UA81323C2 - Anthranylamide pyridones that inhibit vegfr-2 and vegfr-3 - Google Patents
Anthranylamide pyridones that inhibit vegfr-2 and vegfr-3 Download PDFInfo
- Publication number
- UA81323C2 UA81323C2 UAA200512752A UAA200512752A UA81323C2 UA 81323 C2 UA81323 C2 UA 81323C2 UA A200512752 A UAA200512752 A UA A200512752A UA A200512752 A UAA200512752 A UA A200512752A UA 81323 C2 UA81323 C2 UA 81323C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compounds
- diseases
- general formula
- halo
- well
- Prior art date
Links
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 title abstract 2
- 108010053100 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Proteins 0.000 title abstract 2
- ZZQFWOJVCQAPCL-UHFFFAOYSA-N anthracen-1-amine;1h-pyridin-2-one Chemical class O=C1C=CC=CN1.C1=CC=C2C=C3C(N)=CC=CC3=CC2=C1 ZZQFWOJVCQAPCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 102000016549 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Human genes 0.000 title 1
- 102000016663 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Human genes 0.000 title 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 50
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 10
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 9
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 8
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 7
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 208000003120 Angiofibroma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010063209 Chronic allograft nephropathy Diseases 0.000 claims description 6
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 6
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 6
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000034841 Thrombotic Microangiopathies Diseases 0.000 claims description 6
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 6
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 6
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 claims description 6
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 6
- 210000003584 mesangial cell Anatomy 0.000 claims description 6
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 claims description 6
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 5
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 claims description 4
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 4
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000858 damage to nervous tissue Toxicity 0.000 claims description 4
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 4
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 claims description 3
- 230000035168 lymphangiogenesis Effects 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 abstract description 6
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 abstract description 6
- BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 1-[4-[6-amino-5-[(Z)-methoxyiminomethyl]pyrimidin-4-yl]oxy-2-chlorophenyl]-3-ethylurea Chemical compound CCNC(=O)Nc1ccc(Oc2ncnc(N)c2\C=N/OC)cc1Cl BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 0.000 abstract 1
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 abstract 1
- 102100033179 Vascular endothelial growth factor receptor 3 Human genes 0.000 abstract 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- -1 -- c5-pentyl Chemical group 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 6
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 5
- WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 238000005913 hydroamination reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(dimethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CN(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- IKXCHOUDIPZROZ-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(ethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CCNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO IKXCHOUDIPZROZ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGCHLAJIRWDGFE-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropane-1,1-diol Chemical compound CCC(N)(O)O ZGCHLAJIRWDGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobenzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1N PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- KPQOZYVWLHKHLO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(2-oxo-1h-pyridin-3-yl)benzamide Chemical class NC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=CNC1=O KPQOZYVWLHKHLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJFOSLZQITUOI-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethoxy)aniline Chemical compound NC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 XUJFOSLZQITUOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIFPJDJJFUSIFP-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutane-1,2,3-triol Chemical compound NCC(O)C(O)CO WIFPJDJJFUSIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000034038 Pathologic Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004931 azocinyl group Chemical group N1=C(C=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006612 decyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000171 higher toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002912 lymphogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 1
- 229940099607 manganese chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanetriol Chemical compound CNC(O)(O)O FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003585 oxepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940080469 phosphocellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K ruthenium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ru+3] YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- CMZUMMUJMWNLFH-UHFFFAOYSA-N sodium metavanadate Chemical compound [Na+].[O-][V](=O)=O CMZUMMUJMWNLFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000693 sodium vanadium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 206010055031 vascular neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується нових антраніламідопіридонів, які мають інгібуючу дію на МЕСЕК-2 й МЕСЕК-3, й їх 2 застосування як лікарських засобів для лікування захворювань, викликаних персистувальним ангіогенезом.
Персистувальний ангіогенез (розвиток кровоносних судин) може бути причиною або передумовою розвитку різних захворювань, таких як ріст пухлин або метастазів, псоріаз, артрит, наприклад, ревматоїдний артрит, гемангіома, ангіофіброма, очні хвороби, наприклад, діабетична ретинопатія, неоваскулярна глаукома, захворювання нирок, наприклад, гломерулонефрит, діабетична нефропатія, злоякісний нефросклероз, синдром 70 тромботичної мікроангіопатії, відторгнення трансплантата й гломерулопатія, фіброзні захворювання, наприклад, цироз печінки, зв'язані із проліферацією клітин мезангію захворювання й артеріосклероз, або може привести до прогресування й ускладнення цих захворювань.
Персистувальний ангіогенез індукується МЕСЕ-фактором (від англ. "мазсціаг епдоїНеїїаі дгомли Тасог", васкулярний ендотеліальний фактор росту) через його рецептор. МЕСЕ-фактор для можливості прояву ним 12 подібної дії повинен зв'язуватися зі своїм рецептором й ініціювати фосфорилування тирозину.
Пряме або непряме інгібування рецептора МЕСЕ-фактора може використовуватися для лікування подібних захворювань й інших індукованих МЕСЕ-фактором патологічних ангіогенезів, а також зв'язаних з новоутворенням судин станів, таких як васкуляризація пухлин. Так, наприклад, відома можливість пригнічення росту пухлин за допомогою розчинних рецепторів й антитіл до МЕСЕ-фактора.
Із (заявки УМО 00/27820 (див., зокрема, приклад З38)) відомі антраніламідопіридонаміди, які застосовуються як лікарські засоби для лікування псоріазу, артриту, такого як ревматоїдний артрит, гемангіоми, ангіофіброми, очних хвороб, таких як діабетична ретинопатія й неоваскулярна глаукома, захворювань нирок, таких як гломерулонефрит, діабетична нефропатія, злоякісний нефросклероз, синдром тромботичної мікроангіопатії, відторгнення трансплантата й гломерулопатія, фіброзних захворювань, таких як цироз печінки, зв'язаних із с проліферацією клітин мезангію захворювань, артеріосклерозу, пошкоджень нервової тканини, а також для Ге) пригнічення повторної оклюзії судин після лікування з використанням балонного катетера, при протезуванні судин або при застосуванні, відповідно введенні механічних пристосувань, таких, наприклад, як стенти, для підтримки прохідності судин.
Відомі із (заявки МУО 00/27820| сполуки в цілому ефективні при вищевказаних показаннях, однак ця їх о ефективність виражена досить слабко. Га
Крім цього із |заявки МУО 03/0401021 відомі аміди антранілової кислоти, які незважаючи на досить високу їх ефективність мають також виражену інгібуючу дію на ізофермент ЗА4 цитохрому Р 450. Ізофермент ЗА4 о цитохрому Р 450 є одним з важливих метаболічних ферментів, під дією якого відбувається розкладання «-- лікарських речовин. Інгібування цього ферменту приводить до небажаних взаємодій між лікарськими 3о речовинами, насамперед у мультиморбідних пацієнтів (які страждають від декількох захворювань). Ще один со недолік, властивий цим відомим сполукам, полягає в тому, що при їх застосуванні при комбінованому лікуванні разом з іншими медикаментами спостерігається підвищена токсичність яка обумовлена пригніченням розкладання цих сполук в організмі пацієнта й зв'язаним із цим занадто високим їх рівнем у сироватці. «
З урахуванням цього існує необхідність у діючих речовинах, які, з одного боку, мали б хорошу З ефективність, а з іншого боку, мали б переважну переносимістю, відповідно не мали б ніяких небажаних побічних с дій.
Із» При створенні винаходу було встановлено, що сполуки загальної формули І (ее) - (95) з 50 сю»
Ф) іме) 60 б5
: () і р й
Х Ї
А
"ьх й Тр (0),
МН
"х
М о с » у якій (о)
А означає арил або гетероарил,
Х означає водень або фтор,
В" й В? незалежно один від одного означають водень, галоген, С.4-Сіоалкіл, С41-Сіоалкокси- С.4-С.ралкілен, с зо гало- Сі-Сіроалкіл, Сз-Социклоалкіл або гало-С3-Социклоалкіл, а
У означає зв'язок або кисень або групу -5-, -5(0)- або -505-, с а також їх ізомери, енантіомери, діастереомери і солі дозволяють усунути вказані вище недоліки. с
Під алкілом у контексті даного опису в кожному випадку мається на увазі алкільний залишок із прямим або розгалуженим ланцюгом, такий, наприклад, як метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, -- з5 пентил, ізопентил, гексил, гептил, октил, ноніл, децил, ундецил або додецил. со
Під алкоксигрупою у контексті даного опису в кожному випадку мається на увазі алкоксізалишок із прямим або розгалуженим ланцюгом, такий, наприклад, як метилоксигрупа, етилоксигрупа, пропілоксигрупа, ізопропілоксигрупа, бутилоксигрупа, ізобутилоксигрупа, втор-бутилоксигрупа, пентилоксигрупа, ізопентилоксигрупа, гексилоксигрупа, гептилоксигрупа, октилоксигрупа, нонілоксигрупа, децилоксигрупа, « Уундецилоксигрупа або додецилоксигрупа. в с Під циклоалкілом у контексті даного опису маються на увазі моноциклічні алкільні кільця, такі як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогептил або ж циклогептил, циклооктил, циклононіл з або циклодецил, але також біциклічні або трициклічні кільця, такі, наприклад, як адамантанил.
Циклоалкільні залишки можуть містити замість одного або декількох атомів вуглецю відповідно один або декілька гетероатомів, таких як атом кисню, сірки й/або азоту. Переважні подібні гетероциклоалкільні групи з
Го! 3-8 кільцевими атомами.
Під галогеном у кожному випадку мається на увазі фтор, хлор, бром або йод. - Під галоалкілом мається на увазі алкільний залишок, одно- або багатозаміщений атомами галогену. 2) Арильний залишок у кожному випадку має від З до 12 атомів вуглецю й у кожному випадку може бути сконденсований з бензольним ядром. Як приклади арильних залишків можна назвати циклопропеніл, де циклопентадієніл, феніл, тропіл, циклооктадієніл, інденіл, нафтил, азуленіл, біфеніл, флуореніл, антраценіл 4) та інші.
Гетероарильний залишок у кожному випадку має від З до 16 атомів у кільці й замість одного або декількох атомів вуглецю може містити в кільці відповідно один або декілька ідентичних або різних гетероатомів, таких ов як кисень, азот або сірка, а також може бути моно-, бі- або трициклічним і додатково може бути в кожному випадку сконденсований з бензольним ядром. Як приклад при цьому можна назвати тієніл, фураніл, піроліл, (Ф) оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, триазоліл, тіадіазоліл і ка т.д., а також їх бензопохідні, такі, наприклад, як бензофураніл, бензотієніл, бензоксазоліл, бензимідазоліл, індазоліл, індоліл, ізоїндоліл і т.д., або піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазиніл і т.д. а бо також їх бензопохідні, такі, наприклад, як хіноліл, ізохіноліл і т.д., або ж азоциніл, індолізиніл, пуриніл і т.д. й їх обензопохідні або хінолініл, ізохінолініл, циннолініл, фталазиніл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтиридиніл, птеридиніл, карбазоліл, акридиніл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл, ксантеніл, оксепініл та інші.
При наявності в запропонованих у винаході сполук кислотної функціональної групи можливе утворення їх 65 фізіологічно сумісних солей з органічними й неорганічними основами, наприклад, добре розчинних солей з лужними й лужноземельними металами, а також солей з М-метилглюкаміном, диметилглюкаміном,
етилглюкаміном, лізином, 1,6-гексадіаміном, етаноламіном, глюкозаміном, саркозином, серинолом, трисгідроксиметиламінометаном, амінопропандіолом, основою Совака й 1-аміно-2,3,4-бутантріолом.
За наявності в запропонованих у винаході сполук основної функціональної групи можливе утворення їх фізіологічно сумісних солей з органічними й неорганічними кислотами, такими як соляна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, лимонна кислота, винна кислота, фумарова кислота й інші.
Особливі властивості мають ті сполуки загальної формули І, у яких
А означає феніл або піридил,
Х означає водень або фтор, 70 В" й В? незалежно один від одного означають водень, галоген, С.4-Счгалкіл, С4-Сіоалкокси-С4-Соалкілен, гало-С.4-Сралкіл, С3-Социклоалкіл або гало-С3-С.оциклоалкіл, а
М означає зв'язок або кисень або групу -5-, -5(0)- або -5О 5-, включаючи їх ізомери, енантіомери, діастереомери і солі.
До сполук, які представляють особливий інтерес, належать ті сполуки загальної формули І, у яких А означає 75 феніл, Х означає водень або фтор, В й В? незалежно один від одного означають водень, галоген, С.-С.галкіл,
С.-С2алкокси-С4-С.ралкілен, гало-С.4-Сіралкіл, Сз-Сіоциклоалкіл або гало-С3-С.оциклоалкіл, а
М означає зв'язок або кисень або групу -5-, -5(0)- або -5О 5-, включаючи їх ізомери, енантіомери, діастереомери і солі.
Переважні ті сполуки загальної формули І, у яких
А означає феніл,
Х означає водень,
В" й В? незалежно один від одного означають водень, галоген, С.4-С.галкіл, С4-С-оалкокси-С-С.оалкілен, гало-С.4-Сралкіл, Сз-Социклоалкіл або гало-С3-Сопиклоалкіл, а
М означає зв'язок або кисень або групу -5-, -5(0)- або -50 25-, включаючи їх ізомери, енантіомери, СМ діастереомери і солі. о
До запропонованих у винаході сполук загальної формули І належать й всі їх можливі таутомери й крім них Е- або 7-ізомери, а також - при наявності в них хірального центра - рацемати й енантіомери.
Сполуки формули І, так само як й їх фізіологічно сумісні солі завдяки їх інгібуючій дії на фосфорилування рецептора МЕСЕ-фактора можуть застосовуватися як лікарські засоби. Запропоновані у винаході сполуки з со урахуванням профілю їх дії придатні для лікування захворювань, обумовлених або стимулюються сч персистувальним ангіогенезом.
Сполуки формули І, оскільки вони є інгібіторами тирозинкіназ КОК, РІ Т-1 й РІ Т-4, придатні насамперед для со лікування тих хвороб, причиною яких є або розвитку яких сприяє персистувальний ангіогенез, ініційований через «- рецептор МЕСЕ-фактора, або підвищений ступінь новоутворення судин.
Об'єктом даного винаходу є також застосування запропонованих у ньому сполук як інгібітори тирозинкіназ г)
КОК, РІТ-1 й Р! тТ-4.
Відповідно до цього ще одним об'єктом даного винаходу є також лікарські засоби для лікування пухлин, відповідно застосування подібних лікарських засобів у вказаних цілях. «
Запропоновані у винаході сполуки можуть застосовуватися або індивідуально, або в складі відповідного препарату як лікарські засоби для лікування росту пухлин або метастазів, псоріазу, саркоми Капоши, рестенозу, т с такого, наприклад, як індукований використанням стенту рестеноз, ендометріозу, хвороби Крона, хвороби ч Ходжкіна, лейкемії, артриту, такого як ревматоїдний артрит, гемангіоми, ангіофіброми, очних хвороб, таких як ни діабетична ретинопатія й неоваскулярна глаукома, захворювань нирок, таких як гломерулонефрит, діабетична нефропатія, злоякісний нефросклероз, синдром тромботичної мікроангіопатії, відторгнення трансплантата й гломерулопатія, фіброзних захворювань, таких як цироз печінки, зв'язаних із проліферацією клітин мезангію (ее) захворювань, артеріосклерозу, пошкоджень нервової тканини, для пригнічення повторної оклюзії судин після - лікування з використанням балонного катетера, при протезуванні судин або після застосування, відповідно введення механічних пристосувань, таких, наприклад, як стенти, для підтримки прохідності судин, а також як о імунодепресанти, як допоміжні засоби, які сприяють безрубцевому загоєнню ран, при старечих плямах і з 20 контактному дерматиті.
При лікуванні пошкоджень нервової тканини з використанням запропонованих у винаході сполук вдається с» запобігти швидкому рубцюванню в пошкоджених місцях, тобто рубцювання вдається запобігти до того моменту, як відновиться зв'язок між аксонами. За рахунок цього, як очевидно, полегшується відновлення нервових шляхів і зв'язків. 22 За допомогою запропонованих у винаході сполук можна, крім того, пригнічувати утворення в пацієнтів о асциту. Так само за допомогою запропонованих у винаході сполук вдається пригнічувати набряки, зумовлені
МЕСЕ-фактором. де Лімфангіогенез відіграє важливу роль при лімфогенному метастазуванні |див. Т.Каграпеп й ін., Сапсег Кев. за 1 березня 2001, 61(5), стор.1786-1790, Т.МеїККоїа й ін., ЕМВО .). за 15 березня 2001,29(6), стор.1223-12311. 60 Запропоновані у винаході сполуки проявляють також винятково високу дію як інгібітори МЕСЕК-кінази З і тому можуть також ефективно використовуватися як ефективні інгібітори лімфангіогенезу. Лікування з використанням запропонованих у винаході сполук дозволяє зменшити не тільки розростання метастазів, але і їх кількість.
Подібні лікарські засоби, композиції які їх містять, і їх застосування також є об'єктами даного винаходу. 65 Відповідно до цього даний винахід стосується також застосування сполук загальної формули | для одержання лікарського засобу, застосовуваного в лікувальних цілях при псоріазі, саркомі Калоши, рестенозі,
такому, наприклад, як індукований використанням стенту рестеноз, ендометріозі, хворобі Крона, хворобі
Ходжкіна, лейкемії, артриті, такому як ревматоїдний артрит, гемангіомі, ангіофібромі, очних хворобах, таких як діабетична ретинопатія й неоваскулярна глаукома, захворюваннях нирок, таких як гломерулонефрит, діабетична нефропатія, злоякісний нефросклероз, синдром тромботичної мікроангіопатії, відторгнення трансплантата й гломерулопатія, фіброзних захворюваннях, таких як цироз печінки, зв'язаних із проліферацією клітин мезангію захворюваннях, артеріосклерозі, пошкодженнях нервової тканини, для пригнічення повторної оклюзії судин після лікування з використанням балонного катетера, при протезуванні судин або застосуванні, відповідно введенні механічних пристосувань, таких, наприклад, як стенти, для підтримки прохідності судин, а /о також як імунодепресанти, як допоміжні засоби, які сприяють безрубцевому загоєнню ран, при старечих плямах і контактному дерматиті.
Крім цього за допомогою запропонованих у винаході сполук можна, як зазначалося вище, пригнічувати утворення в пацієнтів асциту. Так само за допомогою запропонованих у винаході сполук вдається пригнічувати набряки, зумовлені МЕСЕ-фактором.
Запропоновані у винаході сполуки формули І для їх застосування як лікарські засоби переводять у форму фармацевтичного препарату, який разом з діючою речовиною містить також придатні для ентерального або парентерального застосування фармацевтичні органічні або неорганічні інертні носії, такі, наприклад, як вода, желатин, гуміарабік, лактоза, крохмаль, стеарат магнію, тальк, рослинні олії, поліалкіленгліколі та інші.
Такі фармацевтичні препарати можуть бути представлені у твердій формі, наприклад, у вигляді таблеток, драже, 2о бупозиторіїв або капсул, або в рідкій формі, наприклад, у вигляді розчинів, суспензій або емульсій. При необхідності до складу фармацевтичних препаратів можна також включати різні допоміжні речовини, такі як консерванти, стабілізатори, змочувальні агенти або емульгатори, солі для регулювання осмотичного тиску або буфери.
Для парентерального застосування придатні насамперед розчини для ін'єкцій або суспензії, переважно водні сч ов розчини біологічно активних сполук у полігідроксіетоксилованій рициновій олії.
Як носії можна також використовувати поверхнево-активні допоміжні речовини, наприклад, солі жовчних і) кислот, або фосфоліпіди тваринного або рослинного походження, їх суміші, а також ліпосоми або їх компоненти.
Для перорального застосування придатні насамперед таблетки, драже або капсули з тальком й/або вуглеводневими носіями або сполучними, такими, наприклад, як лактоза, кукурудзяний крохмаль або со зо картопляний крохмаль. Для перорального застосування можуть також використовуватися рідкі лікарські форми, наприклад, у вигляді мікстури, до якої необов'язково додана підсолоджувальна речовина, або за необхідності с одна або декілька смакових речовин. со
Доза діючих речовин, яка призначається пацієнтові, може змінюватися залежно від шляху їх введення в організм, віку й ваги пацієнта, типу й тяжкості захворювання, яке підлягає лікуванню, й інших аналогічних -- факторів. Звичайно добова доза становить від 0,5 до 100Омг, переважно від 50 до 20Омг, і може бути со розрахована на однократний прийом до доби або на прийом двічі або більше разів на добу.
Описані вище композиції й лікарські форми також є об'єктом даного винаходу.
Запропоновані у винаході сполуки одержують за методами, які в принципі відомі. Так, наприклад, для одержання сполук загальної формули | сполуку загальної формули ІІ « - с (1) :з» Х о
З
' со о їй (1), (95) му 0 МН, сю» у якій Х має вказані для загальної формули | значення, а К Х означає водень або С.--Свалкіл, спочатку
Піддають гідроамінуванню, одержуючи сполуку загальної формули ЇЇ
Ф) іме) 60 б5
Хх в о то (ПІ)
МН , ех ко
М о
Н яку потім перетворюють у відповідний амід загальної формули !, після чого отримані сполуки загальної формули І необов'язково окисляють до сірчистих сполук. Описані вище стадії можна також проводити узворотній су послідовності, при цьому КХ у вихідній сполуці переважно повинен означати С.-Свалкіл. Якщо КХ означає о
С.-Сралкіл, то вихідну сполуку необов'язково можна також спочатку піддавати омиленню, а потім перетворювати у відповідний амід.
Гідроамінування проводять із використанням альдегідів або кетонів, здійснюючи реакцію в присутності відновника, наприклад, ціаноборгідриду натрію, у прийнятному інертному розчиннику, наприклад, етанолі, при о температурі в інтервалі від 09С до температури кипіння розчинника. У деяких випадках може виявитися сч доцільним додавання кислот, наприклад, льодяної оцтової кислоти. Вказану послідовність реакцій можна проводити в одній реакційній посудині. Однак іноді може виявитися переважним спочатку виділяти утворений і) амін, а потім на окремій стадії піддавати його відновленню, наприклад, боргідридом натрію, у розчинниках, «- наприклад, ацетонітрилі.
Зо Процес утворення аміду проводять за відомими з літератури методами. Так, наприклад, для утворення аміду 90 можна як вихідну сполуку використовувати відповідний складний ефір. Цей складний ефір Іза методикою, описаною в дойгп. Огуд. Спет., 1995, с.8414), піддають взаємодії із триметилалюмінієм і відповідним аміном у розчинниках, наприклад, толуолі, при температурі в інтервалі від 0С до температури кипіння використовуваного « розчинника. При наявності в молекулі двох складноефірних груп обидві ці групи переводять у той самий амід.
Замість триметилалюмінію можна також використовувати гексаметилдисилазид натрію. в с Разом з тим для утворення аміду можна використовувати й всі відомі з хімії пептидів методи. Так, зокрема, з» відповідну кислоту можна спочатку переводити в її активоване похідне, одержуване, наприклад, взаємодією з гідроксибензотриазолом і карбодіїмідом, таким як діізопропілкарбодіїмід, а потім піддавати взаємодії з аміном в апротонних полярних розчинниках, таких як диметилформамід, при температурі в інтервалі від 0 9С до температури кипіння використовуваного розчинника, переважно при 809. Однак реакцію між карбоновою со кислотою й аміном можна також проводити за допомогою активуючих реагентів, таких як ГАТУ (М-оксид - гексафторфосфату М-диметиламіно-1Н-1,2,3-триазоло-|(4,5-в|Іпіридин-1-ілметилен|-М-метилметанамонію), при цьому для проведення такої реакції придатні полярні апротонні розчинники, наприклад, диметилформамід. У о цьому випадку необхідно додавати основу, таку як М-метилморфолін. Реакція відбувається при температурі в ко 250 інтервалі від 0 до 1002. Для утворення аміду придатні також методи, які передбачають використання с» галогенангідриду кислоти, змішаного ангідриду кислоти, імідазоліду або азиду. Попередній захист додаткової аміногрупи, представленої, наприклад, у вигляді аміду, потрібен не у всіх випадках, однак може впливати на реакцію.
Процес окислення сірки проводять за відомими з літератури методами. Так, зокрема, сірчисту сполуку можна 59 піддавати взаємодії з окисником, таким як м-хлорпербензойна кислота, у розчинниках, наприклад, у
ГФ) дихлорметані, з одержанням у результаті суміші сульфоксиду із сульфоном. Як окисник можна також 7 використовувати пероксид водню в розчинниках, наприклад, /"льодяній оцтовій кислоті. Можливо | також окислювання перйодатом натрію в присутності трихлориду рутенію в розчинниках, наприклад, в ацетонітрилі в суміші із чотирихлористим вуглецем, або перйодатом натрію в суміші метанолу з водою, при цьому першим бо методом переважно одержують сульфон, а другим - сульфоксид.
Одержання запропонованих М винаході сполук
Нижче одержання запропонованих у винаході сполук більш докладно пояснюється на прикладах, якими, однак, не обмежується обсяг винаходу. в Приклад 1: 2-((6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-ілметил)аміно|-М-(4-трифторметоксифеніл)бензамід о.
СЕ, 70 МН от юн 5 щ о 441мг (1,вммоля) 2-((6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-ілметил)аміно|бензойної кислоти в умовах, які виключають доступ вологи, й в атмосфері аргону додають до 12мл метиленхлориду, після чого послідовно змішують із 456бмг (4, 5ммоля) М-метилморфоліну, ЗЗбмг 4-трифторметоксианіліну й 822мг (2,1б6ммоля) ГАТУ (М-оксид гексафторфосфату М-диметиламіно-1Н-1,2,3-триазоло-І4,5-в|Іпіридин-1-ілметилен|-М-метилметанамонію) і перемішують протягом 2,5год. при кімнатній температурі. При цьому кислота переходить у розчин. Після цього суміш витримують протягом 1,5 год при температурі бані, яка дорівнює 100 «С. При цьому спочатку в осад випадає продукт, який потім знову переходить у розчин. Після цього суміш концентрують у вакуумі й залишок розподіляють між розведеним розчином гідрокарбонату натрію й етилацетатом. Органічну фазу промивають, с сушать, фільтрують і концентрують. Залишок хроматографують на ЛОг силікагелю (Ізоїшще, (9 експрес-хроматографія, 5і) шляхом градієнтного елюювання з використанням як елюенту СН 2оСі», а потім суміші СНЬСІЛ/Меон з поступовою зміною співвідношення між ними до 9:11, одержуючи таким шляхом 414мг продукту, який виділяють шляхом розмішування із сумішшю метиленхлорид/дізопропіловий ефір У співвідношенні 5:11, одержуючи після вакуум-фільтрації Збамг (50,1960 від теорії) о 2-МК6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-ілметил)аміно|-М-(4-трифторметоксифеніл)бензаміду з температурою плавлення Га 189,26.
Аналогічним шляхом одержують наступні сполуки: о «- г) - с . и? (ее) - (95) з 50 сю»
Ф) іме) 60 б5 о т ; Су чучя
АЖ се ща!
Приклад л- Молекулярна | Температура плавлення (с) або --А маса молекулярний пік мас-спектра (п/е) х ' "-к а С 349,39 150,6
ОіРгор птн уй 12 р 377,44 смола 13 ро 363.42 172,2 . с 7 ла ун 405,50 159 о, . т 1.5 б шись 1417,39 о
Й с 1.6 ув 335,36 о - ч- 1.7 рф 403,36 со . осе, --- ( ЙЖ - - - - - - 1.8 рф 419,43 « 40 . се - с 1.9 С 419,43 ;» . - пн 18 1.10 ре най 393,44 111,2 (Фе) - - Лі СС 417,39 191 о т -4 се, 1 Що в) 70 142 СС 385,37 178,8
Фо - Ве - 5( А. т - Ж
Ф) ко бо б5
Приклад й- Молекулярна |Температура плавлення (7) або --д маса молекулярний пік мас-спектра (п/е)
Х
-в
І.І3 С 379,41 . оМе то 1.14 385,37
Осн, нин 1.15 ро 385,37 110,6 1.16 ре 349,39
ОмМе м Лл7 йо 377.44
ОІРгор 1.18 о7 ис І1431,42
ВВ 5 (8)
АХ | ос, 467,40 120 -. 148539 ЩІ о й -
А , сч
Зх о ст,
ХУ а -Е г «- 1.21 зм 513,44 й " с 7 й се 1.22 с вт 383,84 й ув ? с шоча п ;» 1.23 | у 391,30
Т шт (ее) .
Одержання вихідних сполук - 2-М6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-ілметил)аміно|бензойна кислота о а) Метиловий ефір 2-І(6б-оксо-1,6-дигідропіридин-3-ілметил)аміно|бензойної кислоти 4,53г (ЗОммолів) метилового ефіру антранілової кислоти змішують в 209мл метанолу з 2,09мл льодяної іме) оцтової кислоти й 5,76г (42ммоля) 2-піридон-5-карбальдегіду й перемішують протягом 24год. при кімнатній «со температурі в атмосфері аргону й в умовах, які виключають доступ вологи. Далі порціями змішують із 2,64г (42ммоля) ціаноборгідриду натрію й суміш перемішують протягом З днів при кімнатній температурі. Після цього суміш досуха упарюють у вакуумі й розчиняють в 150мл розведеного розчину гідрокарбонату натрію, після чого вв продукт виділяють шляхом розмішування й відокремлюють вакуум-фільтрацією. Таким шляхом як залишок одержують 4,75г (6195 від теорії) метилового ефіру 2-((6б-оксо-1,6-дигідропіридин-3-ілметил)аміно|бензойної (Ф. кислоти.
ГІ б) 2-((6б-оксо-1,6-дигідропіридин-3-ілметил)аміно|бензойна кислота
З,бг (12,7ммоля) метилового ефіру 2-((6б-оксо-1,6-дигідропіридин-3-ілметил)аміно|Їбензойної кислоти во змішують в ї5мл диметилформаміду з ЗОмл бн. розчину їдкого натрію й перемішують протягом 1,5год. при кімнатній температурі. Після цього при охолодженні льодом змішують із приблизно 5Омл 4н. соляної кислоти, осад, що випав, відокремлюють вакуум-фільтрацією й промивають водою. Таким шляхом одержують 3,1г продукту, який розчиняють в 29,Змл 1н. розчину їдкого натрію й 142мл етанолу й протягом 1,5год. витримують при температурі бані, яка дорівнює 1202С. Після цього у вакуумі відганяють етанол, підкисляють 2н. соляною дб Кислотою, продукт, який випав в осад, відокремлюють вакуум-фільтрацією й у завершення ретельно сушать.
Таким шляхом одержують 2,9г (93,595 від теорії) 2-(6б-оксо-1,6-дигідропіридин-3-ілметил)аміно|бензойної кислоти.
Нижче в прикладах із застосування, які не обмежують обсяг винаходу, більш докладно розглянута біологічна дія запропонованих у винаході сполук й їх застосування.
Необхідні для проведення дослідів розчини
Вихідні розчини: вихідний розчин А: ЗмММ АТФ у воді, рН7,О (-702С), вихідний розчин Б: у- ЗР-АТФ 1мКі/100мкл, вихідний розчин В: полі(СІш4Туг), 1Омг/мл у воді. 70 Розчин для розведень розчинник субстрату: 10мМ ДТТ (дитіотреїтол), 10мММ хлорид марганцю, 100мММ хлорид магнію, розчин ферменту: 120мМ трис-НСЇ, рН7,5, 10мкМ оксид натрію-ванадію.
Приклад із застосування 1
Пригнічення активності кіназ КОК, РІ Т-1 й РІ Т-4 у присутності запропонованих у винаході сполук
В титраційний мікропланшет, який М-подібно звужується (без зв'язування протеїну), додають 1Омкл субстратної суміші (1Омкл вихідного розчину А, який містить АТФ, 425мКкКі у Зр-АТФ (приблизно 2,5мкл вихідного розчину Б) ї-ЗОмкл вихідного розчину В, що містить полф(сіІШ4Туг), -1,21мл розчинника субстрату), 1Омкл розчину інгібітора (тестовані сполуки відповідно до розведень, як контроль служить 39о-ний розчин ДМСО в розчиннику субстрату) і їОмкл розчину ферменту (11,25мкг вихідного розчину ферменту (кінази КОК, РІ Т-1 або г тТ-4), розведеного при 42С у 1,25мл розчину ферменту). Вказані інгредієнти ретельно перемішують й інкубують протягом 1Охв. при кімнатній температурі. Потім додають 1Омкл стоп-розчину (250мММ ЕДТК, рН7,0), перемішують й 1Омкл розчину переносять на фосфоцелюлозний фільтр типу Р 81. Потім декілька разів промивають в 0,1-молярній фосфорній кислоті. Фільтрувальний папір сушать, покривають мелтилексом (МейЦіех) і за допомогою мікролічильника бета-частинок вимірюють радіоактивність. с
Після цього розраховують значення ІС во, які відповідають тій концентрації інгібітора, яка необхідна для о пригнічення вбудовування фосфату на 5095 від рівня його вбудовування за відсутності інгібітора, за винятком значення, отриманого для контролю (реакція, зупинена за допомогою ЕДТК).
Приклад із застосування 2
Інгібування цитохрому Р 450 о
Експеримент із інгібуванням цитохрому Р 450 проводили відповідно до (публікації авторів Сгезрі й ін. с (Апаї. Віоспет. 248, 1997, стор.188-190)) з використанням експресованих бакуловірусом/клітинами комах ізоферменту (ЗА4) цитохрому Р 450 людини. о
Результати інгібування кіназ (значення ІС 50 у НМ) і інгібування ізоферменту ЗА4 цитохрому Р 450 (значення «-
ІСьо У НМ) представлені в наведеній нижче таблиці. г) « н- с . "» Отримані при описаних вище дослідах результати однозначно свідчать про те, що запропоновані у винаході сполуки за своєю дією перевершують відомі сполуки. со Ф ормула винаходу - со 1. Сполуки загальної формули І -Б2 (), ко) м о ї сю» у ра М, н щу чо
Ф) й в 60 М а
Н у якій
А означає арил або гетероарил,
Х означає водень або фтор, 65 В" й В? незалежно один від одного означають водень, галоген, С.4-Сігоалкіл, С.4-Сіоалкоксі-С4-С.оалкілен, гало-С.4-Сралкіл, Сз-Социклоалкіл або гало-С3-Социклоалкіл й
Claims (11)
- М означає зв'язок або кисень або групу -5-, -5(0)- або -50 5-, а також їх ізомери, енантіомери, діастереомери і солі.
- 2. Сполуки загальної формули | за п. 1, у яких А означає феніл або піридил, Х означає водень або фтор, В" й В? незалежно один від одного означають водень, галоген, С.4-Сі»алкіл, С41-Сіоалкоксі-С4-Сралкілен, гало-С.4-Сралкіл, Сз-Социклоалкіл або гало-С3-Социклоалкіл й У означає зв'язок або кисень або групу -5-, -5(0)- або -505-, 70 а також їх ізомери, енантіомери, діастереомери і солі.
- 3. Сполуки загальної формули І за п. 1 або 2, у яких А означає феніл, Х означає водень або фтор, В" й В? незалежно один від одного означають водень, галоген, С.4-Сігоалкіл, С.4-Сіоалкоксі-С4-С.оалкілен, 75 гало-С.4-Сіралкіл, Сз-С-оциклоалкіл або гало-С3-Сіоциклоалкіл й У означає зв'язок або кисень або групу -5-, -5(0)- або -505-, а також їх ізомери, енантіомери, діастереомери і солі.
- 4. Сполуки загальної формули І! за будь-яким з пп. 1-3, у яких А означає феніл, Х означає водень, В" й В? незалежно один від одного означають водень, галоген, С.4-Сігоалкіл, С.4-Сіоалкоксі-С4-С.оалкілен, гало-С.4-Сралкіл, Сз-Социклоалкіл або гало-С3-Социклоалкіл й У означає зв'язок або кисень або групу -5-, -5(0)- або -505-, а також їх ізомери, енантіомери, діастереомери і солі. с
- 5. Лікарський засіб, який містить принаймні одну сполуку загальної формули І за будь-яким з пп. 1-4. о
- 6. Лікарський засіб за п. 5 для застосування при рості пухлин або метастазів, псоріазі, саркомі Капоши, рестенозі, такому, наприклад, як індукований використанням стента рестеноз, ендометріозі, хворобі Крона, хворобі Ходжкіна, лейкемії, артриті, такому, як ревматоїдний артрит, гемангіомі, ангіофібромі, очних хворобах, таких як діабетична ретинопатія й неоваскулярна глаукома, захворюваннях нирок, таких, як о гломерулонефрит, діабетична нефропатія, злоякісний нефросклероз, синдром тромботичної мікроангіопатії, сч відторгнення трансплантата й гломерулопатія, фіброзних захворюваннях, таких як цироз печінки, зв'язаних із проліферацією клітин мезангія захворюваннях, артеріосклерозі пошкодженнях нервової тканини, для со пригнічення повторної оклюзії судин після лікування з використанням балонного катетера, при протезуванні «- судин або при застосуванні, відповідно введенні механічних пристосувань, таких, наприклад, як стенти, для підтримки прохідності судин, а також як імунодепресанти, як допоміжні засоби, які сприяють безрубцевому г) загоєнню ран, при старечих плямах і контактному дерматиті.
- 7. Сполуки за будь-яким з пп. 1-4 для приготування лікарських засобів із загальновживаними допоміжними речовинами й носіями. «
- 8. Застосування сполук загальної формули І за будь-яким з пп. 1-4 як інгібіторів тирозинкіназ КОК, РІ Т-1 й Т.А. о)с
- 9. Застосування сполук загальної формули І за будь-яким з пп. 1-4 у вигляді фармацевтичного препарату для в ентерального, парентерального й перорального введення в організм. »
- 10. Застосування сполук за будь-яким з пп. 1-4 при рості пухлин або метастазів, псоріазі, саркомі Капоши, рестенозі, такому, наприклад, як індукований використанням стента рестеноз, ендометріозі, хворобі Крона, хворобі Ходжкіна, лейкемії, артриті, такому як ревматоїдний артрит, гемангіомі, ангіофібромі, очних хворобах, со таких як діабетична ретинопатія й неоваскулярна глаукома, захворюваннях нирок, таких як гломерулонефрит, - діабетична нефропатія, злоякісний нефросклероз, синдром тромботичної мікроангіопатії, відторгнення трансплантата й гломерулопатія, фіброзних захворюваннях, таких як цироз печінки, зв'язаних із проліферацією о клітин мезангія захворюваннях, артеріосклерозі, пошкодженнях нервової тканини, для пригнічення повторної з 50 оклюзії судин після лікування з використанням балонного катетера, при протезуванні судин або при застосуванні шляхом введення механічних пристосувань, таких, наприклад, як стенти, для підтримки прохідності судин, а с» також як імунодепресанти, як допоміжні засоби, які сприяють безрубцевому загоєнню ран, при старечих плямах і контактному дерматиті.
- 11. Застосування сполук за будь-яким з пп. 1-4 як інгібіторів МЕСЕК-кінази 3, які пригнічують лімфангіогенез. Ге! Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2008, М 21, 25.12.2008. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і де науки України. 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10327719A DE10327719A1 (de) | 2003-06-13 | 2003-06-13 | VEGFR-2 und VEGFR-3 Inhibitorische Anthranylamidpyridone |
| PCT/EP2004/006236 WO2004111005A1 (de) | 2003-06-13 | 2004-06-09 | Vegfr-2 und vegfr-3 inhibitorische anthranylamidpyridone |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA81323C2 true UA81323C2 (en) | 2007-12-25 |
Family
ID=33520741
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200512752A UA81323C2 (en) | 2003-06-13 | 2004-09-06 | Anthranylamide pyridones that inhibit vegfr-2 and vegfr-3 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1633713A1 (uk) |
| JP (1) | JP2006527228A (uk) |
| KR (1) | KR20060021887A (uk) |
| CN (1) | CN1805936A (uk) |
| AU (1) | AU2004247377A1 (uk) |
| BR (1) | BRPI0411360A (uk) |
| CA (1) | CA2526041A1 (uk) |
| CR (1) | CR8127A (uk) |
| DE (1) | DE10327719A1 (uk) |
| EA (1) | EA200501885A1 (uk) |
| EC (1) | ECSP066280A (uk) |
| IL (1) | IL171898A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA05013586A (uk) |
| NO (1) | NO20060196L (uk) |
| RS (1) | RS20050831A (uk) |
| UA (1) | UA81323C2 (uk) |
| WO (1) | WO2004111005A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200600291B (uk) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20060071812A (ko) * | 2004-12-22 | 2006-06-27 | 주식회사 엘지생명과학 | 신규한 3-(2-아미노-6-피리디닐)-4-히드록시페닐 아민유도체 |
| US9376393B2 (en) * | 2012-01-05 | 2016-06-28 | Clanotech Ab | Quinoline compounds which are anti-angiogenic integrin alpha5 beta1 inhibitors for use in the treatment of fibrosis or fibrosis-related diseases |
| CN106496107A (zh) * | 2016-08-31 | 2017-03-15 | 浙江永宁药业股份有限公司 | Vegfr‑2抑制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA71587C2 (uk) * | 1998-11-10 | 2004-12-15 | Шерінг Акцієнгезелльшафт | Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів |
| GB9824579D0 (en) * | 1998-11-10 | 1999-01-06 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DE10023486C1 (de) * | 2000-05-09 | 2002-03-14 | Schering Ag | Ortho substituierte Anthranilsäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel |
| MXPA03010099A (es) * | 2001-05-08 | 2004-03-10 | Schering Ag | Amidas de antranilamida-piridina selectivas como inhibidores de vegfr-2 y vegfr-3. |
| GB0126902D0 (en) * | 2001-11-08 | 2002-01-02 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DE10228090A1 (de) * | 2002-06-19 | 2004-01-15 | Schering Ag | Ausgewählte Anthranylamidpyridinamide und deren Verwendung als Arzneimittel |
-
2003
- 2003-06-13 DE DE10327719A patent/DE10327719A1/de not_active Ceased
-
2004
- 2004-06-09 AU AU2004247377A patent/AU2004247377A1/en not_active Abandoned
- 2004-06-09 BR BRPI0411360-8A patent/BRPI0411360A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-06-09 KR KR1020057023901A patent/KR20060021887A/ko not_active Withdrawn
- 2004-06-09 CN CNA2004800163643A patent/CN1805936A/zh active Pending
- 2004-06-09 EA EA200501885A patent/EA200501885A1/ru unknown
- 2004-06-09 MX MXPA05013586A patent/MXPA05013586A/es unknown
- 2004-06-09 WO PCT/EP2004/006236 patent/WO2004111005A1/de not_active Ceased
- 2004-06-09 RS YUP-2005/0831A patent/RS20050831A/sr unknown
- 2004-06-09 JP JP2006515873A patent/JP2006527228A/ja active Pending
- 2004-06-09 CA CA002526041A patent/CA2526041A1/en not_active Abandoned
- 2004-06-09 EP EP04739742A patent/EP1633713A1/de not_active Withdrawn
- 2004-09-06 UA UAA200512752A patent/UA81323C2/uk unknown
-
2005
- 2005-11-10 IL IL171898A patent/IL171898A0/en unknown
- 2005-12-09 CR CR8127A patent/CR8127A/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-01-12 EC EC2006006280A patent/ECSP066280A/es unknown
- 2006-01-12 NO NO20060196A patent/NO20060196L/no not_active Application Discontinuation
- 2006-01-12 ZA ZA200600291A patent/ZA200600291B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20060196L (no) | 2006-01-12 |
| WO2004111005A1 (de) | 2004-12-23 |
| MXPA05013586A (es) | 2006-03-09 |
| ZA200600291B (en) | 2007-03-28 |
| ECSP066280A (es) | 2006-07-28 |
| DE10327719A1 (de) | 2005-01-20 |
| CR8127A (es) | 2006-05-29 |
| IL171898A0 (en) | 2006-04-10 |
| AU2004247377A1 (en) | 2004-12-23 |
| CA2526041A1 (en) | 2004-12-23 |
| CN1805936A (zh) | 2006-07-19 |
| EP1633713A1 (de) | 2006-03-15 |
| KR20060021887A (ko) | 2006-03-08 |
| EA200501885A1 (ru) | 2006-06-30 |
| BRPI0411360A (pt) | 2006-07-25 |
| RS20050831A (sr) | 2008-04-04 |
| JP2006527228A (ja) | 2006-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0174752B1 (ko) | 이환식 헤테로환 함유 술폰아미드 유도체 및 그 제조방법 | |
| KR100627611B1 (ko) | 술폰아미드 함유 인돌 화합물 | |
| EP1581222A2 (en) | COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING TGF-&bgr; | |
| SK5912002A3 (en) | Substituted pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibiting activity | |
| CN101052634B (zh) | 作为vegf受体激酶抑制剂的邻氨基苯甲酰胺吡啶脲 | |
| JP7102388B2 (ja) | 単環式ヘテロアリール置換化合物 | |
| CN114853754B (zh) | 一种硫代酰胺衍生物及其制备方法和应用 | |
| JP2004528378A (ja) | Ｎ−オキシドアントラニルアミド誘導体と医薬製剤としての利用 | |
| JP2022504982A (ja) | ＴＧＦ－βＲ１阻害剤としての化合物及びその応用 | |
| US20070135489A1 (en) | Vegfr-2 and vegfr-3 inhibitory anthranilamide pyridones | |
| US6689883B1 (en) | Substituted pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibiting activity | |
| JPH03503525A (ja) | 腫瘍疾患治療用の光学的に純粋なｒ‐（‐）‐ニグルジピン及びその誘導体 | |
| UA81323C2 (en) | Anthranylamide pyridones that inhibit vegfr-2 and vegfr-3 | |
| JPH07278148A (ja) | イミダゾピラゾール誘導体 | |
| HRP20020103A2 (en) | Heterocyclic compounds inhibiting angiogenesis | |
| CN102020648B (zh) | 3-芳基-6-芳基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪作为细胞增殖抑制剂及其应用 | |
| EP1222188A1 (en) | Novel imidazopyridine carbonitrile compounds | |
| JP2006514658A (ja) | ホスファターゼのインヒビター | |
| JPH06336484A (ja) | 二環性複素環化合物 | |
| EP1222170A1 (en) | Novel nicotinonitrile compounds | |
| WO2001070696A1 (en) | Nitroethenamine derivatives or salts thereof and pharmaceutical compositions containing the derivatives or the salts | |
| CN118005630A (zh) | 一类zak抑制剂、其制备方法及应用 | |
| Chandrappa et al. | Novel N-Substituted Thiazolidinones as proton pump inhibitors and potent anti-ulcer agents: Sar study | |
| HK1089171A (en) | Anthranylamide pyridones that inhibit vegfr-2 and vegfr-3 | |
| UA82327C2 (uk) | Антраніламідопіридини, які мають інгібуючу дію на vegfr-2 і vegfr-3, проміжна сполука (варіанти) |