UA81335C2 - Оральна дозована форма саквінавіру мезилату - Google Patents

Abstract

Тверда одинична оральна фармацевтична дозована форма саквінавіру мезилату за винаходом передбачає вміст від 60 % до 80 % мікронізованого саквінавіру мезилату, виходячи з солі мезилату, 4 % - 8 % водорозчинного зв'язуючого, дезінтегратора та носія, де кожен відсоток є відсотком ваги ядра дозованої форми. Тверда одинична оральна фармацевтична дозована форма саквінавіру мезилату, що має вагу від 400 мг до 1,5 г, передбачає вміст мікронізованого саквінавіру мезилату у кількості від 200 мг до 800 мг, у розрахунку для вільної основи, фармацевтично прийнятного зв'язуючого, дезінтегратора та водорозчинного носія.

Description

Опис винаходу

Саквінавіру мезилат один з декількох інгібіторів протеаз, що застосовується для обмеження вірусної 2 реплікації та поліпшення імунної функції у ВІЛ-інфікованих індивідуумів. Саквінавіру мезилат комерційно доступний у вигляді капсул по 200мг (розраховано для саквінавіру у формі вільної основи). Він продається під назвою ІММІКАЗЕФ від Нойтапп-іа Коспе, Іпс. та показаний для застосування у комбінації з аналогом протиретровірусного нуклеозиду для лікування прогресуючої інфекції вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) у окремих пацієнтів. 70 Саквінавіру мезилат являється дуже дрібним кристалічним порошком від білого до брудно-білого кольору з молекулярною масою - 766,96. Молекулярна маса вільної основи складає 670,86. Лікарський препарат являється високо гідрофобним. Капсули по 200мг ІММІКАЗЕФ (Саквінавіру мезилату) мають низьку оральну біодоступність, що відбувається, як вважають, через його неповну адсорбцію та екстенсивний пресистемний метаболізм /5 ІРпузісіап'в резк Регегепсе, 57!" Ева. (2003), Саквінавіру мезилат має дуже низьку розчинність у воді (тобто 2,2мг/мл у воді, О,О8мг/мл в імітаційній шлунковій рідині та практично не розчинний в імітаційній інтестинальній рідині при 2522). До того ж, лікарський препарат проявляє рН-залежні характеристики розчинності, при цьому має обмежену розчинність в імітаційній шлунковій рідині та, фактично, не розчиняється в імітаційній інтестинальній рідині. Абсолютна біодоступність складала у середньому 495 (коефіцієнт варіації: 7390, діапазон: 1-995) у 8 здорових добровольців, які отримали одинарну дозу бООмг (З х200мг капсула) саквінавіру після сніданку з високим вмістом жирів. 24-годинна АОС (площа під фармакокінетичною кривою концентрація-час) саквінавіру та С пах (п-6) після прийому високо калорійної їжі були у середньому у два рази вище ніж після низько калорійної їжі. Харчовий ефект, як було показано, зберігається протягом 2 годин. Для спроби мінімізувати міжсуб'єктну мінливість та харчовий ефект саквінавіру мезилату, що спостерігається у сч дв Людини, була б бажана оральна тверда дозована форма, що має однорідну та швидко зростаючу криву розчинності саквінавіру мезилату. (о)

Зменшення розміру часток є одним із способів мінімізації міжсуб'єктної мінливості та поліпшення біодоступності. Мікронізація - це спроба зменшення розміру часток. Після мікронізації саквінавіру мезилат має тенденцію агломеруватися, тому зменшується площа поверхні первинних часток, що контактують із ю зр Середовищем розчинника. Мікронізований саквінавіру мезилат проявляє низьку швидкість розчинення.

Для дорослих пацієнтів рекомендована доза ІММІКАБЕФ у комбінації з нуклеозидним аналогом складає со

Зх20О0мг капсули тричі на день протягом 2-4 годин після їжі. Враховуючи таку схему прийому, дотримання со пацієнтом схеми лікування являється надзвичайно важливим. Можна досягти більшого успіху лікування більш сприятливими призначеннями, наприклад, зменшенням числа дозованих одиниць, призначених денно. Одинична (87

Зв дозована форма, що містить більш високу кількість саквінавіру, таким чином, буде більш корисна. Однак, із (3 збільшенням прийому препарату мікронізованого саквінавіру мезилату проблема агломерації препарату посилюється.

Даний винахід стосується твердої одиничної оральної фармацевтичної дозованої форми саквінавіру мезилату, яка містить від близько 6095 до близько 8095 мікронізованого саквінавіру мезилату, що представляє « собою сіль мезилату, від близько 495 до близько 8956 фармацевтично прийнятного водорозчинного зв'язувача, шщ с фармацевтично прийнятного дезінтегратора та фармацевтично прийнятного носія, де кожен відсоток є відсотком ваги ядра фармацевтичної дозованої форми. (Від близько 6095 до близько 8095 мікронізованого саквінавіру з мезилату відповідає кількості від близько 200мг до близько 800мг саквінавіру мезилату, розрахованого для саквінавіру у формі вільної основи).

У переважному варіанті здійснення саквінавіру мезилат складає від близько 7095 до 7595 ваги ядра твердої

Го) одиничної оральної фармацевтичної дозованої форми.

Даний винахід стосується твердої одиничної оральної фармацевтичної дозованої форми саквінавіру - мезилату, що містить мікронізований саквінавіру мезилат у кількості від близько 250мг до близько 80Омг,

Га розрахованого для форми вільної основи, фармацевтично прийнятний зв'язувач, фармацевтично прийнятний 5ор дезінтегратор та фармацевтично прийнятний водорозчинний носій. о Короткий опис графічних матеріалів: с Фігура 1 представляє криві розчинення композиції за даним винаходом у таблетованій дозованій формі,

Приклад 1 (500мг у формі вільної основи), що показують подібні значення.

Фігура 2 представляє криві розчинення композицій, які пропонуються у продажі, у капсульній дозованій формі, Приклад 2 (200мг у формі вільної основи), що показують розходження значень.

Фігура З представляє криві розчинення композиції за даним винаходом у таблетованій дозованій формі (Ф, (Приклад 1) у порівнянні до композиції, яка пропонується у продажі, в капсульній дозованій формі (Приклад 2) ка при дозі 100Омг саквінавіру у формі вільної основи.

Фігура 4 представляє криві розчинення композиції за даним винаходом у капсульній дозованій формі бо «(Приклад 3) у порівнянні до композиції, яка пропонується у продажі, у капсульній дозованій формі (Приклад 2) при дозі 100Омг саквінавіру у формі вільної основи.

Фігура 5 представляє криві розчинення композиції за даним винаходом у таблетованій дозованій формі,

Приклад 1 (50Омг саквінавіру у формі вільної основи), що являються швидко зростаючими та високо подібними кривими розчинення незалежно від прикладеної сили стиску. 65 Фігура 6 представляє криві розчинення композиції за даним винаходом у таблетованій дозованій формі (Приклад 1) у порівнянні до традиційної таблетованої композиції (Приклад 4) з дозою 100Омг саквінавіру у формі вільної основи.

Фігура 7 представляє криві розчинення композиції за даним винаходом у таблетованій дозованій формі,

Приклад 1 (500мг у формі вільної основи), що являються швидко зростаючими та високо подібними кривими

Возчинення незалежно від кінцевої точки гранулювання.

Фармацевтична дозована форма мікронізованого саквінавіру мезилату за даним винаходом має швидко зростаючу та високо подібну криву розчинення. Дозована форма саквінавіру мезилату за даним винаходом може застосовуватись при лікуванні ВІЛ-інфікованих пацієнтів. Припускається сумісне введення з іншими протиретровірусними препаратами, наприклад, із ритонавіром. 70 Даний винахід стосується твердої одиничної оральної фармацевтичної дозованої форми саквінавіру мезилату, що містить мікронізований саквінавіру мезилат у кількості від близько 200мг до близько 80Омг, переважно, 200-700мг, більш переважно, 250-700мг, більш переважно, 500мг, розраховано для вільної основи саквінавіру.

Тверда оральна одинична фармацевтична дозована форма саквінавіру мезилату додатково містить фармацевтично прийнятний носій, що, переважно, є водорозчинним, та кількість якого складає від близько 395 до близько 1095, переважно, від близько 495 до 695 ваги ядра. Розмір часток водорозчинного носія практично складає від близько ЗОмкм до 200мкм. Переважним водорозчинним носієм є моногідрат лактози, що має розмір часток від близько 100мкм до 15Омкм.

Фармацевтично прийнятний водорозчинний зв'язувач складає від близько 495 до 895, переважно, від близько 495 до 695 ваги ядра. Переважним водорозчинним зв'язувачем є полівінілпіролідон. Добре підходять такі полівінілпіролідони, що продаються під товарним знаком Повідон, наприклад, Повідон КЗО.

Фармацевтично прийнятний дезінтегратор складає від близько 395 до 1095, переважно, від близько 495 до 895 ваги ядра. Переважні фармацевтично прийнятні дезінтегратори вибрані із натрію кроскармелози та кроповідону.

З саквінавіру мезилату, носія, зв'язувача та, що найменш, порції дезінтегратора виготовляють гранули. Ці сч ов гранули складаються з часток різного розміру агломератів саквінавіру мезилату, носія, зв'язувача та о дезінтегратора, та утворений порошок являється вільно-плинним з прийнятними властивостями для пресування та змочування. Якщо одиничною дозою є таблетка, таблетка виготовляється частково із цих агломератів. Коли таблетка піддається дії шлунково-кишкових рідин, вона розпадається, та мікронізований саквінавіру мезилат вивільняється для швидкого розчинення. ю зо Після виготовлення гранул можна додати мікрокристалічну целюлозу (МКЦ) у якості екстра-гранульованого компоненту для підвищення механічної міцності таблеток, що виготовляються. МКЦ практично складає від о близько 595 до 2095, переважно, від близько 595 до 1595 ваги ядра. с

Можна додавати від близько 0,5 до 1,295 ваги ядра компонента, що змазує, такого як стеарат магнію, у якості екстра-гранулюючого компонента. --

Даний винахід також стосується способу виготовлення твердої одиничної оральної фармацевтичної со дозованої форми саквінавіру мезилату. Спосіб включає утворення мікрогранул препарату з дезінтегратором, гідрофільним зв'язувачем та носієм. Дозована форма, вироблена таким чином, містить саквінавіру мезилат у кристалічній формі.

Композиція за даним винаходом у таблетковій або капсульній дозованій формі демонструє відносно більш «

Швидко зростаючу та набагато більш подібну криву розчинення у порівнянні до кривої капсульованої композиції, пе) с що пропонується у продажі. Крім того, оральна дозована форма, яка розкривається у даному описі, має швидко . зростаючу та високо подібну криву розчинення, що не залежить від прикладеної сили стиску та кінцевої точки и?» гранулювання. Дозована форма за даним винаходом переважно має вагу від близько 40Омг до близько 1,5г.

Тверда оральна одинична фармацевтична дозована форма за даним винаходом містить ядро та частину, що містить ядро. Ядро за даним винаходом включає саквінавіру мезилат, зв'язувач, дезінтегратор та носій. Ядро о необов'язково включає один або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів, наприклад, лактози моногідрат. Ядро переважно включає домішку гранул та наповнювачі, що додані до гранул ("екстра-гранула"). - Частина, що містить ядро, може бути, наприклад, плівковим покриттям таблетки або капсулою або покриттям 2) таблетки у формі капсули.

Саквінавіру мезилат, що використовується у даному винаході, мікронізований до малого розміру часток. о Мікронізований саквінавіру мезилат є, в основному, саквінавіру мезилатом, що складається із часток розміром у сп діапазоні від близько 1 до близько 20мкм. При готуванні твердої одиничної оральної фармацевтичної дозованої форми мікронізований саквінавіру мезилат, розрахований виходячи із солі мезилату, використовується. у кількості від близько 6095 до близько 8095 ваги ядра. Це відповідає кількості мікронізованого саквінавіру ов Мезилату, розрахованій для вільної основи саквінавіру, від близько 200мг до близько 80Омг.

Фармацевтично прийнятні наповнювачі, які можуть необов'язково застосовуватися у даному винаході, (Ф) включають не тільки згадані типи наповнювачів. Таким чином, відсоток зв'язувача та дезінтегратора у ядрі, ка наприклад, зберігається таким як вказано вище. Фармацевтично прийнятні наповнювачі, які можуть необов'язково застосовуватись, включають мікрокристалічну целюлозу та компоненти, що змазують. 60 Компоненти, що змазують, включають, наприклад, стеарат магнію і тальк. Стеарат магнію є переважним.

Компонент, що змазує, може застосовуватись як інгредієнт екстра-гранули ядра. Компонент, що змазує, присутній переважно у кількості від 0,595 до 1,295 ваги ядра.

Наповнювач, який додають до здрібнених, сухих гранул, може бути вибраним із групи компонентів, що змазують, дезінтеграторів та розчинників. Фармацевтичний наповнювач може бути, наприклад, 65 Мікрокристалічною целюлозою, кукурудзяним крохмалем, стеаратом магнію та подібним. Для приготування таблеток тверда дозована форма може бути перероблена у тверду одиничну оральну дозовану форму гранулюванням, здрібненням, змішуванням, змащенням, пресуванням (таблетуванням) та, звичайно, покриттям водомісткою плівкою.

Фармацевтична дозована форма за даним винаходом виготовлена мікрогранулюванням мікронізованого саквінавіру мезилату з дезінтегратором, гідрофільним зв'язувачем і носієм, та здрібнюванням. Переважно, гранули змішані з компонентом, що змазує, таблетовані та вкриті плівкою на водяній основі. Під час процесу мікрогранулювання мікронізований саквінавіру мезилат деагломерується та змочується гідрофільним носієм та зв'язувачем, при цьому максимально збільшується площа поверхні його первинних часток у контакті із розчинюючим середовищем. 70 Визначається спосіб виготовлення твердої одиничної оральної фармацевтичної дозованої форми мікронізованого саквінавіру мезилату, що включає напилювання розчину водорозчинного зв'язувача на суміш від близько 200мг до близько 800мг мікронізованого саквінавіру мезилату, розраховано для форми вільної основи, фармацевтично прийнятного дезінтегратора та фармацевтично прийнятного водорозчинного носія, для отримання однакових гранул за даним винаходом. Переважно, носієм є лактози моногідрат, та дезінтегратором є 7/5 кроскармелоза натрію.

Переважно, у гранули включали частину дезінтегратора, а частину дезінтегратора, що залишилася, додавали як екстра-гранулярний компонент та змішували. Співвідношення дезінтегратора у гранулах до дезінтегратора у екстра-гранулах складає від близько 3:11 до близько 1:1. Переважно, співвідношення складає від близько 2,5:1 до близько 1,5:1. Більш переважно, співвідношення складає близько 2:11.

Переважно, мікрокристалічну целюлозу додавали як екстра-гранулярний компонент та змішували із гранулами для підвищення механічної міцності таблеток, що отримували. Мікрокристалічна целюлоза складає від близько 595 до близько 2095 ваги ядра, переважно від близько 595 до близько 1595.

Переважно, компонент, що змазує, такий як стеарат магнію, додавали зовні до гранул для отримання достатнього змащення таблеткового прес-інструменту під час пресування. Компонент, що змазує, складає від с близько 0,595 до близько 1,295 ваги ядра.

У варіанті здійснення за даним винаходом таблетки виготовляють наступним чином: і) а) змішують мікронізований саквінавіру мезилат у кількості від близько 200мг до близько 800мг (у розрахунку для вільної основи) на одиничну дозу із гідрофільним носієм та дезінтегратором у грануляторі з великим зусиллям зсуву; ю зо Б) напилюють або повільно додають водяний розчин водомісткого зв'язувача до порошкової суміші з етапу (а), доки суміш не досягне оптимальної кінцевої точки гранулювання; о с) здрібнюють вологі гранули з етапу (Б) до гранул однакового розміру; с а) сушать вологі гранули з етапу (с) у камері із примусовою подачею повітря при 40-509С або у сушильній камері із киплячим шаром при температурі повітря на вході 50-602С, доки вміст вологи гранул не буде складати (77 3з5 1,5-2965; ее е) здрібнюють сухі гранули з етапу (4);

У) змішують здрібнені гранули з етапу (е) із іншими розчинниками, прийнятними для таблеток, такими як мікрокристалічна целюлоза, та дезінтегратором; « 9) змазують суміш з етапу (Ї) прийнятним компонентом, що змазує, таким як стеарат магнію;

Р) пресують фінальну суміші, утворену на етапі (9), на таблетковому пресі; - с ї) покривають таблетку з етапу (п) водомістким плівковим покриттям. ц Приклади "» У наступних прикладах оптимальна кінцева точка гранулювання визначається візуальним обстеженням як точка, при якій гранули не мають подальшої зміни, що виявляється, у розмірі часток.

Приклад 1 (ее) - о ще сл зв щі ю во б5

Ї ВИГОТОВЛЕННЯ ЯДРА

А. Мікронізований саквінавіру мезилат, лактози моногідрат та частину кроскармелози натрію (приблизно 66,79о загальної кількості кроскармелози натрію) змішували у грануляторі з великим зусиллям зсуву протягом 5 9 хвилин з використанням імпелеру з низькою швидкістю та агітатору з низькою швидкістю.

В. Виготовлення розчину з 20Оваг. 96 Повідону КЗО: у ємність із нержавіючої сталі з очищеною водою (160мг/таблетка) повільно додали Повідон КЗО та змішали з використанням пропелерної мішалки. Змішування продовжували доки Повідон КЗО повністю не розчинився.

С. (1). Порошкоподібну суміш з етапу А гранулювали напилюванням на неї розчину з 20ваг. 906 Повідону КЗО з то етапу В у грануляторі з великим зусиллям зсуву та безупинно перемішували з використанням імпелеру з низькою швидкістю та агітатору з низькою швидкістю протягом 8-10 хвилин.

С. (2). Додаткову очищену воду (приблизно 18Омг/таблетка) напилювали на порошкоподібну суміш з етапу С (1), яку безупинно перемішували з використанням імпелеру з низькою швидкістю та агітатору з низькою швидкістю протягом 8-10 хвилин. Додаткове перемішування гранул виконували для досягнення оптимальної т5 кінцевої точки гранулювання. Вологі гранули вивантажили з імпелеру з низькою швидкістю та агітатору з низькою швидкістю у ємність, обтягнуту поліетиленом.

О. Вологі гранули роздробили пропущенням крізь подрібнювач (Сотії), оснащений екраном з круглими отворами діаметром 19,05мм (275003), із швидкістю обертання 1350об/хвилина, або крізь обертове сито Егем/ій, оснащене екраном з 10мм круглими отворами, із швидкістю обертання 1000-2000об/хвилина.

Е. Роздроблені вологі гранули з етапу ЮО висушили у сушильній камері із киплячим шаром при температурі повітря на вході 652-109, доки вміст вологи гранул, визначений втратою при сушінні з використанням аналізатору вологості ОтпітагКк при 902С, не складав менше ніж 1,895.

Е. Висушені гранули з етапу Е здрібнили пропущенням крізь подрібнювач (Сотії), оснащений екраном з сч ов Круглими отворами, що сортують, діаметром 1,27мм (20505), із швидкістю обертання 4500об/хвилина або крізь молоткову дробарку Егем/ій, оснащену екраном з круглими отворами діаметром 2,0мм, з використанням о) роторного ножового млину із швидкістю обертання 317Ооб/хвилина. б. Здрібнені гранули з етапу Е, Авіцел РН 101 та залишок кроскармелози натрію (приблизно 33,395 усієї кроскармелози натрію) змішували у змішувачі РК Віепаег або у еквівалентному пристрої протягом 10 хвилин. ю зо Н. Приблизно 50595 гранул із РК Віепаег на етапі С вивантажили.

І. Стеарат магнію (пропущений крізь екран з нержавіючої сталі з 30 отворами на один дюйм) помістилидо РК СО

Віепаег з етапу Н. Вивантажені гранули з етапу Н помістили назад до РК Віепаег та змішували 5 хвилин. со у. Гранули з етапу І пресували з використанням наступних характеристик: Розмір прес-інструменту: овальної форми, 8,74ммх18,75мм, стандартно увігнутий. «-

Вага таблетки: 800Омг (760-84ОмгГ). со

Твердість таблетки: ЗО 5СИ (одиниця твердості за шкалою Кобба) (25-35 СУ) або 210 М (Ньютон) (175-245

М)

І. НАНЕСЕННЯ ПЛІВКОВОГО ПОКРИТТЯ

А. Виготовлення суспензії плівкового покриття «

Триацетин та Адоасоаї ЕСО-30 диспергували у очищеній воді в ємності із нержавіючої сталі з використанням пл») с пропелерної мішалки та змішували протягом 45 хвилин.

Порошкоподібну суміш гідроксипропіл метилцелюлози 2910 (6 сантипауз), тальк, діоксид титану, оксид заліза ;» жовтий та оксид заліза червоний додали до дисперсії, та обережно змішували, щоб уникнути утягування повітря.

Змішування продовжували ще 60 хвилин, або доки не утворювалась однорідна суспензія.

В. Нанесення плівкового покриття

Го! Ядра з етапу 9) розділу | (Виготовлення ядра) помістили до перфорованого барабану для нанесення плівкового покриття. Температуру на вході повільно підвищували до 60--102С для нагрівання ядер, періодично - їх струшуючи, доки температура на виході не досягла 40-596. о При температурі на вході 60-10 швидкість обертання барабану набавили для забезпечення достатнього о 50 обертання ядер усередині барабану. На ядра напилювали суспензію плівкового покриття з розділу ПА, що згадувалась вище, та безперервно струшували з використанням системи розпилювання повітря. Підтримували сл температуру продукту 45-59С. На таблетку наносили 20Омг плівкового покриття (діапазон 17-23мг) У перерахуванні на суху речовину.

Знизили температуру повітря на вході до 50-59 та швидкість обертання барабану до 4 2об/хвилина.

Покриті таблетки сушили протягом 2-4 хвилин.

Ге! Температуру повітря на вході знизили до 40-52С, та покриті таблетки сушили, доки вміст вологи таблеток, визначений втратою при сушінні з використанням аналізатору вологості Отпітагк при 902С, не складав менше о ніж 2,096. Нагрівання припинили, та таблетки охолодили до кімнатної температури нерегулярним струшуванням.

Приклад 2 60 (композиція, що пропонується у продажі) вв

Натрію крохмаль гліколят 16,00

; ення " Еквівалент 200мг у формі вільної основи

А. Мікронізований саквінавіру мезилат, ангідрид лактози, мікрокристалічну целюлозу та частину натрію крохмаль гліколяту (56,259о загальної кількості натрію крохмаль гліколяту) змішали у грануляторі з великим зусиллям зсуву. т5 В. До порошкоподібної суміші у грануляторі з великим зусиллям зсуву (етап А) додали розчин Повідону КЗО та безупинно перемішували для гранулювання порошкоподібної суміші.

С. До порошкоподібної суміші з етапу В додали додаткову очищену воду, та безупинно перемішували, доки не досягли оптимальної кінцевої точки гранулювання. Вологі гранули вивантажили у ємність, обтягнуту поліетиленом. й й

О. Вологі гранули з етапу С роздробили на млині.

Е. Роздроблені вологі гранули з етапу ЮО висушили у сушильній камері із киплячим шаром при температурі повітря на вході 652-109, доки вміст вологи гранул, визначений втратою при сушінні з використанням аналізатору вологості ОтпітагКк при 902С, не складав менше ніж 1,895. сч

Е. Сухі гранули з етапу Е пропустили крізь млин. б. Змелені гранули з етапу Е змішали у змішувачі з частиною натрію крохмаль гліколяту (43,7590о загальної (8) кількості натрію крохмаль гліколяту), тальком та стеаратом магнію.

Н. Сумішшю, утвореною на етапі С, заповнили капсулу (20) із заданою вагою наповнення 408мг за допомогою пристрою наповнення капсул. ю зо Приклад З со й (композиція за даним винаходом) ч- зв со « з З - Бажання 1 зо г» Оболонка капсули розмі) 9600

Зала вия 00011000 во (ее) - Методики етапів від А до І такі самі, як описані у Прикладі 1.

Етап У. Сумішшю, утвореною на етапі І, заповнили капсулу (20) із заданою вагою наповнення 320мг за і допомогою пристрою наповнення капсул. о 20 Приклад 4 сл о т во б5

Методики етапів від А до 0 такі самі, як описані у Прикладі 2.

Етап Н. Гранули з етапу С пресували з використанням наступних характеристик:

Розмір прес-інструменту: овальної форми, 9,28ммх20,02мм, стандартно увігнутий.

Вага таблетки: 120Омг (1140-126Омг). Твердість таблетки: 25-35 5С або 175-245М

Дослідження розчинності:

Оральні дозовані форми, що містять саквінавіру мезилат (Приклади 1-4), оцінювали на розчинність у З0Омл лимоннокислого буферу, рНЗ,0, витриманого при 37-0,52С, методом з використанням лопатевої мішалки (5Р (Фармакопеї Сполучених Штатів) прилад 2) із швидкістю обертання 50об/хвилина. Зразки аліквот відбирали, через різні інтервали часу та аналізували ультрафіолетовою спектрометрією.

Claims (28)

Формула винаходу

1. Тверда одинична оральна фармацевтична дозована форма саквінавіру мезилату, що містить від 7/5 приблизно 6095 до приблизно 8075 мікронізованого саквінавіру мезилату, виходячи з солі мезилату, від приблизно 495 до приблизно 895 фармацевтично прийнятного водорозчинного зв'язуючого, фармацевтично прийнятний дезінтегратор та фармацевтично прийнятний носій, де кожен відсоток є відсотком ваги ядра фармацевтичної дозованої форми.

2. Дозована форма за п. 1, де саквінавіру мезилат складає від приблизно 7095 до приблизно 7595 ваги ядра фармацевтичної дозованої форми.

3. Дозована форма за п. 1 або п. 2, де саквінавіру мезилат у фармацевтичній дозованій формі знаходиться у кількості від приблизно 200 мг до приблизно 700 мг, розрахованої для вільної основи саквінавіру.

4. Дозована форма за будь-яким з пп. 1-3, де саквінавіру мезилат у фармацевтичній дозованій формі знаходиться у кількості від приблизно 250 мг до приблизно 700 мг, розрахованої для вільної основи саквінавіру. с

5. Дозована форма за будь-яким з пп. 1-4, де саквінавіру мезилат у фармацевтичній дозованій формі знаходиться у кількості приблизно 500 мг, розрахованої для вільної основи саквінавіру. о

6. Дозована форма за п. 1, де фармацевтично прийнятний носій є водорозчинним.

7. Дозована форма за п. 6, де фармацевтично прийнятний носій складає від приблизно 395 до приблизно 1095 ваги ядра. ю

8. Дозована форма за п. 6 або п. 7, де фармацевтично прийнятний носій має розмір частинок від приблизно ЗО мкм до приблизно 200 мкм. о

9. Дозована форма за будь-яким з пп. 6-8, де фармацевтично прийнятним носієм є лактози моногідрат. со

10. Дозована форма за п. 9, де лактози моногідрат має розмір частинок від приблизно 100 мкм до приблизно 150 мкм. -

11. Дозована форма за п. 1, де фармацевтично прийнятне водорозчинне зв'язуюче складає від приблизно 496.ЙК:ОЗ3 до приблизно 895 ваги ядра.

12. Дозована форма за п. 11, де фармацевтично прийнятне водорозчинне зв'язуюче є полівінілпіролідон.

13. Дозована форма за п. 1, де фармацевтично прийнятний дезінтегратор складає від приблизно 390 до приблизно 1095 ваги ядра. «

14. Дозована форма за п. 13, де дезінтегратор вибраний з кроскармелози натрію та кросповідону. шщ с

15. Дозована форма за п. 1, що додатково містить мікрокристалічну целюлозу. й

16. Дозована форма за п. 15, де мікрокристалічна целюлоза складає від приблизно 5956 до приблизно 2090 "» ваги ядра.

17. Дозована форма за п. 1, де дозована форма додатково містить змащувальний компонент.

18. Дозована форма за п. 17, де змащувальним компонентом є стеарат магнію. Го)

19. Дозована форма за п. 1, де ядро фармацевтичної дозованої форми включає суміші гранул та екстра-гранул, де вказані гранули містять мікронізований саквінавіру мезилат, зв'язуюче, носій і - дезінтегратор, та екстра-гранули містять дезінтегратор, при цьому співвідношення дезінтегратора у гранулах до г) дезінтегратора у екстра-гранулах складає від приблизно 3:1 до приблизно 1:1.

20. Дозована форма за п. 19, що додатково містить змащувальний компонент, який включений до о екстра-гранул ядра. сл

21. Дозована форма за будь-яким з пп. 1-20, що вибрана з групи, яка містить таблетку, капсулу та таблетку у формі капсули.

22. Дозована форма за будь-яким з пп. 1-21, що має вагу від приблизно 400 мг до приблизно 1,5 г.

23. Тверда одинична оральна фармацевтична дозована форма саквінавіру мезилату, що має вагу від приблизно 400 мг до приблизно 1,5 г, містить мікронізований саквінавіру мезилат у кількості від приблизно 200 Ф) мг до приблизно 800 мг, розрахованої для вільної основи, фармацевтично прийнятне водорозчинне зв'язуюче, ка фармацевтично прийнятний дезінтегратор та фармацевтично прийнятний носій.

24. Тверда одинична оральна фармацевтична дозована форма за п. 23, де мікронізований саквінавіру бор мезилат знаходиться у кількості від 250 мг до приблизно 700 мг.

25. Тверда одинична оральна фармацевтична дозована форма за будь-яким з пп. 1-24, де саквінавіру мезилат має кристалічну форму.

26. Спосіб виготовлення твердої одиничної оральної фармацевтичної дозованої форми за будь-яким з пп. 1-25, при якому суміш мікронізованого саквінавіру мезилату, фармацевтично прийнятного водорозчинного 65 Зв'язуючого, фармацевтично прийнятного носія та фармацевтично активного дезінтегратора мікрогранулюють та потім здрібнюють.

27. Спосіб за п. 26, при якому: а) змішують мікронізований саквінавіру мезилат у кількості від приблизно 200 мг до приблизно 800 мг (розрахованої для вільної основи) на одиничну дозу з гідрофільним носієм та дезінтегратором у грануляторі з Великим зусиллям зсуву; Б) напилюють або повільно додають водний розчин водовмісного зв'язуючого до порошкоподібної суміші з етапу (а), доки суміш не досягне оптимальної кінцевої точки гранулювання; с) здрібнюють вологі гранули з етапу (Б) до гранул однакового розміру; а) висушують вологі гранули з етапу (с) у камері із примусовою подачею повітря при 40-50 оС або у 7/0 сушильній камері із киплячим шаром при температурі повітря на вході 50-60 С, доки вміст вологи гранул не складатиме 1,5 - 2 905; е) здрібнюють сухі гранули з етапу (4); 7) змішують здрібнені гранули з етапу (е) з прийнятним таблетковим розчинником; 9) змащують суміш з етапу (Її) з прийнятним змащувальним компонентом; І) пресують утворену на етапі (4) фінальну суміш на таблетковому пресі; та ї) покривають таблетку з етапу (п) водовмісним плівковим покриттям.

28. Застосування твердої одиничної оральної фармацевтичної дозованої форми за будь-яким з пп. 1-27 для виготовлення лікарського препарату для лікування хвороб, спричинених ВІЛ. с щі 6) ІС) (зе) (зе) «- г) -

с . и? (ее) - (95) о) 70 сл іме) 60 б5