[go: up one dir, main page]

UA80016C2 - Pyridazin-3(2h)-one derivates - Google Patents

Pyridazin-3(2h)-one derivates Download PDF

Info

Publication number
UA80016C2
UA80016C2 UAA200507288A UA2005007288A UA80016C2 UA 80016 C2 UA80016 C2 UA 80016C2 UA A200507288 A UAA200507288 A UA A200507288A UA 2005007288 A UA2005007288 A UA 2005007288A UA 80016 C2 UA80016 C2 UA 80016C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
acetyl
ethyl
amino
pyridin
ylamino
Prior art date
Application number
UAA200507288A
Other languages
English (en)
Inventor
Piaz Vittorio Dahl
Izquierdo Nuria Aguilar
Albero Maria Antonia Buil
Riiera Marta Karraskal
Ferrer Khordi Hrasia
Maria Paola Giovannoni
Claudia Vergelli
Original Assignee
Almirall Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Almirall Lab filed Critical Almirall Lab
Publication of UA80016C2 publication Critical patent/UA80016C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Toys (AREA)

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується нових терапевтично застосовним похідним піридазин-3(2Н)-ону, способу їх 2 одержання й фармацевтичних композицій, які їх містять. Ці сполуки є активними й селективними інгібіторами фосфодіестерази 4 (ФДЕ4) і тому застосовні при лікуванні, запобіганні або пригніченні патологічних станів, захворювань і порушень, для яких відомо, що їх протікання полегшується шляхом інгібування ФДЕ4.
Фосфодіестерази (ФДЕ) являють собою суперсімейство ферментів, відповідальних за гідроліз й інактивацію вторинних месенджерів циклічного аденозинмонофосфату (ЦАМФ) і циклічного гуанозинмонофосфату (ЦГМФ). 70 Дотепер ідентифіковані 11 різних сімейств ФДЕ (ФДЕ1-ФДЕ11), які розрізняються за наданням переваги щодо субстрату, каталітичною активністю, чутливістю до ендогенних активаторів й інгібіторів і кодувальних генів.
Сімейство ізоферментів ФДЕ4 має високу спорідненість до циклічного АМФ, але має слабку спорідненість до циклічного ГМФ. Збільшені концентрації циклічного АМФ, зумовлені інгібуванням ФДЕАЯ, зв'язані із пригніченням активації широкого діапазону запальних й імунних клітин, включаючи лімфоцити, макрофаги, базофіли, 12 нейтрофіли й еозинофіли. Крім того, інгібування ФДЕ4 знижує виділення цитокіну фактора некрозу пухлин о, (ФНПо). Біологічні властивості ФДЕ4 описані в декількох недавніх оглядах, див., наприклад, (М. ЮО. Ноизвіау,
Ргод. Мисієїс Асійа Кев. Мої. Віої. 2001, 69, 249-315; 9. Е. Боцпезз еї аї.. Іттипорпагтасо!ї 2000 47, 127-162; або М. Сопії апа 5. І. іп, Ргод. Мисівїс Асіа Кез. Мої. Віо!. 1999, 63, 1-38.
У зв'язку із цими фізіологічними ефектами недавно розкриті інгібітори ФДЕ4 різної хімічної структури, призначені для лікування або запобігання хронічних і гострих запальних захворювань й інших патологічних станів, захворювань і порушень, для яких відомо, що їх протікання полегшується шляхом інгібування ФДЕ4. Див., наприклад, (05 5449686, 05 5710170, УМО 98/45268, МО 99/06404, МО 01/57025, УМО 01/57036, УМО 01/46184,
МО 97/05105, УУО 96/40636, ОБ 5786354, 05 5773467, 05 5753666, 05 5728712, 05 5693659, ОБ 5679696, 05 5596013, 05 5541219, ОБ 5508300. 005 5502072 й Н. у. буКе апа у. б. Мопіапа, Ехр. Оріп. Іпмеві. Огидве 1999, 8, сч 29 1301-1325). о
Декілька сполук, які мають здатність селективно |інгібувати фосфодіестеразу 4, зараз активно досліджуються. Прикладами цих сполук є ципамфілін (Європейський патент Мо0389282 ВІ), арофілін
ІЄвропейський патент Мо0435811 В1), циломіласт, рофлуміласт |Європейський патент Мо0706513 В1), мезопрам
ІЄвропейський патент Мо0859766 В1| і пумафентрин |заявка на патент РСТ Мо98/21208 АТ. і 3о Відповідно до винаходу ми виявили, що похідні піридазин-3(2Н)-ону нової групи є активними й селективними (ж: інгібіторами ФДЕЯ4 і тому вони застосовні при лікуванні або запобіганні цих патологічних станів, захворювань і порушень, зокрема, астми, хронічного обструктивного захворювання легень, ревматоїдного артриту, атопічного о дерматиту, псоріазу або синдрому подразненої товстої кишки. (ав)
Сполуки, запропоновані в даному винаході, також можна застосовувати в комбінації з іншими лікарськими препаратами, для яких відомо, що вони ефективні при лікуванні цих захворювань. Наприклад, їх можна со застосовувати в комбінації зі стероїдами або імунодепресантними засобами, такими як циклоспорин А, рапаміцин або блокатори рецепторів Т-клітин. У цьому випадку введення цих сполук дозволяє знизити дозу інших лікарських препаратів, тим самим запобігаючи прояву небажаних побічних ефектів, зв'язаних і зі « дю стероїдами, і з імунодепресантами. з
Як й інші інгібітори ФДЕ4 |див. цитовану вище літературу), сполуки, запропоновані в даному винаході, с також можна застосовувати для блокування ефектів, що викликають виразку, які викликаються різними :з» етіологічними засобами, такими як протизапальні лікарські препарати (стероїдні або нестероїдні протизапальні лікарські засоби), стресом, аміаком, етанолом і концентрованими кислотами. Їх можна застосовувати окремо або в комбінації з антацидами та/або засобами, які пригнічують секрецію, при профілактичній та/або лікувальній бо 15 терапії шлунково-кишкових патологій, таких як лікарські виразки, пептичні виразки, викликані Н. Руїогі виразки, езофагіт і гастроезофагеальна рефлюксна хвороба. (ав) Їх також можна застосовувати при лікуванні патологічних станів, при яких ураження клітин або тканин о відбувається внаслідок таких станів, як анорексія або вироблення надлишкової кількості вільних радикалів.
Прикладами таких корисних ефектів є захист серцевої тканини після закупорки коронарної артерії або -о 70 продовження життєздатності клітин і тканин, коли сполуки, запропоновані в даному винаході, додають до
Ф консервувальних розчинів, призначених для зберігання трансплантатів органів або рідин, таких як кров або сперма. Вони також виявляють корисний вплив при відновленні тканин і лікуванні ран.
Відповідно, даний винахід стосується нових сполук формули (1):
І т З ' о що Ф що С їй ія Г-М бо Щ у якій
В й В? незалежно один від одного означають: - атом водню; - групу, вибрану із групи, яка включає ацил, гідроксикарбоніл, алкоксикарбоніл, карбамоїл, 65 Моноалкілкарбамоїл і діалкілкарбамоїл; - алкільну, алкенільну або алкінільну групу, яка необов'язково містить один або більшу кількість,
наприклад, 1, 2, З або 4 замісники, вибраних із групи, яка включає атоми галогену й гідроксильну, алкокси-, арилокси-, алкілтіо-, окКсо-, аміно-, моно- і діалкіламіно-л ациламіно- карбамоїльну, моно- (і діалкілкарбамоїльну групи; - арильну або гетероарильну групу, яка необов'язково містить один або більшу кількість, наприклад, 1, 2,
З або 4 замісники, вибраних із групи, яка включає атоми галогену й гідроксильну, гідроксіалкільну, гідроксикарбонільну, алкокси-, алкілендіокси-, алкоксіацильну, арилокси-, ацильну, ацилокси-, алкілтіо-, аміно-, нітро-, ціано-, моно- і діалкіламіно-, ациламіно-, карбамоїльну, моно- і діалкілкарбамоїльну, дифторметильну, трифторметильну, дифторметокси- і трифторметоксигрупи; 70 - насичену або ненасичену гетероциклічну групу, яка необов'язково містить один або більшу кількість, наприклад, 1, 2, З або 4 замісники, вибраних із групи, яка включає атоми галогену й гідроксильну, гідроксіалкільну, гідроксикарбонільну, алкокси-, алкілендіокси-, алкоксіацильну, арилокси-, ацильну, ацилокси-, алкілтіо-, оксо-, аміно-, нітро-, ціано-, моно- і діалкіламіно-, ациламіно-, карбамоїльну, моно- і діалкілкарбамоїльну, дифторметильну, трифторметильну, дифторметокси- і трифторметоксигрупи; - групу формули «СНо)д-ве, у якій означає ціле число, яке дорівнює від 0 до 4, і 29 означає: - циклоалкільну або циклоалкенільну групу; - арильну групу, яка необов'язково містить один або більшу кількість, наприклад, 1, 2, З або 4 замісники, вибраних із групи, яка включає атоми галогену й алкільну, гідрокси-, алкокси-, алкілендіокси-, алкілтіо-, аміно-, моно- і діалкіламіно-, нітро-, ацильну, гідроксикарбонільну, алкоксикарбонільну, карбамоїльну, моно- і діалкілкарбамоїльну, ціано-, трифторметильну, дифторметокси- і трифторметоксигрупи; - або 3- - 7--ленний цикл, який містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних із групи, яка включає азот, кисень і сірку, і цей цикл необов'язково містить один або більшу кількість, наприклад, 1, 2, З або 4 Ге замісники, вибраних із групи, яка включає атоми галогену й алкільну, гідрокси-, алкокси-, алкілендіокси-, о аміно-, моно- і діалкіламіно-, нітро-, ціано- і трифторметильну групи;
ВЗ означає моноциклічну або поліциклічну арильну або гетероарильну групу, яка необов'язково містить один або більшу кількість, наприклад, 1, 2, З або 4 замісники, вибраних із групи, яка включає: - атоми галогенів; (Се) - алкільну й алкіленову групи, які необов'язково містять один або більшу кількість, наприклад, 1, 2, З «- або 4 замісники, вибраних із групи, яка включає атоми галогенів; і фенільну, гідрокси-, гідроксіалкільну, алкокси-, арилокси-, алкілтіо-. оксо-, аміно-, моно- і діалкіламіно-, ациламіно-, гідроксикарбонільну, (ав) алкоксикарбонільну, карбамоїльну, моно- і діалкілкарбамоїльну групи о - фенільну, гідрокси-, гідроксіалкільну, алкокси-, циклоалкокси-, нітро-, арилокси-, алкілтіо-, алкілсульфінільну, алкілсульфонільну, алкілсульфамоїльну, ацильну, аміно-, моно- і діалкіламіно-, ациламіно-, 09 гідроксикарбонільну, алкоксикарбонільну, карбамоїльну, моно- і діалкілкарбамоїльну, уреїдну, М'-алкілуреїдну,
М',М'-діалкілуреїдну, алкілсульфамідну, аміносульфонільну, моно- і діалкіламіносульфонільну, ціано-, дифторметокси- і трифторметоксигрупи; «
ВО означає групу -СООБК' або моноциклічну або поліциклічну арильну або гетероарильну групу, яка необов'язково містить один або більшу кількість, наприклад, 1, 2, З або 4 замісники, вибраних із групи, яка о) с включає: "» - атоми галогенів; " - алкільну й алкенільну групи, які необов'язково містять один або більшу кількість, наприклад, 1, 2, З або 4 замісники, вибраних із групи, яка включає атоми галогену й фенільну, гідрокси-, гідроксіалкільну, алкокси-, арилокси-, алкілтіо-, оксо-, аміно-, моно- і діалкіламіно-. ациламіно-, гідроксикарбонільну, со алкоксикарбонільну, карбамоїльну, моно- і діалкілкарбамоїльну групи; і о - фенільну, гідрокси-, алкілендіокси-, алкокси-, циклоалкокси-, алкілтіо-, алкілсульфінільну, алкілсульфонільну, алкілсульфамоїльну, аміно-, омоно- і діалкіламіно-, ациламіно-, нітро-, ацильну, о гідроксикарбонільну, алкоксикарбонільну, карбамоїльну, моно- і діалкілкарбамоїльну, уреїдну, М'-алкілуреїдну, -е 20 М,М'-діалкілуреїдну, алкілсульфамідну, аміносульфонільну, моно- і діалкіламіносульфонільну, ціано-, дифторметокси- і трифторметоксигрупи; що у якій В 7 означає алкільну групу, яка необов'язково містить один або більшу кількість, наприклад, 1, 2, З або 4 замісники, вибраних із групи, яка включає атоми галогену й гідроксильну, алкокси-, арилокси-, алкілтіо-, окКсо-, оаміно-, омоно- і діалкіламіно-, ациламіно-, гідроксикарбонільну, алкоксикарбонільну, карбамоїльну й моно- і діалкілкарбамоїльну групи або групу формули (Ф. «(Сно)-ве,
ГІ у якій п й 25 є такими, як визначено вище, і
В означає: 60 - атом водню; - гідрокси-, алкокси-, аміно-, моно- або діаміногрупу; - алкільну, алкенільну або алкінільну групу яка необов'язково містить один або більшу кількість, наприклад, 1, 2, З або 4 замісники, вибраних із групи, яка включає атоми галогену й гідроксильну, алкокси-, арилокси-, алкілтіо-, оКсо-, аміно-, Ммоно- і діалкіламіно-, ациламіно-, гідроксикарбонільну, 65 алкоксикарбонільну, карбамоїльну й моно- і діалкілкарбамоїльну групи; - або групу формули
«СНо-ве, у якій п й КЗ є такими, як визначено вище, а також М-оксиди, які одержують з гетероарильних радикалів, які містяться в структурі, якщо ці гетерорадикали містять атоми М, і їх фармацевтично прийнятні солі, за умови, що якщо КЗ не означає ні необов'язково заміщену гетероарильну групу, ні групу СООВ 7, то ВЗ означає необов'язково заміщену гетероарильну групу.
Деякі похідні піридазин-3(2Н)-ону подібної структури, які не входять в обсяг даного винаходу, розкриті в
ЇМ. Ріпагт. Зсі. 1991, 80, 341-348 й у). Мед. Спет. 1999, 42, 1894-1900).
Іншими об'єктами даного винаходу є способи одержання вказаних сполук; фармацевтичні композиції, які включають ефективну кількість вказаних сполук; застосування сполук при виготовленні лікарського засобу, призначеного для лікування захворювання, протікання якого полегшується шляхом інгібування ФДЕ4; і способи лікування захворювання, протікання якого полегшується шляхом інгібування ФДЕ4, ці способи включають введення сполук, запропонованих у даному винаході, суб'єктові, який потребує лікування.
При використанні в даному винаході термін алкіл включає необов'язково заміщені, лінійні або розгалужені радикали, які містять від 1 до 20 атомів вуглецю або, переважно - від 17 до 12 атомів вуглецю. Більш переважними алкільними радикалами є "нижчі алкільні" радикали, які містять від 1 до 8, переважно - від 1 до 6 і більш переважно - від 1 до 4 атомів вуглецю.
Приклади включають метильний, етильний, н-пропільний, ізопропільний, н-бутильний, втор-бутильний, трет-бутильний, н-пентильний, 1-метилбутильний, 2-метилбутильний, ізопентильний, 1-етилпропільний, 1,1-диметилпропільний, 1,2-диметилпропільний, н-гексильний, 1-етилбутильний, 2-етилбутильний, 1,1-диметилбутильний, 1,2-диметилбутильний, 1,3-диметилбутильний, 2,2-диметилбутильний, 2,3-диметилбутильний, 2-метилпентильний, З-метилпентильний й ізогексильний радикали.
При використанні в даному винаході термін алкеніл включає необов'язково заміщені, лінійні або с розгалужені, моно- або поліненасичені радикали, які містять від 1 до 20 атомів вуглецю або, переважно - від 1 о до 12 атомів вуглецю. Більш переважними алкенільними радикалами є "нижчі алкенільні" радикали, які містять від 2 до 8, переважно - від 2 до 6 і більш переважно - від 2 до 4 атомів вуглецю. Особливо переважно, щоб алкенільні радикали були моно- або диненасиченими.
Приклади включають вінільний, алільний, 1-пропенільний, ізопропенільний, 1-бутенільний, 2-бутенільний, З-бутенільний, 1-пентенільний, 2-пентенільний, З-пентенільний й 4-пентенільний радикали. «-
При використанні в даному винаході термін алкініл включає необов'язково заміщені, лінійні або розгалужені, моно- або поліненасичені радикали, які містять від 1 до 20 атомів вуглецю або, переважно - від 1 (ав) до 12 атомів вуглецю. Більш переважними алкінільними радикалами є "нижчі алкінільні" радикали, які містять о від 2 до 8, переважно - від 2 до 6 і більш переважно - від 2 до 4 атомів вуглецю. Особливо переважно, щоб алкінільні радикали були моно- або диненасиченими. с
Приклади включають 1-пропінільний, 2-пропінільний, 1-бутинільний, 2-бутинільний й З-бутинільний радикали.
Якщо вказано, що алкільний, алкенільний або алкінільний радикали можуть бути необов'язково заміщеними, то це означає включення лінійного або розгалуженого алкільного, алкенільного або алкінільного радикалів, які « можуть бути незаміщеними або заміщеними в будь-якому положенні одним або більшою кількістю замісників, наприклад, 1, 2 або З замісниками. Якщо міститься 2 або більша кількість замісників, то всі замісники можуть - с бути однаковими або різними. ч Вказана необов'язково заміщена алкенільна група звичайно є незаміщеною або заміщеною 1, 2 або З » замісниками, які можуть бути однаковими або різними. Переважно, якщо замісники вибрані із групи, яка включає атоми галогенів, переважно - атоми фтору, гідроксигрупи й алкоксигрупи, які містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Звичайно замісники в алкенільній групі самі є незаміщеними. (ее) Вказана необов'язково заміщена алкінільна група звичайно є незаміщеною або заміщеною 1, 2 або З о замісниками, які можуть бути однаковими або різними. Переважно, якщо замісники вибрані із групи, яка включає атоми галогенів, переважно - атоми фтору, гідроксигрупи й алкоксигрупи, які містять від 1 до 4 атомів («в вуглецю. Звичайно замісники в алкінільній групі самі є незаміщеними. -оУу 70 Вказана необов'язково заміщена алкільна група звичайно є незаміщеною або заміщеною 1, 2 або З замісниками, які можуть бути однаковими або різними. Переважно, якщо замісники вибрані із групи, яка включає
І) атоми галогенів, переважно - атоми фтору, гідроксигрупи й алкоксигрупи, які містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Звичайно замісники в алкільній групі самі є незаміщеними. Переважні необов'язково заміщені алкільні групи є незаміщеними або заміщені 1, 2 або З атомами фтору. 22 При використанні в даному винаході термін алкілен включає двовалентні алкільні фрагменти, які звичайно
Ге! містять від 1 до б, наприклад, від 1 до 4 атомів вуглецю. Приклади С 4-С.алкіленових радикалів включають метиленовий, етиленовий, пропіленовий, бутиленовий, пентиленовий і гексиленовий радикали. де Вказана необов'язково заміщена алкіленова група звичайно є незаміщеною або заміщеною 1, 2 або З замісниками, які можуть бути однаковими або різними. Переважно, якщо замісники вибрані із групи, яка включає 60 атоми галогенів, переважно - атоми фтору, гідроксигрупи й алкоксигрупи, які містять від 1 до 4 атомів вуглецю.
Якщо алкіленовий радикал міститься як замісник іншого радикала, мається на увазі, що він є єдиним замісником, а не радикалом, утвореним двома замісниками.
При використанні в даному винаході термін алкоксил (або алкілоксил) включає необов'язково заміщені, лінійні або розгалужені радикали, які містять оксигрупу, кожний з яких включає алкільні фрагменти, які б5 містять від 1 до 10 атомів вуглецю. Більш переважними алкоксильними радикалами є "нижчі алкоксильні" радикали, які містять від 1 до 8, переважно - від 1 до 6 і більш переважно - від 1 до 4 атомів вуглецю.
Алкоксильна група звичайно є незаміщеною або заміщеною 1, 2 або З замісниками, які можуть бути однаковими або різними. Переважно, якщо замісники вибрані із групи, яка включає атоми галогенів, переважно - атоми фтору, гідроксигрупи й алкоксигрупи, які містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Звичайно замісники в алкоксильній групі самі є незаміщеними.
Переважні алкоксильні радикали включають метоксильний, етоксильний, н-пропоксильний, ізопропоксильний, н-бутоксильний, втор-бутоксильний, трет-бутоксильний, трифторметоксильний, дифторметоксильний, гідроксиметоксильний, 2-гідроксіетоксильний й 2-гідроксипропоксильний.
При використанні в даному винаході термін алкілтіоїл включає радикали, які містять необов'язково 70 заміщені, лінійні або розгалужені алкільні радикали, які містять від 1 до 10 атомів вуглецю, приєднані до двовалентного атома сірки. Більш переважними алкілтіоїльними радикалами є "нижчі алкілтіоїльні" радикали, які містять від 1 до 8, переважно - від 1 до 6 і більш переважно - від 1 до 4 атомів вуглецю.
Алкілтіогрупа звичайно є незаміщеною або заміщеною 1, 2 або 3 замісниками, які можуть бути однаковими або різними. Переважно, якщо замісники вибрані із групи, яка включає атоми галогенів, переважно - атоми 7/5 фтору, гідроксигрупи й алкоксигрупи, які містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Звичайно замісники в алкілтіогрупі самі є незаміщеними.
Переважні необов'язково заміщені алкілтіоїльні радикали включають метилтіоїльний, етилтіоїльний, н-пропілтіоїльний, ізопропілтіоїльний, н-бутилтіоїльний, втор-бутилтіоїльний, трет-бутилтіоїльний, трифторметилтіоїльний, дифторметилтіоїльний, гідроксиметилтіоїльний, 2-гідроксіетилтіоїльний Й 2-гідроксипропілтіоїльний.
При використанні в даному винаході термін моноалкіламіновий включає радикали які містять необов'язково заміщені, лінійні або розгалужені алкільні радикали, які містять від 1 до 10 атомів вуглецю, приєднані до двовалентного -МН-радикала. Більш переважними моноалкіламіновими радикалами є "нижчі моноалкіламінові" радикали, які містять від 1 до 8, переважно - від 1 до 6 і більш переважно - від 1 до 4 атомів вуглецю. сч
Моноалкіламіногрупа звичайно містить алкільну групу, яка є незаміщеною або заміщеною 1, 2 або З замісниками, які можуть бути однаковими або різними. Переважно, якщо замісники вибрані із групи, яка включає і) атоми галогенів, переважно - атоми фтору, гідроксигрупи й алкоксигрупи, які містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Звичайно замісники в моноалкіламіногрупі самі є незаміщеними.
Переважні необов'язково заміщені моноалкіламінові радикали включають метиламіновий, етиламіновий, Ге зо н-пропіламіновий, ізопропіламіновий, н-бутиламіновий, втор-бутиламіновий, трет-бутиламіновий, трифторметиламіновий, дифторметиламіновий, гідроксиметиламіновий, 2-гідроксіетгиламіновий й - 2-гідроксипропіламіновий. о
При використанні в даному винаході термін діалкіламіновий включає радикали, які містять тривалентні атоми вуглецю із приєднаними до них двома необов'язково заміщеними, лінійними або розгалуженими алкільними о зв радикалами, які містять від 1 до 10 атомів вуглецю. Більш переважними діалкіламіновими радикалами є "нижчі со діалкіламінові" радикали, які містять від 1 до 8, переважно - від 1 до 6 і більш переважно - від 1 до 4 атомів вуглецю в кожному алкільному радикалі.
Діалкіламіногрупа звичайно містить 2 алкільні групи, кожна з яких є незаміщеною або заміщеною 1, 2 або З замісниками, які можуть бути однаковими або різними. Переважно, якщо замісники вибрані із групи, яка включає « атоми галогенів, переважно - атоми фтору, гідроксигрупи й алкоксигрупи, які містять від 1 до 4 атомів з с вуглецю. Звичайно замісники в діалкіламіногрупі самі є незаміщеними.
Переважні необов'язково заміщені діалкіламінові радикали включають диметиламіновий, діетиламіновий, ;» метил(етил)аміновий, ди(н-пропіл)аміновий, н-пропіл(метил)аміновий, н-пропіл(етил)аміновий, ди(ізопропіл)аміновий, ізопропіл(метил)аміновий, ізопропіл(етил)аміновий, ди(н-бутил)аміновий, н-бутил(метил)аміновий, н-бутил(етил)аміновий, н-бутил(ізопропіл)аміновий, ди(втор-бутил)аміновий, о втор-бутил(метил)аміновий, втор-бутил(етил)аміновий, втор-бутил(н-пропіл)аміновий, втор-бутил(ізопропіл)аміновий, ди(трет-бутил)аміновий, трет-бутил(метил)аміновий, трет-бутил(етил)аміновий, о трет-бутил(н-пропіл)аміновий, трет-бутил(ізопропіл)аміновий, трифторметил(метил)аміновий, о трифторметил(етил)аміновий, трифторметил(н-пропіл)аміновий, трифторметилі(ізопропіл)аміновий, трифторметил(н-бутил)аміновий, трифторметил(втор-бутил)аміновий, дифторметил(метил)аміновий, - дифторметил(етил)аміновий, дифторметил(н-пропіл)аміновий, дифторметилі(ізопропіл)аміновий,
Ф дифторметилі(н-бутил))аміновий, дифторметил(втор-бутил)аміновий, дифторметил(трет-бутил)аміновий, дифторметил(трифторметил)аміновий, гідроксиметил(метил)аміновий, етил(гідроксиметил)аміновий, гідроксиметил(н-пропіл)аміновий, гідроксиметилі(ізопропіл)аміновий, н-бутил(гідроксиметил)аміновий, втор-бутил(гідроксиметил)аміновий, трет-бутил(гідроксиметил)аміновий, дифторметил(гідроксиметил)аміновий, гідроксиметил(трифторметил)аміновий, гідроксіетил(метил)аміновий, етил(гідроксіетил)аміновий,
Ф) гідроксіетил(н-пропіл)аміновий, гідроксіетил(ізопропіл)аміновий, н-бутил(гідроксіетил)аміновий, ка втор-бутил(гідроксіетил)аміновий, трет-бутил(гідроксіетил)аміновий, дифторметилі(гідроксіетил)аміновий, гідроксіетил(трифторметил)аміновий, гідроксипропіл(метил)аміновий, етилі(гідроксипропіл)аміновий, во гідроксипропіл(н-пропіл)аміновий, гідроксипропіл(ізопропіл)аміновий, н-бутил(гідроксипропіл)аміновий, втор-бутил(гідроксипропіл)аміновий, трет-бутил(гідроксипропіл)аміновий, дифторметилі(гідроксипропіл)аміновий, гідроксипропіл(трифторметил) аміновий.
При використанні в даному винаході термін гідроксіалкіл включає лінійні або розгалужені алкільні радикали, які містять від 1 до 10 атомів вуглецю, переважно - від 1 до б атомів вуглецю, кожний з яких може 65 бути заміщений одним або більшою кількістю гідроксильних радикалів.
Приклади таких радикалів включають гсгідроксиметил, гідроксіетил, гідроксипропіл, гідроксибутил і гідроксигексил.
При використанні в даному винаході термін алкоксикарбоніл включає необов'язково заміщені, лінійні або розгалужені радикали, кожний з яких включає алкільні фрагменти, які містять від 1 до 10 атомів вуглецю й приєднані до алкоксикарбонільного радикала. Більш переважними алкоксикарбонільними радикалами є "нижчі алкоксикарбонільні" радикали, у яких алкільний фрагмент містить від 1 до 8, переважно - від 1 до 6 і більш переважно - від 1 до 4 атомів вуглецю.
Алкоксикарбонільна група звичайно є незаміщеною або заміщеною 1, 2 або З замісниками, які можуть бути однаковими або різними. Переважно, якщо замісники вибрані із групи, яка включає атоми галогенів, переважно - /о атоми фтору, гідроксигрупи й алкоксигрупи, які містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Звичайно замісники в алкоксикарбонільній групі самі є незаміщеними.
Переважні необов'язково заміщені алкоксикарбонільні радикали включають метоксикарбонільний, етоксикарбонільний, н-пропоксикарбонільний, ізопропоксикарбонільний, н-бутоксикарбонільний, втор-бутоксикарбонільний, трет-бутоксикарбонільний, трифторметоксикарбонільний, 7/5 дИифторметоксикарбонільний, гідроксиметоксикарбонільний, 2-гідроксіетоксикарбонільний Й 2-гідроксипропоксикарбонільний.
При використанні в даному винаході термін моноалкілкарбамоїл включає радикали які містять необов'язково заміщені, лінійні або розгалужені алкільні радикали, які містять від 1 до 10 атомів вуглецю, і приєднані до атома азоту -МНСО-радикала. Більш переважними моноалкілкарбамоїльними радикалами є "нижчі моноалкілкарбамоїльні" радикали, у яких алкільний фрагмент містить від 1 до 8, переважно - від 1 до 6 і більш переважно - від 1 до 4 атомів вуглецю.
Моноалкілкарбамоїльна група звичайно є незаміщеною або заміщеною 1, 2 або З замісниками, які можуть бути однаковими або різними. Переважно, якщо замісники вибрані із групи, яка включає атоми галогенів, переважно - атоми фтору, гідроксигрупи й алкоксигрупи, які містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Звичайно сч ов Замісники в моноалкілкарбамоїльній групі самі є незаміщеними.
Переважні необов'язково заміщені моноалкілкарбамоїльні радикали включають метилкарбамоїльний, і) етилкарбамоїльний, н-пропілкарбамоїльний, ізопропілкарбамоїльний, н-бутилкарбамоїльний, втор-бутилкарбамоїльний, трет-бутилкарбамоїльний, трифторметилкарбамоїльний, дифторметилкарбамоїльний, гідроксиметилкарбамоїльний, 2-гідроксіетилкарбамоїльний й 2-гідроксипропілкарбамоїльний. «о зо При використанні в даному винаході термін діалкілкарбамоїл включає радикали, які містять радикал МСО-, у якому атом азоту зв'язаний з 2 необов'язково заміщеними, лінійними або розгалуженими алкільними -- радикалами, які містять від 1 до 10 атомів вуглецю. Більш переважними діалкілкарбамоїльними радикалами є о "нижчі діалкілкарбамоїльні" радикали, які містять від 1 до 8, переважно - від 1 до 6 і більш переважно - від 1 до 4 атомів вуглецю в кожному алкільному радикалі. о
Діалкілкарбамоїльна група звичайно є незаміщеною або заміщеною 1, 2 або З замісниками, які можуть бути со однаковими або різними. Переважно, якщо замісники вибрані із групи, яка включає атоми галогенів, переважно - атоми фтору, гідроксигрупи й алкоксигрупи, які містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Звичайно замісники в діалкілкарбамоїльній групі самі є незаміщеними.
Переважні необов'язково заміщені діалкілкарбамоїльні радикали включають диметилкарбамоїльний, « Діетилкарбамоїльний, метил(етил)карбамоїльний, ди(н-пропіл)карбамоїльний, н-пропіл(метил)карбамоїльний, /- с н-пропіл(етил)карбамоїльний, ди(ізопропіл)карбамоїльний, ізопропіл(метил)карбамоїльний,
Й ізопропіл(етил)карбамоїльний, ди(н-бутил)карбамоїльний, н-бутил(метил)карбамоїльний, и?» н-бутил(етил)карбамоїльний, н-бутил(ізопропіл)укарбамоїльний, ди(втор-бутил)карбамоїльний, втор-бутил(метил)карбамоїльний, втор-бутил(етил)карбамоїльний, втор-бутил(н-пропіл)карбамоїльний, Втор-бутил(ізопропіл)карбамоїльний, ди(трет-бутил)карбамоїльний, трет-бутил(метил)карбамоїльний, о трет-бутил(етил)карбамоїльний, трет-бутил(н-пропіл)карбамоїльний, трет-бутил(ізопропіл)карбамоїльний, трифторметил(метил)карбамоїльний, трифторметил(етил)карбамоїльний, о трифторметил(н-пропіл)карбамоїльний, трифторметил(ізопропіл)укарбамоїльний, о трифторметил(н-бутил)карбамоїльний, трифторметил(втор-бутил)карбамоїльний, дифторметил(метил)карбамоїльний, дифторметил(етил)карбамоїльний, дифторметил(н-пропіл)карбамоїльний, - дифторметилі(ізопропіл)карбамоїльний, дифторметил(н-бутил))карбамоїльний,
Ф дифторметил(втор-бутил)карбамоїльний, дифторметилі(трет-бутил)карбамоїльний, дифторметил(трифторметил)карбамоїльний, гідроксиметил(метил)карбамоїльний, етил(гідроксиметил)карбамоїльний, гідроксиметил(н-пропіл)укарбамоїльний, в Гідроксиметил(ізопропіл)карбамоїльний, н-бутил(гідроксиметил)карбамоїльний, втор-бутил(гідроксиметил)карбамоїльний, трет-бутил(гідроксиметил)карбамоїльний,
Ф) дифторметил(гідроксиметил)карбамоїльний, гідроксиметил(трифторметил)карбамоїльний, ка гідроксіетил(метил)карбамоїльний, етил(гідроксіетил)карбамоїльний, гідроксіетил(н-пропіл)укарбамоїльний, гідроксіетил(ізопропіл)карбамоїльний, н-бутил(гідроксіетил)карбамоїльний, бо втор-бутил(гідроксіетил)карбамоїльний, трет-бутил(гідроксіетил)карбамоїльний, дифторметилі(гідроксіетил)карбамоїльний, гідроксіетил(трифторметил)карбамоїльний, гідроксипропіл(метил)карбамоїльний, етил(гідроксипропіл)укарбамоїльний, гідроксипропіл(н-пропіл)карбамоїльний, гідроксипропіл(ізопропіл)карбамоїльний, н-бутил(гідроксипропіл)карбамоїльний, втор-бутил(гідроксипропіл)укарбамоїльний, 65 трет-бутил(гідроксипропіл)карбамоїльний, дифторметил(гідроксипропіл)карбамоїльний, гідроксипропіл(трифторметил)карбамоїльний.
При використанні в даному винаході термін алкілсульфініл включає радикали які містять необов'язково заміщені, лінійні або розгалужені алкільні радикали, які містять від 1 до 10 атомів вуглецю, приєднані до двовалентного -5О-радикала. Більш переважними алкілсульфінільними радикалами є "нижчі алкілсульфінільні"
Вадикали, які містять від 1 до 8, переважно - від 1 до 6 і більш переважно - від 1 до 4 атомів вуглецю.
Алкілсульфінільна група звичайно є незаміщеною або заміщеною 1, 2 або 3 замісниками, які можуть бути однаковими або різними. Переважно, якщо замісники вибрані із групи, яка включає атоми галогенів, переважно - атоми фтору, гідроксигрупи й алкоксигрупи, які містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Звичайно замісники в алкілсульфінільній групі самі є незаміщеними. 70 Переважні необов'язково заміщені алкілсульфінільні радикали включають метилсульфінільний, етилсульфінільний, н-пропілсульфінільний, ізопропілсульфінільний, н-бутилсульфінільний, втор-бутилсульфінільний, трет-бутилсульфінільний, трифторметилсульфінільний, дифторметилсульфінільний, гідроксиметилсульфінільний, 2-гідроксіетилсульфінільний й 2-гідроксипропілсульфінільний.
При використанні в даному винаході термін алкілсульфоніл включає радикали які містять необов'язково заміщені, лінійні або розгалужені алкільні радикали, які містять від 1 до 10 атомів вуглецю, приєднані до двовалентного -ЗОо5-радикала. Більш переважними алкілсульфонільними радикалами є /- "нижчі алкілсульфонільні" радикали, які містять від 1 до 8, переважно - від 1 до 6 і більш переважно - від 1 до 4 атомів вуглецю.
Алкілсульфонільна група звичайно є незаміщеною або заміщеною 1, 2 або З замісниками, які можуть бути 2о однаковими або різними. Переважно, якщо замісники вибрані із групи, яка включає атоми галогенів, переважно - атоми фтору, гідроксигрупи й алкоксигрупи, які містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Звичайно замісники в моноалкілсульфонільній групі самі є незаміщеними.
При використанні в даному винаході термін моноалкіламіносульфоніл включає радикали які містять необов'язково заміщені, лінійні або розгалужені алкільні радикали, які містять від 1 до 10 атомів вуглецю, і сч ов приєднані до атома азоту -«МНЗО»-радикала. Більш переважними моноалкіламіносульфонільними радикалами є "нижчі моноалкіламіносульфонільні" радикали, які містять від 1 до 8, переважно - від 1 до 6 і більш переважно (8) - від 1 до 4 атомів вуглецю.
Моноалкіламіносульфонільна група звичайно є незаміщеною або заміщеною 1, 2 або З замісниками, які можуть бути однаковими або різними. Переважно, якщо замісники вибрані із групи, яка включає атоми галогенів, («9 зо переважно - атоми фтору, гідроксигрупи й алкоксигрупи, які містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Звичайно замісники в моноалкіламіносульфонільній групі самі є незаміщеними. --
Переважні необов'язково заміщені моноалкіламіносульфонільні радикали включають о метиламіносульфонільний, етиламіносульфонільний, н-пропіламіносульфонільний, ізопропіламіносульфонільний, н-бутиламіносульфонільний, втор-бутиламіносульфонільний, о трет-бутиламіносульфонільний, трифторметиламіносульфонільний, дифторметиламіносульфонільний, со гідроксиметиламіносульфонільний, 2-гідроксіетиламіносульфонільний й 2-гідроксипропіламіносульфонільний.
При використанні в даному винаході термін діалкіламіносульфоніл включає радикали, які містять
М5ЗО»-радикал, у якому атом азоту зв'язаний з 2 необов'язково заміщеними, лінійними або розгалуженими алкільними радикалами, які містять від 1 до 10 атомів вуглецю. Більш переважними діалкіламіносульфонільними « радикалами є "нижчі діалкіламіносульфонільні" радикали, які містять від 1 до 8, переважно - від 1 до 6 і з с більш переважно - від 1 до 4 атомів вуглецю в кожному алкільному радикалі.
Діалкіламіносульфонільна група звичайно є незаміщеною або заміщеною 1, 2 або З замісниками, які можуть ;» бути однаковими або різними. Переважно, якщо замісники вибрані із групи, яка включає атоми галогенів, переважно - атоми фтору, гідроксигрупи й алкоксигрупи, які містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Звичайно
Ззамісники в діалкіламіносульфонільній групі самі є незаміщеними.
Го! Переважні необов'язково заміщені діалкіламіносульфонільні радикали включають диметиламіносульфонільний, діетиламіносульфонільний, метил(етил)аміносульфонільний, о ди(н-пропіл)аміносульфонільний, н-пропіл(метил)аміносульфонільний, н-пропіл(етил)аміносульфонільний, о ди(ізопропіл)уаміносульфонільний, ізопропіл(метил)аміносульфонільний, ізопропіл(етил)аміносульфонільний, ди(н-бутил)аміносульфонільний, н-бутил(метил)аміносульфонільний, н-бутил(етил)аміносульфонільний, - н-бутил(ізопропіл)уаміносульфонільний, ди(втор-бутил)аміносульфонільний,
Ф втор-бутил(метил)аміносульфонільний, втор-бутил(етил)аміносульфонільний, втор-бутил(н-пропіл)уаміносульфонільний, втор-бутил(ізопропіл)яаміносульфонільний, ди(трет-бутил)аміносульфонільний, трет-бутил(метил)аміносульфонільний, трет-бутил(етил)аміносульфонільний, трет-бутил(н-пропіл)уаміносульфонільний, трет-бутил(ізопропіл)яуаміносульфонільний, трифторметил(метил)аміносульфонільний,
Ф) трифторметил(етил)аміносульфонільний, трифторметил(н-пропіл)яаміносульфонільний, ка трифторметил(ізопропіл)уаміносульфонільний, трифторметил(н-бутил)аміносульфонільний, трифторметил(втор-бутил)аміносульфонільний, дифторметил(метил)аміносульфонільний, во дифторметил(етил)аміносульфонільний, дифторметил(н-пропіл)уаміносульфонільний, дифторметилі(ізопропіл)уаміносульфонільний, дифторметил(н-бутил))аміносульфонільний, дифторметил(втор-бутил)іаміносульфонільний, дифторметил(трет-бутил)аміносульфонільний, дифторметил(трифторметил)аміносульфонільний, гідроксиметил(метил)аміносульфонільний, етил(гідроксиметил)аміносульфонільний, гідроксиметил(н-пропіл)уаміносульфонільний, 65 гідроксиметил(ізопропіл)яаміносульфонільний, н-бутил(гідроксиметил)аміносульфонільний, втор-бутил(гідроксиметил)аміносульфонільний, трет-бутил(гідроксиметил)аміносульфонільний,
дифторметил(гідроксиметил)аміносульфонільний, гідроксиметил(трифторметил)аміносульфонільний, гідроксіетил(метил)аміносульфонільний, етил(гідроксіетил)іаміносульфонільний, гідроксіетил(н-пропіл)уаміносульфонільний, гідроксіетил(ізопропіл)уаміносульфонільний, н-бутил(гідроксіетил)іаміносульфонільний, втор-бутил(гідроксіетил)іаміносульфонільний, трет-бутил(гідроксіетил)уаміносульфонільний, дифторметил(гідроксіетил)іаміносульфонільний, гідроксіетил(трифторметил)аміносульфонільний, гідроксипропіл(метил)аміносульфонільний, етилі(гідроксипропіл)аміносульфонільний, гідроксипропіл(н-пропіл)я'аміносульфонільний, гідроксипропіл(ізопропіл)яуаміносульфонільний, н-бутил(гідроксипропіл)яаміносульфонільний, 70 втор-бутил(гідроксипропіл)аміносульфонільний, трет-бутил(гідроксипропіл)аміносульфонільний, дифторметилі(гідроксипропіл)аміносульфонільний і гідроксипропіл(трифторметил)аміносульфонільний.
При використанні в даному винаході термін алкілсульфамоїл включає радикали, які містять необов'язково заміщений, лінійний або циклічний алкільний радикал, який містить від 1 до 10 атомів вуглецю, і приєднаний до атома азоту -М5О»»-радикала. Більш переважними алкілсульфамоїльними радикалами є "нижчі алкілсульфамоїльні" радикали, які містять від 1 до 8, переважно - від 1 до 6 і більш переважно - від 1 до 4 атомів вуглецю.
Алкілсульфамоїльна група звичайно є незаміщеною або заміщеною 1, 2 або З замісниками, які можуть бути однаковими або різними. Переважно, якщо замісники вибрані із групи, яка включає атоми галогенів, переважно - атоми фтору, гідроксигрупи й алкоксигрупи, які містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Звичайно замісники в алкілсульфамоїльній групі самі є незаміщеними.
Переважні необов'язково заміщені алкілсульфамоїльні радикали включають метилсульфамоїльний, етилсульфамоїльний, н-пропілсульфамоїльний, ізопропілсульфамоїльний, н-бутилсульфамоїльний, втор-бутилсульфамоїльний, трет-бутилсульфамоїльний, трифторметилсульфамоїльний, дифторметилсульфамоїльний, гідроксиметилсульфамоїльний. 2-гідроксіегилсульфамоїльний Й сч 2-гідроксипропілсульфамоїльний.
При використанні в даному винаході термін алкілсульфамідний включає радикали які містять необов'язково і) заміщені, лінійні або розгалужені алкільні радикали, які містять від 1 до 10 атомів вуглецю, і приєднані до одного з атомів азоту -АНЗО2МН-радикала. Більш переважними алкілсульфамідними радикалами є "нижчі алкіл сульфамідні" радикали, які містять від 1 до 8, переважно - від 1 до 6 і більш переважно - від 1 до 4 атомів Ге зо вуглецю.
Алкілсульфамідна група звичайно є незаміщеною або заміщеною 1, 2 або 3 замісниками, які можуть бути -- однаковими або різними. Переважно, якщо замісники вибрані із групи, яка включає атоми галогенів, переважно - су атоми фтору, гідроксигрупи й алкоксигрупи, які містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Звичайно замісники в алкілсульфамідній групі самі є незаміщеними. о
Переважні необов'язково заміщені алкілсульфамідні радикали включають метилсульфамідний, со етилсульфамідний, н-пропілсульфамідний, ізопропілсульфамідний, н-бутилсульфамідний, втор-бутилсульфамідний, трет-бутилсульфамідний, трифторметилсульфамідний, дифторметилсульфамідний, гідроксиметилсульфамідний, 2-гідроксіегилсульфамідний й 2-гідроксисульфамідний.
При використанні в даному винаході термін М'-алкілуреїдний включає радикали, які містять необов'язково « заміщений, лінійний або циклічний алкільний радикал, який містить від 1 до 10 атомів вуглецю, приєднаний до пл») с кінцевого атома азоту -МНСОМН-радикала. Більш переважними М'-алкілуреїдними радикалами є "нижчі . М'-алкілуреїдні" радикали, у яких алкільний фрагмент містить від 1 до 8, переважно - від 1 до 6 і більш и?» переважно - від 1 до 4 атомів вуглецю.
М'-Алкілуреїдна група звичайно є незаміщеною або заміщеною 1, 2 або 3 замісниками, які можуть бути однаковими або різними. Переважно, якщо замісники вибрані із групи, яка включає атоми галогенів, переважно -
Го! атоми фтору, гідроксигрупи й алкоксигрупи, які містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Звичайно замісники в
М'-алкілуреїдній групі самі є незаміщеними. о Переважні необов'язково заміщені М'-алкілуреїдні радикали включають М'-метилуреїдний, М'-етилуреїдний, о М'-н-пропілуреїдний, М'-ізопропілуреїдний, М'-н-бутилуреїдний, М'-втор-бутилуреїдний, М'-трет-бутилуреїдний,
М'-трифторметилуреїдний, М'-дифторметилуреїдний, М'-гідроксиметилуреїдний, М'-2-гідроксіетилуреїдний й - М'-2-гідроксипропілуреїдний.
Ф При використанні в даному винаході термін М',М'-діалкілуреїдний включає радикали, які містять радикал -МНСОМ, у якому кінцевий атом азоту зв'язаний з 2 необов'язково заміщеними, лінійними або розгалуженими алкільними радикалами, які містять від 17 до 10 атомів вуглецю. Більш переважними М'М'-діалкілуреїдними ов радикалами є "нижчі М',М'-діалкілуреїдні" радикали, які містять від 1 до 8, переважно - від 1 до 6 і більш переважно - від 1 до 4 атомів вуглецю в кожному алкільному радикалі.
Ф) М',М'-Діалкілуреїдна група звичайно є незаміщеною або заміщеною 1, 2 або З замісниками, які можуть бути ка однаковими або різними. Переважно, якщо замісники вибрані із групи, яка включає атоми галогенів, переважно - атоми фтору, гідроксигрупи й алкоксигрупи, які містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Звичайно замісники в во М',М'-діалкілуреїдній групі самі є незаміщеними.
Переважні необов'язково заміщені М',М'-діалкілуреїдні радикали включають М',М'-диметилуреїдний,
М',М'-діетилуреїдний, М'-метил,М'-етилуреїдний, М',М'-ди(н-пропіл)уреїдний, М'-н-пропіл,М'-метилуреїдний,
М'-н-пропіл,М'-етилуреїдний, М',М'-ди(ізопропіл)уреїдний, М'-ізопропіл,М'-метилуреїдний,
М'-ізопропіл,М'-етилуреїдний, М',М'-ди(н-бутил)урєїдний, М'-н-бутил,М'-метилуреїдний, 65 М'-н-бутил,М'-етилуреїдний, М'-н-бутил,М'«(ізопропіл)уреїдний, М',М'-ди(втор-бутил)уреїдний,
М'-втор-бутил,М'-метилуреїдний, М'-втор-бутил,М'-етилуреїдний, М'-втор-бутил,М'-(н-пропіл)уреїдний,
М'-втор-бутил,М'(ізопропіл)уреїдний, М',М'ди(трет-бутил)уреїдний, М'-трет-бутил,М'-метилуреїдний,
М'-трет-бутил,М'-етилуреїдний, М'-трет-бутил,М'-(н-пропіл)уреїдний, М'-трет-бутил,М'-(ізопропіл)уреїдний,
М'-трифторметил,М'-метилуреїдний, М'-трифторметил,М'-етилуреїдний, М'-трифторметил,М'-(н-пропіл)ууреїдний,
М'-трифторметил,М'-(ізопропіл)уреїдний, М'-трифторметил,М'-(н-бутил)уреїдний,
М'-трифторметил,М'-(втор-бутил)уреїдний, М'-дифторметил,М'-метилуреїдний, М'-дифтоРметил,М'-етилуреїдний,
М'-дифторметил,М'(н-пропіл)ууреїдний, М'-дифторметил,М'-(ізопропіл)уреїдний,
М'-дифторметил,М'-(н-бутил)уреїдний, М'-дифторметил,М'-(втор-бутил)уреїдний,
М'-дифторметил,М'-(трет-бутил)уреїдний, М'-дифторметил,М'-трифторметилуреїдний, 70 М'-гідроксиметил,М'-метилуреїдний, М'-етил,М'-гідроксиметилуреїдний, М'-гідроксиметил,М'-(н-пропіл)ууреїдний,
М'-гідроксиметил,М'-(ізопропіл)уреїдний, М'-н-бутил,М'-гідроксиметилуреїдний,
М'-втор-бутил,М'-гідроксиметилуреїдний, М'-трет-бутил,М'-гідроксиметилуреїдний,
М'-дифторметил,М'-гідроксиметилуреїдний, М'-гідроксиметил,М'-трифторметилуреїдний,
М'-гідроксіетил,М'-метилуреїдний, М'-етил,М'-гідроксіетилуреїдний, М'-гідроксіетил, М'(н-пропіл)уреїдний,
М'-гідроксіетил, М'«ізопропіл)уреїдний, М'-(н-бутил),М'-гідроксіетилуреїдний,
М'(втор-бутил),М'-гідроксіетилуреїдний, М'-(трет-бутил),М'-гідроксіетилуреїдний,
М'-дифторметил,М'-гідроксіетилуреїдний, М'-гідроксіетил,М'-трифторметилуреїдний,
М'-гідроксипропіл,М'-метилуреїдний, М'-етил,М'-гідроксипропілуреїдний,
М'-гідроксипропіл,М'«(н-пропіл)ууреїдний, М'-гідроксипропіл,М'-(ізопропіл)уреїдний,
М'-(н-бутил),М'-гідроксипропілуреїдний, М'(втор-бутил),М'-гідроксипропілуреїдний,
М'«трет-бутил),М'-гідроксипропілуреїдний, М'-дифторметил,М'-гідроксипропілуреїдний Й
М'-гідроксипропіл,М'-трифторметилуреїдний.
При використанні в даному винаході термін ацил включає необов'язково заміщені, лінійні або розгалужені радикали, які містять від 2 до 20 атомів вуглецю, або, переважно - від 2 до 12 атомів вуглецю, приєднані до сч карбонільного радикала. Більш переважними ацильними радикалами є "нижчі ацильні" радикали формули -СОК, у якій К означає вуглеводневу групу, переважно - алкільну групу, яка містить від 2 до 8, переважно - від 2 до і) 6 і більш переважно - від 2 до 4 атомів вуглецю.
Ацильна група звичайно є незаміщеною або заміщеною 1, 2 або З замісниками, які можуть бути однаковими або різними. Переважно, якщо замісники вибрані із групи, яка включає атоми галогенів, переважно - атоми Ге зо фтору, гідроксигрупи й алкоксигрупи, які містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Звичайно замісники в ацильній групі самі є незаміщеними. --
Переважні необов'язково заміщені ацильні радикали включають ацетильний, пропіонільний, бутирильний, о ізобутирильний, ізовалерильний, півалоїльний, валерильний, лаурильний, міристильний, стеарильний і о пальмітильний.
При використанні в даному винаході термін арильний радикал звичайно включає С5-С44 моноциклічний або со поліциклічний арильний радикал, такий як фенільний, нафтильний, антранільний і фенантрильний. Переважним є фенільний.
Вказаний необов'язково заміщений арильний радикал звичайно є незаміщеним або заміщеним 1, 2 або З замісниками, які можуть бути однаковими або різними. Переважно, якщо замісники вибрані із групи, яка включає « атоми галогенів, переважно - атоми фтору, гідроксигрупи, алкоксикарбонільні групи, у яких алкільний фрагмент ств) с містить від 1 до 4 атомів вуглецю, гідроксикарбонільні групи, карбамоїльні групи, нітрогрупи, ціаногрупи, . С.-С.алкільні групи, Сі--Слалкоксигрупи й С.-Су.гідроксіалкільні групи. Якщо арильний радикал містить 2 або и?» більшу кількість замісників, то замісники можуть бути однаковими або різними. Якщо не вказане інше, то замісники в арильній групі звичайно самі є незаміщеними.
При використанні в даному винаході термін гетероарильний радикал звичайно включає 5- - 14-членну о циклічну систему, переважно - 5- - 10--ленну циклічну систему, яка включає не менше одного гетероароматичного кільця й містить не менше одного гетероатомного кільця й містить не менше одного о гетероатома, вибраного із групи, яка включає О, 5 й М. Гетероарильний радикал може являти собою один цикл о або 2 або більшу кількість конденсованих циклів, у яких не менше, ніж один цикл, містить гетероатом.
Вказана необов'язково заміщена гетероарильний радикал звичайно є незаміщеним або заміщеним 1, 2 або З - замісниками, які можуть бути однаковими або різними. Переважно, якщо замісники вибрані із групи, яка включає
Ф атоми галогенів, переважно - атоми фтору, хлору або брому, алкоксикарбонільні групи, у яких алкільний фрагмент містить від 1 до 4 атомів вуглецю, нітрогрупи, гідроксигрупи, С.--С;алкільні групи й С.4-С.алкоксигрупи.
Якщо гетерооарильний радикал містить 2 або більшу кількість замісників, то замісники можуть бути однаковими або різними. Якщо не вказане інше, то замісники в гетероарильному радикалі звичайно самі є незаміщеними.
Приклади включають піридильний, піразинільний, піримідинільний, піридазинільний, фурильний, (Ф) бензофуранільний, оксадіазолільний, оксазолільний, ізоксазолільний, бензоксазолільний, імідазолільний, ка бензимідазолільний, тіазолільний, тіадіазолільний, тієнільний, піролільний, піридинільний, бензотіазолільний, індолільний, індазолільний, пуринільний, хінолільний, ізохінолільний, фталазинільний, нафтиридинільний, 60 хіноксалінільний, хіназолінільний, хінолізинільний, цинолінільний, триазолільний, індолізинільний, індолінільний, ізоіндолінільний, ізоіїндолільний, імідазолідинільний, птеридинільний, тіантренільний, піразолільний, 2Н-піразолоїЇЗ3,4-4|піримідинільний, 1Н-піразолої|3,4-4|піримідинільний, тієно|2,3-а) піримідинільний і різні піролопіридильні радикали.
Вказівка на необов'язково заміщені гетероарильні радикали в іншій частині даного винаходу включає 65 вказівку на М-оксиди, які одержують із цих радикалів, якщо вони містять атоми М.
Оксадіазолільний, оксазолільний, піридильний, піролільний, імідазолільний, тіазолільний, тіадіазолільний,
тієнільний, фуранільний, хінолінільний, ізохінолінільний, індолільний, бензоксазолільний, нафтиридинільний, бензофуранільний, піразинільний, піримідинільний і різні піролопіридильні радикали є переважними.
При використанні в даному винаході термін циклоалкіл включає насичені карбоциклічні радикали й, якщо не
Вказане інше, то циклоалкільний радикал звичайно містить від З до 7 атомів вуглецю.
Циклоалкільний радикал звичайно є незаміщеним або заміщеним 1, 2 або З замісниками, які можуть бути однаковими або різними. Переважно, якщо замісники вибрані із групи, яка включає атоми галогенів, переважно - атоми фтору, гідроксигрупи й алкоксигрупи, які містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Якщо циклоалкільний радикал містить 2 або більшу кількість замісників, то замісники можуть бути однаковими або різними. Звичайно /о замісники в циклоалкільній групі самі є незаміщеними.
Приклади включають циклопропільний, циклобутильний, циклопентильний, циклогексильний («|і циклогептильний. Переважними є циклопропільний, циклопентильний і циклогексильний.
При використанні в даному винаході термін циклоалкеніл включає частково ненасичені карбоциклічні радикали й, якщо не вказане інше, то циклоалкенільний радикал звичайно містить від З до 7 атомів вуглецю.
Циклоалкенільний радикал звичайно є незаміщеним або заміщеним 1, 2 або З замісниками, які можуть бути однаковими або різними. Переважно, якщо замісники вибрані із групи, яка включає атоми галогенів, переважно - атоми фтору, гідроксигрупи й алкоксигрупи, які містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Якщо циклоалкенільний радикал містить 2 або більшу кількість замісників, то замісники можуть бути однаковими або різними. Звичайно замісники в циклоалкенільній групі самі є незаміщеними.
Приклади включають циклобутенільний, циклопентенільний, циклогексенільний і циклогептенільний.
Циклопентенільний і циклогексенільний є переважними.
При використанні в даному винаході термін гетероциклільний радикал звичайно включає неароматичне, насичене або ненасичене С3-С.окарбоциклічне кільце, таке як 5-, 6- або 7--ленний радикал, у якому один або більша кількість, наприклад, 1, 2, З або 4 з атомів вуглецю, переважно - 1 або 2 з атомів вуглецю, замінені сч ов на гетероатом, вибраний із групи, яка включає М, О й 5. Насичені гетероциклільні радикали є переважними.
Гетероциклічний радикал може являти собою один цикл або 2 або більшу кількість конденсованих циклів, у яких і) не менш, ніж один цикл, містить гетероатом. Якщо гетероциклільний радикал містить 2 або більшу кількість замісників, то замісники можуть бути однаковими або різними.
Вказаний необов'язково заміщений гетероциклільний радикал звичайно є незаміщеним або заміщеним 1,2 («о зо або З замісниками, які можуть бути однаковими або різними. Переважно, якщо замісники вибрані із групи, яка включає атоми галогенів, переважно - атоми фтору, гідроксигрупи й алкоксигрупи, які містять від 1 до 4 атомів -- вуглецю. Звичайно замісники в гетероциклільному радикалі самі є незаміщеними. о
Приклади гетероциклічних радикалів включають піперидильний, піролідильний, піролінільний, піперазинільний, морфолінільний, тіоморфолінільний, піролільний, піразолінільний, піразолідинільний, о хінуклідинільний, триазолільний, піразолільний, тетразолільний, хроманільний, ізохроманільний, со імідазолідинільний, імідазолільний, оксиранільний, азаридинільний, 4,5-дигідрооксазолільний Й
З-азатетрагідрофуранільний.
Якщо гетероциклільний радикал містить 2 або більшу кількість замісників, то замісники можуть бути однаковими або різними. «
При використанні в даному винаході деякі з атомів, радикалів, фрагментів, ланцюгів і циклів, які з с містяться в загальних структурах, запропонованих у даному винаході, є "необов'язково заміщеними". Це означає,
Й що ці атоми, радикали, фрагменти й цикли можуть бути незаміщеними або заміщеними в будь-якому положенні и? одним або більшою кількістю, наприклад, 1, 2, З або 4 замісниками, і при цьому атоми водню, зв'язані з незаміщеними атомами, радикалами, фрагментами, ланцюгами й циклами, заміщаються на хімічно прийнятні атоми, радикали, фрагменти, ланцюги й цикли. Якщо міститься 2 або більша кількість замісників, то всі
Го! замісники можуть бути однаковими або різними. Самі замісники звичайно є незаміщеними.
Звичайно якщо в циклічному радикалі є місток, утворений алкіленовим або алкілендіоксирадикалом, о місточковий алкіленовий радикал приєднаний до циклу по несусідніх атомах. о При використанні в даному винаході термін атом галогену включає атоми хлору, фтору, брому і йоду. Атом гапогену звичайно являє собою атом хлору, фтору, брому і йоду, найбільш переважно - хлору або фтору. Термін - галоген при використанні у вигляді префікса має такі ж значення.
Ф При використанні в даному винаході ациламіногрупа звичайно означає вказану ацильну групу, приєднану до аміногрупи.
При використанні в даному винаході алклендіоксигрупа звичайно означає -О-К-О-, у якій К означає вказану ов алкіленову групу.
При використанні в даному винаході алкоксіацильна група звичайно означає вказану алкоксигрупу,
Ф) приєднану до вказаної ацильної групи. ка При використанні в даному винаході ацилоксигрупа звичайно означає вказану ацильну групу, приєднану до атома кисню. 60 При використанні в даному винаході циклоалкоксигрупа звичайно означає вказану циклоалкільну групу, приєднану до атома кисню.
Сполуки, які містять один або більшу кількість хіральних центрів, можна застосовувати в енантіомерно або діастереоізомерно чистому вигляді або у вигляді суміші ізомерів.
При використанні в даному винаході термін фармацевтично прийнятна сіль включає солі з рармацевтично б5 прийнятною кислотою або основою. Фармацевтично прийнятні кислоти включають і неорганічні кислоти, наприклад, хлористоводневу, чорну, фосфорну, дифосфорную, бромистоводневу, йодистоводневу й азотну, і органічні кислоти, наприклад, лимонну, фумарову, малеїновую, яблучну, мигдалеву, аскорбінову, щавлеву, янтарну, виннокам'яну, бензойну, оцтову, метансульфонову, етансульфонову, бензолсульфонову й п-толуолсульфонову кислоту. Фармацевтично прийнятні основи включають гідроксиди лужних металів (наприклад, натрію й калію) і лужноземельних металів (наприклад, кальцію й магнію) і органічні основи, наприклад, алкіламіни, арилалкіламіни й гетероциклічні аміни.
Відповідно до одного варіанта виконання даного винаходу в сполуках формули (І) ВК? означає атом водню або арильну групу, наприклад, фенільну групу, яка необов'язково містить один або більшу кількість, наприклад, 1,2, 3 або 4 замісники, вибраних із групи, яка включає атоми галогену й нітро-, С --С,алкокси-, 70. С.-Сугідроксіалкіл- і -СО2-(Сі-Слалкільну) групи. Більш переважно, якщо К? означає атом водню або фенільну групу, яка є незаміщеною або містить 1 або 2 замісники, які не містять замісників, вибраних із групи, яка включає фтор, хлор, нітро-, С4-Сугідроксіалкільні й -СО5-(С.-Соалкільні) замісники. Найбільш переважно, якщо в2 означає водень.
В іншому варіанті виконання даного винаходу в сполуках формули (І) Б! означає групу, вибрану із групи, 79 яка включає: - (С.-С/)алкільну групу, яка необов'язково містить один або більшу кількість, наприклад, 1, 2, З або 4 гідроксигрупи; - групу формули «СНадп-Ае, - ! ! ! ов ! у якій п означає ціле число, яке дорівнює від 1 до 3, і К" означає (С3-Со5)циклоалкільну групу.
Більш переважно, якщо БК " означає незаміщену С.і-Слалкільну, незаміщену С.-Слгідроксіалкільну або незаміщену циклопропіл-( 4-С;алкільну)-групу.
У ще одному варіанті виконання даного винаходу в сполуках формули (І) КЗ означає групу, вибрану із сч ов Групи, яка включає моноциклічні або поліциклічні арильні або гетероарильні групи, які необов'язково містять один або більшу кількість, наприклад, 1, 2, З або 4 замісники, вибраних із групи, яка включає: (8) - атоми галогенів; - (С.-С.)алкільні групи, які необов'язково містять один або більшу кількість, наприклад, 1, 2, З або 4 гідроксигрупи; «о зо - 1 (С3.С;) алкокси-, нітро-, гідрокси-, гідроксикарбонільну, карбамоїльну, (С-.С.алкокси)-карбонільну й ціаногрупи. -
В іншому варіанті виконання даного винаходу в сполуках формули (І) Б З означає моноциклічну або ав! поліциклічну арильну або гетероарильну групу, яка необов'язково містить один або більшу кількість, наприклад, 1, 2, З або 4 замісники, вибраних із групи, яка включає: - - атоми галогенів; с - алкільну й алкіленову групи, які необов'язково містять один або більшу кількість, наприклад, 1, 2, З або 4 замісники, вибраних із групи, яка включає атоми галогенів; і - фенільну, гідрокси-, гідроксикарбонільну, гідроксіалкільну, алкоксикарбонільну, алкокси-, « циклоалкокси-, нітро-, арилокси-, алкілтіо-л алкілсульфінільну, алкілсульфонільну, алкілсульфамоїльну, ацильну, аміно-, моно- і діалкіламіно-, ациламіно-, гідроксикарбонільну, алкоксикарбонільну, карбамоїльну, й) с МОоно- і діалкілкарбамоїльну, уреїдну, М'-алкілуреїдну, М',М'-діалкілуреїдну, алкілсульфамідну, ц аміносульфонільну, моно- і діалкіламіносульфонільну, ціано-, дифторметокси- і трифторметоксигрупи; "» Більш переважно, якщо КЗ означає фенільну групу, нафтильну групу або 5- - 14--ленну моноциклічну або поліциклічну гетероарильну групу, яка містить 1, 2 або З гетероатоми, вибрані із групи, яка включає М, О й 5, фенільні, нафтильні й гетероарильні групи, які є незаміщеними або містять 1 або 2 замісники, які не містять (ее) замісників, вибраних із групи, яка включає: о - атоми галогенів, наприклад, атоми фтору й хлору; - Сі-С.алкільну й С.-С.гідроксіалкільну групи; і (ав) - С.-С;алкокси-, нітро-, гідрокси-, гідроксикарбонільну, карбамоїльну, (С.4-С.лалкокси)-карбонільну й шу 20 Ціаногрупи.
Ще більш переважно, якщо К З означає фенільну групу, нафтильну групу або заміщену або незаміщену 4» гетероарильну групу, вибрану із групи, яка включає заміщений або незаміщений оксадіазолільний, оксазолільний, піридильний, піролільний, імідазолільний, тіазолільний, тіадіазолільний, тієнільний, фуранільний, хінолінільний, ізохінолінільний, індолільний, бензоксазолільний, нафтиридинільний, бензофуранільний, піразинільний, піримідинільний і різні піролопіридильні радикали.
ГФ) В іншому варіанті виконання даного винаходу в сполуках формули (І) 27 означає - незаміщену моно-(С.-Салкіл)аміно- або ди-(С.4-С,алкіл)аміногрупу; де - Сі-С.алкільну групу, яка є незаміщеною або містить один або більшу кількість, наприклад, 1 або 2, замісника, вибрані із групи, яка включає гідрокси-, С .4-С;алкокси-, аміно-, моно-(С.і-С;алкіл)аміно- |і 60 ди-(С4-Салкіл)аміногрупи; - незаміщену феніл-(С--С;алкільну) групу; або - групу формули «СНадп-Ае, у якій п дорівнює 2 й Б 9 означає радикал, вибраний із групи, яка включає фенільний, піридильний і бо тієнільний, який необов'язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає атоми галогену й алкільну, гідрокси-, алкокси-, алкілендіокси-, аміно-, моно- і діалкіламіно-, нітро-, ціано- і трифторметильну групи.
Більш переважно, якщо Б 7 означає алкільну групу, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю, і яка містить один або більшу кількість, наприклад, 1, 2, З або 4 замісники, вибраних із групи, яка включає атоми галогену й гідроксильну групи.
У ще одному варіанті виконання даного винаходу в сполуках формули (І) В? означає групу СООК' або моноциклічну або поліциклічну арильну або гетероарильну групу, яка необов'язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає атоми галогену, С 4-С;алкільні групи, 70. С.-С.алкоксикарбонільні групи, гідроксикарбонільну групу й С.-Слалкоксигрупи, у яких КБ" є таким, як визначено вище.
В іншому переважному варіанті виконання даного винаходу в сполуках формули (І) В? означає групу -СООВ! або моноциклічну або поліциклічну арильну або гетероарильну групу, яка необов'язково містить один або більшу кількість, наприклад, 1, 2, З або 4 замісники, вибраних із групи, яка включає атоми галогену й С.-С;,алкоксигрупи, у яких ВК / є таким, як визначено вище.
Більш переважно, якщо БК У означає -«СООВ', у якій К/ означає незаміщену С.і-Слалкільну групу, або К5 означає фенільну групу або 5- - 10--ленну моноциклічну або поліциклічну гетероарильну групу, яка містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані із групи, яка включає М, О й 5, фенільні й гетероарильні групи, які є незаміщеними або містять 1 або 2 замісники, вибраних із групи, яка включає С -С,алкоксигрупи й атоми галогенів, наприклад, 720 атоми хлору й фтору.
Ще більш переважно, якщо ВЕ? означає фенільну групу або заміщену або незаміщену гетероарильну групу, вибрану із групи, яка включає заміщений або незаміщений оксадіазолільний, оксазолільний, піридильний, піролільний, імідазолільний, тіазолільний, тіадіазолільний, тієнільний, фуранільний, хінолінільний, сч ізохінолінільний, індолільний, бензоксазолільний, нафтиридинільний, бензофуранільний, піразинільний, піримідинільний і різні піролопіридильні радикали. о
Нарешті, у ще одному варіанті виконання даного винаходу, у якому В ? означає поліциклічну гетероарильну групу, він звичайно являє собою групу формули (ХХІ): тан зо ха ХХІ з у якій М означає атом О, атом 5 або -МН-групу, Н дорівнює 0, 1 або 2 і всі К є однаковими або різними й означають атом галогену або С.-С;алкоксигрупу. о
Конкретні окремі сполуки, запропоновані в даному винаході, включають: о 5-ацетил-2-етил-4-((З-фторфеніл)аміно|-б-піридин-3З-ілпіразин-3(2Н)-он
Зо 5-ацетил-4-(З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-б-піридин-3З-ілпіразин-3(2Н)-он со 5-ацетил-4-((3,5-дихлорфеніл)аміно|-2-етил-б6-піридин-3З-ілпіразин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-4-(1-нафтиламіно)-6б-піридин-3З-ілпіразин-3(2Н)-он метил-4-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-піридин-3-іл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|бензоат « 5-ацетил-2-етил-4-((2-фторфеніл)аміно|-б-піридин-3З-ілпіразин-3(2Н)-он 5-ацетил-4-((2-хлорфеніл)аміно|-2-етил-б-піридин-3З-ілпіразин-3(2Н)-он З с 5-ацетил-2-етил-4-(4-(гідроксиметил)феніл|аміно)-6-піридин-З-ілпіразин-3(2Н)-он "» 3-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-піридин-3-іл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|бензонітрил " 5-ацетил-4-(З-хлорфеніл)аміно|-2-(циклопропілметил)-6-піридин-3-ілпіразин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-4-((3,5-дихлорфеніл)аміно)|-6-піридин-3-ілпіразин-З3(2Н)-он 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-4-((2-фторфеніл)аміно|-6-піридин-3-ілпіразин-З3(2Н)-он со 5-ацетил-4-((2-хлорфеніл)аміно|-2-(циклопропілметил)-6-піридин-3-ілпіразин-3(2Н)-он о 3-Ї5-ацетил-2-(циклопропілметил)-3-оксо-6-піридин-3-іл-2,3-дигідропіридазин-4-іліаміно)бензонітрил метил-4-Ц5-ацетил-2-(2-гідроксіетил)-3-оксо-6-піридин-3-іл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)іаміно)бензоат о 5-ацетил-4-(2-фторфеніл)аміно|-2-(2-гідроксіетил)-6-піридин-3-ілпіразин-З3(2Н)-он -о 70 5-ацетил-4-((2-хлорфеніл)аміно|-2-(2-гідроксіетил)-6-піридин-3З-ілпіразин-3(2Н)-он 5-ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-(2-гідроксіетил)-6-піридин-3З-ілпіразин-3(2Н)-он м. 5-ацетил-4-(З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-б-піридин-2-ілпіразин-3(2Н)-он 3-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-піридин-2-іл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|бензонітрил 5-ацетил-2-етил-4-Ц4-(гідроксиметил)фенілі|аміно)-6-піридин-2-ілпіразин-З3(2Н)-он 59 3-Ї5-ацетил-2-(циклопропілметил)-3-оксо-6-піридин-2-іл-2,3-дигідропіридазин-4-іліаміно)бензонітрил
ГФ) 5-ацетил-4-(З-хлорфеніл)аміно|-2-(циклопропілметил)-6-піридин-2-ілпіразин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-4-Ч4-(гідроксиметил)феніл|аміно)-6-піридин-2-ілпіразин-З3(2Н)-он де 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-4-((3,5-дихлорфеніл)аміно)|-6-піридин-2-ілпіразин-3(2Н)-он 3-ЩТ5-ацетил-2-(2-гідроксіетил)-3-оксо-6-піридин-2-іл-2,3-дигідропіридазин-4-іліаміно)бензонітрил 6о 5-ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-(2-гідроксіетил)-6-піридин-2-ілпіразин-3(2Н)-он 5-ацетил-4-((3,5-дихлорфеніл)аміно|-2-(2-гідроксіетил)-6-піридин-2-ілпіразин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-(2-гідроксіетил)-4-Ч4-(гідроксиметил)феніл|аміно)-6-піридин-2-ілпіразин-З3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-4-((З-фторфеніл)аміно|-б-піридин-4-ілпіразин-3(2Н)-он 5-ацетил-4-(З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-б-піридин-4-ілпіразин-3(2Н)-он бо 5-ацетил-2-етил-4-(1-нафтиламіно)-6б-піридин-4-ілпіразин-3(2Н)-он
5-ацетил-2-етил-4-(2-метилфеніл)аміно|-6-піридин-4-ілпіразин-З3(2Н)-он метил-4-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-піридин-4-іл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|бензоат 5-ацетил-2-етил-4-((2-метоксифеніл)аміно|-6-піридин-4-ілпіразин-З3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-4-((З-метоксифеніл)аміно|-6-піридин-4-ілпіразин-З3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-4-((2-фторфеніл)аміно|-б-піридин-4-ілпіразин-3(2Н)-он 5-ацетил-4-((2-хлорфеніл)аміно|-2-етил-б-піридин-4-ілпіразин-3(2Н)-он 3-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-піридин-4-іл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|бензонітрил 5-ацетил-2-етил-4-Ц4-(гідроксиметил)фенілі|аміно)-6-піридин-4-ілпіразин-З3(2Н)-он 70 4-К5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-піридин-4-іл-2,3-дигідропіридазин-4-іллуаміно|Їбензойну кислоту 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-4-((2-фторфеніл)аміно)|-б-піридин-4-ілпіразин-З3(2Н)-он 5-ацетил-4-((2-хлорфеніл)аміно|-2-(циклопропілметил)-6-піридин-4-ілпіразин-3(2Н)-он 3-Ї5-ацетил-2-(циклопропілметил)-3-оксо-6-піридин-4-іл-2,3-дигідропіридазин-4-іліаміно)бензонітрил 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-4-Ч4-(гідроксиметил)феніл|аміно)-6-піридин-4-ілпіразин-З3(2Н)-он 5-ацетил-4-(З-хлорфеніл)аміно|-2-(циклопропілметил)-6-піридин-4-ілпіразин-3(2Н)-он 5-ацетил-4-(2-фторфеніл)аміно|-2-(2-гідроксіетил)-6-піридин-4-ілпіразин-З3(2Н)-он 5-ацетил-4-((2-хлорфеніл)аміно|-2-(2-гідроксіетил)-6-піридин-4-ілпіразин-3(2Н)-он 3-ЩТ5-ацетил-2-(2-гідроксіетил)-3-оксо-6-піридин-4-іл-2,3-дигідропіридазин-4-іліаміно)бензонітрил 5-ацетил-2-(2-гідроксіетил)-4-Ч4-(гідроксиметил)феніл|аміно)-6-піридин-4-ілпіразин-З3(2Н)-он 5-ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-(2-гідроксіетил)-6-піридин-4-ілпіразин-3(2Н)-он 5-ацетил-4-(З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-б-тієн-2-ілпіразин-З3(2Н)-он 5-ацетил-4-Ібіс(З-фторфеніл)аміно|-2-етил-6-піридин-3-ілпіразин-3(2Н)-он 5-ацетил-4-|біс-(4-метоксикарбонілфеніл)-аміно|-2-етил-б6-піридин-3-ілпіразин-3(2Н)-он 5-ацетил-4-(бісі4-(гідроксиметил)феніл|аміно)-2-етил-6-піридин-3-ілпіразин-3(2Н)-он сч 5-ацетил-4-|Ібіс(З-нітрофеніл)аміно)|-2-етил-6-піридин-4-ілпіразин-3(2Н)-он 5-ацетил-4-Ібіс(З-фторфеніл)аміно|-2-етил-6-піридин-4-ілпіразин-3(2Н)-он і) 5-ацетил-4-Ібіс(З-хлорфеніл)аміно|-2-(циклопропілметил)-6-піридин-3-ілпіразин-3(2Н)-он 5-ацетил-4-Ібіс(3,5-дихлорфеніл)аміно|-2-(циклопропілметил)-6-піридин-3-ілпіразин-3(2Н)-он 5-ацетил-4-Ібіс(4-метоксикарбонілфеніл)аміно|-2-(2-гідроксіетил)-6-піридин-3-ілпіразин-3(2Н)-он Ге зо 5-ацетил-4-Ібіс(З-хлорфеніл)аміно|-2-(2-гідроксіетил)-6-піридин-2-ілпіразин-3(2Н)-он 5-ацетил-4-Ібіс(З-хлорфеніл)аміно|-2-(циклопропілметил)-6-піридин-4-ілпіразин-3(2Н)-он -- 5-ацетил-2-етил-б6-феніл-4-(піридин-3-іламіно)піридазин-3(2Н)-он о 5-ацетил-4-((3,5-дихлорпіридин-4-іл)аміно|-2-етил-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-б6-феніл-4-(піразин-2-іламіно)піридазин-3(2Н)-он о 5-ацетил-2-етил-б6-феніл-4-(піримідин-2-іламіно)піридазин-3(2Н)-он со 5-ацетил-2-етил-б-феніл-4-(хінолін-8-іламіно)піридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-4-((5-нітропіридин-2-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-З3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-4-(1Н-індол-4-іламіно)-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-4-(1,3-бензотіазол-б-іламіно)-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он « 5-ацетил-2-етил-б-феніл-4-(тіантрен-1-іламіно)піридазин-3(2Н)-он з с метил-3-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|гіофен-2-карбоксилат . 5-ацетил-2-етил-4-(4-метилпіридин-2-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он и?» 5-ацетил-2-етил-б6-феніл-4-( Щ-1,2,4-триазол-5-іламіно)піридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-4-((б-метоксипіридин-3-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-4-(2Н-індазол-5-іламіно)-6-фенілпіридазин-З3(2Н)-он
Го! метил-4-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|гіофен-3З-карбоксилат 5-ацетил-2-етил-б6-феніл-4-(піридин-2-іламіно)піридазин-3(2Н)-он о 3-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|гіофен-2-карбонову кислоту о 5-ацетил-2-етил-4-((З-метилцинолін-5-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-4-((2-метилхінолін-8-іл)аміно|-б-фенілпіридазин-З3(2Н)-он - 5-ацетил-2-етил-б-феніл-4-(хінолін-5-іламіно)піридазин-3(2Н)-он
Ф 5-ацетил-2-етил-4-(1Н-індол-5-іламіно)-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-4-(ізохінолін-5-іламіно)-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-4-((б-метоксихінолін-8-іл)аміно|-б-фенілпіридазин-З3(2Н)-он 5-ацетил-4-(5-бромхінолін-8-іл)аміно|-2-етил-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-4-(4-метилпіримідин-2-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он
Ф) 5-ацетил-6-(3-хлорфеніл)-2-етил-4-(піридин-3-іламіно)піридазин-3(2Н)-он ка 5-ацетил-6-(3-хлорфеніл)-2-(циклопротлметил)-4-(піридин-3-іламіно)піридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-6-(3-фторфеніл)-4-(піридин-3-іламіно)піридазин-3(2Н)-он во 5-ацетил-6-(3-фторфеніл)-2-ізопропіл-4-(піридин-3-іламіно)піридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-6-(3З-фторфеніл)-4-(піридин-3-іламіно)піридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-6-(4-фторфеніл)-4-(піридин-3-іламіно)піридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-6-(1Н-бензимідазол-2-іл)-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-етилпіридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-6-(1,3-бензоксазол-2-іл)-4-(З-хлорфеніл)аміно|-2-етилпіридазин-3(2Н)-он 65 5-ацетил-6-(1,3-беюоксазол-2-іл)-2-етил-4-((3З-фторфеніл)аміно|піридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-6-бензоксазол-2-іл-4-|біс-(З-хлорфеніл)-аміно|-2-етилпіридазин-3(2Н)-он
5-ацетил-6-бензоксазол-2-іл-4-|біс-(З-фторфеніл)-аміно|-2-етилпіридазин-3(2Н)-он 3-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-піридин-3-іл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|бензамід 5-ацетил-2-етил-4-(ізохінолін-1-іламіно)-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-4-((2-бутилхіназолін-4-іл)іаміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-4-(1,2-бенізотіазол-3-іламіно)-2-етил-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-б6-феніл-4-(піридин-4-іламіно)піридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-4-((2-гідрокси-7Н-пурин-6б-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-б6-феніл-4-(хіназолін-4-іламіно)піридазин-3(2Н)-он 70 5-ацетил-4-(4-хлор-1Н-індазол-3-іл)аміно|-2-етил-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-4-К7-хлорхінолін-4-іл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-4-(4,6б-дихлорпіримідин-2-іл)аміно|-2-етил-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-4-((б-гідрокси-2Н-піразолої|З3,4-а|піримідин-4-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-4-((2-метилхінолін-4-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-З3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-4-(1Н-імідазол-2-іламіно)-6-фенілпіридазин-З3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-б-феніл-4-(хінолін-4-іламіно)піридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-4-(цинолін-4-іламіно)-2-етил-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-б6-феніл-4-(1Н-піразоло|З3,4-4|піримідин-4-іламіно)піридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-б-феніл-4-(тієно|2,3-(1|піримідин-4-іламіно)піридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-4-(1Н-індазол-б-іламіно)-6-фенілпіридазин-З3(2Н)-он 5-ацетил-4-(З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-6-(2-метоксипіридин-4-іл)піридазин-З3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-4-(Ц4-(гідроксиметил)феніл|аміно)-6-(б-метоксипіридин-3-іл)/піридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-4-((З-метоксифеніл)аміно|-6-тієн-3-ілпіразин-З3(2Н)-он 5-ацетил-6-(1-бензофуран-5-іл)-2-етил-4-((3-фторфеніл)аміно|піридазин-3(2Н)-он сч 1-етил-5-((З-метоксифеніл)аміно|-н,н-диметил-6б-оксо-3-піридин-3-іл-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксамід 5-(З-хлорфеніл)аміно|-1-етил-н-метил-6б-оксо-3-піридин-4-іл-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксамід і) 2-етил-4-((З-фторфеніл)аміно)|-5-гліколоїл-б-піридин-4-ілпіразин-3(2Н)-он 2-етил-4-((З-фторфеніл)аміно|-5-(метоксіацетил)-6-піридин-3-ілпіразин-3(2Н)-он 5-Кдиметиламіно)ацетил|-2-етил-4-(З-метоксифеніл)аміно|-б-піридин-3З-ілпіразин-3(2Н)-он Ге зо 2-етил-4-((З-фторфеніл)аміно|-5-(метиламіно)ацетил)|-б-піридин-4-ілпіразин-З3(2Н)-он 3-Щ2-етил-3-оксо-5-(3-фенілпропаноїл)-6-піридин-4-іл-2,3-дигідропіридазин-4-іліаміно)бензамід -- етил-4-ацетил-5-((З-хлорфеніл)аміно|-1-етил-6б-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат о етил-4-ацетил-5-аміно-1-етил-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат 5-ацетил-6-(1,3-бензоксазол-2-іл)-2-етил-4-((З-метоксифеніл)аміно|піридазин-3(2Н)-он о 5-ацетил-6-(1,3-бензоксазол-2-іл)-2-етил-4-Ч4-(гідроксиметил)феніл|аміно)піридазин-3(2Н)-он со 5-ацетил-2-етил-4-(ізохінолін-4-іламіно)-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-4-(1,6-нафтиридин-8-іламіно)-6-фенілпіридазин-З3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-4-(5-метоксипіридин-3-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-б-піридин-4-іл-4-(піридин-3-іламіно)піридазин-3(2Н)-он « 5-ацетил-2-етил-4-(4-метилпіридин-3-іл)аміно|-6-піридин-4-ілпіразин-З3(2Н)-он з с 5-ацетил-2-етил-4-(ізохінолін-4-іламіно)-б-піридин-4-ілпіразин-3(2Н)-он . 5-ацетил-2-етил-б-піридин-4-іл-4-((3,4,5-трифторфеніл)аміно|піридазин-3(2Н)-он и?» 5-ацетил-2-етил-4-(4-метилпіридин-3-іл)аміно|-6-піридин-З-ілпіразин-З3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-4-(ізохінолін-4-іламіно)-б-піридин-3З-ілпіразин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-б-піридин-3-іл-4-((3,4,5-трифторфеніл)аміно|піридазин-3(2Н)-он
Го! 5-ацетил-2-етил-4-(хінолін-5-іламіно)-6-тієн-2-ілпіразин-З3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-4-(піридин-3-іламіно)-6-тієн-2-ілпіразин-З3(2Н)-он о 4-К5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-тієн-2-іл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|бензонітрил о 5-ацетил-2-етил-б-тієн-2-іл-4-((3,4,5-трифторфеніл)аміно|піридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-4-(біс(4-ціанфеніл)аміно)-2-етил-6-тієн-2-ілпіразин-3(2Н)-он - 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-4-(хінолін-5-іламіно)-6-тієн-2-ілпіразин-З3(2Н)-он
Ф 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-4-(піридин-3-іламіно)-6б-тієн-2-ілпіразин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-4-(хінолін-5-іламіно)-6-тієн-3-ілпіразин-З3(2Н)-он 5-ацетил-4-(З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-б-тієн-3-ілпіразин-З3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-4-(піридин-3-іламіно)-6-тієн-3-ілпіразин-З3(2Н)-он 4-К5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-тієн-3-іл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|бензонітрил
Ф) 5-ацетил-2-етил-б-тієн-3-іл-4-((3,4,5-трифторфеніл)аміно|піридазин-3(2Н)-он ка 2-етил-6-феніл-5-(3-фенілпропаноїл)-4-(хінолін-5-іламіно)піридазин-З3(2Н)-он 2-етил-6-феніл-5-(3З-фенілпропаноїл)-4-(піридин-3-іламіно)піридазин-3(2Н)-он во 2-етил-4-(ізохінолін-4-іламіно)-6-феніл-5-(3-фенілпропаноїл)піридазин-3(2Н)-он 2-етил-6-феніл-4-(хінолін-5-іламіно)-5-(3-тієн-3-ілпропаноїл)піридазин-З3(2Н)-он 2-етил-6-феніл-4-(піридин-3-іламіно)-5-(3-тієн-3-ілпропаноїл)піридазин-З3(2Н)-он 5-ацетил-4-(З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-6-(1Н-імідазо|4,5-в|піридин-2-іл)піридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-6-(1,3-бензотіазол-2-іл)-4-(З-хлорфеніл)аміно|-2-етилпіридазин-3(2Н)-он 65 5-ацетил-6-(1-бензофуран-2-іл)-4-(З-хлорфеніл)аміно)|-2-етилпіридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-б-піридин-3-іл-4-(піридин-3-іламіно)піридазин-3(2Н)-он
4-К5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-піридин-3-іл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)луаміно|Їбензойну кислоту 5-ацетил-2-етил-4-(1-оксидопіридин-3-іл)аміно|-б-фенілпіридазин-З3(2Н)-он етил-3-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-піридин-4-іл-2,3-дигідропіридазин-4-іламіно)бензоат 3-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-піридин-4-іл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|бензамід 5-ацетил-2-етил-б-феніл-4-(тієно|2,3-б|Іпіридин-3-іламіно)піридазин-З3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-4-((б-фторпіридин-3-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-4-((2-метилпіридин-3-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-4-(2-(диметиламіно)піридин-3-іліаміно)-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 70 5-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|піридин-2-карбонову кислоту 5-ацетил-2-етил-4-((2-метоксипіридин-3-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-4-(1Н-індазол-4-іламіно)-6-фенілпіридазин-З3(2Н)-он 5-ацетил-4-((2-хлорпіридин-3-іл)аміно|-2-етил-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-4-((5-хлорпіридин-3-іл)аміно|-2-етил-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-К5о-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|никотинамід 5-ацетил-2-етил-4-(1,7-нафтиридин-8-іламіно)-6-фенілпіридазин-З3(2Н)-он 2-етил-5-гліколоїл-4-(2-метилпіридин-3-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он метил-5-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|нікотинат 5-К5о-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|нікотинову кислоту 5-ацетил-2-етил-4-(1,5-нафтиридин-3-іламіно)-6-фенілпіридазин-З3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-4-((8-гідрокси-1,7-нафтиридин-5-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-б-феніл-4-(тієн-2-іламіно)піридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-б6-феніл-4-(2-фенілпіридин-3-іл)аміно|Іпіридазин-3(2Н)-он етил-(5-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|піридин-2-іл)у ацетат сч 5-ацетил-2-етил-4-((б-метилпіридин-3-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-4-((б-гідроксипіридин-3-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он і) 5-ацетил-2-етил-4-((2-фторпіридин-3-іл)іаміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-4-((б-хлор-4-метилпіридин-3-іл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-4-((З-гідроксипіридин-2-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он Ге зо 5-ацетил-2-етил-4-(4-метоксипіридин-3-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-4-(ізохінолін-8-іламіно)-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он -- 5-ацетил-2-етил-б-феніл-4-(хінолін-7-іламіно)піридазин-3(2Н)-он о 5-ацетил-4-((5-хлорпіридин-3-іл)аміно|-2-етил-6-(3-фторфеніл)піридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-6-(4-фторфеніл)-4-(2-метоксипіридин-3-іл)іаміно|піридазин-З3(2Н)-он о 5-ацетил-2-етил-6-(4-фторфеніл)-4-(2-метилпіридин-3-іл)аміно|піридазин-3(2Н)-он со 5-ацетил-4-((2-хлорпіридин-3-іл)аміно|-2-етил-6-(4-фторфеніл)піридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-6-(4-фторфеніл)-4-(4-метилпіридин-3-іл)аміно|піридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-6-(4-фторфеніл)-4-(2-фторпіридин-3-ілламіно|Іпіридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-4-((2-хлорпіридин-3-іл)аміно|-2-(циклопропілметил)-6-(4-фторфеніл)піридазин-3(2Н)-он « 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-6-(4-фторфеніл)-4-((2-метоксипіридин-3-іл)аміно|піридазин-3(2Н)-он з с 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-6-(4-фторфеніл)-4-(2-метилпіридин-3-іл)аміно|Іпіридазин-3(2Н)-он . 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-6-(4-фторфеніл)-4-(2-фторпіридин-3-іл)іаміно|піридазин-З3(2Н)-он и?» 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-6-(4-фторфеніл)-4-(4-метилпіридин-3-іл)аміно|Іпіридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-6-(4-фторфеніл)-4-Кпіридин-3-іл)аміно|піридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-6-(3-хлорфеніл)-2-етил-4-((2-метилпіридин-3-іл)іаміно|Іпіридазин-З3(2Н)-он
Го! 5-ацетил-6-(3-хлорфеніл)-4-(2-хлорпіридин-3-іл)аміно|-2-етилпіридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-6-(3-хлорфеніл)-2-етил-4-((4-метилпіридин-3-іл)іаміно|Іпіридазин-З3(2Н)-он о метил-5-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміноЇхінолін-8-карбоксилат о 5-ацетил-2-етил-4-(4-метилпіридин-3-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-4-(ізохінолін-4-іламіно)-6-(4-метоксифеніл)піридазин-3(2Н)-он - 5-ацетил-2-етил-6-(4-метоксифеніл)-4-(піридин-3-іламіно)піридазин-3(2Н)-он
Ф 5-ацетил-2-етил-6-(4-метоксифеніл)-4-(хінолін-5-іламіно)піридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-6-(4-метоксифеніл)-4-(1-оксихінолін-5-іламіно)-2Н-піридазин-3-он 5-ацетил-2-етил-4-(ізохінолін-4-іламіно)-6-(3-метоксифеніл)піридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-6-(3-метоксифеніл)-4-(піридин-3-іламіно)піридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-6-(3-метоксифеніл)-4-(хінолін-5-іламіно)піридазин-3(2Н)-он
Ф) 5-ацетил-2-етил-6-(3-метоксифеніл)-4-((1-оксидохінолін-5-іл)іаміно|піридазин-З3(2Н)-он ка 5-ацетил-2-етил-4-(ізохінолін-4-іламіно)-6-(4-метилфеніл)піридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-6-(4-метилфеніл)-4-(піридин-3-іламіно)піридазин-З3(2Н)-он во 5-ацетил-2-етил-6-(4-метилфеніл)-4-(хінолін-5-іламіно)піридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-6-(4-метилфеніл)-4-((1-оксидохінолін-5-іл)аміно|піридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-6-(4-метилфеніл)-4-((4-метилпіридин-3-іл)ламіно|Іпіридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-4-(ізохінолін-4-іламіно)-6-(З-метилфеніл)піридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-6-(3-метилфеніл)-4-(піридин-3-іламіно)піридазин-З3(2Н)-он 65 5-ацетил-2-етил-6-(3-метилфеніл)-4-(хінолін-5-іламіно)піридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-6-(3-метилфеніл)-4-((4-метилпіридин-3-іл)ламіно|Іпіридазин-3(2Н)-он метил-4-(4-ацетил-1 -етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-іл|бензоат метил-4-(4-ацетил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-3-іл|бензоат 4-(4-ацетил-1-етил-6-оксо-5-(тридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-З-іл|бензойну кислоту метил-4-(4-ацетил-1-етил-5-(4-метилпіридин-3-іл)аміно|-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-іл)бензоат 4-(4-ацетил-1-етил-5-(4-метилпіридин-3-іл)аміно)|-6б-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-іл)бензойну кислоту метил-3-(4-ацетил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-3-іл|бензоат 3-(4-ацетил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-3-іл|бСензойну кислоту 5-ацетил-4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-2-етил-б-піридин-4-ілпіразин-3(2Н)-он 70 5-ацетил-4-Ібіс(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-2-етил-б6-піридин-4-ілпіразин-3(2Н)-он 5-ацетил-4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-2-етил-б-піридин-3З-ілпіразин-3(2Н)-он 5-ацетил-4-Ібіс(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-2-етил-б6-піридин-3-ілпіразин-3(2Н)-он метил-|4-ацетил-б-оксо-3-феніл-5-(хінолін-5-іламіно)піридазин-1(6Н)-іл|Іацетат (4-ацетил-б-оксо-3-феніл-5-(хінолін-5-іламіно)піридазин-1(6Н)-іл|іоцтову кислоту 5-ацетил-2-етил-4-((З-метилпіридин-2-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-б6-феніл-4-(1Н-піразол-3-іламіно)піридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-6-феніл-4-"9Н-пурин-6-іламіно)піридазин-З3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-4-((З-метилізоксазол-5-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-4-((8-гідроксихінолін-5-іл)аміно|-б-фенілпіридазин-З3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-4-(1Н-індазол-7-іламіно)-6-фенілпіридазин-З3(2Н)-он 5-ацетил-4-((б-бромхінолін-8-іл)аміно|-2-етил-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-4-(5-метилізоксазол-3-іл)ламіно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-4-(ізоксазол-3-іламіно)-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-6-феніл-4-(хінолін-5-іламіно)піридазин-3(2Н)-он сч 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-6-феніл-4-(хінолін-8-іламіно)піридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-4-((1-метил-1Н-піразол-3-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-З3(2Н)-он і) 5-ацетил-2-етил-4-((1-оксидохінолін-5-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-4-|(2-оксидоізохінолін-5-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-6-(3-хлорфеніл)-2-етил-4-(хінолін-5-іламіно)піридазин-З(2Н)-он Ге зо 5-ацетил-6-(3-хлорфеніл)-2-етил-4-(хінолін-8-іламіно)піридазин-З(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-б-піридин-4-іл-4-(хінолін-5-іламіно)піридазин-3(2Н)-он -- 5-ацетил-2-етил-б-піридин-3-іл-4-(хінолін-5-іламіно)піридазин-3(2Н)-он о 5-ацетил-2-етил-4-((8-фторхінолін-5-іл)ламіно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-6-(4-фторфеніл)-4-(хінолш-8-іламіно)піридазин-3(2Н)-он о 5-ацетил-2-етил-6-(4-фторфеніл)-4-(хінолін-5-іламіно)піридазин-З3(2Н)-он со 5-ацетил-2-етил-6-(4-фторфеніл)-4-(хінолін-8-іламіно)піридазин-З3(2Н)-он 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-6-(4-фторфеніл)-4-(хінолін-5-іламіно)піридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-6-(3-хлорфеніл)-2-етил-4-(1-оксидохінолін-5-іл)ламіно|Іпіридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-4-((2-метилхінолін-5-іл)аміно|-б-фенілпіридазин-З3(2Н)-он « 5-ацетил-6-(3-хлорфеніл)-2-етил-4-(ізохінолін-5-іламіно)піридазин-3(2Н)-он з с 5-ацетил-2-етил-6-(4-фторфеніл)-4-(1-оксидохінолін-5-іл)яаміно|Іпіридазин-3(2Н)-он . 5-ацетил-2-етил-6-(3-фторфеніл)-4-(хінолін-5-іламіно)піридазин-З3(2Н)-он и?» 5-ацетил-2-етил-6-(3-фторфеніл)-4-(1-оксидохінолін-5-іл)яаміно|Іпіридазин-3(2Н)-он 5-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|)хінолін--карбонову кислоту і їх фармацевтично прийнятні солі. о Надзвичайний інтерес представляють: 5-ацетил-2-етил-4-((З-фторфеніл)аміно|-б-піридин-3З-ілпіразин-3(2Н)-он о 5-ацетил-2-етил-4-(1-нафтиламіно)-6б-піридин-3З-ілпіразин-3(2Н)-он о 5-ацетил-4-(З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-б-піридин-4-ілпіразин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-4-(1-нафтиламіно)-6б-піридин-4-ілпіразин-3(2Н)-он - 5-ацетил-2-етил-4-(2-метилфеніл)аміно|-6-піридин-4-ілпіразин-З3(2Н)-он
Ф 5-ацетил-2-етил-4-((З-метоксифеніл)аміно|-6-піридин-4-ілпіразин-З3(2Н)-он 4-К5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-піридин-4-іл-2,3-дигідропіридазин-4-іллуаміно|Їбензойну кислоту 5-ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-(2-гідроксіетил)-6-піридин-4-ілпіразин-3(2Н)-он 5-ацетил-4-(З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-б-тієн-2-ілпіразин-З3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-б6-феніл-4-(піридин-3-іламіно)піридазин-3(2Н)-он
Ф) 5-ацетил-2-етил-б-феніл-4-(хінолін-8-іламіно)піридазин-3(2Н)-он ка 5-ацетил-2-етил-4-(1Н-індол-4-іламіно)-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-б-феніл-4-(хінолін-5-іламіно)піридазин-3(2Н)-он во 5-ацетил-6-(3-фторфеніл)-2-ізопропіл-4-(піридин-3-іламіно)піридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-(циклопротлметил)-6-(3-фторфеніл)-4-(піридин-3-іламіно)піридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-6-(4-фторфеніл)-4-(піридин-3-іламіно)піридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-4-(ізохінолін-5-іламіно)-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-6-(1,3-бензоксазол-2-іл)-2-етил-4-((3-фторфеніл)аміно|піридазин-3(2Н)-он 65 і їх фармацевтично прийнятні солі.
Сполуки, запропоновані в даному винаході можна одержати одним зі способів, описаних вище.
Сполуки (І) можна одержати так, як це показано на схемі 1.
Схема 1 дити Ше ер рам ве чи зртттннин би чи й Од ті й ок х г вт ве їй и Іш А ія і Її ГІ ї н п щі т й я шасн;---- щі 7 и АН ря їй їй їй й та Імв І
Ізоксазоло|3,4-4|піридазин-7(6Н)-он формули (Ії), у якій В", В" й 2? є такими, як визначено вище в даному винаході, гідрують й одержують похідне 4-амінопіридазин-3(2Н)-ону (ІІ), у якому Б, 7 й ВЗ є такими, як визначено вище в даному винаході. Гідрування можна проводити з використанням, наприклад, водню в присутності каталізатора за методиками, які самі по собі відомі, див., наприклад, (М. Оаї. Ріа; еї а).
Неїйегосусієв, 1991, 32, 1173). Альтернативно, реакцію можна проводити шляхом гідрування з перенесенням з використанням органічного донора водню й реагенту-переносника, такого як форміат амонію або гідразин, за методиками, які самі по собі відомі, див., наприклад, |М. Оаї. Ріа? еї аі.. Не(егосусіез, 1991, 32, 11731.
Конденсація 4-амінопіридазин-3(2Н)-онів (ІП) з арил- або гетероарилбромідом формули (А), у якій БК З є сч об таким, як визначено вище в даному винаході, дає сполуки (Іа), у яких К 1,83, 7 й Ко є такими, як визначено вище в даному винаході. Реакцію проводять у присутності солі міді, такої як йодид міді(І!), і неорганічної і) основи, такої як фосфат калію, карбонат калію або карбонат натрію, а також можна проводити в присутності органічної основи, переважно - діамінової основи, такої як М,М'-диметилетилендіамін, в інертному розчиннику, такому як толуол, діоксан або диметилформамід, при температурі від -202С до температури кипіння розчинника. Ге 7ї також можна проводити без розчинника.
Альтернативно, конденсація похідного 4-амінопіридазин-3(2Н)-ону (ІІ), у якому К 7, К7 й КО є такими, як - визначено вище в даному винаході, з бороновою кислотою формули (Ма), у якій КЗ є таким, яквизначено вище (2 в даному винаході, дає сполуку (Іа), у якій К 1, 83, 27 й ВЕ є такими, як визначено вище в даному винаході. о
Реакцію проводять у присутності в присутності солі міді, такої як ацетат міді(І), і органічної основи,
Зо переважно - амінової основи, такої як триетиламін, в інертному розчиннику, такому як діоксан, метиленхлорид со або тетрагідрофуран, при температурі від - 2023 до температури кипіння розчинника. Сполуки (Іа) співпадають із сполуками (І), у яких В? означає водень.
Конденсація похідного 4-амінопіридазин-3(2Н)-ону (Іа), у якому В 7", ВЗ, В" й В? є такими, як визначено вище « 20 в даному винаході, з бороновою кислотою (МБ), у якій 2 є таким, як визначено вище в даному винаході, дає з с сполуки (І), у яких ЕК", К2, КЗ, В" й В є такими, як визначено вище в даному винаході. Реакцію проводять у присутності в присутності солі міді, такої як ацетат міді(І), у присутності органічної основи, переважно - ;» амінової основи, такої як триетиламін, в інертному розчиннику, такому як діоксан, метиленхлорид або тетрагідрофуран, при температурі від -202С до температури кипіння розчинника.
Альтернативно, сполуки (І) можна одержати так, як це показано на схемі 2.
Го! і лима 7 (ав) ши МТЙ п, Ж й Її г б шнй. й пла Ї що и нини а |! Й ав! т зи т -к шк «цим еЕ іє «ев воє - " У м 1 4) Окислювання ізоксазоло!|3,4-4|Іпіридазин-7(6Н)-ону формули (І), у якій Б", В" й В? є такими, як визначено вище в даному винаході, дає похідне 4-нітропіридазин-3(2Н)-ону формули (М), у якій Б", Б" й В? є такими, як визначено вище в даному винаході. Реакцію можна проводити з використанням окисного реагенту, такого як Ццерійамонійнітрат, у кислому середовищі за методиками, які самі по собі відомі, див., наприклад, ІМ. Баї. о Ріа? еї аі.. Зупіпезів, 1989, 213).
Конденсація похідного 4-нітропіридазин-3(2Н)-ону формули (М), у якій В 7, БК? й КО є такими, як визначено о вище в даному винаході, з відповідним аміном (МІ), у якому 22 й ВЗ є такими, як визначено вище в даному винаході, за методиками, які самі по собі відомі, див., наприклад, (С. Сісіапі еї аЇ.. Рагптасо 1991, 46, 60 8731, дає сполука (І), у якому В", В2, ВУ, В" й В є такими, як визначено вище в даному винаході.
Відповідно до одного об'єкта даного винаходу деякі конкретні сполуки б5 її т |і ве пола: ні діти Кн се Моя еК, ми щк
Б й яз тжц з, дм о її к вод тону і ве 8.
Тк 70 М У хх формули (І) і, зокрема, сполуки формули (ХХІМ) також можна одержати, як це показано на схемі 3.
Схема З ся с в! ' т пеки вибою де Лк я г - 0.
Опт вим Фен а сеї о сож - че що ГК, 8.
ЗЕ, злі С хкім
Конденсація сполук (МІ), у яких В " означає алкільну групу, із о-заміщеним арил- або гетероариламіном сч формули (МІЇЇ), у якій всі 4, бо, Оз й б, незалежно означають атом азоту або вуглецю й -УН означає амінний, меркаптановий або гідроксильний замісник, у присутності дегідратуючого реагенту, такого як триметилалюміній, о дає піридазин-3(2Н)-они формули (І), у якій В", 27 й В? є такими, як визначено вище в даному винаході, і У означає атом сірки, атом кисню або -МН-групу. Реакцію переважно проводити в розчиннику, такому як толуол, при температурі від -782С до кімнатної температури. Ге
Ізоксазоло!|З,4-4|піридазин-7(6Н)-они формули (ІІ) можна одержати так, як це показано на схемі 4.
Схеми Ж - с я щен о о се Й г .
Де " ко Де ще о
У ее че со в до в! Ї.
ІХ М « нндно ТХ 9 М ев З с н- -Н хе тт М 2» ре М п -
В й
КЕ
ЖІ
(ее) о Похідні ізоксазолу формули (ІХ), у якій КЕ" й 2? є такими, як визначено вище в даному винаході, і БУ означає алкільну групу, конденсують із гідразином формули (Х), у якій В є таким, як визначено вище в даному винаході, (ав) за методиками, які самі по собі відомі, див., наприклад, (С. Кеплі еї аїЇ.., Са. СПіт. МаІ.. 1965, 95. шо/У 20 1478), і одержують ізоксазоло|3,4-4|піридазин-7(6Н)-они формули (ІЇ), у якій Б", Б" й 25 є такими, як визначено вище в даному винаході. що Альтернативно, похідні ізоксазолу формули (ІХ), у якій Б й В? є такими, як визначено вище в даному винаході, і ВЗ означає алкільну групу, конденсують із гідразином за методиками, які самі по собі відомі, ря див., наприклад, ІВ. Кеплі еї (аї.,, Са. /Спіт. маї.. 1965, 95, 1478), і одержують ізоксазоло!|3,4-4|Іпіридазин-7(6Н)-они формули (ХІ), у якій Б 7 й ВК? є такими, як визначено вище в даному (Ф. винаході. Наступна реакція з алкілувальним реагентом формули (ХІЇ), у якій Б є таким, як визначено вище в ко даному винаході, і Х означає групу, яка відщдеплюється, таку як атом хлору або брому або метансульфонатну, п-толуолсульфонатну або бензолсульфонатну групу, за методиками, які самі по собі відомі, див., наприклад, |М. во Ба. Ріа: еї аі.. Огид Оев. Оізсомегу 1996, 14, 53); або конденсація із спиртом формули (ХІЇ), у якій В є таким, як визначено вище в даному винаході, і Х означає сгідроксигрупу, у присутності трифенілфосфіну й діетилазодикарбоксилату за методиками, які самі по собі відомі, див., наприклад, (О. Міїзипори еї аї.. 9. Ат.
Спет. Зос. 1972, 94, 6791; дає ізоксазоло|3,4-«|Іпіридазин-7(6Н)-они формули (ІІ), у якій КЕ", В й КО є такими, як визначено вище в даному винаході. 65 Ізоксазоло!|З,4-4|піридазин-7(6Н)-они формули (ІІ) також можна одержати, як це показано на схемі 5.
сич і є . З я п се КО ВЖо--- оч
И іде ще е со, в сс, е сей
Кк ГЯ Ж ху
Й сей г юю. сет шк з Мт Ї и ян нини зу
К сон ов м "
Похідні ізоксазолу формули (ХІІ), у якій КЕ? визначений вище в даному винаході й К/ й КУ означають алкільну групу, конденсують із гідразином за методиками, які самі по собі відомі, див., наприклад, (б. Кеп?і егаі.., баг. Спіт. Маї.. 1965, 95, 14781, і одержують ізоксазоло|3,4-4|піридазин-7(6Н)-они формули (ХІМ), у якій В" є таким, як визначено вище в даному винаході, і КБ" означає алкільну групу. Наступна реакція з алкілувальним реагентом формули (ХІІ), у якій Б є таким, як визначено вище в даному винаході, і Х означає групу, яка Відщеплюється, таку як атом хлору або брому або метансульфонатну, п-толуолсульфонатну або бензолсульфонатну групу, за методиками, які самі по собі відомі, див., наприклад, ІМ. Оаї. Ріа еї а!.. Огид рев. Оівсомегу 1996, 14, 53); або конденсація зі спиртом формули (ХІЇ), у якій БК" є таким, як визначено вище в даному винаході, і Х означає гідроксигрупу, у присутності трифенілфосфіну й діетилазодикарбоксилату за методиками, які самі по собі відомі, див., наприклад, (О. Міїзипоби еї аІ.. У. Ат. Спет. ос. 1972, 94, 6791; Ге! дає ізоксазоло|3,4-4|Іпіридазин-7(6Н)-они формули (ХМ), у якій Б й В" є такими, як визначено вище в даному о винаході й К'/ означає алкільну групу. Сполуки (ХМ) обробляють гідроксидом натрію або калію й потім нейтралізують неорганічною кислотою, такий як хлористоводнева або сірчана кислота, і одержують відповідні похідні карбонової кислоти (ХМІ), у якій БК й БК" є такими, як визначено вище в даному винаході. Реакцію переважно проводити в розчиннику, такому як метанол, етанол, тетрагідрофуран або суміш із водою одного із іш вказаних вище розчинників, при температурі його кипіння. Конденсація сполук (ХМІ) із про-про-заміщеним арил- «ч- або гетероариламіном формули (МІЇЇ), у якій всі 54, Со, Оз й б, незалежно означають атом азоту або вуглецю й У означає амінний, меркаптановий або гідроксильний замісник, у присутності дегідратуючого реагенту, такого як о поліфосфорна кислота або триметилсилілполіфосфат, дає ізоксазоло|3,4-4|піридазин-7(6Н)-они формули (ІЇ), в.Ь-. З яке КО, 7 й В? є такими, як визначено вище в даному винаході. Реакцію переважно проводити у висококиплячому розчиннику, такому як 1,2-дихлорбензол, при температурі його кипіння. со
Піридазин-3(2Н)-они формули (МІ) можна одержати так, як це показано на схемі 6
Схуми а ; ! че й « вом ніч піші ї А ж о в ОН мов. З о -Е Еш -Е с є Їя ї дод. ЛЕ т М сом з ке Баш " чи з ще А я со КК яю ваюнуиі 6 о
Ост С. - («в) то іде в" Кк
І ав | ча г "ЛІ цу Ізоксазоло|3,4-4|піридазин-7(6Н)-он формули (ХМ), у якій Б й Б" є такими, як визначено вище в даному винаході, і КБ" означає алкільну групу, гідрують й одержують похідне 4-амінопіридазин-3(2Н)-ону (ХМІЇ), У с» ЯКОМУ К 1 й в є такими, як визначено вище в даному винаході, і Б" означає алкільну групу. Гідрування можна проводити з використанням, наприклад, водню в присутності каталізатора за методиками, які самі по собі відомі, див., наприклад, (М. ЮОаї. Ріа» еї аї.. Не(егосусіев, 1991, 32, 1173). Альтернативно, реакцію можна го проводити шляхом гідрування з перенесенням з використанням органічного донора водню й
ГФ! реагенту-переносника, такого як форміат амонію або гідразин, за методиками, які самі по собі відомі, див., наприклад, ІМ. Баї. Ріа?7 еї аї.. Негйегосусієв, 1991, 32, 1173). Конденсація похідного о 4-амінопіридазин-3(2Н)-ону (ХМІЇ), у якому ВК", ВЗ й Б" є такими, як визначено вище в даному винаході, і В / означає алкільну групу, з арил- або гетероарилбромідом формули (А), у якій КЗ є таким, як визначено вище в 60 даному винаході, дає сполуки (Мііа), у яких 27, 83, в і ВЗ є такими, як визначено вище в даному винаході.
Реакцію проводять у присутності солі міді, такої як йодид міді(Ії), ії неорганічної основи, такої як фосфат калію, карбонат калію або карбонат натрію, а також можна проводити в присутності органічної основи, переважно - діамінової основи, такої як М,М'-диметилетилендіамін, в інертному розчиннику, такому як толуол, б діоксан або диметилформамід, при температурі від -209С до температури кипіння розчинника або без розчинника. Альтернативно, конденсація похідного 4-амінопіридазин-3(2Н)-ону (ХМІЇ), у якому В, ВЗ й В" є такими, як визначено вище в даному винаході й В" означає алкільну групу, з бороновою кислотою (Ма), у якій ВЗ є таким, як визначено вище в даному винаході, дає сполуки (Ма), у яких К 1,83 й В є такими, як визначено вище в даному винаході, і БК" означає алкільну групу. Реакцію проводять у присутності в присутності солі міді, такої як ацетат міді(І), у присутності органічної основи, переважно - амінової основи, такої як триетиламін, в інертному розчиннику, такому як діоксан, метиленхлорид або тетрагідрофуран, при температурі від -202С до температури кипіння розчинника. Сполуки (Мііа) співпадають із сполуками (МІЇ), у яких В " означає водень. Конденсація похідного 4-амінопіридазин-3(2Н)-ону (Міга), у якому В 7", 23 й В" є такими, як визначено вище в даному винаході, і К' означає алкільну групу, з бороновою кислотою (ІМБ), у якій В? є таким, як то визначено вище в даному винаході, дає сполуки (МІЇ), у яких 27, 2, 3 й ВК є такими, як визначено вище в даному винаході й К/ означає алкільну групу. Реакцію проводять в присутності солі міді, такої як ацетат міді(), у присутності органічної основи, переважно - амінової основи, такої як триетиламін, в інертному розчиннику, такому як діоксан, метиленхлорид або тетрагідрофуран, при температурі від -202С до температури 7/5 Кипіння розчинника.
Похідні ізоксазолу формул (ІХ) і (ХІІ) можна одержати так, як це показано на схемі 7. сСисмал а -к - ж т
С жо абсо Укл хх хх вв
Ж со, с що «Ж І р -05ИК7Ж с ій о) с тео, днк
Ук хх Є сок
І
(Се) зо Реакція 1,3-дикарбонільної сполуки загальної формули (ХХ), у якій БК 7 й КЕ? є такими, як визначено вище в даному винаході, з 2-хлор-2-(гідроксімінодацетатним похідним формули (ХХІ), у якій КЗ є таким, як визначено - вище в даному винаході, за методиками, які самі по собі відомі, див., наприклад, (б. Кеп?і еї аї.., (ал. о
Спіт. Маї.. 1965, 95, 1478), дає похідні ізоксазолу формули (ІХ), у якій К7 й В? є такими, як визначено вище в даному винаході, і ЕЗ означає алкільну групу. о
Зо Реакція 2,4-діоксоскладноефірного похідного загальної формули (ХХІЇ), у якій В 7 є таким, як визначено вище со в даному винаході, і Б' означає алкільну групу, з 2-хлор-2-(гідроксімінодацетатним похідним формули (ХХІ), У якій К 8 є таким, як визначено вище в даному винаході, за методиками, які самі по собі відомі, див., наприклад, (0. Кеп?і еї аї.., баг2. Спіт. Маї.. 1965, 95, 1478), дає похідні ізоксазолу формули (ХІЇЇ), у якій В" є « 70 таким, як визначено вище в даному винаході, і Б й ВЗ означають алкільну групу. 2 с Схема 8
Відповідно до одного об'єкта даного винаходу, деякі конкретні сполуки формули (І) і, зокрема, сполуки з формули (Іс) також можна одержати, як це показано на схемі 8.
І їй 7 і 4 в пн Брю о Х й т ще ше о 1 ій ся й св («в)
Ів Іє - 70 га пі ері р2 р3ир5 ::рі
Реакція піридазинону формули (ІБ), у якій КК", К-, КУ й К" є такими, як визначено вище в даному винаході, і К
Ф означає залишок -СНЕУВ 79, у якому ВЕ? й В 9 означають алкільні або арильні групи, з гіпервалентною сполукою йоду за методиками, які самі по собі відомі |Могіайу, К.М; Ни, Н; Сиріа 5.С., Темйапедгоп І ей, 1981, 22, 1283-86) дає о-гідроксиловане похідне (Іс), у якому К 1, 2, ВЗ й В є такими, як визначено вище в даному винаході. о Схема 9 4-амінопіридазин-3(2Н)-они формули (Ії) також можна одержати, як це показано на схемі 9. іме) 60 б5 о о
М. ДІВ -Е дал дю ухва ї щи ту с У а ї їй шк -щ-оМ в Аж неї -
К Я не к
Пе Ше ним Ле
У
В ій
Кк
ІІ
Конденсація ізоксазолої|3,4-а|Іпіридазин-7(6Н)-ону формули (6Н), у якій В! й В? є такими, як визначено вище, з альдегідом або кетоном формули ВЗСОК7О за методиками, які самі по собі відомі, див., наприклад, (0. Сісіапі ей а). | Баптасо 1991, 46, 873), дає заміщене вінільне похідне формули (Пс), яке потім відновлюють із використанням, наприклад, водню в присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі, у розчиннику, такому як метанол, етанол або етилацетат, з одержанням відповідного 4-амінопіридазин-3(2Н)-ону (ПВ).
Якщо визначені вище групи К!-К? можуть вступати в хімічну реакцію при умовах виконання описаних вище в с даному винаході методик або несумісні із вказаними методиками, то відповідно до звичайної практики можна Ге) використати стандартні захисні групи, наприклад, див. роботу |. МУ. Сгеепе апа Р. сб. М. УУців іп "Ргогесіїме
Сгоцрв іп Огдапіс Спетівігу, З'Я Еайіоп, дойп Ууіеу 5: Зопе (1999)). Може виявитися, що видалення захисної групи буде останньою стадією синтезу сполук формули (1).
Ще один об'єкт даного винаходу включає проміжні формул (ХМІЇ), (Міа) і (МІ), застосовні для синтезу ї-о 3о сполук формули (1). --
Сполуки формул (Ма), (МБ), (МІ), (Х), (ХІ), (МІ), (ХХ) і (ХХІ) є відомими сполуками або можуть бути отримані за аналогією за допомогою відомих методик. о
Фармакологічна активність (ав)
Методика аналізу ФДЕ4 | ! ння г)
Сполуку, яка підлягає дослідженню, повторно суспендували в ДМСО (диметилсульфоксид) при вихідній концентрації, яка дорівнює 1мММ. Для розрахунку ІС 5о сполуки досліджували при різних концентраціях у діапазоні від 10мкМ до 10пМ. Ці розведення виконували в 9б-лункових планшетах. У деяких випадках планшети, які містять розведені сполуки, перед аналізом заморожували. У цих випадках планшети потім розморожували « дю при кімнатній температурі й перемішували протягом 15хв. з 10мкл Розведених сполук наливали в планшети для аналізу "низького зв'язування". У кожну лунку додавали с 8Омкл реакційної суміші, яка містить 5ОмММ Ттгіз |трис(гідроксиметиламінометан)) рН 7,5, 8,3ММ Мосі», 1,7мММ :з» ЕГТО, (етиленглікольтетраоцтова кислота) і 158М ІЗНІ--АМФ. Реакцію ініціювали шляхом додавання 1Омкл розчину, який містить ФДЕ4. Потім планшети при перемішуванні інкубували протягом год при кімнатній температурі. Після інкубації реакцію зупиняли за допомогою 5Омкл гранул ПАН (поліакрилат натрію) і реакційну бо 15 суміш залишали для інкубації протягом ще 20хв при кімнатній температурі, а потім за допомогою стандартних апаратур вимірювали рівень радіоактивності. (ав) Реакційну суміш готували шляхом додавання З9Омл Н 20 до 10 мл Юх буфера для аналізу (500мМ Тгтгів з рН о 7,5, 83ММ Мосі», 17ММ ЕГТО) і 40мкл ТмкКі/мкл (ЗНІ--АМФ. Розчин гранул ПАН готували шляхом додавання 50Омг до 28мл НО до кінцевої концентрації, що дорівнює 2Омг/мл гранул, і 14мММ сульфату цинку. - Результати наведені в таблиці 1. 42) 8 4168 о юю бо де 69 2 в | ви
З таблиці 1 можна бачити, що сполуки формули (І) є активними інгібіторами фосфодіестерази 4 (ФДЕЯ4). 70 Переважні похідні піридазин-3(2Н)-ону, запропоновані в даному винаході, мають значення ІС 5о для інгібування
ФДЕЯ (визначені так, як описано вище), що дорівнює менше 100НМ, більш переважно - менше 5ОНМ і найбільш переважно - менше ЗОНМ. Ці сполуки також можуть блокувати вироблення деяких цитокінів, які викликають запалення, таких як, наприклад, ФНПс.
Таким чином, їх можна застосовувати при лікуванні алергічних, запальних й імунологічних захворювань, а /5 також таких захворювань або патологічних станів, для яких може бути сприятливим блокування цитокінів, які викликають запалення, або селективне інгібування ФДЕ4. Ці патологічні стани включають астму, хронічне обструктивне захворювання легень, алергічний риніт, ревматоїдний артрит, остеоартрит, остеопороз, порушення остеогенезу, гломерулонефрит, розсіяний склероз, анкілозуючий спондилоартрит, офтальмопатію Грейвса, злоякісну міастенію, нецукровий діабет, відторгнення трансплантата, шлунково-кишкові порушення, такі як 2о синдром подразненої товстої кишки, виразковий коліт і хворобу Крона, септичний шок, респіраторний дистрес-синдром дорослих й шкірні захворювання, такі як атопічний дерматит, контактний дерматит, гострий дерматоміозит і псоріаз. їх також можна застосовувати як засоби поліпшення цереброваскулярної функції, а також при лікуванні інших захворювань, зв'язаних зі ЦНС (центральна нервова система), таких як слабоумство, хвороба Альцгеймера, депресія, і як ноотропні препарати. сч
Сполуки, запропоновані в даному винаході, також корисні при введенні в комбінації з іншими лікарськими препаратами, такими як стероїди й імунодепресантні засоби, такі як циклоспорин А, рапаміцин або блокатори і) рецепторів Т-клітин. У цьому випадку введення вказаних сполук дозволяє знизити дозу інших лікарських препаратів, що запобігає прояву небажаних побічних ефектів, зв'язаних і зі стероїдами, і з імунодепресантами.
Як й інші інгібітори ФДЕ4 (див. цитовану вище літературу), сполуки, запропоновані в даному винаході, Ге зр також можна застосовувати для блокування, профілактичної та/або лікувальної терапії ерозивних ефектів і ефектів, які викликають виразку, які викликаються різними етіологічними засобами, такими як протизапальні -- лікарські препарати (стероїдні або нестероїдні протизапальні лікарські засоби), стресом, аміаком, етанолом і о концентрованими кислотами.
Їх можна застосовувати окремо або в комбінації з антацидами та/або засобами, які пригнічують секрецію, о зв при профілактичній та/або лікувальній терапії шлунково-кишкових патологій, таких як лікарські виразки, со пептичні виразки, виразки, викликані Н. Руїогі, езофагит і гастроезофагеальна рефлюксна хвороба.
Їх також можна застосовувати при лікуванні патологічних станів, при яких ураження клітин або тканин відбувається внаслідок таких станів, як анорексія або вироблення надлишкової кількості вільних радикалів.
Прикладами таких корисних ефектів є захист серцевої тканини після закупорки коронарної артерії або « продовження життєздатності клітин і тканин, коли сполуки, запропоновані в даному винаході, додають до в с консервуючих розчинів, призначених для зберігання трансплантатів органів або рідин, таких як кров або сперма.
Вони також здійснюють корисний вплив при відновленні тканин і лікуванні ран. ;» Відповідно, похідні піридазин-3(2Н)-ону, запропоновані в даному винаході, і їх фармацевтично прийнятні солі й фармацевтичні композиції, які містять таку сполуку та/або її солі, можна застосовувати в способі лікування порушень організму людини, який включає введення пацієнтові, який потребує такого лікування,
Го! ефективного кількості похідного піридазин-3(2Н)-ону або її фармацевтично прийнятної солі.
Результати, наведені в таблиці 1, показують, що сполуки формули (І) є активними інгібіторами о фосфодіестерази 4 (ФДЕ4) і тому застосовні при лікуванні або запобіганні патологічних станів, захворювань і о порушень, для яких відомо, що їх протікання полегшується шляхом інгібування ФДЕЯ4, таких як астма, хронічне аю обструктивне захворювання легень, ревматоїдний артрит, атопічний дерматит, псоріаз або синдром подразненої товстої кишки.
Ф Сполуки, запропоновані в даному винаході, також можна застосовувати в комбінації з іншими лікарськими препаратами для яких відомо, що вони ефективні при лікуванні цих захворювань. Наприклад, у комбінації із стероїдами, імунодепресантними засобами, блокаторами рецепторів Т-клітин та/або протизапальними лікарськими препаратами для одночасного, окремого або послідовного застосування при лікуванні організму тварини або людини.
Ф) Відповідно, інший варіант виконання даного винаходу стосується застосування сполук формули (І) при ка виготовленні лікарського засобу, призначеного для лікування або запобігання патологічних станів, захворювань і порушень, для яких відомо, що їх протікання полегшується шляхом інгібування ФДЕ4, а також способу бор лікування суб'єкта, який страждає від патологічного або захворювання, протікання якого полегшується шляхом інгібування ФДЕ4, який включає введення вказаному суб'єктові ефективної кількості сполуки формули (1).
Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій, які як активний інгредієнт містять принаймні похідне піридазин-3(2Н)-ону формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль разом з не менше, ніж одним фармацевтично прийнятним інертним наповнювачем, таким як носій або розріджувач. Активний інгредієнт може б5 становити від 0,001 до 9Змас.бо, переважно - від 0,01 до ЗОмас.бо у перерахунку на композицію залежно від природи композиції й того, чи необхідно проводити додаткове розведення до застосування. Переважно, щоб композиції готувалися у формі, придатній для перорального, місцевого, назального, ректального, підшкірного введення або введення шляхом ін'єкції.
Фармацевтично прийнятні інертні наповнювачі, які змішуються з активною сполукою або солями такої сполуки для одержання композиції, запропонованої в даному винаході, самі по собі добре відомі й те, які реальні інертні наповнювачі будуть використовуватися, залежить, зокрема, від передбачуваного способу введення композицій.
Композиції для перорального введення можуть знаходитися у формі таблеток, таблеток пролонгованої дії, сублінгвальних таблеток, капсул, аерозолів для інгаляції, розчинів для інгаляції, сухих порошків для 7/о інгаляції або рідких препаратів, таких як мікстури, еліксири, сиропи й суспензії, які містять сполуку, запропоновану в даному винаході; такі препарати можна виготовити способами, добре відомими в даній галузі техніки.
Розріджувачі, які можна використати для приготування композицій, включають рідкі й тверді розріджувачі, які сумісні з активним інгредієнтом, а при необхідності застосовуються разом із барвниками або ароматизуючими /5 агентами. Таблетки або капсули звичайно можуть містити від 2 до 500мг активного інгредієнта або еквівалентну кількість його солі.
Рідка композиція, призначена для перорального введення, може знаходитися у формі розчинів або суспензій.
Розчини можуть бути водними розчинами розчинної солі або іншої похідної активної сполуки, наприклад, разом із сахарозою для утворення сиропу. Суспензії можуть включати нерозчинну активну сполуку, запропоновану в 2о даному винаході, або її фармацевтично прийнятну сіль разом з водою разом із суспендуючим агентом або ароматизуючими агентом.
Композиції для парентеральної ін'єкції можуть бути приготовлені з розчинних солей, які можуть бути або не бути піддані сушінню виморожуванням й які можуть бути розчинені в апірогенних водних середовищах або іншій рідині, придатній для парентерально! ін'єкції. сч
Композиції для місцевого застосування можуть знаходитися у формі мазей, кремів або лосьйонів, які містять сполуку, запропоновану в даному винаході; такі препарати можна виготовити способами, добре відомими в даній і) галузі техніки.
Ефективні дози звичайно знаходяться у діапазоні, що становить 10-6б00Омг активного інгредієнта в добу.
Добова доза може бути введена у вигляді однієї або більшої кількості доз, переважно - від 1 до 4 доз у добу. Ге зо Даний винахід буде додатково проілюстрований представленими нижче прикладами. Ці приклади наведені тільки для ілюстрації і їх не слід розглядати як обмежувальні. --
Синтез сполук, які запропонованих у даному винаході, й проміжних продуктів, які використовуються при о цьому, проілюстрований у наведені нижче прикладах (включаючи приклади синтезів (синтези від 1 до 99)), які ніяким чином не обмежують обсяг даного винаходу. о
Спектри "Н ядерного магнітного резонансу знімали на спектрометрі Магіап Сетіпі 300. с
Мас-спектри низького розділення (пт/7) знімали на мас-спектрометрі Місготазз 2МО з використанням іонізації електророзпиленням.
Температури плавлення визначали за допомогою приладу РегКкіп ЕІтег ОЗС-7. «
Хроматографічне розділення виконували з використанням системи УУаїег 2695 або 2795, обладнану колонкою Буттейу С18 (2,1х10мм, З,5мм), із застосуванням однієї з наступних методик: 8 с Методика А). Рухомою фазою була мурашина кислота (0,4мл), аміак (0,1мл), метанол (500мл) і ацетонітрил ц (50Омл) (В) і мурашина кислота (0,4бмл), аміак (0,115мл) і вода (100Омл) (А): спочатку з використанням від 0 "» до 9596 В протягом 10,5хв при швидкості потоку, що дорівнює О,4мл/хв, у період від 10,5 до 11,О0хв швидкість потоку лінійно підвищувалася до 0,бмл/хв і ці умови підтримувалися до 12,0хв. Повторне встановлення рівноваги між двома інжектуваннями проводили протягом 2хв. Інжектований об'єм становив 5 мкл. Хроматограми (ее) знімали за допомогою діодної гратки при 21Онм. о Методика В). Рухомою фазою була мурашина кислота (0,4мл), аміак (0,1мл), метанол (500мл) і ацетонітрил (50Омл) (В) і мурашина кислота (0,4бмл), аміак (0,115мл) і вода (100Омл) (А): спочатку з використанням від 0 (ав) до 9595 В протягом 2Охв і потім 4хв із використанням 95956 В. Повторне встановлення рівноваги між двома шу 20 інжектуваннями проводили протягом 5хв. Швидкість потоку дорівнювала 0,4мл/хв. Інжеткований об'єм становив бмкл. Хроматограми знімали за допомогою діодної гратки при 21Онм. 4) Приклади синтезу
Синтез 1 (схема 7)
Етил-5-метил-4-(піридин-3-ілкарбоніл)ізоксазол-3-карбоксилат
До охолоджуваного льодом розчину етоксиду натрію (5,9г, 110ммоль) в абсолютному етанолі (15Омл) порціями додавали 1-піридин-З-ілбутан-1,3-діон (Ойіа, 5. е( АЇІ., Спет. РІагт. Виї, 1981, 29, 27621 (16,4г,
ІФ) 10О0ммоль) і суміш перемішували при 092 протягом ЗОхв. По краплях додавали розчин іме) етилхлор(гідроксіміно)ацетату (16,7г, 110ммоль) в абсолютному етанолі (5Омл) і кінцеву суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш концентрували й отриманий у такий спосіб залишок суспендували в бо етилацетаті, промивали насиченим розчином МНАСІ, водою й розсолом, сушили й концентрували й одержували потрібну сполуку (25,7г, вихід 9890) у вигляді жовтої твердої речовини. 5 (СОСІ»): 1,15 (, ЗН), 2,58 (в, ЗН), 4,18 (д, 2Н), 7,42 (т, 1Н), 8,10 (т, 1Н), 8,81 (т, 1Н), 8,95 (т, 1Н).
Синтез 2 (схема 7)
Етил-5-метил-4-(піридин-2-ілкарбоніл)ізоксазол-3-карбоксилат 65 Одержували у вигляді жовтої твердої речовини (9995) з 1-піридин-2-ілбутан-1,3-діону |Співугей еї аї.,
Іпога. Спіт. Асіа 1972, 6, 629) і етилхлор(гідроксіміно)дацетату за експериментальною методикою, описаною в синтезі 1.
МОНР (мас-спектрометрія низького розділення): т/2 261 (М.-1)7.
Синтез З (схема 4)
З-метил-4-піридин-З-ілізоксазоло|3,4-а|піридазин-7(6Н)-он
Гідразинмоногідрат (6б,0г, 120ммоль) по краплях додавали до розчину потрібної сполуки синтезу 1 (26,0г, 10О0ммоль) у сухому етанолі (500мл) і отриману суміш перемішували протягом ночі. Після охолодження в бані з льодом утворювався осад який збирали фільтруванням і промивали діетиловим ефіром й одержували потрібну сполуку (17,2г, вихід 7695) у вигляді жовтої твердої речовини. 70 5 (ДМоО-аб): 2,57 (в, ЗН), 7,58 (т, 1Н), 8,10 (т, 1Н), 8,72 (49, 1Н), 8,80 (5, 1Н).
Синтез 4 (схема 4)
З-метил-4-піридин-2-ілізоксазоло|3,4-Іпіридазин-7(6Н)-он
Одержували у вигляді жовтої твердої речовини (6095) із потрібної сполуки синтезу 2 за допомогою експериментальної методики, описаної в синтезі 3. 5 (ДМСО-аб): 2,92 (в, ЗН), 7,58 (т, 1Н), 7,98 (т, 2Н), 8,77 (т, 1Н).
Синтез 5 (схема 4) б-етил-З3-метил-4-піридин-З-ілізоксазоло|3,4-а|піридазин-7(6Н)-он
До суспензії потрібної сполуки синтезу З (17,2г, 75,б6ммоль) і безводного карбонату калію (62г, 453ммоль) у сухому диметилформаміді (10Омл) додавали етилбромід (57,0г, 525ммоль) і отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш концентрували й отриманий у такий спосіб залишок суспендували в дихлорметані, промивали водою й розсолом, сушили й концентрували й одержували потрібну сполуку (8,44г, вихід 4495) у вигляді жовтої твердої речовини. 5 (СОСІ»): 1,42 (І, ЗН), 2,58 (в, ЗН), 4,23 (ад, 2Н), 7,55 (т, 1Н), 7,92 (т, 1Н), 8,80 (т, 2Н).
Синтез 6 (схема 4) с б-етил-З3-метил-4-піридин-2-ілізоксазоло|3,4-а4|піридазин-7(6Н)-он о
Одержували (2796) із потрібної сполуки синтезу 4 за експериментальною методикою, описаною в синтезі 5. 5 (СОСІв): 1,41 (І, ЗН), 2,98 (в, ЗН), 4,33 (а, 2Н), 7,42 (т,1Н), 7,92 (т,ІН), 8,05 (т, 1Н), 8,68 (т, 1Н).
Синтез 7 (схема 4) б-етил-3-метил-4-піридин-4-ілізоксазоло|3,4-аі|піридазин-7(6Н)-он ісе)
Одержували (8290) з З-метил-4-піридин-4-іл-6Н-ізоксазоло|3,4-4|Іпіридазин-7-ону (М. Баї. Ріа; еї аї.., 9. «--
Рпагтас. 5сі., 1991, 80, 341-348) за експериментальною методикою, описаною в синтезі 5. 5 (СОСІ»): 1,39 (ї, ЗН), 2,58 (в, ЗН), 4,31 (а, 2Н), 7,52 (а, 2Н), 8,80 (а, 2Н). о
Синтез 8 (схема 4) о 6-("Цикл опропілметил)-3 -метил-4-піридин-З -ілізоксазоло ІЗ,4-4| піридазин-7(6Н)-он 3о Одержували (4495) із потрібної сполуки синтезу З і циклопропілметилброміду за експериментальною со методикою, описаною в синтезі 5. 5 (ДМСО-йв): 0,40 (т, 4Н), 1,32 (т, 1Н), 2,58 (з, ЗН), 4,00 (а, 2Н), 7,60 (т,1Н), 8,10 (т,1Н), 8,78 (т, 1Н), 8,11 (т, 1Н). «
Синтез 9 (схема 4) 50 6-(Циклопропілметил)-3-метил-4-піридин-2-ілізоксазоло|3,4-4|піридазин-7(6Н)-он З с Одержували (9895) із потрібної сполуки синтезу 4 і циклопропілметилброміду за експериментальною "» методикою, описаною в синтезі 5. " 5 (СОСІв): 0,55 (т, 4Н), 1,42 (т, 1Н), 2,98 (в, ЗН), 4,03 (й, 2Н), 7,40 (т, 1Н), 7,82 (т, 1Н), 8,01 (т, 1Н), 8,72 (т, 1Н).
Синтез 10 (схема 4) со 6-(Циклопропілметил)-3-метил-4-піридин-4-ілізоксазоло|3,4-4|піридазин-7(6Н)-он («в Одержували (85905) з З-метил-4-піридин-4-іл-6Н-ізоксазоло|3,4-4|Іпіридазин-7-ону (М. Баї. Ріа; еї аї.., 9.
РПпаптас Зсі, 1991, 80, 341-348) і циклопропілметилброміду за експериментальною методикою, описаною в о синтезі 5. - 70 5 (ДМСО-йв): 0,54 (т, 4Н), 1,35 (т, 1Н), 2,58 (в, ЗН), 4,01 (а, 2Н), 7,65 (а, 2Н), 8,78 (а, 2Н).
Ф Синтез 11 (схема 4) 6-(2-гідроксіетил)-3-метил-4-піридин-3-ілізоксазолої|З,4-4|Іпіридазин-7(6Н)-он
Одержували (6690) із потрібної сполуки синтезу З й 2-брометанолу за експериментальною методикою, описаною в синтезі 5. 5 (ДМСО-йв): 2,60 (в, ЗН), 4,05 (т, 2Н), 4,41 (її, ЗН), 7,52 (т, 1Н), 7,95 (т, 1Н), 8,10 (т, 1Н), 8,60 (т, 2Н).
ГФ) Синтез 12 (схема 4) з 6-(2-гідроксіетил)-3-метил-4-піридин-2-ілізоксазолої|З,4-4|Іпіридазин-7(6Н)-он
Одержували (9290) із потрібної сполуки синтезу 4 й 2-брометанолу за експериментальною методикою, во описаною в синтезі 5. 8 (СОСІв): 2,41 (т, 1Н), 2,97 (в, ЗН), 4,13 (т, 2Н), 443 (т, 2Н), 7,42 (т, 1Н), 7,85 (т, 1Н), 8,00 (т, 1Н), 8,70 (т, 1Н).
Синтез 13 (схема 4) 6-(2-гідроксіетил)-3-метил-4-піридин-4-ілізоксазоло!|З,4-4|піридазин-7(6Н)-он 65 Одержували (7095) з З-метил-4-піридин-4-іл-6Н-ізоксазоло|3,4-4|Іпіридазин-7-ону (М. Баї. Ріа; еї аї.., 9.
Ріпагтас. зЗеї, 1991, 80, 341-348) і 2-брометанолу за експериментальною методикою, описаною в синтезі 5.
(ДМСО-йв): 2,60 (в, ЗН), 3,78 (а, 2Н), 4,18 (ї, 2Н), 4,83 (ї, 1Нн), 7,68 (а, 2Н), 8,78 (а, 2Н).
Синтез 14 (схема 1) 5-ацетил-4-аміно-2-етил-6-піридин-З-ілпіразин-З3(2Н)-он 5 Суміш потрібної сполуки синтезу 5 (8,44г, ЗЗммоль) і 1095 паладію на вугіллі (1,7г) в етанолі (400мл) струшували в атмосфері водню при кімнатній температурі й тиску 2бар протягом бгод. Каталізатор відфільтровували й розчинник видаляли при зниженому тиску й одержували потрібну сполуку (6,43г, вихід 7690). 5 (СОСІ»): 1,42 (І, ЗН), 1,82 (в, ЗН), 4,25 (ад, 2Н), 7,45 (т, 1Н), 7,80 (т, 1Н), 8,70 (т, 2Н).
Синтез 15 (схема 1) 5-ацетил-4-аміно-2-етил-6-піридин-2-ілпіразин-З3(2Н)-он
Одержували після очищення за допомогою хроматографії на колонці (4090) із потрібного продукту синтезу 6 за методикою, описаною в синтезі 14. 5 (5): 1,41 (, ЗН), 1,80 (з, ЗН), 4,30 (а, 2Н), 7,05 (рве, 2Н), 7,38 (т, 1Н), 7,82 (т, 2Н), 8,62 (т, 1Н).
Синтез 16 (схема 1) 5-ацетил-4-аміно-2-етил-6-піридин-4-ілпіразин-З3(2Н)-он
Одержували (92965) із потрібного продукту синтезу 7 за методикою, описаною в синтезі 14. 5 (СОСІ»): 1,37 (ї, ЗН), 1,82 (в, ЗН), 4,24 (а, 2Н), 7,44 (а, 2н), 8,70 (а, 2Н).
Синтез 17 (схема 1) 5-ацетил-4-аміно-2-(циклопропілметил)-б-піридин-3З-ілпіразин-3(2Н)-он
Суміш потрібної сполуки синтезу 9 (1,0г, З,5О0ммоль), 1095 паладію на вугіллі (5бмг) і форміату амонію (3,97г, бЗммоль) у метанолі (ЗОмл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2год. Потім каталізатор відфільтровували й розчинник видаляли при зниженому тиску. Отриманий залишок піддавали розподілу між дихлорметаном і водою й органічний шар двічі промивали водою. Його сушили й розчинник видаляли при зниженому тиску й одержували потрібну сполуку (471мг, 47905). Ге 5 (СОСІ»): 0,45 (т, 4Н), 1,37 (т, 1Н), 1,81 (в, ЗН), 4,02 (а, 2Н), 7,40 (т, 1Н), 7,80 (т, 1Н), 8,72 (т, 2Н). (5)
Синтез 18 (схема 1) 5-ацетил-4-аміно-2-(циклопропілметил)-б-піридин-2-ілпіразин-3(2Н)-он
Одержували (90965) із потрібного продукту синтезу 9 за методикою, описаною в синтезі 17. 5 (СОС): 0,45 (т, 4Н), 1,38 (т, 1Н), 1,80 (з, ЗН), 4,03 (а, 2Н), 7,01 (р5, 2Н), 7,52 (т, 1Н), 7,83 (т, «Ф 2Н), 8,62 (т, 1Н). «-
Синтез 19 (схема 1) 5-ацетил-4-аміно-2-(циклопропілметил)-6-піридин-4-ілпіразин-З3(2Н)-он о
Одержували (96965) із потрібного продукту синтезу 10 за методикою, описаною в синтезі 14. о 5 (ДМСО-йв): 0,41 (т, 4Н), 1,28 (т, 1Н), 1,82 (в, ЗН), 3,97 (й, 2Н), 7,42 (а, 2Н), 7,82 (ре, 2Н), 8,65 (а, 2Н). 3о Синтез 20 (схема 1) со 5-ацетил-4-аміно-2-(2-гідроксіетил)-6-піридин-3З-ілпіразин-3(2Н)-он
Одержували (5095) із потрібного продукту синтезу 11 за методикою, описаною в синтезі 17. Його кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2год і потім перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. « 5 (СОСІ»): 1,78 (в, ЗН), 4,22 (т, 2Н), 4,41 (т, ЗН), 7,45 (т, 1Н), 7,80 (т, 1Н), 8,78 (т, 2Н).
Синтез 21 (схема 1) З с 5-ацетил-4-аміно-2-(2-гідроксіетил)-6-піридин-2-ілпіразин-3(2Н)-он
Із» Одержували (64965) із потрібного продукту синтезу 12 за методикою, описаною в синтезі 17. 5 (СОСІ»): 1,78 (в, ЗН), 4,13 (Її, 2Н), 4,40 (ї, 2Н), 7,10 (рв, 2Н), 7,38 (т, 1Н), 7,82 (т, 2Н), 8,62 (т, 1Н).
Синтез 22 (схема 1) 15 5-ацетил-4-аміно-2-(2-гідроксіетил)-6-піридин-4-ілпіразин-3(2Н)-он
Со Одержували (55965) із потрібного продукту синтезу 13 за методикою, описаною в синтезі 14. (ав) 5 (ДМСО-йв): 1,82 (8, ЗН), 3,75 (т, 2Н), 4,18 (Ії, 2Н), 4,81 (рзв, 1Н), 7,48 (й, 2Н), 7,85 (рев, 1Н), 8,63 (а, 2Н).
Синтез 23 (схема 7)
Етил-5-метил-4-(тієн-2-ілкарбоніл)ізоксазол-3-карбоксилат -о 70 Одержували у вигляді твердої речовини (50905) з 1-тіофен-2-ілбутан-1,3-діону |бази, М.МУ.; Сап 9. Спет.,
Ф 1967, 45, 2109-12) і етилхлор(гідроксіміно)дацетату за експериментальною методикою, описаною в синтезі 1. 5 (СОСІ»): 1,15 (ї, ЗН), 2,55 (в, ЗН), 4,20 (а, 2Н), 7,20-7,70 (т, ЗН).
Синтез 24 (схема 4)
З-метил-4-тієн-2-ілізоксазоло!|3,4-4|піридазин-7(6Н)-он
Я е й й .
Одержували у вигляді твердої речовини (5795) із потрібної сполуки синтезу 23 за допомогою
ГФ) експериментальної методики, описаної в синтезі 3.
ГІ 5 (СОСІ»): 2,78 (в, ЗН), 7,18-7,59 (т, ЗН), 9,62 (в, 1Н).
Синтез 25 (схема 4) во б-етил-3-метил-4-тієн-2-ілізоксазолої3,4-4|піридазин-7(6Н)-он Одержували (8395) із потрібної сполуки синтезу 24 за експериментальною методикою, описаною в синтезі 5. 8 (СОСІв): 1,41 (Ю, ЗН), 2,78 (в, ЗН), 4,28 (а, 2Н), 7,18-7,59 (т, ЗН).
Синтез 26 (схема 1) 5-ацетил-4-аміно-2-етил-6-тієн-2-ілпіразин-З3(2Н)-он 65 Одержували (50965) із потрібного продукту синтезу 25 за методикою, описаною в синтезі 14. 8 (СОСІв): 1,41 (Ю, ЗН), 1,98 (в, ЗН), 4,22 (а, 2Н), 7,10-7,41 (т, ЗН).
Синтез 27 (схема 7)
Етил-4-(4-фторбензоїл)-5-метилізоксазол-3-карбоксилат
Одержували (9595) з 1-(4-фторфеніл)бутан-1,3-діону ові, К.С.; Раїнак, М.М.; баго, ШО. 9. Іпдіап Спет. ос. 1983, 60, 1074-1076) і етилхлор(гідроксімінодацетату за експериментальною методикою, описаною в синтезі 1. 5 (СОСІ»в): 1,1 (ї, ЗН), 2,50 (в, ЗН), 4,20 (ад, 2Н), 7,20 (т, 2Н), 7,80 (т, 2Н).
Синтез 28 (схема 4) 4-(4-Фторфеніл)-3 -метил ізоксазоло|3,4-4|Іпіридазин-7(6Н)-он
Одержували (8795) із потрібної сполуки синтезу 27 за допомогою експериментальної методики, описаної в синтезі 3. 5 (СОСІ»): 2,55 (в, ЗН), 7,30 (т, 2Н), 7,60 (т. 2Н).
Синтез 29 (схема 4) б-етил-4-(4-фторфеніл)-3-метилізоксазоло!|3,4-4|піридазин-7(6Н)-он
До суспензії потрібної сполуки синтезу 28 (0,49г, 2,0ммоль) і безводного карбонату калію (0,55Гг, 4,0ммоль) у сухому диметилформаміді (5,3мл) додавали етилбромід (0,44г, 4,03ммоль) і отриману суміш нагрівали при 1102 протягом 40хв. Потім додавали воду з льодом (ЗОмл) і утворений осад збирали фільтруванням й одержували потрібну сполуку (0,47г, 86905) у вигляді жовтої твердої речовини. 5 (СОСІ»): 1,40 (І, ЗН), 2,58 (в, ЗН), 4,23 (а, 2Н), 7,20 (т, 2Н), 7,58 (т, 2Н).
Синтез 30 (схема 2) 5-ацетил-2-етил-6-(4-фторфеніл)-4-нітропіридазин-3(2Н)-он
При перемішуванні до суспензії потрібної сполуки синтезу 29 (0,5г, 1,83ммоль) у суміші оцтової кислоти (7,3мл), води (7,3мл) і азотної кислоти (2,5мл) порціями протягом 40хв додавали церійамонійнітрат (6,Ог, 11ммоль). Додавання охолодженої льодом води давало неочищений осад, який відфільтровували й промивали са холодною водою й одержували потрібний продукт (вихід 45905). о 5 (СОСІ»з): 1,43 (Її, ЗН), 2,20 (в, ЗН), 4,40 (д, 2Н), 7,20 (т, 2Н), 7,48 (т, 2Н).
Синтез 31 (схема 7)
Етил-4-(3-фторбензоїл)-5-метилізоксазол-3-карбоксилат
Одержували (7995) з 1-(3З-фторфеніл)бутан-1,3-діону Мові, К.С; Раїфак, М.М.; баг, ОО. У. Іпдіап Спет. ос. 1983, 60, 1074-1076) і етилхлор(гідроксіміно)дацетату за експериментальною методикою, описаною в синтезі «- 1. 5 (СОСІ»): 1,10 (ї, ЗН), 2,60 (в, ЗН), 4,15 (ад, 2Н), 7,30 (т, 4Н). | «в)
Синтез 32 (схема 4) о 4-(3-Фторфеніл)-3-метилізоксазолої|З,4-4|піридазин-7(6Н)-он.
Зо Одержували (81965) із потрібної сполуки синтезу 31 за експериментальною методикою, описаною в синтезі 3. со 5 (СОСІ»): 2,60 (в, ЗН), 7,3 (т, АН), 9,90 (в, 1Н).
Синтез 33 (схема 4) б-етил-4-(3-фторфеніл)-3-метилізоксазоло!|3,4-4|піридазин-7(6Н)-он «
Одержували (84965) із потрібної сполуки синтезу 32 за експериментальною методикою, описаною в синтезі 5. 5 (СОСІ»): 1,40 (І, ЗН), 2,58 (в, ЗН), 4,30 (а, 2Н), 7,30 (т, ЗН), 7,50 (т, 1Н). в с Синтез 34 (схема 4) : » 6-"Циклопропілметил)-4-(3-фторфеніл)-3-метилізоксазолої|З,4-4|Іпіридазин-7(6Н)-он
Одержували (3790) із потрібної сполуки синтезу 32 і циклопропілметилброміду за експериментальною методикою, описаною в синтезі 5. Продукт очищали за допомогою хроматографії на колонці. 5 (СОСІ»): 0,52 (т, 4Н), 1,38 (т, 1Н), 2,58 (в, ЗН), 4,07 (а, 2Н), 7,30 (т, ЗН), 7,55 (т, 1Н). со Синтез 35 (схема 4) («в 4-(З-фторфеніл)-6-ізопропіл-З-метилізоксазолої|3,4-а1|піридазин-7(6Н)-он
При перемішуванні до розчину потрібної сполуки синтезу 32 (2,0г, 8,1бммоль) в ЗОмл сухого ТГФ о (тетрагідрофуран) додавали трифенілфосфін (2,16г, 8,24ммоль) і ізопропанол (0,68мл, 8,97ммоль). Суміш - 70 охолоджували до 02С і потім по краплях додавали діетилазадикарбоксилат (1,3мл, 8,24ммоль). Кінцеву суміш
Ф залишали нагрітися до кімнатної температури й перемішували протягом 24год. Наприкінці розчинник видаляли й кінцевий продукт виділяли за допомогою хроматографії на колонці з виходом, що дорівнює 37905. 5 (СОСІ»): 1,38 (а, 6Н), 2,58 (8, ЗН), 5,41 (Н, 1Н), 7,32 (т, ЗН), 7,52 (т, 1Н). 5 Синтез 36 (схема 2) 5-ацетил-2-етил-6-(3-фторфеніл)-4-нітропіридазин-3(2Н)-он (Ф) Одержували (40965) із потрібного продукту синтезу 33 за експериментальною методикою, описаною в синтезі г) 30. 5 (СОСІ»): 1,50 (ї, ЗН), 2,20 (в, ЗН), 4,40 (д, 2Н), 7,20 (т, ЗН), 7,46 (т, 1Н). во Синтез 37 (схема 2) 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-6-(3З-фторфеніл)-4-нітропіридазин-3(2Н)-он
Одержували (2395) із потрібного продукту синтезу 34 за експериментальною методикою, описаною в синтезі 30. 5 (СОСІ»): 0,54 (т, 4Н), 1,51 (т, 1Н), 2,21 (в, ЗН), 4,16 (а, 2Н), 7,22 (т, ЗН), 7,45 (т, 1Н). 65 Синтез 38 (схема 2) 5-ацетил-6-(3-фторфеніл)-2-ізопропіл-4-нітропіридазин-3(2Н)-он
Одержували (40965) із потрібного продукту синтезу 35 за експериментальною методикою, описаною в синтезі (СОСІ»): 1,44 (а, 6Н), 2,20 (8, ЗН), 5,45 (Н, 1Н), 7,16 (т, ЗН), 7,50 (т, 1Н). 5 Синтез 39 (схема 4) 4-(3-хлорфеніл)-6-(циклопропілметил)-3-метилізоксазолої|З,4-4|піридазин-7(6Н)-он
Одержували (9795) з 4-(3-хлорфеніл)-3-метил-бН-ізоксазоло|3,4-4|Іпіридазин-7-ону |ОСаЇ. Ріал, М еї аї., 9.
Меада. Спет. 1997, 40, 1417) і циклопропілметилброміду за експериментальною методикою, описаною в синтезі 5.
Продукт очищали за допомогою хроматографії на колонці. 70 МСНР: т/2 316 (М.н1)7.
Синтез 40 (схема 2) 5-ацетил-6-(3-хлорфеніл)-2-(циклопропілметил)-4-нітропіридазин-3(2Н)-он
Одержували (21965) із потрібного продукту синтезу 39 за експериментальною методикою, описаною в синтезі 30.
МСОНР:ті/ 348 (Мат) 7.
Синтез 41 (схема 7)
Етил-4-(етокси(оксо)ацетил|-5-метилізоксазол-3-карбоксилат
При енергійному перемішуванні до розчину метоксиду натрію (10,5г, 0,15моль) в 100мл сухого етанолу по краплях додавали діетилоксалат (2імл, 0,15моль) і суміш нагрівали до 459С. Потім додавали сухий ацетон (45мл, 0,бОмоль) і через ЗОхв кінцеву суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом Згод і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Наприкінці розчинник видаляли й додавали 100мл свіжого сухого етанолу. Суміш охолоджували до 09Сб і по краплях додавали розчин етилхлор(гідроксіміно)ацетату (27,2г, 0О,18моль) в 25мл сухого етанолу. Потім неї перемішували при 02С протягом ЗОхв і при кімнатній температурі протягом З днів. Наприкінці розчинник видаляли й отриманий у такий спосіб неочищений залишок піддавали с розподілу між етилацетатом і водою. Його сушили й розчинник видаляли й одержували потрібний продукт (90965) Го) у вигляді жовтогарячого масла. 5 (СОСІ»): 1,39 (т, 6Н), 2,68 (в, ЗН), 4,40 (т, 4Н).
Синтез 42 (схема 5)
Етил-3З-метил-7-оксо-6,7-дигідроізоксазоло|3,4-4|Іпіридазин-4-карбоксилат ее,
Одержували у вигляді твердої речовини (5795) із потрібної сполуки синтезу 41 за допомогою -- експериментальної методики, описаної в синтезі 3. 8 (СОСІ»): 1,41 (Ю, ЗН), 3,01 (в, ЗН), 4,50 (а, 2Н), 6,30 (в, 1Н). о
Синтез 43 (схема 5) ав)
Етил-б-етил-З3-метил-7-оксо-6,7-дигідроізоксазоло|З3,4-4|Іпіридазин-4-карбоксилат
Одержували (90965) із потрібної сполуки синтезу 42 за експериментальною методикою, описаною в синтезі 5. 09 5 (СОСІ»): 1,42 (т, 6Н), 3,00 (в, ЗН), 4,25 (а, 2Н), 4,48 (а, 2Н).
Синтез 44 (схема 6)
Етил-4-ацетил-5-аміно-1-етил-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат « 20 Одержували (985965) із потрібного продукту синтезу 43 за методикою, описаною в синтезі 14. - 5 (СОСІ»): 1,38 (т, 6Н), 2,30 (в, ЗН), 4,22 (а, 2Н), 4,42 (а, 2Н),7,50 (бв, 2Н). с Синтез 45 (схема 6) ; з» Етил-4-ацетил-5-((З-хлорфеніл)аміно)|-1-етил-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат
Суміш потрібної сполуки синтезу 44 (506бмг, 2,0ммоль), З-хлорфенілборонової кислоти (626бмг, 4,Оммоль), 415 безводного ацетату міді(І!) (54Омг, З,Оммоль), триетиламіну (0,5бмл, 4,О0ммоль) і активованих молекулярних сит о (1,6г, 4А) у сухому дихлорметані (25мл) перемішували при впливі повітря при кімнатній температурі протягом 48год. Реакційну суміш фільтрували й розчинник видаляли при зниженому тиску. Отриманий залишок («в») перекристалізовували з етилацетату (202мг, вихід 6496). о 5 (СОСІ»): 1,38 (ї, ЗН), 1,42 (ї, ЗН), 2,01 (в, ЗН), 4,42 (т, 4Н), 6,97 (т, 1Н), 7,16 (т, 1Н), 7,35 (т, 2Н), 7,05 (в, 1Н). 20 Синтез 46 (схема 5) - б-етил-3-метил-7-оксо-6,7-дигідроізоксазолої|З,4-4|піридазин-4-карбонова кислота
Ф При перемішуванні до розчину потрібної сполуки синтезу 43 (2,73г, 11ммоль) в ЗОмл суміші метанол/тГФ 2:1 по краплях додавали розчин гідроксиду літію (1,87г, 4бммоль) в бмл води. Кінцеву суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5год і потім розбавляли невеликою кількістю води й підкисляли за допомогою 2н.
НОЇ. її екстрагували етилацетатом, сушили й розчинник видаляли й одержували (8995) потрібний продукт. 5 (ДМСО-й»5): 1,35 (І, ЗН), 2,98 (в, ЗН), 4,15 (а, 2Н).
Ф) Синтез 47 (схема 5) ка 4-(1,3-бензоксазол-2-іл)-б-етил-З-метилізоксазоло|3,4-4|Іпіридазин-7(6Н)-он
До попередньо нагрітого до 1002 суспензії триметилсилілового ефіру поліфосфорної кислоти (бг) в ТОмл бо 1,2-дихлорбензолу додавали розчин 2-амінофенолу (0,48г, 4,4ммоль) в 1Омл 1,2-дихлорбензолу й суміш недовго перемішували. Потім порціями додавали потрібну сполуку синтезу 46 (1,08г, 4,84ммоль) і суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом ночі. Потім їй давали охолонути й при енергійному перемішуванні виливали у воду з льодом. її нейтралізували карбонатом калію й екстрагували дихлорметаном. Органічний шар сушили й розчинник видаляли й одержували неочищений продукт, який очищали за допомогою хроматографії на колонці. 65 Потрібний продукт виділяли (4490). 8 (СОСІ»): 1,42 (І, ЗН), 3,25 (в, ЗН), 4,38 (4, 2Н), 7,41 (т, 2Н), 7,70 (т, 1Н), 7,82 (т, 1Н).
Синтез 48 (схема 1) 5-ацетил-4-аміно-6-(1,3-бензоксазол-2-іл)-2-етилпіридазин-3(2Н)-он
Одержували (985965) із потрібного продукту синтезу 47 за методикою, описаною в синтезі 14.
Синтез 49 5-ацетил-4-аміно-2-етил-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он
Суміш б-етил-3-метил-4-фенілізоксазоло|З,4-4|Іпіридазин-7(6бН)-ону |Оаї. Ріал7, М еї аїЇ., 9. Мед. Спет. 1997, 40, 1417) (2,0г, 7,8Зммоль) і 1095 паладію на вугіллі (400мг) в етанолі (400мл) струшували в атмосфері водню при кімнатній температурі й тиску 2бар протягом Згод. Каталізатор відфільтровували й розчинник 7/0 видаляли при зниженому тиску й одержували потрібну сполуку (1,97г, вихід 9890).
Температура плавлення 150,8-152,796. 5 (СОСІ»): 1,43 (ї, ЗН), 1,67 (рве, 2Н), 1,78 (в, ЗН), 4,26 (а, 2Н), 7,45 (в, 5Н).
Синтез 50 5-ацетил-4-аміно-б-тіофен-2-іл-2Н-піридазин-3-он
Одержували (785965) із потрібної сполуки синтезу 24 за методикою, описаною в синтезі 17. 5 (СОСІ»): 2,00 (в, ЗН), 7,07-7,50 (т, ЗН).
Синтез 51 5-ацетил-4-аміно-2-циклопропілметил-б-тіофен-2-іл-2Н-піридазин-3-он
Одержували (60905) із потрібної сполуки синтезу 50 і циклопропілметилброміду за методикою, описаною в синтезі 5. 5 (СОСІ»): 0,42-0,62 (т, 4Н), 1,40 (т, 1Н), 1,99 (в, ЗН), 4,06 (а, 2Н), 7,04-7,50 (т, ЗН).
Синтез 52
Етил-5-метил-4-(тієн-3-ілкарбоніл)ізоксазол-3-карбоксилат
Одержували у вигляді твердої речовини (70905) з 1-тіофен-3-ілбутан-1,3-діону |Наїтів, у; І еміпе, Н; 9. Ат. Ге
Спет. Зос, 1948, 70, 3360) і етилхлор(гідроксімінодацетату за експериментальною методикою, описаною в (5) синтезі 1. 5 (СОСІ»): 1,17 (Її, ЗН), 2,58 (в, ЗН), 4,20 (а, 2Н), 7,36-7,70 (т, ЗН).
Синтез 53
З-метил-4-тієн-З-ілізоксазоло!|3,4-4|піридазин-7(6Н)-он |се)
Одержували у вигляді твердої речовини (3895) із потрібної сполуки синтезу 52 за допомогою «- експериментальної методики, описаної в синтезі 3. 5 (СОСІ»): 2,60 (в, ЗН), 7,36-8,00 (т, ЗН), 12,62 (в, 1Н). | «в)
Синтез 54 о б-етил-3-метил-4-тієн-З-ілізоксазоло!|3,4-4|піридазин-7(6Н)-он
Зо Одержували (71965) із потрібної сполуки синтезу 53 за експериментальною методикою, описаною в синтезі 5. со 5 (СОСІ»): 1,42 (, ЗН), 2,67 (в, ЗН), 4,26 (а, 2Н), 7,30-7,62 (т, ЗН).
Синтез 55 5-ацетил-4-аміно-2-етил-6-тієн-3-ілпіразин-З3(2Н)-он «
Одержували (84965) із потрібного продукту синтезу 54 за методикою, описаною в синтезі 14. 8 (СОСІ»): 1,41 (Ю, ЗН), 1,88 (з, ЗН), 4,26 (а, 2Н), 7,17-7,48 (т, ЗН). в с Синтез 56 : » б-етил-4-феніл-3-стирил-бН-ізоксазоло!|3,4-4|піридазин-7-он
До свіжоприготовленого розчину метоксиду натрію (108мг, 1,р9бммоль) у метанолі (2мл) додавали розчин б-етил-З3-метил-4-феніл-бН-ізоксазолої|З,4-4|піридазин-7/-ону (500мг, 1,9бммоль) |ОаїЇ. Ріа», М.; біомаппопі, 42 М.Р.; СавівМапа, С; ей аІ. 9. Мед. Спет. 1997, 40, 1417-1421) у сухому метанолі (2мл) і суміш недовго бо перемішували. Потім по краплях додавали бензальдегід (0,40мл, 3,92ммоль) і кінцеву суміш кип'ятили зі ав | зворотним холодильником протягом 2год. Отриманої суспензії давали охолонути й кінцевий продукт (514мг, вихід 7695) збирали фільтруванням. о 5 (СОСІ»): 1,40 (І, ЗН), 4,31 (а, 2Н), 6,80 (а, 1Н), 7,35 (т, 5Н), 7,68 (т, 6Н). - 70 Синтез 57 б-етил-4-феніл-3-(2-тіофен-3-ілвініл)-6Н-ізоксазолої|З,4-4|Іпіридазин-7-он
Фо Одержували (7595) з б-етил-З-метил-4-феніл-бН-ізоксазоло|3,4-4|Іпіридазин-7-ону (500Омг, 1,9бммоль) (баї.
Ріа7, М.; Сіомаппопі М.Р.; Савіейапа, С; его а)», 9. Мей. Спет. 1997, 40, 1417-1421) і тіофен-3-карбальдегіду за методикою, описаною в синтезі 56. 59 8 (СОСІ»): 1,42 (І, ЗН), 4,30 (ад, 2Н), 6,58 (й, 1Н), 6,98 (й, 1Н), 7,28 (т, 1Н), 7,42 (т, 1Н), 7,63 (т, 6Н).
ГФ) Синтез 58 7 4-аміно-2-етил-б6-феніл-5-(3-фенілпропіоніл)піридазин-З3(2Н)-он
Суміш потрібної сполуки синтезу 56 (514мг, 1,50ммоль) і 1095 паладію на вугіллі (10Омг) в етанолі (100мл) струшували в атмосфері водню при кімнатній температурі й тиску 2бар протягом ночі. Каталізатор 60 відфільтровували й розчинник видаляли при зниженому тиску й одержували потрібну сполуку (487мг, вихід 95960).
Температура плавлення 115,1-116,1960. 5 (СОСІ»): 1,40 (ї, ЗН), 2,28 (І, 2Н), 2,68 (І, 2Н), 4,25 (а, 2Н), 6,78 (т, 2Н), 7,05 (т, ЗН), 7,45 (т, 5Н).
Синтез 59 65 4-аміно-2-етил-б-феніл-5-(3-тієн-3-ілпропаноїл)піридазин-З3(2Н)-он
Одержували (67965) із потрібної сполуки синтезу 57 за методикою, описаною в синтезі 58.
(СОСІ»в): 1,41 (Її, ЗН), 2,30 (6 2Н), 2,70 (ї, 2Н), 4,25 (а, 2Н), 6,08 (а, 1Н), 6,54-6,62 (т, 2Н), 7,08-7,58 (т, 7Н).
Синтез 60
Етиловий ефір 4-(бензофуран-2-карбоніл)-5-метилізоксазол-3-карбонової кислоти 5 Одержували у вигляді твердої речовини (8095) з 1-бензофуран-2-ілбутан-1,3-діону І(Кіспага, Е.; Сатеуге,
Н.; Соцвіага, 9. М.; Васпйтапп, С; Регої ., Тейгапедгоп 1998, 54(49), 14757-14766| і етилхлор(гідроксімінодацетату за експериментальною методикою, описаною в синтезі 1. 5 (СОСІ»): 1,10 (ї, ЗН), 2,21 (в, ЗН), 4,15 (а, 2Н), 7,16-7,80 (т, 5Н).
Синтез 61 4-бензофуран-2-іл-3-метил-бН-ізоксазолої|3,4-4| піридазин-7-он
Одержували у вигляді твердої речовини (6595) із потрібної сполуки синтезу 60 за допомогою експериментальної методики, описаної в синтезі 3. 5 (СОСІ»): 2,99 (в, ЗН), 7,29-7,49 (т, ЗН), 7,70-7,80 (т, 2Н).
Синтез 62 4-бензофуран-2-іл-б-етил-3-метил-бН-ізоксазолої|3,4-4|Іпіридазин-7-он
Одержували (67965) із потрібної сполуки синтезу 61 за експериментальною методикою, описаною в синтезі 5. 5 (СОСІ»): 1,44 (І, ЗН), 3,07 (в, ЗН), 4,32 (а, 2Н), 7,27-7,76 (т, 5Н).
Синтез 63 5-ацетил-4-аміно-6-бензофуран-2-іл-2-етил-2Н-піридазин-3-он
Одержували (90965) із потрібного продукту синтезу 62 за методикою, описаною в синтезі 17. 5 (СОСІ»): 1,44 (ї, ЗН), 1,99 (в, ЗН), 4,27 (а, 2Н), 7,16 (в, 1Н), 7,27-7,72 (т, 6Н).
Синтез 64 6-"Циклопропілметил)-4-(4-фторфеніл)-3-метилізоксазолої|З,4-4|Іпіридазин-7(6Н)-он
Одержували (4695) із потрібної сполуки синтезу 28 і циклопропілметилброміду за експериментальною СМ методикою, описаною в синтезі 5. Продукт очищали за допомогою хроматографії на колонці. о 5 (СОСІ»): 0,54 (т, 4Н), 1,38 (т, 1Н), 2,58 (в, ЗН), 4,08 (9, 2Н), 7,28 (а, 2Н), 7,57 (аа, 2Н).
Синтез 65 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-6-(4-фторфеніл)-4-нітропіридазин-3(2Н)-он
Одержували (3795) із потрібного продукту синтезу 64 за експериментальною методикою, описаною в синтезі ре) 30. 5 (СОСІ»): 0,46 (т, 2Н), 0,62 (т, 2Н), 1,45 (т, 1Н), 2,21 (в, ЗН), 4,18 (й, 2Н), 7,21 (т, 2Н), 7,45 (т, 2Н). т
Синтез 66 о 4-нітро-І2,7|нафтиридин-1-ол о
При перемішуванні до розчину 2Н-(2,7|нафтиридин-1-ону (З0Омг, 2,05ммоль) |Ваї.аміп, 9. 9У.; Мепзвіег, К.; РопіісеМйо, 5. 5, 9). Огд. Спет. 1978, 43(25), 4878-801. в 9895 сірчаній кислоті (2мл) по краплях додавали 6095 со азотну кислоту (0,3Омл) і суміш нагрівали при 8593 протягом Згод. Додавання охолодженої льодом води й підлуговування до рН 7 давало осад, який відфільтровували й промивали етиловим ефіром й одержували потрібний продукт у вигляді жовтої твердої речовини (87905). « 5 (ДМсО-абвб): 8,23 (а, 1Н), 8,60 (а, 1Н), 8,88 (в, 1Н), 9,18 (а, 1н). 70 Синтез 67 н- с 4-аміно-(2,7|)нафтиридин-1-ол "з Суміш потрібної сполуки синтезу 66 (100мг, О0,52ммоль) і Мі Ренея (10мг) у метанолі (15мл) струшували в атмосфері водню при кімнатній температурі й тиску Татм. протягом ночі. Потім каталізатор відфільтровували й розчинник видаляли при зниженому тиску й одержували потрібну сполуку (10090). со 55 МеНР:тух 162 (МАУ.
Синтез 68 («в Етиловий ефір 4-(4-метоксибензоїл)-5-метилізоксазол-З-карбонової кислоти
Одержували у вигляді жовтого масла (6395) з 1-(4-метоксифеніл)-бутан-1,3-діону |Роріс,М.М. еї аї,., о зЗупіпевзів 1991 (3), 195) і етилхлор(гідроксіміно)дацетату за експериментальною методикою, описаною в синтезі - 1, Кінцевий продукт очищали за допомогою хроматографії на колонці (н-гексан/Е Ас від 9:1 до 1:1).
Ф 5 (СОСІ»): 1,18 (, ЗН), 2,58 (в, ЗН), 3,90 (в, ЗН), 4,20 (а, 2Н), 6,95 (49, 2Н), 7,80 (4, 2Н).
Синтез 69 4-(4-метоксифеніл)-3-метил-бН-ізоксазоло І|З,4-4|піридазин-7-он
Одержували у вигляді білої твердої речовини (9195) із потрібної сполуки синтезу 68 за допомогою 59 експериментальної методики, описаної в синтезі 3. (Ф) 5 (ДМСО-йв): 2,54 (в, ЗН), 3,84 (в, ЗН), 7,09 (а, 2Н), 7,56 (а, 2Н). ко МСНР (ті/г): 258 (М.-1)7.
Синтез 70 во б-етил-4-(4-метоксифеніл)-3-метил-бН-ізоксазоло!|3,4-4|піридазин-7-он
Одержували у вигляді жовтої твердої речовини (7995) із потрібної сполуки синтезу 69 за експериментальною методикою, описаною в синтезі 5. 5 (ДМСО-йв): 1,30 (Її, ЗН), 2,57 (в, ЗН), 3,84 (в, ЗН), 4,13 (а, 2Н), 7,10 (а, 2Н), 7,60 (а, 2Н).
МСНР (ті/г): 286 (М.-1)7. 65 Синтез 71 5-ацетил-4-аміно-2-етил-6-(4-метоксифеніл)-2Н-піридазин-3-он
Одержували (84965) із потрібного продукту синтезу 70 за методикою, описаною в синтезі 14. (ДМСО-йв): 1,29 (ї, ЗН), 1,75 (8, ЗН), 3,81 (в, ЗН), 4,10 (д, 2Н), 7,03 (9, 2Н), 7,35 (а, 2Н).
Синтез 72 5 Етиловий ефір 4-(3-метоксибензоїл)-5-метилізоксазол-З-карбонової кислоти
Потрібну сполуку синтезували (7695) з 1-(З-метоксифеніл)-бутан-1,3-діону (Роріс,М.М. ейаІ., Зупіпезів. 1991 (3), 1951) за методикою, описаною в синтезі 1. 5 (ДМСО-йв): 1,00 (Ю, ЗН), 2,57 (в, ЗН), 3,8 (5, ЗН), 4,08 (а, 2Н), 7,25-7,35 (т, ЗН), 7,45 (т, 1Н).
Синтез 73 4-(3З3-метоксифеніл)-3-метил-бН-ізоксазолої|З,4-4|піридазин-7-он
Одержували у вигляді твердої речовини (6995) із потрібної сполуки синтезу 72 за допомогою експериментальної методики, описаної в синтезі 3. 5 (ДМСО-йв): 2,57 (в, ЗН), 3,82 (в, ЗН), 7,10 (й, 1Н), 7,15-7,20 (т, 2Н), 7,45 (ї, 1Н), 12,75 (в, МН).
Синтез 74 б-етил-4-(3-метоксифеніл)-3-метил-бН-ізоксазоло!|3,4-4|піридазин-7-он
Одержували у вигляді твердої речовини (8095) із потрібної сполуки синтезу 73 за допомогою експериментальної методики, описаної в синтезі 5. 5 (ДМСО-йв): 1,35 (ї, ЗН), 2,57 (8, ЗН), 3,82 (в, ЗН), 4,15 (а, 2Н), 7,10-7,25 (т, ЗН), 7,45 (І, 1Н).
Синтез 75 5-ацетил-4-аміно-2-етил-6-(3-метоксифеніл)-2Н-піридазин-3-он
Одержували у вигляді твердої речовини (7295) із потрібної сполуки синтезу 74 за допомогою експериментальної методики, описаної в синтезі 14. 5 (ДМСО-йв): 1,35 (Її, ЗН), 1,78 (в, ЗН), 3,82 (в, ЗН), 4,10 (а, 2Н), 6,90-7,10 (т, ЗН), 7,40 (ї, 1Н), 7,78 (65, 2Н, МН»).
Синтез 76 с
Етиловий ефір 5-метил-4-(4-метилбензоїл)-ізоксазол-3З-карбонової кислоти о
Потрібну сполуку синтезували (83905) з 1-п-толіл-бутан-1,3-діону (Роріс,М.М. еї аї.., Зупіпевзіз 1991 (3), 195) за методикою, описаною в синтезі 1. 5 (СОСІ»): 1,10 (ї, ЗН), 2,42 (в, ЗН), 2,58 (8, ЗН), 4,18 (ад, 2Н), 7,30 (а, 2Н), 7,70 (а, 2Н).
Синтез 77 со
З-метил-4-п-толіл-бН-ізоксазолої|З,4-а|піридазин-7-он «-
Одержували у вигляді твердої речовини (3895) із потрібної сполуки синтезу 76 за допомогою експериментальної методики, описаної в синтезі 3. о 5 (СОСІ»): 2,48 (8, ЗН), 2,58 (в, ЗН), 7,35 (9, 2Н), 7,42 (а, 2Н). о
Синтез 78 3о б-етил-3-метил-4-п-толіл-бН-ізоксазолої|З,4-а|піридазин-7-он со
Одержували у вигляді твердої речовини (8995) із потрібної сполуки синтезу 77 за допомогою експериментальної методики, описаної в синтезі 5. 5 (СОСІ»): 1,42 (ї, ЗН), 2,48 (в, ЗН), 2,58 (8, ЗН), 4,30 (а, 2Н), 7,35 (а, 2Н), 7,45 (а, 2Н). «
МСНР (т/2): 270 (МА1)7. 70 Час утримання: 9,бОхв. не с Синтез 79 ; » 5-ацетил-4-аміно-2-етил-6-п-толіл-2Н-піридазин-3-он
Одержували у вигляді твердої речовини (9195) із потрібної сполуки синтезу 78 за допомогою експериментальної методики, описаної в синтезі 14. со 15 5 (СОСІ»): 1,42 (ї, ЗН), 1,80 (5, ЗН), 2,42 (в, ЗН), 4,28 (ад, 2Н), 7,30 (49, 2Н), 7,38 (4, 2Н).
МСНР (т/2): 272 (МАТ). о Час утримання: 9,27хв. о Синтез 80 20 Етиловий ефір 5-метил-4-(3-метилбензоїл)-ізоксазол-3-карбонової кислоти - Потрібну сполуку синтезували (7390) з 1-м-толіл-бутан-1,3-діону |Роріс,М.М. ейаІ.., Зупіпевзів 1991 (3),
Ф 195) за методикою, описаною в синтезі 1. 8 (СОСІ»): 1,10 (Ю, ЗН), 2,40 (в, ЗН), 2,58 (в, ЗН), 4,15 (а, 2Н), 7,30-7,50 (т, ЗН), 7,58 (т, 1Н).
Синтез 81
З-метил-4-м-толіл-бН-ізоксазолої|З,4-4|піридазин-7-он
Одержували у вигляді твердої речовини (7395) із потрібної сполуки синтезу 80 за допомогою (Ф) експериментальної методики, описаної в синтезі 3. ко 5 (СОСІ»): 2,45 (в, ЗН), 2,58 (в, ЗН), 7,30-7,50 (т, 4Н), 10,05 (рв, 1Н, МН).
Синтез 82 во б-етил-З3-метил-4-м-толіл-бН-ізоксазолої|З,4-4|піридазин-7-он
Одержували у вигляді твердої речовини (8895) із потрібної сполуки синтезу 81 за допомогою експериментальної методики, описаної в синтезі 5. 5 (СОСІ»): 1,42 (І, ЗН), 2,45 (в, ЗН), 2,58 (в, ЗН), 4,30 (а, 2Н), 7,30-7,50 (т, 4Н).
Синтез 83 65 5-ацетил-4-аміно-2-етил-6-м-толіл-2Н-піридазин-3-он
Одержували у вигляді твердої речовини (8095) із потрібної сполуки синтезу 82 за допомогою експериментальної методики, описаної в синтезі 14. (СОСІ»): 1,42 (І, ЗН), 1,80 (в, ЗН), 2,42 (в, ЗН), 4,28 (4, 2Н), 7,20-7 40 (т, 4Н).
МСНР (т/2): 272 (МАТ). 5 Час утримання: 9,25хв.
Синтез 84
Метиловий ефір 4-(3-оксобутирил)-бензойної кислоти
Розчин диметилтерефталату (10г, 51,5ммоль) і ацетону (4,15мл, 56,бммоль) у суміші толуол/диметоксіетан (75мл/25мл) додавали до суспензії Ман 609о (2,68г, 66б,9ммоль) у сухому толуолі (25мл) в атмосфері аргону. 70 Суміш нагрівали при 1002 протягом 4год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й додавали 25мл води. Значення рН доводили до 3-4 за допомогою 2н. НОСІ і суміш виливали у воду (ЗО0Омл). Водну суміш екстрагували етилацетатом (З(150мл), сушили над сульфатом натрію й випарювали й одержували жовту тверду речовину, яку очищали за допомогою хроматографії на колонці (н-гексан/Е(Ас від 9:1 до 7:3) і одержували потрібну сполуку (2,78г, вихід 2590) у вигляді жовтої твердої речовини. 5 (СОСІ»): 2,25 (в, ЗН), 3,95 (в, ЗН), 6,20 (в, 1Н), 7,90 (а, 2Н), 8,10 (а, 2Н).
МСНР (ті/г): 221 (М.-1)7.
Час утримання: 9,42хв.
Синтез 85
Етиловий ефір 4-(4-метоксикарбонілбензоїл)-5-метилізоксазол-З3-карбонової кислоти
Потрібну сполуку синтезували (6490) із потрібної сполуки синтезу 84 за методикою, описаною в синтезі 1. 5 (СОСІ»): 1,10 (ї, ЗН), 2,58 (в, ЗН), 3,98 (в, ЗН), 4,18 (да, 2Н), 7,80 (а, 2Н), 8,15 (а, 2Н).
Синтез 86
Метиловий ефір 4-(3-метил-7-оксо-6,7-дигідроізоксазоло!|3,4-4|піридазин-4-іл)-бензойної кислоти
Одержували у вигляді твердої речовини (9195) із потрібної сполуки синтезу 85 за допомогою с експериментальної методики, описаної в синтезі 3. ге) 5 (СОСІ»): 2,58 (8, ЗН), 3,98 (з, ЗН), 7,62 (9, 2Н), 8,20 (й, 2Н), 9,85 (рев, 1Н, МН).
Синтез 87
Метиловий ефір 4-(б-етил-3-метил-7-оксо-6,7-дигідроізоксазолої|З,4-4|піридазин-4-т)-бензойної кислоти
Одержували у вигляді твердої речовини (7095) із потрібної сполуки синтезу 86 за допомогою іш експериментальної методики, описаної в синтезі 5. «-- 5 (СОСІ»): 1,42 (ї, ЗН), 2,58 (в, ЗН), 3,98 (в, ЗН), 4,30 (а, 2Н), 7,62 (9, 2Н), 8,20 (4, 2Н).
Синтез 88 о
Метиловий ефір 4-(4-ацетил-5-аміно-1-етил-6б-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-іл)-бензойної кислоти ав)
Одержували у вигляді твердої речовини (9795) із потрібної сполуки синтезу 87 за допомогою експериментальної методики, описаної в синтезі 14. со 5 (СОСІ»): 1,42 (ї, ЗН), 1,78 (в, ЗН), 3,96 (в, ЗН), 4,26 (а, 2Н), 7,55 (а, 2Н), 8,14 (а, 2Н).
МСНР (ті/г): 316 (М.-1)7.
Час утримання: 8,8Охв. « 20 Синтез 89 | шо з с Метиловий ефір 3-(3-оксобутирил)-бензойної кислоти
Розчин диметилізофталату (12г, 61,85ммоль) і ацетону (бмл, бЗммоль) у суміші толуол/диметилетан :з» (ФОмл/ЗОмл) додавали до 6090 суспензії Ман (2,97г, 74,2З3ммоль) у сухому толуолі (ЗОмл) в атмосфері аргону.
Суміш нагрівали при 1002 протягом 4год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й додавали 25мл води. Суміш виливали у воду (250мл) і значення рН доводили до 3-4 за допомогою 2н. НС. Водну суміш о екстрагували етилацетатом (2(250мл), промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію й випарювали й одержували жовту тверду речовину, яку очищали за допомогою хроматографії на колонці (н-гексан/Е(ОАс від 9:1 о до 8:2) і одержували потрібну сполуку (1,78г, вихід 11905) у вигляді жовтої твердої речовини. о 5 (СОСІ»з): 2,23 (в, ЗН), 3,96 (в, ЗН), 6,25 (8, 1Н), 7,57 (а, 1Н), 8,20 (т, 2Н), 8,51 (5, 1Н). шу 20 МСНР (ті/г): 221 (М.-1)7.
Час утримання: 9,32хв. 4) Синтез 90
Етиловий ефір 4-(3З-метоксикарбонілбензоїл)-5-метилізоксазол-З3-карбонової кислоти
Потрібну сполуку синтезували (6290) із потрібної сполуки синтезу 89 за методикою, описаною в синтезі 1.
МСНР (ті/г): 318 (М.-1)7. о Час утримання: 9,07хв.
Синтез 91 їмо) Метиловий ефір 3-(3-метил-7-оксо-6,7-дигідроізоксазоло!|3,4-4|піридазин-4-іл)-бензойної кислоти
Одержували у вигляді твердої речовини (8095) із потрібної сполуки синтезу 90 за допомогою 60 експериментальної методики, описаної в синтезі 3.
МСНР (т/2): 286 (МА1)7.
Час утримання: 7,7Зхв.
Синтез 92
Метиловий ефір 3-(б-етил-3-метил-7-оксо-6,7-дигідроізоксазоло!|3,4-4|піридазин-4-іл)-бензойної кислоти бо Одержували у вигляді твердої речовини (9995) із потрібної сполуки синтезу 91 за допомогою експериментальної методики, описаної в синтезі 5.
(СОСІ»): 1,42 (ї, ЗН), 2,58 (в, ЗН), 3,96 (в, ЗН), 4,26 (а, 2Н), 7,65 (аа, 1н), 7,80 (а, 1н), 8,20 (а, 1Н), 8,25 (5, 1Н).
МСНР (т/г2): ЗЛА(М 1) 7.
Час утримання: 9,02хв. 5 Синтез 93
Метиловий ефір 3-(4-ацетил-5-аміно-1-етил-6б-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-іл)-бензойної кислоти
Одержували у вигляді твердої речовини (9895) із потрібної сполуки синтезу 92 за допомогою експериментальної методики, описаної в синтезі 14. 5 (СОСІ»): 1,42 (ї, ЗН), 1,78 (в, ЗН), 3,96 (в, ЗН), 4,26 (а, 2Н), 7,45-7,70 (т, 4Н), 8,15 (й, 1Н), 8,18 (в, 1Н).
МСНР (т/2): 316 (МА1)7.
Час утримання: 8,68хв.
Синтез 94
Метиловий ефір (3-метил-7-оксо-4-феніл-7Н-ізоксазоло|3,4-4|Іпіридазин-6б-ил)-оцтові кислоти
Одержували у вигляді білої твердої речовини (8995) з З-метил-4-фенілізоксазолої|3,4-4|Іпіридазин-7(6Н)-ону |Кепі, 0.; Ріплації, 5., І Раптасо Ей. Зсі. 1969, 24, 885-889| і метилбромацетату за експериментальною методикою, описаною в синтезі 5. 5 (СОСІ»): 2,55 (5, ЗН), 3,78 (в, ЗН), 4,98 (в, 2Н), 7,57 (т, 5Н).
Синтез 95
Метиловий ефір (4-ацетил-5-аміно-6-оксо-3-феніл-6Н-піридазин-1-ил)-оцтової кислоти
Одержували у вигляді білої твердої речовини (9990) із потрібної сполуки синтезу 94 за експериментальною методикою, описаною в синтезі 14. 5 (СОСІ»): 1,80 (5, ЗН), 3,80 (в, ЗН), 4,92 (в, 2Н), 7,42 (т, 5Н).
Синтез 96 б-циклопропілметил-З3-метил-4-феніл-бН-ізоксазоло!|З,4-4|піридазин-7-он с
Одержували (9195) з З-метил-4-феніл-6Н-ізоксазоло|3,4-4|гридазин-/-ону (ОаІ. Ріа2, М. ей аї.. У. Меа. («у
Спет. 1997, 40, 1417| і циклопропілметилброміду за експериментальною методикою, описаною в синтезі 5. 5 (СОСІ»з): 0,50 (т, 4Н), 1,4 (т, 1Н), 2,50 (в, ЗН), 4,10 (ад, 2Н), 7,50 (т, 5Н).
Синтез 97 5-ацетил-2-циклопропілметил-4-нітро-6-феніл-2Н-піридазин-3-он. і-й
Одержували (15,4905) із потрібної сполуки синтезу 96 за експериментальною методикою, описаною в синтезі че 30. Неочищену речовину очищали за допомогою хроматографії на колонці (силікагель, гексан/(етилацетат 8:1). 5 (СОСІ»): 0,50 (т, 2Н), 0,70 (т, 2Н), 1,4 (т, 1Н), 2,20 (в, ЗН), 4,20 (а, 2Н), 7,50 (т, 5Н). о
Синтез 98 ав
Метиловий ефір 5-нітрохінолін-8-карбонової кислоти.
Зо При перемішуванні до розчину Зб0Омг (1,375ммоль) 5-нітрохінолін-8-карбонової кислоти |ВгесКепгідде, у. о. со
ЕТ аї.,, Сападіап У. ої Кезеагсп Зесі. В, 1947, 25, 49) у ДМФ (диметилформамід) (бмл) додавали 546бмг (3,850ммоль) йодметану й 190мг (1,375ммоль) карбонату калію. Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом год. Додавали воду (1Омл) і продукт збирали фільтруванням. Залишок промивали водою « й сушили й одержували потрібну сполуку (25Омг, 78,490). 7 79 МОНЕ: т/» 233 (МАТ) с 5 (СОСІ»): 4,05 (в, ЗН), 7,70 (т, 1Н), 8,00 (а, 1Н), 8,30 (а, 1Н), 9,00 (а, 1Н), 9,15 (т, 1Н). :з» Синтез 99
Метиловий ефір 5-амінохінолін-8-карбонової кислоти.
Суміш потрібної сполуки синтезу 98 (100мг, 0,431ммоль) і 1095 паладію на вугіллі (4бмг) в етанолі (бмл) со 15 струшували в атмосфері водню при кімнатній температурі й тиску бар протягом 15хв. Каталізатор відфільтровували й розчинник видаляли при зниженому тиску й одержували потрібну сполуку (84мг, 9696). о МСНР: т/2 203 (МА о Приклади
У наведені нижче таблицях використаний ряд абревіатур, які мають наступні значення: -
Абревіатура Значення щи 2-Руг 2-піридил 3-Руг З-піридил 4-Руг 4-піридил 99 РИ феніл
ГФ) (2-ДРИ 2-фторфеніл
ГІ (З-/)ДРИ З-фторфеніл (4-ДРИ 4-фторфеніл во (2-С)ЗРИи 2-хлорфеніл (3-С)ЗРИ З-хлорфеніл (2-Ме)Рп 2-метилфеніл або о-толіл (3-Ме)Рп З-метилфеніл або м-толіл (4-Ме)Рп 4-метилфеніл або п-толіл 65 (2-Ме)Рп 2-метоксифеніл (3-Ме)Рп З-метоксифеніл
(4-Ме)Рп 4-метоксифеніл (3-СОоМе)Рп З-метоксикарбонілфеніл (4-СОоМе)Рп 4-метоксикарбонілфеніл (4-СО2НРИ / 4А-гідроксикарбонілфеніл (4-СН»ОНРИ А-гідроксиметилфеніл (3-СЮРИ З-ціанфеніл (А-СЮРИ 4-ціанфеніл (3-МО2)РИ З-нітрофеніл 70 1-Марп 1-нафтил (3,5-діС)РИ / 3,5-дихлорфеніл
СзНесСНно циклопропілметил
Крім того, у формулах радикалів КЗ й К5, наведених у таблицях, символ Х не означає який-небудь атом і 19 застосовується тільки для позначення положення приєднання радикалів. г ит. ав нт Т т
І шк
І ве в:
Ліигіач
Піриклал 1 2 кі УТ ее пи а о а пи - . ! с г - ори
І І КЕ І и 13-Е вн ; ме ' 3-Гег ге) ие ит (ЗАСТРН Ме 3-Бег, (Се) ни в я ПО - : | о
Е: Е : | і 015-асПРЬ рос 00 3-Руг
Що о : !
К- - | -- Ш-0И-- -Шй2ИТ2-- 2 5 -ЖВ-8В--- со и | оч | І-маріь | Ме ої 3-бг . і | ' | | і « | з | ті 13 | нсометь ме | 1-Рк | о) с ' : : | ' нини ши
Ї є | ій ЩІ сьоме Зако. (Фе) ояш-- т- -- 64 6 5-2 1--- 2 -0- 2 |- 5-2: - - - ------ ----4|2 --- -- (ав) 7 | га ЩІ (АС | Ме 3.рут ; І ' Н :
Н о 11 ше -й 20 4) ко 60 б5 ви ни зм ни ЕД ст сини і- | що сок | в " сіспювткі ме | зве: ' Н й : І І не | БІ | ПО ро бз-СУР: | Ми о. 3З-Ічт ! Н -- ШИ ши 0-5 : ло СУС Н І КАСІ ме 5-Іуг і - - - пня - о ення. пня 5. ння А . 1 СИШСЕ І б3.5 АСТМІ чі І 1-Ркг тилтитчТтТнниннннн ше сжть ч (ХАлРи | Ме о: 3-Руг і І й іно З- Я Я Й «- -- : - - 2 Ь -- 1-- - ! ! І
ПИШИ ще свв и пам Ме! зЗагуг 1 І ' І с
С. -- я т о ше гонксть | І (3-СУв | че | 3-Ічт і ' ше
І. 1 - ! . нин ки со 1 | НССТЕ ТЕ .
БО г-СоОоМмева омео о вбжб о: - : І : ши нн пан |. і. о нОоспсн | : і о
Іа н С-РНО Ме 1-Вег | т : і (2,0) - с . а ее) («в») («в») шк 20 4» ко 60 65
Кр. Во. 0 р б. три нят | р-н ' |ностьсн) ! | | !
І ТЕ! сс ще ли у
І | | | | : --- І «-- '-- - - і - Ж - : - - -: - 5 - 5 5 « - - -- 5
Іноєтьс | | і І
ІЖ І | і | ЗАЛИ | ме | Зежг ! ни шк 1юд - ро-- | | І ! ! | р! ! маш | по Її снсурв ! Ме і гля ши т ! т 15 | во! н | С-СМР : Ме 2-1вкі Ї
І ' ! : І - 25 4 - - :(- А і бо Ї боро чо Іесшоняфьо ме зр ра | І | І ! | | ! І 02377 ! Ї ' ' І р |сяьснь; НО роя о Ме о бовіче
Н 1 - ' | ! | с | . - - 4-4. «-- - А ЛП С З о
І | І 25 ст. ОВО (3-СОРН | Ме | зро: : ' | ' р т (се) зо! ' ' | ' 24 СИН, зон ноРиІ| ме | 2-х, «- о : | (ав) іо 25 сивсвІ| З | взаісови | Ме | 2-лзт | | | | ї (ее) т от. . ою А - с . а (ее) (ав) (ав) шк 20 4) ко 6о 65
Меякта В шої Кк Кк в ше а - ан 4Я ння нанні - "наснев! І
Ї зо. | Ор сееМмино ме 2уг с | й 1 й виш осяяння - -3- носнні . І їж? | Є! С3-СТ КР , тс ! Мч ' 1 І : ! І тю 1. . . | | . 1, посн,св| , ! 2 | н | са-віссви ме | зо, " І т и й ни ше ' | | " . З - --. іосвсні 29 | | Н усну ПАНІ Ме | 3 п ше й о-І--- І- -- 5-3 пит зв | во Ї но: гало | ме Ї нн і 20. | : ! ' : '
І
ШИ ШИ
Шк ЕЕ О00003-СОвА | ме | а-п І ши сч 25.44.2020 тт 7 о шк | А Є | І-ЖМарно | ме Ї «-жг що 33 ке І Н ГО ка-МехрІя мі | 4-х | ч: : («в») -- ' йЙКЯ 6 -- 4-4 -- - - Я -»игс-1 145. - і | | о зе ром! пн | йа-сОсМет | Ме 4-тчж | | | ! ' со ши | | | ! « - с з ее) («в») («в») шу 20 4» (Ф) ко 60 65 пе ее ши не УМ сти Му ри яврорко тво 35 | ІВ | І (2-Масюрн | Ме | яру і ! ; Я -- - - 4- е« - - и Є Є Є « 545 - - - - зв Ш | и Г3- Мені | Ме | 4-руг : 7 --.- ни ши пи п ! : : і . я ЇЇ и | и | (ЬО00оМмеоа-руг пом р щи п тв! ов п (-СВРН Ме 04-вук: р я
ТО ге 11 (3-СОвРи ме 1-го | !
І
. 1 : | ' 40 то уо станова Ме ром і : с
М у стерня пон пня МОН о 81 Кк | Н | сот Ме | чу . І ' ' | й (Се) шк | | | , аз |сяьсть! ско Ї ме ооя-р | «-
І : ! Н й : (ав) 41 Гельснь К | (-СВА О000омМео004-Вуг | | | (2,0) щі пока 4 |. 2-54 - с . а (ее) (ав) (ав) шк 20 4) ко бо 65
Прихаал | 100000 ЇЇ т кр тк
ЕМ | сеть! Н | 13АСЗін хіє 4-Руг
Я ' | :
МИ ня В Пи ! 4: спить! НОкА-СПоОН 0 Міс 4-Вуг ше : 70. фронтон нянні. 4 стен Н їсте ме 4-рус о. | |носться !
Го: н (ЗЮВн о! Ме и НИ с, : | : 1 коснск чк пишу г2-СІРа ме ки ши й : і
Й--- ьЬь- я шк і ни : ОСС Я ча -" (3-СМКІРЕ ме 4-Рут ! | : | | І сем ї- ЙЖЗ8Й--Й-И2ЙИ- - | 5 5 52525 '25 5-5 5 -- (5)
Й твостєлзі ' | | !
Мі ОО реа-С13 СЕК: Ме ч-лжго, 1 ШИ 1 п пня у ри пня пня пня . ' і І - со посли !
НІ М (сіті | ме яру! - т '
Я ! (ав)
Іс-- і ---ШВК А 0 Й й о
Її Еї н 13-СТОв | Жміе | 2-Тівні | ! і ! : : | (ге) ним нано ни ШИ - с з (ее) (ав) (ав) ши 20 4) (Ф) ко 60 65 ре Кк Кк | ня | Кк: : | І шк Ге АН (3З-РУЧЬ , мео00З-пуг о;
Я | ' : ! -- -- -шА-- 6 - : чі | ПЕ Гооамее | (Сов меїва КТ їі
Ї : Ї і ШІ; 70 я -- і -- Н шо 4 . Бо- я | г спонк|нснють ме 3-вг
Я : то '
П ! Н 15 . 1 ! м Її вк 13-чО | Ме | 4-Гчх
І ско вот: во (ЗАлрв (3-1 ме Її ря : нищ Пр ПД ПОН 1 т ЩІ
І за Ї сицсві С-СЛюО0 ЧІ ме | хжг сч ор ши (о)
І пи Ес й , і тА Те Я НИ М ясно 0 ме Жруго ! | чіСТРН :
І р-- 3-3 1. нини на я ее Ф
ІНОСІ3:.1 І о: сомерв| (СО; Меви Ме о ЗРУ «- ї 7 : Н І І ; ' Її : ' , '
Кр - 3 о : і
НОСНоСІ ' : (ав)
ТЯ Єв | о3-СП ме Ву, 2 | (ее) рних и - -. ! . . - с . а ее) (ав) (ав) шк 20 4» ко 60 65 -Д1-
Триклал / КІ Кк: 7 З І: У що мих с; шс--- | -8-8- 5 5 «Я 26 Ж Я 5 3 ! ! я г | сеняснь | бестячо | сс ромеороа-руе
ШИ ШИ
Н -нн-- тт" оту рин нини -- - 1 | м п | 1-руе міс Р ! |! ! ! тю 22417221 ' | я. в | во п | сив ме, ві
І | ! х ' . | . 44.04.44 | щ ши ен І
Н їх У щи . ПУ ч фе н н ме ровь пон фони ян -)Я 4 шк м І ба кої: НН нен | ме ті : . : ! : ! . й | | ! панни нн а - й І Н лютих
І Щи | '
Її в 1 пк | во! ей | Ме х | с |. ІЙ І. . | . . у тка; : пиши ши и М о нен НИ МЕ о. ме їв
Ії : дення - ! 1 ЇЇ м | пі «я І ме ва | - ' | | 1 І : о щи ми ан по нишнни : І оче (ав) сю вк нини т ме т зв | | . р | ! | Г» в) 444 14.71 ' І « - с з (ее) (ав) (ав) шу 20 4) (Ф. ко 5) 65 нин ший ші ші ши ше пава ня С кв 7 їх | н петель ме | Різ І
Й й. ' ше | . . - - ---- ГТ -- т --т- г - Ї - , й 12 | | чн. зутсоме | ме | г
Н х І 70... щ пн | шов. ши ще 2. сим, . 71 | ІН | І! | Ножі | Ме | рН : . їх Н ящик 171741 | 7 | | | і т | Іл . и ' ; Ме | гі ше Гі ---52-- ' '5 вові п | р! жов | і | ; І но : щ ; осанки - йон Що нн ни 7 нс ! 76 ноя мет лин ни ни о т кос ов тод | ме| ть . - х : ' Ї
ВР-- Я - -- «| 2- -- - - - /(4х -- - - | со | в | " | 2-вуг | ме | Ре | «- ше о - о і Їж ян о в; н Ії сом | Ме: п | | | я | | со р 4-3 -Ї..4 404-410 - « - с ;» (ее) (ав) (ав) цу 5 4) (Ф. ко бо б5 -АЗ-
фтнкав т ка | в нин хи и
Що як Її | го | в | нК |четничи Ме | Р
Г | | дя я ЕН доб Меп і Кк ' тю | | . 1. ї я ІЙ | її С І м і т Зняя Ме, ши ' А
Бод ши прена
С | й | іє ря. Я дну | ме | ІН і ' «КЕ ще ч
Ва (В) ІФ фе Ме І | І . Кк 1 чення -
Й о "рт ви в | в ЩІ ци ме Рв х с
Ї о
Клин . яе Ен із А | Ме Ін і -о-- | 000-03-00 й шя-от| нн - І«о) | пе ШЕ 7 шо. і Я с ме іт -
І і їх «в)
Фо ях І ПО 3-ег Ме о (3-АСТРЬ
ЗБ | ! | со 4 ши НИ 4 « т с ;з» (о) («в») («в») ши 20 42) (Ф, іме) 60 65
Триклчя СК ва з В ка
І | ! хе |сзнеснІ! з Мрух Ме | (1-СуРа | .
Ї дв | н Ми | мі | (3-7 ни ун-т - 0 -- 0 Я З 65 о Ли «Р Я 5» 5 Я Г - нн нин нок п М МО
ЧІ 1Рг ' Іо! З-Туг хе (З-ЕЖ, ше пи : чі бпІНнІ Й и Зате Ме | зав ин
І | : , чо! во п яв ме (ав ! :
САС Ма 5-7 но й с що в) рення (Се) й Й шк ків
Чь во." | ізн ме | «- : пня й (ав) : | | : | тина (ав)
Ср ІЙ сеспвно осесовно! ме |-2 (о | . шт со - с . а (о) (ав) (ав) шк 20 4») ко 60 65
ТПаяклатї ОВО! ВО ЕЗ сн ГК:
Ук во кн) «зізен ме нє | де ' . | ри кн вк С МоЄЮРН ОЇ Ме обл 70 й і Но "М ЛЕ (іоСЕСОвОЬ, ще і ! ев
ТІ їх но, б Ме т р пятндиттх
Щ) із Ії ІК! парти -й міс Ічїя | ; | і ! і, сне МІДЩИНСЯ І . |! Що п | їв ЩІ з-е | Ме, в зі з А-- ' тв о їв з-Вуг ме | тя шеф» --- А | . Ге; тен ох їй дат | Ме | яти - х (ав)
Ц
Со їй
Гов іх 1! су Ше з-Руг | 6 г со - с . а (ее) (ав) (ав) шк 20 4) ко 6о 65 -4в-
Приклад ОКО 00083 000 ОЇ г ШІ тер тт ОТО ! І І пояи І 2? Кк Н | Й ош Ме обооч.бус
Ії
І Кк ! : 7 : бак я ! Ще; : рю ром рова Ме, УР ' І : х І --- та ЕІ н щ - Ме | ву
Е ви 1 КЕ К той Мік Мія
Ї я
І раки
І. І І . . по; НН заитний | Ме | 2 : | НИ ! ---нн- - Я 5 483 ж- 2 5 -- - ' ! г П і З | Ме З Кіствіл ' | с ! ! ї о) и ' |!
Із їз | Нн ОО СК те 2-ТнЬ, !
Я (Се)
Ї ! А бери п в К (Я Ме | а-тігнм- - т ! : | о (ав) 115 Ес пок ви М С АЮ М Мк зи тіл г) - с . а (ее) (ав) (ав) -к 70 4) ко бо б5 -А7-
Ітякти й ОО 0008 | КЗ 00000 Ш
Пе о |баесиз| задник 0 Ме | 2-Тієкіл рос 1 пиши що ! 41 я. 2-1 т І : І ! І 117 Талі ІН! й ЗГуг Ме КАМНІ
І
70 ! или. кн | !
ПІв Із ВО бич" | Ме ЗТюніх 1 х 1
І
Ї --- -- 22- - --- -.-Д- оті - |! т | из їй и (3-СЦВА Ме о 3-Тісніх
І нн ше
ЧК ЕІ 3-Рхг Ме З існто ! 121 Гщ. Щ (АОСРА Ме | х-Тістія с - пе тя о чини ЯН
І корон Се | ме | З-тіскіл й (Се) бори | валі 123 те м зодвиенит Й 1 - ро ще о . енісні! (ав)
Із Із ТК 3-івег І 35. Ме | | со - с . а (о) (ав) (ав) шк 20 4) ко 60 65 -АВ-
Пляклат ГО в вві п:
І
С вес 125 Ті НЕ п Тіз и 2 т 22244751, жена І | І у зв ЕК н Зтнюй 1 и вн 1 ши ше 10. !
І. ! 127 Іх поро ри ший і нш - | вн | й тост
Із Кк Н (5-СИВЕ Ме сю, і
І вн п по ВД МН во 129 Га и ГАС Ме | 7 янв їж н (3-СИРв Ме
Ї : с що о р ЇМ Ї г ЗАГ | Ме 3-Рег ! ; ни ШИ нина о 30 . 132 КЕ га-далін ої ме 1-їжг «- (ав)
І І ятки . (ав) ге и КГ ме Її вв т | со ! ! - - с . а (о) (ав) (ав) шк 20 4) ко 60 65 -До-
есюаар ВО, В.Г ши т
І ут ія їв Кк шко | ме | ЯРук : ! ' 2 : ----- нов ! р»
ЕК В! ЕЕ н ш Ме 4-Тр 70
ІМ гойа
Іл кі зи ме ві х я я тв 117 ОЇ рос | Ме ри х ' - 4-5 2т355-
Кн 115 ті ! 11 І нев, - Ме зів : ' я ' !
Н 1 пов ! | ' те пи НИ ен ме ро бтнкна | 72 й с | ' сч ! ! ' ра . Го) ше ! я Її 1 Ме тв
Й і х ! ' Мк - ву т колода | Ме рн х (ав)
Кот, о
М
42 тіл ; ' ! ве МИ т со х г - с . а (ее) (ав) (ав) шк 20 4) ко бо 65
Іринка 81000000 ! вав ії
І43 то З що | Ме вв , ' ї І -4---.-4----2-. боти 4---4----- бобу ро Гн рн І зх ме пн ! ! й 70 | І шк
І Ннбхстзц я! вої ної Мей | ме ви р пляж тити ш-о-- 2 - -- - - 5 («ЗЛ - « - - - | « - - --
І ше ворои М ще чав НІ з и Ме РИ ! : х
І
! І яТл
УНН и я сно Ра ї т ч пеки 20. І ро н : ! ; с 22,Г.....4. 441... 1 ще ПН
І то 4 ! Мео ес! 145 Кк и З К Мме г їх 1 на пи ми о
НО, спльк І о
І ' 149 їх Ні Й с І Ме ГІ 1 нн -- - - (Се) : вот ' . о Место, - ! ! і ! ! : ! (ав) д ре о ворон
І В и Ме | вп | а ШИ | со
І їх
А---АС 00 - с . а ее) (ав) (ав) шк 20 4» ко 60 65
Шреклял,ЙЇ ВІ | вк пла с пи нин | Кат ---- . !
І52 | во | іеТіні Ко Ме їм :
І '
ГА-- І
І це І 124 ! г | п І ГВт КИ І зе
І : рий я юю: ; і І ' т ' СНО оо ни Кон і і-ї 1 и І І от ме | Р
І |! І ч " і. ! | щи і -З--- нн анани о п, нини ше шини : | ГЛИН ! 155 Еї Н шк Ме! ТЯ
Мк І '
Е І .
І т ' ' а ' ' 156 її н і Ме б РІ
Ко ї І я ' І ря рр рин "пеня пня пня рн ЦІ - нн шк
І? вк З Ї ян, ме па х с ! 5 о яїш
Те м Но й 1 ме ря
Н І Конду -к й ше Те) но-т т А--- т о й тд І | й 1 ше: и ПО у онойтнях ро Ме -- ' 1 ! | х («в») птн і («в») 160 ця ше ме р ква 1 | : (ге) - с . а (о) («в») («в») шк 20 4) ко 60 65
Піреклад ВООЗ 0100 щі 000 ла хі ! план. ! ци їх но Кодянчсях | Ме вк : І ка ---с 4.4. -4----1-- 4-4... |.
І : |! сх ! . ро цу; оов пі Ї міс ть - НИ
І й ' 1 юю х ' ня Р ! Ше Ї ! : я фа А Ме | (-ілРв ! й : ! і пс топос т ноя ср сн тя 42
Гол | ролч пе НИ " | хеойоми Ме (г
Ї ! Ї І І ! : й ши і :
І її ' : 155; Кк І пав Ме 1 (3-ВІРН ОО | | т ' І х ' 1 І
ЩЕ | Ї 166 шко ме | (3-ввв
СІ
Т с що в) па
Ів? во; зн диня Ме | а-ттні
І х |! нн нн ан а Ге) зо : ! С
ІЕЕ Із 1 сег 0 мк | (4-БІРи - ! Т Г ! ох ! («в») : ' | ії лк св ил о зв ме осзмзснг| НН зелено | Ме | са-РУРЬ со
Я і
МОДИ сридищиини я МО 17 - с . а (ее) (ав) (ав) шк 20 4) ко 60 65
Пнхлах | корою 8 не ' Ї І ї | ! ни т знаєте НА др дою ф|оненг|) зро | Ме | оку
Е І І
! І ' пт ! ' то |сзасиз| в Сов, Ме ї -вЖЮН х й Н й ! ни С авт! 172 СанІСНнІ | Кк ї не Ме ок х І І ни ши І
Тен І 17 СНИ '" ядття ме (3-ЕРН
КЕ
12 слібсні! ТЕ) 3-їне М Ч-ГІЕМ - З ' 3-БУг х 49-ГІ
А 5 - -
І І І чн І тя 12 п пе ин и ЕТ ЕН ож шк с 7 : о
І наст І ' : : ше Ї я
І о ЕІ н ' а ме 3 х (Се)
Зо | Її І - 177 ві налтях | Ме у 13-СТРЬ х І | «в) 4... мин ОН НН сил і іх ке ще ме ті со г - с . и? (ее) («в) («в) - 70 42) іме) 60 б5 -БА-
пет ан ти пи тпм пн и ноша и и и и я і | я ши и С | ЕГ | Сай | Ме ЕчІ ! | І 1 зб | в Я ро Ме с-Меств) во 10 . І
Т
ГОБі 1 ІЕ | утето | ух і3-месіРи!
І пет ! . 182 ш | ні тан | Ме |гя-месвії . І х ! ши п а п М Но у ) . свддялю. :
І85 осо Бі | му -местті 1 І ' . і Нн КИ одну
Іві І Н з Ме о -МеС и сч 2 і о
Е ТВ Н 1-РУг Ме с3-меслен
Ге) ' Манн, : нм : "411 - ве | ЕЕ ї; забери Ме |В-меотв : | г о шш- шт 0Ш- | .-- Зр-О - й-. зідт-. о - яд, 18: іх пор ме | мах со ше ше
В 1 - с . а (ее) (ав) (ав) шк 20 4) ко 60 б5
Трекчадої ВІ К200К1 00 | хо ! 1 І Ї І І веб ООН и | Ме Мет 95 | І І хі ' ' ! ! : ої в ТІ | 3-їУ Ме рам й | ! з рвВА---- ' п Мат !
І М Ж я ! св ж н сажі | Ме | (Аме ! х
ПОН ПОН пики Пи В : | о ! печі.
ІІ ЕІ н 4 1. Ї Ме | к-т лов . та і" 192 т 15 двбтчяо фо Мео | (а-Ммільй пох і ' я 1 оз їм в іме | (3-ме)мі о. с попою. ---02-42 4: : ! ' о ре вом: оз оороме | метн
І : :
А - Ж 2 2 - - - Я - - - - 5 - - -- -- -- - - ж -- - - (Се) і І «Мих, ' | І я їв їв ті бі | Ме (3-Мерно - ' ! ' : й ! І о --- --р0 рр
І ті о
Іа Е " ще ме | (-мети | | нет со - с . а (ее) (ав) (ав) 4) ко 60 б5
Трах 100 в: ГГ 1 вк
А 1 1. піт й : опи г - ! | її І3- 197 | КІ | ні по ме й | . 1 сом, (а. 195 кі 3-Еег ме
Кл ета 70 1 (4. іа гі З. ме со тв г1- її 11 пня | Ме ши сОзме
ГТ а.
Мн Із но Ї дея ме 20 ! т СО21Ів й
І І ! і. 202 ої Оп, 0оЗлж ме : ! | ПЕ АСУТУТ с : ! і о (3. вв Га Но ої оз ме |.
СТ Я і т---. Ш --- -- -- (Я -- --Е-- -- с, - (се) 1 ї шли : ан! в її С Ме ау - з пос ши -- о
Прнклах І й. кі ЇЇ ме: в5 т тТ--- со дит дет | ! 205 т А їй ї Ме "б Злчх
І зу тд
Й їх І х Ї « -------- й п ре - с 206 шоб нн щі Ї ме Мр « х "» п.
ГТ Е ре ня 2 І) шо І 0 Ме З-ІтУг щ . со : ій - ОТ дих спас КМ 1 о ой К моло Ме ги
ІЧ . х -к 70 ; І 0 хо зоб усизеоюті Б кн нь т ! ! | | о (Ф) зт поп явне | мет о | х га бо з їй | и Каши ме ви ї н
Ми Мо ма 1 з М ча . МЕ тк 65 | г.
Приклад ОБО 60 КО Кн пн, 1
З
33 в н я ме | ль ' й й . х і і п Й реч га Кі й й | ме І ! г ; 0. і ' ; --- із Е: я | я ме | ви 7 | шани що : | й | - | стер в: ! 21в їх | "пі сен Ме РН ! - 56 «Ж « - -- --- я - - ї ' п т П Ше ме Що х нщ
Із и Я ме ви х с «Кит о л : т | і 4 | з мо безпасно сті | ме вв! : | | ' : С) реч ї 30, | | ТО - рога сснтсмо| З тн | ме вн.
І
ШИ о оно, в, о зв п корт т | Ме | ве со : І х - с . и? (ее) («в) («в) 42) іме) во 65
Підяхлад ГО ВІОООТВОСЄ кі ке 85 1 СЯ й рони ЧЕ
ІМ гі Ії пт ме ЇЇ Ро. ! пав І Й 1 х ' ' і-- -. я . І , . бер Й ! з Кк Ворони | Ме! вно х : ах ака І ! т І 22 во." вод міс. «(-АСОРІї
Е
І | тоди ! і Б І . зг1 Ій н | еще ме | спе х І
Ї пед зв к н Й кві аг я х
Мел, ще и ! ен, Еї ІЗ Пд х Ме 3-Руг р : : с . І І сн -- о ' пат ' шк НИ Я: ЛЕ Боно Ме то ' І збі І
І І к ' ренвннх нин ин пп и (Се) | ат ! сарі: Ї |! . І «- заз |СзизИз| ся ме | Р, ! х : о ' . : он Мити | І («в») . ши : 23 о | ВосРшй ме Кая со ' х - с . и» (о) («в») («в») шк 20 4») ко) 60 65 бібклял ІА ЦІ па |. ше ! ї сни, зи го п Ме | 14. ! ' І ' І ! ГО я ше з з зі аз |С315С2, Н роса ний Ме (4-1. х тю |--- ; ї- 5-3 ше 733 | тон й я Ме | (3-Сув ! : ! вабить їз маш зожняй І ме во х 1 ' ' З: ЕІ я ке щи Ме СА-СІРя 7 " ' х ' Й нн
ШИ чи
І же Кк ч С І зе І оСБЕРН
Еш сч
У тт о 237 т! ни | Мо (3-вірн , ; ; з ни (Се)
Й Й Й Що й
І пн
Й ше о
Сон ня, (ав) 232 кі К Й я Ме 7 і Н І
Приклад 1 (схема 1) 5-ацетил-2-етил-4-((З-фторфеніл)аміно|-б-піридин-3З-ілпіразин-3(2Н)-он «
Суміш потрібної сполуки синтезу 14 (520мг, 2,0ммоль), З-фторфенілборонової кислоти (56бОмг, 4,Оммоль), з 70 безводного ацетату міді(І!) (54Омг, З,Оммоль), триетиламіну (0,5бмл, 4,О0ммоль) і активованих молекулярних сит с (1,6г, 4А) у сухому дихлорметані (25мл) перемішували при впливі повітря при кімнатній температурі протягом :з» 48год. Реакційну суміш фільтрували й розчинник видаляли при зниженому тиску. Отриманий залишок перекристалізовували з етилацетату (202мг, вихід 3090).
Температура плавлення 196,6-197,7960,. со що 5 (СОС): 1,46 (, ЗН), 1,82 (в, ЗН), 4,32 (а, 2Н), 6,83 (т, ЗН), 7,31 (т, 1Н), 7,49 (Б5,ІН), 7,87 (а, 1Н), 8,15 (з5,ІН), 8,68 (ре, 2Н). о Приклад 2 (схема 1) о 5-ацетил-4-(З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-б-піридин-3З-ілпіразин-3(2Н)-он 20 Одержували у вигляді твердої речовини (2790) із потрібної сполуки синтезу 14 й З-хлорфенілборонової - кислоти за методикою прикладу 1.
Ф Температура плавлення 180,2-180,820. 5 (СОСІ): 1,46 (Б ЗН), 1,80 (5, ЗН), 4,31 (4, 2Н), 6,98 (й, 1), 7,08 (т, 1Н), 7,18 (т, 1Н), 7,25 (т, 1Н), 7,41 (б5, 1Н), 7,78 (й, 1Н), 8,17 (в, 1Н), 8,67 (Б, 2Н).
Приклад З (схема 1) 5-ацетил-4- |(3,5-дихлорфеніл)аміно|-2-етил-6-піридин-3З-ілпіразин-З3(2Н)-он іФ) Одержували у вигляді твердої речовини (3090) із потрібної сполуки синтезу 14 й 3,5-дихлорфенілборонової ко кислоти за методикою прикладу 1.
Температура плавлення 219,9-220,496,. во 5 (СОСІв): 1,46 (1, ЗН), 1,88 (5, ЗН), 4,31 (94, 2Н), 6,98 (в, 2Н), 7,18 (в, 1Н), 7,18 (т, 1Н), 7,60 (Бв, 1Н), 8,03 (т, 1Н), 8,17 (8, 1Н), 8,72 (бв, 2Н).
Приклади 4-9 (схема 1) 5-ацетил-2-етил-4-(1-нафтиламіно)-6б-піридин-3З-ілпіразин-3(2Н)-он
Метил-4-((5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-піридин-3-іл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|бензоат 65 5-ацетил-2-етил-4- |((2-фторфеніл)аміної| -б-піридин-3-ілпіразин-З3(2Н)-он 5-ацетил-4-((2-хлорфеніл)аміно|-2-етил-б-піридин-3З-ілпіразин-3(2Н)-он
5-ацетил-2-етил-4-Ц4-(гідроксиметил)фенілі|аміно)-6-піридин-3-ілпіразин-З3(2Н)-он 3-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-піридин-3-іл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|бензонітрил
Потрібні сполуки синтезували із потрібної сполуки синтезу 14 і відповідної боронової кислоти за методикою прикладу 1. Дані ІЕР/МС (мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням) і часи утримання ВЕРХ (високоефективна рідинна хроматографія) наведені в таблиці 2. то вм ши нин лиш в в вв
Приклади 10-14 (схема 1) 5-ацетил-4-(З-хлорфеніл)аміно|-2-(циклопропілметил)-6-піридин-3-ілпіразин-3(2Н)-он 5 -ацетил-2-(циклопропілметил)-4-((3,5-дихлорфеніл)аміно|-6-піридин-3-ілпіразин-З3(2Н)-он 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-4-((2-фторфеніл)аміно|-6-піридин-3-ілпіразин-З3(2Н)-он 5-ацетил-4-((2-хлорфеніл)аміно|-2-(циклопропілметил)-6-піридин-3-ілпіразин-3(2Н)-он 3-Ї5-ацетил-2-(циклопропілметил)-3-оксо-6-піридин-3-іл-2,3-дигідропіридазин-4-іліаміно)бензонітрил
Потрібні сполуки синтезували із потрібної сполуки синтезу 17 і відповідної боронової кислоти за методикою прикладу 1. Дані ІЕР/МС і часи утримання ВЕРХ наведені в таблиці 3. с й о 1 в1вв
Ф зо - о
Приклад 15-18 (схема 1) | «в)
Метил-4-Ц5-ацетил-2-(2-гідроксіетил)-3-оксо-б6-піридин-3-іл-2,3-дигідропіридазин-4-іл|Іаміно)бензоат со 5-ацетил-4-(2-фторфеніл)аміно|-2-(2-гідроксіетил)-6-піридин-3-ілпіразин-3(2Н)-он 5-ацетил-4-(2-хлорфеніл)аміно|-2-(2-гідроксіетил)-6-піридин-3-ілпіразин-3(2Н)-он 5-ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-(2-гідроксіетил)-6-піридин-3-ілпіразин-3(2Н)-он
Потрібні сполуки синтезували із потрібної сполуки синтезу 20 й 4-метоксикарбонілфенілборонової кислоти за « 70 Методикою прикладу 1. Дані ІЕР/МС і часи утримання ВЕРХ наведені в таблиці 4. ш-в с- х» в со в ввя1ве («в) о Приклад 19 (схема 1) 5-ацетил-4-(З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-б-піридин-2-ілпіразин-3(2Н)-он - Одержували у вигляді твердої речовини (2790) із потрібної сполуки синтезу 15 й З-хлорфенілборонової
Ф кислоти за методикою прикладу 1.
МСНР: т/2 369 (М'-1)7. 5 (СОСІ»): 1,42 (І, ЗН), 2,01 (в, ЗН), 4,38 (ад, 2Н), 6,90 (т, 1Н), 7,20 (т, 4Н), 7,82 (т,ЗН), 8,42 (а, 1Нн). 5Б Приклад 20 (схема 1) 3-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-піридин-2-іл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|бензонітрил (Ф) Одержували у вигляді твердої речовини (5390) із потрібної сполуки синтезу 15 й З-ціанфенілборонової ко кислоти за методикою прикладу 1. 5 (ДМСО-й5): 1,37 (І, ЗН), 2,09 (в, ЗН), 4,22 (а, 2Н), 7,42 (т, 5Н), 7,92 (т, 2Н), 8,49 (т, 1Н), 8,89 (5, 1Н). во Приклад 21 (схема 1) 5-ацетил-2-етил-4-Ц4-(гідроксиметил)фенілі|аміно)-6-піридин-2-ілпіразин-З3(2Н)-он
Одержували у вигляді твердої речовини (1395) із потрібної сполуки синтезу 15 й 4-гідроксиметилфенілборонової кислоти за методикою прикладу 1.
МСНР: т/ 364 (М'-1)7. 65 Час утримання: 4,9хв.
Приклад 22 (схема 1)
3-Ї5-ацетил-2-(циклопропілметил)-3-оксо-6-піридин-2-іл-2,3-дигідропіридазин-4-іліаміно)бензонітрил
Одержували у вигляді твердої речовини (4095) із потрібної сполуки синтезу 18 й З-ціанфенілборонової кислоти за методикою прикладу 1.
Температура плавлення 168,1-169,690. 8 (СбО300): 0,49 (т, 2Н), 0,59 (т, 2Н), 1,36 (т, 1Н), 2,11 (в, ЗН), 4,13 (а, 2Н), 7,38 (т, 5Н), 7,92 (т, 32Н), 8,44 (т, 1Н).
Приклад 23-25 (схема 1) 5-ацетил-4-(З-хлорфеніл)аміно|-2-(циклопропілметил)-6-піридин-2-ілпіразин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-4-Ч4-(гідроксиметил)феніл|аміно)-6-піридин-2-ілпіразин-З3(2Н)-он 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-4-((3,5-дихлорфеніл)аміно)|-6-піридин-2-ілпіразин-3(2Н)-он
Потрібні сполуки синтезували із потрібної сполуки синтезу 18 і відповідної боронової кислоти за методикою прикладу 1. Дані ІЕР/МС і часи утримання ВЕРХ наведені в таблиці 5. ів я ю0110в8
Приклад 26 (схема 1) 3-ЩТ5-ацетил-2-(2-гідроксіетил)-3-оксо-6-піридин-2-іл-2,3-дигідропіридазин-4-іліаміно)бензонітрил
Одержували у вигляді твердої речовини (2690) із потрібної сполуки синтезу 21 й З-ціанфенілборонової кислоти за методикою прикладу 1. сч
Температура плавлення 194,3-195,0960. 8 (20500): 2,10 (8, ЗН), 4,01 (ї, 2Н), 4,40 (ї, 2Н), 6,90 (т, 1Н), 7,35 (т, 6Н), 7,92 (т, 2Н), 8,46 (4, 1Нн). о
Приклад 27 (схема 1) 5-ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-(2-гідроксіетил)-6-піридин-2-ілпіразин-3(2Н)-он
Одержували у вигляді твердої речовини (2290) із потрібної сполуки синтезу 21 й З-хлорфенілборонової (Се) кислоти за методикою прикладу 1.
МСНР: т/» 385 (Ме). -
Час утримання: б,Охв. (ав)
Приклади 28-29 (схема 1) о 5-ацетил-4-((3,5-дихлорфеніл)аміно|-2-(2-гідроксіетил)-6-піридин-2-ілпіразин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-(2-гідроксіетил)-4-ЦЧ4-(гідроксиметил)феніл|аміно)-б-піридин-2-ілпіразин-3(2Н)-он (ее)
Потрібні сполуки синтезували із потрібної сполуки синтезу 21 і відповідної боронової кислоти за методикою прикладу 1. Дані ІЕР/МС і часи утримання ВЕРХ наведені в таблиці 6. ч т - с и?
Приклад З0 (схема 1) 5-ацетил-2-етил-4-((З-фторфеніл)аміно|-б-піридин-4-ілпіразин-3(2Н)-он (ее) Одержували у вигляді твердої речовини (1590) із потрібної сполуки синтезу 16 й З-фторфенілборонової кислоти за методикою прикладу 1. о Температура плавлення 195,1-195,996, («в) 5 (ДМСО-йв): 1,33 (6 ЗН), 1,87 (в, ЗН), 4,18 (а, 2Н), 6,88 (т, ЗН), 7,28 (т, 1), 7,31 (а, 2Н), 8,58 шу 20 (0, 2Н), 9,24 (в, 1Н).
Приклад 31 (схема 1) 4) 5-ацетил-4-(З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-б-піридин-4-ілпіразин-3(2Н)-он
Одержували у вигляді твердої речовини (6890) із потрібної сполуки синтезу 16 й З-хлорфенілборонової кислоти за методикою прикладу 1.
Температура плавлення 176,4-177,0960.
Ге! 5 (ДМСО-йв): 1,33 (ї, ЗН), 1,87 (в, ЗН), 4,18 (а, 2Н), 7,01 (т, ЗН), 7,29 (т, ЗН), 8,60 (т, 2Н), 9,24 (в, 1Н).
Приклад 32 (схема 1) о 5-ацетил-2-етил-4-(1-нафтиламіно)-6б-піридин-4-ілпіразин-3(2Н)-он
Одержували у вигляді твердої речовини (5395) із потрібної сполуки синтезу 16 і нафталін-1-боронової 60 кислоти за методикою прикладу 1.
Температура плавлення 177,6-179,396. 5 (ДМСО-йв, 7590): 1,37 (т, 6Н), 4,23 (а, 2), 7,23 (т, ЗН), 7,37 (т, 1Н), 7,54 (т, 2Н), 7,70 (т, 1Н), 7,92 (т, 1Н), 8,01 (т, 1Н), 8,55 (т, 2Н), 8,89 (в, 1Н).
Приклад 33 (схема 1) бо 5-ацетил-2-етил-4-(2-метилфеніл)аміно|-6-піридин-4-ілпіразин-З3(2Н)-он
Одержували у вигляді твердої речовини (1795) із потрібної сполуки синтезу 16 й 2-метилфенілборонової кислоти за методикою прикладу 1.
Температура плавлення 187,8-189,496,. 5 (СО5300): 1,42 (, ЗН), 1,60 (з, ЗН), 2,29 (в, ЗН), 4,30 (а, 2Н), 7,02 (т, 1Н), 7,14 (т, 2Н), 7,25 (т, 1Н), 7,40 (т, 2Н), 8,54 (т, 2Н).
Приклади 34-40 (схема 1)
Метил-4-((5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-піридин-4-іл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|бензоат 5-ацетил-2-етил-4-((2-метоксифеніл)аміно|-6-піридин-4-ілпіразин-З3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-4-((З-метоксифеніл)аміно|-6-піридин-4-ілпіразин-З3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-4-((2-фторфеніл)аміно|-б-піридин-4-ілпіразин-3(2Н)-он 5-ацетил-4-((2-хлорфеніл)аміно|-2-етил-б-піридин-4-ілпіразин-3(2Н)-он 3-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-піридин-4-іл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|бензонітрил 5-ацетил-2-етил-4-Ц4-(гідроксиметил)фенілі|аміно)-6-піридин-4-ілпіразин-З3(2Н)-он
Потрібні сполуки синтезували із потрібної сполуки синтезу 16 і відповідної боронової кислоти за методикою прикладу 1. Дані ІЕР/МС і часи утримання ВЕРХ наведені в таблиці 7. 1 вв01в8 з0117в8 1 01вв сч щі
Приклад 41 (Гідроліз: схема не наведена) 4-К5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-піридин-4-іл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)ламіно|Їбензойна кислота (Те)
При перемішуванні до розчину потрібного продукту прикладу 34 (0,38г, 0,97ммоль) в 4Омл суміші 3:2
МеонлтФ додавали розчин гідроксиду літію (0,25г, 5,8в8ммоль) в 4мл води й суміш перемішували при кімнатній -- температурі протягом ночі. Її підкисляли за допомогою 2н. НСІ до рН 6 й екстрагували дихлорметаном і ав! промивали водою й розсолом. Її сушили над Ма»5О, і розчинник видаляли й одержували неочищений продукт, який очищали за допомогою хроматографії на колонці на 5іО 2 з використанням СН 2СІг//МеонН як елюент. о
Потрібний продукт одержували з виходом, що дорівнює 1690. ее)
Температура плавлення 251,6-252,690. 5 (ДМСО-йв): 1,34 (т, ЗН), 1,93 (в, ЗН), 420 (а, 2), 7,08 (а, 2н), 7,33 (а, 2н), 7,79 (а, 2н), 8,60 (а, 2Н), 9,38 (в, 1Н). «
Приклади 42-46 (схема 1) 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-4-((2-фторфеніл)аміно)|-б-піридин-4-ілпіразин-З3(2Н)-он - с 5-ацетил-4-((2-хлорфеніл)аміно|-2-(циклопропілметил)-6-піридин-4-ілпіразин-3(2Н)-он и 3-Ї5-ацетил-2-(циклопропілметил)-3-оксо-6-піридин-4-іл-2,3-дигідропіридазин-4-іліаміно)бензонітрил "» 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-4-Ч4-(гідроксиметил)феніл|аміно)-6-піридин-4-ілпіразин-З3(2Н)-он 5-ацетил-4-(З-хлорфеніл)аміно|-2-(циклопропілметил)-6-піридин-4-ілпіразин-3(2Н)-он
Потрібні сполуки синтезували із потрібної сполуки синтезу 19 і відповідної боронової кислоти за методикою (ее) прикладу 1. Дані ІЕР/МС і часи утримання ВЕРХ наведені в таблиці 8. о о з ю
Ф
Приклади 47-51 (схема 1) і) 5-ацетил-4-(2-фторфеніл)аміно|-2-(2-гідроксіетил)-6-піридин-4-ілпіразин-З3(2Н)-он ко 5-ацетил-4-((2-хлорфеніл)аміно|-2-(2-гідроксіетил)-6-піридин-4-ілпіразин-3(2Н)-он 3-ЩТ5-ацетил-2-(2-гідроксіетил)-3-оксо-6-піридин-4-іл-2,3-дигідропіридазин-4-іліаміно)бензонітрил бо 5-ацетил-2-(2-гідроксіетил)-4-Ч4-(гідроксиметил)феніл|аміно)-6-піридин-4-ілпіразин-З3(2Н)-он 5-ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-(2-гідроксіетил)-6-піридин-4-ілпіразин-3(2Н)-он
Потрібні сполуки синтезували із потрібної сполуки синтезу 22 і відповідної боронової кислоти за методикою прикладу 1. Дані ІЕР/МС і часи утримання ВЕРХ наведені в таблиці 9. вв
Приклад ІЕР/МС т/е (М.Н) |Час утримання (хв)
Приклад 52 (схема 1) 5-ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-6-тієн-2-ілпіразин-3(2Н)-он 70 Одержували у вигляді твердої речовини (2090) із потрібної сполуки синтезу 26 й З-хлорфенілборонової кислоти за методикою прикладу 1.
МСНР:ті/ 374 (Мат) 7. 5 (СОСІз): 1,46 (Її, ЗН), 1,88 (в, ЗН), 4,29 (а, 2Н), 7,00 (т, ЗН), 7,08 (т, 1Н), 7,26 (т, 2Н), 7,27 (т, 1Н), 7,98 (т, 1Н).
Приклади 53-55 (схема 1) 5-ацетил-4-Ібіс(З-фторфеніл)аміно|-2-етил-6-піридин-3-ілпіразин-3(2Н)-он 5-ацетил-4-|біс-(4-метоксикарбонілфеніл)-аміно|-2-етил-б6-піридин-3-ілпіразин-3 (2Н)-он 5-ацетил-4-(бісі4-(гідроксиметил)феніл|аміно)-2-етил-6-піридин-3-ілпіразин-3(2Н)-он
Потрібні сполуки синтезували із потрібної сполуки синтезу 14 і надлишку відповідної арилборонової кислоти за експериментальною методикою, описаною в прикладі 1. Дані ІЕР/МС і часи утримання ВЕРХ наведені в таблиці 10. см в | яв00100в8 о
Приклади 56-57 (схема 1) «о зо 5-ацетил-4-Ібіс(З-нітрофеніл)аміно)|-2-етил-6-піридин-4-ілпіразин-3(2Н)-он5-ацетил-4-|біс(З3-фторфеніл)аміно 1-2-етил-6-піридин-4-ілпіразин-З3(2Н)-он -
Потрібні сполуки синтезували із потрібної сполуки синтезу 16 і надлишку відповідної арилборонової кислоти о за експериментальною методикою, описаною в прикладі 1. Дані ІЕР/МС і часи утримання ВЕРХ наведені в таблиці 11. о г) в | ля |в « -
Приклади 58-59 (схема 1) с 5-ацетил-4-Ібіс(З-хлорфеніл)аміно|-2-"циклопропілметил)-6-піридин-3-ілпіразин-3 (2Н)-он ; з 5-ацетил-4-Ібіс(3,5-дихлорфеніл)аміно|-2-(циклопропілметил)-6-піридин-3-ілпіразин-3(2Н)-он
Потрібні сполуки синтезували із потрібної сполуки синтезу 17 і надлишку відповідної арилборонової кислоти 15 за експериментальною методикою, описаною в прикладі 1. Дані ІЕР/МС і часи утримання ВЕРХ наведені в со таблиці 12. о о - с Приклад 60 (схема 1) 5-ацетил-4-Ібіс(4-метоксикарбонілфеніл)аміно|-2-(2-гідроксіетил)-6-піридин-3-ілпіразин-3(2Н)-он
Потрібну сполуку синтезували із потрібної сполуки синтезу 20 і надлишку 4-метоксикарбонілфенілборонової 99 кислоти за експериментальною методикою, описаною в прикладі 1.
ГФ) МОНЕ: т/г 542 (МА). з Час утримання: 8,Охв.
Приклад 61 (схема 1) во 5-ацетил-4-Ібіс(З-хлорфеніл)аміно|-2-(2-гідроксіетил)-6-піридин-2-ілпіразин-3(2Н)-он
Потрібну сполуку синтезували із потрібної сполуки синтезу 21 і надлишку З-хлорфенілборонової кислоти за експериментальною методикою, описаною в прикладі 1.
МСОНР «т/з2 495 (М.н1)7.
Час утримання: 9,бхв. в5 Приклад 62 (схема 1) 5-ацетил-4-Ібіс(З-хлорфеніл)аміно|-2--циклопропілметил)-6б-тридин-4-ілпіразин-3(2Н)-он
Потрібну сполуку синтезували із потрібної сполуки синтезу 19 і надлишку З-хлорфенілборонової кислоти за експериментальною методикою, описаною в прикладі 1.
МСНР: т/2 505 (М.-1)7.
Час утримання: 10,2хв.
Приклад 63 (схема 2) 5-ацетил-2-етил-б6-феніл-4-(піридин-3-іламіно)піридазин-3(2Н)-он
При перемішуванні до розчину 200мг (0,7ммоль) 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (БВаї.
Ріа7, М еї аї,, 9. Мей Спет. 1997, 40, 1417| в етанолі (1ІОмл) порціями додавали З3-амінопіридин (0,098мг, 70. 1,б04ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5год. Розчинник випарювали й залишок очищали за допомогою хроматографії на колонці (силікагель, дихлорметан/метанол 97:3) і одержували потрібну сполуку (бОмг, вихід 269605).
Температура плавлення 185,6-186,390. 5 (ДМСО-йв): 1,34 (т, ЗН), 1,72 (в, ЗН), 4,18 (4, 2Н), 7,29 (т, ЗН), 7,41 (т, 4Н) 8,26 (а, тн), 8,33 (а, 75. 1Н), 9,10 (в, 1Н).
Приклад 64 (схема 2) 5-ацетил-4-((3,5-дихлорпіридин-4-іл)аміно|-2-етил-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он
При перемішуванні до суспензії 5Омг (1,25ммоль) гідриду натрію в бмл ТГФ додавали 10Омг (0,62ммоль) 4-аміно-3,5-дихлорпіридину в БбБмл ТГФ. Суміш перемішували ЗОхв при кімнатній температурі й потім охолоджували до 09С. Додавали 15О0мг (0,52ммоль) 5-ацетил-2-етил-4-нітро-б-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Ваї.
Ріа7, М еї аї., 9. Мей. Спет. 1997, 40, 1417) в їОмл ТГФ. Реакційної суміші давали нагрітися до кімнатної температури й продовжували перемішування протягом 12год. Суміш підкисляли за допомогою 2н. НОСІ до рн 2.
Додавали етилацетат й органічний шар промивали водою, розсолом, сушили над безводним Ма»б5О, і випарювали. Отриманий залишок (210мг) очищали за допомогою хроматографії на колонці (силікагель, С гексан/етилацетат 1:11) і одержували потрібну сполуку (ЗБмг, вихід 16,790). Температура плавлення о 195,5-197,196. 5 (СОСІ»5): 1,40 (т, ЗН), 1,85 (в, ЗН), 4,10 (4, 2Н), 7,45 (рев, 5Н), 8,40 (5, 2Н), 8,80 (в, 1Н).
Приклад 65 (схема 2) 5-ацетил-2-етил-б6-феніл-4-(піразин-2-іламіно)піридазин-3(2Н)-он о
При перемішуванні до розчину 75мг (0,26їммоль) 5-ацетил-2-етил-4-нітро-б-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Юа. "пе
Ріа7, М еї аІ.,, У. Мей. Спет. 1997, 40, 1417| в 4мл етанолу додавали З7мг (0,392ммоль) амінопіразину.
Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З днів і кінцевий продукт збирали - фільтруванням і промивали діетиловим ефіром й одержували потрібну сполуку (12мг, вихід 13,695). Температура «3 плавлення 228,9-229,796,.
Зо 5 (ДМСО-йв): 1,34 (т, ЗН), 1,84 (5, ЗН), 4,21 (а, 2Н), 7,34 (т, 2Н), 7,48 (т, ЗН) 8,12 (т, 2Н), 8,67 (в, со 1Н), 9,93 (в, 1Н).
Приклад 66 (схема 2) 5-ацетил-2-етил-6-феніл-4-(піримідин-2-іламіно)піридазин-3(2Н)-он «
При перемішуванні до розчину 100мг (0,348ммоль) 5-ацетил-2-етил-4-нітро-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Па). -о 70 Ріа7, М еї аї..,, У. Мед. Спет. 1997, 40, 1417) в 5мл етанолу додавали 4ЗО0мг (4,524ммоль) 2-амінопіридину. с Отриману суміш перемішували при 502С протягом 5 днів і кінцевий продукт збирали фільтруванням і промивали :з» діетиловим ефіром й одержували потрібну сполуку (42мг, вихід 35,6905).
Температура плавлення 197,1-198,390. 5 (ДМСО-йв): 1,33 (т, ЗН), 1,96 (в, ЗН), 4,19 (а, 2Н), 7,02 (т, 1Н), 7,37 (т, 2Н) 7,49 (т, ЗН), 8,52 (т, со 2Н), 9,02 (в, 1Н).
Приклад 67 (схема 2) о 5-ацетил-2-етил-б-феніл-4-(хінолін-8-іламіно)піридазин-3(2Н)-он о При перемішуванні до розчину 100Омг (0,348ммоль) 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону |Баї.
Ріа7, М еї аїЇ,, 9. Мей. Спет. 1997, 40, 1417) в бмл етанолу додавали 75мг (0,522ммоль) 8-амінохіноліну. - Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2год і кінцевий продукт збирали
Ф фільтруванням і промивали діетиловим ефіром й одержували потрібну сполуку (100мг, вихід 746905).
Температура плавлення 179,2,1-180,390. 5 (СОСІ»): 1,49 (т, ЗН), 1,75 (в, ЗН), 4,34 (4, 2Н), 7,25 (т, 1Н), 7,45 (т, 7Н) 7,56 (т, 1Н). 8,17 (аа,
ЛН), 8,92 (й, 1Н), 9,55 (в, 1Н).
Приклад 68 (схема 2)
Ф, 5-ацетил-2-етил-4-((5-нітропіридин-2-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он ко До розчину 80мг (0,278ммоль) 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону |ОСаЇ. Ріал, М еї аї., ..
Меа. Спет. 1997, 40, 1417) в 4мл етанолу додавали 77мг (0,55бммоль) 2-аміно-5-нітропіридину. Отриману суміш бо опромінювали в мікрохвильовій печі протягом 7год при 120290. Кінцевий продукт збирали фільтруванням і промивали діетиловим ефіром й одержували потрібну сполуку (Збмг, вихід 34,395). Температура плавлення 200,3-201,126. 5 (ДМСО-ав): 1,35 (т, ЗН), 1,92 (в, ЗН), 4,22 (а, 2Н), 7,39 (т, ЗН), 7,49 (т, ЗН), 8,41-8,45 (аа, тн), 8,92 (4, 1Н), 10,34 (в, 1Н). 65 Приклад 69 (схема 2) 5-ацетил-2-етил-4-(1Н-індол-4-іламіно)-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он
При перемішуванні до розчину 8Омг (0,278ммоль) 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Баї.
Ріа7, М еї аїЇ,, 9. Мей. Спет. 1997, 40, 1417| в 4мл етанолу додавали 55мг (0,417ммоль) 4-аміноіндолу.
Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом год і кінцевий продукт збирали фільтруванням і промивали діетиловим ефіром й одержували потрібну сполуку (8Змг, вихід 79,890).
Температура плавлення 223,2-224,996. 8 (СОСІ5): 1,27 (8, ЗН), 1,36 (т, ЗН), 4,19 (ад, 2Н), 6,33 (в, 1Н), 6,66-6,67 (а, 1Н) 6,95 (т, 1Н), 7,25 (т, ЗН), 7,31-7,37 (т, 4Н), 8,76 (в, 1Н), 11,20 (в, 1Н).
Приклади 70-78 (схема 2) 5-ацетил-4-(1,3-бензотіазол-б-іламіно)-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-б-феніл-4-(тіантрен-1-іламіно)піридазин-3(2Н)-он
Метил-3-((5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|гіофен-2-карбоксилат 5-ацетил-2-етил-4-(4-метилпіридин-2-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-б6-феніл-4-(1Н-1,2,4-триазол-5-іламіно)піридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-4-((б-метоксипіридин-3-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-2-етил-4-(2Н-індазол-5-іламіно)-6-фенілпіридазин-З3(2Н)-он
Метил-4-((5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|гіофен-3-карбоксилат 5-ацетил-2-етил-б6-феніл-4-(піридин-2-іламіно)піридазин-3(2Н)-он
Потрібні сполуки синтезували з 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону |ОаїЇ. Ріа7, М еї аї., 3. Мед. Спет. 1997, 40, 1417) і відповідного аніліну або амінопіридину за методикою прикладу 67. Дані ІЕР/МС і часи утримання ВЕРХ наведені в таблиці 13. сч о
Ф зо «- о о
Приклад 79 (Гідроліз: схема не наведена) о 3-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|тіофен-2-карбонова кислота
Потрібну сполуку синтезували із потрібної сполуки прикладу 72 за експериментальною методикою, описаною в прикладі 41. «
МОНЕ: т/» 383 (М-А1)7.
Час утримання: 8,5х8в. - с Приклад 80 (схема 2) и 5-ацетил-2-етил-4-((З-метилцинолін-5-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он є» При перемішуванні до розчину 8Омг (0,278ммоль) 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Баї.
Ріа7, М еї аїЇ., 9. Мей. Спет. 1997, 40, 1417) в 4мл етанолу додавали ббмг (0,417ммоль)
З-метилцинолін-5-аміну. Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом одного дня. (ее) Кінцевий продукт збирали фільтруванням й очищали за допомогою хроматографії на колонці (силікагель, о етилацетат/гексан 2:1) і одержували потрібну сполуку (б5мг, вихід 58,6905).
Температура плавлення 235,4-237,796. («в) 5 (ДМСО-ав): 1,37 (т, ЗН), 1,41 (в, ЗН), 2,91 (в, ЗН), 422 (а, 2Н), 7,25 (т, 2Н) 7,35-7,40 (т, ЗН), - 20 7,53 (д, 1Н), 7,67-7,72 (І, 1Н), 8,10 (в, 1Н), 8,24 (д, 1Н), 9,19 (в, 1Н).
Приклад 81 (схема 2) м, 5-ацетил-2-етил-4-((2-метилхінолін-8-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он
При перемішуванні до розчину 8Омг (0,278ммоль) 5-ацетил-2-етил-4-нітро-б-фенілпіридазин-3(2Н)-ону |Паї|.
Ріа, М еї аї., 9. Мед. Спет. 1997, 40, 1417) в 4мл етанолу ббмг (0,417ммоль) додавали 2-метилхінолін-8-амін. 22 Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом год і кінцевий продукт збирали
ГФ! фільтруванням і промивали діетиловим ефіром й одержували потрібну сполуку (97мг, вихід 93,390). Гемпература плавлення 172,2-172,696. о 5 (ДМСО-ав): 1,22 (т, ЗН), 1,52 (в, ЗН), 2,54 (в, ЗН), 4,07 (а, 2Н), 7,02 (а, 18), 7,21-7,30 (т, 6Н), 7,35 (й, 1Нн), 7,46 (а, 1Н), 8,13 (9, 1Н), 9,15 (в, 1Н). 60 Приклад 82 (схема 2) 5-ацетил-2-етил-б-феніл-4-(хінолін-5-іламіно)піридазин-3(2Н)-он
При перемішуванні до розчину 8Омг (0,278ммоль) 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Баї.
Ріа7, М еї аїЇ,, 9. Мей. Спет. 1997, 40, 1417) в 4мл етанолу додавали бомг (0,417ммоль) 5-амінохіноліну.
Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4год і кінцевий продукт збирали бо фільтруванням і промивали діетиловим ефіром й одержували потрібну сполуку (8Омг, вихід 74,890).
Температура плавлення 219,9-221,196, (ДМСО-йв): 1,31 (85, ЗН), 1,38 (т, ЗН), 4,22 (а, 2Н), 7,24 (т, 2Н) 7,34-7,38 (т, 4Н), 7,55-7,63 (т, 2Н), 7,86 (й, 1Н), 8,42 (а, 1Н), 8,92 (й, 1Н), 9,19 (в, 1Н). 5 Приклад 83 (схема 2) 5-ацетил-2-етил-4-(1Н-індол-5-іламіно)-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он
При перемішуванні до розчину 8Омг (0,278ммоль) 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Баї.
Ріа7, М еї аїЇ,, 9. Мей. Спет. 1997, 40, 1417| в 4мл етанолу додавали 55мг (0,417ммоль) 5-аміноіндолу.
Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом год і кінцевий продукт збирали 70 фільтруванням і промивали діетиловим ефіром й одержували потрібну сполуку (97мг, вихід 93,390). ГТемпература плавлення 242,6-243,1260. 5 (ДМСО-йв): 1,34 (т, ЗН), 1,47 (в, ЗН), 4,17 (а, 2Н), 6,33 (рев, 1Н), 6,83 (а, 1), 7,24-7,37 (т, 8Н), 8,77 (8, 1Н), 11,09 (в, 1Н).
Приклад 84 (схема 2) 5-ацетил-2-етил-4-(ізохінолін-5-іламіно)-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он
При перемішуванні до розчину 8Омг (0,278ммоль) 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Баї.
Ріа7, М еї аїЇ,, 9. Мей. Спет. 1997, 40, 1417 в 4мл етанолу додавали бомг (0,417ммоль) 5-ізохінолінаміну.
Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З днів. Кінцевий продукт збирали фільтруванням й очищали за допомогою хроматографії на колонці (силікагель, етилацетат/гексан 7:3) і одержували потрібну сполуку (20мг, вихід 124905). 8 (ДМСО-йв): 1,31 (8, ЗН), 1,38 (т, ЗН), 4,22 (а, 2Н), 7,24 (т, 2Н) 7,38 (т, ЗН), 7,53 (т, 2Н), 7,85 (а, 1Н), 7,97 (й, 1Н), 8,53 (4, 1Н), 9,18 (85, 1Н), 9,32 (в, 1Н).
Приклад 85 (схема 2) 5-ацетил-2-етил-4-((б-метоксихшолін-8-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он с
При перемішуванні до розчину 8Омг (0,278ммоль) 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Баї. о
Ріа7, М еї аїЇ., 9. Мей. Спет. 1997, 40, 1417) в 4мл етанолу додавали 7/Змг (0,417ммоль) 8-аміно-6-метоксихіноліну. Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2год і кінцевий продукт збирали фільтруванням і промивали діетиловим ефіром й одержували потрібну сполуку (88мг, вихід 76,596). (Се)
Температура плавлення 183,1-184,096. «- 5 (ДМСО-ав): 1,34 (т, ЗН), 1,68 (в, ЗН), 3,84 (в, ЗН), 4,21 (а, 2Н), 6,81 (в, 71Н), 7,08 (в, 1Н), 7,36-7,46 (т, 5Н), 7,53-7,57 (т, 1Н), 8,27 (й, 1Н), 8,73 (а, 1Н), 9,31 (в, 1Н). о
Приклад 86 (схема 2) о 5-ацетил-4-((5-бромхінолін-8-іл)аміно|-2-етил-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он
При перемішуванні до розчину 4Омг (0,139ммоль) 5-ацетил-2-етил-4-нітро-б-фенілпіридазин-3(2Н)-ону |Паї|. со
Ріа7, М еї аїЇ., 9. Мей. Спет. 1997, 40, 1417| в етанолі (4мл) додавали 8-аміно-5-бромхінолін (47мгГ, 0,209ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 днів і нагрівали при 502 протягом 4 днів. Розчинник випарювали й залишок очищали за допомогою хроматографії на колонці (силікагель, « гексан/етилацетат 4:1) і одержували потрібну сполуку (16бмг, вихід 25905). -
Температура плавлення 148,1-149,096. с 5 (ДМСО-йв): 1,35 (т, ЗН), 1,70 (в, ЗН), 4,20 (а, 2Н), 7,13 (а, 1), 7,39-7,46 (т, 5Н), 7,76 (т, 1Н), :з» 7,84 (а, 1н), 8,50 (й, 1Н), 8,99 (д, 1Н), 9,41 (в, 1Н).
Приклад 87 (схема 2) 5-ацетил-2-етил-4-(4-метилпіримідин-2-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он бо 15 При перемішуванні до розчину 8Омг (0,278ммоль) 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Баї.
Ріа7, М еї аїЇ,, 9У. Мед. Спет. 1997, 40, 1417) в етанолі (4мл) додавали 2-аміно-4-метилпіримідин (4бмг, (ав) 0,417ммоль). Отриману суміш перемішували при 502 протягом 5 днів. Розчинник випарювали й залишок о очищали за допомогою хроматографії на колонці (силікагель, гексан/етилацетат 2:1) і одержували потрібну 50 сполуку (11мг, вихід 11,390). - МеОНР ст/2 З5О(МАТ)7.
Ф Час утримання: 7,4хв.
Приклад 88 (схема 2) 5 -ацетил-6-(3 -хлорфеніл)-2-етил-4-(піридин-3-іламіно)-піридазин-З3(2Н)-он
Одержували з 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-(З3-хлорфеніл)піридазин-3(2Н)-ону |Оаї. Ріа7, М еї аї., 9. Мед.
Спет. 1997, 40, 1417| і піридин-З-іламіну за методикою прикладу 67. Продукт очищали за допомогою (Ф. препаративної ВЕРХ/МС (мас-спектрометрія). ко МСНР: т/2 369 (М'-1)7.
Час утримання: 8,2х8в. во Приклад 89 (схема 2) 5-ацетил-6-(3-хлорфеніл)-2-циклопропілметил-4-(піридин-3-іламіно)-піридазин-З(2Н)-он
Одержували із потрібної сполуки синтезу 40 і піридин-3-іламіну за методикою прикладу 67. Продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ/МС.
МОНЕ: т/» 395 (МАА1)7. 65 Час утримання: 9,1хв.
Приклад 90 (схема 2)
5-ацетил-2-етил-6-(3-фторфеніл)-4-(піридин-3-іламіно)-піридазин-З(2Н)-он
Одержували із потрібної сполуки синтезу 36 і піридин-3-іламіну за методикою прикладу 67. Продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ/МС.
МСНР: т/2 З53(М1)7.
Час утримання: 7,4хв.
Приклад 91 (схема 2) 5-ацетил-6-(3-фторфеніл)-2-ізопропіл-4-(піридин-3-іламіно)-піридазин-3(2Н)-он
Одержували із потрібної сполуки синтезу 38 і піридин-3-іламіну за методикою прикладу 67. Продукт очищали 70 за допомогою препаративної ВЕРХ/МС.
МОНЕ: т/» 367 (МаАТ)7.
Час утримання: 8,3хв.
Приклад 92 (схема 2) 5-ацетил-2-циклопропілметил-6-(3-фторфеніл)-4-(піридин-3-іламіно)-піридазин-З3(2Н)-он
Одержували із потрібної сполуки синтезу 37 і піридин-3-іламіну за методикою прикладу 67. Продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ/МС.
МСНР: т/2 379 (М.н1)7.
Час утримання: 8,4хв.
Приклад 93 (схема 2) 5-ацетил-6-(4-фторфеніл)-2-етил-4-(піридин-3-іламіно)-піридазин-З(2Н)-он
Одержували із потрібної сполуки синтезу ЗО і піридин-3З-іламіну за методикою прикладу 67. Продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ/МС.
МСНР: т/2 353 (М'-1)7.
Час утримання: 7,4хв. с
Приклад 94 о 5-ацетил-6-«(1Н-бензимідазол-2-іл)-4-(3-хлорфеніламіно)-2-етил-2Н-піридазин-3-он
До 1Омл сухого толуолу в атмосфері азоту додавали триметилалюміній (1,05мл 2М розчину в толуолі) і розчин охолоджували до 09С. Потім порціями додавали 1,2-діамінобензол (б8мг, 0,бЗммоль) і суміш перемішували при 09 протягом ЗОхв і при 15927 протягом год. Потім однією порцією додавали потрібний о продукт синтезу 45 (150мг, 0,42ммоль) і кінцеву суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 1,5год. --
Потім їй давали нагрітися до кімнатної температури й обережно додавали воду й метанол. Білий утворений осад відфільтровували й маточний розчин нейтралізували за допомогою 2н. НОСІ і розчинник видаляли. Потім залишок о піддавали розподілу між водою й дихлорметаном й органічний шар промивали розсолом. Сушили й видаляли («3 розчинник й одержували неочищений продукт, який очищали за допомогою хроматографії на колонці.
МеНР:т/2408 (МА). со
Час утримання: 8,Охв. 5 (СОСІз): 1.41 (ї, ЗН), 2.01 (в, ЗН), 4.38 (ад, 2Н), 6.85 (т, 2Н), 7.10 (т, 5Н), 7.38 (5, 1Н), 7.78 (в, 1Н)
Приклади 95-96 (схема 1) « 20 5-ацетил-6-бензоксазол-2-іл-4-(З-хлорфеніламіно)-2-етилпіридазин-3(2Н)-он -о 5-ацетил-6-бензоксазол-2-іл-4-(З3-фторфеніламіно)-2-етилпіридазин-3(2Н)-он с Потрібні сполуки синтезували із потрібної сполуки синтезу 48 і відповідної боронової кислоти за методикою :з» прикладу 1. Дані ІЕР/МС і часи утримання ВЕРХ наведені в таблиці 14. со о ши з п У о Приклади 97-98 (схема П - 70 5-ацетил-6-бензоксазол-2-іл-4-|біс-(З-хлорфеніл)-аміно|-2-етилпіридазин-3(2Н)-он 5-ацетил-6-бензоксазол-2-іл-4-|біс-(З-фторфеніл)-аміно|-2-етилпіридазин-3(2Н)-он
Фо Потрібні сполуки синтезували із потрібної сполуки синтезу 48 і надлишку відповідної арилборонової кислоти за експериментальною методикою, описаною в прикладі 1. Дані ІЕР/МС і часи утримання ВЕРХ наведені в таблиці 15. о ю ев їла 60
Приклади 99-100 99. 5-ацетил-6-( 1,3-бензоксазол-2-іл)-2-етил-4-((З-метоксифеніл)аміно|піридазин-3(2Н)-он 100. 5-ацетил-6-(1,3-бензоксазол-2-іл)-2-етил-4-Ц4-(гідроксиметил)фенілІаміно)піридазин-3(2Н)-он
Потрібні сполуки синтезували із потрібної сполуки синтезу 48 і відповідної боронової кислоти за методикою бо прикладу 1. Дані ІЕР/МС і часи утримання ВЕРХ наведені в таблиці 16.
ввів 1вя
Приклад 101 5-ацетил-2-етил-4-(ізохінолін-4-іламіно)-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он
Суміш потрібної сполуки синтезу 49 (2,2г, 8,5бммоль), 4-бромізохіноліну (2,14г, 10,Зммоль), безводного 70 йодиду міді(І!) (17Омг, О,89ммоль), М,М'-диметилетилендіаміну (0,185мл, 0,89ммоль) і карбонату калію (1,73Зг, 12,5ммоль) у сухому діоксані в атмосфері аргону перемішували в запаяній трубці при 1302 протягом 24год.
Реакційну суміш фільтрували й розчинник видаляли при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на колонці (5іО», дихлорметан-етилацетат) і одержували потрібний продукт (45Омг, вихід 1495). Температура плавлення 215,9-216,5960. 5 (СОС): 1,43 (5, ЗН), 1,48 (ї ЗН), 4,34 (а, 2Н), 7,935 (т, 5Н), 7,70 (т, 1Н), 7,79 (т, 1Н), 8,08 (т, 2Н), 8,29 (т, 2Н), 9,16 (в, 1Н).
Приклади 102-103 102. 5-ацетил-2-етил-4-(1,6-нафтиридин-8-іламіно)-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 103. 5-ацетил-2-етил-4-((5-метоксипіридин-3-іл)аміно|-б-фенілпіридазин-З3(2Н)-он
Потрібні сполуки синтезували із потрібної сполуки синтезу 49 і відповідного броміду за методикою прикладу 101. Дані ІЕР/МС і часи утримання ВЕРХ наведені в таблиці 17. см о
Приклад 104 Ф 5-ацетил-2-етил-б-піридин-4-іл-4-(піридин-3-іламіно)піридазин-3(2Н)-он «-
Одержували у вигляді жовтої твердої речовини (69965) із потрібної сполуки синтезу 16 й З-бромпіридину за о методикою прикладу 101.
МеНР ст/» 336 (Ма1)7. о
Час утримання: бхв . ( Хроматографічна методика В). с 8 (СОСІ»5): 1,45 (І, ЗН), 1,79 (в, ЗН), 4,30 (а, 2Н), 7,30 (т, ЗН), 7,41 (т, 1Н), 8,42 (т, ЗН), 8,68 (т, 2Н).
Приклад 105 5-ацетил-2-етил-4-(4-метилпіридин-3-іл)аміно|-6-піридин-4-ілпіразин-З3(2Н)-он «
Одержували у вигляді твердої речовини (31905) із потрібної сполуки синтезу 16 й 3-бром-4-метилпіридину за методикою прикладу 101. - с Температура плавлення 207,8-208,926. ч 5 (ДМСО-аз5): 1,33 (Її, ЗН), 1,68 (5, ЗН), 2,21 (в, ЗН), 4,16 (т, 2Н), 7,22 (т, 1Н), 7,27 (т, 2Н), 8,17 я (т, 2Н), 8,57 (т, 2Н), 8,82 (т, 1Н).
Приклади 106-107 106. 5-ацетил-2-етил-4-(ізохінолін-4-іламіно)-6-піридин-4-ілпіразин-З3(2Н)-он (ее) 107. 5-ацетил-2-етил-б-піридин-4-іл-4-((3,4,5-трифторфеніл)аміно|піридазин-3(2Н)-он о Потрібні сполуки синтезували із потрібної сполуки синтезу 16 і відповідного броміду за методикою прикладу 101. Дані ІЕР/МС і часи утримання ВЕРХ наведені в таблиці 18. («в) ще
Ф
Приклад 108 5-ацетил-2-етил-4-(4-метилтридин-3-іл)аміно|-б-піридин-3-ілпіразин-З3(2Н)-он
ІФ) Одержували у вигляді твердої речовини (21905) із потрібної сполуки синтезу 14 й 3-бром-4-метилпіридину за ко методикою прикладу 101.
Температура плавлення 194,7-195,490, 60 5 (ДМСО-аз): 1,35 (Б ЗН), 1,52 (8, ЗН), 2,22 (в, ЗН), 4,20 (а, 2Н), 7,24 (а, 1), 7,40 (т, тн), 7,68 (т, 1Н), 8,25 (т, 2Н), 8,48 (в, 1Н), 8,58 (т, 1Н), 8,87 (8, 1Н).
Приклади 109-110 109. 5-ацетил-2-етил-4-(ізохінолін-4-іламіно)-б-тридин-З-ілпіразин-З3(2Н)-он 110. 5-ацетил-2-етил-б-піридин-3-іл-4-((3,4,5-трифторфеніл)аміно|піридазин-3(2Н)-он 65 Потрібні сполуки синтезували із потрібної сполуки синтезу 14 і відповідного броміду за методикою прикладу 101. Дані ІЕР/МС і часи утримання ВЕРХ наведені в таблиці 19.
в з00100в6
Приклад 111 5-ацетил-2-етил-4-(хінолін-5-іламіно)-6-тієн-2-ілпіразин-З3(2Н)-он
Одержували у вигляді твердої речовини (50905) із потрібної сполуки синтезу 26 і хінолін-5-боронової кислоти за методикою прикладу 1.
Температура плавлення 214,2-215,096. 5 (СОС): 1,43 (5 ЗН), 1,51 (5, ЗН), 4,32 (а, 2Н), 6,85 (т, 1Н), 6,90 (т, 1Н), 7,36 (т, 2Н), 7,52 (т, то 1Н), 7,64 (т, 1Н), 8,05 (т, 2Н), 8,42 (т, 1Н), 9,00 (т, 1Н).
Приклади 112-114 112. 5-ацетил-2-етил-4-(піридин-3-іламіно)-6-тієн-2-ілпіразин-З3(2Н)-он 113... 4-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-тієн-2-іл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|бензонітрил 114. 5-ацетил-2-етил-б-тієн-2-іл-4-((3,4,5-трифторфеніл)аміно|піридазин-3(2Н)-он
Потрібні сполуки синтезували із потрібної сполуки синтезу 26 і відповідної боронової кислоти за методикою прикладу 1. Дані ІЕР/МС і часи утримання ВЕРХ наведені в таблиці 20. см о 81 вв010вя
Ф
-
Приклад 115 5-ацетил-4-(біс(4-ціанфеніл)аміно)-2-етил-6-тієн-2-ілпіразин-3(2Н)-он о
Одержували у вигляді твердої речовини із потрібної сполуки синтезу 26 і надлишку 4-ціанфенілборонової о кислоти за експериментальною методикою, описаною в прикладі 1.
МСНР: т/» 466 (МА). со
Час утримання: 9,Охв.
Приклади 116-117 116. 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-4-(хінолін-5-іламіно)-б-тієн-2-ілпіразин-3 (2Н)-он « 117. 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-4-(піридин-3-іламіно)-6-тієн-2-ілпіразин-З3(2Н)-он З
Потрібні сполуки синтезували із потрібної сполуки синтезу 51 і відповідної боронової кислоти за методикою с прикладу 1. Дані ІЕР/МС і часи утримання ВЕРХ наведені в таблиці 21. ;» щі со їй смерч нтдния " Хроматографічна методика В. («в) ши 20 Приклад118 5-ацетил-2-етил-4-(хінолін-5-іламіно)-6-тієн-3-ілпіразин-З3(2Н)-он 4) Одержували у вигляді твердої речовини (5290) із потрібної сполуки синтезу 55 і хінолін-5-боронової кислоти за методикою прикладу 1.
Температура плавлення 186,6-187,390. 5 (СОС): 1,45 (5, ЗН), 1,51 (Б ЗН), 4,34 (а, 2Н), 7,11 (т, 1Н), 7,30 (т, ЗН), 7,52 (т, 1Н), 7,65 (т, о 1Н), 8,08 (т, 2Н), 8,43 (т, 1Н), 8,99 (т, 1Н).
Приклади 119-122 ю 119, 5-ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-6-тієн-3-ілпіразин-З3(2Н)-он 120. 5-ацетил-2-етил-4-(піридин-3-іламіно)-6-тієн-3-ілпіразин-З3(2Н)-он 60 121. 4-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-тієн-3-іл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)іаміно|бензонітрил 122. 5-ацетил-2-етил-б-тієн-3-іл-4-((3,4,5-трифторфеніл)аміно|піридазин-3(2Н)-он
Потрібні сполуки синтезували із потрібної сполуки синтезу 55 і відповідної боронової кислоти за методикою прикладу 1. Дані ІЕР/МС і часи утримання ВЕРХ наведені в таблиці 22. де
Приклад ПЕР/МС т/е (М.Н) " |Час утримання (хв)
бю | з011в8
Приклад 123 2-етил-6-феніл-5-(3-фенілпропаноїл)-4-(хінолін-5-іламіно)піридазин-З3(2Н)-он
Одержували у вигляді твердої речовини (50905) із потрібної сполуки синтезу 58 і хінолін-5-боронової кислоти ;/о за методикою прикладу 1.
Температура плавлення 164,0-165,820. 5 (СОС): 1,48 (5 З3Н), 1,79 (6 2Н), 2,01 (6 2Н), 4,35 (ад, 28), 642 (т, 2Н), 7,05 (т, ЗН), 7,32 (т, 6Н), 7,51 (т, 1Н), 7,64 (т, 1Н), 8,09 (т, 2Н), 8,46 (т, 1Н), 9,00 (т, 1Н).
Приклади 124-125 124. 2-етил-6-феніл-5-(З-фенілпропаноїл)-4-(піридин-3-іламіно)піридазин-3(2Н)-он 125. 2-етил-4-(ізохінолін-4-іламіно)-6-феніл-5-(З-фенілпропаноїл)піридазин-3(2Н)-он
Потрібні сполуки синтезували із потрібної сполуки синтезу 58 і відповідного броміду за методикою прикладу 101. Дані ІЕР/МС і часи утримання ВЕРХ наведені в таблиці 23. й с (8)
Приклади 126-127 126. 2-етил-6-феніл-4-(хінолін-5-іламіно)-5-(3-тієн-З-ілпропаноїл)піридазин-3(2Н)-он 127. 2-етил-6-феніл-4-(піридин-3З-іламіно)-5-(3-тієн-3-ілпропаноїл)піридазин-З3(2Н)-он
Потрібні сполуки синтезували із потрібної сполуки синтезу 59 і відповідної боронової кислоти за методикою ї-оі прикладу 1. Дані ІЕР/МС і часи утримання ВЕРХ наведені в таблиці 24. «-
Ф о зв со
Приклад 128 ч 5-ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-6-(1Н-імідазо|4,5-в|піридин-2-іл)піридазин-3(2Н)-он - с Одержували у вигляді твердої речовини (790) із потрібної сполуки синтезу 45 й 2,3-діамінопіридинової ч» кислоти за експериментальною методикою, описаною в прикладі 94. " МОНЕ: т/» 409 (МАА1)7.
Час утримання: б,Зхв.
Приклад 129 бо 5-ацетил-6-(1,3-бензотіазол-2-іл)-4-(З-хлорфеніл)аміно|-2-етилпіридазин-3(2Н)-он о Одержували у вигляді твердої речовини (2295) із потрібної сполуки синтезу 45 й 2-амінобензолтіолу за експериментальною методикою, описаною в прикладі 94. о МеСНР: т/г 425 (МАТ). -о 70 Час утримання: 10,5хв.
Приклад 130 що 5-ацетил-6-(1-бензофуран-2-іл)-4-(З-хлорфеніл)аміно)|-2-етилпіридазин-3(2Н)-он
Одержували у вигляді твердої речовини (3190) із потрібної сполуки синтезу 63 й З-хлорфенілборонової кислоти за методикою прикладу 1. 59 МеСНР: т/» 408 (Ма1)7.
ГФ) Час утримання: 10,2хв. т Приклад 131 5-ацетил-2-етил-б-піридин-3-іл-4-(піридин-3-іламіно)піридазин-3(2Н)-он
Одержували у вигляді твердої речовини із потрібної сполуки синтезу 14 й З-піридинборонової кислоти за бо методикою прикладу 1.
МСНР: т/2 334 (М.-1)7.
Час утримання: 4,9хв.
Приклад 132 в5 4-К5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-піридин-3-іл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно| бензойна кислота
Одержували у вигляді твердої речовини із потрібної сполуки прикладу 5 за методикою прикладу 41.
МОНЕ: т/» 379 (МАА1)7.
Час утримання: 6, 1хв.
Приклад 133 5-ацетил-2-етил-4-(1-оксидопіридин-3-іл)аміно|-б-фенілпіридазин-З3(2Н)-он
При перемішуванні до розчину 50-5595 г-хлорпербензойної кислоти (13Омг, приблизно 0,38ммоль) у дихлорметані (2мл) по краплях додавали розчин потрібного продукту прикладу 63 (126бмг, 0,3вммоль) у дихлорметані (2мл) і отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Потім її розбавляли дихлорметаном і виливали в 1095 розчин сульфіту натрію. Органічний шар додатково промивали насиченим 70 розчином бікарбонату натрію й розсолом. Потім його сушили й розчинник видаляли й одержували неочищений продукт, який очищали за допомогою препаративної ВЕРХ/МС.
МСНР: т/2 351 (М.н1)7.
Час утримання: 6б,Охв.
Приклад 134
Етил-3-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-піридин-4-іл-2,3-дигідропіридазин-4-іламіно)бензоат
Одержували у вигляді твердої речовини (6795) із потрібної сполуки синтезу 16 й
З-етоксикарбонілфенілборонової кислоти за методикою прикладу 1.
МСНР: т/2 407 (М.н1)7. 5 (СОСІз): 1,38 (Б ЗН), 1,46 (Її, ЗН), 1,58 (5, ЗН), 4,35 (т, 4Н), 7,28 (т, ЗН), 7,41 (т, 1Н), 7,70 (в, 1Н), 7,88 (т, 1Н), 8,29 (в, 1Н), 8,63 (т, 2Н).
Приклад 135 3-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-піридин-4-іл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|бензамід
До попередньо охолодженого до 02С насиченому розчину аміаку в ТГФ (2мл) в атмосфері аргону додавали триметилалюміній (0,307мл, 0,615ммоль) і суміш перемішували протягом ЗОхв. Потім по краплях додавали с розчин потрібної сполуки прикладу 134 (5Омг, 0,12Зммоль) у сухому ТГФ (мл) і кінцеву суміш перемішували при Ге) кімнатній температурі протягом ночі. Додавали ще небагато триметилалюмінію (0,307мл, 0,615ммоль) і суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом ночі. Потім їй давали охолонути й додавали воду. Отриману в такий спосіб тверду речовину видаляли фільтруванням і маточний розчин розбавляли водою, нейтралізували за допомогою 0,1М НОЇ й екстрагували дихлорметаном. Органічний шар промивали водою й розсолом і сушили. ікс,
Потім розчинник видаляли й одержували неочищений продукт, який очищали за допомогою препаративної «-
ВЕРХ/МС (вихід 2095).
МеСНР: т/ 78 (МА). о
Час утримання: 5,1хв. о
Приклад 136 5-ацетил-2-етил-б-феніл-4-(тієно|2,3-б|Іпіридин-3-іламіно)піридазин-З3(2Н)-он со
Одержували (2795) з 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-З3(2Н)-ону і |ОСаІ. Ріа7, М еї аї.,, 9. Меа.
Спет. 1997, 40, 1417) і тієно(2,3-б|піридин-З-іламіну (Кіетт, Г.Н., 2еїї, К., Вагпізи, І.Т., Кіетт, К.А., 3.
Неї. Спет, 1970, 373-379) за методикою прикладу 67. «
МСНР: т/з 391 (М.н1)7. з то Час утримання: 14хв". (" Хроматографічна методика В). с Приклад 137 ; з» 5-ацетил-2-етил-4-((б-фторпіридин-3-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он
Одержували (6595) з 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону |Оаї. Ріа7, М еї аї., У. Мей. Спет. 1997, 40, 1417) ії б-фторпіридин-3-іламіну (Кем/савіе, с. МУ., ЮОеппу, МУ.А, УМУіпіегв, К.Т, У. Спет 5ос, Регкіп со 395 Тгапв. 1, 1996, 18, 2221-2226) за методикою прикладу 67.
Температура плавлення 183,1-184,390. («в) 5 (СОСІ»5): 1,43 (І, ЗН), 1,68 (в, ЗН), 4,26 (а, 2Н), 6,92 (ач Ін), 7,42 (т, 5Н), 7,54 (т, 1Н), 8,05 (й, 1Н), 8,61 (в, 1Н). о Приклад 138 20 5-ацетил-2-етил-4-((2-метилпіридин-3-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он - Одержували (1795) з 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону |Оаї. Ріа7, М еї аї., У. Мей. Спет.
Ф 1997, 40, 1417) і 2-метилпіридин-З-іламіну (Мапіка-МатігеКкі, Р., Каслтагсгук, С, Тора, Ї., Асіа Роіопіае
Рпагтасеціїса. 1967, 24(3), 231-237) за методикою прикладу 63. Продукт очищали за допомогою хроматографії на колонці (силікагель, гексан/(етилацетат 1:1).
Температура плавлення 167,9-168,620. 5 (СОСІ): 1,42 (Б ЗН), 1,64 (в, ЗН), 2,60 (в, ЗН), 4,27 (а, 2Н), 7,18 (т, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 7,42 (т, іФ) 5Н), 8,25 (в, 1Н), 8,39 (т, 1Н). ко Приклад 139 5-ацетил-4-(2-(диметиламіно)піридин-3-іліаміно)-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он во Одержували (2095) з 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону |Оаї. Ріа7, М еї аї., У. Мей. Спет. 1997, 40, 1417) ії З-аміно-2-диметиламінопіридин за методикою прикладу 63. Продукт очищали за допомогою хроматографії на колонці (силікагель, гексан/(етилацетат 5:1).
Температура плавлення 135,1-137,096. 5 (СОС): 1,2 ( ЗН), 1,64 (85, ЗН), 2,93 (в, 6Н), 4,31 (4, 2Н), 6,88 (т,1Н), 7,16 (т, 1Н), 7,42 (т, 65 5Н), 8,05 (т, 1Н), 8,19 (т, 1Н).
Приклад 140
5-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|Іпіридин-2-карбонова кислота
Одержували (4395) з 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону |Оаї. Ріа7, М еї аї., У. Мей. Спет. 1997, 40, 14171) і 5-амінопіридин-2-карбонової кислоти (Ое МУУаа!., А., Нагод, А. Р., Юе допо, Г., Віоспітіса е( Віорпузіса Асіа, 1988, 953(1), 20-25) за методикою прикладу 67.
Температура плавлення 226,1-226,896. 8 (ДМСО-йв): 1,38 (т, ЗН), 1,92 (в, ЗН), 4,18 (а, 2Н), 7,38 (т, 1Н), 7,42 (т,5Н), 7,86 (й, 1Н), 8.42 (в, 1Н), 9,38 (в, 1Н), 12,92 (1Н, в).
Приклад 141 5 -ацетил-2-етил-4- |(2-метоксипіридин-3-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он
Одержували (4395) з 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону |Оаї. Ріа7, М еї аї., У. Мей. Спет. 1997, 40, 1417) і 2-метоксипіридин-З-іламіну (Нуги, У.К., МУопо, Р.Е., Зпіао, М.9У., У. Огд. Спет, 1992, 57(19), 5254-5255) за методикою прикладу 67.
Температура плавлення 170,2-170,596. 5 (СОСІ): 1,42 (Б ЗН), 1,68 (85, ЗН), 3,98 (в, ЗН), 4,29 (а, 2Н), 6,86 (т, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 7,39 (т, 5Н), 7,98 (т, 1Н), 8,32 (8, 1Н).
Приклад 142 5-ацетил-2-етил-4-(1Н-індазол-4-іламіно)-6-фенілпіридазин-З3(2Н)-он
Одержували (8395) з 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону |Оаї. Ріа7, М еї аї., У. Мей. Спет. 1997, 40, 1417) ї 1нН-індазол-4-іламіну |Затаде, 5. А.; Зрісег, У. А.; КемусазЦе, с. МУ. Мійоп, .; 9. Меа.
Спет., 2002, 45(3), 740-743) за методикою прикладу 67.
Температура плавлення 217,8-219,096. 5 (СОСІз): 1,48 (Б ЗН), 1,58 (з, ЗН), 4,34 (а, 2Н), 6,82 (аа, 1), 7,35 (т, 7Н), 8,22 (8, 1Н), 8,38 (в, 1Н), 10,22 (8, 1Н). с
Приклад 143 о 5-ацетил-4-((2-хлорпіридин-3-іл)аміно|-2-етил-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он
Одержували (3095) з 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону |Оаї. Ріа7, М еї аї., У. Мей. Спет. 1997, 40, 1417) і 2-хлорпіридин-З-іламіну за методикою прикладу 63. Продукт очищали за допомогою хроматографії на колонці (силікагель, гексан/(етилацетат 2:1). ре)
Температура плавлення 153,0-153,620. «- 5 (СОСІ»5): 1,43 (І, ЗН), 1,81 (8, ЗН), 4,30 (а, 2Н), 7,22 (т, 1Н), 7,39 (т, 6Н), 8,45 (т, 1Н), 8,2 (8, 1Н).
Приклад 144 о 5-ацетил-4-((5-хлорпіридин-3-іл)аміно|-2-етил-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он Га»)
Одержували з 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону |Баї. Ріа7, М еї аІ.,, У. Мед. Спет. 1997, до, 1417) і 5-хлорпіридин-З-іламіну (Неїпаї, 9., Кезвіег, Н.)., ОЕ2607012) за методикою прикладу 63. Продукт со очищали за допомогою препаративної ВЕРХ/МС.
МСНР: т/2 369 (М'-1)7.
Час утримання: 15,Охв". (" Хроматографічна методика В). «
Приклад 145 -о 70 5-К5о-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно| никотинамід с Одержували (5495) з 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону |Оаї. Ріа7, М еї аї., У. Мей. Спет. :з» 1997, 40, 1417) і 5-аміноникотинаміду |(Оепо, У. Спетіса 5сгіріа 1984, 24(4-5), 185-7| за методикою прикладу 67.
Температура плавлення 235,8-236,820. 15 5 (СОС): 1,43 ( ЗН), 1,82 (85, ЗН), 4,30 (94, 2Н), 5,64 (в, 1Н), 6,22 (8, 1Н), 7,41 (т, 5Н), 7,73 (в, о 1Н), 8,55 (4, 1Н), 8,69 (в, 1Н), 8,76 (а, 1Н).
Приклад 146 о 5-ацетил-2-етил-4-(1,7-нафтиридин-8-іламіно)-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он о Одержували з 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону |Баї. Ріа7, М еї аІ.,, У. Мед. Спет. 1997, 40, 1417) ї П,Янафтиридин-8-іламіну (Мап деп Наак, Н.). МУ; Мап адег Ріаз, Н.С.; Мап Меїдпиігеп, В. дошигпаї|. - ої Нейегосусіїс Спетівігу 1981, 18(7), 1349-52) за методикою прикладу 63. Продукт очищали за допомогою
Ф препаративної ВЕРХ/МС.
МОНЕ: т/» 386 (М-А1)7.
Час утримання: 10,Охв". (" Хроматографічна методика В).
Приклад 147 2-етил-5-гліколоїл-4-(2-метилпіридин-3-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он
Ф) При 02С при перемішуванні до розчину гідроксиду калію (510мг, Уммоль) у метанолі (15мл) протягом 10хв по ко краплях додавали розчин потрібної сполуки прикладу 138 (348мг, ммоль). Потім порціями додавали диацетоксійодбензол (644мг, 2ммоль) і кінцеву суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. бо Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок суспендували в етилацетаті й промивали насиченим розчином МНАСІ і розсолом. Органічний шар сушили й розчинник видаляли й одержували неочищений продукт, який очищали за допомогою хроматографії на колонці (вихід 10905).
МСНР: т/2 365 (М'-1)7.
Час утримання: 1Зхв". (" Хроматографічна методика В). 65 Приклад 148
Метил-5-|((5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|нікотинат
Одержували (2195) з 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону |Оаї. Ріа7, М еї аї., У. Мей. Спет. 1997, 40, 1417) і метилового ефіру 5-аміноникотинової кислоти (Чепзеп, Н. Н.; Її упдбБуе, І.; депзеп, А.; Воі!в,
М. Спетівігу-А Епигореап доцгпа!. 2002, 8(5), 1218-1226) за методикою прикладу 63. Продукт очищали за
Допомогою препаративної ВЕРХ/МС.
Температура плавлення 144,6-145,890. 5 (СОСІ5): 1,44 (, ЗН), 1,77 (в, ЗН), 3,94 (в, ЗН), 4,29 (а, 2Н), 7,43 (т, 5Н), 7,92 (в, 1Н), 8,54 (а, 1Н), 8,85 (зв, 1Н), 9,05 (а, 1Н).
Приклад 149 5-К5о-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|нікотинова кислота
Одержували з 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону |Баї. Ріа7, М еї аІ.,, У. Мед. Спет. 1997, 40, 1417) ії 5-аміноникотинової кислоти |ОеєіІагде, У. РІПагтасецііїса Асіа Неїмейае (1969), 44(10), 637-43) за методикою прикладу 63. Продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ/МС.
МОНЕ: т/» 379 (МАА1)7.
Час утримання: 12,Охв". (" Хроматографічна методика В).
Приклад 150 5-ацетил-2-етил-4-(1,5-нафтиридин-3-іламіно)-6-фенілпіридазин-З3(2Н)-он
Одержували з 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону |Оаї. Ріаг, М еї аї,, У Мед. Спет. 1997, 40, 14171 ї П,5|Інафтиридин-З3-іламіну (Сира МУ., Акад, М., МУгосіам, Р., Коспікі Спетії, 1967, 41(2), 289-297) за методикою прикладу 63. Продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ/МО.
МСНР: т/2 386 (Ма-1)7
Час утримання: 13,Охв". (" Хроматографічна методика В).
Приклад 151 5-ацетил-2-етил-4-((8-гідрокси-1,7-нафтиридин-5-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он Ге
Одержували (4395) з 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону |Оаї. Ріа7, М еї аї., У. Мей. Спет. (5) 1997, 40, 1417| і потрібної сполуки синтезу 67 за методикою прикладу 67.
Температура плавлення 269,5-271,396. 8 (ДМСО-йв): 1,35 (т, ЗН), 1,48 (в, ЗН), 4,19 (а, 2Н), 7,44 (т,6Н), 8,59 (в, 1Н), 8,75 (й, 1Н), 9,28 (в, 1Н), 11,66 (в, 1Н). ісе)
Приклад 152 «- 5-ацетил-2-етил-б-феніл-4-(тієн-2-іламіно)піридазин-3(2Н)-он
До розчину трет-бутилового ефіру тіофен-2-ілкарбамінової кислоти (157мг, 0,78ммоль) І(Віпдег, О., Нарівоп, «2 б., Мое, С.К., Зупіпевів, 1977, 4, 255-256| в етиловому ефірі (б,5мл) додавали 12н. хлористоводневу кислоту о (2,вмл). Суміш перемішували протягом ЗОхв і розчинник видаляли й одержували тіофен-2-іламонійхлорид без захисної групи. Потім додавали розчин 5-ацетил-2-етил-4-нітро-б-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (150мг, О0,52ммоль) 99 (Оаї. Ріаг, М еї аї|., У. Мед. Спет 1997, 40, 1417) в етанолі (Умл) і триетиламін (0,2бмл, З,бммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом Згод. Кінцевий продукт збирали фільтруванням і промивали діетиловим ефіром й одержували потрібну сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (3890). «
Температура плавлення 182,6-183,5. 5 (ДМСО-ав): 1,33 (т, ЗН), 1,62 (в, ЗН), 4,16 (д, 2Н), 6,73 (т, 1Н), 6,82 (т, 1), 7,27 (т, ЗН), 7,40 о) с (т, ЗН), 8,89 (в, 1Н). "» Приклад 153 " 5-ацетил-2-етил-6-феніл-4-(2-фенілпіридин-3-іл)аміно|піридазин-3(2Н)-он
Одержували (4695) з 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону |Оаї. Ріа7, М еї аї., У. Мей. Спет. 1997, 40, 1417) і 2-фенілпіридин-З-іламіну (Мійег, А, Раїтеїї, В.Р., Тейапейдгоп ей, 1998, 39(36), со 6441-6444) за методикою прикладу 67. о Температура плавлення 181,8-182,496. 5 (ДМСО-ав): 1,25 (т, ЗН), 1,54 (в, ЗН), 4,08 (а, 2Н), 7,21 (т, 2Н), 7,37 (т, 7Н), 7,67 (т, ЗН), 8,48 о (т, 1Н), 8,95 (в, 1Н). - 70 Приклад 154
Етил-(5-К5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|піридин-2-іліацетат с Одержували (3095) з 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону |Оаї. Ріа7, М еї аї., У. Мей. Спет. 1997, 40, 1417) і етилового ефіру 5-амінопіридин-2-карбонової кислоти І|Соорег, (3. Н.; Кіскага, К. І, 9. Спет. ос, 1971, 19, 3257-3260) за методикою прикладу 67. 59 МОСНР. пух 421 (МАУ.
ГФ) Час утримання: 14,Охв". (" Хроматографічна методика В).
ГФ Приклад 155 5-ацетил-2-етил-4-((б-метилпіридин-3-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он во При перемішуванні до розчину потрібної сполуки прикладу 154 (77мг, О,18ммоль) в 2мл етанолу додавали 1М розчин Масон (0,5мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом год і при 602С протягом год.
Потім їй давали охолонути, підкисляли до рН 6 і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом З днів. її підлуговували до рН 8 й екстрагували дихлорметаном. Органічний шар остаточно промивали водою й розсолом, сушили й видаляли розчинник й одержували потрібний продукт (2096). 65 МСНР: т/2 349 (М.н1)7.
Час утримання: 12хв". (" Хроматографічна методика В).
Приклади 156-162 156. 5-ацетил-2-етил-4-((б-гідроксипіридин-З-іл)аміно|-б-фенілпіридазин-З3(2Н)-он 157. 5-ацетил-2-етил-4-((2-фторпіридин-3-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 158. 5-ацетил-4-((б-хлор-4-метилпіридин-3-іл)аміно|-2-етил-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он 159. 5-ацетил-2-етил-4-((З-гідроксипіридин-2-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 160. 5-ацетил-2-етил-4-((4-метоксипіридин-З-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 161. 5-ацетил-2-етил-4-(ізохінолін-8-іламіно)-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 162. 5-ацетил-2-етил-б6-феніл-4-(хінолін-7-іламіно)піридазин-З3(2Н)-он 70 Потрібні сполуки синтезували з 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону |ОаїЇ. Ріа7, М еї аї.,
У. Мед. Спет. 1997, 40, 1417) і відповідних амінів за методикою прикладу 67. Дані ІЕР/МС і часи утримання
ВЕРХ наведені в таблиці 25. я з0100в8 зв0010090 ле | в | 86
Приклад 163 с 5-ацетил-4-((5-хлорпіридин-3-іл)аміно|-2-етил-6-(3-фторфеніл)піридазин-3(2Н)-он
Одержували у вигляді твердої речовини (5495) із потрібної сполуки синтезу 36 й 5-хлорпіридин-3-іламіну і)
ІНеїпаї, 9.; Кезвіег, Н.О). ОЕ 26070121 за методикою прикладу 67.
Температура плавлення 146,3-147,396. 5 (ДМСО-йз): 1,33 (6 ЗН), 1,90 (в, ЗН), 4,17 (а, 2Н), 7,18 (т, 2Н), 7,29 (т, 1Н), 7,46 (т, 1Н), 7,56 «о (т, 1Н), 8,27 (т, 2Н), 9,25 (т, 1Н).
Приклад 164 - 5-ацетил-2-етил-6-(4-фторфеніл)-4-(2-метоксипіридин-3-іл)іаміно|піридазин-З3(2Н)-он ав!
Одержували у вигляді твердої речовини (9095) із потрібної сполуки синтезу 30 й 2-метоксипіридин-3-іламіну
ІНжим, У.К; Ууопа, Р. Е.; Зпіао, М. у., У. Огу. Спет., 1992, 57, 5254-5) за методикою прикладу 67. -
Температура плавлення 168,8-169,720. с 5 (СОСІ): 1,44 (Б ЗН), 1,71 (8, ЗН), 3,97 (в, ЗН), 429 (а, 2Н), 6,87 (т, 1Н), 7,10 (т, 2Н), 7,27 (т, 1Н), 7,39 (т, 2Н), 8,00 (т, 1Н), 8,22 (8, 1Н).
Приклади 165-168 « 165. 5-ацетил-2-етил-6-(4-фторфеніл)-4-(2-метилпіридин-3-іл)аміно|Іпіридазин-3(2Н)-он 166. 5-ацетил-4-(2-хлорпіридин-3-іл)аміно|-2-етил-6-(4-фторфеніл)піридазин-3(2Н)-он - с 167. 5-ацетил-2-етил-6-(4-фторфеніл)-4-(4-метилпіридин-3-іл)аміно)| піридазин-3 (2Н)-он и 168. 5-ацетил-2-етил-6-(4-фторфеніл)-4-(2-фторпіридин-3-ілламіно|Іпіридазин-3(2Н)-он ,» Потрібні сполуки синтезували із потрібної сполуки синтезу 30 і відповідних піридиніламінів за методикою прикладу 93. Дані ІЕР/МС і часи утримання ВЕРХ наведені в таблиці 26. со о о з ю
Гл зм ве 42)
Приклад 169 5-ацетил-4-((2-хлорпіридин-3-іл)аміно|-2-(циклопропілметил)-6-(4-фторфеніл)піридазин-3(2Н)-он
Одержували у вигляді твердої речовини (20905) із потрібної сполуки синтезу 65 й 2-хлорпіридин-3-аміну за методикою прикладу 67. о МОНР:т/2413(М -1)7. їмо) Час утримання: 16бхв". (" Хроматографічна методика В). 5 (СОСІ»): 0,47 (т, 2Н), 0,57 (т, 2Н), 1,42 (т, 1Н), 1,84 (з, ЗН), 4,09 (а, 2Н), 7,09 (т, 2Н), 7,22 (т, 60 1Н), 7,41 (т, ЗН), 8,21 (т, 1Н), 8,63 (в, 1Н).
Приклад 170 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-6-(4-фторфеніл)-4-((2-метоксипіридин-3-іл)аміно|піридазин-3(2Н)-он
Одержували у вигляді твердої речовини (6695) із потрібної сполуки синтезу 65 й 2-метоксипіридин-3-іламіну
ІНжим, У.К; Ууопа, Р. Е.; Зпіао, М. у., У. Огу. Спет., 1992, 57, 5254-5) за методикою прикладу 67. 65 Температура плавлення 148,1-148,820.
(СОС): 0,46 (т, 2Н), 0,57 (т, 2Н), 143 (т, 1Н), 1,73 (в, ЗН), 3,96 (в, ЗН), 4,10 (а, 2Н), 6,85 (т, 1Н), 7,09 (т, 2Н), 7,27 (т, 1Н), 7,38 (т, 2Н), 7,99 (т, 1Н), 8,22 (8, 1Н).
Приклад 171 5 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-6-(4-фторфеніл)-4-(2-метилпіридин-3-іл)аміно|Іпіридазин-3(2Н)-он
Одержували у вигляді твердої речовини (2390) із потрібної сполуки синтезу 65 й 2-метилпіридин-3-іламіну (ІМапіка-Матігекі, Р.; КаслтагсгукК, С; Тора, Ї., Асіа Роіопіде Рпагтасеціїса 1967, 24, 231-7| за методикою прикладу 67.
МОНЕ: т/» 393 (М-А1)7. 70 Час утримання: 14хв". (" Хроматографічна методика В). 8 (СОСІз): 0,50 (т, 2Н), 0,58 (т, 2Н), 1,43 (т, 1Н), 1,65 (в, ЗН), 2,57 (в, ЗН), 4,10 (й, 2Н), 7,09 (т,
ЗН), 7,35 (т, ЗН), 8,12 (в, 1Н), 8,38 (т, 1Н).
Приклади 172-174 172. 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-6-(4-фторфеніл)-4-(2-фторпіридин-3-іл)аміно|піридазин-З3(2Н)-он 173. 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-6-(4-фторфеніл)-4-((4-метилпіридин-3-іл)аміно|Іпіридазин-3(2Н)-он 174. 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-6-(4-фторфеніл)-4-(піридин-3-іл)іаміно|Іпіридазин-3(2Н)-он
Потрібні сполуки синтезували із потрібної сполуки синтезу 65 і відповідних піридиніламінів за методикою прикладу 93. Дані ІЕР/МС і часи утримання ВЕРХ наведені в таблиці 27. сч
Приклади 175-177 о 175. 5-ацетил-6-(З-хлорфеніл)-2-етил-4-(2-метилпіридин-3-іл)аміно|Іпіридазин-3(2Н)-он 176. 5-ацетил-6-(З-хлорфеніл)-4-(2-хлорпіридин-3-іл)аміно|-2-етилпіридазин-3(2Н)-он 177. 5-ацетил-6-(З-хлорфеніл)-2-етил-4-(4-метилпіридин-3-іл)аміно|Іпіридазин-3(2Н)-он Ге)
Потрібні сполуки синтезували з 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-(3-хлорфеніл)піридазин-3(2Н)-ону |Оаї. Ріаг, М еї аІ.,, У. Мед. Спет. 1997, 40, 1417) і відповідних піридиніламінів за методикою прикладу 93. Дані ІЕР/МС і -- часи утримання ВЕРХ наведені в таблиці 28. о
Ф зв со «
Приклад 178 шщ с Метил-5-((5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно)хінолін-8-карбоксилат . Суміш (16бОмг, О0,55бммоль) 5-ацетил-2-етил-4-нітро-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону |Оаї. Ріал7, М еї аї., 3. а Мед. Спет. 1997, 40, 1417), метилового ефіру 5-амінохінолін-8-карбонової кислоти (226бмг, 1,114ммоль) (Ргерагайоп 99) і етанолу (мл) поміщали в мікрохвильову піч. Суміш перемішували при 12022 протягом 45хв.
Розчинник випарювали й залишок очищали за допомогою хроматографії на колонці (силікагель,
Ге | дихлорметан/метанол 100:1) і препаративної ВЕРХ/МС й одержували потрібну сполуку (7мг, вихід 3905). о МОНЕ: т/» 443 (МАА1)7.
Час утримання: 1Зхв". (" Хроматографічна методика В). (ав) Приклад 179 шу 20 5-ацетил-2-етил-4-(4-метилпіридин-3-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он
Суміш потрібної сполуки синтезу 49 (2,0г, 7,77ммоль), 3-бром-4-метилпіридину (1,8мл, 15,5ммоль), 4) безводного йодиду міді(І!) (10Омг, О0,52ммоль) і карбонату калію (1,60г, 11,бммоль) перемішували при 145960 протягом 12год. Потім їй давали охолонути й піддавали розподілу між етилацетатом і водою. Органічний шар промивали водою й розсолом, сушили й розчинник видаляли у вакуумі. Отриману в такий спосіб тверду речовину ретельно промивали теплим етиловим ефіром і перекристалізовували з метанолу й одержали кінцевий о продукт у вигляді кремової твердої речовини (0,97г, вихід 3490).
Температура плавлення 215,9-216,396. ко 8 (ДМСО-а5): 1,18 (Її, ЗН), 1,28 (85, ЗН), 2,05 (в, ЗН), 4,04 (а, 2Н), 7,15 (т, ЗН), 7,28 (т, ЗН), 8,12 (т, 2Н), 8,62 (8, 1Н). 60 Приклад 180 5-ацетил-2-етил-4-(ізохінолін-4-іламіно)-6-(4-метоксифеніл)піридазин-3(2Н)-он
Одержували у вигляді твердої речовини (1395) із потрібної сполуки синтезу 71 й 4-бромізохіноліну за методикою прикладу 101.
Температура плавлення 210,8-212,796. бо 8 (ДМСО-йв): 1,28 (85, ЗН), 1,37 (Б ЗН), 3,7 (в, ЗН), 42 (а, 233, 6,9 (а, 2), 7,15 (а, 2Н), 7,7 (
1Н), 7,8 (Б, 1Н), 7,97 (й, 1Н), 8,15 (а, 1Н), 8,29 (в, 1Н), 9,17 (в, 1Н).
Приклад 181 5-ацетил-2-етил-6-(4-метоксифеніл)-4-(піридин-3-іламіно)утридазин-3(2Н)-он
Одержували у вигляді твердої речовини (3395) із потрібної сполуки синтезу 71 й З-бромпіридину за методикою прикладу 101.
Температура плавлення 175,0-175,796. 5 (ДМСО-ав): 1,3 (Б ЗН), 1,7 (8, ЗН), 3,8 (з, ЗН), 4,16 (да, 28), 6,97 (а, 2Н), 7,23 (а, 2Н), 7,27 (т, 1Н), 7,43 (9, 1Н), 8,27 (5, 1Н), 8,32 (8, 1Н), 9,04 (в, 1Н, МН).
Приклад 182 5-ацетил-2-етил-6-(4-метоксифеніл)-4-(хінолін-5-іламіно)піридазин-3(2Н)-он
Одержували у вигляді твердої речовини (15905) із потрібної сполуки синтезу 71 й 5-хінолілборонової кислоти за методикою прикладу 1.
Температура плавлення 233,2-233,996. 5 (ДМСО-ав): 1,33 (8, ЗН), 1,37 ( ЗН), 3,74 (в, ЗН), 4,21 (а, 2Н), 6,91 (а, 2Н), 7,16 (а, 2Н), 7,35 (д, 1Н), 7,55 (НН), 7,60 (т, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 8,41 (а, 1Н), 8,92 (т, 1Н), 9,13 (в, 1Н, МН).
Приклад 183 5-ацетил-2-етил-6-(4-метоксифеніл)-4-(1-оксихінолін-5-іламіно)-піридазин-З3(2Н)-он
Розчин г-хлорпербензойної кислоти (36,4мг, 0,1бммоль) у сухому дихлорметані (мл) додавали до розчину потрібної сполуки прикладу 182 (7Омг, 0,1бммоль) в 2мл дихлорметану й суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері аргону протягом ночі. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали за допомогою хроматографії на колонці (насадка С-18 зі оберненою фазою Віоїаде9 (вода (0,1М ацетат амонію/ацетонітрил від 99:1 до 1:99) і одержували потрібну сполуку у вигляді твердої речовини (4Змг, вихід 6296). Температура плавлення 259,7-261,3960. Ге 5 (ДМСО-ав): 1,37 ( ЗН), 1,43 (5, ЗН), 3,75 (5, ЗН), 4,20 (а, 2Н), 6,94 (а, 2Нн), 7,18 (а, 2Н), 7,48 о (т, 2Н), 7,66 (ї, 1Н), 7,95 (а, 1Н), 8,37 (а, 1Н), 8,61 (а, 1Н), 9,19 (в, 1Н, МН).
Приклад 184 5-ацетил-2-етил-4-(ізохінолін-4-іламіно)-6-(3-метоксифеніл)піридазин-3(2Н)-он
Одержували у вигляді твердої речовини (2495) із потрібної сполуки синтезу 75 й 4-бромізохіноліну за со методикою прикладу 101. «-
Температура плавлення 190,0-190,5960. 5 (ДМСО-ав): 1,28 (в, ЗН), 1,38 (Її, ЗН), 3,70 (в, ЗН), 4,22 (а, 2Н), 6,77 (в, 1Н), 6,79 (а, 1н), 6,95 о (д, 1Н), 7,28 (1, 1Н), 7,71 (6, 1Н), 7,82 (ї, 1Н), 7,97 (9, 1Н), 8,15 (4, 1Н), 8,30 (в, 1Н), 9,17 (в, 1Н, МН), 9,18 (в, 1Н). о
Приклад 185 3о 5-ацетил-2-етил-6-(3-метоксифеніл)-4-(піридин-3-іламіно)піридазин-3(2Н)-он со
Одержували у вигляді твердої речовини (3395) із потрібної сполуки синтезу 75 й З-бромпіридину за методикою прикладу 101.
Температура плавлення 152,7-153,890. « 8 (ДМСО-ав): 1,33 (5 ЗН), 1,73 (8, ЗН), 3,75 (в, ЗН), 4,16 (94, 2Н), 6,85 (т, 2Н), 6,98 (й, 1Н), З то 7,27-7131 (т, 2Н), 7,42 (й, 1Н), 8,27 (т, 1Н), 8,32 (8, 1Н), 9,08 (в, 1Н, МН). с Приклад 186 ; з» 5-ацетил-2-етил-6-(3-метоксифеніл)-4-(хінолін-5-іламіно)піридазин-3(2Н)-он
Одержували у вигляді твердої речовини (28905) із потрібної сполуки синтезу 75 й 5-хінолілборонової кислоти за методикою прикладу 1. бо 15 Температура плавлення 194,3-195,896. 5 (ДМСО-ав): 1,32 (в, ЗН), 1,37 (ї, ЗН), 3,70 (в, ЗН), 4,21 (а, 2Н), 6,77 (в, 1Н), 6,78 (а, 1н), 6,95 о (9, 1Н), 7,30 (ї, 1Н), 7,34 (а, 1Н), 7,54-7,63 (т,2Н), 7,86 (й, 1Н), 8,42 (а, 1Н), 8,92 (т, 1Н), 9,18 (в, 1Н, МН). о Приклад 187 5-ацетил-2-етил-6-(З-метоксифеніл)-4-((1-оксидохінолін-5-іл)аміно|Іпіридазин-3(2Н)-он - Одержували у вигляді жовтої твердої речовини (5895) із потрібної сполуки прикладу 186 за методикою
Ф прикладу 183.
Температура плавлення 215,5-216,196. 5 (ДМСО-ав): 1,37 ( ЗН), 1,43 (5, ЗН), 3,71 (в, ЗН), 4,21 (а, 2Н), 6,80 (в, 1Н), 6,81 (а, 1нН), 6,96 дв (9, 1Н), 7,30 (Б 1Н), 7,48 (т, 2Н), 7,66 (ї, 1Н), 7,95 (а, 1Н), 8,37 (а, 1Н), 8,61 (а, 1Н), 9,24 (в, 1Н, МН).
Приклад 188
Ф) 5-ацетил-2-етил-4-(ізохінолін-4-іламіно)-6-(4-метилфеніл)піридазин-3(2Н)-он ко Одержували у вигляді твердої речовини (1895) із потрібної сполуки синтезу 79 й 4-бромізохіноліну за методикою прикладу 101. во Температура плавлення 201,7-202,196,. 8 (ДМСО-ави: 1,27 (8, ЗН), 1,37 (Б ЗН), 2,29 (в, ЗН), 421 (а, 23, 7,12 (а, 2), 7,17 (а, 2Н), 7,72 (Б 1Н), 7,82 (ї, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 8,30 (в, 1Н), 9,15 (8, ТН, МН), 9,17 (в, 1Н).
Приклад 189 5-ацетил-2-етил-6-(4-метилфеніл)-4-(піридин-3З-іламіно)піридазин-З3(2Н)-он 6Е Одержували у вигляді твердої речовини (1895) із потрібної сполуки синтезу 79 й З-бромпіридину за методикою прикладу 101.
Температура плавлення 187,8-189,196. (ДМСО-ав): 1,33 (Б ЗН), 1,72 (8, ЗН), 2,32 (в, ЗН), 4,17 (а, 2Н), 7,20 (а, 4Н), 7,27 (т, 1Н), 743 (д, 1Н), 8,26 (й, 1Н), 8,32 (8, 1Н), 9,05 (в, 1Н, МН). 5 Приклад 190 5-ацетил-2-етил-6-(4-метилфеніл)-4-(хінолін-5-іламіно)піридазин-3(2Н)-он
Одержували у вигляді твердої речовини (40905) із потрібної сполуки синтезу 79 й 5-хінолілборонової кислоти за методикою прикладу 1.
МСНР (ті/г): 399 (М.-1)7.
Час утримання: 15хв". (" Хроматографічна методика В).
Температура плавлення 269,8-271,696.
Приклад 191 5-ацетил-2-етил-6-(4-метилфеніл)-4-((1-оксидохінолін-5-іл)аміно|піридазин-3(2Н)-он
Одержували у вигляді твердої речовини (4890) із потрібної сполуки прикладу 190 за методикою прикладу 183.
Температура плавлення 231,7-232,596. 58 (Меон-а/)): 1,44 (Б ЗН), 1,47 (5, ЗН), 2,35 (в, ЗН), 429 (а, 2Н), 7,20 (в, 4Н), 7,52 (а, тн), 7,6 (аа, тн), 7,80 (ї, 1Н), 8,35 (а, 1Н), 8,53 (а, 1Н), 8,72 (а, 1Нн).
Приклад 192 5-ацетил-2-етил-6-(4-метилфеніл)-4-((4-метилпіридин-3-іл)ламіно|Іпіридазин-3(2Н)-он
Одержували у вигляді твердої речовини (9905) із потрібної сполуки синтезу 79 й 4-метил-3-бромпіридину за методикою прикладу 101.
Температура плавлення 196,1-197,396. 5 (ДМСО-ав): 1,34 (Її, ЗН), 1,43 (в, ЗН), 2,22 (в, ЗН), 2,31 (в, ЗН), 4,17 (а, 2), 7,15 (а, 2Н), 7,19 (9, 2), 7,24 (а, Ш), 8,21 (8, 1Н), 8,26 (й, 1Н), 8,72 (в, 1Н, МН). с 29 Приклад 193 Ге) 5-ацетил-2-етил-4-(ізохінолін-4-іламіно)-6-(З-метилфеніл)піридазин-3(2Н)-он
Одержували у вигляді твердої речовини (2795) із потрібної сполуки синтезу 83 й 4-бромізохіноліну за методикою прикладу 101.
Час утримання: 15хв". (" Хроматографічна методика В). іш 5 (ДМСО-йв): 1,26 (8, ЗН), 1,37 (5 ЗН), 2,27 (8, ЗН), 4,22 (а, 2Н), 6,99 (й, 71Н), 7,07 (8, 1Н), «-- 7,18-7,26 (т, 2Н), 7,72 (Б, 1Н), 7,82 (М, 1Н), 7,97 (а, 1Н), 8,15 (й, 1Н), 8,29 (в, 1Н), 9,17 (в, 2Н).
Приклад 194 о 5-ацетил-2-етил-6-(3-метилфеніл)-4-(піридин-3-іламіно)тридазин-3(2Н)-он («в
Одержували у вигляді твердої речовини (2195) із потрібної сполуки синтезу 83 й З-бромпіридину за
Зо методикою прикладу 101. со
Температура плавлення 134,9-136,126. 5 (ДМСО-ав): 1,33 (ї ЗН), 1,72 (8, ЗН), 2,32 (в, ЗН), 4,17 (а, 2Н), 7,06 (а, 1), 7,15 (в, 1Н), 7,22-7,31 (т, ЗН), 7,43 (да, 1н), 8,26 (аа, 1Н), 8,32 (8, 1Н), 9,08 (в, 1Н, МН). « 20 Приклад 195 ш-в 5-ацетил-2-етил-6-(3-метилфеніл)-4-(хінолін-5-іламіно)піридазин-3(2Н)-он с Одержували у вигляді твердої речовини (25905) із потрібної сполуки синтезу 83 й 5-хінолілборонової кислоти :з» за методикою прикладу 1.
МСНР (т/2): 399 (МАА1)7.
Час утримання: 14хв". (" Хроматографічна методика В).
Го! Температура плавлення 245,0-246,126.
Приклад 196 о 5-ацетил-2-етил-6-(3-метилфеніл)-4-((4-метилпіридин-3-іл)ламіно|Іпіридазин-3(2Н)-он ав! Одержували у вигляді твердої речовини (2490) із потрібної сполуки синтезу 83 й 4-метил-3-бромпіридину за 5р методикою прикладу 1. - Температура плавлення 171,1-172,096. б 5 (ДМСО-ав): 1,34 (5 ЗН), 1,43 (85, ЗН), 2,22 (в, ЗН), 2,30 (в, ЗН), 4,18 (4, 2Н), 7,02 (а, тн), 7,10 (85, 1Н), 7,20-7,28 (т, ЗН), 8,21 (в, 1Н), 8,25 (й, 1Н), 8,75 (в, 1Н, МН).
Приклад 197
Метил-4-(4-ацетил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-іл|Ібензоат
Одержували у вигляді твердої речовини (1895) із потрібної сполуки синтезу 88 й 4-бромізохіноліну за о методикою прикладу 101. іме) Температура плавлення 182,9-183,620. 5 (ДМСО-йв): 1,28 (85, ЗН), 1,36 (ї ЗН), 3,82 (в, ЗН), 4,20 (а, 2Н), 7,37 (а, 2Н), 7,72 (ї, тн), 7,80 бо (Б 1), 7,91 (а, 2Н), 7,97 (а, 1Н), 8,12 (а, 1Н), 8,27 (8, 1Н), 9,14 (в, 1Н), 9,22 (в, 1Н, МН).
Приклад 198
Метил-4-(4-ацетил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-3-іл|бензоат
Одержували у вигляді твердої речовини (1595) із потрібної сполуки синтезу 88 й З-бромпіридину за методикою прикладу 101. 65 5 (ДМСО-йв): 1,3 (6 ЗН), 1,7 (в, ЗН), 3,82 (в, ЗН), 4,20 (а, 2Н), 7,27 (т, 1Н), 7,44 (а, зн), 7,97 (а, 2Н), 8,27 (9, 1Н), 8,32 (8, 1Н), 9,18 (в, 1Н, МН).
МСНР (т/2): 393 (МАА1)7.
Час утримання: 1Зхв". (" Хроматографічна методика В).
Приклад 199 4-(4-ацетил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-3-іл|ібсензойнакислота
Одержували у вигляді твердої речовини (4690) із потрібної сполуки прикладу 198 за методикою прикладу 41.
Температура плавлення 237,5-238,820. 5 (ДМСО-ав): 1,34 (ї ЗН), 1,77 (в, ЗН), 4,19 (а, 2Н), 7,27 (т, 71), 7,44 (а зн), 7,95 (а, 2нНн), 827 (д, 1Н), 8,32 (8, 1Н), 9,16 (в, 1Н, МН), 13,09 (в, 1Н, СООН).
Приклад 200
Метил-4-4-ацетил-1-етил-5-((4-метилпіридин-З3-іл)аміно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-іл)/бензоат
Одержували у вигляді твердої речовини (32905) із потрібної сполуки синтезу 88 й 4-метил-3-бромпіридину за методикою прикладу 101.
Температура плавлення 195,5-197,096. 5 (ДМСО-ав): 1,935 (Її, ЗН), 1,48 (5, ЗН), 2,22 (в, ЗН), 3,86 (в, ЗН), 4,19 (а, 2), 7,24 (а, тн), 743 (9, 2Н), 7,96 (й, 2Н), 8,22 (8, 1Н), 8,25 (й, 1Н), 8,80 (в, 1Н, МН).
Приклад 201 4-(4-ацетил-1-етил-5-(4-метилпіридин-3-іл)аміно|-6б-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-іл)бензойна кислота
Одержували у вигляді твердої речовини (1390) із потрібної сполуки прикладу 200 за методикою прикладу 41.
Температура плавлення 242,7-243,320. 5 (ДМСО-ав): 1,935 (Її, ЗН), 1,48 (в, ЗН), 2,22 (в, ЗН), 4,19 (а, 2), 7,24 (а тн), 7,40 (а, 2нН), 7,96 (9, 2Н), 8,22 (в, 1Н), 8,25 (й, 1Н), 8,80 (5, 1Н, МН).
Приклад 202
Метил-3-І(4-ацетил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-3-іл|бензоат с
Одержували у вигляді твердої речовини (2095) із потрібної сполуки синтезу 93 й З-бромпіридину за Ге) методикою прикладу 101.
Температура плавлення 148,8-150,296. 5 (Меон-йа/): 1,33 (Б ЗН), 1,68 (в, ЗН), 3,82 (5, ЗН), 4,19 (а, 2Н), 7,27 (т, 1Н), 7,44-7,52 (т, ЗН), 7,93 (в, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 8,20 (аа, 1Н), 8,25 (в, 1Н). іш
Приклад 203 ч 3-(4-ацетил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-3-іл|ГСензойна кислота
Одержували у вигляді твердої речовини (4290) із потрібної сполуки прикладу 202 за методикою прикладу 41. о
Температура плавлення 269,1-270,396. І ав 5 (ДМСО-ав): 1,34 (ї ЗН), 1,75 (в, ЗН), 4,19 (а, 2Н), 7,27 (т, 1Н), 7,44-7,51 (т, 2Н), 7,54 (8, 1Н), со 7,89 (в, 1Н), 7,97 (а, 1Н), 8,27 (8, 1Н), 8,35 (в, 1Н), 9,13 (8, 1Н, МН), 13,13 (5, ІН, СООН).
Приклад 204 5-ацетил-4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-2-етил-б-піридин-4-ілпіразин-3(2Н)-он
Одержували у вигляді твердої речовини (1295) із потрібної сполуки синтезу 16 й З-хлор-4-фторборонової « 70 Кислоти за методикою прикладу 1. -о с Температура плавлення 168,6-169,690. 5 (ДМСО-йв): 1,33 (Її, ЗН), 1,85 (в, ЗН), 4,18 (д, 2Н), 7,08 (т, 1Н), 7,29-7,35 (т, 4Н), 8,60 (а, 2Н), 9,19 (в, 1Н, МН). з Приклад 205 5-ацетил-4-Ібіс(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-2-етил-б6-піридин-4-ілпіразин-3(2Н)-он
Одержували у вигляді твердої речовини (495) із потрібної сполуки синтезу 16 і надлишку
Го) З-хлор-4-фторборонової кислоти за методикою прикладу 1.
Температура плавлення 155,7-156,296. о 5 (ДМСО-йв): 1,33 (ї, ЗН), 2,18 (в, ЗН), 4,16 (а, 2Н), 7,06 (т, 2Н), 7,31-7,41 (т, 6Н), 8,65 (рв, 2Н).
І ав | Приклад 206 5-ацетил-4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-2-етил-б-піридин-3З-ілпіразин-3(2Н)-он
Одержували у вигляді твердої речовини (1095) із потрібної сполуки синтезу 14 й З-хлор-4-фторборонової 4) кислоти за методикою прикладу 1.
Температура плавлення 159,8-160,390. 5 (ДМСО-йв): 1,34 (6 ЗН), 1,82 (в, ЗН), 4,18 (а, 2Н), 7,08 (т, 71Н), 7,29-7,35 (т, ЗН), 7,43 (р5, 1Н), 7,13 (й, 1Н), 8,61 (р5, 1Н), 9,18 (в, 1Н, МН). о Приклад 207 5-ацетил-4-Ібіс(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-2-етил-б6-піридин-3-ілпіразин-3(2Н)-он іме) Одержували у вигляді твердої речовини (1195) із потрібної сполуки синтезу 14 й З-хлор-4-фторборонової кислоти за методикою прикладу 1. 60 5 (ДМСО-йв): 1,33 (6 ЗН), 2,14 (в, ЗН), 4,16 (а, 2Н). 7,06 (т, 2Н), 7,32-7,38 (т, 4Н), 7,48 (рев, 1Н), 7,80 (а, 1Н), 8,61 (рве, 2Н).
МСНР (т/2): 515 (МА1)7.
Час утримання: 18хв". (" Хроматографічна методика В).
Приклад 208 б5 Метил-|(4-ацетил-6б-оксо-3-феніл-5-(хінолін-5-іламіно)піридазин-1(6Н)-іл|Іацетат
Одержували у вигляді твердої речовини (44905) із потрібної сполуки синтезу 95 і хінолін-5-боронової кислоти за методикою прикладу 1.
Температура плавлення 193,6-194,390. 5 (СОСІ5): 1,40 (в, ЗН), 3,80 (в, ЗН), 4,98 (в, 2Н), 7,32 (т, 6Н), 7,48 (т, 71Н), 7,62 (т, 71Н), 8,06 (т, 1Н), 8,41 (т,2Н), 8,98 (т, 1Н).
Приклад 209 (4-ацетил-б-оксо-3-феніл-5-(хінолін-5-іламіно)піридазин-1(6Н)-іл|оцтова кислота
Одержували із потрібної сполуки прикладу 208 за методикою прикладу 41.
МОНЕ: т/» 415 (МА1)7.
Час утримання: 7,7хв
Приклад 210 5-ацетил-2-етил-4-((З-метилпіридин-2-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он
При перемішуванні до розчину 8Омг (0,278ммоль) 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Баї. 75 Ріа;, М еї аї., 9). Мед. Спет. 1997, 40, 1417) в етанолі (4мл) порціями додавали 2-аміно-3-метилпіридин (45мг, 0,417ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 днів. Розчинник випарювали й залишок очищали за допомогою хроматографії на колонці (силікагель, гексан/"етилацетат 2:1) і одержували потрібну сполуку (2бмг, вихід 279605). 5 (ДМСО-йв): 1,35 (6 ЗН), 1,80 (85, ЗН), 2,32 (в, ЗН), 422 (а, 2Н), 6,95 (т, 1Н), 7,35 (т, 2Н), 747 (т, ЗН), 7,60 (й, 1Н), 7,95 (й, 1Н), 8,50 (5, 1Н).
Приклад 211 5-ацетил-2-етил-б6-феніл-4-(1Н-піразол-3-іламіно)піридазин-3(2Н)-он
При перемішуванні до розчину 8Омг (0,278ммоль) 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Баї.
Ріа7, М еї а, 9). Мед. Спет. 1997, 40, 1417| в етанолі (4Амл) в атмосфері азоту додавали З-амінопіразол.ї С (З5мг, 0,417ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ЗОхв і кінцевий продукт о збирали фільтруванням і промивали діетиловим ефіром й одержували потрібну сполуку (5Омг, вихід 55,7 90). 5 (ДМСО-йв): 1,29 (ї, ЗН), 1,55 (8, ЗН), 4,15 (4, 2Н), 5,73 (8, 1Н), 7,14 (в, 1Н), 7,38-7,52 (т, 6Н), 10,80 (в, 1Н).
Приклад 212 5-ацетил-2-етил-6-феніл-4-"9Н-пурин-6-іламіно)піридазин-З3(2Н)-он ісе)
При перемішуванні до розчину 25Омг (0,870ммоль) 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону |Баї. «--
Ріаг, М еї аїІ., У. Мед. Спет. 1997, 40, 1417) в етанолі (12мл) додавали аденін (235мг, 1,740ммоль). Отриману суміш перемішували й кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 днів. Розчинник випарювали й залишок. С очищали за допомогою хроматографії на колонці (силікагель, дихлорметан/метанол 95:5) і препаративної о
ВЕРХ/МС й одержували потрібну сполуку (4,4мг, вихід 1,496).
МеНР: т/» 376 (МА). со
Час утримання: 7,5хв.
Приклад 213 5-ацетил-2-етил-4-((З-метилізоксазол-5-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он «
При перемішуванні до розчину 200мг (0,69бммоль) 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону |Баї.
Ріа7, М еї аЇ.,, 9. Мей. Спет. 1997, 40, 1417| в етанолі (1Омл) додавали 5-аміно-З-метилізоксазол (204мг, З с 2,08вммоль). Отриману суміш перемішували при 502 протягом 4 днів. Розчинник випарювали й залишок з» очищали за допомогою хроматографії на колонці (силікагель, гексан/етилацетат 2:1) і одержували потрібну сполуку (З5мг, вихід 14,990).
Температура плавлення 177,6-178,790. со 35 5 (ДМСО-ав): 1,33 (Б ЗН), 1,82 (8, ЗН), 2,13 (в, ЗН), 4,19 (а, 2Н), 5,71 (8, 1Н), 7,34 (т, 2Н), 747 (т, ЗН), 10,02 (в, 1Н). (ав) Приклад 214 о 5-ацетил-2-етил-4-((8-гідроксихінолін-5-іл)аміно|-б-фенілпіридазин-З3(2Н)-он
При перемішуванні до розчину 8Омг (0,278ммоль) 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Баї. - 70 Ріа7, М еї аїЇ, 9. Мей. Спет. 1997, 40, 1417| в етанолі (4мл) додавали б5-аміно-8-хінолінол (б7мг,
Ф 0,417ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 40год і кінцевий продукт збирали фільтруванням і промивали діетиловим ефіром й одержували потрібну сполуку (100мг, вихід 90965).
Температура плавлення 261,9-262,6290. 5 (ДМСО-ав): 1,25 (8, ЗН), 1,37 (Б ЗН), 4,20 (а, 2Н), 6,90 (а, 1), 7,22-7,36 (т, 6Н), 7,60 (т, 1Н), 8,30 (4, 1Н), 8,80 (т, 2Н), 9,97 (в, 1Н). (Ф; Приклад 215 ко 5-ацетил-2-етил-4-(1Н-індазол-7-іламіно)-6-фенілпіридазин-З3(2Н)-он
При перемішуванні до розчину 8Омг (0,278ммоль) 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Баї. во Ріа7, М еї аї.,, У. Мед. Спет. 1997, 40, 1417) в етанолі (4мл) додавали 1Н-індазол-7-амін (5бмг, 0,417ммоль).
Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом год і кінцевий продукт збирали фільтруванням і промивали діетиловим ефіром й одержували потрібну сполуку (9Омг, вихід 86,590).
Температура плавлення 262,6-263,890. 8 (ДМСО-йв): 1Д2 (в, ЗН), 1,37 ( ЗН), 4,20 (а, 2Н), 7,03 (т, 2Н), 7,25 (т, 2Н), 7,38 (т, ЗН), 7,57 (т, 65 1Н), 8,06 (в, 1Н), 9,04 (в, 1Н), 13,08 (в, 1Н).
Приклад 216
5-ацетил-4-((б-бромхінолін-8-іл)аміно|-2-етил-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он
При перемішуванні до розчину 8Омг (0,279ммоль) 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Баї.
Ріа7, М еї аІ.,, У. Мей. Спет. 1997, 40, 1417| в етанолі (4мл) додавали 8-аміно-6-бромхінолін (9Змг, 0,417 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 дня. Розчинник випарювали й залишок очищали за допомогою хроматографії на колонці (силікагель, гексан/"етилацетат 3:1) і одержували потрібну сполуку (11Омг, вихід 85,3905).
Температура плавлення 146,8-147,596. 5 (АМСО-йв): 1,35 (Б ЗН), 1,76 (5, ЗН), 4,21 (ад, 2Н), 7,27 (8, 1Н), 7,40-7,48 (т, 5Н), 7,65 (т, 1Н), 70...7,91 (в, 1Н), 8,36 (й, 1Н), 8,93 (т, 1Н), 9,36 (в, 1Н).
Приклад 217 5-ацетил-2-етил-4-(5-метилізоксазол-3-іл)ламіно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он
При перемішуванні до розчину 8Омг (0,278ммоль) 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Баї.
Ріа7, М еї аїЇ,, 9. Мей. Спет. 1997, 40, 1417| в етанолі (4мл) додавали З-аміно-5-метилізоксазол (9бмг, 75 0,978ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 днів і кінцевий продукт збирали фільтруванням і промивали діетиловим ефіром й одержували потрібну сполуку (З5мг, вихід 37,290).
Температура плавлення 170,1-170,890. 5 (ДМСО-ав): 1,33 (ї ЗН), 1,82 (8, ЗН), 2,32 (в, ЗН), 4,19 (а, 2Н), 6,12 (8, 1Н), 7,32 (т, 2Н), 7,45 (т, ЗН), 9,36 (8, 1Н).
Приклад 218 5-ацетил-2-етил-4-(ізоксазол-3-іламіно)-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он
При перемішуванні до розчину 8Омг (0,278ммоль) 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Баї.
Ріа7, М еї аЇ,, У. Мед. Спет. 1997, 40, 1417| в етанолі (4мл) додавали З3-аміноізоксазол (7Омг, 0,834мМмоль).
Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 днів і кінцевий продукт збирали Ге фільтруванням і промивали діетиловим ефіром й одержували потрібну сполуку (58мг, вихід 63,790). о
Температура плавлення 176,4-177,196. 5 (ДМСО-йв): 1,34 (Її, ЗН), 1,84 (5, ЗН), 4,20 (а, 2Н), 6,43 (8, 1Н), 7,32 (т, 2Н), 7,46 (т, ЗН), 8,67 (85, 1Н), 9,45 (в, 1Н).
Приклад 219 со 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-6-феніл-4-(хінолін-5-іламіно)піридазин-3(2Н)-он «-
При перемішуванні до розчину 100мг (0,319ммоль) потрібної сполуки синтезу 97 в етанолі (4мл) додавали 5-амінохінолін (б9мг, 0,479ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 дня й о кінцевий продукт збирали фільтруванням і промивали діетиловим ефіром й одержували потрібну сполуку (53МГ, (у вихід 40,4906).
Зо емпература плавлення 203,9-205,126. со 8 (ДМСО-йв): 0,46 (т, 2Н), 0,55 (т, 2Н), 1,33 (т, 4Н), 4,06 (а, 2Н), 7,24 (т, 2Н), 7,35 (т, 4Н), 7,58 (т, 2Н), 7,86 (й, 1Н), 8,44 (а, 1Н), 8,93 (т, 1Н), 9,21 (в, 1Н).
Приклад 220 « 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-6-феніл-4-(хінолін-8-іламіно)піридазин-З3(2Н)-он З 70 При перемішуванні до розчину 100мг (0,319ммоль) потрібної сполуки синтезу 97 в етанолі (4мл) додавали с 8-амінохінолін (б9мг, 0,479ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 22год.
Із» Розчинник випарювали й залишок очищали за допомогою хроматографії на колонці (силікагель, гексан/"етилацетат 3:1) і одержували потрібну сполуку (11Омг, вихід 84,695). Температура плавлення 123,1-124,796. бо 15 8 (ДМСО-дв): 0.45 (т, 2Н), 0,53 (т, 2Н), 1,30 (т, 1Н), 1,61 (в, ЗН), 4,05 (а, 2Н), 7,24 (а, нн), 7,37-7,49 (т, 6Н), 7,61 (т, 1Н), 7,71 (а, 1н), 8,40 (д, 1Н), 8,93 (т, 1Н), 9,35 (в, 1Н). (ав) Приклад 221 о 5-ацетил-2-етил-4-((1-метил-1Н-піразол-3-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-З3(2Н)-он
При перемішуванні до розчину 8Омг (0,278ммоль) 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону |Оаї. - Ріа7, М еї аїЇ,, 9У. Мей. Спет. 1997, 40, 1417) в етанолі (4мл) додавали З-аміно-1-метилпіразол (4Омг,
Ф 0,417ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом Згод і кінцевий продукт збирали фільтруванням і промивали діетиловим ефіром й одержували потрібну сполуку (5бмг, вихід 59,690).
Температура плавлення 202,8-203,996. 5 (ДМСО-йв): 1,32 (ї, ЗН), 1,72 (8, ЗН), 3,62 (в, ЗН), 4,16 (а, 2Н), 5,94 (т, 1Н), 7,29 (т, 2Н), 7,43 (т, ЗН), 7,52 (в, 1Н), 8,84 (8, 1Н). (Ф. Приклад 222 ка 5-ацетил-2-етил-4-((1-оксидохінолін-5-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он
Розчин сполуки, синтезованої в прикладі 82 (21Омг, 0,54бммоль) у дихлорметані (Змл), по краплях додавали бо до холодного розчину З-хлорпербензойної кислоти (111мг, 0,54бммоль) у дихлорметані (7мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 27год і додавали до водного розчину КНБЗО ) (20мл, 2596).
Органічний шар промивали водою, сушили над безводним сульфатом натрію й випарювали. Отриману неочище ну речовину очищали за допомогою хроматографії на колонці (силікагель, дихлорметан/метанол 110:5) і одержували 16б0мг (0,399ммоль) потрібної сполуки (73905). 65 Температура плавлення 264,0-264,890. 8 (ДМСО-йв): 1,37 (Б ЗН), 1,41 (в, ЗН), 4,21 (а, 2Н), 7,26 (ре, 2Н), 7,39 (ре, ЗН), 7,48 (т, 2Н), 7,65
(т, 1Н), 7,96 (й, 1Н), 8,35 (а, 1Н), 8,61 (т, 1Н), 9,24 (в, 1Н).
Приклад 223 5-ацетил-2-етил-4-((2-оксидоізохінолін-5-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он
Потрібну сполуку синтезували із потрібної сполуки прикладу 84 за методикою прикладу 222. Отриману неочищену речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ/МС й одержували потрібну сполуку (вихід 24906).
МСНР: т/з2 401 (М.н1)7.
Час утримання: 7,Зхв. 70 Приклад 224 5-ацетил-6-(3-хлорфеніл)-2-етил-4-(хінолін-5-іламіно)піридазин-З(2Н)-он
При перемішуванні до розчину 100мг (0,911ммоль) 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-(З-хлорфеніл)піридазин-3(2Н)-ону |ОаЇ. Ріал, М еї аїЇ, 9. Мей. Спет. 1997, 40, 1417) в етанолі (5мл) додавали 5-амінохінолін (67мг, 0,467ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній 75 температурі протягом 2год і кінцевий продукт збирали фільтруванням і промивали діетиловим ефіром й одержували потрібну сполуку (67мг, вихід 51,590).
Температура плавлення 186,2-186,996. 5 (ДМСО-йв): 1,37 (т, 6Н), 4,22 (а, 2Н), 7,17 (а, тн), 7,33-7,45 (т, 4Н), 7,60 (т, 2Н), 7,87 (а, тн), 8,44 (й, 1Н), 8,93 (т, 1Н), 9,28 (в, 1Н).
Приклад 225 5-ацетил-6-(3-хлорфеніл)-2-етил-4-(хінолін-8-іламіно)піридазин-З(2Н)-он
При перемішуванні до розчину 100мг (0,911ммоль) 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-(З-хлорфеніл)піридазин-3(2Н)-ону |ОаЇ. Ріал, М еї аїЇ, 9. Мей. Спет. 1997, 40, 1417) в етанолі (4мл) додавали 8-амінохінолін (67мг, 0,467ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній СМ температурі протягом 2год. Розчинник випарювали й залишок очищали за допомогою хроматографії на колонці (5) (силікагель, гексан/етилацетат 2:1) і одержували потрібну сполуку (б5мг, вихід 50905).
Температура плавлення 127,0-127,796. 8 (ДМСО-ав): 1,36 (Б ЗН), 1,65 (в, ЗН), 4,22 (а, 2Н), 7,27 (т, 2Н), 7,41-7,51 (т, 4Н), 7,62 (т, 1Н), 7,12 (а, 1н), 8,42 (й, 1Н), 8,93 (т, 1Н), 9,36 (в, 1Н). (Се)
Приклад 226 «- 5-ацетил-2-етил-б-піридин-4-іл-4-(хінолін-5-іламіно)піридазин-3(2Н)-он
Потрібну сполуку синтезували із потрібної сполуки синтезу 16 і відповідної боронової кислоти за методикою («2 прикладу 1. Отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії на колонці (силікагель, о дихлорметан/метанол 96:4) і одержували потрібну сполуку (вихід 62,6905).
Зо Температура плавлення 214,0-215,596. со 8 (ДМСО-йв): 1,38 (т, 6Н), 4,23 (а, 2Н), 7,26 (т, 2Н), 7,34 (а, 1), 7,58 (т, 2Н), 7,86 (а, 1Н), 8,50 (д, 1Н), 8,56 (т, 2Н), 8,92 (т, 1Н), 9,35 (в, 1Н).
Приклад 227 « 5-ацетил-2-етил-б6-тридин-3-іл-4-(хінолін-5-іламіно)піридазин-З3(2Н)-он
Потрібну сполуку синтезували із потрібної сполуки синтезу 14 і відповідної боронової кислоти за методикою не) с прикладу 1. Отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії на колонці (силікагель, "» дихлорметан/метанол 97:3) і одержували потрібну сполуку (вихід 3290). " Температура плавлення 180,7-181,690. 8 (ДМСО-ав): 1,38 (т, 6Н), 4,23 (а, 2Н), 7,33-7,41 (т, 2Н), 7,56-7,67 (т, ЗН), 7,87 (й, 1Н), 8,46 (т, 49 2Н), 8,56 (т, 1Н), 8,93 (т, 1Н), 9,32 (в, 1Н). (ее)
Приклад 228 (ав) 5-ацетил-2-етил-4-((8-фторхінолін-5-іл)ламіно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он о При перемішуванні до розчину 15Омг (0,522ммоль) 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону |Баї.
Ріа7, М еї аїЇ.,, 9У. Мей. Спет. 1997, 40, 1417| в етанолі (Змл) додавали 5-аміно-8-фторхінолін (127мг, - 70 О,78З3ммоль) І ее, дае Кешп еї аї.., ВиїЇ. Когеап Спет. бос, 1996, 17(1), 90). Отриману суміш перемішували при
Ф кімнатній температурі протягом 5год. Розчинник випарювали й залишок очищали за допомогою хроматографії на колонці (силікагель, гексан/етилацетат 3:1) і одержували потрібну сполуку (14Омг, 66, вихід 790).
Температура плавлення 245,7-246,690. 5 (ДМСО-ав): 1,36 (т, 6Н), 4,22 (а, 2Н), 7,23 (т, 2Н), 7,37-7,47 (т, 5Н), 7,70 (т, 1Н), 8,43 (а, тн), 8,99 (т, 1Н), 9,16 (в, 1Н). (Ф; Приклад 229
ГІ 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-6-(4-фторфеніл)-4-(хінолін-8-іламіно)піридазин-3 (2Н)-он
При перемішуванні до розчину 150мг (0,453ммоль) потрібної сполуки синтезу 65 в етанолі (8мл) додавали во 8-амінохінолін (98мг, 0,6в80ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4год і кінцевий продукт збирали фільтруванням і промивали діетиловим ефіром й одержували потрібну сполуку (115мг, вихід 59,390).
Температура плавлення 149,7-150,620. 5 (ДМСО-ав): 0,44 (т, 2Н), 0,53 (т, 2Н), 1,35 (т, 71Н), 1,63 (в, ЗН), 4,05 (а, 2Н), 7,27 (т, ЗН), 7,38 65 (т, 2Н), 7,45 (т, 1Н), 7,61 (т, 1Н), 7,70 (а, 1Н), 8,40 (а, 1Н), 8,93 (т, 1Н), 9,35 (в, 1Н).
Приклад 230
5-ацетил-2-етил-6-(4-фторфеніл)-4-(хінолін-5-іламіно)піридазин-З3(2Н)-он
При перемішуванні до розчину 150мг (0,491ммоль) потрібної сполуки синтезу 30 в етанолі (8мл) додавали 5-амінохінолін (10бмг, 0,737ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2год і кінцевий продукт збирали фільтруванням і промивали діетиловим ефіром й одержували потрібну сполуку (14Омг, вихід 70,790).
Температура плавлення 217,5-218,396. 5 (ДМСО-йв): 1,37 (т, 6Н), 4,21 (а, 2Н), 7,17-7,36 (т, 5Н), 7,58 (т, 2Н), 7,87 (а, тн), 8,43 (а, тн), 8,92 (т, 1Н), 9,23 (в, 1Н).
Приклад 231 5-ацетил-2-етил-6-(4-фторфеніл)-4-(хінолін-8-іламіно)піридазин-З3(2Н)-он
При перемішуванні до розчину 150мг (0,491ммоль) потрібної сполуки синтезу 30 в етанолі (8мл) додавали 8-амінохінолін (10бмг, 0,737ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом год і кінцевий продукт збирали фільтруванням і промивали діетиловим ефіром й одержували потрібну сполуку (13Омг, 75 вихід 65,6905).
Температура плавлення 153,5-154,390. 5 (ДМСО-йв): 1,36 ( ЗН), 1,62 (в, ЗН), 4,21 (а, 2Н), 7,26 (т, ЗН), 7,38-7,51 (т, ЗН), 7,61 (т, 1Н), 7,70 (а, 1н), 8,40 (а, 1Нн), 8,92 (т, 1Н), 9,35 (в, 1Н).
Приклад 232 20 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-6-(4-фторфеніл)-4-(хінолін-5-іламіно)піридазин-3(2Н)-он
При перемішуванні до розчину 150мг (0,45З3ммоль) потрібної сполуки синтезу ЗО в етанолі (вВмл) додавали 5-амінохінолін (98мг, 0,68О0ммоль). Розчинник випарювали й залишок очищали за допомогою хроматографії на колонці (силікагель, гексан/етилацетат 1:1) і одержували потрібну сполуку (174мг, вихід 89,70).
Температура плавлення 169,2-170,096. Ге 25 5 (ДМСО-ав): 0,45 (т, 2Н), 0,55 (т, 2Н), 1,36 (т, 4Н), 4,05 (а, 2Н), 7,18-7,37 (т, 5Н), 7,55-7,64 (т, о 2Н), 7,87 (й, 1Н), 8,43 (а, 1Н), 0,92 (т, 1Н), 9,23 (в, 1Н).
Приклад 233 5-ацетил-6-(3-хлорфеніл)-2-етил-4-((1-оксидохінолін-5-іл)аміно|Іпіридазин-3(2Н)-он
Потрібну сполуку синтезували із потрібної сполуки прикладу 224 (390Омг, 0,931ммоль) за методикою прикладу со 30 222. Отриману неочищену речовину очищали за допомогою хроматографії на колонці (силікагель, «- дихлорметан/метанол 160:5) і одержували потрібну сполуку (З0Омг, вихід 74,1905).
Температура плавлення 244,0-244,996. о 5 (ДМСО-ав): 1,37 (6 ЗН), 1,48 (8, ЗН), 4,21 (а, 2Н), 7,19 (а, 71Н), 7,35-7,52 (т, 5Н), 7,6 (5 1Н), о 7,96 (4, 1Нн), 8,36 (й, 1Н), 8,61 (д, 1Н), 9,32 (в, 1Н). 325 Приклад 234 со 5-ацетил-2-етил-4-((2-метилхінолін-5-іл)аміно|-б-фенілпіридазин-З3(2Н)-он
При перемішуванні до розчину 100Омг (0,348ммоль) 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону |Баї.
Ріа7, М еїг ап .ю- Мей. Спет. 1997, 40, 1417)| в етанолі (бмл) додавали 5-аміно-2-метилхінолін (8Змг, « 0,522ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом Згод і кінцевий продукт збирали З 50 фільтруванням і промивали діетиловим ефіром й одержували потрібну сполуку (8Омг, вихід 57,690). с Температура плавлення 204,5-205,1260. :з» 5 (ДМСО-йв): 1,30 (в, ЗН), 1,37 (6 ЗН), 2,66 (5, ЗН), 421 (а, 2Н), 7,25 (т, ЗН), 7,36 (т, ЗН), 7,45 (д, 1Н), 7,54 (ї, 1Нн), 7,76 (а, 1Н), 8,30 (49, 1Н), 9,16 (в, 1Н).
Приклад 235 5-ацетил-6-(3-хлорфеніл)-2-етил-4-(ізохінолін-5-іламіно)піридазин-3(2Н)-он (ее) . .
При перемішуванні до розчину 100мг (0,911ммоль) (ав) 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-(3-хлорфеніл)піридазин-3(2Н)-ону |ОаїЇ. Ріаї, М еї аЇ.,, 9. Меа. Спет. 1997, 40, о 1417) в етанолі (4мл) додавали 5-аміно-ізохінолін (б7мг, 0,46б7ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2год. Розчинник випарювали й залишок очищали за допомогою хроматографії на - 70 колонці (силікагель, гексан/етилацетат 1:2) і одержували потрібну сполуку (28мг, вихід 21,590).
Ф Температура плавлення 189,2-190,690. 8 (ДМСО-йв): 1,37 (т, 6Н), 4,22 (а, 2Н), 7,18 (й, 1), 7,34-7,58 (т, 5Н), 7,86 (а, 1), 7,99 (а, тн), 8,54 (4, 1Н), 9,25 (в, 1Н), 9,33 (в, 1Н).
Приклад 236 5-ацетил-2-етил-6-(4-фторфеніл)-4-((1-оксидохінолін-5-іл)аміно|Іпіридазин-3(2Н)-он (Ф) Потрібну сполуку синтезували із потрібної сполуки прикладу 230 (43Омг, 1,069ммоль) за методикою прикладу
ГІ 222. Отриману неочищену речовину очищали за допомогою хроматографії на колонці (силікагель, дихлорметан/метанол 110:5) і одержували потрібну сполуку (ЗбОмг, вихід 80,59). во Температура плавлення 245,1-246,096. 8 (ДМСО-аву: 1,37 (Б ЗН), 1,44 (в, ЗН), 4,21 (а, 2Н), 7,20-7,31 (т, 4Н), 7,46-7,50 (т, 2Н), 7,64 (т, 1Н), 7,98 (4, 1Н), 8,36 (й, 1Нн), 8,62 (й, 1Н), 9,28 (в, 1Н).
Приклад 237 5-ацетил-2-етил-6-(3-фторфеніл)-4-(хінолін-5-іламіно)піридазин-3(2Н)-он 65 При перемішуванні до розчину 400мг (1,31ммоль) потрібної сполуки синтезу 36 в етанолі (20мл) додавали 5-амінохінолін (283мг, 1,р965ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2год і кінцевий продукт збирали фільтруванням і промивали діетиловим ефіром й одержували потрібну сполуку (32Омг, вихід 60,790).
Температура плавлення 205,3-206,726. 5 (ДМСО-йв): 1,38 (т, 6Н), 4,20 (а, 2Н), 7,10 (т, 2Н), 7,22 (т, 1Н), 7,35 (т, 2Н), 7,60 (т, 2Н), 7,85 (а, тн), 8,42 (а, 1н), 8,95 (т, 1Н), 9,25 (в, 1Н).
Приклад 238 5-ацетил-2-етил-6-(3-фторфеніл)-4-(1-оксидохінолін-5-іл)яаміно|Іпіридазин-3(2Н)-он
Потрібну сполуку синтезували із потрібної сполуки прикладу 237 (200мг, 0,497ммоль) за методикою прикладу 70 222. Отриману неочищену речовину очищали за допомогою хроматографії на колонці (силікагель, дихлорметан/метанол 200:5) і одержували потрібну сполуку (15Омг, вихід 72,1905).
Температура плавлення 249,4-250,620. 5 (ДМСО-ав): 1,23 (Б ЗН), 1,33 (85, ЗН), 4,07 (а, 2Н), 6,92-7,00 (т, 2Н), 7,11 (т, 1Н), 7,25-7,38 (т,
ЗН), 7,51 (т, 1Н), 7,82 (а, 1Н), 8,22 (а, 1Н), 8,48 (а, 1Н), 9,17 (в, 1Н).
Приклад 239 5-К5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміноЇхінолін-З-карбонова кислота
Суміш (16Омг, 0,55бммоль) 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону |Оаї. Ріал, М еї аї., 9). Мей
Спет. 1997, 40, 1417), 5-амінохінолін-З-карбонової кислоти (21Омг, 1,114ммоль) (ВгесКепгідде, у. со. еї аї..
Сападіап 9.ої Кезеагспй Зесі. В, 1947, 25, 49| і етанолу (д8мл) поміщали в мікрохвильову піч. Суміш перемішували при 1209С протягом 45хв. Розчинник випарювали й залишок очищали за допомогою хроматографії на колонці (силікагель, дихлорметан/метанол 300:1) і одержували потрібну сполуку (5Омг, вихід 41,796).
МСНР: т/2 429 (М.н1)7.
Час утримання: 14хв". (" Хроматографічна методика В). с
Наведені нижче приклади ілюструють фармацевтичні композиції, запропоновані в даному винаході. г)
Приклади композицій:
Приклад композиції 1
Приготування таблеток
Композиція: ісе) -
Сполука, запропонована у даному винаході 5,Омг
Лактоза 113,бмг (ав)
Мікрокристалічна целюлоза 28,АмМг о
Легкий діоксид кремнію 1,Бмг
З5 Стеарат магнію 1,Бмг с
За допомогою перемішувальної машини 15г сполуки, запропонованої в даному винаході, перемішують із 340,8г лактози й 85,2г мікрокристалічної целюлози. Суміш піддають компресійному формуванню за допомогою « вальцьового преса й одержують лускату спресовану речовину. Лускату спресовану речовину подрібнюють у порошок на молотковому млині й подрібнену речовину просіюють через сито 20меш. До просіяної речовини - с додають порцію легкого діоксиду кремнію масою 4,5г й 4,5г стеарату магнію й перемішують. Перемішану а речовину обробляють на таблетувальній машині, обладнаній системою нуансон/матриця діаметром 7,5мм, і ,» одержують 3000 таблеток масою по 15Омг.
Приклад композиції 2
Приготування таблеток з покриттям (ее) Композиція: - Сполука, запропонована у даному винаході 5,Омг ав) Лактоза 95,2мг - 50 Кукурудзяний крохмаль дО вмг
Полівінілпіролідон. К25 7,5Мг 4») Стеарат магнію 1,Бмг
Гідроксипропілцелюлоза 2,3мМг
Поліетиленгліколь 6000 О,4мМг
Діоксид титану 1,1мг
ГФ! Очищений тальк О,7мг іме) За допомогою гранулювальної машини із псевдозрідженим шаром 15г сполуки, запропонованої в даному винаході, перемішують із 285,6г лактози й 122,4г кукурудзяного крохмалю. Окремо 22,5г полівінілпіролідону 60 розчиняють в 127,5г для одержання розчину сполучного. За допомогою гранулювальної машини, із псевдоздірдженим шаром розчин сполучного розпилюють на вказану вище суміш й одержують гранули. До отриманих гранул додають порцію стеарату магнію масою 4,5г і перемішують. Перемішану речовину обробляють на таблетувальній машині, обладнаній двоввігнутою системою пуансон/матриця діаметром 6б,5мм, і одержують 3000 таблеток масою по 15Омг. 65 Окремо готують розчин для нанесення покриття, яке одержують шляхом суспендування 6,9г гідроксипропілметилцелюлози 2910, 1,2г поліетиленгліколю 6000, З3,Зг діоксиду титану й 2,1г очищеного тальку в
72,6г води. За допомогою пристрою Нідп Соаіей на отримані вище 3000 таблеток наносять розчин для одержання покриття й одержують таблетки із плівковим покриттям масою по 154,5мг.
Приклад композиції З
Приготування капсул
Композиція:
Сполука, запропонована у даному винаході 5,О0мг
Моногідрат лактози 200мг 70 Колоїдний діоксид кремнію 2мМг
Кукурудзяний крохмаль 20мг
Стеарат магнію Амг
Перемішують 25г активної сполуки, кг моногідрату лактози, 1Ог колоїдного діоксиду кремнію, 100г кукурудзяного крохмалю й 20г стеарату магнію. Суміш просіюють через сито бОмеш і потім поміщають в 5000 їз капсул з желатину.
Приклад композиції 4
Приготування крему
Композиція:
Сполука, запропонована у даному винаході 195
Цетиловий спирт Зо
Стеариловий спирт 490
Гліцерилмоностеарат 490
Сорбітанмоностеарат 0,890 с 29 Сорбітанмоностеарат РОЕ 0,890 Ге)
Рідкий вазелін Бо
Метилпарабен 01896
Пропілпарабен 0,029 зо Гліцерин 1596 Ф
Очищена вода до 10095 ьо
Крем у вигляді емульсії типу масло-у-воді готують із перерахованих вище інгредієнтів за звичайними о методиками. ав г)

Claims (28)

Формула винаходу
1. Похідне піридазин-3(2Н)-ону формули (1): « Ї о 0 ші с ра. м
. и щи Ш-х со 45 -л ев о у якій В" й В? незалежно один від одного означають: («в) - атом водню; шу 70 - групу, вибрану із групи, яка включає ацил, гідроксикарбоніл, алкоксикарбоніл, карбамоїл, моноалкілкарбамоїл і діалкілкарбамоїл; 4; - алкільну, алкенільну або алкінільну групу, яка необов'язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає атоми галогену й гідроксильну, алкокси-, арилокси-, алкілтіо-, оксо-, аміно-, моно- і діалкіламіно-, ациламіно-, карбамоїльну або моно- і діалкілкарбамоїльну групи; - арильну або гетероарильну групу, яка необов'язково містить один або більшу кількість замісників, о вибраних із групи, яка включає атоми галогену й гідроксильну, гідроксіалкільну, гідроксикарбонільну, алкокси-, алкілендіокси-, алкоксіацильну, арилокси-, ацильну, ацилокси-, алкілтіо-, аміно-, нітро-, ціано-, іме) моно- і діалкіламіно-л ациламіно-л карбамоїльну або моно- і діалкілкарбамоїльну, дифторметильну, трифторметильну, дифторметокси- і трифторметоксигрупи; 60 - насичену або ненасичену гетероциклічну групу, яка необов'язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає атоми галогену й гідроксильну, гідроксіалкільну, гідроксикарбонільну, алкокси-, алкілендіокси-, алкоксіацильну, арилокси-, ацильну, ацилокси-, алкілтіо-, оксо-, аміно-, нітро-, ціано-, моно- і діалкіламіно-- ациламіно- карбамоїльну або моно- (|і діалкілкарбамоїльну, дифторметильну, трифторметильну, дифторметокси- і трифторметоксигрупи; 65 - групу формули «сно-ве,
у якій п означає ціле число, яке дорівнює від О до 4 й 25 означає: - циклоалкільну або циклоалкенільну групу; - арильну групу, яка необов'язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає атоми галогену й алкільну, гідрокси-, алкокси-, алкілендіокси-, алкілтіо-, аміно-, моно- і діалкіламіно-, нітро-; ацильну, гідроксикарбонільну, алкоксикарбонільну, карбамоїльну, моно- |і діалкілкарбамоїльну, ціано-, трифторметильну, дифторметокси- і трифторметоксигрупи; - або 3-7--ленний цикл, який містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних із групи, яка включає азот, кисень і сірку, якийсь цикл необов'язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка 70 включає атоми галогену й алкільну, гідрокси-, алкокси-, алкілендіокси-, аміно-, моно- і діалкіламіно-, нітро-, ціано- і трифторметильну групи; ВЗ означає моноциклічну або поліциклічну арильну або гетероарильну групу, яка необов'язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає: - атоми галогенів; - алкільну й алкіленову групи, які необов'язково містять один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає атоми галогенів; і фенільну, гідрокси-, гідроксіалкільну, алкокси-, арилокси-, алкілтіо-, окКсо-, оаміно-, омоно- і діалкіламіно-, ациламіно-, гідроксикарбонільну, алкоксикарбонільну, карбамоїльну, моно- і діалкілкарбамоїльну групи; - фенільну, гідрокси-, гідроксіалкільну, алкокси-, циклоалкокси-, нітро-, арилокси-, алкілтіо-, алкілсульфінільну, алкілсульфонільну, алкілсульфамоїльну, ацильну, аміно-, моно- і діалкіламіно-, ациламіно-, гідроксикарбонільну, алкоксикарбонільну, карбамоїльну, моно- і діалкілкарбамоїльну, уреїдну, М'-алкілуреїдну, М',М'-діалкілуреїдну, алкілсульфамідну, аміносульфонільну, моно- і діалкіламіносульфонільну, ціано-, дифторметокси- і трифторметоксигрупи; В? означає групу -«СООВ' або моноциклічну або поліциклічну арильну або гетероарильну групу, яка с необов'язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає: о - атоми галогенів; - алкільну й алкенільну групи, які необов'язково містять один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає атоми галогену й фенільну, гідрокси-, гідроксіалкільну, алкокси-, арилокси-, алкілтіо-, оксо-, аміно-, моно- і діалкіламіно-, ациламіно-, гідроксикарбонільну, алкоксикарбонільну, карбамоїльну, (Се) моно- і діалкілкарбамоїльну групи; і «- - фенільну, гідрокси-, алкілендіокси-, алкокси-, циклоалкокси-, алкілтіо-, алкілсульфінільну, алкілсульфонільну, алкілсульфамоїльну, аміно-, моно- і діалкіламіно-ь ациламіно-, нітро-, ацильну, (2 гідроксикарбонільну, алкоксикарбонільну, карбамоїльну, моно- і діалкілкарбамоїльну, уреїдну, М'-алкілуреїдну, о М',М'-діалкілуреїдну, алкілсульфамідну, аміносульфонільну, моно- і діалкіламіносульфонільну, ціано-, дифторметокси- і трифторметоксигрупи; (ее) у якій Б" означає алкіл, що необов'язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає атоми галогену й гідроксильну, алкокси-, арилокси-, алкілтіо-, оксо-, аміно-, моно- і діалкіламіно-, ациламіно-, гідроксикарбонільну, алкоксикарбонільну, карбамоїльну, моно- і діалкілкарбамоїльну « групи або групу формули З 70 «сно)не, с у якій п й 25 є такими, як визначено вище; і :з» В означає: - атом водню; - гідрокси-, алкокси-, аміно-, моно- або діаміногрупу; о - алкільну, алкенільну або алкінільну групу, яка необов'язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає атоми галогену й гідроксильну, алкокси-, арилокси-, алкілтіо-, («в») оксо-, аміно-, моно- і діалкіламіно-, ациламіно-, гідроксикарбонільну, алкоксикарбонільну, карбамоїльну й о моно- і діалкілкарбамоїльну групи; - або групу формули т «(СНо)-ве, Ф у якій п й КУ є такими, як визначено вище, а також М-оксиди, які одержують з гетероарильних радикалів, які містяться в структурі, якщо ці гетерорадикали містять атоми М, і їх фармацевтично прийнятні солі, за умови, що якщо КЗ не означає ні необов'язково заміщену гетероарильну групу, ні групу СООВ 7, то ВЗ о означає необов'язково заміщену гетероарильну групу.
2. Сполука за п. 1, у якій К2 означає атом водню або арильну групу, яка необов'язково містить один або де більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає атоми галогену й нітро-, С --С,алкокси-,
С.-Сгідроксіалкільну й -СО5-(С.4-С;алкільну) групи. 6о
3. Сполука за п. 2, у якій В? означає атом водню або фенільну групу, яка є незаміщеною або містить 1 або 2 замісники, які не містять замісників, вибраних із групи, яка включає атоми фтору й хлору й нітро-,
С.-Сгідроксіалкільну й -СО5-(С.4-Соалкільну) групи.
4. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, у якій В! означає групу, вибрану із групи, яка включає:
- С.-С.алкільну групу, яка необов'язково містить як замісники одну або більшу кількість гідроксигруп; і бо - групи формули
«СНада-Ае, у якій п означає ціле число, яке дорівнює від 1 до 3, і КЕ? означає (Сз-Сев)циклоалкільну групу.
5. Сполука за п. 4, у якій К' означає незаміщену С.-Слалкільну, незаміщену С.--Слгідроксіалкільну або незаміщену циклопропіл-(С.--С,алкільну) групу.
6. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, у якій Б З означає моноциклічну або поліциклічну арильну або гетероарильну групу, яка необов'язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає: - атоми галогенів; - алкільну й алкіленову групи, які необов'язково містять один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає атоми галогену; - фенільну, гідрокси-, гідроксикарбонільну, гідроксіалкільну, алкоксикарбонільну, алкокси-, циклоалкокси-, нітро-, арилокси-, алкілтіо-л алкілсульфінільну, алкілсульфонільну, алкілсульфамоїльну, ацильну, аміно-, моно- і діалкіламіно-, ациламіно-, гідроксикарбонільну, алкоксикарбонільну, карбамоїльну, 79 мМоно- і діалкілкарбамоїльну, уреїдну, М'-алкілуреїдну, М',М'-діалкілуреїдну, алкілсульфамідну, аміносульфонільну, моно- і діалкіламіносульфонільну, ціано-, дифторметокси- і трифторметоксигрупи.
7. Сполука за п. 6, у якій ВЗ означає групу, вибрану із групи, яка включає моноциклічні або поліциклічні арильні або гетероарильні групи, які необов'язково містять один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає: - атоми галогенів; - (Сі-СДдалкільні групи, які необов'язково містять як замісники одну або більшу кількість гідроксигруп; і - (С.-СдДалкокси-, нітро-, гідрокси-, гідроксикарбонільну, карбамоїльну, (С.і-С,алкокси)карбонільну й ціаногрупи.
8. Сполука за п. 7, у якій КЗ означає фенільну групу, нафтильну групу або 5-14-ч-ленну моноциклічну або сч поліциклічну гетероарильну групу, яка містить 1, 2 або З гетероатоми, вибрані із групи, яка включає М, О й 5, о фенільні, нафтильні й гетероарильні групи, які є незаміщеними або містять 1 або 2 замісники, які не містять замісників, вибраних із групи, яка включає: - атоми галогенів; зо - С4-С.алкільну й С4-Слпідроксіалкільну групи; і | І | що ї-о - С4-Салкокси-, нітро-, гідрокси-, гідроксикарбонільну, карбамоїльну, (С4-Слалкокси)карбонільну й ціаногрупи. ж
9, Сполука за п. 8, у якій Б З означає фенільну групу, нафтильну групу або заміщену або незаміщену о гетероарильну групу, вибрану із групи, яка включає заміщений або незаміщений оксадіазолільний, оксазолільний, піридильний, піролільний, імідазолільний, тіазолільний, тіадіазолільний, тієнільний, «2 фуранільний, хінолінільний, ізохінолінільний, індолільний, бензоксазолільний, нафтиридинільний, со бензофуранільний, піразинільний, піримідинільний і різні піролопіридильні радикали.
10. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, у якій КЕ" означає: - незаміщену моно-(С.-Салкіл)аміно- або ді--Сі-С;алкіл)аміногрупу;
- С.-С.алкільну групу, яка є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, вибраних із « Групи, яка включає гідрокси-, С.і-С.алкокси-, аміно-, моно-(Сі-С;алкіл)аміно- і ді-(С.--Слалкіл)аміногрупи; з с - незаміщену феніл-(С.4-С; алкільну) групу; або . - групу формули ни «СНодв-ве, у якій п дорівнює 2 й Б. 9 означає радикал, вибраний із групи, яка включає феніл, піридил і тієніл, що необов'язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає атоми галогену й (ее) алкільну, гідрокси-, алкокси-, алкілендіокси-, аміно-, моно- і діалкіламіно-, нітро-, ціано- і трифторметильну групи. о 11. Сполука за п. 10, у якій БВ 7 означає алкільну групу, яка містить від 1 до б атомів вуглецю, і яка необов'язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає атоми галогену й о гідроксильну групу. -о 70 12. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, у якій Б У означає групу СООВ' або моноциклічну або поліциклічну арильну або гетероарильну групу, яка необов'язково містить один або більшу кількість замісників,
м. вибраних із групи, яка включає атоми галогену, С 4-С;алкільні групи, С.-С;алкоксикарбонільні групи, гідроксикарбонільну групу й С.і-С.алкоксигрупи, де КЕ" є таким, як визначено в п. 1.
13. Сполука за п. 12, у якій БВ? означає групу СООК' або моноциклічну або поліциклічну арильну або гетероарильну групу, яка необов'язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка
(Ф. включає атоми галогену й С.4-Слалкоксигрупи, де В / є таким, як визначено в п. 1. ка 14. Сполука за п. 12 або 13, у якій В? означає -«СО»В", у якому ВК" означає незаміщену С.і-Слалкільну групу, або В? означає фенільну групу або 5-10-членну моноциклічну або поліциклічну гетероарильну групу, яка містить бо 1 або 2 гетероатоми, вибрані із групи, яка включає М, О й 5, фенільні і гетероарильні групи, які є незаміщеними або містять 1 або 2 замісники, вибраних із групи, яка включає С --С.алюкоксигрупи й атоми галогенів, наприклад, атоми хлору й фтору.
15. Сполука за п. 14, у якій ВЕ? означає фенільну групу або заміщену або незаміщену гетероарильну групу, вибрану із групи, яка включає заміщений або незаміщений оксадіазолільний, оксазолільний, піридильний, 65 піролільний, імідазолільний, тіазолільний, тіадіазолільний, тієнільний, фуранільний, хінолінільний, ізохінолінільний, індолільний, бензоксазолільний, нафтиридинільний, бензофуранільний, піразинільний,
піримідинільний і різні піролопіридильні радикали.
16. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, у якій, якщо КЕ ? означає поліциклічну гетероарильну групу, то він означає групу формули (ХХІЇЇ): ; (ХХІ) І у якій М означає атом 0, атом 5 або -МН-групу, п дорівнює 0, 1 або 2, і всі К є однаковими або різними й /о означають С.і-Слалкоксигрупу або атом галогену.
17. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка є однією з наступних: 5-ацетил-2-етил-4-((З-фторфеніл)аміно|-б-піридин-3-ілпіридазин-3З(2Н)-он; 5-ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-6-піридин-3З-ілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-((3,5-дихлорфеніл)аміно|-2-етил-6-піридин-3-ілпіридазин-З(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-(1-нафтиламіно)-6б-піридин-3-ілпіридазин-3З(2Н)-он; метил-4-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-піридин-3-іл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|бензоат; 5-ацетил-2-етил-4-((2-фторфеніл)аміно|-б-піридин-3-ілпіридазин-3З(2Н)-он; 5-ацетил-4-((2-хлорфеніл)аміно|-2-етил-6-піридин-3З-ілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-Ц4-(гідроксиметил)фенілі|аміно)-6-піридин-3-ілпіридазин-З3(2Н)-он; 3-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-піридин-3-іл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|бензонітрил; 5-ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-(циклопропілметил)-6б-піридин-3-ілпіридазин-З(2Н)-он; 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-4-((З,5-дихлорфеніл)аміно)|-6-піридин-3-ілпіридазин-З3(2Н)-он; 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-4-(2-фторфеніл)аміно)|-6-піридин-3-ілпіридазин-З3(2Н)-он; 5-ацетил-4-((2-хлорфеніл)аміно|-2-(циклопропілметил)-6б-піридин-3-ілпіридазин-З(2Н)-он; сч 3-ЇТ5-ацетил-2-(циклопропілметил)-3-оксо-6-піридин-3-іл-2,3-дигідропіридазин-4-іліаміно)бензонітрил; метил-4-Ц5-ацетил-2-(2-гідроксіетил)-3-оксо-6-піридин-3-іл-2,3-дигідропіридазин-4-іл|іаміно)бензоат; і) 5-ацетил-4-((2-фторфеніл)аміно)|-2-(2-гідроксіетил)-6-піридин-3-ілпіридазин-З3(2Н)-он; 5-ацетил-4-((2-хлорфеніл)аміно|-2-(2-гідроксіетил)-6-піридин-3-ілпіридазин-З(2Н)-он; 5-ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-(2-гідроксіетил)-6-піридин-3-ілпіридазин-З(2Н)-он; Ге зо 5-ацетил-4-(З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-б-піридин-2-ілпіразин-З3(2Н)-он; 3-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-піридин-2-іл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|бензонітрил; -- 5-ацетил-2-етил-4-Ц4-(гідроксиметил)фенілі|аміно)-6-піридин-2-ілпіридазин-З3(2Н)-он; о 3-ЇТ5-ацетил-2-(циклопропілметил)-3-оксо-6-піридин-2-іл-2,3-дигідропіридазин-4-іліаміно)бензонітрил; 5-ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-(циклопропілметил)-6б-піридин-2-ілпіридазин-3(2Н)-он; о 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-4-Ч4-(гідроксиметил)феніл|аміно)-6-піридин-2-ілпіридазин-3(2Н)-он; со 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-4-((З,5-дихлорфеніл)аміно)|-6-піридин-2-ілпіридазин-З3(2Н)-он; 3-Т5-ацетил-2-(2-гідроксіетил)-3-оксо-6-піридин-2-іл-2,3-дигідропіридазин-4-іліаміно)бензонітрил; 5-ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-(2-гідроксіетил)-6-піридин-2-ілпіридазин-З(2Н)-он; 5-ацетил-4-((3,5-дихлорфеніл)аміно|-2-(2-гідроксіетил)-6-піридин-2-ілпіридазин-3(2Н)-он; « 5-ацетил-2-(2-гідроксіетил)-4-Ч4-(гідроксиметил)феніл|аміно)-6-піридин-2-ілпіридазин-3(2Н)-он; з с 5-ацетил-2-етил-4-((З-фторфеніл)аміно)|-б-піридин-4-ілпіридазин-3З(2Н)-он;
. 5-ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-6-піридин-4-ілпіридазин-3(2Н)-он; и?» 5-ацетил-2-етил-4-(1-нафтиламіно)-6б-піридин-4-ілпіридазин-3З(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-((2-метилфеніл)аміно|-6-піридин-4-ілпіридазин-3(2Н)-он; метил-4-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-піридин-4-іл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|бензоат; Го! 5-ацетил-2-етил-4-((2-метоксифеніл)аміно|-6-піридин-4-ілпіридазин-З3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-((З-метоксифеніл)аміно|-6-піридин-4-ілпіридазин-З3(2Н)-он; о 5-ацетил-2-етил-4-((2-фторфеніл)аміно)|-б-піридин-4-ілпіридазин-3З(2Н)-он; о 5-ацетил-4-((2-хлорфеніл)аміно|-2-етил-6-піридин-4-ілпіридазин-3(2Н)-он; 3-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-піридин-4-іл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|бензонітрил; - 5-ацетил-2-етил-4-Ц4-(гідроксиметил)фенілі|аміно)-6-піридин-4-ілпіридазин-З3(2Н)-он; Ф 4-К5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-піридин-4-іл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|Їбензойна кислота; 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-4-(2-фторфеніл)аміно)|-6-піридин-4-ілпіридазин-З3(2Н)-он; 5-ацетил-4-((2-хлорфеніл)аміно|-2-(циклопропілметил)-6б-піридин-4-ілпіридазин-3(2Н)-он; 3-ЇТ5-ацетил-2-(циклопропілметил)-3-оксо-6-піридин-4-іл-2,3-дигідропіридазин-4-іліаміно)бензонітрил; 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-4-Ч4-(гідроксиметил)феніл|аміно)-6-піридин-4-ілпіридазин-3(2Н)-он; Ф) 5-ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-(циклопропілметил)-6б-піридин-4-ілпіридазин-3(2Н)-он; ка 5-ацетил-4-((2-фторфеніл)аміно)|-2-(2-гідроксіетил)-6-піридин-4-ілпіридазин-З3(2Н)-он; 5-ацетил-4-((2-хлорфеніл)аміно|-2-(2-гідроксіетил)-6-піридин-4-ілпіридазин-З(2Н)-он; во 3-Т5-ацетил-2-(2-гідроксіетил)-3-оксо-6-піридин-4-іл-2,3-дигідропіридазин-4-іліаміно)бензонітрил; 5-ацетил-2-(2-гідроксіетил)-4-Ч4-(гідроксиметил)феніл|аміно)-6-піридин-4-ілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-(2-гідроксіетил)-6-піридин-4-ілпіридазин-З(2Н)-он; 5-ацетил-4-(З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-б-тієн-2-ілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-Ібіс(З-фторфеніл)аміно|-2-етил-б6-піридин-3-ілпіридазин-3(2Н)-он; 65 5-ацетил-4-|біс-(4-метоксикарбонілфеніл)-аміно|-2-етил-б6-піридин-3-ілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-(бісі4-(гідроксиметил)феніл|аміно)-2-етил-6-піридин-3-ілпіридазин-3(2Н)-он;
5-ацетил-4-Ібіс(З-нітрофеніл)аміно|-2-етил-6-піридин-4-ілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-Ібіс(З-фторфеніл)аміно|-2-етил-б6-піридин-4-ілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-Ібіс(З-хлорфеніл)аміно|-2-"циклопропілметил)-6-піридин-3-ілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-Ібіс(3,5-дихлорфеніл)аміно)|-2-(циклопропілметил)-6-піридин-3З-ілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-Ібіс(4-метоксикарбонілфеніл)аміно|-2-(2-гідроксіетил)-6-піридин-3З-ілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-Ібіс(З-хлорфеніл)аміно|-2-(2-гідроксіетил)-6-піридин-2-ілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-Ібіс(З-хлорфеніл)аміно|-2-"циклопропілметил)-6-піридин-4-ілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-б6-феніл-4-(піридин-3-іламіно)піридазин-3(2Н)-он; 70 5-ацетил-4-((3,5-дихлорпіридин-4-іл)аміно|-2-етил-б6-фенілпіридазин-3З(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-б6-феніл-4-(піразин-2-іламіно)піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-б6-феніл-4-(піримідин-2-іламіно)піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-б-феніл-4-(хінолін-в-іламіно)піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-((5-нітропіридин-2-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-(1Н-індол-4-іламіно)-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-(1,3-бензотіазол-б-іламіно)-2-етил-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-6-феніл-4-(тіантрен-1-іламіно)піридазин-З(2Н)-он; метил-3-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|гіофен-2-карбоксилат; 5-ацетил-2-етил-4-(4-метилпіридин-2-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-б6-феніл-4-(1Н-1,2,4-триазол-5-іламіно)піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-((б-метоксипіридин-3-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-(2Н-індазол-5-іламіно)-6-фенілпіридазин-3З(2Н)-он; метил-4-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|гіофен-3З-карбоксилат; 5-ацетил-2-етил-б6-феніл-4-(піридин-2-іламіно)піридазин-3(2Н)-он; сч 3-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|тіофен-2-карбонова кислота; 5-ацетил-2-етил-4-(З-метилцинолін-5-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; і) 5-ацетил-2-етил-4-((2-метилхінолін-8-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-б-феніл-4-(хінолін-5-іламіно)піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-(1Н-індол-5-іламіно)-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; Ге зо 5-ацетил-2-етил-4-(ізохінолін-5-іламіно)-б6-фенілпіридазин-З(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-((б-метоксихінолін-8-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; -- 5-ацетил-4-(5-бромхінолін-8-іл)аміно|-2-етил-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он; о 5-ацетил-2-етил-4-(4-метилпіримідин-2-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-6-(3-хлорфеніл)-2-етил-4-(піридин-3-іламіно)піридазин-3(2Н)-он; о 5-ацетил-6-(3-хлорфеніл)-2-(циклопропілметил)-4-(піридин-3-іламіно)піридазин-3(2Н)-он; со 5-ацетил-2-етил-6-(3-фторфеніл)-4-(піридин-3-іламіно)піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-6-(3-фторфеніл)-2-ізопропіл-4-(піридин-3-іламіно)піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-6-(3З-фторфеніл)-4-(піридин-3-іламіно)піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-6-(4-фторфеніл)-4-(піридин-3-іламіно)піридазин-3(2Н)-он; « 5-ацетил-6-(1Н-бензимідазол-2-іл)-4-((З-хлорфеніл)аміно)|-2-етилпіридазин-3(2Н)-он; з с 5-ацетил-6-(1,3-бензоксазол-2-іл)-4-(З-хлорфеніл)аміно)|-2-етилпіридазин-3(2Н)-он;
. 5-ацетил-6-(1,3-бензоксазол-2-іл)-2-етил-4-((3-фторфеніл)аміно|піридазин-3(2Н)-он; и?» 5-ацетил-6-бензоксазол-2-іл-4-|біс-(З-хлорфеніл)аміно|-2-етилпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-6-бензоксазол-2-іл-4-(біс-(З-фторфеніл)аміно|-2-етилпіридазин-3(2Н)-он; 3-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-піридин-3-іл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|бензамід; Го! 5-ацетил-2-етил-4-(ізохінолін-1-іламіно)-6-фенілпіридазин-З(2Н)-он; 5-ацетил-4-((2-бутилхіназолін-4-іл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; о 5-ацетил-4-(1,2-бенізотіазол-З-іламіно)-2-етил-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он; о 5-ацетил-2-етил-б6-феніл-4-(піридин-4-іламіно)піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-((2-гідрокси-7Н-пурин-6-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; - 5-ацетил-2-етил-6-феніл-4-(хіназолін-4-іламіно)піридазин-3З(2Н)-он; Ф 5-ацетил-4-(4-хлор-1Н-індазол-3-іл)аміно|-2-етил-б6-фенілпіридазин-3З(2Н)-он; 5-ацетил-4-((7-хлорхінолін-4-іл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-(4,6б-дихлорпіримідин-2-іл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-|(б-гідрокси-2Н-піразоло!|З,4-4|Іпіримідин-4-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-((2-метилхінолін-4-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; Ф) 5-ацетил-2-етил-4-(1Н-імідазол-2-іламіно)-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; ка 5-ацетил-2-етил-б-феніл-4-(хінолін-4-іламіно)піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-(цинолін-4-іламіно)-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; во 5-ацетил-2-етил-б6-феніл-4-(1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-4-іламіно)піридазин-З3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-б-феніл-4-(тієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іламіно)піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-(1Н-індазол-б-іламіно)-б6-фенілпіридазин-3З(2Н)-он; 5-ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-6-(2-метоксипіридин-4-іл)іпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-Ц4-(гідроксиметил)феніл|аміно)-6-(б-метоксипіридин-3-іл)іпіридазин-3(2Н)-он; 65 5-ацетил-2-етил-4-((З-метоксифеніл)аміно|-6-тієн-3-ілпіридазин-З3(2Н)-он; 5-ацетил-6-(1-бензофуран-5-іл)-2-етил-4-((3-фторфеніл)аміно|піридазин-3(2Н)-он;
1-етил-5-((З-метоксифеніл)аміно|-М,М-диметил-6б-оксо-3-піридин-3-іл-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксамід; 5-(З-хлорфеніл)аміно|-1-етил-М-метил-6б-оксо-3-піридин-4-іл-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксамід; 2-етил-4-((З-фторфеніл)аміно)|-5-гліколоїл-б-піридин-4-ілпіридазин-3(2Н)-он; 2-етил-4-((З-фторфеніл)аміно)|-5-(метоксіацетил)-б-піридин-3-ілпіридазин-З(2Н)-он; 5-Кдиметиламіно)ацетил|)|-2-етил-4-(З-метоксифеніл)аміно|-б-піридин-3-ілпіридазин-З(2Н)-он; 2-етил-4-((З-фторфеніл)аміно|-5-Кметиламіно)ацетил)|-6б-піридин-4-ілпіридазин-З3(2Н)-он; 3-Щ2-етил-3-оксо-5-(3-фенілпропаноїл)-6-піридин-4-іл-2,3-дигідропіридазин-4-іліІаміно)бензамід; етил-4-ацетил-5-((З-хлорфеніл)аміно|-1-етил-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат; 70 етил-4-ацетил-5-аміно-1-етил-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат; 5-ацетил-6-(1,3-бензоксазол-2-іл)-2-етил-4-((З-метоксифеніл)аміно|піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-6-(1,3-бензоксазол-2-іл)-2-етил-4-ЦЧ4-(гідроксиметил)фенілІ|аміно)піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-(ізохінолін-4-іламіно)-б6-фенілпіридазин-З(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-(1,6-нафтиридин-8-іламіно)-6-фенілпіридазин-З(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-((5-метоксипіридин-3-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-б-піридин-4-іл-4-(піридин-3-іламіно)піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-(4-метилпіридин-3-іл)аміно|-6-піридин-4-ілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-(ізохінолін-4-іламіно)-6-піридин-4-ілпіридазин-3З(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-б-піридин-4-іл-4-((3,4,5-трифторфеніл)аміно|піридазин-3З(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-(4-метилпіридин-3-іл)аміно|-6-піридин-3З-ілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-(ізохінолін-4-іламіно)-6-піридин-3-ілпіридазин-З(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-б-піридин-3-іл-4-((3,4,5-трифторфеніл)аміно|піридазин-3З(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-(хінолін-5-іламіно)-6-тієн-2-ілпіридазин-З3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-(піридин-3-іламіно)-6-тієн-2-ілпіридазин-3(2Н)-он; сч 4-К5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-тієн-2-іл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|бензонітрил; 5-ацетил-2-етил-б-тієн-2-іл-4-((3,4,5-трифторфеніл)аміно|піридазин-3(2Н)-он; і) 5-ацетил-4-(біс(4-ціанфеніл)аміно)-2-етил-б-тієн-2-ілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-4-(хінолін-5-іламіно)-б-тієн-2-ілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-4-(піридин-3-іламіно)-б-тієн-2-ілпіридазин-3(2Н)-он; Ге зо 5-ацетил-2-етил-4-(хінолін-5-іламіно)-6-тієн-3-ілпіридазин-З3(2Н)-он; 5-ацетил-4-(З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-б-тієн-3-ілпіридазин-3(2Н)-он; -- 5-ацетил-2-етил-4-(піридин-3-іламіно)-6-тієн-3-ілпіридазин-3(2Н)-он; о 4-К5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-тієн-3-іл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|бензонітрил; 5-ацетил-2-етил-б-тієн-3-іл-4-((3,4,5-трифторфеніл)аміно|піридазин-3(2Н)-он; о 2-етил-6-феніл-5-(З-фенілпропаноїл)-4-(хінолін-5-іламіно)піридазин-3(2Н)-он; со 2-етил-6-феніл-5-(3-фенілпропаноїл)-4-(піридин-3-іламіно)піридазин-3(2Н)-он; 2-етил-4-(ізохінолін-4-іламіно)-6-феніл-5-(3-фенілпропаноїл)піридазин-3(2Н)-он; 2-етил-6-феніл-4-(хінолін-5-іламіно)-5-(3-тієн-3-ілпропаноїл)піридазин-3З(2Н)-он; 2-етил-6-феніл-4-(піридин-3-іламіно)-5-(3-тієн-3-ілпропаноїл)піридазин-3(2Н)-он; « 5-ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-6-(1Н-імідазо|4,5-8|піридин-2-іл)піридазин-3(2Н)-он; з с 5-ацетил-6-(1,3-бензотіазол-2-іл)-4-(З-хлорфеніл)аміно|-2-етилпіридазин-3(2Н)-он;
. 5-ацетил-6-(1-бензофуран-2-іл)-4-(З-хлорфеніл)аміно)|-2-етилпіридазин-3(2Н)-он; и?» 5-ацетил-2-етил-б6-піридин-3-іл-4-(піридин-3-іламіно)піридазин-3(2Н)-он; 4-К5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-піридин-3-іл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|Їбензойна кислота; 5-ацетил-2-етил-4-(1-оксидопіридин-З-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; Го! етил-3-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-піридин-4-іл-2,3-дигідропіридазин-4-іламіно)бензоат; 3-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-піридин-4-іл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|бензамід; о 5-ацетил-2-етил-б-феніл-4-(тієно|(2,3-В|Іпіридин-3-іламіно)піридазин-3(2Н)-он; о 5-ацетил-2-етил-4-((б-фторпіридин-3-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3З(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-((2-метилпіридин-3-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; - 5-ацетил-4-(І2-(диметиламіно)піридин-3-ілІаміно)-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; Ф 5-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|Іпіридин-2-карбонова кислота; 5-ацетил-2-етил-4-((2-метоксипіридин-3-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-(1Н-індазол-4-іламіно)-6-фенілпіридазин-3З(2Н)-он; 5-ацетил-4-((2-хлорпіридин-3-іл)аміно|-2-етил-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-((5-хлорпіридин-3-іл)аміно|-2-етил-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он; Ф) 5-К5о-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|никотинамід; ка 5-ацетил-2-етил-4-(1,7-нафтиридин-8-іламіно)-6-фенілпіридазин-З(2Н)-он; 2-етил-5-гліколоїл-4-((2-метилпіридин-3-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; во метил-5-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|нікотинат; 5-К5о-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|нікотинова кислота; 5-ацетил-2-етил-4-(1,5-нафтиридин-3-іламіно)-6-фенілпіридазин-З(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-((8-гідрокси-1,7-нафтиридин-5-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-б-феніл-4-(тієн-2-іламіно)піридазин-3(2Н)-он; 65 5-ацетил-2-етил-б6-феніл-4-((2-фенілпіридин-3-іл)аміно|Іпіридазин-3(2Н)-он; етил-(5-((5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|піридин-2-іл)ацетат;
5-ацетил-2-етил-4-((б-метилпіридин-3-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-((б-гідроксипіридин-3-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-((2-фторпіридин-3-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3З(2Н)-он; 5-ацетил-4-((б-хлор-4-метилпіридин-3-іл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-((З-гідроксипіридин-2-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-((4-метоксипіридин-3-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-(ізохінолін-8-іламіно)-б6-фенілпіридазин-З(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-б-феніл-4-(хінолін-7-іламіно)піридазин-З3(2Н)-он; 70 5-ацетил-4-(5-хлорпіридин-3-іл)аміно|-2-етил-6-(3-фторфеніл)піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-6-(4-фторфеніл)-4-(2-метоксипіридин-3-іл)аміно|піридазин-З3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-6-(4-фторфеніл)-4-(2-метилпіридин-3-іл)аміно|піридазин-З3(2Н)-он; 5-ацетил-4-((2-хлорпіридин-3-іл)аміно|-2-етил-6-(4-фторфеніл)піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-6-(4-фторфеніл)-4-(4-метилпіридин-3-іл)аміно|піридазин-З(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-6-(4-фторфеніл)-4-(2-фторпіридин-3-іл)аміно|Іпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-((2-хлорпіридин-3-іл)ламіно|-2-(циклопропілметил)-6-(4-фторфеніл)піридазин-3З(2Н)-он; 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-6-(4-фторфеніл)-4-(2-метоксипіридин-3-іл)аміно|піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-6-(4-фторфеніл)-4-((2-метилпіридин-3-іл)аміно|Іпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-6-(4-фторфеніл)-4-((2-фторпіридин-3-іл)ламіно|піридазин-З(2Н)-он; 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-6-(4-фторфеніл)-4-(4-метилпіридин-3-іл)аміно|Іпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-6-(4-фторфеніл)-4-Кпіридин-3-іл)аміно|Іпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-6-(3-хлорфеніл)-2-етил-4-(2-метилпіридин-3-іл)аміно|піридазин-З3(2Н)-он; 5-ацетил-6-(3-хлорфеніл)-4-(2-хлорпіридин-3-іл)аміно|-2-етилпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-6-(3-хлорфеніл)-2-етил-4-(4-метилпіридин-3-іл)аміно|піридазин-З3(2Н)-он; сч метил-5-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміноЇхінолін-8-карбоксилат; 5-ацетил-2-етил-4-(4-метилпіридин-3-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; і) 5-ацетил-2-етил-4-(ізохінолін-4-іламіно)-6-(4-метоксифеніл)піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-6-(4-метоксифеніл)-4-(піридин-3-іламіно)піридазин-3З(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-6-(4-метоксифеніл)-4-(хінолін-5-іламіно)піридазин-3(2Н)-он; Ге зо 5-ацетил-2-етил-6-(4-метоксифеніл)-4-(1-оксихінолін-5-іламіно)-2Н-піридазин-3-он; 5-ацетил-2-етил-4-(ізохінолін-4-іламіно)-6-(З-метоксифеніл)піридазин-3(2Н)-он; -- 5-ацетил-2-етил-6-(3-метоксифеніл)-4-(піридин-3-іламіно)піридазин-3З(2Н)-он; о 5-ацетил-2-етил-6-(3-метоксифеніл)-4-(хінолін-5-іламіно)піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-6-(3-метоксифеніл)-4-((1-оксидохінолін-5-іл)аміно|піридазин-З3(2Н)-он; о 5-ацетил-2-етил-4-(ізохінолін-4-іламіно)-6-(4-метилфеніл)піридазин-3(2Н)-он; со 5-ацетил-2-етил-6-(4-метилфеніл)-4-(піридин-3-іламіно)піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-6-(4-метилфеніл)-4-(хінолін-5-іламіно)піридазин-З(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-6-(4-метилфеніл)-4-((1-оксидохінолін-5-іл)аміно|піридазин-З(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-6-(4-метилфеніл)-4-((4-метилпіридин-3-іл)іаміно|піридазин-З(2Н)-он; « 5-ацетил-2-етил-4-(ізохінолін-4-іламіно)-6-(З-метилфеніл)піридазин-3(2Н)-он; з с 5-ацетил-2-етил-6-(3-метилфеніл)-4-(піридин-3-іламіно)піридазин-3(2Н)-он;
. 5-ацетил-2-етил-6-(3-метилфеніл)-4-(хінолін-5-іламіно)піридазин-З(2Н)-он; и?» 5-ацетил-2-етил-6-(3-метилфеніл)-4-((4-метилпіридин-3-іл)іаміно|піридазин-З(2Н)-он; метил-4-(4-ацетил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-іл|бензоат; метил-4-(4-ацетил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-3-іл|бензоат; Го! 4-(4-ацетил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-3-іл|бФСензойна кислота; метил-4-(4-ацетил-1-етил-5-(4-метилпіридин-3-іл)аміно|-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-ілІбензоат; о 4-(4-ацетил-1-етил-5-(4-метилпіридин-3-іл)аміно|-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-ілубензойна кислота; о метил-3-(4-ацетил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-3-іл|бензоат; 3-(4-ацетил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-З-іл|бСензойна кислота; - 5-ацетил-4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-2-етил-б6-піридин-4-ілпіридазин-3З(2Н)-он; Ф 5-ацетил-4-Ібіс(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-2-етил-6-піридин-4-ілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-2-етил-б6-піридин-3-ілпіридазин-З(2Н)-он; 5-ацетил-4-Ібіс(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-2-етил-6-піридин-3-ілпіридазин-3(2Н)-он; метил-|4-ацетил-б-оксо-3-феніл-5-(хінолін-5-іламіно)піридазин-1(6Н)-іліІацетат|(4-ацетил-б-оксо-3-феніл-5-(х інолін-5-іламіно)піридазин-1(6Н)-іл|оцтова кислота; Ф) 5-ацетил-2-етил-4-(З-метилпіридин-2-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; ка 5-ацетил-2-етил-б6-феніл-4-(1Н-піразол-3-іламіно)піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-6-феніл-4-"9Н-пурин-6-іламіно)піридазин-3(2Н)-он; во 5-ацетил-2-етил-4-((З-метилізоксазол-5-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-|(8-гідроксихінолін-5-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-(1Н-індазол-7-іламіно)-6-фенілпіридазин-3З(2Н)-он; 5-ацетил-4-(б-бромхінолін-8-іл)аміно|-2-етил-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-((5-метилізоксазол-3-ілламіно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 65 5-ацетил-2-етил-4-(ізоксазол-3-іламіно)-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-6-феніл-4-(хінолін-5-іламіно)піридазин-3(2Н)-он;
5-ацетил-2-(циклопропілметил)-6-феніл-4-(хінолін-8-іламіно)піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-(1-метил-1Н-піразол-3-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-((1-оксидохінолін-5-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3З(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-((2-оксидоізохінолін-5-іл)ламіно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-6-(3-хлорфеніл)-2-етил-4-(хінолін-5-іламіно)піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-6-(3-хлорфеніл)-2-етил-4-(хінолін-8-іламіно)піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-б-піридин-4-іл-4-(хінолін-5-іламіно)піридазин-З3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-б-піридин-3-іл-4-(хінолін-5-іламіно)піридазин-3(2Н)-он; 70 5-ацетил-2-етил-4-((8-фторхінолін-5-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-6-(4-фторфеніл)-4-(хінолін-8-іламіно)піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-6-(4-фторфеніл)-4-(хінолін-5-іламіно)піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-6-(4-фторфеніл)-4-(хінолін-в-іламіно)піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-6-(4-фторфеніл)-4-(хінолін-5-іламіно)піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-6-(3-хлорфеніл)-2-етил-4-(1-оксидохінолін-5-іл)іаміно|піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-((2-метилхінолін-5-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-6-(3-хлорфеніл)-2-етил-4-(ізохінолін-5-іламіно)піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-6-(4-фторфеніл)-4-(1-оксидохінолін-5-іл)ламіно|піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-6-(3-фторфеніл)-4-(хінолін-5-іламіно)піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-6-(3-фторфеніл)-4-(1-оксидохінолін-5-іл)ламіно|піридазин-3(2Н)-он; 5-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміноїЇхінолін-8-карбонова кислота; і їх фармацевтично прийнятні солі.
18. Сполука за п. 17, яка є однією з наступних: 5-ацетил-2-етил-4-((З-фторфеніл)аміно|-б-піридин-3-ілпіридазин-3З(2Н)-он; сч 5-ацетил-2-етил-4-(1-нафтиламіно)-6б-піридин-3-ілпіридазин-3З(2Н)-он; 5-ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-6-піридин-4-ілпіридазин-3(2Н)-он; і) 5-ацетил-2-етил-4-(1-нафтиламіно)-6б-піридин-4-ілпіридазин-3З(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-((2-метилфеніл)аміно|-6-піридин-4-ілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-((З-метоксифеніл)аміно|-6-піридин-4-ілпіридазин-З3(2Н)-он; Ге зо 4-К5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-піридин-4-іл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|Їбензойна кислота; 5-ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-(2-гідроксіетил)-6-піридин-4-ілпіридазин-З(2Н)-он; -- 5-ацетил-4-(З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-б-тієн-2-ілпіридазин-3(2Н)-он; о 5-ацетил-2-етил-б6-феніл-4-(піридин-3-іламіно)піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-б-феніл-4-(хінолін-в-іламіно)піридазин-3(2Н)-он; о 5-ацетил-2-етил-4-(1Н-індол-4-іламіно)-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; со 5-ацетил-2-етил-б-феніл-4-(хінолін-5-іламіно)піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-6-(3-фторфеніл)-2-ізопропіл-4-(піридин-3-іламіно)піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-6-(3З-фторфеніл)-4-(піридин-3-іламіно)піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-6-(4-фторфеніл)-4-(піридин-3-іламіно)піридазин-3(2Н)-он; « 5-ацетил-2-етил-4-(ізохінолін-5-іламіно)-б6-фенілпіридазин-З(2Н)-он; з с 5-ацетил-6-(1,3-бензоксазол-2-іл)-2-етил-4-((3-фторфеніл)аміно|піридазин-3(2Н)-он;
. 5-ацетил-2-етил-4-((1-оксидохінолін-5-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3З(2Н)-он; и?» 5-ацетил-2-етил-4-(ізохінолін-4-іламіно)-б6-фенілпіридазин-З(2Н)-он; 2-етил-6-феніл-5-(3-фенілпропаноїл)-4-(піридин-3-іламіно)піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-(ізохінолін-4-іламіно)-6-(З-метилфеніл)піридазин-3(2Н)-он; Го! 5-ацетил-2-етил-4-(ізохінолін-4-іламіно)-6-піридин-4-ілпіридазин-3З(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-(ізохінолін-4-іламіно)-6-(4-метилфеніл)піридазин-3(2Н)-он; о 5-ацетил-2-етил-6-(4-фторфеніл)-4-(4-метилпіридин-3-іл)аміно|піридазин-З(2Н)-он; о 5-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміноїЇхінолін-8-карбонова кислота; 5-ацетил-2-етил-4-(4-метилпіридин-3-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; - метил-3-(4-ацетил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-3-іл|бензоат; Ф 5-ацетил-2-етил-6-(3-метилфеніл)-4-((4-метилпіридин-3-іл)іаміно|піридазин-З(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-(піридин-3-іламіно)-6-тієн-3-ілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-((2-метилпіридин-3-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; метиловий ефір 3-(4-ацетил-5-аміно-1-етил-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-іл)-бензойної кислоти; 5-ацетил-2-етил-6-(3-метилфеніл)-4-(піридин-3-іламіно)піридазин-3(2Н)-он; Ф) 5-ацетил-2-етил-6-(3-фторфеніл)-4-(піридин-3-іламіно)-піридазин-З3(2Н)-он; ка 5-ацетил-2-етил-4-(4-метилпіридин-3-іл)аміно|-6-піридин-4-ілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-(4-метилпіридин-3-іл)аміно|-6-піридин-3З-ілпіридазин-3(2Н)-он; во 5-ацетил-4-((2-хлорпіридин-3-іл)аміно|-2-етил-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-б6-піридин-3-іл-4-(піридин-3-іламіно)піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-6-(4-метилфеніл)-4-((4-метилпіридин-3-іл)іаміно|піридазин-З(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-б-феніл-4-(тієно|(2,3-В|Іпіридин-3-іламіно)піридазин-3(2Н)-он.
19. Спосіб одержання сполуки формули (ХХІМ): б5 но ; (хх)
ра. | че Ос дж М м ех (Є; 1 а 7 у якій В", В, 23, В" мають значення, визначені в будь-якому з пп. 1-14, у якій всі б, бо, Оз й 4 незалежно /5 означають атом азоту або вуглецю, М означає атом О, атом З або -МН-групу й бензольне кільце може необов'язково містити один або більшу кількість замісників, цей спосіб включає введення складного ефіру карбонової кислоти формули (МІЇ) Во ММ) А ра: | че Ос дж М В сов Га -рірг2р35рі Й Й : : пі о у якій КК", К-, КУ й К" є такими, як визначено в будь-якому з пп. 1-12, у реакцію з ортозаміщеним аніліном формули (МІЇІ) у присутності дегідратуючого реагенту МН (МИ) (Се) ро «- у якій всі 54, бо, Оз й б, незалежно означають атом азоту або вуглецю й У означає аміно-, меркапто- або о гідроксигрупу.
20. Сполука формули (ХХМ) | «в) 2 | (8. "ху г) 1 май" | мя жі М « - с ЕЕ сов "» у якій М? означає атом водню або групу 2 й МУ означає атом водню або групу РУ, у якій В', 2, вв й В п є такими, як визначено в будь-якому з пп. 1-15.
21. Сполука за п. 20, яка являє собою со 45 етил-4-ацетил-5-аміно-1-етил-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилат.
22. Сполука за будь-яким з пп. 1-18 для застосування при лікуванні організму людини або тварини. ав!
23. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-18, змішану з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. о
24. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-18 при виготовленні лікарського засобу, призначеного для -к 70 лікування або запобігання патологічному стану або захворюванню, перебіг якого полегшується шляхом Ф інгібування фосфодіестерази 4.
25. Застосування за п. 24, у якому лікарський засіб призначений для застосування при лікуванні або запобіганні порушення, яким є астма, хронічне обструктивне захворювання легень, ревматоїдний артрит, атопічний дерматит, псоріаз або синдром подразненої товстої кишки.
26. Спосіб лікування суб'єкта, який страждає від патологічного стану або захворювання, перебіг якого ГФ) полегшується шляхом інгібування фосфодіестерази 4, цей спосіб включає введення вказаному суб'єктові кю ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-18.
27. Спосіб за п. 26, у якому патологічним станом або захворюванням є астма, хронічне обструктивне захворювання легень, ревматоїдний артрит, атопічний дерматит, псоріаз або синдром подразненої товстої 60 кишки
28. Комбінований препарат, який містить: (ї) сполуку за будь-яким з пп. 1-18; і (ї) іншу сполуку, вибрану із групи, яка включає (а) стероїди, (б) імунодепресантні агенти, (с) блокатори рецепторів Т-клітин й (4) протизапальні лікарські препарати, бо призначений для одночасного, окремого або послідовного застосування при лікуванні організму людини або тварини.
Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 12, 10.08.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.
с
(8) (Се)
«- «в) «в) г) ші с з
(ее) («в) («в) - 50 42)
Ф) іме) 60 б5
UAA200507288A 2002-12-26 2003-12-22 Pyridazin-3(2h)-one derivates UA80016C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200203003A ES2211344B1 (es) 2002-12-26 2002-12-26 Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
PCT/EP2003/014722 WO2004058729A1 (en) 2002-12-26 2003-12-22 New pyridazin-3(2h)-one derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA80016C2 true UA80016C2 (en) 2007-08-10

Family

ID=32669111

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA200507288A UA80016C2 (en) 2002-12-26 2003-12-22 Pyridazin-3(2h)-one derivates

Country Status (29)

Country Link
US (2) US7491722B2 (uk)
EP (1) EP1575926B1 (uk)
JP (1) JP4679154B2 (uk)
KR (1) KR20050087868A (uk)
CN (1) CN100443474C (uk)
AR (1) AR042665A1 (uk)
AT (1) ATE388140T1 (uk)
AU (1) AU2003290110B2 (uk)
BR (1) BR0316883A (uk)
CA (1) CA2512099A1 (uk)
CL (1) CL2003002746A1 (uk)
CY (1) CY1107978T1 (uk)
DE (1) DE60319584T2 (uk)
DK (1) DK1575926T3 (uk)
EC (1) ECSP055883A (uk)
ES (2) ES2211344B1 (uk)
MX (1) MXPA05006809A (uk)
MY (1) MY140725A (uk)
NO (1) NO20053614L (uk)
NZ (1) NZ540762A (uk)
PE (1) PE20040937A1 (uk)
PT (1) PT1575926E (uk)
RU (1) RU2346939C2 (uk)
SI (1) SI1575926T1 (uk)
TW (1) TWI287545B (uk)
UA (1) UA80016C2 (uk)
UY (1) UY28141A1 (uk)
WO (1) WO2004058729A1 (uk)
ZA (1) ZA200504943B (uk)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US7214687B2 (en) 1999-07-14 2007-05-08 Almirall Ag Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
ES2211344B1 (es) * 2002-12-26 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
ES2232306B1 (es) * 2003-11-10 2006-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
ES2257152B1 (es) 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
WO2005115465A1 (en) 2004-05-31 2005-12-08 Almirall Prodesfarma S.A. Combinations comprising antimuscarinic agents and pde4 inhibitors
ES2251866B1 (es) * 2004-06-18 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
ES2251867B1 (es) * 2004-06-21 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
EP1810692A1 (en) * 2004-10-13 2007-07-25 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Remedies/preventives for chronic skin disease
CA2584261A1 (en) * 2004-10-13 2006-04-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Pharmaceutical composition
ES2265276B1 (es) 2005-05-20 2008-02-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
EP1934216B1 (en) * 2005-10-05 2010-11-24 F. Hoffmann-La Roche AG Naphthyridin derivatives
JO2769B1 (en) 2005-10-26 2014-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Rapid decomposition of physiologically antagonistic agents of the 2-dopamine receptor
CA2637388C (en) * 2006-01-16 2013-12-17 Ube Industries, Ltd. Pyrrolopyridazinone compound
ES2298049B1 (es) 2006-07-21 2009-10-20 Laboratorios Almirall S.A. Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano.
JO2849B1 (en) 2007-02-13 2015-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
ES2320954B1 (es) * 2007-03-02 2010-03-16 Laboratorio Almirall S.A. Nuevo procedimiento de preparacion de 3-metil-4-fenilisoxazolo (3,4-d)iridazin-7(6h)-ona.
ES2320955B1 (es) 2007-03-02 2010-03-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 3-((1,2,4)triazolo(4,3-a)piridin-7-il)benzamida.
JP5431305B2 (ja) 2007-04-23 2014-03-05 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 高速解離性ドパミン２受容体アンタゴニストとしての４−アルコキシピリダジン誘導体
ES2400710T3 (es) 2007-04-23 2013-04-11 Janssen Pharmaceutica, N.V. Tia(dia)zoles como antagonistas del receptor de dopamina 2 de disociación rápida
EP2096105A1 (en) 2008-02-28 2009-09-02 Laboratorios Almirall, S.A. Derivatives of 4-(2-amino-1-hydroxyethyl)phenol as agonists of the b2 adrenergic receptor
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100598A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2108641A1 (en) 2008-04-11 2009-10-14 Laboratorios Almirall, S.A. New substituted spiro[cycloalkyl-1,3'-indo]-2'(1'H)-one derivatives and their use as p38 mitogen-activated kinase inhibitors
EP2113503A1 (en) 2008-04-28 2009-11-04 Laboratorios Almirall, S.A. New substituted indolin-2-one derivatives and their use as p39 mitogen-activated kinase inhibitors
CA2730774C (en) 2008-07-31 2016-09-13 Janssen Pharmaceutica Nv Piperazin-1-yl-trifluoromethyl-substituted-pyridines as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists
BRPI0922700A2 (pt) * 2008-12-06 2015-08-11 Intracellular Therapies Inc Compostos orgânicos
EP2196465A1 (en) 2008-12-15 2010-06-16 Almirall, S.A. (3-oxo)pyridazin-4-ylurea derivatives as PDE4 inhibitors
UY32297A (es) 2008-12-22 2010-05-31 Almirall Sa Sal mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenilitoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2( 1h)-ona como agonista del receptor b(beta)2 acrenérgico
EP2221297A1 (en) 2009-02-18 2010-08-25 Almirall, S.A. 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one and its use in the treatment of pulmonary diseases
EP2221055A1 (en) 2009-02-18 2010-08-25 Almirall, S.A. 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one for the treatment of lung function
EP2228368A1 (en) 2009-03-12 2010-09-15 Almirall, S.A. Process for manufacturing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one
EP2322176A1 (en) 2009-11-11 2011-05-18 Almirall, S.A. New 7-phenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-one derivatives
CA2781390A1 (en) * 2009-12-14 2011-06-23 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Bridged bicyclic rho kinase inhibitor compounds, composition and use
EP2338888A1 (en) 2009-12-24 2011-06-29 Almirall, S.A. Imidazopyridine derivatives as JAK inhibitors
BR112012018865A2 (pt) * 2010-01-29 2016-04-12 Boehringer Ingelheim Int naftiridinas substituídas e seu uso como inibidores de quinase syk
UY33213A (es) 2010-02-18 2011-09-30 Almirall Sa Derivados de pirazol como inhibidores de jak
EP2360158A1 (en) 2010-02-18 2011-08-24 Almirall, S.A. Pyrazole derivatives as jak inhibitors
EP2386555A1 (en) 2010-05-13 2011-11-16 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and m3 muscarinic antagonist activities
EP2394998A1 (en) * 2010-05-31 2011-12-14 Almirall, S.A. 3-(5-Amino-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)-biphenyl derivatives as PDE4 inhibitors
EP2397482A1 (en) 2010-06-15 2011-12-21 Almirall, S.A. Heteroaryl imidazolone derivatives as jak inhibitors
WO2012033225A1 (en) 2010-09-08 2012-03-15 Sumitomo Chemical Company, Limited Method for producing pyridazinone compounds and intermediate thereof
EP2441755A1 (en) 2010-09-30 2012-04-18 Almirall, S.A. Pyridine- and isoquinoline-derivatives as Syk and JAK kinase inhibitors
EP2457900A1 (en) 2010-11-25 2012-05-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives having CRTh2 antagonistic behaviour
EP2463289A1 (en) 2010-11-26 2012-06-13 Almirall, S.A. Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as JAK inhibitors
EP2489663A1 (en) 2011-02-16 2012-08-22 Almirall, S.A. Compounds as syk kinase inhibitors
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
EP2518071A1 (en) 2011-04-29 2012-10-31 Almirall, S.A. Imidazopyridine derivatives as PI3K inhibitors
EP2518070A1 (en) 2011-04-29 2012-10-31 Almirall, S.A. Pyrrolotriazinone derivatives as PI3K inhibitors
EP2527344A1 (en) 2011-05-25 2012-11-28 Almirall, S.A. Pyridin-2(1H)-one derivatives useful as medicaments for the treatment of myeloproliferative disorders, transplant rejection, immune-mediated and inflammatory diseases
EP2526945A1 (en) 2011-05-25 2012-11-28 Almirall, S.A. New CRTH2 Antagonists
EP2548876A1 (en) 2011-07-18 2013-01-23 Almirall, S.A. New CRTh2 antagonists
EP2548863A1 (en) 2011-07-18 2013-01-23 Almirall, S.A. New CRTh2 antagonists.
EP2554544A1 (en) 2011-08-01 2013-02-06 Almirall, S.A. Pyridin-2(1h)-one derivatives as jak inhibitors
EP2578570A1 (en) 2011-10-07 2013-04-10 Almirall, S.A. Novel process for preparing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(r)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one via novel intermediates of synthesis.
EP2592077A1 (en) 2011-11-11 2013-05-15 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities
EP2592078A1 (en) 2011-11-11 2013-05-15 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities
EP2641900A1 (en) 2012-03-20 2013-09-25 Almirall, S.A. Novel polymorphic Crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the ß2 adrenergic receptor.
EP2647627A1 (en) 2012-04-02 2013-10-09 Almirall, S.A. Salts of 5-[(1r)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)phenyl] ethyl}amino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one.
EP2666465A1 (en) 2012-05-25 2013-11-27 Almirall, S.A. Novel dosage and formulation
EP2668941A1 (en) 2012-05-31 2013-12-04 Almirall, S.A. Novel dosage form and formulation of abediterol
WO2014060431A1 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Almirall, S.A. Pyrrolotriazinone derivatives as pi3k inhibitors
EP2738172A1 (en) 2012-11-28 2014-06-04 Almirall, S.A. New bicyclic compounds as crac channel modulators
LT2931275T (lt) 2012-12-17 2022-06-27 Almirall S.A. Aklidiniumas, skirtas naudoti fizinio aktyvumo kasdieniniame gyvenime padidinimui pacientui, sergančiam lėtine obstrukcine plaučių liga
MA38260B1 (fr) 2012-12-18 2018-04-30 Almirall Sa Nouveaux dérivés de cyclohexyl et quinuclidinyl carbamate ayant une activité d'agoniste adrénergique beta2 et une activité d'antagoniste muscarinique m3
UY35332A (es) 2013-02-15 2014-11-28 Almirall Sa Derivados de pirrolotriazina como inhibidores de pi3k
WO2014139150A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyridizinone derivatives as pde10 inhibitors
EP2848615A1 (en) 2013-07-03 2015-03-18 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives as CRAC channel modulators
LT3057586T (lt) * 2013-10-18 2020-03-10 Celgene Quanticel Research, Inc. Bromodomeno inhibitoriai
EP3801500B1 (en) 2018-06-07 2025-03-05 Disarm Therapeutics, Inc. Inhibitors of sarm1
KR102481635B1 (ko) * 2020-09-28 2022-12-26 서울대학교산학협력단 메타-치환된 니코틴 유도체의 신규 합성방법

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1351569A (en) 1972-05-15 1974-05-01 Morishita Pharma 2-alkyl-4-alkoxy-5-morpholino-3-2h-pyridazinones and their method of preparation
DE2225218C2 (de) 1972-05-24 1983-01-13 Morishita Pharmaceutical Co., Ltd., Osaka 2-Alkyl-4-äthoxy-5-morpholino-3(2H)-pyridazinone und Verfahren zu deren Herstellung
PT100938B (pt) * 1991-10-09 1999-10-29 Syntex Inc Compostos benzo e pirido piridazinona e piridazintiona, composicoes farmaceuticas que os contem, utilizacao dos referidos compostos e processo para a sua preparacao.
US5679696A (en) * 1992-07-28 1997-10-21 Rhone-Poulenc Rorer Limited Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic-or heteroatom-containing linking group
DE19514568A1 (de) * 1995-04-20 1996-10-24 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-pyridazinone
DE19533975A1 (de) * 1995-09-14 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-diazinone
DE19540475A1 (de) 1995-10-20 1997-04-24 Schering Ag Chirale Methylphenyloxazolidinone
DE69738949D1 (de) * 1996-05-20 2008-10-09 Darwin Discovery Ltd Chinolincarboxamide als tnf-inhibitoren und als pde-iv inhibitoren
ES2137113B1 (es) 1997-07-29 2000-09-16 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de triazolo-piridazinas heterociclicos.
WO1999026616A1 (en) * 1997-11-25 1999-06-03 Warner-Lambert Company Benzenesulfonamide inhibitors of pde-iv and their therapeutic use
HK1041876B (en) * 1998-10-27 2006-06-23 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide h synthase biosynthesis inhibitors
JP2002537383A (ja) * 1999-02-25 2002-11-05 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー Ｐｄｅｉｖ阻害化合物、組成物および治療方法
US6313156B1 (en) 1999-12-23 2001-11-06 Icos Corporation Thiazole compounds as cyclic-AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
JP2003535850A (ja) * 2000-06-05 2003-12-02 アルタナ ファルマ アクチエンゲゼルシャフト β−２−アドレナリン受容体として効果的な化合物並びにＰＤＥ４−インヒビター
US6699890B2 (en) * 2000-12-22 2004-03-02 Memory Pharmaceuticals Corp. Phosphodiesterase 4 inhibitors
KR20090080573A (ko) * 2001-10-16 2009-07-24 메모리 파마슈티칼스 코포레이션 신경계 증후군의 치료를 위한 ｐｄｅ-4 억제제로서의 4-(4-알콕시-3-히드록시페닐)-2-피롤리돈 유도체
MY130622A (en) * 2001-11-05 2007-07-31 Novartis Ag Naphthyridine derivatives, their preparation and their use as phosphodiesterase isoenzyme 4 (pde4) inhibitors
US6972936B2 (en) * 2002-03-29 2005-12-06 Robert Allan Morris Pre-emptive circuit breaker with arc fault and fault lockout short circuit protection
ES2195785B1 (es) 2002-05-16 2005-03-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
MXPA05005345A (es) * 2002-11-19 2005-08-26 Memory Pharm Corp Inhibidores de fosfodiesterasa 4.
ES2211344B1 (es) * 2002-12-26 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
AU2004232973A1 (en) * 2003-04-18 2004-11-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Pyrazole derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors
ES2232306B1 (es) 2003-11-10 2006-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
ES2251866B1 (es) 2004-06-18 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
ES2251867B1 (es) * 2004-06-21 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
ES2320954B1 (es) * 2007-03-02 2010-03-16 Laboratorio Almirall S.A. Nuevo procedimiento de preparacion de 3-metil-4-fenilisoxazolo (3,4-d)iridazin-7(6h)-ona.

Also Published As

Publication number Publication date
US20060173008A1 (en) 2006-08-03
NO20053614L (no) 2005-09-26
AU2003290110A1 (en) 2004-07-22
DE60319584D1 (de) 2008-04-17
JP4679154B2 (ja) 2011-04-27
HK1075629A1 (en) 2005-12-23
US7491722B2 (en) 2009-02-17
ZA200504943B (en) 2006-08-30
WO2004058729A1 (en) 2004-07-15
CA2512099A1 (en) 2004-07-15
SI1575926T1 (sl) 2008-08-31
EP1575926B1 (en) 2008-03-05
KR20050087868A (ko) 2005-08-31
JP2006515302A (ja) 2006-05-25
PT1575926E (pt) 2008-04-18
UY28141A1 (es) 2004-07-30
PE20040937A1 (es) 2005-01-01
CN100443474C (zh) 2008-12-17
CL2003002746A1 (es) 2005-02-11
RU2346939C2 (ru) 2009-02-20
ATE388140T1 (de) 2008-03-15
TW200418841A (en) 2004-10-01
EP1575926A1 (en) 2005-09-21
ES2301859T3 (es) 2008-07-01
RU2005123484A (ru) 2006-02-27
CY1107978T1 (el) 2013-09-04
DE60319584T2 (de) 2009-03-19
AU2003290110B2 (en) 2010-05-27
MY140725A (en) 2010-01-15
ECSP055883A (es) 2006-07-28
US20100204241A9 (en) 2010-08-12
NZ540762A (en) 2008-05-30
AR042665A1 (es) 2005-06-29
NO20053614D0 (no) 2005-07-25
ES2211344A1 (es) 2004-07-01
DK1575926T3 (da) 2008-06-23
CN1753876A (zh) 2006-03-29
TWI287545B (en) 2007-10-01
MXPA05006809A (es) 2005-09-08
US20090111819A1 (en) 2009-04-30
BR0316883A (pt) 2005-10-25
ES2211344B1 (es) 2005-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA80016C2 (en) Pyridazin-3(2h)-one derivates
EP1758869B1 (en) Pyridazin-3(2h)-one derivatives and their use as pde4 inhibitors
CA2570196A1 (en) Pyridazin-3(2h)-one derivatives and their use as pde4 inhibitors
CN119487041A (zh) 一类prmt5抑制剂及其用途
MXPA04011209A (es) Derivados de piridazin-3(2h)-ona como inhibidores de pde4.
JP2007510689A (ja) 新規ピリダジン−３（２ｈ）−オン誘導体
CA2978823A1 (en) Small molecule inhibitors of lactate dehydrogenase and methods of use thereof
HK1074629B (en) New pyridazin-3(2h)-one derivatives
HK1074629A (en) New pyridazin-3(2h)-one derivatives