MXPA06007664A

MXPA06007664A - Derivados de diarilmetil piperacina, preparaciones y usos de los mismos.

Info

Publication number: MXPA06007664A
Application number: MXPA06007664A
Authority: MX
Inventors: Andrew Griffin
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2004-01-09
Filing date: 2005-01-05
Publication date: 2006-09-04
Also published as: KR20060123446A; WO2005066148A1; CN1926122A; TW200524609A; UY28715A1; NO20063619L; BRPI0506702A; CA2552851A1; JP2007517873A; AR047094A1; SA05250441A; AU2005204010A1; ZA200605442B; SE0400027D0; EP1706393A1; US20070293502A1; IL176513A0

Abstract

Se preparan compuestos de formula: donde R1, R2, y R3 son como se definen en la especificacion, asi como sales, enantiomeros de los mismos y composiciones farmaceuticas que incluyen los compuestos. Ellos son utiles en terapia, en particular en el manejo del dolor.

Description

DERIVADOS DE DIARILMETIL PIPERACINA, PREPARACIONES Y USOS DE LOS MISMOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a compuestos novedosos, a un proceso para su preparación, su uso y composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos novedosos. Los compuestos novedosos son útiles en terapia, y en particular para el tratamiento del dolor, ansiedad y trastornos gastrointestinales funcionales .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El receptor d ha sido identificado como poseedor de un papel en muchas funciones corporales como el de los sistemas circulatorio y del dolor. Los ligandos del receptor d pueden por lo tanto encontrar uso potencial como analgésicos y/o agentes antihipertensivos . Los ligandos del receptor d también han mostrado poseer actividades inmunomoduladoras . La identificación de al menos tres poblaciones diferentes de receptores opioides (µ, d y K) está ahora bien establecida y los tres son evidentes en los sistemas nervioso central y periférico de muchas especies incluyendo el hombre. La analgesia ha sido observada con varios modelos animales Ref. 173943 cuando uno o más de esos receptores han sido activados. Con pocas excepciones, los ligandos d opioides selectivos actualmente disponibles son de naturaleza peptídico y son inestables para administrarse por rutas sistémicas. Un ejemplo de agonista d no peptídico es el SNC80 (Bils y E.J. et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 273(1), p.p. 359-366 (1995)). Muchos compuestos agonistas d que han sido identificados en la técnica anterior tienen muchas desventajas, dado que padecen de una farmacocinética pobre y no son analgésicos cuando son administrados por rutas sistémicas. También, se ha documentado que muchos de esos sistemas agonistas d muestran efectos convulsivos significativos cuando se administran sistemicamente . La Patente Estadounidense No. 6,130,222 describe algunos agonistas d. Sin embargo, aún sigue existiendo la necesidad de agonistas d mejorados.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN A menos que se especifique otra cosa dentro de esta especificación, la nomenclatura usada en esta especificación generalmente sigue los ejemplos y -reglas establecidas en Nomenclature of Organic Chemistry, Sections, A, B, C, D, E, F, y H, Pergamon Press, Oxford 1979, la cual se incorpora aquí como referencia por sus nombres de estructuras químicas ejemplares y reglas para nombrar estructuras químicas. El término "Cm_n" o "un grupo Cm-n" usado solo o como un prefijo, se refiere a cualquier tipo que tenga desde m hasta n átomos de carbono. El término "hidrocarburo" usado solo como un sufijo o prefijo, se refiere a cualquier estructura que comprenda únicamente átomos de carbono e hidrógeno hasta 14 átomos de carbono. El término "radical de hidrocarburo" o "hidrocarbilo" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a cualquier estructura como resultado de remover uno o más hidrógenos de un hidrocarburo . El término "alquilo" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, monovalente saturado que comprende de 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono. Los ejemplos ilustrativos de alquilos incluyen, pero no se limitan a, grupos de alguilo de C?-6, como el metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-metil-l-propilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-l-butilo, 3-metil-l-butilo, 2-metil-3-butilo, 2, 2-dimetil-l-propilo, 2-metil-l-pentilo, 3-metil-l-pentilo, 4-metil-l-pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2, 2-dimetil-l-butilo, 3 , 3-dimetil-l-butilo, 2-etil-1-butilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, y hexilo y grupos alquilo más grandes, como el heptilo y octilo . Un alquilo puede estar sustituido o no con uno o dos sustituyentes adecuados . El término "alquileno" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a radicales de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada divalentes que comprenden de 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono, los cuales sirven para enlazar dos estructuras juntas. El término "alquenilo" usado solo o como sufijo o prefijo, como se refiere a un radical de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada monovalente que tiene al menos un enlace doble carbono-carbono y que comprende al menos de 2 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono. El enlace doble de un alquenilo puede estar conjugado o no a otro grupo insaturado. Los grupos alquenilo adecuados incluyen, pero no se limitan a grupos alquenilo de C2_e como el vinilo, alilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, 2-etilhexenilo, 2-propil-2-butenilo, 4- (2-metil-3-buteno) -pentenilo. Un alquenilo puede estar sustituido o no con uno o dos sustituyentes adecuados . El término "alquinilo" usado solo o como sufijo o prefijo como se refiere a un radical de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada monovalente que tiene al menos el enlace triple carbono-carbono y que comprende al menos 2 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono. El enlace triple del grupo alquinilo puede estar conjugado o no con otro grupo insaturado. Los grupos alquinilo adecuados incluyen pero no se limitan a, grupos alquinilo de C2-6 como el etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, metilpropinilo, 4-metil-1-butinilo, 4-propil-2-pentinilo, y 4-butil-2-hexinilo. Un alquinilo puede estar sustituido o no con uno o dos sustituyentes adecuados . El término "cicloalquilo", usado solo como sufijo o prefijo, se refiere a un radical de hidrocarburo que contiene un anillo monovalente saturado que comprende al menos 3 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilos incluyen, pero no se limitan a, grupos cicloalquilo de C3-7-, como el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, y cicloheptilo, y terpenos cíclicos y bicíclicos saturados. Un cicloalquilo puede estar sustituido o no por uno o dos sustituyentes adecuados . Preferiblemente, el cicloalquilo es un anillo monocíclico o anillo bicíclico. El término "cicloalquenilo" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a un radical de hidrocarburo que contiene un anillo monovalente que tiene al menos un enlace doble carbono-carbono y que comprende al menos 3 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono. El término "cicloalquinilo" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a un radical de hidrocarburo que contiene un anillo monovalente que tiene al menos un enlace triple carbono-carbono y que comprende de aproximadamente 7 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono. El término "arilo" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente que contiene uno o más anillos de carbono polisaturados que tienen carácter aromático, (por ejemplo, 4n + 2 electrones deslocalizados) y que comprende de 5 hasta aproximadamente 14 átomos de carbono . El término "arileno" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a un radical de hidrocarburo divalente que tiene uno o más anillos de carbono poliinsaturados que tienen carácter aromático, (por ejemplo, 4n + 2 electrones deslocalizados) y que comprende de 5 hasta aproximadamente 14 átomos de carbono, el cual sirve para enlazar dos estructuras juntas. El término "heterociclo" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a una estructura o molécula que contiene un anillo y que tiene uno o más heteroátomos multivalentes, seleccionados independientemente de N, O, P y S, como parte de la estructura anular y que incluye al menos 3 hasta aproximadamente 20 átomos en el anillo. El heterociclo puede ser saturado o insaturado, contener uno o más enlaces dobles, y el heterociclo puede contener más de un anillo. Cuando un heterociclo contiene más de un anillo, los anillo pueden estar fusionados o no. Anillos fusionados se refiere, de manera general, a al menos dos anillos que comparten dos átomos entre ellos. El heterociclo puede tener carácter aromático, o puede no tener carácter aromático. El término "heteroaromático" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a una estructura o molécula que contiene un anillo que tiene uno o más heteroátomos multivalentes, seleccionados independientemente de N, O, P y S, como parte de la estructura del anillo y que incluye de al menos 3 hasta aproximadamente 20 átomos en el anillo, donde la estructura o molécula que contiene el anillo tiene un carácter aromático, (por ejemplo, 4n + 2 electrones deslocalizados) . El término "grupo heterocíclico," "porción heterocíclica," "heterocíclico," o "heterociclo," usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a un radical derivado de un heterociclo removiendo uno o más hidrógenos del mismo. El término "heterociclilo" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a un radical monovalente derivado de un heterociclo removiendo un hidrógeno del mismo. El término "heterociclileno" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a un radical divalente derivado de un heterociclo removiendo dos hidrógenos del mismo, el cual sirve para enlazar dos estructuras juntas. El término "heteroarilo" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical heterociclilo que tiene un carácter aromático.

El término "heterocicloalquilo" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un anillo monocíclico o policíclico que comprende átomos de carbono e hidrógeno y al menos un heteroátomo, preferiblemente, de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, y que no tiene insaturación. Los ejemplos de grupos de heterocicloalquilo incluyen al pirrolidinilo, pirrolidino, piperidinilo, piperidino, piperacinilo, piperacino, morfolinilo, morfolino, tiomorfolinilo, tiomorfolino, y piranilo. Un grupo heterocicloalquilo puede estar sustituido o no con uno o dos sustituyentes adecuados. Preferiblemente, el grupo heterocicloalquilo es un anillo monocíclico o bicíclico, de manera más preferible, un anillo monocíclico, donde el anillo comprende de 3 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos, referido aquí como el heterocicloalquilo C3.e. El término "heteroarileno" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un heterociclileno que tiene carácter aromático. El término "heterocicloalquileno" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un heterociclileno que no tiene carácter aromático. El término "de seis miembros" usado como prefijo se refiere a un grupo que tiene un anillo que contiene 6 átomos en el anillo. El término "de cinco miembros" usado como prefijo se refiere a un grupo que tiene un anillo que contiene 5 átomos en el anillo. Un heteroarilo anular de cinco miembros es un heteroarilo que tiene un anillo que tiene cinco átomos en el anillo donde 1, 2 ó 3 átomos en el anillo son seleccionados independientemente de N, O y S . Los heteroarilos anulares de cinco miembros ejemplares son el tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1, 2 , 3-triazolilo, tetrazolilo, 1, 2, 3-tiadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, 1, 2 , 4-tiadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1, 3 , 4-triazolilo, 1, 3 , -tiadiazolilo y 1,3,4-oxadiazolilo . Un heteroarilo anular de seis miembros es un heteroarilo que tiene seis átomos en el anillo donde 1, 2 ó 3 átomos del anillo son seleccionados independientemente de N, O y S. Los heteroarilos anulares de seis miembros ejemplares son el piridilo, piracinilo, pirimidinilo, triacinilo y piridacinilo. El término "sustituido" usado como prefijo se refiere a una estructura, molécula o grupo donde uno o más hidrógenos están reemplazados con uno o más grupos de hidrocarburo de C?-6 , uno o más grupos químicos que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de N, O, S, F, Cl, Br, I, y P. Los grupos químicos ejemplares que contienen uno o más heteroátomos incluyen -N02, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=0)R, -C(=0)OH, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -S03H, -S02R, -S(=0)R, -CN, -OH, -C(=0)OR, -C(=0)NR2, -NRC(=0)R, oxo(=0), imino (=NR) , tio(=S), y oximino (=N-OR) , donde cada "R" es un hidrocarbilo de Cx.5. Por ejemplo, fenilo sustituido puede referirse al nitrofenilo, metoxifenilo, clorofenilo, aminofenilo, etc., donde los grupos nitro, metoxi, cloro y amino pueden reemplazar cualquier hidrógeno adecuado sobre el anillo de fenilo. El término "sustituido" usado como sufijo de una primera estructura, molécula o grupo seguido por uno o más nombres de grupos químicos se refiere a una segunda estructura, molécula o grupo, el cual es el resultado de reemplazar uno o más hidrógenos de la primera estructura, molécula o grupo con uno o más grupos químicos nombrados . Por ejemplo, un "fenilo sustituido por nitro" se refiere a nitrofenilo. Los heterociclos incluyen, por ejemplo, heterociclos monocíclicos como: aciridina, oxirano, tiirano, acetidina, oxetano, tietano, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, pirazolidina, pirazolina, dioxolano, sulfolano 2 , 3 -dihidrofurano, 2 , 5-dihidrofurano, tetrahidrofurano, tiofano, piperidina, 1, 2 , 3 , 6-tetrahidro-piridina, piperacina, morfolina, tiomorfolina, pirano, tiopirano, 2,3-dihidro-pirano, tetrahidropirano, 1, 4-dihidropiridina, 1,4 -dioxano, 1,3-dioxano, dioxano, homopiperidina, 2, 3 , 4 , 7-tetrahidro-lH-acepina, homopiperacina, 1, 3-dioxepano, 4, 7-dihidro-l, 3-dioxepina, y óxido de hexametileno. Además, el heterociclo incluye heterociclos aromáticos, por ejemplo, piridina, piracina, pirimidina, piridacina, tiofeno, furano, furazan, pirrólo, imidazol, tiazol, oxazol, pirazol, isotiazol, isoxazol, 1, 2,3-triazol, tetrazol, 1, 2, 3-tiadiazol, 1, 2, 3-oxadiazol, 1, 2 , -triazol, 1,2,4-tiadiazol, 1, 2, 4-oxadiazol, 1, 3 ,4-triazol, 1,3,4-tiadiazol, y 1, 3 , 4-oxadiazol . Adicionalmente, heterociclo abarca heterociclos policíclicos, por ejemplo, indol, indolina, isoindolina, quinolina, tetrahidroquinolina, isoquinolina, tetrahidro isoquinolina, 1, 4-benzodioxan, coumarina, dihidrocoumarina, benzofurano, 2, 3-dihidrobenzofurano, isobenzofurano, cromeno, cromano, isocromano, xanteno, fenoxatiina, tiantreno, indolicina, isoindol, indazol, purina, ftalacina, naftiidina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, fenantridina, perimidina, fenantrolina, fenacina, fenotiacina, fenoxacina, 1, 2-benzisoxazol, benzotiofeno, benzoxazol, benzotiazol, bencimídazol, benzotriazol, tioxantina, carbazol, carbolina, acridina, pirolicidina, y quinolicidina. Además, de los heterociclos policíclicos descritos anteriormente, el heterociclo incluye heterociclos policíclicos, donde la fusión anular entre dos o más anillos incluye más de un enlace común a ambos - anillos y más de dos átomos comunes a ambos anillos. Los ejemplos de esos heterociclos unidos por un puente incluyen a la quinuclidina, diazabiciclo [2.2.1] heptano y 7-oxabiciclo [2.2.1] heptano. El heterociclilo incluye, por ejemplo, heterociclilos monocíclicos, como aciridinilo, oxiranilo, tiiranilo, acetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, dioxolanilo, sulfolanilo, 2, 3-dihidrofuranilo, 2,5-dihidro-furanilo, tetrahidrofuranilo, tiofañilo, piperidinilo, 1,2,3, 6-tetrahidropiridinilo, piperacinilo, morfolinilo, tio-morfolinilo, piranilo, tiopiranilo, 2 , 3-dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, 1, 4-dihidropiridinilo, 1,4-dioxanilo, 1, 3-dioxanilo, dioxanilo, homopiperidinilo, 2 , 3 , 4 , 7-tetra-hidro-lH-acepinilo, homopiperacinilo, 1, 3-dioxepanilo, 4,7-dihidro-l,3-dioxepinilo, y hexametilen oxidilo. Además, el heterociclilo incluye heterociclilos aromáticos o heteroarilos, por ejemplo, piridinilo, piracinilo, pirimidinilo, piridacinilo, tienilo, furilo, furazanilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1, 2, 3-triazolilo, tetrazolilo, 1, 2, 3-tiadiazolilo, 1, 2 , 3-oxadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, 1, 2, -oxadiazolilo, 1,3,4-triazolilo, 1, 3 , 4-tiadiazolilo, y 1, 3, 4-oxadiazolilo. Adicionalmente, el heterociclilo abarca heterociclilos policíclicos (incluyendo los aromáticos y no aromáticos) , por ejemplo, indolilo, indolinilo, iso- indolinilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, 1, -benzodioxanilo, coumarinilo, ' dihidrocoumarinilo, benzofuranilo, 2, 3 -dihidrobenzofuranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo, xantenilo, fenoxatiinilo, tiantrenilo, indolicinilo, iso- indolilo, indazolilo, purinilo, ftalacinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quínazolinilo, cinnolinilo, pteridinilo, fenantridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenacinilo, fenotiacinilo, fenoxacinilo, 1, 2-bencisoxazolilo, benzo- tiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, tioxantinilo, carbazolilo, carbolinilo, acridinilo, pirolicidinilo, y quinolicidinilo. Además de los heterociclilos policíclicos descritos anteriormente, el heterociclilo incluye heterociclilos policíclicos donde la fusión anular entre dos o más anillos incluye más de un enlace común a ambos anillos y más de dos átomos comunes a ambos .anillos. Los ejemplos de esos heterociclos unidos por un puente incluyen al quinuclidinilo, diazabiciclo [2.2.1] heptilo; y 7-oxabiciclo [2.2.1] heptilo. El término "alcoxi" usado solo o como un sufijo ó prefijo, se refiere a radicales de la fórmula general -0-R, donde R se selecciona de un radical de hidrocarburo. Los ejemplos de alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, isobutoxi, ciclopropilmetoxi, aliloxi, y propargiloxi. El término "amina" o "amino" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a radicales de la fórmula general -NRR' , donde R y R' son seleccionados independientemente de hidrógeno o un radical de hidrocarburo . El halógeno incluye al flúor, cloro, bromo o yodo. "Halogenado", usado como prefijo de un grupo, significa que uno o más de los hidrógenos sobre el grupo está reemplazado con uno o más halógenos. "TA" o "ta" significa temperatura ambiente. En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, diastereómeros del mismo, enantiómeros del mismo y mezclas del mismo: donde R1 se selecciona de alquilo de C_.-6, alquenilo de C2-6, cicloalquilo de C3-6 y cicloalquil de C3.6-alquilo de C_-4, donde el alquilo de C__s, el alquenilo de C2-6, el cicloalquilo de C3-6 y el cicloalquil de C3_6-alquilo de C?_4 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -R, -N02, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=0)R, -C(=0)OH, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -S03H, -S02R, -S(=0)R, -CN, -OH, -C(=0)OR, -C(=0)NR2, -NRC(=0)R, y -NRC(=0)-OR, donde R es, independientemente, un1 hidrógeno, cicloalquilo de C3.s o alquilo de C_._6; R2 se selecciona de -H, alquilo de d-6 y cicloalquilo de C3_6, donde el alquilo de C_-e y el cicloalquilo de C3.6 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=0)R, -C(=0)OH, -NH2, -SH, -NHR, - NR2, -SR, -S03H, -S02R, -S(=0)R, -CN, -OH, -C(=0)OR, -C(=0)NR2, -NRC(=0)R, y -NRC(=0)-OR, donde R es, independientemente, un hidrógeno o alguilo de C_-6; y R3 se selecciona de alquilo de C_-6 y cicloalquilo de C3-6, donde el alquilo de C?.6 y el cicloalquilo de C3.6 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=0)R, -C(=0)0H, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -S03H, -S02R, -S(=0)R, -CN, -OH, -C(=0)OR, -C(=0)NR2, -NRC(=0)R, y -NRC(=0)-OR, donde R es, independientemente, un hidrógeno o alquilo de C?-e.

En una modalidad, los compuestos de la presente invención están representados por la fórmula I, donde R1 es alquilo de C_-s,. cicloalquilo de C3-6 y cicloalquil de C3-S-metilo, donde el alquilo de ~ C?.e , el cicloalquilo de C3-6 y el cicloalquil de C3_6-metilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo de C_-6, -CF3- alcoxi de C?-S, cloro, flúor y bromo; R2 se selecciona de -H y alquilo de C?-3; y R3 se selecciona de alquilo de C?-6, y cicloalquilo de C3-s. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención están representados por la fórmula I, donde R1 se selecciona de alquilo C_-e, y cicloalquil de C3_s-metilo, donde el alquilo C?.6 l y el cicloalquil de C3_s-metilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de metoxi, etoxi e isopropoxi; R2 se selecciona de -H; R3 se selecciona de metilo, etilo, propilo e isopropilo. En una modalidad más, los compuestos de la presente invención están representados por la fórmula I, donde R1 se selecciona de n-propilo, ciclopropilmetilo, n-pentilo, 2-metoxietilo, n-butilo, 2-isopropoxietilo, 2-etoxietilo, 3-metoxipropilo, ciclobutilmetilo, metilo y etilo; R2 se selecciona de -H; y R3 se selecciona de metilo y etilo. Se comprenderá que cuando los compuestos de la presente invención contengan uno o más centros quirales, los compuestos de la invención pueden existir en, y ser aislados como, formas enantioméricas o diastereoméricas, o como una mezcla racémica. La presente invención incluye cualesquier enantiómeros, diastereómeros, racematos o mezclas de los mismos posibles, de un compuesto de Fórmula I. Las formas ópticamente activas del compuesto de la invención pueden ser preparadas, por ejemplo, por separación cromatográfica quiral de un racemato, por síntesis de materiales iniciales ópticamente activos o por síntesis asimétrica basada en los procedimientos descritos aquí anteriormente. También se apreciará que ciertos compuestos de la presente invención pueden existir como isómeros geométricos, por ejemplo isómeros E y Z de alquenos. La presente invención incluye cualquier isómero geométrico de un compuesto de Fórmula I . Se comprende además que la presente invención abarca tautómeros de los compuestos de Fórmula I. También se comprenderá que ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en forma solvatada, por ejemplo, hidratada así como no solvatada. Se comprenderá además que la presente invención abarca todas aquellas formas solvatadas de los compuestos de fórmula I . Dentro del alcance de la invención también se encuentran las sales de los compuestos de fórmula I . Generalmente, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención pueden ser obtenidas usando procedimientos estándar bien conocidos en la técnica, por ejemplo haciendo reaccionar un compuesto suficientemente básico, por ejemplo una alquilamina con un ácido adecuado, por ejemplo, HCl o ácido acético para dar un anión fisiológicamente aceptable. También es posible producir una sal de metal alcalino (como de sodio, potasio o litio) o de un metal alcalinotérreo (como el calcio) correspondiente tratando un compuesto de la presente invención que tenga un protón adecuadamente ácido, como un ácido carboxílico o un fenol con un equivalente de un hidróxido o alcóxido de metal alcalino o metal alcalinotérreo (como el etóxido o metóxido) , o una amina orgánica básica adecuada (como la colina o meglumina) en un medio acuoso, seguido por técnicas de purificación convencionales . En una modalidad, el compuesto de fórmula I anterior puede ser convertido a una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, particularmente, una sal de adición de ácido como el clorhidrato, bromohidrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, metansulfonato o p-toluensulfonato. Los compuestos novedosos de la presente invención son útiles en terapia, especialmente para el tratamiento de varias condiciones dolorosas como el dolor crónico, dolor neuropático, dolor agudo, dolor de cáncer, dolor causado por artritis reumatoide, migraña, dolor visceral, etc. Esta lista sin embargo no deberá ser interpretada como exhaustiva. Los compuestos de la invención son útiles como inmunomoduladores, especialmente para enfermedades autoinmunes, como la artritis, para injertos de piel, transplante de órganos y necesidades quirúrgicas similares, para enfermedades relacionadas con el colágeno, varias alergias, para usarse como agente antitumorales y agentes antivirales . Los compuestos de la invención son útiles en estados de enfermedad donde esté presente o implicada la degeneración o disfunción de los receptores opioides en ese paradigma. Esto puede implicar el uso de versiones marcadas isotópicamente de los compuestos de la invención en técnicas de diagnóstico y aplicación de formación de imágenes como la tomografía de emisión positrónica (PET) . Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de la diarrea, depresión, ansiedad, trastornos relacionados con la tensión como trastornos de tensión postraumática, trastornos de pánico, trastorno de ansiedad generalizada, fobia social y trastorno compulsivo obsesivo, incontinencia urinaria, eyaculación prematura, varias enfermedades mentales, tos, edema pulmonar, varios trastornos gastrointestinales, por ejemplo constipación, trastornos gastrointestinales funcionales como el Síndrome del Intestino Irritable y Dispepsia Funcional, enfermedad de Parkinson y otros trastornos motores, lesión cerebral traumática, apoplejía, cardioprotección después de un infarto al miocardio, lesión espinal y adicción a drogas, incluyendo el tratamiento por abuso de alcohol, nicotina, opioides y otras drogas y para trastornos del sistema nervioso simpatético, por ejemplo la hipertensión. Los compuestos de la invención son útiles como un agente analgésico para usarse durante la anestesia general y cuidados de la anestesia verificada. Las combinaciones de agentes con diferentes propiedades se usan con frecuencia para lograr un equilibrio de los efectos necesarios para mantener el estado anestésico (por ejemplo amnesia, analgesia, relajación muscular y sedación) . Incluidos en esta combinación están los anestésicos inhalados, hipnóticos, ansiolíticos, bloqueadores neuro usculares y opioides. También dentro del alcance de la invención está el uso de cualquiera de los compuestos de acuerdo a la fórmula I anterior, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de las condiciones discutidas anteriormente . Un aspecto más de la invención es un método para el tratamiento de un sujeto que padece de cualquiera de las condiciones discutidas anteriormente, por lo que se administra una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo a la fórmula I anterior, a un paciente que necesite de ese tratamiento . De este modo, la invención proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió aquí anteriormente para usarse en terapia. En un aspecto más, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió aquí anteriormente en la elaboración de un medicamento para usarse en terapia. En el contexto de la presente especificación, el término "terapia" también incluye la "profilaxis" a menos que existan indicaciones específicas de lo contrario. El término "terapéutico" y "terapéuticamente" se consideran en consecuencia. El término "terapia" dentro del contexto de la presente invención abarca además administrar una cantidad efectiva de la presente invención, para mitigar un estado de enfermedad preexistente, agudo o crónico o una condición recurrente. Esta definición también abarca las terapias profilácticas para la prevención de condiciones recurrentes y la terapia continua para trastornos crónicos . Los compuestos de la presente invención son útiles en terapia, especialmente la terapia de varias condiciones del dolor incluyen, pero sin limitarse a: dolor crónico, dolor neuropático, dolor agudo, lumbalgia, dolor de cáncer, dolor visceral. En uso para terapia en un animal de sangre caliente como el humano, el compuesto de la invención puede ser administrado en forma de una composición farmacéutica convencional por cualquier ruta incluyendo oral, intramuscular, subcutánea, tópica, intranasal, intraperitoneal, intratoráxica, intravenosa, epidural, intratecal, intracerebroventricularmente y por inyección en las articulaciones . En una modalidad de la invención, la ruta de administración puede ser oral, intravenosa o intra-muscularmente . La dosis dependerá de la ruta de administración, la severidad de la enfermedad, la edad y peso del paciente y otros factores normalmente considerados por el médico que preste la atención, cuando se determine el régimen y el nivel de dosis individual más apropiada para un paciente particular. Para preparar las composiciones farmacéuticas de los compuestos de esta invención, los soportes farmacéuticamente aceptables, inertes, pueden ser sólidos y líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, granulos dispersables, cápsulas, saquitos y supositorios .

Un soporte sólido puede ser una o más sustancias, las cuales pueden actuar como diluentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes suspensores, aglutinantes o agentes desintegrantes de tabletas; también puede ser un material de encapsulación. En polvos, el soporte es un sólido finamente dividido, el cual es una mezcla con el compuesto finamente dividido de la invención, o el componente activo. En tabletas, el componente activo es mezclado con el soporte que tenga las propiedades de aglutinación necesarias en proporciones adecuadas y compactado en la forma y tamaño deseados. Para preparar composiciones de supositorios, una cera de bajo punto de fusión como una mezcla de glicéridos de ácido graso y manteca de cacao es fundida primero y el ingrediente activo es dispersado en ella, por ejemplo por agitación. La mezcla homogénea fundida es entonces vertida en moldes de tamaño conveniente y se deja enfriar y solidificar. Los soportes adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azúcar, pectina, dextrina, almidón, tragacanto, metil celulosa, carboximetil celulosa sódica, cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao, y similares. El término composición también pretende incluir la formulación y el componente activo con el material encapsulante como soporte siempre que una cápsula en la cual el componente activo (con o sin otros soportes) esté rodeado por un soporte que esté de este modo en asociación con ésta. De manera similar, se incluyen los saquitos . Las tabletas, polvos, saquitos y cápsulas pueden ser usadas en formas de dosificación sólidas adecuadas para la administración oral . Las composiciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Por ejemplo, las soluciones acuosas o de propilen glicol acuosas estériles de los compuestos activos pueden ser preparaciones líquidas adecuadas para administración parenteral . Las composiciones líquidas también pueden ser formuladas en solución en solución acuosa de polietilen glicol. Las soluciones acuosas para administración oral pueden ser preparadas disolviendo el componente activo en agua y agregando colorantes, agentes saborizantes, estabilizadores, y agentes espesantes adecuados según se desee . La suspensión acuosa para uso oral puede ser producida dispersando el componente activo finamente dividido en agua junto con un material viscoso como gomas sintéticas naturales, resinas, metil celulosa, carboximetil celulosa sódica, y otros agentes suspensores conocidos en las técnicas de formulación farmacéutica. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica preferiblemente incluirá de 0.05% a 99% p (por ciento en peso), de manera más preferible de 0.10 a 50%p, del compuesto de la invención, todos los porcentajes en peso sobre la base de la composición total. Una cantidad terapéuticamente efectiva para la práctica de la presente invención puede ser determinada, mediante el uso de criterios conocidos incluyendo la edad, peso y respuesta del paciente individual, e interpretada dentro del contexto de la enfermedad que está siendo tratada o que está siendo prevenida, por un experto en la técnica. Dentro del alcance de la invención está el uso de cualquier compuesto de fórmula I como se definió anteriormente para la elaboración de un medicamento . También dentro del alcance de la invención está el uso de cualquier compuesto de fórmula I para la elaboración de un medicamento para la terapia del dolor. Adicionalmente se proporciona el uso de cualquier compuesto de acuerdo a la fórmula I para la elaboración de un medicamento para la terapia de varias condiciones del dolor incluyendo, pero sin limitarse a: dolor crónico, dolor neuropático, dolor agudo, dolor de espalda o lumbalgia, dolor de cáncer y dolor visceral . Un aspecto más de la invención es un método para la terapia de un sujeto que padece de cualquiera de las condiciones discutidas anteriormente, por lo que se administra una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo a la fórmula I anterior, un paciente que necesite de tal terapia. Adicionalmente, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un soporte farmacéuticamente aceptable. Particularmente, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un soporte farmacéuticamente aceptable para terapia, de manera más particular para la terapia del dolor. Además, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de formula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un soporte farmacéuticamente aceptable usada en cualquiera de las condiciones discutidas anteriormente. En un aspecto más, la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula I . En una modalidad, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula I, que comprende : hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con Rx-X: II donde Ra se selecciona de alquilo de ?-ß, alquenilo de C2-6, cicloalquilo de C3_6 y cicloalquil de C3-6-alquilo de C?_4, donde el alquilo de C?-5, el alquenilo de C2_6, el cicloalquilo de C3_6 y el cicloalquil de C3_6-alquilo de C?_4 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -R, -N02, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=0)R, -C(=0)OH, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -S03H, -S02R, -S(=0)R, -CN, -OH, -C(=0)OR, -C(=0)NR2, -NRC(=0)R, y -NRC(=0)-OR, donde R es, independientemente, un hidrógeno, cicloalquilo de C3-6 o alquilo de C_.-6; R2 se selecciona de -H, alquilo de C?_s y cicloalquilo de C3.6, donde el alquilo de G_-S y el cicloalquilo de C3-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=0)R, -C(=0)OH, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -S03H, -S02R, -S(=0)R, -CN, -OH, -C(=0)OR, ~C(=0)NR2, -NRC(=0)R, y -NRC(=0)-OR, donde R es, independientemente, un hidrógeno o alquilo de C_._s; y R3 se selecciona de alquilo de C_.-6 y cicloalquilo de C3_6, donde el alquilo de C?.e y el cicloalquilo de C3_e están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=0)R, -C(=0)OH, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -S03H, -S02R, -S(=0)R, -CN, -OH, ~C(=0)0R, -C(=0)NR2, -NRC(=0)R, y -NRC(=0)-OR, donde R es, independientemente, un hidrógeno o alquilo de ?^ 6 . En otra modalidad, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula III, que comprende: hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con R4-CHO: II donde R4 se selecciona de -H, alquilo de C?_6 y cicloalquilo de C3_6, donde el alquilo de C__6 y el cicloalquilo de C3_6 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -R, -N02, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -C(-0)R, -C(=0)0H, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -S03H, -S02R, -S(=0)R, -CN, -OH, -C(=0)0R, -C(=0)NR2, -NRC(=0)R, y -NRC(=0)-0R, donde R es, independientemente, un hidrógeno o alquilo de C_-6; R se selecciona de -H, alquilo de C?_6 y cicloalquilo de C3-6, donde el alquilo de C_.-6 y el cicloalquilo de C3_6 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=0)R, -C(=0)0H, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -S03H, -S02R, -S(=0)R, -CN, -OH, -C(=0)0R, -C(=0)NR2, -NRC(=0)R, y -NRC(=0)-OR, donde R es, independientemente, un hidrógeno o alquilo de C?_6; y R3 se selecciona de alquilo de C_~6 y cicloalquilo de C3_6, donde el alquilo de C__6 y el cicloalquilo de C3_6 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo de C__6, alquilo de C__6 halogenado, -CF3, alcoxi de C?_6, cloro, flúor y bromo. En una modalidad más, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula I , que comprende : hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV con R -0-C (=0) -X: IV donde X es halógeno; R1 se selecciona de alquilo de C?_6, alquenilo de C2_6, cicloalquilo de C3_6 y cicloalquil de C3_6-alquilo de C?_4, donde el alquilo de C?-6, el alquenilo de C2_5, el cicloalquilo de C3_6 y el cicloalquil de C3-6~alquilo de C1-4 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -R, -N02, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3. -C(=0)R, -C(=0)OH, -NH2, -SH, -NHR, -NR2. -SR, -S03H, -S02R, S(=0)R, -CN, -OH, -C(=0)OR, -C(=0)NR2, NRC(=0)R, y -NRC(=0)-0R, donde R es, independientemente, un hidrógeno, cicloalquilo de C3_6 o alquilo de C_.-6; R2 se selecciona de -H, alquilo de C_-6 y cicloalquilo de C3_6, donde el alquilo de C_.-6 y el cicloalquilo de C3_6 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -OR, -Cl, - Br, -I, -F, -CF3, -C(=0)R, -C(=0)OH, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -S03H, -S02R, -S(=0)R, -CN, -OH, -C(=0)OR, -C(=0)NR2, -NRC(=0)R, y -NRC(=0)-OR, donde R es, independientemente, un hidrógeno o alquilo de ?. 6 i y R3 se selecciona de alquilo de C?- 6 y cicloalquilo de C3-S, donde el alquilo de C?.6 y el cicloalquilo de C3-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -OR, -Cl, Br, -I, -F, -CF3, -C(=0)R, -C(=0)OH, -NH2 , -SH, -NHR, -NR2, -SR, -S03H, -S02R, -S(=0)R, -CN, -OH, -C(=0)OR, -C(=0)NR2, -NRC(=0)R, y -NRC(=0)-OR, donde R es, independientemente, un hidrógeno o alquilo de C?-6. Particularmente, los compuestos de la presente invención y los intermediarios usados para la preparación de los mismos pueden ser preparados de acuerdo a las rutas sintéticas como se ejemplifica en los Esquemas de Reacción 1-4.

Esquema de Reacción 1 racémico enantioméricamente puro Intermediario 3 Intermediario 4a: enantiómero (S) Intermediario 4b: enantiómero (R) Esquema de Reacción 2 Intermediario 4a ó 4b enantioméricamente pui Intermediario 5a: enantióme 1) Zn (polvo); tolueno Intermediario 5b: enantióme 2) Acid enantiómeros (S): =met¡lo. enantiómeros (R): Intermediario 7: R3=metilo; Intermediario 8: R3= etilo; Esquema de Reacción 3 Intermediario 6: R =metilo, enantiómero (S); Intermediario 7: R =metilo, enantiómero (R); Intermediario 8: R3 = etilo, enantiómero (R) R3= metilo, enantiómeros (S) : Compuesto 1= R= (CH2)OCH3; Compuesto 2: R4= propilo; Compuesto 3= R4= butilo; Compuesto 4: R4= etilo; Compuesto 5: R4= ciclopropilo; Compuesto 4: R4= ciclobutilo.

R3= metilo, enantiómeros (R) : Compuesto 8: R4= (CH2) 0CH2CH3; Compuesto 10: R4= etilo; Compuesto 11: R4= propilo; Compuesto 12: R4= butilo; Compuesto 13: R4= ciclopropilo; Compuesto 14: R4= ciclobutilo.

R3= etilo, enantiómeros (R) : Compuesto 15: R= (CH2)OCH3: Compuesto 16: R4= propilo; Compuesto 17: R= ciclopropilo; Compuesto 18: R4= etilo; Compuesto 19: R4= metilo; Compuesto 20: R4= H; Esquema de Reacción 4 cr o e Compuesto 7: C1 Compuesto 9: C2 EVALUACIÓN BIOLÓGICA Se encontró que los compuestos de la invención son activos hacia los receptores d en un animal de sangre caliente, por ejemplo, un humano. Particularmente, se encontró que los compuestos de la invención son ligandos del receptor d efectivos. Ensayos in vitro, infra , demuestran esas actividades sorprendentes, especialmente con respecto a la potencia y la eficacia agonista de acuerdo a lo demostrado en el ensayo funcional en cerebro de rata y/o en ensayo funcional del receptor d humano. Esta característica puede ser relacionada con la actividad in vivo y puede no ser correlacionada linealmente con la afinidad de unión. En esos ensayos de in vitro un compuesto es probado por su actividad hacia los receptores d y se obtiene la CI50 para determinar la actividad selectiva para un compuesto particular hacia los receptores d. En el contexto actual, la CI50 se refiere de manera general a la concentración del compuesto a la cual se ha observado un desplazamiento del 50% del ligando del receptor d radioactivo estándar. Las actividades del compuesto hacia los receptores K y µ también se midió en un ensayo similar.

Modelo in vitro Cultivo Celular Se hacen crecer células 293S humanas que expresen receptores K, d y µ humanos clonados y resistencia a la neomicina en suspensión a 37°C y 5% de C02 en matraces con agitación que contengan 10% de DMEM libre de calcio, 10% de FBS, 5% de BCS, 0.1% de Pluronic F-68, y 600 µg/ml de geneticiña. Se pesaron cerebros de rata y se enjuagaron en PBS con hielo (que contenían EDTA 2.5 mM, pH 7.4) . Los cerebros se homogenizaron con politron durante 30 seg (rata) en amortiguador de lisis enfriado con hielo (Tris 50 mM, pH 7.0, EDTA 2.5 mM, con fluoruro de fenilmetilsulfonilo agregado justo antes de usar 0.5 mM de un patrón 0.5 M en DMSO: etanol) .

Preparación de membrana Las células se centrifugaron y resuspendieron en amortiguador de lisis (Tris 50 mM, pH 7.0, EDTA 2.5 mM, con PMSF agregado justo antes de usar 0.1 mM de un patrón 0.1 M en etanol) , se incubaron sobre hielo durante 15 min, entonces se homogenizaron con un politron durante 30 seg. La suspensión se centrifugó a 1000 g (max) durante 10 min a 4°C. El sobrenadante se guardó sobre hielo y los sedimentos se resuspendieron y centrifugaron como anteriormente. Los sobrenadantes de ambas centrifugaciones se combinaron y centrifugaron a 46,000 g (max) durante 30 min. Los sedimentos fueron resuspendidos en amortiguador Tris frío (Tris/C150 mM, pH 7.0) y se centrifugaron nuevamente. Los sedimentos finales se resuspendieron en amortiguador de membrana (Tris50 mM, sucrosa 0.32 M, pH 7.0). Se congelaron alícuotas (1 mi) en tubos de polipropileno en hielo seco/etanol y se almacenaron a -70°C hasta su uso. Las concentraciones de proteína se determinaron por un ensayo de Lowry modificado con dodecil sulfato de sodio.

Ensayos de Unión Se descongelaron las membranas a 37 °C, se enfriaron sobre hielo, se hicieron pasar 3 veces a través de una aguja calibre 25, y se diluyeron en amortiguador de unión (Tris 50 mM, MgCl2 3 mM, 1 mg/ml de 1 BSA (Sigma A-7888) , pH 7.4, lo cual se almacenó a 4°C después de la filtración a través de un filtro de 0.22 m, y a lo cual se había agregado recientemente 5 µg/ml de aprotinina, 10 µM de bestatina, 10 µM de diprotina A, sin DTT) . Se agregaron alícuotas de 100 a tubos de polipropileno de 12x75 mm enfriados con hielo que contenían 100 µl de radioligando apropiado y 100 µl de compuesto de prueba a varias concentraciones. Se determinó la unión total (TB) y no específica (NS) en ausencia y presencia de naloxona 10 µM, respectivamente. Los tubos se agitaron vorticialmente y se incubaron a 25 °C durante 60-75 min, tiempo después de lo cual el contenido se filtró al vacío rápidamente y se lavó con aproximadamente 12 mi/tubo de amortiguador de lavado enfriado con hielo (Tris 50 mM, pH 7.0, MgCl2 3 mM) a través de filtros GF/B (Whatman) prehu edecidos durante 2 h en polietilenimina al 0.1%. La radioactividad (dpm) retenida sobre los filtros se midió con un contador beta después de humedecer los filtros durante al menos 12 h en minifráseos que contenían 6-7 mi de fluido de destello. Si el ensayo es efectuado en placas de 96 pozos profundos, la filtración es sobre unifiltros humedecidos con PEÍ de 96 plazas, los cuales son lavados con 3 x 1 de amortiguador de lavado, y secados en un horno a 55°C durante 2 h. Las placas filtrantes son contadas en un TopCount (Packard) después de agregar 50 µl de fluido de destellos/pozo .

Ensayos Funcionales La actividad agonista de los compuestos se midió determinando el grado en el cual el complejo receptor de los compuestos activa la unión de GTP a proteínas G a las cuales están acoplados los receptores. En el ensayo de unión de GTP, se combinó GTP [?] 35S con compuestos de prueba y membranas de células de HEK-293S que expresan los receptores opioides humanos clonados o de cerebro de rata y ratón homogenizado. Los agonistas estimulan la unión de GTP [?] 35S en esas membranas . Los valores de ECS0 y Emax de los compuestos se determinaron de curvas-dosis respuesta. La desviación o desplazamiento hacia la derecha de la curva dosis-respuesta por el antagonista delta naltrindol se efectuaron para verificar que actividad agonista es mediada a través de los receptores delta. Los valores de Emax se determinaron en relación al agonista d estándar SNC80, es decir, mayor del 100% es un compuesto que tiene mejor eficacia que el SNC80.

Procedimiento para el GTP de cerebro de rata Las membranas de cerebro de rata son descongeladas a 37°C, pasadas 3 veces a través de una aguja de punta roma calibre 25 y diluidas en la unión de GTP?S (Hepes 50 mM, NaOH 20 mM, NaCl de 100 mM, EDTA 1 mM, MgCl2, pH 7.4, Agregado fresco: DTT1 mM, 0.1 de BSA) . Se agrega finalmente GDP 120 µm a las diluciones de membranas . La CE50 y Emax de los compuestos se evalúan a partir de 10 puntos de las curvas dosis-respuesta efectuadas en 300 µl con la cantidad apropiada de proteína membranal (20 µg/pozo) y 100000-130000 dpm de GDP?35S por pozo (0.11-0.14nM) . La unión basal y máxima estimulada se determinaron en ausencia y presencia de SNC-80 3 µm.

Análisis de Datos La unión específica (SB) fue calculada como TB-NS, y la SB en pr sencia de los compuestos de prueba se expresó como porcentaje de la SB control. Los valores de CI50 y coeficiente de Hill (nH) para ligandos en el desplazamiento del radioligando unido específicamente se calcularon de gráficas logias o programas de ajuste de curvas como el Ligand, GraphPad Prism, SigmaPlot o ReceptorFit . Los valores de ± se calcularon de la ecuación de Cheng-Prussoff . Los valores de la media + D.E.M. de CIS0, K_ y nH se reportaron para los ligandos probados en al menos tres curvas de desplazamiento . Sobre la base de los protocolos de prueba anteriores, encontramos que los compuestos de la presente invención son activos hacia los receptores d humanos . Generalmente, la CI50 hacia el receptor d humano para ciertos compuestos de la presente invención está en el intervalo de 0.22 nM-2.34 nM con un promedio de 1 nM. La CE50 y %Emax hacia el receptor d humano para esos compuestos están generalmente están en el intervalo de 5.4 r±M-213 nM y 26-87, respectivamente. La CI50 hacia los receptores K y µ humanos para los compuestos de la invención está generalmente en intervalos de 156 nM-9227 nM y 106 nM - 2913 nM, respectivamente.

Experimentos de Saturación del Receptor Los valores de Kd del radioligando se determinaron efectuando los ensayos de unión sobre membranas celulares como radioligandos apropiados a concentraciones que van de 0.2 a 5 veces la Kd estimada (hasta 10 veces si las cantidades de radioligando requeridas son factibles) . La unión específica del radioligando se expresó como pmol/mg de proteína membranal . Los valores de Kd y Bmax de experimentos individuales se obtuvieron de ajustes no lineales de unión específica (B) contra nM de radioligando libre (F) de individuos de acuerdo a un modelo de un sitio.

Determinación de la ecanoalodinia usando la Prueba de Von Frey La prueba se efectuó entre las 8:00 y 16:00 h usando el método descrito por Chaplan et al. (1994) . Las ratas se colocaron en jaulas de Plexiglás sobre la parte superior de un fondo de malla de alambre lo cual permitió acceso a las patas, y se dejaron habituar durante 10-15 minutos. El área probada es la pata trasera izquierda plantar media, evitando las plantas de las patas menos sensibles. La pata se toco con una serie de 8 pelos de Von Frey con una rigidez que se incrementaba logarítmicamente (0.41, 0.69, 1.20, 2.04, 3.63, 5.50, 8.51, y 15.14 gramos; Stoelting, III, EUA) . El pelo de von Frey se aplicó desde debajo del piso de la malla perpendicular a la superficie plantar con una fuerza suficiente para producir un ligero combamiento contra la pata, y se mantuvo durante aproximadamente 6-8 segundos. Se notó una respuesta positiva si la pata es retirada rápidamente . El retroceso inmediato después de remover el pelo también se consideró una respuesta positiva. La ambulación se consideró una respuesta ambigua, y en esos casos se repitió el estímulo.

Protocolo de Prueba Los animales son probados el día 1 posterior a la operación por el grupo tratado con FCA. El umbral de retiro del 50% se determinó usando el método ascendente-descendente de Dixon (1980) . La prueba comenzó con el pelo de 2.04 g, en la parte media de la serie. Los estímulos se presentaron siempre en una forma consecutiva, ya sea ascendente o descendente. En ausencia de una respuesta de retiro de la pata al pelo seleccionado inicialmente, se presentó un estímulo más fuerte; en el caso del retiro de la pata, se eligió el siguiente estímulo más débil. El cálculo del umbral óptimo por este método requiere 6 respuestas en la vecindad inmediata del umbral del 50%, y el conteo de esas 6 respuestas comienza cuando ocurre el primer cambio en la respuesta, por ejemplo el umbral es cruzado por primera vez. En el caso donde los umbrales caigan fuera del intervalo de los estímulos, se asignan valores de 15.14 (sensibilidad normal) o 0.41 (alodínico máximo) respectivamente. El patrón resultante de respuestas positivas y negativas se tabuló usando la convención, X= sin retiro; 0= retiro, y el umbral del 50% de reactivos se interpoló usando la fórmula: umbral 50% g = 10(xf+kd)/10, 000 donde Xf= valor del último pelo de von Frey usado (unidades log) ; k =valor tabular (de Chaplan et al. (1994)) para el patrón de respuestas positivas/negativas; y d diferencia media entre los estímulos (unidades log) . Aquí d=0.224. Los umbrales de Von Frey se convirtieron al por ciento del efecto máximo posible (% MPE) , de acuerdo a Chaplan et al. 1994. Se usó la siguiente ecuación para calcular % MPE: % MPE: Umbral tratado con fármaco (g) - umbral de alodinia (g) x 100 Umbral de control (g) -umbral de alodinia (g) Administración De La Sustancia de Prueba Las ratas son inyectadas (subcutánea, intraperitoneal, intravenosa u oralmente) con una sustancia de prueba antes de la prueba de von Frey, el tiempo entre la administración del compuesto de prueba y la prueba de von Frey varía dependiendo de la naturaleza del compuesto de prueba.

Prueba de Writhing El ácido acético provocará contracciones abdominales cuando se administre intraperitonealmente en ratones. Esos extenderán su cuerpo en un patrón típico.

Cuando sean administrados fármacos analgésicos, este movimiento descrito es menos frecuentemente observado y el fármaco seleccionado como un buen candidato potencial . Un reflejo de Writhing completo y típico se considera cuando están presentes los siguientes elementos: el animal no está en movimiento; la parte inferior está ligeramente oprimida; el aspecto plantar de ambas patas es observable. En este ensayo, los compuestos de la presente invención demuestran una inhibición significativa de las respuestas de Writhing después de una dosis oral de 1-100 µmol/kg. (i) Preparación de las soluciones Acido acético (AcOH) : Se agregan 120 µl de Acido Acético a 19.88 mi de agua destilada para obtener un volumen final de 20 mi con una concentración final de AcOH del 0.6%. La solución es entonces mezclada (vorticialmente) y está lista para su inyección. Compuesto (fármaco o droga) : Cada compuesto es preparado y disuelto en el vehículo más adecuado de acuerdo a procedimientos estándar. (ii) Administración de las soluciones El compuesto (fármaco o droga) es administrado oral, intraperitoneal (i.p.), subcutánea (s.c.) o intravenosamente (i.v.)) a 10 ml/kg (considerando el peso corporal promedio de los ratones) 20, 30 ó 40 minutos de acuerdo a la clase de compuestos y sus características) antes de la prueba. Cuando el compuesto se ha proporcionado centralmente: intraventricular (i.c.v.) o intratecalmente (i.t.) se administra un volumen de 5 µL. El AcOH administrado intraperitonealmente (i.p.) en dos sitios a 10 ml/kg (considerando el peso corporal promedio de los ratones) inmediatamente antes de la prueba. (iii) Prueba El animal (ratón) es observado durante un periodo de 20 y el número de ocasiones (reflejo de Writhing) anotado y recopilado al final del experimento. Los ratones son mantenidos en jaulas del tipo de "caja de zapatos" individuales con lechos de contacto. Usualmente se observan un total de 4 ratones al mismo tiempo: un control y tres dosis de fármaco o droga. Para indicaciones de ansiedad y similares a la ansiedad, se ha establecido la eficacia en la prueba de conflicto de geller-seifter en ratas. Para la indicación de trastorno gastrointestinal funcional, la eficacia puede ser establecida en el ensayo descrito por Countinho SV et al , en American Journal of Physiology - Gastrointestinal & Liver Physiology. 282(2): G307-16, 2002 Feb, en la rata.

PROTOCOLOS ADICIONALES DE PRUEBA IN VIVO Sujetos y alojamiento Se alojaron ratas Sprague Dawley macho sin estímulo (175-200g) en grupos de 5 en una sala a temperatura controlada (22°C, 40-70% de humedad, 12-h de luz/oscuridad) . Los experimentos se efectuaron durante la fase de luz del ciclo. Los animales tuvieron alimento y agua ad libitum y se sacrificaron inmediatamente después de la adquisición de los datos. Muestra La prueba del compuesto (fármaco o droga) incluye grupos de ratas que no reciben ningún tratamiento y otros que son tratados con lipopolisacárido (LPS) de E. coli . Para el experimento tratado con LPS, se inyectaron cuatro grupos con LPS , uno de los cuatro grupos es entonces tratado con vehículo mientras que los otros tres grupos son inyectados con droga o fármaco y su vehículo. Se condujo un segundo conjunto de experimentos que implica cinco grupos de rata; todos los cuales no recibieron tratamiento con LPS. El grupo candido no recibe compuesto (droga o fármaco) o vehículo; los otros cuatro grupos son tratados con vehículo con o sin fármaco. Esos son efectuados para determinar los efectos ansiolíticos o sedativos del fármaco o droga que pueden contribuir a una reducción en USV.

Administración de LPS Se dejó que las ratas se 'habituaran en el laboratorio experimental durante 15-20 min antes del tratamiento. Se indujo inflamación durante la administración de LPS (endotoxina de bacteria E. coli gram negativas serotipo 0111:B4, Sigma). Se inyectaron LPS (2.4 µg) intra-cerebroventricularmente (i.c.v.), en un volumen de 10 µl, usando técnicas quirúrgicas estereotáxicas estándar bajo anestesia con isoflurano. La piel entre las orejas se empujó rostralmente y se hizo un incisión longitudinal de aproximadamente 1 cm para exponer la superficie del cráneo. El sitio de punción se determinó por las coordenadas: 0.8 mm posterior al bregma, 1.5 mm lateral (izquierda) al lambda (sutura sagital) , y 5 mm por debajo de la superficie del cráneo (vertical) en el ventrículo lateral. Los LPS se inyectaron vía una aguja de acero inoxidable estéril (26-G 3/8) de 5 mm de longitud unida a una jeringa Hamilton de 100 µl por tubería de polietileno (PE20; 10-15cm) . Se colocó un tapón de 4 mm hecho de una aguja cortada (20-G) encima y se aseguró a la aguja 26-G por cemento de silicón para crear la profundidad de 5 mm deseada. Después de la inyección de LPS, la aguja permaneció en su lugar durante lOs adicionales para permitir la difusión del compuesto, entonces se removió. La incisión se cerró, y la rata se regresó a su jaula original y se dejó reposar durante un mínimo de 3.5 h antes de la prueba.

Escenario experimental para el estímulo soplando aire Las ratas permanecieron en el laboratorio experimental después de la inyección de LPS y la administración del compuesto (droga o fármaco) . Al momento de la prueba todas las ratas son removidas y colocadas fuera del laboratorio. Una rata a la vez es llevada al laboratorio de prueba y colocada en una caja limpia (9 x 9 x 18cm) la cual es entonces colocada en un cubículo de medición ventilado, con sonido atenuado 62 (w) x 35 (d) x 46 (h) cm (BRS/LVE,Div. Tech-Serv Inc) . La liberación de soplidos de aire a través de una boquilla de salida de 0.32cm, es controlada por un sistema (AirStim, San Diego Intruments) capaz de proporcionar soplidos o ráfagas de aire de duración fija (0.2 s) e intensidad fija con una frecuencia de 1 soplido por ráfaga por 10 s. Un máximo de 10 soplidos o ráfagas administrados, o hasta el inicio de la vocalización, lo que ocurra primero. El primer soplido de aire marca el inicio de registro .

Escenario experimental para un registro de ultrasonido Las vocalizaciones son registradas durante 10 minutos usando micrófonos (Sonido y Vibraciones G. R.A. S . , Vedbaek, Dinamarca) colocados dentro de cada cubículo y controlados por el programa LMS (LMS CADA-X 3 .5B, Data Acquisition Monitor, Troy, Michigan) . Son registradas las frecuencias entre 0 y 32000Hz , almacenadas y anal i zadas por el mismo programa ( LMS CADA-X 3 . 5B , Time Data Proces sing Monitor and UPA ( Programación y Anális i s por el Usuario ) ) .

Compuestos (Drogas o Fármacos) De todos los compuestos (drogas o fármacos) son ajustados a un pH entre 6.5 y 7.5 y administrados a un volumen de 4 ml/kg. Después de la administración del compuesto (droga o fármaco) los animales son retornados a sus jaulas originales hasta el momento de la prueba. Análisis El registro se efectúa a través de una serie de análisis estadísticos y de Fourier para filtrar (entre 20- 24Hz) y calcular los parámetros de interés. Los datos son expresados como la media + SEM. El significado estadístico se evaluó usando la prueba T para comparación entre ratas sin estímulo y tratadas con LPS, y un ANOVA de una vía seguido por la prueba de comparación múltiple de Dunnett's (post-hoc) para la efectividad de la droga o fármaco. Una diferencia entre grupos se consideró significativa con un valor de p mínimo < 0.05. Los experimentos se repitieron en un mínimo de dos veces .

EJEMPLOS La invención será descrita mejor con mayor detalle por los siguientes ejemplos los cuales describen métodos por los cuales los compuestos de la presente invención pueden ser preparados, purificados, analizados y probados biológicamente, y que no constituyen limitantes de la invención.

INTERMEDIARIO 1: 4-yodo-N, N-dietilbenzamida A una mezcla de cloruro de 4-yodo-benzoilo (75 h) en 500 mL CH2C12 se agregó una mezcla de Et3N (50 mL) y Et2 NH (100 mL) a 0°C. Después de la adición, la mezcla de reacción resultante fue calentada a temperatura ambiente en 1 hr y entonces se lavó con cloruro de amonio saturado. El extracto orgánico fue secado (Na2S04) , filtrado y concentrado. El residuo fue recristalizado del hexano caliente para dar 80 g del INTERMEDIARIO 1.

INTERMEDIARIO 2 ; 4- [hidroxi (3-nitrofenil) etil] -JW-OT-dietilbenzamida Se disolvió JV,i"-dietil-4-yodobenzamida (5.0 g, 16 mmol) en THF (150 mL) y se enfrió a -78 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó por goteo n-B uLi (15 mL, solución M 1.07 en hexano, 16 mmol) durante 10 min a -65 a -78°C. La solución fue entonces canulada en 3-nitrobenzaldehído (2.4 g, 16 mmol) en tolueno/THF (aprox 1:1, 100 mL) a -78°C. Se agregó NH4C (ac.) después de 30 min. Después de concentrar in vacuo, extraer con EtOAc/agua, secar (MgS04) y evaporación de la fase orgánica, el residuo fue purificado por cromatografía sobre sílice (0-75% EtOAc/heptano) para dar el INTERMEDIARIO 2 (2.6 g, 50%). XH RMN (CDC13) dl.0-1.3 (m, 6H) , 3.2, 3.5 (2m, 4H) , 5.90 (s, 1H) , 7.30-7.40 (m, 4H) , 7.50 (m, 1H) , 7.70 (d, J=8 Hz 1H) , 8.12 (m, 1H) , 8.28 (m, 1H) .

Formación alternativa del INTERMEDIARIO 2 : A una solución con agitación de cloruro de I-propilmagnesio (1.6-M en dietiléter, 80 mL, 128 mmol) a -50 °C se agregó el INTERMEDIARIO 1 (39.5, 130 mmol) en THF (250 mL) por goteo durante 45 min. Como anteriormente, se desarrolló una "goma", pero no hasta que habían sido agregados 3/4 del INTERMEDIARIO 1 durante la adición del último 1/4, la mezcla se tornó en una suspensión. Esta fue agitada a -50°C durante 2h. No quedó material inicial (GCD) . A la mezcla, se agregó 3-nitrobenzaldehído (19.65, 130 mmol) durante 70 min a <-40°C. Cuando se completó la adición, el baño de enfriamiento fue removido y "la temperatura se dejó aumentar a -5°C. Se extinguió con solución acuosa saturada de NH4C1 seguida por trabajo como anteriormente, 50 mL de EtOAc dan 18.5 g del INTERMEDIARIO 2 cristalino seguidos por otros 7.1 g de la columna. Rendimiento TOTAL 61%.

INTERMEDIARIO 3: N,Jf-dietil-4- [ (3-nitrofenil) (1-piperacinil) metil] enzamida A una solución alcohólica del INTERMEDIARIO 2 (10.01 g, 30.5 mmol) en diclorometano (200 mL) se agregó bromuro de tionilo (2.58 mL, 33.6 mmol) . Después de una hora a temperatura ambiente la reacción fue lavada con bicarbonato de sodio acuoso saturada (100 mL) y la capa orgánica fue separada. La capa acuosa fue lavada con diclorometano (3 x 100 mL) y los extractos orgánicos combinados fueron secados (Na2S04) filtrados y concentrados. El bromuro de bencilo crudo fue disuelto en acetonitrilo (350 mL) y se agregó piperacina (10.5 g, 122 mmol) . Después de calentar la reacción durante una hora a 65°C, la reacción fue lavada con cloruro de amonio saturado/acetato de etilo y la capa orgánica fue separada. La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (3 x 100 mL) y los extractos orgánicos combinados fueron secados (Na2S04) , filtrados y concentrados para dar el INTERMEDIARIO 3 racémico .

El INTERMEDIARIO 3 racémico es resuelto para dar los INTERMEDIARIOS 4A y 4B enantioméricamente puros como sigue; INTERMEDIARIO 4a; Jf,.W-dietil-4- [ (S) - (3 -nitrofenil) (1-piperacinil) etil] benzamida El INTERMEDIARIO 3 fue disuelto en etanol (150 mL) y se le agregó ácido di-p-toluoil-L-tartárico (11.79 g, 1 equivalente) . El producto precipitó durante un periodo de 12 horas. El sólido fue recolectado por filtración y fue resuelto en etanol a reflujo hasta que se disolvió todo el sólido (aproximadamente 1200 mL de etanol) . Tras el enfriamiento el sólido fue recolectado por filtración y se repitió la recristalización una segunda vez. El sólido fue recolectado por filtración y fue tratado con hidróxido de sodio acuoso (2 M) y fue extraído con acetato de etilo. El extracto orgánico fue entonces secado (NaS04) , filtrado y concentrado para dar 1.986 g de INTERMEDIARIO 4a enantioméricamente puro. ^? RMN (400 MHz, CDC13) d 1.11 (s amplio, 3H) , 1.25 (s amplio, 3H) , 2.37 (s amplio, 4H) , 2.91 (t, J= 5 Hz, 4H) , 3.23 (s amplio, 2H) , 3.52 (s amplio, 2H) , 4.38 (S, 1H) , 7.31-7.33 (m, 2H) , 7.41-7.43 (m, 2H) , 7.47 (t, J= 8 Hz, 1H) , 7.75-7.79 (m, 1H) , 8.06-8.09 (m, 1H) , 8.30-8.32 (m, 1H) .

INTERMEDIARIO 4bj N, N-dietil-4- [ (R) - (3-nitrofenil) (1-piperacinil) metil] benzamida enantioméricamente pura El enantiómero (R) del INTERMEDIARIO 4b puede ser obtenido efectuando el procedimiento de resolución anterior con ácido di-p-toluoil-D-tartárico. La pureza quiral fue determinada por CLAP usando las siguientes condiciones: Columna Chiralpack AD (Daicel Chemical Industries) ; Velocidad de flujo 1 mL/minuto; Tiempo de ensayo 20 minutos a 25 °C; Isocrático 15% de etanol, 85% de hexano.

INTERMEDIARIO 5a o 5b; 4- ( (3-aminof enil) (4- [ (dietilamino) carbonil] f enil}metil)piperacin-l-carboxilado de ter-butilo A un solución de INTERMEDIARIO 4a o 4b (300 mg) en dioxano (40 mL) se agregó bicarbonato de di -ter-butilo (247 g; 1.5 eq) . Se disolvió carbonato de sodio (119 g; 1.5 eq) en agua (15 mL) y entonces se agregó en la solución de dioxano. Después de 12 horas la solución fue concentrada y entonces se le agregó bicarbonato de sodio saturado. La solución acuosa fue extraída con tres porciones de diclorometano y las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio anhidro, filtradas y concentradas para dar una espuma blanca. Sin mayor purificación, la espuma fue entonces disuelta en una mezcla de etanol, tetrahidrofurano, agua y cloruro de amonio saturado (15 L; relaciones 4:2:1:1 v/v) . Se agregaron granulos de hierro (422 g; 10 eq) y la solución fue calentada a 90°C durante 1.5 horas. La mezcla resultante fue enfriada, filtrada a través de Celite y concentrada. Se agregó bicarbonato de sodio saturado y la solución acuosa fue extraída con tres porciones de diclorometano y las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio anhidro, filtradas y concentradas para dar una espuma blanca de INTERMEDIARIO 5a ó 5b, respectivamente. El producto puede ser usado sin mayor purificación. (rendimiento de 92-99%) , 1H RMN (400 MHz, CDC13) 1.06-1.16 (m, 3H) , 1.17-1.26 (m, 3H) , 1.44 (s, 9H) , 2.28-2.39 (m, 4H) , 3.20-3.31 (s amplio, 2H) , 3.37-3.44 (s, amplio, 2H) , 3.48-3.58 (s, amplio, 2H) , 3.60-3.70 (s amplio, 2H) , 4.12 (s, 1H) , 6.51-6.55 (m, 1H) , 6.72 (t, J = 2.13 Hz, 1H) , 6.79 (d, J=8.17 Hz , 1H) , 7.06 (t, J = 7.46 Hz, 1H) , 7.29 (d, J= 7.82 Hz , 2H) , 7.43 (d, J= 7.82 Hz , 2H) .

Intermediario 6: 3-[(S)-{4-[ (dietilamino) carbonil] fenil] (piperacin-1-il)metil] fenilcarbamato de metilo Una solución de cloroformiato de metilo a temperatura ambiente (0.33 mL; 4.29 mmol) y polvo de zinc (0.36 g; 5.58 mmol) en tolueno (40 mL) se agitó durante 30 minutos y entonces se le agregó una solución de INTERMEDIARIO 5a (2.0 g; 4.29 mmol) en tolueno (45 mL) por goteo. La mezcla de reacción se agitó durante la noche, entonces fue filtrada sobre una almohadilla de celite (enjuagada con una gran cantidad de diclorometano) y concentrado bajo presión reducida. El residuo fue retirado en acetato de etilo y lavado con agua. La capa acuosa fue extraída con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio anhidro, filtradas y concentradas bajo presión reducida. La cromatografía en columna eluyendo con metanol al 2% en diclorometano dio el compuesto deseado (2.12 g; rendimiento del 85%) . El compuesto protegido con Boc fue retirado en diclorometano (35 mL) y se le agregó ácido trifluoroacético (3.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche y entonces se lavó con agua seguida por bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase orgánica fue secada sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada bajo presión reducida. La cromatografía en columna eluyendo con metanol al 5% y 1% de hidróxido de amino concentrado en diclorometano dio el INTERMEDIARIO 6 (1.64g; rendimiento del 100%). Pureza (CLAP-215mn) : > 99%; Pureza óptica (CLAP quiral - 215 nm) : > 99%. aH RMN (400MHz, CD30D) d 1.01 (t, J = 6.93 Hz," 3H) , 1.14 (t, J = 6.54 Hz, 3H) , 2.98-3.08 (s amplio, 4H) , 3.12-3.19 (s amplio, 3H), 3.39-3.48 (s amplio, 6H) , 3.64 (s, 3H) , 7.22-7.28 (s amplio, 4H) , 7.34 (d, J = 8.01 Hz, 1H) , 7.69-7.73 (m, 3H) . Encontrado: C, 54.03; H, 6.79; N, 10.00. C24H32N403 x 2.7 HCl x 0.6 H20 tiene C, 54.00; H, 6.7 s; N, 10.50%. [a]16D = + 6.3 grad (c 0.53, MeOH].

Intermediario 7: 3- [ (R) -{4- [ (dietilamino) carbonil] fenil} (piperacin-l-il)metil] fenilcarbamato de metilo H Sintetizado usando el INTERMEDIARIO 5b (2.5 g; 5.36 mmol) y el método descrito para el COMPUESTO 1. Obtenido 1.55 g; rendimiento del 68%. Pureza (CLAP-215nm) : > 97%; Pureza óptica (CLAP quiral - 215 nm) : > 99%. XH RMN base libre (400 MHz, CDC13) d 0.99-1.29 (s amplio, 6H) , 1.59-1.79 (s amplio, 2H) , 2.25-2.43 (s amplio, 2H) , 2.88 (t, J = 4.69 Hz, 4H) , 3.16-3.32 (s amplio, 2H) , 3.43-3.59 (s amplio, 2H) , 3.76 (s, 3H) , 4.20 (s, 1H) , 5.30 (s, 1H) , 7.11 (td, J = 7.23, 1.37 Hz, 1H) , 7.21 (t, J = 7.42 Hz, 1H) , 7.23-7.28 (m, 1H) , 7.28 (d, J = 8.40 Hz, 2H) , 7.38-7.42 (m, 1H) , 7.43 (d, J = 8.20Hz, 2H) . Encontrado: C, 51.43; H, 6.28; N, 9.35. C¿4H32N403 x 3.8 HCl tiene C, 51.19; H, 6.41; N, 9.95%.

Intermediario 8 : 3- [ (R) - { 4- [ (dietilamino) carbonil] fenil] (piperacin-1-il) metil] fenilcarbamato de etilo H Sintetizado usando el INTERMEDIARIO 5b (535 mg; 1.15 mmol) y el método descrito para el COMPUESTO 1, reemplazando el cloroformiato de metilo con cloroformiato de etilo. Obtenido 399 mg; rendimiento del 79%. Pureza (CLAP -215nm) : > 99%; Pureza óptica (CLAP quiral - 215mn) : > 99%. XH RMN base libre (400 MHz, CDC13) d 1.02-1.27 (s amplio, 6H) , 1.30 (t, J = 7.13Hz, 3H) , 1.64-1.75 (s amplio, 2H) , 2.28-2.41 (s amplio, 2H) , 2.88 (t amplio, J = 4.69Hz, 4H) , 3.16-3.32 (s amplio, 2H) , 3.43-3.59 (s amplio, 2H) , 4.17-4.23 (m, 1H) , 4.21 (c, J = 7.03Hz, 2H) , 5.30 (s, 1H) , 6.65 (s amplio, 1H) , 7.10 (td, J = 7.42, 1.37Hz, 1H) , 7.21 (t, J = 7.71Hz, 1H) , 7.23-7.28 (m, 1H) , 7.28 (d, J = 8.40Hz, 2H) , 7.39-7.43 (m, 1H) , 7.43 (d, J = 8.01Hz, 2H) . Encontrado: C, 54.19; H, 6.91; N, 9.94. C25H34N403 x 2.9 HCl x 0.6 H20 tiene C, 54.09; H, 6.92; N, 10.09%. [a]17D = -5.0 grad [c 0.52, MEOH].

Intermediario 9 : 3- [ (R) -{ 4- [ (dietilamino) carbonil] fenil} (piperacin-1-il) etil] fenilcarbamato de isobutilo Sintetizado usando el INTERMEDIARIO 5b (300 mg; 0.64 mmol) y el método descrito para el COMPUESTO 1, reemplazando el cloroformiato de metilo con cloroformiato de isobutilo. Obtenido 265 mg; rendimiento del 88%. Pureza (CLAP - 215nm) : > 99%; Pureza óptica (CLAP quiral - 215nm) : > 99%. XH RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 0.89 (d, J = 6.64Hz, 6H) , 1.00 (t, J = 6.83Hz, 3H) , 1.13 (t, J = 6.93Hz, 3H) , 1.80-1.95 (m, 1H), 3.10-3.21 (s amplio, 4H)> 3.25-3.35 (s amplio, 6H) , 3.38-3.48 (s amplio, 2H) , 3.82 (d, J = 6.64Hz, 2H) , 4.48 (s, 1H) , 7.09-7.17 (s amplio, 1H) , 7.19 (d, J = 4.88Hz, 2H) , 7.29 (d, J = 8.01Hz, 2H) , 7.58 (d, J = 7.81Hz, 2H) , 7.69 (s amplio, 1H) . Encontrado: C, 57.52; H, 7.29; N, 9.94. C27H38N403 x 2.6 HCl x 0.1 H20 tiene C, 57.58; H,7.30; N,9.95%. [ ]17D = -7.2 grad [c 0.53, MeOH] .

Compuesto lj 3-{ (S) -{4- [ (dietilamino) carbonil] fenil} [4- (2-metoxietil)piperacin-l-il]metil}fenilcarbamato de metilo En un frasco de microondas de 2 mL se agregó INTERMEDIARIO 6 (200 mg; 0.47 mmol) en DMF (0.9 mL) seguido por carbonato de potasio (130 mg; 0.94 mmol) y 2-bromoetil metil éter (58 µL; 0.61 mmol) . La mezcla de reacción fue calentada a 130°C durante 15 minutos entonces fue concentrada bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en diclorometano y lavado con una porción de bicarbonato de sodio acuoso saturado seguida por una porción de agua. La fase orgánica fue secada sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada bajo presión reducida. La cromatografía en columna eluyendo con metanol al 4% en diclorometano dio COMPUESTO 1 (157mg (sal de HCl) ; rendimiento del 68%) . Pureza (CLAP-215nm) : > 99%; Pureza óptica (CLAP quiral - 215nm) : > 990%. ^H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 0.98 (t, J = 6.54Hz, 3H) , 1.11 (t, J = 6.74Hz, 3H) , 3.07-3.17 (s amplio, 4H) , 3.28 (s, 3H) , 3.27-3.34 (s amplio, 3H) , 3.34-3.56 (s amplio, 6H) , 3.57-3.62 (s amplio, 3H) , 3.61 (s, 3H) , 5.08 (s, 1H) , 7.10-7.21 (s amplio, 3H) , 7.28 (d, J = 7.81 Hz , 2H) , 7.58 (d, J = 7.42Hz, 2H) , 7.67 (s amplio, 1H) . Encontrado: C, 52.29; H, 6.95; N, 8.49. C27H38N404 X 3.5 HCl X 0.6 H20 tiene C, 52.22; H, 6.93; N, 9.02%. [a] 1SD = +7.8 grad [c 0.51, MeOH] .

Compuesto 2: 3- ( (S) - (4-butilpiperacin-l-il) {4-[ (dietilamino) carbonil] fenil]metil) fenilcarbamato de metilo A una solución a temperatura ambiente de INTERMEDIARIO 6 (250 mg; 0.59 mmol) en 1, 2-dicloroetano (12 mL) se agregaron en el siguiente orden: butiraldehído (159 µL; 1.77 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (400 mg; 1.89 mmol) y ácido acético (33.7 µL; 0.59 mmol). La mezcla de reacción fue agitada durante 5 días y entonces fue diluida con diclorometano. La mezcla fue lavada con una porción de agua seguida por una porción de bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase orgánica fue secada sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada bajo presión reducida. La cromatografía en columna eluyendo con 4% a 5% de metanol en diclorometano dio el COMPUESTO 2 (229 mg; rendimiento del 81%) . Pureza (CLAP-215nm) : > 98%; Pureza óptica (CLAP quiral - 215nm) : > 99%. XH RMN base libre (400 NHz, CDC13) d 0.91 (t, J = 7.32Hz, 3H) , 1.04-1.25 (s amplio, 6H), 1.32 (sexteto, J = 7.48Hz, 2H), 1.47 (quinteto amplio, J = 7.23Hz, 2H) , 2.35 (t amplio, J = 7.03Hz, 2H) , 2.38-2.73 (s amplio, 8H) , 3.15-3.34 (s amplio, 2H) , 3.42-3.61 (s amplio, 2H) , 3.76 (s, 3H) , 4.21 (s, 1 H) , 6.61 (s, 1H) , 7.11 (d, J = 7.42Hz, 1H) , 7.18-7.31 (m, 4H) , 7.37-7.46 (m, 3H) . Encontrado: C, 55.45; H, 7.49; N, 9.07. C28H40N.O3 x 2.9 HCl x 1.1 H20 tiene C, 55.48; H, 7.50; N, 9.24%. [a] 16D = + 10.3 grad [c 0.52, MeOH] .

Compuesto 3- [ (S) -{4- [dietilamino) carbonil] fenil} (4-pentilpiperacin-l-il)metil] fenilcarbamato de metilo Sintetizado usando el INTERMEDIARIO 6 (200 mg; 0.47 mmol), 1-bromopentano (75.8 µL; 0.61 mmol) y el método descrito para el COMPUESTO 1. Obtenidos 182 mg; rendimiento del 78%. Pureza (CLAP-215nm) : > 99%; Pureza óptica (CLAP quiral-215nm) : > 99%. XH RMN (400 MHZ, CD3OD) d 0.86 (t, J = 6.71Hz, 3H) , 1.01 (t, J = 6.83Hz, 3H) , 1.14 (t, J = 6.64Hz, 3H) , 1.23-1.36 (m, 4H) , 1.61-1.72 (m, 2H) , 3.05-3.13 (m, 3H) , 3.13-3.20 (m, 3H) , 3.33-3.49 (s amplio, 6H) , 3.50-3.62 (s amplio, 2H) , 3.64 (s, 3H) , 4.86-5.06 (s amplio, 1H) , 7.18-7.29 (m,, 3H) , 7.32 (d, J = 5.01Hz, 2H) , 7.63-7.74 (m, 3H) . Encontrado: C, 58.52; H, 7.72; N, 9.25. C29H42N403 x 2.5 HCl x 0.5 H20 tiene C, 58.56; H, 7.71; N, 9.42%. [a]16D = +13.5 grad [c 0.49, MeOH] . Compuesto 4 : 3- [ (S) -{4- [ (dietilamino) carbonil] fenil} (4-propilpiperacin-l-il)metil] fenilcarbamato de metilo Sintetizado usando INTERMEDIARIO 6 (200 mg; 0.47 mmol), 1-yodopropano (59.5 µL; 0.61 mmol) y el método descrito para el COMPUESTO 1. Obtenidos 181 mg; rendimiento del 82%. Pureza ( CLAP-215mn) : > 99%; Pureza óptica (CLAP quiral -215nm) : > 99%. H RMN (400 MHz, CD3OD) , d 0.93 (t, J = 7.42Hz, 3H) , 1.01 (t, J = 7.42Hz, 3H) , 1.14 (t, J = 7.03Hz, 3H) , 1.63-1.75 (m, 2H) , 2.77 (s, 1H) , 2.91 (s, 1 H) , 3.06-3.13 (m, 3H) , 3.14-3.20 (m, 2H) , 3.24-3.39 (s amplio, 2H) , 3.39-3.50 (s amplio, 3H) , 3.53-3.63 (s amplio, 2H) , 3.64 (s, 3H) , 5.06-5.22 (s amplio, 1H) , 7.20-7.32 (m, 3H) , 7.34 (d, J = 8.20Hz, 2H) , 7.68-7.77 (m, 3H) , 7.90 (s, 1H) . [a]16D = + 11.4 grad [c 0.52, MeOH] .

Compuesto 5 : 3- ( (S) - [4- (ciclopropilmetil)piperacin- 1-il] {4- [ (dietilamino) carbonil] fenil]metil) enilcarbamato de metilo Sintetizado usando el INTERMEDIARIO 6 (200 mg; 0.47 mmol), bromometilciclopropano (58.6 µL; 0.61 mmol) y el método descrito para el COMPUESTO 1. Obtenidos 144 mg; rendimiento del 64%. Pureza (CLAP-215nm) : > 99%; Pureza óptica (CLAP quiral-215nm) : > 99%. ^? RMN base libre (400 MHz, CDCI3) d 0.09 (c, J = 4.75 Hz, 2H) , 0.49 (dtd, J = 7.81, 4.68, 1.37Hz, 2H) , 0.79-0.92 (s amplio, 1 H) , 1.01-1.27 (s amplio, 6H) , 2.26 (d, J = 6.44Hz, 2H) , 2.34-2.69 (s amplio, 8H) , 3.16-3.32 (s amplio, 2H) , 3.42-3.60 (s amplio, 2H) , 3.76 (s, 3H) , 4.22 (s, 1H) , 6.62 (s, 1H) , 7.11 (dt, J = 7.42, 1.37Hz, 1H) , 7.21 (t, J = 7.71Hz, 1H) , 7.24-7.27 (m, 1H) , 7.28 (d, J = 8.40Hz, 2H) , 7.37-7.42 (m, 1H) , 7.43 (d, J = 8.20Hz, 2H) . [a]17D = +7.5 grad [c 0.54, MeOH].

Compuesto 6 : 3- ( (S) - [4- (ciclobutilmetil)piperacin- 1-il] {4-[ (dietilamino) carbonil] fenil}metil) fenilcarbamato de metilo Sintetizado usando el INTERMEDIARIO 6 (200 mg; 0.47 mmol), bromuro de metilciclobutilo (68.7 µL; 0.61 mmol) y el método descrito para el COMPUESTO 1. Obtenidos 101 mg; rendimiento del 44%. Pureza (CLAP-215nm) : > 99%; Pureza óptica (CLAP quiral-215nm) : > 99%. XH RMN base libre (400 MHz, CDC13) d 1.01-1.30 (s amplio, 6H) , 1.58-1.73 (m, 3H) , 1.73-1.94 (m, 2H) , 1.98-2.09 (m, 2H) , 2.22-2.59 (s amplio, 10H) , 3.16-3.32 (s amplio, 2H) , 3.42-3.60 (s amplio, 2H) , 3.76 (s, 3H) , 4.19 (s, 1H) , 6.61 (s, 1H) , 7.11 (dt, J = 7.42, 1.37Hz, 1H) , 7.21 (t, J = 7.71Hz, 1H) , 7.23 -7.27 (m, 1H) , 7.27 (d, J = 8.98Hz, 2H) , 7.36-7.41 (m, 1H) , 7.42 (d, J = 8.20Hz, 2H) . [a]17D = +9.7 grad [c 0.49, MeOH] .

Compuesto 7 : 3-{ (R) -{4- [ (dietilamino) carbonil] fenil} [4- (2-metoxietil)piperacin-l-il]metil] fenilcarbamato de metilo A una suspensión a temperatura ambiente del clorofomiato de metilo (46 µL; 0.59 mmol) y zinc (polvo) (50.0 mg; 0.77 mmol) en tolueno anhidro (6 mL) fue agitado durante 30 minutos bajo nitrógeno, entonces se agregó por goteo una solución de 4-{ (R) - (3-aminofenil) [4- (2- metoxietil)piperacin-l-il] metil } -2v", N-dietilbenzamida (250 mg; 0.59 mmol) en tolueno anhidro (6 mL) . La mezcla de reacción se dejó agitar durante 40 minutos y entonces se filtró sobre una almohadilla de celite. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida y el residuo extraído en dos porciones de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio anhidro, filtradas y concentradas bajo presión reducida. La cromatografía en columna eluyendo con 3% de metanol y 0.5% de hidróxido de amonio en diclorometano dio el COMPUESTO 7 (100 mg; rendimiento del 35%) . Pureza (CLAP-215nm) : > 99%; Pureza óptica (CLAP quiral-215mn) : > 99%. XH RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 0.99 (t, J = 6.74Hz, 3H) , 1.12 (t, J = 6.83Hz, 3H) , 3.10-3.20 (s amplio, 4H) , 3.29 (s, 3H) , 3.27-3.31 (m, 4H) , 3.36-3.50 (s amplio, 4H) , 3.62 (s, 3H), 3.57-3.63 (m, 4H) , 4.50-4.59 (s amplio, 1H), 7.05-7.1 1 (s amplio, 1 H) , 7.12-7.19 (m, 2H) , 7.26 (d, J = 8.01Hz, 2H) , 7.53 (d, J = 8.01Hz, 2H) , 7.65 (s amplio, 1H) . Encontrado: C, 55.22; H, 7.07; N, 9.02. C27H38N4?4 x 2.8 HCl x 0.2 H20 tiene C, 55.12; H, 7.06; N, 9.52%. [a]16D = -8.4 grad [c 0.52, MeOH] .

Se produjo 4-{ (R) - (3-aminofenil) [4- (2-metoxietil) piperacin-1-il] metil} -N.N-dietilbenzamida como sigue; A una solución a temperatura ambiente de N,N- dietil-4- [ (R) - [4- (2-metoxietil)piperacin-l-il] (3 -ni trof enil) metil] benzamida (0.9 g; 1.98 mmol) en el sistema de solventes (etanol/tetrahidrofurano/agua/cloruro de amonio 4/2/1/1) (2.1 mL) se agregó hierro (polvo) (1.1 g; 19.8 mmol) . La mezcla de reacción fue calentada a 90 °C y agitada durante 5 horas. La mezcla de reacción se dejo enfriar a temperatura ambiente y se filtró sobre una almohadilla de celite. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida y el residuo fue retirado en acetato de etilo y lavado con una porción de agua. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada bajo presión reducida. La cromatografía en columna eluyendo con 2% de metanol y 1% de hidróxido de amonio en diclorometano dio la anilina (620 mg; rendimiento del 74%) .

Se produjo N, -dietil-4- [ (R) - [4- (2-metoxietil) piperacin-1-il] (3- nitrofenil) metil] benzamida como sigue; En un frasco de microondas de 5 mL se agregó INTERMEDIARIO 4b (1.7 g; 4.29 mmol) en DMF (4.0 mL) seguido por carbonato de potasio (1.19 g; 8.58 mmol) y 2-bromoetil metil éter (0.53 mL ; 5.58 mmol) . La mezcla de reacción fue calentada a 130°C durante 15 minutos y entonces concentrada bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en diclorometano y lavado con una porción de bicarbonato de sodio acuoso saturado seguida por una porción de agua. La fase orgánica fue secada sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada bajo presión reducida. La cromatografía en columna eluyendo con 4% de metanol en diclorometano dio el compuesto alquilado (0.9 g; rendimiento del 46%) .

Compuesto 8 : 3-{ (R) -{ 4- [ (dietilamino) carbonil] fenil} [4- (2-etoxietil)piperacin-l-il]metil}fenilcarbamato de metilo Sintetizado usando el INTERMEDIARIO 7 (266 mg; 0.63 mmol), 2-bromoetil etil éter (92 µL; 0.82 mmol) y el método descrito para el COMPUESTO 1. Obtenidos 225 mg (sal de HCl) + 32 mg; rendimiento del 82%. Pureza (CLAP-215nm) : > 99%; Pureza óptica (CLAP quiral-215nm) : > 99%. XH RMN (400 MHz, CD30D) d 1.00 (t, J = 6.74Hz, 3H) . 1.07-1.20 (m, 6H) , 2.77 (s, 1H) , 2.90 (s, 1H) , 3.10-3.18 (s amplio, 3H) , 3.19-3.24 (s amplio, 6H) , 3.33-3.39 (s amplio, 3H) , 3.63 (s, 3H) , 3.52-3.75 (m, 4H) , 5.01-5.22 (s amplio, 1H) , 7.19-7.26 (m, 2H) , 7.26-7.31 (m, 2H) , 7.34 (d, J = 7.42Hz, 2H) , 7.72 (s, 2H) , 7.86-7.94 (s amplio, 1H) . Encontrado: C, 53.58; H, 7.36; N, 8.99. C28H40N4O4 x 2.9 HCl x 1.4 H20 tiene C, 53.59; H, 7.34; N, 8.93%. [a]16D = -7.2 grad [c 0.50, MeOH] Compuesto 9 : 3-{ (R) - {4- [ (dietilamino) carbonil] fenil} [4- (3-metoxipropil)piperacin-l-il]metil}fenilcarbamato de metilo Sintetizado usando INTERMEDIARIO 4b (140 mg; 0.32 ) . 1_bromo-3-metoxiPropano para el primer paso (0.85 g; caol), 1 bromo COMPUESTO 7. , 58 mmol) y el método descrito para 5 „ . 1S» Pureza (CLAP-215nm) : > Obtenidos 24 mg; rendimiento del 15,. Pu ez . , ?15nm). > 99%. XH RMN base a . Pureza óptica (CLAP qu?ral-215nm) 9 -s , c Ui C _a r . , t _ T 03Hz , cnp . d 0 91 (quinteto amplio, J - - ^ libre ( 400 MHz , CDC13) d U . 9 ^ 1H) , 0.99-1.46 (s amplio, 6H) , 1.52-1.71 (s amplio, 2H) , 1.76 (quinteto amplio, J = 6.64Hz, 1H) , 2.22-2.66 (s amplio, 8H) , 3.15-3.29 (s amplio, 2H) , 3.32 (s, 3H) , 3.40 (t, J = 6.25Hz, 2H), 3.45-3.62 (s amplio, 2H) , 3.76 (s, 3H) , 4.20 (s, 1H) , 5.30 (s, 1H) , 6.62 (s, 1H) , 7.11 (d, J = 7.03Hz, 1H) , 7.23-7.32 (m, 4H) , 7.36-7.47 (m, 2H) . [a]16D [a] DI6 = -12.1 grad [c 0.24, MeOH] Compuesto 10 : 3- [ (R) -{4- [ (dietilamino) carbonil] fenil} (4-propilpiperacin-l-il)metil] fenilcarbamato de metilo Sintetizado usando el INTERMEDIARIO 7 (150 mg; 0.35 mmol); 1-bromopropano (41.7 µL; 0.46 mmol) y el método descrito para el COMPUESTO 1. Obtenidos 138 mg; rendimiento del 84%. Pureza (CLAP-215nm) : > 99%; Pureza óptica (CLAP quiral-215nm) : > 99%. aH RMN base libre (400 MHz, CDC13) d 0.89 (t, J = 7.32Hz, 3H) , 1.01-1.32 (s amplio, 6H) , 1.49 (sexteto, J = 7.61Hz, 2H) , 1.58- 1.76 (s amplio, 1H) , 2.30 (t amplio, J = 7.62Hz, 1H) , 2.34-2.64 (s amplio, 8H) , 3.15-3.35 (s amplio, 2H) , 3.42-3.60 (s amplio, 2H) , 3.76 (s, 3H) , 4.20 (s, 1H) , 6.62 (s, 1H) , 7.11 (d, J = 7.42Hz, 1H) , 7.21 (t, J = 7.71Hz, 1H) , 7.23-7.28 (m, 1H) , 7.28 (d, J = 8.40Hz, 2H) , 7.37-7.42 (m, 1H) , 7.42 (d, J = 8.01Hz, 2H) . Encontrado: C, 54.18; H, 7.00; N, 8.81. C27H38N403 x 3.6 HCl x 0.1 H20 tiene C, 54.08; H, 7.03; N, 9.34%. [a]16D = -8.4 grad [c 0.50, MeOH] . Compuesto 11: 3- ( (R) - (4-butilpiperacin-l-il) {4- [ (dietilamino) carbonil] fenil}metil) fenilcarbamato de metilo Sintetizado usando INTERMEDIARIO 7 (250 mg; 0.59 mmol) y el método descrito para el COMPUESTO 2. Obtenidos 226 mg; rendimiento del 80%. Pureza ( CLAP-215nm) : > 99%; Pureza óptica (CLAP quiral-215nm) : > 99%. aH RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.00 (t, J = 7.32Hz, 3H) , 1.10 (t, J = 6.74Hz, 3H) , 1.23 (t, J = 6.93Hz, 3H) , 1.42 (sexteto, 2H) , 1.64-1.76 (m, 2H) , 3.09-3.31 (s amplio, 10H) , 3.44-3.67 (s amplio, 4H) , 3.73 (s, 3H) , 4.60 (s, 1H) , 7.19-7.33 (m, 3H) , 7.39 (d, J = 8.01Hz, 2H) , 7.68 (d, J = 7.03Hz, 2H) , 7.74-7.84 (m, 1H) . Encontrado: C, 55.20; H, 7.20; N, 8.62 C28H40N4O3 x 3.5 HCl x 0.1 H20 tiene C, 54.96; H, 7.18; N, 9.16%. [a]16D = -9.7 grad [c 0.48, MeOH] .

Compuesto 12 : 3- [ (R) - { 4- [ (dietilamino) carbonil] fenil} (4-pentilpiperacin-l-il)metil] fenilcarbamato de metilo Sintetizado usando el INTERMEDIARIO 7 (250 mg; 0.59 mmol), 1-yodopentano (60.0 µL; 0.46 mmol) y el método descrito para el COMPUESTO 1. Obtenidos 128 mg; rendimiento del 73%. Pureza (CLAP-215mn) : > 99%; Pureza óptica (CLAP quiral-215nm) : > 99%. XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 0.85 (t, J = 6.73Hz, 3H) , 1.01 (t, J = 6.83Hz, 3H) , 1.14 (t, J = 6.74Hz, 3H) , 1.23-1.36 (m, 4H) , 1. 60-1.71 (m, 2H) , 3.07-3.19 (m, 6H) , 3.24-3.36 (s amplio, 1H) , 3.38-3.51 (m, 6H) , 3.53-3.62 (s amplio, 1H) , 3.64 (s, 3H) , 5.00-5.18 (s amplio, 1H) , 7.20-7.31 (m, 3H) , 7.34 (d, J = 8.40Hz, 2H) , 7. 67-7.76 (m, 3H) . Encontrado: C, 54.55; H, 7.20; N, 8.75. C29H42 4O3 x 3.9 HCl x 0.1 H20 tiene C, 54.54; H, 7.28; N, 8.77% . [a] 17D = -9.1 grad [c 0.47, MeOH] .

Compuesto 13: 3- ( (R) - [4- (ciclopropilmetil) piperacin-1-il] {4- [ (dietilamino) carbonil] fenil}metil) fenilcarbamato de metilo Sintetizado usando el INTERMEDIARIO 7 (150 mg; 0.35 mmol); bromometil ciclopropano (43.7 µL; 0.46 mmol) y el método descrito para el QOMPUESTO 1. Obtenidos 134 mg; rendimiento del 79%. Pureza (CLAP-215nm) : > 99%; Pureza óptica (CLAP quiral-215nm) : > 99%. 2H RMN (400 MHz, CD3OD) d 0.29-0.43 (m, 2H) , 0.61-0.74 (m, 2H) , 0.92-1.08 (s amplio, 4H) , 1.08-1.20 (s amplio, 3H) , 2.96-3.17 (m, 6H) , 3.28-3.49 (m, 4H) , 3.62 (s, 3H) , 3.48-3.81 (m, 4H) , 5.18 (s, 1H) , 7.18-7.27 (s amplio, 2H) , 7.27-7.41 (m, 3H) , 7.65-7.83 (s amplio, 3H) . Encontrado: C, 53.56; H, 6.71; N, 8.59. C28H35N4?3 x 4.1 HCl tiene C, 53.54; H, 6.76; N, 8.92%. [a]16D = -9.1 grad [c 0.47, MeOH]. [ ]16D = -8.8 grad [c 0.49, MeOH].

Compuesto 14 : 3- ( (R) - [4-ciclobutilmetil) piperacin-1-il] {4- [ (dietilamino) carbonil] fenil}metil) fenilcarbamato de metilo Sintetizado usando el INTERMEDIARIO 7 (150 mg; 0.35 mmol), bromuro de metilciclobutilo (51.6 µL; 0.46 mmol) y el método descrito para el COMPUESTO 1. Obtenidos 174 mg; rendimiento del 100%. Pureza (CLAP-215nm) : > 99%; Pureza óptica (CLAP quiral-215nm) : > 99%. H RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.01 (t, J = 6.45Hz, 3H) , 1.14 (t, J = 6.74Hz, 3H) , 1.75-1.87 (m, 3H) , 1.88-1.99 (m, 1H) , 2.10 (c, J = 8.20Hz, 2H) , 2.65- 2.78 (m, 1H) , 3.11-3.20 (m, 5H) , 3.24-3.3 7 (s amplio, 2H) , 3.39-3.56 (s amplio, 7H) , 3.64 (s, 3H) , 5.04-5.18 (s amplio, 1H) , 7.21-7.27 (m, 1H) , 7.27-7.32 (m, 2H) , 7.34 (d, J = 8.01Hz, 2H) , 7.68-7.77 (m, 3H) . Encontrado: C, 57.27; H, 7.36; N, 9.11. C29H40N4O3 x 2.8 HCl x 0.8 H20 tiene C, 57.18; H, 7.35; N, 9.20%. [ ]17D = -9.1 grad [c 0.49, MeOH] .

Compuesto 15; 3-{(R)-{4- [ (dietilamino) carbonil] fenil} [4- (2-metoxietil]piperacin-l-il]metil} nilcarbamato de etilo Sintetizado usando el INTERMEDIARIO 8 (150 mg; 0.34 mmol), 2-bromoetil metil éter (42.0 µL; 0.44 mmol) y el método descrito para el COMPUESTO 1. Obtenidos 125 mg (sal de HCl); rendimiento del 69%. Pureza (CLAP-215nm) : > 99%; Pureza óptica (CLAP quiral-215nm) : > 99%. aH RMN (400 MHz, CD30D) d 1.01 (t, J = 6.54Hz, 3H) , 1.14 (t, J = 7.03Hz, 3H) , 1.21 (t, J = 7.13Hz, 3H) , 3.12-3.18 (s amplio, 4H) , 3.31 (s, 3H) , 3.33 (dd, J = 5.86, 3.51Hz, 3H) , 3.37-3.52 (s amplio, 6H) , 3.64 (dd, J = 5.37, 4.59Hz, 4H) , 4.09 (c, J = 7.09Hz, 2H) , 7.18-7.23 (s amplio, 3H) , 7.31 (d, J = 8.01 Hz, 2H) , 7.59-7.64 (m, 2H) , 7.69 (s, 1H) . Encontrado: C, 57.93; H, 7.53; N,' 9.03. C28H40N4O4 x 2.0 HCl x 0.7 H20 tiene C, 57.77; H, 7.51; N, 9.62%. [a]16D = -8.7 grad [c 0.51, MeOH] .

Compuesto 16 : 3- ( (R) - (4-butilpiperacin-l-il) {4- [ (dietilamino) carbonil] fenil }metil) fenilcarbamato Sintetizado usando el INTERMEDIARIO 8 (112 mg; 0.26 mmol) y el método descrito para el COMPUESTO 2. Obtenidos 90 mg; rendimiento del 72%. Pureza (CLAP-215nm) : > 99%; Pureza óptica (CLAP quiral-215nm) : > 99%. 1H RMN base libre (400 MHz, CDC13) d 0.90 (t, J = 7.32Hz, 3H) , 1.02-1.25 (s amplio, 6H) , 1.25-1.36 (m, 1H) , 1.30 (t, J = 7.13Hz, 3H) , 1.40-1.51 (m, 2H) , 1.55-1.72 (s amplio, 1H) , 2.33 (t, J = 7.42Hz, 2H) , 2.37-2.61 (s amplio, 8H) , 3.16-3.33 (s amplio, 2H) , 3.42-3.60 (s amplio, 2H) , 4.21 (c, J = 7.09Hz, 2H) , 6.57 (s, 1H) , 7.11 (dt, J = 7.52, 1.32Hz, 1H) , 7.21 (t, J = 7.71Hz, 1H) , 7.24-7.27 (s amplio, 1H) , 7.28 (d, J = 8.20Hz, 2H) , 7.38 (s amplio. 1H) , 7.42 (d, J 8.20Hz, 2H) . [ ] 16D = -10.1 grad (c 0.52, MeOH] .

Compuesto 17 [3- ( (R) - [4- (ciclopropilmetil) piperacin-1-il] { 4- [ (dietilamino) carbonil] fenil }metil) fenil] carbamato de etilo Sintetizado usando el INTERMEDIARIO 8 (500 mg; 1.14 mmol) y el método descrito para el COMPUESTO 13. Obtenidos 453 mg (sal de HCl); Rendimiento del 75%. Pureza (CLAP-215mn) : > 99%; Pureza óptica (CLAP quiral-215nm) : > 99%. XH RMN base libre (400 MHz, CDC13) d 0.12-0.28 (m, 2H) , 0.49-0.65 (m, 2H) , 0.93-1.26 (m, 7H) , 1.29 (t, J = 7.13Hz, 3H) , 2.37-2.76 (m, 9H) , 3.13-3.31: (s amplio, 2H) , 3.42-3.58 (s amplio, 2H) , 4.20 (c, J = 7.16Hz, 2H) , 4.26 (s, 1H) , 5.29 (s, 1H) , 6.62 (s, 11-1), 7.05-7.11 (m, 1H) , 7.16-7.23 (m, 2H) , 7.27 (d, J = 8.20Hz, 2H) , 7.41 (d, J = 8.20Hz, 2H) , 7.45 (s, 1H) . Encontrado: C, 56.87; H, 7.66; N, 8.95. C29H 0N4O3 x 2.2 HCl x 2.2 H20 tiene C, 56.87; H, 7.67; N, 9.15%. [oc]16D = -9.6 grad [c 0.48, MeOH] .

Compuesto 18: {3- [ (R) -{4- [ (dietilamino) carbonil] fenil} (4-propilpiperacin-l-il)metil] fenil}carbamato de etilo Sintetizado usando el INTERMEDIARIO 8 (500 mg; 1.14 mmol) 1-yodopropano (41.7 µL; 0.46 mmol) y el método descrito para el COMPUESTO 1. Obtenidos 246 mg (sal de HCl); rendimiento del 45%. Pureza (CLAP-215nm) : > 99%; Pureza óptica (CLAP quiral-215mn) : > 99%. XH RMN base libre (400 MHz, CDC13) d 0.95 (t, J = 7.32Hz, 3H) , 0.99-1.26 (m, 6H) , 1.29 (t, J = 7.13Hz, 3H) , 1.68-1.90 (m, 2H) , 2.58-2.85 (s amplio, 5H) , 3.13-3.31 (s amplio, 2H) , 3.38-3.58 (s amplio, 2H), 4.19 (c, J = 7.09Hz, 2H) , 4.30 (s, 1H) , 5.28 (s, 1H) , 6.77 (s, 1H), 7.04 (dt, J = 4.39, 1.56Hz, 1H) , 7.19 (d, J = 5.27Hz, 2H) , 7.27 (d, J = 8.40Hz, 2H) , 7.40 (d, J = 8.20Hz, 2H) , 7.52 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) . Encontrado: C, 53.72; H, 7.15; N, 8.60. C25H40N4O3 x 3.9 HCl x 0.2 H20 tiene C, 53.68; H, 7.13; N, 8.94%. [a]16D = -12.1 grad [c 0.51, MeOH] .

Compuesto 19: {3- [ (R) -{4- [ (dietilamino) carbonil] fenil} (4-etilpiperacin-l-il)metil] fenil}carbamato de etilo Sintetizado usando el INTERMEDIARIO 8 (385 mg; 0.88 mmol), 1-bromoetano (85.0 µL; 1.14 mmol) y el método descrito para el COMPUESTO 1. Obtenidos 339 mg (sal de HCl); rendimiento del 74%. Pureza (CLAP-215nm) : > 99%; Pureza óptica (CLAP quiral-215nm) : > 99%. XH RMN (400 MHZ, CD3OD) d 1.01 (t, J= 6.83Hz, 3H) , 1.14 (t, J= 6.93Hz, 3H) , 1.20 (t, J = 7.13Hz, 3H), 1.28 (t, J= 7.32Hz, 3H) , 3.06-3.29 (m, 7H) , 3.27-3.49 (m, 4H) , 3.48-3.72 (m, 4H) , 4.09 (c, J = 7.09Hz, 2H) , 5.15-5.34 (s amplio, 1H) , 7.22-7.30 (m, 1H) , 7.30-7.42 (m, 4H) , 7.69-7.84 (m, 3 H) . Encontrado: C, 55.60; H, 7.07; N, 9.23. C27H3sN03 x 3.2 HCl tiene C, 55.60; H, 7.12; N, 9.61%. [ ]16D = -9.0 grad [c 0.54, MeOH].

Compuesto 20 : {3- [ (R) -{4- [ (dietilamino) carbonil] fenil} (4-metilpiperacin-l-il)metil] fenil}carbamato de etilo Sintetizado usando el INTERMEDIARIO 8 (500 mg; 1.14 mmol), fomaldehído (35% en agua, 780 µL; 0.44 mmol) y el método descrito para el CCMPUESTO 2, omitiendo el ácido acético. Obtenidos 426 mg (sal de HCl); rendimiento del 83%. Pureza (CLAP-215nm) : > 99%; Pureza óptica (CLAP quiral-215nm) : > 99%. XH RMN base libre (400 MHz, CDC13) d 0.99-1.25 (m, 6H), 1.29 (t, J = 7.13Hz, 3H) , 2.28 (s, 3H) , 2.32-2.61 (s amplio, 8H), 3.14-3.33 (s amplio, 2H) , 3.40-3.58 (s amplio, 2H) , 4.20 (c, J= 7.23Hz, 2H), 4.18 (s, 1H) , 6.60 (s, 1H) , 7.10 (d, J= 7.42Hz, 1H), 7.19 (t, J= 7.71Hz, 1H) , 7.23 (s, 1H) , 7.27 (d, J = 8.01Hz, 2H) , 7.37-7.41 (m, 1H) , 7.41 (d, J = 8.20 Hz, 2H) . [a]16D = -8.7 grad [c 0.55, MeOH] . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclamada como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un compuesto de fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, diastereómeros, enantiómeros y mezclas de los mismos: caracterizado porque R1 se selecciona de alquilo de C__6, alquenilo de C2_6, cicloalquilo de C3_g y cicloalquil de C3_6-alquilo de C__4, donde el alquilo de C_-6, el alquenilo de C2_6, el cicloalquilo de C3-e y el cicloalquil de C3-6-alquilo de C__4 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -R, -N02, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=0)R, -C(=0)OH, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -S03H, -S02R, -S(=0)R, -CN, -OH, -C(=0)0R, -C(=0)NR2, -NRC(=0)R, y -NRC(=0)-OR, donde R es, independientemente, un hidrógeno, cicloalquilo de C3~6 o

Claims

alquilo de C?-6; R2 se selecciona de -H, alquilo de C_._6 y cicloalquilo de C3_e, donde el alquilo de C?_e y el cicloalquilo de C3-e están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=0)R, -C(=0)OH, -NH2, -SH, -NHR, - NR2, -SR, -S03H, -S02R, -S(=0)R, -CN, -OH, -C(=0)OR, -C(=0)NR2, -NRC(=0)R, y -NRC(=0)-OR, donde R es, independientemente, un hidrógeno o alquilo de C_-6; y R3 se selecciona de alquilo de C?-6 y cicloalquilo de C3_6, donde el alquilo de C_.-S y el cicloalquilo de C3_6 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=0)R, -C(=0)OH, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -S03H, -S02R, -S(=0)R, -CN, -OH, -C(=0)OR, -C(=0)NR2, -NRC(=0)R, y -NRC(=0)-OR, donde R es, independientemente, un hidrógeno o alquilo de C?-6.
2 . El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es alquilo de C_-6, cicloalquilo de C3.6 y cicloalquil de C3-6-metilo, donde el alquilo de C?.6, el cicloalquilo de C3_6 y el cicloalquil de C3_s-metilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo de C_.-6, -CF3- alcoxi de C?-6 , cloro, flúor y bromo; R2 se selecciona de -H y alquilo de C?-3; y R3 se selecciona de alquilo de C_.-6, y cicloalquilo de C3-6.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque donde R1 se selecciona de alquilo C?.6, y cicloalquil de C3-6-metilo, donde el alquilo C_.-6, y el cicloalquil de C3-S-metilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de metoxi, etoxi e isopropoxi; R2 se selecciona de -H; y R3 se selecciona de metilo, etilo, propilo e isopropilo. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque donde R1 se selecciona de n-propilo, ciclopropilmetilo, n-pentilo, 2-metoxietilo, n-butilo, 2-isopropoxietilo, 2-etoxietilo, 3-metoxipropilo, ciclobutilmetilo, metilo y etilo; R2 se selecciona de -H; y R3 se selecciona de metilo y etilo. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es seleccionado de: Compuesto 1: 3- { (S) - {4- [ (dietilamino) carbonil] fenil} [4- (2-metoxietil)piperacin-l-il] metil} fenilcarbamato de metilo Compuesto 2 : 3- ( (S) - (4-butilpiperacin-l-il) {4- [ (dietilamino) carbonil] fenil] metil) fenilcarbamato de metilo Compuesto 3 : 3- [ (S) - {4- [dietilamino) carbonil] fenil} (4-pentilpiperacin-1-il) metil] fenilcarbamato de metilo
Compuesto 4: 3- [ (S) - {4- [ (dietilamino) carbonil] fenil} (4-propilpiperacin-1-il) metil] fenilcarbamato de metilo Compuesto 5: 3- ( (S) - [4- (ciclopropilmetil)piperacin-l-il] {4- [ (dietilamino) carbonil] fenil}metil) fenilcarbamato de metilo Compuesto 6: 3- ( (S) - [4- (ciclobutilmetil) piperacin-1-il] {4- [ (dietilamino) carbonil] fenil}metil) fenilcarbamato de metilo Compuesto 7: 3- { (R) - {4- [ (dietilamino) carbonil] fenil} [4- (2-metoxietil)piperacin-l-il] metil} fenilcarbamato de metilo Compuesto 8: 3- { (R) - {4- [ (dietilamino) carbonil] fenil} [4- (2-etoxietil)piperacin-l-il] metil} fenilcarbamato de metilo Compuesto 9: 3- { (R) - {4- [ (dietilamino) carbonil] fenil} [4- (3-metoxipropil)piperacin-l-il] metil} fenilcarbamato de metilo Compuesto 10: 3- [ (R) - {4- [ (dietilamino) carbonil] fenil} (4-propilpiperacin-1-il) metil] fenilcarbamato de metilo Compuesto 11: 3- ( (R) - (4-butilpiperacin-l-il) {4- [ (dietilamino) carbonil] fenil}metil) fenilcarbamato de metilo Compuesto 12 : 3- [ (R) - {4- [ (dietilamino) carbonil] fenil} (4-pentilpiperacin-1-il) metil] fenilcarbamato de metilo Compuesto 13: 3- ( (R) - [4- (ciclopropilmetil) piperacin-1-il] {4- [ (dietilamino) carbonil] fenil}metil) fenilcarbamato de metilo
Compuesto 14: 3- ( (R) - [4-ciclobutilmetil) piperacin-1-il] {4- [ (dietilamino) carbonil] fenil}metil) fenilcarbamato de metilo Compuesto 15: 3- { (R) - {4- [ (dietilamino) carbonil] fenil} [4- (2-metoxietil]piperacin-l-il]metil}fenilcarbamato de etilo Compuesto 16: 3- ( (R) - (4-butilpiperacin-l-il) {4- [ (dietilamino) carbonil] fenil }metil) fenilcarbamato Compuesto 17 : [3 - ( (R) - [4 - (ciclopropilmetil) piperacin-1-il] { 4 - [ (dietilamino) carbonil] fenil jmetil) fenil] carbamato de etilo Compuesto 18 : { 3 - [ (R) - {4 - [ (dietilamino) carbonil] fenil } (4-propilpiperacin-1-il) metil] fenil } carbamato de etilo Compuesto 19 : { 3 - [ (R) - { 4- [ (dietilamino) carbonil] fenil } (4-etilpiperacin-1-il) metil] fenil } carbamato de etilo Compuesto 20 : {3- [ (R) - {4- [ (aietilamino) carbonil] fenil } (4 -metilpiperacin-1-il) metil] fenil} carbamato de etilo y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque es para usarse como un medicamento .
7. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 en la elaboración de un medicamento para la terapia del dolor, ansiedad o trastornos gastrointestinales funcionales .
8. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y un soporte farmacéuticamente aceptable.
9. Oí método para la terapia del dolor en un animal de sangre caliente, caracterizado porque comprende el paso de administrar al animal que necesite de esa terapia una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 .
10. Un método para la terapia de trastornos gastrointestinales funcionales en un animal de sangre caliente, caracterizado porque comprende el paso de administrar a un mamífero que necesite de esa terapia una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5.
11. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula I, caracterizado porque comprende: hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con R^X: II donde R1 se selecciona de alquilo de C?.G, alquenilo de C2-5, cicloalquilo de C3_6 y cicloalquil de C3-5-alquilo de C1-4, donde el alquilo de C__e, el alquenilo de C2-s, el cicloalquilo de C3-6 y el cicloalquil de C3.6-alquilo de C?_4 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -R, -N02, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=0)R, -C(=0)OH, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -S03H, -S02R, -S(=0)R, -CN, -OH, -C(=0)OR, -C(=0)NR2, -NRC(=0)R, y -NRC(=0)-OR, donde R es, independientemente, un hidrógeno, cicloalquilo de C3_6 o alquilo de C_._s; R2 se selecciona de -H, alquilo de C_..6 y cicloalquilo de C3.s, donde el alquilo de C -5 y el cicloalquilo de C3_e están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=0)R, -C(=0)OH, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -S03H, -S02R, -S(=0)R, -CN, -OH, -C(=0)OR, -C(=0)NR2, -NRC(=0)R, y -NRC(=0)-OR, donde R es, independientemente, un hidrógeno o alquilo de C-S; y R3 se selecciona de alquilo de C_-e y cicloalquilo de C3-6, donde el alquilo de C?-6 y el cicloalquilo de C3.s están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=0)R, -C(=0)OH, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -SO_H, -SO_R, -S(=0)R, -CN, -OH, -C(=0)OR, -C(=0)NR2, -NRC(=0)R, y -NRC(=0)-OR, donde R es, independientemente, un hidrógeno o alquilo de C?-6.
12. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula III, caracterizado porque comprende: III hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con R? CHO: II donde R4 se selecciona de -H, alquilo de C___ y cicloalquilo de C3_6, donde el alquilo de C?_6 y el cicloalquilo de C3_e están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -R, -N02, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=0)R, -C(=0)0H, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -S03H, -S02R, -S(=0)R, -CN, -OH, -C(=0)OR, -C(=0)NR2, -NRC(=0)R, y -NRC(=0)-OR, donde R es, independientemente, un hidrógeno o alquilo de Ci-e; R2 se selecciona de -H, alquilo de C?_6 y cicloalquilo de C3_6, donde el alquilo de C__6 y el cicloalquilo de C3_e están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=0)R, -C(=0)0H, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -S03H, -S02R, -S(=0)R, -CN, -OH, -C(=0)OR, -C(=0)NR2, -NRC(=0)R, y -NRC(=0)-OR, donde R es, independientemente, un hidrógeno o alquilo de C -ß¡ y R3 se selecciona de alquilo de C_.-6 y cicloalquilo de C3_6, donde el alquilo de C?-6 y el cicloalquilo de C3_6 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo de C?_6, alquilo de C__6 halogenado, -CF3, alcoxi de C__6, cloro, flúor y bromo.
13. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula I, caracterizado porque comprende: hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV con R - 0-C(=0)-X; donde X es halógeno; R1 se selecciona de alquilo de C__6, alquenilo de C2-6, cicloalquilo de C3_6 y cicloalquil de C3_6-alquilo de C?-4, donde el alquilo de C__6, el alquenilo de C2_6, el cicloalquilo de C3_6 y el cicloalquil de C3_6-alquilo de C__4 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -R, -N02, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=0)R, -C(=0)OH, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -S03H, -S02R, -S(=0)R, -CN, -OH, -C(=0)0R, -C(=0)NR2, - NRC (=0) R, y -NRC(=0)-0R, donde R es, independientemente, un hidrógeno, cicloalquilo de C3_6 o alquilo de C?-ß; R2 se selecciona de -H, alquilo de C__6 y cicloalquilo de C3_6, donde el alquilo de C__6 y el cicloalquilo de C3-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=0)R, -C(=0)OH, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -S03H, -S02R, -S(=0)R, -CN, -OH, -C(=0)OR, -C(=0)NR2, -NRC (=0) R, y -NRC(=0)-OR, donde R es, independientemente, un hidrógeno o alquilo de C?-S; y R3 se selecciona de alquilo de C__6 y cicloalquilo de C3.6, donde el alquilo de C__6 y el cicloalquilo de C3-s están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=0)R, -C(=0)OH, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -S03H, -S02R, -S(=0)R, -CN, -OH, -C(=0)OR, -C(=0)NR2, -NRC(=0)R, y -NRC(=0)-OR, donde R es, independientemente, un hidrógeno o alquilo de C_-6.
14. Un compuesto, caracterizado porque se selecciona de: 3- [ (R) ] - {4- [ (dietilamino) carbonil] feniljpiperacin-l-il) metil] fenilcarbamato de etilo 3- [ (R) ] - {4- [ (dietilamino) carbonil] fenil}piperacin-1-il) metil] fenilcarbamato de isobutilo enantiómeros de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos.