 1,11 (бгв, ЗН), 1,23 (бів, ЗН), 2,07 (з, ЗН), 2,09-2,25 (т, 2Н), 2,51 (бг ї,

У-547ГцЦ, 2Н), 2,90 (5 9-5,57ГЦ, 2Н), 2,96 (рг б 9-547ГЦц, 2Н), 3,26 (Бг 85, 2Н), 3,53 (рг в, 2Н), 7,06-7,13 « (т, 2Н), 7,15 (а, У-8,20Гц, 2Н), 7,27-7,35 (т, 4Н), 8,22 (а, 9-8,40Гц, 1Н). 70 Сполука 32: метил 2-(4-(діетиламіно)карбоніл)феніл)(піперидин-4-іліден)метил|фенілкарбамат о, с Суміш порошку цинку (ЗОмг, 0,59ммоль) та метилхлорформіат (4бмкл, 0,5О9ммоль) у толуолі (2мл) "з перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Розчин інтермедіату 9 (250Омг, 0,54ммоль) у толуолі " (4мл) додавали до реакційної суміші краплями. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі розбавляли СНІСіІа, фільтрували та тоді промивали 1Н Мансо з (1х). Органічну фазу збирали та водну фазу екстрагували дихлорметаном (1х). Поєднані органічні фази сушили безводним натрій сульфатом, со фільтрували та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали флеш-хроматографією на колонці з ка силікагелем, елюючи сумішшю 3:11 Е(Ас/гексани. Продукт розчиняли у дихлорметані (15мл) та додавали трифлуороцтову кислоту (1,7мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі та о концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли у дихлорметані та промивали насиченим водним Мансо з (1х). «се 20 Органічну фазу збирали та водну фазу екстрагували дихлорметаном (1х). Поєднані органічні фази сушили безводним натрій сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі, отримуючи сполуку 32 як темно-жовте -ь масло (88мг, 36905 виходу). "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІї) 5 1,11 (г 5, ЗН), 1,23 (Бг 5, ЗН), 2,11-2,22 (т, 2Н), 2,50 (5 9-5,66Гц, 2Н), 2,94 (д4, 9-24,85, 4,93Гц, 4Н), 3,26 (рг 5, 2Н), 3,53 (Бг 8, 2Н), 3,74 (в, ЗН), 6,84 (рг 8, 1Н), 7,01-7,07 (т, 2Н), 7,15 (а, У-8,40Гц, 2Н), 7,27-7,33 (т, 4Н), 8,07 (а, 9-7 ,42Гц, 1Н).

ГФ) Інтермедіат 10: М,М-діетил-4-(2-нітрофеніл)гпіперидин-4-іліден)метил|бензамід

У суміш інтермедіату 5 (5,16г, 11,7ммоль) та 2-нітрофенілборонової кислоти (2,93г, 17,5ммоль) у толуолі дні (125мл) та етанолі (25мл) додавали 2,0М натрій карбонат (14,бмл). Паладій тетракістрифенілфосфін (1,35г, во 1,17ммоль) додавали та утворену суміш гріли протягом ночі при 909С під азотом. Реакційну суміш тоді концентрували у вакуумі та залишок розбавляли розсолом. Водну фазу екстрагували двома порціями Е(Ас.

Поєднані органічні фази сушили безводним натрій сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали флеш-хроматографіею на колонці з силікагелем, елюючи сумішшю 1:11 Е(Ас:гексани.

Матеріал розчиняли у дихлорметані (2О0мл) та додавали трифлуороцтову кислоту (бмл). Реакційну суміш 65 перемішували протягом ночі при кімнатній температурі та додавали насичений водний натрій гідрогенкарбонат.

Фази розділяли та водну фазу екстрагували двома порціями дихлорметану. Поєднані органічні фази сушили -Б4-

безводним натрій сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі, отримуючи інтермедіат 10 як коричневий твердий продукт (1,50г, 30905). "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІї) 5 1,06-1,16 (т, ЗН), 1,18-1,29 (т, ЗН), 2,29-2,39 (т, 1Н), 2,42-2,53 (т, 1Н), 2,54-2,73 (т, 2Н), 2,99-3,10 (т, 2Н), 3,16-3,29 (т, 4Н), 3,47-3,59 (т, 2Н), 7,20 (а, 9-8,40ГцЦ, 2Н), 7,29-7,33 (т, ЗН), 7,47 (давд, 9-8,20, 7,62, 1,56ГцЦ, 1Н), 7,61 (а, 9У-7,62, 1,37Гц, 1Н), 7,92 (аа, 2-8,20, 1,17Гц, 1Н).

Інтермедіат 11: 4-І(бром(1-бутилпіперидин-4-іліден)метил|-М,М-діетилбензамід

До інтермедіату 5 (5000Омг, 11,08ммоль) у дихлорметані (10Омл) додавали трифлуороцтову кислоту (15мл) при кімнатній температурі. Утворену суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин під азотом. 70 Реакційну суміш тоді концентрували у вакуумі та залишок розбавляли насиченим водним МанСО»з. Водну фазу екстрагували дихлорметаном (2х). Поєднані органічні фази сушили безводним магній сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі. До цього сирого продукту у дихлоретані (5Омл) додавали бктиральдегід (878мг, 12,2ммоль) а потім Мавн(ОАс)з (3520мг, 16,62ммоль) при кімнатній температурі під азотом. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, концентрували у вакуумі, перерозчиняли у дихлорметані 75 та промивали 2М розчином Маон (1х). Органічну фазу збирали та водну фазу екстрагували дихлорметаном (2х).

Поєднані органічні фази сушили безводним магній сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали флеш-хроматографією, елюючи сумішшю з градієнтом 9:11 дихлорметан/гОАс - 3:2 дихлорметан/Е(ОАс, отримуючи інтермедіат 11 як блідо-жовте масло (1807мг, 4095 виходу). "НА-ЯМР (400МГЦц, СОСІї) 5 0,92 (Б 9-7,32Гц, ЗН), 1,07-1,19 (т, ЗН), 1,20-1,39 (т, 4Н), 1,42-1,54 (т, 2Н), 1,57-1,64 (т, 1Н), 2,24-2,39 (т, 6Н), 2,55 (5 9-5,86Гц, 2Н), 2,70 (1, 9У-8,00ГцЦ, 2Н), 3,23-3,36 (т, 2Н), 3,48-3,62 (т, 2Н), 7,31 (а, У-8,00Гц, 2Н) 7,35 (а, 9У-8,00, 2Н).

Інтермедіат 12: 4-І(бром|1-(піридин-4-ілметил)піперидин-4-іліденіметил/|-М,М-діетилбензамід

Способом для інтермедіату 11, застосовуючи інтермедіат 5 (б00Омг, 13,Зммоль) та 4-піридинкарбоксальдегід (3242мг, 9,24ммоль) отримували інтермедіат 12 (3675мг, 9095 виходу) як блідо-жовтий твердий продукт. с 29 "Н-ЯМР (400МГц, СО500) 5 1,12 (5 9-6,83ГЦ, ЗН), 1,23 ( 9У-6,93Гц, ЗН), 2,27-2,33 (т, 2Н), 2,38-2,43 ге) (т, 2Н), 2,57 (5 9-5,76ГцЦ, 2Н), 2,69-2,75 (т, 2Н), 3,24-3,34 (т, ЗН), 3,53 (а, 9У-7,23ГЦ, 1Н), 3,59 (в, 2Н), 7,36 (в, АН), 7,42-7,46 (т, 2Н), 8,43-8,47 (т, 2Н).

Інтермедіат 13: 4-їІбром|1-Іпіридин-3-ілметил)піперидин-4-іліденіметил/|-М,М-діетилбензамід

Способом для інтермедіату 11, застосовуючи інтермедіат 5 (4000мг, 8,87ммоль) та З-піридинкарбоксальдегід «-- (531,3мг, 4,9бммоль) отримували інтермедіат 13 (205Омг, 9390 виходу) як світло дгееп масло. б

ТН-ЯМР (400МГц, СО500) 5 1,12 (5 9-7,23Гц, ЗН), 1,23 (5 9-7,23ГЦ, ЗН), 2,25-2,31 (т, 2Н), 2,37-2,44 (т, 2), 2,57 (5 9-5,76ГЦ, 2Н), 2,67-2,74 (т, 2Н), 3,24-3,34 (т, ЗН), 3,48-3,57 (т, 1Н), 3,59 (в, 2Н), 7,36 о (85, 4Н), 7,38-7,43 (т, 1Н), 7,80-7,87 (т, 1Н), 8,43 (ад, 9-4,88, 1,56Гц, 1Н), 8,49 (а, 9-1,56Гц, 1Н). с

Інтермедіат 14: 4-Ібром|1-(піридин-2-ілметил)піперидин-4-іліденіметил)-М,М-діетилбензамід со

Способом для інтермедіату 11, застосовуючи інтермедіат 5 (500Омг, 11,О0ммоль) та 2-піридинкарбоксальдегід (114Омг, 10,7ммоль) отримували інтермедіат 14 (4096бмг, 8790 виходу) як блідо-жовтий твердий продукт.

ТН яЯМР (400МГЦц, СО3О0) 5 1,12 (5 9-6,93Гц, ЗН), 1,23 (5 9У-7,03Гц, ЗН), 2,26-2,32 (т, 2Н), 2,40-2,46 (т, 2Н), 2,60 (65 20-566Гц, 2Н), 2,67-2,75 (т, 2Н), 3,24-3,35 (т, ЗН), 3,53 (а, 9У-6,96ГЦ, 1), 3,66 (в, 2Н), « 400728-7,33 (т, 1Н), 7,36 (в, 4Н), 7,54 (а, У-7,81Гцу, 1Н), 7,78-7,84 (т, 1Н), 8,44-8,48 (т, 1Н). - с Сполука 30: 4-((2-амінофеніл)(1-бензилпіперидин-4-іліден)метилі|-М,М-діетилбензамід :» со лк ю й о | Кк со 50 Кн, "-

Ф) п ко 60

До розчину інтермедіату 8 (238мг, О049ммоль) у суміші 4:2:1:11 ЕЮН/гетрагідрофуран/вода/МН.СіІ(водн) додавали порошок заліза (275мг, 4,92ммоль). Реакційну суміш піддавали мікрохвильовій обробці при 1409 протягом 1Охвил та тоді фільтрували через броунмілерит. Броунмілерит промивали ЕАс. Фільтрат концентрували у вакуумі, перерозчиняли у ЕЮАс та промивали насиченим водним Мансо з (1х) та розсолом б5 й й й о. (1х). Органічну фазу збирали та водні фази екстрагували ЕЮдАс (1х). Поєднані органічні фази сушили безводним натрій сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищали зворотно-фазовою ВЕРХ (градієнт 10-4095 СНЬЗСМ у воді з вмістом 0,195 трифлуороцтової кислоти), отримуючи сполуку ЗО (118мг, 3590 виходу) як трифлуорацетат. Цей матеріал ліофілізували з СН ЗзСМ/води, отримуючи бежевий твердий продукт.

Чистота (ВЕРХ): 29996;

ТН яЯМР (400МГгц, СО3О0) 5 1,09 (рг Б -6,64Гц, ЗН), 1,21 (Бг Б 9-6,83Гц, ЗН), 2,30-2,63 (т, ЗН), 2,84-2,96 (т, 1Н), 3,00-3,32 (т, 4Н), 3,51 (рг а, 9У-6,77ГЦ, 4Н), 4,32 (в, 2Н), 6,70 (в, 1Н), 6,80-6,89 (т, 2Н), 7,03-7,19 (т, 1Н), 7,31 (в, 4Н) 7,48 (в, 5Н).

Виявлено: С, 60,57; Н, 6,01; М, 6,60. СзоНз5Ма3Ох1,5СЕ3СО5НХ1,6Н2О має С, 60,65; Н, 6,12; М, 6,4390. 70 Сполука 33: 4-(2-(адцетиламіно)феніл)(1-бензилпіперидин-4-іліден)метил/)|-М,М-діетилбензамід

Ї

І Я; фі Ф 20 . | й

М сч 25 о «-- 30 (2)

До розчину сполуки 31 (133мг, О,3Зммоль) та бензальдегіду у 1,2-дихлоретані (Чумл) додавали льодяну оцтову кислоту (ЗВмкл, 0,ббммоль), а потім Мавн(ОАс)з (174мг, 0,82ммоль). Реакційну суміш перемішували і- протягом ночі при кімнатній температурі концентрували у вакуумі, перерозчиняли у дихлорметані тапромивали су насиченим водним МансСо»з (1х). Органічну фазу збирали та водну фазу екстрагували дихлорметаном (2х).

Зо Поєднані органічні фази сушили безводним натрій сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі. со

Залишок очищали зворотно-фазовою ВЕРХ (градієнт 10-4095 СНаАСМ у воді з вмістом 0,196 трифлуороцтової кислоти), отримуючи сполуку 33 (127мг, 64956 виходу) як трифлуорацетат. Цей матеріал ліофілізували з

СНЗСМ/води, отримуючи безбарвний твердий продукт. Чистота (ВЕРХ): 29990; « "Н-ЯМР (400МГЦц, СОЗОБ) 5 1,09 (Бг в, ЗН), 1,20 (і, 9У-6,64Гц, ЗН), 1,89 (а, 9-17,18Гц, ЗН)5 2,30-2,54 (т, 1Н), З с 2,55-2,72 (т, 1Н), 2,83-3,09 (т, 71Н), 3,10-3,30 (т, 5Н), 3,43-3,63 (т, 4Н), 4,34 (а, 9-13,28Гц, 2Н), 7,11 (а,

У-7,62Гц, 1), 7,17 (а, 90-7,62Гц, 1), 7,25-7,39 (т, 6Н), 7,45-7,54 (т, 5Н). :з» Виявлено: С, 61,21; Н, 5,68; М, 6,00. Сз2На7М3О2х1,7СЕ3СО5НХО,ЗНоО має С, 61,19; Н, 5,70; М, 6,0595.

Сполука 34: метил 2-((1-бензилпіперидин-4-іліден)(4-(діетиламіно)карбоніл)феніл)метил)фенілкарбамат

Що бо . ю ІЯ о ах

Ф в "- " в й --

Ф) 0. І хе) ЧУ і 60 | ) бо Способом для сполуки 33, застосовуючи сполуку 32 (88мг, 0,21ммоль) та бензальдегід (44мг, 0,42ммоль) -58в-

отримували сполуку 34 (81мг, 6295 виходу) як трифлуорацетат. Цей матеріал ліофілізували з СН зСМ/води, отримуючи безбарвний твердий продукт. Чистота (ВЕРХ): 29990;

ТН яЯМР (400МГЦц, СО53О0) 5 1,08 (Б -6,93ГЦ, ЗН), 1,20 (р, 9У-6,83ГЦ, ЗН), 2,36-2,64 (т, ЗН), 2,81-3,00 (т, 1Н), 3,00-3,18 (т, 2Н), 3,20-3,30 (т, 2Н), 3,45-3,55 (т, 4Н), 3,57 (в, ЗН), 4,33 (рга,

У-7,03Гц, 2Н), 7,14-7 24 (т, 4Н), 7,26-7,40 (т, 4Н), 7,48 (в, 5Н).

Виявлено: С, 60,84; Н, 5,67; М, 6,17. Сз2НаУМа3Озх1,5СЕ3СО025НХО,4НО має С, 60,93; Н, 5,74; М, 6,09905.

Сполука 35: 4-((2-амінофеніл)|1-(1,3-тіазол-4-ілметил)піперидин-4-іліден|метил)-М.М-діетилбензамід

МО чне с

М сі 7

ПИ зо Розчин інтермедіату 10 (0,760г, 1,9З3ммоль), 4-хлорметилтіазол гідрохлориду (0,493г, 2,90ммоль) та калій карбонату (0,533г, 3,8бммоль) у сухому диметилформаміді (2Омл) перемішували протягом 18 годин при кімнатній /Ф» температурі під азотом. Суміш концентрували у вакуумі, тоді розбавляли дихлорметаном. Розчин промивали о одною порцією насиченого водного натрій гідрогенкарбонату та одною порцією розсолу. Органічну фазу сушили безводним натрій сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли у суміші 4:2:1:1 с

ЕЮН/гтетрагідрофуран/вода/МН Асі (водн) (4мл) у склянці для мікрохвильової обробки. Порошок заліза (1,08Гг, со 19,3ммоль) додавали та реакційну суміш гріли у мікрохвильов при 1502 протягом 20хвил та тоді фільтрували через броунмілерит. Броунмілерит промивали етилацетатом та фільтрат концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією, елюючи сумішшю 190-596 метанол у дихлорметані, отримуючи продукт як жовтий твердий продукт (0,321г, 3690). Частину продукту (115мг, 0,249ммоль) очищали зворотно-фазовою ВЕРХ « (градієнт 10-45976 СНУСМ у воді з вмістом 0,196 трифлуороцтової кислоти), отримуючи сполуку 35 (89мг, 1990 -в с виходу) як трифлуорацетат. Цей матеріал ліофілізували з СН зСМ/води, отримуючи жовтий твердий продукт.

ВЕРХ Чистота: 295965 (215нм); 29395 (254нм); 299905 (280нм); . "» ТНА-ЯМР (400МГЦц, СО5О0) 5 1,11 (р, -644ГЦ, ЗН), 1,23 (р, 9-742Гц, ЗН), 2,47-2,59 (т, 2Н), 2,64-2,76 (т, 1Н), 2,84-2,98 (т, 1Н), 3,24-3,33 (т, 4Н), 3,48-3,59 (т, 4Н), 4,53 (в, 2Н), 6,86-6,97 (тв2Н), 7,10-7,21 (т, 2Н), 7,30-7,37 (т, 4Н), 7,85 (а, 9-1,95Гц, 1Н), 9,11 (а, 9-1,95Гц, 1Н).

Го | Виявлено: С, 52,11; Н, 5,21; М, 7,66. С27НзаМОзХ2,1СЕ3СО5НХ1,1Н20 має С, 52,05; Н, 5,08; М, 7,7890. з Сполука 36: 4-((2-амінофеніл)|(1-(1,3-тіазол-5-ілметил)піперидин-4-іліден|метилі|-М,М-діетилбензамід о

Ф р га є лк й ше!

І І

ГФ! зи . ко во те гав кі б5 М

До розчину інтермедіату 10 (0,717 іпу, 1,82ммоль) та тіазол-5-карбоксальдегіду (0,717г, 1,82ммоль) у 1,2-дихлоретані (40мл) додавали Мавн(ОАс)»з (0,656бмг, З, 09ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі та тоді промивали насиченим водним Мансо» (1х). Органічну фазу збирали та

Водну фазу екстрагували дихлорметаном (2х). Поєднані органічні фази сушили безводним натрій сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли у суміші 4:2:1:1

ЕЮН/гтетрагідрофуран/вода/МН аСі(водн) (4мл) у склянці для мікрохвильової обробки. Порошок заліза (1,08Гг, 19,3ммоль) додавали та реакційну суміш гріли у мікрохвильов для при 1509 протягом 20хвил та тоді фільтрували через броунмілерит. Броунмілерит промивали етилацетатом та фільтрат концентрували. Залишок 70 очищали флеш-хроматографією, елю-ючи сумішшю 196-590 метанол у дихлорметані, отримуючи продукт як оранжевий твердий продукт (0,503г, 6495). Частину продукту (150мг, 0,32бммоль) очищали зворотно-фазовою

ВЕРХ (градієнт 10-4595 СНЗСМ у воді з вмістом 0,195 трифлуороцтової кислоти), отримуючи сполуку 36 (108мг, 3090 виходу) як трифлуорацетат. Цей матеріал ліофілізували з СНзСМ/води, отримуючи жовтий твердий продукт.

ВЕРХ-чистота: 297965 (215нм); 294965 (254нм); 29995 (28Онм);

ТНА-ЯМР (400МГЦц, СО5О0) 5 1,11 (Б, 9-7,03Гц, ЗН), 1,22 (р, 9-7,03Гц, ЗН), 2,41-2,59 (т, 2Н), 2,63-2,88 (т, 2Н), 3,24-3,33 (т, 4Н), 3,33-3,48 (т, 2Н), 3,48-3,57 (т, 2Н), 4,71 (в, 2Н), 6,72-6,79 (т, МН), 6,83 (аа, 9-8,01, 0,78ГЦц, 71Н), 6,91-7,01 (у, 71), 7,10 (а, 9-7,62, 1,37ГЦ, 1Н), 7,32-7,35 (т, 4Н), 8,08 (в, 1Н), 9,20 (в, 1Н).

Виявлено: С, 51,64; Н, 5,14; М, 7,67. С27Наз»2МаО»ох2 1СЕ3СО05НХ1,4Н2О має С, 51,67; Н, 5,13; М, 7,7290

Сполука 37: 4-(2-(ацетиламіно)феніл)|1-(1,3-тіазол-5-ілметил)піперидин-4-іліден|метилі|-М,М-діетилбензамід с шин СГ і о ) ши соня, т - ще - т ч ;

М ди Ф йо о ; с

М со ї й н «| « 5 - с а Розчин сполуки З5 як вільної основи (10Змг, 0,224ммоль), ацетилхлориду (З32мкл, 0,448ммоль) та "» триетиламіну (11Омкл, 0,72бммоль) у дихлорійетані (1Омл) перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин розбавляли дихлорметаном та промивали насиченим водним Мансо з (1х). Органічну фазу збирали та водну фазу екстрагували дихлорметаном (2х). Поєднані органічні фази сушили безводним (се) натрій сульфатом, фільтрували та концентрували. Залишок очищали зворотно-фазовою ВЕРХ (градієнт 10-45965

СНУСМ у воді з вмістом 0,195 трифлуороцтової кислоти), отримуючи сполуку 37 (8Омг, 5895 виходу) як ді трифлуорацетат Цей матеріал ліофілізували з СНУСМ/води, отримуючи жовтий твердий продукт. Чистота: 29795 ав | (215нм); 294965 (254нм); 29995 (28Онм); «чо "Н-ЯМР (400МГц, СО300) 5 1,11 (Б, 9У-6,64Гц, ЗН), 1,23 (Б, 9У-6,64Гц, ЗН), 1,92 (в, ЗН), 2,36-2,61 (т, 2Н), 2,63-2,74 (т, 2Н), 3,21-3,532 (т, 6Н), 3,48-3,57 (т, 2Н), 4,55 (в, 2Н), 7,11-7,23 (т, 2Н), 7,28-7,39 "й (т, 6Н), 7,86 (в, 1Н), 9,12 (а, 9У-1,76ГцЦ, 1Н).

Виявлено: С, 54,55; Н, 5,48; М, 7,91. СгоНзаМаОозх1,6СЕзСО2НХ1,3 Но має С, 54,59; Н, 5,43; М, 7,9196.

Сполука 38: метил 25 2-ЦА-((діетиламіно)карбоніл|фенілу1-(1,3-тіазол-4-ілметил)піперидин-4-іліден|метил)фенілкарбамат

Ф) ко 60 б5

. | Шок г т- г 5

Суміш порошку цинку (15мг, 0,22ммоль) та метилхлорформіату (17 рі, 0,22ммоль) у толуолі (1Омл) перемішували протягом 1Охвил при кімнатній температурі. Розчин сполуки 35 (10Змг, 0,22ммоль) у толуолі (бмл) додавали до реакційної суміші краплями. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній Га температурі розбавляли дихлорметаном та промивали насиченим водним Мансо з (1х). Органічну фазу о збирали та водну фазу екстрагували дихлорметаном (2х). Поєднані органічні фази сушили безводним натрій сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищали зворотно-фазовою ВЕРХ (градієнт 10-4595 СНЗСМ у воді з вмістом 0,195 трифлуороцтової кислоти), отримуючи сполуку 38 (2бмг, 1895 виходу) як трифлуорацетат. Цей матеріал ліофілізували з СНУСМ/води, отримуючи жовтий твердий продукт. Чистота: 28790 че: (215нм); 281965 (254нм); 286905 (280Онм); Фо

ТН яЯМР (400МГЦц, СО5О0) 5 1,11 (Б -6,64ГЦ, ЗН), 1,23 (р, 9У-6,64Гц, ЗН), 2,38-2,60 (т, 2Н), 2,63-2,73 (т, 2Н), 3,21-3,30 (т, б6Н), 3,50-3,56 (т, 2Н), 3,60 (в, ЗН), 4,56 (в, 2Н), 7,11-7,23 (т, 2Н), Ф 7,29-7,39 (т, 6Н), 7,86 (з, 1Н), 9,11 (а, 9-1,76Гц, 1Н). сч

Виявлено: С, 54,55; Н, 5,48; М, 7,91. СгуНзаАМаОозх1,6СЕ3СО5НХ1,3Н2оО має С, 54,59; Н, 5,43; М, 7,9190.

Зо Сполука 39: 4-(2-(ацетиламіно)феніл)|1-(1,3-тіазол-5-ілметил)піперидин-4-іліден|метилі|-М,М-діетилбензамід со в « 1 Вк: З с р ;» ; :

НК о со -. з о А (Се) са с

М

ГФ) До розчину сполуки 31 (0,289г, 0,71Зммоль) та тіазол-5-карбоксальдегіду (0,129г, 1,14ммоль) у з 1,2-дихлоретані (20мл) додавали Мавн(Одс)» (0,257г, 1,21ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі та промивали насиченим водним МансСоО»з (1х). Органічну фазу збирали та водну во фазу екстрагували дихлорметаном (2х). Поєднані органічні фази сушили безводним натрій сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищали зворотно-фазовою ВЕРХ (градієнт 10-4596 СНЗСМ у воді з вмістом 0,195 трифлуороцтової кислоти), отримуючи сполуку 39 (187мг, 4395 виходу) як трифлуорацетат.

Цей матеріал ліофілізували з СНзСМ/води, отримуючи білий твердий продукт. Чистота (ВЕРХ): 29990;

ТН яЯМР (400МГц, СО53О0) 5 1,11 (Б 9-7,03Гц, ЗН), 1,23 (р, 9-6,64Гц, ЗН), 1,92 (з, ЗН), 2,50-2,73 65 (т, 4Н), 3,22-3,32 (т, ЗВ), 3,45-3,58 (т, ЗН), 4,74 (в, 2Н), 7,13-7,19 (т, 2Н), 7,20-7,28 (т, 1Н), 7,31 (а,

У-8,40Гц, 2Н), 7,32-7,38 (т, ЗН), 8,09-8,11 (т, 1Н), 9,19-9,21 (т, 1Н).

Виявлено: С, 53,46; Н, 5,22; М, 7,30. СгуНзаАМаО25х1,9СЕ53СО05НХ1,0Н2оО має С, 53,43; Н, 5,18; М, 7,6090.

Сполука 40: метил 2-Ч4-((діетиламіно)карбоніл|феніл)|(1-(1,3-тіазол-5-ілметил)піперидин-4-іліден|метиліфенілкарбамат 70 мих М й: та '

Ше х Ї о. і. ши с

М о

Способом для сполуки 39, застосовуючи сполуку 32 (0,172г, 0,408ммоль) та тіазол-5-карбоксальдегід (74мгГ, 0О,б5ммоль) отримували сполуку 40 (0,239мг, 93956 виходу) як трифлуорацетат. Цей матеріал ліофілізували з

СНЗСМ/води, отримуючи білуватий твердий продукт. Чистота (ВЕРХ): 29996: "Н-ЯМР (400МГгц, СО3О0) 5 1,11 (Б, 9У-6,25Гц, ЗН), 1,23 (бг б 9-7,03ГЦ, ЗН), 2,51-2,62 (т, 2Н), 7-7 2,63-3,08 (т, 2Н), 3,20-3,35 (т, 5Н), 3,46-3,57 (т, ЗН), 3,60 (в, ЗН), 4,73 (в, 2Н), 7,18-7,27 (т, 48), Ф 7,27-7,36 (т, ЗН), 7,38-7,49 (т, 1Н), 8,07-8,14 (т, 1Н), 9,18-9,23 (т, 1Н).

Виявлено: С, 52,95; Н, 5,28; М, 7,48. СгуНзаАМаОзЗх1,7СЕ3СО5НХ1,3Н2оО має С, 52,88; Н, 5,25; М, 7,6190. о

Сполука 41: 4-((2-(ацетиламіно)феніл)(1-бутилпіперидин-4-іліден)метиліІ-М,М-діетилбензамід сеч со а : « й - с | Шк . » і вн, п со й ко о (Се) "- І

У суміш інтермедіату 11 (1,80г, 4,44ммоль) та 2-амінофенілборонової кислоти (792мг, 5,78ммоль) у толуолі го (бОмл) та етанолі (1Змл) додавали 2,0М натрій карбонат (1О0мл). Паладій тетракістрифенілфосфін (514мг, о 0,445ммоль) додавали та утворену суміш гріли протягом ночі при 9092, застосовуючи посудину під тиском.

Реакційну суміш тоді концентрували у вакуумі та залишок розбавляли розсолом. Водну фазу екстрагували ЕЮАс ко (2Х). Поєднані органічні фази сушили безводним магній сульфатом, фільтрували та концентрували у вакуумі.

Сирий продукт очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи сумішшю з градієнтом 3:2 60 ЕІЮдс/дихлорметан - 10095 ЕОАс, отримуючи сполуку 41 як блідо-жовте масло (1769мг, 9595 виходу). Масло (200мг) знов очищали зворотно-фазовою ВЕРХ (градієнт 10-7096 СНЗСМ у воді з вмістом 0,195 трифлуороцтової кислоти), отримуючи сполуку 41 (130мг) як трифлуорацетат. Цей матеріал ліофілізували з води, отримуючи безбарвний твердий продукт. Чистота (ВЕРХ): 29996;

ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІї) 5 0,98 (Б 9У-7,03Гц, ЗН), 1,04-1,16 (т, ЗН), 1,17-1,30 (т, ЗН), 1,33-1,51 (т, бо 2Н), 1,61-1,82 (т, 2Н), 2,29-2,72 (т, 2Н), 2,83-3,07 (т, 2Н), 3,07-322 (т, ЗН), 3,23- 3,39 (т, ЗН),

3,42-3,71 (т, 4Н), 6,79-7,05 (т, 2Н), 7,08-7,27 (т, 2Н), 7,33 (в, 4Н).

Виявлено: С, 58,08; Н, 6,05; М, 6,63. С27НаМа3Ох1,90С2НО»Р» має С, 58,14; Н, 6,16; М, 6,6090

Сполука 42: 4-((2-амінофеніл)|1 -(піридин-4-ілметил|піперидин-4-іліден|метил)-М,М-діетилбензамід а | ф - МН, ; в

Ще 20 . М -

Способом для сполуки 41, застосовуючи інтермедіат 12 (1,31г, 2,р95ммоль), 2-агпіпофенілборонову кислоту (526мг, 3,864ммоль), паладій тетракістрифенілфосфін (341мг, 0,295ммоль), толуол (ЗОмл), етанол (бмл) та 2,0М натрій карбонат (бмл) отримували сполуку 42. Сирий продукт очищали флеш-хроматографією на колонці з «Є силікагелем, елюючи сумішшю ЕТАс, отримуючи сполуку 42 як блідо-жовтий твердий продукт (1,32г, 9895 о виходу). Твердий продукт (400мг) знов очищали зворотно-фазовою ВЕРХ (градієнт 10-6096 СНУСМ у воді з вмістом 0,195 трифлуороцтової кислоти), отримуючи сполуку 42 (456,7 мг) як трифлуорацетат. Цей матеріал ліофілізували з води, отримуючи безбарвний твердий продукт. Чистота (ВЕРХ): 29996;

ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 0,96-1,36 (т, 6Н), 2,33-2,63 (т, 2Н), 2,67-2,91 (т, 2Н), 3,15-3,63 (т, ТОН), ж

АдА (з, 2Н), 6,88-7,00 (т, 2Н), 7,08 (0, 9-7,22ГЦ, 1Н), 7,14-7,23 (т, 1Н), 7,26-7,40 (т, 4Н), 7,74 (а, б -2,93Гц, 2Н), 8,77 (8, 2Н).

Виявлено: С, 55,54; Н, 5,05; М, 7,81. СгоНзаМаОх2,4С2НО»РзхХО,1Н20 має С, 55,61; Н, 5,05; М, 7,6790 («в

Сполука 43: 4-Т2-амінофеніл)|1-(піридин-3-ілметил)піперидин-4-іліден|метил)-М,М-діетилбензамід с є (ге) х а й ай а « | | - с - МН, со са є г» о «о 50 Способом для сполуки 41, застосовуючи інтермедіат 13 (2,05г, 4,64ммоль), 2-амінофенілборонову кислоту (826мг, 6,0Зммоль), паладій тетракістрифенілфосфін (53бмг, 0,464ммоль), толуол (бОмл), етанол (12мл) та 2,0М "а натрій карбонат (1Омл) отримували сполуку 43. Сирий продукт очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи сумішшю ЕАс, отримуючи сполуку 43 як блідо-жовтий твердий продукт (1,79г, 8590 виходу). Цей твердий продукт (400мг) переочищали зворотно-фазовою ВЕРХ (градієнт 10-6095 СНЗСМ у воді з 99 вмістом 0,195 трифлуороцтової кислоти), отримуючи сполуку 43 як трифлуорацетат. Цей матеріал ліофілізували

Ф! з води, отримуючи безбарвний твердий продукт. Чистота (ВЕРХ): 299960; юю ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 0,96-1,33 (т, 6Н), 2,36-2,61 (т, 2Н), 2,65-2,92 (т, 2Н), 3,16-3,66 (т, 1ОН), 4,35-4,55 (в, 2Н), 6,99 (а, У-820Гц, 2), 7,11 (а, 9-644ГЦц, 1Н), 7,21 (5 9-7,71ГЦ, 1), 7,28-7,39 (т, 4Н), во 7,67 (ад, 9-7,71, 5,17Гц, 1), 8,15 (а, 9У-8,01ГцЦ, 1Н), 8,74 (а, 9-23,43Гц, 2Н).

Виявлено: С, 55,94; Н, 5,11; М, 7,91. СгуНзаМаОх2,3С2НО»РзхХО,2Н2О має С, 56,01; Н, 5,13; М, 7,7890

Сполука 44: 4-(2-амінофеніл)|1-(піридин-2-ілметил)піперидин-4-іліден|метил)-М,М-діетилбензамід б5 щі ! | н

Способом для сполуки 41, застосовуючи інтермедіат 14 (4,08г, 9,27ммоль), 2-амінофенілборонову кислоту (1,65г, 12,Оммоль), паладій тетракістрифенілфосфін (1,07г, 0,927ммоль), толуол (120мл), етанол (24мл) та 2,0М

Ма»СО» (20мл). Сирий продукт очищали флеш-хроматографією на колонці, елюючи сумішшю Е(Ас, отримуючи сполуку 44 як темно-жовтий твердий продукт (3,10г, 7495 виходу). Цей твердий продукт (500мг) переочищали зворотно-фазовою ВЕРХ (градієнт 10-70956 СНЗАСМ у воді з вмістом 0,195 трифлуороцтової кислоти), отримуючи сполуку 44 (487мг) як трифлуорацетат. Цей матеріал ліофілізували з води, отримуючи безбарвний твердий продукт. Чистота (ВЕРХ): 29995; с

ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІя) 5 0,97-1,39 (т, 6Н), 2,40-2,65 (т, 2Н), 2,69-2,91 (т, 2Н), 3,16-3,64 (т, 1ОН), о 4,38-4,57 (т, 2Н), 6,70-6,91 (т, 2Н), 6,98 (5 -6,93ГЦ, 1), 7,06-7,19 (т, 7Н), 7,28- 7,38 (т, 4Н), 7,39-7,54 (т, 2Н), 7,81-7,97 (т, 1Н), 8,58-8,74 (т, 1Н).

Виявлено: С, 58,75; Н, 5,36; М, 8,62. СгоНаз5МаОх1,8С2НО»РзхХО,3НоО має С, 58,86; Н, 5,52; М, 8,4290.

Сполука 45: 4-12-(ацетиламіно)феніл)(1-(піридин-4-ілметил)піперидин-4-іліден|метил)-М,М-діетилбензамід - (2) о й шт с

Ннч - с 2 Ме й

Ех о Способом для сполуки 41, застосовуючи інтермедіат 12 (590мг, 1,3З3ммоль), 2--ацетиламінофеніл)боронову т кислоту (310,бмг, 1,735ммоль), паладій тетракістрифенілфосфін (154,Змг, 0,13З3ммоль), толуол (20мл), етанол (Бмл) та 2,0М Ма»СО»з (3,5мл) отримували сполуку 45. Сирий продукт очищали флеш-хроматографією на (ав) колонці, елюючи ЕОАс, отримуючи сполуку 45 як блідо-жовте масло (б3Омг, 9595 виходу). Це масло «с 20 переочищали зворотно-фазовою ВЕРХ (градієнт 10-6095 СНаЬСМ у воді з вмістом 0,195 трифлуороцтової кислоти), отримуючи сполуку 45 (443мг) як трифлуорацетат. Цей матеріал ліофілізували з води, отримуючи "й безбарвний твердий продукт. Чистота (ВЕРХ): 29996;

ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 0,90-1,37 (т, 6Н), 1,91 (в, ЗН), 2,38-2,97 (т, 4Н), 3,09-3,71 (т, 8Н), 4,45 (85, 2Н), 7,17 (9, 9-8,01ГцЦ, 2Н), 7,23-7,48 (т, 7Н), 7,71 (в, 2Н), 8,73 (в, 2Н). 25 Сполука 46: 4-12-(ацетиламіно)феніл/і|1-(піридин-3-ілметил)піперидин-4-іліден|метилі|-М,М-діетилбензамід

Ф) ко 60 б5 ра : б ту | те т-ди в

Способом для сполуки 41, застосовуючи інтермедіат 13 (590мг, 1,3З3ммоль), 2--ацетиламінофеніл)боронову кислоту (310,бмг, 1,735ммоль), паладій тетракістрифенілфосфін (154,Змг, 0,13З3ммоль), толуол (20мл), етанол (5Бмл) та 2,0М натрій карбонат (3,5мл) отримували сполуку 46. Сирий продукт очищали зворотно-фазовою ВЕРХ (градієнт 10-4095 СНЬЗСМ у воді з вмістом 0,195 трифлуороцтової кислоти), отримуючи сполуку 46 (650мг, 8090 виходу) як трифлуорацетат. Цей матеріал ліофілізували з води, отримуючи безбарвний твердий продукт.

Чистота (ВЕРХ): 29696; Ге

ТН яЯМР (400МГц, СОСІ) 5 1,02 (6 9-644ГЦ, ЗН), 1,14 ( 9-6,35Гц, ЗН), 1,83 (в, ЗН), 3,10-3,28 (т, о 1ОН), 3,35-3,52 (т, 2Н), 4,37 (в, 2Н), 7,07 (а, ю9-7,42ГЦ, 1Н), 7,18-7,34 (т, ТОН), 7,47-7,66 (т, 1Н), 7,97 (а, 9-7,62Гц, 1Н).

Виявлено: С, 49,11; Н, 4,53; М, 6,54. С34НзвМаО»ох3,5С2НО»Г»зХ1,8Н2О має С, 49,17; Н, 4,68; М, 6,049

Сполука 47: 4-(2-(ацетиламіно)феніліа-бутилпіперидин-4-іліден)метилі|-М,М-діетилбензамід - (2) . о і с (ге) у й « о пт с ;» г й со ко о До розчину сполуки 41 (500мг, 1,19ммоль) та триетиламіну (18Омг, 1,78ммоль) у дихлорметані (мл) додавали ацетилхлорид (110мкл, 1,54ммоль) при 09С. Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній (Се) температурі. Розчин промивали водою. Органічну фазу збирали та водну фазу екстрагували дихлорметаном га (2х). Поєднані органічні фази сушили безводним магній сульфатом, фільтрували та концентрували. Залишок очищали зворотно-фазовою ВЕРХ (градієнт 10-7096 СНЬСМ у воді з вмістом 0,190 трифлуороцтової кислоти), отримуючи сполуку 47 (267мг, 4995 виходу) як трифлуорацетат. Цей матеріал ліофілізували з води, отримуючи безбарвний твердий продукт. Чистота (ВЕРХ): »9995; "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІї) 5 0,94-1,04 (т, ЗН), 1,05-1,15 (т, ЗН), 1,17-1,28 (т, ЗН), 1,35-1,50 (т, 2Н), (Ф, 1,66-1,80 (т, 2Н), 1,92 (40, 9-15,04ГЦ, ЗН), 2,31-2,78 (т, 2Н), 2,82-3,20 (т, ЗН), 3,21-3,35 (т, 5Н), ка 3,44-3,75 (т, 4Н), 7,09-7,22 (т, 2Н), 7,27-7,39 (т, 6Н).

Виявлено: С, 60,51; Н, 6,50; М, 6,43. СооНазоМа3О»х1,5С02НО»2Р»з має С, 60,75; Н, 6,45; М, 6,640. 60 Сполука 48: 4-12-(ацетиламіно)феніл)(1-(піридин-2-ілметил)піперидин-4-іліденіметил)-М,М-діетилбензамід б5

5 . , ь о . Тр

Способом для сполуки 47, застосовуючи сполуку 44 (502мг, 1,10ммоль), ацетилхлорид (95мг, 1,21ммоль) та триетиламін (122 4мг, 1,21ммоль) отримували сполуку 48 (111мг, 2095 виходу) як трифлуорацетат. Цей матеріал ліофілізували з води, отримуючи безбарвний твердий продукт. Чистота (ВЕРХ): 29690;

ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІї) 5 0,98-1,36 (т, бН), 1,94 (з, ЗН), 2,50-2,98 (т, 4Н), 3,14-3,68 (т, 8Н), 4,40-4,62 (т, 2Н), 7,17 (0, 9-7,81Гц, 2Н), 7,24-7,40 (т, 7Н), 7,41-7,56 (т, 2Н), 7,90 (ї 90-7,71Гц, 1Н), 8,69 (а, 9-4 10Гц, 1Н).

Виявлено: С, 60,91; Н, 5,54; М, 8,46. С34НзвМиО»2х1,5С02НО02РзхО,1Н20 має С, 61,00; Н, 5,68; М, 8,37905. сі

Сполука 49: метил (2-(1-бутилпіперидин-4-іліден4((діетиламіно)карбоніл|феніл)іметил)феніл|карбам ат о в ч- 30 . ; Е т п (е)

Т г с і ні со а « - с ;»

Суміш порошку цинку (17,4мг, 0,267ммоль) та метилхлорформіату (41мкл, 0,534ммоль) у толуолі (2мл) перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі Розчин сполуки 41 (112мг, 0,267ммоль) у о дихлорметані додавали до реакційної суміші краплями. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 802, розбавляли дихпорме-таном, фільтрували та тоді промивали 1Н Мансо з (1х). Органічну фазу збирали та ді водну фазу екстрагували дихлорметаном (1х). Поєднані органічні фази сушили безводним магній сульфатом, о фільтрували та концентрували у вакуумі Сирий продукт очищали тонкошаровою препаративною хроматографією з сумішшю 1:11 етилацетат/гексани, отримуючи безбарвне масло. Це масло переочищали шо зворотно-фазовою ВЕРХ (градієнт 10-6096 СНЗАСМ у воді з вмістом 0,195 трифлуороцтової кислоти), отримуючи "й сполуку 49 (26,Змг, 1795 виходу) як трифлуорацетат Цей матеріал ліофілізували з води, отримуючи безбарвний твердий продукт. Чистота (ВЕРХ): 29996;

ТН-ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 0,934,03 (т, ЗН), 1,04-1,15 (т, ЗН), 1,17-1,26 (т, ЗН), 1,35-1,49 (у, 2Н), 29 1,63-1,81 (т, 2Н), 2,34-2,70 (т, 2Н), 2,79-3,19 (т, ЗН), 3,20-3,33 (пп, 5Н), 3,43-3,74 (т, 7Н), 7,17-7,26 (т, о ЗН), 7,26-7,36 (т, 4Н), 7,46 (ад, 9У-33,4, 7,81ГцЦ, 1).

Виявлено: С, 52,36: Н, 5,77; М, 5,77. Со9НзоМа3Озх2,7С2НО»Р» має С, 52,60; Н, 5,35; М, 5,3590. іо) Сполука БО: метил (2-І(4-Кдіетиламіно)карбоніл|фенілу1-(піридин-4-ілметил)піперидин-4-іліден|метил)феніл)карбам ат 60 б5 й а ; й тре

Способом для сполуки 49, застосовуючи сполуку 42 (400мг, 0,8в8ммоль), метилхло-рформіат (166бмг, 1,7бммоль) та порошок цинку (57,5мг, 0,688ммоль) при 509С отримували сполуку 50. Сирий продукт очищали флеш-хроматографією на колонці, елюючи сумішшю 1:11 Е(дАрс/гептан, отримуючи сполуку 50 (282мг, 6290 виходу). Цю сполуку переочищали зворотно-фазовою ВЕРХ (градієнт 10-6096 СНЬСМ у воді з вмістом 0,190 трифлуороцтової кислоти), отримуючи сполуку 50 як трифлуорацетат. Цей матеріал ліофілізували з води, лт-ючи безбарвний твердий продукт. Чистота (ВЕРХ): 29990;

ТН яЯМР (400МГц, СОСІї) 5 1,09 (5 9-6,35Гц, ЗН), 1,16-1,30 (5 9-5,76Гц, ЗН), 2,46-2,60 (т, 2Н), с ов 262-287 (т, 2Н), 3,15-3,56 (т, 8Н), 3,59 (в, ЗН), 4,36454 (т, 2Н), 7,14-7,36 (т, 7Н), 7,44 (а, 9-7,81Гу, 1), 7,72 (а 2-4,49ГцЦ, 2Н), 5,59-5,92 (т, 2Н). і)

Виявлено: С, 54,48: Н, 4,85; М, 7,95. Сз4НзоМаОзх2,2С2НО»РзхО,80Н.О має С, 54,66: Н, 5,16; М, 7,2090.

Сполука 51: метил (2-(4-(діетиламіно)карбоніл|фенілу1-(піридин-3-ілметил)піперидин-4-іліденїметил)феніл)карбам ат «- й о Ф

Е жк н ; о

А іа і їй ; З со ух ч«

Ту - с . 2» Ї й (се) Способом для сполуки 49, застосовуючи сполуку 43 (500мг, 1,10ммоль), метилхлорформіат (208мг, юю 2,20ммоль) та порошок цинку (71,9мг, 1,10ммоль) при 509С отримували сполуку 51. Сирий продукт очищали зворотно-фазовою ВЕРХ (градієнт 10-5096 СНЗАСМ у воді з вмістом 0,195 трифлуороцтової кислоти), отримуючи (ав) сполуку 51 як трифлуорацетат (335,4мг, 5995 виходу). Цей матеріал ліофілізували з води, отримуючи безбарвний со 50 твердий продукт. Чистота (ВЕРХ): 29790;

ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 0,95-19У6 (т, 6Н), 2,45-2,60 (т, 2Н), 2,64-2,88 (т, 2Н), 3,20-3,57 (т, 8Н), ". 3,60 (в, ЗН), 4,39-4,56 (т, 2Н), 7,15-7,36 (т, 8Н), 7,44 (а, 0-11,13Гц, 1), 7,62-7,76 (т, 1Н), 8,16 (а,

У-7,62ГЦ, 1Н), 8,24 (в, 1Н), 8,62-8,97 (т, 1Н).

Виявлено: С, 56,77; Н, 5,17; М, 7,73. Сз1НзеМаОзх2,0С2НО» Р» має С, 56,76; Н, 5,17; М, 7,560. 52 Сполука 52: метил о (2-с4-ІІдіетиламіно)карбоніл)фенілу 1-(піридин-2-ілметил)піперидин-4-іліден|метил)феніл)карбамат ко 60 б5

Ї бе

Способом для сполуки 49, застосовуючи сполуку 44 (500мг, 1,10ммоль), метил-хлорформіат (208мг, 2,20ммоль) та порошок цинку (71,9мг, 1,10ммоль) при 509С отримували сполуку 52. Сирий продукт очищали флеш-хроматографією на колонці, елюючи сумішшю 4:11 Е(ЮАс/гептан, отримуючи сполуку 52 (156,7мг, 2890 виходу). Цю сполуку переочищали зворотно-фазовою ВЕРХ (градієнт 10-6096 СНЬСМ у воді з вмістом 0,190 трифлуороцтової кислоти), отримуючи сполуку 52 (134мг) як трифлуорацетат. Цей матеріал ліофілізували з води, отримуючи безбарвний твердий продукт. Чистота (ВЕРХ): 29790;

ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІї) 5 1,10 (5 9-8,00Гц, ЗН), 1,22 (5 9-7,23ГЦ, ЗН), 2,59 (5 -6,05Гц, 2Н), с 2,67-2,93 (т, 2Н), 3,16-3,57 (т, 8Н), 3,59-3,72 (т, ЗН), 4,37-4,62 (у, 2Н), 7,17-7,38 (т, 7Н), 7,39-7,558 (т, ОО)

ЗН), 7,82-7,98 (т, 1Н), 8,24 (8, 1Н), 8,68 (а, 9-4 ,88Гц, 1Н).

Виявлено: С, 58,25; Н, 5,72; М, 8,03. Сз4НзеМаОзх1,5С02НО2Рзх1,0Н2О має С, 58,20; Н, 5,67; М, 7,98905.

Сполука 53: 4-(1 -бутилпіперидин-4-іліден)|(2-(етиламіно)феніл|метил)-М,М-діетилбензамід - (2) о

А і й ї со « - с ;» со До розчину сполуки 41 (190мг, 0,452ммоль) та ацетилальдегіду (20мг, 0,452ммоль) у 1,2-дихлоретані (мл) т додавали Мавн(оАс)» (144мг, 0,678.ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, промивали 2М розчином Маон (2х). Органічну фазу збирали та водну фазу о екстрагували дихлорметаном (2х). Поєднані органічні фази сушили безводним магній сульфатом, фільтрували «с 20 та концентрували у вакуумі. Залишок очищали зворотно-фазовою ВЕРХ (градієнт 10-6596 СНаСМ у воді з вмістом 0,196 трифлуороцтової кислоти), отримуючи сполуку 53 (100мг, 4895 виходу) як трифлуорацетат. Цей "-. матеріал ліофілізували з СНСМ/води, отримуючи безбарвний твердий продукт. Чистота (ВЕРХ): 29996; "Н-ЯМР (400МГц, СО5О0) 5 0,94-1,02 (т, ЗН), 1,02-1,16 (т, 6Н), 1,16-1,27 (т, ЗН), 1,33-1,50 (т, 2Н), 1,64-1,81 (т, 2Н), 2,30-2,73 (т, ЗН), 2,84-3,37 (т, ТОН), 3,43-3,71 (т, 4Н), 6,61-6,77 (т, 2Н), 6,97 (аа, -62,58, 7,71Гц, 1Н), 7,16 (а, У-7,88Гц, 1Н), 7,27-7,38 (т, 4Н).

ГФ) Виявлено: С, 62,90; Н, 7,33; М, 6,99. СооНл«МзОхХ1,4С2НО» ГГ» має С, 62,89; Н, 7,04; М, 6,9290. юю Сполука 54: М,М-діетил-4-42-(етиламіно)феніл)|1-(піридин-4-ілметил)піперидин-4-іліден|метил)бензамід 60 б5

Способом для сполуки 53, застосовуючи сполуку 42 (231,1мг, 0,508ммоль), ацетилальдегід (22,4мг,

О,508ммМоль) та Мавн(ОАс)з (161,б6мг, 0,76З3ммоль) отримували сполуку 54. Сирий продукт очищали зворотно-фазовою ВЕРХ (градієнт 10-4095 СНЗСМ у воді з вмістом 0,195 трифлуороцтової кислоти), отримуючи сполуку 54 (164,7мг, 6795 виходу) як трифлуорацетат. Цей матеріал ліофілізували з води, отримуючи безбарвний твердий продукт. Чистота (ВЕРХ): 29996;

ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІВ) 5 1,02-1,16 (т, 6Н), 1,23 (5 9У-6,54ГЦ, ЗН), 2,51 (5 уУ- 5,96Гц, 2Н), 2,71-2,89 (т, 2Н), 2,93-3,05 (т, 1Н), 3,07-3,20 (т, 1Н), 3,21-3,61 (т, 9Н), 4,37453 (т, 2Н), 6,71-6,88 (т, 2Н), 7,04 с 29 (а, 2-6,83Гц, 1Н), 7,16-7,26 (т, 1Н), 7,29-7,43 (т, 4Н), 7,74 (а, 2-4 .10Гц, 2Н), 8,56-9,00 (т, 2Н). Ге)

Виявлено: С, 56,23; Н, 5,56; М, 7,54. Сз4НзаМ.Ох2,30С2НО»РзхХО,80Н-О має С, 56,31; Н, 5,56; М, 7,380.

Сполука 55: М,М-діетил-4-12-(«етиламіно)фенілі(1-(піридин-3-ілметил)піперидин-4-іліден|метил)бензамід . ч- р. в Фе сч ; ча с

Що: со

Т « ше - я (5 з

Способом для сполуки 53, застосовуючи сполуку 43 (ЗбОмг, 0,792ммоль), ацетил-альдегід (34,Омг,. 75 0,792ммоль) та Мавн(ОАс)з (251.5мг, 1,18ммоль) отримували сполуку 55. Сирий продукт очищали со зворотно-фазовою ВЕРХ (градієнт 10-6096 СНЗАСМ у воді з вмістом 0,195 трифлуороцтової кислоти), отримуючи

Го) сполуку 55 (85мг, 1595 виходу) як трифлуорацетат. Цей матеріал ліофілізували з води, отримуючи безбарвний твердий продукт. Чистота (ВЕРХ): 29996; о 50 ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 1,03-1,14 (т, 6Н), 1,23 (5 9-6,93Гц, ЗН), 2,45-2,56 (т, 2Н), 2,72-2,88 (т, (Се) 2Н), 2,90-3,18 (т, 2Н), 3,20-3,60 (т, 9Н), 4,38-4,55 (т, 2Н), 6,78-6,90 (т, 2Н), 7,08 (а, 9-7,81ГЦ, МН), х 7,19-7,27 (т, 1Н), 7,30- 7,40 (т, 5Н), 7,62-7,79 (т, 1Н), 8,16 (а, 9-7,81ГцЦ, 1Н), 8,62-8,98 (т, 1Н). 7 Виявлено: С, 55,54; Н, 5,59; М, 7,51. Сз4НзаМ.Ох2,30С2НО»Р»зхХ1,40Н20 має С, 55,52; Н, 5,64; М, 72790.

Сполука 56: М,М-діетил-4-((2-(етиламіно)фенілі|п-(піридин-2-ілметил)піперидин-4-іліден|метил)бензамід

Ф) ко 60 б5

(й рик Ь ча й за

Способом для сполуки 53, застосовуючи сполуку 44 (ЗбОмг, 0,792ммоль), ацетил-альдегід (34,Омг, 0,792ммоль) та Мавн(ОАс)з (251,8мг, 1,13ммоль) отримували сполуку 56. Сирий продукт очищали зворотно-фазовою ВЕРХ (градієнт 10-6096 СНаУСМ у воді з вмістом 0,196 трифлуороцтов кислот), отримуючи нй й водити - сполуку 56 (220мг, 3995 виходу) як трифлуорацетат. Цей матеріал ліофілізували з води, отримуючи безбарвний твердий продукт. Чистота (ВЕРХ): 29996;

ТН-ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 1,04-1,16 (у, 6Н), 1,23 ( 9-6,54Гц, ЗН), 2,54 (і 9- 5,96Гц, 2Н), 2,73-2,93 (т, 2Н), 2,97-3,21 (т, 2Н), 3,21-3,61 (т, 9Н), 4,50 (в, 2Н), 6,70-6,84 (т, 2Н), 7,02 (а, 9У-6,82Гц, 1Н), с дво 07.13-7Т,24 (т, 1Н), 7,34 (в, 4Н), 7,40-7,50 (т, 2Н), 7,82-7,95 (т, 2Н), 8,68 (а, 9-4,30Гц, 1Н).

Виявлено: С, 62,22; Н, 6,22; М, 8,56. С34НзаМ.Ох1,50С2НО»Рзх0,70Н-О має С, 62,19; Н, 6,19; М, 8,4196. о

Claims

Формула винаходу «--

1. Сполука формули ІА, її фармацевтично прийнятна сіль, діастереомери, енантіомери або їх суміші: Ге») "А о о ве - | с де | с 35 | с Ез я | З ІЧ Шо « в 40 М - с І І» й де 45 В вибрано з групи: сгідроген, Су в-алкіл-О-С(-0)-, Сів-алкіл, Сав-циклоалкіл, Свчо-арил, о С, о-гетероцикліл, Св.ло-арил-С..з-алкіл та Со о-гетероцикліл-С.4 з-алкіл; де вказані Сі. в-алкіл, з Сз в-циклоалкіл, Св.1о-арил, Со о-гетероцикліл, Св 1о-арил-С.4 з-алкіл та Со о-гетероцикліл-С. з-алкіл, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи: -К, -МО», -ОК, -СІ, -Вг, -І, -Е, -СЕз, -ФЩ-ОЖК, о -Ф(«Ф)ОН, -МН», -5Н, -МНК, -МК»о, -ЗК, -8ОЗН, -50оК, -5(-О)К, -СМ, -ОН, -Ф(-О)ОК, -С(-О)МК», -МКО(-ОК та 50 -МКС(-О)-ОК, де К незалежно представляє гідроген або С..в-алкіл; ї-о В, ВЗ та ВК" незалежно вибрані з групи: гідроген, Су в-алкіл та Сз 6-циклоалкіл; де вказані Сі в-алкіл. та

- С. д"циклоалкіл, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи: -К, -МО», -ОК, -СІ, -Вг, -І, -Е, -СЕз, -ФЩ-О)К, -ФЩ-ООН, -МН», -ЗН, -МНК, -МК», -З3К, -8ОзН, -502К, -5(-:0)К, -СМ, -ОН, -ФЩ-ФО)ОК, -ФЩ(5О)МК», -МКОС(-О)К та -МКО(-О)-ОК, де К незалежно представляє гідроген або С..в-алкіл; В'/ вибрано з групи: -Н, -ОН, о Сув-алкіл, Сзв-циклоалкіл, Свло-арил, Соо-гетероцикліл, Ге! Севло-арил-С, в-алкіл, Со.о-гетероцикліл-С 4.в-алкіл, -С(х0)-М-К в, -С(50)-0-в8, -8(50)-к8, -8(х0)5-288, -с(50)-в8 т та -80О3Н, де КЗ та КО незалежно вибрані з групи: -Н, Сув-алкіл, Сазв-циклоалкіл, Свло-арил,

С. о-гетероцикліл, Свло-арил-С.і в-алкіл, Со о-гетероцикліл-С.і в-алкіл, де вказані С. в-алкіл, Сзв-циклоалкіл, 60 Свло-арил, Со о-гетероцикліл, Св.4о-арил-С. в-алкіл, Со о-гетероцикліл-С. в-алкіл, застосовувані у визначеннях 2", 8 та В, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи: -К, -МО», -ОК, -СІ, -Вг, -М -Е, -СЕз, -Ф(-5О)К, -Ф(-О)ОН, -МНо, -ЗН, -МНЕК, -МКо, -3К, -ЗОзН, -5О»К, -5(-О)К, -СМ, -ОН, -ФК-ФО)ОК, -ФЩ(5О)МК», -МКОС(-О)К та -МКО(-О)-ОК, де К незалежно представляє гідроген або С..в-алкіл.

2. Сполука за п. 1, бо де К' вибрано з групи: осгідроген, Сі в-алкіл-О-С(-0)-, С. в-алкіл, Са в-циклоалкіл, бензил та

С, в'тетероцикліл, де вказані С.і.в-алкіл, Сз.6-циклоалкіл, бензил та Со в-гетероцикліл, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи: С..в-алкіл, галогенований С..в-алкіл, -СЕз, Сі в-алкоксил, хлор, флуор, бром та йод; В? та ЕЗ представляють етил; В" вибрано з групи: гідроген та С. з-алкіл; В вибрано з групи: -Н, -ОН, феніл, Сзв-гетероцикліл, феніл-Сіз-алкіл, Саз 5-гетероцикліл-С 4 з-алкіл,

С. в-алкіл, Сз-циклоалкіл, Сз7-циклоалкіл-С4.з-алкіл, -С(50)-М-ЗвУ, -0(-0)-0-к8, -8(-0)-29, -8(-0)5-А8, 70 -б(50)-88 та -5О3Н, де КЗ та КЕ? незалежно вибрані з групи: -Н, феніл, Сз.в5-гетероцикліл, феніл-С. з-алкіл,

С. р-гетероцикліл-С. з-алкіл, С. в-алкіл, Сз-циклоалкіл, С» -циклоалкіл-Сіз-алкіл, де вказані феніл, Сз б-гетероцикліл, феніл-С. з-алкіл, Сз 56-гетероцикліл-С..з-алкіл, Сі. в-алкіл, Сз -циклоалкіл, Сз -циклоалкіл-С. з-алкіл, застосовувані у визначеннях 27, 8 та ВУ, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи: С. в-алкіл, галогенований С. .в-алкіл, -СЕз, Сі в-алкоксил, хлор, флуор, бром та йод.

З. Сполука за п. 1, де Ге вибрано з групи: гідроген, С..в-алкіл-О-С(-0)-, С..в-алкіл, Сз.6-циклоалкіл, бензил, тіадіазолілметил, піридилметил, тієнілметил, фурилметил, імідазолілметил, триазолілметил, піролілметил, тіазолілметил та М-оксидопіридилметил, де вказані С.в-алкіл, Сзв-циклоалкіл, бензил, тіадіазолілметил, піридилметил, тієнілметил, фурилметил, імідазолілметил, триазолілметил, піролілметил, тіазолілметил та М-оксидопіридилметил, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи: С 4.в6-алкіл, галогенований С. валкіл, -СЕз, С4 в-алкоксил, хлор, флуор, бром та йод; В? та ЕЗ представляють етил; с В" вибрано з групи: гідроген та метил; Ге) В вибрано з групи: -Н, С. в-алкіл, феніл-С. з-алкіл, Са -циклоалкіл-С. з-алкіл, Са в6-циклоалкіл, феніл,

С. в-алкіл, -С(х0)-М-Кеве, -5(50)5-К8, -С(т0)-0-88 та -С(х0)-К8, де ВК? та КУ незалежно вибрані з групи: -Н, феніл-С. з-алкіл, Сз -циклоалкіл-С.- з-алкіл, Сз /7-циклоалкіл, феніл та С. в-алкіл, де вказані феніл-С. з-алкіл, «- Сз-т-циклоалкіл-С.з-алкіл, Сз.7-циклоалкіл, феніл, С..в-алкіл, застосовувані у визначенні "ве та КУ, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи: С. .в-алкіл, галогенований С..в-алкіл, -СЕз, б»

Сі. в-алкоксил, хлор, флуор, бром та йод. о

4. Сполука за п. 1, де В! вибрано з групи: гідроген, пропіл, бензил, тіадіазолілметил, піридилметил, тієнілметил, фурилметил, с імідазолілметил, триазолілметил, піролілметил, тіазолілметил та М-оксидопіридилметил; со В2 та ЕЗ представляють етил; В" вибрано з групи: гідроген та метил; В" вибрано з групи: -Н, етил, феніл, бензил або фенетил, нафтил, флуорфеніл, хлорфеніл, циклопентил, « циклогексил, циклогептил, циклопентилметил, циклогексилметил, -С(-0)-МН-К8, -5(-0)5-К58, -С(50)-0-К8 та 70 -с(50)-К8, де КЗ вибрано з групи: метил, 2,2,2-трифлуоретил, феніл, бензил, фенетил, метилфеніл, в с флуорфеніл, бутил, циклогексил та циклогексилметил.

з 5. Сполука за п. 1, яку вибрано з групи: СПОЛУКА 1: 4-((2-(бензоїламіно)феніл|-4-піперидиніліденметилд|-М,М-діетилбензамід; СПОЛУКА 2: М-(2-(4-Кдіетиламіно)карбоніл|Іфеніл)|-4-піперидиніліденметил|феніл|бензолацетамід; 15 СПОЛУКА 3: 4-((2-Кциклогексилкарбоніл)аміно|феніл)-4-піперидиніліденметил|)|-М,М-діетилбензамід; со СПОЛУКА 4: М-(2-(Ц4-Кдіетиламіно)карбоніл|Іфеніл)|-4-піперидиніліденметилі|феніл|бензолпропанамід; Кз СПОЛУКА 5: 4-((2-((циклогексилацетил)аміно|феніл|-4-піперидиніліденметилі|-М,М-діетилбензамід; СПОЛУКА 6: М,М-діетил-4-((2-(2-фенілетил)аміно|феніл)-4-піперидиніліденметилі|бензамід; о СПОЛУКА 7: 4-(2-(циклогексилметил)аміно|феніл|-4-піперидиніліденметил/)-М,М-діетилбензамід; се 50 СПОЛУКА 8: М,М-діетил-4-((2-(фенілметил)аміно|феніл)-4-піперидиніліденметил|-бензамід; СПОЛУКА 9: 4-((2-(циклогексиламіно)феніл)-4-піперидиніліденметил|)|-М,М-діетилбензамід; "-ь СПОЛУКА 10: М,М-діетил-4-(2-((феніламіно)карбоніл|аміно|феніл)-4-піперидиніліденметилі|бензамід; СПОЛУКА 11: М,М-діетил-4-((2-(феніламіно)феніл|-4-піперидиніліденметилібСензамід; СПОЛУКА 12: М,М-діетил-4-((2-(метилфеніламіно)феніл)-4-піперидиніліденметилі|бензамід; СПОЛУКА 13: М,М-діетил-4-((2-Кфенілсульфоніл)аміно|феніл|-4-піперидиніліденметилібензамід; Ф! СПОЛУКА 14: М,М-діетил-4-(2-((фенілметил)сульфоніл|аміно|феніл)-4-піперидиніліденметилі|бензамід; СПОЛУКА 15: кі М,М-діетил-4-І(4-піперидиніліден(2-((2,2,2-трифлуоретил)сульфонілІ|аміно|феніл|метилі|бСензамід; СПОЛУКА 16: 4-К2-(циклопентилацетил)аміно|фенілупіперидин-4-іліден)метил|/|-М,М-діетилбензамід; 60 СПОЛУКА 17: 4-(2-Кциклопентилкарбоніл)аміно|фенілУпіперидин-4-іліден)метилі|-М,М-діетилбензамід; СПОЛУКА 18: М,М-діетил-4-((2-(З-фенілпропіл)аміно|фенілУпіперидин-4-іліден)метилі|бСензамід; СПОЛУКА 19: 4-(2-((2-циклогексилетил)аміно|фенілупіперидин-4-іліден)метилі|-М,М-діетилбензамід; СПОЛУКА 20: 4-((2-(циклопентиламіно)фенілІ(піперидин-4-іліден)метил/)|-М,М-діетилбензамід; СПОЛУКА 21: 4-((2-(циклогептиламіно)фенілІ(піперидин-4-іліден)метилі|-М,М-діетилбензамід; бо СПОЛУКА 22: 4-(2-«(бензиламіно)карбоніліаміно)феніл)(піперидин-4-іліден)метил/|-М,М-діетилбензамід;

СПОЛУКА 23: М,М-діетил-4-((2-(1-нафтиламіно)фенілІ(піперидин-4-іліден)метилі|бСензамід; СПОЛУКА 24: М,М-діетил-4-((2-(КЗ-флуорфеніл)аміно|фенілупіперидин-4-іліден)метилі|бСензамід; СПОЛУКА 25: 4-(2-(4-хлорфеніл)аміно|фенілУпіперидин-4-іліден)метилі|-М,М-діетилбензамід; СПОЛУКА 26: 4-((2-(циклогексил(метил)аміно|фенілупіперидин-4-іліден)метилі|-М,М-діетилбензамід; СПОЛУКА 27: М,М-діетил-4-((2-((4-метилфеніл)сульфоніліаміно)феніл)(піперидин-4-іліден)метиліІбензамід; СПОЛУКА 28: М,М-діетил-4-(2-Щ1(2-флуорфеніл)сульфоніл|іаміно)феніл)(піперидин-4-іліден)метилібензамід; СПОЛУКА 29: 4-К2-Кбутилсульфоніл)аміно|фенілупіперидин-4-іліден)метил|/|-М,М-діетилбензамід; СПОЛУКА 31: 4-((2-(ацетиламіно)феніл|(піперидин-4-іліден)метил/|-М,М-діетилбензамід; 70 СПОЛУКА 32: метил 2-КА-((діетиламіно)карбоніл|фенілпіперидин-4-іліден)метил|фенілкарбамат; СПОЛУКА 30: 4-((2-амінофеніл)(1-бензилпіперидин-4-іліден)метилі|-М,М-діетилбензамід; СПОЛУКА 33: 4-((2--ацетиламіно)феніл)(1-бензилпіперидин-4-іліден)метил/|-М,М-діетилбензамід; СПОЛУКА 34: метил 2-(1-бензилпіперидин-4-іліден)/4-(діетиламіно)карбоніл|феніл)метил)фенілкарбамат; СПОЛУКА 35: 4-(2-амінофеніл)|1-(1,3-тіазол-4-ілметил)піперидин-4-іліден|метил)-М,М-діетилбензамід; СПОЛУКА 36: 4-(2-амінофеніл)|1-(1,3-тіазол-5-ілметил)піперидин-4-іліден|метил)-М,М-діетилбензамід; СПОЛУКА 37: 4-(2-(ацетиламіно)фенілі|(1-(1,3-тіазол-4-ілметил)піперидин-4-іліден|метил)-М,М-діетилбензамід; СПОЛУКА З8: метил 2-ЦЧ4-((діетиламіно)карбоніл|феніл)|(1-(1,3-тіазол-4-ілметил)піперидин-4-іліден|метил)фенілкарбамат; СПОЛУКА 39: 4-(2-(ацетиламіно)фенілі|(1-(1,3-тіазол-5-ілметил)піперидин-4-іліден|метил)-М,М-діетилбензамід; СПОЛУКА 40: метил 2-ЦЧ4-((діетиламіно)карбоніл|феніл)|(1-(1,3-тіазол-5-ілметил)піперидин-4-іліден|метил)фенілкарбамат; СПОЛУКА 41: 4-((2-амінофеніл)(1-бутилпіперидин-4-іліден)метил/|-М,М-діетилбензамід; с СПОЛУКА 42: 4-(2-амінофеніл)|1-(піридин-4-ілметил)піперидин-4-іліден|метил)-М,М-діетилбензамід; СПОЛУКА 43: 4-(2-амінофеніл)|1-(піридин-3-ілметил)піперидин-4-іліден|метил)-М,М-діетилбензамід; (8) СПОЛУКА 44: 4-(2-амінофеніл)|1-(піридин-2-ілметил)піперидин-4-іліден|метил)-М,М-діетилбензамід; СПОЛУКА 45: 4-12-(ацетиламіно)фенілі/1-(піридин-4-ілметил)піперидин-4-іліден|метил)-М,М-діетилбензамід; СПОЛУКА 46: 4-12-(ацетиламіно)фенілі/1-(піридин-3-ілметил)піперидин-4-іліден|метил)-М,М-діетилбензамід; -- зо СПОЛУКА 47: 4-((2-(ацетиламіно)феніл)|(1-бутилпіперидин-4-іліден)метил/)|-М,М-діетилбензамід; СПОЛУКА 48: 4-12-(ацетиламіно)фенілі/1-(піридин-2-ілметил)піперидин-4-іліден|метил)-М,М-діетилбензамід; б» СПОЛУКА 49: метил |2-(1-бутилпіперидин-4-іліден)(4((діетиламіно)карбоніл|Іфеніл)метил)фенілІ|карбамат; о СПОЛУКА 50: метил (2-ЧА4-(діетиламіно)карбонілІфенілу1-(піридин-4-ілметил)піперидин-4-іліден|метил)феніл)карбамат; с СПОЛУКА 51: метил со (2-ЧА4-(діетиламіно)карбонілІфенілу1-(піридин-3-ілметил)піперидин-4-іліден|метил)феніл)карбамат; СПОЛУКА 52: метил (2-ЧА4-(діетиламіно)карбонілІфенілу1-(піридин-2-ілметил)піперидин-4-іліден|метил)феніл)карбамат; СПОЛУКА 53: 4-(1-бутилпіперидин-4-іліден)|(2-(етиламіно)феніл|метил)-М,М-діетилбензамід; « СПОЛУКА 54: М,М-діетил-4-Ч2-(етиламіно)феніл)|(1-(піридин-4-ілметил)піперидин-4-іліден|метил)бензамід; з с СПОЛУКА 55: М,М-діетил-4-Ч2-(етиламіно)феніл)|(1-(піридин-3-ілметил)піперидин-4-іліден|метил)бензамід; СПОЛУКА 56: М,М-діетил-4-Ч2-(етиламіно)феніл)|(1-(піридин-2-ілметил)піперидин-4-іліден|метил)бензамід; з та їх фармацевтично прийнятні солі.

6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5 для застосування як медикаменту.

7. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-5 у виробництві медикаменту для терапії болю, тривожності со або функціональних шлунково-кишкових розладів.

8. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-5 та фармацевтично прийнятний носій. ко 9. Спосіб лікування болю у теплокровної тварини, в якому вводять вказаній тварині, що потребує такої о терапії, терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-5.

10. Спосіб лікування функціональних шлунково-кишкових розладів у теплокровної тварини, в якому вводять (Се) вказаній тварині, що потребує такої терапії, терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-5. га 11. Спосіб отримання сполуки формули ПА о ; ПА вом | Бе ще о НМ жо 60 А е? 65 в якому: здійснюють реакцію сполуки формули ША з К?-СНо-Х або К?-СНО:

о ; ША маш : Же ще ГІ к-т но со НМ - в М Н де Х - галоген; В вибрано з групи: -С(-0)-0О-К8, -8(50)-88, -5(50)5-883 та -С(50)-88, ВЗ вибрано з групи: Сі в-алкіл, Са в-циклоалкіл, Свло-арил, Соо-гетероцикліл, Сво-арил-С. в-алкіли та

С. о-гетероцикліл-С; в-алкіл, де вказані Сі в-алкіл, Сзв-циклоалкіл, Свло-арил, С» о-гетероцикліл,

Св.ло-арил-Сі в-алкіл та Со о-гетероцикліл-С. 6в-алкіл, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи: -К, -МО», ОК, -СІ, -Вг, -І, -Е, -СЕз, -ФЩ-О)К, -Ф(-О)ОН, -МН», -5Н, -МНЕ, -МК», -ЗК, -5ОЗН, -5021, -5(-О)Б, -СМ, -ОН, -Ф(-5Ф)Ок, -С(5О)МЕ», -МКО(-О)К та -МКОС(-О)-ОК, де К незалежно представляє гідроген або С. в-алкіл; а В? вибрано з групи: Свло-арил та Совгетероарил, де вказані Свло-арил та Согетероарил, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи: -К, -МО», -ОК, -СІ, -Вг, -І, -Е, -СЕз, -ФОЖ, -Ф(«Ф)ОН, -МН», -5Н, -МНК, -МК»о, -ЗК, -8ОЗН, -50оК, -5(-0О)К, -СМ, -ОН, -Ф(-О)ОК, -С(-О)МК», -МКО(-ОК та -МКОС(-О)-ОК, де К незалежно представляє гідроген або С..в-алкіл. сеч

12. Спосіб отримання сполуки формули ПА о о ; ПА те по кт ши и и - - (о) НМ -- р? о с М А со е? в якому: « здійснюють реакцію сполуки формули МА з К"-Х або К7-0- В" Ге! , МА - с хз» наше | же а р я - со Мн, ко о М А (Се) 5 "- й де Х - галоген; В" вибрано з групи: -С(-0)-О-28 та -С(-0)-К8, де ВЗ вибрано з групи: С. .в-алкіл, Сз в-циклоалкіл, Св.1о-арил, 25 Соо-гетероцикліл, Св.ло-арил-С.. в-алкіл та Со о-гетероцикліл-С. в-алкіл, де вказані Сі. в-алкіл, о Сз в-циклоалкіл, Св.1о-арил, Со о-гетероцикліл, Св 1о-арил-С4 в-алкіл та Со о-гетероцикліл-С. в-алкіл, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи: кз -К, -МО», -ОК, -СІ, -Вг, -І, -Е, -СЕз, -ФЩ(-ОК, -ФЩ(-О)ОН, -МН», -ЗН, -МНЕ, -МК», -ЗК, -8ОзН, -502К, -5(:ОК, -СМ, -ОН, -ФЩ-ФО)ОК, -Ф(-О)МК»о, -МКО(-О)К та -МКОС(-0)-ОК, де К незалежно представляє гідроген або 60 С. в-алкіл; а В? вибрано з групи: Сбвло-арил та Совгетероарил де вказані Свло-арил та Совгетероарил, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи: -К, -МО», -ОК, -СІ, -Вг, -І, -Е, -СЕз, -ФЩ-ОЖК, -ФО)ОН, -МН», -5Н, -МНК, -МК»о, -ЗК, -5ОзН, -502К, -5(-:О)К, -СМ, -ОН, -Ф(-О)ОК, -С(-О)МК», -МКО(-О)К та -МКОС(-О)-ОК, де К незалежно представляє гідроген або С..в-алкіл. бо 13. Спосіб отримання сполуки формули МА

(8) МА рег Зм -х ят І ез ше | ее

МН. Ії в! в якому відновлюють сполуку формули МІА О , МА рег Зм | -х ят р -4 й:

МО. МІ с в! (8) де В' вибрано з групи: сгідроген, Су в-алкіл-О-С(-0)-, Сів-алкіл, Сав-циклоалкіл, Свло-арил, С, о-гетероцикліл, Св.ло-арил-С..з-алкіл та Со о-гетероцикліл-С.4 з-алкіл; де вказані Сі в-алкіл, че Са в-циклоалкіл, Св.1о-арил, Со о-гетероцикліл, Св. 1о-арил-Сі з-алкіл та Со о-гетероцикліл-С. з-алкіл, як варіант, Ф заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи: -К, -МО», -ОК, -СІ, -Вг, -І, -Е, -СЕз, -ФЩ-ОЖК, -С(«ФОН, -МН», -ЗН, -МНЕ, -МЕ», -58, -8О3Н, -5028, -5(-0)8, -СМ, «ОН, -С(-О)ОВ, -С(-О)МЕ»о, -МАС(-О)В та Ф -МКС(-О)-ОК, де К незалежно представляє гідроген або С. в-алкіл; с В? та ВЗ незалежно вибрані з групи: гідроген, С. 6-алкіл та Сзв-циклоалкіл, де вказані С. в-алкіло та

С. д"циклоалкіл, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи: -К, -МО», -ОК, -СІ, со -Вг, -І, -Е, -СЕз, -ФЩ-О)К, -ФЩ-ООН, -МН», -ЗН, -МНК, -МК», -З3К, -8ОзН, -502К, -5(-:0)К, -СМ, -ОН, -ФЩ-ФО)ОК, -Ф(5О0)МК», -МКО(ЗОЖК та -МКС(О)-ОК, де К незалежно представляє гідроген або С. .в-алкіл.

14. Сполука формули І, її фармацевтично прийнятна сіль, її діастереомери, її енантіомери та їх суміші: « 5 в 20 о Ех, Ето - в2 с шк м МІ й г» ШИ 3 дО Я: | М со |" в го ІЧ о со 50 в! З де В" вибрано з групи: гідроген, С. в-алкіл-О-С(-0)-, як варіант, заміщений С ..в-алкіл, як варіант, заміщений

С. в"циклоалкіл, як варіант, заміщений С бло-арил, як варіант, заміщений С 2.о-гетероцикліл, як варіант, Заміщений Св 41о-арил-С. з-алкіл та, як варіант, заміщений Со о-гетероцикліл-С 4 з-алкіл; п дорівнює 0, 1 або 2; (Ф; т дорівнює 0, 1 або 2; Го) В, ВЗ та ВК" незалежно вибрані з групи: гідроген, як варіант, заміщений С 4.в-алкіл та, як варіант, заміщений Сз в-циклоалкіл; 60 25 та 2? незалежно вибрані з групи: -К, -МО», -ОК, -СІ, -Вг, -І, -Р, -СЕз, -ФЩ-О)К, -Ф(-О)ОН, -МН», -ЗН, -МНЕ, -МЕ», -3К, -«8ОЗН, -5021К, -5(-О)К, -СМ, -«ОН, -Ф(-О)ОК, -Ф(-О)М», -«МКО(ОК та -МКС(-О)-ОК, де К незалежно представляє гідроген або С..в-алкіл; а В" вибрано з групи: -Н, -ОН, як варіант, заміщений С -4.в-алкіл, як варіант, заміщений С з.в-циклоалкіл, як варіант, заміщений Сео-арил, як варіант, заміщений С оз2о-гетероцикліл, як варіант, заміщений 62 Свло-арил-С. в-алкіл, як варіант, заміщений С »в-гетероцикліл-С 4 .в-алкіл, -С(20)-МА8А?, -С(х0)0-К8, -8(50)-К8,

-(-0)5-88, -с(50)-К8 та -5О3Н, де КЗ та ВЕ? незалежно вибрані з групи: -Н, як варіант, заміщений С. в-алкіл, як варіант, заміщений Сз.8-циклоалкіл, як варіант, заміщений С б.40о-арил, як варіант, заміщений С» о-гетероцикліл, як варіант, заміщений Се 1о-арил-С..в-алкіл, та, як варіант, заміщений Со о-гетероцикліл-С 4 .в-алкіл.

15. Сполука за п. 14, де Б вибрано з групи: гідроген, Сі в-алкіл-О-С(0)-, як варіант, заміщений С 4.в-алкіл, та, як варіант, заміщений Сз в-циклоалкіл; В2 та ЕЗ представляють етил; В" вибрано з групи: гідроген та С. з-алкіл; В" вибрано з групи: -Н, -ОН, як варіант, заміщений феніл, як варіант, заміщений С з5-гетероцикліл, як варіант, заміщений феніл-С.-.3-алкіл, як варіант, заміщений С зв-гетероцикліл-С.-з-алкіл, як варіант, заміщений С..в-алкіл, як варіант, заміщений С ».6-циклоалкіл, як варіант, заміщений С з.6-циклоалкіл-С.4.з-алкіл, -с(50)-м-в 889, -сС(-0)-0-28, -8(50)-К8, -5(-0)5-85, -С(-0)-28 та -БО3ЗН, де КЗ та КЕ? незалежно вибрані з групи: /5 -Н, як варіант, заміщений феніл, як варіант, заміщений ІФ; з-в-тетероцикліл, як варіант, заміщений феніл-С..з-алкіл, як варіант, заміщений С з в5-гетероцикліл-С. з-алкіл, як варіант, заміщений С 4.6-алкіл, як варіант, заміщений Сз 6-циклоалкіл, як варіант, заміщений Сз.в-циклоалкіл-С. з-алкіл; а п та т дорівнюють 0.

16. Сполука за п. 14, де КЕ" вибрано з групи: гідроген та С. в-алкіл-О-С(:0)-; В2 та ЕЗ представляють етил; В" вибрано з групи: гідроген та метил; В вибрано з групи: -Н, феніл-С. з-алкіл, Сз в-циклоалкіл-С4 з-алкіл, Сз 6-циклоалкіл, феніл, як варіант, заміщений Су.в-алкіл, -С(-0)-М-В889, -8(50)5-28 та -С(50)-КЗ, де КЗ та КО незалежно вибрані з групи: -Н, СМ феніл-С..з-алкіл, Сз 6-циклоалкіл-С4.з-алкіл, Сз.6-циклоалкіл, феніл, та, як варіант, заміщений С..в-алкіл; а о п та т дорівнюють 0.

17. Сполука за п. 14, де Ге представляє гідроген; В? та ЕЗ представляють етил; - В" вибрано з групи: гідроген та метил; Ге») В вибрано з групи: -Н, феніл, бензил або фенетил, циклогексил, циклогексилметил, -С(-0)-МН-В8, о -5(20),-к8 та -С(50)-28, де ВЗ вибрано з групи: 2,2,2-трифлуоретил, феніл, бензил або фенетил, циклогексил та циклогексилметил; а с п та т дорівнюють 0. со

18. Спосіб отримання сполуки формули ІЇ (8) ЇЇ рег Мт -х дО ч | | | з с Ез пон пох - оо. о М ше со ко Е! о в якому: здійснюють реакцію сполуки формули ПІ з Х-С(-0)-879; їн (8) ШІ - й рег тк | - до Це со ее о МН тю в 60 Ї в! де В вибрано з групи: Сі в-алкіл-О-С(-0)-, як варіант, заміщений С 4 в-алкіл, як варіант, заміщений бо С. в"циклоалкіл, як варіант, заміщений феніл, як варіант, заміщений С з.5-гетероцикліл, як варіант, заміщений феніл-С..з-алкіл та, як варіант, заміщений С». 5-гетероцикліл-С 4.з-алкіл; Х! вибрано з групи: -«ОН, «ОК, -0-С(-0)-8 7, -СІ, -Вг та -І, де В - С. в-алкіл; В, ВЗ та КК" незалежно вибрані з групи: гідроген, як варіант, заміщений С 4 в-алкіл та, як варіант, заміщений Сз.в-циклоалкіл; а ВО вибрано з групи: -Н, як варіант, заміщений феніл, як варіант, заміщений С з 5-гетероцикліл, як варіант, заміщений феніл-С. з-алкіл, як варіант, заміщений С зв5-гетероцикліл-С.з-алкіл, як варіант, заміщений

С..в-алкіл, як варіант, заміщений С» 6-циклоалкіл та, як варіант, заміщений Сз.6-циклоалкіл-С..з-алкіл.

19. Спосіб отримання сполуки формули ІМ а , М рег ша те - й виз Ст М А ри: в в якому: здійснюють реакцію сполуки формули М з Б 72-С(50)-8 73; а М с вг (8) С с р от ! с, -

чн. б» й о МІ с 3о Е (ге) де В вибрано з групи: Сі в-алкіл-О-С(-0)-, як варіант, заміщений С 4 в-алкіл, як варіант, заміщений

С. в"циклоалкіл, як варіант, заміщений феніл, як варіант, заміщений С з.5-гетероцикліл, як варіант, заміщений «

40. феніл-С..з-алкіл та, як варіант, заміщений Сз 5-гетероцикліл-С /.з-алкіл; з с В? та КЗ незалежно вибрані з групи: гідроген, як варіант, заміщений С 4.6-алкіл та, як варіант, заміщений й С. д"циклоалкіл; а -» В"? та КЗ незалежно вибрані з групи: -Н, як варіант, заміщений феніл, як варіант, заміщений

С. в-"тетероцикліл, як варіант, заміщений феніл-С 4.з-алкіл, як варіант, заміщений С з5-гетероцикліл-С.з-алкіл, як варіант, заміщений С в-алкіл, як варіант, заміщений С з6-циклоалкіл та, як варіант, заміщений со Са в-циклоалкіл-Сі з-алкіл, або КВК? та В'З разом утворюють частину Сзв-циклоалкільного кільця або ка С. у-гетероциклільного кільця.

20. Спосіб отримання сполуки формули Мі, в якому: о а МІ (Се) Е2 - «З ЇЇ | Ше ше вз я | т Н НМ М. Ф) й ве ке) Ї о бо в! здійснюють реакцію сполуки формули М з К"7-МСО: б5

(8) М рег --- . М Ше й І рт дн ! с,

МН. М А в! де В вибрано з групи: Сі в-алкіл-О-С(-О)-, як варіант, заміщений С 46-алкіл, як варіант, заміщений

С. в"циклоалкіл, як варіант, заміщений феніл, як варіант, заміщений С з.5-гетероцикліл, як варіант, заміщений феніл-С..з-алкіл та, як варіант, заміщений С». 5-гетероцикліл-С 4.з-алкіл; В? та КЗ незалежно вибрані з групи: гідроген, як варіант, заміщений С .в-алкіл та, як варіант, заміщений

С. д"циклоалкіл; а й й У й й й У й й В" вибрано з групи: як варіант, заміщений феніл, як варіант, заміщений С з 5-гетероцикліл, як варіант, 3-5 заміщений феніл-С. з-алкіл, як варіант, заміщений С зв5-гетероцикліл-С.з-алкіл, як варіант, заміщений

С..в-алкіл, як варіант, заміщений С» 6-циклоалкіл та, як варіант, заміщений Сз.6-циклоалкіл-С..з-алкіл.

21. Спосіб отримання сполуки формули МІЇ сч Го ; МІ вг (8)

-- . І | Ще ШО ез нн сон «- М Ге; Ве 5 о ІЧ с в! со в якому: здійснюють реакцію сполуки формули МП! з К76-Х2; о ; М «

40. в о, --- . с М Ше й . І а ях ше с і їй со ще по Ї о в! (Се) де ко ч В вибрано з групи: Сі в-алкіл-О-С(-0)-, як варіант, заміщений С 4 в-алкіл, як варіант, заміщений

С. в"циклоалкіл, як варіант, заміщений феніл, як варіант, заміщений С з.5-гетероцикліл, як варіант, заміщений феніл-С. з-алкіл та, як варіант, заміщений Сз 5-гетероцикліл-С 4 з-алкіл; 59 В? та КЗ незалежно вибрані з групи: гідроген, як варіант, заміщений С 4.6-алкіл та, як варіант, заміщений о С. д"циклоалкіл; з Х2 вибрано з групи: І, Вг та СІ; В"5 вибрано з групи: -Н, як варіант, заміщений феніл, як варіант, заміщений С з 5-гетероцикліл, як варіант, во заміщений феніл-С. з-алкіл, як варіант, заміщений С зв5-гетероцикліл-С.з-алкіл, як варіант, заміщений

С. в-алкіл, як варіант, заміщений Сз 6-циклоалкіл та, як варіант, заміщений Сз.в-циклоалкіл-С..з-алкіл; а В" вибрано з групи: як варіант, заміщений феніл-С / з-алкіл, як варіант, заміщений С з 5-гетероцикліл, як варіант, заміщений Сзв-гетероцикліл-С.і.з3-алкіл, як варіант, заміщений С ..в6-алкіл, як варіант, заміщений

Сз.в-циклоалкіл та, як варіант, заміщений Сз.-циклоалкіл-С 4. з-алкіл. 65 22. Спосіб отримання сполуки формули ІХ

(8) Їх рег Мт -х дО лиш р щу з | а віт у ї М а в! в якому: здійснюють реакцію сполуки формули ПІ з ХЗ-5(-0)5-877 о ; р: "ті з ще | с їй в М с 7 | о в! де В вибрано з групи: Сі в-алкіл-О-С(-О)-, як варіант, заміщений С 46-алкіл, як варіант, заміщений ч-

С. в"циклоалкіл, як варіант, заміщений феніл, як варіант, заміщений С з.5-гетероцикліл, як варіант, заміщений Ф феніл-С..з-алкіл та, як варіант, заміщений С». 5-гетероцикліл-С 4.з-алкіл; ХЗ вибрано з групи: -ОН, -ОК 7, -СІ, -Вг та -І, де ЕК! - С. в-алкіл; і- В, ВЗ та КК" незалежно вибрані з групи: гідроген, як варіант, заміщений С 4 в-алкіл та, як варіант, Ге заміщений Сз б-циклоалкіл; а со В" вибрано з групи: -Н, як варіант, заміщений феніл, як варіант, заміщений С з.5-гетероцикліл, як варіант, заміщений феніл-С. з-алкіл, як варіант, заміщений С зв5-гетероцикліл-С.з-алкіл, як варіант, заміщений

С..в-алкіл, як варіант, заміщений С» 6-циклоалкіл та, як варіант, заміщений Сз.6-циклоалкіл-С..з-алкіл. « Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних з с мікросхем", 2008, М 05, 11.03.2008. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. . и? со ко о (Се) "- ко 60 б5