[go: up one dir, main page]

UA81309C2 - Diarylmethylidene piperidine derivatives and their use as delta opioid receptor agonists, metod for their preparation (variants), phameutical composition based thereon - Google Patents

Diarylmethylidene piperidine derivatives and their use as delta opioid receptor agonists, metod for their preparation (variants), phameutical composition based thereon Download PDF

Info

Publication number
UA81309C2
UA81309C2 UAA200510095A UAA200510095A UA81309C2 UA 81309 C2 UA81309 C2 UA 81309C2 UA A200510095 A UAA200510095 A UA A200510095A UA A200510095 A UAA200510095 A UA A200510095A UA 81309 C2 UA81309 C2 UA 81309C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
phenyl
methyl
carbonyl
piperidinylidene
Prior art date
Application number
UAA200510095A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew Griffin
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of UA81309C2 publication Critical patent/UA81309C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Опис винаходу
Представлений винахід стосується нових сполук, способу їх отримання, їх застосування та фармацевтичних 2 композицій, що містять нові сполуки. Нові сполуки є корисними у терапії, а зокрема для лікування болю, тривожності та функціональних шлунково-кишкових розладів.
Ідентифіковано, що б-рецептор грає роль у багатьох тілесних функціях, як--о циркуляторна та больова системи. Ліганди для 5-рецептору можуть тому знайти потенційне застосування як аналгетичні та/або як то антигіпертензивні агенти. Ліганди для 5-рецептору, як також показано, виявляють імуномодулятивну активність.
Ідентифікація принаймні трьох відмінних родин опіоїдних рецепторів (М, 5 та к) є зараз добре встановленою та усі три наявні у центральній та периферійній нервових системах багатьох видів, охоплюючи людину.
Аналгезію спостерігали у різних тваринних моделях, коли один або більше цих рецепторів є активованими.
За небагатьма винятками зараз доступні селективні опіоїдні 5-ліганди є пептидними за природою та є непридатними для застосування системними шляхами. Одним приклад непептидного 5-агоністу є 5МС80
ІВіЇзКУ ЕЕ. еї аї., дУошигпаї ої Рпагтасоіоду та Ехрегітепіа! Тнегареціїсв, 273(1), рр. 359-366 (1995)).
Багато сполук 5-агоністів, що ідентифіковано у попередньому рівні техніки, мають багато недоліків у тому, що вони мають погану фармакокінетику та не є аналгетиками при застосуванні системними шляхами. Також 2о задокументовано, що багато з цих сполук б-агоністів виявляють значну конвульсивну дію при систематичному застосуванні.
Патент США Мо 6187792 Рекхтпе еї аі!. описує деякі 5-агоністи. Однак, є потреба у поліпшених 5-агоністах.
Отже проблема полягає у пошуку нових аналгетиків поліпшеної дії, але також з поліпшеним профілем побічної дії у порівнянні із сучасними М-агоністами, тобто поліпшену 5-агоністичну потужність, фармакоюнетичну с потужність іп мімо, біозасвоюваність, стабільність іп міго та нижчу токсичність. о
Відповідно, об'єктом деяких втілень цього винаходу є полишені ліганди 5-рецепторів.
Якщо не визначено інше у цьому описі, номенклатура, застосовувана у цьому описі загалом дотримується прикладів та правил, встановлених у |Мотепсіайте ої Огдапіс Спетівігу, Зесіопз А, В, С, О, Е, Е, та Н,
Регдатоп Ргезз, Охіога, 1979), що наведено як посилання стосовно назв хімічних структур та правил стосовно Ге) найменування хімічних структур. о
Термін "Су. або "група Ст.п ", поодинці, чи як префікс, стосується будь-якої групи, що має т - п атомів карбону. (зе)
Термін "вуглеводень", поодинці, чи як суфікс або префікс, стосується будь-якої структури, що містить - тільки атоми карбону та гідрогену до 14 атомів карбону.
Термін "вуглеводневий радикал" або "пдрокарбіл", поодинці, чи як суфікс або префікс, стосується будь-якої (ее) структури, що є результатом видалення одного або більше гідрогенів від вуглеводню.
Термін "алкіл", поодинці, чи як суфікс або префікс, стосується моновалентного вуглеводневого радикалу з лінійним та розгалуженим ланцюгом, що містить приблизно 1 -12 атомів карбону. «
Термін "алкілен", поодинці, чи як суфікс або префікс, стосується двовалентного вуглеводневого радикалу з лінійним та розгалуженим ланцюгом, що містить приблизно 1-12 атомів карбону, котрі зв'язують дві структури - с разом. и Термін "алкеніл", поодинці, чи як суфікс або префікс, стосується моновалентного вуглеводневого радикалу з ,» лінійним та розгалуженим ланцюгом, що має принаймні один подвійний зв'язок карбон-карбон та містить принаймні приблизно 2-12 атомів карбону.
Термін "алкініл", поодинці, чи як суфікс або префікс, стосується моновалентного вуглеводневого радикалу з (ее) лінійним та розгалуженим ланцюгом, що має принаймні один потрійний зв'язок карбон-карбон та містить - принаймні приблизно 2-12 атомів карбону.
Термін "циклоалкіл,", поодинці, чи як суфікс або префікс, стосується моновалентного вуглеводневого (95) радикалу, що має кільце, що містить принаймні приблизно 3-12 атомів карбону. о 50 Термін "циклоалкеніл", поодинці, чи як суфікс або префікс, стосується моновалентно-го вуглеводневого радикалу, що має кільце що має принаймні один подвійний зв'язок карбон-карбон та містить принаймні іЧе) приблизно 3-12 атомів карбону.
Термін "циклоалкініл", поодинці, чи як суфікс або префікс, стосується моновалентного вуглеводневого радикалу,, що має кільце, що має принаймні один потрійний зв'язок карбон-карбон та містить приблизно 7-12 атомів карбону. о Термін "арил", поодинці, чи як суфікс або префікс, стосується моновалентного вуглеводневого радикалу, що має одне або більше поліненасичених карбонових кілець, що мають ароматичний характер, (наприклад, 4п-2 іме) делокалізованих електронів) та містять приблизно 5-14 атомів карбону.
Термін "арилен", поодинці, чи як суфікс або префікс, стосується двовалентного вуглеводневого радикалу, що бо має одне або більше поліненасичених карбонових кілець, що мають ароматичний характер, (наприклад, 4п2 делокалізованих електронів) та містять приблизно 5-14 атомів карбону, котрі зв'язують дві структури разом.
Термін "гетероцикл", поодинці, чи як суфікс або префікс, стосується кільцевмісної структури або молекули, що мають один або більше багатовалентних гетероатомів, незалежно вибраних з М, О, Р та 5, як частину кільцевої структури, що містить принаймні приблизно 3-20 атомів у кільцях. Гетероцикл може бути насиченим 65 або ненасиченим, містити один або більше подвійних зв'язків, та гетероцикл може містити більше одного кільця, коли гетероцикл містить більше одного кільця, кільця можуть бути конденсованими або не-конденоованими.
Конденсовані кільця звичайно мають принаймні два кільця, що мають два спільні атоми. Гетероцикл може мати ароматичний характер або не мати ароматичний характер.
Термін "гетероалкіл", поодинці, чи як суфікс або префікс, стосується радикалу, в якому в алкілі один або більше атомів С заміщено один або більше гетероатомами, незалежно вибранимиа з М, О та 5.
Термін "гетероароматичний", поодинці, чи як суфікс або префікс, стосується кільцевмісної структури або молекули, що мають один або більше багатовалентних гетероатомів, незалежно вибраних з М, О, Р та 5, як частину кільцевої структури, що містить принаймні приблизно 3-20 атомів у кільцях, де кільце-вмісна структура або молекула має ароматичний характер (наприклад, 4п12 делокалізованих електронів). 70 Термін "гетероциклічна група" "гетероциклічна частина, "гетероциклічний" або "гете-роцикпо", поодинці, чи як суфікс або префікс, стосується радикалу, похідного від гетероцик-лу видаленням з нього одного або більше гідрогенів.
Термін "гетероцикліл", поодинці, чи як суфікс або префікс, стосується моновалентного радикалу, похідного від гетероциклу видаленням з нього одного гідрогену.
Термін "гетероциклілен", поодинці, чи як суфікс або префікс, стосується двовалентного радикалу, похідного від гетероциклу видаленням з нього двох гідрогенів. котрі зв'язують дві структури разом.
Термін "гетероарил", поодинці, чи як суфікс або префікс, стосується гетероциклілів, що мають ароматичний характер.
Термін "гетероциклоалкіл", поодинці, чи як суфікс або префікс, стосується гетероциклі-лів, що не мають 2о ароматичного характеру.
Термін "гетероарилен", поодинці, чи як суфікс або префікс, стосується гетероцикпіле-нів, що мають ароматичний характер.
Термін "гетероциклоалкілен", поодинці, чи як суфікс або префікс, стосується гетероцикліленів, що не мають ароматичного характеру. с
Термін "шести-ч-ленний", застосовуваний як префікс, стосується фуп, що мають кільце, що містить шість о кільцевих атомів.
Термін "п'яти--ленний", застосовуваний як префікс, стосується груп, що мають кільце, що містить п'ять кільцевих атомів.
П'яти--ленний гетероарил є гетероарилом з кільцем, що має п'ять кільцевих атомів, де 1,2 або З кільцеві Ге! зо атоми незалежно вибрані з М, О та 5.
Прикладами п'яти--ленних кільцевих огетероарилів є тієніл, фурил, піроліл, імідазоліл, тіазоліл, о оксазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, 1,2,3-триазоліл, тетразоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, с 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4-триазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, та 1,3,4- оксадіазоліл. --
Щести-членним кільцевим гетероарилом є гетероарил з кільцем, що має шість кільцевих атомів, де 1,2 або З со кільцеві атоми незалежно вибрані з М, О та 5.
Прикладами шести-членних кільцевих гетероарилів є піридил, піразиніл, піримідиніл.
Термін "заміщений", застосовуваний як префікс, стосується структури, молекули або групи, де одного або більше гідрогенів заміщено одною або більше С. с-вуглеводневих груп, або одною або більше хімічних груп, що « містять один або більше гетероатомів, вибраних з М, О, 5, Е, СІ, Вг, І, та Р. Приклади хімічних груп, що з с містять один або більше гетероатомів охоплюють -МО» -ОК. -СІ, -Вг, -І, -Е, -СЕз, -ФЩ-О)К, -Ф(-О)ОН, -МН», -5Н, -МНЕ, -Мо, -З3К, -ЗОЗН, ;» -502к, -8(-О)К, -СМ, -«ОН, -Ф(-О)ОК, -Ф(-О)МК», -МКО(-О)К, оксо (50), іміно (-МК), тіо (-5), та оксиміно (-М-ОК), де кожний "К" - С. 6-гідрокарбіл, наприклад, заміщений феніл може стосуватися нггрофенілу, Метоксифенілу, хлорфенілу, амінофенілу, тощо, де нітро, метокси, хлор, та аміногрупи можуть заміщувати о будь-який придатний гідроген на фенільному кільці.
Термін "заміщений", застосовуваний як суфікс стосовно першої структури, молекули або групи, - супроводжуваний одною або більше назв хімічних груп, стосується другої структури, молекули або групи, котрі є 2) результатом заміщення одного або більше гідрогенів першої структури, молекули або групи одною або більше 5р названих хімічних груп, наприклад, "феніл заміщений нітро" стосується нітрофенілу. о Термін "як варіант, заміщений" стосується структур, молекул або груп, котрі є заміщеними, а також
Ге) незаміщених.
Гетероцикл охоплює, наприклад, моноциклічні гетероцикли, як-то: азиридин, оксиран, тіран, азетидин, оксетан, тіетан, піролідин, піролін, імідазолідин, піразолідин, піразолін, діо-ксолан, сульфолан 2,3-дигідрофуран, 2,5-дигідрофуран тетрагідрофуран, тіофан, піпери-дин, 1,2,3,6-тетрагідро-піридин, піперазин, морфолін, тіоморфолін, піран, тіопіран, 2,3-дигідропіран, тетрагідропіран, 1,4-дигідропіридин. (Ф) 1,4-діоксан, 1,3-діоксан, діоксан, гомопі-перидин, 2,3,4,7-тетрагідро-1Н-азепін, гомопіперазин, ка 1,3-діоксепан, 4,7-дигідро-1,3-діоксепін та гексаметилен-оксид.
На додаток, гетероцикли охоплюють ароматичні гетероцикли, наприклад, піридин, піра-зин, піримідин, во піридазин, тіофен, фуран, фуразан, пірол, імідазол, тіазол, оксазол, ппіразол, ізотіазол, ізоксазол, 1,2,3-триазол, тетразол, 1,2,3-тіадіазол, 1,2,3-оксадіазол, 1,2,4-триазол, 1,2,4-тіадіазол, 1,2,4-оксадіазол, 1,3,4-триазол, 1,3,4-тіадіазол, та 1,3,4-оксадіазол.
На додаток, гетероцикли охоплюють поліциклічні гетероцикли, наприклад, індол, індо-лін, ізоіндолін, хінолін, тетрагідрохінолін, ізохінолін, тетрагідроізохінолін, 1,4-бензодіоксап. кумарин, дигідрокумарин, 65 бензофуран, 2,3-дигідробензофуран, ізобензофуран, хромен, хро-ман, ізохроман, ксантен, феноксатіїн, тіантрен, індолізин, ізоїндол, індазол, пурин, фталазин, нафтиридин, хіноксалін, хіназолін, цинолін, птеридин,
фенантридин, перимідин, фенатролін, феназин, фенотіазин, феноксазин, 1,2-бензізоксазол, бензотіофен, бензоксазол, бенз-тіазол, бензімідазол, бензтриазол, тіоксантин, карбазол, карболін, акридин, піролізидин, та хінолізидин.
На додаток до вищеописаних поліциклічних гетероциклів, поліциклічні гетероцикли, де конденсація кілець між двома або більше кільцями охоплює більше одного зв'язку, спільного для обох кілець та більше двох атомів, спільних для обох кілець. Приклади таких шунтованих гетероциклів охоплюють хінуклідин, діазабіцикло|2,2,1)гептан та 7-оксабіцикло|2,2,1 )гептан.
Гетероцикліл охоплює, наприклад, моноциклічні гетероцикпіли, як-то: азиридиніл, ок-сираніл, тіїраніл, 70 азетидиніл, оксетаніл, тіетаніл, піролідиніл, піролініл, імідазолідиніл, піразо-лідиніл, піразолініл, дюксоланіл, сульфоланіл, 2,3-дипдрофураніл, 2,5-дигідрофураніл, тет-рагідрофураніл, тіофаніл, піперидиніл, 1,2,3,6-тетрагідро-піридиніл, піперазиніл, морфолі-ніл, тіоморфолініл, піраніл, тіопіраніл, 2,3-дигідропіраніл, тетрагідроліраніл, 1,4-дигідропіридиніл. 1,4-діоксаніл, 1,3-діоксаніл, діоксаніл, гомопіперидиніл, 2,3,4,7-тетрагідро-1Н-азериніл, гомопіперазиніл, 1,3-діоксераніл, 4,7-дигідро-1,3-діоксериніл, та гексаметилен оксидил.
На додаток, гетероцикпіл охоплює ароматичні гетероцикліли або гетероарили, наприклад, піридиніл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, тієніл, фурил, фуразаніл, піроліл, іміда-золіл, тіазоліл, оксазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, 1,2,3-триазоліл, тетразоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4-триазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл та 1,3,4 оксадіазоліл.
На додаток, гетероцикпіл охоплює поліциклічні гетероцикліли (охоплюючи ароматичні або неароматичні), наприклад, індоліл, індолініл, ізоіндолініл, хінолініл, тетрагідрохінолініл, ізохінолініл. тетрагідроізохінолініл 1,4-бензодіоксаніл, кумариніл, дигідрокумариніл, бензо-фураніл, 2,3-дигідробензофураніл, ізобензофураніл, хроменіл, хроманіл, ізохроманіл, ксан-теніл, феноксатіїніл, тіантреніл, індолізиніл, ізоіндоліл, індазоліл, пуриніл, фталазиніл, наф-тиридиніл, хіноксалініл, сч хіназолініл, цинолініл, птериддиніл, фенантридиніл, перимідиніл, фенантролініл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл, 1,2-бензізоксазоліл, бензотіофеніл, бензоксазоліл, бензтіазоліл, бензімідазоліл, бензтриазоліл, (8) тіоксантиніл, карбазоліл, карбо-лініл, акридиніл, піролізидиніл, та хінолізидиніл.
На додаток до вищеописаних поліциклічних гетероциклілів гетероцикліл охоплює поліциклічні гетероцикліли, де конденсація кілець між двома або більше кільцями охоплює більше одного зв'язку, спільного для обох кілець Ге! зо та більше двох атомів, спільних для обох кілець. Приклади таких шунтованих гетероциклів охоплюють хінуклідиніл, діазабіцик-ло|2,2,1|)гептил; та 7-оксабіцикло|2,2,гептил. о
Термін "алкокси", поодинці, чи як суфікс або префікс, стосується радикалів загальної формули -ОК, де Кк с вибрано з групи: вуглеводневого радикалу. Приклади алкокси охоплюють метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, трет-бутокси, ізобутокси, циклопропіл-метокси, алілокси. та пропаргілокси. --
Термін "амін" або "аміно", поодинці, чи як суфікс або префікс, стосується радикалів загальної формули со -МАК,, де К та К' незалежно вибрані з гідрогену або вуглеводневого радикалу.
Галоген охоплює флуор, хлор, бром та йод.
Талогенований", застосовуваний як префікс групи, означає, що один або більше пдро-генів на групі заміщено одним або більше галогенами. «
Вираз - перша кільцева група, "конденсована" з другою кільцевою групою, означає, що перша та друга (п-у) с кільцеві групи мають щонайменше два спільних атоми. "Зв'язаний" означає ковалентно зв'язаний. ;» В одному аспекті винахід стосується сполуки формули І, П фармацевтично прийнятної солі, Її діастереомерів, її енантіомерів та їх сумішей: со а сь 7 "ЩІ, Її ж с , чи їй т в іЧе) й
Ф) іме) С 60 Ь 4 б5 і де
ВЕ" вибрано з групи: гідроген, Сі в-алкіл-О-С(-:О)-, як варіант, заміщений С. в-алкіл., як варіант, заміщений
С. в"циклоалкіл, як варіант, заміщений С бло-арил, як варіант, заміщений С 2.о-гетероцикліл, як варіант, заміщений Св.40о-арил- С..з-алюл, як варіант, заміщений С» о-гетероцикліл- С..з-алкіл, та 7 Фі о 0о- і де
О - двовалентна фупа, вибрана, як варіант, з групи: заміщений С ..6-валкілен, як варіант, заміщений фенілен, як варіант, заміщений фенілен- С .4.з-алкіл, як варіант, заміщений С з 5-гетероарилен та як варіант, заміщений Сз 5-гетероарилен- С. з-алкіл;
В? та КЗ незалежно вибрані з групи: гідроген, як варіант, заміщений С .4.в6-алкіл та, як варіант, заміщений
С. д"циклоалкіл; а
В та КО незалежно вибрані з групи: -Н, як варіант, заміщений С /6-алкіл, як варіант, заміщений
С. в"циклоалкіл, як варіант, заміщений С бло-арил, як варіант, заміщений С 2.о-гетероцикліл, як варіант, заміщений Свло-арил- Сіз-алкіл, як варіант, заміщений С оо-гетероцикліл- С. в-алкіл, -С(-0)-МЕЗВ9 та с -С(-0)-К85, де КЗ та КУ? незалежно вибрані з групи: -Н, як варіант, заміщений С 4 в-алкіл, як варіант, і) заміщений Сзв-циклоалкіл, як варіант, заміщений С в640о-арил, як варіант, заміщений С 2о-гетероцикліл, як варіант, заміщений Се. 10о-арил- С..в-алкіл та як варіант, заміщений С». о-гетероцикліл- С. в-алкіл.
Зокрема, винахід стосується сполуки формули І, де Ге!
В" вибрано з групи: гідроген, С. в-алкіл-О-С(-0)-, Сі в-алкіп, Сз в-циклоалкіл, феніл, феніл- С. з-алкіл,
С. бтетероцикліл та Сзв-гетероцикліл- С. в-алкіл, де вказані С. в6-алкіл, Сзв-циклоалюл, феніл, феніл- о
Сі в-алкіл, Сзв5-гетероцикліл та Сзв5-гетероцикліл- С.із-алкіл, як варіант, заміщені одним або більше со замісниками, вибраними з групи: С.-.в6-алкіл, галогенований С..в-алкіл, -ОН, -МО», -СЕз, Сі валкоксил, хлор, флуор, бром та йод; --
В2 та ВЗ представляють етил; а ее)
В? та ВК? незалежно вибрані з групи: -Н, як варіант, заміщений феніл, як варіант, заміщений
С. р-гетероцикліл, як варіант, заміщений феніл- С 4.з-алкіл, як варіант, заміщений С з.5-гетероцикліл- С..-з-алкіл, як варіант, заміщений С 46-алкіл, як варіант, заміщений С зв-циклоалкіл, як варіант, заміщений « ю Сз-в-циклоалкіл- С.в-алкіл, «в(50)-М-в'в" та -С(50)-88, де 2 та в незалежно вибрані з групи: -н, як варіант, З заміщений феніл, як варіант, заміщений С» 5-гетероцикліл, як варіант, заміщений феніл- С. з-алкіл, як варіант, с заміщений Сз.5-гетероцикліл- С. з-алкіл, як варіант, заміщений С. в-алкіл, як варіант, заміщений С» .6-циклоалкіл, :з» як варіант, заміщений Сз 6б-циклоалкіл- С..з-алкіл.
Конкретніше, винахід стосується сполуки формули І, де
В вибрано з групи: гідроген, С. в-алкіл-О-С(-0)-, С. в-алкіл, Сзв-циклоалкіл, феніл- С.з-алкіл та о С. бтетероарил- С. з-алкіл, де вказані С.валкіл, Сзв-циклоалкіл, феніл- С. з-алкіл та С»зв-гетероарил-
С..з-алкіл, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи: С..в-алкіл, галогенований - С..в-алкіл, -ОН, -МО», -СЕз, Сі валкоксил, хлор, флуор, бром та йод; оз В? та ВЗ представляють етил; а
В" та Е? представляють гідроген. о Більш конкретно, винахід стосується сполуки формули І, де і3е) Ге вибрано з групи: Со.4-алкіл, бензил, тіадіазолілметил, фурилметил, піридилметил та тієнілметил, де вказані: Со.-алкіл, бензил, тіадіазолілметил, фурилметил, піридилметил та тієнілметил, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи: С..з-алкіл, галогенований С..з-алкіл, -ОН, -МО», -СЕз, 255 Сівалкоксил, хлор, флуор, бром та йод;
Ге! В2 та ВЗ представляють етил; а
В та 2? представляють гідроген. о Ще конкретніше, винахід стосується сполуки формули І, де
В" - кУснНо-, де КО вибрано з групи: 2-піридил, 2-тієніл, 2-фурил, 5-хлор-2-фурил, 5-метил-2-фурил, бо З-метил-2-тівніл, З-хлор-2-тієніл, 5-хлор-2-тієніл, Б-метил-2-тієніл, б-хлор-3З-піридил, 2-гідрокаетил, 2-метоксіетил, метоксиметил, З-піридил, 4-піридил, 4-тізоліл, 5-тіазоліл, н-пропіл та (Миетил-З-піридил.
В2 та ВЗ представляють етил; а
В та 2? представляють гідроген. 65 Слід розуміти, що коли сполуки представленого винаходу містять один або більше хіральних центрів, сполуки винаходу можуть існувати в енантіомерних або діастереомерних формах та бути виділеними як енантіомери або діастереомери або як рацемічна суміш. Представлений винахід охоплює будь-як можливі енантіомери, діастереомери, рацемати або їх суміші сполук формули І. Оптично активні форми сполуки винаходу можна отримувати, наприклад, хіральним хроматографічним розділенням рацемату, синтезом з оптично активних вихідних матеріалів або асиметричним синтезом описаними далі способами.
Слід також розуміти, що деяк сполуки представленого винаходу можуть існувати як геометричні ізомери, наприклад, Е та 7 ізомери алкенів. Представлений винахід охоплює будь-який геометричний ізомер сполук формули І. Слід також розуміти, що представлений винахід охоплює таутомери сполук формули |.
Слід також розуміти, що деякі сполуки представленого винаходу можуть існувати у сольватованій, наприклад, 70 пдратованій, а також несольватованій формах. Слід також розуміти, що представлений винахід охоплює усі такі сольватовані форми сполук формули |.
Рамками винаходу охоплено також солі сполук представленого винаходу, що можна отримувати стандартними способами, добре відомими у рівні техніки, наприклад, реакцією достатньо основної сполуки, наприклад, алкіламіну з придатною кислотою, наприклад, НСІ або оцтовою кислотою, що дає фізіологічно /5 прийнятний аніон. Також можливо утворювати відповідну сіль лужного металу (як-то натрій, калій, або літій) або лужно-земельного металу (як-то кальцій) обробкою сполуки представленого винаходу, що має належно кислотний протон, як-то карбонова кислота або фенол з одним еквівалентом гідроксиду або алкоксиду лужного металу або лужно-земельного металу (як-то етоксид або метоксид), або належно основний органічний амін (як-то холін або мегаумін) у водному середовищі, а потім звичайними способами очистки.
В одному втіленні, сполуку формули І вище можна перетворити у фармацевтично прийнятну сіль або сольват, зокрема, кислотно-адитивну сіль, як-то гідрохлорид, гідробромід, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, цитрат, метансульфонат чи п-толуолсульфонат.
Нові сполуки представленого винаходу є корисними у терапії, особливо для лікування різних больових станів, як-то хронічний біль, невропатичний біль, гострий біль, біль при раку, біль при ревматоїдному с ов артриті, мігрень, вісцеральний біль тощо. Цей перелік, однак не є повним.
Сполуки винаходу є корисними для лікування діареї, депресії, тривожності та асоційованих зі стресом і) розладів, як-то посттравматичні стрес-розлади, панічний розлад, розлад з генералізованою тривожністю, соціальні фобії, та обсесивно-компульсивний розлад, невтримання сечі, передчасна еякуляція, різні психічні захворювання, кашель, набряк легенів, різні шлунково-кишкові розлади, наприклад, запор, функціональні Ге! зо шлунково-кишкові розлади, як-то синдром подразненого кишечнику та функціональна диспепсія, хвороба
Паркінсона та інші моторні розлади, травма мозку, інсульт, кардіозахист після інфаркту міокарду, травма спини о та залежність від ліків, охоплюючи лікування від зловживання алкоголем, нікотином, опіоїдними та іншими с ліками, та для розладів симпатичної нервової системи, наприклад, гіпертензії.
Сполуки винаходу є корисними як імуномодулятори, особливо для автоіїмунних хвороб, як-то артрит, для -- зв пересадки шкіри, трансплантації органів та подібних хірургічних потреб, для колагенових хвороб, різних со алергій, для застосування як антипухлинних агентів та анти-вірусних агентів.
Сполуки винаходу є корисними у станах хвороб, де наявні чи залучені у цю парадигму дегенерація або дисфункція опіоїдних рецепторів. Це може прилучати застосування мічених ізотопами сполук винаходу у діагностиці та інтраскопії, як-то позитронна емісійна томографія (РЕТ). «
Сполуки винаходу є корисними як аналгетики для застосування при загальній анестезії та контрольованій в с анестезії. Комбінації агентів з відмінними властивостями часто застосовують для досягнення збалансованої дії . для підтримки стану анестезії (наприклад, амнезії, аналгезії, релаксації м'язів та заспокоєння). Залученими у и? цю комбінацію є інгаляційні анестетики, снодійні, анксіолітики, нейром'язові блокатори та опіоїди.
Рамки винаходу охоплюють застосування будь-якої сполуки формули І вище, для виробництва медикаменту.
Також рамки винаходу охоплюють застосування будь-якої сполуки формули | вище, для виробництва о медикаменту для лікування болю, як-то, без обмеження, гострий біль, хронічний біль, невропатичний біль, біль при раку, біль у спині, мігрень та вісцеральний біль. - Також рамки винаходу охоплюють застосування будь-якої сполуки формули | вище, для виробництва оо медикаменту для лікування тривожності.
Також рамки винаходу охоплюють застосування будь-якої сполуки формули | вище, для виробництва о медикаменту для лікування будь-яких вищезазначених станів.
Ге Наступним аспектом винаходу є спосіб лікування суб'єкту, який потерпає від будь-яких вищезазначених станів, згідно з яким до пацієнта, що потребує такого лікування, застосовують ефективну кількість сполуки формули І вище.
Відтак, винахід стосується сполуки формули І, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, що визначено вище, для застосування у терапії.
Ф) У наступному аспекті представлений винахід стосується застосування сполуки формули і, або її ка фармацевтично прийнятної солі або сольвату, що визначено вище, у виробництві медикаменту для застосування у терапії. во У контексті представленого опису, термін "терапія" також охоплює "профілактику" якщо не визначено інше.
Термін "терапевтичний" та "терапевтично" слід розуміти відповідно. Термін "терапія" у контексті представленого винаходу також охоплює застосування ефективної кількості сполуки представленого винаходу для пом'якшення вже існуючого стану хвороби, гострого або хронічного чи рекурентного стану. Це визначення також охоплює профілактичні терапії для попередження рекурентних станів та безперервну терапію для 65 хронічних розладів.
У терапії теплокровної тварини, як--о людини, сполуку винаходу можна застосовувати у формі звичайної фармацевтичної композиції будь-яким шляхом, охоплюючи пероральний, внутрішньом'язовий, підшкірний, місцевий, інтраназальний, інтраперитональний, інтратора-кальний, внутрішньовенний, епідуральний, інтратекальний, інтрацеребровентрикулярний та ін'єкцією у суглоби.
В одному втіленні винаходу, шлях застосування може бути пероральним, внутрішньовенним або внутрішньом'язовим.
Дозування залежить від шляху застосування, суворості хвороби, віку та маси пацієнта та інших факторів звичайно враховуваних лікарем при визначенні індивідуального режиму та рівню дозування, найприйнятнішого для конкретного пацієнта. 70 На додаток, запропоновано фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули І!, або її фармацевтично прийнятну сіль в асоціації з рармацевтично прийнятним носієм.
Зокрема, запропоновано фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули І, або її фармацевтично прийнятну сіль в асоціації з фармацевтично прийнятним носієм для терапії, більш конкретно для терапії болю.
Крім того запропоновано фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль в асоціації з фармацевтично прийнятним носієм застосування у будь-яких з вищезазначених станів.
Для отримання фармацевтичної композиції зі сполуки цього винаходу інертні, фармацевтично прийнятні носії можуть бути твердими та рідкими. Тверді форми препаратів охоплюють порошки, таблетки, дисперсивні гранули, капсули, саше та супозиторії.
Твердий носій може бути одною або більше речовинами, котрі можуть також діяти як розріджувачі, ароматизатори, солюбілізатори, лубриканти, суспендувальні агенти, зв'язуючі, або дезинтегратори таблеток; а також як капсулювальний матеріал.
У порошках носій є мілко подрібненим твердим матеріалом у суміші з мілко подрібненою сполукою винаходу або активним компонентом. У таблетках активний компонент змішують з носієм, що має необхідні зв'язувальні с властивості, у придатній пропорції та пресують до потрібної форми та розміру.
Для отримання композиції супозиторію низькоплавкий віск, як-то суміш гліцеридів жирних кислот та масло о какао спершу плавлять та диспергують активний інгредієнт, наприклад, перемішуванням. Розплавлену гомогенну суміш у тоді виливають у форму підхожого розміру та дають охолонути та затвердіти.
Придатними носіями є магній карбонат, матій стеарат, тальк, лактоза, цукор, пектин, декстрин, крохмаль, Ф
Зо трагакант, метилцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза, низькоплавкий віск, масло какао, тощо.
Термін композиція також охоплює композицію активного компоненту з капсулювальним матеріалом як носієм, о що забезпечує капсулу, у котрій активний компонент (з іншими носіями чи без них) оточено носієм, котрий со відтак є в асоціації з ним. Подібно, є залученими саше.
Таблетки, порошки, саше та капсули можна застосовувати як тверді форми дозування, придатні для -- перорального застосування. со
Рщкі форми композиції охоплюють розчини, суспензії та емульсії, наприклад, стерильні водні або водно-пропіленгліколеві розчини активних сполук можуть бути рідкими препаратами, придатними для парентерального застосування. Рідкі композиції можна також формувати у розчині (у водно-поліетиленгліколевому розчині. «
Водні розчини для перорального застосування можна отримувати розчиненням активного компоненту у воді 8 с та додаванням придатних барвників, ароматизаторів, стабілізаторів та загусників, за потребою. Водні суспензії й для перорального застосування можна отримувати диспергуванням мілко подрібненого активного компоненту у и? воду разом з в'язким матеріалом, як-то природні синтетичні камеді, смоли, метилцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза та інші суспендувальні агенти, відомі у рівні фармацевтичної техніки.
Залежно від режиму застосування, фармацевтичні композиції переважно містять від 0,0595 до 99 мабс.9о,
Ге | більш переважно від 0,10 до ЗОмас.95, сполуки винаходу.
Терапевтично ефективну кількість для здійснення представленого винаходу може визначати застосуванням - відомих критеріїв, охоплюючи вік, масу та чутливість конкретного пацієнта, та інтерпретувати у контексті г) хвороби, котру лікують або попереджають, фахівець.
У наступному аспекті представлений винахід стосується способу отримання сполуки представленого о винаходу.
Ге) В одному втіленні, винахід стосується способу отримання сполуки формули ІЇ, що полягає у:
Ф) іме) 60 б5 о е в |і | 4 " За фі Ф в у о реакції сполуки формули ПІ з К/-СНЬХ або К"-СНО: (22) в шо (ав)
ЩА, М ж 7 да - із і со ші с ;» і со ІН - о де
В2 та ЕЗ представляють етил; о Х вибрано з групи: СІ, І, Вг, -ОТв (тозил) та -ОМ 5 (мезилат); (Че) В? та ВК? незалежно вибрані з групи: -Н, як варіант, заміщений феніл, як варіант, заміщений
С. р-гетероцикліл, як варіант, заміщений феніл- С .залкіл, як варіант, заміщений С з.5-гетероцикліл- С..-з-алкіл, як варіант, заміщений С зв-алкіл, як варіант, заміщений С зв-циклоалкіл, як варіант, заміщений
Са в-циклоалкіл- С. з-алкіл, -С(50)-М-ВЗ8 та -С(-0)-28, де
ГФ) ВЗ та вк? незалежно вибрані з групи: -Н, як варіант, заміщений феніл, як варіант, заміщений
С. в-"тетероцикліл, як варіант, заміщений феніл- С ..з-алкіл, як варіант, заміщений С з в5-гетерсщикліл- С..з-алкіл, о як варіант, заміщений С 46-алкіл, як варіант, заміщений С зециклоалкіл, як варіант, заміщений
Сз в-циклоалкіл- С. з-алкіл; 60 б5
В вибрано з групи: - ; Сі в-алкіл, Сз.в6-циклоалкіл, феніл, феніл-
Фі то С. д-алкіл, Сзв-гзтероарил та С»зв-гетероарил- С. з-алкіл, де вказані С.в-алкіл, Сзв-циклоалкіл, феніл, феніл- С..з-алкіл, Сз5-гетероарил та Сз5-петероарил- С.ізалкіл, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи: С. .в-алкіл, галогенований С. в-алкіл, -ОН, -МО», -СЕз Сі. валкокси, хлор, флуор, бром та йод; а
О - двовалентна група, вибрана з груп: як варіант, заміщений С..в-алкілен, як варіант, заміщений фенілен, як варіант, заміщений фенілен- С .4.з-алкіл, як варіант, заміщений С »з.5-гетероарилен та як варіант, заміщений
Сз б-гетероарилен-С. з-алкіл.
Зокрема, винахід стосується способу отримання сполуки формули ІЇ, що вищеописано, де
В? та ЕЗ представляють етил;
Хх-Вг;
В та 2? представляють гідроген;
В" вибрано з групи: ; Сі.в-алкіл, феніл, тіазоліл, фурил, піридил с щі 6) , (о) та тієніл, де вказані С. в-алкіл, феніл, фурил, піридил, тієніл, як варіант, заміщені одним або більше ав! замісниками, вибраними з групи: С..в-алкіл, галогенований. С. в-алкіл, -ОН, -МО2, -СЕз, С..в-алкокси, хлор, флуор, бром та йод; а о де 0 - Сі вд-алкілен. «--
У другому втіленні представлений винахід стосується способу отримання сполуки формули І, що полягає у: со . й де ! | | ге « ; М - с Ї з І х и і Е х» п - шт , н (ее) - . (95)
Ге Шо Но с д! ї кю реакції сполуки формули ІМ зі сполукою формули М: 60 б5 іі й (Кк омв--4 у- в 1 пе сч де КЕ" вибрано з групи: С. в-алкіл-О-С(:0)-, ; Сі.в-алкіл, Са в-
С » і їй
Зо ОЗ о , со циклоалкіл, феніл, феніл- С4.з-алкіл, Сз. 5-гетероцикліл та Са. 5-гетероцикліл-Сі з-алкіл, де вказані Сі в-алкіл, 7
Зз5 Сз-в-циклоалкіл, феніл, феніл- Сізалкіл, Сзв-гетероцикліл та С»зв-гетероцикліл- С. .з-алкіл, як варіант, со заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи: С. в-алкіл, галогенований С..в-алкіл, -ОН, -МО», -СЕз, Сі-валкокси, хлор, флуор, бром та йод;
О - двовалентна фупа, вибрана з груп: як варіант, заміщений С..в6-алкілен, як варіант, заміщений фенілен, як варіант, заміщений фенілен- С .4.з-алкіл, як варіант, заміщений С »з.5-гетероарилен та як варіант, заміщений «
Сз-в-гетероарилен- С..з-алкіл; 1 з с Х вибрано з групи: І, Вг та СІ; . ВО вибрано з групи: Н та С. валкіл, або (К720)58- представляє » о; п ч в со й -й о ж 1 (95) о В? та ЕЗ представляють етил; а
В та ВК? незалежно вибрані з групи: -Н, як варіант, заміщений феніл, як варіант, заміщений ср С. в-"тетероцикліл, як варіант, заміщений феніл- С ..в-алкіл, як варіант, заміщений С з.5-гетероцикліл- С..в-алкіл, як варіант, заміщений С 46-алкіл, як варіант, заміщений С зв-циклоалкіл, як варіант, заміщений ря Сз-в-циклоалкіл- С. з-алкіл, -С(2ОН)-К8З ВУ, та -С(50)-К?У, де КУ та КУ незалежно вибрані з групи: -Н, як варіант, заміщений феніл, як варіант, заміщений С» в-гетероцикліл, як варіант, заміщений феніл- С. залкіл, як (Ф) варіант, заміщений Сзв5-гетероцикліл- С. з-алкіл, як варіант, заміщений С 4.6-алкіл, як варіант, заміщений
ГІ Сз.в-циклоалкіл, як варіант, заміщений Сз 6-циклоалкіл- С..з-алкіл.
Зокрема, винахід стосується способу отримання сполуки формули І, що вищеописано, де во В" вибрано з групи: гідроген, С. в-алкіл-ОС(-О) б5 у Сів-алкіл, Сз в-циклоалкіл, в. ч феніл- С. з-алкіл та Сз 5-гетероцикліл- С. з-алкіл, де вказані С..з-алкіл, Сз 6є-циклоалкіл, феніл- Сі залкіл та
Сз.в-гетероцикліл- С.із3-алкіл, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи:
Сі-з-алкіл, галогенований С..в-алкіл, -«ОН, -МО», -СЕз, Сі з- алкокси, хлор, флуор, бром та йод;
О - С. в-алкілен;
Х-Вг,; в'єя-н:
В? та ЕЗ представляють етил; а с
В" та Е? представляють гідроген. о
Більш конкретно, сполуки представленого винаходу та інтермедіати, застосовувані для їх отримання можна отримувати шляхами синтезу, представленими у схемах 1-4. (о) «в) (зе) «- г) - с . и? (ее) - (95) («в) 3е) іме) 60 б5
Схема 1
І оА їх кос о 70 Об тома ін
Інтермедіат 1 бос г ї
Ї ди
Мао мо , но і
Ве, МОН зби інн са пттраітіолиютофіт В)
СВІ ; пе рос бос о
Інтермедіат 2 Інтер медіат З Інтермедіат 4 (22) по и тв і ! сн їй зо зоб р. ве йовичяя Во ік Фо йо хлорформат і утни хлорфор Фі р, не -
ЕМ, Б,МН то " ; со у РКрерзд М ос | Бас «
Інтермедіат 5 Інтермедіат 5 З с (З є
Із» | | р оон, КОН за й ТЕА, р, фі Ф гХ) й ою їх й о Інтермедіат 7 Інтермедіат 8
Ф) іме) бо бе
Схема 2 с ? о г о
АС ДАША іа А. али ! синий Й н а онко, о щі ); о: ще Кк : Спо 1: 522 піридиній
Інтермедіат 8 сполуюх 1.ВеЗтсніх
Сплолуюа З: Ка 2-витриція
Сполука 4: Ва 5-клот-4-дглраніл
Сполука 5: Ва З«амтит. 2 тіні
Сполуа б: Ве Змити 2 тісніх
Сполука 7: Бе З-юлкор-а-тісніх
Споляка 9: Не 5пав-2-тісніх
Спожума 9: Ка 5 мить тісних
Спотпука 10: Бе б-ютоур-3-поридннії
Сполука 11: Бе: З-диклоретии с зв Сполука 12: Бе 2-наегокстини
Сполука 13: В» З-пірнднніл о
Сполука 14: Бе 4-убрдидині
Спотука 15: Б: блюпти апориднніх
Сполую» 18; Де 4 тихо
Сполуюх 19: Ве 5-тіслолии о
Спопумі 20: Хе попропіл Га»)
Схема З й «- (2,0) 7 м
ТРА, сня, А «
Ї нині пенні й й омг,КсО; я я 5,
І» їхо Х и
Інтермедіат 5 Інтермедіат 9 (ее) -
Ї І о 50 авт уві МН один н, с 11 На, меон Ї дн 2. СМ. Ман, СЕ к РР 55 . о хо ча
Інтермедіат 10 Сполука 16 ко 60 б5
Схема 4 р. В), щі 1 ТРА СТО, й ні піни о 70 т ВІСНС, МеВНІОде 12: дюглоретк і рос Рі інтернадікт Ікгернедінт м в тв я 2 ДІ р А
Но. в | кон, воєн
ШОН ж стишн г М
Іст о
Інтертмедіят 12 Сповуня 17
Біологічна оцінка б зо Сполуки винаходу виявлені як активні по відношенню до 5-рецепторів теплокровної тварини, наприклад, людини. Зокрема сполуки винаходу виявлені як ефективні ліганди 5-рецептору. іп міго дослідження, нижче, | «в) демонструють ці несподівані активності, особливо з точки зору на потужність та ефективність агонютів, як со продемонстровано у функціональному дослідженні мозку щурів та/або функціональному дослідженні 5-рецептору людини. Ця особливість може стосуватися активності іп мімо та може не корелювати -- 3з5 Лінійно зі спорідненістю до зв'язування. У цих іп міго дослідженнях сполуки тестують на їх активність по Ге) відношенню до 5-рецепторів та отримують ІКво для визначення селективної активності конкретної сполуки по відношенню до 5-рецепторів. У сучасному контексті ІКво звичайно стосується концентрації сполуки, при котрій спостерігають 5095 заміщення стандартного радіоактивного ліганду 5-рецептору. Активності сполук по « відношенню до рецепторів К та М також вимірюють у подібному дослідженні.
Модель іп міо Культура клітин - с Клітини 293 5 людини, що експресують клоновані рецептори к, 5 та М людини та є резистентними до "» неоміцину, вирощують у суспензії при 372С та 595 СО» у струшуваних колбах, що містять позбавлений кальцію " ОМЕМ'1095 ЕВ5, 596 ВС, 0,195 Рішопіс Е-68 та 600 мкг/мл генетицину.
Мозки щурів зважують та промивають у льодяному РВ5 (що містить 2,5 мМ ЕДТА, рН 7,4). Мозки гомогенізують політроном протягом ЗО с (щури) у льодяному лізисному буфері (50 мМ Трис, рН 7,0,2,5 мМ ЕДТА, со з фенілметилсульфонілфлуориді, доданому безпосередньо перед застосуванням до 0,5 МмМ від 0,5 М вихідного - розчину у суміші ДМСО: етанол).
Отримання мембран і Клітини гранулюють та ресуспендують у лізисному буфері (50 мМ Трис, рН 7,0, 2,5 мМ ЕДТА, з РМБ5БЕ, о 20 доданому безпосередньо перед застосуванням до 0,1 мМ від 0,1 М вихідного розчину у етанол), інкубують на льоді протягом 15 хвил, тоді гомогенізують політроном протягом ЗО с Суспензію центрифугують при 1000 д с (макс) протягом 10 хвил при 4 С. Надо-садковий шар зберігають на льоді та гранули ресуспендують та центрифугують як перед тим. Надосадкові шари від обох центрифугувань поєднують та центрифугують при 46000 г(макс) протягом ЗО хвил. Гранули ресуспендують у холодному буфері Трис (50 мМ Трис/СІ, рН 7,0) та 255 центрифугують знов. Кінцеві гранули ресуспендують у мембранному буфері (50 мМ Трис, 0,32 М сахароза, рН
ГФ) 7,0). Аліквоти (1 мл) у поліпропіленових тубах заморожують у сухому льоді/етанолі та зберігають при -709С до застосування. Концентрації білку визначають модифікованим дослідженням Лаурі з натрій додецилсульфатом. о Дослідження зв'язування
Мембрани розморожують при 372, охолоджують на льоді, пропускають З рази через голку 25 розміру та 60 розбавляють зв'язувальним буфером (50 мМ Трис, З мМ МдсСі! 5,1 мг/мл ВЗА (Зідта А-7888), рН 74, |і зберігають при 42С після фільтрування через 0,22 м фільтр і додають 5 мкг/мл апротиніну, 10 мкМ бестатину, 10
МКМ ліпротину А, без ОТТ). Аліквоти по 100 мкл додають до охолоджених льодом 12х75 мм поліпропіленових туб, що містять 100 мкл прийнятного радіоліганду та 100 мкл тест-сполуки при різних концентраціях. Загальне (ТВ) та неспецифічне (М5) зв'язування визначають у відсутності та присутності 10 мкМ на-локсону відповідно. бо Туби перемішують та інкубують при 25 «С протягом 60-75 хвил, після чого вміст швидко вакуум-фільтрують та промивають приблизно 12 мл/туб охолодженого льодом промивального буферу (50 мМ Трис, рН 7,0, З мМ
Мдсї») через фільтри СР/В (УУпаїтап), попередньо просочені протягом принаймні 2 годин у 0,195 поліетиленіміні.
Радіоактивність на фільтрах вимірюють бета-лічильником після просочення фільтрів протягом принаймні 12 годин У мініколбах, що містять 6-7 мл сцинтиляційної рідини. Якщо дослідження проводять у 96-місцевих планшетах з глибокими комірками, фільтрування проводять через 96-місцеві просочені поліетиленіміном уніфільтри, котрі промивають З Х 1 мл промивального буферу та сушать у шафі при 559С протягом 2 годин.
Фільтр планшети підраховують у ТорСоипі (РаскКага) після додавання 50 мкл сцинтиляційної рідини М5-20 на комірку. 70 Функціональне дослідження
Агоністичну активність сполук вимірюють визначенням ступеню до котрого комплекс сполука-рецептор активує зв'язування СТР до О-білків, до котрих рецептори приєднуються. У дослідженні зв'язування СТР
СТРІУрЗ поєднували з тест-сполуками та мембранами від клітин НЕК-2935, що експресують клоновані людини опіоїдні рецептори або від гомогенізованого мозку щура та миші. Агоністи стимулюють зв'язування СТРІ У? у 75 цих мембранах Значення Е уак та Емак сполук визначають за кривими доза-відгук. Праві зсуви кривої доза-відгук дельта-антагоністом налтриндолом проводять для перевірки, чи опосередкована аго-ністична активність дельта-рецепторами. Значення Еуак визначали відносно стандартного 5-агоністу ЗМС80, тобто, вище 100965 означає сполуку, що має кращу ефективність, ніж 5ЗМС80.
Процедура для мозку щурів СОТР
Мембрани мозку щурів розморожують при 372С, пропускають З рази через голку 25 розміру із затупленим кінцем та розбавляють СТРубз зв'язуючим (50 мМ Нерез, 20 мМ Маон, 100 мм Масі, 1 мМ ЕДТА, 5 мМ МДдеї 5, рН 7,4, Додають свіжі: 1 мМ ОТ, 0,195 ВБ5А). Кінцево додають 120 мкМ СОР розбавлень мембран. Значення ЕКео та Емакс сполук оцінюють за 10-точковими кривими доза-відгук у 300 мкл з прийнятною кількістю білку мембран (20 мкг на комірку) та 100000-130000 імп/хвил стРУЗ5 на комірку (0,11 -0,14 нМ). Базове та максимальне СМ стимульоване зв'язування визначають у відсутності та присутності З мкм ЗМС-80 о
Дані аналізу
Специфічне зв'язування (58) розраховували як ТВ-М5 та 5В у присутності різних тест-сполук і виражали як процент контролю ЗВ. Значення ІКоо та коефіцієнту Хілла (п,,) для лігандів у заміщенні специфічно зв'язаного радіоліганду розраховували логіт-трансформацією або програмами підгонки кривих, як-то Іідапа, сгарпРай Ме)
Ргівт, ЗідтаРіої, або Кесеріоггїї. Значення К; розраховували за рівнянням Ченга-Пруссофа. Значення о
ІКьо- ДІ., К; та пн представлено для лігандів, тестованих у принаймні трьох кривих заміщення.
На основі вищенаведеного тестування ми знайшли, що сполуки представленого винаходу є активними по о відношенню до б-рецептору людини. Звичайно, ІКео по відношенню до б5-рецептору людини для більшості сполук че представленого винаходу є у межах 0,48 нМ -17,9 нМ. ЕКво та 95 Емак по відношенню до 5-рецептору людини в ! ! | г) для цих сполук є звичайно у межах 18,6 нМ -1724 нМ та 65 -108, відповідно. ІКсо по відношенню до рецептори людини К та М для сполуки винаходу є звичайно у межах 1317 нМ - 9739 нМ та 261 нМ - 9774 нМ, . відповідно.
Експерименти з насичення рецепторів
Значення К 5 радіоліганду визначають проведенням дослідження зв'язування на мембранах клітин з « 20 прийнятними радіолігандами при концентрації у межах від 0,2 до 5 разів оціненого Ко (до 10 разів, якщо -о кількості потрібного радіоліганду є реальними). Специфічне зв'язування радіоліганду виражають як пмоль/мг с білку мембран. Значення К 5та Вуак від індивідуальних експериментів отримували нелінійною підгонкою :з» специфічно зв'язаного (В) проти НМ вільного (Е) радіоліганду від індивідуалу згідно з одно-сайтовою моделлю.
Визначення механоалодинії тестуванням вон Фрея
Тестування проводять між 08: 00 та 16:00 годинами способом, описаним СПаріап еї аї. (1994). Щурів оо розміщають у клітках з плексигласу, дротяне дно котрих дозволяє доступ до лап, та дають звикнути протягом 10-15 хвил. Тестованою зоною є середина підошви лівої задньої лапи, уникаючи менш чутливих подушечок лапи. - Лапи торкаються серією з 8 волосинок вон Фрея з логарифмічно зростаючою жорсткістю (0,41, 0,69, 1,20, 2,04, с 3,63, 5,50, 8,51 та 15,14 П Біоейіпо, 111, О5А). Волосинку вон Фрея просувають знизу підлоги перпендикулярно поверхні підошви з достатньою силою для виклику слабкого вигину лап та тримають протягом приблизно 6-8 с о Позитивний відгук відмічають, якщо лапа різко відсмикується. Здригування негайно після видалення волосинки
Ге; також вважають позитивним відгуком. Уставання вважають сумнівним відгуком і у таких випадках стимул повторюють.
Протокол тестування
Тварин тестують на добу 1 після операції для обробленої ЕСА групи. 5095 поріг відсмикування визначають, застосовуючи спосіб уверх-униз Діксона (1980). Тестування починають з волосинки 2,04г у середині серії. (Ф) Стимули завжди застосовують послідовно, підвищуючи або понижуючи. При відсутності відсмикування лапи як
ГІ відгуку на спочатку вибрану волосинку застосовують сильніший стимул; у випадку відсмикування лапи, наступний слабший стимул. Розрахунок оптимального порогу цим способом потребує 6 відгуків у безпосередній во близькості до 5095 порогу та підрахунок цих б відгуки починають, коли відбувається перша зміна відгуку, наприклад, поріг є вперше перейденим. У випадках, де пороги знаходяться за межами стимулів, відповідно позначають значення 15,14 (нормальна чутливість) або 0,41 (максимально алодинічно). Результативні позитивні та негативні відгуки групують, застосовуючи умовні позначення, Х - нема відсмикування: О - відсмикування та 5090 поріг відсмикування інтерполюють за формулою: 65 5095 г поріг- 102Ч"квуу10000 де Хі - значення останньої застосовуваної волосинки вон Фрея (логарифмічні одиниці); К - табличне значення (від СПпаріап еї аї. (1994)) для позитивних / негативних відгуків; а б - значення різниці мвк стимулами (логарифмічні одиниці). Тут 5 - 0,224.
Пороги вон Фрея виражають як процент максимально можливої дії (96 МРЕ), згідно з Спаріап еї аї. 1994.
Наступне рівняння застосовували для розрахунку 9оМРЕ: мМрЕ-. порігприлкуванні- порігаладініїг)хТО0 порігконтюлю(г) - порігаладннійг)
Застосування тест-речовини
Щурів ін'єктують (підшкірно, інтраперитонально, внутрішньовенно або перорально) тест-речовиною перед 70 тестуванням вон Фрея, час між застосуванням тест-сполуки та тестом вон Фрея варіює залежно від природи тест-сполуки.
Тест на корчення
Оцтова кислота призводить до абдомінальних скорочень при інтраперитональному застосуванні у мишей, що витягують їх тіло у типовій картині, коли застосовують аналгетичні ліки, цей описаний рух спостерігають рідше 12 таліки вибирають як потенційно гарні.
Повний та типовий рефлекс корчення вважають наявним тільки коли представлено такі елементи: тварина не рухається; нижча частина спини слабко пригнічена; підошви обох лап доступні для спостереження. У цьому дослідженні сполуки представленого винаходу демонструють значне інгібування відгуків корчення після перорального застосування 1-100мкмоль/кг. () Отримання розчинів
Оцтова кислота (АСОН): 120мкл оцтової кислоти додають до 19,83мл дистильованої води до кінцевого об'єму 20мл з кінцевою концентрацією 0,695 АсОнН. Розчин тоді змішують та застосовують для ін'єкцій.
Сполуки (ліки): Кожну сполуку отримують та розчиняють у найпридатнішому носії стандартними способами. (і) Застосування розчинів с
Сполуку (ліки) застосовують перорально, інтраперитонально, підшкірно або внутрішньовенно при ТОмл/кг (3 (приймаючи до уваги середню масу тіла мишей) за 20, 30 або 40 хвилин (згідно з класом сполуки та її характеристиками) перед тестуванням, коли сполуку доставляють центрально: інтравентрикулярно або інтратекально, застосовують об'єм 5мкл.
АсоОнН застосовують інтраперитонально у двох ділянках при 1Омл/кг (приймаючи до уваги середню масу тіла іа мишей) негайно перед тестуванням, о (ії) Тестування:
Тварину (мишу) спостерігають протягом 20 хвилин та число випадків (рефлекс корчен-ня) занотовують та і. компілюють в кінці експерименту. Мишей тримають в індивідуальних клітках "коробка для взуття" з контактною «-- укладкою. Загалом одночасно звичайно спостерігають 4 мишей: один контроль та три дози ліків.
Для симптомів тривожності та подібних тривожності, ефективність встановлено у конфліктному тесті у щурів со
Для симптомів функціональних шлунково-кишкових розладів, ефективність може бути встановленою у дослідженні, описаним Соцііппо 5М еї аї, у Атегісап Ддошигпа! ої Рпузіоїоду -Савігоіпіевіїпа! 5 І імег Рпузіоіоду. 282(2): 63 07-16,2002 Герб. у щуре. «
Додаткові протоколи тестування іп мімо
Суб'єкти та розміщення не) с Необроблених самців щурів Зргадое ЮОамлеу (175-200 г) розбивають у групи по 5 у кімнаті з регульованою
Із» температурою (222С, 40-70905 вологості, 12 годин світло/темрява). Експерименти проводять протягом світлової фази циклу. Тварини мають їжу та воду досхочу та їх вбивають негайно після отримання даних.
Зразок
Тестування сполуки (ліків) охоплює групи щурів, що не отримують будь-якого лікування та інших, яких
Ме обробляють ліпополісахаридом Е. соїї (І РБ). Для І Рбо-експерименту, 4 групи ін'єктують І РБ, 1 з 4 груп тоді - обробляють носієм, а інші три групи ін'єктують ліками та їх носієм. Другий ряд експериментів проводять, застосовуючи п'ять груп щурів; усі з котрих не отримують обробки І РБ5. Необроблена група не отримує сполук
Мамі (ліків) або носія; інші 4 групи обробляють носієм з ліками або без них. Це проводять для визначення ав | 20 анксіолі-тичної або седативної дії ліків, котра може сприяти зменшенню БМ.
Застосування І Р5 со Щурам давали звикнути в експериментальній лабораторії протягом 15-20 хвил перед лікуванням. Запалення індукують застосуванням І Р5 (ендотоксин грам-негативного серо-типу бактерій Е. соїї 0111: В4, бЗідта). І Р5 (24мкг) ін'єктують інтрацеребровентрикулярно), у об'ємі ТїОмкл, застосовуючи стандартну стереотаксичну 25 хірургію під анестезією ізофлу-раном. Шкіру між вухами рострально зсувають та роблять поздовжній розріз
ГФ) приблизно 1см для відкриття поверхні черепа. Ділянку проколювання визначають координатами: 0,8мм позаду юю тім'я, 1,5мм ліворуч стосовно ламбди (сагітальний шов) та 5мм нижче поверхні черепа (вертикально) у бічному шлуночку. ГРБ ін'єктують через стерильну голку з нержавіючої сталі (26-05 3/8) 5мм довжиною, приєднаною до шприца Гамільтона на 100мкл поліетиленовою трубкою (РЕ20; 10-15см). Стопор 4мм, зроблений з розрізаної 60 голки (20-5 б), розміщають зверху та ізолюють від голки 26-б силіконовим клеєм для утворення потрібної глибини Б5мм.
Після ін'єкції ГРО голку залишають протягом додаткових 10 с для дифузії сполуки, тоді видаляють. Розріз закривають та щура повертають у його клітку та дають спочити протягом мінімум 3,5 годин перед тестуванням.
Експериментальна установка для стимуляції ударом повітря бо Щурів залишають в експериментальній лабораторії після ін'єкції | Р5 та застосування сполуки (ліків). У час тестування усіх щурів видаляють та розміщають поза лабораторією. Одного щура передають у тест-лабораторію та розміщають у прозорому боксі (9х9х18 см) котрий є тоді розміщають у шумопоглинальному вентильованому боксі для вимірювання 62(ш) х3З5(г) хіб(в) см (ВКЗ/Л МЕ, ім. Тесп-Зегм Іпс). Удари повітря через вихідне сопло повітря 0,32 см, регулюють системою (Аїіге(т, Зап Оіедо Іпігитепів), здатною спрямовувати удари повітря фіксованої тривалості (0,2 с) та фіксованої інтенсивності з частотою 1 удар за 10 с Максимум застосовують 10 ударів, або доки не подається голос, котрий іде першим. Перший удар повітря означає початок реєстрації.
Експериментальна установка для ультразвукової реєстрації
Голосіння реєструють протягом 10 хвилин, застосовуючи мікрофони (С.К.А.5, Медраек, Оептагк) розміщають 70 збоку кожного боксу та регулюють програмою ІМ (І М5 САБА-Х 3,58, Обаїа Асадцізйіоп Мопіог, Тгоу, Міспідап).
Частоти між 0 та 32000 Гц реєструють, зберігають та аналізують тою ж програмою (І М5 САБА-Х 3,58, Тіте Раїа
Ргосезвіпд Мопіюг та ОРА (вег Ргодгаттіпд апа Апаїувів)).
Сполуки (ліки)
Усі сполуки (ліки) доводять до рН між 6,5 та 7,5 та застосовують у об'ємі 4мл/кг. Після застосування 7/5 бполуки (ліків), тварин повертають в їх клітки до часу тестування.
Аналіз
Реєстрацію пропускають через серію статистичних та Фур'є аналізів до фільтру (між 20-24к ГЦ) та для розрахунку потрібних параметрів. Дані виражають як значення - ДІ. Статистичну значимість оцінюють, застосовуючи для порівняння між необробленими та І Ре-обробленими щурами Т-тест та одношляхову АМОМА, гр а потім тест багатократного порівняння Дуннета (після цього), стосовно ефективності ліків. Різницю між групами вважають значущою з мінімальним р-значенням менше 0,05. Експерименти повторюють мінімум два рази.
Визначення термічної гіперплазії, застосовуючи підошовний тест Харгосавеса Застосування ЕСА або карагінану с
Повний ад'ювант Фрейнда (ЕСА): 5ІСМА са Е 588-1, Мусабрасіегімп (шрегсціовіз (НЗКа, АТСС 25177), 1 мг/мл, вбито теплом, висушено, 0. 85 мл парафін, 0. 15 мл маніт моноолеат. Або карагінан типу Ламбда ІМ(Са): о
ЗІСМА са С-3889, (Сеїайп, медегаріе; Ігізп тозв), (1.095 розчин) у масі.
Ін'єкції роблять через стерильну голку з нержавіючої сталі (26-0 3/8) 5 мм довжиною, приєднаною до шприца
Гамільтона розмір 26055/8". Щурів витримують та поміщають у камері для анестезії ізофлураном. Коли досягнуто ду потрібного ефекту, щура видаляють та поміщають у вентральне лежаче положення (стернальна позиція). Ліву задню лапу тримають та голку уводять під шкіру, у вентральному аспекті між подушечками пальців 2 2 та й З для - доступу до середини лапи (метатарзальн зона). Кінцево, об'єм 100 мкл ЕСА, або 100 мкл розчину карагінану, «су повільно ін'єктують у лапу, та трохи притискають протягом 3-4 с після видалення голок.
Якщо тварини просипаються протягом процедури, їх тоді повертають у камеру для інгаляцій для досягнення -- потрібного ефекту. Ге)
Після внутрішньопідошовної ін'єкції тваринам дають проснутися під наглядом у їх клітці.
Для обробки ЕСА, щурам дають 48 годин для розвитку запального процесу. Для обробки карагінаном щурам дають З годин для розвитку запального процесу. На ранок тесту щурів поміщають у лабораторію (у їх клітки). їм дають звикнути до помешкання протягом щонайменше 30 хвилин. «
Тест-ділянка шщ с Теплові стимули подають до центру поверхні підошов між подушечками. Тест-ділянка повинна бути у контакті й зі склом без сечі або калу для підтримки коректних властивостей переносу теплоти зі скла до шкіри. Підошовний «» апарат складається з боксу зі скляними верхівкою/платформою, скляну поверхню тримають при 30 ес механізмом зі зворотним зв'язком. Знизу цієї скляної платформи є лампа, змонтована на рухомому важелі, дзеркало поміщають знизу для позиціювання світла під лапою щура. При активуванні світлом воно світить через (оо) отвір приблизно 2мм діаметром. Експериментатор включає світло, а автоматичні сенсори виключають світло, -3з коли лапу видаляють; відсічення 20, 48 с гарантує не пошкоджування тканин, якщо щур не в змозі убрати свою лапу. Експериментатор також може спрямовувати світло у будь-яку точку. Таймер реєструватиме тривалість о часу активації світлом. о 50 Флюксметр вимірює потік'чм? при активуванні світлом. Це слід тримати при -97-98; потік можна модифікувати підгонкою підошовного пристрою, але у середині експерименту не можна вносити зміни. (Че) Хід часу
Експеримент можна проводити після різних інтервалів часу після індукування запалення. Гіперплазію вимірюють через 48 годин після ін'єкції ЕСА або через З години після ін'єкції карагінану.
Тест-пройиедура Необроблені шури: о Для встановлення кривої доза-відгук, одну групу з 7 щурів застосовують як контрольну фупу; їх анестезують з іншими 28 щурами, але не роблять будь-якої ін'єкції. Тестування необробленої групи можна робити до початку іме) або безпосередньо після експерименту з мінімальним можливим стресом, щурів поміщають у окремі плексигласові бокси (14 х 21 х Осм) на верхівці підошовного пристрою; їм дають звикнути протягом ЗО хвилин. бо Коли тварини готові до тесту, світло спрямовують безпосередньо під тест-ділянку та включають та реєструють затримку відсмикування. Через 5-8 хвилин, після повернення температури шкір до нормальної роблять друге зчитування та щурів тоді видаляють та знов поміщають у їх клітку.
Базові значення: інших 28 щурів (поділених на 4 групи), що ін'єктовано ЕСА (або карагінаном) поміщають у окремі бокси та дають звикнути протягом 30 хвилин. Експериментатор повинен перевірити ступінь запалення 65 лапи та контролювати зміну кольору. Теплові стимули поміщають під тест-ділянкою, та реєструють затримку відсмикування; роблять два зчитування, як вище. Порівнюють ці базові значення зі значеннями від необроблених тварини, чим встановлюють, чи є гіперплазія.
Тестування після ліків:
Якщо встановлюють гіперплазію, щурів ін'єктгують потрібною сполукою Кожну сполуку отримують та
Возчиняють у найпридатнішому носії стандартними способами. Шлях застосування, дози, об'єм, та час тестування після ін'єкції є певним для тої сполуки (або класу сполук). При тестуванні сполуки протягом 20-30 хвилин після ін'єкції, як-то для внутрішньовенної або підшкірної ін'єкції, щурів поміщають та дають звикнути на підошовному апараті доки не подіють ліки. При тестуванні сполуки протягом 60 хвилин або більше після ін'єкції щурів поміщають назад у їх клітку з їх клітковою підстилкою. Щурів завжди знов поміщають у їх 7/0 клітку з їх клітковою підстилкою для мінімізації стресу від поновлення соціальної структур групи щурів. Через
ЗО хвилин щурів поміщають по одному та дають 30 хвилин звикнути до підошовного пристрою. Тестування проводять як описано вище. Роблять два зчитування
Критерії Тестування:
Тварини повинні бути спокійними та тихими, ще сторожкими та у правильній позиції, без сечі або калу між 7/5 Шкірою лап та скляною поверхнею пристрою. Тварину не тестують, якщо: - Тварина знаходиться у локомоції, охоплюючи фиркання, чистку та дослідження. - Тварина спить. - Тварина виявляє чіткі ознаки стресу (тонічна нерухомість, голосіння, прижаті вуха), якщо вони не є результатом побічної дії сполуки та не можуть бути усуненими. - Тварина розташована так, що лапа не є у безпосередньому контакті зі склом (лапа відпочиває на верху хвоста); - Лапа тварини виявляє блакитний колір як результат поганої ін'єкції У цьому випадку, тварин усувають з експерименту повністю (на початку).
Коли наявні сеча або кал, тварину видаляють, скляну поверхню чистять, та тоді тварину поміщають знов. с
Коли тварина спить, або виявляє тонічну нерухомість, експериментатор може обережно рухати бокс або свою руку до боксу для виклику короткотермінової уваги. Уважне спостереження поведінки тварин слід проводити і) протягом тесту
Повторні тести:
У будь-який час протягом експерименту, якщо експериментатор не упевнений, що відсмикування лап небуло (ду зо відгуком "2 теплові стимули, тварину можна знов тестувати після 5-8 хвилин. Це може бути обумовлене неочікуваним рухом тварини, або сечовипусканням чи дефекацією при дії стимулу. о
Прийнятні відгуки: со будь-що з наступного вважають відгуками на теплові стимули - Відсмикування лапи від скла (часто після облизування лапи) -- - Латеральний рух тіла (контралатеральний для стимульованої лап) с - Пальці рухаються від скла - центропланарний (середина лапи) аспект запаленої лапи видалення від скла.
Аналіз «
Результати виражають як значення ДІ. Статистичну значимість оцінюють, застосовуючи для порівняння між необробленими та запаленими щурами Т-тест та одношляхову АМОМА, а потім тест багатократного порівняння - с Дуннета (після цього) стосовно ефективності ліків. Різницю між групами вважають значущою з мінімальним ц р-значенням менше 0,05. "» Приклади
Винахід детальніше описано наступними прикладами, котрі описують способи, де сполуки представленого винаходу можна отримувати, очищати, аналізувати та біологічно тестувати, і котрі не обмежують винахід. (ее) Інтермедіат 1: метил 4-диметоксифосфорил)метилі|бензоат -з Суміш 4-(бромметил)бензойної кислоти метилового естеру (11,2 г, 49 ммоль) та три-метилфосфіту (25 мл) гріли при кипінні під зворотним холодильником під азотом протягом 5 годин. Надлишок триметилфосфіту (9) видаляли співдистиляцією з толуолом, отримуючи інтермедіат 1 з кількісним виходом. о 50 "Н-ЯМР (СОСІ») 5 3,20 (8, 2Н, 9-22 Гц, СН»), 3,68 (а, ЗН 10,8 Гц, ОСН»У), 3,78 (8, ЗН, 11,2 Гц, ОСНЗ), 3,91 (5, ЗН, ОСНЗ), 7,38 (т, 2Н, Аг-Н), 8,00 (а, 2Н, 2-8 Гц, АГ-Н).
Ме, Інтермедіат 2: 4--4-Метоксикарбоніл-бензиліден)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер
До розчину інтермедіату 1 у сухому тетрагідрофурані (200 мл) додавали краплями літій діззопропіламід (32,7 мл 1,5 М у гексанах, 49 ммоль) при -78 С. Реакційній суміші тоді давали нагрітися до кімнатної 22 температури перед додаванням М-трет-бутоксикарбоніл-4-піперидону (9,76 г, 49 ммоль у 100 мл сухого
Ф! тетрагідрофурану). Через 12 годин, реакційну суміш гасили водою (300 мл) та екстрагували етилацетатом (3 Х
З00 мл). Поєднані органічні фази сушили безводним магній сульфатом та випарювали, отримуючи сирий о продукт, котрий очищали флеш-хроматографією, отримуючи інтермедіат 2 як білий твердий продукт (5,64 г, 3596). 60 ІЧС (Масі) 3424, 2974, 2855.. 1718.1 688,1606.1427.1362,1276 см"; "Н-ЯМР( СОСІз) 5 1,44 (з, 9Н), 2,31 (5 975,5 Гц, 2Н), 2,42 (5 9-5,5 Гц, 2Н), 3,37 (5 9-5,5 Гц, 2Н), 3,48 (Її, 9-5,5 Гц, 2Н), 3,37 (в, ЗН, ОСН»), 6,33 (8, 1Н, СН), 7,20 (а 9-6,7 Гц, 2Н, Аг-Н), 7,94(а, 7-6,7Гц, 2М, Аг-Н); 136 ЯМР (СОСІв) 5 28,3, 29,2 36,19, 51,9, 123,7, 127,8, 128,7,129,4,140,5,142,1,154,6,166,8. 65 Інтермедіат З: 4-Бром-4-І(бром-(4-метоксикарбоніл-феніл)-метил|-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер
У суміш інтермедіату 2 (5,2 г, 16 ммоль) та калій карбонат (1,0 г) у сухому дихлорметані (200 мл) додавали розчин брому (2,9 г, 18 ммоль) у ЗО мл дихлорметану при 092С. Через 1,5 годин при кімнатній температурі розчин після фільтрування калій карбонату загуснув. Залишок тоді розчиняли в етилацетаті (200
МЛ) промивали водою (200 мл), 0,5 М НС (200 мл) та розсолом (200 мл) та сушили безводним магній сульфатом. Видалення розчинників дало сирий продукт, котрий перекристалізовували з метанолу, отримуючи інтермедіат З як білий твердий продукт (6,07 г, 78905).
ІЧС (Масі) 3425, 2969,1725,1669,1426,1365,1279,1243 см"; 7"Н-ЯМР (СОСІ») 5 1,28 (в, 9Н), 1,75 (т, 1Н), 1,90 (т, 1Н), 2,1 (т, 2Н), 3,08 (бг, 2Н), 3,90 (5, ЗН, ОСН»У), 4,08 70 (г, ЗН), 7,57 (а, 9-8,4 Гц, 2Н, Аг-Н) 7,98 (а, 9У-8,4 Гц, 2Н, Аг-Н); 1ЗС-ЯМР(СОСІ»з) 5 28,3, 36,6, 38,3, 40,3, 52,1, 63,2, 72,9, 129,0, 130,3, 130,4, 141,9, 154,4,166,3.
Інтермедіат 4: 4-І(бром-(4-карбоксифеніл)-метилені|-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер
Розчин інтермедіату З (5,4 г 11 ммоль) у метанолі (300 мл) та 2,0 М Маон (100 мл) гріли при 40 «С протягом З годин. Твердий продукт збирали фільтруванням та сушили протягом ночі під вакуумом. Суху сіль розчиняли у т суміші 4095 ацетонітрил/вода та доводили до рН 2, застосовуючи концентровану НОЇ. Інтермедіат 4 (3,8 г, 8790) виділяли як білий порошок фільтруванням.
ТН ЯМР (СОСІї) 5 1,45 (в, 9Н, Ви), 2,22 (аа, 9У-5,5 Гц, 6,1 Гц, 2Н), 2,64 (аа, 9У-5,5 Гц, 6,1 Гц, 2Н), 3,34 (да, 2-5,5 Гц, 6,1 Гц, 2Н), 3,54 (аа, 2-55 Гц, 6,1 Гц, 2Н), 7,35 (9, 9У-6,7 Гц, 2Н, Аг-Н), 8,08(а4,9-6,7г4,2Н,Аг-Н); 136 ЯМР (СОСІВ5) 5 28,3, 31,5, 34,2, 44,0, 115,3,128,7, 129,4, 130,2, 137,7, 145,2, 154,6, 170,3.
Інтермедіат 5: 4-Ібром-(4-діетилкарбамоїл-феніл)-метилен|-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер
До розчину інтермедіату 4 (1,0 г, 2,5 ммоль) у сухому дихлорметані (10 мл) при - 20 «С додавали ізобутилхлорформіат (450 мг, 3,3 ммоль). Через 20 хвил при -20 «С додавали діетиламін (4 мл) та реакційній с суміші давали нагрітися до кімнатної температури. Через 1,5 годин розчинники випарювали та залишок о розподіляли між етилацетатом та водою. Органічну фазу промивали розсолом та сушили безводним магній сульфатом. Видалення розчинников дало сирти продукт, котрий очищали флеш-хроматографією, отримуючи інтермедіат 5 як білі голки (800 мг, 73905).
МС(Масі) 3051, 2975,1694,1633, 1416, 1281, 1168,1115 см"; (22) 7"Н-ЯМР (СОСІв) 5 1,13 (Бг, ЗН, СНа), 1,22 (Б, ЗН, СНа), 1,44 (з, 9Н, Теш), 2,22 (5 ю9-5,5 Гц, 2Н), 2,62 (І о 3-5,5 Гц, 2Н), 3,33 (т, 4Н), 3,55 (т, 4Н), 7,31 (а, 9-8,0 Гц, 2Н, Аг-Н), 7,36 (а, 9У-8,0 Гц,2Н,Аг-Н); зо ЯМР (СОСІ») б 12,71, 14,13, 28,3, 31,5, 342, 39,1,43,2, о 79,7,115,9,126,3,129,3,136,8,137,1,140,6,154,6,170,5. «-
Інтермедіат 6 трет-бутил 4-(4-ціанофеніл)(4-((діетиламіно)карбоніл|феніл метил-ен)піперидин-1 -карбоксилат
До колби, що містить інтермедіат 5 (23,3д, 51,6 ммоль) додавали толуол (240 мл), етанол (24 мл), 09 4-ціанофенілборонову кислоту (9,87 г, 69,5 ммоль) та водний 2 Н калій карбонат (24 мл, 48 ммоль). Суміш дегазували протягом ЗО хвилин азотом. Тоді додавали паладій тетракістрифенілфосфін (5,97 г, 5,1 ммоль).
Реакційну суміш гріли до 802С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували, розбавляли розчином насиченого « 20 водного натрій пдрогенкарбонату та органічний шар відділяли. Водну фазу тоді екстрагували З рази -в етилацетатом. Поєднані органічні екстракти сушили безводним натрій сульфатом, фільтрували та с концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією, елюючи сумішшю 40/60 - 60/40 етилацетат/гептан, :з» отримуючи інтермедіат 6 як білий твердий продукт (111,8 г, 48 90)
Інтермедіат т. трет-бутил 4-(4-(амінокарбоніл)фенілкК4-(діетиламіно)карбоніл|феніл) метилен)піперидин-1-карбоксилат й 6. й - со До колби, що містить суміш інтермедіату 6 (9,81 г, 20,7 ммоль) у 90 мл трет-бутанолу додавали розмелений калій гідроксид (2,9 г, 51,8 ммоль). Реакційну суміш гріли при 802С протягом З годин, потім концентрували. Суміш - розподіляли між водою та дихлорметаном. Органічний шар відділяли та водну сразу екстрагували 4 рази с дихлорметаном. Поєднані органічні шари промивали розсолом, сушили безводним натрій сульфатом, фільтрували та концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією, елюючи сумішшю 90/10 о етилацетат/гептан, отримуючи інтермедіат 7 як білий твердий продукт (9,0 г, 88,4 90).
Ге) ТН яЯМР (400 МГц, СОСсте) 1,09-1,16 (ргв, ЗН), 1,20-1,26 (рг 8, ЗН), 1,46 (з, 9Н), 2,29-2,37 (т, 4Н), 3,24-3,32 (рг 8, 2Н), 3,43-3,49 (т, 4Н), 3,50-3,57 (рг 8, 2Н), 549-5,66 (рг 85, 1Н), 5,97-6,12 (рг з, 1Н), 7т,11с(а,9- 8,4 Гц, 2Н), 7,19 (а, и 8,4 Гц, 2Н), 7,32 (а, - 8,4 Гц, 2Н), 7,75(а,9 - 84 ГЦ),
Інтермедіат 8:4-Ц4-((діетиламіно)карбонілІфенілН-піперидиніліденіиетил|бСензамід
До розчину інтермедіату 7 (4 г, 8,4 ммоль) у дихлорметані (40 мл) додавали трифлуо-роцтову кислоту (10 (Ф, мл). Реакційну суміш філи при 40 «С протягом 4 годин тоді концентрували до сухого стану. Утворене масло ко переносили у дихлорметан та нейтралізували 1 М розчин ої натрій гідроксид. Органічний шар відділяли та водний шар екстрагували 5 разів дихлорметаном. Поєднані органічні шари промивали розсолом, сушили бо безводним натрій сульфатом, фільтрували та концентрували, отримуючи (2.9 г, 87,7 9о) інтермедіату 8.
ТН ЯМР (400 МГЦ, СГХІз) 1,07-1,17 (Бгв, ЗН), 119-1,28(ргв, ЗН), 2,29-2,38 (т, 4Н), 2,89-2,96 (т, 4Н), 3,22-3,32 (рг 8, 2Н), 3,48-3,59 (рг в, 2Н)5 5,53-5,67 (рг 5, 1Н), 6,01-6,14 (рг 8. 1Н), 7,12 (а, - 8,4 Гц, 2Н), 7,20 (а,9У - 84 Гц, 2НУ, 7,3! (а, 9 8,4 Гц, 2Н),7,74са, 9-84 Гц, 2Н),
Сполука 1:4-(4-(діетиламіно)карбоніл|фенілі(/1-(2-піридинілметил)-4-піперидиніліденІіметил|бензамід б5 р -
Й су
У суспензію інтермедіату 8 (400 мг, 1,02 ммоль) у 1,2-дихлоретані (б мл) додавали 2-піридинкарбоксальдегід (136 мкл; 1,43 ммоль, 1,4 екв) та натрій триацетоксиборогідрид (303 мг, 1,54 ммоль, 1,4 екв). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі під азотом. Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном та промивали насиченим водним натрій гідрогенкарбонатом. Водну фазу екстрагували 4 рази дихлорметаном та поєднані органічні фази сушили безводним натрій сульфатом, фільтрували та концентрували. Утворене масло очищали зворотно-фазовою хроматографією, елюючи сумішшю сч о, о і 1 1 о т 1095 - 45956 ацетонітрилу у воді з вмістом 0,190 трифлуороцтової кислоти. Продукт отримували як о трифлуорацетат та ліофілізували, отримуючи сполуку 1 (475 мг, 65 956 виходу) як білий твердий продукт. МС (розрах): 483,3 (МН"), МС (виявлено): 483,2 (МІТ). ВЕРХ: К: 2,37; Чистота: 29996 (215 нм), 29995 (254 нм), 29995 (280 нм). Фо
Умови: 7ограх С-18, Градієнт 10-9595 В у 25 хвил, потік: 1 мл/хвил, 302, А: 0: 0595 ТФОК у воді, В: 0,0590
ТФОК у СНСМ. о "ЯН ЯМР (400 МГц, СО500): 5 1,12 (т, ЗН), 1,23 (т, ЗН), 2,70 (т, 4Н), 3,29 (т, 2Н), 3,42 (рг в, 4Н), со 3,54 (т, 2Н), 4,51 (в, 2Н), 7,28 (т, 4Н), 7,37 (а, 7 - 8,0 Гц, 2Н), 7,44 (аа, О- 5,3 Гц, 7,2 Гц, 1), 7,49 (а, - 7,8 Гц, 1Н), 7,86 (а, - 5.4 Гц, 2Н), 7,89 (т, 1Н), 8,68 (4, У - 4,5 Гц, 1Н). --
Виявлено: С, 58,37; Н, 5,26: М, 8,19. СЗОНЗАМ402 Х 1,30 СОНГРгас»з х 0,2 НО має С, 58,36; Н, 5,28; М, 8,10905. ее
Сполука 2:4-Ч4-«дівтиламіно)карбоніл|фвніл|і|(1-(2-тієнілметил)-4-піперидиніліден|метилі|бензамід. щ «к « ше - Й -о човна (ее) - (95) о ; ; (3) Щи "
Способом, описаним для сполуки 1 з інтермедіату 8 (400 мг, 1,02 ммоль) та 2-тіофенкарбоксальдегіду (134 вв МКЛ, 1,43 ммоль) отримували трифлуорацетат сполуки 2 як білий твердий продукт. (424 мг, 69 90). МС (розрах): 488,2 (МН"), МС (виявлено): 488,2 (МН"). ВЕРХ: к':2,73; Чистота: 29995 (215 нм), 29996 (254 нм), 29990 (280 нм).
Ф) Умови: 2ограх С-18, Градієнт 10-9595 В у 25 хвил, потік: 1 мл/хвил, 302С, А: 0,0595 ТФОК у воді, В: 0,0590 іме) ТФОКку СНЗСМ.
ТН яЯМР (400 МГц, СО5300): 5 1,09 (т, ЗН), 1,20 (т, ЗН), 2,51 (Бг 5, 2Н), 2,73 (рг в, 2Н), 3,09 (рг в, 60 2Н), 3,26 (т, 2Н), 3,53 (т, 4Н), 4,58 (в, 2Н), 7,12 аа, д- 3,5 Гц, 5,1 ГЦ, 1Н), 7,24 (т, 4Н), 7,31 (аа, - 1,0 Гц, 3,5 Гц, 1Н), 7,34 (а, 9 - 8,4 Гц, 2Н), 7,61 (да, 9 - 1,0 Гц, 5,1 Гу, 1Н)7,83(а,9 - 8,4гі4,2Н).
Виявлено: С, 56,55; Н, 5,24; М, 6,17. Сан"С-гв Х 1,70 С2НЕЗ302 Х 0,4 НЬЮ: С, мае 56,51; Н, 5,20; М, 6,1096.
Сполука 3:4-((4-Кдіетиламіно)карбоніл|феніл)|(1-(2чрураніл метил )-4-піперидиніліден|метил|бензамід б5 у ин,
Способом, описаним для сполуки 1 з інтермедіату 8 (400 мг, 1,02 ммоль) та 2-фуральдегіду (134 мкп, 1,43 ммоль) отримували трифлуорацетат сполуки З як білий твердий продукт (441 мг, 63 95).
МС (розрах): 472,3 (МНУ), МС (виявлено): 472,2 (МН).
Верх: к:2,55; Чистота: 299965 (215 нм), 29995 (254 нм), 29995 (280 нм).
Умови: 2ограх С-18, Градієнт 10- 9595 В у 25 хвил, потік: 1 мл/хвил, 302, А: 0,0595 ТФОК у воді, В: 0,0590
ТФОКк у СНУСМ. с "Н-ЯМРІ(4О0 МГц, СО500): 5 1,12 (т, ЗН), 1,23 (т, ЗН), 2,53 (рг в, 2Н), 2,75 (рг в, 2Н), 3,13 (рів, 2Н), ге) 3,29 (т, 2Н), 3,54 (т, 4Н), 4,43 (в, 2Н), 6,53 аа, 0- 1,8 Гц, 3,1 Гц, 71Н), 6,72 (а, 3,3 Гц, 1Н), 7,27 (т, 4Н), 7,37 (а, - 8,2 Гц, 2Н), 7,68 (аа, у - 0,6 Гц, 1,8 Гц, 1Н), 7,86 (а, У - 8.4ГЦ.2Н).
Виявлено: С, 59,42; Н, 5,38; М, 6,59. СооНаззМзО»з х 1,50 СоНЕзО» х 0,2 НоО має С» 59,48; Н, 5,44; М, 6,5096.
Сполука 4:4-Ц1-(5-хлор-2-фураніл)метил)|-4-піперидиніліденІ((4-Кдіетиламіно)карбоніл|феніл|метил|бензамід о о со я - я г) « ші с 2» о а . (ее) - Способом, описаним для сполуки 1 з інтермедіату 8 (340 мг, 0,87 ммоль) та 5-хлор-2-фуральдегіду (158 мг, с 1,21 ммоль) отримували трифлуорацетат сполуки 4 як білий твердий продукт (341 мг, 63 Об).
МС (розрах): 506,2 (МНУ), МС. (виявлено): 506,2 (МН). («в) Верх: к: 2,93; Чистота: 29995(215 нм), 299965 (254 нм), 299905 (280 нм). Умови: 2ограх С-18, Градієнт 10-9595 В с у 25 хвил, потік: 1 мл/хвил, 302С, А: 0,0595 ТФОК у воді, В: 00596 ТФОКУСНЗзСІЧ. "ЯН ЯМР (400 МГц, СО3О0): 5 1,12 (т, ЗН), 1,23 (т, ЗН), 2,66 (Бг 5, 4Н), 3,17 (бг 8, 2Н), 3,30 (т, 2Н), 3,54 (т, 2Н), 4,41 (в, 2Н), 6,41 (а, 9. - 3,3 Гц, 1), 6,77 (а,9 - 3,3 ГЦ, 71Н), 7,27 (т, 4Н), 7,37 (а, 9 - вв За Гц, 2Н), 7,86 (а, У - 8.4 Гц, 2Н).
Виявлено: С, 55,48; Н, 4,86; М, 6,03. СооНз»МзОзсСІ х 1,70 СоНЕзО» х 0,1 НО мае С» 55,46; Н, 4,87; М, 5,9996.
Ф) Сполука 5: 4-(Фі((діетиламіно)карбоніл|феніл||Н(5-мвтил-2-фураніл)метил|/|-4-піперидиніліден|метил|бензамід іме) 60 б5
-
Способом, описаним для сполуки 1 з інтермедіату 8 (340 мг, 0,87 ммоль) та 5-метилфуральдегіду (121 мкл, 1,21 ммоль) отримували трифлуорацетат сполуки 5 як білий твердий продукт (344 мг, 66 90).
МС (розрах): 486,3 (МВУ), МС (виявлено): 486,2 (МН).
Верх: к: 2,86; Чистота: 29996 (215 нм), 29995 (254 нм), 299965 (280 нм). Умови: 2ограх С-18, Градієнт 10-9595 В у 25 хвил, потік: 1 мл/хвил, 302, А: 0,0595 ТФОК у воді, В: 0,05956 ТФОКУу СНЗСМ. ІН ЯМР (400 МГц, 20500): 5 1,12 (т, ЗН), 1,23 (т, ЗН), 2,31 (в, ЗН), 2,52 (рг 8, 2Н), 2,76 (рг 8, 2Н), 3,09 (рг 5, 2Н), 3,29 (т, 2Н), с 3,54 (т, 4Н), 4,46 (в, 2Н), 6,11 (ад, У - 1,0 Гц, 31 Гц, їн), 6,58 (аа, У - 1,0 Гц, 31 Гц, 1), 7,27 (т, Го)
АН), 7,37 (аю - 84 Гц, 23,7, 85(а, - 84ГцЦ,2Н).
Виявлено: С, 60,71; Н, 5,69; М, 6,55. СзоНз5МаО»з х 1,40 СОНЕЗО» має С, 60,72; Н, 5,72; М, 6,4890.
Сполука 6: 4-(4-(діетиламіно)карбоніл|фенілі(1-(З-метил-2-тієнілуметилі|-4-піперидиніліденІметил|бензамід о о со ці - и р. (се) « - с ;» 7 (ее) -
Способом, описаним для сполуки 1 з інтермедіату 8 (340 мг, 0,87 ммоль) та (95) З-метил-2-тіофвнкарбоксальдегіду (131 мкл, 1,21 ммоль) отримували трифлуорацетат сполуки б як білий
Оз) 070 твердий продукт (307 мг, 57 95). МС (розрах): 502,3 (МН"), МО. (виявлено): 502,2 (М МН")
Верх: к: 2,55; Чистота: 29195(215 нм), 291965 (254 нм), 29290 (280 нм). Умови: 2ограх С-18, Градієнт 10-9595 В
Ме) у 25 хвил, потік: 1 мл/хвил, 302, А: 0,0595 ТФОК у Н.О, В: 0,0595 ТФОК у СНЗСМ. "ЯН ЯМР (400 МГц, СО3О0): 5 1,11 (т, ЗН), 1,23 (т, ЗН), 2,33 (в, ЗН), (бг в, 2Н), 2,78 (Бг 5, 2Н), 3,16 (бго8, 2Н), 3,29 (т, 2Н), 3,53 (т, 2Н), 3,60 (Бг 8, 2Н), 4,54 (в, 2Н), 6,99 (0,9. - 52 ГЦ, 1Н), 7,27 (т, 4Н), 7,37 (а4,9- 84 гц, 2), (4,9 - 5,2 Гц, 1Н), 7,86 (а, 7 - 8,6 Гц, 2Н).
ГФ) Виявлено: С, 57,13; Н, 5,15; М, 5,88. СзоНз5М2О»З х 1,80 СоНЕзО» має С, 57,09; Н, 5,25; М, 5,9490. 7 Сполука 7:4-Ц1-КЗ-хлор-2-тієніл)уметил)-4-піперидиніліден)(4-((діетиламіно)карбоніл|феніл|метилі|Сензамід. 60 б5 і й ре ьо а
Способом, описаним для сполуки 1 з інтермедіату 8 (340 мг, 0,87 ммоль) та З-хлортіофен-2-карбоксальдегіду 20. (177 мг, 1,21 ммоль) отримували трифлуорацетат сполуки 7 як білий твердий продукт (305 мг, 55 905).
МС (розрах): 522,2 (МНУ) МС (виявлено): 522,2 (МНУ).
Верх: к:2,94; Чистота: 29795(215 нм), 29795 (254 нм), 29990 (250 нм). Умови: 7ограх С-13, Градієнт 10-9595 В у хвил, потік: 1 мл/хвил, 302, А: 0,0590 ТФОК у воді, В: 0,05956 ТФОК у СНЗСМ.
ТН ЯМР вільний амін (400 МГц, СОСІз): 5 1,12 (рг 8, ЗН), 1,23 (рг з, ЗН), 2,40 (т, 4Н), 2,59 (т, 4Н), с 29 3,27 (Бг 8, 2Н), 3,53 (рг з, 2Н), 3,76 (з, 2Н), 5,61 (рг в, 1Н), 6,07 (бг з, 1), 6,87 (а, 9 - 54 Гц, їн), Од
Тт11(а,9 - 84 Гц, 2Н), 7,19 (а, 9 - 8,4 Гц, 2), 7,23 (а, 9 - 54 Гц, тн), 7,30 (а, 9 - 84 Гц, 2Н), 7,73 (а, 9 - 8,4 Гц, 2Н).
Виявлено: С, 54,79: Н, 4,82; М, 6,03. СооНаз»МазОзЗСїІ х 1,60 СоНЕзО» х 0,1 НоО має С, 54,75; Н, 4,82; М, 5,95905. о зо Сполука 8:4(Ц(1-К(5-хлор-2-І(тієніл)уметил|-4-піперидиніліденІ(4-Кдіетиламіно)карбоніл|феніл|метил|бензамід
М | «в) . .
І І со
А і ч со бі: « ші с ; з В (й ' ї фін т (ее) - Способом, описаним для сполуки 1 з інтермедіату 8 (400 мг, 1,02 ммоль) та 5-хлор-2-тіофенкарбоксальдегіду о (140 мкл, 1,32 ммоль) отримували трифлуорацетат сполуки 8 як білий твердий продукт (486 мг, 75 90).
МС (розрах): 522,2 (МНУ), МС (виявлено): 522,2 (МН). («в Верх: к: 3,17; Чистота: 29995(215 нм), 299965 (254 нм), 29990 (280 нм). Умови: 7ог-рбах С-18, Градієнт 10-9595 В
Ге) у 25 хвил, потік: 1 мл/хвил, 302, А: 0,0590 ТФОК у воді, В: 0,05906 ТФОК у СНЗСМ. "ЯН ЯМР вільний амін (400 МГц, СОСІ5): 5 1,11 (рг 8, ЗН), 1,22 (рг в, ЗН), 2,40 (т, 4Н), 2,54 (т, 4Н), 3,27 (рг 8, 2Н), 3,53 (рг 5, 2Н), 3,66 (в, 2Н), 5,70 (Бг з, 1Н), 6,12 (Бг 5, 1), 6,66 (а, - 3,7 Гц, 1Н), б,13(й,9 3,7 Гц, їн), 7,10 (4,9 - 84 Гц, 2н), 7,18 (а, 9У - 84 Гц, 2Н), 7,29 (й, 9 - 8,4 Гц, 2Н), 7,73 (а, 9 - 8,4 Гц, 2Н). о Виявлено: С, 53,87; Н, 4,79; М, 5,87. СооНаз»МаО2СІ х 1,70 СоНЕзО» х 0,4Н250О має С, 53,31; Н, 4,81; М, 5,8196. ко Сполука 9:4-((4-((діетиламіно)карбоніл|феніл||Н(бметил-2-тієніл)уметилі|-4-піперидиніліден|метил|бензамід 60 б5
? нн, ви
Способом, описаним для сполуки 1 з інтермедіату 8 (400 мг, 1,02 ммоль) та 5-метил-2-тіофенкарбоксальдегіду (142 мкл, 1,32 ммоль) отримували трифлуорацетат сполуки 9 як білий твердий продукт (530 мг, 84 90).
МС (розрах): 502,3 (МН7У). МС (виявлено): 502,2 (МН).
Верх; к:3,05; Чистота: 29995(215 нм), 299905 (254 нм), 29995 (280 нм). Умови: 2ограх С-І 8, Градієнт 10-9595 В у 25 хвил, потік: 1 мл/хвил, 302, А: 0,0590 ТФОК у воді, В: 0,05906 ТФОК у СНЗСМ. сч "ЯН ЯМР вільний амін (400 МГц, СОСІв): 5 1,11 (рг 8, ЗН), 1-22 (Бг 5, ЗН), 2,39 (т, 4Н), 2,45 (в, ЗН), 5) 2,53 (т, 4Н), 3,27 (рг 8, 2Н), 3,53 (рг 8, 2Н), 3,68 (в, 2Н), 5,67 (рг 5, 1Н), 6,10 (рг 5, 1Н), 6,57 (т, 1Н), 6,66 (а, 9 - 3,3 Гц, 1н), 7,10 (а, 2. - 8,4 Гц, 2Н), 7,18 (а, 9 - 8,4 Гц, 2), 7,29 (а, у - 84 Гц, 2Н), 7,72 (а, 9 - 8,4 Гц, 2Н).
Виявлено: С, 57,88; Н, 5,41; М, 6,16. СзоНз5Ма3О»з х 1,60 СоНЕзО» х 0,3 НЬЮ: С, 57,83; Н, 5,44; М, 6,0990. Ге»)
Сполука 10:4-(1-(б-хлор-3-піридиніл)метил)-4-піпіеридиніліденІ((4-Кдіетиламіно)карбоніл|феніл|метил|бензамід о со
І «- ра г)
А « ' ші с ;» й (ее) - (95) ав) 20 До розчину інтермедіату 8 (400 мг, 1,02 ммоль) та 2-хлор-5-(хлорметил)піридину (197 мг, 1,22 ммоль) у с диметилформамцщі (6 мл) додавали калій карбонат (169 мг, 1,22 ммоль). Реакційну суміш гріли протягом ночі при «С. Реакційну суміш концентрували та переносили у дихлорметан та воду. Органічний шар відділяли. Водну фазу тоді екстрагували З рази дихлорметаном. Поєднані органічні екстракти сушили безводним натрій сульфатом, фільтрували та концентрували. Утворене масло очищали зворотно-фазовою хроматографією, елюючи сумішшю 1095 - 45905 ацвтонітрилу у воді з вмістом 0,195 трифлу-ороцтової кислоти. Продукт отримували
ГФ) як трифлуорацетат та ліофілізували, отримуючи сполуку 10 (513 мг, 67 95 виходу) як білий твердий продукт.
ГФ МС (розрах): 517,2 (МНУ), МС (виявлено): 517,2 (МН).
Верх: к: 2,63; Чистота: 29970 (215 нм), 299905 (254 нм), 299905 (280 нм), Умови: 2ограх С-18, Градієнт 10- 9590 во З у 25 хвил, потік: 1 мл/хвил, 302С, А: 0,0595 ТФОК у воді, В:0,0595 ТФОК у СНЗСМ.
ТН ЯМР вільний амін (400 МГц, СОСІв): 5 1,11 (рг з, ЗН), 1,22 (Бг 8, ЗК), 2,37 (т, 4Н), 2,47 (т, 4Н), 3,26 (Бг 5, 2Н), 3,50 (8, 2Н), 3,52 (Бг 8, 2Н), 5,73 (рг 5, 1Н), 6,13 (Бг 5, 1Н), тлоцса о - 81 Гу, 2Н), 7,18 (а, 0- 8,2 ГЦ, 2Н), 7,29 (т, ЗН), 7,66 (ад, 9 - 2,4, 8,2 ГЦ, 1), 7,73 (а,
З -84 Гц, 2Н), 8,3 (а, 7 -2,2 Гц, 1 Н). 65 Виявлено: С, 56,07; Н, 4,94; М, 7,88. СзоНззМА4О»сСІі х 1,70 СоНЕзО» х 0,2 НоО мае С, 56,15; Н, 4,95; М, 7,8490.
Сполука 11:4-Ц(4-(дівтиламіно)карбоніл|фенілі|(1-(З-гідроксипропіл)-4-піперидиніліден|метил|бензамід
9 Я я 70 Й н. я и
До розчину інтермедіату 8 (400 мг, 1-02 ммоль) та 2-(3-бромпропокси)тетрагідро-2Н-пірану (207 мкл, 1,22 ммоль) у диметилформагіді (6 мл) додавали калій карбонат (169 мг, 1,22 ммоль). Реакційну суміш гріли протягом ночі при 50 «С. Реакційну суміш концентрували та переносили у дихлорметан та воду. Органічний шар відділяли. Водну фазу тоді екстрагували З рази дихлорметаном. Поєднані органічні екстракти сушили безводним натрій сульфатом, фільтрували та концентрували. Утворене масло переносили у метиловий спирт (5 мл) та 1 Н НС (2 мл) та гріли при 50 оС протягом ночі. Реакційну суміш концентрували та очищали зворотно-фазовою хроматографією, елюючи сумішшю 1095 - 4595 ацетонітрил у воді з вмістом 0,195 трифлуороцтової кислоти.
Продукт отримували як трифлуорацетат та ліофілізували, отримуючи сполуку 16 (168 мг, 29 905 виходу) с
МС (розрах): 450,3 (МН"), МС (виявлено): 450,2 (МН). о
Верх: к: 4,02; Чистота: 29796 (215 нм), 29895 (254 нм), 29995 (280 нм). Умови: 2ограх С-18, Градієнт 10-9595 В у 25 хвил, потік: 1 мл/хвил, 302С, А: 0,0595 ТФОК у воді, В: 005906 ТФОК у СНЗСМ.
Н ЯМР (400 МГц, СбаоОб): 5 1,12 (т, ЗН), 1,23 (т, ЗН), 1,97-2,06 (т, 2Н), 2,47-2,58 (т, 2Н), 2,71-2,82 (т, 2Н), 3,03-3,12 (т, 2Н), 3,22-3,32 (т, 2Н), 3,34 (в, ЗНОбС 3,48-3,57 (т, 4Н), 3,61-3,68 (т, 2Н) 7,28 (т, ФІ
АН), 7,37 (а, 9 - 8,4 Гц, 2Н), 7,86 (а, У - 8,4 Гц, 2Н). о
Виявлено: С, 58,32; Н, 6,13; М, 6,97. С27Нз5МзО»з х 1,30 СоНЕзО» х 0,6 НоО має С, 58,41; Н, 6,21; М, 6,90905.
Сполука 12:4-((4-К(діетиламіно)карбоніл|фенілі(1-(2-метоксіетил)-4-піперидиніліден|метил|бензамід о «- г) н « ші с ;» (ее)
Способом, описаним для сполуки 10 з інтермедіату 8 (220 мг, 0,55 ммоль) та 2-брометил-метилетеру (63,4 - мкп, 0,67 ммоль) отримували трифлуорацетат сполуки 12 як білий твердий продукт (124 мг, 39 95). оо МС (розрах): 450,3 (МНУ). МС (виявлено): 450,2 (МН).
Верх; к: 3,05; Чистота: 29995(215 нм), 299965 (254 нм), 299905 (280 нм). Умови: 2ограх С-18, Градієнт 10-9595 В о у 25 хвил, потік: 1 мл/хвил, З302С, А: 0,0595 ТФОК у воді, В: 0005906 ТФОК у СНЗСМ іЧе) ТН ЯМР вільний амін (400 МГц, СО5300): 5 1,12 (т, ЗН), 1,23 (т, ЗН), 2,56 (т, 2Н), 2,75 (т, 2Н), 3,12 (т, 2Н)), 3,29 (т, 2Н)), 3,37 (т, 2Н), 3,41 (в, ЗН), 3,53 (т, 2Н), 3,64 (т, 2Н), 3,72 (т, 2Н), 7,29 (т, 4Н), 7,37 (а, - 8,4 Гц, 2Н), 7,86 (49, 9 - 8,4 Гц, 2Н).
Виявлено: С, 55,70; Н, 5,90; М, 6,48. Со7На5МазОз5 х 1,70 СоНЕзО» х 0,7 НьО: С, 55,66; Н, 5,85; М, 6,4196. о Сполука 13:4-(4-(діетиламіно)карбоніл|фенілі(1-(2-піридинілметил)-4-піперидиніліденІметил|бензамід іме) 60 б5 лишав мн, с су
Способом, описаним для сполуки 1 з інтермедіату 8 (200 мг, 0,50 ммоль) та З-піридинкарбоксальдегід (63
Мкп, 0,64 ммоль) отримували трифлуорацетат сполуки 13 як білий твердий продукт (255 мг, 72 90),
МС (розрах): 483,3 (МНУ), МС (виявлено): 483,2 (МН).
Верх: к: 1,86; Чистота: 29895(215 нм), 29895 (254 нм), 299905 (280 нм). Умови: 2ограх С-18, Градієнт 10-9595 В у 25 хвил, потік: 1 мл/хвил, 302С, А: 0,0595 ТФОК у воді, В: 005906 ТФОК у СНЗСМ. "ЯН ЯМР вільний амін (400 МГц, СОСІЗ): 5 1,11 (г 5, ЗН), 1,22 (Бг 5, ЗН), 2,38 (т, 4Н), 2,49 (т, 4Н), С 327 (рг 8, 2Н), 3,53 (в, 2Н), 3,53 (рг 85, 2Н), 5,62 (рг 8, 1Н), 6,09 (рг 8, 1), 7,11 (4,9 - 8,2 Гц, 2Н), о тв (а, - 84 Гц, 2Н), 7,25 (т, 1), 7,30 (а, 9 - 82 Гц, 2Н), 7,67 (т, 1Н), 7,73 (а, 9У - 8,4 Гц, 2Н), 8,51 (Бг 5, 1Н), 8,55 (Бргв, 1Н).
Виявлено: С 56,34; Н, 5,02; М, 7,80. СзоНаза МО» х 2,1 СоНЕзО» х 0,4 НоО має С, 56,33; Н, 5,10; М, 7,680.
Сполука 14:4-((4-Кдіетиламіно)карбоніл|фенілН 1-(4-піридинілметил)-4-піперидиніліден|метил|бСензамід б» «в) со «- й (ее) « ші с чі ;» (ее) -3з Способом, описаним для сполуки 1 з інтермедіату 8 (200 мг, 0,50 ммоль) та 4-піридинкарбоксальдегіду (63 мкп, 0,б4ммоль) отримували трифлуорацетат сполуки 14 як білий твердий продукт (244 мг, 68 9б). (95) МС (розрах): 433,3 (МН), МС (виявлено): 483,2 (МН). о 50 Верх: к: 1,80; Чистота: 29995(215 нм), 29895 (254 нм), 299905 (280 нм). Умови: 2ограх С-І 8, Градієнт 10-9595 В у 25 хвил, потік: 1 мл/хвил, 302, А: 0,0590 ТФОК у воді, В: 0,05906 ТФОК у СНЗСМ. ср 7ТН-ЯМР вільний амін (400 МГц, СОСІв): 5 1,11 (бг в, ЗН), 1,23 (Бг 8, ЗН), 2,40 (т, 4Н), 2,49 (т, 4Н), 3,27 (Бг 8, 2Н), 3,52 (8, 2Н), 3,53 (рг в, 2Н), 5,61 (Ббг з, 71Н), 6,09 (Бг 85, 1), 7,11 (а, - 84 Гц, 2Н), 7,19 (а, 9 - 8,6 Гц, 2Н), 7,29 (т, 4Н), 7,73 (а, 9 - 3,6 Гц, 1Н), 8-54 (рг в, 2Н). 29 Виявлено: С, 55,00; Н, 5,00; М, 7,43. СзоНзиМаО» х 2,3 СоНЕзО» х 0,6 Н2О має С, 54,99; Н, 5,00; М, 7,4190
Ф! Сполука 15: юю 4-Ц4-Кдіетіламіно)карбоніл|фенілі(1-(б-метил-2піридиніл)метил1-4-піперидиніліден|метил|бензамід 60 б5 я, . тод шої
Способом, описаним для сполуки 1 з інтермедіату 8 (300 мг, 0,/7/ ммоль) та б-метил-2-піридинкарбоксальдегіду (116 мг, 0,97 ммоль) отримували трифлуорацетат сполуки 15 як білий твердий продукт (291 мг, 52 90).
МС (розрах): 497,3 (МНУ), МС (виявлено): 497,2 (МН).
Верх: к: 2,49; Чистота: 29996 (215 нм), 29995 (254 нм), 299965 (280 нм). Умови: 2ограх С-18, Градієнт 10-9595 В у 25 хвил, потік: 1 мл/хвил, 302, А: 0,0590 ТФОК у воді, В: 0,05906 ТФОК у СНЗСМ. Га
Н ЯМР вільний амін (400 МГц, СОСІз): 5 1,11 (рг 8, ЗН), 1,23 (рг 8, ЗН), 2,41 (т, 4Н), 2,53 (в, ЗН), 2,56 о (т, 4Н), 3,26 (рг 5, 2Н), 3,53 (рг 85, 2Н), 3,65 (в, 2Н), 5,60 (рг 5, 1 Н), 6,08 (рг 5, 1), 7,02 (0,94. - 74
Гц, 1), 7,12 (4,9 - 8,2 Гц, 2), 7,19 (а, 9 - 84 Гц, 2Н), 7,25 (а, 9. - 7,8 Гц, Ію), 7,29 (а, У - 84 Гу, 2Н), 7,54( У - 7,6 Гц, 1Н), 7,73 (а, 9 - 8,4 Гц, 2Н).
Виявлено: С, 59,19; Н, 5,51; М, 8,12. Сз4НавбМА4О» х 1,70 СоНЕзО» х 0,4 Н2О має С, 59,22; Н, 5,56; М, 8,0390. Ге)
Інтермедіат9 о
До розчину інтермедіату 5 (1,09 г, 2,41 ммоль) у дихлорметані (5 мл) додавали триф-луороцтову кислоту (1,37 мл, 12,08 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 40 С тоді концентрували до сухого «9 стану. Утворене масло переносили у дихлорме-тан та нейтралізували 1 Н Маон. Органічний шар відділяли та «- водний шар екстрагували п'ять разів дихлорметаном. Поєднані органічні шари промивали розсолом, сушили безводним натрій сульфатом, фільтрували та концентрували. Це масло переносили у диме-тилформамід (25 с мл). До цього розчину додавали 2-(3-бромпропокси)тетрагідро-2Н-піран (490 мкл, 2,89 ммоль) та калій карбонат (400 мг, 2,89 ммоль). Реакційну суміш гріли протягом ночі при 50 С. Реакційну суміш концентрували та переносили у дихлорметан та воду. Органічний шар відділяли. Водну фазу тоді екстрагували З рази « дихлорметаном. Поєднані органічні екстракти сушили безводним натрій сульфатом, фільтрували та концентрували. Утворене масло очищали флеш-хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю 195 - 5905 о) с метанол у дихлорметані, отримуючи інтермедіат 9 (0,85 г, 71 9о) "» Інтермедіат 10 " Розчин інтермедіату 9 (852 мг, 1,72 ммоль) у метиловому спирті 1,11 (5 мл) та 1 Н НС (2 мл) гріли при 5020 протягом ночі Реакційну суміш концентрували та переносили у дих-лорметан та насичений розчин натрій гідрогенкарбонату. Органічний шар відділяли та водну фазу тоді екстрагували З рази дихлорметаном. Поєднані со органічні екстракти сушили безводним натрій сульфатом, фільтрували та концентрували, що дало спирт (658 мг, - 93 905), котрий алкшували без наступної очистки. До розчину спирту (658 мг, 1,6 ммоль) у диметилформальдегіді (10 мл), охолодженому у льоді, додавали натрій гідрид (60 9о у маслі) (46 мг, 1,9 ммоль). Суспензію о перемішували протягом ЗО хвилин, а потім додавали йодметан (118 мкл, 1,9 ммоль). Реакційну суміш о 20 перемішували протягом ночі. Насичений розчин амоній хлориду додавали та реакційну суміш концентрували.
Суміш розподіляли між етилацетатом та водою. Водну фазу екстрагували 4 рази етилацетатом. Органічні шари с поєднували, сушили безводним натрій сульфатом, фільтрували та концентрували. Утворене масло очищали зворотно-фазовою хроматографією, елюючи сумішшю 1095 - 4595 ацетонітрилу у воді з вмістом 0,190 трифлуороцтової кислоти. Продукт отримували як трифлуорацетат та виділяли екстракцією дихлорметаном та 1 Н розчином натрій гідроксиду, що забезпечує інтермедіат 10 (95 мг, 1495 виходу) як безбарвне масло
ГФ) Сполука 16:4-(4-(діетиламіно)карбоніл|фенілі|(1-(З-метоксипропіл)-4-піперидиніліден|метил|бензамід іме) 60 б5 н -
До колби, що містить інтермедіат 10 (43 мг, 0,1 ммоль) додавали толуол (3 мл), етанол (0,5 мл), 4-амінокарбонілфенілборонову кислоту (33 мг, 0,2 ммоль) та водний 2 Н калій карбонат (0,5 мл, 1 ммоль). Суміш дегазували протягом ЗО хвилин азотом. Тоді додавали паладій тетракістрифенілфосфін (11,6 мг, 0,01 ммоль).
Реакційну суміш гріли до 852С протягом З годин. Реакційну суміш охолоджували та розбавляли етилацетатом та водою. Органічний шар відділяли та водну фазу тоді екстрагували 4 рази етилацетатом. Поєднані органічні екстракти сушили безводним натрій сульфатом, фільтрували та концентрували. Утворений залишок очищали зворотно-фазовою хроматографією, елюючи сумішшю 1095 - 4595 ацетонітрилу у воді з вмістом 0,190 трифлуороцтової кислоти. Продукт отримували як трифлуорацетат та ліофілізували, отримуючи сполуку 16 (31 мг, 54 90 виходу) як білий твердий продукт.
МС (розрах): 464,3 (МН"), МС (виявлено): 464,2 (МНУ). с 29 Верх: к: 4,02; Чистота: 29795 (215 нм), 29895 (254. нм), 29995 (280 нм). Умови: 7ограх С-18, Градієнт 10-95958 (У у 25 хвил, потік: 1 мл/хвил, 302, А: 0,0590 ТФОК у воді, В: 0,05906 ТФОК у СНЗСМ. "ЯН ЯМР (400 Мгц, СОаОб): 5 1,12 (5.94 -6,2 Гц, ЗН), 1,24 (5 9 - 6,1 Гц, ЗН), 1,97-2,06 (т, 2Н), 2,А47-2,58 (т, 2Н), 2,71-2,82 (т, 2Н), 3,03-3,12 (т, 2Н), 3,22-3,32 (т, 2Н), 3,34 (в, ЗНО» 3,48-3,57 (т, 4Н), с) зо 3,61-3,68 (т, 2Н) 7,25-7,30 (т, 4Н), 7,37 (й, 3 - 8,0 Гц, 2Н), 7,86 (6, У - 8,4Гц.2Н).
Інтермедіат 11:4-Ібром|1-(фенілметил)-4-піперидиніліден|метилІ|-М,М-діетил-бензамід о
До розчину інтермедіату 5 (1,0 г, 2,2 ммоль) у дихлорметані (15 мл) додавали триф-луороцтову кислоту (2,2 со мл, 22,6 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, тоді промивали водним натрій гідроксидом (1 Н). Органічний шар тоді сушили магній сульфатом, фільтрували та концентрували, ї"7 зв отримуючи жовтий твердий продукт (684 мг, 8895 виходу). Жовтий твердий продукт розчиняли у 1,2-дихлоретані со (15 мл) та бензальдегіді (0,32 мл, 3,1 ммоль) та додавали натрій триацеток-сиборогідрид (661 мг, 3,1 ммоль).
Після перемішування протягом трьох діб при кімнатній температурі реакційну суміш розбавляли дихлорметаном та промивали насиченим водним натрій гідрогенкарбонатом. Водний шар промивали три рази дихлорметаном та поєднані органічні екстракти сушили магній сульфатом, фільтрували та концентрували. Кількісну кількість « інтермедіату 11 отримували як жовту піну. -о
Інтермедіат 12: 4-К(4-ціанофеніл)|1-(фенілметил)-4-піперидиніліденІіметил|-М,М-діетил-бензамід с ! : : і :
До розчину інтермедіату 11 у сухому толуолі (15 мл) додавали 4-ціанофенілборонову кислоту (430 мг, 2,9 :з» ммоль), етанол (З мл) та водний натрій карбонат (2 Н, 2,4 мл, 4,8 ммоль). Реакційну суміш дегазували протягом 20 хвилин, тоді додавали паладій тетрагастрифенілфосфін (225 мг, 0,2 ммоль) та реакційну суміш гріли до 90 «С протягом 20 годин. Реакційну суміш охолоджували та додавали етилацетат. Реакційну суміш промивали
Го) насиченим амоній хлоридом та органічний шар сушили магній сульфатом, фільтрували та концентрували.
Залишок очищали флеш-хроматографією, елюючи етилацетатом, отримуючи інтермедіат 12 (616 мг, 6895) як - жовту піну. г) Сполука 17:4-(4-(діетиламіно)карбоніл|фенілі||1-(феніл метил )-4-піперидиніліден|метил|бСензамід о 50 3е)
Ф) іме) 60 б5 я й : " 1 нн, у чі:
І ще
Фе
До розчину інтермедіату 12 (616 мг, 1,3 ммоль) у ВИОН (15 мл) додавали розтовчений КОН (186 мг, 3,3 ммоль) та реакційну суміш гріли до кипіння під зворотним холодильником. Через 1 годину реакційну суміш охолоджували та концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією, елюючи сумішшю бю - 10905 метанолу у дихлорметані, отримуючи сполуку 17 (389,2 мг, 61 95 виходу) як жовту піну. Цей матеріал розчиняли у с об дихлорметані та додавали НСІ у діетиловому етері (1 Н, 1,2 мл, 1,2 ммоль). Суспензію концентрували, отримуючи сполуку 17 як сіль НСІ і)
МС (розрах): 482,3 (МНУ), МС (виявлено): 482,2 (МН).
Верх: к:З3,78; Чистота: 29995 (215 нм), 299965 (254 нм), 299905 (280 нм). Умови: 2ограх С-18, Градієнт 20-5095 В у 25 хвил, потік: 1 мл/хвил, 302, А: 0,0590 ТФОК у воді, В: 0,05906 ТФОК у СНЗСМ. Ге»)
ТН ЯМР (400 МГц, СаО): 5 1,07-1,21 (т, 6Н), 2,47-2,54 (т, 2Н), 2,66-2,80 (т, 2Н), 3,00-3,18 (т, 2Н), о 3,25-3,35 (т, 2Н), 3,45-3,56 (т, 4Н), 4,32 (з, 2Н), 7,20-7,27 (т, 4), 7,23 (4,9 - 7,2 Гц, 2Н), 7,40-7,55 (т, 5Н), 7,82 (а, 9 - 7,4 Гц, 2Н). о
Виявлено: С, 68,64; Н, 7,17; М, 7,62. Сз4НазБМ»зО» х 1,4 НО х 1,0 НСІ має С, 68,53; Н, 7,20 М, 7,7390. «-
Сполука 18:4-((4-(діетиламіно)карбоніл|фенілі|(1-(4-тіазолілметил)-4-піперидиніліден|метил|бензамід г) « ші с з (ее) о г ' о 50 3е)
Способом, описаним для сполуки 1 з інтермедіату 8 (170 мг, 0,45 ммоль) та 4-(хлормвтил)тіазол гідрохлориду (84 мг, 0,49 ммоль) отримували трифлуорацетат сполуки 18 як білий твердий продукт (98 мг, 30905).
МС (розрах): 489,2 (МНУ), МС (виявлено): 489,2 (МН).
Верх: к: 3,31; Чистота: 29996 (215 нм), 29995 (254 нм), 29990 (280 нм). Умови: 7ограх. С-18, Градієнт 10-5095 В
Ф) у 25 хвил, потік: 1 мл/хвил, 402С, А: 0,196 мурашиної кислоти у воді, В: 0,195 мурашиної кислоти у СНЗСМ. ко ТН яЯМР (400 МГц, С0О500): 5 1,12 (5 9-71 Гц, 31,23 (5 9 - 6,8 Гц, ЗН), 2,50-2,60 (т, 2Н), 2,69-2,84 (т, 2Н), 3,11-3,23 (т, 2Н), 3,24-3,34 (т, 2Н), 3,49-3,57 (т, 2Н), 3,56-3,65 (т, 2Н), 4,54 (в, 2Н) 60 7,27 (т, 4Н), 7,37 (а, 9 - 8,4 Гу, 2Н), 7,86 (т, ЗН), 9,12 (а, 9 - 1,8 Гу, 1Н).
Виявлено: С, 52,12; Н, 4,91; М, 7,55. Сов Нз»МАО»5 х 2,1 СоНЕзО» х 0,8 НоО має С, 52,09; Н, 4,85; М, 7,50965.
Сполука 19:3-(4-Кдіетиламіно)карбоніл|феніл)|1-(5-тіазол-метил)-4-піперидиніліден|метил|бензамід б5 ри я 4 І
Способом, описаним для сполуки 1 з інтермедіату 8 (170 мг, 0,45 ммоль) та тіазол-5-карбоксальдегіду (61 мг, 0,54 ммоль) отримували трифлуорацетат сполуки 19 як білий твердий продукт (124 мг, 38 90).
МС (розрах): 489,2 (МН"У), МС (виявлено): 489,2 (МНУ).
Верх: к: 3,06; Чистота: 29995(215 нм), 299965 (254 нм), 299905 (280 нм). Умови: 2ограх С-18, Градієнт 10-5095 В у 25 хвил, потік: 1 мл/хвил, 402С, А: 0,196 мурашиної кислоти у воді, В: 0,195 мурашиної кислоти у СНЗСМ.
ТН яЯМР (400 Мгц, сраОр): 5 1,11 (5.9 - 6,8 Гц, ЗН), 1,24 (5 9 - 6,8 Гц, ЗН), 2,51-2,78 (Бг в, 4Н), с 3,25-3,33 (т, 2Н), 3,10-3,62 (т, 4Н), 3,49-3,58 (т, 2Н), 4,73 (в, 2Н) 7,28 (т, 4Н), 7,38 (а, 9 - 84 Гц, 2Н), о 7,86 (а, 7 - 8,6 Гц, 2Н), 8,09 (в, 1Н), 9,20 (з, 1Н).
Виявлено: С, 52,48; Н, 4,85; М, 7,67. СовНаз2МаО»з х 2,1 СоНЕзО» х 0,5 НоО має С, 52,47; Н, 4,80; М, 7,60
Сполука 20:4-((4-амінокарбоніл)феніл)(1-бутилпіперидин-4-іліден)метил|-М,М-діетилбензамід. (22) ї | , . о ль со ка, - г) « ші с з со Способом, описаним для сполуки 1 з інтермедіату 8 (242 мг, 0,618 ммоль) та бутира-льдегіду (84 мкп, 0,93 - ммоль) отримували трифлуорацетат сполуки 20 як білий твердий продукт (154 мг, 44 90). с МС (розрах): 448,3 (МН"У), МС (виявлено): 448,2 (МР")
Верх: ки: 5,08; Чистота: 29996 (215 нм), 29995 (254 нм)» 29995 (280 нм). Умови: 2ограх С-18, Градієнт 10-5095 В (ав) у 25 хвил, потік: 1 мл/хвил, 402С, А: 0,0595 ТФОК у воді, В: 005906 ТФОК у СНЗСМ.
Ге "ЯН ЯМР (400 МГц, С0500): 5 1,00 (5 9 - 7,4 Гц, ЗН), 1,12 (бг 6 у - 6,6 Гц, ЗН), 124 (бог. У - 63
Гц, ЗН), 1,37-1,48 (т, 2Н), 1,67-1,78 (т, 2Н), 2,46-2,60 (рг от, 2Н), 2,70-2,83 (т, 2Н), 3,01-3,11 (т, 2Н), 3,11-3,18 (т, 2Н), 3,25-3,33 (т, 2Н), 3,49-3,58 (т, 2Н), 3,63 (ргоа, 9у- 11,7 Гц, 2Н), 7,24-7,31 (т, 4Н), 7,37 дв (459-852 Гц, 2Н),,7,86 (а, 9 - 8,2 Гц, 2Н). о Виявлено: С, 59,97; Н, 6,46; М, 6,72. СовіНз37МазО» х 1,40 СОНЕО» х 0,5 Н.О мае С, 60,03; Н, 6,44; М, 6,82965. о Фо рмула винаходу 60 1. Сполука формули І, її фармацевтично прийнятна сіль, її діастереомери, її енантіомери та їх суміші: б5

Claims (13)

  1. С ГО І, ва Ї ва ТМ | Ех 2 | й ез ше | о 5 у і Е де В вибраний з групи: гідроген, С..в-алкіл, Св1о-арил-С. з-алкіл, Со о-гетероцикліл-С. з-алкіл, де вказані
    С. в'алкіл, Свло-арил-Сі-з-алкіл, Со о-гетероцикліл-С.4.з-алкіл необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, вибраними з С. в-алкілу, -ОН, С..в-алкокси, хлору, флуору, брому та йоду; В? та ЕЗ незалежно вибрані з С. в-алкілу; та В та ВЕ? в -Н.
  2. 2. Сполука за п. 1, в якій БК ' вибраний з групи: гідроген, Сів-алкіл, феніл-С.із-алкіл та
    С. в-гетероцикліл-С. 3-алкіл, де вказані Сів6-алкіл, феніл-Сіз-алкіл та Сзв5-гетероцикліл-Суіз3- алкіл. СМ необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи: С 4.6-алкіл, -ОН, С..6 - алкоксил та о хлор; і В? та ВЗ є етилом.
  3. 3. Сполука за п. 1, в якій К ' вибраний з групи: гідроген, С.4-алкіл, феніл-С.- з3-алкіл та зо Сз.в'тетероарил-С. з-алкіл, де вказані Сі д-алкіл, феніл-С.4 з-алкіл та Сз 5-гетероарил-С 4.з-алкіл необов'язково о заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи: С. з-алкіл, -ОН, С..з - алкоксил та хлор; і (ав) В? та КЗ є етилом. с
  4. 4. Сполука за п. 1, в якій Ге вибраний з групи: Со-алкіл, бензил, тіазолілметил, фурилметил, піридилметил та тієнілметил, де 87 вказані Со.л-алкіл, бензил, тіазолілметил, фурилметил, піридилметил та тієнілметил необов'язково заміщені со одним або більше замісниками, вибраними з групи: С..з-алкіл, -ОН, Су.з - алкоксил та хлор; і В? та КЗ є етилом.
  5. 5. Сполука за п. 1, в якій « В є к9-сНо-, де КУ вибраний з групи: 2-піридил, 2-тієніл, 2-фурил, 5-хлор-2-фурил, 5-метил-2-фурил, З-метил-2-тієніл, З-хлор-2-тієніл, 5-хлор-2-тієніл, Б-метил-2-тієніл, б-хлор-3З-піридил, 2-гідроксіетил, - с 2-метоксіетил, метоксиметил, З-піридил, 4-піридил, 4-тіазоліл, 5-тіазоліл, н-пропіл та б-метил-2-піридил; і "з В? та КЗ є етилом.
    "
  6. 6. Сполука, вибрана з групи: 4-Ц4-Кдіетиламіно)карбоніл|фенілі(1-(2-піридинілметил)-4-піперидиніліден|метилі|Сензамід; 4-(Ц4-Кдіетиламіно)карбоніл|фенілі(1-(2-тієнілметил)-4-піперидиніліден|метиліІбензамід; (ее) 4-(4-Кдіетиламіно)карбоніл|фенілі(1-(2-фуранілметил)-4-піперидиніліден|метилі|бСензамід; - 4-Ц1-К5-хлор-2-фураніл)метил|)-4-піперидинілідені|(4-(діетиламіно)карбоніл|феніл|метилі|бензамід; 4-(4-Кдіетиламіно)карбоніл|фенілі(1-(5-метил-2-фураніл)метил|)|-4-піперидиніліден|метиліІбензамід; о 4-Ц4-Кдіетиламіно)карбоніл|фенілі(1-(З-метил-2-тієнілуметилІ|-4-піперидиніліден|метилі|бензамід; о 20 4-Ц1-КЗ-хлор-2-тієніл)метил)-4-піперидинілідені(4-((діетиламіно)карбоніл|феніл|метилі|Сензамід; 4-Ц1-К5-хлор-2-тієніл)метил)-4-піперидинілідені(4-((діетиламіно)карбоніл|феніл|метилі|Сензамід; Ме) 4-Ц4-Кдіетиламіно)карбоніл|фенілі(1-(5-метил-2-тієніл)уметилІ|-4-піперидиніліден|метилі|бензамід; 4-Ц1-Кб-хлор-3-піридиніл)метил|)|-4-піперидинілідені(4-(діетиламіно)карбоніл|феніл|метилі|бензамід; 4-Ц4-Кдіетиламіно)карбоніл|фенілі|1-(З-гідроксипропіл)-4-піперидиніліден|метилі|бензамід: 22 4-Ц4-Кдіетиламіно)карбоніл|фенілі|(1-(2-метоксіетил)-4-піперидиніліден|метилі|Сензамід; Ге! 4-(Ц4-Кдіетиламіно)карбоніл|фенілі|1-(З-піридинілметил)-4-піперидиніліден|метилі|Сензамід; 4-(Ц4-Кдіетиламіно)карбоніл|фенілі|1-(4-піридинілметил)-4-піперидиніліден|метилі|Сензамід; де 4-(Ц4-Кдіетиламіно)карбоніл|фенілі|1-(б-метил-2-піридиніл)метил|-4-піперидиніліден|метилі|Сензамід; 4-Ц4-Кдіетиламіно)карбоніл|фенілі|(1-(3-метоксипропіл)-4-піперидиніліден|метилі|бензамід; 60 4-Ц4-Кдіетиламіно)карбоніл|фенілі|1-(фенілметил)-4-піперидиніліден|метил|-бензамід; 4-(Ц4-Кдіетиламіно)карбоніл|фенілі|1-(4-тіазолілметил)-4-піперидиніліден|метиліІбензамід; 3-(4-К(діетиламіно)карбоніл|фенілі(1-(5-тіазолілметил)-4-піперидиніліден|метилі|Сензамід; 4-(4-(амінокарбоніл)феніл)(1-бутилпіперидин-4-іліден)метил|-М,М-діетилбензамід; та їх фармацевтично прийнятні солі. 65
  7. 7. Сполука за будь-яким з пп. 1 - б для застосування як медикаменту.
  8. 8. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1 - 6 у виробництві медикаменту для терапії болю, тривожності або функціональних шлунково-кишкових розладів.
  9. 9. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1 - б та фармацевтично прийнятний носій.
  10. 10. Спосіб лікування болю у теплокровної тварини, згідно з яким вводять вказаній тварині, що потребує такої терапії, терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1 - 6.
  11. 11. Спосіб лікування тривожності у теплокровної тварини, згідно з яким вводять вказаній тварині, що потребує такої терапії, терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1 - 6.
  12. 12. Спосіб отримання сполуки формули ІІ 70 в. о Її,
    т.і Ї ве я що Ез | ре в ЕЕ сч згідно з яким піддають взаємодії сполуку формули ІІ з В 7-СНОХ або В"-СНО: г) С ГО ШІ в. Ї т ЗМ | Ше к-т | М Ф о «в) вз -4 Б: р со «- і г) ІЧ й « де В2 та КЗ є етилом; о) с Х вибраний з групи: СІ, І, Вг, -ОТ5 та -ОМ5; » В та 22 є -Н; В" вибраний з групи: С. в-алкіл, феніл та Сз 5-гетероарил, де вказані Сі в-алкіл, феніл та Са 5-гетероарил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи: С 4.в-алкіл, С-.6-алкоксил, хлор, со 15 флуор, бром та йод.
  13. 13. Спосіб отримання сполуки формули І - го а І, о е2 і Г кій ем | й - | м со р ш-ї по ре о у о ІЧ 60 Е! згідно з яким піддають взаємодії сполуку формули ІМ зі сполукою формули М: б5 с СМ а М в песВ | | М--Е ва -4 й Щі 70 р ІЧ Н де КВК! вибрано з групи: Су. в-алкіл, феніл-С. з-алкіл та Са в-гетероцикліл-С. з-алкіл, де вказані С. в-алкіл, феніл-С.і.3-алкіл та Сзв5-гетероцикліл-С. 3-алкіл необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи: С..в-алкіл, -ОН, С..в -алкоксил, хлор, флуор, бром та йод; Х вибраний з групи: І, Вг та СІ; В "9 вибраний з групи: Н та С. 6-алкіл, або (Б 90)58- представляє а ; ве и о В2 та КЗ є етилом; і зв В" тав є-Н. сч о Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2008, М 21, 25.12.2008. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.
    У р Фо о со «- (2,0) - с ;з»
    (ее) - (95) о 50 3е)
    (Ф, іме) 60 б5
UAA200510095A 2003-05-16 2004-05-13 Diarylmethylidene piperidine derivatives and their use as delta opioid receptor agonists, metod for their preparation (variants), phameutical composition based thereon UA81309C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0301445A SE0301445D0 (sv) 2003-05-16 2003-05-16 Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
PCT/GB2004/002071 WO2004101520A1 (en) 2003-05-16 2004-05-13 Diarylmethylidene piperidine derivatives and their use as delta opiod receptor agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA81309C2 true UA81309C2 (en) 2007-12-25

Family

ID=20291334

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA200510095A UA81309C2 (en) 2003-05-16 2004-05-13 Diarylmethylidene piperidine derivatives and their use as delta opioid receptor agonists, metod for their preparation (variants), phameutical composition based thereon

Country Status (21)

Country Link
US (1) US20070066655A1 (uk)
EP (1) EP1626960A1 (uk)
JP (1) JP2007500739A (uk)
KR (1) KR20060003104A (uk)
CN (1) CN100415717C (uk)
AR (1) AR044347A1 (uk)
AU (1) AU2004238616B2 (uk)
BR (1) BRPI0410353A (uk)
CA (1) CA2525858A1 (uk)
CO (1) CO5650250A2 (uk)
IS (1) IS8179A (uk)
MX (1) MXPA05012116A (uk)
NO (1) NO20055997L (uk)
NZ (1) NZ543232A (uk)
RU (1) RU2005136537A (uk)
SE (1) SE0301445D0 (uk)
TW (1) TW200510312A (uk)
UA (1) UA81309C2 (uk)
UY (1) UY28318A1 (uk)
WO (1) WO2004101520A1 (uk)
ZA (1) ZA200509243B (uk)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY148880A (en) * 2006-10-20 2013-06-14 Astrazeneca Ab N-(2-hydroxyethyl)-n-methyl-4-(quinolin-8-yl(1-(thiazol-4-ylmethyl)piperidin-4-ylidene)methyl)benzamide, the process of making it as well as its use for the treatment of pain, anxiety and depression
US20090131485A1 (en) * 2007-09-10 2009-05-21 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated pirfenidone
CN107531670B (zh) * 2014-12-19 2020-12-15 菲勒诺沃公司 二芳基亚甲基哌啶衍生物及其作为δ阿片受体激动剂的用途
WO2016099394A1 (en) * 2014-12-19 2016-06-23 Pharmnovo Ab Novel selective delta-opioid receptor agonists useful for the treatment of pain, anxiety and depression.
CA3015702A1 (en) * 2015-09-02 2017-03-09 Trevena, Inc. 6-membered aza-heterocyclic containing delta-opioid receptor modulating compounds, methods of using and making the same
CN105412076B (zh) * 2015-11-10 2016-08-31 陈艳 化合物在制备治疗小儿腹泻的药物中的用途

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2989339A (en) * 1960-04-21 1961-06-20 Southall Fred Detachable rainshield for automobile windshields
US4581171A (en) * 1983-07-27 1986-04-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones useful for treating psychotropic disorders
US4816586A (en) * 1987-07-29 1989-03-28 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists
US5140029A (en) * 1989-01-09 1992-08-18 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-aminopyrimidinone derivatives
US4939137A (en) * 1989-06-28 1990-07-03 Ortho Pharmaceutical Corporation Ring-fused thienopyrimidinedione derivatives
US5683998A (en) * 1991-04-23 1997-11-04 Toray Industries, Inc. Tricyclic triazolo derivatives, processes for producing the same and the uses of the same
US5574159A (en) * 1992-02-03 1996-11-12 Delta Pharmaceuticals, Inc. Opioid compounds and methods for making therefor
TW548271B (en) * 1996-12-20 2003-08-21 Astra Pharma Inc Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects
CN1426411A (zh) * 2000-03-03 2003-06-25 奥索-麦克尼尔药品公司 3－(二芳基亚甲基)－8－氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物
US6556387B1 (en) * 2000-03-31 2003-04-29 Seagate Technology Llc Controlling mechanical response characteristics of a disc drive actuator by adjusting a fastener engaging the actuator shaft to vary axial force on the bearing assembly
SE0001207D0 (sv) * 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
SE0103313D0 (sv) * 2001-10-03 2001-10-03 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0300987D0 (sv) * 2003-04-03 2003-04-03 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
IS8179A (is) 2005-12-14
CO5650250A2 (es) 2006-06-30
KR20060003104A (ko) 2006-01-09
EP1626960A1 (en) 2006-02-22
CN1791578A (zh) 2006-06-21
US20070066655A1 (en) 2007-03-22
CN100415717C (zh) 2008-09-03
TW200510312A (en) 2005-03-16
UY28318A1 (es) 2004-12-31
AU2004238616B2 (en) 2008-10-09
AU2004238616A1 (en) 2004-11-25
JP2007500739A (ja) 2007-01-18
MXPA05012116A (es) 2006-02-08
NO20055997L (no) 2006-02-16
CA2525858A1 (en) 2004-11-25
NZ543232A (en) 2008-12-24
ZA200509243B (en) 2007-04-25
RU2005136537A (ru) 2006-06-10
WO2004101520A1 (en) 2004-11-25
BRPI0410353A (pt) 2006-06-13
AR044347A1 (es) 2005-09-07
SE0301445D0 (sv) 2003-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4528128B2 (ja) ４（フェニル−ピペラジニル−メチル）ベンズアミド誘導体、および疼痛または胃腸障害の治療のためのその使用
RU2326875C2 (ru) Производные 4-(фенил-пиперазинил-метил)бензамида и их применение для лечения боли или желудочно-кишечных расстройств
CN100422151C (zh) 二芳基亚甲基哌啶衍生物、其制备及其用途
UA81309C2 (en) Diarylmethylidene piperidine derivatives and their use as delta opioid receptor agonists, metod for their preparation (variants), phameutical composition based thereon
AU2004203969B2 (en) Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
US20060148850A1 (en) 4-{'3-(Sulfonylamino) phenyl!'1-(cyclymethyl) piperidin-4-ylidene! methyl}benazmide derivativess as delta opioid receptor ligands for the treatment of pain, anxiety and functional gastrointestinal disorder
US20110082173A1 (en) Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
US20060287361A1 (en) Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof as opoid receptors ligands
US20060014789A1 (en) Phenyl-piperidin-4-ylidene-methyl-benzamide derivatives for the treatment of pain or gastrointestinal disorders
US20060079555A1 (en) Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
US20080262038A1 (en) Diarylmethylidene Piperidine Derivatives, Preparations Thereof and Uses Thereof
US20070219249A1 (en) Diarylmethylidene Piperidine Derivatives, Preparations Thereof and Uses Thereof
UA82091C2 (uk) Похідні діарилметиліденпіперидину, спосіб їх отримання (варіанти), фармацевтична композиція на їх основі та їх застосування
JP2007500740A (ja) ジアリールメチリデンピペリジン誘導体、その製造およびその使用