UA80092C2 - Granular preparations of gaboxadol, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition - Google Patents
Granular preparations of gaboxadol, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition Download PDFInfo
- Publication number
- UA80092C2 UA80092C2 UA20031110120A UA20031110120A UA80092C2 UA 80092 C2 UA80092 C2 UA 80092C2 UA 20031110120 A UA20031110120 A UA 20031110120A UA 20031110120 A UA20031110120 A UA 20031110120A UA 80092 C2 UA80092 C2 UA 80092C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- product according
- filler
- melt
- granular product
- gaboxadol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- ZXRVKCBLGJOCEE-UHFFFAOYSA-N Gaboxadol Chemical compound C1NCCC2=C1ONC2=O ZXRVKCBLGJOCEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 19
- 229950004346 gaboxadol Drugs 0.000 title claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 25
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 18
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 18
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 9
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 9
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 6
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 claims description 6
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 claims description 5
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 claims description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims description 2
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 4
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 abstract 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 18
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 15
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 15
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 6
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 6
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 6
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 for example Chemical class 0.000 description 5
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 4
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 4
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002560 Polyethylene Glycol 3000 Polymers 0.000 description 1
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 1
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical class [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Опис винаходу
Цей винахід відноситься до гранульованого продукту, який містить габоксадол, до способу гранулювання 2 шляхом розплавлення для його одержання та до твердих фармацевтичних стандартних дозованих форм, одержуваних із зазначеного гранулярного продукту.
Тверді формовані стандартні дозовані фармацевтичні форми, такі як таблетки, одержують шляхом пресування сухих інгредієнтів, які мають вигляд порошків або невеликих часток. В техніці добре відомі способи і ексципієнти, використовувані для пресування таблеток. Вибір фармацевтичних ексципієнтів для конкретної 70 композиції значною мірою залежить від фізико-хімічних властивостей, включаючи здатність активного інгредієнта піддаватися таблетуванню.
Для відтворюваності точності дозування при таблетуванні потрібно, щоб усі сухі інгредієнти мали гарну плинність. У деяких випадках, коли активний інгредієнт має гарну плинність, таблетки можуть бути одержані прямим пресуванням. Проте у багатьох випадках, коли розмір часток активної речовини малий, зазначена 75 активна речовина буде склеюватися і, як наслідок, мати погану плинність. Для гарантії оптимальної плинності та гомогенності суміші сполук звичайно одержують агломерати активної сполуки і ексципієнтів шляхом гранулювання активного інгредієнта або одного, або в поєднанні з наповнювачем або іншими загальноприйнятими інгредієнтами таблетки.
Один з таких способів гранулювання являє собою процес "вологого" гранулювання. При використанні цього способу змішують сухі тверді речовини (активні інгредієнти, зв'язувальні речовини тощо) і зволожують їх водою або іншим змочувальним агентом (наприклад, спиртом), і агломерати або гранули утворюють зі зволоженого твердого матеріалу. Перемішування продовжують до утворення гомогенних частинок бажаного розміру, після чого гранульований продукт висушують.
Спосіб "вологого" гранулювання широко використовується для гранулювання порошків і дрібних часток у тих с 22 випадках, коли в якості змочувального агента використовується вода. Сполука габоксадол, яка має формулу Го) ок
Го й не в Фо й но -. . | «в) являє собою важливе снодійне. Розглянута сполука становить особливий інтерес для лікування порушень сну (патент США Мо5929065). У тому випадку, коли активний інгредієнт габоксадол використовують у виді «2 з адитивної солі кислоти, у даному випадку - солі соляної кислоти, методика вологого гранулювання створює со безліч проблем. Аналогічні проблеми можна очікувати й у випадку інших кислих солей, таких як, наприклад, сіль бромистоводневої кислоти.
Таблетування шляхом вологого гранулювання габоксадолу-НСІ з додаванням до суміші також кукурудзяного крохмалю, лактози, натрієвої солі кроскармелози й гідроксипропілцелюлози може бути здійснено без будь-яких « 20 технічних проблем. Проте спостереження показують, що устатковання, використовуване для таблетування -в такого продукту, піддається корозії. Деякі частини устатковання, застосовуваного для таблетування, виконані с зі сталі та заліза, і корозія таких частин може бути виявлена навіть після проведення таблетування, при якому :з» контакт з устаткованням здійснювався усього протягом декількох годин. У процесі корозії іони заліза (1) вивільняються з устатковання завдяки низькому рН водного розчину габоксадолу-НСІ. Можливо, габоксадол
Також здатний утворювати комплекси з вивільненим залізом (НІ), що мають відповідне забарвлення. о Оскільки більша частина устатковання для таблетування містить залізовмісні деталі, то неможливо цілком виключити контакт із залізом у процесі таблетування. («в») Рішенням зазначеної вище проблеми є виробничий процес, описаний у цьому винаході. При використанні о безводних ексципієнтів і гранулювання шляхом розплавлення з використанням неводного зв'язувального агента 5р Вдається уникнути використання води. іс), Метою цього винаходу є розробка гранулярного препарату, який містить габоксадол-НСІ, що може бути
КЗ використаний для одержання твердих формованих фармацевтичних стандартних дозованих форм, які містять габоксадол-НСІ, що, у свою чергу, будуть зберігати стабільність при збереженні. Метою цього винаходу є також розробка гранулярного препарату габоксадолу-НСІ, що має придатний профіль вивільнення активного інгредієнта.
У зв'язку з зазначеним вище, цей винахід включає, у тому числі, наступні об'єкти, по одному або в поєднанні.
ГФ) Гранульований продукт, який містить активний інгредієнт-габоксадол та інші відмінні від нього компоненти,
Ге причому зазначений продукт може мати вигляд гранульованого продукту. Тверді фармацевтичні стандартні дозовані форми звичайно включають різні інші традиційні ексципієнти, такі як додаткові наповнювачі, во зв'язувальні речовини, дезінтегратори, і необов'язково невеликі кількості змащувальних речовин, барвників і підсолоджувачів.
Вибір ексципієнтів значною мірою залежить від фізико-хімічних властивостей активного інгредієнта, включаючи здатність активних інгредієнтів піддаватися таблетуванню, і стабільності готової композиції.
Придатні наповнювачі, використовувані при одержанні твердих стандартних дозованих форм згідно з цим ве винаходом, включають цукри (сорбіт, маніт, декстрозу, сахарозу), лактозу, фосфати кальцію, крохмаль, кукурудзяний крохмаль, модифіковані крохмалі, мікрокристалічну целюлозу, сульфат кальцію, карбонат кальцію.
Наповнювачі повинні бути безводними і переважно негігроскопічними.
У кращому варіанті здійснення винаходу використовують кукурудзяний крохмаль або фосфати кальцію або поєднання кукурудзяного крохмалю і фосфатів кальцію.
Наповнювач може бути доданий до гранульованого продукту або змішаний з ним після гранулювання, або він може піддаватися гранулюванню разом з активним інгредієнтом, або можуть мати місце обидва варіанти.
Дезінтегратори включають натрієвий гліколят крохмалю, натрієву сіль кроскармелози, кросповідон, низькозаміщену гідроксипропілцделюлозу, модифікований кукурудзяний крохмаль, прежелатинований крохмаль і натуральний крохмаль. 70 Приклади змащувальних речовин включають стеарати металів (магнію, кальцію, натрію), стеаринову кислоту, віск, гідрогенізовану рослинну олію, тальк, колоїдний оксид кремнію та бензоат натрію.
Переважно зазначені ексципієнти є безводними і негігроскопічними.
Гранульований шляхом розплавлення продукт, який містить: а) 5-409о гідрофільної розплавної зв'язувальної речовини, р) 0-9095 наповнювача та с) габоксадол у виді вільної основи, у виді гідрату або у виді його фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі.
Відповідно, гранульований шляхом розплавлення продукт містить 50-9095 наповнювача.
Придатні наповнювачі, використовувані для гранулюваного продукту, включають цукри (сорбіт, маніт, 2о декстрозу, сахарозу), фосфати кальцію (двоосновні, триосновні й безводні), крохмаль, модифіковані крохмалі, мікрокристалічну целюлозу, сульфат кальцію і карбонат кальцію.
У кращому варіанті здійснення цього винаходу наповнювач, що піддається гранулюванню разом з фармацевтично прийнятною сіллю габоксадолу, являє собою безводний фосфат кальцію. В іншому кращому варіанті наповнювач являє собою суміш безводного фосфату кальцію й кукурудзяного крохмалю. сч
Відповідно, гідрофільну розплавну зв'язувальну речовину додають у кількості від 5 до 3095 або від 10 до 2096, або, більш переважно, у кількості приблизно 10-1595. Найбільш переважно, гідрофільну розплавну і) зв'язувальну речовину додають у кількості 10-1295, а наповнювачем є СанРо,.
В одному варіанті здійснення цього винаходу гідрофільна розплавна зв'язувальна речовина являє собою поліетиленгліколь формули НО-(СНЬСНоО),-Н, який доступний з різною середньою молекулярною масою. ПЕГ, с зр що має середню молекулярну масу від 1000 до 10000, прийнятний для одержання гранулярного продукту згідно з цим винаходом. ПЕГ 3000 (ПЕГ із середньою молекулярною масою близько 3000) має діапазон плавлення Ме 48-542С; ПЕГ 4000 має діапазон плавлення близько 50-582С, ПЕГ 6000 має діапазон плавлення близько 55-632С о та ПЕГ 8000 має діапазон плавлення близько 60-6320.
Інші поліефірні гліколі, такі як поліпропіленгліколь, складні ефіри або кислоти поліетиленгліколю, а о також поліоксипропілен і поліетиленоксид та їх співполімери, також можуть використовуватися в якості ее гідрофільної розплавної зв'язувальної речовини.
У кращому варіанті здійснення цього винаходу використовувана розплавна зв'язувальна речовина являє собою ПЕГ 6000. «
Активний інгредієнт міститься в гранульованому продукті у відповідній кількості, яка досягає 5095 від усього гранульованого продукту. У кращих варіантах здійснення цього винаходу зазначена кількість становить с нижче 30905, а більш переважно від 2 до 2595. У найбільш кращому варіанті здійснення цього винаходу зазначена ц кількість становить від З до 1095. Усі зазначені вище відсотки обчислюють щодо активного інгредієнта й у "» контексті опису відсоток означає масовий відсоток (мас.9б).
Цей винахід відноситься також до способу одержання гранульованого продукту, що містить фармацевтично прийнятну сіль габоксадолу, який включає перемішування сухих інгредієнтів у процесі нагрівання до (оо) температури вище точки плавлення гідрофільної розплавної зв'язувальної речовини з наступною механічною обробкою суміші до утворення однорідного гранулярного продукту. Інгредієнти переважно гранулюють в одну о стадію, яка починається з додавання повної кількості всіх компонентів. Змащувальні речовини, якщо вони ав) присутні, додають безпосередньо перед процесом таблетування.
У тому випадку, коли гранулювальний агент являє собою ПЕГ 6000, підхожою температурою для процесу ї-о гранулювання є діапазон від 609С до 859С. Процес гранулювання може бути проведений у резервуарі із
Ко) сорочкою, постаченому пристроєм для перемішування в псевдозрідженому шарі, або в будь-якому іншому апараті, придатному для проведення гранулювання за умови, що до нього можна підвести нагрівання.
Гранулювальний агент змішують у сухому стані з іншими інгредієнтами (тобто з активним інгредієнтом і наповнювачем) перед нагріванням. Альтернативно, гранулювальний агент розплавляють і безперервно додають у або розбризкують на суміш інших інгредієнтів, яка перемішується. о Суміш, що підлягає гранулюванню, нагрівають практично до перетворення гранулювального агента на іме) рідину, а потім нагрівають і механічно обробляють або перемішують до одержання часток бажаного розміру.
Гранульований продукт охолоджують до температури нижче точки плавлення гранулювального агента. бо Гранульований продукт може піддаватися безперервному перемішуванню або обробці протягом усього процесу нагрівання та фази охолодження для одержання гомогенного гранулята.
Альтернативно, гранулювання може бути проведено з використанням устатковання з псевдозрідженим шаром. При використанні зазначеної методики розплавний гранулювальний агент додають до псевдозрідженого шару, який містить інші компоненти. У конкретному варіанті здійснення даної методики гранулювальний агент 65 розбризкують у псевдозріджений шар. Гранулювання в псевдозрідженому шарі при одночасному розплавленні може бути також проведено за способом, описаним в ОЕ 2127683.
В останньому втіленні цей винахід відноситься до композиції, яка містить гранульований шляхом розплавлення продукт, який містить габоксадол, разом із традиційними фармацевтичними ексципієнтами.
У кращому варіанті здійснення цього винаходу композиція згідно з цим винаходом має вигляд твердої формованої фармацевтичної стандартної дозованої форми, тобто таблетки. В одному варіанті здійснення цього винаходу таблетки одержують шляхом прямого пресування.
Тверді й формовані фармацевтичні стандартні дозовані форми можуть бути одержані з використанням звичайних способів і апаратів для пресування таблеток.
Фармацевтичні стандартні дозовані форми можуть бути необов'язково покриті покриттям за допомогою /о Відомих у техніці методик і засобів, використовуваних для нанесення покриттів, також відомих у техніці. Гарні результати одержують при використанні комерційно доступних суспензій для нанесення плівкових покриттів.
Далі винахід проілюстровано за допомогою прикладів. Проте, приклади призначені тільки для ілюстрації винаходу та не повинні розглядатися як такі, що обмежують його.
Приклад 1
Одержання гранульованого шляхом розплавлення продукту, що містить габоксадол-НСІ як активний інгредієнт, з наступним пресуванням з утворенням таблеток по 200Омг, що містять 5мг активного інгредієнта.
Івгренієнти для провслення грапулювання:
Активний інгредієнт Іва г (15)
Польетиленгліколь БК Заг (Паб
Безводний гідроефосфат кальцію ча яг (Вих)
Гранулювання в псердозрідженому шарі з одночасним розплавленням: Температуру повітря на вході в псевдозріджений шар встановлюють у 902. Безводний гідрофосфат кальцію змішують з габоксадолом і ПЕГ сч ре 6000 у псевдозрідженому шарі та перемішують. Процес продовжують після досягнення точки плавлення ПЕГ протягом 3-5 хвилин, при цьому температура може бути підвищена до 65-80 С. Гранульований продукт (о) охолоджують і пропускають через сито з розміром отворів мм.
Гранулювання шляхом розплавлення в змішувачі з високим ступенем зсуву: Температурний регулятор сорочки, що нагрівається, у змішувачі з високим ступенем зсуву встановлюють у 802С. Безводний гідрофосфат с зо кальцію змішують з габоксадолом і ПЕГ 6000 у змішувачі та перемішують зі швидкістю 1200об./хв. до пікового значення споживаної мотором потужності. Перемішування продовжують протягом 2-4 хвилин зі швидкістю Ме) 800об./хв., і далі температура може бути підвищена до 602С-7592С. Гранульований продукт охолоджують |і о пропускають через сито розміром отворів 1мм.
Аналіз гранупометричного склалу о : ! г)
Середньо-геометричне значення діяметра (дег): 100 - 250 мкм
Стандартне геометричне відхилення (Ст): 2-3
Одержаний розплавленням гранулят 50 г С, - , Й с Натрієва сіль кроскармелозн ІВ с ГИ з» Стеарат магнію зе Іти») п
Стеарат магнію пропускають через сито з розміром отворів 0,2мм. Перемішують одержаний розплавленням гранулят габоксадолу та натрієву сіль кроскармелози. Додають стеарат магнію та перемішують. Одержану
Го) композицію завантажують у машину для таблетування Когсп РН 106, постачену овальним пуансоном розміром 5,5хвмм, та пресують таблетки з масою ядра 200мг. о Приклад 2 ав) Аналогічно зазначеному вище проводять наступні експерименти: о 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5
Активний інгредієнт яв
ПЕТ Об І4ба
Кукурудзяний крохмаль Те
Натрієва сіль кроскармелози до теяарат магнію зт
Стеар 0,
Приклад З
ТО Активний інгредієнт щи 1 ч
ПЕГ ХюЮ 10, 50х
Безводний СБ РО ЗО, зо /5 Кукурудзяний крохмаль 0, Зо
Мікрокристапічна целюлоза 20
Натрієвий гліколят крохмалю Я стеарат магнію ги
Експерименти з використанням таблеток, одержаних за зазначеними вище методиками, показали, що на устаткованні не спостерігається корозії та що таблетки характеризуються стабільністю при зберіганні.
Аналогічно, час розчинення таблеток також є задовільним. с
Claims (17)
1. Гранульований шляхом розплавлення продукт, що містить габоксадол у вигляді вільної основи, у вигляді гідрату або у вигляді його фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі, гідрофільну розплавну зв'язувальну речовину, яка має точку плавлення від 40 С до 100 С, і наповнювач, узятий у кількості не с 3о більше 90 мас. 95. Ге)
2. Гранульований продукт за п. 1, який відрізняється тим, що фармацевтично прийнятна сіль габоксадолу о являє собою сіль НОЇ.
З. Гранульований продукт за будь-яким з пп. 1, 2, який відрізняється тим, що наповнювач переважно («з складається з СанрРо,. со
4. Гранульований продукт за будь-яким з пп. 1, 2, який відрізняється тим, що наповнювач переважно складається з кукурудзяного крохмалю.
5. Гранульований продукт за будь-яким з пп. 1, 2, який відрізняється тим, що наповнювач являє собою поєднання кукурудзяного крохмалю і СаНРО,. «
6. Гранульований продукт за будь-яким з пп. 1-5, який відрізняється тим, що як гідрофільну розплавну -о 70 зв'язувальну речовину він містить поліетиленгліколь.
с 7. Гранульований продукт за п. 6, який відрізняється тим, що поліетиленгліколь має середню молекулярну з масу від приблизно 1000 до приблизно 10000.
8. Гранульований продукт за будь-яким з пп. 6-7, який відрізняється тим, що поліетиленгліколь має середню молекулярну масу від приблизно 3000 до приблизно 8000. со 395
9. Гранульований продукт за будь-яким з пп. 6-8, який відрізняється тим, що поліетиленгліколь являє собою ПЕГ 6000. (ав)
10. Гранульований продукт за будь-яким з пп. 6-9, який відрізняється тим, що вміст поліетиленгліколю о становить від 10 до 25 95.
11. Гранульований шляхом розплавлення продукт за будь-яким з пп. 1-10, одержуваний при нагріванні й (се) 50 механічній обробці суміші, що містить: "з а) гідрофільну розплавну зв'язувальну речовину, яка має точку плавлення від 40 С до 100 2С, 5) наповнювач, с) габоксадол у вигляді вільної основи, у вигляді гідрату або у вигляді його фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі, до температури вище точки плавлення гідрофільної розплавної зв'язувальної речовини з одержанням ГФ) гомогенного гранульованого продукту, який відрізняється тим, що наповнювач узятий у кількості не більше 90 з мас. 9.
12. Гранульований шляхом розплавлення продукт за п. 11, одержуваний при нагріванні й механічній обробці во суміші, що містить гідрофільну розплавну зв'язувальну речовину, яка має точку плавлення від 60 С до 85 26.
13. Спосіб одержання гранульованого продукту за будь-яким з пп. 1-12, при якому здійснюють нагрівання і механічну обробку суміші, що містить: а) гідрофільну розплавну зв'язувальну речовину, що має точку плавлення від 40 С до 100 С, 5) наповнювач, 65 с) фармацевтично прийнятну сіль габоксадолу у вигляді вільної основи, у вигляді гідрату або у вигляді його фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі,
до температури вище точки плавлення гідрофільної розплавної зв'язувальної речовини з одержанням гомогенного гранульованого продукту, який відрізняється тим, що наповнювач беруть у кількості не більше 90 мас. 9.
14. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що температура плавлення гідрофільної розплавної зв'язувальної речовини становить від 60 2С до 85 20.
15. Фармацевтична композиція, яка містить гранульований шляхом розплавлення продукт разом із традиційними ексципієнтами, яка відрізняється тим, що як гранульований шляхом розплавлення продукт узятий гранульований продукт за будь-яким з пп.1-12. 70
16. Композиція за п. 15, яка відрізняється тим, що має вигляд твердої формованої фармацевтичної стандартної дозованої форми.
17. Композиція за п. 16, яка відрізняється тим, що містить покриття. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних 75 Мікросхем", 2007, М 13, 27.08.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) с (о) «в) «в) г) -
с . и? (ее) («в) («в) се) Ко) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200100817 | 2001-05-21 | ||
| PCT/DK2002/000332 WO2002094225A1 (en) | 2001-05-21 | 2002-05-17 | Granular preparations of gaboxadol |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA80092C2 true UA80092C2 (en) | 2007-08-27 |
Family
ID=8160520
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20031110120A UA80092C2 (en) | 2001-05-21 | 2002-05-17 | Granular preparations of gaboxadol, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040157876A1 (uk) |
| EP (1) | EP1389091A1 (uk) |
| JP (1) | JP2004530695A (uk) |
| KR (1) | KR20030097890A (uk) |
| CN (1) | CN1511026A (uk) |
| AR (1) | AR033896A1 (uk) |
| AU (1) | AU2002338855B2 (uk) |
| BG (1) | BG108441A (uk) |
| BR (1) | BR0209834A (uk) |
| CA (1) | CA2447603A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ20033269A3 (uk) |
| EA (2) | EA009731B1 (uk) |
| HR (1) | HRP20030950A2 (uk) |
| HU (1) | HUP0400051A2 (uk) |
| IL (1) | IL158733A0 (uk) |
| IS (1) | IS7020A (uk) |
| ME (1) | MEP6308A (uk) |
| MX (1) | MXPA03010596A (uk) |
| NO (1) | NO20035146D0 (uk) |
| NZ (1) | NZ547636A (uk) |
| PL (1) | PL366541A1 (uk) |
| SK (1) | SK15542003A3 (uk) |
| UA (1) | UA80092C2 (uk) |
| WO (1) | WO2002094225A1 (uk) |
| YU (1) | YU92103A (uk) |
| ZA (1) | ZA200308594B (uk) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU7405000A (en) * | 1999-09-28 | 2001-04-30 | H. Lundbeck A/S | Melt granulated composition and modified release dosage form prepared from said composition |
| DK1641456T3 (da) | 2003-06-25 | 2010-06-21 | Lundbeck & Co As H | Gaboxadol til behandling af depression og andre affektive lidelser |
| TW200528098A (en) * | 2003-12-18 | 2005-09-01 | Lundbeck & Co As H | Treatment of insomnia in human patients |
| GB0402118D0 (en) | 2004-01-30 | 2004-03-03 | Merck Sharp & Dohme | Polymorphic forms of a GABAA agonist |
| US8022084B2 (en) | 2005-01-28 | 2011-09-20 | H. Lundbeck A/S | Polymorphic forms of a GABAA agonist |
| EP1906953A4 (en) * | 2005-04-29 | 2009-05-20 | Lundbeck & Co As H | ACID AND BASE SALT FORMS OF GABOXADOL |
| EP2278972B1 (en) * | 2008-05-30 | 2018-04-11 | Psychogenics Inc. | Treatment for neurological and mental disorders |
| EP2334299A1 (en) * | 2008-09-01 | 2011-06-22 | H. Lundbeck A/S | Pharmaceutical composition comprising gaboxadol and an inhibitor of patl or oat |
| WO2013090452A1 (en) | 2011-12-12 | 2013-06-20 | Orbis Biosciences, Inc. | Sustained release particle formulations |
| KR20180031721A (ko) | 2015-07-17 | 2018-03-28 | 오비드 테라퓨틱스 인크. | 가복사돌로 발달장애들을 치료하는 방법들 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4315934A (en) * | 1979-09-24 | 1982-02-16 | Sandoz Ltd. | Organic compounds |
| DE19525598C2 (de) * | 1995-07-13 | 1997-09-25 | Max Planck Gesellschaft | Schlafmittel |
| US6649186B1 (en) * | 1996-09-20 | 2003-11-18 | Ethypharm | Effervescent granules and methods for their preparation |
| AU7405000A (en) * | 1999-09-28 | 2001-04-30 | H. Lundbeck A/S | Melt granulated composition and modified release dosage form prepared from said composition |
| US6375982B1 (en) * | 2000-07-05 | 2002-04-23 | Capricorn Pharma, Inc. | Rapid-melt semi-solid compositions, methods of making same and method of using same |
-
2002
- 2002-05-17 EA EA200301282A patent/EA009731B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-05-17 UA UA20031110120A patent/UA80092C2/uk unknown
- 2002-05-17 BR BR0209834-2A patent/BR0209834A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-05-17 EA EA200700703A patent/EA200700703A1/ru unknown
- 2002-05-17 CA CA002447603A patent/CA2447603A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-17 WO PCT/DK2002/000332 patent/WO2002094225A1/en not_active Ceased
- 2002-05-17 CN CNA028104587A patent/CN1511026A/zh active Pending
- 2002-05-17 PL PL02366541A patent/PL366541A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-05-17 SK SK1554-2003A patent/SK15542003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2002-05-17 MX MXPA03010596A patent/MXPA03010596A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-05-17 JP JP2002590944A patent/JP2004530695A/ja active Pending
- 2002-05-17 IL IL15873302A patent/IL158733A0/xx unknown
- 2002-05-17 AR ARP020101839A patent/AR033896A1/es unknown
- 2002-05-17 US US10/478,983 patent/US20040157876A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-17 HR HR20030950A patent/HRP20030950A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-05-17 CZ CZ20033269A patent/CZ20033269A3/cs unknown
- 2002-05-17 EP EP02742834A patent/EP1389091A1/en not_active Ceased
- 2002-05-17 KR KR10-2003-7015136A patent/KR20030097890A/ko not_active Ceased
- 2002-05-17 ME MEP-63/08A patent/MEP6308A/xx unknown
- 2002-05-17 NZ NZ547636A patent/NZ547636A/en unknown
- 2002-05-17 HU HU0400051A patent/HUP0400051A2/hu unknown
- 2002-05-17 AU AU2002338855A patent/AU2002338855B2/en not_active Ceased
- 2002-05-17 YU YU92103A patent/YU92103A/sh unknown
-
2003
- 2003-11-04 ZA ZA200308594A patent/ZA200308594B/en unknown
- 2003-11-10 IS IS7020A patent/IS7020A/is unknown
- 2003-11-19 NO NO20035146A patent/NO20035146D0/no not_active Application Discontinuation
- 2003-12-12 BG BG108441A patent/BG108441A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20035146L (no) | 2003-11-19 |
| ZA200308594B (en) | 2004-11-04 |
| WO2002094225A1 (en) | 2002-11-28 |
| EA200700703A1 (ru) | 2007-08-31 |
| CN1511026A (zh) | 2004-07-07 |
| NZ547636A (en) | 2008-03-28 |
| EP1389091A1 (en) | 2004-02-18 |
| CZ20033269A3 (en) | 2004-03-17 |
| MEP6308A (xx) | 2010-02-10 |
| IS7020A (is) | 2003-11-10 |
| JP2004530695A (ja) | 2004-10-07 |
| MXPA03010596A (es) | 2004-03-09 |
| AR033896A1 (es) | 2004-01-07 |
| EA200301282A1 (ru) | 2004-04-29 |
| BG108441A (en) | 2005-02-28 |
| SK15542003A3 (sk) | 2004-05-04 |
| HUP0400051A2 (hu) | 2004-04-28 |
| YU92103A (sh) | 2006-05-25 |
| IL158733A0 (en) | 2004-05-12 |
| US20040157876A1 (en) | 2004-08-12 |
| BR0209834A (pt) | 2004-06-15 |
| CA2447603A1 (en) | 2002-11-28 |
| EA009731B1 (ru) | 2008-02-28 |
| PL366541A1 (en) | 2005-02-07 |
| AU2002338855B2 (en) | 2007-08-16 |
| NO20035146D0 (no) | 2003-11-19 |
| KR20030097890A (ko) | 2003-12-31 |
| HRP20030950A2 (en) | 2005-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU750978B2 (en) | Polymorphic crystalline forms of celecoxib | |
| AU2006226293B2 (en) | Solubilized ibuprofen | |
| JP2002509886A (ja) | メロキシカムの経口投与用新規ガレヌス調製物 | |
| HUP0200402A2 (hu) | Javított eljárás L(-)-karnitin nem higroszkópos sóinak előállítátására | |
| JP4875001B2 (ja) | アリピプラゾールの湿式造粒医薬組成物 | |
| UA80092C2 (en) | Granular preparations of gaboxadol, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition | |
| KR100253046B1 (ko) | 고함량 이부프로펜 응집물의 제조방법(High content ibuprofen agglomerates and process to prepare them) | |
| JP2001518503A (ja) | ５−（２−エチル−２ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの粒状調合物 | |
| JP2003531153A (ja) | シタロプラムを含有する薬学的調合物 | |
| AU2002338855A1 (en) | Granular preparations of gaboxadol | |
| WO2012019633A1 (en) | Pharmaceutical granulate comprising imatinib mesylate | |
| JP2003518486A (ja) | トラマドール・ハイドロクロライドを含む放出の調整された医薬組成物およびその調製方法 | |
| RU2183119C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, обладающая спазмолитической активностью, способ ее получения | |
| JP2841857B2 (ja) | 長期間安定な経口用医薬製剤 | |
| SK9912003A3 (en) | Pharmaceutical composition containing citalopram | |
| JPH09110698A (ja) | 経口用医薬組成物の製造法 | |
| PL236614B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca febuksostat oraz sposób jej wytwarzania | |
| SK285964B6 (sk) | Liečivý prípravok obsahujúci fexofenadín hydrochlorid a spôsob jeho prípravy |