UA82872C2 - Benzo [1,2,5] thiadiazole compounds - Google Patents
Benzo [1,2,5] thiadiazole compounds Download PDFInfo
- Publication number
- UA82872C2 UA82872C2 UAA200509353A UA2005009353A UA82872C2 UA 82872 C2 UA82872 C2 UA 82872C2 UA A200509353 A UAA200509353 A UA A200509353A UA 2005009353 A UA2005009353 A UA 2005009353A UA 82872 C2 UA82872 C2 UA 82872C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- phenyl
- width
- alkyl
- carbon
- benzo
- Prior art date
Links
- PDQRQJVPEFGVRK-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzothiadiazole Chemical class C1=CC=CC2=NSN=C21 PDQRQJVPEFGVRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 263
- -1 hydroxyC.i.dalalkyl Chemical group 0.000 claims description 250
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 123
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 112
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 100
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 90
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 86
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 55
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 48
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 45
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 30
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 25
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 23
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical class NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 20
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 12
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 claims description 11
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 claims description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 10
- AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N hypofluorous acid Chemical compound FO AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004566 azetidin-1-yl group Chemical group N1(CCC1)* 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 6
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 6
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 6
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 206010052747 Adenocarcinoma pancreas Diseases 0.000 claims description 5
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061968 Gastric neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 231100000029 gastro-duodenal ulcer Toxicity 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 201000002094 pancreatic adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 claims description 4
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000006533 methyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 claims description 4
- 125000004571 thiomorpholin-4-yl group Chemical group N1(CCSCC1)* 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000006507 2,4-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(F)C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000006179 2-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000006512 3,4-dichlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 208000023514 Barrett esophagus Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023665 Barrett oesophagus Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020289 C-cell hyperplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010070568 Thyroid C-cell hyperplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 claims description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004562 2,3-dihydroindol-1-yl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000006508 2,6-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006280 2-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006494 2-trifluoromethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(=C1[H])C([H])([H])*)C(F)(F)F 0.000 claims description 2
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 101150004624 Cst8 gene Proteins 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 claims description 2
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 claims description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000004129 indan-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C2([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005487 naphthalate group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 claims description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 2
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 2
- 125000005302 thiazolylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(S1)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 claims description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 3
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 241001444063 Aronia Species 0.000 claims 1
- 235000009025 Carya illinoensis Nutrition 0.000 claims 1
- 241001453450 Carya illinoinensis Species 0.000 claims 1
- 102100032050 Elongation of very long chain fatty acids protein 2 Human genes 0.000 claims 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 claims 1
- 101000921368 Homo sapiens Elongation of very long chain fatty acids protein 2 Proteins 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical group C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 claims 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 claims 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 claims 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 4
- ARLKVQYMFRECLV-JSGCOSHPSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanamide Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)=CNC2=C1 ARLKVQYMFRECLV-JSGCOSHPSA-N 0.000 abstract 2
- 108091005932 CCKBR Proteins 0.000 abstract 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 178
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 160
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 102
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 76
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 64
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 57
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 57
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 50
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 50
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 49
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 46
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 37
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 29
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 25
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 25
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 22
- CXAICGCTHOWKPP-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzothiadiazole-4-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC2=NSN=C12 CXAICGCTHOWKPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- AGJBKFAPBKOEGA-UHFFFAOYSA-M 2-methoxyethylmercury(1+);acetate Chemical compound COCC[Hg]OC(C)=O AGJBKFAPBKOEGA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WGRPQCFFBRDZFV-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC=CC(C(N)=O)=C1 WGRPQCFFBRDZFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 241001446467 Mama Species 0.000 description 17
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 15
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 15
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 15
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 15
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 14
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 14
- 102100021022 Gastrin Human genes 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 14
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 14
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 14
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 10
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- 238000013504 emergency use authorization Methods 0.000 description 9
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JSPCTNUQYWIIOT-UHFFFAOYSA-N piperidine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCCCC1 JSPCTNUQYWIIOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- XXUNIGZDNWWYED-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(N)=O XXUNIGZDNWWYED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 6
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 6
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 230000036541 health Effects 0.000 description 6
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 6
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 6
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 6
- STKLWCKTSXLYGY-UHFFFAOYSA-N thiadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CSN=N1 STKLWCKTSXLYGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZIRHHEZLJGORGU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O ZIRHHEZLJGORGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004859 Cholecystokinin Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108090001085 Cholecystokinin Receptors Proteins 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 5
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 5
- SZJIQLSCDIEJFC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=C(F)C=C1 SZJIQLSCDIEJFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C#N)C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VAMXMNNIEUEQDV-UHFFFAOYSA-N methyl anthranilate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1N VAMXMNNIEUEQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 4
- HEBCHXWBNUEWKN-UHFFFAOYSA-N (2-amino-5-bromophenyl)-piperidin-1-ylmethanone Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1C(=O)N1CCCCC1 HEBCHXWBNUEWKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MYSAXQPTXWKDPQ-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-4-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1[N+]([O-])=O MYSAXQPTXWKDPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-M 2-nitrobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SUHYJVCHLDIPIY-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-2-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O SUHYJVCHLDIPIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AMTMJWQFCRLFFE-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-nitrobenzoic acid piperidine Chemical compound C1CCNCC1.OC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O AMTMJWQFCRLFFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IZBFYNYRKIUGSG-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-2-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(I)C=C1[N+]([O-])=O IZBFYNYRKIUGSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical class CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000343235 Maso Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100061516 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) csk1 gene Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical class NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 3
- OMLXTAOVUPZLAC-UHFFFAOYSA-N (2-amino-4-methoxyphenyl)-piperidin-1-ylmethanone Chemical compound NC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N1CCCCC1 OMLXTAOVUPZLAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHUAYYPHTXABQJ-UHFFFAOYSA-N (3-aminonaphthalen-2-yl)-piperidin-1-ylmethanone Chemical compound NC1=CC2=CC=CC=C2C=C1C(=O)N1CCCCC1 PHUAYYPHTXABQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGXUCUWVGKLACF-UHFFFAOYSA-N (3-methylphenyl)methanamine Chemical compound CC1=CC=CC(CN)=C1 RGXUCUWVGKLACF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAGWUKAFTJACQB-HHHXNRCGSA-N (3R)-3-(4-chlorophenyl)-2-[(5-chloropyridin-2-yl)methyl]-4-fluoro-3-[(1-hydroxycyclopropyl)methoxy]-6-(2-hydroxypropan-2-yl)isoindol-1-one Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)[C@@]1(N(C(C2=CC(=CC(=C12)F)C(C)(C)O)=O)CC1=NC=C(C=C1)Cl)OCC1(CC1)O LAGWUKAFTJACQB-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 2
- LSEHSJLVZYJZAK-UHFFFAOYSA-N (4-methoxy-2-nitrophenyl)-piperidin-1-ylmethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N1CCCCC1 LSEHSJLVZYJZAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDJFXRVGCQJCSF-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4,5-dichloro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Br NDJFXRVGCQJCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQTLZJODEOHALT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(O)=O NQTLZJODEOHALT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGPVTNAJFDUWLF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-fluorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(F)=CC=C1C(O)=O LGPVTNAJFDUWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPGKFFKUTVJVPY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C(N)=C1 RPGKFFKUTVJVPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical compound CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPNBHIFDKUTYSB-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-4-(trifluoromethyl)benzoic acid;piperidine Chemical compound C1CCNCC1.OC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1[N+]([O-])=O XPNBHIFDKUTYSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMEMHNYHGJJMEK-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-4-propan-2-ylbenzoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C(O)=O)C([N+]([O-])=O)=C1 LMEMHNYHGJJMEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFXOLBNQYFRSLQ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C=C(C(O)=O)C(N)=CC2=C1 XFXOLBNQYFRSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTHPXJQLZIGPLM-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Br)=CC=C1C(Cl)=O NTHPXJQLZIGPLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBTSLOIHMKNMLR-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-2-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(I)=CC=C1C(Cl)=O YBTSLOIHMKNMLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APKFPKLTEJAOJI-UHFFFAOYSA-N 6-butyldec-5-en-5-ylstannane Chemical compound CCCCC([SnH3])=C(CCCC)CCCC APKFPKLTEJAOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004939 6-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC=C1* 0.000 description 2
- QOJPDSCFDMZCOW-UHFFFAOYSA-N C1CCNCC1.NC1=CC(Cl)=CC=C1C(O)=O Chemical compound C1CCNCC1.NC1=CC(Cl)=CC=C1C(O)=O QOJPDSCFDMZCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHRKVQWBYABCFO-UHFFFAOYSA-N C1CCNCC1.OC(=O)C1=CC=C(I)C=C1[N+]([O-])=O Chemical compound C1CCNCC1.OC(=O)C1=CC=C(I)C=C1[N+]([O-])=O YHRKVQWBYABCFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- 101710089098 Cholecystokinins Proteins 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229940064734 aminobenzoate Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 2
- XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N doxycycline monohydrate Chemical compound O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 2
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 241000238565 lobster Species 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- YPSSCICDVDOEAI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4-chlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1N YPSSCICDVDOEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSNRVHNXSYBHSI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4-iodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(I)C=C1N FSNRVHNXSYBHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical group COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical group CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000003893 regulation of appetite Effects 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 125000001010 sulfinic acid amide group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 2
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHDTZKBYJCULMO-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl)methanimine Chemical compound ClC1=CC=C(C=N)C(Cl)=C1 QHDTZKBYJCULMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUCQDDFUFUNKSZ-UHFFFAOYSA-N (2-amino-4-bromophenyl)-piperidin-1-ylmethanone Chemical compound NC1=CC(Br)=CC=C1C(=O)N1CCCCC1 NUCQDDFUFUNKSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKLDDJIPQCUQIK-UHFFFAOYSA-N (2-amino-4-chlorophenyl)-(azepan-1-yl)methanone Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)N1CCCCCC1 IKLDDJIPQCUQIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXCMEPPGQOXIFP-UHFFFAOYSA-N (2-amino-4-ethylphenyl)-piperidin-1-ylmethanone Chemical compound NC1=CC(CC)=CC=C1C(=O)N1CCCCC1 CXCMEPPGQOXIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMEMXAYWBCYQLQ-UHFFFAOYSA-N (2-amino-4-iodophenyl)-piperidin-1-ylmethanone Chemical compound NC1=CC(I)=CC=C1C(=O)N1CCCCC1 BMEMXAYWBCYQLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEOCFQMQSQSUEV-UHFFFAOYSA-N (2-amino-6-chlorophenyl)-piperidin-1-ylmethanone Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1C(=O)N1CCCCC1 ZEOCFQMQSQSUEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTQPHOSNYIGPC-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-piperidin-1-ylmethanone Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)N1CCCCC1 YJTQPHOSNYIGPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFOOVZCXWVAWOV-RUZDIDTESA-N (3r)-5-[2-(8-azaspiro[4.5]decane-8-carbonyl)-4,6-dimethylanilino]-3-naphthalen-1-yl-5-oxopentanoic acid Chemical compound C=1C(C)=CC(C)=C(NC(=O)C[C@H](CC(O)=O)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C=1C(=O)N(CC1)CCC21CCCC2 MFOOVZCXWVAWOV-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- PVMYMATVJZWECH-UHFFFAOYSA-N (4-ethyl-2-nitrophenyl)-piperidin-1-ylmethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(CC)=CC=C1C(=O)N1CCCCC1 PVMYMATVJZWECH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUVZHZAOWDHBOU-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichlorophenyl)ethanamine Chemical compound CC(N)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl OUVZHZAOWDHBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBPKWFKAYDHOQW-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)ethanamine Chemical compound CC(N)C1=CC=C(F)C=C1F VBPKWFKAYDHOQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- RKIPCZGWRCITOW-UHFFFAOYSA-N 1-cycloundecyl-1,5-diazacycloundecane Chemical compound C1CCCCCCCCCC1N1CCCNCCCCCC1 RKIPCZGWRCITOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTUGGGLMQBJCBN-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CI BTUGGGLMQBJCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,5-benzodiazepine Chemical class N1C=CC=NC2=CC=CC=C12 ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJERVIAZLFHHCZ-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzothiadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC2=NSN=C12 NJERVIAZLFHHCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSFBEAASFUWWHU-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C(Cl)=C1 YSFBEAASFUWWHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- WCGPCBACLBHDCI-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C(F)=C1 WCGPCBACLBHDCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxyoxolane Chemical compound COC1CCC(OC)O1 GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQWFRBVVABTUKS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,5-dichlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1C(O)=O MQWFRBVVABTUKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNNICQAVXPXQAH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-bromobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(Br)=CC=C1C(O)=O BNNICQAVXPXQAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWIIUIVETQQQHX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-iodobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(I)=CC=C1C(O)=O KWIIUIVETQQQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLANUJFZFLOOLP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methylbenzenecarbothioic S-acid piperidine Chemical compound C1CCNCC1.CC1=CC=C(C(O)=S)C(N)=C1 WLANUJFZFLOOLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZFZCPORGHVJGO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methylbenzenecarbothioic s-acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=S)C(N)=C1 DZFZCPORGHVJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXOWHCCVISNMIX-UHFFFAOYSA-N 2-aminonaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(O)=O)C(N)=CC=C21 CXOWHCCVISNMIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIGDKAHWXMBLIV-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-3-methylbenzamide Chemical compound CCC1=C(C)C=CC=C1C(N)=O MIGDKAHWXMBLIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJYLUJIHMBLIMQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4-methylbenzamide Chemical compound CCC1=CC(C)=CC=C1C(N)=O HJYLUJIHMBLIMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDNGKYGLSXVGAA-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-3-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC=CC(C(N)=O)=C1I ZDNGKYGLSXVGAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001216 2-naphthoyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- GITBSGCBOYJXHA-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-4-sulfanylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(S)C=C1[N+]([O-])=O GITBSGCBOYJXHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOQYDURHXZVLFT-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-2-pyridin-2-ylethanethioamide Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C(=S)N)C1=CC=CC=C1 FOQYDURHXZVLFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKMRPIFEAVFPHQ-UHFFFAOYSA-N 3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-1H-isoquinolin-2-yl-(2-amino-4-chlorophenyl)methanone Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)N1CC2CCCCC2CC1 AKMRPIFEAVFPHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XARYJOXUKMCJBP-UHFFFAOYSA-N 4-(fluoromethyl)-2-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(CF)C=C1[N+]([O-])=O XARYJOXUKMCJBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEJHBEDHLLBJFW-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 WEJHBEDHLLBJFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFPZDVAZISWERM-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C=C1Cl CFPZDVAZISWERM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZNXALJXBRSMFL-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-methyl-2-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O KZNXALJXBRSMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- QLMRDNPXYNJQMQ-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-1-methyl-2-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=C(I)C=C1[N+]([O-])=O QLMRDNPXYNJQMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVXGRADJIFIBIO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-6-phenylpyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC(OC)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 NVXGRADJIFIBIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYZKISWGGPKREZ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2,1,3-benzothiadiazole Chemical compound CC1=CC=CC2=NSN=C12 IYZKISWGGPKREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMVMEDNWLVERLA-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-2,1,3-benzothiadiazole-4-sulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C2=NSN=C12 IMVMEDNWLVERLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033646 Acute and chronic pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 244000291564 Allium cepa Species 0.000 description 1
- 235000002732 Allium cepa var. cepa Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000010751 BS 2869 Class A2 Substances 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 235000002568 Capsicum frutescens Nutrition 0.000 description 1
- 108010089448 Cholecystokinin B Receptor Proteins 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008620 Fagopyrum esculentum Species 0.000 description 1
- 235000009419 Fagopyrum esculentum Nutrition 0.000 description 1
- 102000052874 Gastrin receptors Human genes 0.000 description 1
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- IEKOTSCYBBDIJC-UHFFFAOYSA-N N(2)-(3,4-dichlorobenzoyl)-N,N-dipentyl-alpha-glutamine Chemical compound CCCCCN(CCCCC)C(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 IEKOTSCYBBDIJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 101100366702 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) SSK2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 101150101918 TSC22D3 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710185494 Zinc finger protein Proteins 0.000 description 1
- 102100023597 Zinc finger protein 816 Human genes 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- 229960002130 benzoin Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical group BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 125000006268 biphenyl-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- MKJQIOMCOYQKNP-UHFFFAOYSA-N bromomethane;magnesium Chemical compound [Mg].BrC MKJQIOMCOYQKNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- UEJWRQDKIBEMCR-UHFFFAOYSA-L calcium;sodium;carbonate Chemical compound [Na+].[Ca+2].[O-]C([O-])=O UEJWRQDKIBEMCR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QXJJQWWVWRCVQT-UHFFFAOYSA-K calcium;sodium;phosphate Chemical compound [Na+].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O QXJJQWWVWRCVQT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003743 cholecystokinin B receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,4-diene Chemical compound C1C=CCC=C1 UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCIXKGXIYUWCLL-HOSYLAQJSA-N cyclopentanol Chemical class O[13CH]1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-HOSYLAQJSA-N 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- KAEHGTRAXGGNBL-HSZRJFAPSA-N devazepide Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)C=1N=C2[CH]C=CC=C2C=1)N=1)N(C)C2=CC=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 KAEHGTRAXGGNBL-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- 229950007317 devazepide Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 235000005686 eating Nutrition 0.000 description 1
- 101150026638 eca gene Proteins 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- PZJSZBJLOWMDRG-UHFFFAOYSA-N furan-2-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CO1 PZJSZBJLOWMDRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYEFKCRAAGLNHW-UHFFFAOYSA-N furan-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C=1C=COC=1 CYEFKCRAAGLNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 208000015419 gastrin-producing neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- OKGNKPYIPKMGLR-ZPCKCTIPSA-N gastrins Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CN=CN1 OKGNKPYIPKMGLR-ZPCKCTIPSA-N 0.000 description 1
- 230000007661 gastrointestinal function Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-BJUDXGSMSA-N iodoethane Chemical group [11CH3]CI HVTICUPFWKNHNG-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229950001743 itriglumide Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229950000165 lorglumide Drugs 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- MMSODGJNFCCKAZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4-bromobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1N MMSODGJNFCCKAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGHVUURTQGBABT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-chlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1N IGHVUURTQGBABT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTWDMAAPIWOIFZ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-2-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O YTWDMAAPIWOIFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOKIFDFIGLFMFY-UHFFFAOYSA-N methyl 4-iodo-2-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(I)C=C1[N+]([O-])=O BOKIFDFIGLFMFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102398 methyl anthranilate Drugs 0.000 description 1
- 230000002073 mitogenetic effect Effects 0.000 description 1
- JLESVLCTIOAHPT-UHFFFAOYSA-N mmai Chemical compound C1=C(C)C(OC)=CC2=C1CC(N)C2 JLESVLCTIOAHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- IMNDHOCGZLYMRO-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 IMNDHOCGZLYMRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCJCIZAANYCYFG-UHFFFAOYSA-N n-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)acetamide Chemical compound C1=C(NC(=O)C)C=CC2=NSN=C21 DCJCIZAANYCYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAMCRRDMORMCSM-UHFFFAOYSA-N n-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound FC(F)(F)NC(=O)C1=CC=CC=C1 PAMCRRDMORMCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAZJILXGKNHGJZ-UHFFFAOYSA-N n-[5-bromo-2-(piperidine-1-carbonyl)phenyl]-2,1,3-benzothiadiazole-4-sulfonamide Chemical compound C=1C=CC2=NSN=C2C=1S(=O)(=O)NC1=CC(Br)=CC=C1C(=O)N1CCCCC1 UAZJILXGKNHGJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDIDYFBTIZOPLA-UHFFFAOYSA-N n-ethylbenzamide Chemical compound CCNC(=O)C1=CC=CC=C1 SDIDYFBTIZOPLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UICIJOHWFFTRLI-UHFFFAOYSA-N n-phenylpiperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)NC1=CC=CC=C1 UICIJOHWFFTRLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLVDRILZZAPGNA-UHFFFAOYSA-N n-phenylthiophen-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CS1 JLVDRILZZAPGNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AACVIJSESUHQOI-UHFFFAOYSA-N n-phenylthiophen-3-amine Chemical group C=1C=CC=CC=1NC=1C=CSC=1 AACVIJSESUHQOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGUPWXNCOACHRQ-UHFFFAOYSA-N n-propoxyaniline Chemical compound CCCONC1=CC=CC=C1 BGUPWXNCOACHRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N o-hydroxybenzoic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1O GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- ZOUWOGOTHLRRLS-UHFFFAOYSA-N palladium;phosphane Chemical compound P.[Pd] ZOUWOGOTHLRRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 1
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 1
- JAMNHZBIQDNHMM-UHFFFAOYSA-N pivalonitrile Chemical compound CC(C)(C)C#N JAMNHZBIQDNHMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000018406 regulation of metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003979 response to food Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 1
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- ARYHTUPFQTUBBG-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CS1 ARYHTUPFQTUBBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNMBSXGYAQZCTN-UHFFFAOYSA-N thiophen-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C=1C=CSC=1 QNMBSXGYAQZCTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- IPILPUZVTYHGIL-UHFFFAOYSA-M tributyl(methyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](C)(CCCC)CCCC IPILPUZVTYHGIL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YLGRTLMDMVAFNI-UHFFFAOYSA-N tributyl(prop-2-enyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)CC=C YLGRTLMDMVAFNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід забезпечує сполуки, які є модуляторами рецептора ССК2. Більш особливо, даний винахід 2 забезпечує бензо|1,2,5)гіадіазоли, які є модуляторами рецептора ССК2, що корисні при лікуванні хворобливих станів, опосередкованих активністю рецептора ССК2.
Даний винахід відноситься до лігандів рецептора гастрину та холецистокініну (ССК). Винахід також відноситься до способів одержання таких лігандів та до сполук, які є корисними, як проміжні сполуки, в таких способах. Винахід, крім того, відноситься до фармацевтичних композицій, які містять такі ліганди, та до 70 способів одержання таких фармацевтичних композицій.
Гастрини та холецистокініни являють собою структурно зв'язані нейропептиди, які існують в шлунково-кишковій тканині, гастриномі та, у разі холецистокінінів, у центральній нервовій системі |У Н.
УУаїви, Сазігоіпіезііпа!| Ногтопевз, І. К. доппвоп, ейд., Камеп Ргезз, Мем/ ХогкК, 1994, р.11.
Знайдено декілька форм гастрину, включаючи 34-, 17- та 14-амінокислотні види з мінімальним активним 12 фрагментом, що є С-кінцевим тетрапептидом (ТтрМефгАвзрРІе-МН».), який описано в літературі та який має повну фармакологічну активність (НУ. Тгасу апа К.А. ОСгедогу, Майшге (Іопадоп), 1964, 204:935-938). Багато робот було приділено синтезу аналогів цього тетрапептиду (та М-захищених похідних Вос-ТтрМегАзрРпе-МН»), намагаючись пояснити взаємозв'язок між структурою та активністю.
Природний холецистокінін являє собою 33 амінокислотний пептид (ССК-33), С-кінцеві 5 амінокислот якого ідентичні таким же амінокислотам гастрину. Також природно знайдений він являє собою С-кінцевий октапептид (ССК-8) ССК-33. Огляд рецепторів ССК, лігандів та їх активності може бути знайдений в |Р. де Тийіо еї а). (Ехр. Оріп. Іпмевзі. Огидв, 2000, 9 (1): 129-146)).
Гастрин та холецистокінін є ключовими регуляторами шлунково-кишкової функції. Крім того, холецистокінін є нейротрансмітером в мозку. Гастрин є одним з трьох первинних стимуляторів секреції шлункової кислоти. На с 22 додаток до сильного стимулювання шлункової кислоти, гастрин має трофічний ефект на шлунково-кишкову Ге) слизову оболонку та залучений, як трофічний гормон деяких аденокарцином, включаючи панкреатичні, колоректальні, стравохідні та малі клітини легені.
Холецистокінін стимулює моторику кишечнику, стиснення жовчного міхура та секрецію панкреатичного ензиму, та відомо, що він має трофічні дії на підшлункову залозу, таким чином збільшуючи, зокрема, с продукування панкреатичного ензиму. Холецистокінін також інгібує спорожнення шлунку та має різні впливи в м. центральній нервовій системі, включаючи регулювання апетиту та болю.
Гастрин діє на ССК2 (інакше відомі як рецептори гастрин/ССК-В), тоді як холецистокінін діє як на ССК2, со так і на рецептори ССК1 (інакше відомі як рецептори холецистокінін/ССК-А). Сполуки, які зв'язуються з сі рецепторами холецистокініну та/або гастрину, важливі завдяки їх потенційному фармацевтичному використанню 32 як антагоністів природних пептидів або міметиків природних пептидів, діючи як часткові або повні агоністи на с рецепторах холецистокініну та/або гастрину. Селективний антагоніст рецептора гастрину ще не виробляється.
Проте, деякі з них зараз випробовують в клінічних дослідженнях. 7895008 (гастразол) розроблений Те датевз
Віаск Роцпдайоп та допйпзоп 8 дойпзоп. РПагтасеціїса! Кезеагсй апа Оемеюортепі ГЇ/С для потенційного « лікування прогресуючого раку підшлункової залози (панкреатична аденокарцинома) та зараз знаходиться у Фазі || клінічних випробувань. МІ. І арогаюгіез та Рапоз розробляють 1 -365,260 (Соїусаде), який знаходиться у Фазі т с ІЇ клінічних випробуваннях для знеболення. Інші потенційні показання включають порушення режиму харчування з» та рак. УЕ-476 (раніше УМ-220), при об'єднаній розробці Матапоисні та Регтіпд Кезеагсі Іпзійше, знаходиться у Фазі І клінічних випробувань для гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (ЕКО). У Фазі І випробувань 7егіа
РІПаптасешііса! досліджує 272-360, перорально прийнятну похідну 1,5-бензодіазепіну (М/О-09825911), для потенційного лікування гастродуоденальних виразок та рефлюксних езофагітів. СК 2945 (ітриглумід), со перорально активна похідна антранілової кислоти, вивчався Коба у Фазі І випробувань для розладів тривоги, ко раку (особливо раку товстої кишки) та виразкової хвороби.
Гастримун, вакцина анти-гастрину Арпіоп Согрогаїйоп, яка діє за допомогою хімічної нейтралізації гормону, со знаходиться на пізніх стадіях клінічних випробувань для ракових показань, зокрема, пухлин підшлункової залози -І 20 та шлунку.
На додаток до показань, описаних вище, антагоністи гастрину (ССК2) були запропоновані для наступних
І» гастрин-пов'язаних розладів: шлунково-кишкових виразок, стравоходу Барету, антральної (С клітинної гіперплазії, перніциозної анемії, синдрому Золінгер-Елісона та інші стани, для яких бажана знижена активність гастрину або знижена секреція кислоти. 29 Рецептори холецистокініну (ССКІ) були показані для опосередкування холецистокінін-стимулюючих о стиснень жовчного міхура, секреції панкреатичного ензиму, насиченості, інгібування спорожнення шлунку та регулювання перистальтики, показуючи ключову роль в об'єднаній фізіологічній шлунково-кишковій реакції на ко їжу. Крім того, очевидно, що рецептори холецистокініну опосередковують мітогенетичну дію холецистокініну на деякі аденокарциноми. Тому, селективні антагоністи рецептора холецистокініну, наприклад, девазепід (МегскК), 60 лорглумід (Койа), 2-МАР (ВЕ), декслоксиглумід (Койа) та лінтитрипт (Запоїї) були досліджені в клініці на потенційне використання при, зокрема, синдромі подразненої кишки, хронічних запорах, невиразкової диспепсії, гострих та хронічних панкреатитах, жовчної хвороби та раку підшлункової залози. Додаткові ролі рецепторів холецистокініну включають регулювання апетиту та метаболізму, показуючи потенційне терапевтичне використання при лікуванні розладів, таких як ожиріння та нервова анорексія. Інші можливі використання бо знаходяться. в потенціації наркотичної (наприклад, морфін) аналгезії та при лікуванні раку, особливо підшлункової залози. Крім того, було заявлено, що ліганди для рецепторів холецистокініну/гастрину в мозку мають анксіолітичну активність, та передбачають, що антагоністи рецептора гастрину будуть діяти як неврологічні агенти у відношенні полегшення тривоги та пов'язаних неврозів та психозів.
Винахід розкриває сполуки формули (1): й , х Ши ! й .
Ко оє 2
М й і (1) 20 в сс
Кк 3 , с 25 в якій о
В" та В? кожний незалежно вибраний з групи, яка містить а) Н, С. Уїалкіл, С.оУ7алкеніл, СоУ7алкініл, Са Уциклоалкіл, С 7циклоалкеніл, бензо-конденсований 1-7 2-7 2-7 3-7 3-7
С. /циклоалкіл, де точкою приєднання є атом вуглецю, сусідній з кільцевим з'єднанням, Сз 7циклоалкіло 4.7алкіл, Га! 30 Б) нафтил-(Се,)-, бензоїлСо залкіл-(СТе,)-, феніл, в згаданому фенілі необов'язково два сусідні атоми ча вуглецю з'єднані з В, феніл-(Сте,)-, в згаданому фенілі необов'язково два сусідні атоми вуглецю з'єднані з В, ие - - шо. - со
В! являє собою лінійний 3-5--ленний вуглеводневий компонент, який містить 0 або 1 ненасичений зв'язок та містить 0, 1 або 2 вуглецевих члени, які являють собою карбоніл, се 35 с) Аго(СР8,)-, де Аг? являє собою 6-членний гетероарил, який містить вуглець як точку приєднання та який со містить 1 або 2 гетероатомних члени, які являють собою -М-, та необов'язково бензоконденсований або піридоконденсований, 4) Аг-(СВ5,)-, де Аг? являє собою 5-ч-ленний гетероарил, який містить вуглець як точку приєднання, та який 2. « містить 1 гетероатомний член, вибраний з групи, яка містить О, 5, "МН або »МсС. далкіл, та який містить 0 або 40 1 додатковий гетероатомний член, який являє собою -М-, та необов'язково бензоконденсований або - с піридоконденсований, "» е) Аго6(Сст8,)-, де Аг9б являє собою феніл, який містить точку приєднання та конденсований з б--ленним п - . . гетероарилом, який містить 1 або 2 гетероатомних члени, які являють собою -М-,
ВУ Аг5(СВ52)-, де Аг? являє собою феніл, який містить точку приєднання та конденсований з 5--ленним со гетероарилом, який містить 1 гетероатомний член, вибраний з групи, що складається з 0, 5, »МН або »МС. залкілу, та який містить О або 1 додатковий гетероатомний член, який являє собою -М-,
Кз д) Сі.лалкілОо-та НЗС. далкіл, де В та Б2 не є одночасно Н та, за винятком положень, де В? вказаний, кожний з а) до заміщений 0, 1, о 2, або З КУ,
Ш- КТ незалежно вибраний з групи, яка містить С 4.4алкіл, гідрокси, фтор, хлор, бром, йод, трифторметил, аміносС. далкіл, С. далкіламінос . ;алкіл, дісСі залкіламінос. ;алкіл, НО-С. далкіл, С. лалкілО-С. ;алкіл,
Із 1-4 1-4 1-4 1-4 1-4 1-4 1-4 1-4
Н5З-С.у далкіл, С. .лалкіле-С. далкіл, Сі далкокси та С. лалкіло-
ВЗ незалежно вибраний з групи, яка містить водень, С 4уалкіл, трифторметил, амінос. алкіл, 1-4 1-4
С. далкіламіносС і далкіл, діс; далкіламіносС і .залкіл, НО-С. далкіл, НЗ-С. далкіл, С. лалкіла-Су далкіл та феніл; о або, альтернативно
В" та В? можуть бути взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, та вибрані з групи, яка містить ко ї) 10-окса-4-аза-трицикло|5.2.1.029)дец-4-ил, необов'язково моно- або дизаміщений Бе, во КР незалежно вибраний з групи, яка містить гідрокси, С 4.4алкіл, гідроксіС.і.далкіл, феніл, моно-, ди- або три-галоген заміщений феніл та гідроксифеніл, ії) 4-7--ленне гетероциклічне кільце, згадане гетероциклічне кільце містить О або 1 додатковий гетероатомний член, відокремлений від азоту приєднання принаймні одним вуглецевим членом та вибраний з 0, 5, -М-, "МН або хМЕеР, яке містить 0, 1 або 2 ненасичених зв'язки та яке містить 0, 1 або 2 вуглецевих 65 члени, які є карбонілом, необов'язково містить один вуглецевий член, який утворює місток, та містить 0, 1 або 2 замісники РР,
її) бензоконденсоване 4-7--ленне гетероциклічне кільце, згадане гетероциклічне кільце містить 0 або 1 додатковий гетероатомний член, відокремлений від азоту приєднання принаймні одним вуглецевим членом та вибраний з 0, 5, -М-, "МН або УМ, яке містить 0 або 1 додатковий ненасичений зв'язок та яке містить 0, 1 або 2 вуглецевих члени, які є карбонілом, містить 0, 1, 2, або З галогенових замісники тільки на бензольному кільці та містить 0, 1 або 2 замісники КР, їм) 4-7--ленне гетероциклічне кільце, згадане гетероциклічне кільце містить 0 або 1 додатковий гетероатомний член, відокремлений від азоту приєднання принаймні одним вуглецевим членом та вибраний з 0, 5, -М-, "МН або »МЕ, яке містить 0, 1 або 2 ненасичених зв'язки, яке містить 0, 1 або 2 вуглецевих члени, 70 які є карбонілом, та яке необов'язково містить один вуглецевий член, який утворює місток, гетероциклічне кільце конденсоване в двох сусідніх атомах вуглецю, які утворюють насичений зв'язок, або в сусідніх атомах вуглецю та азоту, які утворюють насичений зв'язок, з 4-7--ленним вуглеводневим кільцем, яке містить 0 або 1 можливо додатковий гетероатомний член, не в кільцевому сполученні, вибраний з О, 5, -М-, "МН або Ме, яке містить 0,1 або 2 ненасичених зв'язки, яке містить 0, 1 або 2 вуглецевих члени, які є карбонілом, та яке 19 містить О, 1 або 2 замісники КР, м) 8-оксо-1,5,6,8-тетрагідро-2Н,4Н-1,5-метано-піридої|1,2-а)(1,5|діазоцин-3З-іл, який необов'язково містить 0, 1 або 2 замісники Бе;
К? незалежно вибраний з групи, яка містить -С 4. валкіл, -Совалкеніл, -Сз єциклоалкіл, феніл, фураніл, тієніл, бензил, пірол-1-іл, -ОН, -ОС. валкіл, -ОСзвциклоалкіл, -Офеніл, -Обензил, -ЗН, -5С.4.валкіл, -5Сз-вциклоалкіл, -Зфеніл, -Збензил, -СМ, -МО», -М(КУ)К- (де КУ та К- незалежно вибрані з Н, С..далкілу або
С. вциклоалкілС 1.4алкілу), -(С-0)С.4 далкіл, -ЗСЕз, галоген, -СЕз, -ОСЕз та -«СООС, далкіл, або, альтернативно, два сусідніх КУ можуть бути взяті разом з вуглецями приєднання, утворюючи конденсоване кільце, та вибрані з групи, що містить феніл, піридил та піримідиніл; Га
ВЕ? незалежно вибраний з групи, яка містить -С. далкіл та галоген; о та їх енантіомери, діастереомери, гідрати, сольвати та фармацевтично прийнятні солі, ефіри та аміди.
Винахід також включає фармацевтичні композиції, які містять такі сполуки, та способи використання таких композицій при лікуванні або попередженні хворобливих станів, опосередкованих активністю рецептора ССК2.
Переважно, В! та В? незалежно вибрані з групи, яка містить с а) Н, Сі.алкіл, етеніл, пропеніл, бутеніл, етиніл, пропініл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, ча циклогептил, циклопентеніл, циклогексеніл, індан-1-іл, 1,2,3,4-тетрагідро-нафтален-1-іл, 6,7,8,9-тетрагідро-5Н-бензоциклогептен-5-іл, циклобутилО. алкіл, циклопентиле. залкіл, циклогексилС. далкіл, (ге) циклогептилС. дзалкіл, с
Б) феніл, 6,7,8,9-тетрагідро-5Н-бензоциклогептен-1,2,3 або 4-іл, необов'язково 5, 6, 7, 8 або 9 оксо 32 заміщений, 5,6,7,8-тетрагідро-нафтален-1,2,3 або 4-іл, необов'язково 5, 6, 7 або 8 оксо заміщений, бензил, (ге) 6,7,8,9-тетрагідро-5Н-бензоциклогептен-1,2,3 або 4-ілметил, необов'язково 5, б, 7, 8 або 9 оксо заміщений, 5,6,7,8-тетрагідро-нафтален-1,2,3 або 4-ілметил, необов'язково 5, 6, 7 або 8 оксо заміщений, 1-фенілет-1-ил, бензгідрил, нафтилметил, бензоїлметил, 1-бензоїлет-1-ил, « с) піридилметил, піразинілметил, піримідинілметил, піридазинілметил, хінолін-2,3 або 4-ілметил, ізохінолін-1,3 або 4-ілметил, хіназолін-2 або 4-ілметил, хіноксалін-2 або З-ілметил, - с а) фуранілметил, тіофенілметил, 1--3Н або С). алкіл)піролілметил, оксазолілметил, тіазолілметил, "» піразолілметил, імідазолілметил ізоксазолілметил, ізотіазолілметил, бензофуран-2 або З3-ілметил, бензотіофен-2 " або З-ілметил, 1--Н або С. алкіл)-1Н-індол-2 або З-ілметил, 1--Н або С. алкіл)-1Н-бензимідазол-2-ілметил, бензооксазол-2-ілметил, бензотіазол-2-ілметил, е) хінолін-5,6,7 або 8-ілметил, ізохінолін-5,6,7 або 8в-ілметил, хіназолін-5,6,7 або 8-ілметил, (ог) хіноксалін-5,6,7 або в-ілметил, з ТУ) бензофуран-4,5,6 або 7-ілметил, бензотіофен-4,5,6 або 7-ілметил, 1-"Н або С. алкіл)-1Н-індол-4,5,6 або 7-ілметил, 1--Н або С. алкіл)-1Н-бензимідазол-4,5,6 або 7-ілметил, бензооксазол-4,5,6 або 7-ілметил, (ее) бензотіазол-4,5,6 або 7-ілметил, -1 20 9) Сі.далкілО-та НБС. далкіл, де кожний з а) до 9) заміщений 0, 1, 2, або З КУ.
І Найбільш переважно, В та В? незалежно вибрані з групи, яка містить водень, метил, етил, бутил, гексил, феніл, 6,7,8,9-тетрагідро-5Н-бензоциклогептен-2-іл, необов'язково 5, 6, 7, 8 або 9 оксо заміщений, бензил, 1-фенілет-1-ил, фуранілметил, бензоїлетил, 1-бензоїлет-1-ил, метилО-, циклогексил, циклогексилметил, 59 піридилметил, нафтилметил, 1,2,3,4-тетрагідро-нафтален-1-іл, бензгідрил, де кожний член заміщений 0, 1, 2,
ГФ) або З КУ,
Ф Характерні В та В? незалежно вибрані з групи, яка містить водень, метил, етил, бутил, феніл, бензил, 2-бромбензил, 2-хлорбензил, 4-хлорбензил, 2,4-дихлорбензил, 3,4-дихлорбензил, 2,6-дихлорбензил, 60 2,4,6-трихлорбензил, 2-фторбензил, 4-фторбензил, 2,4-дифторбензил, 2,6-дифторбензил, 2,4,6-трифторбензил, 2-хлор-4-фторбензил, 2-фтор-4-бромбензил, 2-фтор-4-хлорбензил, 2-метилбензил, 2-метилсульфанілбензил, 2-трифторметилбензил, 1-фенілет-1-ил, 1-фенілпроп-1-іл, 1-(4-бромфеніл)ет-1-ил, 1-(4-фторфеніл)ет-1-ил, 1-2,4-дибромфеніл)ет-1-ил, 1--2,4-дихлорфеніл)ет-1-ил, 1-(3,4-дихлорфеніл)ет-1-ил, 1--2,4-дифторфеніл)ет-1-ил, 1-(4-метилфеніл)ет-1-ил, 1-метил-1-фенілет-1-ил, 1-феніл-2-диметиламіноет-1-ил, 65 1-бензоїлет-1-ил, циклогексил, 1-циклогексилет-1-ил, фуран-2-ілметил, нафт-1-ілметил, метокси, метилтіоетил, б-метил-б-гідроксигепт-2-ил, 1,2,3,4-тетрагідро-нафтален-1-іл, 1-феніл-2-гідроксіет-1-ил, бензгідрил,
4-гідроксиметилпіперидин-1-іл та 9-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-бензоциклогептен-2-іл.
Переважно, що один з КЕ! та ВК? являє собою Н або С. далкіл, а інший не являє собою Н або С. далкіл. Також переважно, що один з ВЕ! та КЕ? являє собою Н, метил або етил.
В іншому переважному втіленні, принаймні, один з В та К2 вибраний з групи, яка містить но й нов нов нє б ЇХ рартя Со алкілбензоїл. У реня ра Ага Йх АгЗ т щї дт А й та; що де К? не являє собою водень, в згаданому фенілі необов'язково два сусідні атоми вуглецю з'єднані з В та, за винятком положень, де КЕ? вказаний, кожний член заміщений 0, 1, 2 або З КУ, сч
Переважно, Б/ вибраний з групи, яка містить -СН «СНоСН»-, -«СНаСНоСнНосСН»-, -«СНЯСНоСНосСНосСН»- та -С-О)СНоСНоСН»-. о
Переважно, КЗ вибраний з групи, яка містить водень, метил, етил, пропіл, трифторметил, амінометил, метиламінометил, диметиламінометил, гідроксиметил, метоксиметил, тіометил, метилтіометил та феніл.
Найбільш переважно, КЕ? вибраний з групи, яка містить Н, метил, етил, гідроксиметил та диметиламінометил. се
Переважно, КІ вибраний з групи, яка містить метил, етил, пропіл, трет-бутил, гідрокси, фтор, хлор, бром, г йод, трифторметил, амінометил, метиламінометил, диметиламінометил, гідроксиметил, метоксиметил, тіометил, метилтіометил, метокси, етокси, метилмеркапто та етилмеркапто. в)
Найбільш переважно, КУ вибраний з групи, яка містить метил, гідрокси, фтор, хлор, бром, йод та сч трифторметил.
Переважно, В! та В2 взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, вибрані з групи, яка містить с ї) 10-окса-4-аза-трицикло!|5.2.1.079)дец-4-ил,
Її) 2-піролін-1-іл, З-піролін-1-іл, піролідин-1-іл, 2-імідазолін-1-іл, 3-38 або КУ)мідазолідин-1-іл, піперидин-1-іл, морфолін-4-іл, тіоморфолін-4-іл, З3-Н або КР)піперазин-1-іл, азепан-1-іл, тіазолідин-З-іл, « оксазолідин-3-іл, 2,5-дигідро-пірол-1-іл, азетидин-1-іл, де кожний член ії) в кожному кільці містить 0 або 1 -о ненасичений зв'язок та містить 0, 1 або 2 вуглецевих члени, які є карбонілом, с ії) З,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл, З,4-дигідро-2Н-хінолін-2-іл, 2,3-дигідро-індол-1-іл, :з» 1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл, 1-оксо-1,3-дигідро-ізоїндол-2-іл, тетрагідро-бензо|рБ, с або /ФфФазепін-1-іл, де кожний член ії) в кожному кільці містить 0 або 1 ненасичений зв'язок та містить 0, 1 або 2 вуглецевих членів, які є карбонілом, о їм) декагідро-хінолін-1-іл, октагідро-ізохінолін-2-іл, октагідро-|1 або 2|піридин-1 або 2-іл, октагідро-індол-1-іл, октагідро-ізоіндол-2-іл, гексагідро-циклопента|р|пірол-1-іл, ко гексагідро-циклопента|с|Іпірол-2-іл, (5, 6, 7 або 8-Н або Р)-декагідро-І1,5 або 1,6 або 1,7 або
Го! 1,8)нафтиридин-1-іл, (5, 6, 7 або 8-Н або КР)-декагідро-(2,5 або 2,6 або 2,7 або 2,8|Інафтиридин-2-іл, 1-Н або ВР-октагідро-піроло|2,3-с|піридин-6-іл, 2-Нн або КР-октагідро-піроло!|З,4-с|Іпіридин-5-іл, 1-Нн або 7 КР-октагідро-піроло|3,2-с|Іпіридин-5-іл, 1-Нн або КР-октагідро-піроло|2,3-В|піридин-7-іл, 6-Н або
Іо КР-октагідро-піроло|3,4-в|піридин-1-іл, 1-Н або КР-октагідро-піроло|З3,2-в|піридин-4-іл, 5-Н або
КР-октагідро-піроло|3,4-с|Іпіридин-2-іл, 6-Н або КР-октагідро-піроло|2,3-с|Іпіридин-1-іл, 1-Н або 5 КР-октагідро-піроло|3,4-р|піридин-6-іл, 7-н або КР-октагідро-піроло|2,3-В|піридин-1-іл, октагідро-1,5-метано-піридої/1,2-а|діазоцин-3-іл, де кожний член ім) в кожному кільці містить 0, 1 або 2
ГФ) вуглецевих члени, які є карбонілом, кожне кільце приєднання містить 0 або 1 ненасичений зв'язок та кожне ко вторинне кільце містить 0, 1 або 2 ненасичених зв'язки, м) 8-оксо-1,5,6,8-тетрагідро-2Н 4Н-1,5-метано-піридої/1,2-а)(1,5)діазоцин-3-іл, во де кожний член Її), ії), іїї), ім) або м), крім того, заміщений 0, 1 або 2 КР.
Найбільш переважно, ВЕ та В2 взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, вибрані з групи, яка містить 10-окса-4-аза-трицикло|5.2.1.029)дец-4-ил, 2-піролін-1-іл, З-піролін-1-іл, піролідин-1-іл, 2-імідазолін-1-іл, імідазолідин-1-іл, піперидин-1-іл, морфолін-4-іл, тіоморфолін-4-іл, піперазин-1-іл, азепан-1-іл, тіазолідин-З-іл, оксазолідин-З-іл, 2,5-дигідро-пірол-1-іл, 65 6-оксо-1,5,6,8-тетрагідро-2Н,4Н-1,5-метано-піридо|1,2-а|(1,5)діазоцин-З-іл, азетидин-1-іл, октагідро-хінолін-1-іл, З3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл, З3,4-дигідро-2Н-хінолін-2-іл, де кожний член, крім того,
заміщений 0, 1 або 2 КР.
Характерні Б' та Б? взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, вибрані з групи, яка містить 1-метил-10-окса-4-аза-трициклої|5.2.1.0 2,6|дец-4-ил, азетидин-1-іл, піролідин-1-іл, 2-гідроксиметилпіролідин-1-іл, 2,4-диметил-3З-етилпіролідин-1-іл, піперидин-1-іл, 2-метилпіперидин-1-іл, 4-гідроксиметилпіперидин-1-іл, 4-фенілпіперидин-1-іл, азепан-1-іл, 4-(2-гідроксифеніл)піперазин-1-іл, морфолін-4-іл, октагідро-ізохінолін-2-іл, декагідро-хінолін-1-іл, тіазолідин-З-іл, 2,5-диметил-2,5-дигідро-пірол-1-іл, 8-оксо-1,5,6,8-тетрагідро-2Н,4Н-1,5-метано-піридої1,2-а|11,5|діазоцин-3-іл та З,4-дигідро-2Н-хінолін-2-іл.
Переважно, КР вибраний з групи, яка містить гідрокси, метил, етил, пропіл, гідроксиметил, гідроксіетил, феніл, п-галофеніл, м-галофеніл, о-галофеніл та п-гідроксифеніл.
Найбільш переважно, КР вибраний з групи, яка містить гідрокси, метил, етил, гідроксиметил, гідроксіетил, феніл, моно-фторзаміщений феніл та моно-хлорзаміщений феніл. /5 Переважно, КУ вибраний з групи, яка містить метил, етил, пропіл, етеніл, пропеніл, циклопропіл, циклобутил, феніл, фураніл, тієніл, пірол-1-іл, бензил, гідрокси, метокси, етокси, пропокси, циклопропокси, циклобутокси, циклопентокси, фенокси, бензокси, -ЗН, -Зметил, -Зетил, -З-трет-бутил, -«Зциклопропіл, -Зфеніл, -Вбензил, -МО», -СМ, аміно, диметиламіно, (циклогексилметил)аміно, ацетил, -ЗСЕ», І, Е, СІ, Вг, -СЕз, -ОСЕз та карбоксиметил.
Переважно, присутній один КУ. Більш переважно, присутній один КУ, який знаходиться в пара-положенні кільця відносно амідного замісника.
Переважно, два сусідні КУ взяті разом з вуглецями приєднання утворюють конденсоване кільце, конденсоване кільце являє собою бензо.
Найбільш переважно, К" вибраний з групи, яка містить нітро, Р, СІ, Вг, конденсований бензо,!, СЕз, метокси, су об етокси, пропокси, і-пропокси, етеніл, циклопентокси, 2-пропеніл, феніл, фураніл, тієніл, аміно, пірол-1-іл, диметиламіно, (циклогексилметил)аміно, -Зметил, -Зетил, -З-трет-бутил, -«Збензил, -«ЗСЕ», і-пропіл та метил. і)
Переважно, ВЕ: відсутній або вибраний з групи, яка містить метил, етил, І, Е, СІ та Вг.
Найбільш переважно, Р: відсутній.
Фармацевтично прийнятні солі включають адитивні солі аміну, які є фармакологічно ефективними. Характерні ЄМ солі включають гідробромід, гідрохлорид, сульфат, бісульфат, нітрат, ацетат, трифторацетат, оксалат, валерат, М олеат, пальмітат, стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактіобіонат та лаурилсульфонат. Див. приклад, |(З.М. 0
Вегде, еї аї.,, "Рпаптасеціїса! Зав," 9. Ріапгт оЗсі., 1977, 66:1-19), який включений в дану заявку за сч допомогою посилання.
Зо Переважні сполуки, в яких К " та БК? взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють (ге) гетероциклічну кільцеву структуру, як визначено в групах і)-у) вище, одержують відповідно до способів синтезу, що наведені на Схемах А та В, та вибирають з групи, яка містить:
Прикл. Сполука « с то 1 Бензої1,2,5|падіазол-4-сульфонової кислоти (5-хпор-2-(піперидин-1- З з» карбоніл) -фенілі-амід; п В
Бензої(1,2,5падіазол-4-сульфонової кислоти (5-нітро-2-(піперидин-1- о іо) о -
Ів» (Ф) іо) бо б5 ш карбоніл) -фенілі-амід; т
Й | З Бензої1,2,5|падіазол-4-сульфонової кислоти (4-бром-2-(піперидин-1- карбоніл) -феніл)-амід; 4 Бензо|1,2,5|падіазол-4-сульфонової кислоти ІЗ-(піперидин-1- карбоніл) -
ВИ Повій званій й 5 Бензої1,2,5)падіазол-4-сульфонової кислоти (5-бром-2-(піперидин-1- карбоніл) -фенілі-амід, І
Бензої1,2,5|падіазоп-4-сульфонової кислоти (Б-йод-2-(піперидин-ї- ! т Щ карбоніп) -фенілІ-амід;
Бензої1,2,5)тіадіазол-4-сульфонової кислоти (5-метокси-2-(піперидин- 1-
НО ППО ДЛ
11 Бензо(1,2,51гіадіазол-4-сульфеонової кислоти (5-етокси-2-(піперидин- 1- карбоніл) -феніт-амід; в Бензо|1,2,5іпадіазол-4-сульфонової кислоти (2-(піперидин-1- карбоніл) -5- о пропокси-фенілі-амід; 13 Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти (5-ізопропокси-2- (пілперидин-1- зо й карбоніл) -фенілі-амід: см 14 Бензої|1,2,5)падіазол-4-сульфонової кислоти (5-циклопентилокси-2- ї- : вініл-феніл)-амід; 18 Бензо|1,2,51падіазол-4-сульфонової кислоти (5-аліл-2-(піперидин-1- « й | карбоніл) -феніл!-амід; | - с 17 Бензої1,2,5Ігіадіазол-4-сульфонової кислоти (5-етил-2-(піперидин-1- ее м УД 16 Бензої1,2,51падіазол-4-сульфонової киспоти (2-(піперидин-1- карбоніл) -5- (сг) пропіл-фенілі-амід; о 19 Бензо(1,2,5|гіадіазол-4-сульфонової кислоти (4-(пілеридин-1- шк 9 біфеніл-3-іл|амід;
В. 20 Бензо(1,2,5|падіазол-4-сульфонової кислоти (5-фуран-2-іл-2- (піперидин-1-
Пед нн вв ря 21 Бензої1,2,5ітіадіазол-4-сульфонової кислоти (5-фуран-3-іл-2- (піперидин-1- о Що карбоніл) -феніл|)-амід; з 22 Бензо/1,2,5гіадіазол-4-сульфонової кислоти І2-(піперидин-1- карбоніл) -5- 60 б5 ші тіофен-2-іл-фенілі-амід; 23 Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти (2-(піперидин-1- карбоніл) -5-. й Що тіофен-З3-іл-фенілі-амід; і 24 Бензої|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти Г5-аміно-2-(піперидин-1- о карбоніл) -фенілі-амід, 25 Бензеі|1,2,5|падіазол-4-сульфонової кислоти (2-(піперидин-1- карбоніл) -5- пірол-1-іл-фенілі-амід; 75 26. Бензо|1,2,5|тіадіазол-4-сульфонової кислоти Г5-диметиламіно-2- (піперидин-1-карбоніл) -фенілі-амід; 27 Бензо|(1,2,51тіадіазол-4-сульфонової кислоти (5-(циклогексипметил-аміно) - »ю | 2-(піперидин-1-карбоніл) -фенілі-амід; 28 Бензоі1,2,5)падіазол-4-сульфонової кислоти |(5-метилсульфаніл-2- нн 17 ; (піперидин-1-карбоніл) -фенілі-амід; а 30 (піперидин-1-карбоніл) -феніл|-амід; м
З Бензої1,2,5)тіадіазол-4-сульфонової кислоти |(5-бензилсульфаніл-2- со (піперидин-1-карбоніл) -фенілі-амід; ' сч 35 32 | Бензо|1,2,5ігіадіазол-4-сульфонової кислоти (2-(піперидин-1- карбоніл) -5- со шо В 33 Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти (5-фтор-2-(піперидин-1- « 70 ! карбоніл) -феніл|-амід; 2 34 Бензої1,2,5)тіадіазол-4-сульфонової кислоти (З-хпор-2-(піперидин-1- карбоніл) -фенілі-амід; со 395 35 Бензо!1,2,51гіадіазол-4-сульфонової кислоти 14,5-дибром-2- (піперидин-1- юю карбоніл) -фенілі-амід; со зе Бензої1,2,5|гіадіазол-4-сульфонової киспоти (4,2-дихлор-2- (піперидин-1- -.7 карбоніл) -фенілі-амід;
І» 37 Бензо|1,2,5піадіазол-4-сульфонової кислоти (5-ізопропіл-2- (пперидин-1-
А Бензої(1,2,5)падіазол-4-сульфонової кислоти (5-метил-2-(піперидин-1- о карбоніл) -феніл|-амід; з 5А Бензо(1 2, 5ігіадіазол-4-сульфонової кислоти |5-хлор-2-(1-метил-10-окса-4- 60 б5
І аза-трициклої5.2.1.07 декан-4-карбоніл) -фенілі-амід;
Бензої1,2,5)тіадіазол-4-сульфонової кислоти (5-хлор-2-(піролідин-1- не од
І 62 Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти (5-хлор-2-(4- гідроксиметил- піперидин-1-карбоніл) -фенілі-амід; й 63 Бензої1,2,51гіадіазол-4-сульфонової кислоти (5-хпор-2-4-(2-гідрокси- феніл) -піперазин-1-карбоніл) -феніл)-амід; 64 Бензо!1,2,5)падіазол-4-сульфонової киспоти (5-хлор-2-(2-пдроксиметил- 7 піролідин -1-карбоніл) -фенілі|-амід; 66 Бензої1,2,51тіадіазол-4-сульфонової кислоти (5-хлор-2-(2,5-диметил-2,5- 7 Бензо|(1,2,5|гіадіазоп-4-сульфонової кислоти (2-(азепан-1-карбоніл) -5-хлор- т 70 Бензо(1,2,5)падіазол-4-сульфонової кислоти (5-хлор-2-(2-метил- піперидин- се 71 Бензої1,2,5)чадіазол-4-сульфонової кислоти (5-хлор-2-(октагідро- ізохінолін-2-карбоніл) -фенілі-амід; с щ 72 Бензої1,2,5)падіазол-4-сульфонової кислоти (5-хлор-2-(3-етил-2,4- ї-
Що диметил-піролідин-1-карбоніл) -феніл|-амід; со 73 Бензої1,2,5|падіазол-4-сульфонової кислоти |(5-хлор-2-(4-феніл- піперидин- | ся 7 п 1-карбоніл) -фенілі-амід; со 75 Бензої|1,2,5Іпіадіазол-4-сульфонової кислоти (б-хпор-2-(октагідро- хінолін-1- х с 7 78 Бензої1,2,5|падіазол-4-сульфонової кислоти (2-(азетидин-1- карбоніл) -5- що з» хпор-фенілі -амід; 79 Бензої1,2,53тіадіазол-4-сульфонової кислоти (б-хлор-2-(птіазолідин-3- со 7 карбоніл) -фенілі-амід; т во Бензої1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти (5-хлор-2-(1,2,3,4-тетрагідро- оо нафтален -2-карбоніл) -фенілі-амід; -І 29 8 Бензої/1,2,5|падіазол-4-сульфонової кислоти (5-хлор-2-(8-оксо-1,5,6,8- 05) і тетрапідро-2Н,4Н-1,5-метано-піридої1,2-а| (1,51Ідіазоцин-3-карбоніл) -фенілі/- амід; 29 Бензо|1,2,5ітіадіазол-4-сульфонової кислоти (5-хлор-2-(2,5-диметил- о о піролідин-1-карбоніл) -фенілі-амід; ко бо б5
91 Бензо1,2,5ітіадіазол-4-сульфонової кислоти (5-хпор-2-(морфолін-4- 137 Бензої1,2,51гіадіазол-4-сульфонової кислоти |(5-бром-2-(морфолін-8- о карбоніл) -фенілі|-амід; о Бензої1,2,5)тіадіазол-4-сульфонової кислоти (5-йод-2-(морфолін-Я- С карбоніл) -феніл|-амід; 139 Бензо(1,2,5Іпадіазоп-4-сульфонової кислоти (5-метил-2-(морфопін-4- 18 Щ карбоніл) -фенілі-амід; 140 | 7-Метил-бензої|1,2,5|1падіазол-4-сульфонової кислоти (5-бром-2- (піперидин-
Що 1-карбоніл) -феніл)|-амід; ю 177. Б.Метил-бензой,5,5|падіазол-4-сульфонової кислоти (5-бром.2- (піперидин- 1-карбоніл) -феніл|-амід; 178. 1 7-Бром-бензо/1,2,51тіадіазол-4-сульфонової кислоти Г5-бром-2- (піперидин- ! ; 182 Бензо!1,2,5|падіазол-4-сульфонової киспоти (5-хлор-2-(1,3,4,5- тетрагідро- п о Й
Крім того, більш переважні сполуки, в яких КЕ" та К? кожний незалежно вибраний з груп а)-9), як визначено й вище, одержують відповідно до способів синтезу, що наведені на Схемах А та В, та вибирають з групи, яка містить: со
Ба Сполука Т с
Зо 7 2-(Бензо|1,2,5|падіазоп-4-сульфоніламіно) -М-бензил-4-хлор-М- метил- со бензамід; 2-(Бензо|1,2,51гіадіазол-4-сульфоніламіно) -М-бензилп-4-бром-М- метил- « а бензамід; | - с 9 2-(Бензо|1,2,51падіазоп-4-сульфоніламіно) -М-бензип-4-йод-М- метил- з | бензамід;
Зв 3-(Бензо|1,2,5)11адіазол-4-сульфоніламіно) -нафталін-2-карбонової кислоти со т (4-фтор-бензил) -метиламід; го 39 (2К)-2-(Бензої1,2,511іадіазол-4-сульфоніламіно)-М-(1-2,4-дифтор- феніл)-
В. 40 (8)-2-(Бензо/1,2,5)іадіазол-4-сульфоніламіно)-М-11 42,4-дифторфеніл) -
Із етил!-4-фторбензамід; зв (К3-2-(Бензої1,2,5|гіадіазол-4-сульфоніламіно)-М-11-(2,4-дифртор- феніл) -
Ф) ко 60 65
! етил|-бензамід; 42 (К)-2-(Бензо(1,2,5|)падіазол-4-сульфоніламіно)-М-(1 -(2,4-дихлорфеніл) - Й й етилі-4-метилбензамід; 43 (К)-2-(Бензої|1,2,5)тіадіазол-4-сульфоніламіно)-5-хлор-М-/1-(2,4- дихлор- й 45 2-(Бензо(1,2, 51 іадіазол-4-сульфоніламіно) -4-хлор-М-(2-хплор-бензил) -
НИ Пе ОнИОН 1,5-диметилгексил) бензамід; 47 2-(Бензої|1,2,5)гіадіазол-4-сульфоніламіно) -4-хлор-М-(2-метипсульфаніл- уй о бензил) бензамід; 48 2-(Бензої1,2,51падіазол-4-сульфоніламіно) -4-хлор-М-(2-диметиламіно-1-
Що феніл-етил) -М-метилбензамід сіль ТЕА; дв 49 2-(Бензої1,2,5)тіадіазоп-4-сульфоніламіно) -М-бензил-4-хпор-М-етил- о бензамід; ! 50 М-Бензгідрил-2-(бензої1,2,5)гіадіазол-4-сульфоніламіно) -4-хлор-М- метил-
НН ЛО ее пи Що : етип) -бензамід; сч 52 (КК) 2-(Бензої 1,25 гіадіазоп-4-сульфоніламіно) -4-хлор-М-метил-М-1-феніл- со ! етил) -бензамід, 53 (2) 2-(Бензої1,2,5|гіадіазоп-4-сульфоніламіно) -4-хлор-їМ-1-феніп-етилт - « бензамід; З с 55 2-(Бензої|1,2,5|гіадіазол-4-сульфоніламіно) -М-(4-бром-2-фтор-бензил) -4- їз» | хпор-бензамід; 56 Го 2-(Бензої1,2,51тіадіазол-4-сульфоніламіно)-М-(1-(4-бром-феніл) -етилі - со 4-хпор-бензамід; го 27 (КК) 2-(Бензої1,2,5|піадіазол-4-сульфоніпаміно) -4-хлор-М-(1-п-толіл-етил) - 7 50 ТО бензамід; ще 58 2-(Бензо!1,2,51тіадіазол-4-сульфоніламіно) -4-хлор-М-метил-М-феніл- бензамід; 2-(Бензо(1,2,5)падіазол-4-сульфоніламіно) -М-бутил-4-хлор- бензамід; о 2-(Бензой1, 2,5 піадіазоп-4-сульфоніламіно) -4-хлор-М-(1-(4-фтор-феніл) -
ГП) етилі-бензамід; й пн о б5 метил- бензамід; 2-(Бензо|1,2,5)1падіазол-4-сульфоніпаміно) -4-хлор-М-метил-М-нафтален-1-
С
74 2-(Бензо/!1,2,53тіадіазол-4-сульфоніламіно) -4-хлор-М-циклогексил-М- метил-бензамід; 70 (К)-2-(Бензої1,2,5Ігіадіазол-4-сульфоніламіно) -4-хлор-М-(1-цдиклогексил- етил) -бензамід; 77 2-4(Бензої1,2,5)гіздіазоп-4-сульфоніламіно) -4-хлор-М-(9-оксо-6,7,8,9- ух тетрагідро-5Н-бензоциклогептен-2-іл) -бензамід; 81 2-(Бензої|1,2,5ігіадіазол-4-сульфоніламіно) -4-хлор-М-(2,4-дифтор-бензил) -
ЩІ бензамід; зв 82 2-(Бензої1,25,5Іпадіазол-4-сульфоніламіно) -4-хлор-М-(2-фтор-бензил) - с
ИЙ Пол ол он 83 2-(Бензої1,2,5|гіадіазол-4-сульфоніламіно) -4-хлор-М-(2,4-дихлор-бензил) - 84 2-(Бензої1,2,5|гіадіазол-4-сульфоніламіно) -4-хлор-М-/3,4-дихлор-бензил) - ї- : 2-(Бензої(1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніпаміно) -4-хлор-М-(4-хлор-бензил) - со бензамід;
ПИ ва що дю бензамід; - с 87 2-(Бензої1,2,5)падіазол-4-сульфоніламіно) -4-хлор-М-(1,2,3,4-тетрапдро-
УНишшшш кед со | феніл) -етилІ|-бензамід; ді 92 2-(Бензо|1,2,51гіадіазоп-4-сульфоніламіно) -4-хлор-мМ-(4-хлор-2-фтор- со ря бензил) -бензамід;
В. 93 | 2-(Бензо(1,2,5|гіадіазол-4-сульфоніламіно) -4-хлор-М-(2-хлор-4-фтор- тз | бензил) -бензамід; о бензил) -бензамід; ик: 60 б5
ЛА феніл-етил) -бензамід; 96 2-«Бензої1,2,5|падіазол-4-сульфоніламіно) -М-(4-бром-бензип) -4-хлор- й | бензамід; 97 2-4Бензої1,2,5ітіадіазол-4-сульфоніламіно) -4-хлор-М-(1-феніл-пропіл) - бензамід; й за 2-(Бензо(1,2,5Іпадіазол-4-сульфоніламіно) -4-хлор-М-4(2-метил-бензил) - бензамід; й 99 2-(Бензої!1,2,5)падіазоп-4-сульфоніламіно) -«М-(2-бром-бензил) -4-хлор- бензамід; 100 (К)-2-«Бензої1,2,51тіадіазол-4-сульфоніламіно) -4-йод-М-метил-м-(1-феніл-
С де 1 (К)-2-(Бензо1,2,5)падіазол-4-сульфоніламіно) -4-бром-М-метил-М-1- зв 102. 2-(Бензо(1,2,5)падіазол-4-сульфоніламіно) -4-бром-М-(2,4-дихлор-бензил) - с бензамід; о 103 2-(Бензої!1,2,51піадіазол-4-сульфоніламіно) -М-(2,4-дихлор-бензил) -4-йод- з т М-метил-бензамід; с 104 2-(Бензо(1,2,5)падіазоп-4-сульфоніламіно) -М-(2,4-дифтор-бензил) -4-йод- ге
М-метил-бензамід; со 105 2-(Бензої1,2,511адіазол-4-сульфоніламіно) -«М-114(4-фтор-феніл) -етил/|-4- со йод-М-метил-бензамід; 106 2-(Бензої1,2,51гіадіазол-4-сульфоніламіно) -М-(2-хпор-4-фтор-бензил) -4- з йод-М-метип-бензамід: їх с 107 2-(Бензої1,2,511іадіазоп-4-сульфоніламіно) -4-хпор-М-(2,4-дихлор-бензил) - ;» М-метил-бензамід; й то8 2-(Бензо|1,2,5|гіадіазоп-4-сульфоніламіно) -4-хлор-М-(2-хлор-4-фтор- З (г) бензил) -М-метил-бензамід; т 109.1 2-(Бензо/1,2,5|падіазол-4-сульфоніламіно) века тярнх ЖЕННІ, со й | М-метил-бензамід; 7 0110 2-(Бензо(1,2,51тіадіазоп-4-сульфоніламіно) -4-бром-М-(2-хлор-4-фтор- е зв 111 2-Бензо|1,2,5Ніадіазол-4-сульфоніламіно) -4-бром-М-(2,4-дифтор- бензип) -М-метип-бензамід, м 60 б5 ши етилі-М-метил-бензамід: 113.1 2-(Бензо/1,2,5Ітпіадіазол-4-сульфоніпаміно) -4-бром-М-(2,4-дихлор-бензил) - 114 2-(Бензо|1,2,5гіадіазол-4-сульфоніламіно) -М-(2,4-дихлор-бензил) -4-йод- то 145 (О-2-(Бензої1,2,5 1гіадіазол-4-сульфоніламіно) -4-йод-М-(1-феніл-етил) - бензамід; 116 (К)-2-(Бензо|1,2,5|тіадіазол-4-сульфоніламіно) -4-бром-М-(1-феніл-етил) - й бензамід; 117 2-(Бензо(1,2,51падіазоп-4-сульфоніламіно) -4-бром-їМ- метокси-М-метил- а бензамід; 7 118. (2Е)-2-(Бензої1,2,51тіадіазол-4-сульфоніламіно) -5-хлор-М-метил-М-(1-феніл-
Що етил) -бензамід; 119 2-(Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфоніламіно) -М-(2,4-дихлор-бензил) - се щі бензамід; о 120 2-(Бензо|(1,2,51падіазол-4-сульфоніламіно) -Щ4-(2,4-дихлор-бензил) -4- 121 2-(Бензо(1,2,51іадіазол-4-сульфоніламіно) -5-хлор-М-(2,4-дихпор-бензип) - ге тн ' : метил-бензамід; 2-(Бензо/1,2,5Іпадіазоп-4-сульфоніламіно) -М-(2,4-дихлор-баензил) -4,М- « ю диметил-бензамід; З с 124 2-(Бензої|1,2,5|тіадіазол-4-сульфоніламіно) -5-хлор-М42,4-дихлор-бензил) - :» | М-метил-бензамід; (о) М-метип-бензамід; ді 126 2-(Бензо|(1,2,5 | гпіадіазол-4-сульфоніламіно) -М-(2-хлор-4-фтор-бензил) -М-
З Пай ідей
В. 127 2-(Бензо|1,2,5ітіадіазол-4-сульфоніламіно) -М-4(2-хлор-4-фтор-бензил) -4,М- ; ря 128 2-(Бензо|1,2,5|падіазол-4-сульфоніламіно) -5-хлор-М-(2-хлор-4-фтор- о бензип) -М-метип-бензамід; т 123 2-(Бензої|1,2,5гіадіазол-4-сульфоніламіно) -4-хлор-М-(11-(4-фтор-феніл) - 60 шо б5 ронних 0000000 етил|-М-метил-бензамід; 131 2-(Бензої1,2,51гіадіазол-4-сульфоніламіно) -4-бром-М-(2,4-дифтор- о й бензил) -бензамід; 132 2-(Бензо/1,2,5|падіазол-4-сульфоніламіно) -4-(2,4-дифтор-бензил) -4-йод- бензамід; ! метил-бензамід; 134 | 2-«(Бензої1,2,5іІтіадіазол-4-сульфоніламіно) -5-хлор-М-(2,4-дифтор-бензил) -
І
136 2-(Бензої1,2,51гіадіазол-4-сульфоніламіно) -М-бензил-4, М-диметил- в бензамід; о 141 2-(Бензо|1,2,5)падіазоп-4-сульфоніламіно) -4-хлор-М-(2,6-дифтор-бензил) - т бензамід;
Й : 35 бензип) -бензамід; со 144 2-(Бензої1,2,5|гпівдіазол-4-сульфоніламіно) -4-хлор-М-(2,4 б-трихлор- бензил) -бензамід; « | 145 2-(Бензо(1,2,5)гіадіазол-4-сульфоніламіно) -4-хлор-М-1-метил-1-феніл- З с етил) -бензамід; їз» 146 (К)-2-(Бензої1,2,5|падіазол-4-сульфоніламіно) -4-хпор-їч-(11-2,4-дихлор- ! со 147 (К)-2-4(Бензої|1,2,5)падіазол-4-сульфоніламіно) -4-хпор-М-/142,4-дифтор- ї со 50 148 2-(Бензої1,2,5Ігіадіазол-4-сульфоніламіно) -4-бром-М-(2,6б-дифтор-
НН НИ Пе ВОНИ
Із 143 2-(Бензої!1,2,5)піадіазол-4-сульфоніламіно) -4-бром-М-(2,6-дихлор-бензил) - о 150 2-(Бензої1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно) -4-бром-М-(2,4 б-трифтор- те бензил) -бензамід; 60 б5 -Ат-
151 2-(Бензої1,2,51падіазол-4-сульфоніламіно) -4-бром-М-(2,4,б-трихлор- бензил) -бензамід; й 152 2-(Бензо(1,2,5|гіадіазол-4-сульфоніламіно) -4-бром-М-(2-хплор-4-фтор- бензил) -бензамід; 153 2-(Бензо(1,2,5)падіазол-4-сульфоніламіно) -4-бром-М-(1-метил-1-феніл- 7 етил) -бензамід; ї5БА (2)-2-(Бензо(1,2,5Ітіадіазоп-4-сульфоніламіно) -4-бром-М-11-(2,4-дихлор- феніп)-етип| -бензамід; 77715571 (вуг4Бензой 2,5|піадіазол-4-сульфоніламіно) -4-бром-М-й-(2,4-дифтор- ща феніл)-етилі -бензамід; 156 2-(Бензо|1,2,5)1тгіадіазол-4-сульфоніламіно) -4-йод-М-(2,А б-трифтор- 7 бензил) -Сензамід; 157 2-(Бензо|1,2,5)гіадіазоп-4-сульфоніламіно) -4-йод-М-(2,4,б-трихлор- бензил) -бензамід; се 7 158 2-(Бензої1 2,5 1гіадіазол-4-сульфоніламіно) -М-(2-хлор-4-фтор-бензил) -4- о зо (К)-2-(Бензо(1,2,5|гіадіазол-4-сульфоніламіно) «М-11-4(2,4-дихлор-феніл)- сч етип!-4-йод-бечзамід; те 150. | (А)-24Бензо|1.2,5Ігіадіазол-4-сульфоніламіно) "М-1-(2.4-дифтор-феніл) - 5 з5 | етилІ-4-йод-бензамід; Й со 161 2-(Бензої1,2,51гіадіазоп-4-сульфоніламінс) -4-(2,6-дихлор-бензил) -
Щі бензамід; ю 162 | 2-(Бензої1,2,5падіазоп-4-сульфоніламіно) -М-(2,4,6-трифтор-бензил) - їх с бензамід; ;» 163 2-(Бензо|1,2,5|Іпіадіазол-4-сульфоніламіно) -М-(2-хпор-4-фтор-бензил) - бензамід, (сг) 164 2-(Бензої1,2,51падіазоп-4-сульфоніламіно) -4-метил-М-(2,4,б-трифтор- о вим со ря 155 2-(Бензор1,2,51піадіазол-4-сульфоніпаміно) -4-метил-М-(2,4 б-трихлор-
В. бензил) -"бензамід;
Із 166 2-(Бензо(1,2,5)гіадіазол-4-сульфоніламіно) -М-(2-хлор-4-фтор-бензил) -4- метил-бензамід; о | 167 | (К)-2-(Бензої1,2,51гіадіазол-4-сульфоніламіно) -М-(14(2,4-дифтор-феніл) - ко етилі-4-метип-бензамід; 60 б5
168 2-(Бензо(1,2,5)гіадіазоп-4-сульфоніламіно) -5-хлор-М-(2-хпор-4-фтор- бензил) -бензамід; й 169 (К)-Бензої|1,2,51падіазол-4-сульфоніламіно) -5-хпор-М-(1-(2,4-дифтор- феніл)-етилі -бензамід; 1170 (К)-Бензої(1,2,5)падіазол-4-сульфоніламіно) -4,4-диметил-М-(1-феніл- й етил) -бензамід; 171 2-(Бензої1,2,5 падіазол-4-сульфоніламіно) -М-(2,2-дифтор-бензил) -М- жк й 172 2-(Бензо(1,2,51тіадіазол-4-сульфоніламіно) -М-(2,4-дифтор-бензил) -4,М- а диметип-бензамід; й 173 2-(Бензо(1,2,5)піадіазол-4-сульфоніламіно) -М-11-(4-фтор-феніл) -етил|-М- метип-бензамід; 174 2-(Бензої!1,2,51падіазол-4-сульфоніпаміно) -М-(1-(44-фтор-феніл) -етилі|-4,щ- зв ! диметип-бензамід; о 175 2-(Бензо|1,2,5|падіазол-4-сульфоніламіно) -М-(2,4-дифтор-бензипл) - бензамід; зо 176 2-(Бензої1,2,5)гіадіазол-4-сульфоніламіно) -М-бензил-5-хлор-М- метил- й шк 0, 35 метил-бензамід; со 181 2-(Бензо|1,2,51падіазол-4-сульфоніламіно) -4-хлор-М-(4-хлор-бензил) -М- м метил-бензамід; « 183 2-(Бензо/1,2,5 | падіазол-4-сульфоніламіно) -4-бром-М-И-(4-фтор-феніл)- -о с Що етил) -бензамід: з 184 2-(Бензо|1,2,5|падіазол-4-сульфоніламіно) -4-бром-М-(4-фтор-бензил) -М- | метил-бензамід; со 185 2-(Бензо!/1,2,5Ігіадіазолп-4-сульфоніламіно) -4-бром-М-(4-хлор-бензил) -М- о ща метил-бензамід; 7 50 2-(Бензої1.2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно) -М-(2,6-дихлор-бензил) -4-йод- тз бензамід: 187 2-(Бензо!1,2,51тіадіазол-4-сульфоніламіно) -М-11-(4-хлор-феніл) -етил|-4-
НИ А По роовВни
ГФ! 188 2-(Бензої1,2,5|падіазол-4-сульфоніламінс) -М-(4-фтор-бензил) -4-йод-М-
Знов 60 б5
189.1. 2-(Бензої1,2,5|тіадіазол-4-сульфоніламіно) -М-(4-хлор-бензип) -4-йод-М- ! метил-бензамід; 190 2(Бензо/1,2,51падіазол-4-сульфоніламіно) -М-1142,4-дихлор-феніл) -етил|)- 4-трифторметип-бензамід; 191 2-(Бензої1,2,5)гпіадіазол-4-сульфоніламіно) -«М-бензил-М-метил-4-
І . трифторметил-бензамід; 1952 2-(Бензої1,2,5)падіазол-4-сульфоніламіно) -М-(4-фтор-бензил) -М-метил-4- трифторметил-бензамід; ши
І 193 2-(Бензоі|1,2,5)гіадіазол-4-сульфоніламіно) -М-(4-хлор-бензил) -М-метил-4- трифторметип-бензамід; 2 194 2-(Бензо/1,2,51падіазол-4-сульфоніламіно) -М-11-(4-фтор-феніл) -етиліІ-М- метил-4-трифторметил-бензамід; 195 (К)-2-(Бензо|/1,2,51іадіазол-4-сульфоніламіно) -«М-метил-М-(1-феніл-етил) - зв 4-трифторметил-бензамід; с --- --- - (о) 196 (К)-2-(Бензої1 2, 5)гіадіазол-4-сульфоніламіно) -М-(1-(2,4-дихлор-феніл) - етилі-4-фтор-бензамід; зо 197 2-(Бензої(1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно) -М-бензил-4-фтор-М- метил- й - бензамід та со 198 2-(Бензої1,2,5Ігіадіазол-4-сульфоніламіно) -4-фтор-М-11-(4-фтор-феніл) - сч етип|-М-метил-бензамід. со
Хоча всі сполуки формули І є новими для використання та в композиціях, вказаних в даній заявці, не всі сполуки формули І є новими, як такі. Таким чином, явно, винахід не може включати сполуки, в яких: «
А) один або обидва з В! та Б? являють собою феніл, заміщений 0, 1,2, або З КЗ, або 70 В) 2" та 2 взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, являють собою 4-7-ч-ленне гетероциклічне З с кільце, згадане гетероциклічне кільце містить 0 або 1 додатковий гетероатомний член, відокремлений від азоту :з» приєднання, принаймні, одним вуглецевим членом та вибраний з О, 5, -М-, "МН або КМ, яке містить 0, 1 або 2 ненасичених зв'язки та яке містить 0, 1 або 2 замісники Ке, та КЗ? не існує або один КЗ? знаходиться в мета положенні бензаміду. о Більш особливо, винахід не може включати сполуки, в яких:
А) один або обидва з КЕ! та К? являють собою феніл, заміщений 0, 1, 2, або З галогенами, ко або о В) КЕ" та В? взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, являють собою 4-7--ленне гетероциклічне кільце, згадане гетероциклічне кільце містить 0 або 1 додатковий гетероатомний член, відокремлений від азоту
Ше приєднання, принаймні, одним вуглецевим членом та вибраний з 0, та яке містить 0, 1 або 2 замісники ЕК", та КЗ ів: не існує або один КЗ? знаходиться в мета положенні бензаміду.
Навіть більш особливо, винахід не може включати сполуки, в яких:
А) один або обидва з ВЕ! та К? являють собою феніл, заміщений 1, 2 або З галогенами, або 59 В) Е! та КЗ взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, являють собою 6б-членне гетероциклічне кільце,
ГФ) згадане гетероциклічне кільце містить 0 або 1 додатковий гетероатомний член, відокремлений від азоту ко приєднання, принаймні, одним вуглецевим членом та вибраний з О, та К? не існує або один К? знаходиться в мета положенні бензаміду. во Найбільш особливо, винахід не включає сполуки категорії В) формули: б5 о о їн МН 50» о
Фе та ій
Особливості та переваги винаходу очевидні кваліфікованому фахівцю в даній галузі техніки. Базуючись на цьому розкритті, включаючи короткий опис, детальний опис, передумови створення винаходу, приклади та формулу винаходу, кваліфікований фахівець в даній галузі техніки буде здатний здійснити модифікації та адаптації до різних умов та використання. Публікації, описані в даній заявці, включені за допомогою посилання се в повному обсязі. о
Сполуки за даним винаходом можуть бути одержані відповідно до двох широко описаних схем реакції На
Схемі А сульфонілування є заключною стадією способу, а на Схемі В сульфонілування є початковою стадією способу Фахівці в даній галузі техніки визнають, що певні сполуки вигідніше одержувати за допомогою однією схеми в порівнянні з іншою. се че (ге) с
Зо со - с . и? со ко со -
І» ко 60 б5 й | Схема А 0 о
Шу ТОН 6 Шон 70 о В ні й --
На МО.
АЗ А
І о о о В ов: Ті ви он и о й ШО, ж--йф Во у--я ри, М В Ат ра 20 ; щи те см. М о МН»
Є до АВ с р 30
М (о) оч ж о:
М
, с 30 о я М
Кк
У (ге)
Вот з М. де я і.
Зо Мн (ге) де Око им,
Код - КЗ « щи м 40 " - с Посилаючись на Схему А, комерційно доступну амінонафтойну кислоту Ат піддають реакції з трифосгеном та :з» основою Хюніга, одержуючи різновиди бензоконденсованого ізатового ангідриду класу А2. Різні ізатові ангідриди
А2 комерційно доступні. Аміни ацилюють з ізатовим ангідридом А2, одержуючи бензамід АБ. Бензамід А5 може також бути одержаний з комерційно доступної антранілової кислоти АЗ за допомогою пептидного сполучення. со Бензамід А5 додатково може бути одержаний з комерційно доступної нітробензойної кислоти А4 за допомогою пептидного сполучення з наступним відновленням нітрогрупи Бензамід А5 сульфонілують з сульфоніл хлоридом, іо) одержуючи активні сполуки Аб Якщо КЗ або КЕ? являє собою первинний або вторинний амін або гідрокси, вони со можуть бути захищені звичайними захисними групами. У випадку первинного або вторинного аміну можуть бути застосовані Вос або Ср. У випадку гідрокси можуть бути застосовані ТВ5, ТЕ5 або бензил. Звичайно, -| попередник замісника може бути використаний на реакційних стадіях та пізніше перетворений в бажаний
Із замісник Наприклад, якщо АЄ одержують з К 2, як нітро, нітро може бути відновлений до аміну, та амін може бути, наприклад, алкілований, ацильований, діазотований та т.п. (Ф) іо) бо б5
Схема В , , к о 505сІ о о сна ялхд да в, й: ОоМме ю Крат - у 0-4 - ри М: В Мн а нт рани О:5:2:20 пива
МА в2 18 ді ех й ен . а пе ва о ся о в паті що вд? шо: «Ви ИЙ - мн ит Ко ги ру я і м 2 в3 око лю «бо о
М
Фе у В 5-3 що м в
Кк М сем
Посилаючись на Схему В, метил антранілат ВІ сульфонілують до сульфонаміду В2. Метиловий ефір їч гідролізують до кислоти ВЗ. Кислоту ВЗ піддають пептидному сполученню при стандартних умовах з аміном, со одержуючи активні сполуки В4. Якщо К2 або К? являє собою первинний або вторинний амін або гідрокси, вони можуть бути захищені звичайними захисними групами. У випадку первинного або вторинного аміну можуть бути ЄМ
Зз5 застосовані Вос або Ср. У випадку гідрокси можуть бути застосовані ТВ5, ТЕЗ або бензил. Звичайно, с попередник замісника може бути використаний на реакційних стадіях та пізніше перетворений в бажаний замісник. Наприклад, якщо В4 одержують з К 2, як нітро, нітро може бути відновлений до аміну, та амін може бути, наприклад, алкілований, ацильований, діазотований та т.п.
Сполуки за даним винаходом являють собою модулятори ССК?2 та, як розкрито в даній заявці, багато з них, « як показано, є антагоністами ССК2. Як такі, сполуки корисні при лікуванні хворобливих станів, опосередкованих -птву с ССК? Особливо, сполуки можуть бути використані при лікуванні або попередженні панкреатичної ц аденокарциноми, болю, порушень режиму харчування, гастроезофагеальної рефлюксної хвороби, "» гастродуоденальних виразок, рефлюксного езофагіту, тривоги, раку товстої кишки, виразкових хвороб, пухлин підшлункової залози, пухлин шлунку, стравоходу Барету, антральної С клітинної гіперплазії, перніциозної анемії та синдрому Золінгер-Елісона. Особливо, антагоністи ССК2 знаходяться зараз в розробці для лікування о або попередження панкреатичної аденокарциноми, болю, гастроезофагеальної рефлюксної хвороби, гастродуоденальних виразок, рефлюксного езофагіту, тривоги, раку товстої кишки, виразкових хвороб, пухлин і підшлункової залози та пухлин шлунку. о Передбачається, що сполуки за винаходом можуть бути введені пероральними або парентеральними шляхами, включаючи внутрішньовенне, внутрішньом'язове, внутрішньочеревне, підшкірне, ректальне та місцеве
Ш- введення та інгаляцію. Для перорального введення сполуки за винаходом загалом будуть забезпечені у формі
Із таблеток або капсул, або у формі водного розчину або суспензії. Таблетки для перорального використання можуть включати активний інгредієнт, змішаний з фармацевтично прийнятними ексципієнтами, такими як інертні розріджувачі, агенти дезинтеграції, зв'язуючі агенти, змазуючі агенти, підсолоджуючі агенти, ароматизуючі агенти, барвники та консерванти. Відповідні інертні розріджувачі включають карбонат натрію та кальцію, фосфат натрій та кальцію та лактозу. Кукурудзяний крохмаль та альгінова кислота являють собою прийнятні агенти (Ф) дезинтеграції. Зв'язуючі агенти можуть включати крохмаль та желатин. Змазуючий агент, якщо присутній, ко звичайно являє собою стеарат магнію, стеаринову кислоту або тальк. Якщо бажано, таблетки можуть бути покриті матеріалом, таким як гліцерил моностеарат або гліцерил дистеарат, щоб затримати абсорбцію в бо шлунково-кишковому тракті. Капсули для перорального використання включають тверді желатинові капсули, в яких активний інгредієнт змішаний з твердим розріджувачем, та м'які желатинові капсули, в яких активний інгредієнт змішаний з водою або маслом, таким як арахісове масло, рідкий парафін або оливкове масло. Для внутрішньом'язового, внутрішньочеревного, підшкірного та внутрішньовенного використання сполуки за винаходом звичайно будуть представлені у формі стерильних водних розчинів або суспензій, які буферизовані 65 до прийнятних рН та ізотонічності. Прийнятні водні розріджувачі включають розчин Рінгера та ізотонічний хлорид натрію. Водні суспензії відповідно до даного винаходу можуть включати суспендуючі агенти, такі як похідні целюлози, альгінат натрію, полівініл-піролідон та трагакантову камедь, та зволожуючі агенти, такі як лецитин Прийнятні консерванти для водних суспензій включають етил та н-пропіл п-гідроксибензоат.
Ефективні дози сполук за даним винаходом можуть бути визначені за допомогою традиційних способів.
Характерний рівень дозування, необхідний для будь-який індивідуального пацієнта буде залежатиме від цілого ряду факторів, включаючи тяжкість стану, який лікують, шлях введення та вагу пацієнта. Взагалі, проте, передбачають, що щоденна доза (або введена у формі єдиної дози, або у формі розділених доз) буде знаходитися в діапазоні від 0,01 до 1000 на день, більш звичайно від 1 до 50Омг на день, та найбільш звичайно з 10 до 200Омг на день. Представлена як дозування за одиницю вагу тіла, очікують, що типова доза знаходиться в 70 діапазоні між 0,0001мг/кг та 1Б5мг/кг, особливо між 0О,01мг/кг та 7 мг/кг, та найбільш особливо між 0,15мг/кг та 2,5мг/кг.
Приклади
З метою ілюстрації винаходу, включено наступні приклади. Дані приклади не обмежують винахід. Мається на увазі, що вони пропонують практичний спосіб за винаходом. Кваліфіковані фахівці в даній галузі техніки можуть знайти інші практичні способи за винаходом, які будуть їм очевидні. Проте, вважається, що ці способи входять в межі даного винаходу.
Протокол для препаративної обернено-фазової ВЕРХ
Сіївопе
Колонка: УМОС-Раск 005-А, 5мкм, 75х30МмМ
Швидкість потоку: ТОмл/хв
Виявлення: 5-220 8 254нм
Градієнт (ацетонітрил/вода, 0,05 906 трифтороцтова кислота) 1) О,Охв 20965 ацетонітрил/809о вода 2) 20,Охв 9995 ацетонітрил/195 вода Га
Протокол для ВЕРХ (обернено-фазова)
Немей Раскага Серія 1100 і)
Колонка: Адііепі гОКВАХО Вопиз КР, 5мкм, 4,6х250мМмм
Швидкість потоку: Тмл/хв
Виявлення 5-220 8 254нм Га
Градієнт (ацетонітрил/вода, 0,05 906 трифтороцтова кислота) 1) О,Охв 195 ацетонітрил/9995 вода Ше 2) 8,Охв 9995 ацетонітрил/195 вода со
Мас спектри були отримані на Адііепі серії 1100 МО, використовуючи електророзпилювальну іонізацію (Е5І) або в позитивному, або в негативному стані, як вказано. с
Спектри ЯМР були отримані або на Вгикег модель ОРХ400 (400МГЦ), або на ОРХБОО (500МГЦ) спектрометрі. с
Дані "Н ЯМР наведено у такому форматі: хімічний зсув в м.ч. відносно області тетраметилсилану (мультиплетність, коефіцієнт зв'язку У вГц, інтеграція).
Приклад 1 «
Ган - с ;» ' М уче г со сі мА юю Охв й со 8; т и
Те М х вм
Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти |б-хлоро-2-(піперидин-1-карбоніл)-феніл|-амід.
ГФ) А. 2-Аміно-4-хлорбензойної кислоти піперидин амід. з До розчину 4-хлорізатового ангідриду (3,0г, 15,2ммоль) в диметилформаміді (ОМЕ) (бОмл) додавали піперидин (1,5мл, 15,2ммоль), потім 4-диметиламінопіридин (ОМАР) (18Змг, 1,5ммоль). Суміші дозволяли бо перемішуватися при температурі навколишнього середовища протягом ночі та концентрували під вакуумом.
Темний коричневий залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (гексани/Б(ЮАс), одержуючи амід у вигляді білої твердої речовини (3,01г, 8395). МОЗ (ЕБІ): т/2 239 МАНІ", 261 |МеМа)|". "Н ЯМР (400МГЦ,
СОСІЗ): (ротамерне уширення) 7,00 (а, 90-82 Гу, 1), 6,78 (а, 9-1,9Гу, 1), 6,72 (аа, 0-82, 1,9ГЦ, 1), 5,20-4,10 (ушир. в, 2Н), 3,80-3,30 (ушир. в, 4Н), 1,73-1,42 (ушир. т, 6Н). 65 В. Бензо/|1,2,5Ігіадіазол-4-сульфонової кислоти Іб-хлор-2-(піперидин-1-карбоніл)-феніл|-амід. 2-Аміно-4-хлобензойної кислоти піперидин амід (0,059г, 0,25ммоль) розчиняли в 1,2-дихлоретані (мл) та обробляли піридином (0,03Омл, 0,3вммоль), потім розчином 4-хлорсульфоніл-2,1,3-бензотіадіазол (б1мг, 0,2бммоль) в суміші 1,2-дихлоретану (0,45мл) та ОМЕ (0,05мл). Реакційну суміш струшували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Проводили рідинну екстракцію на твердій підкладці. Готували колонку (-1хЗсм) з Нуаготаїйіх крупною діатомною землею та зволожували 1М НОЇ (1,25мл). Неочищену реакційну суміш пропускали через колонку. Нудготаїйіх промивали дихлорметаном (ОСМ) (Імл), ОМЕ (мл), а потім знову ОСМ (мл), та об'єднані промивання концентрували під вакуумом. Неочищений продукт повторно розчиняли в ОМЕ («Тмл) та очищали за допомогою препаративної обернено-фазовою ВЕРХ, одержуючи сульфонамід у вигляді твердої речовини (З1мг, 28 90). ВЕРХ (обернено-фазова): К--9,63хв (одиничний пік) М5 (Е5І): т/2 437 МАНІ", 70 459 |МаМа|". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІЗ) (ротамерне уширення) 9,01 (з, 1Н), 8,17 (а4, 9-7,0, 1,0Гц, 1Н), 813 (аа, 2-88, 1,0Гц, їн), 7,59 (аа, ю-8,8, 7,0Гц, 7), 7,56 (да, о-1,5, О,бГц, їн), 6,89 (арх, 9У-8,0, 1,5,
Оо,бГц, 2Н), 3,70-2,70 (ушир. в, 4Н), 1,70-1,30 (ушир. т, 6Н).
Приклад 2 о
М ч
Обом ми
Ов їй о сч
М й Ї (8) 8-М зо Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти (5-нітро-2-(піперидин-1-карбоніл)-феніл|-амід.
А. 2-Аміно-4-нітробензойної кислоти піперидин амід. і -
Цю сполуку одержували аналогічно до прикладу 1, використовуючи 4-нітроїзатовий ангідрид (2,5г, со 12,Оммоль), піперидин (1,2мл, 12,0ммоль) та ОМАР (0,146г, 1,2ммоль). Одержували зазначену у заголовку сполуку у вигляді жовтого твердого тіла (1,86г, 62 965). МБ (ЕБІ): т/2 250 МАНІ", 272 |Ме-Ма)". "Н ЯМР (400МГЦ, с
СОСІз): (ротамерне уширення) 7,63 (да, 9У-1,9, 0,2Гц, 1), 7,61 (аа, 9-82, 2,2Гц, 1Н), 7,25 (да, 9-82, со
О,2ГцЦ, 1Н), 4,49 (ушир. в, 2Н), 3,90-3,10 (ушир. т, 4Н), 1,75-1,38 (ушир. т, 6Н).
В. Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти (5-нітро-2-(піперидин-1-карбоніл)-феніл|-амід.
Цю сполуку одержували аналогічно до прикладу 1, використовуючи 2-аміно-4-нітробензойної кислоти піперидин амід (0,062г, 0,25ммоль), піридин (0,03Омл, 0,03в8ммоль) та 4-хлорсульфоніл-2,1,3-бензотіадіазол « (6бімг, 0,2бммоль). Одержували зазначений у заголовку сульфонамід у вигляді твердої речовини (бмг, 596). ВЕРХ у с (обернено-фазова): Кї-9,11хв (одиничний пік). МУ (ЕБІ): т/2 448 МАНІ", 470 Мама). "Н ЯМР (400МГЦ, хз СОСІ)). (ротамерне уширення) 8,90 (5, 1Н), 8,48 (й, 9-2,2Гц, 1Н), 8,38 (аа, 9У-7,0, 1,0Гу, тн), 8,27 (аа " -8,8, 1,0Гц, їн), 7,88 (аа, 9-84, 2,2Гц, 1Н), 7,75 (аа, 0-88, 7,0Гц, 1), 7,25 (а, 2-8,4ГЦц, 1Н), 3,80-3,30 (ушир. т, 2Н), 3,30-2,80 (ушир. т, 2Н), 1,75 -1,40 (ушир. т, 6Н).
Приклад З со з Іі со ве М - їй МН
І
Я-к
Ов є. о іо) М а 60 е я
Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти (4-бром-2-(піперидин-1-карбоніл)-феніл)-амід.
А. 2-Аміно-5-бромбензойної кислоти піперидин амід. 65 До перемішаного розчину 5-бромізатового ангідриду (2,88г, 11, 9ммоль) в ОМЕ (20мл) додавали піперидин (120мл, 11,9ммоль) та ОМАР (0,14г, 1,19ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 15 годин при температурі навколишнього середовища, виливали у воду та екстрагували ЮОСМ (4х). Об'єднані органічні екстракти промивали 1:1 водою/сольовим розчином (Зх), сушили (МаЗО)) та концентрували. Залишок розчиняли в 1:11 ЕБО/БЕЮАс та промивали водою (5х), щоб видалити ЮМЕ. Органічний шар сушили (М950,) та Концентрували. Залишок розтирали в порошок з сумішшю ЕСО та гексанами та дозволяли знаходитися при 02С протягом ночі. Твердий продукт збирали за допомогою фільтрування під вакуумом та сушили на повітрі, одержуючи бажаний амід у вигляді твердої речовини (1,65г, 49 95). Та-93-952С. М5 (Е5І): т/2 283 |МАНІ, 305
ІМаМа|". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): (ротамерне уширення) 7,23 (да, 9-86, 2,3Гц, 1), 7,18 (а, 9У-2,3Гц, 1Н), 6,59 (а, У-8,6Гц, 1Н), 4,90 - 4,00 (ушир. в, 2Н), 3,90-2,90 (ушир. т, 4Н), 1,90-1,10 (ушир. т, 6Н).
В. Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти (4-бром-2-(піперидин-1-карбоніл)-феніл/і-амід.
Цю сполуку одержували аналогічно до прикладу 1, використовуючи 2-аміно-5--бромбензойної кислоти піперидин амід (0,071г, 0,25ммоль), піридин (0,03їмл, 0,3вммоль) та 4-хлорсульфоніл-2,1,3-бензотіадіазол (б1мг, 0,2бммоль). Одержували зазначений у заголовку сульфонамід у вигляді твердої речовини (ЗОмг, 2590).
ВЕРХ (обернено-фазова): Кт1-9,67хв (одиничний пік). М5 (ЕБІ): т/2 481 |(М-НІ", 503 |М-Ма|". "Н ЯМР (400МГЦ, 75 СОС): (ротамерне уширення) 8,67 (5, 1), 8,23 (аа, 9-8,8, 1,1Гц, 71), 8,21 (44, 90-7,0, 1,1Гц, тн), 7,67 (аа, 0-88, 7,0Гц, 71), 7,53 (а, о-8,8Гц, 1), 7,40 (аа, 0-88, 2,3Гц, 1), 7,17 (а, 9-2,3ГЦ, 1), 3,75-2,65 (ушир. т, 4Н), 1,90-1,30 (ушир. т, 6Н). Елементний аналіз: розраховано для С ч8Н47ВгМАОз5»о, С 44,91, Н 3,56,
М 11,64; знайдено С 44,83, Н 3,39, М 11,48.
Приклад 4 о
М сч
Ми
О25 й с о м
М и с ; ї сч
Е: со
Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти ІЗ-(піперидин-1-карбоніл)-нафтален-2-іл|-амід.
А. 3-Аміно-2-нафтойної кислоти піперидин амід.
До розчину 3З-аміно-2-нафтойної кислоти (0,30г, 1,бммоль) в тетрагідрофурані (ТНЕ) (40мл) при температурі навколишнього середовища додавали трифосген (0,158г, 0,53ммоль). Після перемішування протягом 2 годин « при кімнатній температурі додавали основу Хюніга (0,5бмл, З,2ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом пт) с 1 години та додавали піперидин (0,б4мл, б,4ммоль). Через 2 години суміш виливали в 0,5М НОСІ (10Омл) та ц екстрагували ОСМ (2х5Омл). Об'єднані органічні шари сушили (Ма»5О)4) та концентрували. Неочищений залишок "» очищали за допомогою флеш хроматографії (гексани/Е(Ас), одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді блідно оранжевої твердої речовини (263Змг, 65 95). МО (ЕБІ): т/2 255 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОС»): (ротамерне уширення) 7,66 (аа, 9-8,1, 1,0ГуЦ, 1Н), 7,57 (в, 1Н), 7,54 (аа, о0-8,3, 1,0Гу, 1), 7,36 (ааа, (о) 5-81, 8,0, 1,0Гц, тн), 7,22 (ада, о-8,3, 8,0, 1,0ГцЦ, 1Н), 7,00 (85, 1Н), 4,60-4,20 (ушир. 8, 2Н), 3,90-3,20 (ушир. т, 4Н), 1,80-1,40 (ушир. т, 6Н). о В. Бензо/|1,2,5Ігіадіазол-4-сульфонової кислоти ІЗ-(піперидин-1-карбоніл)-нафтален-2-ілі-амід. (се) 3-Аміно-2-нафтойної кислоти піперидин аміду (26Змг, 1,0Зммоль), 4-хлорсульфоніл-2,1,3-бензотіадіазолу (295мг, 1,24ммоль) та піридину (0,242мл, Зммоль) додавали ОСМ (1Омл) та дозволяли перемішуватися при і температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш виливали в 1М НС та екстрагували
Із двічі ОСМ. Об'єднані органічні екстракти сушили (Ма»зО),) та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали за допомогою флеш хроматографії (гексани/Ег(ОАс), одержуючи бажаний продукт у вигляді злегка неоднорідної оранжевої твердої речовини. Розтирання в порошок та перемішування з метанолом при температурі навколишнього середовища протягом ночі давало зазначений у заголовку сульфонамід у вигляді білої пудри, яку збирали фільтруванням під вакуумом та сушили на повітрі (ЗО8мг, 66 90). М (ЕБІ): т/72 453 о ІМ'нНІ», 475 |МеМа)". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): (ротамерне уширення) 8,88 (в, 1Н), 8,26 (ад, 9У-7,0, 1,0Гц, ко 1), 8,19 (аа, ю-8,8, 1,0ГЦ, 1), 8,04 (в, 71Н), 7,76 (а, 9-8,2Гц, 1Н), 7,67 (а, 9-8,0Гц, МН), 7,64 (ав, -8,8, 7,0ГЦ, 1Н), 7,49 (аром, т, 1Н), 7,41 (аром, т, 1Н), 7,26 (в, 1Н), 3,70-2,70 (ушир. т, 4Н), 1,80-1,30 60 (ушир. т, 6Н). Елементний аналіз: розраховано для С 22Но0МаОз5о, С 58,39, Н 4,45, М 12,38, знайдено С 58,66, Н 4,57, М 12,49.
Приклад 5 б5 о
В МН то О-е тої р ф 5-й
Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти (5-бром-2-(піперидин-1-карбоніл)-феніл)-амід.
А. 4-Бром-2-нітробензойна кислота.
Суміш 4-бром-2-нітротолуолу (5,0г, 23ммоль), КМпО, (10,9г, б9Уммоль) та води (250мл) кип'ятили протягом ночі в Тл кругло-донній колбі, постаченій дефлегматором. Коричневий суспендований МпО»о видаляли за допомогою фільтрування через підкладку з діатомної землі. Відфільтрований осад промивали водою. Основний фільтрат підкислювали до рН 1 концентрованою НСІ та екстрагували ЕЮАс (ЗхЗООмл). Об'єднані органічні шари сушили (Ма5О)) та концентрували під вакуумом, одержуючи чисту бензойну кислоту (1,22г, 22 96). "Н ЯМР с 29 (400мМГц, СО3О00): 8,07 (а, 9-1,9гц, 1Н), 7,85 (аа, У-8,2, 1,9Гц, 1Н), 7,65 (а, У-8,2Гц, 1Н). М5 (ЕІ): нем. (9 іон т/2 244 |М-НІ.
В 4-Бром-2-нітробензойної кислоти піперидин амід.
Суспензію 4-бром-2-нітробензойної кислоти (0,60г, 2,44ммоль) в тіоніл хлориді (мл) нагрівали до температури зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Реакційна суміш ставала однорідною. Суміш см охолоджували та концентрували під вакуумом, одержуючи 4-бром-2-нітробензоїл хлорид у вигляді білої твердої че речовини, яку негайно використовували в наступній реакції. "Н ЯМР (400МГц, СОСІв): 8,20 (4, 9-1,9Гц, 1Н), со 7,92 (аа, 9-8,2, 1,9ГЦц, 1), 7,65 (а, 9-8,2Гц, 1). До розчину 4-бром-2-нітробензоїл хлориду (2,44мМмоль) в
ОСМ (15мл) при температурі навколишнього середовища додавали піперидин (1,2мл, 12,2ммоль). Реакційну «ЄМ суміш перемішували протягом З годин, потім виливали у воду та екстрагували ОСМ (2х). Об'єднані органічні со екстракти промивали сольовим розчином, сушили (МаЗО,) та концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою флеш хроматографії (гексани/»ЕеЕ (Ас), одержуючи зазначеній у заголовку амід у вигляді білої твердої речовини (0,52г, 7695). МО (ЕБІ): т/2 313 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІ5З)-(ротамерне уширення) 8,33 (4,
У-1,9Гуц, тн), 7,82 (аа, 0-81, 1,9Гу, 1), 7,27 (а, 9У-81гЦ, 1Н), 3,82-3,65 (ушир. т, 2Н), 3,16 (ї, 9-5,6Гц, « 40. 2Н), 1,90-1,35 (ушир. т, 6Н). З с С. 4-Бром-2-амінобензойної кислоти піперидин амід.
Розчин 4-бром-2-нітробензойної кислоти піперидин аміду (0,206бг, ббммоль) в 1:11 ЕЮАС/ЮСМ (1Омл) з обробляли твердим ЗпсСІі.2Н2О (0,595г, 2,бммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 4 годин, потім виливали в насичений водний Мансо з, що призводило до утворення желатинової емульсії. Емульсію екстрагували ОСМ (2х). Об'єднані органічні екстракти сушили (Мо5054) та
Го! концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою флеш хроматографії (гексани/гЮАс), одержуючи бажаний анілін у вигляді білої твердої речовини (0,16г, 86 95) М5 (Е8І): т/2 283 МАНІ", 305 |МеМа|". "НН ЯМР де (400МГуц, СОСІ5): (ротамерне уширення) 6,72 (а, 9У-8,1Гц, 1Н), 6,67 (а, 9-1,8Гц, тн), 6,62 (аа, 9У-8,1, 1,8Гц, со 1Н), 4,90-3,90 (ушир. в, 2Н), 3,70-3,30 (ушир. т, 4Н), 1,75-1,45 (ушир. т, 6Н).
О. Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти (5-бром-2-(піперидин-1-карбоніл)-феніл|-амід. - До розчину 4-бром-2-амінобензойної кислоти піперидин аміду (0,145г, О,51ммоль) додавали піридин (0,062мл,
Із 0,7бммоль) та 4-хлорсульфоніл-2,1,3-бензотіадіазол (0,129г, О0,55ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 12 годин, потім виливали в 1М НС та екстрагували ОСМ (2х). Об'єднані органічні екстракти сушили (М950,) та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали за допомогою флеш хроматографії (гексани/Е(ЮАс), одержуючи зазначеній у заголовку сульфонамід у вигляді не зовсім білої твердої речовини (0,18г, 74 90). ВЕРХ (обернено-фазова): КТ-9,68хв (одиничний пік). М5 (ЕБІ): т/2
Ф, 481/483 МАНІ", 503 |МАМа)"; нег. іон т/2 479/481 М-НГ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): (ротамерне уширення) 8,95
Ккз (в, 1), 8,25 (аа, 9-7,0, 1,0ГЦ, тн), 8,21 (аа, 0-88, 1,0Гц, їн), 7,80 (а, 0-1,8Гц, їн), 7,68 (аа, 9-88, 7,0Гц, 1), 7,14 (аа, 9-8,2, 1,8Гц, 1), 6,90 (а, 0-8,2ГЦ, 1Н), 3,70-2,70 (ушир. т, 4Н), 1,80-1,30 (ушир. т, 60о 6Н). Елементний аналіз: розраховано для С 48Н47ВІМаОз5», С 44,91, Н 3,56, М 11,64; знайдено С 44,52, Н 3,23, М 11,25.
Приклад 6 б5 о м
Си 1о | Ми о ий 7 5-К
Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти |5-йод-2-(піперидин-1-карбоніл)-феніл|-амід.
А. 4-Йодо-2-нітробензойна кислота. 4-Йодо-2-нітротолуол (9,0г, 34,2ммоль), КМпоО, (22,0г, 139ммоль) та воду (34Омл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 5 годин. Одержану коричневу суспензію МпО 5 відфільтровували через підкладку з діатомної землі та відфільтрований осад промивали водою. Основний фільтрат підкислювали концентрованою
НОЇ, що викликало кристалізацію бажаної кислоти. Кристали збирали фільтруванням під вакуумом та сушили, сі одержуючи 1,8бг кислоти. Маточний розчин екстрагували ЮСМ (Зх200мл) та об'єднані екстракти сушили ге) (Ма»зО,)) та концентрували під вакуумом, додатково одержуючи 0,16бг бензойної кислоти. Повний вихід - 2,02г (20 96). "Н ЯМР (400МГц, СО8О0): 8,13 (а, У-1,6Гц, 1Н), 8,01 (ад, 9-81, 1,6Гц, 1Н), 7,50 (а, У-8,1Гц, 1).
В. 4-Йодо-2-нітробензойної кислоти піперидин амід.
Суспензію 4-йод-2-нітробензойної кислоти (1,0г, З А4ммоль) в тіоніл хлориді (1Омл) кип'ятили зі зворотним с холодильником протягом 45хв. Реакційна суміш ставала однорідною. Суміш охолоджували та концентрували під р вакуумом, одержуючи 4-йод-2-нітробензоїл хлорид у вигляді жовтого масла, яке використовували негайно в наступній реакції. "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІз): 8,38 (а, 9-1,6Гц, 1), 8,12 (аЯ, 9-81, 1,6Гц, 1), 7,48 (49, со
Ув8,1Гц, 1Н). До розчину 4-йод-2-нітробензоїл хлориду (3,4ммоль) в ОСМ (1Омл) при температурі навколишнього су середовища додавали піперидин (1,3мл, 13,1ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 0,5 годин, потім виливали в 1М НСІ та екстрагували ОСМ (2х). Об'єднані органічні екстракти сушили (Ма»зоО),) та концентрували со під вакуумом, одержуючи зазначеній у заголовку амід у вигляді білої твердої речовини (1,2г, 98 90). М5 (ЕІ): т/2 361 МАНІ", 383 |ММа|". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): (ротамерне уширення) 8,51 (а, 9-1,6Гц, 1Н), 8,01 (аа, у-8,0, 1,6Гц, 1Н), 7,12 (а, 9-8,0ГцЦ, 1Н), 3,85-3,65 (ушир. т, 2Н), 3,16 (ї, У-5,6Гц, 2Н), 1,90-1,35 (ушир. т, 6Н). « 20 с. 4-Йодо-2-амінобензойної кислоти піперидин амід. З7З
Розчин 4-йод-2-нітробензойної кислоти піперидин аміду (0,21г, 58ммоль) в Е(ОАс (5мл) обробляли твердим с зЗпПСІ».2НоО (0,654г, 2,9ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 12 :з» годин, потім виливали в насичений водний МанНсСОз, що призводило до утворення желатинової емульсії.
Емульсію екстрагували ОСМ (5х). Об'єднані органічні екстракти сушили (Ма»5О);) та концентрували під вакуумом, одержуючи анілін у вигляді жовтої піни (0,19г, 10096). М (ЕІ): т/2 331 МАНІ", 353 |ММаї". "ЯН яЯМР
Го! (400МГуц, СОСІз): (ротамерне уширення) 7,08 (а, 9-1,1Гу, 1), 7,03 (а, 9У-8,0Гц, 1Н), 6,77 (аа, 9-80, 11Гу, 1Н), 4,50-4,20 (ушир. в, 2Н), 3,80-3,20 (ушир. т, 4Н), 1,75-1,45 (ушир. т, 6Н). ко О. Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти (5-йод-2-(піперидин-1-карбоніл)-фенілі-амід. бо До розчину 4-йод-2-амінобензойної кислоти піперидин аміду (0,19г, О,58ммоль) додавали піридин (0,141мл, 1 ,74ммоль) та 4-хлорсульфоніл-2,1,3-бензотіадіазол (0,153г, О0,б4ммоль). Суміш перемішували при температурі -і навколишнього середовища протягом 12 годин, потім виливали в 1М НС та екстрагували ОСМ (2х). Об'єднані
Із органічні екстракти сушили (Ма»5зО)) та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали за допомогою флеш хроматографії (гексани/Е(ОАс), потім повторно кристалізували (метанол/юсСМ), одержуючи зазначеній у заголовку сульфонамід у вигляді білих кристалів (0,23г, 75 90). ВЕРХ (обернено-фазова): К1-9,79хв (одиничний пік). МЗ (ЕІ) т/2 529 МАНІ", 551 |МеМа)". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): (ротамерне уширення) 8,90 (в, 13, 8,27 (ад, 9-7,0, 1,0Гц, тн), 8,24 (аа, о-8,8, 1,0Гц, 1), 8,02 (а, 2-1,6Гц, 1), 7,71 (аа, 9-88, 7,ОГц, (Ф. 1), 7,38 (аа, 2-8,0, 1,6Гц, 1Н), 6,76 (а, 9У-8,0ГЦ, 1Н), 3,70-2,70 (ушир. т, 4Н), 1,75-1,30 (ушир. т, 6Н). км Елементний аналіз: розраховано для Сі8Н47ІМАаОз5», С 40,92, Н 3,24, М 10,60; знайдено С 41,04, Н 3,00, М 10,47.
Приклад 7 60 б5 о х сі Мн 70 О:6 єї с й
М Й
- й 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-М-бензил-4-хлор-М-метил-бензамід.
А. 2-(Бензої|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-хлорбензойної кислоти метиловий ефір.
До розчину метил 2-аміно-4-хлорбензоату (7,0г, 37,7ммоль) в ОСМ (75мл) при температурі навколишнього середовища додавали 4-хлорсульфоніл-2,1,3-бензотіадіазол (9,45г, 39,бммоль), піридин (9,мл, 112ммоль) та
ОМАР (0,23г, 1,88ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі, виливали в 1М НСІ (200мл) та екстрагували ОСМ (2х100мл). Об'єднані органічні шари сушили (Ма»5О,)) та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали за допомогою флеш хроматографії (гексани/Е(ОАс), одержуючи зазначеній у заголовку сульфонамід у вигляді жовто-коричневої твердої речовини с » (11,65г, 80 95). М5 (ЕБІ): нег. іон т/2 382 |М-НІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 11,38 (5, 1), 8,40 (ад, 9-72, (о) 1,2Гц, 71Нн), 8,24 (аа, 2-88, 1,2Гц, 71Н), 7,0 (а, ю9-8,4Гц, 1), 7,76 (а, 9-2,0Гц, тн), 7,74 (аа, о-8,8, 7,2Гц, 1Н), 6,94 (аа, 9-8,4, 2,0ГЦ, 1Н), 3,92 (5, ЗН). Елементний аналіз: розраховано для С .45НіоСІМа3О,5», С 43,81, Н 2,63, М 10,95; знайдено С 44,19, Н 3,00, М 11,23. сч
В. 2-(Бензої|1,2,5|тіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-хлорбензойна кислота.
До перемішаної суспензії метилового ефіру 2-(бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-хлорбензойної /-Їче кислоти (2,0г, 5,2ммоль) в ТНЕ (12мл) при температурі навколишнього середовища додавали 2М водний ГІОН со (1Омл). Одержану оранжеву суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, потім виливали в 0,5М НСЇІ (150мл), що викликало осадження бажаної бензойної кислоти. Після перемішування Ге суміші протягом декількох хвилин, щоб завершити осадження, продукт збирали за допомогою фільтрування під со вакуумом та сушили на повітрі, одержуючи кислоту у вигляді жовто-коричневої твердої речовини (1,87г, 97 9б).
М (Е5І): нег. іон т/2 368 |М-НІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІя): 11,22 (ушир. в, 1Н), 8,43 (да, 9У-7,2, 1,0Гц, 1Н), 8,26 (аа, 0-88, 1,0Гц, 1), 7,90 (а, о-8,8Гц, їн), 7,0 (а, 9-2,0Гц, тн), 7,75 (аа, 9-8,8, 7,2Гц, 1Н), 6,99 (да, 9-8,8, 2,0Гц, 1Н). Елементний аналіз: розраховано для С43НаСІМазОу/5», С 42,22, Н 2,18, М 11,36; знайдено « 40. 41,92, Н 2,50, М 11,38. - с С. 2-(Бензої|1,2,5)тіадіазол-4-сульфоніламіно)-М-бензил-4-хлор-М-метилбензамід.
До розчину 2-(бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-хлорбензойної кислоти (18мг, О,О05ммоль) в суміші з ТНЕ (008мл) та ЮОМЕ (0,4Омл) при температурі навколишнього середовища додавали піридин (0,012мл, 0О,15ммоль) та потім О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронід гексафторфосфат (НАТИ) (0,038Гг, б,мМмоль). Реакційну суміш струшували протягом 1 годин на струшуючому приладі. Додавали со М-метилбензиламін (0,01Змл, 0,їммоль). (Якщо амін знаходився у вигляді солі, тоді також могли додавати основу Хюніга (0, мл, 0,1ммоль).) Реакційну суміш струшували протягом 1 години. Додавали ТЕА (0,05Омл), щоб ко погасити реакцію. Суміш розбавляли ОМЕ (мл) та продукт аміду отримували очищенням всієї реакційної суміші о за допомогою препаративної ВЕРХ. Зазначеній у заголовку амід отримували у вигляді твердої речовини (8мг, 33 90). ВЕРХ (обернено-фазова): КТ-9,94хв (одиничний пік). МБ (ЕБІ): т/2 471 |ІМ-НІ. ТН ЯМР (400МГЦц, СОС»):
Ш- (ротамерне уширення) 9,15 (ушир. 5, 1Н), 8,32 (ушир. а, 9У-6,8Гц, 1Н), 8,29-8,18 (ушир. т, 1Н), 7,79-7,63
Із (ушир. т, 2Н), 7,48-7,26 (ушир. т, 4Н), 7,15-6,83 (ушир. т, 2Н), 7,02 (ушир. а, 9-8,2ГуЦ, 1Н), 4,65-4,37 (ушир. в, 1,3Н), 4,37-4,00 (ушир. в, 0,7Н), 3,15-2,70 (ушир. в, 1,1Н), 2,70-2,35 (ушир. в, 1,9Н).
Приклад 8
Ф) ко 60 б5 о ув х
Ве М 70 х Охй г й ; Н і 8-М 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-М-бензил-4-бром-М-метилбензамід.
А. Метил 2-аміно-4-бромбензоат.
До перемішаного розчину 4-бром-2-нітробензойної кислоти (приклад 5) (3,81г, 15ммоль) в ОМЕ (ЗОмл) при 02 додавали 1,8-діазабіциклоундекан (ОВО) (10,Змл, 75ммоль) та потім метил йодид (4,67мл, 7бммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом 15хв при 02С, потім дозволяли нагрітися до кімнатної температури та перемішували протягом ночі. Суміш виливали у воду та екстрагували ЕЮАс (2х). Об'єднані органічні екстракти промивали водою (2х), сушили (Ма5О)) та концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою флеш і.
Хроматографії (гексани/г(ОАс), одержуючи метил 4-бром-2-нітробензоат у вигляді блідо-жовтої твердої речовини Ге) (3,527, 90 90). До розчину нітробензоату (3,52г, 13,5ммоль) в 1:11 ЕЮАС/ОСМ (ЗОмл) при температурі навколишнього середовища додавали 5пСі»2НоО (15,27г, б7ммоль). Реакційній суміші дозволяли перемішуватися протягом ночі. Розчинники упарювали під вакуумом та залишок розподіляли між насиченим водним МансСоО»з та ОСМ. Шари відокремлювали та водний шар далі екстрагували ОСМ (2х). Об'єднані органічні с шари сушили (МозО)4) та концентрували під вакуумом, одержуючи чистий амінобензоат у вигляді білої твердої р речовини (2,89г, 9395). "Н ЯМР (400МГц, СОСІ): 7,70 (а, 9У-8,6ГЦ, 1Н), 6,84 (4, 9-1,9Гц, 1), 6,75 (да, у-8,6, 1,9ГЦ, 1Н), 5,78 (ушир. в, 2Н), 3,86 (в, ЗН). со
В. 2-(Бензо!|1,2,5)гіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-бром-бензойної кислоти метиловий ефір. сеч
Цю сполуку одержували, як описано в прикладі 7, використовуючи наступні реагенти: метил
Зо 2-аміно-4-бромбензоат (2,89г, 12,5ммоль), 4-хлорсульфоніл-2,1,3-бензотіадіазол (3,54г, 1Ббммоль), піридин со (2,Омл, 25ммоль) та ОСМ (40мл). Одержували зазначений у заголовку сульфонамід у вигляді жовто-коричневої твердої речовини (3,95г, 75 95). М5 (ЕІ): нег. іон т/2 426 |М-НІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 11,34 (ушир. в, 1Н), 8,40 (аа, 0о-7,0, 0,9Гц, 1Н), 8,24 (аа, 0-8,8, 0,9Гц, 1), 7,92 (а, 9-1,8Гц, тн), 7,74 (аа, 0-88, 7,0Гц, 1Н), « 20 7,12(а, 20-8,5ГцЦ, 1Н), 7,10 (аа, 2-8,5, 1,8ГцЦ, 1Н), 3,92 (в, ЗН). -
С. 2-(Бензої|1,2,5)гіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-бромбензойна кислота. с Цю сполуку одержували, як описано в прикладі 7, використовуючи наступні реагенти: :з» 2-(бензо|1,2,5Ігіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-бромбензойної кислоти метиловий ефір (2,95г, 6б,869ммоль), ТНЕ (20мл) та 2М водний ГІОН (18мл). Зазначену у заголовку кислоту отримували у вигляді жовто-коричневої твердої
Вечовини (1,87г, 9790). ТН яЯМР (500МГЦц, СОСІз): 11,14 (ушир. в, 1Н), 8,42 (ад, 9-72, 1,1Гц, 1Н), 8,26 (ав, о у-8,8, 1,1Гц, 1Н), 7,98 (а, 9-1,6Гц, 1Н), 7,82 (а, 9-8,5Гц, 1), 7,75 (ад, 9-8,8, 7,2Гц, 1Н), 7,16 (аа, 9У-8,5, 1,6Гц, 1Н).
О. 2-(Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульФоніламіно)-М-бензил-4-бром-М-метил-бензамід. ко Цю сполуку одержували, як описано в прикладі 7, використовуючи наступні реагенти: с 2-(бензо|1,2,5Ігіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-бромбензойної кислоти (21мг, О,Обммоль), ТНЕ (0,О0в8мл), ОМЕ (0,4Омл), піридин (0,012мл, 0,15ммоль), НАТИ (0,038г, О,Т1ммоль) та М-метилбензиламіну (0,01Змл, 0,Тммоль). -і Зазначений у заголовку амід одержували у вигляді твердої речовини (1Змг, 5095). ВЕРХ (обернено-фазова):
Із Вт-9,91хв (одиничний пік). МУЗ (ЕБІ): т/2 517/519 |МАНІ, 539/541 |Ме-Ма)|. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): (ротамерне уширення) 9,07 (ушир. 5, 1Н), 8,32 (ушир. а, 9У-6,9ГцЦ, 1Н), 8,3-8,2 (ушир. т, 1Н), 7,9-7,8 (ушир. т, 1Н), 7,8-7,65 (ушир. т, 1Н), 7,45-7,25 (ушир. т, 4Н), 7,2-7,0 (ушир. т, 2Н), 6,95 (ушир. а, 9У-8,5Гц, 1Н), 4,65-4,4 (ушир. в, 1,9Н), 4,4-4,0 (ушир. 5, 0,7Н), 3,15-2,75 (ушир. в, 1,1Н), 2,70-2,35 (ушир. 5, 1,9Н).
Приклад 9
Ф) ко 60 б5 ю | Ми
Охв б най
М й 5 й 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-М-бензил-4-йод-М-метил-бензамід.
А. Метил 2-аміно-4-йодбензоат.
Цю сполуку одержували, як описано в прикладі 8, використовуючи наступні реагенти: 4-йод-2-нітробензойна кислота (див. приклад 6) (2,32г, 7,9ммоль), ОМЕ (ЗОмл), ОВИ (2,4мл, 1бммоль) та метил йодид (1,5мл, 24ммоль).
Метил 4-йод-2-нітробензоат отримували у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (2,30г, 9595). Проміжний сч нітробензоат потім відновлювали, використовуючи наступні реактиви: нітробензоат (2,29г, 7, 4ммоль), 1:1
ЕЮАС/ОСМ (10мл), та ЗпСіІ».2Н.О (8,35г, З7ммоль). Зазначений у заголовку амінобензоат отримували у вигляді (У жовтої твердої речовини (1,87г, 91 905). ІН яЯМР (50ОоМГц, СОСІв): 7,52 (а, 9-8,5Гц, 1), 7,07 (а, 9-1,6Гц, 1), 6,96 (аа, У-8,5, 1,6Гц, 1Н), 5,72 (ушир. 5, 2Н), 3,86 (в, ЗН).
В. 2-(Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-йод-бензойної кислоти метиловий ефір. с зо Цю сполуку одержували, як описано в прикладі 7, використовуючи наступні реагенти: метил 2-аміно-4-йодбензоат (1,60г, 5,Зммоль), 4-хлорсульфоніл-2,1,3-бензотіадіазол (1,76бг, 7,51ммоль), піридин її (093мл, 11,5ммоль) та ОСМ (45мл). Одержували зазначений у заголовку сульфонамід у вигляді со жовто-коричневої твердої речовини (1,87г, 68 95). МЗ (Е8І): нег. іон т/2 474 |М-НІ. "Н ЯМР (400МГуц, СОСІз): 11,26 (ушир. з, 1Н), 8,40 (ай, 9-7,0, 1,0Гц, їн), 8,24 (аа, о-8,8, 1,0Гц, 1), 8,12 (а, 9-1,5Гц, 1), 7,74 сі з5 (аа, О-8,8, 7,0Гц, 1Н), 7,53 (4, 9У-8,5Гц, 1Н), 7,32 (ад, У-8,5, 1,5Гц, 1Н), 3,91 (в, ЗН). со
С. 2-(Бензої|1,2,5)гіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-йодбензойної кислоти.
Цю сполуку одержували, як описано в прикладі 7, використовуючи наступні реагенти: 2-(бензо|1,2,5Ігіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-йодбензойної кислоти метиловий ефір (1,87г, 3,9Зммоль), ТНЕ (20мл) та 2М водний ГІОН (18мл). Зазначену у заголовку кислоту отримували у вигляді жовто-коричневої твердої « речовини (1,24г, 69 95). "ЯН ЯМР (500МГц, СОСІЗ): 11,03 (ушир. з, 1Н), 8,34 (аЯ, 9У-7,2, 1,1Ггц, 1Н), 81,9 -о с (аа, 0-88, 1,1Гц, 1), 8,09 (а, 0- 1,6Гуц, 1), 7,69 (аа, 0-8,8, 7,2Гц, 1), 7,56 (а, 9-8,5Гц, 1), 7,30 (аа, ц 3-8,5, 1,6Гц, 1Н). "» О. 2-(Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфоніламіно)-М-бензил-4-йод-М-метил-бензамід. Цю сполуку одержували, як описано в прикладі 7, використовуючи наступні реагенти: 2-(бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-йодбензойну кислоту (23 мг, ООбммоль), ТНЕ (0,08мл), ОМЕ о (0,4Омл), піридин (0,012мл, 0,15ммоль), НАТИ (0,038г, О,їммоль) та М-метилбензиламін (0,01Змл, 0,Тммоль).
Зазначеній у заголовку амід отримували у вигляді твердої речовини (14мг, 50 95). ВЕРХ (обернено-фазова): Кт- о 9,97хв (одиничний пік). МЗ (ЕІ): т/2 565 МАНІ", 587 Мама)". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз): (ротамерне уширення) (о с 9,02 (ушир. 8, 1Н), 8,31 (ушир. а, 9У-6,7Гц, 1Н), 8,3-8,2 (ушир. т, 1Н), 8,05-7,95 (ушир. т, 1Н), 7,85-7,65 (ушир. т, 1Н), 7,45-7,25 (ушир. т, 5Н), 7,15-7,0 (ушир. т, 1Н), 6,79 (ушир. а, 9У-8,1Гц, 1Н), 4,6-4,4 (ушир. - 8, 1,93Н), 4,35-4,0 (ушир. в, 0,7Н), 3,05-2,75 (ушир. в, 1,1Н), 2,65-2,35 (ушир. в, 1,9Н).
Із Приклад 10 (Ф) іо) бо б5
А то 8 м то ог б й 15 М і
Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти |б-метокси-2-(піперидин-1-карбоніл)-фенілі|-амід.
А. (4-Метокси-2-нітро-Феніл)-піперидин-1-іл-метанон.
До перемішаного розчину (4-йод-2-нітро-феніл)-піперидин-1-іл-метанону (10Омг, 0,28ммоль) в метанолі (2,О0мл) додавали Си! (5,0г, 0,027ммоль), 1,10-фенантролін (1Омг, 0,055ммоль) та карбонат цезію (180Омг,
О,55ммоль). Реакційну суміш нагрівали в запаяній пробірці до 110 9С протягом 24 годин, після чого її охолоджували до кімнатної температури. Суміш поміщали у ОСМ (бмл) та промивали водою. Органічні шари сч ре сушили (МазО)), відфільтровували та концентрували під вакуумом. Одержане масло очищали на силікагелі (МРІС, 2095 гексани/80 96 Е(Ас), одержуючи продукт ефіру (7Омг, О0,2бммоль, 9696). ТШХ (силікагель, 3:1 (о)
ЕЮАс/гексани): К--0,17. М (ЕБІ): т/2 265 МАНІ", 287 (МаМа/)".
В. (2-Аміно-4-метокси-феніл)-піперидин-1-іл-метанон. (4-Метокси-2-нітро-феніл)-піперидин-1-іл-метанон (7Омг, О0,27ммоль) розчиняли в 1:11 ОСМ/ЕЮАс (1Омл) та с зо додавали зЗпСІ».2Н2О (З00мг, 1,32ммоль). Суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, потім концентрували під вакуумом. Одержане масло суспендували в ОСМ та нейтралізували за - допомогою струшування з водним Мансо з. Органічний шар сушили (Мо950,), відфільтровували та со концентрували під вакуумом, одержуючи зазначену у заголовку сполуку (5Омг, 0,21ммоль, 81 90). ТШХ (силікагель, ЕЮАс): К-0,39. М (ЕІ): т/2 235 МАНІ", 257 (МаеМа/)". с
С. Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти І|5-метокси-2-(піперидин-1-карбоніл)-феніл|-амід. с 4-Хлорсульфоніл-2,1,3-бензотіадіазол (бомг, О,2бммоль) додавали до розчину (2-аміно-4-метокси-феніл)-піперидин-1-іл-метанону (5Омг, 0,21ммоль) та піридину (0,02бмл, О0,32ммоль) в ОСМ (Змл). Суміш залишали протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Потім леткі речовини відганяли під вакуумом та одержане масло поміщали в вмл Е(ОАс та промивали 1М НС. Органічний шар сушили « «М9зО)) відфільтровували, концентрували та очищали на силікагелі (МРІС, гексани/ЕЮАс), одержуючи пть) с зазначену у заголовку сполуку (40мг, 0,092ммоль, 43 90). ТШХ (силікагель, ЕЮАс): К0,28. М5 (Е5І). т/2 433 а ІМАНГ, 455 |М-Ма)". ВЕРХ (обернено-фазова): Кт-9,08хв (одиничний пію). "Н ЯМР (400МГц, СОСІв): (ротамерне "» уширення) 9,34 (в, 1Н), 8,23 (да, 9У-7,0, 1,0Гц, 2Н), 7,66 (т, 1), 7,22 (аа, ю0-5,5, 2,5Гц, 1Н), 6,98 (а,
У-12Гц, 1), 6,53 (аа, 2-86, 2,5ГЦ, 1Н), 3,79 (в, ЗН), 3,20-3,10 (ушир. в, 4Н), 1,63-1,58 (т, 2Н), 1,43 (ушир. в, 4Н).
Приклад 11 со т о со
Із (3-х І - (Ф) В ю о во М й |; 5-М в Бензо!|1,2,5Ігіадіазол-4-сульфонової кислоти (|5-етокси-2-(піперидин-1-карбоніл)-феніл|-амід.
Цю сполуку одержували, як описано для метил ефірного аналогу в прикладі 10, замінюючи метанол на етанол в Стадії А. ТШХ (силікагель, 3:1 ЕЮАс/гексани): Б.0,33. М5 (ЕІ): т/2 447 МАНІ", 469 |М-Ма|. ВЕРХ (обернено-фазова): Кт-9,56хв (одиничний пік). "Н ЯМР (400МГц, СОСІв): (ротамерне уширення) 9,34 (в, 1Н), 8,23 (ад, 9-7,0, 1,0Гц, 2Н), 7,66 (т, 71), 7,22 (а, ю-2,5Гц, 7Н), 6,98 (а, 9-12Гц, 1Н), 6,53 (аа, 9-86, 2,5ГЦ, 1Н), 4,01 (т, 2Н), 3,16 (ушир. в, 4Н), 1,63-1,58 (т, 2Н), 1,43 (ушир. з, 4Н), 1,40 (ї, 7Гц, ЗН).
Приклад 12 ит о ко і
Ов лих - о м і й 5- сч о
Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти (2-(піперидин-1-карбоніл)-5-пропокси-феніл|-амід.
Цю сполуку одержували, як описано для метил ефірного аналогу в прикладі 10, заміняючи метанол на н-пропанол в Стадії А. ТШХ (силікагель, 3:1 Е(Ас/гексани): Б-0,34. М (ЕБІ): т/2 461 МАНІ", 483 |МеМаї!".
ВЕРХ (обернено-фазова): Кт-9,96хв (одиничний пік). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз): (ротамерне уширення) 9,34 (5, с 41), 823 (аа, 9У-7,0, 1,0Гц, 2Н), 7,66 (т, 1Н), 7,22 (9, 9-2,5Гц, 1Н), 6,95 (а, 9У-12Гц, 1Н), 6,52 (аа, У-8,6, ї- 2,5Гц, 1), 3,89 (5 9-6,5ГЦц, 2Н), 3,16 (ушир. 5, 4Н), 1,80-1,75 (т, 2Н), 1,59-1,57 (т, 2Н), 1,42 (ушир. зв, 4Н), 1,02 (, 20-7,5Гц, ЗН). с
Приклад 13 с с со - с - о чн хз» Ов ії; со й "т М Гн со 5-й -1 50
Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти (|5-ізопропокси-2-(піперидин-1-карбоніл)-феніл)-амід.
Ів» Цю сполуку одержували, як описано для метил ефірного аналогу в прикладі 10, замінюючи метанол на заміщений і-пропанол в Стадії А. ТШХ (силікагель, 3:1 Е(Ас/гексани) К0,40. М (ЕБІ): т/2 461 МАНІ", 483
ІМ-Ма|" ВЕРХ (обернено-фазова): Кт-9,86хв (одиничний пік). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): (ротамерне уширення) 9,33 (85, 1), 8,22 (да, 9-7,01,0Гц, 2Н), 7,65 (т, 1), 7,20 (а, 0-2,5Гц, 71Н), 6,97 (а, 9д-12ГЦц, тн), 649
ГФ) (да, 9-8,6, 2,5ГЦ, 71), 4,56-4,50 (т, 71Н), 3,16 (ушир. в, 4Н), 1,60-1,58 (т, 2Н), 1,42-1,38 (ушир. в, 4Н), 1,31 (а, 9-6,0Гц, 6Н) де Приклад 14 60 б5 г о МН па ж
Ся
М й
Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти |(5-циклопентилокси-2-(піперидин-1-карбоніл)-феніл/)-амід.
Цю сполуку одержували, як описано для метил ефірного аналогу в прикладі 10, замінюючи метанол на заміщений циклопентанол в Стадії А. ТШХ (силікагель, 3:1 Е(Ас/гексани): Ке0,37. М5 (ЕІ): т/2 487 МАНІ, 509 |ММа|" ВЕРХ (обернено-фазова): Бї-10,45хв (одиничний пік). "Н ЯМР (400МГц, СОСІв): (ротамерне сч уширення) 9,35 (в, 1Н), 8,22 (ад, 9У-7,0, 1,0Гц, 2Н), 7,66 (т, тн), 7,18(а, 9У-2,5Гц, 1Н), 6,93 (а, 9у- 12Гц, 1Н), 6,48 (аа, 0- 8,6, 2,5ГЦ, 1Н), 4,73-4,69 (т, 1Н), 3,16 (ушир. з, 4Н), 2,04 (т, 2Н), 1,76 (т, 4Н), 160. Од) (т, 4Н), 1,42 (т, 4Н).
Приклад 15 о с ча 7 М со сч ра МН со ба 9 їх - с -5 М. п 5
Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти (|2-(піперидин-1-карбоніл)-5-вініл-фенілі|-амід. (о е| А. 2-Нітро-4-вінілбензойної кислоти піперидин амід.
До перемішаного розчину тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) (бмг, О,0054ммоль), 4-бром-2-нітробензойної о кислоти піперидин аміду (приклад 5; 85мг, 0,27ммоль) та толуолу (1О0мл) додавали трибутилвінілстанан о (0,087мл, О,ЗОммоль) в атмосфері азоту. Реакційну суміш нагрівали до 1159 протягом 12 годин, після чого Її охолоджували до кімнатної температури. Суміш поміщали в Е(Ас (20мл) та промивали водою та водним і Мансоз. Органічні шари сушили (М950)5), відфільтровували та концентрували під вакуумом. Одержане масло
Із очищали на силікагелі (МРІ С, гексани/ЕЮАс), одержуючи продукт (40мг О,15ммоль, 57 9в). ТШХ (силікагель, 1:1
ЕЮАс/гексани): К.--0,25. М (ЕІ): т/2 261 МАНІ", 283 (МаМа/)".
В. 2-Аміно-4-вінілбензойної кислоти піперидин амід. 29 Розчин 2-нітро-4-вінілбензойної кислоти піперидин аміду (40мг, О,15ммоль) розчиняли в 1:11 ЕЮАсС/ЮОСМ о (1Омл) та додавали 5пСі»2Н2О0 (17Змг, 0,77ммоль). Суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, потім концентрували під вакуумом. Одержане масло суспендували в ОСМ та ко нейтралізували за допомогою струшування з водним Мансо з. Органічний шар сушили (Мазо)), відфільтровували та концентрували під вакуумом, одержуючи зазначену у заголовку сполуку (ЗОмг, 0,1З3ммоль, 60 вв 95). ТШХ (силікагель, ЕЮАс): К.-0,42. М5 (Е5І): т/2 231 (М.НІ", 253 |МеМаї".
С. Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти (|2-(піперидин-1-карбоніл)-5-вініл-фенілі-амід. 4-Хлорсульфоніл-2,1,3-бензотіадіазол (37мг, 0,1бммоль) додавали до розчину 2-аміно-4-вінілбензойної кислоти піперидин аміду (ЗОмг, О,1Зммоль) та піридину (0,01бмл, О0,20ммоль) в ОСМ (Змл). Суміш залишали протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Потім леткі речовини відганяли під вакуумом та бо одержане масло поміщали в мл БЕфАс та промивали 1М НеСІ. Органічний шар сушили (Ма5оО)),
відфільтровували, концентрували та очищали на силікагелі (МРІ С, гексани/ЕгЕ(ЮАс), одержуючи зазначену у заголовку сполуку (20мг, 0,047ммоль, 36 90). ТШХ (силікагель, 3:11 ЕЮАс/гексани): К.0,47. М (ЕБІ): т/72 429
ІМАНІ", 451 (М-Ма)". ВЕРХ (обернено-фазова): Кт-9,46бхв (одиничний пік. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): (ротамерне уширення) 8,95 (5, 1Н), 8,22 (т, 2Н), 7,68 (в, 1Н), 7,64 (а, 9-7Гц, 1Н), 7,08 (а, 9-8Гц, 1), 7,06 (0, 9-14ГЦ, 1Н), 6,63 (т, 1Н), 5,73 (а, 9-13Гц, 1), 5,29 (а, 90-11ГЦ, 1), 3,41-2,90 (ушир. в, 4Н), 1,59 (т, 2Н), 1,25 (ушир. в, 4Н).
Приклад 16 о де - мне
Още -а щ- т- їв о
М і к -К
З с
Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти (5-аліл-2-(піперидин-1-карбоніл)-феніл|і|-амід. Ге)
Цю сполуку одержували, як описано в прикладі 15, замінюючи трибутилвінілстанан на алілтрибутилстанан в
Стадії А. ТШХ (силікагель, 31 Е(Ас/гексани.): К.0,53. М5 (ЕБІ): т/2 443 |МяеНн|", 465 |МеМа|!. ВЕРХ (обернено-фазова): КТ-9,63хв (одиничний пік) "Н ЯМР (400МГц, СОСІ5): (ротамерне уширення) 8,94 (в, 1Н), с 8,22 (т, 2Н), 7,65 (т, 1Н), 7,45 (в, 1Н), 6,98 (а, 13Гц, їн), 6,85 (а, 90-8ГЦ, 71Н), 5,93-5,79 (т, 1Н), 5,06 (т, 2Н), 3,32 (6, 9-7Гц, 2Н); 3,28-2,96 (ушир. в, 4Н), 157 (т, 2Н), 1,44 (ушир. з, 4Н). Елементний аналіз, їче розраховано для С24Но2МАаО»з5»2, С 56,99, Н 5,01, М 12,66; знайдено С 56,60, Н 5,40, М 12,28. со
Приклад 17 с (о: с а «ше ! « 5 МА - с і су Ос
ГІ І; в (сг) М ю Я М со
Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти (5-етил-2-(піперидин-1-карбоніл)-феніл|і|-амід.
Ш- До перемішаного розчину 2-нітро-4-вінілбензойної кислоти піперидин аміду (100мг, 0,39ммоль) в метанолі
Із (15мл) додавали Ра на вугіллі (109оваг., 25мг). Реакційну суміш утримувалася під «Татм. Но та перемішували протягом 12 годин. Суміш відфільтровували через діатомну землю та концентрували під вакуумом, одержуючи (4-етил-2-нітро-феніл)-піперидин-1-іл-метанон, який потім відновлювали до (2-аміно-4-етил-феніл)-піперидин-1-іл-метанону 5пСі».2НЬО, як описано в прикладі 5. Зазначену у заголовку сполуку одержували з аніліну (9Омг, 0,39ммоль) та 4-хлорсульфоніл-2,1,3-бензотіадіазолу (181мг, 0,78ммоль) та
Ф, очищали, як описано в прикладі 15. ТШХ (силікагель, 3:1 Е(ОАс/гексани): К.-0,32. М5 (ЕБІ): т/2 431 МАНІ, 453 іо) ІМ-Ма|". ВЕРХ (обернено-фазова): Кт-9,52хв (одиничний пік) "Н ЯМР (400МГц, СОСІв): (ротамерне уширення) 8,95 (8, 1Н), 8,21 (т, 2Н), 7,65 (аа, о-8,8, 7Гц, 71Н), 7,47 (а, 0-1,3Гц, 71Н), 6,95 (а, 9-7,8Гц, 1Н), 6,85 60 (аа, 2-7,9, 1,6Гц, 1Н), 3,14 (ушир. в, 4Н), 2,60 (т, 2Н), 1,61 (т, 2Н), 1,43 (ушир. в, 4Н), 1,17 (5 9-7,6Гц,
ЗН). Елементний аналіз: розраховано для С20Но2МаОз5», С 55,79, Н 5,15, М 13,01, знайдено С 55,44, Н 5,50,
М 12,62.
Приклад 18 б5 о гр то АХ М і
Охе о 7 т ! 7 5-й
Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти (|2-(піперидин-1-карбоніл)-5-пропіл-феніл)-амід.
Цю сполуку одержували за допомогою відновлення 2-аліл-2-нітробензойної кислоти піперидин аміду як описано в загальній методиці прикладу 17. ТШХ (силікагель, 3:11 Е(ЮАс/гексани): К0,30. М5 (Е5І): т/2 445
ІМ'НІ", 467 |МеМа). ВЕРХ (обернено-фазова): Б1-10,04хв (одиничний пік. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІЗз): (ротамерне уширення) 8,94 (в, 1Н), 8,21 (т, 2Н), 7,65 (да, 0-8,8, 7Гу, 1), 7,47 (а, 0-1,3Гц, 1Н), 6,95 (а, с у-7,8Гц, їн), 6,82 (аа, 9У-7,9, 1,6ГЦ, 71Н), 3,10 (ушир. 8, 4Н), 2,52 (5 9У-74Гц, 2Н), 1,61 -1,52 (т, 4Н), (3 1,43 (ушир. в, 4Н), 0,87 (ї, 9-7,3Гц, ЗН).
Приклад 19 с. с о - со ; і МН с 1
ГА Ох "МК їх | - с й . М, и? я 5-М
Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти (|4-(піперидин-1-карбоніл)-біфеніл-3-ілІ-амід. со А. 3-Нітробіфеніл-4-карбонової кислоти піперидин амід. т 4-Бром-2-нітробензойної кислоти піперидин амід (приклад 5; 100мг, 0,32ммоль) та 2М Ма»СО» (0,32мл,
О,б4ммоль, водний) додавали до розчину тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) (15мг, 0,01З3ммоль) в етилен о гліколь диметиловому ефірі (вмл) та реакційну суміш перемішували протягом 15хв. Фенілборну кислоту (ЗОмг, - 50 0,32ммоль) додавали до суміші, яку потім нагрівали до 802С протягом 12 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури, поміщали в їОмл ЮОСМ та промивали водою та сольовим розчином. Органічні шари о) сушили (МазО)), відфільтровували та концентрували під вакуумом. Одержане масло очищали на силікагелі (МРІ С, 85 9о гексани/15965 ЕЮАс), одержуючи продукт (бОмг, 0,19ммоль). ТШХ (силікагель, 1:11 ЕЮАс/гексани): 0,54. М5 (Е51І): т/2 311 МАНІ", 333 (Ма-Ма/)".
В. 3-Амінобіфеніл-4-карбонової кислоти піперидин амід.
ГФ! З-Нітробіфеніл-4-карбонової кислоти піперидин амід (бОмг, 0,19ммоль) розчиняли в 1:11 ОСМ/ЕЮАс (в8мл) та додавали 5псСіІ».2Н2О (218мг, 0,97ммоль). Суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього де середовища, потім концентрували під вакуумом. Одержане масло суспендували в ЮОСМ та нейтралізували струшуванням з водним Мансо з. Органічний шар сушили (МаозО,), відфільтровували та концентрували під 60 вакуумом, одержуючи зазначену у заголовку сполуку (5Змг, О,19ммоль, 98 96).
С. Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти |4-(піперидин-1-карбоніл)-біфеніл-З-іл|-амід. 4-Хлорсульфоніл-2,1,3-бензотіадіазол (5Омг, 0,21ммоль) додавали до розчину З-амінобіфеніл-4-карбонової кислоти піперидин аміду (бОмг, О0,21ммоль) та піридину (0,025мл, О0,32ммоль) в ОСМ (8мл). Суміш залишали протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Потім леткі речовини відганяли під вакуумом та бо одержане масло поміщали в їОмл ЕфОАс та промивали 1М НС. Органічний шар сушили (Ма5оО)),
відфільтровували, концентрували та очищали на силікагелі (МРІ С, гексани/ЕгЕ(ЮАс), одержуючи зазначену у заголовку сполуку (8Омг, О0,17ммоль, 8095). ТШХ (силікагель, 1:11 Е(ЮдАс/гексани): К0,38. М (ЕБІ): т/2 479
ІМ'НІ", 501 |Ме-Ма)". ВЕРХ (обернено-фазова): Б1-10,02хв (одиничний пік). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІ»): (ротамерне уширення) 9,00 (в, 1Н), 8,22 (т, 2Н), 7,89 (а, 9-1,6Гц, 1), 7,65 (аа, 9-8,8, 7,0ГцЦ, 1Н), 7,52 (т, 2Н), 7,44 (т, 2Н), 7,37 (т, 1Н), 7,25 (т, 1Н), 7,11 (а, 92-8,0ГЦ, 1Н), 3,22 (ушир. в, 4Н), 1,60 (т, 2Н), 1,47 (ушир. в, 4Н).
Приклад 20 70 а: о З МН хи Ох
У
М і т 5-М с
ШИ а й й й й й
Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти |5-фуран-2-іл-2-(піперидин-1-карбоніл)-феніл/)-амід. о
Цю сполуку одержували, як описано в прикладі 19, замінюючи фенілборну кислоту на 2-фурилборну кислоти в Стадії А. М5 (ЕІ): т/2 469 МАНІ", 491 |МАМа)|". ВЕРХ (обернено-фазова): Кт-9,65хв (одиничний пік). "Н ЯМР (400МГуц, СОСІз): (ротамерне уширення) 9,01 (в, 1Н), 8,26 (а, 9у- 7,0Гц, 1Нн), 8,20 (а, 9-8,8ГцЦ, 1Н), 7,96 (в, сч зо 1), 7,66 (5 9У-7,6Гуц, 1Н), 7,49 (в, 1Н), 7,32 (4, 9У-8,0, 1Н), 7,05 (а, 2-8,0Гц, 71Н), 6,71 (а, У-3,2Гуц, 1Н), 6,48 (5, 1Н), 3,14 (ушир. в, 4Н), 1,59 (т, 2Н), 1,45 (ушир. 5, 4Н). -
Приклад 21 со
С с со г « / | ві з с Оо-5 й й 9 в й со М Тс. юю -М со Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти |5-фуран-3-іл-2-(піперидин-1-карбоніл)-феніл/)-амід. -І 20 Цю сполуку одержували, як описано в прикладі 19, замінюючи фенілборну кислоту на З-фурилборну кислоту в Стадії А. М5 (ЕІ): т/2 469 МАНІ", 491 |МАМа)|". ВЕРХ (обернено-фазова): Кт-9,49хв (одиничний пік). "Н ЯМР
І» (400МГц, СОСІ5): (ротамерне уширення) 9,01 (з, 1Н), 8,22 (т, 2Н), 7,78 (а, 9-1,6ГуЦ, 1), 7,73 (в, 1Н), 7,65 (аа, 0-8,8, 7ГЦ, 71Н), 7,48 (ф 9-1,8, 1), 7,14 (аа, О- 8,0, 1,6Гц, 1Н), 7,04 (а, 9-8,0ГцЦ, 1Н), 6,65 (т, 1Н), 3,15 (ушир. з, 4Н), 1,59 (т, 2Н), 1,44 (ушир. в, 4Н).
Приклад 22
Ф) ко 60 б5 о і
С
170 Х, й О:- -.-
Р й
М і в-М
Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти (|2-(піперидин-1-карбоніл)-5-тіофен-2-іл-фенілі-амід.
Цю сполуку одержували, як описано в прикладі 19, замінюючи фенілборну кислоту на 2-тієнілборну кислоту в
Стадії А. ТШХ (силікагель, 1:11 ЕАс/гексани): К.0,37. М5 (ЕБІ): т/2 485 |МянН|", 507 |МеМа|. ВЕРХ (обернено-фазова): Кт-9,88хв (одиничний пік). "Н ЯМР (400МГц, СОСІв): (ротамерне уширення) 9,03 (в, 1Н), 8,28 (9, 9-7,0Гц, 1), 8,21 (а, 0-8,8ГЦ, 1Н), 7,90 (в, 1Н), 7,68 (ї 9-8,0Гц, 1Н), 7,32(т, ІН), 7,24 (т, 1Н), 7,08 (т, 2Н), 3,20 (ушир. в, 4Н), 1,61 (т, 2Н), 1,47 (ушир. в, 4Н).
Приклад 23 с (8) м с | М 7 хай с
Ока с
З її г со ма
М « їі 5-Мм шо с "» Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти (|2-(піперидин-1-карбоніл)-5-тіофен-З3-іл-фенілі-амід. " Цю сполуку одержували, як описано в прикладі 19, замінюючи фенілборну кислоту на З3-тієнілборну кислоту в
Стадії А. ТШХ (силікагель, 1:1 ЕАс/гексани): К.0,33. М5 (ЕБІ): т/2 485 |МянН|", 507 |МеМа|. ВЕРХ со 15 (обернено-фазова): БТ-9,82хв (одиничний пік). "Н ЯМР (400МГц, СОСІв5): (ротамерне уширення) 9,01 (з, 1Н), 8,23 (а, 9-7,0Гц, 1), 8,21 (а, 9-8,8ГЦ, 1), 7,90 (в, 1Н), 7,65 (ї, 9У-8,0ГЦ, 1Н), 7,47 (в, 1Н), 7,39 (т, ке 1Н), 7,32 (т, 1Н), 7,25 (т, 1Н), 7,07 (а, 9-8,0ГцЦ, 1Н), 3,12 (ушир. в, 4Н), 1,59 (т, 2Н), 1,45 (ушир. в, 4Н).
Приклад 24 со
В. о
І» ай М спо о Но Мн з Ох єї; 60 і з М . б5 в-М
Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти (5-аміно-2-(піперидин-1-карбоніл)-феніл|-амід.
Розчин бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти (|5-нітро-2-(піперидин-1-карбоніл)-феніл|-амід. (приклад 2; ЗОмг, 2,0ммоль) розчиняли в 1:11 ЕЮДАсС/ОСМ (1Омл) та додавали Зпсїі2.2Н2О (2,3г, 1Оммоль). Суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, потім концентрували під вакуумом.
Одержане масло суспендували в ОСМ та нейтралізували струшуванням з водним Мансо з. Органічний шар сушили (МазО,), відфільтровували та концентрували під вакуумом, одержуючи зазначену у заголовку сполуку (б9мг, 1,7ммоль, 82965). ТШХ (силікагель, 3:1 ЕЮАс/гексани): К.-0,42. М5 (ЕБІ): т/2 418 МАНІ", 440 Мама)".
ВЕРХ (обернено-фазова): Кт-8,15хв (одиничний пік). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз): (ротамерне уширення) 9,80 (в, 70 1н), 8,40 (аа, о-8,8Гу, 1,огц, їн), 8,15 (аа, о-7,0Гц, 1,огу, їн), 7,82 (аа, о-8,8Гц, 1,0Гц, 1), 6,77 (а,
У-8,4ГЦц, 1), 6,74 (а, 9-2,2Гц, 1), 6,19 (да, д-84Гц, 2,3Гц, 71), 5,75 (а, 9-2,3Гц, 2Н), 2,96 (ушир. в, 4Н), 1,45 (ушир. в, 2Н), 1,24 (ушир. в, 4Н).
Приклад 25 о 4
С О:8 т; с о о
М) ї 5-М сч
Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти (2-(піперидин-1-карбоніл)-5-пірол-1-іл-фенілі|-амід. -
До перемішаного розчину бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти (3 (б-аміно-2-(піперидин-1-карбоніл)-феніл|-аміду (приклад 24; 25мг, 0,0бммоль) в льодяній оцтовій кислоті (Змл) додавали 2,5-диметокситетрагідрофуран (8мкл, О,0бммоль). Реакційну суміш нагрівали до 1202 протягом 45хв, с
Після чого її охолоджували до кімнатної температури. Суміш поміщали в 4мл ОСМ та промивали водою. с
Органічний шар видаляли, сушили та очищали за допомогою препаративної обернено-фазової ВЕРХ, одержуючи зазначену у заголовку сполуку (12мг, 0,02ммоль, 4395). М5 (ЕІ): т/2 468 МАНІ", 490 |М-Ма)". ВЕРХ (обернено-фазова): Бт-9,71хв (одиничний пік). "Н ЯМР (400МГц, СОСІв5): (ротамерне уширення) 9,15 (з, 1Н), « 8,26 (аа, 9-70, 1,0Гц, 1н), 8,22 (аа, 2-88, 1,0Гц, 1), 7,74 (а, 9-2,1гц, 1), 7,67 (аа, 0-88, 7УГц, МН), т7ло (а, 0-8,3ГцЦ, 1Н), 7,05 (т, ЗН), 6,35 (Її, 9У-2,2Гц, 2Н), 3,23 (ушир. в, АН), 1,61 (т, 2Н), 1,48 (ушир. в, 4Н). - с Приклад 26 2» о со І ко шк са 50 т МА - | Опхе
М і р о Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти (5-диметиламіно-2-(піперидин-1-карбоніл)-феніл|-амід. во До перемішаного розчину бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти (б-аміно-2-(піперидин-1-карбоніл)-феніл|-амід (приклад 24; ЗОмг, 0,072ммоль) в 2:1 ацетонітрил/ЮСМ (бмл) додавали формальдегід (0,1мл, З,бммоль), ціаноборгідрид натрію (б8мг, 1,08ммоль) та оцтову кислоту (12мкл).
Реакційну суміш перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Додавали ТМ Маон, поки розчин стане основним. Суміш поміщали в ОСМ (мл) та промивали водою та сольовим розчином. Органічний шар 65 Видаляли, сушили та очищали за допомогою препаративної обернено-фазової ВЕРХ, одержуючи зазначену у заголовку сполуку (мг, 0,02ммоль, 25 95) М5 (ЕБІ): т/2 446 МАНІ", 468 Мама)". ВЕРХ (обернено-фазова):
КІ-9,14хв (одиничний пік). "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІ5): (ротамерне уширення) 9,61 (5, 1Н), 8,22 (ад, 9-70, 1,0гц, тн), 8,18 (аа, 0-8,8, 1,0Гу, їн), 7,63 (аа, О-8,8, 7,0Гц, 71Н), 6,95 (а, 9-7,0, 2,5Гц, 1Н), 6,90 (а, -8,7ГЦ, 1Н), 6,26 (ад, 8,7,2,5ГЦ, 1), 3,16 (5, 4Н), 2,95 (в, 6Н), 1,56 (т, 2Н), 1,42 (т, 4Н).
Приклад 27
І го
Н Ох ж тез
М. 5
Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти (5-(циклогексилметил-аміно)-2-(піперидин-1-карбоніл)-феніл/)-амід.
До перемішаного розчину бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти
Іб-аміно-2-(піперидин-1-карбоніл)-феніл|-аміду (приклад 24; Б5Омг, 0,12ммоль) в дихлоретані (4мл) додавали (3 циклогексанкарбоксальдегід (4Змкл, 0,3бммоль) та потім триацетоксиборгідрид натрію (5Омг, 0,24ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом 12 годин при кімнатній температурі. Додавали 1М Маон, поки розчин стане основним. Суміш поміщали в 5мл ОСМ та промивали водою та водним МансСОз. Органічний шар сч зо видаляли, сушили та очищали за допомогою препаративної обернено-фазової ВЕРХ, одержуючи зазначену у заголовку сполуку (20мг, 0,04ммоль, 33 95). МЗ (ЕБІ): т/2 514 МАНІ", 536 |М-Ма|. ВЕРХ (обернено-фазова); їж»
К.-10,93хв (одиничний пік). ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІз): (ротамерне уширення) 9,36 (5, 1Н), 8,20 (ад, 9-88, со 7,0гц, 2), 7,63 (аа, ю-8,8, 7,0Гц, 71Н), 6,85 (а, 9У-3,8Гц, їн), 6,81 (а, 9-2,3Гц, 71Н), 6,15 (аа, 9-85, 2,3ГЦ, 1Н), 3,21 (т, 4Н), 2,90 (9, 9-6,7Гц, 2Н), 1,74 (т, 6Н), 1,57 (т, 2Н), 1,46 (т, 4Н), 1,22 (т, ЗН), 0,96 (т, 2Н) с
Приклад 28 со о « -
М
2» , м ки
Ох ко і й со о і - М стій та й;
Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти |5-метилсульфаніл-2-(піперидин-1-карбоніл)-феніл|і|-амід.
А. 4-Меркапто-2-нітробензойної кислоти піперидин амід. (Ф) Нітрит натрію (278мг, 4,0ммоль) у воді (2мл) додавали по краплях до перемішаного розчину води (15мл), з концентрованої НСІ (мл) та 4-аміно-2-нітробензойної кислоти піперидин аміду (приклад 2; 1,0г, 4,0ммоль) в
ТНЕ (7мл) при 092С. Реакційну суміш перемішували при 09С протягом 20хв, після чого додавали 60 О-етилксантогенову кислоту. Суміш перемішували при 02С протягом 15хв, поступово нагрівали до 602С, потім охолоджували до кімнатної температури та перемішували протягом 2 годин. Додавали 1,4-діоксан (15мл) та концентрований водний МНАОН (15мл) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин.
Додавали 1М НСЇ, поки розчин був нейтральним до рН паперу. Реакційну суміш поміщали в 40мл ОСМ та промивали водою. Органічний шар сушили (М950),), відфільтровували, концентрували та очищали на силікагелі 65 (МРІ С, гексани/Е(ЮАс), одержуючи зазначену у заголовку сполуку (210мг, 0,89ммоль, 2295). ТШХ (силікагель,
ЕЮАс): В0,37. М5 (Е5І): т/2267 МАН)", 289 |М-Ма/)".
В. 4-Метилтіо-2-нітробензойної кислоти піперидин амід.
До перемішаного розчину 4-меркапто-2-нітробензойної кислоти піперидин аміду (5Омг, 0,19ммоль) та гідриду натрію (5мг, 0,21ммоль) в ОМЕ (4мл) додавали йодометан (0,01Змл, 0,21ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, потім поміщали в їОмл ЕЇАс та промивали водою. Органічний шар сушили (Мо5О,), відфільтровували та концентрували під вакуумом, одержуючи зазначену у заголовку сполуку (З5мг, О0,12ммоль, 67 95). ТШХ (силікагель, ЕЮ6Ас): К.0,53.
С. 2-Аміно-4-метилтіобензойної кислоти піперидин амід. 4-Метилтіо-2-нітробензойної кислоти піперидин амід (З5мг, 0,1Зммоль) розчиняли в 1.1 ОСМ/ЕЮАс (бмл) та 7/0 додавали зпСіІ».2Н2О (141мг, 0,6б2ммоль) Суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, потім концентрували під вакуумом. Одержане масло суспендували в ЮОСМ та нейтралізували струшуванням з водним Мансо з. Органічний шар сушили (МаозО,), відфільтровували та концентрували під вакуумом, одержуючи зазначену у заголовку сполуку (ЗОмг, 0,12ммоль, 98 90). ТШХ (силікагель, ЕЮ6ЮАс): К0,48.
О. Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти (5-метилсульфаніл-2-(піперидин-1-карбоніл)-феніл/і-амід. 4-Хлорсульфоніл-2,1,3-бензотіадіазол (45мг, 0,19ммоль) додавали до розчину 2-аміно-4-метилтіобензойної кислоти піперидин аміду (40мг, О,1бммоль) та піридину (0,019мл, О0,24ммоль) в ОСМ (5мл). Суміш залишали протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Потім леткі речовини відганяли під вакуумом та одержане масло поміщали в їОмл ЕфОАс та промивали 1М НС. Органічний шар сушили (Ма5оО)), відфільтровували, концентрували та очищали на силікагелі (МРІ С, гексани/ЕгЕ(ЮАс), одержуючи зазначену у заголовку сполуку (ЗОмг, 0,067ммоль, 42 90). ТШХ (силікагель, ЕАс): К.0,54. М5 (ЕІ): т/2 449 МЕНІ", 471
ІМАМа)". ВЕРХ (обернено-фазова): Бт-9,42хв (одиничний пік). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): (ротамерне уширення) 9,13 (в, 1Н), 8,22 (т, 2Н), 7,66 (аЯа, 2-88, 7,0Гц, 1), 7,50 (а, 9-1,8Гуц, 1), 6,94 (а, 9-8,2ГцЦ, 1Н), 6,85 (аа, 9-82, 1,8ГцЦ, 1Н), 3,17 (ушир. в, 4Н), 2,45 (8, ЗН), 1,61 (т, 2Н), 1,43 (ушир. з, 4Н).
Приклад 29 с о о зо ще ча і (ге)
Б з» о гі со
М хі « рю -м но с Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти |б-етилсульфаніл-2-(піперидин-1-карбоніл)-феніл|-амід. :з» Цю сполуку одержували, як описано в прикладі 28, замінюючи йодометан на йодоетан в Стадії В. ТШХ (силікагель, 3:1 ЕАс/гексани): К-0,25. М5 (ЕБІ): т/2 463 МНнІ", 485 (МаМа)". ВЕРХ (обернено-фазова):
К-9,66бхв (одиничний пік). "ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІв): (ротамерне уширення) 9,09 (з, 1Н), 8,22 (т, 2Н), 7,66 о (аа, 0-88, 7,0Гц, 1), 7,54 (4, 0-1,7гц, 7), 6,93 (а, 9-8,0Гц, їн), 6,88 (да, 0-81, 1,8Гц, 1Н), 3,16 (ушир. з, 4Н), 2,97 (т, 2Н), 1,59 (т, 2Н), 1,43 (ушир. в, 4Н), 1,34 (І, 9-7,4Гц, ЗН). де Приклад 30 со -
І»
Ф) ко 60 б5 о
Ок чілі
ЛЕ син в! й в-М
Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти (|5-ізобутилсульфаніл-2-(піперидин-1-карбоніл)-феніл/)-амід.
Цю сполуку одержували, як описано в прикладі 28, замінюючи йодом етан на ізобутилиодид в Стадії В. М5 (ЕБІ): т/2 491 МАНІ", 513 |МіМа|". ВЕРХ (обернено-фазова): Кт-10,40хв (одиничний пік). "Н ЯМР (400МГЦ,
СОСІз): (ротамерне уширення) 9,09 (в, 1Н), 8,23 (в, 1Н), 8,21 (а, 90-2,8Гц, 1), 7,66 (аа, 0-8,8, 7,0Гц, 1), се 7,54 (а, 9-1,6ГЦ, 1Н), 6,89 (т, 2Н), 3,16 (ушир. в, 4Н), 2,78 (а, 2-6,8ГЦц, 2Н), 1,88 (т, 1Н), 1,59 (т, 2Н), о 1,43 (ушир. в, 4Н), 1,04 (а, 9-6,7Гц, 6Н).
Приклад 31
З сч зо ; ча
М со ех см з є 5 Мн о лини
Ка Ох о «
М - с і :» 5-м
Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти |5-бензилсульфаніл-2-(піперидин-1-карбоніл)-фенілі|-амід.
Цю сполуку одержували, як описано в прикладі 28, замінюючи йодометан на бензилбромід в Стадії В. ТШХ со (силікагель, 3:1 ЕЮАс/гексани): Б--0,32. М5 (ЕБІ): т/2 525 МАНІ", 547 Ма-Ма)". ВЕРХ (обернено-фазова): ка К.-10,24хв (одиничний пік). ТН ЯМР (400МГЦ, СОСІз): (ротамерне уширення) 9,05 (з, 1Н), 8,19 (ад, 9У- 8,8, 1,0гц, тн), 8,09 (аа, 90-7,0, 1,0ГЦ, 1), 7,59 (т, 2Н), 7,35-7,28 (т, 5Н), 6,91-6,86 (т, 2Н), 4,21 (в, 2Н), со 3,15 (ушир. в, 4Н), 1,59 (т, 2Н), 1,37 (т, 4Н). -І Приклад 32 о)
Ф) ко 60 б5 о вав 70 с зо МН
О:х85 «а я ї щи
З -
Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти (2-(піперидин-1-карбоніл)-5-трифторметил-феніл)|-амід.
А. 2-Нітро-4-триФторметилбензойної кислоти піперидин амід.
До розчину 2-нітро-4-трифторметилбензойної кислоти (1,1г, 4,7ммоль) в ацетонітрилі (2О0мл) додавали піперидин (0,42мл, 4,Зммоль) та потім 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїміду гідрохлорид (ЕЮС) (0,98Гг, с дво З.1ммоль) та ОМЕ (2мл). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі, потім розбавляли Е(ЮАс та повторно промивали 1М водним Масн, потім сольовим розчином. Органічний шар сушили о (Ма»5зО)4), відфільтровували та очищали на силікагелі (МРІ С, гексани/Е(ОАс), одержуючи амід у вигляді білої твердої речовини (0,19г, О,бЗммоль, 13 90). ТШХ (силікагель, 1:11 Е(ОдАс/гексани): К.О0,60. М5 (Е5І): т/72 303
ІМ'АНІ», 325 Мама!) ". сч
В. 2-Аміно-4-трифторметилбензойної кислоти піперидин амід. 2-Нітро-4-трифторметилбензойної кислоти піперидин амід (0,19г, О0,бЗммоль) розчиняли в 2:5 ОСМ/ЕОАс Ше (Умл) та додавали 5псСіІ».2НьЬО (0,71г, З,15ммоль). Суміш перемішували протягом ночі при температурі со навколишнього середовища, потім концентрували під вакуумом. Одержане масло суспендували в ОСМ та нейтралізували струшуванням з водним Мансо з. Органічний шар сушили (МозО,), відфільтровували, сч концентрували та очищали на силікагелі (МРІ С, Е(ЮАс/гексани 2095 до 7095), одержуючи зазначену у заголовку о сполуку у вигляді білої твердої речовини (130мг, 048ммоль, 76 90). ТШХ (силікагель, 1:11 ЕЮАс/гексани):
Е0,65. М5 (ЕІ): т/2 273 МАНІ", 295 |МАМа/)".
С. Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти |2-(піперидин-1-карбоніл)-5-трифторметил-феніл-амід, « 4-Хлорсульфоніл-2,1,3-бензотіадіазол (0,063Гг, 0,27ммоль) додавали до розчину 2-аміно-4-трифторметилбензойної кислоти піперидин аміду (0,07О0мг, 0,2бммоль) та піридину (0,030мл, ей с О,Збммоль) в ОСМ (1,5мл). Суміш залишали протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Потім ч» леткі речовини відганяли під вакуумом та одержане масло поміщали в ЕЮАс (1Омл) та промивали 1М НОЇ. " Органічний шар видаляли, сушили та очищали за допомогою препаративної обернено-фазової ВЕРХ, одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді білої піни (4бмг, О0,098ммоль, 3690). М (ЕБІ): т/2 471 |мМанІ", 493 |Ме-Ма|". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): (ротамерне уширення) 8,86 (ушир. в, 1Н), 8,28 (да, 9-70, со 1,0Гц, тн), 8,24 (аа 0-88, 1,0ГЦ, 1Н), 7,93 (в, 1Н), 7,70 (аа, 9-88, 7,0ГцЦ, 71Н), 7,30 (т, 1Н), 7,18 (а, т у8,0ГЦ, 1Н), 3,49-3,44 (ушир. 5, 2Н), 3,02-2,96 (ушир. в, 2Н), 1,62 (ушир. 85, 2Н), 1,53-1,25 (ушир. в, 4Н).
Елементний аналіз, розраховано для С419Н47ЕзМаОз5», С 48,50, Н 3,64, М 11,91; знайдено С 48,69, Н 3,43, М11,93. (ее) Приклад 33 -1 50
І
5 Ї г о Е МН з Ох во о
Щ ; ні б5 5-М
Бензо!|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти |5-фтор-2-(піперидин-1-карбоніл)-феніл)|-амід.
Цю сполуку одержували, як описано для трифторметильного аналога в прикладі 32, замінюючи 2-нітро-4-трифторметилбензойну кислоту на 2-нітро-4-фторметилбензойну кислоту в Стадії А. ВЕРХ (обернено-фазова): КТ-9,30хв (одиничний пік). М5 (ЕБІ): т/2 421 (МяНІ", 443 Мама. ТН яЯМе (400МГЦц,
СОСІ)): (ротамерне уширення) 9,18 (ушир. 5, 1Н), 8,29 (аа, 9У-7,0, 1,0Гу, тн), 8,23 (аа 2-8,8, 1,0Гу, тн), 7,70 (аа, 0-88, 7,0Гц, 1), 7,41 (аа, О-10,8, 2,5Гц, 1), 7,05 (аа, ю-8,6, 6 1Гц, 1), 6,71 (ааа, О-8,6, 7,0, 2,5ГЦ, 7), 3,26-3,22 (ушир. в, 4Н), 1,62-1,57 (т, 2Н), 1,47 (ушир. 5, 4Н). Елементний аналіз: розраховано для Сі8Н-7ЕМАОз5», С 51,42, Н 4,08, М 13,32; знайдено С 51,12, Н 4,01, М 13,17 70 Приклад 34
І а. ! ' ду. шо ак о й " ;,; сч ї
Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти |З-хлор-2-(піперидин-1-карбоніл)-феніл|-амід.
До розчину 2-аміно-б-хлорбензойної кислоти (1,2г, 7,0ммоль) в ацетонітрилі (17мл) додавали піперидин сч зо (0,6З3мл, б,Зммоль) та потім ЕОС (1,46бг 7 бммоль) та ОМЕ (2,1мл). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Додавали додаткових 20мол.бо піперидину і ЕОС та реакційну суміш /-|Їч« перемішували протягом З годин. Суміш розбавляли ЕЮАс та повторно промивали 1М Маон, потім сольовим розчином. Органічний шар сушили (Ма»зО)), відфільтровували та очищали на силікагелі (МРІ С, гексани/Е(ОАс, со 1596 до 7090), одержуючи аміно-б-хлорбензойної кислоти піперидин амід у вигляді білої твердої речовини (0,21г), см який безпосередньо використовували в наступній реакції. Зазначену у заголовку сполуку одержували з аміно-б-хлорбензойної кислоти піперидин аміду (бОмг, 0,25ммоль), 4-хлорсульфоніл-2,1,3-бензотіадіазолу (б1мг, со 0,2бммоль) та піридину (0,031мл, 0,3вммоль) та очищали як описано в прикладі 32. ВЕРХ (обернено-фазова):
Вт-9,15хв (одиничний пік). МЗ (ЕБІ): т/2 437/439 МАНІ", 459/461 |МАМа)|". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 8,24 (ад,
У-3,3, 1,0Гц, 71), 8,23 (да, 0-1,6, 1,0ГЦ, 1), 7,71 (в, 71Н), 7,68 (аа, 9у-8,7, 7,2Гц, 1), 7,31 (аа, 9-81, « 20 1,0Гц, 1), 7,16 (да, 0-81, 81Гц, 71Н), 7,10 (аа, 9-81, 1,0ГЦ, 1Н), 3,67 (т, 1Н), 3,54 (т, 1Н), 3,16 (т, З7З с 1Н), 3,02 (т, 1Н), 1,65 (т, 5Н), 1,48 (т, 1Н).
Приклад 35 ;» со Вес М со
В МН
-і Ох іо с .
М о 8-Мм ко
Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти |4,5-дибром-2-(піперидин-1-карбоніл)-феніл|-амід. 60 А. |5-Нітро-2-(піперидин-1-карбоніл)-феніл|-карбамінової кислоти трет-бутиловий ефір.
До розчину 2-аміно-4-нітробензойної кислоти піперидин аміду (приклад 2; 0,73г, 2,оммоль) в сухому ОМЕ (бБмл) додавали триетиламін (ТЕА) (0,40мл, 2,9ммоль) та потім ди-трет-бутилдикарбонат (0,70г, З,2ммоль). Через 24 години додатково додавали 0,45г ди-трет-бутилдикарбонату та суміш обережно нагрівали при 502С. Реакцію контролювали за допомогою ТШХ. Леткі речовини відганяли під вакуумом та одержане масло очищали на бо силікагелі (МРІ С, гексани/Е(ЮАс 1095 до 7095), одержуючи бажаний Вос-захищений анілін (0,35г, 1,О0ммоль, 34
96). МЗ (ЕЗ8І): поз. іон т/2 372 |МаМа)", нег. іон т/2 348 |М-НІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІ»): 9,08 (в, 1Н), 7,91 (в, 1Н), 7,86 (аа, 0-8,2, 2,93Гц, 1), 3,73 (ушир. т, 2Н), 3,33 (ушир. т, 2Н), 1,62 (ушир. т, ЗН), 1,57 (ушир. т,
ЗН), 1,53 (8, 9Н).
В. (5-Аміно-2-(піперидин-1-карбоніл)-феніл|-карбамінової кислоти трет-бутиловий ефір.
Розчин (5-нітро-2-(піперидин-1-карбоніл)-феніл|-карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру (0,16г, 0О,4бммоль) в етанолі (д8мл), який містить 1,4-циклогексадієн (0,б4мл, б,дммоль) та Ра на вугіллі (1Оваг.9б, 0,022г) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом ночі. Охолоджену суспензію відфільтровували через діатомну землю та концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищали на силікагелі (МРІС, 70 гексани/ЕЮАс 1095 до 5095), одержуючи анілін у вигляді твердої речовини (0,050г 0,1бммоль, 34 90). МБ (ЕБІ): т/2 320 |МНІ", 342 Мама)", 661 (2М-Ма|". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 8,52 (ушир. в, 1Н), 7,62 (ушир. в, 1Н), 6,99 (а, 9У-8,2Гц, 1Н), 6,29 (ушир. а, 9У-8,0Гц, 1Н), 3,55 (т, 4Н), 1,68 (т, ЗН), 1,61 (т, ЗН), 1,49 (в, 9Н).
С. (4,5-Дибром-2-(піперидин-1-карбоніл)-феніл|-каобамінової кислоти трет-бутиловий ефір.
Абсолютно суху круглодонну колбу очищали азотом та наповнювали СиВго (0,040г, 0,18ммоль) і безводним 75 ацетонітрилом (0,5мл). Через шприц додавали трет-бутилнітрил (9095, 0,028мл, 0,24ммоль) та реакційну суміш охолоджували в льоді з перемішуванням. (|5-Аміно-2-(піперидин-1-карбоніл)-феніл|-карбамінової кислоти трет-бутиловий ефір (0,040г, О,1Зммоль) додавали малими порціями протягом 5хв. Реакційній суміші дозволяли повільно нагрітися до температури навколишнього середовища протягом 6,5 годин, потім розділяли між водою та ЕЮДАс. Водний шар екстрагували ЕЮдАс (2х) та об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином та сушили (Ма»5зО)). Неочищений продукт очищали на силікагелі (МРІ С, гексани/шЄЮАс 1095 до 3095), одержуючи дибром арен у вигляді масла (0,016г, 0,03Бммоль, 3095). МО (ЕІ): нег. іон т/2 459/461/463 МАНІ". "Н ЯМР (400МГц, СОСІз): 8,55 (5, 1Н), 7,88 (ушир. 5, 1Н), 7,38 (з, 1Н), 3,56 (ушир. в, 4Н), 1,70 (т, ЗН), 1,60 (т,
ЗН), 1,49 (в, 9Н).
О. Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти |4,5-дибром-2-(піперидин-1-карбоніл)-феніл|і|-амід. с
І4,5-Дибром-2-(піперидин-1-карбоніл)-феніл|-карбамінової кислоти трет-бутиловий ефір (0,015г, 0,032ммоль) о розчиняли в ТРА (2мл) та дозволяли залишатися при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. ТРА видаляли під вакуумом, та одержане масло поміщали в ОСМ та промивали 595 водним Мансо з.
Органічний шар сушили (Ма5О)), відфільтровували та концентрували, одержуючи анілін у вигляді неочищеного масла, яке використовували безпосередньо без очищення. Анілін сполучали Кк! с 4-хлорсульфоніл-2,1,3-бензотіадіазолом (0,010г, О0,039ммоль) та продукт очищали, як описано в прикладі 32, М одержуючи //бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти |4,5-дибром-2-(піперидин-1-карбоніл)-феніл|-амід (0,0034г, 0,0061ммоль, 20 Ор, дві стадії). ВЕРХ (обернено-фазова): КТ-10,15хв (одиничний пік). МБ (ЕБІ): т/2 0 -5В1 (МАНІ, 582 МаеМа|". "Н ЯМР(4ООМГц, СОСІв): (ротамерне уширення) 8,81 (в, 1Н), 8,27 (44, 9-41, с 1,0гц, тн), 8,25 (аа, 9-6,0, 1,0ГцЦ, 1), 7,95 (в, 1), 7,71 (аа, 0-88, 7,0ГЦ, 71Н), 7,28 (8, 71Н), 3,3-2,8 3о (ушир. в, 4Н), 1,72 (т, ЗН), 1,47 (т, ЗН). (ге)
Приклад 36 о « сі - ще М : г з Мн со Оз з сю. со -1 50 М
Пе вВ-
Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти |4,5-дихлор-2-(піперидин-1-карбоніл)-феніл|і|-амід.
А. 1-Бром-4,5-дихлор-2-нітро-бензол. 4-Бром-1,2-дихлорбензол (10,5г, 46,3ммоль) додавали до 25мл концентрованої сірчаної кислоти при 020. о Протягом 40 хвилин додавали по краплях 1:11 суміш 7095 азотної кислоти та концентрованої сірчаної кислоти ко (20мл). Реакційній суміші дозволяли нагрітися до температури навколишнього середовища з перемішуванням протягом 0,5 годин, потім виливали на розколотий лід. Одержану суміш відфільтровували Через папір та зібрану бо тверду речовину промивали водою (5бх), та потім сушили при 459 під зниженим тиском протягом ЗОхв, одержуючи 10,7г 88:12 суміші бажаного нітроарену до вихідної речовини. Повторною кристалізацією з абсолютного етанолу одержували 4,76бг довгих голчатих кристалів, які відповідають 20:11 суміші продукту до вихідної речовини. Маточний розчин концентрували та двічі повторно кристалізували, додатково одержуючи 1,18г продукту (17:11 суміш з відновленою, вихідною речовиною). ТШХ (силікагель, 1:1 гексани/ЕЮАс): бо КАО45. "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІ»): 7,95 (в, 1Н), 7,80 (в, 1Н).
В. 4,5-Дихлор-2-нітробензойної кислоти метиловий ефір.
Біс-трифеніл-дихлорид фосфінпаладію (0,039г, О0,055ммоль) додавали до абсолютно сухої двогорлої 25мМл колби, постаченої дефлегматором та гумовою перегородкою, та заповнювали азотом. Колбу повторно вакуумували та заповнювали СО (Татм). Розчин 1-бром-4,5-дихлор-2-нітробензолу (1,00г, 3,6б9ммоль) в ТЕА (О,64мл, 4,бммоль) та метанолі (0,5мл) додавали через шприц та реакційну суміш перемішували при 602С під 1атм СО протягом 18 годин. Колбу наповнювали свіжим каталізатором (0,04г) та метанолом (0,Змл), та реакційну суміш продовжували перемішувати протягом додаткових б годин. Суміш охолоджували та відфільтровували, та фільтрат концентрували та очищали на силікагелі (МРІ С, гексани/БІОАс 395 до 1095), одержуючи метиловий 70 ефір у вигляді жовтого масла (0,324г, 1,30ммоль, 35 9Ув). ТШХ (силікагель, 9:1 гексани/Е(ОАс): К 0,31 "Н яЯМР (400МГц, СОСІ»): 8,03 (8, 1Н), 7,84 (в, 1Н), 3,93 (в, ЗН).
С. 4,5-Дихлор-2-нітробензойної кислоти піперидин амід.
Розчин 4,5-дихлор-2-нітробензойної кислоти метилового ефіру (0,29г, 1,1бммоль) в 1:11 ТНЕ/метанол (4мл) перемішували, поки додавали 71М водний ГіОН (2мл). Через 1 годину суміш підкислювали 1М НСЇІ та 75 екстрагували ЕЮОАс (Зх). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили (Мазо)), відфільтровували та концентрували, одержуючи неочищену 4,5-дихлор-2-нітробензойну кислоту у вигляді світло-жовтої твердої речовини (0,26бг, О,9Оммоль, 77 90). Кислоту кип'ятили зі зворотним холодильником в 4мл тіоніл хлориду протягом 2 годин та неочищену реакційну суміш концентрували під вакуумом. Залишковий тіоніл хлорид видаляли повторним додаванням та відгонкою ОСМ під вакуумом. Хлорид кислоти поміщали під високий вакуум протягом 10хв та потім переносили в сухий ОСМ (5мл). Суміш охолоджували в крижаній бані. Додавали піперидин (0,46г, 5,4ммоль, 0,5Змл) та реакційній суміші дозволяли знаходитися при 02С протягом ночі. Суміш розбавляли ОСМ, промивали 1М НС (2х), 590 водним Мансо з та сольовим розчином та сушили (Мао).
Фільтруванням та концентруванням одержували 0,32г бажаного аміду, який не міг бути відділений від домішки (1095), яка відповідала продукту витіснення хлору за допомогою додаткового еквіваленту піперидину. ВЕРХ Ге (обернено-фазова): КТ-9,3Бхв (9095), 10,58 (1090). М5 (ЕБІ): головний т/2 303 МАНІ", другорядний т/72 352 о
ІМАНІ.
О. Бензо!/|1,2,5|тіадіазол-4-сульсронової кислоти (|4,5-дихлор-2-(піперидин-1-карбоніл)-феніл|-амід. 4,5-Дихлор-2-нітробензойної кислоти піперидин амід (0,30г, 0,98ммоль) відновлювали 5псСі».2НДО (0,88Гг,
З,бммоль) та продукт очищали, як описано в прикладі 32, одержуючи 2-аміно-4,5-дихлорбензойної кислоти се піперидин амід (0,19г, 0,б9ммоль, 7095). Анілін сполучали з 4-хлорсульфоніл-2,1,3-бензотіадіазолом (0,18Гг, ча 0,77ммоль) та продукт очищали, як описано в прикладі 32, одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді світло-жовтої твердої речовини (0,115г, 0,244ммоль, 25 96, дві стадії), Тп-178-17990. М5 (ЕБІ): т/2 471 (МАНІ, со -щ493 |МаАМа)|". "Н ЯМР (400МГЦц, ОМ5О-йв): (ротамерне уширення) 10,12 (ушир. з, 1Н), 8,41 (44, У-8,8, 1,0ГЦ, Ге з 1), 8,17 (аа, 0-88, 1,0Гц, їн), 7,83 (аа, 2-88, 7,0ГЦ, 1Н), 7,53 (85, 1Н), 7,46 (в, 1Н), 3,35 (ушир. в, со 2Н), 2,88 (ушир. 5, 2Н), 1,49 (т, ЗН), 1,38-1,31 (т, ЗН). Елементний аналіз: розраховано для Сч8Н4і6Сі2МаОз5»2, С 45,86, Н 3,42, М 11,89, 5 13,60, СІ 15,04, знайдено С 46,10, Н 3,22, М 11,77; 5 13,74, СІ 14,94.
Приклад 37 « 40 с: 2 с ї» М що со Ми ю Ов - із М 5 5-й 29 Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти (|5-ізопропіл-2-(піперидин-1-карбоніл)-феніл|-амід.
Ге! А. 4-13опропіл-2-нітробензойна кислота.
Розчин 2-нітро-п-димену (5,00г, 27,9ммоль) в сухому ОМЕ (ЗОмл) нагрівали до 140-15092С7 в присутності ко ОМЕ-диметил ацеталю (9,98г, 83,7ммоль) протягом 16 годин. Леткі речовини видаляли під вакуумі. Неочищений енамін поміщали в бОмл ТНЕ та додавали 5Омл води та потім МаЇО, (17,9г, 83,7ммоль). Темно-червоний розчин 60 перетворювався в жовту глинисту суспензію в межах 5хв. Через 1 годину реакційну суміш відфільтровували та фільтрат екстрагували ЕЮАс (Зх), промивали 5906 МансСоО»з (Зх) та сольовим розчином та сушили (Мао).
Фільтруванням та концентруванням одержували неочищений альдегід, який використовували без подальшого очищення. Альдегід розчиняли в трет-бутанолі (бОмл) та додавали рН 4,0 ацетатний буфер (ЗОмл) та потім 2-метил-2-бутен (2,9г, 41,8ммоль, 4,4мл). Розчин хлориту натрію (3,0г, 33,5ммоль) у воді (ЗОмл) додавали по бо краплях протягом 5хв до реакційної суміші, яку енергійно перемішували. Через 0,5 годин 100мл 1М НСІ додавали до реакційної суміші, яку потім екстрагували ЕАс (4х). Об'єднані органічні шари екстрагували 1М водним Маон (5хЗОмл). Основні екстракти об'єднували, підкислювали 225мл 1М НСІ до рН 1 та екстрагували ЕЮАс (5Х).
Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином, сушили (М950,), змішували зі знебарвлювальним Вугіллям та відфільтровували через діатомну землю. Концентруванням одержували 4-ізопропіл-2-нітробензойну кислоту у вигляді не зовсім білої твердої речовини (2,13г, 10,5ммоль, 38 95, три стадії). ТН яЯМР (400МГЦц,
СОСІ.): 8,44 (ушир. в, 1Н), 7,77 (а, У-8,0Гц, 1Н), 7,56 (а, 9У-1,5Гу, 1Н), 7,45 (аа, 9У-8,0, 1,5Гц, 1Н), 2,96 (т, 1Н), 1,22 (а, 2-6,8Гц, 6Н).
В. 4-Ізопропіл-2-нітробензойної кислоти піперидин амід. 70 4-Ізопропіл-2-нітробензойну кислоту (3,05г, 15,1ммоль) розчиняли в 20мл тіоніл хлориду та кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 40хв. Тіоніл хлорид відганяли. Залишковий тіоніл хлорид відганяли з одержаного масла, використовуючи ЮОСМ, як описано в прикладі 36, стадія С. Неочищений хлорид кислоти поміщали в свіжий ОСМ (45мл) та додавали піперидин (7,7г, 9УІмл). Через 24 години леткі речовини видаляли під вакуумом, та залишок поміщали в Е(Ас. Одержаний розчин промивали 1М НСЇ (Зх), 5906 водним МанНсСо» та 75 сольовим розчином та сушили (Ма»зЗО)). Фільтруванням та концентруванням, з подальшим очищенням на силікагелі (МРІ С, гексани/Е(ЮАс 1095 до 5095) одержували амід у вигляді світло-жовтої твердої речовини (З,43Гг, 12,4ммоль, 82 965). МБ (ЕВ): т/2 277 МАНІ", 553 (2МЯНІ", 575 |2ММа|". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІя): 8,03 (а, -1,7Гц, 71), 7,55 (ада, 0-78, 1,7, 04Гц, 1), 7,30 (а, 9-7,8ГЦ, 71Н), 3,77 (ушир. т, 2Н), 3,18 (5 9У-5,6Гц, 2Н), 3,00 (т, 1Н), 1,42 (т, ЗН), 1,52 (ушир. т, ЗН), 1,31 (а, У-6,8Гц, 6Н). с. Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульФонової кислоти (б-ізопропіл-2-(піперидин-1-карбоніл)-феніл|-амід. 4-Ізопропіл-2-нітробензойної кислоти піперидин амід (3,43г, 124ммоль) відновлювали ЗпСіІ».2НьО (11,2г, 49,бммоль), та продукт очищали, як описано в прикладі 32. Одержаний анілін (0,217г, О0,882ммоль) сполучали з 4-хлорсульфоніл-2,1,3-бензотіадіазолом (0,248г, 1,0бммоль) та піридином (0,105г, 1,32ммоль) та продукт очищали, як описано в прикладі 32, одержуючи бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти з. 29 |Б-ізопропіл-2-(піперидин-1-карбоніл)-феніл|-амід (4596, дві стадії), Тп-125-1272С. М8 (ЕІ): т/2 445 МЕНІ", 467 ге)
ІМ-Ма|", 911 (2м'-Ма"). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): (ротамерне уширення) 8,22 (ад, 9-7,0, 1,0Гц, 1Н), 8,20 (аа, 5-8,0, 1,0Гц, 7), 7,65 (аа, 0-88, 7,0Гц, їн), 7,49 (а. 9-1,5Гц, 7Н), 6,96 (а, О-7,9Гц, 1Н), 6,87 (аа, 9У-7,9, 1,5ГЦ, 71Н), 3,38 (ушир. в, 4Н), 2,84 (т, 71Н), 1,57 (т, ЗН), 1,44 (т, ЗН), 1,18 (а, 2-6,9Гц, 6Н).
Елементний аналіз: розраховано для С 24Н24МаОз5», С 56,74, Н 5,44, М 12,60, 5 14,42; знайдено С 56,95, Н с
БВ, М12,64, 5 14,38 М
Приклад 38 со о сч со ваше
І чн. | а ч 3: 5 -о с 1 стай т х» о й
У І?
Го | 1 8- ко со 3-(Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфоніламіно)-нафталін-2-карбонової кислоти (4-фтор-бензил)-метиламід.
А. 3-Аміно-наФфталін-2-карбонової кислоти метиловий ефір. -і До розчину 1Н-нафто|2,3-41(1,3|оксазин-2,4-діону (4,99г, 23, 4ммоль) в сухому ОМЕ (25мл) додавали сухий
Із метанол (9,5мл, 234ммоль) та ОМАР (0,28г, 2,34ммоль). Через 16 годин реакційну суміш розділяли між ЕЮАс та водою та органічний шар промивали водою (Зх) та сушили (М950)). Очищенням на силікагелі (МРІ С, гексани/Е(ОАс) одержували метиловий ефір у вигляді жовтої твердої речовини (2,12г, 10,бммоль, 45965). ВЕРХ (обернено-фазова): Кі-8,59Хв). ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІї): 8,50 (в, 1), 7,71 (й, 9У-8,3ГЦ, 71Н), 7,53 (4, -8,ЗГЦ, 1Н), 7,40 (т, 1Н), 7,19 (т, 1Н), 6,98 (т, 1Н), 5,7 (ушир. 5, 2Н), 3,97 (в, ЗН). (Ф) В. 3-(Бензо|1,2,5Ігіадіазол-4-сульфоніламіно)-нафталін-2-карбонової кислоти метиловий ефір. т Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфоніл хлорид (2,62г, 11,Тммоль) додавали до розчину
З-амінонафталін-2-карбонової кислоти метилового ефіру (1,5г, 7,5ммоль) та піридину (1,21мл, 15ммоль) в ОСМ бо (2Омл). Через 16 годин реакційну суміш промивали 1М НОСІ та сушили (М95О,). Очищенням на силікагелі (МРІ С, гексани/ЕІ(ЮАс) одержували зазначену у заголовку сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (1,91г, 4,8бммоль, 6595). МО (ЕЗ5І): нег. іон т/2 398 |М-НІ. ВЕРХ (обернено-фазова): Кт-9,97хв). "Н ЯМР (500МГц, СОСІв): 8,43 (в, 1), 8,40 (да, 2-71, 1,0Гц, їн), 8,15 (аа, 0-88, 1,0ГЦц, 1Н), 8,07 (в, 1Н), 7,72 (ушир. а, 9-9,2Гц, 2Н), 7,64 (аа, 0-88, 7,7Гц, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,38 (т, 1Н), 3,97 (в, ЗН). 65 С. 3-(Бензої|1,2,5)гіадіазол-4-сульфоніламіно)-нафталін-2-карбонова кислота. 3-(Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфоніламіно)-нафталін-2-карбонової кислоти метиловий ефір (1,91г,
4,78ммоль) розчиняли в 3:11 ТНЕ/вода (1Омл). Додавали моногідрат (2г, ХОммоль) гідроксиду літію та реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин. Суміш підкислювали 1М
НОСІЇ та утворений осад збирали за допомогою фільтрування та промивали водою. Сушінням на повітрі одержували зазначену у заголовку кислоту у вигляді жовто-коричневої твердої речовини (1,63г, 4,23ммоль, 89 96). МО (ЕВ): нег. іон т/2 384 |М-НІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 10,97 (в8,1Н), 8,61 (з, 1Н), 8,43 (да, 9-71, 1,0Гц, 7), 8,17 (аа, 0-8,8, 1,0ГЦ, 1Н), 8,13 (в, 1), 7,77 (аа, 0-15, 82Гц, 2Н), 7,67 (аа, 9-88, 7,7Гц, 1Н), 7,56 (т, 1Н), 7,42 (т, 1Н).
О. 3-(Бензо!|1,2,5)гіадіазол-4-сульфоніламіно)-нафталін-2-карбонової кислоти (4-фтор-бензил)-метиламід. 70 3-(Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфоніламіно)-нафталін-2-карбонову кислоту сполучали з (4-фторбензил)метиламіном, як описано в прикладі 7, одержуючи зазначену у заголовку сполуку. М5 (Е5І): т/27 507 МАНІ", 529 |ММа|". ВЕРХ (обернено-фазова): Кт-9,82хв. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв) (суміш ротамерів): 8,93 (8, 1Н), 8,31 (т, 71Н), 8,18 (т, 1Н), 7,98 (т, 1Н), 7,73 (т, 1Н), 7,62 (т, 2Н), 7,54 (т, 1Н), 7,46 (т, 1Н), 7,33 (т, ЗН), 7,09 (т, 2Н), 4,58 (т, 2Н), 2,55 (ушир. в, ЗН).
Приклад 39 0: і з і і "М
КК
ЕЗС МНЕ Е мч ре і) о » Мі й 8-М т (К)-2-(Бензо!|1,2,5)гіадіазол-4-сульфоніламіно)-М-(1-(2,4-дифтор-феніл)-етил|-4-трифторметилбензамід. со
А. 5-(5)-2-Метил-пропан-2-сульФонової кислоти 2.4-дифтор-бензиліденамід. с
Суспензію 2,4-дифторбензальдегіду (0,61г, 4,Зммоль), (5)-трет-бутансульфінаміду (0,47г, З,бммоль) та порошкоподібного безводного СизО, (1,24г, 7,9ммоль) перемішували в ОСМ (8мл) протягом ночі. Реакційну со суміш відфільтровували та відфільтрований осад промивали ЮОСМ. Фільтрат концентрували під вакуумом, одержуючи неочищений М-сульфініл імін у вигляді в'язкого жовтого масла. Очищенням за допомогою флеш хроматографії (ЕКАс/гексани) одержували 0,81г (8495) М-сульфініл імін у вигляді блідо-жовтого в'язкого « 70 Масла. Т"Н ЯМР (400МГу, СОСІ»): 8,83 (в, 1Н), 8,02 (т, 1Н), 6,98 (т, 1Н), 6,90 (т, 1Н), 1,27 (в, 9Н) З
В. 5-(5)-2-Метил-пропан-2-сульФонової кислоти 1-(К)-(1-(2,4-дифтор-феніл)-етилі-амід. с До перемішаного розчину зазначеного вище М-сульфініл іміну (0,77г, З, 1ммоль) в ОСМ (20мл) при -502С2 :з» додавали розчин метил броміду магнію (300М в ЕСО) (2,1мл, 6б,Зммоль). Реакційну суміш перемішували при -502С протягом 1 години, потім реакційній суміші дозволяли повільно нагрітися до кімнатної температури протягом ночі. Реакцію гасили додаванням насиченого водного МН,СІ та суміш виливали у воду та екстрагували о ОСМ (Зх). Об'єднані органічні шари сушили (Ма»5О),) та концентрували під вакуумом. Очищенням за допомогою флеш хроматографії (ЕЮДАс/гексани) одержували зазначену у заголовку сполуку як суміш діастереомерів: о співвідношення 5-(5), 1-(К) до 5-(5), 1-(5) - 95:5 ("Н ЯМР); 9095 де. Об'єднаний вихід для обох діастереомерів (се) складав 0,80г (99 965) безбарвного в'язкого масла. Основний діастереомер: "Н ЯМР (400МГЦц, СОС): 7,32 (т, 1Н), 6,87 (т, 1Н), 6,80 (т, 1Н), 4,82 (да, 9-68, 4,5Гц, 1Н), 3,32 (а, 9-4,1Гц, 1Н), 1,56 (а, У-6,8Гц, ЗН), 1,19(в, 9Н).
С. (К)-1--2,4-Дифтор-феніл)-етиламіну гідрохлорид.
Із До перемішаного розчину зазначеного вище сульфінаміду (9095 де) (0,80г, З,0бммоль) в метанолі (/мл) при температурі навколишнього середовища додавали 2мл насиченого розчину НОЇ (г) в метанолі. Через декілька хвилин осадження гідрохлориду аміну ставало видимим. Реакційній суміші дозволяли перемішуватися протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища. Гетерогенну суміш концентрували під вакуумом, поки залишиться приблизно 2мл метанолу, та потім гідрохлорид аміну повністю осаджували додаванням Еї 250 о (1Омл). Білу тверду НСІ сіль збирали фільтруванням під вакуумом, промивали ЕС2О та сушили під вакуумом.
Ккз Вихід-57Змг (9790), мілкі білі кристали (9995 ее). Енантіомерну чистоту визначали за допомогою ВЕРХ на бензамідному похідному аміну. СпПігаїсе! АБ колонка, 90:10 гексани/ізопропіловий спирт з 0,195 діетиламіну, 60 0,7мл/хв. В енантіомер, Кт-18, хв. 5 енантіомер, КТ-21,Охв. Ісдо б--3,79 (Но, с-4,37г/100мл). ІН ЯМР (400МГЦц, метанол-а,): 7,57 (т, 1Н), 7,12 (т, 1Н), 7,09 (т, 1Н), 4,72 (а, 9-7,0Гц, 1Н), 1,65 (а, 2-6,8Гц, ЗН). р. 2-Аміно-4-трифторметилбензойної кислоти метиловий ефір.
До перемішаного розчину 2-нітро-4-трифторметилбензойної кислоти (6,0г, 25ммоль) в сухому ОМЕ (ЗОмл) при 02 додавали ОВИ (Збмл, 25ммоль) та потім через 15хв йодметан (1бмл, 25ммоль). Реакційній суміші дозволяли бо нагрітися до температури навколишнього середовища та перемішували протягом ночі, потім її розділяли між водою та ЕАс. Органічний шар промивали водою та сушили (МаЗО)), та одержаний неочищений продукт очищали на силікагелі (МРІ С, гексани/Е(ОАс), одержуючи метиловий ефір у вигляді жовтого масла (5,7г, 91905).
Речовину одразу розчиняли в 3:1 ЕЮАсС/ОСМ (5Омл) та зпСіІ».2Н20 (26г, 110ммоль) додавали з перемішуванням.
Суміш утримували при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин, потім обережно додавали 596 водний МанНсСоО»з. Водну фазу екстрагували ЮСМ (Зх) та об'єднані органічні шари сушили (Мао5О)).
Фільтруванням та концентруванням одержували анілін у вигляді світло-жовтої твердої речовини (4,5г, 21ммоль, 84 95 для двох стадій). ВЕРХ (обернено-фазова): Б 1-9,38хв. "Н ЯМР (400МГц, СОСІв): 7,95 (й, 9-8,3Гц, 1Н), 6,91 (в, 1Н), 6,85 (ад, У-8,6, 1,3ГЦ, 1Н), 6,2-5,5 (ушир. в, 2Н), 3,90 (в, ЗН). 70 Е. 2-(Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфоніламіно)-4--рифторметилбензойної кислоти метиловий ефір. 2-Аміно-4-трифторметилбензойної кислоти метиловий ефір (1,5г, б, вмМмоль) сполучали з бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонілхлоридом (2,4г, ТОммоль) та продукт очищали, як описано в прикладі 38, одержуючи зазначену у заголовку сполуку (0,8г, 28 90). МБ (ЕБ5І): него іон т/2 416 |М-НІ. ВЕРХ (обернено-фазова): Б-10,03хв. "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІв): 11,33 (в, 1), 8,40 (аа, 9-71, 1,0Гц, 1Н), 8,23 75 (да, 0-8,8, 1,0Гц, 1Н), 8,04 (в, 1Н), 7,98 (а, У-8,2Гц, 1Н), 7,72 (да, 9-8,8, 7,1Гц, 1Н), 7,18 (т, 1Н), 3,96 (в, ЗН).
Е. 2-(Бензо|1,2,5Ігіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-трифторметилбензойна кислота. 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-трифторметилбензойної кислоти метиловий ефір (0,8 г, 2ммоль) гідролізували моногідратом гідроксиду літію (0,8г, 2ммоль) та продукт очищали, як описано в прикладі З8, одержуючи карбонову кислоту у вигляді жовто-коричневої твердої речовини (0,75г, 1,9ммоль кільк.). М5 (Е5І): нег, іон т/2 402 |М-НІ; "Н ЯМР (Б5О0МГЦ, СОС): 11,29 (в, 1Н), 8,42 (аа, ю0-7,1, 1,0ГЦ, 1), 8,24 (аа, О-8,8, 1,0Гц, 1Н), 8,07 (а, У-8,2ГцЦ, 1Н), 8,05 (в, 1Н), 7,73 (ад, 9-8,8, 7,1ГцЦ, 1Н), 7,22 (т, 1Н). б. (К)-2-(Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфоніламіно)-М-(1-(-2,4-дифторфеніл)-етил|-4-трифторметилбензамід. 2-(Бензо|1,2,5Ігіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-трифторметилбензойну кислоту сполучали З (Кк) 1-2,4-дифторфеніл)-етиламіном та продукт очищали, як описано в прикладі 7, одержуючи зазначену у заголовку с сполуку. МЗ (ЕБІ): т/2 543 МАНІ", 565 |М-Ма)". ВЕРХ (обернено-фазова): Б1-10,20хв). "Н ЯМР (400МГЦ, Ге)
СОСІЗ): 11,40 (в, 1Н), 8,36 (аа, 9-71, 1,0Гу, 7Н), 8,20 (аа, 9У-8,8, 1,0Гц, 7Н), 8,00 (т, 1Н), 7,70 (аа, -8,8, 7,1Гц, 1), 7,42 (а, о-8,2Гц, 1Н), 7,33 (ада, о-8,5, 8,5, 62ГЦ, 1), 7,21 (аа, 0-81, 1,0Гц, МН), 6,90 (т, 1Н), 6,85 (т, 1Н), 6,46 (ушир. а, У-8,1Гц, 1Н), 5,35 (т, 1Н), 1,58 (9, У-6,9Гц, ЗН). сч 20 Приклад 40 ча
ОО: со н с
М со
Н
Е МНЕ о і й « щі ра З с З у і со З (К)-2-(Бензо!|1,2,5)гіадіазол-4-сульфоніламіно)-М-(1-(2,4-дифторфеніл)-етил)|-4-фторбензамід. о А. 2-Аміно-4-фторбензойної кислоти метиловий ефір. (се) 2-Аміно-4-фторбензойну кислоту (5,0г, З32ммоль) розчиняли в ОСМ (50мл) та охолоджували до 02С. Додавали 20 основу Хюніга (11мл, біммоль) та потім трифосген (3,8г, 1Зммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 5хв,
З потім їй дозволяли нагрітися до температури навколишнього середовища протягом 45хв. Додавали воду до
Із суміші, яку потім екстрагували ОСМ (Зх) та об'єднані органічні шари сушили (МозО )). Фільтруванням та концентруванням одержували 7-фтор-1Н-бензо|41(11,3)оксазин-2,4-діон у вигляді жовто-коричневої твердої речовини (3,94г, 21,8ммоль, 6895), який безпосередньо використовували на наступній стадії. До розчину 29 Т-фтор-1Н-бензої|41(/1,3)оксазин-2,4-діону (3,94г, 21,8ммоль) в ОМЕ (20мл) додавали сухий метанол (8,8мл, 220ммоль) та ОМАР (0,27г, 2,2ммоль). Суміш залишали на ніч та потім розділяли між ЕЮАс та водою. і) Органічний шар промивали водою (3х) та сушили (Мао5О)). Фільтруванням та очищенням на силікагелі ко одержували зазначений у заголовку метиловий ефір у вигляді білої твердої речовини (1,89г, 11,1ммоль, 51 9б).
ВЕРХ (обернено-фазова): Бт-8,6бхв). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІ»з): 7,87 (т, 1Н), 6,37 (т, 2Н), 3,86 (з, ЗН). 60 В. 2-(Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-фторбензойної кислоти метиловий ефір. 2-Аміно-4-фторбензойної кислоти метиловий ефір (1,89г, 11,2ммоль) сполучали з бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфоніл хлоридом (4,0г, 17ммоль) та продукт очищали, як описано в прикладі 38, одержуючи зазначену у заголовку сполуку (1,34г, З3б5ммоль, 33 90). М (Е5І): нег. іон т/72 366 М-НІ. ВЕРХ в (обернено-фазова): Б1-9,52хв). "Н ЯМР (400МГц, СОСІв): 11,50 (в, 1Н), 8,40 (да, 9-71, 1,0Гц, 1Н), 8,23 (аа, 2-88, 1,0Гц, їн), 7,89 (да, 0-88, 6б4Гц, і Ну, 7,72 (аа, 0-88, 7,1Гц, 1), 7,47 (аа, 9-11,0, 2,5Гц,
1Н), 6,65 (т, 1Н), 3,92 (в, ЗН).
С. 2-(Бензої|1,2,5)гіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-фторбензойна кислота. 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-фторбензойної кислоти метиловий ефір (1,34г, 3,ббммоль) гідролізували моногідратом гідроксиду літію (1,53г, 36б,бммоль) та продукт очищали, як описано в прикладі З8, одержуючи зазначену у заголовку карбонову кислоту у вигляді жовто-коричневої твердої речовини (1,04г, 2,94ммоль, 8195) М5 (ЕІ): нег. іон т/2 352 |М-НІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 11,31 (в, 1Н), 8,42 (да, 9-71, 1,0Гц, 7), 8,25 (аа, о-8,8, 1,0Гц, 1), 8,03 (да, 9-88, 64Гц, тн), 7,74 (аа, 0-88, 7,1Гц, 1), 7,52 (ав, -11,0, 2,4ГЦ, 1Н), 6,72 (т, 1Н). 70 О. (к)-2-( Бензо|1,2,5Ігіадіазол-4-сульфоніламіно)-М-(1-(2,4-дифторфеніл)-етил|-4-фторбензамід. 2-(Бензо|1,2,5Ігіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-фторбензойної кислоти сполучали З (Кк) 1-2,4-дифторфеніл)-етиламіном (див. приклад 39) та продукт очищали, як описано в прикладі 7, одержуючи зазначену у заголовку сполуку. М5 (ЕБІ): т/2 493 МАНІ", 515 |ММа|". ВЕРХ (обернено-фазова): Кт-9,84хв). "Н
ЯМР (400МГц, СОСІз) 11,73 (5, 1), 8,35 (ай, 9-71, 1,0Гу, 7), 8,19 (да, 0-88, 1,0Гц, 1Н), 7,69 (ав, 75 4-8,8, 7,0Гц, 1Н), 7,46 (ад, 9-11, 2,5ГЦ, 1Н), 7,32 (т, 2Н), 6,92 (т, 1Н), 6,84 (т, 1Н), 6,66 (т, 1Н); 6,34 (ушир. а, 9У-7,6ГцЦ, 1Н), 5,36 (т, 1Н), 1,57 (а, У-6,8Гц, ЗН).
Приклад 41 о х з МНК Е о
Ох й сн в! ! сч
М й х й со
З сч (К)-2-(Бензо!|1,2,5)гіадіазол-4-сульфоніламіно)-М-(1-(2,4-дифтор-феніл)-етил|-бензамід со
А. 2-(Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфоніламіно)бензойної кислоти метиловий ефір.
Метил 2-амінобензоат (2,5г, 1бммоль) сполучали з бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфоніл хлоридом (2,44"г, б, 99ммоль) та продукт очищали, як описано в прикладі 38, одержуючи зазначену у заголовку сполуку (1,34"г, «
З,б5ммоль, 42 90) ТШХ (силікагель, 2.3 ЕЮАс/гексани): КО,41. ІН яЯМР (400МГц, СОСІз): 11,27 (в, 1Н), 8,37 (аа, 9-71, 71,0гц, їн), 8,19 (аа, 9-8,8, 1,0Гц, їн), 7,85 (аа, 9-72, 1,5ГЦ, 71Н), 7,71 (т, 1), 7,68 (а4, - с 8,8, 7,0Гц, 1Н), 7,38 (т, 1Н), 6,96 (т, 1Н), 3,91 (в, ЗН). ч» В. 2-(Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфоніламіно)бензойна кислота. " 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)бензойної кислоти метиловий ефір (2,44г, 6,98ммоль) гідролізували моногідратом гідроксиду літію (2,93г, 69,8ммоль) та продукт очищали, як описано в прикладі З8, одержуючи зазначену у заголовку карбонову кислоту у вигляді твердої речовини (2,13г, 6,3бммоль, 9195). "Н со ЯМР (500МГц, СОСІ5): 11,11 (в, 1Н), 8,39 (да, 9-71, 1,0Гу, 1), 8,22 (аа, 0-8,8, 1,0Гц, МН), 7,99 (аа, з 9-7,9, 1,5Гц, 1), 7,77 (аа, 2-8,5, 0,6Гц, 1), 7,70 (аа, 9-8,8, 7,0ГцЦ, 1Н), 7,46 (т, 1Н), 7,05 (т, 1Н).
О. (к)-2-(Бензої|1,2,5)тіадіазол-4-сульФоніламіно)-М-(1-(2,4-дифторфеніл)-етил|бензамід. о 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)бензойну кислоту сполучали з (К) 1-(2,4-дифторфеніл)-етиламіном -1 20 (див. приклад 39) та продукт очищали, як описано в прикладі 7, одержуючи зазначену у заголовку сполуку. МЗ (ЕВ): нег. іон т/2 473 |М-НІ. ВЕРХ (обернено-фазова): Кт-9,64хв). "Н ЯМР (400МГц, СОСІв): 11,38 (в, 1Н),
Ще 8,32 (ад, 9-71, 1,0Гц, тн), 8,16 (ай, 0-88, 1,0ГЦ, 1Н), 7,68 (т, 71Н), 7,65 (аа, оО-8,8, 7,0ГЦ, 1Н), 7,30 (т,
ЗН), 6,98 (т, 1Н), 6,88 (т, 1Н), 6,85 (т, 1Н), 6,40 (ушир. а, 9У-7,6Гц, 1Н), 5,32 (т,1Н), 1,54 (а, 2-6,6Гц, ЗН).
Приклад 42
Ф) ко 60 б5 -БО0-
о: ее: :
Во
МА о
Ох 5 м
ІФ, 8 м (
КО-2-(Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфоніламіно)-М-(1-(2,4-дихлорфеніл)-етил)|-4-метилбензамід.
А. 5-(5)-2-Метил-пропан-2-сульфонової кислоти 2,4-дихлор-бензиліденамід.
Суспензію 2,4-дихлорбензальдегіду (0,75г, 4,Зммоль), (5)-трет-бутансульфінаміду (0,47г, З, Оммоль) та порошкоподібного безводного СизО, (1,24г, 7,9ммоль) в ОСМ (8мл) перемішували протягом ночі. Реакційну суміш відфільтровували та відфільтрований осад промивали ЮОСМ. Фільтрат концентрували під вакуумом, одержуючи неочищений М-сульфініл імін у вигляді білої твердої речовини. Очищенням за допомогою флеш с ов Хроматографії (ЕЮАс/гексани) одержували 0,97г (9095). М-сульфініл імін у вигляді білої твердої речовини. "Н
ЯМР (400МГЦц, СОСІ»): 8,98(в8, 1Н), 8,01 (а, 9-8,5Гц, 1Н), 7,48 (а, 9-2,1ГЦ, 1Н), 7,34 (т, 1Н); 1,27 (в, 9Н). о
В. 5-(5)-2-Метил-пропан-2-сульфонової кислоти 1-(К)-(1-(2,4-дихлор-феніл)-етилі-амід.
До перемішаного розчину згаданого вище М-сульфініл іміну (0,97г, З,бммоль) в ОСМ (2Омл) при -50960 додавали розчин метил броміду магнію (З3,0М в ЕБО) (2,Змл, б,9Уммоль). Реакційну суміш перемішували при сеч -509С7 протягом 1 години, потім їй дозволяли повільно нагрітися до кімнатної температури протягом ночі.
Реакцію гасили додаванням насиченого водного МН СІ та суміш виливали у воду та екстрагували ОСМ (ЗХ). ге
Об'єднані органічні шари сушили (Ма»5О)) та концентрували під вакуумом. Очищенням за допомогою флеш (ге) хроматографії (Е(ОАс/гексани) одержували зазначену у заголовку сполуку як суміш діастереомерів: сч співвідношення 5-(5), 1-(К) до 5-(5), 1-(5) - 88:12 ("Н ЯМР); 7696 де. Об'єднаний вихід для обох діастереомерів, 1,02г (99 96), безбарвна тверда речовина. Основний діастереомер: "Н ЯМР (400МГц, СОСІв): 7,43-7,35 (т, со 2Н), 7,24 (т, 1Н), 5,01 (ушир. а, У-6,7, 4,0Гц, 1Н), 3,39 (а, 9-3,7Гц, 1Н), 1,53 (а, 9-6,7Гц, ЗН), 1,21 (в, 9Н).
С. (К)-1--2,4-Дихлор-феніл)-етиламіну гідрохлорид.
До перемішаного розчину згаданого вище сульфінаміду (7695 де) (1,02г, З3,47ммоль) в 7:4 метанол/ЮСМ « (11мл) при температурі навколишнього середовища додавали 2мл насиченого розчину НС (г) в метанолі. Через 70 декілька хвилин осадження гідрохлориду аміну ставало видимим. Реакційній суміші дозволяли перемішуватися т с протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища. Гетерогенну суміш концентрували під вакуумом, "» поки залишиться приблизно 2мл метанолу, та потім гідрохлорид аміну повністю осаджували додаванням ЕгГ20 " (1Омл). Білу тверду НСІ сіль збирали фільтруванням під вакуумом, промивали ЕС2О та сушили під вакуумом.
Вихід-722мг (92905), мілкі білі кристали (7695 ее). "Н ЯМР (400МГЦ, метанол-дл): 7,62 (д, 9-2,2Гц, 1Н), 7,57 15 (а, 9-8,4ГцЦ, 1), 7,50 (аа, 9У-8,4, 2,2ГЦ, 1Н), 1,62 (а, 2-6,8Гц, ЗН). со О. 2-(Бензої|1,2,5)гіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-метилбензойної кислоти метиловий ефір.
Го) 2-Аміно-4-метил-бензойної кислоти метиловий ефір (1,09г, 6,бОмМмоль) сполучали з бензо|1,2,5гіадіазол-4-сульфоніл хлоридом (2,32г, 9,90ммоль) та продукт очищали, як описано в прикладі 38, со 5р одержуючи зазначену у заголовку сполуку (1,22г, З,З3бммоль, 53 95). "Н ЯМР (500МГц, СОСІ»в): 11,28 (в, 1Н), -І 8,36 (аа, 0-71, 1,0Гц, тн), 8,19 (аа, 9 -8,8, 1,0Гц, 1), 7,73 (а, 0-81 гц, 1), 7,68 (аа, 9-88, 71Гц, 1Н), 7,51 (ушир. в, 1Н), 6,77 (ад, 9У-8,1, 0,9ГЦ, 1Н), 3,89 (в, ЗН), 2,28 (в, ЗН).
Із Е. 2-(Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-метилбензойної кислоти. 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-метилбензойної кислоти метиловий ефір (1,22г, З3,3бммоль) гідролізували моногідратом гідроксиду літію (1,41г, 33,бммоль) та продукт очищали, як описано в прикладі З8, одержуючи зазначену у заголовку карбонову кислоту у вигляді твердої речовини (0,89г, 2,5ммоль, 7495) "Н ЯМР
ГФ) (500МГц, СОС»): т Е. (К)-2-(Бензої|1,2,5)гіадіазол-4-сульфоніламіно). М-(1-(2,4-дихлорфеніл)-етил)|-4-метилбензамід. 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-метилбензойної кислоти сполучали з (к) 60 1--2,4-дихлорфеніл)-етиламіном та продукт очищали, як описано в прикладі 7, одержуючи зазначену у заголовку сполуку. М5 (Е5І): нег. іон т/2 519/521 |М-НІ. ВЕРХ (обернено-фазова): КТ-10,41хв). "Н ЯМР (400МГЦц, СОС»): 11,46(5, 1Н), 8,30 (а, 9-7,1Гц, 1), 8,17 (а, у-8,8Гц, 71Н), 7,66 (аа, 0-88, 7,1Гц, 1), 7,51 (5, 1Н), 7,42 (85, 1), 7,24 (т, ЗН), 6,79 (а, 2-8,0ГЦц, 71Н), 6,34 (ушир. а, 9-7,4ГЦ, 1Н), 5,38 (т, 1Н), 2,28 (в, ЗН), 1,53 (а, 2-6,8Гц, ЗН). 65 Приклад 43
; с! : , я
Й й МН В в зо за - 9 , в) щ їй 5-у (К)-2-(Бензо!|1,2,5)гіадіазол-4-сульфоніламіно)-5-хлор-М-(1-(2,4-дихлор-феніл)-етилі|-бензамід.
А. 2-(Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфоніламіно) -5-хлорбензойної кислоти метиловий ефір.
Метил 2-аміно-5-хлорбензоат (2,0г, 11ммоль) сполучали з бензо!|1,2,5Ігіадіазол-4-сульфоніл хлоридом (3,0Ог, 1Зммоль) та продукт очищали, як описано в прикладі 38, одержуючи зазначену у заголовку сполуку (1,95г, 5,08ммоль, 47 95). "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІ): 11,15 (з, 1Н), 8,34 (да, 9-71, 1,0Гц, 1), 8,22 (аа, 9-88, 1,0Гц, 1Н), 7,82 (а, 9-2,5ГцЦ, 1Н), 7,71 (т, 1Н), 7,69 (т, 1Н), 7,34 (да, 9-9,0, 2,5ГЦ, 1Н), 3,91 (в, ЗН). с
В. 2-(Бензої|1,2,5|тіадіазол-4-сульфоніламіно)-5-хлорбензойна кислота. о 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-5-хлорбензойної кислоти метиловий ефір (2,23г, 5,81ммоль) гідролізували моногідратом гідроксиду літію (2,44г, 58,1ммоль) та продукт очищали, як описано в прикладі З8, одержуючи зазначену у заголовку карбонову кислоту у вигляді твердої речовини (1,7г, 4,бммоль, 7995). "Н ЯМР (5Б0О0МГц, СОСІ5): 11,15 (в, 1Н), 8,36 (аа, 9-71, 1,0Гц, їн), 8,23 (ад, 9-88, 1,0Гц, 1), 7,90 (а, 9-2,5Гц, се
АН), 7,72 (т, 1Н), 7,70 (т, 1Н), 7,37 (да, У-9,0, 2,5Гц, 1Н) ї-
С. (К)-2-(Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульФоніламіно)-5-хлор-М-(1-(2,4-дихлор-феніл)-етил|-бензамід. 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-5-хлорбензойну кислоту сполучали з (Б) со 1--2,4-дихлорфеніл)-етиламіном (див. приклад 42) та продукт очищали, як описано в прикладі 7, одержуючи с зазначену у заголовку сполуку. М5 (ЕІ): нег. іон т/2 539/541/543 М-Н/. ВЕРХ (обернено-фазова): КтТ-10,67 хв). "Н ЯМР (БО0МГЦц, СОСІв): 11,11 (в, 1Н), 8,29 (аа, 9-71, 1,0Ггц, їн), 8,17 (а, 9-8,8, 1,0Гц, 1Н), 7,68 со (т, 1), 7,66 (т, 1Н), 7,43 (ад, 9-1,5, 0,5ГЦ, 1Н), 7,29 (т, 2Н), 7,25 (т, 2Н), 6,32 (ушир. а, 9-7,4ГцЦ, 1Н), 5,36 (т, 1Н), 1,54 (а, У-6,8Гц, ЗН).
Приклад 44 « - с о ч і а я
І щі Мн ко о іа со - й з
В
І» дк ов 5-М іФ) Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти |5-метил-2-(піперидин-1-карбоніл)-феніл|-амід.
Кз Зазначену у заголовку сполуку одержували відповідно до методики прикладу 34, замінюючи 2-аміно-б-хлорбензойну кислоту на 2-аміно-4-метилбензойну кислоту. М5 (ЕБІ): т/2 417 МАНІ", 439 |МеМа)". "Н 60 ЯМР (400МГЦц, СОСІз): (ротамерне уширення) 8,95 (ушир. в, 1Н), 8,22 (т, 1Н), 8,19 (т, 1Н), 7,66 (ад, 9У-8,4, 7,0ГЦ, 7), 7,46 (5, 1), 6,93 (а, 0-7,8Гц, 71Н), 6,83 (0, 2-7,8ГЦ, 71Н), 3,12 (ушир. т, 4Н), 2,30 (в, ЗН), 1,58 (т, 2Н), 1,42 (т, 4Н). Елементний аналіз: розраховано для С 49Но0М4аОз5о, С 54,79, Н 4,84, М 13,45; знайдено С 54,50, Н 5,10, М 13,66.
Приклад 45 б5
(с: МА т .'
Се я Ф й
М і 2-(Бензо|1,2,5Ігіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-хлор-М-(2-хлор-бензил)-бензамід.
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 7. Ме (ЕБІ): нег іон т/2 491/493/495 |М-НГ. ВЕРХ (обернено-фазова): Кї-10,14хв. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІЗ): 11,61 (ушир. в, 1Н), 8,37(т, 1Н), 8,20 (т, 1Н), 7,70 (т, 2Н), 7,45 (т, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 7,32 (т, 2Н), 7,27 (т, 1Н), 6,92 (ушир. а, У-8,4ГцЦ, 1Н), 6,47 (т, 1Н), 4,65 (т, 2Н).
Приклад 46 с (8) с зо М чн (ге)
СІ мн сч тя (ге) 5-0
І То
З « 7 М он ? г» щм-5 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-М-бензил-4-хлор-М-(5-гідрокси-1,5-диметелгексил)-бензамід.
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 7. М5 (Е5І): нег. іон т/7 со 585/587 |М-НІ. ВЕРХ (обернено-фазова): Бї-10,00хв. "Н ЯМР (400МГц, СОСІз): () 8,86 (ушир. в, 1Н), 8,37 з (т, 1), 8,25 (т, 1Н), 7,70 (т, 2Н), 7,32 (т, 4Н), 7,24 (т, 1Н), 6,99 (т, 1Н), 6,94 (т, 1Н), 4,83 (т, 1Н), 4,55 (т, 2Н), 3,93 (т, 1Н), 2,00 (т, 6Н), 1,21 (т, 9Н). (ее) Приклад 47 й о 87 -27 я зЩ7 2 ! : Н о с Мн їй т Ох
Яд 6о (й! ї ій рака
М » вин б5 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-хлор-М-(2-метилсульфаніл-бензил)бензамід.
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 7. МБ (Е5І): нег. іон ті 503/505 |М-НГ. ВЕРХ (обернено-фазова). КТ-10,10хв. "Н ЯМР(40ОМГЦц, СОСІя): 11,64 (ушир. в, 1Н), 8,36 (т, 1Н), 8,19 (т, 1Н), 7,70 (т, 2Н), 7,34 (т, 2Н), 7,21 (т, ЗН), 6,90 (т, 1Н), 6,45 (т, 1Н), 4,58 (т, 2Н), 2,51 (5, ЗН).
Приклад 48 о М. я у і А ц І со І плн : 5 Ога в ва: Ст а у 5-М 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-хлор-М-(2-диметиламіно-1-феніл-етил)-М-метилбензамід сіль
ТЕА.
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 7 М (ЕБ5І): нег. іон т/2 с 29 БоВ/БЗ3О |М-НГ. ВЕРХ (обернено-фазова): Кт-7,75хв. о
Приклад 49 о сч ча
М (ге) сі чне» | й
І со ча й Я «
Й і - ;» 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-М-бензил-4-хлор-М-етил-бензамід. со Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 7 М (ЕБ5І): нег. іон т/2 ка 485/487 |М-НІ. ВЕРХ (обернено-фазова). Бт-10,16хв. "Н ЯМР (400МГц, СОСІз): (ротамерне уширення) 8,90 (т, 1Н), 8,36 (т, 1Н), 8,24 (т, 1Н), 7,73 (т, 1Н), 7,61 (т, 1Н), 7,38 (т, 4Н), 7,07 (т, 2Н), 6,96 (т, 1Н), 4,66 со апа 4,34 (т, 2Н), 3,47 (т, 1Н), 2,97 (т, 1Н), 1,05 апа 0,92 (т, ЗН). -І 20 Приклад 50
І»
Ф) ко 60 б5 -Б4-
70 уч і Шо
І с іш Я ре Ф
М;
У
5-М
М-Бензгідрил-2-(бензо|1,2,5Ігіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-хлор-М-метил-бензамід.
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 7. М5 (Е5І): нег. іон т/7 сч 5471/1549 |М-НГ. ВЕРХ (обернено-фазова): Кт-10,72хв. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): (ротамерне уширення) 9,2-9,0 (т, 1Н), 8,40 (ушир. а, 9У-7,0ГЦ, 1Н), 8,26 (ушир. 4, 9У-8,5ГЦ, 1Н), 7,74 (т, 1Н), 7,60 (т, 1Н), 7,37 (т, 7Н), (о) 7,2-6,9 (т, 5Н), 6,14 (ушир. в, 1Н), 2,8 та 2,6 (т, ЗН).
Приклад 51 о ся ча
М со у сч зв СІ МН І со
ОБ її о « "у - с і ї
І» 5 - (5) 2-(Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфоніламіно -4-хлор-М-метил-М-(1-феніл-етил)-бензамід.
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 7. М5 (Е5І): нег. іон т/7 со 485/487 |М-НІ. ВЕРХ (обернено-фазова). Кт-10,12хв. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): (ротамерне уширення) 9,12 ке (ушир. 5, 1Н), 8,38 (да, 9-7,0, 0,8ГцЦ, 1Н), 8,24 (ушир. а, 9-8,8ГЦ, 1Н), 7,73 (т, 1Н), 7,61 (а, 9-2,0Гц, МН), 7,41 (т, 4Н), 7,33 (т, 1Н), 7,05 (т, 1Н), 6,96 (а, 9-2,0Гц, 0,5Н), 6,94 (а, 9-2,0Гц, 0,5Н), 6,1 (т, 1Н), 2,4 со (т, ЗН), 1,7 (т, ЗН). -І 50 Приклад 52
І»
Ф) ко 60 б5 ув о 10 о 1
З
7 і х
ЗМ
(Кк) 2-(Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-хлор-М-метил-М-(1-феніл-етил)-бензамід.
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 7. М5 (Е5І): нег. іон т/7 485/487 |М-НІ. ВЕРХ (обернено-фазова): Кт-10,12хв. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): (ротамерне уширення) 9,12 (ушир. 5, 1Н), 8,38 (да, 9-7,0, 0,8ГцЦ, 1Н), 8,24 (ушир. а, 9-8,8ГЦ, 1Н), 7,73 (т, 1Н), 7,61 (а, 9-2,0Гц, МН), 7,41 (т, 4Н), 7,33 (т, 1Н), 7,05 (т, 1Н), 6,96 (а, 9-2,0Гц, 0,5Н), 6,94 (а, 9-2,0Гц, 0,5Н), 6,1 (т, 1Н), 2,4 (т, ЗН), 1,7 (т, ЗН). сч
Приклад 53 о о ш й й с зни а со б. МН сч
Ох со ві 7 | «
У - с ч- ; з (Кк). 2-(Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-хлор-М-(1-феніл-етил)-бензамід.
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 7. М5 (Е5І): нег. іон т/7 45. 411473 |М-НГ. ВЕРХ (обернено-фазова): КТ-10,10хв. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІ»): 11,7 (ушир. в, 1Н), 8,35 (ад, оо У-7,0, 1,0Гц, тн), 8,20 (ай ю-8,8, 1,0Гц, 1), 7,72 (а, 9-2,0Гц, 71), 7,70 (аа, 9-10,8, 2,5ГЦ, 1Н), 7,34 (т, 5Н), 7,23 (4,90-8,5ГЦ, 1), 6,91 (аа, 9-84, 2,0ГЦ, 1Н), 6,15 (ушир. а, 9У-7,6Гц, 1Н),5,27(т, 1Н), 1,57 (а, У-6,9Гц, ЗН). ко Приклад 54 о - -
І» М ' '
ОО о а: Мн с- ю О:5 о 60
М ; й 5-М б5
Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти -58в-
ІБ-хлор-2-(1-метил-10-окса-4-аза-трицикло|5.2.1.0 79|декан-4-карбоніл)-фенілі|-амід.
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 7. М5 (Е5І): нег. іон т/7 503/505 |М-НІ. ВЕРХ (обернено-фазова): Кт-9,29хв. "Н ЯМР (400МГц, СОСІв): 9,51 (ушир. в, 1Н), 8,29 (а,
УБтТ,оГгц, їн), 8,22 (а о-8,8Гц, 1), 7,70 (аа, О-10,8, 2,5Гц, 1), 7,67 (а, 9-2,0Гц, 1Н), 7,08 (а, 9У-6,6Гц, 1Н), 7,00 (т, 1Н), 4,3-3,7 (т, ЗН), 3,4-3,0 (т, ЗН), 2,5-2,2 (т, ЗН), 1,84 (т, 1Н), 1,54 (ушир. в, ЗН), 1,26 (1Н).
Приклад 55 ,/ ва в а о Ве чи ба й й і 5-м 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-М-(4-бром-2-фтор-бензил)-4-хлор-бензамід. с
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 7. М5 (Е5І): нег. іон т/7 553/555/557 |М-НІ. ВЕРХ (обернено-фазова): Кт-10,37хв. "Н ЯМР (400МГц, СОСІв): 11,6 (ушир. в, 1Н), 8,36 о (а, 2-7,0Гц, 1), 8,21 (аа 0-88, б8Гц, їн), 7,73 (а, 9-2,0Гу, 1), 7,71 (да, 0-7,2, 2,5ГЦ, 1Н), 7,33 (т, 2Н), 7,29 (т, 1Н), 7,22 (д, 9-8,5Гц, 1Н), 6,92 (аа, 9-8,4, 2,0ГцЦ, 1Н), 6,33 (т, 1Н), 4,55 (а, 2-5,9Гц, 2Н).
Приклад 56 сеч ча
Ох со
М й
Фф Н (ге) о ч ї - с о :» М п 1 5-м со з (Кк). 2-(Бензої|1,2,5)гіадіазол-4-сульфоніламіно)-М-(1-(4-бром-феніл)-етил|-4-хлор-бензамід.
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 7. М5 (Е5І): нег. іон т/7 со 549/551/553 |М-НІ. ВЕРХ (обернено-фазова) Кт-10,48хв. "Н ЯМР (400МГц, СОСІя): 11,62 (ушир. в, 1Н), 8,36 -1 20 (да, 0-72, 0,8гц, їн), 8,21 (аа, У-8,8, 0,8Ггц, їн), 7,73 (а, 9-2,0Ггц, 1), 7,71 (аа, 9-72, 2,5Гц, 1Н), 7,50 (0, 9- 7,5ГЦ, 2Н), 7,22 (т, ЗН), 6,92 (аа, 9-84, 2,0ГЦ, 1Н), 6,12 (ушир. а, У-7,4ГЦ, 1Н), 5,22 (т, 1Н), 1,55 о) (а, 9-5,3Гц, ЗН).
Приклад 57
Ф) ко 60 б5 т
Ох зе г
М н у (Кк). 2-(Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-хлор-М-(1-п-толіл-етил)-бензамід.
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 7. М5 (Е5І): нег. іон т/7 485/487 |М-НГ. ВЕРХ (обернено-фазова). КТ-10,3бхв. "Н ЯМР (400МГц, СОСІз): 11,68(ушир. в, 1Н), 8,36 (ад, -7,2, 0,8Гц, 71Н), 8,20 (аа о-8,8, 08Гц, 1), 7,74 (а, 9О-2,0Ггц, 1), 7,70 (ад, 9-7,2, 2,5ГЦ, 1Н), 7,21 (т, 4Н), 6,90 (да, У-8,4, 2,0ГцЦ, 1Н), 6,09 (ушир. а, 9У-6,93ГЦ, 1Н), 5,22 (т, 1Н), 2,37 (5, ЗН), 1,56 (а, У-5,3Гц, ЗН).
Приклад 58 с ау у с Ї М сч то с, ї х м
С і! со 1
Огв ся 4 з о (ге)
М ці « не - с с. ще ! ! й 2-(Бензо|1,2,5|тіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-хлор-М-метил-М-феніл-бензамід. ,» Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 7. М5(Е5І): т/2 459
ІМАНІ", 481 (Ме-Ма)". ВЕРХ (обернено-фазова): Кт-9,92хв (одиничний пік. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): (ротамерне уширення) 9,83 (5, 71Н), 8,37 (ей, 9-7,0, 1,0Гуц, 7Н), 8,26 (аа, 2-88, 1,0Гц, 1), 7,75 (аа,
Го | у-8,8, 7,0, 1Н), 7,65 (а, 9-88, 7,0Гц, 1Н), 7,07-7,04 (т, ЗН), 6,55 (т, 2Н), 6,30 (а, 9У-7,0Гц, 2Н), 3,37 (в, ЗН).
Приклад 59 ко со їх а мій
ПО М
СІ Мн
Ф! Ов їй о (а. бо М ее і 5-м 2-(Бензо|1,2,5Ігіадіазол-4-сульфоніламіно)-М-бутил-4-хлор-бензамід. бо Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 7 М (ЕБ5І): нег. іон т/2
423/425 |М-НІ. ВЕРХ (обернено-фазова): Бт-9,95хв (одиничний пік). "Н ЯМР (400МГц, СОСІв): (ротамерне уширення) 11,61 (в, 1Н), 8,35 (аа, 9-7,0, 1,0Гц, 1Н), 8,21 (ад, 9-8,8, 1,0Гц, 1), 7,73 (аа, 9-8,8, 7,0, 1Н), 7,70 (а, 0-8,8, 7,0Гц, 1), 7,20 (а, 0д- 11,2Гц, їн), 6,93 (да, 9-8,4, 2,0Гц, 1), 6,30 (а, 9-7,0Гц, 2Н), 5,89 (8, 1Н), 3,36 (т, 2Н), 1,54 (т, 2Н), 1,38 (т, 2Н), 0,97 (ї, 9У-7,ЗГц, ЗН).
Приклад 60
ОБ о а
М і 5-М
Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти |б-хлор-2-(піролідин-1-карбоніл)-феніл|-амід. с
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 7. МБ (ЕБІ): т/2 421 ІМ-НІ.
ВЕРХ (обернено-фазова): Кт-9,15хв (одиничний пік). "Н ЯМР (400МГц, СОСІ5): (ротамерне уширення) 9,81 (в, о 1), 8,31 (аа, 0-7,0, 1,0Гц, 1Н), 8,24 (ад, 0-88, 1,0Гц, 1), 7,71 (аа, 0-8,8, 7,0, 1), 7,66 (а, -8,8, 7,0Гц, 1Н), 7,14 (а, 9-11,2Гц, 1Н), 6,98 (ад, 9-84, 2,0Гц, 1Н), 3,47 (т, 2Н), 3,12 (т, 2Н), 1,90 (т, 2Н), 1,65 (т, 2Н).
Приклад 61 сеч
Й о в. р Щі сн НМ сч зв | н со си зМн Е
Ох же « ї; о ш - Я . їз» М і 8-М з о 2-(Бензо|1,2,5Ігіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-хлор-ІМ-(1-(4-фтор-феніл)-етил|-бензамід. т Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 7. Ме (Е5І): т/2 489
ІМ-НГ. ВЕРХ (обернено-фазова): Кт-9,95хв (одиничний пік). "Н ЯМР (400МГц, СОСІв): (ротамерне уширення) со 11,63 (в, 1Н), 8,37 (аа, 9-7,0,1,0Гц, 71Н), 8,21 (ад, 0-88, 1,0Гц, 1), 7,74-7,69 (т, 2Н), 7,33-7,21 (т, ЗН), -1 20 7,09-7,04 (т, 2Н), 6,93 (да, 9-84, 2,0Ггц, 1), 6,09 (9, 9-7,8Гц, 1), 5,25 (5 9-7,0ГЦ, 1), 1,55 (т, ЗН).
Елементний аналіз: розраховано для С24Ні6СІЕМАОз5», С 51,37, Н 3,28, М 11,41; знайдено С 51,78, Н 3,40, М о) 11,14.
Приклад 62
Ф) ко 60 б5
І! . ,га с МН , то о- з ч ч й г 8-мМ
Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти |б-хлор-2-(4-гідроксиметил-піперидин-1-карбоніл)-феніл|-амід.
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 7. МБ(ЕЗІ) т/2 465 ІМ-НІ.
ВЕРХ (обернено-фазова): Ет-7,99хв (одиничний пік). "Н ЯМР (400МГц, СОСІв): (ротамерне уширення) 9,00 (в, 1), 8,28 (ад, -7,0, 1,0Гц, 1Н), 8,24 (аа, 0-8,8, 1,0Гц, 1), 7,71 (аа, о-, 8,8, 7,0ГцЦ, 1), 7,65 (т, 1Н), 7,00 (т, 2Н), 3,51 (а, 92-5,9ГцЦ, 2Н), 2,55 (5 9-136ГЦ, 2Н), 1,72 (ушир. в, ЗН), 1,54 (ушир. в, 2Н), 1,11 (ушир. з, 2Н). Елементний аналіз: розраховано для С 19Н419СІМ»О,5», С 48,87, Н 4,10, М 12,00; знайдено С 48,62, Н 3,90, М 11,81. с
Приклад 63 о с м оон щ сі чне сч "ащь
Шо
Ф Й
Ж, і « х --М 8 с ; з» Бензо!|1,2,5)тіадіазол-4-сульфонової кислота т5-хлор-2-І(4-(2-гідрокси-феніл)-піперазин-1-карбоніл|-феніл)-амід.
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 7. МБ (ЕБІ): т/2 528 |М-НІ. со ВЕРХ (обернено-фазова): Кт-8,36бхв (одиничний пік). "Н ЯМР (400МГц, СОС): (ротамерне уширення) 8,84 (в, 1), 8,34 (ад, 9-7,0, 1,0Гц, тн), 8,30 (аа, о-8,8, 1,0Гц, 1), 7,76 (аа, о-8,8, 7,0Гц, тн), 7,48 (а, 9-1,8Гц, ко 13, 7,23-7,13 (т, 2Н), 7,11-7,08 (т, 2Н), 7,02 (аа, 9-81, 1,3ГЦц, 71Н), 6,97-6,93 (т, 1Н), 3,77 (ушир. 8, о 4Н), 3,10 (ушир. в, 4Н).
Приклад 64 й о
І»
М
Ф) с МН ко о- І ря бо о м І й 65 -М
Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти (|б-хлор-2-(2-гідроксиметил-піролідин-1-карбоніл)-феніл|-амід.
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 7. МБ (ЕБІ): т/2 451 ІМ-НІ.
ВЕРХ (обернено-фазова). Кт-8,40хв (одиничний пік). "Н ЯМР (500МГц, СОСІ5): (ротамерне уширення) 9,46 (в,
Л1Н), 8,33 (да, 0-11,7, 7,0Гц, їн), 8,25 (аа, 9-88, 44Гц, тн), 7,14 (а, О-8,3Гуц, 7), 7,01 (аа, 9-83, 1,8Гц, 71), 4,23 (в, 1Н), 4,07 (а, 9-12,1ГЦ, 71Н), 3,70 (т, 7Н), 3,39 (т, 1Н), 3,19 (т, 1Н), 2,15 (т, 1Н), 1,87 (т, 1Н), 1,78 (т, 1Н), 1,56(т, 1Н).
Приклад 65 70 о не: Ф н-
ОО й; о
М і 5-М с 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-хлор-М,М-діетил-бензамід. о
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 7 М5 (Е51І): т/2 423 М-НІ"
ВЕРХ (обернено-фазова): К1-9,43хв (одиничний пік) "Н ЯМР (400МГц, СОСІвя): (ротамерне уширення) 8,87 (5, 1), 8,32 (ад, 9-7,0, 1,0Гц, тн), 8,23 (ай, о-8,8, 1,0Гц, 1), 7,72 (аа, 0-8,8, 7,0Гц, тн), 7,48 (а, 9-1,8Гц, 1Н), 7,04-6,98 (т, 2Н), 3,25 (ушир. в, 4Н), 1,05 (ушир. в, 6Н) с
Приклад 66 че чи « со щи" 7 см
М що се)
Фе й 5 - с с МН :з» о- й; о бо й по) М і со в-М -І Бензо!|1,2,5|)падіазол-4-сульфонової кислоти із І|(б-хлор-2-(2,5-диметил-2,5-дигідро-пірол-1-карбоніл)-феніл/)-амід.
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 7. МБ (ЕБІ): т/2 447 ІМ-НІ.
ВЕРХ (обернено-фазова): Кт-10,00хв (одиничний пік). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІ»): (ротамерне уширення) 9,75 (з, 550 Л3Н), 8,33 (аа, 9-7,01,0Гц, їн), 8,20 (аа, 0-88, 1,0гу, їн), 7,78 (а, 9-2,0гц, 1), 7,69 (аа, 9У-8,8, 7,0Гц, 1нУ, 7,23 (а, о-8,3Гц, їн), 6,97 (аа, 0-82, 2,0Гц, 1), 5,70 (а, 9-6,4ГцЦ, 1), 5,42 (а, 9-4,6ГЦ, тн), 4,97 (Ф) (т, 1Н), 4,60 (т, 1Н),. 1,40 (а, 2-6,4Гц, ЗН), 0,11 (а, У-6,4Гц, ЗН). з Приклад 67 60 б5 сосо о- - М з / з 5-М 2-(Бензо|1,2,5Ігіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-хлор-М-фуран-2-ілметил-М-метил-бензамід
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 7. МБ (ЕБІ): т/2 461 ІМ-НІ.
ВЕРХ (обернено-фазова): Ет-9,58хв (одиничний пік). "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІв): (ротамерне уширення) 8,97 (в, 1», 8,30 (аа, 0-7,0, 1,0Гц, тн), 8,23 (а, 0-8,8ГЦц, 1), 7,71 (5 9-7,6ГЦ, 1Н), 7,67 (85, 71Н), 7,43 (в, МН), 7,04 (в, 2Н), 6,37 (8, 2Н), 4,57 (в, 1Н), 4,06 (в, 1Н), 2,86-2,61 (т, ЗН)
Приклад 68 с з о о с сі Ма й о І со - у с о со щ І г ї
Е 5-М « - с Бензо!|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти (2-(азепан-1-карбоніл)-5-хлор-феніл)-амід. "з Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 7. МО(Е5І): т/2 449 ІМ-НІ. п
ВЕРХ (обернено-фазова): Кт-9,79хв (одиничний пік). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз): (ротамерне уширення) 8,85 (5, 1), 8,30 (аа, ю0-7,0, 1,0ГЦц, 71), 8,24 (а, 0-88ГЦ, 1), 7,71 (аа, 0-8,8, 7,0ГЦ, 71), 7,64 (85, 1Н), 7,01 (в, 15 2Н), 3,47 (в, 2Н), 2,99 (в, 2Н), 1,75 (в, 2Н), 1,57 (8, 2Н), 1,49 (в, 4Н). со Приклад 69 ко со о - р 7 шк:
Я з МН
Їли У о ше т о 60 ди ї 5-М 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-хлор-М-метил-М-нафтален-1-ілметил-бензамід. бо Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 7. МБ (ЕБІ): т/2 521 ІМ-НІ.
ВЕРХ (обернено-фазова): Кт-10,45хв (одиничний пік). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІ»): (ротамерне уширення) 8,97 (з, 1Н), 8,25 (т, 2Н); 8,05 (в, 1Н), 7,87 (т, ЗН), 7,58-7,42 (т, 5Н), 7,04 (т, 2Н), 5,01 (в, 2Н), 2,38 (8, ЗН).
Приклад 70 о ' й удав о: цій й о
М:
У
5-М
Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти |б-хлор-2-(2-метил-піперидин-1-карбоніл)-феніл|і|-амід.
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 7. МБ (ЕБІ): т/2 449 ІМ-НІ.
ВЕРХ (обернено-фазова): Кт-9,88хв (одиничний пік). "Н ЯМР (500МГц, СОСІ5): (ротамерне уширення) 8,89 (в, с 29 1Н), 8,33 (СІ, У-7,0Гц, 1Н), 8,24 (сі, уУ-8,8Гц, 1Н), 7,72 (аа, У-8,8, 7,0Гц, 1Н), 7,62 (8, 1Н), 7,00 (т, 28), (3 4,45 (85, 1Н), 3,49 (в. 1Н), 2,89 (т, 1Н), 1,64-1,54 (т, 5Н), 1,26 (в, 1Н), 1,16 (в, ЗН).
Приклад 71 о с ча
М со с
СЕ М : со
Ох р о « - с й
М а ;з» -М
Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти (|5-хлор-2-(октагідро-ізохінолін-2-карбоніл)-феніл)-амід. (о е| Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 7. МБ (ЕБІ): т/2 489 |М-НІ. з ВЕРХ (обернено-фазова): Кт-10,67хв (одиничний пік). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): (ротамерне уширення) 8,85 (з, 1), 8,29 (аа, 0-70, 1,0Ггц, їн), 8,25 (да, 0-8,8, 1,0ГЦ, 1Н), 7,71 (т, 1Н), 7,61 (в, 1Н), 7,01 (т, 2Н), 3,09 (о) (ушир. з, 4Н), 1,85-1,38 (т, 12Н).
Приклад 72 -1 р д
І»
Ф) ко 60 б5 се се 70 о і
Зак у, й
М і 5-М
Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти (|б-хлор-2-(3-етил-2,4-диметил-піролідин-1-карбоніл)-феніл)-амід.
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 7 МБ(Е5І): т/2 477 ІМ-НІ.
ВЕРХ (обернено-фазова): Кт-10,76хв (одиничний пік). "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІв8): (ротамерне уширення) 10,10 (5, 1), 8,33 (аа, 9-7,0, 1,0Гц, 1Нн), 8,22 (ай, о-8,8, 1,0Гц, 1), 7,72 (ад, ю-9,9, 7,1ГцЦ, 1Н), 7,65 (в, 1Н), 7,12 (а, 0-8,3Гуц, 1Н), 6,96 (аа, 9-8,3, 2,0ГЦ, 1Н), 3,83 (т, 1Н), 3,14 (т, 1Н), 3,00 (т, 1Н), 1,83 (ушир. в, 2Н), 1,45-1,25 (т, 5Н), 1,02-0,92 (т, 6Н). с
Приклад 73 о (8)
М с ча а Мн со
Оз сч о (ге)
М
5-М - с Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти (|5-хлор-2-(4-феніл-піперидин-1-карбоніл)-феніл)-амід. :з» Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 7. МБ (ЕБІ): т/2 511 ІМ-НІ.
ВЕРХ (обернено-фазова): Бт-10,31хв (одиничний пік). "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІв): (ротамерне уширення) 9,02 (в, 1Н), 8,30 (ай, 9У-7,0, 1,0Гу, 7Н), 8,24 (аа, 9-8,8, 1,0Гу, 1Н), 7,71 (аа, 9-9,9, 7,1гц, 1Н), 7,66 (а, У-1,7Гу, оо 1), 7,33 (5 9-7,4ГЦ, 2Н), 7,23 (т, 1Н), 7,20 (т, 2Н), 7,03 (т, 2Н), 2,72-2,67 (т, 2Н), 1,86 (ушир. в, 2Н), 1,59 (ушир. в, 4Н). ко Приклад 74 о . щі о
І» М о а чн , ю о: и 60 о
Мі
Б. 5-М б5 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-хлор-М-циклогексил-М-метил-бензамід.
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 7. МБ (ЕБІ): т/2 463 М-НІ.
ВЕРХ (обернено-фазова). Вт-10,23хв (одиничний пік) "Н ЯМР (400МГу, СОСІ»): (ротамерне уширення) 9,00 (з, 1), 8,33 (а, 9-7,0Гц, 1н), 8,24 (аа, 9-88, 1,0Гц, 1), 7,72 (аа, 9-99, 7,1Гц, 1Н), 7,63 (а, 1), 7,01 (в, 2Н), 1,58-1,04 (т, 11Н).
Приклад 75
І щу ї5 СІ мА ' о: о
М І
5-М ч
Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти (|б-хлор-2-(октагідро-хінолін-1-карбоніл)-феніл)-амід.
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 7. МО(Е5І): т/2 489 ІМ-НІ. о
ВЕРХ (обернено-фазова): Бт-10,72хв (одиничний пік). "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІв): (ротамерне уширення) 9,08 (з, 1), 8,33 (а, 9-6,7Гц, 1), 8,24 (а, 0-8,7ГЦ, 1), 7,71 (т, 1Н), 7,60 (в, 1Н), 7,05-6,97 (т, 2Н), 3,30 (т, 2Н), 2,19 (т, 1Н), 1,80-1,09 (т, 13Н). се
Приклад 76 й ї- т (ге) з сч
ІФ со
Ох З р :ш с г; й о и?
М І ч со 5-М ко (К)-2-(Бензо!|1,2,5)гіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-хлор-М-(1-циклогексил-етил)-бензамід.
Го! Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 7. МБ (ЕБІ): т/2 477 ІМ-НІ.
ВЕРХ (обернено-фазова): Кт-10,91хв (одиничний пік). "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІв): (ротамерне уширення) 11,73 - (в, 1), 8,37 (да, 9-70, 1,0Гц, 71), 8,22 (ад, о-8,8, 1,0Гц, 1), 7,74 (аа, 9-99, 71Гц, 1), 7,71 (а,
Іо» У-1,74гц, 1Н), 7,21 (а, у-84Гц, 1Н), 6,93 (ад, 9-84, 2,0, 1Н), 5,75 (а, У-8,5Гц, 1Н), 4,00 (т, 1Н), 1,78-1,67 (т, 5Н), 1,54 (85, 2Н), 1,42 (т, 1Н), 1,22-1,14 (т, 4Н), 1,01 (т, 2Н).
Приклад 77
Ф) ко 60 б5 ува о сі МН
О25 ту й щ і 5-М 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-хлор-М-(9-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-бензоциклогептен-2-іл)-б ензамід.
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 7. МБ (ЕБІ): т/2 525 |М-НІ.
ВЕРХ (обернено-фазова): К1-9,99хв (одиничний пік). "Н ЯМР (400МГЦц, СОС): (ротамерне уширення) 11,04 (з, 1), 8,33 (аа, 9-7,0, 1,0Гц, тн), 8,19 (ай, 0-8,8, 1,0Гц, тн), 7,99 (аа, ю0-9,9, 7,1гц, 1), 7,81 (а, 9-1,7Гц, сч 1), 7,69 (аа, 0-90, 6е8Гц, 1), 7,52 (а, 90-2,4Гц, 1), 7,37 (а, 9-8,4Гц, 1), 7,31 (а, 9-8,0ГцЦ, тн), 7,04 (аа, 9-84, 2,0Гц, 1), 2,97 (ї, 9-6,4Гц, 2Н), 2,76 (ї, У-5,8Гц, 2Н), 1,94-1,85 (т, 4Н). Го)
Приклад 78 " сч
М -
З со
СІ МН с со о: те «
М ; :ш с х
І 5-М и?
Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти (2-(азетидин-1-карбоніл)-5-хлор-фенілі|-амід.
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 7. МБ (ЕБІ): т/2 407 ІМ-НІ. со ВЕРХ (обернено-фазова): Кт-9,12хв (одиничний пік). "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІз): (ротамерне уширення) 10,97 (з, з 1), 8,34 (ад, 9-7,0, 1,0Гц, тн), 8,24 (ай, о-8,8, 1,0Ггц, 1), 7,72 (аа, 0-9,9, 7,1гц, 2), 7,10 (а, 9-1,7Гц, 1Н), 6,93 (да, 2-9,0, 6,8Гц, 1Н), 4,04 (т, 4Н), 2,27 (т, 2Н). (ее) Приклад 79
В о
І» 29 Си г Ме Мн юю Ох й бо о
Й і х 5-М б5
Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти (|5-хлор-2-(тіазолідин-3-карбоніл)-фенілі|-амід.
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 7. МБ (ЕБІ): т/2 441
ІМАНІ", 463 |(М-Ма)". ВЕРХ (обернено-фазова): Кт-9,24хв (одиничний пік. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): (ротамерне уширення) 9,52 (в, 1Н), 8,31 (а, 9-7,0, 1), 8,26 (а, 9У-8,8Гц, 1), 7,72 (т, 2Н), 7,13 (а,
У-8,3Гц, 71), 7,01 (ай, о-8,3, 1,8ГцЦ, 1Н), 4,56 (ушир. 5, 1Н), 4,21 (ушир. 5, 1Н), 3,68 (ушир. в, 2Н), 2,84 (ушир. в, 2Н).
Приклад 80 о 7 Сг й В . 4
Га! 1 ча ї;
Мч 5 с
Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульвонової кислоти |б-хлор-2-(1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-2-карбоніл)-феніл|-амід. (о)
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 7. М5(Е5І): т/2 485
ІМАНІ". ВЕРХ (обернено-фазова): Кт-9,93хв (одиничний пік). "Н ЯМР (400МГц, СОСІ5): (ротамерне уширення) 9,24 (в, 1Н), 8,28 (а, 9-7,0ГЦ, 1), 8,15 (5, 1Н), 7,74 (85, 1Н), 7,66 (в, 1Н), 7,25-6,99 (т, 6Н), 4,49 (т, сч зо 2Н), 3,56 (т, 2Н), 2,70 (т, 2Н).
Приклад 81 і - о Е Щі с
І сОгО Й
Сі МН Е « о-: - - ун :» о "б
Мі со 8-М ко о 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-хлор-М-(2,4-дифтор-бензил)-бензамід.
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 7. МБ (Е5І): т/2 495
Ш- ІМ'АНІ". ВЕРХ (обернено-фазова): Кт-10,02хв (одиничний пік). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): (ротамерне уширення)
Із 11,60 (в, тн), 8,36 (а, 9-7,0Гц, 1), 8,21 (а, 0О-88ГЦ, 1), 7,71 (т, 2Н), 7,44 (т, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 6,93-6,82 (т, ЗН), 6,31 (ушир. в, 1Н), 4,56 (а, У-5,8Гц, 2Н).
Приклад 82
Ф) ко 60 б5
Є " ге сі Мн с; 70 о- й й є у. 5- 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-хлор-М-(2-фтор-бензил)-бензамід.
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 7. МБ (ЕБІ): т/2 477
ІМАНІ". ВЕРХ (обернено-фазова): Кт-9,95хв (одиничний пік). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): (ротамерне уширення) 11,63 (в, 1Н), 8,36 (аа, 9У-7,0,1,0Гц, 71), 8,20 (аа, 0-88, 1,0ГЦ, 71), 7,75-7,68 , (т, 2Н), 7,48 (т, 1Н), 7,43 (т, 1Н), 7,18 (т, 2Н), 7,09 (т, 1Н), 6,91 (ад, 9-84, 2,0ГцЦ, 1Н), 6,33 (в, 1Н), 4,61 (9, У-5,8Гц, 2Н).
Приклад 83 с (8) с
М
Н - сі МН сі 5
Ох с я с й Ї «
І
- - с 5 М ; з 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-хлор-М-(2,4-дихлор-бензил)-бензамід.
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 7. М5 (ЕБІ): т/2 525/527/529
ЇМ-НІ. ВЕРХ (обернено-фазова): Бт-10,57хв (одиничний пік). "Н ЯМР (400МГц, СОСІз): (ротамерне уширення) оо 11,56 (5, 71Н), 8,36 (аа, 9-7,0, 1,0Ггц, їн), 8,21 (аа, 0-88, 1,0ГЦ, 71), 7,75-7,69 (т, 2Н), 7,46-7,43 (т, 2Н), 7,30 (т, 2Н), 6,93 (да, 9-84, 2,0ГцЦ, 1Н), 6,42 (т, 1Н), 4,61 (9, 9-5,8Гц, 2Н). ко Приклад 84 со -
ПО) ва сі Мн (Ф) 9- " 0 60 7 ; м 5-М бо 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-хлор-М-(3,4-дихлор-бензил)-бензамід.
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 7. М5 (Е5І): т/2 525/527/529
ІМ-НГ. ВЕРХ (обернено-фазова) КТ-10,51хв (одиничний пік). "Н ЯМР (500МГц, СОСІв): (ротамерне уширення) 11,58 (в, 71Н), 8,36 (аа, 9-7,0, 1,0Ггц, їн), 8,21 (аа, 0-88, 1,0ГЦц, 71), 7,75-7,70 (т, 2Н), 7,44-7,40 (т, 2Н), 7,24 (т, 1Н), 7,17 (аа, уУ- 8,4, 2,0Гц, 1Н), 6,94 (аа, 9У-8,4, 2,0ГцЦ, 1Н), 6,29 (в, 1Н), 4,52 (а, У-5,8Гц, 2Н).
Приклад 85
І Сг О. о 1 - 7
М
55-М 2-(Бензо|1,2,5Ігіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-хлор-М-(4-хлор-бензил)-бензамід.
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 7. МБ (Е5І): т/2 491/493
ІМ-НГ. ВЕРХ (обернено-фазова): КТ-10,23хв (одиничний пік). "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІв): (ротамерне уширення) с 11,60 (в, 1), 8,37 (да, 9У-7,0, 1,0Гц, 71), 8,23 (аа, 9-8,8, 1,0Ггц, 1), 7,75-7,70 (т, 2Н), 7,35-7,33 (т, (0) 2Н), 7,24 (т, ЗН), 6,92 (да, 9-84, 2,0ГцЦ, 1Н), 6,23 (8, 1Н), 4,52 (а, У-5,8Гц, 2Н)
Приклад 86 га сч ' -
М со
Я сч с МН (ге) о-4
Р? , о « /7 - с М / з» -5-М 2-(Бензо|1,2,5Ігіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-хлор-М-(4-фтор-бензил)-бензамід
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 7. МБ (ЕБІ): т/2 477 со ІМААНІ". ВЕРХ (обернено-фазова) Ет-9,94хв (одиничний пік). "Н ЯМР (500МГц, СОСІз): (ротамерне уширення) ко 11,62 (в, 1Н), 8,37 (аа, 9-7,0, 1,0гц, їн), 8,23 (аа, 2-88, 1,0Гц, 71), 7,74-7,71 (т, 2Н), 7,30-7,27 (т, 2Н), 7,22 (т, 1Н), 7,06 (ї, У-8,6Гц, 2Н), 6,92 (да, о-, 8,4, 2,0ГЦ, 1Н), 6,23 (8, 1Н), 4,52 (9, 9-5,8Гц, 2Н). со Приклад 87 -
І»
Ф) ко 60 б5
Фе ра о Мн о
За ча
Я гай Ї 5-Мм 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-хлор-М-(1,2,3,4-тетрагідро-нафтален-1-іл)-бензамід.
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 7. МБ (ЕБІ): т/2 497 ІМ-НІ.
ВЕРХ (обернено-фазова): КТ-10,54хв (одиничний пік). "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІв8): (ротамерне уширення) 11,79 (5, 1), 8,40 (ад, ю-7,0, 1,0Гц, 1), 8,24 (аа, 0-8,8, 1,0Гц, 1), 7,76-7,71 (т, 2Н), 7,21-7,13 (т, 5Н), 6,90 (аа, 9-8,5, 2,0Гц, 1Н), 6,17 (а, У-8,1ГЦ, 1Н), 5,30 (т, 1Н), 2,86-2,80 (т, 2Н), 2,13-2,09 (т, 1Н), 1,90-1,80 (т, ЗН).
Приклад 88 Га! (8)
М сч
Н ї-
Сі чн а со
Ов ся й; а со р й . і « 5-М - с 2-(Бензо|1,2,5Ігіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-хлор-М-(1-(3,4-дихлор-феніл)-етил|-бензамід. з Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 7. М5 (Е5І): т/2 539/541/543
ІМ-НГ. ВЕРХ (обернено-фазова): БЕт-10,50хв (одиничний пік). "Н ЯМР (500МГц, СОСІ5): (ротамерне уширення) 415 11,51 (в, 71Н), 8,35 (да, 2-7,0, 1,0Гц, 71н), 8,20 (ад, 0-88, 1,0Гц, їн), 7,75 (а, 9-2,0Гц, 1Н), 7,70 (аа, со -8,8, 7,0ГЦ, 71Н), 7,44 (т, 1Н), 7,29-7,23 (т, ЗН), 6,95 (да, 9-8,5, 2,0Гц, 1Н), 6,39 (а, 9-8,1ГЦ, 1), 5,50 (6 9-7,2ГЦ, 1Н), 1,58 (т, 4Н). ке Приклад 89 со о - із м
НЕ у ча чн в о о 60
М І к 5-М 65 Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти
І|б-хлор-2-(8-оксо-1,5,6,8-тетрагідро-2Н,4Н-1,5-метано-піридої1,2-а1(/1,5)діазоцин-3-карбоніл)-феніл|-амід.
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 7. МБ (ЕБІ): т/2 540/542
ІМ-НГ. ВЕРХ (обернено-фазова): КТ-7,73хв (одиничний пік). "Н ЯМР (500МГц, СОСІв): (ротамерне уширення) 8,37 (ушир. 5, 1Н), 8,26 (т, 2Н), 7,72 (аа, 9-8,8, 1,0Гц, тн), 7,47 (а, 9-1,8Гц, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 7,22 (т, 1Н), 6,86 (ушир. з, 1Н), 6,59 (а, 9-90Гуц, 1Н), 606 (ушир. в, 1Н), 4,20 (а, 9-155Гц, тн), 3,85 (а, 3-13,5ГЦ, 1Н), 3,06 (ушир. в, 1Н), 2,94 (а, 9-12,7ГЦц, 2Н), 2,55 (ушир. 5, 1Н), 2,07 (а, 9-13,4Гц, 1Н), 2,00 (90, 9-13,3Гц, 1Н).
Приклад 90 й ДУ І
І ув; о- тв
М сч 5-"М о
Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти (|5-хлор-2-(2,5-диметил-піролідин-1-карбоніл)-феніл|-амід.
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 7. МБ (ЕБІ): т/2 451 с |МНІ". ВЕРХ (обернено-фазова): КТ-9,84хв (одиничний пік). "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІв8): (ротамерне уширення) чн 9,07 (в, 1Н), 8,34 (аа, -7,0, 1,0Гц, 1Н), 8,24 (аа, о-8,8,1,0Гц, 1), 7,72 (аа, 9-8,8, 7,0Гц, 1Н), 7,61 (а,
У-2,0Ггц, 1), 7,16 (4, 9У-8,2Ггц, 1Н), 7,00 (ад, 9У-8,5, 2,0Гц, 1Н), 4,00 (ушир. з, 2Н), 1,85 (ушир. з, 4Н), 09 1,12 (ушир. в, 6Н). с
Приклад 91
Й о 7 о - с - сі Мн ' ОО о со ко 154 і со 8-
М
-
Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти (5-хлор-2-(морфолін-4-карбоніл)-феніл|-амід. і Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 7. МБ (Е5І): т/2 439
ІМАНІ". ВЕРХ (обернено-фазова): Кт-8,49хв (одиничний пік). "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІв): (ротамерне уширення) 9,04 (в, 1Н), 8,32 (аа, 9-7,0, 1,0Гц, їн), 8,26 (аа, 2-88, 1,0Гц, 1), 7,73 (аа, 9-88, 7,0ГЦ, 71Н), 7,63 (в, 1Н), 7,01 (т, 1Н), 3,49 (т, 8Н).
ГФ) Приклад 92 ко 60 б5 ува 70 опп- чт 0 й їв М )/ 5-М 2-(Бензо|1,2,5Ігіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-хлор-М-(4-хлор-2-фтор-бензил)-бензамід. 20 Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 7. МБ (ЕБІ): т/2 509/511
ІМ-НІ ВЕРХ (обернено-фазова): КТ-10,31хв (одиничний пік). "Н ЯМР (500МГц, СОСІв): (ротамерне уширення) 11,56 (в, 1Н), 8,36 (аа, ю-7,0, 1,0Гц, 7Н), 8,21 (аа, ю-8,5, 1,0ГЦ, 71), 7,74 - 7,69 (т, 2Н), 7,39 (ї,
У-8,2Гц, 1Н), 7,21-7,12(т, ЗН), 6,93 (да, У-8,4, 2,0ГцЦ, 1Н), 6,31 (в, 1Н), 4,57 (а, 9-6,0Гц, 2Н).
Приклад 93 с 25 о
М | й: сч 30
Н ш- - с МН Е со
Ов с й 35 о (ге)
М / х « 5-М 40 - с 2-(Бензо|1,2,5Ігіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-хлор-М-(2-хлор-4-фтор-бензил)-бензамід.
Із» Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 7. МБ (ЕБІ): т/2 509/511
ІМ-НГ. ВЕРХ (обернено-фазова): БЕт-10,24хв (одиничний пік). "Н ЯМР (500МГц, СОСІ5): (ротамерне уширення) 11,57 (в, 1), 8,36 (аа, 9-7,0, 1,0Гц, 71Н), 8,21 (аа, 0-88, 1,0Гц, 1Н), 7,73-7,69 (т, 2Н), 7,51 (т, 1Н), 7,18 (т, 1Н), 7,16 (т, 1Н), 7,03 (т, 1Н), 6,93 (ад, 9У-8,4, 2,0ГцЦ, 1Н), 6,41 (в, 1Н), 4,61 (а, У-6,0Гц, 2Н). со Приклад 94 ко со к 3 -
ТО М с чн а! Її
Ф) В ії, "м о бо М й й 5-М 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-хлор-М-(2-трифторметил-бензил)-бензамід. бо Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 7. ВЕРХ (обернено-фазова):
Вт-10,27хв (одиничний пік). МЗ (Е5І): нег. іон т/2 525 |М-НГІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): (ротамерне уширення) 11,62 (в, 1Н), 8,37 (аа, 2-70, 1,0Гц, їн), 8,22 (аа, ю-8,8, 1,0ГЦц, 1), 7,75-7,66 (т, 4Н), 7,61 (арр ї,
У-7,3ГЦ, 7Н), 7,49 (арр 5 2-7,6Гуц, 71), 7,19 (а, 9У-8,5ГЦ, 1), 6,92 (да, 9-84, 2,0ГЦц, 1Н), 6,29 (ушир. т, 1Н), 4,75 (а, 9-6,ОГц, 1Н).
Приклад 95 70 Л - є ГІ що Н ї5 сі МН
Ох ла ч7 5-К (5)-2-(Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-хлор-М-(2-гідрокси-1-феніл-етил)-бензамід.
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 7. М5 (Е51І): нег. іон пт/2 487 (о)
ІМ-НГ. "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІв): (ротамерне уширення) 11,59 (в, 1Н), 8,35 (а, 9У-7,0Гц, 1), 8,20 (4,
У-8,8Гц, 1), 7,76 (а, 9-1,6Гц, 1), 7,70 (аа, 9-8,8, 7,0ГЦ, 71Н), 7,43-7,34 (т, 4Н), 7,31 (а, 9-6,9ГцЦ, 2Н), 6,96 (аа, 2-8,3, 1,8Гц, 1Н), 6,76 (ушир. а, У-7,2ГцЦ, 1Н), 5,24 (ушир. т, 1Н), 3,99 (ушир. т, 2Н), 2,01 (ушир. 5, 1Н). с
Приклад 96 ча (ге) го с
Н (ге) мк Мн Вг
О-е « ці ш с о . » г п
Мі
У ч 5-М со с. нище ! 2-(Бензо|1,2,5Ігіадіазол-4-сульфоніламіно)-М-(4-бром-бензил)-4-хлор-бензамід. ко Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 7. ВЕРХ (обернено-фазова):
Го! Вт-10,29хв (одиничний пік). МО (Е8І): нег. іон т/2 535/537/539 |М-НІ. "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІв):. (ротамерне уширення) 11,58 (в, 1Н), 8,37 (аа, 9У-7,0, 1,0Гц, 1), 8,22 (да, 9-88, 1,0Гц, 1), 7,75 (а, 9-2,0Гц, 1), - 7,12 (аа, 0-88, 7,0Гц, 1Н), 7,50 (а, о-84ГЦц, 2), 7,23 (а, ю-84Гц, 2Н), 7,19 (а, у-84ГЦ, тн), 6,92 (аа,
Із 3-84, 2,0Гц, 1Н), 6,23 (ушир. т, 1Н), 4,52 (а, 9-58, 2Н).
Приклад 97
Ф) ко 60 б5 сОго с МН !
О:6
Ро
М ! 85-М 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-хлор-М-(1-феніл-пропіл)-бензамід.
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 7. ВЕРХ (обернено-фазова):
Вт-10,33хв (одиничний пік). М5 (Е5І): нег. іон т/2 485 МАНІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): (ротамерне уширення) 11,66 (ушир. 8; 1Н), 8,35 (ушир. а, 9У-7,0ГЦ, 1Н), 8,18 (ушир. 4, 9У-8,8Гц, 1), 7,74 (а, 9-2,0Гц, 1Н), 7,69 (аа, 0-88, 7,0ГЦ, 71Н), 7,42-7,22 (т, 6Н), 6,92 (ай, 9-84, 2,0Гц, 1Н), 6,12 (ушир. т, 71Н), 5,02 (ушир. т, 1Н), 1,98-1,78 (т, 2Н), 0,92 (ї, 9-7,3, ЗН). с
Приклад 98 о с
М н - сі МН 9 те) І с - й о. й
ІЙ « в-М шо с , ; з 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-хлор-М-(2-метил-бензил)-бензамід.
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 7. ВЕРХ (обернено-фазова):
Бт-10,14хв (одиничний пік). М5 (Е5І): нег. іон т/2 471 М-НГ. "Н ЯМР (400МГу, СОСІ»): (ротамерне уширення) оо 11,70 (ушир. 5, 1Н), 8,37 (ушир. а, 9У-7,0ГЦ, 1Н), 8,23 (ушир. а, 9У-8,8Гц, 1), 7,75 (а, 9-2,0Гц, 1), 7,72 (аа, ю-8,8, 7,0ГЦц, 71), 7,30 - 7,15 (т, 5Н), 6,91 (аа, 9-8,4, 2,0ГЦ, 71Н), 6,03 (ушир. т, 1Н), 4,57 (а, ко У-5,2ГЦ, 2Н), 2,35 (в, ЗН). о Приклад 99 в. о
І» о с МН В; ко ОО: їй бо о
М і 8-М б5 З
2-(Бензо|1,2,5Ігіадіазол-4-сульфоніламіно)-М-(2-бром-бензил)-4-хлор-бензамід.
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 7. ВЕРХ (обернено-фазова):
Вт-10,18хв (одиничний пік). МО (ЕБІ): нег. іон т/2 535/537/539 |М-НІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв):. (ротамерне уширення) 11,61 (ушир. 5, 1Н), 8,36 (ушир. 4, 9-7,0Гц, 1Н), 8,20 (ушир. а, У-8,8Гц, 1Н), 7,74 (а, 9-2,0Гц, 1У, 7,70 (аа, 0-88, 7,0ГцЦ, 71Н), 7,60 (т, 1Н), 7,50 (т, 1Н), 7,36 (т, 1Н), 7,26-7,18 (т, 2Н), 6,93 (ав, 3-84, 2,0Гц, 1Н), 6,48 (ушир. т, 1Н), 4,64 (а, 2-5,9Гц, 2Н).
Приклад 100 70 о : г й че о
Ох5 9
М і ч 5-М о. си в ! ! с (К)-2-(Бензо!|1,2,5). тіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-йод-М-метил-М-(1-феніл-етил)-бензамід.
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 9. ВЕРХ (обернено-фазова): (о)
Вт-10,19хв (одиничний пі) М (ЕБІ) т/2 579 МАНІ", 601 (Ме-Ма)". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв8): (ротамерне уширення) 8,97 (ушир. 5, 1Н), 8,36 (ушир. а, 9У-7,0ГЦц, 1Н), 8,24 (ушир. а, уУ-8,8Гуц, 1), 7,94 (а, 9-1,4Гу, 1Н), 7,74 (ушир. т, 1Н), 7,5-7,35 (ушир. т, ЗН), 7,38-7,30 (ушир. т, 2Н), 7,32 (ад, 9-8,0, 1,4Гц, 1Н), 6,83 сч зо Хушир. а, уУ- 8,2Гц, 1Н), 6,08 (ушир. т, 1Н), 2,8-2,2 (ушир. 8, ЗН), 1,7-1,35 (ушир. 8, ЗН).
Приклад 101 і - 1 Ге - со ря с з СО Й
Бе МН «
Я
Ох о с о . и?
М; і со 8-М
Кз (К)-2-(Бензо!|1,2,5)гіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-бром-М-метил-М-(1-феніл-етил)-бензамід. со Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 8. ВЕРХ (обернено-фазова):
Вт-10,14хв (одиничний пік). МЗ (ЕБІ): т/2 532 МАНІ", «554 |ММа|". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІ8):. (ротамерне -І уширення) 9,08 (ушир. 5, 1Н), 8,37 (аа, 0-7,0, 0,9ГЦ, тн), 8,24 (ушир. а, о-8,8Гуц, 1), 7,77 (а, 9-1,8Гу,
Із 1Н), 7,73 (ушир. т, 1Н), 7,5-7,35 (ушир. т, ЗН), 7,38-7,30 (ушир. т, 2Н), 7,11 (ад, 9-8,2, 1,8Гц, 1Н), 6,98 (ушир. т, 1Н), 6,05 (ушир. т, 1Н), 2,85-2,2 (ушир. в, ЗН), 1,8-1,3 (ушир. в, ЗН).
Приклад 102
Ф) ко 60 б5
70 а- о! м і 8-М 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-бром-М-(2,4-дихлор-бензил)-бензамід.
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 8. ВЕРХ (обернено-фазова):
Рт-10,58хв (одиничний пік). М5 (ЕБІ): т/2 572 МАНІ", 594 (М.-Маї!". "ІН ЯМеР (400МГЦц, СОСІ5): (ротамерне уширення) 11,51 (5, 1Н), 8,37 (ад, 9-7,0, 1,0Гц, їн), 8,21 (аа, 0-8,8, 1,0Гуц, 71), 7,90 (а, 9-1,8Гц, МН), 7,71 (аа, 0-88, 7,0Гц, 1), 7,45 (а, ю0-7,8Гц, 1), 7,44 (а, о-1,8Гу, тн), 7,30 (аа, 9-8,2, 2и1Гц, 1Н), 7,16 (а, 2-8,4Гц, 1Н), 7,09 (аа, 2-84, 1,8ГцЦ, 1Н), 6,42 (ушир. т, 1Н), 4,60 (а, У-6,0Гц, 2Н).
Приклад 103 се о (8)
М с к-
І Мн с (А со
Ох сч й со о
М
І | « 58-М т с с. ще - ! й 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-М-(2,4-дихлор-бензил)-4-йод-М-метил-бензамід. «» Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 8. ВЕРХ (обернено-фазова):
Вт-10,70хв (одиничний пі) М5 (ЕБІ): т/2 633 МАНІ", 7655 |ММа|". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв):. (ротамерне уширення) 9,00 (ушир. 5, 1Н), 8,33 (ушир. а, 9У-6,8Гуц, 1Н), 8,26 (ушир. а, 9-8,8Гу, 1), 7,77 (а, 9-1,8ГцЦ, (ос) 1Н), 7,74 (ушир. т, 1Н), 7,45 (ушир. т, 1Н), 7,2-7,1 (ушир. т, 2Н), 7,05 (ада, 0-84, 81, 2,6Гц, 1Н), 6,91 (ушир. т, 1Н), 4,7-4,35 (ушир. в, 1,9Н), 4,35-4,0 (ушир. в, 0,7Н), 3,25-3,1 (ушир. в, 1,1Н), 2,7-2,4 (ушир. в, 1,9Н). кі Приклад 104 со о -
Й б
І МА Е о О- їй о 60 7 Г . з-М 65 2-(Бензо|1,2,5Ігіадіазол-4-сульфоніламіно)--(2,4-дифтор-бензил)-4-йод-М-метил-бензамід.
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 9. ВЕРХ (обернено-фазова):
Вт-10,08хв (одиничний пік). М (ЕВ): т/2 601 МАНІ", 623 Мама)". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): (ротамерне уширення) 8,92 (ушир. 5, 1Н), 8,31 (ушир. а, 9-7,0Гц, 1Н), 8,25 (ушир. а, 9-8,8Гц, 1), 7,96 (а, 9-1,5Гц, 1Н), 7,73 (ушир. т, 1Н), 7,35 (ушир. а, 9У-7,6Гц, 1Н), 6,93 (ушир. т, 1Н), 6,85 (ушир. т, 1Н), 6,78 (ушир. а, чЕ8,ОГц, 1Н), 4,6-4,35 (ушир. в, 1,9Н), 4,35-4,1 (ушир. в, 0,7Н), 3,05-2,7 (ушир. в, 1,1Н), 2,7-2,45 (ушир. в, 1,9Н).
Приклад 105 ' 4 і Ї І
О:5 б
М і 8-М 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-ІМ-(1-(4-фтор-феніл)-етил|-4-йод-М-метил-бензамід. с
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 9. ВЕРХ (обернено-фазова):
Вт-10,17хв (одиничний пік). М (ЕБІ): т/2 597 МАНІ", 619 МеМа| "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): (ротамерне (8) уширення) 8,94 (ушир. 85, 1Н), 8,37 (ушир. а, 9-7,0Гуц, 1Н), 8,25 (ушир. а, 9-8,8Гуц, 1Н), 7,90 (ушир. в, 1Н), 7,75 (ушир. т, 71Н), 7,5-7,25 (ушир. т, 4Н), 7,34 (аа, 9У-8,1, 1,6, 1Н), 7,10 (ушир. т, 1Н), 6,82 (ушир. а, 3-8,ОГу, 1Н), 6,05 (ушир. т, 1Н), 2,8-2,3 (ушир. в, ЗН), 1,8-1,4 (ушир. в,ЗН) с
Приклад 106 ча о , со с й в й
Ох ч ча у; - с
І» М у М «ші со З
Кз 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-М-(2-хлор-4-фтор-бензил)-4-йод-М-метил-бензамід. со Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 9. ВЕРХ (обернено-фазова):
Вт-10,33хв (одиничний пі) М (ЕБІ): т/2 617 МАНІ", 639 МаеМа|". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): (ротамерне -| уширення) 8,96 (ушир. 5, 1Н), 8,32 (ушир. а, 9У-7,0Гц, 1Н), 8,26 (ушир. 0 49У-9,0Гц, 1), 7,97 (а, 9-1,5Гц, 1), із 7,74 (ушир. т, 1Н), 7,5-7,3 (ушир. т, 2Н), 7,15 (ушир. т, 1Н), 7,04 (ада, 0-84, 8,1, 2,5Гуц, 1Н), 6,80 (ушир. т, 1Н), 4,7-4,4 (ушир. в, 1,3Н), 4,4-4,0 (ушир. з, 0,7Н), 3,1-2,7 (ушир. в, 1,1Н), 2,7-2,5 (ушир. в, 1,9Н).
Приклад 107
Ф) ко 60 б5 учас с 1 70 Ох о й г / 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-хлор-М-(2,4-дихлор-бензил)-М-метил-бензамід.
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 7. ВЕРХ (обернено-фазова):
Вт-10,61хв (одиничний пік). МЗ (ЕБІ): т/2 541 МАНІ", 563 |МеМа|". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв):. (ротамерне уширення) 9,07 (ушир. 5, 1Н), 8,33 (да, 9У-7,0, 0,9Гц, 1Н), 8,26 (ушир. а, У-8,9Гц, 1Н), 7,74 (ушир. т, 1Н), 7,63 (а, 9-1,8, 1Н), 7,43 (ушир. т, 1Н), 7,31 (аа, 9-8,2, 2,0, 1Н), 7,08-6,8 (ушир. т, 2Н), 4,8-4,4 (ушир. в, 1,9Н), 4,4-4,0 (ушир. в, 0,7Н), 3,1-2,7 (ушир. в, 1,1Н), 2,7-2,5 (ушир. в, 1,9Н).
Приклад 108 се о
М сч
Я
Мак: Мн Е со
О-8 с й га! со
ГО а х і « 5-М - с 2-(Бензо|1,2,5Ігіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-хлор-М-(2-хлор-4-фтор-бензил)-М-метил-бензамід. :з» Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 7. ВЕРХ (обернено-фазова):
Вт-10,25хв (одиничний пі) М (Е8БІ). т/2 525 МАНІ", 547 МеМа|". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): (ротамерне
Ууширення) 9,03 (ушир. 5, 1Н), 8,33 (ушир. а, У-6,8Гц, 1Н), 8,26 (ушир. а, У-8,9Гц, 1), 7,96 (а, 9У-1,5Гу, со 1Н), 7,73 (ушир. т, 1Н), 7,61 (а, 9-1,8ГЦц, 1Н), 7,44 (ушир. т, 1Н), 7,16 (ушир. т, 1Н), 7,1-6,9 (ушир. т, 2Н), 7,05 (ада, о-8,3, 8,1, 2,6ГЦ, 1Н), 4,8-4,4 (ушир. в, 1,3Н), 4,4-4,0 (ушир. в, 0,7Н), 3,1-2,7 (ушир. 8, ко 1,1), 2,7-2,5 (ушир. в, 1,9Н). о Приклад 109 в о
І» 7 ! в . є. СІ МН Е Е юю Ох і, во в
Мч к і 8-М б5
2-(Бензо|1,2,5Ігіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-хлор-М-(2,4-дифтор-бензил)-М-метил-бензамід.
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 7. ВЕРХ (обернено-фазова):
Вт-9,92хв (одиничний пік). М5 (ЕБІ): т/2 509 МАНІ", 531 |ММа|!". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): (ротамерне уширення) 9,00 (ушир. 8, 1Н), 8,32 (ушир. а, У-6,9Гц, 1Н), 8,25 (ушир. а, уУ-8,8Гц, 1Н), 7,73 (ушир. т, 1Н), 7,60 (ушир. 5, 1Н), 7,50 (ушир. т, 1Н), 7,01 (ушир. т, 1Н), 6,93 (ушир. т, 1Н), 6,85 (ушир. т, 1Н), 4,7-4,4 (ушир. 5, 1,93Н), 4,4-4,1 (ушир. в, 0,7Н), 3,1-2,7 (ушир. в, 1,1Н), 2,7-2,5 (ушир. в, 1,9Н).
Приклад 110 5 ВГ . й В . ЕЕ о: 9
М; . 5-М с 2-(Бензо|1,2,5Ігіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-бром-М-(2-хлор-4-фтор-бензил)-М-метил-бензамід. Ге)
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 8. ВЕРХ (обернено-фазова):
Вт-10,28хв (одиничний пію). М5 (ЕБІ). т/2 569/571 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): (ротамерне уширення) 9,00 (ушир. 5, 1Н), 8,33 (ушир. а, 9У-6,8Гц, 1Н), 8,26 (ушир. а, 9-8,8Гуц, 1), 7,77 (а, 9-1,8ГуЦ, 1Н), 7,74 (ушир. сч зо т, 7Н), 7,44 (ушир. т, 1Н), 7,15 (ушир. т, 2Н), 7,05 (ааа, 9-84, 8,1, 2,6ГЦц, 1Н), 6,96 (ушир. т, 1Н), 4,7-4,5 (ушир. в, 1,3Н), 4,4-4,0 (ушир. в, 0,7Н), 3,1-2,7 (ушир. в, 1,1Н), 2,7-2,4 (ушир. в, 1,9Н). ч-
Приклад 111 (ге)
З с (ге) "В «
Ве Ми Е Е шщ с Оха "» о п
І Шо й со М ; ю 5-М о 2-(Бензо|1,2,5Ігіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-бром-М-(2,4-дифтор-бензил)-М-метил-бензамід. -1 20 Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 8. ВЕРХ (обернено-фазова):
Вт-10,02хв (одиничний пік) М5 (Е8І) т/2 555 (МАНІ, 7576 (Ме-Ма|". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІ5): (ротамерне 05) уширення) 8,95 (ушир. 5, 1Н), 8,32 (ушир. а, 9У-6,9ГЦц, 1Н), 8,25 (ушир. а, 9-8,6Гц, 1), 7,77 (а, 9-1,8Гц, 1Н), 7,72 (ушир. т, 1Н), 7,50 (ушир. т, 1Н), 7,15 (ушир. а, 9У-6,8ГЦц, 71Н), 7,0-6,8 (ушир. т, ЗН), 4,7-4,5 (ушир. 5, 1,93Н), 4,5-4,1 (ушир. в, 0,7Н), 3,1-2,7 (ушир. в, 1,1Н), 2,7-2,5 (ушир. в, 1,9Н). 29 Приклад 112
Ф) ко 60 б5 гео
Я о: о й
М і 5-М 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-бром-М-(1-(4-фтор-феніл)-етил|-М-метил-бензамід.
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 8. ВЕРХ (обернено-фазова):
Вт-10,12хв (одиничний пік) МЗ (ЕБІ) т/2 550 МАНІ", 573 |М-Ма)" "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв). (ротамерне уширення) 8,98 (ушир. 5, 1Н), 8,38 (да, 9У-7,0, 0,9Гц, 1Н), 8,25 (ушир. а, 9У-8,7Гц, 1Н), 7,75 (ушир. т, 1Н), 7,72 (а, 9-1,8ГЦ, 71Н), 7,5-7,3 (ушир. т, 2Н), 7,17-7,05 (ушир. т, ЗН), 6,98 (ушир. а, 9У-8,1Гц, 1Н), 6,05 (ушир. т, 1Н), 2,47 (ушир. в, ЗН), 1,55 (ушир. в, ЗН) сеч
Приклад 113 (8)
М й -
Ве Мн сі сі Щі о їй т в (ге)
М їх - с 5-М ; » 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-бром-М-(2,4-дихлор-бензил)-М-метил-бензамід.
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 8. ВЕРХ (обернено-фазова):
Вт-10,65хв (одиничний пік). МЗ (ЕБІ): т/2 587 МАНІ", 7609 |МеМа)". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз5):. (ротамерне (о е| уширення) 9,02 (ушир. 5, 1Н), 8,33 (аа, 0-7,0, 0,8ГуЦ, тн), 8,26 (ушир. а, 9-8,8Гуц, 1), 7,79 (а, 9-1,8Гцу, 1Н), 7,74 (ушир. т, 71Н), 7,45-7,30 (ушир. т, 2Н), 7,31 (аа, 9-82, 1,9ГЦ, 71Н), 7,15 (ушир. т, 1Н), 6,97 кі (ушир. т, 1Н), 4,874 (ушир. в, 1,9Н), 4,4-4,0 (ушир. в, 0,7Н), 3,1-2,7 (ушир. в, 1,1Н), 2,7-2,5 (ушир. в, 1,9Н). о Приклад 114 -
І»
Ф) ко 60 б5
/Фа в й О:5 о ч ж 5-М 2-(Бензо|1,2,5Ігіадіазол-4-сульфоніламіно)-М-(2,4-дихлор-бензил)-4-йод-бензамід.
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 9. ВЕРХ (обернено-фазова):
Вт-10,53хв (одиничний пік). М (ЕВ): т/2 619 МАНІ", 641 МеМа)|". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): (ротамерне уширення) 11,43 (з, 1Н), 8,36 (ад, 9-70, 1,0Гц, 1), 8,21 (аа, 9-8,8, 1,0Гц, 1Нн), 8,08 (а, 9У-1,6ГцЦ, МН), 7,12 (аа, 0-88, 7,0Гц, 1Н), 7,49-7,40 (т, 2Н), 7,33-7,22 (т, 1Н), 6,99 (а, 9-8,2Гц, 1Н), 6,43 (ушир. т, 1Н), 4,59 (а, У-6,0Гц, 2Н). с
Приклад 115 Ге)
О :
І с
М ї-
Н со ! ЧА сч о: со о
К 5 ! і шо с --М "з З " (К)-2-(Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-йод-М-(1-феніл-етил)-бензамід.
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 9. ВЕРХ (обернено-фазова): 15 Вт-10,07хв (одиничний пік). МО (ЕБІ): т/2 565 МАНІ", 587 |Ме-Ма)|". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв8): (ротамерне со уширення) 11,55 (з, 1Н), 8,36 (аа, 9-70, 1,1Гц, тн), 8,20 (аа, 0-88, 1,1Гц, 1), 8,10 (а, 9-1,6Гц, МН), ке 7,71 (аа, 0-8,8, 7,0ГЦ, 1), 7,41-7,36 (т, 2Н), 7,36-7,26 (т, 4Н), 6,98 (а, 9-8,3ГЦ, 1Н), 6,12 (а, 9У-8,0Гц, 1Н), 5,25 (дшїпі. 9У-7,3Гц, 1Н), 1,56 (а, У-6,9Гц, ЗН). со
Приклад 116 -і о -
І» х " й а о Ве МА ді ох бо о
М і т 65 8-ч
(К)-2-(Бензо!|1,2,5)гіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-бром-М-(1-феніл-етил)-бензамід.
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 8. ВЕРХ (обернено-фазова):
Вт-10,00хв (одиничний пік). М (ЕБІ): т/2 517/519 |МАНІ", 539/541 |МеМа|!. "Н ЯМР (400МГЦц, СОС»): (ротамерне уширення) 11,63 (5, 1Н), 8,36 (аа, 9-7,0, 1,0Гц, 1), 8,20 (аа, 9-88, 1,0Гц, 1Н),7,91 (а,
У-1,8Гц, 71), 7,70 (аа, 0-88, 7,0Гц, 1Н), 7,43-7,30 (т, 5Н), 7,15 (а, о-84ГЦц, тн), 7,07 (аа, 9-84, 1,8Гц, 1Н), 6,12 (а, 2-7 ,4ГцЦ, 1Н), 5,29 (дшціпі, У-7,4Гц, 1Н), 1,57 (9, 9-6,8Гц, 2Н).
Приклад 117 о чо х о і з ча ря с
М і
Б
3-М сч о 2-(Бензо|1,2,5Ігіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-бром-М-метокси-М-метил-бензамід.
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 8. ВЕРХ (обернено-фазова):
Вт-9,09хв (одиничний пік). М5 (ЕБІ): т/2 457 МАНІ", 479 |ММа|!". "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІв): (ротамерне сч зо уширення) 9,37 (ушир. 5, 1Н), 8,27 (да, 9-7,0, 1,0Гу, 71), 8,22 (ад, 9-8,8, 1,0Гц, їн), 7,88 (а, 9У-1,8Гц, 1Н), 7,68 (аа, 2-88, 7,0Гц, 1), 7,25 (а, 9У-8,4ГцЦ, 1), 7,16 (да, 9-84, 1,9Гц, 1), 3,16 (5, ЗН), 3,10 (в, ЗН) че
Приклад 118 (ге) о Е : см зв еф 2 со
МН в їх й Оз ? с р
І» о
М" / со ь М ю З (К)-(Бензо!|1,2,5)гіадіазол-4-сульфоніламіно)-5-хлор-М-метил-М-(1-феніл-етил)-бензамід. со 50 Цю сполуку одержували, як описано, використовуючи загальну методику прикладу 43. ВЕРХ -| (обернено-фазова): Кт-9,83хв (одиничний пі) МУЗ (ЕБІ): т/2 487 МАНІ", 509 МеМа|!". "Н ЯМР (500МГЦ, із СОСІ)): (ротамерне уширення) 8,71 (ушир. 5, 1Н), 8,32 (ушир. а, У-6,7Гц, 1Н), 8,23 (ушир. а, У-7,8Гу, тн), 7,69 (ушир. т, 1Н), 7,49 (ушир. а, У-8,8Гц, 1), 7,49-7,30 (т, 5Н), 7,21 (ушир. в, 9У-8,9Гц, 1Н), 7,08 (ушир. т, 1Н), 6,05 (ушир. т, 1Н), 2,42 (ушир. в, ЗН), 1,58 (ушир. в, ЗН)
Приклад 119
Ф) ко 60 б5
І М
' кА о і - о
М й / м 5-М 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-М-(2,4-дихлор-бензил)-бензамід.
Цю сполуку одержували, як описано в прикладі 41. ВЕРХ (обернено-фазова): КТ-9,94хв (одиничний пік). М5 (ЕВ): т/2 494 МАНІ". "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІв): (ротамерне уширення) 11,36 (5, 1Н), 8,32 (ушир. а, уУ-6,9Гц, 1Н), 8,18 (ушир. а, 9У-8,7Гц, 1Н), 7,75-7,60 (ушир. т, 2Н), 7,46-7,40 (ушир. т, 2Н), 7,35-7,26 (ушир. т, ЗН), 6,97 (ушир. т, 1Н), 6,44 (ушир. т, 1Н), 4,59 (а, 2-6,0Гцу, 2Н).
Приклад 120 с о
М с
Н М
МН с С Фо
І сі - (ге)
М « - - с ; з 2-(Бензо|1,2,5Ігіадіазол-4-сульфоніламіно)-М-(2,4-дихлор-бензил)-4-метил-бензамід.
Цю сполуку одержували, як описано в прикладі 44. ВЕРХ (обернено-фазова): КТ-10,43хв (одиничний пік) М5 (ЕВ): т/2 507 МАНІ", 529 |МеМа)". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз): (ротамерне уширення) 11,50 (5, 1Н), 8,32 (ушир. оо а, 9У-7,0ГЦ, 71Н), 8,18 (ушир. а, 9-8,8Гц, тн), 7,66 (аа, 0-88, 7,0ГЦ, 1Н), 7,50 (ушир. в, 1Н), 7,45-7,40 (т, 2Н), 7,30-7,26 (т, 1Н), 7,18 (а, У-8,0Гц, 1Н), 6,76 (ушир. а, У-8,1ГцЦ, 1), 4,58 (а, 9-6,1Гц, 2Н), 2,27 (в, ЗН). ко Приклад 121 со о - ши и
Мн сі М: о Ов ке) ої 60
М ї 5-М б5 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-5-хлор-М-(2,4-дихлор-бензил)-бензамід.
Цю сполуку одержували, як описано, використовуючи загальну методику прикладу 43. ВЕРХ (обернено-фазова): КТ-10,41хв (одиничний пік). МУЗ (ЕБІ): т/2 527/529 МЕНІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): (ротамерне уширення) 11,15 (в, 7Н), 8,31 (аа, 0-70, 0,9Гуц, тн), 8,20 (аа, 0-8,8, 0,9Гуц, 1), 7,68 (а, 8,9Гц, 1Н), 7,66 (а, 9У-8,6Гц, 1Н), 7,44 (5, 1), 7,43 (а, 9-8,2Гц, 1Н), 7,31-7,24 (т, ЗН), 6,36 (ушир. т, 1Н), 4,57 (а, 2-6,0Гц, 2Н).
Приклад 122 п. и МЕР ь жк зт ів в че ви
Ос а 7 і 3-М с 2-(Бензо|1,2,5Ігіадіазол-4-сульфоніламіно)-М-(2,4-дихлор-бензил)-М-метил-бензамід. о
Цю сполуку одержували, як описано в прикладі 41. ВЕРХ (обернено-фазова): КТ-10,08хв (одиничний пік).
М (ЕВ): т/2 507 МАНІ", 529 |Ме-Ма)". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): (ротамерне уширення) 8,86 (ушир. з, 1Н), 8,28 (ушир. а, 9У-7,0ГЦ, 1Н), 8,24 (ушир. а, 9У-8,7ГЦц, 1), 7,69 (ушир. т, 7Н), 7,57 (а, 9-82Гц, 1Н), 7,44-7,35 (ушир. т, 2Н), 7,35-7,26 (ушир. т, 2Н), 7,13-6,95 (ушир. т, 2Н), 4,7-4,5 (ушир. 5, 1,9Н), 4,3-3,9 і. (ушир. в, 0,7Н), 3,0-2,7 (ушир. в, 1,1Н), 2,7-2,45 (ушир. в, 1,9 Н). М
Приклад 123 (ге) о сч | со - З щі В я та ч о- - с ;
І» 8. й
М і (сг) ве 5-М ко 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-М-(2,4-дихлор-бензил)-4,М-диметил-бензамід. со 50 Цю сполуку одержували, як описано в прикладі 44. ВЕРХ (обернено-фазова): К1-10,3Охв (одиничний пік). -| М (ЕБІ): т/2 521 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІвя): (ротамерне уширення) 8,92 (ушир. в, 1Н), 8,27 (ушир. а, із У-7,0ГЦ, 1Н), 8,24 (ушир. а, 9У-9,0Гц, 1Н), 7,70 (ушир. т, 1Н), 7,43-7,35 (ушир. т, ЗН), 7,30 (ушир. т, 1Н), 7,02-6,70 (ушир. т, 2Н), 4,7-44 (ушир. 5, 1,3Н), 4,25-3,9 (ушир. в, 0,7Н), 3,0-2,7 (ушир. 8, 1,1Н), 2,7-2,5 (ушир. 5, 1,9 Н), 2,28 (в, ЗН).
Приклад 124
Ф) ко 60 б5 сі з ев й 4 70 о-4
За
Я
М ! р 5-М 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-5-хлор-М-(2,4-дихлор-бензил)-М-метил-бензамід.
Цю сполуку одержували, як описано, використовуючи загальну методику прикладу 43. ВЕРХ (обернено-фазова): Б1-10,48хв (одиничний пік). М5 (Е8БІ): т/2 542 |МАНІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІ»): (ротамерне уширення) 8,72 (ушир. 5, 1Н), 8,28-8,23 (ушир. т, 2Н), 7,70 (ушир. т, 1Н), 7,53 (ра, 2-8,8Гу, 1Н), 7,45-7,31 (ушир. т, 2Н), 7,31 (аа, 9-8,2, 1,9ГЦ, 71Н), 7,05 (ушир. т, 1Н), 4,65-4,4 (ушир. в, 1,3Н), 44-41 сч (ушир. в, 0,7Н), 3,0-2,7 (ушир. в, 1,1Н), 2,7-2,45 (ушир. в, 1,9Н).
Приклад 125 Го) о '
С ч сч -
Мн Е сч ов й - 7 с о
М їх а - с в-М . -» 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-5-хлор-М-(2,4-дифтор-бензил)-М-метил-бензамід.
Цю сполуку одержували, як описано, використовуючи загальну методику прикладу 43. ВЕРХ (обернено-фазова): Кт-9,82хв (одиничний пік). М (ЕБІ): т/2 509 МАНІ", 531 |ММа|!". "Н ЯМР (400МГЦ, со СОСІ)): (ротамерне уширення) 8,70 (ушир. 5, 1Н), 8,32-8,17 (ушир. т, 2Н), 7,69 (ушир. т, 1Н), 7,54 (а, ко У-8,8ГЦ, 1Н), 7,53-7,40 (ушир. т, 1Н), 7,24 (а, 9- 2,4ГЦ, 1Н), 7,02 (ушир. т, 1Н), 6,96-6,80 (ушир. т, 2Н), 4,57-4,4 (ушир. в, 1,3Н), 4,4-4,1 (ушир. в, 0,7Н), 3,0-2,7 (ушир. в, 1,1Н), 2,7-2,45 (ушир. в, 1,9Н). со Приклад 126 -
І»
Ф) ко 60 б5 за лХх т Ох ці ка и / х 5-М 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-М-(2-хлор-4-фтор-бензил)-М-метил-бензамід.
Цю сполуку одержували, як описано в прикладі 41. ВЕРХ (обернено-фазова): КТ-9,65хв (одиничний пік). М5 (ЕБІ): т/2 491 МАНІ", 513 |М-Ма)". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІвя): (ротамерне уширення) 8,81 (ушир. в, 1Н), 8,28 (ушир. а, 9-7,0ГуЦ, 1Н), 8,24 (ушир. а, 9-8,7Гц, 1Н), 7,69 (ушир. т, 1Н), 7,53 (ушир. а, 9-7,9Гуц, 1), 7,46 (ушир. т, 7Н), 7,31 (ушир. а, 9У-8,8Гуц, 1Н), 7,20-6,97 (ушир. т, ЗН), 7,05 (ада, 9-82, 8,2, 2,6Гц, 1Н), 4,65-4,4 (ушир. в, 1,3Н), 4,4-4,0 (ушир. в, 0,7Н), 3,0-2,7 (ушир. в, 1,1Н), 2,7-2,4 (ушир. в, 1,9Н). сеч
Приклад 127 (8) й й
ТО й і с
Ж МН сі Е сч зв о: со о
М ; « рт - с 5-- ; » 2-(Бензо|1,2,5Ігіадіазол-4-сульфоніламіно)-М-(2-хлор-4-фтор-бензил)-4,М-диметил-бензамід.
Цю сполуку одержували, як описано в прикладі 44. ВЕРХ (обернено-фазова): КТ-10,00хв (одиничний пік).
М (Е5І): т/2 505 МАНІ", 527 МеМа|". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): (ротамерне уширення) 8,99 (ушир. в, 1Н), (о е| 8,27 (ушир. а, 9У-7,0ГцЦ, 1Н), 8,23 (ушир. а, 9У-8,8ГЦц, 1Н), 7,69 (ушир. т, 1Н), 7,41 (ушир. т, 1Н), 7,40 (ушир. 85, 1Н), 7,15(ушир. т, 1Н), 7,04 (ада, 9-8,3, 8,2, 2,5Гц, 1Н), 6,96 (ушир. т, 1Н), 7,62 (ушир. т, ІН), кі 4,65-4,3 (ушир. в, 1,9Н), 4,3-3,9 (ушир. в, 0,7Н), 2,9-2,65 (ушир. в, 1,1Н), 2,65-2,4 (ушир. в, 1,9 Н), 2,28 (в,ЗН). о Приклад 128 -
І»
Ф) ко 60 б5 ше С є "Мн сі Е й Ох - о ч і 5-М 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-5-хлор-М-(2-хлор-4-фтор-бензил)-М-метил-бензамід.
Цю сполуку одержували, як описано, використовуючи загальну методику прикладу 43. ВЕРХ (обернено-фазова): Бт-10,10хв (одиничний пік). МУЗ (Е8І) т/2 526 МАНІ", 547 МаМа|". "Н ЯМР (400МГуЦ,
СОСІУ): (гоїатегіс ргоадепіпо) 8,69 (ушир. 8, 1Н), 8,32-8,23 (ушир. т, 2Н), 7,70 (ушир. т, 71Н), 7,52 (й, у-8,8Гц, 71Н), 7,43 (ушир. т, 1Н), 7,17 (ушир. т, 1Н), 7,09-7,01 (ушир. т, 2Н), 4,65-4,4 (ушир. в, 1,3Н), с 4,4-4,05 (ушир. в, 0,7Н), 3,0-2,7 (ушир. в, 1,1Н), 2,7-2,45 (ушир. 5, 1,9Н).
Приклад 129 (о) ї. се й с. х со сі МН маш: сч і г ох со чат, 5 я « щ7 -в с й
М
Із 5- 2-(Бензо|1,2,5Ігіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-хлор-М-(1-(4-фтор-феніл)-етил|-М-метил-бензамід.
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 7. ВЕРХ (обернено-фазова): со ВтТ-10,00хв (одиничний пік). М5 (ЕІ): т/2 505 МАНІ", 527 (Ме-Ма)". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв8): (ротамерне ка уширення) 9,00 (ушир. 5, 1Н), 8,38 (ушир. а, 9У- 7,0ГуЦ, 1Н), 8,25 (ушир. а, 9У-8,8Гц, 1Н), 7,74 (ушир. т, 1Н), 7,56 (а, 9-1,8ГЦ, 1Н), 7,5-7,22 (ушир. т, 2Н), 7,13-7,02 (ушир. т, ЗН), 6,97 (ушир. т, 1Н), 6,05 (ушир. т, со 1Н), 2,7-2,3 (ушир. в, ЗН), 2,25-1,8 (ушир. в, ЗН). -І 20 Приклад 130
І»
Ф) ко 60 б5 сі і о і
Я
Охе о ще 5-п" 2-(Бензо|1,2,5Ігіадіазол-4-сульфоніламіно)-5-хлор-М-(1-(4-фтор-феніл)-етил|-М-метил-бензамід.
Цю сполуку одержували, як описано, використовуючи загальну методику прикладу 43. ВЕРХ (обернено-фазова): Кт-9,93хв (одиничний пік). М (ЕБІ): т/2 505 МАНІ", 527 |ММа|". "Н ЯМР (400МГЦ,
СОСІ)): (ротамерне уширення) 8,68 (ушир. з, 1Н), 8,32 (ушир. а, 9У-7,0Гу, 1Н), 8,24 (ушир. а, У-8,8Гу, 1Н), 7,711 (ушир. т, МН), 7,5-7,3 (ушир. т, 2Н), 7,46 (ушир. а, 9у-8,8Гц, 1), 7,21 (ад, ю0-8,, 2,3ГЦ, 71), Є 7,14-7,07 (ушир. т, ЗН), 6,05 (ушир. т, 1Н), 2,6-2,3 (ушир. в, ЗН), 2,1-1,7 (ушир. в, ЗН). о
Приклад 131
І й ер й рова Н 5 "ВГ МНЕ Е сч 1 о- с "а « й
М і -в с ж т --
З З-М " 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-бром-М-(2,4-дифтор-бензил)-бензамід. 15 Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 8. ВЕРХ (обернено-фазова): со Вт-10,02хв (одиничний пік). МО (ЕБІ): т/2 539/541 |МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): (ротамерне уширення) 11,54 (в, тн), 8,36 (аа, 9-7,0, 1,0Гц, 1), 8,21 (а, о-8,8Ггц, 1), 7,90 (а, 9-1,8Гц, 71), 7,71 (аа, о-8,8, ко 7,0Гц, 1Н), 7,43 (т, 1Н),7,15 (а, 9У-8,4Гц, їн), 7,08 (аа, 9-8,4, 1,8ГЦ, 1), 6,92 (т, 1Н), 6,85 (т, 1Н), 6,31 (ушир. т, 1Н), 4,56 (й, 9У-5,7Гц, 2Н). со Приклад 132 -
І»
Ф) ко 60 б5 й "Ж ех
О25 ай : ся
М ,; 8 М 2-(Бензо|1,2,5Ігіадіазол-4-сульфоніламіно)-М-(2,4-дифтор-бензил)-4-йод-бензамід.
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 9. ВЕРХ (обернено-фазова):
Вт-10,07хв (одиничний пік). МО (ЕБІ): т/2 587 МАНІ", 609 Ме-Ма)". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв8): (ротамерне уширення) 11,54 (з, 1Н), 8,36 (да, 9У-7,0, 1,0ГЦц, 1), 8,21 (а, 9-8,8Гц, 1Н), 8,09 (а, 9-1,6Гц, 1), 7,71 (аа, -8,8, 7,0Гц, 1Н), 7,43 (т, тн), 7,30 (аа, о-8,3, 1,6Гц, 1Н), 6,98 (а, 2-8,3ГЦ, 71Н), 6,92 (т, 71Н), 6,84 (т, 1Н), 6,30 (ушир. т, 1Н), 4,55 (а, 9-5,8Гц, 2Н). с
Приклад 133 о (8)
У сч
Н ї-
МН Е Е со
Ох см б со "А
М 7 « х -М й шЗ с "з 2-(Бензо|1,2,5Ігіадіазол-4-сульфоніл)-М-(2,4-дифтор-бензил)-4-метил-бензамід. " Цю сполуку одержували, як описано в прикладі 44. ВЕРХ (обернено-фазова): КТ-9,7Охв (одиничний пік). М5 (ЕБІ): т/2 475 МАНІ", 497 |Ме-Ма)". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв5): (ротамерне уширення) 11,53 (ушир. з, 1Н), 8,32 15 (аа, о-7,0, 1,0Гц, тн), 8,18 (ад, 2-88, 1,0Гц, 71Н), 7,66 (аа, 9-8,8, 7,0ГЦ, 1Н), 7,51 (ушир. в, 1Н), 7,43 со (тн), 7,17 (а, 9-8,0ГЦ, 1Н), 6,91 (т, 1Н), 6,84 (т, 1Н), 6,76 (ушир. а, 9У-8,4Гц, 1Н), 6,28 (ушир. т, 1Н), ке 4,54 (а, 9-5,9Гц, 2Н), 2,26 (в, ЗН).
Приклад 134 со в . о
І» сі м т є. МНЕ Е м Ов й во о м і т сви б5 З М
2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-5-хлор-М-(2,4-дифтор-бензил)-бензамід.
Цю сполуку одержували, як описано в прикладі 43. ВЕРХ (обернено-фазова): КТ-9,95хв (одиничний пік). М5 (ЕБІ): т/2 495 МАНІ", 517 |ММа|". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІВ): (ротамерне уширення) 11,17 (з, 1Н), 8,31 (аа, щет7,0, 1,оГц, їн), 8,20 (аа, 2-88, 1,0Гу, тн), 7,68 (а, 9У-8,9Гц, 1), 7,67 (аа, 9-8,8, 7,0Гц, МН), 7,45 (т, 1Н)У, 7,31-7,23 (т, 2Н), 6,92 (т, 1Н), 6,87 (т, 1Н), 6,26 (ушир. т, 1Н), 4,53 (9, У-5,8Гц, 2Н).
Приклад 135
У в ді
Я.
Мн -к
ОО де йо м в-й с 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-М-бензил-М-метил-бензамід.
Цю сполуку одержували, як описано в прикладі 41. ВЕРХ (обернено-фазова): КТ-9,28хв (одиничний пік). М5 о (ЕБІ): т/2 439 МАНІ", 461 |ММа|". "Н ЯМР «400МГЦц, СОСІв): (ротамерне уширення) 8,82 (ушир. 8, 1Н), 8,37-8,17 (ушир. т, 1Н), 7,66 (ушир. т, 1Н), 7,55 (ушир. т, 1Н), 7,45-7,25 (ушир. т, 5Н), 7,2-6,9 (ушир. т,
ЗН), 4,63-4,4 (ушир. в, 1,9Н), 4,4-4,1 (ушир. в, 0,7Н), 31і-2,65 (ушир. в, 1,1Н), 2,65-2,4 (ушир. в, 1,9Н). с
Приклад 136 о й
Д ч с ре «Як щі со ше.
Мн -4 і «
Ох ко ш я о 2» з М, со 5-М кі 2-(Бензо|1,2,5Ігіадіазол-4-сульфоніламіно)-М-бензил-4,М-диметил-бензамід. о Цю сполуку одержували, як описано в прикладі 44. ВЕРХ (обернено-фазова): КТ-9,62хв (одиничний пік). М5 -1 50 (Е8І): т/2 453 МАНІ", 475 |МаеМа)". "Н ЯМР (400МГц, СОСІв): (ротамерне уширення) 8,96 (ушир. в, 1Н), 8,29-8,19 (ушир. т, 2Н), 7,67 (ушир. т, 1Н), 7,42-7,26 (ушир. т, 5Н), 7,15-6,95 (ушир. т, 2Н), 6,80 (ушир. т,
І» 1Н), 4,55-4,3 (ушир. в, 1,3Н), 4,3-4,1 (ушир. в, 0,7Н), 3,0-2,7 (ушир. в, 1,1Н), 2,7-2,35 (ушир. в, 1,9Н), 2,27 (в, ЗН).
Приклад 137
Ф) ко 60 б5 го
Вг щн то О:5 т. й щі. М і в-М
Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти (|5-бром-2-(морфолін-4-карбоніл)-феніл/)-амід.
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 8. ВЕРХ (обернено-фазова):
В Т-8,43хв (одиничний пік). МО (ЕБІ): т/2 484 МАНІ", 506 |ММа|". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): (ротамерне уширення) 8,97 (в, 1Н), 8,32 (аа, 9У-7,0, 1,0Гц, 1), 8,27 (аа, 9-8,8, 1,0Гц, 1), 7,78 (а, 9-1,8Гц, 1), 7,74 (аа, 2-88, 7,0Гц, 1), 7,18 (аа, 9-82, 1,8Гц, 1Н), 6,94 (й, 9-8,2Гц, 1Н), 3,7-3,18 (ушир. т, 8Н).
Приклад 138 с о (8) ай
І й (ге)
Ох сч й о (ее)
ЩІ і 8-М їх - с Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти |5-йод-2-(морфолін-4-карбоніл)-феніл|-амід. "з Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 9. ВЕРХ (обернено-фазова): п
Вт-8,50хв (одиничний пік). МУЗ (ЕЗІ): т/2 531 МАНІ", 553 |Ме-Ма|!". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв8): (ротамерне уширення) 8,91 (в, 71Н), 8,31 (аа, 2-7,0, 0,9Гц, 1), 8,27 (ад, о- 8,8, 0,9Гц, 1), 7,97 (а, 9-1,5Гц, 1Н), 15 7,74 (аа, о-8,8, 7,0ГцЦ, 1Н), 7,41 (аа, 2-81, 1,6Гц, 1Н), 6,78 (а, У-8,1ГцЦ, 1), 3,75-3,0 (ушир. т, 8Н). со Приклад 139 т о со З с із ие
Охв о От по) т ее бо З Те в-М
Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти |5-метил-2-(морфолін-4-карбоніл)-феніл|-амід.
Цю сполуку одержували, як описано в прикладі 44. ВЕРХ (обернено-сразова): КТ-8,02хв (одиничний пік). М5 бо (ЕБІ): т/2 419 МАНІ", 441 |ММа|". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): (ротамерне уширення) 8,95 (з, 1Н), 8,26 (аа,
9-7,0, 1,0Гц, 7), 8,24 (аа, 0-88, 1,0Гц, їн), 7,69 (аа, 9-88, 7,0ГЦ, 71Н), 7,40 (ушир. в, 1Н), 6,95 (а, -7,8ГЦ, 1Н), 6,85 (ушир. а, У-7,8ГцЦ, 1Н), 3,75-3,1 (ушир. т, 8Н), 2,29 (в, ЗН).
Приклад 140 о й З вм. хв й о
Й 9 І
Ше 5-М 7-Метил-бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти (5-бром-2-(піперидин-1-карбоніл)-феніл|і|-амід.
А. 4-Хлорсульфоніл-7-метил-2,1,3-бензотіадіазол.
Розчин 4-метил-2,1,3-бензотіадіазолу (1,0г, 6,7ммоль) та хлорсульфонової кислоти (2мл) нагрівали до 14096 сч ре протягом 2 годин та потім дозволяли охолонути до 23 «С. Суміш обережно виливали на надрібнений лід та одержаний осад збирали фільтруванням та сушили під вакуумом, одержуючи зазначену у заголовку сполуку у о вигляді жовто-коричневої твердої речовини (1,08г, 6595). Ця речовина була достатньо чистою, щоб використовувати її безпосередньо. ІН яЯМР (50оМГц, СОСІв): 8,31 (а, -7,4гц, 1), 7,57 (ад, о-7,4Гц, 11, 1Н), 2,91 (а, 2-1,1Гц, ЗН). с зо В. 7-Метил-бензо|1,2.51тіадіазол-4-сульфонової кислоти (|5-бром-2-(піперидин-1-карбоніл)-феніл|-амід.. Цю сполуку одержували, як описано в прикладі 5, замінюючи 4-хлорсульфоніл-2,1,3-бензотіадіазол на - 4-хлорсульфоніл-7-метил-2,1,3-бензотіадіазол в Стадії Ю. ВЕРХ (обернено-фазова): КТ-10,01хв (одиничний со пі). М5 (ЕБІ): т/2 «498 МАНІ". Н ЯМР (500МГЦц, СОСІї): (ротамерне уширення) 8,92 (в, 1Н), 8,18 (49,
У-7,2Гц, 1), 7,82 (а, 9-1,8Гц, 1Н), 7,42 (да, 0-7,2, 1,0гц, 1), 7,14 (да, 0-82, 1,8Гц, 1Н), 6,92 (а, с чу8,2ГЦ, 1Н), 3,7-2,8 (ушир. т, 4Н), 2,80 (а, 9У-1,0Гц, ЗН), 1,8-1,2 (ушир. т, 6Н). со
Приклад 141 « г ем - я | ! . НН т чо ни ' С ЩЕ
Ох со 0 йк ко пе ; со М 50 .
Ще 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-хлор-М-(2,6-дифтор-бензил)-бензамід.
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 7. ВЕРХ (обернено-фазова):
ВЕ т-9,85хв (одиничний пію). М5 (Е5І): нег. іон т/2 493/495 |М-НІ. "Н ЯМР (400МГу, СОСІв8): (ротамерне уширення) 11,52 (5, 1), 8,35 (аа, 2-7,0, 1,0Гц, їн), 8,20 (аа, ю0-8,8, 1,0Гц, 71), 7,76 (а, 9-2,0Гц, 1Н), 7,70 (аа,
Ф! у-8,8, 7,0Гц, 1Н), 7,32 (т, 1Н), 7,20 (а, 2-8,4Гц, 1Н), 7,0-6,89 (т, ЗН), 6,22 (ушир. т, 1Н), 4,68 (9, 9У-5,6Гц, 2Н).
Приклад 142 ко 60 б5
Фа -/5 7 Ох о ' й і 8-К 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-хлор-М-(2,6-дихлор-бензил)-бензамід.
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 7. ВЕРХ (обернено-фазова):
Вт-10,31хв (одиничний пік). МО (ЕБІ): нег. іон т/2 525/527/529 |М-НІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв):. (ротамерне уширення) 11,52 (5, 1Н), 8,36 (ад, 9-7,0, 1,0Гц, їн), 8,20 (аа, о0-8,8, 1,0Гуц, 1), 7,76 (а, 9-2,0Гц, МН), 7,70 (аа, о0-8,8, 7,0Гц, 1), 7,37 (а, 2-8,0,ГЦ, 1), 7,25 (т, 1), 7,18 (а, о-8,4ГЦц, 1Н), 6,91 (аа, 9-84, 2,0ГЦ, 1Н), 6,16 (ушир. т, 1Н), 4,88 (й, 9У-5,4Гц, 2Н). с
Приклад 143 о с
М ї- н со
СІ МНЕ Е сч осв і (ге) і і чК і що й іні. - « х - с 5-М ; з 2-(Бензо|1,2,5Ігіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-хлор-М-(2,4,6-трифтор-бензил)-бензамід.
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 7. ВЕРХ (обернено-фазова):
Бт-9,95хХВ (одиничний пік). М5 (ЕІ): нег. іон т/2 511/513 |М-НІ. "Н ЯМР (500МГу, СОСІв): (ротамерне уширення) оо 11,48 (85, 71Н), 8,36 (да, 9-7,0, 1,0Гц, 71Н), 8,21 (ай, 0-88, 1,0Гц, їн), 7,75 (а, 9-2,0Гц, 1Н), 7,71 (аа, -8,8, 7,0Гц, 71), 7,19 (а, у-8,4ГцЦ, тн), 6,92 (да, 2-84, 2,0Гц, 1Н), 6,76-6,69 (т, 2Н), 6,18 (ушир. т, 1Н), ко 4,62 (а, 2-5,6Гц, 2Н). о Приклад 144 -
І»
Ф) ко 60 б5 ува "сх б Ч М сі сі оз; о р о 2-(Бензо|1,2,5Ігіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-хлор-М-(2,4,6-трихлор-бензил)-бензамід.
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 7. ВЕРХ (обернено-фазова):
Вт-10,74хв (одиничний пік) М5 (ЕІ) нег іон т/» 559/561/563 |М-НІ. "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІв8): (ротамерне уширення) 11,47 (в, 1Н), 8,36 (аа, 9-7,0,1,0Гц, 1Н), 8,22 (аа, 9-8,8, 1,0Гц, 1Н), 7,76 (а, 9-2,0Гц, 1), 7,71 (аа, 0-8,8, 7,0ГЦ, 71Н), 7,40 (в, 2Н), 7,18 (а, 9-8,4Гц, 1Н), 6,92 (аа, 9-8,4, 2,0Гц, 1Н), 6,13 (ушир. т, 1Н), сч 4,83 (9, 9-5,4Гц, 2Н).
Приклад 145 о с ча М -
Н со
СІ мА сч з О:5 со
Утету « й
М і ші с з 7 З " 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-хлор-М-(1-метил-1-феніл-етил)-бензамід.
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 7. ВЕРХ (обернено-фазова):
Вт-10,21хв (одиничний пік) М5 (Е51І). нег іон т/2 485/487 |М-НІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв5). (ротамерне уширення) со 11,59 (в, 1Н), 8,35 (ад, 9-71, 1,0Гц, 1), 8,22 (ад, О- 8,8, 1,0гц, 1), 7,75 (а, 9-2,0Гц, 1), 7,71 (аа, з 8,8, 7,1Гц, 1Н), 7,41-7,32 (т, 4Н), 7,32-7,26 (т, 2Н), 6,94 (да, 9-8,4, 2,0ГцЦ, 1Н), 6,21 (8, 1Н), 1,78 (в, 6Н)
Приклад 146 со їх. ОО :. в
І» ЕІ 7 ве є. с Мн с с ко ОО " й во о
М
1 й б5 З
(К)-2-(Бензо|1,2,5Ігіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-хлор-М-(1-(2,4-дихлор-феніл)-етил|-бензамід.
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 7. Див. приклад 42 для одержання (К)-1-(2,4-дихлор-феніл)-етиламіну. ВЕРХ (обернено-фазова): К т-10,63хв (одиничний пік). М5 (ЕБІ): нег. іон т/2 539/541/543 |М-НІ. Т"Н ЯМР (400МГЦц, СОСІВ): (ротамерне уширення) 11,53 (з, 1Н), 8,35 (аа, -7,0, 1,0Гц, 7), 8,21 (аа, 9-8,8, 1,0Гц, 71), 7,74 (а, 0-2,0Гц, 1), 7,70 (аа, О-8,8, 7,0Гц, 1), 7,42 (а,
У-1,0ГЦ, 7), 7,3-7,25 (т, 2Н), 7,28 (а, у-84Гц, їн), 6,95 (ад, 0-8,4, 2,0Гц, 71), 6,37 (а, 9-7,2ГцЦ, МН), 5,42 (дцїпі, 9У-7,2Гц, 1Н), 1,57 (а, 9-7,О0Гц, ЗН).
Приклад 147 0 2 уві
Ов
Я г
М х с 5-М о (К)-2-(Бензо!|1,2,5)гіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-хлор-М-(1-(2,4-дифтор-феніл)-етил|-бензамід.
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 7. Див. приклад 39 для одержання (К)-1-(2,4-дифтор-феніл)-етиламін. ВЕРХ (обернено-фазова): К Т1-10,10хв (одиничний пік). М (ЕІ): зо нег. іон т/2 507/509 |М-НІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): (ротамерне уширення) 11,58 (з, 1Н), 8,35 (аа, 9-70, с 1,0Ггц, їн), 8,20 (аа, о0-8,8, 1,0Гц, їн), 7,73 (а, 9У-2,0Гц, 1), 7,70 (аа, 9-88, 7,0ГЦ, 71Н), 7,32 (0 9-8,5, рч-е б,ЗГц, 1), 7,25 (а, 9-8,4ГЦц, 1Н), 6,94 (ад, о0-8,4, 2,0ГЦ, 71Н), 6,93-6,80 (т, 2Н), 6,39 (а, 9-7,7ГцЦ, 1Н), 5,34 (дціпі, 9У-7,4Гц, 1Н), 1,56 (а, 9-7,О0Гц, ЗН). со
Приклад 148 с
Е (ее) ш г, «
Н з с ; Ву МНЕ но о-5 т; ге! со лай т М і со 8-й -1 50 2-(Бензо|1,2,5Ігіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-бром-т-(2,6-дифтор-бензил)-бензамід.
Ів» Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 8. ВЕРХ (обернено-фазова):
В -9,93хв (одиничний пію). М5 (Е5І): нег. іон т/2 537/539 |М-НІ. "Н ЯМР (500МГу, СОСІв8): (ротамерне уширення) 11,46 (85, 1Н), 8,35 (еїд, 9-7,0, 1,0Гц, 71), 8,20 (аа, 0-88, 1,0Гц, їн), 7,92 (а, 9-1,8Гц, 1), 7,70 (аа, 25 -8,8, 7,0ГЦ, 71Н), 7,32 (т, 1), 7,12 (ад, 0-8,4Гц, 1), 7,08 (аа, 9-84, 1,8Гц, 1Н), 7,00-6,92 (т, 2Н), 6,21 о (ушир. т, 1Н), 4,67 (а, У-5,6Гц, 2Н).
Приклад 149 ко 60 б5 ува у ог о . й
М і в- 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-бром-М-(2,6-дихлор-бензил)-бензамід.
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 8. ВЕРХ (обернено-фазова):
Вт-10,34хв (одиничний пік). МО (ЕБІ): нег. іон т/2 569/571/573 М-НІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв):. (ротамерне уширення) 11,45 (в, 1Н), 8,36 (аа, 9-70, 0,9Гц, тн), 8,21 (аа, 0-88, 09Гц, 1), 7,92 (а, 9-1,8Гц, МН), 7,71 (аа, 00-88, 7,0Гц, 71), 7,37 (а, 9-8,0Гц, 2Н), 7,25 (т, 71), 7,11 (а, о-84Гц, тн), 7,07 (аа, 9-84, 1,68Гц, 1Н), 6,15 (ушир. т, 1Н), 4,87 (а, 9-54 Гц, 2Н). с
Приклад 150 о Е о " с н -
Ве МУ Є ЄЕ со
Ох с
То со с . м « 5-М 2 с "з 2-(Бензо|1,2,5Ігіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-бром-М-(2,4,6-трифтор-бензил)-бензамід. " Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 8. ВЕРХ (обернено-фазова):
В т-9,97хв (одиничний пію). М5 (ЕІ): нег. іон т/2 555/557 |М-НІ. "Н ЯМР (400МГу, СОСІв8): (ротамерне уширення) 15 11,44 (85, 1Н), 8,35 (да, 2-71, О8Гц, 1н), 8,22 (ад, 0-88, б08Гц, їн), 7,91 (а, 9-1,7Гц, 1), 7,71 (аа, со -8,8, 7,1Гц, 1), 7,12 (а, 2- 8,4Гу, тн), 7,08 (аа, 9-84, 1,7ГцЦ, 1Н), 6,78 - 6,67 (т, 2Н), 6,19 (ушир. т, ке 1Н), 4,61 (а, 2-5,6Гц, 2Н).
Приклад 151 со - сі
І» М
Н о Вг МН сі сі по) Ох с 60 о
М
. 5-" бо 2-(Бензо|1,2,5Ігіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-бром-М-(2,4,6-трихлор-бензил)-бензамід.
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 8. ВЕРХ (обернено-фазова):
Вт-10,78хв (одиничний пік). МО (ЕІ): нег. іон т/2 603/605/607 ІМ-НІ. "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІв):. (ротамерне уширення) 11,42 (в, 1Н), 8,36 (аа, 9-70, 1,0Гц, тн), 8,22 (аа, о-8,8, 1,0Гц, 1), 7,92 (а, 9-1,6ГцЦ, МН), 507,11 (аа, 0-88, 7,0ГЦ, 1Н), 7,40 (в, 2Н), 7,10 (а, 9-8,4Гц, тн), 7,07 (аа, 9-84, 1,6Гц, 1Н), 6,13 (ушир. т, 1Н), 4,82 (а, 2-5,5Гц, 2Н).
Приклад 152 10 .
І Ве МН я - у
Ов и
ЕТ, . лі ій і 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-бром-М-(2-хлор-4-фтор-бензил)-бензамід.
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 8. ВЕРХ (обернено-фазова): (о)
Вт-10,20хв (одиничний пік). МО (Е8І): нег. іон т/2 553/555/557 |М-НІ. "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІв):. (ротамерне уширення) 11,51 (в, 1 .Н), 8,36 (ад, 9-70, 1,0Гц, 1Нн), 8,21 (да, 0-88, 1,0Гц, 1), 7,90 (а, 9-1,8Гц, 1), 7,71 (аа, 0-88, 7,0ГЦ, 1), 7,49 (т, 1), 7,17 (аа, 0-84, 2,6Гц, 1), 7,15 (а, 9-8,4Гц, 1), 7,10 (аа, сч зо 98,4, 1,9Гц, 1Н), 7,03 (т, 1Н), 6,41 (ушир. т, 1Н), 4,60 (а, У-6,0Гц, 2Н).
Приклад 153 і - о (ге) й с
М со
В мн «
Ох - їх о ;»
М ч і со 8-Н о 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламін)-4-бром-М-(1-метил-1-феніл-етил)-бензамід. о Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 8. ВЕРХ (обернено-фазова): -1 50 Вт-10,26хв (одиничний пік). М (ЕБІ): нег. іон т/2 529/531 |М-НГ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІ5): (ротамерне уширення) 11,54 (з, 1Н), 8,35 (аа, 9-7,0, 1,0Гц, тн), 8,22 (аа, о-8,8, 1,0Гц, 1), 7,91 (а, 9-1,9Гц, МН),
Ів 7,71 (аа, 0-8,8, 7,0Гц, 1Н), 7,41-7,33 (т, 4Н), 7,31-7,27 (т, 1), 7,22 (а, -84Гц, 1), 7,10 (аа, 9-84, 1,9Гц, 1Н), 6,21 (ушир. 5, 1Н), 1,78 (в, 6Н).
Приклад 154
Ф) ко 60 б5
; КА й | т М йо ля й ве нн о сі 70 о. 9 й
М і і 5-М (К)-2-(Бензо!|1,2,5)гіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-бром-Іч-(1-(2,4-дихлор-феніл)-етил)|-бензамід.
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 8. Див. приклад 42 для одержання (К)-1-(2,4-дихлор-феніл)-етиламіну. ВЕРХ (обернено-фазова): К т-10,70хв (одиничний пік). М5 (Е5І): нег. іон т/2 583/585/587 |М-НІ. "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІв): (ротамерне уширення) 11,47 (в, 1Н), 8,35 (ад,
У-7,0,1,0Гц, їн), 8,21 (аа, 0-88, 1,0Гц, 1), 7,91 (а, о0-1,8Гц, їн), 7,71 (аа, 0-88, 7,0Гц, МН), 7,43 (ї,
У-1,2Гц, 1), 7,20 (а, 0-84ГЦ, 1), 7,11 (аа, 0-84, 1,8Гц, 1), 6,36 (а, 9-7,3ГЦ, 1Н), 541 (аціп, сч
У-7,2Гц, 1Н), 1,56 (а, 9У-7,2Гц, ЗН).
Приклад 155 о
Е
Х сч
М м
М со
ВГ о МА в сч «5 со о їх чт ; « м - с 5-М . -» (К)-2-(Бензо!|1,2,5)гіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-бром-Іч-(1-(2,4-дифтор-феніл)-етил|-бензамід.
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 8. Див. приклад 39 для одержання (К)-1-(2,4-дифтор-феніл)-етиламіну. ВЕРХ (обернено-фазова): К 1-10,17хв (одиничний пік). М5 со (ЕВ): нег. іон т/2 551/553 |М-НІ. "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІз): (ротамерне уширення) 11,52 (в, 1Н), 8,35 (ад, з У-7,0, 1,0Гц, 1Нн), 8,20 (ад, 0-88, 1,0Гц, їн), 7,90 (а, 0-1,8Гц, тн), 7,70 (аа, 0-88, 7,0Гц, 1), 7,31 (а, 3-84, 6,2Гц, 1), 7,16 (а, 9-8,4Гц, тн), 7,10 (аа, 0-8,4, 1,8ГЦ, 1Н), 6,89 (т, 71Н), 6,85 (т, 1Н), 6,37 (а, (ог) -7,6ГЦ, 1Н), 5,33 (аціпі, У-7,5Гц, 1Н), 1,56 (а, У-7,О0Гц, ЗН). -1 Приклад 156
І»
Ф) ко 60 б5 уеквої о й 18 й х й 5-М 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-йод-М-(2,4,6-трифтор-бензил)-бензамід.
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 6. ВЕРХ (обернено-фазова):
В т-9,96хв (одиничний пік). МЗ (Е5І): нег. іон т/2 603 М-НІ. "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІв): (ротамерне уширення) 11,34 (в, 1Н), 8,35 (да, 9-7,0, 1,0Гц, 71Н), 8,21 (ад, 0-88, 1,0Гц, їн), 8,10 (а, 9-1,6Гц, 1), 7,71 (аа, -8,8, 7,0Гц, 71), 7,30 (аа, 9-8,3, 1,6Гц, 1), 6,95 (9, 9-8,3Гц, 1Н), 6,78-6,69 (т, 2Н), 6,18 (ушир. т, 1Н), 4,60 (9, 9-5,6Гц, 2Н).
Приклад 157 с о
М с
Н М і МН с | со о: сч б со г
М « в-ц - с ч» 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-йод-М-(2,4,6-трихлор-бензил)-бензамід. " Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 9. ВЕРХ (обернено-фазова):
Вт-10,83хв (одиничний пік). МО (ЕБІ): нег. іон т/2 651/653/655 ІМ-НІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв):. (ротамерне уширення) 11,34 (в, 1Н), 8,35 (аа, 9У-7,0, 09Гц, 1), 8,22 (аа, 9-8,8, 0оГуц, 1), 8,10 (а, 9-1,5Гц, 1Н), со 7,12 (аа, 0-8,8, 7,0ГЦ, 1Н), 7,39 (в, 2Н), 7,29 (ад, 9-8,2, 1,5Гц, 1), 6,93 (а, 9-8,2Гц, 1Н), 6,13 (ушир. т, з 1Н), 4,81 (а, 2-5,5Гц, 2Н).
Приклад 158 со щі о
І» М
Й і МН сі Е (Ф, Ох 60 о
М; 5-н бо 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-М-(2-хлор-4-фтор-бензил)-4-йод-бензамід
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 9. ВЕРХ (обернено-фазова):
Вт-10,26бхв (одиничний пік). МУЗ (Е5І). нег. іон т/2 601/603 МАНІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв8): (ротамерне уширення) 11,45 (в, 1Н), 8,36 (да, 9У-7,0, 1,0Гц, їн), 8,21 (аа, о-8,85, 1,0Гц, 1), 8,08 (а, 90-1,6ГЦц, 1), 5,12 (аа, ю-8,8, 7,0Гу, 1Н), 7,49 (т, тн), 7,30 (аа, 9-82, 1,6Гц, 1), 7,17 (аа, 9-8,3, 1,6Гц, 1Н), 7,03 (т, 1Н), 6,98 (а, У-8,3Гц, 1Н), 6,41 (ушир. т, 1Н), 4,60 (а, 9-6,0Гц, 2Н).
Приклад 159 : т вой
М 8 че сі о: 4,
М гай |, чь вк . т
І
5-М (К)-2-(Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфоніламіно)-М-(1-(2,4-дихлор-феніл)-етил/|-4-йод-бензамід. сеч
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 9. Див приклад 42 для одержання (К)-1-(2,4-дихлор-феніл)-етиламіну ВЕРХ (обернено-фазова): К т-10,75хв (одиничний пік). М5 (ЕІ): о нег. іон т/2 631/633 М-НІ. "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІв): (ротамерне уширення) 11,38 (з, 1Н), 8,34 (44, 9-70, 1,0Гц, тн), 8,22 (аа, о-8,8, 71,0Гц, тн), 8,09 (а, 9-1,6Гц, 7), 7,71 (аа, 9-8,8, 7,0Гц, 1), 7,42 (6
У-1,2Гц, 7), 7,31 (аа, 9-8,2, 1,6Гц, 1), 7,25 ( 9У-0,8Гц, їн), 7,03 (а, 9-8,3Гц, 1), 6,36 (а, 9-7,2Гц, Є 1Н), 5,40 (аціпі, У-7,2Гц, 1Н), 1,56 (а, У-6,9Гц, ЗН)
Приклад 160 ї- со
ОО : . сч ж со
І чн В и ЗЕ їх | но с Охв ; й г» о
Мч ; со і юю 5-М о (К)-2-(Бензо!|1,2,5)гіадіазол-4-сульфоніламіно)-М-(1-(2,4-дифтор-феніл)-етил/|-4-йод-бензамід.
Цю сполуку одержували, використовуючи загальну методику, описану в прикладі 9. Див. приклад 39 для -І одержання (К)-1-(2,4-дифтор-феніл)-етиламіну. ВЕРХ (обернено-фазова): К т-10,20хв (одиничний пік). М5
Із (Е5І): нег. іон т/2 599 |М-НГ. "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІв5): (ротамерне уширення) 11,43 (5, 1Н), 8,34 (да, 9-70, 1,0Гц, їн), 8,20 (аа, 0-88, 1,0Гц, їн), 8,08 (а, 90-1,6Гц, 1), 7,71 (аа, 9-88; 7,0ГЦ, 1Н), 7,35-7,27 (т, 2Н), 6,99 (а, 9-8,3ГЦц, 71Н), 6,89 (т, 71Н), 6,84 (т, 7), 6,37 (а, 9-7,9ГЦ, 1), 5,32 (аціпб 9-7,4ГцЦ, ІН), 1,56 (й, 9-7 1Гц, ЗН).
Приклад 161 (Ф) іо) бо б5 со
Ми СІ 70 о й,
М и ч й 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-М-(2,6-дихлор-бензил)-бензамід.
Цю сполуку одержували, як описано в прикладі 41. ВЕРХ (обернено-фазова): КТ-9,78хв (одиничний пік). М5 (ЕБІ): нег. іон т/2 491/493 |М-НІ. "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІв): (ротамерне уширення) 11,32 (в, 1Н), 8,31 (да, -7,0, 08Гц, 1), 8,18 (а, о-8,8Гц, 1), 7,72 (а, 9-81Гц, 7), 7,66 (аа, о-8,8, 7,0Гц, 1), 7,37 (а,
У-8,ОГЦ, 2Н), 7,32 (т, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 6,95 (т, 1Н), 6,16 (ушир. т, 1Н), 4,86 (9, 9У-5,4Гц, 2Н).
Приклад 162 І с . Е (8) нн с
Н ї-
МНЕ Е со о сч й со її
М «
Р 5-М - с : » 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-М-(2,4,6-трифтор-бензил)-бензамід.
Цю сполуку одержували, як описано в прикладі 41. ВЕРХ (обернено-фазова): КТ-9,46бхв (одиничний пік). М5 (Е5І): нег. іон т/2 477 |М-НІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): (ротамерне уширення) 11,28 (5, 1Н), 8,32 (сі, У-7,0Гц, 15 1), 8,18 (а, -8,8Гц, 1), 7,70 (а, -84Гуц, 1), 7,66 (ад, 9-88, 7,0ГЦ, 71Н), 7,33 (т, 71Н), 7,25 (т, МН), со 6,96 (т, 1Н), 6,73 (т, 1Н), 6,21 (ушир. т, 1Н), 4,60 (а, У-5,6Гц, 2Н)
Кз Приклад 163 со о - я,
Ів» ці к | М ть М пишніше! (Й ож шк Н
Н СІ Е і ї- о й, де; о 60 й 85-М 2-(Бензо|1,2,5|тіадіазол-4-сульфоніламіно)-М-(2-хлор-4-фтор-бензил)-бензамід. 65 Цю сполуку одержували, як описано в прикладі 41. ВЕРХ (обернено-фазова): КТ-9,68хв (одиничний пік). М5 (ЕБІ): нег. іон т/2 475/477 |М-НГ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): (ротамерне уширення) 11,39 (з, 1Н), 8,33 (аа,
-7,0, 1,0Гц, 7), 8,18 (аа, оО-8,8, 1,0ГЦ, 7Н), 7,69 (т, 1Н), 7,66 (аа, 9-88, 7,0ГцЦ, 1Н), 7,50 (т, 1Н), 7,37-7,26 (т, 2Н), 7,17 (да, о- 8,3, 2,6Гц, 1Н), 7,03 (т, 1Н), 7,00 (т, 1Н), 6,43 (ушир. т, 1Н), 4,60 (9, У-6,0Гц, 2Н).
Приклад 164 й о Е й ува
Ох . її в! ч І
М
5-М 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-метил-М-(2,4,6-трифтор-бензил)-бензамід.
Цю сполуку одержували, як описано в прикладі 44. ВЕРХ (обернено-фазова): КТ-9,69хв (одиничний пік). М5 (Е5І): нег. іон т/2 491 |М-НГ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв5): (ротамерне уширення) 11,42 (в, 1Н), 8,31 (аа, 9-70, 1,0Гц, тн), 8,18 (аа, 0- 8,8, 1,0Гц, тн), 7,66 (аа, 0-88, 7,0ГЦ, 71Н), 7,51 (ушир. в, 1Н), 7,14 (а, уУ-8,0Гц, с 29 1Н), 6,77-6,67 (т, ЗН), 6,16 (ушир. т, 1Н), 4,58 (а, 9-5,7ГЦ, 2Н), 2,27 (в, ЗН). Го)
Приклад 165 с
М -
М (ге) с ; хе М» 1 , со о: о «
М й - с В і ;» 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-метил-М-(2,4,6-трихлор-бензил)-бензамід.
Цю сполуку одержували, як описано в прикладі 44. ВЕРХ (обернено-фазова): К1-10,47хв (одиничний пік). (о е| М5 (ЕІ): нег. іон т/2 539/541/543 М-НГ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): (ротамерне уширення) 11,40 (в, 1Н), 8,31 (а, 9-7,0Гц, тн), 8,18 (а, о-8,8Гу, 1), 7,67 (аа, о-8,8, 7,0ГЦ, 1), 7,52 (8, 71Н), 7,39 (в, 2Н), 7,11 (а, ді У-8,ОГЦ, 1Н), 6,75 (а, У-8,5Гц, 1Н), 6,10 (ушир. т, 1Н), 4,79 (а, 9-5,5ГцЦ, 2Н), 2,27 (в, ЗН). о Приклад 166 -
І» й ве о мн а Е зе; Ох я, 60 й ; х 65 5-М
2-(Бензо|1,2,5Ігіадіазол-4-сульфоніламіно)-М-(2-хлор-4-фтор-бензил)-4-метил-бензамід.
Цю сполуку одержували, як описано в прикладі 44. ВЕРХ (обернено-фазова): КТ-9,89хв (одиничний пік). М5 (ЕБІ): нег. іон т/2 489/491 |М-НІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): (ротамерне уширення) 11,52 (в, 1Н), 8,32 (да, щетТ,0, 1,оГц, 1), 8,18 (аа, о-8,8, 1,0Гу, 71), 7,66 (аа, 9У-8,8, 7,0Гц, 1Н), 7,50 (в, тн), 7,49 (аа, о-8,5, б,огц, 71), 7,18 (а, 2-8,0Гц, 1), 7,16 (аа, 0-83, 2,6ГЦ, 1Н), 7,02 (т, 1Н), 6,76 (аа, у-8,0, 0,8Гц, 1), 6,39 (ушир. т, 1Н), 4,58 (а, 9У-6,0ГцЦ, 2Н), 2,27 (в, ЗН).
Приклад 167 70 Ї 2 ж
Ию мн Е Е
Ох я
М Ї; ч 5-М с (К)-2-(Бензо!|1,2,5)гіадіазол-4-сульфоніламіно)-М-(1--294-дифтор-феніл)-етил|-4-метил-бензамід. о
Цю сполуку одержували, як описано в прикладі 44. Див. приклад 39 для одержання (К)-1--2,4-дифтор-феніл)-етиламіну. ВЕРХ (обернено-фазова): КТ-9,76бхв (одиничний пік) М5 (ЕБІ) нег. іон т/2 487 |М-НІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв8). (ротамерне уширення) 11,52 (з, 1Н), 8,31 (ад, 9-71, 1,0Гц, 1Н), 8,16 (аа, 2-88, 1,0Гц, 1), 7,66 (да, 0-88, 7,1ГЦ, 1), 7,50 (85, 1), 7,31 (а 9-8, 64Гц, 1), 7,19 (а, се дЕ8,ОГЦ, МН), 6,91-6,80 (т, 2), 6,78 (а, 9-7,3Гц, 1), 6,35 (а, 9У-7,0Гц, 1Н), 5,51 (дціпб 9У-7,4Гц, 1Н), ї- 2,28 (в, ЗН), 1,54 (а, 9-7,0Гц, ЗН).
Приклад 168 (ге) с о с 7 Мн Е н- - о . - й 0 со М ї 7
Го! .- 2-(Бензо|1,2,5Ігіадіазол-4-сульфоніламіно)-5-хлор-М-(2-хлор-4-фтор-бензил)-бензамід. - Цю сполуку одержували, як описано, використовуючи загальну методику прикладу 43. ВЕРХ
Із (обернено-фазова): Кт-10,15хв (одиничний пік). М5 (Е5І): нег. іон т/2 509/511 |М-НТ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОС»): (ротамерне уширення) 11,17 (в, 71Н), 8,31 (аа, 9-7,0, 1,0Гу, тн), 8,20 (аа, О-8,8, 1,0Гц, 1Н), 7,67 (аа, -8,8, 7,0Гц, 1Н), 7,67 (а, 9-8,9ГЦ, 1Н), 7,48 (т, 1Н), 7,29 (т, 71Н), 7,25 (т, 1Н), 7,18 (аа, 9-83, 2,6Гц, 1Н), 7,04 (т, 1Н), 6,37 (ушир. т, 1Н), 4,58 (а, У-6,0Гц, 2Н).
Приклад 169
Ф) ко 60 б5 сі ї
С
І
70 о
Е; "й і
Б-М (К)-2-(Бензо!|1,2,5)гіадіазол-4-сульфоніламіно)-5-хлор-М-(1-(2,4-дифтор-феніл)-етил|-бензамід.
Цю сполуку одержували, як описано, використовуючи загальну методику прикладу 43. Див. приклад 39 для одержання (К)-1-(2,4-дифтор-феніл)-етиламіну. ВЕРХ (обернено-фазова): БК т-10,12хв (одиничний пік). М5 (ЕВ): нег. іон т/2 507/509 |М-НІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз): (ротамерне уширення) 11,17 (в, 1Н), 8,30 (ад, -7,0, 1,0Гц, 1Н), 8,18 (аа, 9-8,8, 1,0Гц, 71Н), 7,67 (а, у-8,8Гц, їн), 7,66 (аа, 9-88, 7,0ГЦц, 1), 7,34-7,25 (т, ЗН), 6,92-6,82 (т, 2Н), 6,32 (й, 9-7,8ГЦ, 1Н), 5,29 (аціпі, У-7,4Гц, 1Н), 1,56 (а, 9-7,2Гц, ЗН).
Приклад 170 с о
М с я т хз со
ОО ся я со
М й
Ї; « 8-В - с с. ще ! ! й (К)-2-(Бензо!|1,2,5)гіадіазол-4-сульфоніламіно)-4,М-диметил-М-(1-феніл-етил)-бензамід. «» Цю сполуку одержували, як описано в прикладі 44. ВЕРХ (обернено-фазова): КТ-9,81хв (одиничний пік). М5 (ЕБІ): т/2 467 МАНІ", 489 |Ме-Ма)". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІвя): (ротамерне уширення) 9,08 (ушир. в, 1Н), 8,34 (да, 0-7,0, 0,7ГЦ, 1Н), 8,20 (ушир. а, 9-8,8Гц, 1Н), 7,69 (ушир. т, 1Н), 7,45-7,37 (ушир. т, 4Н), 7,37-7,26 (о е| (ушир. т, 2Н), 7,01 (ушир. а, 9-7,6Гу, 1Н), 6,78 (ушир. а, 9-7,8Гуц, 1Н), 6,05 . (ушир. т, 1Н), 2,7-2,25 (ушир. в, ЗН), 2,25 (в, ЗН), 1,7-1,4 (ушир. в, ЗН). кі Приклад 171 со щ о
І» М 7 Ми Е о о- о Г; зх 60
Мі
Б
5-М бо 2-(Бензо|1,2,5Ігіадіазол-4-сульфоніламіно)-М-(2,4-дифтор-бензил)-М-метил-бензамід.
Цю сполуку одержували, як описано в прикладі 41. ВЕРХ (обернено-фазова): КТ-9,41хв (одиничний пік). М5 (ЕБІ): т/2 475 МАНІ", 497 |Ме-Ма)". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІвя): (ротамерне уширення) 8,83 (ушир. в, 1Н), 8,27 (ушир. а, 9У-6,7ГЦ, 1Н), 8,22 (ушир. а, 9У-8,7ГЦц, 1Н), 7,67 (ушир. т, 1Н), 7,55-7,45 (ушир. т, 1Н), 7,54 (а, чЕ8,ЗГц, 1Н), 7,30 (ушир. т, 1Н), 7,10-7,00 (ушир. т, 2Н), 6,93 (ушир. т, 1Н), 6,84 (ушир. т, 1Н), 4,65-4,4 (ушир. 5, 1,3Н), 4,4-4,1 (ушир. з, 0,7Н), 3,0-2,65 (ушир. в, 1,1Н), 2,65 - 2,4 (ушир. зв, 1,9Н).
Приклад 172 шої . й Е - ТЕ у;
М 7 ч 3-М 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-М-(2,4-дифтор-бензил)-4,М-диметил-бензамід. с
Цю сполуку одержували, як описано в прикладі 41. МЗ (Е5І): т/2 489 МАНІ". "Н ЯМР (400МГц, СОСІ): (3 (ротамерне уширення) 9,00 (ушир. 5, 1Н), 8,27 (ушир. а, 9У-6,9ГЦ, 1Н), 8,22 (ушир. а, 9-8,8Гуц, 1Н), 7,68 (ушир. т, 1Н), 7,6-7,4 (ушир. т, 1Н), 7,42 (ушир. 5, 1Н), 6,96-6,85 (ушир. т, 2Н), 6,85-6,75 (ушир. т, 2Н), 4,65-4,3 (ушир. в, 1,4Н), 4,3-4,0 (ушир. в, 0,6Н), 2,9-2,65 (ушир. в, 1Н), 2,65-2,45 (ушир. в, 2Н), 2,28 (в, ЗН). с зо Приклад 173 ча (ге)
М с
М со ( ев « ч, - с т о . » й и М і 5-М со с. нище ! ! 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-ІМ-(1-(4-фтор-феніл)-етил|-М-метил-бензамід. ко Цю сполуку одержували, як описано в прикладі 41. ВЕРХ (обернено-фазова): КТ-9,48хв (одиничний пік). М5
Го! (ЕБІ): т/2471 МАНІ", 493 |ММа|". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв8): (ротамерне уширення) 8,83 (ушир. в, 1Н), 8,35 (ушир. а, 9У-6,9ГЦ, 71Н), 8,22 (ушир. 4, 9-8,7Гц, 1Н), 7,70 (ушир. т, 71Н), 7,48 (ушир. а, 9У-8,3Гц, 1Н),
Ш- 7,48-7,35 (ушир. т, 2Н), 7,23 (ушир. т, 1Н), 7,19-7,05 (ушир. т, ЗН), 7,01 (ушир. т, 1Н), 6,05 (ушир. т, 1Н),
Із 2,9-2,3 (ушир. в, ЗН), 2,2-1,8 (ушир. в, ЗН).
Приклад 174
Ф) ко 60 б5
М чи 70 Ох о і й -н 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-М-(1-(4-фтор-феніл)-етил|-4,М-диметил-бензамід.
Цю сполуку одержували, як описано в прикладі 43. ВЕРХ (обернено-фазова): КТ-9,72хв (одиничний пік). М5 (ЕБІ): т/2 485 МАНІ", 507 |Ме-Ма)". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІвя): (ротамерне уширення) 9,03 (ушир. в, 1Н), 8,35 (аа, ю0-7,0, О8ГЦ, 1), 8,22 (ушир. а, 9-8,8Гц, 1), 7,70 (аа, 0-88, 7,0ГцЦ, 1Н), 7,5-7,25 (ушир. т, 1Н), 7,35 (ушир. 5, 1Н), 7,11-7,05 (ушир. т, 2Н), 7,01 (ушир. а, 9-7,6Гц, 1), 6,79 (аа, 2-78, 0,6Гц, 1Н), 6,05 (ушир. т, 1Н), 2,8-2,2 (ушир. т, 2Н), 2,25 (в, ЗН), 1,65-1,45 (ушир. т, 6Н).
Приклад 175 с
С Ї М сч
Я - що МНЕ Е їй
Ов с й о (ге)
М Ї; 5-м їх - с 2-(Бензо|1,2,5Ігіадіазол-4-сульфоніламіно)-М-(2,4-дифтор-бензил)-бензамід. ч» Цю сполуку одержували, як описано в прикладі 41. ВЕРХ (обернено-фазова): КТ-9,47хв (одиничний пік). М5 " (ЕБІ): т/2 461 МАНІ", 483 |ММа|". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): (ротамерне уширення) 11,39 (з, 1Н), 8,32 (4,
У-7,0Гц, 1), 8,17 (а, о-88Гц, їн), 7,69 (а, 9-8,3Гц, 1), 7,66 (аа, о-8,8, 7,0ГЦц, 1), 7,43 (т, 1Н), 7,35-7,25 (т, 2Н), 6,97 (а, 9-7,6Гц, 1Н), 6,91 (т, 1Н), 6,84 (т, 1Н), 6,35 (ушир. т, 1Н), 4,55 (а, 9-5,8Гц, 2Н). (ог) Приклад 176 ко со - сі то
І» М 7 ов.
Ф) г о 60 4 /
Б в-н 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-М-бензил-5-хлор-М-метил-бензамід. 65 Цю сполуку одержували, як описано, використовуючи загальну методику прикладу 43 ВЕРХ (обернено-фазова): Бт-9,75хв (одиничний пік). МУЗ (ЕБІ): т/2 473 МАНІ", 495 |МаМа|". "Н ЯМР (400МГу,
СОСІУ): (ротамерне уширення) 8,82 (ушир. 5, 1Н), 8,30-8,18 (ушир. т, 2Н), 7,75-7,50 (ушир. т, 2Н), 7,42-7,29 (ушир. т, 5Н), 7,24 (ушир. т, 1Н), 7,1-7,0 (ушир. т, 1Н), 4,6-4,3 (ушир. 5, 1,9Н), 4,3-4,1 (ушир. в, 0,7Н), 3,0-2,7 (ушир. в, 1,1Н), 2,7-2,35 (ушир. в, 1,9Н).
Сполуки прикладів 177 та 178 одержували, використовуючи загальну методику прикладу 5.
Приклад 177
І ССО
Ве ,
Ог5 д
М і в-Мм 5-Метил-бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти (5-бром-2-(піперидин-1-карбоніл)-феніл|і|-амід.
М (Е5І): т/2 495 МАНІ". с
Приклад 178 о с "У
Фа й
Ве МН 99
Озе с б с
Му В « в-М шо с "» 7-Бром-бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти (|5-бром-2-(піперидин-1-карбоніл)-феніл|-амід. " М5 (Е5І): т/2 559/561/563 МАНІ", 581/583/585 |М -Ма/)".
Сполуки прикладів 180-182 одержували, використовуючи загальну методику прикладу 7.
Приклад 180 со ко со і М
Іо 5 Ов
Й;
Ф) о з й во М 8-М 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-хлор-М-(4-фтор-бензил)-М-метил-бензамід. 65 М5 (ЕІ): нег. іон т/2 489/491 ІМ-НІ.
Приклад 181
ССО
Ох я м і 5 М 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-хлор-М-(4-хлор-бензил)-М-метил-бензамід.
М5 (ЕІ): нег. іон т/2 505/507 |М-НІ.
Приклад 182 й ува А й о І -Е с й М (ге) . /й
М сч зв 5-М со
Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфонової кислоти
І(б-хлор-2-(1,3,4,5-тетрагідро-бензо|с|азепін-2-карбоніл)-феніл|-амід. «
М (ЕБІ): т/2 499/501 МАНІ", 521/523 |М-Маї .
Сполуки прикладів 183-185 одержували, використовуючи загальну методику прикладу 8. - с Приклад 183
І» о 5 Н т Ве МН Е со , о у,
ПО о м іч і о 8-М ко 2-(Бензо|1,2,5Ігіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-бром-М-(1-(4-фтор-феніл)-етил)|-бензамід.
М5 (ЕІ): нег. іон т/2 533/535 |М-НІ. бо Приклад 184 б5 х . то О-е я й їй і 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-бром-М-(4-фтор-бензил)-М-метил-бензамід.
М5 (ЕІ): нег. іон т/2 533/535 |М-НІ.
Приклад 185 с й б й
Ву чн а
Охе см й У іх (ге) 7 сч 5-М со 2-(Бензо|1Д5|гіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-бром-М-(4-хлор-бензил)-М-метил-бензамід.
М5 (ЕІ): нег іон т/2 549/551/553 |М-НІ. «
Сполуки прикладів 186-189 одержували, використовуючи загальну методику прикладу 9. шщ с Приклад 186 . » ' о о со М юю Н со І Мн сі
В. Ох: ії, із о й
М і ч
Ф 5-М ко с. є, в ! 2-(Бензо|1,2,5Ігіадіазол-4-сульфоніламіно)-М-(2,6-дихлор-бензил)-4-йод-бензамід. во М5 (ЕІ): нег. іон т/2 617/619 |М-НІ.
Приклад 187 б5 уФаво ; МН сі о: в
М і х 3-М 2-(Бензо|1,2,5Ігіадіазол-4-сульфоніламіно)-М-(1-(4-хлор-феніл)-етил|-4-йод-бензамід.
М5 (ЕІ): нег. іон т/2 597/599 |М-НІ.
Приклад 188
М с х о
Оо:5 см б м (ге)
М х 5-М со 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-М-(4-фтор-бензил)-4-йод-М-метил-бензамід.
М5 (ЕІ): нег. іон т/2 581 М-НІ. « п 189 дю риклад - 5 о ;»
М о Х ко
МН С со зо Ох -і й
І»
М і 8 І
Ф)
Го) 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-М-(4-хлор-бензил)-4-йод-М-метил-бензамід.
М5 (ЕІ): нег. іон т/2 597/599 |М-НІ. 60 Сполуки прикладів 190-195 одержували, використовуючи загальну методику прикладу 39.
Приклад 190 б5
ЕС МН сі с
О- й у Ф
М і 5-М 2-(Бензо|1,2,5Ігіадіазол-4-сульфоніламіно)-М-(1-(2,4-дихлор-феніл)-етил|-4-трифторметил-бензамід.
М (ЕІ): т/2 575/577 |М-НІ", 597/599 |М-Маї .
Приклад 191 в) ' " с
М "о о
ЕС МН
І с о- є; - о со й сі
М Її (ге) 5- 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-М-бензил-М-метил-4-трифторметил-бензамід. «
М (Е5І): т/2 507 МаНІ", 529 |МеМаї".
Приклад 192 - с 2» о со М ю Х со ЕС МН Е -1 50 в) -в й іо Га ті
І; о 5-М 2-(Бензо|1,2,5Ігіадіазол-4-сульфоніламіно)-М-(4-фтор-бензил)-М-метил-4-трифторметил-бензамід. во М (Е5І): т/2 525 МАНІ", 547 |МеМаї".
Приклад 193 б5 ува і
Ез мн Ф "а 70 Оз о й
М і 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-М-(4-хлор-бензил)-М-метил-4-трифторметил-бензамід.
М (Е5І): т/2 541 МАНІ", 563 |МеМаї".
Приклад 194 с й есе й б че (ге)
М і с 8- со 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-М-(1-(4-фтор-феніл)-етил|-М-метил-4-трифторметил-бензамід.
М5 (ЕІ): т/2 539 МАНІ", 561 |М--Маї! . «
Приклад 195 - с чи-- :» 7
М со х м ес Мн со о: - 50 вч
І»
М 7 в5-М
ІФ) що ще (К)-2-(Бензо|1,2,5)гіадіазол-4-сульфоніламіно)-М-метил-М-(1-феніл-етил)-4-трифторметил-бензамід. о М (Е5І): т/2 521 МАНІ", 543 |МеМаї". во Сполуки прикладів 196-198 одержували, використовуючи загальну методику прикладу 40.
Приклад 196 б5 ч
НЯ о 1 тещі й м; 8 ІЧ (К)-2-(Бензо!|1,2,5)гіадіазол-4-сульфоніламіно)-М-(1-(2,4-дихлор-феніл)-етил|-4-фтор-бензамід.
М5 (ЕІ): т/2 525/527 МАНІ", 547/549 Мама).
Приклад 197
М с у о
Ос -Б сч її о ї- (ге) й і сч в-М со 2-(Бензо|1,2,5Ітіадіазол-4-сульфоніламіно)-М-бензил-4-фтор-М-метил-бензамід.
М (Е5І): т/2 457 МАНІ", 479 |МеМаї".
Приклад 198 « - с о 2» М и со Е МН Е т Оге о й о -
І» "а І ї 5-М т 2-(Бензо|1,2,5Ігіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-фтор-М-(1-(4-фтор-феніл)-етил|-М-метил-бензамід. (Ф) М (Е5І): т/2 489 МАНІ", 511 |МеМаї". з Способи аналізу
Аналіз зв'язування во Розробка аналізу
Протеїни "цинкових пальців" (7ЕР) характерні для гена ССК2К були ідентифіковані Запдато Віозсіепсез. 7ЕР домен об'єднували з доменом активації вирусу простого герпесу МР16, та об'єднаний протеїн згодом клонували у рсОМАЗ векторі експресії ссавця (Іпийгодеп, Сан Дієго, СА). Тет-індуковані клітинні лінії, що експресують кодуючу область від вектора 2ЕР, були створені, використовуючи Т-КЕхХ-293Зтм клітинну лінію 65 (Іпмігодеп). Через 2 тижні селекції в середовищі культивування, яке містить 40Омг/мл 7еосіп (Іпмйгодеп) шістдесят стійких клонів, резистентних до ліків, ізолювали та аналізували для 7ЕР експресії, а також і ССК2К індукції, при додаванні доксицикліну до середовища культивування. Клітинні лінії з найбільш прийнятним ССК2К
ЕР конструктивним елементом використовували у всіх подальших аналізах та позначали як НЕКЯЕР клітинну лінію.
Культура клітин
НЕКАЯЕР клітини вирощували в ОМЕМ, доповненому І-глутаміном (2мММ), пеніциліном (5Оодин./мл) та стрептоміцином (5Омкг/мл) та 10956 ЕВЗ (об/об). НЕКАЕР клітини обробляли 2мММ доксицикліном (Зідта-Аїагіси,
МО; 5) протягом 2 днів, щоб ініціювати експресію селективних протеїнів "цинкових пальців" рецептора ССК?2 та збирали клітини, використовуючи гумовий клітинний скальпель. 70 Мембранний препарат
Мембрани підготовляли з НЕКОРЕР клітин після індукції. Заморожені клітинні гранули (-402С) розморожували в 14мл буфера (10ММ НЕРЕЗ, 130мМ Масі, 4,7мМ КСІ, 5мММ МасІі, 1ММ ЕСТА та 15,4мг/100мл бацитрацину при рН 7,2), адаптували з ІЕЕ. А. Нагрег еї аїЇ. (Вг. 9. РІаптасої. (1996) 118(7): 1717-1726)). Танучі гранули гомогенізували, використовуючи Роїуїгоп РТ-10 (7Х1с). Гомогенати центрифугували протягом б5хв при 1500об/хв 75 (600Хг), та одержані гранули відкидали Надосадову рідину повторно центрифугували для того, щоб зібрати гранули рецептора-мембрани (25хв 15000об/хв; 39,800 Х г), які повторно суспендували в буфері А.
Умови інкубації
Всі аналізи проводили в 9б-лункових планшетах (СР/В міліпористі фільтрувальні планшети), використовуючи буфер А. Для експериментів визначення оптимальної кількості клітин клітини в концентраціях в діапазоні від 20. 12,5Х105 до 2,5Х1059 клітини/лунка інкубували 20пМм 17251-ВН-ССК-83 (50мкл бОпМ розчину) в загальному об'ємі 15О0мкл. Загальне зв'язування | "29Ц-ВН-ССК-85 визначали в присутності 15мкл буфера А. Неспецифічне зв'язування (72|1-ВН-ССК-85 визначали в присутності 15мкл 10мкМ УЕ476, селективного антагоніста рецептора
СеК-2, який структурно незв'язаний з радіолігандом | 7221|-ВН-ССК-85. Аналізований препарат інкубували протягом 1 години при 21 -392С та потім дослідження закінчували швидким фільтруванням препарату під с 29 зниженим тиском. Наповнені фільтри тричі промивали, використовуючи нерозведений РВЗ (100мкл), та потім. (У додавали 1О0Омкл сцинтиляційної рідини до фільтрувального планшету. Зв'язану радіоактивність визначали, використовуючи Торсоцпі (Раскага Віозсіепсе, Мегідеп, СТ) з часом підрахунку їхв. З цих експериментів клітинну концентрацію 1 гранули в 15мл буферу вибирали для використання в інших аналізах. Щоб підтвердити концентрацію радіоліганду та час інкубації протягом аналізу, також проводили вивчення насичення та с кінетичного зв'язування |див. М. ГЕ. Могіоп, Те РНаптасоіодіса! Спагасіегігайоп ої СпоіІесузіоКіпіп Кесеріогв ча ій ої Ше Нитап Савігоїпіевіїпа! Тгтасіїі РАЮ Тпевіз, Опімегейу ої Іопдоп, 2000). Афінність нових сполук оцінювали за допомогою інкубування мембранних препаратів 15мкл конкуруючого ліганду (0,1рМ-1мМ) протягом со бОхв при 21320. Потім аналіз закінчували відповідно до процедури, наведеної вище. Га
Аналіз даних
Значення рК; були визначені, використовуючи рівняння (У.-С. Спепд та МУ. Н. Ргизоїї (Віоспет. РНагтасо)., со 1973, 22(23):3099-3108)|:
ЇСво
К- ян І «
Ко 2 с Щоб обійти проблеми, пов'язані з аналізом компьютеризованих даних сполук з низькою афінністю, дані, ц отримані в даному вивченні, аналізували відповідно до способу, описаному Могіоп. В декількох словах, 10095 та ,» 09о специфічного зв'язування визначали незалежно, використовуючи повне зв'язування та зв'язування, отримане в присутності високої концентрації базового антагоністу, 2-МАР со т 2 8 в во со зо т 6 ва ве во
Пе зв я о км во вв вв в вв, ов во| ву тв, ма вві б5
Аналіз шлункових корпеальних м'язів морської свинки
Скорочення м'язу, опосередкованого рецептором ССК2, визначали в аналізі ізольованих м'язових полос корпеальних м'язів морської свинки відповідно до способів, описаних |Кобегіз та інші. (5.Р. Кобегів, Е.А.
Нагрег, О.Г. УМУац, МР. Сегеком/йси, К.А. Ниї, МР. ЗпапКіІеу, апа МУ. ВіасК, Вг. 9. РІагтасої. 1996,118(7): 1779-1789)). В декількох словах, смуги м'язів розрізали та суспендували в банях ізольованих тканин органів для запису скорочення ізотонічних м'язів. Бані, які містять розчин Кребса-Хенселейта, утримували при 24 С та безперервно насичували газом з 95960» та 5956 СО». Рецептори ССКІ, які, як відомо, присутні в цьому аналізі, блокували, використовуючи селективну концентрацію прийнятного антагоніста рецептора ССК1 (наприклад 2-МАР). Ефективність тестових сполук оцінювали за допомогою вимірювання їх дії на концентраційних кривих 7/0 скорочення, отриманих, використовуючи добре-характеризовані замінники для гастрин гормону (пентагастрин).
Сполука, зазначена у заголовку Прикладу 5, веде себе як конкурентний антагоніст в цьому аналізі зі значенням рКв 8,8.
Claims (1)
- Формула винаходу1. Сполука формули (1): Го) ЩО) Сич ра у М. п- -о 2 чн во. с М, о Евро що ;8 М в якій В" та В? кожний незалежно вибраний з групи, яка містить с а) Н, Сіталкіл, Со»уалкеніл, Со»уалкініл, Сз7циклоалкіл, Сз7циклоалкеніл, бензоконденсований /-ЇчеС. /циклоалкіл, де точкою приєднання є атом вуглецю, сусідній з кільцевим з'єднанням, Сз 7циклоалкіло 4.7алкіл, Б) нафтил-(Се,)-, бензоїлСо залкіл-(СТе,)-, феніл, в згаданому фенілі необов'язково два сусідні атоми со вуглецю з'єднані з В, феніл-(Сте,)-, в згаданому фенілі необов'язково два сусідні атоми вуглецю з'єднані з В, се В! являє собою лінійний 3-5--ленний вуглеводневий компонент, який містить 0 або 1 ненасичений зв'язок та с містить 0, 1 або 2 вуглецевих члени, які являють собою карбоніл, с) Аго(СР8,)-, де Аг? являє собою 6-членний гетероарил, який містить вуглець як точку приєднання та який містить 1 або 2 гетероатомних члени, які являють собою -М-, та необов'язково бензоконденсований або « піридоконденсований, 70 а) Аг (СВ,)-, де Аг? являє собою 5-членний гетероарил, який містить вуглець як точку приєднання, та який З с містить 1 гетероатомний член, вибраний з групи, яка містить О, 5, "МН або »МсС. далкіл, та який містить 0 або :з» 1 додатковий гетероатомний член, який являє собою -М-, та необов'язково бензоконденсований або піридоконденсований, е) Аго6(Сст8,)-, де Аг9б являє собою феніл, який містить точку приєднання та конденсований з б--ленним о гетероарилом, який містить 1 або 2 гетероатомних члени, які являють собою -М-, У Аг (СВ,)-, де Аг? являє собою феніл, який містить точку приєднання та конденсований з 5--ленним о гетероарилом, який містить 1 гетероатомний член, вибраний з групи, що складається з 0, 5, »МН (о с або »МС. далкілу, та який містить 0 або 1 додатковий гетероатомний член, який являє собою -М-, - 50 9) Сі.далкілО- та НЗС. далкіл, де В та В2 не є одночасно Н та, за винятком положень, де Б? вказаний, кожний з а) до 9) заміщений 0, 1, І» 2 або З КУ, КТ незалежно вибраний з групи, яка містить С 4.4алкіл, гідрокси, фтор, хлор, бром, йод, трифторметил, аміноС.іалкіл, С. .лалкіламіноС.і алкіл, ді-С-.лалкіламіноСі далкіл, НО-С. лалкіл, С. алкілО-С. залкіл, НзЗ-С. далкіл, С. лалкіле-С. далкіл, С. далкокси та С. далкіло-, ГФ) КЗ незалежно вибраний з групи, яка містить водень, С 4алкіл, трифторметил, амінос. далкіл,о С. далкіламіносС і далкіл, ді-Сі лалкіламіносС. далкіл, НО-С. далкіл, НЗ-С. далкіл, Сі далкіла-С далкіл та феніл; або, альтернативно, во В" та В? можуть бути взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, та вибрані з групи, яка містить ї) 10-окса-4-аза-трицикло|5.2.1.029)дец-4-ил, необов'язково моно- або дизаміщений Бе, КР незалежно вибраний з групи, яка містить гідрокси, С 4.4алкіл, гідроксіС.і.далкіл, феніл, моно-, ди- або тригалоген заміщений феніл та гідроксифеніл, ії) 4-7--лпенне гетероциклічне кільце, згадане гетероциклічне кільце містить 0 або 1 додатковий 65 гетероатомний член, відокремлений від азоту приєднання принаймні одним вуглецевим членом та вибраний з 0, 5, -М-, "МН або хМЕеР, яке містить 0, 1 або 2 ненасичених зв'язки та яке містить 0, 1 або 2 вуглецевих члени, які є карбонілом, необов'язково містить один вуглецевий член, який утворює місток, та містить 0, 1 або 2 замісники КР, її) бензоконденсоване 4-7--ленне гетероциклічне кільце, згадане гетероциклічне кільце містить 0 або 1 додатковий гетероатомний член, відокремлений від азоту приєднання принаймні одним вуглецевим членом та вибраний з 0, 5, -М-, "МН або хм, яке містить 0 або 1 додатковий ненасичений зв'язок та яке містить 0, 1 або 2 вуглецевих члени, які є карбонілом, містить 0, 1, 2 або З галогенових замісники тільки на бензольному кільці та містить 0, 1 або 2 замісники КР, їм) 4-7--ленне гетероциклічне кільце, згадане гетероциклічне кільце містить 0 або 1 додатковий 70 гетероатомний член, відокремлений від азоту приєднання принаймні одним вуглецевим членом та вибраний з 0, 5, -М-, "МН або »МЕ, яке містить 0, 1 або 2 ненасичених зв'язки, яке містить 0, 1 або 2 вуглецевих члени, які є карбонілом, та яке необов'язково містить один вуглецевий член, який утворює місток, гетероциклічне кільце конденсоване в двох сусідніх атомах вуглецю, які утворюють насичений зв'язок, або в сусідніх атомах вуглецю та азоту, які утворюють насичений зв'язок, з 4-7--ленним вуглеводневим кільцем, яке містить 0 або 1 19 Можливо додатковий гетероатомний член, не в кільцевому сполученні, вибраний з О, 5, -М-, "МН або »МЕ, яке містить 0, 1 або 2 ненасичених зв'язки, яке містить 0, 1 або 2 вуглецевих члени, які є карбонілом, та яке містить 0, 1 або 2 замісники КР; м) 8-оксо-1,5,6,8-тетрагідро-2Н,4Н-1,5-метанопіридої1,2-а1(11,5)діазоцин-З-іл, який необов'язково містить 0, 1 або 2 замісники КЕ, Кк? незалежно вибраний з групи, яка містить -С 4.валкіл, -Совалкеніл, -Сз. вциклоалкіл, феніл, фураніл, тієніл, бензил, пірол-1-іл, -ОН, -ОС. валкіл, -ОСзвциклоалкіл, -Офеніл, -Обензил, -ЗН, -5С.4.валкіл, -5БСз вциклоалкіл, -Зфеніл, -«Збензил, -СМ, -МО», -ЩКУК- (де ВУ та К- незалежно вибрані з Н, С-.далкілу абоС. вциклоалкілС 1.залкілу), -(С-0)С. далкіл, -ЗСЕз, галоген, -СЕз, -ОСЕз та -«СООС, далкіл, або, альтернативно, су два сусідніх ЕЗ можуть бути взяті разом з вуглецями приєднання, утворюючи конденсоване кільце, та вибрані з о групи, що містить феніл, піридил та піримідиніл; В? незалежно вибраний з групи, яка містить -С. далкіл та галоген; та її енантіомери, діастереомери, гідрати, сольвати та фармацевтично прийнятні солі, ефіри та аміди, за умови, що сполука формули І не може включати сполуки, в яких: сі А) один з Е! та Е? являє собою феніл, заміщений 1, 2 або З галогенами, або м. В) сполуку формули: Го та а , (ге) и ше щ кт см ШУ о са МІ бс0СО того е тр тн во. 50. « М М Фо Фе Я фе й 7 ІЧ І . -» 2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що ВК! та 2 незалежно вибрані з групи, яка містить: а) Н, Сі.алкіл, етеніл, пропеніл, бутеніл, етиніл, пропініл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентеніл, циклогексеніл, індан-1-іл, 1,2,3,4-тетрагідро-нафтален-1-іл, (ее) 6,7,8,9-тетрагідро-5Н-бензоциклогептен-5-іл, циклобутилО. алкіл, циклопентиле. залкіл, циклогексилС. далкіл, т циклогептиле -далкіл, Б) феніл, 6,7,8,9-тетрагідро-5Н-бензоциклогептен-1,2,3 або 4-іл, необов'язково 5-, 6-, 7-, 8- або о 9-оксозаміщений, 5,6,7,8-тетрагідронафтален-1,2,3 або 4-іл, необов'язково 5-, 6-, 7- або 8-оксозаміщений, бензил, 6,7,8,9-тетрагідро-5Н-бензоциклогептен-1,2,3 або 4-ілметил, необов'язково 5-, 6-, 7-, 8- або і 9-оксозаміщений, 5,6,7,8-тетрагідронафтален-1,2,3 або 4-ілметил, необов'язково 5-, 6-, 7- або Із 8-оксозаміщений, 1-фенілет-1-ил, бензгідрил, нафтилметил, бензоїлметил, 1-бензоїлет-1-ил, с) піридилметил, піразинілметил, піримідинілметил, піридазинілметил, хінолін-2,3 або 4-ілметил, ізохінолін-1,3 або 4-ілметил, хіназолін-2 або 4-ілметил, хіноксалін-2 або З-ілметил, 22 а) фуранілметил, тіофенілметил, 1--3Н або С). алкіл)піролілметил, оксазолілметил, тіазолілметил, піразолілметил, імідазолілметил ізоксазолілметил, ізотіазолілметил, бензофуран-2 або З3-ілметил, бензотіофен-2 Ф, або З-ілметил, 1--Н або С. алкіл)-1Н-індол-2 або З-ілметил, 1--Н або С. алкіл)-1Н-бензимідазол-2-ілметил, КкЗз бензооксазол-2-ілметил, бензотіазол-2-ілметил, е) хінолін-5,6,7 або 8-ілметил, ізохінолін-5,6,7 або 8в-ілметил, хіназолін-5,6,7 або 8-ілметил, 60 хіноксалін-5,6,7 або 8-ілметил, ТУ) бензофуран-4,5,6 або 7-ілметил, бензотіофен-4,5,6 або 7-ілметил, 1-"Н або С. алкіл)-1Н-індол-4,5,6 або 7-ілметил, 1--Н або С. алкіл)-1Н-бензимідазол-4,5,6 або 7-ілметил, бензооксазол-4,5,6 або 7-ілметил, бензотіазол-4,5,6 або 7-ілметил, 9) Сі.далкілО- та НЗС. далкіл, бо де кожний з а) до 9) заміщений 0, 1, 2 або З КУ,З. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що В та В? незалежно вибрані з групи, яка містить водень, метил, етил, бутил, гексил, феніл, 6,7,8,9-тетрагідро-5Н-бензоциклогептен-2-іл, необов'язково 5-, 6-, 7-, 8- або 9-оксозаміщений, бензил, 1-фенілет-1-ил, фуранілметил, бензоїлетил, 1-бензоїлет-1-ил, метило-, циклогексил, циклогексилметил, піридилметил, нафтилметил, 1,2,3,4-тетрагідронафтален-1-іл, бензгідрил, де кожний член заміщений 0, 1, 2 або З КУ.4. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що В та В? незалежно вибрані з групи, яка містить водень, метил, етил, бутил, феніл, бензил, 2-бромбензил, 2-хлорбензил, 4-хлорбензил, 2,4-дихлорбензил, 3,4-дихлорбензил, 2,6-дихлорбензил, 2,4,6-трихлорбензил, 2-фторбензил, 4-фторбензил, 2,4-дифторбензил, 70 2,6-дифторбензил, 2,4,6-трифторбензил, 2-хлор-4-фторбензил, 2-фтор-4-бромбензил, 2-фтор-4-хлорбензил, 2-метилбензил, 2-метилсульфанілбензил, 2-трифторметилбензил, 1-фенілет-1-ил, 1-фенілпроп-1-іл, 1--4-бромфеніл)ет-1-ил, 1--4-фторфеніл)ет-1-ил, 1-2,4-дибромфеніл)ет-1-ил, 1--2,4-дихлорфеніл)ет-1-ил, 1-(3,4-дихлорфеніл)ет-1-ил, 1-(2,4-дифторфеніл)ет-1-ил, 1-(4-метилфеніл)ет-1-ил, 1-метил-1-фенілет-1-ил, 1-феніл-2-диметиламіноет-1-ил, 1-бензоїлет-1-ил, циклогексил, 1-циклогексилет-1-ил, фуран-2-ілметил, нафт-1-ілметил, метокси, метилтіоетил, б-метил-б-гідроксигепт-2-ил, 1,2,3,4-тетрагідронафтален-1-іл, 1-феніл-2-гідроксіет-1-ил, бензгідрил, 4-гідроксиметилпіперидин-1-іл та 9-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-бензоциклогептен-2-іл.5. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що один з ВЕ! та В? являє собою Н або С..лалкіл, а інший не являє собою Н або С. далкіл.6. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що один з ВЕ! та К2 являє собою Н, метил або етил.7. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що принаймні один з КЕ! та В? незалежно вибраний з групи, яка містить дя но НТ. сч вжи ,д о нафтил Со. ал кілбензоїл феніл Н тн В.Н «оота вч , зо Ж ра Хо дя с З не ' о. ' й : ча де К" не являє собою водень, в згаданому фенілі необов'язково два сусідні атоми вуглецю з'єднані з К' та, за винятком положень, де К? вказаний, кожний член заміщений 0, 1, 2 або З КУ. (ге)8. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що БК/ вибраний з групи, яка містить -СН «СНоСНе-, сч -сн,сн.сн.сНн.-, -«СНАСНоСНоСНьЬСсН»- та -С-0)СНоСНЬСН»-.9. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що К? вибраний з групи, яка містить водень, метил, етил, пропіл, со трифторметил, амінометил, метиламінометил, диметиламінометил, гідроксиметил, метоксиметил, тіометил, метилтіометил та феніл.10. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що К? вибраний з групи, яка містить Н, метил, етил, « гідроксиметил та диметиламінометил. - с 11. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що КУ вибраний з групи, яка містить метил, етил, пропіл, й трет-бутил, гідрокси, фтор, хлор, бром, йод, трифторметил, амінометил, метиламінометил, диметиламінометил, «» гідроксиметил, метоксиметил, тіометил, метилтіометил, метокси, етокси, метилмеркапто та етилмеркапто.12. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що КУ вибраний з групи, яка містить метил, гідрокси, фтор, хлор, бром, йод та трифторметил. (ее) 13. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що ВЕ! та В2 взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, з вибрані з групи, яка містить: ї) 10-окса-4-аза-трицикло!|5.2.1.029)дец-4-ил, со Її) 2-піролін-1-іл, З-піролін-1-іл, піролідин-1-іл, 2-імідазолін-1-іл, З-Н або /КР)мідазолідин-1-іл, -І 50 піперидин-1-іл, морфолін-4-іл, тіоморфолін-4-іл, З3-Н або КР)піперазин-1-іл, азепан-1-іл, тіазолідин-З-іл, оксазолідин-З-іл, 2,5-дигідропірол-1-іл, азетидин-1-іл, де кожний член ії) в кожному кільці містить 0 або 1 І ненасичений зв'язок та містить 0, 1 або 2 вуглецевих члени, які є карбонілом, ії) З,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл, З,4-дигідро-2Н-хінолін-2-іл, 2,3-дигідроіндол-1-іл, 1,3-дигідроізоіндол-2-іл, 1-оксо-1,3-дигідроізоіїндол-2-іл, тетрагідробензо|р, с або ФфФазепін-1-іл, де кожний член ії) в кожному кільці містить 0 або 1 ненасичений зв'язок та містить 0, 1 або 2 вуглецевих члени, які є ГФ) карбонілом, їм) декагідрохінолін-1-іл, октагідроізохінолін-2-іл, октагідро-|1 або 2|піридин-1 або 2-іл, де октагідроіндол-1-іл, октагідроізоіндол-2-іл, гексагідроциклопента|В|пірол-1-іл, во гексагідроциклопента|с|пірол-2-іл, (5-, 6-, 7- або 8-Н або КР)-декагідро-1,5 або 1, або 1,7 або 1,8)нафтиридин-1-іл, (5-, 6-, 7- або 8-Н або КР)-декагідро-(2,5 або 2,6, або 2,7, або 2,8|нафтиридин-2-іл, 1-Н або Кр. октагідропіроло|2,3-с|-піридин-б-іл, 2-Н або /ВР-октагідропіроло|3,4-с|-піридин-Б-іл, 1-Н або КР-октагідропіроло!|З,2-с|-піридин-5-іл, 1-Нн або КР-окгагідропіроло|2,3-5|-піридин-7-іл, 6-Н або КР-октагідропіроло!|З,4-В|піридин-1-іл, 1-Нн або КР-октагідропіроло|З,2-ВІпіридин-4-іл, 5-Н або бо ВР.октагідропіроло|3,4-с|піридин-2-іл, 6-Н або КР-октагідропіроло|2,3-с|Іпіридин-1-іл, 1-Нн абоКР-октагідропіроло!|З,4-с|Іпіридин-6-іл, 7-н або КР-октагідропіроло|2,3-ВБІпіридин-1-іл, октагідро-1,5-метанопіридої1,2-а|діазоцин-3-іл, де кожний член ім) в кожному кільці містить 0, 1 або 2 вуглецевих члени, які є карбонілом, кожне кільце приєднання містить 0 або 1 ненасичений зв'язок та кожне вторинне кільце містить 0, 1 або 2 ненасичених зв'язки, м) 8-оксо-1,5,6,8-тетрагідро-2Н,4Н-1,5-метанопіридої!1,2-а|(1,5|діазоцин-З-іл, де кожний член |, ії, ії), ім) або м), крім того, заміщений 0, 1 або 2 КР.14. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що ЕЕ та В2 взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, вибрані з групи, яка містить 10-окса-4-аза-трицикло|5.2.1.0 2б|дец-4-ил, 2-піролін-1-іл, З-піролін-1-іл, 70 піролідин-1-іл, 2-імідазолін-1-іл, імідазолідин-1-іл, піперидин-1-іл, морфолін-4-іл, тіоморфолін-4-іл, піперазин-1-іл, азепан-1-іл, тіазолідин-З-іл, оксазолідин-З-іл, 2,5-дигідропірол-1-іл, б-оксо-1,5,6,8-тетрагідро-2Н,4Н-1,5-метанопіридої|1,2-а|(1,5)діазоцин-З-іл, азетидин-1-іл, октагідрохінолін-1-іл, З3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл, 3,4-дигідро-2Н-хінолін-2-іл, де кожний член, крім того, заміщений 0, 1 або 2 КР. т 15. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що ЕЕ та В2 взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, вибрані з групи, яка містить 1-метил-10-окса-4-аза-трицикло/5.2.1.0 2б|дец-4-ил, азетидин-1-іл, піролідин-1-іл, 2-гідроксиметилпіролідин-1-іл, 2,4-диметил-3З-етилпіролідин-1-іл, піперидин-1-іл, 2-метилпіперидин-1-іл, 4-гідроксиметилпіперидин-1-іл, 4-фенілпіперидин-1-іл, азепан-1-іл, 4-(2-гідроксифеніл)піперазин-1-іл, морфолін-4-іл, октагідроізохінолін-2-іл, декагідрохінолін-1-іл, тіазолідин-З-іл, 2,5-диметил-2,5-дигідропірол-1-іл, 8-оксо-1,5,6,8-тетрагідро-2Н,4Н-1,5-метанопіридої/1,2-а)/1,5)діазоцин-3-іл та 3,4-дигідро-2Н-хінолін-2-іл.16. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що КР вибраний з групи, яка містить гідрокси, метил, етил, пропіл, гідроксиметил, гідроксіетил, феніл, п-галофеніл, м-галофеніл, о-галофеніл та п-гідроксифеніл. с17. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що КР вибраний з групи, яка містить гідрокси, метил, етил, гідроксиметил, гідроксіетил, феніл, монофторзаміщений феніл та монохлорзаміщений феніл. о18. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Ге вибраний з групи, яка містить метил, етил, пропіл, етеніл, пропеніл, циклопропіл, циклобутил, феніл, фураніл, тієніл, пірол-1-іл, бензил, гідрокси, метокси, етокси, пропокси, циклопропокси, циклобутокси, циклопентокси, фенокси, бензокси, -ЗН, -Зметил, -Зетил, С -З-трет-бутил, -Зциклопропіл, -«Зфеніл, -«Збензил, -МО», -СМ, аміно, диметиламіно, (циклогексилметил)аміно, ацетил, -5СЕ», І, Е, СІ, Вг, -СЕз, -ОСЕ» та карбоксиметил. їв.19. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що присутній один КУ. (ге)20. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що присутній один К?, який знаходиться в пара-положенні кільця с відносно амідного замісника. Зо 21. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що два сусідні КУ, взяті разом з вуглецями приєднання, утворюють со конденсоване кільце.22. Сполука за п. 21, яка відрізняється тим, що конденсоване кільце являє собою бензо.23. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що КУ вибраний з групи, яка містить нітро, Е, СІ, Вк, « конденсований бензо, І, СіЕз, метокси, етокси, пропокси, і-пропокси, етеніл, циклопентокси, 2-пропеніл, 70 феніл, фураніл, тієніл, аміно, пірол-1-іл, диметиламіно, (циклогексилметил)аміно, -Зметил, -5етил, З с -З-трет-бутил, -Збензил, -ЗСЕ»з, і-пропіл та метил. :з» 24. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що о відсутній або вибраний з групи, яка містить метил, етил, Ї, Е, СІ та Вг.25. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що во відсутній. со 26. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що згадані фармацевтично прийнятні солі вибрані з групи, яка містить гідробромід, гідрохлорид, сульфат, бісульфат, нітрат, ацетат, трифторацетат, оксалат, валерат, олеат, ко пальмітат, стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, о тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактіобіонат та лаурилсульфонат.27. Сполука, вибрана з групи, яка містить: - Із св о ще (5. бенхр обітадазопа-сульфоногої кислоти Бодопіперидинхарбонілуфеніїами 111111 во вв 17 бензо|1,2,5Ігіадіазол-4-сульфонової кислоти (|5-етил-2-(піперидин-1-карбоніл)-фенілі|-амід;ю ів 2 во бен о Бродів сульфотової кислоти (вхлоропіролідин аронії енема, 00000000 2 о (66 бензо/!,2БІіодіазол-й-сульфонової кислоти (Бхлоро2бдиметил об дигідропіролі карбоніл) феніліамідї ва бенооі оБуіодввопасульфотової кислоти Госеланнервснілувлорентеми, 00000000 зо м со сч з со во Воно 25 рюдезола сульронової кислоти (Б хлор 2 5,4 тетрапдроначітален-о карбон) Фенама Ас хости оніми «МИ ЩО» П1,5)діазоцин-3-карбоніл)-фенілі|-амід; що - нащо пекан щи - во воно обуіодіввопасульфонової киспоти.ГБ хлор 2-2 5 диметилтіролідин карбон Фенілама, - :» й со ле со -І 50 28. Сполука, вибрана з групи, яка містить: Із в очбонюіїоврдезола сульронілеміо Менні бромчметиєеняма 5 8 очбоноі оБуіодіввопа сульфонілеміном м бензилодічметилєснями о з » вв АВ ОО |2-(бензо|1,2,5Ігіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-хлор-М-(2-диметиламіно-1-фенілетил)-М-метилбензамід сіль ТЕА;ю ів 89. очбонюі 2 ріодіазол- сульфонілемно) г хлор--метитчснефталенлметилноамй 2 85 очбонюі 2 ріодезол сулфонілеміно) хлор фторбеноялуєеняма сч 25 о сч з а 95 очбонюі ов ріодізола сульронілеміно М бромеенантухлорбенямй 0 со вв очбоноо 2 уодіввоп сульфонілеміно а хлор м ометипвенантуеняма сч 9 очбонюі 2 родео сулфонілеміно чо оромоенанту і хлорбенямй з со « я - с І» со т со з - Іо о ю бо б5 2-(бензої|1,2,5)гіадіазол-4-сульфоніламіно)-5-хлор-М-(1-(4-фторфеніл)-етил|-М-метилбензамід; 2-(бензо|1 ;2,БІгіадіазол-4-сульфоніламіно)-4-бром-1-1 20-зифторбензил)-бензамід;132. |2-(бензо|1,2,5Ігіадіазол-4-сульфоніламіно)-М-(2,4-дифторбензил)-4-йодбензамід;о і 20 см 25 о см зо "че со сч з со « ю - - І» со м со я. і Іо о м бо29. Фармацевтична композиція, яка містить прийнятну кількість інертного фармацевтично прийнятного розріджувача та фармацевтично ефективну кількість сполуки формули (1): б5В) «() Сич до м Ка -о | Зр2 чн во. 195 70 Евро що ;8 МІ в якій В" та 22 кожний незалежно вибраний з групи, яка містить а) НН, Сіуалкіл, СоУалкеніл, СоУалкініл, Сзциклоалкіл, Сзциклоалкеніл, бензоконденсований т С. /циклоалкіл, де точкою приєднання є атом вуглецю, сусідній з кільцевим з'єднанням, Сз 7циклоалкіло 4.7алкіл, Б) нафтил-(Се,)-, бензоїлСо залкіл-(СТе,)-, феніл, в згаданому фенілі необов'язково два сусідні атоми вуглецю з'єднані з В, феніл-(Сте,)-, в згаданому фенілі необов'язково два сусідні атоми вуглецю з'єднані з В, В! являє собою лінійний 3-5--ленний вуглеводневий компонент, який містить 0 або 1 ненасичений зв'язок та містить 0, 1 або 2 вуглецевих члени, які являють собою карбоніл, с) Аг (СВ,)-, де Аг? являє собою б-членний гетероарил, який містить вуглець як точку приєднання та який містить 1 або 2 гетероатомних члени, які являють собою -М-, та необов'язково бензоконденсований або піридоконденсований, а) Аго(СВ8,)-, де Аг? являє собою 5-членний гетероарил, який містить вуглець як точку приєднання, та який с містить 1 гетероатомний член, вибраний з групи, яка містить О, 5, "МН або »МсС. далкіл, та який містить 0 або (о) 1 додатковий гетероатомний член, який являє собою -М-, та необов'язково бензоконденсований або піридоконденсований, е) Агб6(СсВ8,)-, де Аг? являє собою феніл, який містить точку приєднання та конденсований з б--ленним с гетероарилом, який містить 1 або 2 гетероатомних члени, які являють собою -М-, У Аго8(СВ,)-, де Аг? являє собою феніл, який містить точку приєднання та конденсований з 5-ч-ленним - гетероарилом, який містить 1 гетероатомний член, вибраний з групи, що складається з ОО, 5, -»МН (ге) або »МС. далкілу, та який містить 0 або 1 додатковий гетероатомний член, який являє собою -М-, 9) Сі.далкілО- та НЗС. далкіл, см Зо де В! та В2 не є одночасно Н та, за винятком положень, де В? вказаний, кожний з а) до 9) заміщений 0,1, С 2 або З КУ, КТ незалежно вибраний з групи, яка містить С 4.4алкіл, гідрокси, фтор, хлор, бром, йод, трифторметил, аміноС.- лалкіл, Су лалкіламіноС.- далкіл, ді-С- лалкіламіноСіалкіл, НО-С. далкіл, С..алкіло-С.4 залкіл, « дю НзЗ-С. далкіл, С. лалкіле-С. далкіл, С. далкокси та С. далкіло-, З КЗ незалежно вибраний з групи, яка містить водень, С 4алкіл, трифторметил, амінос. далкіл,с С. далкіламіносС і далкіл, ді-Сі лалкіламіносС. далкіл, НО-С. далкіл, НЗ-С. далкіл, Сі далкіла-С далкіл та феніл; з або, альтернативно, В" та В? можуть бути взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, та вибрані з групи, яка містить ї) 10-окса-4-аза-трицикло|5.2.1.079)дец-4-ил, необов'язково моно- або дизаміщений Р, (ее) КР незалежно вибраний з групи, яка містить гідрокси, С 4.далкіл, гідроксіС- лалкіл, феніл, моно-, ди- або з тригалоген заміщений феніл та гідроксифеніл, ії) 4-7--лпенне гетероциклічне кільце, згадане гетероциклічне кільце містить 0 або 1 додатковий (се) гетероатомний член, відокремлений від азоту приєднання принаймні одним вуглецевим членом та вибраний з 0, -1 20 8, -Ме, »МН або »МЕ, яке містить 0, 1 або 2 ненасичених зв'язки та яке містить 0, 1 або 2 вуглецевих члени, які є карбонілом, необов'язково містить один вуглецевий член, який утворює місток, та містить 0, 1 або Іо 2 замісники КР, її) бензоконденсоване 4-7--ленне гетероциклічне кільце, згадане гетероциклічне кільце містить 0 або 1 додатковий гетероатомний член, відокремлений від азоту приєднання принаймні одним вуглецевим членом та 59 вибраний з 0, 5, -М-, "МН або хм, яке містить 0 або 1 додатковий ненасичений зв'язок та яке містить 0, 1 Ф! або 2 вуглецевих члени, які є карбонілом, містить 0, 1, 2 або З галогенових замісники тільки на бензольному кільці та містить 0, 1 або 2 замісники КР, о їм) 4-7--ленне гетероциклічне кільце, згадане гетероциклічне кільце містить 0 або 1 додатковий во гетероатомний член, відокремлений від азоту приєднання принаймні одним вуглецевим членом та вибраний з 0, 5, -М-, "МН або »МЕ, яке містить 0, 1 або 2 ненасичених зв'язки, яке містить 0, 1 або 2 вуглецевих члени, які є карбонілом, та яке необов'язково містить один вуглецевий член, який утворює місток, гетероциклічне кільце конденсоване в двох сусідніх атомах вуглецю, які утворюють насичений зв'язок, або в сусідніх атомах вуглецю та азоту, які утворюють насичений зв'язок, з 4-7--ленним вуглеводневим кільцем, яке містить 0 або 1 65 Можливо додатковий гетероатомний член, не в кільцевому сполученні, вибраний з О, 5, -М-, "МН або хМге, яке містить 0, 1 або 2 ненасичених зв'язки, яке містить 0, 1 або 2 вуглецевих члени, які є карбонілом, та яке містить 0, 1 або 2 замісники КР; м) 8-оксо-1,5,6,8-тетрагідро-2Н,4Н-1,5-метанопіридої1,2-а1(11,5)діазоцин-З-іл, який необов'язково містить О, 1 або 2 замісники КР, Кк? незалежно вибраний з групи, яка містить -С 4.валкіл, -Совалкеніл, -Сз. вциклоалкіл, феніл, фураніл, тієніл, бензил, пірол-1-іл, -ОН, -ОС. валкіл, -ОСзвциклоалкіл, -Офеніл, -Обензил, -ЗН, -5С.4.валкіл, -5БСз вциклоалкіл, -Зфеніл, -«Збензил, -СМ, -МО», -ЩКУК- (де ВУ та К- незалежно вибрані з Н, С-.далкілу абоС. вциклоалкілС 1.4алкілу), -(С-0)С.4 далкіл, -ЗСЕз, галоген, -СЕз, -ОСЕз та -«СООС, далкіл, або, альтернативно, два сусідніх КЕ можуть бути взяті разом з вуглецями приєднання, утворюючи конденсоване кільце, та вибрані з то групи, що містить феніл, піридил та піримідиніл; В? незалежно вибраний з групи, яка містить -С. далкіл та галоген; та її енантіомерів, діастереомерів, гідратів, сольватів та фармацевтично прийнятних солей, ефірів та амідів.30. Спосіб лікування або попередження хворобливих станів, опосередкованих ССК2, який включає введення /5 бсавцю, який потребує такого лікування або попередження, ефективної дози сполуки формули (1): Го) ЩО) Сич ОО ІК --( рег чн во. М,о з. в якій о В" та В? кожний незалежно вибраний з групи, яка містить а) НН, Сіуалкіл, СоУалкеніл, СоУалкініл, Сзциклоалкіл, Сзциклоалкеніл, бензоконденсований Су /циклоалкіл, де точкою приєднання є атом вуглецю, сусідній з кільцевим з'єднанням, Сз.7циклоалкілС 4.7алкіл, с 3о Б) нафтил-(Ст,)-, бензоїлСо залкіл-(СтУ,)-, феніл, в згаданому фенілі необов'язково два сусідні атоми че вуглецю з'єднані з В, феніл-(СУ,)-, в згаданому фенілі необов'язково два сусідні атоми вуглецю з'єднані з В, со В! являє собою лінійний 3-5-ч-ленний вуглеводневий компонент, який містить 0 або 1 ненасичений зв'язок та містить 0, 1 або 2 вуглецевих члени, які являють собою карбоніл, с с) Аго(СР8,)-, де Аг? являє собою 6-членний гетероарил, який містить вуглець як точку приєднання та який (со) містить 1 або 2 гетероатомних члени, які являють собою -М-, та необов'язково бензоконденсований або піридоконденсований, а) Аг(СВ8,)-, де Аг? являє собою 5-членний гетероарил, який містить вуглець як точку приєднання, та який « містить 1 гетероатомний член, вибраний з групи, яка містить О, 5, "МН або »МсС. далкіл, та який містить 0 або 70 1 додатковий гетероатомний член, який являє собою -М-, та необов'язково бензоконденсований або З с піридоконденсований, :з» е) Агб6(СсВ8,)-, де Аг99 являє собою феніл, який містить точку приєднання та конденсований з б--ленним гетероарилом, який містить 1 або 2 гетероатомних члени, які являють собою -М-, У Аг (СВ,)-, де Аг? являє собою феніл, який містить точку приєднання та конденсований з 5--ленним (о е| гетероарилом, який містить 1 гетероатомний член, вибраний з групи, що складається з 0, 5, »МН або »МС. далкілу, та який містить 0 або 1 додатковий гетероатомний член, який являє собою -М-, ді 9) Сі.далкілО- та НЗС. далкіл, (ее) де В! та В2 не є одночасно Н та, за винятком положень, де В? вказаний, кожний з а) до 9) заміщений 0, 1, -1 20 2 абоз в, КЯ незалежно вибраний з групи, яка містить С 4.лалкіл, гідрокси, фтор, хлор, бром, йод, трифторметил, Ще аміноС.іалкіл, С. .лалкіламіноС.і алкіл, ді-С-.лалкіламіноСі далкіл, НО-С. лалкіл, С. алкілО-С. залкіл, НзЗ-С. далкіл, С. лалкіле-С. далкіл, С. далкокси та С. далкіло-, КЗ незалежно вибраний з групи, яка містить водень, С 4алкіл, трифторметил, амінос. далкіл,С. далкіламіносС -далкіл, ді-С- лалкіламіноС.-далкіл, НО-С. далкіл, НЗ-С. далкіл, Сі-лалкіле-С. залкіл та феніл; ГФ) або, альтернативно, Ф В! та В? можуть бути взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, та вибрані з групи, яка містить ї) 10-окса-4-аза-трицикло|5.2.1.029)дец-4-ил, необов'язково моно- або дизаміщений Бе, 60 КР незалежно вибраний з групи, яка містить гідрокси, С 4.4алкіл, гідроксіС.і.далкіл, феніл, моно-, ди- або тригалоген заміщений феніл та гідроксифеніл, ії) 4-7--лпенне гетероциклічне кільце, згадане гетероциклічне кільце містить 0 або 1 додатковий гетероатомний член, відокремлений від азоту приєднання принаймні одним вуглецевим членом та вибраний з 0, 5, -М-, "МН або хМЕеР, яке містить 0, 1 або 2 ненасичених зв'язки та яке містить 0, 1 або 2 вуглецевих 65 члени, які є карбонілом, необов'язково містить один вуглецевий член, який утворює місток, та містить 0, 1 або 2 замісники КР,її) бензоконденсоване 4-7--ленне гетероциклічне кільце, згадане гетероциклічне кільце містить 0 або 1 додатковий гетероатомний член, відокремлений від азоту приєднання принаймні одним вуглецевим членом та вибраний з 0, 5, -М-, "МН або УМ, яке містить 0 або 1 додатковий ненасичений зв'язок та яке містить 0, 1 або 2 вуглецевих члени, які є карбонілом, містить 0, 1, 2 або З галогенових замісники тільки на бензольному кільці та містить 0, 1 або 2 замісники КР, їм) 4-7--ленне гетероциклічне кільце, згадане гетероциклічне кільце містить 0 або 1 додатковий гетероатомний член, відокремлений від азоту приєднання принаймні одним вуглецевим членом та вибраний з 0, 5, -М-, "МН або »МЕ, яке містить 0, 1 або 2 ненасичених зв'язки, яке містить 0, 1 або 2 вуглецевих члени, 70 які є карбонілом, та яке необов'язково містить один вуглецевий член, який утворює місток, гетероциклічне кільце конденсоване в двох сусідніх атомах вуглецю, які утворюють насичений зв'язок, або в сусідніх атомах вуглецю та азоту, які утворюють насичений зв'язок, з 4-7--ленним вуглеводневим кільцем, яке містить 0 або 1 можливо додатковий гетероатомний член, не в кільцевому сполученні, вибраний з О, 5, -М-, "МН або Ме, яке містить 0, 1 або 2 ненасичених зв'язки, яке містить 0, 1 або 2 вуглецевих члени, які є карбонілом, та яке 19 містить О, 1 або 2 замісники КР; м) 8-оксо-1,5,6,8-тетрагідро-2Н,4Н-1,5-метанопіридої1,2-а1(11,5)діазоцин-З-іл, який необов'язково містить 0, 1 або 2 замісники Ре, К? незалежно вибраний з групи, яка містить -С 4. валкіл, -Совалкеніл, -Сз єциклоалкіл, феніл, фураніл, тієніл, бензил, пірол-1-іл, -ОН, -ОС. валкіл, -ОСзвциклоалкіл, -Офеніл, -Обензил, -ЗН, -5С.4.валкіл, -БСз вциклоалкіл, -«Зфеніл, -Збензил, -СМ, -МО», -Щ(КУ)К- (де КУ та К- незалежно вибрані з Н, С..далкілу абоС. вциклоалкілС 1.4алкілу), -(С-0)С.4 далкіл, -ЗСЕз, галоген, -СЕз, -ОСЕз та -«СООС, далкіл, або, альтернативно, два сусідніх КЗ можуть бути взяті разом з вуглецями приєднання, утворюючи конденсоване кільце, та вибрані з групи, що містить феніл, піридил та піримідиніл; Га ВЕ? незалежно вибраний з групи, яка містить -С. далкіл та галоген; о та її енантіомерів, діастереомерів, гідратів, сольватів та фармацевтично прийнятних солей, ефірів та амідів.31. Спосіб лікування або попередження панкреатичної аденокарциноми, болю, порушень режиму харчування, гастроезофагеальної рефлюксної хвороби, гастродуоденальних виразок, рефлюксного езофагіту, тривоги, раку товстої кишки, виразкових хвороб, пухлин підшлункової залози, пухлин шлунку, стравоходу СМ Баррета, антральної С клітинної гіперплазії, перніціозної анемії та синдрому Золінгер-Елісона, який включає М введення ссавцю, який потребує такого лікування або попередження, ефективної дози сполуки формули (1): Го) ЩО) со в! де КИ сч Ка що | трг (ге) чн во. « М, с 40 о - з в якій В" та В? кожний незалежно вибраний з групи, яка містить а) НН, Сіуалкіл, СоУалкеніл, СоУалкініл, Сзциклоалкіл, Сзциклоалкеніл, бензоконденсований Го! С. /циклоалкіл, де точкою приєднання є атом вуглецю, сусідній з кільцевим з'єднанням, Сз 7циклоалкіло 4.7алкіл, з Б) нафтил-(Се,)-, бензоїлСо залкіл-(СТе,)-, феніл, в згаданому фенілі необов'язково два сусідні атоми вуглецю з'єднані з В, феніл-(Сте,)-, в згаданому фенілі необов'язково два сусідні атоми вуглецю з'єднані з В, со В! являє собою лінійний 3-5--ленний вуглеводневий компонент, який містить 0 або 1 ненасичений зв'язок та -І 50 містить 0, 1 або 2 вуглецевих члени, які являють собою карбоніл, с) Аго(СР8,)-, де Аг? являє собою 6-членний гетероарил, який містить вуглець як точку приєднання та який Іі» містить 1 або 2 гетероатомних члени, які являють собою -М-, та необов'язково бензоконденсований або піридоконденсований, а) Аго(СВ8,)-, де Аг? являє собою 5-членний гетероарил, який містить вуглець як точку приєднання, та який містить 1 гетероатомний член, вибраний з групи, яка містить О, 5, "МН або »МсС. далкіл, та який містить 0 або Ф) 1 додатковий гетероатомний член, який являє собою -М-, та необов'язково бензоконденсований або ко піридоконденсований, е) Агов (СВ8,)-, де Аг9б являє собою феніл, який містить точку приєднання та конденсований з б--ленним 60 гетероарилом, який містить 1 або 2 гетероатомних члени, які являють собою -М-, У Аго8(СВ,)-, де Аг? являє собою феніл, який містить точку приєднання та конденсований з 5-ч-ленним гетероарилом, який містить 1 гетероатомний член, вибраний з групи, що складається з 0, 5, »МН або »МС. далкілу, та який містить 0 або 1 додатковий гетероатомний член, який являє собою -М-, 9) Сі.далкілО- та НЗС. далкіл, б5 де В та В2 не є одночасно Н та, за винятком положень, де Б? вказаний, кожний з а) до 9) заміщений 0, 1,2 або З КУ, КЯ незалежно вибраний з групи, яка містить С 4.лалкіл, гідрокси, фтор, хлор, бром, йод, трифторметил, аміноС.іалкіл, С. .лалкіламіноС.і алкіл, ді-С-.лалкіламіноСі далкіл, НО-С. лалкіл, С. алкілО-С. залкіл, НЗ-С. далкіл, Сі далкіле-С. лалкіл, Сі. лалкокси та С. далкілз-, КЗ незалежно вибраний з групи, яка містить водень, С 4алкіл, трифторметил, амінос. далкіл,С. далкіламіносС і.далкіл, ді-С. «алкіламіносС. далкіл, НО-С. далкіл, НЗ-С. далкіл, Сі.лалкіле-С. залкіл та феніл; або, альтернативно, В" та В? можуть бути взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, та вибрані з групи, яка містить то ї) 10-окса-4-аза-трицикло|5.2.1.029)дец-4-ил, необов'язково моно- або дизаміщений Бе, КР незалежно вибраний з групи, яка містить гідрокси, С 4.4алкіл, гідроксіС.і.далкіл, феніл, моно-, ди- або тригалоген заміщений феніл та гідроксифеніл, ії) 4-7--лпенне гетероциклічне кільце, згадане гетероциклічне кільце містить 0 або 1 додатковий 75 гетероатомний член, відокремлений від азоту приєднання принаймні одним вуглецевим членом та вибраний з 0, 5, -М-, "МН або хМЕеР, яке містить 0, 1 або 2 ненасичених зв'язки та яке містить 0, 1 або 2 вуглецевих члени, які є карбонілом, необов'язково містить один вуглецевий член, який утворює місток, та містить 0, 1 або 2 замісники КР, її) бензоконденсоване 4-7--ленне гетероциклічне кільце, згадане гетероциклічне кільце містить 0 або 1 додатковий гетероатомний член, відокремлений від азоту приєднання принаймні одним вуглецевим членом та вибраний з 0, 5, -М-, "МН або УМ, яке містить 0 або 1 додатковий ненасичений зв'язок та яке містить 0, 1 або 2 вуглецевих члени, які є карбонілом, містить 0, 1, 2 або З галогенових замісники тільки на бензольному кільці та містить 0, 1 або 2 замісники КР, їм) 4-7--ленне гетероциклічне кільце, згадане гетероциклічне кільце містить 0 або 1 додатковий СМ гетероатомний член, відокремлений від азоту приєднання принаймні одним вуглецевим членом та вибраний з 0, о 5, -М-, "МН або »МЕ, яке містить 0, 1 або 2 ненасичених зв'язки, яке містить 0, 1 або 2 вуглецевих члени, які є карбонілом, та яке необов'язково містить один вуглецевий член, який утворює місток, гетероциклічне кільце конденсоване в двох сусідніх атомах вуглецю, які утворюють насичений зв'язок, або в сусідніх атомах вуглецю та азоту, які утворюють насичений зв'язок, з 4-7--ленним вуглеводневим кільцем, яке містить 0 або 1 с можливо додатковий гетероатомний член, не в кільцевому сполученні, вибраний з О, 5, -М-, "МН або Ме, м. яке містить 0, 1 або 2 ненасичених зв'язки, яке містить 0, 1 або 2 вуглецевих члени, які є карбонілом, та яке містить 0, 1 або 2 замісники КР; со м) 8-оксо-1,5,6,8-тетрагідро-2Н,4Н-1,5-метанопіридої1,2-а1(11,5)діазоцин-З-іл, який необов'язково містить с 0, 1 або 2 замісники Ре, со К? незалежно вибраний з групи, яка містить -С 4. валкіл, -Совалкеніл, -Сз єциклоалкіл, феніл, фураніл, тієніл, бензил, пірол-1-іл, -ОН, -ОС. валкіл, -ОСзвциклоалкіл, -Офеніл, -Обензил, -ЗН, -5С.4.валкіл, -БСз вциклоалкіл, -«Зфеніл, -Збензил, -СМ, -МО», -Щ(КУ)К- (де КУ та К- незалежно вибрані з Н, С..далкілу абоС. вциклоалкілС 1.4алкілу), -(С-0)С.4 далкіл, -ЗСЕз, галоген, -СЕз, -ОСЕз та -«СООС, далкіл, або, альтернативно, « два сусідніх КЗ можуть бути взяті разом з вуглецями приєднання, утворюючи конденсоване кільце, та вибрані з /-- с групи, що містить феніл, піридил та піримідиніл; "» ВЕ? незалежно вибраний з групи, яка містить -С. далкіл та галоген; " та її енантіомерів, діастереомерів, гідратів, сольватів та фармацевтично прийнятних солей, ефірів та амідів.32. Спосіб лікування або попередження панкреатичної аденокарциноми, болю, гастроезофагеальної рефлюксної хвороби, гастродуоденальних виразок, рефлюксного езофагіту, тривоги, раку товстої кишки, со виразкових хвороб, пухлин підшлункової залози та пухлин шлунку, який включає введення ссавцю, який т потребує такого лікування або попередження, ефективної дози сполуки формули (1): Го) ЩО) (сг) Г В -1 20 де МІ --( рег Ів» ех чн во. М, Ф) Рез ще М кі й в якій 60 В" та В? кожний незалежно вибраний з групи, яка містить а) НН, Сіуалкіл, СоУалкеніл, СоУалкініл, Сзциклоалкіл, Сзциклоалкеніл, бензоконденсований Су /циклоалкіл, де точкою приєднання є атом вуглецю, сусідній з кільцевим з'єднанням, Сз.7циклоалкілС 4.7алкіл, Б) нафтил-(Ст,)-, бензоїлСо залкіл-(СТе,)-, феніл, в згаданому фенілі необов'язково два сусідні атоми вуглецю з'єднані з В, феніл-(СУ,)-, в згаданому фенілі необов'язково два сусідні атоми вуглецю з'єднані з В, б5 В! являє собою лінійний 3-5-ч-ленний вуглеводневий компонент, який містить 0 або 1 ненасичений зв'язок та містить 0, 1 або 2 вуглецевих члени, які являють собою карбоніл, с) Аго(СР8,)-, де Аг? являє собою 6-членний гетероарил, який містить вуглець як точку приєднання та який містить 1 або 2 гетероатомних члени, які являють собою -М-, та необов'язково бензоконденсований або піридоконденсований, а) Аго(СВ8,)-, де Аг? являє собою 5-членний гетероарил, який містить вуглець як точку приєднання, та який містить 1 гетероатомний член, вибраний з групи, яка містить О, 5, "МН або МС. .далкіл, та який містить 0 або 1 додатковий гетероатомний член, який являє собою -М-, та необов'язково бензоконденсований або піридоконденсований, е) Агб6(СсВ8,)-, де Аг? являє собою феніл, який містить точку приєднання та конденсований з б--ленним гетероарилом, який містить 1 або 2 гетероатомних члени, які являють собою -М-, У Аго8(СВ,)-, де Аг? являє собою феніл, який містить точку приєднання та конденсований з 5-ч-ленним гетероарилом, який містить 1 гетероатомний член, вибраний з групи, що складається з 0, 5, »МН або »МС. далкілу, та який містить 0 або 1 додатковий гетероатомний член, який являє собою -М-, 9) Сі.далкілО- та НЗС. далкіл, де В! та В2 не є одночасно Н та, за винятком положень, де В? вказаний, кожний з а) до 9) заміщений 0, 1, 2 або З КУ, КТ незалежно вибраний з групи, яка містить С 4.4алкіл, гідрокси, фтор, хлор, бром, йод, трифторметил, аміноС.іалкіл, С. алкіламіноСі лалкіл, ді-Сі лалкіламіноС.- лалкіл, НО-С.залкіл, Сі лалкілО-С. далкіл, НзЗ-С. далкіл, С. лалкіле-С. далкіл, С. далкокси та С. далкіло-, КЗ незалежно вибраний з групи, яка містить водень, С 4алкіл, трифторметил, амінос. далкіл,С. далкіламіносС і далкіл, ді-Сі лалкіламіносС. далкіл, НО-С. далкіл, НЗ-С. далкіл, Сі далкіла-С далкіл та феніл; або, альтернативно, с 1 2 ! ! ! ! КЕ та К- можуть бути взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, та вибрані з групи, яка містить Го) ї) 10-окса-4-аза-трицикло|5.2.1.079)дец-4-ил, необов'язково моно- або дизаміщений Р, КР незалежно вибраний з групи, яка містить гідрокси, С 4.далкіл, гідроксіС- лалкіл, феніл, моно-, ди- або тригалоген заміщений феніл та гідроксифеніл, с зо ії) 4-7--лпенне гетероциклічне кільце, згадане гетероциклічне кільце містить 0 або 1 додатковий гетероатомний член, відокремлений від азоту приєднання принаймні одним вуглецевим членом та вибранийз О, Ге 5, -М-, "МН або »Мег, яке містить 0, 1 або 2 ненасичених зв'язки та яке містить 0, 1 або 2 вуглецевих с члени, які є карбонілом, необов'язково містить один вуглецевий член, який утворює місток, та містить 0, 1 або 2 замісники КР, с її) бензоконденсоване 4-7--ленне гетероциклічне кільце, згадане гетероциклічне кільце містить 0 або 1 со додатковий гетероатомний член, відокремлений від азоту приєднання принаймні одним вуглецевим членом та вибраний з 0, 5, -М-, "МН або хм, яке містить 0 або 1 додатковий ненасичений зв'язок та яке містить 0, 1 або 2 вуглецевих члени, які є карбонілом, містить 0, 1, 2 або З галогенових замісники тільки на бензольному « кільці та містить 0, 1 або 2 замісники КР, їм) 4-7--ленне гетероциклічне кільце, згадане гетероциклічне кільце містить 0 або 1 додатковий - с гетероатомний член, відокремлений від азоту приєднання принаймні одним вуглецевим членом та вибраний з 0, Із» 5, -Ме, "МН або хЖМЕг, яке містить 0, 1 або 2 ненасичених зв'язки, яке містить 0, 1 або 2 вуглецевих члени, які є карбонілом, та яке необов'язково містить один вуглецевий член, який утворює місток, гетероциклічне кільце конденсоване в двох сусідніх атомах вуглецю, які утворюють насичений зв'язок, або в сусідніх атомах вуглецю та азоту, які утворюють насичений зв'язок, з 4-7--ленним вуглеводневим кільцем, яке містить 0 або 1 со можливо додатковий гетероатомний член, не в кільцевому сполученні, вибраний з О, 5, -М-, "МН або Ме, Кз яке містить 0, 1 або 2 ненасичених зв'язки, яке містить 0, 1 або 2 вуглецевих члени, які є карбонілом, та яке містить 0, 1 або 2 замісники КР; со 50 м) 8-оксо-1,5,6,8-тетрагідро-2Н,4Н-1,5-метанопіридої1,2-а1(11,5)діазоцин-З-іл, який необов'язково містить -| О, 1 або 2 замісники Бе, Із Кк? незалежно вибраний з групи, яка містить -С 4.валкіл, -Совалкеніл, -Сз. вциклоалкіл, феніл, фураніл, тієніл, бензил, пірол-1-іл, -ОН, -ОСі валкіл, -ОСз вциклоалкіл, -Офеніл, -Обензил, -5Н, -ЗС.. валкіл, -5С» вциклоалкіл, -Зфеніл, -«Збензил, -СМ, -МО», -ЩКУК- (де КУ та К- незалежно вибрані з Н, С..лалкілу або 55 С. вциклоалкілС у далкілу), -(С-0)С. далкіл, -ЗСГз, галоген, -СЕз, -ОСЕРз та -СООС. далкіл, або, альтернативно, два сусідніх КЗ можуть бути взяті разом з вуглецями приєднання, утворюючи конденсоване кільце, та вибрані з о групи, що містить феніл, піридил та піримідиніл; ко В? незалежно вибраний з групи, яка містить -С. далкіл та галоген; та її енантіомерів, діастереомерів, гідратів, сольватів та фармацевтично прийнятних солей, ефірів та амідів. Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2008, М 10, 26.05.2008. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US45863803P | 2003-03-28 | 2003-03-28 | |
| PCT/US2004/009589 WO2005012275A2 (en) | 2003-03-28 | 2004-03-26 | Benzo [1, 2, 5] thiadiazole compounds as cck2 modulators |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA82872C2 true UA82872C2 (en) | 2008-05-26 |
Family
ID=34115280
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200509353A UA82872C2 (en) | 2003-03-28 | 2004-03-26 | Benzo [1,2,5] thiadiazole compounds |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7241759B2 (uk) |
| EP (1) | EP1675837A2 (uk) |
| JP (1) | JP2006528241A (uk) |
| KR (1) | KR20050119666A (uk) |
| CN (1) | CN1829704A (uk) |
| AU (1) | AU2004261547A1 (uk) |
| BR (1) | BRPI0408899A (uk) |
| CA (1) | CA2520546A1 (uk) |
| CO (1) | CO5700819A2 (uk) |
| CR (1) | CR8009A (uk) |
| EC (1) | ECSP056057A (uk) |
| IS (1) | IS8042A (uk) |
| MX (1) | MXPA05010484A (uk) |
| NO (1) | NO20055002L (uk) |
| NZ (1) | NZ542491A (uk) |
| RS (1) | RS20050733A (uk) |
| RU (1) | RU2005133206A (uk) |
| UA (1) | UA82872C2 (uk) |
| WO (1) | WO2005012275A2 (uk) |
| ZA (1) | ZA200508732B (uk) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005085188A2 (en) * | 2004-03-02 | 2005-09-15 | Compass Pharmaceuticals Llc | Compounds and methods for anti-tumor therapy |
| US7297816B2 (en) * | 2004-09-24 | 2007-11-20 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Sulfonamide compounds |
| US7599588B2 (en) * | 2005-11-22 | 2009-10-06 | Vascular Imaging Corporation | Optical imaging probe connector |
| EP1795198A1 (en) * | 2005-12-09 | 2007-06-13 | Hubrecht Laboratorium | Treatment of Barret's esophagus |
| WO2008124518A1 (en) * | 2007-04-03 | 2008-10-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Oxo-dihydroisoindole sulfonamide compounds as modulators of the cck2 receptor |
| EP2053052A1 (en) * | 2007-10-23 | 2009-04-29 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Process for the preparation of 6-substituted imidazo[2,1-b]thiazole-5-sulfonyl halide |
| JP5856052B2 (ja) | 2009-06-29 | 2016-02-09 | アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 治療化合物および組成物 |
| RU2532492C1 (ru) * | 2013-01-28 | 2014-11-10 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ эндоскопического лечения гастродуоденальных язв |
| RU2693484C1 (ru) | 2013-11-22 | 2019-07-03 | СиЭль БАЙОСАЕНСИЗ ЭлЭлСи | Антагонисты гастрина для лечения и профилактики остеопороза |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2703995B1 (fr) | 1993-04-16 | 1995-07-21 | Sanofi Elf | 5-acylamino 1,2,4-thiadiazoles, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
| AU721081B2 (en) | 1996-12-10 | 2000-06-22 | Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,5-benzodiazepine derivatives |
| HK1044449A1 (zh) * | 1999-06-24 | 2002-10-25 | Smithkline Beecham Corporation | 巨噬细胞清除剂受体拮抗剂 |
| GB0028702D0 (en) * | 2000-11-24 | 2001-01-10 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2002090353A1 (en) | 2001-05-07 | 2002-11-14 | Smithkline Beecham Corporation | Sulfonamides |
| ITTO20020674A1 (it) | 2002-07-26 | 2004-01-26 | Rotta Research Lab | Derivati antranilici ad attivita' anticolecistochininica (anti-cck-1), procedimento per la loro preparazione e loro uso farmaceutico |
-
2004
- 2004-03-26 BR BRPI0408899-9A patent/BRPI0408899A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-03-26 RS YUP-2005/0733A patent/RS20050733A/sr unknown
- 2004-03-26 UA UAA200509353A patent/UA82872C2/uk unknown
- 2004-03-26 EP EP04785868A patent/EP1675837A2/en not_active Withdrawn
- 2004-03-26 NZ NZ542491A patent/NZ542491A/en unknown
- 2004-03-26 MX MXPA05010484A patent/MXPA05010484A/es unknown
- 2004-03-26 RU RU2005133206/04A patent/RU2005133206A/ru not_active Application Discontinuation
- 2004-03-26 CN CNA2004800144708A patent/CN1829704A/zh active Pending
- 2004-03-26 CA CA002520546A patent/CA2520546A1/en not_active Abandoned
- 2004-03-26 WO PCT/US2004/009589 patent/WO2005012275A2/en not_active Ceased
- 2004-03-26 KR KR1020057018397A patent/KR20050119666A/ko not_active Withdrawn
- 2004-03-26 US US10/811,292 patent/US7241759B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-26 AU AU2004261547A patent/AU2004261547A1/en not_active Abandoned
- 2004-03-26 JP JP2006532352A patent/JP2006528241A/ja not_active Withdrawn
-
2005
- 2005-09-23 IS IS8042A patent/IS8042A/is unknown
- 2005-09-28 EC EC2005006057A patent/ECSP056057A/es unknown
- 2005-09-28 CR CR8009A patent/CR8009A/es unknown
- 2005-10-05 CO CO05100979A patent/CO5700819A2/es not_active Application Discontinuation
- 2005-10-27 ZA ZA200508732A patent/ZA200508732B/en unknown
- 2005-10-27 NO NO20055002A patent/NO20055002L/no not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-07-10 US US11/775,535 patent/US7550492B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2005133206A (ru) | 2006-05-10 |
| CA2520546A1 (en) | 2005-02-10 |
| ECSP056057A (es) | 2006-01-27 |
| US20070276016A1 (en) | 2007-11-29 |
| IS8042A (is) | 2005-09-23 |
| CN1829704A (zh) | 2006-09-06 |
| WO2005012275A3 (en) | 2006-05-11 |
| AU2004261547A1 (en) | 2005-02-10 |
| NZ542491A (en) | 2009-04-30 |
| CR8009A (es) | 2008-09-10 |
| US7241759B2 (en) | 2007-07-10 |
| ZA200508732B (en) | 2007-04-25 |
| EP1675837A2 (en) | 2006-07-05 |
| US7550492B2 (en) | 2009-06-23 |
| US20040224983A1 (en) | 2004-11-11 |
| KR20050119666A (ko) | 2005-12-21 |
| RS20050733A (sr) | 2007-06-04 |
| CO5700819A2 (es) | 2006-11-30 |
| NO20055002D0 (no) | 2005-10-27 |
| WO2005012275A2 (en) | 2005-02-10 |
| BRPI0408899A (pt) | 2006-04-18 |
| JP2006528241A (ja) | 2006-12-14 |
| NO20055002L (no) | 2005-12-14 |
| MXPA05010484A (es) | 2006-03-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1651621B1 (en) | 2- (quinoxalin-5-ylsulfonylamino) -benzamide compounds as cck2 modulators | |
| US7368444B2 (en) | N-carbamoyl nitrogen-containing fused ring compounds and drugs containing these compounds as the active ingredient | |
| US7550492B2 (en) | Benzo[1,2,5]thiadiazole compounds | |
| EA015516B1 (ru) | Ингибиторы 11-бета-гидроксистероид дегидрогеназы 1 | |
| TW201000460A (en) | Amide compound | |
| JP2002529464A (ja) | Ｙ５受容体拮抗薬としてのスピロインドリン類 | |
| EP0113782A1 (en) | Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses | |
| JP2502343B2 (ja) | 薬学的に活性な置換ベンズアミド | |
| EP0807110B1 (en) | Enterokinetic benzamide | |
| EP2261206A1 (en) | Indolinone compound | |
| JP2002522532A (ja) | カルシウム分解化合物 | |
| KR100286494B1 (ko) | 삼환성벤즈아제핀화합물 | |
| CN106749045A (zh) | 一种新型d‑氨基酸氧化酶抑制剂及其制法和应用 | |
| KR100382998B1 (ko) | 6-메톡시-1h-벤조트리아졸-5-카르복사미드유도체,그제조방법및그것을함유하는의약조성물 | |
| JPS6254308B2 (uk) | ||
| JP2007504263A (ja) | オキシトシン作働薬としてのピペラジン類 | |
| EA037040B1 (ru) | Асимметричные бензолсульфонилмочевины и их применение в качестве модуляторов рецептора грелина | |
| EP0198918A1 (en) | Bicyclic benzo-oxy heterocyclic ethers and thioethers as h 2?-receptors antagonists | |
| EP0199781A1 (en) | BICYCLIC BENZENOID ALKYLENE AMINO THIENO AD3,4-d BDISOTHIAZOLE ETHERS AND THIOETHERS, AND THEIR PHARMACEUTICAL USES | |
| EP0148201A1 (en) | Naphtalene aminoalkylene ethers and thioethers, and their pharma ceutical uses | |
| AU2862184A (en) | Naphthalene aminoalkylene ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses | |
| US20220194971A1 (en) | Sphingosine 1 phosphate receptor modulators | |
| HK1015787A (en) | Sulfonamide-substituted fused 7-membered ring compounds, their use as a medicament, and pharmaceutical preparations comprising them | |
| HK1218755B (zh) | 联苯衍生物及其制备方法 |