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HK1218755B - 联苯衍生物及其制备方法 - Google Patents

联苯衍生物及其制备方法 Download PDF

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HK1218755B
HK1218755B HK16106779.6A HK16106779A HK1218755B HK 1218755 B HK1218755 B HK 1218755B HK 16106779 A HK16106779 A HK 16106779A HK 1218755 B HK1218755 B HK 1218755B
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金舜会
任元彬
曺宗焕
崔善镐
朴正祥
金敉延
崔成鹤
李珉晶
赵康勋
Original Assignee
东亚St株式会社
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Description

联苯衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及新的毒蕈碱M3受体拮抗剂，并且更特别地涉及具有毒蕈碱 M3受体拮抗活性的新的联苯衍生物、其同分异构体、其药学上可接受的盐或其水合物，它们的制备方法，以及包含它们作为活性成分的药物组合物。
背景技术
在包括脑部和唾液腺在内的人体的所有部位中发现毒蕈碱受体。此类受体是G-蛋白偶联受体的成员，并且进一步被分成5个亚型(M1至M5)。在这些亚型中，在动物和人类的组织中普遍发现M1、M2和M3受体，并且已经阐明它们的药理学性质。毒蕈碱M1受体主要在大脑皮层中表达，并且涉及较高的认知功能的调节。M2受体主要在心脏和膀胱平滑肌中被发现，并且涉及心律的调节。已知的是，M3受体在许多周围组织中普遍表达，并且涉及胃肠道和尿道的刺激以及唾液分泌。M4和M5受体在脑部中被发现，并且M4受体主要涉及运动，但M5受体的作用仍不清楚。
通常，发现毒蕈碱受体拮抗剂可用于治疗多种疾病，例如慢性阻塞性肺病、哮喘、肠易激综合征、尿失禁、鼻炎、痉挛性结肠炎、慢性膀胱炎、阿尔兹海默病、老年痴呆、青光眼、精神分裂症、胃食管返流病、心律失常和多涎综合征(Invest.Drugs,1997,6(10),1395-1411,Drugs Future,1997, 22(2)135-137,Drugs Future,1996,21(11),1105-1108,DrugsFuture,1997,22 (7),733-737)。
同时，已知的是，在毒蕈碱受体中，M2和M3受体在人类膀胱中是主要的，并且发挥调节膀胱收缩的作用。M2受体以比M3受体大至少3倍的量存在于膀胱中，并且其通过β-受体发挥抑制膀胱松弛的作用，而非直接参与膀胱收缩。因此，M3受体似乎在膀胱收缩中发挥最重要的作用。因此，针对M3受体的选择性拮抗剂表现出针对毒蕈碱膀胱收缩的优异抑制作用，但抑制唾液分泌而导致口干。
因此，本发明人已经制备新的衍生物，所述衍生物通过它们与毒蕈碱 M3受体的选择性结合而可以呈现功能活性，并且具有最小的副作用，由此完成本发明。
发明内容
技术问题
本发明的一个目的是提供新的联苯衍生物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一目的是提供制备新的联苯衍生物或其药学上可接受的盐的方法。
本发明的又一目的是提供包含作为活性成分的新的联苯衍生物、其药学上可接受的盐或其水合物的毒蕈碱M3受体拮抗剂。
技术方案
本发明提供了新的联苯衍生物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了制备新的联苯衍生物或其药学上可接受的盐的方法。
本发明还提供了包含作为活性成分的新的联苯衍生物、其药学上可接受的盐或其水合物的毒蕈碱M3受体拮抗剂。
如本文所用，术语“烷基”表示直链或支链的烃基。例如，C1-C6烷基是具有1至6个碳原子的脂族烃，并且旨在包括所有甲基、乙基、丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、异戊基等。
如本文所用，术语“烷氧基”意指其中羟基的氢原子被烷基取代的基团。例如，C1-C6烷氧基旨在包括所有甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基、异戊氧基等。
新的联苯衍生物
本发明提供了新的由以下式1表示的联苯衍生物或其药学上可接受的盐：
[式1]
其中
R1为氢、卤素、羟基、取代或未取代的C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基；
R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素、取代或未取代的氨基、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、或 -C(O)R6；
R5为氢或C1-C6烷基；
n为0或1；并且
R6为氢或氨基。
在本发明的优选实施方案中，式1中的R1可以为氢或卤素；R2、R3和 R4可以各自独立地为氢、卤素或C1-C6烷基；并且R5可以为C1-C6烷基。
在本发明的另一优选实施方案中，式1中的R1可以为氢；R2、R3和 R4可以各自独立地为氢或卤素；R5可以为C1-C6烷基；并且n可以为0或1。
在本发明中，所述药学上可接受的盐优选地为与药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐。可以用于本发明的游离酸包括有机酸和无机酸。所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等，并且所述有机酸包括柠檬酸、乙酸、乳酸、马来酸、香豆酸、葡糖酸、甲磺酸、乙醇酸、琥珀酸、4-甲苯磺酸、三氟乙酸、半乳糖醛酸、双羟萘酸、谷氨酸、天冬氨酸等。
此外，式1的化合物或其药学上可接受的盐可以表现出多态性，并且还可以以溶剂合物(例如水合物等)的形式存在。此外，本发明的化合物还可以以个别立体异构体或立体异构体混合物的形式存在。
本发明还涉及选自以下化合物的新的联苯衍生物：
1)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(4'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
2)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3',5'-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
3)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3',4',5'-三氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
4)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
5)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
6)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯；
7)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
8)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
9)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3',5'-二氯-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
10)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(4'-三氟甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
11)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(4'-硝基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
12)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3'-三氟甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
13)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(4'-三氟甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
14)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基((3'-氟-4'-甲基)-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
15)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3'-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
16)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3'-乙氧基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
17)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3'-氯-5-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
18)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3',5-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
19)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(4',5-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
20)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3',5,5'-三氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
21)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(5-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
22)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(5-氟-3'-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
23)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(4-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
24)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3',4-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
25)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(4-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
26)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(5-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
27)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3'-氟-5-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
28)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(4'-氰基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
29)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3'-(3-羟丙基)-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
30)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
31)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(4'-(叔丁基)-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
32)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(2'-氨基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
33)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3'-氨基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
34)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(2'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
35)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(2'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
36)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(2'-羟基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
37)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3'-叔丁基-5'-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
38)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(4'-氟-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
39)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(4'-氨基-3'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
40)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3'-羟基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
41)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3'-氯-4’-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
42)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3',4',5-三氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
43)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3',4'-二氯-5-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
44)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3'-乙基-5-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
45)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(5-氟-3',5'-二甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
46)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3'-氨基-5-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
47)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
48)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(4'-氟-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
49)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3'-氟-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
50)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3',5'-二氟-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
51)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3'-氯-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
52)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3'-氯-5,5'-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
53)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3'-氯-4',5-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
54)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(4'-氯-3',5-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
55)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3',5'-二氯-5-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
56)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3',5'-二氯-4',5-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
57)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3'-氯-5-氟-5'-羟基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
58)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3'-氯-5-氟-4'-羟基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
59)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(5-氟-3',4'-二甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
60)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(5-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
61)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
62)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3',5'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
63)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3'-氯-5-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
64)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3',5'-二氯-5-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
65)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3'-氯-4'-氟-5-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
66)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
67)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(5-氯-3'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
68)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(5-氯-4'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
69)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(5-氯-3',5'-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
70)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3',5-二氯-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
71)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3',5,5'-三氯-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
72)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3',5-二氯-5'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
73)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3',5-二氯-4'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
74)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-氟-4'-甲酰基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
75)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3',5'-二氟-5-羟基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
76)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3',5'-二氯-5-羟基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
77)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3'-氯-4'-氟-5-羟基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
78)(R)-吡咯烷-3-基甲基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯；
79)(S)-吡咯烷-3-基甲基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯；
80)(R)-吡咯烷-3-基甲基(3',5'-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
81)(S)-吡咯烷-3-基甲基(3',5'-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
82)(S)-吡咯烷-3-基甲基(5-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
83)(S)-吡咯烷-3-基甲基(5-氟-3'-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
84)(R)-吡咯烷-3-基甲基(3',5,5'-三氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
85)(S)-吡咯烷-3-基甲基(3',5,5'-三氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
86)(R)-吡咯烷-3-基甲基(5-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
87)(R)-吡咯烷-3-基甲基(3'-氟-5-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
88)(S)-吡咯烷-2-基甲基(4'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
89)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯；
90)(S)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯；
91)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3',5'-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
92)(S)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3',5'-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
93)(S)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(5-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
94)(S)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(5-氟-3'-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
95)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3',5,5'-三氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
96)(S)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3',5,5'-三氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
97)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(5-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
98)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-氟-5-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
99)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(4'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
100)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
101)(S)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
102)(R)-(1-乙基吡咯烷-3-基)甲基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯；
103)(S)-(1-乙基吡咯烷-3-基)甲基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯；
104)(R)-(1-乙基吡咯烷-3-基)甲基(3'-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
105)(S)-(1-乙基吡咯烷-3-基)甲基(3'-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
106)(S)-(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯；
107)(S)-(1-异丁基吡咯烷-2-基)甲基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯；
108)(S)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3',5-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
109)(R)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯；
110)(R)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3'-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
111)(R)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(5-氟-3'-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
112)(S)-(1-异丙基吡咯烷-2-基)甲基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯；
113)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
114)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(4'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
115)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3',4'-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
116)(S)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
117)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
118)(S)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
119)(S)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3',5'-二氯-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
120)(S)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-氯-5'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
121)(S)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-氯-4'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
122)(S)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(5-氟-3',5'-二甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
123)(S)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-氯-5-氟-5'-羟基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
124)(S)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(4',5-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
125)(S)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-氯-5-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
126)(S)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3',5'-二氯-5-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
127)(S)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(4'-氯-5-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
128)(S)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3',4'-二氯-5-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
129)(S)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-氯-5,5'-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
130)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3',4'-二氯-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
131)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3',5'-二氯-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
132)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-氯-5'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
133)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(5-氟-3'-氨基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
134)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-氯-5-氟-5'-羟基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
135)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3',5'-二氯-5-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
136)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-氯-4'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
137)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-羟基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
138)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-氯-5'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
139)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-氯-5-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
140)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-氯-5-氟-5'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
141)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(4',5-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
142)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-氯-5,5'-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
143)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-氯-4',5-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
144)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(2',5-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
145)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3',5-二氯-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
146)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3',5-二氯-4'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
147)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-氯-4'-氟-5-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
148)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3'-氯-5'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
149)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3'-氯-4'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
150)(R)-(1-乙基吡咯烷-3-基)甲基(3'-氯-4'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
151)(R)-(1-异丙基吡咯烷-3-基)甲基(3'-氯-4'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
152)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-(羟甲基)-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
153)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-氨基甲酰基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
154)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-氨基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
155)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-氰基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
156)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(2'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
157)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
158)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(2',3'-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
159)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-氯-6'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
160)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
161)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3',5'-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
162)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3',4'-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
163)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(2',4',5'-三氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
164)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
165)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
166)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3',4'-二氯-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
167)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(2',4'-二氯-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
168)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3'-羟基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
169)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3'-氰基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
170)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3'-氨基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
171)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3',4',5-三氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
172)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3',5,5'-三氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
173)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(2',4',5,5'-四氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
174)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3'-氯-5-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
175)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(4'-氯-5-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
176)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(2',4'-二氯-5-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
177)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3',4'-二氯-5-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
178)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3'-氰基-5-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
179)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3'-羟基-5-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
180)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(5-氟-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
181)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3'-氯-4,4',5-三氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
182)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-氯-4,5-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
183)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
184)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(2',3'-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
185)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(2',6'-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
186)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(5'-氯-2'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
187)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(2'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
188)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
189)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(2',3'-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
190)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3'-氯-6'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
191)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3',5'-二甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
192)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(5-氟-3'-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
193)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(5-氟-3',5'-二甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
194)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3',5-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
195)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-氯-5-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
196)(R)-(1-乙基吡咯烷-3-基)甲基(3'-氯-4',5-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
197)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯；
198)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(4'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
199)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3'-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
200)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(5-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
201)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(5-氟-3'-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
202)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3',5-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
203)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(4',5-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
204)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(4-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
205)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3',4-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
206)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(5-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
207)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3'-氟-5-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
208)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(5-氟-3',5'-二甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
209)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(4'-(叔丁基)-5-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
210)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3'-氯-5,5'-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
211)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3'-氯-4',5-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
212)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(4'-氯-3',5-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
213)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3'-氨基-5-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
214)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(2',5-二氟-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
215)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3'-氯-5-氟-5'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
216)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3'-氯-5-氟-5'-羟基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
217)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3'-氯-5-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
218)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(5-氟-2',4'-双(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
219)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3'-乙氧基-5-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
220)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(5-氟-3',4'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
221)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(5-氟-3',5'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
222)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(5-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
223)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
224)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3'-氯-5-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
225)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3',4'-二氯-5-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；以及
226)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3',5'-二氯-5-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯。
制备新的联苯衍生物的方法
本发明提供了制备式1的化合物或其药学上可接受的盐的方法(制备方法1至4)。
制备方法1
本发明的制备式1的化合物或其药学上可接受的盐的方法可以包括在氨基甲酸酯合成试剂的存在下使以下式2的化合物与以下式3的化合物反应的步骤：
[式2]
[式3]
其中R1至R5和n与式1中所定义的相同。
所述氨基甲酸酯合成试剂优选包括叠氮化合物。特别地，用于本发明的氨基甲酸酯合成试剂可以为二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)和三乙胺的混合物，丙基膦酸酐(T3P)、三甲基甲硅烷基叠氮化物(TMSN3)和三乙胺的混合物，叠氮化钠(NaN3)、四丁基溴化铵和三氟甲磺酸锌(II)的混合物等。
此外，所述氨基甲酸酯合成反应可以在100℃至120℃的温度下进行4 小时至12小时。
制备方法2
此外，本发明的制备式1的化合物或其药学上可接受的盐的方法可以包括以下步骤：在氨基甲酸酯合成试剂的存在下使以下式2的化合物与以下式3a的化合物反应以制备以下式4的化合物；从式4的化合物脱除胺保护基以制备以下式1a的化合物；以及将R5取代基引入式1a的化合物：
[式2]
[式3a]
[式4]
[式1a]
其中R1至R4和n与式1中所定义的相同；并且PG1为胺保护基，其可以选自Boc(叔丁氧羰基)、苄基、叔丁基、PMB(4-甲氧基苄基)、Fmoc(芴基甲氧羰基)、Ts(甲苯磺酰基)、MOM(甲氧基甲基)、THP(四氢吡喃基)、 TBDMS(叔丁基二甲基甲硅烷基)和TBDPS(叔丁基二苯基甲硅烷基)。
氨基甲酸酯合成试剂和反应条件与上文对制备方法1所描述的相同。
此外，可以在脱除胺保护基的反应中使用钯-碳(Pd-C)；强酸如三氟乙酸、硫酸、氢溴酸等；或碱如哌啶；硝酸铈(IV)铵；四正丁基氟化铵等。该反应可以在室温下进行3小时至12小时。
此外，引入R5取代基的反应可以使用甲醛溶液、乙酸和锌来进行，或者可以使用烷基卤化物、碳酸钾、碘化钾或三乙胺来进行。水或二甲基甲酰胺可以用作溶剂。该反应可以在室温至120℃下进行5小时至12小时。
同时，式2的化合物可以通过包括以下步骤的方法来制备：在酸的存在下使以下式5的化合物反应以制备以下式6的化合物，该式6的化合物具有引入其中的羧酸保护基；使式6的化合物与以下式7的化合物偶联以制备以下式8的化合物；以及在碱的存在下使式8的化合物去酯化：
[式5]
[式6]
[式7]
[式8]
其中R1至R5和n与式1中所定义的相同；X为卤素；并且PG2为保护基，其可以选自C1-C4烷基、苄基、PMB(4-甲氧基苄基)、THP(四氢吡喃基)、TBDMS(叔丁基二甲基甲硅烷基)和TBDPS(叔丁基二苯基甲硅烷基)。
在引入羧酸保护基的反应中，亚硫酰氯或硫酸优选用作酸，并且乙醇或甲醇可以用作溶剂。该反应可以在80℃至100℃的温度下进行4小时至 24小时。
此外，用于偶联反应的碱优选地选自碳酸钾和碳酸钠。用于偶联反应的催化剂可以为四(三苯基膦)钯或二氯双(三苯基膦)钯，并且用于偶联反应的溶剂可以为甲苯、甲苯和乙醇的混合物、乙醇和水的混合物、乙腈和水的混合物等。此外，该偶联反应可以在100℃至120℃的温度下进行10分钟至12小时。
此外，用于去酯化反应的碱优选地选自氢氧化钠和氢氧化钾，并且用于去酯化反应的溶剂可以为乙醇或者乙醇和水的混合物。该去酯化反应可以在100℃至120℃的温度下进行2小时至12小时。
制备方法3
此外，本发明的制备式1的化合物或其药学上可接受的盐的方法可以包括以下步骤：在氨基甲酸酯合成试剂的存在下使以下式5的化合物与以下式3的化合物反应以制备以下式9的化合物；以及使以下式7的化合物与式9的化合物偶联：
[式5]
[式3]
[式9]
[式7]
其中R1至R5和n与式1中所定义的相同；并且X为卤素。
氨基甲酸酯合成试剂和反应条件与上文对制备方法1所描述的相同。
此外，偶联反应试剂和反应条件与上文对制备方法2所描述的相同。
制备方法4
此外，本发明的制备式1的化合物或其药学上可接受的盐的方法可以包括以下步骤：在氨基甲酸酯合成制剂的存在下使以下式5的化合物与以下式3a的化合物反应以制备以下式9a的化合物；使式9a的化合物脱保护以获得以下式9b的化合物；将R5取代基引入式9b的化合物以制备以下式 9的化合物；以及使以下式7的化合物与式9的化合物偶联：
[式5]
[式3a]
[式9a]
[式9b]
[式9]
[式7]
其中R1至R5和n与式1中所定义的相同；X为卤素；并且PG1与制备方法2中所定义的相同。
氨基甲酸酯合成试剂和反应条件与上文对制备方法1所描述的相同。
此外，脱保护反应、引入R5取代基的反应和偶联反应如上文对制备方法2所述。
包含新的联苯衍生物的药物组合物
本发明提供了包含作为活性成分的式1的化合物、其同分异构体、其药学上可接受的盐或其水合物的毒蕈碱M3受体拮抗剂。
在本发明中，毒蕈碱M3受体拮抗剂可以为用于预防或治疗疾病的组合物，所述疾病选自慢性阻塞性肺病、哮喘、肠易激综合征、尿失禁、鼻炎、痉挛性结肠炎、慢性膀胱炎、阿尔兹海默病、老年痴呆、青光眼、精神分裂症、胃食管返流病、心律失常和多涎综合征。
在本发明中，除了式1的化合物或其药学上可接受的盐外，所述毒蕈碱M3受体拮抗剂可以还包含一种或多种表现出与式1的化合物或其药学上可接受的盐相同或相似功能的活性成分。
为了给药，本发明的组合物可以还包含至少一种药学上可接受的载体。用于本发明的组合物的药学上可接受的载体可以为生理盐水、无菌水、林格溶液、缓冲盐水、葡萄糖溶液、麦芽糖糊精溶液、甘油、乙醇，或者其一种或多种的混合物。若需要，可以向本发明的组合物添加其它常规添加剂，例如抗氧化剂、缓冲剂或抑菌剂。此外，可以向该组合物进一步添加稀释剂、分散剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂以配制可注射制剂(例如水溶液剂、混悬剂或乳剂)、丸剂、胶囊剂、颗粒剂或片剂。此外，可以根据具体疾病或组合物的组分，使用本领域已知的适当方法或Remington’s Pharmaceutical Science,Merck PublishingCompany,Easton PA中描述的方法来优选地配制本发明的组合物。
此外，当本发明的毒蕈碱M3受体拮抗剂用于口服给药时，基于M3 受体拮抗剂的总重量，可以以1重量％至95重量％、优选1重量％至70重量％的量包含式1的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的药物组合物可以口服给药，或者可以以可注射溶液剂、栓剂、经皮药剂、吸入药剂或膀胱内药剂的形式肠胃外给药。
本发明还提供了治疗或缓解与对毒蕈碱M3受体的活性相关的疾病的方法，所述方法包括向需要毒蕈碱M3受体拮抗活性的包括人类在内的动物给药包含作为活性成分的式1的化合物或其药学上可接受的盐的毒蕈碱M3 受体拮抗剂。
本发明的毒蕈碱M3受体拮抗剂可以单独使用，或者与外科手术、激素疗法、药物疗法和生物反应调节剂组合使用，从而预防或治疗与对毒蕈碱 M3受体的活性相关的疾病。
预防或治疗毒蕈碱M3受体相关性疾病的方法
本发明还提供了预防或治疗毒蕈碱M3受体相关性疾病的方法，所述毒蕈碱M3受体相关性疾病例如选自慢性阻塞性肺病、哮喘、肠易激综合征、尿失禁、鼻炎、痉挛性结肠炎、慢性膀胱炎、阿尔兹海默病、老年痴呆、青光眼、精神分裂症、胃食管返流病、心律失常和多涎综合征的疾病，所述方法包括向有此需要的个体给药包含作为活性成分的式1的化合物、其同分异构体、其药学上可接受的盐或其水合物的组合物。
用于本发明的预防或治疗方法的组合物包括本文所述的药物组合物。
此外，需要本发明的预防或治疗方法的个体包括哺乳动物，特别是人类。
有益效果
本发明的联苯衍生物具有对毒蕈碱M3受体的亲和性和选择性，以及较低的毒性。因此，这些联苯衍生物可以用作预防或治疗涉及毒蕈碱M3受体的多种疾病的药剂，所述多种疾病特别是泌尿系统疾病如遗尿症、神经性尿频、神经原性膀胱、不稳定膀胱、慢性膀胱炎、膀胱痉挛、尿失禁或尿频，呼吸系统疾病如慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、哮喘或鼻炎，以及消化道疾病如肠道易激综合征、痉挛性结肠炎或憩室炎。
特别地，因为本发明的联苯衍生物具有对存在于平滑肌、腺体组织等的毒蕈碱M2受体和毒蕈碱M3受体的高选择性，因此这些联苯衍生物是具有更少副作用的M3受体拮抗剂，并且因此作为用于预防或治疗尿失禁、尿频、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、鼻炎等的药剂是非常有用的。
实施例
参考随附的合成例、实施例和实验例，会在下文更完整地描述本发明。然而，本发明的实施例可以以多种形式改变，并且本发明的范围不应解释为限于以下实施例。提供本发明的实施例以使本领域技术人员可以充分地理解本发明。
此外，除非另外指出，下文所规定的试剂购自Aldrich Korea,Acros, Lancaster,TCI。本文所用的1H NMR是Varian 400MHz，并且本文所用的微波炉是Anton Paar公司的Monowave 300。
[合成例1]4'-氟-[1,1'-联苯]-2-羧酸的合成
[步骤1]2-溴苯甲酸乙酯的合成
将2-溴苯甲酸(5g,24.87mmol)溶解于乙醇(100mL)中。向其添加硫酸 (5mL)并且在回流下搅拌24小时。在终止反应之后，将反应物冷却至室温。通过在减压下浓缩反应物来去除溶剂，并且用水和乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化以制备题述化合物(4.9g,86％)。
[步骤2]4’-氟-[1,1’-联苯]-2-羧酸乙酯的合成
将步骤1中制备的2-溴苯甲酸乙酯(1g,4.37mmol)溶解在甲苯(20mL)和乙醇(4mL)的混合溶液中，然后向其添加4-氟苯基硼酸(672mg,4.80mmol)、碳酸钾(1.21g,8.73mmol)和四(三苯基膦)钯(504mg,0.44mmol)。将反应物在 100℃下搅拌6小时，冷却至室温，并且通过硅藻土过滤。通过在减压下浓缩反应物来去除溶剂。将其用水和乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化以制备题述化合物(948mg,89％)。
[步骤3]4’-氟-[1,1’-联苯]-2-羧酸的合成
将在步骤2中制备的4’-氟-[1,1’-联苯]-2-羧酸乙酯(948mg,3.33mmol)溶解在乙醇(20mL)中。向其添加2N-氢氧化钠溶液(5.82mL,11.64mmol)，并且在回流下搅拌12小时。将反应物冷却至室温。通过在减压下浓缩反应物来去除溶剂。将其用1N-盐酸和二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩以制备题述化合物(747mg,89％)。
[合成例2至15]
使用作为原料的2-溴苯甲酸以及表1中的反应物质，以与合成例1相同的方式制备合成例2至15的化合物。
[表1]合成例1至15
合成例 化学名称 反应物质
1 4’-氟-[1,1’-联苯]-2-羧酸 4-氟苯基硼酸
2 3',5'-二氟-[1,1'-联苯]-2-羧酸 3,5-二氟苯基硼酸
3 3',4',5'-三氟-[1,1'-联苯]-2-羧酸 3,4,5-三氟苯基硼酸
4 3'-氟-[1,1'-联苯]-2-羧酸 3-氟苯基硼酸
5 4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-羧酸 4-甲氧基苯基硼酸
6 4'-氯-[1,1'-联苯]-2-羧酸 4-氯苯基硼酸
7 3'-氯-[1,1'-联苯]-2-羧酸 3-氯苯基硼酸
8 3',5'-二氯-[1,1'-联苯]-2-羧酸 3,5-二氯苯基硼酸
9 4'-三氟甲氧基-[1,1'-联苯]-2-羧酸 4-三氟甲氧基苯基硼酸
10 4'-硝基-[1,1'-联苯]-2-羧酸 4-硝基苯基硼酸
11 3'-三氟甲基-[1,1'-联苯]-2-羧酸 3-三氟甲基苯基硼酸
12 4'-三氟甲基-[1,1'-联苯]-2-羧酸 4-三氟甲基苯基硼酸
13 3'-氟-4'-甲基-[1,1'-联苯]-2-羧酸 3-氟-4-甲基苯基硼酸
14 3'-甲基-[1,1'-联苯]-2-羧酸 3-甲基苯基硼酸
15 3'-乙氧基-[1,1'-联苯]-2-羧酸 3-乙氧基苯基硼酸
[合成例16]3’-氯-5-氟-[1,1’-联苯]-2-羧酸的合成
[步骤1]2-溴-4-氟苯甲酸乙酯
将2-溴-4-氟苯甲酸(2.37g,10.82mmol)溶解于乙醇(100mL)中。向其添加亚硫酰氯(1.57mL,21.64mmol)并且在回流下搅拌24小时。在终止反应之后，将反应物冷却至室温。通过在减压下浓缩反应物来去除溶剂。将其用水和乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化以制备题述化合物(2.29g,87％)。
[步骤2]3’-氯-5-氟-[1,1’-联苯]-2-羧酸乙酯的合成
将在步骤1中制备的2-溴-4-氟苯甲酸乙酯(1.1g,4.47mmol)溶解在甲苯 (20mL)中。向其添加3-氯苯基硼酸(766mg,4.90mmol)、碳酸钾(1.23g, 8.90mmol)和四(三苯基膦)钯(520mg,0.44mmol)。将反应物在100℃下搅拌6 小时，并且冷却至室温。将其通过硅藻土过滤，并且通过在减压下浓缩反应物来去除溶剂。将其用水和乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化以制备题述化合物(850mg,69％)。
[步骤3]3’-氯-5-氟-[1,1’-联苯]-2-羧酸
将在步骤2中制备的3’-氯-5-氟-[1,1’-联苯]-2-羧酸乙酯(850mg, 3.05mmol)溶解在乙醇(20mL)中。向其添加2N-氢氧化钠溶液(4.57mL, 9.15mmol)，并且在回流下搅拌12小时。将反应物冷却至室温。通过在减压下浓缩反应物来去除溶剂，并且用1N-盐酸和二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩以制备题述化合物(650mg,85％)。
[合成例17至26]
使用表2中的原料和反应物质，以与合成例16相同的方式制备合成例 17至26的化合物。
[表2]合成例16至26
[合成例A]2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(2-碘苯基)氨基甲酸酯的合成
将2-碘苯甲酸(1g,4.03mmol)溶解在甲苯(50mL)中。向其添加联苯磷酰基叠氮化物(1.04mL,4.84mmol)和三乙胺(566uL,4.03mmol)。将其在室温下搅拌30分钟，然后在回流下搅拌1小时。将反应物冷却至室温。向其添加2-(2-羟乙基)-1-甲基吡咯烷(651uL,4.84mmol)，并在回流下搅拌12小时。将反应物冷却至室温。通过在减压下浓缩反应物来去除溶剂，并且将其用水和乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化以制备题述化合物(1.16g,77％)。
[合成例B至E]
使用表3中的原料替代2-碘苯甲酸，以与合成例A相同的方式制备合成例B至E的化合物。
[表3]合成例A至E
[合成例F](R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(2-溴苯基)氨基甲酸酯的合成
[步骤1](R)-3-((((2-溴苯基)氨基甲酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的 合成
将2-溴苯甲酸(4.5g,22.4mmol)溶解在甲苯(100mL)中，并且向其添加联苯磷酰基叠氮化物(5.8mL,26.9mmol)和三乙胺(3.15mL,22.4mmol)。将其在室温下搅拌30分钟，然后在回流下搅拌1小时。将反应物冷却至室温，向其添加(R)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(5.41g,26.9mmol)，并且在回流下搅拌12小时。将反应物冷却至室温。通过在减压下浓缩反应物来去除溶剂。将其用水和二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化以制备题述化合物(8.1g,91％)。
[步骤2]((R)-吡咯烷-3-基甲基(2-溴苯基)氨基甲酸酯的合成
将在步骤1中制备的(R)-3-((((2-溴苯基)氨基甲酰基)氧基)甲基)吡咯烷 -1-羧酸叔丁酯(8.1g,20.29mmol)溶解在二氯甲烷(100mL)中。向其添加三氟乙酸(50mL)，并且在室温下搅拌2小时。通过在减压下浓缩反应物来去除溶剂，并且将其用2N-氢氧化钠溶液和二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化以制备题述化合物 (3.94g,65％)。
[步骤3](R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(2-溴苯基)氨基甲酸酯的合成
将在步骤2中制备的(R)-吡咯烷-3-基甲基(2-溴苯基)氨基甲酸酯 (3.94g,13.13mmol)溶解在水(100mL)中。向其依次添加乙酸(5mL)、甲醛溶液(15mL)和锌粉(1.5g)，并且在室温下搅拌12小时。将反应物过滤，用2N- 氢氧化钠溶液中和，并且用水和二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化以制备题述化合物(3.06g, 75％)。
[合成例G至L]
使用表4中的原料和反应物质，以与合成例F相同的方式制备合成例 G至L的化合物。
[表4]合成例F至L
[合成例M](S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(2-溴苯基)氨基甲酸酯的合成
将2-溴苯甲酸(2g,9.95mmol)溶解在甲苯(75mL)中，然后向其添加联苯磷酰基叠氮化物(2.57mL,11.94mmol)和三乙胺(1.4mL,9.95mmol)。将其在室温下搅拌30分钟，然后在回流下搅拌1小时。将反应物冷却至室温。向其添加(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(1.42mL,11.94mmol)，并且在回流下搅拌4 小时。将反应物冷却至室温。通过在减压下浓缩反应物来去除溶剂。将其用水和二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化以制备题述化合物(1.4g,45％)。
[合成例N至P]
使用表5中的原料和反应物质，以与合成例M相同的方式制备合成例N至P的化合物。
[表5]合成例M至P
实施例
[表6]实施例化合物
[实施例1]2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(4'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯 的合成
将4’-氟-[1,1’-联苯]-2-羧酸(747mg,3.46mmol)(合成例1)溶解在甲苯 (20mL)中，然后向其添加联苯磷酰基叠氮化物(958uL,4.15mmol)和三乙胺 (486uL,3.46mmol)。将其在室温下搅拌30分钟，然后在回流下再搅拌1小时。将反应物冷却至室温。向其添加2-(2-羟乙基)-1-甲基吡咯烷(558uL, 4.15mmol)，并在回流下搅拌12小时。将反应物冷却至室温。通过在减压下浓缩来去除溶剂，然后将其用水和乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化以制备题述化合物 (280mg,24％)。
[实施例2至16]
使用表7中的原料替代4’-氟-[1,1’-联苯]-2-羧酸(747mg,3.46mmol)(合成例1),以与实施例1相同的方式制备实施例2至16的化合物。
[表7]实施例2至16
[实施例17]2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3'-氯-5-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基 甲酸酯的合成
将3’-氯-5-氟-[1,1’-联苯]-2-羧酸(300mg,1.20mmol)(合成例16)溶解在甲苯(20mL)中，然后向其添加联苯磷酰基叠氮化物(310uL,1.44mmol)和三乙胺(202uL,1.44mmol)。将其在室温下搅拌30分钟，然后在回流下再搅拌 1小时。将反应物冷却至室温。向其添加2-(2-羟乙基)-1-甲基吡咯烷(194uL, 1.44mmol)，然后在回流下搅拌12小时。将反应物冷却至室温。通过在减压下浓缩来去除溶剂，然后将其用水和乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化以制备题述化合物(93mg,21％)。
[实施例18至27]
使用表8中的原料替代3’-氯-5-氟-[1,1’-联苯]-2-羧酸(300mg,1.20mmol) (合成例16)，以与实施例17相同的方式制备实施例18至27的化合物。
[表8]实施例18至27
[实施例28]2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(4'-氰基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸 酯的合成
将2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(2-碘苯基)氨基甲酸酯(600mg, 1.6mmol)(合成例A)溶解在甲苯(20mL)和乙醇(4mL)的混合溶液中。向其添加4-氰基苯基硼酸(259mg,1.76mmol)、碳酸钾(442mg,3.2mmol)和四(三苯基膦)钯(370mg,0.32mmol)。将反应物在110℃下搅拌12小时，并且冷却至室温。将其通过硅藻土过滤，并且通过在减压下浓缩来去除溶剂。将其用水和乙酸乙酯萃取，然后将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化以制备题述化合物(193mg,35％)。
[实施例29至32]
使用作为原料的合成例A的2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(2-碘苯基)氨基甲酸酯以及表9中的反应物质，以与实施例28相同的方式制备实施例29 至32的化合物。
[表9]实施例29至32
[实施例33]2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3'-氨基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸 酯的合成
将2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(2-碘苯基)氨基甲酸酯(1.36g, 3.63mmol)(合成例A)溶解在乙腈(15mL)和水(15mL)的混合溶液中。向其添加3-氨基苯基硼酸(995mg,7.26mmol)、碳酸钠(772mg,7.26mmol)和二氯双 (三苯基膦)钯(127mg,0.18mmol)。将反应物在微波炉中于110℃下搅拌10 分钟，并且冷却至室温。将其通过硅藻土过滤，并且通过在减压下浓缩来去除溶剂。将其用水和乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化以制备题述化合物(192mg,16％)。
[实施例34至41]
使用作为原料的合成例A的2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(2-碘苯基)氨基甲酸酯以及表10中的反应物质，以与实施例33相同的方式制备实施例 34至41的化合物。
[表10]实施例34至41
[实施例42]2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3',4',5-三氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨 基甲酸酯的合成
将2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(2-溴-4-氟苯基)氨基甲酸酯(400mg, 1.16mmol)(合成例B)溶解在甲苯(20mL)中。向其添加3,4-氟苯基二硼酸 (280mg,1.74mmol)、碳酸钾(321mg,2.32mmol)和四(三苯基膦)钯(140mg, 0.12mmol)。将反应物在120℃下搅拌12小时，并且冷却至室温。将其通过硅藻土过滤，并且通过在减压下浓缩来去除溶剂。将其用水和乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化以制备题述化合物(15mg,3％)。
[实施例43至46]
使用作为原料的合成例B的2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(2-溴-4-氟苯基) 氨基甲酸酯以及表11中的反应物质，以与实施例42相同的方式制备实施例43至46的化合物。
[表11]实施例43至46
[实施例47至51]
使用作为原料的合成例C的2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸酯替代合成例B的2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(2-溴-4- 氟苯基)氨基甲酸酯并使用表12中的反应物质，以与实施例42相同的方式制备实施例47至51的化合物。
[表12]实施例47至51
[实施例52]2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3'-氯-5,5'-二氟-[1,1'-联苯]-2-基) 氨基甲酸酯的合成
将2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(2-溴-4-氟苯基)氨基甲酸酯(300mg, 0.87mmol)(合成例B)溶解在乙腈(10mL)和水(10mL)的混合溶液中。向其添加(3-氯-5-氟苯基)硼酸(303mg,1.74mmol)、碳酸钠(184mg,1.74mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(31mg,0.04mmol)。将反应物在微波炉中于110℃下搅拌10 分钟，并且冷却至室温。将其通过硅藻土过滤，并且通过在减压下浓缩来去除溶剂。将其用水和乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化以制备题述化合物(51mg,15％)。
[实施例53至59]
使用作为原料的合成例B的2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(2-溴-4-氟苯基) 氨基甲酸酯以及表13中的反应物质，以与实施例52相同的方式制备实施例53至59的化合物。
[表13]实施例53至59
[实施例60至65]
使用合成例D的2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(2-溴-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯替代合成例B的2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(2-溴-4-氟苯基)氨基甲酸酯并使用表14中的反应物质，以与实施例52相同的方式制备实施例60 至65的化合物。
[表14]实施例60至65
[实施例66至73]
使用作为原料的合成例E的2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(2-溴-4-氯苯基) 氨基甲酸酯替代合成例B的2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(2-溴-4-氟苯基)氨基甲酸酯并使用表15中的反应物质，以与实施例52相同的方式制备实施例66至73的化合物。
[表15]实施例66至73
[实施例74](R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-氟-4'-甲酰基-[1,1'-联苯]-2- 基)氨基甲酸酯的合成
使用(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(2-溴苯基)氨基甲酸酯(220mg, 0.70mmol)(合成例F)和3-氟-4-甲酰基苯基硼酸(237mg,1.41mmol)作为原料，以与实施例52相同的方式制备题述化合物(124mg,50％)。
[实施例75]2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3',5'-二氟-5-羟基-[1,1'-联苯]-2- 基)氨基甲酸酯的合成
将2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3',5'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯(130mg,0.33mmol)(实施例62)溶解在二氯甲烷(10mL)中。向其添加三氯化硼溶液(1.0M二氯甲烷,0.99ml,0.99mmol)，并在室温下搅拌2小时。在终止反应之后，将反应物用水和二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化以制备题述化合物(68mg,55％)。
[实施例76]2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3',5'-二氯-5-羟基-[1,1'-联苯]-2- 基)氨基甲酸酯的合成
使用2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3',5'-二氯-5-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯(90mg,0.21mmol)(实施例64)来替代实施例62，以与实施例75 相同的方式制备题述化合物(10mg,12％)。
[实施例77]2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3'-氯-4'-氟-5-羟基-[1,1'-联苯]-2- 基)氨基甲酸酯的合成
使用2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3'-氯-4'-氟-5-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯(140mg,0.34mmol)(实施例65)来替代实施例62，以与实施例75 相同的方式制备题述化合物(130mg,96％)。
[实施例78](R)-吡咯烷-3-基甲基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯的合成
[步骤1](R)-3-((([1,1’-联苯]-2-基氨基甲酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔 丁酯
将[1,1’-联苯]-2-羧酸(2g,10.09mmol)溶解在甲苯(50mL)中，然后向其添加联苯磷酰基叠氮化物(2.61mL,12.11mmol)和三乙胺(1.42mL,10.09mmol)。将其在室温下搅拌30分钟，然后在回流下再搅拌1小时。将反应物冷却至室温。向其添加(R)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.44g,12.11mmol)，并且在回流下搅拌12小时。将反应物冷却至室温。通过在减压下浓缩来去除溶剂，然后将其用水和二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化以制备题述化合物(3g,75％)。
1H NMR(CDCl3):δ8.15-7.97(bs,1H),7.55-7.26(m,6H),7.26-7.05(m,2H), 6.67-6.52(bs,1H),4.19-3.90(m,2H),3.57-3.18(m,2H),3.13-2.73(bs,1H), 2.57-2.38(m,1H),2.00-1.83(m,1H),1.70-1.53(m,2H)1.43(s,9H)
[步骤2](R)-吡咯烷-3-基甲基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯的合成
将(R)-3-((([1,1’-联苯]-2-基氨基甲酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3g,7.57mmol)溶解在二氯甲烷(80mL)中。向其添加三氟乙酸(40mL)，并且在室温下搅拌2小时。通过在减压下浓缩反应物来去除溶剂，并且将其用 2N-氢氧化钠溶液和二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化以制备题述化合物(1.73g,77％)。
[实施例79至88]
使用表16中的原料和反应物质，以与实施例78相同的方式制备实施例79至88的化合物。
[表16]实施例79至88
[实施例89](R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯的合成
将(R)-吡咯烷-3-基甲基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯(727mg, 2.45mmol)(实施例78)溶解在水(50mL)中。向其依次添加乙酸(1mL)、甲醛溶液(3mL)和锌粉(300mg)，并且在室温下搅拌12小时。将反应物过滤，用 2N-氢氧化钠中和，并且用水和二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化以制备题述化合物(209mg, 28％)。
[实施例90至99]
使用表17中的原料替代(R)-吡咯烷-3-基甲基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯，以与实施例89相同的方式制备实施例90至99的化合物。
[表17]实施例90至99
[实施例100](R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基 甲酸酯的合成
[步骤1](R)-吡咯烷-3-基甲基(3'-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯的合成
使用3'-甲基-[1,1’-联苯]-2-羧酸(合成例14)和(R)-3-(羟甲基)吡咯烷-1- 羧酸叔丁酯作为原料，以与实施例78相同的方式制备题述化合物。
1H NMR(CDCl3):δ8.13-7.97(bs,1H),7.41-7.28(m,2H),7.26-7.02(m,5H), 6.77-6.62(bs,1H),4.13-3.92(m,2H),3.09-2.82(m,3H),2.72-2.49(m,2H), 2.47-2.30(m,4H),1.97-1.81(m,1H),1.50-1.36(m,1H)
[步骤2](R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸 酯的合成
使用在步骤1中制备的(R)-吡咯烷-3-基甲基(3'-甲基-[1,1'-联苯]-2-基) 氨基甲酸酯(600mg,1.93mmol)，以与实施例89相同的方式制备题述化合物 (30mg,5％)。
[实施例101](S)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基 甲酸酯的合成
[步骤1](S)-吡咯烷-3-基甲基(3'-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯的合成
使用3'-甲基-[1,1’-联苯]-2-羧酸(合成例14)和(S)-3-(羟甲基)吡咯烷-1- 羧酸叔丁酯作为原料，以与实施例78相同的方式制备题述化合物。
1H NMR(CDCl3):δ8.15-7.99(bs,1H),7.45-7.29(m,2H),7,27-7.06(m,5H), 6.74-6.59(bs,1H),4.15-3.92(m,2H),3.07-2.79(m,4H),2.69-2.57(m,1H), 2.39(s,3H),2.07-1.92(bs,1H)1.92-1.79(m,1H),1.48-1.33(m,1H)
[步骤2](S)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸 酯的合成
使用在步骤1中制备的(S)-吡咯烷-3-基甲基(3'-甲基-[1,1'-联苯]-2-基) 氨基甲酸酯(900mg,2.90mmol)，以与实施例89相同的方式制备题述化合物 (208mg,22％)。
[实施例102](R)-(1-乙基吡咯烷-3-基)甲基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯的合 成
将(R)-吡咯烷-3-基甲基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯(1g,3.37mmol)(实施例78)溶解在二甲基甲酰胺(20mL)中。向其依次添加氨基甲酸钾(652mg, 4.72mmol)、碘化钾(112mg,0.67mmol)、三乙胺(1.42mL,10.11mmol)和碘乙烷(323uL,4.04mmol)，并且在120℃下搅拌12小时。将反应物冷却至室温，并且用水和乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化以制备题述化合物(142mg,13％)。
[实施例103至105]
使用表18中的原料替代(R)-吡咯烷-3-基甲基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯，以与实施例102相同的方式制备实施例103至105的化合物。
[表18]实施例103至105
[实施例106](S)-(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯的合 成
使用(S)-吡咯烷-2-基甲基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯(1g,3.37mmol)和 2-碘乙烷(323uL,4.04mmol)作为原料，以与实施例102相同的方式制备题述化合物(385mg,35％)。
[实施例107](S)-(1-异丁基吡咯烷-2-基)甲基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯的 合成
使用(S)-吡咯烷-2-基甲基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯(940mg, 3.17mmol)和1-碘-2-甲基丙烷(438uL,3.08mmol)作为原料，以与实施例102 相同的方式制备题述化合物(47mg,4％)。
[实施例108](S)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3',5-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨 基甲酸酯的合成
使用3',5-二氟-[1,1’-联苯]-2-羧酸(800mg,3.42mmol)(合成例17)和 (S)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(825mg,4.10mmol)作为原料，以与实施例78和实施例89相同的方式制备题述化合物(50mg,5％)。
[实施例109](R)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯的合 成
[步骤1](R)-吡咯烷-2-基甲基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯的合成
使用[1,1’-联苯]-2-羧酸(821mg,4.14mmol)和(R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1g,4.97mmol)作为原料，以与实施例78相同的方式制备题述化合物(730mg,60％)。
1H NMR(CDCl3):δ8.09-8.08(m,1H),7.49-7.47(m,1H),7.29-7.26(m,1H), 7.17(m,1H),6.92-6.89(m,1H),4.15-4.04(m,2H),3.12-3.08(m,1H), 2.99-2.94(m,2H),2.74-2.72(m,1H),2.51-2.44(m,1H),1.98-1.89(m,1H), 1.51-1.44(m,1H)
[步骤2](R)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯的合成
使用(R)-吡咯烷-2-基甲基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯(730mg, 2.46mmol)作为原料，以与实施例89相同的方式制备题述化合物(183mg, 24％)。
[实施例110](R)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3'-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基 甲酸酯的合成
使用3'-甲基-[1,1’-联苯]-2-羧酸(700mg,3.3mmol)(合成例14)和 (R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(797mg,3.96mmol)作为原料，以与实施例78和实施例89相同的方式制备题述化合物(258mg,24％)。
[实施例111](R)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(5-氟-3'-甲基-[1,1'-联苯]-2-基) 氨基甲酸酯的合成
使用5-氟-3'-甲基-[1,1’-联苯]-2-羧酸(1g,4.34mmol)(合成例21)和 (R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.05g,5.21mmol)作为原料，以与实施例 78和实施例89相同的方式制备题述化合物(52mg,4％)。
[实施例112](S)-(1-异丙基吡咯烷-2-基)甲基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯的 合成
[步骤1](S)-吡咯烷-2-基甲基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯的合成
使用[1,1’-联苯]-2-羧酸(2.5g,12.61mmol)和(S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.05g,15.14mmol)作为原料，以与实施例78相同的方式制备题述化合物(3.06g,82％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.88(m,1H),7.48-7.42(m,1H),7.15-7.05(m,4H), 7.04-6.92(m,1H),6.40(s,1H),4.78-4.76(m,1H),3.23-3.21(m,1H), 2.87-2.73(m,4H),2.06-2.05(m,3H),2.04-1.67(m,1H),1.66-1.54(m,1H), 1.53-1.35(m,1H)
[步骤2](S)-(1-异丙基吡咯烷-2-基)甲基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯的合成
使用(S)-吡咯烷-2-基甲基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯(1g,3.37mmol)和 2-碘丙基(404uL,4.04mmol)作为原料，以与实施例102相同的方式制备题述化合物(78mg,7％)。
[实施例113](R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲 酸酯的合成
将(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(2-溴苯基)氨基甲酸酯(230mg, 0.73mmol)(合成例F)溶解在乙醇(5mL)和水(5mL)的混合溶液中。向其添加3-氟苯基硼酸(123mg,0.88mmol)、碳酸钾(203mg,1.47mmol)、二(乙酸根合) 二环己基苯基膦钯(II)和聚合物担载FibreCatTM(30mg)。将反应物在110℃下搅拌12小时，然后冷却至室温。将其通过硅藻土过滤，并且通过在减压下浓缩来去除溶剂。将其用水和二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化以制备题述化合物(60mg, 25％)。
[实施例114至115]
使用表19中的反应物质替代3-氟苯基硼酸以制备实施例114至115的化合物。
[表19]实施例114至115
[实施例116](S)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲 酸酯的合成
将(S)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(2-溴苯基)氨基甲酸酯(200mg, 0.64mmol)(合成例G)溶解在甲苯(10mL)中。向其添加3-氟苯基硼酸(179mg, 1.28mmol)、碳酸钾(177mg,1.28mmol)和四(三苯基膦)钯(74mg,0.064mmol)。将反应物在110℃下搅拌12小时，并且冷却至室温。将其通过硅藻土过滤，并且通过在减压下浓缩来去除溶剂。将其用水和二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化以制备题述化合物(102mg,49％)。
[实施例117至129]
使用表20中的原料和反应物质，以与实施例116相同的方式制备实施例117至129的化合物。
[表20]实施例117至129
[实施例130](R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3',4'-二氯-[1,1'-联苯]-2-基)氨 基甲酸酯的合成
将(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(2-溴苯基)氨基甲酸酯(225mg, 0.72mmol)(合成例F)溶解在乙醇(5mL)和水(5mL)的混合溶液中。向其添加 3,4-二氯苯基硼酸(274mg,1.44mmol)、碳酸钾(199mg,1.44mmol)和四(三苯基膦)钯(83mg,0.072mmol)。将反应物在110℃下搅拌6小时，并且冷却至室温。将其通过硅藻土过滤，并且通过在减压下浓缩来去除溶剂。将其用水和二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化以制备题述化合物(151mg,56％)。
[实施例131至135]
使用表21中的原料和反应物质，以与实施例130相同的方式制备实施例131至135的化合物。
[表21]实施例131至135
[实施例136](R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-氯-4'-氟-[1,1'-联苯]-2-基) 氨基甲酸酯的合成
将(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(2-溴苯基)氨基甲酸酯(250mg, 0.80mmol)(合成例F)溶解在乙腈(6mL)和水(6mL)的混合溶液中。向其添加 (3-氯-4-氟苯基)硼酸(279mg,1.60mmol)、碳酸钠(170mg,1.60mmol)和二氯双 (三苯基膦)钯(28mg,0.04mmol)。将反应物在110℃下于微波炉中搅拌30分钟，并且冷却至室温。将其通过硅藻土过滤，并且通过在减压下浓缩来去除溶剂。将其用水和二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化以制备题述化合物(23mg,70％)。
[实施例137至149]
使用表22中的原料和反应物质，以与实施例136相同的方式制备实施例137至149的化合物。
[表22]实施例137至149
[实施例150](R)-(1-乙基吡咯烷-3-基)甲基(3'-氯-4'-氟-[1,1'-联苯]-2-基) 氨基甲酸酯的合成
[步骤1](R)-3-((((3’-氯-4’-氟-[1,1’-联苯]-2-基)氨基甲酰基)氧基)甲基)吡 咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
使用(R)-3-((((2-溴苯基)氨基甲酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯 (4g,10.02mmol)(合成例F,步骤1)和(3-氯-4-氟)苯基硼酸(3.5g,20.04mmol) 作为原料，以与实施例42相同的方式制备题述化合物(3.4g,76％)。
1H NMR(CDCl3):δ8.01(s,1H),7.41-7.35(m,2H),7.31-7.22(m,2H), 7.20-7.13(m,2H),6.34(s,1H),4.15-4.07(m,2H),3.48-3.29(m,3H),3.15-2.99(s, 1H),2.51-2.48(m,1H),1.98-1.94(m,1H),1.44-1.38(m,10H)
[步骤2](R)-吡咯烷-3-基甲基(3'-氯-4'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯的 合成
使用在步骤1中制备的(R)-3-((((3’-氯-4’-氟-[1,1’-联苯]-2-基)氨基甲酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.4g,7.57mmol)作为原料，以与实施例 78相同的方式制备题述化合物(2.3g,87％)。
1H NMR(CDCl3):δ7.98(s,1H),7.41-7.34(m,2H),7.23-7.17(m,2H), 7.16-7.11(m,2H),6.55(s,1H),4.10-4.01(m,2H),3.99-2.86(m,3H),2.70-2.66(s, 1H),2.45-2.39(m,1H),1.95-1.86(m,1H),1.47-1.41(m,1H)
[步骤3](R)-吡咯烷-3-基甲基(3'-氯-4'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯的 合成
将在步骤2中制备的(R)-吡咯烷-3-基甲基(3'-氯-4'-氟-[1,1'-联苯]-2-基) 氨基甲酸酯(345mg,0.99mmol)溶解在四氢呋喃(20mL)中。向其依次添加三乙胺(150uL,1.09mmol)和溴乙烷(118uL,1.58mmol)，并且在室温下搅拌3 天。将反应物在减压下浓缩，并且用水和二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化以制备题述化合物(74mg,20％)。
[实施例151](R)-(1-异丙基吡咯烷-3-基)甲基(3'-氯-4'-氟-[1,1'-联苯]-2- 基)氨基甲酸酯的合成
将(R)-吡咯烷-3-基甲基(3'-氯-4'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯(347mg,1.00mmol)(实施例150,步骤2)溶解在四氢呋喃(20mL)中。向其依次添加三乙胺(150uL,1.10mmol)和2-溴丙烷(100uL,1.10mmol)，并且在室温下搅拌3 天。将反应物在减压下浓缩，并且用水和二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化以制备题述化合物(17mg,4％)。
[实施例152](R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-(羟甲基)-[1,1'-联苯]-2-基) 氨基甲酸酯的合成
将(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(2-溴苯基)氨基甲酸酯(395mg, 1.26mmol)(合成例F)溶解在甲苯(15mL)和乙醇(2mL)的混合溶液中。向其添加3-(羟甲基)苯基硼酸(211mg,1.39mmol)、碳酸钾(348mg,2.52mmol)和四 (三苯基膦)钯(146mg,0.13mmol)。将反应物在110℃下搅拌12小时，并且冷却至室温。将其通过硅藻土过滤，并且通过在减压下浓缩来去除溶剂。将其用水和二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化以制备题述化合物(126mg,29％)。
[实施例153至190]
使用表23中的原料和反应物质，以与实施例152相同的方式制备实施例153至190的化合物。
[表23]实施例153至190
[实施例191](R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3',5'-二甲基-[1,1'-联苯]-2-基) 氨基甲酸酯的合成
将R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(2-溴苯基)氨基甲酸酯(220mg, 0.70mmol)(合成例F)溶解在乙醇(5mL)和水(5mL)的混合溶液中。向其添加 3,5-二甲基硼酸(211mg,1.41mmol)、碳酸钾(194mg,1.41mmol)、二(乙酸根合)二环己基苯基膦钯(II)和聚合物担载FibreCatTM(28mg)。将反应物在 110℃下于微波炉中搅拌30分钟，并且冷却至室温。将其通过硅藻土过滤，并且通过在减压下浓缩来去除溶剂。将其用水和二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化以制备题述化合物(134mg,56％)。
[实施例192至195]
使用表24中的原料和反应物质，以与实施例191相同的方式制备实施例192至195的化合物。
[表24]实施例192至195
[实施例196](R)-(1-乙基吡咯烷-3-基)甲基(3'-氯-4',5-二氟-[1,1'-联苯]-2- 基)氨基甲酸酯的合成
[步骤1](R)-(1-乙基吡咯烷-3-基)甲基(2-溴-4-氟苯基)氨基甲酸酯的合成
使用2-溴-4-氟苯甲酸(3g,13.70mmol)和(R)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.31g,16.44mmol)作为原料，以与合成例F相同的方式制备题述化合物(4.5g,79％)。
1H NMR(CDCl3):δ8.00(s,1H),7.28-7.24(m,1H),7.05-7.00(m,1H), 4.21-4.10(m,2H),3.06-3.03(m,1H),2.90-2.87(m,1H),2.84-2.71(m,5H), 2.17-2.12(m,1H),1.76-1.71(m,1H),1.24(t,3H,J＝7.2Hz)
[步骤2](R)-(1-乙基吡咯烷-3-基)甲基(3'-氯-4',5-二氟-[1,1'-联苯]-2-基) 氨基甲酸酯的合成
使用(R)-(1-乙基吡咯烷-3-基)甲基(2-溴-4-氟苯基)氨基甲酸酯(165mg,0.48mmol)和(3-氯-4-氟苯基)硼酸(167mg,0.96mmol)作为原料，以与实施例 136相同的方式制备题述化合物(143mg,76％)。
[实施例197](S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯的合 成
将[1,1’-联苯]-2-羧酸(1g,5.05mmol)溶解在甲苯(20mL)中。向其添加联苯磷酰基叠氮化物(1.4mL,6.05mmol)和三乙胺(0.71mL,5.05mmol)。将其在室温下搅拌30分钟，然后在室温下于回流下再搅拌1小时。将反应物冷却至室温，并且向其添加(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(0.72mL,6.05mmol)，然后在回流下搅拌12小时。将反应物冷却至室温。通过在减压下浓缩来去除溶剂。将其用水和乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化以制备题述化合物(458mg,29％)。
[实施例198至207]
使用表25中的原料和反应物质，以与实施例197相同的方式制备实施例198至207的化合物。
[表25]实施例198至207
[实施例208](S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(5-氟-3',5'-二甲基-[1,1'-联苯]- 2-基)氨基甲酸酯的合成
将(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(2-溴-4-氟苯基)氨基甲酸酯(200mg,0.60mmol)(合成例N)溶解在乙腈(3mL)和水(3mL)的混合溶液中。向其添加 3,5-二甲基苯基硼酸(181mg,1.20mmol)、碳酸钠(95mg,0.90mmol)和二氯双 (三苯基膦)钯(2mg,0.003mmol)。将反应物在150℃下于微波炉中搅拌10分钟，并且冷却至室温。将其通过硅藻土过滤，并且通过在减压下浓缩来去除溶剂。将其用水和乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化以制备题述化合物(98mg,46％)。
[实施例209至226]
使用表26中的原料和反应物质，以与实施例208相同的方式制备实施例209至226的化合物。
[表26]实施例209至226
[实验例1]对人类毒蕈碱M3受体的结合测定
在25℃下，将其中过度表达人类毒蕈碱M3受体的细胞膜蛋白(Perkin Elmer)、[3H]-甲基东莨菪碱和各种浓度的受试化合物在0.2ml的Tris-HCl 缓冲液中培养120分钟。将其通过玻璃纤维过滤器(Whatman GF/B)在抽吸下过滤，然后将滤液用1ml的Tris-HCl缓冲液清洗5次。通过液体闪烁计数器来测量吸附在过滤器上的[3H]-甲基东莨菪碱的放射性。在5uM的阿托品的存在下评价非特异性结合。本发明的化合物对毒蕈碱M3受体的亲和性以离解常数(Ki)的形式计算，该离解常数(Ki)可以根据Cheng和Prusoff [Cheng和Prusoff,Biochem.Pharmacol.,22,3099,1973]由受试化合物抑制 [3H]-甲基东莨菪碱(即，标记的配体)的50％结合的浓度(IC50)来计算。在下表中，具有更强的对人类毒蕈碱M3受体的结合亲和性的化合物具有更低的离解常数(Ki)。
[表27]对人类毒蕈碱M3受体的结合亲和性
[实验例2]对人类毒蕈碱M3受体的拮抗作用测定
进行本发明的各种化合物的对Cos-7细胞中人类M3受体的拮抗作用的拮抗作用测定，所述Cos-7细胞被转染有质粒编码人类毒蕈碱M3受体。将各种浓度的受试化合物预处理至细胞3分钟，然后在用卡巴胆碱(即，毒蕈碱受体激动剂)对其处理之后，测量细胞内钙的变化。Calcium 5测定(Molecular Devices)和Flex3装置(Molecular Devices)用于测量钙的浓度。将在卡巴胆碱处理之前和之后的钙的量被分别设定为0％和100％。针对卡巴胆碱的细胞内钙的增量，计算该化合物的抑制率(％)。受试化合物对人类毒蕈碱M3受体的拮抗效能以函数抑制常数(Kb)的形式计算，该函数结合常数(Ki)可以根据Cheng和Prusoff方程由化合物抑制50％的卡巴胆碱活性的浓度(IC50)来计算。用于实验的化合物被确认为对人类毒蕈碱M3受体的拮抗剂，并且越低的Ki值表示优异的拮抗效能。
[表28]对人类毒蕈碱M3受体的拮抗效能
[实验例3]在大鼠内对节律性膀胱收缩的实验(体内)
将雌性Sprague-Dawley大鼠用氟烷麻醉，并且通过尿道插入聚乙烯导管，躺直并固定。通过轻轻地推拿大鼠的腹部，经由导管排泄膀胱中的尿液，然后移除。将三通阀连接于该导管，并且将压力传感器连接于该三通阀的一侧以测量压力，并且将注射器安装在另一侧以注入37℃的盐水溶液。将盐水溶液缓慢地注入，直至重复出现有规律的膀胱收缩。当稳定地出现有规律地膀胱收缩时，通过尾静脉来静脉内给药受试化合物。通过测量膀胱收缩的减幅程度来评价受试化合物的抑制作用。当以至少0.3mg/kg或更多地给药本发明的化合物时，所述化合物显著地降低膀胱收缩的幅度。
[表29]大鼠中的节律性膀胱收缩
[实施例4]对大鼠口服给药的急性毒性测试
为了确认本发明的化合物的急性毒性，进行以下实验。准备低剂量组、中剂量组和高剂量组，其中分别以100mg/kg、300mg/kg和1000mg/kg给药实施例的化合物。制备甲基纤维素溶液(0.5％)，并且以10mL/kg的体积向每组的3只大鼠口服给药(即，两种性别的6周龄Sprague-Dawley(SD)大鼠；142-143g的雄性大鼠；126.3-127.3g的雌性大鼠)。测量死亡率、临床体征和体重等，持续4天，并且由此发现的近似致死剂量(ALD)在以下表 30中说明。如表30所示，受试化合物的近似致死剂量为1000mg/kg或更高，因此该化合物被确定为安全的药物。
[表30]近似致死剂量
实施例 近似致死剂量(ALD) 实施例 近似致死剂量(ALD)
15 >1000 100 >1000
53 >1000 136 >1000
89 >1000 143 >1000
90 >1000 150 >1000
91 >1000 199 >1000
工业实用性
本发明的新的联苯衍生物、其同分异构体或药学上可接受的盐起到毒蕈碱M3受体拮抗剂的作用，并且因此可用于预防或治疗选自以下的疾病：慢性阻塞性肺病、哮喘、肠易激综合征、尿失禁、鼻炎、痉挛性结肠炎、慢性膀胱炎、阿尔兹海默病、老年痴呆、青光眼、精神分裂症、胃食管返流病、心律失常和多涎综合征。

Claims (15)

1.由以下式1表示的联苯衍生物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
[式1]
其中
R1为氢、卤素、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或-C(O)R6；
R5为氢或C1-C6烷基；
n为0或1；并且
R6为氢或氨基。
2.如权利要求1所述的联苯衍生物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R1为氢或卤素；R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素或C1-C6烷基；并且R5为C1-C6烷基。
3.如权利要求1所述的联苯衍生物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R1为氢；R2、R3和R4独立地为氢或卤素；R5为C1-C6烷基；并且n为0或1。
4.联苯衍生物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中所述联苯衍生物选自以下化合物：
1)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(4'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
2)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3',5'-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
3)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3',4',5'-三氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
4)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
5)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
6)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯；
7)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
8)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
9)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3',5'-二氯-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
10)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(4'-三氟甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
11)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(4'-硝基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
12)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3'-三氟甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
13)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(4'-三氟甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
14)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基((3'-氟-4'-甲基)-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
15)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3'-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
16)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3'-乙氧基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
17)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3'-氯-5-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
18)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3',5-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
19)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(4',5-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
20)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3',5,5'-三氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
21)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(5-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
22)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(5-氟-3'-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
23)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(4-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
24)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3',4-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
25)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(4-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
26)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(5-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
27)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3'-氟-5-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
28)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(4'-氰基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
29)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3'-(3-羟丙基)-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
30)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
31)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(4'-(叔丁基)-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
32)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(2'-氨基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
33)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3'-氨基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
34)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(2'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
35)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(2'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
36)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(2'-羟基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
37)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3'-叔丁基-5'-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
38)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(4'-氟-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
39)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(4'-氨基-3'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
40)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3'-羟基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
41)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3'-氯-4’-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
42)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3',4',5-三氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
43)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3',4'-二氯-5-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
44)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3'-乙基-5-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
45)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(5-氟-3',5'-二甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
46)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3'-氨基-5-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
47)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
48)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(4'-氟-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
49)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3'-氟-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
50)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3',5'-二氟-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
51)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3'-氯-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
52)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3'-氯-5,5'-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
53)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3'-氯-4',5-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
54)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(4'-氯-3',5-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
55)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3',5'-二氯-5-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
56)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3',5'-二氯-4',5-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
57)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3'-氯-5-氟-5'-羟基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
58)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3'-氯-5-氟-4'-羟基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
59)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(5-氟-3',4'-二甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
60)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(5-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
61)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
62)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3',5'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
63)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3'-氯-5-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
64)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3',5'-二氯-5-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
65)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3'-氯-4'-氟-5-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
66)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
67)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(5-氯-3'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
68)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(5-氯-4'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
69)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(5-氯-3',5'-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
70)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3',5-二氯-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
71)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3',5,5'-三氯-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
72)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3',5-二氯-5'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
73)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3',5-二氯-4'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
74)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-氟-4'-甲酰基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
75)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3',5'-二氟-5-羟基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
76)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3',5'-二氯-5-羟基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
77)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(3'-氯-4'-氟-5-羟基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
78)(R)-吡咯烷-3-基甲基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯；
79)(S)-吡咯烷-3-基甲基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯；
80)(R)-吡咯烷-3-基甲基(3',5'-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
81)(S)-吡咯烷-3-基甲基(3',5'-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
82)(S)-吡咯烷-3-基甲基(5-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
83)(S)-吡咯烷-3-基甲基(5-氟-3'-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
84)(R)-吡咯烷-3-基甲基(3',5,5'-三氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
85)(S)-吡咯烷-3-基甲基(3',5,5'-三氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
86)(R)-吡咯烷-3-基甲基(5-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
87)(R)-吡咯烷-3-基甲基(3'-氟-5-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
88)(S)-吡咯烷-2-基甲基(4'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
89)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯；
90)(S)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯；
91)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3',5'-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
92)(S)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3',5'-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
93)(S)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(5-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
94)(S)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(5-氟-3'-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
95)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3',5,5'-三氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
96)(S)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3',5,5'-三氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
97)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(5-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
98)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-氟-5-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
99)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(4'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
100)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
101)(S)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
102)(R)-(1-乙基吡咯烷-3-基)甲基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯；
103)(S)-(1-乙基吡咯烷-3-基)甲基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯；
104)(R)-(1-乙基吡咯烷-3-基)甲基(3'-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
105)(S)-(1-乙基吡咯烷-3-基)甲基(3'-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
106)(S)-(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯；
107)(S)-(1-异丁基吡咯烷-2-基)甲基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯；
108)(S)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3',5-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
109)(R)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯；
110)(R)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3'-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
111)(R)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(5-氟-3'-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
112)(S)-(1-异丙基吡咯烷-2-基)甲基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯；
113)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
114)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(4'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
115)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3',4'-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
116)(S)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
117)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
118)(S)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
119)(S)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3',5'-二氯-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
120)(S)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-氯-5'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
121)(S)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-氯-4'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
122)(S)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(5-氟-3',5'-二甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
123)(S)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-氯-5-氟-5'-羟基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
124)(S)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(4',5-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
125)(S)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-氯-5-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
126)(S)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3',5'-二氯-5-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
127)(S)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(4'-氯-5-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
128)(S)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3',4'-二氯-5-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
129)(S)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-氯-5,5'-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
130)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3',4'-二氯-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
131)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3',5'-二氯-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
132)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-氯-5'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
133)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(5-氟-3'-氨基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
134)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-氯-5-氟-5'-羟基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
135)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3',5'-二氯-5-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
136)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-氯-4'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
137)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-羟基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
138)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-氯-5'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
139)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-氯-5-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
140)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-氯-5-氟-5'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
141)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(4',5-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
142)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-氯-5,5'-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
143)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-氯-4',5-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
144)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(2',5-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
145)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3',5-二氯-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
146)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3',5-二氯-4'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
147)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-氯-4'-氟-5-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
148)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3'-氯-5'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
149)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3'-氯-4'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
150)(R)-(1-乙基吡咯烷-3-基)甲基(3'-氯-4'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
151)(R)-(1-异丙基吡咯烷-3-基)甲基(3'-氯-4'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
152)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-(羟甲基)-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
153)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-氨基甲酰基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
154)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-氨基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
155)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-氰基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
156)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(2'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
157)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
158)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(2',3'-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
159)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-氯-6'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
160)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
161)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3',5'-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
162)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3',4'-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
163)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(2',4',5'-三氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
164)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
165)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
166)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3',4'-二氯-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
167)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(2',4'-二氯-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
168)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3'-羟基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
169)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3'-氰基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
170)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3'-氨基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
171)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3',4',5-三氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
172)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3',5,5'-三氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
173)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(2',4',5,5'-四氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
174)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3'-氯-5-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
175)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(4'-氯-5-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
176)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(2',4'-二氯-5-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
177)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3',4'-二氯-5-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
178)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3'-氰基-5-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
179)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3'-羟基-5-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
180)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(5-氟-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
181)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3'-氯-4,4',5-三氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
182)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-氯-4,5-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
183)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
184)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(2',3'-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
185)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(2',6'-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
186)2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基(5'-氯-2'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
187)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(2'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
188)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
189)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(2',3'-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
190)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3'-氯-6'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
191)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3',5'-二甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
192)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(5-氟-3'-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
193)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(5-氟-3',5'-二甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
194)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3',5-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
195)(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基(3'-氯-5-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
196)(R)-(1-乙基吡咯烷-3-基)甲基(3'-氯-4',5-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
197)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯；
198)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(4'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
199)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3'-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
200)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(5-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
201)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(5-氟-3'-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
202)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3',5-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
203)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(4',5-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
204)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(4-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
205)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3',4-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
206)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(5-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
207)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3'-氟-5-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
208)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(5-氟-3',5'-二甲基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
209)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(4'-(叔丁基)-5-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
210)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3'-氯-5,5'-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
211)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3'-氯-4',5-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
212)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(4'-氯-3',5-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
213)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3'-氨基-5-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
214)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(2',5-二氟-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
215)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3'-氯-5-氟-5'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
216)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3'-氯-5-氟-5'-羟基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
217)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3'-氯-5-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
218)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(5-氟-2',4'-双(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
219)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3'-乙氧基-5-氟-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
220)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(5-氟-3',4'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
221)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(5-氟-3',5'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
222)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(5-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
223)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
224)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3'-氯-5-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；
225)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3',4'-二氯-5-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯；以及
226)(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(3',5'-二氯-5-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酸酯。
5.制备以下式1的化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括在氨基甲酸酯合成试剂的存在下使以下式2的化合物与以下式3的化合物反应的步骤：
[式2]
[式3]
[式1]
其中R1至R5和n与权利要求1中所定义的相同。
6.制备以下式1的化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括以下步骤：
在氨基甲酸酯合成试剂的存在下使以下式2的化合物与以下式3a的化合物反应以制备以下式4的化合物；
从所述式4的化合物脱除胺保护基以制备以下式1a的化合物；以及
将R5取代基引入所述式1a的化合物：
[式2]
[式3a]
[式4]
[式11a]
[式1]
其中R1至R5和n与权利要求1中所定义的相同；并且PG1为胺保护基，其选自叔丁氧羰基、苄基、叔丁基、4-甲氧基苄基、芴基甲氧羰基、甲苯磺酰基、甲氧基甲基、四氢吡喃基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基。
7.如权利要求5或6所述的方法，其中所述式2的化合物通过以下步骤制备：
在酸的存在下使以下式5的化合物反应以制备以下式6的化合物，所述式6的化合物具有引入其中的羧酸保护基；
使所述式6的化合物与以下式7的化合物偶联以制备以下式8的化合物；以及
在碱的存在下使所述式8的化合物去酯化：
[式5]
[式6]
[式7]
[式8]
其中R1至R4和n与权利要求1中所定义的相同；X为卤素；并且PG2为保护基，其选自C1-C4烷基、苄基、4-甲氧基苄基、四氢吡喃基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基。
8.制备以下式1的化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括以下步骤：
在氨基甲酸酯合成试剂的存在下使以下式5的化合物与以下式3的化合物反应以制备以下式9的化合物；以及
使以下式7的化合物与所述式9的化合物偶联：
[式5]
[式3]
[式9]
[式7]
[式1]
其中R1至R5和n与权利要求1中所定义的相同；并且X为卤素。
9.制备以下式1的化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括以下步骤：
在氨基甲酸酯合成试剂的存在下使以下式5的化合物与以下式3a的化合物反应以制备以下式9a的化合物；
使所述式9a的化合物脱保护以制备以下式9b的化合物；
将R5取代基引入所述式9b的化合物以制备以下式9的化合物；以及
使以下式7的化合物与所述式9的化合物偶联：
[式5]
[式3a]
[式9a]
[式9b]
[式9]
[式7]
[式1]
其中R1至R5和n与权利要求1中所定义的相同；X为卤素；并且PG1与权利要求6中所定义的相同。
10.如权利要求5、6、8和9中任一项所述的方法，其中所述氨基甲酸酯合成试剂包括叠氮化合物。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述氨基甲酸酯合成试剂为二苯基磷酰基叠氮化物和三乙胺的混合物，丙基膦酸酐、三甲基甲硅烷基叠氮化物和三乙胺的混合物，或者叠氮化钠、四丁基溴化铵和三氟甲磺酸锌(II)的混合物。
12.毒蕈碱M3受体拮抗剂，其包含作为活性成分的如权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
13.如权利要求12所述的毒蕈碱M3受体拮抗剂，其用于预防或治疗选自以下的疾病：慢性阻塞性肺病、哮喘、肠易激综合征、尿失禁、鼻炎、痉挛性结肠炎、慢性膀胱炎、阿尔兹海默病、青光眼、精神分裂症、胃食管返流病、心律失常、多涎综合征、遗尿症、神经原性膀胱、不稳定膀胱、膀胱痉挛、尿频、膀胱过度活动症和尿急。
14.如权利要求12所述的毒蕈碱M3受体拮抗剂，其用于预防或治疗神经性尿频或老年痴呆。
15.包含作为活性成分的如权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的组合物在制备用于预防或治疗毒蕈碱M3受体相关性疾病的药物中的用途。
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