[go: up one dir, main page]

UA80819C2 - Phosphonate analogs of compounds inhibiting hiv proteases, pharmaceutical composition on their basis and their use - Google Patents

Phosphonate analogs of compounds inhibiting hiv proteases, pharmaceutical composition on their basis and their use Download PDF

Info

Publication number
UA80819C2
UA80819C2 UA20041109372A UA20041109372A UA80819C2 UA 80819 C2 UA80819 C2 UA 80819C2 UA 20041109372 A UA20041109372 A UA 20041109372A UA 20041109372 A UA20041109372 A UA 20041109372A UA 80819 C2 UA80819 C2 UA 80819C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
evil
eii
hall
zaz
aia
Prior art date
Application number
UA20041109372A
Other languages
English (en)
Inventor
Xiaowu Chen
Maria Fardis
William A Lee
Hongtao Liu
Matthew A Williams
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gilead Sciences Inc filed Critical Gilead Sciences Inc
Publication of UA80819C2 publication Critical patent/UA80819C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/42—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/18—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650905—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650905—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2
    • C07F9/650947—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C07F9/65128—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6533—Six-membered rings
    • C07F9/65335—Six-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C12N9/16—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/02—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving viable microorganisms
    • C12Q1/18—Testing for antimicrobial activity of a material
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/34—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase
    • C12Q1/37—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase involving peptidase or proteinase
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/34—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase
    • C12Q1/44—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase involving esterase
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures
    • C40B40/04—Libraries containing only organic compounds
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/502—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects
    • G01N33/5038—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects involving detection of metabolites per se
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/005—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from viruses
    • G01N2333/08—RNA viruses
    • G01N2333/15—Retroviridae, e.g. bovine leukaemia virus, feline leukaemia virus, feline leukaemia virus, human T-cell leukaemia-lymphoma virus
    • G01N2333/155—Lentiviridae, e.g. visna-maedi virus, equine infectious virus, FIV, SIV
    • G01N2333/16—HIV-1, HIV-2
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
    • G01N2500/04—Screening involving studying the effect of compounds C directly on molecule A (e.g. C are potential ligands for a receptor A, or potential substrates for an enzyme A)

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)

Description

Винахід в цілому стосується сполук з антивірусною активністю, а саме - з властивостями проти ВІЛ.
СНІД є головною проблемою охорони здоров'я в усьому світі. Хоча ліки, спрямовані проти вірусів ВІЛ, широко застосовуються і виявилися ефективними, токсичність та розвиток резистентних штамів обмежують їх корисність. Способи аналізу, які дозволяють визначити присутність, відсутність або кількість вірусів ВІЛ мають практичне застосування для пошуків інгібіторів, а також для діагностування присутності
ВІЛ.
Інфекція вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) та пов'язана з нею хвороба є головною проблемою для охорони здоров'я в усьому світі. Ретровірус вірус імунодефіциту людини 1-го типу (ВІЛ-1), який належить до родини лентивірусів приматів (ОесСіегсд Е (1994) Аппаї5 ої (Ше Мем ХоїкК Асадету ої зсіепсев, 724:438- 456; Вагте-5іпоизві Е (1996) І апсеї, 348:31-35), всіма визнано збудником синдрому набутого імунодефіциту (СНІД) ІТагтадо еї аІ., ЕАБЕВ дошгпа! 1994, 8:497-503|. СНІД є результатом повторної реплікації ВІЛ-1 та зниження імунної здатності, насамперед, різкого зниження кількості СО4- лімфоцитів. Зрілий вірус має геном одноланцюгової РНК, який кодує 15 білків (Ргапкеї! еї а!. (1998) Аппиа! Немієм/ ої Віоспетівігу, 67:1-25;
Каїх еї а. (1994) Апппиа! Немієм ої Віоспетівігу, 63:133-173|, включаючи три головні ферменти: (і) протеазу (Рг) (моп дег Неїт К (1996) Віоіодіса! Спетівігу, 377:765-7741; (і) зворотну транскриптазу (КТ) (Нонідег еї аї. (1996) Віоіодісаї Спетівігу Норре-Зеуїєг, 377:97-120), фермент, унікальний для ретровірусів; та (ії) інтегразу (Азапіє еї а. (1999) Адмапсез іп Міги5 Незеагсй 52:351-369; УМодамег А (1999) Адмапсез іп Мігив
Везеагсі 52:335-350; Езрозію еї аї!. (1999) Адмапсез іп Мігиз Незеагсп 52:319-333). Протеаза відповідає за процесинг прекурсорів вірусних поліпротеїнів, інтеграза відповідає за включення форми дволанцюгової
ДНК вірусного геному у ДНК хазяїна, а КТ є головним ферментом у реплікації вірусного геному. У вірусній реплікації КТ діє як РНК- та ДНК-залежна ДНК полімераза для перетворення геному одноланцюгової РНК на дволанцюгову ДНК. Оскільки кодована вірусом зворотна транскриптаза (КТ) опосередковує специфічні реакції під час природного відтворення вірусу, інгібування КТ ВІЛ є важливим терапевтичним об'єктом для лікування ВІЛ-інфекції та пов'язаної з нею хвороби.
Аналіз послідовностей повних геномів з кількох інфекційних і неінфекційних ВІЛ-ізолятів значною мірою пояснює структуру вірусу та типи молекул, які є суттєвими для його реплікації та визрівання до інфекційних видів. Протеаза ВІЛ є суттєвою для процесингу вірусних дад та дад-ро! поліпептидів до зрілих віріонних білків. (-.Каїпег, еї аі!., Майшге, 313:277-284 (1985); І.Н.Реаг! апа М/.г.Тауїог, Маїге, 329:351 (1987)). ВІЛ має таку саму організацію дад/ро/епм, що й в інших ретровірусах |... Раїпег, єї аї., ароме; 5.Маїп-Норзоп, еї аї.,
Сеїї, 40:9-17 (1985); А.Запспег-Резсадог, єї аї!., Зсіепсе, 227:484-492 (1985); і М.А.Мпиезіпод, еї аї., Маїиге, 313:450-458 (1985)).
Терапевтичною метою у разі СНІД є інгібування вірусної протеази (або протеїнази), яка є суттєвою для процесингу прекурсорів ВІЛ-злитих поліпептидів. Було виявлено, що у ВІЛ та кількох інших ретровірусах протеолітичне визрівання дад та дад/рої злитих поліпептидів (процес, необхідний для утворення інфекційних вірусних частинок) опосередковується протеазою, яка й сама кодується роІ-ділянкою вірусного геному (У.Мозпіпака, еї аїЇ., Ргос. Май. Асад. зсі. ОБА, 82:1618-1622 (1985); М.Мов5ПНіпака, еї аї., 9У.Мігої., 55:870-873 (1985); У.УовНіпака, еї аї., 9У.МігоІ., 57:826-832 (1986); і К. моп аег Не!т, Ргос. Маї). Асай. 5б0і.,
О5А, 74:911-915 (1977)|. Було виявлено, що інгібування протеази інгібує процесинг НІМ р55 у клітині ссавця та реплікацію ВІЛ у Т-лімфоцитах (Т.У.МсОцааве, еї а!., Зсіепсе, 247 :454 (1990)|.
Медикаменти, ухвалені у Сполучених Штатах для терапії при СНІД, включають нуклеозидні інгібітори
ВТ |Зтійй єї а). (1994) Сіїпіса! Іпмевіїдайг, 17:226-2431|, інгібітори протеази та ненуклеозидні інгібітори ЕТ (ММАТІ), |Чоппзоп еї аї. (2000) Адмапсез іп Іпіегпа! Меадісіпе, 45 (1-40) Рогсне 0) (1999) Мигзіпд Сіїпісв ої
МОП Атегтгіса, 34:95-1121.
Протеаза (або протеїназа), яка складається лише з 99 амінокислот, належить до найменших з відомих ферментів, і продемонстрована нею гомологія з аспартил-протеазами, такими як пепсин та ренін (С.Н.Реагі апа М/.А.Тауюг, Машге, 329:351-354 (1987); і І.Кафоп, еї аї., Машге, 329:654-656 (1987)|), дозволила дійти висновку щодо тривимірної структури та механізму ферменту (.Н. Реаїг! апа Уу.К.Тауїог, див. вищеї, яку з того часу було підтверджено експериментально. Активна протеаза ВІЛ експресується у бактеріях (див., наприклад, Р.С.Оагке, еї аї., 9У.Віої. Спет., 264:2307-2312 (1989)| і синтезується хімічним шляхом
ІУ.5сПпеїдег апа 5.В.Кепі, СеїІ, 54:363-368 (1988); і Б.Р.Мий, еї а!., Ргос. Май). Асай. 5сі., ОБА, 85:7129-7133 (1988)). Сайт - специфічний мутагенез (|Р.ГІ..Оагке, еї а!., ароме; і М.Е.КопПі, еї а!., Ргос. Май. Асай. з5сі., ОБА, 85:4686-4690 (1988))| та інгібування пепстатином (Р.Г.Оагке, еї аї., 9У.Віої. Спет., 264:2307-2312 (1989); 5.5ееїтеїег, еї аї., Ргос. Маї). Асад. Зсі., ОБА, 85:6612-6616 (1988); С.-7.Сіат апа І.Вогзов5, 9.Віої. Снет., 263:14617-14720 (1988); і У.Напзеп, еї аі., ЕМВО 3., 7:1785-1791 (1988)| підтвердили механічну функцію протеази ВІЛ як аспартил-протеази. Дослідження продемонструвало, що протеаза розщеплюється у місцях, передбачених у пептидах, змодельованих після фактичного розщеплення ділянок ферментом у дад- та ро!І-білків- прекурсорів під час вірусного визрівання. (Р.Г. Оагке, еї а!., Віоспет. Віорпу5. Кев.
Соттипв., 156:297-303 (1988)). Рентгенівський кристалографічний аналіз ВІЛ-протеази (М.А.Маміа, еї аї.,
Маїшге, 337:615-620 (1989)| та спорідненого ретровірусного ферменту з вірусу саркоми Рауса ІМ.Мінег, еї аі., Мате, 337:576-579 (1989)| виявили активний сайт у димері протеази, який є ідентичним тому, який спостерігається в інших аспартил-протеазах, таким чином, підтверджуючи припущення Ц.Н.Реаг! апа
МУ.К.Тауюг, див. вищеЇї, що фермент ВІЛ є активним як димер. (Див. також Чозерп А.Мапіп, "Кесепі
Адмапсез іп (пе Оевідп ої НІМ Ргоїеїпавзе Іппіріюгв", Апіїміга! Незеагси, 17 (1992) 265-278.
Інгібітори ВІЛ-протеази застосовують для обмеження утворення та прогресування інфекції шляхом терапевтичного введення, а також у діагностичних аналізах на ВІЛ. До інгібіторів протеази, ухвалених
Управлінням з контролю за продуктами та ліками (ЕВА), належать: - саквінавір (Іпмігазеф), Ропомазеф, Ноїтап-іІ а Воспе, ЕР-00432695 та ЕР-00432694) - ритонавір (Могміге, АББой І арогайогіевз) - індинавір (СтіхімапФ, Мегек 5 Со.) - нелфінавір (Мігасерієб), Ріїгег)
- ампренавір (Адепегазефб), СіахозтійнКіїпе, Мепех Рпагтасецііса!5) - лопінавір/ритонавір (Каїе(гат, Аррой І арогайюгіе5)
Експериментальними інгібіторами протеази є: - фозампренавір (сіахозтійКіїпе, Мепех Рпаптасешііса!5) - типанавір (Воепгіпдег ІпдеІпеїт) - атазанавір (ВгівіоІ-Муєге Замірбр).
Існує потреба у терапевтичних засобах проти ВІЛ, тобто ліках, які мають поліпшені антивірусні та фармакокінетичні властивості, з підвищеною активністю проти розвитку резистентності до ВІЛ, поліпшеною біодоступністю при пероральному введенні, більшою ефективністю та подовженим ефективним півперіодом іп мімо. Нові інгібітори ВІЛ-протеази (РІ) повинні бути активними проти мутантних штамів ВІЛ, мати індивідуальні профілі резистентності, менше побічних ефектів, менш складний режим дозування, і бути активними при пероральному введенні. Зокрема, існує потреба у менш обтяжливому режимі дозування, наприклад, одна пігулка раз на день. Хоча ліки, спрямовані проти ВІЛ-протеази, широко застосовуються і виявили свою ефективність, зокрема, при застосуванні у комбінації, токсичність та розвиток резистентних штамів обмежують їх корисність (Раїейа, еї а. М.Епоі. У. Меа. (1998) 338:853-860;
Вісптап, 0. 0. Майшге (2001) 410:995-10011.
Комбінована терапія з інгібіторами РІ та КТ виявилися високоефективною у пригніченні вірусної реплікації до неквантифікованих рівнів протягом тривалого періоду часу. Крім того, комбінована терапія з інгібіторами КТ та протеази продемонструвала синергічний ефект у пригніченні реплікації ВІЛ. На жаль, для багатьох пацієнтів у даний час комбінована терапія виявляється марною через розвиток резистентності до ліків, недотримання складних режимів дозування, фармакокінетичну взаємодію, токсичність та брак ефективності. Отже, існує потреба у нових інгібіторах ВІЛ-протеази, які є синергічними у комбінації з іншими інгібіторами ВІЛ.
На поліпшенні доставлення ліків та інших агентів для спрямування на клітини та тканини вже багато років зосереджено значні дослідження. Хоча робилося багато спроб розробки ефективних способів введення біологічно активних молекул у клітини, як іп мімо, так і іп міо, жодна з них не виявилася повністю задовільною. Оптимізація зв'язування інгібіторних ліків з їх внутрішньоклітинною мішенню, з мінімізацією міжклітинного перерозподілу медикаменту, наприклад, до сусідніх клітин, часто буває важкою або неефективною.
Більшість агентів, які нині вводять пацієнтові парентерально, не є спрямованими, що веде до системного доставлення агента до клітин та тканин організму, коли це не є необхідним, а часто буває й небажаним. Це може призвести до негативних побічних ефектів ліків і часто обмежує дозу ліків (наприклад, цитотоксичних агентів та інших протиракових або противірусних ліків), які можуть бути введені. Для порівняння, хоча пероральне введення ліків в цілому визнається як зручний і економічний спосіб введення, пероральне введення в результаті дає або (а) поглинання ліків крізь клітинні та тканинні бар'єри, наприклад, кров/мозок, епітеліальну, клітинну мембрану, призводячи до небажаного системного розподілу, або (б) тимчасове перебування ліків у шлунково-кишковому тракті. Відповідно, головною метою є розробка способів специфічного спрямування агентів до клітин та тканин. До переваг такого лікування належать уникнення загального фізіологічного впливу непотрібного доставлення таких агентів до інших клітин та тканин, наприклад, неінфікованих клітин.
Внутрішньоклітинного спрямування можна досягти завдяки способам та композиціям, які дозволяють накопичувати або утримувати біологічно активні агенти всередині клітин.
Даний винахід забезпечує нові сполуки з активністю ВІЛ-протеази, тобто нові інгібітори ретровірусної протеази людини. Отже, сполуки згідно з винаходом можуть інгібувати ретровірусні протеази і, таким чином, інгібують реплікацію вірусу. Вони є корисними для лікування людей, інфікованих людським ретровірусом, таким як вірус імунодефіциту людини (штами ВІЛ-1 або ВІЛ-2) або вірусами Т-клітинної лейкемії (НТІМ-І або НТІМ-І), що призводить до синдрому набутого імунодефіциту (СНІД) та/або пов'язаних з ним хвороб. Даний винахід охоплює нові сполуки фосфонатного інгібітора ВІЛ-протеази (РІ) та фосфонатні аналоги відомих ухвалених та експериментальних інгібіторів протеази. Сполуки згідно з винаходом необов'язково забезпечують накопичення в клітинах (клітинну акумуляцію), як викладено нижче.
Даний винахід в цілому стосується накопичення або утримання терапевтичних сполук всередині клітин.
Більш конкретно винахід стосується досягнення високих концентрацій фосфонат-вмісних молекул у ВІЛ- інфікованих клітинах. Внутрішньоклітинного спрямування досягають завдяки способам та композиціям, які забезпечують накопичення або утримання біологічно активних агентів всередині клітин. Таке ефективне спрямування може застосовуватися до різних терапевтичних композицій та процедур.
Композиції згідно з винаходом включають нові РіІ-сполуки, які мають принаймні одну фосфонатну групу. Винахід охоплює всі нові ухвалені та експериментальні інгібітори протеази з принаймні однією фосфонатною групою.
В одному аспекті винахід охоплює сполуки, які мають Формули І, ІЇ, ПІ, ЇМ, М, МІ, МіЇ та МІПа-а:
зда. Сай
Ж. ; й Ї Ж и пе тр я ей нан т ; ї а т Хзсю б т
ЩЕ Ц бртр х тут ! ях шо
Ге їм М я ов ; и - й Ко АМА, КК, Сай
Й т У й о чі » гу чі в он. й ХХ
Ні У
Х Х нм н не мА
С/ля С
Уща УЩЬь те ж
ОЗ вин "ЧУШе зпй Си У; де хвиляста лінія означає інші структурні компоненти сполук.
Формули І-МШ є заміщеними однією або кількома ковалентно приєднаними групами, включаючи принаймні одну фосфонатну групу. Формули І-МІІ! є "каркасами", тобто підструктурами, які є спільними для конкретних сполук, які ними охоплюються.
Інший аспект винаходу передбачає фармацевтичну комбінацію, яка включає ефективну кількість сполуки, вибраної з-поміж Формул І-МІІІ, та другу сполуку, яка має властивості проти ВІЛ.
Інший аспект винаходу передбачає спосіб лікування або профілактики симптомів або впливу ВІЛ- інфекції у інфікованої тварини, який включає введення, тобто лікування вищезгаданої тварини фармацевтичною комбінацією, яка включає ефективну кількість сполуки, вибраної з-поміж Формул І-МІ, та другу сполуку, яка має властивості проти ВІЛ.
Винахід забезпечує фармацевтичну композицію, яка включає ефективну кількість сполуки, вибраної з- поміж Формул І-МІ!Ї, або її фармацевтично прийнятної солі, у комбінації з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм.
Цей винахід стосується способу збільшення накопичення та утримання у клітинах лікарських сполук, таким чином, збільшуючи їх терапевтичну та діагностичну цінність.
Винахід також забезпечує спосіб інгібування ВІЛ, який включає введення ссавцеві, інфікованому ВІЛ (ВІЛ-позитивному), кількості сполуки Формул І-МІїЇ, ефективної для інгібування росту вищезгаданих ВІЛ- інфікованих клітин.
Винахід також забезпечує сполуку, вибрану з-поміж Формул І-МІІІ, для застосування у медичній терапії (в оптимальному варіанті - для застосування у лікуванні від раку, наприклад, твердих пухлин), а також застосування сполуки Формул І-МІЇЇ для виробництва медикаменту, корисного для лікування від раку, наприклад, твердих пухлин.
Винахід також забезпечує способи та нові описані авторами проміжні сполуки, які є корисними для одержання сполук згідно з винаходом. Деякі зі сполук Формул І-МІЇЇ є корисними для одержання інших сполук Формул 1І-МІПЇ.
В іншому аспекті винаходу активність ВІЛ-протеази інгібується способом, який включає етап обробки зразка, який, за припущенням, містить вірус ВІЛ, сполукою або композицією згідно з винаходом.
Інший аспект винаходу передбачає спосіб інгібування активності ВІЛ- протеази, який включає етап контактування зразка, який, за припущенням, містить вірус ВІЛ, з композицією згідно з винаходом.
В інших аспектах забезпечуються способи синтезу сполук згідно з цим винаходом.
Нижче детально буде розглянуто певні варіанти втілення винаходу, приклади яких пояснено у супровідних описах, структурах та формулах.
Хоча винахід описується у зв'язку з переліченими варіантами втілення, слід розуміти, що вони не обмежують винахід цими варіантами втілення. Навпаки, винахід охоплює всі альтернативні варіанти, модифікації та еквіваленти, які можуть охоплюватись обсягом даного винаходу, визначеного формулою.
Якщо не вказано іншого, представлені нижче терміни та фрази, вжиті авторами, мають такі значення:
Терміни "фосфонат" та "фосфонатна група" означають функціональну групу або компонент у межах молекули, що включає принаймні один фосфорно-вуглецевий зв'язок та принаймні один фосфорно- кисневий подвійний зв'язок. Атом фосфору далі заміщують кисневим, сірчаним та азотним замісниками. Ці замісники можуть складати частину компонента проліків. Як визначено авторами, до "фосфонатів" та "фосфонатних груп" належать молекули з фосфоновою кислотою, фосфоновим моноестером, фосфоновим діестером, фосфонамідатною, фосфондіамідатною та фосфонтіоатною функціональними групами.
Вжитий авторами термін "проліки" стосується будь-якої сполуки, яка при введенні до біологічної системи утворює лікарську речовину, тобто активний інгредієнт, в результаті спонтанної(их) хімічної(их) реакції (реакцій), каналізованоїїих) ферментами хімічної(их) реакції (реакцій), фотолізу та/або метаболічної(их) хімічноїїих) реакції (реакцій). Таким чином, проліки є ковалентно модифікованим аналогом або латентною формою терапевтично активної сполуки.
Термін "фармацевтично прийнятні проліки" стосується сполуки, яка метаболізується в організмі- хазяїні, наприклад, гідролізується або окиснюється, або під дією ферментів, або шляхом загального сольволізу за допомогою кислот та основ, для утворення активного інгредієнта. Типові приклади проліків сполук згідно з винаходом мають біологічно нестійкі захисні групи на функціональному компоненті сполуки.
До проліків належать сполуки, які можуть бути окиснені, відновлені, аміновані, деаміновані, естерифіковані, деестерифіковані, алкіловані, деалкіловані, ациловані, деациловані, фосфориловані, дефосфориловані, або піддані зміні чи перетворенню функціональної групи іншим чином, включаючи утворення або розривання хімічних зв'язків на проліках. "Компонент проліків" означає нестійку функціональну групу, яка відокремлюється від активної інгібуючої сполуки під час метаболізму, системно, всередині клітини, шляхом гідролізу, ферментного розщеплення, або шляхом інших процесів |Випадаага, Напв, "Оеєезідп апа Арріїсайоп ої Ргодгидв", Техіроок ог ЮОтше Оезідп апа ЮОемеіюортепі (1991), Р.Ктодздаага-І агзгеп апа Н.Випадаага, Ед5з. Напгмоод Асадетіс
РибіївНегв, рр.113-1911. До ферментів, здатних до ферментної активації зі сполуками фосфонатних проліків згідно з винаходом, належать, крім інших, амідази, естерази, мікробні ферменти, фосфоліпази, холінестерази та фосфази. Компоненти, які є проліками, можуть підвищувати розчинність, абсорбцію та ліпофільність для оптимізації доставлення ліків, біоакумуляції та ефективності.
Прикладами компонентів, які є проліками, є гідролітично чутливі або нестійкі адилоксиметилові естери -СнНгОс(-О)8З та ацилоксиметилкарбонати -«СН2гОС(-О)ОНАУ, де З є Сі-Св алкілом, Сі-Св заміщеним алкілом, Се-Сго арилом або Се-Сго заміщеним арилом. Ацилоксіалкіловий естер спочатку застосовували як проліки для карбонових кислот, а потім застосовували до фосфатів та фосфонатів, як описано у (публікації
Рагдипйаг еї а)ї., (1983) У. Рпапт. 50. 72:324; а також у патентах США МоМе4816570, 4968788, 5663159 та 5792756). Згодом ацилоксіалкіловий естер застосовували для доставлення фосфорних кислот крізь клітинні мембрани і для підвищення біоакумуляції при пероральному введенні. Подібний варіант ацилоксіалкілового естеру, алкоксикарбонілоксіалкіловий естер (карбонат), також може підвищувати біоакумуляцію при пероральному введенні як компонент проліків у сполуках комбінацій згідно з винаходом.
Прикладом ацилоксиметилового естеру є півалоїлоксиметокси, (РОМ) -СНгОС(О)С(СНЗз)з. Прикладом ацилоксиметилкарбонатного компонента проліків Є півалоїлоксиметилкарбонат (РОС) -
СнНгОоСООС(СНЗз)з.
Фосфонатна група може бути компонентом фосфонатних проліків. Компонентом проліків може бути чутлива до гідролізу група, якою може бути, крім інших, півалоїлоксиметилкарбонатна (РОС) або РОМ- група. В альтернативному варіанті компонент проліків може бути чутливим до посиленого ферментами розщеплення, таким як лактатний естер або фосфонамідат-естерна група.
Повідомлялося, що арилові естери фосфорних груп, зокрема, фенілові естери, підвищують біодоступність при пероральному введенні (Оеіатбегі еї а. (1994) 9). Мей. Спет. 37:498|. Також було описано фенілові естери, які містять карбоновий естер в ортопозиції до фосфату (Кпатпеї апа Тоітепсе, (1996) 9). Мед. Спет. 39:4109-4115). Повідомлялося, що бензилові естери виробляють вихідну фосфонову кислоту. У деяких випадках замісники в орто- або пара-позиції можуть прискорювати гідроліз. Бензилові аналоги з адилованим фенолом або алкілованим фенолом можуть утворювати фенольну сполуку через дію ферментів, наприклад, естераз, оксидаз та ін., яка, у свою чергу, зазнає розщеплення у бензильному
С-О зв'язку для утворення фосфорної кислоти та хінонметидної проміжної сполуки. Приклади цього класу проліків описано у публікаціях (Міспеї! еї аї. (1992) У. Спет. бос. Регкіп Тгапев. І 2345; Вгоок єї аІ. УУО 91/197211. Було описано інші бензилові проліки, які містять групу, що містить карбоновий естер, приєднану до бензильного метилену (|Сіаліег еї ам. МО 91/19721). Повідомлялося, що тіо-вмісні проліки є корисними для внутрішньоклітинного доставлення фосфонатних ліків. Ці проестери містять етилтіо-групу, в якій тіолова група або естерифікується ацильною групою, або комбінується з іншою тіоловою групою для утворення дисульфіду. Деестерифікація або відновлення дисульфіду утворює вільну проміжну тіо-сполуку, яка згодом розпадається на фосфорну кислоту та епісульфід |Риесп еї аї. (1993) Апіїміга! Незв., 22:155-174;
Вепгагіа еї а. (1996) / Мей. Спет. 39:4958|. Циклічні фосфонатаї естери також було описано як проліки фосфоровмісних сполук (Егіоп еї аІ., Патент США Мо63126621.
Термін "захисна група" стосується компонента сполуки, який маскує або змінює властивості функціональної групи або властивості сполуки в цілому. Захисні групи можуть мати різну хімічну структуру у широких межах. Одна з функцій захисної групи полягає в тому, що вона служить як посередник у синтезі вихідної лікарської речовини. Хімічні захисні групи та способи захисту/депротекції добре відомі спеціалістам. (Див.: "Ргоїесіїме сгоимирзв іп Органічн Спетівігу", Тпеодога М/. сгеепе (Чопп Уміеу 4 5опв, Іпс.,
Мем Могк, 1991)). Захисні групи часто застосовують для маскування реактивності певних функціональних груп, для сприяння ефективності потрібних хімічних реакцій, наприклад, створення та розривання хімічних зв'язків упорядкованим і запланованим чином. Захист функціональних груп сполуки змінює інші фізичні властивості, крім реактивності захищеної функціональної групи, наприклад, полярність, ліпофільність (гідрофобність), та інші властивості, які можуть бути виміряні загальними засобами аналізу. Хімічно захищені проміжні сполуки самі можуть бути біологічно активними або неактивними.
Захищені сполуки також можуть виявляти змінені, а у деяких випадках оптимізовані властивості іп міто та іп мімо, такі як проходження крізь клітинні мембрани та резистентність до ферментного розпаду або секвестру. У цій ролі захищені сполуки з запланованим терапевтичним впливом можуть називатися проліками. Іншою функцією захисної групи є перетворення вихідного медикаменту на проліки, причому вихідний медикамент вивільнюється після перетворення проліків іп мімо. Оскільки активні проліки можуть абсорбуватися ефективніше, ніж вихідний медикамент, проліки можуть мати більшу ефективність іп мімо, ніж вихідний медикамент. Захисні групи видаляють або іп міїго, у разі хімічних проміжних сполук, або іп мімо, у разі проліків. У разі хімічних проміжних сполук фізіологічна прийнятність одержаних в результаті депротекції продуктів, наприклад, спиртів не має особливого значення, хоча взагалі більш бажано, щоб продукти були фармакологічно безпечними.
Будь-яке посилання на будь-які сполуки згідно з винаходом також включає посилання на їх фізіологічно прийнятні солі. Прикладами фізіологічно прийнятних солей сполук згідно з винаходом є солі, похідні від відповідної основи, наприклад, лужного металу (такого як натрій), лужноземельного (такого як магній), амонію та МХа" (де Х є С1-С4 алкілом). До фізіологічно прийнятних солей атома водню або аміногрупи належать солі органічних карбонових кислот, таких як оцтова, бензойна, молочна, фумарова, винна, малеїнова, малонова, яблучна, ізетіонова, лактобіонова та бурштинова кислоти; органічні сильфонові кислоти, такі як метансульфонова, етансульфонова, бензолсульфонова та р-толуолсульфонова кислоти; і неорганічні кислоти, такі як хлористоводнева, сірчана, фосфорна та сульфамінова кислоти. До фізіологічно прийнятних солей сполуки гідроксигрупи належать аніон вищезгаданої сполуки у комбінації з придатним катіоном, таким як Ма" та МХа" (де Х незалежно вибирають з-поміж Н або С1-Са алкільної групи).
Для терапевтичного застосування солі активних інгредієнтів сполук винаходу мають бути фізіологічно прийнятними, тобто, вони мають бути солями, які походять від фізіологічно прийнятної кислоти або основи.
Однак солі кислот або основ, які не є фізіологічно прийнятними, також можуть застосовуватися, наприклад, у приготуванні або очищенні фізіологічно прийнятної сполуки. Усі солі, незалежно від того, чи походять вони від фізіологічно прийнятної кислоти або основи, охоплюються обсягом даного винаходу. "Алкіл" є С1-Сів вуглеводнем, який містить нормальні, вторинні, третинні або циклічні атоми вуглецю.
Прикладами є метил (Ме, -СНз), етил (Еї, -СНеаСНз), 1-пропіл (п-Рг, п-пропіл, -СНаСНесСнНаз), 2-пропіл (І-Рг, і- пропіл, -СН(СН3Зз)»2), 1-бутил (п-Ви, п-бутил, -СНаСНаСНесСнН»), 2-метил-1-пропіл (І-Ви, і-бутил, -«СНСН(СНЗ)»), 2-бутил (5-Ви, з-бутил, -«СН(СНз)СНесСН»з), 2-метил-2-пропіл (І-Ви, Ї-бутил, -С(СНЗз)з), 1-пентил (п-пентил, -
СНоснНосСНосСНноСН»), 2-пентил (-СН(СНз)СН»СНоСНз), З-пентил (-СН(СНоСН»з)2), 2-метил-2-бутил и (-
С(СНз)»СНеснН»), З-метил-2-бутил. (-СН(СНз)СН(СНЗз)2), З-метил-1-бутил. (-СНаСНоСН(СНЗз)г2), 2-метил-1- бутил. (-СНаСН(СНз)СНосСН»), 1-гексил. (-СНаСНаСнНо.сСНоСН»сН»), 2-гексил. (-СН(СНз)СНа.СНосСНеснН»), З- гексил (-СН(СНаСНзуСНоСНоСнН»з)), 2-метил-2-пентил о (-С(СНз)»СНоСН2сСН»І), З-метил-2-пентил /(- сн(СснзСсн(СНз)СнНеснН»), 4-метил-2-пентил (-СН(СНз)СнНгсн(СнНЗ)2г), З-метил-3-пентил (-С(СНзуСНесСНЗ)»), 2-метил-3-пентил (-СН(СН».СНз)СН(СНЗ)г), 2,3-диметил-2-бутил (-С(СНз)2СН(СНЗз)г), 3,3-диметил-2-бутил (-
СН(СНз)С(СНЗ)з. "Алкеніл" є Со-Сів вуглеводнем, який містить нормальні, вторинні або третинні циклічні атоми вуглецю з принаймні одним сайтом ненасиченості, тобто вуглець-вуглець, 5р- подвійного зв'язку. Прикладами, крім інших, є: етилен або вініл (-СНАСНг), аліл (-СНаСНАСН»), циклопентеніл (-С5іН7) та 5-гексеніл (-
Снг.снгснгНнсСнІснН»). "Алкініл" є Со-Сів вуглеводнем, який містить нормальні, вторинні або третинні циклічні атоми вуглецю з принаймні одним сайтом ненасиченості, тобто вуглець-вуглець, зр потрійний зв'язок. Прикладами, крім інших, є: ацетиленовий (-С СН) та пропаргіл (-СНоС СН). "Алкілен" стосується насиченого, розгалуженого або лінійного або циклічного вуглеводневого радикала 3 1-18 атомів вуглецю, що має два центри моновалентного радикала, одержані шляхом видалення двох атомів водню з однакових або двох різних атомів вуглецю вихідного алкану. До типових алкіленових радикалів належать, крім інших: метилен (-СНе-) 1,2-етил (-СН»СНе-), 1,3-пропіл (-СНСНеСнНег-), 1,4-бутил (-
СсНСнНсНеснН»-) та інші. "Алкенілен" стосується ненасиченого, розгалуженого або лінійного або циклічного вуглеводневого радикала з 2-18 атомів вуглецю, що має два центри моновалентного радикала, одержані шляхом видалення двох атомів водню з однакових або двох різних атомів вуглецю вихідного алкену. До типових алкеніленових радикалів належить, крім інших, 1,2-етилен (-СНе:СН-). "Алкінілен" стосується ненасиченого, розгалуженого або лінійного або циклічного вуглеводневого радикала з 2-18 атомів вуглецю, що має два центри моновалентного радикала, одержані шляхом видалення двох атомів водню з однакових або двох різних атомів вуглецю вихідного алкіну. До типових алкініленових радикалів належать, крім інших: ацетилен (-С С-), пропаргіл (-СН»С С-) та 4-пентиніл (-
СснЬснсНнгс СН-). "Арил" означає моновалентний ароматичний вуглеводневий радикал з 6-20 атомів вуглецю, одержаний шляхом видалення одного атома водню з єдиного атома вуглецю вихідної ароматичної кільцевої системи.
До типових арильних груп належать, крім інших, радикали, одержані з бензолу, заміщеного бензолу, нафталіну, антрацену, біфенілу та інші. "Арилалкіл" стосується ациклічного алкільного радикала, в якому один з атомів водню, зв'язаних з атомом вуглецю, як правило, кінцевим або 5р3 атомом вуглецю, є заміщеним арильним радикалом. До типових арилалкільних груп належать, крім інших, бензил, 2-фенілетан-і-іл, 2-фенілетен-1-іл, нафтилметил, 2-нафтилетан-1-іл, 2-нафтилетен-1-іл, нафтобензил, 2-нафтофенілетан-і1-іл та інші.
Арилалкільна група включає від б до 20 атомів вуглецю, наприклад, алкільний компонент, включаючи алканільну, алкенільну або алкінільну групи, арилалкільної групи включає від 1 до 6 атомів вуглецю, і арильний компонент включає від 5 до 14 атомів вуглецю. "Заміщений алкіл", "заміщений арил" та "заміщений арилалкіл" означає алкіл, арил та арилалкіл,
відповідно, у якому один або кілька атомів водню є незалежно заміщеними замісником. До типових замісників належать, крім інших, -Х, -В, -О-, -ОВ, -5В, -57, -МА», -МАз, -МВ, -СХз, -СМ, -ОСМ, -5СМ, -М-С-0О, -МО5, -МО, -МО», -М2, -Мз, МО(-О)В8, -С(-0)8, -С(-0О)МАА -5-0)20, -55-0)20ОН, -5(-0)28,. -05(-0)20ОН, -
З(-О)2МА, -55-0)8, -«ОР(-О)02АА -Р(-О)02ВА -Р(-О)(О)2, -Р(-ОХОН)», -С(-О)8, -С(-О)Х, -ФС(5)А, -Ф(ООВ, -Ф(ФО, -С(5)ОВ, -С(0)518, -С(5)518, -Ф(О)МАВ, -С(5)МАВ, -С(МЕК)МЕК, де кожен Х незалежно є галогеном:
Е, СІ, Вг або І; і кожен КЕ незалежно є -Н, алкілом, арилом, гетероциклом або компонентом проліків.
Алкіленова, алкеніленова та алкініленова групи також можуть бути подібним чином заміщені.
Вжитий авторами термін "гетероцикл", крім інших, охоплює, наприклад, гетероцикли, описані у (публікаціях Радпеце, Гео А.; "Ргіпсіріез ої Модегп Неїегосусіїс Спетізігу" (М.А. Вепіатіп, Мем Могк, 1968), зокрема, Розділи 1, 3, 4, 6, 7 та 9; "те Спетівігу ої Не(егосусіїс Сотроицпав, А з5егіе5 ої топодгарпв" (Чопп
Уміеу 5 Боп5, Мем Хогк, 1950 їо ргезепі), зокрема, томи 13, 14, 16, 19 та 28; і 9. Ат. Спет. бос. (1960) 82:55661).
Прикладами гетероциклів, крім інших, є, наприклад, піридил, дигідропіридил, тетрагідропіридил (піперидил), тіазоліл, тетрагідротіофеніл, окиснений сіркою тетрагідротіофеніл, піримідиніл, фураніл, тієніл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, тетразоліл, бензофураніл, тіанафталініл, індоліл, індоленіл, хінолініл, ізохінолініл, бензімідазоліл, піперидиніл, 4-піперидоніл, піролідиніл, 2-піролідоніл, піролініл, тетрагідрофураніл, тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл, декагідрохінолініл, октагідроізохінолініл, азоциніл, триазиніл, бН-1,2,5-тіадіазиніл, 2Нбн-1,5,2-дитіазиніл, тієніл, тіантреніл, піраніл, ізобензофураніл, хроменіл, ксантеніл, феноксантиніл, 2Н-піроліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, піразиніл, піридазиніл, індолізиніл, ізоіндоліл, ЗН-індоліл, 1Н-індазоліл, пуриніл, 4Н-хінолізиніл, фталазиніл, нафтиридиніл, хіноксалініл, хіназолініл, цинолініл, птеридиніл, 4ан-карбазоліл, карбазоліл, р-карболініл, фенантридиніл, акридиніл, піримідиніл, фенантролініл, феназиніл, фенотіазиніл, фуразаніл, феноксазиніл, ізохроманіл, хроманіл, імідазолідиніл, імідазолініл, піразолідиніл, піразолініл, піперазиніл, індолініл, ізоїндолініл, хінуклідиніл, морфолініл, оксазолідиніл, бензотриазоліл, бензізоксазоліл, оксіндоліл, бензоксазолініл та ізатиноїл.
Одним варіантом втілення біс-тетрагідрофуранільної групи є: « 1 З в-/
Як необмежувальний приклад, зв'язані вуглецем гетероцикли є зв'язаними у позиції 2, 3, 4, 5 або 6 піридину, позиції З, 4, 5 або 6 піридазину, позиції 2, 4, 5 або 6 піримідину, позиції 2, 3, 5 або 6 піразину, позиції 2, 3, 4 або 5 фурану, тетрагідрофурану, тіофурану, тіофену, піролу або тетрагідропіролу, позиції 2, 4 або 5 оксазолу, імідазолу або тіазолу, позиції 3, 4 або 5 ізоксазолу, піразолу або ізотіазолу, позиції 2 або
З азиридину, позиції 2, З або 4 азетидину, позиції 2, З, 4, 5, 6, 7 або 8 хіноліну або позиції 1, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 ізохіноліну. Ще більш типово, до зв'язаних вуглецем гетероциклів належать 2-піридил, З-піридил, 4- піридил, 5-піридил, б-піридил, З-піридазиніл, 4-піридазиніл, 5-піридазиніл, б-піридазиніл, 2-піримідиніл, 4- піримідиніл, 5-піримідиніл, б-піримідиніл, 2-піразиніл, З-піразиніл, 5-піразиніл, б-піразиніл, 2-тіазоліл, 4- тіазоліл або 5-тіазоліл.
Як необмежувальний приклад, зв'язані азотом гетероцикли є зв'язаними у позиції 1 азиридину, азетидину, піролу, піролідину, 2-піроліну, З-піроліну, імідазолу, імідазолідину, 2-імідазоліну, З-імідазоліну, піразолу, піразоліну, 2-піразоліну, З-піразоліну, піперидину, піперазину, індолу, індоліну, 1Н-індазолу, позиції 2 ізоіндолу або ізоіндоліну, позиції 4 морфоліну та позиції 9 карбазолу або р-карболіну. Ще більш типово, до зв'язаних азотом гетероциклів належать 1-азиридил, 1-азетедил, 1-піроліл, 1-імідазоліл, 1- піразоліл та 1-піперидиніл. "Карбоцикл" означає насичене, ненасичене або ароматичне кільце, яке має від З до 7 атомів вуглецю як моноцикл або від 7 до 12 атомів вуглецю як біцикл. Моноциклічні карбоцикли мають від З до 6 атомів кільця, ще більш типово - 5 або 6 атомів кільця. Біциклічні карбоцикли мають від 7 до 12 атомів кільця, наприклад, розташовані як біцикло 14,51, І5,5І, (5,6Ї або |б,б| система, або 9 або 10 атомів кільця, розташовані як біцикло І5,6| або Іб,6| система. Прикладами моноциклічних карбоциклів є циклопропіл, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-еніл, 1-циклопент-2-еніл, 1-циклопент-3-еніл, циклогексил, 1- циклогекс-1-еніл, 1-циклогекс-2-еніл, 1-циклогекс-3-еніл, феніл, спірил та нафтил. "Лінкер" або "зв'язок" означає хімічний компонент, який включає ковалентний зв'язок або ланцюг атомів, який ковалентно зв'язує фосфонатну групу з медикаментом. До лінкерів належать частини замісників А! та АЗ, перелічені у Формулі І, або замісники А! та Аз, перелічені у Формулі ІЇ, які включають такі компоненти, як: повторювані елементи алкілокси (наприклад, поліетиленокси, РЕС, поліметиленокси) та алкіламіно (наприклад, поліетиленаміно, депйатіпе"М); і двоатомний естер та аміди, включаючи сукцинат, сукцинамід, дигліколят, малонат та капроамід.
Термін "хіральний" стосується молекул, які мають властивість не накладатися на дзеркальний відповідник, а термін "ахіральний" стосується молекул, які накладаються на дзеркальний відповідник.
Термін "стереоізомери" стосується сполук, які мають ідентичний хімічний склад, але відрізняються просторовим розташуванням атомів або груп. "Діастереомер" стосується стереоізомера з двома або кількома центрами хіральності, і ці молекули не є дзеркальними відображеннями одна одної. Діастереомери мають різні фізичні властивості, наприклад, точки плавлення, точки кипіння, спектральні властивості та реактивність. Суміші діастереомерів можуть відокремлюватися при застосуванні аналітичних процедур високої роздільної здатності, таких як електрофорез та хроматографія.
Термін "енантіомери" стосується двох стереоізомерів сполуки, які не є взаємними дзеркальними відображеннями, що накладаються одне на одне.
Вжиті авторами стереохімічні визначення та позначення здебільшого відповідають вжитим У (публікаціях 5.Р.Рагкег, Ед., Месогам/-НІЇЇ Оіспопагу ої Спетіса! Тептв (1984) Мссгам-НІії Воок Сотрапу,
Мем Хогк; апа Еїїеї, Е. апа Уміеп, 5., Стереохімію ої Огдапіс Сотроцпаз (1994) дхопп Уміеу 5 5опв5, Іпс., Мем/
МогКк|. Багато органічних сполук існують в оптично активних формах, тобто, вони мають здатність повертати площину плоскополяризованого світла. В описі оптично активної сполуки префікси О та І. або В та 5 вживаються для позначення абсолютної конфігурації молекули відносно її хорального(их) центраців).
Префікси а та 1, О та Ї або (ю) та (-) вжито для позначення повертання плоскополяризованого світла сполукою, де (-) або 1 означає, що сполука є лівообертальною. Сполука з префіксом (8 або а є правообертальною. Для даної хімічної структури ці сполуки, які називаються стереоізомерами, є ідентичними, за винятком того, що вони є дзеркальними відображеннями одна одної. Конкретний стереоіїзомер також може називатися енантіомером, і суміш таких ізомерів часто називають енантіомерною сумішшю. Суміш 50:50 енантіомерів називають рацемічною сумішшю або рацематом, який може траплятися за відсутності у хімічній реакції або процесі стереоселекції або стереоспецифічності. Терміни "рацемічна суміш" та "рацемат" стосуються еквімолярної суміші двох енантіомерних різновидів, позбавлених оптичної активності.
Сполуки-інгібітори ВІЛ-протеази
До сполук згідно з винаходом належать ті, що мають інгібіторну активність проти ВІЛ-протеази.
Зокрема, до цих сполук належать інгібітори ВІЛ-протеази. Сполуки згідно з винаходом мають фосфонатну групу, яка може бути компонентом проліків.
У різних варіантах втілення винаходу розпізнають сполуки, які можуть охоплюватися загальним обсягом наведених документів під визначенням термінів І-РРІ (Індинавір-подібні фосфонатні інгібітори протеази, Формула І); АМІ РРІ (Ампренавір-подібні фосфонатні інгібітори протеази, Формула ІІ); КМЕГ РРІ (КМІ-подібні фосфонатні інгібітори протеази, Формула ІІ); ЕГРРІ (Ритонавір-подібні фосфонатні інгібітори протеази, Формула ІМ); ГГ РРІ (Лопінавір-подібні фосфонатні інгібітори протеази, Формула ІМ); МІ РРІ (Нелфінавір-подібні фосфонатні інгібітори протеази, Формула М); 5І РРІ (Саквінавір-подібні фосфонатні інгібітори протеази, Формула М); АТІ РРІ (Атанзавір-подібні фосфонатні інгібітори протеази, Формула МІ);
ТЕРРІ (Типанавір-подібні фосфонатні інгібітори протеази, Формула МІ); і ССІ РРІ (Циклокарбонілоподібні фосфонатні інгібітори протеази, Формула МіІПа-й), які всі включають фосфонатну групу, наприклад, фосфонатний діестер, фосфонамідат-естерні проліки або фосфондіамідат-естер |Чапод еї аї, 05 2002/0173490 А1І.
Якщо описана авторами сполука є заміщеною більш ніж однією з однаково позначених груп, наприклад, "БК!" або "Ба", то слід розуміти, що групи можуть бути однаковими або різними, тобто, кожна група є вибраною незалежно. Хвилясті лінії вказують на місце приєднання ковалентних зв'язків до сусідніх груп, компонентів або атомів.
Сполуки згідно з винаходом представлено нижче на схемах, прикладах, в описах та пунктах формули, і винахід охоплює сполуки, які мають Формули І, ІІ, ПІ, ІМ, М, МІ, МІ та МІПа-а: ура ше ши - ра я а АКА тру ї й Х«хбВа т куту» й єтре н шо о що й «АЛ КАХ ту і
У 0 ХЕ « З о й о
Ф 4 ве
ОН дя Ма о уп «і Її пк. ще "НВ.
КА че ки З ре Ї са реа б щ ну
Ки ще зм ми зу де хвиляста лінія означає інші структурні компоненти сполук.
Сполуки Формули І мають 3З-гідрокси-5-аміно-пентамідне ядро. Сполуки Формули ІІ мають 2-гідрокси-1,
З-аміно-пропіламідний або 2-гідрокси-1,3-аміно-пропіламіносульфонове ядро. Сполуки Формули ІЇЇ мають 2-гідрокси-3-аміно-пропіламідне ядро. Сполуки Формули ІМ мають 2-гідрокси-4-аміно-бутиламінове ядро.
Сполуки Формули М мають ацилований 1,3-діамінопропанове ядро. Сполуки Формули МІ мають 2-гідрокси-
З-діаза-пропіламідне ядро. Сполуки Формули МІЇ мають сульфонамід 5,6-дигідро-4-гідрокси-2-піронове ядро. Сполуки Формули МІШа-і мають шести- або семичленне кільце та циклічний карбонільний, сульфгідрильний, сульфоксидний або сульфонове ядро, де У" є киснем, сіркою або заміщеним азотом, і т2г є 0,1 або 2.
Формули І, ІЇ, ШІ, ІМ, М, МІ, МІ та МІПа-а є заміщеними однією або кількома ковалентно приєднаними групами, включаючи принаймні одну фосфонатну групу. Формули І, ПІ, Ш, ІМ, М, МІ, МІ та МІШПа-а є заміщеними однією або кількома ковалентно приєднаними А: групами, включаючи одночасні заміщення у будь-якому або всіх АС. АО є А", А? або М. Сполуки Формул І, ЇЇ, ШІ, ІМ, М, МІ, МІ та МІШПа-Я включають принаймні один А!.
А! є:
Те
Мі,
А? є:
Те мав .,
АЗ є: 1
Тех м! 2
М1гь .
У незалежно є 0, 5, ЩЕ, ЩОХВХ, ЩОВХУ, ЩОХОВХУ або Щ(ІЩ(В(ВХ).
Уг незалежно є зв'язком, ОО, М(2Х), ЩОХВХУ, ЩОВО, ЩОХОВО, ЩА (ВХ), -5(О)м2- або -5(0О)м2-
З(О)мг-.
АХ незалежно є Н, МУ, захисною групою або формулою: є В в ' г ур че че НУ х
Ма Мі2с Міс Мід. де:
Ма, Міс та тта незалежно є 0 або 1;
М12с є 0,1,2,3,4, 5,6,7,8,9,10,11 або 12; і
ВУ незалежно є Н, МУ, В? або захисною групою.
В альтернативному варіанті ЕХ є групою формули: ву т ей
Мія М'б 0 Мі2еМіс Мій Ме ; де: та, тб, тс, тта та тте незалежно є 0 або 1; т'2сє0,1,2,3,4, 5,6, 7,8,9,10,11 або 12;
ВУ є Н, МУ, В? або захисною групою; за умови, що: якщо т1а, т1!2с тат'ій є 0, то т!б, тістаптеє0б; якщо т1іа та т12с є0,іптт1анеєб,то тіб тат'іс є; якщо т1іа та тій є0,і т12сне є, то т! і принаймні один із тіс та те є о; якщо тає, і т12статіанеєб, то тіреєо; якщо т12с та тд є0, ії тта не є 0, то принаймні два з т!р, т'іс та пттеєо; якщо т'і2с 0, ії тта та та не є 0, то принаймні один із т1р тат'ісєб;і якщо тій є 0, і тта та т12с не є 0, то принаймні один із т1іс та теє.
В! незалежно є Н або алкілом з 1-18 атомами вуглецю.
В? незалежно є Н, ЕЗ або Р, де кожен В" незалежно є заміщеним 0-3 ВЗ групами. В альтернативному варіанті взяті разом на атомі вуглецю, дві 2 групи утворюють кільце, тобто кільце вуглецю. Кільце може бути, наприклад, циклопропілом, циклобутилом, циклопентилом або циклогексилом. Кільце може бути заміщене 0-3 ВЗ групами.
ВЗ є в3а, ВДе5, Де або 39, за умови, що у разі, коли РЗ є зв'язаним з гетероатомом, то ВЗ є 3с або 39, да є Е, СІ, Вг, І, -СМ, Мз або -МО».
Ве хм,
Вс є -8Х. -М(АХ(АХ) -5А8Х, -5(0)АХ, -5(0)28Х, -Б(0ОДОВ8Х, -5002008Х, -ОС(У)АХ, -ОС(ЗОВХ, -
ОоСгуМм(вАО(ВХ), -5Сб(иЗ3АХ -5С(И3Оовх -5С( МАВ), -ЩВОС(МУВАХ -ЩАОС(М)ОВХ або -
МАСИ ЦХМАОАХ)).
ВЗ є -С(УУАХ, -С(СУИ)ОВХ або -С(МЗМ(В(ВХ).
ВІ є алкілом з 1-18 атомами вуглецю, алкенілом з 2-18 атомами вуглецю, або алкінілом з 2-18 атомами вуглецю.
В? є РУ, де кожен Р" є заміщеним 0-3 ВЗ групами.
Віа незалежно є алкіленом з 1-18 атомами вуглецю, алкеніленом з 2-18 атомами вуглецю або алкініленом з 2-18 атомами вуглецю, і кожен з цих алкілену, алкенілену або алкінілену є заміщеним 0-3 ВЗ групами.
МУЗ є М або М,
МУ є 5, -С(И УВУ, -С(И МУ», -БО2В? або -БОМУ,
МІ? є карбоциклом або гетероциклом, де М? незалежно є заміщеним 0-3 В? групами. муза є ума або ума, уча є вза, -С(И Ва, -С(М Муза, -БО»В2 або -БО2Ма, ууза є багатовалентним заміщеним карбоциклом або гетероциклом, де Ме незалежно є заміщеним 0-3
В2 групами.
МУЄ є М, незалежно заміщеним 1, 2 або З АЗ групами.
М2 є 0,1 або 2;
М12ає1,2,3,4,5,6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12; 1
М1І2р є60,1,2,3,4,5,6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12.
М? та Ме карбоцикли і М/? та Ме гетероцикли незалежно можуть бути заміщені 0-3 В? групами. М може бути насиченим, ненасиченим або ароматичним кільцем, яке включає моно- або біциклічний карбоцикл або гетероцикл. М/ може мати від З до 10 атомів кільця, наприклад, від З до 7 атомів кільця.
Кільця МУ? є насиченими, коли містять З атоми кільця, насиченими або моно-ненасиченими, коли містять 4 атоми кільця, насиченими або моно- або ди-ненасиченими, коли містять 5 атомів кільця, і насиченими, моно- або ди-ненасиченими або ароматичними, коли містять 6 атомів кільця.
МУ» або Ма гетероцикл може бути моноциклом, який має від З до 7 членів кільця (від 2 до 6 атомів вуглецю і від 1 до З гетероатомів, вибраних з-поміж М, 0, Р та 5) або біциклом, який має 7 до 10 членів кільця (від 4 до 9 атомів вуглецю і від 1 до З гетероатомів, вибраних з-поміж М, О, Р та 5). М? та Муза гетероциклічні моноцикли можуть мати від З до 6 атомів кільця (від 2 до 5 атомів вуглецю і від 1 до 2 гетероатомів, вибраних з-поміж М, О та 5); або 5 або 6 атомів кільця (від З до 5 атомів вуглецю і від'ї до 2 гетероатомів, вибраних з-поміж М та 5). М та Муза гетероциклічні біцикли мають від 7 до 10 атомів кільця (від 6 до 9 атомів вуглецю і від 1 до 2 гетероатомів, вибраних з-поміж М, О та 5), розташованих як біцикло
І4,51, І5,51, (5,6) або (6,6) система; або від 9 до 10 атомів кільця (від 8 до 9 атомів вуглецю і від 1 до 2 гетероатомів, вибраних з-поміж М та 5), розташованих як біцикло (5,6) або |б,6| система. М? гетероцикл може бути зв'язаний з У? через вуглець, азот, сірку або інший атом стійким ковалентним зв'язком.
МУ5 та ма гетероцикли включають, наприклад, піридил, ізомери дигідропіридилу, піперидин, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, 5-триазиніл, оксазоліл, імідазоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, фураніл, тіофураніл, тієніл та піроліл. М/?» також включає, крім інших, такі приклади, як:
ОТ Од, н , с Ж
М нн лу а 2ух 2
М , з апа 5 .
МІ? та ма карбоцикли та гетероцикли незалежно можуть бути заміщені 0-3 В? групами, як визначено вище. Наприклад, заміщені М" карбоцикли включають:
уд сі
М
5-9 х / Не ї : ! ж ж но
ХМ /
НО Ох -о
Прикладами заміщених фенільних карбоциклів є: нм нм -
ІМ. МН, ду до дя х хе М о; в 7 о 7 мн ) і но но дуть ді вч х х
Варіанти втілення А! включають: д3 2
Ц
МІ12ь ; де один або кілька У? є зв'язком, таким, як: мВ ее 1
Міг, ее в 12а ай а у ве 12а ; де Міга є карбоциклом або гетероциклом, і М/г незалежно є заміщеним 0 або 1 Р: групою.
Варіанти втілення А! також включають:
дв
А 1 п : де п є цілим числом від 1 до 18.
Варіанти втілення АЗ включають ті, в яких М2 є 0, наприклад: 1 ме т ве 2
Міга мігь і в яких М12Б є 1, У" є киснем, і у25 є киснем (0) або азотом (М(2Х)), наприклад: т р . чеБ в 2
Міга ,
Варіант втілення АЗ включає: в2 і! ду 1 ве ув
Міга Я де У2с є О, М(ЕУ) або 5. Наприклад, РЕ! може бути Н, і п може бути 1.
Інший варіант втілення АЗ включає: 1 7 Й
Мій мі
Ммі2ь де Мі? є карбоциклом, таким як феніл або заміщений феніл. Такі варіанти втілення включають:
В2 ; в -- бли ні га в (є) де 25 є О або М(ЕХ); М12а4 є 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8; і фенільний карбоцикл є заміщеним 0-3 В? групами.
Такі варіанти втілення АЗ включають фенілфосфонамідатну амінокислоту, наприклад, аланатні естери та фенілфосфонат-лактатні естери:
На На апа .
Хіральний водень амінокислотного та лактатного компонентів може мати К- або 5-конфігурацію або бути рацемічною сумішшю.
Варіанти втілення ВХ включають естерні, карбаматні, карбонатні, тіоестерні, амідні, тіоамідні та сечовинні групи: 2 т | ; ме Ву м «тв че Й
Міга які Міга ,
Варіанти втілення А? включають ті, в яких М/З є М, наприклад: ій
Мі
Міг .
В альтернативному варіанті А є фенілом, заміщеним фенілом, бензилом, заміщеним бензилом, піридилом або заміщеним піридином.
Прикладами варіантів втілення сполук Формули | є, крім інших, структури: дон А он ! н | нн ди М дода М. ді дон н она де М. ді н м дит тд де А" означає місце ковалентного приєднання фосфонатної групи. Прикладами варіантів втілення сполук Формули І! є, крім інших, структури:
Ж й Її
А! М М Аді «ХА де
Що о о нн ї ІН (й у кре
Ї "ж де Ж М де А де ! не о А! ій де А! означає місце ковалентного приєднання фосфонатної групи.
Прикладами варіантів втілення сполук Формули ПІ є, крім інших, структури: 2 1
А В М м А Й й 2 2 д! г т 49 д «р тру 4 2 де А! означає місце ковалентного приєднання фосфонатної групи.
Прикладами варіантів втілення сполук Формули ІМ є, крім інших, структури:
д2 де н і де М дг р и д! у де" Ти 2 н 1 Н ді де 2 - д1 кй в мої т н Н 2 н 2 де 2 апа Й тай 2 ді де А! означає місце ковалентного приєднання фосфонатної групи.
Прикладами варіантів втілення сполук Формули У є, крім інших, структури: н дл А і 2 т тд ка М.
АР Аг о 1 2
Н Нн
Н
2 2 ой М. ре АК, се) А ОА А 1 ик ай Ах. М М. 2 йо де 2 де А! означає місце ковалентного приєднання фосфонатної групи.
Прикладами варіантів втілення сполук Формули МІ є, крім інших, структури:
Н н
Н м АХ ок их о їж г т 2 Ге! А! н Н де М їв дг 2 іх у ви нн ек КАК
Н 2 Н о 2 1 Ге) Аг де ще н ї мо Ж М и А їх Ми 2 2 2
Н (й ін ї ко А. Ми да Мои п | й г , я 2 2 І н о Га) д! де де А! означає місце ковалентного приєднання фосфонатної групи.
Прикладами варіантів втілення сполук Формули МІ! є, крім інших, структури: 2 А! 2 2 до
А я Б Кл А
Й З де Й р. де
НА! М. 8 он Аг "і ро 1 зу й «в, С, нА ОН ОМА НА Н ах де А! означає місце ковалентного приєднання фосфонатної групи.
Прикладами варіантів втілення сполук Формули МіПа є структури:
А! ;Аг дЕ д
А я А де ве во аж о оовкугоУгрх
Прикладами варіантів втілення сполук Формули МІЬ є структури: 1 : 1 2 2 1
Ха А Ди
А 2 «А дн» ве ях вкуг 0 Уугавх
А . 1 «ХК» «Ж м ие
А -тХ2 пух яке алі че,
Прикладами варіантів втілення сполук Формули Міс є структури: 1 м щея де (у Лада
А де пої апа вк ву угАх,.
Прикладами варіантів втілення сполук Формули МІП є структури: 1 1 ді ЖХ де А Ї де б а й М
А де ух чен ак угвх де А! означає місце ковалентного приєднання фосфонатної групи.
Здійснення клітинної акумуляції
Інший варіант втілення винаходу спрямовано на інгібітор ВІЛ-протеази, здатний накопичуватися в людських РВМОС. Накопичення у людських РВМСОС описано авторами у прикладах. Як правило, сполуки цього варіанта втілення також включають фосфонат або фосфонатні проліки. Більш типово, фосфонат або фосфонатні проліки мають структуру АЗ, як описано авторами. Кожен з оптимальних варіантів втілення А", описаних авторами, є оптимальним варіантом втілення АЗ у представленому варіанті втілення.
Необов'язково сполуки цього варіанта втілення виявляють поліпшений внутрішньоклітинний півперіод сполук або внутрішньоклітинних метаболітів сполук у людських РВМС порівняно з аналогами сполук, які не мають фосфонату або фосфонатних проліків. Як правило, півперіод поліпшується принаймні приблизно на 5095, більш типово - принаймні на 50-10095, ще більш типово - принаймні приблизно на 10095, ще більш типово - більше, ніж приблизно на 10095.
В оптимальному варіанті втілення внутрішньоклітинний півперіод метаболіту сполуки у людських
РВМС поліпшується порівняно з аналогом сполуки, що не має фосфонату або фосфонатних проліків. У таких варіантах втілення метаболіт, як правило, генерується внутрішньоклітинно, більш типово, він генерується у людських РВМО. Ще більш типово, метаболіт є продуктом розщеплення фосфонатних проліків у людських РВМО. Ще більш типово, фосфонатні проліки розщеплюються для утворення метаболіту що має принаймні один негативний заряд за фізіологічного рівня рН. Більш типово, фосфонатні проліки ферментно розщеплюються у людських РВМСОС для утворення фосфонату, що має принаймні один активний атом водню форми Р-ОН.
Незважаючи на інші представлені авторами описи, в яких описано роль або представлено фосфонати у сполуках згідно з винаходом, в іншому варіанті втілення винаходу АЗ є Аза, який має формулу: вд рух
МІ
МІ .
У цьому варіанті втілення винаходу будь-яка АЗ група може бути Аза,
В іншому аспекті винаходу АЗ має формулу:
пе диня мі 2
Мі12о ,
М12а не є 0, і принаймні одна фосфонатна група, присутня у сполуці, не є безпосередньо зв'язаною з
МУЗ, Більш типово, фосфонат не є безпосередньо зв'язаним з М». У такому варіанті втілення атом фосфору фосфонату не є безпосередньо зв'язаним з атомом вуглецю кільця.
В іншому аспекті винаходу Ампренавір-подібний фосфонатний інгібітор протеази, як описано вище в описі і нижче у формулі, містить АЗ групу формули: 1 їх мо мі 2
Мігь ,
М12а не є 0, і принаймні одна фосфонатна група, присутня у сполуці, не є безпосередньо зв'язаною з
МУЗ, Більш типово, фосфонат не є безпосередньо зв'язаним з М». У такому варіанті втілення атом фосфору фосфонату не є безпосередньо зв'язаним з атомом вуглецю кільця.
Один варіант втілення Ампренавір-подібних фосфонатних інгібіторів протеази, як описано вище в описі і нижче у формулі, не включає сполук формул: . Нз
З ї й о ій
Ка ог . із з і а еваФа ві о г в !
В іншому аспекті винаходу АЗ має формулу: 1 і-й
І ма мі 2
Мігь ,
М12а є 0, і принаймні одна фосфонатна група, присутня у сполуці, є безпосередньо зв'язаною з М/3.
Більш типово, фосфонат є безпосередньо зв'язаним з М". У такому варіанті втілення атом фосфору фосфонату є безпосередньо зв'язаним з атомом вуглецю кільця.
В іншому аспекті винаходу Ампренавір-подібний фосфонатний інгібітор протеази, як описано вище в описі і нижче у формулі, містить АЗ групу формули: 1 м! 2
Мігь .
М12а є 0, і принаймні одна фосфонатна група, присутня у сполуці, є безпосередньо зв'язаною з М/3.
Більш типово, фосфонат є безпосередньо зв'язаним з М". У такому варіанті втілення атом фосфору фосфонату є безпосередньо зв'язаним з атомом вуглецю кільця.
Один варіант втілення Ампренавір-подібних фосфонатних інгібіторів протеази, як описано вище в описі і нижче у формулі, стосується сполук формул:
бе або з т
Н Не
СС
ЯЗ їм в
Приклади перелічених сполук.
Як необмежувальний приклад, варіанти втілення винаходу названо нижче у формі таблиці (Таблиця 100). Ці варіанти втілення мають загальну формулу "МВЕ":
Ї ес р ча | че
Ра
МВЕ
Кожен варіант втілення МВЕ описано як заміщене ядро (5с), причому ядро позначено номером, в кожен замісник позначено порядковою літерою або числом. У Таблицях з 1.1 по 1.5 представлено перелік ядер, які застосовують при утворенні варіантів втілення з Таблиці 100. Кожне ядро (5с) має числове позначення з Таблиць з 1.1 по 1.5, і це позначення вказано першим у назві кожного варіанта втілення. Так само, у Таблицях з 10.1 по 10.19 і з 20.1 по 20.36 представлено перелік вибраних зв'язувальних груп (І 4) та замісників пролінів (Ра! та Ра?г), так само за літерним або числовим позначенням, відповідно.
Відповідним чином, кожен названий варіант втілення з Таблиці 100 описано числом, яке позначає ядро з Таблиці 1.1-1.5, а потім літерою, яка позначає зв'язувальну групу (49) з Таблиці 10.1-10.19, та двома числами, які позначають дві групи проліків (Ра! та Раг) з Таблиці 20.1-20.36. У графічній формі таблиці кожен варіант втілення з Таблиці 100 позначено як назву, що має синтакс:
Зо. д.Ра!.раг
Таким чином, якщо не враховувати стереохімію, структуру 10, Схема 2, Розділ Схеми А, представляють як 12.АН.247.247. ес й
В о ль чай й 12.АН2Я7247
Кожну 5с груну показано з тильдою ("-"7). Тильда означає точку ковалентного приєднання зс до 149.
Слід розуміти, що 0" та 02 зв'язувальних груп (9) не представляють групи або атоми, а просто є позначеннями можливості зв'язування. ОО! є місцем ковалентного зв'язку з ядром (5с), і 02 є місцем ковалентного зв'язку з атомом фосфору формули МВЕ. Кожна група проліків (Ра" та Раг) є ковалентно зв'язаною з атомом фосфору МВЕ у місці тильди ("7-7"). Деякі варіанти втілення з Таблиць 10.1-10.19 та 20.1-20.36 можуть бути позначені комбінацією літер та чисел (Таблиця 10.1-10.19) або числа та літери (Таблиця 20.1-20.36). Наприклад, у Таблиці 10 є записи для Ву)! та В.)2. У будь-якому разі, записи в
Таблиці 10.1-10.19 завжди починаються з літери, а у Таблиці 20.1-20.36 завжди починаються з числа. Якщо ядро (5с) показано у квадратних дужках ("| 1, а ковалентний зв'язок вказано за межами дужок, то точка ковалентного приєднання 5с до 9 може бути у будь-якому придатному місці на 5С. Вибір точки приєднання описується авторами. Як необмежувальний приклад, точку приєднання вибирають з-поміж описаних на схемах та прикладах.
Таблиця |.
І ши е ча М до? ки К
ГА
1 н Аг зи ди 2 А 2 ри
Ї о ій а М А , чи г
З
Ах М. и, у в со У 4
Таблиця 12
Ї Ї рок
Ай що
Ше; м зи, ; ве КК дв єї У
Таблиця 33 ор і
Ї Ї
Кк чт у ;
Ї М ж. гм от в я н ов я 9 ль их сі
М с ср но Оки що о / | век тніжая й
Те
АК КІ ст Щ А т
А ; ой й коди -Т з сресск бо,
Таблиця 5 с
З босі с ак йо АЙ
С Ж г опь
Ех ст сесу си р вай рай сус ТА с)
Го в - т
А в с (Х я ОКА ок Ше Шо Оу о Е Е м їх р о. я мч о мч се у
ІФ ре Ії і є ще би и ї її де йо ж дж др в ОО їЕ
І Кк ; ;. 2 се
Я в п ана
М
Хаблици ЦЯ. 2 Я 5а оди у я иа сг х о «п в ши шен оч г. т ак г Я. в і
У би х
Май жк х и | ки
Ку Ж Ах х
Таблиця 10.3
АВ Ас ів, др
ВС ин Фа
АК
Ак буре ик
Ган
А
А дн ра бути ма: г
С ває ві жор
Ам
А
Таблиця 10.4 т ех ж, ре я з: УЖ, г н нам й А АР ве я н о
АК
«Дю М: Її"
Ї Ь Ат хо нов
Ь дО а Ше в:
Ка Їй хі
ВЕ У
АХ ша о: Ж
Ь ав їй ду
АХ о
Таблиця 105.
В те ша:
Ах ВА ; (же ва па фаь я й І:
ВС Ф 7
Р во 7ь вв Фе во 9 ВЕ во Ф сь 5
ВІ в . ша ша сво ви віз (за
Таблиця 10.6 -щ8 о (о вм те АЛ є
СЕ 533
Таблиця 07 - «5 К, б ; «А. що ; се . І519)
ВЕ ит р щі в сть прИИЧО
І вт все во то сво ву
Таблиця 10.8 (я " ІЧ в ; вх «АМА ЧЕ ву й ве
СА . ст о ще:
СВ
Тобляця 109 вай б. Ії й КЕ сь й ов ся в се ; ни СВ «АХ, со о : - ! сн
Таблиця 1040
Ї нео ше ие а З Ін в! ; ск зим, ве т Ф я ана ШИ ка
ВИ см ІЇ Ф її Гея си ви со я и АДУ а!
Шо о у кт
Ї орав і : їй що Ф і
Іще
Ф и я су Й . вк о ще бойч їй ваги пт й но
Вк р
Фа ле роя
Го;в, пе
СЕ
5: и ра:
: ; паца ра й ІЙ
Шев
Ір. Й х 1 .
Ї зав ве в. ср п. суч св | щі
Ї ва тку Ї с
О тод битих кит ший
ЕЕ
«ХХ, в! о с.
Таблиця 10.15
А
Ех утшгі ки Ми воли в (о їх шо | І на Фе вини ва (вЯ пе и
Ох в
А ва! ще
Вк ти в їй що Ф о
І ро
Ф
Фо ; хх 2 - що,
Таблиця 0.17 в не о. ща КХ о ай си ща се
Ек сСтвояье
ЕМО ь
Її г ра н тв ра ва; сь ВЕ
ЕР
Табзиця 160.18
Ї е иа: а і о
В сь т на с жк вв
Ї сь ЕТ сь є Х Ам вої, тр Жм ст Їй БУ
Хавдния 10.19
І
! - ти я кох ше ві вх ху й со вк сь мм «Ж Ж,
ТА ; ех й Б тв
Техвиаяь: є е 1 1 щ тр тр
З 4 є зр тур : « . З в е ми ані :
І
Табляця 20.2 зТтр й ; в Ж тер ст о
Твплице 3023
І Ні бери зер ї 5 13 ; аб т й з
У З о яКЯ її : се г з
Шк 17
Її г й ре сь і Що т б р 3 З
Таблиця 20.4 суки й Те щ З що ве е у свв (в) 22
Таблиця 20.5 те не су е не вк вк
А ух Доу не 25 не - в й у А уч 27 нс 28 б. битв не би сто (9)
Таблиця 20.6 ну е зо і ит дить не зо е о СЕВ не в 9 | св, с «А Ж : зо -
Таблиця 20.7 ув ут з 5 ув УА ши ді вже боді зв зу (Я ві
У уч шк Шк:
З8 о зо й 5 Е є е зичу сиру о яю а
Таблиця 20.8 2 - ря ре
Еі 43 2 ! г ух в у ке ах в В 2 Є. З ів о - У в Ж е е зр | зр 48 49
ГА і ня ши б. пр б ще 1 й
В 5 б ря сур Шк у, о в 2 хі, й на я
Таблиця 303 О
Ра кхя - и їі й
ЕЕ о щі а ваша но г со тут
І. а тевчици оці. ся г ши ув Ким на о у 7 ав, Г . я с р Зк ре на 9 М во сь св б. тре вир
Г щ. в 2 сур св 5, а р їх,
Таблиця 20.12 ут в о се
М то нд б н й не не терм Ки» во
Ї Я
І -о М і я о ! ух их ! нн, но с ! во вд о і М шо М 7 не. | 74 2 т ! б св, й ж
Таблиця 2014
ТВ
Ну ню б І н і ге 1 во В: є «Ж
Ше СкЬ хі
Таблиця 20.15 о ув а ух ук б пр
Гл й че ув ша ки боді : во ї вв в ві каша в | що я їй у р» б ср і, 1 59 90
Табинця 2036
А ря ах н ві М де в кАк До ; за - . щ в 1 кер у щі їх. ш ві ваш к е чи ва
Ноя ж ;
б тр тут»
В а о ь 1 їй й
К 1 5 ; ню. зе бод ов,
Я
; зоз те 2 пре мо 106 рр 7 ще о
Таблиця 20.15 ут
Бу ще
Ю в б осн, і 109
Тих ІВ : св ким вер
Е зб о ь ре Кя
СЕ о Х й о бр
Її Її п 13 : ї б. бен бод ов і
ІВ в к М зи Ку се с пр
Ї 17
Ь По
Таблиця 20.20 в. і св
Є до щ св о: е
В о 120
Таблиця 30.3 ну не. 2 у Ду Ше
Ї ї нс 121 не її
А а
Дух и» як з2а Ч Є т а А р р е 5 за не То а ве
Е їв ь 127
Таблиця 20.22 ні бу , ша ан:
Не
В тю о б ту 3 ще 130 сь 2 че
З ст
В в)
Забляця 20.23
У ой е 2 зичу» ур ь о їй 5 132 133
У ув
ЕЕ її о їй їв г р с судв ій ,
КЕ ще ; 15 о
Ї Ї а (в : - тр зр
ЕЕ па КУ тв У
Таблиця 20.53 й 8 є не тУв ря 1 Ї мо го в в є м Ь що" ві Я г е же й ря
КЕ Ех щі 15 о 1 р е е -- ря ре в Ь зе ну
Таблиця 20.25 оон че м те хо бод бен ев 151 152 153 б пам бод бах 154 155 156 157 158 159
Табляця 26 е зу м е - ца е і м ї І і 160 161 162 б м б. вк. б, ца н н н 153 164 165 боби би
ІЙ Їй їй 16 157 168 е в- м | б м б. ай і, їй ь 169 170 кул
Табляця 20.27 е «Ж б «Ж бух ув ло в і 17 о о вч с, їм 175 о а а г ба що аа 176 ї77 (9)
Ге ке : Св о
Ш-оь ст а 178 179
Табхяци ДАВ но а в. ж : 180 сь о 1 є за вже 182 І Ї Ї
У чев 183 не
Ф б с
ТХеаблидя 2029 ке кт ей З Кай зве їву й коуч и, в 188 159 вч й р : ни Ше Я що п о
Ач дея св кити 192 3
Тволица опо не я чав е ств т ща
Ст
Го. 195 вже схе кА, г
І ваше а ща шко г є би Зв . не
Табляця 2031
Г8) 2 Ж» о ва а з о 21 о й нах о бух Щ а. же 203
ЕІ с Ка «Д. зай В ша с
БЕ зх не о
Її е вч В в «УК І Те 7 7 в ря же кити ві
Ш би, и
Де св, ке, СЕ
Зо Гу
Кия зи св сс 2 т
Зелт аа за ' 213 ШО ких «Ат 215 о. о а 6 й
Й 217 то (9) а чар а 218 лів не и й но ще оте
І дв рі 720 табхицє 208 й
АД
, Х г й Же би о зва з е ис 2-25
Ї г. учи ме І пава
Таблиця 20.35
За: 2 тур зу» о 228 29 ва Є. тр ря 230 з3ї тут сер ще І 232 233 зр тр
А І
24 385
Тайхиня 20.36 веселе ю 735 Є 737 юр србрх ь зва 5 » 239
АД а бут, да їй ж 2
І 8 "З ик 2 М ЧИ ме ха
Табльця 20.37 р: ло Уо
Ж ї ще за щЕ 745 ра тру сто
Тибряця 105 івлІВею зво вати 18ЛлЯ3: ВО Л80аб 123
ІК: В 223; ВУЖ: ВУ В иВ я Балів СВАТИ влЛівдзВ; З ВЛОВОЮ; ЛОЮ; 1 БЛОВІІВ БІО Ол; ЛО, МЕЛЕ,
ТВА ІЗе; 133.229.237: ТВОЯ: 13.02.2395; ТОД ІБ: 18.32.57; МВОХІБЕ 1.295169; 1.229172; НОЯ. 175; 1.В279. 240; БТЬХОВЯЯ; ВЗЯВ; З.М; зви: ВМ; ВОЗІ, ВЛ, 13; 13523739; ВМ 5Я;
Бвазати: век вами БВ: віти БВ КВК 123128; 1.823322; 3.233539; 38.23.28; 3.231255; 3.231257; 1.283128; іл Ва СВОЯ ВЛ: ТВі ВУ БВ; вза ваза вла веду: вам ел Вл 1.5.236.257: 1.Н.236.238; 1.8.235.239; 1.8.236.158; 128.236.1ХТ: БЛВДЗБІВ ВОК, вла БВ; Вол вол Балан Балта ПВЛ МІЕ
База ВЛ ВЛ ВЛ У 2379 ВЛА ВЛ
ТВ Тве; Вол; 1. ВУ7172; 14303778; 182370; 13237744: 1ВОЗВЯ;
Квсавам; Бен Бевз БВ СВОЗБОЗ БВ БВ 1ВаЗА15 1 ВВ ВОЗ ІВЛЗА ТВ ЯЗА ТО; 1334, ВЗН, 18235743; ВОЗІ; 1 ОДВИ2О; 1833; 1.3; ЗІЗ; БВ, 18239235, вух лі м: ах іуд Белл Бала ея БЕЛВТА 13 і ВОЗА 1330 135408, ВАЗУ ОУКІМИ 13323 ііі; Віа. 23; аз; воза; Бала вами вала звів: ваза: БВамітя БВ Бал БНЛяТІІВ ВЛА тва ями 133 ВЛ? Зб; ВЖИ; 137 Я3в; МЛ УБІИ БВЛУЛІВ івізліт іл аву в ВлУИЯ: УТ ВОЯКІВ ВЛ: МВ івнабьоів і нлекаІв віках ррлвих 1Ллвояз 1.105237; 13;
Бвлевлх з ваєвіна: влетів; БВлЛбени вла БАЛІВ; іл вів, Блок Бех раза; 1 Бал 1 ВНЗ; вав влезав еле БвлеаіВа; МВ ВЛ ов ВАЛУ НУ;
ЗАЛУ Ле; З ВБОЯ БЛОК ВАТА ЛІВ; СВОЯ 1230;
Вата КВ тМаЗо; КВ.От237; ВАТ Вата Вага Вау рвав; вата ни: ВЛА КВТ АЛЛА ЛТАВА 28; закітж то; З ОЕТХ АВ; ВЕТО ХВВ; ВО 15 БО ТУ; ВО 75; іа У; ДКР БЛЕМ ВАТ Ват ат Бета вва і воаоза Бала вал ВЗ НАФ АЗ, ІМВІАТАЗИ зезазУук вах ил 1 ВЛ ЛВ; 1.340189; 18350472; 13аблт5; злаФфаНк 133 ап лая; БВОмалІн; во; БВ ВЛ, здолав: їв оУМ: В: я БВ 13 ДУХ, ЛАВ
Басов КВОТ Ак о; БВ
Продан
РДвлавлая: лит; ЗЛУЗВЛІХ 0ОПЯЗ3ЗБ ДІБ: БОЛІВІЯ Х тлландяв; лена, Гюго, ХВ Авн 1 ТУ МИ 1225 ту; зво осовояя БОС Ім Оса ааи Ел ВЖК трава Бо УЄВ БИ ІЗВ 23539; 1.225154; 02329157; 1 ПМ
МплІздем 152972; роя т ІЗ АЄ, Ол ДАМО ЛЬ зва іван КОозе: Ооол Ого Ол; Олю;
Кола; Емо 1230159; ЗЛІТ ЗІ ОМА; 133.2) 284; пла ром Блог м; БУК; 10236: 1023 МАЗІ: ронамА она Божа У КОВІ Бораев рода; Лат
ТЗІ БЕЗ БЛОЗДІВ; 10236229; 30369316 1322523 153: фол МОУ Бизи; Юда; 1 ляя; Кая База нхх ГІМНУ:
Бозі КОВІ; БІВ ои БІВ БУЛ УТ ХВ: 0.237229, ЗОЗ 20, зл ТАЗ БАЗАМИ ЗТ АУ ЗТ БОЯЗКО БЛЮДА Я, здигхтлев; БХиУТЛе; ТЯ. КЛ ЛаТ 1027240; КДКА ТАИ БЛУЗА ІВ
Боолахих Босак БОКУ Беха БОЛЕМ ОСИ; 1 рОЗВЯ,
ЗМІНА ВЯ; КОЗУ, ОБОВ ЛВИ 138 ВО; МАТ; ЗЗВАТ МОВНЕ това; оди; Уж зда 1 239.А: Кобза Ел т
КОХ БО259, 39; БО 139.15 110.139168; 3 ПК35169; 34323517;
Брлзеатв; волає роздає зіва прали ОМ тажізеляе; зара тІ зда ДІ УА УЖ Ла 55 154466,
КОЛ ІвО; Два БО У А МІБА З КО.154244; ЗІЗ ЛІВ; ДУ завали» зда УЗ 1334536 115,23 4572 Кв ВЛ
Беазахт Болі іх; БУТІК; р УТ 15728; зрлевдав лаві ІЛ оБЕм КІ оБе1; Ера БЛІН БОБІВ: ідіом іліввіза БОЛеВІД БЕіявіб БП еблде Бллевлта ПЛ еватх,
Болеро; во. 228; ЗКУ ХВ; Деми ЗІБ хан 13; 11.169.337, 510938; УКВ ЛІЯ; ДРОВ ХЯ; 116917; 0159166; 1.018916; зр ітюлдеміт Болеви Олово БолІвиВ, МЛаТаатв БЛАТажЖМХ зБлатадн: Ода БОЛТАХ ЛЛ ТД зрад МОЛОТ, зріле; Бога аве; ХР; ЗДІА; ДТ ВДОМА МЕТА
1759, ЗДУ ДІЮ; 11175231: 13175236; 13723 13178238: БОЛТІВ здав Толя БОЛТ ав; Смт а; та БІ 7 75 2 10175244; КОЯ0 ХВ; СВОИ: ОМ рЛЦЬХУ; МИСІ; 1 зїюойй 238; 3.220239, 14Х240.154; 13324057, 1ПИМОЛОВ БІВ; СЕІЯО 172: 17; ДНІ 13 ТЯ ІВ БлЯа и БУЛА НИ 1 ПОМ
Болі гроза ББлявая, рова озе роза лог л дае захздалво; Влада ВУ ОЛЯ ЗЛоАВ;
Продхи ЦЕ
РВІВЛОЖ зла иге; ЕІ; 15228533; 1 дово; БВ тля 38и 132039; ВОЗІВ БеОІВІВ7; БЕЛІВЛОЄ, ІНлоВАВ; ДБН ТО; 1доВТ5 ТлЯВоаФ; БЕЛІВЛЯ І ПОЗОВ; 339209; 123 БВ фвоземи лам зала, 1 БЛлІлю, БІВ Бе БЕК: 1ЕЛІЧЛве;, 1 Б 2294: БОРІВ БЕ ОТО 44, 1230228, 1.523029; велась 1230231; ЗВУ ЗДУЮХТ 13338; КВОЛ3Ю; БІЛЯ, рела ц ле Блю; 1Ж3ВЛ7И ТУ БЕ КЛ
То3ІлоВ; ВЗ лМх БЕОУБЕМК БЕЗ: ЕХО; ЗБЛ3ІЯ КБ; зАЗБІМЕ ВМ 1337; 1233165; 1231159; БВЛ3БИ КОМІ 1БІЗІ2Нх ІБЛЗОЯ 1ЖКЛЗ5У28, 103522; БЕОЗКІМИ ГЕО МЕМ 1Бо36237; ББО3623 І ЕОЗБОУХ ЗК ЛІВІЯ БЛОЗІ 5Т; ГБО Вб ЕІ;
ВЕБ БЕХ: Бл МО: 1 плбом; 1 мЛлітАМ; ББЛМЛМ 1 ВОЮІМЕ 1БлЗТОЗН і кЛлІтоЗб; 123757; 1.237738; 15237239: 16232154 КИТ ЛУД, твлатлівй Бвозтлвю; БЕОТ ЕТ; БЕЛА; 3237240; ХКЛ3І з; 1ВОЗК ЛОВ, тіл; ВАЗА; НЛІКІз НЛО 15238237, і ЖОЗВІЗЯ; БЕ ЗВОМ
Іва ВЕЛ3КІя7; ІК АбО; БЕ3БЛАВО; ВОІВ: БЕДЗЕІТ КЛЗКОВЕ
КБО3НОЯА; БЕЗ ЛІЯ; БОЮ ЗЕМ; ЗІЗ 13; БВО3ІІ3 рив: вод іо: 139 45л 1 БМКІіБб; БУ а: БАКИ івлакати Кава; Вояж ВІЛ: БЕаЗАЛИх 1рлзайк МБ,
БвІЖІЗбІ вами ЛІЯ 1, КК ВЯлха; БАЗА ат ЕЛ
Івах ЕЛІТ 13154173, 1ЛЕАЗЯЛИК ВІЗАЖ БНЛІТІТВ 1БІЯТАІЮ,
ВІ: БВЛяТОУ ЗЛУ; М ЕЛЗІАИ ВЕЗТІЗЯ; БЕ УгІЗИ БЕАУКІМ
РЕЛІЗ Ц вл тдбБе Біт лея, ББЛяТТа; БА 5475; МЕАУИ ЛУ АН: 13лБ6ДІВ; 1ВЛббДОЮ МеДеКОІ БЕЗБІОВ ВЕЛО ІБ Іа5237; 1ЕЛОБЛЗЯ;
ГЕлевазя; МБЛІБКІХ ББЛеВЛУМ ТВ ВБИВ; ВЛ БЕЛеБІТя
РилББОМ ЗАЛІ; 1159228; 1БІ1БУЛ; БРЯМІМИ БЕДеВОЗ; ЛЕВІ івІвеІУ ЗД; КАМ БЕБІ МБІБУЛЯ" БДЛбУ166: 1 ЛбВЛВВ,
ІЕЗЛвОІВ Кава БЕ ІХ БЕЛбаМ: 1 БЛІйоВ 1739; З КІЛО, 1172233; 13272236: 15272237; 1ВБЛТА ЗВ: ПБЛТЛУМ 1847284; БВАУААВУ, іде Ве; БІТ: ВІВ; ВТІК ББТатЯє: БВаТІЛОН зжатвав атвому рКЛТааУ; З КЛІ КЛІ, З НЛТ2І8; І 3 23 1, ГВБЛЯЛЬ БВЛаТеВА ВІ У5ІвО; ЕК; БВ 75475; КВУ, вЕЛТ5дЯФ ЖОВ; ВОМ ВОМ МОМ: ЗЕ: ЯХТ тло іплипи клярі ТАМ ЛУД Реал ТЖЛЯЗВЯ, БЕЛЯКЕХ 120175; КЛІТИН ВОЮ; МЕТО; Мел лау; Во БЕ:
ЕЛ 1ИЯАЗУК ЕМВ: Б БІУВ БЕЛА ЗДА? 11366
Елла: КкдязІт ВІЛ лав; 13 2,
Крохіка 1 іблавм ахолв Олово Ммх іхЗВл ВБОЯВІУК ЗАВ,
ЕО22823Б; 19258.231; 1228134у ЗАЗ 22ВА57, 1А32З8ЛБЕ; 1Х3:328. НИК, МОЗІВИТЯ, таза тв; ЛІК; ЛІКА: 14229.258; 141239.225: БОЛТ УК БОТОІЗ 1Ха29у 36; 3551037; 15.23.38; 312239, 115, ЗБОЮ; 35320915, вавни солдат ГОДІ Мод. 123 лЯ4; 1О0Л3Н; 102309;
ТОЛІ ОМИ АЗК 130 6 153023: 130.3: БОЯОУХ БО 5ЖК 1х323057; 153.230156; 1.230159; 13.230.172, БО; ЗБОЮ, ЗК; їовІаЗіоН; 123335; 102 ПО2У231; 10236; 10231237, 13;
Зла Зі 5; БЕЗ КУЦ БО ЛЗРІ6Б: ом А БОБ 1АМ312МО; 1Х5231,МА; 1:5.236,228; 11.23.29; 1Х3.236.230; 153.236.231; 3 3.234236, 1аглвозт; Ба Мел ерлзважь Б оЗаЯт МОЛ ЛИ збазкати осот вол; боб соло БОЛЮ от ОХ 15437231, 3,5.237236; 353.237.137; 13.237.238; 15,237.2395 ЗК3.2УР. 134; 13237187, ваза; уд вер БНАУ ТЯ; Моя: ТУТ; ПИВ
БИСЕЗА АЖ БИ ЗОМ Ар, БеМИЗА В; ОБУ АУ ХНУ, ЗА УХ
Кз ХВАТ; КАВОВІ КОВОТЯ; АЗБУКА ЛХ
РБОЛУйЯ 1.057139 2и55 ал ле ад ол Олі ОА залози: 1Хао3в ЛУ: 13 ОМ 15323157; 143239. 155; 143.23. 189: 153.235.123;
Би 352 оз лада БОЛІ Ол БОЛІ 19 БОЛяЯІЗІ; 4 ЖІЗН; ТЯМ РЗК; 13 АТЗ даль 15147, 144; 1АХ328 40; 11 5а ЗА; 1К157.228: 157238:
Бе ЛЕ ОЛЯ, БК БОЛТ аЗЕ, Зб; ПЛАТІЖ
М яТІ5л 1ЯТ ЛЬ 1709; 1315717 153545 1.15 1.1 724; ідібадов; о бБ о: Лев: ІБК: Лв ОЗ6; Лв ОЛБКВ:
тллеблУую о евава; малпвлят Зоні 1 К1651Б5, 15365472; БОБИ тосола зд ІО6ЛЯК 1159 АВ; Аа: Бе; ТЯ ДОВІВ раду тло аву Ні, 1. Неля, НИ ЗО 1 соло Лев; зав; 116975: 14116924: 143 1592244: ДДТ ОВ; 172 ЗИ АЛІ вола; БМОЛІДоЗв; 15172257; 10572238; М іТа Я; ЗМР: ККД; заатаав; зол лале лив ат БОЛТ КотаЯй: ГСК валтзю; тами КРІТ НІ ДТ; іТ ди ЗЛ АЗВ; МЕТ, 14; ал 57; БТ 5 аб; ВС Т5ЛБХ 1.175272; Я 5 75; ДЗ задля; вом: 1240 59; ЛУ: ля ОА ЛАВ УЮХ
ТЛО 15030259; ДІЯ; ХЛ, 1205; ЗАКО; 172; 1х32авт 140240; 140; ЯН: 12, Оле 12443231: ідол ЛЯХ БА ХАВ: дах; 1АФЯЯ З: З ЛЯЯ 157 ЗАЯВ 105ЛлаЯІвУ: 1244179; БИЗЛаВА ТВ; га мо; АВ ТЯЯ:
Ношоха
ІЕЛОВЗИВ; МЛ БЕЗІ8 2305 11278231: 1.228236; 13928.237К 1302538; 132БЛ3Ю: їллялЛаф РАЗІВ Ж; БАЛОВИбБ; ЗАЛІЗА ЕМВ; 142875
ЗАТВ; Босак 13ЛлІюлІВ, 13229 М; 31229238; Лопе О3; 142238; 1о 237, ЗОЗ; 13292 БІЛІ 1209457, 31205266; 13225.169; увалаітх: 13578; 12ЛЯОАК ТЕЛОЗИ ЛОМУДІВ 32 МИ 14350
Зла слі; 1ЛЯЗІЗ 1323337, 1ЛО303Я; БІЛОЮ: ЗЛ3П5 132157; 1з1лолев, 133055 паза т; 13275 Біда 13730лЯ4; 1323006; 1ХаВеомИ БІХЗБОЖЕ ГБЛ3255; 34231136; З3оУБІ3Й; РОЗІ: РАЛЗІХХ
ЗА ази: 2231457; ДЕН: ДОЗА ДУ: БЗІТх ГІЯ 1123іляд, лАозБЛоя; БІЛ Ріж3ел 153533; 1К23БЛМи 1ЛОЗ0Л3Т ілоба38: елвозУ; 14236158; ЗАТ; БІБ 12350 1Л3ЬАТХ 1135473; 148 ФЛозБо БІлІТОлВ 1ЛУТ; 12УБОЗИ 1123723: іду БДАУМОТИ БАЛУРЛЯВ; 14373 І3ЛАТАЯ; БАХТІН рада заЛІтат 33035 ЗАТ; 1ЛО32К РБЛІЯ ІВ; 1123, ізланлу 14235231; ЗОВ: БЕЛІВОУХ 11ЛЗВОЯ8; 133239; БМВ 1І3ВЛУМ І1З2УБІВ ЗЛОЗВЛЄВ; 1323БІ7Х ЗВ Т5 ЗОВ ЗІЗ зАл3О ІВ; 13273939; ТА2УЗІМ; 123: 342392 Ях 123» ЗЛ, зам: ДОЗІ О39157 БЕщедею 1анЛве 12 ЛІТ тдолеляк РЕЛЗеоЯ; 1ДБалоя; 13 захво Мх ЛА Я: БІВ ОЛВ з4а5аа7; Іа БІ Ух ЛІЗІ; БІТ; РЛяАеВ ББІЗАЛВУ; ідляя Я; Д5вале; Зах Кіл, 1351 ЛЛЯ; РАЗ: ЛЗ зялавдию дм) 1АІб6т 15, у РСТбБЛБО; вд СОЛІ 1клебляв, лев; ЗВО ОЛИВ БУ; ОЛОВА НМЛ;
Толедо ежозн 1133 Зал: ЗВУ; ЗЕ РІВОЛОВ, 1015946;
МЛК 172; 3 ХІ159375; 1159340; 10109044; 11723; 10172229; 15173230 істо; 10: 172234, 1.172237; МТА ЗВ; ДТ; БТ ТТ, здав УТА АТМ кас; вари; Бо УЕляя; 375 В; зрив; зт, 15 Яр, Болт Бодя тез ХІТ татами БОЛЯХ БОБІТ1Ю6; ТЛО; 1717: ЗЛІТ, БІТ
ТОМЕУБ дя, БЖІЛЯЙМІВ; 1 Ло; БОМ ЕС40031 1024036 100 вагмоозя; 12939; і Олю ЛАВІ; ГЛАВ ІВУ: КО ЯИ: зілля; ЛАН; діаг: їі ма о2н; 1. Яя; 1ХлЯа; БОЛЯЯАЗЕ 143-243; ЗЛІ 2аНИ37; 13 а В, ЛАЗ ЮК БОЛІВ БОЛЯІЯИ БОЗЯТЬВ:
ТОВ; ІЛ: ТЯ: АДЖЕ ЛНА;
Премії 1258228; 1 ЛОКОТ; 30328338: 11 235.231; 1 Оя 36; БЛІКОХИ БАЛІВ 1 Ух РалоВаЗ; Рава" БАЛОВаЄЄ БЕХОВа6 рІЛОНЛТІ; ЗАЖЗВЛТВ 132282Я0; І32БЛЯЯ; 1323; 1322229; 132293К 12229231; КІЛВОЗ6, тлу" 14229338; 112292: 11229153; ДАТІ Т: БУВ: ЗЛІ,
БЕЛЖАТА 3279.175; БІ2ЛеФНА БІЛЯ: Б ЕА302У5; 14230328, 1.1230:250, 11235231; 1322Ж235; 1Л20237: 1Л13М23а: 13235, РЛЛЗЙІВЯ. БЕХУМІВТ,
Рлаеазяв; З Зелев; їв; БОМВЛтТя 10ХюЮн ЯЗ 14318: таза; іл31лях ад2У25 323165; 12231237; за КОВО; лазні ІЛІІЕ; ОЗ НИ: МОЗБЕВАОБЗБИЙ БОБ БЕЖ
Кві: ББлЗася8; ал3йоя За; БРЛЗОХ ЗДО36АМ 14233, їзлубл3я; 1336235; РАБ; 1КлаБЛІУ; РАОЗІіЯБ: МІЗИЄ: БЕЛА; зла3аітв: Біла; ЗЛІ: 13438: 31237229; 123123 1237а3К їдлатл3б, 15037237; ТАСАТОЗА; КА2УТ23; здат ЗДА Т ЗАЛ 123 а; РЛаЗ2Ітту БЛЛІзІіт БЛоЗьОЮ 37; БЛ3АЗІЮ 13Л3ВО0, тан: адозвизі; Ріо3Кя5 1423837; ЗЛІ; 13238239: 145 К
БИЗваУМ 132улев; ЗМІНИ ЗЕ Щ 1275; БЕЗ О 113 142308; 14235229; 1339 132393; 13235235; 132УБІ37; 112УМІЗЕ; їаме; зІлавіка; ТАТ: Іл; 11239.НЕ 1139372: БАЖЮАТХ
Ралзеощь ло 115325; 1БІ342и БІЛА МАЛІ ЛАВ, 1334737; ММІМЗИ; І34543У: БІЗяКіЗЯ БЛЯІУЙ РАІ: 14Л18346И;
Базелі МбЯДТе БРІОЖЕ БІО 1ЛІ5ІДАВ; ЗДІВТАЮ ЗЛАТА,
1дятлХМ; 14357; 14Д5ІсУт ХЛ БІЛДЮІ УМ 1Г8ТА5Я, 1А1АТЛУ,
Бе хлімЕ РО157469; БАБА ТО: ЗАІЕТАТВ: 87 13152244; 1166238; залеблов; зілебяз; 13365231; 13ЛО5л3; 1165237; ББІБбАЛВ:. ЕН; залявлля: ідлбаЯТ: ЛК ІВБ: БРІВУНИК ЗІВА ТЛ 1БРАБАТЯ; 1ЛББЛЯЙ; зліваося; іріваат 16 ЗБ ЛЗ0, РБІВІЛІ; Абе бек 13левлав; Зх 53 1369134 ВБІ69437; БОТбОЯЄ: 319169; 3165172, везеалт діва: БРЛБЮМА: ЗЛАТА ЗІВ: ФРЯІ 1317223 13073231; ррдта кБі2ОоЗ» ЗИМ; РіР7ю; АБУ ХІТИ ЛІВ ізлЕе; БАМИ БЕР Т5; ЗІЗ; 1УаАФ, 1Бі?5ллВ; 175239 тлатваз ВЗА; МЕР: ВАТ АЖИ 3475438: 11375239; 11275, тая» 43ЛУ5Леб; КА РВаБе 11754, 12475435; ВЕТО О БЕРЕ 11240; 132402: БТЛ402М ІЛ0231 11М023855 1125737; 11240738;
РАлюлУх 140405; ЗАЛЯФІЮИ ЗАВ ІВ; Я БІДНІ зі2а5о80, 137лаоляя; дала; 1далж; РАЗА 24423 1304256, зага; ИМАУВ; Бан злам; АДЯЖаХИ ЗАЗНЛев: БКМа В 1 АВала 13244175; 344.20; 16
Зевсу 132лвлоя; 3225229; 31200; ЛО; 11228.23651:1278.237; 1.) ОІВ ІЗИ, залу: БІНВА; 122л5457; ЗІЛАВАВИ ЗІЛІ8ЛЄ БАЛІВ БМВЛТ 1лловляю; 1лозйляя; 1зотаоя: 11219229: і329830; БІЛ29 251: 3ЛМКІЗ, рату 52292385 19: РАООВАВА: 11299257; 13279186: 1391; - ЗАда5ат 132397 129 лАх 12239284; 17230238; БАХЗО9; 13520: 12230231; 1230236; 11230237: 52303: БЕІЗПЗУ БІЛМІ5Я; 13257; волає БЖ РОЗІ Т 14230378; 132300: 12930244: 18: 1323131 З3Л3БЖМК 1ОЛ3БО31; ЗЛОМ РЛЖОУХ БАЛІВ; РІЗІ, зайвій 1лозвьят; ЗаЗр Лавр КІЗЬІМ ЗаЛКЕМЬ ПКУ
ОБКВад рІЗаБЛІЯ; 1ЛоБЛОю 1035; З АдОЛі; БлЗЗадяв: КОЗАКИ іло36о3; тла Зе45; 3135457, 15465; Та; 112547
РиЗбат; 15736260; 14236574; 1асатлая; 451 1122 1423323 112У7л35; 12257237, БІ732235; БІХІтаюх БІлУті5а: рдлаті5т; 1А2УІ6; 1Ал37ЯЗ: РА237173; 133775: 1ЛІ3ТяХ З) ФАЯ, ЗІХВОМ БЛИВО 1173830, 1323831; 14235236; 133; КЛІЗВВ: 13234359; ЗЗЗЗКВ " Мазваат. БІДЗВІНЄ: БРЛЯВЛЮЮ; БІІЗВЛТ; БІЛ3НАТа; 12238; 132354;
ІТкузалав: 123919; ВОЗА; 3239233; 13239236; ТЛА МІУ 11239239, 3323аЛ5А; 342345; ЗІ2УМНИХ 1зо3а 5: БЛД ТА ВКА, 1138 іл239244; Рій, 131542МИ 115230: 125423 17353236; іліхаозт; ї 54238; 1ЛА5ЯЯК 3ляаЛяЯ 13ллааат; ЗД Мав ІБ Х їла па БА; ха КоАЯ; БКУХТЯВ; МІЖ? БУ І і4л5та3и 3457236; БЛІ5ІаУД ф3автІз; 1А1БУМІМИ 145; РАБЛЕ ідетвв; іЗд5МНИх БЛІЗТТ; ЗІР 115724 121УТЛа 1165225; 17368220; (ЛІВБА 3523 146826: 1366332, ПХбКІМН: ЗЛБб ІВ гілевля; 1266 ЛяТ: БІЛЕЕІ6б; РЛІВОДВХ 166472; 1165475; 1АТББОМЮ, від дяя: тд 925; ББІБЕЛЕМ 12 МУ 1206923; 13469536 1310923 1АНВОЗЯ; ілхабадуУХ РАІВВЛ Я; ЗДУ; БЛІ6Ф36В; ДЯК БІДеФІУ2 нб9лІТвІ ЛІВОЮ Іза РТВ; 1375529; ЗТ: 11472523, їлтаозв; ЛА ЛУх ХЛАТ22У БКІЗІ АТБ: ЗТ; ЗДЕМЛВО; затв з473475 БРІВ, М3атодят ЛІТ ДАЛЯ, 31478229; татам вІі7325Б з134т5л3в; 1347523; БЕЛТІДЯВ; ЗДО ВТ зала ВВЕДЕ 15175469; 13175.173; ЗІ А?А; 121752 Бр, талів; 1ааблІ: 110 2К 14лЯюЮ2І 14250236; БІМОЗЮ, РОЗВ: здлявлю 1120 4.240357 1 140ЛБб; БЕЛОІВ: З3ЛЯВЛТІ; ММ таз ізо; 112442Ло6; 13244255 БЕЖ, ТАЗ ВЕЛО
БІзВалат: БІЗАФЛЗЮІ БМК: Біля МУ" Т3ЛлЯфавб; 1565; таладлта, БЕМАЛТЯ; ІЯм0 і МАМ,
ПЦрркан у заязиогВ; ЗОМ ОЛУ 4228230; ЗОЗ Рая ЗЛОЛВЛУХ 1д32853А; ОВО: ЗО; 1ДОЯ 5 1АО0О8 6; БІОІВЛХ БІОТЯЛТХ
БЕІВ ТЯ; БЕдОВІЯО; ХНИ ТОМІ РОДУ ЗЛЕ ТАЗ 11лт9 М 11229231; ІА. 2І53я; ЗВО 038; 15 2454; ЗДОВІУ АТ В ЗТ ВО 13,229.159; 1 ДЗА7Я; 14275; ЗЛОЮ; 139 ЛА; 10230228; 31. ІМ, ідллшму БОЗОза 13ле30 Зб 1ДОЇМИЗР; МЖ.ЗУМІЯВ: 13, 230239, 11255; рідзол57 ліва; 1 ХоомВ БЕЗ БЛД; ЗКУ БІ. 135231-228; ТДОЗІОЮ; 142512 1.252331; 135931 МЕ ЛОУИ; 14.233.238; телатаме 1232353 ІАІЗ 57 ТОБ 121.23. 169: 1323147 КЕОМБІТВ, 11312 14231244; 1Л,236228; 14.236279; 1.135930; РІЗКІ 14, 36236; 1363 БОЛІ ЗА БоевУ ДВ У" 1336; БЕЗ
ТЛ.зз6ЛОЖ РЖК23в175: 11235240; 11236; РО237оЮ, К1.1379729; 1ОТАКК
То залоз ДОЗУ БИЗЯ; БДОХТОЗВ: Б лауов зава3Я БЕКЯТ зрив; захо; БУМ БЕТА ЗД иЗиаюр Б ДОВ 11,39; 123810; 31.38.23); 13 ДЕ3Н.ЯЗА; 11238037; Л-ЯЗКЛЯВ; 1323239 здав; Бра РАБ: 1338: БЛОЗАВЛІЯ; ДОЗАХ, ЗОЗ 1д лід 1.339205: БУ; 132393 14..259.531: 34:239.336: 1.0. 339.37;
Коза: коза; пе БЕ; БЗвв; 13, ТОМ ТК тане злозаоци Бо; ЗОЗ вка БЕЛЛ;
Брав; зліва дяМ замок БЕаЗОМИ БИ; ІДЕЯ? ЗЛ залавм Брат; ЛЕМ т зелене реЛявОВЯ; БАХ ОІЮ; 137229; ваза ід 5 БО ЕТІЗУ; ІДД 338; 131379; 115 валатлат; ДА ЗМХ ЗМЕБЛІТАВО; БЕТУТ; УКЛ; ЛОТУ, МЛ;
ЕібблоВ; 1 ДЛБедІВ; ІВ МК Л.О16523І: КАНОЕ; З3Л16Б 7; 14156238; валевмк реве рів ВАЄ вЕ; ЛОБ ПЛ ебАата; МЛ,
БДотебдяю 1318628: 14159228; БОБУЛ; БЛАНЮЯЗЮ: 13 16О; 14:159236 11693; 1ЛлобаЗя; СЛОМИІЗУ; 139 БЛоЇБО ат ЗД.Вй; 1. ДВО інет агави і влЛбмою ідовнляя зак ВЛА МВу ККУ вата БМ; ідол 1БЛігозю бать вот; ДІДА тата ТЕЛА НЯ: БЕЛЛ: БаТЖЛте 1.73 БеЛівоча; БІ 4ТаЛОя; звати; БЕТ5 ЛЮ; 14752 ЗДО 7КО36: Б ТКІ3Т; МСТЯ ЗВ; 1475 У зализая вата ул 1БЛУБЛА БеаТев БЕЛІВДтЕ Метт ДДТ зала і комлоВ; МА2АО са; 312030; 11340231: КІФФЛЗЕ; 132 11А2ВО8; 1До203а; БЕЛЖККВЯ: ДАМО: 134066: ЗА; ОТ веліла: 10: ЗМЕОМАЛІВ; 1, ТДМУ ІЛ 15,244235: 1 оЯАІТ; ЗЛ. 14 ла 235; вЕЯА яв: БЕОДА АТ; Л.Л, таза; зда тт ля ТОВ ЗК 1 ДЛ
Туркніки (3 103218: 1023БлМк 0228230; 159238.231; БОІВОЗ БОЛІВ рОдавлУ; Оасо8ла МОлВАЗИ ЗЛІ Я" БОХОВ.Н; БОЛЯВВЮ; ІН
ТОдІВЕи 1ООВ.МО; ПЛІВА: МОВА: 13229229; МАК 3В 0; БО 331; 1ха205255; БО229.237: МОЗ: 133309; БОЛІВ МОТО 157102 ЛВВ;
ОІВ ТОЛІ; 19; БОЛІВ 1ОоХЛЯМ; 10230; ОЛИВ 152235.430; БОКЗПОУ БОМ: 1123037; 302, 10230 2 ЛІМА;
ТОод3азат: орав; 1023159; 123011: 15023025; МОЗОЛІ; заз; лити Одне 15231350 3131236; БО 2УД ЛІ; погнав ові БУМ БОБ ОЗ КІВО: 13247; ОЛАЛТК 1ОЛ3ІМЮ; 105314 КО2Я523К; 15323629: 101382 М: БО23823 БОЗУЛЗ 10235237; 0.326138; 1,39; ГОкдЗаД В: БОБІВ БОС НИХ МОЛ 10бл3пати: Од 1252 БОлзая БОЛІ Оз8; 102312 М5 БОЛІВ 1023223); за о3У 3; 1 МИЗІ Ук БОЮ У; Од МОЛІ; 1,
Оз; БО ОД 1ОУ 77 123 ОТ Я БО 23ВВ: 103и 325; ОВ; 13238231: 15 233.2; 10.238.237, 1 0.238233; 1.138255;
БО 1дхІаЖЛя" ОЛІЯ; ГОЛІВ БО25817 МОЛІ 11 2УБМЮ,
Т0л3в2ФА; О239235; БО 143239.230, 14323023, 1ХХ23 В, 10739237 вола; і емАХЗе; КІЗ 58; БОЛІ 55 МОЯ; ОДНИХ 14323972; роде; Олю; Оосязня ОЗ; ЗАВ; БК: БСК15Я У лоза, ої Юа; Оолязих БОДЯ34 О353157: 1.0.354.156; зозлзаво; томата лат аа; МолЗаде: БОЛІ лЯВ; ВОМУ; зола пОл5т33; БОоЛУка Ол ОЛЯ ОЛЯ ОДА 1дахіят: ів; БО УТлеер 1 атАТА БОЛІТ ВОДА МО157 24: зомеблІя, ОлввОшУ Оле: ОЛеком; 1165235; 156.37; 11662, вОлевои ПОЛЕМ 1,667; ЗО ЛОбЛбв; ЗИМ ЕБИХ ОДБ КОЛОТ;
Іл; З СМІБ Я; 10169,22; 1. 19239; ІОН ЗК ВОІЗІ; 1ХКВО ОВ, захи; олечозв; поле; ркваляя; БІБ НИК КОВО, НИХ ОН
БОЛІТ ОДБ; Зо; зХівн ов; ГОЛІ БОЛТ 2 ОЛТМаМЕ топгаам; ав, МОЛІ Хи ГСОДТ23 ЗАТЕ ЗІЗ УМІВ: МЕТИ, зді; Ов; 1О4734ТМ 11738; МО; БО: 1178 олтяаю, МТМО: ОМА; ОО 5аме Сол7537 10175238; ЗОЛЯ вата; 10495457; 1 5Лай, ТО І5 В; БОКУ; ОТ; БОГІВ ролтзаяа БО240238: ГО 102а0.330; 15А240.331, 10026, ГОМО ЗХ, молдаалза; зо 9; ОЮА; ОСЯ0 УДО БО290166: ОЗ ОККО; 1о24о475; ОМ 1ОЛ43ЛАе; 1олає В, МЛ В; МОляа У ОА 10ромалзк водах БО: Мох; ом ОЗ 1 ОЛЯва, козак комі: Ом, ЗИ 10748244;
Продієн ів івловаив: Рв; 1рРІЇВЛМх лови БЕЛЛ ЛРУ
ТКУ 1РОТВІВ; КРОВ МРОВВАТ; БРІВ ЗРОБЛЮ; БЕЛІВАТИ
БРОІВАТЕ; БВЛОВЛАТ, Вл Яя; 12229225, 132239.239; МРЛІ9 І; БАЛІЗЛУК 18229235; 1Р2290ат; ТОВ: БРІІУОЗО; МРІЯ БРЛЯВІЯТ КБРЛЛВЕ;
ТвавІвЯ; ВОЗ; Ло 1ВЛІОІЯНК 1.729244; 19230228; 12325, 1РІО2М МРІЛООЗІ; З РОЗО36; БРаМКЯЗ; БРОЗОЛІЮ; БР ВОЛІЄ 1ЕЗБАУИ 1ЖЛ3ПІББ; 12230159; 1323047 РІ 1 120
ТРоЛЗЮ; БВОЗЬЛО; БРОЗБОМЕ 1БОЛЬ233; 1РО3123 БРОЗІЯУИ 1.231238, рух МАЛА РІО УДО ВОНО БРОЗБІ: БРАЗІВ ЗВУ,
івлЗЬІ ил 244; РОЗБОЮ: РІЗБО; 135230; МОВО 1758236; зесгвазт: Бела Без; РІВ ЗР Й ЗМ ) АБ, 137: і1РАУУ; МВС; БЕЗ 138: ПРОЗІ ГРОМ
ЗВІТІ; БВЛІТІМ 11 АЙ 1РЛУІЗЯ; МВДАТЛ3; СВІТА 12 15Х 1ул37165: ІРНК: КРУТІ; КУЛІ 1237 0; РОЗІ БРІВ, івавлм; іКозиоЗ 1 УЗА; БРОЗБЛІВ; М РІЗЮИЗ?; БЕЗЕ, 1Ж3ВО
ТІВ М: 1РОЗВЛЯТ: МРОЖЛЕМ ГВЛІЮЛЮХ ЗЛІТ; 1 РОЗВ Т5; 18 ОУКЛМ;
КРІЗИЛЯД; 1ВЛІЮ21 1239229; КРОТИ» БРІУЬИЗІ; БРОЗАЗА, БЕЛА іа 23 183: БРОЗВЛ5И; 1239457; ЗЛО БІ ТРІО РОУІТІ.
БРОЗултя; 1 13; БРАБАЛІ БРЕД; БРІВАЛІО; 1523 іпахалУ БТІ ЮХ ЗЛО; МРІЮ; 15 БАД ЗВ Я БВ. ЗІ8я;
Тв: БРІВ; ВЖЕ БЕЛлрадай РЕіЗежи; РАЗІВ; БРДМОУХ врРЛЇТОМХ БВЛЯТІЗИ ВЕТО РАБ Лдал: БРІЗТЛАВ; РАЗІ; ВІТА, іназтдяд нау: РАЗІВ: БеОЯТАІХ ЗАЛЕТАТя; 1157 М; БРДЗІЛЯВ 1РаІБЕІОЯ; ГЖЕбЛІ9; ЗВІБЕОУЕ 1 КЛІ: РБК БФЛІББЛУ КРОВІ; трлевоую; РЯБА БААбБІЗЙ БРЛБеІВ; БРАВ 1КЛеВІТА РАБ 3.6; БАЛЮК; 12189.228; ЛЯ 220; 3.Р.309230: Р.Р; 1РЕБІІЗБ; 1п459317; 1 РІЗ; РЛЯКІЗУ БВЛЕУЯ; 1РАВОЯТ; СЛІВ В.Н; 1вібоАта БЕабаІт 1 РАЮ: БРІЄЯМЯ; БФАТАЛВ, ВІЗ БРАТАМИ 1РАТІМИ БРАТ; БР ІЯ); 1723; КЛІМОВ КВАТАяК КР ЛЖЛЄ», іаавв; ГРО РАЗМЕР; БЮ; 1Ітзач 1 КАТЖ
БРАТ; БВЛТ5Я30; БРАТ 14 ГАТТ: РА ТУО3В: БР.ТХ 38; тва; ІРЛаТЯТ; РАВ БРАТА ТРАТИ МТЗ, ВРЛТУ І 1Рз5244; ВЖК, 1ВЛАО 229; ЗРІЗОМ; З РОМО23; ЗРК 120 іноаооз; 18240239; БРОЖША5Я; З ЕЛЯВАУИ 116: 1240: РІЗІ
БеОяолт8; 1ЕЛЯОЦЬ 1 Ява ГРЗВАЛОЮ; РОЛІ БЕОЯАФЛІЙ, 124253; звомадм іРІМОУ; І РОВІЗИ; БЕБІ ІЗ 14158: 1244151; ТРОС; тема іук ад: ще 1 іа здіЛІВОЛЮ; ІЛЛІ ЗАБаЗЯОМ; ЗАЗВЗВАЗ ЗЛІБЯЗ; СЛАВІЯ ідзлавлзя; 1223 БВ УК КИ ОІВ; 1 ДЛОВЛВА; МАНІ БАЛІВ;
РеЛІВАТИ БИ ЗЕЯОНИ 10 ОЛНЛЯЯ; 13229935, 1279: ДІІТ; 123 1лол3в; ЗЛІ229 27 ВУЄ МЮУ ДУЮ; ЗАЗ Я: ОЛОВА У БВ ЕВ: ідЕлевмик; КОЛІ МОБ; ПИВО ПОодедв ОЗ; 1АМ230.19, ілх236.33їх ЗЛІ: 1ДБХ0236; МОЖ; ТАЗ ОЗОІЗВ; ГЕО ТУХ ОДА; тодгзвази мак коди сом анг; ХЕ ХО; 12231238: 13231239; ЗД ЗЗ1О МУ БІ 2М: КД 3І 236, 3231232, 11231238; ілюзія: рАІЗВЯ Я БИВСЯ; ЗА1231Л66: 3231159; 303072 ОДУ; 153128; КОЛА КИ ЗІВАВ; ДАЗВ; ОБО БАЗУ ДРУК 1де236.237; ІДТЯЗАОУВ; БЛІЛІВОЗХ БПЛІВАВА; 13557, 135 ВВ; ДТЗ,
БІЛЯ БІтО; 1367; 31236240; 1.0123624я; 1412372; 1 У 13 УБІК волуУМОЗІ: ТУТОЗЄ, лат озл, ат 23; БД ОВТ БОЮ 58; 123ТАУЙ «141337.466; 1123769; ЗАІЛ37 АТ 3АІЛ37475; ЗІЗ ДВК ЗІЗ; ІОЛІВЛОВ, рили; 2а5230; 10238233; 11223836; 1А2ОВ 7 ОВ: ДОЗІ ІК 1; 1285, БОЛІВ БОЛІВ ТА 13847 123875; 1133240; 1415384: 41239258; ЛІЗІ; БАБИ Я КІЗ 3 139; 13293, 11739538; 31:.235.239; 141235.454; 141239.157, 1ДІВЗНИ ВЕ; ЗОНИ ЛОТ виду; Мак ДАМО; ДО 15828; Дб ав ЕВ; МЛМ, тлідза оз: ЗглІа дл; ха оз ЛІ ха яз; рлгіяаіва, ЛІВ; 1; заміаадех ла ТааЛтя; ЗЛляжл, ЗАМІМОВа; 1 ДЗ4 538; КМУ трата ВОЗ Я БДК15Т Лв; ЕДКІ5ТОту ЕД157238 БАЗІ 392 ВЯ; злмеАяй МОДІ ЛБК БЕ УАВО І ПЛЕТАТХ БИТТЯ, БО УТОО; 17; з1лал1ебов; М ОБЛІЮ; ВДВ 1). М31: 1А7166.236; КОВО УД, КО ЛЯВІЗХ,
Гилевз Оле ЕЕ. БТІ в Лев ІБ: ЗЕМевЛТІ; золевою олевляя; зів; ів; ЗА ЕВЛІО; ДМК БМ НМЛ
ЗАМЕКІЗТ; КАЗАВ ІЗИ; ІТ ОВІЗВ; ЗІ ЕІ; ЗДОБУЛИ ГИЛВЯ ІВ БОЛЯХ 16972: 165975; БОЮ ЛЯ ДЕТУТ Я,
РОЛІ рпаталяв;, МРТ, ЛЕТ; тала; Здай 1 ДМ ІТаЯят 1дзлталеи Тай БОЛТИ ВІЛ; 1АТааЖк ГЛ 1 Маталав, 14117522; 1ДЕЛТЕОЗО; ЕТАТА А: ВЕТО; ЯГАТАУИ БОМЕТЯ ЗА; 10475235; релтьая іл Зят; КИ ІТ5А В ДКР; І КАТ КАЛТЯ; 1 ТВО ТАТА ідідляд ТАТ ОЯВх ГІЛКИ МО ДЯ; К33402333: 111403 124623
ІХІЛЯЮ ІВ; ЗХІЛАр Хе; 12 ЛяЯ; 1312057; 10 ВЬ: ДТЗ НИХ БДОЯО ТО: 1240175; 10240 ЕЛІ250.244 174 ЗІЯ; БО ЛЯЯ Я ГОЛА; КОЛІ, ридає ЯЗ; АФ ЗЯ; ЗАМТЯю; Га Ва; ТОВ ЗОН 1иЯалВ9; 1 2А 5: 1 ТТ; ВОЛА дях Б ЛЯА Х
ТлУЛЯВаЯ: КЛИЛІВО29; БОЖКО; 1ЛУІВ; 1ЛКІІНЯЗО; БАЛІВ ОУР ілежовоув: алилваУх адеЛВІз ОВУ М КИ ДОВАЛєє 1369;
ЖІН; ІМЛІ ІТ; ОЕМ; ЛЛанОМА; ЖОЛОЮ ЛОВ Л
1Ж 39230; ЛЖ22923; ОМ ІЛ д3ВУМХ ВУЗІВ; 1 ЛВЛХХ іже Мат: ОБО дЮівв;: ЇОЖ230Л6Я; ЗЛИаЛТ ЛК іл, ЛИОЮІЯ ОЗЛКДЗОЗМЕ ЗЛОМ; АУІМОМЕ 1АЖІММЗІ;
РУК; БЛАІ3О3», ЛИЛІО23Х 13 15330134; от 1лКазаляв: Ка Б азвати 13; але, ЛОЗА 1ЛЮЗЗІ1ХО8; 10марлае; АЖ М; ОДЖНОЗ БЛУдДІОву ЖІН
ЗХ. 2.3; ОМ Л323Ю, МОЗ ЗУ З ЛЗІдВЕ 13 і1жазріт Леві Б аУБІКИ ОБМІЗІляд; ЗЛЮИАБЛІВ; ЛИЛУБЛІВ; 1236230; ЗАЗ, 1Мбл3вО ЛК2ЯВОМА ОЗАКЗУВО ЛКЗІБОИ злк діва; ЗЛУЛаВЛВ ЛУАБеЄ: ОРЛЕДЛВЛВЯ; ОЗМоЗЯ72; 15 тжазаи ле ХНА Уа ЗЛиДУТаМк ДУМ,
ЖІ лМи Оллі ОЛю3ТОЯВ; ТАК аУК ОЛЯ АЛІ УД,
ЗА; ЗУ УЛОЮ; ОБУ ТІТХ О1ММОЗТАТ ЛИ ТАНИ ЛЕДІ: іллзаоте оілдУозкати ЛИВІ ОБ УОЗВЛЯї: БУК ОЗЕЛЯБ: ЛУОЗЩЛЯ;
К.235.138; 1338; 1ЛАИІВДя ЗЛИВА Й ОІДМЛЗВАЯБ ДУСІ НИХ
РЛМЗ8ДЯ2; ОЛУСаВЛАТЕ; ЗЛУЛУваНи Ловля ЛІЗУ; ЛЗ, 1234330, 1л3еУН; 12395236; БУ ЗУЛ3Т: БАХ ЗУ: 1ЛМ33539;
ЕК ВУМІЗИ ОБММОЗВАЛЯИ 1Ж394абБ, аЛюІвІО; БДЖІЛ; ЗАМ ДЮТВ
БЮ яяО ОРЛИСЧОЯЯ ЛУ ЯЯІВ, ОЛЖ.1вЯЛ25; БЛЛяфАЗИ; БЛІН; іа; алжазваум Рез: Ба Бім БЖ
БУЛ: БІБ Іа ти оЗАюаба я; АКБ ТАКО 1ЖАЗАдІЯ: ОЗЛМЛУЛИВ руля; Ж лаТаз; ЖАБ ТОМ БЖД «лют; лактази РАКЛяМІМ; ЛРУ Т ОБЖАБАРВ: БЖАДУВІВУ за ати Уа ОЗЛИЛУТОМ; ТЛИЛБОЛІВ; 1ЛК.166229 імавадюи жав: Лю еБЛає ЛК еБЛУМ 14 еБлІЮ; ЛУ БІ 1ЛтЕбЛяЯ; ЖЛАББЛУ?; 1мвЕЛбВ; ЛеЛБеш о БАКДВВРТ ОЗ ДОвІтх 1лудваоцк Бждбвкдяя: ЖЛБУДОХ; хо; БАЯН СНІ,
Рів; ЛЯВО2Я?; ЛОЗУ ДКЛееУХ лава ЖБК «Кава; ІЛИДКЯЕИ БІБ: КУМІВОЛІВ; ІМАВУлЮ 1,
КЕ ЛІВ: КМТ. 1МЖААМАЖЕ ЗЛУЛТІО ЗАЄ3Таа АКТА ра яалзн; аталзя; Лхатааз; Мат МАТІВ МВ іжатадтво удав БУД ЛАЯИА ОБМАЛЬ; МТ ЛМИ Ж 5ЛВ,
В Жлтяо30; ЛИТВІ ІЛИК ТВУУ" ЗАМЛТВІІВ БАЖЛТІІМХх злюаткяа: БУ ОТЛАТ БАЛ ТВАНУ СТАР ЛЕТЯТЬ ВАЖКІ, злак Ач ілКляаоа БОМ ОРЗУОЯВОМИ ЛАКОМ в лдарлзв: жави; 1ИОЯОЛ3В; БМО40236; ЛУ ЯНЯ; БАМИ
БЖадлов: БУКОМІВ ОБЖ ЖЕ; ЛУК З АКЛЮЕ
ТЛУЛНОВ: ЛУ ІЗ: Люда Ми За 1243336 1Жжлал3Х
ІЛюЗЯЯІУВ ОІАМОМа ОКЛИЯІЯЯ; ОБМОЯІЯУ: ОБЛУННК ЗАМ Я.В;
ЕЖЛЯФЛТМ АЖ ТВ ЛОВ ла ДА; Я ЯЯ;
Крок Є злЛлондов; БУЛІВІІВ; 122823 БУЛО, УВІ; З ОМІ3,
ВИ БУВ МІК ІЗ; МеЛОВЛЗТ; 1ЛОДІВЛВ; СИДІВ ВВ: БУВАТИ;
БОЛЯТЬ; ІК зЯ0; Іо У ЛЯ; 1 ЛОЯ; 1 2223 1229530; Б УДІВІЯ
БІ; 1229237, У ЛЯЗМ БВ БУ. Ж 225157 3 ЛВ лаваш и тт БЖ КУЗЯ; М .ЗІ0І3Я; 13;
БЖ БУЛО ЗАЗ; З Ле3І3У; ІКІЗОІЗИ; МВ У 20458; зезелял оівя; Кві УНК, ГУЛЮЯ, ітазілов; 1 хоЗБІМИи Беж КУ ХОЗ БУЛ3ІдЯВ; ЗОЗ ЯЗ ОМ
БЕЗ КУ 231.358: 3331157; ЛЕЗО; БЖ. О3169; БИ: ЛІЗІ,
БУЛО У Л3 ОА; 3.6 он; 1236229: ХК 23630; БУВ: КУЗІВ; 1,е362У5; 1 ЖЛЛБОЗЕ, 122328: У ІЗ 15: 2365 3.235361 З; тазі: у азвіт5у Лань БУ лІва; БУ 3ЛО8; З ОУ ТІВ; КЛЕЗО3,
БУЛУ; У д37 2; КУБ ІЗУ; У РАЗН; ОВТ КІЗ; У 231.18 злеззтава, елата і оУБІИ: М Ж 2 У ІЗ КОМ БІ, КОЗИ ЛОВ, злогавлав: слава Мк БУВ СУС БУДКИ БЛОЗІ; ІЛЛІ
ТИ УВІ Д ОХ ЗАВ; Ж Л3ВАвО; ЗОЗ; 1.351755 1ЛУОЗВ ОН
БУВ; Ул3ЗВлОВ; ОМА уд аЗ МУЛУ У Лола 1..239.238; 1.239031. 239.15; 1239 12 У 239165, М 239В, ВЛ, 1ХУКІ5; а БУЛУ БУЛДЗЯІІВ МУ ЛЗЯДІ ПЛЯМ 1358235 145. да6; І У454 32 ЛЯ ЗВ: 1539, 15 У 5 БУЛ ЗІВА 1леаявю; вата БАХ заяв ЛБА Я І лат; ам
ТУЛУМІМИ Б У45725; М еЛЯТ ІЗ, БУ ЛАТ ОЗ; 1ЛОРУТЛІН: БУ ДУМОК БКИЛУІУК таза; хтів; і алі ЗЛ УМ ЛІК БЯТІВО: 1ЛАВЖЛЯХ; века; овал; У МАО УС ЛЕ БІЗ; 116637; КО;
БУлекоук БУЛввІі; ЛОБ КБ ВВ 1166 ТУТ МУЛЬВЛХ,
ТБ; Лев; 1 баВ, 12169; КУ 15930; 1.189233; ЗЛЕ: лави; Обох У ЛеВ Ох МБО 15 БВ 57; 1 ХВ; 11696: плен; 65 БУЛВО Я; ДЕД; Зледтадан; Уа Та БУТ
Хата; жала, Та У; та яая; ДТ: ЖАЛА Я ТАУ
ІЖАТАНН МАТІВ БУЛА ЛІВА У 0; БУТИ Ж; 1 Ж175 ОВ;
ВМУДІВлІВ; Му ТВО; ОБ Я3 ЗЛИВА 117537; 12У.175,238; 17375239; 1545; 1а3ахт Ав; ОРД ТК Уа; КУТ
КУЛ785244; СУЯдоля; КУ ОА УЮ УК БУЛ ГУЛЯВ БЕН рела: у лЯп Ух БТІ Зи УЛЯВЛУХ МЛЯВО; МУЛ ІІ
ЕУСЯФТВ; іл МЛ лає 1 очалою 1 ов Ум БУВ
КУ а36; УВУ БУЛА ЛУВІ МУЛ ТУК БУЛАХ; ЛЕ ДЯЯЛ57 ХВ хз ет Я У 24420; С.М
Прак о лвелою: звловл; асом Зв; Мао; Хол;
ТЛЬДОН ОВ; ВЛ; 28.22.15; 2332157 238.22; ВОІВ ЗОВ
ЗВЛІВІ; ВЛІВО ЗВ 284; МВТ ЛЯ: МВ 329 УЮ ХВЛВАКЕ З ВВ, 2.ВОЛе 236; ХВОЛ9 У 2129235, 2 НЛО: 3.299154; ХА3ЕМК157; 23322916; 25225169: 239173; АВ220.175 ЗЛА; ЗВ; 228230. 228: 3230329; 2ВІ30; 1ВОа0131; 1820235: 7А 20237: 18 330235, ВІЗУ; З ЛІВА звомів;; ЗалЯ0 ів; ол; ЗНАЗОІТ2; ЗОЗ; МОХ 333 30два; 28231218; 2.231229; 2231230, 2.Б731.231, З В.231.136; 28.33.37; 2 ІЗ;
Вл; ха возі: ВОЗІВ ДВОМА МВТ З23375, зво ЗВ МАЛ ЗІВ: МАЛ; МАЛІ: 8.236231; 2.235236;
ХВІАЗУМ 2.235238: 3.236239; Х.В.236 54; ВОЗ ЕТ. МВ ЗВ 166; ЗЛІВА
ІВ; Об; ЗВУ дВлаБовЯ; ЗЛОМ; ЗАЗ ЛЯВ: ЗЛІТ: 2823; ЗВ2322336; ВІЗ 27; МВО37.8: А ВІ32239; 3823754, 28375,
ЗВІ355 28237469, 2231; 323778; 2237; ПВА; ВОМ 28238229; 2Я23КЛ3П; 28.28.231; 2.В.228.234; 2.8-238.237; 2.А.238.238; МАЛУ;
ІВ; ВОІВ: ЗМВЗВІОЄ 288; ОВЯВЛ ТИ ЗА ЛТ8; ЗБЛЗЯ ЛЯ,
ЗА2ЗВяЯ; 2В.Х392Л8; 3123099; 21230350; 2.33.230.2331 218:239.236; ВЗ УК 2В.2393н; 2 ВУЗ; 219.54; 2 В 339.17; 20В.2394665; 2.230169; 3.239170; 239175; 2.В.239.240;. 21.23.2354; 2.134228; З ВЛАІЯЛУК 1 БІО; ВОЗ звяаи; З ВІо3; Ва ВІ М: МАЗІ ЗВЛВАЛ5; МВА; звізіве Валі; Вб ІВ; Ваза: ЗНМ; 2 5ТЯ; ВЛ ЯІ;
Знавтам: 2ВЛ5ІТ25; І ВАЗТЛ3В; З ВАЗІ ЗВЛУТІЗЮ ЗВТ ЗВЛеТІ звЛатазт; Вата; ВІ5 А; МАЗІ МАЛУ; МВАЗІ В ВАЗІ, дВлбкдВ: Уа оух 2ваввоМ У Вавег3 2.165238; ЗВУ; ЗАЛІ звавадУ; злі Ват Ва іик мвЛбвЛи МВВ З ВЛ 28165740; 2.8.3 665244; 2.В.16Б9У228; 3.169229; 2.Н.159.210; 2.165531; З33Л ВІЗА
ЗВЛЕІХИ ЗЗКІБО ЛІВ; ХІН ВАВ; ЗЛІ ЗЛА; ВЛ, 1893172; ВДТУ; ЗВО ЛУ ХВОЯ ла; ХІТ н; ВО ТИ ЗВТ
Зала зала Вата МВ м; ват: мВ ва МІХ з2валавк ЗВЛІІБИ ЗНАТИ алі; АВТ за зва дая Зв х
ЗВІТ му; ВТМ ЗВТ5Л3; 53; ІВ Т5Я3И; ЗВУ ОЗ; 18375239; звітах вата УХ ЗНЗ ЗБЗАбУ; ШВА ЗВІТУ ЗЛ
ВІВ; ДІВОЧЬЛОВ; ЗМІ 23.24.2350; 2ВАФІЗІ; ЗВОНКА; 2332237; зво; зямюї: малавіяя: ЗВ ЗВО: Ваня: МВт звляватх; ЗНлАво 2 ВЛЯмн ЗВ: 3 вла; Зла, ЗНА 1ВЛАЛЗ; 234237; ЛВОКІЗК ЛОСЯ ХВОЯ; 24457: ЗВ влив МВт; 4 лат зам
БПровівн 2. зюдавлом: 2021822 ЗОЛІВІМ; 2ООІВОЗ ЗЛИМИ 2023
ПОНІ; ЗЛОН ТО; ЗОЗ; З лов: 2 ОВ 68; ЗІ 169; ЗОВ прлавата; 2 ловля рговля; Злив, 2121, З ПУ З ПЛІВА козак арммаза мюлаа яма; Дю ОМ 7 ОМ 2229160; МЕК23917; З239.175; 2.122940; ЗЛО ХВ: З Л30 6, З ТКТО Я 3230239; 31Х 230133; 343235.436, З .І3О У; ЗІМНИЗВ; 2 1Х239.239; 2332305; 20230135 ЖІН; ЗДО. НЕЙ МОЯ 22175, 22532 20330 22312982 0МО31329; ЗОЗ 230: ЗМІ МЯЗІВ; ЗКІ31237: 33231238 22339; 20.23.1340; 3.231457; 2231 ВА; 2 Зі Лв; 20231472; 3123, зона ОН 02362228; 20236225 1О2382Х5 МО236233; МО235 235 2.235337, 235; 21335235 2.235452; ЗАЙ ДОЛ Д.І, зло 223235.175; 20235740; 2233354; УЗ ІЗИ; 2.023722 ЗТ звлюБІоХил; мови ою лк мохи ше Мам Ляд 2132378; 311237.159; 3243.237.173; 213237.173; 24.37. КИМ ЗД ЗУ ЛЯ ДАК ОЗКЛОЯ; 20238259; 2.0.238.2Ж); 2.0.238.221;, 2:0.238.236; 2.0.238.232: З.0238 У МОВОЮ 33238454; 23335457; 234238; 243.23.189; 231.238.172; 213.238.175: 23.2352Ю, 27223824; 20330, 338: 20239259; 2.0.239.2К 2.023923; 2.002391 2.023938 24023638: 21234239; 32154; 3 ІА 57; З ТКО3 ДВ 31239169; ЗК ІЗБІТИ раза лоза Зак Морі Зіло: Таз ВМ
ЗІі54238; 2154337; ВКМ 238; З. 15А 239; 2.5 201557, БА ВВ, зріз віх МазЯаат Ваз АВЛІЯд: ЗрЛяБЮ ДОЛУТІУ 2015723 2ОА573: 2156; ХОДУ МОХТ: ОМ57.238; ЛУ МАУ ЗД звлЛОІУМ АВТ ЛІВ БАЗА: МІУ Т8; ЗКУ МО: ЗІМІУТА
Оле; ЯМ НбЛтя; 2. Не ЗБК ІЗ; 7. 0.106230; 20105237, МОЛОбБІВ
ЗБЛЕБІУХОДВВІ ЗЛІ: З ОбЛев; ЗАВБІВІ; ДВК ЕМ: 233196.175, толе6ои зІівБва молее Затим ХА ОБ; 159236;
ІБЛІВІУЄ 2036923: 231239; З1БУ Я; 2.016157; ЗМІ СВЛБО; АД169 169; 2ДМНИКІТІ; ЗХ 169.178; З.ВМІВЮ ЖЕ ЗДО З ТА Ло8; ЗОЛТ2І92 2113
ДМЕ 20172036: 3.172237; ХМ.БМ1ТХ3В; 2.0 З ЮЛ 5Я; 2312157: рать М3іТа 169; ЗВМ372: ОТ ЗІЛТЯ За МТА М; ЗЮмІТ5ОЯ; тла МОЗ; Дт ХК: ЗДТ5хт; ТЛА, ЗТ зріз; двлІвіхй МОЛ ТО МВТ МАЛУ МУЛ;
Мотя ЗДО; ЗЕІЗО2ІВ, Зоо: 1112151; 2ІМТАВІ; 2 БУК 2А2НЬХІВ; 2.024023; ЗО: ЗЛ ФЯ0Ля?; ОЛОВА ІКОН
МОЯ ЗІ Хає; З1К240. 344; 2.023442: 3.13.244.229; 214.20; 2.0.2 лає Зоя Бона; ля; Ва Зо ЛІВЕ,
ЗДО ЯКІ; ЗЛ 44175; 51315420; 302;
Процко
ЗЛІ БЛОКІВ; ЗЖЕЛОВОУЮХ лдБООМІЗі; 2Вол3В; 2813,
ЗВЛИВОЗЯ: 1 ЖІЯ 59 М ЕЛОВА ЗА; ЗНЛІВ ЕТ: МВОЛКІВА: 2БОІЯ 159; ЗБЛВАТА
ІБК ЗІВА ЗМБІВЛЯ: ОВУ ЛОВ: ДОВОДИ: ЗБ АШЗОНК ЗЕ
ЗвБІлмх БМ, КЛІ ІВ: Зоя: ВІДНІ; ЯЗ У АЛ за к МВ а; З ВАТа; ЗЛ 0: 2 229 а; МВА; МБТ,
ІБ НИЗ ана МЕ; БЕЗ; 2БЛІю ХБоЗВ 1 знаю: Бо; БІ З ЛюЮт 2 КОМУ: МВ ТВО 2523128; ЗКлЯрОоМИи ЗК 233, ХКО3125; 2 БЛЗІУМ ЗНХНЗН:
ЗІ ОУ; БВЛЗІЗА; ЗЕМ; МИЛИ ЗАЛ ЕК МВТ: 28231475,
ЗЛУКИ ДКЗ зал ВЛИВ ЗБ аМи ЗгЗаМ; ЗМ 223637, ЗІБ; МЕ, дл; ДЕЛЗа УТ ЗХ; ЗАСЛ;
ЗБО3бІ: ЗЛУ; НОЗІ: МБО ДДЕО3ТЛО8; ІБО3Т 219; ЗНУ
ЗОЗ о3и ЗВАТИ БВ237.А37; ЗІЗ; ЗБИТИ ДЕІУМІ3Ф ВОЗ,
БО3756; 3169; Кл ШВУ; ДВЗ ЗБ; ЗЛО
МБОЗВО ЗОВ 2.Б.23К13); ДЗК Об; ЗК Л3В237; 2 583Н; 2235139,
ТЛУваА: ЗЗР дл ле ЗВО; МЕЗЗКАТ; ДЖЛІНОТВ; ХВ
ЛЕЛЯ; МЕЛАЗЛІВ; ЗВО АТ АМЛУВУМИ ДКЯ93; ЗНУ БАЗІ,
Іжа нлзвІзя; Ум; лози ЕЛ 23235159: 2К239А ТЕ
ХвІззаТУ ТЕЗ ЛЯЙ; 7К39244; 345228 МЕІЗЛЮ; ЗМВІМІМЕ ЗБ кіл МКІ5адЗВ ДВІ ОЗИ; ВІЗІ, ЗЖЛЗаА ЗКЛмАУД ЗЛІ; знах мвІЗБИХ МЕТ ЗІ Іа: ВУ; ЗВТ
Зразу БТІ; ПЕЧІ; ЗЛІ: МВазА ЗКУ шатах ШЕЛДУТІВИ МВІУМНИХ ЕІ ЗВ ЯТ4 т; ЗЛУ ЛАЗ
ЗвІбБМ ЗІБ; ЗЕЛевІМи ЗКавагаї; дльй ок 2 ЖБ4пБо3; ТБ пБЛІВ;
ЗБЛепІЗО; ЗБвблза; Ж ТИБЛяТ ЛВІБКІВВ: ЛЕВІ; ВІВ ЗВаОВІУХ зЕБЛеБдаВ ВВІВ МЕ Ка МА ЗБК ВИЛА ЗМОВ,
ЗКЛ69.237; З.Н.Х69238: 24899; ЗВО: 31655 З БЛИМЬ ЗЕЗОВО, савлевлтд БТ; Бл О Вж іно яя; ІЛ: ВАТА: ЕТ
ІБІТЛЛЗ; ЗВТ БВ 2 ТО3Ж ЗВУ Х ЗВ; ЗВ
БІТ; МБЛаТаея Из Ода т Ва а зал ВКЗАІН
ЗБ 2БЛІБАУХ, ВЕ І5ЛІУ ІКТ ІВ; ВТ: МАТКОЮ; ЗНАТІ
Зуби: МЕЛЕ, ЗНУ; ЗЛУ ФЛ Т МБІІ178; ДМЕ 2А6, затим зало; зи длявх; зБ2Апа3); З БЛМаМх ЗЕ 2ЕЛАФ238; В БЛАЮІІ ЗБ а058; УНІ; ЗЕ зНМІВБ; МЕ З БІОЛ
БОЖІ; 20 ЗЕ; ЗОЛЯ; З ОАОІ9; 23:.244.230; 224233,
МЕН МІ АТ дБлЯ І Но аа 54; ОА; ЩЕ; гляди влади ВВ ІТ: З Кок ІК Я6 ЛЯ сало; зво ляк СЛІВ, 3.298131, 20225338; ЗАЗІЖІВИ 2Х32385.238; 2.228239 2.225134, БО22857 ДОЛОВ ЛИ 2228; 22817 29875; лов ІА Я ПТУ ОВ: ЗА: БО ХЕ ЗО 20229236; 2Бл29 У"; ЗЛІ; 31229,239, 3А122Л5А; 31322157: ДАЗВ;
ОХ 1315; ДУ ОАЙ; ДОКЮВЛАЄ ІС ЛУМОВ: МАСАМ 14323023 143 230.231; 22230.236; 213250. 337: 10235; 25230239, 213,
ЗАМ; ол олев; ЗХ ЗАБИМнІТІ; ЗИОЗЛТ ХА ЗОЛЯ Ж
ХОЛ3ЯІ8; 20231229; 230: ЗХ 36; 2233 УТ ЗІЗ 20231739: ЗАВ Я; 3231457; ЗА231 156, ЗАЗ; ЗЛАТА ЗОЛТАТВ 25231180, 255.231.244, 2ХК2АБІ МЕ ЗОБОВ: ЗІ АБНИ ЗКБІЗАІИ ЗА зада; оз36235; ЗОЛІ6О39 362554, 523557; БАТОН; 232369,
З 237У 23678; 3236 зб лад; за; ЗУ ЗОЗ УК 39337131; 237236; ЗЬ2Т2У 212173 М 2237.3А9; 2КБЯ37А 58; З0Б237157 шості оо Мол ТА МО МОХ зозуля; ЗХ;
ТОЛІ ЗНА ДОН: ВІЗОВІ ДЗ ЯВЛУТ ЖОВ 228 2538; 2523557; 253 235.30П5; ЗХ ЗУБІ: 23. ТИ ЗА ЛУВ ТВ, 238 МНК
ЕВ; 17259228; МОДИ 20 АЖ 207353; ЗМО ІЗИ; ХІМІЯ,
2033928; 3139239; 2.239154; ДККЛАВЛ АТ; ОУЗ9.106, 2МО239469, 3.239173;
ЗОЗ, ЗИМІ 2.2УУ0А4; 11530585 20154229, 33.154230; ЗІБ;
ЗАМ ХХ МІУ ЗАЯВ: 253 2 5я; ЗАЗ БТ ІА БАК аЗ45Я 2; 18.17; ЗАМ; З АлелЯЯ; ІТ ЛЯ АВТ 20157230; 3345723 ЗАТ ІЗ; ЗАТ; 1 КК157338: 23 5Т23Ю ЗВТ; збяті лава МІХ КАТ 2ОЛ8Т78; ЗК ОДУ злою задово БІБ ЛЕТ); 2.365236; 215237: З БО ЛЗВ, латів Молдавія ЗОБІ 16 Ів: ЗДО: БО ЛевАТИ ЗОБА;
ЗАБВБОФО ЗАЗ ОБО 2О,169.233; 1.169229; 201.189.350; 253.169.231; З ЗОЗ 25469237; 169.28: 21502395, ММ169 5 О.Л; З Ь159506; 243.469 155, валові голеетв; в. БІЛ ЗОНИ ЗАК132,228: 212329; ЗИ зх; 25172336; 337237; ЗА ТОВ; ЗАТ ХВ, МО 0172454; ЗАЛУ здатилев; зктмівях ДКЗ ТД МОЗ, ЗБЕ; ЗАЗ АЯ; БО 15.75.03; 2КЕ175.2У; ЗЛІТ ЯЗ МТЗ 3.175237, 217528; 24317523, заткі5 б45ах?; зі аб: Зоаткве; Іл ОЛІЮ,
Закі?5.мА; зх Аллою, Дом ЗО ОМОдМ ЗАХО; АКОТ
ЗК ОУИ; А 2239; 345240 155; 2540457, ЗК ІОЛО МОЮ МОЛЯОДД 10075; 20240240; ЗЛ12А0 ДЯ; 2325423 ДАО 2084210; 243043
З1ЛЯА ХВ 20244237; ЗАЛУ; 22.2: ЗК ЛЯЯ 454; 15244157; ЗВО; зломити ОТ ТО Зо ЗОН
Продки 2
ЖІ2І8О25 ЗАЛІВ; ЗАВ; ЗАЛІВ; ЗАЛОЗ ЗМІШІКЯЗУ ОН ІЗ
ОМ за ЗІЗ18І157; ЗБТІИЛеВ, ЗЛОЖВІД ЗБІЗЯЛІВ, ЗАД;
ЗАВ МУ 212232; 32228; 2329 24325 2322931; ФАДІЗЛН 2лОдяМт; ЗДЯМОЗВ 212939; ЗО954: Лаз; ЗА: МІЛОЛВО, лова; 31229175; 112292 21725245; хА2ЗоаЮ 21230229; 232239: 2А230 231: 21230235; 24230257; ХЛЗМУІ3Ю: ФАЗІ; 12134; 230457; 230лев; ЗМО ЖЕУНМІТЬ 3123075; 23 З БЛЗО Я; Х3УБМ хлзіа; ЗОНИ сала оо; ЗаЯЗЬЮ: АУБ ЗАЛ: заззвіяй ЗЛМаУМ ЗІЗ 2483) 2ЛЗАТ; З423БІТ5, ЗАЛА;
ЕХ розбої; 2123532; З123БАМ, 3 ЗЗБЛМНИ ХУ К
Зл3р.ІЗА; 84235235. 22735.154, 24236 Ат: ЗгІ3БАБИ, 3230 ЗЛІТ доза але МмО; схаоа 22702 З3ДИК ВЛ ЗМОЗІ, ал322мк 24Л37337; Яд МЕ: 3237239; ЗІ ЗІЛ3ТІ5 ЗЛ азс 3123172; 2137475; Зл37 ДЮ; лож таа; ОЗ; ЗЛІ ИХ
І32УБОЗІ; 23228231; 24238236; 242387; 21ДЗК В; 24238239; ЗУБА
ТАЛУ" ЗЛОЗВІК ЗБЛ3Я 45 ЗБЛЗВАТО З2323ЯЛТа; ХА2ЗЛЯЮ: 132558: 2423938; 2.239229; ХЛО3ЮЛ3О: 53235213); ЗУ І36, ЗІ23927 21239238; 2УУкОЗ; ДТ; 2423917: 22356; ЗЛ3ВІ6: ЗОЗ ДІДУХ
Злл3920; За: Зіка ІХ, ЗІБЯЯ ЗАЛ; ЗЛІМЛ3: МАМІ; захи; заі4л3в; злу аж 357; ЗЛЕ; 23158; зааязата; здат ЗЛЛ5аОН З БІ5АОЯ; ЗЛ457228, 21457229; 3335723
ДМБАМ; МАзТам З118т337; з1АтаЗ, ЛАТ; ЗА5О ЗЛБІЗАТ зартлев; ХАУТаЖ ЗЛРБІЛОВ; ЗЛЛ5ЛІІ5; ШЛЛЯРОЯОу МЕЛЯУО 31165218, зх1а6522и зіЛевоже ліва; ЗБІВаВ; 216237; 23АеБІЗМ: Ле лева 5; ЗББ157; ДБ ЗЛІ 2ЛІБІТА; БІ5675: Бім; залбвляя, ЗА1692О8: ЗІЛбУІВ: МЛБеНХ 1169231, ЗЛІВОЗВ, ЗІНОЛІ, лавах; 2іЛео39; ЗГІБЮ15А; ЗДО ЗАБУТЕ Т3Де9 БИ ЗБУТ 24469.178; 3 еоН. А. 1бзляяу ХТЗ ВТІМ ЗАТ; ЗИ,
Зата3 ФАТУ; ЗКаТлоЗя ЗЛтТІ ав: ЗА 28, ЗАТВ; заталам зт; ЗБЕМТя, ЗДА; ЗАТВ; ВІКО; МТВОВА дата; 33175231: 33375235 24375037; ЗІ7533В; ЗЛІ ЗЕ, зараяє здат мае; Даті: ЗЛАК 2.Е252240; ЗА РЛИЯ, мол ЗлдЯВоІя; З2ККУЗО, 33. 2НМІ3І; 21040235; 2330237, МЕДМО23Б
ХБМмодю лілявазя, Зала; ЗаюЛе ЗААЮЛеЖ 31401 дл тала; пла ода ОІВ: Зляаа: зло З12а4л31; ЗАЗ
ЗЕмаджи ЗО: ХІ1ЗАФл3; ЗЗоЯЯВИ ОМ Яй Зб ДІЗКН;
Злата, ЗИ 175: 2 21ИЯ 2. БХІВ228; 222825, 3.228230 21.22.2333. 1.Д2В 36; 0. 1ДОНОХАТ ФІЗ, 3228335, ЗЛОУВАяа; ЗА ЗВЕту ЗАВ; ВІЗИ 23224 ІМ ЗОМЬІТЬ: зліз: ЗІЛЛЯ: МІДІ, 21029229; 322332МЕ 2123934; 21229236 2233 У; УАаВОЗЯ; ПАТО За Ія 21239157 ЗІТМАВ ЗрІАЛВО; пвлвати бле тх; Зілля зілля; З1МОЛОК; 1309; ЗЛУ; 23230131; 23230ЛМх 222337: ЗООЗО3В: 25230239; З3Л3ОЮЛЗЯ, 2139457, 2323066; 2АДІ6; 21230172; 23230173; ЗОЗ 233 ХІБОЖ 23131379: 2231530: 3123131; ЗАЛХ28ЬОМЕ ФЕМ ФЛ 2.231259; зз23Бім; з3анази ЛІЗІ ЗА солі 31231475, 2331 ЛЮ, аура; ЗІЗ АВ: 8136239; 313620; 31236533; ДІВО 235 з3аояБ; 21136239; Зазавіха; ВлазКІят плат 23235А6У; ЗДАТИ
21Лле4Т5: ЗАЛІЗОМ; ЗЛІ 2а6: 1Л331ЛОя; 232372: З231Л3; ЗАЗ
ЗУЗУЛІЗ 33231237; 2237238; 222312 ЗЯл3ТАУЯ; ЗАД ФІЛ; залатач; ЗАВ ЗаЛУТАТИ 22237ЛУУ ЗІЗ: ЗКІЗКЛІВ; ЗОВ ЯХ
З1338л3У 232323 212326: ЗАЗ ЛУТ ЗЛАВДУЮ 2238239; 3323854;
ЗАлЗВаХт ЗА2І8АО ЗВО; 23238472; 2І23АЦТЬ, 2323 ЗІЗ хів зах; 312МКЗ; 2323923: ЗАЗ323 213 ЗАДЛЯ; 1 заз ж ЗАЛ3ВІ5я: ЗІ2ММІ5Х ЗАВМНИЄ 212; 0 ЗВТ хізхаонк хрозалЯя; За: ЗМазалов; Пак ЗДАМ: 233335; пІаУЄВУт: ЗЛазаУх Фріааю 2Бімаям; З1алУх 2лІ3АлеВ, ЗАВ заналати Мілзаат залами злазалах З34УМЙ; ЗАРУІЛОК 321373,
ТаЗУР?М: 131513; ЗА; ЗЛ5ТЛУ ЗМУ ЗЛА ЗУМІХ злізтляа: з3актавк ЗР5ТІТВ ПАТ 2І4У2ЛХ 231У2Лай; ЗД 1АБЛІВ, зазбвот Х3ДББлУХ ЗДІМАЗ ЗІБ; ЗЛББЛІТ 2РІЗБУВ: ЗІІ6БО3У,
Зібвдчя; ЗІББІЯт: ЗДДВОДЯБ; За16БЛВУ МАЛ; ЗА НКТ. ЗТ ааівеляя; З3еКУ; МИЛОМ 211592: ЗІБЕІМИ ЗБОЮ ЗА МВ; 2ллвасяВ: ЗлаБеІМи ЗідБ9а НАР, ЗД, ЗБИЖЛеВ ЗВІТ хзаювата;р з3возав, ЗІбаова; ЗМІЛТАФІЮ ВАТА ЗІАТІУх ЗТ злтасзє злалодат: хата; 3372259. Зла МАКМЛЯМ ЗАВІВ
МІУЛІвв; ЗЛА: 373375; ЗЕРОВ; МТ1УБФЯЯ З335ДОН; 22175228; зліт аМк АтІ5о3: ЗІ ЗУ ЗСТЕІаВ; ЗАДЛЯ: МТВ златніви З4Л15Л66; ЗЯЛ02Я6О; 233І5ДТИ 23ДІ5АТИ ВРІЗ5ОЯЮ 314152, 25240238; 2.240220; 23224023; ЗАсАПОЗ: ЗАДЯПОБ: ЗАЯВА: 2АМЮЛ; 2злаб239: з зайзха: 212301; 2ЛлЯВЛев; 31240Л5О; 31.24047Х; ЗКМОДТ зІ230лао; 31404; ЗЛАКІВ: ТЛІ З 1Ла42МИ 33244235; ЗІЛЛЯ їкМмадуд ММА МіЛЯОУ. ЗИІЗ; Лада Т; ЛадНе Х12М6Х газах лякав; Зв з, зрада; адомилт ПаЯЛУю ЗК.ЗІЯ3Х, З.ОЗВЛЯБ: Злата затв У; ЗКУ ТДОО2ВАА; ЗІВА ЗОВ об; ЗЛІВА ЗАВЛТХ зазанАтя; ЗІАООИ ТЯ: 23 А: 2. 22322я; 123922 1ДОМЯЗЮ 21-И0З3і: 35279235; 21.29.1237; 23.299.238; 2229235; ЗО: 24.29: ЗДУ,
ЖЛА2ОБЛ6Ю: 2129170; 2.279175: ЗМО; 23:229.244, 34730228; 23.730.238; 2230 21.2231; 2123036; 2. 2130237; З БІ3Н; МОЖ 1303058; 2а3ва5т. ЗАХО; 24-23. 2230173; 24230378: ТАЛІЮ ЗК АМОВИ злу 223109; 33231230; 24.33.2231; 2А.2МОЗ ЗА21237 223128; зрозіди свв МЕЛАІ5 ЗДО311658; 235231.169; 23.231170; ЗІ, 21233120: 2.233248; 223628; 242380 2423620; 2.235331; 24263 2.236237; 24236238; 2А.235.239, 2Д.236БАЗЯ; ЗАБАВИ 2АІ36ЛАЙ; ЗА ІЛБДХ
ХрлЗвІТИ ЗІ оЗват ЗІЗ ЗЛ. 335740; 2Л.З3УЗЯ; ЗЛОЮ; 133336
Зал23т 31; 2АОЛ3УлЗ6; ЗАОІ3Т2Ю; ЗУ азК ЗАЗ ЗА ЗДУМ за ях ЗДдУЛМ ЗУМІТИ; 2235473; 2237-80: З1А23т8А 2323228; 212319; З.М; ЗОЗЗКОЗМ: 24225816; 2.238237; 2Л.І3В.ЯЯ; 34.28.23 .8л3я; ЗД,оВ5; МЕОЗВІвА; 2ІЗ3АЛеУ ЗАЗНАТИ 33,23 21 3А зва звозозю ЗГлІОМИ 223» М ТЛ.ЗУЮТ: Лола; ЗИМУ, 23232138; 13.239.339; 24д239:354; 21.239.157: ЗКУ; ЗЛ ЗВІТ зва Зам ож; зма; ЗАЛІВ; 213 Зі ЗА зілзазав завада ЗА 2154039: ЗМ. 1МЛЯ Х-І5ЛЯТ ЗІМІОЯ; зхаваюх зач зате ЗБЕ ЗЬя; ЗЛУ В ДЛЯ ОУК здає ЗБаяоМ; ЗЕляае; зятя 2М1338 ВІТ 330; ЯЛТА, здахтауц Віз аз15 16; 33.57. МАУ ХЛ 24157244
Зевлля; ЗХ ТББЯІО; 2 ІББІЗО; Зав; ЗІ 1вБОяв; ТІ. 1ББ2, ЗІВА
З1лбооух Лев ЗЕ ЛВ У З Лев ЗЕЛ66459; ЗЛО; МНК; заевзй 3663; ЗІ УМІВ; 212223: 33. БЮ: КБ: ЗЛО 2ж.1балут; 1 ІВОла; 2ОІЮАЛІЮ; 2Ас1вУ ЛА; ДАЛО 5»; ТА ТБНЛЯВ; ХІТ 29: ЗА. 169175; З. .159.240; З. Коня; ЗАТОК; ЗАТЕ ЗААТаУИ таа7а23и 2113236 3122237; 23172338; ЗАД1ТА АВ; 3317215 ДО КТАТ затв ЗеДМК ЗАВ; ЗЛО; 2АсТІЛЯВ; 1.172Лия; 247528,
ЗАЛИ БТ ох 247323; 3152365 24.78.2375 2. БТ З3Ж ЗАТВ здат губу; ЗД ВЛБА, 2.175169; 2317573 ДІР; да зате: здав МОЛ ЗМ.ОМОІМИ 14-03; ЗМоМНКОЗ6; 34.03, та тЗЯ ЗамОд3в ТЬМА: Зі 5и З3ЗА0ДБб; ЗАТ 159; ДАВАВ
ЗЛАКІВ; 3.0: З, Яй: З-ЗА Оля; З. МАЛМК ММА збу ММК здоалн; ЗатааУ?; ЗДАЗЯМІЗВ; ІМЯ 239; ЗІооЯЯ БИ: ЗМУ ЗАВ; зага; Золя, ЗЛ
Норозіка ло 20228325; З432И9; 20255235; 2021823 2ОДОНОЯВ; ОБЛ, золовлзя; зло а3о, Золя МОКАИ МОВ; Олово ЛВІТЕ 20228175: 20225220; ЗА3218ЛЯЯ: 2Х)223738; 2,0:229229; 23; МОЗ 23329.238; 2.0.225.217: 30199238; 2.0:229 29 МОВ ТОВ ЕК ЗАЛІВ АБ 253229459, 2329472, 2027, ЗАМОТ920: ЗАХ229.2М43; 23230228; 3.023022;
2025230; 20130231, 21230335; ЗІХІ230337; 2.030238; ЗХКО3Х19; ЗОНУ; 223487; 2ОВЕ; МО; 10241 030; ЗО 40: ЗАМОК, 2033228: 20231229: 2.33 2 1423231; 1233, 1025103 ОК 30231236 30431454; ЗО ЗЕКІЗ1ДЄВ; 20233369; 2К3431172: ЗАЗ,
ХОЗЛ ОЯ; ЗО 336.22И; 3.021622; 3.0236:230; 2026231; ЗОБА; 2оаззкат; ЗМІ В ЗОЛУв У ОД: ЗК АУД ЗОЛ3БАеВ; ЗІЗ
ЗЛІВА: 2Л3БАТЯ, ДАХ 230.30, 21136244; 2ИКІ37.218; 223729; ЗА1.23Т.ХЙ;
ДУТИ ДОЗУ ЖОУОЗУ; МОЗ, ОІВ; ОТ В ХДУ 3.0.237-366; 3.0.537.369: 3.023717 ЗІХЯ37.175; 223) МО; ЗАМЯЗТ ЛА; ЗАЯ3В АВ; зОЛІЯЛІ 203830; 2ю3Н231, ЗЛ3Н ІВ; ЗХІЗНОЗІ; 23; 323239,
ЛОВ ТО238157; ОН ЗОЗ МОВИВ ДОЗ ОКО 203824; 30.239.228; ЗОЛОТО; 3.0.39.2ЖХ 203239.Х31; ЗА МІ3О ІЗ; ЗКІ3 І, 25139238; 3.239259; З С339.152; ЗОЗ ЗК І39356; 3230 2, 20239.175; ДОМЗУЖ ОМ; 20319044, 215427; 20354229; ЗК 15АОХК 20123 таза; МВА 23л МОЗЛ54 38: ЗОЛЯ ЗО15154; МОЛІ 15Л1 ММ БЕ
ЗОЛЯ МОЛІ ЗО; 20153 ЗОМ ЕБКІЯХ, ЗХ ЛОЯ; З 1УТЛ2В; 2045725 2ОЛ8Б23 2357236; 2.015737; 20.57.2238; 2015723 015715
ЗДМУ Л57, ВАЗУ ІБК ВОЛЗ ІБК ЗОДІКІЙЕ МОУ МОЯ ІК МОЛІ? и, зОлеБЛІВ; ОЛОВО ЛЯ; 253 105.231; ЗА3.1О6Л3Б; ЗМ БЕЛ3: ЗХ ВЛ зо155235 МОЛІ ОА" 2015; МОВЕ3бЮ; ЗО ЗО
ХОЛеплЯю; ЗАЛБЕІ, МОЛОВ ІОВ; ЗАБІЛА ВО ІМК МОЛІ І31 3.180236,
ЗМІЄЮ І3т; ХО НВВЛІА; 2ХК 160239; 2 ІНВ Ба; ЗАВ ЕТ; ЗКМІЮМВБ: ОДБ 20369172; 20.169475; 2.0.169.240: 2.0.169.244; 229.372.228; 205.172.229; 202
ЗАТ223 2472236 20173237; 2172238; 2.05.472239; 20172454, ЗЛАТА, акта 1ВО; ЗЕ 89 23472172, ЗІ; ЗХ ІТЬВО: ЗО Тая; ХОТЕОИ 324753; 201752 01723 20.175235; 5О1782УМ ЗО4ТЗдЗВ; ЗО
ЗАМЕТЯВЯ; МО 75187; ЗО Л1В6, МО Т5Л6 дБ ЗТ; БОЛТ
Золтан одюая холмюое Зою ЗОН; ЗО гВ; ЗЛО; 20238; 20.30.2239; 20240154, 2.240157; 2О240Л1ВА; ДОД КОДАМ 20240175; 34 240.243; 2.034034: 302.28; ЗО ІВ: ЗА Ю: ЗІКОЯХИ 20245236; 20244237, 20734238; З. 0О28а 20; ЗОЛЯ; ЗЛХТАЯ ЛІ 2Х3 АЛ, золото 415 ЗА тод
Пеозіка ЦЕ 2 влзяІОЮ, ХКЛОЯОа; ЗРЗДВОМ дРЛОБИИ РОВОМ РОВІ
ЗРО ЗРІЗУ; ЗВЛОВІБА: БВЛАУМ ВОДА; 2328. ЗАЛІВ
ФРОЗЖЩ УК КІВ ДрОЗКОМА; РІО; ЗРО 2320920; ЕР. Д253, зрази ЕЛю23; 1РОИХИ; ЗРІЗОМ 2 РІТІ54: ЙДЛОЖАУТ МРОІВ
Іванів Бе; РІВ; ХК А ЛММ: ЗОМ; ЗРО,
З ВІМКІМ; ЗРІМЮЛУЄ 2230335; 2.2Л30737, З.БІЗ0Л3Я; ВРАЗ; КЛІП 15А:
ЗОЮ157 ЗКЛІЮІ6в, 230159; ЗРО 2РОЗОІУХ; ЛВ лУМИ; ЗВО
ІРІЗІІІВ ВОМ; УРАН; ЗРІЗІ ЗВЛІІЯЗВ ЗВЛЯОЗт ЗР ІНЛАВ
ПРОЗКО39; ЗР: ЗК І152, ТВлІАвЕ, ТВО РОЗІ ХНАУ
ЗВО; 2231244; БРОЗвЛОЯ; 2РОЗБО; З РІЗБОМЕ ЗРЛЗА І; З РОЗвІЗА
ЗеІМІй ЗЕЗУБІЗЯ: ІРО З ИЗбІ5А: ЗВІЗБЛЗЯ; РІКОЮ; ЯМИ 2236423; З РІЗВІ5; Зла; 135; ПВОВІЛОВ: 2 РОЗУ ЕЛІТ,
ЗР; РІЗУ; ВОЗИ И ЗРАМІУ ЗР ІУХ ДРОЗТІВИ ЗВОУМУЙ з лузАвв; З ВОЗТ Лв; МРІУІМИ МР357. 175: 337340, З ВЛаТЛЯЮ МРОЗВОВ;
ПРОЗБЛМН РТВ ХВ; 2 РІЗ О; РОЗІ ЗОЗ У ХВО;
ФРІОУВІЖ; 2 РІЗКІ: ЗНЛЗКабВ; БВІЗВЛбО; Зв ЗКІЗНАаТх ЗВІЗЕО, зво: ЗБЛЗУ В; ЗРО; рома РІЗ РОЗА; ЗРОЗУМІВ 2влІІЗ ТВоЗЗаМЕ ЗРОЗМІЛЯ; ЗРЛ39157: 2. 23060; ЗВ.35. НІВ; 2239.
ЗРІЗІ ЗРО ХМЛЗА; Р ЯЛОЮ; МРІЮ; ЗРЛ5аОЗа; ВВІВ, звавалав; ззаду ЗР ЯКОЗИ; ЗВОхалМи ЗЛА ДЛ КІВКХ ЗЛЕ,
Івах ЗКЛяяаТи МВТ ЗРАЗИ 2БЛІЯЯЯ, ЗРІЗІВ: ЗКЛЗЛОЇУ
ЗРІБТЕМЬ ДРІТ ДІА ЗРІЗІ ФРІУБИ ІІІ; ДРІТ
РУТ ЗЛУТІб ВЛ ШВУ ЗВЛУРІТ5; Я ЕЛаТІЯО; ЗВТ ЛЯЯ;
ЗРАВбЛІВ; ЗЛІ; МРЕВ ЗРІББАМ: І3МІВБЛВІ ЗР ІББ3У; ЗРЛББОВ 2БЛББ39; ЗРІББІлах ЗВЛВКІ5М ЗВЛОБЛЕО; ХРІББІВО; ЗРІБВІ ТИ. ЗИЛОВЛТ
ЗРО Зв; ЯРІВ ОВ; РО ЗРО ДАІ; БО В; вве 2 РівЖІЗВ; МРЛбОІМ ВРУ ВИ ЗРДБР157, 2Р ОВ 2 РІВВ ІОВ; двАво17; ЗРбО75; ЗРІБОЗ: 259 КРИТІЛОВ: ЗРО ЗДА 230: зватзом; ЗЛ: БРАТА ІЗ ВЛА ЗВІТУ ЗВатаа а ДРІТМЯЄ звітів ЗРІЛА ЗВІТУ: ЗАТ ТВ; ДАТА Затон Зате дІВ:
Рава жк ЗРАТА2МУ 2РАТОЗ ЗВ3І5ЛМЕ ЗВІТУ ДРЛІН АЗК; МЕДІ: зватадя пва5акі; ДРТ них ЗИМІ ЗататЕ ЗВІ178475; ХРЛТІОЮ;
ЕРА МРЛЯВЛЮ; ЗВО Ж РЛИКІЗЮ; ШРОІЗ: ЗО36; МИЛАЮІЮ,
РОКІ; 2РОЯО2УХ ХИЛАЮАЗЯ, ТВА; МРІЄЮ ЗИЛАВЛВ ЗЕВИТ
ЗР: ЗВО БР ЗРО; ЗДА ЛЯ; ЗВО ЗРАД; клад Твоя; ЗРІМІЗЖ ЗЛІ ТвааЯ; ВР ІМ ЗРЛАЯЛЕВ
ЗРО; МРТ ЗК 5 БРА: З РА з
Нрозв ДИ
БИЛІВЛІЮ ЗАЬІЗВ2Я3; ЗЛоялЗ ТиИ8Л3; ЗНОВ ЗЮЮ8лУ, 28238; ЗОВ ОУХ 2ОДІВЛА У З ЛІВАЗТ: ВЛІІВ ВВ; 28.1; ЗІВА ТА 241238.173; ЗЛІФОНЛ ЗАЗОЗНОМА; 3Л1229.398; 3А1.225.299; ЗАМОЗМКАЗВ: 3АМЮ2; 229236; 2120937; 21 229.238; ХДІІ9239; ЗДІА; ЗД ОВВ ТЗ АК МВ в вже ава МИЛІ МОЛІ МОЛІ там МОЖЕ, 20 І
ТАКО 3О; 3323031; ЗОЗ ЛЯВ; 23.30.23; ЗАКО ІВ; ЗАМОМЯЗО; 2АЦОЗВЯ;
ЗМІЮ У В ОН, ЗЛ ВОЮЮТЬ 2230175, 2 230.40; 20 2ЛІ231ЛО8; ЗІМО31Л 1231 21223123; ЗІЗ ІЗ; 241231.237; 21231238;
ЗРО МИ ЗДІА вЯ: ЗДКАМКІВТ, ЗДУ ав; ЗЛ З ХНИ ЗМ, дНлзрожь ЗО МЕЛІВОЇВ, 2236229; ЗАЛІЗНЕ 20323 З ВОВК 30036237; ІЗ ДЗВ; МІЛ236239; ЗДІА; 30123652 ДЗ 65; ОЛОВО звати я 36723630; МІ ІМ; ЗД ЯЗ Я ЗАЗ; ЗА КІМИ
ЗЛ3Т23, ЗЛІТ, ЗЛІ 21375; Зло; 23154; ЗЛІТ
ХЮдУМІЕБ ЛІЗУ: ЗАІ2УЛІТ2: 2А2337.173; 2А1237240; ЗЛІТ ЗАІЛУВІЗИ:
ЗАРІЗАВ; 22380; ЗДУ; ЗАЕ28ЛМ; 22382У?; ЗДІІЗК ОВ; ЗІВА
Зхіл38л5А, ЗДЛ3КЛ5И ЗДІЛЗНЛВ, 34734169; 211Л3ВЛТВ: ЗАЛІЗНА, ХОЛІВЛЯ
МаУввяя; ОУН ЗЛІ ФУКО; ХАІ ДУ 2АІ2239.231; 20239236; 2023323 2Л1239.238: 31259339; ЗДІ3ВІ ЛЯ; ЗДЕЛЗУ Я; ЗДКАЗО НВ; ЗД1239. 309; ЗАЯ39372
ЗаЛачАтя; ЗАМІМЕЖНУ ЗІ; ЗР Аа ІВ; ЗАЛА ФН, З СОЯ ЗОЗ 21358236: 1 5КІУК ІДгІКОЗЖ ДІ ЗКЕИ ДАІ ІВЯ ЗАЯВ, ВКАЗАНИХ мм; кОм МКМ ЗАЛ БА 5Я 4; 32457208, МАМАЯ здматлІу зал ЗТ, ЗТ, ВОЛЯ, ЗОВ ЯЗЯ; ЗК, зиаат ля твє МЛ ятів ЗЛ УкИХ Ля ЛУ оВ; 257 холепов мот МОЛевІЗо; МІбаз; ЗААВаав ЗАДОМ ЗІБ В: здз1б6 36; ЗДМІББЛяВ; ЗДЛЛВВЛАИ ЗД 165; ЗДУ І5ВЛБЮ; 2КНОБЛІВ; ДЛ ОБЛ, зЛеваях МИЛИ; ЗЛІЛОаОВ;, 251Л169.279; ЗЛІЛБОЗЮ: ЗЛІ160 А: ЗВО 7 вдзбзлат; дб; ЗДІЛ1ОВЛЯ: ЗАТВ КЯ; 2 ОБ; 268; ЗИ ЛОВ
ЗОлеел ЗЛЬ1Ба 175; 2 ЛБО-ВЯЮ, ЗЛУ да ЗІГІТЯ 28; 25.22 329 21Л72.230, 2АМІЖКОВ: ДЛ ИИВ; ЗАМ ЖМІЗТ; ЗАМІТАІЗВ; ЗАМЕТІЛІ ЗДІА ЯК ЗДІА зате змлтілвву затії т 23 Ва; Ба; БОЛТІВ зла ЗАІТ5 Ух З3125231: ЗТ ОЗ ЛІТОМ ЗА ТЬЛЗИ; ЗАЛ ТЖІЗВ; "лава; ад УК них ТЛЕД ТВ: ЗАКРИТІ; ЗАБІЛА ЗДО зді; ЗДО 238; 20229; ЗДО ЗЛЯВОЗ 2 аВо6; ЗОЛЯВІА зла 2338; 21224039 21240454; З ЛЯ; ЗЛІЛЯВЛВА ЗОВ; ЗХ за зи 24234244; 211 аО2В, 2ІЗЛЯЯОТ ХІАЯІ30, ХПЯ423 заз им дз; ЗІ ЗА ЗАХО; ЗІ во; злезАде: ЗАТВ 17 2281755 24) 244.230; 234234;
Пров дя.
ІЛЛІ, ЗУ ОБЛ ЗАЗВО30; ЗАИСОВОЗ ЛОРІЗЮАІВ; 2:55.22837
ЗАЯДІВІЗВ: 25218235, З ОЗКАВа: МОВІ АЛІНА; ЗЛИВИ:
ЯЖЛТВІМ; ДОМІВ; ЗАМОВЛЯЮ; ЗУЛІДТАЯ; ЗОЛЯ ІВ; ЗМІ
ЗлялІВЗ; 322931, ЖІ ЗЛИДІЮІИ 229238: ЗЛІ; з мдтім: ЗО Т Зв; ЛОВЛЯ; ОТ, ПЛАТ
Т1люМкІяа, ЛИС ах, ЗЛЕЛООХя: заадик ами ЖІН
ЗЛЕ: ЖОМУ; ЗО лІ: К23039; ДЖ ЕУМІБА; ЗДЛУД3ЯТ
ІІ; ЗЛИЛЗВІЄЯ; ЗВІТИ: ЗЛЖЗОЛТя; Ж ОЗМО; ЗОІ0И
ТКОМЛЯ; юю, ЗМІЯ 2232; ОЛМІЗІ2Ібу ЗОЗ 2АКІЗІ3Я; ЗУБІ 2Ж3БІ5Я; лИЛ3157; ЖУ23І1Л5В; ЛК
Іжлуаати Уж слУНлжк ам ЖУЛаБОМ; ЛУМеИВ, схавами ЗІБ, ЛЮК ІЗБ ЗЛЯЗВОУК ЗЛКЗВоУВ: 2525523; аж лзва ЗЛУдЗвІУт ЗАУІБЛЮЄ; ЗЛІ; ЗМЖлІБАаТ ЗВТ але Зо3амМ ЗМ АІОЯВ, Ж 21 ЗЛУ ЗЛУДАТАЗІ, ах вул; ЗИ 2атлі?; 1ЖОЗТЗ38; ЗЛУ Х Зала Жак тла тАб АКОУМІВ; ОЛИЗУМІМ: ЗОЗ ТІ5; ЗМ3ЛЯ0; ЗЛІЗТ ЛЯ; злелзялея; ДЛОЗИІЮ, ЗЛЮЛЗОЛО; ОХЛУСЗВАЗ ОЗЛУІВОУЄ, ЗЛУАВОЗТ; зляазван; ЗлиаВОз; ЗУСУВІЗЯ ЗЛЕЛЗНІА5М ДЖІЗЛБЕ ЗЛКЛЗВЛВВ; - ВЖІВАТИ О2АУ238 75; ЗОВ ЗОоЗВЛЯє: ОЗЛ2УУВЯ: ЗМОЗІ,
За лУх 2МО3БЯМ; ДОЗЮАВ: ХЛЮЗУТ; ЗЛМА393А8: ЗАМ ДО39; з аУмІяЯ; МОВ ЛЖТ, ЖЖ ОЗЛЯВ, ЗЛІЮІ65, ЗЛеЛТИ ЗДЗеІТ
Іллю, лаз ЗУ І54238: З фаЛЮ: зіва ЗЕ зжла: 253; ЗЛАЗЯІІЯ; ЛмавалІю; ЛЛМИЛУЯ ЗАЛІК,
Ілтяваєв; ЖАБ ЗК ОЗ ВЯУ; ЗБК ТАЮ: 22Ж 154148; злядУМИЖ ФжІУІИМК лезу жать; літав ЗЛА
ЖАВ: ЗЖАахІЛУ ЗАЛІК ЗА ЖКНЯ ЗДУ МАК МУ ЛУВН зжаятат; зжлзтат; аж яжаума: УЖАВАаЛЯ; ЗЛАМ злудввоми. 6233: 2ЖЛБбЛ3; ЗІВбЛУ?; ЗЛИЯеБЛІяВ; ЛАВІ млі: ЗЛюдваЛяи ЗЛЮЛБЕІЄв: Зав: ФЖДеБІЙ ФО 2аеБляо; ЗЛМеБОЯА; ЗАВІВ ЗАбелЯя ЗЛАБВОМ ЗУБІ забав: 693 и УЖ ІБЯХ; 2ІБУЛІЮ; МАВ ВЯ; ЛНАУ,
лавини лав ЗЛІВА евітя ФЛ НЮЛаМ ДІБ
ФМ УХ ДІВ; Злата ЗА ТБОМ ЗЛАТА: ЗЖМІтво Ла
ХЛ ТЕЛ3Е: ЗМІ 3В; ЗЛІ БЯ: ат Мате ЗДУ
ЖАВ ОВАЛ ЬЬ5: СОЯ, ЗлЛиДТІоК дерти ФОРТ 5И,
ЗУБ; ТОМИ ЗлюДТІВ 275 ИХИ ЗЛЕТУ ЗАКЛАЛИ заз гАмазкішт; УЖ 4т566 2473 дБО; Лат ЗЛЕТУ
ВЖЕ ЛЯЮ; ЗОМ Латво Аж 2МОАО229; ЗЛИМ; ЗЛУ0231,
ФЛАУ лад ом 25040237; 2ОМЗАВОЛ8; ЗЛУ; ЛЮ ЗЛІТ ждав Али 2УОЛ473, Липа ЖОМУ ОА длюгаАлов; ЛЯ аЛІ ллЛюлЯаА чи За 3; ЖЖ ЗЛО їжа ог оми Люся; Зла УМ Фо ІВб: 2224469;
ЖІ 172; 2,9: 244.175; и Я У ЗУ ТАЛА:
ІХлЛОВ; УВІМК МУЛОМ КЛІ ХЛ УВУ,
ЗНУ МУ Іа; ЛОТ І. 57, З ЛІКА, 2 для МУ ЛІВ ТИ 7. 2Ж.173; 2.Х.225.х40; З Лов Ма 28; У; ТЛО 23
Зла МУК ДЗ ХХ АНЯ; лока; ЗА яТ; МЛЯВО;
ДЛЕМКЛВО; З. Ж.235.172, ЗУ 229375, 2.У.229.040; 2.329144; Х ЗОВ: 2.230225, 7 ХІМ; я. 2301315 3. ЗОЗ ПМ АЗТВ; Й У ЗО. Ж АВ;
ЗЛУ Д Кік БУДУ: 23073; 3230178, ЗО; ЗУ
ХО ОЗ О8; 3.231229, 3313 2313; МОЗ 23237 223138,
Злам вуса Вт; Ле 195; З. иЗІ ев ЯЗ АТК 2231231; ХЛЛЗ1ЯА; М ЯЗАЛЯВ; ЗУ БОМ ВУЗЛОМ ЗК ЛВ; З 3,
ВУ Ж ОМІЗи; а Ол, Б У; ЛІВА ЛИ 2 МУ УВО ТВ ДУ УБІНИ ДЗ лЯд; З 328; 2.237219; 2. М 2237231; 2.Ж.237.236; З237.2 5, 2.233235 2. ами Ж В 223
Злата; лю ДЖ У ОХ К?У; ВІЗ лаю, г А І ЯЗИК
ШУМИ КІМ; І. ги ЗВ КА УД МУ УЗВоІВУ У З зх ана; Ул МВВ ЛІК п; 3.035172; 22387, хи ох
ПІ: о и: ЗК ОО; 33 да ох За У Ж УЗА
ЗЛЕ ЗВ; УМ УА ВЕУ; 2235 15А; 3.233169 2. 393
ЗЛА; Клея Ве А МУЗ УЗ У БАК ДКЗ заз му 154237; 15435; 3.35 2 54154; 21157 МАВ,
Вл УЛ БА ля; а. Я лда; ВРУ ТОВ, ЗУ 2У 157.30; 3.Ж157.231: 3.Ж.135238; 3.1 237; Ж. 5 238; 215 415718 зліт але ММ З яаТх МЛ БУЛУ ЗЛІТ лаву екв аа Хо: Ху. 3в; хе УДК;
ЛУ Безе; Б З Лев У Заяв З 1 БВ: КУМ МВ,
Зхлавво МУ ба ЛА МУЗ ЛО УТ; 2.65 3:
МАЕ Т ЗХ ІВ КУ Лек ЗЛО Уа ЖІ МІ.
Влаватц У о: ВЛ Я МУ ва и ЛК. 208; в 73 ДТ
Вами алатозк дж тьат ж их Ук Уа АЗК дала шати; лак МЛМ РТ Лав, З Аа ДТ;
ЛЮД БІ; 2 Х.1753 МЖ.175.231: 2.115301 У ТК ІЗИ; За ДУХ
ЗМмазам УУАазА Ум люте, даті Злалудм аа А ДУ ЛАЮ
Кал сам ІХодОоиВ ДУ СЯОИУМИ ЗІ У 2а0 3; ЗІЗ: ВО ДУХ да ТІВ; МУ: ВІОЛА; ВУ ДАВ ЗУ. 2Я0Д УМО муза; хм МУ пасів; МУСИМО ЗЛСТВАД
АЛ. МЕ Я ЛОВ; В У ОЗ ЗЛА: ВУ 57 У ів
ТУЛУБ У ан вх Да:
Провів 2ВЛІВОлВ: ЗЛОВОЯЯ; ЗВ 33282 М; Зло ЗЛІТ 3зАлавлзю; 3828235; ЗІ ЗМУ, З ВЛОКЛов ЗВО; ЗВІМЛТХ, 5ВОІВЛТВ; 3.ВЛ2ВЖКЕ 38.25.2744; 333.229.228; 3.В.229,229 3.8.22ч230; 31921;
ЗЛІ; ЗАЗ 329238. 3.229239; З В.2295И ЗЛІ ЗЛ
ЗЛІЧАБУ; 3.235172; 3. В.223.177; А.О; ЗЛІ; ЗБ.ОЛІТЯ; 3.823025; - ЗВО; 3.8.330531; 3.230235, 3.230137, ЗВ. 32: ЗВ АВ,
Зв ЗВ; ЗВО, ЗЛІ І1тЦ ЗАМ; ЗВ 230340; 3 вЛл
Зв Іри; ЗІ31 9 33673120; 3.833131; 3.231938; ЗВО КВ ЛІВ,
ЗІЗ; З ВЗ 8Я; Зх; 314 ВН ІВО; 317 3 В 320; ЗМІЯ: 353: ЗБ 336 Ха: В Оля, 3.236237, 383238; 3 335.739; 3.8.33015Я: 3.8.36.УТ; ЗВОАБЛОВ 33169:
ЗТ: ЗБ; Вова вд МВлУТЯТя; 33323739: ЗАЛУ 3.5.232231:3.3.237.238; 3,8.257232; ВУ 38; 3432572 УЖ 327 ВУ
Зла АлЛю ед МВІУі7; 337475: ЗВІТ АМИ 38.23 ля; З НВ ІИК 385.28 3.823820. 3382 38 335.736; 33238257; З В.5К 23 В 235235,
ВЗН ЛЯ ЗАІЗВІУЙ ЗВЛУБІВИ 33238169; 3355172 ЗВ.23КЛ75; ЗНЛЗВ ІК
ЗУБА ЗЛО ТВ; ЗІЗ ЗА УМІУИ 3.939231 3239336; 3,В.23.537;
ЗВУ ІВ; ЗВУ ЗДУ УЛ АИ: ЗАЗ 166 3ВУМ159; ЯКІ зліт З за леза ЗОВ; за; ЗАЗ В.Я;
заза3п; 3 нвляаяІл а НА ЗВ: ЗВ 53; ЗБ балка; 38324157; ЗВ, зву хвіяадт Злі М ЗА О; В 1 54о4А; Б.В; 233.137.223;
ЗЕ РАВ; З НЛ8І 315736, 308.157.237; 3.157258; 3. ЗВТ
ЗЛІ ЗВ УвІВИ УЛ; 3.157375 328.4 57.75; 38.17 35457. 294
З3ібе.до8; ЗЛІ 3 ВЛІВО 3.13 3 1Баів; ЗВЛБЕІ ЗВ БВ,
Зв; ЗВО Веб; АБИ ОВ; ЗВ5БЛБО; З ВлиБІТА ЗАВ
ЛВЯФЛЯЮ; ЗВ ІБ З.ВО169.32К ЗВ. ЯТ ЛО1БЯ АЮ; 3.815931; ЗВ М З, 3.Я.169.237; ЗВ.10Л3В: 33М165.239; 31591545 3.8.169.157; Зав; 348 ВО; лвЛавіт; 3 ВІБІ ЗА ЛОВНК іму ХЛ) ДК ЗВЛТАом ЗІ,
Зліт; ваз авазалу ЗВатТеуЗи зт ЗВУ З ВЛ;
ЗАЛА ЗВАТИ НИК ЗВТ); ЗА АТК ЗВ ЗВаТАш ЗВІТІВ, 3ЗвІ75ЛІв; Ві ЗЛАК ЗВ 236; ЗДОЕТ5И57; 3.175358; 3.817523
ЗаКтзан МВт МВВ ВІД МВАаТеЕТ: ЗВТ; В.А 75.46;
ЗВІТКДяА; 33240228; ЗДО ЗВО УБОРУ; 40335; 38037,
ЗЛЯОУ2УЄ 3.8 24023; ЗАВ; ЗЛКЛЯЙ 57: ЗВО; ЗВЛЯВДБ МВЛАМИТ,
ЗВАТИ УВА МНК: ЗЛО; ЗВО: ЗІБОАЯ АТ З УМИ ЗВАНІ з влад; ЗВ ЗВ вм ЗВАНае ЗВО УВляалЬк 3В.2АЯЮЯ; 35244: ЗВІТ; ЗВО зай; ЗВ;
Продіка 333 зплІво зплІвот ЗЛІ ЗБМІУНАЗІ ЗЛМТАБЛІВ; ЗДОЛЕЛІТ,
ЗІМЛІВ оз: ЗДлоВ ла; Зав Б ЗЛМАШВ Я ЗДЕДИКО ВИ; ЗІЗ З ДВК
ЗДМ2ЯЛтВ; 31228 840 302252: УДЛ239.228: 31212932; 3.022292 31322913,
Золя: ЗД УЕО У ЗІЗ ЗОЗ ЗМІНІ ЗВТ, МО
ЗІЗ; ЗДУ МОУ ЕТ ЛЗ АЯЮ; ЗДО ЗДАВ МОЖУ,
Здам; 3 разі; 3130 6 33302: ЗО ЗОВ Зла за МОЗ злак ц ЗАМ; ЗАЛ, ЗЕМ ЗДАВ; МІНІ МОЖ
ЗВІД УБЛОМ 2231. АО; 302353 МД 36: ЗІЗ Х3т, ЗІЗ зам ла Мода 15 ЗБ Ле ВІКА ОІНОТИ
ЗБК: ЛУБНИ 33236218; 35235229; М У35230: 313236.231; З БМЗ6 І
Заг; 31236238; ЗЛІ УХ ЗОБІ З о36157; ЗІ1Ь236ЛБВ; 3123616;
З. вві Ді? ЗІ І36Ж; ЗМЕН КОЮ УТЛУН: БІО Я29; ЗІЗ 20;
Хрозт233; ЗЛІ 6; ЗАТ; ЗТ ЯЗ; ЗТЯЗ У лВ; ЗЕ ЗОМ Ух
Зда5тЛ1еб; ЗІХЗУТАБО; УКАЗ ЗА Л15; ЗДМУ Т АЮ; 343344; ЗТ Я388; 33619, ЗТОЗВОЛО; ЗДдаВЛІ; ЛІХОЛИ М ЗІЗ ЗДУ; МОЯ, злак давл»; ЗЛА БЕ; ЗЛІ; ЗДМХАВ. КІ; ЗУ; ЗЛЗЯ 315582; УДЮТІУ ОІВ, АРМІЯ 2 ЗД3239ЧУ 33239231: ДІ ОЗНА; МОУ зала; За Ікеа; БОМ; 1939466; ЗО ВИ ЗІКА 3,0.259,175; 33М235.240; ЗМІЯ 31542385 32053229; 33115220; ЗІЗ
ЗБ Ах Золоте І3В; МОЛ ами ЗЛ 54 54; ЗО 57; ЗМ зла; ЗВТ БЮДЖІ, ЗБ МОЛІ, 35157318; 3.55
ЗИСІ5Т; 30157231: 5073 ЗБ УМІУТ ЗДМЕ5Т 238; ЗЛ МОВИ ДЯ УТ
Злато лев; З Юленим ДІЯТИ ЗОМ ТУ: ЗДУ З ЛУ
УВИОБІВ З БЛевОУ: ЗТ, Зо ЗОРУ; 3 Лав УМ ЗД БІ,
З реву: хрлевіха; зрілу д Зола Лав; З ЛІ а БЛяІ Ух
Зилоло, З лев З я; ДОЛево зонтизо; З ДВ УЗИ НМТ, алеях Зло, лави хі. ню ВЛ Ує Зло; З ЛЯ ом
ЗД; ЗЛІТ ЗД, З БЛеВ І КИТІВ; З ЛІ ЗД ЕТО, звати аа Ууи Здьітяя, БЛД У БЛлЛТІх ВЛІАТЙ
Змія; КТ ЗУ ЗДКІТІ 172; ЗІКА ТВ; ЗДІА; 37 М ЗДАВ, аззізвлав; ЗД ИМи ЗІ ЗДКІБЛЗЯ; З ТВ ДУ ЗАДНІ ЛІИ З ПЛ А: звали; аріахд МЕТ 3; ІІ ляк 3575179; ЗК 175 ЗЛА; аіхіта ла ЗДУАЮТОВ; З ДЛЯВУ ЗДЬАКМТ; З ЗЛА Ха ЗДУ Ко; З ПОМАУК зЗлажигзи; Зріла ЗдУдаміка; ЗІЛАВ УДО УА НМІСЯ; ЗЕАЯО 45 МО2;
Захануіт Зако; З раком здклавугя; а рат ог ме Зроаахн;
Зо; З лАВоял Мои; 243 У ЗДУ; 3344457 МО Но; агеіяаіво; З лаітиаАтяЯ т З ТЯ З: Зоя;
ЗЛОЮ; ЗІ ЛУВ; ЗБОЮ ЗВБОВОУБ ЗЕ ОЗЯ І; ЗБЛВЛУВ
ЗЕЛЛВОЗВ; З ОВО: З ВД И ЗЛІВА УМ ЗЕ ВО; Зв ЗАЛІВ М;
ЗЕЛІКІМ З воІК ар, Зоо ЗВО, ЗК ОО ЗІ ІМК КЕ
Хваилає; Залози ЗЕЗІВя; ЗЛІ ЗУМІТИ ЗЕМ УМ ЗЕ;
ЗЛУ ЗБ АТ І»; ЗЛІТ З ла Зоо; ЛУКІВ; ЗБ АКМИ
ХБЛУЖК ЗВЛЖКаЗИ ВБОЗОДИХ ЗМУ ЗІ ЯКІМ ЗАМКИ ЗЕ УК,
З Б23О157, З ОЗВ аб ЗВУ ЗВТ Зі 3Б3ОЯ3; ЗЕ
ЗЕЛ312АВ; ЗВУ; ЗОЗ Ж ЗОЗ БЕЗЕ ЗАОМ237 5231235, 382239; ЗЕ ЗАНЯТТІ ЗОБІ ЗОЗ, ЗБЛрІТХ:
ЗІЗ; 35231244; 5236518; ЗЕ ІО: ЗЕМ ЗО23БО31: 5236236, хв 25237; ЗІЗ 38; 336 МИ ЗВО; ЗЕЛЗВД УМ ЗАІЗБІЮБІ МБО МИХ
ЗБІР ЗУВАТИ ЗБ236.М40; З БУБляє: ЗЕ237.218, ЗІЗ ОИХ 32371,
Зла ВУ ЗАТ ЗЕЗТ ХВ; УЕОАУТОМИА ЗЕЗУСІ5Я; МЕЛЮЛУХ
3337465: 3,Б.237. 3 ЗБ. 3712; ЗВІЯТАТ ЗБОАТАФ ЗВЛУТМЯ; ЗЛУ
ЗЕІІЯХЮ, ЗБОЮ; 3БЛОЗ ЗКІЗАОМ 3К233037 ЗБК ОІВ; ЗОВ
ЗЕ 3235157; ЗВБ3816И; 33О3Н189; ДВЗ; ЗДЗНАТВ; ЖНЛЗВАЯО
ЗІЗ; ЗЕЛІОІАВ; ЗАВ; 3232» З ЕЛЛЯ231; ЗЕМ ЗЕ, з ЕІ, ЗЕ 239239, ЗІ; АНІ ЗА Л396БИ ЗКЛ39 159; ЗАВІТ злі ел КЕ УМІЯЯ ЗОЛИ; ЖИ: ЗДУ ЗОЗ, зЖіІкмя ЗМІЗжоВМ УМІВ ЗК ОУх ЗЛІ ЗКУ ЗЛА
Зв; УКЛЗЯЗТ: МБ3Яа78; За Зам: ЗаМАТ ЛІВ: ЗІМВУЛ зБІ5І2Н; ЗБІЗІІ3И ЗВІТУ 351237, 315723; ЗЛІ У ЗБАТЛВИ зжаятівт, Затв, ЗЖАЯТАВО ЗБЛЕТАТЬ ЗЛУ РІТВ; ЗБУТ АЮ ЗБЕ МА зБЛЕВЛІВ: ЗН4БООЮУ ХВАВКІКИ МЕІбКІ3; МЕБЛІ ЗВ ЮЛІЇ; ЗВ;
ЗБІВблЯ, ЗІ ЕБЛВА; ЗЛОБУ; ЗМВББЛВ; ЗКЛЯБІЮХ ЗКЛеБІТВ ЗКЛОБІТВ
ЗАеБОА; ЗІВА ЗЕ ИЮЛОЮ МБ00229: 3.Б469.А30: 38.00.23); 3.БЛОО 2 звіль ЗБ; БІБ ЗБЛОМІ ЗБЛБУ Я; ЗЕ ТБ5. НІВ; ЗБ НО;
ЗЕНИЛІВ; ЗЖЛВУ17а; ЗЖ.ККЛЯВ;, 3 КЛб9 24; УКЛ ЗАТ; ЗЛІ
ЗЕІ72231; ЗЖАТО236; ЗВУ; ЗВЛТ33В: ЗВ ТІЛ3Ю; ЗВІТІВ ВИТ зва: зБЛІдІ ЗЛІ ЗКЛТМІЇВ; ВБІК; МЕТІ; ЗВІТ
ЗВІЕТ5Л208: ЗД? 50; ЗЛР75231, 53173256 373 ЗБЕ, ЗЛІ ОТ, знати КЛ Ує ЗАЛА ЗАТВ; ВТІМ ЗВТ КВТ
УВіМмаи; зво; зда: Зою: ЗЕМ: ЗНОВ: ЗАЛУ
ЗУМІТИ; ЗБРЯХ ЗЕ. 53; З.Е.240.1457; З. ЕЛЯВЛО, ЗЕ Х40Л5Я, ЗБЛЮДІД
ЗЕЛІЮДІВ; З МОЗ40; ЗЕМ о; 3 ВОЗА ЗО Зоя ози З М зжачіз36, 14433; Зоя; ЗЛяєв: злядіяа; зИЯаю" МВВ
ЗЕМЛЕЮ ЗЕМ айлмтиІ КЛІМОВ ЗКЛАК Я,
Пролін я 3З2282ОЖ 323822; УХКОЗИОІ0; МОІВ23; ЗОБЛІЯОЖ 35228757;
ЗАМОЛЕЛЗВ; Зх; Зона; ЗАЛУ ЗОВ БК ОЛІЯХ БОЛІВ здловате ЗО ЛІВамх МОЛІ ЗР Ой; ЗХ32В29; ЗАЗ ОО; ЗХ, « 33229236; 3,3.229237; 3ХКОЗЮ ІВ; 35529339; 3.021391: ЗЛУ ЗО 66;
ЗАБл29.9; 30622917 КОЗИ ЗЛІ МО229384; ЗА3230225; ЗХ3О3029, 3523ОТИХ 3.023023; 35.130.235; 341.230.2У7: 3.230238; 35123023; ЗВ; 74250457; 33230160; 3532169; 3А.235Л472; ЗІКІ30ЛТІ; МОЛІ ЗОЛИ 3.45233-258; 3.022332229: 3.05 2ЖКЕ МОУ; МОУ БОЗ: 5323237: З2УСІ, бля 35331454; 35231187 ЗЄМІВІ 156; ЗІ 6; ЗОЗ ТИ: ЗИМ ТВ ха Зосакя 35126728; 3ХВ235Л3 355.235.230; 2.0.23623); 3.5.226236;
ХО236237: 33323638; 34323629; 3023512; МОЛ6Л5Т; 132 ЛВЇ; 33.23 ІВ злазадта; 30338.155; 021624; 33236: ЗДО ЗКУ 23 33 З 3237231; ЗЛІТ ЗУ. 3127238, 3233 Ух ЗАЗ ЗАЗ К,
КОМИ ЗУМІЛА ЗО ЗА 200; 33344, 3038
ЗХКТАНЛІВ; ЗЛАКИ ЗІЗ КО: ОН, 3538 2У2 ЗІЗ 8 23: 5323239;
Ме зро аят; Іза МОБ 33 33Ж 172; ЗАКОНАХ, ЗТ закін ома; 33 За І У; 3553; 30139236 З ЛИ
ВЕД 033: ЗАЗ; МОЗ: ЗАЗ ЗУ ЕВ; 34523959; ЗЛІВА зЗХМгУдУх Зліва ОА ВІВ; 3554 2Ж 50154230; ЗМІ; хоажа зані мосЛяани зі 3533957; ЗІ зкізаашх 3355173: 3531179; ЗА2454240; 3158044; 30157.20Н; ЗЛУ,
З450230 23157233; ЗАМІВТ ЛВ; 341157.237, 3157238; 35457230; ЗАТВ
ЗХМУІ Я; ЗДІ8 5; КОТА, МБЛЗТІ ТИ 3015175; ЗІЗ; 35 дак
Зо; 35. Нама; ЗЛАМ); 3.105731; 351623, З О.16а 337 З 45БІ3И;
ЗіБ ла: діб; З 1557 ЗВ 30158469; 33.16.1172, Зав
ЗХкРВЕЛИВ, Зв: 316920 ЗАЗ 1522; 331692 305023; ЗАЗ, 3.669237; ХВ. 109.ЯЗН: ЗАЗ 1628; ЗДБІЄВ І; КОДІВ: ЗОНДІВ ЗАБІВВ
ЗХМІОЮІТІ; ЗДРЛБЮЛУВ; ВО Я; УВО; 3172228; ЗЛОМ 1732 30472.2315 МО.1Т2 230; ЗАЗЛАТАЛИ ЗАВІЛТВОЗЯ; МО72239; ЗЕД М ЗАТЕ
За Талек ЗМІЯ; ЗК. 72; 372175; З3ЛАТМО; За 3175228, зало; 3612523 Зб: 34175216; 3175237, ЗЛ ЗВ, ЗАТ: зба ати Олі; ЗХ Е?5165 3175173; ЗАКЛИК
ЗАВАТКІА; 35524022; 3.024022, 332130; ЗАХО ЗІНО2УЮ МОЗ
З1.Х40.33К; 5.024023; 353.2 5Я; 315.240.157; МОДІ; 3432180 320:
УФЛ4в5АТВ; 30520240; 34123026; 12440, 3.1244.229; ЗД ЗМУ ЗАЗ И
ЗтІЗАОЛ; 35245237; МОЛАКОУВ; ЗАЛ ЗКОМАЛАВЯ; ЗУ ЗАЛА золю: МО З де: Зоя
Прошки ЗІ
ЗАФЗНЛІВ; ЗЛІВА ЗАЛІВ КІЗ ВЛ3 3427, ЗК
Зали ЗЛІ ЗЛІВА ЗІ: ЗЛУ 33225172; ЗАЩЛІВ, дІдлвсях З3оІА; ЗАВ ЛОЮ; 3З1Л292Я9: ЗАЛУ 3522923. 31219236: 313252У; ЗАЛ29238; 34219239; 31239343; МЛАММУХ МОМАБе; ЗМК, 31239472; 33Л29АТЯ; ЗІ229 240: ЗУ: ЗЛОЮДІЖ; ЗЛІТ ЗМОВИ зла; зламів; ЗЛУ ЗИ К; 3023039, З3ЛА15А ЗМ залзолев Згизвіб ЗБИВАТИ ЗБК ЗЛлаМи Злам ЗДУУБЛЯ;
злам 333123 3303153 ЗОЗ МО31Я3И 3323133 3231255, зааміж; заозілят З1а3Бівб; З1О3І156; 31232; ЗОБУ: ЗОЛЯ 33 Я: ЗІЛІвСІВ; ЗЕЛ3АІ 32362 ЗЕМ ЗБЛ3БЛЯВ: ЗБЛІХ
З3аз6л3й; ЗІЗ ЗЛІ ЗЛІЖМЕВТ: ЗЛ; ЗНМ 33364 31235475; ЗБ; Зі Зло ЗДУ ЗАУРБУКИ ЗАЛ задивае Задум ЗБІУТО3В; 337; а3лІїаба; ЗЛАТА ЗІЛАТЛВ
ЗІЗ ЗІР З1232Р?5; ЗАКО; ЗДУ: ЗЛОЗАЛАВ: ЗОМ зрізилзх ЗЛ3Я23Р ЗБІ3ЯІЗ6; ЗІЛЗКОЖК ЗІЛІДОЗ 338239, ЗЛІ БА; зламу; ЗІЗУІВ ЗІЗ 3133573; 33238173; 532380: ЗЛО;
ЗКІЗУЛЯВ ЗБИЗоЛе ЗБЯ392М; ЗЕЛюЮЛУ; ЗЛ ЗЛУ ЗІЗ 31239239; ЗЛ339Ж З239457: 31232365, 3139150; 33239 ЗІЛЖКУ;
ЗЛІ ЗІ; ЗЕІ5А228; ЗАБАЛІЯ: ЗІ5ІКИ ЗЛАМ: ЗІЛ52АБ;
Удівалзи ЗВЯЛІВ; ЗАЗ І39; ЗД5454; ЗАТ; ЗД15в 34154169, мама мах здана зміялаю ЗДУ ЗІ1572МИ 3135723;
ЗД45Т АН: 34157235; ЗА872Я7; 34452238; 315729; ЗЛ: ЗБВІЛАТ зазятлевй; зазатлвю; ЗДІА); ЗЛІХТАТАа; ЗАТЛЯО; ЗЛІЗТЛЯЯ ЗА НБВ,
Злев У: ЗЛАбБО: Зб: Зб 235: ЗІЗ: 3158238: ЗЛОБУ: залебая; ЗДбеЛЯ; ЗВІВЕ: ЗМИВ ЗЕД За6175; ЗА: зазевамя; зазева; Здаю; ЗДО; ЗІЗ; ЗМООЗЛ3Є ЗІЗ;
Зло: З1ЛЄФІЯЮ; 350154; ЗИЛЄВІЯТ ЗАЛЕеІОВ ЗЛЕЯ 155 ЗЛІТ
ЗЛІ; ЗДівВомМо; Зона; ЗДРАОЮВ, ЗД ЗБ; ЗМ
Зллтаом: зді Зоо Здати За; МрТаУй МЕТО,
Зітл.і59; ЗІ; З3ТЛ4ТІ; ЗАТ ЛЯ0, ЗІЛЛЯ; 3375ЛО8; 3375225, здітвам; ЗдРт5аЗ ЗРІіТ5аМ; 34075237; 34375235; ЗАІ75М: ЗЛІТ5 зілтаауй ЗМЛтадбе ЗЛІ ЗЛДТЕМ ЗЛАКІВ: Зла ЗБЕ ОАК загчолов; 312401 За291Мх 32303 ЗАОЬІ3б; ЗОМ: ЗА УКМІВИ; змогу ЗЛІ, ЗАЛУ; ЗВМНИ: Зло ЗЕдЯЮІти ЗИ зів зі2члям зіз44ло ЗАЛИ За Зал: ЗАМ; 34284237, 3173338, ЗІ 2АКлІВ: З ТАЖІЯ, ЗАЗУУ; ЗАЯВ; ЗАЛУ, мами кзілаати зло: ЗІ,
Прадіки 45
ХІЗХВЛІВ; З ЗВ; 51238230; 2.228233: ЗОВ ЗВ; МАЛОВ 237 3.33: залів: Засія ЗАЛІКУ ЗАЗ ЗаАлІВаох ЗАЛІВ ЗАЯВ за2овлад, здговомя; 32528 3022919; 32220:230; 32229:231; 30238;
За а3» ЗІІЗа3; Вага ЗІЗ ЗУМЗИ ЗІЗІМНЯ ЗАД
ЗД ; Заг; 312 ЗЛІ: ЗІЗ; 3423005, З ЛУК 31713023: 33230336: 31330737; 33358; ЗИМУ, ЗЛАМІ: ЗІЗ; злозозев; 332306; 31230 20175; ЗЛОМУ ЗМО: ЗІ: 31231219; 3.131230; ЗлазрІя: ЗІ; ЗЛ ОУЙ ЗЛО З223Л3
Злазріяа 31231157; ЗІБ; ХАІ ЗаозрІМ; 31278; ЗАЗ ОК злам З13А ОВ; ЗІЗЗ52М ЗАКО, 3л3во3 Зв ЗІЗ;
Зіозаган; 353 312365.154 ЗУ І3Т; 3. 335ікб; 3А335Л6я; ЗАІЗБАТХ залабати зза3асЯю: МІ3БЯ ЗАЛІВ, 3123187 337 ЕК ЗІБ; 31237235; 323737; 31237253, 3.5.332.2О5; ЗЗУТІЯа; 51333.157; ЗЛІТ ЛО
ЗалатавУ; 3.КІ374ТИ 3435; З43ТЛА0, 31337254; ЗРІЗИ 2иВ; ЗЛІ злазаао: Зл238Л31; 3А2аБ33 3138237; З. 13333и; 31238739; ЗДО 323845х ЗІЛІВІБЕ; ЗаЗВІйж 3ЗДО3КЛ7 ЗАМ; ЗАКОН За;
З.лла2зю: 31331294; 312352 739231: 31336; 31239237; 34339235 заганл3ю, Зла і54; ЗІЗ ат: 3423965; ЗАЛІ ЗАД ЗІЗ; 3239240: 332394д; ЗЛІВА, ЗЛВОМА ЗД; 33454713); 34486; 32334257; Злі5ао5 ЗА ОМА ЗІБ; ЗДА ЗЗЖ6В; ЗБЕІВО; захадти з3а4ата; З Мізадик заїзд; ЗІБ ЗІ357239: ЗАТ;
ЗАЛУ; ЗЛУ ЗАЛІ: 315738; 3315 ЗВІТІ М; ММ
Зляню: ЗІ157і50; ЗА ЕТЛТВ; ЗТ ЗЛЗТФК ВЗУТТЯ ЗБ; з3таєлов; 356 2М; 32155231; 3.166238, Злі; ЗІБЕОВ; ЗЛ1653И зле ЗІБ ЗАбБІБЕ, ЗІБ 36517: 336473; 3316620; зЗатевоя; З ІБУІлВ; 3516922 УІІбЛУЮ ЗЛЯбЕ АН: ЗІ5935 З;
Зб; ЗллЯЩоЗо; З3АБе5Я ЗІБ? ЗВ МІД ЗЛІ
За НелЛтВ; ЗБаЯ ЗІБянЯ; ЗМБРТАЛЯЮ ЗЯЛІТААЯ: ЗАДМ ЗІЗ залами асатво3и ЗАВ: ЗТ; УЛ ІТІЛяЯ МІАТаАЗИ ЗЛІ ЖК зав; ЗА ЗТ ЗІ3тааюю ЗР ЗІР АЯВ: 3.175329; 3732 Ух ЗІЛТВОЗ: МІ1АТ5236; 337327; 35175235; ЗІ17523У 3347151, зЗаатхаяї; 3475166; ЗА НИК 3345173; 3325473, З КЕТУДЯЮ ЗАТ змо Зла: зі 3125 Зло ЗЛА ЗАЛЮ,
ЗлЯдІМ: загавлвя, ЗЛА ЗОН ЗАМКУ; ЗИ ОККІТХ,. ЗМУ, ззлаоляю зімагаж зазна; 3141; Мумайяк ЗД: ЗАЛ;
Зузаі; ЗМІ; ЗМК, Зла ЗАЙВИЙ ЗЛоІБ; ЗЛММДЮХ
Зав: 3.1 2125; 3.1 ЖЕ ЗАЗ;
Промівн З.
З5238.228; 5.225229; З2ИБЛІЮ; ЗЛИВЕЗІ; Зо даб; 3 ОВ;
ЗДА2282І8; ЗД ФІЖ ЛИ Зоо ВЯ: ЗЛІ ЗБИВ; ЗД О2Я69; ЗИ,
ЗЛ; 3.228.240: 31. 538.24; 3.229328; 31229529: 31.329305 ЗАЛІВ
ЗАЗ 2У; ЗА ЛІВУ: 31235258, ВДАІ; ЗД ОМКІ5; ЗОЗ; ЗОВ 31,Мкі59; ЗІдОчЛТа; ЗЛІТ; ЗІЛЛЯ; ЗЛОМ; З1.оХ30228: 31.30, зал мвог3: 30236; 323023 34730235, 34230 И59; ЗД. 2305;
ЗЕ л3Ул ЗЕ л3Оев; 31230169; 34230472; ЗЛІТ; ЗЕМ ЗА 20 закла елУБою; ЗЕ аме ЗДО ЗО ЗМОЗІ Я: 330231 8; «Зо за: З Зріяа; ЗБ ЛІУД 35366; ЗДОІ31169, ЗД; ЗДО
ЗАЗ ЗБІЗІЯ; 31336208; 33,236.229; 31,23623Х 3.235931; 3.1:235.236;
Злезел3 ЗДО; ЗАЗ; Зо а УІАЯЗТІ5И ЗДЛАБ ЗЕД зай ЗОЗ т5; 3 лах 3136244; Здол3ТЛІ8, ЗАО2АТМК ЗТ зл.233: 34237236; ЗІД231237; МДОУ ЛЗВ: ЗЛоо3 3; ЗО ЯК ЗЛАК, здати ЗДУ 34.23.1772; 3.237175; 31.23.2740; 31237; ЗД ОЗНІОВ;
Хвозвоми з л38ВОмк ЗІЗ; 34 ЗВ ЗБ И3и2я7; ЗАЗ Л3И: ВОЛЗ;
ЗБаЗВЛала: ЗІЗ МК ЗМУ ЗІВА; ЗД ЗІВА іл3иляд, ЗОЗ ЛОЮ; 5.239229: 32392305 3.4.239.231, 3739236, У4.239237, 34239234; 31.29.39: 34.39 50; 3433957; УБЛЗа15В: Я3АЗІВО; ЗКОУМІИ; 31-4391755 31 ЛІЗе ва ЗІ 23: ЗДАВ; ЗЛОЮ; ЗАЛІ; ЗАМІН зхівалзв, КріВлІй Зоя; ЗДУ: З54 154; 354457; ЗЛ166, зламав злами замі Зла Зм літ лдоВ; 3.357225; 345235 31151231; 34157436; 34183832; ЗД.ЕЯТ.38; ЗМОІ51230: 31.57.14; звіззал зралтльа; ЗД; МЕРІВ; ЗОРЯ; 31872; 31137; зЗклектя; злети 3 4АБа; 3 і5а 23; ЗЛОМ ЗД; ЗДОБУВ, залевонк За леаі5: УЗАНКІ157; ЗДАВІБа; ЗБ о8; БІбБІ ЗЛО зіва зллебляа, здоівало; ЗА. 1229; 369 ЗІ. 159 2 34.18.2386;
ЗРК: ЗЛо1ІЗЖ: 3.169235; 33.16 154; З БЛБВЛУ, ЗДОБИЛе ЗДО1БУЛА злет; 31169175; ЗДХБЯАИЯО; ЗЛОВУЛЯЗ; ЗЕРОВ: З ТА ЛЛТХ ІЗ
УБАТДІ3 32172236 З4172.237; ЗА Л3238, ЗАЛІ; ЗДОЕТЕІ БА; МДОРТККТ затв; зе ЗМІ ЗД МАТИ 8172 3447522 залл3аїе, Здати ЗЛУ; 31217333; ЗДАТИ ЗІКТДЗЮ 3375539; зала зрілу ЗАТ вв ЗІ За 75Ата ЗАЛРТ5ЛТВ; ЗЛО; заталю зах; 3302 140330; ЗО ЗМО ЗАОМОУХ захлаозя; Зло; ЗЛодяМЕа З. ЗМІ; ЗО Ібб; ЗБЛОЛВО; ЗЛАМАТИ злі З ЗА НЮЛе ЗІ 234278; З ЯЯдов; ЗНМ ЗОМ зр зілаалуи ЗМІЛЯЯлУЮ ЗОЛЯ ЗНИК ЗЕД" ЗАЛ злозЯадво; ЗІЗ ЗАТ; 34.45 л4й, ЗД. ЛЯЯ;
Цеажняю
З228.728, З432325229; ЗОЛИ: ЗО23523; ЗМО2І8236 З0ОЛІВІУК
ЗХКІІИ І ЗМОВУ БОгІБІЗа: ЗОВ 5 ЗОЛОТЕ: ЗО,
ЗОзІВІТЖ Зав оЯо, ЗИХОВ Я; МО2І923Н; 53229229; 31229230: 30.29.23: зхх229135; 3.0.229.337; ЗО МОЗИ; 3323529: ЗО2ОФА Я МОЗ 32106,
ЗОН З220.172; ЗІМ225Л175; ЗОМ; 33229. 04А; 32Х230218; ЗЛІ 2ХАд3О280; 302302: КО2235; 3КХ230157; 3.0.350,238; 40-230939; 3.030154; 30350187: 54235156; 32230169; 302307: 3.020173; 3.230240; 3.020244;
ЗЛІ31 ДІЯ: 3.025322; ЗОМ ЗХ3О31; 30233335; ОУН; 10231238; зо залі; ЗаЗрят Зорі МОодатів9; ЗХО31А4 ТТ ЗО 33231. М0; 3.023134; 303538; 2532036.Х29; 323020; 30235231; 102363 30235237; 30236238; 3О.3МБХ19; ЗІнІЗбА в 303548 ЗО МОМ
ЗОЗ; 30236175; 3.0.235:040; 333254; 30237.258; ЗА УВО ЛУ 30, 3023231; 30337236; 3.3.237.237: 31 2АТ ЗВ; ЗІ 230: 333115 ЗОВ
Зліва УМІВ 23178, 30237175: 30237249: ЗХ 23104; 35.23 30235729; ЗОЛЯ 338931: ЗОЗ, 323237; 3.0.138. 235; ЗАХЗВІ3О
Зліва ОІВ ЗОІВЛав; З Ол и ОТ: ЗА235.125; ЗХ ЗИ ОКХ
ЗО3Я а; 3239328; 301392 МО23130; 3232; ЗКІЗВОХВ: МОЗ 3053933 30259235 МОУ 5я; ЗІЗ МОСТУ 302159; ЗАЗ
УО239473; ЗО ЗОМ АЄ КОД ОВ; ЗІЗ; ЗОЗ ЗОЛЯ, залами Мале ЗО ЗО 54; МОДУ ЗМУ зслажаве; зомі34 472; Зоаата, 30251230; ЗАЗ; ЗОМІ5ТЛОН; ЗМУ, залу ЗОМІЯЯАЗІ, 3057236; ЗАЗ 573: ЗАМКІВ; ЗУЛІКТІО; ЗЛ злаятук ЗОЛУІВв; ЗОо1УМіВО; 305747 ЗОЛУТ ОДУ ЗАМІНІ,
ЗаМІбБЛоя; 0105229; З ДВА ОО: 30456231: ЗОМ РВБ ЗА; ЗХ ЕНБ.15 З. ЗМ: золевлія золев; ЗОлекіят 3195160; ЗАМ ИЮВДЯВ ЗОМ ЗО 66.7 зані 301654; АОМЛУ ЗІВ; 32359229; 30159.230; ЗК 63И МОЛІ замало ЗВ: ЗІБ ВОЗ оЗ я; ЗОЛаВДУЙ ЗК; 301659, здав та: ЗОЛЯ ОМ Зб: ЗО ЗОМ МО ТАЗ, здат л3; 3075336, ЗАТ ОАт; ЗОМЕТаЛ3В, З ОЛ7323 ЗАДЛЯ ЗОВ
Зо ню; ЗТ ЗОМ, 30725; ЗО ТЯО; ЗДІА Я; ОТ. В; 3575229; 3.173205 30.175,231; 33175136, 3.0.125.257, 30175 238; ЗОМ І39;
ЗОЗ ЗО175137: ЗО РТ5156; ЗАМЕТЯЛЕВ; ЗКМІТВ ТА; ЗАМІТ57В; ЗХ? ЖК
ЗОЛІІВА; ЗОМАВХІВ; 3.024022; ХО.2ККІ30; 3023023; МО240236; 30;
ЗОАНЮУВ; ЗО моих ЗБОЮ МОМ; ЗОМ. ЗК ВЛИВ: ЗК,
З (лайт? мОлавоямк зола Зола оліями Зола Ол
М Ху; Зо 3н; 32439; 3324154; 3Х3.244.157; ЗЛАМ
ЗАВ; 301 ЗАТ З ОЛЯ НК За
ДПролішо В
ЗЖЛІВЗИК МР ЛОМ 3228330; ЗРО; ЗЛІ У; РІВ
ЗРІЕІВ: ЗРОБИ ЗРОІВЯ ЗЛІВА: ЗРЛІВНИХ ЗОВ КЯ: ЗВАТИ
МЕДІА; ЗЛУ; ЛИЛОВ М РОЮ; МРІЮ ХІ ЗІЗ МРІМОЗ
ЗЕЛІУЛМ: ЗБУТ, ЗВЛІІ3В; 330; ЗБ 5А; ЗР. ЗРУБ;
ХРІН ЗАТ? 3 РІВ; ЗР: ЗРІЯА ЗЛО ЯВ; МЛК
ЗРІМУаМЕ ЗРОЛМАВУІ, ЗВО нЯЗЕ; Х.30,х; КРЕЗО ІВ; ЗРІЗУ; МР
ЗРІЗІ: ЗРУЖМІБА; ЗРО; 3.РМ172; ЗРО. КУ5; ЗРІЗОМ; 38.20.24;
УЗ ХАВІ 333289: ЛЕЛЗАНА ЗРІЗИ ЗРО ЗВУ УМ МИЛІ У
ЗЛІ ЗУ; ЗВІ31Л58; ЗБОІ31.157; 1Р.231166;. 32Б.231.169; ЗВО: ЗРК
ЗЛОЮ; ЗІ; З РОЛІБОЯ; ЗР ОМ ЗАВ МЕ ЗРО: ХЕ ІМ ЛВ; зглззт: ЗРІЗІВ; ЗЛІ ЗЛІЛУ ЗІ36457, ЗМРБЛВО; ХРІНОМ 5.235172, 33678; ЗЕЗБЛ МЕЛЗБАММ; ЗРО3 ДО; ЗИМ ЗР ІУХ
ЗЛУМОЗІ; ЗТ ЗВІТУ; МРВЛАТОЗЯ; З РХУРТ За; ЗРІЗІВ ЗРІЗУ зразмнов, Зрази УТ ітй ЗДлЛііт ЗУБІ НЕ ЗАТАЄЯЯ МРБЛІИЛІВ,
ЗІЗ; БРОЗНАУ БРІВ; МР; МРОУБІЗ; ЗРО З РІВНЕ
ЗАВ; 3 РОЛУ? ЗЛІВА ЗАВ ЗВУ ЗІДЗКО 8: УВІ ав З РІВ УР Зло ЗЛІ ЗІЗ, ЗВО, -ВВІЗУДІВ; БРЛЗУ УЮ ЗРІІМІУМ 3Р239157; БРАВО: З РЗУВНИК ЗР
ЗВТ; ЗВУК ЗРАЛАЯ: ЗРІЗІВ ЗРАЗУ ХРАМ ЗЛІ, 3455236; УРЛхЯ уд ЗЛУ За; ЗІ; ЗВ; РЕ,
ЗВіЗЯЛФК УВлаад тм ЗІВА ТЯ; ЗРК МВ, ЗРІЗфІЯа; ЗВТ ЗРІБОМА звахтомк УклЛхТаз ЗЛІ ЗХ ЗАЛУ; 5153; ЗМ, 0. МЕЖІ ВБРЛЖРІВО; ЗРУМІВЕ; ЗВАУМІ; ЗВЛУМЕХ ЗРАаКМаме МКК
ЗИЛеВБОХВ; З ЛеОДЯ; ЗІБ; ЗІ ДВеН;: З31Б62А8; РОБ АЗ?; КРОВ;
ЗвлЕБЛУМ ЗРА154; ЗРО УУ ЗРОБИ; З ВЛОБЛВИ ЗЛО ЗЛО
ХРІБЕЛЯХ ЗРІБКАТЯЄ З Раб В З РАБ ЕМ ЗРаБИМИ ЗІБ ЗРІБВАН
За; ЗІІБО АВ; ЗВО; З1ВО5а; ЗЛЕ; РОТІ; БРАМІ
Звіт За; ЗВ Зоя; ЗВТ; З РІТМАМ 3173510;
ЗРІУА: ЗРІАТМОЗО ЗРАЗИ ЗЛІ ЗР ТАХУ ЗЛІВА ВЛАД
ООлВІАВ ЗІ; ТАТ; РІ ЛЯВ: ВР ЯЮ; МВА ЗРЛТЕЛАЯ;
Затв ми ЗРУБ; ЗР ЗІБ; 375937; 317538, ОТ ваті зате ят; ЗАДІЯНО: ЗРІЛА ТЯ; ЗР; ЗВАЛИ
ЗРІТБОа; ЗРЖКІЛІВ; ЗРО; ЗРІЗОМ; ЗРІЗІ ЗВЛАВа ЗРІЗУ
З вла; запо ЗР ха; ЗЕ А ЛРЛЮИВ; ХРО ЗІ АТХ
ХІМ Т5; ЗРО лЯй; Зп; Зрооли; З вЛЯ. Зла ЗАЛУ:
ЗРаЯІЗв; ЗРЕЯАІт; 33, За; Длаяа а ЗБ; ЗР
ДрлЗАДО; ЗАТ ЗВІТ КРВАК; ЗД3АЯК
ЗАЛІВ ОлВ; ЗАІЛІВОДВ; ЗАМІН ЗАДОМ; ЗАМИЗВОАБ ЗАЛІКУ
ЗАДЛЯ; ЗВ; ЗАЗМЛОВ ЯЯ; ЗДІА, ЛІТІЙ ВВ; ЗАЛІВ: ЗАМ2АВЛА ТА
ЗЛІВА; ЗЛА; 3122844; 331229 228; ЗДУ; ЗД ЗД
ЗЛІ ІМ; 3029137, 31339238; ЗДІХІВ39, ММ 5; ЗДБДІУ АТ ЗЛ ВЕ зало зл1лІ9ато; ЗДА ТЯ: 33139 М 319 ЗД ОЗОІА; ЗАЗ;
ЗЛІ ЖУІМ ЗД 2ЛО31; 33230235; ЗАБАЧООЗ ЗД30ЯВ; ЗЛОМ ЗА ІАО154;
ЗДУ ЗАЗ НЯ ЗДЕІ МЛ АЯІІНЬІТУ ЗДО. ЗАЛОЛЮАТ ХО
ЗОМ 3231239, ЗЛ ЗД123131; 33131 3, ЗЛІ ЛАТ ЗДАМ ЛВ, зді зар ік зда ЗЛ Б ЗДО 72, МОБ ТХ
ЗЛІІЗБІМи ЗЛІ 4; 3135225, ЗДУ Зб; ЗАЛІВ МОЛІ ЗАЛІ,
ЗМ235.257; Хв а: БЛОЗІ ЗНОВУ Й Казав: ЗАМКІВ
ЗАВ ЗАЛІВ; ЗЛИВИ ОІВ; 32.23 РИВ; ЗХ ЗА 337.30,
ЗАЗ Оля ЗАВ оЗт; Зі ЗАДУМІ; ЗАМІЗТАВА; ЗАМ УТА У
ЗД й: ИІ37159; ЗТ МОВУ ЛА?И ЗА ЗОЗУ Я ЗОЛЯ ЗД;
ЗИ дІВ; ЗЛАМ ЗОЗ; ЗАЛІВ МОВІ; ЗАМОЗН ВА: ЗАЯВИ
ЗЛІВА БФ МО І38 157; ЗАМКА ЯВ: ОІВ ЗЛІВА: ЗДЗІЗВ УЮ ЗОН зОЗНоя; ЗДАВ; ЗОМ; З ЛЗ УЖЕ ЗЛІ О31; ЗДІА ЗАЗЯУА
ЗІКА; 3023939; ЗЛА; ЗД 57; 31239155; ЗІЗ ЗО ЗУМІ1
ЗДІУІТВ; ЗІЗ а; З: ЗАЛІва Ів МОЛ З ААВІ МЕ ЗАЗ злимхатз зба д Зло здлізеи, алла ЗЛ 1УД ЗЛІТ;
ЗАКІБЯЛЮХ ЗЛА ЗДІА; ЗІВА ЗЛАТА ЗДБІУТЛАВІ МО УТ задля Зам; ЗА УТИЗО ЗЛУХУ" ДБ ЛО ТЯ НДУ залів ЗАЛІУТЛеК ЗЕ НУ ЗДТРЯТА ТА, 33.15.1735, ДАБК БО УТ ВА; залівБтВу ЗЕД Ов о ЗАМ І3О, Зв ІМ; ЗА156.235; МОБ ЯЗІ; ЗАЛІВ
ЗЛл1еБ ІМ ЗАЛІВБАЛІЯ, ЗАЛІВ ЛУ ЗАТОК Іво; ЗАМ ебБЛУД ЗК ДОБІТ ВКМ КУК ТЯ, злет Киев хо егов; Зал ЗАХО ЗОЛЯ; 30169536;
ЗилеІУ ЗАТЛБО ІВ, ЗДІА МОДОЮ В ЗЛА ХВ Зв; ЗАМІвВЛОВ залу ЗЛ ЗД ВО Не ЗХ 328; ЗЛІ Е 33
Золтан здам зАМЕалят ЗБУТ ЗО Та; ЗЕ Л5АХ ЗТ,
ЗІЗ Еалев; ЗЛІ ЗД, 1572475; ЗАТ ІЯО; ЗДКІ1 7243; 3 015
ЗД; ДТ 3.2 3.173363 555 ЗТ В МОЛІ зма; Тіт ЗДА ЗДдртЗден; КЛЯЕМ; ЗАРТ173; ЗКТЗЯХ
Здкітеляа; З оевІВ, Келавтц дими за ЗЛаванк Ма
Запах зліз Деніз; З Лав МОЯ ЗДО; ЗЛІ
ЗАаНО.І7; ЗУ З ЛЯО Я ЗА НООВ; ЗЛ Т2АЯ.279 ЗЛУКИ ЗЛІ;
Зла оз; зліз и ВІ ояЯ Зк ЗО шик ЗД Іа ЗІ Яа У; ЗБ
ВОлаЯде; зок Я т; ОТ; ЗЛІ: З СА
ЗУ 2ОВЛІВ; ЗЛУ.ДІВ2о; ЗЛУ 1 ОМ ЗЛ. РВЛЗХ; ЗМІНІ, ЗНЗ,
ЗЛІ: Зла; ОЗЛюІяаА ЗВ ЗЛОМ; ЗЛАКІВ ВИ зливати; ОБЛИЛІяЛІВ, ЗЛИМИ ЗЛЕ ЗЛАКІВ; ЗУМІВ,
ЗМОЗЗОМЕ ЗАЛІ: ЗЛУ ОЗАМОХЗУЙ ОСБУАМАЗА; ЗлюКДІОМ,
ЗІЗ; ЗЛ хОВаВМ ЗАУСИМІВе ЗЛедІаЄк ЗЛІТ УЖО29475,
Зло; ЗЛА вя; ЗЛИЗУВ; ЗЛОМ, ЮЛ: ЗК ВМ
ЗМ: ЗЛюДУПХЯ?: ЗЛИМИ З ЗОИк ЗЛУіяМ; ЗАЛІВ
Ж МЕРОВ; ЗУ ІОавЮ, але ми ЗТ ЗЛОМУ АНА ХУ дАЯ; зЗМмЛааТ але аМи ЗМО Зло рац. лю; ЗУ К зда лан: ЗЛІ; ЗЛІ Ж. е3157, ЗЛЕ ХМ 23158;
ЗЕУМІ72: ЗАКО ВІТУ: ОЗЛМОЗИЯО; ЗлЛЮДАЯ ОЗЛИЗОЛІВ; ЗЛИВИ
ЗАКО ОЯМЗвМ; ЗЛУ АБО, 5236347; ЗАМОЗВІВ; 36255,
ЗМІЯ; ЗдюУдБаУя; ЗУ ЛМІімМ; ЗК ОСУЖВІТЕ ЗЛО
ЗА 3БлятТ ЛЗ М ЗЛУ ХУТЛІВ; ЗЛУ: Зам ЗМІ
ЗАМ ЗУБА ТМУМО ЛИСА: ОЗЛЖЛУТ Я; ЗЛІТ ОЗ УТІЙТ:
ЗК ДУТвЕ; Ж І159: ЗАЯВ; ЗЛІТ; ЗЛУ ЗАЗ
ЗУглІВ ДІВ, ЗК ОАЗВМИ ОЗЛЖОЗН А: ЗЛКО8231; ЗОЛЯ; ЗЛКОВВІХИ
ЗЛЮдУЮІЗ ЗКУ: МАВ ЗМІЯ ЗЛУ АЯО ЗІ
Знати лев; ЗМІНИ ЗВО ЗОВ: 3ЛИ.2395 зажими Зліва УЗАМИ ЗЛІ ЗЛИМ ЗЛАМ,
Злзами ОЗюзУМІйТ; ЗЛІ ЗЛУ ЗУВАТИ ЛІЗІ зала; ЗЛІ: ЗІБ аи, ЗЛУ УЗАМИ ЗЛІ зма ЗМ 237: ЗІБ ЗЛУКИ ОБУ ажАаМати
Зав: аск азаме; іа Зла ЗАКО ЗЕ
Зк лаю заз аии Злато Жк ЗЛЕ; Зла яз ММА;
ЗАСОБІВ; ОЗЛЮИЛТАИ ЗЛИТТІ ЗДАМ ОЗАКІяТМ1еМ ЗЛУ
Затим ЗЛУ БУТИ ЗРУБ ЗА ОБОІЛВ; ЗДУЛ150229,
З. абл3 ЗЖЛеБоз ЗУБОМ ЗлЛУевИи ЗЛУ; УЛОВУ нин З МЛлеваУд ЗЛ Лой; ОЗ ВеДО ОЗМІРеБая Кі
ЗлеввоЯО: ЗЛУ БВ ЗЛ ЬЛОВ: ОЗОМОНИМОУ: ЗУ вм ЗЛУ
З лачлз, ЗВУ ЗЛУ лав: Злом ЗЛиДвеІЯ ЗЖЛеАУХ
Зі: ЗБОЮ Злулааати ЗЖавеатя ЗлНЮк МФ
ЗАЖАТІІІВ; ЗЛАМІ ЗМ ту, Зла ЗАКАВКАЗЗІ затія; Зі таМми ЗАКО Зате т Зала ЗМІ,
Ва ЗАЛУ МІ ЗДУ; ЗЛІ Я ЗЛЕТИ ЗАЛОЗУ;
ЗАКО; ЗЛИТТЯ ЗД ЗЛЮУ5 І; ЗУ ЯІХЯ. ЗМ АТ зжазаха; СБ тахи озАУЛУкНнюх ЗАЛИ ЗЛАК ЗЛУ5АЛТВ
ЗАЛА; ЗЛУ ЗЛА ДЯЮТІВ; Аля; ЛАМИ ЗОЗ
Зхулаогзв; 3ААпІУ, ОЗЛюЯИЗя; ОЗЛюЯОІІУ; ЗЛУ НІ ЗВУ
ІЛЛІ ЗЛИВА; СМУЖОК; ОСМАОМНЬІТЯ; ЗАМ ХО; ЗЛИЛЯЄА,
З важгя; ЗАМАЛО; зе агУк Зло а Уа; ЗАМАХ;
З.5у.245.238; ЗЛАК; ЗЛюАФ ба: Зав; ЗЛУ еВ; ЗЛИЛИ зма З. 23.75; ЗК ЛЯ а ММ ІЯ
ЗАЛІК; ІВ ОВ: 3 оБлМе ЗМІ ЗУ: У ЛІ
ЗЛЕФОЖІВ; Лляна 57; З ІМЛоВ; ЗЛЗХВ НУ БУВ Х, 3.298475; 3.У.2ИК.240; 3. КІВ и; У МЕУХВ; ЖИЛІ; ЗУ Т.Ю, 3.Х 2253)
ЗУ КІЗ 236; 3.229337; 3,223: ЗЛО ЗІВА 3315 ЗЛІ 3.225959; 3,К 229.72; 3.229175; ЗУ 229249; 3. Ж 27944; 3. Х.230.228; 3.У.2102
ЗЕ ОЗ30О; ЗУ ОХ: 3.3: 3.13 З КД ЗУ ЗО У 3305
ВУЖ ЛУ МУЛ 160; 3. Ів; УТ МТ; ЗЛяаИ М ЗО зелзілая; Іо; МУ. 231220: 3.523125, 3.231230: ЗКУ МУ Я МО238;
ЗЛІ ЗУ-2313545 3.731157; ЛК Є; Оу. дв: 33147 ЗЛІ; 3.231250, 3.Х.231.744; ЗУ 2228: ЗХ 23829; ЗУБ. ЗО; 3. ХоЗаБЛ3 ЗУ КВ, і1хл36237, МУ АБ: З Ма УК ЗУ 238153; ЗЛІ; 3.236156; 3-Х 25.9; змі авт, 3135240; 3.х.220.144; 37У 27.228 3.Х 237225; АЛ МХ 3.37, ЗК Таз, ЛЯ У М Ж ДЕ; 3.237239; ЗК ЗУ УТ 3137166; 3.Ж.237.509 ЗЛ І37 т ЛАТ, ЗОЗ; УА; 3.3 ОВ
ЗУЄ; Ж 238.5: 323233; 3-Х 223 ЗТЗУВ 237 3.У.158.338; 3.23,
ЗЛЯЗВа Я; ЗУ АТ; З ЛОЗВ і Ни; ЗЛІ. 169; З ЗАТ ЗОВ 175: 3 238, лоза, ил Мило: ЗУ ЗИ ЛЕО 3.23 М; ЗК 3,
МУДУОЗН: ЛУ ЮІЗО ЗК. 2358, З ОТ МДУ КЛ ВИ БУЛО
ЗЛЕ Т8; 3.235340; ЗУ ла ЗУ ЯК МВ З ЛЯ ЗАМ;
Зав лона ЯЗ; З Я ЗУ АК МУ ма МОВ зла хату ЖІ Ліза ах ЗД: ЗД УКАЙВ; ЗАМ В
Зах Тамь хо Таз Ал ЗЛІТ УАЗ ЗЛ БІЛЯ; ЗАРАЗ «ІІТ ЗУ: ЗА Уві: а ТІх З ЛІАЛІК, ЛЗ ЗЛЕ
Злоаблся, З лави З Ох 16621: ЗУ ЛОБІ; З 1абл37; 3Х.1П6238, мУлевІмих ЗУ Лева МУЛОКІЯТ ЗЛ ТВБЛВЕ; ЗБ еДАй КУЛІ БЖД Х зллемо ЗіБ; 315 ЛВ; У: 3.169300 КОМА ЯЗ; ЗОБОВ
Зал ХВ; ЛЯ, ЗВ; ЗУИ.169.157; ЗЛИМ М БУ ЯЯ ЕВО; зле ЗЛІТ; МУЛОМ; ЗУ оз Я; І; 37889; ЗЛА
ЗУ алаталзє, ух; ЗАВ; ЗЛІТ; ЗУ ТЯ ЗЛУ,
Злата ЗЛАТА УК МУ ДІТИ: ЗЛОАаТІАТя; З ли З аа ЗАТВ
Злам; лоти; за тка ЛУ БМ У КОЗИ: З5 ХВ зЗЖатмам; иа и Зате ЗУ 2 ЗВ; МУ 473
ЗАТ 3228; 3.Х 230229; 3.У 2402 У. 240231; ЗУ. 24330 ЛККІ УТ,
ЗАВ; У 230239; 3 У Я0154; ЗК ЛЯВЛЯТ; ЗЛЛЯЛ ТВ; ЗУ 169; 32407 ахлавату, З оакаць КУлЯВча л отак; УЛ; У, У ЛиЯ 3;
ВЛА КОВИХ Зт; Зи К.В, Зв МК ВІЗЯ КУ УМ МКК; зломадез;у ат: ЗХ ла; лоза я ах ЗУ
Прозівня В
ЗВО ОІВ, АВ ЛЯй АБВЛІВІМИ ЯБлІвАЗр ЗВОЯВІВ; ВВА
ЗЛУ Я яв 421515 4; Я яВЛев; Ля ялвя; ЛАВИ ТА
ІЛ Е ФТІ ЛлЯЛ; иа, З ЛК Я ОК Я ВЛІЖАМ АВТ авлазе; или вл ак; ав лин; 5 5а; БВ ЯВИ; а влтіну 48294172; 4.В.229.175; ЗЛІ Я ЛОЮ зав; 4 БЛ3О 28, яв ІЗ
ДЛ З Бл3п о оз; ВІ В НЬІЯ; Я ЗО МКМ; авт; ВМ; 43323019; В.230.1472; 4 БЛД; З 30 НК ВІ алі аа Злі МВ вал: 423 2Уу; 48223138, заду; Во; 533.231.157; ВЛ: ЯКІВ: Де ВКА ВНИХ 4.31 240, вл а хо; ВОЛО; ЗВ; 43336133; 4.323623 4В236737; 38235238; БІБ, З НІЗВАЗИ Я НОЗІ ЯКІ ІБ; ЗЛЗИ1АУ
АВР ВО, 42362 х 4823543, ЛЗ ІВ З КЛ3Т ОТ, Я ХК
ХА; 4.В.237236; 4373737; З8237.233; 8.8237.239; 4 В.1ХТ.154; ВУЛ Я
ЯЗ 66; 37165; ЯВОУМЕЛА МВТ НІ; 44; 4.В28.228;
ЯВ.І3Яю; 4В.Х8330: 4.853821: 4,8.238 236; 3 ВЛАВЛУЇ; 8823523 4.823823, 4.В.235.154: 48.28.3157: ВЛКОЗИЛОВ; Я. ВОЗ КБ; 40В238:172; 3.В.238А 5; ЯЗ ОЗНОНХ
Яд: АОЗ5 В Во; Я.В 239 Ж 4.239233 4 30; 3.829237;
ЗІВА; ВОЗІ ЯВИ 4 В.х394152 ЗЛІ: Всіх БІТ 5ВІУМІТУ; ЯВНІ 39.245; Віа ов; 50.1 58Лмк МАЛІ ВАЗУ; -8.В4З в; 45423; ЗВ. МЕЗИ; ЗВ. 539; ВАЗІ Я ВУ; ВІЗ
Зліаих 8154172; ВІ І175; Ва вл; ВОЗІ ВЛ
ЯВЛЯМІ 48451; 4Л157; 93315723; 48.15.2355 8.В.157.239, 2.157454; звляуд авта; вів; ВІ У? ВЛ Я лаю; ВТ ЛЯ
Я.І; Ве ВЛ ев; Вб: 4 В1Бе дз: Я. 166237; Ва; чвловліа; звів 4.влЛевлУх Я влевев; ЯВЛКК КВІТИ Я АЛлевАТх влада вв о АТВ; 4331 В.Б; А.А 16523 ВЛА 5.в4892Ул 438; 8.369239; В 15154: 4.159157; ЗВ. 10 ВВІВ
Зв; ВЕ МВлевоя; Зла АТАК; 4В.372.2»; МАЛО,
Яватал3; Вал АВТ Я ВО022238, Ва ТІК Ява 5 Я Ват авт. звлавя віл яви КВ та ітд Я ВТ ази; 4475229; 4.817530; ВО И32М; ВАТ; ВЛ БО 538; ВАТ яват5ащ Вата? МВ 75.165 ВІТА; 75 17 ВЛ ТЯ 5 ЗЛвІТа вліз; ВО 228, 4, вав лт9; ВОЗ; ЗВО: ЗЛОМ 48.8.240.237, воза влади; ВОжн ЗВО Вл; Оле ЗВО калаяпліх а влазлАає Вл Ал В; я Блавлю, вом ВА «вом; Вол ЯНВ; Я даяа лю: бо Влад ЛЯ,
ЗВ. 109; 43447354 244,172; 5. лАА. ОВО; ЗВО ЛЯ
ЯПіолан з «лю лою ЗІБ Бл; 4321873 ав ЯМІ,
ЗК В; ШОВ; Зал; МОВ УК Здав; ЗАВ ІБ ІВ ТИ 45328.175; 31238: ЗЛЛЕВ А АЗІЮ ОВ; 40028; 40229230; 3.32; доля оо лина; ЛО Зам АЛЛА; ле; 32229159, АДІЛМАТ; 33013; ТУ МООЖЕ ЗЛУ ДМ; З1коЗО лок; 5 ОО
Ялина: 4230236; 45023 Я ІМІЗЕ; ОУН; ДКЗ,
ЗУЄ МІНІ ЯНІВ ОХ: 231755 МОЗМ, АЛЕ; 40231235, 31Л31279; ЗІЗ ВОЗІ: МОЛІ ЖН; АВМ; ОМ І "СяВ23і 9; АУІЗ КОН У Й ЯОА3.365; 83 ЯКЕ КОХАН 5,
Заазія Я 2лі ля; 41235228; 4..235.229; 41 235.130; 4.235131 РЗПО16 6, фо26237; 4021625 402362 30236134; ЗІЗ ЕЙ ЗОЗ 66; ЗМО, алюзії» авІ3бІ175; БІО Ома: 400 42 42 арте ьтигУ тих; ох; 237258; 5 БО237 9 ЗІ В; Я, зюхильк МО КОТ Мат Оз ЮЛ
ФІКІЗНОВ; АЕКІЗНЗО: МОЗН.ЗІ; Я. ІЗВ ОІВ; Я КЛ ОЯТ кПІ3В.38; я ПОЗА
ОВК КОЛВЛЯВ КОЛ ЗТОЛЯ НО 41Х228.172; 3.238425 4021820
УЕМІЗЯ УК 4.002392 Ж 4.131239 29; 4.1У.239. У 4.133231: 41.23. АЗИ «123938; 33239239; 343.239.154; 41323957; ЯДХ23166; 21323919; «ДАЛИ
Зв; реак КЮлІвяя МОЗ ЗЛО; ЮЛ 503.23;
АЛКІЗЯ щи 47154237, 41154238 А ВЛ АЛІ 5Я І ТІ 4157, 41515416, зола вл тх ярі я лак З ля БЕ ЛОЯ; ЗБУТ; 501512ЖК 40457231; КОЛТ236; 0152237; 40457238; 51572 ЯТІ адхі54157; 83 ме ЗБ ВЗ 157475, А АЛІ «дов ток; З ОоБ 29; ЗІ ел 1ве.331; Я Боба; 441237; 44310628; 801663 40158154; 41186157; ЗХ; БЕ; 4168172; МОЯ У арлавзю плекав; лоза, я плат; Аве ах АЛІ; 4. ВлеКазе; з.п 165.237; 4415933; МТ159239; ЛЬ ТАЗ Я; У; 1 Вб; Я БУ; аБЛведтІ; 40.169.178; 3.0:169.240; 8.016924 8.0.172228; 30172225 3.0172226;
Ява 75930; 4.137237, 43172 23, Ал Кал ЛА ардтмек вдів крат єр авітьвих вт рт з юдтийю; ЯО452; ЗИ: КОЛІ; МВІТІОУт; ЗАТВ: ЗТ ОУ а475.154; 4175457, 1754, 75 ЛУК ІТ 4ТД Я125475, 35125
ЗВУКА Зола; 4 Юа «ода 43320231; 433.240.236: 433403 арлюгіВ; Я ТлЯ0о9; ЖЕМЛЯМІ ЗА: 4.0У280.117; 82165; Я ДЖ; АЛЛА
Яра 4140240; 0.240044, У 143 2Я, 43224429; За: Я 3 а пляд АлАТ Я ля В атак ма; лздаядх4; А 2Я4.157 ЯГА зромівюетьма т тля 5 Мао Я тка мі;
МШооеика Я анлІВо25; 4ВЛЕЛІЯ; дивом 4БЛНОМ; ЗЛІ; ЗВЛЯЛЗТ; 48228238: 48228239; МВВ ЖЕ22857, 28228166; А ВЛІВО; АНОЛВЛТХ;
АРОІВІТ5: БІВ А ЕІ: АВ: ЗИ 219239; 423 ЗЛАМ раз али 2258; 209, ЯКІ 58; 52 ЯВИ,
Звл2алво; 4.5.229.172; 4.Б229. 7 4.ВЛІЯЛН ЯК229.045; 8.02; А КЛЯ0ОХ авозазнк вок клала; А КІЗОяя; яп; ЗБ О30;
Я Е2ВІ57; ДВО; МЕІЮЛВВ АНІЮЛТ 430375; З БІЗБЛИХ ЗВО; а БУВ: 33 Ба ЛІ: З БЛ3ЮИЗа, ЗЛІ ХТУ АЕІЗІЗЕ, «ЕЛ: ЕЛЛА; БОЛЯХ ВОЗІВ ЯВІМЛЕВ ЗВ КІНА ТВ
ЗБЕ; ВМ Я; 3235228: 4 ОЗБЛ к о УМ ВІЗИ ЗБЕ «вінок аКлЗУЮ АВІ362 435153; 4 БОЗБІЯТ: Я ЕЛІВІВ ЗК
ЗвДАЛ: 4236175; ВОЗА 436; 4 ЕЗУООЮ; АНТ; КЛІ 48237231; ЗАЛУ; НІЗМУ ЯКОЮ: КОЗУ: ЗІЗ: ЗЛАТА; «АЕЗУМНХ; аріїв діт ЗЛІТ; З БХТ Мо; ЕдУТЛЯ ВООЗ: «Кз: КОЛІ; 4 ВОЗКІЗІ: 4 ВІЗ ВООЗ ЕК ОУВ; ЗКЛУВОЯВ;
ЗОВ; МВЛІВЛЯТ; З ІЗВАВВ; ОЗВОУ; 438370; ЯОЗЯАТ; 4238380;
ЗІЗ Я еВ; ЯБ3 ат; ЯКІМ 3.535231; 4 239.236; 4 БУТ 4328; 430230 ВОЗА 3337: ЕВ; А.К 23969; АБО;
З ЕЛІТ, Ел; 239: А Б15А 228; 4 БАБІ; 4ЕЛЯЯІЗ; З БАКІВ,
Зла зла 13358; Е.О ФІ39; Я Бізе БІ МЕДИ
Явір АКАВІТ: ЗНКЯІ7; ЗВ БАІИК КВІЗААЯ АКЛУММВ: ТЛІ: зЕІЛІ БІЛУ: ВАЗІ БЛУЗИ а БАЗ ОВУ: аКЛлаТІЗа; КТЗ,
АЕЛяТДЯТ; КАТЯ; ЗАБ137469; 4 БЛУУ І: З ВАЯТІВ; ЗВУТЬ ЗВИК, аклевотв 4клерого; МБ.И5Л3Ю; Б. НЯ; ЗЕЛЄБЛУЄ; АВК З БЛеВ В ажіввл; ВІвКіВк ЯНВ ІУХ аКлев в ЗКІбБІЮх З КЛеБАТО ЯКВБЛТВ; аква НІВ; ЗБЛБОІІВ; БЛБМО; БОЛІ 38263231; ЗЕ
ЗБЕ ЗБЛЛЗА; ЗБ 30; ЯК НЯ 5 аКЛбВЦят; 4 БЛБЮЛВВ; 4159469;
ЯЕЛеІх; ЗВЛЮВТХ; 4 Е169Нк З НЛвам А КЛТЗОЯВ ЯЛТІ; ЗБ ТЛУХ
АБІМЛМ;: ВІК НІХ ЗНАТІ; 4БЛТІ; МВ ЯМ;
АТО; ЗБЛІВАВУ ЕТ; Я ВАТ; МВТ ВЛ вата ож авта; ЗВУ5ЛУХ АЖ Т3ІМ: ВТІМ; ЛВ ЗЛУ: 44752 знаті вати БЛД Б 75ДдЮоВИ 47547 Б У57; Б 7540;
ЗБ: БЛаДЛІЯ; ЄВ ОЮА ВОЗІ; АЮ: дах ЗБЛАЗХ воза ел ладі; ЗІ З ЕЛлавлея; БІЛ Ві зпляюдтв; З воякмО; своя водою во: заклав заклав
ЗвламІза; А ВОФ237; В ля ЕІ У ЗБЛВИ; ЗВТ ГБО
ЗЕМ ВЛ ТЕ В НА ТАЙ ІМ 240: УВА,
Пров О
Зсзвллю «облад ЯСЬЛВЛМ ЗАЗОХЖЛ3И ЗЛОВ235; 40323235 аділонляя; БЛІН; ЯЗОК Я; Іо. 57; 33 2УБ166; КО ов БУ; ЗОВ алавлтя а 2І8дя: Зо Мол ом 40229229; 41239230; ЗВО;
22936: ЗД 3УК 4ОЛ2ЛУЛ3Н; 3229. КВ; 34229454; ЗОЕТІВА37; ЗАВ фолЯалБ9; 43229472; 44209475: 3.0229.248; 453:229-244; 2.Л3В238У А ЗВ созаЗаоо; 40231; 40136; 43.30 237: 42303; 23.240:939; Я 573015Ж,
З20.457; 433065; ЗОЗ о: З АКТ; 3375 30 и 43230144;
АЛІ 8; МОМ; 423, 45213123: 41313; 3137; Я 123
ЗАКЛИК 154, ЯКІР Кв; ДІ ОТ ЗІ;
ДОР аКК 43231744; 5.230218, 565.22; 453 28.230; 3.236231: 836 85323637; ЛІВ 238; 4021822: 4532361 545 3336150: ЯКЛЗБЛВВ: Я СБІВІВО збе 43236178; ААТО3БОЯ: 4238240; 43237 ОВ 13 ЛІВ; ЗХ
ЗОЗ: 80 БОЛІ; 43237 28; 402312 ЯЛТА 34; ЗДІЙ
ЗЛУКИ; 40237169; 43237478; 402175, Я2У РАВ, АКБІЗУ ДМ; 423828 аєоЗА лю: 238 ВО; З53А 26; 341238.237; ЗХКАЗЯ ЗА; 45523823 8018254; 8 О2ЛУМ ЛЗД3В1ОВ; 423.60; ЗЗЛЗЯЛТА АОЛЗАТВ; КЗ
ЗОЛЗАЛ 3239; ЗК; Я 0739 Ук 44125923; ЗХ ВУЛ ЗХ 43239138; 415.234239; 4.0.239.184; 45323157; 25223966; 4739160: ЗІВА зд; 43239240: 33.23. МА; 35158228, 40354229; 43134230; ЯМ ак залз яль15а2у": ЗОЗ Я 1343 ЗВ; 5, МД зале: АЛЬ154372: 85315415; ЖО154040; 4.154284; 5357218; ЗАТ ЛВ обліт А 5 Кіа Мми Я ЕТО Я 157 28: ЗК 5 МИ ЗАБІТ А, ад; ал атава: 3454159, ЛІ УМІ ЗЛАТА; З 524 4522
Золя ака: 4305 Ява ОБО: 4345637: 33.165335, ядро; хів, Ів Ул ЯОЛ ев О.Б ВЛ ЯОЛОІя алілввОщк ОЛ456 44; 453.08; АХР16922 36923 ЗОВ: ЗКЛВОСЯВ аби: 31892238; 30160230: 0 НИВА: ЛЕВ 41159166; МОЖЕ; яХьІБа І ОЗ; 43. Ноя Я; 41БУ о; ЗО ТЗЛ3Я; 43119; ЗТ
Я аа МУ 137; 80.73 ЗВ ТА ІВ Я ТЯ ІДУ, ямі 66; ас тав ОД ВІТ 75; ЗД ТОК КТК; ЗАЗ ІВ, смт 4315250; АЛЛУ ОІВ 43475287; 13141538, 21753 дяки; 0755 ЗО ТВО: КОТ: ОТ: 40375175; 83.15, 4075 дя4; 4ЗЛАОХОВ, 8230228; 40.23; 4322283; 451.240218; 30.03
АЛЛУ ЗИ; ЗМОВ: ЗАЗ ДЯВ ХТЗ; МОМ Яд слот, ол, а сл: ЗК; ЛУ ка А ЗК 4244236: 43.24.7137; 33.24.3558; 405442 4154; 4.15; 35.54.1656, задала; 5 Ява ом охЗ дя;
Наминай
ЗЛО: ОУН; Я БЕЗ УМ 1783: Зоя МОНУ; ХК ОХ, аіловдза; аіганитя; 213187; Ф32ОНІб ЗА22БІ69; 41225172 4322847
ЗІлІЕоА 42384; ЗКЛЕВОМ ЗІ2Я9ІМК ЗАЛІ; БЕЛІВОУ; 4421923
АКИОІУК АЛ ОУ ЗілеУХ ЯПеІК ЯІЛВаУД ЗБеДВе ЗІБ
ЗАЛУ І1725 44225.173, 43259140; «32291Я3; 4323ИлоЯ; 1232; 412УЛУХ
ЗІЗ02УМ 1230236: З12302Ут ЗРІЗ0О3; ЯАІ02УК ЯКЛ3В5а; ЗЕДЗМяК 4123155; 41230169; 33230.1172; 43230475, 43230» 43оУ2аа: 42308;
ЗЮЗБОМИ МІДНІ ЗБХНО З12314У7: ЗЛІ; 3421 2У алі М: ха ЗЛ Ло; 434 923475; ЗЛЕ 4123144; ФІ1236ло5; Зам: ааІзБИМУ ЯМІ; «1о36 3 аЛаНОЗ
Я гІзаа ЗЛУ Ява ЯЗ 44236558; 41236165; ЯІЗБАТХ 21236179; 93236: 4323624 4323728; 432322 ЗД2317230; 4А2УКІ3
ЗХ: ЗХІМІЛУЙ 31231238; 42312 МЕЛУАУ; 8423157; 23716 аї237лев; а2374тУ 3231: ЗКІ37 а; 4323754; З323ВЛОВ; ЗІЛАВЛОВ; «ЗУБОМ; ЗАОУКІЗІ: 443236: 4323: 413 «ЛОВИ ЯЛВК залах й ВІВ; Ява ФО; ЗЛІВА; ЗАІЗВт ЗІЗноЮ; ядоЗи 5323алІв; 43230529; З)1МІЛМк 4323; 3323; 51239237; ЗАЛІ; «32392 31239154; 4230157: 423916; АЛІНИ: ЛІВІ АБ зіліаажк ал: АЛ 52т8; За 2т9; аа, ЗТ; ЗЛІ; чідзазуи аа асом» ЗК ЗІ 5л АВІЗАЄВ; ХМ алазаати; алазатв; ЯЛА5аОЯ: ЯДБАЯ: ААД5УАІВ: і31229: ЯМНІІ зіатааи атм; 445137, 318738, ЯТІ; ЗД ДАТ; зхіумек мех МІВ ЯМІ 41357: 415734; ЗІ1бВоХ адівбІл: ЯКІВБОЯО; «1623 «2ББОЗ6; АЛЕБДІ; ЗМО Л3Ю; 43166239;
Зізба5; 4анвлх?; ЗІБ; ІБ; ЗІНБІХ; МБТ ЗАЛІВ «лавами «145925: біло; валова але; ЗБ ФАЗИ зі и3а; ЯХНВ23Ю; ЗІБАХУ; ЗДЛ69А51 ЗДІ5алеє; ЗІБ 34469475 ідевіти БОКИ ІЛ 472 2а8: Я БІО Зал 41723, адз2л36; адаталя? адомізи; ДІІТ Яд ЗА ДТ акта єх аа до алла Ял7и 2 417334: 43.25.18; 40573219, «затл30; даЕТяЛЯі; МІТЛЯЮ; ФІТО З34Т53в; 41112 4ХДТК В заіт3ахт Зв ЗІВА: ФМ ЗБЛТ ЯВЛЯВ ЗНМ аілярлв; 4БОЯпОВУ 41240 4124033: 324036; 43240237; ЗІЗ; заго; зоні Заоіхт; ЗДУ; ФАО До 88175; зі ЗМО Ага ЛЕМАОЮ; ЯІЛаЖЮ: ЯКІМ; КІЗ зїз Ук Яі124а23; ЗІ; «змія ЯІ41УИ ЗІ І150; 43244169;
Занадто: т ІЗ ола ди
Пуродіви З «228.25: ІН; 3.22 330; 83237; КА ЛІВ ІВ; аз; 33228152; ФІ2І837; ЗАЛІВ; ЗАДІВО: А3ЛМАТ 485; аІ218сав; ЗІІакОва; 3122988: «Ок 41229230: ЗЕЛУЛХМ: ЗЛІ29 Б; ласо: аозо3, 4139; ЗД АЕ: ЗЛОМ ДЛЛбИ, 1122969;
ТАДІОЮЛІ; 330 ЗК; аж 412МАХІВ; 21230 47238231 аллю2х 4лМОЛУ 3230523 «323023: 43203 ЗЛАЮАЯ 44230157;
АЛІ; Я О3Іі65; 473; Я 230.175; 41 БІОЛ; З БІЛЯ; адм; зазна НО ажі23х 3323113; ЗІ13ЗаЖ; 4Л23Б23
Яхман; злазля" зад; ЗОЗ БІ69: ФІЗ 34333478; ЯЗ: 1231734; 432368; 32236 4123620: З43023: АЗОЗБОЗА ФАО
Зла; 41235235; 4.135354, Зб Я лев; 431
Залзваїб; Ел; 3оай 4)2УМОЗМ; 432512 ЗИ3120; ЗАЗ «42313: 412373Уй 4423133 4323123 АУБ ЗІ УИ ВІВ алаугів ЖРХУТІУВ АЗЛАТк, АБМІ; азу ЛА 432352 ЗОЛОТУ
ЛІВО; ЗІІЗВЖМ: 232336: 41235237; 4ДІ382У З1Л3КХІЯ; адо3515й, язлзві3и ЗУЄ; ЗАМ З23ВІ7: АДЛ35ат; ЗВО Я ЖВЛЯ чаз3ож 4153935; 34235230, 452323; й309Лл3Ю 413392 339235 аЯЗУК ЗЛ І5А; Здам ЗІЛІІВК; БІВ ДОЗІ; 432 «азля азл3алаа; ЗААЗОВ: 4ТаЗазх аа ЗМ1542М; ЗАЯВ 43454237; 458035: ЯІЯЛ; 335: ЯІ3БКІКЙ 4315968; ДМК зллзАДТК З БІВЯдТВ; 13 ЗА Ая ЗІ157238: ЗАЛІВ Я 15723У алафизі; 4445135; 45 455723 ат, ЗТ Я143737;
ЗІлУмін 41 Яра: 45778; а151 КК 4454; А ВО ІВ,
АдІББЛІВ, Я 11563 4623: Зв О36, алВБОЗ?; ЗД1БОЛІЮ; ЗАДОБЯВ: 1665 15157; Я ові18б: 4 1Ло59; Я ЯІЛеВАТЯ 43.15.40; адавми; га НВлОн БІд692М азлбеаЖк Зб: аДРБОдЯБ; 4169237: аалезлзя; фРХБУ з; 8ілеЮІ5я: «лібазм ЯВАЕЄ; ЯлІБФІКО; ЗЛІ 4469.1755 4.5159.340; 8 1650.244; 4417272; ЗЛІТ А Ат, 4333931, адлаля 3723» Зла ЯУтоУк ВАТ5А; ЯДРІ ЗІЗ звіт ЗЛІТ: аЗатат 434І3ЛАМ Яд3тлА 3478; 8415229;
Зліва ді?5ІчІ: ЗАТ 31473 и Злата ЯЗ; я3154Х азітваяи ЗІ175 ВРАМДВИ Я1757; БКІТІ75; ЗАТОК Ялта 4УМО2оМ; 4224322у; 4 12402; 42240231; З)о236; 43 2ЯО3т; 41О40:23; алі: хоп алла чі; ЗЛО; ЗАМ ЗА аз24дляю; їкоблах; 412442: ЗІВА: 43244930; 4глазоЗіи ЗАЯВ чІМмаОУк 4124235 ЗФІЛМАЗУХ 41244434; 4 МАЛ" ЗДАВ: ЗАД3АДВО; адлая т МЕДІА ТВ; З Зах ля 4Ло2УВИН; 3.428229: 4138» ЛОТ: ЗАЛаБЛМНИ аБЛВК
Д-ВИ ЗК, алла алла; тя Ззлотяв, 569; 4428, датків: 4ХиВяО; ЗІ Зола; 4220 44192 ВООЗ 4А229236; 22393; 44229238; 1122929: 4.229355. 205157; ЗО зом ЗМІ; адоззв тя; оо лАВ; 3.923244; ЗАКО; 4.210229; д.аза30; 43. УМІВ; 44-Х: 41оХ3О3; 4.1. 230 4.230239 8 3013
Ялом ЧО Лев; Я .23П.169, 4.1Х530.172; 4330175; ФАК ЛИХ ЗЛІ Ж зЗрахунази; зт ащи МЕН МСОМ3 ЗОЗ; 412237; 44-Х БО; зує Ана Іа мае 4.331165, 9317 4233175, 434.131.240; 54731.244; 44236238; 41.235.229; 44. 236.730: 43236231: 41235236; 36236237; ЗБлВІЗ; в оЗБм А лаві А зБЯт; ЗА 2316; 412303; ази за ітк клани глав яз лах а т37 УК ІЗ а1І37И3и 41237236; 43-23 137; 45337238; 4323; ЗВАТИ зро ВЕЛИ ВОЗИ ЗБУТ ЗА ОУТОМ5 812312; 34. 23822К, аз л3А 9; 41.23.30; 5352313): 43,138.235: 43523237; Я3АЗЗНЯЗК; Я3АОЗЛУХ
Залі; Ов; ФЛУУВЛвя; 4123868; 4.238472; Л.В; КЕ
ЗІ.ЗІ8нє; 3125933; ДЛ. 2502; ДИ. 253; Я.О 23 4.239216; 41.59.23, чі 3егак, філе іі І 3915 І ЗЯВУ, ЗЛ, 41-235.1175; 41.23.7140; 41.23.24; 4Д.1МКЛІВІ 4.34 41. 15423; 41. 5А2У: ака аа 1538; ях алла 3158457; ЗАЛА
Ява зі Я яЯ.175; Аза а ЯДРА Я 12: 44.Л152.2, ярма л5723; 3157336, 41157237 ВА. Л5У238; ЗЛ13ТІ9; ЗЛАТА ЗА; ад дл КОМ МІЛА ЗДУ 5; ад БТ ЗБУТОВА ад 228р АБО А ЛВБДМК К.Л; АЛО16623В; 411662; 33166218; зіл6623; Я рлевАБЯ; ЗДОНЖЛЯ?; ЗА-1ВББЛВО; аЖ.165ЛЕУ ЗАБАВ; МОНА збблях вві ЯК ЛБ; Я.О: 40169230: 415903; 4459236
Ал ЛБОЛУЙ 4.159238: 54. 159.239; 13.11 ЯК Я 1659157 ЯІОВІВВ; ВІВВЛВО, аюлакітх нт; БійяЯО; дова; 41732; Мо Там ЗЛ ТАКЕ з1172233: ЗД; рату к ЗЕАТаІ3Ю ЯБАЛООЗ; ЯЛТІ; АТХ замі Ярі на: атм: 4ОРТАОВ З3.73280; 43173244; ЗД 321
ЗАТ: ЯМІ БУ 7536; Я АТЗ 84535; МТУ дата а ЕатВАїт; Тв ТВ; ЗБАТУО Ти Зо тВ; ЯТІ азам: аз, л4о 8: 4234 АЛ.ЖНКІМИ ЗОЗ; ЗАЗККУМЬ; ЗАМ 4Х.ІВ; 8230539; Асі 54, Лав Уд яп ов; Я БОЯОБО З БЯВ злив: а иза ци Зак Алли; ЗЛО; До; ЗД ауд лів; для хі?; А УВ зіолаз а Я я З Я яру З Б Х жітаава; ож: а мат; лох а Зам;
ЗДУЛІВІВ; ЗлКОЗНОд ЯЗ ЗОМмяЗи ЗОод8ЛУк ЗК
ЗХДІВЛІЯ; 4331А6239, ЗОЛЯ; АКМОІВЛ Я? ЗЛІВА; ЄС ЛІВ ЛИ ЗВТ
АКТІВ ІУ5; ЗК: УКЛ ЗДУ ІВ; ЗК КОЛИ АЗО, ЗА
ФДМ, ОО; ЛЗ Іва: ЯКБИ ЗОЛЯ ЗІ Л1ОЙ,
ЗОН: М ОдлоДти 4032118; 0229.240; 3.0.229.244; 40230228; МОЛ 40230230; ДКЗ; 803303 4 О2Л023 КОДЖЗИ; 40230135; сі;
ЗХ1230457; 4ОМ2ЗОЛВИ; 4230169; 4.0К230.170; 20230.1755 40230. 540; ЗАЯВ ОКЯ 4.233235, 4023122: ЯКБИ 431731; О.231Л3А; 4531337, ЗХ 231 ЗХ хро; хата; І Я Ох ОЗ ІВО: ЯКаУт: ЯХТ 402312 0231244 КО2УКОН: 40236229; 4ХХ236230; 843521; ВОІВ 40226237; 44323628; 35323623; ЗІЗ: ЗІЗ; А.СКІ30Д66; 40.25.1605 423127; 3236473; ОЗ; ОВ О37. 28; АМІАК МХ
АПІЗІ2М; 30752238; 40237237; 4123113: ЗАХ ЗТ; 32375; ЗОЗ
Оі7іво; Я 1і69; ЗТ; ОЛІЮ ОЗ Ж ОО ЗО ЛОМ
АКЛЗА І; МОЗКОМ; 4О238231; МО2У8А3; 432337; ХЛКЗНОЗВ; ЯЗ золавлза, лет ЛІЯ АЗИ: О228472: 30841 ОЛІЯ
Ода Ол: ЗОМ КОМІ 43 З, ІЗ Аме ВМІТИ
ЗХ239.138; 03939, 4335 ОІВ ОЗ: ЗО АУВНИ КОТУ
ДКИЗО 175; 40МРЗО Я: ях Оз лаяВ; 401 яю; ЯЗ ІЗ; хіЗ
За154.230; 0.155237; 43; 1569; ЯМІ В; ВОДІ ЯЙ ВОД154 п: ал ЗО, Оле Яд ява: ДМ ЗУ ІВ; ЯХМ ВТ;
Яху ЕТО; ЗІ 231; 4573; 40572 40457228: 4057239; ЗОЛЯ; во ЗО КО УМІВ; ОЗ КМУ 78; ВОЗ ТИх КОЛУ? за 4 олевогВ; 4АВО229; АОЛВИ 230; 40662315 ЧО. М623 066237; МОБ, адм; жо ніх; Я 1ЮБА ВТ, 40, 16БЛВІ 4ОЛАбІЄЗ; ЗОЛеЕТИ МО156175 ао15в2 олег; Оле ЯСНІ ЗОН КО 4231; 4033 зсоваля я олевоу олеемх Оле ауто; ЗКУ
ЗОБІ МОДЕМІВ У ЗО; ЯКІВ; 4.017302; 8106; ЗО 112
АЛМЕТІЗ ЗОЗ ЯТІ; ОТАК 239, АТ КОТА аОаралот КЛ ЗАТВ ДДТУ; ЗКУ ТВ яхта; ВХ ЛТХ, адУХТІ. В ЯОІ1Т5 І 475131; ЗІЗ, 4025 37 4317323 УДК; ол зі яз і5и ЗЕ Ба; КТ КО, ЯК 575172; УТ; ЗОЗ А
АХУуДТВОД ЗОСУНУІХВ; ЗДУ Дт З Мол ЛАВ яв хз ЗОЛИ
ЗААЮ АВ ОМ яв 154 НЕТ; ЯЗ; ліво; ЗІНКИЛУ чом ол а оккля; ях ся 28; ЗлКМя ол; КО; 423
АХМаЕАВ ВЛКДА т ЗО ЖР238; КО, ЗХКОАЯ ДЯ; 157; Задех зОгалев яуілА4.172; 30.М3.75, 4344240; 40.29.24;
Приіка БЕ чказвав: ЯЖЛІНОМ, АРЛяОЗ, 4РОВЛУ: РОВНО АРІ,
ЯРОВА; А РОІЯЗЮ; ЯТоЖАхА; ВЕДІКАУХ БЛІДІ: ЗИЛОЮЦЮ БИЛИ яМлЛІАаТЕ МИОІВ ОН Я ІВ Я РИТИ; РЕНО; АВІА НИ АВК
ЗРО ВООЗ; РОЗІ ЗРО ІУК АЛІ ЯРІВ ІЮИ ЗРО «РІВНО А РОЗА; АТО ЯНЕ РІ ЯЕОМЬЯТЯ; ЖР.ОЗХІ;
ЗЕМ зва зл ЗІЗ Я РІНМІМ РІЧ: ВІЛ
УВУ; Рв; РІВ; 4.230473: 4.Б.230.175, З ІВЗОД ФЛ з ерлала; злою ВН адм: зву ЯР ІНОЮК ВІНІЛ; 43239; РОЗА ЯР; ЗРІЗІ; РІЗ 369; З РАЗ То; «ЗЛУ ал3ІЯ0; Рая ЗРІЗБОІЯ; ЯРІВ 8826230; ЗРО, ЯВОЗБЛЗВ аРІЗБІЗХ аРІЗБІЗВ, РОЗБІ, ЗРІЗІ; ВОЗІВ ЖРОЗбАБЕ ЗРОЗ3ОВУ
АК: РОЗА ВРІЗТИХ 4 РОЛКЯ, 5 АУТДІВ, ЯХТІ; ЗРУБ 4вл3т2; 431235; 5331 2Я; ил З РІУКО А РОУІВК РІГ
ЯАХУТІАЄ. АРОУМІВО ЯРООЗТІ?2; ЯРО23ТЛУВ, ЗОЗ, ВВА лЯа; ВЛ ТК авізню; віза; вія КІВІ ЗК УК ЗРК: а РОУК
ФРІ; Я РОЗВІЯУ: КРОКІВ 4 РІЗВЛЯВ; 4 РІ38Л73; ВІЛ; ЗВІЗЯИ аРІЗЕОЯЯ; 4235328, БВЛЗУІ; ФДМ ЗО ЗО: 3 ай о3у; РІВ Я РОЗМ: РІЗІ; ЗРО; АВІВНО; ЗРІЛИХ
РІЗІ; ВІЗИ; Роза, Ява и 5аот За ВЛА аРІЗЛІ ВИНО ЯРА УКІЗН; АРІ: КР ІВИ; ЗВЕЛИ БРВ зва; РІЗІ; РІЗІ; ЯРМА; А РІЛЯЛАЯ; РІЗ КЛ ЯМОМИ
ЯДАУІЗ; КРУТА; В ВІБТЛІВ, МКЛКТаУ ЕЛ ЕЛІТА ЗЛІТ
Яру ЯВаяТІВ; БЕЛЛ: ЗРАДУ: УБІР; РІЗ ЯР ІІЛАВ;
ЗРАБЕЛІВ; А вЛББІМИ ЯРІБВІМУ КРІНБІЗІ, ЗВлАБаЗа; ЯВАбІУ; ЗЛО авій5239, а вівб Би, ВабІ5А ВЕБ ІВ; МеІбвИ З РЯВАТИ ВІВАТ
РАБ вам; РІВ Іва; або; «ЛВ; Ів 4193: 4.189338; 44169 АРІЯ: ЯРУ АРЛеТІВИ МР арбаут Рі Рій зіву ЯрРатооюв; рат Рак
Фата: РТМ: З РІТМВІЙ; я Рама; 1103 ЯРА ВЯ: ВАТ ЛУХ
Яр: ЗВО; МЕТА ЗКАРИМ КРІМ: ЗВУ КРІТ «ЯЗваТОю; ЯР; ЯР; Ра аВ475237, 3.125238, 4. Б.175239; 45, Я; ВЛА; Я.УЛІ НК АРІ; ЯР: РІО, вата ав: З РІЙ РОЮ ЗИ 4ЕЛа0З Я ЕЛЮВУХ
ФВЛАВІІВ; сила: ЯЗиЛЮІ; ФІЗ: ЯРМО; З РІНМІИК ЯР; й. Е15; ЗР ЯРІВ; Я вЩЯлОВ: Яд; За ЗЛІ, фрлаєіа злу ФРОВАУВ; А РАЗ; ЯР; ЯРІВ, ЯМ
АРМ ЯК РЛАЯ ТВ ВЗЯВ ОО, БВ емівна алховвази; аюя2о: ЯБЛІВАМ ЗІЗ; Я ОЗБЛ3В; «ДЕТУТ
ЗЛ ОВІЗВ, ВАХ ОУх ВОІВ МИХ УТ Я ОЗВІВО; А КОЗКЛВВ; ЗД; 3228175; Я ДОЗ ЛЯЮ; ЗД ОІВЛЯ: 4Л1229228; ЗДЬХ29 У 2192 ЗІЗ 44123923; 41209337; ЗІ. 229335; 4229239; 44122954: 443.229157. 44322966;
Ядазлво; Ота, ЯХТІ; Я; ЯДРА: 41230228; ЗД ОО 4до5й330: 43362315 АТО; ЗЛІ; 30338; ЛПУ ОМ ВА:
Я лУи дзолев ЯЗ ЗІ Б ЗАЗ я СО ЗАМАХ адозрах кизУ а; ЗОВ 43323; ЗДАВ; Я УЙ ЯН,
Фіз оз 45; ЗЛА Об; КДБ; ЯЗ ЗАБОЗІ В
ЯМІ МО; Іза; 82235228, 45.23.25; «ДТ З36. 0: ХЕ: ВИВІЗ; а Олвауд аліквОЗВ; АЛЛА І; ЛІЗУ наи ДТЗ; ЗАЗ. Н; ЗАМ ІБК адяміх; ОаБлта, ЗАІЯ5 АТ; 4111363, ДЯК ІІВ: А аЗ ІВ ЗДУ 42137351, АіЛ3 335, АЛІ 2ат АТХ 3; ЗАІ2АЯ139; ЗТ УтАВЯ ЗАЗ3ТА5, алізугзав: Ялта; ЗАТ. 1Т3, З ЛІТА; ДЗК МВ ЗД ЗІ М: ЗД ЗК Я; 2327319; 44138330; Хі УЗВ ЛЯ: ЗАЯВОЮ; З238:237; МОН ЛЗА; 4113239;
З ЗУВЛа; 423857; ДІ ЗІКЛвв; ЗА БІЗКА Є ЗОВ ІЗя т; а
АЛІДЗВОН; 123928 КОВО МДУ ЗИМ ОЗ и НВ; ВДІЛОЗЯИ
ЗДУ 3Н, 40239339; 1 о35 ЗА; ДІЯ; ЗОЛЯ Ода ВИХ,
АЛІІ39 175; 84123924; ЗД Я, 1 лов; ДЛЯ, КН ЛЗЯ4 330 ЗАМ ІУ здам: я лія257, ха ЗВ; ДІ ЗД ЯЯ; ЗЗАДУ БИК зол яз т, ЗАТ ВОЛЯ Я ЗЯ В; ДА 5728; ЗА БІ5ТВ 4ААЗІ АЮ; ВДІЯТИ; 5 УК ЯЗ; Я ОЛІЮ ЗЛАК адек ЛУ: Я 472; З ЛАТ ак УР;
Ява 228: ЗДАВАЛИ: А ПАТО, З ЛОВІ ЗДО: ЗБ ІЗТ; Іва В дов; а хів Леву ЯК Ва; Нд Якова ти виде яплевни «Для ЗВУ ІВ; ЗЛО ЗДДОВМИ ЗАЗ Я
ЗАКОВОЛІ?; АЛІ. 1Б9Л3Я; ЯКУ 163; ЗБ Да ОВТ 150166; 516189,
УВОдее іт вит; Но; зла ЗКатеи; зол тал АЛІ замело 17237: 472258, ВАК; ЗТ ах ЗАТВ ять Ядра тав ЕТ ТУ Крах ЗАТ ТА
ФОЛІв дя аМх ВМТ ЯТЬ АКТ УМ; ЗДІТ5 8; 17535, адітазя ОЗ ла ЛЕТ, ЯРА АКТ 15; 175, епатеоі: алі Ватля; ЗДО, ЗЛО Ук АЛІ 40231: 4290130; 4033 «ді діалзя; 4040239; 4Ла ІЗ КИМ; 3АХ240.166; 4. ЛОЛИ,
Яма т5; ЗІ ЗАЛ; Зла І, ЗЛІЗЯАСИХК, 4 ЗАЗ; ЗАДАНІ - еДкоаалІв; ЗАЗ МОЛІ 42423; Яма ЗУ АБО, апа омА тв ея т; ОМ То з
Продівн М.
Ямеловсяв; БУВ; ЛУ ЗЛИВИ: ЗЛО ЗЛИВА
Ял2ВаВ; «ЛІЛІЯ али Я УХ ЯЛИЛІВ НК: ЯВЛЯВ,
ЗМЖлЛІВаТМ ЯКІВ; ЛОВ ЗЛеУЗИВЛЯ 4ЛУОЛІВ, ЛІВО; лугами 429; аАУСдІЗ: ЯМУ АЛУФІВОІЮ 4225259;
Зла еле ЗЛЕ ЯКІВ МЕМ ЛК ТЯ
АЛЕДІаЛИк ЯМІ оалудаВІ Я Дуда Ж;
Я АМУуг; ЛОЖІ, КОЗА ОЖИЛА ОДА ака: ЯЛІЗа І: ЯКА»; 375: Луга: ЗЛІВА
ЯЗ; ЯКЕ ЯУМк ОЛАДОК ЯЗ ЯЛТИ ЗЛИМ ТАУ адеднози: ЯО3СІ30; ЗУБІ 5 ЗИ ЛІДяТ АЛУСЬМК 223189, 4307 АКТ МУОЗІМО, ЛУ. 2249; 3У236лоВ; ЗЛАЛЗВОМ я УВІМК 236.2; 4215236; 4236237; 4ЛМІ3БОАВ; АХМ236239, ав ел Ми ЛКК ЗЛУ ев ЯЛЮКІТ 45235740; ЛК Л3бОВА; 237728; ЗЛІ31 А; Я ХУОМЕО ЗЛЕТІВ ліга ЯХУ2УТІ3Т: 4ЛИЛІТО38; ау затИиз; ЛЗР ЯМІ; 850337.1686; Я ЛУТЛЮХ ОКО; КОТА ВЖК. ЗІЗ
ЗЛЮУВЛОВ: зн, З АЗВаМ: Я.І ЯЗ НО ЗЛУ
В. 1УВЗН; аж оаВ У; ЗАВ Е ЗЛеЕВУВІЗИ ЛВ; ЖІ аз тц алелі ЛУ а АЛЛУ УМАЮ КАМІМ ажоумамн о 8239 оо, Ло АЛІ ЗДУ
ЗАКО ВЯ; ЗЛУ; ЗЛУ УМІВИ; ЗЛЕ МК15О; ЗЛЕ; ЗУ, іони ав аа ЯМ: Я ЯМУ
ЗІЗ; ЛІЯ ХР; ОЛИВА; ЯКІВ; ЯЛК АЛІ; 4157,
Яд лу ЗЛАМ БУРИ Жак Яд УК: жа аи Я УРАщИ А ЛАНИ МАЛА ЖУКА ЯЛЛУЛАТ
ОМЕЛИ; ЯЛТІ ОЛЯ; ЛОТА ЯМА; 4 ЛЕВ; алдюяМітв ЯЛЛУМІТ Ялта ЗЛ 57ЗЯ; Я БВОЗВІ ЯЛУДеКИнИА ямі Ява Ж лбаі; ЯМ ЛвБАУИ ЯлюЛеаа ЯМ Лв, лука; али. тобат: ОАЛАІББОбБ; ЛУ БІБ, ЛИ ОЯАБЛАТІ, Я ЯБЛТЯ; зле ал іева ад вав ми зжавагик АЛвВо аМмЛеюме Я АБе ІЗ ЗЛА Я ЖЛВІМх ЯлЛе ЯЖВИХКТ
Я ба; ау аа: аа: А ВІ; М.Н; ЗК ВОЛЯ, 4люатаив пахла; Ялюлтаже ялудтаван ака; АКТІ ОУХ
Ялатляз алу иМоМи Зав І Я ІІАУЄ ЯМ РИМІ ЯЖЖАТАЗВХ аа ат з5: ЯР талаю Злата Затон; ЯЛТІ Л
ФЛ ТЕІУ «АКТИ; аЛатаме я тВай; АЛЮЛ ТІВ: ЯАКЛУИК ажлат5ава; 45; М з5Ла; ЛУ. 11569 Зате ЗИ ТЛАТХ дак; Я жала ожлан: Ме; ак Блю; алла; лю лявя?; ЗЛА: аЛУЯВ ЗМ вЛМ Я ЛИТІ амжлялев; Я лалеяЯ; ЯЛТИ, лад Ада ЗЛИЛИ яка чоз ОЯоми ХУ ЛЯКО: УАЗ: аа ЯКІ 4жлаАВ али ЗЛІ М; ЯЛУЛЯЯІ15»и ЗЛИЛЯЯДМИ БМ МИ алла 2, ху 175; Я о ЯЛТА;
Нродіюн ях
З ИВози: аХ.126 19; 4ЛРЗИЩІ3О; ЗХ; ЯЛСІВОМХ З ЛІНК
ОЛОВА ОВУ; Я ФІН ВЯ; СІНА ЯКІВ ВІВ МОХИ ТИ
ЯЛІВТ; Ж ЛОВИ У. 2844; У ХІЗ 28; Я У 29228; ЗУ ТО КО, ха; У 25 лоз а 43454, Я 22187, ІН
А225159, 4.225122; ЗМУ; Я ОМАН ЗУ ВІЗ У КО ВУС ВЮК 42302 Мх 36: У АБ: У ЗА; У ЗОВ; АСУ ЛУКА, ЯК ЗВ
МУЗВІ УК МУ. ЛО У 30169; 4.У 0172: Я. ЖИ ТВ; ЯКУ; ЗЛУ; 83128; А и3рат5, Ле ЯЗ ВХ Я У ЕІ
ЯЗ МК У УДК У Зоб УВУ ЛЕТКИХ, ел ла ЛЕ ЯЛСОЗДОВ: 329; ЗАМ ВЛА: 4326,
ЗА УМВУТ: У ЗЗОВНІ РАб; у заБіа;
З Ж3БЛІА ВОЗ аТх, Я Зак у зво Я УОЗ УВУ МОВО:
У ЗУ Я УЗ: Я ЗУ З УВ; А3А я, З А1 5; Я. 3 57:
АСК АаеВ яУея; ЗАДУ У УТ УОЗ КУМ; фу; ЯМ ХВ ЗАЗ ЗВ ОЗНА АВ В.В В; для 8 ал: У 238.35; У. ХАЩЛЮ; Я 238472; 1.238475; ОЗ АО,
Як 2Х844; 4. Х.239.278; 3 К.13927 4. М.759 У 4. ха: АЛ І УЗ
ЗУ ЗУЗОЗН Я УЗ; Я ЗУМІВ; ЗВУ; 4036 5.239169; АЛОЕ3ВЛ Я 4.Х239.178; 8.239349; 3. АЗЯ Я ЯМ ЗЛАМ Ба М. 5Я31 алое; яті, я іхмзВ; я кладу Я ля акул УЛ НК аЖАУЯ; Я Кат; 4.134173; Ж. 1З4.160; 4.Ж.134 44; ЯВЛЯВ;
А Я ЯХІя3; 8.157.336; У Уд ЯЛТІ; КУ БТ УЛ авта лет Ялті: Ялту яд я ДК АЛЛУ а удбаг28; У Лов; ЛО ІЗИ ЯН Я ОБЛ3 В: Я. 106137; В. ХВ, мо.ЕБА І Тов; вв; КБ; КАВА Я; 160.17: 3216675; алеля Я. бла, Я.О, Я Ле Я о Ве ЛВа У «леву я аваоз: МУЛ мі з ЗЛОхУ ЯЛ Н ЯЛ1Б0.НУ
ТВ 172; 5.165975; В ТБО Я; ЗКУ Я БУТКО ХВ; МУ 17; ЗАТ хата; хол; 3 Ялта Я Аа; алея; я АТАЛУМ катка ри МУЛ тАРИИ ВБУДТМІІХ: КУ ТК КАЛУ Я ІТК;
ЗЛАТА; А ТВА; ВЗН Я Кит МУЛІВУ УЛ КУТ зУултале аматаит; ау. 17545; МУ 175465 Я Лм 375АТи; ХОТК Як
З 75; Коул Аа ох ЗЛИАЯИ ХО; КУМ У ЗОЗ; Я АКТ
ЗЛУ Іяи; ЯЗ; аа; ВХ. Я ЛОВ; Я Уго Я ЛАДА лав а ло у п УА Я я Я У ДЯ БУ І;
ЗАЯВ; А УТ аИВ; ЛляЗа; Я УВК Я КАЛ
ЗУ ло; лева, З Тв: В Я о, Я А
Пре
ВОЗЯЛОВ; 5.В213245 ЗВО 5 ВЛІВЮ 583
З.БЛІВІЗВ; Зоя 58228154, ВОІВ ВІВ, 5 ВЛ ЕМ
ВЛА ВІВЛІНЯЕ БВЛІн А; ІОВ; ЗАЛА; ХІН ХУ УМ, 5вотзоа6; 5в2х9л3т; 5 вола; 533: 5.825354; 5315; ВХ НЄ, зле Вот ЗІ; 5 ІК ЗА ЗНОВ; 5.
ЗЛА, 5 БІММИХІ; 5 ОМ 52230237: 5.232335 5 ВО ВІ
БВ. ЕЙ В ІЯ3.166; 5.01; ЗВІТ 52375, Б, 13024 5В231 228: 5.231229; 531230; 5.231231; 5В.1731.36; 5 231.И37; Б.В;
ЗВ; ЗВ ВЕНИ ВОЗИ ЗВТ 5.25
МВ КК 58.25.2445 5..Х3В. 228 323022; 523230, 5.236333, 5.3.2353
ЗІЗ; 536238; 52239; ВІ 5Я, БЛВІАВЯТ Зла НК п Ля ЗаИ 5.8.235.172; 5.8.235.173; ВІКІ 52362 52570: ВІ ЗЛУ ІМК 523281: 5257236; 3,8.237257; 3.137258; 5,Б.137.259, 5.Б.237.154; ВІ
ЗЛЗ 65; 5237159, 53172; 57.75; ЗВТ ЛАК. 58.23.04; 5.8.238.228; 5.8.238.25 5.8.238.2305 52: 5.238235: 3.35 2 а Бл3и 238; 5 БОКУ 51 51 Зб; ЗЛ; ЗНЗ, 52175; ВОЗІ К
ЗВІЗНЯл; Лезо; 58.23.2259, 58.23.23 5.829231; 5.8.235.2Л6: 5.В239К 582393; 5293: 5 5 ВИ 3.239166; ЗВ: ВЛА 5.239175; 5.825940; 5.239245. 8.Б.154.2285 5.Л1342 ЗВ ЗКЕВК ВАЗМ п Яд 5ВіЯ3 В.іяаЗк; 0.154235, 5.33; Зала ВлЛУН
ЗВ 518.72 5178; 5.815410; 5154244, ЗЛІВА 5.45 ІМ; АЛІ 31857238, ЗІБ ЗНУ; ЕТО; 5815734, 535457 ВУ ЗВУТЬ; 5.ЕТТХ; 5.8.157.175; 5.8157.240: 5.В.157.29К 5В.БоБ. тля; 5В1ББІМК 5.166230, 5 вам: Влад вва Зв 38
ЗВАКвОУХ 38150158; ЗАВЮБЛЯ; 54810616; ЗВ: О6ДБО ЯВИ ЗВІТУ
ІВ: НВ йА; 5.169238; 5.8.369.729; 5. бами 5ВІБУМ; ВЛ 5.8.169.237; 5.816923 5.8.160:239:.5.5.165.154; МВ159:157; 3.169166: 515949, 5172; 5.159375 ЗІБ АН ЗВО БД ЕТЛОВ; 5172225 ВТО, ват яЗН явля за; Ви; ЗБ І3И; ЗВТ; Ват ВАТУ К
ВІТ ВІВ хват вата ВЛ 84172244; 511228;
ВІТ Огя ЗАМІ7 230: 3.175231; 53375.236: 5335475.237; КВУ ВЛА
БВ Ват; ЗВІТ 3.173465: 58.17.15: 3.172375; ЗВТ,
ЗВТ З.ВЛЯРОЗВ; 330229; 54332403, 5.ВЛУККИЗІ: 5.8.240.236; 5.40. 28240338; 58.24.2395; ВОЛЯ 5 ЗВО; ЗЛУ, АЛІ, 58240175: 5.2; ха; З АЯтх; З лад ЗМУ ЗВО зала, ЗИЛЯАЯ 333.244238; 532А4 23 5ВОНІВЕК КВОНЗ ЗВО 5.8.1244169; 5.8.245.172; 8 БА ЯІТВ; 5В ЗО; п Ва,
ЗЖКОЗНОИВ: 50218 Ла ЗАКОНАМ, ЛИВО ЗАМОК 5МХВУ 53 228.13Я; 51222523; 51 5Я: ЗАЯВ: ЗЛІ ЗЛОВАВИ ЗЛА
Здя.78; 5 БИ 40; 5 Ока: 522 522 ли 02292 52933 крлізане разу, кра: ла За; ІА ЗЛОМ
МОВ о 5215: ЗДО: 54225244; ДК ЗДО;
БЕК ОХО; 5.ЕМЕ3051, 323035; 5.00 23А 5,0:230.238; 5.025005; 5.025915 крани Бала юанів; 5172; БІО І?І; Земан ХЛ УКАЯУ
ЗАМКІВ; 51 ХУ З ЕМ231 У 505: БАЗ БОМАЗ ІЙ ЗЛО
ЗОН озе раз ЗЛУ М Кам ЗЛ З АТА З 375;
ЗМІ, аа ЕМО: ЗДІА; ЗОНІ ЗДАНІ ОНКО;
Зла тУ ІАЕ; ЗЛАТА; З 2365.154; З1235.157; 5.1; 5 ПІБ ЛЬ 5 УД 52 А 5; МОВНЕ 53249; 5 ПУ: З ЗУМІКИ БАЛИ, 51І3237.23, Б УУ ЗЯЗИУ; 537333: 50237239; 50237154 50237157
Здав; ЗЛІТ 52272; ЗДІА ЗОЛаТа ЗІОУБІ; ЗМОЗВ 208:
Іза И 5023830; 5138233: 5.223236 5 5 ІЗ 5. 73.23; 5 ОУІВА; ЗОЗ 157; ЗІ 66; ЗБИВ ла Ок, 5 БО 5; 50259.228; 5.02А9.2МЕ 502230 542.23.231: 53323230 53237
Зла иа ЗОЗ 59157; ЗА И ЗК АЗУ. ТЯ: ЗАТ;
ЗДУ: ЛФ тат 523 44; З орав; 3115429; З ДИЗО, хБВ 50536; 5158337; ОІВ; ОДА ЗЛІ БЦ ТУ В
БД ХЯІв9; 5157: 515175; БІБ З ЕМІЛЯ БЕ15І 28: ЛУ;
ЗДМУ АМИ 50157131: 5411 157.236; 5013, 54). РА7. ЗВ, 52.15.7239; 31454, захтіхл рат ол коала Лани ЗИЛЛУММИ
ЗДІА: ВІЗІ ЗІБ УХ ЗО. 233; ЗМІВББ; ЗЕ БОИКТ; З ЛЕББОЗК
Замах БОЛІ ЗІ ЗІБ; 515; 5.365172; ОБ,
ЗБРОЯ, ЗІБ; БО Лв 5 0Лав Ум 513462 501695 50459237, 5 ЮЛ ЮЛ ООЗИ ДІА; І 5 ТІВ; 31018,
Зх. 173; ЗЕМІВО 175; ЗМІЯ; 51 ЮЛ КО ОТ 502723; 521236, Та ІТИ 3; 5339 БЕТА; 52157,
ЗІЕТалов; ЗДІА 69; ЗИМИ аЗи БОЛТИ БОЛТ МОЛ МОЛ, 5539; 517530: 50315231, 533175.436; 53175437 53753; БЛ3А75 Я; звів ЛЗ ІхА ПЛ АВ; В ЛІяе; 5О175.725 50175475; 55175 5.ДМЕТ5ЛАД; 5.3.280128; З43.230.729; З 1402230; 8 143, В ІЛЛЯ 3 ЗЛО
ЗМО; Юма; Ода; ЯМІ: 5 ПОВ; 5 ЛЯ 57;
АЮ; ТІЛО, 5. ПОЗА Я; 5. ЗАВ 5.028429; 5.80; ЗОЗ,
ЗІЗ; ЗІ 2А4У; 5ЛЗЯЯ ЛІЯ: ЗМІ ЕВ; ЗАЛ БВ, здаля; зллавіви
ЗАВ ЗАТ ХМ іо мо, КО
5БЛІВЛІВ: ЗБЛОБІМК ЗБЛІВОЗЮ БЕБІ ЗБОЮ ВІВ 52283; ВИЛОВУ; 53522154; 5.ЕІ8Я7 ЗВО; ЗДОЛАВ; ЗЕД яВОЗВІТх а лоя 240; 5 ЖОВ Ла; ЗОЛЯ 5БЛІВИЮ; ВОЮ; КЛІ; хаБЛ29.236, 53229237; З.Е.ХО9238; 53029239; БЕХА; ЗДО; БЕЛЛ, 5ЖІІЛеЯ; ЗВО 17: ЗНО МАТЯ, 5 ЖОВ 5 ВОТУ дай; 5БЛУІВ; 52230729: ажОЗпоМк 8230231; 5 Моб: Іо х ЗКІЗОІВ; сВозазУх КЛІ; аМЕНМІ4Т: ВОМ; 5.230169: 542230 ВІЮТЬ 32300; 5230234;
ЗЖБІЗІЛОя; 539: 55231230; ЗВІТІ; БКОЗБО; ВЛАТЛУХ; 53; 5возомА ЗКлЗБівА: 5ВОУБІЯИ ЗОБІ З231.169; ЖОВ ЗІВА, жЖнозІ м возі ли; 3628: Зло, З БІО; ЗЕЗ3К3 5БЛІІ, 5ЖжлбЛІт; воза; 53630; ЗОЗ М: ЗЛІВА ЗОЗ НИ: ЗК
ЗВІТ; ЗІЗ; БВоУвов; ЗАЛВОН: ЗАЗ УЛОВ: ВЛА ЗЛІ 423723) 5Б2У236; 5.223721; ЗКЛ3І3В; 5ЖМТІМЕ ЗНЗ? 1545 ЗЖТ3ТАВО, вІатів; ЕОМ НИ; ЗКІ3ТАТІ; БОМ; 5 ВІУМОМ ЗМОЗТХ 5ВБЛВ, 5Ж218.2295 5ДЕЛЗК ЗО; 5Е2Л8231; ЗЕ28.236: ЛІЗА: 5.8.238.238; 5.238259;
ЗБЛВАМ; ЗЕЛКІ5Т: БОМ; УКВ; УБЛЗНІТ2; КВДЗВЛТВ; ЗДІЗИЯО; 5ДЕОЗКЛІ ЗОЗ; 3239209: 5 ОМИ3 ВЛ; КІЗ ОЗ; ВОМ
ЗК; КІЗ У 523154: БЕ ІЗУ я: 5 зе 5 БЛІН: З 239 1
ЗНОВ; 53 ЕЛ ЗКЛЗЯЛЯВ: 535134229у 5. Б 5АМИ ЗДІА явАБадІЕ 5ЕІЯЛХ КБЛВЕОЗЮ 5ББаЮ БІК В БЛЖЯ5 ЗВІЛЯЛВ;
БЕБІ 5 БІ: З КЛБДІТВ; 53430; 5. Рака одЯ БІ ТДОЮ: 5.835223;
ЗБУТ НМУ ІЗ 58357736; 345723 5ЛЯТЛЗВ; ЗВО ЗІІМК БЛЕК звІБТА5?, Ж ІВТлаб; ЗВЛяРІО ЗКЛЯТАТ УВІ ЕЛ; ЕТ 5ВЛАБІЮ; 8.В б; ЗВО: 5 ВЛОБЛІ31; 5666; 5 ЛОБІ Зб
ЗЕМЛИ: ллатіва; БОКІВ Лв: 5 БОБ зв хлеб
Бій; Ж. БАЯН 569 ЯК 5 и4абве их а аа 5693; ЖИТО, фввезат; ЗкЛееІІУ; Вів ВІК НІВ; ЗВЛОВІВЄ Зв
ЗКЛВЮЛТо; 515; КЛІ; КВІТ; 32229; ЗВТ 53; БТІ; ВБЛЬЯЗИ ЗВІТІ; ЗАДТАЛ ЖАВИ БЕБІТЄТ
ЗБИВ; ЗАЛІВ; ЗВТ: КАТІВ; ЗК; ЗВІТІ ЗКЛІОЇВ 5ЕАТ5ІІ 5ВІТ5аМЬ В БІТВАМИ 54 ІЗ 58375337; ЗБАТКОЗВ ЗВТ,
ЕТ БРАТЕ УЙ ЗОБА бИ; ВТО; ЗВТ ЗБЛТЗАТИ; ЗВІТИ 5750 аБл80ло8, 5 ВО; ЕОМ; 5280231; 5.240236; З.
ЗКаФаок 53039; Бо 50157, 524066; ЗБ АЯПЛеХ 5 БЛМО175,
БЕЛА; ЗАлАп ци ЛЕМ КЕ Лою; ЕЛ ЗЕ ЗЛАК 5.Б.2131; 5ВБІл3в; 5Е34 І; ЗБЯЬІІВ; ДОЗ ЗИМА ЗОНАМ КЛЮЄ;
ЕЛ; З ЕЛЯ НИ; ЗК 75; 54234, 243; 535246 ДМ;
ХКЛаВЛІЯ; ВІЗООАЛО БОЛАНЛЗЮ; З0Я823 БАЛОК; ЗПЛКУЮ:
ОІВ; 53228239; ЗІВА 8 (ЛОВ: ЗАЕЛОВ ОБ; ЗДДІК В: З СЬЛІВ ТВ;
Збловт5; 5380; ЗІКА: ЗМІЯ: 53229:229, 528238, ЗІ,
ЗАКО Л3Е; 352, МЯЗІВ ЗАКО М; 52194: ЗК ІІУ АТ ЗК,
Злі мих 5ООЛО ТИ АЗОТУ: ХЕ ляю; ЗХілочоВА; ЗЛ 3Ю2ІВ, КОЛІЮ
ЗАФУНИЮ; ВМІЗОВ; З 3.3О2, 5030237 5 УМОВ 5А32 239: 553.230.154; 5КР230157 СУМІ 5 ОММЕО: 55323079; ЗАК230178; 34523020; 500; 553231лО8; 3Х1.231.229; 805.231.230; 5.022103; 523236; 53237 53231238,
Здл3 ОМ ЗОВ; ОВУ; 5.231186: ЗА3231.50: 81231373: ДЗ 531 ЛЮ; ВИМОЗІ Я: В(РОЗАВ: СЕЛІ; З ОКЗАБОЗЮ; 3326, ОЗ ОБАЕ
ЗАЗ: 553 ЗХ Бл: АБЗ 55. 236457 02364166; 5036
ЗОЛІБДІД Зал ІТ5; 5ОКИЗА2Я0: 54323614; ЗАЗ; ОТУТ; ЗЛІТ 541337.231; ЗАКІІКІЗБ; 8ХІ23Т37; 8231098; 5332235, 503 5327
ЗХКЛЗТАВК; КОХ. БОЛТИ 553237.173; 3,3.237.240; 351.237.244; 3.0.2382Я В 555238.229: 55323523; 3Х323Н.АЗІ: 5.01.238.26; 5.01258.237; 5052382, КОЛУВЛІЗУ
ЗД23В59; 528.17; СЕЛАВЛЕ; ХОМА ІБ; БАЗА БМІЗА 175; 53820, 523844; ИЗЛМЕУТВ; 55239219; 5412392 ЗАА2У9231: 5293; ЗМІЯ
ЗА ОУОя: ЗАЗ ЗАКОН Я, ЛУ БОЛІ ЗО ТУ; ЗДУ
Зла х Олю оо Би: ЗАЗ ЗХ БЯ ЛІ, ВІ 5алЯМ 5315237; КЗ 3438; ЗХРІ5ЬХ ОЛИВА ЗО 58 Ул КОЛ 5 В; зла ЗО: ЗО Ж; 51540; 53844; ВІЗДТ308; 53157229;
БОЛЕРО 53 ЗТ; 3315737; 50157238; ЗІ 5357;
ЗХ; ВІ 406; 157 515712: 53157175: 55315710; КІЗ; колек Оле и ЗАЗ; ЗАВ; 185358; 505.1553У7; МОЛОКО
ЗАДНЯ; ЗАВ; ЗВ; 551856 ЛОВІ; ЗА НКІТ?; ЗХЯ, хблевонь олово Оле иги; ЗІ; ЗВУ; ЗД; ОЛЯ У 5АБОЛІИ ЗХ5БО 258, 5189 ОТЯЯ М; 506915 БОБ БИ; 53.18.69,
ЗД ЗЛ ОВЕТИ Я. МИХ 353.160.244; ЗМЕТА ДІВ; БАРІ) ІВ: ЗА,
Золя ЗОЛИ АН БИЛТАЛУЄ ЗТ КТ; 5454; ЛА У
Затв; ЗАХмітавя; хіти їх б БОЛІ БА УАТАНИ ЗА І1У5 ЗИ; здавати БОодтажк И15231: 5347536; 33175137; ЗХМІТ5 З; 55 ТУ зба оалтад5и Вхі5Лвя; Зи317536 батвти; 355.75.475; 53 Т5ЛЯИ хХЗАТЕ ла; В ЯЛЗИ ХО ОКІЗИ 5 ЗНО; 50240231; 50240.236; 50240237
ЗАТОНМИЯ: 5 ЗАЗ ЛЯВЛЯЖ ЗАЛ: ЗА ОЯ НЯ ЗДАНІ КОЛАВІТХ
З0МО4755 5240340; 55240244, 55244228; 37235229, ЗХЯЛМИ ЗАЗ; піздла ли база Зоо азВ зага ЗА о у аж
ЗАВ 5 и ЗД В: ЗК А; 533
Яд 5ОУЮЛІЯ; 53.10; 5122830, ЛІНЗ, ЕЛ ЗВ, 53, В ЛОВ ІВ,
Зилхаю; хІо28і54; ЗЕДІВ5?; ЗА2ІНОбВ; ЗЛІ ЗаЛІЮЛТІ; 5АИВАТУ лаловдай; ЗОЛЯ; 51229228; ЗАЛІВ; 51223; 5ЛЛЯЗ3; ЗАЛІ зканмозт: 5119338; 31720335, 51259: 52897; 5ЛЛМІБ 13294,
Злато; 3229123; 51033Я0; ЗОЛЯ 51230138; 54230239; ЗК 53230231; 55230236; 5ЛЯ3ЙОУИ ЗМУХІВ, 53250239; 5130; 557
Задання: ЗДА аК ЗО; ЗЛІТ: ВІХИ ЗЗПлЯ ХІЛІВ, 34231239; 5231230; 533: 51235236; 31231237; 5ДОЗВІЗИ: ЗАЛУ
Зам аБа; ЗДО? 52336 ЗІ3159: 53 5215; 5231340; 51231244; 5ІЛУВІВ, 5З1235.2729; 31235.230; 51236331; 51235236, 512305.237, 51236238: 51362302: ЛІЗБІКИ ЗБЛ3Б5?; 5а3БІБА; ЛІВО; ЗЕІНВИТИ біз, 51235 МО; ЗЛ; З1О37ЛО8; БІЛІМ 3123720; 8423731; 34337235: ЗІЛ3ІТАЗИ ЗАОЯТЛ3И; ЗАМ 54337154: 3323145 ЗАЛИ затв; ЗАДУМИ: 52315; 57373 ЗІЗ; ЗАЗЗВОІВ; ЗАЛІВ 512382 512382: ЗДЗНЛ3Ю; 5353: 583 ЗБЗИ, ЗВ; ві І3А5М ЗАЯВ ЗХ; БІЛА Т7; БАЗА ЛУНОК: ЗДО
З3235ЛОК; ЗАТ аМмиА ЗЛОМ З23955:; 512336; 51239235 ЗББеЛУ
Іду 523915; 51239457: 5ЗУМІВ6, ДАІ ІМТ; ЗУ; хліва Бій ляя; ЗД5Я ЛЯ: ЗІБ Я: З3АяЯЯМЕ ЗІ ЗДІА
ЗУ 1159238; Здаю ЗАЗ ЗБІКІЗЖ ЗЛІЗЯБЕ; 53154459 о БІляЯдтх ДІВ ІВ; ЗІБ ЗІЗ 3157038: 54157220; ЗД1572М
ЗЛІяАЛМ: 5157 ЯБ15737; ЗЛВТ3Я; 5А157239: БАЗ УВІ
ЗІЛяТАбв: ЗДІЖТЛве: ЗДУ ЗЛеБІТ Ліля; ЗАТ ЗЛаВЕІК, 51165229, 511652; ЗІВА; ЗАЛЕбЗ; 5336637, 5166 ЗЛІВБІЗО зліва Зб 5И ЗА1ОБЛаО; ЗЛаББЛЮЮ; 5ІбБІТ: ЗЛІТ; ЗАЗОБЛА
ЗвівБиА; БАДБВЛОЯ; ЗДІ68ФИХ 51692 53169.2315 5ДІБШЛЯБ; ЗЛАБОЗТ 5І369.33В: ЗЛЛБаМХ ЗЛІВВІБА; ЗЛ Х ЗНМ ЗІБ; ЗДАВ;
Злавеіт Зрібех З11балиЯ; ЗІ: ЗЛАТА ЛИХ 23472230; 54.17.23; златлм; 54І173ЛЮт ЗАТММ ЗД; ЗАТ ЗАМ ЗДАВ
ВІМАаБИ ЗаЛІЗаТК Зате ЗБ ях Балта: ВБР ярі 5МІ75Л3 53175233; 5353; ЗХІТ5ЛУВ 575; 53753 ЗАБАВА;
ЗІ УВ ВБІК ЗДУ: ЛІТЕ ЗЛДУ5АТЯ ЗКІТОЖКЕ 53
ЖилАслоВ; 53240.229) ЗЛОМ ЗАЛОМ 5124025; 532АФ237, 53 ККІЗВ;
ЗЕмолУ; ЗАЛІК ЗЛО 5Т ЗЕЛЦЬІ; 54309; ЗБЕ ЗМІЇВ; каола бле лня: 5ІЛейЛОВ 534 БІК 512423: 5ІМКОЗ 5ІЛЯ4ат; 5АЛААТАВ; ЗЛАК ІЛЯ: ЗЛА; 5аДАА1УТ ВІЛЯФИІИ ЗКУ;
ЛАНА ЗА І4А475; ІМЯ ОА; 11344 ЗА;
Прозц 3
ЗЛІВА ЗІБ, 5ІЛЯВОМИ 5А23К 150; 511282 У 53228236: 32235137; 5.МЛОВЛВ 51218239; 532834; 5ЛІВВЖ ЗІЛАВІВ БІДІ; 3238175; ВІДАВ: зако; 5 БІК; 5.222918: ЗРІЛА; 5292; 5293; 592; 52122323 5І2ЯЧО3И: 51259239: 512393 5357 ІДИ: ЗІ
З225.172; 32229475; 33190: 31229344; 5О302О8: 5іЛ3Іл: 5 зо; 5ІУюЮЛ; ЗМО; 523; біз 8123134, ХАОЛУХ
ЗАЗ0І66: 54230109; 553017 53075: ЗІ ЗІЗ ЗІЗ.
Заг; За31и30; ЗАЗ; ВЗЯВ, ЗАЗ У" ЗАЗ ЗІ
ЗНАВ БІД Ук ЗНМ ЗІНЛВЮ ЗІЗНАМ ЗІНЛТе БІЛЯ
ЗАЛУ; 3236228: 3236229, 5.213620; ЗЛОМ; 53ЛУІАБ; 533 ТУТ 5АІЗБОЗЕ; 52 236.2МЕ 51235: 535 ат; ЗДІЗБЛО; ЗЛЕ, 5235175; 53236175: 51234340; 53236344 8.237328; ЗАЛУ ЗАЛІУИМЕО ЗАЛУ 5І2УМІМ; ЗОЛЯ; 53; ал; хата; ЗА 2УТТ; В АУТЛеВ,
РІЗ УЛВК БІУРІЙМ ЛІРА, ЗУБОМ 525; 5238235; 5582 512У0Л; 5АЗУБЛ31: 51235736; 34238715; ЗА23Я3В; З23Б.739; ЗОЗ ВА,
КІЛІЯ АУХ 5 534 555817: 51238475; 5І23ВОЯ0; 538 51239205; 54035ЛМ; 51231 51235131; 33235130; 51235737; 54239158,
ІЛЛІ БІЛІ ЗАЩеДУХ ЗІЖМЬИМ БІІЗеІях Іа ТИ БУК 51393); 53039245; ЗДАЛИ: ЗЛІ; ЗІЗ: 115423; ЗМІЮ; аміаал3х аі33258, За, аділадя ВВа5?; За; ЗА зада; ІДЕ 5І15ІК 315; 504УРЛ2Я: 531551 54437239; 55723; 515726; 5ЛІ5ТІУМ ЗВІД 55 ЗЛІТ БУК
Іва; ЗУБ ВІТА; ВІТ 3157 ДЯН ЗЗР дАА ЗНАВ
ЗіАБа9: З44бааМи ЗЛАБІМ: 3443625; 5БІ5БЛАТ: ЗІВаЛАВ: 5.4ББО38; здіввлза; ліках; За івблва; ЗД: леви ВаББАТХ; ЗІВА ЗаК ллевл 51159228: ЗЛ хх 11659 М; ЗЛАБУАМ: ЗНЗ; ІЛ;
Хв ЗАБОЮ 39: 5 БІЛУ 5466; ЗІБ БТ
Зала; 5735930; ЗАЛОМ ЛЯА; 53.370.228; 8.172229; 31732 5.117223)
ЗАЛ: ЗІ УМ ЗУБИ ЗЛОЮ Х ЗБІТЛ ЗДАМ БКРЛВЕ; 5алтаава; ЗАТ; БЛЛт3ате 5 БІ ТаАЯ; ЗВ КІМ
Заказ; ат 3.375535 51425:337; ЗДА ЗРУБ ЗЛІ
За ІХИ 17556; 517569; ЗТ И 5417575; 5173 ЗМУ;
ЛАВ; За лаод ЗЛІ М 5ЛАВІ3 5ІМОЗМИ 510237 5324038; хілапозе, зді БІЛЯВУМ ЗІОЛаБ; 5015; ЗЛІ БМК
ЗЕ; 5 Зал, ІМ ОХК Біла ли ІМ; 5.524423
ЗІ" Зі; За Уй алаяазя; ЗДУ М 83134206; 51244 Не;
ЗІладлта; 275; 234.0; 5124448;
ВПризівх 53;
ЗАОЛОНОАІВ; ЗАОЛОВ ТУ, З4О2І8ЖКЕ 5 ЗДАВ ДОХКІЗИ
ЗДЛАВЛЗВ; 54. ХО8.29; ЛІЛО2Я5а, ЗАВІТ; Іов, ЗД ЗДО НЕ
ЗЕЗИВ І И ЗАОЛІВОЯ0; 5ОФІВЯЯ; ЗЛУ ик ЗЛО; БОРИ 5 БВ 5135236; 8А2ІІ3; 3.129218; 51.225.239; 5.229154 5.229357, ЗЛОМ БЕ;
ЗД ЗЛИМ ТИ ЗАТВ; ЗАОНЛЮ; ЗИ ЗАЛІЗО; ЗЛУ,
ЗОМ ЗОХКАМ 5ЛЕЖК: ЗДО З МКАУВ: БУМ 5 Я 33157, 5 Л1ев; ЗА за ал, 32307; 52302 5130-44;
ЗААЕЗІЛІВ; БЛЬЗВИОУ; З.233230; 5.12231.233; 5.023236 34.23.2375 5.23;
ЗДМУ; Зоя віва; КУ, Дав; 533 ЗДА; ЗБ
ЗИ ЗОЛ3Х ла; БК ОУБОХЯ, ЗЛІВА 3 и36 А 521: З 3235; 53,236237 ЗАСІЗБОХЯ: ЛУЗІ ЗАТВ. Я; ЗАЗ; ЗААБЛ ЗЛ. БО;
Закзвлтм 5Б55 175 5123640; 5 вя: ТИВ ЗТ БЕЛУЮ ДЕ
ЗІ 3 Бі 3та ЗТ3; 5 ЗУ ЛВ: 54И37335, ЗДО БЛИЗЯИ крлзтда ЗДАТИ; ХІІ ВМІТИ 54; ХіАл3 о; ЗДАВ ЛОВ;
ЗЕ2УБЛИК 5.3 5423831; МЛ.ВЗКДАБ; 5 АЕЗВЗІ ЗДОЛАВ ІН: ЗЛОАЗАКХ зіва ЗЛИХ МеВ ЗІ 3БаФ ЗД зате захззиа;
ЗЗВЯ 5Л2ЛУ ЛВ 54239335; ДОМІ ЗЛОЖМОИ ЗЛО: 5037;
ЗЛ239 3: 3239238, 523513; ЗЛУ 533960; 54239.169; 51.37,
Х1.хУЮ ТВ; ЗІ 3 ИК ЗДО Я 158 ВВ ЗЛАКИ ЗІЗ АН; заяв; ЗДА ЕаІИ: 558; 5 Я ЗЛА 5; АДМІ; зда; аа АЗОВ Банк 54оз15но4; За Ятя; ЗОБОВ; 5522 3157231, ЗАХІЗ а КАБ А ЗД ахуя, ЗДО 15А ІА ЕДЕМ вллятавт ДО Тлев; БЕЗ БД. 972; БОЗАТАТЯ; 8Л-157240; ЗЛ. зрлібатв хлеб зілевоих зле лев; ЗЛО Жи 5165255;
Зав лІ ЛАНКіха; З. ЕЛ ев: За, ів МС х за левлак ЗЕЛевлає ЗА 155238; ДБ БЕЗ; ЗАЛУ 3401893 хівоазд ховав ЗДНемаЗУ; Кая ква Уц Зі бадве ЗА ОКАБУ 5.165175; 5.Л.РО9.175; 5.159240: ЗЛ.О1Б5ЛЯВ; БЛОРТІЛІЯ; ЛОКК ТІЛЖХ
Злата зватамне ха ЗЛ вро Зі УК АахАХ
ЗАБУЛА; Ло ІВ, ЗЛО: ЗЛІТ; ЗЛОБУ Зала ВОЛІ зат5анив ЗБЕ ЗАЗ 4 1755 ЗЛІВА С1Т 58 Ух та ТА Б 5Ло 5.75; ЗАРІЗАВ ДТ АО
Хати Зл.2а0 328; ЗЛИМ: За МИ ЗЛО 3.280236 ЗО
ЗАЛИплІ З Я ак 5424054; З ЛМО157, 31445 5АОТЯОЛвО, ЗДОРКККЛУ, діти; ЗК КАЗКА: 5олевтя: ЗА НИМИ МЕДИ ЗЕМ за ляАЛІЄ ЗІ ЯЯ У ІА ЗВ; ЗБаАУ ЗАВ ДВА я? ЗА ВАВ,
ЗД; ЛАВІ ЗЕ 5342); 5.249234;
Кроліка 5
ЗМІЮ, ЗДО: ХОЛІ ЗКМОИВЯМ; ЗОЛІВОУМ ЗАЛ,
ЗЛІ У, 502282 БОЛІВ З ОІВ ЗЛ БО; КІВ БОТИ
ЗАМ2ІКІТВ; Бо ВлаЮ; БИКОМла; ЗАТ НХОВ, 5225229, 5.20 ЗИ,
ЗО229 16; КАЛУ; ЗКМАТУВАЯ; ЗКУ ЗО ДИВАВЯ; ЗЛІВА МОМ НИК хОлІеде ХОЛЮМКІТА 55; 5292 321948; 503005 ЗЗР, 5ОМУММІМИ 531: 50 ХМ; ОО; ЗАЛ ХЗОЛІИ; ЗАХО АК ОЛяЯ,
ЗУ ЗО Ол БО ОТ БОЮ КОН
БХуІЗІ дов; 0231299; 5033 50031233; ЗА КІ31 238; 5231237 53231.338,
БОМ ЗА я; ЗАЗ БО; ЗОН КАТЕ ЗКБАН ТЯ;
АУБ ЗОЛЯ, МОМОТ, ЗІЗ ЗОВ МК АСВ, КОЛІВОК
ЗІЗ ху 5ОАзАлаВ: ЗКами ЗДА БАОЗНІ яд МОКЯУІВ БОЛІВ Ь 5ОЛ3БХ, воза, во с36БлАй полів; ОЛІЯ пат; БО
ЛЗ: 52; 5312 ЗУ ЛІВ; ЗО ЗА ЗО,
З5Х3Утлев; ЗО атлво; ОА, З ОЛатати: 5 От лЯ; това; ОІВ 502382, 53238.230; 5332231: 53 5127: 53255238; ЗА УВУ:
ЗЗЖЛЯА: ЗІЗ ЗАМІЗВАОВ; ЗОЗ БОДЗА 170 50238175, ЗАЗ 5:30.238744; ЗАМІЗВ; ЗАХМІАВ ІВ; З ОЛІЯ ЗОЗ; ЗАЗМІЗП; ЯМ УМКИЗ У, коле Оле лим КОМУНІ ЗМІЙ 5 НИ БА 5АМІУІТИ
ЗАМ; ЗОс39 аю: ЗК; ЗАМІН 2І8; 5015; ЗОЗ ЗЛЕ
БАЛІЗАЛ3В: БАБУ Х 50154338, 3 За; ЗАМІНІАЯ: 5455 15 БОЛІВ
Зони от; ВО ЕІ; ЗАМ аВ; ВОК ЗМІЇВ; МІВ; 10157230, 30157231; 5.2157.236; 5.0.157037; 50157238, ЗЮМІБТЛІО; ЗАЛІ УМІВ:
ЗТ Зоо 50157169; ЗІЗ ЗОЛИ ЗОЛЯ БОЛТ
За зБа я: ЗАЗ Іба т КОМІ; 50165231; 5 РОБ: УОЛеп УА БОЛІВ, 5блвБозю АІВв ІЗ: 5165 БОЛеВАЛов З ОЛАБНХ 5015; ЗАМБІЯ
ЗХМІбБЛМО; 55016824: 8.189538; 3.0Б169.229; ЗМ ОВЯ3О; 5015823 50180315; 5КІ59.2І7, 5169 338; 5239; ЧА 5Я; ЗІБ АТ, ЗАЛІВ ЗЛО;
ВОЛІ, ЗО БОлІ5; 5АІБО и Оле БТІ ІВ, ЗО; ЗАТ; 5АМІТМІЗ: 50.37.3236; 5.0.172.237; З.0К172.238; 33472239; ЗОЗ УК 304 5алтмівв; За ІВМ КОТА ОМ; ЗТ ЗИМИ, ХОДІВ,
ЗКУ ЗАМЕУБЛНХ ЗА375.231: 5.0,175.236; 5128237; ВАЗА Т5 ЗИ; 53153; вода оті ЗК ВАЗУ КУ; ДАТ ЯК БОЛТ
ЗМІ М; ЗАЯВ; 51240129; 50.240.130; 543 240.231; 54740238, ЗЛО,
ЗХХЛІ0 ЛІВ; 52403; 5134 5.0.240.157; 5240166; ЗИМОВІ; ЗАЗ ТИ; 50240175, 50.240.249; ЗЛЯЙ Я; ЗІ З08; ОЗ; БОМ ЛаВ ЗО,
ЗКІаАОА6; 54237, 2443; 5Х3.24.239; 5244154 5344157; ЯХТ;
Оля АТ ЗТ За ляю: ЗІ; 5вловл; ЗЕЛОИЛІВ; ЗБЛІВОКЕ РОМІВ; БРОЗБИЗО: 5ВЛОНЛУ,
ЗРХІВ235; 53ЛоВ 9; 5ІЖІЗа; БРІВ УТ, ЗЛІВАЄВ; 5РЗІВБО: БРВ 5ЕОІВАТІ; 5ЕЛОВІЯО; РІ ОЯЯ; во, 5.229229; 5.ВЗМІМИ 5153
ЗВО2ОЛІБ; РОДУ УИЛ29З8; 5293; 58; 320945; ДОВ
БІДУ; 5229173; 5.24; З.РОДВ КО; БРІЗУА; ЗМІЯ; 5. РОЛО
ЗВУК 53231; РОЗ: ЗРО ЗЛІ; МРОЖЮІМИ ЗР
РОУМІК РОЗВ ИН 5. НЛІВІБЯ: ЗРІ172; РОТ 34130240; 5 БІЛІ 523328; 53; РОМОМ ЗІЗ 53) МЗВ; ЗРОЗБОУИ ЗРАМОЗВ
РОЗДУМ ЗВИК БРАМИ УМ РОЗМ ХВЗУБІ: ЗРАЗИ БВ
Ж РІЗІ ЗРОЗИМ ЗЕІАВЛІЯ; РМ ПРАХ 5АОІЗІ, ЗРІБЛІ 3ЗиІ3Б33» 5ВОІЗБІЗИ; 5 РОЗВОУД МИЛІЗИ; 5ВЛІБЛІУ; БРОЗБІВ ЗЕЛУБЛОВ
ВРІЯБІТ: ЗРІЛА БРОЗБЛЯВ; 5 РІЗТМОМ; ВИЗ ВІЗКОМ;
КРІМ: ЗРІЗІВ, 523237; БРОЗТІЗУ: ЗРІЗАХ 5.АТ БА; ЗРІЗИ
ЗАЗ 53 ЗР ЗТ; 53370; ЗР; ЗАЗ 538229; 5.33; 5.38 233, 5.ВЗИ ЗА: 5 РОМВ3Т; РЗК ЗВ; 52339;
ЗРІЗІ; 5357; 5ВІЗНАВА; 5 РЗКІВИ: ЗРІЯВОТИ 5І3НІ78; 5РОЗКІК
КІЗ У І39олВ ЗЛІ, БИ ил; 5 5; 52239158: 5,Б.2391355: ЗЛІ; ЗМУ ЗР ЗРІУВНИ; БРІУИХ
ЗРІЗІ; З РІЗБЛЯЮ: РОЗУМ ЗРІЗІ: РІЗІ: РАЗІ ЗРАЗУ:
КЛІ 5ВІ5АЛЗИ; 51538; 53 535: 5457 В.Я;
ЗІ Ваза КВІЯ73: ЖЕД БРІВ ВРІБІЛОЮ. ЗАТ
ЗРАУБІМЕ РЛУМІМ; РАЗІ; РАЗІВ ЗРІЗИ ЗРАЗУ, ЗАД ВВ:
ЗваятТАУл ЗАТВ ЗВ3ЯТАВО; БЕЗатаз ЗВІТ, ЗВ ЯТЛАФ: ЗВІТ «ВРАБЕООВ: Я РІБКОЮ: ЗРО: РБК: ЗРІБАІ: ЗЛІ ЗЛЕ ОЗК 51156359, ЗІВА; 5РБРОБЛУІ; БВІББЛвВ; ББІББЛЮЮ; 5РІВКІВ; КВ ЯВЛІВ,
ЗРЛаБОЯО; ЗРІЛА ЗРО ЗРО ЗРО 336231; ЗЛЕ яріБУІ: ТРАВУ САВ: Б РЛБО В; 5465: 5РАБОЯТ ЗБЕ ЗРК ІВ
ЗБУТ 5івадта; ЗІБ; 5, 5ВІІВ; ЗВУТЬ: «ВІ
ЗТ ЗРааТАФЗК ЗРаТаОУл ЗРАТАФІЩ ЗААТаВ ЗА УНЛІІХА
ДОБ; 5.173369; 50; ВВ; РАІ РІД; 55,
ЗР; 5575230; РОЗ; ЗР УЗАЯ; ВРАЗ: ЗРО: РАЛІ; рів БИЛИ ВІ УА: УРАТКИТИЕ КЛІ ЗВЕЛІВ га, 5212574, 5.5Б.240.ХІ8; 52.20.12; 5Р.230130, 5. Р.ОЩОЛ31; ВМІВ: Р.О 237;
ЗРІЯаІЖ З? УХ ЗАЛОЗ: ЗАОУД ЗИЯО 66; ЗО; ХО рлЯОтВ; 50 АЯЮ; 5 ОІ34; ЛАД АВ: 5 РАІ, 5ЕЗЯ4230; ЗР зва; РМ З РИ: ЗВУ ЗВОВІХИ; БВ ЕТ: ВРУ В;
Бра; РІМИ ТИВ РО 75; ЗЛАК ЗИ,
ЗлідаяаяВ; ЗАМІН ЛОЮ ДЕЛІ МК ЗАЛІВ ЗЛІЗАВІзИ; 5АБЛОВЛУТ 5Д1КУВЗ; ЗАЛІЛВ Я; ЗІ ЗЯ 5; 508 ВТ, ЗАДІЯЛвА, З ЛК ЛВО; ВІДА
Зоговате ЗВ ЗД ЗлК В 5А122912Н; 31225129; 51.22.20; 5.129231:
ЗАХІД; ЗАМ229.Х5: ЗЛІОО9І3В; ЗАТВ; ДІЛОВІ 5; 51239457; ЗАЛІЗО
ЗАХО КИ ІВе 1 ЗІЛЛЯ ЗОЛЯ МОЗ БИ
ЗАЛИ; МОЗ; ВАМОМКІЗЮ; 14323257; ЗА1830.238; 3Л1.235.239; ЗАТ 23154,
ЗБІЗВАУД 5ЛІ230156; ДІР ЗМИТИ ЗВО Т5, ЗІЗ ЗХ УК
БАМІУБЛФЯ; 51231299; 5А231.250; ЖАМ231.134, З41.231.236 ЗАМ.231.257; 32.23.28,
ДЕ; дак БІВ ЗД Ля ЗАМ; ЗХ Я БАЛІ
ЗОлІІЯК ЛАЗ АЛЛО; КОЛІ ЛЕЗОМ БОЛІВ О КОЗА; 53 ЗОН; ЗМІ ЗМОЗІ КІЗ ЗІ НК ЗД 3БІ88;
Зла ЗА ЗАЯВ БАЛ ЗД ЗДАВ; ДМ 50237233, ЗІ731236 5023733 ЛІТА 51237259; ЗАрІ3тА 5 ВОЛІ УВ
ЗМК; ЗО: ЗАТ ЗАТ ЗЛІ ЯИ БОЛУ ЛАЄ; 5282;
ЗО; лай, ЗОЗ ЖІ3; ЕАЛОЗК М ЗУ ІЗТ ЗДУ ЗИ ЗВ
ЗХ; ДІЛУ Є ЗДАВ БОГА; ЗАБІЗВО Я ЗАТЯЗ ЗДА
ЗДУВЛ ЗД Я: Дек Бах ЛІЛІЯ; я П.А; 512593
ЗДО ХВ; ЗЛУ яЯ; ЗОВ; ЗАЛОЗИ АБО ДУТИ; 5ДЛІІ ТИ
ЗДЕМКІТА; ЗДІА; ДІЯВ Зла ХВ ЗДБІ5А Я; 5АМІЗЯ Я 5АЗ15453
ЗІВА ЗДІЙ ЗІЗ А ЗОЛЯ У ОЛЯ ЗУ ЗІЗ зала замі оаеаль злі Аю; ЗАЛИ ЛУ ВІ 5 ах
Оле, БОЛІ; Ом ЗАБАУМАХИ ЗДІА ВАМ дя ЗЛІТ
ЗАІ5З І ЗЛАКІВ; БИК ВОЛІ ВІЛІТ Їй; ЗАМ РБУТИН: ЗДУ
ЗВЕЛІВ; ЗАЛІВ; ЗАМ РБО 3 УАЗ ТВЕ.231; 516523; вв ОУА Лв волевл иабБі ЗД Зв іво; ЗАІЛОб М; ЗА ЗЛЕТУ
ЗЕглва дю; ЗД ЗОНІ ЗЕ, 52.16.2305 5Д1:1659.731; 511552;
ЗЛІ ЗНАКУ; УЮ НИКІВ; ЗКУ я БИ БК 51,
Зал Ве ТЯ; АКІБ: ДЛЯ ЗДІА ЛІВ АТ ТАМ БІТ ЛУК
БАБТа У ЗДІА дз Біт я а оз, вия; ЗАРАЗА ТОЕХЕ
ЗАМЕТЕЛев; ЗАЛ БАЛІ ЗАД: ЗАТ еМК ЗТ МОЛІ ЯВ;
ЗУ; ВАМИ ЗДІТХХ ЗАБАВ: Бах ЗЛУ ІЗ а3,
Зата Кола лев; У АМЕТУЛОК 5175.172; ЗДМУ ТУ ЗДА ТВ АХ
ЗАМ Ва; ЗДАВ; 5029; 53; ЗАЗ; ЗД ЗЛ
ЗМО 3й; ЗДО; Дія ля; Зла хи ЗЛІЛАМІбВ; ЗАЛОЛВО; АКОТ; хлзеадтия кисларзац, зллаома; затв; ЗК; Зм лах ЗК ММ зЗдуиядм; ЗАмоаІЗт ЗО оз; Ями БИ; 54244157; ЗА 144165;
БАБАК ЗІЛЛЯ; ТЛА, З лЯЯ Ах ЗД
Продікн
АК ІВ ДЯ: ЗОМОМНЯТУ; ЗЛАКІВ МИ ЗЛУСІВОМ ЗУ ААВАМИ ЗЛИДІВАУ 5225 3В: ЗУ Л2ВЯМИ О5ЛЄОВАМ ОБЛ АВАУЙ ОЗЛУЛАВ ЗЛУДАВ НОЮ;
УЖЕ ОЛЮДВТУ ЗОМ ЗЛАМ: ЗОЗ ЗЛІВА
ЖІ ЗЛИХ; ЛАКІВ, ОУЛИАНЕВІ; ЗАЗ БУВ зле КВ УД яЛИдІВ них азів ЗЛІ ИТА ЗАМ 75,
Ла; ЗЛ ЗМИВ ЗЛЕДУМАЖО; 530230: 530431, 5336; О5ЛИЗМІУ; ЗКУ ЗИ: ЗЛИЗОЗЯ; БЛУЗА О ЗЛИЛАТ
ЗАЗ ЗА ІЮІЮХ ЗАШКОДЯТЬ БЛД
ЗЛЮЗІ ЛІВ. ЗЛХ35 29; ЗЛИХ ЗЛ 3 А, ЗЛО, 5231237
ЗЛЕЗЕУЛЗК; О5ЛИЕВІ УК ОЗ ХА; ЗЛІ, ОБЛ: ЗІЗ змлаати зла мл ЗНМ З еа ЗЛІВОМ 323: ММ; О5ЛУІВАЗВ; ОБЛИСІВЯХИ ОБЛ ЯЮ 5ЛАІХЕ ХУ
Лана. ВАМ ЯТ, ОЛЮСЕМОМК; ОЗЛЮДАБЛБЮЄ 5364 5 ОБЛ,
ЗК лІБаКх ЗЛ ЖИ Ам ОЗЛЮІТ ІМК БЛД
ЗРО Б: БУ ІЗт; БЛУОУТИЗВ; 5ОЛМОАТАЗя, ЗЛАТА ЗЛА
Ли ЕЗтТвВ; 5ОК.Л3Та6е; ЗДУ Тщ Ва ЖАРІУ ЛУЖНА КВІТ;
ЗЖ АВК; БУКВ ЗЛАК ОБЛАЛЯНОІ; ЛУЗІ; ЗЛУ ІХИ
ЗОИЗВХАВІ аЛУЗВУЄ ЗВ ОБЛУІУВАВ; БЛИАВІВЯ ЗМІ 5ЛЖДАВОІХ; ОЗЛюЗН ЛІВ, ЗЛІ ЗОЗ ЗЛюЗДЯВ: АУДІ
ЗАКВаМИ ЗУМІВ ВУ УНИЗО; О5ЛИІ3Я?; ОЗЛИЛУНЕЗВ; ЗАВ ІЖХ
БЖ ЕЗУІВА; ЛИ ЯТ ЯКОБ ЗЛІ НИ ЗАМШУ: ЗУМІТИ
УЖ УВО; ЗЛІВА; ЗЛА ЗЯдОЮ; ЛО; СБЖЛЗЬАМИ СЗААДВКОХ
ЗААаБадав; лю дат: я аЗадя; 5ЛУОНЬТ3Я; ЗЛІВА КЯ; ЗАЯВУ
ЗБЕ; Зі ЗАД ВААаУУ; ЗА ЗАЛ МЯЛЯХ
ЗдУяМамя; ЗЛИМИ ЗЛА УгИМИ ЛАВРА ВВ ТВ; ЗЛУ ат аа ОаЛМАУІКО ВУД Х?; З яТЯ ЗУНР ЛЬУ
БОАМЖОБУТІР2; О5ЛИОРАТТРВ; ЗЛІТ ЗАЛІ? ЗВО ЗЛИДевОМИ
ЗЛКЛлевоме 5УЛевоіи Белз; БІЛУ БЛМ БОЛІВ; ЗЛЮДВО АХ ні; ЗМУ ЗЛИЛей ів: Бан; ЗЛОБУ,
ЛУ ВБОни ОБЛ. НКАЯ; ОБЛ ЛЯЛЛЮ, ЗОЛЯ АТ; ЗЛУ ЗМ ЛЬА
Зла ЗЛУЛвВУД ЕЛ БІІНІ БЛУУМИУМ ЗЛО О ОЗЛНИЛУ?,
ЗА ІБ; ЗЛ ЛЕО ІВ; БІВ ТИ; ЗЛУ ВАЛОВА ЗЛУ Я
ЗЛУАТМТАВ; ЗЛУ МЕ ОЛІЯ; ЗЛЛТІА3 ЗЛАТА ЗМЛТАХУТ
ЗЛЕ. 5ЛКЛТИ УМ ЗЛАТА ВЕ ТАІяИ БАКОТА ЖЬ; ЗЛМ.ОЛЛ169;
ЗТ: КЛ ТАЬЕТУ; ЗЛБЕТАЛЮ; МТМ; ЗАЛІВ ЗАЛУ
ВОМУ ЗАКЛАВ ЗАМАЛО 53: ОБУ ТЗН: БУТ,
ЗА ОМ БТ; яті; ЗЛУ Те ЗЛУ ЗЛІТ
БЖ; Ж ЗАМ оЗлеоми ОЗжЖОМ БЖ
Зла ОБУ ОККЕЗИ; БЛеОНЬХІВ; БМ ЯЗОІВ; 5 лВОЛ58; ЗЛМОМОЛУВ
ЗМяпдвв; ЗЛЕ ЛЯЮЗЯЯ: БАК Т ЗЛЕТИ ЗОН МЖК
Зал; ЗЛА, МИС; ЗЛлляЯІУ ЛюдаЄІ КАВА,
ЗАУлад У ЗІКу ОЗ Ба И ВО ЮЛ
ВАК АКТ ВАК ЗЛАК АВК
Дродки Зх.
ЗлЛІвІВ; ЗА ІВОМИ пк 5ЛОВЛІ ЗУ ХИ ЗЛАБУЗТ,
ІЛЗАУУВ; З ОА У; ЗМІЯ, ЗОВ; ЗЛЕЗОНАБЕ: ЗЛЕ ЛВ: ЗАГОЗКЛ У
БЛИТИЖ.К 25; ЗЛО ЗЛОБУ ДЗ ЛІВ; ЛО І 5ЛОЗМК У.З,
ЗУ ДМК У УТ; УА ЗУВ; 5 о КУЛЯ БУВ; ІВ 129459, 3.229172 173, ЯКОВА З.М 22 ЗОЗ 28, 5.3 ЛИ
ЗУ ЖММІМИ 5.230131; 5 20.35; 5.330737 5. 23ВЛ3Н; МІ 52 Л
КУА УХ МУ ОбК КУБ КУЛВІТА КУХНЮ КВ
БМХ23138; ОЗ 5231139; 5231253: 3,6 031 Я36; ЗК 337 531,
БУХ; 5 57; ЗАМ Лев; ЗЛАМ ЛОНО ТЯ, ахл3 340; 5 Ул, я Л3ЬОІВ; Мао ЗЛ ХУ ЗКУ: КелМЗК
ЗМІ ЗЛІ ЖМЕЗМІ ЯЛЮДИКІМИ ЗЛІ Я ЛІ УМ, ЗЛИВА 5646 5УЛ365372; У 3375; 5 ЗБ; ЗУБ БУ ЛУМОДВ; ЗУ І БУК
ЛАТИ я ЛАТ ЯЗ ВОЛА В 3 ЗВ, ІЗ ЯЗ а ІТ І 15К
УТІХ У 11: ЗЛО; 5 УТЛЯНУ 5. ТЯ: 5 ЗЛО
ЗЛЕІ3ВО19: 5. У 23К.230: 5.233231; 5, У ЗКУ; ЗУ ЗУ: 5 ІЗ: 5 ХВО
БУВАВ; УВА; я Зла; В ЗВ; ЗВІТИ ЛИ 3ВОТЯ 3.32
ЗАЗ; 5. 239.28: 5.839229; 5. 29.1 5 239231: 5. 33236; 5Х УА
ЗЛл3ІВ; 339: З КЛ239158: 8 ХХ 57; 3. 23966; 5.239169; 5
Мллат; ЗЛУ ДАК ЖИТІЯ; З яз; За ВЛАДІ БЖ. ЯЯ3І;
ЗЛІ5а 6; ЗУ 54 5154238; ЗЛ ДБА: БУВАВ МУРУ У. 6; завад: КХАЗІТ З УЛІІТ КХЛія ох яз 5157218; ТОК
МУдаанк ах Лан Жука ЯТІ 5 УТІМ 5
ЗЛЯВРІВИ БАЛІВ: ЗАВ 69; ЗХ 4572: 54575; ВАВ: ЗЛУ
ЗУБ ИЛЯ; 5.06 Д; 5.160130, 5 М.105.И3В, 5 ХЛ1ОБЛІЄ, 5 ООБЗ; В бБІ5В;
З УЛлевдУд хиленіЗи У 1058457, Зло УлевІн УЛевіТ МУДовіТх
УЛВЕЛІЮ; ЗАВАД УВО. ЗМУ: ЗЛЕДВОІЯО; 8 АБІ8І; КБ; 5У 507; 31535 З Ба Зоя; У ВТ; КУ 1960; 1
Бл ЗВУ в; ЗЛОЮ; 5 АВВ М; БЛСАТІ-ЛЯВ; ЖАХІВ; ЗК ОО; 5У ТМ; 521236: 5 ТЯ; 5 ТОВ; БОЖЯ ТІ; ВУл 5АТВТ
Зсув, та 55, ть я ата т 5132 БЛД ЗАТВ
ЗУ 52.75.30 5.У 175.21; 5..175.230; 5.575237; 5.К 175235 5.137583; ажазвавцах азам тав; хз Уа т 7
ЗАТВ; ЗЛЕ ОІЯ; БЛОК: ЗЛЕДЯФЛЗЮ; 5-1.2133; УНИЗ; БУ ОЛЯ 5.240238; 5.3.2; 5. 24015: 50. ЛЗ ЛУЖНИХ ЮЛ ТВ 8.х45.75; 8. Х140240, 8. К.2405344; 3 ХК лаЗ ОІВ; КОХА Я 9, ЛАЗ, ЛАЗ
Здав; ла У ІЗ: ЛЯ ВА 515 51, зла У НУ: ЗМУ Я; З Ки,
ФІЗ: вояою; зво мИи БВ; вла; БВІУХ евлокояв; нон; 63225154; ФВ22В187; 528.16; Б.ВІІКАВО; ВКА ТВ 5228171, БІЛА БВ ВІ БОЛІВ; АЛІ АЙ Вл УУ ФВ2Л3 «вола в УЦ ВНД ви; Бог: Би Ват них валова ВО; 68.22; ВОДЯНЕ 58230228; ВАКО3а ов 61230; 5.В.230:231; 52В.230.218; Б.В: 6230238; 635:235.239; 5.820154; «ВО. 58250156; ВІЗІ, 02172 ВЛ ІТ5; В КСВИХ вом аз аВ: бик ВАМ» 62231; 6.823336; Б.В.23) 27 Я.В 258, оз; ВІЗ; ВІ ат: ВІ; ВІЗІ 831172, БВ;
ВІЗОК 6.231344; 6.235328; 55236229; 5.В.236130: 6.831623 5.8.235.236; ол 63236338; 5.8.215.2395 БІБ. 1Я; 63157, 636; 5.822569; 68236172; 5236475; БВ 236.20; 6/В336.234; 6.ВИ32 ЗИ; ВНЗ 229; ЗВІТІ 8.В27.031; 58237236, 6.ВЛ37.2А7; В.3.237.238: 23.23.2539: 63154; Б.В а во3715 а Но37.159; 6237173; ВО; Ба: БА Вл 5.Н.ІЗЖ 29; БІВ ИМИ СВ25231: ВЗ ЗБИВ, Й НОЗИ ЗК; 532 У39
ВІВ; БЕЗДІХ" 523166; 53БО3ВВО; 6ІЛЗВАТІ; ВІВАТ; 5.025840; шВЛЗЕ ПИЛУ ІВ, 5.235729 5.8.23.ЛМУ; 5.8.239.231; 6.В.2395; 5.839255 513235.238; 680323; 58239134; 5.823957; 5.823915; БО30169; 6.230173; 58239175; 523920; «ВЗ МА; а ВЗЯВ 6 ВІЗ, БВ; БВ МОВІ; ніх пня оя?; Біля; ВІЗИ ВІЗ вва Уй БЛД
ВАЗ д; БЛь Я ВВЕ ВІЗИ БВ; 5708; 8.157225;
Звізмлхк вінок ані? ІМ вх лв; 515723; БВ 4574
ВНТУ ВАХ ЛОВ; ВІДТАК БВ УКІМ БВ БВЛУТО ВІЛІТ І
ДЛ лІВ; 58.15.2229; 5.5 БОБ; Б.В 5ад о Нлбоя3І, ІВ; вва; Вол тА; ба. 100157, 6.165100, Бо, БВ б явлевлай, 5.1п5. 244; БД. ТВ: КВ.159.229: 6.В459.230; йо 235; БІЛ, вве вве; вБЛечоЗе; ев, Б.В. Гая; Б 151055 БАБИ вн.ів9172, БІ АВИЛ7В; 109,20: 58169244; 68472208; ВЛ, ВВ;
ФВ ЖщоЗ1; БВ То БВ; БІТ й ВАТА ем; ВАТ «вала вело БМ; БВ; БАЛИ ВАТ; КВТ 8
А? 5АІ9; 3175257 28,175.231: 6.8.175.2365 5847537; Б.НІ73 28; ВОК 5.39 вт лЯ; БТ: вті БЛУИВ; БІТ Б3Б7547х; БВ Т5 А 58475244: 58.20.2728; 8.5.280.229; 62520250; ПВЛ 68240236; 58200 УК бвоІзя; БАНІ: Во: Вот Вл ня; ВЛА ВЛЯВІТІ 5амо175; Ба; ВМ: вла НІ Вл ВІН яра; НЯ АВ; ла 139, 244 Ех Б.В ВИ Лех
Вова; ВОМ ол; ВО;
КПродікн БО пл, 503352: пл БУВ: ВЛ, БВ
ДВЗ; 622823; МОВ БЮІВЛУЙ 6О218:156; ВЮЛОКАВ; БІЛА вав; Білан: жов; 6ІОІЮ2оЯ; ІІ ІА Мк Ю.О 55228130; 5БІ)229.2371 51229338; БІ) 239.139; БАЛ ЗИ. 1; БО, Б.ОКОТО 1 ББ; «ювзіни вод Ов БО Ого в ЗІ; БІО, 6230: 250, В.Л; БІМО3О 230; БІЗО30 237; бІЗО303И; ЗОЗ СІК 50230157; 6220; 8330 820.17; 5.2230.175; Б.2МІ3В 240; БЕК ЧЮ 5ВІ228: 62312 КОЛІНО ВІН ОЗ КВІМ236; 5133; 81231238; віх231.259, ВІЗІ Л5А; 6І323Л187; БІХО31 АВ; БІОЛ ВВІВ бО2
БОозмонь бюН я; ОБЖ 50365 БІІЗАІМИ БІ БІ 8.23 2Уц ал 43135239, 513545, ВІЗ; БІ 231 62368;
БІ236АТ; ВІІ36Іт 631336.249; 63123614: 63323726; 5Ю23122 52 «одта3і: 602 502; БО БІО ВОЗІ 5Я: БІЗЛЗЗІТВ плівок, 23747, ЛАТІВ. ВОДА ТЯ; УМХ ТЯ; БІЖИ; 6А3233229; 61234230; 6.035231: 530.2УК 235; 623837: 5238335; КОВО 5.0258.354: 5.0.238.357; 6.0.238.366; 5.223839; В.ЕМЛЗЯ. 172: В.ЗІЗНАТИ ПІКОЗЛІЮ, «КІЗ ому ЯТІ ІВ; 65239229, ВІЗ 30; 613931; БІК ОВТ
ВІ32353; 51239239; ДУМА: 332; БУВ А; СОВИ БОТИ 5їх239.375; 5.0.239.240: 5.0239- А; 5.045238: ВЕМІ54229; БІЛЯ ДУХ ВІ ЗЖІ3 аплудІзю ВОЛІ, ІІ; віза, вія; БІ У вла;
ДМ в ТМІяЯ 173; БІ ФІ ва ЕМ ОЛІЯ БО 328; ББ.157 378 вахту іт Віт; віт ВІЗИ; б УТІЗ БУЛ валеуміат пав віх БОЛІТИ БЮТ БО; ВІ 4
БКІ56.228; 5.156229; БІВ ВХ 25; 43106. 236; 513.156.237 6234156.23К: «33165239; 6231664 545 8.016617; ВЛА 16; ВМІВ ВОЛЯ ТИ ВАВ ліва вів вла ПЛеВО КІЛО; 6209231; 63.23, вів; вліво; ві 15О 39; ВД реа; ВД БЕБІ; БЛІДІ Ю 669472; 61У368175, 5.0.169.2Ж 6.016224; 60172228: 6.0.123.229; ВА ЕТ. 2Ю; «Вата вати ЛЗ О3Х ІЗ ТІ 38; вт вла; 61;
Брлталвв; ВІЗА; ВІЛЛ; ВІКА ТЯ; ВТ КВ Брат, юз5к Ют5 их КОЛУ: БІК; БІЗ17537: БІД ІЗЖ ІЛ кіт БАТИЯ ЛВ БАЗАТЯ ВИ; 5075475; БОЛТ; БОЛТІВ ех 175244: 60; тот ля ЗО; ЗЛА ВІН 3, ПО «Юра копи колі лама; вані; Бади Ба влхФяітв; ВЕКамухе; біхалюєя; вла тВ; ОА; ВОЛО; вра 6ДУЗН236; 0343237; СДН; 60244239, БІМОЯЯВ БІВ: СІЗО; флкзая 15, БОМ: ЯК; 544.0: 6; олію я К
ФБОЛЕ ІІ; плов БЕН М, БУВ БЛІН ЛІ, ЗЕМ еКЛІЕІВ БЕЛОКІІВ; бБЛОНА У БКЛОВЛ УМ БКЛІЮАбВ БиЛІНІе; ВБЛИТХ 5ВОІВІТя; ВВІВ БОЛІ МЕІХКІМИ: ВОЛІ ОМИ БАОЛЬ230; БОЛІ кл; пли КВ; вах БЕЛ093 5; п3239157, 4225465; вда ВВА КЛІ; БІЛЯ; БА дЯя; БЖЛУМУІЯ; БАЛ, 5250230: вв ву, БЕХ КОВІ п УЗ 13 бЕЛІЮІ5; БЕЛЗВАВЕ БЖ ІМЯ. 5.230177; БЕЇМКІТЯ; б ОВЛЯЮ; БВ ЛЯВ, вало вам лмя БЕН УК ВНЗ ЗВО ЗБ; ВІЗ оУА 6.2 роз оУх вкла к ав Ул клони ББЛЗІ БЕЗ БЕ ТХ 520; БІБ 24а; БВОЗБЛІЮ: БЕБІ, ББЛ3БТЮ; БЕОЗ6АМ; БЖ23БЛІВ, виго; ВЕ ЗІОУВ; ЯН ІВОР ВКЛ БИ ЛІВУ" 6236 БЕЗ вБОЗбІМ 6236173; б ВОЗбЛЯЮ: бЕЛЗБОМА; БТО3Т228; 6БО37209; 6БО37230:
БЕТЗИ БАЛУ; БВ ОХ; БЕІАТ; БЕЛАТЛІЯ; БЕ: БАЛ ектззі пи ів ввіз вні пе БІ вНЛІя Ух, жов БЖ ЗКІАЮ; БЕК ІЗІ: 6 ВБОЗЖІЗА; БЕБІ БЕВЗ: КЕЗВІІИ
БАЛУ ВИЯВУ» ЕЛ БЕІВІЮ; ВАВАТЕ БЕ ВЕЛО бваувлая; 65239228; 523229; 523930; 623933: БЕЗ; ДЛЯ бБІУІ38; 6239239; б ВІЗ 5; БЕЗ ЯЖ; БЕ УВАИ; 62 355163; КІ ово; Бдазвляюх 52 ля; 51538; бла ВІЗ; ВАЗ евавалУх бБАУЙ БЛД свабА м; б. Іва; БАЗ; ПЛАЗмЛОВ оБІлалоз; віти п і54 175, па5а лю, плі15а ВА; БДЛЯТЛІВ; БВ; явбзззм: ВАЗУ: ЛІЗІ ВКІЯІ УК ФАЗУ; БЛІУБІУИ БЛУЗА;
ВІТА БЕЛЯТАБЯ, БЖЛЯТвО, БЖ, БВЛЯТАТИ; БЕЗЛТАТ; БЖ ЛЯТВВ; аВ1ББІВ; ВБІК; ІБ; каб авіа ХУй в. ЛеІВІ вдлевтзю; бЕЛеВІЇА; БВ БІВ: Вб; БЕ 1Вбл7о, КІВІ,
ББІбБЯО; БЖЛИВОЯЯ; БВ. НІІЯ; БІО БАМИ БЕБЕИ; БЕ 84692337; 88469.235: 6АЛОУ; БЕЛЛ; ВАЛОВІ ІУК ВЕЛбЯДВ ВКЛЕВ БУ;
БЕРИ: БІБЛІЮ; ВКЛ БВ; ДІ ВЕЛУВОМИ 5.БЛАТІ18О, вата БТІ; ЗВІТУ НАТО ВЕТО; МВТЯ КАМ УК,
БІ БАН; Іі; Ба тя ОТ; БТІ Я; 575298, белтади: БЕЛТЗІМЕ БТ ПАТ: БВАТ5ДЯ; БВЛТАХВ; ВКЛ ІУХ евлтваза; бВАТВІУК ВИЛІТ БРоТІвІ ПІВ; ВІТА БЕЛЛ ввід; БЕДОТЯ; БЕЛОЯІОВ; 6ИЛІВОМ; БЕЛЯВІ3І; БВ, 6Е ЛІТ 6В2Ю38; 5ЕЛАОІ9: БАЛОК БЕ; ЗБК ИЮК БЕК 6ЕЛЮ1Т5; БМВ; ВВ: ВИЛО БЕЗ; ВОЛЮ; б: ввгнам; БЛЯЄІУ ЄЕЛЯЛУВ БЕЗ; б ВЕД УВ ВЕЛО
ЕМВ ВАЗИ ВЕН ВВІВ; БЕ аславляв; пи ля бловІю: бло: ФЛІВІ зАЛЖІТ вХІЛІВОМ; 50228139; ПЗВ; БСЕ228157; Я32ІНЛВВ; ДІЛОВА; БОЛІВ вав; ХІТ 240; 51298.044; (5.229338: 52122920; 6229330; ВАЛОМ «225.26; БАЗ 65129358; 52030; 2154; Б; 5122915 вазяль вав возі о 229,340; БД; ЗОВ, ВМ; «ЛЗ БА230231. 6.5.230.235; БА АИ3; ЯМОК; бЛЯЗО ХМК 5230154,
БЮЛ БО ЛМКІН; БАН 631307 БАІ30.75 БАЗА ВОЛЮ «ВІЗІ ВВ; ВОМ Б5231230; 54122315 45231336; А1.231,2ИТ; ВАТ ІЗІІЗВ;
За; КОЛІ ЯК БАЗ КУ; ВІЗІ БАЗІ; БОЛТ ВОЗІ ОТХ
ОЗ Бут; вл ЗТ 5236; 0Х5 1352 ВОЛЗ БАБА; вату; піз ого; вва; ОХ ІУМ здав; бККОЗБЛХ йХЗ У: БОБОВІ; ВХ АН БРВ; БІ І Ва ОМИ БАКУ,
Бад, паж у ВКА о УК КОЗА БДЮТ Я; ПЛІД, воланів Ба леє вікіІ ТК У; ом еат лАп; в ля и БОКУ;
БАЗУ ЛІЮ; ВО ІИЯ ХК БК 1; 3 оз СИВУ КІВІ; ВОЛА
Фоз8 154; БАЛІВ; БАХМВ АВ: полк СЯ; БАЛІВ ТІ; 338.15, БІВ;
БХЕ238.44; 6323; БІЗЛ3УДИК 50739230: 03239231; 5.259336; 60230, вод; вк зУХ ОЛІЯ; 6.239452; БОЛІВ: 5235169; ВХОД елнізаіт5; виник в 239543; ОД: Б 1а406 віза вла
ОДЯКІ; ВАЗУ ВО АЗІЯ; ВЛА ЗА; БАЗІ БА ВИ ВХ ва 166; вплмдех Од 63134175; БЛ5ДНУ «ВЗ; БІЗІЗТОЛК БОМ; 5ОЛЯТЛ бІДВІАМ: БОЛ151236; 3877; 6450236; БО 5730; БІТ калеліят вія ох 169; БД ТА БОЛТИ БИК БО УТЕЯя
БИЛеБоВ; пов лав Бо ам в ЛевУм: Бе; БО оо я пл м бл5523; БО 1611; БІБ. БАБАК ВБАИМЄНХ БАБІБО 170; БОЛВІТВ; вОлевояк 6о166244; 6.160218, 5150279; БИ; ВАЗ ОВ ІЗ; БОЛТ
Ях65237, ВХЗАЕВІЗВ; БО 1 е 3 БО ЕКІЗЯ; б КМЗ; 50159, 51699:
ВКФ ТО: ВОЮ 75: БЛВВ Я: БИЕЛ59ЯА БОДТХОВ: ВЛІВО ВЛА АХ 1722231 влІ.172 236, Б5.122 257, 6.122358; 5.170239; о тал БАРТА бІЗІТІВЬ; БАЗ ІВ; БІТ ТИ БИТВА ТК ЗАТ Ота о3ау КОЛО,
Бом75 ам вата: ВЛ; ВІТ ЗВ; БТ БЗЛІЗАЗ вами ов ОІВ ВОНИ 175169, ОВТ; БІ 78, БК баьІ75 ля БД ОНЬУ БОЯМИ ВІБЛНЬМИ Б лав ВОЛЯ КОЛАХ, аблевдв вола вхо а; вх; вх али бан: Кох база; Б; БОМ 6.044228; 6.024322; БАЛУ ВОНА ЗІ;
Балл; БСьДЯЛУТ БІЛЯ ДВ; БАЗЛЯД ЛЮ: БАЗЛАЯ ІА: ІБ РЛ5Т; ВОЛІВ вилагю: ХА 6284473, 60243 Зх БОМ 54228865 61228,229; 61228230; 63228231; 63228236; 6322823; 3228238; пон лза ЛІВ ВМІВ І15л Обов БАК йУ: бот; ВІЛ, 218 бАЖІВО4А; й3229218; пі225лІю; 5322Ю бІЛ2923; ВІЛ926;
БІДУ ІМ 5229 Д3Ю; 63259239; бІ2І31М, БАІЛФВАЯ? бАІФІІМ 51225;
Ід, БЕМеЛІ; 61239240: ІЛ: 6123038; БІО 61230230:
Іа ок піл Б3ОМмИк; ЗІ М23И бі254; 830, кІЛЗВ; 5326 ІТИ 5420175; БАЛІВ; БІЗМКТЯЯ: бЛІЬООК; 6123220; 5І2МАМЕ ОЗ: 632353 63233; 5ІЛЗОВ: 61231239; еіЙЗБІМм; бр ЛУ) Біле; БЛОЗБІБЕ; вЛІЗІІТИ біл; ВАЛИ 6123178; 5АФМЛОЮ: 61238225, 6223630; ВІЛ36И 5335236 бІДІВОУК 51235238; 5БІЛ3639; 61236154; 5Х23БІИТ; 54235168: 6323560; ІА є12Меіт5, 1236380; 5А2З5243: БАЗІ: 51237229; біЛАТІЗУ БОЛІ 54237436; БА2312АТ біЛЗУЛ3Ю 53231239; бат вАІЗТІУИ 5323748 61237459, й3237АТ; 51231175; 523724: б237254; 6133823; АВ: 512383; 6238231; БЛОЗІ: 5238257 АЛУВОЗЯ; БЛІЗВЛІЯ; ПЗВ; азл3ваям ІА; 63738Л5Ю; 528.72; ВАЛЗАІТ5; ПІЛЛЮАХ; БІБ бЕХУКОЕ; 612390, ВБІ3ОМ 61239231; 513235, 5139 23Д ба
ВЕДУ: БАІ23УІ15Я: 533 ІН 54239360; 51235472; 523915; 63239240; БІОЛЯЄ 53153 ВІЛ «1яОЗ; бІ15алАВ БІО ази Бі: еіРБЯ4 Іо; БЕ 6153157, вБРБЯЛбв; 5315469, вЛАЗЯтО: ВІДА 6І5МК БІЛЯ БЕЇЗТЛЯВ; 531513 бІД5ЗК
«али бо 5151237; 54153238; БІЯ1239; БІЛЗТАя БАНІ Н
БЛУЗІВБ: БЛІЗЛІВ аРАЗТІЖИ ФЕРЯТІТВ; б3ятлЯЮ БТ БІ1Б56ЛІН евівелія еківвсЯо; 63165231; 53155230; БІБ; 61165238: 5і1652УМ вао6134; БІЛА ВВ; би 5167: БАБІ; ву лава: Б1БУ 28; ПЗ; ПІКУ 6319231; 616935 БІ159ЛАТ 61159238, о1і6У 3 61169154; 5а1091яУ: БІДБУІЮБ: Фе ВІЛбЯДТИ
Єбаіти БІ1692ЖК 81169944; БА172223; бЕаВ; вБІТЛУ 63173: бат; кидав Бо азам; вага бах Мтех тал; 5373475 5475; БАЛУ: БІДТАМ бБРЛУЗВ; 3 ітд, влаткозв; вто біБ75236; паЛОБІаУИ біл; БРАМИ ба
БІРТЯ1в: ФІ375О; БІТ5ЛТ я БІО біз ема Зімюблме Біла; ББлУМІМ; балів; пБоАОл3 ФІЛ зілеаз9: Віа 15 йзУЛ5д бЛМОЛВя; 5201850; БІЗЮ.178; БІЛЯВ 5; вію Іона; аж ІЛ вЕМАОМИ ВЕДЕ; підАФВ; вімадУуй баДМЯ2У3; ВАЛАФІІУ; Біб: біт; ЕЛ БІВ; вІДАДАТІ ВАМ 75 63 ЗЯЛАК ВІВ
Профкнй!
ФЕЖІ8.228; 6.1 2785.259: 53225239; 122233, КІЛІЯ ХВ; 6.138237, 6. 2ІВ ОХ; 85.1228.239: 6305 ет ЛВ леє біла 5ІДОВЛТ БМКЛТЗ;
ЗЕАВОЮ: БЛАЇВО б БІЛІ, бІ129330 61229231; ЙЛЗАМ вла; відОУл3В, ВІ223Лл30; Біля; 325: БІ2ЧО1В6; ФІЛІВ НВ,
БІЗУУИ 629 522 бла 6513028; 5230229, 54235730;
БЛдЗОН: 6ІМ 63230237; 63МКЛВ; 1235; бІДІІЗЯ ІОВ ява; б3млве; 5І2в47я БАХА, БІД; БП; 331208; блазраик Фраза: бАЙОЗ БІИЗІа 53 бІЗ3238; 1333; вІдЗащЯ; ВАМ; БАБІ б1231Бі5а; БіЗУБТ ІДИ бІНІЖЕ бак 63238238: БляІвОХУ; 5АЩМЬОМ; 84353 еМОЗ6ИЗВ; БІВ ватаблзв; 64236139; БЛОЗІ БІсЯБІйУ; АХА; БАД АВІА
Фліт бЛІЗВОНИ бІЛ3ВО: 52237238; 8ЛЯЗУдІЯ, 6423730; БІТ; 5237.хМи 63237.237; ЗУБІ: бІ2УБІ3У: бала бІХУІУХ бБАЖЗТ ОВ
ІМ 62037177; 5232.375; БЛЛЗІЛКЮ; БЛЛІХ: ШІОЗНОоВ; аль; вілВамк «ЗИ ві 358, 51382357, БІЛІ; БЛОЗКІУИ БІ вал3навт; БасаБлве; БІК ОІ7 638; АЗИ: ВЗ; 51239224; 61239229: 5133920; 53239: 6.239336; 63239237; ПІ ал3е2Ух вла; 12157; ваІЗОЛея, ев; БІ: БІК
Біл39заб: 51239245; БІЗАЛОВ: БЛІЗО; БІ5аЛМЕ 5154231; БІТ, віт5Уджи вБЛ133238: БК бЗІ54А5; б ВІ4ЛеВ; ВІЗ ДХ візати відмти б3А5ала Бала; а аТЛОВ; В31Т229; вД137250;
БТ: ВА1576; БНІ572УМ БРІЗТОЗВ: 621573 б ІТТ бле ба; мати пі? лдяву була; біл; Зла в.ілБв229: 5156230: 5.АББЛМ БЛЛЖОВ ЛІВІ; БАНКІВ Бл; ті3вБІ54, ВЛЕЄБІ5), БЛНЮЛОВ, ЛІД біб бловат: БІЛОЮ: давен вію: БІд5УаМИи БІЛКИ; 5315131; БЛІБ9Л3 БЛІІ; елівляв, ЛІВО БІ65А5Я: ВБУ157 669166; БІЛ6О159; БІТИ «бат 5ІбОН «ІДУ бТ12ЛОЮ; 31722 вза 2Мх Б;
БРА БЛІУМ ВМТ БІЛІМ ВАЗА ЖЕ ВАРТА УА БАЛ базталве; бат; 6173475; бланк 315 лаа; ІТ дІН; ЛІКІВ; база; вата М: БТІ БІБ: БЛІТУЛУВ; БАТЕЛУК БАЛ блї5ах?; блт5леє; 5175159: бат бат, йІЛІЗдяех ва, філрюзав, БІ: 51240230; БІЛЯ 6 КЗпП аЗв; КІЛАПІЯТ; БІЛІМ 1240139; бАОЖЛЕЯ; 54230152; 1230466; БІАФ169; 63573, 8175; вва «1240: БІЛА 5429: БІЖИ «ЕМО: БІ балі; б3салаю; 54239; БІ; 545 біб; БІЛО;
БЕТА й КОТЕЛ МО; ІД, екз; 54819, БЛ.ЛЯВОЗ; ВОЗІВ; б БІВ;
БО; БМ БІ-ОЗЕ Ка; БАМИ У БІЛЯ Бе; В ТІЯ 159 ОВТ баслоніт; Віт віотІ8 24; Бі ОУУоЯ: БУВ ЛОЯ; 5122930; БА.229 3, 51239335; 5.239137; 5322538; 63.229259; й ЛВ ВІВ УД ВАВ,
Ф3,229465; 52229472: БА.229175, 51.22 2Я0; 51229144; 61230128; 64230219, 513230: 63230233; 52.236.238; 64430237; 1.230338: БАСЛЗВ ОЗ; БАК, 6323057; йІ.230366; 64230169; 4.230472: 1.230475: БЖ ОЛЯ; ЛІЗА,
ОО: БІ ОЗЕММ БІ.О3Л3 6.231.231, 53231235, 173125, Ві. М23Ж: бл.з31239; БилІяк ВІДМ ІУД ВАЗ ІВО: б УБІВИ: 51.23: 5.21; врозЗРЗМК возі; БІ оУОЯ: 54235129: 51235230, БІЛІБАЗ 1 ЛВ
Фрл3ЯЛЮ: п ХІ8; біна3Бх9; БІ І ВВ Ул БА.236.169; 84236 8; вл.бат; БЬЛлавітя; Для бІЛЗб; 63237. ДЯ8; ПОЛІВ; ВТО 573233 81237235: ВІ.232.237; 51.37.38; 5.237239; БдОзаТАЗа; БЛІДА 5.237165; БА. БТ, ВІЗА, ВОЛО 8.237244; Ві. 238Л3Я; піл БІЛЯ ІМК БЬЛУКОЗІ: 523536; БАОЗНІУ 5ДІ3ВІЯ8, БІО УХ
Зах; блогів ят ВАСУВЛВХ: БОЛН в Є ЛІВА ТИ біля; ВІЗОК
Блог лям; БІВ; БІАТЗЮ ЛО: В.ХЗ МИ БЗІЯ3І; БД ІЗЖКІ БІЛУ"
ВІ и3а 8: ЗМК БД. 5Я, БІЛІІ5И ВІЗИ КЕ; БЛ.МНАТХ, лизачул вах віха віти; Бах БІЗааяк гами
ВІЗА: БІ ЯЛІТ БДЕБЯДІЮ, ВІЗ Ух КАБ ВК в КІБАДЯТ; БАД, вою: паті: 4.454423; БАЗ Ба аж БАК: пі УМО; вракожи агар «кахлі; БІЛЯ алі, УМО; б; «каиію; вх тібе він и ву; Ба атАатя; БІЛЕТ ОоЯ вІ1573аЖ вілевов аїавкім хви; Бо пів а і5Б337; Л.Я; еклевлза; БА вЛУя, БІБ пли КТ ІБЛбВ БІІЯв І: 6375: бі левлнх бета: БІ ІБВЛІя; БІО пом АБУ; КІОТЯ ЗЕ, аб; БАНЯ, БІО У во яа; АНЯ; БД Яви: Аве НУ білети в 4бУт: (ТБ; Бо Неаец пі Аа; ВАТИ ЗЛОМ; аль; вата; БІТ МУА піл бо РЕ; БА АТМ УТ вала вати ник вт; а ВІТИ БЛТМІА 5.58;
Валя лОв; 515230; во ВІ АТяЛМУ 8.175732; БА. ЕТ5238; МІЛА ваза вх ВБЛУМІВб: КІ ВЕДИ ВЕУ БІО; беАтяяЯ; 83230228; БАЛОНИ ВІЗУ 5.240131; ЗЛОМ БІЛО ЗУ В
Іо БЕВЗ вів: БІДІ МОЛ; 6 БОЖУ, влади вого: ер дим блоеаьато; бо; вл: «ля: валом ЕІ ДЯ ХН: подав БЕ; БВ;
Міла: лаяти БК 3; Я мЮ БАВА,
Продіняо
БОЛІВ; бОоОгІВоми ФБОЛЯВО БОДІ БОЛІ бБдДІВІУЙ волів волів Ба ві; БОЛАУ СОЛО; БОЛІВ; ОА блзав8 35; БОЛІВЛЯВ; ВОЛІВ ОА; БО; 5229229; ОА, БО3
ФОЛІО; ЛЬОХ БОДІ О229.350; БА ОВ бо МОІМІВЕ: вело ОІВ ЕТ: 5225175, БІЛІ УЖ; МОЯ А; БОМ, БОЛТ, боти БОМ; ВІКІ; БУХ: БАОКОЗИІВ; ОЗ; ДЗ
Ола3Л5); 30166; БИК ВОК політ БИ БОДІ: 60231238: 523129; ВІЗІ 0О235.2М: БАЛІ ІМЕ БО ПАЗЛІВ:
Бозі Ол БО яИ: БО ЛВ6, У159; 6.031 473: 50231, 5023120 5.0831.244; бХХ.235228; 50235225; 51236130; 01236231; 6.003236: 60236247; ВОК БОЛІ БО; ВІЛ паз 156; 6:0.218459, 8О235172: 63036173; БК; 5236: БАФІУ ЛОЮ; ХМ 28, ВОДО; козу; 33; ОХ БІОЛ 6237 І бОУТ456 БО АТ воза ав Оу; 5023737 857173; БЕБІ БУТ; ОАЕ,
БАЗІ 6238533; ПАН З; БОКІВ; 5ОЯ3К АВ КОЗЛЗЯ ЗУ, 8.54; ВИЗ; БУКВ: 50238 их 60258 ВОЛЗ; Бо
ЛІЛІЯ; ПОМІХМЯ ОХ; 5239: БК239 А КІЗ) ВОМ БОЮ; 5239 2аВ: 5239 Ух СКЗ, бЛАІАНЛВ, ВУ: 5333915 ОЛІЯХ, 50.39.3755 5А5235.Д40; 6432 2АЯ 615423; БОЛІТИ ВАМ ЕЯ ЛУ 6АЕ ЯЗ: по 54 36; йо; БО. В; Б134 235, БІВ; ОА Ук ВОЛО;
БІБІ5АЛВО; МІ5КІ172: 554175; ОЛІЯ, БОБ ВА: БАІУІ ЛІЯ, В ОЛАТАТО;
Оля, Бі; саме ОД КОЛІТ аз ОТ БО 15АНИ подат вт; воза т в; БО5Т369 1577 ЛЯ; 6157 8.018728.
БУМ16.238; 6.168229; ВО155230; ВІХІО6.231; БАХ 166.236; ЄА16В237 ВОІВ;
БОБ 9; ветевіЯ; ОБЛ БАЛ БК вБТіевЛЯ: БІЛО ОЛЯ, вОЛебЛЯв; ВО ЛЯ: Або ох, БОЛІ БОЛавІЗО; ВУЛ: 5.169236; 5Оол1е9.237; БО159238: 56 У У ВМО БОБ; БО159.168; 52015959,
БОЛІТ вот, Осло; ОЛЯ; 547228, Ота 219, ОМ вла ям; виз: БАКОТА зола віка, вт БО УД ват; от; Ма" вла Оля о; БОТИ БМВ: 50473275; 650.175230; ВИМЕТ5.233: БХ175.236: 60475237; 50175238: 8.175239;
БаЕТя В ВО ЯЖ 157; БО 75 у; БУТ В; БОМБ ВККІТ ОТ ямі т5лАа; 55220298: 5.040319, ВОЛЯ в230731; 51240235; БОЛІ Х 8о2402У5, БО 29; Ва; ОКУ; 52240165; 5.028019, ВАХ; аблалпдтв; пола; 5с230.144: 58: БАС ПОЛЯ Ммь во
ВХ 2А43Ь; 5244.237, 60243235, 5.014439; БАК ІЗ6 15: БОЖІ УА КОЛО
Бог лв виляя т ВИЯВ Ом
Продівєн п у
БлАЯ.ВІЯ; БРІВ, РОШЕН БРІВ БЕЛОВЛЯЮ ВИЛІІ вРОТКОЗН: БРА, БОМ; КРОЛВІЯТ: ВРОІВАБЕ БВЛОЖІВЯ; РІКИ
ДОВІВ: БРВЛЯ0; БРІВ; БІЛОЮ І8: РОЗУМ ВРаДЗО: ВИЛА,
Б. ІЗО; БРОДЯУТ: В.РОЗУАЗВ; БР: БРІВ БИ БЕЛА аролоню; бло; БВОМІ5; РІВ: ве, ББІОЛя; БРІВ; с3230230; 6235231; 8.Р.ДІЮ 36; БИ.230 37; БРІЗАЗИ; БР 52305
БЕХ; РІЗІ ВМІВ; БРІО472; 6.230475; БРІМКЯИК БЮ
ВІРІ; БЕЗ ЛО; БР ІЗ: ВРОЗЬ231, й З5І.ІЗ3В; БРОВИ БРІНІЗЖ
ЛЗ ХУ; БРАЛА воює роз лею вами Рами РМ
6.231140; ФРІ; БРІВ ІВ; Б.І, БЕ236.230, 5БЖЛАБ3І; БЕ.І3623В вдів БІ по ил БИ УМ біб б 23вІ65;
РОЗІ РІЗ, РІЗ ОЛЯЮ 0 МН Ф3237.228; 63237229; 6231
ФРІ; вм; боРМІІТ БРАТІВ, БІТ БІТ 54 БЕ7157, илітак Блю авк влити во пи пра ви
РОЗБОЮ: БРОЗКІЗО; БРІУВИЗІ; БЛОЗНОІВ; ББІЗЯЮ; ВІЗИ бВЛЗН УК ера РІВ ат БРІВ ВВІВ БАЛЕТ ВР ВРУ
БрОЗЕЛЯ; БРІВ; БР; БРІВ РОЗУ РО РІЗУ" бРІЗУ28; РІЗУ: ФРОЗУІ: б Ух БАІУМНЯХ БЕН: БАЛТА
БЕЛІздтя, Бела БЕ оеЛха о овал ові БРАМІ
РІЗІ ВРАЗЯІЗИ бРІЗІ|И: БРІЗЯЛІВ; вРІВЯІКЯ; РІ БЯЛяТ; 6.36, рів; ВР: в РазЗаМітУ; БРАТІВ Враз вра ВКЛ бБЛУаМИ БРЛУУЯМ: ФРа УТ: РОЗА; РІЗ. 258; РТ А, РІВ ера" пул ВЛ РІ УЮ ФРАЖТАІВ ФРАЗА БР. КТ, бля; БР.йБЛІЮ; БЕВЗ 5БМІЗ БІБ; ДІБ БІДА ОВ врабайук прак права ух правківв: ера вріввой; БРІВ;
ВІББОЯЮ, бле бЛЕФОИВ; БИ Бек БИЛвЗаМк БИЛеВОІ; БиЛеІК влабегзт БРАВ ІЗИ; БРЛЯІЩО; Ба БЕТА БЕТА БРВ
ЯРЛБВМІМ: БРаБВАТ враБУд; ерловя поля; РІатТМІд РМК
РІЗІ; 6. ТІ; 63); БРІВ БАЛІВ БЕЛА; БРАМА заліми валу БРАТІВ пРмІУ; РІЗІ; ВРІТЛ КРІТ; брів; ет ЕТ, Бі азв; ба ока БЖЛІВАКХ
База Рад БАЛІВ еВ; БРЕХТ; БР.15І173; ВРУ
БР БРЛАСИВ; БРАВО; бр БРЛММУ «РАМУ: в Ух бРІМІІЗИ; РОВОМ БРОІЗЯ; БР; Б.Я; БЕ; ВВ МОДІТХ
БЕЛАО1Т5; БРЛЛОЖЦИ БИЛЯТІ РОН: БА по КРІМ;
ПРО; РА ІТ; РОЗВ; БРИЗ БРІВ БРОВМІВТ; 8.РВ
БЕЛЛ; И А ТВ; Я т5; 540; Зо омлівас; вділеовяз; алко; блозі ВВ Мх ФА" вІлозяЗВ ВЛА У ВЛІДІВЛ ла; ВАЗІ ТВ АТ: БЛІН БІВ БОЛІТИ вивів; ДОВ У ла; БАЛІВ КЯ; ВАЛІВ; ВІЛЛІ, 29330; БЛІДІ вало БЛД ЛУ" БОЛІ БІО ВО БАКОТА, влаі5о; рамі? пдмо2олтВ; БА БАЛ; БАЛОК КО аазахни Аа; БАЛ 623 БІЛ КЯЗА; І ЖККІ39; п02230 14; во вам БИ БИТВ БАХ БЛІН ВАЛІВ;
БАХЗІ 28; 6ЛІІЗІ о ПІІ БО; волі воля ВІЗ;
БАБІ лУв; ВАТ 5; БІ: ВАМІ ІВ БІВ ВД КІН б АТ БІЛІ Я БОБІВ; ВД 6 ДОЗ УМИ БА МХ БАЛА вилазалух ВІЛУЗЬО, бІ735.239, 62235454; БІБ УТ; БА ІКОВ, БЛОКІВ: »А1ТІ36170; 1236173; БІОЛ БД ОЗ6ЛЯ БАЗІ БЛД ЮК 63 ІК, еДшЖМОЗи КО ЯТ б ВОЛКИ І зОлУІ вола ВАМ ВЛІТКУ вАЩІЗХ вв; 3189; 323 УБІІ пІХОЗТ І ПАЛІ БДЛІЖТ А; КИТА елгувли ВАВ БО УМА: БО; БЛІАУМ БАЛАХ У 138,
ДІВА БЛД 575 БІ ИЗВ.3 65; БІВ Я; БЛІН ТО ВАКІЗКЛТЯ; ЗАВ вагіна; ВІКІВ; азот; ПММ 13231; ВЛ М; ДАХ
ЗАІ23УВХя; 51239139; 51258358: ДІВ: ЛІЗІ НУ ЛІДІЯ 159; МВТ еоладтв воза ЛІВ иЯ в іа ІВ; ВИЛІяао, ВІВ ЗДМРЕІЗ
База вд я ва БИ ва: ва ВІЛ У БІЛ ріал брама Ва ізалах дм вліяя ЗОВ; ЛІТО
БІЛхкак ВУ Маї БІ в, Ух ВУХ; БАЛИ БАМИ волатіУ а уУтів водяне; волЛУМИД 5475; МЛ БОЛТ
БДБІББЛІВ; БАКІВ ВАВ: БДЕЛВа ІМ БАЛев В; БІЛО ІЗ вв 237; БАІІА606 23, вОлвеязв вівБаха; ВАХРОВІХИ Ва іеківо: Бдоловів; вні: БДІВКІТУ вмлеово; вла аа для Бен БОЛаИ ВЕБ
БаЛБУлУ БИЛИ Леваи іліво 5 Блез пев, вілікУЛІа; Вата; БО ла ВАТ ЛАЯ; БІТ; БД БАХА ТО ел виодтгозе вултаоах вита вола вітав; вида хх
Бліда; БІТ ЕІ ВАЗІ; ЕІ Як п ТА ОТ ОВ, вахлі?5аа; ВІТ; БАКУ БЕТА; ОА УТ БАЛТА ВІВ: ДТ М «атак влад ул вила ав ва ЛК 175472 БОЛТ ВАРТУ, вллртуЯЯ; ВАЗІАИОЯ; ДІМ; БАІНМІЗО; БА ЗНКІЗ: 6ДІ 240236; ЯВИ из, ел вллаю 154; ДО 57; БЛЛЮТЯБ, БЛТЕЯО 1 В;Ке17;
ФАКТ; ная вла, Бо Я ов: Вам БИ ЯІНИ СЛОВІ ер вд; БОГА В; БІЛЯ У Б ДЯЯ ля; БИТЯК бАГІЯЯІ ВВ, килави;Ола4Із;ЛАЗАТЕ БА 40; БАЛІ;
Лю ОВ; БЛУЯВАУ; ОЛОВО; БАБИ ЛЗ ЛІВ; ВЗ
Го р и в ОК М Ти В КН ОВ НЕ елднатм елмдеватв; палю адусовоя БЛУЗИ,
ел б АВОЗи Блю аж блуд блуд 8: еВ; 6225357; ЗДО; ЛЮДУ ЛВІ; бОК097; ЛЕТ; еЗЛлАЮ; бло; ОБЛ ФБЛІЮ; ОБЛМОМУИОВ; БОКОМ МИ КОМІ; блюдо: БАУІОУТ: ВЛАУ ОБ, БЛУдІООМА ІІ ВАМ о л3ликх ОбКвІВ БЛЮДІ пЛюДЗМІТ ОЯЛИДМКИНе БЛУІ
ФІЛО; бо; бУБІОЗІЛМ ОБЛІ3ІЯЗ; бЛЖЗіЛЯЮ; БУМ ЛІ;
БАКІВ ВАМ ОВАЛ ВІ АНОїА ОВЛУТ б: ВАННУ ожл3тх БЖО3ІІ1Та; БЛОЗІ; БЖ ЛІБЛІЮ; 6236228;
ЖІ Б 23); ВЛ ЗЗБЛЯ Блю З3БЛ30; ОБЛ ОЗБЛУ; БУІЗБОУК бЛУІВ5І3В;
ЛЮДУ ІА; ВЛА С3В5Т; 5ЛИлІОВЕ; БОМБИ Об: ВІТ
ЛУ: БЛУЗОК овлюудятоМи 527225, 63723 532, вами Об УМ ох: ТІМ; БЛІН о ВУХ бе; ВЛ ЛяТЄЯ; ВА ЛУІТИ БАЛУ ТІТЯ. ВАЛУ ОЖЕ БАКУ
ЛІВІ; 5ЖЛІНЯМи ОБЛИІВОМк Жов БЛЯЯМ: БМЛІКХ ажозвоя: Б ОУВДУКО п лКІИи Об КТ: б БУХ бЛиД3К т ОбЛКЗКТЯ; ЛУЗІ: БЛЮД ОФ: люд ояя ЛИХ жали БЖ Іл; БУЯЄ 533, 539338, БЛОЗІ оз ву век БОМ ВО: УМХ бли3всЯо; бля балів; баз Бажаю; бЖЛмОУ
Блиляазв; БЛЖ.11Я.237; БЛІБЯЗА; БІЛЯ Л3Ю ВЛА КІІ; БЛУ. ТЯ; вл нК бю аБа НК б ІЗ; БР: вд ВАК
ДЗ лІВ: аву жах лама Уц ОБЛ ЛЕМАТЬ ФЛ ІУ,
ЛАВІ ИУЮ бЛаВТЛІЮ; ОБЛ ЯТЛяЯ: БЕТА В?; БІЕЖТЛЕВ; БУІУТЛВ,
АКТІ ВАКУУМІ; ВАМ БЛД РОЯЯ; БЛАЄБОЇ; БААбБЖИИ. еЖлевиНи ЛУ БЛУДВаХН ОпПОЮЛДеАМ бІБ'бЯВ; МБО;
АівЕя ОбЛУББая бУаБвй: БОІББЛБУ; ОБЛУОБАТЯ; БЛИВБАІВ; еЖлевави БЖ ЕвІ оЛЛЕОІІ; ІБ ов ВЖЛВВИМ ажівалав: БЛИУЯЮІУИ: ОБУ ОРОВИЯЯ; ОБЛЖ.ВАЛХ; БЛЮДІ БЛУ.ОВЛУТ бло: вла вАКЛбетх вллвецих вЛВеаяк ВАКЛведа жала; ЖІ; ЖД; ЖАВ; бЖАТЛУ; МІУ жів: ВЛУТМЕ батік бжІімат; ВАКатав ВАДА етзатло: алкатадтм БАЛтаях вла ов БД, БТ,
Бл Т5А3 БІ7531 БТІ БУТ 5 3 БМ ТО БТ атаки БЖАТаУХ ОВЛАТя Ю; Жан БАМИ: ААУ бо; БЛД ОбЛЮЯОЛІВ БЛЮЛЯЮТІЯ: БЛЯЮЛЮ БЛЛЯВУ,
ЖУЛЯ БЛУЛМОат: БО ЗІВ: БАЖОМО ОР СВАИЮЛяК БЛМАХ, лова плМОМО БУ ОБЛмоїд ОБЛ; ЛО лЯО Б ТЛЯ; вжлядз; ЯМ БІЖИ МИи ОБО; 66 ВЖИ влумасзв; т: база; бЛюдЯЯІ15 ЛАВИ; БУЛ
ВЛАДА ЛУ 5 В ВОЗ ВЛ Ла
Прои БУ.
ФЛДІВІІВ: Б.В; ВОЄН ЯЗ. БУВ; бХ2ІВЕМЕ ВЛІВО
В.В Л3Н; БО ІК УВУ БЛИВО МК ОТВЛВВ; Ав КАТА бУ28475; 5.228293; БУ ЛОКК 6.225228; БЕЛЛ БЛОЗІ 230; БУ 2233 ел уне МАЗІ; АУБ Я; ВУ ТВ: 6. Ж 215;
БЛД ІВО: 5231: БУВ ЕТ УВО Б В ХІ3ОІВ; ВЗ;
БУВ БУМ 8.30; ХНАУ: пк аз; ВМІВ; БУЛО К клад; а л3Лви бе; 0.238172 53075; БУ 230, в, вда ОВ; БУ 20: БУ 30; ВИЗ БУВ; В Ж3 3; УЗА; 5.У.Х332У; 5.У331358, 231157; БОБОЗ ЛВ; КОЗЛА БУТ
ЗІЗ б К231244; БІБ ЛОЮ 6235229; БУ 23622; 623623 КЗ У, 6235371: Ж оЗБОоЗВ б У ЗВУ За Б КОЗУ ЖД; КУБІВ
БУХТИ: БІВ; БЛАХМЬИХ 03; й 338, АТ УТА 5Хл3Т23р 6.137236; БЛОУА37; БЛЕЗУТ ЗВ: В У ЗУМОВИВ 5 ВАК алеозтАва; УА БУ ВЛ АК 75 УМО; КЗ А; ЗІЗ, 5:У238.228: 57К238.230; Ж 238,23), 6.138336; 8. Х.238.237; 1. Х.238.138; 5. 238.23
ВУЛ; ВХ ЗНАТІ; ВВІВ; ОК БУ УТ; УВА ВУ В ява; ях Із; 52 239.22; БЖ -33920; 5.У 539.23; п. Х.235 ЯЗ ПОЗІ, 239238: БУ а У 35; ВХ ІНАУ 5. Х239166; 5.235696. УМ ЕТИ
БАД3В 5: ЗА пев За; ХО У А: БЛОБХН вола; БУ Ба; БУ 1 ІВ: БУ 151239; У Бі а ЛЯ 5, ХМ «аз Ба: Казан халата; УВУ ЛУ, еРЯТЛ3О; Б. БУБІА БУЛ ЖАВ БУЛО КВУ: ВКЛ,
ВУЛ УЙ ВУ Л5Т В: ВУ. 169; БУЛИ ВОЛІВ БУЛ УКВ БД 57.24; плетеблав; НИЗ У Б БУВ; У 16 В БЕХІ; ВУО6 В,
БУВ Блез Б ЛБв1УД а леви; БУ. ББЛЕЮ ПТБ ОБЛ
БУ. БОБ; У. 16: Б. МВТ БЖ. лою У. ІБК БУ 103 т. 159.236; Б.Л. 159237: Б.Х. НОЗЗК п. 3238. 1691. БЛ 89157. БОС ДОЮ66 блавіви вж б Ет БУВ 175; БУЛУ в Лв; В.Л; ВЛ. ТЛ
БАТУТІ А ХАТІ ЕЛ ЯІЗН; Уа; БТ
БЛЕМ ЯТ Тала, ІБ КЛІ КУТА БУТ; БЛОТІЛЯ;
БІ вати КУТИ ВЛ Т53І; в Ж 153 653 ЛОВ:
БУТИ; У Ева; рак а хо воля; КТК ЛЕТИ
БУЛ АЛ. Я БУКА: ВЛА; ООН й. 231: Б ДЯ); бул ах лай оЗВ; Б ОМУМУ; БЛОЗІ; ВНУ; БУМ: ПЛАТІ;
БУМ; АТ Й лай алла в У лав: БУМ БУМ 43235; ли з, БУЛА УЙ БУ ЗАЯЛЗИ; ВСУ. 234139, 6.748454, 6.Х43157
БУАТВЬ; Є ЛАВУ, ВУ 24.72; й. УТА 115; БО ТАТА В.Л Вях
Секи САМ
ТАНАТУЙ СМАМВАЛЗВ О ЗАНЯЛОВ ТАНЯ МАННА: АНА; 7.АНЯАЯЗ; ТАБ: ТАЛІЯ" ТАМОЗУВ: ТАВ.ОІ9б; Т7.АІВЗ.2А3; 72АВОЗДКВ 7АН.ЗАЯ; ЗАНОЛАЗ; ЗАНОЛИТ; ЗМЕНЛЛЗА ТАНЛАаЗВ; 7 АВТЛУ; 7ЗАНЛІТВ: 7. АНЯ 7 АН ІЯА; 7 АНЛЛЯЗ ?АНЛІЄ: МАНЛІВТ: ТАНВІВАУВ: АН: 15195;
ТАН. 15223, АЖ. БАОАФО ЗАВ. 5ЯК АН, 15243, БАМО ЗО ТАВОВЛУА
ТАМАабЛХВ; УНІВ ТАНЛОДІ ЗАНОВО ТАНЬ ТАНЛОЛА;
ТАБ САВАБІЖМ ОСЗАНЛЯДУЮ САНЛЯЛМЕ 7АВЛВЗ ЗАЛ
ТАВЛИЗН: САНЛяОеХ ЗАНЛЯДЯ" ЗАНОВІВ?" ЗАНлЛЬАМ; АН
І АМІБЛМ; АВЛЯЛУХ О7АНОСЄЯЯ ОТАМІБЛЯЇ ТАВОВОЮ ЗАНЛМІУЙ
ЗАНДТРЯ ЗМАНЯТЕНЕ ТАНОК ОСБАНЛІЇА МАНІ АНОТЗЯХ
7АНОЛЛЮХ ТАНОЗАУН 7 АНОМІЗИ ОСБАНЛЯЛІВ ТОНЛУЗІ 7АНЛАЗВИК
ТВНалАє ОЗ АНОВІЯ ОТАНЛЯдЯЙ ЗАФЯМУНО ТАВЯЯАДЯВ; 7АНОІОВ: т7АНОЮОІЗ ТАНЯЛЯК ТАНЯ, ЗАНОЮМУ ЗАНОВО ТЗАНІЗА5Х 1. НО5БаяИ: ТАНООХАУЄ ОТАНОВОВК ОТ.АНЛБЛЯВ, АНІЗІЯЯ 7 АНОКІ тАНОАЗЯД ЗАНОУЄ Я; ЗАМІЯЛЗК ТАНОВІ; 7.АНОБЛЯМ СПАВ ІВ 2.АЖЗБЛЯМ; Т.АВ ОБО; .АМВОБОЯТ ТАНОВТЛЯМ ЗАВЛУЛІВИ: АНА
ТАНЯ ТІІЗ; АВМ ТАНОЯТОВМ; ТАН ЯТ ЛЗ; 7АМЛУТОГВ ТАНЯ
ЗАНЛВІВВ: МАНЛОБЛОЮ 7АВЛУВОМ 7 АНЛОВОКЕ ТАВЛОБЛЯЯ; З АНЛУвОВУ
Т.АДІУЄЛЯ?; МАМО І: ТАНЛОУЛУВ; У. АМОЛІОВ; 2. АЖМЛ23 213; З.А1А223.240 7АНЛІЗОЗА; ТАНОЛІЗЛЯХ, 7 АМВООЗМОВІ: 7 АНЛАФІУХ ТАВОЗІХИ; ? АБ ЛАВ ТОБ;
ТАВОФЮОЗІ, ЗАЖОЯВОЯИ; ТАНОЗОЛЯХ ТАВОЮІЯУ АНОДА ТАНЯ,
ТАНЯ 7АНОЯАЛУВ; МАВКИ 7 АЛЬ ТАН; ЗАНОВО
ТАВЛЯФІЯТ ТАНОЯТІУ? МАНЛЯТА ЕВ; З АВОЯІЛ1ЯЯ; ТАНДЕМ 7 АНОАЖІЮ,
ТАНЯ; АНЛЯТ ОВ: ТАН ЗЯТЛЯТ,
ПродікАі
ТАЛУ ТАТА: ТАЇЖАЗЮ; ТАЇЛОВХ ТАВАФК ТАТА 7АБАЛІ 7ТАМЯ МИ ЗАТВ АК ЗВІР АК ТАТІ АИЗ ТАБ ОКХ АБИ АВІА
ЗАЛА Я АКТА УТ, ВІТЛВВ, ЗАКЛА, ТАЛІЇ, АКОТ АРТ АЛЛА;
ТАТТЯХ ТАБ1ІЗАЗЯ ТВКІВАяВ ЗАЛІВ; З АЇІЯЛОЗ; ТАБІОВК ТАКЕ
ЗАТ ТАТИ ТАЛУ ТАДМХІК ТАОЛАВ ТАІОАІІ; ТАТОЛХ тота; 7 АТЛБЛЯМ ТАЗ: ТАКЛВЛНУ; ТАРАІВАВИ; ТАМІМІОЮ ЗаДЖІДИ
ТАТВУКЕ ТАБІЯІЯ ПТАХІВ ЯМ ТАКІ ЗУ 7 АІІВІУИ ТАТІБАУЕ ТАЇІВЛОЄ,
ТАРІ; ТАТА ТАЖ ТВОЯ; ТАКО ТАЛАТЕВТУ МАЛА, заз тала к, 7 АМУЯ ТАМ ТАТІ; ТМІДТ26Т ТВОЯ
ТАХМКІ5В ТАТАМИ ТАХМЕЛІМ ТАТІ ТАЗА; ТАБІЛАЗ, ТАЗА; тож лаат; т АКА ТАВ: ТАЗ: 7 АТЗ; ТАБЛ ПАБ ТАКУ
ТАЇТИ ТАТА УХ ТАТІ; ТЛІ ТАЗ ТАМ Я5 Я, ТАЗА
ТАБЛ ТА ТУДИ ТАКІ ТАТА; ТАТВЛОЙ; ТАЖ 7. АГ УВВУ тара тн: СТАТ БАЛТА ЗАВІТ ЗАМОК
ТАБІЖТЛІМ; ТАРБІБТЯЯИ, ТАТІ МА; ТАЇТИ: 7АМаТЛЯТ; 2 АХІВВАУТ, 7.АБЛУВЛУВ ТАТІ: 71533; 7АГІЯБІЯЙ САТ БОВ ЗАТВ ЛЯХ тАкРОБаятТ АРЇЛВЗ я" СТАЛІ О ТАТА ЗАЛІ ОБЛІК
ЗАБЖІЗЛаЯЮБ ЗАКЛА ЛАХ АЛЛУ ЛАТВІЯ? ЗАРЖЮДЯВ ТАБМОЛОЇ, 7-АЇ2А0223, З.АКОЗООЯЮ: ЛІЛЯ; 7.240243, А ТЯ7, ТАБЛ ЛЯТ
ТАТА ВЕ: ЛЗАММаЛУв; 7АБМУУТИ САКОВОЯШ; УАРЗЯЛАЯ: ТА ТЯХ,
ТАБМАЯВ СБАТОЯТІВЖ. ТАМИ; ЗАБДИЛОВ; ЗАБВАТОХИ ТАТІЯТ АЮ
ТАКО ІА АБ ІВТ2Я3 ТАЯТІАТ
Проіхи 7АМ 7. АКА ТАМАРУК О АМАДВ; лЛАМАФОЯ АМАЛа ЛАМАИ
ТАМИ ТАМАЛЯТ ТАМАЛІЙ ТАМ АМІАК ЗАМОЛІЗ; 7АМЛАЛЮ,
ТАМ ТАМ; ТІ 7457; 7 АЛЛА ТАМ ОЖЗАМЛЯАХ;
ЗАЛА ПАМ: ТАМЛЛЯ; ТАМОЗІТСВАМІЗЛ ЕТ; ТАМАЗАЗВ ТАМ МК;
ТАМ. 1522 ТАМ. ЗЯ0ЙК Ам, ЗЛЯЖК ТАМЯДЯІ ТАМ3ЖМИ ЗАНАВАХЙ 7ТАМІБАЗВ: ЗАМАБЛЯЮ ЗУМАБОД САМБІ СЛАМАбОЮЮ ТАМ,
ТАМАЛБИТ СМАМЛЯЛ5 ОБАМЛКАУ УАМАаЯІЯВ; 7АМЛЯЛЯ САНІВЛКК
ТАМ: САМА ОЛАМЛВЛеОВ ТАМІВЛЗЯ 7АМАБАМ МАМОБУЄ 7АМОБЛІВ; СТАМОВБОЮ ОТЗАМОБОЗА АМЛЕЗЯ АМКУ ЗАМ
ТАМІЗЮ; ТАМАТЕМ; СМАМОРЛО3; ЗАМОЗОЮ ЛАМОТМЯ; ЗАМОК
ТАМЛТОЯК ТАМОЮІЯТ ЛАМЛОДЛЕ; Т7АМІЗЛОЄ ТАМОВХК 7.АМ ЛЯХ 7.АМмлУлаа; ЗАМ ММІ; ЛАМЯЯ ТАМЗЗІУД ТАМІВІЯ АМВ; 7.АМ.52І3; МАВОЖКУ АМОМ ЛЯЄ СМАМОЗЯЛЯЗ; Ч.АМОЗЯЛЯ ТАМІЗЛУХ
ТАМІЖІЗ ЛАМІЗЛОЄ, ЗАМБІЯ МАМАЯ ЗАМКУ; 7АМЛАЖМВ:
ЗАМАБДК; ТАМОЯІУВ СБАМЯБАУК ОТАМОБІМ; САМБО 7 КАНАВ;
ТАКВЗН: ТАМІКІЮ; ТАМЛЬМИ ТАБІЗТАУА ТАМАЯТАУВ ТАМ 7АМІ5Т22У, 7 АМІНК ТАМЗТ КО ТАМІТІЯЮ ТАМЛВТЖ ВАМ І,
ЛАМЛЯБЛЯВ; ТАМУВ ОЗ; ТАМЛОЄТІ; МАМЛЯВТЯЮ; ТАМЛЮТЯЄ ТАМЛЗВОГК лМмаЗаОАт; З АМЛІВ УЛ ТЗАЮОВЗІ УЮ; ТАМ ОВУ; ТАМІЗУЛІ3; 7.АМ 213240, 7. АМІУУМА; ЗАМ 33243; ТАМІЛА ТАМОЗВІЯИ 7АМІЯО ВУ ТАНЛЮ ІВ 7АМІЯ023Х; МАМОЮ ТАБОМООЯЯ; 7 АМОЮЮЛЯ3; АМІНИ" БРАМІ 7.АМЯЯЛЯВ, ТАМ; 7АМОЯА233: ТАМДЯАОНЬ ЗАМ 7 АМЛАЗІХ
ТАМ 1АМНЛУДУД ТАМЛЯТАУВ; 7 АМОВІЛУВ: ПАМОАТОІВ; МАМОЮ»
ЗАМ ЗАТ РАМ ЗЯТ; ТАМІЯ
Проза А
Тарадун з АРЯВВ; ТАРА ТАРЯДІІ; ТАРАДКЕ ТАРАСОВА; ТАРА Х
ТАРАЛЄТ ТАРЯІВИ АКІБ ЗАРаАВ: ТАРІ ТАРИ ТАРА,
ТАЖ: ТАРЗЛЄИ ТАРЛАУА ЗАРЛАУИ ЗАВЛАЗЕ; ТАБЛО ТАРЛОЧК
ТАРІ; 7 АРЛОХУ МАРЛІ ТАРЛУЛЯЖ 7.АРАЗАУК ТАРА ЯЛЯВ: ТАКЯІЗ,
ТАВЛІДНХ Т АРІЯ; МАКІВ ВР ЕМ МАРДВАІГЙ ТАРЛОІІВ; МАВЛВЛОЄ
ЛАРІБХМ: ТАБ. ЛЯ ТАБ. 162 ТАР,О ІБ2ЯУМ ТА, 15247; ТАВДВЛАУХ
Т.АРАВАЗВЕ ТАРА ТАРЛВОІ; ТЗ АРАВОН ТАРА; БАРЛЗІЯ3; ПАРЛУЛЯТ:
ТАРОВІ5Т ТАРІБІЗВ; МАРІЯ ТАРІВОЇІ З АРОВ І: ТАВЛЕТУЮТ АР ОБОХ
ТАРЗБЛЯТМАРЛТІУК ВАК УВВ, ТАРУ ВИ ТМАВЛТЛА ТАРІ ЛЯ, З АТХ
ТАРЛІМУ ТАРІ ОАТ;МАРОМК151; ТАРУ; 7 РІВ АЗбІ ТАВЛУДІЯ; ТАРІ ЛА
ТАРЛІМЯ ТАВОЮ У МАРЛІ АРІЯ ІВ; ТАБУ; ТАРІ, АВК; 1АРЗЕ230; ТАН ЗА; МАР ЗЯЗЯ3; ТАК ЗАЛІ; З АРАЛУД ТАРІ ТАРІЗАВЕ,
Т.АИЯЗЛІ, АВ ЖІ ТАРУ АР ІІ: ТАЗУ АТ: 7 АР АБУ 7. АВІА ТЯ
ТАРИ: ТЛИЗБЛІХ; ЗАВ ЗЛАРЛБЛЯ ЗАКЗАОЮ ТЛИЛЬЛЯ
ТАРЛЕТІУТ ТАВЛАУУАЯВ; ТЗАРЛАТІЯЄ ЗАРІХТОЇМ ТАРУ ТАРЛЗІМЖ
ТАРУ ЗАВЛЯРІЯЙ ТАРІОБЛУМ 7АРЛОБЛЯВ: ЛАРЗЮКІЯЕ: ТАРЛІВОВВ 7.АРЛОБІЯВ; ТАРДОБЛЯЮ ТАМЛОБІЯХ ЗАЛОЗИ 7АРІ57: 7АРЗЛІВ
ТАВЛІМН: ТАБЛО3 215 7 АБОЗУЛЯВ; 7 АРОІЗЛЯХ; ТАРІ ТАЖЛІЗ ОВ 7 АРІ ТАВОЖИІЗВ; ТАКО; ТАЙЛІВОУК АРІЯ 7 АРОК,
ТАЗ: ЛАРЛАЮДЯМ ЗАРОЯЛЯК ТАРОЮМІ5В; ХАКІ: ТАБЛ ЛКК 7АРІАМО ТАРОЯМВЯ: ТАМОВАЗЯУ ТАКЛЯДОЯЙ: ТАРТУ 7АРЗЯТА ІВ
ЗАНЛТЛОЄ; ТАРІ: АР ОТО 7 АМЛЯ ЗА Т.А ТЯ ЗТ АР
Прувха ТАК
ТАЖАЛВ МАЖА ЗИ ТАДЯАЛЯЄ ТАТА ТАЖ АЛ ТАТА МН ТАЖ,
ТАЙ: ЗАЖАІЯТ. ТАЖ ВІЛ ТАЙЗІ ТАЖ ТА: ТАЖ ІЛ; 7АЖУЛЯІ; ТАЗ ЗАЙЛАУДХ ЗАКЗЯ: ЗАЖЛАВИ ТАЖЛЛОХ ТАЖЛІНЕ
ТАЙМ ЗАЙ ІУ ЗАЛОМ ЗВЖІЛУД ЗАКЛЗАЛУК ТАЛУ; ТАЙЛВІІ
ТАДІВОНИ ОТАЙЛУЛЯЮ, АЙВИ ЗАЙІЗДЯК ТАЙАЄІЯТ З АХЛБАЗВ
ТАБУ, ?2АХАВІІХ; 22. 163ЙС ТАЙ. ЗАМАХ ЗА ЯЗ СМАЖ. ТВОЯ;
ЗАЖІВІУМ ОТАЙЛЯБВ, МАША МУ; ЗАЛЛЯЛІМ ОАДЛВОНЕО ЗАХЛЕЛЯМ
ЛАЙАВЛИХ; ЗАЖЛЕМИ ОТАЙОВАБ?, АЖЛеІХВ: ВАХІВАВИ ТАЖОВЛІЗ
ТАЖЛЯЩ ЗАЙЛЬСЯЯ; ТАЖЛЯМ БАКІВ ОТАЖОЇЯТО ТАХОТАВВ
ТАЛІЯ БАЖАВ; ТАЙЛТЛАВ, АЛІ М: АХОТЛЯМ ТАЖООЯТ
ЗАМАХ ОЗАЙЛУЇХИ; ЗАЖЛЯ І ЗАЛИ, СТАЛІ ТАЙ,
ТАЙЛІУМІ; СЗАЖЛОЯ ОТАЖОВАЕМ СТАДІЯ: СБАЙЛАЛЯй ТАЙ ОЗ
ЗАжзао: ОБАЖЗВЛЯЯ; ТАЖ ЗАЙ, ТАЕЗЕІУВ ОТАЖЯЗАЗВ
ТАЖЗБАОЄ АТАК бАБЛІЛИМ ТАЖ: ТАЙЛЗЛЯМ ЗАЖЗаОКТ
ТАКУ ОТАЖОВБАВЯ; ЗАЖЛЯ ЗАЙВІ; 7. АФВАЛЯЮ: ТАХОБЛЯВ,
ТАДБЕЛ: ЗАВ ТАЙІЗМІКИ ЗАЖЯТАУК, ЗАШЛЯТАВХ ТАЛУ;
ХАІ; ЗАХАЗІЛМ ТАЖЛІІМУЄ ТАЛУ МИ ЗАШІЙБАУМ 2АРЛОБЛІВ;
ТАЖЛУК ТІВ: ТАШІЗБОЇМ ЗАХІОБЯО, АЛІ; з АХЛУКРЯ ТАЙЛОВІТЙ 7АМІЗЛЯ; ЗАЙЗІЯ: ТАЙЗІ ТАЙЛІВО ТОАЖЛОЗЛЯЙ, ТАКІ,
ТАЛІЮ: ЗАЖІОУЛЮХ ТАКУ ?АДОІЯЯ: 7 АЛІ: ТАЙЛЯ ВХ ?ТАКОВИИМ МАЙ ТАЙДЛОЛІХ З АЙЛЛАТ КАЖУ ТАКА,
ТАЙЛЯАЛЮЄІ ТАКТАУЯІЗ, ЗАЙОММЮ; АВ; ТАЛІЮ; ТАЙЛАЯ ОХ
ТАВІТІВМ ТАЙЛЯІВИ: ЛАЙМ, ТАЙЛЯТЯЖ ТАКТИ 7АКІТЛЯХ,
ТАЖЛЯТЗІ ТАЙ ЗАТ:
Пемка ув
ТБРЯ ВТ; ВЕ І5Я, МРТ; 7ВКАЛІ3; ТРАН КПВКЛЛЯ ТВА тва ТВЕБа?; МЕЕУЛяЙ; ТАКОЮ ТВКАІЗ; ЗМВЕА; 1БЕЗ2ІВ таведЯУ; ВЕЛИ ВЕЛИ ЗБЕ СОВЕЛаМ; ВЕЛІМ. 7ВЕЛІЯ тля; зВКЛІЯ ЗВБЛОЖ ТЕТ; БВКЛЖЕя; ТВЕН ТВО
ТВРІЗОЖК ЗВИЛЯВАХ ВК; ВК ІОЯИ ЗДНЛЕКТ; 7 ВЕ БУК КВК ТОВ; 7ВК. 16223; ТЕ. БлЖк 7ВЖ. бля ТЕО ББ2Я3; ТК. з62а7; ТВРІЯЛЕХ
ТЕЛЕ; МВИЛЖТОЄ; ТВРАНІІІ; ЗВЕЛЕОМЕ УВУ ТВЕА Ж МВКІЗОАТ; тВК25457; ВЕБ І158; МВЕОБЛОЄ; 7326223; 7. БЕБІ ТВКЛБ ОА; У ВР
ТВЕЛб2Ят: 7 ВЕЯТАЮТ; т ВЕоТ БВ; 7 ВЕ1196; ЗК ТЛІ ТАНОТ ОТ ВБІТАХ
ТВЕЛІЛЯУ, МВЕЛТЛЯТ; 7 ВТ; ТР 29158; ЗАВ29Л96; 7.829223; ТЕО
Т.ВЕ Тед: 7 ВЕ за, ВЕТО дат РВЕ ОМ ТЕ. 5У4.158: 7.ВЕ Зо; ТК ЛЯХ
ТЕЗ; НЕ а, Т ВЕ 7Е У 7 ВЕ3357, 7 Р.35 158; НЕ ЗІО
ТВЕЛ5О; ВЕ; ВР. яЯ Т ВР 5243; ТВБАЗЛАТ, РВЕ БТ; ВЕ АВ 7.ВБ. 5619, ТК. 22У: ТР 5540; 7. ВЕ. З З 7.ВБ.З 243; ТЕО: ВЕД ХАІ
ТВРАУМЕЗИ: 73КЛ5ТДОб; ВЕ. РАТОІ3; ТАБІіУТЛЕМ ТВКЛ5ТІЯ ВК
ТВ ТР еБОх?; ТАБУ: ВРЗаяв; ТВглевда ТВЕЛОБоАЮ; 7.ВЕловляа, ЗВЕЛУІЯ ТВЕІЗЕЛЯТ; ЗВЕАЗІЗИ певламізю ТК В; ловко З323; пБЕОЗ3ЛАЮ; ЗВЕЛаЗІЯя, ТРІО: ЗРО: ЗВЕЛЯОЛВ, 2ВЕЛАВЛяВ ВКЛ ТВРОУУ ВЕ ОАВОМО; ТВКЛаКЯ ТВК2Я0 243;
ТВРІЯОЛАТ ВЕЖ 157; ТИЛ ЯВ: ТДРОНЛЯБ ЗВЕЗа423; ТВБЯЯ М; тТВЕлаВи ТЕ лЯх ЗМВЕЛЯБОЯІ; ТВЕдАТІУЙ ВКА: ЗВО 7 НЕ ЗАТ33; 7. ВЕТО, 7 ВЕ.ІЗ7.744, 7.ВК.2ЯТ.243, 7 ВЕЛАТЛЯ,
Продієн ТЯ зоАаУт са яВ; са; ЗСБЯд2В; ЗАЯЯлЯ; ТОЖ; СКЗ; тая овосьЗахУ Ус аяр Са ТАКТ СКК За МЛ
ТЯ ТММ ТС МО, КЛІ ТЕСТЯ. ТЛЛДНЯ; ТАЗ,
ЗсІЛояк. Мах: МАЕ СМ За ЗОБА ТВОЯ: зору; зСЛяЯИ ЗОБІ УИ ЗАЗЛКІБВ; ТСБІбаБ; ЗАБІЙ ТАН ОИХ тесмівдяа: тювньдаЗ; ТК ЛБОЯИ ЗАЛУ ТОМЖЛІВ; МЛАВавн ЗИЛВЛІВ;
ТІВ ТІВ: ТЕЛЯ М ТБІВДЯТИ ТОБІ ЗТ;: ОБОВ яяУ ТОВ тс»; та; ТК; зСБІБЛАМ ЗОсБДБІЯТ ТТ 5 ТСЬХТАЗВ тоскатаВв; ТофУтазя, ТСЬІТОМО; Тс131л44; 733; ЗЛІТ: ЗКЛЮ ВТ,
Те; ЗА ТОБІЗІК ТБ Кіа; ТАМО924 ЗОЛЯ
ТСН 73544585 7.54.195; 73.54.2323, 7С154240; ТЕЗИ ТЯ;
Тхавале ТАА5АЯ?; МОЗ аЗя; МОЗОК, ЗСРВЛИХ; ЗСБУІДЯ СБК
ТЮЛЮ АБ ЗВОЯТ ТОБЕВІУД ТЕБЕ ТОБеВЮ ТОСБІеОХІ; ТОВ, за 86ла3, 71 аблаз; залу МЛ ОТИТ УЗИ: ТОБІ УВ, ТОД 57
ТХЛЕТажь сах 457245: 7сІУБІАТ: ТОРІ ТОМІВ, заліків: 796 ТеміВеЛЯЮ; ЗА. 19 ЗоЗЛУКОМИ: 7 ОБО
ТАМ Ла3Д5"; ТАЛЬДІЗЯА У ТС НМ: 72223: ТООХ аю; ТОБ223 МА;
Теюзлям сорт ОБО» ТКДЯВ358: 7ЄБАЮЛОЄ; СІМОХ лади СИТА: 7ОБОЛЯЗ; ЛАЛЯОЛЯ, ТСБМЯЬАУА ОЛЯ 158, тсвмадав; ТКБлоЯе лок сю СІЯ ОЯ3; ТС, зола; ота свляздак Ста Т233; ТАЬІЯТЯО; ТАМ 74 Тв,
Вродев лю тома ят соя; МОЯ ЛУК ТОЛІ; СОЯ; 03 34 ТОЛЯ
ТОЖ: Тахти ТКСІ5В, СОЛО; СОУ: Об ТО ХМ со: сок Зола сала; лм; ОО ТсОЛллЯх
ТАТ; ТеОІЯ ТККЛлЯТ СО КО 158; ТО45196; СОЛІ тсоллаю; сбазОо; боо13лях; Зола оо, топІвБЛеВ; тоблеїзе ло ЗсОЛемо соолее слобзах люслемт
ТКОівахт озоблвазй; това ОТО ЗМІ Коляда
ТОлЕлЯ3, ХХМБВОЯЙ ОТСОЛЕУЄ Каб Кв Юлю Х зсольшаю Сода; Оле ОТОбобоюи 2О2ТІ187; 70021458;
ТсОзтавв; ЗЖХМ2ТО2Я; ТОМИ ЗСОУОЯ ЗХ Як ТСОдтаЯт тях; Осі ТОпЛледеБ; 702923; ДО МаНк 7о029 тосола: БОболаоя отоаяахи ОІВ зо: зола, зєовадю, лах; КСО АЛЮУ: сОЯ4лет, АХА СОКИ тКУхУИМ; 20055723; 7055240; Ток 7СО55283; 7СОЗХМИ з2соледя; Ось Е ТАБЛО: Со зела 7ОО)5Бзю; тоб,
ТАхьЗБок3; ТОД ЛеОЛаТІи ТОЛІ ЗОЛИ 21323:
ТоОлятлаю МОСмМі3а ТО053343: ТОбО157ЛЯз; ЗСОД9ВІХА ЗОЛО64 58; зсодевізб: тКххівблтя; МІ ТХЮТВаМм; Тори; ТОВ теолівіз" ТСОдизія ТоОлдоаУю їСО2І25823; КОЛІН ТОП,
Трою ТАКОЮ ТО ТОМІВ; ООФКК; ТСОМОЛІя топлявмо: сою; тсолюа ТсОмеля ТО ТИ ТОЛЯ 158,
Томат; ля ТОЛЯ тела токляя 43; ТО ДАТ, теблАУ» ЗООАЛУЮ зола лоояат МсОЯЯЮЕ Сол, попа тоалоут
МПрики МАВ
ЗАНЯіЯТ ВАНАДУК. ЯАНЯ М; ВАННА БАНЯМО ЯАНАЛЯЄ ялНАЛаУ; ВАНАЛАР ВАНІ; ВАНОЛЗ; ВАЖЗЛУЄ: ВАНІЛІ; КАВИ
БАНлЛІМ; ВАНІ ВАНЯАОУМХ БАНТ: БАНОМЬЖЯ: БАНОІЯВ: ЖАБ.ІЛОМ 8АНЛМУ ВАНІ: ВАН.ТЗ43, В АНТЛЯТ, ВОАНЛАЛЛЯХ КАНАЛІВ; ЗАВІЗЛУ
ЗАВ. ЗК ВАН. БИ ВАН. 15; ЖАВ, ІІ МАН. І5ЛЯЙ; ВАНІ
ВАНЛВІЗНУ ВАНІЛІ БАЛІ ВАНІЛІ: ЗАНІБМ: БАН в.АНЛЄИ ААНЛЯДЯТ ВАНІ БАНЛЯЗОВЮ; ЯАНЛЕЛХИ ВАНІЛЬ 8АНЛЕЯЯ: ВАМІЯСЯМ ОВАНВОМ БАНІБіЇ?; 8АМОВБІБЯ: Я АНЛБВ;
ЖАНОВОХІ, ВАНЛЕИ: ВаАМмовляЯ, ВАВЛИМУ ВАНЛЕМА. БАНІ
8АНОІТІЗВ; БАНТОМ ЗАКО; КАНІВ ЗАНІЛІ ВАНЯ
КАНД, ВАЖОЛУ; ВОЛЗ: ВАЖМКАО. ВОАНОВОДУ: ЗАЛАХ
ЗАНОЖАМ: ВАНЛУЛЯ ВАНОВАЯХ: ВАНЯ ЗАНАІЗК ВАНІ яАНЗАЛІ; ЗАВЗЯОЛО; АНТ; ЗАБІР ВАНЗЄЛЯТ; ЗАВАД
ЗАВІВ КАНОІЗЛЮ ВАНІ ВАНОБЛЮ; ВАНІУЛНІ ЯН; 8АНІМІЯТ; ЗАНВАХИ ВАНКІлЯ; МАЮ ЗВЛОВ АНІ ЗАНлеИХ
АНІ БАНОВІЯ 8АНОБЛЯЙ ВАМИ ВБАМІУЛІЗВ ВАНАЛУЛІВВ 8АНЛУ?І33; ВАНЛЯТОДЕ ЖАН УТА; БАН УЛ; ВАНЛЕМОЖА ВАНІЗВАУХ
ЗАНІЮВИІВВ; ВАНІ; 8АНЛЖОЗИ 8 АНИІЗаО ВАНЛОЄМА; КАМЛЯКТАІ;
АЛІ: В АНЛІВАУИ ЗОМІО33А58; БАВОХЬІЗБ; 8 АКБІ3Ж, Я. АНЛІЗЛК
БАЗУ; З.АВІЗА3; 8 АНІЗОЯ7; ВАНІ ВООЗ; ВАНЯ
ЗАНМО2ІХ З АНЛТКВ КОАНОХО 8; З.АНОЯКМІЗ3; 8.АНОЯО247: В. АРКА ЯТ,
НАВЛЯДІХВ; Я АНООІМ: 8 АНОЛІ ВАЛІЗ: й АНОИЯ М 8.АН2Я4343;
З.АНдМАТ; ВАНЛЯТААТ ВОНЛАТІВВ; В АНЛЯТАЗЕ 8 АНУ; ВАК. 290;
Я АВАРІЯ; В АНЛОТ АХ В АНА
Проціки я.
МАЇАЛУД ВАЛА ІТУВ Я АІЯ І; В АЛЯІЯ; З АТЯОНИ ЯАТЯЯ ЗАТ ЗЯХ,
БАТАЗФД ЖАКЕТ НА КЯЛ ЯК, Я АМУЛВ; ВАЛ З 218; БАХ КА) В ЗЯЯ Й АМКТЯ
ВАЖЕЛЯМИ БАЛІВ БАБІ 5В, В АНТОНІ ВАТОЮ ВАК; 8 АКТОМ
ЖАГЛаЄИ ВАМ КАВІЗЛІН; БАБІ; ВАЗІ ВАЗА ВАЛИ
ВАТУ ВАТ ВАЗІ КАБ; ВАГІВ ЖАБІБЛІЗ ВАБИСМ;
ВАГІВ БАЗ ВАМИ; ВАМІВЛУД ВАК ІВ ВАТОЮ: БАРІ
ВАРЛЕАТ ВАМІЯЯЯЯ; ВАЗА: ВАІЛЕТЯТ З АКІБЛІТ, ВАТІВАУ ЛІТ:
ЖАТИ ОЯ3; ВІ Л6ЯО; ВАЛА; ВАЛ ІЯІ В ЛІЛЯ Я ВАГБИТА Я; ВАТОТЛІВ,
БАХОТЛОВ; В.А) ОУТОВІЗ; В АЛОЕ В АГИТ ЛЯХ; ЗАТ ЯТЛИЗ: БА) ІЯМ КАВИ
ЯАІМ2ОІ158: КАЛІ ІОБ: ВАХ; ВАТУ ЯН Я АБО: 8АІЛВОЯ3: ЗА ЗВ:
ВАТяААЯТ; ВАГІВ; ВІЗІЯ ЯТІ; ВАТ О; Б АТЛІЛ Й ЛІЗА ЯЗ:
ЗІВА ВАЗІ; ВАГУ; ВАЛУ. БАМІБДІЗ; НО) ЗАО: ВАК
ААГЗЛЯВ ВАЗ ЛАТ; ВА ВОЛЗ ВАН ХВ: В АРІЯ: ВА ТІБЛІХМ ЖАР
ЗАБУБлЯ ВАМ ОБАМИ ВАТУ ОВАЛІЖТАЯН: ЗАІУТІЗВ
ВАК ЯАЗМІЛИТ ВАКІ5ТЯЯ: ВАЗ ЗАБАВ КАБИВЛУХ 8.АКзБІУА; ВАГІВ ОБ. ВАМІЯБЛІМ ВАТКОЮ: Вл ВАР,
ЗдІОВОЯИ: ЖАТЕ?, ВАЛІЗИ: ЯЛІЗАЗК ЖАХІВ 8 КУ
ЯоАЗ25а; ВАЛІЗ МАМУ, ВАЛЯМІЯТ: 8 АІОІЛУЮ ВАЗаМОВ; 8; ВАМ О; ЗАМ; ВАГУ ВАТОЮ ВАМАЛЯТ
ВАЛІВ; ВАЗЛЯІОЄ ВІ ІМ;: ВАМ ЗАБОМОЯВ: ВАМИ влІлаВЯИ ВАНІ: ЗАЯВИ ЕЛІТА; 8АНТЯТЯ23, 8АЛОТ У
НАТАЛЯ; 8. АВТ МІ, БАЛЛЯТОК
ВАМЯАЛ5ЛО 8АМАЛЯВ ВАМВа, 8АМАЛЗ: ВАМАЛАЯЄ ЗАМ,
БАМА ВАМАОЮ БАМИ ВАМ КАМАЗ ВАМ; В АМ5ЛА 8АМ.5ЛЯМ; 8.АМУЛАЗ; ОАМ.ОЛЯТ; ВОААМЛАХТ ВАМЛАЗНІ ВАМ ЗАКО
БАМЛОНЕ ВАМ; НАМЛІАЖ БАМЛОЄИ ВАМЛЗЛУЦ ВАМ БАМАЗАЗВ,
ЗАМІЗІМ БАМОЗЛНМ БАМЛЗаМ: КАМ: ВамаІєй ВАМНВ
ВАММАІЯЯ: КАМІАФІ: БАМЛОЛІЗ; БАМІБОЯЮ, ВАМІБОЯЯ ЖжАМЛЧЯМ
ВАМИ ВАМІВЛАУМ ЖАМІВІБ. ВАМ НМХ ЗАМІЗО23: ВАМЛЕЛЯЮ;
ЗАНАВЛЯЯК ЗАМ ВАМЛНЛЯМ ОКАМОБОЮИ ВАМЛБАЖВ ВАМОБІЗ
ЯАМІа223; ВАМЛЬО; ВАМІБЛАЯЄ ЗАМІБЛЯЮ ЗАМОбЛЯ»М БАМОЗЛУВ
ЗАМ ЗАМІТЛАУЄ, ЗАМОБОТХ ВАМОТІМЕ ВАУМЛІІ ВАМЛІДЯХ 8АМЛИУВ ВАМ ВАМ ЯВ; ВАМОУЛОВ: 8АМОЮЛІВ: БАМИ
ЗАМОВЛМ; ВАЧІВ; ВАМИ ЗАМКІВ; ЗАММІЕ ЗАМКІВ
ВАМ ОМ 8АМЛЯЛЯМ. ВАМ: ЯАМОЗ ВАМ ЛЯТ ВАМ
Я ТАМ. А5В ВАМЗАІЮ: ВАМ ЗАМІЗЛАЮ; ВАМЯУЛЯЯ; ВАМ 5ЗАМО5ЛЯТ; БАМВІЇ?; МОАМІБІ5Х ЯНВ ЛОВІ 8АНОІВОК ЗАМІН 8 АМВОЯЯ: ВАМЛВОЄ МАМОВОЯТ ВАМАТЛЯТИ ЖБАМЛЯТМЕВ 8 АМЛТВ
ВАМ 5? БЖМО УТ АЛ: Я АМО7.23; Я, АМ, 157283 БАМ. ЗАТЛАЦ ВАМЛОВАУТ
БАМІЗОВЕ: ВАМЛЯбОНО ВАЛУ ОЗ; ЗАМЛОБЛИК ВАМ; КАМАЗ:
ВАМІЗЯМ ВАМ 5Д ЖАМОЇВЛМ 8АМІЗЗ І БАМЛЛІІЖ. НАМ 40,;
ВАМІЯ3ОЯ; ВАМІЗЛІЯВІ; ВАМ В АМОАЗИ ВАМЛАВІВ; 8АМОМО. 6;
ВаМмлеми ВАМ КЕ ААМЛЯФІЯЯ; ЗАМ ОЛЯ ВАМИ КАМ 8.АМЯЯЛЯЮ; 8АМЛАЯЛУЮ ВАМ 8 АМЛАаоМЮ ВАМИ МОАМОВАЛЯХ;
ЗАМмлеззаИ ВАМІМІЯ" ВАМЛАТАУЖ ЗАМ ІКМІОВ: КАМЛЯТОЯ; ВАЛА ІВ; 8.АМІЖТЯ; В Аа З КАМЮ
ЯХрніви КА
АК дЛ, ВА РАВ; Я АРОК ЗАРАЗ БАРАНА КАРА КАВА;
ЗАРАМТ БАРЗЛУМ ЯАКОЛІВ; НАКОЗЛЯБ; БАР. ЩТ23; ЗАРЗІМЕ 8 АРІ вра ВАВЛЛЯТ ВАВЛЛЕТ ЗАЛА; 8АРІЯВ; ВАР ВАЛ
БАБВЛОА; БАР: ВАРВЛІЄМВ ВАЛІВ ВАРІЗЛІВ; БАБІ ЯАКЛЕЛ; 8АР,35.240; 8,АР.15.244; В.А Р, 15243; З.АРО З ЗЯ: ВАРОВА 5 ВАР 58; З. АРЛВ. БВІ
НАРАБЛІУ В АРЛВОЯИ В АВЛВОЯ В АРІБЛЯМ В АРІВДАЙ ЯРІВ АРАВЛВВ
ВАК ВАРІБОВ Й АЛЕ НЕ БАКІВ КАРЛІВОЯ; АРК; 8 АРОБ3, 8АРІБІВИ: КАРЕН Я АБ26.223, КАРЛ БАВОВНА; ВАРІБЛИ3; Я АРІВІЯІ;
НОАЙІТ1ЖТ; ВАРТІ КВ; З АРОІ ІЧБ; ВАРТІ. ХО3; ВАРТА; ВАРТА ВАЛІЗ
ВАЗ, КАВУ, ВАР; В АРІЯ; В АРІ: В АВЛЯ ОК КАРЛОМ:
В. АРДІАІ; В АРЛЯАТ, НОАМЯЯ УТ АРІЯ 58; БОАР:ЗА1 ОВ; 8. АР.З4.223; В. АРЯЛИЕ
Я АРЛЯ ВА; ВАР А; В АР.ЗА АТ; ВАР. 157; ВАР АКВА; Й РАВ ТО; КАТІ
ЩАРЗО КАРІЗ Я; АРІЯ; В ЛРУ; КАК ЗБІВТ Я АРІ БВ; ВАВ хВДУЄ 8АРЄІІ; ВАЛИК ВАРКИ; БАРВШМІ БАРЗЙОЯ БАРІ
Я АРАБІВ ВАРЛУІІМ ЯРА КАРІ1ЗТОЯО; ВАРТО ВАРІЗТМУ
БАБІЗУЛЯТ ЖАБУ; ЖАБІЗБІ5В; МОАЙЛОБЛНЕ; МАМО ЯЯ; ЯВЛЯВ
В АРЗОБОМЕ 8АРЛОБОЯ; 8АРЛІБЛАТ; ВАРОЗММІЗУ, ЗАРІЗАВ БАРАН
ЯАРІІНХ ВАРІЗАЗЯ ВАРОІОМ; АРІ МАРОК ЗВАВІУХ
ВАРОАММІЗИ; ЖАРУ: КАРОЯОХ23, КАКЛЯОФО ЗАКЛТЯ КАКЛЮМ
ЯАР.2ЮМТ; ЗАВ ЯТ; ВАРІАЗЄ ЗАРЯД; 8 АРЛЯЮІТЯ; З.АВЛЯБЛН 5.АКОЗЛАТНИ; ВАРОЛЯОЯ3: ВАРОВОЮХ ВАРОМІУА ВАРЮІ ВАРОЯЛІН
З.АР.ОА7.223: 8.А Р.А ОК НОАБЛЮТМ ВАРАТ ІА АРІЯ
Прадівн ДАХ
Я.Б; АШЯІВИ: НАДЯ НАЙ ЗЛІ; АЙ ЯЛНИ ВАХ ВАЖЯЛАХ
ЗАШАОЄТ ВАМ» МАЙ ЗАЗЕ; ЗАЗ ОВ; Ва ЯАЙЗЛЖЕ ВАК:
Вага КАЙЛИ" БАЖТУЛ Ват АЛЛУ ЩАЙООЖ 8АЖХТМО:
КАХ; БАД. ВИЛІТ ВАЛУ КАЖУ ВАЖЛІЮЄ ВАЙЗЛ
ЗХ. 152; БАЖАН: ВА. 13343: Ж Фа, 8АЖІВАУ ВАДЛЕРЗК
ЗАКЛБАЯ; ВАЙеМ ВАЙЛеООЦИ ВАЖІВО ЖАВ; ЗАБІЛА,
ВАЛІВАя?; ВАЖИВ: ОВАДЛЕОЯБ ОВБАЖДІЯОЇУ ВАЖІВЛЯФ ВАЛАВ
Щ.АДВО45, БАЖІВОЯ4" ЗАРАЗ" БАБОВІМ; АЙВИ ЛАЙЛОВЖ 8.АЖОвЛУХ ВАЙЛАЄ; ВАЙЛЬМИ ВАЖЛЕЯМИ БАШОУЛУМ. ВАРІІВВ
ХАЖОНН; БАД; БАЖОТЯЮ БАЖОТМА; Вайт Вал
ЗАФЯІВ; Важ: АЙОВІЮЄ: АЙ: ВАДЛЯІЯЮ: ЗАКО,
ЯАЕЖОЯУ НОАЙЛУОЯЦ ШАЖОФІ5И ОбБАЖОЯЯЗЮ ОБАЖМ; ВАЙЗОУ
БАЖАН ВАЛ; ВАЙЛЕЯ: ВАЙЗЕЛЯТ СБАШЯІУЙО БАЙЖІУ
ВАЛИ; ВАКУУМ БАЙОВЛЯ НОМ МИ; ЗАЖДЕАМ: ЗА А
БАЙЗКІВТ:; В АЙОЗЯІБЕ: БАЖЕВАУЄ В.АШЯбІ273, ВАДОБЛЯК ВЕЛИ
БАЕЕМ3; АЖ ЛЯ: ЗАМІЖ; ЯАКАЛЗТІЯВ: ВАЖЛУТІЬ 8АЙ1УТХ3;
ХАДІМИКА ВАЛЯТІ ВАЖІЯТЛАЗ; БАЖОЕТЛЯЙ; В АЙЛОБАУТ; Я АЙЛУВЛВВ;
ЕОАЖЛУЙАУВ ВАЙІЕОХУ ВАЖЛИВЕ ЗАДЛЯ; ВАЛУ БАЖЛЗБЛЯТ
БАЗІ; ВАЛІЗА ВАЖЛІМІЮ; ЗАЛІ КАКЛІЗОЯУ ВАЛ:
Кат ВАЙЛІХМАЮ: ВАХ ВАЖЛІЯХ ЗЛЕ, ВАЛІВ;
ВИЛО НЕ ЖАЖІМЬМЯ, ВАХ ЖАЖЛІЮМИ ВАВОФКІВТ: КАЖУ
БАЖоЯ4ЛОВ; ВАХ БАЛА 8АКОФІ: Н.АЙЛІВМІ; ЗАЙ
ВАХ ЛУВ ОЖАЖЛЯТЛІВ; В АЙІЯМОЄ НОАДЛЯТІЯЗ; 8АЙОЯТ ВО; БАХЛЯТО
ВАДА ВБАЙОТЯ
МПродіка ВВЕ.
ЕВЕХОВИ ВВЕАЛІВ; ВАН ВВЕ 423 ВВА: МАЕ ВКА
ВВЕЯТЯт; ВВЕ5.157; ЗВЕХІВИ: ВВЕ; 8 ВЕОЗЛАК ВВЕ ВК звРаза ИВЕлЛлл ВВИЛаУН ЖВКЛАЗЖ ЖВКЛОАІУЄ ВВИЛОІІ, ВЯНОМОМО, вкла; ВВЕ ВРХ 8ВРЛУДУХ ВВЕЛЗАЗЖ ВБР КВЕЛЯЛаМ
КВРЛУЛаЮ; Я ВЕ 5243; 8 БІ 3243 ВВЕЛИ КВКЛвАУ ВЕЛО АЗ ВВР
ЗВКЛеХ; ВВКЛОЯО; КК; ВВЕ Б: ЗОБІ ЗВЕЛІВ У МВКЛВІЗЖ
ВІРІ; ВВИ.1822; ВІЗБЛЯлх ВВЕЛВН ВЕ 3243; ВВЕ. 18ЛА ВВЕ ОбІ5Е
ЗВЕОБіЗИ; ВР оБЛУв, А НР.25 223 ВВЕ МИ: ЗЛЕ О ТЯ ЗВЕЛлВЛ ВВКІБЛЯУ,
ЯВЕОТА5Т; ВВЕ27.158: БК ІБ ВРЕАЛІ; В НРОТ В ВВЕ. 34 ВЕ
ВЕ ЛЯт; Ек ВРОМЛ; ВВЕ 2158; 589 БІК ЛУДУУ ВВЕДЕ НЕО, 8.8Ж.29.243; ЗВІТ; ВІЗІ; НЕ 34158; 8.ВЕ: 54396; 8.ВЕ ЗАЛ ВВЕ
АРК; КЕ 54243; ВЕ: ВВЕ ВВР АЗ5А; ЯК УАЗ КЕ. 223; 8.8Е.55.240; ВВЕ 3ЛАЯ; ВК лелЯЗ, КЕ ІТ; ВВЕ; ВЕБ АВ; ЗВКОБЛЯВ
ВЕ АБІІМ ЗЛЕ ЛЯ НЕ» ВККОБЛІ; ВВЕБЛЯМ ВВКЛУМУК
ВКЛ фЯБІЗТЛОв; БВКЛІІУК ВВЕЛЕТЛЯВ ШВЕЛІ)О 8ВЕТА7МЗ,
ЗВЕЛИ ВКЛОВАУЄ ЯАЕЛОБІВ; ВКЛ 8АВО6233; БІБЛІО
НІВР.об и 8ВЕ19л3; ЯВРеБІЯТ; 8АЕО23Л57, ВІКО 8; БАБІ
ЗвЕ23223; ЯНЕОІЗЛИХ ЗНЕЛОЗОМ; НРК ТЯІ; ВАЕЛІЗЗЯТ; ВАР ЗЛІТ
ЯВРЗМОАЗЯ; ЗВЕЛИЛЯК ЯБРІО; ЗВЕЛИВІИ, КНР: ВВЕЛІЮЯЗ
ВЕЛИ ВВР т; ВВЕЛАЕДУЮ ДРТ; ЕВЕЛЯ4233; ЗВИЗАЛИВ
Бра 8ВЕЯ2Я3, ЯВЛЯВ 8ВЕЖЯТАУЛ НВКОЯТІЯВ; ВАЕЛТАЗ 8.ВЕ-247.223; 8.ВЕ.2А7. 0; ЗБК 247-244: ВО5Р.247 ЯМ; ВАТА халат ВСАА ІВ; МКБАЛОВ, ВСЯАІ3; ВЛА БСК; ЗАМ нка; вк ВАЬЗАІВ; ВКА ОВ; 853; ВО ОБУ; СТБ ОЯХ, ваза вела вла волю, ВОМ БТ ВИТ ВОМТЯя вовтаятх ВАЛІЗУ ВАЛІВ НАКБІ5 НКИ ВОБІЗОХН ОВО: ВОМ15М; зсьаЗ; 8сІ5ОЯИ Яосавахт: ВСЕ; ВСТА КСБІБІМ КСЕДВДАІ
316244, Ж116А43, ВОАБЛЯ; ВОТДКЛЯ; ВОЛАВАЗИ; ВАКБІВІ; ВИЛІБ
ВАВ ВАСЬІВЛЯЯ; ВАТВІВОЯМ ВОАЯМТ; ЯІБЛАТ КСБОбІЛІ: КСО; якзлагаз; встали ЗОБІв лає: ЗО ЛвІЯ 8АМЛвОЯМ ВОТАТАУ З2Т458;
ЗстІтлов, ВС13О3; ВОЛЯ; ВКА: ВОЛЯ; ВКЛЕЗТІЯТЯ; ВОРІТ:
ВА ляю ВХрІЗІОЄ; НОрЛеФІІ; НАЛЕ НАКТІВЯК БОМ; 8129,
КЗ 5Я 57 ЯЗ ІВ ВК ВАТ І ВСЯ ВСІ ЛАТЯЯ; ВАЛУ,
Зстлалат; БОТ554Е; ВОЛЯ; ВСТА; ВОБУХЛІМ КОБЮ ЯКУБ: п-ЙК.5І І ИАМ.53 Я ЗКБ5ВІ15Д МОЯ 5В: ВОВК 5С136223; 3.2146240;
Зк; ВСЯ: ВСЯ вт ВС УТА ВІ 57 196; ОТТО
Вс ЯСТІЕТЯИ. З 152 ВКЗЛаТІЯХ Ве ЖИО ВСБТНСВ; ямі: БСТ1І96ЛІ3; Ваза дих БОБ ВАД бадЯо ВІОвБЛЯ
ВОЗІ ОВК ІЗаВи; БКБОМДЗБ, ЖІ 23; ВЕЛО ВСІ всьлІзОма: 8223247; ВКіОіх?, ЗеЗІ5я: ЯСБМАТМІ СБ 323; воли ях; сіла Всю Ва И: БОМ стояла ЗаЗМмЛм: ЖовОЯлЯю яХллЯмм; ВАлагІя ВІК
ВОБлЯТЛятТ ВКБЛЯТ В; ВЖИ; ЗАЯВ ВАЗДЯТОЮ ВХОД
ВСЯ ТИМ ВАТЯНІ
Ярини ВОЮ
ХХ ВОІВ СОУ ОО БОС ВС КА 2А3;
ЗсодоЯ 8СОолях ВОО5І455, ВОСОві ВсСО5М; ВО; ВОК яСО5ляз ВХ лат йОХУТІЄТ: ВАМУТІХВ: ВАХ: БОЛІ КОС. зоолог вола вол акме всол5алВ; ОЗ ДОЛ
ВКОЛЕДИК ЯКО 15284; КА. 243; ВКМ ДЯТ ВС КЛ ВАВ ХВ; КАХІЛВЛОВ сов: яз Вобіви ВсОМ ВД ІвБлЯяМ ЗКО5Х
ЗоатнаяВ; ЖАХаІНАЯВ, ВАХІМдІІ, ЗАЮАВЛА ВООЛВЯК СОЛО виб Сол Волею; Боб; ЖО025223; ЗАХ126340; хоп овляя; ІОВ ОЯ3; ВОСОБОЯЄИ ОВАЛЬИТЬУХ ЯМОК ЯХОДІЛЯВ: всолюм Згода 8СОлдІлад: Воблтлаз; сота БО,
Золя БО ЛлЯДОЮ ОВО ИМ Вени вояк ВАлалах
ВСОдалАЙ ВКОлКіи ВДОВА: ВСОЗ1965, 8СО54223; ВСО54240; соми овосоЗкож ВО ЗАЛЯЙТ КОСІ ВОКОЩЛАаЯ; ВИХІД 800 15лІї; БО 55ЛЯб; БАЗА; ШКХХЗІ Я. АХА СОЛбЛУВ, вл яБі1яЕ; Зв КОВО ЗСОозблих СО; СО сов ВСОЛУМІУХ ВХХКІ5МІ5В: ВАЛ; ВООСЯМОКЬ ВСОЗЖДАО;
Зсодуа нота; ЗДО ІЯИ ВСОДВКЕ: ЯАМХТВЛХВ; СО 19К
ВиЖнізо З: ВОДА КСО Лука; ВО ЕСОЛябБЛЯХ ВОК;
ВСОСаЛеВ; ВОМІ2І 5; ВОСУМІ3ОМ; КСОлЛІздею ВООЗ М КОЛАХ,
ЗсОз2а2а7: ВО2025?; ВСОСАВІЕ; БАХЛОИОВ; ВАОСЛЯ0ЛОІ; 8СОЛа От тохілавма, болю соусах Сода хи СО ХХ, сома войсляєдяах вСОсмАзн: воОлеєлязм влхаааяи ЗОМ вОглЯтО В: ВОЛЯ: ВСОдЯТЛО ВКО2ИОМ; СОЯ ВОЛА ХМВ,
СОЯ ЛАТ, ї Враз АН у АНТ ЗВАНА ОЛЯ АНАЛІЗ; АВАЛИК ЗАНЯЛ,
АНЯ Я3; ЗАНЯ Я; З АНОВІ1ЇИ За І5В: 5 аНО ІЗ, ЖАН ВАН ДАМИ
ФАЗ ОА; ЖАН ЖАНЛОЯЕТ ЗАМЛОХВ: ЗАЩЇИЩИ З АНУ
З. АНУ: В. АНТЛЯЯ; ЧАД ТЗ; 9 АВ ЗЯИ Я АЛІ ЗАНЛІЯВ: ЗАЛУ 9 АН: 15223; УААН. 15240, МАМ. ПІК ВАН. ІЗ АН ЗМО ЗАНЛВЛУЙ
ПАНІВ; ЗАНЛВІЗБ: АНА ВАІБЛХ АНІ: ЗАЛОМ;
ЗАНЯТЬ ФАМОВАУМ ЖАВ ЗАНЛЯНЮ ЗАНЛВОМ 9АНЛЕЛЯФ оАНЛЕ АНАЛІ; ЗАВЛЕЛЯУ; ЗАНОВАХ ФАНОВІУВ, бАНОВЛОК 9.АН.2б.л23; ЗАБОВОЯ0; 9 АНІВОМ АНЯ ЗАНІВБЛЯЙ ЗАВОЛІМ 9 АНЛЕВИ: АМУР: ОФАНОЗІАО3; ЗАНОВО ФАНІВ поАТОЯ" ВАН." БаБМІхВ: ЗАБІЯІМ: ЗАНІЧЛХВ ЗАМООАХ
ЗАКЛА; ЗАЛАХ ЗАНОЯЯД 9АНОІВТ ЗАНОВО 9 АНУ; 9-АН.5А293; АН ОДИ ЗАВ ЗЛЯЯ: ПАЮ ЯЄМІ АНЯЯЛЯ" ЗАВ
ПАНОВЕ; ЗА НЗЗВАУМ ОВАНОВАМ: ЗАБОЮ: ЗАНОБЛЯК ЗАМБІЯ
ЗАНТ, З АНІ ЗАВЛОАЗЮ БАНУВЛОБ 95 9 АНОБЮ: 9 АН.БЕлЯ: 9 АНЯ; ЗАНОВО ЗАНАЯТЛУМ ЗАНЛУДІЩ: АНЯ,
ЗАНА5ХОЛЯ; ФАНЛЯТ ЛЮ ЗАЛІ ДАНІ МІУ ФАНЛІТОЄТ ЗАВІВ
ФАНІІЗЯ: ЗАМНЛУВІМ ФМАНЛОЄЛІЗ; ЗАНІВОКЕ ПАНЛЮбЛІМ: ВАНІ
У АВ АНЯ ЗАНЛІЗІЖК БАНЛОВІЗ ЗАЛІЗО ЗАВОТЮИХ
9. АН.О2ОЗ.243; УАМЛІЗЛОЮ МАНІ З АНОЮЛУХ АНЯ З АНОЗОДОВ 9 АМВОЯОІК ЗАНОВО ЗАНОВО ВАНЯ; АНТ" ЗАНІМІУХ
БАНОЯЯЛІЯ; ЗАЛІК АН ОЯЛО ЗАНОЗАЛЯ МАМО АНА,
ЗА ОЯТ 5 АНУ 51, З АНЛЯМІВВ 9.АЛАТІЗа; 9 АНЛЯУХІЗ ЗАВ ЛАК,
З АНА: 9 АНЯ; З АНЯ ЛЯХ,
Предіюн ЗНМ
ЗАаЛЕТ ЯААІЖВІ ЖАТАЛЯВ; АТАЛХ ВОТАЛКЕ ВА ТАЛЯМ ЗАЛАХ 9.АГЯКТ;9 351570 АБ УАЗ ВО: АЛІ УАІБ ЧАТ ДІ ЗАЛ
ФАТЛЯТ АКТ УНТЬАТТ ЯК АЗОВ. ВМТ. о АКТ ОК УВА ЗВІТ
ЗАТ ЗАБУАЗИ ЗАБІЛА ХЯ; У АБІИМ, ЗАТВ; МАУ У АБ;
АХ ВАТИ ЗАЛУ ВАЛІВ ВИ; МОАЗЛБЛУЙ, ЗАТВ МАГІВ ЦК
Ав яа; З АТІВ МАВ АМКІУД ФАНІВ У АРІЯ ЗАМ;
ЗАВ: ЗАКІВ ОА З АКІВЛЯМ УАЗ Д АЗОВ? В АЗІБЛ ВВ ВАВ
АРІ АІВЮ, У АТІВІЯ ІЛ К З АРБІБОТИ АКА 9 АГІТЛУВ;
ЗАЗ У АЛІ ЗАБИТІАВ, ЖАЛІЛО АМІТ ІІ УАТДЯ З АЗОУЙ 9.АХІО, 158; АБО 195; УВА З АОООМО; ЗАТВ; З АКІВЯУ; ЗАДЛЯ
АБИ З АБМІЗИ; ЗАБАВА, Аа 3 о АБІЯ І: ЯКБИ АБ
АВМ ВАБУХІЦ ЗАБЕЗ У АЛУЄІНУ М АЗТКІМ ЗАБУЛИ; УАД 5;
ЗАБУВ; АТ ЛАТ; У АБУ, УАДУ Я АНІЙ КО В АБІЙ У З АГ паз оя, А МОЯ чЗАЖВОЯД ЗАХІЬВУЛВ; УАІБ В АКІЖУУВ
ЗАЛІ ЗАБІР ЗАГІН МАХІУКЛЯУ ЗАМІН: ЗАЇДІЕВТ
З.АМРОЄЛБВ; ЗАЛ ЗАБІТИЛІМ ЗАБІЗБОКЕ ЗАБІЮБОВАИ: 9 АМІЗВ 23,
ЗАГТОБОИ ЗАВІТУ З АБІІХВ: ЗАМЗАМІЯК ЗАБІЛА ЧАН,
АЗІМ ДН З АБХІУЗ; ОА ЗАБАЦЯТ; ЗАЯВ; УААН
З.АЇІЯЛІМ: 9 АГЛАООМУ ЗАЗ: ЗАІЛАЗЯХ З АЇОЯИ ЗИ АМІЯЛУТ,
З ліЛЯЯАУВ; МАЛУ еАІЛЯЮлІМ ЗА ХІЛНКО ОЛІЯ ЗАГІЯІВ на" ЗАЛАХ АТЗ ТІ5Н; З АБЖИІЮ; бАТІЯТОЇ 51
ЗАЛ УН ВАТА ЛЯХ Я АКЛЯТІЯИ
Пролікк-Я.А В 9ЗАМ.А357; 9АМЯ158: 9АМЯИ ЗАМАСІАЄ ЗАМ ЗАМАЛВ,
А МАЛЯ), ЗАМаЛАТ, ЗАМ, ЗАМ ЛІ У АМацм; ЗАМЛІТ ЗАМІНИ
У. АМЕК ЗАМКИ ЗАМ ЗАМОК ЗАМЛАБЯ; ЗАМЛАЯВ; 9 АМЛЛІІ,
ЗАМЛІО; У АНОВЯ МАМО ЗАМ ЛІЯ Я АМЛІВТ МАМА ЛЕВ; ЗАМ ГО;
ЗАМ:О15223, БАМІХОНА ЗАМ ЗАМІЗаМ АНА И ЗАМЛФІЮ,
ЗАМІН МАМАЯ; ЗАМІВВК ЗАМІНИ ОЗ АМЛеЛЯЯ, МАМІ
З.АМ.15247; БАМІВІ1УД ЗАМКИ: АМЛЯЛУВ; ЗАВІВ АЛЕ
ЗАМІН ЗАМАХ; ЗАМІЖ А ЗАМКУ ОЗАМОБЛЖН; АМОВІЯК
ЗАМІБЛІЗ; ЗАМОВИВ ЗАМКУ; У АМІЛЬЛЯІ ЗАМ ЗАМІРІВ 5. АМ.ЕІУ; ЗАМ; ЗАМОК ЗАМІР ЖАМАТИЯХ; З АМОІОЯВ
ЗАМІТОМО; 9АМНОЗяИ ЗАМАЗІЕМИ ОАМОМІВ; 9АМОМ ЗАМКІВ
Зала; ЗАМІТОЯІ: ФАМОУДУ" АНУ ЗАМІНІ 5АМДОК
У. АМ.ІЯЗИ АМОВ НИ У АМЛадАЯ АМІНИ ВАМИ; МАМА УМ
МАМУ; ЗАМ ІВАУ ВАМ ІйИ СМАМаЗЛЯ АМЕВОМ: ЗАМКУ ол КТІЯИ ОМАМОБІАУ" ОЗАКОВіШЯ: МАМЯБЛИв; 9 АМОВОМИ ЗАМБІЯ
ЗАМ ВАМ ОЯК ЗАМБІЯ ЗАМЛУМІЗИ ЗАМЛУМІЗЕ ЗАМЛЄТЛОВ
9.АМ.1572221; 9.АМ.157.240, 9.АМ.О1 5714; ЗАМ УМА 5 АНЛЗТЛЯЙ ФАМІЗбЛЕ?,
ЗАМІВОІМВ; ЗАМІНИ АНІ 510 ЗАМЛУБДЯЯ; ЗАМ М
ЗАВІТУ 5АМЛІЛУТ ВАМІАНІВВ; З АМОІ3196, ЮАМЛІУТИЯ; ОАМОУМ,
ЗАМДІЛАХ; 9, АМІАК ЗАМІР" ЖАМЛАФІВ?, МАМО БИ: ЗАМ
ЗАНЛЮА З АМЛМІО ОАМ ОДА БАМИ 9АМІЮМ; ТАМ ІАЯІ,
ЗАМ ЯКІЗЯ; 9 АМІЛЯЄ 5 АМІЯЯІІХ 5 АМЛЯЯ МИ ЗАМОК ЗАВЖАОУ 5 НМТ ЗАМ ЯТ.157,; ЗАМОТІ5В; З АКМОІЯ90; 9 АМЯ7.223, ЗАМ. ДЮ, 9.АМОЯ 284; 9 АМІЯТЗЯ ЯАМЛЯМІЯТ
Предки БАК
АРІ ВАР А І ЛЕ; ПАРІЗ ЗАРАЗА; З АРЯЛАВ; В АД; АРІ 9АРАЯТ: ЗАРОВ. т; ЗАРУБА; З АВОЗЛОП З АРОЗІІ ЗАРЯВ ЗАКЛА 9.АРлЯЗ; БАР ЯЯИ ЗАРЛАХИ ОАРІ158: ЗР.І195; ЗАРОІІЯ; ЗАРЛЛНК
ЗАРЛОВ З УР ВАР У АРІ УД ФА РАЗІВ, АВ ОРЗ
ЯР. АРІБЛА; АРІ З АРЛ15. У: АР ІБЛУМ АРІ ІК ВАР 696; еАР; ОРІ; ЗАЖ. 16 ОлР. Оле УАМ. 16245 (АЙ. їла ЗА РІВДЗД
ЗАВДАНО АРіІВАНК АРІ ВАРКИ Я Р Ти; ЗАВІВ ЗМАВЛЕМИ
АВІА УД ВАК ВВ ЗАЙЦІ; А РОВІ АЛЬО АНЯ; АРІЯ
ПАК ІТ; ЯАР ТЛ" АВТ УК АКТОВА РТ ІЗ; ЗАВІТУ АВІА
З АРТ АЯ АВТ АРМ 157; АР ОВУ УАНМ о РУ: З АРОК 5. АМ2ОІВ; АРУ Я, Я АРЛВИ ЯАРОКІХТ; АР. ВЗЯВ; АР У АРКИ 9З.АР ЕК У АР АВАЯ; ВАРОКЛМ У АР ЗИ АРМ В АРИІЗЕ; АР. ЗК
ВАРТІ ВАР ЗІ АРК ОА ЗАВ З АР ЗТ АРАВІЯ:
ЗАРІВІЯК АРМ АРМ: ОЗАРЗБЛАЯ; БАР ОЛЯЛ: АРМ
ЗОАВЛЯІДУЦ ЗАРАЗ ІВ ЗАРЯМІМ: ФА ВЛАТОДЯ: ЗАБОЮ, ЗРІЗИ
ФАРУГІВЯ; ЗАНЛЗОТД АЖ ІЯЛУ? ЗАРІОВБІВИ: ЗАЮІА 9 АРІ, 9.АВЛЗБІНХ 9 АРІОБЛІЯ; ЗОЛЯ М АБЛУЙОЯИ 9АРОХКІУТ: ШЖАВЛІКІВЕ:
ФРІ Я; ЗАЛУ АРІЯ, аАРІІЛЯМ ЗАКЛІЗОЯХ ФАРІУВЛАЗ,
УАБЛЯЗЛУМ 9АРОНІХИ; ЗОАКЛЯ0 МК ЗАКОМОЗІ ЗАРЖНММО ЗАРЛ
АРІЯ ЗОАВОМО247 9АРОІЯХ, ЗА РОЯЛЛІВ: ЗАВОДУ З АР ЗЯЛ 9.АР. га са о лРІЯАЛЯУ У АНЛЯЗ І У АБО о РІЯМІВ БАЙЛАІТУВ
ЧО АРО4719619 АРІЯ; Я АР ОТО; АР ТО АВ ІЯЗЯХ ВАНЯ? УТ
КМроіхи АК
ЗАКАЛУНВ МАДОІЗИ ЗАЙТИ ЗАЙВИМ ВАК ЗЛО, З АВАЗНО АЯІВ
ЗАМ ЗАЖІУ" ФАЖЛЯ: АЖ А ЗЛ3; ЗАТМО; ЗАД
ЗАЙ, ЗАЖОЗЛЯМ ЗАЙЛЛІМ ЗАХЛАЗ ФАЙЛІВ ФАЙЛІВ; ЗАЖТІЙ
ЗАД БАЖЛОЮ; ЗАТ З АЙІУУ ВАЙЛЕТІІ ЖАБУ БАИЛЕДОВ: 9АЖ. 15130; ВАК 15 БАЙ. ЛЕМ ФАЖІЗАТ ОАЖЛЕЗУК АЖ ЛЯ
ФАВЛБДОВ: ЗАЙ 123 ВАХ ІБЛЮЮ ЗАЙ ЇМ; ФА 1624 ФАХ. 15247,
ЗАМІЯУМИ ЗАЖІВЛУ АЖ: ЗАМІВЛММ ВАЛЕЛЯЮ. ВАД
ЗАВІТУ ЗАБІЛИ ЗАКМІХИ ЗАЙЛЕН ФАЗІ: 9АХОВІЬ -аАЕТВІШЕ ЗАЙЛЯМ ЧАКІБЛЯ ЗАКОБЛЯТ ВАШІ ЗАЙЛРІЖ:
ЗАЙЖМЕХ ЗАХОТЛОУ ВАЖОТУИЮ СЗАХЛІАЖ ЗАЙВУ ЗАМОТЛЯВ
ФАО ОСЗАШЛЯІУК ЗАЛІ: З АЙОООІ3; ЗАЕТОЛЯЮМ УЛКЛАЗАЯ:
ЗАКЛОУ ЗАЖІІЛЯЙ ЗАДЗАУк ВАХ ФАЙЗІ ЗАХЗЗІВ
ЗАБЛАТЕ УАЖІОЯ АУДИ ЗАЗ АШЗВІУ" АЙВИ;
ЗАКБІЛОВ: ЗАХІЮКОМ ЗАБЗВОЮИ 5АКІВОКЯ ЗАКАЄЛЯМ ЗАЕЗЕМ
ЗАЙДЕ ЛЕВА ЗАЖЛБЛИН ЗАШІВІМ: ФАЖЗЄТМО 9 АБО,
УАДЗБІІ ЗАБУВ ФАЖЛІІУА ФАЙЛУ ФАЙЛУ ЦЮ ЗАЛІКУ:
ЗАЛІЗНЕ ЗАДАТИ ВАЙЛЕЗОЮ ЗАДІЯТЛЯТ; ФМИТІВІУХ ЗАЖОБАЯВ;
ЗАВІВ; ЗАЛІВ ВА ООЄЛЯЮ; 9 АКБ У АДІОБЛІІ; ЗАЛІВ
ЗАЖЛІЗАУН ЗАЖОХНІЗЕ: АКЛІЗУХ ЗАЖЛІУЛІЗ: ФАЙЛІ ЧАЖОІ М, 9.А22232Я3; ЗАЛОЗИ ЗАДОМ 9АЖМОІИБ ЗАД 9АКЛЮ
ЗАЙ ЗАЙВІ; 9АЖЛЮЛІ; ЗАЙЛЯПОЮВ ЗАД ЧАЖЛАЯУВ:
ЗАЛІК ЗАРОМОІУ ЗАЛИ ЗАКО ЗЛИЛІАОЮ ЗААЯЛЯ,
ЗАЛІ ЗАЙЛАТАУВ; ЗАЙЗФІТЗВ: ФАЙЛ ЗАДЗАТЛА ЗАЙ К
ПАЖЛАТІЯ Й АХ Я
Продко ЗЕ
ЗНЕА ЛАТ; ЗВЕА1ВА; ЗВИК НКАУ: ВЕЛО ЗВЕЯЛЛЯ; ЧВКЯ ЗА;
ЗВЕале» ЗВЕБЛЯ?, ЖВЕЗЛЯЙ; ЗВЕ5ТМ; ВЕ 5223; ВЕЛО: ЗВЕЗЛЯЮ, звела; евРядЯМ ФКЛахи ЗВЕЛІУВ; ЗБКОЛУБ ФВРЛОЗІ, ЗВКЛОЙ,
ЗВЕТЛ; ВАК ОБЕЗМТ ЗДЕІЗА5М ЗВЕАХІМ ВИКІЛУА; ЗВЕЛІВ еВРЛяДИХ ВЕУ а ВК: 1543; ВЕ. 157, ВЕУ: ЗВЕЛІВ; КВКОБЛЗК,
ЗВЕЛ6 233; ВВКАБОЧО; З ВЕЛЕЗЯЯ о ВК 1533; ВЕ 162КИ ЗВЕЛАІЕ ЗАВІВ БВ:
ЧВРаНЛУВ, ВЕ ЗІ3; ЗБК А ЛИ ВЕЛО; ЗАКЛЕОЯЯ; З ВИЛЯЯІ У ВРІБЛІХ
ЗВХ ВІЗУ; ЗМК 6 16: ВК 223; 9 ВРОБЛЯХ З АКОВ А; ЗВЕОб ЗТ ЗВЕЛІВ
ЗВЕЛТЛУМ ЕТ 58; ВЕТО; ВК22233; УВК ХТО; ЗЕ ВІВ; НЕТ
ФВКІТОЯ7; ВЕ АТ, УНР ЛВВ; ЛЕО 9АБ.29223; ВЕЛО ЗА ВИ аа:
ЗВЕЛе з: ВВЕУсЯт; ВИ ІВ ОВК ЯЯАВА, ОБ Ка Я ВЕ З 223; У ВЕБ 2; зн, Я НЕ 5Я245 ВЕ ЗАРа ВВЕ ВЕУ ЗА; ЗБЕ ЛОВ, ОНР 5323 вузу ливе ля; о 35 33; ВВЕ ЗІТЯТ: ЖВК ВЕУ ЗВ 55155; УВІ;
ФВЕЗИЛЯЗ: ЗВИОВОЯ0; ЗЕМ: ВЕЛЕЛЯМ ЗАРЯЄТ ЗВОДУ
ВРУ ІЯ ЗВЕЛИ ЗВКІЗТІК ЗВЕТАТІЯВ ВАЗІ; ФНРДЯРОВІ;
ЗВБія?лЯМ ЯР" ЗАЕІЗБАЯВ; жВКЛЯвЮб; ЗАЕ1О52ОУ. ЗВУ УМО
ЗВкІЗаЕ еВЕТОдИХ ЗКУ ЗВЕЛАКІВМ ФВР233358; ЗВРОДІ 9ВКл2323: ЗБРЛТАТЯ ЗВЕЛИ ЗВЕР ЗАВОД ЗВЕДЯМТ,
УВРОЯВІВЕ: ЗВЕЛЮОТ ЗБОЯа2: ЗВЕЛЮДЯ ЗРО: ВЕЛО аяклабоят овБРОЯМІт: ЗВЕОЗА5В, ЗБРОФІЮ: ЗАЕІЯБІЯ; ЗВКЛОМІКЕ
ЗВРоЯом: ЗВЕЛЯ3; ЗВЕЯАаР ЗВЕЛАТІ5М ЗБЕОЯТІ: ФВЕЛАТЛУВ,
ЗВКЛЯ7 213: 9ВКЛЯТ За ОВК 34? З: ВР ОТ: З ВЕ ОЯТ ЛЯ
Бродіння с зсрт БСБЗА; ОБ. ЗА есе: ЗСтЯОв ЗООЯХ всіядях ВКА УСТАВ СТ Ж: ЗАЗ, ЗМ: ЗА я ан; ЗК Я зсівдятзетхт ВОК ЯВ; ЗСТівю; ЗСКТлІї; УСКтлАЮ; ЗсЛау УСГТІВУ, зстлак всім УСТАВ; СТАЗЛВЮ, ЗСТІКІЯИ ВСІ ЗКЯ М
ЗКМаоя УКБІВІК УЄМІКІЯТ: ОКТАВИ; ЗТ; ЯТІ; СТВОМ, зсавна; Зб: Вемемт; ЗОМВяМ ЗАВ. БОМЯеЄ ВОМІВОХХ
Золя БОБІВ ЗСУ; ЗКСИМІЯМ ЗД1О26Л8 ЗЕТЛБАВЮ ЗК;
БІТ; ЗКТОбІН ЗОМ: ЧСПОК; сів УСІХ ЗАТВ;
Зелтіяб; УКЛ; Злий; КЛІТКА оТЯх ЗК2ТЗЯХ, ЗАМ зсізол5 ЗсСЬМі йОЮмЛІ; З сЛКТЯЙ; ЗЄЛЛБЛЯя; ЗТ ЛВЛЯХ: ФКТТЛЯТ
ФЕБУКІЯТ: ЗСТЯА ВВ: УСТАВ; ЗЄ154223; СьЖаМЮ; ЗСуаляа; пс5і ох зсбелат ДСІ25153; ВКТЕХІ БВ; СІВ ФОББЕІЛЯ; ВАЛІКОВО; ЗАЛЯВЛЯХ; вико СТУКІТ ЗКТЯІВИ ЗСТЗКІВВ; ЗОЯИВ; ВОЗИ лЯ3и Зсех
ЗК 5е ма: ВСІ 5; ЗОМ ВС ЛЕИ ЗЄВІЯМІ В В СІВ 196; ВСІХ
ЗсМІЗІаЖК КІТ: ЖСМТМ: есвізз т ЗСЖ сь МеВ зо КДБ: ФССБОЖКк ЗоЦРМоЯя; ФСБІБЛЯ ЗСОБТАТ
ЗАБЛІМІ?: ЗОЛИ; Орла 9233223: ЗСТЗАЮТИ ВСКОВУІЯ
ЗСІОЛЮЯУ ФММ ЗАЛМОІ1У ЗслеаІі5В: ВКБТОДОЯВ 9ГТ24022У; зсомю: ЗсІМОсоєю ЗСМОНЬМ; МОЗ ЗСЕМНІАЯТ СГЯФВ; зсімітм; есСкаяалі3; сло; ЗС3о6334; 9СіЛа ЗМ
ЗсІзЯзІяИ: ВСЬМТАЯЯ; ЗОЯТІЯ: ВСБЯТЛаК ЗОМ ОЛЯ; вокал зо зат Ат
Предки вою заказати сові арок вохза2а3,9004л40; 9 ого; ов ЗООЗІУК ЗСОолІУ ЗсОЗІ ЗОЗ 8СО5М0; ЗгОЗ244; зсоз2як Сол ЗСОЛаВ? ЗООЛАВ ФОЗЖЕМ; ПОСЛОМ, ЗОЛЯ вот БО дз; ЗО ЗК Л Я? ЗК В; ОМВК ВКО Я о зсозяю: ес код5ляМ КОЮ: зоба ЗСО485А5Е; зсолеми; ЗДО18233, ЗОЛИ ЗсОлама: еобівМмУ Вода чаюмадуд СеосЛЕадя: ЗА. ЗОЛЯ Зола ЗСОЛЯМЯ, -со18м3; ЗеОі82Ях ЗХОлЛеІяц ЗСО2БЛя, ЗОйЬІУ ЗОМ поведе ЗсОлезм: екон; ЗСОоблМ МОЛІті5т; ВКСЮ2ТЛВВ;
ЗО; ВООдІЛІ ЗО СО; ЗО; ЗОБІ вій; КОВІ; ЗО Л9195; ВОКЛеАВ ОВКОгУА ЗОВ
Зола осСОосУгЯт ВООлЯ157; ЗОВ ФОПІВ ЗлЮ есохляю; ЗООлаляя, ЗОМ: 9пОолЯелЯт СОл5157, Зах зола 9055233: ЗСОЗ57л; 5СО5аоши осО55 4 ЗСОЛ5ЛАТ;
ЗКУ; ЗКОЯБІУЯ; УВІ СОБІ; ЗІБ, ЗАОК зоолео его СОЯ ВОдІЗТ; Зоб. ЗОО157ЕМ;
ЗкО151 2 ЗСО УМ ВО, 157243у СО. 15747 УКОЛУ: ЗХ К19Б 155; посол ЗКОЛОІБОаХ ЗООЛеОБЛИМ 996244; ЧСО96243; СВОЯ
ФО ат; В ОСКТІМІ5В; 90223196: 9КО223233; ФООЛАЯЮ; 9.ОСХА23. 44; екол; ЗОЗ ля ЗОЛИ ЧСОЛЯЮІВЯ ФСОлЯаов: ЗСО740223, збою зкОолюва: ЗсО024243; Олія зСозміат: ВКПОВДІЯЯ; созмлов; зо сал зго ЗУ ма збо ЗІОлмОєИ дсогат5 ЗОМ ЗСОЛлихлев ЗСОЛЯ ЗОМ: ЗСОдли
Зо лЯх СОМ провіхн ЩА
АНАЛІ МАНАЛяЙ; АТ; АНАЛІ 1: БАНАН:
ТОАНЯЛУ: 0АЩАОЯК 3ОАНЯЄТ 10АЩЛЯВ: АВ ЯЮМ АНЯ
МКАЩІЗОК ВАНЗЛЯЄ ВАНІ МИ АНЯ БАНІ АНЛЛЯВ, 1ВАНлЛадМ ДАМ; БАНЛМ; ОАЙООЯ ФАТОЮ: АНТ
ПКАМЛЛАУИ; АНАЛІ; НАВЛІЛОЮ АНАЛІЗ ПЛАНУ ОЖЕ МАН;
ІВАНАЗОАІ; АНЛІДУВ МАНІБАУУ,. ПАНЛФ В; МАНОФТМ: АНА 13.АВЗаоЯі; 10.АНЛБЛАФ НАНЛЄМУ ПАЖІБІЗЯХ ПАНЛВЖТ ІБАВЗКОХВ
ІЗАНІВЛОВ; ІКАНАЕОІ: ПАНІЯЯВ МАНЛЕЛЕК ЦАВІКОЯ ІАНЛВЯТ;
ЗАЛАХ ММАВОБІЯВ; МАНІ; 10.АМОБОТЯ; ПАНЛЕЗЮ; ЦАНОВІН
М0АНОвЛЯ3: НМАНІБОЯУ; МАО; МАНАТІЗВ: ПАВЛІВ; МКАНОТЛІІ,
ПАНЛТОНЕ МАВ; МБАНОТОЯУ; МКАНАТЛЯТ НЬАВОВЛ15 НЛАНЛЯТУК
НАВЛЯЛОВ: 1ФАНІЗОМ; ШАНЛИМ ІАНЛОЗН: МАНІ АНІ 1БАНЯЛя?; АВІА В МАНІ: ЦААНОАЗІІ3; МАННОЮ МАНКУ;
НуАНодОФІ; 1ФАЖЬЗЯЯХ; МАЯ 52: 100АЖЕХБАЯК: НКАУ Я; НМАНОЗІКЕ 10.АН.5А Я, 102АН.55243; 10.АНІ5ЯЛ; ПАЗУХ 10.АНЬХВЯЙ; ФАНІВ;
НЬАНОКИМИ А ЯБЛІІ, БАНК УВ ПАН ЯБОМЯ, ОК. 5И 243; НВАНОБЛЯТ
МАНЛІТ 57; БОАНЛЯТАЗВ; ІАЖ. ВУЛ АН. І5А2УХ АВ 57ОЖК 13АЖ1572А4; ОАЕ 157245: ФАР 157247: ОАНЛОБЛЯ?; БАНОК іБАНЛІЗКІОВ: ІОАН. ОБО АН, ГО: МАВ. 195244; 10.АЖК К6343; ТОН;
І196ЖТ; В АН. ЗІЗЛяТ; НО АНОЗІ ЗВ; НЬАНЛОУЛУЄ: АНІ ОЯХ 30 АНІ, їбАН Іо; МІАНОЛЬОЯ: дО ОЇВАЖОФІ5Й 1БАНОВН; 1Авляюлев 30 АНЛЮЗІУ БАВОВНИ ОПАНОЯЖЛЯЄ ШАНЛЮЗЯЗ;
ІА ЗбАНОЯЯ3У ШАНІЛЯЯІЯВ: ІЗАВОАЯЄ БАНЯ таня забавно олиІаЛЯЗ, ідАНЛІЮТ АНОІЮЛЯТІ
МБАЦНОАТІХВ; ННАНЛЯТТЗВ; НМАНЛОТЛІЗ; БАНЛЯТХ ПКАНЛЯТОЯ 3 АН. 287243, 1ЮДЕ ТЯ їАзаІ5И бл; БІАЛІЖІВВ: ММАЛЯІ2І, НАКАЗИ ЛАКУ,
ТОАЗЯДЯІ; М АБЯЛЯТ МАЗІ ЯВТІ НМАКЗІЗН: ЛІВЕ ЮОКХОМЕ НМА
МАУ; МАТ ІОЯ; ІА ЗЯВ БАТУТІ НАТРУ; МАТОВІ МЕАТТДІЗ, тва НМАЗЛЛЯК АТ; МАГІЯ В АІС УД ТАТ ЮАТІВ У
НАР; 100АЗІЯОЮ ТАТІ5ОЯ; НАМ; НАМИ БАМІВІУХ зов АВЯ: АЗІЯ НКАМІВОХ 30 АІБЛЯ ЗБАРІБЛЯМ: МАТІВ,
ТАТАР; ЩБАВІВЛЯТ; ММАМІНАЗЮ ПАЇВ: ОАЕ: МАБІВОЮ
МбАТІЙДЯє ОЛІЯ ОЯВ САІЕТЯЙ БАБА Х?; МАХОВАЖЯ, НАРІВ МВ,
Т.АХЛОЛІУ; ЦАТОЄМО; 10АЗЛВОЯ; 1АРБЛЕОК А ЛІВЛЯЙ МАТАЛАВТ ібАзатаУВ акти 13723: ЗОАБОЗЛЯЙ; 10АЗУЯ; АЗІЯ 1 АЛЖТЛЯТИ ЗБАЗВАІ57; МАМО 58; бАТЛЯОЄІ БАЗІ МАТИ
МАО лЯ 102924 І0АБЖЛЯЙ АЗІЯ: 1АБІЯЛУВ; ЛІЛЯ 1бАЗІІИ ЗБАІЗЯ ЛЯ АЗІЯ АТЗ ОЯ3; ШМАБЗЯОЯТ. 1БАХІЮІВХ 10Аз5ЛІ В; 10.АРЯВЛОЄ; 10.АТЯ5ОІ, ЗАВ ЛХ ЗПАББЕАМ: 1АТІ3ОЯ 10.АІЯ5ЛЯТ; ОА» ЙАЛВІЗЕ ЗАЛІВ 0 АТБ; 1БАТІВЛЯХ 1 АТяБІАЯ; ТОРБА ЦКАБЛВІЯТ МАЛЯТ УД БАЛІЗТА НЬАЗДУМЕНИ
ТфАЛ 1525И3; 1ФАЮ 152240; ЗАГ 1574: ЗАРІЗАВ іфАМ ЗМ
ЗАТВ; НМА ЗУБА ВІ ЗАЛІЗНЕ НАХ, 196223; 19.А3. ТОК; КАХ; НОМ;
ЗАЗ. ННОЗЯ3; 100АХ, 1962147 1005223 157, 10 АЛИХЗ158; ГАЛІ ОБ: МАСТІ ОХ, 10АБІІ3 МО; ПАЛІЯ; НМА МАЛ ЛЯЗОАТ 10АЗ Я; 0 ЛЯО15В;
ТПАДЛКОЛ5А; 1040335 АТОМИ; НАТАНА МАО ПАБ задати баг; ККАЛ: Неакожяам МАГІЯ ЗАГІН
Мазда НЕАЗІЯА 1АУАУ 45 МОАЛАЯТЯ ХВ АТ МІОЄ: НАТО 1АБІЯТЛЯВ; ПАЛ ЖТЛЯЯ МАЛЯ ОА ІІТ
Нролікн 1.АК 10АМЯ45И МАМАЯ МАМАЯ; ЮАВФІМИ ЗМБАМАЯЮ; АКА фоАмалаз; аОАМАЛЯТ НРАВОМІВТ; ОЛАМОВИ: ЗП АМОМІ; ПАМ
ВКАМОЖ ОББАМ ОО ЗАМОК ОНКАМЗІЯУД ОЦХАМЛАЯД ЦАМОЖ
10.АМ.7.196; 19.АМ.7.223; ОА О0АМЛІ 10 АМЛІІИ ЛОБАНЛІЯ
ЗО АМАЛІ5Т МАВЕУ ОВ; 10.АМЛ5 Є НКАМОЛАТ ТАМаАВАН; МАМЛІЛЯЮ
ТАМ; БО АМІЗ2ЯМ БАМЛВОУА ЦАМАаБІЯЯ; ДАМ ЛБЛУВ; НМАМЛЄХХ,
ТАМЛЬОО МЦКАМЛб дя: ЗАМ 1623; ТАМ ВОЯ 10АМЛІЯТ МЕАМЛКЛОК;
РАМ ІВ 10АМОАЩОЯЗ; 1АМЛЯЛАТ НКАМОЖІЯА; ПНАМЛЯ З НАМЛВЛЯ; 1пАМОбЛя" НКАМОВБЛІЯ, БОАМОВ УВІ 1МАМОВЛИМ ММАМ ОБЛ; ПУМАМОВ ЛЯ,
ІОАМ.ІБОЯІ 10. АМЛ6РАЙ 10 АМІІ57; МАМАЯ У Б АМІТІУВ; ПЬАМГОМ;
ІЗАМЛТМХ НАМ МА бАМлІЯМ ПАМ ЛЯХ МБАМОЯ45У 10АМОВАІВ; 10АМлЗ НИ ЦКАМОМЯІІ; БОАМОУІНІ ЗЛАМ МАК ІУММУ ПАМ; іоАМАДУХ МАМІ МОАМЯІЯ6; 1 АМІОДУ 10 АМЛЯА ПАМ УЄІА;
МБАМ.ХЯ 253, 1 АМОВИ ЗАМБІЯ: ООАМОВАЗВ, НОМУ; 10.53;
З0АМ.УБЛАЮ: ЗАМ УЛ; ПАМ З45 13АМОХВТІ МАМІ БМАМЛЬДУВ, 1ННАМ.ЗЕ3У5: 10.АМ.ЗВ АН 1ПБАМІБЛЯЄ НАМ АМОВЯМ 10АМ5БІЯУ,
ІБАМЛЯТяТ МЬАМІ5ЛІІ МАМІ 1БАМІЗЗІ МЬАМ.ОЗЯТЛАК НКАМ. іхт Я; 10 АМ 157245, БОМ. ІРА ІВ АЛІ 157; ВАМ АОВ ІК ОАМЛОВ А, 10АМ: 1963; ЗАМ. збБО; 102АМ 13 НАМ. БМЛЯХМ 1АМО ПД 19АМ.д23457 ОО МОАМОЛЗЯАУ ЦКАМОДЬІЯЄ; 10 АМОСУХОІ; 1ОАМООЯЮ, 1ФАМОІЛЯМ АМОІМЗ; О1АМІ3 ОМ; МАМОЮ" 0 МАМОННИ 1б.АМлЮМІЯБ; З0АМОЯО23; МКАМЛЯЦІИ 102АМООЛЯЄ 10 АМЛАОХЯ
НпМ.14О3а, Збйавизіви 10.аМлАЯяВ; 0АМІМЯБ; 0 ЗАМОНОХВ
МАМО НАМ ОМЛЯМ 0 НУАВЛЯЛІЯІ; ійАМлащ Іа, 1вАМЛТІУХ 1028758: ОЗ10АМІЗТЗО5; ЗБАМОЛЯТОХ ОО ЗБАМОЯМІМКО БКАМОЯУ ЛА;
НІ АМЛЯТЛЯЗ, НАМНОЯТЛА;
Прожіка МАР
АРІЯ КАРЛА; ТАВАЯ НЬАГОЯЛІ АРАЛЯЮ НЬАКАЖЛ
АВААУ; ЗО АВЯИТ, НКАУ, АРІ НАР ТОВ; АР. 223; 10. АВ УМО
НАР АТК МКАРА УК ПАРКИ МАМА НАКЛЛІВ; НКАКЛЛЧВ МАР ИХ
МАРЛІ ОМКАЖтТІЯ НАРО ЯН ОМАР ЛяМ ОМАР ІУЦО ЗАКЛАВ:
АРІЯ ЗБАРАЗУХК аРЯЛЯЮ МАУ НАР ЛЯІ: ПАРЛЕЗЯТ:
МАР ТЯУ; АРІ НКЕАРЛВІМ: АРЛОеМЗ: ПАВДЕЛЧ МБАРІБІМ
ТАРІ І0АРДБЛЯТ, ВАВІЮІУЦ МКАРДЕАЖЯ; ВМАВІНЛУЄ 1ЦБАРЛЕЛІУ
ТАРА ЛЯЄ, ЗМАРІАІЯИ БМАРЛЕУЛАЗ; ЦАРІВ ЄД ОЛИВИ АРХ
МКАБОВІЗ БОАРОІЯЛІЗ; ЗАВІВ ПАРОвЛЯЯ; МАРІО 19
ТАРДЯЛЮЯ" ВМАБОРІ НУДРЛТАІЯ НАДА БНАРОТЯМ 13 АБО
МАРІЯ К АРІЯ АР ЛЗХТ; НМАРО9158; 1БАВОЗІЛОЮ 1АРОЖІ 1ВАРВОАЩЕ МАН 100 БАНОЗЛЯТУ АРІЯ УИ ЗАВОД ЛЯ: ол 9Ю; З0АРОЯ ЛІК аб АРОЯЛМХ МАРІЯ Я 1АВОМОЮМ АРОК
НАВ ІУД ОАВАХЯВ; АРК ТАРУ 13АРЗОК МАНІВЛЯЯ; 1АРЗЖЛЯЗ; МІАР.З Я 10АРОАВИ ЗАВ ІВВ 10АРЛОІ НКАР.ЗВІХ 1 АДОБОАЦ; ПАР ЛВ; 10.АКеБЯМ ТОАРОБЛЯІЙ НАРАЗІ АРІЯ ТАВВ;
ТАРА; НАКАЗОМ НАВ ХУ ЯКО АР РЖАЛЯЮ КАМ. 15208:
ДКАКДЖМОУТ ЗАКЛУВЛУД ЗАВІВ МАРІЯ УВ; 10АРООЄЛІЗ; 19.
ЗОВ МАР. В ЯЯ; І. АЛ. 195243; 100АР, УВО; АРІ; РІЗ 1МАРОДЗАЯЄ МАО; БАРІЛЯ 10АВЛАИЯЯ; 19АРІМА;
АРМ ПАРОВИХ МАВЛЯСЛУХ, 10 АРІ: 10 ХРО, 1АРИЯО; БАК ЛАВОВМ: БТ АРОЛЯМ; ОО ЗБАВЯОАЮМ 0 1АКЯАНИХ
БКАРКОЯАЛУВ: БАРОКО; МАК ЯЄОХУ ДОРА 0 ПКАРОАЯ Я
РАВ; Ар АРІЯ И ОМАР ЛЯТІВВ: 0 АЙ ЛОВ,
НАРЛЯТІУ; КАРАТ МАРЛІ ЛЯ Й АРІЯ 0 АКОАТ ЖИ
Нровян о 1БАШЯІВИ 10ААЛЯВ МАЙ ЯЛО ООАЖО ДІМ; ЗМБАЖОБОЯО; МАДАО 1 АЖ ЯЗ; СНУАЙ ВТ БО АЙОЗДЯЦ О1АЖМІВ ЦНБАШ МИ ОПЕАЖОУХІ;
ТАЙМ НМА ЩКМАЖ ЯМ 1МАЙОЮОМТ; ОНЬАЙОСЛІ?, 3 АДТАУК моАжл.ів; ОМюАЙОСОЖІЗ; БАХ ОТОЯ О1йА2ВЯЯ ОЦБАШОМОЯХ АЖ;
НкАЙЛЗ5АЛК ВАЖІЗІУМ БАЖЛЗЛЯЄ ЦБАЖОВФЛК АЖ Л КАК
НАДЯ АЛ МАШІ УЙ 0 АЖбЛІВ АЖ ПЬАЖЛЯЛІ
ТАЖ БАЙЛОЛЯЮ АЙ БІЯХ АЖЛЕЯ ММАТОІВЛУХ МАЙЛВЕВ; іАХЛІНи МПАФІВОТА 1АЙЛЕІНИ МАФІВ; БУАЙЛВЯУ АНЯ
НКАУ 10,аК26і3й: ПБАШЛВ ЯМ бок оБтаа АБ АЙВИ іваговляз; МнеАДОВЯТ РАЙ АТАУ НАДАВ: БАЙАМЕМ; МКАЖЛТІЯЗ іга ГАЙЛІЛЯМ; ЗОАХЛІЛЯХМ ЗЛІ ЛЯМ МКАЖОВІУД ТАЖ
ІАЙЛЯЗ ПАДІВО НАЙМ АЖ ОЯЯ; ПАЙ ІЯМ; ЦЬАКЛЗ Я:
ТАЖЯЛЯ" РОЯЛ; ЦЕАЖ ОА М МАША МАВ АФ;
ПАЙ ААУ АЖ ІЯЙ НАЙЗІУМ АФ ПАЙОВІ ПАЮ
АЖ АЖЛЯЮ, АХ ОКЛЯ: МАХ ОБОАЗ; МКАЖОІМАТ МАФІВ МАХ ЯБАВВ;
МАДОВО МКАДЗаСІК АЙЛОМНКК НУТ ВОЛЯ; БОАКОИКТАМ: МЬАДВОЯТ
ПАЙ ЗУБІВЛОІЙВАХЛ УМ; ПРАХ; 10. АЙ. ЇАТО273; ЦКАЖ УМ 10.АХ, хи УА ПАХ ЗТ; НАЙ ЛУМІЇЙ ЦЕ АХ ОТБІХА ВАХ ІОВА; 1. АЙ. ТІ 10оАй. ТЛ; БАХ. ЗОНИ З. АЙ. 1962; 10. ЗБК БО АХ ТОБЛЯТ 1АЖІЛУХ іх; МАХОЗЛОВ; іВАйХІІКОДИ 1БАЙЛІЮ ЖИ 1 АЖ ІК МАЛІК АЖЛІЗОЖА ньАжозод; іп Оля В
ПАХ ІВОЛОВ ІП Ай, ІВАН 1рАХЛЯВК 1БАЙЛЛОКЕ 1АЖЛАВ ІТ 1 АЙЛЯЗЯАА 10 Аиладі УК таж ов; Та АК 1. Ал 1пАХ МЛ; ГАЛЯ, іпАЙлЯА З ІБАЙЛАТАУВ
ІА ТЯ 8; МАЙЛЯТЛИВ МЖК МАЖОУТО ТП АХ ІУРЛАВ,
ТАТА АХ ЗК
Проліха МОВ юВЕлі5л вкл ЗБК ЛоБ валі ЗИВКАдЯХ ВК 1 КУ; ММВК.5.1 57; НЕ я; Щ.ВЕ.ЗЛУВ; ПОН 223; НВК. БО; таекля цьом о ВЕ ги МУВКлахх Різке КАВИ звело Вело ЦВК лЛІа бо БелЛОтд 1бБеазІхИ ОВК ІИ;
ІП: НЮМР ЗІ ЗР ЛМИ З0щКлЛЯяа; 10ВКОа БЕЗ ЯД вк лелх?, ж лЛвізй; Зб БЛвІОб; РВЕ івОЖУ 10ВКаБЯю ЛОВКЛвлЯ таяківояи НЬБе алла злаках, ТВКЛяіяИ; АКТОМ ОКУ
ТОК Ляя, ЯКО ВОаа; БВЕІЯФЯЄ ПВЕійТеД ОКР МУКА Ля;
ІБ ОвБлОУб; ННЯ в.о; 0Д3БОбЛА; окол БОБЕсеЯ пед 1б.ВЖ.ЖІ 57; ЗВЖОБМІЖЯ: рОяРІТІУб, 10РОТА МВЕЛТОК: ОВЕН 19 тях; їЗВратлЯз; ТОВЕЛУ.ЇУ; ЛЕЛЯ НОВЕ ВАЛИ
ТОвЕСОКЕ ОНР ОФВ: еВ 10ВКозляї; ВЕД ОАЕ;
Тара; ЗБК АМ ЧОВЕН ОР, ЗОВЕОЯ4У; КВК.
ТОВЕЗа 57 БВ 5 В; 1059; 108Х.5523; БРяЗаАНЬ ЗОВЕлЛУШІ 10Лел85243, 10ВЕ55347; 10АЕЗБ3ІУХ МНЕ ЗО158; ЗБК вІ МАКІВ
ТО ВЕ Зак 10ВЕ.55Я4; ЦВК; НЕ ОЗеЯТ ВЕ Л1ТЛЕТ ТОБ ТЛ58;
ІБР ЗВИЛ5І2А3; ОР. 3312» ОМВК. 157,44: 19.8К. 157083;
Іа ВЕЛАТАЖИ ЛОВРЛаЯБалт; 10ОЛЕМОІ58: ТОБ 95196: ЦВК: 196223, В, 190240; ТОБ. 9624 ЗОВЕ ТОЛЯ; БОВЕ. 198; 10ВЕІІ ОВРОЖКНК
ІОВЕ 223196; МОВ 223233; ЗБ. Хо3. 00; ВИХ 344 ЗО НЕ ЗАЗ А, 1ОВА ЛО І мавкладдуМ ОЕМ Е: ЦВК ЛЛО 156, 10.ОВК. 20.23; 3 ВЕ сЯ0 2 а ВЕЛО ЛЯЯ;
ПОР афьсоа: ВК лю ЯМ ВЕ. ОК4 157; НВК В; ММК. 24196; ПБВКОЯОЗХ
МОВЕлаИ ВЕ ЗК ля За; 1 Во; ДІЯТИ 10.27.58;
ТОЕ ЯТІ; ТОБІ КВК ЗО: ВЕ ла ВВЕ НОВЕ
ГПрикцкн НС за РУЛО ТПУ; Забьаукх Бал; 304 а2Мх ОСТЯМЯ,
АК Зо 247: зах Я1УД ЗК ЕКО ІБ р МАСЬяОТК ВІСЬ МА іБсь5а Я; 134 МТУ 10хаАа5Е; СБ БАКА; тестах засьтомя; 10ХД 23; 1аЯх МЕСЬРКІ5Д АВ ПМС пДЧЛядез ОО ЖИ ОРСТІ5ЛЯ Мері ОСІ Я7, ВЧ
КЕСЬібЛяЯ; ОНАСібле ЗОКСБіЕВОХК ОЛЛетяю: ЄС пла ем, мнсвівоят О1бст1БіВи СБС; ОМеСТая В, ОСОБІ НОМ заст яляд; ОС1ЯОМУ; ОНУСТЛЕЛЯт; ОЖЬЯЛ5?; ОСІ МІЗА; ОДА, іпстлелм; остова; ав ам; рес: всем сла У
ЗАКЖИУКО БоХЛлАНКИ ОБЄТУТИо3: МТ, МЬСТоТо ЗОБІ 13 цьом ЗКСреІх ам НМЛ ОСТ ійхлоябляя; Засл; ас М ОІАБА 57; ЗАБАВ НСТЗЯ І 18 Нева; Ода: сі зедяі; пс; МАСЛУ
Моз лав; пси леви ОБ Жан ОХ ЛЯЖ 10125243;
Наст 5овят; БФЄТЯБЛУ ОЮСТОЛЗЮ. рало ОО сСрЗаеЗ; НЕСЛА мов СБ ЗКІЯЯ МС яБлат, МУСЬ ОЗ УХ АЗІВТАУВ; НСБ
НСТУ НКТ ГКІ БУСЬ їЇ57243; МКС. і5Тлят ДИ
МСГ еВ; МЕСТО НЕСЕ Тба3 НУСЬ 196; СІ, уза 1СТчА З ібстіекля?; МСГ хИи ТД іли реСраекаче: 10813223; МСА
ТБСБагуАм: мстдязля НЕСТІа яю МАМА ЗСУ НЕСЕ; іслам несроадам сіл нисрлаолях ТОХЛЯВоя" МСЕ зоастаєалУю: СТОЯВ: 13 я 83; 104 ом пеСілЯаяляяє СМ засід; нисілятахи сля: миСілатаЗа; пс 34а72а3: БСК; трхтлятаяа; мита СІ 2,
НА
1в4х4137; со НСОАЮ МОЛІ 1асозлат КОЛАХ
ІОЖОЯ3; зпСОЯлЛат?; 0СО.5Л5У з10солавх здат 1900223, 1созожк ооо бос АК ОМА ЙЯ ОНЕСОЛЛВЕ;
ірканми ОКА ТЯХ; ОЛЯ; асо; абсо асо 13057 ОЗ НЬСОЛЗЛеЄ ВАСОМЛ ЯЗ; ЖОВ МС, 15284; оо. ков СО, хом ООЛелатх МСОЛВаля: НВООЛе ов; НН. БІ звів ЮбОЛедяя; МООЛе; неОдезят мах висоля5х воля; ОА; БМСОДЕО Зоо ио; НЕООЛВоЯК юсОлЛадях юМсоокіат. ОО бАУВ, СО ла ов; ЗВАХЬАБОХ ДОЛЯ НЕСОлвлЯ маля НЕСОЛе ММЖЮТАУ 104М3Л 58, СС. Б; 10АОСКИТО; южолТкх НМОЛ27243; БМСОЛІТОФ: 002147; ШАКОММІ5?, СОЛІ зб5УХо9; РИСОМ МОО2ОЯЮ; ле Іо: ПСО, 1вкоЯіУк ЗОСОЯІяя ВИМ 10:0084223; НОВЕ; ПРОСО,
Іосоха245, ММСОЯ У БОМ; ЗМОО5АЗЮ; МСС ММОСЗІ ЛЯХ 30.00.55.530: 10,0055.244; 1ВООаоЯ3 НИКЗАФАЙ З0СОвЛяТ: МО0ЛБЛІВ, 1ВКО55196; МСО 36233, ПОСТАХ 10056 лЯа; НЬОСО5БЛЯ3: ХІБА
РОЛЕТ дят ММОО45МНЯ; 119; МАХ ЗТ: МО; 15127ЩК 10СО. 15: 1 БУЛУ; СО. ТЯ» ЦЬСО ЛКК НЕСОЛУВАЗЯ; 1БОСЛеБЛе;
ТО. 196255; 1000. М.Ф; ЗА ОбОММ; БААСО, ЗО6ОАЖ: СО; зт і1бсо2аУи СОлІз458; ШО МИСОІЗЛІА: 0 ЗО, побОсУ3ляя: охо А3; ОЮСОЛІЗОЖА МОЗОК ЗБОЮ ІЯ; мюолюди їйСОМ0оХи спол» пк лосяя 0 Ко мссчкляє Моб ляевібХ осот: БОЖА Ов: 0 ОСОе6, тасозяоки асо: шоб ояяляз; ОНМОЛЯЯЯ?; сах зма таяв: 00241496: МвОсяі а: ОЮСАХЛЯЮЮ 1ОХОЛИУ ОЗ
СОМ ЛАХ ІЛ СО АТ
Прожка МАН
ПАНнЯа ПАНАЛУЮ ПАНОЛУВ ББАНАТО МАННЯ МАМА
МАННЯ: САВА: З1АВЗЛУЙ ЗАВ КАН: ЛАНА
МАЛА АНноляє ОНОУНолЯзм рражьяаят; БАВЛЛЯТО ПСАЖОТАУВ
ВАЖТІЗЕ О1ЦБАВТ223; МОАШЛОМО; 1МАВЛОЯ ОЗ1АВЛЛЯКО 1МАНОАТ
ПАНЛЕаУВ ФБАНІЗЛЕЯ; ПОКНЛ ЖІ Бан 1АНЛІА ПОЗІ,
ЗБАНАЗЛЯІ, АНЯ ОЖИ 1БАНБЛЯ?; МАНОВАУВ; МОНА АНІБОЮ;
НАНІВОМ; ПОАМВЛблав; ПОАВЛООЯ АНЛеЛЯТ МОАНЛЯДІ МПАНЛКІЗВ,
ІБАНЛЯЛЯЄ РБАНАВОМ; ДЗБАЖЬІЯЮИ ПМ.ОЗНОВЛОЯ ТАНЯ ПАЛЯХ; 1БАНОвОЇТ; БОАНОВАУВ БАНІ 112АНОВЛІЗ, БАНОК ПАН ЛВЛеЄ
ПОАНОВЛЯЮ БАНЯ 31АНОТЯЇ БАЖАВ 31 АВОТЛОВ; БАНОР ЗІЗ:
ПАНІ БАНЯ МОАНОТЛЯЗ; ЗАНОСЯТЬ НОАНОВАЖХ ЗМБАНОВЛЯВ;
ТЕАВІВЛУЯ; 1САНОЮОІ БАНОУЛАЮ: ЗОАНОЮЯ, КАНОЕ 1БАНІВЛЯ»
НОАРЬЯМІЯЙ БАНОК ЦЯ: ПАНІВ ПАН БАНЮ ПАНОМ; моАВОЯМН; МОН ПОДА УХ АНОВЯВ: ПАМ ЗЛЮВ: 11 АНОЗЯ ЯМ
ТР.АНОУБ ТО; ГАНОК Е ЯМ; АНОЗК ОМ; МОАНОЯУЛЯМ ПОАНОВДУД БАНЯ;
ГЬАНОВІЯ МАНКУ: МОНЕ ПАНОМ МАВ ІбЛЯ ПОАНЛВЗКЙ
ІБАНЛДМЕЕ7Л; ЛАН. 157458; МАНЖЕТИ З1АМ. 137253, ЗАВ 272Х
БАНІ ДМ: 1БАЖ В7ЛЯ; АЖ 274; 1АНІЯБЯЯТ; 1 АЙЛОБЛЕЮ МАН. 196396; 3.АВ БУ АВ ГБО АН, 95244; 11 АН.О19524Х, 31 АН. ЗВ ОД замов моднлазая БАНЛлІЗДУЄ ЗБАВОІЗОМВ МАН ОЗ;
ІМАНОІЯ ЛЯХ; ОЇБАНлЛІЗОЯМ ОЗБАМОЛеЛЯТ. ОПОЗНОАЦЛЯХ ПАН
НАНОВО: АН О3; НАНОЗЗО: ЗБАВОМЮЛЯЯ; 1 АВК, ізАНЛЯФІЮЦ ЗБАНОМаХт БлЕЛЯІЗЮ ЗБАНОМОЛДОЮ НОАНОМО;
ПАВІМЯЛЯЮ ОБПАНОДАДЯЄ О1БАНОФЯМ Бпоаноедят цаАнилях
ТРАКТІВ: ОЗ1АВОЯТІВЄ: БАНЯ ОМБАНОФГІЗЯ З1АНОЯ
БАНЛАТ ЛЯ АНЯ МТ
Проозан і 12
База жи Преалдаю тА НОАТЯЛІУ; Б1АЛАЯЮО, ТАТА,
НАЗАОЯЯ; НАЗАЛЯТ; АКУЛИ АВІА ЛИ Б АБЖІМ ОЗ АТЗ АТ
МА ПАТО ПАТЗІЯЕХ МАЮ? УМ ПОЛА 1 БАХТАУЕ МАГЛОЗЕ
ТЕАЖЛТНК НОАТТВА БАЛТА ЕТЛЯТ ПАЗА УМ АТЗ ИАЛІЄТОЄ
ЗБАЗІВАІІ: БАБИ БАРІЮЯ; мА ЛЯХ БАБА БАБІ
Т.АтабаБА; БАТІВАУЄ, ТАКІ ЗБАЄ1БЛЯИ МАР ЛЯК АЇІЬОЯХ
НОАББВБІУМ. ЗБАТЛЖЖТ ЗБАЖАБЛІД: ГАЗОВУ БАБІВОЛЯУ 11АЗЛІІ
ЗАЗНА; НАМ; ЗБАБІВОАТ ОТАТАВАВТ; ЗБАЇАЗВ 11 АТБ,
ТБАТІБЛІМ, 112АХОБЛЯТ; РЕЛІЗ ЗРАЛІВОЯЗ: ЗАТЛЕЛАТ: ЗАТВ,
МПОАБ4АУ БАЛЖЛЬМ: ТАТО БАМОТЗИ: БрАзммя; РАКЛТЯХ зіАтТотлаї; ПоДОВЛЄ; БАЗА УК ЗБАХЛУЄ БАЖІОМ ТОАМОМЙ,
МОЗОК ЗБАУИВОЮ: БАУОБЛЯМ АЇЯФЯУМ ПАБ УВ ЗАБЛОВ 1БАХЗАЛІМ; ЗБАЇЗИМИ БЛІДА АБ ІЕІЯ 1БАЛБІДТ; ЗАТЯЗЛУ
Пп АБІЗАУЮ ЗБАРУІОМ 1АЛІІОІ; 1АЇЗОЯЮ; БАБІ ПОАДЗКОЮ
ПАТЕ5ІЯМХ БАБІ ОіБАТЯЕТ БАТЛБАУ З1АХАВОМ, БАМИ ЗЮ,
ІБАТЛВДВ; ЗБАЛІВЛЯМ МБАДУЄЛЯТ БАХІУМІУЙ 1АЗІУТЛЯВ МОВІ ЛОВ,
ТАЗ МА ТАТИ З АТЛІТЛДНАКАЇ 2724 КАТЕТ ЗАТ; МАХ ВЛ
ПАКІМОЯВ; П.А). їФБЛУЮ; ПА ї962т3; БАХ БОЛЯХ ІА ТВ; 1БАРІЗВОЯМ НА, 9624; АЗОВ: МАТІВ ПАТО, ПЗ 2ІЗЛ;
ББАЗЛІЗ ІВ ВАЗІ ЛЯД; МАЛІК АТТІЛА ТЛЯВЛ У МАЛ ТЛА,
ТАТІ; ПОЯВІ ПАСМО НОАБФНЬМА; АТО БАЛІВ ОКИ
БАД УХ ПОЛТАЯЛУВ ПОВ; НАБІК БАЛТА АН МАМИ,
МАХ; ЗАТОКИ БОАБЛТА Й БраЇЛЯТЛяВ реАІЛЯТ МИ БАЛ Х
ТБАДДАТІАО: 1 АЛОЯТ ОА ОХ ВКА Я
МАМАЯ ПАМАДЯВ 1БАМАаеВ; ПАМ АДМ ПАМ ПАМЯЛИ іч аляз, ЗРАМЯУИ ОрАМОЛА?Т БАЖОЗЛУЮ ОРКАМлІЯ МАМОЛІХ
ЗАМКИ ОБАМА ОБАМА Я ЛАМИ ОБАМЛЛВНО МАМУ
ІГАМЛІЗБ КАМ БАМЛУІМК ОЗрБАМЛІЯД ТМАМЛа 1АМЛОМУ
ТКАМІЗДУМД ТБАМЛЖ БМВ ПАМ НОААМЛМВОЇ ПОМ
ТАМ БАМЛВЛЯЙ МАМІ БАМІБАЗА: ПОАМЛЯІВ Н.ОАМІбЛ
ЗІСАМІАбЯО ЦБАМИОБОА: ПОАМАБсАЗ; ПАМЛБОИ 1АМІВЛЗУ ПОАМАВІВЕ;
НЕАМЛВІЗО; 1 АМАВОУ ПОМ 1АМЛВЛЯЯ ЗАМЛЕОЗ; БАМИ,
ПАМЛФІХТ 1БАМОІВАДУЮ БМАМЛОЛУО; МОБ ЗАМ ОБЛЯ БАМЛВМ;
М.АМОІБЛЯЗ; БКАМЛЯОЯТ: ПОАМОТІ1УДОЗБАМАЛІХВ, БТ; МАМО
ПАВЛА ІАЮ ПОАМОТОЯВ ЗБАМаІТЛЯМ ПОАМИТЯА ЗБАМОВЛЯ ББАМАІ;
ТБАМООДІМ ЗАМ ІУШІІ; БОУМЛЯН ЗБАМОВОИ НОАМЛЯЛАЖ БАМОВОЄ
НАМИ БОАМОЯЛЯЮ 1АМІЯІЯ Ам БАМОЯ З; Ам АЯЯ:
РАМА МАМОЮ ІЯМ БАМОУХІЯУ; 11ОУМОКІВК: ЗБАМОУАУЮ; ІАМОУБЛРЯ 1КАМЛЗЯЙ, 1 АМОУХОЗЯЯ: 11АМОЗ Я. 1АМО5 ЛАТ; 1 ОАМОБІУМ 1АМЗБЛІВ
БАВОКІМИ БОМБ, ПОАМОБІ БОАМОВО 1 АМІбЛЯІ; НАМ 1КАМАУІВТ: ЗТ АМІХТАЗВ; ЗБАМЛУМІЯ ОББАМО ЗУАІМИ ОЛОАМИХТН
ПАМЛУМІН МАМ. І5ТЯК рам. ІА БАЛУ" ПОАМЛОКІМЄ НА
ІБК ЗЛАМ ОвАЙУ 1 АМВБЛАЮ, БАМЯВОМЯ: ГБАМЛЗБЛЯМ НАМОВеМИ
КАВУ Т О1АМОДЗЛЯВ; ТАМ: 0 1БАМЛІМХІВ, 11.АМ2І УА, 1БАМЛІЗЛЯМ Б АМЛІВОЯ ЗБАМЛІМОЮ: О1БАМООДУЙ ПАМЯТІ
Памлюдек МАМО ОБАМИ ОО ББАМОККОВМ; ДАМО У пАМоФалят Банляааяйм о ББАМОЯО45Я: 1БАМОЯІО МАМАЯ
ПАМ ОМПАМООЮ ПАМ ОДЛЖИ МАМ ПАМ В
ЗБАМОЮах; ЗАМ О1АМОМІ; ОРБАМЯЮОЯН; БОАМАТ М,
БрАМЛеЗ РУ САМІТ
Прак и ПАР. 1БАРЖІЖИ ТАРА БАЯН ЗІАРАН ПОКВЯАЛЯЮ; ТАРА;
ІРА Б АРЯЯ АР 5 МАРІЮ: ЗАВ 1105223, АРОК
ЗВАНІ ЛІД; 11 АР Б АРЗаЯУД ГБАВа 1 БОАВЛОІВИ ТБАВОМІОВ: АКТ,
БАВОО БпоАРЛОЯ 1ЗБАБВЛОЯУ ЗБАРВЛЄТ ОБАРЛІІХИ ЗБАВАЯДЗВ;
ПАВІКЕМ; АРІЯ; ЗБАРЛЗЛЯМ РБАРІЖММВ РТБАРІЗЛЯМ 1БАРЛІЯМ
ТБАРЛазж? БАРІЮ РБАРОбО 11АРЛБЛІЗ ПРАРЛЕІМИ БАРІ, зіАРлЛБЛЯХМ АБЛЯДЯ ЗАРЯДИ ЗАВ 1 АРІБЛЯЄ ТОАЖЛЕЛАХ
ТБАВЛКОЦИ 1 АРІШАЯ, МОАВКІЯУН 1рАРЛИЮ ЇМ АВЛВІЯТ НАР Ле Х,
ТАРІбБЛУВ; 11.АРІ де 1 АРІЯ ФАК ЛЮИ ЗБ АРОбБЛЯХ; АРБЛЕТА
ЗЕАВИТРУБ ОБАРІТАЛЯЕ, БАМІЛМЛРК БАРУ ЗАВ МОИ НАРО
ТАРІ ЗБАБМОАТ ПАРОЛЯ БОЛІ БАРВ ЗБАБДЗХ
ТАЛОНИ 1АРОЗМЯ, ЗБАВОЗЛЯМ ЗБАРОООЮ ЗАРЯДИ ТРАРЗ ІВ,
ТАРІ; ГАК ІМУ ПАР ОЗЯІМ ЗіАРОаЛЯЯЄ. АРІЯ БАРЛТЯАТ
МАРЯАЗЛВИ 1РБАРОЗХОЗВІ МАРТ, 1БАВЗАОАЗ Зі АРаЗЛАТЄ ТРАВА 1БАРІІ БАРІ; ЗАВ ІУЙ БАРБІ, ЗАВІВ ЗАРЗКІХ, 11АРЗОЛЯО БАРВ 110АМОВОЯМ БрАРЗЄВУ, БАБУ КОПАРЛУМІВ
ТКА; МАЙ. ЕЗРУД2У О1БАВЛУММНЮ МАРТ; АБО УМХ
ТАРІ 1БАРІЕЗВІ5М БоАРлЛаБі Ба БД; АБУ ЖЕ, 1962 ІРАК. І952ЯЯ; 1АБЛОЛ Я РАБИ БАРІ ЗАЛІВ
ТБАБІАУЛУЄ, ПАЙЛІВІХ ТАБЛ, ПОЛІ ТАРОЮ ТХ,;
МАРЖІ 115 АРІ», МАРОТО1ВХ ЗБАВОІНІЧА; ТАКО
ТКА, ПАРКлЯВІ ТКА, ПАРІ ТА ТГАРОЯ4ЛІТ,
ПАРОМ БАБІ БАРОКО О1БАРЛАМО АВ ОВО 1БАРОВІМ; Н.ОАВОЯТ, МАРІЯ; 1БАРОАЖТАХВ; ПАВЛОВ,
ПАРТІ АРІ АКК ОАВДЯТ З ЗАВЛЯТІЯХ АРІЯ
Придіки г АХ
ТБАШАЇМВ 1АФЯ фран Байк ПОлибдЮ ПАХВ;
АЖ; НАЙ ОМА МИ ОЗ1ОАЙВАЖЕ: БАЛІВ БАЙЗОАК іТрАЖІУНЕ ЗБАЖКЯ: ПАДОУЛЯЗ НАЙК ОЗБАЖЛЛУДО ЗАЛІК; 1БАШЛаЛВ ОНОАЙЛОЮІ БАЖЛОЖК БАЖТИМИ оіроАЙЛОМІМ; БАЙЛОЯД
ТгАЙАЗЛХ" ПАЙ ББАйаЛВК БРАЙЛЕЛИА БАЖАЮ ПАЙЛІЛАЯ; пПАЖІЩ рай, МАМІ А БАБА ПАЛ РАМН ІЯХ
ТАЖЛаСМО ПОЛА ПАК БАйЛеЛЯХ ББАЖОИЛУЦ НОАХЛМ
РАДЛВЛеВ; КАЖУ фрАЙДяЛЯП ЗАЙЛЕМА БрАДЛВЛЯХ ПАЖЛЯМ 1КАШОВаАУЙ РБАЙОВЛВ; ЗАВІВ зрАлЛОВІІТА ЗОЛИ ТРАКТІВ, тАйОвІ; МрАЖІВЛЯТ РАІ ЗБИТЕ БАЙТІВ УБИВ
РБЕАДЛІЛАФ ЗБАЖЛТАМ; МОАКЛІІАУ 1БАШОМТ БАЙЛЗЛАБТ 1БАЖОВІВ:
ПАЙлЗІМ ПАМ ПОАЖОЧЛЯХ 1АЙЛЯВУ БАЛІ ПАЙЛУЛИЬ
ТАЖ РУИ ЗБАДЛАЛІЮ ЗБАЙ ОМ КІВ: БАЖАВ АЙВИ БАД
ПАРИ ЗАЙВА Х ЗАДУМ. 1БАЙЛХАВЕ: ЗБАЖВЕДУЮ ІОАЙІВЖ,
МАМІ ЗЦИ ІБАХУЮМА, МІОМИ 1БАЖОУВОЮВ Най БАХ АЖ
НПОАЖбЛОВ АЖ АЖ БА ІЯА; ББАЖВЬОЯЮ ІАКЛЕДО,
ПОАШаМаУХ ПАЙ О ЗМАЖАЛЗТЯЮ ОЗБАФОЯТЛІМО С БВАЖО ато
НАДАЛА ОЗ1АЙЛУММУ ОЗ1БАЙЛІУТЯЮ: ОБАлЛМАХТ" МАЖІОВІЗВ
УТА 1БАЙ. 123; МАЛО Л, Н.АХО Обл: АЖ ЛЯКА; АХ. тела: ПОАЖОлЗЇту ПАЖОЮАУВ ПСАЛМІВ; 1АЖ ОЗ; МАЙ ЛЯ,
РАХІТ 1 АФОІЛЯХ БРАЙЛЯ ЗБАЙЛВОІЇ5И Бай;
ТеАШОЯО1УЄ БОАЙЛЮУЄ БАЛИ ББАЖОЮВІЯК ПОАЖМОЗ
НАРО 1МАШОЮВІЮ"Й БА ОЯяЯ: ЗТАЙТЯАХАОЮ ПАЙОВІ; 1МАШОВМОМО; БАНЮ МОЖ ОМОЯМ ЗБАФОМІЮТ ПАХВ
Ай зЯТІЕи ЗАДЛЯ Б АЙЛЯТМ ГАЙ ЛЯТОЖЕ ЗАЙТИ.
ВЕАЙСЯТ МАЙК,
Проза ВЕ, паЕХЛІУЄ ПОВРЯДУЮ 1ВРАЛУЄ 41КЛАсюЗ, 1БВЕЯЛУМ НЕО зЕвкалІз; ВЕ ллят, ВЕУ НОВЕ аЖ ВЕ Лаю: ЗВЕЛІВ; 1ВКО ЛЯ
ПвРаЗЕН ПВЕХІЯМ БВКЯЛЯТ ПОКОДЯ" ПВЕК ПАЕЛАЮК НВЕЛЛМИ зівронаяа; РВЕ яЯ; 1ВЕЛЛЯМ 1рБЕЛОЯй ОЯгЛаВьхУ СНВБЛЖІЄВ
РВЕ; З1ВРАЗОЇХ; ВЕЖІ ВЕ ІяЛЯЯ. МВЕДЗОМ МОКІЯ 1ЕВРаДБАХхМ ЗРВЕІБТ5Я: ЗВРавБЛУЄ ЗБЯКЛагя І1ВРЛеЛлЯю ЯЗБАБб ХК 1БВЖлвоми МОВРДБОМ?; 1ВЖІВОТУА БРІВ БАБАК І; МОВКЛВЛІХ
ПОВЕДЯМО; ЗБВБВО енд ЗБК МАРОВУ ФВБЛЕІК
ПВЕлБЛеє; БВЕСЯдІВ ПВКлваче ЗБАЕЛЯМ; ПВЛ ПОВЕЛед,
І1ВЕІЗІУМ ІБВКАТЛЕЯ; РЕВЕ ОВО РВК АТЛМУ ФЕЯ Рама.
ЗЕВроткА. БВЕДТаюИ ДББЕЛВАаТ АЕС. ЗБЕ 313 СВ 3,
ПОВЕЛО2Я0. ПОВЕ Зір, ЗБВКФлЯт БІРЖІ ЗБВЕАЛІЖ
ІВБОЗАЦеє З1РЯДІЇ, 1БЕБООНЕ ЗрлЕлЯема; ВЕТО ЗІВРЛЯХЮ
ЗІ3М.я5157, 1Б8Е.53.358; ІРЖІ; 1Е8К.О5ОХЯ БІД аКлЯю; 1БЯБОЖ
ТіВЕ5ЛЯ; 11 НЕ дАХ ЗБВЕЛВІЙ; ІБЕЗбІ5 1БВЕЗВЗО6: 31323623
НПВРВІЖЕ ПОББОВОя; РАБ НОВЕЗвОЮА ПОВЕРаЯЛХ» ПВРЛУЛЬН
МВ НН ФКВЕ. Ї572ЛЕ БЕЖ, РОТЛЯЮ; НОВЕЛ ЕРІЯ: ЗМОВБЛЯТОЯБ РЕЖ.
ТУАДЯМ ІМ. БИБ157. Б2ВКЕУЄІ 58; ПОВЕ ав; ВК: БМОДО; 1ВЖ, ІБК яв ловлЯя; ОЗВЕ. з96 ВР Бояк ЗБаКдМаи. БВ 11ВЕООЗ ЛО, ТЬАЕ ОЗ, І НЕО ІКК 11 ЛІЗ о ІБ ВЕСОУЛЯЗ; ПВЕК,
ПВЕК ПОВЕ ЗЯВ ЗЕ ПОВЕ: ПВЕК ІОІ; ПВЕК ПОВЕ ОЗ,
ЗІВЕ:ДЯ0М3; 1. ВЕоДО т; БІВ 24157; 3133 ОІВ ВИ ЯЯ 198; Н1.ВЕЛМЯ 23,
НІАБ4а За; ІК ЗАЯВ ОНАТЯ КВК ОМЯ ЛК НОВЕ аТ1 У МВ ОЖХВ
ПВРОНЛя 1 ВЕК, ВЕЛО ТБ ЛЯІ; І БЕОВІЛАТ,
Прави ПС ідідаяи ОПЛМЯА; БСІДЛЮЄ НАСТІ: ЗА ФИИ Бл; темою х зір ят СВТ ЗІБ ЗА: ЗІСБЯЯЄ: БСЬ5ЛаЖК ПСКЕЛКХ пліями нм НАМ РАЮ? діла БД НлЛІЖ потом: ПАТ; НАДЯ; зів, ЕС Я ЛЯ МАЛА ХВ: ЗИЦІЗЕН зЕяаазата, свое ХМ Лялам БКаЯ5ЛЯХ аз ОЖВ 1сБНРКЖ
Ііювівлаю; Роб яе:. СБК БреБІВО ББКЛЛвлЯ 161585
Пов ОжИ ОБСБІВЛаят: СФІВАЗА; ВСІ ЛеВ; 1МСМЕЛАЄ ПАТВОНИХ ізлавояє; сном ЗЛЕ хловахт ЕІ МАаз ісмМлеК, пла яя: істлеїжи Р13БлЯХ, ЗРО За ОрЄБІЕОЯТ: БРКДАТАУК 1релатаяя. собу ЯЧЛМО СНІ; ЗА Я БІК псилят є ЗОВ; пек КЛІ ЗОМ ісп і стл9ОЯУ. РА ЛЯХ, РСІяЯ157; З1СБ5АЗЯВ МВ пад дал ДАМ: роті, іКавля, ПАКУВІЖА свя БУХ: Н35213; ТОБ ОПРКЯКІЯЯ РОТА, пстаждлт ісі5од5; БЯБЛІЖ ТРСТЗБум БСрЖам БОС БО зисілвяя; 1рсвяваяи; пАДБа ЗРАЖІЯМУВ НДУ СВІТ
МБРР, МАЛЬІУТЛАЄ; БЕСТІУАТЯЯ КС. 153343; П1РАКІРЕТЛАТ; МА БИАХ; пллІвіав ОВУ М БЕМАІ3; СК НюЮЛЯЮ: ТЕСТУ ПОС ЗК, салют ПСБХЗ я ПСО ПСМОІЗ; БАЛІ МІН; зЕжьлязляЯ; БІБАЗа ЯЗ; МСЮТАалАат Кая МрОрІЯАЗА: ПНО зісрллех пунк посідява: Мсгааоляз; Ндяазяи пеАя тЕжьсаяави; Зросла ра СМІХ риседяаля МБСБЕНІЯХ ПОБУ злрьляжлат; МАЛЬХаТй?; ЗІ СЛ? ОВ СТРАВИ; СЕ ЛЯТ ОВУ; ПРАТИ
Ррсклатля Ст дах, ПИЛ ОЯІЯт
Деми СО
Морда сода псблляє пол; поОЯала опади полоз; плоди вФоБаи баз: БАОолае НАКОВІІ рив лня: іх ляя, Боба З1СОБоЯй ЛсОЛати МОгЬТАБЕ, теОлим: іл ОдОолІМ; пСОолІВ; ЛЬСОЛІВ; ЛЮТА,
со 5157; ПОСІВ ВВ: СОМ ТРИ, БІ ЗИ БОСМІЗ ОА; трсопавляз; поблялятх зребрівУє ЗрОІБЛЯ, ПОН ДЯк БОЛеЛУЄ поолвани БОЛІ нова, ПОЗУ ПООЛВіВИ СОЯ
Мол казчи МАК ПлОлезк по івоя; іо ляМмк Боб посболеажт зболвізя; побленях РЕЖДЛ25БЛЯМ, 11002248. СО лою поле зрості ПКСОлІрУ ролі МДХМАТАТХ, пооОлломих Махатма ПОЛІ зБодатля?, ПАК хМХ ПОВ іаи:
Моозлецлю; жом посол; поле СОУ Мох мому мАрзадяВ БАЯН: поля Боба; НОСОМ розм здолаляї, пБОбЗаРУх ради: СОЯ, ЗСОЗЛХК попа псОзвІяж п1БОолудаз, ОО оуД ББСОЗКІМИ ТО оЛ5В,
Нові Ідея: БрОбовлню 1КОдель ріс мома ПОМЯКАТ; зозлатаул ЗБОйазлІяВ: Бара таям ОЗ1КОЛа?Тя ОБІДІВ; МО; вет: ОпрОбак м Б ОолЛУМІВО ЗІ ТОУКИИ 0 ТАМЛОБЛУК,
Полі жо. бло; іі ЗТ. БОЯР Х росблявлам БрбОсозахц о ліодазая: спав; ГЕСОдІх АХ мапах полоз ляє БОЛІ СОЯ Мода, под СО дюм сома псом: ої СО зісоляаляз; БІЛЯ: ЗРаЛОКЛЯАЯяТ; ОРЕСОМЯІ5А. ІС 195,
Мо;лялую оо мМлак о соромлам дідо лам РАДИ плоду т Кола Бод лам 12975 1 з14СО7зц
Коля аяа, СО Ат дя КМ Я
Преьн ЗАВ
АНЯ ІАВАДУМ 1МАВАЛОІВ; 13 АНЯ АНА ПЛАНАМ
КАНА ОЛАВАЯТ ЗАВ ТО БОАНОДМ ОБМАНОМ БАБА ЛІЗ,
І) АНЯ, ТАКТ лЯЄ, ЗАНОлОЯХ ЗАВОД МАЛІ ОІБАВЛАЗЕ, 1АВТІЮ ІА ОЗАНЛАМУ ОДАНЛЛЯЄ ХМАНЛЛЯМ Занлдат
ТЛАНЛЯАХТ: ІЗАНІЗІХЯ, БЗАНІЛЛ ОК МАМА; АН ОВІ І АНІЗМК
ПАНІВ, БМАНЛаЗЛД 1ХМАМАБІТ; АНОЛЄІ ЛАНЛІВ: МАНІ,
ІМАНЛВОВИ ІМАНЛБДА; ГЗАНІЄМЕ БАНКИ РБАНОИДУМ АНОВОУВ:
З АНЛАКаЧБ: МАКІВ АНА ИНУ ПАНЕ 12АНЛВЛЯМ ТАНОК, 1гАВНОІваХ? АНЯ МАНЛЮННХ ІЗ АМСЯЛІХ ЗАЛ БАНЬ,
ІЗАНЛВОЯІ І АНОвлЯМ АНОТЛУ МАНТИ; МАВ ЛУВ, АНЛІЯФІХ 12 АЛЕ БАНТ ТАКІ ТЛЯХ БНО М АБЗ ТАН ЛВ,
ТАМИ НУ 1З-АНОООИ БАНІВЗЛЖХ ІЗАНОВОЯЯ, БАНЛЯУМИ 1МАНОЗДЯТ
ІХОАМОВаяТ РМАНЯ ИН: ЦЗАНОЯ ІВ РХАНОМСЗ: БАНЯ 1ОАНОВ ОМ,
ТАНЯ ЛАУ; 1ВАВОФОЮ ІМАНЯБЯТ: ПАНА УЮ, БАНОК ЛАВАХ
ТАНОК ТМАВ.ОЗОЯЯ: 12 АНІ ЯМ 13АНОУЮЯТ: ІЛАМОБАХ ІАЦПЛВ УК
КАНЕВІ; БІ АРЖВОХК МАН ІЯО; 12 АНОБОВИ МАЛО ПАВЛО
ТАНЯ": ЗАНАБТІВВ; ЗДАНО ОІЖАНО ЗТ 15АНО і15лМО іх алтдяя. ФАО ЯТІ; ЗМАНО 191247; КМАНІЗаАї М Іл АНЛОВІ15Х;
ТМАНЛЗВІЯБ: ХАН. ЗБ І3, САМО ОІЗКОНИ 1ЛАНО ТО 13 АМ 196243 ХАН,
РаБЛА?; ІД АНЛІЗЛХ; .АНООВАУВ АНЛІЗАУВ; Б0АНЛОЗОХУ, 12 АНІМЕ
ТАНК ОДЯ З ОАНОЮХЛЯХ; З АНЛІЗЯТ: БМАВОЖЬІМ 1ХАНОЖКЬІЯ; 13 АНОЯВДОБ О1МАШОАЮЛАЧ ЗЛАМ О ЗМАНОІЮЮМЮ: БАНЮ 122АН.23047, ЗААНЛЯЗІЗД ЗАВОМИХИ: З АНОЯЯЛЯЮ Б2ОАНЛЯВАТЕ 1МАНОНОМх дАНОМЯЛЯ ЗАНЯЄІЯ ОЗБАМЛЯІЯй 1МАНОЄТВУ іансятахо 2. НО сятлдеє З2АВЛЯЗЯМ, САНОК ХАН НОЯ
УБАНЛІЯТЛЯХ; А АНОТЯТ ЛАТ,
Про 12АХ івАСЯІУИ ЗЖАУАЛЯВ ЗАВЖЕМ; ЗДАЗАОХН БАЛ ЯЛАВ, ЗЕ ТЯЖКЕ 1БАТАЯА ЯЗ ТАТА Я ТАЛУ. ІА А ЛВ; АТ 125 ВАТА
Аля; ХАГУЛА)М АБЗ ЛЯТ ЗАТ ЗАБАВ А АМІЯВ І АММЕУК іВАБТОНК АКТІВ БАБІ ЛАТИ МАВ З АЇЛЗА ВИ: 11 АХКІЯЛОВ иМАЛМІУУ ЗЛАТІЗАХ АТР Мая МАЛІ ЄНО АДАМ іХАБЄІВ: 1МАБІВАЖИ ШАРІВ; БАМЛЮЛИЮ ЗАВІТУ ХАТІ
МАМІ БОЯМ ЗАМІР 5УХ ЛАБІВІЗЕ: КФМАТІКІЯЄ: ДАТІ ЕЛІМ; АЗІЯ ХЯВ
ІБАГІВІЯЄ ЗААІДНЯЯХ АЗІЮ: ЯМАРОВОУ" МАІВЛУВ АГА.
ІА; МАВКИ; 2АКІБІЯЯ, ЗАМ Я3 ЗЛАМ ДАТАХ,
ТВА1АТАБВ, Ба АМІТ ТВ, ЗАБІР: О БМАТЛІИ МАГІЯ: У1.АРТАТЛЯЗ,
ТАЛІТОЄТ 12 АХЛУ ХУ: ІЗАВЗУЛяЯ: АІОДОВ; БАБІ Я? АТЛЯ ДИ 11АЇЗвЛЯ; БУ АЗІЯ АТО ЗЖА ХАТУ МАТУІіХИ ЗДАМ, 12 АБИ 1БАТІЯИ АТ ЛЯЛЯА; 1зАІі5МІ3; БАТБАЛЯТ БАК І УА 12ОКЩМЯ5 ІВ, хвалу, БАКІВ ОВИ АЛУКОНК ЗЖАКяЛЯМ ЗЛОЮ,
ТАЛА дБА; ЛОДА; Хар; БМАБЕЕОЯІ БАБИ
РАБИ БЗАРЗЕМЩ АБ ОУЦ БМАБІХТАХИ БОЛІЛО МАГІЮ
БАЛ БВУЛО3: Б АЛІЖ?ТАТР БАХ 15ТЛЯДО ЗДА) РУТЛАМО МАХ, РІТЛАТ,
МАЯК ЗАТВ І КМТ 12 А. 19 353, ЗАЗ, 19МО: АХ БЛЖ
ЗАМ 19Б Я В. АХ ВЯП МАЛЯ ВК БАТУМІ ВИХ
БАІТДІЗАТ І. АБЛІВМОІЯ 12243; ТДАТУ 12 АБДАЮЛяТ ДОМІВ ЯН;
ІДЕЯ; ТЗ АЗЛАЮЛІВ ПАТ ФИНИ ОА; 11 АЛІЯО З; 13 АБОКЬЯОТ, 1АТМВІУМ РА АУДИ: ПМАБДЛОВ; ЗДАЗМКОМИ 12. АЩ244 Ла 12АБЛ ОМ:
ІЕМ Я З; МАЛА МАЗУТ ВТ, 1.АРЛЯТ ХВ; ЗД АБЛЯТОВ; А ВІТРУ 15.АКІЯ ТО; 1: АЛ ІВІ З ЗАЛА ЗУ АЗІЯ ЖК
МПрожка ПАХ
ІЗАМАЛЯТ; МАМАЯ Ї2АМАЛО МАМІ, 1МАМА РМамалдяя;
Аме; ІАМАЛЖИ ОБАМА О БОМ ОАМЛООВМ ІДАМЛУЄ
ПАМ, МАМО ЛЯЯЄ; ЗпАМллЯХ ЗАМ адЯМ МАМЛЛВТ, ЗУМАМЛАЗВ
БІБАМОМІЕ РМАМОМОИМ ІАМОІЩМИ ЗАМ ОВИК БАМОТОЮКО ЗАМЛІУ"
ГАМЛЕТ ГАМІ; ПАМОЗДУЄ АМЛЯУ МАМаЖЛЯХ БАМІЗОЯ
ІАМІЛЗЛЯЗ МАМІ КОТ ПБАМОФІВ; ДАМБ; БМАВДВІМ МОАМОбДІВ 1МАМаВЛИК БМАМОІН: БаМЛЕЛаМ ІАМОВЛЯМ БАМОЯАДУМ 1ЗАМЛЕЗАВ:
ІХАМЛІІК ОЇ АМІВЛ; ДАМО ЗАМЕТИ ІАМАЖЛЯМ ПАМЛИЗЯД
УАМОВАХ 12АМЛЕІУЮ 12АМОБІМИ 1ХОАМООЮОЯ3; 13, 1ЗАМІбЛЯЄ
ІАМОІБЛАХ; ІМАМЛЕЛЯМ ПАМ ЖИ ПЗАМАМНЯ 1МАМОТІ БАМИ ЛІХ
ІАОоМмЛІМЦИ ТМаМОЗЛЯХ; (МАМА ТЛЯХ МАМОЮ ЗМАМЛЯЯТ: КАМ ЛІВ,
ТМАМІВЛУВ, БОАМОВІТМ 12АБКТАТЯЮ; БМАМОЮЛЯА; І3ОАМОМІЯ3; БАМЛЗФЯТ
ПАМ Ал ІМАМОФІЗВ: КАМ ЗЄТВ МАМО ПАМ 1 АММН,
І2АМЗАО3: ЗАМОВЛЯТИ ЦАМАБІУ? БААМОВ ІЗ 32 УМ.53 190; МАМІ,
Т2АМАУЛЯЙ, іДОАМОВ Я; ІЗ АМ.ОБІ 1МАМАУЛЯТ: ІОАМАВЛХХ БУАМКІЗВ
РАТЖВОЮВ ТБАМОУЄІІ; ДАМ ОБЛ; АВУВО МАМО МАМО,
ЗБАМОЗЖЛІВТ; З АМАІТІВН: МАЛУ ПАМЛЮМІІМ ЗО АМО1572ЯК АН.
ТЕТ БА Ам. 1572 ЕХ АН. 157 ПАМАЗа 15 13УМОЗВАЗ; І, М. 13619;
Т22УМ. 1952123, 1ЖАМО НИЛЯ: БЛАМЛУВОМЯ: 12 А. 190243, 12ОАМО ЗБЛЯЗ, 12АМ3І3Н; О1ЗАМІІІВИ: БЗАУОІВ: 12АМЛО3Л3; 1МАМОІ3ФМЕ 1МАМІОЮ: АШАМОШЛЯМ АОАМОХЗЛЯ?, ФААМЛЯІЮ, ААМЛАВІВ
МАМО; ЗАМЛАОЛІМ, і1МАМлаВТМВ ЗАКАМ 45АМ ОЛЯ
ТАЖ ЗЖАМОМОУЙ 1ОАМОЯЛЯЮ; ЗЛАМЛЯЖАУЄ; БААМЛЯЗ І
ІВАМОМТЛО; 72 АМЛЯКЛЯ, із УМмлЯВ МАМИ БАМОЛЮМІт
ІБАМІЯІУМ ВХАМОЯМИМ: МАМ ОЯТЛІЇ; ЗАМЛЯТЛАЯ; ДАМ пами іхАМЛЯТ М
ПреодмніїАє 1АРЯВТ; БЗАКМЛІВ, ГАРД ІВ МАРАТ; БАБА БГАРАЯ іхарази ага лат МАЯ АРІЯ 12; ЗДА 13 АВАДЯУ
І1ОАК ЗДУ ЦИ ОАН ЗЛА; ЦЯ АМОУЛЯТ ПАМ УТ; МАЛО ВВ: ММАРООВВ МАРОК
ТМАВЛЛЯМ. Мак лАРОМУ: 3ЗАБТОЄД ОЇЗАРЛКРМ: ЗАРІЗАК
ІТАРаАЗЛОВ, АВАКОВ БАРІЮ ІЛАКЛЕСЯЖ: АР ОВО; ПАНЛЯЛЯХ
ТАЖВЛВІЯТ РМАРІВІХВ; ЗМАНвІМ; Ї2АРОЄЗІ3; ІА ПАЛ
ІЗАРЛЄЯУ; НМБАБЛЕФАТ БМАРЛЕЛЯМ ІДАРІВАЯВ; ПМАВІВІЮВ: 32 АБІВОІ
ІДОАРАВООЇ ФАРМ; 12АРЛВЛЯХ МАВКИ 12АРІБЛІТ, ПАВЛвІЯК 1.Авла рю; ХАР ОБЛІХ, ІМАЕЛаЗК: ДАР; ГАВЛЬМУ; 1ХАРВЗЯХ ра АРІТАЗ?, ЗАЛІВ ЗВ АРУМУМ, МАВЛІЇУ 12АРІЗТЛЯЙ; ТОАВЛІДВ
РМАЖІ2а3: 13 ЛРтЛЯ?; 12. АБЛО ІКТ; ІЗАРОВАБІ: БАКІВ НЮ; ДАРІВ
ІЗАРОУЛЯАЙ, 12АБЛОЗа ї2АРІМІ, 13 АМОЗЗА БЗАРІФУ КАВИ
ТАБЛ ИМ: БАРІ; БОАВОЯНК БО АРМ; ЗДАНО АРЗАОЖИ
БАРІ ЛВМ БАРВИ; МАР; зд ЯЗ ЛЗ.АВЗВЯЮ ІРА;
ІЖАР.ЯЗЛЯХ; КАРОЮ 12АРБАЯ;, ТКАЖОЗбІ АРЛЮАОВ ІАКЗКІМИ
КАРБОН ПЕВ ТАРУ ІІК ГОМ Об МОАКЛАТАЖА ЗМАВЛЕТА В,
ІАРДЛЬЮ: ОТААРВТОІЇ, ОБАРАУМІНК О12АР.О БВТМА; ІЗАРЛУГІХ 1МАВІЗТІЯ; ГАРЛУВАВИ: МОАКЛОБІНК ТОАРЯЄІ: М АР; РОЕ ЛІ Ю.А.
НЖЛЯМ МАР. ТОБ: МАР. ЗУБАХ; ПАР. Б ЯИ МАРЛІ ПМАРЛЖМЕИК,
ІБАРЛУМІЄ: 3АРОЗМУ, 1ЗАРЛІЗІЯ: БУВР ЛЯЗЛЯ ТАВИМХ 12АБІ2ІУЛА? ІВМАРЛЄДІКЙ 1МАВОЮЛЯВ, 1ЗЛАРОЯДНН ЗХ АВОЛІЗ, 1зАВОМаЗЩК МАЮ, 1МАРОФЦОЯИ ОО ЗДАБЛМТ, ЗІ АКОВЦУХ 1БАРЛЯІЯВ: 1МАРОФМІМ; 12АРІЯЯ ЯЗ; МАРС АРМІЯ;
ІМАРОЇЯЛЯМ ОІБАВЛЯЯІН: А АРМОХ?, ЗАВЛЯТІЗВ ДАБК
ТУ АЙЛЯУ ЛІВ; МАРАТ ОА 1) АР ІЛЛЯ; ІЙ АРІЯ ПАНИ КД
Прожки ПОЖЕ тівайллех МАЙЯ; МАХ; БАЖАЛА; ГМАЖАОНЕ ААУ
ІМАЖАЛЯМ ОАЖЯАЛЯЄ ОІХАКЛАХИ ОЦБАФЗВ: ЗАЙВИМ; ЗХАЙАЛІ
ІЗАХАРИ ОКМАЖФВІОМК ІАДОЛЯХМ ХАЙ ОЗМАЖТІУЦО МАЙТЕ
ТАЖ; ОБКАЙЛЛМ. ОЗАХТАЯК ЗАЛ 1БАЙОЛАМ ОЗААЙЛЛЯ
ІХАЖІЗАЯ?; ДАЖЕ БАХА ВАШІ ВХ; АД 1АБІМВ: БАЖАЗЛЯН ФАДІЄІЯТ БАБИ 12АЙЛезУю РУАайЛЄЛОВ ал; АЖ: У ВХІБЛАЗ; 1 АЙ вДУ" 1ЗАЙАВАКИ п15АЙЛЕІ
ТАЖВІ БУЛАЛЕИІЗ; П.АЖЛВОЦ 12АЛІЯ АЙ ЛВО ТБАЖІНОВХ раховлі; АЙВА УЮ ЇЗАХОБЛУВ, ОЛІЮ МА ОБЛЯЄ 1ЛлИЛЕДЯИ 1ЗАЖЛЬЗАХ; МАФІЯ БАЙЯТЕТ; ХМАШЛТ ВВ: ЗАЙЯМНМИ: АДМ
МАЖОР БАДИЛЛЯ УМАЖЛЬМИ МЗАЙЛТЛАХ ЗБАЙЛЯМУВ АЖ ізАХЛІЛЯЬ; 11.АЙОЗІ ЗАХО; 1АУСЛЯЗАЖК 13 ЕЛИХ, УММАЙЛЮТ
ТКА УЙ МАЙ ЯВ із айлЯач АХ ЛЯЄМЬ ПАЙ АЖ М:
ПАК; ГМАХКОЯТ. 1ІБАДАМІВ?Т КМАЖОВЯАВ ХАЙ АЗАУМ ЛАЙЛЛІУ, 1ІБАЙОЗДЯ 1АЙЗІМЯ: АЖ БЗАРАБЛЯ, ЗОАЙОЖІУТ: 1МАЖОВІЕ іа ГЛАВІ ЛИНЕ ТАЙ ОВО 12 АТЇВОЯ3, РАЙ ЛБЛЯТ,
ІД АЙАЗАРИТ ІВ АЙЛУМЬУ УЗ АЙАУМІМИ ЗАЙ. 1573, 1. АЙ. 13713 ТАХ,
ТК ОХАРІУТИМІ; І. АЖ БОМ, 1. АЙ. МВЛУД БА АЙЛУВАУЮ ХАЙ ЛОБЛВ,
БАХ. БИУ іЗАЙ Зах ЗАТ. 952044, ЇЙ. 95345 ПАЙ; Тв ЗКл
АЖ ОЗАУ?" 1ХАЙОВІВЯ; ОБАЙЛІМІН: БАЛІ; 17АЖОМЛАВ;
ІЗАЙЛІКІЯ 1БАЙСІВОЯЮ ЗМАЖІЛЯТ БАБУ: 1АЙЛЯВОЗК 1МАШЛЯВЛУВ; 1ХАЙОНЬІ; БІ АЙСЯйОМИ РДА ОЗ: ЗАКО;
Ай ЗАЖОМАЯУДО ІМАЖ ДІЯВ МАДАМ И МАЙНІ 1МАДоАаИ АЙ БМАЖЯОЯУ. ДАЙ ОЗАТЯИ ЗМАЛКУ,
ТАЙНИ ЗАЙЧУК О МАЙТЕ О БК АФТМТЯХ ЗХАКЛАК
ТАДЛАТ У ТАКТ,
Мдолікн 33.3
ІДВЕЛЛУВ БРА зно; 2ЯБАаЗ: ВР ВК, 1АВЕЛОМІ; Вила Х БІК АІЕТ ОДНЕ Я; ІДЕАЛ АЛЕ Б АБЕ.ЗЛМО; 1Врала ВК коЯ ММВЕ ЛЯХ ВР АУД БА ВЕС: УВК МИЛІ із вЕоллЯю, Лав ЛоЯм ОБ НЕО243: ЇЗНЕТОЯЙИ: ОБВЕЗАЖИ ТВ ВЯ; ізБе5я; ФК ЛяТоМ НЕ ІОНЕ еБЕІ5лЯ ЗДВБАКУЄи 1 ЗЛЯХ пмвкавіят БАБІ УВ; ТВО; 1ВБОБІЗК ЗБЕ ВКЛ іх аЕаел; ВЛ: ЗВО РУУ ОЗ БОНЛЯВ ВКЛ ВЕ ЛЯСЕК звався ЗМВАЕЛАЛ І12ВРЛЯЛЯХЗ; ЗБК. 1ВЖЕМІ57; ЗВИК АІА; іх жо е 212БОБЛІУМ ЗБ ОвОЯО; А НЕЛеЛЯК 1ВБлбЛЯХ, МАЕ ЛеТ 1: ратаві, ЗМаклтіш: авРІІУ 1; ВЕЛИ КАТА,
ЮвЕОТОи ВРатла?, 1ЗВЕЛЯІАТ: ГУБІ ЗЮ 12УЛУЛЗЕ; ТАВКЛОгАК
ТВРЛЮЯО; 1АВЕЛОдЯА; КО ЛЯЗ КІМ? БЕ ЛЯЛУМ ЩЕВКОКВ. здатяалаю, ЗВО МАЕ; 2 Оляє, 12ВЕ Я ЗБЕ;
ІМВРМІАЙ ДЕ 5.І158; МВКОБіІЯ ІБК; ХР яМАЮ; ЦВК 123БО35ЛЯ3; 12ВЕ5234И ОІ2ВЕЗБ ЖД О1223БОЯМІяИ; ХРО БМВ,
ТВЕЗБОМО; ІДНЕЛОЯЯ; ЛОВИ; БЕЗ ЛЯХ 12ВБА5УІ5УВ ВКМ,
БІНБІЖТАОЄ, КО БЖ АЖ ХІЛЛ РО 15Та; ЦВК 157243; 1ВЕ тал АВК ім ЗАБРІОВАЗА. 1ББРІЗИ Ле ДВК ОО, ГКНР. ОБОКО;
ІЗНЕ ОБЛ, ДНР. З9БЛЯХ, ФУР бля; ЗЗВБМРЬИ ТМВЕЛІЗЛЗВ; 1ВЕоЗ че 12ВБ2321Б ГАВЖ.223 З, ПАВЕЛ, З ВЕ ІЗ ЛАЛІІ2 ВЕНИ,
МАРОК БМВ КУТІВ; БУ ВКМ; 10 ЗАФ Я; МК3К 20 А: ТЕО ИДЯ,
ТВЕН ЗАЗ: ТХОВК Я ФУ; 135; БЗВЕВЯЯ 258; ЗК ЯЯ 1 Як БІДЕ. іхвРОЯЛЯ ВЕ ЯЯ НИ: ПОВЕ; 1 ВЕ ом ляя ІАЕ ІТ 51, БА ВЕОЯТЛУХ,
ТВЕН А ВЕ Я? В; МН Еяо мк зз р ІКТ; 12 Б ООЯЛЛЯЗ, БІ ВЕС
ЗМювікн 2 1ляяаям РМК ЯлЛЯВ: МА ем Єр ЛІ; ХРЯЩ ІСІ зва ІСвАдЯТ: ІЗСБЖІ15М ІБОМ5ОУЮ БАСБУІВ БІЛО ХЯЯ; ПМСБ5КО
ТЕС я: теля За ІДУ КСВ ТС, БОБ ТІДУ
Ів, ЗАЛ МСС МЛ ЛА ЗАЛИ ЗЛ ДК 12с155221, здолав; зали ЛШЬІЗЛАМ ЗОМ Лв ЛІХ звевавахя; ЗОВІБИМе асвНОде ОСТІ: СІВ ЗЛІ: 12срівдЯт Бал" БІЖИ АЖ, З2СВІВІЗ6 аж МС
БАЗЛЕІАМ; ЗЖОМВоЯМ ОГ2СІКОЯМ ОБСТЗвЛяТ. ЗБІЙ: З2СБОБ 96: тав ОБЛОЄЯаЄ, ЗІ: ЗАЗЛВЯК 30аваляц ПЛЯМ
МКМ: Алла оі2оатсав орадпатамю Рами УБСТЕТ ЯК юпазатояй ОБдлобхт 2СБЛеІЗи ОЛСБІВЄ 12292715 ЗОМ, зах ласяє 323245: 1300 ОЗДБІФІЗТ РМЖЬЦІВЯ: ТЬСЯ 6,
Ста ОБУСТлажию ХСЕлАТЯ орасзяах. з205аи ОКР БІ8З
ІДБІІяА: Одсвхалов: 3 5А2 ЯЗ АБ ТЯЄ БСРЕВОКХ азам; Сів» 2СілБаЗЮ зом; 180130223; ЗАКО, зась звляя: зсааАК Ср звдяє ЗБОРИ БОМБ ТІЗВ: ЗАСЛ УМ; тЕдлаташІ; БСВІУаь КОСТІ УРЛЯ; ОМ: 1 яТЛЯХ КМ Ю
ЗСУВ; БТ; ЗОБІ Ом ГДС ЯВЮ; БСБІЗа Я; ІСІ
БдлавБлярв РАСЬОТМІ1Х7; ЗА ІО3 я. ПС ОІ195; 1302; БІСЬОДЯ АХ засо: ІІ Я; висі лта Я: До ЯО й: З ТЯВкя: 1АСБИМЛУ звузити МАМО ляв УМОБІКМи: ЗІЗ: БАДМелЯт КЕССІМЛЕ
ІЕстдава яв ЗАСТ; МІСБІЯе а: СБ и: ЗАСБІЯЯ Я; 12СБІ Я 1ізжляІат БХЛОЯІ5Т: ВІЛДЯТІВВ: ОНИ БМІДОЯТОЮ РАЄЛОЯІЛНЕ, тлсьгатляє ПАСТІ; ЛОТ
Дес Кю ізсо4а5т, зга Ісав; МОЯ; ОО; ЕК ях, плобеляамв атаххал; зар оо АМКУ псом роза: тоб лях 1025 2ла7 а2ООЛІУДО пООЛазЕ пХелашк ом лІм; аСОоломи ОБХТОЛОВА. ОЗ1ХЗАТМа; 200 тмопладуд псоОлзаУВ ро ІЖ; 1Х001321К іде, ПОЛ
Моя іморлялат. МАКІВ ІЗ ІВВ 13465196; 1ОЮВОІХ, псолелаю Сов гсоледам моблег мат молю ізовля я; МСБЛЕДУХ іМоодЕЛИВ (ЗСОЛЕМ; БСбЛяЯ СОЛЕЛЯУ ізобавахи Мова ЗЕ ібн 12026: ПО ІБІЯЮ;. 11 ООб М
ІМСОделаз; МОВО Х ЗЛ ОО УВУ МОЮ М: СО; поблтаю сода і2О0297255 РМОО2ТЛЯТ, ФО 25ЛЗИ БКХШЮ. ХВ; іхсоміак гасел ІМООлЯлАаМ 120 їАЄСлаляа; КО глІЖУзалаї; АХА ЗВ, БО УаОЯю: рросКІг, 12 СОЯ това: (2СОЛААТ; 1205457; БОБІВ Т2СОЗБІМ: ДИ 55
БОС 5 о ЗУ РЗСТУЗЛАХМ СО Л: ЗЗЯХУЮНИ: УМОВ: іа овв БМИММ БООлБЛЯ; ООеОЯА; ЗОБІ КОТ маспавзахи ОЛЯ Од МИ МЯХЬ яд БАК 1522 С, 157 А СО. 1яТЛАХ, ЗКУ, ХУ дах ПОДевЛІт; АС ПОД;
ТО. тезу ЗО, Зла; ах 195244; ЗО. БОБХЯУ; 1200. ПЖОКХ заг ЗОЗ 5В 1ФСОЛНМО ЗАО0К2І3ЛО3: 0 22232), їзда 3лкЯ: БОЛЯХ іХОІІ3 Я ЗК ХьЛЮАТ: 12045; така 20023 БІК ЯЮ; 30244, ОО НХ псблаєлат 12" ДОЗ З3бОо2еаю; 03223; тпасмляо; о іщООоМеля; 1сОЛЯІях амСолею, зхоаиЛя, юЖкОолатАяВ: І5ООдетіоє: зйоояУ323; Коля тож: ЗОЛЯ 1КСОЛаТ АСОМ ІК,
Пребки 13.8 1382828; ЗЛЬЖОН І 138ЗКІО; 333231: 13. ВОІВ З ВІКІ 13,ВЛлІВЛІВ; 33 А 3 ЗЛІВА. 1МВОІВаАТ. РВОЛІВЛеЄ; 1 ЛОКІВО; пасті азмлвх іЗБЛОАЮТМО ЗХНЛВОМ; 13 ВТО ЛВ; ІЗ ЗОМ
І1343225.230; 13923 13822236: 13 ІМАХАТ; ЗМУ, РН ДУ, 1хвВІІЗам БЗАЛІЯаУ? В сло і3 во рВлІЧаТА; ТЗВ ЗИ: 133 МИХЯЮ, 13ВЛІ 1303 Зола: ЗОЗ; ЛУКИ, тзалюлих ХВ И 13230238: ЗВУ; МВ; ТВО" із влзім 13.3: ІЗ: ЇБВЛМММ ЗНЗ ЗАВ 35231128; 133, АЛІ ІЧ 13: 13 лмх ВІЛ 13ВАІВ: 1ВЛлЛІМИи ЗІБ ЛМ; ВІЗУ" 13ВЛИЛек ВІЗКИ знати і13ВО3175; Зв 134; ЗНОЗБЛОЮ З НлЗев, 15ВОЗБІМИ 15823631; 1330256: 18ВлУЮДє АЗІЮ,
Іва 33236 х 1ЗВОЗБІВ ЗВО Зв ТВО
Ізвозбляю ЗБЛІВоЯА; ЗБОРИ: БОЗМЛІК ІМВОУКОМИ БВЛІІ
ІЗалюдУк 1523737; ІЗНлЛЗМОМ 15а7л3 ЗНЗ ВЛА,
ЗБУТ Лв: 13А37ЯЯ; 13ВО7АТМ БМВОЗТУ5: 1337, ВОК
ІЗ АВ Воля З3АЗВОМИи 323 ЗВО БД, зіздхлзяз: залоз ізБлІвах ЗВ 13ДБІЗнАае, ВОНИ
ТВО; Ля лТ; ЗВО: БЗБЛЗКЯа; 1582392 13823529; із ВОУБІЗи альт; ВОЗ ЗІЗ РМВЛУКІХ
ТИВ ЗЗВлЛЯЦ УВІМК НМе БАЗ ХВ ВЛ ізваюакМх свллван ідвВІіБМЛла Валі: івЛАНИ ВУ, 1УВізяз Вау з3ВИилл РАВА 15БІ14ЛІ; ВАМ
Твій: 1ЗНіМИХ 138; ЗВУ, ЗВТ: ТВОЯ, рова ізнахтан зЗВоаУлН МВТ; 133, 152236: ВЛ ТІИ 1МВЛУЗІЗН ВЛ Щ ЗВІТИ УВУ й ЗВТ РУБЛІ,
БМАЛеДІ ЛВ жтАт, 13ВЛ5ММО: 18 АТлЯ; 13ВЛБИЛІВ: 138. 05.229, 12: б3ВаБбОЗ: 1БЛевозя; 1АВІбБОУл 1ЗВВбищ ВЗА 1ІБВЛеКі: зе ЗВ Зоб ТМВаЄБЕТ: Об, 1зЛБоЮ; 15Во52ЯФ ЛЕО; 13632; ЛЛБО УЮ; 138593; 1393; ЗВЛБОІУМ 38189238, зва: зві ЗЛЛве Ух іхвавезюв: іі, Вари: аз лІя, ІЗВЛЕаК ЗД НУЯ; 152 ЛІ8, РФАВЛІМІМИ МЕТІ, ЗВУ КВІТИ; ВЛІУД
І3Ватаозя: п3латим; І3Ватм ЗТ 13 18159;
УВІ аа ЗУБІ а3Ватляяе ВАТ ВОМ 13.73; ІАВЛТяХ: ЗИ, БдВаауУД ЗВІТ НТКУ, ізвататви зав ахт ХВАТ Беата Ват ЛІВА 1)Е5ОМО; ІМВатаоєЯ; ІЗ з3ВМОомА ВОМ ВЛ 1540236; УВО ЗА оЯВОЛВ; МБО, ЗМВОЛВІМ: МВ ЗЛЕ,
ІВояютвв; ЗВО ЗОЯОЛОХ; ЗВО; ЗВО БУ ВЛлдЮда ізо 33324409: ізВОяОМи 333,244.331; 13238; 133 ззляао3в; Алл 3В2ЯІВН ІД ОЯФ1х7, 1ЗНОМАДеВ; ТВО; вл Вот да 0: 1
ПНродівн ГДЗ 1БАВЛИК МОВ ОСІВ АНК Т БЮЛ ТКЛЛІВ ІМК ІЗЛМЛІК і10лВ3я: БЗЛЛОВІЯВ; 11рслвз ІЗБлМЛУМ 1328 ЗІЗ БЛ КО;
Тіт: БОБ Тя, ЗОЛОТІ ІЗЮІІВЛЯЯ ВЕМЖІОУЛЯВ; 150223229;
1309; ЗЮО223:, 13 133 Л9Л3т БЗІОМИІ; 130 іхплаахи ікра салллвв; і13б2алем зЮсдВиТ МТ ізо» ї130леУМ 10023; ЗП. ЗМО хИЕ ізо;
ТОМ; 33 ОМАЖУ», БбЛООН ЗОМ; Б3І1ІМКІМ,; 13025457 і3плюде і5ДОЖМНИЯК 327; 13 ЗБОЮ Ул: 1ЗІМОЗІЯМ: 13233229, 13ДЮХОМ; 133523 13 Моди модно гарласве іхБлі ІОрІТ ЗД Лев; іл лати їі 13Да231ла 3 ЗО 1 235ЛИ із ЗЛ 15023526; ОБ ИЮУМ ЗІЗ, 10236; іБевІмаж послав? 3Урозваве 13; 130362, 1МрлжаТх, іхІозбляй ЗОЛЯ; 1ЗО37Лан: 13І37Л2І, 3ЛУТУ?:ИМк 13231231; і5дужгіхв: 134алатяу З3ОлІБоК 15037235; гадати ВБЛУІКИ
ЗБУТ ІХДМХУМНИ: ЗАЩМІОЗТАТМ 130237.75, ГБО. ХІТ лІ
РХЮЛАВЛІВ, ЗПЛЗААР ІБОЛАК бЛ3ВЛЯ БОЛІВ ІКТ 15оЗБІяУ: ізилІЗжихе; їЗІМІЗКІЖ ЗОаВІЯ5Т. ІЗДІЗКІВО (ОЛЗКЛЄВ
ЗЛА ТО ЗЖТКАУВТА ЗУІОЛЕЖК ЗМІНА 15КАЗУ ЛЯ ЗІ, 13531330, ЗЛИХ ЗДІА Ух ЗІЗ; ІЗЛАЗОЯЗ 1МЮЛІЯ2І8,
Іо: 1312 АХТ ЗЛЛаедбб ТВОРИ ЗІЗ ЗУБМОЗЗАТВ
Базлзважи але Уа: Брала; 3015 ЗОЛИ 1а3ніхалй 3лх15аа3 ЗАЛІВ: БЗІАРТЯЛІЮ, База ВД УК талі Зляє: 1 ІіМмЛеюм ЗБ и Зм 1роазалжх З1Одаляя,
Тева іБбаюллаю РТ ЕИМ БЛавежн; ЗКБІЮЛАЮБ БЮД ЖКІУ іа лУу; Зла ЗОМ І3ДБЕТН ЗАЯЧА вИ; ЗЛАМІ 1ЕМТУТА ТЕ ЗЗІМЕУАІТМ ЗІІЗУлЯВ, 1МОдЕТОМ ЗВЮЛЬБІЮ ЗАМІІІВ, ітлюнжоми Да ЗЛУуМІЯБаМмь Зах и ЗІВА 1301652 іздктеважа; зай аУ ЗАВЛевІБЕ ЗІБ; РІК ЗТМЛИВАТХ, ізюм уих ІЗЛВІББДЯЯ: РЗІМНУвТІЯ; 1ЗББеУК ЛЛЕВАНК 1043; іхорлезаз; Бала. ТОЛІ ЗДУ Лла ЗЗМІЙУЛЕЯ: АБИ 1злЛведь І3Д469 ОН: ЗДУ; 13 БЛлеаіх, ЗТ АНИ КДКІВБЯ 1удМРталав: ОЗ аМОлЛІаанк УМО тв ЗаакРелм ББОТАЯЖД
ТЗОВ; Зал МІХ Іда м, ТБ БЛУКАВ зхБлІВатТА ЗЛАТА ім тлих Брат ляю їЗВАаЗЕлІВ аЗОДТОИК зМаканх влюизІаМм; іде та міх а лЛУуЄ 1ЗБАТЗ25 іздматк а; 1ЗХМР75.йт; ЗМІ; РЗЛІЖНИБ ЗКЮЛІАТЕО БМОЛУБИ, запа» золі: ізвоюла Юлю, З омазУх Мел
УЗЯВ 31 БЛАФЛУМ 1302245253; 1309Од 13263 1ОКАЮ,
ІзЕкмалая; ІЕМ; :сЗЛОЯЬЕЙ; ІКАО; ІЗ ЕЛЯВОНИ 133244 ізБлеао Зрада іЗІЛлУЮх ІЗІОВФаУН ІЗЮМ: 15344" 1альзМомя; моз олявак ББЛІМА ІЗБАФаЄю ГМООХ іляума тм азду да тр ІІ Кия Ди ІА Та
Припнв ІВ
ТЗЖАВЛІВ; ІБОЛА ЛУ БД БОЛІЛО; ВВІВ ПУДІВ ІБ, АВ ХДУ 13 Ол: 32282239, ЗУБІВ. ЗАБАВА ЗБОЮ ДЕЛІ
ІХЗБЛОВО Та; ЛОНО; З3ВОЛЕЯЮ: КЗЕЛЛЮлЯ. ЗЛОАІВОІЯ. ЛАВ,
ІЗЖсузМХ ЗБЛІЗОЗи ЗЛО ЗЛО: 1322938; 1МБЛМКІУХ пов яя: ТБ" ЗЕОМЬІбЮ БЗМВЛМКАВе; ЗЕ ЗЛУ
Із сладих ЗИМ ЗЗДЖМОМЕ аМЛІЮТАВ: ІБ ТЕЗ, 15вІМНІ ТБ ЕЛЛІХ ЗОМ; ЗЕ ЛУ ЗБЕ ЗЛУ Т малзаль 13ЛУМНИХ ЗУБІ ЧБЛЮюЮДУЄ; 1МБО0ДЯЮ, ЗБІМКІВЯ;
ТВ; 1ВО231229; ЕОМ І3БОЛ3; ІЗБДУОМ; ЗБІНЛУМ пад азнноми азМлмае; Бліц ЗОЗ 1855; БЕЗНЛІВ зви 331172, ЕОМ, 1ЗБЗУБОМ; БУБЛІВОМ: ЗІЗ ЛИХ
МвоЗвІМи ЗНО 13; ЗЛО Уй МЕЗО ЯМ; ЗЗЖІЛІЮ; тевФЗбІЯ; ЗМБОІ5Т; 1УНІБІНЄ Зла; звати ЗВУК,
ІЗНлЗеяЮ. ЗЛЕ ЗЗЛУТІАВ УЖЕоЗТа; аВЕЛУЛЖМ; КУМ;
ІБЛЕФЗТЯВ, ФМЕУБАЗТИ БВЕСУМІМ; ЗЕ МЕМИ ЗД: 1ЕЛИЛУХ
ІТ аб: ЗУ ЗІЗ 1ЗЛЕО3У178; 13Е2УЛЯЯММ ЗЕІУМІ;
ІМЕБЗВОІЙ; ЗБОЮ ЗК ЗНО ЗЗБЛІВО ЗВУ" 1знлЗКоз: зЗжлвлк ЗВОЗЖІМЦ БЕЛЕЙ З БІУМІВК ЗК ІВІВО:
ТЗЕЛІЖИТІ, ЩМЕЛІУЖІТИ ЗХКЛКІЮ ЗЛО І1ЗАМІеК 1КБЛІЮВ 1342Л39.230: 13 І35Ів. 1М3ОСХВ ОаЗЕБОМКЛУМ ЗЕЛЕНОЮ:
Ражоуіха, їаКлЛУМЬЙ; ІЗ МовБ: 1ЗБЛІУКІДХ ЗВЕБОМОЛІХ. ФЕНА із жлзозах ЗІ ОЗЖІЗЯЛІВ, ЗІБ ЛЕЛЯ ПМБЛБІМ; зувлЛзалм; РУБаБасуУ"й ЗЛЕ АЧ ЗББІМКА ЗУВБІННУМ ЗУБІ: таж сажа віт піназьіи Бім АВІА,
ІЖЛУЛІ ІЗ ОЛе, З3ВЕУРІМ: ОЗЕЛУМНІ; 1ЗНЛУМАМ аБЛІТХУК
ТЕ ЛІЩ: ЗБаЖМАНК Зла ТКБІЗАДУД ОАЕ ТЛВВ ІХВІХТЛеВ,
Іза аЗВУатя ЗЕ ІЖРАН 15В3У2Л; ПО КАБЕОВИ 1ЗЖЕЛЕВЗИХ
ТЕМИ Лена вваМм Біо увО пбБЛОБІОМ 3 ЕЛОБЛО, ілі іЗннвіЖ" АБ Левіми БХБлЛевае ББаЛЄвЕ ЗЗБаавіх
1ЗжлоБоЯО; АВЛБКОЯЮ УКЛеФІ азківелив Бо, ББЛеВІ пилеав: 4УЖБЛеУХ ОЗ О3В; ЗБЛФКІ; ЗЛІ 1ЗЕЛЕОУТ
ТЕО Лев: ІЗ велів ОБЛ ЗЛрава аж ЗБК,
Іізжазолаю ззаатде аа аз ЗУБЛУИМЕ ЗНДІМІУИ
ТЕ Я8; 15ВаТаІ3М аватміме ЗЗатаай аз: ТД тажазаати: азаатот ам ЗІ 1ЗМБЛТЗОДНО 134 ЗА22,
ТЕТ; ЖИ ЗВІТ 523 ОА ЛІОМх р аТаУх ВІЗА ВБР
ІЗ ЗА й ЗЕДТВІВ; З 5ЛВО; ЗТ 1501378, 1МБІТ5240; ЗЗВІТЕЛЯєЄ ЗАЯВЛ; ДОНЮ сИ ЗКУ ЗАЯВИВ ізледез аЗ3ОМОЗ3УХ О1МЕООЯООЗВ; 3БОЯЛ30: І1ЗДОМОЇ5а ЗДАВ
ТЕЕІщОлЛеВ; 13ВОІВО БА ОЯФІіТ; 1БЛЮЮДТЯ: 13БОКО Я З ІЖЯЯ; 13 дерен: ЗОМ сло; 13243250; 132; БЗДЛЯЗУК ЗЛОХЯІХ
ТЕЕОєЯ ІВ; ІЗЕМНОЗЮ; Уряд ха: 1545 ЗА НЯКО 1ОЯ ізо укла; 1 Ва В БВ:
Продіки ДЗ
ІЗСМХІВЗК: ЗО ЗАБОЮ; АЗОВ ІК ІЗКЛІВИІ ІЗ ООКОЗ ГКОДІВ озя; 13298236; РХТоТВ ха: ЗХ ИЗВИХТ ІСД 130 ВУ, ізелдаати МОЛ ТМ І1ЗВЛЯХ Кіл, 134 ЯЯ: ХОЛІМ 13даТАЗЛУХ 13442931; і3Оами АбЛІВМТ 309, ТЛ
ІЛ Іівно З ЛюаУх 13ЗОЛааєв; РБКОМАаве; 102: ЛІ 1ухусавх 143225.244; І130Бллай: ЗЛИМИ ЗІЗ ТУ;
ТАЬЛУОзА: 13030 13523238; іл, БК ЗСКЛІВІХ імп; ім; 30207: БО ХО ІЗ, "ЗІЗ: ДОН 133 аа 13: ЗМОЗІ; ІЗОБаМИ ББЖ УТ
Івбзі2 тТКбаЗ БОНН МЛМ О1УЙ 33523148, 13023К159;
Ума 3УБІЗІа У; 33323140; 1К0231л4; 130238 БОМ їзді 353, І3ьУУОВІ; Р3ІЗА ІБ; 1353ейУл 13136: 130; ззблІвли 3553545 їЗдадвлей: РЗОл3аЯ; ЗЛАМ ТИ ХІЖКИТВ,
ІЗдЕ3зБОЯО, 130336: 33523725: 13523759; атм ВОЛЮ; 137; 1357237; 13 УИ; БАЗУ ОЛІЯ оЛИЛУ; талі: і3237469: ЗОБІ; ЗЛІТАТИ (а дУБІ ЗМ;
РЗХХЛІЯ ІЙ, 13235229, 13, ЗБОЛЗЮМ ЗЛІ БОКІВ,
ІЗ ОУЮОІЯ: ІОАЗАОМУ: АХА ІЗХУТ3ЯЛУМ ЗАЛ: 1ЗОЛІВІЙУ: аблІяати іа 3жі7я,. 13120; ТВО Абе 1О.25А19, пазли 1302392: 352; 13323943; Щ3РЯЗ9ЛАв: ІЗЄОЛІВАМЕ поле ідол 13 ЗОЛИ: 13235472: 13239435, 1539: 1362392 зЗблУлЯ; оз ЛМ РОЗА 1МОЛУМІЗ ізхиізалам зола х 13ХМео3х задихазУх хе рих А ізхзазаляв: іЗиазЯ іЗаі1м4т їла, ах КОД: зда 57оВ; 13 ЕТ; ІЗООЕТЛЯ 137 ЗХКІіятоЗв ІЗТОЗ Я ізеазтам ЗАЗ дя; фаЄЗТвй заз й АЗІЄЮ ББАгМає ізолуам ІіМадявЕ 13035140, 1337 8А, 1ЗООБОВ 1304366225, ізХАЗівВЛУХ І13ВБ23І: І3АХМІелх ЗХІЗБОК 315623 Лв ізеаеаіяни БАбЛвват: 1Збавазво: Раблеві: Олек М; БОЛІ тЗалієблнк 1зооІлюМ; ІЗ НИКАТА ЗХ НелХх І3Хх ОЗ УМА івблавасле; іажіБеат; 13Л6УМІЗМ; і3ЖвіБеМ БМВ: БМОДеМК: ваза іМмаиНаве 1ЗАКНЧАаТА ха атв; ЗХ Я, 13 НЕД 13547228: 1357239; ЗОАІАФЖХ 13 138ЄЛТАШМИ ІЗОАТАТМ вартллав; імоіта3ю; іЗдьрНАЗ іа ц. 13 1317 зліт ЗАТ БАЛТА ізбатишм бат: УБАТагм
ТЗІ 33017531; 131175 30375232, 130753, 135, із Етяахі; за І30474о5; ІА МЛ ЗАТ 13175. ДАЄ; 33А11752А4: ЗЛА; 1329035: ІЗ, ЗЛУ, ізохолУм ЗЗХФАОДЯ 3252028: ЗОЛЯМАМЕ ЗОВ: ОЛЯ;
ІМблНМНи: 3 1вЮ; 130241: 1302; 13 1322044;
ІЗ ОМА лІВ: 332 ЗОМ ІЗОЛІЬ Лад ІОВА ІУЙ талюдмааи: Зльазаи і1зльДаеІК ХА ЗАЛЯЯІЄВ; ЗУ ВИХ іх; і мм ІЗХЕВА КИ ЗО ОМа М,
Прозін 13 1 134ло8о35; ЗДІА ОО: ІЗАЛОВОМЕ РЗБЛКОЗК 13ЛІВОЗ6: 154 ЯК257,
РІЗІЛОВОЗН; ізаОлилУ оіз4ЗЖЛх ОІЗЛаїКахт ЗАЛІК ре: ІЛ ІВ:
І3АдЯЩ та, ЗЛІВА: ІЛІВОМИ ІМЛОВОЯМ; ЗДУ ЗАЛІК 13ллМАИМИ ОоЗід2аІ3: ОБЗЕА2е6: 3293 13422928; ЗА ІВю. ізалюеаж о 131295457; 1ЗАЗРНОБА, 1343; ОЗЬЛІВІТВО ІЗБЛеаТИ
Зла, іЗілоа3а; ІЗОМем оіллелІв; ЗАМ, ЗЛАМІ,
ІЗАМоХМ; здо і13ЗЛІИК, Бі ЯЗМ ЗХРЛІЛВЯ ДМК ізомню; І3ЯЛ3аІЮУ: ІЛЛІВІЖИ оізамкітя, ЗДОДяТ; ЗИ італ; здомоше дамам Хелм: ЗаЛІДМОМм; МЛМ
ІЗАЗвІЗа; ОрАЛЛЗЬАМИО МЛлріІМм; МІДІ Хдо Дам 1ЗАОВЛеК надто аздозілоя, Бали: озозрам; 33лоВ; ЗДО
ІЗдІЗБЯк 153: ІЗ а3в ЗДО" БАН ІА,
ІМЛІ ЗБИВ абз Ле ЗМК; ЗЛІ ІЗ ЕЛ ів о ІЗДЛУБУІЯ; ОРЗ Я3З7ОМ 3331 АМхО 1371; аа 1ЗАТУМЯУ" БЗЛОЯТАВ; ЗЛУ єАУМ озіЗЕляМіЯ; ОрІлажахи ЗДУ юа, ізалатаєв ілі; ОБЗЛаЗзліте 3333 ІЗ ЛЯ ЗЛІ 1ЗЛІУВаМ; ОІіЗ4ЛакоМ; оіМУМяязИр зМЕлЯВаМи Ази ЗАЛУ, 134335; і13дслваЗЯ За ит; ЛЗ аБе; Зап; ЗЛА 152.238.175; 1342340; ОІлллляяяя; УЗД лУМОМ: ОРУРЛлядЯ 3ДУАМХ ї34392; 1ЗДолал; ЗОЗ; 3 МКАЖВ ЗЗДАЗОМИ ЗЛІ і31 735457, МЛ и; ІМеМавм зу: ред о ТЗ дЯЮ: ізо оіздзяхам: БЗМріфУСІМИ озаіїлхаоямх з45алМ; ЗМУ ілі глІЯ дак Лід ех 1 КРАВ; З ГІ В; із ї1Зді317е ОЗОН ЗІ ІБ УЛІВИ ОРМБІТОО
ІА АТХ, ІДИ. ЗТ Ях 14 УМІВТ ЗІЗ: 13457238;
ЕЗІЛЕМІМИ 35413757, 1ЗМІ1571бо: ЗБЕ Лещ Іа КЕ УБІК
ЗЗР УКИНЕ ОЗЗЛ ов ОІІЛЕБехлЕ; ІЗ еБом ОІД АЩО 116233;
ІЛЛІ, 331257; 13136523. залаБехик ТОБ 13 13 левлев З ібвБе: Бевз 1 ЗДеБ Двп ди ІЗ Я 1 А.
ЗіБ лю: Ха Ления ії3Зарех:, ОРДЛО: іЗлачеУ ЗЛО: іх3лтвва35; ЗДО ЗЯ; ІЛ ое 57; Зам ава ЗЛ ЛеваоВ ЗДУ ДТА, здат, ОІділеевни ха ля, ЗЛ: оззарлоІ ЗЕД ТАгЛО; ізн: ЗДУ; ЗБ Уй за ртЯхХ ізЛатАли ЗДУ
ГЛ АМ БрІзаєек зда тілеє же ити 1Дазати, Зали ізо озері, За ОКРЕМО 131753; 33375256;
ЗЕД ТЕ ЕЗ ут 1З7Веи ЗТ ЗВ а 13 ЕТ ДЕН
Таватлали: озурітіти; ОРЗЛУБЯМ І34ЕТ5о6Я; 1310029; ФЛ еАЄТТВ; тло оззбляаясз 1хлодмУм, вза ЗУК їзди; Ба Мма У
Рхаа о зза лит. рало лею 1145; ХІТ ДОЛЮ, ізлляв: Із 0довя: тато, зі ллаших 133: рЛрлаЯІл ізалазлій Міли лУЙ О133ЛЯЩфІЗМ іЗДоМмлмк ох Яам; Ма мЛай
І лям п; 132459; 134 24479; 4 75 ЗАЛ 13114,
Шеміу 350228; 32225529; 133, Б ИдЯ ЗУ ІЗ 0НЯ БЕАХД
ІНВ; 1302И8е3; оізаляд; ІЗ У І1ЗЛОВавМ 1 БОЗЖІ6О;
ТРИ тА; ОЗЗаФОНЛатя, ОБОВ та аАдонов; іЗалазлон. 3
І3МЕ2ОУми 13 3223 ро ЗІ зд КЛОН ЗЛУ задом РМБЛУЮ ай? Зла іі а5ае, Зла ДДМТХ, тата и 13 ЗУКляя, ЗОЗ; 33 зло; ЗОШ К 1БЕЗАВЯЗІ, 134235255; 1 АХУВІУДЙ У ОМА М; 132 ЗІ ММаИ 32230157:
Тл НниМ РІЗІ 35073; ФІ Б33М2ЯЮ, 15 БАНЬОМЯ,
ІМЯ; ЗДУ БЛМИ 1322302 13323123, ОІКЕІМІЗб 33147,
ТУЯ; РОЗІ; зо; МАХНО Зам 134; іздламати ові 133 оілаозіляя; іа Зб тБеУМ У ЛО ІЗАлЯБОЗ 1БЛалвІЗт БАБІ 1БАНКІЗ,
Рзізежа; 53 ЗслвіаМ ОО МеНМ; 32 лелея; За Матщ 123675 1 шле т34л36са8; ОЗХЛУВАІВ. ЗАЛИ ОМК ЗЛА ЛАН, 132237; З0Ху7из?, 1343); І33лІтяи 13 ЖвійМ 33 Ул ізалатлев; Злив о залив оззаджлвтя; ХУ аИх ЗАМ,
ТХЗЛВ ЛВ: ЛАВ, ТЕМИ ОБАУЛІИТ о Із, ЗЛА Уд
ІЗ, 3 аМИи Іза Зала ІДИ 13509; ізлаважт ах уллядк у лтзи ни 1 рИЗА БЗ лав ХКИЗе
АУВО 13231; :З423523В, 3239257, 3 У0УМІХЯ; 353239,
ІМЛІ Б34935.157, ЗАДУМІ залі ЗЛЕ, ЗАТ іузланла озіздзаоая; таа яв: ла алии Зі АМ БЗІЯ,
ІЗ оле; БД 132 За аЗяиМми арія, ЗМІ УЄ реміхЯєм ІЗ ЗМ» ІЗМАіміТй 13154 ате аз МВА: і3л5у ли; ОБЛ ВРаУУ атм ЗЛА зр ЛИЙ іх 3 ХРІН ОА ТАЯХ 13579 ІЛ 14518; ІЗ аУ Єр рУглляя Бала О АЛЬ, ЗЛО ізніввами їЗлавез оз лабенк оізалавоат 1 ДувеяВ 3 ізлт4Ббіх; 3 ліве45 ТЛ ЛеКіІвВН: 13 5лаййо; о13лавеяЯх 13 ЛАвКУ;
Зла; 13155244: БЗОлЛБелеЖ: За зоБІю, ТКУ з аежи
Іде л3; злет; 15 ЛаВ: ЗЛА БІВ яЯа. 3АЛаВ Я
Б раяадвау ЗУ ч: ВАТУ 13465, ЗБ 1 169с8щ:
ТЕЛА: зро. Затим ЗА: 1БлМе БА ральтвзЕ; азаллай літа Іа йЯ; РМР ТЯМ. ззидтаат: РАдазвата, ІЛ тМКи ЗДІА ЗІ: Б АТЬАОЯ
ІЗ 13 ДКЗ 13 БУБИЗй; оадореБоВл, ЗО) У5Ая; 118; 133 Мми За 5х?, Тл ев: ЗАЗ ЗД аа, за ту
Іза; зола: р АлЯЗсяК заці, З Махях їз тзаожаоза: 43 лаву МОЗу; і320а0дЮ ЗОЛЯ; ЗДА, ізллзалех злаже: БЛЯОІтИ: ОХОТУ; ЗАТ 131054; 132743лОВ, аз ЗМУ; ЗМІ: 13 І7а423Н 13 Мал; БІЛА ЗУД
І3З.бЯяа ся: 13 33 13423434; 3345 3 лававк 15 тлі 1 коляя бу 155 ЗК 13 МЛ ізо лав; медове; ІЗ М; ІА ІЗ ЛОВІ 1ЗАСИВУХ,
ТЗаЗНОЗВ; ЗЛИМИ ЗОВ УЦ 1ЗБОЗЖУМ БЗАОМЕЛОЄ 1ХБОІБЛеВ,
РВЕСІВІТИ: ОЗОНУ; 1ЗБОІЖЛЯЮ ЗВО ЗИ ІВ
ІЗІЛО5 210; 1322831: 33323935; 1322937; І3О2О9УВ 13122029, тзлолявахе; 13229157 Заяв ЗІ та М: ІЗ0264тл. 13ЛОЗ9И75,
Іза Іе Не і3Л.боУйя, 133 соВ: ІЗ У ЗІ МОЛ, 13логкяїв, ЗБІЙ аЗАООЗВ, І1МБОЖМІЗО: ЗА ММІБ ЗБК;
ІЗ Одді; 15Ло3ОЛее; ЗК: 1УМЛ3ВаХ 13 МІК 31230
Тло дея: ами ЗЗБЗ: 132: 13322335 1337,
БЕЗЕ АЗРОЛя; ЗАЗ дя: БЕ; БМЗБаяТ: ДМ ЛЕЄ ЗХ ВК іАмат; Лот злам ЗАСЛ БОМ 133521;
ТККоаЄЛІ 313633 ЗЛ.23БЛІЮ, 3303: ЗДО ЗБ АУХ іЗЕОЕаз ЗЛВІБАаХИ ЗД ЛІБІБ ЗАТ ЗБ ЗВТ
ІхрлаБляю; ДОЛЯ; 13237208: 337239; ЗАЯВУ ЗОМ:
ІМОЗМЛ; аладезт АЗИ ЗОЗ зро ЗБ КЗ УМ іздот3тЛве БЕХ; ЗЛІТ 34.3 Тата; ЗІЗ ЗЛОМ,
ІМОЗВІЮ; ЗОНЕИМ МОВИ М МБО: Док лЗ, ф1БоЗВЗУХ 133.И38УБ: 151.225235 3238 3ДО3Ж157, ЗОВ ІБН, їздоЖать, 3ОА3ВО 7; 133 лЯФ;. ЕЗОХІ8ЯЯ; 3323928; АОС
ЗУ їЗУ КИ 1539231, 3-3393:: 112302 13ЗЛОзеУБ: 13183239, 13влучі: ізклІвахл. ІаЗ3аУІівЮ; іЗдЖвИХ О1БІОЗбІ; БІЛ Х іхалзо мн ЗБ ОУІаи БУМІ15ЗІВ 1КБлЛМле зрад БЛОбНАТ тзвахяами уз с2Уй азвіхдзя; піз мам; МИ ІКА зхллізмаве ЗЛ е зваМматщ ЗД аятВ, ЗКУ ЗІЛЛЯ,
ТЗЖОр5ТЗЯ, 3331529; ЗД. ТЯМи Я3ЗТаМ: 18 УТИЗ; ЗАЛУ сзрлаг азаоратазо, ЗЛЕ азаоратаУи ЗМІ ХИТ, івшяажі?, дат ЗЗБаУАРНИ ізраятляє, ЗЛІЛАБІИВ ЛЕО; ізглевоМм: ллівб З, За девоми 1 БЛЮМ ЗЛО ЗДАЄ, злої хя; ЗНЖМ Аа ІвБЕдЯК ОЛеВХ ОІЗРЛЯБІТЬО ЗЕ екЕ із левсюю 1Біведек азів Зі Іа ДУХ. 3.164203); іа 1Забао3 ал івелан дою 31159154; 13,
Ізаайелеє: ІЗЛБВ НИК Лев зба ї75; УАОНеЯЮ, ЗЛОМ ізьаталв азаорталю; з33атмлхк азам залідМм; МВА
Рая. яал3я: влратаме алі ім: Каті аЗдатаава; ЗК,
Матв аздатаати жвитілям 1ЕБІТЛМЯ; ЗАТ аздлтьдячх ізратаамх аз Дав гато; ЗЗТЖАЖИ ЗТ 12273239: зважав 3дазкьт залів: Ікра затих МЕТ ізвлтазаи Зала 13ЛоОлІВ, 120, ЗОМ. 13.03: ім саблли авт 3УЗКлЯ0дЯЖ. ЗА ОМЮЛУХ Да ВЯВИ КТ ізляйлев; 1317516 1324 ЗНМ; ЗО. 151; іві.заєлов: 3 ЗЯом ЗБ ладажк ЗАОМЯУЄ ЗАЗ ЗДА,
ІЗА.І4 УВІ Зла 3Ю 3 ЛАД АЯ; ТАКІЯФИ5?. ЗДА б: 151. 244ДИ
Іаваіта; А Я; 13 ДЛЯ ЗК 131 ЛАДЗЯК
Продіхн 12 ізоазндов; ІЗМАЛК У ІОВА МИ ПОЗ ІЗ Од ОВУ
ІОН 13022235; 13022845: 13022857; ЗОВ ЗОВ; 13; ТЮЛЮ; ізіЗаІаОЯ БОЛІВ; зала ІОВА, 130292 І3О2лЛЯДЗ 130239 13022323: БОМ; ХХІ ізааяеаяя; ізккІю ат; РАЮ; 13020916; МОДА БО УКТЕ, 1МОлЛІюАНи І3ОЛІлЯлУ 13003; 13.02ММО35; БодблМи ізо ізомазалму 1303" ЗАТЬЖМУЮВ: 13323039; золи; 102 13; І13Х23)4аБе 13520аТи 1320, 1О2УК: 13Ха заяЯрлля; 1333 ІЯЗ; ЗЗОЛЗКУКЕ БОЛІ ЛОБІ 13023237, 13023 І3Хао3рае 1321Л5Я, 13АУазі157, З3Мазріяю У И 1323); 32323575: 33032310: 132312 ІЗО2аБИ УО225Л128, 1Ооо5л3и з30с5523и 30235236: МБО: ізихоВеж, іа,
ІЗОлІБаЗ 1У08365157; ЗОВ; 130ЛІ5і60; 1302; ІЗ ТУ;
ОІВ ІЗОЛІБІМЯ: 35157225, 35323725; І13К23Т ТО, їзаадатлзю іт; )3ДаУ ЛІЯ; ІЗ У2ІМ; ЗО МИ: МОЛІ полем: БмтіІМх ІЗОЛІКІТИ ЗОІТДТВ 1323 ТЛИР ТЗ 32223 лів, ІзАМОЗБлІв, 15025230; 13023: ЗОВ: ГОЛІ 13023823; БОЛІ ОМК 3235 З3МІЗЯлУх 13 133 КЛВВ, змозі; 1ЗО2УБІі7а; 13023КІм; 130235 БОЛІ УВ; МОЛІ ІЮХ
ІЗІІЖааМИ ЗХ Т3Е ЗУКИЗЮТУК аЛКІІЮМ І ОМАЕМ; ТКОЗУМІХЯ;
130 і3Я; ЗІВА УД А ОЗВів; ІАОс391аК ЗО УМЕМ; ІЗ0ОМИІ ІТ імоліІзами зола БО тубі ЗОМ УК ІОЛАЯАЗ) іхсОсама; ії1ді53У; рол ПО БМлиє БобахалУв ІК
ІІІ; 1ЗбіхадвУ; 13544 13345415, Іза лЛЯ ОО іхюбахзау їм ааламн 305 їз; ОК ЗІ: 1івслаам; ОЕМ ІІІ 13бЛВУД ЗАВІВ 130157 НК іЗолюахи іволиті іМОЛЕІКе ОЗ 1304: Обл
ТМОлевлях ЗО МИ ЛО иа ЗІБ: ЗОЗ ЗІБ сіб ХОБІ? 3АаБА об: ЗАОБОБЛеЯ 13315573; РОМІВ, ізОолавощи їБОІ156лаЖК залив ЗІ Ме ЗМІЮ ТОЛІ
ІЗОлозІМми ТКСлЛвезум ЗО ХИЗИ: 130 ЗЛОЛемьха: ІЗ Х нІБОЛек ХО ЛлеівМ (305 Зо; ЗДУ 1 лЯе ізорталІю К3ОЗатала зУХмізяза, 33: зара, ДОД ЛУХ
ТУ ТУЕХя: ЗлХМЕЛІЮ; 130 ЗЛІ УД ЗА ТЬІВО: ЗХ ЛлеЖ
МТ Ом ЗАТЕ: Ва яЯ: ЗОРУ ХИВ; ІЗ КО захюітвиза, Зеніт 13075 3 атадум Ло У5л3Я; БОДІ УК 13 ля ах, БАТАТ око Зі 5Двж ЗДАТИ ар
Іза, з5ОатЕояа: рас с28; 15429: 34 13024023 110236; ї3ДлЯв ЗБО0ЛУ дя У КО РЗАОЛУТ, тзеляпів; 1ЛОЖКЕ5; іЗпляВІи От ІЗЛЮОЗ 130М0де; рзхлояаля; заяви зала, БОЯМИ: сама, ТЯ 1МОаО3Ю із ЗОВ ми 105 ЗКУ Лев ІЗОЛО; іззояяти ол Кк ЗО; дірок ДЯ
ІМЕООУВОСІВ, 13ЛВОХАНОТО; 13.В СУНОБХО, ТАЛІЯ; ОР ЗАКАю: А Р ОЛІВЛУТ
ІЗВЛІОаМ; ЗРК озфрІлиа и Завіт лк волжавк. ЗЛІ Х
ІРО; здвлАаТе ЗІ УКРоІлаляЯ, ЗЛУ 3 РІВАХВ 1звлЛЗУ ЗРІЗИ ВЛ; ЗТ ДУл 13РОшУ Іди: 1БВЛІЗАУУ
Іронія; 15095 Злі ТКвУлУлею ЗЛІВА РА
УЛ ЗИ одау Кров; ЗЛА ДРАМА ТЕЛА ЯЗК, 13вааме лу іт ОРОНМОЗВ: ЗМИВ; ЗЛ Рая 13330 евБ ЗЛУ, МОМ ТЩ ЗАЛА ЦКРОМНИ УРО ЖК,
ТЗІ, З вЛзрдВ; ав вБЕМ: ЗЗР АТИ ЗАРАЗ РМЕІЬЕЗ ТК
БРИЗ ІІМ: 13239, ЗРЛІВІМА ТАРАЗВІХ?; 1ЕЛаУБЦЮЄ ЗМИВУ 1331192: ОБЗОР ІЗ лЯв, ЗА О ІЗ Рана: АЛЕЯ,
ТЕЖ ІЖЕ О1ЗІУМІХ За РІЛЛІ М ОБРІЗ ЛЯКО 1МРІЗКОУ рвявахц 3вмвахх АРІЗВЛОЮ ХВО; азауАіМ; ЗИ,
БЕЛІвАКк РОЗА ЗМОГИ З)РІЗІЛИВ ОБАРОЗТЛІЮ КВІЗАУД
ІЗаЗАЖТОМИ ОРЗ ОЖТІЗІ ЗВО; ЗОЗ, АМИ ГМЕлІгІяК ЗТ,
ВР ЗР ОЗТаЄК МРІЯ АЖ? РОТА ру воУ ХМ,
ТАЛА ІМЛІ Ол МІМУ 3 вОзаЛУНО КМРОЗВОМ 13
ІЗРОУБЛІВ, БАРУ; 1ХБлЗидУ Зла: УНІВ: З3И2КіВО;
ІЗЕляЛи ЗМРлЗКІР, Ми МО; зи яляє; УРОК АВІА
ТЗ ОМК БЛОЗІ; ХРАМ; ЗРОЗУМІВ МИ ЛЗУЛУ;
ТЗРОЗЗЛЖ БОЛТ ІБР их ОКО ХЯ ВК З ЗА ХУКІОВ;
ІБ: ФЛ ІЯХ; ЗРаВАОЮ, ЗРІЗІ РІВ ФММ
І ИДУЮІАЙ. Ві ЛУМ ІКРА ХУМ. ЗЕД ЗАМИ УКЛАЛИ УВІ
Т3РІЗатВ КІЗаО АРІЗЯИТИ АРІ ЗРІМЛЯМ ХРІН; 1; ЗЗР хе зятя а3ЛхУ й: Фаза; ЗВ 5АІУЄ із; дав; МВ. 57АМИ РУВАЗМІЛЯ вахта тТ летів: УРАЛУ
ТЕВЛяМІТ ОМЛЕТУ ЗУБ ЖОь ОБМРІХ7 А Б ВЛОБ АВ; ВН сМк
І1зрабклій, ловля: ЗЗР 15рівй Оз ІОВ: 1:
ЗАВ Звід Здаде м Дві хРівВатА РІВ ТК, ізилевто, лвЛОБЛИЯ, ЗзРІМЛІК ВНІ За чи ЛІ, мкс ЗЕ Ух ЗЛОМ 43458739, 13РлеВихЯ; РІЗ
ІЛ Лв: ЗРЛеЗДТ; ЗБ ІВ ЗАКО Мел
Зааалов; ЗР РИМ: 1МРІМмЛУ; ІМВІМлУ ВІ
ТВ: ака тавии ЗвЛатміар во" ІЗ РаЗТаВЕ; БЗРІМЛВЯ 1; ЗАДУМ; У РІТЯО ХВ 13 Я ЖАЛЬ вра ни ат У Баба: ззуалЕоМє ЛЕДІ ВЛАХ, ЗРАЗУ, ізвазлаля: іжратлт: пірат. пзРІУБЛЕЧ; ЗК ЙЙ БВВіТВІТВ
ТВА; ле тяаа; ЗЗРІИТВ ЗБІЖЖЯ. ЗО мх ЗЗРВОМТАМІ лиОаЯЕ: 23 ВІЖКлЯл ЗВ аЗвеАлУх Іва Бра іЗволОДек іл ми Ра Во: УВО: 13РОКОМЯ; зва ди: ЗАЛА ЗЗИаМЛМе АРОК ЗАВОалЛЯЄ АВ ОВ УТ ізРАялІК ЗХ РІДалв БА РІІУЦ М вЛЯЗЛУДО ОО 1БРЛЯЮ ЦЗ, іввлядат із дат; Р ди З БЛлЯ прю ЛІ
ТОЛЯ ОІВ: 1 ІВ; БМВ МІВ УК ІЗ ІЗДЛІХВЯК, тІвасалвоУВ; Рой Ух ЗЛІ За: ЗОЛИ; 1ЗДІЗЛВЛбВ; ЗАМБІЯ МУК
ІДОММВАТА; ІОВ ТВ 13ДІЛІМО; БІЛОК ОМА; ТЯ ИУ ОМ: 131122,
ТЕТЯНИ ЗМ дова ЗЛО ЗО 98; 1239; зле: ІЗДЛдЯяа Кт МИЛОЮ аж ЗЗДОдЮІйО: ЗЛІВА ТМ 1321975: 1УД1ЛЯЧЛАВ, 13.Д1225.244; ІІІ; 3135279, ТІНІ ІЗ ЗИ, ікс золу Мблаазаж зро аМоюод ВАНИХ ізаамнівв; ІДЕ ЗО ?М 4341230375; ЗЗДЛМКОМЮ ЗМО; 1ЗДЛДЛЬаМ ЗМІ; І3ДЬХНОО; 3313; КЗЗ) 150287, 1231 Ж: ЗДО ЛУВ ЗЛУ ЗДозріят УДІЗАеА, ЗАКО ВИ: 13МІ3КІТ, І1БОЛЬт5; ідо 13 АЗК аБОая: 1302235228; 1МИл3ВОМК 13ДЛЖІАХІЇ, 13236238; Ї3ЗЛІЗБОЖИ ЗДАНО ЗЛАКИ; ізалзлеавяа; 3 аят 13ДОЗБлЕЄ, ЗАЗ 3Я; 1321673, 1575 і3діхНляеюм ІЗ0ІЗАЯя; ІЗАБАЖЙІН РУЕДОЗТОВ АЗК ЛЗІ МИ ЗДО, іхжриюає і3312373т: БЗОЛІатажВ 13ДІ2ІМК 131у3аТаВМ ЗЗМНЛУІУК іх ІЗ аз ат Бали ате здо Ум; 1ЗДІОЗВЛІН: РЗЛІ3АЯТУ, ЗАТАЗІМК 3ІТ3ИЛЗІ ЗАЯВИ: ІДЕ; ізлізнІав здала За. азот І3Д1238Лви; ЛВ, 13: ЗМИлІВаУ Ман БЗЛЛІЮОВ ФО 133 ХО ізлгаЗеами 33422 Мо31; З3АГЛ3УІЛ ЗО ЛЛЯ3Т: ї3АМО338: 134359 зуплмаз аздолуяіти 1ЗЛЕзазава, ЗБЯЗМИх ІМ; ЗЛУ; і13до3вощи 3ліг3нлмЯ, Б3ЗКІої5; ІЗ 155 ЗАІУКИЗІ; ізн; 1353: ЗІЗ ІЯ; 15 ЯОЗО; ІЗАЛЕВЖІВЯ, 134547: злітає БАТД5ание; ЗОЛИ азам ІЗДМІВЕІНИ ЛЕ: ззмназломи: нат 1МЛЕМІНК ЗМР; 33 ТО АИДУТЛЯТ:
Іа В: Мая тами ЗБЕ аяя пять 141 ЖАІВИ БМОЛУХМИК
РЗАхатати ЗАЛУ ЗІТ: ЗМО лТлЯе; 1313: МОЛОКО 332625, тала оми з3ОябЛЗІ; 1АбЛевІ: 1ЗДКІ6ЛІМ АЛІНА ЯВ; 1345
ІЗдлівБаяЯ, аАБлваї5л ЗІБ: РЗООаБЛУМ 1ЗАКІББ Р: ІЗДАОвАТХ; 13гава ла з3ЛебЛЯЯ; І3ПЛеелаж 1 рБІме іХОмвоМ 13: 1здхіб9л36, ІЗЛБОЗУМ ЗЗАРІіВУИІИ; РАЛІЛАИЯУМ ІЗДДБООЛ ІЗДХН?;
ІАЛІЛВО КК 1ЗДХРЮЛЕФ; З0леаіти ЮР; І3Заколат МЛеММ мама; зіздадталик зріз» іБОлтоз ззматкме ракети, 13дІт и; 53 аздАІТАяК Іа ТІЗТ, ІАБЕТАЛЯВО ГИ УЛ 13 лати 33175; ЗІЗ ЗЗКІТАФА ЗРУБУ ЛУК ДИ
Іза; 13175 ЗТ лЗе: ЕЗАМЕЗІУ" ІЗ ЗАБЕЗ;
ІЗДІТ5ІБа; РА Т5ДУМ ІЗОЕТРВ; 17545; ЗДІА 1Д5,
ІАЕ ИМ ІЗ 7ВОЯ КУ ЯалоВ: 130 МЕ заз ІЗЮМ 1362: ЗМОИМелув долю БМЛЯвЛЯІ ДІЯВ: ЛЕВ зла ЗАЗ ЗРАЧІЛЯО УМ 13Д1ОЯ73; ІЗПЛЯЮЗАК 13240248; іздізаєтя. ЗиЛЯадим пздомилмх Ба; 153; ад ЛУХ 13зилаєтя азам: рагу ІУуЯІат; 1зАмоЯІМ; АБ
БА А ЯН ИНьЯ как НЕ НВ иХ СТ КН
Лізі Ж іх ЖОВ; З3ОУЛАВІ. ІОДЛВОЯИ ЗАЛА: УЖ ОХВЛАК 13. МІля из, РАЮ Тая: ЗЛІ УА ТЕЛЖЛІНАЗЯ, ІЛЛІ УДО ТЗ 1
ІМ'Я; ІЗЛИДОЯ ТА; ЗЛУ аЩ а; РЗК ІВ ІЗ ЛЯ, РАЛІ
ЛІВУ ЛІВ; 13 ТВ ЛИВО: 15222523; РЗК СИВУ 15ЛМ ІОВ,
Ізж лази ЗЗЛЮдОВ а; БЖ ОЗІК" РУСІ 166; 13239169: ЛЮДУ
РЗЛУ ЇВ: 13 лАЮ, БІЛКА; БЕЛЛ ЛІВ: ЗЛУ ЗМ 13030 КИ талжлазаЗі, але Моз: 13 ЖИ 13303; ЗЛИХ 13230151,
Ізки 133 І аММІВК РУДА ІТ ТУТ; ЗАКО; 157УІ3)лЯя, ІЗАКІОдЯ: 1УЩІЗЬОЖИ 15ЛЮД3ІУВ РІДКО: 132313; жала; засо ав; ІМ ЯМ 1 МІК БАК Вик, 193: оя; 1ЗЛЖОЛА7І, 3; ЗМІН ІМ З ЛЯЯ: БАЛЮ УМОВ; 15лу236.229, ЛУК 131323 15 аБЛ3В; 13ЛИЛІВ ОК 182Ж.236.138,
РЗАЖОІЗВОЗИ: 1322154, РАЛЄ ДІВ АЯ: 15 ЛІБАЄВ; ІЗЛКДЗБЯ; БІЛКІВ ТИ 15 3А 175; 13, ЗУБА ЗАЗ 1237 АШЕ; РОЗУ ЯТІ ББЖ ЗТ А із лІтлзі; ЗЛУ ІаБ: ІЗ ЗАЛУ У, 13АЖ.3ТАЗЮ; ЗЛУ
ІЗЛЕЯРІРУМ ТАТІ Лев, БАЗІ; МКУ ТАТМ ЗУ УКЛ; 1БЖКЛУМУ 15У.237143; І3К282МЩ 137.236219, 13.59,23513О; ІЗЛКЛЗОМ 1523613,
ЗЛАК дала м ЗУ ОЗНОЯК ЗУ; ІХЛДЯВО Я 13ЗАКЯ57 ЛК НК 13 лав: ЗУ 8 І2: 1ЛУЗК ТВ; 13 ЛЮ ОЯЮ; ЗДЛУЯВ 13239.228;
ІХЛюЮДУИМИ 15 МУАНЕ РАКОМ ЗИ 133 ІВ; ЗИМ 239.337: ТУЛКВ ЗУ, із мая; ЗЛАКОВІ 5Я; ЗЛО У" ЗЛАКІВ; 13969; 1323172,
РАЛААУІУВ; 15, О3О ЖК ЗУ Я; 1КІЗАЯВ: 13МА ЯМУ 132КЛ 54 тіж їаЯо3р вх М І13ЛУ За; ЗК Я-ЯЯ ЗА: ЗЛАМІ ТУ ЗАМКІВ ізлюдваат; ЛК аа з) .5Аівя, ЗЛЮ Я КЗ ЖЯТЬ ЗБУЛАСЯ
ЗБ; ЗУ 157Ая; Кави 15 ЕТ230, 3ЛКЛУІІМО 13 М, мжавтаат: КЛ ЗІЗ Мк ІЗдКдУТІВЯ 1БІаТЛт, ЗАДУМ Н
ЗЛАМІ; ЗК ЯТТМ УХИЛ: 1ЗЛУ КТ; ЗЛУ МОЯ: 13715328; телів ліо, ЗЛ ЛевІЖи 1323 ТАК БУМ ІЗЛЮЛБАДУМ. 3. НВО
АЖ еле; Лави: задюлевІят ЗЛУ ОБЛ: ПЛ аБЛИЯ; ТАЖ ОБЛ із Іти РЛЮ НОЄЛЯВ; ГЗОМЛев я: 13 реа ЛІИ; ЗОМ ЛЕКОМО, МЖК
ТЕМЛІВШ ЗЛАК ЛВО ТУЯУИ 1ЗАКЛЕІУВ; 133; ІХЛУДЕУТ В
ТАЖ еяят; 1ЛАНе дв ЗАКОН За МАВ ТВ: КУПОЛИ
ЗАЖава м ТЗІ; 1523 чу: ІЗ ТЕЯЗИ: ЛОТ; УЖ 13; ЗАКО БМ ЗАТ; ІЗАМАЛУВВ РКУЛЕХЛВ
ІзАЖАтТаУНИк 1 АТЛАаТе ІКТ І3АКО ЛЯ ПЮЖДТаМН ЗК
КИЖ тя дав: їз 5 М ІКТ аЗ ЗАТВ: РЛЮТ53?; РУКА ТА ЗВ
ТЕТ; І3ЛИЛІВава, ІЗДЛТКІТИ ЗБЛЖТ5Вй; ЛЮ Л ТУРА 1315; залюлтаате ЗАХО У5И УЖ 72 Я; 13 ОІВ: ІУЛМОНАДІЯ; 13 ОЯВ І 11 АХ ПАК ОЯО2: 18240237, БЛЮДІ: К3ЛУЛЯОО30; БУЛУ тала хт; 1ЗЛКЛАбВЛев, РЗК 33, ІК ЗЯП ВИ 1 ла;
РаЛКМИ: ТОВ: 13 ЛЯ, 13: ЗАТ ІАЯЛМ; ЗАКО
ТВОЯ; І3ЛИ 4438; 137У-244739, І1ЛАЛЯЯА. ІВ: ІЗЛИЯЯЛЯТ; ХАІ
ТІВ ДМ Тра, З КИ ВИ ТЛО, свришяки ОХ 13МЖОВ.ФЗВ; ЗУ 38; 132 ЛИЖ 13 АК ОЛ: 13. КОЛА З РАОЄТЯ ЯЗ,
ТУжЛІВОУЮ ЗЛ ОЛКОЗМИ 132355, ЗВУК 1ЗУ238 156: 152 8О:
ІН? УЛОВУ ЗУ ЛІВОО; РУ ІНая; 13 ЛЗВ ІВ; 1БУ АВОХХ 119; Ул; ТМ ЛІВІ їЗУТ2УЙ; ЗЕМНІ; З ЛУКИ
Іжа ЗЛЕ Мав ІЛ ТКЖОЯІТЕ. ЛОТ
РУЛеМАЖИК ЗУ; 133225 ЖОМУ; 1330КО ЗУ ЛІМ; 13 уза: 13 ХО ЛЯУ; ХМК 13Уо3ами 13 АН а 15,
РЗОХЗде: РУ МІР 3ЗЛОаМО172; 1323075; ЗМУ ЗЛО КЯК ит 233 ЗУ НЛМ ЗЛУ Бела ВАЛУ к із заз. З л3 53 ЖИ За ЗМУ УА БУХЖЛМ ДВ; ззлацта, ї3жлзріїв; ізлазьлаш ао3ляяа; 1533 У ЗІ 13 Жак 323523; 3 ЛІВО ІЗ ЖІЗОМД У 6235: ЗК ЛАБЛЗВ, рзох.звляя: 28 у 3БІ5И КУБІВ Іова; МУВАТИ ТКУ ЗК
ІМ дБА І3ЗЛезвлях: 13 ЗМ: 1 ДА ЗУЛОУТЕМИ 43237233,
НЛЛІІН ІЗУ ЮА; УЖОХТЛЗЯ, 13231259; ЗУ ЗЗР рев БУ лУвІЄ РБУЛУМІЙВ МУ ДУМИВ; БЖЛАТЛЯЙ, ТКЖЛІМ
БЕВою ЗЗЛеМаМИ ЗЛІ; 1УАВОУК 33ЛО2ЗЩОМ БОЛЮ, тиха аз ОМ 13У2ВАВа, ЖОЗВАхи Зо 15 ДАВАВ 13хл3като, 133 1МУЛЯВОКО ЗОЗУЛЯ З ЕВНИВ, ЗАЛІВ
ТЖУВІВМ М УЯІ1, 33 БЛЯМАТИ УЛОМУЧЛУ, 132 239.739;
НХлЗінЯ; 133157 16 13 5ВЮ, ЗВОЯЯ У ЗЛ; 1УЛюТяНляє: УВА; ЗАЖАаОВИ; КУЛІІНА ЗЛАМ ТЕМА, дамо; БУЛИ 1354335. ілі; із Узі У ЛяИя зажлхалвк іЗУЇМЛБЖ ау ІМ ТР ЗОМ 15 Р, заказ: зале? аюх 13 іЗЖаВЗА; Зам: ВЛ ІУк іулаятлзж ККУ 7» Закін яті ЗЛ ОаТвА; ТУ ІІ пМхдУМрМ: БАаяТІіУБу 1ЗЛОТЛЯЮ ЧУ ЕТЛИЯ; П1КЛБАФАН: І ЖИВА ОА 13.оБлУ; 15У 5523; ЗАЛА: ХЛ ОУВ ЗОБОВ, ТУ 453; пава: ЗяяАЗА а ББАбЕ, ЗЗЛУДБЕІВУ. І3абКіРТИ БЖЛВЕАТК 1 Б ЛЯЙ, АУБ; 1ЗУЛеагн: (Зб иД ЗНА ЛМВ 136 1Мулбаоз6: ВУ 150357: ІЗЛАВО ЛІВ; ЗЗЛНИвАЖ 1ЗУЛеВІВКО БМУЛЕМУЙ
ІхлбЕВОЛев; 11 БЯ; 13 ЕТА; 13:5.159,375, 13.К.БКІЯО; 1У. 92; їздити; ї3УЛІВІМ; ЗЛАТА: 13Мазтая 13МУЛллаоз МУЛУ
БУОСЛІД-ААЯ; З3ата35р КЗ. 3 ІТаУЙ АЛЕЛІВ У ТКЛВ із, ІА БЬЖаааМИ ЗЛІ лЯА: ЦКУ ЛІ КЛІК залатами 03425533: 13153: 15 Та ЗУ, із ат; татари лозу лат КТ ати; ТУЖДТКТХ зжумомщи захо азот; БУМ, 1ЗЖЛаУНК 1323, 132; 15 сат ЛЮ ЗЛУ ТКУ ЗЩІ54; 13,
ІЗ хаб БАЛУ Кїбжот; 1275: 13уУЛЯ0240, 1324574, 1124428; Туди (3УЛаІМ ЛІ ЗКЖ мал; 132
Іва, 13даа; 13: 13 МАЛУ 3 ЯЯЛеВ; 15 Ле;
Іжа ЗАТ; МУ ДЯК БІ
Піпдж іван
ЗА АНТ М АНЯ В 1АНЛаОМ ІМАНАЛАЩ ОІМАНЯЗНИ 19 АНАЗУ:
БАНЯ ЗА АЛЯТ ББАНОЛУХ ОІАНОЛЯВ ЗАВ ЦЮ АБО ЛІВ,
МАМО АНЯ ОФАНОЛЯ Д3АВОЗЖД РБАНОЯІ. МаАнсмЕЖ
ТАНЛЛЗа, а4АВЛОВИ БАНЛОМЕ ЗАНОВО МАВ О МУЛ,
М.АМІЗАЯД МАНаЗАХЯ; З АНЛЇО; Я АНЛУТА 1ЖАВОЛ ЛЮ МАМО ЛІВА:
ИМЯ; ІАНЛЯФУК МАДОВЛУД. МАНТІЮ ЗМАНАБЛУЮ, Я АНЛБЛМ, 1ААВЛеМО ІАМНЛЄЛЯІ, РА АНЛЄЛІЗ; БАНЛЄЯТ; ІМОАНЛВ РУХ ББАНЛЯЛУВ; іа АгвіВівє МмоанліВам ЗМАВЛЕОИК МАЛЕ: МАНЛЯЛІЗ, АНЛВЛИ, 1АНОВІУМ МАНОВЗЮ; і АНЯ; З аНЛБЛІ3; БАНОВОМ МАЗОК ОВ зманльсях, ранової: ІЗАНОТІУ АД ІВ; ІАНІВІЗВ; БАНТ
ЗАЛІ; ІВАНО ЛИ; ЗАВЛТЛЯІ, МАНЛІЯТ. МАНОВАЖМ ТАНКІВ, 1МАНООДВ; 1МАЖОДАТОІ: 14.МЕДЯ З; ЗАД ЗАНАЯЛЯЖ 14 АНЛЯЛЯТ;
ТАНОК ВБАНОМОЯВ: МАН ОЇ ТОБ; ЗАКОЯЛІ, БАНОК: МАВ ЗЯ:
ЗАЗ МКАМОЗЯлЯТ. 14. АНІ; За АН.ЗаЛяВ: 1. АВ ЯБазА; АНУ 1АВІЗАЯХ МОХНОВОЯК 14АН.ОХ ЛЯ АН ІЯМ ВАНОЗВІКИ ЗАВ ОМІ5В 34 НУО 1БАНО ОІВ, 14. АКУБЛМТ; 14 АН. ОДЯ: 14.53.4543; ІА
ЗАНОУУЛЯТ; МОЛІ МАНОЗТЛОВ; ІКАО 157223; МАВ. ІТК АНУ 137; 14АВО 54 БАЛТА АВК РЕАНЛЯЛО В; 14 ЗО, 14 Не, 140АН. РМБЛЮ; 14. ДНО ВОМ: ЗеЛАН. їЗа243; ЗААНО 195297 18.АН.І3457; БАНОХМІЇВ; І1ЖАНОІІМ МАНТУ АНІ ОВ,
ІЗАНЛМЛИ ЗАВОДИ; АНІ ІЯЙТ ОРАНОНЮЛУ, ОМАВОКАВЕ
МАВ МАНІ 14АНОЗВОЮЮ, О1МАВОЮОЯЄ БАНЛЯЮЯ
АНОЯЮОЯТ; 34 АЩВОЯФІИ ОБАМИ: ОО БАНЛЯМІОЯЮ Ж АВОМНОЗІ зжАрОЯЯдИМ ЗБАНАВОЯЯ: ха оЗЯМУ: ОРБАНОЯВЛЯТ МАННЯ
Н.АНЛЕЛЬИ; ОБАНЛЯРТИЦ ЗАМ ОМІЖІХ, ОЗАВОЯЄІМИ РКАНОЗУОВ рАНЛЯТОЯ Я АНІ
Кродікн я
МазЯІЖк М АЖІЗЯ; МАЯ, фАЇЛІІУ зААЇЯАЖНК АГ
ІалІАДЯУ НАТАЛЯ; 4 АРЗАХТ М.АТТАУК МАТ АЛІ УТ МАЯ КО; 14 АТЗ МАТ З АЗИМУТ ВТ БА ЛІЛЯ ЯН: Б АТЛИВЗе; 4 АБО,
ТАТО ТАМ ОМА ЗАХО КАТЯ МАВ ВТ АХІЛЛА, АКНЕ 1АБЕЛО3; БомЗЛЯ БАНЛЕЛЯХМ; ЗАОАБІДЖ ЗЖАБІЗЛЯХ 14АВА Є, ікра ЗАЛІВ БАМЛАЛЯН ЗБАЛІБІЯМ ЗЗАВІОЯМ МА БІВЛЯМ
МАТІВ ЛЯТ АЗК: АРТІЖА5В ОМЛЯЮБ; ЗАТВ; 1ЗАЗ3А М
МАЛІК: ЗАМІНОЮ БАЛІВ ФАО" БАЛІВ МАТІВ, аАзлЬдА ЗА ВОЯ; ЗАМ ЗАБЛЬОЯМ ЗФАБЛЯХ ББАБЕМУТ
МДГдТАЕА: З4АЛОТЛЮВ; БАБИТОУМ ОФАМОТОМО, БАЛОНІ МАРУКВО; звАБІТОЮМ ВАГІВ ФАХОВАЄВ; БАЛУ 140АЛИАИМ; 14АМВаІКЕ
МдЕладяи: А ОЯ3; АНЯ ЯТ: З4АЯЯЛХ?; БАЗІ УВИ ААУ: 34.АТЗаІ3; ВМАКОНИ ФАЇЗЯВМ, ТАРІ МАЛИ; КАМ УД
БАЛІВ: АТЗ КАХ З АБЗИХЯН 4155 АКУЛИ
Рлржаят: ажАЛБЛЯУ, РАБІВ МОАБЛВІМ; заАТОЛІ АТЗ И
ЗАЗ; 14. А) 56143: 1ЩАБУВЛЯТ; 1 А ОЗО3ТЛ5УТ, КАТЕ РАТІЗТАЗК
М.Аф157223:13. АЛ БУТ; МАЯ ТЯ 18 АУРУ: МАЛУ МАМИН завіси Ав АХ РЕВА 1, Віза ми АЛЛУ
Рівжлтв тат; МАТ ЛИ. 14.) 358; БАКІВ; 4 АТО ЗАЗ А А БІІЗВК
ВЕАД ЛІЛЯ, ВАГУ ЛЯК РАЛІЗІ ОТ: МАТІВ; МАТОК; ТЕО
РАМИ гоУ: МАХОМ; 14 АЗК; 10 АКЛЯВІЗИ РОДІВ Я Й ВАГА КИ вза, ІАЗЛЯФЦИК ІФ АКІЯЯ ОК МОАТІЯІМИ 150) ВЛА, 14 А4 83;
РЕАзлЯк Я: МАЛ; КАТ ЗЯТІ ХВ; З АТЛЯТЛВК МОМОТ Ж ВДІЛЯТ АХ ік 247 1,723; 14 ДЯ ЗТ:
Проліон 13.2
РОАМАЛЕД МАМА ІДАМЛЗЯ; БМАМЯЛІ МАМИ ІКАМАИ; 1ЗАМЖІЯ3; ЗфФАМЯЛЯМ МАМО? 4 АМОМІЖК, ОМОДМОЬ; ЯМ;
МАМО; МАМ 4аМІМИ ЗАМ МИ ОЗАМЛЛУТ ЛЗАМЛЛІВ;
МАМЛАаВИ МАМЛЛІМ ЧМАМЛОЯЙ ЗЖАМЛЛМЄ ЗАМОК ОБАМИ
МАМІ ЗАМАЛОЗВ; МАМЛХ НН: БАМЛІДІ; МОУМАЗДЖ БАМАЗЛЕ
ІАМАБОЯХ МОАМЛЗЛЯТ 4 АМЛБІУХ МАМІБІЗ МОМ ОБАЗЕ ТАМ
АМФ; ЗАМ 18АМОЄОЯ ГБАМЛЕЛЯ МАМАВАЛ?; 14 АМЛВЛЕВ, 1БМАМАВЛОб; ре аМІВОХ: АМІВОЯО МОАМЛаЯ РАМОВЛІЯМ САМКА
ІЗАМОбЛІЯМ МАМІ; 14 Ам ІАМОБЛД МАМА ВАМИ 1АМОБОЯ3; МОУМЛВЛАТ 1АМЯТАЯ; МОАМАТАЗЮ, АМАТАЯ Р АМ27.233;
РАМ НАМІТЛЯ НАМІЗІ ІН АМОТМИ ІБАМЛЮДЯТ ІКАМОВІХ
БАМИ М АМІЗЛІ БАМИ ЯУМ МВА ДАМ ІВАХ МАМО ОЯТ
ТА АМОМЛЖТ ІАМОФІВВ; ВАМ МАМІ 1ІАМОЗЯОМИ 1ІАМЛЮМЕ
НАМИ 14АМ.ОЗЯЯ: І4АМЯУОТІ Я АМОКІЯВ: МОВІ АМІЗЛІЗ,
АКБ М.ОАМІКЛЯЮЄ РАМ; МАМИ ІАМЛАЖИ МАМ УВ, 18. АМ ЕІ: 142АМ 55223; 15.АМ. ЯКО 14.АМ.565.244; 14. АМ.ЗВЛЯЗ: 14 АМББЛАТ;
І АМЛЕІІТ; БАМЛЯТІЗ ТІ АМЛЯТІВМ; МАМ, 157210 4.АМ. 8740; 1БАМ,
ІТФ КАМ. ТЗ; БАН: 15747: 1АМООНКІВЛ 14 АМ ЛЗ УВ; 14:АМ, МАЛЯ 14. АЖ. 195223: 1ФАМ: Зб МАМ. МЛМ; 14АМ. 19824У: 13АМ.О БОЖА
МАМОЮ ОМАМЗАЗ ЗМАМЛМЛЮЄ ОАКЛІЗХІО ЗАМІЖ іІМАМЛлЛАЛУ: ЗАМОЇАЛЖ З4АМІЮІЯ МАМИ ЛАМОЮАВЕ; ібамлябімх ЗААМАТІУ ЗБАМООЛЯ ІМАМОФбОА: 1АМОЯУХЯ
Ам" О1МАМОІУМ ОБАМА УЮ ПАМ ЛОЮ 14 1МАМЛАСИ: АНОЯОШ. ОБАМОМЛЯМ 1АМОдЯЛЯМ 4 АМІЯТЛЯХ 13,АМДЯІЩВ; О1ЖАМОЄТИІЖ ОІАМОВІЛІНО ФАМЛаАТОщ РБАМЛЯТМВИ 1БАМЛИЛУФАМ ОЗ
Продіжк КАР 1ІААВАНВТ І1АВЛ15В: 14АРОДОЮ 18 АРЯФІМ БМАРАА: З34АКАТЯ,
14. АРЯІЯ3; 4 АРІЯ; 14АН.ЗЛУТ; ЗЛ ЯН; 1 АК 34 АЮ О М 1 АР, ЗДА
ККАРОЗЯЯ, 14.АР.УЛАУ; 14АВЗЛЯТ 1АВЛЛУТ ІАЮЛЛАН: 14 АКЛ.: 14АВБОХ
ІКАВЛМ ОМОАРВЛІМ БАРВИ; ДАК МАВ ЯМ 1АВІВ В;
МАРТА, МАР ЗІЗ 1АВВ ІОНИ ІЗ АРІЗЛЯЯУ: 1 АРАУЛЯМ; 1АВІЗ Я,
ТМАКЛОІВИ: НАРАДФОЗИ; АРІБЛУВ 14АВЛБІЛ ЗАБЛВОКЕ ІМАВЛЕИ
ТАРА ОЯ3; 34АРАВОЯТ: ЗЯОАБЛЯ ЕТ БАРВИ; ЗАРЛЯЗ ПАРІВ агави АРМ, ЗАРІВОЗ: ББАРІВЛЯ" рАРОВАйТ; АРІБІХА:
ТАБЛО 14АРОБЛОЗ Ї1АРОБОЯВ; 14 АВЛОЗИ; МАКСА АВМ
ІА УМ КАРОЮ: АРТ АР ИМИ ААУ АРМ,
РБАРІТЛЯХ АРІЯ МОАВЛОІУХ. БЛРДВІЯ: 33 АРІ; 13 РОМІВ,
ІАКЛУНИ АРОЗІЯЮИ ЗАРОНЛЯЇ, 1АРОУЯ ЗБАРО157; 1454 Ж
І АР.ЗІДІВ ЗФАВОВОАІ; АЙ ЛАЛНК Р АРОФЛ: 13АРІЯЛЯМ АРМ, 14 АРАЗАВ?, М.ОАРІАІЗВ; ЗАРАЗ АВ 4 АКХ5ОЯО: З АРІЯ, 15.АБ.УБІЯК АРОК БА АРОФЛІ; АР АВЖВ; БАРВ УМ 34 АМОВОЗ
ІЛАРІОН БАОАРІВІЯА: ІАРОЮКЗЯ: І АРУВЯТ" МАВ Є РКАТІРУТ ОВ;
ІАРІУМІНИ ОМОААВІУКОММ О ЗЛАРІУМИМНЕО ЗФАРЯУММЯ; ДАБІХТЛЯЗ, 1ЯАВІЗУДЯМ 14АБЛОБДУМ ОЗаАРЛІБІБ З АРЛОВЛЮЄ: БАР ЛІВОІЇЕ 13.АР.ОЛЯ ІЖАРЛУЮІЯЯ. 1МАРЛУеЛЯ З АРІЗІЯЙ 0 МКАРЛІІ
АРХІВИ: ТАРІ: 14 АВДЗАХОХ; ОЗЯАРЗАИМНХ 4 АБО АЯ;
ІАРІІУМ, із: ів: ОЗАОАРОЯВ ХВ: ІЛАРІОН, 14А.230223; З4АКЛЯВОВЮ. АБВОЯЯЄ рАРВООЗЯМ заАИЛЯОУХ 1АРОЯЯЛЯ, О1ІМАРОМа1ІВ; МАВ ЛЯВІМ: 1 АРЛеЯЄЯМИи 13 АВЛАЯ ІВ,
ІалРІЯАЗа АРІЯ О4АРО ЗМЛЯТ; ІА 14 АРІЮЛАВ;
ЗЕАРІЯТАВ, ЗА ІЯТХЗ, ТАКОЖ іду ав івАВлаТІЯХ зав;
Провжн Зо
МАША УИ РАЙЛАЗВ, МАША: МАЙ МАША АХА, 3 АЙММ3; ОБАЙЛЛЯТ 14АШОІУТ ОРБАЙОЛЯВ; АЖ: АФЗОМИ
ЗАХО: МАКІВ МАЙЯ ОЯ1 1МАЖОЗОЯМ ОЗАЙЛАУ БВАЙЛАЗВ, ах ААХЛІЗ ФАЙЛ БАХ; ЗЯ4АЖЛОЯКО ЗФАЖМЬТ ізАйлЛанщ ВАХАЗІяИ ЗА АМХАЗАЗВ; МАЖОР ОХІ, ЗАЙ ЛЗ ЛЮ ПАЙЛММИ
БАЛ; АДМ И ЯАЙЛЬІіВТ: ІАЙМІБАН АЙ ІВІМИ 1АЖТВА 14АХАБЛИЙ; МОАЖІВЛЯЯ, ІКАО КЛ; рАЙЛеЩдТВ АЙВИ ЗАКЛЯІВ;
МАЛЕ; БА ЛВДІУ ВБАФЛЖЛЯМ ВЕАЖОйсЯ; МЕАЖІЙЯЯК ЗБАЙЛЯ ХА іадоліхи Ав РЕАЙЛЬМН, Рай дБЛОМ МАЙ селА 1 АМІБЛЯХ,
ЗИ 2КТЯ3; 1АЙОбБЛЯТ; МАЖОР МАЙЛІФУЮ ВОАЙЛМН: БАЙЛТЛІІ,
МБАДЛІМО; АКЛІЛАХ 13АТ.2Т23У ІКАЖЛІЗЯИ АЙСЛВАУВ РБАЙЛВЛАВИ
МАЖТОЛОВ; ФАЖСЯІК за ЕНИ АЕН; АД; ТАЖ УИ
РАКІВ 1БАФЗЯ 5 ЗКАЙВОЯВ 34 АХ БАЖОЯАТ; 1 АТБ І
РЯЛуЗА У: МАХ ЛЯЛЯТ; 14АМОЗ5?, АЕН АЙВИ: ГАЙ 14. АЗІЯ; ІАХЗ5ОЯЯ; АК БЛЯМ ЗАЛУ ЛАТ, 14АЖВВІ 5; 4 АХЗВІБВ звані: п1БАЖОЯЛО3 1КАЙЗВІОКИ 14 АЛОВБЛЯЯ; АЙВА ЗАТ
РаАЙЛІІУД МмоажІТіЬ ля; АЙ? РАХ 1? Я3; Я. АХ 15ТЛУХ ІЗ АХ,
ТУ7І МАЖОР УТЛЯХ; ВОАЙЛЕУІУВ ЗААБЛУВЛ УТ: АЖАЗВЛЯЙ; РКАЙЛОВЛУК, іалазад ЖАХ БОЖЕ ФАХ. ЗУ5ДЯя ЖАХ БЛЯХМО БаАЙО БКЛЯЄ
ІКАДЛІЛАЗИ ОММАЖЛІЗІБАЙ: ЗАХО ЗО АЙ. 2232; МАХМЗЛУ
ТАЛІЯ З АЖЛЗИЯИ: АЖ, 013 АЙЛЯОЛТАТ, іа АИЛЯІ5Х, іх аКоЯЗВІч; 14АЙОМОЛХК ВАТОЮ 13АЖОВОЛЯЯ: 14 АЙОФОЛЯХ
РААЙЛЯОТЯМ рАЛЙЛЕЯ52, БАЙдЯІУ ЗАД ЗАЙ АУХ
АД: Я АЙОХЯ ЛЯЄ: ЗАД ЛЯЯОЮМ АЖОЯІЯ"М МАХ
Мая: 4.АЖОЗЖЦРЯВ: БОАЖ ОТ; 13АЙОЯТЛАВ; ЛИ ЛАТОМ,
АЙ МК ІАЖЛІ ЛЯХ
Нрровн ЗВ зявжЯУ БЕЛЛ лВ, 1МВКа М: фбнрадаУ ЗК вНи 154 нг; 4 Бр ят Я ВБ УХВАЛУ В.Л; ВЕ вК5лаЗ, 14ВКо5ля3; ММВЕОЗЛЯТ: МВТ: М.ОВЕЛ.ОЯ ЗВ ЕО ВОНЕОМ їавЕломк ЗаВКЛОмя; Вл ОЗЕЛЯТ ІЗНР5Аахи ОМБРІБАВ; таВЕІЗАОв: МОВБОЗО13; МБІяЗМх ВЕЛИ ЗКВКЛЗІЯУ ВЕДІЛИт вка еіи ЗЕ БЕбІЕ: БЯВОФІЯ; 18БЕЛО083, ЗАВЕЛА; ЗЕВКЛВОК завЕЛесУє задкЛБтЯй аВРаБлЛУ;; ВЕД ЗАВБІЙТО ЗАВЕЛА ХІІ
ВР ИОЯ ВЕЖ; ї14ВБО8ОЯщ 1ЗКЛаВот ЯКОБ БЗДРІВАЕК; 13ВКлвх ЗК ОБІІК 4 НРУ ББЕОВОЯЯ; МОВЖЕ ОВ 43, ВЕЛИКА вве КВОТ яВ; 14ВЕ МІН 143 л?аЗМ ЗКУ ВИк 1ЗНКЛТЯ зла отях За ІТоЮЄ адРІЛУ 18,ВЕ29ЛЯВ; 14ВЕ294МЕ; 14ВЕ2923Х,
МоВЕЛЯЮ ВЕЛО Задля є ЗВ овлят: БО Ди авг афВВ;
РНРЕЯІЯЕ, ІЯВЕ.54.223; 14ВЖ ЗА ІЯ; 1ФВЕа ОК ВКА ОЯИ ТВЕОЯЛЯТ: аВРа5Лят; МВРЗЛЗА 34 НЕЗаЗ АБ ЗХ 23; 1МАЕ За Я; 135 14Вкбав: ЗАВЕЗЯА аВКОБІУ; РЬВКОоБіаяАр РНБО; М БЕЛЬХОЯ, ідвЕЄлЯ; г лалеж ЗВ ОВО ВРХ ВКЛ УХ НЕ МЕя: 1ІЗБРАУИНЕ 14ВЖ. 152273, 4 і3Тлай; Я го ратлаф, МВА ЗІ 2; МАЕ.
ТЯ ТВІЙ ЗРАЗИ: НРЛОВІЗВ, МОВ. 196225 158. ЗХ
ІДЕ: 924 Ж. 963; а БОБлЯт ЖБК ВАХ 14396, 14 3 ОВК тав: ЯВКУ за АВК ЛУ ЛЯ 1АОВКЛО ЖИ
ВЕЛО УД а АВЕЛЯУЮ Я КОЮ ДЯ Я ВЕ Я, РА НЕ ЗЛЕ 135 ЗЛЯЯ; тавром; вет: пКВРом Ви ЕВЕР: АВК ЛЯЯ ж 14ВЕЛЯдОХК такляЗ нка вказа 11 НЕ сад, 8 НЕ ОЯлЛЯТ, А НЕ ОУДІ157; 13 ЕОМ;
РАЕС еВ, ЯР дал ВЕ ЖІ ЛАЮ, ВЕ 2144; 53 БЕ ХАХ ЗЕ АТ;
Тоді ЗАТ їзда л5В, і4СьЯая; ЗЯсСЬалем: сазан зялЯое тая сет зе ДУ РАТ3А4 В; 125 НК ЛЯХ 345 мив срхЯн Роял БеСБТЛАЗт; ТЛ зм (АКТА
ІС, 13 ЛЯЯ Ст лЯ ЕЯт Д5Д57, 11 5 ідалаЗАтА ЯКБИ офі СВІ ЛЯХ; яд ЗЯАКБНАТ:
ІСІ азя: ледь аУй, ЗАЛ задав алла А тво мхалелам За аКИ СІи58 Ка; ЗЯСІй ІЗ; АКЬІВІХ 1з4АЛаВУяЯя: іно; ЗБОЮ роя БАБИ шк: 14С1265395;
ВЕС о53; аж: ЯсБоби о ілровоям о ЗзБСрай т 14 ТБАТ5Т.
РаатавА; СЛУ; ХЛ, Бадлоки слати, КС, мчати ато ахІ аСТле5жІ озерах СИ ОБЛ АЗЛЯЙ, іс, дес аоеи Ясла озерах. алея 45 Кю; зсьялх встала зась. соя зак ОСББ ХХ 13 яВ ОФІСІ лИЗ, БФ КТ яса лЯА ЗСУ застав. Зам Ц ЯСЛА ЕИ; 1 ОЗБ, ЗК 5523 1аДПОЗЛЯЮ, засізи и фас лям Я БлЯТ, ЗТ ВИ АД еМІіДЯ, КРІМ,
РУ ЯК рада 1ЯСБіЗІ мц ІЗЛО1УТ; 1ЯД рили, 113
ХЛ БАаВ; ЛУ НК СОКІЛ тах, Ук Яд ОБЛ, іасіазаяаи із 5И ЗОБА; Ма ляЗ ни РКС КСО, змжлазома; ідаллездам раси засл РАС 5А, ЛОЮ НХ зізсіляпля; 13КллясЯяю Ммаломюляяа; засіла САВА; ТОМУ зала як, іде; 14 я; застали Сі мАМа; вам тадллад ут веозлята Ух марта з; засл: за сля вах 1СрТатамУ взята; яра КК 14237, рай; МОВ: меобалою аж; ха их АХА,
Ма Яа БО Алят; дахи 105 зО раохят РОВІ заду Ба О5оЯ, задо: СОЯ хаті БКОТО ЛЕ акДллЛлв, зва їзЖОолеж жо Воля 14, зсоазахи МОЗ лЛхах расу; МКОІ523; БО лЯй 1лО 1544, засолу іо лат зобу МОСК яВ: ОО чо; МК 16 2 1соі1емк ісоОлемм; ков ЛЯХ Маоюлелат Об ают СОЛІ засл Оаялам Коля; Сол ая: СІЯ лЯх КОЛІЯХ 1я3сОот Сов Ов СОЛІ Там 1 ззсалезкм іоседуйх зрахуматаа Ода ЗБСОлТІЯБ РКОХУІІ 1 дтля їзда 14СОо22У моля Ода т ЗКСОоля1л засодзазе: із сю КОМ ПАООе в ХСОЛеляХ БО лЯт засо 14054458, Заяви ідо лалі; МОВА ЗАС АЯК заидшях, зах; ЗСУВ УТ: 15 ОВ: запо Не; БАКУ
КОЖ ЗАД лави ЯЗ; БД ал ЖК КУЛЯ:
Сол ауа. ред, 1аХижАТЯ ів рУВК ЗК М КД ВХ,
МАМІ УД ТАТ ТЛ ях, БСК, ГСК БУЛ ЗА 17 14, фідтоам; за зв? ЯК БА СО. 157 КД ІЗ а; 1400 Об Я; ТЕС, я ДУВ 1 чБліМ зах; аа сах соБляя; ЗК БО ра. 1 ізсолиміхт зах лаах; Сол 4 бо оз1х2и си змоолазая зо дмММ, зем асо СОЯ ізо; ізо магІя а СОоо; здаля; 0 адмюсмХ 1 оА МС, 1АСОЛЯФІВ, сові; таж х года м соснве меОлаєтяз; ро лелат іс іУй КО;
Мосс Ав; гола Сл; кряж; ОА
Рекурсивні замісники
Вибрані замісники у сполуках згідно з винаходом є присутніми до рекурсивного ступеня. У цьому контексті "рекурсивний замісник" означає, що замісник може повторюватись у ще одному зразку самого себе. Завдяки рекурсивному характерові таких замісників, теоретично може бути присутньою велика кількість сполук у будь-якому даному варіанті втілення. Наприклад, Ах містить замісник КУ. ВУ може бути
В2, який, у свою чергу, може бути Е3. Якщо ЕЗ вибирають як Ес, то може бути вибраний другий зразок ЕХ,
Спеціаліст у галузі медичної хімії розуміє, що загальна кількість таких замісників розумно обмежується потрібними властивостями заданої сполуки. До таких властивостей, наприклад, крім інших, належать фізичні властивості, такі як молекулярна маса, розчинність або Ід Р, властивості при застосуванні, наприклад, активність проти заданого об'єкта, та практичні властивості, такі як легкість синтезу.
Як необмежувальний приклад, МУЗ, ВУ та РБЗ всі є рекурсивними замісниками у певних варіантах втілення. Як правило, кожен з них незалежно може траплятися 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11,10,9, 8, 7,6, 5, 4, 3, 2, 1 або 0 разів у даному варіанті втілення. Більш типово, кожен з них може незалежно траплятися 12 або меншу кількість разів у даному варіанті втілення. Ще більш типово, якщо М/З трапляється від 0 до 8 разів, РУ трапляється від 0 до 6 разів, і ЕЗ трапляється від 0 до 10 разів у даному варіанті втілення. Ще більш типово, якщо М/З трапляється від 0 до 6 разів, РУ трапляється від 0 до 4 разів, і
ВАЗ трапляється від 0 до 8 разів у даному варіанті втілення.
Рекурсивні замісники є запланованим аспектом винаходу. Спеціалістові у галузі медичної хімії стане зрозумілою мінливість таких замісників. Тією мірою, якою рекурсивні замісники є присутніми у варіанті втілення винаходу, визначається загальна кількість, як викладено вище.
Захисні групи
У контексті даного винаходу варіанти втілення захисних груп включають компоненти, які є проліками, та хімічні захисні групи.
Захисні групи є наявними, загальновідомими і загальновживаними, і необов'язково застосовуються для запобігання побічним реакціям з захищеною групою під час процедур синтезу, тобто шляхів та способів одержання сполук згідно з винаходом. Найчастіше рішення щодо того, які групи і коли мають бути захищені, та щодо характеру хімічної захисної групи "РЕТ" залежить від хімічного типу реакції, яка має бути захищена (наприклад, кислотна, основна, окиснювальна, відновна або інші умови) та потрібного напрямку синтезу. РЕТ-групи не обов'язково мають бути, і, як правило, не є однаковими, якщо сполука заміщується кількома РЕТ. Взагалі, РЕТ застосовують для захисту функціональних груп, таких як карбоксильна, гідроксильна або аміногрупа, а отже, запобігання побічним реакціям або сприяння іншим чином ефективності синтезу. Порядок депротекції для одержання вільних, незахищених груп залежить від потрібного напрямку синтезу та передбачених умов реакції і вона може відбуватися у будь-якому визначеному спеціалістом порядку.
Можуть бути захищені різні функціональні групи сполук згідно з винаходом. Наприклад, захисні групи для -ОН груп (гідроксильні, карбоновокислотні, фосфоновокислотні або інші функції) є варіантами втілення "етеро- або естероутворювальних груп". Етеро- або естероутворювальні групи є здатними функціонувати як хімічні захисні групи у представлених авторами схемах синтезу. Однак деякі гідроксильні та тіо- захисні групи не є ні етеро-, ні естероутворювальними групами, як можуть зрозуміти спеціалісти, і Є включеними з амідами, які обговорюються нижче.
Дуже велику кількість гідроксильних захисних груп та амідоутворювальних груп і відповідних реакцій хімічного розщеплення описано у публікаціях ("Ргоїесіїме Сгоимре іп Огдапіс Спетівігу", Тпеодога МУ. Стеепе
Мопп У/ієу 5 бопв, Іпс., Мем/ Моїк, 1991, ІЗВМ 0-471-62301-6) ("Сгеєпе"). Див. також публікацію Косіеп»вкі,
РпПййр 9.; "Ргоїесііпд сгопр5" (сбеогд Тпіете Мегпад 5ішнНдапй, Мем Могк, 19943), яку включено авторами шляхом посилання у повному обсязі. Зокрема, (Розділ 1, Ргоїесііпд Сгоире: Ап Омегміему, сторінки 1-20,
Розділ 2, Нуагоху! Ргоїесііпд сгоцйирв5, сторінки 21-94, Спаріег 3, біо! Ргоїесііпд Сгоцрз5, сторінки 95-117,
Розділ 4, Сагроху! Ргоїесііпд согоцйирв5, сторінки 118-154, Спарієег 5, Сагропуї! Ргоїесііпд сгоимирв5, сторінки 155- 1841. Захисні групи для карбоновокислотних, фосфоновокислотних, фосфонатних, сульфоновокислотних та інших захисних груп и для кислот представлено у роботі сСгеепе і викладено нижче. До таких груп, як необмежувальний приклад, належать естери, аміди, гідразиди та ін.
Етеро- та естероутворювальні захисні групи
До естероутворювальних груп належать: (1) фосфонатні естероутворювальні групи, такі як фосфонамідатні естери, фосфоротіоатні естери, фосфонатні естери та фосфон-біс-амідати; (2) карбоксильні естероутворювальні групи та (3) сірчані естероутворювальні групи, такі як сульфонат, сульфат та сульфінат.
Фосфонатні компоненти сполук згідно з винаходом можуть бути або не бути компонентами, які є проліками, тобто, вони можуть бути або не бути чутливими до гідролітичного або ферментного розщеплення або модифікації. Деякі фосфонатні компоненти є стійкими за більшості або майже за всіх метаболічних умов. Наприклад, діалкілфосфонат, у якому алкільні групи мають два або більше атомів вуглецю, можуть мати помітну стійкість іп мімо завдяки повільному гідролізові.
У контексті фосфонатних компонентів, які є проліками, було описано велику кількість різних за структурою проліків для фосфонових кислот (Егеетап апа Ноз5, Ргодгезз іп Медісіпа! Спетівігу 34: 112-147 (1997)), які охоплюються обсягом даного винаходу. Прикладом варіанта втілення фосфонатної естероутворювальної групи є фенільний карбоцикл у підструктурі Аз, що має формулу: ее
Я
- в -щ-80 в
К аву зр
В А се) де т! є 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8, і фенільний карбоцикл є заміщеним 0-3 Рг групами. Також у цьому варіанті втілення, де У є О, утворюється лактатний естер. В альтернативному варіанті, якщо Мі є М(Кг),
М(ОВ»2) або М(М(Р2)2, то в результаті утворюються фосфонамідатні естери. Бі може бути Н або С1-Сі2 алкілом. Отже, приклад підструктури А включено до обсягу винаходу з У", В! та В? замісниками.
В її естероутворювальній ролі захисна група, як правило, зв'язується з будь-якою кислотною групою, до яких, крім інших, належить група -СО2Н або -С(5)ОН, в результаті чого утворюється -СО2НАХ, де ЕХ є визначеним авторами. Також КХ, наприклад, включає перелічені естерні групи УМО 95/07920.
Прикладами захисних груп є:
Сз-С1і2 гетероцикл (описаний вище) або арил. Ці ароматичні групи необов'язково є поліциклічними або моноциклічними. Прикладами є феніл, спірил, 2- та З-піроліл, 2- та З-тієніл, 2- та 4-імідазоліл, 2-, 4- та 5- оксазоліл, 3- та 4-ізоксазоліл, 2-, 4- та 5-тіазоліл, 3-, 4-та 5-ізотіазоліл, 3- та 4-піразоліл, 1-, 2-, З- та 4- піридиніл і 1-, 2-, 4- та 5-піримідиніл;
Сз-Сі2 гетероцикл або арил, заміщений гало, В, В!-0О-С1-С12 алкіленом, С1-Сі2 алкокси, СМ, МО», ОН, карбокси, карбоксіестером, тіолом, тіоестером, С1-С12 галоалкілом (1-6 атомів галогену), С2-Сі2 алкенілом або С2-С1і2 алкінілом. До таких груп належать 2-, З--а 4-алкоксифеніл (С1-С12 алкіл), 2-, З- та 4-
метоксифеніл, 2-, 3- та 4-етоксифеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- та 3,5-діетоксифеніл, 2- та 3-карбоетокси-4- гідроксифеніл, 2- та З3-етокси-4-гідроксифеніл, 2- та З-етокси-5-гідроксифеніл, 2- та З-етокси-6- гідроксифеніл, 2-, 3- та 4-О-ацетилфеніл, 2-, 3- та 4-диметиламінофеніл, 2-, 3- та 4-метилмеркаптофеніл, 2- « 3- та 4-галофеніл (включаючи 2-, 3- та 4-фторофеніл і 2-, 3- та 4-хлорофеніл), 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- та
З3,5-диметилфеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- та 3,5-біскарбоксіетилфеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- та 3,5- диметоксифеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- та 3,5-дигалофеніл (включаючи 2,4-дифторофеніл та 3,5- дифторофеніл), 2-, 3- та 4-галоалкілфеніл (від 17 до 5 атомів галогену, С1-С1і2 алкіл, включаючи 4- трифторометилфеніл), 2-, 3- та 4-ціанофеніл, 2-, 3- та 4-нітрофеніл, 2-, 3- та 4-галоалкілбензил (від 1 до 5 атомів галогену, С1-Сі2 алкіл, включаючи 4-трифторометилбензил, і 2-, 3- та 4--трихлорометилфеніл та 2-, 3- та 4-трихлорометилфеніл), 4-М-метилпіперидиніл, 3-М-метилпіперидиніл, 1-етилпіперазиніл, бензил, алкілсаліцилфеніл (С1-С4 алкіл, включаючи 2-, 3- та 4-етилсаліцилфеніл), 2-, 3- та 4-ацетилфеніл, 1,8- дигідроксинафтил (-СіоНе-ОН) та арилоксіетил |Све-Се оарил (включаючи феноксіетил))|, 2,2- дигідроксибіфеніл, 2-, 3- та 4-М,М-діалкіламінофенол, -СенНаСН2-М(СНз)», а он триметоксибензил, триетоксибензил, 2-алкілпіридиніл (Сі-4 алкіл); і ледее мол (0) сносо-/ У ; ,
Са - Св естери 2-карбоксифенілу; і Сі-С4 алкілен-Сз-Сє арил (включаючи бензил, -СНе-піроліл, -СНео- тієніл, -СНе-імідазоліл, -СНо-оксазоліл, -СНо-ізоксазоліл, -СНо-тіазоліл, -СНе-ізотіазоліл, -СНе-піразоліл, -
СНе-піридиніл та -СНео-піримідиніл)у, заміщений в арильному компоненті 3-5 атомами галогену або 1-2 атомами або групами, вибраними з-поміж галогену, С1-С1і2 алкокси (включаючи метокси та етокси), ціано, нітро, ОН, Сі1-Сі2 галоалкілу (від 1 до 6 атомів галогену; включаючи -СНеСсіз), С1-Сі2 алкілу (включаючи метил та етил), С2-Сі2 алкенілу або С2-Сі2 алкінілу; алкоксіетил (С1-Св алкіл, включаючи -СН2-СН2-0О-СНз (метоксіетил)|; алкіл, заміщений будь-якою з груп, згаданих вище для арилу, зокрема, ОН або 1-3 галоатомами (включаючи -СНз, -СН(СНз)», -С(СНз)з, -СНаСНз, -(СНг)»2СНз, -(СНг)зСНз, -(СНг)«СН»з, - (СНг)зСНз, -СНаСН»Е, -СНаСНьСІ, -СНоСЕ» та -СНоСсз); ва: -М-2-пропілморфоліно, 2,3-дигідро-б-гідроксиїнден, сезамол, катехолмоноестер, -СН2-С(0)-М(В)2, -
Сн-А5(ОХВ),. -СНо-5(0)4(87), -СН-АСН(ОС(ОСНгА)-СНа(ОС(ОСНеВ!), холестерил, енолпіруват (НООС-
С(СН2г)-), гліцерин; моносахарид, дисахарид або олігосахарид з 5 або 6 атомами вуглецю (від З до 9 моносахаридних залишків); тригліцериди, такі як о-О-р-дигліцериди (де жирні кислоти, які складають гліцеридні ліпіди в цілому є природними насиченими або ненасиченими Св-2в, Св-ів або Св-ло жирними кислотами, такими як лінолева, лауринова, міристинова, пальмітинова, стеаринова, олеїнова, пальмітолеїнова, ліноленова та інші подібні жирні кислоти), зв'язані з ацилом згаданих авторами вихідних сполук через кисень гліцерилу тригліцериду; фосфоліпіди, зв'язані з карбоксильною групою через фосфат фосфоліпіду; фталідил (показаний на
Фіг.1 у роботі Сіауюп еї а!., Апіїтісгоб. Адепіз Спето. (1974) 5(6):670-671); циклічні карбонати, такі як (5-На-2-оксо-1,3-діоксолен-4-іл) метилові естери (ЗаКатоїо еї а!., Спет.
Ріагт. Виї. (1984) 32(6)2241-2248)|, де Ра є Кі Ва або арилом; і /гУ «снеом о
Гідроксильні групи сполук згідно з цим винаходом необов'язково є заміщеними однією з груп І, ІМ або
М, описаних у УМО 94/21604, або ізопропілом.
Як інші варіанти втілення, у Таблиці А перелічено приклади естерні компоненти захисної групи, які, наприклад, можуть бути зв'язані через кисень з групами -С(0)О- та -Р(ФО)(О-)». Показано також кілька амідатів, які є зв'язаними безпосередньо з -С(0)- або -Р(О)2». Естери структур 1-5, 8-10 та 16,17, 19-22 синтезують шляхом реакції даної сполуки, що має вільний гідроксил, з відповідними галідом (хлоридом або ацилхлоридом та ін.) та М,М-дициклогексил-М-морфолінкарбоксамідином (або іншою основою, такою як
ОВИ, триетиламін, С5СОз, М,М-диметиланілін та ін.) у ОМЕ (або іншому розчиннику, такому як ацетонітрил або М-метилпіролідон). Якщо сполука, що має бути захищена, є фосфонатом, естери структури 5-7, 11, 12, 21 та 23-26 синтезують шляхом реакції спирту або алкоксидної солі (або відповідних амінів у разі таких сполук, як 13, 14 та 15) з монохлорофосфонатом або дихлорофосфонатом (або іншим активованим фосфонатом).
ІАЦ д
Кия мне Ко
ЖАН Кн) МОНУ ЄС
ЗМ-сСНА мс 33. См а СНУ носнеСЯВ 03 МОВ ОК СВЬОВУ їх Лорювесуєрия ОМС цОКеНИАВ, 5. Зацридих 15.-КНИ, 7. Климова ЗОНУ ЮТЬ
ОБО РОВУ ЛКСВХЬ у в оС МВ.ОСнАОЦОССВ І ООН ОСИ а во. сном о наз ст її ке і 1 й ю ок 20 оо ще в сн -у а сносю-й У а снсв-б У д У сна сет себу сь 25. ра; зв. Осн,
Й - хіральний центр є (К), (5) або рацематом.
Інші естери, які є придатними для застосування згідно з даним винаходом, описано у патенті ЕР мо632048. До захисних груп також належать утворюючі "подвійний естер" профункціональності, наприклад, -снНгос(ФОснН;», о -СН»5СОСН», -«СНгОСОМ(СНз)г або алкіл- або арил-ацилоксіалкільні групи структури -СН(В! або МР)О(СО)В) або -СН(В! або МРХ(СОЮОВЗУ) (зв'язані з киснем кислотної групи), де
ВЗ та 238 є алкілом, арилом, або алкіларильні групи (див. Патент США Ме4968788|. Часто ВУ" та РЗ8 є великими групами, такими як розгалужений алкіл, орто-заміщений арил, мета-заміщений арил, або їх комбінації, включаючи нормальні, вторинні, ізо- та третинні алкіли з 1-6 атомами вуглецю. Прикладом є півалоїлоксиметильна група. Вони є особливо корисними з проліками для перорального введення.
Прикладами таких корисних захисних груп є алкілацилоксиметилові естери та їхні похідні, включаючи
Го) ! .
Ссн(іСНСнНг СНІ ОС(О)С(СН з)», "-СНгОС(О)СтоН в,
СснгОоС(О)с(СнНЗз)з, -сСНІСНгОСНУЗІІОС(О)С(СНЗз)з, -«СНІСН(СНІІОС(О)С(СНз)з, -«СНгОС(О)СНеСН(СНЗ)», -СНгОоС(О)СвНії, -СНгОС(О)СвН5, -СНгОС(О)СіоНі5, -СНгОС(О)СНоСНІ, -СНгОоС(О)СН(СНЗз)», СС-
СнНгОС(О)С(СнНЗз)з та -СНгОС(О)СНеСенНв5. Для проліків естером, який, як правило, вибирають, є такий, який раніше застосовували для антибіотиків, зокрема, циклічні карбонати, подвійні естери або фталідилові, арилові або алкілові естери.
У деяких варіантах втілення захисною кислотною групою є естер кислотної групи і є залишком гідроксил-вмісної функціональності. В інших варіантах втілення аміносполуку застосовують для захисту кислотної функціональності. Залишки придатного гідроксилу або аміно-вмісних функціональностей вказано вище або згадуються у МО 95/07920. Особливий інтерес являють залишки амінокислот, естерів амінокислот, Поліпептидів або арилових спиртів. Типові амінокислоти, Поліпептиди та карбоксил- естерифіковані амінокислотні залишки описано на сторінках 11-18 і у відповідному тексті МО 95/07920 як групи 1 або 12. У МО 95/07920 прямо вказано на амідати фосфонових кислот, але слід розуміти, що такі амідати утворюються з будь-якою з кислотних груп, представлених у даному винаході, та амінокислотних залишків, представлених у УМО 95/07920.
Типові естери для захисту кислотних функціональностей також описано у УМО 95/07920, і також слід розуміти, що ті ж самі естери можуть утворюватися з кислотними групами згідно з винаходом як і з фосфонатом публікації "920. Типові естерні групи визначено принаймні у УМО 95/07920 на сторінках 89-93 (під ВЕ! або ЕЗ5), у таблиці на сторінці 105 та сторінках 21-23 (як Б). Особливий інтерес являють естери незаміщеного арилу, такого як феніл, або арилалкілу, такого як бензил, або гідрокси-, гало-, алкокси-, карбокси- та/або алкілестеркарбокси-заміщеного арилу або алкіларилу, зокрема, фенілу, орто- етоксифенілу або С1і-Са алкіл естеркарбоксифенілу (саліцилат С1-Сі2 алкіл естери).
Захищені кислотні групи, особливо при застосуванні естерів або амідів згідно з МО 95/07920, є корисними як проліки для перорального введення. Однак, не є суттєвим, щоб кислотна група була захищеною для ефективного введення сполук даного винаходу пероральним шляхом. Якщо сполуки згідно з винаходом, що мають захищені групи, зокрема, амінокислотні амідати або заміщені та незаміщені арилові естери, вводять системно або перорально, вони є здатними до гідролітичного розщеплення іп мімо для забезпечення на виході вільної кислоти.
Один або кілька з кислотних гідроксилів є захищеними. Якщо захищеними є кілька кислотних гідроксилів, то застосовується та сама або інша захисна група, наприклад, естери можуть бути різними або однаковими, або ж можуть застосовуватися змішані амідат та естер.
До типових гідрокси-захисних груп, описаних у сгеепе (сторінки 14-118), належать заміщені метилові та алкілові етери, заміщені бензилові етери, силілові етери, естери, включаючи естери сульфонової кислоти, та карбонати. Наприклад: - Етери (метиловий, І-бутиловий, аліловий); - Заміщені метилові етери (Метоксиметил, Метилтіометил, І-Бутилтіометил, (Фенілдиметилсиліл)уметоксиметил, Бензилоксиметил, р-Метоксибензилоксиметил, (4-
Метоксифенокси)метил, Гваяколметил, і-Бутоксиметил, 4-Пентенілоксиметил, Силоксиметил, 2-
Метоксіетоксиметил, 2,2,2-Трихлороетоксиметил, Біс(2-хлороетокси)метил, 2- (Триметилсиліл)етоксиметил, Тетрагідропіраніл, З-Бромотетрагідропіраніл, Тетрагідрортіопіраніл, 1-
Метоксициклогексил, 4-Метокситетрагідропіраніл, 4-Метокситетрагідротіопіраніл, 4-
Метокситетрагідрортіопіраніл о 5,5-Діоксидо, 1-((2-Хлоро-4-метил)феніл|-4-метоксипіперидин-4-іл, -1,4-
Діоксан-2-іл, Тетрагідрофураніл, Тетрагідротіофураніл, 2,3,3За,4,5,6,7,7а-Октагідро-7,8,8-триметил-4,7- метанобензофуран-2-іл)); - Заміщені етилові етери (1-Етоксіетил, 1-(2-Хлороетокси)етил, 1-Метил-1-метоксіетил, 1-Метил-1- бензилоксіетил, 1-Метил-1-бензилокси-2-фтороетил, 2,2,2-Трихлороетил, 2-Триметилсилілетил, 2- (Фенілселеніл)етил, - р-Хлорофеніл, р-Метоксифеніл, 2,4-Динітрофеніл, Бензил); - Заміщені бензилові етери (р-Метоксибензил, 3,4-Диметоксибензил, о-Нітробензил, р-Нітробензил, р- галобензил, 2,6-Дихлоробензил, р-Ціанобензил, р-фФенілбензил, 2- та 4-Піколіл, 3-Метил-2-піколіл М-
Оксидо, Дифенілметил, р,р'-Динітробензгідрил, 5-Дибензосуберил, Трифенілметил, о-
Нафтилдифенілметил, р-метоксифенілдифенілметил, Ди(р-метоксифеніл)фенілметил, Три(р- метоксифеніл)метил, 4-(4-Бромофенацилокси)фенілдифенілметил, 4 А А"-Трис(4,5- дихлорофталімідофеніл)метил, 4,4 4"-Трис(левуліноїлоксифеніл)метил, 4 Аа.
Трис(бензоїлоксифеніл)метил, 3-(Імідазол-1-ілметил)біс(4,4"-диметоксифеніл)метил, 1,1-Біс(4- метоксифеніл)-1-піренілметил, 9-Антрил, 9-(9-Феніл)ксантеніл, 9-(9-Феніл-10-оксо)антрил, 1,3-
Бензодитіолан-2-іл, Бензізотіазоліл 8,8-Діоксидо); - Силілові етери (Триметилсиліл, Триетилсиліл, Триізопропілсиліл, Диметилізопропілсиліл,
Діетилізопропілсиліл, Диметилгексилсиліл, І-Бутилдиметилсиліл, 1-Бутилдифенілсиліл, Трибензилсиліл,
Три-р-ксилілсиліл, Трифенілсиліл, Дифенілметилсиліл, І-Бутилметоксифенілсиліл); - Естери (Формат, Бензоїлформат, Ацетат, Хлороацетат, Дихлороацетат, Трихлороацетат,
Трифтороацетат, Метоксиацетат, Трифенілметоксиацетат, Феноксиацетат, р-Хлорофеноксиацетат, р-полі-
Феніл ацетат, З-Фенілпропіонат, 4-Оксопентаноат (Левулінат), 4,4-«Єтилендитіо)пентаноат, Півалоат,
Адамантоат, Кротонат, 4-Метоксикротонат, Бензоат, р-фФенілбензоат, 2,4,6-Триметилбензоат (Мезитоат)); - Карбонати (Метил, 9-Флуоренілметил, Етил, 2,2,2-Трихлороетил, 2-(Триметилсиліл)етил, 2- (Фенілсульфоніл)етил, 2-(Трифенілфосфоніо)етил, ізобутил, Вініл, Аліл, р-Нітрофеніл, Бензил, р-
Метоксибензил, 3,4-Диметоксибензил, о-Нітробензил, р-Нітробензил, 5-Бензил Тіокарбонат, 4-Етокси-1- нафтил, Метил Дитіокарбонат); - Групи зі штучним розщепленням (2-Йодобензоат, 4-Азидобутират, 4-Нітро-4-метилпентаноат, о- (Дибромометил)бензоат, 2-Формілбензолсульфонат, 2-(Метилтіометокси)етил Карбонат, 4- (Метилтіометокси)бутират, 2-(Метилтіометоксиметил)бензоат); Різні естери (2,6-Дихлоро-4- метилфеноксиацетат, 2,6-Дихлоро-4-(1,1,3,3 тетраметилбутил)феноксиацетат, 2,А-Біс(1,1- диметилпропіл)феноксиацетат, Хлородифенілацетат, ізобутират, Моносукцинат, (Е)-2-Метил-2-бутеноат (Тиглоат), о-(Метоксикарбоніл)бензоат, р-полі-Бензоат, а-Нафтоат, Нітрат, Алкіл ММ ММ -
Тетраметилфосфородіамідат, М-Фенілкарбамат, Борат, Диметилфосфінотіоїл, 2,А-
Динітрофенілсульфенат); і - Сульфонати (Сульфат, Метансульфонат (Мезилат), Бензилсульфонат, Тозилат).
Типові 1,2-діольні захисні групи (тобто ті, в яких дві ОН групи взято разом із захисною функціональністю) описано в роботі сгеепе на сторінках 118-142, і до них належать циклічні ацеталі та кеталі (Метилен, ЕЕтиліден, 1-ії-Бутилетиліден, 1-Фенілетиліден, (4-Метоксифеніл)етиліден, 2,2,2-
Трихлороетиліден, Ацетонід (Ізопропіліден), Циклопентиліден, Циклогексиліден, Циклогептиліден,
Бензиліден, р-Метоксибензиліден, 2,4-Диметоксибензиліден, 3,4-Диметоксибензиліден, 2-
Нітробензиліден); Циклічні орто-естери (Метоксиметилен, Етоксиметилен, Диметоксиметилен, 1-
Метоксіетиліден, 1-Етоксіетилідин, 1,2-Диметоксіетиліден, о-Метоксибензиліден, похідна /-1-(М,М-
Диметиламіно)етилідену, похідна со-(М,М-Диметиламіно)бензилідену, 2-Оксациклопентиліден); похідні
Силілу (Ди-і-бутилсиліленова група, 1,3-(1,1,3,3-Тетраізопропілдисилоксаніліден) та Тетра-ї- ришоксидисилоксан-1,3-диіліден), Циклічні карбонати, циклічні боронати, етиловий боронат та феніловий боронат.
Більш типово, до 1,2-діольних захисних груп належать вказані у Таблиці В, ще більш типово - епоксиди, ацетоніди, циклічні кеталі та арильні ацеталі.
Таблиця В ях Б т т т ДА
Ї ї оо й о о -я ух « ї г ви ноту ко-і 5 ко ве ка а о бо яко (ФІ щи де В?" є Сі-Св алкілом.
Аміно-захисні групи
До іншої серії захисних груп належать будь-які з типових аміно-захисних груп, описаних у роботі
Сгеепе на сторінках 315-385. До них належать: - Карбамати: (метил та етил, 9-флуоренілметил, 9(2-сульфо)флуоренілметил, 9-(2,7- дибромо)флуоренілметил, 2,7-ди-І-бутил-(9-(10,10-діоксо-10,10,10,10-тетрагідротіоксантил)|метил, 4- метоксифенацил); - Заміщений етил: (2,2,2-трихлороетил, 2-триметилсилілетил, 2-фенілетил, 1-(1-адамантил)-1- метилетил, 1,1-диметил-2-галоетил, 1,1-диметил-2,2-дибромоетил, 1,1-диметил-2,2,2-трихлороетил, 1- метил-1 -(4-біфеніліл)етил, 1-(3,5-ди-і-бутилфеніл)-і-метилетил, 2-(2- та 4-піридил)етил, 2-(М,М- дициклогексилкарбоксамідо)етил, І-бутил, 1-адамантил, вініл, аліл, 1-ізопропілаліл, цинаміл, 4- нітроцинаміл, 8-хіноліл, М-гідроксипіперидиніл, алкілдитіо, бензил, р-метоксибензил, р-нітробензил, р- бромобензил, р-хлоробензил, 2,4-дихлоробензил, 4-метилсульфінілбензил, 9-антрилметил, дифенілметил); - Групи зі штучним розщепленням: (2-метилтіоетил, 2-метилсульфонілетил, 2-(р- толуолсульфоніл)етил, (2-(1,3-дитіанілу|метил, 4-метилтіофеніл, 2,4-диметилтіофеніл, 2-фосфоніоетил, 2- трифенілфосфоніоізопропіл, 1,1-диметил-2-ціаноетил, т-хлоро-р-ацилоксибензил, р- (дигідроксиборил)бензил, 5-бензізоксазолілметил, 2-(трифторометил)-6-хромонілметил); - Групи, здатні до фотолітичного розщеплення: (т-нітрофеніл, 3,5-диметоксибензил, о-нітробензил, 3,4-диметокси-б-нітробензил, феніл(о-нітрофеніл)метил); Похідні сечовинного типу (фенотіазиніл-(10)- карбоніл, М'-р-толуолсульфоніламінокарбоніл, М'-феніламінотіокарбоніл); - Різні карбамати: (І-аміл, 5-бензилтіокарбамат, р-ціанобензил, циклобутил, циклогексил, циклопентил, циклопропілметил, р-децилоксибензил, дізопропілметил, 2,2-диметоксикарбонілвініл, о-(М,М- диметилкарбоксамідо)бензил, 1,1 -диметил-3-(М,М-диметилкарбоксамідо)пропіл, 1,1-диметилпропініл, ди(2-піридил)метил, 2-фуранілметил, 2-Йодоетил, ізоборніл, ізобутил, ізонікотиніл, р-(р-
Метоксифенілазо)бензил, 1-метилциклобутил, 1-метилциклогексил, 1-метил-1-циклопропілметил, 1-метил- 1-(3,5-диметоксифеніл)етил, /1-метил-1-(р-фенілазофеніл)етил, 1-метил-1-фенілетил, /1-метил-1-(4- піридил)етил, феніл, р-(фенілазо)бензил, 2,4,6-три-і-бутилфеніл, 4-(триметиламоній)бензил, 2,4,6- триметилбензил); - Аміди: (М-форміл, М-ацетил, М-хлороацетил, М-трихлороацетил, М-трифтороацетил, М-фенілацетил,
М-З-фенілпропіоніл, М-піколіноїл, М-З-піридилкарбоксамід, М-бензоїлфенілаланіл, М-бензоїл, /-М-р- фенілбензоїл); - Аміди зі штучним розщепленням: (М-о-нітрофенілацетил, М-о-нітрофеноксиацетил, М-ацетоацетил, (М'-дитіобензилоксикарбоніламіно)ацетил, М-3-(р-гідроксифеніл)пропіоніл, М-3-(о-нітрофеніл)пропіоніл, М- 2-метил-2-(о-нітрофенокси)пропіоніл, М-2-метил-2-(о-фенілазофенокси)пропіоніл, М-4-хлоробутирил, М-3- метил-З-нітробутирил, М-о-нітроцинамоїл, М-ацетилметіонін, М-о-нітробензоїл, М-о- (бензоїлоксиметил)бензоїл, 4,5-дифеніл-3-оксазолін-2-он); - Похідні циклічних імідів: (М-фталімід, М-дитіасукциноїл, М-2,3-дифенілмалеоїл, М-2,5-диметилпіроліл,
ІМ-1,1,4,4-тетраметилдисилілазациклопентановий адукт, 5-заміщений 1,3-диметил-1,3,5- триазациклогексан-2-он, 5-заміщений 1,3-дибензил-1,3-5-триазациклогексан-2-он, 1-заміщений 3,5-динітро- 4-піридоніл); - М-Алкіл- та М-Ариламіни: (М-метил, М-аліл, М-(2-«(триметилсиліл)етокси|метил, М-3З-ацетоксипропіл, М- (1-ізопропіл-4-нітро-2-оксо-3-піролін-3-іл), Четвертинні солі амонію, М-бензил, М-ди(4-метоксифеніл)метил,
М-5-дибензосуберил, М-трифенілметил, М-(4-метоксифеніл)удифенілметил, М-9-фенілфлуореніл, М-2,7- дихлоро-9-флуоренілметилен, М-фероценілметил, М-2-піколіламін М'-оксид); - Похідні іміну: (М-1,1-диметилтіометилен, М-бензиліден, М-р-метоксибензиліден, М-дифенілметилен,
М-К(2-піридил)мезитил|метилен, М,(М',М'-диметиламінометилен, М,М'-ізопропіліден, М-р-нітробензиліден, М- саліциліден, М-5-хлоросаліциліден, М-(5-хлоро-2-гідроксифеніл)феніл метилен, М-циклогексиліден); - Похідні енаміну: (М-(5,5-диметил-3-оксо-1-циклогексеніл)); - Похідні М-металів (похідні М-борану, похідні М-дифенілборинової кислоти, М-
Іфеніл(пентакарбонілхром- або -вольфрам)|карбеніл, хелат М-міді або М-цинку); - М-М Похідні: (М-нітро, М-нітрозо, М-оксид); - М-Р Похідні: (М-дифенілфосфініл, М-диметилтіофосфініл, М-дифенілтіофосфініл, М-діалкілфосфорил,
М-дибензилфосфорил, М-дифенілфосфорил); - Похідні М-5і, Похідні М-5 та Похідні М-сульфенілу: (М-бензолсульфеніл, М-о-нітробензолсульфеніл, М- 2,А4-динітробензолсульфеніл, М-пентахлоробензолсульфеніл, М-2-нітро-4-метоксибензолсульфеніл, -М- трифенілметилсульфеніл, М-З-нітропіридинсульфеніл); і Похідні М-сульфонілу (М-р-толуолсульфоніл, М- бензолсульфоніл, М-2,3,6-триметил-4-метоксибензолсульфоніл, М-2,4,6-триметоксибензолсульфоніл, М- 2,6-диметил-4-метоксибензолсульфоніл, М-пентаметилбензолсульфоніл, М-2,3,5,6,-тетраметил-4- метоксибензолсульфоніл, М-4-метоксибензолсульфоніл, //М-2,4,6-триметилбензолсульфоніл, /- М-2,6- диметокси-4-метилбензолсульфоніл, М-2,2,5,7,8-пентаметилхроман-б-сульфоніл, М-метансульфоніл, М-р- триметилсилілетансульфоніл, М-9-антраценсульфоніл, М-4-(48- диметоксинафтилметил)бензолсульфоніл, М-бензилсульфоніл, М-трифторометилсульфоніл, М- фенацилсульфоніл).
До захищених аміногруп належать карбамати, амідини та аміди, -МНС(ОЮВ', -МНО(О)В' або -
М-СВА'М(В)». Іншою захисною групою, також корисною як проліки для аміно або -МН(РУ),, є: о
РО
М о)
Див., (наприклад, АІехапаег, ». еї а!., (1996) У Мед. Спет. 39:480-4861.
Амінокислотні та поліпептидні захисні групи та кон'югати
Амінокислотна або поліпептидна захисна група сполуки згідно з винаходом має структуру
А?МНеН(В'У)С(О)-, де В: є Н, амінокислотним або поліпептидним залишком або Р», і 2!Є визначено вище.
В! є нижчим алкілом або нижчим алкілом (С1-Свє), заміщеним аміно, карбоксилом, амідом, карбоксиловим естером, гідроксилом, Св-С7 арилом, гуанідилом, імідазолілом, індолілом, сульфгідрилом, сульфоксидом та/або алкіл фосфатом. Б'Є також є взятим разом з амінокислотою о-М для утворення пролінового залишку (Б/5--СНг)з-). Однак В"? в цілому є боковою групою природної амінокислоти, такої як
Н, -Снз, -«СН(СнНз)», -«СН-АСН(СНЗз)2, -«СНОНз-СНе-СНз, -СНо-СвН5, -«СНаСНг-5-СНз, -«СНгОН, -СН(ОН)-СН»», -
СНно-5Н, -СНо-СенНаОН, -СНо-СО-МН», -СН»-СНо-СООН:, -СН-А-СООН, -СН»-А-СНо-СООН, -(СнНег)-МН» та - (СНг)з-МН-С(МНг)-МН»г. В'Я також включає 1-гуанідинопроп-3-іл, бензил, 4-гідроксибензил, імідазол-4-іл, індол-З-іл, метоксифеніл та етоксифеніл.
Ще одна серія захисних груп включає залишок аміно-вмісної сполуки, зокрема, амінокислоту, поліпептид, захисну групу, -МНО»В, МНОС(О)В, -М(А)2, МНг або - МН(ЕХ(Н), яким, наприклад, карбонова кислота реагує, тобто з'єднується, з аміном для утворення аміду, як у С(ІО)МК2. Фосфонова кислота може реагувати з аміном для утворення фосфонамідату, як у --' (ОДОАХ(МА):
Амінокислоти мають структуру В''С(О)СН(В'Є)МН-, де В" є -ОН, -ОВ, амінокислотним або поліпептидним залишком. Амінокислоти є сполуками з низькою молекулярною масою, меншою за приблизно 1000ОММУ, які містять принаймні одну аміно-або аміногрупу та принаймні одну карбоксильну групу. Як правило, амінокислоти трапляються у природі, тобто можуть бути виявлені у біологічному матеріалі, такому як бактерії або інші мікроби, рослини, тварини або людина. Придатними амінокислотами, як правило, є альфа-амінокислоти, тобто сполуки, які характеризуються одним атомом аміно- або іміно- азоту, відокремленим від атома вуглецю карбоксильної групи єдиним заміщеним або незаміщеним альфа- атомом вуглецю. Особливий інтерес являють гідрофобні залишки, такі як моно- або діалкільні або арильні амінокислоти, циклоалкільні амінокислоти та ін. Ці залишки сприяють проникності клітин шляхом збільшення коефіцієнта розподілу вихідного медикаменту. Як правило, залишок не містить сульфгідрилового або гуанідино-замісника.
Природними амінокислотними залишками є залишки, які трапляються у природі у рослинах, тваринах або мікробах, зокрема, їх білках. Поліпептиди, як правило, значною мірою складаються з таких природних амінокислотних залишків. Цими амінокислотами є гліцин, аланін, валін, лейцин, ізолейцин, серин, треонін, цистеїн, метіонін, глутамінова кислота, аспарагінова кислота, лізин, гідроксилізин, аргінін, гістидин, фенілаланін, тирозин, триптофан, пролін, аспарагін, глутамін та гідроксипролін. Крім того, включено також неприродні амінокислоти, наприклад, валанін, фенілгліцин та гомоаргінін. Загальнопоширені амінокислоти, які не кодуються генами, також можуть застосовуватись у даному винаході. Усі амінокислоти, які застосовують згідно з даним винаходом, можуть бути ЮО- або І- оптичним ізомером. Крім того, інші пептидоміметики також є корисними згідно з даним винаходом. Загальний огляд представлено у ГІроботі
Зрайюіа, А. Р., Спетівігу апа Віоспетівігу ої Атіпо Асідз, Реріїде5 апа Ргоївїп5, В. МУєїпзівїп, єдв., Магсе!
Пеккег, Мем/ ХогК, стор.267 (1983).
Якщо захисні групи є окремими амінокислотними залишками або поліпептидами, вони необов'язково є заміщеними в ВЗ замісників А", А? або АЗ у Формулі І, або заміщеними в Ез замісників А, Аг або Аз у
Формулі ІІ. Ці кон'югати в цілому одержують шляхом утворення амідного зв'язку між карбоксильною групою амінокислоти (або С-кінцевої амінокислоти, наприклад, поліпептиду). Подібним чином утворюються кон'югати між З (Формула І) або Ез (Формула Ії) та аміногрупою амінокислоти або поліпептиду. Взагалі, лише один із будь-яких сайтів у каркасній подібній до ліків сполуці амідується амінокислотою, як описано авторами, хоча обсяг винаходу охоплює введення амінокислот у більш, ніж одному дозволеному сайті.
Зазвичай, карбоксильну групу З амідують амінокислотою. Взагалі, х-аміно- або ос-карбоксильна група амінокислоти або кінцева аміно- або карбоксильна група поліпептиду є зв'язаними з каркасними вихідними функціональностями. Карбоксильні або аміногрупи у бокових ланцюгах амінокислоти зазвичай можуть застосовуватися для утворення амідних зв'язків з вихідною сполукою, або ці групи можуть потребувати захисту під час синтезу кон'югатів, як далі описано нижче.
Щодо карбоксил-вмісних бокових ланцюгів амінокислот або Поліпептидів слід розуміти, що карбоксильна група необов'язково блокується, наприклад, В', естерифікується КЗ або амідується.
Подібним чином, аміно бокові ланцюги Р! необов'язково блокуються В! або заміщуються Р».
Такі естерні або амідні зв'язки з аміно- або карбоксильними групами бокових ланцюгів, наприклад, естери або аміди з вихідною молекулою, необов'язково піддаються гідролізові іп мімо або іп міго у кислотних (рНеЗ) або основних (рН»10) умовах. В альтернативному варіанті вони мають значну стійкість у шлунково-кишковому тракті людини, але ферментно гідролізуються у крові або у внутрішньоклітинних середовищах. Естери або амінокислотні або поліпептидні амідати також є корисними як проміжні сполуки для одержання вихідної молекули, що містить вільні аміно- або карбоксильні групи. Вільна кислота або основа вихідної сполуки, наприклад, легко утворюється з естерів або амінокислотних або поліпептидних кон'югатів згідно з цим винаходом шляхом традиційного гідролізу.
Якщо амінокислотний залишок містить один або кілька хіральних центрів, можуть застосовуватися будь-який із О, І, мезо-, трео- або еритро (залежно від випадку) рацематів, зсаієтайевз або їх суміші.
Взагалі, якщо проміжні сполуки мають бути гідролізовані неферментно (як у разі, коли аміди застосовують як хімічні проміжні сполуки для вільних кислот або вільних амінів), використовують О ізомери. З іншого боку, І. ізомери є більш мінливими, оскільки вони можуть бути сприйнятливими як до не ферментного, так і до ферментного гідролізу, і ефективніше переносяться амінокислотними або дипептидиловими транспортними системами у шлунково-кишковому тракті.
Прикладами придатних амінокислот, залишки яких є представленими як В: або РУ, є такі:
Гліцин;
Амінополікарбонові кислоти, наприклад, аспарагінова кислота, р-гідроксиаспарагінова кислота, глутамінова кислота, р-гідроксиглутамінова кислота, р-метиласпарагінова кислота, р-метилглутамінова кислота, р, р-диметиласпарагінова кислота, 7-гідроксиглутамінова кислота, р, у-дигідроксиглутамінова кислота, р-фенілглутамінова кислота, у-метиленглутамінова кислота, З-аміноадипінова кислота, 2- амінопімелінова кислота, 2-амінопробкова кислота та 2-аміносебацинова кислота;
Амінокислотні аміди, такі як глутамін та аспарагін;
Поліаміно- або поліосновні-монокарбонові кислоти, такі як аргінін, лізин, рД-аміноаланін, у-амінобутирин, орнітин, цитрулін, гомоаргінін, гомоцитрулін, гідроксилізин, алогідроксизин та діаміномасляна кислота;
Інші основні амінокислотні залишки, такі як гістидин;
Діамінодикарбонові кислоти, такі як с, о"-діамінобурштинова кислота, с, о--діаміноглутарова кислота, с, о"-діаміноадипінова кислота, с, о"-діамінопімелінова кислота, с, є -діаміно-р-гідроксипімелінова кислота, с, о"-діамінопробкова кислота, с, о"-діаміноазелаїнова кислота та с, сс-діаміносебацинова кислота;
Імінокислоти, такі як пролін, гідроксипролін, алогідроксипролін, у-метилпролін, піпеколінова кислота, 5- гідроксипіпеколінова кислота та азетидин-2-карбонова кислота;
Моно- або діалкільна (як правило Сі-Св розгалужена або нормальна) амінокислота, така як аланін, валін, лейцин, алілгліцин, бутирин, норвалін, норлейцин, гептилін, х-метилсерин, с-аміно- о-метил-у- гідроксивалеріанова кислота, с-аміно- «с-метил-5-гідроксивалеріанова кислота, о-аміно- осо-метил-в- гідроксикапронова кислота, ізовалін, о-метилглутамінова кислота, ос-аміноїзомасляна кислота, с- амінодіетилоцтова кислота, с-амінодізопропілоцтова кислота, о-аміноди-п-пропілоцтова кислота, с- амінодіїзобутилоцтова кислота, с-аміноди-п-бутилоцтова кислота, о-аміноетилізопропілоцтова кислота, со- аміно-п-пропілоцтова кислота, с-амінодізоаміоцтова кислота, о -метиласпарагінова кислота, «с- метилглутамінова кислота, 1-аміноциклопропан-1-карбонова кислота, ізолейцин, алоізолейцин, трет- пенцан, р-метилтриптофан та сх-аміно-Д-етил-Д-фенілпропіонова кислота; р-фенілсериніл;
Аліфатичні с-аміно- р-гідроксикислоти, такі як серин, р-гідроксилейцин, р-гідроксинорлейцин, Д- гідроксинорвалін та с-амінор-гідроксистеаринова кислота; о-Аміно, о-, у-, 06- або є-гідроксикислоти, такі як гомосеринові, о-гідроксинорвалінові, у- гідроксинорвалінові та є-гідроксинорлейцинові залишки; канавін та каналін; у-гідроксиорнітин; 2-гексозамінові кислоти, такі як О-глюкозамінова кислота або ЮО-галактозамінова кислота; о-Аміно-р-тіоли, такі як пеніциламін, р-тіолнорвалін або р-тіолбутирин;
Інші сірковмісні амінокислотні залишки, включаючи цистеїн; гомоцистин, р-фенілметіонін, метіонін, 5- аліл-І -дцистеїнсульфоксид, 2-тіолгістидин, цистатіонін та тіолові етери цистеїну або гомоцистеїн;
Заміщені у фенілаланіні, триптофані та кільці о-амінокислоти, такі як Ффеніл- або циклогексиламінокислоти, с-амінофенілоцтова кислота, «х-аміноциклогексилоцтова кислота та о-аміно-р- циклогексилпропіонова кислота; аналоги та похідні фенілаланіну, включаючи арил, нижчий алкіл, гідрокси, гуанідино, оксіалкіловий етер, нітро, сірчано-або гало-заміщений феніл (наприклад, тирозин, метилтирозин та о-хлоро-, р-хлоро-, 3,4-дихлоро, о-, т- або р-метил-, 2,4,6-триметил-, 2-етокси-5-нітро-, 2-гідрокси-5- нітро- та р-нітро-фенілаланін); фурил-, тієніл-, піридил-, піримідиніл-, пуриніл- або нафтил-аланіни; і аналоги та похідні триптофану, включаючи кінуренін, З-гідроксикінуренін, 2-гідрокситриптофан та 4- карбокситриптофан; о-Аміно-заміщені амінокислоти, включаючи саркозин (М-метилгліцин), М-бензилгліцин, М-метилаланін,
М-бензилаланін, М-метилфенілаланін, М-бензилфенілаланін, М-метилвалін та М-бензилвалін; і о-Гідрокси- та заміщені с-гідроксіамінокислоти, включаючи серин, треонін, алотреонін, фосфосерин та фосфотреонін.
Поліпептиди є полімерами амінокислот, у яких карбоксильна група одного амінокислотного мономеру є зв'язаною з аміно- або аміногрупою наступного амінокислотного мономеру амідним зв'язком. До поліпептидів належать дипептиди, поліпептиди низької молекулярної маси (приблизно 1500-5000МУМ) та білки. Білки необов'язково містять 3, 5, 10, 50, 75, 100 або більше залишків і, відповідно, мають суттєву гомологію послідовностей з людськими, тваринними, рослинними або мікробними білками. До них належать ферменти (наприклад, гідропероксидаза), а також імуногени, такі як КІН, або антитіла або білки будь-якого типу, проти яких потрібно викликати імунну реакцію. Характер та ідентичність поліпептиду можуть бути різними.
Поліпептидні амідати є корисними як імуногени у виробленні антитіл проти поліпептиду (якщо він не є імуногенним у тварині, якій його вводять) або проти епітопів на решті сполуки згідно з цим винаходом.
Антитіла, здатні до зв'язування з вихідними непептидильними сполуками, застосовують для відокремлення вихідних сполук від сумішей, наприклад, при діагностуванні або виробництві вихідної сполуки. Кон'югати вихідної сполуки та поліпептиду, як правило, є більш імуногенними, ніж полі пептиди у близько гомологічних тваринах, а отже, роблять поліпептид більш імуногенним для сприяння виробленню антитіл проти нього. Відповідно, поліпептид або білок може бути імуногенним у тварині, яку зазвичай використовують для вироблення антитіл, наприклад, кролі, миші, коні або щурі. Поліпептид необов'язково містить сайт розщеплення пептидолітичного ферменту у пептидному зв'язку між першим та другим залишками, прилеглими до кислотного гетероатома. Такі сайти розщеплення на краях мають структури ферментного розпізнання, наприклад, конкретну послідовність залишків, яка розпізнається пептидолітичним ферментом.
Пептидолітичні ферменти для розщеплення поліпептидних кон'югатів згідно з цим винаходом є загальновідомими, і до них належать карбоксипептидази, які гідролізують поліпептиди шляхом видалення
С-кінцевих залишків і у багатьох випадках є специфічними до конкретних С-кінцевих послідовностей. Такі ферменти та їх субстратні вимоги в цілому є загальновідомими. Наприклад, дипептид (який має дану пару залишків та вільний карбоксильний кінець) є ковалентно зв'язаним через свою с-аміногрупу з фосфором атомів вуглецю описаних сполук. У певних варіантах втілення фосфонатна група, заміщена амінокислотою або пептидом, розщеплюється відповідним пептидолітичним ферментом, дозволяючи карбоксилові найближчого амінокислотного залишку автокаталітично розщеплювати фосфоноамідатний зв'язок.
Придатними дипептидильними групами (позначеними однолітерним кодом) є АА, АВ, АМ, АЮ, АС, АЕ,
АОС, АС, АН, АЇ, АГ, АК, АМ, АК, АР, А5, АТ, АМУ, АУ, АМ, КА, КЕ, ЕМ, КО, КС, РЕ, КО, КО, КН, КІ, КІ, КК,
АМ, АР, АР, А5, АТ, АМУ/, ВУ, ВАМ, МА, МА, ММ, МО, МС, МЕ, МО, МО, МН, МІ, МІ, МК, ММ, МЕ, МР, М5, МТ,
МУ, МУ, ММ, БА, ОВ, ОМ, БО, ОС, СЕ, 0О, ра, рн, рі, 0, ОК, ОМ, ОБ, ОР, 05, ОТ, ОМУ, ОМ, ОМ, СА, СВ,
СМ, СО, СС, СЕ, СО, СО, СН, СІ, СІ, СК, СМ, СЕ, СР, С5, СТ, СМ, СУ, СМ, ЕА, ЕК, ЕМ, ЕО, ЕС, ЕЕ, ЕО,
ЕС, ЕН, ЕЇ, ЕЇГ, ЕК, ЕМ, ЕЕ, ЕР, Е5, ЕТ, ЕМУ, ЕХ, ЕМ, ОА, ОВ, ОМ, 00, ОС, ОЕ, 00, ОС, ОН, ОЇ, ОЇ, ОК, ОМ,
ОБ, ОР, 05, ОТ, ОМ, ОХ, ОМ, СА, СВ, СМ, 20, (С, СЕ, СО, (0, СН, СІ, СІ, ЯК, СМ, СЕ, СР, (5, СТ, СМ,
СУ, СМ, НА, НА, НМ, НО, НС, НЕ, НО, На, НН, НІ, НІ, НК, НМ, НЕ, НР, Н5, НТ, НМУ, НУ, НМ, ІА, ІВ, ІМ, І, 1С,1Е, 1О, 16, ІН, ПІ, ІС, ІК, ІМ, ІБ, ІР, І5, ІТ, М, ІМ, ІМ, ТА, 18,1 М, 10,1 С,1Е,10,12,І1 НН, І, 1 1. ІК, ІМ, ГЕ,
ГР, 5, СТ, СМ, СМ, ІМ, КА, КК, КМ, КО, КС, КЕ, КО, КО, КН, КІ, КІ, КК, КМ, КЕ, КР, К5, КТ, КУМ, КУ, КМ,
МА, МЕ, ММ, МО, МС, МЕ, МО, мг, МН, МІ, мл, МК, ММ, МЕ, МР, М5, МТ, МУУ, МУ, МУ, РЕА, ЕВ, ЕМ, ЕО, ЕС,
ЕЕ, РО, ЕС, ЕН, РІ, РІ, ЕК, ЕМ, ЕЕ, ЕР, Е5, ЕТ, ЕМУ, ЕУ, ЕМ, РА, РЕ, РМ, РО, РС, РЕ, РО, РО, РН, РІ, РІ, РК,
РМ, РЕ, РР, РБ, РТ, РМУ, РУ, РМ, БА, ЗА, ЗМ, 50, 5С, ЗЕ, 50, БО, ЗН, 51, 51, ЗК, ЗМ, 5Е, ЗР, 55, ЗТ, ЗМУ,
ЗУ, ЗМ, ТА, ТЕ, ТМ, ТО, ТС, ТЕ, ТО, ТО, ТН, ТІ, ТІ, ТК, ТМ, ТЕ, ТР, Т5, ТТ, ТУ, ТУ, ТМ, ММА, УК, УУМ, УМО,
М/С, МЕ, МО, МС, М/Н, УМІ, УМ, МУК, МУМ, МУР, МУР, МУ5, УТ, МЛМ, ММ, ММ, МА, МВА, УМ, МО, МС, МЕ, МО, Ха,
МН, ХІ, МІ, МК, УМ, МЕ, МР, 5, УТ, УМ, МУ, УМ, МА, МА, ММ, МО, МС, МЕ, МО, МО, МН, МІ, МІ, МК, ММ, МЕ,
МР, М5.МТ, ММ Мем.
Трипептидні залишки також є корисними як захисні групи. Якщо фосфонат має бути захищеним, послідовність -Х"-про-Х?- (де Х" є будь-яким амінокислотним залишком, і Хо є амінокислотним залишком, карбоксиловим естером проліну або воднем) розщеплюється люмінальною карбоксипептидазою для одержання ХХ? з вільним карбоксилом, який, у свою чергу, може автокаталітично розщеплює фосфоноамідатний зв'язок. Карбокси-група Х? необов'язково естерифікується бензилом.
Дипептидні або трипептидні зразки відбирають на основі відомих властивостей щодо транспортування та/або сприйнятливості до пептидаз, які можуть впливати на транспортування до клітин слизової оболонки кишечнику або інших типів клітин. Дипептиди та три пептиди, у яких відсутня с-аміногрупа, є транспортувальними субстратами для пептичного транспортера, що міститься у мембрані щіткової облямівки клітин слизової оболонки кишечнику |(Ваї, 9У.Р.Р., (1992) Рпагпт Вез. 9:969-978|. Придатні для транспортування пептиди, таким чином, можуть застосовуватися для збільшення біоакумуляції амідатних сполук. Ди- або трипептиди, які мають одну або кілька амінокислот у О-конфігурації, можуть бути сумісними з транспортуванням пептиду. Амінокислоти у ЮО-конфігурації можуть застосовуватися для зниження сприйнятливості ди- або три пептиду до гідролізу протеазами, спільними для щіткової облямівки, такими як амінопептидаза М. Крім того, ди- або трипептиди в альтернативному варіанті вибирають на основі їх відносної резистентності до гідролізу протеазами, які містяться у просвіті кишечнику. Наприклад, три пептиди або полі пептиди, у яких відсутні азр та/або дію, є непридатними субстратами для амінопептидази
А, ди- або трипептиди, у яких відсутні амінокислотні залишки на М-кінцевому боці гідрофобних амінокислот (Іем, їуг, рпе, маї, ігр) є непридатними субстратами для ендопептидази, і пептиди, у яких відсутній рго- залишок у передостанній позиції на вільному карбоксильному кінці, є непридатними субстратами для карбоксипептидази Р. З подібними міркуваннями також підходять до вибору пептидів, які є або відносно резистентними або відносно сприйнятливими до гідролізу цитозольними, нирковими, печінковими, сироватковими або іншими пептидазами. Такі слабкорозщеплювані поліпептидні амідати є імуногенами або застосовуються для зв'язування з білками з метою одержання імуногенів.
Фосфонатні аналоги відомих експериментальних або ухвалених ліків - інгібіторів протеази
Відомі експериментальні або ухвалені ліки - інгібітори протеази, які можуть бути одержані згідно з даним винаходом, повинні містити принаймні одну функціональну групу, здатну з'єднуватися, тобто зв'язуватися з атомом фосфору у фосфонатному компоненті. Фосфонатні похідні Формул І-МІИЇ можуть розщеплюватися іп на стадіях після досягнення ними потрібного місця дії, тобто всередині клітини. Один механізм дії всередині клітини може викликати перше розщеплення, наприклад, естеразою, для забезпечення негативно зарядженої "замкненої" проміжної сполуки. Розщеплення кінцевої естерної групи у
Формулах І-МІЇЇ, таким чином, дає нестійку проміжну сполуку, яка вивільнює негативно заряджену "замкнену" проміжну сполуку.
Після проникнення всередину клітини результатом може бути внутрішньоклітинне ферментне розщеплення або модифікація фосфонатної сполуки проліків у внутрішньоклітинній акумуляції розщепленої або модифікованої сполуки через механізм "захоплення". Розщеплена або модифікована сполука після цього може бути "замкненою" у клітині, тобто, накопичуватися у клітині через значну зміну заряду, полярності або зміну фізичних властивостей, що знижує швидкість, з якою розщеплена або модифікована сполука може вийти за межі клітини, відносно швидкості, з якою вона вводиться як фосфонатні проліки. Також можуть застосовуватися інші механізми, завдяки яким досягається терапевтичний ефект. До ферментів, здатних до ферментної активації зі сполуками фосфонатних проліків згідно з винаходом належать, крім інших, амідази, естерази, мікробні ферменти, фосфоліпази, холінестерази та фосфатази.
У деяких випадках, у яких медикамент належить до нуклеозидного типу, наприклад, як у разі зидовудину та численних інших антиретровірусних засобів, відомо, що медикамент активується іп мімо фосфорилуванням. Така активація може відбуватись у даній системі шляхом ферментного перетворення "замкненої" проміжної сполуки фосфокіназою на активний фосфонатний дифосфат і/або шляхом фосфорилування самого медикаменту після його вивільнення з "замкненої" проміжної сполуки, як описано вище. У будь-якому разі первісний медикамент нуклеозидного типу перетворюється, через похідні згідно з цим винаходом, на активні фосфориловані різновиди.
З вищенаведеного випливає, що багато різних ліків можуть бути одержано як похідні згідно з даним винаходом. Численні подібні ліки конкретно вказуються авторами у даному описі. Однак слід розуміти, що обговорення груп медикаментів та їх конкретних зразків для одержання згідно з цим винаходом і5 не є вичерпним, а є лише ілюстративним.
Як інший приклад, якщо вибраний медикамент містить кілька реактивних гідроксильних функцій, також може бути одержана суміш проміжних сполук та кінцевих продуктів. У нетиповому разі, коли всі гідроксигрупи є приблизно однаково реактивними, очікується не єдиний, переважний продукт, оскільки кожен монозаміщений продукт одержують приблизно в однакових кількостях, хоча в результаті також одержують меншу кількість багаторазово заміщеного продукту. Однак, як правило, одна з гідроксильних груп є більш сприйнятливою до заміщення, ніж інша(ї), наприклад, первинний гідроксил є більш реактивним, ніж вторинний гідроксил, вільний гідроксил є більш реактивним, ніж блокований. Отже, головний продукт є монозаміщеним продуктом, у якому було утворено найбільш реактивний гідроксил, хоча можуть бути одержані інші монозаміщені та багаторазово заміщені продукти як другорядні продукти.
До сполук Формули І, які мають З3-гідрокси-5-аміно-пентамідне ядро, належать Індинавір-подібні фосфонатні інгібітори протеази (І РРІ). До сполук згідно з винаходом належать фосфонатні аналоги інших відомих Рі-сполук з 3-гідрокси-5-аміно-пентамідним ядром, які позначались як |(СоР-49689,. С(ар-53437,
Сар-57813 (Момапів); І -689502, І-693549, І -748496, І -754394, МК-944а, ІдаьозЗ, Іда688 (Мег"скК); І авіпаміг (ВгізіоІ-Муєтз 5апцібб); О-81749 (РМО/Ріїгег); 5В-203386, 5КЕ-108922 (5тійїйКіїпе ВееСпаті)). чл, Ал
ІТ тру о 1
До сполук Формули ІІ, які мають 2-гідрокси-1,3-аміно-пропіламідний або 2-гідрокси-1,3-аміно- пропіламіносульфонове ядро, належать Ампренавір-подібні фосфонатні інгібітори протеази (АМІ РРІ). До сполук згідно з винаходом належать фосфонатні аналоги інших відомих Рі-сполук з 2-гідрокси-3-амідо- пропіламідним або 2-гідрокси-3-амідо-пропіламіносульфоновим ядром, які позначались як (Огохіпаміг,
Теїїпаміг, ІЗаБ51 (беапе); Рп4556 (УМО 95/29922; РиБ5145 (МО 96/31527; ОРС-681, ОРС-684 (ОиРоп); МВ- 11328 (Мепех); ТМО-114 (Тіроїесп/оппзоп 4 доппзоп)|. До сполук Формули ІІ також належать фосфонатні аналоги фозампренавіру, в яких 2-гідрокси є фосфорилованим, тобто має 2-фосфат-1,3-аміно- пропіламіносульфонове ядро (Патент США Моб,436,9891. он д | Х»зс, Бо її
До варіантів втілення винаходу також належать такі фосфонатні аналоги Формули ІЇ, представлені як
Формули Іа-ід: ї
АВ в СН ость ВОЮ і, он 1 па описаний як "(І)" у: (МО 94/05639 (опублікованій 17 березня 1994р.)) зі сторінки 4, рядок 15, до сторінки б, рядок 27, зі сторінки 15, рядок 21, до сторінки 17, рядок 33, у пункті формули 1; у (Патенті США
Ме5,585,397 (виданому 17 грудня 1996р.)| У кол. з 2, рядок 45, до кол. 3, рядок 53, та кол. з 8, рядок 1, до кол. 9, рядок 12; |(Патенті США Ме5,783, 701 (виданому 21 липня 1998р.)| У кол. з 2, рядок 43, до кол. 3, рядок 64, кол. з 8, рядок 13, до кол. 9, рядок 33, та у пункті формули 1; (Патенті США Ме5,856,353 (виданому 5 січня 1999р.)| у кол. з 2, рядок 45, до кол. 3, рядок 65, кол. з 8, рядок 14, до кол. 9, рядок 37, та у пункті формули 1; (Патенті США Ме5,977,137 (виданому 2 листопада 1999р.))| у кол. з 2, рядок 43, до кол.
З, рядок 65, кол. з 8, рядок 15, до кол. 9, рядок 38, та у пункті формули 1; і (Патенті США Моеб,004,957 (виданому 21 грудня 1999р.))| у кол. з 2, рядок 47, до кол. 4, рядок 3, кол. з 8, рядок 18, до кол. 9, рядок 41, та у пункті формули 1 даного винаходу.
Інв-Ки-иИН-СН-СН-СІВ-ун-ео-8 ТР
Кін в описаний як "()" у: МО 96/33184 (опублікованій 24 жовтня 1996р.))| зі сторінки 4, рядок 19, до сторінки б, рядок 5, зі сторінки 17, рядок 11, до сторінки 19, рядок 31, та у пункті формули 1; та (Патенті США
Мо5,723,490 (виданому З березня 1998р.)| у кол. з 2, рядок 49, до кол. 3, рядок 39, кол. з 8, рядок 66, до кол. 10, рядок 36, та у пункті формули 1. ? он ій д-кі-мн-Сн-Фносну ЛЕЗО Це описаний як "()" у: МО 96/33187 (опублікованій 24 жовтня 1996р.))| зі сторінки 4, рядок 23, до сторінки б, рядок 18, зі сторінки 18, рядок 8, до сторінки 21, рядок 18, та пунктах формули 1 та 6; |(Патенті США
Ме5,691,372 (виданому 25 листопада 1997р.)| у кол. з 2, рядок 43, до кол. 3, рядок 47, кол. з 9, рядок 21, до кол. 11, рядок 5, та пунктах формули 1 та 5; і (Патенті США Ме5,990,155 (виданому 23 листопада 1999р.)| у кол. з 2, рядок 46, до кол. 3, рядок 55, кол. з 9, рядок 25, до кол. 11, рядок 13, та пунктах формули 1 та 3.
Фх ов; Її
А М
ЗВО 7ОУ-Е р на описаний як "()" у: МО 99/33793 (опублікованій 8 липня 1999р.)| зі сторінки 4, рядок 1, до сторінки 7, рядок 29, зі сторінки 17, рядок 1, до сторінки 20, рядок 33, та у пункті формули 1. р
Ї аб сносНОсНюве Во вх ок у Пе описаний як "()" у: (МУО 99/33815 (опублікованій 8 липня 1999р.)) зі сторінки 4, рядок 1, до сторінки 7, рядок 19, зі сторінки 12, рядок 18, до сторінки 16, рядок 7, та у пункті формули 1; і (М/о 99/65870 (опублікованій 23 грудня 1999р.)| зі сторінки 4, рядок 7, до сторінки 8, рядок 4, зі сторінки 12, рядок 7, до сторінки 16, рядок 4, та у пункті формули 1. р
АН(ВХАМА СН СНАСТЬ -Е--Е б і і (сх Іі їй описаний як "(3)" у: (МУО 00/47551 (опублікованій 17 серпня 2000р.))| зі сторінки 4, рядок 10, до сторінки 8, рядок 29, зі сторінки 13, рядок 14, до сторінки 17, рядок 32, та у пункті формули 1. єх Ов, т
Кк МовиВ й р о це описаний як "()З" у: МУО 00/76961 (опублікованій 21 грудня 2000р.)| зі сторінки 5, рядок 1, до сторінки 10, рядок 24, зі сторінки 14, рядок 28, до сторінки 20, рядок 21, та у пункті формули 1. . х 7 її р ЗО. о с-г Ш описаний як "()" у: УМО 99/33792 (опублікованій 8 липня 1999р.) зі сторінки 4, рядок 5, до сторінки 7, рядок 35, зі сторінки 17, рядок 10, до сторінки 21, рядок б, та у пункті формули 1; (ММО 95/24385 (опублікованій 14 вересня 1995р.)) зі сторінки 4, рядок 24, до сторінки 7, рядок 14, зі сторінки 16, рядок 20, до сторінки 19, рядок 8, та у пунктах формули 1 та 29; і у |(Патенті США Моб,127,372 (виданому З жовтня 2000р.) У кол. з 2, рядок 58, до кол. 4, рядок 28, кол. з 8, рядок 66, до кол. 10, рядок 37, та у пункті формули 1.
До сполук Формули Ш, які мають 2-гідрокси-З-аміно-пропіламідне ядро, належать КМІі-подібні фосфонатні інгібітори протеази (КМІРРІ). До сполук згідно з винаходом належать фосфонатні аналоги інших відомих РіІ-сполук Кк! 2-гідрокси-3-амідо-пропіламідним або 2-гідрокси-3-амідо- пропіламіносульфоновим ядром, які позначались як КМІ-764 (ЧЕ-2147, АС1776); КМІ-102, КМІ-227, КМІ-2А1,
КМІ-272, КМІ-413, КМІ-549, КМІ-577, КМІ-727, 9Е-2178 (Фарап Епегду); РИ3939 (ЕР 587311); К-87366, Ідаріза (Запкус); МІ Е-776 (Зепррз Іпвійшіє). он т щі о Ш
До сполук Формули ІМ, які мають 2-гідрокси-4-аміно-бутиламінне ядро, належать Ритонавір-подібні фосфонатні інгібітори протеази (БІ РРІ) та Лопінавір-подібні фосфонатні інгібітори протеази (ГГ РРІ). До сполук згідно з винаходом належать фосфонатні аналоги інших відомих Рі-сполук з 2-гідрокси-4-аміно- бутиламінним ядром, які позначались як А-76928, А-80735, А-80987 (АБрої І арогайюгієв).
Нн
Май ба з; :
До сполук Формули У, які мають ацилований 1,3-діамінопропанове ядро, належать Саквінавір-подібні фосфонатні інгібітори протеази (5І РРІ) та Нелфінавір-подібні фосфонатні інгібітори протеази (МІ РРІ). До сполук згідно з винаходом належать фосфонатні аналоги інших відомих Рі-сполук з ацилованим 1,3- діамінопропановим ядром, які позначались як Ко-33-2910, НКо-33-4649 (Ноїтап Га Коспє); ВМ5-182193, вм5-186318, ВМ5-187071 (ВіівісІ-Муегв Запцірр); Уа-365 (Опім. ої М/ізсопвіп); І -704325, І-738872, І -739594,
І-743770 (Мегек 5 Со.); І 8-71206 (2 Спетіса! Ца.); І М-296242, І Х-314163, І Х-316683, І У-326620 (ЕЇї І Шу
Со.), Раїїпаміг (Віомеда/ВІ); Ри5640, РибО9О (МО 97/21100І.
, он о У
До сполук Формули МІ, які мають 2-гідрокси-3-діаза-пропіламідне ядро, належать Атазанавір-подібні фосфонатні інгібітори протеази (АТІ РРІ). До сполук згідно з винаходом належать фосфонатні аналоги інших відомих Рі-сполук з 2-гідрокси-3-діаза-пропіламідним ядром, які позначались як СОР-56603, СОарР- 53820, СОарР-70726 (Момапів), АВТ-538 (Аррой І арогаїогіез) та 00-35 (Майопаї! Сапсег Іпвійціє). н ай А жу тр М о
У
До сполук Формули МІІ, які мають сульфонамід 5,6-дигідро-4-гідрокси-2-піронове ядро, належать
Типанавір-подібні фосфонатні інгібітори протеази (ТІ РРІ).
ОО. 2о ч чую ря Я і чЧ
ОН М М. ай уп
Сполуки Формули МІ мають шести- або семичленне кільце, циклічний карбонільний, сульфоновий або сульфонільне ядро, де М! є киснем, сіркою або заміщеним азотом, і М2 є 1 або 2. Винахід охоплює циклокарбонілоподібні фосфонатні інгібітори протеази (ССІ РРІ), наприклад, Формулу МІШПа-4й.
Х Хї нм Н н Мн
ІН
УШа УшШь
Те Х
ОО ТТ
УШе апа УШИ;
Циклічні карбонільні інгібітори протеази без фосфонатної групи описано у (|Патентах США
МоМоКЕЗ37781; 6,503,898; 5,880,295; 5,811,422; 5,610,294; 5,559,252 та 5,506,355), а також патентних заявках та виданих патентах, які є їх еквівалентами або пов'язані з ними через заявлений пріоритет. До
СС РРІ-сполук також належать фосфонатні аналоги: за да м ва в! я реа вза у до т описаної як "()" у МО 94/19329 (опублікованій 1 вересня 1994р.)| зі сторінки 4, рядок 23, до сторінки 21, рядок 16 та у пункті формули 1. Також можуть бути згадані патентні заявки та видані патенти, які є еквівалентами або пов'язаними через заявлений пріоритет з МУО 94/193291.
Стереоізомери
Сполуки згідно з винаходом, представлені Формулою | та ІЇ, можуть мати хоральні центри, наприклад, хоральні атоми вуглецю або фосфору. Сполуки згідно з винаходом, таким чином, включають рацемічні суміші всіх стереоізомерів, включаючи енантіомери, діастереомери та атропізомери. Крім того, сполуки згідно з винаходом включають збагачені або розчинені оптичні ізомери у будь-яких або всіх асиметричних, хоральних атомах. Іншими словами, хіральні центри, які випливають з описів, передбачаються як хіральні ізомери або рацемічні суміші. І рацемічні, і діаастереомерні суміші, а також окремі оптичні ізомери, виділені або синтезовані, практично вільні від їх енантіомерних або діастереомерних партнерів, охоплюються обсягом винаходу. Рацемічні суміші розділяються на їх окремі, значною мірою оптично чисті ізомери загальновідомими способами, такими, як, наприклад, відокремлення діастереомерних солей, утворених з оптично активними приєднувачами, наприклад, кислотами або основами, з наступним зворотним перетворенням на оптично активні речовини. У більшості випадків потрібний оптичний ізомер синтезують шляхом стереоспецифічних реакцій, починаючи з відповідного стереоіїзомеру потрібного вихідного матеріалу.
Сполуки згідно з винаходом у певних випадках також можуть існувати як таутомерні ізомери. Хоча може бути описана лише одна делокалізована резонансна структура, усі такі форми охоплюються обсягом винаходу. Наприклад, ене-амінні таутомери можуть існувати для систем пурину, піримідину, імідазолу, гуанідину, амідину та тетразолу, і всі їхні можливі таутомерні форми охоплюються обсягом винаходу.
Солі та гідрати
Композиції згідно з цим винаходом необов'язково включають солі описаних авторами сполук, зокрема, фармацевтично прийнятні нетоксичні солі, що містять, наприклад, Ма», Гі", КУ, Са" та Мд"-. До таких солей можуть належати солі, які утворюються шляхом комбінування відповідних катіонів, таких як іони лужних та лужноземельних металів або іони амонію та четвертинних аміно з компонентом аніона кислоти, як правило, карбонової кислоти. Перевагу віддають моновалентним солям, якщо потрібна розчинна у воді сіль.
Солі металів, як правило, одержують шляхом реакції гідроксиду металу зі сполукою згідно з цим винаходом. Прикладами солей металів, які одержують таким чином, є солі, що містять Гі", Ма" та К. Менш розчинна сіль металу може бути осаджена з розчину більш розчинної солі шляхом додавання відповідної сполуки металу.
Крім того, солі можуть утворюватися через додавання певних органічних та неорганічних кислот, наприклад, НСІ, НВг, Не5Ом, НзРоОм, або органічних сульфонових кислот, до основних центрів, як правило, амінів, або до кислотних груп. І нарешті, слід розуміти, що описані авторами композиції включають сполуки згідно з винаходом у їхній неіонізованій, а також цвітер-іонній формі, та комбінації зі стехіометричною кількістю води як у гідратах.
Обсяг цього винаходу також охоплює солі вихідних сполук з однією або кількома амінокислотами.
Будь-яка з вищеописаних амінокислот є придатною, зокрема, природні амінокислоти, які містяться як компоненти білка, хоча амінокислотою, як правило, є така, що має боковий ланцюг з основною або кислотною групою, наприклад, лізин, аргінін або глутамінова кислота, або нейтральною групою, така як гліцин, серин, треонін, аланін, ізолейцин або лейцин.
Способи інгібування ВІЛ-протеази
Інший аспект винаходу стосується способів інгібування активності ВІЛ-протеази, включаючи етап обробки зразка, який, за припущенням, містить ВІЛ, зі сполукою згідно з винаходом.
Композиції згідно з винаходом можуть діяти як інгібітори ВІЛ-протеази, як проміжні сполуки для таких інгібіторів, або можуть мати інше застосування, як описано нижче. Інгібітори зв'язуються з місцями на поверхні або у порожнині ВІЛ-протеази, що має геометрію, унікальну для ВІЛ-протеази. Композиції, які зв'язуються з ВіІЛ-протеазою, можуть зв'язуватися з різними ступенями оборотності. Сполуки, які зв'язуються практично необоротно, є ідеальними для застосування згідно з цим способом винаходу.
Будучи міченими, композиції, які зв'язуються практично необоротно, є корисними як зонди для виявлення
ВІЛ-протеази. Відповідним чином, винахід стосується способів виявлення ВІЛ-протеази у зразку, який, за припущенням, містить ВІЛ-протеазу, включаючи етапи: обробки зразка, який, за припущенням, містить ВІЛ- протеазу, композицією, яка включає сполуку згідно з винаходом, зв'язану з міткою; та спостереження впливу зразка на активність мітки. Придатні мітки є загальновідомими у галузі діагностики, і до них належать стійкі вільні радикали, фторофори, радіоїзотопи, ферменти, хемілюмінесцентні групи та хромогени. Описані авторами сполуки мітять традиційним шляхом, застосовуючи функціональні групи, такі як гідроксил, карбоксил, сульфгідрил або аміно.
У контексті винаходу до зразків, які, за припущенням, містять ВІЛ-протеазу, належать природні або штучні матеріали, такі як живі організми; тканинні або клітинні культури; біологічні зразки, такі як зразки біологічного матеріалу (кров, сироватка, сеча, спинномозкова рідина, сльози, мокрота, слина, зразки тканин і т.ін.); лабораторні зразки; їжа, вода або зразки повітря; зразки біопродуктів, такі як екстракти клітин, зокрема, рекомбінантних клітин, які синтезують потрібний глікопротеїн, та інше. Як правило, зразок, за припущенням, містить організм, який виробляє ВІЛ-протеазу, часто - патогенний організм, такий як ВІЛ.
Зразки можуть міститись у будь-якому середовищі, включаючи воду та суміші органічного розчинника/води.
До зразків належать живі організми, такі як людина, та створені людиною матеріали, такі як культури клітин.
Етап обробки згідно з винаходом включає додавання композиції згідно з винаходом до зразка або включає додавання прекурсора композиції до зразка. Етап додавання включає будь-який спосіб введення, як описано вище.
Якщо потрібно, активність ВІЛ-протеази після застосування композиції, можна спостерігати будь-яким способом, включаючи прямий та непрямий способи виявлення активності ВІЛ-протеази. Передбачаються кількісний, якісний та напівкількісний способи визначення активності ВіЛ-протеази. Як правило, застосовують один з описаних вище способів відбору, хоча можуть бути застосовані й будь-які інші способи, такі як спостереження за фізіологічними властивостями живого організму.
Організми, які містять ВІЛ-протеазу, включають вірус ВІЛ. Сполуки згідно з цим винаходом є корисними у лікуванні або профілактиці ВІЛ-інфекцій у тварин або людини.
Однак у відборі сполук, здатних інгібувати віруси імунодефіциту людини, слід враховувати, що результати ферментних аналізів можуть не корелюватися з аналізами клітинних культур. Таким чином, аналіз на основі клітин має бути первинним засобом відбору.
Відбір інгібіторів ВІЛ-протеази.
Композиції згідно з винаходом відбирають на інгібіторну активність проти ВІЛ-протеази будь-яким з традиційних способів оцінки ферментної активності. У контексті винаходу, як правило, композиції спочатку відбирають на інгібування ВІЛ-протеази іп міїго, і композиції, які виявляють інгібіторну активність, після цього відбирають на активність іп мімо. Композиціям, які мають іп міїго Кі (інгібіторні константи), які є меншими, ніж приблизно 5х102М, як правило, меншими, ніж приблизно 1х107М, в оптимальному варіанті - меншими, ніж приблизно 5х М, віддають перевагу для застосування іп мімо.
Способи відбору іп міо описувалися детально, і в даному винаході вони не розробляються. Однак у прикладах описуються відповідні іп міо аналізи.
Фармацевтичні композиції
Сполуки згідно з цим винаходом рецептують з традиційними носіями та наповнювачами, які вибирають згідно з традиційною практикою. Таблетки мають містити наповнювачі, зв'язувальні речовини та ін. Водні композиції приготовляють у стерильній формі, і якщо вони призначаються для введення не пероральним способом, то, як правило, є ізотонічними. Усі композиції необов'язково містять наповнювачі, на зразок представлених у роботі (Напароок ої Рпаптасешіса! Ехсіріепіє" (1986))Ї. До наповнювачів належать аскорбінова кислота та інші антиоксиданти, хелатоутворювальні агенти, такі як ЕОТА, вуглеводи, такі як декстран, гідроксіалкілцелюлоза, гідроксіалкілметилцелюлоза, стеаринова кислота та інші. Рівень рН композиції становить від приблизно З до приблизно 11, але зазвичай становить приблизно від 7 до 10.
Хоча активні інгредієнти можуть вводитись окремо, перевага може віддаватися фармацевтичним композиціям, які їх містять. Композиції згідно з винаходом, як для ветеринарної медицини, так і для людей, містять принаймні один активний інгредієнт, як визначено вище, разом з одним або кількома прийнятними для цього носіями, та, необов'язково, іншими терапевтичними інгредієнтами. Носій (носії) повинен (повинні) бути "прийнятним(и)" з огляду на сумісність з іншими інгредієнтами композиції і фізіологічно нешкідливими для тих, хто їх приймає.
До композицій належать ті, які є придатними для вищезгаданих шляхів введення. Композиції традиційно можуть існувати у формі дозованих одиниць і виготовлятися будь-яким зі способів, загальновідомих серед спеціалістів у галузі фармацевтики. Загальні способи та композиції представлено у (публікації Кетіпдіоп'є Рпагтасецшіїса! 5сіепсез (Маск Рибіїзпіпд Со., Еазіоп, РА)). Такі способи включають етап зв'язування активного інгредієнта з носієм, який включає один або кілька допоміжних інгредієнтів.
Взагалі, композиції одержують шляхом рівномірного і надійного зв'язування активного інгредієнта з рідкими носіями або тонко подрібненими твердими носіями, або і тими й іншими, з наступним формуванням продукту, якщо це необхідно.
Композиції згідно з даним винаходом, придатні для перорального введення, можуть існувати як окремі одиниці, такі як капсули або таблетки, кожна з яких містить задану кількість активного інгредієнта; як порошок або гранули; як розчин або суспензія у водній або неводній рідині; або як рідка емульсія "олія у воді" або рідка емульсія "вода в олії". Активний інгредієнт також може вводитись як болюс, електуарій або паста.
Таблетку виготовляють шляхом пресування або лиття, необов'язково з одним або кількома додатковими інгредієнтами. Пресовані таблетки можуть виготовлятися шляхом пресування у відповідній машині активного інгредієнта у вільноплинній формі, такій як порошок або гранули, необов'язково змішані зі зв'язувальною речовиною, мастилом, інертним розріджувачем, консервантом, поверхнево-активною речовиною або диспергатором. Відлиті таблетки можуть виготовлятися шляхом лиття у відповідній машині суміші порошкоподібного активного інгредієнта, зволоженого інертним рідким розріджувачем. На таблетки необов'язково наносять покриття або роблять насічки, і їх необов'язково репетують таким чином, щоб забезпечити уповільнене або контрольоване вивільнення з них активного інгредієнта.
У разі інфекцій очей або інших зовнішніх тканин, наприклад, рота та шкіри, композиції в оптимальному варіанті наносять як мазь або крем місцевого застосування, що містить активний) інгредієнт(и) у кількості, наприклад, від 0,075 до 2095 (маса/маса) (включаючи активний|і) інгредієнт(и) у кількості від 0,195 до 2095 зі збільшенням 0,195 (маса/маса), наприклад, 0,695 (маса/маса), 0,790 (маса/маса), і т.ін.), краще - від0,2 до 1595 (маса/маса), найкраще - від 0,5 д 1095 (маса/маса). При рецептуванні у формі мазі активні інгредієнти можуть застосовуватися з парафіновою або змішуваною з водою основою мазі. В альтернативному варіанті активні інгредієнти можуть бути рецептовані як крем з основою "олія у воді".
Якщо потрібно, водна фаза основи крему може включати, наприклад, принаймні 3095 (маса/маса) так званого роїупуйгс спирту, тобто спирту, який має дві або більше гідроксильних груп, такого як пропіленгліколь, бутан 1,3-діол, маніт, сорбіт, гліцерин та поліетиленгліколь (включаючи РЕС 400), та їх суміші. Композиції для місцевого нанесення в оптимальному варіанті можуть включати сполуку, яка збільшує абсорбцію або проникнення активного інгредієнта крізь шкіру або інші уражені ділянки.
Прикладами таких посилювачів проникнення для шкіри є диметилсульфоксид та подібні аналоги.
Олійна фаза емульсій згідно з цим винаходом може складатися відомим способом з відомих інгредієнтів. Хоча ця фаза може включати лише емульгатор, бажано, щоб вона включала суміш принаймні одного емульгатора з жиром або олією, або із жиром, і з олією. В оптимальному варіанті гідрофільний емульгатор включають разом з ліпофільним емульгатором, що діє як стабілізатор. Перевагу також віддають включенню і олії, і жиру.
Разом емульгатор(и) зі стабілізатором(ами) або без нього (них) складають так званий емульгуючий віск, і цей віск разом з олією та жиром складають так звану емульгуючу основу мазі, яка утворює олійну дисперговану фазу композицій кремів.
Емульгаторами та стабілізаторами емульсії придатними для застосування у композиції згідно з винаходом, є ТжеепФ 60, ЗрапФ 80, кетостеариловий спирт, бензиловий спирт, міристиловий спирт, гліцерилмоностеарат та лаурилсульфат натрію.
В основі вибору придатних олій або жирів для композиції лежить досягнення потрібних косметичних властивостей. Крем в оптимальному варіанті має бути продуктом немасним, незабарвлюючим і таким, що піддається змиванню, з належною консистенцією для уникнення витікання з тюбиків або інших вмістилищ.
Можуть бути застосовані лінійні або розгалужені, моно- або двоосновні алкілові естери, такі як діїзоадипат, ізоцетилстеарат, пропіленгліколевий діестер кокосових жирних кислот, ізопропілміристат, децилолеат, ізопропілпальмітат, бутилстеарат, 2-етилгексилпальмітат або суміш розгалужених естерів, відома як
Стгодато! САР, причому перевагу віддають останнім трьом естерам. Їх застосовують окремо або у комбінації, залежно від потрібних властивостей. В альтернативному варіанті застосовують ліпіди, що мають високу точку плавлення, такі як білий м'який парафін та/або рідкий парафін, або інші мінеральні олії.
Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом включають комбінацію згідно з винаходом разом з одним або кількома фармацевтично прийнятними носіями або наповнювачами та, необов'язково, іншими терапевтичними засобами. Фармацевтичні композиції, які містять активний інгредієнт, можуть існувати у будь-якій формі, придатній для передбаченого способу введення. Для перорального застосування композиції виготовляють, наприклад, у формі таблеток, пігулок водних або олійних суспензій, диспергованих порошків або гранул, емульсій, твердих або м'яких капсул, сиропів або еліксирів.
Композиції, призначені для перорального застосування, приготовляють будь-яким відомим спеціалістам способом одержання фармацевтичних композицій, і такі композиції можуть містити один або кілька агентів, включаючи підсолоджувачі, ароматизатори, барвники та консерванти, для забезпечення прийнятного смаку композиції. Прийнятними є таблетки, які містять активний інгредієнт у суміші з нетоксичним фармацевтично прийнятним наповнювачем, придатним для виробництва таблеток. Ці наповнювачі можуть бути, наприклад, інертними розріджувачами, такими як карбонат кальцію або натрію, лактоза, фосфат кальцію або натрію; засобами грануляції та дезінтеграції, такими як кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота; зв'язувальними речовинами, такими як крохмаль, желатин або гуміарабік; мастилами, такими як стеарат магнію, стеаринова кислота або тальк. Таблетки можуть бути невкритими, або їх вкривають відомими способами, включаючи мікроінкапсуляцію для затримки дезінтеграції та адсорбції у шлунково- кишковому тракті, а отже, забезпечують тривалу дію протягом довшого періоду. Наприклад, може бути застосований матеріал для затримки у часі, такий як гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат, окремо або з воском.
Композиції для перорального застосування також можуть існувати як тверді желатинові капсули, в яких активний інгредієнт змішують з інертним твердим розріджувачем, наприклад, фосфатом кальцію або каоліном, або як м'які желатин капсули, у яких активний інгредієнт є змішаним з водним або олійним середовищем, таким як арахісова олія, рідкий парафін або оливкова олія.
Водні суспензії згідно з винаходом містять активні матеріали у суміші з наповнювачами, придатними для виробництва водних суспензій. До таких наповнювачів належать суспендуючі агенти, такі як натрійкарбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, альгінат натрію, полівінілпіролідон, трагакантова камедь та гуміарабік, і диспергуючі або зволожувальні агенти, такі як природний фосфатид (наприклад, лецитин), продукт конденсації алкіленоксиду з жирною кислотою (наприклад, поліоксіетиленстеарат), продукт конденсації етиленоксиду з довголанцюговим аліфатичним спиртом (наприклад, гептадекаетиленоксицетанол), продукт конденсації етиленоксиду з частковим естером, одержаним від жирної кислоти та гекситангідриду (наприклад, поліоксіетиленсорбітмоноолеат).
Водна суспензія також може включати один або кілька консервантів, таких як етил або п-пропіл р-гідрокси- бензоат, один або кілька барвників, один або кілька ароматизаторів та один або кілька підсолоджувачів, таких як цукроза або сахарин.
Олійні суспензії одержують шляхом суспендування активного інгредієнта у рослинній олії, такій як арахісова олія, оливкова олія, кунжутна олія або кокосова олія, або у мінеральній олії, такій як рідкий парафін. Суспензії для перорального введення можуть містити загусник, такий як бджолиний віск, твердий парафін або цетиловий спирт. Підсолоджувачі, такі як викладені вище, та ароматизатори можуть додаватися для забезпечення прийнятного смаку пероральної композиції. Для збереження цих композицій додають антиоксидант, такий як аскорбінова кислота.
Дисперговані порошки та гранули згідно з винаходом, придатні для приготування водної суспензії шляхом додавання води, забезпечують активний інгредієнт у суміші з диспергуючим або зволожувальним засобом, суспендуючим агентом та одним або кількома консервантами. Прикладами придатних диспергуючих або зволожувальних агентів та суспендуючих агентів є ті, які описано вище. Також можуть бути присутні додаткові наповнювачі, наприклад, підсолоджувачі, ароматизатори та барвники.
Фармацевтичні композиції згідно з винаходом також можуть існувати у формі емульсій "олія у воді".
Олійною фазою може бути рослинна олія, така як оливкова олія або арахісова олія, мінеральна олія, така як рідкий парафін, або їх суміш. Придатними емульгаторами є природні смоли, такі як гуміарабік та трагакантова камедь, природні фосфатиди, такі як соєвий лецитин, естери або часткові естери, одержані з жирних кислот та гекситангідридів, таких як сорбітмоноолеат, і продукти конденсації цих часткових естерів з етиленоксидом, таким як поліоксіетиленсорбітмоноолеат. Емульсія також може містити підсолоджувачі та ароматизатори. Сиропи та еліксири можуть бути рецептовані з підсолоджувачами, такими як гліцерин, сорбіт або цукроза. Такі композиції також можуть містити болезаспокійливий засіб, консервант, ароматизатор або барвник.
Фармацевтичні композиції згідно з винаходом можуть існувати у формі стерильних композицій для ін'єкцій, таких як стерильна водна або оліїста суспензія для ін'єкцій. Ця суспензія може бути рецептована відомим способом із застосуванням придатних диспергуючих або зволожувальних агентів та суспендуючих агентів, які були згадані вище. Стерильна композиція для ін'єкцій також може бути стерильним розчином або суспензією для ін'єкцій у нетоксичному придатному для парентерального введення розріджувачі або розчиннику, наприклад, розчином у 1,3-бутан-діол, або може бути ліофілізованим порошком. До прийнятних носіїв та розчинників, які можуть бути застосовані, належать вода, розчин Рингера та ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, застосовують стерильні жирні олії як розчинник або суспендуюче середовище. З цією метою може бути застосована будь-яка м'яка жирна олія, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди. Крім того, жирні кислоти, такі як олеїнова кислота, так само можуть застосовуватися при приготування композицій для ін'єкцій.
Кількість активного інгредієнта, яку можна комбінувати з матеріалом носія для одержання дозованої форми, може бути різною, залежно від організму, який піддають лікуванню, та конкретного режиму введення. Наприклад, композиція затриманого вивільнення, призначена для пероральне введення людині, може містити приблизно від 1 до 1000мг активного матеріалу, сполученого з відповідною і придатною кількістю матеріалу носія, яка може становити від приблизно 5 до приблизно 9595 від загальної кількості композиції (маса:маса). Фармацевтичну композицію приготовляють для забезпечення кількості для введення, яка легко піддається вимірюванню. Наприклад, водний розчин, призначений для внутрішньовенного вливання, може містити від приблизно З до 500мкг активного інгредієнта на мілілітр розчину для того, щоб відбувалося вливання придатного об'єму зі швидкістю приблизно ЗОмл/год.
До композицій, придатних для місцевого застосування для очей також належать очні краплі, в яких активний інгредієнт є розчиненим або суспендованим у придатному носії, зокрема, водному розчиннику для активного інгредієнта. Активний інгредієнт в оптимальному варіанті є присутнім у такій композиції у концентрації від 0,5 до 2095, краще - від 0,5 до 1095, найкраще - приблизно 1,595 (маса/маса).
До композицій, придатних для місцевого введення для ротової порожнини, належать пігулки, які включають активний інгредієнт в ароматизованій основі, як правило, цукрозі та гуміарабіку або трагаканті; пастилки, які включають активний інгредієнт в інертній основі, такій як желатин та гліцерин або цукроза та гуміарабік; і рідини для полоскання ротової порожнини, які включають активний інгредієнт у придатному рідкому носії.
Композиції для ректального введення можуть існувати як супозиторії з придатною основою, яка включає, наприклад, масло какао або саліцилат.
Композиції, придатні для внутрішньолегеневого або назального введення, мають розмір частинок, наприклад, у межах від 0,1 до 500 мікронів, наприклад, 0,5, 1, 30, 35 мікронів, вводять шляхом швидкого вдихання через носовий прохід або шляхом вдихання через рот для того, щоб вони досягли альвеолярних мішечків. Придатні композиції включають водні або олійні розчини активного інгредієнта. Композиції, придатні для введення у формі аерозолю або сухого порошку, одержують традиційними способами, і вони можуть вводитися з іншими терапевтичними засобами, такими як сполуки, які раніше застосовувалися для лікування або профілактики ВІЛ-інфекцій, як описано нижче.
Композиції, придатні для вагінального введення, можуть існувати як песарії, тампони, креми, гелі, пасти, піни або аерозольні композиції, які містять, крім активного інгредієнта, носії, відомі спеціалістам як придатні.
До композицій, придатних для парентерального введення, належать водні та неводні стерильні розчини для ін'єкцій, які можуть містити антиоксиданти, буфери, бактеріостатичні засоби та розчинені речовини, які роблять композицію ізотонічною з кров'ю реципієнта, для якого її призначено; і водні та неводні стерильні суспензії, які можуть включати суспендуючі агенти та загусники.
Композиції передбачаються в однодозових або багатодозових вмістищах, наприклад, запаяних ампулах та флаконах, і можуть зберігатись у висушеному заморожуванням (ліофілізованому) стані, який вимагає лише додавання стерильного рідкого носія, наприклад, води для ін'єкцій, безпосередньо перед застосуванням. Розчини та суспензії призначені для негайних ін'єкцій, приготовляють зі стерильних порошків, гранул та таблеток описаного вище типу. Оптимальними порційними композиціями є ті, що містять денну дозу або денну піддозу активного інгредієнта, як було зазначено вище, або її відповідну частину.
Слід розуміти, що крім інгредієнтів, конкретно згаданих вище, композиції згідно з цим винаходом можуть включати інші агенти, які традиційно застосовуються у даній галузі і мають відношення до типу даної композиції; наприклад, придатні для перорального введення можуть включати ароматизатори.
Винахід також передбачає ветеринарні композиції, які включають принаймні один активний інгредієнт, як визначено вище, разом з прийнятним для ветеринарного застосування носієм для нього.
Прийнятними для ветеринарного застосування носіями є матеріали, які застосовують для введення композиції і можуть бути твердими, рідкими або газоподібними матеріалами, які за інших умов є інертними або прийнятними у галузі ветеринарії і сумісними з активним інгредієнтом. Ці ветеринарні композиції можуть вводитись перорально, парентерально або будь-яким іншим потрібним шляхом.
Сполуки згідно з винаходом застосовують для забезпечення контрольованого вивільнення фармацевтичних композицій, що містять як активний інгредієнт одну або кілька сполук згідно з винаходом ("композиції контрольованого вивільнення"), у яких вивільнення активного інгредієнта є контрольованим і регульованим, що робить можливим менш часте дозування або поліпшує профіль фармакокінетики або токсичності даного активного інгредієнта.
Ефективна доза активного інгредієнта залежить принаймні від характеру стану, що підлягає лікуванню, токсичності, від того, чи застосовується сполука профілактично (нижчі дози), чи проти активної ВІЛ- інфекції, від способу введення та від фармацевтичної композиції, і вона визначається клінічним лікарем із застосуванням традиційного випробування зі збільшенням дози. Вона може становити від приблизно 0,0001 до приблизно 100мг/кг маси тіла на день. Як правило, від приблизно 0,01 до приблизно 1Омг/кг маси тіла на день. Більш типово - від приблизно 0,01 до приблизно 5мг/кг маси тіла на день. Більш типово - від приблизно 0,05 до приблизно 0,5мг/кг маси тіла на день. Наприклад, можлива денна доза для дорослої людини з масою тіла приблизно 70кг становить від 1мг до 100Омг, краще - від 5мг до 500мг, і може мати форму одиничної дози або багаторазових доз.
Шляхи введення
Одну або кілька сполук згідно з винаходом (вказаних авторами як активні інгредієнти) вводять будь- яким шляхом, прийнятним для стану, який підлягає лікуванню. До прийнятних шляхів належать пероральний, ректальний, назальний, місцевий (включаючи букальний та під'язиковий), вагінальний та парентеральний (включаючи підшкірний, внутрішньом'язовий, внутрішньовенний, інтрадермальний, інтратекальний та епідуральний) та інші. Слід розуміти, що оптимальний шлях може залежати, наприклад, від стану реципієнта. Перевага сполук згідно з цим винаходом полягає в тому, що вони мають біодоступність при пероральному введенні і можуть бути дозовані перорально.
Комбінована терапія
Композиції згідно з винаходом також застосовують у комбінації з іншими активними інгредієнтами. Такі комбінації вибирають залежно від стану, який підлягає лікуванню, перехресної реактивності інгредієнтів та фармакологічних властивостей комбінації. Наприклад, при лікуванні від вірусних ВІЛ-інфекцій композиції згідно з винаходом комбінують з іншими антивірусними засобами, такими як інші інгібітори протеази, нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази або інгібітори ВІЛ-інтегрази.
Можна комбінувати будь-яку сполуку згідно з винаходом з одним або кількома іншими активними інгредієнтами у формі одиничної дози для одночасного або послідовного введення ВіІЛ-інфікованому пацієнтові. Комбінована терапія може застосовуватися в одночасному або послідовному режимах. При послідовному введенні комбінація може вводитися двічі або більшу кількість разів. Другий та третій активні інгредієнти у комбінації можуть мати активність проти ВІЛ. Прикладами активних інгредієнтів, які вводять у комбінації зі сполуками згідно з винаходом, є інгібітори протеази, нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази та інгібітори ВІЛ-інтегрази.
Комбінована терапія може передбачати "синергію" та "синергічний", тобто ефект, якого досягають, коли активні інгредієнти, застосовують разом, перевищує суму ефектів, яких досягають в результаті окремого застосування сполук. Синергічний ефект може бути досягнутий, коли активні інгредієнти: (1) разом рецептують і вводять або доставляють одночасно у комбінованій композиції; (2) доставляють шляхом чергування або паралельно як окремі композиції; або (3) в якомусь іншому режимі. При введенні у процесі почергової терапії синергічний ефект може досягатися, коли сполуки вводять або доставляють послідовно, наприклад, окремими таблетками, пігулками або капсулами, або різними ін'єкціями за допомогою окремих шприців. Взагалі, під час почергової терапії ефективну дозу кожного активного інгредієнта вводять послідовно, тобто серійно, тоді як при комбінованій терапії ефективні дози двох або більшої кількості активних інгредієнтів вводять разом. Синергічний антивірусний ефект означає антивірусний ефект, який є більшим, ніж прогнозований простий сумарний ефект від окремих сполук комбінації.
Метаболіти сполук згідно з винаходом
Також охоплюються обсягом цього винаходу іп мімо метаболічні продукти описаних авторами сполук, якщо такі продукти є новими і неочевидними відносно існуючого рівня техніки. Такі продукти можуть бути результатом, наприклад, окиснення, відновлення, гідролізу, амідування, естерифікації та інших реакцій сполуки, яку вводять, головним чином, через ферментні процеси. Відповідно, винахід охоплює нові і неочевидні сполуки, одержані способом, який включає контакт сполуки згідно з цим винаходом з організмом ссавця протягом періоду часу, достатнього для вироблення її метаболічного продукту. Такі продукти, як правило, розпізнають шляхом приготування радіоактивно міченої (наприклад, "С або ЗН) сполуки згідно з винаходом, її парентерального введення у дозі, що піддається виявленню (наприклад, більшій, ніж приблизно 0,5мг/кг), тварині, такій як щур, миша, морська свинка, мавпа, або людині, забезпечення часу, достатнього для здійснення метаболізму (як правило, приблизно від 30 секунд до 30 годин), та виділення продуктів її перетворення з сечі, крові або інших біологічних зразків. Ці продукти легко виділяються, оскільки вони є міченими (інші виділяють шляхом застосування антитіл, здатних зв'язуватися з епітопами, що залишилися у метаболіті). Структури метаболітів визначають традиційним шляхом, наприклад, шляхом аналізу мас-спектрометрії (М5) або ядерного магнітного резонансу (ММК). Взагалі, аналіз метаболітів здійснюють так само, як традиційні дослідження метаболізму лікарських речовин, які є загальновідомими серед спеціалістів. Продукти перетворення, якщо вони не є присутніми іп мімо, можуть застосовуватися у діагностичних аналізах для терапевтичного дозування сполук згідно з винаходом, навіть якщо вони самі не мають інгібіторної активності щодо ВІЛ-протеази.
Рецепти та способи визначення стійкості сполук у сурогатних шлунково-кишкових секреціях є відомими. Сполуки визначаються авторами як стійкі у шлунково-кишковому тракті, коли менше приблизно молекулярних відсотків захищених груп позбавляються захисної групи у сурогатному кишковому або шлунковому соку після інкубування протягом 1год при 37"С. Такі сполуки є придатними для застосування у цьому варіанті втілення. Слід зазначити, що лише те, що сполуки є стійкими у шлунково-кишковому тракті, не означає, що вони не можуть бути гідролізовані іп мімо. Проліки, як правило, є стійкими у травній системі, але можуть значною мірою гідролізуватися до вихідного медикаменту у травному просвіті, печінці або іншому метаболічному органі, або у клітинах в цілому.
Приклади способів одержання сполук згідно з винаходом.
Винахід забезпечує багато способів одержання композицій згідно з винаходом.
Композиції одержують будь-яким з прийнятних способів органічного синтезу. Багато з цих способів є добре відомими спеціалістам. Наприклад, описані у (публікаціях "Сотрепаїцчт ої Огдапіс Зупіпеїїс Меїпоав" (Чопп УМіеу 5 Бопв5, Мем Хогк), МоіІ.1, Іап Т. Нагтізоп апа 5пцуєп Наїтізоп, 1971; Мої.2, Іап Т. Нагтізоп апа
Зпг,уєп Нагїтізоп, 1974; Мо1.3, І оціз 5. Недедиз апа І егоу У/аде, 1977; Мо!.4, І егоу Сх. УМаде, 9г., 1980; Мої!.5,
Гегоу б. УМаде, г., 1984; апа Мої.б, Міспає! В. Зтйй; а також Магси, 9., "Адмапсей Огдапіс Спетівігу, Тпіга
Еййоп", (опп УМіеу 5 опе, Мем Моїк, 1985), "Сотргенепвіме Огдапіс бупіпевзів. ЗеІесіїміу, бЗігаїеду «
ЕНісіепсу іп Модегп Огдапіс Спетівігу. Іп 9 Моїштевз", Вагу М. Тгові, Еаіюг-іп-Спієї (Регдатоп Ргев5, Мем
ХУОгК, 1993 ргіпіїпа)|.
Діалкільні фосфонати одержують згідно зі способами, описаними у: (Оцаві еї аї., (1974) Зупіпевів 490;
ЗЮюмеї! єї а!., (1990) Теїгапедгоп Гей. 3261; Патенті США Ме5663159)1.
Взагалі, синтезу фосфонатних естерів досягають шляхом з'єднання нуклеофільного аміну або спирту з відповідним активованим фосфонатним електрофільним прекурсором, наприклад, додавання хлорофосфонату до 5-гідрокси нуклеозиду є загальновідомим способом одержання нуклеозидфосфатних моноестерів. Активований прекурсор може бути одержаний кількома загальновідомими способами.
Хлорофосфонати, які застосовують для синтезу проліків, одержують із заміщеного 1,3-пропандіолу (М/іззпег, єї аї., (1992) У. Мей Спет. 35:1650). Хлорофосфонати одержують шляхом окиснення відповідних хлорофосфоланів (Апдегзоп, еї аї!., (1984) У. Огд. Спет. 49:1304), які одержують шляхом реакції заміщеного діолу трихлоридом фосфору. В альтернативному варіанті хлорофосфонатний агент одержують шляхом обробки заміщених 1,3-діолів оксихлоридом фосфору (Раїоів5, еї а!., (1990) 9. Спет.
Зос. Реїкіп Тгапв. І, 1577). Зразки хлорофосфонату також можуть бути утворені іп 5йши з відповідних циклічних фосфітів (5іїмегригу, еї а!., (1996) Теїгапедгоп Іеїї, 37:771-774), які, в свою чергу, можуть бути одержані або з хлорофосфоланової, або з фосфорамідатної проміжної сполуки. Фосфорофлуоридатна проміжна сполука, одержана або з піророфосфату, або з фосфорної кислоти, також може діяти як прекурсор при приготуванні циклічних проліків (М/аїапаре еї аї., (1988) Теманпеайгоп Іей., 29:5763-66).
Сашіоп: фторофосфонатні сполуки можуть бути дуже токсичними!
Фосфонатні проліки згідно з даним винаходом також одержують із вільної від прекурсору кислоти шляхом реакцій Міцунобу (Міїзипобри, (1981) Зупіпевів, 1; Сатррбеї, (1992) 9. Огуа. Спет., 52:6331) та інших кислотно-зв'язувальних реагентів, включаючи, крім інших, карбодиіміди (АІехапаег, еї а!., (1994) СоїІесі.
Сгесп. Спет. Соттип. 59:1853; Савзага, єї аї., (1992) Віоогд. Мед. Спет. І ей., 2:145; ОНавні, еї а!., (1988)
Темапеагоп Гей., 29:1189), і бензотриазолілокситрис-(диметиламіно)фосфонієвих солей (Сатраодпе, еї аї., (1993) Теманеагоп І еїс., 34:6743).
Арилгаліди піддають Мі"? каталізованій реакції з фосфітними похідними для одержання сполук, що містять арилфосфонат (Вайпалаг, еї аї, (1980) У. Огд. Спет. 45:5425). Фосфонати також можуть бути одержані з хлорофосфонату у присутності паладієвого каталізатора з застосуванням ароматичних трифлатів (Реїгаків, еї аї!., (1987) У. Ат. Спет. бос. 109:2831; Ти, єї аї., (1987) Бупіпевів, 726). Згідно з іншим способом, арилфосфонатні естери одержують із арилфосфатів в умовах аніонного перегрупування (МеМміп (1981) Теманеадгоп Гек. 22:3375; Савіеєї, еї аї., (1991) Бупіпезів, 691). М-Алкоксіарильні солі з лужнометалевими похідними фосфонату циклічного алкілу забезпечують загальний синтез гетероарил-2- фосфонатних лінкерів (Кейтоге (1970) У. Огд. Спет. 35:4114). Ці вищезгадані способи також можуть поширюватися на сполуки, в яких М/? група є гетероциклом. Цикло-1,3-пропанілові проліки фосфонатів також синтезують із фосфонових двокислот та заміщених пропан-1,3-діолів із застосуванням з'єднувального реагента, такого як 1,3-дициклогексилкарбодиіїмід (ОСС) у присутності основи (наприклад, піридину). Інші зв'язувальні агенти на основі карбодиіміду, такі як 1,3-дізопропілкарбодиімід або розчинний у воді реагент, 1-(3З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиімідгідрохлорид (ЕОСІ) також можуть бути застосовані для синтезу циклічних фосфонатних проліків.
Карбамоїльну групу утворюють шляхом реакції гідроксигрупи згідно з відомими спеціалістам способами, включаючи інструкції, що містяться у (публікаціях Еїї5, 5 2002/0103378 АЇ, та На)іта, Патент
США Меб6018049).
Схеми і приклади
Кілька типових способів одержання композицій згідно з винаходом представлено нижче. Ці способи пояснюють характер таких приготувань і не обмежують кількість способів, які можуть бути застосовані.
Загальні аспекти цих типових способів описано нижче і у Прикладах. Кожен з продуктів нижчезазначених процесів необов'язково відокремлюють, виділяють і/або очищують перед застосуванням у наступних процесах.
Взагалі, умови реакції, такі як температура, час реакції, розчинники, процедури обробки та інші, є загальновживаними у даній галузі для здійснення конкретних реакцій. Наведений матеріал для посилання, разом наведеним авторами матеріалом, містить детальні описи таких умов. Як правило, температура становить від -1007С до 200"С, розчинники є апротонними або протонними, і час реакції складає від 10 секунд до 10 днів. Обробка, як правило, полягає у гасінні будь-яких непрореагованих реагентів з наступним розподілом між системою води/органічного шару (екстрагуванням) та відокремленні шару, який містить продукт.
Реакції окиснення та відновлення, як правило, здійснюють при температурах, наближених до кімнатної температури (приблизно 20"С), хоча для відновлення гідридами металів часто температуру знижують до показника від 0"С до -100"С, розчинники, як правило, є апротонними для відновлення і можуть бути протонними або апротонними для окиснення. Час реакції регулюють для досягнення потрібних перетворень.
Реакції конденсації, як правило, здійснюють при температурах, наближених до кімнатної температури, хоча для неврівноважувальних, кінетично контрольованих конденсацій також часто застосовують знижені температури (від 0"С до -100"С). Розчинники можуть бути або протонними (характерні для врівноважувальних реакцій), або апротонними (характерні для кінетично контрольованих реакцій).
Стандартні способи синтезу, такі як азеотропне видалення побічних продуктів реакції та застосування безводних умов реакції (наприклад, середовища інертних газів) є поширеними у даній галузі і застосовуються у відповідних випадках.
Терміни "оброблений", "обробляння", "обробка" та інші подібні терміни означають контактування, змішування, реагування, створення умов реакції, приведення у контакт та інші терміни, загальновживані серед спеціалістів для вказування на те, що одне або кілька хімічних утворень обробляють таким чином, щоб перетворити їх на одне або кілька інших хімічних утворень. Це означає, що "обробка першої сполуки другою сполукою" є синонімом "створення умов реакції першої сполуки з другою сполукою", "контактування першої сполуки з другою сполукою", "реагування першої сполуки з другою сполукою" та інших виразів, поширених у галузі органічного синтезу для вказування того, що перша сполука "була оброблена", "прореагувала", "було створено умови її реакції" і т. ін. з другою сполукою. "Обробка" означає раціональний і звичайний шлях, який допускається для реакції органічних хімічних речовин. Передбачаються нормальні концентрації (від 0,01М до 10М, як правило, відО,1М до 1М), температури (від -1007С до 250"С, як правило - від -787С до 150"С, більш типово - від -78"С до 100"С, ще більш типово - від 0"С до 100"С), реакційний посуд (як правило, скляний, пластмасовий, металевий), розчинники, тиск, атмосфера (як правило, повітря для нечутливих до кисню та води реакцій або азот або аргон для чутливих до кисню та води) і т. ін., якщо не вказано іншого. Знання про подібні реакції, відомі у галузі органічного синтезу, застосовують для вибору умов та апаратури для "обробки" у даному процесі.
Зокрема, спеціаліст у галузі органічного синтезу вибирає умови та апаратуру, які напевно можуть забезпечити успішне здійснення хімічних реакцій описаних процесів на основі існуючих у галузі відомостей.
Модифікації кожної з типових схем, наведених вище та у прикладах (далі - "типові схеми") ведуть до утворення різних аналогів конкретних типових матеріалів. Наведені вище посилання з описом прийнятних способів органічного синтезу можуть бути застосовані до таких модифікацій.
У кожній з типових схем вигідним може бути відокремлення продуктів реакції один від одного та/або від вихідних матеріалів. Потрібні продукти кожного етапу або серії етапів відокремлюють і/або очищують (далі - відокремлюють) до потрібного ступеня гомогенності традиційними для галузі способами. Як правило, такі відокремлення включають багатофазне екстрагування, кристалізацію з розчинника або суміші розчинників, дистиляцію, сублімацію або хроматографію. Хроматографія може включати будь-яку кількість способів, включаючи, наприклад: обернено-фазова та нормально-фазова; з виключенням за розміром; іонообмінна; способи та апаратура для рідинної хроматографії під високим, середнім та низьким тиском; аналітична у малих масштабах; з імітацією рухомого дна (ЗМВ) та препаративна тонкошарова або товстошарова хроматографія, а також способи маломасштабної тонкошарової та флеш-хроматографії.
Інший клас способів відокремлення включає обробку суміші реагентом, вибраним таким чином, щоб зв'язуватися з потрібним продуктом, непрореагованим вихідним матеріалом, побічним продуктом реакції або іншими продуктами, або зробити їх відокремлюваними. До таких реагентів належать адсорбенти або абсорбенти, такі як активоване вугілля, молекулярні сита, іонообмінні середовища або інші подібні. В альтернативному варіанті реагенти можуть бути кислотами у разі основного матеріалу, основами у разі кислотного матеріалу, зв'язувальними реагентами, такими як антитіла, зв'язувальні білки, селективні комплексони, такі як краун-етери, реагенти екстракції іонів (рідина/рідина) (ГІХ) або інші.
Вибір прийнятних способів відокремлення залежить від характеристик застосовуваних матеріалів.
Наприклад, точки кипіння та молекулярної маси при дистиляції та сублімації, присутність або відсутність полярних функціональних груп при хроматографії, стійкість матеріалів у кислотному та основному середовищах при багатофазному екстрагуванні і т. ін. Спеціаліст у даній галузі зможе визначити спосіб, який забезпечить найкращу можливість досягнення потрібного відокремлення.
Єдиний стереоізомер, наприклад, енантіомер, практично вільний від його стереоізомеру, одержують шляхом розкладання рацемічної суміші з застосуванням такого способу, як утворення діастереомерів з використанням оптично активних агентів розкладу ("5іегеоспетізігу ої Сагроп Сотроипа»," (1962) ру Е.І.
Біїєї, МеоОгам НІЇЇї; ГосптиПег, С.Н., (1975) У. Спготаїйоадг., 113:(3) 283-302). Рацемічні суміші хіральних сполук згідно з винаходом відокремлюють і виділяють будь-яким прийнятним способом, включаючи: (1) утворення іонних, діастереомерних солей з хіральними сполуками та відокремлення шляхом фракційної кристалізації або інші способи, (2) утворення діастереомерних сполук з хіральними дериватизуючими реагентами, відокремлення діастереомерів та перетворення на чисті стереоізомери і (3) відокремлення практично чистих або збагачених стереоізомерів безпосередньо у хіральних умовах.
Згідно зі способом (1), діастереомерні солі можуть утворюватися шляхом реакції енантіомерно чистих хіральних основ, таких як бруцин, хінін, ефедрин, стрихнін, о-метил-В-фенілетиламін (амфетамін) та інші, з асиметричними сполуками, які мають кислотну функціональність, таку як карбонова кислота та сульфонова кислота. Діастереомерні солі можуть бути відокремлені шляхом фракційної кристалізації або іонної хроматографії Для відокремлення оптичних ізомерів амінно-сполук додавання хіральних карбонових або сульфонових кислот, таких як камфорсульфонова кислота, винна кислота, мигдалева кислота або молочна кислота, в результаті може викликати утворення діастереомерних солей.
В альтернативному варіанті способом (2) субстрат, який має бути розкладений, піддають реакції з одним енантіомером хіральної сполуки для утворення діастереомерної пари (Еїїеї, Е. апа УМіеп, 5. (1994)
Зіегеоспетівігу ої Огдапіс Сотроцпаз, допп Уміеу 8 Бопв5, Іпс., р.322). Діастереомерні сполуки можуть утворюватися шляхом реакції асиметричних сполук з енантіомерно чистими хіральними дериватизуючими реагентами, такими як похідні ментилу, з наступним відокремленням діастереомерів та гідролізом для одержання вільного, енантіомерно збагаченого ксантену. Спосіб визначення оптичної чистоти включає забезпечення хіральності естерів, таких як ментиловий естер, наприклад, (-у ментилхлороформат у присутності основи або естер Мошера, о-метокси-с-(трифторометил)фенілацетат (Часоб І. (1982) 9, Ого.
Спет. 47:4165) рацемічної суміші та аналіз спектру ЯМР на присутність двох атропізомерних діастереомерів. Стійкі діастереомери атропізомерних сполук відокремлюють і виділяють шляхом нормально- та обернено-фазової хроматографії згідно зі способами відокремлення атропізомерних нафтил-ізохінолінів (Ноуе, Т., МУМУО 96/15111Ї. Способом (3) рацемічну суміш двох енантіомерів відокремлюють шляхом хроматографії застосовуючи хіральну стаціонарну фазу (СпігаЇ ідціа
Спготайодгарпу (1989) М/.У. Год, Еа. Спартап апа НаїІ, Мем/ Могк; ОКатоїйо, (1990) 9. ої Спготаїйодг. 513:375-378)|. Збагачені або очищені енантіомери можуть бути розпізнані способами, які застосовують для розпізнання інших хіральних молекул з асиметричними атомами вуглецю, такими як обертання площини поляризації світла та циркулярний дихроїзм.
Усі наведені вище літературні джерела та на патенти є прямо включеними авторами шляхом посилання у місці їх наведення. Спеціально наведені розділи або сторінки вищезазначених робіт є включеними шляхом спеціального посилання. Винахід було описано в деталях, достатніх для того, щоб спеціаліст у даній галузі мав змогу здійснити і використовувати предмет наведених нижче варіантів втілення. Зрозуміло, що певні зміни способів та композиції представлених нижче варіантів втілення є можливими без відхилення від обсягу та сутності винаходу.
Розділ загальних прикладів
Представлені нижче Приклади стосуються Схем. Деякі Приклади наводилися неодноразово. У повторюваних Прикладах умови реакції, такі як час, температура, концентрація та інші, а також вихідна кількість, були у межах нормальних експериментальних показників. У повторюваних Прикладах, у яких здійснювали значні модифікації, на них було вказано, якщо результати значною мірою відрізнялися від описаних. У Прикладах, у яких застосовували інші вихідні матеріали, на них також вказувалося. Якщо повторювані Приклади стосуються "відповідного" аналога сполуки, такого як "відповідний етиловий естер", то передбачається, що присутню за інших умов групу, у даному разі, як правило, метиловий естер, взято як таку саму групу, змінену, як зазначено.
У багатьох з представлених нижче схем термін "еїс" (тобто - "і т.ін") фігурує як замісник у хімічних структурах і як термін у межах цих схем. Якщо його вжито у структурних формулах, то цей термін визначається для кожної структурної формули. У разі, коли термін "еїс" фігурує на Схемі не як замісник у хімічній структурі, це означає "і таке інше".
Саквінавір-подібні фосфонатні інгібітори протеази (БІ РРО
Одержання проміжних фосфонатних естерів.
Структури проміжних фосфонатних естерів з 1 по 6 та структури для компонентних груп ЕЕ", В? та В згідно з цим винаходом показано у Структурній формулі 1.
Структури компонентів В2 МНСН(ВЗ)СОМНВ: та ЕЇХСН» показано у Структурних формулах 2 та 2а,а структури компонентів ВЯЄСООН показано у Структурних формулах За, 3Б та Зс. Конкретні стереоізомери деяких структур показано у Структурних формулах 1, 2 та 3; однак усі стереоіїзомери використовують у синтезі сполук з 1 по 6. Наступні хімічні модифікації сполук з 1 по 6, як описано авторами, дозволяють здійснювати синтез кінцевих сполук згідно з цим винаходом.
Проміжні сполуки з 17 по 6 включають фосфонатний компонент (В'О)2Р(О), з'єднаний з ядром за допомогою змінної зв'язувальної групи, позначеної як "Ппк" (тобто -"зв'язок"), у приєднаних структурах.
Структурні формули 4 та 5 пояснюють приклади зв'язувальних груп, присутніх у структурах 1-5, і в цих структурних формулах "еїс" стосується каркасу, наприклад, саквінавіру.
Слуукіурна фирмуєх фреон ди че ЖЕ о Й. І ї о (вп спурік Я я ні 2 г. У ій ві І Що Щ в чи й шк зді де нх з зи о т сн я М. вм я ї 2 г ре ой Чектокють ве СХ й, я ви є В ХАН ветюювють й ТЕ и 3 4 г ресів г Гой ой д не й гй у за де М кі м Я для се " он вж 8 їх
Ж х фосфцнівіністий В" Не, В ю фасфонот-юмісні М'обе Й?
ВН, алкіл, галоалкіл, алкеніл, аралкіл, арил
В'-СН(СНЗз)з; СНаСЕ»; СНаСеНа(СНз)-2
В'"-алкіл, СНгО»2СНІС(СНІ)»Ь5 З02СНІСНг СОМ», СНеЗС Нв, імідаз-4-илметил, СНгМНАс, СН-МНСОСЕ з
Х-5, прямий зв'язок
ХУ лох купи
РАВА шо соких яс пред ІН моя, ДКЗВ дич яв ут НИ СЕ тин г ях г Т зи зни
ЗІ ок виб а Яд, яка пий знах ей га -к «А та т па Е с її звни я о е я СЕ й шен ко
Е; сх о: ре КУ уні ту ту зай У «У ща Зо яз 5. ща Ме ще Мр? Ко жа Зо сесії Мкнгй хи тА нЕ ФА за тв. а А
НК ша АВ яднио зн.
В. їй Її пьносетя но «вв ЗМ тдя ман п - зу М пивидючна СВО ЯН х, лавицін НОЮ 7 ща МА ТА «А
КЗ ах
ЗМ и т мів ав а
Ге ШИЯ Ко Нх а
З й НВ У Мей. ДВО яти х ов и у и вана ль ха А КІ В| ки и й х В Ка: ж» ; зма цек -й і-й ит х ще як ЩА пд вд дк.
Ех: о- У Я НЕ в'я р, хі що вк
Структурна дюрмуля ха.
СТО се в ! ХЕ
Он» К. ет ШИЯ Со о
У 2 м за
ХеНЕ Я а Н.В, ОСВоОвН
М. а й
Ге Хе ї о еко НІ р
Я й 1 рела шо вен Нею м 73 26 «Зруктуряз формуля 35 :
ЄСчруктури ЖОВ комповиатію :
І НЕ он 2 в наб зн наб у наб зу вали ще : ой яв по жа Я с са 3 - : 5 М ще ит АК ян о : ках а ни фе и и Я в 8 що 5 ОМ в ЩИТ ВИМ 8 їе су св : я нт т 3. М5 -й : з -7е З нН вк, Я
ІЗ . АЕН М ие : наб ву но іа х СЯ ! зо ме я : те ст св : є бо оножое жор : тн З ве їн А Ух : вбрутю виру ЕТО !
Й й я й З 5 Здав : св їз св :
Ме ях 9 гу ме-р б, ДН м ие ни Мом, ночитчев, нн А-чнаа гм ИМЯ мли я ї В о же сани і че 3 сів с а
З Ва то з носу рі лен не шк нав о ШО й а щі. Хе ШЕ
Хе 9 й а нена її ще св Бай о г о В сад Я
РИЩ З окон шен й ХК Я. й НОВЕ а Еш нс во -- єго ву « о ма с де
Ше ви же почи
Н в Ти и се С
В'"халкіл, СНгЗО»СНз, С(СНз)6502СНі,СНгСОМН», СНеЗС Нв, імідаз-4-илметил, СНа2МНАс, СНгМНСОСсЕ з с
Тк ПЯ оби очи що са се сей в ян ї а ; тих Хо г вве «уче пе ек жу ке В я М тку
В. о й че "з и сах що се з Ек) ку Боно
Я ен АДАМ в ві Є вибусдитя ту пив ша
Му їх в по Б с кчк я сав си З
З З о й ке уть
ЇЙ сто о А локон З ТЯ мису ють ду нку хотів Ко нд ть ур хто се се св сів й в вк о 2 аль що - МА, ою но КА
Кк с х Мнхо Я ну в сама бот і їх С Ту ї заййкахво КОЮ ОН пишне (лрукадрих фоїнах з» 3р
В'"-алкіл, СНгзО»2СНз, С(СНз)262502СНзСНгСОМНа», СНе5ЗСН»з, імідаз-4-илметил, СНАМНАс, СНАМНСОСЕз
Зб овен яотритяжа т) яйнололнях НОГОТЯ ядро
В Гоа з а ї а У : ї ва зам ех ул ж стен ної, Її че с зон -ї о
НІ стан - очи
Ша Ми
І оз па во ве
У й --в НУ; іо ов Я жк е У що УК он ща ту оо зву он
Ко н - що о Ко 5 о З чі 5-Х
Зоб 00 ов сботов рн -о а ха о
Зокожокхоцохікі моУвзхОопмох мнитаУкофив ут миохоуха хох можу онко океані? конання вуалі 2 о
Зал' НУ НИ У рт я че кое хоскляє йкеци мем и ур у Ман х й ро о я ск - -
А дет як : йхоховамжюехндо і М о о ра йо жи здутті В да й ша «ай но сюми етно
Я р: її -к 5
Тоня ой че С ДИ з
ТЕЛЕ пн дини ЗД ТЕЕТЬ М, ду ононектувютк
ВМ, ух бу тої - З тд «й зе о ех щк -к ке за, - В я Її пеня лкв ті, но ди мир и дя її поту ай їде во ки же АНЯ мекводвуох хв У дк аВНИОл о в ть
Ого н н з Хв ни на и СВЙ 8 ЕТ бдя мне с во Ме за й й дю о сх 0 ВяНВК 5
Бе я
Єчруктурня форжечо 5
Кун«жахан зв'язувхакї сикни хін: корка тя фесфавитики явкаоноктви,
МПрикхаяю ун'вауизння вт щи у о я ЇХ М кни зрих.тетвроврня Й Да вай З
Ей який з 53 5 я ВОК -и . кВ М чани прикладали ї а ма ут ек КЕ ши ос
Зк Б . Р РИКОВЬ звклізожаний Ка С вюдяння щи коитчвіковь
ХУ 53
Схеми 1-69 пояснюють синтез проміжних фосфонатних сполук згідно з цим винаходом, 1-4, та проміжних сполук, необхідних для їх синтезу. Одержання фосфонатних естерів 5 та 6, у яких фосфонатний компонент є включеним у групи ЕУСООН та в? МНСН(ВЗ)СОМНВ", також описуються нижче.
Захист реактивних замісників.
Залежно від застосовуваних умов реакції, може бути необхідним захист певних реактивних замісників від небажаних реакцій шляхом захисту перед описом послідовності та депротекція замісників після нього, згідно зі знаннями, відомими спеціалістам у даній галузі. Захист та депротекція функціональних груп описано, наприклад, у (публікації Ргоїесіїме Споирв іп Огдапіс Зупіпевів, Бу Т.МУ. Стгеєпе апа Р.С.М. ців,
УМіеу, Зесопа Еаййіоп 1990). Реактивні замісники, які можуть бути захищені, показано на супровідних схемах, наприклад, ІОНІ, ІЗНІ.
Одержання фосфонатних проміжних сполук 1.
Схема 1 пояснює один спосіб одержання фосфонатних естерів 1.6, у яких Х є прямим зв'язком. У цій процедурі амін Е-МНСН(ВЗ)СОМНВ: 1.2 піддають реакції з епоксидом 1.1 для одержання аміноспирту 1.3.
Одержання епоксиду 1.1 описано нижче (Схема 2). Одержання аміноспиртів шляхом реакції між аміном та епоксидом описано, наприклад, у (публікації Аамапсеа Огдапіс Спетівігу, Бу У. Магсп, Мсогам НІЇ, 1968, р.334). Згідно з типовою процедурою, еквімолярні кількості реагентів комбінують у полярному розчиннику, такому як спирт або диметилформамід та інші, при температурі від навколишньої до приблизно 100", протягом 1-24 годин, для одержання продукту 1.3. Після цього видаляють карбобензилокси-захисну групу.
Видалення карбобензилокси-захисних груп описано, наприклад, у (публікації Ргоїесіїме сгоцре іп Огдапіс
Зупіпевзіз, Бу Т.М. Стеєпе апа Р.С.М. М/шів, УМієу, Зесопа Еййіоп 1990, р.335). Реакцію здійснюють за допомогою каталітичної гідрогенізації у присутності водню або донора водню, шляхом реакції з кислотою
Льюїса, такою як хлорид алюмінію або трибромід бору, або шляхом основного гідролізу, наприклад, із застосуванням гідроксиду барію у суміші водних органічних розчинників. В оптимальному варіанті захищений амін 1.3 перетворюють на вільний амін 1.4 за допомогою гідрогенізації над каталізатором - 1095 паладієм на вугіллі в етанолі, як описано у (Патенті США 5196438). Амінний продукт 1.4 після цього піддають реакції з карбоновою кислотою 1.5 для одержання аміду 1.6. Реакцію приєднання амінів 1.4 та карбонової кислоти 1.5 здійснюють за різних умов, наприклад, як описано у (публікації Сотргепепвзіме
Огдапіс Тгапетогтайоп5, ру К.С. Гагоск, МСН, 1989, р.9721). Карбонову кислоту активують шляхом перетворення на імідазолід, змішаний ангідрид або активний естер, такий як, наприклад, естер з гідроксибензтриазолом або М-гідроксисукцинімідом. В альтернативному варіанті реагенти комбінують у присутності карбодиіміду, такого, як, наприклад, дициклогексилкарбодиімід або діїзопропілкарбодиімід, для одержання амідного продукту 1.6. В оптимальному варіанті еквімолярні кількості аміну та карбонової кислоти піддають реакції у тетрагідрофурані при приблизно -10" у присутності дициклогексилкарбодиіміду, як описано у (Патенті США 5,196,438|, для одержання аміду 1.6. Карбонову кислоту 1.5, яку застосовують у зазначеній реакції, одержують за допомогою реакції між заміщеною хінолін-2-карбоновою кислотою 1.7, у якій замісник А є або групою зв'язок-Р(ОХОВ/)»2, або її групою-прекурсором, такою як (СНІ, ІЗНІ, Ву, як описано нижче, та амінокислотою 1.8. Реакцію здійснюють за умов, подібних до описаних вище для одержання аміду 1.6. В оптимальному варіанті хінолінкарбонову кислоту 1.7 піддають реакції з М- гідроксисукцинімідом та карбодиіїмідом для одержання гідроксисукцинімідного естеру, який після цього піддають реакції з амінокислотою 1.8 у диметилформаміді при навколишній температурі протягом 2-4 днів, як описано у (Патенті США 5,196,438Ї, для одержання амідного продукту 1.5. Одержання заміщених хінолінкарбонових кислот 1.7 описано нижче, Схеми 24-27.
Схема 2 пояснює одержання епоксидів 1,1, які застосовували вище на Схемі 1. Одержання епоксиду 11, в якому В'О є Н, описано у |У. Мед. Спет., 1997, 40, 3979). Аналоги, у яких Б'О є одним із замісників, визначених у Структурній формулі 2, одержують, як показано на Схемі 2. Заміщений фенілаланін 2.1 спочатку перетворюють на похідну бензилоксикарбонілу 2.2. Одержання бензилоксикарбоніламінів описано у (публікації Ргоїесіїме Сгоирз іп Огдапіс Зупіпезів5, Бу Т.М. Сгеепе апа Р.о.М. УУцїв, УМієу, Зесопа
Едайоп 1990, р.335). Амінокислоту 2.1 піддають реакції з бензилхлороформатом або дибензилкарбонатом у присутності придатної основи, такої як карбонат натрію або триетиламін, для одержання захищеного амінного продукту 2.2. Після цього здійснюють перетворення карбонової кислоти 2.2 на епоксид 1.1, наприклад, із застосуванням послідовності реакцій, як описано у У. Мед. Спет., 1994, 37, 1758). Карбонову кислоту спочатку перетворюють на активовану похідну, таку як хлорид кислоти 2.3, у якому Х є СІ, наприклад, шляхом обробки оксалілхлоридом, або на змішаний карбонат, наприклад, шляхом обробки ізобутилхлороформатом, і одержану таким чином активовану похідну піддають реакції з етерним діазометаном для одержання діазокетону 2.4. Реакцію здійснюють шляхом додавання розчину активованої похідної карбонової кислоти до етерного розчину трьох або більшої кількості молярних еквівалентів діазометану при 0"С. Діазокетон перетворюють на хлорокетон 2.5 шляхом реакції з безводним хлористим воднем у придатному розчиннику, такому як діетиловий етер, як описано у (У. Мед. Спет., 1997,40, 3979).
Останню сполуку після цього відновлюють, наприклад, шляхом застосування еквімолярної кількості борогідриду натрію в етерному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при 0"С, для одержання суміші хлорогідринів, від якої шляхом хроматографії відокремлюють потрібний 25, 35 діастереомер 2.6.
Хлорогідрин 2.6 після цього перетворюють на епоксид 1.1 шляхом обробки основою, такою як гідроксид лужного металу у спиртовому розчиннику, наприклад, як описано у (У. Мей. Спет., 1997, 40, 3979). В оптимальному варіанті сполуку 2.6 піддають реакції з етанольним розчином гідроксиду калію при навколишній температурі для одержання епоксиду 1.1.
Схема 3 пояснює одержання амінного реагента 2 МНСН(ВЗСОМНВ" (1.2), застосованого вище (Схема 1). У цій процедурі карбонову кислоту Ег-МНСН(ВЗ)СООН 3.1 спочатку перетворюють на М- захищений аналог 3.2, наприклад, шляхом реакції з бензилоксихлороформатом та триетиламіном у тетрагідрофурані. Карбоксильну групу після цього активують, наприклад, шляхом перетворення на хлорид кислоти або змішаний ангідрид, або шляхом реакції з ізобутилхлороформатом, як описано у |Спітіа, 50, 532, 1996, та Зупіпезів, 1972, 453), і активовану похідну після цього піддають реакції з аміном В"МН» для утворення аміду 3.4. Депротекція, наприклад, як описано вище, після цього забезпечує вільний амін 1.2.
На Схемі 4 показано альтернативний спосіб одержання сполук 1, у яких Х є прямим зв'язком. У цій процедурі гідроксиметил-заміщений оксазолідинон 4.1 перетворюють на активовану похідну 4.2, яку після цього піддають реакції з аміном К2МНСН(ВЗСОМНА" (1.2) для одержання аміду 4.3. Одержання гідроксиметил-заміщеного оксазолідинону 4.1 описано нижче (Схема 5). Гідроксильна група може бути перетворена на бромо-похідну, наприклад, шляхом реакції з трифенілфосфіном та чотирибромистим вуглецем, як описано у (публікації У. Ат. Спет. бос, 92, 2139, 1970І, або метансульфонілокси-похідну шляхом реакції з метансульфонілхлоридом та основою, або, в оптимальному варіанті, на 4- нітробензолсульфонілокси-похідну 4.2 шляхом реакції у розчиннику, такому як етилацетат або тетрагідрофуран, з 4-нітробензолсульфонілхлоридом та основою, такою як триетиламін або М- метилморфолін, як описано у (М/О 9607642|. Нозилатний продукт 4.2 після цього піддають реакції з амінним компонентом 1.2 для одержання продукту заміщення 4.3. Еквімолярні кількості реагентів комбінують в інертному розчиннику, такому як диметилформамід, ацетонітрил або ацетон, необов'язково у присутності органічної або неорганічної основи, такої як триетиламін або карбонат натрію, при температурі приблизно від 0"С до 100"С для одержання амінного продукту 4.3. В оптимальному варіанті реакцію здійснюють у метилізобутиловому кетоні при 80"С, у присутності карбонату натрію, як описано у (МО 9607642). Оксазолідинонову групу, присутню у продукті 4.3, після цього гідролізують для одержання гідроксіаміну 4.4. Реакцію гідролізу здійснюють у присутності водного розчину основи, такої як гідроксид лужного металу, необов'язково у присутності органічного співрозчинника. В оптимальному варіанті оксазолідинонову сполуку 4.3 піддають реакції з водним розчином гідроксиду натрію в етанолі при температурі дефлегмації, як описано у (МО 96076421, для одержання аміну 4.4. Цей продукт після цього піддають реакції з карбоновою кислотою або її активованою похідною, 1.5, одержання якої описано вище, для одержання продукту 1.6. Амідоутворювальну реакцію здійснюють за описаних вище умов (Схема 1).
На Схемі 5 показано одержання гідроксиметилоксазолідинонів 4.1, які застосовують для одержання фосфонатних естерів 1, як описано вище на Схемі 4. У цій процедурі фенілаланін або його заміщена похідна, 2.1, у якій ВО є таким, як визначено у Структурній формулі 2, перетворюють на фталімідо- похідну 5.1. Перетворення амінів на фталімідо-похідні описано, наприклад, у (публікації Ргоїесіїме Сгоцмрз іп Огдапіс зупіпеві5, ру Т.М/. Сгеепе апа Р.С.М. МуУші5, УмМіеу, зесопі Еайіоп 1990, р.358). Амін піддають реакції з фталевим ангідридом, 2-карбоетоксибензоїлхлоридом або М-карбоетоксифталімідом, необов'язково у присутності основи, такої як триетиламін або карбонат натрію, для одержання захищеного аміну 5.1. В оптимальному варіанті амінокислоту піддають реакції з фталевим ангідридом у толуолі при дефлегмації для одержання на виході фталімідо-продукту. Карбонову кислоту після цього перетворюють на активовану похідну, таку як хлорид кислоти 5.2, у якому Х є СІ. Перетворення карбонової кислоти на відповідний хлорид кислоти здійснюють шляхом обробки карбонової кислоти реагентом, таким, як, наприклад, тіонілхлорид або ооксалілхлорид в інертному органічному розчиннику, такому як дихлорометан, необов'язково у присутності каталітичної кількості третинного аміду, такого як диметилформамід. В оптимальному варіанті карбонову кислоту перетворюють на хлорид кислоти шляхом реакції з оксалілхлоридом та каталітичною кількістю диметилформаміду в розчині толуолу при навколишній температурі, як описано у (МО 96076421. Хлорид кислоти 5.2, ХАСІ, після цього перетворюють на альдегід 5.3 за допомогою реакції відновлення. Цю процедуру описано, наприклад, у (публікації Сотргепепвіме
Огдапіс Тгап5тогтацоп5, ру К.С. Гагоск, МСН, 1989, р.620)Ї. Перетворення здійснюють за допомогою каталітичної гідрогенізації процедури, яку називають реакцією Розенмунда, або шляхом хімічного відновлення з застосуванням, наприклад, борогідриду натрію, трис-(трет-бутокси)алюмогідриду літію або триетилсилану. В оптимальному варіанті хлорид кислоти 5.2 Х-АСІ, гідрогенізують у розчині толуолу над каталізатором 595 паладієм на вугіллі, у присутності бутиленоксиду, як описано у (МО 96076421, для одержання альдегіду 5.3. Альдегід 5.3 після цього перетворюють на ціаногідринову похідну 5.4.
Перетворення альдегідів на ціаногідрини описано у (публікації Ргоїесіїме сСгоирз5 іп Огдапіс Зупіпевів, Бу
Т.М. Сгеепе апа Р.С.М. УУ/цїв, УМіІєу, Зесопа Еайіоп 1990, р.211). Наприклад, альдегід 5.3 перетворюють на ціаногідрин 5.4 шляхом реакції з триметилсилілціанідом в інертному розчиннику, такому як дихлорометан, з наступною обробкою органічною кислотою, такою як лимонна кислота, як описано у (М/О 96076421, або описаними авторами альтернативними способами. Ціаногідрин після цього піддають кислотному гідролізу для здійснення перетворення ціано-групи на відповідну карбокси-групу, з одночасним гідролізом фталімідо-замісника для одержання амінокислоти 5.5. Реакції гідролізу здійснюють шляхом застосування водного розчину мінеральної кислоти. Наприклад, субстрат 5.4 піддають реакції з водним розчином хлористоводневої кислоти при дефлегмації як описано у (|(М/О 9607642| для одержання карбоновокислотного продукту 5.5. Амінокислоту після цього перетворюють на карбамат, наприклад, етилкарбамат 5.6. Перетворення амінів на карбамати описано у |публікації Ргоїесіїме Сгоирз іп Огдапіс
Зупіпевіз, Бу Т.М. Стеєпе апа Р.(.М. УУціїв, УМіеу, Зесопа Еайіоп 1990, р.317). Амін піддають реакції з хлороформатом, наприклад, етилхлороформатом, у присутності основи, такої як карбонат калію, для одержання карбамату 5.6. Наприклад, амінокислоту 5.5 піддають реакції у водному розчині, з етилхлороформатом та достатньою кількістю водного розчину гідроксиду натрію для підтримання нейтрального рівня рН, як описано у М/О 9607642), для одержання карбамату 5.6. Останню сполуку після цього перетворюють на оксазолідинон 5.7, наприклад, шляхом обробки водним гідроксидом натрію при навколишній температурі, як описано у (МУР 9607642)| Одержану в результаті карбонову кислоту перетворюють на метиловий естер 5.8 за допомогою традиційної реакції естерифікації. Перетворення карбонових кислот на естери описано, наприклад, у (публікації Сотргепепзіме Огдапіс Тгап5 юптаїйопв, ру
К.С. Гагоск, МСН, 1989, р.966). Перетворення здійснюють за допомогою каталізованої кислотою реакції між карбоновою кислотою та спиртом або за допомогою каталізованої основою реакції між карбоновою кислотою та алкілгалідом, наприклад, алкілбромідом. Наприклад, карбонову кислоту 5.7 перетворюють на метиловий естер 5.8 шляхом обробки метанолом при температурі дефлегмації у присутності каталітичної кількості сірчаної кислоти, як описано у (МО 9607642). Карбометоксильну групу, присутню у сполуці 5.8, після цього відновлюють для одержання на виході відповідного карбінолу 4.1. Відновлення карбонових естерів до карбінолів описано у (публікації Сотргепепзіме Огдапіс Тгапетогтаїйоп5, бу К.С. І агоск, МСН, 1989, р.550Ї1. Перетворення здійснюють шляхом застосування відновних агентів, таких як боран- диметилсульфід, борогідрид літію, дізобутил-алюмогідрид, алюмогідрид літію та інші. Наприклад, естер 5.8 відновлюють до карбінолу 4.1 шляхом реакції з борогідридом натрію в етанолі при навколишній температурі, як описано у (МО 96076421.
схема 1 з шОМНА: т В ер хЯ т отрбов де ех бони: й па вору -фи іт у СЯ і яті - золу ес бю т ват св
ЕМ їз та пн 0 НК ИООЮМ и і «Кн м МОДА оон виш де ве КЕ то КЕ шк трон 7 їх пив
А й Її ІЙ ще ит
Су о г рої 19 ке - п, ОСЬ ОСНІСЕН: ОСП В норфіосівкх, СКСВОСЮМ ково. ке ОБО ІВНІ, ЧНО), Ве Р їн, обо лю вхою РІОКОВ М
Схемо З з ов - дя ря до до
Б С КІ СЕ го ши о ГИ ск виробн ву озон же у ох за р ооснке з 22 з3 28
В Фе вро джтув ра ШИ ХГ, с хи ов Ми вебсдоеасних в ді ва Мак зв та
Сзива З ріиви сон донна донних: я сті -Кве віт кл щЕ де З де Кк де за 3 з4 42
Сувк я. пливи р: Яке речи г Кі я в г домцве ой чере 5 р шк
У пн а Шо у-5 ве г є Мох г т, я за 43 з най бе почни МЕ А оосн Коня й пд й г. ге я на Кая сом т й Тв Бе пр КАЛ «р ща І в ой" он т за
Сзимих 5 чани еВ? ди НИО т. УВЯ що де її с т м ї -к с» Ки
То щ Ай -- 0 ЕК й виг сон нин тоси РУКИ орх вже оно парт 2 ям 53 53 к а ск я я дане ах. АК
Ст Я фею рю з пусовн нед ув щур внокрлоюня но ртан он сту чен й и до фо
Ба 54 87 БК Ба бонамле й рей ца ОК ооонни
У сонна? пий на: дич в ротова пси и о Я "В Ж
Я І: ря че зно орех 5 Кк , й їв
Процедури, які пояснюються на Схемах 1 та 4, описують одержання сполук 1.6, у яких Х є прямим зв'язком, і замісник А є або групою зв'язок-Р(ФОХ(ОВ')» або її прекурсором, таким як І(ОНІ, (ЗНІ В", як описано нижче. Схема 6 пояснює перетворення сполук 1.6, у яких А є прекурсором зв'язувальної групи Р(ІФОХОВ 2, на сполуки 1. Процедури перетворення замісника А на групу зв'язок-Р(ІОХОВ/)2 пояснюються нижче (Схеми 24-69). У процедурах, які пояснюються вище, на Схемах 1, 4, та у процедурах, які пояснюються нижче (Схеми 24-69), для одержання фосфонатних естерів 2-6, сполуки, в яких група А є прекурсором групи зв'язок-Р(ФХОК')2, можуть бути перетворені на сполуки, в яких А є зв'язок-"РІФОХОВ')2 на будь-якому прийнятному етапі у послідовності реакцій, або, як показано на Схемі 6, у кінці послідовності. Вибір відповідного етапу для здійснення перетворення групи А на групу зв'язок-Р(ІОХОВ')2 здійснюють після врахування характеру реакцій, пов'язаних з перетворенням, та стійкості різних компонентів субстрату в цих умовах.
ЄСзеча ще ОЙ г ех їх в: пуд Яку к М І: ясеня ВК КУ ре ге тунаннння
А А й їм М та но т доме
Озон т та т вер яв пе набуттю ер 28 та за « дОоМНА ки КЕ 8 сш тло ДН х СуНоВН, ЗОН, дкифтююЗу схема й ще вх ЗОВ
ШЕ ЩЕ: Я от тло Й дае псом ня г Те и киш па а й пово І 1
Схема 7 пояснює одержання сполук 1, у яких замісник Х є 5, і група А є або групою зв'язок-Р(ОХОВ 2 або її прекурсором, таким як (СНІ, ІЗНІ Вг, як описано нижче.
У цій послідовності 2-бензоїлоксикарбоніламіно-2-(2,2-диметил-|1,3|діоксолан-4-іл)у-етиловий естер метансульфонової кислоти, 7.1, одержаний, як описано у (У. Огд. Спет, 2000, 65, 1623), піддають реакції з тіолом ВН 7.2, як визначено вище, для одержання тіоетеру 7.3. Реакцію здійснюють у придатному розчиннику, такому, як, наприклад, піридин, ОМЕ та інші, у присутності неорганічної або органічної основи, при температурі від 0О"С до 80"С, протягом 1-12 годин, для одержання тіоетеру 7.3. В оптимальному варіанті мезилат 7.1 піддають реакції з еквімолярною кількістю тіолу В'ЗН у суміші нерозчинного у воді органічного розчинника, такого як толуол, та води у присутності каталізатора фазового перенесення, такого як, наприклад, тетрабутиламонійбромід, та неорганічної основи, такої як гідроксид натрію, при приблизно 50"С, для одержання продукту 7.3. 1,3-діоксоланову захисну групу, присутню у сполуці 7.3, після цього видаляють шляхом каталізованого кислотою гідролізу або шляхом обміну з реактивною карбонільною сполукою для одержання діолу 7.4. Способи перетворення 1,3-діоксоланів на відповідні діоли описано у (публікації Ргоїесіїме сгоиМирз5 іп Огдапіс Зупіпезів5, Бу Т.М. Сгеепе апа Р.О.М. Умцї5, бесопа
Еайоп 1990, р.191). Наприклад, 1,3-діоксоланову сполуку 7.3 гідролізують шляхом реакції з каталітичною кількістю кислоти у суміші водних органічних розчинників. В оптимальному варіанті 1,3-діоксолан 7.3 розчиняють у водному розчині метанолу, що містить хлористоводневу кислоту, і нагрівають при приблизно 50"С для одержання на виході продукту 7.4.
Первинну гідроксильну групу діолу 7.4 після цього вибірково ацилують шляхом реакції з ацилгалідом, що вивільнює електрон, таким як, наприклад, пентафторобензоїлхлорид або моно- або динітробензоїлхлориди. Реакцію здійснюють в інертному розчиннику, такому як дихлорометан та інші, у присутності неорганічної або органічної основи. В оптимальному варіанті еквімолярні кількості діолу 7.4 та 4-нітробензоїлхлориду піддають реакції у розчиннику, такому як етилацетат, у присутності третинної органічної основи, такої як 2-піколін, при навколишній температурі, для одержання гідроксіестеру 7.5.
Гідроксіестер потім піддають реакції з сульфонілхлоридом, таким як метансульфонілхлорид, 4- толуолсульфонілхлорид та інші, у присутності основи, в апротонному полярному розчиннику при низькій температурі, для одержання відповідного сульфонілестеру 7.6. В оптимальному варіанті еквімолярні кількості карбінолу 7.5 та метансульфонілхлориду піддають реакції між ними в етилацетаті, що містить триетиламін, при приблизно 107С, для одержання на виході мезилату 7.6. Сполуку 7.6 потім піддають реакції гідролізу-циклізації для одержання оксирану 7.7. Мезилат або аналогічну відщеплювану групу, присутню у 7.6, заміщують іоном гідроксиду, і утворений таким чином карбоніл без відокремлення спонтанно перетворюється на оксиран 7.7 з видаленням 4-нітробензоату. Для здійснення цього перетворення сульфонілестер 7.6 піддають реакції з гідроксидом лужного металу або гідроксидом тетраалкіламонію у водному органічному розчиннику. В оптимальному варіанті мезилат 7.6 піддають реакції з гідроксидом калію у водному діоксані при навколишній температурі протягом приблизно 1 години для одержання оксирану 7.7.
Оксиранову сполуку 7.7 потім піддають регіоспецифічній реакції з розкриттям кільця шляхом обробки вторинним аміном 1.2 для одержання аміноспирту 7.8. Амін та оксиран піддають реакції у протонному органічному розчиннику, необов'язково у додатковій присутності води, при температурі від О"С до 100"С іі у присутності неорганічної основи протягом 1-12 годин для одержання продукту 7.8. В оптимальному варіанті еквімолярні кількості реагентів 7.7 та 1.2 піддають реакції у водному метанолі при приблизно 60"С у присутності карбонату калію протягом приблизно б годин для одержання оаміноспирту 7.8.
Карбобензилокси (ср2) захисну групу у продукті 7.8 видаляють для одержання вільного аміну 7.9. Способи видалення ср7 груп є описаними, наприклад, у (публікації Ргоїесіїме Сгоцрз іп Огдапіс Зупіпевзів, Бу Т.М.
Сгеепе апа Р.с.М. Умцші5, бесопа Еайіоп, р.335). Ці способи включають каталітичну гідрогенізацію та кислотний або основний гідроліз.
Наприклад, сб2-захищений амін 7.9 піддають реакції з лужним металом або лужноземельним гідроксидом у водному органічному або спиртовому розчиннику для одержання на виході вільного аміну 7.9. В оптимальному варіанті ср групу видаляють шляхом реакції 7.8 з гідроксидом калію у спирті, такому як ізопропанол, при приблизно 60"С для одержання аміну 7.9. Одержаний таким чином амін 7.9 потім ацилують карбоновою кислотою або активованою похідною 1.5, застосовуючи умови, описані вище для перетворення аміну 1.4 на амід 1.6 (Схема 1), для одержання на виході кінцевого амідного продукту 7.10.
Процедури, які пояснюються на Схемі 7, описують одержання сполук 1, у яких Х є 5, і замісник А є або групою зв'язок-Р(ОХОВ/)» або її прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ Вг, як описано нижче. Схема 8 пояснює перетворення сполук 7.10, у яких А є прекурсором групи зв'язок-Р(ІОДОВ')2, на сполуки 1. Процедури перетворення замісника А на групу зв'язок-Р(ІФОХОВ')2 пояснюються нижче (Схеми 24-69).
Реакції, які пояснюються на Схемах 1-7, показують одержання сполук 1, у яких А є або групою зв'язок-
Р(ІФОХОВ/)2 або її прекурсором, таким, як, наприклад, необов'язково захищений ОН, 5Н, МН, як описано нижче. Схема 8 описує перетворення сполук 1, у яких А є ОН, 5Н5 МН, як описано нижче, на сполуки 1, у яких А є групою зв'язок-Р(ІФХОВ')2г. Процедури перетворення групи А на зв'язувальну групу Р(ІФХОВ 2 є описаними нижче, (Схеми 24-69).
У цьому та наступних прикладах характеристики фосфонатноестерної групи можуть змінюватися, до або після включення у каркас, за допомогою хімічних перетворень. Перетворення та способи, якими їх здійснюють, є описаними нижче (Схема 54).
Одержання фосфонатних проміжних сполук 2.
На Схемі 9 описується спосіб одержання сполук 2, у яких Х є прямим зв'язком, і замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФХОВ/)2 або її прекурсором, таким як (ОНІ, (5НІ ВГ, як описано нижче. У цій процедурі гідроксиметилоксазолідинон 9.1, одержання якого описано нижче, перетворюють на активовану похідну, наприклад, 4-нітробензолсульфонат 9.2. Умови цього перетворення є такими, як описані вище (Схема 4) для перетворення карбінолу 4.1 на нозилат 4.2. Активований естер 9.2 після цього піддають реакції з аміном 1.2 за описаних вище умов приготування аміну 4.3 для одержання оксазолідинонаміну 9.3.
Оксазолідинонову групу після цього гідролізують шляхом обробки водною спиртовою основою для утворення первинного аміну 4.4. Наприклад, оксазолідинон 9.3 піддають реакції з водним розчином гідроксиду натрію в етанолі при температурі дефлегмації, як описано у М/О 9607642), для одержання амінного продукту 9.4. Останню сполуку після цього з'єднують з карбоновою кислотою 9.6 для одержання аміду 9.5. Умови реакції приєднання є такими, як описані вище для одержання аміду 1.6. Фосфонатні естери 2-6, які включають групу Є СО і формально походять від карбонових кислот, описаних у
Структурній формулі 2с, містять карбаматну групу. Різні способи одержання карбаматів є описаними нижче (Схема 55).
Схема 10 пояснює альтернативний спосіб одержання сполук 2, у яких Х є прямим зв'язком, і замісник А є або групою зв'язок-Р(Ф)(ОВ')2 або її прекурсором, таким як І(ОНІ, ІЗНІ Вг, як описано нижче. У цій процедурі оксиран 10.1, одержання якого описано нижче, піддають реакції з аміном 1.2 для одержання аміноспирту 10.2. Реакцію здійснюють за таких самих умов, як ті, що були описаними вище для одержання аміноспирту 1.3 (Схема 1). Бензилоксикарбонільну захисну групу після цього видаляють з продукту 10.2 для одержання вільного аміну 10.3. Умови реакції дебензилування є такими, як описані вище для дебензилування сполуки 1.3. Амін 10.3 після цього з'єднують з карбоновою кислотою 9.6 для утворення аміду 9.5 з застосуванням таких самих умов, що й описані вище (Схема 9).
Процедури, які пояснюються на Схемах 9 та 10, описують одержання сполук 9.5, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ФОХОВ')» або її прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ Вг, як описано нижче. Схема 11 пояснює перетворення сполук 9.5, у яких А є прекурсором групи зв'язок-Р(ІООВ')2, на сполуки 2.
Процедури перетворення замісника А на групу зв'язок-Р(Ф(ОВ')2 пояснюються нижче, (Схеми 24-69).
Схеми 12 та 13 описують одержання сполук 2, у яких Х є сіркою. Як показано на Схемі 12, заміщений тіофенол 12.2, у якому замісник А є або групою зв'язок-Р(ІООВ/)» або її прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ
Ві, як описано нижче, піддають реакції з 2-бензилоксикарбоніламіно-2-(2,2-диметил-/1,3|діоксолан-4-іл)- етиловим естером метансульфонової кислоти 12.1, одержання якого описано у |У. Огд. Спет, 2000, 65, 1623), для одержання продукту заміщення 12.3. Умови реакції є такими самими, як описані вище для одержання тіоетеру 7.3. Способи одержання заміщеного тіофенолу 12.2 є описаними нижче, Схеми 35-44.
Тіоетерний продукт 12.3 після цього перетворюють, застосовуючи серію описаних вище реакцій, Схема 7, для перетворення тіоетеру 7.3 на амін 7.9. Умови, які застосовували для цієї серії реакцій, є такими, як описані вище (Схема 7). Амін 12.4 після цього піддають реакції з карбоновою кислотою або її активованою похідною 9.6 для одержання аміду 12.5. Умови реакції є такими, як описані вище для одержання аміду 9.5.
Процедури, які пояснюються на Схемі 12, описують одержання сполук 12.5, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ФХОВ')» або її прекурсором, таким як (ОНІ, (ЗНІ Вг, як описано нижче. Схема 13 пояснює перетворення сполук 12.5, у яких А є прекурсором групи зв'язок-Р(Ф)(ОВ')2, на сполуки 2. Процедури перетворення замісника А на зв'язувальну групу Р(ІФХОВ )2 пояснюються нижче (Схеми 24-69).
ЄСзкча?
Ка вт союняб Ру усоюнях
Ак а в о
Ні рей ши ій я В ре Ше й тя що ню нетртотру КЮ -а : ря ке КИ. ї 8 Мох ї
У ва 2 ей за жк й В ТКсчя
Хо діоох а Сх т 1 т з. реа вали А-ща пр де Я тож 2
У Б й і йно
ЗА 85
Схема 160 -й у г су вн ШІ сауна щої ск Няе ія й-- ді в-ві
Ех га і ії й у -кі я
КІ й п а овнн їй СД -5 яко Во : не : а ши в о зі тах ча ту, че беуння твсох. ау ж я, М. ва ноу ї в за
ЄСлема як Й долю юМов су ОМ Ка сонне й ви што й о:
Я дно ж ШИЯ 8.5 1
БЕ вза ран ке а
Я В Фу? х зм. шо щі хро ооо дет ро Ав Тип тес ВКА і ро и еВ за я ЗА Я косе ра я «в вч й й ї зд --БЕ 23
Бак и я ВИ ру
КЕ вет я ях зо вожакняє в кдой низ У знав ії зе ьо я 00
А піти р А зд КОД я ОК ко Я х 8
Одержання фосфонатних проміжних сполук 3.
Схеми 14-16 описують одержання фосфонатних естерів 3, у яких Х є прямим зв'язком. Як показано на
Схемі 14, оксиран 1.1, одержання якого описано вище, піддають реакції з аміном 14.1 у якому замісник А є або групою зв'язок-Р(ФОХОВ/)» або її прекурсором, таким як (ОНІ, (ЗНІ Вг, як описано нижче, для одержання на виході гідроксіаміну 14.2. Умови реакції є такими самими, як описані вище для приготування аміну 1.3.
Способи одержання аміну 14.1 є описаними нижче, Схеми 45-48. Гідроксіамінний продукт 14.2 після цього піддають депротекції для одержання вільного аміну 14.3. Умови реакції дебензилування є такими, як описані вище для приготування аміну 1.4. (Схема 1). Амін 14.3 після цього з'єднують з карбоновою кислотою або її активованою похідною 9.6 для одержання аміду 14.4, застосовуючи умови, описані вище для одержання аміду 12.5.
Схема 15 пояснює альтернативний спосіб одержання фосфонатних естерів 14.4. У цій послідовності реакцій 4-нітробензолсульфонат 4.2, одержання якого описано вище, (Схема 4), піддають реакції з аміном 14.1, у якому замісник А є або групою зв'язок-Р(ФФХОВ/)2 або її прекурсором, таким як (ОНІ, І5НІ Вг, як описано нижче, для одержання на виході аміну 15.1. Реакцію здійснюють за описаних вище умов для одержання аміду 4.3. Оксазолідиновий компонент, присутній у продукті, після цього видаляють, застосовуючи процедуру, описану вище для перетворення оксазолідину 4.3 на гідроксіамін 4.4 для одержання гідроксіаміну 15.2. Останню сполуку після цього з'єднують, як описано вище, з карбоновою кислотою або її активованою похідною 9.6 для одержання аміду 14.4.
Процедури, які пояснюються на Схемах 14 та 15, описують одержання сполук 14.4, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ФОХОВ')» або її прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ Вг, як описано нижче. Схема 16 пояснює перетворення сполук 14.4, у яких А є прекурсором групи зв'язок-Р(Ф)0ОВ)2, на сполуки 3.
Процедури перетворення замісника А на групу Мо-Р(ОХ(ОВ')2 пояснюються нижче (Схеми 24-69).
Схеми 17 та 18 пояснюють одержання фосфонатних естерів 3, у яких Х є сіркою. Як показано на Схемі 17, оксиран 7.7, одержання якого описано вище (Схема 7), піддають реакції з аміном 14.1. Умови реакції з розкриттям кільця є такими, як описані вище для одержання оаміноспирту 7.8 (Схема 7).
Бензилоксикарбонільну захисну групу після цього видаляють для одержання вільного аміну 17.2. Умови реакції депротекції є такими, як описані вище для перетворення захищеного аміну 7.8 на амін 7.9 (Схема 7). Амінний продукт 17.2 після цього з'єднують з карбоновою кислотою або її активованою похідною 9.6, застосовуючи такі самі умови, як описані вище для одержання аміду 17.3.
Процедури, які пояснюються на Схемі 17, описують одержання сполуки 17.3, у якій замісник А є або групою зв'язок-Р(ФХОВ')» або її прекурсором, таким як (ОНІ, (ЗНІ Вг, як описано нижче. Схема 18 пояснює перетворення сполук 17.3, у яких А є прекурсором групи зв'язок-Р(Ф)(ОВ')2, на сполуки 3. Процедури перетворення замісника А на групу зв'язок-Р(ФОХОВ/)2 пояснюються нижче (Схеми 24-69).
В схема 34 н Ме НИ з. ду УА т зе Я де т М Кр с Кб ях ве
ПИ кс м: ДК Дня г п Й лі КО уже
Я. Я ше дшу еВ нт я в ЦЯ ч ча а у і. Ти й о її ла ще й 343 т не, зай и ях д Їй вай ую плжннлнхнтую як : ХК нт що яв вн в: а схема 35 43 дея ц не ку ЛА са зі в-А Бе би не шк Ре дай
Го д-е Хо-я Се вору тот, же ку а й-я Я тв, осн Ве йо що єї тво тт д " да З -В цк «В д Ме
ІФ о. а с дюн рр її в бу У і - ЖЯсох, ЩІ ша
М вит ПРИ вити Я нах ке де за КА ще. їв» зад
Саша 16 до яе ях де г ях в ке ЕДУКЦАЬ а і Ко сою 9 і Є ж Ме ее ШИ
ШЕ із те шк ря як за ї
Схема в ще, ! ; Тв: КН до 2 Гай ві" зв Ті оиЙНА
Хе У З ої вої ве: о ка: ЩО и діа ПН
Я ОВ прут вюстютитх нак В, : і чно т пе як З : 7 т ока : и
Ор Н вк вок Її Я : ноу с ше а чк, Н ва - не че па :
Схомх 15 Я но уе ц Же :
Стів оо В яв Ріоковт :
ЯВНО ме дві Її ме : ї ї кій шшннжо 5 г д-ві : ви В, БК -й :
Я «В ! за з !
Одержання фосфонатних проміжних сполук 4.
Схема 19 пояснює один спосіб одержання фосфонатних естерів 4, у яких Х є прямим зв'язком. У цій послідовності реакцій оксиран 1.1, одержання якого описано вище (Схема 2), піддають реакції з декагідроізохінолінаміном 19.1, у якому замісник А є або групою зв'язок-Р(ФХОВ')» або її прекурсором, таким як ІОНІ, ІЗНІ В'г, як описано нижче, для одержання аміноспиртового продукту 19.2. Умови реакції з розкриттям кільця є такими, як описані вище для одержання аміноспирту 1.3. Одержання похідних декагідроізохіноліну 19.1 описано нижче (Схеми 48а-52). Захисну групу ср після цього видаляють для одержання на виході вільного аміну 19.3, застосовуючи такі самі умови, як описані вище для приготування аміну 1.4 (Схема 1). Амін 19.3 після цього з'єднують з карбоновою кислотою або її активованою похідною 9.6, застосовуючи такі самі умови, як описані вище для одержання аміду 19.4.
Схема 20 пояснює альтернативний спосіб одержання фосфонатних проміжних сполук 19.4. У цій процедурі 4-нітробензолсульфоніловий естер 4.2, одержання якого описано вище (Схема 4), піддають реакції з похідною декагідроізохіноліну 20.1, у якій замісник А є або групою зв'язок-Р(ФХОВ')» або її прекурсором, таким як (ОНІ, (ЗНІ Вг, як описано нижче. Умови для реакції заміщення є такими, як описані вище для приготування аміну 4.3 (Схема 4). Оксазолідиноновий компонент, присутній у продукті 20.2, після цього гідролізують, застосовуючи описані вище процедури (Схема 4), для одержання вільного аміну 20.3.
Цю сполуку після цього з'єднують з карбоновою кислотою або її активованою похідною, 9.6, застосовуючи такі самі умови, які є описаними вище, для одержання амідного продукту 19.4.
Процедури, які пояснюються на Схемах 19 та 20, описують одержання сполук 19.4, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ФХОВ')2 або її прекурсором, таким як |ОНІ, І5НІ Вг, як описано нижче. Схема 21 пояснює перетворення сполук 19.4, у яких А є прекурсором групи зв'язок-Р(ФООВ')2, на сполуки 4.
Процедури перетворення замісника А на групу зв'язок-Р(ІОХОВ/)2 пояснюються нижче (Схеми 24-69).
Схеми 22 та 23 описують одержання фосфонатних естерів 4, у яких Х є сіркою. Як показано на Схемі 22, оксиран 7.7, одержаний, як описано вище (Схема 7), піддають реакції з похідною декагідроізохіноліну 19.1, у якій замісник А є або групою зв'язок-Р(Ф(ОВ')2 або її прекурсором, таким як ІОНІ, ІЗНІ В", як описано нижче. Реакцію здійснюють за описаних вище умов приготування аміну 7.8 (Схема 7) для одержання гідроксіаміну 22.1. Захисну групу ср7, присутню у продукті 22.1, після цього видаляють, застосовуючи такі самі процедури, як описано вище (Схема 7) для одержання вільного аміну 22.2. Цей матеріал після цього з'єднують з карбоновою кислотою або її активованою похідною 9.6 для одержання на виході аміду 22.3. Реакцію приєднання здійснюють за тих самих умов, що й описані вище.
Процедури, які пояснюються на Схемі 22, описують одержання сполук 22.3, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ФХОВ')» або її прекурсором, таким як (ОНІ, (ЗНІ Вг, як описано нижче. Схема 23 пояснює перетворення сполук 22.3, у яких А є прекурсором групи зв'язок-Р(Ф)(ОВ')2, на сполуки 4. Процедури перетворення замісника А на групу зв'язок-Р(ФОХОВ/)2 пояснюються нижче (Схеми 24-69).
Єуєвя 19 оуй з ач я ля 2 й ро ка З б й 1 АК Тов збу подив види мл Офен ЇВ об за де ав ШО / Кто зеа дшх ї шк дих, ет и во"
Єзехн й прин суха ща «з, С кут в шк вк; ил ла ше Ше ча й ма 7 пи ; ше,
М сей КА со ше шк и о о за "т Да но |! ба я і вквоє АС
Схено 21 вий І ех
Фан ком - са авм: у дона вано: МІ щи фе "ть Фут сш В 154 4
Схяма ЗХ о д й у й
Ко: М МВ що ВВ? чив ве Зо ва вки чі г ще юю І мо бурж лег вк рови та зва н вка та о х ее бард я Ко жи сСхзма 23 ; во Й 2-5. й я де бу вне бюд и Ї ле Її г х ; ут СД ектекоть ва й чи
Схема 25
Спосій сна х з пл КЛ МОВО у ер зл мг ха ма
Хх ОВ, ВН, МНА ВЕ зи ри каш шо оон
ЯКУ 245 тонни
Яраховд; во дет ву» дит ах сл вав, - ва чол в неоююв 547 238 245 ше а НИ фо Я зало галі :
Одержання хінолін 2-карбонових кислот 1.7, які включають фосфонатні компоненти або їх прекурсори.
Послідовність реакції, описана на Схемі 1, вимагає застосування такого реагента, як хінолін-2- карбонова кислота 1.7, у якому замісник А є або групою зв'язок-Р(ФОХОВ')» або її прекурсором, таким як
ІОНІ, ІЗНІ Ву.
Багато відповідним чином заміщених хінолін-2-карбонових кислот виробляються серійно або є описаними у літературі з хімії. Наприклад, композиції б-гідрокси, б-аміно та б-бромохінолін-2-карбонових кислот є описаними, відповідно, у (ОЕ 3004370, 9. Неї. Спет., 1989, 26, 929 та 9. Гарейейа Сотр.
Радіорпагт., 1998, 41, 1103), а одержання 7-амінохінолін-2-карбонової кислоти описано у |У. Ат. Спет. 5Бос., 1987, 109, 6201. Відповідним чином заміщені хінолін-2-карбонові кислоти також можуть бути одержані шляхом процедур, відомих спеціалістам у даній галузі. Синтез по-різному заміщених хінолінів описано, наприклад, у (публікації Спетівігу ої Неїегосусіїс Сотроцйпавз, Мої.32, б. Уопе5, еа., Міеу, 1977, р.9ЗІ.
Хінолін-2-карбонові кислоти одержують за допомогою реакції Фрідляндера, яку описано у (публікації
Спетівігу ої Негегосусіїс Сотроицпав, Мо!.4, К.С. ЕІдепіва, еа., УМієу, 1952, р.204).
Схема 24 пояснює одержання хінолін-2-карбонових кислот за допомогою реакції Фрідляндера, та подальші перетворення одержаних продуктів. У цій послідовності реакцій заміщений 2-амінобензальдегід 24.1 піддають реакції з алкілпіруватним естером 24.2 у присутності органічної або неорганічної основи, для одержання заміщеного хінолін-2-карбонового естеру 24.3. Гідроліз естеру, наприклад, шляхом застосування водної основи, після цього забезпечує відповідну карбонову кислоту 244.
Карбоновокислотний продукт 24.4, у якому Х є МН», далі перетворюють на відповідні сполуки 24.6, у яких 7 є ОН, 5Н або Вг. Останні перетворення здійснюють за допомогою реакції діазотування. Перетворення ароматичних амінів на відповідні феноли та броміди за допомогою реакції діазотування описано, відповідно, у (публікації Зупіпеїїс Огдапіс Спетівзігу, К.В. Умадпег, Н.О. 2оокК, УМіеу, 1953, стор.167 та 941; перетворення амінів на відповідні тіоли описано у (Зи!ииг ГГ ей., 2000, 24, 123). Амін спочатку перетворюють на сіль діазонію шляхом реакції з азотною кислотою. Сіль діазонію, в оптимальному варіанті - тетрафтороборат діазонію, після цього нагрівають у водному розчині, наприклад, як описано у (публікації
Огдапіс Рипсіпа! Стоцр Ргерагайопе5, Бу 5.8. Запаієг апа МУ. Каго, Асадетіс Ргез5, 1968, р.83|, для одержання відповідного фенолу 24.6, Х:ОН. В альтернативному варіанті сіль діазонію піддають реакції у водному розчині з бромідом міді та бромідом літію, як описано у (публікації Огдапіс Еопсіопа! сгоийр
Ргерагайоп5, ру 5.К. Запаіег апа УМУ. Каго, Асадетіс Рге55, 1968, р.138)|, для одержання на виході відповідної бромо-сполуки, 24.6, М-ВІ. В альтернативному варіанті тетрафтороборат діазонію піддають реакції у розчині ацетонітрилу з сульфгідриловою іонообмінною смолою, як описано у (З!цйтг І ей., 200, 24, 123Ї, для одержання тіолу 24.6, М-5Н. Необов'язково вищеописані реакції діазотування здійснюють на карбонових естерах 24.3 замість карбонових кислот 24.5.
Наприклад, 2,4-діамінобензальдегід 24.7 (Аріп СПпетісаі5) піддають реакції з одним молярним еквівалентом метилпірувату 24.2 у метанолі у присутності основи, такої як піперидин, для одержання метил-7-амінохінолін-2-карбоксилат 24.8. Основний гідроліз продукту з застосуванням одного молярного еквівалента гідроксиду літію у водному метанолі, після цього дає на виході карбонову кислоту 24.9. Аміно- заміщену карбонову кислоту після цього перетворюють на тетрафтороборат діазонію 24.10 шляхом реакції з нітритом натрію та тетрафтороборною кислотою. Сіль діазонію нагрівають у водному розчині для одержання /7-гідроксихінолін-2-карбонової кислоти, 24.11, 725ОН. В альтернативному варіанті тетрафтороборат діазонію нагрівають у водному органічному розчині з одним молярним еквівалентом броміду міді та броміду літію для одержання 7-бромохінолін-2-карбонової кислоти 24.11, ХеВг. В альтернативному варіанті тетрафтороборат діазонію 24.10 піддають реакції у розчині ацетонітрилу з сульфгідриловою формою іонообмінної смоли, як описано у (З!ииг Гей., 2000, 24, 123), для одержання 7- меркаптохінолін-2-карбонової кислоти 24.11, 7-5Н.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 2,4-діамінобензальдегіду 24.7 інших амінобензальдегідів 24.1, одержують відповідні аміно-, гідрокси-, бромо- або меркапто-заміщені хінолін-2-карбонові кислоти 24.6. По-різному заміщені хінолінкарбонові кислоти та естери після цього перетворюють, як описано нижче (Схеми 25-27), на фосфонат-вмісні похідні.
На Схемі 25 показано одержання хінолін-2-карбонових кислот, які включають фосфонатний компонент, приєднаний до хінолінового кільця за допомогою атома кисню або сірки. У цій процедурі аміно-заміщений хінолін-2-карбоксилатний естер 25.1 перетворюють шляхом процедури діазотування, як описано вище (Схема 24), на відповідний фенол або тіол 25.2. Останню сполуку після цього піддають реакції з діалкілгідроксиметилфосфонатом 25.3 в умовах реакції Міцунобу для одержання фосфонатного естеру 25.4. Одержання ароматичних етерів за допомогою реакції Міцунобу описано, наприклад, у (публікаціях
Сотргенепзіме Огдапіс Тгапетогтаїіоп5, Бу К.С. І агоск, МСН, 1989, р.448, та Адмапсей Огдапіс Спетівігу,
Рапй В., Бу Р.А. Сагеу апа А.). Зупарего, Ріепит, 2001, р.153-4ї. Фенол або тіофенол та спиртовий компонент піддають реакції між ними в апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, тетрагідрофуран, у присутності діалкілазодикарбоксилату та триарилфосфіну для одержання тіоетерних продуктів 25.5.
Основний гідроліз етерної групи, наприклад, із застосуванням одного молярного еквівалента гідроксиду літію у водному метанолі, після цього дає на виході карбонову кислоту 25.6.
Наприклад, метил 6-аміно-2-хінолінкарбоксилат 25.7, одержаний, як описано у І. Неї. Спет., 1989, 26, 929), перетворюють, за допомогою вищеописаної процедури діазотування, на метил б-меркаптохінолін-2- карбоксилат 25.8. Цей матеріал піддають реакції з діалкілгідроксиметилфосфонатом 25.9 (Аїагісп) у присутності діетилазодикарбоксилату та трифенілфосфіну у розчині тетрагідрофурану для одержання тіоетеру 25.10. Основний гідроліз після цього забезпечує карбонову кислоту 25.11.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість метил б-аміно-2-хінолін карбоксилату 25.7 інших амінохінолінкарбонових естерів 254 та/або інших діалкілгідроксиметилфосфонатів 25.9 одержують відповідні фосфонатноестерні продукти 25.3.
Схема 26 пояснює одержання хінолін-2-карбонових кислот, які включають фосфонатні естери, приєднані до хінолінового кільця за допомогою насиченого або ненасиченого вуглецевого ланцюга. У цій послідовності реакцій бромо-заміщений хінолінкарбоновий оестер 26.1 з'єднують, за допомогою каталізованої паладієм реакції Хека, з діалкілалкенілфосфонатом 26.2. З'єднання арилгалідів з олефінами за допомогою реакції Хека описано, наприклад, у (публікації Адмапсед Огдапіс Спетівігу, Бу Е.А. Сагеу апа
А.). Бипабего, Ріепит, 2001, р.5О3ЗЯ|. Арилбромід та олефін з'єднують у полярному розчиннику, такому як диметилформамід або одіоксан, у присутності паладієвого(0) каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладієвий(0) або паладієвий(Ії) каталізатор, такий як ацетат паладію), і, необов'язково у присутності основи, такої як триетиламін або карбонат калію.
Таким чином, з'єднання шляхом реакції Хека бромо-сполуки 26.1 та олефіну 26.2 забезпечує олефіновий естер 26.3. Гідроліз, наприклад, шляхом реакції з гідроксидом літію у водному метанолі, або шляхом обробки естеразою свинячої печінки після цього дає на виході карбонову кислоту 26.4. Ненасичену карбонову кислоту 26.4 необов'язково відновлюють для одержання насиченого аналога 26.5. Реакцію відновлення здійснюють хімічним шляхом, наприклад, шляхом застосування диіміду або диборану, як описано у (публікації Сотргепепзіме Огдапіс Тгапвіогтаїйоп5, ру К.С. Гагоск, МОН, 1989, р.5). Наприклад, метил 7-бромохінолін-2-карбоксилат, 26.6, одержаний, як описано у (публікації У. Гарейей Сотр.
Кайдіорпагт, 1998, 41, 1103), піддають реакції у диметилформаміді при 60"С з діалкілвінілфосфонатом 26.7 (АІагісп) у присутності 2мол.бо тетракісстрифенілфосфін)упаладію та триетиламіну для одержання з'єднаного продукту 26.8. Продукт після цього піддають реакції з гідроксидом літію у водному тетрагідрофурані для одержання карбонової кислоти 26.9. Останню сполуку піддають реакції з диімідом, одержаним шляхом основного гідролізу діетилазодикарбоксилату, як описано у (публікації Апдему. Спет.
ЇІпї. ЕЯ., 4, 271, 1965), для одержання на виході насиченого продукту 26.10.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість метил 6-бромо-2- хінолінкарбоксилату 26.6 інших бромохінолінкарбонових естерів 26.1 та/або інших діалкілалкенілфосфонатів 26.2, одержують відповідні фосфонатноестерні продукти 26.4 та 26.5.
На Схемі 27 показано одержання хінолін-2-карбонових кислот 27.5, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою атома азоту та алкіленового ланцюга. У цій послідовності реакцій метил амінохінолін-2-карбоксилат 27.1 піддають реакції з фосфонатним альдегідом 27.2 в умовах відновного амінування для одержання аміноалкільного продукту 27.3. Одержання амінів за допомогою процедур відновного амінування описано, наприклад, у (публікаціях Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапвіогтаїйоп5, ру Б.С.
І агоск, УСН, р 421, та Аамапсейд Огдапіс Спетізігу, Рагі В, ру Р.А. Сагеу апа в.). Зпарего, Ріепит, 2001, р.2691. У цій процедурі амінний компонент та альдегідний або кетоновий компонент піддають реакції між ними у присутності відновника, такого, як, наприклад, боран, ціаноборогідрид натрію, триацетоксиборогідрид натрію або дііззобутилалюмогідрид, необов'язково у присутності кислоти Льюїса, такої як тетраізопропоксид титану, як описано у |у. Огд. Спет., 55, 2552, 19901. ЕЄстерний продукт 27.4 після цього гідролізують для одержання на виході вільної карбонової кислоти 27.5.
Наприклад, метил 7-амінохінолін-2-карбоксилат 27.6, одержаний, як описано у |У. Атег. Спет. 5ос., 987, 109, 6201, піддають реакції з діалкілформілметилфосфонатом 27.7 (Айгога) у розчині метанолу у присутності борогідриду натрію для одержання алкілованого продукту 27.8. Естер після цього гідролізують, як описано вище, для одержання на виході карбонової кислоти 27.9. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість формілметил фосфонату 27.2 інших формілалкілфосфонатів та/або інших амінохінолінів 27.1, одержують відповідні продукти 27.5.
«Єхема їх
ЄС ноіснасоКОв
ДО птн КИ -К я нн НЕ. ом си в Я. ом зм Я хе 5 рі й 554 шик й т виш цит З оре нотХ С ут (вена КС Я ов
Привиза 25.5 255 і шо тво ши нар урнровв нате зуб --нншч
І2; о ща ков ні Й г ще й я "її з гл
Схема зб
ЄСпосій
І В сном ДЗ ве как в сн сне у нен, МВ
К ну оюв ж А - (-- 800 ФвеснісненвюнОви зв ва 28.и
Ти й Й пи СУ гот ів'счонсносньсн. ЯМ он ТИР КСне дн -- А рен жа 007 285 їн і З
Приклад сне ОНОВ ши і ять вч ний
МА я лом 257 С а Ме та 5 зе 5 ж ле ко о ех іднкккнтяю
ТА вк юр
КЕ зл зв 4
Схею»з 27
Спосіб садом АВР СИ мое я ер
Кок иют иа мз 9 л а ри з «і «БОТО сення я Ф
ЕРИ КОНУОВ КА. ОМ ее МІЯ як тА 5 оце і: зга й
Прикпад но - че, ді ОнРЮКОНА МИ понеокстаюв ше Ка у 00 (ВОвРІЮЮНУСНО Ся Пан:
Хе Ти м нн нь
Фя 1 шх й ща 9
Схема я ть а, п яз т й Гей Ко Га дь ш-е С То вар
НАСТОДОН рнню ою вн оВХ явно Кона ва ВИ" 8 2 -а А днава сна ня -- КО -й, «тр а с
Ха еВ ху Бе пе
ХО г п Здсю пе
На не о НН р бе Я вн її ВК моти оп ово ди з-а щ- ке 257 о зв г же 8 83
Сена 29, І й ту ? т пт,
ОО і ши ни; нн ви и Я С наб сооо ву сосно вки СД юх вва? тооєнме мі ра 233 ре 298 я бю вся во
Х бчрдвним 0 воло еитч В. ва Я СЯ Ву й ї. с вк гі аж 25.5. з
Одержання похідних фенілаланіну 9.1 та 10.1, які містять фосфонатні компоненти або їх прекурсори.
Схема 28 пояснює одержання похідної гідроксиметилоксазолідину 9.1, у якій замісник А є або групою зв'язок-Р(ІОХОВ")2 або її прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ Вг. У цій послідовності реакцій заміщений фенілаланін 28.1, у якому А є таким, як визначено вище, перетворюють, через проміжні сполуки 28.2-28.9, на гідроксиметиловий продукт 9.1. Умови реакції для кожного етапу у послідовності є такими, як описані вище для відповідного етапу, показаного на Схемі 5. Перетворення замісника А на групу зв'язок-Р(ОХОВ 2 здійснюють на будь-якому зручному етапі у послідовності реакцій або після включення реагента 9.1 у проміжні сполуки 9.5 (Схема 9). Конкретні приклади одержання гідроксиметилоксазолідинонового реагента 9.1 показано нижче (Схеми 30-31).
Схема 29 пояснює одержання оксиранової проміжної сполуки 10.1, у якій замісник А є або групою зв'язок-Р(ІОХОВ")2 або її прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ Вг. У цій послідовності реакцій заміщений фенілаланін 29.1, у якому А є таким, як визначено вище, перетворюють, через проміжні сполуки 29.2-29.6 на оксиран 10.1. Умови реакції для кожного етапу у послідовності є такими, як описані вище для відповідного етапу, показаного на Схемі 2. Перетворення замісника А на групу зв'язок-"Р(ІОХОВ 2 здійснюють на будь-якому зручному етапі у послідовності реакцій, або після включення реагента 10.1 у проміжні сполуки 9.5 (Схема 10). Конкретні приклади одержання оксиранового реагента 10.1 показано нижче (Схеми 32-34).
На Схемі 30 показано одержання гідроксиметилоксазолідинонів 30.9, у яких фосфонатноестерний компонент є приєднаним безпосередньо до фенільного кільця. У цій процедурі бромо-заміщений фенілаланін 30.1 перетворюють, застосовуючи серію реакцій, які пояснюються на Схемі 28, на бромофенілоксазолідинон 30.2. Бромофенільну сполуку після цього з'єднують у присутності паладієвого(0) каталізатора з діалкілфосфітом 30.3 для одержання фосфонатного продукту 30.4. Реакцію між арилбромідом та діалкілфосфітами для одержання на виході арилфосфонатів описано у (публікаціях
Зупіпевів, 56,1981, та У. Мей. Спет., 1992, 35, 1371).
Реакцію здійснюють в інертному розчиннику, такому як толуол або ксилол, при приблизно 100"С, у присутності паладієвого(0) каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій, та третинної органічної основи, такої як триетиламін. Карбометокси-замісник в одержаному в результаті фосфонатному естері 30.4 після цього відновлюють борогідридом натрію до відповідної похідної гідроксиметилу 30.5, застосовуючи вищеописану процедуру (Схема 28). Наприклад, З-бромофенілаланін 30.6, одержаний, як описано у (Рері. Кев5., 1990, 3, 176), перетворюють, застосовуючи послідовність реакцій, показану на Схемі 28, на метиловий естер 4-(3-бромо-бензил)-2-оксо-оксазолідин-5-карбонової кислоти 30.7. Цю сполуку після цього з'єднують з діалкілфосфітом 30.3 у розчині толуолу при дефлегмації у присутності каталітичної кількості тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) та триетиламіну для одержання фосфонатного естеру 30.8.
Карбометокси-замісник після цього відновлюють борогідридом натрію, як описано вище, для одержання гідроксиметилового продукту 30.9.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість З-бромофенілаланіну 30.6 інших бромофенілаланінів 30.1 та/або інших діалкілфосфітів 30.3 одержують відповідні продукти 30.5.
Схема 31 пояснює одержання фосфонат-вмісних гідроксиметилоксазолідинонів 31.9 та 31.12, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою гетероатома та вуглецевого ланцюга. У цій послідовності реакцій гідрокси- або тіо-заміщений фенілаланін 31.1 перетворюють на бензиловий естер 31.2 за допомогою традиційної каталізованої кислотою реакції естерифікації. Після цього захищають гідроксильну або меркапто-групу. Захист фенілгідроксильної та тіольної груп описано, відповідно, у (публікаціях
Ргоїесіїме Сгоирз5 іп Огдапіс Зупіпеві5, бу Т.М. сгеепе і Р.б.М. М/шів, УМіІєу, Зесопа Еайоп 1990, р.10, апа р.277|. Наприклад, гідроксильний та тіольний замісники можуть бути захищені як триалкілсилілокси-групи.
Триалкілсилільні групи вводять шляхом реакції фенолу або тіофенолу з хлоротриалкілсиланом та основою, такою як імідазол, наприклад, як описано у (публікації Ргоїесіїме сгоимире5 іп Огдапіс Зупіпевів, Бу
Т.М. Стеєепе апа Р.С.М. УУцїв, УМієу, Зесопа Еайіоп 1990, р.10, р.68-86). В альтернативному варіанті тіольні замісники захищають шляхом перетворення на трет-бутиловий або адамантиловий тіоетери, або 4- метоксибензилові тіоетери, одержані шляхом реакції між тіолом та 4-метоксибензилхлоридом у присутності гідроксиду амонію, як описано у Ви. Спет. 5ос. Урп., 37, 433, 1974). Захищений естер 31.3 після цього піддають реакції з фталевим ангідридом, як описано вище (Схема 28) для одержання фталіміду 31.4. Бензиловий естер після цього видаляють, наприклад, шляхом каталітичної гідрогенізації або шляхом обробки водною основою, для одержання карбонової кислоти 31.5. Цю сполуку перетворюють за допомогою серії реакцій, показаних на Схемі 28, на карбометоксіоксазолідинон 31.6, застосовуючи на кожному етапі такі самі умови, які є описаними вище (Схема 28). Захищену ОН або 5Н групу після цього піддають депротекції. Депротекцію фенолів та тіофенолів описано у (публікації Ргоїесіїме Сгоцйирз іп Огдапіс
Зупіпевзіз, бу Т.МУ. Стеєпе апа Р.С.М. УУціїв, УМіІеу, Зесопа Еайоп 1990, р.| Наприклад, триалкілсилілові етери або тіоетери можуть бути піддані депротекції шляхом обробки фторидом тетраалкіламонію в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, як описано у (У. Ат Спет. 5ос., 94, 6190, 19721. Трет- бутилові або адамантилові тіоетери перетворюють на відповідні тіоли шляхом обробки трифтороацетатом ртуті у водному розчині оцтової кислоти при навколишній температурі, як описано у (Спет. Рпагт. Виї., 26, 1576, 1978). Одержаний в результаті фенол або тіол 31.7 після цього піддають реакції з гідроксиалкілфосфонатом 31.20 в умовах реакції Міцунобу, як описано вище (Схема 25), для одержання етеру або тіоетеру 31.8. Останню сполуку після цього відновлюють борогідридом натрію, як описано вище (Схема 28), для одержання аналога гідроксиметилу 31.9. в альтернативному варіанті фенол або тіофенол 31.7 піддають реакції З діалкілбромоалкілфосфонатом 31.10 для одержання продукту алкілування 31.11. Реакцію алкілування здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід, ацетонітрил та інші, необов'язково у присутності йодиду калію і у присутності неорганічної основи, такої як карбонат калію або цезію, або органічної основи, такої як діазабіциклононен або диметиламінопіридин. Етерний або тіоетерний продукт після цього відновлюють борогідридом натрію для одержання сполуки гідроксиметилу 31.12.
Наприклад, З3-гідроксифенілаланін 31.13 (Ріка) перетворюють на бензиловий естер 31.14 за допомогою традиційної каталізованої кислотою реакції естерифікації. Естер після цього піддають реакції з трет-бутилхлородиметилсиланом та імідазолом у диметилформаміді для одержання силілового етеру 31.15. Захищений етер після цього піддають реакції з фталевим ангідридом, як описано вище (Схема 28), для одержання на виході фталімідо-захищеної сполуки 31.16. Основний гідроліз, наприклад, шляхом реакції з гідроксидом літію у водному метанолі, після цього забезпечує карбонову кислоту 31.17. Цю сполуку після цього перетворюють за допомогою серії реакцій, показаних на Схемі 28, на карбометокси- заміщений оксазолідинон 31.18. Силілову захисну групу після цього видаляють шляхом обробки фторидом тетрабутиламонію у тетрагідрофурані при навколишній температурі для одержання фенолу 31.19.
Останню сполуку піддають реакції з діалкілгідроксиметилфосфонатом 31.20, діетилазодикарбоксилатом та трифенілфосфіном за допомогою реакції Міцунобу, як описано вище (Схема 25), для одержання на виході фенольного етеру 31.21. Карбометокси-групу після цього відновлюють шляхом реакції з борогідридом натрію, як описано вище, для одержання карбінолу 31.22.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість З-гідроксифенілаланіну 31.13 інших гідрокси- або меркапто-заміщених фенілаланінів 31.1 та/або інших діалкілгідроксиалкілфосфонатів 31.20 одержують відповідні продукти 31.9.
Як ще один приклад способів, які пояснюються на Схемі 31,4-меркаптофенілаланін 31.23, одержаний, як описано у |У. Атег. Спет. Бос., 1997, 119, 7173), перетворюють на бензиловий естер 31.24 за допомогою традиційної каталізованої кислотою реакції естерифікації. Меркапто-групу після цього захищають шляхом перетворення на 5З-адамантилову групу шляхом реакції з 1-адамантанолом та трифторооцтовою кислотою при навколишній температурі, як описано у (Спет. Рпагпт. Виї., 26, 1576, 1978). Аміногрупу після цього перетворюють на фталімідо-групу, як описано вище, і естерний компонент гідролізують водною основою для одержання карбонової кислоти 31.27. Останню сполуку після цього перетворюють за допомогою серії реакцій, показаних на Схемі 28, на карбометоксіоксазолідинон 31.28.
Адамантилову захисну групу після цього видаляють шляхом обробки тіоетеру 31.28 ацетатом ртуті у трифторооцтовій кислоті при 0"С, як описано у (Спет. Ріагт. Виї., 26, 1576, 1978), для одержання тіолу 31.29. Тіол після цього піддають реакції з одним молярним еквівалентом діалкілбромоетилфосфонату 31.30 (Аїагісп) та карбонату цезію у диметилформаміді при 707"С для одержання тіоетерного продукту 31.31. Карбометокси-групу після цього відновлюють борогідридом натрію, як описано вище, для одержання карбінолу 31.32.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 4-меркаптофенілаланіну 31.23 інших гідрокси- або меркапто-заміщених фенілаланінів 31.10 та/або інших діалкілбромоалкілфосфонатів 31.10 одержують відповідні продукти 31.12.
Схема 32 пояснює одержання похідних фенілаланіну 32.3, у яких фосфонатна група є приєднаною безпосередньо до фенільного кільця. У цій процедурі бромо-заміщений фенілаланін 32.1 перетворюють за допомогою серії реакцій, показаних на Схемі 29, на оксиран 32.2. Цю сполуку після цього з'єднують з діалкілфосфітом 30.3 у присутності паладіевого(0) каталізатора та органічної основи для одержання фосфонатоксирану 32.3. Реакцію приєднання здійснюють за вищеописаних умов (Схема 30).
Наприклад, 3-бромофенілаланін 32.4, одержаний, як описано у (Рері Ке5., 1990, 3, 1761, перетворюють, як описано вище, на оксиран 32.5. Цю сполуку піддають реакції у розчині толуолу при температурі дефлегмації з діалкілфосфонатом 30.3 у присутності тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) та триетиламіну для одержання фосфонатного естеру 32.6.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 4-бромофенілаланіну 32.4 інших бромо-заміщених фенілаланінів 32.1 та/або інших діалкілфосфітів 30.3 одержують відповідні продукти 32.3.
На Схемі 33 показано одержання сполук 33.4, у яких фосфонатна група є приєднаною до фенільного кільця за допомогою стиролового компонента. У цій послідовності реакцій вініл-заміщений фенілаланін 33.1 перетворюють за допомогою серії реакцій, показаних на Схемі 29, на оксиран 33.2. Цю сполуку після цього з'єднують з діалкілбромофенілфосфонатом 33.3, застосовуючи умови реакції Хека, як описано вище (Схема 26), для одержання з'єднаного продукту 33.4.
Наприклад, 4-вінілфенілаланін 33.5, одержаний, як описано у (ЕР 206460|, перетворюють, як описано вище, на оксиран 33.6. Цю сполуку після цього з'єднують з діалкіл 4-бромофенілфосфонатом 33.7, одержаним, як описано у М. Спет. Боб. Регкіп Тгап5., 1977, 2, 789), застосовуючи тетракісстрифенілфосфін)паладій(0) як каталізатор, для одержання на виході фосфонатного естеру 33.8.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 4-вінілфенілаланіну 33.5 інших вініл-заміщених фенілаланінів 33.1 та/або інших діалкілбромофенілфосфонатів 33.3, одержують відповідні продукти 33.4.
На Схемі 34 показано одержання фосфонат-заміщених похідних фенілаланіну, у яких фосфонатний компонент є приєднаним за допомогою алкіленового ланцюга, який включає гетероатом. У цій процедурі гідроксиметил-заміщений фенілаланін 34.1 перетворюють на захищений ср7 метиловий естер 34.2, застосовуючи описані вище процедури (Схема 29). Продукт 34.2 після цього перетворюють на галометил- заміщену сполуку 34.3. Наприклад, карбінол 34.2 обробляють трифенілфосфіном та чотирибромистим вуглецем, як описано у |У. Атег. Спет. 5ос., 108, 1035, 1986), для одержання продукту 34.3, у якому 2 є Ві.
Бромо-сполуку після цього піддають реакції з діалкільним гетеро-заміщеним на кінці алкілфосфонатом 34.4. Реакцію здійснюють у присутності основи, характеристики якої залежать від характеристик замісника
Х. Наприклад, якщо Х є 5Н, МНг або МНалкілом, то застосовують неорганічну основу, таку як карбонат цезію, або органічну основу, таку як діазабіциклононен або диметиламінопіридин. Якщо Х є ОН, то застосовують сильну основу, таку як гексаметилдисилілазид літію або іншу подібну основу. Реакція конденсації забезпечує фосфонат-заміщений естер 34.5, який гідролізують для одержання карбонової кислоти 34.6. Останню сполуку після цього за допомогою послідовності реакцій, показаної на Схемі 29, перетворюють на епоксид 34.7.
Наприклад, захищену 4-гідроксиметил-заміщену фенілаланінову похідну 34.9, одержану з 4- гідроксиметилфенілаланіну 34.8, одержання якого описано у (Зуп. Сотт., 1998, 28, 4279), перетворюють на бромо-похідну 34.10, як описано вище. Продукт після цього піддають реакції з діалкіли 2- аміноетилфосфонатом 34.11, одержання якого описано у (У. Огд. Спет., 2000, 65, 676), у присутності карбонату цезію у диметилформаміді при навколишній температурі для одержання амінного продукту 34.12. Останню сполуку після цього перетворюють, застосовуючи послідовність реакцій, показану на Схемі 29, на епоксид 34.14.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням інших карбінолів 34.1 замість карбінолу
34.8 та/або інших фосфонатів 34.4, одержують відповідні продукти 34.7.
Схема 30
Спосіб: г 4 дв «о НЕОХОНТ» ення К
Нам" тесюв не сусооме З д9 0 , заг й зай - ГРОМОВ І. ГРОМОВ в
Кенія лан
Н сООме іх М зн
Му-й 8еВЗа о за 9 зов
Приклад
Ве Ве й сто ! й Ї 0 нРОМОВУ що 2 ши. птн ж м теоОон нк СОоОомМе 398 - 0.6 О 807 в(ОДОВ У» РІОХОВЬ с я пен ню ту сооМме нм он у-о - 30.8 о 309
Сина 3
Севой
Го Арно. Ан на сооон на ооюви пн Коові х-о,5 рев за 315 р і іі дос ян вуст
ВОК ОО РН ООН ра 9 мк 314 318 нення су ИН ак я ож ач ДО нюньРюнся ноту Фу ноут а р о вів в
ГО вавомкокоть
Н зло і
С дконаютчоютт, рент
ДК ссомь т---не ви ттон па -
У вл бля
Схема 31 Прнихац і де: вет р ї нн «Й поема ромавовони ак Ме
Тож гав (Сни СА дв" набсдося НА п МОВИ ен орав заз зла зх ЗА гру фтачнкікю дк дом. : 3 з пе о р Кі ротом уч отв, пф вин еося не СОМ ов пррроме у-є д-но з? 9 зіла б мале
Й яке, т маснюнот» ДЕ г 312 Ї ОСНЕРОЗКОВ 7 павнечаноВ
НІ пу ооо вич оз І, вкла
Схема 3) Приклях З вчу печу нету ке печу бавт рити рима на Соодн о вам сбосви НУК ОВ рив осо паз віла заз з1.за вп ю юю т хдажанти" рен т" дерну тиккй ший ож Р рн ноут нюуоюне
У Кк вжи ооо й й 327 за Зав т і. як ВОК рез енаюкоюь
ВІСНЕБРІЮНОВ а ві Гоє
Шок з. підняттю
Зо с ме не ов «у С б зи У зізи «Схема 31
Євасб як ку ту вові
Гохи 2 ртнють з Сех клинів, Її питні РО чалсшавноои в Бе Е яю ух зм зза заз
НПриклає й з й: ес ер ди ВЕ у Роди би о НРЮЯТЬ Ак ас фей
ВТО док -к Же заз Я зав
Схемо 33
Спотій
Рене снесн, у Сова зі р й Зенона Тов я дну св;
Ї сппшюуж у ори чо па й на бдоон ї Ге її й й В я ее ов я 5 синя же за З за зад г
Прккляд до от ртрою пре пух кові щдроє
С С, «те
Ж Зштю б ще: ЇЇ
СОН ву о 7 " ши У 335 326 зл 338
Єуема
Єнов ви Кон вени. Я оюту сен осві дит в чн й ов онОнохН
С, дек С сх, й ЯІ вх
Кес за за за з44 рем жено ван
СЕХОН КРОК СНакюноКі ОКО зай зах
Буриклад - жен. А ех ї воон пе осн Пи таюну шо, зи шенню реч - - ДА шо в ще за гла ванн. осн, т те в пе п Й вл зала 7 ке) рани сіни -ж- їй "ж шли псвтекюннн. Я св'єРЮКСМомН те
Зл3 з4л4
Одержання тіофенолів 12.2, які включають фосфонатні групи.
Схема 35 пояснює одержання тіофенолів, у яких фосфонатний компонент є приєднаним безпосередньо до ароматичного кільця. У цій процедурі гало-заміщений тіофенол 35.1 піддають відповідній процедурі захисту. Захист тіофенолів описано, наприклад, у |Ргоїесіме Сптоцре іп Огдапіс
Зупіпевіз, бу Т.М. Сгеєпе апа Р.С.М. Уу/ців, УМієу, Зесопа Еайіоп 1990, р.2771). Захищену сполуку 35.2 після цього з'єднують, під впливом каталізатора з перехідного металу, з діалкілфосфітом 30.3 для одержання продукту 35.3. Продукт після цього піддають депротекції для одержання вільного тіофенолу 35.4. До прийнятних захисних груп для цієї процедури належать алкільні групи, такі як трифенілметил, та інші. Застосовують паладієві(0) каталізатори, і реакцію здійснюють в інертному розчиннику, такому як бензол, толуол та інші, як описано у |У. Мей. Спет., 35,1371,1992)| В оптимальному варіанті 3- бромотіофенол 35.5 захищають шляхом перетворення на похідну 9-флуоренілметилу 35.6, як описано у (публікації Ргоїесіїме сгойрв5 іп Огдапіс Зупіпевзі5, Бу Т.МУ. сгеепе апа Р.О.М. Му/шї5, Уміеу, 1991, р.284), і продукт піддають реакції у толуолі з діалкілфосфітом у присутності тетракісстрифенілфосфін)паладію(0) та триетиламіну для одержання на виході продукту 35.7. Депротекція, наприклад, шляхом обробки водним розчином аміаку у присутності органічного співрозчинника, як описано у (У. Спет. 5ос. Спет. Сотт. 1501, 1986), після цього забезпечує тіол 35.8.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромо-сполуки 35.5 інших бромо- сполук 35.2 та/або інших фосфонатів 30.3, одержують відповідні тіоли 35.4.
Схема 36 пояснює альтернативний спосіб одержання тіофенолів з безпосередньо приєднаною фосфонатною групою. У цій процедурі відповідним чином захищений гало-заміщений тіофенол 36.2 металують, наприклад, шляхом реакції з магнієм, або шляхом трансметалування алкілітіо-реагентом, для одержання металованої похідної 36.3. Останню сполуку піддають реакції з галодіалкілфосфатом 36.4 з наступною депротекцією, як описано вище, для одержання продукту 36.5.
Наприклад, 4-бромотіофенол 36.7 перетворюють на 5-трифенілметил (тритил) похідна 36.8, як описано у (публікації Ргоїесіїме сСгоирв5 іп Огдапіс Зупіпезі5, бу Т.М. сгеепе апа Р.О.М. Умцї5, УМіеу, 1991, рр.287|. Продукт перетворюють на похідну літію 36.9 шляхом реакції з бутиллітієм в етерному розчиннику при низькій температурі і одержану в результаті літіо-сполуку піддають реакції з діалкілхлородіетилфосфітом 36.10 для одержання фосфонату 36.11. Видалення тритилової групи, наприклад, шляхом обробки розведеною хлористоводневою кислотою в оцтовій кислоті, як описано у |У.
Ого. Спет., 31, 1118, 1966), після цього забезпечує тіол 36.12. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромо-сполуки 36.7 інших гало-сполук 36.2 та/або інших галодіалкілфосфітів 36.4 одержують відповідні тіоли 36.6.
Схема 37 пояснює одержання фосфонат-заміщених тіофенолів, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою одновуглецевого зв'язку. У цій процедурі відповідним чином захищений метил- заміщений тіофенол 37.1 піддають вільнорадикальному бромуванню для одержання бромометилового продукту 37.1а. Цю сполуку піддають реакції з діалкілфосфітом натрію 37.2 або триалкілфосфітом натрію для одержання продукту заміщення або перегрупування 37.3, який після депротекції забезпечує тіофеноли 37.4.
Наприклад, 2-метилтіофенол 37.5 захищають шляхом перетворення на похідну бензоїлу 37.6, як описано у (публікації Ргоїесіїме сСгоирв5 іп Огдапіс Зупіпезі5, бу Т.М. сгеепе апа Р.О.М. Умцї5, УМіеу, 1991, рр.298|. Продукт піддають реакції з М-бромосукцинімідом в етилацетаті для одержання на виході бромометилового продукту 37.7. Цей матеріал піддають реакції з діалкілфосфітом натрію 37.2, як описано у У. Мей. Спет., 35, 1371, 1992) для одержання продукту 37.8. В альтернативному варіанті бромометилову сполуку 37.7 перетворюють на фосфонат 37.8 за допомогою реакції Арбузова, наприклад, як описано у (Напар. Огдапорпозрпогиз Спет., 1992, 115). У цій процедурі бромометилову сполуку 37.7 нагрівають з триалкілфосфатом Р(ОВ')з при приблизно 1007С для одержання фосфонату 37.8.
Депротекція 37.6, наприклад, шляхом обробки водним розчином аміаку, як описано у |У. Атег. Спет. 5о0с, 85, 1337, 1963), після цього забезпечує тіол 37.9.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромометилової сполуки 37.7 інших бромометилових сполук 37.2, одержують відповідні тіоли 37.4.
Схема 38 пояснює одержання тіофенолів, які мають фосфонатну групу, зв'язану з фенільним ядром через кисень або сірку. У цій процедурі відповідним чином захищений гідрокси- або тіо-заміщений тіофенол 38.1 піддають реакції з діалкілгідроксіалкілфосфонатом 38.2 в умовах реакції Міцунобу, наприклад, як описано у (Ого. Кеасі., 1992, 42, 335), для одержання з'єднаного продукту 38.3. Депротекція після цього дає на виході О- або 5-зв'язані продукти 38.4.
Наприклад, субстрат З-гідрокситіофенол 38.5 перетворюють на монотритиловий етер 38.6 шляхом реакції з одним еквівалентом тритилхлориду, як описано вище. Цю сполуку піддають реакції з діетилазодикарбоксилатом, трифенілфосфіном та діалкіл 1-гідроксиметилфосфонатом 38.7 у бензолі, як описано у (публікації Зупіпевів, 4, 327, 1998), для одержання етерної сполуки 38.8. Видалення тритилової захисної групи, як описано вище, після цього забезпечує тіофенол 38.9.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість фенолу 38.5 інших фенолів або тіофенолів 38.1 та/або інших фосфонатів 38.2, одержують відповідні тіоли 38.4.
Схема 39 пояснює одержання тіофенолів 39.4, які мають фосфонатну групу, зв'язану з фенільним ядром через кисень, сірку або азот. У цій процедурі відповідним чином захищений 0, 5 або М-заміщений тіофенол 39.1 піддають реакції з активованим естером, наприклад, трифторометансульфонатом 39.2, або діалкілгідроксіалкілфосфонатом, для одержання з'єднаного продукту 39.3. Депротекція після цього забезпечує тіол 39.4.
Наприклад, 4-метиламінотіофенол 39.5 піддають реакції з одним еквівалентом ацетилхлориду, як описано у (публікації Ргоїесіїме сСгоирв5 іп Огдапіс Зупіпезі5, бу Т.М. сгеепе апа Р.О.М. Умцї5, УМіеу, 1991, рр.298)|, для одержання продукту 39.6. Цей матеріал після цього піддають реакції, наприклад, з діалкілтрифторометансульфонілметилфосфонатом 39.7, одержання якого описано у ІТеї. Гейн., 1986, 27, 1477), для одержання продукту заміщення 39.8. В оптимальному варіанті еквімолярні кількості фосфонату 39.7 та аміну 39.6 піддають реакції між ними в апротонному розчиннику, такому як дихлорометан, у присутності основи, такої як 2,6-лутидин, при навколишній температурі, для одержання фосфонатного продукту 39.8. Депротекція, наприклад, шляхом обробки розведеним водним розчином гідроксиду натрію протягом двох хвилин, як описано у |У. Атег. Спет. 5ос., 85, 1337, 1963), після цього забезпечує тіофенол 39.9.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість тіоаміну 39.5 інших фенолів, тіофенолів або амінів 39.1 та/або інших фосфонатів 39.2, одержують відповідні продукти 39.4.
Схема 40 пояснює одержання фосфонатних естерів, зв'язаних з тіофенольним ядром за допомогою гетероатома та багатовуглецевого ланцюга, застосовуючи реакцію нуклеофільного заміщення на діалкілбромоалкілфосфонаті 40.2. У цій процедурі відповідним чином захищений гідрокси-, тіо- або аміно- заміщений тіофенол 40.1 піддають реакції з діалкілбромоалкілфосфонатом 40.2 для одержання продукту 40.3. Депротекція після цього забезпечує вільний тіофенол 40.4.
Наприклад, 3-гідрокситіофенол 40.5 перетворюють на 5-тритилову сполуку 40.6, як описано вище. Цю сполуку після цього піддають реакції, наприклад, з діалкіл А-бромобутилфосфонатом 40.7, синтез якого описано у (публікації Зупіпевів, 1994, 9, 9091.
Реакцію здійснюють у диполярному апротонному розчиннику, наприклад, диметилформаміді, у присутності основи, такої як карбонат калію, і, необов'язково, у присутності каталітичної кількості йодиду калію при приблизно 50"С для одержання на виході етерного продукту 40.8. Депротекція, як описано вище, після цього забезпечує тіол 40.9.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість фенолу 40.5 інших фенолів, тіофенолів або амінів 40.1 та/або інших фосфонатів 40.2, одержують відповідні продукти 40.4.
На Схемі 41 показано одержання фосфонатних естерів, зв'язаних з тіофенольним ядром за допомогою ненасичених та насичених вуглецевих ланцюгів. Зв'язок за допомогою вуглецевого ланцюга утворюють за допомогою каталізованої паладієм реакції Хека, у якій олефіновий фосфонат 41.2 з'єднують з ароматичною бромо-сполукою 41.1. Депротекція або гідрогенізація подвійного зв'язку з наступною депротекцією забезпечує, відповідно, ненасичений фосфонат 41.4 або насичений аналог 41.6.
Наприклад, З3-бромотіофенол перетворюють на 5-Ет-похідну 41.7, як описано вище, і цю сполуку піддають реакції з діетил 1-бутенілфосфонатом 41.8, одержання якого описано у |У. Мед. Спет., 1996, 39, 949), у присутності паладієвого(іІї) каталізатора, наприклад, біс(трифенілфосфін) паладій(Ії) хлориду, як описано у (У. Мед. Спет, 1992, 35, 1371). Реакцію здійснюють в апротонному диполярному розчиннику, такому як, наприклад, диметилформамід, у присутності триетиламіну при приблизно 100"С для одержання з'єднаного продукту 41.9. Депротекція, як описано вище, після цього забезпечує тіол 41.10. Приготовлений спочатку ненасичений фосфонат 41.9 необов'язково піддають каталітичній гідрогенізації, застосовуючи, наприклад, паладій на вугіллі як каталізатор, для одержання на виході насиченого продукту 41.11, який після депротекції забезпечує тіол 41.12.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромо-сполуки 41.7 інших бромо- сполук 41.1 та/або інших фосфонатів 41.2, одержують відповідні продукти 41.4 та 41.6
Схема 42 пояснює одержання арил-зв'язаного фосфонатного естеру 42.4 за допомогою каталізованої паладієм(0) або паладієм(ІІ) реакції приєднання між бромобензолом та фенілборною кислотою, як описано у Іпублікації Сотргепепзіме Огдапіс Тгапетогтаййоп5, Бу К.С. Гагоск, МСН, 1989, р.57)|. Сіркозаміщену фенілборну кислоту 42.1 одержують за допомогою послідовності металування-борування, яку застосовують до захищеного бромо-заміщеного тіофенолу, наприклад, як описано у |У. Огд. Спет., 49, 5237, 1984). Реакція приєднання після цього забезпечує діарильний продукт 42.3, який піддають депротекції для одержання на виході тіолу 42.4.
Наприклад, захист 4-бромотіофенолу шляхом реакції з трет-бутилхлородиметилсиланом у присутності основи, такої як імідазол, як описано у (публікації Ргоїесіїме сгоимрз іп Огдапіс Зупіпезів, Бу Т.М. Сгеепе апа
Р.о.М. УУцї5, УМіеу, 1991, р.297)|, з наступним металуванням бутиллітієм та боруванням, як описано у |У.
Огдапотеї. Спет., 1999, 581, 82), забезпечує боронат 42.5. Цей матеріал піддають реакції з діетил 4- бромофенілфосфонатом 42.6, одержання якого описано у (У. Спет. Зос., Регкіп Тгап5., 1977, 2, 789), у присутності тетракіс(трифенілфосфін) паладію(0) та неорганічної основи, такої як карбонат натрію, для одержання з'єднаного продукту 42.7. Депротекція, наприклад, шляхом застосування фторидтетрабутиламонію у безводному тетрагідрофурані після цього дає на виході тіол 42.8.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість боронату 42.5 інших боронатів 42.1 та/або інших фосфонатів 42.2, одержують відповідні продукти 42.4.
На Схемі 43 показано одержання діалкілфосфонатів, у яких фосфонатний компонент є зв'язаним з тіофенільною групою за допомогою ланцюга, який включає ароматичне або гетероароматичне кільце. У цій процедурі відповідним чином захищений О, 5 або М-заміщений тіофенол 43.1 піддають реакції з діалкіл бромометил-заміщеним арилом або гетероарилфосфонатом 43.2, одержаним, наприклад, за допомогою реакції Арбузова між еквімолярними кількостями біс(бромо-метил) заміщеної ароматичної сполуки та триалкілфосфіту. Продукт реакції 43.3 після цього піддають депротекції для одержання тіолу 43.4.
Наприклад, 1,4-димеркаптобензол перетворюють на монобензоїловий естер 43.5 шляхом реакції з одним молярним еквівалентом бензоїлхлориду у присутності основи, такої як піридин. Монозахищений тіол 43.5 після цього піддають реакції, наприклад, з діетил 4-«(бромометилуфенілфосфонатом 43.6, одержання якого описано у (Теїгапейдгоп, 1998, 54,9341). Реакцію здійснюють у розчиннику, такому як диметилформамід, у присутності основи, такої як карбонат калію, при приблизно 50"С. Тіоетерний продукт 43.7, одержаний таким чином, піддають депротекції, як описано вище, для одержання тіолу 43.8.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість тіофенолу 43.5 інших фенолів, тіофенолів або амінів 43.1 та/або інших фосфонатів 43.2, одержують відповідні продукти 43.4.
Схема 44 пояснює одержання фосфонат-вмісних тіофенолів, у яких приєднаний фосфонатний ланцюг утворює кільце з тіофенольним компонентом.
У цій процедурі відповідним чином захищений тіофенол 44.1, наприклад, індолін (у якому Х-У є (СНг)»г), індол (Х-М є СНАСН) або тетрагідрохінолін, (Х-М є (СНег)з) піддають реакції з діалкіл трифторометансульфонілоксиметилфосфонатом 44.2 у присутності органічної або неорганічної основи, у полярному апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, диметилформамід, для одержання фосфонатного естеру 44.3. Депротекція, як описано вище, після цього забезпечує тіол 44.4. Одержання тіо-заміщених індолінів описано у (ЕР 2097511. Тіо-заміщені індоли, індоліни та тетрагідрохіноліни також можуть бути одержані з відповідних гідрокси-заміщених сполук, наприклад, шляхом термічного перегрупування диметилтіокарбамоїлових естерів, як описано у |У. Огд. Спет., 31, 3980, 1966). Одержання гідрокси-заміщених індолів описано у ІЗуп., 1994, 10, 1018); одержання гідрокси-заміщених індолінів описано у |Теї. Г ей., 1986, 27, 4565І, і одержання гідрокси-заміщених тетрагідрохінолінів описано у |. Неї.
Спет., 1991, 28, 1517 та У. Мед. Спет., 1979, 22, 5991. Тіо-заміщені індоли, індоліни та тетрагідрохіноліни також можуть бути одержані з відповідних аміно- та бромо-сполук, відповідно, шляхом діазотування, як описано у (Зи!йтг І енег5, 2000, 24, 123), або шляхом реакції одержаної похідної органолітію або магнію з сіркою, як описано у (Сотргепепвіме Огдапіс Еипсіопа! Стоцр Ргерагайопе, А.А. КаїпіКу єї аї, еєдв,
Регдатоп, 1995, Моі.2, р.707)|. Наприклад, 2,3-дигідро-1Н-індол-5-тіол, 44.5, одержання якого описано у (ЕР 2097511, перетворюють на бензоїловий естер 44.6, як описано вище, і естер після цього піддають реакції з трифлатом 44.7, застосовуючи умови, описані вище для одержання 39.8 (Схема 39) для одержання на виході фосфонату 44.8. Депротекція, наприклад, шляхом реакції з розведеним водним аміаком, як описано вище, після цього забезпечує тіол 44.9.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість тіолу 44.5 інших тіолів 44.1 та/або інших трифлатів 44.2, одержують відповідні продукти 44.4.
Схема 35
Спосіб н НІ НІ вд а На РО) РІОХОВ"» РОХОН")» 35.1 352 35.3 354
Приклад вн От НРІОДОВЬ вет 0. б ві
РО, 1 сов! м Вг зов Веб РО) Кон звеКОН
Ет х 9-фпуоренілметил т
Схема 36
Сткб ї- тен (вні чі ви : -ї НаРДОНІЗВ я Х а на в -К, 254 Се З сидчай зт : м Рохов'ю 0 РОХОВЬ г. зва зва зо. За
Крнелхя вн вок вогну всем зно г у ри «Ка СВЮМОВ'ю и ск и нич ши шивеа Ї Я се 1 А
Т є зво -е ех їх ; ЕЙ ов щок и тов сов з зах 3838 зви 38.12
Схема УТ
Спас ні гені НІ ра ь МАРКОВ з 0 -0( «(в в, "Б Снечомов'ю 0 СНУРІЮДОВО»
ЕК зтла зга ЗА
Мрняслая, зн вар ясовь ПОРИ зн ие А я Дде. Ар сич ит
Ї т ря ку Ві леКОнт» ДО Рюхот щи В в. МВРІОКОВ и, С т" С й ще 75 ат За т.е ТКУ
Схеми 38
Своя
Б ВН Б
ЇМ восняріюдово» ре А ши Ше - щі 5 хво пелеу уонамацов С ознаРІКОви зві хо, зва 84 Хо, 8
ЧПриклях вн ле. НОСНоРКОВ» ут ви г шення Й З я оч г
ЗА Место див ваті (о в їх зв і Жов: зах ЗВ Тетрифониметя 38 зва
Схема 39
Сукній. ди ТОНЯ РІОНОВИ» НІ (й - с й хн ранній ОА ОНАРІЮДОВМ 7 КоНВОХОЯТ
ЗБ Хе, Мнлвяада За зва
Пивкляз ти г с Звх вн ве 2 песнеюновчх Те А 1 --ї З й з, і З ле ний дя о ! Ї ї От обов миНоооин М ши їй Мел у ме за за зо зва 338
Схема
Скеоійї
РН васндуюдон р зв я 3». ж й "дснатіновть 7 іднаоРіюноят ах овМН, Мажи зо зо
Тракиах Натій вн
В в рій васнацеіоново» їх г рр Її ЕШ ой оюнарРЮКОТЬ
Зенон ват НН іс. 409 тоотрифннівметил ДОВ. 08
Схсма4і
Сткб
КС НО ще їне ГТ ва я же вості зноцоаиНонНо т км й вв ї не їне) ткуотні сла
Вт е.тю: хоконав таз «пАОуОмНоносю Се р я» ва : Ей ву ри «к з ра ною і те ту к З а їкоа о ' р. Ж
ІЗ є шин с г: не ше о А вк лат я
Твямохі йроно засне овохоія но в Інв) е інв;
БОКОМ с тя «СНОНОМ тод в шк
СНО ТОН здрновс всь г ге какаха
Й БТВОМО. ЕЗ шо и: и
Ї г - 7 іх
РОКОЯ В ков: 425 «й реа
Схеми 83
Совсіб рюном», іх
Ні ї -ї-х вро тр якою жо ях я «ву (9 Б 2 х ра у сн ВВ дпутеють че чан Ах СьЄ-
ЗХ 250,5, НН малк «33 4 4
Прикм 0 вІюМОВт»
ВСЕ 5 с ай це тт -
ДУ "Ве РОЮ г сок со
М пою ВИЙ Бо уд шо У» 437 зза
Схема 44
Спо:ві а» М поснагюдовть А р-віюхонть В р РюОвт яні Тр 7 ва (ни ; я шен и тен 4
Ху х (ово ІОН 65 за
ВПрнилза
Го поснегоновВ: АРК» пов сим су у вк й Не 7
Й -я ж ша ре панк Ї з стоеютет З А ня нов о; вовни нак 5 ях «аа да
Одержання трет-бутиламінових похідних, які включають фосфонатні групи.
На Схемі 45 описано одержання трет-бутиламінів, у яких фосфонатний компонент є безпосередньо приєднаним до трет-бутилової групи. Відповідним чином захищений 2,2-диметил-2-аміноетилбромід 45.1 піддають реакції з триалкілфосфітом 45.2 в умовах реакції Арбузова, як описано вище, для одержання фосфонату 45.3, який після цього піддають депротекції, як описано вище, для одержання 45.4.
Наприклад, ср2-похідну 2,2-диметил-2-аміноетилброміду 45.6 нагрівають з триалкілфосфітом при приблизно 150" для одержання продукту 45.7. Депротекція, як було описано вище, після цього забезпечує вільний амін 45.8.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням інших тризаміщених фосфітів, одержують відповідні аміни 45.4.
Схема 46 пояснює одержання фосфонатних естерів, приєднаних до трет-бутиламіну за допомогою гетероатома та вуглецевого ланцюга. Необов'язково захищений спирт або тіол 46.1 піддають реакції з бромоалкілфосфонатом 46.2 для одержання продукту заміщення 46.3. Депротекція, у разі необхідності, після цього дає на виході амін 46.4.
Наприклад, ср2-похідну 2-аміно-2,2-диметилетанолу 46.5 піддають реакції з діалкіл 4- бромобутилфосфонатом 46.6, одержаним, як описано у (публікації БЗупіпевзі5, 1994, 9,909), у диметилформаміді, що містить карбонат калію та йодид калію, при приблизно 60"С для одержання фосфонату 46.7. Депротекція після цього забезпечує вільний амін 46.8.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням інших спиртів або тіолів 46.1 та/або інших бромоалкілфосфонатів 46.2, одержують відповідні продукти 46.4.
На Схемі 47 описано одержання зв'язаних вуглецем фосфонатних похідних трет-бутиламіну, у яких вуглецевий ланцюг може бути ненасиченим або насиченим.
У цій процедурі кінцеву ацетиленову похідну трет-бутиламіну 47.1 піддають реакції в основних умовах з діалкілхлорофосфітом 47.2, як описано вище для одержання 36.5 (Схема 36). З'єднаний продукт 47.3 піддають депротекції для одержання аміну 47.4. Часткова або повна каталітична гідрогенізація цієї сполуки забезпечує олефінові і насичені продукти 47.5 та 47.6 відповідно.
Наприклад, 2-аміно-2-метилпроп-1-ін 47.7, одержання якого описано у МО 9320804), перетворюють на
М-фталімідо-похідну 47.8 шляхом реакції з фталевим ангідридом, як описано у (публікації Ргоїесіїме Сгоире їп Огдапіс бупіпевів, бу Т.М. Стеепе апа Р.с.М. Ууцї5, УмМіеу, 1991, рр.358). Цю сполуку піддають реакції з літію дізопропіламідом у тетрагідрофурані при -78"С. Одержаний в результаті аніон після цього піддають реакції з діалкілхлорофосфітом 47.2 для одержання фосфонату 47.9. Депротекція, наприклад, шляхом обробки гідразином, як описано у |У. Огд. Спет., 43,2320, 1978), після цього забезпечує вільний амін 47.10.
Часткова каталітична гідрогенізація, наприклад, з використанням каталізатора Ліндлара, як описано у
ІВНеадепів ог Огдапіс Зупіпевзівз, Бу І.Б. Ріезег апа М. Рієзег, Моїште 1, р.566), забезпечує олефіновий фосфонат 47.11, а традиційна каталітична гідрогенізація, як описано у (публікації Огдапіс Еопсііопа! сгойр
Ргерагайопз, ру 5.8. Запаїєг апа МУ. Каго, Асадетіс Рге55, 1968, р3|, наприклад, з використанням 595 паладію на вугіллі як каталізатора, забезпечує насичений фосфонат 47.12. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням інших ацетиленових амінів 47.1 та/або інших діалкілгалофосфітів, одержують відповідні продукти 47.4,47.5 та 47.6.
Схема 48 пояснює одержання трет-бутиламінфосфонату, в якому фосфонатний компонент є приєднаним за допомогою циклічного аміну.
Згідно з цим способом, аміноетил-заміщений циклічний амін 48.1 піддають реакції з обмеженою кількістю бромоалкілфосфонату 48.2, застосовуючи, наприклад, умови, описані вище для одержання 40.3 (Схема 40), для одержання продукту заміщення 48.3.
Наприклад, 3-(1-аміно-1-метил)етилпіролідин 48.4, одержання якого описано у |(Спет. Рпапт. Виї.., 1994,42, 14421), піддають реакції з діалкіл 4-бромобутилфосфонатом 48.5, одержаним, як описано у (публікації Зупіпевів, 1994, 9, 9091, для одержання продукту заміщення 48.6.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням інших циклічних амінів 48.1 та/або інших бромоалкілфосфонатів 48.2, одержують відповідні продукти 48.3.
Схема 35
Євросій дос ОВО носок висотою кни а ния
Ярнялад х СУ ме Я. 1 ча 45.7 зва
Схема 45
Спосіб
Шо ех ом АОНОУЗЕНОКЯ омоем пен ВЕН НО у вині я Не рвн лк х вк іде п'я сн
ЧИ датяі інтен ЗМ Ку У ОМ ну в дива п м «ак з ви водою теор
Й вк
Укамзж доми) су ин зоною оомоем
ЗНО в НО МН в ОО не у рен БХ ЗЕ оБНОМ ЧК: ке вся зх» ' вік прясти --е нас вл ЗЕ пики к Мк СРІОХОН ке Ка шлю Ме.
Но даній уві сне-ярнотт пкбтек свіжою 87 АРА ЮРЕ з тази УТА яю і і песни мн ник їхома Зй Зла ча
Спо з медсня ВЯСНАРРІОКОВО» ма, Медсну нон - 35 оон онакчюновт в чаа
Пряклад - З А утРюКо» «ва 488
Одержання декагідрохінолінів з фосфонатними компонентами у 6б-позиції.
Схема 48а пояснює способи синтезу проміжних сполук для одержання декагідрохінолінів з фосфонатними компонентами у 6-позиції. Показано два способи одержання проміжної сполуки 48а.4.
Згідно з першим шляхом, 2-гідрокси-б-метилфенілаланін 48а.1, одержання якого описано у |У. Мед.
Спет., 1969, 12, 10281, перетворюють на захищену похідну 48а.2. Наприклад, карбонову кислоту спочатку перетворюють на бензиловий естер і продукт піддають реакції з оцтовим ангідридом у присутності органічної основи, такої, як, наприклад, піридин, для одержання продукту 48а.2, у якому Е є бензилом. Цю сполуку піддають реакції з бромуючим агентом, наприклад, М-бромосукцинімідом, для здійснення бензилового бромування та одержання на виході продукту 48а.3. Реакцію здійснюють в апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, етилацетат або чотирихлористий вуглець, при дефлегмації. Бромовану сполуку 48а.3 після цього обробляють кислотою, наприклад, розведеною хлористоводневою кислотою, для здійснення гідролізу та циклізації для одержання тетрагідроізохіноліну 48ва.4, у якому Е є бензилом.
В альтернативному варіанті тетрагідроізохінолін 48а.4 одержують із 2-гідроксифенілаланіну 48а.5, одержання якого описано у І(Сап. У). Віосі., 1971, 49, 877). Цю сполуку піддають реакції Пікте-Шпенглера, наприклад, як описано у |(Спет. Кему., 1995, 95, 1797).
Як правило, субстрат 48а.5 піддають реакції з водним формальдегідом або еквівалентом, таким як параформальдегід або диметоксиметан, у присутності хлористоводневої кислоти, наприклад, як описано у
І). Мед. Спет., 1986, 29, 784), для одержання тетрагідроізохінолінового продукту 48а.4, у якому К є Н.
Каталітична гідрогенізація останньої сполуки з застосуванням, наприклад, платини як каталізатора, як описано у |У. Атег. Спет. 5ос., 69, 1250, 1947|, або з застосуванням родію на глиноземі як каталізатора, як описано у (У. Мед. Спет., 1995, 38, 4446), після цього забезпечує гідрокси-заміщений декагідроізохінолін 48а.6б. Відновлення також може здійснюватися електрохімічним шляхом, як описано у (ПТгап5 ЗАЕ5Т 1984,19,189).
Наприклад, тетрагідроізохінолін 48а.4 піддають гідрогенізації у спиртовому розчиннику у присутності розведеної мінеральної кислоти, такої як хлористоводнева кислота, та 595 родію на глиноземі як каталізаторі. Тиск гідрогенізації становить приблизно 750 рві, і реакцію здійснюють при приблизно 507С для одержання декагідроізохіноліну 48а.6.
Захист карбоксильних та МН-група, присутніх у 48а.6, наприклад, шляхом перетворення карбонової кислоти на трихлороетиловий естер, як описано у (публікації Ргоїесіїме сгоМирз5 іп Огдапіс Зупіпевів, Бу Т.М.
ОСгеепе апа Р.О.М. МУші5, УМміеу, 1991, р.240)|, та перетворення МН на М-ср2-групу, як описано вище, з наступним окисненням, з застосуванням, наприклад, хлорохромату піридинію та інших подібних сполук, як описано у (Кеадепіз Тог Огдапіс Зупіпевзіз, Бу Г.Е. Ріезег апа М. Ріезег, Моїште 6, р.4981, забезпечує захищений кетон 48а.9, у якому К є трихлороетилом, і Кі є ср. Відновлення кетону, наприклад, шляхом застосування борогідриду натрію, як описано у (У. Атег. Спет. 5ос., 88, 2811,1966), або три-третинного бутилалюмогідриду літію, як описано у (У. Атег. Спет. 5ос., 80, 5372,19581|, після цього забезпечує спирт 48а.10.
Наприклад, кетон відновлюють шляхом обробки борогідридом натрію у спиртовому розчиннику, такому як ізопропанол, при навколишній температурі, для одержання спирту 48а.10. Спирт 48а.6 перетворюють на тіол 48а.13 та амін 48а.14 за допомогою реакцій заміщення з відповідними нуклеофільними реагентами, з інверсією стереохімії. Наприклад, спирт 48а.6 перетворюють на активований естер, такий як трифторометансульфоніловий естер або метансульфонатний естер 48а.7, шляхом обробки метансульфонілхлоридом та основою. Мезилат 48а.7 після цього обробляють сірчаним нуклеофільним реагентом, наприклад, тіоацетатом калію, як описано у |Теї. Гей., 1992, 40991, або тіофосфатом натрію, як описано у (Асіа Спет. зсапа., 1960, 19801, для здійснення заміщення мезилату, з наступним гідролізом слабкою основою, наприклад, шляхом обробки водним розчином аміаку, для одержання тіолу 48а.13.
Наприклад, мезилат 48а.7 піддають реакції з одним молярним еквівалентом тіоацетату натрію у полярному апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, диметилформамід, при навколишній температурі для одержання тіоацетату 48а.12, у якому КЕ є СОСН». Продукт після цього обробляють слабкою основою, такою, як, наприклад, водний розчин аміаку, у присутності органічного співрозчинника, такого як етанол, при навколишній температурі для одержання тіолу 48а.13.
Мезилат 48а.7 обробляють азотним нуклеофільним реагентом, наприклад, фталімідом натрію або біс(триметилсиліл)амідом натрію, як описано у (публікації Сотргепепзіме Огдапіс Тгапвіогтаїйоп5, Бу Б.С.
Гагоск, р.399| з наступною депротекцією, як описано вище, для одержання аміну 48а.14.
Наприклад, мезилат 48а.7 піддають реакції, як описано у | Апдем. Спет. Іпі. Е4., 7, 919, 1968), з одним молярним еквівалентом фталіміду калію, у диполярному апротонному розчиннику, такому як, наприклад, диметилформамід, при навколишній температурі для одержання продукту заміщення 48а.8, у якому МЕД? є фталімідо. Видалення фталімідо-групи, наприклад, шляхом обробки спиртовим розчином гідразину при навколишній температурі, як описано у (У. Огд. Спет., 38, 3034, 1973), після цього дає на виході амін 48а.14.
Застосування процедур, описаних вище для перетворення р-карбінолу 48а.6 на о-тіол 48а.13 та о-амін 48а.14, також може бути прийнятним для с-карбінолу 48а.10 з метою одержання Вр-тіолу та В-аміну 48а.11.
Схема 49 пояснює одержання сполук, у яких фосфонатний компонент є оприєднаним до декагідроіїзохіноліну за допомогою гетероатома та вуглецевого ланцюга. У цій процедурі спирт, тіол або амін 49.1 піддають реакції з бромоалкілфосфонатом 49.2 в умовах, описаних вище для одержання фосфонату 40.3 (Схема 40) для одержання продукту заміщення 49.3. Видалення етерної групи, з наступним перетворенням кислоти на Е"МН-амід та М-депротекцією, як описано нижче (Схема 53), після цього дає на виході амін 49.8.
Наприклад, сполуку 49.5, у якій карбоновокислотна група є захищеною як трихлороетиловий естер, як описано у (публікації Ргоїесіїме сСгоийирз5 іп Огдапіс бЗупіпевзі5, бу Т МУ. Огеепе апа Р.с.М. Умцї5, Уміеу, 1991, р.240|Ї, і амін є захищеним як ср2-група, піддають реакції з діалкіл З-бромопропілфосфонатом, 49.6, одержання якого описано у (У. Атег. Спет. 5ос., 2000, 122, 1554), для одержання продукту заміщення 49.7.
Депротекція етерної групи, з наступним перетворенням кислоти на Б"МН амід, та М-депротекція, як описано нижче (Схема 53), після цього дає на виході амін 49.8.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість о-тіолу 49.5 спиртів, тіолів або амінів 48а.6, 4ва.10, 48а.11, 4ва.13, 48а.14 с- або Вр-орієнтації, одержують відповідні продукти 49.4, у яких орієнтація бокового ланцюга є такою, як у 0, М або 5 прекурсорів.
Схема 50 пояснює одержання фосфонатів, зв'язаних з декагідроізохіноліновим компонентом, за допомогою атома азоту та вуглецевого ланцюга. Сполуки одержують за допомогою процедури відновного амінування, наприклад, як описано у (публікації Сотргепепзіме Огдапіс Тгапвіогтайоп5, Бу В.С. І агоск, р.4211.
У цій процедурі аміни 48а.14 або 48а.11 піддають реакції з фосфонатним альдегідом 50.1 у присутності відновника для одержання алкілованого аміну 50.2. Депротекція етерної групи, з наступним перетворенням кислоти на В"МН амід та М-депротекція, як описано нижче (Схема 53), після цього дає на виході амін 50.3.
Наприклад, захищену аміно-сполуку 48а.14 піддають реакції з діалкілформілфосфонатом 50.4, одержання якого описано у (Патенті США 3,784,5901, у присутності ціаноборогідриду натрію та полярного органічного розчинника, такого як спиртовий розчин оцтової кислоти, як описано у (Ого. Ргер. Ргос. Іпі., 11, 201, 1979|, для одержання амінфосфонату 50.5. Депротекція етерної групи, з наступним перетворенням кислоти на В"МН-амід та М-депротекцією, як описано нижче (Схема 53), після цього дає на виході амін 50.6.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість с-аміну 48а.14 р-ізомеру 48а.11 та/або інших альдегідів 50.1, одержують відповідні продукти 50.3, у яких орієнтація бокового ланцюга є такою, як у амінного прекурсора.
На Схемі 51 показано одержання декагідроізохінолінфосфонату, у якому фосфонатний компонент є зв'язаним за допомогою атома сірки та вуглецевого ланцюга.
У цій процедурі тіолфосфонат 51.2 піддають реакції з мезилатом 51.1 для здійснення заміщення мезилатної групи з інверсією стереохімії для одержання тіоетерного продукту 51.3. Депротекція етерної групи, з наступним перетворенням кислоти на трет-бутиламід та М-депротекція, як описано нижче (Схема 53), після цього дає на виході амін 51.4. Наприклад, захищений мезилат 51.5 піддають реакції з еквімолярною кількістю діалкіл 2-меркаптоетилфосфонату 51.6, одержання якого описано у (А!йві. У). Спет., 43, 1123, 1990). Реакцію здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як етанол, у присутності основи, такої, як, наприклад, карбонат калію, при навколишній температурі для одержання фосфонату тіоетеру 51.7. Депротекція етерної групи з наступним перетворенням кислоти на трет-бутиламід та М- депротекцією як описано нижче (Схема 53), після цього дає на виході амін 51.8.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість фосфонату 51.6 інших фосфонатів 51.2, одержують відповідні продукти 51.4.
Схема 52 пояснює одержання декагідроізохінолінфосфонатів 52.4, у яких фосфонатна група є зв'язаною за допомогою ароматичного або гетероароматичного кільця. Сполуки одержують за допомогою реакції заміщення між гідрокси-, тіо- або аміно-заміщеними субстратами 52.1 та бромометил-заміщеним фосфонатом 52.2. Реакцію здійснюють в апротонному розчиннику у присутності основи відповідної концентрації, залежно від характеристик реагента 52.1. Якщо Х є 5 або МН, застосовують слабку органічну або неорганічну основу, таку як триетиламін або карбонат калію. Якщо Х є о, то вимагається сильна основа, така як гідрид натрію або гексаметилдисилілазид літію. Реакція заміщення забезпечує етерні,
тіоетерні або амінні сполуки 52.3. Депротекція етерної групи, з наступним перетворенням кислоти на Б"МН- амід, та М-депротекцією, як описано нижче (Схема 53), після цього дає на виході амін 52.4.
Наприклад, захищений спирт 52.5 піддають реакції при навколишній температурі з діалкіло 3- бромометилфенілметилфосфонатом 52.6, одержання якого описано вище (Схема 43). Реакцію здійснюють у диполярному апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, діоксан або диметилформамід. Розчин карбінолу обробляють одним еквівалентом сильної основи, такої, як, наприклад, гексаметилдисилілазид літію, і до одержаної в результаті суміші додають один молярний еквівалент бромометилфосфонату 52.6 для одержання продукту 52.7. Депротекція етерної групи, з наступним перетворенням кислоти на В"МН- амід та М-депротекцією, як описано нижче (Схема 53), після цього дає на виході амін 52.8.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість В-карбінолу 52.5 інших карбінолів, тіолів або амінів 52.1, ос- або В-орієнтації, талабо інших фосфонатів 52.2 замість фосфонату 52.6, одержують відповідні продукти 52.4, у яких орієнтація бокового ланцюга є такою самою, як у вихідного матеріалу 52.1.
Схеми 49-52 пояснюють одержання декагідроізохінолінових естерів, які включають фосфонатну групу, зв'язану з декагідроіїзохіноліновим ядром.
Схема 53 пояснює перетворення останньої групи сполук 53.1 (у яких група В є зв'язком-Р(ІФОХОВ)2 або відповідними необов'язково захищеними замісниками-прекурсорами, таким, як, наприклад, ОН, 5Н, МНг) на відповідні В"МН-аміди 53.5.
Як показано на Схемі 53, естерні сполуки 53.1 піддають депротекції для утворення відповідних карбонових кислот 53.2. Способи, які застосовують для депротекції, вибирають залежно від характеристик захисної групи Р, характеристик М-захисної групи 2 та характеристик замісника у 6б-позиції. Наприклад, якщо К є трихлороетилом, то естерну групу видаляють шляхом обробки цинком в оцтовій кислоті, як описано у І. Атег. Спет. 5ос., 88, 852, 19661.
Перетворення карбонової кислоти 53.2 на БЯМН-амід 53.4 після цього здійснюють шляхом реакції карбонової кислоти або її активованої похідної з аміном БОМНа 53.3 для одержання аміду 53.4, застосовуючи умови, описані вище для одержання аміду 1.6. Депротекція МЕ? групи, як описано вище, після цього забезпечує вільний амін 53.5.
Схема 48а. Проміжні сполуки для одержання фосфонат-вмісних декагідроізохінолінів. н (в) Одес ді Ас во - и --В 25
На АС м АсМН
Вг 4ваї 4ва.2 Ї
Хн о (о) он «СТЬ в" о --к сф я Мне НМ.
Н Хав8,Мн
І 4ваб Їй ві Їм ї но Я нон а -0
Р в нм. н Нн н 4вало 4ва9 Ї рі н зн У Н ЗА ї Н ОМе
СО СЮ во" ї ВГ р в й 4вал3 азал2 48а.7 о МН» Ї ше во со -- «С ве" ї ви" 1 4валі 48а8
Схеми й
Сповв ВИСНО юю
І Ух -Ж 9 у деаєююь о урн» дал т ван ему
НН ве В ван вир нм. ще ши н. ре я Ге г х за ЧА з ща бек, кВ, и
Приклад васма ков
Хо -- Я в и У В
С еру вт ж ТТ зе Ше 8938 10 армЕпоритий і 897 «а
Яхоко ЗВ
Єцосій
Хе н.р З НИ інею т 3 ШНКРОКОМ ВО Фе я вел дир 00 лк сля " н
Я ал
З Ж тчонРномь вонм и яри нн вод
Жрякляд й пн пи
Я й, 9 цеюють о аа ВАТ ї Я А я че доли ван ит, 4 ев Її я х р; зал РО ож
Суєма ЗК я ме (СНЕеРІЮНОН
Х нвнаеюноте З в и
У Й віз добити у ньо с роя у Ко ддддлллнняж ду они сеть щ Ті пл ша з ду члековь» ї є ет; Ж Як
ЗИ
М зла
Яринка о сом ЗОНЛЕРЮЮТЬ 00000 ди УРЮКОВЬ
А -ї пла А м свиюнют ОЗ З - ак аури КОНЮ йони ств т ще й Кз вн шо жи як віт
З вин РЮЮТЬ їн ван г як
ВК р вів
ХЕ козеУ йно де К пд м'ясною я до оком я Я
Су од МдеУу : гу чав -- зд ве вик: ре вла» зномхво с 7 нивоех гл вт ; корою ти 9
Се оч я
Я леза снах ру рн В ев ше но З Я ше Среню зла Ї КТ овекую иа ження Кор т я М хаб р свокта те -ко х
Ії в) Ева рн н зада їх мож З йсенсі
ГоЧИ о а Й нн з о
Фе нови и овнови ва і се Ж за Її зд ад зле ке м "ха
Мами о 4 1 т І чу пчіпю-тров шення ВИН ОВ, 1 н вд 542 с 2 о вв с 5 о- ВНШК-А-ВООН хл у ов он
Бал БАЗ о. ! : ,
Вагові пн ні ваяк-КгОН
ОН . н
Баг 54.3 6) влік--вров сіння ВААК--КЗОВ!
В ов!
Ба Бал ? 5 (Ф;
ВЯИК-ВОМ. нн я Вак--КУОВІ он он
БАЗ вій о в Вк
ВНИКА-КАОМ ян ВНЮК-КЗОВ
ОН Он 54З Ес:
Взаємні перетворення фосфонатів В-зв'язок-РІОДОВ)», В-зв'язок-РІОДОВ'ЗЇОН) та В-зв'язок-
Р(ІФОХОН)».
На Схемах 1-69 було описано одержання фосфонатних естерів загальної структури К-зв'язок-
Р(ІФОДОВ)2, у яких групи В', структури яких визначаються у Структурній формулі 1, можуть бути однаковими або різними. Групи Е', приєднані до фосфонатних естерів 1-6 або до їх прекурсорів, можуть бути змінені з застосуванням загальноприйнятих хімічних перетворень. Реакції взаємного перетворення фосфонатів пояснюються на Схемі 54. Група К на Схемі 54 представляє підструктуру, до якої є приєднаним замісник зв'язок-Р(ІОХОВ/)», у сполуках 1-6 або в їх прекурсорах. Група В! може бути змінена з застосуванням описаних нижче процедур, або у сполуках-прекурсорах, або в естерах 1-6. Способи, які застосовують для перетворення даного фосфонату, залежать від характеристик замісника В!. Одержання та гідроліз фосфонатних естерів описано у (публікації Огдапіс Рпозрпоги5 Сотроипавз, С.М. Козоїарої, І.
Маєвіг, аз, УМіеєу, 1976, р.9М.
Перетворення фосфонатного діестеру 54.1 на відповідний фосфонатний моноестер 54.2 (Схема 54,
Реакція 1) здійснюють багатьма способами. Наприклад, естер 54.1, у якому В" є аралкільною групою, такою як бензил, перетворюють на моноестерну сполуку 54.2 шляхом реакції з третинною органічною основою, такою як діазабіциклооктан (БАВСО) або хінуклідин, як описано у (9. Огд. Спет., 1995, 60, 29461.
Реакцію здійснюють в інертному вуглеводневому розчиннику, такому як толуол або ксилол, при приблизно 1107с. Перетворення дієстеру 54.1, у якому В' є арильною групою, такою як феніл, або алкенільною групою, такою як аліл, на моноестер 54.2 здійснюють шляхом обробки естеру 54.1 основою, такою як водний гідроксид натрію в ацетонітрилі або гідроксид літію у водному тетрагідрофурані. Фосфонатні діестери 54.1, у яких одна з груп В! є аралкілом, таким як бензил, а інша є алкілом, перетворюють на моноестери 54.2, у яких К є алкілом, шляхом гідрогенізації, наприклад, застосовуючи каталізатор паладій на вугіллі. Фосфонатні діестери, у яких обидві групи КЕ є алкенілом, таким як аліл, перетворюють на моноестер 54.2, у якому ВБ' є алкенілом, шляхом обробки хлоротрис(трифенілфосфін)родієм (каталізатором Вілкінсона) у водному етанолі при дефлегмації, необов'язково у присутності діазабіциклооктану, наприклад, із застосуванням процедури, описаної у |У. Огд. Спет, 38 3224 1973), для розщеплення алілкарбоксилатів.
Перетворення фосфонатного діестеру 54.1 або фосфонатного моноестеру 54.2 на відповідну фосфонову кислоту 54.3 (Схема 54, Реакції 2 та 3) здійснюють шляхом реакції діестеру або моноестеру з триметилсилілбромідом, як описано у (У. Спет. бос., Спет. Сотт., 739, 1979). Реакцію здійснюють в інертному розчиннику, такому, як, наприклад, дихлорометан, необов'язково у присутності силілуючого агента, такого як біс(триметилсиліл)утрифтороацетамід, при навколишній температурі. Фосфонатний моноестер 54.2, у якому В! є аралкілом, таким як бензил, перетворюють на відповідну фосфонову кислоту 54.3 шляхом гідрогенізації над паладієвим каталізатором або шляхом обробки хлористим воднем в етерному розчиннику, такому як діоксан. Фосфонатний моноестер 54.2, у якому Р" є алкенілом, таким, як, наприклад, аліл, перетворюють на фосфонову кислоту 54.3 шляхом реакції з каталізатором Вілкінсона у водному органічному розчиннику, наприклад, у 1590 водному ацетонітрилі або у водному етанолі, наприклад, застосовуючи процедуру, описану в (Нем. Спіт. Асіа., 68, 618, 1985). Каталізований паладієм гідрогеноліз фосфонатних естерів 54.1, у яких В! є бензилом, описано у |У. Огд. Спет., 24,434,1959)|.
Каталізований платиною гідрогеноліз фосфонатних естерів 54.1, у яких В! є фенілом, описано у |у. Атег.
Спет. 5ос., 78,2336,1956).
Перетворення фосфонатного моноестеру 54.2 на фосфонатний діестер 54.1 (Схема 54, Реакція 4), у якому нововведена Р! група є алкілом, аралкілом, галоалкілом, таким як хлороетил або аралкіл, здійснюють шляхом багатьох реакцій, у яких субстрат 54.2 піддають реакції з гідрокси-сполукою В'ОН у присутності зв'язувального агента. Придатними зв'язувальними агентами є ті, які застосовують для одержання карбоксилатних естерів, і до них належить карбодиімід, такий як дициклогексилкарбодиімід, і в цьому разі реакцію в оптимальному варіанті здійснюють в основному органічному розчиннику, такому як піридин або (бензотриазол-1-ілокси)утрипіролідинофосфоній гексафторофосфат (РУВОР, 5Зідта), і в цьому разі реакцію здійснюють у полярному розчиннику, такому як диметилформамід, у присутності третинної органічної основи, такої як діїізопропілетиламін або Аїйагініо! -2 (Аагісп), і в цьому разі реакцію здійснюють в основному розчиннику, такому як піридин, у присутності триарилфосфіну, такого як трифенілфосфін. В альтернативному варіанті перетворення фосфонатного моноестеру 54.2 на діестер 54.1 здійснюють шляхом застосування реакції Міцунобу, як описано вище (Схема 25). Субстрат піддають реакції з гідрокси- сполукою В'ОН у присутності діетилазодикарбоксилату та триарилфосфіну, такого як трифенілфосфін. В альтернативному варіанті фосфонатний моноестер 54.2 перетворюють на фосфонатний діестер 54.1, у якому включена група В! є алкенілом або аралкілом, шляхом реакції моноестеру з галідом Р'В", у якому Е! є алкенілом або аралкілом. Реакцію алкілування здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід або ацетонітрил, у присутності основи, такої як карбонат цезію. В альтернативному варіанті фосфонатний моноестер перетворюють на фосфонатний діестер шляхом двоетапної процедури.
На першому етапі фосфонатний моноестер 54.2 перетворюють на хлоро-аналог ЕР(ФОХОК)СІ. шляхом реакції з тіонілхлоридом або оксалілхлоридом та іншими подібними сполуками, як описано у (публікації
Огдапіс Рпозрпоги5 Сотроипаз, О.М. Козоїароїй, І. Маеїг, еаз, УМіеу, 1976, р.171|, і одержаний таким чином продукт ВР(ІФХОВ СІ після цього піддають реакції з гідрокси-сполукою В'ОН у присутності основи, такої як триетиламін, для одержання фосфонатного діестеру 54.1.
Фосфонову кислоту Б-зв'язок-Р(ІОХОН)2 перетворюють на фосфонатний моноестер ЕР(ІФОХОВ (ОН) (Схема 54, Реакція 5) за допомогою способами, описаними вище для одержання фосфонатного діестеру
В-зв'язок-Р(ІОДОВ')2, 54.1, за винятком того, що використовують лише одну молярну пропорцію компонента ЕН або Е'Вг.
Фосфонову кислоту Р-зв'язок-Р(ІО3ОН)» 54.3 перетворюють на фосфонатний діестер К-зв'язок-
Р(ІФХОВ)2 54 1 (Схема 54, Реакція б) шляхом реакції приєднання з гідрокси-сполукою В'ОН у присутності зв'язувального агента, такого як Аїагінпіо!-2 (АІагісп) та трифенілфосфін. Реакцію здійснюють в основному розчиннику, такому як піридин. В альтернативному варіанті фосфонові кислоти 54.3 перетворюють на фосфонові естери 54.1, у яких В! є арилом, за допомогою реакції приєднання з застосуванням, наприклад, дициклогексилкарбодиіміду у піридині при приблизно 70"С. В альтернативному варіанті фосфонові кислоти 54.3 перетворюють на фосфонові естери 54.1, у яких ВЕ! є алкенілом, за допомогою реакції алкілування.
Фосфонову кислоту піддають реакції з алкенілбромідом Р'Вг у полярному органічному розчиннику, такому як розчин ацетонітрилу, при температурі дефлегмації у присутності основи, такої як карбонат цезію, для одержання фосфонового естеру 54.1.
Сава 55
Зисальни резк нію
ВОН---- я ВОбсіх 8. ВОСОМНА вв вва Ба яка кою дно; ва
Іо ВОН----- - 5 ж 00 РОКУ тир ВвосоМмня 258 якЕ гу БУ пед р рем
Фон Вобо но у ВЧ, восомни
БАХ яв О зв ва зал ; й Й ВО дордюде А МН .
ФУ ООН ВОДОЮ тт НОГЖКУВ зняла ВОЮЮТМНА 5.8 а зе ий 5шло 853 з жа аа
Фо доню Ван яю ВОСОМНЕ ле чу М 508 вва зу
А г во яов оба бе ЯМ восоючя --ню НЕ
Зв Бш2 БМ чу 553 5л
ФК ово лобову посомни
Ба ВБ5лА але 5 87 явно
Фо вне ВДООФІ ня вору ВОСОМНЯ
Зав 5 8518 ВЗ я
Й янНоссї саках (ВІ воно ВОоСОМме; 855 всю з
МО Вр ВОСОМУК: ле 535 53 щк Мн;
ПО Одон---е- ДОСОЮУА за БІ о ще ов Фе т сти В, -К зи в ве и НН Я реч кох | М г п М НИ: ясний яр Мов ви їх ТЯ 9
Бн у Ше я ї Е ї
Ф ох 5Бля ща зам Бад звя ЗБІ
Одержання фосфонатних естерів 1-6, які включають карбаматні компоненти.
Фосфонатні естери 1-6, у яких група ЕЄСО формально походить від синтонів карбонової кислоти С39-
С49, як показано у Структурній формулі 2с, містять карбаматний компонент. Одержання карбаматів описано у (публікаціях Сотргепепзіме Огдапіс Рипсіопа! Сгоир Тгапв5іогтаїйоп5, А.К. КаййакКу, ей.,
Регдатоп, 1995, Мо!.б6, р.4167ї, та Огдапіс Рипсіїопа! гор Ргерагайоп5, бу 5.8. Запаїєг апа Му. Каго,
Асадетіс Ргезз, 1986, р.260ОН|.
Схема 55 пояснює різні способи, завдяки яким синтезують карбаматний зв'язок. Як показано на Схемі 55, у загальній реакції з утворенням карбаматів карбінол 55.1 перетворюють на активовану похідну 55.2, у якій Їм є відщеплюваною групою, такою як гало, імідазоліл, бензтриазоліл та інші, як описано нижче.
Активовану похідну 55.2 після цього піддають реакції з аміном 55.3 для одержання карбаматного продукту 55.4. У Прикладах 1-7 на Схемі 55 описано способи, якими здійснюють загальну реакцію. У Прикладах 8-10 пояснюються альтернативні способи одержання карбаматів.
Схема 55, Приклад 1, пояснює одержання карбаматів із застосуванням хлороформілової похідної карбінолу 55.5. У цій процедурі карбінол 55.5 піддають реакції з фосгеном в інертному розчиннику, такому як толуол, при приблизно 0"С, як описано у (Ого. буп. СоїІ. МоїІ.3, 167, 19651, або з рівноцінним реагентом, таким як трихлорометоксихлороформат, як описано у (Огд. Зуп. СоїЇ. Мо!.б6, 715, 1988), для одержання хлороформату 55.6. Останню сполуку після цього піддають реакції з амінним компонентом 55.3 у присутності органічної або неорганічної основи для одержання карбамату 55.7. Наприклад, сполуку хлороформілу 55.6 піддають реакції з аміном 55.3 у змішуваному з водою розчиннику, такому як тетрагідрофуран, у присутності водного гідроксиду натрію, як описано у (Огд. зуп. СоїЇ. Мої!.3, 167, 19651, для одержання на виході карбамату 55.7. В альтернативному варіанті реакцію здійснюють у дихлорометані у присутності органічної основи, такої як дізопропілетиламін або диметиламінопіридин.
На Схемі 55, Приклад 2, показано реакцію сполуки хлороформату 55.6 з імідазолом 55.7 для одержання імідазоліду 55.8. Імідазолідний продукт після цього піддають реакції з аміном 55.3 для одержання на виході карбамату 55.7. Одержання імідазоліду здійснюють в апротонному розчиннику, такому як дихлорометан, при 0"С, а одержання карбамату здійснюють у подібному розчиннику при навколишній температурі, необов'язково у присутності основи, такої як диметиламінопіридин, як описано у
У. Мед. Спет., 1989, 32, 357).
На Схемі 55, Приклад 3, показано реакцію хлороформату 55.6 з активованою гідроксильною сполукою
Е"ОН для одержання на виході змішаного карбонатного естеру 55.10. Реакцію здійснюють в інертному органічному розчиннику, такому як етер або дихлорометан, у присутності основи, такої як дициклогексиламін або триетиламін. Гідроксильний компонент К"ОН вибирають із групи сполук 55.19- 55.24, показаної на Схемі 55, та подібних до них сполук. Наприклад, якщо компонент ВЕ"ОН є гідроксибензтриазолом 55.19, М-гідроксисукцинімідом 55.20 або пентахлорофенолом 55.21, то змішаний карбонат 55.10 одержують шляхом реакції хлороформату з гідроксильною сполукою в етерному розчиннику у присутності дициклогексиламіну, як описано у (Сап. 9. Спет., 1982, 60, 976). Подібну реакцію, в якій компонент Е"ОН є пентафторофенолом 55.22 або 2-гідроксипіридином 55.23, здійснюють в етерному розчиннику у присутності триетиламіну, як описано у (бЗуп., 1986, 303, апа Спет. Вег. 118, 468,19851І.
Схема 55, Приклад 4, пояснює одержання карбаматів із застосуванням алкілоксикарбонілімідазолу 55.8. У цій процедурі карбінол 55.5 піддають реакції з еквімолярною кількістю карбонілдиімідазолу 55.11 для одержання проміжної сполуки 55.8. Реакцію здійснюють в апротонному органічному розчиннику, такому як дихлорометан або тетрагідрофуран. Ацилоксиїмідазол 55.8 після цього піддають реакції з еквімолярною кількістю аміну Е'МНг для одержання карбамату 55.7. Реакцію здійснюють в апротонному органічному розчиннику, такому як дихлорометан, як описано у ІТеї. Гей., 42,2001, 5227), для одержання карбамату 55.7.
Схема 55, Приклад 5, пояснює одержання карбаматів за допомогою / проміжного алкоксикарбонілбензтриазолу 55.13. У цій процедурі карбінол КОН піддають реакції при навколишній температурі з еквімолярною кількістю карбонілхлориду бензтриазолу 55.12 для одержання алкоксикарбонільного продукту 55.13. Реакцію здійснюють в органічному розчиннику, такому як бензол або толуол, у присутності третинного органічного аміну, такого як триетиламін, як описано у ІЗуп., 1977, 704).
Цей продукт після цього піддають реакції з аміном К'МНг для одержання карбамату 55.7. Реакцію здійснюють у толуолі або етанолі при температурі від навколишньої до приблизно 80"С, як описано у |5УП., 1977, 704).
Схема 55, Приклад 6, пояснює одержання карбаматів, у якому карбонат (Е"Ф0)2СО, 55.14, піддають реакції з карбінолом 55.5 для одержання проміжного алкілоксикарбонілу 55.15. Останній реагент після цього піддають реакції з аміном Е"МНг для одержання карбамату 55.7. Процедуру, в якій реагент 55.15 походить від гідроксибензтриазолу 55.19, описано у (публікації Зупіпезі5, 1993, 9081; процедуру, в якій реагент 55.15 походить від М-гідроксисукциніміду 55.20, описано у ІТеї. Ген., 1992, 27811; процедуру, в якій реагент 55.15 походить від 2-гідроксипіридину 55.23, описано у (Теї. Гек., 1991,4251|; процедуру, в якій реагент 55.15 походить від 4-нітрофенолу 55.24, описано у Зуп. 1993, 103. Реакцію між еквімолярними кількостями карбінолу ВОН та карбонату 55.14 здійснюють в інертному органічному розчиннику при навколишній температурі.
Схема 55, Приклад 7, пояснює одержання карбаматів із алкоксикарбонілазидів 55.16. У цій процедурі алкілхлороформат 55.6 піддають реакції з азидом, наприклад, азидом натрію, для одержання азиду алкоксикарбонілу 55.16. Останню сполуку після цього піддають реакції з еквімолярною кількістю аміну
В'МНа для одержання карбамату 55.7. Реакцію здійснюють при навколишній температурі у полярному апротонному розчиннику, такому як диметилсульфоксид, наприклад, як описано у 5уп., 1982, 404.
Схема 55, Приклад 8, пояснює одержання карбаматів за допомогою реакції між карбінолом ВОН та хлороформіловою похідною аміну. У цій процедурі, яку описано у Зупіпеїййс Огдапіс Спетівігу, В. В. УУадпег,
Н. 0. 2свок, УМієу, 1953, р. 647, реагенти комбінують при навколишній температурі в апротонному розчиннику, такому як ацетонітрил, у присутності основи, такої як триетиламін, для одержання карбамату 55.7.
Схема 55, Приклад 9, пояснює одержання карбаматів за допомогою реакції між карбінолом ВОН та ізоціанатом 55.18. У цій процедурі, яку описано у Зупінеїййс Огдапіс Спетівігу, А. В. УУадпег, Н. 0. 2оок,
УМієу, 1953, р. 645, реагенти комбінують при навколишній температурі в апротонному розчиннику, такому як етер або дихлорометан та інші, для одержання карбамату 55.7.
Схема 55, Приклад 10, пояснює одержання карбаматів за допомогою реакції між карбінолом ВОН та аміном В'МН». У цій процедурі, яку описано у Спет І єеїї. 1972, 373, реагенти комбінують при навколишній температурі в апротонному органічному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, у присутності третинної основи, такої як триетиламін, та селену. Через розчин пропускають оксид вуглецю і реакцію продовжують для одержання карбамату 55.7.
Одержання фосфонатних проміжних сполук 5 та 6 з фосфонатними компонентами, включеними у групу В'СООН та В"МУНСН(ВЗ)СОМНВ.
Хімічні перетворення, описані на Схемах 1-55, пояснюють одержання сполук 1-4, у яких фосфонатноестерний компонент є приєднаним до хінолін-2-карбоксилатної підструктури (Схеми 1-8), фенілаланінового або тіофенольного компонента (Схеми 9-13), трет-бутиламінового компонента (Схеми 14-18) та декагідроізохінолінового компонента (Схеми 19-22).
Різні застосовані авторами хімічні способи (Схеми 25-69) для одержання фосфонатних груп з відповідними модифікаціями, відомими спеціалістам у даній галузі можуть бути застосовані для включення фосфонатноестерних груп у сполуки АУСООН, як визначено у Структурних формулах За, 30 та
Зс, і у сполуки В"-"МНОСН(ВЗ)СОМНВА", як визначено у Структурній формулі 2. Наприклад, Схеми 56-61 пояснюють одержання фосфонат-вмісних аналогів феноксіоцтової кислоти С8 (Структурна формула За),
Схеми 62-65 пояснюють одержання фосфонат-вмісних аналогів карбонової кислоти С4, Схеми 66-69 пояснюють одержання фосфонат-вмісних аналогів аміну АТ2 (Структурна формула 2), і Схеми 70-75 пояснюють одержання фосфонат-вмісних аналогів карбонової кислоти С38. Одержані в результаті фосфонат-вмісні аналоги В2СООН та ВМНСН(ВЗУ)СОМНЕ: після цього, з застосуванням описаних вище процедур, можуть бути застосовані в одержанні сполук 5 та 6. Процедури, які вимагаються для включення фосфонат-вмісних аналогів ВХЄСООН та В2МНСН(НЗ)СОМНВУ, є такими, як описані вище для включення компонентів НЄСО та ВАМНОСН(АЗ)СОМНУ.
Одержання диметилфеноксіоцтових кислот, які включають фосфонатні компоненти.
Схема 56 пояснює два альтернативні способи, за допомогою яких одержують 2,6- диметилфеноксіоцтові кислоти, які мають фосфонатні компоненти. Фосфонатну групу включають у 2,6- диметилфенольний компонент з наступним приєднанням оцтовокислотної групи, або фосфонатну групу включають у попередньо утворену проміжну 2,6-диметилфеноксіоцтову кислоту. У першій послідовності заміщений 2,6-диметилфенол 56.1, у якому замісник В є прекурсором групи зв'язок-Р(ІОХОВ)», і в якому фенольний гідроксил може бути або не бути захищеним, залежно від реакцій, які мають бути здійснені, перетворюють на фосфонат-вмісну сполуку 56.2. Способи перетворення замісника В на групу зв'язок-
Р(ОХОВ!)» описано на Схемах 25-69.
Захищену фенольну гідроксильну групу, присутню у фосфонат-вмісному продукті 56.2, після цього піддають депротекції, застосовуючи способи, описані нижче для одержання фенолу 56.3.
Фенольний продукт 56.3 після цього перетворюють на відповідну феноксіоцтову кислоту 56.4 шляхом двоетапної процедури. На першому етапі фенол 56.3 піддають реакції з естером бромооцтової кислоти
56.5, де А є алкільною групою або захисною групою. Способи захисту карбонових кислот описано у публікації Ргоїесіїме Стоцре іп Огдапіс Зупіпевіз, Бу Т.МУ. Стеєпе апа Р.с.М МУуцїв5, УМіеу, Зесопа Еайоп 1990, р. 2241. Алкілування фенолів для одержання фенольних етерів описано, наприклад, у публікації
Сотргенпепзіме Огдапіс Тгапегоптайопе, Бу А. С. Гагоск, МСН, 1989, р. 4461. Як правило, фенол та алкілуючий агент піддають реакції між ними у присутності органічної або неорганічної основи, такої, як, наприклад, діазабіциклононен (ОВМ) або карбонат калію, у полярному органічному розчиннику, такому, як, наприклад, диметилформамід або ацетонітрил.
В оптимальному варіанті еквімолярні кількості фенолу 56.3 та етилбромотіоацетат піддають реакції між ними у присутності карбонату цезію у діоксані при температурі дефлегмації, наприклад, як описано у
Патенті США 5,914,332 для одержання естеру 56.6.
Одержаний таким чином естер 56.6 після цього гідролізують для одержання карбонової кислоти 56.4.
Способи, застосовані для цієї реакції, залежать від характеристик групи АВ. Якщо ВА є алкільною групою, такою як метил, гідроліз здійснюють шляхом обробки естеру водною або водно-спиртовою основою, або шляхом застосування ферменту естерази, такої як естераза свинячої печінки. Якщо А є захисною групою, способи гідролізу описано у публікації Ргоїесіїме Стоцирз5 іп Огдапіс бупіпезів, Бу Т,МУ. Сгеєпе апа рР.а.мМ
Муців, УМієу, Зесопа Едйіоп 1990, р. 2241. В оптимальному варіанті естерний продукт 56.6, у якому А є етилом, гідролізують до карбонової кислоти 56.4 шляхом реакції з гідроксидом літію у водному метанолі при навколишній температурі, як описано у Патенті США 5,914,332.
В альтернативному варіанті відповідним чином заміщений 2,6-диметилфенол 56.7, у якому замісник В є прекурсором групи зв'язок-Р(ІФООВ/)2, перетворюють на відповідний феноксіоцтовий естер 56.8. Умови, застосовані для реакції алкілування, є подібними до описаних вище для перетворення фенолу 56.3 на естер 56.6.
Фенольний естер 56.8 після цього перетворюють шляхом перетворення групи В на групу зв'язок-
Р(ІФОВ/)», з наступним гідролізом естеру, на карбонову кислоту 56.4. Групу В, яка є присутньою в естері 56.4, перетворюють на групу зв'язок-"Р(ІООНВ')» до або після гідролізу естерного компонента на карбоновокислотну групу, залежно від характеру потрібних хімічних перетворень.
Схеми 56-61 пояснюють одержання 2,6-диметилфеноксіоцтових кислот, які включають фосфонатноестерні групи. Показані процедури також можуть бути прийнятними для одержання естерів феноксіоцтової кислоти 56.8, якщо потрібно, з модифікаціями, які здійснюють згідно зі знаннями, відомими спеціалістам у даній галузі.
Схема 57 пояснює одержання 2,6-диметилфеноксіоцтових кислот, які включають фосфонатний естер, який є приєднаним до фенольної групи за допомогою вуглецевого ланцюга, який включає атом азоту.
Сполуки 57.4 одержують за допомогою реакції відновного алкілування між 2,6-диметилфенолальдегідом 57.1 та аміноалкілфосфонатним естером 57.2. Одержання амінів за допомогою процедур відновного амінування описано, наприклад, у публікації Сотргепепвіме Огдапіс Тгтапетоптаїййопв, Бу В. С. ІГагоск, МОН, р. 421. У цій процедурі амінний компонент 57.2 та альдегідний компонент 57.1 піддають реакції між ними у присутності відновника, такого, як, наприклад, боран, ціаноборогідрид натрію або діїзобутилалюмогідрид, для одержання на виході амінного продукту 57.3. Продукт амінування 573 після цього перетворюють на сполуку феноксіоцтової кислоти 57.4, застосовуючи вищеописані процедури алкілування та гідролізу естерів (Схема 56). Наприклад, еквімолярну кількість 4-гідрокси-3,5-диметилбензальдегіду 57.5 (Аагси) та діалкіламіноетилфосфонату 57.6, одержання якого описано у у). Огд. Спет., 2000, 65, 676, піддають реакції між ними у присутності ціаноборогідриду натрію та оцтової кислоти, як описано, наприклад, у у). Атег.
Спет. бос, 91, 3996, 1969, для одержання амінного продукту 57.3. Продукт після цього перетворюють на оцтову кислоту 57.8, як описано вище. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість альдегіду 57.5 інших альдегідів 57.1 та/або інших аміноалкілфосфонатів 57.2, одержують відповідні продукти 57.4.
У цьому та наступних прикладах характеристики фосфонатноестерної групи можуть змінюватися, до або після включення у каркас, за допомогою хімічних перетворень. Перетворення та способи, якими їх здійснюють, є описаними вище (Схема 54).
На Схемі 58 показано одержання 2,6-диметилфенолів, які включають фосфонатну групу, зв'язану з фенільним кільцем за допомогою насиченого або ненасиченого алкіленового ланцюга. У цій процедурі необов'язково захищений бромо-заміщений 2,6-диметилфенол 58.1 з'єднують за допомогою каталізованої паладієм реакції Хека з діалкілалкюенілфосфонатом 58.2. З'єднання арил бромідів з олефінами за допомогою реакції Хека описано, наприклад, у Адмапсей Огдапіс Спетівзігу, бу Р. А. Сагеу апа В...
Зипарего, Рієпит, 2001, р. 503. Арилбромід та олефін з'єднують у полярному розчиннику, такому як диметилформамід або діоксан, у присутності паладієвого(0) або паладієвого(2) каталізатора. Після реакції приєднання продукт 58.3 перетворюють, застосовуючи описані вище процедури (Схема 56), на відповідну феноксіоцтову кислоту 58.4. В альтернативному варіанті олефіновий продукт 58.3 відновлюють для одержання насиченої похідної 2,6-диметилфенолу 58.5. Способи відновлення вуглець-вуглецевих подвійних зв'язків є описаними, наприклад, у Сотргепепвіме Огдапіс Тгапеіогтаїйопве, Бу В. С. Іагоск, МОН, 1989, р. 6. Ці способи включають каталітичне відновлення або хімічне відновлення з застосуванням, наприклад, диборану або диїміду. Після реакції відновлення продукт 58.5 перетворюють, як описано вище (Схема 56), на відповідну феноксіоцтову кислоту 58.6.
Наприклад, 3-бромо-2,6-диметилфенол 58.7, одержаний, як описано у Сап. У). Спет., 1983, 61,1045, перетворюють на трет-бутилдиметилсиліловий етер 58.8 шляхом реакції з хлоро-трет- бутилдиметилсиланом та основою, такою як імідазол, як описано у публікації Ргоїесіїме Сптоирве іп Огдапіс
Зупіпевів, Бу Т.МУ. Сгеєпе апа Р.С.М МУцїв, Уієу, Зесопа Еайоп 1990 р. 77. Продукт 58.8 піддають реакції з еквімолярною кількістю діалкілалілфосфонату 58.9, наприклад, діетилалілфосфонату (Аїагсн) У присутності приблизно З мольоо біс(трифенілфосфін) паладій() хлориду, у диметилформаміді при приблизно 60"С для одержання з'єднаного продукту 58.10. Силільну групу видаляють, наприклад, шляхом обробки етеру 58.10 розчином фторидтетрабутиламонію у тетрагідрофурані, як описано у У. Ат. Спет., ос, 94, 6190, 1972, для одержання фенолу 58.11. Цю сполуку перетворюють, застосовуючи вищеописані процедури (Схема 56), на відповідну феноксіоцтову кислоту 58.12. В альтернативному варіанті ненасичену сполуку 58.11 відновлюють, наприклад, шляхом каталітичної гідрогенізації з застосуванням 595 паладію на вугіллі як каталізатора у спиртовому розчиннику, такому як метанол, як описано, наприклад, у
Нуагодепайоп Меїпоав, бу В. М. Вуіапаєг, Асадетіс Ргевз, 1985, Сп. 2, для одержання насиченого аналога 58.13. Цю сполуку перетворюють, застосовуючи вищеописані процедури (Схема 56), на відповідну феноксіоцтову кислоту 58.14.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 3-бромо-2,6-диметилфенолу 58.7 інших бромофенолів 58.1 та/або інших діалкілалкенілфосфонатів 58.2, одержують відповідні продукти 58.4 та 58.6.
Схема 59 пояснює одержання фосфонат-вмісних 2,6-диметилфеноксіоцтових кислот 59.1, у яких фосфонатна група є приєднаною до 2,6-диметилфенокси-компонента за допомогою карбоциклічного кільця. У цій процедурі бромо-заміщений 2,6-диметилфенол 59.2 перетворюють, застосовуючи процедури, які пояснюються на Схемі 56, на відповідний 2,6-диметилфеноксіоцтовий естер 59.3. Останню сполуку після цього піддають реакції, за допомогою каталізованої паладієм реакції Хека, з циклоалкеноном 59.4, у якому п є 1 або 2. Реакцію приєднання здійснюють за таких самих умов, як описані вище для одержання 58.3 (Схема 58). Продукт 59.5 після цього каталітично відновлюють, як описано вище для відновлення 58.3 (Схема 58), для одержання заміщеного циклоалканону 59.6. Кетон потім піддають процедурі відновного амінування шляхом реакції з діалкіл 2-аміннетилфосфонатом 59.7 та триацетоксиборогідридом натрію, як описано у у). Огд. Спет., 61, 3849, 1996, для одержання на виході амінфосфонату 59.8. Реакцію відновного амінування здійснюють за таких самих умов, як описані вище для приготування аміну 57.3 (Схема 57).
Одержаний в результаті естер 59.8 після цього гідролізують, як описано вище, для одержання феноксіоцтової кислоти 59.1.
Наприклад, 4-бромо-2,6-диметилфенол 59.9 (АІагісі) перетворюють, як описано вище, на феноксіестер 59.10. Останню сполуку після цього з'єднують у розчині диметилформаміду при приблизно 607 з циклогексеноном 59.11 у присутності тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) та триетиламіну для одержання на виході циклогексенону 59.12. Енон після цього відновлюють до насиченого кетону 59.13 за допомогою каталітичної гідрогенізації з застосуванням 595 паладію на вугіллі як каталізатора. Насичений кетон після цього піддають реакції з еквімолярною кількістю діалкіламіноетилфосфонату 59.14, одержаного, як описано у 9. Огд. Спет., 2000, 65, 676, у присутності ціаноборогідриду натрію, для одержання на виході аміну 59.15. Гідроліз із застосуванням гідроксиду літію у водному метанолі при навколишній температурі після цього дає на виході оцтову кислоту 59.16.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 4-бромо-2,6-диметилфенолу 59.9 інших бромо-заміщених 2,6б-диметилфенолів 59.2 та/або інших циклоалкенонів 59.4 та/або інших діалкіламіноалкілфосфонатів 59.7, одержують відповідні продукти 59.1.
Схема 60 пояснює одержання 2,6-диметилфеноксіоцтових кислот, які включають фосфонатну групу, приєднану до фенільного кільця за допомогою гетероатома та алкіленового ланцюга. Сполуки одержують за допомогою реакцій алкілування, в яких необов'язково захищений гідрокси, тіо або аміно-заміщений 2,6- диметилфенол 60.1 піддають реакції у присутності основи, такої, як, наприклад, карбонат калію, і, необов'язково, у присутності каталітичної кількості йодиду, такого як йодид калію, з діалкілбромоалкілфосфонатом 60.2. Реакцію здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід або ацетонітрил, при температурі від навколишньої до приблизно 80"С. Продукт реакції алкілування 60.3 після цього перетворюють, як описано вище (Схема 56), на феноксіоцтову кислоту 60.4.
Наприклад, 2,6-диметил-4-меркаптофенол 60.5, одержаний, як описано у ЕР 482342, піддають реакції у диметилформаміді при приблизно 607С з еквімолярною кількістю діалкілбромобутилфосфонату 60.6, одержання якого описано у публікації бЗупіпеві5, 1994,9, 909, у присутності приблизно 5 молярних еквівалентів карбонату калію, для одержання тіоетерного продукту 60.7. Цю сполуку перетворюють, застосовуючи вищеописані процедури (Схема 56), на відповідну феноксіоцтову кислоту 60.8.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 2,6-диметил-4-меркаптофенолу 60.5 інших гідрокси, тіо або амінофенолів 60.1 та/або інших діалкілбромоалкілфосфонатів 60.2, одержують відповідні продукти 60.4.
Схема 61 пояснює одержання 2,6-диметилфеноксіоцтових кислот, які включають фосфонатноестерну групу, приєднану за допомогою ароматичної або гетероароматичної групи. У цій процедурі необов'язково захищений гідрокси, меркапто або аміно-заміщений 2.6-диметилфенол 61.1 піддають реакції в основних умовах з біс(галометил)арильною або гетероарильною сполукою 61.2. Еквімолярну кількість фенольної та галометилової сполуки піддають реакції у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід або ацетонітрил, у присутності основи, такої як карбонат калію або цезію, або диметиламінопіридин, для одержання етерного, тіоетерного або аміно-продукту 613. Продукт 61.3 після цього перетворюють, застосовуючи описані вище процедури (Схема 56), на феноксіоцтовий естер 61.4. Останню сполуку потім піддають реакції Арбузова шляхом реакції з триалкілфосфітом 61.5 при приблизно 100"С для одержання фосфонатного естеру 61.6. Одержання фосфонатів за допомогою реакції Арбузова описано, наприклад, у
Напар. Огдапорпрерпогих5 Спет., 1992, 115. Одержаний в результаті продукт 61.6 після цього перетворюють на оцтову кислоту 61.7 шляхом гідролізу естерного компонента, застосовуючи описані вище процедури (Схема 56).
Наприклад, 4-гідрокси-2,6-диметилфенол 61.8 (АїЇйгісп) піддають реакції з одним молярним еквівалентом 3,5-біс(хлорометил)піридину, одержання якого описано у Еиг. у. Іпогд. Спет., 1998, 2, 163, для одержання етеру 61.10. Реакцію здійснюють в ацетонітрилі при навколишній температурі у присутності п'яти молярних еквівалентів карбонату калію. Продукт 61.10 після цього піддають реакції з етилбромотіоацетатом, застосовуючи описані вище процедури (Схема 56) для одержання феноксіоцтового естеру 61.11. Цей продукт нагрівають при 1007"С протягом З годин з трьома молярними еквівалентами триетилфосфіту 61.12 для одержання фосфонатного естеру 61.13. Гідроліз оцтовоестерного компонента, як описано вище, наприклад, шляхом реакції з гідроксидом літію у водному етанолі, після цього забезпечує феноксіоцтову кислоту 61.14.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість біс(хлорометил) піридину 61.9 інших біс(галометил) ароматичних або гетероароматичних сполук 61.2 та/або інших гідрокси-, меркапто- або аміно-заміщених 2,6-диметилфенолів 61.1 та/або інших триалкілфосфітів 61.5, одержують відповідні продукти 61.7.
Схема 56 «Ма це СЯ в рат онтонеюн Я. стю (вом НЕ т нмавюв ва ване дрон он я ООН това зо й Ме ків й зві ВУВЬОНЗНІ МН зва жл подив ли фечии ре су в для
ОМ ОУяК м поранив
Жобатчи вив є вав ФбОБРІЮНИХ її о роз м соов. бе он за 5. БЕ
Єема 57
Єноб
НАС КОВ я ле
С Ж Як ддеетю ай і мене; чень юн к, оо
СК зону (ВИН ке онРКСТЬЬКНОН о соон за 7 ТА
ЯииказА 7 хо3 ях. зр потер тутут Що ТОК сут» ва ших а НИ Ср втчяхт
Ме ниомРОКОВЬ ще Ме яке ж в Ба
Схема З схосій пе МО шоне со ФІН ши БИ
Ме сни юкоють пк; вва Ме ме 58. 583 Т ; рос НИ ще пил, акаде Ще овоцонав тк М золою ЗЕсотоюв
Мк Ма
Приха 584 йва. окре ло онеь т слюди Мо
Яр р совки ню
Ов таома ве нт потвоме ме Ме ме 587 58 вала і уче зо ле в А щи ТОК леї он
Ме М ща вл і м і ку Ме пк МО вої у код с вити удо кс о вн
Ме ме 8045 БВ
Схема 59 лосів Ку дтеу ме зоре А т руду кн ЕХ ооо в ед Сет
ГИ мів ща мо 52 яка вав 9 (п'юзвРЮКСНІКМА «нг овтюканаьн руди реа А яз їн; ща зов » ве ота сн о прут о (ОвОКоНоКмх Ме щи вва ку зва 5 прквая АК ой
Вести Ме Ву и и (і с сотку М С А пор НЯН ре: Я пд НН Я сс т Як тов ритоолажа Зобулюдов СО тов
Ма Ме ма ме 599 БО вла 5вла (ово КеНовІМН се сне мм
М і (В'ЄРІОНСНУМН» й я -вії еру тн ер зе еторов Готово
Ме Ме 8345 вла
Сзвех й
Спосіб ніх Тваонжеюююють реч ща ме й ЧЕ вве нн НИ Є очоюн хе В, МН, аа Ме Ме
Прикляд щі. од
НЕ чн йвв. з свРСКОН, зер но піоновіє Вт мю ех заснвеноя ще боже М чооюн
К ввя й Ме вх мк во
Сема б
Єакіб шив ні гри й о ру не я зі я чи ще сотки й чию
Жий В вахти СН, К м вія 53 ві гх Кі -
Я віської Тут нога й ви зош хат вій чл
Приклад печр сит р дичд НВ ночі ТЯ . рих Що. ре чаттовов
Ї ей он - Я ї ві пи я лі їх (У сон й вія вм Ме й р омо вюювЮю Тр перу вемчог пошив се че хтодюв шЯ й Ма бою й 5112 вілла г.
Одержання бензилкарбаматних сполук, які включають фосфонатні групи.
На Схемі 62 показано одержання фосфонат-вмісних аналогів похідної бензилкарбаматної амінокислоти С4, у якій фосфонатний компонент є або безпосередньо приєднаним до фенільного кільця, або приєднаним за допомогою алкіленового ланцюга. У цій процедурі діалкілгідроксиметилфенілалкілфосфонат 62.1 перетворюють на активовану похідну 62.2, у якій Їм є відщеплюваною групою, як описано вище (Схема 55). Продукт після цього піддають реакції з відповідним чином захищеною амінокислотою 62.3 для одержання карбаматного продукту 62.4. Реакцію здійснюють в умовах, описаних вище для одержання карбаматів (Схема 55). Захисну групу на карбоновокислотній групі у продукті 62.4 після цього видаляють для одержання вільної карбонової кислоти 62.5. Способи захисту та депротекції карбонових кислот є описаними, наприклад, у Ргоїесіїме Сгоцирз іп Огдапіс Зупіпевзівз, бу Т.М.
Стеєпе апа Р.С.М Умуцїв, УМієу, Зесопа Еайоп 1990, р. 2241. Наприклад, як показано на Схемі 62, Приклад 1, діалкіл 4-гідроксиметилфенілфосфонат 62.6, одержаний, як описано у 5 5569664, піддають реакції з фосгеном або його еквівалентом, як описано вище (Схема 55) для одержання хлороформілового продукту 62.7. Цю сполуку після цього піддають реакції в інертному розчиннику, такому як дихлорометан або тетрагідрофуран, з трет-бутиловим естером амінокислоти 62.3 у присутності основи, такої як триетиламін, для одержання на виході карбаматного продукту 62.8. Перетворення кислот на трет-бутилові естери описано у публікації Ргоїесіїме Сптгоцмрз іп Огдапіс Зупіпевзів, бу Т.МУ. Стеєпе апа Р.с.М Ууицїв, УМієу, Зесопа
Едайоп 1990, р. 245171. Естер одержують шляхом реакції карбонової кислоти з ізобутиленом та кислотним каталізатором, або застосовуючи процедури естерифікації з використанням трет-бутанолу. Трет-бутилову захисну групу після цього видаляють з продукту 62.8, наприклад, шляхом реакції з трифторооцтовою кислотою при навколишній температурі протягом приблизно однієї години, для одержання карбонової кислоти 62.9.
Як ще один приклад, на Схемі 62, Приклад 2, показано перетворення діалкіл 4- гідроксиметилбензилфосфонату 62.10, одержаного, як описано у у). Ат. Спет. бос, 1996, 118, 5881, на похідну гідроксибензтриазолу 62.11. Реакцію здійснюють як описано вище (Схема 55). Активовану похідну після цього піддають реакції з амінокислотною похідною 62.3, як описано вище, для одержання карбамату 62.12. Депротекція, як було описано вище, після цього забезпечує карбонову кислоту 62.13.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість фосфонатів 62.6 та 62.10 інших фосфонатів 62.1 та/або інших амінокислотних похідних 62.3, одержують відповідні продукти 62.5.
На Схемі 63 показано одержання фосфонат-вмісних аналогів похідної бензилкарбаматної амінокислоти С4, у яких фосфонатний компонент є приєднаним до фенільного кільця за допомогою насиченого або ненасиченого алкіленового ланцюга. У цій процедурі бромо-заміщений бензиловий спирт 63.1 піддають каталізованій паладієм реакції Хека, як описано вище (Схема 26), з діалкілалкенілфосфонатом 63.2 для одержання олефінового продукту 63.3. Продукт після цього перетворюють на активовану похідну 63.4, яку після цього піддають реакції з амінокислотною похідною 62.3, як описано вище, для одержання, після депротекції карбоксильної групи, карбаматного продукту 63.5.
Олефіновий продукт з'єднання необов'язково відновлюють до насиченого аналога 63.6. Реакцію відновлення здійснюють хімічним шляхом, наприклад, шляхом застосування диіїміду або диборану, як описано у публікації Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапезіоптаїйопв, Бу В. С. І агоск, МОН, 1989, р. 5. Продукт 63.6 після цього перетворюють, як описано вище, на карбаматну похідну 63.8.
Наприклад, 3-бромобензиловий спирт 63.9 з'єднують у розчині ацетонітрилу з діалкілалілфосфонатом 63.10 (Аїйгісп) у присутності тіоацетату паладію, триетиламіну та три-о-толілфосфіну, як описано у публікації Зупіпевів, 1983, 556, для одержання продукту 63.11. Цей матеріал після цього піддають реакції з карбонілдиімідазолом, як описано вище (Схема 55), для одержання імідазоліду 63.12. Продукт після цього з'єднують з амінокислотною похідною б23 для одержання після депротекції продукту 63.13. В альтернативному варіанті ненасичений фосфонат 63.11 відновлюють, наприклад, шляхом реакції з дибораном у тетрагідрофурані при навколишній температурі, як описано у публікації СотргеНепвіме
Огдапіс Тгапеіоптайоп5, Бу А. С. Гагоск, МСН, 1989, р. 5., для одержання насиченого аналога 63.14.
Останню сполуку після цього перетворюють, як описано вище, на карбаматну амінокислотну похідну 63.15.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 3-бромобензилового спирту 63.9 інших бромобензилових спиртів 63.1 та/або інших алкенілфосфонатів 63.2 та/або інших амінокислотних похідних, одержують відповідні продукти 63.5 та 63.8.
На Схемі 64 показано одержання фосфонат-вмісних аналогів похідної бензилкарбаматної амінокислоти С4, у яких фосфонатний компонент є приєднаним до фенільного кільця за допомогою аміно- вмісного алкіленового ланцюга. У цій процедурі форміл-заміщений бензиловий спирт 64.1 перетворюють, застосовуючи процедури, описані вище на Схемах 55 та 63, на амінокислотну карбаматну похідну 64.2.
Продукт потім піддають реакції відновного амінування з діалкіламіноалкілфосфонатом 64.3 для одержання фосфонатного продукту 64.4. Відновне амінування карбонільних сполук описано вище (Схема 27).
Наприклад, 3-формілбензиловий спирт 64.5 перетворюють на карбаматну похідну 64.6. Продукт після цього піддають реакції в розчині етанолу при навколишній температурі з діалкіламіноетилфосфонатом 64.7, одержання якого описано у 9. Огд. Спет., 2000, 65, 676, у присутності ціаноборогідриду натрію, для одержання на виході фосфонатного продукту 64.8. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість З-формілбензилового спирту 64.5 інших формілбензилових спиртів 64.1 та/або інших аміноалкілфосфонатів 64.3, одержують відповідні продукти 64.4.
На Схемі 65 показано одержання фосфонат-вмісних аналогів похідної бензилкарбаматної амінокислоти С4, у яких фосфонатний компонент є приєднаним до фенільного кільця за допомогою 0, 5 або М-алкіл-вмісного алкіленового ланцюга. У цій процедурі хлорометил-заміщений бензиловий спирт 65.1 піддають : реакції з діалкілгідрокси-, меркапто- або алкіламіноалкілфосфонатом 65.2. Реакцію алкілування здійснюють між еквімолярними кількостями реагентів у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід або ацетонітрил, у присутності неорганічної або органічної основи, такої як діізопропілетиламін, диметиламінопіридин, карбонат калію та інші. Алкілований продукт 65.3 після цього перетворюють, як було описано вище, на карбаматну амінокислотну похідну 65.4.
Наприклад, 4-хлорометилбензил спирт 65.5, (АІдісп) піддають реакції при приблизно 60"С у розчині ацетонітрилу з діалкілгідроксипропілфосфонатом 65.6, одержання якого описано у 2п. Орзспвеї. КпПігп., 1974,44,1834, у присутності диметиламінопіридину для одержання етерного продукту 65.7. Продукт після цього перетворюють, як було описано вище, на карбаматну похідну 65.8.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 4-(хлорометил)бензилового спирту 65.5 інших хлорометилбензилових спиртів 65.1 та/або інших гідрокси-, меркапто- або алкіламінофосфонатів 65.2, одержують відповідні продукти 65.4.
Схема 62
Спосіб х й о соні Й. лосон пес а м
Й носвЮЮОЄт» (СНІеРІОКОВ Я ва Ї днавоють (СНаР(ОКОНх вал «2 в24 вав
Приклад І щен г т ви ши:
Х СТ жом ур СЕ
ТО - ре яд дента ок й КО па Ба ще ее
Зрнидза нс К л т У Я кекс х жосн сс чи В би утео то вла 5215 ла віх
Єхемз І
Сткіб г Що у кі ря я ря Ж. лясек
А песяеневють, А З ник ще - нка нано, шо їн ро лем І ее
А в «спе Ко існдкРю ОВ ОоНаной доню ях Задня ще 55 -е
Приклад ст Е м . с ше» стю Ср
Б І с «ЖОВ я нини Кой Сл ойк за рел вала веду 1 ор итоки дл Що
КАК жо, ки м я схема ві
Стовій.
ІУ ЦІ ІЙ
І бр Щ ще т нн Р со со ; ка Ніно» яка і 54.
ВЗрнеявх ; г і сликюю ге я сю
ДО ннлиоюь ДУ
Сен Є ць - З А олень віх за -а
Сема й ласті рон дж М. дюн с насе г пінтиттю р й
Со ехствєють С рило 0) яю вл Бад за ва
ЗПрналая " рен кН ами ИН 2 нарив па чипипитж не Її і: що від - це ча Є дкюнеюноєть 00 дгіснвююють б «вл зе
Одержання похідних піридинілоксиметилпіперидину, які включають фосфонатні групи.
Схема 66 пояснює одержання фосфонат-вмісних аналогів аміну А12, у яких фосфонатний компонент є приєднаним до піридинового кільця за допомогою гетероатома та алкіленового ланцюга. У цій процедурі 2- бромо-4-гідроксиметилпіридин, одержання якого описано у Спет. РНагпт. Виї., 1990, 38, 2446, піддають реакції нуклеофільного заміщення з діалкілгідрокси-, тіо- або аміноалкіл-заміщеним алкілфосфонатом 66.2.
Одержання піридинових естерів, тіоетерів та амінів за допомогою реакцій заміщення 2-бромопіридинів спиртами, тіолами та амінами описано, наприклад, у Неїегосусіїс Сотрошпавз, Моїште 3, А. А. Абгатоміїси, еа., УЛієу, 1975, стор. 597, 191 та 41, відповідно.
Еквімолярні кількості реагентів комбінують у полярному розчиннику, такому як диметилформамід, при приблизно 100"С у присутності основи, такої як карбонат калію. Продукт заміщення 663 після цього перетворюють на активовану похідну 66.4, у якій Їм є відщеплюваною групою, такою як гало, метансульфонілокси, р-толуолсульфонілокси та інші. Перетворення спиртів на хлориди та броміди описано, наприклад, у публікації Сотргепепвіме Огдапіс Тгапвіогтаїйопе, Бу А. С. Гагоск, МСН, 1989, р. 354 апа р. 3561. Наприклад, бензилові спирти перетворюють на хлоро-сполуки, у яких На є хлоро, шляхом реакції з трифенілфосфіном та М-хлоросукцинімідом, як описано у 9). Ат. Спет. бос, 106, 3286, 1984. Бензилові спирти перетворюють на бромо-сполуки шляхом реакції з чотирибромистим вуглецем та трифенілфосфіном, як описано у.). Ат. Спет. бос, 92, 2139, 1970. Спирти перетворюють на сульфонатні естери шляхом обробки алкіл- або арилсульфонілхлоридом та основою у розчиннику, такому як дихлорометан або піридин. В оптимальному варіанті карбінол 66.3 перетворюють на відповідну хлоро- сполуку, 66.4, у якій Їм є Сі, як описано вище. Продукт після цього піддають реакції з похідною піперидинолу 66.5. Одержання сполук 66.5 описано у 0.5. 5,614,533, та у 9). Огд. Спет., 1997, 62, 3440.
Похідну піперидинолу 66.5 обробляють у диметилформаміді сильною основою, такою як гідрид натрію, і після цього додають алкілуючий агент 66.4. Реакцію продовжують для одержання етерного продукту 66.6 і
ВОС-захисну групу після цього видаляють для одержання на виході вільної амінної сполуки 566.7.
Видалення ВОС-захисних груп описано, наприклад, у Ргоїесіїме Сгоирз іп Огдапіс Зупіпевів, Бу Т.МУ. Стеепе апа Р.С.М Ууцїв, УЛієу, Зесопа Едійоп 1990, р. 328. Депротекцію здійснюють шляхом обробки ВОС-сполуки безводними кислотами, наприклад, хлористоводневою або трифторооцтовою кислотою, або шляхом реакції з триметилсилілйиодидом або хлоридом алюмінію. В оптимальному варіанті ВОС-групу видаляють шляхом обробки субстрату 66.6 хлористоводневою кислотою, як описано у 3. Огуд. Спет., 1997,62, 3440.
Наприклад, 2-бромо-4-гідроксиметилпіридин 66.1, одержання якого описано у Спет. Рпапт. Виї., 1990, 38, 2446, піддають реакції у розчині диметилформаміду при приблизно 80"С з еквімолярною кількістю діалкілмеркаптоетилфосфонату 66.8, одержаного, як описано у 2п. ОревсПпеї. Кпіт., 1973, 43, 2364, та карбонату калію для одержання на виході тіоетерного продукту 66.9. Продукт після цього піддають реакції з одним молярним еквівалентом метансульфонілхлориду в піридині при 0"С для одержання мезилатної сполуки 66.10. Цей матеріал піддають реакції з піперидиноловим реагентом 66.5, застосовуючи умови, описані вище, для одержання етеру 66.11. ВОС-захисну групу після цього видаляють, як було описано вище, для одержання амінного продукту 66.12.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість меркаптоетилфосфонату 66.8 інших гідрокси-, меркапто- або алкіламінофосфонатів 66.2, одержують відповідні продукти 66.7.
Схема 67 пояснює одержання фосфонат-вмісних аналогів аміну А12, у яких фосфонатний компонент є безпосередньо приєднаним до піридинового кільця. У цій процедурі бромо-заміщений /4- гідроксиметилпіридин 67.1 з'єднують, у присутності паладієвого каталізатора, з діалкіл фосфітом 67.2.
Реакцію між арил бромі дами та діалкілфосфітами для одержання на виході арилфосфонатів описано у публікації Зупіпевзі5, 56, 1981, апа іп У. Мей. Спет., 1992, 35,1371. Реакцію здійснюють в інертному розчиннику, такому як толуол або ксилол, при приблизно 100"С, у присутності паладієвого(0) каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій, та третинної органічної основи, такої як триетиламін.
Одержаний таким чином піридилфосфонат 67.3 після цього перетворюють, як описано вище (Схема 66), на активовану похідну 67.4, і останню сполуку перетворюють, як описано вище, на амін 67.5.
Наприклад, 3-бромо-4-гідроксиметилпіридин 67.5, одержаний, як описано у Віоогд. Мед. Спет. І ей., 1992, 2, 1619, піддають реакції з діалкілфосфітом 67.2, як описано вище, для одержання фосфонату 67.7.
Продукт після цього перетворюють на хлоро-похідну шляхом реакції з трифенілфосфіном та М- хлоросукцинімідом, і продукт перетворюють, як описано вище (Схема 66), на амін 67.9.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість похідної З-бромопіридину 67.6, інших бромопіридинів 67.1 та/або інших фосфітів, одержують відповідні продукти 67.5.
Схема 68 пояснює одержання фосфонат-вмісних аналогів аміну А12, у яких фосфонатний компонент є приєднаним до піридинового кільця за допомогою амінної групи та алкільного ланцюга. У цій процедурі аміно-заміщений 4-гідроксиметилпіридин 68.1 піддають реакції відновного амінування з діалкілформілалкілфосфонатом 68.2. Одержання амінів за допомогою процедур відновного амінування описано, наприклад, у публікаціях Сотргепепвіме Огдапіс Тгапеіоптаїйопв, ру В. С. Гагоск, МОН, р. 421, та
Адмуапсей Огдапіс Спе тізігу, Раї В, Бу Р.А. Сагєу апа В. у. Зипабего, Рієпит, 2001, р. 269. У цій процедурі амінний компонент та альдегідний або кетоновий компонент піддають реакції між ними у присутності відновника, такого, як, наприклад, боран, ціаноборогідрид натрію, триацетоксиборогідрид натрію або діізобутилалюмогідрид, необов'язково у присутності кислоти Льюїса, такої як тетраізопропоксид титану, як описано у у). Огд. Спет., 55, 2552, 1990. Амінний продукт 68.3 після цього перетворюють, як описано вище, на піперидинову похідну 68.5.
Наприклад, 2-аміно-4-гідроксиметилпіридин 68.6, одержаний, як описано у А!йві. У. Спет., 1993, 46, 9897, піддають реакції в розчині етанолу з діалкілформілметилфосфонатом 68.7, одержаним, як описано у 2. Орзвспеї. Кпіт., 1987, 57, 2793, у присутності ціаноборогідриду натрію, для одержання на виході амінного продукту 68.8. Цей матеріал після цього перетворюють на хлоро-похідну 68.9 шляхом реакції з хлористим воднем в етері. Хлоро-продукт після цього перетворюють, як описано вище, на піперидинову похідну 68.10.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість похідної 2-амінопіридину 68.6 інших амінопіридинів 68.1 та/або інших формілалкілфосфонатів 68.2, одержують відповідні продукти 68.5.
Схема 69 пояснює одержання фосфонат-вмісних аналогів аміну А12, у яких фосфонатний компонент є приєднаним до піридинового кільця за допомогою насиченого або ненасиченого алкільного ланцюга. У цій процедурі бромо-заміщений 4-гідроксиметилпіридин 69.1 з'єднують, за допомогою каталізованої паладієм реакції Хека, з діалкілалкенілфосфонатом 69.2. З'єднання арилбромідів та олефінів описано вище (Схема 26). Продукт після цього перетворюють, як описано вище, на піперидинову похідну 69.5. Останню сполуку необов'язково відновлюють, наприклад, як описано вище на Схемі 26, для одержання насиченого аналога 69.6.
Наприклад, 3-бромо-4-гідроксиметилпіридин 69.7, одержаний, як описано у Віоогд. Мед. Спет. І ей., 1992, 2, 1619, з'єднують з діалкілвінілфосфонатом 69.8, одержаним, як описано у публікації Зупіпевів, 1983, 556, для одержання на виході олефінового продукту 69.9. Продукт піддають реакції з одним молярним еквівалентом р-толуолсульфонілхлориду у піридині при навколишній температурі для одержання тозилату 69.10. Останню сполуку після цього перетворюють, як було описано вище, на піперидинову похідну 69.11. Останню сполуку необов'язково відновлюють, наприклад, шляхом реакції з диіїмідом, для одержання на виході насиченого аналога 69.12.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість похідної З-бромопіридину 69.7 інших бромопіридинів 69.1 та/або інших алкенілфосфонатів 69.2, одержують відповідні продукти 69.5 та 69.6.
Суєма 66 сиві мон вон С
Ду евснаотокояь С ше-- (я є т я - н . сіб, щ
ТЕ ву, В, Малая Ме хм КОВя СМ Схюна Мов» ввл щкг оз «ва ї соМНнев томи
Змбзоомня й ши бос фі пиши Я Ж - паю ї ка їх
ХІН КОВ» М пана ноя вкЕ вв он
Прикнад в вах он Як пе отутоомня?
Я пентноеневно я а Во
До наснеюдоних с С шт и Я А емо РИЗЧОВ е ові за М ВЮюМмазРІЮНОЯ. М ОНР ОКОМ яка ва» вла домне Пров
З /
С в-нос й -
СА нате 777 С онлят
КИ "віднов Ох Ще т ВІСНевРІЮНСЯ З» 51 валі
Схема 67
Спусій рома" г" «он дя с-м нео "З . тилу. в рай пнів Є ев Я с
Її де УМ венно ще ОКО й Е (ОКО 57 5? 4 5
Приклад докня шани мів
Сула у рюють екю в ши е я ший ЩЕ та вт я ши га
Слема 56
ЄСкасб рей весняно г ї фе яго Ї У чніснаніоховть С дннкнао" тА тк вв дення 683 вва док йН м
Ї Знниснаеююовтих й 5-а
Кірнелоц
І рен , -Юн рі г ї ренкна ге пою ! і слот вая І Тк неон юковт і ноноеюновтю вав рення «я вал ук рив га
Ї
ТК нову енОвО вкла
Яхеки
Сяогів.
Гой
Ге снечснКо Но Ріотм а ваз ій сою ч
ЇЇ Зсн-сніснаувіююять Ї. Я снаяононнохов і че 33 84
Д-р оче о ум
Е дненеоніснаняюкоюь Її мото
М т
Врминад 53 Бе КУ пк й «оте
Аж онеонвоноя А НееНРЕКОВ» Те «Не ОНЕКОВ ї я зва ся і б а ввло дохни сочне до-в ох зн списюю оС НО НОВУ ян іо МОНО МРОВНОВ су су й ре 8941 вала
Загальна застосовність способів включення фосфонатних замісників.
Описані авторами процедури включення фосфонатних компонентів можуть, з відповідними модифікаціями, бути перенесені на інші хімічні субстрати. Наприклад, вищеописані способи включення фосфонатних груп у хінолін-2-карбоксильний компонент (Схеми 24-27), з відповідними модифікаціями, відомими спеціалістам у даній галузі, можуть бути застосовані для включення фосфонатних груп у фенілаланіновий, тіофенольний, трет-бутиламіновий та декагідроізохіноліновий компоненти. Так само вищеописані способи включення фосфонатних груп у фенілаланіновий компонент (Схеми 28-34), тіофенольний компонент (Схеми 35-44) трет-бутиламіновий компонент (Схеми 45-48), декагідроіїзохіноліновий компонент (Схеми 48а-52), диметилфеноксіоцтові кислоти (Схеми 56-61), бензилкарбамати (Схеми 62-65) та піридини (Схеми 66-69) з відповідними модифікаціями, відомими спеціалістам у даній галузі, можуть бути застосовані для включення фосфонатних груп у хінолін-2- карбоновокислотний компонент.
Одержання (піридин-3-ілокси)-оцтових кислот, які включають фосфонатні компоненти.
Схема 70 пояснює два альтернативні способи, за допомогою яких можна одержати (піридин-3-ілокси)- оцтові кислоти, які мають фосфонатні компоненти. Фосфонатну групу включають у піридильний компонент, з наступним приєднанням оцтовокислотної групи, або фосфонатну групу включають у попередньо утворену проміжну (піридин-3-ілокси)-оцтову кислоту. У першій послідовності заміщений З-гідроксипіридин 70.1, у якому замісник В є прекурсором групи зв'язок-Р(ФОХОВ/)», і у якому арильний гідроксил може бути або не бути захищеним, залежно від реакцій, які мають бути здійснені, перетворюють на фосфонат-вмісну сполуку 70.2. Способи перетворення замісника В на групу зв'язок-Р(ОХОВ')2 описано на Схемах 25-75.
Захищену арилгідроксильну групу, присутню у фосфонат-вмісному продукті 70.2, після цього піддають депротекції, застосовуючи способи, описані нижче для одержання фенолу 70.3. Продукт 70.3 після цього перетворюють на відповідну (піридин-З-ілокси) оцтову кислоту 70.4 шляхом двоетапної процедури. На першому етапі фенол 70.3 піддають реакції з естером бромооцтової кислоти 70.9, де В є алкільною групою або захисною групою. Способи захисту карбонових кислот описано у публікації Ргоїесіїме СгоиМрз іп Огдапіс
Зупіпевіз, ру Т.М. Стеєпе апа Р.са.М МУшїв, УМпПеу, Зесопа Еаййоп 1990, р. 224й. Алкілування арилгідроксильних груп для одержання арильних етерів описано, наприклад, у публікації Сотргепепвіме
Огдапіс Тгапеіоптаїйопв, Бу В. С. І агоск, МСН, 1989, р. 446ії. Як правило, арильний реагент та алкілуючий агент піддають реакції між ними у присутності органічної або неорганічної основи, такої, як, наприклад, діазабіциклононен (ОВМ) або карбонат калію, у полярному органічному розчиннику, такому, як, наприклад, диметилформамід або ацетонітрил.
В оптимальному варіанті еквімолярні кількості фенолу 70.3 та етилбромотіоацетат піддають реакції між ними у присутності карбонату цезію у діоксані при температурі дефлегмації, наприклад, як описано у
Патенті США 5,914,332, для одержання естеру 70.4.
Одержаний таким чином естер 70.4 після цього гідролізують для одержання карбонової кислоти 70.5.
Способи, застосовані для цієї реакції, залежать від характеристик групи АВ. Якщо ВА є алкільною групою, такою як метил, гідроліз здійснюють шляхом обробки естеру водною або водно-спиртовою основою, або шляхом застосування ферменту естерази, такої як естераза свинячої печінки. Якщо А є захисною групою, способи гідролізу описано у публікації Ргоїесіїме Стоцир5 іп Огдапіс бупіпезів, Бу Т.МУ. Сгеєпе апа рР.а.мМ
Муців, УМієу, Зесопа Едйіоп 1990, р. 2241. В оптимальному варіанті естерний продукт 70.4, у якому ВА є етилом, гідролізують до карбонової кислоти 70.5 шляхом реакції з гідроксидом літію у водному метанолі при навколишній температурі, як описано у Патенті США 5,914,332.
В альтернативному варіанті відповідним чином заміщений З3-гідроксипіридин 70.6, у якому замісник В є прекурсором групи зв'язок-Р(ІФОХОВ')г, перетворюють на відповідний естер оцтової кислоти 70.7. Умови,
застосовані для реакції алкілування, є подібними до описаних вище для перетворення фенолу 70.3 на естер 70.4.
Естер оцтової кислоти 70.7 після цього перетворюють на карбонову кислоту 70.5, застосовуючи показану вище 2-етапну процедуру, включаючи перетворення групи В на групу зв'язок-Р(ІОХОВ")». з наступним гідролізом естеру оцтової кислоти. Групу В, яка є присутньою в естері 70.7, перетворюють на групу зв'язок-Р(ІФ)ДОВ')2, до або після гідролізу естерного компонента, на карбоновокислотну групу, залежно від характеру потрібних хімічних перетворень.
Схеми 70-75 пояснюють одержання (піридин-З-ілокси)-оцтових кислот, які включають фосфонатноестерні групи. Показані процедури також можуть бути прийнятними для одержання естерів оцтових кислот 70.7, якщо потрібно, з модифікаціями, які здійснюють згідно зі знаннями, відомими спеціалістам у даній галузі.
На Схемі 71 показано одержання (піридин-3-ілокси) оцтових кислот, які включають фосфонатну групу, зв'язану з піридильним кільцем за допомогою насиченого або ненасиченого алкіленового ланцюга. У цій процедурі необов'язково захищений гало-заміщений З-гідроксипіридин 71.1 з'єднують, за допомогою каталізованої паладієм реакції Хека, з діалкілалкенілфосфонатом 71.2. З'єднання арилбромідів з олефінами за допомогою реакції Хека описано, наприклад, у Адмапсейа Огдапіс Спетівігу, Бу Р. А. Сагеу апа В. 3. Зупабего, Ріепит, 2001, р. 503. Арилгалід та олефін з'єднують у полярному розчиннику, такому як диметилформамід або діоксан, у присутності паладієвого(0) або паладієвого(2) каталізатора. Після реакції приєднання продукт 71.3 перетворюють, застосовуючи описані вище процедури (Схема 70), на відповідну (піридин-З-ілокси) оцтову кислоту 71.4. В альтернативному варіанті олефіновий продукт 71.3 відновлюють для одержання насиченої похідної 71.5. Способи відновлення вуглець-вуглецевих подвійних зв'язків є описаними, наприклад, у Сотргепепвіме Огдапіс Тгапвіогтайоп5, бу А. С. Іагоск, МСН, 1989, р. 6. Ці способи включають каталітичне відновлення або хімічне відновлення з застосуванням, наприклад, диборану або диїіміду. Після реакції відновлення продукт 71.5 перетворюють, як описано вище (Схема 70) на відповідну (піридин-З-ілокси) оцтову кислоту 71.6.
Наприклад, 2-йодо-5-гідрокси піридин 71.7, одержаний, як описано у 9. Огд. Спет., 1990, 55, 18, р. 5287, перетворюють на трет-бутилдиметилсиліловий етер 71.8 шляхом реакції з хлоро-трет- бутилдиметилсиланом та основою, такою як імідазол, як описано у публікації Ргоїесіїме Стоире іп Огдапіс
Зупіпевів, Бу Т.МУ. Сгеєпе апа Р.С.М МУцїв, Уієу, Зесопа Еайоп 1990 р. 77. Продукт 71.8 піддають реакції з еквімолярною кількістю діалкілалілфосфонату 71.9, наприклад, діетилалілфосфонату (Аїагіст), у присутності приблизно З мольбо біс(трифенілфосфін) паладій(!!) хлориду у диметилформаміді при приблизно 60"С для одержання з'єднаного продукту 71.10. Альтернативні умови цієї реакції представлено у У. Мед. Спет. 1999, 42, 4, р. 669. Силільну групу видаляють, наприклад, шляхом обробки етеру 71.10 розчином фториду тетрабутиламонію у тетрагідрофурані, як описано у 3). Ат. Спет., бос, 94, 6190, 1972, для одержання фенолу 71.11. Цю сполуку перетворюють, застосовуючи вищеописані процедури (Схема 70), на відповідну (піридин-3-ілокси) оцтову кислоту 71.12. В альтернативному варіанті ненасичену сполуку 71.11 відновлюють, наприклад, шляхом каталітичної гідрогенізації, з застосуванням 595 паладію на вугіллі як каталізатора, у спиртовому розчиннику, такому як метанол, як описано, наприклад, у Нуйгодепаїйоп
Меїшоаз, ру А. М. Вуїіапаєг, Асадетіс Ргев5, 1985, Сп. 2, для одержання насиченого аналога 71.13. Цю сполуку перетворюють, застосовуючи вищеописані процедури (Схема 70), на відповідну (піридин-З-ілокси) оцтову кислоту 71.14.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 2-йодо-5-гідроксипіридину 71.7 інших йодо- або бромогідроксипіридинів 71.1, та/або інших діалкілалкенілфосфонатів 71.2, одержують відповідні продукти 71.4 та 71.6.
У цьому та наступних прикладах характеристики фосфонатноестерної групи можуть змінюватися, до або після включення у каркас, за допомогою хімічних перетворень. Перетворення та способи, якими їх здійснюють, є описаними вище (Схема 54).
Схема 72 пояснює одержання фосфонат-вмісних аналогів (піридин-З-ілокси) оцтових кислот, у яких фосфонатний компонент є приєднаним до піридинового кільця за допомогою гетероатома та алкільного ланцюга. У цій процедурі відповідним чином захищений 2-гало-5-гідроксипіридин (див. Схему 71) піддають реакції нуклеофільного заміщення діалкілгідрокси-, тіо- або аміноалкіл-заміщеним алкілфосфонатом 72.2.
Одержання піридинових естерів, тіоетерів та амінів за допомогою реакцій заміщення 2-бромопіридинів спиртами, тіолами та амінами описано, наприклад, у Неїегосусіїс Сотроцпаз, МоЇште 3, В. А. Абгатоміїси, ей., УЛієу, 1975, стор. 597, 191 та 41 відповідно. Еквімолярні кількості реагентів комбінують у полярному розчиннику, такому як диметилформамід при приблизно 1007С у присутності основи, такої як карбонат калію. Продукт заміщення 72.3 після цього перетворюють на гідроксильну похідну 72.4, а потім на фосфонатний естер (піридин-З-ілокси) оцтової кислоти 72.5, застосовуючи описані вище процедури (Схема 70).
Наприклад, 2-йодо-5-гідроксипіридин 71.7 (Схема 71) обробляють бензилбромідом у присутності основи, такої як карбонат калію, як описано у публікації Ргоїесіїме Стоцре5 іп Огдапіс бупіпевзів, Бу Т.М.
Сіеепе апа Р.С.М МУУців, УМієу, Тпіга Едійоп 1999, р. 266, для одержання 72.6. Бензиловий етер 72.6 піддають реакції у розчині диметилформаміду при приблизно 80"С з еквімолярною кількістю діалкілмеркаптоетилфосфонату 72.7, одержаного, як описано у 2п. ОревсПпеї. Кпіт., 1973, 43, 2364, та карбонатом калію для одержання на виході тіоетерного продукту 72.8. Бензильну групу після цього видаляють шляхом каталітичної гідрогенізації, з застосуванням 595 паладію на вугіллі як каталізатора, у спиртовому розчиннику, такому як метанол, як описано, наприклад, у Ргоїесіїме Сгоирз іп Огдапіс Зупінезів, ру Т.М. Сгеєпе апа Р.С.М Умців, УМієу, ТНіга Едйоп 1999 р. 2661ї., для одержання гідроксильної сполуки 72.9. Продукт 72.9 після цього перетворюють на фосфонатний естер (піридин-З-ілокси) оцтової кислоти 72.10, застосовуючи описані вище процедури (Схема 70).
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість меркаптоетилфосфонату 72.7 інших гідрокси-, меркапто- або алкіламінофосфонатів 72.2 і/або замість піридину 71.7 інших галопіридинів 71.1, одержують відповідні продукти 72.5.
Схема 73 пояснює одержання фосфонат-вмісних аналогів (піридин-З-ілокси) оцтових кислот, у яких фосфонатний компонент є безпосередньо приєднаним до піридинового кільця. У цій процедурі відповідним чином захищений 2-бромо-5-гідроксипіридин 73.1 з'єднують, у присутності паладієвого каталізатора, з діалкілфосфітом 73.2. Реакцію між арилбромідами та діалкілфосфітами для одержання на виході арилфосфонатів описано у публікаціях Зупіпевів, 70, 1981, та 9). Мей. Спет., 1992, 35, 1371. Реакцію здійснюють в інертному розчиннику, такому як толуол або ксилол, при приблизно 100"С, у присутності паладієвого(0) каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій, та третинної органічної основи, такої як триетиламін. Одержаний таким чином піридилфосфонат 73.3 після цього перетворюють, як описано вище (Схема 72), на фосфонатний естер (піридин-3-ілокси) оцтової кислоти 73.5.
Наприклад, 3-бромо-5-гідроксипіридин 73.6 (Фупспет-ОНа) обробляють бензилбромідом у присутності основи, такої як карбонат калію, як описано у публікації Ргоїесіїме Стоцре5 іп Огдапіс бупіпевзів, Бу Т.М.
Стеєпе апа Р.С.М УУцїв, УМієу, ТНіга Еайіоп 1999, р. 266, для одержання 73.7. Продукт 73.7 після цього обробляють діалкілфосфітом 73.2, як описано вище, для одержання фосфонату 73.8. Застосовуючи умови, описані вище (Схема 72), 73.8 перетворюють у кілька етапів на фосфонатний естер (піридин-З-ілокси) оцтової кислоти 73.10. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість похідної 3- бромопіридину 73.6 інших бромопіридинів 73.1 та/або інших фосфітів, одержують відповідні продукти 73.5.
Схема 74 пояснює одержання (піридин-З-ілокси) оцтових кислот, які включають фосфонатну групу, приєднану до піридильного кільця за допомогою гетероатома та алкіленового ланцюга. Сполуки одержують за допомогою реакцій алкілування, в яких гідрокси-, тіо- або аміно-заміщений 3-гідроксипіридин 74.1, захищений у позиції З-гідроксилу, піддають реакції у присутності основи, такої, як, наприклад, карбонат калію, і, необов'язково, у присутності каталітичної кількості йодиду, такого як йодид калію, з діалкілбромоалкілфосфонатом 74.6. Реакцію здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід або ацетонітрил, при температурі від навколишньої до приблизно 80"С. Продукт реакції алкілування 74.2 після цього перетворюють, як описано вище для перетворення 72.3 на 72.5 (Схема 72), на кислоту 74.5.
В альтернативному варіанті захищений піридин 74.7 перетворюють на похідну естеру оцтової кислоти 74.8, застосовуючи процедури, описані вище на Схемі 70. Естер оцтової кислоти 74.8 після цього піддають депротекції з дотриманням процедур, описаних у Ргоїесіїме СугоиМрз іп Огдапіс Зупіпевів, Бу Т.М. Сгеєпе апа
Р.СЇ.М МУУцїв, УМієу, Тпіга Едйоп 1999, сн 3,6, апа 7, і продукт обробляють діалкілбромоалкілфосфонатом 74.6 для одержання 74.4. Естер 74.4 перетворюють на кислоту 74.5, застосовуючи описані вище процедури (Схема 70).
Наприклад, 3-бензилокси, 5-гідрокси піридин 74.10, одержаний, як описано у Віоогд апа Мед. Спет.
Ї ейї. 1998, р. 2797, перетворюють на естер 74.11 шляхом обробки етилбромотіоацетатом, як описано вище (Схема 70). Бензильну групу видаляють, наприклад, шляхом каталітичної гідрогенізації, з застосуванням бос паладію на вугіллі як каталізатора, у спиртовому розчиннику, такому як метанол, як описано, наприклад, у Нуагодепайоп Меїпод5, бу А. М. Вуїапаєг, Асадетіс Ргезв5, 1985, Сп. 2, для одержання гідроксипіридину 74.12. Продукт 74.12 піддають реакції у диметилформаміді при приблизно 60"С з еквімолярною кількістю діалкілбромобутилфосфонату 74.14, одержання якого описано у публікації
Зупіпевзів, 1994, 9, 909, у присутності приблизно 5 молярних еквівалентів карбонату калію, для одержання фосфонатноетерного продукту 74.13. Цю сполуку перетворюють, застосовуючи вищеописані процедури (Схема 70), на відповідну кислоту 74.15.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість піридину 74.10 інших гідрокси-, тіо- або амінофенолів 74.1 та/або інших діалкілбромоалкілфосфонатів 74.6, одержують відповідні продукти 74.5.
Схема 75 пояснює одержання (піридин-3-ілокси)-оцтових кислот, які включають фосфонатний естер, який є приєднаним до піридильної групи за допомогою вуглецевого ланцюга, який включає атом азоту.
Сполуки 75.4 одержують за допомогою реакції відновного алкілування між гідроксил-захищеним 3- гідроксипіридилальдегідом 75.1 та аміноалкілфосфонатним естером 75.2. Одержання амінів за допомогою процедур відновного амінування описано, наприклад, у публікації Сотргепепвіме Огдапіс Тгапегогтаїйопв,
Бу А. С. Іагоск, МСН, р. 421. У цій процедурі амінний компонент 75.2 та альдегідний компонент 75.1 піддають реакції між ними у присутності відновника, такого, як, наприклад, боран, ціаноборогідрид натрію або діїізобутилалюмогідрид, для одержання на виході амінного продукту 75.3. Продукт амінування 75.3 після цього піддають депротекції згідно з процедурами, описаними у Ргоїесіїме Сгоцирзв іп Огдапіс Зупіпевів, ру Т.МУ. Сгеєпе апа Р.С.М М/шїв, У/ієу, Тпіга Едійоп 1999, сп3, а потім перетворюють на сполуку (піридин-3- ілокси) оцтової кислоти 75.4, застосовуючи вищеописані процедури алкілування та гідролізу естерів (Схема 70).
Наприклад, естер 75.5 (ТСІ-05) піддають реакції з бензилбромідом у присутності основи, такої як карбонат калію, як описано у публікації Ргоїесіїме Сптоирв іп Огдапіс ЗупіНевів, бу Т.М. Сгеепе апа Р.а.мМ
Муців, МУйПеу, ТіК Еайоп 1999, р. 266, для одержання 75.6. Бензиловий етер 75.6 після цього перетворюють на альдегід 75.7 шляхом реакції з ОІВАГ. (див. Сотргепепвіме Огдапіс Тгапетогтаїопвг, Бу В.
С. Гагоск, 2" Еайіоп, 1999, р. 1267). Еквімолярну кількість альдегіду 75.7 та діалкіламіннетилфосфонату 75.8, одержання якого описано у 9). Огд. Спет., 2000, 65, 676, піддають реакції між ними у присутності ціаноборогідриду натрію та оцтової кислоти, як описано, наприклад, у у. Атег. Спет. бос, 91,3996, 1969, для одержання амінного продукту 75.9. Бензильну групу після цього видаляють шляхом каталітичної гідрогенізації з застосуванням 595 паладію на вугіллі як каталізатора, у спиртовому розчиннику, такому як метанол, як описано, наприклад, у Нудагодепайоп Меїноав, бу В. М. Вуїапаєг, Асадетіс Ргев5, 1985, Сп. 2, для одержання гідроксильної сполуки 75.10. Продукт 75.10 після цього перетворюють на оцтову кислоту
75.11, як описано вище (Схема 70). Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість альдегіду 75.7 інших альдегідів 75.1 та/або інших аміноалкілфосфонатів 75.2, одержують відповідні продукти 75.4. йхема 70
Ваеи І (ВОЮ сть ОН) (ОЕМ и и у зе зни, Ян Те вною тег 223 я
Весь), ЗН,МНІ Я вв:
РІО. о б'вноне се пеОБРан ов шк Гу п--ое де т то 75 ! ьо
Ви ов й в Її (В'ЄюРЮЧЬ, синок ов
СО ун ма Б тав
Вовс ІаНЬ МНоМІОНіою
Яких т нн р ний нате вхо бос) ба- комин; Ше Ши щі тя ООН й й маса па Щ Г
Ї Но щу пове ур он
З ща
Над фон Я я Го он МК: і ла
Приєкхах
Ж ран хор отвовю РН г ра що в я-о окон та тіл т тя ; г, Ш ри івпороденн М Ме ж лі та
ЩЕ утро фу окевовн пн М т пл
Єлема 7 й дн
В'ВОНСМ - : пари ПОН ведена дев е та з ла Хх 2, 8, Мой таз ах ов веаввоноває ут сеовнюкен ТИ ж М
ІЙ ла ХХ тг4
Пучкляя нат РІОНОВ Ов опи вош -- ЕМО юю
М пл тев 738
І вихо о вОЮВ пон пекти ючи АУРУ Ки 32.18 яп" т28
Єхеко 73
ЧИ, жк вес ОН шини ак РОЮ ди в зе их те й КУ Це шести а
ОНР» і . зх та те та та
Жррекода
БіссичкоН вер ск шани вини й
Крит -- Кт а
Се ють й зе я 73 тай та тк пе і; ч
ВОРІТ. ту ок и Юм
Ме 73.10
Схема 7 ня ТРЮК прут сон Конан сна Ст
Ц печення ролнинниюя М
Без и: ІНШ Й та СН г з
Хедлнязе і ня ни ее в но налу Дена ен
МО---- Са 755 744. ра на їНх) НН ІНХ) др уисоон НК 0 ИОВ геа, з: нн рік нн нн за та в
Нрикляд о м сбва НОСОМ, зара ОО ту ЯН вет
СУТ У пот
М 745 тло т т3 щи й нює. а тиву ов
ВО ДО критих, ви. х НОВО що РІСКОВИх т тала зале
Єхоена 78 (Р ОР Кс нд нива, кон ост ЮНІ Я Я 'єюеюкєнавчнтульло пою 9 т пнннк СЕ ЩІ т 'ОвРЮНОНИХ та Є ! 752 758
Хриклая я з о (о уоРо ум мет течиюн мету «еру | тру
КІ зе нн ет птснттстнк г ши Я
СОН а нив, 75 758 тел тв 75 (ЗАЯВОЮ ин ! ов 7 а
С уеютюн нн у тя лот Ки ти тало
Ритонавір-подібні фосфонатні інгібітори протеази (ВІ РРІ)
Хімія аналогів ритонавіру.
Одержання проміжних фосфонатних естерів.
Структури проміжних фосфонатних естерів з 1 по 7 та структури для компонентних груп В' згідно з цим винаходом показано у Структурній формулі 1. Структури компонентів ВСООН, ВЗСООН та В" показано у
Структурних формулах 2а, 256 та 2с. Конкретні стереоїзомери деяких структур показано у Структурних формулах 1 та 2; однак усі стереоїзомери застосовують у синтезі сполук з 1 по 7. Наступні хімічні модифікації сполук з 1 по 7, як описано авторами, дозволяють здійснювати синтез кінцевих сполук згідно з цим винаходом.
Проміжні сполуки з 1 по 7 включають фосфонатний компонент, з'єднаний з ядром за допомогою змінної зв'язувальної групи, позначеної, як "зв'язок" у приєднаних структурах. Структурні формули З та 4 пояснюють приклади зв'язувальних груп, присутніх у структурах 1-7, і в яких "їі т. ін" стосується каркасу, наприклад, ритонавіру.
Схеми 1-28 пояснюють синтез проміжних фосфонатних сполук згідно з цим винаходом 1-5 та проміжних сполук, необхідних для їх синтезу. Одержання сполук 6 та 7, у яких фосфонатний компонент є приєднаним до групи ВСООН або ВЗСООН, також описується нижче.
і:трукітркя фномухо 1
Структурк проміжних фосфонатни» гстерів 157.
Зах м Й Ман о у он В Ш ал Кох «Ах
Какеозновте З ме ї 9 --
У її : о г М токоть вена ' У б- йно дней оше ши: ниви. як у - ці ноту т т ух ія чле Я з з Ши : і
Ме б-- Ме о о ї он ше й бно Ноя се и ж ве КАК в М С ї о учив , ге ге
ІнеРіоковіе с о в . 5 .
ВУ ее дхнадилау-кмісня МО група ук - ї Ї я в ща ка « ї
Мой ; вза - фосфонат-вмісна ВЗ група
В! - Н, алкіл, алкеніл, аралкіл, арил.
Структурна формула 2а
Структури компонентів В-СООН та ВЗСООН но Я В ов сни зей ой 5 во Й ов но ней з М Шо ги т ж те ГУ жо та нау наб м т їй но с й я ий й дес обої в Гу т 1 1 т 37
З ні, 5 2 вет о У новних - во пожотчув, доб ти щ «То: з те В й то в че їв 25 т ій о то ХВ 8-7 мате Ж Но, Х Мох наб суть пОДе и й БА АГ о га 23 ні 25 то Га: т їв фе г Зии 9 онуку аа й неви шо що. р - 28 2 за
В Бо;
Я Сол рас ти на В ННЯ ше ту й ТЯ Та га за т
А" - алкіл, СНе5О»СНз, С(СНз)»5О2СНз, СНаСОМН:, СНе5сН»з, імідаз-4-илметил, СНеМНАС,
СН»МНСОСсЕз
Структурна формула З»
Хнрукстй» внкоюнонсів НОЖНІ та Я сов о За їй х ї ре ву й яутуих но МАО обзори но етк ї / Мер
У те о я хх » й 7 вчи то ме
Я НО ть зи но ук ниє пий їх Ну но 8 т Й р КО Кей мо ять
В Хо ЕЕ у з З г Дн 2 зо «щи а вм отчи, ії дн Мо
ВЕ ХМ м | ; но хай Ку зи нов и он
Її. А АВТ у я Я не 2 в т о - в
З бо т ї з я А: ва АЖ і ї їх ц Ах ха ве ей су В Я щУ я Ї я за в хе у ма Й Вейн, віку! з С а дих що х р -Кд м
Пе чи я ї іх та Тс кр з яко з а «5 г ах : А і: КУ не х сч о ей пока се це де а зо
А" - алкіл, СНа5О»СНз, С(СНз)»5О2СНз, СНаСОМН, СНе5сН», імідаз-4-ілметил, СНеМНАс,
СНаМНСОСсЕ з
Структуряв формула з
Серуктуря компонсятів В'ЄОЮН ха ВОСОСН
Сь 9 бот що а ОН мочутуу Ат. УМ нок Ж х рве й но З ее нот ор і їй не
Ге С м
В? - алкіл, СНО» СНіІС(СНз)25О2СНзі,СсНа.СОМН:, СНеЗСН», імідаз-4-илметил, СНеМНАс,
СНаМНСОСсЕ з
ЄСтруктувих оформуля 5. Прикайлно Зв'язулальної груйм між о хзреясмм ло фнефонхтних компомеком, зивкладів в'язку нрквий ук'язок
СОЯ уж. у Я де . ОБ ухва ее вт, зе як Її зю сля ее ча" а: - ех
Мк ще Обов дае іш ав реч еще мбар жор
АЖ ЛЮ оонна» жд боях за Явище п и
Обов одневуследевий дві но Беж. ЖЕ ва Ї ме ше ГЯ
А сни Є ре В.Й. у омнею ія скдейв в ен й ще фен
Б ва та йесхсохуєсковной
Е й я Же
ГА. твою який й кое я ме бнеж З о обнхю М ов ж
Ме
Ка та та іхсераюню
Сх
Тов Я « и та Ж шо Шан ме у фе г З
Я Й, рпоннех ї хой би спав Дню т фета т те
Струєтурии оичхох 4. ШМркхаютмє ов'юїєехтьної зрумо між о кхркясомо та
Якожфіютивю єп оанк мк, проклахе хо'язку арнл,угетероврни то Я сує Й ок Мт щ вов Хв г ї и шифри
СНове то. АК, 8. в ня зу у боння т" но СК Зк Ме 79 ря До й нов
Оле ЯООЖИ ди - ше в. Хо се СК, сон» й Че ме
Б я цняліанніх
В'ОдіСЗе» сус дО рах ие ори щ2
Захист реактивних замісників.
Залежно від застосовуваних умов реакції, може бути необхідним захист певних реактивних замісників від небажаних реакцій шляхом захисту перед описом послідовності та захист замісників після нього, згідно зі знаннями, відомими спеціалістам у даній галузі. Захист та депротекція функціональних груп є описаними, наприклад, у Ргоїесіїме Сігоцире іп Огдапіс Зупіневзів, бу Т.МУ. Сгеепе апа Р.С.М Ууцїв, УМіІєу, Зесопа Едйоп 1990. Реактивні замісники, які можуть бути захищені, показано на супровідних схемах, наприклад, (ОНІ,
ІЗНІ.
Одержання фосфонатних проміжних сполук 1.
Два способи одержання фосфонатних проміжних сполук 1, у яких фосфонатний компонент є приєднаним до ізопропільної групи карбоновокислотного реагента 1.5, показано на Схемах 1 та 2. Вибір шляху, який застосовують для даної сполуки, здійснюють після аналізу присутніх замісників та їх стійкості у потрібних умовах реакції.
Як показано на Схемі 1, 5-аміно-2-дибензиламіно-1,6-дифеніл-гексан-3-ол, 1.1, одержання якого описано у Огу. Ргосез5 Вез. ЮОем., 1994, 3, 94, піддають реакції з карбоновою кислотою ВгСООН 1.2 або її активованою похідною для утворення аміду 1.3.
Одержання амідів з карбонових кислот та похідних описано, наприклад, у Огдапіс Бипсійопа! Стор
Ргерагайоп5, Бу 5.А.Запаіелг апа МУ. Каго, Асадетіс Ргез5, 1968, р. 274, та Сотргепепвіме Огдапіс
Тгапвіоптайопе5, Бу А. С ІГагоск, МСН, 1989, р. 9721. Карбонову кислоту піддають реакції з аміном у присутності активуючого агента, такого як, наприклад, дициклогексилкарбодиімід або діізопропілкарбодиіїмід, необов'язково у присутності гідроксибензтриазолу, у непротонному розчиннику, такому, як, наприклад, піридин, диметилформамід або дихлорометан, для одержання аміду.
В альтернативному варіанті карбонову кислоту спочатку перетворюють на активовану похідну, таку як хлорид, ангідрид, імідазолід кислоти та інші, а потім піддають реакції з аміном у присутності органічної основи, такої як, наприклад, піридин, для одержання аміду. Перетворення карбонової кислоти на відповідний хлорид кислоти здійснюють шляхом обробки карбонової кислоти реагентом, таким, як, наприклад, тіонілхлорид або оксалілхлорид, в інертному органічному розчиннику, такому як дихлорометан.
В оптимальному варіанті карбонову кислоту 1.2 перетворюють на хлорид кислоти і останню сполуку піддають реакції з еквімолярною кількістю аміну 1.1 в апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, тетрагідрофуран, при навколишній температурі. Реакцію здійснюють у присутності органічної основи, такої як триетиламін, з метою одержання аміду 1.3.
М, М-дибензиламіноамідний продукт 13 після цього перетворюють на вільну амінну сполуку 1.4 за допомогою процедури дебензилування. Депротекцію М-бензиламінів описано, наприклад, у Ргоїесіїме
Стоцре іп Огдапіс Зупіпезіх, ру Т.МУ. Стеєпе апа Р.С.М МУців, УМіеу, бЗесопа Еайп 1990, р 365.
Перетворення здійснюють у відновних умовах, наприклад, шляхом застосування водню або донора водню, у присутності паладієвого каталізатора, або шляхом обробки М-бензиламіну натрієм у рідкому аміаку, або в окиснювальних умовах, наприклад, шляхом обробки З-хлоропероксибензойною кислотою та хлоридом заліза.
В оптимальному варіанті М, М-дибензильну сполуку 1.3 перетворюють на амін 1.4 за допомогою каталітичного гідрогенолізу з перенесенням водню, наприклад, шляхом обробки метанольним розчином формату амонію та каталізатором 595 паладію на вугіллі, при приблизно 75"С протягом приблизно 6 годин, наприклад, як описано у Патенті США 5,914,332.
Одержаний таким чином амін 1.4 після цього перетворюють на амід 1.6 шляхом реакції з карбоновою кислотою 1.5 або її активованою похідною, у якій замісник А є або групою зв'язок-Р(ІООВ)2, або її прекурсором. Одержання карбонових кислот 1.5 є описаними нижче, Схеми 13-15. Амідоутворювальну реакцію здійснюють за умов, подібних до описаних вище для одержання аміду 1.3.
В оптимальному варіанті карбонову кислоту перетворюють на хлорид кислоти і хлорид кислоти піддають реакції з аміном 1.4 у суміші розчинників, яка складається з органічного розчинника, такого як етилацетат, та води, у присутності основи, такої як бікарбонат натрію, наприклад, як описано у Ого.
Ргосев55 Нез. ЮОем., 2000, 4, 264, для одержання амідного продукту 1.6. Схема 2 пояснює альтернативний спосіб одержання фосфонат-вмісних діамідів 1. У цій процедурі 2-феніл-1-І4-феніл-2-(1-вініл-пропеніл)-
І1,3,2|оксазаборинан-б-іл|-етиламін 2.1, одержання якого описано у УМО 9414436, піддають реакції з карбоновою кислотою ВСООН 1.2 або її активованою похідною для одержання амідного продукту 2.2.
Реакцію здійснюють, застосовуючи такі самі умови, які було описано вище для одержання аміду 1.3. В оптимальному варіанті еквімолярні кількості хлориду, який походить від карбонової кислоти 1.2, піддають реакції з аміном 2.1 у полярному апротонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран або диметилформамід, при температурі від навколишньої до приблизно -60"С, у присутності органічної або неорганічної основи, для утворення аміду 2.2. Продукт після цього піддають реакції з карбоновою кислотою 1.5 або її активованою похідною для одержання аміду 1.6. Амідоутворювальну реакцію здійснюють за умов, подібних до описаних вище для одержання аміду 13. В оптимальному варіанті кислоту 1.5 та амін 2.2 піддають реакції у присутності гідроксибензтриазолу та М-етил-М'-диметиламінопропілкарбодиіміду." у тетрагідрофурані при навколишній температурі, як описано у Патенті США 5,484,801, для одержання на виході аміду 1.6.
Реакції, які пояснюються на Схемах 1 та 2, показують одержання сполук 1.6, у яких А є або групою зв'язок-Р(ІФХОВ/)2, або її прекурсором, таким, як, наприклад, необов'язково захищений ОН, 5Н, МН, як описано нижче. Схема 3 описує перетворення сполук 1.6, у яких А є ОН, 5Н, МН, як описано нижче, на сполуки 1, у яких А є групою зв'язок-Р(ІФХОВ)». Процедури перетворення групи А на зв'язувальну групу
Р(ІОХОВ')» є описаними нижче (Схеми 16-26).
У цьому та наступних прикладах характеристики фосфонатноестерної групи можуть змінюватися, до або після включення у каркас, за допомогою хімічних перетворень. Перетворення та способи, якими їх здійснюють, є описаними нижче (Схема 27).
Сквмаі
С; с; 73 й бору оовн Ї ва Ян впаю м -Ж Блок пря а бух за С зу д 14 З
Мао ау м, у тю, Я ме. е 5) ря і А вовни зво ме у с
Єкемаї "з дня и В; а це н ії збо дюн (ву йде р утри стеж в ваний А 18 кю їй Іі і а тт -ЬВУУ 24 гу 22 г чашу ту зе,
Кт, їв в фі у г їх ку в Кі ший
А Мел ме а та З
Схоюа З У о ме бо р ой па УЖ дови і Та пр Метою 5 га 1 о
Одержання фосфонатних проміжних сполук 2.
Два способи одержання фосфонатних проміжних сполук 2 показано на Схемах 4 та 5. Вибір шляху, який застосовують для даної сполуки, здійснюють після аналізу присутніх замісників та їх стійкості у потрібних умовах реакції.
Як показано на Схемі 4, трибензилована похідна фенілаланіну 4.1, у якій замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ)2, або її прекурсором, як описано нижче, піддають реакції з аніоном 4.2, що походить від ацетонітрилу, для одержання кетонітрилу 4.3. Композиції трибензилованих похідних фенілаланіну 4.1 є описаними нижче, Схеми 16-18. Аніон ацетонітрилу одержують шляхом обробки ацетонітрилу сильною основою, такою, як, наприклад, гексаметилдисилілазид літію або гідрид натрію, в інертному органічному розчиннику, такому як тетрагідрофуран або диметоксіеєтан, як описано, наприклад, у Патенті США 5,491,253. Розчин аніону ацетонітрилу 4.2 в апротонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, диметоксіетан та інші, після цього додають до розчину естеру 4.1 при низькій температурі для одержання з'єднаного продукту 4.3.
В оптимальному варіанті розчин приблизно двох молярних еквівалентів ацетонітрилу, приготовлений шляхом додавання приблизно двох молярних еквівалентів аміду натрію до розчину ацетонітрилу у тетрагідрофурані при -40"С, додають до розчину одного молярного еквівалента естеру 41 у тетрагідрофурані при -40"С, як описано у .). Огд. Спет., 1994, 59, 4040, для одержання кетонітрилу 4.3.
Вищеописану сполуку кетонітрилу 4.3 після цього піддають реакції з органометалевим бензиловим реагентом 4.4, таким як бензиловий реагент Гриньяра або бензиллітій, для одержання кетоенаміну 4.5. Реакцію здійснюють в інертному апротонному органічному розчиннику, такому як діетиловий етер, тетрагідрофуран або інші подібні розчинники, при температурі від -80"С до навколишньої температури.
В оптимальному варіанті кетонітрил 4.3 піддають реакції з трьома молярними еквівалентами бензилмагнійхлориду у тетрагідрофурані при навколишній температурі для одержання, після гасіння шляхом обробки органічною карбоновою кислотою, такою як лимонна кислота, як описано у 9. Огд. Спет., 1994, 59,4040, кетоенаміну 4.5.
Кетоенамін 4.5 після цього відновлюють, у два етапи, через кетоамін 4.6, для одержання аміноспирту 4.7. Перетворення кетоенаміну 4.5 на аміноспирт 4.7 здійснюють в один етап або у два етапи, з відокремленням або без відокремлення проміжного кетоаміну 4.6, як описано у Патенті США 5,491,253.
Наприклад, кетоенамін 4.5 відновлюють боровмісним відновником, таким як борогідрид натрію, ціаноборогідрид натрію та інші, у присутності кислоти, такої як метансульфонова кислота, як описано у ..
Огда. Спет., 1994, 59, 4040, для одержання кетоаміну 4.6. Реакцію здійснюють в етерному розчиннику, такому, як, наприклад, тетрагідрофуран або метил трет-бутиловий етер. Останню сполуку після цього відновлюють борогідридом натрію-трифторооцтовою кислотою, як описано у Патенті США 5,491,253, для одержання аміноспирту 4.7. В альтернативному варіанті кетоенамін 4.5 відновлюють до аміноспирту 4.7 без відокремлення проміжного кетоаміну 4.6. У цій процедурі, описаній у Патенті США 5,491,253, кетоенамін 4.5 піддають реакції з борогідридом натрію-метансульфоновою кислотою в етерному розчиннику, такому як диметоксіетан та інші. Реакційну суміш після цього обробляють гасником, таким як триетаноламін, і процедуру продовжують шляхом додавання борогідриду натрію та розчинника, такого як диметилформамід або диметилацетамід або інший подібний розчинник, для одержання аміноспирту 4.7.
Аміноспирт 4.7 перетворюють на амід 4.9 шляхом реакції з кислотою ВЗСООН 4.8 або її активованою похідною для утворення аміду 4.9. Цю реакцію здійснюють за умов, подібних до описаних вище, для одержання амідів 1.3 та 1.6. Продукт дибензилованого аміду 4.9 піддають депротекції для одержання вільного аміну 4.10. Умови реакції дебензилування є такими, як описані вище для депротекції дибензиламіну 1.3 для одержання на виході аміну 1.4 (Схема 1).
Амін 4.10 після цього піддають реакції з карбоновою кислотою В?СООН 1.2 або її активованою похідною для утворення аміду 4.11. Цю реакцію здійснюють за умов, подібних до описаних вище для одержання амідів 1.3 та 1.6.
В альтернативному варіанті амід 4.11 одержують за допомогою послідовності реакцій, які пояснюються на Схемі 5.
У цій послідовності трибензиловану похідну амінокислоти 4.1 перетворюють, за допомогою послідовності реакцій, показаних на Схемі 4, на дибензилований амін 4.7. Цю сполуку після цього перетворюють на захищену похідну, наприклад, похідну трет-бутоксикарбонілу (ВОС) 5.1. Способи перетворення амінів на похідну ВОС описано у публікації Ргоїесіїме Сгоцире іп Огдапіс бЗупіпезів, Бу Т.М.
Стеєпе апа Р.С.М УУцїв, УМієу, Зесопа Еайоп 1990, р. 327. Наприклад, амін піддають реакції з ди-трет- бутоксикарбонілангідридом (ВОС-ангідрид) та основою, або з 2-(трет-бутоксикарбонілоксиіміно)-2- фенілацетонітрилом (ВОС-ОМ) та іншими подібними сполуками.
В оптимальному варіанті амін піддають реакції з приблизно 1,5 молярними еквівалентами ВОС- ангідриду та надлишковою кількістю карбонату калію у метил трет-бутиловому етері при навколишній температурі, наприклад, як описано у Патенті США 5,914,3332, для одержання на виході ВОС-захищеного продукту 5.1.
М-бензильні захисні групи після цього видаляють із амідного продукту 5.1 для одержання вільного аміну 5.2. Умови цього перетворення є подібними до тих, які описано вище для приготування аміну 1.4 (Схема 1).
В оптимальному варіанті М, М-дибензильну сполуку 5.1 перетворюють на амін 5.2 за допомогою каталітичного гідрогенолізу з перенесенням водню, наприклад, шляхом обробки метанольним розчином формату амонію та каталізатором 595 паладію на вугіллі, при приблизно 75"7С протягом приблизно 6 годин, наприклад, як описано у Патенті США 5,914,332.
Амінну сполуку 5.2 після цього піддають реакції з карбоновою кислотою В?СООН 1.2 або її активованою похідною для утворення аміду 5.3. Цю реакцію здійснюють за умов, подібних до описаних вище для одержання амідів 1.3 та 1.6, для одержання амідного продукту 5.3.
Останню сполуку після цього перетворюють на амін 5.4 шляхом видалення ВОС-захисної групи.
Видалення ВОС-захисних груп описано, наприклад, у Ргоїесіїме Сгоирз іп Огдапіс Зупіпевів, Бу Т.МУ. Стеепе апа Р.С.М Уиїв, УЛієу, Зесопа Едійоп 1990, р. 328. Депротекцію здійснюють шляхом обробки ВОС-сполуки безводними кислотами, наприклад, хлористоводневою або трифторооцтовою кислотою, або шляхом реакції з триметилсилілйодидом або хлоридом алюмінію.
В оптимальному варіанті ВОС-групу видаляють шляхом обробки субстрату 5.3 трифторооцтовою кислотою у дихлорометані при навколишній температурі, наприклад, як описано у Патенті США 5,914,232, для одержання вільного амінного продукту 5.4.
Вільний амін, одержаний таким чином, після цього піддають реакції з карбоновою кислотою ВЗСООН 4.8 або її активованою похідною для утворення аміду 4.11. Цю реакцію здійснюють за умов, подібних до описаних вище для одержання амідів 1.3 та 1.6.
Реакції, показані на Схемах 4 та 5, показують одержання сполук 4.11, у яких А є або групою зв'язок-
Р(ІФОХОВ/)», або її прекурсором, таким, як, наприклад, необов'язково захищений ОН, 5Н, МН, як описано нижче. Схема 6 описує перетворення сполук 4.11, у яких А є ОН, 5Н, МН, як описано нижче, на сполуки 2.
Процедури перетворення групи А на зв'язувальну групу Р(ІОХХОВ')» є описаними нижче (Схеми 16-26).
СхемаЗ ; це мно
ВООКК иНіке Мои крнву Її а дет
МОБНЮМО яму МОН Кт с 5 щі ОЇ «4 з 45 АК
С. 3 Кола С явооон Кт под фар одна ро ом ту аа ех Б ІФ ок я яв де й й
АХ дь есон очні ЯМ іносте асом зх с у
М ! й: «0 сх вл ех,
Схема 5 а:
ВОК иМею фі О, се вв нан о й ї а восик т С зд Х Та М. я СХ мех
А А
КЗ ВООВ оч ї пет Бе у С жо нео, вою т ту В! Її мисове и їв т, вОоснМ ше вдих нет ка С РК. Є
ТА. ов А пови р ва : за ой
А
Одержання фосфонатних проміжних сполук 3.
Фосфонатноестерні проміжні сполуки З одержують двома альтернативними способами, які пояснюються на Схемах 7 та 8. Вибір шляху, який застосовують для даної сполуки, здійснюють після аналізу присутніх замісників та їх стійкості у потрібних умовах реакції.
Як показано на Схемі 7, 4-дибензиламіно-3-оксо-5-феніл-пентаннітрил 7.1, одержання якого описано у
У. Огд. Спет., 1994, 59,4040, піддають реакції з заміщеним бензилмагнійгалідним реагентом 7.2, у якому група В є замісником, захищеним, якщо потрібно, який може бути перетвореним, під час або після послідовності реакцій, показаних на Схемі 7, на компонент зв'язок-Р(ІОДОВ')». Прикладами замісника В є
Вг, ІОНІ, І5НІ, ІМНе) та інші; процедури перетворення цих груп на фосфонатний компонент показано нижче на Схемах 16-26. Умови реакції між бензилмагнійгалідом та кетонітрилом є подібними до тих, які описано вище для одержання кетоенаміну 4.5 (Схема 4).
В оптимальному варіанті кетонітрил 7.1 піддають реакції з троома молярними еквівалентами заміщеного бензилмагнійхлориду 7.2 у тетрагідрофурані при навколишній температурі для одержання після гасіння шляхом обробки органічною карбоновою кислотою, такою як лимонна кислота, як описано у .).
Ога9. Спет., 1994, 59, 4040, кетоенаміну 7.3.
Одержаний таким чином кетоенамін 7.3 після цього перетворюють, через проміжні сполуки 7.4, 7.5, 7.6 та 7.7, на діацилований карбінол 7.8. Умови для кожного етапу перетворення кетоенаміну 7.3 на діацилований карбінол 7.8 є такими, як описані вище (Схема 4) для перетворення кетоенаміну 4.5 на діацилований карбінол 4.11.
Діацилований карбінол 7.8 після цього перетворюють на фосфонатний естер 3, застосовуючи процедури, які пояснюються нижче на Схемах 16-26.
В альтернативному варіанті фосфонатні естери З одержують за допомогою реакцій, які пояснюються на Схемі 8. У цій процедурі амін 7.5, одержання якої описано вище (Схема 7), перетворюють на похідну вОС 8.1. Умови включення ВОС-групи є подібними до описаних вище для захисту аміну 5.1 (Схема 5).
В оптимальному варіанті амін піддають реакції з приблизно 1,5 молярними еквівалентами ВОС- ангідриду та надлишковою кількістю карбонату калію у метил трет-бутиловому етері при навколишній температурі, наприклад, як описано у Патенті США 5,914,332, для одержання на виході ВОС-захищеного продукту 8.1.
ВОС-захищений амін 8.1 після цього перетворюють, через проміжні сполуки 8.2, 8.3 та 8.4, на діацилований карбінол 8.5. Умови цієї послідовності реакцій є подібними до описаних вище для перетворення ВОС-захищеного аміну 5.1 на діацилований карбінол 5.4 (Схема 5).
Діацилований карбінол 8.5 після цього перетворюють на фосфонатний естер 3, застосовуючи процедури, які пояснюються нижче на Схемах 16-26.
Схема б
З мнеоте й Ян г вісомн - 7 ж ВісОМ Мчноон
Ф не зи А ТП РІОХОН»
Єхемк7. пікона 5 ! дк з З, ке зу него і я «Хв» | і С А. ри ве
Ко редииву, я тетуттю а та г. ща век ІНЬ ІВ НЯ ее та та 73 8. В, о 2 Є вт вм ня ва пр» весомн" 2 три» ня и тре ср І а ре. 75 ща 78 Ів. 7І ка. ях 'ЮБРІТНИХ ж о га ження хною но що | шсоми Ту вон!
Ів не
Т.В КІ и
Схема В
Га Ку ії ак: фНосннннннятя І зн ОЗ ом в вив вдо пре ва : ва ва 75 й 84 вай 82 о
ВОМ ВНЬ ІНН те дл Ва
З ГУ; З
Б. одн й шк он . МВ он ; воєн ак, пюре пасом зоря щі г Ка за др ва Зав 85 бери (в'ЄЗВІЮНК її шегісв ме он :
ХУ МНСОВ: касоми що чт з а
Одержання фосфонатних проміжних сполук 4.
Схема 9 пояснює одержання проміжних фосфонатних естерів 9.2, у яких замісник А, який є фосфонатноестерним компонентом або відповідною групою-прекурсором, є приєднаним до одного з атомів азоту сечовини у карбоновокислотному реагенті 9.1. Одержання карбоновокислотного реагента 9.1 описано нижче, Схеми 24-25. У цій процедурі амін 1.4, одержаний, як описано на Схемі 1, піддають реакції з карбоновою кислотою 9.1 для одержання аміду 9.2. Реакцію між аміном 1.4 та карбоновою кислотою 9.1 або її активованою похідною здійснюють за таких самих загальних умов, як ті, що були описані вище для одержання аміду 1.6 (Схема 1). В оптимальному варіанті реагенти комбінують у присутності гідроксибензтриазолу та карбодиіміду, як описано у Патенті США 5,484,801, для одержання на виході аміду продукту 9.2.
Процедура, показана на Схемі 9, описує одержання сполук 9.2, у яких замісник А є або групою зв'язок-
Р(ІФХОВ/)», або її групою-прекурсором, такою як (ОНІ, ІЗН, |МНІ, як описано нижче. Схема 10 описує перетворення сполук 9.2, у яких А є (ОНІ, ІЗН, |МНІ, на сполуки 4, у яких групу А було перетворено на групу зв'язок-Р(ІФХОВ/)». Способи 405 здійснення цього перетворення є описаними нижче, Схеми 16-26.
Схема 9 . "и
Раз - Мово --- т. в А о ій; І ном т пд; А он Й» за Фетме" о оз о
Схема 10 73 м в нори» в; 8 А о Ал М. они ве
НС и у мі й х у уА-я Че ме 7 Ме ; 92 с '
Одержання фосфонатних проміжних сполук 5.
Схема 11 пояснює одержання проміжних фосфонатних естерів 11.2, у яких замісник А, який є фосфонатноестерним компонентом або відповідною групою-прекурсором, є приєднаним до валінового компонента у карбоновокислотному реагенті 11.1. Одержання карбоновокислотного реагента 11.1 описано нижче, Схема 26. Реакцію між аміном 1.4 та карбоновою кислотою 11.1 або її активованою похідною здійснюють за таких самих загальних умов, як ті, що були описані вище для одержання аміду 1.3 (Схема 1).
В оптимальному варіанті реагенти комбінують у присутності гідроксибензтриазолу та карбодиіміду, як описано у Патенті США 5,484,801, для одержання на виході амідного продукту 11.2. Процедура, показана на Схемі 11, описує одержання сполук 11.2, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІОДОВ')», або її групою-прекурсором, такою як (ОНІ, ІН, ІМН)| На, як описано нижче. Схема 12 описує перетворення сполук 11.2, у яких А є (ОНІ, ІБН, |МНІ Вг, на сполуки 5, у яких групу А було перетворено на групу зв'язок-
Р(ІФОХОВ'/)». Способи здійснення цього перетворення є описаними нижче, Схеми 16-26.
Схема 11 -- Ме б Ме З да й; тв в т Ме, ду ми о он б н І 3 3 ла у ча па 0-й
Сич 1 а; Б Ши н б н я» Що а о р с
ОА, Кк й
З чий Щі т вакОнеК р
А ТУ в - на ай
Одержання карбонових кислот 1.5 з фосфонатним компонентом, приєднаним до ізопропільної групи.
Схема 13 пояснює одержання карбоновокислотних реагентів 1.5, у яких замісник А, приєднаний до ізопропільної групи, є або групою зв'язок-Р(ФО)ОВ')», або її групою-прекурсором, такою як (ОНІ, ІЗН, ІМНІ
Вг. Під час серії реакцій, показаних на Схемі 13, група А, на відповідному етапі, може бути перетворена на групу зв'язок-РІ(ІОХОВ'")2 згідно зі знаннями, відомими спеціалістам у даній галузі. В альтернативному варіанті карбонову кислоту 1.5, у якій А є зв'язком-Р(ФОХОВ')2, включають у діамідні сполуки 1.6, як описано вище (Схеми 1 та 2), перед здійсненням перетворення групи А на групу зв'язок-Р(ОХОВ 1)».
Як показано на Схемі 13, заміщену похідну ізобутираміду 13.1 перетворюють на відповідний тіоамід 13.2. Перетворення амідів на тіоаміди описано у Бупіпеїййс Огдапіс Снетівігу, бу ВА. В. Уадпег апа нН. 0. 2оокК, УМіеу, 1953, р. 827. Амід піддають реакції з сірковмісним реагентом, таким як пентасульфід фосфору або реагент Лавессона, як описано у Неадепів ог Огдапіс Зупінезів, Бу І. Р. Ріезег апа М. Рієзег, УМієу, Мої. 13, р. 38, для одержання на виході тіоаміду 13.2. В оптимальному варіанті амід 13.1 піддають реакції з розчином пентасульфіду фосфору в етері при навколишній температурі, як описано у Патенті США 5,484,801, для одержання аміду 13.2. Останню сполуку після цього піддають реакції з 1,3-дихлороацетоном 13.3 для одержання заміщеного тіазолу 13.4. Одержання тіазолів шляхом реакції між тіоамідом та хлорокетоном описано, наприклад, у Неїегосусіїс Спетівігу, Бу Т. А. сїйспві, Гопдтап, 1997, р. 321. В оптимальному варіанті еквімолярні кількості реагентів комбінують у розчині ацетону при температурі дефлегмації у присутності сульфату магнію, як описано у Патенті США 5,484,801, для одержання продукту тіазолу 13.4. Хлорометилтіазол 13.4 після цього піддають реакції з метиламіном для одержання заміщеного метиламіну 13.6. Одержання амінів шляхом реакції амінів з алкілгалідами описано, наприклад, у публікації Сотргенепвіме Огдапіс Тгапеіогтайопе, Бу А. С. Гагоск, МСН, 1989, р. 397. Як правило, компоненти піддають реакції між ними у полярному розчиннику, такому як алканол або диметилформамід та інші. В оптимальному варіанті хлоро-сполуку 13.4 піддають реакції з надлишковою кількістю водного метиламіну при навколишній температурі, як описано у Патенті США 5,484,801, для одержання амінного продукту 13.6. Амін після цього перетворюють на похідну сечовини 13.8 шляхом реакції з активованою похідною валінкарбамінової кислоти 13.7, у якій Х є відщеплюваною групою, такою як алканоїлокси або 4- нітрофенокси. Одержання сечовин шляхом реакції між похідними карбамінової кислоти та амінами описано у Спет. Нем., 57, 47,1957. Придатні похідні карбамінової кислоти одержують шляхом реакції між аміном та алкілом або арилхлороформатом, наприклад, як описано у У/УО 9312326. В оптимальному варіанті реакцію здійснюють, застосовуючи похідну карбамінової кислоти 13.7, у якій Х є 4-нітрофенокси, та амін 13.8; реакцію здійснюють при приблизно 0"С в інертному розчиннику, такому як дихлорометан, у присутності органічної основи, такої як диметиламінопіридин або М-метилморфолін, як описано у Патенті США 5,484,801, для одержання на виході продукту сечовини 13.8. Естерну групу, присутню у продукті сечовини 13.8, після цього гідролізують для одержання відповідної карбонової кислоти 1.5. Способи гідролізу для перетворення естерів на карбонові кислоти є описаними, наприклад, у Сотргепепвзіме Огдапіс
Тгапвіоптаїйопв, ру А. С. І агоск, МСН, 1989, р. 981. Ці способи включають застосування ферментів, таких як естераза свинячої печінки, та хімічні способи, такі як застосування гідроксидів лужних металів у сумішах водних органічних розчинників. В оптимальному варіанті метиловий естер гідролізують шляхом обробки гідроксидом літію у водному діоксані, як описано у Патенті США 5,848,801, для одержання на виході карбонової кислоти 1.5. Схема 14 пояснює одержання карбонових кислот 9.1, у яких група А, приєднана до амінного компонента, є або групою зв'язок-Р(ІФООВ/)», або її групою-прекурсором, такою як (ОНІ, (5Н, |МНІ
Вг. Під час серії реакцій, показаних на Схемі 14, група А, на відповідному етапі, може бути перетворена на групу зв'язок-Р(ІФОХОВ')»2, згідно зі знаннями, відомими спеціалістам у даній галузі. В альтернативному варіанті карбонову кислоту 9.1, у якій А є зв'язком-Р(ФХОВ/)2, включають у діамідні сполуки 9.2, як описано вище (Схема 9) перед здійсненням перетворення групи А на зв'язувальну групу РІОХОВ')». Як показано на
Схемі 14, 4-хлорометил-2-ізопропіл-тіазол 14.1, одержаний, як описано у У/О 9414436, піддають реакції з аміном 14.2, у якому А є таким, як описано вище, для одержання аміну 13.6. Умови реакції алкілування є такими, як описані вище для приготування аміну 13.6. Продукт після цього перетворюють, через проміжний естер 14.4, на карбонову кислоту 9.1. Умови реакцій, необхідних для перетворення аміну 14.3 на карбонову кислоту 9.1, є такими, як описані вище (Схема 13) для аналогічних хімічних етапів.
Схема 15 пояснює одержання карбонових кислот 11.1, у яких група А, приєднана до валінового компонента, є або групою зв'язок-Р(ІФОВ)», або її групою-прекурсором, такою як (ОНІ, І5ЗН, ІМНІ В". Під час серії реакцій, показаних на Схемі 15, група А, на відповідному етапі, може бути перетворена на групу зв'язок-Р(ІФООВ)2, згідно зі знаннями, відомими спеціалістам у даній галузі. В альтернативному варіанті карбонову кислоту 11.1, у якій А є зв'язком-Р(ФХОВ')», включають у діамідні сполуки 11.2, як описано вище (Схема 11) перед здійсненням перетворення групи А на групу зв'язок-Р(ОХОВ/)».
Як показано на Схемі 15, (2-ізопропіл-тіазол-4-ілметил)-метил-амін, 15.1, одержаний, як описано у УМО 9414436, піддають реакції з заміщеною похідною валіну 15.2, у якій група А є такою, як визначено вище.
Способи одержання похідних валіну 15.2 є описаними нижче, Схема 26. Одержаний в результаті естер 15.3 після цього гідролізують, як описано вище, для одержання карбонової кислоти 11.1.
Куема 13 ке й М мно а е нею, секр я кову «Ж ве хо та лу вк ; ва ее во СКК НК юдтт М увуєоон із пв фена тк Мел ме «Схема їй : м ме її. ще мекв ; Кк "Ме МА, ж. ий. сон щі Й ооМ-Я фо ма У
Ме заз рас А - ВАЖКА. сон ва ко
Схема 15 й н но ноз їв но ж. І ще - і кур шк чим и ни зви а т ме
А
Одержання похідних фенілаланіну 4.1, які включають фосфонатні компоненти.
Схема 16 пояснює одержання похідних фенілаланіну, які включають фосфонатні компоненти, приєднані до фенільного кільця за допомогою гетероатома та алкіленового ланцюга. Сполуки одержують за допомогою реакцій алкілування або конденсації похідних гідрокси- або меркапто-заміщеного фенілаланіну 16.1.
У цій процедурі гідрокси або меркапто-заміщений фенілаланін перетворюють на бензиловий естер 16.2. Перетворення карбонових кислот на естери описано, наприклад, у Сотргепепвіме Огдапіс
Тгапвіоптаїйопв, Бу В. С. І агоск, МСН, 1989, р. 966. Перетворення здійснюють за допомогою каталізованої кислотою реакції між карбоновою кислотою та бензиловим спиртом або за допомогою каталізованої основою реакції між карбоновою кислотою та бензилгалідом, наприклад, бензилхлоридом. Гідроксильний або меркапто-замісник присутній у бензиловому естері 16.2, після цього захищають. Способи захисту фенолів та тіолів є описаними, відповідно, наприклад, у Ргоїесіїме Стоцре іп Огдапіс Зупіпевзів, Бу Т.М.
Стеєпе апа Р.С.М УУцїв, УМієу, Зесопа Еайоп 1990, р. 10, р. 277. Наприклад, до придатних захисних груп для фенолів та тіофенолів належать трет-бутилдиметилсиліл або трет-бутилдифенілсиліл. Тіофеноли також можуть бути захищені як 5-адамантильні групи, як описано у публікації Ргоїесіїме Сгоцирзг іп Огдапіс
Зупіпевзіз, бу Т.МУ. Стеєпе апа Р.С.М МУуУцїв, УМієу, Зесопа Еайіоп 1990, р. 289. Захищений гідрокси- або меркапто-естер 16.3 після цього піддають реакції з бензилом або заміщеним бензилгалідом та основою, наприклад, як описано у Патенті США 5,491,253, для одержання продукту М, М-дибензилу 16.4. Наприклад, амін 16.3 піддають реакції при приблизно 90"С з двома молярними еквівалентами бензилхлориду у водному етанолі, що містить карбонат калію, для одержання трибензилованого продукту 16.4, як описано у
Патенті США 5,491,253. Захисну групу, присутню на О- або 5-заміснику, після цього видаляють. Видалення
О- або 5-захисних груп описано у публікації Ргоїесіїме Стоирз іп Огдапіс Зупіпевзіз, бу Т.М. Стеєпе апа р.а.М ців, УМієу, Зесопа Еайіоп 1990, р. 10, р. 277. Наприклад, силільні захисні групи видаляють шляхом обробки фторидом тетрабутиламонію та іншими подібними сполуками у розчиннику, такому як тетрагідрофуран при навколишній температурі, як описано у дУ. Ат. Спет. бос, 94, 6190, 1972. 5- адамантильні групи видаляють шляхом обробки трифтороацетатом ртуті в оцтовій кислоті, як описано у
Спет. Ріагт. ВиїІ., 26,1576,1978.
Одержаний в результаті фенол або тіофенол 16.5 після цього піддають реакції в різних умовах для забезпечення похідних захищеного фенілаланіну 16.9, 16.10 або 16.11, які включають фосфонатні компоненти, приєднані за допомогою гетероатома та алкіленового ланцюга.
На цьому етапі фенол або тіофенол 16.5 піддають реакції з діалкілбромоалкілфосфонатом 16.6 для одержання продукту 16.9. Реакцію алкілування між 16.5 та 16.6 здійснюють у присутності органічної або неорганічної основи, такої, як, наприклад, діазабіциклононен, карбонат цезію або карбонат калію, Реакцію здійснюють при температурі від навколишньої до приблизно 80"С у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід або ацетонітрил, для одержання етерного або тіоетерного продукту 16.9.
Наприклад, як пояснюється на Схемі 16, Приклад 1, гідрокси-заміщену похідну фенілаланіну, таку як тирозин, 16.12 перетворюють, як описано вище, на бензиловий естер 16.13. Останню сполуку після цього піддають реакції з одним молярним еквівалентом хлоро трет-бутилдиметилсилану у присутності основи, такої як імідазол, як описано у .). Ат. Спет. бос, 94, 6190, 1972, для одержання силілового етеру 16.14. Цю сполуку після цього перетворюють, як описано вище, на трибензиловану похідну 16.15. Силільну захисну групу видаляють шляхом обробки 16.15 розчином у тетрагідрофурані фториду тетрабутиламонію при навколишній температурі, як описано у .). Ат. Спет. бос, 94, 6190, 1972, для одержання фенолу 16.16.
Останню сполуку після цього піддають реакції у диметилформаміді при приблизно 60"С з одним молярним еквівалентом діалкіл З3-бромопропілфосфонату 16.17 (Аїдгсн) у присутності карбонату цезію для одержання алкілованого продукту 16.18.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість гідрокси-заміщеної похідної фенілаланіну 16.12 інших гідрокси- або тіо-заміщених похідних фенілаланіну 16.1 та/або інших бромоалкілфосфонатів 16.6, одержують відповідні етерні або тіоетерні продукти 16.9.
В альтернативному варіанті гідрокси- або меркапто-заміщену трибензиловану похідну фенілаланіну 16.5 піддають реакції з діалкілгідроксиметилфосфонатом 16.7 в умовах реакції Міцунобу для одержання етерних або тіоетерних сполук 16.10. Одержання ароматичних етерів за допомогою реакції Міцунобу описано, наприклад, у публікаціях Сотргепепвіме Огдапіс Тгапегогтаїйопв5, Бу В. С. І агоск, МСН, 1989, р. 448, та Адмапсед Огдапіс Спетізігу, Ра В, Бу ЕК. А. Сагеу апа В. 3. Зипабего, Ріепит, 2001, р. 153-4. фенол або тіофенол та спиртовий компонент піддають реакції між ними в апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, тетрагідрофуран, у присутності діалкілазодикарбоксилату та триарилфосфіну для одержання етерних або тіоетерних продуктів 16.10. Наприклад, як показано на Схемі 16, Приклад 2, 3- меркаптофенілаланін 16.19, одержаний, як описано у М/О 0036136, перетворюють, як описано вище, на бензиловий естер 16.20. Одержаний в результаті естер після цього піддають реакції у розчині тетрагідрофурану з одним молярним еквівалентом 4-метоксибензилхлориду у присутності гідроксиду амонію, як описано у ВиїЇї. Спет. бос. Урп., 37, 433, 1974, для одержання 4-метоксибензилового тіоетеру 16.21. Цю сполуку після цього перетворюють, як описано вище для одержання сполуки 16.4, на похідну трибензилу 16.22. 4-метоксибензильну групу після цього видаляють шляхом реакції тіоетеру 16.22 з трифтороацетатом ртуті та анізолом у трифторооцтовій кислоті, як описано у 9У.Огд. Спет., 52, 4420, 1987, для одержання тіолу 16.23. Останню сполуку піддають реакції в умовах реакції Мінунобу, з діетилгідроксиметилфосфонатом 16.7, діетилазодикарбоксилатом та трифенілфосфіном, наприклад, як описано у публікації Зупіпевзів, 4,327, 1998, для одержання на виході тіоетерного продукту 16.24.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість меркапто-заміщеної похідної фенілаланіну 16.19 інших гідрокси- або меркапто-заміщених фенілаланінів 16.1 та/або інших діалкілгідроксиметилфосфонатів 16.7, одержують відповідні продукти 16.10.
В альтернативному варіанті гідрокси- або меркапто-заміщену трибензиловану похідну фенілаланіну 16.5 піддають реакції з активованою похідною діалкілгідроксиметилфосфонату 16.8, у якій Їм є відщеплюваною групою. Компоненти піддають реакції між ними у полярному апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, диметилформамід або діоксан, у присутності органічної або неорганічної основи, такої як триетиламін або карбонат цезію, для одержання етерних або тіоетерних продуктів 16.11.
Наприклад, як пояснюється на Схемі 16, Приклад 3, З-гідроксифенілаланін 16.25 (Ріка) перетворюють, застосовуючи описані вище процедури, на трибензиловану сполуку 16.26. Останню сполуку піддають реакції у диметилформаміді при приблизно 50"С у присутності карбонату калію з діетилтрифторометансульфонілоксиметилфосфонатом 16.27, одержаним, як описано у Теї. І ей., 1986, 27, 1477, для одержання етерного продукту 16.28.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість гідрокси-заміщеної похідної фенілаланіну 16.25 інших гідрокси- або меркапто-заміщених фенілаланінів 16.1 та/або інших діалкілтрифторометансульфонілоксиметилфосфонатів 16.8, одержують відповідні продукти 16.11.
Схема 17 пояснює одержання похідних фенілаланіну, які включають фосфонатні компоненти, приєднані до фенільного кільця за допомогою алкіленового ланцюга, який включає атом азоту. Сполуки одержують за допомогою реакції відновного алкілування між форміл-заміщеною трибензилованою похідною фенілаланіну 17.3 та діалкіламіноалкілфосфонатом 17.4.
У цій процедурі гідроксиметил-заміщений фенілаланін 17.1 перетворюють на трибензиловану похідну 17.2 шляхом реакції з трьома еквівалентами бензилгаліду, наприклад, бензилхлориду, у присутності органічної або неорганічної основи, такої як діазабіциклононен або карбонат калію. Реакцію здійснюють у полярному розчиннику необов'язково у додатковій присутності води. Наприклад, амінокислоту 17.1 піддають реакції з трьома еквівалентами бензилхлориду у водному етанолі, що містить карбонат калію, як описано у Патенті США 5,491,253, для одержання продукту 17.2. Останню сполуку після цього окиснюють для одержання відповідного альдегіду 17.3. Перетворення спиртів на альдегіди описано, наприклад, у публікації Сотргепепвіме Огдапіс Тгтапетоптаїйопв5, ру А. С. Іагоск, МОН, 1989, р. 604. Як правило, спирт піддають реакції з окисником, таким як хлорохромат піридинію, карбонат срібла, або диметилсульфоксид/оцтовий ангідрид, для одержання альдегідного продукту 17.3. Наприклад, карбінол 17.2 піддають реакції з фосгеном, диметилсульфоксидом та триетиламіном, як описано у 9. Огд. Спет., 43, 2480, 1978, для одержання на виході альдегіду 17.3. Цю сполуку піддають реакції з діалкіламіноалкілфосфонатом 17.4 у присутності придатного відновника для одержання амінного продукту 17.5. Одержання амінів за допомогою процедур відновного амінування описано, наприклад, у публікаціях
Сотргенепвзіме Огдапіс Тгапзюгтаїйопв, Бу В. С. І агоск, МСН, р. 421, та Адумапсей Огдапіс Спетівігу, Раї! В,
Бу Р.А. Сагеу апа В. у. Зипабрего, Рієпит, 2001, р. 269. У цій процедурі амінний компонент та альдегідний або кетоновий компонент піддають реакції між ними у присутності відновника, такого, як, наприклад, боран, ціаноборогідрид натрію, триацетоксиборогідрид натрію або діїзобутилалюмогідрид, необов'язково у присутності кислоти Льюїса, такої як тетраізопропоксид титану, як описано у 9. Огуд. Спет., 55, 2552, 1990.
Наприклад, 3-(гідроксиметил)-фенілаланін 17.6, одержаний, як описано у Асіа Спет. бсапа. 5ег. В, 1977, В31, 109, перетворюють, як описано вище, на форміловану похідну 17.7. Цю сполуку після цього піддають реакції з діалкіламіноетилфосфонатом 17.8, одержаним, як описано у 9. Огд. Спет., 200, 65, 676, у присутності ціаноборогідриду натрію, для одержання алкілованого продукту 17.9.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 3-(гідроксиметил)-фенілаланіну 17.6 інших гідроксиметилфенілаланінів 17.1, та/або інших аміноалкілфосфонатів 17.4, одержують відповідні продукти 17.5.
На Схемі 18 показано одержання похідних фенілаланіну, у яких фосфонатний компонент є приєднаним безпосередньо до фенільного кільця. У цій процедурі бромо-заміщений фенілаланін 18.1 перетворюють, як описано вище (Схема 17), на трибензиловану похідну 18.2. Продукт після цього з'єднують, у присутності паладієвого(0) каталізатора, з діалкілфосфітом 18.3 для одержання фосфонатного естеру 18.4. Одержання арилфосфонатів за допомогою реакції приєднання між арилбромідами та діалкілфосфітами описано у .).
Меа. Спет., 35,1371,1992.
Наприклад, 3-бромофенілаланін 18.5, одержаний, як описано у Рері. Вез., 1990, 3, 176, перетворюють, як описано вище (Схема 17), на трибензиловану сполуку 18.6. Цю сполуку після цього піддають реакції у розчині толуолу при дефлегмації З діетилфосфітом 18.7, триетиламіном та тетракіс(трифенілфосфін)паладієм(0), як описано у .). Мей. Спет., 35, 1371,1992, для одержання фосфонатного продукту 18.8.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість З-бромофенілаланіну 18.5 інших бромофенілаланінів 018.1 та/або інших діалкілфосфітів 18.3, одержують відповідні продукти 18.4.
бле
Си пу ше щік Ва, (С Ве, р як, КВУ ва ве-ак с Маса й - пе нн нн не яке ще ї- іо ю зва ча2 заз зва зов
Ххов ро весна поонернвтя зе зевеюнн» воосс. аа 000 Васю. Ма ВабОЮ. Вих ок 1 ай Се
І г що ІЗ ж (омиюКенаХ ін'єваРюєнх вовеКосН зва 15 15ДІ
КПриквад1 мне в «Мну ВИОС Мо БОС. Му ВЛОСЄ Млх пани ана оо Збори утвома о отярна Ж вк зала Бл «в45 16 200 ВОбОЮ. МВ: вкснжіноть зані срну тва ей тснуРаКОН І» чел8
Тірхелох ї ше
МОЄ. МН роайою. «Мне щі щі ОС. Аме щі як Ї Ва свою нин 3 ск Є,
Я -- Й нин Фени Ті ї в ту СНІ чи з вн Ї та зн зва то ана 1523
ВлО. Нда ой шк носова С
СУ Воничоковть зва
ЯПриклад 1 фі Ва оМЕкх ВО МЕля
Гог спи Се тосввюують С ен в ше й сн йн фемиТИМТЬ 15.25 16 1525
Схема 7
Саоків носом Мн дм. СВОЄ МВ Вис сила
СА опеееиеютю у ма З я в.
З М 3 носСна Осн он ЗВУСТРІЮНОМУНННОМа зі та т7з че
Прнелох
НА МИ Висюмс. я МБу вою, «Моз що С. накенонРЮМоНи ій решт КОД ян га чи и пд и си сно емрнл ке їв пі ог оікчсвіснашнсма
Схеми 38 носом ВОЮ. Ве ВСЮ я МА ще є ча НЕКО бе мамами тет я: во В! ей 153 доню Ка 1 че: ла
Зірниств
НОСОМ Засл не Мій се ни км ке
М І т рожюиИ
М я зу 418 и
Ве Ве РКОЄЛЯ 75я чай їх
Одержання фосфонатних естерів зі структурою 3.
Схема 19 пояснює одержання сполук 3, у яких фосфонатноестерний компонент є приєднаним безпосередньо до фенільного кільця. У цій процедурі кетонітрил 7.1, одержаний, як описано у .). Ог.
Спет., 1994, 59,4080, піддають реакції з бромобензилмагнійгалідним реагентом 19.1. Одержаний в результаті кетоенамін 19.2 після цього перетворюють на діацилований бромофенілкарбінол 19.3. Умови, які вимагаються для перетворення кетоенаміну 19.2 на карбінол 19.3, є подібними до тих, які описано вище (Схема 4) для перетворення кетоенаміну 4.5 на карбінол 4.12. Продукт 19.3 після цього піддають реакції з діалкілфосфітом 18.3 у присутності паладієвого(0) каталізатора для одержання на виході фосфонатного естеру 19.4. Умови реакції приєднання є такими, як описані вище (Схема 18) для одержання фосфонатного естеру 18.4.
Наприклад, кетонітрил 7.1 піддають реакції у розчині тетрагідрофурану при -40"С з треома молярними еквівалентами 4-бромобензилмагнійброміду 19.5, одержання якого описано у Тегапедгоп, 2000, 56, 10067, для одержання кетоенаміну 19.6. Останню сполуку після цього перетворюють на бромофенілкарбінол 19.7,
застосовуючи послідовність реакцій, описану вище (Схема 4) для перетворення кетоенаміну 4.5 на карбінол 4.12. Одержану в результаті бромо-сполуку 19.7 після цього піддають реакції з діетилфосфітом 18.3 та триетиламіном у розчині толуолу при дефлегмації у присутності тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0), як описано у У. Мей. Спет., 35, 1371, 1992, для одержання фосфонатного продукту 19.8.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 4-бромобензилмагнійброміду 19.5 інших бромобензилмагнійгалідів 19.1 та/або інших діалкілфосфітів 18.3, одержують відповідні фосфонатні естери 19.4.
Схема 20 пояснює одержання сполук 3, у яких фосфонатноестерний компонент є приєднаним до ядра за допомогою фенільного кільця. У цій процедурі бромофеніл-заміщений бензилмагнійбромід 20.1, одержаний з відповідної бромометилової сполуки шляхом реакції з магнієм, піддають реакції з кетонітрилом 7.1. Умови цього перетворення є такими, як описані вище (Схема 4). Продукт реакції приєднання за Гриньяром після цього перетворюють, застосовуючи послідовність реакцій, описану вище (Схема 4), на діацилований карбінол 20.2. Останню сполуку після цього з'єднують, у присутності паладієвого(0) каталізатора, з діалкілфосфітом 18.3 для одержання фенілфосфонату 20.3. Процедура реакції приєднання є такою самою, як описані вище для одержання фосфонату 19.8.
Наприклад, 4-(4-бромофеніл)бензилбромід, одержаний, як описано у ОЕ 2262340, піддають реакції з магнієм для одержання 4-(4-бромофеніл)бензилмагнійброміну 20.4. Цей продукт після цього піддають реакції з кетонітрилом 7.1, як описано вище, для одержання на виході, після послідовності реакцій, показаних на Схемі 4, діацилованого карбінолу 20.5. Останні сполуки після цього піддають реакції, як описано вище (Схема 18), з діалкілфосфітом 18.3 для одержання фенілфосфонату 20.6.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 4-(4-бромофеніл)бензилброміду 20.4 інших бромофенілбензилбромідів 20.1 та/або інших діалкілфосфітів 18.3, одержують відповідні продукти 20.3.
На Схемі 21 показано одержання фосфонатних естерів 3, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою гетероатома та метиленової групи. У цій процедурі гетеро-заміщений бензиловий спирт 21.1 захищають, одержуючи похідну 21.2. Захист фенілгідроксильних, тіольних та аміно-груп є описаним, відповідно, у Ргоїесіїме Сгоцрз іп Огдапіс Зупіпезіз, Бу ТМ. Стеєпе апа Р.С.М Ууцїв, УМіІєу, Зесопа Едіоп 1990, р. 10, р. 277, 309. Наприклад, гідроксильні та тіольні замісники захищають як триалкілсилілокси- групи. Триалкілсилільні групи вводять шляхом реакції фенолу або тіофенолу з хлоротриалкілсиланом, наприклад, як описано у публікації Ргоїесіїме Сгоире іп Огдапіс Зупіневзів, бу Т.МУ. Стеепе апа Р.С.М УУців,
ММієу, бЗесопа Еайоп 1990, р. 10, р. 68-86. В альтернативному варіанті тіольні замісники захищають шляхом перетворення на трет-бутилові або адамантилові тіоетери, як описано у публікації Ргоїесіїме
Сігоирз іп Огдапіс 5упіпевів, Бу Т.МУ. Сгеєепе апа Р.С.М Ууцїв, УМієу, Зесопа Едійкоп 1990, р. 289. Аміно-групи захищають, наприклад, шляхом дибензилування. Перетворення амінів на дибензиламіни, наприклад, шляхом обробки бензилбромідом у полярному розчиннику, такому, як ацетонітрил або водний етанол, у присутності основи, такої, як триетиламін або карбонат натрію, описано у публікації Ргоїесіїме Сгоцирзг іп
Огдапіс Зупіпевіб5, Бу Т.М. Стеєпе апа Р.О. М Му/шів, УМієу, Зесопа Еййоп 1990, р. 364. Одержаний в результаті захищений бензиловий спирт 21.1 перетворюють на гало-похідну 21.2, у якій На є хлоро або бромо. Перетворення спиртів на хлориди та броміди описано, наприклад, у Сотргепепвіме Огдапіс
Тгапвіоптайопе5, ру А. С. Гагоск, МСН, 1989, р. 3541 апа р. 356. Наприклад, бензилові спирти 21.2 перетворюють на хлоро-сполуки 21.3, у яких На є хлоро, шляхом реакції з трифенілфосфіном та М- хлоросукцинімідом, як описано у .). Ат. Спет. бос, 106, 3286, 1984. Бензилові спирти перетворюють на бромо-сполуки шляхом реакції з чотирибромистим вуглецем та трифенілфосфіном, як описано у .). Ат.
Спет. 5ос, 92, 2139, 1970. Одержаний в результаті захищений бензилгалід 21.3 після цього перетворюють на відповідний бензилмагнійгалід 21.4 шляхом реакції з магнієм в етерному розчиннику або шляхом реакції обміну за Гриньяром з алкілмагнійгалідом. Одержаний в результаті заміщений бензилмагнійгалід. 21.4 після цього перетворюють, застосовуючи послідовність реакцій, описану вище (Схема 4) для одержання діацилованого карбінолу 4.11, на карбінол 21.5, у якому замісник ХН є відповідним чином захищеним.
Захисну групу після цього видаляють для одержання фенолу, тіофенолу або аміну 21.6. Депротекцію фенолів, тіофенолів та амінів описано, відповідно, у публікації Ргоїесіїме Стгоирз іп Огдапіс Зупіпевів, Бу Т.
МУ. Сгеепе апа Р.С.М Ууцїв, УЛієу, Зесопа Едйоп 1990. Наприклад, триалкілсилілові етери або тіоетери можуть бути піддані депротекції шляхом обробки фторидом тетраалкіламонію в інертному розчиннику, такому, як тетрагідрофуран, як описано у 3). Ат Спет. 5ос, 94, 6190, 1972. Трет-бутилові або адамантилові тіоетери перетворюють на відповідні тіоли шляхом обробки трифтороацетатом ртуті у водному розчині оцтової кислоти при навколишній температурі, як описано у Спет. РІПагпт. Виї., 26, 1576, 1978. М,М- дибензиламіни перетворюють на незахищені аміни шляхом каталітичного відновлення у присутності паладієвого каталізатора, як описано вище (Схема 1). Одержаний в результаті фенол, тіофенол або амін 21.6 після цього перетворюють на фосфонатний естер 21.7 шляхом реакції з активованою похідною діалкілгідроксиметилфосфонату 16.27, у якому Їм є відщеплюваною групою. Реакцію здійснюють за описаних вище умов для перетворення 16.5 на 16.11 (Схема 16).
Наприклад, 3-гідроксибензиловий спирт 21.8 (АїІдіісі) піддають реакції з хлоротриізопропілсиланом та імідазолом у диметилформаміді, як описано у Теї. І еії., 2865, 1964, для одержання силілового етеру 21.9.
Цю сполуку піддають реакції з чотирибромистим вуглецем та трифенілфосфіном у дихлорометані, як описано у у). Ат. Спет. бос, 109, 2738, 1987, для одержання бромованого продукту 21.10. Цей матеріал піддають реакції з магнієм в етері для одержання реагента Гриньяра 21.11, який потім піддають серії реакцій, показаних на Схемі 4, для одержання карбінолу 21.12. Триіїзопропілсилільну захисну групу після цього видаляють шляхом обробки етеру 21.12 фторидом тетрабутиламонію у тетрагідрофурані, як описано у У. Огда. Спет., 51, 4941, 1986. Одержаний в результаті фенол 21.13 після цього піддають реакції з діалкілтрифторометансульфонілоксиметилфосфонатом 16.27, одержаним, як описано у Теї. І ей., 1986, 27,
1477, у розчині диметилформаміду при 60"С у присутності карбонату цезію для одержання фосфонатного продукту 21.14.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість З-гідроксибензилового спирту 21.8 інших гідрокси-, меркапто- або аміно-заміщених бензилових спиртів 21.1 та/або інших діалкілтрифторометансульфонілоксиметилфосфонатів 16.27, одержують відповідні продукти 21.7.
Схема 19
Сносіб нама. о чно що мо. МВпо во «ву МВпо - он ; -7 Як тео т Мноов: ч4 152 7193 (в'оїко
НРОХОН' в он заз в'сомн Мноон 194
Приклад вВгімо ве мно в ох «пов УЧщеЧи
Вг 1Т832ВН3-Н-Н-- А. «МнСоВе рани чи 1вв Ф асом тл95 6 т (вожОР. 187 Фф -- он те а щее) не в'соМмн
Схема 20 19.6 ко ВМ і
Спосіб з о, с'омоіє он
У Х. ве ох щи соми он мисоне Р'СОНН мноо
НРІОХОВ") --- 183 й 203 С 74 204 202 лона в, «(в'єжов. С фі НРІОДОВО» фі а т- С он те т мнсове
Хо ИМНООНЕ 0 весомн (З асом у і є
Вг з 205 204 205
Схема 2
Я анвій но. Над, Нюйв ІНК пз оо но носне ря ті па: ма пе га ву хеОо вн У нка п з у Н о Й ще . й о мнсове МеосноРюНов вве Жнсове вом Ту | тт Вон Ї вав в ло снить ви Би
Приклах отра що т щі вах т й май пет в я зх
Є і-й й 5х тек ОД Ду В ій мноове он ПРЕСУ тео о ваорнет тя ї ще ма ле па вла я
З
- ОСНЕОДОН г совну
Я люсничокоюь | Я шк що д Мнсов ва ув мноот вашою Ті 7 вмоч що й те гу вла - гла Ба
Одержання фосфонат-вмісних карбонових кислот 1.5.
Схема 22 пояснює способи одержання карбонових кислот 1.5, у яких А є Вг, та способи перетворення бромо-замісників на різні фосфонат-вмісні замісники.
У цій процедурі 3-бромо-2-метилпропанамід 22.1 є заміщеним похідною ізобутирамідну 13.1 у послідовності реакцій, які пояснюються на Схемі 13, з метою одержання метилового естеру 2-(3-(2-(2- бромо-1-метил-етил)-тіазол-4-ілметил|-3-метил-уреїдо)-З-метил-масляної кислоти 22.2. Умови, які вимагаються для різних реакцій, є такими, як описані вище (Схема 13). Бромо-заміщений естер 22.2 потім піддають різним перетворенням для включення фосфонат-вмісних замісників. Наприклад, естер 22.2 піддають реакції з триалкілфосфатом 22.3 шляхом реакції Арбузова для одержання фосфонатного естеру 22.4. Одержання фосфонатів за допомогою реакції Арбузова описано, наприклад, у Напаб.
Огдапорпозрпогив Спет., 1992, 115. Реакцію здійснюють шляхом нагрівання субстрату при температурі від 1007С до 15070 з надлишковою кількістю триалкілфосфіту. Метиловоестерну групу у фосфонатному продукті 22.4 після цього гідролізують, застосовуючи описані вище процедури (Схема 13), для одержання карбонової кислоти 22.5. Наприклад, як показано на Схемі 22, Приклад 1, бромо-сполуку 22.2 нагрівають при 120"С з десятиразовим о молярним надлишком трибензилфосфіту 22.6 для одержання бензилфосфонату 22.7. Гідроліз метилового естеру, як описано вище, після цього забезпечує 2-(3-(2-(2- (біс-бензилокси-фосфорил)-1-метил-етил|-тіазол-4-ілметил)-З3-метил-уреїдо)-3-метил-масляну кислоту 22.8.
В альтернативному варіанті бромоестер 22.2 окиснюють до відповідного альдегіду 22.9. Способи окиснення бромо-сполук до відповідного альдегіду є описаними, наприклад, у Сотргепепвіме Огдапіс
Тгапвіоптаїйопвг, бу В. С. Іагоск, МСН, 1989 р. 599. Перетворення здійснюють шляхом реакції альдегіду з диметилсульфоксидом, необов'язково у присутності солі срібла, як описано у Спет. Нему., 67, 247,1967. В альтернативному варіанті бромо-сполуку піддають реакції з оксидом триметиламіну, як описано у Вег., 94, 1360, 1961, для одержання метилового естеру З-метил-2-(3-метил-3-(2-(1-метил-2-оксо-етил)-тіазол-4- ілметилі|-уреїдо;-масляної кислоти 22.9. Альдегід після цього піддають реакції З діалкіламіноалкілфосфонатом 22.10 шляхом реакції відновного амінування для одержання амінофосфонату 22.11. Умови реакції відновного амінування є такими, як описані вище для одержання амінофосфонату 17.5 (Схема 17). Метиловоестерну групу, присутню у продукті 22.11, після цього гідролізують, як описано вище, для одержання на виході карбонової кислоти 22.12.
Наприклад, як показано на Схемі 22, Приклад 2, бромо-сполуку 22.2 нагрівають при 80"С у розчині диметилсульфоксиду у присутності одного молярного еквівалента тетрафтороборату срібла та триетиламіну, як описано у У. Спет. бос, Спет. Сотт., 1338, 1970, для одержання альдегіду 22.9.
Відновне амінування продукту у присутності діалкіламіноетилфосфонату 22.13, одержання якого описано у
У. Огд. Спет., 2000, 65, 676, та триацетоксиборогідриду натрію після цього забезпечує амінофосфонат 22.14. Гідроліз метилового естеру, як описано вище, після цього забезпечує карбонову кислоту 22.15.
В альтернативному варіанті бромо-сполуку 22.2 піддають реакції з діалкілтіоалкілфосфонатом 22.16 для здійснення заміщення бромо-замісника для одержання тіоетеру 22.17. Одержання тіоетерів шляхом реакції бромо-сполук з тіолами описано, наприклад, у Зупіпеїййс Огдапіс Спетівзігу, В. В. УМадпег, Н. 0. 2оок,
ММієу, 1953, р. 787. Реагенти комбінують у присутності придатної основи, такої, як гідроксид натрію, диметиламінопіридин, карбонат калію та інші, у полярному органічному розчиннику, такому, як диметилформамід або етанол, для одержання тіоетеру 22.17. Продукт потім піддають гідролізові, як описано вище, для одержання карбонової кислоти 22.18.
Наприклад, як показано на Схемі 22, Приклад 3, бромо-сполуку 22.2 піддають реакції з діалкілтіоетилфосфонатом 22.19, одержання якого описано у А!Їві. 9. Спет., 43, 1123, 1990, та диметиламінопіридином у розчині диметилформаміду при навколишній температурі для одержання на виході тіоетеру 22.20. Гідроліз метиловоестерної групи, як описано вище, після цього забезпечує карбонову кислоту 22.21.
Схема 23 пояснює одержання карбонових кислот 23.7, у яких фосфонатний компонент є приєднаним до ізопропільної групи за допомогою фенільного кільця та гетероатома. У цій процедурі захищають гідрокси- або меркапто-замісник на фенілбутанаміді 23.1. Способи захисту гідроксильних та тіольних груп є описаними вище (Схема 21). Захищений амід 23.2 потім піддають серії реакцій, які пояснюються на Схемі 13, з метою одержання О- або 5-захищеного естеру 23.3. Захисну групу після цього видаляють. Способи депротекції фенолів та тіофенолів є описаними вище (Схема 16).
Одержаний в результаті фенол або тіофенол 23.4 після цього піддають реакції з діалкілбромоалкілфосфонатом 23.5 для одержання етерних або тіоетерних сполук 23.6. Умови алкілування фенолів та тіофенолів є описаними вище (Схема 16). Естерні групи, присутні у продукті 23.6, після цього гідролізують, як описано вище, для одержання відповідної карбонової кислоти 23.7.
Наприклад, 3-(4-гідроксифеніл)масляну кислоту 23.8, одержану, як описано у У. Мед. Спет., 1992, 35, 548, перетворюють на хлорид кислоти шляхом реакції з тіоніл хлоридом. Хлорид кислоти після цього піддають реакції з надлишковою кількістю етанол-аміаку для одержання аміду 23.9. Цю сполуку перетворюють на похідну трет-бутилдиметилсилілу 23.10 шляхом обробки трет-бутилхлородиметилсилану та імідазолу у дихлорометані. Одержаний в результаті амід 23.10 потім піддають серії реакцій, показаних на Схемі 13, з метою одержання на виході естеру 23.11. Десилілування шляхом обробки фторидом тетрабутиламонію у тетрагідрофурані після цього забезпечує фенол 23.12. Цю сполуку піддають реакції з діалкілбромоетилфосфонатом 23.13 (АІйпсп) та карбонатом калію у диметилформаміді при 80"С для одержання етеру 23.14. Гідроліз етерної групи шляхом обробки водно-метанольним гідроксидом літію після цього забезпечує карбонову кислоту 23.15.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість аміду 23.9 інших гідрокси- або тіо- заміщених амідів 23.23.1 та/або інших бромоалкілфосфонатів 23.5, одержують відповідні продукти 23.7.
На Схемі 24 та 25 описано одержання карбонових кислот 9.1, у яких фосфонатний компонент є приєднаним до амінного компонента. У цій процедурі хлорометилтіазол 14.1 піддають реакції з діалкіламіноалкілфосфонатом 24.1 для одержання заміщеного аміну 24.2. Одержання амінів шляхом піддавання амінів реакції з алкілгалідами описано, наприклад, у публікації Сотргепепзіме Огдапіс
Тгапвіоптаїйопв, бу В. С. І агоск, МОН, 1989, р. 397. Як правило, компоненти піддають реакції між ними у полярному розчиннику, такому, як алканол або диметилформамід та інші, для одержання на виході заміщеного аміну 24.2. Останню сполуку після цього перетворюють на карбонову кислоту 24.3 за допомогою серії реакцій, показаних на Схемі 14. Наприклад, хлорометилтіазол 14.1 піддають реакції при 50"С у розчині ацетонітрилу, що містить карбонат калію, з одним молярним еквівалентом діалкіламінометилфосфонату 24.4, одержаного, як описано у Віоогд. Спет., 2001, 29, 77, для одержання заміщеного аміну 24.5. Продукт після цього перетворюють, застосовуючи реакції, показані на Схемі 14, на карбонову кислоту 24.6.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість діалкіламіноетилфосфонатів 24.4 інших діалкіламіноалкілфосфонатів 24.1, одержують відповідні продукти 24.3.
Схема 25 пояснює одержання карбонових кислот 9.1, у яких фосфонатний компонент є приєднаним до амінного компонента за допомогою насиченого або ненасиченого алкільного ланцюга та фенільного кільця.
У цій процедурі хлорометилтіазол 14.1 піддають реакції з аліламіном 25.1, застосовуючи описані вище процедури (Схема 24), для одержання аліл-(2-ізопропіл-тіазол-4-ілметил)-аміну 25.2. Естерамін після цього перетворюють за допомогою серії реакцій, показаних на Схемі 14, на метиловий естер 2-|З-аліл-3-(2- ізопропіл-тіазол-4-ілметил)-уреїдо|-З-метил-масляної кислоти 25.3. Цей матеріал з'єднують з діалкілбромо- заміщеним фенілфосфонатом 25.4 в умовах каталізованої паладієм реакції Хека для одержання з'єднаного продукту 25.5. З'єднання арилгалідів з олефінами за допомогою реакції Хека описано, наприклад, у Адмапсей Огдапіс Спетівігу, Бу Р. А. Сагеу апа А. У. бипабрего, Ріеєпит, 2001, р. 5ОЗІї.
Арилбромід та олефін з'єднують у полярному розчиннику, такому, як диметилформамід або діоксан, у присутності паладієвого(0) каталізатора, такого, як тетракіс(трифенілфосфін)паладієвий(0) або паладієвий(іІї) каталізатор, такий, як ацетат паладію), і, необов'язково, у присутності основи, такої, як триетиламін або карбонат калію. Гідроліз метилового естеру, як описано вище, після цього дає на виході карбонову кислоту 25.6. Необов'язково подвійний зв'язок, присутній у продукті 25.6, відновлюють для одержання дигідро-аналога 25.7. Подвійний зв'язок відновлюють у присутності паладієвого каталізатора, такого, як, наприклад, 595 паладій на вугіллі, у розчиннику, такому, як метанол або етанол, для одержання продукту 25.7.
Наприклад, аліл-заміщену сечовину 25.3 піддають реакції з діалкіл 4-бромофенілфосфонатом 25.8, одержаним, як описано у У. Спет. бос, Реїкіп Тгап5.,1977, 2, 789 у присутності тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) та триетиламіну для одержання фосфонатного естеру 25.9. Гідроліз естеру, як описано вище, після цього забезпечує карбонову кислоту 25.10. Гідрогенізація, як описано вище, після цього забезпечує насичений аналог 25.11.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 4-бромофенілфосфонату 25.8 інших бромофенілфосфонатів 25.4, одержують відповідні продукти 25.6 та 25.7.
Схема 26 пояснює одержання карбонових кислот 11.1, у яких фосфонатний компонент є приєднаним до валінової підструктури. У цій процедурі метиловий естер 2-аміно-4-бромо-3-метил-масляної кислоти 26.1, одержаний, як описано у Патенті США 5,346,898, піддають реакції з хлороформатом, наприклад, 4- нітрофенілхлороформатом, для одержання активованої похідної 26.2, у якій Х є відщеплюваною групою.
Наприклад, аміноестер 26.1 піддають реакції з 4-нітрофенілхлороформатом у дихлорометані при 0"С, як описано у Ш.5. 5,484,801, для одержання продукту 26.2, у якому Х є 4-нітрофенокси. Останню сполуку піддають реакції з (2-ізопропіл-тіазол-4-ілметил)-метил-аміном 26.3, одержаним, як описано у ЦШ.5. 5,484,801, у присутності основи, такої, як триетиламін або диметиламінопіридин, в інертному розчиннику, такому, як дихлорометан або тетрагідрофуран, для одержання метилового естеру 4-бромо-2-(3-(2- ізопропіл-тіазол-4-ілметил)-3-метил-уреїдо|-З-метил-масляної кислоти 26.4. Бромо-сполуку 26.4 після цього окиснюють для одержання альдегіду 26.5. Окиснення бромо-сполук для одержання відповідних альдегідів описано вище (Схема 22). Згідно з типовою процедурою, бромо-сполуку нагрівають при 80"С у розчині диметилсульфоксиду, необов'язково у присутності солі срібла, такої як перхлорат срібла або тетрафтороборат срібла, як описано у 3). Ат. Спет. бос, 81, 4113, 1959, для одержання метилового естеру 2-І3-(2-ізопропіл-тіазол-4-ілметил)-3-метил-уреїдо|-З-метил-4-оксо-масляної кислоти 26.5. Альдегід потім піддають процедурі відновного амінування у присутності діалкіламіноалкілфосфонату 26.6 для одержання амінного продукту 26.7. Одержання амінів за допомогою реакцій відновного алкілування описано вище (Схема 22). Еквімолярну кількість альдегіду 26.5 та аміну 26.6 піддають реакції у присутності боровмісного відновника, такого, як, наприклад, триацетоксиборогідрид натрію, для одержання на виході аміну 26.7.
Метиловий естер після цього гідролізують, як описано вище, для одержання на виході карбонової кислоти 26.8.
Наприклад, метиловий естер 2-|3-(2-ізопропіл-тіазол-4-ілметил)-3-метил-уреїдо|-З-метил-4-оксо- масляної кислоти 26.5 піддають реакції з діалкіламіннетилфосфонатом 26.9 та ціаноборогідридом натрію для одержання амінного продукту 26.10. Метиловий естер після цього гідролізують, як описано вище для одержання на виході карбонової кислоти 26.11.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість діалкіламіноетилфосфонату 26.9 інших аміноалкілфосфонатів 26.6, одержують відповідні продукти 26.8. В альтернативному варіанті бромо- заміщений метиловий естер 26.4 після цього піддають реакції з діалкілмеркаптоалкілфосфонатом 26.12 для одержання тіоетеру 26.13. Одержання тіоетерів шляхом реакції бромо-сполук з тіолами описано, наприклад, у Зупінеїйс Огдапіс Спетізігу, В. В. УУадпег, Н. 0. 7оок, УЛієу, 1953, р. 787. Реагенти комбінують у присутності придатної основи, такої, як гідроксид натрію, диметиламінопіридин, карбонат калію або цезію та інші, у полярному органічному розчиннику, такому, як диметилформамід або етанол, для одержання тіоетеру 26.13. Метиловий естер після цього гідролізують, як описано вище, для одержання на виході карбонової кислоти 26.14.
Наприклад, бромо-сполуку 26.4 піддають реакції з діалкілмеркаптоетилфосфонатом 26.15, одержання якого описано у А!йзві. У. Спет., 43,1123,1990, у розчині диметилформаміду у присутності карбонату цезію для одержання тіоетерного продукту 26.16. Метиловий естер після цього гідролізують, як описано вище, для одержання на виході карбонової кислоти 26.17.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість діалкілмеркаптоетилфосфонату 26.15 інших меркаптоалкілфосфонатів 26.12, одержують відповідні продукти 26.14.
Схема 22
Супи
А х (сем «А Др виш тонн ще, що йсссссс вй ЯК Кос ви я во ГУ. їх
А вел Чан А ме Ж. сом сіре іо мною яті ДО аб Межа у | жк о же ди я Ме у Ав у ЙО Ме к Ц пе Ме
Я м М лодююе І р: у ВО Ви УМ. ус рол Х. вОМРЮКОНЯХ Кт і ке і зл Удю ме і - во ри 8 Сех шко ау ЗНА ННН: ЗД В'ЮБРЮМСНЯ
Фоми Ру т щу Й свою не Мн р х гла хх о гав Бе
КД прое 7 ТАК Я сожь звонок ДЕ гл ме Хо нн В ах
ДА мав НН ее
ФИОБАОМСНЯМН мл З
Шорхехах ї поту кв вас ти Ме спіттж
СЕ в (вооіе Їй о:
Ями зуби вом руч пр сах Че зу "Мк во Де в виб МК н -7 при тв ем
Зрикляз 7 ме ме сб не т мен
Вк НАКОАКОЙ, дсодж шен ММ бу лаоме а А У А за ме Ма ма МУ ме у в. (ВСЮ ОМСНяМнь ГО о нотрдиек пеня ОВ В кома
МО (в'євнОоКсНоя й ї зла М ме ме ге Ме у 4-Й, ссоон
ВИеРівюН НН Ж в Че
Понкхад З мя іон он рен ій 8 саке Ме спи ет ще,
ИНА 2218 о и ШИ їй М с
ТЯ К-Т й оо овен шк шк сою за ре тнв 222 Че ме ме
Су це в -- ВОМ АВ М оо пиовРІНОНУх В щИ
Фе вв ої
Єхемки 23
Стій це
Хо ще по ов
Вк паші ар поніч» що й СК же свй зар хв ши Се вс фе; ке хн в в яти суткоме 2 хе ва Чи був а заз
Ме 7285 ме поноючеу КЗ ек в Ме с. Мол Е; ОН сс С ї м ї ме в речи отже НН З ддндтюнон ме за га?
Жеряклах е її ї ча трон неон ша пли -- г: Я
Ії пнкнняж ХУ іній г піль. дя ноя томат я аж е5лі ме ри ак и пе ме оц 0 (В'ОМКсНонах т КА ли воєн р мак щи КМ. оома зах оо МВ ен
ЗОМ зи ох 23.12
Ме Же и зро а Ж ох» ке КАК окон кн оре ; оиеРІНон
НДО зле заля іема Я
Ск . Ме
Ме 8 (в'єзРІЮКСНоуМНе Хе мер ти мету ФНаРЮЦОВ» -бда вл Я- дн спосо. 341 за
Ме мер наново
ВАМ им. СОМ та рт
Зм
ЯПриклах
Ме й я ; Ме
Ав. ЗОвРОЖЮНеННо з . ер сСроряоють і сви І А нь -л5 ча 245
Ме й ме 7 Ї ФеРЮКОТЬ ов ун ивоюн зав Зк
Я7хема 25
Спо
Ме зи МНе ї Е чу ом
ЛК ан ВК фс щл 252 --- ВН
З от до те |З ви ше он мети ги Їй с по сп
Д-й «Я. она Шк ТК Я. ллоюме
Ще "Ме 25 м хе й г рою цій рабою ме р В те пю Ов меч Я нн ця всем
Щ- ЖК М осот МОЖ М. оон зва ї с вл б 2А, за ме Че ме
Прккслах
ШИ в, еконо
Ме з Я Н ї ну с Др
ЖК Ж Ж. зсооме ве щ с Йод
З А ва й СИМ «М. усОома 54 У Ме ці її 253 258 бо ме пет РОКО В ще е | АЖ І речи онов за у в. у що сб
Ле т й щи а 4
К-т м
А (1 щ уЙокоон
Ме ї зало Че злі й/уежя 26
Спо ее ро на СОМ у І її Ав
Ін уюме ву мет ве ЦІ ре й гро ни А к- М Ше зва зва ан а ро Ам -- писвевюксніха | че - зала т мч, ме т С і х меч й вуст ше своме іовіонснамння | ї мо й йо дез " це | Вюванютоті меру ме сн.
БАХ, сою Ме а щи ДЯ юн зву і о йме гл м А зе ро снувкенмюююютв Кесноченоють ну з
КТ й окон . в 25 Бекіочоьеіюююнтх
Прокона 1
Ж в. жк. мо р Мо у меж а Ме
КК А, ооо ЖК М, сою у: сн у вини о у ме аеиснафінот» г ме ща о ов хвлю ЯНаМНІСНов РОКОМ
Ме мк
А ден гне І
СНеМНІСНоюРОнОВ
Бл
Взаємні перетворення фосфонатів В-зв'язок-РІОХОВ')2, В-зв'язок-РІОХОВ'ДОН) та В-зв'язок-
РІФОХОН)».
На Схемах 1-26 описано одержання фосфонатних естерів загальної структури В-зв'язок-Р(ІОХОВ)», у яких групи В", структури яких визначаються у Структурній формулі 1, можуть бути однаковими або різними.
Групи В! приєднані до фосфонатних естерів 1-7 або до їх прекурсорів, можуть бути змінені з застосуванням загальноприйнятих хімічних перетворень. Реакції взаємного перетворення фосфонатів пояснюються на Схемі 27. Група А на Схемі 27 представляє підструктуру, до якої є приєднаним замісник зв'язок-Р(ІФОХОВ')»2, або у сполуках 1-7, або у їх прекурсорах. Група В! може бути змінена з застосуванням описаних нижче процедур, або у сполуках-прекурсорах, або в естерах 1-7. Способи, які застосовують для перетворення даного фосфонату, залежать від характеристик замісника В'. Одержання та гідроліз фосфонатних естерів описано у публікації Огдапіс Рпозрпогиз Сотрошпаз, с. М. Козоїароїї, І. Мавіг, едв,
УМієу, 1976, р. 9.
Перетворення фосфонатного діестеру 27.1 на відповідний фосфонатний моноестер 27.2 (Схема 27,
Реакція 1) здійснюють багатьма способами. Наприклад, естер 27.1, у якому В' є аралкільною групою,
такою, як бензил, перетворюють на моноестерну сполуку 27.2 шляхом реакції з третинною органічною основою, такою, як діазабіциклооктан (ВАВСО) або хінуклідин, як описано у .). Огуд. Спет., 1995, 60, 2946.
Реакцію здійснюють в інертному вуглеводневому розчиннику, такому, як толуол або ксилол, при приблизно 11026. Перетворення діестеру 27.1, у якому В' є арильною групою, такою, як феніл, або алкенільною групою, такою, як аліл, на моноестер 27.2 здійснюють шляхом обробки естеру 27.1 основою, такою, як водний гідроксид натрію в ацетонітрилі або гідроксид літію у водному тетрагідрофурані. Фосфонатні діестери 27.1, у яких одна з груп В' є аралкілом, таким, як бензил, а інша є алкілом, перетворюють на моноестери 27.2, у яких А є алкілом, шляхом гідрогенізації, наприклад, застосовуючи каталізатор паладій на вугіллі. Фосфонатні діестери, у яких обидві групи В' є алкенілом, таким, як аліл, перетворюють на моноестер 27.2, у якому В' є алкенілом, шляхом обробки хлоротрис(трифенілфосфін)родієм (каталізатором Вілкінсона) у водному етанолі при дефлегмації, необов'язково у присутності діазабіциклооктану, наприклад, застосовуючи процедуру, описану у У. Огд. Спет., 38 3224 1973, для розщеплення алілкарбоксилатів.
Перетворення фосфонатного діестеру 27.1 або фосфонатного моноестеру 27.2 на відповідну фосфонову кислоту 27.3 (Схема 27, Реакції 2 та 3) здійснюють шляхом реакції діестеру або моноестеру з триметилсилілбромідом, як описано у У. Спет. бос, Спет. Сотт., 739, 1979. Реакцію здійснюють в інертному розчиннику, такому, як, наприклад, дихлорометан, необов'язково у присутності силілуючого агента, такого, як біс(триметилсиліл)утрифтороацетамід, при навколишній температурі. Фосфонатний моноестер 27.2, у якому В' є аралкілом, таким, як бензил, перетворюють на відповідну фосфонову кислоту 27.3 шляхом гідрогенізації над паладієвим каталізатором, або шляхом обробки хлористим воднем в етерному розчиннику, такому, як діоксан. Фосфонатний моноестер 27.2, у якому В! є алкенілом, таким, як, наприклад, аліл, перетворюють на фосфонову кислоту 27.3 шляхом реакції з каталізатором Вілкінсона у водному органічному розчиннику, наприклад, у 1595 водному ацетонітрилі, або у водному етанолі, наприклад, застосовуючи процедуру, описану у НеМм. Спіт. Асіа., 68, 618, 1985. Каталізований паладієм гідрогеноліз фосфонатних естерів 27.1, у яких В! є бензилом, описано у У. Огд. Спет., 24,434, 1959.
Каталізований платиною гідрогеноліз фосфонатних естерів 27.1, у яких В' є фенілом, описано у у. Атег.
Спет. бос, 78,2336,1956.
Перетворення фосфонатного моноестеру 27.2 на фосфонатний діестер 27.1 (Схема 27, Реакція 4), у якому нововведена В! група є алкілом, аралкілом, галоалкілом, таким як хлороетил, або аралкіл, здійснюють шляхом багатьох реакцій, у яких субстрат 27.2 піддають реакції з гідрокси-сполукою В'ОН у присутності зв'язувального агента. Придатними зв'язувальними агентами є ті, які застосовують для одержання карбоксилатних естерів, і до них належить карбодиімід, такий, як дициклогексилкарбодиімід, і в цьому разі реакцію в оптимальному варіанті здійснюють в основному органічному розчиннику, такому, як піридин, або (бензотриазол-1-ілокси)трипіролідинофосфонійгексафторофосфат (РУВОР, 5ідта), і в цьому разі реакцію здійснюють у полярному розчиннику, такому, як диметилформамід, у присутності третинної органічної основи, такої, як дізопропілетиламін, або Аапніо!-2 (АїІапсп), і в цьому разі реакцію здійснюють в основному розчиннику, такому, як піридин, у присутності триарилфосфіну, такого, як трифенілфосфін. В альтернативному варіанті перетворення фосфонатного моноестеру 27.2 на діестер 27.1 здійснюють шляхом застосування реакції Міцунобу, як описано вище (Схема 16). Субстрат піддають реакції з гідрокси- сполукою В'ОН, у присутності діетилазодикарбоксилату та триарилфосфіну, такого, як трифенілфосфін. В альтернативному варіанті фосфонатний моноестер 27.2 перетворюють на фосфонатний діестер 27.1, у якому включена група В' є алкенілом або аралкілом, шляхом реакції моноестеру з галідом В'Вг, у якому В! є алкенілом або аралкілом. Реакцію алкілування здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому, як диметилформамід або ацетонітрил, у присутності основи, такої, як карбонат цезію. В альтернативному варіанті фосфонатний моноестер перетворюють на фосфонатний діестер шляхом двоетапної процедури.
На першому етапі фосфонатний моноестер 27.2 перетворюють на хлоро-аналог ВРІФООВ ОСІ шляхом реакції з тіонілхлоридом або оксалілхлоридом та іншими подібними сполуками, як описано у публікації
Огдапіс Рпозрпогиз Сотрошцпав, с. М. Козоіарої, І. Мавіг, єдв, УМієу, 1976, р. 17, і одержаний таким чином продукт ВРІФХОВОСІЇ після цього піддають реакції з гідрокси-сполукою В'ОН у присутності основи, такої, як триетиламін, для одержання фосфонатного діестеру 27.1.
Фосфонову кислоту В-зв'язок-Р(ІОДОН)2 перетворюють на фосфонатний моноестер ВРІФХОВ'ХОН) (Схема 27, Реакція 5) за допомогою способів, описаних вище для одержання фосфонатного діестеру В- зв'язок-РІОХОВ')» 27.1, за винятком того, що при цьому застосовують лише одну молярну пропорцію компонента В'ОН або В'Вг.
Фосфонову кислоту В-зв'язок-Р(ІОДОН)» 27.3 перетворюють на фосфонатний діестер В-зв'язок-
Р(ІФХОВ)» 27 1 (Схема 27, Реакція б) шляхом реакції приєднання з гідрокси-сполукою ВІСН у присутності зв'язувального агента, такого, як АїйапНпісІ-2 (Аїдгісн), та трифенілфосфіну. Реакцію здійснюють в основному розчиннику, такому, як піридин. В альтернативному варіанті фосфонові кислоти 273 перетворюють на фосфонові естери 27.1, у яких В' є арилом, за допомогою реакції приєднання з застосуванням, наприклад, дициклогексилкарбодиіміду у піридині при приблизно 70"С. В альтернативному варіанті фосфонові кислоти 27.3 перетворюють на фосфонові естери 27.1, у яких В' є алкенілом, за допомогою реакції алкілування. Фосфонову кислоту піддають реакції з алкенілбромідом В'Вг у полярному органічному розчиннику, такому, як розчин ацетонітрилу, при температурі дефлегмації у присутності основи, такої, як карбонат цезію, для одержання фосфонового естеру 27.1.
Схема 26
Приклад2 е (А'ОМРОХСНОЮВН Ме --- 5. «ДА ою 285 "А нн 2649 ме звлв о А
Ки Коптіюковт» -6-иат «бух М. сосн
ТА,
ВІСНОРІОКОВ 2 2617
Схема 27 о вай--воОді! ше св Ваіпю--К ОВ! ьв Он и 212 і ; 2 ще вчій-НОвИ птн ВАЛК-К-ООН
Ов! Он 4 27,3 о з о влилй-К-ОВ! ення вчлю-в-Он он он 2712 27.3 о дно дення ВАВ он Ов! 212 27 р 5 о
ВО нн ль Вар НСОВ!
ОН он
РІК 22
Кв о
Влюк-в-ОН шен в-нк-яЗоВ он Он! 274 24
Загальна застосовність способів включення фосфонатних замісників.
Процедури, описані вище для перетворення різних функціональних груп на фосфонатні компоненти є широко застосовуваними. Наприклад, вищеописані способи включення фосфонатних груп у фенілаланіновий компонент, з відповідними модифікаціями, відомими спеціалістам у даній галузі, можуть бути застосовані для включення фосфонатних груп у сполуки тіазолу 1.5, 9.1 та 11.1 і для одержання фосфонатних естерів 3. Так само, вищеописані способи включення фосфонатних груп у сполуки тіазолу 1.5, 9.1 та 11.1, з відповідними модифікаціями, відомими спеціалістам у даній галузі, можуть бути застосовані для включення фосфонатних груп у фенілаланінові проміжні сполуки 4.1 та одержання сполук 3.
Фосфонатні естери 1-7, які включають карбаматні компоненти.
Фосфонатні естери 1-7, у яких ВСО або ВЗСО групи формально походять від карбоновокислотних синтонів 14-16,19, 21, 22, 25, 34, 51 або 52, як показано у Структурних формулах 2а, 25 та 2с, містять карбаматний компонент. Одержання карбаматів описано у публікаціях Сотргепепзіме Огдапіс Рипсійопаї
Стор Тгапзіоптаїйоп5, А. В. КаїпігКку, єд., Регдатоп, 1995, Мої. 6, р. 4161, та Огдапіс ЕБипсійопа! Стор
Ргерагаїйопв, Бу 5. В. Запаїег апа Му. Каго, Асадетіс Ргезг5, 1986, р. 2601.
Схема 28 пояснює різні способи, завдяки яким синтезують карбаматний зв'язок. Як показано на Схемі 28, у загальній реакції з утворенням карбаматів карбінол 28.1 перетворюють на активовану похідну 28.2, у якій Їм є відщеплюваною групою, такою, як гало, імідазоліл, бензтриазоліл та інші, як описано нижче.
Активовану похідну 28.2 після цього піддають реакції з аміном 28.3 для одержання карбаматного продукту 28.4. У Прикладах 1-7 на Схемі 28 описано способи, якими здійснюють загальну реакцію. Приклади 8-10 пояснюють альтернативні способи одержання карбаматів.
Схема 28, Приклад 1, пояснює одержання карбаматів із застосуванням хлороформілової похідної карбінолу 28.5. У цій процедурі карбінол 28.5 піддають реакції з фосгеном в інертному розчиннику, такому, як толуол, при приблизно 0"С, як описано у Ого. буп. СоїІ. Мої. 3, 167, 1965, або з рівноцінним реагентом, таким, як трихлорометоксихлороформат, як описано у Огд. Зуп. СоїЇ. Мої. 6, 715, 1988, для одержання хлороформату 28.6. Останню сполуку після цього піддають реакції з амінним компонентом 28.3 у присутності органічної або неорганічної основи для одержання карбамату 28.7. Наприклад, сполуку хлпороформілу 28.6 піддають реакції з аміном 28.3 у змішуваному з водою розчиннику, такому, як тетрагідрофуран, у присутності водного гідроксиду натрію, як описано у Ого. буп. СоїІ. Мої. 3,167, 1965, для одержання на виході карбамату 28.7. В альтернативному варіанті реакцію здійснюють у дихлорометані у присутності органічної основи, такої, як дізопропілетиламін або диметиламінопіридин.
На Схемі 28, Приклад 2, показано реакцію сполуки хлороформату 28.6 з імідазолом 28.7 для одержання імідазоліду 28.8. Імідазолідний продукт після цього піддають реакції з аміном 28.3 для одержання на виході карбамату 28.7. Одержання імідазоліду здійснюють в апротонному розчиннику, такому, як дихлорометан, при 0"С, і одержання карбамату здійснюють у подібному розчиннику при навколишній температурі, необов'язково у присутності основи, такої, як диметиламінопіридин, як описано у у. Мед. Спет., 1989, 32, 357. На Схемі 28, Приклад 3, показано реакцію хлороформату 28.6 з активованою гідроксильною сполукою В'ОН для одержання на виході змішаного карбонатного естеру 28.10. Реакцію здійснюють в інертному органічному розчиннику, такому, як етер або дихлорометан, у присутності основи, такої, як дициклогексиламін або триетиламін. Гідроксильний компонент А'ОН вибирають із групи сполук 28.19-28.24, показаних на Схемі 28, та подібних до них сполук. Наприклад, якщо компонент В'ОН є гідроксибензтриазолом 28.19, М-гідроксисукцинімідом 28.20 або пентахлорофенолом 28.21, то змішаний карбонат 28.10 одержують шляхом реакції хлороформату з гідроксильною сполукою в етерному розчиннику у присутності дициклогексиламіну, як описано у Сап. У. Спет., 1982, 60, 976. Подібну реакцію, в якій компонент А"ОН є пентафторофенолом 28.22 або 2-гідроксипіридином 28.23, здійснюють в етерному розчиннику у присутності триетиламіну, як описано у Зуп., 1986, 303, апа Спет. Вег. 118, 468, 1985.
Схема 28, Приклад 4, пояснює одержання карбаматів, у яких застосовують алкілоксикарбонілімідазол 28.8. У цій процедурі карбінол 28.5 піддають реакції з еквімолярною кількістю карбонілдиіїмідазолу 28.11 для одержання проміжної сполуки 28.8. Реакцію здійснюють в апротонному органічному розчиннику, такому, як дихлорометан або тетрагідрофуран. Ацилоксиіїмідазол 28.8 після цього піддають реакції з еквімолярною кількістю аміну В'МНг для одержання карбамату 28.7. Реакцію здійснюють в апротонному органічному розчиннику, такому, як дихлорометан, як описано у Теї. Гей., 42, 2001, 5227, для одержання карбамату 28.7.
Схема 28, Приклад 5, пояснює одержання карбаматів за допомогою проміжного алкоксикарбонілбензтриазолу 28.13. У цій процедурі карбінол ВОН піддають реакції при навколишній температурі з еквімолярною кількістю карбонілхлориду бензтриазолу 28.12 для одержання алкоксикарбонільного продукту 28.13. Реакцію здійснюють в органічному розчиннику, такому, як бензол або толуол, у присутності третинного органічного аміну, такого, як триетиламін, як описано у буп., 1977, 704.
Цей продукт після цього піддають реакції з аміном В'МНа для одержання карбамату 28.7. Реакцію здійснюють у толуолі або етанолі при температурі від навколишньої до приблизно 80"С, як описано у 5уп., 1977, 704.
Схема 28, Приклад 6, пояснює одержання карбаматів, при якому карбонат (В"О)2СО, 28.14, піддають реакції з карбінолом 28.5 для одержання проміжного алкілоксикарбонілу 28.15. Останній реагент після цього піддають реакції з аміном А'"МНг для одержання карбамату 28.7. Процедуру, в якій реагент 28.15 походить від гідроксибензтриазол 28.19, описано у публікації Зупіпезіз, 1993, 908; процедуру, в якій реагент 28.15 походить від М-гідроксисукциніміду 28.20, описано у Теї. Гейн., 1992, 2781; процедуру, в якій реагент 28.15 походить від 2-гідроксипіридину 28.23, описано у Теї. Гей., 1991, 4251; процедуру, в якій реагент 28.15 походить від 4-нітрофенолу 28.24, описано у Зуп. 1993, 103. Реакцію між еквімолярними кількостями карбінолу ВОН та карбонату 28.14, здійснюють в інертному органічному розчиннику при навколишній температурі.
Схема 28, Приклад 7, пояснює одержання карбаматів із алкоксикарбонілазидів 28.16. У цій процедурі, алкілхлороформат 28.6 піддають реакції з азидом, наприклад, азид натрію, для одержання азиду алкоксикарбонілу 28.16. Останню сполуку після цього піддають реакції з еквімолярною кількістю аміну
А'МНг для одержання карбамату 28.7. Реакцію здійснюють при навколишній температурі у полярному апротонному розчиннику, такому, як диметилсульфоксид, наприклад, як описано у 5уп., 1982, 404.
Схема 28, Приклад 8, пояснює одержання карбаматів за допомогою реакції між карбінолом ВОН та хлороформіловою похідною аміну. У цій процедурі, яку описано у Зупіпеїййс Огдапіс Спетівігу, В. В. УУадпег,
Н. 0. 2свок, УМієу, 1953, р. 647, реагенти комбінують при навколишній температурі в апротонному розчиннику, такому, як ацетонітрил, у присутності основи, такої, як триетиламін, для одержання карбамату 28.7. Схема 28, Приклад 9, пояснює одержання карбаматів за допомогою реакції між карбінолом ВОН та ізоціанатом 28.18. У цій процедурі, яку описано у Зупінеїййс Огдапіс Спетівігу, А. В. УУадпег, Н. 0. 2оок,
УЛієу, 1953, р. 645, реагенти комбінують при навколишній температурі в апротонному розчиннику, такому, як етер або дихлорометан та інші, для одержання карбамату 28.7.
Схема 28, Приклад 10 пояснює одержання карбаматів за допомогою реакції між карбінолом ВОН та аміном В'МНУ. У цій процедурі, яку описано у Спет. І ей. 1972, 373, реагенти комбінують при навколишній температурі в апротонному органічному розчиннику, такому, як тетрагідрофуран, у присутності третинної основи, такої, як триетиламін, та селену. Через розчин пропускають оксид вуглецю і реакцію продовжують для одержання карбамату 28.7.
Сзючя 28
Зясальна пжаквіх
Денне Робому Ж у. НОСОННЯ ям 252 а но
Прохлядк
Про бно НОбб -ЙНН посохик рен вх г хе тег, І
ФО ворення ВОбОЮ Юна. ЯМ восоюч 8 зяя О зва ва Бл
Фу др Во я ворот бе У ВОСОМНЕ
Х яв. тва вла тва дл тю
Ф ша го ню восоння ша б ва а вл
Масу хм
Ко дом о п С кт, досомна зая 2832 свизс ува вл
Фо вовк ВскО вороді - Й ою ВосоМНЕ 2в5 845 вла 83 281 пен
КО ворення НОСОФ сннннею дорос восенния зв; зає даль ла3 2 це дон Ко вОоСОМНнА 5 ядра 0
ФО Вом--дєти КОБОКНА 2в8 хвАе 275 пове со воромни ах зл о а о ГУ ні оч яна Сг Сер? во с г би у я Фр Ка - 5, 28195 в зл вл 28.23 зв
Одержання фосфонатних проміжних сполук б та 7 з фосфонатними компонентами, включеними у групу В-СООН та ВЗСООН.
Хімічні перетворення, описані на Схемах 1-28, пояснюють одержання сполук 1-5, у яких фосфонатноестерний компонент є приєднаним до тіазольної підструктури (Схеми 1-3, 9-10 та 11-12), фенілаланінового компонента (Схеми 4-6) та бензильного компонента (Схеми 7-8).
Різні хімічні способи, які застосовують для одержання фосфонатних груп з відповідними модифікаціями, відомими спеціалістам у даній галузі можуть бути застосовані для включення фосфонатноестерних груп у сполуки ВСООН та ВЗСООН, як визначено у Структурних формулах 2а, 2Ь та 2с. Одержані в результаті фосфонат-вмісні аналоги, позначені як АВР2СООН та ВЗаСООН, після цього, з застосуванням описаних вище процедур, можуть бути застосовані в одержанні сполук 6 та 7. Процедури, які вимагаються для включення фосфонат-вмісних аналогів В2СООН та ВЗСООН, є такими, як описані вище (Схеми 4, 5, та 28) для включення компонентів В2СО та ВЗСО.
Індинавір-подібні фосфонатні інгібітори протеази (ІІ РРІ)
Одержання проміжних фосфонатних естерів 1-24.
Структури проміжних фосфонатних естерів від 1 до 22 та структури компонентних груп В', В", ВУ, ВУ,
В", Х та Х згідно з цим винаходом показано у Структурних формулах 1-3. Структури компонентів ВгАВЗМН показано у Структурній формулі 4; структури амінних компонентів В'ЯНСН(ВУСОМНА показано як структури А1-А16 у Структурній формулі 4. Структури груп ВХСН» показано у Структурній формулі 5, а структури компонентів В'СбО пояснюються у Структурній формулі б. Структури компонентів
А'ЯНСН(ВУСООН показано у Структурній формулі 10.
Конкретні стереоіїзомери деяких структур показано у Структурних формулах 1-10; однак усі стереоіїзомери застосовують у синтезі сполук з 1 по 24. Наступні хімічні модифікації сполук з 1 по 24, як описано авторами, дозволяють здійснювати синтез кінцевих сполук згідно з цим винаходом.
Проміжні сполуки з 1 по 24 включають фосфонатний компонент (В'О)2Р(О), з'єднаний з ядром за допомогою змінної зв'язувальної групи, позначеної, як "зв'язок' у приєднаних структурах. Структурні формули 7,9 та 9 пояснюють приклади зв'язувальних груп, присутніх у структурах 1-24.
Схеми 1-207 пояснюють синтез проміжних фосфонатних сполук згідно з цим винаходом, 1-22, та проміжних сполук, необхідних для їх синтезу. Одержання фосфонатних естерів 23 та 24, при якому фосфонатний компонент включають в одну з груп В, ВЗ, В», В!? або В", також описується нижче. У сполуках 2, 6, 23 та 24, у яких дві групи мають однакову Структурну формулу 4, вказано, що ці групи можуть бути незалежними або ідентичними.
Єтруктунна формула Є щ р щ и х в ї ї їз ї їх рух » ще и дще
М, я 5 1 2.
І з Ук щ св й не й М В. ре НН чи «да пе В ВВ ШІ в виш повен а АК мит ення!
Кедфеюковт» а з ме дну мно Зекеюдовт»
Го ж б Й й й Х й ; пе М М ЖЕ
Ні й. ж В АКА зв сте ж ГЕ 5 те х ж рей -и Соя вовни АХА, оонджтвт їй я зи а Е й й
АК АК ким їй ві Й фуснтРЮМОМЬ а 7
В! - Н, алкіл, галоалкіл, алкеніл, аралкіл, арил
Ви - СН(СНЗз)з; СН2СЕ»; СНСеНа(СНз)-2; СНгСеНа(СНз)» 2,6
Структурна формула Х т пог у он
Я ки дин ВВКРОЦОВ І; й я Тї бе т нИ ї І т Х. Ай вх АЛ, ад щі ги ве В й ї ту о п що он Х ні о х С ев
Кв ВО Гор о удтнетокова, я ху ана че. дек Ме Я 9 о ня я; 0 МНН РОКОВтх т
Ме: т . ; -ої ИН РІКОВ а Сеетюкоюьь х 7 доих «ХК те ясй Ж жеє о те г в Іа у ви й за 14 т т мо" он ух пий ХА же пе В КД с ша ледь х ж Кі де За
Сояєвюковть ; те і в - он ях он ве ИНА й й ер ВВ РІК» се ше шо 3у
В!" - феніл, алкіл
В! - Н, алкіл, галоалкіл, алкеніл, аралкіл, арил
В - СН(СНЗз)з; СНеСЕ»з; СНоСеНа(СНз)-2; СНгСеНз(СНвз)» 2,6
ВО - морфоліно або метокси
Струєтеряв формежа 5. ве
Х я «в'євчомвих,
Ку о Є 7 Й А тд, н з й у ! С р оновечоною ве -е х ж г во ди т Ж ак вк 18 а ку о й
Дмочо я и
У й но В: во он с ще до оно ГА удччикРІокови ши - Г ще Я. М й 0 КЗ о те о зе оЇвже пи мет НК де 28 хх е з явно де етос Кожен вжонокх жк 5 а ов даечдях гр оюРІЮНК ХЕ тео ре
Щи й о дяк з ов й 23 вне М.А ваннах щі х апе 23 а - фосфонат-вмісний ВХ
В! - Н, алкіл, галоалкіл, алкеніл, аралкіл, арил
В - С(СНз)з; СНаСЕз; СНгСеНаСНз)-2; СНгСеНз(СнНз)» 2,6
ВВ х алкіл, СНгеБОгСНІС(СНІІ» 5О2СНІСНг СОМ», СНегЗе Нв, імідаз-4-илметил, СНаМНАс, СНгМНСОСсЕ з
В? х морфоліно; алкокси.
В!" - феніл, алкіл
Х, Х - 5, прямий зв'язок
Структурна формула 4 Структури компонентів ВАВЗМН
НН сх, венху Один в
ПЕ нм А, Мч лу сич сю ко хекнсМму ше паб ді 2 да да у ще че, вав ча а яз ги ра р меню йо 0. щ- тав. З аз о-е ех Й се чор сь ябтре Ям в дв да Ак ям інд ве ре; Й з
Ак | св а еко ле век
Це ше Я вв дій ло ян я де пс ямавня зр ру пити наш: ша нишеОчНщО; вчу оспукруки й хв о;
Й хвою вх А А. ді при має а « Шоу но тооую ще Я Кк. ту он ди на. КА ж зе ян го ТО ук
Зою Хелен ще ве А «ла ма
ГКІ зу ох
Нако им, тк і оленя 3 рр аа в ка
Структурна формула 5. Структури груп В'ХСН».
ду со
НОВСНЬ -8. алкіл 8 сне 24 25 26 уеНЕ тн ДО УТ 27 Не 2в Не 2
Ма М -М У щ Гл гли виш со н Но 8 сто нео 2! зо зов зов Зос зов с-я М та; ув; (3 в В; ше
НО 0 ню вою зо збе зо зо зов
ЛХЗ-е» нос зі
У - Н, ОС»Н5, ОСНоСенН5, МеО, (МеО)», (МеО)з, СН2СНгОН, ОН, На, СМ, РИ, ОСНгО, ОСНОРІ
Структурна формула 6. Структури ої Ше В'ЄСО компоненте ва ва
В'ОСО «алкіл ОСО ше Су 32 зз за
Суруктурня фармуля 7. Прюклано ж'ягевяаненх груй й п тяж отийсножюКОть вних, я й Ж т Їх т й рерюють АЖ Ко
С І: и ї2 ж В вчи Аля песню Я ОК ото Кз 9 ше оожові очне
Ме 14 ц ре я -о «в'ядРіЮюнс фа ій КЯ а вдову» я те явне сбвню б реве їв в г ве ве вони я ша ун де
ПОЛЕ укоси дитя ї ДО енивювюють їз? ія,
ЯЄсурукіурек фермуло З. З ркстюрву зв'язуваханях гру в х я оон, ЗІ и: Я снеосниеююютть п ость РЮНОЮЬ т о: ков УА
С в с ви «Мі щі «М А Ре вору й що и: в вони з ХНА А х «КА рдаюютю КЛ еттвнеють т В КЛІ у шк Я оф» я в х сн ря м зла шк в. мес: З снжвєнуРЮКОМ» зе ї - Ко ердюь х ох з ї ЗЕ ве АК мете вої АХ мене с І-ї ї т
Я дв ши
Її ? що он ситно он т Ж ння яв КК До Шо . й у 6 1 Дртееноючеюют» сх дю ОО код снаноКонь іль пе
І: х Н з М посомновювов "у се в пн яр
Нй УЛ А ве ди ху їла їггоуктурна формули 9. Прнелохе зк'юзувальних груп ій м (ВРЮ у
М уч Ї ве
АКА ла и пе ї я
ЗК. 6 подо КУ Кз ї з я в і в р й о БЕ
І йомв п х о т не во пити у
Кк З ча к) Зх 0 ваш; ) т о о ле з ж. ц4 Й Й
Тк ОКО їз ви ман ЕН ОНР ЮК ї2о Ме те з х б, « он те "пІснрвОосНа ОКО
ЦІ н «АХ з. ух обунай
І-І і22
Елруктурка формула 10. Струкауом комвольитів СИ
Моб НО ит в ново де як ня. Я що Ав ВН;
Хе МН; І Н тяєка с се са се ок шила: не ши а ц св: ще нич и й дян й 1 й | "у з а Векоої в. вевкої чу бів сн ой не, оон с ва зр сгувн я ря Вари у а, ну кме чт,
ХесуОМе сх спі сла -е рез
ЖК. «нс
Ома о
Захист реактивних замісників.
Залежно від застосовуваних умов реакції, може бути необхідним захист певних реактивних замісників від небажаних реакцій шляхом захисту перед описом послідовності та захист замісників після нього, згідно зі знаннями, відомими спеціалістам у даній галузі. Захист та депротекція функціональних груп є описаними, наприклад, іп Ргоїесіїме Сптоирз іп Огдапіс 5упіпевів, Бу Т.М. Сстгеепе апа Р.С.М У/иїв, УМієу, Зесопа Еайоп 1990. Реактивні замісники, які можуть бути захищені, показано на супровідних схемах, наприклад, (ОНІ,
ІЗНІ.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 1, у яких Х є прямим зв'язком.
Проміжні фосфонатні естери 71, у яких група А є приєднаною до аміноіїнданольного компонента, одержують, як показано на Схемах 1 та 2.
У цій процедурі пропіонову кислоту 1.1 або її активовану похідну піддають реакції з похідною аміномоінданолу 1.2, у якій замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ/)», або прекурсором, таким, як (ОНІ,
ІЗНІ, ІМНІ, Вг, для одержання аміду 1.3. Одержання похідних аміноінданолу 1.2 описано на Схемах 133 - 137.
Одержання амідів з карбонових кислот та похідних описано, наприклад, у Огдапіс Бипсійопа! Стор
Ргерагайопвз, Бу 5.А.Запаїйег апа Му. Каго, Асадетіс Ргезвз, 1968, р.274. Карбонову кислоту піддають реакції з аміном у присутності активуючого агента, такого, як, наприклад, дициклогексилкарбодиіїмід або діізопропілкарбодиімід, необов'язково у присутності, наприклад, гідроксибензтриазолу, у непротонному розчиннику, такому, як, наприклад, піридин, ОМЕ або дихлорометан, для одержання аміду.
В альтернативному варіанті карбонову кислоту спочатку перетворюють на активовану похідну, таку, як хлорид або ангідрид кислоти, а потім піддають реакції з аміном, у присутності органічної основи, такої, як, наприклад, піридин, для одержання аміду.
Перетворення карбонової кислоти на відповідний хлорид кислоти здійснюють шляхом обробки карбонової кислоти реагентом, таким, як, наприклад, тіонілхлорид або оксалілхлорид в інертному органічному розчиннику, такому, як дихлорометан.
В оптимальному варіанті карбонову кислоту 1.1 піддають реакції з еквімолярною кількістю аміну 1.2 у присутності дициклогексилкарбодиіміду та гідроксибензтриазолу в апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, тетрагідрофуран, приблизно при навколишній температурі з метою одержання амідного продукту 1.3. Амід після цього піддають реакції з 2-(5)гліцидилтозилатом 1.4 або його еквівалентом, таким, як, наприклад, 2-(5) гліцидил р-нітробензолсульфонат, як описано у Теї Гей., 35, 673, 1994.
Для здійснення реакції амід 1.3 спочатку перетворюють на с-аніон шляхом обробки сильною основою, такою, як, наприклад, гідрид натрію, трет-бутоксид калію та інші. Аніон після цього піддають реакції з епоксидом 1.4 або еквівалентом, як описано вище, в інертному розчиннику, такому, як, наприклад, диметилформамід, діоксан та інші. Реакцію здійснюють при температурі від 07С до -1007С для одержання на виході алкілованого продукту 1.5. В оптимальному варіанті еквімолярні кількості аміду 1.3 та епоксиду 1.4 розчиняють у тетрагідрофурані при приблизно -50"С і додають невелику надлишкову кількість гексаметилдисилілазиду літію, як (описано у М/О 9612492 та Теї. Іей., 35, 673, 1994). Температуру підвищують до приблизно -257"С для здійснення стереоселективного алкілування та перетворення на епоксид 1.5. Одержаний таким чином епоксид 1.5 потім піддають регіоспецифічній реакції з розкриттям кільця аміном 1.6 для одержання на виході гідроксіаміну 1.7. Одержання гідроксіамінів шляхом реакції між аміном та епоксидом (описано, наприклад, у Огдапіс Еипсіїопа! Стгоцир Ргерагайопве, Бу 5. ВА. Запаїєег апа Му.
Кап, Асадетіс Ргевв, 1968, р.357)|. Амін та епоксид піддають реакції між ними у полярному органічному розчиннику, такому, як, наприклад, диметилформамід або спирт, для здійснення реакції з розкриттям кільця.
В оптимальному варіанті еквімолярні кількості аміну 1.6 та епоксиду 1.5 нагрівають в ізопропанолі при дефлегмації протягом приблизно 24 годин для одержання продукту гідроксіаміну 1.7, наприклад, як
(описано у М/О 9628439 та Теї. І ейі., 35, 673, 1994).
Продукт гідроксіаміну 1.7 після цього піддають депротекції для видалення ацетонідної групи та одержання сполуки 1.8, у якій А є або групою зв'язок -Р(ІО(ОВ/)2, або прекурсором, таким, як І(ОНІ, ІЗНІ,
ІМЧНІ, Вг. Ацетонідні захисні групи видаляють шляхом обробки кислотою, наприклад, оцтовою кислотою або розведеною хлористоводневою кислотою, необов'язково у присутності води та змішуваного з водою органічного розчинника, такого, як, наприклад, тетрагідрофуран або спирт. В оптимальному варіанті ацетонідну захисну групу видаляють шляхом обробки ацетоніду 1.7 6М хлористоводневою кислотою в ізопропанолі при навколишній температурі, як (описано у УУО 96124921, для одержання інданолу 1.8.
Реакції, показані на Схемі 1 пояснюють одержання сполук 1.8, у яких А є або групою зв'язок -
Р(ІФОХОВ'/)», або прекурсором, таким, як (ОНІ, ІБНІ, |МНІ, Вг. Схема 2 описує перетворення сполук 1.8, у яких
А є ІОНІ, ІБНІ, |МНІ, Вг, на сполуки 1, у яких А є групою зв'язок-Р(ІФООВ/)». У цій процедурі сполуки 1.7 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 2.1. Депротекція шляхом видалення ацетонідної захисної групи, як описано вище, після цього забезпечує проміжні фосфонат ні естери 1, у яких Х є прямим зв'язком.
На попередніх та наступних схемах перетворення різних замісників на групу зв'язок-Р(ІФОХОВ/)2 здійснюють на будь-якому зручному етапі послідовності синтезу або на кінцевому етапі. Вибір придатного етапу для включення фосфонатного замісника здійснюють з врахуванням необхідних хімічних процедур та стійкості субстратів до цих процедур. Може бути необхідним захист реактивних груп, наприклад, гідроксилу, під час включення зв'язувальної групи Р(ІОХОВ')».
У попередніх та наступних прикладах характеристики фосфонатноестерної групи можуть змінюватися, до або після включення у каркас, за допомогою хімічних перетворень. Перетворення та способи, якими їх здійснюють, є описаними нижче (Схема 199).
Схема 1
М ну я - во (7 Ї Не ?-х Ал
А т в г оон 12 ОС 1А у 1 13 й 1.5
Б Ме в тт Я ло сен КЛ ен вгвамн п. ду 18 А А 17 18
Схема 2 я а А Ме, Ме п М осо ся МАХ тв полю о бе о дують 17 24 до о дует 1
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 1, у яких Х є сіркою.
На Схемах 3 та 4 пояснюється одержання фосфонатних естерів 1, у яких Х є сіркою. Як показано на
Схемі 3, метил 2-аліл-З-гідроксипропіонат 3.1, одержаний, як (описано у Теї. Гей, 1973, 2429) перетворюють на бензиловий етер 3.2. Перетворення спиртів на бензилові етери описано у (публікації
Ргоїеєсіїме Сгоцре іп Огдапіс Зупіпевзів, Бу Т.М. Стеепе апа Р.С.М Ууцїв, Улієу, Зесопа Едйіоп 1990, р.47).
Реакцію здійснюють шляхом обробки карбінолу бензилгалідом у присутності основи, такої, як гідроксид калію, оксид срібла, гідрид натрію та інші, в органічному або водному органічному розчиннику, необов'язково у присутності каталізатора фазового переходу. В оптимальному варіанті карбінол 3.1 піддають реакції з бензилбромідом та оксидом срібла у диметилформаміді при навколишній температурі протягом 48 годин для одержання продукту 3.2. Бензиловий етер потім піддають реакції епоксидування для одержання епоксиду 3.3. Перетворення олефінів на епоксиди описано у (публікації Сотргепепвіме
Огдапіс Тгапетогтаїйопе, Бу А. С. ІГагоск, МСН, 1989, р.456)|. Реакцію здійснюють шляхом застосування перкислоти, такої як пероцтова кислота, т-хлоропербензойна кислота або моноперфталева кислота, необов'язково у присутності основи, такої як карбонат калію або бікарбонат натрію, або шляхом застосування трет-бутилгідропероксиду, необов'язково у присутності хіральної допоміжної речовини, такої, як діетилтартрат. В оптимальному варіанті еквімолярні кількості олефіну та т-хлоропербензойної кислоти піддають реакції у дихлорометані у присутності бікарбонату натрію, як (описано у Теї. І еії., 849, 19651, для одержання епоксиду 3.3. Цю сполуку після цього піддають реакції з аміном 1.6 для одержання на виході гідроксіаміну 3.4. Реакцію здійснюють, як описано вище для одержання гідроксіаміну 1.7. Гідроксильний замісник після цього захищають шляхом перетворення на силіловий етер 3.5, у якому ОТВО є трет- бутилдиметилсилілокси. Одержання силілових етерів описано у публікації Ргоїесіїме Сптоире5 іп Огдапіс зЗупіпевзіз, бу ТМ. Стеепе апа Р.с.М МУшів, УМієу, Зесопа Еайіоп 1990, р.77)|. Реакцію здійснюють шляхом обробки карбінолу трет-бутилхлородиметилсиланом та основою, такою, як імідазол, диметиламінопіридин або 2,6б-лутидин, в органічному розчиннику, такому, як дихлорометан або диметилформамід. В оптимальному варіанті еквімолярні кількості карбінолу, трет-бутилхлородиметилсилану та імідазолу піддають реакції у диметилформаміді при навколишній температурі для одержання силілового етеру 3.5.
Бензиловий етер після цього видаляють для одержання карбінолу 3.6. Видалення бензильних захисних груп (описано у публікації Ргоїесіїме Стоирз іп Огдапіс Зупіпевіз, Бу Т.МУ. Стеепе апа Р.а.М Уцїв, УМіеєу,
Зесопа Еайп 1990, р.49)1. Перетворення здійснюють за допомогою каталітичної гідрогенізації над паладієвим каталізатором, з воднем або агентом перенесення атомів водню, або шляхом електролітичного відновлення, шляхом обробки триметилсилілйиодидом, або шляхом застосування кислоти Льюїса, такої як трифторид бору або тетрахлорид олова, або шляхом окиснення хлоридом заліза або діоксидом рутенію. В оптимальному варіанті бензиловий етер видаляють шляхом реакції субстрату з каталізатором 595 паладію на вугіллі та форматом амонію у метанолі при дефлегмації, як (описано у публікації Зупіпезів, 76,1985).
Одержаний в результаті карбінол 3.6 після цього перетворюють на мезилатний естер 3.7 шляхом реакції з одним молярним еквівалентом метансульфонілхлориду або ангідриду в органічному розчиннику, такому, як дихлорометан, і у присутності основи, такої, як диметиламінопіридин або діізопропілетиламін. Продукт 3.7 після цього піддають реакції з тіолом ВЗН для одержання тіоетеру 3.9. Одержання тіоетерів шляхом алкілування тіолів описано у Зупіпеїйс Огдапіс Спетізігу, Бу А. В. УУадпег, Н. 0. 2оок, У/ієу, 1953, р.7871|.
Реакцію здійснюють шляхом обробки тіолу основою, такою, як гідроксид натрію, карбонат калію або діазабіциклононен, у розчиннику, такому як етанол або діоксан, у присутності мезилату 3.7 для одержання продукту 3.9. Метиловоестерний компонент, присутній в останній сполуці, після цього гідролізують для одержання карбонової кислоти 3.10. Перетворення здійснюють гідролітично, наприклад, шляхом застосування гідроксиду лужного металу у водному органічному розчиннику, або ферментно, наприклад, шляхом застосування естерази свинячої печінки, як (описано у .). Ат. Спет. бос, 104, 7294,1982). В оптимальному варіанті естерну групу гідролізують шляхом обробки естеру 3.9 з одним молярним еквівалентом гідроксиду літію у водному метанолі при навколишній температурі для одержання карбонової кислоти 3.10. Останню сполуку після цього піддають реакції як описано вище, з аміноінданолацетонідом 1.3 для одержання аміду 3.11.
Видалення ацетонідної групи, як описано вище, з паралельним десилілуванням, після цього забезпечує гідроксіамід 3.12.
Реакції, показані на Схемі 3, пояснюють одержання сполук 3.12, у яких А є або групою зв'язок-
Р(ІФХОВ/)2, або прекурсором, таким, як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 4 описує перетворення сполук 3.11, у яких А є (ОНІ, ІБНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 1, у яких Х є сіркою. У цій процедурі сполуки 3.11 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 4.1. Депротекція, шляхом видалення ацетонідної захисної групи, як описано вище, після цього забезпечує проміжні фосфонатні естери 1, у яких Х є сіркою. віхами Я ин иовх по бе ЖЖ одно сов всей ен КИЙ ее за за за за ен як зяян Ж Д-т Тр жа
Нау ма Зевм ит милу ще за з» за за
Стоян пава хазнн. Х ШЯдюю Заяви. ЛЕ ще ль
М ке дах ве вве г Моро зво, ще ре нн З и печу та з а ше зв М бери ін бхома 4 щ ве ка
ОТО ме, ма СТВО з, Ме зно ж» т---- не ЩІ а: зннж ше В ютакоти
С А зл 3 зі звоян. М Х, -ї де
З Ж. ввтююта»
А
1
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 2, у яких Х є прямим зв'язком.
Схеми 5 та 6 пояснюють одержання фосфонатних естерів 2, у яких Х є прямим зв'язком. Як показано на Схемі 5, заміщений фенілпропіоновий естер 5.1, у якому замісник А є або групою зв'язок-Р(ФХ(ОВ')», або прекурсором, таким, як ІОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, піддають реакції з гліцидилтозилатом 1.4 для одержання алкілованого продукту 5.2. Одержання фенілпропіонових естерів 5.1 описано нижче (Схеми 138 - 143).
Реакцію здійснюють, як описано вище, для одержання оксирану 1.5. Продукт 5.2 після цього піддають реакції з аміном ВЗАЗМН (1.6) для одержання на виході гідроксіаміну 5.3. Реакцію здійснюють, як описано вище, для одержання гідроксіаміну 1.7. Вторинну гідрокси-групу після цього захищають, наприклад, шляхом перетворення на трет-бутилдиметилсиліловий етер 5.4, застосовуючи умови, описані вище для одержання силілового етеру 3.5. Метиловий естер після цього гідролізують для одержання карбонової кислоти 5.5, застосовуючи умови, описані вище для гідролізу метилового естеру 3.9. Карбонову кислоту після цього з'єднують з аміном 1.6 для одержання аміду 5.6. Реакцію здійснюють в умовах, описаних вище для одержання аміду 1.3. Продукт десилілують, наприклад, шляхом обробки ЇМ тетрабутиламонійфториду у тетрагідрофурані, як (описано у У. Ат. Спет. бос, 94, 6190, 1972), для одержання карбінолу 5.7.
Реакції, показані на Схемі 5, показують одержання сполук 5.7, у яких замісник А є або групою зв'язок-
Р(ІФОХОВ")2, або прекурсором, таким, як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Ві, як описано авторами. Схема 6 описує перетворення сполук 5.7, у яких А є ІОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 2, у яких Х є прямим зв'язком. У цій процедурі сполуки 5.7 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури Схеми 133- 197, на сполуки 2.
Схема 5
А, кенЗМн А ле Тени твня соме 14 і соме гв3Ам. ме
БА 52 5.3 5А
А А код бай овочу он Ї гвовм. сон гдЗвМ. МА гдзАМ мага 55 -НЕАКН, 66 вл 16
Схема б я гово ХОА а
Ще ще гяян Ж, а зовн Ж Шкоз ей
І й 2
Схема: 7 пре «А Со» їх ши со оця її де М ма'че би оогм й ах та тв о
Схема й
Сх Ї Дню» в пекннннюююння ри здевн. «Мей еше С дя що гл, 73 2
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 2, у яких Х є сіркою.
Схеми 7 та 8 пояснюють одержання фосфонатних естерів 2, у яких Х є сіркою. Як показано на Схемі 7, мезилат 3.7 піддають реакції з тіофенолом 7.1, у якому замісник А є або зв'язувальною групою РІОХОВ 2, або прекурсором, таким, як ІОНІ, ІЗНІ, І(МНІ, В/, для одержання тіоетеру 7.2. Реакцію здійснюють за описаних вище умов для одержання тіоетеру 3.9. Одержання тіофенолів 7.2 описано на Схемах 144-153.
Продукт 7.2 після цього перетворюють, застосовуючи послідовність реакцій, описану вище для перетворення естеру 5.4 на аміноамід 5.7, на аміноамід 7.3.
Реакції, показані на Схемі 7, показують одержання сполук 7.3, у яких замісник А є або групою зв'язок-
Р(ФОХОВ!)»2, або прекурсором, таким, як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 8 описує перетворення сполук 73, у яких
А є ІОНІ, ІБНІ, ІМНІ, Ві, на фосфонатні естери 2, у яких Х є сіркою. У цій процедурі сполуки 7.3 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133 - 197, на сполуки 2.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 3, у яких Х є прямим зв'язком.
Схеми 9 та 10 пояснюють одержання фосфонатних естерів 3, у яких Х є прямим зв'язком. Як показано на Схемі 9, метиловий естер 9.1 піддають реакції як описано вище (Схема 1) з епоксидом 1.4 для одержання алкілованого естеру 9.2. Продукт після цього піддають реакції з аміном 9.3, у якому замісник А є або групою зв'язок-Р(ФОХОВ')2, або прекурсором, для одержання на виході гідроксіаміну 9.4. Одержання похідних трет-бутиламіну 9.3 описано нижче, (Схеми 154 -158). Гідроксіамін після цього перетворюють, застосовуючи послідовність реакцій, описану вище для перетворення аміноестеру 5.3 на аміноамід 5.7, на аміноамід 9.5.
Реакції, показані на Схемі 9, показують одержання сполук 9.5, у яких замісник А є або групою зв'язок-
Р(ІФОХОВ/)2, або прекурсором, таким, як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 10 описує перетворення сполук 9.5, у яких А є ІОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 3, у яких Х є прямим зв'язком. У цій процедурі сполуки 9.5 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 3.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 3, у яких Х є сіркою.
Схеми 11 та 12 пояснюють одержання фосфонатних естерів 3, у яких Х є сіркою. Як показано на Схемі 11, бензил-захищений оксиран 3.3 піддають реакції, як описано вище, з заміщеним трет-бутиламіном 9.3 для одержання гідроксіаміну 11.1. Продукт після цього перетворюють, застосовуючи послідовність реакцій, показану на Схемі 5, для перетворення гідроксіаміну 5.3 на аміноамід 5.7, на аміноамід 11.2.
Реакції, показані на Схемі 11, пояснюють одержання сполук 11.2, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ФОХОВ')2, або прекурсором, таким, як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Ве. Схема 12 описує перетворення сполук 11.2, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 3, у яких Х є сіркою. У цій процедурі сполуки 11.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 3.
Схема 9
Н во в
А. ом те жн я Т-- 7 обчкн
Одну 9.2 ме Пссном 9.3 94 ; ве ; но «Кожне о7енн с-Ьте обцн о ме снах метіссна 94 95
Схема 10
В? он ІтУ Вон в "АЖ ляте Ж лять о7омн жо обмн о месона І ме"І'оніккРІОКОЯ"» 95 з
Схема 11 7 тв «ис 5 і Н СО Ме од? оон (А
ОВп обтмн з в гд3
АХ мер ень м Ваня н соМмнев:
СОоМе -837 Ме он
Ма ме сно зз 112
Схема 12 7 ви 7 А я Корок т Ж оман обомн с обнн ме "Десна ме гонгівкРІОКОНе ма З
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 4, у яких Х є прямим зв'язком.
Схеми 13 та 14 пояснюють одержання фосфонатних естерів 4, у яких Х є прямим зв'язком. Як показано на Схемі 13, оксиран 9.2 піддають реакції, як описано на Схемі 1, з похідною піридилпіперазину 13.1 для одержання гідроксіаміну 13.2. Одержання похідних піридилпіперазину 13.1 описано на Схемах 159-164.
Продукт після цього перетворюють, як описано вище (Схема 5), на амід 13.3.
Реакції, показані на Схемі 13 пояснюють одержання сполук 13.3, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ФХОВ')», або прекурсором, таким, як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 12 описує перетворення сполук 13.3, у яких А є |ОНІ, І5НІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 4, у яких Х є прямим зв'язком. У цій процедурі сполуки 13.3 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 4.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 4, у яких Х є сіркою.
Схеми 15 та 16 пояснюють одержання фосфонатних естерів 4, у яких Х є сіркою. Як показано на Схемі 15, бензил-захищений оксиран 3.3 піддають реакції, як описано вище, з похідною піридилпіперазину 13.1 для одержання гідроксіаміну 15.1. Продукт після цього перетворюють, як описано вище (Схема 5) на аміноамід 15.2.
Реакції, показані на Схемі 15, пояснюють одержання сполук 15.2, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ФХОВ')», або прекурсором, таким, як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 16 описує перетворення сполук 15.2, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 4, у яких Х є сіркою. У цій процедурі сполуки 15.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 4.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 5, у яких Х є прямим зв'язком.
Схеми 17 та 18 пояснюють одержання фосфонатних естерів 5, у яких Х є прямим зв'язком. Як показано на Схемі 17, оксиран 9.2 піддають реакції, як описано на Схемі 1, з похідною декагідроізохіноліну 17.1 для одержання гідроксіаміну 17.2. Одержання похідних декагідроізохіноліну 17.1 описано на Схемах 192-197.
Продукт після цього перетворюють, як описано вище (Схема 3) на амід 17.3.
Реакції, показані на Схемі 17, пояснюють одержання сполук 17.3, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ФХОВ')», або прекурсором, таким, як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 18 описує перетворення сполук 17.3, у яких А є |ОНІ, І5НІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 5, у яких Х є прямим зв'язком. У цій процедурі сполуки 17.3 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 5.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 5, у яких Х є сіркою.
Схеми 19 та 20 пояснюють одержання фосфонатних естерів 5, у яких Х є сіркою. Як показано на Схемі 19, бензил-захищений оксиран 3.3 піддають реакції, як описано вище, з похідною декагідроізохіноліну 17.1 для одержання гідроксіаміну 19.1. Продукт після цього перетворюють, як описано вище (Схема 5) на аміноамід 19.2.
Реакції, показані на Схемі 19, пояснюють одержання сполук 19.2, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ФОХОВ')», або прекурсором, таким, як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 20 описує перетворення сполук 19.2, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 5, у яких Х є сіркою. У цій процедурі сполуки 19.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 5.
ЄСхеча 14 ак ак кі я Кв на й о Я он
АХ слабню що АЖ оон» «ме 431 сб ннт зе ща в їх Ек о
Поки свй САЖА зн
Фо 153
Сакюн Я я Уутея и век дич дв ит в. ув зу Ме АК дети 009 бу 09 124 а
Схему 15 зве як Як
А 1 де ща: р: й ве шт ви
А г я Ук ТАК и орд с-ея вх я Х и и ою об вни
ЗА 14 сля пігнннно, з А весни стан 00Я 758
Сам їй ре «Всю. дю ов ме ШК Й бити дк р ще си Ха рн СЯ С АХ «Ж лиж дебют стек 5 а 4 сСхемо 1? ге вт шо :
АК З г МК г Н їе
ІЗ тя й М це х лк ні оси у АЖ нею
А, г обснна то побжь -- Я Є соомент ООН ето їм
І 72
Схема 18
Сн 5 ппчттнесссссюже и й не звук НИ он ц
АХ м на оп кнНня х Х "а обннео 9 , 5
Сема 19 я ст. їн як кр «тю ов орви я. Два оинн ЩІ АХ роде
Гак Н Н ою
А сов сени обскни 3 а 39 а дай х шк сни СА ню обме 8 ї92
Схема ЗИ у Й «ж н Гой зтнтттннннтю тя
Е. Р ! "А І 1, й ше кш (ровРЮВИК З Ку «в собвне З Ше А овен чай стен а 3
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 6, у яких Х є прямим зв'язком.
Схеми 21 та 22 пояснюють одержання фосфонатних естерів 6, у яких Х є прямим зв'язком. Як показано на Схемі 21, гліцидилтозилат 1.4 піддають реакції як описано на Схемі 5, з аніоном диметоксифенілпропіонового естеру 21.1 для одержання алкілованого продукту 21.2. Одержання похідних диметоксифенілпропіонового естеру 21.1 описано на Схемі 186. Продукт після цього перетворюють, як описано вище (Схема 5), на амід 21.3.
Реакції, показані на Схемі 21, пояснюють одержання сполук 21.3, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ФОХОВ')2, або прекурсором, таким, як ІОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Ве. Схема 22 описує перетворення сполук 21.3, у яких А є (ОНІ, І5НІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 6, у яких Х є прямим зв'язком. У цій процедурі сполуки 21.3 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 6.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 6, у яких Х є сіркою.
Схеми 23 та 24 пояснюють одержання фосфонатних естерів 6, у яких Х є сіркою. Як показано на Схемі 23, мезилат 3.7 піддають реакції як описано на Схемі 3, з диметоксифенілмеркаптаном 23.1 для одержання на виході тіоетеру 23.2. Одержання заміщених тіолів 23.1 описано нижче на Схемах 170-173.
Продукт після цього перетворюють, як описано вище (Схема 5), на аміноамід 23.3.
Реакції, показані на Схемі 23, пояснюють одержання сполук 23.3, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ФОХОВ')2, або прекурсором, таким, як І(ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 24 описує перетворення сполук 23.3, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 6, у яких Х є сіркою. У цій процедурі сполуки 23.3 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 6.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 7, у яких Х є прямим зв'язком.
Схеми 25 та 26 пояснюють одержання фосфонатних естерів 7, у яких Х є прямим зв'язком. Як показано на Схемі 25, оксиран 9.2 піддають реакції, як описано вище (Схема 1), з аміном 1.6 для одержання гідроксіаміну 25.1. Продукт після цього перетворюють на силіловий етер 25.2, застосовуючи процедури, описані на Схемі 3. Метиловий естер після цього гідролізують для одержання карбонової кислоти 25.3, і цю сполуку після цього з'єднують з похідною трет-бутиламіну 25.4, застосовуючи процедури, описані на Схемі 1, для одержання на виході аміду 25.5. Одержання похідних трет-бутиламіну 25.4 описано на Схемах 154- 157. Десилілування забезпечує гідроксіамід 25.6.
Реакції, показані на Схемі 25, пояснюють одержання сполук 25.6, у яких замісник А є або зв'язувальною групою Р(ІОХОВ')2, або прекурсором, таким, як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Ві. Схема 26 описує перетворення сполук 25.6, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 7, у яких Х є прямим зв'язком. У цій процедурі сполуки 25.6 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133- 197, на сполуки 7.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 7, у яких Х є сіркою.
Схеми 27 та 28 пояснюють одержання фосфонатних естерів 7, у яких Х є сіркою. Як показано на Схемі 27, карбонову кислоту 3.10 з'єднують, як описано на Схемі 3, з похідною трет-бутиламіну 25.4 для одержання на виході амідного продукту 27.1. Продукт після цього десилілують, як описано вище, для одержання аміду 27.2.
Реакції, показані на Схемі 27, пояснюють одержання сполук 27.2, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ФХОВ')», або прекурсором, таким, як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 28 описує перетворення сполук 27.2, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, І(МНІ, Вг, на фосфонатні естери 7, у яких Х є сіркою. У цій процедурі сполуки 27.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 7.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 8, у яких Х є прямим зв'язком.
Схеми 29 та 30 пояснюють одержання фосфонатних естерів 8, у яких Х є прямим зв'язком. Як показано на Схемі 29, силіловану карбонову кислоту 25.3 з'єднують, як описано вище (Схема 1), з аміном 29.1 для одержання аміду 29.2, який після десилілування утворює гідроксіамід 29.3. Одержання похідних етаноламіну 29.1 описано на Схемах 174-178.
Реакції, показані на Схемі 29, пояснюють одержання сполук 29.3, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ФОХОВ')2, або прекурсором, таким, як ІОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 30 описує перетворення сполук 29.3, у яких А є ІОНІ, І5НІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 8, у яких Х є прямим зв'язком. У цій процедурі сполуки 29.3 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 8.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 8, у яких Х є сіркою.
Схеми 31 та 32 пояснюють одержання фосфонатних естерів 8, у яких Х є сіркою. Як показано на Схемі 31, карбонову кислоту 3.10 з'єднують, як описано вище, з похідною етаноламіну 29.1 для одержання на виході аміду; продукт після цього десилілують, як описано вище, для одержання гідроксіаміду 31.1.
Реакції, показані на Схемі 31, пояснюють одержання сполук 31.1, у яких замісник А є або зв'язувальною групою Р(ІФОХОВ')2, або прекурсором, таким як ІОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Ві. Схема 32 описує перетворення сполук 31.1, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 8, у яких Х є сіркою. У цій процедурі сполуки 31.1 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 8.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 9, у яких Х є прямим зв'язком.
Схеми 33 та 34 пояснюють одержання фосфонатних естерів 9, у яких Х є прямим зв'язком. Як показано на Схемі 33, силіловану карбонову кислоту 25.3 з'єднують, як описано вище (Схема 1), з хроманаміном 33.1 для одержання відповідного аміду, який після десилілування утворює гідроксіамід 33.2. Одержання хроманамінів 33.1 описано на Схемах 179-181а.
Реакції, показані на Схемі 33, пояснюють одержання сполук 33.2, у яких замісник А є або зв'язувальною групою Р(ФОХОВ')2, або прекурсором, таким, як ІОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Ві. Схема 34 описує перетворення сполук 33.2, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 9, у яких Х є прямим зв'язком. У цій процедурі сполуки 33.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133- 197, на сполуки 9.
ЄСхемо З у» - С ме оь У у Зарме
А, А шу Жах плит Ада
Ї. соше ОМ поохув сен КО дян
СУ вл 2.2 із «Сам Зі
Мед доме мес; -АТЯМеа
Ох ОХ алеремцви я у зн ВІ | дгввеРіюкотт ввевн. А няння но Кене ї Ї 238 5
Єхема 23
МО. МО іме ше дме ве М
БАК іп й и сом б дя дтвоу піпить ОН у: здано МД зам, нет - осоме ї зх 23.5 з2за
Сеюз 24 ме СЮМе мед у ДМЕ їх лою їж В "нн зва Ха зяео0овювно вне
ВВ си ли и ВВА Во ривки о 23 8
ЄСхемо 15 в ще х
А о т в зо "Обої ЗАМ. 52 ма м омМе ЗАану зе боже о ен НЕ сов зва
Нав. ее я 5 она ТВО дню пев ж звавм. ІВ Ме й и
ВА вай зеен М ме о меми "ЕстА 555 Мо Не ва
Схема 26
ДЯ осн од леву Е і яд я КК ле зеян КОХ, ле й
ММА тА, СНЯВК ОКО а Іе 0 ме й х5.8 7
Схема 27 ти нн МС зда се зач я В. 0-х ниян. свв 26 и ї "Брно
СОУ ме? зло ги осн у шення ЗАААН и М. кв
КО фена ша
ЄСхемо 16 детнннтянт ня й й че я МО ле ння З еовок ТЕ ЄснаьРЮКОМЬ бом Ме й . пл ї
Схема 23 ще ни ут оеня зно КО он шин СЯ 2 сти за зво Я нан ш ше 2653 роя т пи є рови
Схектя ЗИ до нн КД сто т а ово вен КОЛА ух опааеюноть
Схема 31 А о т -БА ду очи шк М Б за зд т чі М з схена я т яю КЛ учня зн оие ма ян КД жи нет пл я чн КИ ут енанюкют а іуена 3Х її яе ня - ви Св ок з і як А Ми й зовн. А од бр цк: зва Ше заз ей
Вепнте ЗА н ї в Я ж зввн МА Д, АХ рликеюнов» ї д- Я. і ФІ ма З
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 9, у яких Х є сіркою.
Схеми 35 та 36 пояснюють одержання фосфонатних естерів 9, у яких Х є сіркою.
Як показано на Схемі 35, карбонову кислоту 3.10 з'єднують, як описано вище, з хроманаміном 33.1 для одержання на виході аміду; продукт після цього десилілують, як описано вище, для одержання аміду 35.1.
Реакції, показані на Схемі 35 пояснюють одержання сполук 35.1, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ')2, або прекурсором, таким, як ІОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 36 описує перетворення сполук 35.1, у яких А є ІОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 9, у яких Х є сіркою. У цій процедурі сполуки 35.1 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 9.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 10, у яких Х є прямим зв'язком.
Схеми 37 та 38 пояснюють одержання фосфонатних естерів 10, у яких Х є прямим зв'язком. Як показано на Схемі 37, силіловану карбонову кислоту 25.3 з'єднують, як описано вище (Схема 1), з похідною фенілаланіну 37.1 для одержання відповідного аміду, який після десилілування утворює гідроксіамід 37.2.
Одержання похідних фенілаланіну 37.1 описано на Схемах 182-185.
Реакції, показані на Схемі 37, пояснюють одержання сполук 37.2, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ')2, або прекурсором, таким, як ІОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 38 описує перетворення сполук 37.2, у яких А є |ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 10, у яких Х є прямим зв'язком. У цій процедурі сполуки 37.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 10.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 10, у яких Х є сіркою.
Схеми 39 та 40 пояснюють одержання фосфонатних естерів 10, у яких Х є сіркою. Як показано на
Схемі 39, карбонову кислоту 3.10 з'єднують, як описано вище, з похідною фенілаланіну 37.1 для одержання на виході відповідного аміду; продукт після цього десилілують, як описано вище, для одержання аміду 39.1.
Реакції, показані на Схемі 39, пояснюють одержання сполук 39.1, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ')2, або прекурсором, таким, як ІОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 40 описує перетворення сполук 39.1, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 10, у яких Х є сіркою. У цій процедурі сполуки 39.1 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 10.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 11, у яких Х є прямим зв'язком.
Схеми 41 та 42 пояснюють одержання фосфонатних естерів 11, у яких Х є прямим зв'язком. Як показано на Схемі 41, силіловану карбонову кислоту 25.3 з'єднують, як описано вище (Схема 1), з декагідроізохінолінкарбоксамідом 41.1, одержаним, як описано на Схемі 158, для одержання відповідного аміду, який після десилілування утворює гідроксіамід 41.2.
Реакції, показані на Схемі 41, пояснюють одержання сполук 41.2, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ')», або прекурсором, таким, як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 42 описує перетворення сполук 41.2, у яких А є |ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 11, у яких Х є прямим зв'язком. У цій процедурі сполуки 41.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуку
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 11, у яких Х є сіркою.
Схеми 43 та 44 пояснюють одержання фосфонатних естерів 11, у яких Х є сіркою. Як показано на
Схемі 43, карбонову кислоту 3.10 з'єднують, як описано вище, з декагідроізохінолінкарбоксамідом 41.1 для одержання на виході відповідного аміду; продукт після цього десилілують, як описано вище, для одержання аміду 43.1.
Реакції, показані на Схемі 43, пояснюють одержання сполук 43.1, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ')», або прекурсором, таким, як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 44 описує перетворення сполук 43.1, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 11, у яких Х є сіркою. У цій процедурі сполуки 43.1 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 11.
Схема 35 он
НМ ин А й де, р. он «вне ав воло з ай ' зн свя нс мини и яз С зла зва
Єзиюн 36 о ВАХ он свя оч - он гвян. ОХ, УК. Ж ян Я іпісРанов я й ве зи о ВО
С іч; зва 8. «леми 37
А тд г ЖИ г
ТВО де га де ри
Нам. в он о й з Ди 5 я та КАХ т спот б яп а 25а за за
Схема 3Я
З
В х ВиксРОдОВУ 2дзАм. їх ій К Її С ши з г 7
Ноти й х он що ру
Її і: я Х С в зуа Де Й г 38
Сусюв 34
А ну; » с А
Нам. ий са тазових дв ій 5 ШУ Ж ги. С ринви гагям. С м А тв к ; де ; ; ; ща ї ій ї ло зад
Яхема й 7 з пе он дя? ще ге прех в с НО р ке и а га 8 ей ї б ЩОБ ян МОЖ ки й зва І т г. це
Схема 41 5; ! отвО ве їн ни не ге АК й 2 пк. М ян. М од о М ко, 4 ме щ. НменеА ОМ тен м б Ме 25.3 41.2
Схема 42 н, он вн, гав он т СЯ
Й Ам. шин Ї " - о Ме о Ме Й уконевикР(ІОНОв де»
Н мене ч й 41.2
Схема 43 5;
ЩІ Н отв ор ни. он ЗА; ян. Ло з о НК Кон |у ---Ме о Мов оА зло мл аза Ме
Схема 44 ян он Ан, он у 2р3 Гн
І ме о о -кме Й - сх нн ТкснаЖоХОв зе е ч азл
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 12, у яких Х є прямим зв'язком.
Схеми 45 та 46 пояснюють одержання фосфонатних естерів 12, у яких Х є прямим зв'язком. Як показано на Схемі 45, силіловану карбонову кислоту 25.3 з'єднують, як описано вище (Схема 1), з похідною декагідроізохіноліну 45.1 для одержання відповідного аміду, який після десилілування утворює гідроксіамід 45.2. Одержання похідних декагідроізохіноліну 45.1 описано на Схемах 192-197.
Реакції, показані на Схемі 45, пояснюють одержання сполук 45.2, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ')2, або прекурсором, таким, як ІОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 46 описує перетворення сполук 45.2, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 12, у яких Х є прямим зв'язком. У цій процедурі сполуки 45.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 12.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 12, у яких Х є сіркою.
Схеми 47 та 48 пояснюють одержання фосфонатних естерів 12, у яких Х є сіркою. Як показано на
Схемі 47, карбонову кислоту 3.10 з'єднують, як описано вище, з похідною декагідроізохіноліну 45.1 для одержання на виході відповідного аміду; продукт після цього десилілують, як описано вище, для одержання аміду 47.1.
Реакції, показані на Схемі 47, пояснюють одержання сполук 47.1, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ')2, або прекурсором, таким, як ІОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 48 описує перетворення сполук 47.1, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 12, у яких Х є сіркою. У цій процедурі сполуки 47.1 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 12.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 13, у яких Х та Х' є прямими зв'язками.
Схеми 49 та 50 пояснюють одержання фосфонатних естерів 12, у яких Х та Х є прямими зв'язками. Як показано на Схемі 49, ВОС-захищену амінокислоту 49.1 перетворюють на відповідний альдегід 49.2.
Відомо багато способів перетворення карбонових кислот та похідних на відповідні альдегіди, наприклад, як описано у публікації Сотргенепвзіме Огдапіс Тгапвіогтайоп5, Бу А. С. ІГагоск, МСН, 1989, р.619-627|.
Перетворення здійснюють шляхом прямого відновлення карбонової кислоти, наприклад, застосовуючи діізобутил-алюмогідрид, як (описано у У. Сбеп. Спет. О55В., 34,1021, 1964, або алкілборанові реагенти, наприклад, як описано у .). Огд. Спет., 37, 2942, 1972). В альтернативному варіанті карбонову кислоту перетворюють на амід, такий, як М-метокси М-метиламід, і останню сполуку відновлюють алюмогідридом літію, наприклад, як описано у 9. Мей. Спет., 1994, 37, 2918), для одержання альдегіду. В альтернативному варіанті карбонову кислоту відновлюють до відповідного карбінолу, який після цього окиснюють до альдегіду. Відновлення карбонових кислот до карбінолів описано, наприклад, у (публікації
Сотргенпепзіме Огдапіс Тгапеіоптайопе, ру А. С. Іагоск, МСН, 1989, р.5481). Реакцію відновлення здійснюють шляхом застосування відновних агентів, таких як боран, як (описано у у). Ат. Спет. бос, 92, 1637, 1970), або алюмогідридом літію, як (описано у Ого. Неас, 6, 649, 1951). Одержаний в результаті карбінол після цього перетворюють на альдегід за допомогою реакції окиснення. Окиснення карбінолу до відповідного альдегіду описано, наприклад, у (публікації Сотргепепвіме Огдапіс Тгапетогтаїйопв5, бу В.С.
ЇІагоск, МСН, 1989, р.6041). Перетворення здійснюють шляхом застосування окисників, таких як хлорохромат піридинію, як |описано у У. Огд. Спет., 50, 262, 1985, або карбонату срібла, як описано у
Сотрі. Непа. Зег. С, 267, 900, 1968, або диметилсульфоксиду / оцтового ангідриду, як описано у у. Ат.
Спет. бос, 87,4214, 1965). В оптимальному варіанті застосовують процедуру, описану у ЕР 708085.
Карбонову кислоту 49.1 спочатку піддають реакції з еквімолярною кількістю ізобутилхлороформату та триетиламіну у тетрагідрофурані для одержання змішаного ангідриду, який після цього відновлюють шляхом обробки борогідридом натрію у водному тетрагідрофурані при навколишній температурі для одержання карбінолу 49.2. Карбінол після цього окиснюють до альдегіду 49.3 шляхом реакції з оксалілхлоридом та диметилсульфоксидом у дихлорометані при -60"С, як |0писано у ЕР70О8085). Для перетворення альдегіду на гідроксіестер 49.5 етил З-йодопропіонат 49.4 піддають реакції спочатку з парою цинк-мідь, одержаною, як (описано у Ого. буп. СоїІ. Мо!.5, 855, 19731, і продукт після цього піддають реакції з ізопропоксидом трихлоротитану, як описано у ЕР 708085. Одержаний в результаті реагент після цього обробляють альдегідом 49.3 у дихлорометані при -20"С для одержання на виході гідроксіестеру 49.5.
Гідроксіестер після цього циклізують до лактону 49.6 шляхом обробки оцтовою кислотою у толуолі при 100"С, як описано у ЕР 708085. Відомо багато альтернативних способів одержання лактону 49.6, наприклад, як (описано у .). Огд. Снет., 1985, 50, 4615, 3. Огу. Снет., 1995, 60, 7927 та 9У.Огу. Спет., 1991, 56, 6500). Лактон 49.6 після цього піддають реакції з заміщеним бензилиодидом 49.7 для одержання алкілованого продукту 49.8.
Одержання бензилгалідів 49.7 описано нижче (Схеми 165-169). Реакцію алкілування здійснюють в апротонному органічному розчиннику, такому як диметилформамід або тетрагідрофуран, у присутності сильної основи, такої як гідрид натрію або гексаметилдисилілазид літію. В оптимальному варіанті лактон спочатку піддають реакції з біс(триметилсиліл)дамідом літію у суміші тетрагідрофурану та 1,3- диметилтетрагідропіримідийону, а потім додають етил З-йодопропіонат, як описано у ЕР 708085, для одержання алкілованого лактону 49.8. Лактон після цього перетворюють на відповідну гідроксикислоту 49.9 шляхом лужного гідролізу, наприклад, шляхом обробки гідроксидом літію у водному диметоксієтані, як описано у ЕР 708085. Гідроксикислоту після цього перетворюють на трет-бутилдиметилсиліловий етер 49.10 шляхом реакції з надлишковою кількістю хлоро-трет-бутилдиметилсилану та імідазолу у диметилформаміді з наступним лужним гідролізом, застосовуючи карбонат калію у водному метанольному розчині тетрагідрофурану, як описано у ЕР 708085, для одержання на виході силілового етеру 49.10.
Карбонову кислоту після цього з'єднують, як описано вище (Схема 5), з аміном ВВЗМН для одержання амідного продукту 49.11. ВОС-захисну групу після цього видаляють для одержання вільного аміну 49.12.
Видалення ВОС-захисних груп описано, наприклад, у |Ргоїесіме Стоир5 іп Огдапіс бупіневів, Бу ТЛ.
Стеєпе апа Р.С.М Умиїв, УМієу, Зесопа Едійоп 1990, р.328). Депротекцію здійснюють шляхом обробки ВОС- сполуки безводними кислотами, наприклад, хлористоводневою або трифторооцтовою кислотою, або шляхом реакції з триметилсилілйодидом або хлоридом алюмінію. В оптимальному варіанті ВОС-захисну групу видаляють шляхом обробки субстрату ЗМ хлористого водню в етилацетаті, як (описано у .). Ога.
Спет., 43, 2285, 19781, і ця процедура також видаляє силільну захисну групу для одержання гідроксіаміну 49.12. Останню сполуку після цього з'єднують з карбоновою кислотою В'ЄСООН або її функціональним еквівалентом для одержання амідного або карбаматного продукту 49.13. Одержання амідів шляхом реакції між амінами та амідами описано вище (Схема 1). Сполуки, у яких група В!9 є алкокси, є карбаматами; одержання карбаматів описано нижче (Схема 198).
Реакції, показані на Схемі 49, пояснюють одержання сполук 49.13, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ')», або прекурсором, таким як (СНІ, І5НІ, ІМНІ, Вг. Схема 50 описує перетворення сполук 49.13, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 13 у яких Х та Х є прямими зв'язками. У цій процедурі сполуки 49.13 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 13.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 13, у яких Х є прямим зв'язком, і Х є сіркою.
Схеми 51 та 52 пояснюють одержання фосфонатних естерів 13, у яких Х є прямим зв'язком, і Х' є сіркою. У цій процедурі, мезилат ВОС-серинметилового естеру, 51.1, одержання якого (описано у бЗупіей., 1997, 169), піддають реакції з тіолом 51.2, застосовуючи умови, описані на Схемі 3, для одержання тіоетеру 51.3. Метиловоестерну групу після цього перетворюють на відповідний альдегід 51.4. Відновлення естерів до альдегідів описано, наприклад, у (публікації Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапеіоптаїйопв5, Бу ВА. С. І агоск,
МСН, 1989, р.621)|. Перетворення здійснюють шляхом обробки діїзобутил-алюмогідридом, алюмогідридом натрію, три-третинним бутоксіалюмогідридом літію та іншими подібними сполуками. В оптимальному варіанті естер 51.3 відновлюють до альдегіду 51.4 шляхом реакції зі стехіометричною кількістю діізобутил- алюмогідриду у толуолі при -80"С, як (описано у буп., 617, 1975). Альдегід після цього перетворюють на діамід 51.5, застосовуючи послідовність реакцій та умови реакцій, описані вище (Схема 483 49) для перетворення альдегіду 49.3 на діамід 49.13.
Реакції, показані на Схемі 51, пояснюють одержання сполук 51.5, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІОХОВ')», або прекурсором, таким як (СНІ, І5НІ, ІМНІ, Вг. Схема 52 описує перетворення сполук 51.5, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, І(МНІ, Вг, на фосфонатні естери 13, у яких Х є прямим зв'язком, і Х' є сіркою. У цій процедурі сполуки 51.5 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 13.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 13, у яких Х та Х' є сіркою.
Схеми 53, 54 та 55 пояснюють одержання фосфонатних естерів 13, у яких Х та Х' є сіркою. Як показано на Схемі 53, альдегід 51.4 піддають реакції з діаніоном М-метилметакриламіду 53.1 для утворення гідроксіаміду 53.2. Діаніон утворюють шляхом обробки М-метилметакриламіду двома еквівалентами алкіллітію, наприклад, п-бутиллітію, в органічному розчиннику, такому як тетрагідрофуран або диметоксіетан, як (описано у .). Ого. Спет., 1986, 51, 3921). Діаніон після цього піддають реакції з альдегідом у присутності хлоротитантриїізопропоксиду для одержання олефінового аміду 53.2. Продукт циклізують для одержання метиленлактону 53.3 шляхом нагрівання в інертному розчиннику, такому як ксилол, при температурі дефлегмації, як |описано у .). Огд. Спет., 1986, 51, 3921). Метиленлактон після цього піддають реакції з тіолом 53.4 для одержання на виході тіоетеру 53.5. Одержання тіолів 53.4 описано нижче (Схеми 170-173). Додавання тіолів до метиленлактонів, аналогічних сполуці 53.3, |описано у 9. Ого.
Спет., 1986, 51, 3921). Еквімолярні кількості реагентів комбінують у спиртовому розчиннику, такому як метанол, при приблизно 60"С у присутності третинної основи, такої як триетиламін, для одержання продукту додавання 53.5. Останню сполуку потім піддають основному гідролізові, наприклад, шляхом реакції з гідроксидом літію як описано вище (Схема 49), для одержання гідроксикислоти 53.6. Продукт силілують, як описано на Схемі 49, для одержання силілованого карбінолу 53.7, і продукт після цього перетворюють, як описано на Схемі 49, на діамід 53.8.
Схема 54 пояснює альтернативний спосіб одержання діамідів 53.8. У цій процедурі аніон лактону 54.1, одержаного як проміжна сполука при перетворенні альдегіду 51.4 на діамід 51.5 (Схема 51), піддають реакції з формальдегідом або його функціональним еквівалентом, для одержання сполуки гідроксиметилу 54.2. Утворення аніона лактонів, аналогічних 54.1, та його алкілування описано вище на Схемі 49.
В оптимальному варіанті аніон одержують шляхом реакції лактону у суміші розчинників, яка складається з тетрагідрофурану та 1,3-диметилтетрагідропіримідинону, з біс(триметилсиліл)амідом літію, як описано у ЕР 708085, а потім у потоці інертного газу вводять формальдегід, утворений шляхом піролізу параформальдегіду. Продукт гідроксиметилу після цього перетворюють на відповідний мезилат 54.3 шляхом реакції з метансульфонілхлоридом у дихлорометані, що містить третинну основу, таку як триетиламін або диметиламінопіридин, і мезилат після цього піддають реакції з тіольним реагентом 53.4, застосовуючи процедуру, описану вище для одержання тіоетеру 51.3, для одержання на виході тіоетеру 53.5. Продукт після цього перетворюють, як описано вище, на діамід 53.8.
Реакції, показані на Схемах 53 та 54, пояснюють одержання сполук 53.8, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ФОХОВ/)», або прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 55 описує перетворення сполук 53.8, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 13, у яких Х та Х є сіркою. У цій процедурі сполуки 53.8 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 13.
Кхема Зх ре о - вол ній я, звзня. Я ій ї зви. роли пла я тр пненннтттнтяю яка ди осщНна зв зва «Схема 48 рон зга дн В оч Бу «і С дтеюють
Ве у 2РеВМ., Тр отже об ння 482 12
Схема 47 н. С 5. а пд а ні Ї рий Де ок ша ре Здадм. ГА
Шана не ННЯ о рела Гай зло яв 2 НЕ
ЄСвеми
ТИ БЯ. вв КИ А гаях г ЗД ноють ее Ку вино о ов авне 87 т
Схема ке.
БОС сНІюМ її воснк оо т мбсониооно восню Жооени щи ди ча ди спнялятіже, І синя СВ «ах тя-ко два НОСОМ не зо
А шо «Дін см
ОА що ях ев ДН
Є осн. Є до Худоме доме
РВЕ ва й дн г Ба сту" ч якою ЛИ ові пов ой 588 Удх шт ІЧ не шин ява яйло р й ро Гумю т Се ой
Бош зе шк ом С сме нн " я вОсН Го тсоняяє нак рон "ов їй ч-и вл Ї у в де ви в- "їх «леми 3) ме ме ру ку
До портом ях Ж і І стече во Я г ТасРІЮНОВм пк тр ов й т пом
З рда Води зала з
Ясхова Бі
ОМме яоснм. сббома: ВОСИМ. «бод ВОСНМ. СНО Й йо Тони Тооритюе ян вд Ме зом: дивно СВЙ Так дю Й п Ах
А остату ОЗ па С точи
Й ОО вд як
Схема 5І й рн годе утома ІФ сме зе М ній М сен-к в ва С Тек Ронов я ї омега ща роман
ОО чвди к вий вх т
Єхема 53 оМнме с мводоюме воснм. осно «З ж ДК восню КМ, Ка
Н пелллножи ЕКСНМ и ї нн
Звди БА не чи ївви а 814 вн ще яз же сек кри -, мов ан ха ме он ії ж
Щі В воснн ЯК о весни КА ож в а овен зеви 53я
Єзвма д Ге ух юн ОЇ всонк. Кн ше ща 5 ща ом є мой дк восня. Хо, спе хо зі8 вчи ормайня ям ща ї7зузки 55
ОК і нео шо осн? т й пово оонняв «Кожне
Ше "вд"
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 13, у яких Х є сіркою, і Х є прямим зв'язком.
Схеми 56 та 57 пояснюють одержання фосфонатних естерів 13, у яких Х є сіркою, і Х є прямим зв'язком. У цій процедурі ВОС-захищений альдегід 49.3 перетворюють, як описано на Схемі 53, на метиленлактон 56.1. Лактон після цього піддають реакції з тіолом 53.4 та основою, як описано на Схемі 53, для одержання на виході тіоетеру 56.2. Тіоетер після цього перетворюють, як описано на Схемі 53, на діамід 56.3.
Реакції, показані на Схемі 56, пояснюють одержання сполук 56.3, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІОХОВ')», або прекурсором, таким як (СНІ, І5НІ, ІМНІ, Вг. Схема 57 описує перетворення сполук 56.3, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, І(МНІ, Вг, на фосфонатні естери 13, у яких Х є сіркою, і Х є прямим зв'язком. У цій процедурі сполуки 56.3 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 13.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 14, у яких Х та Х' є прямими зв'язками.
Схеми 58 та 59 пояснюють одержання фосфонатних естерів 14, у яких Х та Х' є прямими зв'язками. У цій процедурі лактон 49.6 піддають реакції, як описано на Схемі 49, з заміщеним бензилиодидом 58.1 для одержання алкілованої сполуки 58.2. Одержання бензилиодидів 58.1 описано на Схемах 187-191. Продукт після цього перетворюють, як описано на Схемі 49, на діамід 58.3.
Реакції, показані на Схемі 58, пояснюють одержання сполук 58.3, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ')», або прекурсором, таким як (СНІ, І5НІ, ІМНІ, Вг. Схема 59 описує перетворення сполук 58.3, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 14, у яких Х та Х є прямими зв'язками. У цій процедурі сполуки 58.3 перетвбрюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 14.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 14, у яких Х є прямим зв'язком, і Х є сіркою.
Схеми 60 та 61 пояснюють одержання фосфонатних естерів 14, у яких Х є прямим зв'язком, і Х є сіркою. У цій процедурі лактон 54.1 піддають реакції, як описано на Схемі 49, з заміщеним бензилиодидом 58.1 для одержання алкілованої сполуки 60.1. Продукт після цього перетворюють, як описано на Схемі 49, на діамід 60.2.
Реакції, показані на Схемі 60, пояснюють одержання сполук 60.2, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІОХОВ')2, або прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 61 описує перетворення сполук 60.2, у яких А є ІОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 14, у яких Х є прямим зв'язком, і Х. є сіркою. У цій процедурі сполуки 60.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 14.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 14, у яких Х та Х' є сіркою.
Схеми 62, 63 та 64 пояснюють одержання фосфонатних естерів 14, у яких Х та Х' є сіркою. Як показано на Схемі 62, метиленлактон 53.3 піддають реакції, як описано на Схемі 53, з заміщеним тіофенолом 62.1 для одержання продукту додавання 62.2. Одержання заміщених тіофенолів 62.1 описано нижче (Схеми 144-153). Продукт після цього перетворюють, як описано на Схемі 53, на діамід 62.3.
Схема 63 пояснює альтернативний спосіб одержання діаміду 62.3. У цій процедурі мезилат 54.3 піддають реакції, як описано на Схемі 54, з тіолом 62.1 для одержання продукту алкілування 63.1. Продукт після цього перетворюють, як описано на Схемі 53, на діамід 62.3.
Реакції, показані на Схемах 62 та 63, пояснюють одержання сполук 62.3, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФХОВ/)2, або прекурсором, таким як (ОНІ, І5НІ, І(МНІ, Вг. Схема 64 описує перетворення сполук 62.3, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, |МНІ, Вг, на фосфонатні естери 14, у яких Х та Х є сіркою. У цій процедурі сполуки 62.3 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 14.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 14, у яких Х є сіркою, і Х є прямим зв'язком.
Схеми 65 та 66 пояснюють одержання фосфонатних естерів 14, у яких Х є сіркою, і Х є прямим зв'язком. У цій процедурі метиленлактон 56.1 піддають реакції, як описано на Схемі 53, з заміщеним тіофенолом 62.1 для одержання тіоетеру 65.1. Продукт після цього перетворюють, як описано на Схемі 53, на діамід 65.2.
Реакції, показані на Схемі 65, пояснюють одержання сполук 65.2, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ')», або прекурсором, таким як (ОНІ, І5НІ, ІМНІ, Вг. Схема 66 описує перетворення сполук 65.2, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, І(МНІ, Вг, на фосфонатні естери 14, у яких Х є сіркою, і Х є прямим зв'язком. У цій процедурі сполуки 65.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 14.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 15, у яких Х та Х' є прямими зв'язками.
Схеми 67 та 68 пояснюють одержання фосфонатних естерів 15, у яких Х та Х є прямими зв'язками. У цій процедурі ВОС-захищену похідну фенілаланіну 67.1 перетворюють на відповідний альдегід 67.2, застосовуючи описані вище процедури (Схема 49). Одержання похідних фенілаланіну 67.1 описано нижче, (Схеми 182-184). Альдегід після цього перетворюють, застосовуючи процедури, описані на Схемі 49, на лактон 67.3. Останню сполуку після цього алкілують, як описано на Схемі 49, реагентом ВРСНАЕЇ, (67.4) для одержання алкілованого продукту 67.5. Цю сполуку після цього перетворюють, як описано на Схемі 49, на діамід 67.6.
Реакції, показані на Схемі 67, пояснюють одержання сполук 67.6, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ')2, або прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 68 описує перетворення сполук 67.6, у яких А є (ОНІ, І5НІ, ІМНІ, ВГ, на фосфонатні естери 15, у яких Х та Х' є прямими зв'язками. У цій процедурі сполуки 67.6 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 15.
Схема З
М ОМе
БОНН и сптиттви ВОСУК. Бей шо зд (й тт заз 4 дйне мої; ЗА
ПІП Н воськ, св, ен в
Сх Ї дю я а А а
Схема 57 а «мо ної кої Зикеюнвть о он? я ож во ооют «Конт во ди а в
Схема хх
Мне й З о-- з но он ше пон Й Смен КД ЧУ союае ши ни С ва
ЄСхомо 59 г що ре ли ХУ пе ї. Ж яе БОЯХ Є пеРехоть го ї чений 3 34
ЄСхома оо ех нути дак Ба не МУ вжи -7тоонервй кий ВОСНМ ти ий а Ї вне
Сквма 51 Но 802
Вквате са я вол г буд а й Дон : ' ДОК РИНОК
Й ожяе не КК евеююють щи 5 зави ща в
ЄСхемо 5Ї кету, е-й фе о -к хо в си нн й ї - вал, ВОЮММ би и В сива У мг
АНО іч ГУ ви и рова зад вк" х Мт 52 ЗА
Схема 53 баз с --ї Х за -й пиття Шк осн ря - сн ик. на Й 3 (В «зд ММе Ба і вям ще вели роман
Схема 64 є Сдентоють он
Бен о ве й нене но окт о д'ї ва! 824 14
Схема 65 А
ХА г шви воснм о я сомнеВе ке від о Удн 11
Вл я" за 65.2 ва
Схема 66 сх СЗниетюкоть ве с-- вв НС мя омана В й сомневе
О чди О ди 65.2 14
Схема 67 вОсНМ. СОН воснм. тв) воснм. щ- ме 5-5
А А А
674 612 673 в о но воснм. те , бе сомнена явна 0525 я
ТА А
Схемаб8 ро ве веб ю ОН ю В он кловни ту п ви 15 Тілк-Р(ОХОВ)»
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 15, у яких Х є прямим зв'язком, і Х є сіркою.
Схеми 69 та 70 пояснюють одержання фосфонатних естерів 15, у яких Х є прямим зв'язком, і Х' є сіркою. У цій процедурі мезилат 51.1 піддають реакції, як описано на Схемі 51, з похідною тіофенолу 69.1.
Одержання похідних тіофенолу 69.1 описано нижче, Схеми 144-153. Продукт після цього перетворюють, як описано на Схемі 51, на відповідний альдегід 69.3 і останню сполуку після цього перетворюють, як описано на Схемі 49, на лактон 69.4. Лактон після цього алкілують, як описано на Схемі 49, реагентом ЯСНА, (67.4), для одержання алкілованого продукту 69.5. Цю сполуку після цього перетворюють, як описано на
Схемі 49, на діамід 69.6.
Реакції, показані на Схемі 69, пояснюють одержання сполук 69.6, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІОХОВ')», або прекурсором, таким як (СНІ, І5НІ, ІМНІ, Вг. Схема 70 описує перетворення сполук 69.6, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, І(МНІ, Вг, на фосфонатні естери 15, у яких Х є прямим зв'язком, і Х' є сіркою. У цій процедурі сполуки 69.6 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 15.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 15, у яких Х та Х' є сіркою.
Схеми 71, 72 та 73 пояснюють одержання фосфонатних естерів 15, у яких Х та Х. є сіркою. Як показано на Схемі 71, альдегід 69.3 перетворюють, як описано на Схемі 53, на метиленлактон 71.1. Лактон після цього піддають реакції, як описано на Схемі 53, з тіольним реагентом 71.2 для одержання на виході тіоетерного продукту 71.3. Продукт після цього перетворюють, як описано на Схемі 53, на діамід 71.4.
Схема 72 пояснює альтернативний спосіб одержання діаміду 71,4. У цій процедурі лактон 69.4 піддають реакції, як описано на Схемі 54, з формальдегідом або еквівалентом формальдегіду для одержання гідроксиметилового продукту 72.1. Продукт після цього перетворюють шляхом мезилування з наступною реакцією мезилату з тіольним реагентом 71.2 із застосуванням процедур, описаних на Схемі 53, на тіоетер 71.3. Останню сполуку після цього перетворюють, як описано на Схемі 53, на діамід 71.4.
Реакції, показані на Схемах 71 та 72, пояснюють одержання сполук 71.4, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ФОХОВ/)», або прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 73 описує перетворення сполук 71.4, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, (МН), Вг, на фосфонатні естери 15, у яких Х та Х є сіркою. У цій процедурі сполуки 71.4 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 15.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 15, у яких Х є сіркою, і Х є прямим зв'язком.
Схеми 74 та 75 пояснюють одержання фосфонатних естерів 15, у яких Х є сіркою, і Х є прямим зв'язком. У цій процедурі альдегід 67.2 перетворюють, як описано на Схемі 53, на метиленлактон 74.1.
Лактон після цього піддають реакції, як описано на Схемі 53, з тіолом 71.2 для одержання тіоетеру 74.2.
Цю сполуку після цього перетворюють, як описано на Схемі 53, на діамід 74.3.
Реакції, показані на Схемах 74, пояснюють одержання сполук 74.3, у яких замісник А є або зв'язувальною групою Р(ІФХОВ')2, або прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Ві. Схема 75 описує перетворення сполук 74.3, у яких А є |(ОНІ, І5НІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 15, у яких Х є сіркою, Її Х є прямим зв'язком. У цій процедурі сполуки 74.3 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури,
Схеми 133-197, на сполуки 15.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 16, у яких Х та Х' є прямими зв'язками.
Схеми 76 та 77 пояснюють одержання фосфонатних естерів 16, у яких Х та Х' є прямими зв'язками. У цій процедурі лактон 49.6 піддають реакції, як описано на Схемі 49, з йодо-сполукою 67.4 для одержання на виході алкілованого лактону 76.1. Лактон після цього перетворюють, як описано на Схемі 49, на карбонову кислоту 76.2. Карбонову кислоту після цього з'єднують, як описано на Схемі 1, з похідною аміноінданолу 1.2 для одержання аміду 76.3. Останню сполуку після цього перетворюють, як описано на
Схемі 49, на діамід 76.4.
Реакції, показані на Схемі 76, пояснюють одержання сполук 76.4, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІОХОВ')2, або прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 77 описує перетворення сполук 76.4, у яких А є (|ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 16, у яких Х та Х є прямими зв'язками. У цій процедурі сполуки 76.4 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 16.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 16, у яких Х є прямим зв'язком, і Х є сіркою.
Схеми 78 та 79 пояснюють одержання фосфонатних естерів 16, у яких Х є прямим зв'язком, і Х є сіркою. У цій процедурі лактон 54.1 піддають реакції, як описано на Схемі 49, з йодо-сполукою 67.4 для одержання алкілованої сполуки 78.1. Цей матеріал після цього перетворюють, як описано на Схемі 49, на карбонову кислоту 78.2, яку після цього перетворюють, як описано на Схемі 76, на діамід 78.3.
Реакції, показані на Схемі 78, пояснюють одержання сполук 78.3, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІОХОВ')2, або прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 79 описує перетворення сполук 78.3, у яких А є (ОНІ, І5НІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 16, у яких Х є прямим зв'язком, і Х' є сіркою. У цій процедурі сполуки 78.3 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 16.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 16, у яких Х та Х' є сіркою.
Схеми 80, 81 та 82 пояснюють одержання фосфонатних естерів 15, у яких Х та Х' є сіркою. Як показано на Схемі 80, метиленлактон 53.3 піддають реакції з тіолом 71.2 для одержання тіоетеру 80.1. Сполуку після цього перетворюють, як описано на Схемі 49, на силіл-захищену карбонову кислоту 80.2. Цей матеріал після цього перетворюють, як описано на Схемі 76, на діамід 80.3.
Схема 81 пояснює альтернативний спосіб одержання сполук 80.2. У цій процедурі мезилат 54.3 піддають реакції, як описано на Схемі 54, з тіолом 71.2, для одержання тіоетеру 80.1. Продукт після цього перетворюють, як описано на Схемі 54, на діамід 80.3.
Реакції, показані на Схемах 80 та 81, пояснюють одержання сполук 80.3, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ФОХОВ/)», або прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 82 описує перетворення сполук 80.3, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, |(МНІ, Вг, на фосфонатні естери 16, у яких Х та Х є сіркою. У цій процедурі сполуки 80.3 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 16.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 16, у яких Х є сіркою, і Х є прямим зв'язком.
Схеми 83 та 84 пояснюють одержання фосфонатних естерів 16, у яких Х є сіркою, і Х є прямим зв'язком. У цій процедурі метиленлактон 53.3 піддають реакції, як описано на Схемі 53, з тіолом 71.2 для одержання на виході тіоетеру 83.1. Продукт після цього перетворюють, як описано на Схемі 76, на діамід 83.2.
Реакції, показані на Схемі 83, пояснюють одержання сполук 83.2, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ')», або прекурсором, таким як (СНІ, І5НІ, ІМНІ, Вг. Схема 84 описує перетворення сполук 83.2 у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 16, у яких Х є сіркою, і Х' є прямим зв'язком. У цій процедурі сполуки 83.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки яхема 5 воснм, ож з
До ни жо М вон боуанняи й б Ї ре Яд 7 З семе Я Би кни чани а
СК вва я Со а а де ев ' і ясну осн в шив Шон АКА свкнаяй пора че «пипИх о ій с вії 5 Я пет т
С ій за вая
Яхно т (5. сно Є но он с : ла ем помер? ух сомиве сплю У
Се Скот ввя за
Схоме її
Кі ве о я он щ - б- й восню. осно ; | ГУ і щк 7 воснм. А ВОСНя нео п ЯКА оман
Зв стен, С Бай У
Я мятме З як Б - А й х. 7 з я
Ка т й Нефоз речей валяй я б тл та зА
Стих --- -- --- ок р вн М вені М, вон А осню іх пптдллнрю ї сн, в Ме 9 ій т плям бе б ато» я п о я
А паї та тА
Схема З
Ви «ВВ не я Ж ши Тени просуттторюе
СЛ во я тт м
Б їх С енеють па 5 ва?
Схема 74 2 он ві і воснк. 3 ; Кам ве ВК ссдекеР воснк. но ран Ше ЧНО НЕ і: боб бул я й таз аа тая та
Єхвжки Тв
БЕ вв ; я од ен йно тет ромен б еомневе щу еввовнннн 5 - т чі
В не РОКОВа отз зв
Схена
І шою, шк - Ге НМА, й воснм її восня Ме воснм Ї рот ря
Го йон, фани іо; яд й ди я ти ми чо тая т 1 «я ж -т їмо ; : Он воснм с, ве ДИ Ж
Ї ГО АС я 1 х тА ди З а пипяю бо Уди К
С со и тп т54
Сема7 ве я нок ов
В Он зи Я в: дош д й ще тр м ектожють»
Уди Год ЩО З
МК щ че а
МА с
ЄСуесятВ зл 2-й ; СВО де воно ї кс восна. Ж ос не І фс
В сся В Д, ХК до нин І а "вднОЯ о та
Яхве ТУ - нон вно он й цій щ ре А но он ге он Ше ай шк що ТУ зиевікоя
Ше А з. т Ге звдії ді гу ак о води Ка: 733 -
Єхечх Я би Й я че вові де воснно КА вих гй вон КОХ, яв Тв 7 воєн. Ж,
ЗАЯВ ПВяМ спппших, та 902 ок ей с яв КК я Й 1 За Я що ни
Ялема 81 о н в восНМ. вн до Д Доен воснм. ОМе У І А
ВАЛ опти в" вн ан 80л 803 543 т.
Схема 82 ва ви он он п'ю М но ян во М он п СУА М й іп Р(ОКОВИ» о ди! о о вд" 803 16
Схема 83 о он ВН сн воснм зи до М в он вд" вівн Ви -----ж її ди о А 533 пе вза 832
Схема 84 ви он ва
ДЖ ВР ве й й з А п С У- кров» о Уди о Ода 9 г 832 16
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 17, у яких Х та Х' є прямими зв'язками.
Схеми 85 та 86 пояснюють одержання фосфонатиих естерів 17, у яких Х та Х є прямими зв'язками. У цій процедурі карбонову кислоту 76.2 з'єднують, як описано на Схемі 1, з похідною амінохроману 33.1 для одержання аміду 85.1. Продукт після цього перетворюють, як описано на Схемі 49, на діамід 85.2.
Реакції, показані на Схемі 85, пояснюють одержання сполук 85.2, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ')2, або прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 86 описує перетворення сполук 85.2, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 17, у яких Х та Х' є прямими зв'язками. У цій процедурі сполуки 85.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 17.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 17, у яких Х є прямим зв'язком, і Х є сіркою.
Схеми 87 та 88 пояснюють одержання фосфонатних естерів 17, у яких Х є прямим зв'язком, і Х є сіркою. У цій процедурі карбонову кислоту 78.2 з'єднують з аміном 33.1 для одержання аміду 87.1. Продукт після цього перетворюють, як описано на Схемі 49, на діамід 87.2.
Реакції, показані на Схемі 87, пояснюють одержання сполук 87.2, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІОХОВ')», або прекурсором, таким як (СНІ, І5НІ, ІМНІ, Вг. Схема 88 описує перетворення сполук 87.2, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, І(МНІ, Вг, на фосфонатні естери 17, у яких Х є прямим зв'язком, і Х' є сіркою. У цій процедурі сполуки 87.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 17, у яких Х та Х' с сіркою.
Схеми 89 та 90 пояснюють одержання фосфонатних естерів 17, у яких Х та Х є сіркою. Як показано на
Схемі 89, карбонову кислоту 80.2 з'єднують, як описано на Схемі 1, з хроманаміном 33.1 для одержання аміду 89.1. Продукт після цього перетворюють, як описано на Схемі 49, на діамід 89.2.
Реакції, показані на Схемі 89, пояснюють одержання сполук 89.2, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ')2, або прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 90 описує перетворення сполук 89.2, у яких А є ІОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 17, у яких Х та Х' є сіркою. У цій процедурі сполуки 89.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 17.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 17, у яких Х є сіркою, і Х є прямим зв'язком.
Схеми 91 та 92 пояснюють одержання фосфонатних естерів 17, у яких Х є сіркою, і Х є прямим зв'язком. У цій процедурі карбонову кислоту 91.1, яка є проміжною сполукою у перетворенні лактону 83.1 на діамід 83.2 (Схема 83), з'єднують, як описано на Схемі 1, з хроманаміном 33.1 для одержання аміду 91.2. Продукт після цього перетворюють, як описано на Схемі 49, на діамід 91.3.
Реакції, показані на Схемі 91, пояснюють одержання сполук 91.3, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІОХОВ')2, або прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 92 описує перетворення сполук 91.3, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 17, у яких Х є сіркою, і Хі є прямим зв'язком. У цій процедурі сполуки 91.3 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 17.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 18, у яких Х та Х є прямими зв'язками.
Схеми 93 та 94 пояснюють одержання фосфонатних естерів 18, у яких Х та Х' є прямими зв'язками. У цій процедурі карбонову кислоту 76.2 з'єднують, як описано на Схемі 1, з похідною етаноламіну 29.1 для одержання аміду 93.1. Продукт після цього перетворюють, як описано на Схемі 49, на діамід 93.2.
Реакції, показані на Схемі 93, пояснюють одержання сполук 93.2, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ')2, або прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 94 описує перетворення сполук 93.2, у яких А є |ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 18, у яких Х та Х' є прямими зв'язками. У цій процедурі сполуки 93.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 18. Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 18 у яких Х та Х' є сіркою.
Схема 85 тво ов отво до он зосню М А шої я о дух фе | й он ям вБи ре ї с па пиши в" та зва -И-Иипою 85.2
Схема 86 во ве в'я о, тн А нд - Лак-РІОХОВ)» ї в" ай о в" що 85.2 17
Схема 87 во НМ, зн А во М я А не З твуе он 5 Свт Є ду ан восн Й, А.А д' 872 ззл вв бу па СТА
Схема 88 те в н он , я он яз МК КА ях я ше М. и вРЮНОНУ ро
С С
5.3 17 «Сувжа 85 он .
Пет ГП ей
А й 2 воснм Ки. пи еди -КЦ нн ну воз зва вва в те Й ан я: В КА га сшик, Ся ТЛА за
ЯІхема вка он ов он яв Й ХХ днееюювь пе В Її. и їх. ік Шах, о Те чі тя С 58 а "
Схема 91 ! н і А ех Мі і; с восяе Іва ро: вОосню АХ м, нм я те г ши: ИН З ли яп 3 ча
Ве ом дн и, -
Й о ви г 813
Сусма 91 о
Б? в он я Коза! Й і
Сея ж нон Я тнтеють
Води а о; зтокінносснн ди ї, яке
С М тп т
Сюк9ї о уОСНниК оту КИщ со. о убОНеА кс КА чосен шив й восн, шия зд ШТ у. ЩЕ ення що о нхА я й Ж АД
Хо бей
Я
«схем А
Гей ТУКА де МУЛОМ В и о он Н «КА те МК А а тій та ди за Й г КІ:
Схема 95 сто «кюнеК «ВЕ ЩІ Ї й ! На иня своя во ибсНКА ша «Ан де Йо воснк А ях Ї ва тя учи Що сту зва зв
Кг ЗОНЕА ява он чо я ХК щих я нет зе
Схема ще до ОСНеА : сх В Й гл х я КАК ЛИ дай Во Осн РОК «ВАМ як Я ре АХ Н і Ві х Я де г 0 звді Я їв
Схеми 97 та 98 пояснюють одержання фосфонатних естерів 18, у яких Х та Х' є сіркою. Як показано на
Схемі 97, карбонову кислоту 80.2 з'єднують, як описано на Схемі 1, з похідною етаноламіну 29.1 для одержання аміду 97.1. Продукт після цього перетворюють, як описано на Схемі 49, на діамід 97.2.
Реакції, показані на Схемі 97, пояснюють одержання сполук 97.2, у яких замісник А є або зв'язувальною групою Р(ІФОХОВ')2, або прекурсором, таким як ІОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Ві. Схема 98 описує перетворення сполук 97.2, у яких ; , ВГ, н натні естери 18, у яких Х т. іркою. еретворе спо 97.2 А є ІОНІ, ТІНІ, ІМНІ, Ву, на фосфонатні естери 18 Х та Х' є сіркою
У цій процедурі сполуки 97.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 18.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 18, у яких Х є сіркою, і Х є прямим зв'язком.
Схеми 99 та 100 пояснюють одержання фосфонатних естерів 18, у яких Х є сіркою, і Х є прямим зв'язком. У цій процедурі карбонову кислоту 91.1 з'єднують, як описано на Схемі 1, з похідною етаноламіну 29.1 для одержання аміду 99.1. Продукт після цього перетворюють, як описано на Схемі 49, на діамід 99.2.
Реакції, показані на Схемі 99, пояснюють одержання сполук 99.2, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ')2, або прекурсором, таким як І(ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 100 описує перетворення сполук 99.2, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, І(МНІ, Вг, на фосфонатні естери 18, у яких Х є сіркою, і Х є прямим зв'язком. У цій процедурі сполуки 99.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 18.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 19, у яких Х та Х' є прямими зв'язками.
Схеми 101 та 102 пояснюють одержання фосфонатних естерів 19, у яких Х та Х є прямими зв'язками.
У цій процедурі карбонову кислоту 76.2 з'єднують, як описано на Схемі 1, з похідною фенілаланіну 37.1 для одержання аміду 101.1. Продукт після цього перетворюють, як описано на Схемі 49, на діамід 101.2.
Реакції, показані на Схемі 101, пояснюють одержання сполук 101.2, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ')2, або прекурсором, таким як І(ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 102 описує перетворення сполук 101.2, у яких А є |ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 19, у яких Х та Х є прямими зв'язками. У цій процедурі сполуки 101.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 19.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 19, у яких Х є прямим зв'язком, і Х є сіркою.
Схеми 103 та 104 пояснюють одержання фосфонатних естерів 19, у яких Х є прямим зв'язком, і Х є сіркою. У цій процедурі карбонову кислоту 78.2 з'єднують, як описано на Схемі 1, з аміном 37.1 для одержання аміду 103.1. Продукт після цього перетворюють, як описано на Схемі 49, на діамід 103.2.
Реакції, показані на Схемі 103, пояснюють одержання сполук 103.2, у яких замісник А є або зв'язувальною групою Р(ІФОХОВ')2, або прекурсором, таким як ІОНІ, ІЗНІ, І(МНІ, Ві. Схема 104 описує перетворення сполук 103.2, у яких А є ІОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 19, у яких Х є прямим зв'язком, і Ж є сіркою. У цій процедурі сполуки 103.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 19.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 19, у яких Х та Х' є сіркою.
Схеми 105 та 106 пояснюють одержання фосфонатних естерів 19, у яких Х та Х' є сіркою. Як показано на Схемі 105, карбонову кислоту 80.2 з'єднують, як описано на Схемі 1, з похідною фенілаланіну 37.1 для одержання аміду 105.1. Продукт після цього перетворюють, як описано на Схемі 49, на діамід 105.2.
Реакції, показані на Схемі 105, пояснюють одержання сполук 105.2, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ')», або прекурсором, таким як ІОНІ, ІЗНІ, І(МНІ, Вг. Схема 106 описує перетворення сполук 105.2, у яких А є (ОНІ, І5НІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 19, у яких Х та Х' є сіркою. У цій процедурі сполуки 105.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 19.
Сама пре ши пане зав КюниА вен од ян Й вжхни Тс й. 1 ой -- ШНМ: зд зв спдддсяью і з оквону яка ве Ж Х си одні Ж 2
Схема зво «юн | п «АД зок у пеенеюту
Б ох те ши ій жа "ва ві
ЄСхсма 95 оз тбЕНеА ствпоаяє обся сн Кон набу воснк. а я а св ах е сит су и юну й ші ГК пови р сих ню зи яр З роя гі о ен иа в ни | С 7 Б тр заг 13
Єхиски 1 к.
КЗ де ва -я ота да 5 их КЗ дя -х ї ГК мае З Ї я. вас оо й К веб ще сю уд «Кк дн я В 5 кі вх меч її . в х - Б г ою ОАЖМКАЛ » пан и зл
Ом Мех,
Схема 2 г ші Ше а в ї- х --е Кі «Мара т вм:
АЖ А в ШАХ МА я ди тут и М В Я: ВЗ і й в і я о: Би зх ча схеми ЦЕ ке Й
З та : х - ж що вк, во г В ! шо І Гн в вошОТу лою ОО о вообуту виь
Ум нині і з в зд Здав й за : за доба і
Шк хе ! з І я ЯХ. тилудшлоту А в
З дви повне ! зозл !
Єежх ХЕ ве сон ща че Є т я г - ши У ве ці Ж ! йо ие вк ве Ж. в й Би оо В 6 5 щі вк іа їв !
Схема 105
А і й: о З о ен о их ОТВО сд5 Х
М. Я н вос' сон На у о Ду о вв! -зях вн! о 802 А 1054 вн їй ю Н --и-- бу т то шк
Схема 106
А (В'Ю)еР(О)-ТИК, й їй їх он у х --- он ва о їх ве М К С но М М. Хо у ще ї с В вв" о в) о ва о в Га! 105.2 19
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 19, у яких Х є сіркою, і Х є прямим зв'язком.
Схеми 107 та 108 пояснюють одержання фосфонатних естерів 19, у яких Х є сіркою, і Х є прямим зв'язком. У цій процедурі карбонову кислоту 91.1 з'єднують, як описано на Схемі 1, з похідною фенілаланіну 37.1 для одержання аміду 107.1. Продукт після цього перетворюють, як описано на Схемі 49, на діамід 107.2.
Реакції, показані на Схемі 107, пояснюють одержання сполук 107.2, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ')2, або прекурсором, таким як І(ОНІ, І5НІ, ІМНІ, Вг. Схема 108 описує перетворення сполук 107.2, у яких А є (ОНІ, І5НІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 19, у яких Х є сіркою, і Х є прямим зв'язком. У цій процедурі сполуки 107.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 19.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 20, у яких Х та Х' є прямими зв'язками.
Схеми 109 та 110 пояснюють одержання фосфонатних естерів 20, у яких Х та Х' є прямими зв'язками.
У цій процедурі карбонову кислоту 76.2 з'єднують, як описано на Схемі 1, з похідною трет-бутиламіну 41.1 для одержання аміду 109.1. Продукт після цього перетворюють, як описано на Схемі 49, на діамід 109.2.
Реакції, показані на Схемі 109, пояснюють одержання сполук 109.2, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ')», або прекурсором, таким як ІОНІ, ІЗНІ, І(МНІ, Вг. Схема 110 описує перетворення сполук 109.2, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 20 у яких Х та Х є прямими зв'язками. У цій процедурі сполуки 109.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 20.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 20, у яких Х є прямим зв'язком, і Х є сіркою.
Схеми 111 та 112 пояснюють одержання фосфонатних естерів 20, у яких Х є прямим зв'язком, і Х є сіркою. У цій процедурі карбонову кислоту 78.2 з'єднують, як описано на Схемі 1, з аміном 41.1 для одержання аміду 111.1. Продукт після цього перетворюють, як описано на Схемі 49, на діамід 111.2.
Реакції, показані на Схемі 111, пояснюють одержання сполук 111.2, у яких замісник А є або зв'язувальною групою Р(ФО(ОВ')2, або прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 112 описує перетворення сполук 111.2, у яких А є ІОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 20, у яких Х є прямим зв'язком, і Ж є сіркою. У цій процедурі сполуки 111.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 20.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 20, у яких Х та Х' є сіркою.
Схеми 113 та 114 пояснюють одержання фосфонатних естерів 20, у яких Х та Х' є сіркою. Як показано на Схемі 113, карбонову кислоту 80.2 з'єднують, як описано на Схемі 1, з похідною трет-бутиламіну 41.1 для одержання аміду 113.1. Продукт після цього перетворюють, як описано на Схемі 49, на діамід 113.2.
Реакції, показані на Схемі 113, пояснюють одержання сполук 113.2, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ')2, або прекурсором, таким як ІОНІ, І5НІ, ІМНІ, Вг. Схема 114 описує перетворення сполук 113.2, у яких А є (ОНІ, І5НІ, ІМНІ, Ві, на фосфонатні естери 20, у яких Х та Х' є сіркою. У цій процедурі сполуки 113.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 20.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 20, у яких Х є сіркою, і Х є прямим зв'язком.
Схеми 115 та 116 пояснюють одержання фосфонатних естерів 20, у яких Х є сіркою, і Х є прямим зв'язком. У цій процедурі карбонову кислоту 91.1 з'єднують, як описано на Схемі 1, з похідною трет- бутиламіну 41.1 для одержання аміду 115.1. Продукт після цього перетворюють, як описано на Схемі 49, на діамід 115.2.
Реакції, показані на Схемі 115, пояснюють одержання сполук 115.2, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ')2, або прекурсором, таким як І(ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 116 описує перетворення сполук 115.2, у яких А є (ОНІ, І5НІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 20, у яких Х є сіркою, і Х є прямим зв'язком. У цій процедурі сполуки 115.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 20.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 21, у яких Х та Х' є прямими зв'язками.
Схеми 117 та 118 пояснюють одержання фосфонатних естерів 21, у яких Х та Х є прямими зв'язками.
У цій процедурі карбонову кислоту 76.2 з'єднують, як описано на Схемі 1, з похідною декагідроізохіноліну 45.1 для одержання аміду 117.1. Продукт після цього перетворюють, як описано на Схемі 49, на діамід 117.2.
Реакції, показані на Схемі 117, пояснюють одержання сполук 117.2, у яких замісник А є або зв'язувальною групою Р(ІФХОВ')2, або прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 118 описує перетворення сполук 117.2, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 21, у яких Х та Х є прямими зв'язками. У цій процедурі сполуки 117.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури,
Схеми 133-197, на сполуки 21.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 21, у яких Х є прямим зв'язком, і Х є сіркою.
Схеми 119 та 120 пояснюють одержання фосфонатних естерів 21, у яких Х є прямим зв'язком, і Х є сіркою. У цій процедурі карбонову кислоту 78.2 з'єднують, як описано на Схемі 1, з аміном 45.1 для одержання аміду 119.1. Продукт після цього перетворюють, як описано на Схемі 49, на діамід 119.2.
Реакції, показані на Схемі 119, пояснюють одержання сполук 119.2, у яких замісник А є або зв'язувальною групою Р(ІФОХОВ')2, або прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 120 описує перетворення сполук 119.2, у яких А є ІОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 21, у яких Х є прямим зв'язком, і Ж Є сіркою. У цій процедурі сполуки 119.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 21.
Схема 107 й о - ще тво вне вої 7 СИ
ПОШИ ЧИ "Шк «Моя пав попи тях ших ди Ге на й ке от ! ж в ОВ ак о ї декана я АК Су я
Ге! ні З в 72
Єзвий 18 ря с оеРО ак г З
ВА х а БА ї
ВН вк і дог не Я в Х то во КМ ХЛ Щ т. М ту
Ту ані ї ди ТЕГУ чат2 їв
Схева ЦЯ
З твоя га КВ шо вд як Й КИЙ вагони Й по на й и нав я й Що я ї ; ві 5 ди о БА и др явенн. вана ДИНЬ ан
Ма Це НИ нн не еме тва вий ЕК зва в плення ме ме па ке а схема 10 ще
Ба вк З дя 4 яз Ж г й їн «ллє ор ше пін ан не оку 2 ев тин я : Мк метме г ме КК я зо82 Б сема ті й их ве З тео в Й и" до он й в Ї е й -х З ев у яв мова води тод А осики ще, а вн ООоуовня бува ме Тме тва не, моїм а па на г
ЄСхемя 132 ян ян мг гу Кв я КК, Я. ВС ве, у 5 У Бе 5 вн 9 ом
Ж мете ме Ме що "дово зчпг ій зо ше
Єхема 1і3 що в ще
ОВО стю де НОЇ в ее їз во в шин
Й ям ВОЄН. и зе ОО бю звди ся Сец КК нити АХ, мой ВА цн ме ме -й3 мимо чад вай Й че й
Кама 14 я вт ті ств ці не сини у - НУ, Ку В
Мди 9 в 4 Звди Є об меня ме'е тва тА т плов
Єхуси 5 а вищі пай вк з ес лавра ; й Їх т з ін с гу са АКА кое зо Її що. ХЖвоснн., ий 9 зда боб я а ди 5 ек ВО як Го» в меж ява Й ти а я Ко
ЄСхсєх 6 ре й рок з вані З
Ася в КА дО
КС я о ме Те ме ме й жк вро ма 25
Схема 117
Н.А) на ще ви й своя п СВ" 9 об ал я Мне т та 174 «Схема 118 яв Ну нив . Й йо -7-6от о по в" інве в мн та г
Схема 119
ГУ Н,, н, он ноу т но отво де не поті " во я ен р ій ва" най ди об скни ---яяе 4192 та 464 вв" м
Схема 120 во Н. во Но) он ТА я є 1
Ат о нт» о дя! о ний о вв" Ммнає ме92 21
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 21, у яких Х та Х' є сіркою.
Схеми 121 та 122 пояснюють одержання фосфонатних естерів 21, у яких Х та Х' є сіркою. Як показано на Схемі 121, карбонову кислоту 80.2 з'єднують з аміном 45.1 для одержання аміду 121.1. Продукт після цього перетворюють, як описано на Схемі 49, на діамід 121.2.
Реакції, показані на Схемі 121 пояснюють одержання сполук 121.2, у яких замісник А є або зв'язувальною групою Р(ІФХОВ')2, або прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 122 описує перетворення сполук 121.2, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 21, у яких Х та Х є сіркою.
У цій процедурі сполуки 121.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 21.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 21, у яких Х є сіркою, і Х є прямим зв'язком.
Схеми 123 та 124 пояснюють одержання фосфонатних естерів 21, у яких Х є сіркою, і Х є прямим зв'язком. У цій процедурі карбонову кислоту 91.1 з'єднують, як описано на Схемі 1, з аміном 45.1 для одержання аміду 123.1. Продукт після цього перетворюють, як описано на Схемі 49, на діамід 123.2.
Реакції, показані на Схемах 123, пояснюють одержання сполук 123.2, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ')», або прекурсором, таким як ІОНІ, ІЗНІ, І(МНІ, Вг. Схема 124 описує перетворення сполук 123.2, у яких А є (ОНІ, І5НІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 21, у яких Х є сіркою, і Х є прямим зв'язком. У цій процедурі сполуки 123.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 21.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 22, у яких Х та Х' є прямими зв'язками.
Схеми 125 та 126 пояснюють одержання фосфонатних естерів 22, у яких Х та Х є прямими зв'язками.
У цій процедурі карбонову кислоту 76.2 з'єднують, як описано на Схемі 5, з аміном 1.6 для одержання аміду 125.1. ВОС-захисну групу після цього видаляють, як описано на Схемі 49, для одержання на виході аміну 125.2. Останню сполуку після цього з'єднують з карбоновою кислотою 125.3 для утворення аміду 125.4. Одержання карбоновокислотного реагента 125.3 описано на Схемі 191.
Реакції, показані на Схемі 125, пояснюють одержання сполук 125.4, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ')2, або прекурсором, таким як І(ОНІ, І5НІ, ІМНІ, Вг. Схема 126 описує перетворення сполук 125.4, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 22, у яких Х та Х є прямими зв'язками. У цій процедурі сполуки 125.4 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 22.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 22, у яких Х є прямим зв'язком, і Х є сіркою.
Схеми 127 та 128 пояснюють одержання фосфонатних естерів 22, у яких Х є прямим зв'язком, і Х є сіркою. У цій процедурі карбонову кислоту 78.2 з'єднують, як описано на Схемі 5, з аміном 1.6 для одержання аміду 127.1. ВОС-захисну групу після цього видаляють, як описано на Схемі 49, для одержання на виході аміну 127.2. Останню сполуку після цього з'єднують, як описано на Схемі 1, з карбоновою кислотою 125.3 для утворення аміду 127.3.
Реакції, показані на Схемі 127, пояснюють одержання сполук 127.3, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ')», або прекурсором, таким як ІОНІ, ІЗНІ, І(МНІ, Вг. Схема 128 описує перетворення сполук 127.3, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Ві, на фосфонатні естери 22, у яких Х є прямим зв'язком, і Хі! є сіркою. У цій процедурі сполуки 127.3 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 22.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 22, у яких Х та Х' є сіркою.
Схеми 129 та 130 пояснюють одержання фосфонатних естерів 22, у яких Х та Х' є сіркою. Як показано на Схемі 129, карбонову кислоту 80.2 з'єднують, як описано на Схемі 5, з аміном 1.6 для одержання аміду 129.1. ВОС-захисну групу після цього видаляють, як описано на Схемі 49, для одержання на виході аміну 129.2. Останню сполуку після цього з'єднують, як описано на Схемі 1, з карбоновою кислотою 125.3 для утворення аміду 129.3.
Реакції, показані на Схемі 129, пояснюють одержання сполук 129.3, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ')»2 або прекурсором, таким як ІОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 130 описує перетворення сполук 129.3, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 22, у яких Х та Х є сіркою. У цій процедурі сполуки 129.3 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 22.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 22, у яких Х є сіркою, і Х є прямим зв'язком.
Схеми 131 та 132 пояснюють одержання фосфонатних естерів 22, у яких Х є сіркою, і Х є прямим зв'язком. У цій процедурі карбонову кислоту 91.1 з'єднують, як описано на Схемі 5, з аміном 1.6 для одержання аміду 131.1. ВОС-захисну групу після цього видаляють, як описано на Схемі 49, для одержання на виході аміну 131.2. Останню сполуку після цього з'єднують, як описано на Схемі 1, з карбоновою кислотою 125.3 для утворення аміду 131.3.
Реакції, показані на Схемі 131, пояснюють одержання сполук 131.3, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ')2, або прекурсором, таким як І(ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг. Схема 132 описує перетворення сполук 131.3, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, на фосфонатні естери 22, у яких Х є сіркою, і Х є прямим зв'язком. У цій процедурі сполуки 131.3 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 133-197, на сполуки 22. схема 125 тво я м ший ве ноя ей Хна они се -В чі А ва те їх ве З В док я - «ур ле сокий Х Я дня:
М КК
54
Сема т вит
ШО К г ї ще пото й А оон тка повесвК во
Схема 127 твоя сотас.т вн у? «А оя й во поомнчяа ною вві? «ВЕ Звд" яти зав тва 18 їла --2 ши ї Ж он а в ВЕ вав: СПК оте
А зиз
Єхеми 3 «Ре рома Х АК оцю ще в
Ум сви А Ж ооннте у; й ви Ся рр сонвте 174 о ва ін'єдвіювнх за
Яломо 129 отво вт ото ВА оно вв зо оо вс. оон ни оснню вн вевзмн вв - - - - ---ж ди 802 16 4294 1292 со сук
І шт ДИ ша 1293 М
Схема 130 ві Х осн (т , оо, он
С Й ї и сомнера СИ ою
А зва за (В'ФрРІОТИК 22 вА"
Схема 131
ОТВО вв чн ОтворовА? яе же он -Кек ней свят Кон я" "м пл ла к 1312 ве о в он «З у бувн МК ооюне рою рлигуо 1313
Схема 137 - Н он ви
Я і ве сою т свв 1 о --- он 1313 й СИ Мою (В'ОЇР(ОТИК та ви
Одержання похідних аміноінданолу 1.2, які включають фосфонатні компоненти.
Схема 133 пояснює одержання по-різному заміщених похідних З3-аміно-індан-1,2-діолу, одержання якого |описано у У. Мед. Спет., 1991, 34, 1228). Спирти, тіоли, аміни та бромо-сполуки, показані на Схемі 133, після цього перетворюють на фосфонат-вмісні реагенти 1.2, як описано нижче (Схеми 134-137).
Реагенти 1.2 застосовують для одержання фосфонатних естерів 1 та 16. Для здійснення змін у 1-заміснику вихідний матеріал 133.1 перетворюють на захищену сполуку 133.2. Наприклад, аміноспирт 133.1 обробляють 2-метоксипропеном у присутності кислотного каталізатора, такого як р-толуолсульфонова кислота, у розчиннику, такому як тетрагідрофуран, як описано у М/09628439, для одержання ацетонід- захищеного продукту 133.2.
Аміно-групу, присутню у 133.2, захищають для одержання проміжної сполуки 133.3, у якій В? є захисною групою, стійкої до наступних реакцій. Наприклад, В"? може бути карбобензилокси (со), трет- бутоксикарбонілом (ВОС) та іншими подібними сполуками, як описано у (публікації Ргоїесіїме Спгоцрв іп
Огдапіс Зупіпевів, Бу Т.М. Стгеепе апа Р.С.М УУцїв, УМіІєу, Зесопа Едійоп 1990, р.3091.
Вільну гідроксильну групу, присутню у М-захищеному ацетоніді 133.3, після цього перетворюють на відповідну відщеплювану групу, таку, як, наприклад, трифторометилсульфонілокси, р- толуолсульфонілокси або, в оптимальному варіанті, метансульфонілокси. Це перетворення здійснюють шляхом обробки 133.3 невеликою надлишковою молярною кількістю відповідного хлориду або ангідриду кислоти у присутності органічної основи.
Наприклад, обробка 133.3 метансульфонілхлоридом та піридином у дихлорометані при навколишній температурі забезпечує мезилат 133.4. о-мезилатну групу у продукті 133.4 потім піддають реакціям заміщення з азотними, сірчаними або кисневими нуклеофільними реагентами для здійснення включення різних гетероатомів з інверсією стереохімії.
Наприклад, мезилат 133.4 піддають реакції з азотним нуклеофільним реагентом, таким як фталімід калію або біс(триметилсиліл)амід натрію, як описано у (публікації Сотргепепвіме Огдапіс Тгапзіоптаїйопв,
Бу В. С. Гагоск, МСН, р.3991|, для одержання аміну 133.9.
В оптимальному варіанті мезилат 133.4 піддають реакції, як (описано у Апдем. Спет. Іпі. Еа., 7, 919, 1968), з одним молярним еквівалентом фталіміду калію, у диполярному апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, диметилформамід, при навколишній температурі, для одержання продукту заміщення 133.5, у якому МВВ: є фталімідо. Видалення фталімідо-групи, наприклад, шляхом обробки спиртовим розчином гідразину при навколишній температурі, як (описано у У. Огд. Спет., 38, 3034, 1973, після цього дає на виході р-амін 133.9).
Мезилат 133.4 обробляють сірчаним нуклеофільним реагентом, наприклад, тіоацетатом калію, як (описано у Теї. Гей., 1992, 4099, або тіофосфатом натрію, як описано у Асіа Спет. 5сапа., 1960, 1980), для здійснення заміщення мезилатної групи з наступним гідролізом слабкою основою, наприклад, шляхом обробки водним бікарбонатом натрію або водним розчином аміаку, для одержання р-тіолу 133.12.
В оптимальному варіанті мезилат 133.4 піддають реакції з одним молярним еквівалентом тіоацетату калію у полярному апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, диметилформамід, при навколишній температурі, для одержання тіоацетату 133.8. Продукт потім обробляють слабкою основою, такою, як, наприклад, водний розчин аміаку, у присутності органічного співрозчинника, такого як етанол, при навколишній температурі для одержання р-тіолу 133.12.
Мезилат 133.4 перетворюють на р-карбінол 133.7 шляхом обробки кисневим нуклеофільним реагентом. Перетворення сульфонатних естерів та подібних до них сполук на відповідні карбіноли описано, наприклад, у (публікації Сотргепепвіме Огдапіс Тгапегоптайопе, бу В. С. Гагоск, МСН, р.4811.
Наприклад, мезилат піддають реакції з супероксидом калію у присутності краун-етеру, такого як 18-краун-6, як |описано у Теї. ГекК., 3183,1975), для одержання р-карбінолу 133.7.
Карбінол 133.3 також перетворюють на р-бромо-сполуку 133.6. Способи перетворення карбінолів на бромо-сполуки є описаними, (наприклад, у Сотргепепвіме Огдапіс Тгапеіогтаїйопв5, бу В.С. Гагоск, МОН, р.3561).
Наприклад, а-карбінол 133.3 піддають реакції з гексабромоетаном та трифенілфосфіном в апротонному розчиннику, такому як етилацетат, як описано у буп., 139,1983, для одержання р-бромо- сполуки 133.6.
Застосовуючи вищеописані процедури перетворення с-карбінолу 133.3 на р-орієнтований амін 133.9, тіол 133.12 та бромо-сполуку 133.6, рД-карбінол 133.7 перетворюють на с-орієнтований амін або тіол 133.11 або бромо-сполуку 133.10.
Схеми 134-137 пояснюють одержання похідних аміноінданолу, які включають групу зв'язок-Р(ІОХОВ І)», що походить від проміжних сполук, синтез яких є описаним вище (Схема 133).
На Схемі 134 показано одержання фосфонатних естерів, зв'язаних з аміноінданольним ядром за допомогою вуглецевого ланцюга та гетероатома О, 5 або М. У цій процедурі гетеро-заміщений інданол 134.1 піддають реакції з бромоалкілфосфонатом 134.2 у присутності придатної основи. Основа, яка вимагається для цього перетворення, залежить від характеристик гетероатома Х. Наприклад, якщо Х є М або 5, прийнятною є надлишкова кількість неорганічної основи, такої, як, наприклад, карбонат калію, у присутності органічного розчинника, такого як диметилформамід. Реакцію продовжують при температурі від навколишньої до приблизно 80"С для одержання продуктів заміщення 134.3. Якщо Х є 0, то застосовують еквімолярну кількість сильної основи, такої, як, наприклад, гексаметилдисилілазид літію та інші, у присутності розчинника, такого як тетрагідрофуран. Депротекція шляхом видалення групи В": після цього забезпечує амін 134.4.
Наприклад, 3-тіол 133.12 піддають реакції з еквімолярною кількістю діалкіл 4-бромобутилфосфонату 134.5, одержання якого описано у (публікації Зупіпезіз, 1999, 9, 909), у диметилформаміді, що містить надлишкову кількість карбонату калію, при приблизно 60"С для одержання тіоетерного фосфонатного продукту 134.6. Депротекція після цього забезпечує амін 134.7.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість тіолу 133.12, інших карбінолів, тіолів або амінів 134.1 та/(або інших бромоалкілфосфонатів 134.2, одержують відповідні продукти 134.4.
Схема 135 пояснює одержання похідних аміноінданолу, у яких фосфонатноестерна група є приєднаною за допомогою атома азоту та вуглецевого ланцюга. Згідно з цим способом, аміноінданол 135.1 піддають реакції з форміл-заміщеним фосфонатним естером, застосовуючи процедуру відновного амінування. Одержання амінів за допомогою процедур відновного амінування (описано, наприклад, у публікації Сотргенпепвзіме Огдапіс Тгапвіоптаїййопв, ру А. С. Гагоск, МСН, р.421). У цій процедурі амінний компонент 135.1 та альдегідний компонент 135.2 піддають реакції між ними у присутності відновника, такого, як, наприклад, боран, ціаноборогідрид натрію або дізобутилалюмогідрид, для одержання на виході амінного продукту 135.3. Депротекція, шляхом видалення В": групи після цього забезпечує амін 135.4.
Наприклад, еквімолярну кількість аміну 133.11 та діалкілформілфосфонату 135.5, одержаного, як (описано у 05 37845901, піддають реакції між ними у присутності ціаноборогідриду натрію та оцтової кислоти, як описано, наприклад, у (публікації У. Ат. Спет. бос, 91, 3996, 1969), для одержання продукту 135.6, який після цього піддають депротекції для одержання аміну 135.7. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість сх-аміну 133.11 р-аміну 133.9 та/або інших форміл-заміщених фосфонатів 135.2, одержують відповідні продукти 135.4.
На Схемі 136 показано одержання аміноінданолфосфонатів, у яких фосфонатний компонент є приєднаним до ядра за допомогою гетероатома та одного вуглецю. У цій процедурі карбінол, тіол або амін 136.1 піддають реакції з діалкілтврифторометилсульфонілоксифосфонатом 136.2 у присутності придатної основи для одержання продукту алкілування 136.3. Депротекція продукту 136.3 після цього дає на виході амін 136.4. Основа, яка вимагається для цієї реакція між 136.1 та 136.2, залежить від характеристик гетероатома Х. Наприклад, якщо Х є М або 5, то прийнятною є надлишкова кількість органічної основи, такої, як, наприклад, карбонат калію, карбонат цезію або інша подібна основа, у присутності органічного розчинника, такого як диметилформамід. Реакцію продовжують при температурі від навколишньої до приблизно 807" для одержання продуктів заміщення 136.3. Якщо Х є О, то застосовують еквімолярну кількість сильної основи, такої, як, наприклад, гексаметилдисилілазид літію, гідрид натрію або інша подібна основа, у присутності розчинника, такого як тетрагідрофуран.
Наприклад, с-карбінол 133.3 піддають реакції з одним еквівалентом гексаметилдисилілазиду літію у тетрагідрофурані, З наступним додаванням еквімолярної кількості діалкілтрифторометилсульфонілоксиметилфосфонату 136.5, одержання якого (описано у Теї. Гей., 1986, 27, 1497), для одержання етерного продукту 136.6. Депротекція шляхом видалення В": групи після цього забезпечує амін 136.7.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість о-карбінолу 133.3 інших карбінолів, тіолів або амінів 136.1 та/або інших діалкілтрифторометилсульфонілоксиметилфосфонатів 136.2, одержують відповідні продукти 136.4.
Схема 137 пояснює одержання аміноінданолфосфонатних естерів, у яких фосфонатна група є приєднаною безпосередньо до аміноінданольного ядра.
У цій процедурі похідну бромоінданолу 137.1 піддають реакції з діалкілфосфітом натрію, у придатному апротонному полярному розчиннику, такому як диметилформамід або М-метилпіролідинон. Заміщення бромо-замісника здійснюють для одержання на виході фосфонату 137.3. Депротекція шляхом видалення
В!2 групи після цього забезпечує амін 137.4. Наприклад, еквімолярну кількість х-бромо-сполуки 133.10 та діалкілфосфіту натрію 137.2 розчиняють у диметилформаміді і суміш нагрівають при приблизно 60"С, як (описано у У. Мед. Спет, 35,1371,19921|, для одержання Д-фосфонату 137.5.
В альтернативному варіанті фосфонатну сполуку 137.5 одержують за допомогою реакції Арбузова між бромо-сполукою 133.10 та триалкілфосфітом Р(ОВ')з. У цій процедурі, як описано у Напоаб.
Огдапорпозрпогиз Спет., 1992, 115), реагенти нагрівають разом при приблизно 100"С для одержання продукту 137.5. Депротекція останньої сполуки забезпечує амін 137.6.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість с-бромо-сполуки 133.10 р-бромо- сполуки 133.6 та/або інших фосфітів 137.2, одержують відповідні фосфонати 137.4.
Одержання фенілпропіоновокислотних проміжних сполук 5.1, які включають фосфонатні компоненти.
Похідні фенілпропіонової кислоти, які включають замісник зв'язок-Р(ФООВ)г2, одержують шляхом реакцій, які пояснюються на Схемах 139-143, застосовуючи як вихідні матеріали по-різному заміщені фенілпропіонові кислоти. Похідні фенілпропіонової кислоти 5.1 застосовують для одержання фосфонатних естерів 2, у яких Х є прямим зв'язком. Багато заміщених фенілпропіонових кислот, які вимагаються для реакцій, показаних на Схемах 139-143, виробляються серійно; крім того, повідомлялося про синтез по- різному заміщених фенілпропіонових кислот. Для заміщених фенілпропіонових кислот, які не виробляються серійно, і для тих, про синтез яких не повідомляється, існує багато загальноприйнятих шляхів синтезу. Типові способи синтезу заміщених фенілпропіонових кислот з вихідних матеріалів серійного виробництва показано на Схемі 138.
Наприклад, по-різному заміщені бензальдегіди 138.1 піддають реакції Віттіга Кк! карбоетоксиметилентрифенілфосфораном 138.2, як (описано у мій Спетівігу, бу АМ/. допп5оп, Асадетіс
Ргезв, 1966, р.132|, для одержання відповідних цинаматних естерів 138.3. Еквімолярні кількості реагентів 138.1 та 138.2 нагрівають в інертному розчиннику, такому як діоксан або диметилформамід, при приблизно 50"С для одержання продукту 138.3. Відновлення подвійного зв'язку у продукті 138.3 після цього забезпечує насичений естер 138.6 (ХАН), який після гідролізу забезпечує фенілпропіоновокислотну проміжну сполуку 138.10.
Способи відновлення вуглець-вуглецевих подвійних зв'язків є описаними, наприклад, у Сотргепепвіме
Огдапіс Тгапвіогптайопе, бу А. С. Гагоск, МСН, р.б. Серед наявних способів відновлення типовими є каталітична гідрогенізація, наприклад, із застосуванням паладієвих каталізаторів, як (описано у
Нуагодепайоп Меїпоадз, Бу Р.М. Вуїапаєг, Асадетіс Ргезв5, Мем/ Моїк, 19851), гідроборування-протоноліз, як (описано у У. Ат. Спет. бос, 81,4108, 1959), або диіїмідне відновлення, як описано у У. Огд. Спет., 52, 4665, 1987. Вибір конкретного способу відновлення покладається на спеціалістів у даній галузі, залежно від характеристик груп-замісників, приєднаних до естеру коричної кислоти 138.3.
В альтернативному варіанті естери коричної кислоти 138.3 одержують за допомогою каталізованої паладієм реакції Хека між відповідним чином заміщеним бромобензолом 138.5 та етилакрилатом 138.4. У цій процедурі заміщений бромобензол 138.5 піддають реакції з етилакрилатом у присутності паладієвогойії) каталізатора, як (описано у У. Мей. Спет., 35,1371,1992, для одержання цинаматного естеру 138.3).
Еквімолярні кількості реагентів 138.4 та 138.5 розчиняють у полярному апротонному розчиннику, такому як диметилформамід або тетрагідрофуран, при температурі приблизно 60"С у присутності приблизно З мол.бо, наприклад, біс(трифенілфосфін)паладій(Ії) хлориду та триетиламіну, для одержання продукту 138.3.
В альтернативному варіанті заміщені проміжні сполуки фенілпропіонової кислоти одержують з відповідним чином заміщених метилбензолів 138.7. У цій процедурі метилбензол 138.7 піддають вільнорадикальному бромуванню, наприклад, шляхом реакції з еквімолярною кількістю /-М- бромосукциніміду, як (описано у Спет. Неу., 63, 21, 1963), для одержання бромометильної похідної 138.8.
Останню сполуку після цього піддають реакції з сіллю естеру малонової кислоти, наприклад, натрієвою сіллю діетилмалонату 138.9, як (описано у Зупінеїййс Огдапіс Спетівігу, В.В. Мадпег, Н.О. 2оок, УМ/ієу, 1953, р.489|, для одержання продукту заміщення 138.6 (Х-СООЕЮ). Останню сполуку піддають гідролізові та декарбоксилуванню, наприклад, шляхом обробки водним лугом або розведеною водною кислотою, для одержання фенілпропіонової кислоти 138.10.
Схема 139 пояснює одержання фосфонат-вмісних фенілпропіонових кислот, у яких фосфонатний компонент є приєднаним до фенільного кільця за допомогою ароматичної групи. У цій процедурі карбоксильну групу бромо-заміщеної фенілпропіонової кислоти 139.1 захищають. Способи захисту карбонових кислот є описаними, наприклад, у (Ргоїесіїме Спгоирв іп Огдапіс Зупіпевів, бу Т.М. Стеєпе апа
Р.С.М МуУців, ММПеу, Зесопа Еайіоп 1990, р.224|. Продукт 139.2 потім піддають галогено-метильному обмінові, наприклад, шляхом реакції з алкіллітієм, для одержання продукту 139.3, у якому М є Її. Останню сполуку піддають каталізованому паладієм(Ії) або паладієм(0О) з'єднанню, як описано у (публікації
Сотргенпепзіме Огдапіс Тгапетогптайоп5, Бу А.С. ІГагоск, МСН, 1989, р.57)Ї. Сполуку 139.3 спочатку перетворюють на борну кислоту 139.4 шляхом реакції з триалкілборатом і борнокислотний продукт з'єднують з діалкілбромофенілфосфонатом 139.5 для одержання на виході продукту 139.6. Депротекція після цього забезпечує проміжну фосфонат-заміщену фенілпропіонову кислоту 139.7.
Наприклад, 4-бромофенілпропіонову кислоту 139.8, одержану, як описано у Ш.5. 4,032,533, перетворюють на хлорид кислоти шляхом обробки тіонілхлоридом, оксалілхлоридом та іншими подібними сполуками. Хлорид кислоти після цього піддають реакції з З-метил-З-оксетанметанолом 139.9 (Аїйагісп) у присутності третинної органічної основи, такої як піридин, у розчиннику, такому як дихлорометан, для одержання естеру 139.10. Цей продукт після цього піддають перегрупуванню шляхом обробки етератом трифториду бору у дихлорометані при приблизно -157С, як (описано у публікації Ргоїесіїме Сптоирв іп
Огдапіс бупіпезіз, бу Т.М. Стеепе апа Р.С.М УУиїв, УМіІеу, Зесопа Едіоп 1990, р.268), для одержання на виході ортоестеру 139.11, відомого як ОВО-естер. Останній продукт після цього піддають реакції з одним молярним еквівалентом п-бутиллітію у розчиннику, такому як етер, при приблизно -80"С для одержання літіо-похідної, яку піддають реакції з триалкілборатом, як (описано у 9). Огдапотеї. Спет., 1999, 581, 82,
для одержання на виході боронату 139.12). Цей матеріал з'єднують, у присутності каталітичної кількості тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0), та неорганічної основи, такої як карбонат натрію, з діалкіл 4- бромофенілфосфонатом 139.13, одержаним, як (описано у У. Спет. бос, Реїкіп Тгапв., 1977, 2, 789, для одержання з'єднаного продукту 139.14). Депротекція, наприклад, шляхом обробки водним піридин р- толуолсульфонатом, як (описано у Сап. у). Спет., 61, 712,19831|, після цього забезпечує карбонову кислоту 139.15.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 4-бромофенілпропіонової кислоти 139.8 інших бромофенілпропіонових кислот 139.1 та/або інших діалкілбромофенілфосфонатів 139.5, одержують відповідні продукти 139.7.
На Схемі 140 показано одержання фенілпропіонових кислот, у яких фосфонатний естер є приєднаним до фенільного кільця за допомогою гетероатома. У цій процедурі відповідним чином захищений гідрокси-, тіо- або аміно-заміщену фенілпропіонову кислоту 140.1 піддають реакції з похідною гідроксиметилдіалкілфосфонату 140.2, у якій І м є відщеплюваною групою, такою як метансульфонілокси та інші подібні групи. Реакцію здійснюють у полярному апротонному розчиннику у присутності органічної або неорганічної основи для одержання продукту заміщення 140.3. Депротекція після цього забезпечує карбонову кислоту 140.4.
Наприклад, трихлороетил 3З-гідроксифенілпропіонову кислоту 140.5, одержану шляхом реакції 3- гідроксифенілпропіонової кислоти (Ріка) з трихлороетанолом та дициклогексилкарбодиімідом, як (описано у У. Ат. Спет. ос, 88, 852, 19661, піддають реакції Кк! діалкілтрифторометансульфонілоксиметилфосфонатом 140.6, одержаним, як (описано у Теї. І ей., 1986, 27, 1477), для одержання етерного продукту 140.7. Еквімолярні кількості реагентів комбінують у полярному розчиннику, такому як диметилформамід, у присутності основи, такої як карбонат калію, при приблизно 50"С для одержання продукту 140.7. Видалення групи трихлороетилового естеру, наприклад, шляхом обробки цинком в оцтовій кислоті при 0"С, як (описано у 3). Ат. Спет. бос, 88, 852, 1966), після цього дає на виході карбонову кислоту 140.8. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість фенолу 140.5 інших фенолів, тіолів або амінів 140.1 та/або інших фосфонатів 140.2, одержують відповідні продукти 140.4.
Схема 141 пояснює одержання фенілпропіонових кислот, у яких фосфонатний компонент є приєднаним за допомогою ланцюга, який включає гетероатом. У цій процедурі карбоксил-захищену галометил-заміщену фенілпропіонову кислоту 141.1 піддають реакції з діалкіл-, гідрокси-, тіо- або аміно- заміщеним алкілфосфонатом 141.2. Реакцію здійснюють у присутності основи у полярному апротонному розчиннику, такому як діоксан або М-метилпіролідинон. Основа, яку застосовують у реакції, залежить від характеристик реагента 141.2. Наприклад, якщо Х є с, то застосовують сильну основу, таку, як, наприклад, гексаметилдисилілазид літію або трет-бутоксид калію. Якщо Х є 5, МН або М-алкілом, то застосовують неорганічну основу, таку як карбонат цезію та інші подібні сполуки.
Наприклад, 4-бромометилфенілпропіонову кислоту, одержану, як описано у ЦШ.5. 4,032,533, перетворюють на метоксиметиловий естер 141.5 шляхом реакції з метоксиметилхлоридом та триетиламіном у диметилформаміді, як (описано у У. Спет. бос, 2127, 1965). Еквімолярну кількість естеру 141.5 та діалкіл 2-амінноетилфосфонату 141.6, одержаного, як (описано у У. Огд. Спет., 2000, 65, 6761), піддають реакції у диметилформаміді при приблизно 80"С у присутності карбонату калію для одержання продукту заміщення 141.7. Депротекція, наприклад, шляхом обробки триметилсилілбромідом та слідовою кількістю метанолу, як (описано у Аїагіспітіса Асіа, 11, 23, 19781, після цього дає на виході карбонову кислоту 141.8. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість аміну 141.6 інших амінів, спиртів або тіолів 141.2 та/"або інших галометил-заміщених фенілпропіонових кислот 141.1, одержують відповідні продукти 141.4.
Схема 142 пояснює одержання фосфонатних естерів, приєднаних до фенільного кільця за допомогою кисневого або сірчаного зв'язку, за допомогою реакції Міцунобу. У цій процедурі захищену гідрокси- або тіо- заміщену фенілпропіонову кислоту 142.1 піддають реакції з діалкілгідроксіалкілфосфонатом 142.2. Реакцію конденсації між 142.1 та 142.2 здійснюють у присутності триарилфосфіну та діетилазодикарбоксилату, як описано у Ого. Неасі., 1992, 42, 335. Продукт 142.3 після цього піддають депротекції для одержання карбонової кислоти 142.4.
Наприклад, 3-меркаптофенілпропіонову кислоту (Аріп Спетісаіє) перетворюють на трет-бутиловий естер 142.5 шляхом обробки карбонілдиімідазолом, трет-бутанолом та діазабіциклоундеценом, як описано у публікації Зупіпезіз, 833, 1982. Естер піддають реакції з діалкілгідроксиметилфосфонатом 142.6, одержаним, як описано у (публікації Зупіпевів, 4, 327,19981|, у присутності трифенілфосфіну, триетиламіну та діетилазодикарбоксилату для одержання тіоетеру 142.7. Трет-бутильну групу видаляють шляхом обробки мурашиною кислотою при навколишній температурі, як (описано у 9. Огд. Спет., 42, 3972, 1977, для одержання на виході карбонової кислоти 142.8. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість тіолу 142.5 інших фенолів або тіолів 142.1 та/або інших гідроксіалкілфосфонатів 142.2, одержують відповідні продукти 142.4.
На Схемі 143 показано одержання фенілпропіонових кислот, зв'язаних з фосфонатним естером за допомогою ароматичного або гетероароматичного кільця. Продукти 143.3 одержують за допомогою реакції алкілування, коли бромометиларил або гетероарилфосфонат 143.1 піддають реакції з карбоксил- захищеною гідрокси-, тіо- або аміно-заміщеною фенілпропіоновою кислотою 140.1. Реакцію здійснюють у присутності основи, характеристики якої визначаються замісником Х у реагенті 140.1. Наприклад, якщо Х є
О, то застосовують сильну основу, таку як гексаметилдисилілазид літію або гідрид натрію. Якщо Х є 5 або
М, то застосовують органічну або неорганічну основу, таку як діїззопропілетиламін або карбонат цезію.
Алкілований продукт 143.2 після цього піддають депротекції для одержання карбонової кислоти 143.3.
Наприклад, 3-(4-амінофеніл)упропіонову кислоту (АЇдгпісп) піддають реакції з трет-бутиловим хлородиметилсиланом та імідазолом у диметилформаміді, як (описано у публікації Ргоїесіїме Стоирв іп
Огдапіс Зупіпезів, бу Т. МУ. Стеєпе апа Р.С.М УУців, УМіІеу, Зесопа Еайоп 1990, р.262)|, для одержання силілового естеру 143.4. Цю сполуку піддають реакції з еквімолярною кількістю діалкіл 4- бромометилбензилфосфонату 143.5, одержаного, як (описано у Теї. Гей., 1998, 54, 9341), у присутності карбонату цезію у диметилформаміді при навколишній температурі для одержання продукту 143.6.
Силіловий естер видаляють шляхом обробки фторидом тетрабутиламонію у тетрагідрофурані при навколишній температурі, як (описано у у). Ат. Спет. бос, 94, 6190, 1972), для одержання карбонової кислоти 143.7.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість аміно-сполуки 143.4 інших фенолів, меркаптанів або амінів 140.1 та/"або інших галометилфосфонатів 143.1, одержують відповідні продукти 143.3.
ЄСлема 133 а жу де Ме ме Му Аяк понос у евитов
Нам им б с сах
З) - хх З ве 1 я з І25 Х ж звалх та ВА зехасматрунж Та пах я їз Н і а р ' ж КК м Как, рн мо г ас метр Шоау рН дарів «лох. че
Ок ке ша в г іш о нн и Ин: Щи що. зага. , 1337 За ля щої ' ми па ж р ви
АКА Ай іі КА я ке в З ай
А їх ах
Хж МН зале з33л1 13312
Схене ЦЯ ма цю віснооРЮНО пе шин
Мов ай в, Що «гу жоуо, «ровно ще й й ше тт 44
Ххба,нн Ї ой їз 7 й а брнкова виснде От о а їх зняв, ков -к ря, цінах м й У щ- дови се г ов тнніж Ма : я йо дя ч о залі мк т8ив зва
Єхеюмзї35 0 (ОНУМРОНОВ» Мел 0 Моно витовто спосіб но. й м «Х го Ніде РИТОВ вва Я еннітюнсять М в че Я Моя ТО завд й 2 в зр ій Й зав тез
Приквав додв! бруд о Ме Ми у не дю, М То а й р я я сн по: виз ях й би нний й до Га та в (ФВ г заз 4358 табу
Ятусма 13
Спосів о ові бо. ма, ме ов жаркий
Мав ей жо ми шу и е ТЕНОР ДОВ Он нен у ашее їзаа у ва
Х2о 8, зав з3в.Е та
НПуаклед
Чов од нив, рн І ся д-лтон! ме, о-Ябйм
Море поснуекоять Ме Пе він з че Як. -ї ж 1 з в З пі їі зва і Її. їза 18 БЕ
Схемео 337 пог он окт вул Я Мк ща ОЙ он окоюь ве Мн Мет ус вий 1 СМаОКОНю 0 Ки ттнтттнтя НМ. я пас пл ве КО - ше
Чо я мк 4374 137.3 зага
Нриклах бло о дан! мон Мао, ОВ Мао, ЛКК ми и кеРОЮЮТТЬ КО мат м і; А, Ме.
СТ вх им а де ї т В Її ші Ї я зале ч3та 45а
Схомо 13 - й . г о Рідесноюові (щі Сньсямюв 1 й ї селери ї рен но 182 - ївл4 їх
В еюньІЗНІ, ван, ОМ босЕ Я є ЮК НЯНОЇ зах ззв2 їзак рожа д
А є я В
Гея с ем г ух
СО у шт
На я та ик З соо боон зи ОВЕЦЬ 153, МУР ЧЕ озкід, СТБНЯ Х є СОЮ ява НЕ ї35л тях пяя В оо-я юНуяНЬ ІБН;
ІчЕріахкіх, Са
Схеми 338
ЄСносіб й яд сх пе" т тижня не пкжяннння я еннавввиняй і я - р. | і Зоб: сон вон їбооні Ісооні 484 те зав з394 ше св РюКОН «ля и, ВЮКОВИ ий У й: і; х В у 4
К Ве в - зх т 1 їСоОВІ сосн 135 з38л
Чриклад кА Й ї о її МД оз.
Ї 138 Її
Пов З ла 5 3 обов в
Фо
Мо тав завло 13911 содоВ! Фев! не хо Жов ков . їхя сов, г, аа 0 о - ія її щ - сх
М йо
ФО ою щи зала -е ше М я со
Зала й Я
Ї зби завдя «лома 148
Єва пе або внкія : ХОНВРІЮЦНОН сирена» ров'ю «КМ іурняРіМОов'ю ОН из пон
Е Н птттнттннят й ще епоовттавсияи
ІЙ Це оідвеоюювкна кзукю ї Й к, зава - Ме соов Фоса Зоо
Хе БМ, Напій за1 153 кол
Тідокляд о соді кеВ (т тююнуююютт руотнеюноях еоснячоК
ЗА дкккюннннняв Ба п ЩІ
І ї4па ї
ВІ З З ооОснеосі СОН н тах зт іа
Схема 3
ЄСкосіх а . ХСН РОН хснхюо КЗ г Ме нхононеонювим СЯ еМЕоМОЮВ СГ салют» пня кг плляжалятня С і ХІБ ВН, Манн щ з заг ох ВІ боов Яоов ОО зах из за
Пряклкд ик УННІСНР МОЯ усне ють
И і зу нацонлРіюнот КО г фан фе Са
Н мія 1 й й У сомом сомоМ оон
МОМ х ВОВБОСНа «8 за а йтюемя 142
Стнжій
ХН НОСНАР(ОКОви): ХСНАРІОКОВ» ХОНАРІОКОВУ» і 122 і Є оо Геев сон х-0,8 14241 1423 724
Приклад
ВН ОНОСМРІОХОВІ)» СНоР(ОКОВИ)» ЗСНоРІЮДОВ")»
І І -
Сови сов бан 1426 14217 142.8
Схема 143
Спосіб на Кз уз
Хн с гр дя іс воховв у -- А А3А-т сооп тва в
Х:0,8,МН, Малкіп 140.1 143.2 1433
Приклад
Вг
Ціна ЧСС еко» "СС воюють о т,
РІОХОВ» лвоме 735 'твоМе н мазд 1236 123.7
Одержання фосфонат-вмісних похідних тіофенолу 7.1.
На Схемах 144-153 описано одержання фосфонат-вмісних похідних тіофенолу 7.1, які застосовують в одержанні фосфонатноестерних проміжних сполук 2,14 та 19, у яких Х є сіркою, та проміжної сполуки 15, у якій Х є сіркою.
На Схемі 144 показано одержання похідних тіофенолу, у яких фосфонатний компонент є приєднаним безпосередньо до фенільного кільця. У цій процедурі галозаміщений тіофенол 144.1 захищають для одержання продукту 144.2. Захист та депротекцію тіофенолів |описано у публікації Ргоїесіїме Спгоцирв іп
Огдапіс бупіпевзів, Бу Т.МУ. Стеєпе апа Р.С.М У/ців, УМієу, Зесопа Едйоп 1990, р.277). Наприклад, тіольні замісники захищають як триалкілсилілокси-групи. Триалкілсилільні групи вводять шляхом реакції тіофенолу з хлоротриалкілсиланом та основою, такою як імідазол. В альтернативному варіанті тіольні замісники захищають шляхом перетворення на трет-бутилові або адамантилові тіоетери або 4- метоксибензилові тіоетери, одержані шляхом реакції між тіолом та 4-метоксибензилхлоридом у присутності гідроксиду амонію, як (описано у ВшиїЇ. Спет. бос. уУрп., 37,433, 1974). Продукт після цього з'єднують у присутності паладієвого каталізатора з діал кіл фосфітом 144.3 для одержання фосфонатного естеру 144.4. Одержання арилфосфонатів шляхом з'єднання арилгалідів з діалкілфосфітами (описано у .).
Меа. Спет., 35,1371, 19921. Тіольну захисну групу після цього видаляють, як описано вище, для одержання тіолу 144.5. Наприклад, З-бромотіофенол 144.6 перетворюють на похідну 9-флуоренілметилу (Ет) 144.7 шляхом реакції з У-флуоренілметилхлоридом та діззопропілетиламіном у диметилформаміді, як (описано у
Іпї. 9. Рері. Ргоївєїп Нез., 20, 434, 1982). Продукт після цього піддають реакції з діалкілфосфітом 144.3 для одержання фосфонатного естеру 144.8. Одержання арилфосфонатів за допомогою реакції приєднання між арилбромідами та діалкілфосфітами (описано у ). Мед. Спет., 35,1371,1992|. Сполуку 144.7 піддають реакції у розчині толуолу при дефлегмації з діалкілфосфітом 144.3, триетиламіном та тетракіс(трифенілфосфін)паладієм(0), як (описано у .). Мей. Спет., 35, 1371, 1992), для одержання фосфонатного продукту 144.8. Ет-захисну групу після цього видаляють шляхом обробки продукту піперидином у диметилформаміді при навколишній температурі, як (описано у У). Спет. бос, Спет. Сотт., 1501, 1986), для одержання тіолу 144.9.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість З-бромотіофенолу 144.6 інших тіофенолів 144.1 та/або інших діалкілфосфітів 144.3, одержують відповідні продукти 144.5.
Схема 145 пояснює альтернативний спосіб одержання тіофенолів з безпосередньо приєднаною фосфонатною групою. У цій процедурі відповідним чином захищений гало-заміщений тіофенол 145.2 металують, наприклад, шляхом реакції з магнієм або шляхом трансметалування алкілітію-реагентом для одержання металованої похідної 145.3. Останню сполуку піддають реакції з галодіалкілфосфітом 145.4 для одержання продукту 145.5; депротекція після цього забезпечує тіофенол 145.6.
Наприклад, 4-бромотіофенол 145.7 перетворюють на похідну 5-трифенілметилу (тритилу) 145.8, як описано у (публікації Ргоїесіїме Сігоцрзг іп Огдапіс Зупіпевів, бу Т.МУ. Сгеєпе апа Р.а.М. Ууцїв, УМієу, 1991, р. 287|. Продукт перетворюють на похідну літію 145.9 шляхом реакції з бутиллітієм в етерному розчиннику при низькій температурі, і одержану в результаті літіо-сполуку піддають реакції з діалкілхлорофосфітом 145.10 для одержання фосфонату 145.11. Видалення тритилової групи, наприклад, шляхом обробки розведеною хлористоводневою кислотою в оцтовій кислоті, як (описано у 9). Огд. Спет., 31, 1118, 1966), після цього забезпечує тіол 145.12. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромо-сполуки 145.7 інших гало-сполук 145.1 та/або інших галодіалкілфосфітів 145.4, одержують відповідні тіоли 145.6.
Схема 146 пояснює одержання фосфонат-заміщених тіофенолів, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою одновуглецевого зв'язку. У цій процедурі відповідним чином захищений метил- заміщений тіофенол 146.1 піддають вільнорадикальному бромуванню для одержання бромометилового продукту 146.2. Цю сполуку піддають реакції з діалкілфосфітом натрію 146.3 або триалкілфосфітом для одержання продукту заміщення або перегрупування 146.4, який після депротекції забезпечує тіофенол 146.5.
Наприклад, 2-метилтіофенол 146.5 захищають шляхом перетворення на похідну бензоїлу 146.7, як описано у (публікації Ргоїесіїме Сгоцре іп Огдапіс Зупіпевів, бу Т.М. Стеєепе апа Р.С.М. М/цїв, УМієу, 1991, р.298)|. Продукт піддають реакції з М-бромосукцинімідом в етилацетаті для одержання на виході бромометилового продукту 146.8. Цей матеріал піддають реакції з діалкілфосфітом натрію 146.3, як (описано у 9. Мед. Спет., 35,1371,19921, для одержання продукту 146.9.
В альтернативному варіанті бромометилову сполуку 146.8 перетворюють на фосфонат 146.9 за допомогою реакції Арбузова, наприклад, як |описано у Напаб. Огдапорпозрпогиз Спет., 1992, 115). У цій процедурі сполуку бромометилу 146.8 нагрівають з триалкілфосфатом Р(ОВ')з при приблизно 1007С для одержання фосфонат у 146.9. Депротекція фосфонату 146.9, наприклад, шляхом обробки водним розчином аміаку, як (описано у 3). Ат. Спет. бос, 85,1337,1963)|, після цього забезпечує тіол 146.10.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромометилової сполуки 146.8 інших бромометилових сполук 146.2, одержують відповідні тіоли 146.5.
Схема 147 пояснює одержання тіофенолів, які мають фосфонатну групу, зв'язану з фенільним ядром через кисень або сірку. У цій процедурі відповідним чином захищений гідрокси- або тіо-заміщений тіофенол 147.1 піддають реакції з діалкілгідроксіалкілфосфонатом 147.2 в умовах реакції Міцунобу, наприклад, як (описано у Ого. Неасі., 1992, 42, 3351), для одержання з'єднаного продукту 147.3. Депротекція після цього дає на виході О- або 5-зв'язані продукти 147.4.
Наприклад, З-гідрокситіофенол 147.5 перетворюють на монотритиловий етер 147.6 шляхом реакції з одним еквівалентом тритилхлориду, як описано вище. Цю сполуку піддають реакції з діетилазодикарбоксилатом, трифенілфосфіном та діалкіл 1-гідроксиметилфосфонатом 147.7 у бензолі, як описано у публікації Зупіпевзів, 4, 327, 1998, для одержання етерної сполуки 147.8. Видалення тритилової захисної групи, як описано вище, після цього забезпечує тіофенол 147.9. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість фенолу 147.5 інших фенолів або тіофенолів 147.1, одержують відповідні тіоли 147.4.
Схема 148 пояснює одержання тіофенолів 148.4, які мають фосфонатну групу, зв'язану з фенільним ядром через кисень, сірку або азот. У цій процедурі відповідним чином захищений О-, 5- або М-заміщений тіофенол 148.1 піддають реакції з активованим естером, наприклад, трифторометансульфонатом 148.2 діалкілгідроксіалкілфосфонату для одержання з'єднаного продукту 148.3. Депротекція після цього забезпечує тіол 148.4.
Наприклад, 4-метиламінотіофенол 148.5 піддають реакції у розчині дихлорометану з одним еквівалентом ацетилхлориду та основою, такою як піридин, як описано у (публікації Ргоїесіїме Сигоирз іп
Огдапіс бЗупіпевів, ру Т.М. Стгеєпе апа Р.С.М. М/шїв, У/ієу, 1991, р.298|, для одержання продукту 5-ацетилу 148.6. Цей матеріал після цього піддають реакції з діалкілтрифторометансульфонілоксиметилфосфонатом 148.7, одержання якого (описано у Теї. І ей., 1986, 27, 1477), для одержання продукту заміщення 148.8. В оптимальному варіанті еквімолярні кількості фосфонату 148.7 та амін 148.6 піддають реакції між ними в апротонному розчиннику, такому як дихлорометан, у присутності основи, такої як 2,6-лутидин, при навколишній температурі для одержання фосфонатного продукту 148.8. Депротекція, наприклад, шляхом обробки розведеним водним розчином гідроксиду натрію протягом двох хвилин, як (описано у 3). Ат. Спет. ос, 85, 1337, 1963), після цього забезпечує тіофенол 148.9.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість тіоаміну 148.5 інших фенолів, тіофенолів або амінів 148.1 та/або інших фосфонатів 148.2, одержують відповідні продукти 148.4.
Схема 149 пояснює одержання фосфонатних естерів, зв'язаних з тіофенольним ядром за допомогою гетероатома та багатовуглецевого ланцюга, з застосуванням реакції нуклеофільного заміщення на діалкілбромоалкілфосфонаті 149.2. У цій процедурі відповідним чином захищений гідрокси-, тіо- або аміно- заміщений тіофенол 149.1 піддають реакції з діалкілбромоалкілфосфонатом 149.2 для одержання продукту 149.3. Депротекція після цього забезпечує вільний тіофенол 149.4.
Наприклад, З3-гідрокситіофенол 149.5 перетворюють на 5-тритилову сполуку 149.6, як описано вище.
Цю сполуку після цього піддають реакції з діалкіл А-бромобутилфосфонатом 149.7, синтез якого описано у (публікації Зупіпезіх, 1994, 9, 909). Реакцію здійснюють у диполярному апротонному розчиннику, наприклад, диметилформаміді, у присутності основи, такої як карбонат калію, і, необов'язково, у присутності каталітичної кількості йодиду калію, при приблизно 50"С для одержання на виході етерного продукту 149.8. Депротекція, як описано вище, після цього забезпечує тіол 149.9.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість фенолу 149.5 інших фенолів, тіофенолів або амінів 149.1 та/або інших фосфонатів 149.2, одержують відповідні продукти 149.4.
На Схемі 150 показано одержання фосфонатних естерів, зв'язаних з тіофенольним ядром за допомогою ненасичених та насичених вуглецевих ланцюгів. Зв'язок за допомогою вуглецевого ланцюга утворюють за допомогою каталізованої паладієм реакції Хека, у якій олефіновий фосфонат 150.2 з'єднують з ароматичною бромо-сполукою 150.1. З'єднання арилгалідів з олефінами за допомогою реакції Хека описано, наприклад, у (Адмапсед Огдапіс Спетівзігу, Бу Р.А. Сагеу апа ВА.). Зипабего, Рієпит, 2001, р.БОЗА апа іп Асе. Спет. Вез., 12, 146, 1979). Арилбромід та олефін з'єднують у полярному розчиннику, такому як диметилформамід або одіоксан, у присутності паладієвого(0) каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0), або паладієвого(Ії) каталізатора, такого як ацетат паладіюції), і, необов'язково, у присутності основи, такої як триетиламін або карбонат калію, для одержання з'єднаного продукту 150.3. Депротекція або гідрогенізація подвійного зв'язку з наступною депротекцією забезпечує відповідно ненасичений фосфонат 150.4 або насичений аналог 150.6.
Наприклад, 3-бромотіофенол перетворюють на 5-Ет-похідну 150.7, як описано вище, і цю сполуку піддають реакції з діалкіл 1-бутенілфосфонатом 150.8, одержання якого (описано у .). Мед. Спет., 1996, 39, 9491, у присутності паладієвого(іІ) каталізатора, наприклад, бісстрифенілфосфін) паладій(ІІ) хлориду, як (описано у У. Мей. Спет, 1992, 35, 1371). Реакцію здійснюють в апротонному диполярному розчиннику, такому, як, наприклад, диметилформамід, у присутності триетиламіну, при приблизно 1007С для одержання з'єднаного продукту 150.9. Депротекція, як описано вище, після цього забезпечує тіол 150.10.
Необов'язково приготовлений спочатку ненасичений фосфонат 150.9 піддають каталітичному або хімічному відновленню, наприклад, із застосуванням диїіміду, як описано на Схемі 138, для одержання на виході насиченого продукту 150.11, який після депротекції забезпечує тіол 150.12. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромо-сполуки 150.7 інших бромо-сполук 150.1 та/або інших фосфонатів 150.2, одержують відповідні продукти 150.4 та 150.6.
Схема 151 пояснює одержання арил-зв'язаного фосфонатного естеру 151.4 за допомогою каталізованої паладієм(0) або паладієм(Ії) реакції приєднання між бромобензолом та фенілборною кислотою, як описано у (публікації Сотргепепвіме Огдапіс Тгапеіоптаїйопв, Бу В.С. І агоск, МСН, 1989, р.57).
Сіркозаміщену фенілборну кислоту 151.1 одержують за допомогою послідовності металування-борування, застосованої до захищеного бромо-заміщеного тіофенолу, наприклад, як (описано у У. Огд. Спет., 49, 5237, 1984)|. Реакція приєднання після цього забезпечує діарильний продукт 151.3, який піддають депротекції для одержання на виході тіолу 151.4.
Наприклад, захист 4-бромотіофенолу шляхом реакції з трет-бутилхлородиметилсиланом у присутності основи, такої як імідазол, як (описано у Ргоїесіїме Сгоцирев іп Огдапіс Зупіпевів, бу Т.М/. Сгеєпе апа Р.С.М.
Муців, УМієу, 1991, р.297), з наступним металуванням бутиллітієм та боруванням, як (описано У 9.
Огдапотеї. Спет., 1999, 581, 82), забезпечує боронат 151.5. Цей матеріал піддають реакції з діалкіл 4- бромофенілфосфонатом 151.6, одержання якого (описано у У. Спет. бос, Реїкіп Тгапв., 1977, 2, 789), у присутності тетракісстрифенілфосфін) паладію (0) та неорганічної основи, такої як карбонат натрію, для одержання з'єднаного продукту 151.7. Депротекція, наприклад, шляхом застосування фториду тетрабутиламонію у безводному тетрагідрофурані, після цього дає на виході тіол 151.8. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість боронату 151.5 інших боронатів 151.1 та/або інших фосфонатів 151.2, одержують відповідні продукти 151.4.
На Схемі 152 показано одержання діалкілфосфонатів, у яких фосфонатний компонент є зв'язаним з тіофенільною групою за допомогою ланцюга, який включає ароматичне або гетероароматичне кільце. У цій процедурі відповідним чином захищений О-, 5- або М-заміщений тіофенол 152.1 піддають реакції з діалкілбромометил-заміщеним арилом або гетероарилфосфонатом 152.2, одержаним, наприклад, за допомогою реакції Арбузова між еквімолярними кількостями біс(бромо-метил) заміщеної ароматичної сполуки та триалкілфосфіту. Продукт реакції 152.3 після цього піддають депротекції для одержання тіолу 152.4.
Наприклад, 1,4-димеркаптобензол перетворюють на монобензоїловий естер 152.5 шляхом реакції з одним молярним еквівалентом бензоїлхлориду у присутності основи, такої як піридин. Монозахищений тіол 152.5 після цього піддають реакції з діалкіл 4-(бромометил)/фенілфосфонатом, 152.6, одержання якого (описано у Теїмапеагоп, 1998, 54, 9341). Реакцію здійснюють у розчиннику, такому як диметилформамід, у присутності основи, такої як карбонат калію, при приблизно 50"С. Тіоетерний продукт 152.7, одержаний таким чином, піддають депротекції, як описано вище, для одержання тіолу 152.8.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість тіофенолу 152.5 інших фенолів, тіофенолів або амінів 152.1 та/або інших фосфонатів 152.2, одержують відповідні продукти 152.4.
Схема 153 пояснює одержання фосфонат-вмісних тіофенолів, у яких приєднаний фосфонатний ланцюг утворює кільце з тіофенольним компонентом.
У цій процедурі відповідним чином захищений тіофенол 153.1, наприклад, індолін (у якому Х-У є (СНг)2), індол (Х-М є СНАСН) або тетрагідрохінолін (Х-М є (СНг)з) піддають реакції з діалкілтрифторометансульфонілоксиметилфосфонатом 153.2 у присутності органічної або неорганічної основи у полярному апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, диметилформамід, для одержання фосфонатного естеру 153.3. Депротекція, як описано вище, після цього забезпечує тіол 153.4. Одержання тіо-заміщених індолінів описано у ЕР 209751. Тіо-заміщені індоли, індоліни та тетрагідрохіноліни також одержують із відповідних гідрокси-заміщених сполук, наприклад, шляхом термічного перегрупування диметилтіокарбамоїлових естерів, як (описано у У. Огд. Спет., 31, 3980, 1966). Одержання гідрокси- заміщених індолів (описано у Зуп., 1994, 10, 10181; одержання гідрокси-заміщених індолінів (описано у Теї.
І ей., 1986, 27, 4565), і одержання гідрокси-заміщених тетрагідрохінолінів (описано у у. Неї. Спет., 1991, 28, 1517, та 9. Мед. Спет., 1979, 22, 599). Тіо-заміщені індоли, індоліни та тетрагідрохіноліни також одержують із відповідних аміно- та бромо-сполук, відповідно, шляхом діазотування, як (описано у 5иМиг І ейег5, 2000, 24, 123)|, або шляхом реакції одержаної похідної органолітію або магнію з сіркою, як (описано у
Сотргенепвзіме Огдапіс Еипсіопа! Стгоир Ргерагаїййопв, А. В. КаїпіеКу еї аї, еєд5, Регдатоп, 1995, Мої.2, р.707).
Наприклад, 2,3-дигідро-1Н-індол-5-тіол, 153.5, одержання якого описано у ЕР 209751, перетворюють на бензоїловий естер 153.6, як описано вище, і естер після цього піддають реакції з трифторометансульфонатом 153.7, застосовуючи умови, описані вище для одержання фосфонату 148.8 (Схема 148), для одержання на виході фосфонату 153.8. Депротекція, наприклад, шляхом реакції з розведеним водним аміаком, як описано вище, після цього забезпечує тіол 153.9.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість тіолу 153.5 інших тіолів 153.1 та/або інших трифлатів 153.2, одержують відповідні продукти 153.4.
Схеми 344
Спо ви Ім ко зн но, ср й кине де я фр в х Ба ха м в веду "Рюкоть 1 1382 зад 1434
Териклад
Нешкоьв А вано шен
Я де. Ха, а бо АвОВ вав вк год Ве Жот ав т лм за
Схема Ма
Сеацій вн НІ їн (ВНІ Е о Х НаРІшКОВ)
С о Вт о С й -й 1 -а ей :
Уж та Зоя вохоязе РОКОЄЬ їв !
І за 453 ва зах
Приклад зи дон» фоне фот вн
З сю і: їй ЗчОоКОоК КЗ ях рен і ї АП кину че зи ши ни о оман
Ве Ж ій ДАО ков тою ей
ЗБ ва 14528 за зала схема (4
Соні вні ре Ва 5 ке нс и ВИШ се тн внотехсвя СМРІКОНТЬ 158 іа: зва 1-55
Шернецаз вн дова ворек доз чия ем ши ше де ри рифи фа: хви я од з маРюновіи у охоту зва мах за Мм53 зя а зало
ЯСхома 147
Сак їні вн зв
Я ююНагіюя Х с нос гУНОЯ ж (З (З
КА пив Н вних і У я и Ах Ножі Х УОнАРІЗКОВИ й ХСНАРОЄКОВХ «ОНА З хо ке нс
ХО, шани й
Яка з. чна
НЧрикляд зн в р зн ан і а я хм п Пн
ІК ДН А ОК дедето й
Зеров ра и шшиннася неси
Ттекрифомівветим 5 о зата І їн 1372 хека Я
Сумний
ВО пюенанююеть ЗИ и й зва кб хе
Н сет Е с ІН
М й» М юне ж пеехнмохови. 7 Монякокти жу Ки, кімтдя Хе КОК ХЕНАКОКОВУ
КК за нал
Мркехох я Ак дя» Зк «х де СМ ЮИЬ ета рн НИ У паса Коо-як Б ря ря чи Вот ва 9 ов ми за ми му бод аз я зва наз
Клеюхіе ко вро. В - ся ВНОКЕОКОЯ в А В фе и дн НН ДЕ
Сбуро аа Сб одениювотть есмауиієноя хи ВІНОК КЕ КЕМНОРЮКОЬ ковкикакя нан й й 1483 --аз зазА
Зірнехох Мом»
З ше ЕК ща Є
А Х виснов З Н ів ше ав а з Х укол вн он ОМ я ОНР ВОЬ
Туатрауувовй неї злза тав
Суеща 30
Слоєй щк тен ех з ру петосналююють г, пн ДВ о 158 я, не у й
Ес-Я депо тд еоНи ОКО ч503 ВАК я нен в хо о ц (ондкеР окон насе 395 нов
Присхох вет кю За шу бно т Бук я пу ї й й 7 А 3 КС
А че ТА ев ? А дено 180 з53а 18вла '
А Я яз бов з, дя вон ОО й тд аа
Сама 1Зї «оно
ОКО ве г в вк . Я з, «з Б шу у РКО гр ке РЕНО
Гея Я т ЯНО заїа ща ї-а
ТЕруилах. вому за
В МАН яз г ву Р УЄКОВО ся не іоопосоввраннй р інннннннннннья шоу вон а - щі за Бвоят» РІЗНОВТЬ
Зх зе бує» 152
УОхоь вк т вроду ттююаь ово дтусиокать ше ши и ИН а оса ше Сни
Х 8, Кия а зл
Зцкожка
І РРО всорь ве
ЩООРК хх мак я ас ою Ж пе Хе ха Н з и НН ЕНН -е їж 5 З з 5-й а й ск зжжняяжтюннве -х У
Й 3528 аз що 5
Схема 153
Спосіб
А-Н,алкіл В, я, УРОКОВ»
К РІОХОВ»
Інн ПОСНАРІОХОВ)2 ід нау
Сх ше неНС их у фо; 1531 у 15зА
ХУ з (сна; СНеСН 1533
Приклад
СО-- тою 0 утРОКОВТ не РН Др; мо; 1535 153,6 1538 1539
Одержання трет-бутиламінових похідних 9.3 та 25.4, які включають фосфонатні групи.
Схеми 154-158 пояснюють одержання похідних трет-бутиламіну 9.3 та 25.4, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ФХ(ОВ')2, або прекурсором, таким як ІОНІ, ІЗНІ, Ві, який застосовують для одержання проміжних фосфонатних естерів 3, 7,11 та 20.
На Схемі 154 описано одержання трет-бутиламінів, у яких фосфонатний компонент є безпосередньо приєднаним до трет-бутилової групи. Відповідним чином захищений 2.2-диметил-2-аміноетил бромід 154.1 піддають реакції з триалкілфосфітом 154.2 в умовах реакції Арбузова, як описано на Схемі 137, для одержання фосфонату 154.3, який після цього піддають депротекції для одержання аміну 154.4.
Наприклад, ср2-похідну 2,2-диметил-2-аміноетилброміду 154.6 нагрівають з триалкілфосфітом при приблизно 1507С для одержання продукту 154.7. Депротекція після цього забезпечує вільний амін 154.8.
Видалення карбобензилокси-замісників для одержання відповідних амінів описано у (публікації Ргоїесіїме
Стоцре іп Огдапіс Зупіпевіз, Бу Т.МУ. Стгеепе апа Р..М МуУців, УМпєу, Зесопа Еадйоп 1990, р.335).
Перетворення здійснюють шляхом застосування каталітичної гідрогенізації у присутності водню або донора водню та паладієвого каталізатора. В альтернативному варіанті ср2-групу видаляють шляхом обробки субстрату триетилсиланом, триетиламіном та каталітичною кількістю хлориду паладію), як (описано у Спет. Вег., 94, 821, 1961), або шляхом застосування триметилсилілиодиду в ацетонітрилі при навколишній температурі, як (описано у 9). Спет. бос, РегКкіп Тгапе5. І, 1277, 1988). Ср2-групу також видаляють шляхом обробки кислотою Льюїса, такою як трибромід бору, як |описано у .). Огд. Спет., 39, 1247, 1974, або хлоридом алюмінію, як описано у Теї. І еїї., 2793,1979).
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням інших триалкілфосфітів, одержують відповідні аміни 154.4.
Схема 155 пояснює одержання фосфонатних естерів, приєднаних до трет-бутиламіну за допомогою гетероатома та вуглецевого ланцюга. Захищений спирт або тіол 155.1 піддають реакції з діалкілбромоалкілфосфонатом 155.2 для одержання продукту заміщення 155.3. Депротекція, у разі необхідності, після цього дає на виході амін 155.4.
Наприклад, ср2-похідну 2-аміно-2,2-диметилетанолу 155.5 піддають реакції з діалкіл 4- бромобутилфосфонатом 155.6, одержаним, як описано у (публікації бупіпеві5, 1994, 9, 909), у диметилформаміді, що містить карбонат калію та каталітичну кількість йодиду калію, при приблизно 60" для одержання фосфонату 155.7 Депротекція шляхом гідрогенізації над паладієвим каталізатором після цього забезпечує вільний амін 155.8.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням інших спиртів або тіолів 155.1 та/або інших бромоалкілфосфонатів 155.2, одержують відповідні етерні та тіоетерні продукти 155.4.
На Схемі 156 описано одержання зв'язаних вуглецем похідних трет-бутиламінфосфонату, у яких вуглецевий ланцюг є ненасиченим або насиченим.
Згідно з процедурою, кінцеву ацетиленову похідну трет-бутиламіну 156.1 піддають реакції в основних умовах з діалкілхлорофосфітом 156.2 для одержання ацетиленового фосфонату 156.3. З'єднаний продукт 156.3 піддають депротекції для одержання аміну 156.4. Часткова або повна каталітична гідрогенізація цієї сполуки забезпечує олефінові і насичені продукти 156.5 та 156.6 відповідно.
Наприклад, 2-аміно-2-метилпроп-1-ін 156.7, одержання якого описано у МО 9320804|, перетворюють на похідну М-фталімідо 156.8 шляхом реакції з фталевим ангідридом, як описано у (публікації Ргоїесіїме
Стоцмрз іп Огдапіс Зупіпевзіз, Бу Т.МУ. Стеепе апа Р.с.М. УУцїв, УМієу, 1991, рр.358). Цю сполуку піддають реакції з дізопропіламідом літію у тетрагідрофурані при -78"С. Одержаний в результаті аніон після цього піддають реакції з діалкілхлорофосфітом 156.2 для одержання фосфонату 156.9. Депротекція, наприклад, шляхом обробки гідразином, як (описано у 9. Огд. Спет., 43, 2320, 19781, після цього забезпечує вільний амін 156.10. Часткова каталітична гідрогенізація, наприклад, із застосуванням каталізатора Ліндлара, як описано у Неадепів ог Огдапіс Зупіпезіз, Бу ГГ. Е. Рієзег апа М. Рієзег, Моїште 1, р.566), забезпечує олефіновий фосфонат 156.11, а традиційна каталітична гідрогенізація, як описано у (публікації Огдапіс
Еипсійопа! Стор Ргерагайопз, Бу 5.8. Запаїєг апа М/. Каго, Асадетіс Ргев5, 1968, р.3|. наприклад, із застосуванням 595 паладію на вугіллі як каталізатора, забезпечує насичений фосфонат 156.12.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням інших ацетиленових амінів 156.1 та/або інших діалкілгталофосфітів, одержують відповідні продукти 156.4, 156.5 та 156.6.
Схема 157 пояснює одержання трет-бутиламінфосфонату, в якому фосфонатний компонент є приєднаним за допомогою циклічного аміну.
Згідно з цим способом, амінопропіл-заміщений циклічний амін 157.1 піддають реакції з обмеженою кількістю бромоалкілфосфонату 157.2, застосовуючи, наприклад, умови, описані вище (Схема 149), для одержання продукту заміщення 157.3.
Наприклад, 3-(1-аміно-1-метил)етилпіролідин 157.4, одержання якого |описано у Спет. РІпагт. Виї.., 1994, 42, 1442), піддають реакції з одним молярним еквівалентом діалкіл 4-бромобутилфосфонату 157.5, одержаного, як описано у |публікації Зупіпевів, 1994,9,909), для одержання продукту заміщення 157.6.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 3-(1-аміно-1-метил)етилпіролідину 157.4 інших циклічних амінів 157.1 та/або інших бромоалкілфосфонатів 157.2, одержують відповідні продукти 157.3.
Схема 158 пояснює одержання амідів 9.3, які застосовують при одержанні фосфонатних естерів 3. У цій процедурі карбонові кислоти 158.1, структури яких пояснюються у Структурній формулі 10, сполуки С1-
С16, перетворюють на ВОС-захищені похідні 155.8. Способи перетворення амінів на ВОС-похідну описано у (публікації Ргоїєсіїме Стоцирв іп Огдапіс Зупіпевів, бу Т.М. Стеепе апа Р.а.М Ууцїв, УМіІєу, Зесопа Едйіоп 1990, р.327|. Наприклад, амін піддають реакції з ди-трет-бутоксикарбонілангідридом (ВОсС-ангідрид) та основою або з 2-(трет-бутоксикарбонілоксиіміно)-2-фенілацетонітрилом (ВОС-ОМ) та іншими подібними сполуками. Карбонову кислоту 158.2 після цього з'єднують, як описано на Схемі 1, з похідними трет- бутиламіну 25.4 або їх прекурсорами, одержання яких описано на Схемах 154-157, для одержання аміду 158.3. ВОС-групу після цього видаляють для одержання на виході аміну 9.3. Видалення ВОС -захисних груп описано, наприклад, у |Ргоїесіїме Стоцрз іп Огдапіс Зупіпезіз, Бу Т.М. Стеепе апа Р.С.М МУУшїв, УМієу,
Зесопа Еайіоп 1990, р.328)|. Депротекцію здійснюють шляхом обробки ВОС-сполуки безводними кислотами, наприклад, хлористоводневою або трифторооцтовою кислотою, або шляхом реакції з триметилсилілиодидом або хлоридом алюмінію.
Одержання піридинових проміжних сполук 13.1, які включають фосфонатні замісники.
На Схемах 159-163 описано одержання похідних хлорометилу або формілпіридину, які включають фосфонатні компоненти. Схема 164 пояснює перетворення вищезгаданих сполук на похідні піперазину 13.1, які застосовують при одержанні фосфонатних естерів
Схема 159 пояснює одержання хлорометил-заміщених піридинів, у яких фосфонатний компонент є безпосередньо приєднаним до піридинового кільця.
У цій процедурі гало-заміщений метилпіридин 159.1 піддають реакції з діалкілфосфітом 159.2 для одержання фосфонатного продукту 159.3. Реакцію приєднання здійснюють у присутності паладієвого(0)
каталізатора, наприклад, як |описано у 9. Мей. Спет., 35, 1371, 1992). Продукт 159.3 після цього перетворюють на похідну хлорометилу 159.4 за допомогою реакції хлорування. Хлорування бензильних метильних груп описано у (публікації Сотргепепвіме Огдапіс Тгапвіоптаїйопве, Бу А.С. І агоск, МСН, 1989, р.313). Застосовують різні вільнорадикальні хлоруючі агенти.
Наприклад, 3-бромо-5-метилпіридин, 159.5 (СпетРасгпїйс) піддають реакції з еквімолярною кількістю діалкілфосфіту натрію 13.2 у присутності тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) та триетиламіну у толуолі при дефлегмації для одержання на виході фосфонату 159.6. Останню сполуку після цього хлорують, наприклад, шляхом застосування одного молярного еквівалента дихлориду фенілиодонію, як (описано у 3.
Ога. Спет., 29,3692,1964), для одержання сполуки хлорометилу 159.7.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромометилпіридину 159.5 інших галометилпіридинів 159.1 та/або інших діалкілфосфітів 159.2, одержують відповідні продукти 159.4.
На Схемі 160 показано одержання хлорометилпіридинів, які включають фосфонатну групу, приєднану до піридинового кільця за допомогою вуглецевого зв'язку. У цій процедурі біс(хлорометил)піридин 160.1 піддають реакції з діалкілфосфітом натрію 146.3, застосовуючи, наприклад, процедури, (описані у У. Мед.
Спет., 35, 1371, 1992), для одержання продукту заміщення 160.2.
Наприклад, 3,5-біс(хлорометил)піридин 160.3, одержання якого (описано у Єиг. 9. Іпогд. Спет., 1998, 2,163), піддають реакції з одним молярним еквівалентом діалкілфосфіту натрію 146.3 у тетрагідрофурані при навколишній температурі для одержання продукту 160.4, Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість сполука біс(хлорометилу) 160.3 інших біс(хлорометил) піридинів 160.1 та/або інших діалкілфосфітів натрію 146.3, одержують відповідні продукти 160.2.
Схема 161 пояснює одержання піридинальдегідів, які включають фосфонатну групу, зв'язану з піридиновим ядром за допомогою насиченого або ненасиченого вуглецевого ланцюга. У цій процедурі відповідним чином захищений гало-заміщений піридин карбоксальдегід 161.1 з'єднують, за допомогою каталізованої паладієм реакції Хека, як описано на Схемі 150, з діалкілалкенілфисфонатом 161.2. Способи захисту альдегідів описано у (публікації Ргоїесіїме Стоцмрв іп Огдапіс Зупіневзів, Бу Т.МУ. Стеєепе апа рР.а.М.
МУуцїв, УМієу, 1991, р.175). Захищений альдегід 161.1 піддають реакції з олефіновим фосфонатом 161.2 у присутності паладієвого(0) каталізатора для одержання з'єднаного продукту 161.3. Депротекція альдегідної групи після цього забезпечує продукт 161.6. В альтернативному варіанті ненасичену сполуку 161.3 відновлюють для одержання насиченого аналога 161.5, який після депротекції забезпечує насичений аналог 161.7. Способи відновлення вуглець-вуглецевих подвійних зв'язків є описаними, наприклад, у
ІСотргепепвіме Огдапіс Тгапеіогтаїйопз, Бу В.С. І агоск, МСН, 1989, р.б|. Ці способи включають каталітичне відновлення та хімічне відновлення, остайнє, наприклад, із застосуванням диборану або диіміду.
Наприклад, 5-бромопіридин-3-карбоксальдегід 161.8 (СпетРасійс) перетворюють на диметилацеталь шляхом реакції з хлоридом амонію у метанолі, як (описано у 9. Огд. Спет, 26,1156,1961). Ацеталь 161.9 після цього піддають реакції з діалкілбутенілфосфонатом 161.10, одержання якого (описано у 9. Мед.
Спет., 1996, 39, 949), у присутності хлориду біс(трифенілфосфін)паладій(ії), як (описано у .). Мед. Спет., 1992, 35, 1371), для одержання з'єднаного продукту 161.11. Депротекція, наприклад, шляхом обробки мурашиною кислотою у пентані, як описано у (публікації Зупіпезів, 651, 1983), забезпечує вільний альдегід 161.13.
Продукт відновлюють, наприклад, шляхом реакції з диїмідом, як (описано у у). Огд. СНет., 30,3965,1965|, для одержання насиченого продукту 161.12.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість альдегіду 161.8 інших альдегідів 161.1 та/або інших фосфонатів 161.2, одержують відповідні продукти 161.6 та 161.7.
Схема 162 пояснює одержання піридинальдегідів, які включають фосфонатну групу, зв'язану з піридином гетероатомом та вуглецевим ланцюгом. У цій процедурі 2-або 4-галозаміщений піридинальдегід 162.1 піддають реакції з діалкілгідрокси- або тіо-алкілфосфонатом 162.2. Одержання алкоксипіридинів шляхом реакції алкоксидів з галопіридинами описано, наприклад, у У. Ат. Спет. бос, 82, 4414, 1960.
Одержання піридинових тіоетерів шляхом реакції галопіридинів з тіолами описано, наприклад, у (Спетівігу ої Неїегосусіїс Сотроцпаз, Ругаїпе апа їз аегпмаймевз, Е. Кііпозбего, Ед, рап 4, р.358)|. Спирти та тіоли перетворюють на солі металів, наприклад, солі натрію або калію, а потім піддавали реакції з галопіридиновими субстратами при підвищених температурах, необов'язково у присутності мідного порошкового каталізатора, для одержання етерних або тіоетерних продуктів 162.3.
Наприклад, розчин у тетрагідрофурані 2-бромо-піридин-5-альдегіду 162.4, одержаний, як (описано у
Те Гей, 2001, 42, 4841), нагрівають при дефлегмації з еквімолярною кількістю діалкіл 2- меркаптоетилфосфонату 162.5, одержання якого (описано у Айвгі. У. Спет., 43, 1123, 19901), у присутності карбонату натрію для одержання тіоетерного продукту 162.6.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість галоальдегіду 162.4 інших галоальдегідів 162.1 та/або інших гідрокси- або тіо-алкілфосфонатів 162.2, одержують відповідні продукти 162.3.
На Схемі 163 показано одержання піридинальдегідів 163.3, у яких фосфонатна група є приєднаною до піридинового ядра за допомогою ланцюга, який включає атом азоту. У цій процедурі піридиндикарбоксальдегід 163.1 піддають реакції з діалкіламінноалкшфосфонатом 163.2 у присутності відновника для здійснення реакції відновного амінування, одержуючи на виході продукт 163.3. Одержання амінів за допомогою відновного амінування альдегідів описано, наприклад, у (Адмапсей Огдапіс Спетівігу,
Р.А. Сагеу, В.9. Зипабегао, Рієпит, 2001, раї В, р.2691. Реагенти комбінують в інертному розчиннику, такому як спирт або етер, і обробляють відновником, таким, як, наприклад, ціаноборогідрид натрію або триацетоксиборогідрид натрію, з метою одержання на виході амінного продукту 163.3.
Наприклад, еквімолярну кількість піридин 3,5-дикарбоксальдегіду 163.4, одержаного, як (описано у Теї.
І ей., 1994, 35,6191), та діалкіл 2-аміноетилфосфонату 163.5, одержаного, як (описано у 9). Огд. Спет., 2000, 65,676), піддають реакції ціаноборогідридом натрію в ізопропанолі, що містить оцтову кислоту, при навколишній температурі з метою одержання амінного продукту 163.6.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість дикарбоксальдегіду 163.4 інших дикарбоксальдегідів 163.1 та/або інших аміноалкілфосфонатів 163.2, одержують відповідні продукти 163.3.
Схема 164 пояснює включення форміл- або хлорометилпіридинів, синтез яких є описаним вище, у піперазиновий реагент 13.1. Сполуки 164.2, у яких 2 є хлорометилом, піддають реакції з моно-захищеними похідними піперазину 164.1, одержання яких |описано у УУО 9711698), для одержання алкілованого продукту 1643. Одержання амінів за допомогою реакцій алкілування описано, наприклад, у (публікації
Сотргепепвіме Огдапіс Тгапзіюгтаїйопв, ру В.С. І агоск, МСН, р.397)|. Еквімолярні кількості реагентів 164.1 та галометилпіридинової сполуки 164.2 комбінують в органічному розчиннику, такому як спирт або диметилформамід, у присутності основи, такої як триетиламін або карбонат калію, для одержання алкілованих продуктів 164.3. Алкілування похідної піперазину З-хлорометилпіридином описано у
МО09628439. В альтернативному варіанті амін 164.1 піддають реакції з альдегідом 164.2 для одержання продукту 164.3 у реакції відновного алкілування. Одержання амінів за допомогою процедур відновного амінування описано на Схемі 163. У цій процедурі амінний компонент та альдегідний компонент піддають реакції між ними у присутності відновника, такого як, наприклад, боран, ціаноборогідрид натрію або діізобутилалюмогідрид, необов'язково у присутності кислоти Льюїса, такої як тетраізопропоксид титану, як (описано у у. Огд. Спет., 55, 2552, 1990). Реакцію відновного алкілування між З-піридинкарбоксальдегідом та заміщеним піперазином (описано у М/09628439|. Депротекція продукту 164.3 після цього забезпечує вільний амін 13.1.
Єви 35
Ся.
За зда ся Ма дж Й Ме ме й вис и я в с зви 3 тая
МПрокока нки СТЮ МеВ 00 со МО сх шов дек ТОВ пух ще З 1548 хв
ЄСовсю еп пон о шо ан ОМ пи
ХеФ8 ми їв за ча
Зрнехеу
РОМ з вкиякнокь ж ни
ЩО 1528 Й ни Ось риса ща заява їжа вини Риукт 158
Схенаї 36 конев мо ак се Б хе роми
ВВ ченка я новні оре ее стеж яка за МОНЕ ори тне РКО» г як і м ЗА жд дндит -тюЖюТь "т кинуть т3. з-д
Пика з ке ме, мою да, ме ма ж ню веди ння дюн Я оое-вЕую наскн- пот ах 155.5 Меефтанмійо а Зводу ман ЮК те нак РІКОЮ елі вла
Єхек 157 свое
Ме Медмх з клему же дкя а) ЕК оВ? ке емо ие зт тва
Мрнсхау ше весною ота й Го таку за з5к5
Є зких 15ЖК що я Ах в ба Шона дон йоон ооо ех певно
УК Ме мех зе КУ 55 91
ЄСівмз ЦЯ
Спа цйх в куту І се
Нове неоКоВ п ЛИШ соки
С зва я я
З504 ваз за
Зркеляд ше вк кан и п ОМ
Б 165 м Му ї5а5 555 1597
Ялемо й
Єпосб на: зн о ва я у новою з Б
Знаклая. сонний Во, пою ро а за че 802 1854
Жука ої
Спосіб
СНО КО ук КАК зах фев р пн з ярах М вла м М.
Н м
Е м і ях с Й І жк нано ую
ОВК р кун ВИТКИ, Ме восени х 5 уд «па їж
Приклаз
Й . скмк я осв, а вх гу товв ку ответ офну ке зни 3 її сіння "З Сх й ЗО овиснквмококь Щ. іа з» чл 1883 щой о ки НИ и й в 15152 135538
Схемя 162
Спосіб з НХ(СНеРЮХОВ» Й сю з хі0,5 ве 1621 1825 16823
Приклад су Не(СНеРІОХОВ» ! сно во па пковеснив 162А 3626
Схема 163
Спосіб
НоМ(СНоРІОХОВ» но ш---- тк сно соб 132 (н'осеіснанннон Є Я 1631 71634
Приклад пот неконеют ИСоь лоно 1635 1634 1636
Схема 164 74 нм х зи : ч
СОМНАЄ 7 «СНО ог СНЕСЇ, бомнав" бомна: 1842 1641 1643 131
Одержання диметоксибензилгалідів 49.7, які включають фосфонатні групи.
Схеми 165-169 пояснюють одержання диметоксибензилгалідів 49.7, які включають фосфонатні групи, які застосовують у синтезі фосфонатних естерів 6 та 13.
На Схемі 165 показано одержання диметоксибензилових спиртів, у яких фосфонатна група є приєднаною або безпосередньо до фенільного кільця, або через насичений або ненасичений алкіленовий ланцюг. У цій процедурі бромо-заміщений диметоксибензиловий спирт з'єднують, у присутності паладієвого каталізатора, з діалкілалкенілфосфонатом 165.2 для одержання з'єднаного продукту 165.3.
Реакцію здійснюють в умовах, описаних на Схемі 150. Продукт 1653 після цього відновлюють, наприклад, шляхом обробки диімідом, як описано на Схемі 150, для одержання на виході насиченого аналога 165.4. В альтернативному варіанті бромо-сполуку 165.1 з'єднують, у присутності паладієвого каталізатора, як описано на Схемі 144, з діалкілфосфітом 165.5, для одержання фосфонату 165.6.
Наприклад, 4-бромо-3,5-диметоксибензиловий спирт 165.7, одержання якого (описано у 9). Мед. Спет., 1977, 20, 299), з'єднують з діалкілалілфосфонатом 165.8 (Аїдгіснп) у присутності біс(трифенілфосфін) паладій(И) хлориду, як |дписано у У. Мей. Спет, 1992, 35, 1371|. Реакцію здійснюють в апротонному диполярному розчиннику, такому, як, наприклад, диметилформамід, у присутності триетиламіну, при приблизно 1007"С для одержання з'єднаного продукту 165.9. Продукт відновлюють, наприклад, шляхом обробки диімідом, як (описано у .). Огд. Спет., 52, 4665, 1987|, для одержання на виході насиченої сполуки 165.10. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість диметоксибромобензилового спирту 165.7 інших бензилових спиртів 165.1 та/або інших алкенілфосфонатів 165.2, одержують відповідні продукти 165.3 та 165.4.
Як ще один приклад, 3-бромо-4,5-диметоксибензиловий спирт 165.11, одержання якого (описано у ..
Огда. Спет., 1978, 43, 15801, з'єднують, у розчині толуолу при дефлегмації, з діалкілфосфітом 165.5, триетиламіном та тетракіс(трифенілфосфін)паладієм(0), як |описано у У. Мед. Спет., 35, 1371,19921, для одержання на виході фенілфосфонату 165.12. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість диметоксибромобензилового спирту 165.11 інших бензилових спиртів 165.1, та/або інших діалкілфосфітів 165.5, одержують відповідні продукти 165.6 одержують.
Схема 166 пояснює одержання диметоксибензилових спиртів, які включають фосфонатні групи, приєднані за допомогою амідної групи. У цій процедурі карбокси-заміщений диметоксибензиловий спирт 166.1 з'єднують, як описано на Схемі 1, з діалкіламіноалкілфосфонатом 166.2 для одержання аміду 166.3.
Наприклад, 2,6-диметокси-4-(гідроксиметил)бензойну кислоту 166.4, одержання якої |описано у Спет.
РПпапт. Виї., 1990, 38, 2118), з'єднують у розчині диметилформаміду у присутності дициклогексилкарбодиіміду з діалкіламіноетилфосфонатом 166.5, одержання якого |описано у 9. Ога.
Спет., 2000, 65, 676)|, для одержання аміду 166.6. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість диметоксибензойної кислоти 166.4 інших бензойних кислот 166.1 та/або інших аміноалкілфосфітів 166.2, одержують відповідні продукти 166.3.
Схема 167 пояснює одержання диметоксибензилових спиртів, які включають фосфонатні групи, приєднані за допомогою аміноалкільної або оамідної групи. У цій процедурі аміно-заміщений диметоксибензиловий спирт 167.1 піддають реакції в умовах відновного амінування, як описано на Схемі 163, з діалкілформілалкілфосфонатом 167.2 для одержання на виході аміноалкільного продукту 167.3. В альтернативному варіанті аміно-заміщений диметоксибензиловий спирт 167.1 з'єднують, як описано на
Схемі 1, з діалкілкарбоксіалкілфосфонатом 167.4 для утворення аміду 167.5.
Наприклад, 3-аміно-4,5-диметоксибензиловий спирт 167.6, одержання якого |описано у Ви). Спет.
Зос. урп., 1972, 45, 3455), піддають реакції у присутності триацетоксиборогідриду натрію з діалкілформілметилфосфонатом 167.7, як описано на Схемі 135, для одержання аміноетилфосфонату 167.8.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість аміну 167.6 інших амінів 167.1 та/або інших формілалкілфосфітів 167.2, одержують відповідні продукти 167.3.
Як ще один приклад, 4-аміно-3,5-диметоксибензиловий спирт 167.9, одержання якого (описано у Виї.
Спет. Зос. Орп., 1972,45, 3455), з'єднують у присутності дициклогексилкарбодиіїміду з діалкілфосфонооцтовою кислотою 167.10 (Аїагісп) для одержання аміду 167.11.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість аміну 167.6 інших амінів 167.1, та/або інших карбоксіалкілфосфонатів 167.4, одержують відповідні продукти 167.5.
Схема 168 пояснює одержання диметоксибензилових спиртів, які включають фосфонатні групи, приєднані за допомогою алкокси-групи. У цій процедурі диметоксигідроксибензиловий спирт 168.1 піддають реакції з діалкілалкілфосфонатом 168.2 з кінцевою відщеплюваною групою для одержання алкокси-продукту 168.3. Реакцію алкілування здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід, у присутності основи, такої як диметиламінопіридин або карбонат цезію.
Наприклад, 4-гідрокси-3,5-диметоксибензиловий спирт 168.4, одержання якого (описано у 9. Мей.
Спет. 1999, 43, 3657|, піддають реакції у диметилформаміді при 80"С з еквімолярною кількістю діалкілбромопропілфосфонату 168.5, одержаного, як |описано у У. Ат. Спет. бос, 2000, 122,1554)|, та карбонату цезію для одержання алкілованого продукту 168.6. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість фенолу 168.4 інших фенолів 168.1, та/або інших алкілфосфонатів 168.2, одержують відповідні продукти 168.3.
Як ще один приклад, 4,5-диметокси-3-гідроксибензиловий спирт 168.7, одержаний, як (описано у 9. Ого.
Спет., 1989, 54, 4105), піддають реакції, як описано вище, Кк! діалкілтрифторометансульфонілоксиметилфосфонатом 168.8, одержаним, як |описано у Теї. Гей., 1986,27,1477|, для одержання алкілованого продукту 168.9.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість фенолу 168.7 інших фенолів 168.1, та/або інших алкілфосфонатів 168.2, одержують відповідні продукти 1683.
Схема 169 пояснює перетворення бензилових спиртів 169.1, у яких замісник А є групою зв'язок-
Р(ФОХОВ')2, або прекурсором, одержаним, як описано вище, на відповідні галіди 169.2. Перетворення спиртів на хлориди, броміди та йодиди описано, наприклад, у (публікації Сотргепепвзіме Огдапіс
Тгапвіоптайопе5, Бу А.С. ІГагоск, МСН, 1989, р.3541И, р.3561 апа р.3581). Наприклад, бензилові спирти перетворюють на хлоро-сполуки, у яких На є хлоро, шляхом реакції з трифенілфосфіном та М- хлоросукцинімідом, як (описано у У. Ат. Спет. бос, 106, 3286, 1984). Бензилові спирти перетворюють на бромо-сполуки шляхом реакції з чотирибромистим вуглецем та трифенілфосфіном, як (описано у 4). Ат.
Спет. 5ос., 92, 2139,1970). Бензилові спирти перетворюють на йодиди шляхом реакції з йодидом натрію та етератом трифториду бору, як |описано у Теї. Іей., 28, 4969, 1987), або шляхом реакції з дифосфортетрайодидом, як (описано у Теї. Іей., 1801, 1979) Бензильні хлориди або броміди перетворюють на відповідні йодиди шляхом реакції з йодидом натрію в ацетоні або метанолі, наприклад, як описано у ЕР 708085.
Одержання диметокситіофенолів 23.1, які включають фосфонатні групи.
Схеми 170-173 пояснюють одержання диметокситіофенолів 23.1, які включають фосфонатні групи, які застосовують у синтезі фосфонатних естерів 6 та 13.
Схема 170 пояснює одержання похідних диметокситіофенолу, які включають фосфонатну групу, приєднану за допомогою амідної групи. У цій процедурі диметоксиаміно-заміщену бензойну кислоту 170.1 перетворюють на відповідний тіол 170.2. Перетворення амінів на відповідні тіоли (описано у З!йиг Гей., 2000, 24, 123). Амін спочатку перетворюють на сіль діазонію шляхом реакції з азотною кислотою. Сіль діазонію, в оптимальному варіанті - тетрафтороборат діазонію, піддають реакції у розчині ацетонітрилу з сульфгідриловою іонообмінною смолою, як (описано у 5иМиг І ей., 2000,24,123|, для одержання тіолу 170.2.
Продукт після цього з'єднують, як описано вище, з діалкіламіноалкілфосфонатом 170.3 для одержання на виході аміду 170.4.
Наприклад, 5-аміно-2,3-диметоксибензойну кислоту 170.5, одержання якого (описано у УР 020281851, перетворюють, як описано вище, на 2,3-диметокси-5-меркаптобензойну кислоту 170.6. Продукт після цього з'єднують, як описано на Схемі 1, у присутності дициклогексилкарбодиіміду, Кк! діалкіламінопропілфосфонатом 170.7 (Асгов) для одержання аміду 170.8.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість аміну 170.5 інших амінів 170.1 та/або інших аміноалкілфосфонатів 170, одержують відповідні продукти 170.4.
Схема 171 пояснює одержання похідних диметокситіофенолу, які включають фосфонатну групу, приєднану за допомогою насиченого або ненасиченого алкіленового ланцюга. У цій процедурі бромодиметоксіанілін 171.1 перетворюють, як описано на Схемі 170, на відповідний тіофенол 171.2.
Тіольну групу після цього захищають для одержання похідної 171.3. Захист та депротекція тіольних груп описано у |публікації Ргоїесіїме Сптоирв іп Огдапіс Зупіпезів, бу Т.М. Сгеепе апа Р.С.М Умиїв, УМіІеу, Зесопа
Еайоп 1990, р.277)|. Наприклад, тіольні замісники захищають як триалкілсилілокси-групи. Триалкілсилільні групи вводять шляхом реакції тіофенолу з хлоротриалкілсиланом та основою, такою як імідазол. В альтернативному варіанті тіольні замісники захищають шляхом перетворення на трет-бутилові або адамантилові тіоетери або 4-метоксибензилові тіоетери, одержані шляхом реакції між тіолом та 4- метоксибензилхлоридом у присутності гідроксиду амонію, як (описано у Ви. Спега бос. Урп., 37, 433, 1974). Продукт 171.3 після цього з'єднують у присутності паладієвого каталізатора, як описано на Схемі 165, з діалкілалкенілфосфонатом 171.4 для одержання продукту алкенілу 171.5. Депротекція після цього дає на виході тіол 171.6. Відновлення подвійного зв'язку, наприклад, шляхом реакції з диімідом, як (описано у у. Ого. Спет., 52, 4665, 1987), забезпечує насичений продукт 171.7.
Наприклад, 4-бромо-3,5-диметоксіанілін 171.8, одержаний, як |описано у УУО9936393), перетворюють шляхом діазотування на 4-бромо-3,5-диметокситіофенол 171.9. Продукт після цього перетворюють на похідну 5-бензоїлу 171.10 шляхом реакції з бензоїлхлоридом у піридині і продукт з'єднують, як описано на
Схемі 165, з діалкілбутенілфосфонатом 171.11, одержання якого (описано у У. Мед. Спет., 1996, 39, 9491, для одержання на виході фосфонату 171.12. Депротекція, наприклад, шляхом обробки водним розчином аміаку при навколишній температурі, як (описано у У. Ат. Спет. бос, 85, 1337, 1963), після цього забезпечує тіол 171.13. Подвійний зв'язок відновлюють диїімідом для одержання насиченого аналога 171.14.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість аміну 171.8 інших амінів 171.1 та/або інших алкенілфосфонатів 171.4, одержують відповідні продукти 171.6 та 171.7.
Схема 172 пояснює одержання похідних диметокситіофенолу, які включають фосфонатну групу, безпосередньо приєднану до фенільного кільця. У цій процедурі захищений бромодиметокситіофенол 172.1, одержаний, наприклад, з відповідного аніліну, як описано вище, з'єднують, у присутності паладієвого каталізатора, як описано на Схемі 165, з діалкілфосфітом 172.2. Продукт після цього піддають депротекції для одержання фосфонатного естеру 172.4.
Наприклад, 3-бромо-4,5-диметоксіанілін 172.5, одержаний, як описано у ОЕ 2355394, перетворюють, як описано вище на Схемах 165 та 171, на 5-бензоїл З-бромо-4,5-диметокситіофенол 172.6. Цю сполуку після цього з'єднують у розчині толуолу при дефлегмації з діалкілфосфітом 172.2, триетиламіном та тетракіс(трифенілфосфін)паладієм(0), як (описано у .). Мед. Спет., 35,1371,1992|, для одержання на виході фенілфосфонату 172.7. Депротекція, як описано на Схемі 171, після цього забезпечує тіол 172.8.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість захищеного тіолу 172.6 іншого тіолу 172.1, одержують відповідні продукти 172.4.
Схема 173 пояснює одержання похідних диметокситіофенолу, які включають фосфонатну групу, приєднану до фенільного кільця за допомогою алкокси-групи. У цій процедурі диметоксиамінофенол 173.1 перетворюють, через діазо-сполуку, на відповідний тіофенол 173.2. Тіольну групу після цього захищають і продукт 173.3 алкілують, як описано на Схемі 168, діалкілбромоалкілфосфонатом 173.4. Депротекція продукту 173.5 після цього забезпечує тіофенол 173.6.
Наприклад, 5-аміно-2,3-диметоксифенол 173.7, одержаний, як описано у УУО 9841512, перетворюють шляхом діазотування, як описано вище, на тіофенол 173.8 і продукт захищають шляхом реакції з одним молярним еквівалентом бензоїлхлориду у піридині для одержання на виході продукту 5-бензоїлу 173.9.
Останню сполуку після цього піддають реакції у розчині диметилформаміду при 80'С з діалкілбромоетилфосфонатом 173.10 (Аїдгісп) та карбонатом цезію для одержання етоксифосфонату 173.11. Депротекція, як описано на Схемі 171, після цього дає на виході тіол 173.12.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість тіолу 173.8 іншого тіолу 173.2 та/або інших бромоалкілфосфонатів 173.4, одержують відповідні продукти 173.6.
Єхома 55 косій с ванн щі Ома з Пн а УНН ге зва Й да снеснонакенхювтх Її Зень око
Ов ік сани убив інРокють ще Ша і шк кі "рвав
ЖХриклад Х де я ди дих рт Но дя ее ев і аа ї. ту звях я джу ша сн зведе
Ношикахаї сме оме дув вок ДЦ па ча5 с дол
Хв; он з о яви -ка
Яеми 385
Свогій ков ке
В А
ЇЇ Зопекв'оцчоючьннь Я уосвніснаюцоть ва ттриют о и їв сОже заг ен Се ва зва
Мряклям дю се
Яся дб ВОМ ВЕРОКИВ
Ж іовевіснаннь Я керма НЕ пода тка 15ва
ЄСхема 67
ЄСпокб
Х Й нонатох с (М овРОКОоНУЦЄНО у Й
Її чн ЇЇ днеснаваРіоновт їв зву і «ВРЮ КснУвовОН ; А й
Додннсоснаєчююють ні Ме
ШЕ СТА
Прякладії і зв ППО оювтьсью Ме ска
Вова ки 3577 Ї З ові п тнн учений од он і: ТД з625 1878
Приклад 7 оме ден спи Не ня перо (н'ортююньссонії Я вок ! оме тру тою сон й он 41578 мА
«ем 38
Єна є в
Є жов портіуютюмя ї Зескрвюютк» г дню тех гм ма чаз
Берекладї ще ле Й
ЕТ думок у ен їх ї оку Ер 3 чех
Вракзхл ї ця ме пив пад СМ
У черюювот Є я ОО Як ще о в, я Ні о основ чн зва
Єхеч 368 а с
ЯДА осннню Кл» ма су ре ж йо сне о Я бук В жк сте стик ПКОЛУ КОН ККе Я
Тон я тт шу яко ОН рою то» «М рк ж кро за НЕО оокиюнмеюноюь й зах
Пузаклих ще бак тих узи ака но я
А екахи пед МБ їж му «ах небмиор як еотивду ТВ ох зе
Ох
Кхома 1
Єкоб
М о чі 4 сс 5 що дення дл» пеня фрнх красою п Не и Я ям зт їз бе те сх « еНеоНІСн ВУ у фінан А х ї ке
КО яння хе Ди 3 відчу с ж яма й нд воюють та то то
Керхохох оМе оме . кс ся ба хм і рон про фас нн оч п щ ГЯШН Є вк помх НОМ ородуєче ом т ; у яра 33:58 зма дме а у фени е
Ні Дню ОМ Ки ВВІРІНОВ вилов су ПІН есТ СМ КРІНОВТЬ ХЕ наш й зла Ах шпллннсню НЕО Зовю ще ши кла тла схема 172
Сюсій се ск де сп, НАКНОВЮ сч
Де КК ск ВЕ
ВВ живу в хтві ї»а та
Кряклаз св схе ж ? у сок оку.
А лмия о дк м ую жа ї ас Я пат бо дчрна жа ва кою став м ак шк п яті яз й
Схема 773 товасв де Ме де УСНО паю о Дре ви о 1 вл ї1па Яка ме ха д оренамонов' я фуекаолюнена п а А 173.5 чи»
Зрккахя я р. лю рен весна юконт вом ва В аа ат тах з28 їй
Же бен
ЦО о нин я КА денатетють 381 ЗЛЕ
Одержання похідних етаноламіну 29.1, які включають фосфонатні групи.
Схеми 174-178 пояснюють одержання похідних етаноламіну 29.1, які застосовують при одержанні фосфонатних естерів 18 та 8.
Схема 174 пояснює одержання похідних етаноламіну, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою алкільного ланцюга. У цій процедурі етаноламін 174.1 захищають для одержання похідної 174.2. Продукт після цього піддають реакції з діалкілалкілфосфонатом 174.3, у якому алкільна група включає відщеплювану групу Ім. Реакцію алкілування здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як ацетонітрил або диметилформамід, у присутності сильної основи, такої як гідрид натрію або гексаметилдисилазид літію, для одержання етерного продукту 174.4. Захисну групу після цього видаляють для одержання на виході аміну 174.5. Захист та депротекцію амінів описано у (публікації Ргоїесіїме Стоире їп Огдапіс Зупіпевіб, Бу Т.МУ. Стеепе апа Р.С.М МУ/ців, УМієу, Зесопа Еайоп 1990, р.309). Аміно-сполуку 174.5 після цього з'єднують, як описано на Схемі 1, з амінокислотою 174.6 для одержання аміду 174.7.
Наприклад, еквімолярну кількість фталіміду та етаноламіну піддають реакції у толуолі при 70"С, як (описано у 4). Огуд. Спет., 43, 2320, 1978), для одержання фталімідо-похідної 174.8, у якій РІЇ є фталімідо.
Продукт після цього піддають реакції у тетрагідрофурані з гідридом натрію та еквімолярною кількістю діалкілтрифторометилсульфонілоксиметилфосфонату 174.9, одержання якого (описано у Теї. Гей., 1986, 27, 1497), для одержання етерного продукту 174.10. Фталімідо-групу після цього видаляють шляхом обробки продукту 174.10 етанольним гідразином при навколишній температурі, як (описано у .). Огуд. Спет., 43, 2320, 1978)|, для одержання на виході аміну 174.11. Продукт після цього з'єднують у присутності дициклогексилкарбодиіміду з амінокислотою 174.6 для одержання на виході аміду 174.12. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість метилфосфонату 174.9 інших алкілфосфонатів 174.3, одержують відповідні продукти 174.7.
Схема 175 пояснює одержання похідних етаноламіну, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою алкіленового ланцюга, який включає азот. У цій процедурі етаноламін 174.1 та амінокислоту 174.6 з'єднують, як описано на Схемі 1, для утворення аміду 175.1. Продукт після цього алкілують бромоалкілальдегідом 175.2 для одержання на виході етеру 175.3. Реакцію алкілування здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як ацетонітрил або діоксан, у присутності сильної основи, такої як трет-бутоксид калію або гідрид натрію, при приблизно 60"С. Альдегідний продукт після цього піддають реакції в умовах відновного амінування, як описано на Схемі 135, з діалкіламіноалкілфосфонатом 175.4 для одержання амінного продукту 175.5.
Наприклад, амід 175.1 піддають реакції як описано вище, з бромоацетальдегідом 175.6 для одержання етеру 175.7. Продукт після цього піддають реакції в етанолі з діалкіламінноетилфосфонатом 175.8, (Аигога) та триацетоксиборогідридом натрію для одержання на виході аміну 175.9.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромоацетальдегіду 175.6 інших бромоалкілальдегідів 175.2 та/або інших аміноалкілфосфонатів 175.4, одержують відповідні продукти 175.5.
Схема 176 пояснює одержання похідних етаноламіну, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою фенільного кільця. У цій процедурі бромоетиламін 176.1 та амінокислоту 174.6 з'єднують, як описано на Схемі 1, для одержання аміду 176.2. Продукт після цього піддають реакції з діалкілгідроксіалкіл-заміщеним фенілфосфонатом 176.3 для одержання етеру 176.4. Реакцію алкілування здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як диметил сульфоксид або діоксан, у присутності основи, такої як літію біс(триметилсиліл)амід, гідрид натрію або піперидид літію. Наприклад, амід 176.2 піддають реакції у диметилформаміді з діалкіл 4-(2-гідроксиетил)фенілфосфонатом 176.5, одержаним, як (описано у у. Ат. Спет. бос, 1996, 118, 5881), та гідридом натрію для одержання етерного продукту 176.6.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість гідроксиетилфенілфосфонату 176.5 інших фосфонатів 176.3, одержують відповідні продукти 176.4.
Схема 177 пояснює одержання похідних етаноламіну, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою алкіленового ланцюга. У цій процедурі амінокислоту 174.6 з'єднують з бромоалкокси- заміщеним етиламіном 177.1 для одержання аміду 177.2. Продукт потім піддають реакції Арбузова з триалкілфосфітом Р(ОВ')з. У цій процедурі, (описаній у Напар. Огдапорпозрпогиз Спет., 1992, 115), реагенти нагрівають разом при приблизно 100"С для одержання продукту 177.4.
Наприклад, амінокислоту 174.6 з'єднують, як описано на Схемі 1, у розчині ацетонітрилу, який містить дициклогексилкарбодиїімід, з 2-бромоетоксиетиламіном 177.5, одержаним, як (описано у Мор. Кпіт. Текп., 1974, 34, 6), для утворення аміду 177.6. Продукт після цього нагрівають при 1207С з надлишковою кількістю триалкілфосфіту 177.3 для одержання фосфонату 177.7. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромоетоксиетиламіну 177.5 інших бромоалкілетиламінів 177.1, одержують відповідні продукти 177.4.
На Схемі 178 показано одержання амінів 29.1. ВОС-захищені похідні етаноламіну 178.1, у яких група А є або замісником зв'язок-Р(ФООВ/)2, або його прекурсором, одержаним, як описано на Схемах 174-177, піддають депротекції для одержання амінів 29.1. Видалення ВОС-захисних груп описано, наприклад, у
ІРгоїєсіїме Стгоимрз іп Огдапіс Зупіпезів, Бу Т.М. Стгеєпе апа Р.С.М Умиїв, УМієу, Зесопа Еайоп 1990, р.З281.
Депротекцію здійснюють шляхом обробки ВОС-сполуки безводними кислотами, наприклад, хлористим воднем в етилацетаті або трифторооцтовою кислотою, або шляхом реакції з триметилсилілйодидом або хлоридом алюмінію.
Одержання хроманфосфонатних естерів 33.1.
Схеми 179-181а пояснюють одержання хроманфосфонатних естерів 33.1, які застосовують при одержанні фосфонатних естерів 17 та 9.
На Схемі 179 показано одержання (2-метил-За,90-дигідро-4Н-хроменої(4,3-4|оксазол-4-іл)-метанолу, 179.6, 2-метил-За,9рб-дигідро-4Н-хроменоїЇ4,3-Яоксазол-4-карбальдегіду, 179.7 та 2-метил-За,9р-дигідро- 4Н-хроменої|4,3-д|оксазол-4-карбонової кислоти, 179.8, які застосовують для одержання фосфонатів 33.1.
У цій процедурі (2Н-хромен-2-іл)-метанол 179.1, одержаний, як (описано у 9). Спет. бос, (0), 344, 19731), перетворюють, як описано вище (Схема 1), на трет-бутилдиметилсиліловий етер 179.2. Продукт після цього піддають реакції, як (описано у у. Неї. Спет., 1975, 12, 1179), з ціанатом срібла та йодом в етері з метою одержання продукту додавання 179.3. Цю сполуку після цього нагрівають на метанолі для одержання на виході карбаматної похідної 179.4. Останню сполуку нагрівають у ксилолі при дефлегмації, як |описано у .. Неї. Спет., 1975, 12, 1179), для одержання оксазолінової похідної 179.5. Силільну групу після цього видаляють шляхом реакції з фторидом тетрабутиламонію у тетрагідрофурані для одержання на виході карбінолу 179.6. Карбінол окиснюють для одержання альдегіду 179.7. Перетворення спиртів на альдегіди описано, наприклад, у (публікації СотргеНнепзіме Огдапіс Тгапеіоптайопвг, бу А.С. Гагоск, МСН, 1989, р.604й). Спирт піддають реакції з окисником, таким як хлорохромат піридинію, карбонат срібла, диметилсульфоксид / оцтовий ангідрид або диметилсульфоксид-дициклогексилкарбодиімід. Реакцію здійснюють в інертному апротонному розчиннику, такому як дихлорометан або толуол. Альдегід 179.7 окиснюють до карбонової кислоти 179.8. Окиснення альдегідів до карбонових кислот описано у (публікації
Сотргенпепзіме Огдапіс Тгапвіоптайопе, бу А.С. Гагоск, МОН, 1989, р.8381. Перетворення здійснюють шляхом обробки окисником, таким як перманганат калію, тетроксид рутенію, триоксид хрому в оцтовій кислоті, або, в оптимальному варіанті, шляхом застосування оксиду срібла, як (описано у У. Ат. Спет. бос, 73,2590,19511.
Схема 180 пояснює одержання похідних хроману, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою аміноалкільного ланцюга. У цій процедурі альдегід 179.7 піддають реакції в умовах відновного амінування, як описано на Схемі 175, з діалкіламіноалкілфосфонатом 180.1 для одержання аміну 180.2.
Оксазолінову групу після цього гідролізують, наприклад, шляхом реакції з водним гідроксидом калію, як (описано у у. Неї. Спет., 1975, 12,11791, для одержання на виході гідроксіаміну 180.3.
Наприклад, альдегід 179.7 піддають реакції в етанолі з діаалкіламінометилфосфонатом 180.4 (Іптегспіт) та триацетоксиборогідридом натрію для одержання аміну 180.5. Оксазолін після цього гідролізують, як описано вище, для одержання гідроксіаміну 180.6. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість амінометилфосфонату 180.4 інших фосфонатів 180.1, одержують відповідні продукти 1803.
Схема 181 пояснює одержання похідних хроману, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою амідної групи. У цій процедурі карбонову кислоту 179.8 з'єднують, як описано на Схемі 1, з діалкіламіноалкілфосфонатом 180.1 для утворення аміду 181.1. Гідроліз оксазолінової групи, як описано вище, після цього дає на виході гідроксіамін 181.2.
Наприклад, карбонову кислоту 179.8 з'єднують з діалкіламінопропілфосфонатом 181.3 (Асго5) для одержання аміду 181.4, який після цього гідролізують для одержання гідроксіаміну 181.5.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість амінопропілфосфонату 181.3 інших фосфонатів 180.1, одержують відповідні продукти 181.2.
Схема 181а пояснює одержання похідних хроману, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою тіоалкільної групи. У цій процедурі карбінол 179.6 перетворюють на бромо-похідну 181а.1.
Перетворення спиртів на броміди описано, наприклад, у (публікації Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапеіогптаїйопв, ру А. С. Іагюск, МСН, 1989, р.356И|). Наприклад, спирт піддають реакції з трифенілфосфіном та чотирибромистим вуглецем, триметилсилілбромідом, тіонілбромідом та іншими подібними сполуками.
Бромо-сполуку після цього піддають реакції з діалкілтіоалкілфосфонатом 181а.2 для здійснення заміщення броміду та утворення тіоетеру 181а.3. Реакцію здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як етанол у присутності основи, такої як карбонат калію. Видалення ізоксазолінової групи після цього забезпечує гідроксіамін 181а.4.
Наприклад, бромо-сполуку 181а.1 піддають реакції в етанолі з діалкілтіоетилфосфонатом 181а.5, одержаним, як (описано у 2п. Орзвспеї. Кпіт., 1973, 43, 2364), та карбонатом калію для одержання на виході тіоетерного продукту 181а.6. Гідроліз, як описано вище, після цього забезпечує гідроксіамін 181а.7.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість тіоетилфосфонату 181а.5 інших фосфонатів 181а.2, одержують відповідні продукти 181а.4.
їлюма 1
Стів сук скрнох релкеуи пс НН НЯ нев тл їма їм восня рсвов. « пн ко НН вою и НОВ т Кк тах п Ж
ЯПряказх
Каре ДемАт я . о рова й парт вн ся хе В ве ДИВ с і: з та
Б тав воснн. ден. 9 з ПОНРЮЮІ ш васН, скит Му ОВО кжжжт т х гЯ дек зу Бай зх
Єаемю КВ. сно воснн. у Кеон г 8 ; й
Щ возНЕ схрненоно ни он и осно А ихиоя ж ння т їй вютуюно Я тка т їв -- 8 аа
ІОокРЮХОЧІНЬ, ї 85 х. пт щи ре -Ш-З-Е во я й фндьх нон КО вся
ВЗкаклах
Ос окдимин ВКІДуЮ. Восню. о их у КОМУ я м т В ІНВ. КВКСНЬИММе тт ле зя віснх зт дну єне юнь шк К зах
Схтома ТК сСяхіб у я е - пл» ся ї ри воску КО су внд яоснн и он В ВН ки КИМ м та дея тоди тав ч"ме2 2 вОКОкля
ІЗ тк, пи ан я У пов Уа т
Ярхехао
РОХОК» т 2 ІН 2 воски в -е ванн. Мох сел асан а Її. вн "ї гі щ г п Бе! У ї З м Й ївг тя тка б СРюжоть блема 177
Си 2 4 п ен Ин ж кедоюнитвь х вся КЕ 3155 ща КІ па УА.
Я неклох р а ; ен в В я ВИНОККево я яти х ця ям вка хх. ЗРяУ ТУ юю ти
ГУ З ше пай пен НИК дико ювА к дов тал а їв я аа дю ра р
Гессе Її клея ше: Сови го їт9а 5-93 зте4 - и у в рю ую Дня
Х бу Забув оон жо сов тя те 17 1788
Жісома ТО бккхо
К вору су и Хв, ок о понувнонінноюют уко Щі ЯК Уконлнюваеююють зт зак
Прааоюх
Со Ст дк иоють тат щ-О ру понвнснакоцоют
Схевя ЦК
Бас мм не ордукоцтакнь -й а
Машин Мед еВ 3750 зна
Жірнелох ри ший - м о с пи НН НО зле сою ровно» че
Схск» збі х
Єваче
Мк - Хе ев ай дике в С, ехо, бобу нов Ше ОРЕ вуха снеценжнюкон я тв оду онук К3-3- 5 зу зад гру жд" онко чатах
Жрккляй я - и ше уко "увів
Є ож у удеву реак пою Ах звівя жди чаквюноч око чна»
Одержання похідних фенілаланіну 37.1, які включають фосфонатні компоненти.
Схеми 182-185 пояснюють одержання фосфонат-вмісних похідних фенілаланіну 37.1, які застосовують при одержанні проміжних фосфонатних естерів 10 та 19.
Схема 182 пояснює одержання похідних фенілаланіну, які включають фосфонатні компоненти, приєднані до фенільного кільця за допомогою гетероатома та алкіленового ланцюга. Сполуки одержують за допомогою реакцій алкілування або конденсації похідних гідрокси- або меркапто-заміщеного фенілаланіну 182.1.
У цій процедурі гідрокси або меркапто-заміщений фенілаланін перетворюють на бензиловий естер 182.2. Перетворення карбонових кислот на естери описано наприклад, у |Сотргепепвзіме Огдапіс
Тгапвіоптаїйопв, ру В.С. І агоск, МСН, 1989, р.966). Перетворення здійснюють за допомогою каталізованої кислотою реакції між карбоновою кислотою та бензиловим спиртом, або за допомогою каталізованої основою реакції між карбоновою кислотою та бензилгалідом, наприклад, бензилхлоридом. Гідроксильний або меркапто-замісник, присутній у бензиловому естері 182.2, після цього захищають. Способи захисту фенолів та тіолів є описаними відповідно, наприклад, у (Ргоїесіїме Стоцре іп Огдапіс бупіпевзів, Бу Т.М.
Стеєпе апа Р.С.М М/ціїв, УМієу, Зесопа Едійоп 1990, р.10, р.277|. Наприклад, до придатних захисних груп для фенолів та тіофенолів належать трет-бутилдиметилсиліл або трет-бутилдифенілсиліл. Тіофеноли також захищають як 5-адамантильні групи, як описано у (публікації Ргоїесіїме Сгоцирз іп Огдапіс Зупіпевів, ру Т.МУ. Стеєпе апа Р.С.М Умців, УМіеу, бесопа Еййіоп 1990, р.289|. Захищений гідрокси- або меркапто- естер 182.3 після цього перетворюють на ВОС-похідну 182.4. Захисну групу, присутню на О- або 5- заміснику, після цього видаляють. Видалення О- або 5-захисних груп описано у (публікації Ргоїесіїме
Сіоцрз іп Огдапіс Зупіпезіб5, Бу Т.МУ. (4геєепе апа Р.С.М МУшів, УМієу, Зесопа Еайоп 1990, р.10, р.277).
Наприклад, силільні захисні групи видаляють шляхом обробки фторидом тетрабутиламонію, у розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при навколишній температурі, як (описано у 3. Ат. Спет. бос, 94, 6190, 19721).
5-адамантильні групи видаляють шляхом обробки трифтороацетатом ртуті в оцтовій кислоті, як (описано у
Спет. РНагт. Виї., 26,1576,1978). Одержаний в результаті фенол або тіофенол 182.5 після цього піддають реакції в різних умовах для забезпечення похідних захищеного фенілаланіну 182.9, 182.10 або 182.11, які включають фосфонатні компоненти, приєднані за допомогою гетероатома та алкіленового ланцюга.
На цьому етапі фенол або тіофенол 182.5 піддають реакції з діалкілбромоалкілфосфонатом 182.6 для одержання етерного або тіоетерного продукту 182.9. Реакцію алкілування здійснюють у присутності органічної або неорганічної основи, такої, як, наприклад, діазабіциклононен, карбонат цезію або карбонат калію. Реакцію здійснюють при температурі від навколишньої до приблизно 80"С у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід або ацетонітрил, для одержання етерного або тіоетерного продукту 182.9. Депротекція бензиловоестерної групи, наприклад, за допомогою каталітичної гідрогенізації над паладієвим каталізатором, після цього дає на виході карбонову кислоту 182.12. Бензилові естери 182.10 та 182.11, одержання яких описано вище, так само піддають депротекції для одержання відповідних карбонових кислот.
Наприклад, як пояснюється на Схемі 182, Приклад 1, гідрокси-заміщену похідну фенілаланіну, таку як тирозин, 182.13 перетворюють, як описано вище, на бензиловий естер 182.14. Останню сполуку після цього піддають реакції з одним молярним еквівалентом хлоро трет-бутилдиметилсилану, у присутності основи, такої як імідазол, як (описано у .). Ат. Спет. бос, 94, 6190, 1972), для одержання силілового етеру 182.15. Цю сполуку після цього перетворюють, як описано вище, на ВОС-похідну 182.16. Сил і льну захисну групу видаляють шляхом обробки силілового етеру 182.16 розчином у тетрагідрофурані фториду тетрабутиламонію при навколишній температурі, як (описано у у). Ат. Спет. бос, 94, 6190, 1972), для одержання фенолу 182.17. Останню сполуку після цього піддають реакції у диметилформаміді при приблизно 60"С з одним молярним еквівалентом діалкіл 3-бромопропілфосфонату 182.18 (Аїапсн) у присутності карбонату цезію для одержання алкілованого продукту 182.19. Дебензилування після цього забезпечує карбонову кислоту 182.20.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість гідрокси-заміщеної похідної фенілаланіну 182.13 інших гідрокси- або тіо-заміщених похідних фенілаланіну 182.1 та/або інших бромоалкілфосфонатів 182.6, одержують відповідні етерні або тіоетерні продукти 182.12.
В альтернативному варіанті гідрокси- або меркапто-заміщену похідну фенілаланіну 182.5 піддають реакції з діалкілгідроксиметилфосфонатом 182.7 в умовах реакції Міцунобу для одержання етерних або тіоетерних сполук 182.10. Одержання ароматичних етерів та тіоетерів за допомогою реакції Міцунобу описано, наприклад, у (публікації Сотргенепвіме Огдапіс Тгапетогтаїйопв, Бу В.С. І агоск, МСН, 1989, р.448, та в Адмапсед Огдапіс Спетізігу, Раї В, Бу Е.А. Сагеу апа В8.уУ. Зипабего, Ріепит, 2001, р.153-4). Фенол або тіофенол та спиртовий компонент піддають реакції між ними в апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, тетрагідрофуран, у присутності діалкілазодикарбоксилату та триарилфосфіну для одержання етерних або тіоетерних продуктів 182.10.
Наприклад, як показано на Схемі 182, Приклад 2, З-меркаптофенілаланін 182.21, одержаний, як описано у УУО 0036136), перетворюють, як описано вище, на бензиловий естер 182.22. Одержаний в результаті естер після цього піддають реакції у розчині тетрагідрофурану з одним молярним еквівалентом 4-метоксибензилхлориду у присутності гідроксиду амонію, як (описано у Ви. Спет. бос. Урп., 37, 433, 1974), для одержання 4-метоксибензилового тіоетеру 182.23. Цю сполуку після цього перетворюють на
ВОсС-захищену похідну 182.24. 4-метоксибензильну групу після цього видаляють шляхом реакції тіоетеру 182.24 з трифтороацетатом ртуті та анізолом у трифторооцтовій кислоті, як (описано у У.Огд. Спет., 52, 4420, 19871, для одержання тіолу 182.25. Останню сполуку піддають реакції, в умовах реакції Міцунобу, з діалкілгідроксиметилфосфонатом 182.7, діетилазодикарбоксилатом та трифенілфосфіном, наприклад, як описано у (публікації Зупіпевіб, 4, 327, 1998), для одержання на виході тіоетерного продукту 182.26.
Бензиловоестерну захисну групу після цього видаляють для одержання карбонової кислоти 182.27.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість меркапто-заміщеної похідної фенілаланіну 182.21 інших гідрокси- або меркапто-заміщених фенілаланінів 182.1 та/або інших діалкілгідроксиметилфосфонатів 182.7, одержують відповідні продукти 182.10.
В альтернативному варіанті гідрокси- або меркапто-заміщену захищену похідну фенілаланіну 182.5 піддають реакції з активованою похідною діалкілгідроксиметилфосфонату 182.8, у якій Їм є відщеплюваною групою. Компоненти піддають реакції між ними у полярному апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, диметилформамід або діоксан, у присутності органічної або неорганічної основи, такої як триетиламін або карбонат цезію, для одержання етерних або тіоетерних продуктів 182.11.
Наприклад, як пояснюється на Схемі 182, Приклад 3, З-гідроксифенілаланін 182.28 (Ріика) перетворюють, застосовуючи описані вище процедури, на захищену сполуку 182.29. Останню сполуку піддають реакції у диметилформаміді при приблизно 50"С. у присутності карбонату калію, з діетилтрифторометансульфонілоксиметилфосфонатом 182.30, одержаним, як (описано у Теї. Гей., 1986, 27, 1477), для одержання етерного продукту 182.31. Дебензилування після цього забезпечує карбонову кислоту 182.32.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість гідрокси-заміщеної похідної фенілаланіну 182.28 інших гідрокси- або меркапто-заміщених фенілаланінів 182.1 та/або інших діалкілтрифторометансульфонілоксиметилфосфонатів 182.8, одержують відповідні продукти 182.11.
Схема 183 пояснює одержання похідних фенілаланіну, які включають фосфонатні компоненти, приєднані до фенільного кільця за допомогою алкіленового ланцюга, який включає атом азоту. Сполуки одержують за допомогою реакції відновного алкілування між форміл-заміщеною захищеною похідною фенілаланіну 183.3 та діалкіламіноалкілфосфонатом 183.4.
У цій процедурі гідроксиметил-заміщений фенілаланін 183.1 перетворюють, як описано вище, на ВОС- захищений бензиловий естер 183.2. Останню сполуку після цього окиснюють для одержання відповідного альдегіду 183.3. Перетворення спиртів на альдегіди описано, наприклад, у (публікації Сотргепепвіме
Огдапіс Тгапвіоптайопе, Бу А.С. ІГагоск, МСН, 1989, р.604Щ. Як правило, спирт піддають реакції з окисником, таким як хлорохромат піридинію, карбонат срібла або диметилсульфоксид / оцтовий ангідрид, для одержання альдегідного продукту 183.3. Наприклад, карбінол 183.2 піддають реакції з фосгеном, диметилсульфоксидом та триетиламіном, як (описано у 9. Огд. Спет., 43, 2480, 19781, для одержання на виході альдегіду 183.3. Цю сполуку піддають реакції з діалкіламіноалкілфосфонатом 183.4 у присутності придатного відновника для одержання амінного продукту 183.5. Одержання амінів за допомогою процедур відновного амінування описано, наприклад, у (публікаціях Сотргепепвіме Огдапіс Тгапвіоптаїйопз, бу В.С.
І агоск, СН, р.421, та Аамапсеа Огдапіс Спетівзігу, Ра В, Бу Р.А. Сагеу апа В.уУ. Зипабрего, Ріеєпит, 2001, р.269). У цій процедурі амінний компонент та альдегідний або кетоновий компонент піддають реакції між ними у присутності відновника, такого, як, наприклад, боран, ціаноборогідрид натрію, триацетоксиборогідрид натрію або дііззобутилалюмогідрид, необов'язково у присутності кислоти Льюїса, такої як тетраізопропоксид титану, як (описано у У. Огд. Спет., 55, 2552, 1990). Бензильну захисну групу після цього видаляють для одержання карбонової кислоти 183.6.
Наприклад, 3-(гідроксиметил)-фенілаланін 183.7, одержаний, як |описано у Асіа Спет. 5сапа. 5ег. В, 1977, ВЗ1, 109), перетворюють, як описано вище, на форміловану похідну 183.8. Цю сполуку після цього піддають реакції з діалкіламіннетилфосфонатом 183.9, одержаним, як (описано у 9. Огд. Спет., 200, 65, 676), у присутності ціаноборогідриду натрію, для одержання алкілованого продукту 183.10, який після цього піддають депротекції для одержання карбонової кислоти 183.11.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість З-(гідроксиметил)-фенілаланіну 183.7 інших гідроксиметилфенілаланінів 183.1 та/(або інших аміноалкілфосфонатів 183.4, одержують відповідні продукти 183.6.
На Схемі 184 показано одержання похідних фенілаланіну, у яких фосфонатний компонент є приєднаним безпосередньо до фенільного кільця. У цій процедурі бромо-заміщений фенілаланін 184.1 перетворюють, як описано вище (Схема 182), на захищену похідну 184.2. Продукт після цього з'єднують, у присутності паладієвого(0) каталізатора, з діалкілфосфітом 184.3 для одержання фосфонатного естеру 184.4. Одержання арилфосфонатів за допомогою реакції приєднання між арилбромідами та діалкілфосфітами (описано у .). Мед. Спет., 35, 1371,1992). Продукт після цього піддають депротекції для одержання карбонової кислоти 184.5.
Наприклад, З3-бромофенілаланін 184.6, одержаний, як |описано у Рері. Аез., 1990, 3, 1761), перетворюють, як описано вище (Схема 182), на захищену сполуку 184.7. Цю сполуку після цього піддають реакції у розчині толуолу при дефлегмації з діетилфосфітом 184.8, триетиламіном та тетракіс(трифенілфосфін)паладієм(0), як (описано у У. Мей. Спет., 35, 1371,1992), для одержання фосфонатного продукту 184.9. Дебензилування після цього дає на виході карбонову кислоту 184.10.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість З-бромофенілаланіну 184.6 інших бромофенілаланінів 184.1 та/або інших діалкілфосфітів 184.3, одержують відповідні продукти 184.5.
На Схемі 185 показано одержання амінокислотної похідної 37.1, яку застосовують при одержанні фосфонатних естерів 10 та 19. У цій процедурі ВОС-захищені похідні фенілаланіну 185.1, у яких замісник А є групою зв'язок-Р(ІФОВ'")2, або групою-прекурсором, одержання якого описано на Схемах 182-184, перетворюють на естери або аміди 185.2, у яких ВЗ є морфоліно або алкокси. Перетворення здійснюють шляхом з'єднання кислоти, як описано на Схемі 1, з морфоліном або алканолом у присутності карбодиіміду. Продукт 185.2 після цього піддають депротекції для одержання вільного аміну 185.3, наприклад, як описано на Схемі 3. Амін 185.3 після цього з'єднують, як описано на Схемі 1, з амінокислотою 174.6 для одержання аміду 185.4. ВОС-групу після цього видаляють, як описано на Схемі 49, для одержання аміну 37.1.
Одержання диметоксифенілпропіонових естерів 21.1, які включають фосфонатні групи.
Схема 186 пояснює одержання похідних диметоксифенілпропіонової кислоти 21.1, які застосовують при одержанні фосфонатних естерів 6. У цій процедурі похідну диметоксибензилового спирту 186.1, у якій замісник А є групою зв'язок-Р(ФОХОВ/)2, або групою-прекурсором, одержання якого описано на Схемах 165- 168, перетворюють на відповідний альдегід 186.2. Окиснення здійснюють, як описано на Схемі 175.
Альдегід потім піддають реакції Віттіга з метилтрифенілфосфоранілідентіоацетатом 138.2, як описано на
Схемі 138, для утворення похідної коричного естеру 186.3. Подвійний зв'язок після цього відновлюють, як описано на Схемі 138, для одержання фенілпропіонового естеру 21.1. В альтернативному варіанті похідну диметоксибензилброміду 186.4, одержання якого описано на Схемі 169, піддають реакції, як описано на
Схемі 138, з диметилмалонатом 186.5 для одержання на виході похідної малонового естеру 186.6, яку після цього перетворюють, як описано на Схемі 138, на естер 21.1.
Одержання фосфонат-вмісних бензилиодидів 58.1 та бензилкарбаматів 125.3.
Схеми 187-191 пояснюють способи одержання похідних бензилиодиду 58.1, які застосовують у синтезі фосфонатних естерів 14, та бензилкарбаматів 125.3, які застосовують при одержанні фосфонатних естерів 22.
Схема 187 пояснює одержання бензальдегідфосфонатів 187.3, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою включення до алкіленового ланцюга атома азоту. У цій процедурі бензолдіальдегід 187.1 піддають реакції з одним молярним еквівалентом діалкіламіноалкілфосфонату 187.2 в умовах відновного амінування, як описано вище на Схемі 135, для одержання на виході фосфонатного продукту 187.3.
Наприклад, бензол-1,3-діальдегід 187.4 піддають реакції з діалкіламінопропілфосфонатом 187.5 (Асгоз) та триацетоксиборогідридом натрію для одержання продукту 187.6.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бензол-1,3-дикарбоксальдегіду 187.4 інших бензолдіальдегідів 187.1 та/або інших фосфонатів 187.2, одержують відповідні продукти 187.3.
Схема 188 пояснює одержання бензальдегідфосфонатів, або безпосередньо приєднаних до бензольного кільця, або приєднаних за допомогою насиченого або ненасиченого вуглецевого ланцюга. У цій процедурі бромобензальдегід 188.1 з'єднують, в умовах паладієвого каталізу, як описано на Схемі 150,
з діалкілалкенілфосфонатом 188.2 для одержання алкенілфосфонату 188.3. Необов'язково продукт відновлюють, як описано на Схемі 150, для одержання насиченого фосфонатного естеру 188.4. В альтернативному варіанті бромобензальдегід з'єднують, як описано на Схемі 144, з діалкілфосфітом 188.5 для одержання формілфенілфосфонату 188.6. Наприклад, як показано у Прикладі 1, З-бромобензальдегід 188.7 з'єднують з діалкіллропенілфосфонатом 188.8 (Айдгісі) для одержання пропенілового продукту 188.9.
Необов'язково продукт відновлюють, як описано на Схемі 150, для одержання на виході пропілфосфонату 188.10. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 3-бромобензальдегіду 188.7 інших бромобензальдегідів 188.1 та/або інших алкенілфосфонатів 188.2, одержують відповідні продукти 188.3 та 188.4.
В альтернативному варіанті, як показано у Прикладі 2, 4-бромобензальдегід 188.11 з'єднують, як описано на Схемі 144, з діалкілфосфітом 188.5 для одержання 4-формілфенілфосфонатного продукту 188.12.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 4-бромобензальдегіду 188.11 інших бромобензальдегідів 188.1, одержують відповідні продукти 188.6.
Схема 189 пояснює одержання формілфенілфосфонатів, у яких фосфонатний компонент є приєднаним за допомогою алкіленових ланцюгів, які включають два гетероатоми О, 5 або М. У цій процедурі формілфенокси, фенілтіо або феніламіноалканол, алкантіол або алкіламін 189.1 піддають реакції з еквімолярною кількістю діалкіллалоалюшфосфонату 189.2 для одержання фенокси-, фенілтіо- або феніламінофосфонатного продукту 189.3. Реакцію алкілування здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід або ацетонітрил, у присутності основи. Основа, яку застосовують, залежить від характеристик нуклеофільного реагента 189.1. У випадках, коли У є О, застосовують сильну основу, таку як гідрид натрію або гексаметилдисилазид літію. У випадках, коли У є 5 або М, застосовують таку основу, як карбонат цезію або диметиламінопіридин.
Наприклад, 2-(4-формілфенілтіо)етанол 189.4, одержаний, як описано у Масготоїесціез, 1991, 24, 1710, піддають реакції в ацетонітрил і при 60"С з одним молярним еквівалентом діалкілиодометилфосфонату 189.5, (І апсазіег) для одержання етерного продукту 189.6.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість карбінолу 189.4 інших карбінолів, тіолів або амінів 189.1 та/або інших галоалкілфосфонатів 189.2, одержують відповідні продукти 189.3.
Схема 190 пояснює одержання формілфенілфосфонатів, у яких фосфонатна група є зв'язаною з бензольним кільцем за допомогою ароматичного або гетероароматичного кільця. У цій процедурі формілбензолборну кислоту 190.1 з'єднують, у присутності паладієвого каталізатора, з одним молярним еквівалентом дибромоарену 190.2, у якому група Аг є ароматичною або гетероароматичною групою.
З'єднання арилборонатів з арилбромідами для одержання діарильних сполук (описано у РаїЇІадійт
АВеадепіє апа Саїйаувів, Бу 9. Теці, УМієу 1995, р.218)|Ї. Компоненти піддають реакції у полярному розчиннику, такому як диметилформамід, у присутності паладієвого(0) каталізатора та бікарбонату натрію.
Продукт 190.3 після цього з'єднують, як описано вище (Схема 144), з діалкілфосфітом 190.4 для одержання фосфонату 190.5.
Наприклад, 4-формілбензолборну кислоту 190.6 з'єднують з 2,5-дибромотіофеном 190.7 для одержання на виході фенілтіофенового продукту 190.8. Цю сполуку після цього з'єднують з діалкілфосфітом 190.4 для одержання тієнілфосфонату 190.9.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість дибромотіофену 190.7 інших дибромоаренів 190.2 та/або інших формілфенілборонатів 190.1, одержують відповідні продукти 190.5.
Схема 191 пояснює одержання бензилкарбаматів 125.3 та бензилиодидів 58.1, які застосовують, відповідно, при одержанні фосфонатних естерів 22 та 4. У цій процедурі заміщені бензальдегіди 191.1, одержані, як показано на Схемах 187-190, перетворюють на відповідні бензилові спирти 191.2.
Відновлення альдегідів для одержання спиртів описано у (публікації Сотргепепвзіме Огдапіс
Тгапвіоптайопе5, ру А.С. Гагоск, МСН, 1989, р.5271). Перетворення здійснюють шляхом застосування відновних агентів, таких як борогідрид натрію, трис-(трет-бутокси)алюмогідрид літію, діїзобутил- алюмогідрид та інші. Одержаний в результаті бензиловий спирт після цього піддають реакції з аміноестером 1913 для одержання карбамату 191.4. Реакцію здійснюють в умовах, описаних нижче, Схема 198. Наприклад, бензиловий спирт піддають реакції з карбонілдиімідазолом для одержання проміжного бензилоксикарбонілімідазолу, і проміжну сполуку піддають реакції з аміноестером 191.3 для одержання карбамату 191.4. Метиловий естер після цього гідролізують, як описано на Схемі 3, для одержання на виході карбонової кислоти 125.3. В альтернативному варіанті бензиловий спирт 191.2 перетворюють, застосовуючи процедури за Схемою 169, на йодид 58.1.
ЄСткх 181 Я раса :
Ше динь щи Зевхеу ше Фр вико учню :
У лже я ще ія !
КА ин й ин Шо т : я я ооваі 000 ую ! г на? тез зва у и вав Я
Хей ря і Я шк Є ін'юмаоюня
Кс о о НН шт зах я ах ї їх в ин: ШИ жоог ин веюсунвою ! ер А: на ро ле и поко С сюРИщеВХ МРОБУОКСМДМХ ТЯРОКРХМСНХ своюеюхвиХ : то: їз таза ГУ Я
Єврякахяй Я
Шо шк шах ШО вовче веюсуеннвою вими нн! ер ря бе
Зеров бе Зевс овова дно ївала зваля звале тв ЗА ен ВО А ЧНННИИ Її я Я
ЧО Он тваля Маса Шк ДлРИКОВИ : те: ни юю !
Пуеклядї : носить Вих, ак ман ші ВлОС АНЮ век ую Я
Зах ян Мк Та бу. 1 нн п пд с КО ння і ! 2-3
З їм земаовносно. Б никенеоюнье БОМ
ЕС Тяга вола пе зве
ВА, ре нон ! носу Гой: шою ру чу г уркови зай :
ЗОРЮ ПОКФРЮКОС» : ще 832 :
ВЗрняхез 3 Я кою. КМо Весоо. «МНВК; як КНає яю уже ї Є ен ни й Ко
Іф. му сш в. ре я зу на о - ди -к ФенРЮДОв. ОбНАЮКОВ тва 18225 зв таза
Сзама КЗ
Стій я оно КРЮКОВ и
Мк ж ММ. са Бобко КНВОЮ дннвх Вк «ННаОЄ 185 Те око рн ваше Мен Шк чан. -- то. норну НосМ; ї- й й І їх тва оз ВИ МЧО ЦСМ, -К 7 ! че ув КОНДосн»
Приклад тах осо уча вюовунниов косо. рннвоо по ке РЕКС У КСКОВ и мч ж а ню й ся зх їз Я дрон сна декаРХО оман ЧА смьжяй зе СМР ММК ча? чо вовчок ТКОХРІесниконе
Схема 184 ос МН ша й ша ший по умнною л. НЕЮКОВ тк дж
Тер-- у -- ве що осо (сеанрВ зва їв тал таз
Прноюх поохунн во. й вис У МНВЮ Ме й з екв» се - КІ чи ев і Щ зе їх Вк РІЗКО РОКОКО» їве тва за вдо
Єхона 185 . З 3 ; З вт
Зорю вику хх ре жоснк у уФоюн яр ов ва в Шан ди С ст
ИЖА раси оова во
Ка За2 хе НА
З в «тету "км, й з кусх їв вас; бю Як КК інае гав ПДК тиною ПХ нн «и а т дно З Ещ но Щі з зав їжа зо СОС: дося г зно Я рве ше Мосма БК. о ма вс щ7 КІ ою ке босую ЕОСНая чеж зво ЖК
Схема 187
Злі шк . ок ЕНН ЮКОВІ її и дет
Си наснаюють г
З їн: у сно сно ол тя
Жриксяв. сно денні» - ок їх Ї шою г хх - НОВОГО РОМОВ» і я тв в сно ни тата 1875
Сена 8
Се шення и що
Ка сниснснарюють Ї, ррснанаюкакть хи яеетювю вс ін бе фр дєнеювьвкюювть ско вл г. ма : тах
ІНРОХОН тод х ї Зеюкоть с Її щ
Но
КУ
Нрякахд Ї т «МНЕ НОНАОНСВ т о ОВ М пн «с: я Шрек і я А рух де бе о їх зл че сю
Іа
Нряклод 7 ве вюКОВЗе
Х НОВ А
Є де (А зе зва - зва закла
Яхема
Свій усно КОНДРО
Я неквоуеюютсь КІ од і зах ВК ща о хх оу ви яв зам
Жрокяза
У А нон що до ес ія 2! че їх 184 теж
Єкема 193
Свт
Варни кВ етан, р Дива
Сі те» що коввь Я сна їв) она тод наз зам
Крнехах во р ще ше
Док дв. сво 5. ще
Ява ЕЕ мя са бо дна зав «ва ла
Скеме 1) от й? в до щей
Со Де ексенм К я ж ин зма 1312 на ма ' ща
Одержання фосфонат-заміщених декагідрохінолінів 17.1.
Схеми 192-97 пояснюють одержання похідних декагідроізохіноліну 17.1, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ФОХОВ')»2, або прекурсором, таким як (ОНІ, (НІ, Ву.
Сполуки застосовують при одержанні проміжних фосфонатних естерів 5,12 та 21.
Схема 192 пояснює способи синтезу проміжних сполук для одержання декагідрохінолінів з фосфонатними компонентами у б-позиції. Показано два способи одержання бензеноїдної проміжної сполуки 192.4.
Згідно з першим шляхом, 2-гідрокси-б-метилфенілаланін 192.1, одержання якого (описано у 9. Мед.
Спет., 1969, 12, 1028), перетворюють на захищену похідну 192.2. Наприклад, карбонову кислоту спочатку перетворюють на бензиловий естер і продукт піддають реакції з оцтовим ангідридом у присутності органічної основи, такої, як, наприклад, піридин, для одержання продукту 192.2, у якому А є бензилом. Цю сполуку піддають реакції з бромуючим агентом, наприклад, М-бромосукцинімідом, для здійснення бензилового бромування та одержання продукту 192.3. Реакцію здійснюють в апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, етилацетат або чотирихлористий вуглець, при дефлегмації. Бромовану сполуку 192.3 після цього обробляють кислотою, наприклад, розведеною хлористоводневою кислотою, для здійснення гідролізу та циклізації для одержання тетрагідроізохіноліну 192.4, у якому В є бензилом.
В альтернативному варіанті тетрагідроіїзохінолін 192.4 одержують із 2-гідроксифенілаланіну 192.5, одержання якого (описано у Сап. у). Віосп., 1971, 49, 877|. Цю сполуку піддають реакції Пікте-Шпенглера, наприклад, як (описано у Спет. Неу., 1995, 95, 1797).
Як правило, субстрат 192.5 піддають реакції з водним формальдегідом або еквівалентом, таким як параформальдегід або диметоксиметан, у присутності хлористоводневої кислоти, наприклад, як (описано у
У. Мей. Спет., 1986, 29, 784), для одержання продукту тетрагідроізохіноліну 192.4, у якому ВА є Н.
Каталітична гідрогенізація останньої сполуки з застосуванням, наприклад, платинового каталізатора, як описано у 3. Ат. Спет. бос, 69, 1250, 1947), або з застосуванням родію на глиноземі як каталізатора, як описано у 9). Мед. Спет., 1995, 38, 4446), після цього забезпечує гідрокси-заміщений декагідроізохінолін 192.6. Відновлення також здійснюють електрохімічним шляхом, як (описано у Тгтапз БАЕ5Т 1984,19,189).
Наприклад, тетрагідроізохінолін 192.4 піддають гідрогенізації у спиртовому розчиннику у присутності розведеної мінеральної кислоти, такої як хлористоводнева кислота, та 595 родію на глиноземі як каталізаторі. Тиск гідрогенізації становить приблизно 750 рзві, і реакцію здійснюють при приблизно 507С для одержання декагідроізохіноліну 192.6.
Захист карбоксильних та МН-груп, присутніх у 192.6, наприклад, шляхом перетворення карбонової кислоти на трихлороетиловий естер, як (описано у публікації Ргоїесіїме Сгоирз іп Огдапіс Зупіпевзів, бу Т.М.
Стеєпе апа Р.С.М. МУУціїв, УМієу, 1991, р.240), та перетворення МН на М-ср2-групу, як описано вище, з наступним окисненням із застосуванням, наприклад, хлорохромату піридинію та інших подібних сполук, як описано у Неадепів їог Огдапіс бупіпезіз, Бу І.Г. Рієзег апа М. Рієзег, Моїште 6, р.498), забезпечує захищений кетон 192.9, у якому А є трихлороетилом, і В! є ср. Відновлення кетону, наприклад, шляхом застосування борогідриду натрію, як (описано у 3). Ат. Спет. бос, 88, 2811, 1966), або літію три-третинного бутоксіалюмогідриду, як (описано у у. Ат. Спет. бос, 80, 5372, 1958), після цього забезпечує спирт 192.10.
Наприклад, кетону відновлюють шляхом обробки борогідридом натрію у спиртовому розчиннику, такому як ізопропанол, при навколишній температурі для одержання спирту 192.10. Спирт 192.6 перетворюють на тіол 192.13 та амін 192.14 за допомогою реакцій заміщення з відповідними нуклеофільними реагентами, з інверсією стереохімії. Наприклад, спирт 192.6 перетворюють на активований естер, такий як трифторометансульфонілокси-естер або метансульфонатний естер 192.7, шляхом обробки метансульфонілхлоридом та основою. Мезилат 192.7 після цього обробляють сірчаним нуклеофільним реагентом, наприклад, тіоацетатом калію, як |описано у Теї. Іей., 1992, 4099), або тіофосфатом натрію, як (описано у Асіа Спет. бсапа., 1960, 1980), для здійснення заміщення мезилату, з наступним гідролізом слабкою основою, наприклад, шляхом обробки водним розчином аміаку, для одержання тіолу 192.13.
Наприклад, мезилат 192.7 піддають реакції з одним молярним еквівалентом тіоацетату натрію у полярному апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, диметилформамід, при навколишній температурі, для одержання тіоацетату 192.12, у якому А є СОСН». Продукт потім обробляють слабкою основою, такою, як, наприклад, водний розчин аміаку, у присутності органічного співрозчинника, такого як етанол, при навколишній температурі для одержання тіолу 192.13.
Мезилат 192.7 обробляють азотним нуклеофільним реагентом, наприклад, фталімідом натрію або біс(триметилсиліл)амідом натрію, як описано у (публікації Сотргепепвіме Огдапіс Тгапеіоптайопвь, Бу В.С.
І агосК, р.399)| з наступною депротекцією, як описано вище, для одержання аміну 192.14.
Наприклад, мезилат 192.7 піддають реакції, як |описано у Апдемж/. Спет. Іпі. Еа., 7, 919, 1968), з одним молярним еквівалентом фталіміду калію у диполярному апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, диметилформамід, при навколишній температурі, для одержання продукту заміщення 192.8, у якому МВВ? є фталімідо. Видалення фталімідо-групи, наприклад, шляхом обробки спиртовим розчином гідразину при навколишній температурі, як (описано у У. Огд. Спет., 38, 3034,1973), після цього дає на виході амін 192.14. Застосування процедур, описаних вище для перетворення р-карбінолу 192.6 на а-тіол 192.13 та с- амін 192.14, також може бути прийнятним для с-карбінолу 192.10 з метою одержання р-тіолу та р-аміну 192.11.
Схема 193 пояснює одержання сполук, у яких фосфонатний компонент є приєднаним до декагідроіїзохіноліну за допомогою гетероатома та вуглецевого ланцюга. У цій процедурі, спирт, тіол або амін 193.1 піддають реакції з бромоалкілфосфонатом 193.2 в умовах, описаних вище для одержання фосфонату 155.4 (Схема 155), для одержання продукту заміщення 193.3. Видалення етерної групи, з наступним перетворенням кислоти на В"МН-амід та М-депротекцією, як описано нижче (Схема 197), після цього дає на виході амін 193.4.
Наприклад, тіол 193.5, у якій карбоновокислотна група є захищеною як трихлороетиловий естер, як (описано у публікації Ргоїесіїме Стоирв іп Огдапіс Зупіпевзів, бу Т.М. Сїгеєпе апа Р.С.М. УУцїв, УМієу, 1991, р.240), і амін є захищеним як ср2-група, піддають реакції з діалкіл 3-бромопропілфосфонатом, 193.6, одержання якого (описано у 3). Ат. Спет. бос, 2000, 122, 1554), для одержання продукту заміщення 193.7.
Депротекція етерної групи, з наступним перетворенням кислоти на В'МН-амід та М-депротекцією, як описано нижче (Схема 197), після цього дає на виході амін 193.8.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість о-тіолу 193.5 спиртів, тіолів або амінів 192.6, 192.10, 192.11, 192.13, 192.14 с- або р-орієнтації, одержують відповідні продукти 193.4, у яких орієнтація бокового ланцюга є такою, як у О-, М- або 5-прекурсорів.
Жхема 92
Й ї ї що о щи са се сеть ее -к св івеу 18аЕ вав
ХА АЖ і Я моли чо но хан (Й чех те й «их й СВ, о я ат 5 як Го т ше
З82ло За» І
Я в т т З оме аа г -- его як як те я 18213 звгл3 827 ; й ь окр свт в й и гани зле 1825
Де юхнсов грума бовмо ТУЯ
Си в: ши
І ек Шо нн цснатюю й Б Яд, зва заз В що хх М
В лдезкски труця ча
Прима» " ВИОЇЗДРІЮЮОВ тету ІФ псдквв ше Но НИ РКО и 00 вини в,
М Кк нний
ТУ етрихпороетик За г 93. хом
Яхом». 7 сно ни я дич кндекжть ще доннРЮКОВ У кн йод" зма зва 3843
РЕ о плов фо броююх зекнснк труна гу ай СО Та вних те З в й вия й м вкла -е8 заха
Схема 194 пояснює одержання фосфонатів, зв'язаних з декагідроізохіноліновим компонентом, за допомогою атома азоту та вуглецевого ланцюга. Сполуки одержують за допомогою процедури відновного амінування, наприклад, як описано у (публікації Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапетогтаїйопе, бу В.С. І агоск, р.421).
У цій процедурі аміни 192.14 або 192.11 піддають реакції з фосфонатним альдегідом 194.1 у присутності відновника для одержання алкілованого аміну 194.2. Депротекція етерної групи з наступним перетворенням кислоти на В"МН-амід та М-депротекцією, як описано нижче (Схема 197), після цього дає на виході амін 194.3.
Наприклад, захищену аміно-сполуку 192.14 піддають реакції з діалкілформілфосфонатом 194.4, одержання якого (описано у Патенті США 3,784,5901|, у присутності ціаноборогідриду натрію та полярного органічного розчинника, такого як спиртовий розчин оцтової кислоти, як (описано у Ого. Ргер. Ргос. Іпі., 11, 201, 1979), для одержання амінофосфонату 194.5. Депротекція етерної групи з наступним перетворенням кислоти на В"МН-амід та М-депротекцією, як описано на Схемі 197, після цього дає на виході амін 194.6.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість с-аміну 192.14 р-ізомеру 192.11 та/або інших альдегідів 194.1, одержують відповідні продукти 194.3, у яких орієнтація бокового ланцюга є такою, як у амінного прекурсору.
На Схемі 195 показано одержання декагідроізохінолінфосфонату, у якому фосфонатний компонент є зв'язаним за допомогою атома сірки та вуглецевого ланцюга.
У цій процедурі діалкілмеркаптоалкілфосфонат 195.2 піддають реакції з мезилатом 195.1 для здійснення заміщення мезилатної групи з інверсією стереохімії для одержання тіоетерного продукту 195.3.
Депротекція етерної групи з наступним перетворенням кислоти на В'МН-амід та М-депротекцією, як описано на Схемі 197, після цього дає на виході амін 195.4.
Наприклад, захищений мезилат 195.5 піддають реакції з еквімолярною кількістю діалкіло 2- меркаптоетилфосфонату 195.6, одержання якого (описано у Айвії. У. Спет., 43, 1123, 1990). Реакцію здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як етанол, у присутності основи, такої, як, наприклад, карбонат калію, при навколишній температурі, для одержання тіоетеру фосфонат 195.7.
Депротекція етерної групи, з наступним перетворенням кислоти на В'МН-амід та М-депротекцією, як описано на Схемі 197, після цього дає на виході амін 195.8.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість фосфонату 195.6 інших фосфонатів 195.2, одержують відповідні продукти 195.4.
Схема 196 пояснює одержання декагідроізохінолінфосфонатів 196.4, у яких фосфонатна група є зв'язаною за допомогою ароматичного або гетероароматичного кільця. Сполуки одержують за допомогою реакції заміщення між гідрокси-, тіо- або аміно-заміщеними субстратами 196.1 та бромометил-заміщеним арилфосфонатом 196.2. Реакцію здійснюють в апротонному розчиннику у присутності основи відповідної концентрації, залежно від характеристик реагента 196.1. Якщо Х є 5 або МН, то застосовують слабку органічну або неорганічну основу, таку як триетиламін або карбонат калію. Якщо Х є о, то застосовують сильну основу, таку як гідрид натрію або гексаметилдисилілазид літію. Реакція заміщення забезпечує етерні, тіоетерні або амінні сполуки 196.3. Депротекція етерної групи з наступним перетворенням кислоти на В'НМ-амід та М-депротекцією, як описано на Схемі 197, після цього дає на виході амін 196.4.
Наприклад, спирт 196.5 піддають реакції при навколишній температурі з діалкіл 3- бромометилбензилфосфонатом 196.6, одержання якої описано вище, (Схема 143). Реакцію здійснюють у диполярному апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, діоксан або диметилформамід. Розчин карбінолу обробляють одним еквівалентом сильної основи, такої, як, наприклад, гексаметилдисилілазид літію, і до одержаного в результаті суміш додають один молярний еквівалент бромометилфосфонату 196.6 для одержання продукту 196.7. Депротекція етерної групи, з наступним перетворенням кислоти на В'НІМ- амід та М-депротекцією, як описано на Схемі 197, після цього дає на виході амін 196.8. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість р-карбінолу 196.5 інших карбінолів, тіолів або амінів 196.1 о- або р-орієнтації, та/"або інших фосфонатів 196.2 замість фосфонату 196.6, одержують відповідні продукти 196.4, у яких орієнтація бокового ланцюга є такою самою, як у вихідного матеріалу 196.1.
Схеми 193-196 пояснюють одержання декагідроізохінолінових естерів, які включають фосфонатну групу, зв'язану з декагідроізохіноліновим ядром.
Схема 197 пояснює перетворення останньої групи сполук 197.1 (у яких група А є зв'язком-Р(ФХОВ 7)» або необов'язково захищеними замісниками-прекурсорами, таким, як, наприклад, ОН, 5Н, або МН», на відповідні ВАМН аміди 17.1.
Як показано на Схемі 197, естерні сполуки 197.1 піддають депротекції для утворення відповідних карбонових кислот 197.2. Способи, які застосовують для депротекції вибирають залежно від характеристик захисної групи В, характеристик М-захисної групи В: та характеристик замісника у б-позиції.
Наприклад, якщо А є трихлороетилом, то естерну групу видаляють шляхом обробки цинком в оцтовій кислоті, як (описано у у). Ат. Спет. бос, 88, 852, 1966). Перетворення карбонової кислоти 197.2 на В'МН- амід 197.4 після цього здійснюють шляхом реакції, як описано на Схемі 1, карбонової кислоти або її активованої похідної з аміном В"МН» (197.3) для одержання аміду 197.4. Депротекція МА: групи, як описано вище, після цього забезпечує вільний амін 17.1.
Одержання карбаматів.
Фосфонатні естери 13-20, у яких В!9 є алкокси, і фосфонатні естери 22 містять карбаматний зв'язок.
Одержання карбаматів описано у |публікаціях Сотргепепзіме Огдапіс Еипсійопа! Стор Тгапеіогтаїйопв,
А.В. Каїпі2ку, єед., Регдатоп, 1995, Мої.6, р.4161ї, та Огдапіс Рипсіїопа! Стоцр Ргерагайопв, Бу 5.8. Запаїег апа МУ. Каго, Асадетіс Ргезв, 1986, р.2бОМІ.
Схема 198 пояснює різні способи якими синтезують карбаматний зв'язок. Як показано на Схемі 198, у загальній реакції з утворенням карбаматів карбінол 198.1 перетворюють на активовану похідну 198.2, у якій Їм є відщеплюваною групою, такою як гало, імідазоліл, бензтриазоліл та інші, як описано нижче.
Активовану похідну 198.2 після цього піддають реакції з аміном 198.3 для одержання карбаматного продукту 198.4. У Прикладах 1-7 на Схемі 198 описано способи, якими здійснюють загальну реакцію. У
Прикладах 8-10 пояснюються альтернативні способи одержання карбаматів.
Схема 198, Приклад 1, пояснює одержання карбаматів із застосуванням хлороформілової похідної карбінолу 198.1. У цій процедурі карбінол піддають реакції з фосгеном в інертному розчиннику, такому як толуол, при приблизно 0"С, як |(описано у Огд. буп. СоїІ. Мої. 3, 167, 19651, або з рівноцінним реагентом, таким як трихлорометоксихлороформат, як |дписано у Ого. буп. СоїІ. Мої.б, 715, 1988), для одержання хлороформату 198.6. Останню сполуку після цього піддають реакції з амінним компонентом 1983 у присутності органічної або неорганічної основи для одержання карбамату 198.7. Наприклад, сполуку хлороформілу 198.6 піддають реакції з аміном 198.3 у змішуваному з водою розчиннику, такому як тетрагідрофуран, у присутності водного гідроксиду натрію, як (описано у Ого. уп. СоїІ. МоІ.3,167, 1965), для одержання на виході карбамату 198.7. В альтернативному варіанті реакцію здійснюють у дихлорометані у присутності органічної основи, такої як діїізопропілетиламін або диметиламінопіридин.
На Схемі 198, Приклад 2, показано реакцію сполуки хлороформату 198.6 з імідазолом для одержання імідазоліду 198.8. Імідазолідний продукт після цього піддають реакції з аміном 198.3 для одержання на виході карбамату 198.7. Одержання імідазоліду здійснюють в апротонному розчиннику, такому як дихлорометан, при 0"С, і одержання карбамату здійснюють у подібному розчиннику при навколишній температурі, необов'язково у присутності основи, такої як диметиламінопіридин, як (описано у 9. Мед.
Спет., 1989, 32, 357). На Схемі 198, Приклад 3, показано реакцію хлороформату 198.6 з активованою гідроксильною сполукою А"ОН для одержання на виході змішаного карбонатного естеру 198.10. Реакцію здійснюють в інертному органічному розчиннику, такому як етер або дихлорометан, у присутності основи, такої як дициклогексиламін або триетиламін. Гідроксильний компонент А"ОН вибирають із групи сполук 198.19-198.24, показаних на Схемі 198, та подібних до них сполук. Наприклад, якщо компонент В'ОН є гідроксибензтриазолом 198.19, М-гідроксисукцинімідом 198.20 або пентахлорофенолом 198.21, то змішаний карбонат 198.10 одержують шляхом реакції хлороформату з гідроксильною сполукою в етерному розчиннику у присутності дициклогексиламіну, як (описано у Сап. 9). Спет., 1982, 60, 976). Подібну реакцію, в якій компонент В'ОН є пентафторофенолом 198.22 або 2-гідроксипіридином 198.23 здійснюють в етерному розчиннику у присутності триетиламіну, як описано у |Зуп., 1986, 303, та Спет. Вег. 118, 468, 1985).
Схема 198, Приклад 4, пояснює одержання карбаматів, у яких застосовують алкілоксикарбонілімідазол 198.8. У цій процедурі карбінол 198.5 піддають реакції з еквімолярною кількістю карбонілдиімідазолу 198.11 для одержання проміжної сполуки 198.8. Реакцію здійснюють в апротонному органічному розчиннику, такому як дихлорометан або тетрагідрофуран. Ацилоксиімідазол 198.8 після цього піддають реакції з еквімолярною кількістю аміну А'МН: для одержання карбамату 198.7. Реакцію здійснюють в апротонному органічному розчиннику, такому як дихлорометан, як описано у |Теї. І ей., 42, 2001, 5227|, для одержання карбамату 198.7.
Схема 198, Приклад 5, пояснює одержання карбаматів за допомогою проміжного алкоксикарбонілбензтриазолу 198.13. У цій процедурі карбінол ВОН піддають реакції при навколишній температурі з еквімолярною кількістю карбонілхлориду бензтриазолу 198.12 для одержання алкоксикарбонільного продукту 198.13. Реакцію здійснюють в органічному розчиннику, такому як бензол або толуол, у присутності третинного органічного аміну, такого як триетиламін, як описано у |Зуп., 1977, 704|. Продукт після цього піддають реакції з аміном А'МНг для одержання карбамату 198.7. Реакцію здійснюють у толуолі або етанолі при температурі від навколишньої до приблизно 80"С, як описано у І5уп., 1977, 704).
Схема 198, Приклад 6, пояснює одержання карбаматів, у яких карбонат (В"Ф)2СО, 198.14, піддають реакції з карбінолом 198.5 для одержання проміжного алкілоксикарбонілу 198.15. Останній реагент після цього піддають реакції з аміном В'МНг для одержання карбамату 198.7. Процедуру, в якій реагент 198.15 походить від гідроксибензтриазолу 198.19, описано у публікації (Зупіпезівх, 1993, 9081; процедуру, в якій реагент 198.15 походить від М-гідроксисукциніміду 198.20, описано у (Теї. Гей., 1992, 2781); процедуру, в якій реагент 198.15 походить від 2-гідроксипіридину 198.23, описано у (Теї. Гей., 1991,4251); процедуру, в якій реагент 198.15 походить від 4-нітрофенолу 198.24, описано у |Зуп. 1993, 199). Реакцію між еквімолярними кількостями карбінолу ВОН та карбонату 198.14 здійснюють в інертному органічному розчиннику при навколишній температурі.
Схема 198, Приклад 7, пояснює одержання карбаматів із алкоксикарбонілазидів 198.16. У цій процедурі алкілхлороформат 198.6 піддають реакції з азидом, наприклад, азидом натрію, для одержання азиду алкоксикарбонілу 198.16. Останню сполуку після цього піддають реакції з еквімолярною кількістю аміну В"МН2 для одержання карбамату 198.7. Реакцію здійснюють при навколишній температурі у полярному апротонному розчиннику, такому як диметилсульфоксид, наприклад, як описано у І|Зуп., 1982, 404).
Схема 198, Приклад 8, пояснює одержання карбаматів за допомогою реакції між карбінолом ВОН та хлороформіловою похідною аміну 198.17. У цій процедурі, яку описано у (Зупіпейс Огдапіс Спетівігу, В. В.
М/адпег, Н. 0. 2оок, УЛієу, 1953, р.647|, реагенти комбінують при навколишній температурі в апротонному розчиннику, такому як ацетонітрил, у присутності основи, такої як триетиламін, для одержання карбамату 198.7.
Схема 198, Приклад 9, пояснює одержання карбаматів за допомогою реакції між карбінолом ВОН та ізоціанатом 198.18. У цій процедурі, яку описано у (Зупінеїїс Огдапіс Спетівігу, В. В. УУадпег, Н. 0. 2оок,
МУМієу, 1953, р.645), реагенти комбінують при навколишній температурі в апротонному розчиннику, такому як етер або дихлорометан та інші, для одержання карбамату 198.7.
Схема 198, Приклад 10, пояснює одержання карбаматів за допомогою реакції між карбінолом ВОН та аміном В'МН». У цій процедурі, яку описано у (Спет. І ейї. 1972, 373), реагенти комбінують при навколишній температурі в апротонному органічному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, у присутності третинної основи, такої як триетиламін, та селену. Через розчин пропускають оксид вуглецю і реакцію продовжують для одержання карбамату 198.7.
Схема 195
Спосіб
Я н (СНО оР(ОНОН а
Ма й сне пР(ОХОВ ної» н с - 3, н "сне РКОВ» ве я н Й ни
НО Нео РІОХОВУ» оз ї 1981 195.2 1954 ,
Приклад РИ вл РОКовт» й посі он сьсснео Фк ння 7 РОВУ» аг" Кс я Я. с ше ние.
НЕ «захисна група Н 195.3
Схеми 18
ЄСне
Шк рих
А мкВ Ї в дона Я он вюховте св й зв2 вия лова ха о, В, МН тва
ВА х захиснз група : У но «од ни У РОК» яв мир ни 1854
Пуокаха й "ОКО рі т о ооо де ту твоКовУ відс ст щі шк ще. й й чиї . тах соні і 65 зо
І; ; х г РІД, де Х още Но
К що пек
І-ї 188.8.
Жука 197
Єзклій в й А Я А - Я АХ слов иови ие ик ко, «кА тв «й ее оз чл Й тагА за
В! захнева трупа
Є уєва 138
Загхльоїх зсокція
ВДНо------ ее Вобоїх -- ж ВОСОМНЕЇ чл БІ зва чвА
Вврзхлахи
ПУ дове ворона вороння че 388 й ТОК у й -43. м
ШУ оре ВОДОЮ сн ву ВМ восомня зав5 за8х З чн їва вл
Фронт ВОЮ ня ворддететю ВОБОМНЕ 2585 Я 7888 138 ч98л1о вия 198,7 ака; я ре що пис ейк отв, вобоМнА шо З988 1983 188.7 ок си, дово де С - ВМ. восомня
Т95 зехла Зоя Зв
Фо вон восоде 55 0 восомнЕ 18 188513 5815 953 а. ян,
ФО дід ВОДОСІ ---я- ВОСОМЕ ВОСОЦУА тв ївва чваль 1983 їв в вона восонню зх а 007
ЩО ОН тота ВОСОМНЕ . їака 858 4983 по)овон-а ж Восоюмну зав: 3883 і8Бу х он не В ов пеню й; мой Кс Кк г г
І он сет а ох Ї
Гі же толь 135.0 зв тала 38825 388.26
Взаємні перетворення фосфонатів В-зв'язок-Р(ІООВ')2, В-зв'язок-РІОДОВ(ОН) та В-зв'язок-
Р(ІОХОН)».
На Схемах 1-197 описано одержання фосфонатних естерів загальної структури В-зв'язок-Р(ФОХХОВ)», у яких групи В", структури яких визначаються у Структурній формулі 1, можуть бути однаковими або різними.
Групи В!, приєднані до фосфонатних естерів 1-24 або до їх прекурсорів, можуть бути змінені з застосуванням загальноприйнятих хімічних перетворень. Реакції взаємного перетворення фосфонатів пояснюються на Схемі 199. Група АК на Схемі 199 представляє підструтуру, до якої є приєднаним замісник зв'язок-Р(ФОХОВ')», або у сполуках 1-24, або у їх прекурсорах. Група В! може бути змінена з застосуванням описаних нижче процедур, або у сполуках-прекурсорах, або в естерах 1-24. Способи, які застосовують для перетворення даного фосфонату, залежать від характеристик замісника В'. Одержання та гідроліз фосфонатних естерів (описано у публікації Огдапіс Рпозрпогиє Сотроицпавз, сх. М. Козоїіарої, І. Мавіг, едв,
УМієу, 1976, р...
Перетворення фосфонатного діестеру 199.1 на відповідний фосфонатний моноестер 199.2 (Схема 199, Реакція 1) здійснюють багатьма способами. Наприклад, естер 199.1, у якому В! є аралкільною групою, такою як бензил, перетворюють на моноестерну сполуку 199.2 шляхом реакції з третинною органічною основою, такою як діазабіциклооктан (БАВСО) або хінуклідин, як описано у |У. Огд. Спет., 1995, 60, 29461.
Реакцію здійснюють в інертному вуглеводневому розчиннику, такому як толуол або ксилол, при приблизно 11020. Перетворення діеєестеру 199.1, у якому В' є арильною групою, такою як феніл, або алкенільною групою, такою як аліл, на моноестер 199.2 здійснюють шляхом обробки естеру 199.1 основою, такою як водний гідроксид натрію в ацетонітрилі або гідроксид літію у водному тетрагідрофурані. Фосфонатні діестери 199.1, у яких одна з груп В' є аралкілом, таким як бензил, а інша є алкілом, перетворюють на моноестери 199.2, у яких В! є алкілом, шляхом гідрогенізації, наприклад, застосовуючи каталізатор паладій на вугіллі. Фосфонатні діестери, у яких обидві групи В' є алкенілом, таким як аліл, перетворюють на моноестер 199.2, у якому В' є алкенілом, шляхом обробки хлоротрис(трифенілфосфін)родієм (каталізатором Вілкінсона) у водному етанолі при дефлегмації, необов'язково у присутності діазабіциклооктану, наприклад, із застосуванням процедури, описаної у (9. Огд. Спет., 38, 3224, 1973), для розщеплення алілкарбоксилатів.
Перетворення фосфонатного діестеру 199.1 або фосфонатного моноестеру 199.2 на відповідну фосфонову кислоту 199.3 (Схема 199, Реакції 2 та 3) здійснюють шляхом реакції діестеру або моноестеру з триметилсилілбромідом, як описано у (У. Спет. бос, Спет. Сотт., 739, 1979). Реакцію здійснюють в інертному розчиннику, такому, як, наприклад, дихлорометан, необов'язково у присутності силілуючого агента, такого як біс(триметилсиліл)утрифтороацетамід, при навколишній температурі. Фосфонатний моноестер 199.2, у якому В' є аралкілом, таким як бензил, перетворюють на відповідну фосфонову кислоту 1993 шляхом гідрогенізації над паладієвим каталізатором або шляхом обробки хлористим воднем в етерному розчиннику, такому як діоксан. Фосфонатний моноестер 199.2, у якому В! є алкенілом, таким, як, наприклад, аліл, перетворюють на фосфонову кислоту 199.3 шляхом реакції з каталізатором Вілкінсона у водному органічному розчиннику, наприклад, у 15956 водному ацетонітрилі або у водному етанолі, наприклад, застосовуючи процедуру, описану у (Нем. Спіт. Асіа., 68, 618, 1985). Каталізований паладієм гідрогеноліз фосфонатних естерів 199.1, у яких В' є бензилом, описано у |У. Огуд. Спет., 24, 434, 1959).
Каталізований платиною гідрогеноліз фосфонатних естерів 199.1, у яких В' є фенілом, описано у |у. Ат.
Спет. ос, 78, 2336, 19561.
Перетворення фосфонатного моноестеру 199.2 на фосфонатний діестер 199.1 (Схема 199, Реакція 4), у якому нововведена В' група є алкілом, аралкілом, галоалкілом, таким як хлороетил або аралкіл, здійснюють шляхом багатьох реакцій, у яких субстрат 199.2 піддають реакції з гідрокси-сполукою В'ОН у присутності зв'язувального агента. Придатними зв'язувальними агентами є ті, які застосовують для одержання карбоксилатних естерів, і до них належить карбодиімід, такий як дициклогексилкарбодиімід, і в цьому разі реакцію в оптимальному варіанті здійснюють в основному органічному розчиннику, такому як піридин, або (бензотриазол-1-ілокси)трипіролідинофосфоній гексафторофосфат (РУВОР, 5ідта), і в цьому разі реакцію здійснюють у полярному розчиннику, такому як диметилформамід, у присутності третинної органічної основи, такої як діїізопропілетиламін, або Аїапініо1!-2 (Аїагісн), і в цьому разі реакцію здійснюють в основному розчиннику, такому як піридин, у присутності триарилфосфіну, такого як трифенілфосфін. В альтернативному варіанті перетворення фосфонатного моноестеру 199.2 на діестер 199.1 здійснюють шляхом застосування реакції Міцунобу, як описано вище (Схема 142). Субстрат піддають реакції з гідрокси-сполукою В'ОН у присутності діетилазодикарбоксилату та триарилфосфіну, такого як трифенілфосфін. В альтернативному варіанті фосфонатний моноестер 199.2 перетворюють на фосфонатний діестер 199.1, у якому включена В' група є алкенілом або аралкілом, шляхом реакції моноестеру з галідом В'Вг, у якому В! є алкенілом або аралкілом. Реакцію алкілування здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід або ацетонітрил, у присутності основи, такої як карбонат цезію. В альтернативному варіанті фосфонатний моноестер перетворюють на фосфонатний діестер шляхом двоетапної процедури. На першому етапі фосфонатний моноестер 199.2 перетворюють на хлоро-аналог ВРІФХОВО)СІ шляхом реакції з тіонілхлоридом або оксалілхлоридом та іншими подібними сполуками, як описано у публікації (Огдапіс Рпозрпогиз Сотроийпа»в, сх. М. Козоїіарої, І.
Мавіг, едз, УМіеу, 1976, р.17|, і одержаний таким чином продукт ВР(ІФОХОВ СІ після цього піддають реакції з гідрокси-сполукою В'ОН у присутності основи, такої як триетиламін, для одержання фосфонатного діестеру 199.1.
Фосфонову кислоту В-зв'язок-Р(ІФООН)»2 перетворюють на фосфонатний моноестер ВР(ІФОХОВ' ОН) (Схема 199, Реакція 5) за допомогою способів, описаних вище для одержання фосфонатного діестеру В- зв'язок-Р(ІООВ')2 199.1, за винятком того, що при цьому застосовують лише одну молярну пропорцію компонента В'ОН або ВВ".
Фосфонову кислоту В-зв'язок-Р(ІФ)0ОН)»: 199.3 перетворюють на фосфонатний діестер В-зв'язок-
Р(ІОХОВ')2 199.1 (Схема 199, Реакція б) шляхом реакції приєднання з гідрокси-сполукою В'ОН у присутності зв'язувального агента, такого як Аїагініо!-2 (АїІагіст) та трифенілфосфін. Реакцію здійснюють в основному розчиннику, такому як піридин. В альтернативному варіанті фосфонові кислоти 199.3 перетворюють на фосфонові естери 199.1, у яких В' є арил, за допомогою реакції приєднання з застосуванням, наприклад, дициклогексилкарбодиїміду у піридині при приблизно 70"С. В альтернативному варіанті фосфонові кислоти 199.3 перетворюють на фосфонові естери 199.1, у яких В' є алкенілом, за допомогою реакції алкілування. Фосфонову кислоту піддають реакції з алкенілбромідом В'Вг у полярному органічному розчиннику, такому як розчин ацетонітрилу, при температурі дефлегмації у присутності основи, такої як карбонат цезію, для одержання фосфонового естеру 199.1.
Схема 199 влив! - влиж-воВ! тії ов! ж вчіпю-в ОН тої тво й "орні тав вію воОВ! -----3--- пчліє-вон відю-воОви - ж тчнк-ков! рн Он фн Ов! 199.2 1993 1992 1994 внлк-Ярон -в ж внілє-вон панніон нь пан-Ков! 19943 199.2 198.3 1964
Загальна застосовність способів включення фосфонатних замісників. Процедури, описані для включення фосфонатних компонентів (Схеми 133-192) можуть бути перенесені, з відповідними модифікаціями, відомими спеціалістам у даній галузі, на інші хімічні субстрати. Таким чином, вищеописані способи включення фосфонатних груп в інданоли (Схеми 133-137) можуть бути застосовані для включення фосфонатних компонентів у фенілпропіонові кислоти, тіофеноли, трет-бутиламіни, піридини, бензилгаліди, етаноламіни, амінохромани, фенілаланіни та бензилові спирти, а способи, описані для включення фосфонатних компонентів у вищезазначені субстрати (Схеми 138-192), можуть бути застосовані для включення фосфонатних компонентів в інданольні субстрати.
Одержання фосфонатних проміжних сполук 23 та 24 з фосфонатними компонентами, включеними в
В2, ВУ, В, В'Є або В"! групи.
Хімічні перетворення, описані на Схемах 1-192, пояснюють одержання сполук 1-22, у яких фосфонатноестерний компонент є приєднаним до інданольного компонента (Схеми 1-4, 76-84), фенільної групи (Схеми 5-8, 21-24, 37-40, 49-52, 58-61, 67-68, 74, 75, 101-108, 125-132), трет-бутиламінової групи, (Схеми 9-12, 25-28, 41-44, 109-116), піридинової групи (Схеми 13-16), декагідроізохінолінової групи (Схеми 17-20, 45-48,117-124), етаноламінової групи (Схеми 29- 32, 93 -100), амінохроманової групи (Схеми 33-36, 85-92) та тіофенільної групи (Схеми 53-57, 62-66, 69-73). Різні хімічні способи, які застосовують для включення фосфонатноестерних груп у вищезазначені компоненти з відповідними модифікаціями, відомими спеціалістам у даній галузі, можуть бути застосовані для включення фосфонатноестерної групи у сполуки В2АЗМН, АР5Н, ВОСНа»Ї, В'ЄСО, В"Н та В'"СН-СН(МН2)СООН. Одержані в результаті фосфонат- вмісні аналоги, позначені як ВгедЗаМмн, вен, весна», В'СО, В"а5Н та ВПеСНСН(МН2)СООН після цього, з застосуванням описаних вище процедур, які застосовують в одержанні сполук 23 та 24.
Процедури, які вимагаються для використання фосфонат-вмісних аналогів, є такими, як описані вище для використання сполук В2АЗМН, АР5Н, ВЗСНАЕЇ, В'ЄСО, ВН та В''ЄНгсН(МН2гСООН.
Наприклад, Схеми 200-204 та Схеми 205-207 описують включення групи зв'язок-Р(ОХОВ')»2 або її прекурсора, такого, як, (ОНІ, (Мне), (ЗНІ, у В2ВЗМН аміни Аїба та АТО у Структурній формулі 4 для одержання амінів 200.5 та 205.10 відповідно. Ці амінні продукти після цього застосовують для утворення сполук 23, у яких В2ВЗМН стає НВЗаМН у Структурній формулі З згідно з процедурами, що є такими самими, як показані на Схемах 13 та 15, але з заміною аміну 13.1 на 200.5 або 205.10 відповідно.
Одержання піперазинфуранових сполук 200.5 з приєднаннями фосфонату
Схеми 200-204 описують одержання піперазинфуранарилфосфонатних сполук 200.5, які застосовують при одержанні фосфонатних естерів 23, де В-ВЗМН стає В2ВЗаМН, як описано вище.
На Схемі 200 показано одержання піперазинбіарилфосфонатів, у яких кінцеве арильне кільце несе фосфонатний компонент через зв'язувальну групу. Способи одержання реагентів 200.2 показано на
Схемах 201-204. Фуран 200.1, одержаний, як описано у (МО 02/096359І, обробляють арилбромідом 200.2 у присутності паладієвого каталізатора способом, описаним Сігопоуміх еї аї. |У. Неїегосусіїс Спетівігу, 1995,
З5, р.771|), для одержання 2003. Продукт 200.3 потім піддають послідовності реакцій та умовам, описаним у
ЇМО 02/096359|, для одержання піперазину 200.5. Одержання реагента 200.6, у якому В'-СНоСЕ», також описано у (МО 02/096359| В альтернативному варіанті депротекція амінів 164.1 шляхом обробки трифторооцтовою кислотою при кімнатній температурі, як описано у (пі. У. Рері. Ргоївїп Нев., 12, 258, 1978І, з наступною обробкою аїос хлороформатом та основою, такою як піридин, як описано у публікації
ІРгоїєсіїме Сгоцрзв іп Огдапіс Зупіпевів, бу Т.М. Стгеєпе апа Р.С.М Уу/ців, УМієу, Тпіга Едйоп 1999 р.526-527|, забезпечує 200.6, де В" є таким, як визначено у Структурній формулі 1.
На Схемі 201 показано одержання фосфонатів 200.2, у яких фосфонатний компонент є приєднаним до фенільного кільця за допомогою гетероатома та алкільного ланцюга. Багато галогенованих ароматичних сполук виробляються серійно або можуть бути утворені з доступних ароматичних сполук шляхом ароматичного заміщення. Способи хлорування або бромування арильного кільця можна знайти у публікації
ІСотргепепвзіме Огдапіс Тгапвіогтаїйопв, Бу В. С. І агоск, 2" Еайоп, 1999 р.619). Фенол, тіол або амін 201.1 піддають реакції з похідною гідроксиметилдіалкілфосфонату 140.2, у якій Їм є відщеплюваною групою, такою як метансульфонілокси та інші. Реакцію здійснюють у полярному апротонному розчиннику у присутності органічної або неорганічної основи для одержання продукту заміщення 201.2. Наприклад, феноли 201.5 (Аагісн) або 201.9 (АроПо-Спет) піддають реакції діалкілтрифторометансульфонілоксиметилфосфонатом 140.6, одержаним, як описано у (Теї. Гей., 1986, 27, 1477), для одержання етерних продуктів. Еквімолярні кількості реагентів комбінують у полярному розчиннику, такому як диметилформамід, у присутності основи, такої як карбонат калію, при приблизно 50"С для одержання продуктів 201.6 та 201.10 відповідно. В альтернативному варіанті обробка аміну 201.11 (Аройо) або 201.7 (АїІйгпсі) діалкілтрифторометилсульфонілоксиметилфосфонатом 140.6 у присутності основи як, описано вище, забезпечує 201.12 та 201.8 відповідно.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість фенолів та амінів інших фенолів, тіолів або амінів 201.1 та/або інших діалкілтрифторометил-сульфонілоксиметилфосфонатів 140.2, одержують відповідні продукти 201.2.
Схема 202 пояснює одержання сполук, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою аміноалкільного ланцюга. У цій процедурі альдегід 202.1 піддають реакції в умовах відновного амінування, як описано на Схемі 135, з діаалкіламіноалкілфосфонатом 202.2 для одержання аміну 202.3.
Наприклад, альдегід 202.4 (Аїагісн) піддають реакції в етанолі з діалкіламіноетилфосфонатом 166.5, одержання якого описано у (У. Ог9. Спет., 2000, 65, 676|, та триацетоксиборогідридом натрію для одержання аміну 202.5.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість альдегіду 202.4 інших альдегідів 202.1 та інших фосфонатів 202.2, одержують відповідні продукти 202.3.
Схема 203 пояснює одержання арилгалідів, які включають фосфонатні групи, приєднані за допомогою амідної групи. У цій процедурі карбокси-заміщений арилгалід 203.1 з'єднують, як описано на Схемі 1, з діалкіламіноалкілфосфонатом 202.2 для одержання аміду 203.2.
Наприклад, 2-хлоро-4-бромобензойну кислоту 203.4, одержання якої описано у (Віоогд. Мед. Спет.
І ей. 2001, 11, 10, р.1257|, з'єднують у розчині диметилформаміду у присутності дициклогексилкарбодиіміду з діалкіламіноетилфосфонатом 166.5, одержання якого описано у (У. Ога. Спет., 2000, 65, 676), для одержання аміду 203.5. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бензойної кислоти 203.4 інших бензойних кислот 203.1 та/або інших аміноалкілфосфонатів 202.2, одержують відповідні продукти 203.2.
Схема 204 пояснює одержання фосфонат-заміщених арилгалідів, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою одновуглецевого зв'язку. У цій процедурі бензойну кислоту 203.1 спочатку метилують для одержання метилового естеру 204.1, а потім відновлюють відновником, як описано у |У. Ога
Спет 1987, 52, р.5419)Ї, для одержання спирту 204.2. Спирт 204.2 після цього піддають реакції з гексабромоетаном у присутності трифенілфосфіну, як описано у (Зуп. 1983, р.139|, для одержання броміду 204.3. Бромід 204.3 піддають реакції з діалкілфосфітом натрію 204.5 або триалкілфосфітом для одержання продукту 204.4
Наприклад, кислоту 204.6 (І апсавієї) перетворюють на метиловий естер 204.7 шляхом дефлегмації у метанолі та концентрованій сірчаній кислоті, а потім відновлюють алюмогідридом літію у ТНЕ для одержання 204.8, як описано вище. Продукт 204.8 піддають реакції з гексабромоетаном у присутності трифенілфосфіну, як описано у (буп. 1983, р.139), для одержання броміду 204.9. Цей матеріал піддають реакції з діалкілфосфітом натрію 204.5, як описано у (У. Мей. Спет., 35, 1371, 1992), для одержання продукту 204.10. В альтернативному варіанті бромометилову сполуку 204.9 перетворюють на фосфонат 204.10 за допомогою реакції Арбузова, наприклад, як описано у (Напаб. Огдапорпозрпоги5 Спет., 1992, 115). У цій процедурі сполуку бромометилу 204.9 нагрівають з триалкілфосфатом Р(ОВ')з при приблизно 1007С для одержання фосфонату 204.10.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість кислоти 204.6 інших кислот 203.1 та інших фосфітів 204.5, одержують відповідні арилгаліди 204.4.
Фосфонат-вмісні похідні бромобензолу, одержані, як описано на Схемах 201-204, після цього перетворюють, як описано на Схемі 200, на похідні фенілфуранпіперазину 200.5.
ЄСвхх 2 ж ШИ се х чн рак но ди ВОЮ зва "Кох яка яв, і тк Собко!
ХА йохняю оо
Ме Ск Зк од Я А їж я Ду зв за
Схема ЗШ. є й ог в; х хана А жо хх
Лрикляд дю Око І зам ж їх
Як «В й, є теж пен їв НА онекемовт ще А ттіюнов, хом ха: 28
Г--Я - с шо т 3-6 з в" 4 Зав т. що зга «у що Іов) як РІщОн 2515 ге рас зале
Схема З ! су на СНІКРІОКОВ е го й роза т м ма ЮВ'вРЮМСНИ ал
Хв вана
Врнкляд сть нак СВавеОМоя - що, 1858 Щ що ско ди РІКОВ
А Й даза
Схема 203 го о евлонавРо кова ки ех зва ще лозі юов'еюнюні
Хен,в,ої 203.2
Же сон
Приклад їв над сна юОт ій св те я сор оберт ОО 29548 зо
Схема 204 2045
Ве Ве Ве масово ка (ДК зи Ве
Меса нонас Я щі: х попов е х-неоа 20441 2042 2043 2044
М - СОН
Приклад
В Ве Ві Вг Ве ке он о ей спілок 2046 2047 204.8 2049 20410
Одержання сполук піперазиноксазолу 205.10, які мають приєднання фосфонату
Схеми 205 - 207 описують одержання сполук піперазиноксазолфосфонату 205.10, які застосовують при одержанні фосфонатних естерів 23, де ВВЗМН стає В22ВЗаМН, як описано вище.
На Схемі 205 показано одержання піперазиноксазолфосфонатів 205.10, у яких кінцеве арильне кільце має фосфонатний компонент. Кислоту 205.1 перетворюють на амід Вейнреба, наприклад, як описано у (|.
Меа. Спет., 1994, 37, 2918), а потім піддають реакції з метиловим реагентом Гриньяра наприклад,
МемовВг". Приклади цієї процедури представлено у публікації (Ого ргер Ргос Іпі! 1993, 25, 15). Кетон 205.3 після цього бромують, застосовуючи умови, описані у |Сотргепепвіме Огдапіс Тгапвіоптайопв5, Бу В. С.
І агоск, 279 Едійоп, 1999, р.710-711|. Наприклад, обробка 205.3 бромом в оцтовій кислоті забезпечує 205.4.
Перетворення бромометилової сполуки 205.4 на похідну піперазину 205.10 через проміжні сполуки 205.5- 205.9 здійснюють за допомогою реакцій та процедур, описаних у (МО 02/096359| для подібних сполук, у яких В" є СНеСЕз, І А є Н.
Схема 206 пояснює одержання фосфонатів бензойної кислоти, у яких фосфонатний компонент є приєднаним за допомогою алкіленових ланцюгів та гетероатома О, 5 або М. У цій процедурі бензойну кислоту 206.1 захищають відповідною захисною групою |див. Ргоїесіїме СгоиМрзг іп Огдапіс Зупіпевів, бу Т.М.
Стеєпе апа Р.(3.М УУцїв, УМієу, Тпіга Едійоп 1999 сп.5), а потім піддають реакції з еквімолярною кількістю діалкілфосфонату 206.3, у якому На є відщеплюваною групою, наприклад, галогеном, для одержання продукту алкілфосфонату 206.4. Реакцію алкілування здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід або ацетонітрил, у присутності основи. Основа, яку застосовують, залежить від характеристик нуклеофільного реагента 206.2. У випадках, коли У є О, застосовують сильну основу, таку як гідрид натрію або гексаметилдисилазид літію. У випадках, коли У є 5 або М, застосовують основу, таку як карбонат цезію або диметиламінопіридин. Згідно з цією реакцією, продукт 206.4 гідролізують шляхом обробки основою для одержання кислоти 206.5.
Наприклад, бензойну кислоту 206.6, (Аідгісп) піддають реакції з діазометаном в етері при 0"С для одержання метилового естеру 206.7 або просто піддають дефлегмації у кислотному метанолі. Естер в ацетонітрилі при 60"С обробляють з одним молярним еквівалентом діалкілиодометилфосфонату 206.8 (Гапсазіег) для одержання етерного продукту 206.9. Цей продукт 206.9 після цього гідролізують шляхом обробки гідроксидом літію у водному ТНЕ для одержання кислоти 206.10.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бензойної кислоти 206.6 інших кислот 206.1 та/або інших галоалкілфосфонатів 206.3, одержують відповідні продукти 206.5.
На Схемі 207 показано одержання фосфонатних естерів, зв'язаних з ядром бензойної кислоти за допомогою ненасичених та насичених вуглецевих ланцюгів. Зв'язок за допомогою вуглецевого ланцюга утворюють за допомогою каталізованої паладієм реакції Хека, у якій олефіновий фосфонат 207.3 з'єднують з ароматичною бромо-сполукою 207.2. З'єднання арилгалідів з олефінами за допомогою реакції Хека описано, наприклад, у (ддмапсей Огдапіс Спетівігу, бу РЕ. А. Сагеу апа В. у). Зипабего, Рієпит, 2001, р.БОЗИ апа іп Асе. Спет. Вез., 12, 146, 1979). Арилбромід та олефін з'єднують у полярному розчиннику, такому як диметилформамід або одіоксан, у присутності паладієвого(0) каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) або паладієвого(Ії) каталізатора, такого як ацетат паладіюкії), і, необов'язково, у присутності основи, такої як триетиламін або карбонат калію, для одержання з'єднаного продукту 207.4. Депротекція або гідрогенізація подвійного зв'язку з наступною депротекцією забезпечує, відповідно, ненасичену фосфонатну кислоту 207.5 або насичений аналог 207.6.
Наприклад, 4-бромо-3-фторобензойну кислоту 207.7 (Ароїо) перетворюють на трет-бутиловий естер 207.8 шляхом обробки І-бутанолом та ОСС у присутності диметиламінопіридину. Естер 207.8 після цього піддають реакції з діалкіл 1-пропенілфосфонатом 150.8, одержання якого описано у (9. Мед. Спет., 1996, 39, 949), у присутності паладієвого(Ії) каталізатора, наприклад, біс(трифенілфосфін) паладій(Ії) хлориду, як описано у (У. Мед. Спет, 1992, 35, 1371). Реакцію здійснюють в апротонному диполярному розчиннику, такому, як, наприклад, диметилформамід, у присутності триетиламіну, при приблизно 1007С для одержання з'єднаного продукту 207.10.
Депротекція, як описано у публікації (Ргоїесіїме Стоирз іп Огдапіс Зупіневзів, Бу Т.М. Стеєпе апа Р.С.М
Муців, ММіІеу, Тпіга Едйоп 1999 р.406-4081, після цього забезпечує кислоту 207.11. Необов'язково кислоту 207.11 піддають каталітичному або хімічному відновленню, наприклад, застосовуючи диїімід, як описано на
Схемі 138, для одержання на виході насиченого продукту 207.12.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість кислотної сполуки 207.7 інших кислотних сполук 207.1 та/або інших фосфонатів 207.3, одержують відповідні продукти 207.5 та 207.6.
Фосфонат-вмісні бензойні кислоти, одержані як описано на Схемах 206 та 207, після цього перетворюють, застосовуючи процедури, показані на Схемі 205, на похідні фенілоксазолпіперазину 205.10.
Схсміа 305 і : Її
Хе, в. 252 ов зол і »Наиме м у ре Л ке Язх на мо
Ма іх Я Ве тм во. ак 54 2055 ї Є маю зов бовни
Її да ХМ дв т, їн Ех Та р бомнке токя боОннА: нх вав, Мор їх домча сСомнва зоБ.а жо
Єхикув Хі6 лу ОВ ОСА пох й
Як - ен
Й аа рейх
Хе НК, Я я Ор
Я « ОН. ВН, МН; зо (ож ва же секр оон
ДИКА ї
ООН оре
Преокзяз го оо Ко вОКОтЬ ру вт є ника й он он 2068 и вІОКОВу» 206.6 2 258.8 ! по Я я тРІЮДОВ'я 20819
Схема ЩО дтероовн Манн т. : !
У ях теж пах (снаРЮНОВ, ре ща
Х хх В й К хе НЕ с 207.5 т вот й пло ОМ сло ЮА РЕ м) одіж Зою ОВ'юМоКонИЯ Киїх
Ов ьРІЮНОСВ й (В БРІЮМСНАЄ зу зотА пу сая олюуюнає С
А РОКОМ й 20748
Трнилял ду ої
КЕ -- од ту оваРісховт, аг
Же за жил от й р реш ун п'ю я ї пня юннати
Ей Е тло ! 237 1 сто КОВІ с
Бе яок М
Е що от
Нелфінавір-подібні фосфонатні інгібітори протеази - (МІ РРІ)
Одержання проміжних фосфонатних естерів.
Проміжні фосфонатні естери з 1 по 4а згідно з цим винаходом показано у Структурній формулі 1.
Наступні хімічні модифікації, як описано авторами, дозволяють здійснювати синтез кінцевих сполук згідно з цим винаходом.
Структури амінних компонентів ВА-МНСН(ВЗ)СОМНВИи! 6-20е показано у Структурній формулі 2. Хоча показано конкретні стереоізомери деяких з амінів, застосовують усі стереоізомери амінних компонентів.
Структурна формула 2 також пояснює, що, додатково до трет-бутиламінів 5, у синтезі фосфонатних проміжних сполук згідно з цим винаходом, застосовують відповідні 2,2,2--рифтороетил- та 2- метилбензиламіди. У Структурній формулі З представлено структури В" компонентів 21-26. Структурні формули 4а-4с пояснюють структури компонентів карбонової кислоти Вя'СООН, С1-С49.
Проміжні сполуки з 1 по 4а включають фосфонатний компонент, з'єднаний з ядром за допомогою змінної зв'язувальної групи, позначеної, як "зв'язок" у приєднаних структурах. Структурні формули 5 та 5а пояснюють приклади зв'язувальних груп 38-59, присутніх у структурах 1-4а, і в яких "і т. ін" стосується каркасу, наприклад, нелфінавіру.
Схеми 1-50 пояснюють синтез проміжних фосфонатних сполук згідно з цим винаходом, 1-4а, та проміжних сполук, необхідних для їх синтезу.
Спрукзурйня формуяв 1, Структури фасфозатнозетеряна проміжних спвлує п у н он я я Кок: по в й т Мои є
Уч б, і ще 5 с "ре Її бомнае йде 0 СОМНВУ с з ти РОКОЬ
ІЗ 2 оно ж еРОКОВ «у а ши йки ме не В ве ОН, зечви ї -х
Ме ЯРІОКОН йо бовнней
З 4 я й. А у а і
В мн аз
Щ Н.алміз, акяскій, злих, граякії
Структури бормула ї. Хмвуятеури хаїнпого комнементо вікасвщЕомиви я нт ня рі ДО "ре т винних винною о вки мн хо в Кв 5 7 8 їх - хе ги ква є яв ж з й винне Зк се Ді дови В педа Хе а 16 и 32
НУ С тв шо в не о й 3 се зн п і. щі СХ 13 14 їх в х фе ВНВи вві я «основ Сауни Інв ва МН -З-ругЗу! Ка нео 0 бЯеиМи. щі В ЩЕ, не ОС рул х т 18 зв та
Хе Ома
ІЗ ов п итить, нан, М. соти 2 ре
І М
5 с АЙ ї нь ре
ХеНагМма іч т і 20» р ЗА зве
Ме Ма
А ; СОМНВІ « СОМНО(СН ей НЯ обума 000ЛНВи в. ооМнонюві т ; ий сомнонимисніа що ві3ноУ - ме ой же
Структурна формула 3. Структури КЕ компоненіїв
ОО
; а
СНХА с І: шо т нях ек
ВХ
1 22 ке
Хе У з МУ ОСЬНе, ОСНЯСВНЬ 2 се ес ни ше. и но сь 24 55 -о
Ствуктурна дормуля зв Структуов НСС компомеття о у а в З В ов -ч ЦІ яко) кави ноберу вх побу он м я 5 то . е - єз са
Ж Квт ної но, ї
Гея нал хо Вб В о й вени клей се се ст
З мк ; Ме о В м носив Я Я во; в; г но как нн на ме вотчини но КУ те во: Н са о я сю си -з32
Ме ! а й о ЛЕК тно ю, мая, дна т. х ту ї ен
І-й г Ши Й и ЩІ са см Сл їв о М я речо сте ой хихв
В же я т ї
Х«о МН
Св ст Ях В се апкід й о :
Ве ре З но ЖК о 5 ? що роя ї тк В до
ОК щу НО ня ву х Є Со Ге. Я Й В і "жав жо те ат ноий А овазв ноу нон 5! о Її. сг ся с .
В. еовавіх, СДН Сет юєнЬ СНЖОМи» СМОЗСН. імідат о няметнл,
СННАС СНІМНСОСЬХ
Структурня фярмуло ЗБ 'Сствектумо К'СООМ хомпансхтів оо ме , з що еру обу я ЩнНою уче -ч й В ї у о) їв ств сс свв
Ши о мен о в о А ох ст ек ет уро титою
З св м сю Фе о а
Х сем, в о во
А щу ТА но им ї ох их «нас й г 5 Я ро ою сю сза си
УЮ т є о. шия но тр і й М і й шен ша ШУ Й ся сзк ск бат
Ж я хи СНО СОН СВМНЬ, СНО». пюіжкиа-ввмезня,
СНІЖНАЄ. СЕМ СПЕ»
Сапуктурнь формули Яс Ся пуктури В'ЄОЄ компонентів
Ма в; ; її мото ь о но зору побу --он ве ново а го сза сю "то си
Н У і Ве ї Я Ср воно ше ви; нзшей Ве сла сх са са і ок (Я ке ї ж код вич Ж г наб ної Кей це жУсУу сза сту ва сла
Структурих формула З Приклахи зв'язуюзльної групи між мяркаслм та фесфонатникях компонедфтом. прикондх ук'язку
Опов а Фо бою КОВО ; жена СА од се пряні К «турою 0 Є ре н в. ше: за зі 40 3
Овни о. адховуглоцоной орв о Ток реч от
Тк яр ов не на тд 6 - 42 43 багозупеусоводенія і. шт АВ ях т. з не Яр-не- Во; КА ще: ї С до
Н в бок ке
Ко ож т ; по ша пнівесжтннх ТК вч СА І; А 5
Н а си Од
Ше т бе у бод не" Не «с «ей р ; най я її: ч8 бо яв пою М ЗЧАЯ вс бою Ж дини ї 4 ї
Про нє ел х уяв бсичнви! тер з зі за
Структурна формуль За МПриклязлм зя'єуурязльної грулн між каркасом та форфітвтвня комевнтеитви. зрбхнядн зн'яЗКу ре ве стро реа Хв ву ве ВН врил, газкродрня Ї г Кот й А » Й ге ди
М М х ою ек з НО мак чш 83 ск 55 ау й чов як и, шо с Й НОЕХ че ІН Я 5 5 п ВОНО Не: цикпізовасяй во; за у о сеитвюЖТЬ 58. за
Захист реактивних замісників.
Залежно від застосовуваних умов реакції, може бути необхідним захист певних реактивних замісників від небажаних реакцій шляхом захисту перед описом послідовності, та захист замісників після нього, згідно зі знаннями, відомими спеціалістам у даній галузі. Захист та депротекція функціональних груп є описаними, наприклад, у (Ргоїєсіїме Сгоирз іп Огдапіс Зупіневзів, Бу Т.М. Сгеєпе апа Р.С. М УУцїв, Зесопа Еайіоп 1990).
Реактивні замісники, які можуть бути захищені, показано на супровідних схемах, наприклад, І(ОНІ, (НІ.
Одержання фосфонатних проміжних сполук 1, у яких Х-5.
Синтез фосфонатів 1, у яких Х-5, і в яких група зв'язок-РІООВ')»2 є приєднаною до компонента бензойної кислоти, показано на Схемах 1-3.
Схема 1 пояснює одержання фосфонатних проміжних сполук 1 або їх прекурсорів. 4-Аміно-тетрагідро- фуран-3З-ол 60, одержання якого описано у |Теї. Гей., 2000, 41, 7017), піддають реакції з карбоновою кислотою 61 або її активованою похідною, одержання якої описано нижче, для утворення аміду 62.
Одержання амідів шляхом реакції карбонових кислот та похідних описано, наприклад, у (Огдапіс Еипсііопаї!
Стоцмр Ргерагайопв, Бу 5.В. Запаїег апа Му. Каго, Асадетіс Ргевз5, 1968, р.274|. Карбонову кислоту піддають реакції з аміном у присутності активуючого агента, такого, як, наприклад, дициклогексилкарбодиімід, необов'язково у присутності, наприклад, гідроксибензтриазолу, у непротонному розчиннику, такому, як, наприклад, піридин, ОМЕ або дихлорометан, для одержання аміду.
В альтернативному варіанті карбонову кислоту спочатку перетворюють на активовану похідну, таку як хлорид або ангідрид кислоти, а потім піддають реакції з аміном, у присутності органічної основи, такої, як, наприклад, піридин, для одержання аміду.
В оптимальному варіанті карбонову кислоту спочатку перетворюють на хлорид кислоти шляхом реакції, наприклад, з тіонілхлоридом, оксалілхлоридом та іншими подібними сполуками. Хлорид кислоти 61, у якому Х є СІ, після цього піддають реакції з еквімолярною кількістю аміну 60 у присутності слабкої неорганічної основи, такої як бікарбонат натрію, в апротонному розчиннику, такому як дихлорометан, при навколишній температурі, для одержання аміду 62.
Гідроксильну групу на одержаному таким чином тетрагідрофурановому компоненті перетворюють на відщеплювану групу, таку як р-толуолсульфоніл або іншу подібну групу, шляхом реакції з сульфонілхлоридом в апротонному розчиннику, такому як піридин або дихлорометан.
В оптимальному варіанті гідроксіамід 62 піддають реакції з еквімолярною кількістю метансульфонілхлориду у піридині при навколишній температурі для одержання метансульфонілового естеру 63. Продукт 63, який має відповідну сульфонільноестерну відщеплювану групу, потім піддають каталізованому кислотою перегрупуванню для одержання ізоксазоліну 64. Реакцію перегрупування здійснюють у присутності ацилуючого агента, такого як карбоновий ангідрид, у присутності сильної кислоти як каталізатора.
В оптимальному варіанті мезилат 63 розчиняють в ацилуючому агенті, такому як оцтовий ангідрид, при приблизно 0" у присутності приблизно 5мол.до сильної кислоти, такої як сірчана кислота, для одержання ізоксазолінмезилату 64.
Відщеплювану групу, наприклад, мезилатну групу, після цього піддають реакції заміщення з аміном.
Сполуку 64 піддають реакції з аміном 5, як визначено у Структурній формулі 2, у протонному розчиннику, такому як спирт, у присутності органічної або неорганічної основи для одержання на виході продукту заміщення 65.
В оптимальному варіанті мезилатну сполуку 64 піддають реакції з еквімолярною кількістю аміну 5 у присутності надлишкової кількості неорганічної основи, такої як карбонат калію, при навколишній температурі для одержання продукту 65.
Ізоксазолінову сполуку 65 після цього піддають реакції з тіолом В'ЗН 66, у якому В" є фенілом, 4- фторофенілом або 2-нафтилом, як показано у Структурній формулі 3, для одержання тіоетеру 1. Реакцію здійснюють у полярному розчиннику, такому як ОМЕ, піридин або спирт, у присутності слабкої органічної або неорганічної основи, для одержання продукту 1.
В оптимальному варіанті ізоксазолін 65 піддають реакції у метанолі з еквімолярною кількістю тіолу
В'ЗН 6б, у присутності надлишкової кількості основи, такої як бікарбонат калію, при навколишній температурі для одержання тіоетеру 1.
В альтернативному варіанті сполуки 1 одержують за допомогою реакцій, показаних на Схемі 2. У цій послідовності 2-бензоїлоксикарбоніламіно-2-(2,2-диметил-(/1,З|діоксолан-4-іл)-етиловий естер метансульфонової кислоти 67, одержаний, як описано у (У. Огд. Спет, 2000, 65, 1623), піддають реакції з тіолом В"5Н 66, як визначено вище, для одержання тіоетеру 68.
Реакцію здійснюють у придатному розчиннику, такому, як, наприклад, піридин, ЮОМЕ та інші, у присутності неорганічної або органічної основи при температурі від 0" до 80" протягом 1-12 годин, для одержання 68.
В оптимальному варіанті мезилат 67 піддають реакції з еквімолярною кількістю тіолу ВЗН 66 у суміші нерозчинного у воді органічного розчинника, такого як толуол, та води у присутності каталізатора фазового перенесення такого, як, наприклад, тетрабутиламонійбромід, та неорганічної основи, такої як гідроксид натрію, при приблизно 50", для одержання продукту 68. 1,3-діоксоланову захисну груну, присутню у сполуці 68, видаляють шляхом каталізованого кислотою гідролізу або шляхом обміну з реактивною карбонільною сполукою для одержання діолу 69. Способи перетворення 1,3-діоксоланів на відповідні діоли описано у публікації (Ргоїесіме Стоцрз іп Огдапіс
Зупіпевзіз, бу Т.М. Сгеепе апа Р.сх. М Ууцїв, Зесопа Еайіоп 1990, р.191). Наприклад, сполуку 1,3-діоксолану 68 гідролізують шляхом реакції з каталітичною кількістю кислоти у суміші водних органічних розчинників.
В оптимальному варіанті 1,3-діоксолан 68 розчиняють у водному метанолі, що містить хлористоводневу кислоту, і нагрівають при приблизно 50" для одержання на виході продукту 69.
Первинну гідроксильну групу діолу 69 після цього вибірково ацилують шляхом реакції з ацилгалідом, що вивільнює електрон, таким як, наприклад, пентафторобензоїлхлорид або моно- або ди- нітробензоїлхлориди. Реакцію здійснюють в інертному розчиннику, такому як дихлорометан та інші, у присутності неорганічної або органічної основи.
В оптимальному варіанті еквімолярні кількості діолу 69 та 4-нітробензоїлхлориду піддають реакції у розчиннику, такому як етилацетат, у присутності третинної органічної основи, такої як 2-піколін, при навколишній температурі, для одержання естеру 70.
Гідроксіестер 70 потім піддають реакції з сульфонілхлоридом, таким як метансульфонілхлорид, 4- толуолсульфонілхлорид та інші, у присутності основи, в апротонному полярному розчиннику при низькій температурі для одержання відповідного сульфонілового естеру 71.
В оптимальному варіанті еквімолярні кількості карбінолу 70 та метансульфонілхлориду піддають реакції між ними в етилацетаті, що містить триетиламін, при приблизно 10"С для одержання на виході мезилату 71. Сполука 71 потім піддають реакції гідролізу-циклізації для одержання оксирану 72.
Мезилат або аналогічну відщеплювану групу, присутню у 71, заміщують іоном гідроксиду, і утворений таким чином карбоніл без відокремлення спонтанно перетворюється на оксиран 72 з видаленням 4- нітробензоату. Для здійснення цього перетворення сульфоніловий естер 71 піддають реакції з гідроксидом лужного металу або гідроксидом тетраалкіламонію у водному органічному розчиннику.
В оптимальному варіанті мезилат 71 піддають реакції з гідроксидом калію у водному діоксані при навколишній температурі протягом приблизно 1 години для одержання оксирану 72.
Оксиранову сполуку 72 потім піддають регіоспецифічній реакції з розкриттям кільця шляхом обробки аміном 5 для одержання аміноспирту 73.
Амін та оксиран піддають реакції у протонному органічному розчиннику, необов'язково у додатковій присутності води при температурі від 0" до 100" ії у присутності неорганічної основи протягом 1-12 годин для одержання продукту 73.
В оптимальному варіанті еквімолярні кількості реагентів 5 та 72 піддають реакції у водному метанолі при приблизно 60" у присутності карбонату калію протягом приблизно б годин для одержання 73.
Карбобензилокси (ср2) захисну групу у продукті 73 видаляють для одержання вільного аміну 74. Способи видалення сб груп є описаними, наприклад, у |Ргоїесіїме Сгоирз іп Огдапіс бупіпезів, бу Т.М. Стеєпе апа
Р.а. М. М/цїв5, Зесопа Еайіоп, р.335). Ці способи включають каталітичну гідрогенізацію та кислотний або основний гідроліз.
Наприклад, ср2-захищений амін 73 піддають реакції з лужним металом або лужноземельним гідроксидом у водному органічному або спиртовому розчиннику для одержання на виході вільного аміну 74.
В оптимальному варіанті ср2-групу видаляють шляхом реакції 73 з гідроксидом калію у спирті, такому як ізопропанол, при приблизно 60" для одержання аміну 74.
Одержаний таким чином амін 74 потім ацилують карбоновою кислотою або активованою похідною 61, застосовуючи умови, описані вище для перетворення 60 на 62, для одержання на виході кінцевого амідного продукту 75.
Реакції, показані на описаних вище Схемах 1 та 2, описують одержання проміжних сполук 1, у яких А є або зв'язок-Р(ІФОХОВ/)2, або групами-прекурсорами зв'язку-Р(ФООВ/)г, такими як ОН, 5Н, МН, як описано авторами.
На Схемі 3 показано перетворення сполук 75, у яких А є ОН, 5Н, МН, на сполуки 1, у яких А є зв'язок-
Р(ІФОХОВ')».
Способи цих перетворень є описаними нижче, Схеми 20-48, в описах одержання фосфонат-вмісних реагентів. сСемо1
СІ ин ви вен ри мн я: МИНА А ЧУВ З УК щи
Но, вн ох ет не те Тх У в хори вх «з мА де Я й : Я ри ше ве: Ди ще то А их м бр пове сонне юю ска ве 5 Я донна» ян в... 4 Що зелен ОЇ 5 тк йо Коняє дя заяв айбо А є ОВ, БНОМН, іт. їх.
Схема 7
Я що
М х і нн ве Й ян то А дно. В ща дн бю Тв я? вв й в в е Мох ях у и но ов й) ом -и вою Й вю Я тр сн ва ВОК и що я х пох 5 ї з т мВ пот "т т ноя м Во А щ -ь- в от рани ре ним я (Нв Що обомнве ох. 00ряб НО босі
З а пл 28 де бОМНВИ ві та
А
. на КАК я в Ге :
До боннає
Схема 3 75
А зве ОО
ДА те ! (і Й рн
ІНОЇ г ут Ал во ту тА о т 3 й іа) - ід з в Як о бомнве о боМмНнея
Ах С ВН, МН» віс -х 1
Одержання фосфонатних проміжних сполук 2, у яких Х-5.
Синтез фосфонатних сполук 2, у яких група зв'язок-Р(ІООВ/)2 є приєднаною до фенілтіо-компонента, показано на Схемі 4.
У цій послідовності 4-аміно-тетрагідро-фуран-3-ол, 60, одержання якого описано у |Теї. Гей., 2000, 41, 70171, піддають реакції з карбоновою кислотою або її активованою похідною, В'СОХ, 76, застосовуючи умови, описані вище для одержання аміду 62, Схема 1, для одержання аміду 77. Сполуки 77 та аналогічні продукти ацилування, описані нижче, у яких карбонова кислота В'СООН є однією з карбоновокислотних похідних С36-С49, як визначено у Структурній формулі 4с, є карбаматами. Способи одержання карбаматів є описаними нижче (Схема 50).
Амідний продукт 77 після цього перетворюють, застосовуючи послідовність реакцій, показану на Схемі 4, на сполуку ізоксазоліну 80. Умови цієї послідовності перетворень є такими самими, як описані для одержання ізоксазоліну 65 на Схемі 1.
Сполуку ізоксазоліну 80 після цього піддають реакції зі сполукою тіолу 66, у якій замісник А є або групою Зв'язок-Р(Ф(ОВ/)2, або її прекурсором, таким як ОН, 5Н, МН, як описано авторами, для одержання тіоетеру 81.
Умови цієї реакції є такими, як описані вище для одержання тіоетеру 1 (Схема 1).
В альтернативному варіанті тіоетер 81 одержують за допомогою послідовності реакцій, показаних на
Схемі 5. У цій послідовності описану вище сполуку 1,3-діоксоланмезилату 67 піддають реакції зі сполукою тіолу 66, у якій замісник А є або групою зв'язок-Р(ФХОВ')», або її прекурсором, таким як ОН, 5Н, МН, як описано авторами, для одержання тіоетеру 82. Умови цієї реакції є такими, як описані вище для одержання тіоетеру 68 (Схема 2).
Одержаний таким чином тіоетер 82 після цього перетворюють, застосовуючи послідовність реакцій, показану на Схемі 2, на сполуку 81.
Реакції, показані на описаних вище Схемах 4 та 5, описують одержання проміжних сполук 81, у яких А є або зв'язком-Р(ІФХОВ')»2, або групами-прекурсорами зв'язку-Р(ФОХОВ/)», такими як ОН, 5Н, МН, як описано авторами.
На Схемі 6 показано перетворення сполук 81, у яких А є ОН, 5Н, МН, на сполуки 2, у яких А є зв'язком-
Р(ІФОХОВ')».
Способи цих перетворень показано на Схемах 20-48. і вони обговорюються в описах одержання фосфонат-вмісних реагентів.
Схема й
Шк РМ, РОСС яння я. щи це ві В й ше я; ролу
Го 75 т тв
ІЗ он де я п г, --Ю., д о- оо Ши Тек а
Ома ОМ
Кк в а 88 я- М Ян ГУ ря і Гкнви
З ве
Ах зв'язок (РКО або А с ЗН, ЯН, МН та їн.
Симнї з т А во, Й с--- вер Ж г х 5 ме А З 85: 82 б С я НО т соМмнви . у 8
А злв'юаж (РИН раби є ОВО ЗНОММ т. їв.
Схема б
НН ще е че - и чи - й оди в ; СОМНВій з інви т те джтюнОя
А-ОН, ВН, М о ве 2
Одержання фосфонатних проміжних сполук 3, у яких Х-5.
Фосфонатні проміжні сполуки 3, у яких Х-5, і в яких група зв'язок-Р(Ф)(ОВ')2 є приєднаною до трет- бутилового компонента, одержують, як показано на Схемах 7 та 8.
Як показано на Схемі 7, ізоксазоліни 79, одержання яких є описаними вище, піддають реакції з амінами 83, застосовуючи умови, описані вище для перетворення 64 на 65 (Схема 1) для одержання продукту 84.
Цю сполуку після цього перетворюють, застосовуючи способи, описані вище (Схема 1), на сполуку 85, у якій В є або зв'язком-Р(ФОХОВ')2 або групами-прекурсорами зв'язку-Р(ОХОВ)», такими як ОН, 5Н, МН, як описано авторами.
В альтернативному варіанті сполуки 85 одержують шляхом реакцій, показаних на Схемі 8. Згідно з цим способом, оксиран 72, одержання якого описано вище (Схема 2), піддають реакції з аміном 83, застосовуючи умови реакції, описані вище для перетворення 72 на 73 (Схема 2), для одержання гідроксіаміну 86. Цю сполуку після цього перетворюють, застосовуючи описані вище процедури, на сполуку 85, у якій В є або зв'язком-Р(ФХОВ')», або групами-прекурсорами зв'язку-Р(ОХОВ/)», такими як ОН, 5Н, МН, як описано авторами.
Реакції, показані на описаних вище Схемах 7 та 8, описують одержання проміжних сполук 85, у яких А є або зв'язком-Р(ФХОВ')2, або групами-прекурсорами зв'язку-Р(ФО(ОВ/)»2, такими як ОН, 5Н, МН, як описано авторами.
На Схемі 9 показано перетворення сполук 85, у яких А є ОН, 5Н, МН, на сполуки 3, у яких А є зв'язок-
Р(ІФОХОВ')».
Способи цих перетворень є описаними нижче на Схемах з 20 по 48, на яких описано одержання фосфонат-вмісних реагентів.
Одержання фосфонатних проміжних сполук 4, у яких Х-5.
Одержання фосфонатних проміжних сполук 4, у яких група зв'язок-Р(ІОДОВ')»2 є приєднаною до декагідроізохінолінового компонента, показано на Схемах з 10 по 12.
Як показано на Схемі 10, ізоксазолінмезилат 79, одержання якого описано вище (Схема 4), піддають реакції з аміном 88, одержання якого описано нижче. Реакцію здійснюють, застосовуючи описані вище процедури для одержання 65 (Схема 1).
Продукт реакції 89 після цього перетворюють, застосовуючи описані вище процедури (Схема 1), на сполуку 90, у якій В є або зв'язком-Р(ФХ(ОВ')»г, або групами-прекурсорами зв'язку-Р(ІОХОВ/)», такими як ОН,
ЗН, МН, як описано авторами.
В альтернативному варіанті сполуку 90 одержують шляхом реакцій, показаних на Схемі 11.
На цій схемі реакції оксиран 72, одержання якого описано вище (Схема г), піддають реакції з аміном 88, застосовуючи умови, описані вище для одержання 73 (Схема 2), для одержання гідроксіаміну 91. Цю сполуку після цього перетворюють, застосовуючи схеми та умови реакції, описані вище для одержання 1 (Схема 2), на сполуку 90, у яких В є або зв'язком-Р(ОХОВ/)2, або групами-прекурсорами зв'язку-Р(ФХОВ)», такими як ОН, 5Н, МН, як описано авторами.
Реакції, показані на описаних вище Схемах 10 та 11, описують одержання проміжних сполук 90, у яких
В є або зв'язком-Р(ФХОВ)2, або групами-прекурсорами зв'язку-Р(ІОХОВ')2, такими як ОН, 5Н, МН, як описано авторами.
На Схемі 12 показано перетворення сполук 90, у яких В є ОН, 5Н, МН, на сполуки 4, у яких А є зв'язком-Р(ФОХОВ')».
Способи цих перетворень є описаними нижче на Схемах 20-48, на яких описано одержання фосфонат- вмісних реагентів.
Одержання фосфонатних проміжних сполук 1, у яких Х є прямим зв'язком
Як показано на Схемі 13, оксиран 92, у якому Х є Н, одержання якого описано у |у. Мед. Спет., 1997, 40, 1995, та Віосогд. Мед. Спет. І ейї., 5, 2885, 1995), піддають реакції з аміном 5. Сполуки піддають реакції між ними, застосовуючи умови, описані вище для одержання 73 (Схема 2), для одержання гідроксіаміну 93.
Цю сполуку після цього перетворюють, застосовуючи описані вище процедури для одержання 1 (Схема 2), на сполуку 94, у якій А є або зв'язком-Р(ФХОВ')2, або групами-прекурсорами зв'язку-Р(ІООВ/)2, такими як
ОН, 5Н, МН, як описано авторами.
На Схемі 14 показано перетворення сполук 94, у яких А є ОН, 5Н, МН, на сполуки 1, у яких А є зв'язок-
Р(ІФОХОВ')».
Способи цих перетворень є описаними нижче на Схемах 20-43 на яких описано одержання фосфонат- вмісних реагентів.
Одержання фосфонатних проміжних сполук 2, у яких Х є прямим зв'язком.
Одержання сполук 2, у яких Х є прямим зв'язком, і група зв'язок-Р(ІООВ')2 є приєднаною до фенільного кільця, пояснюється на Схемах 14а та 1460.
У процедурі, показаній на Схемі 14а, епоксид 14а-1, одержаний, як описано нижче (Схема 45), піддають реакції з аміном 5, застосовуючи умови, описані вище для одержання гідроксіаміну 73 (Схема 2), для одержання гідроксіаміну 14а-2. Останню сполуку, після видалення ВОсС-захисної групи, як описано у публікації (Ргоїесіїме СтоиМрз іп Огдапіс Зупіневів, Бу Т.М. Сгеепе апа Р.ах. М. М/шїв, Тпіга Еайоп 1999, р.520- 522), після цього перетворюють, шляхом реакції з карбоновою кислотою ВЗСООН або її активованою похідною, на амід 14а-3. Умови цієї реакції є такими, як описані вище для одержання аміду 62 (Схема 1).
Реакції, показані на Схемі 14а, пояснюють одержання сполук 14а-3, у яких А є або групою зв'язок-
Р(ІФОХОВ/)», або її прекурсором, таким як ОН, 5Н, МН». Схема 146 пояснює перетворення сполук 14а-3, у яких А є ОН, 5Н, МН», на сполуки 2, у яких А є групою зв'язок-Р(ІФОВ/)». Способи цього перетворення є описаними нижче на Схемах 20-48, на яких описано одержання фосфонат-вмісних реагентів.
ЄСхех 7 д
СЕЩХ пре 7 тод РН в са МН я чний
Бод ви ре; ре м-х , в ж 79 «3 84 Я іч а М Ян ши шен і х-й
Бо є ач
В еххюк(РМОЮК» ябо В НОВО з. їв. сСлема т ;
НЯ от по. А шия во ВК зв ії, б с в У т 9 ше т зі ов шк 2
КА слот В т - з є, я шк
Поза'яюк НОЮ рябо В я ОН, ВНУ МН Кто.
Схема 9 ; он он о А А о 5 со, -к 5 т --ї- Є 4 до ть 5 Й яв а РІК
В-СН.5Н. МВ з. їн.
Схомо 1
Ви В й 1 ад Я воно я
ЯМ - но 7 т (зе ні. ше є он обнву т за ва
В
«дов шт вч що ж Ж
Ї Мнай
Я за
Ве зя'язок РОК або Ве ОМ, УМ, МН ів,
Схема Її рі - шия дк нд РИН сю В, А г Іа що : нк. 1 Я т, МНЕ К- обсмнаю те вв я вич 5 Е он ж слу ту и
Щ сс щі щНІ
В ков'язак РНК мабо Ве Н, МНЕ У
Схема ЇХ шк шен
Н м 4 он оЯмои т ви 0 п о ме А о не
З обнна: ін соб тннає 4 щ
В-СН,ЯН, МН іт. в.
Схема 1 ве з ОН де во Ж доня во ди й ме а ШИЯ Соня есе а 7Х Й
Я і: 53 хенюні
А т, он - древо а в Єожнве ох
Ах зв'язок РКОК або А ОН ВНОМН я і
Схема 14
А КОРІЮКОВ Ох ях то Ам я дл о ТАТУ в'Е ЗЕ ш-й тн І, сочнея ща хх 1 Хх
КеНіОНА ОВ ЗНО МИ т. в.
Схема 14а он 2 во МА М л ви. н й о і - те Ох Хе "СХ соМмНви лу СОМнВи
Б щ-
А з ІПК4РХОВІ)» огА « ОН, ВН, МН віс А 14841 14а2 он «АК ---- 573 Н І
З СОоМмнви
А
14а-3
Схема 145 он 2 он 2 днк, вен Но 2 ре о тю
М СоМмнви дз сомнви
А нАк-РОХОВЬ
А - ОН, ЗН, МН віс 14а-3 2
Одержання фосфонатних проміжних сполук 3, у яких Х є прямим зв'язком.
Як показано на Схемі 15, оксиран 92, у якому Х є Н, піддають реакції з аміном 83, у якому фосфонат або група-прекурсор є приєднаним до трет-бутильної групи, для одержання продукту 95. Умови цієї реакції є такими самими, як описані вище для одержання 73 (Схема 2). Цю сполуку після цього перетворюють, застосовуючи описані вище процедури для одержання 1 (Схема 2), на сполуку 96, у якій В є або зв'язком-
Р(ІФОХОВ/)2 або групами-прекурсорами зв'язку-Р(О(ОВ'/)»2, такими як ОН, 5Н, МН, як описано авторами.
На Схемі 16 показано перетворення сполук 96, у яких В є ОН, 5Н, МН, на сполуки 3, у яких В є зв'язком-Р(ОХОВ )».
Способи цих перетворень є описаними нижче на Схемах 20-48, на яких описано одержання фосфонат- вмісних реагентів.
Одержання фосфонатних проміжних сполук 4, у яких Х є прямим зв'язком.
Як показано на Схемі 17, оксиран 92 піддають реакції з аміном 88, у якому фосфонат або група- прекурсор є приєднаним до декагідроізохінолінового компонента, для одержання продукту 97. Умови цієї реакції є такими самими, як описані вище для одержання 73 (Схема 2). Цю сполуку після цього перетворюють, застосовуючи описані вище процедури для одержання 1 (Схема 2), на сполуку 98, у якій В є або зв'язком-Р(ФОВ/)2, або групами-прекурсорами зв'язку-Р(О)(В')г, такими як ОН, 5Н, МН, як описано авторами.
На Схемі 18 показано перетворення сполук 98, у яких В є ОН, 5Н, МН, на сполуки 4, у яких В є зв'язком-Р(ФОХОВ')».
Способи цих перетворень є описаними нижче на Схемах 20-48, на яких описано одержання фосфонат- вмісних реагентів.
Схеми 13-18 пояснюють одержання сполук 1, З та 4, у яких Х є прямим зв'язком, і в яких фенільне кільце є або незаміщеним, або включає захищену гідроксильну групу у 4-позиції.
Схема 19 описує синтез сполук 1, З та 4, у яких Х є прямим зв'язком, і в яких фенільне кільце включає інші замісники, як описано вище (Структурна формула 3) у 4-позиції.
У цій процедурі трет-бутиловий естер (2-(4-гідрокси-феніл)-1-оксираніл-етил|-карбамінової кислоти 99, одержання якого описано у |Патенті США 5,492,910|, піддають реакції з відповідним алкілуючим агентом, таким як, наприклад, етилиодид, бензилхлорид, бромоетилморфолін або бромоацетилморфолін. Реакцію здійснюють в апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, дихлорометан або диметилформамід, у присутності органічної або неорганічної основи.
В оптимальному варіанті гідрокси-сполуку 99 піддають реакції з еквімолярною кількістю алкілуючого агента у дихлорометані у присутності дізопропілетгиламіну при навколишній температурі з метою одержання етерних продуктів 100. Сполуки 100 після цього перетворюють, застосовуючи умови, описані вище для реакцій, показаних на Схемах 13-18, на продукти 1, З та 4, у яких Х є прямим зв'язком, і в яких В є таким, як визначено на Схемі 19.
Схеми 13 в д / нн є вно Ви я М зе во и в га) зе і пкнтнтнтяю рі їх Я
У те Ех х, пе С Са де х в с т ча ще ва Х вв
Хе В в ОН де пюре ки о.
Кс х
Ко
Вей лок вно в вбо Ве ОН. ВВ, МН і т в.
Схома 16 сн ж ов 2 5 х
Ай тон у до В да ек уже є пісі 1
А, о Оу - ДК тчекРЮНОВ» ж
ХхеВДОНІВ ОН, Н.М Ото ів. блема 17
В ва 7 о Ун-т ой ох що Х 2 З
С, си вна она хеніоНІ й вт ж ва у во ов пою «Ат ох 23 о мнвм но х за
НзяюкРИОМ м або В СН, БНОМ З тя. «Схема в. (В ОБРІЮУВИК ро пре ві КА . во КАК у і її ві сит м обов "цнав " 3 г - що ще 4 веОН,Н, Ні ін ДОВ
Схема 19 , в. н х З шт ФІ У води дн й вч з. « ше Со й о Мне не сн 4 ' морфоліновтия морфолінозцетил Кт огв- ОН, ЗН, МН віс шия тА / 9 Оноре ох Ж ІНОЇ ІФ. о У о
В-зв'язок-(РХОВ)» або В-ОН, 5Н, МН і т. ін. Ахзв'язок-(Р)ХХОВ')2 або А:ОН, 5Н, МН і т. ін.
Меї! ОБ.сах Схеми 19а, 196
Одержання похідних тіофенолу В"5Н, які включають фосфонатні замісники
Різні способи одержання тіолів описано у | пе Спетівігу ої (пе Тпіо! Стгоишр, 5. Раїаї, Еа., УМієу, 1974,
МО1І.14, Ра 3, р.42).
Захист / депротекція 5Н-груп.
Одержання тіофенолів, які включають фосфонатні компоненти, показано на Схемах 20-30. Для уникнення небажаних реакцій може бути необхідним захист ЗН-групи та її депротекція після показаних перетворень. Захищені 5Н-групи показано на Схемах як ІЗНІ. Захист та депротекцію 5Н-груп описано у багатьох публікаціях. Наприклад, у (Ргоїесіїме Стгоимрз іп Огдапіс Зупіпевів, Бу Т. МУ. Ссгеепе апа Р.С.М. УУцїв,
УМієу, 1991, рр.277-308|, описано включення та видалення багатьох 5Н-захисних груп. Вибір 5Н-захисної групи для даної серії реакцій вимагає, щоб вона була стійкою до застосовуваних умов реакції, і щоб захисна група могла бути видалена наприкінці послідовності реакції без небажаних реакцій. У представлених нижче описах вказано відповідні способи захисту та депротекції.
Схема 20 пояснює одержання тіофенолів, у яких фосфонатний компонент є приєднаним безпосередньо до ароматичного кільця.
У цій процедурі гало-заміщений тіофенол піддають відповідній процедурі захисту. Захищену сполуку 101 після цього з'єднують, під впливом каталізатора з перехідного металу, з діалкілфосфітом 102 для одержання продукту 103. Продукт після цього піддають депротекції для одержання вільного тіофенолу 104.
До прийнятних захисних груп для цієї процедури належать алкільні групи, такі як трифенілметил та інші. Застосовують паладієві(0) каталізатори і реакцію здійснюють в інертному розчиннику, такому як бензол, толуол та інші, як описано у (У. Мей. Спет., 35, 1371, 1992) В оптимальному варіанті 3- бромотіофенол 105 захищають шляхом перетворення на похідну 9-флуоренілметилу, як описано у публікації (Ргоїесіїме Стоирв іп Огдапіс Зупіпевів, Бу Т. МУ. Стеєпе апа Р.С.М. У/ців, УМіеу, 1991, р.2841, і продукт 106 піддають реакції у толуолі З діалкілфосфітом у присутності тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) та триетиламіну для одержання на виході продукту 108. Депротекція, наприклад, шляхом обробки водним розчином аміаку у присутності органічного співрозчинника, як описано у 1У. Спет. бос. Спет. Сотт. 1501, 1986), після цього забезпечує тіол 109.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромо-сполуки 105 інших бромо- сполук 101, одержують відповідні тіоли 104.
Схема 21 пояснює альтернативний спосіб одержання тіофенолів з безпосередньо приєднаною фосфонатною групою. У цій процедурі відповідним чином захищений гало-заміщений тіофенол 101 металують, наприклад, шляхом реакції з магнієм або шляхом трансметалування алкілітієвим реагентом для одержання металованої похідної 110. Останню сполуку піддають реакції з галодіалкілфосфатом 111 для одержання продукту 103.
В оптимальному варіанті 4-бромотіофенол 112 перетворюють на похідну 5-трифенілметилу (тритилу) 113, як описано у публікації (Ргоїесіїме Стгоирз іп Огдапіс ЗупіНевів, Бу Т. МУ. Стеепе апа Р.С.М. М/иїв, УМіеу, 1991, рр.287|. Продукт перетворюють на похідну літію 114 шляхом реакції з бутиллітієм в етерному розчиннику при низькій температурі і одержану в результаті літіо-сполуку піддають реакції з діалкілхлородіетилфосфітом 115 для одержання фосфонату 116. Видалення тритилової групи, наприклад, шляхом обробки розведеною хлористоводневою кислотою в оцтовій кислоті, як описано у ГУ. Огуд. Спет., 31, 1118, 1966), після цього забезпечує тіол 117. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість гало-сполуки 112 інших гало-сполук 101, одержують відповідні тіоли 104.
Схема 22 пояснює одержання фосфонат-заміщених тіофенолів, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою одновуглецевого зв'язку.
У цій процедурі відповідним чином захищений метил-заміщений тіофенол піддають вільнорадикальному бромуванню для одержання бромометилового продукту 118. Цю сполуку піддають реакції з діалкілфосфітом натрію 119 або триалкілфосфітом для одержання продукту заміщення або перегрупування 120, який після депротекції забезпечує тіофеноли 121. В оптимальному варіанті 2- метилтіофенол 123 захищають шляхом перетворення на похідну бензоїлу 124, як описано у публікації
ІРгоїєсіїме Стоцре іп Огдапіс Зупіпевзіз, Бу Т. МУ. Стеєпе апа Р.С.М. М/ців, УМієу, 1991, рр.2981|. Продукт піддають реакції з М-бромосукцинімідом в етилацетаті для одержання на виході бромометилового продукту 125. Цей матеріал піддають реакції з діалкілфосфітом натрію 119, як описано у (У. Мед. Спет., 35, 1371, 1992), для одержання продукту 126. В альтернативному варіанті бромометилову сполуку 125 перетворюють на фосфонат 126 за допомогою реакції Арбузова, наприклад, як описано у (Напаб.
Огдапорпозрпогиз Спет., 1992, 115). У цій процедурі бромометилову сполуку 125 нагрівають з триалкілфосфатом Р(ОВ')з при приблизно 1007 для одержання фосфонату 126. Депротекція 126, наприклад, шляхом обробки водним розчином аміаку, як описано у (9. Атег. Спет. бос, 85, 1337, 1963), після цього забезпечує тіол 127.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромометилової сполуки 125 інших бромометилових сполук 118, одержують відповідні тіоли 121.
Схема 23 пояснює одержання тіофенолів, які мають фосфонатну групу, зв'язану з фенільним ядром через кисень або сірку. У цій процедурі відповідним чином захищений гідрокси- або тіо-заміщений тіофенол 128 піддають реакції з діалкілгідроксіалкілфосфонатом 129 в умовах реакції Міцунобу, наприклад, як описано у (Ого. Веасі., 1992, 42, 335), для одержання з'єднаного продукту 130. Депротекція після цього дає на виході О- або 5-зв'язані продукти 131.
В оптимальному варіанті субстрат, наприклад, З-гідрокситіофенол 132 перетворюють на монотритиловий етер 133 шляхом реакції з одним еквівалентом тритилхлориду, як описано вище. Цю сполуку піддають реакції з діетилазодикарбоксилатом, трифенілфосфіном та діалкіл /1- гідроксиметилфосфонатом 134 у бензолі, як описано у публікації (Зупіпевів, 4, 327, 1998), для одержання етерної сполуки 135. Видалення тритилової захисної групи, як описано вище, після цього забезпечує тіофенол 136.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість фенолу 132 інших фенолів або тіофенолів 128, одержують відповідні тіоли 131.
Схема 24 пояснює одержання тіофенолів, які мають фосфонатну групу, зв'язану з фенільним ядром через кисень, сірку або азот. У цій процедурі відповідним чином захищений О-, 5- або М-заміщений тіофенол 137 піддають реакції з активованим естером, наприклад, трифторометансульфонатом, діалкілгідроксіалкілфосфонату 138 для одержання з'єднаного продукту 139. Депротекція після цього забезпечує тіол 140.
Наприклад, субстрат, 4-метиламінотіофенол 141, піддають реакції з одним еквівалентом ацетилхлориду, як описано у публікації (Ргоїесіїме Сгоцирз іп Огдапіс Зупіпезів, Бу Т. МУ. Сгеєпе апа Р.О.М.
Муцїв, Уієу, 1991, рр.298Ї, для одержання продукту 142. Цей матеріал після цього піддають реакції, наприклад, з діетгилтрифторометансульфонілметилфосфонатом 143, одержання якого описано у (Теї. І ейї., 1986, 27, 1477), для одержання продукту заміщення 144.
В оптимальному варіанті еквімолярні кількості фосфонату 143 та аміну 142 піддають реакції між ними в апротонному розчиннику, такому як дихлорометан, у присутності основи, такої як 2,6б-лутидин, при навколишній температурі для одержання фосфонатного продукту 144. Депротекція, наприклад, шляхом обробки розведеним водним розчином гідроксиду натрію протягом двох хвилин, як описано у І9У. Атег.
Спет. бос, 85, 1337, 19631, після цього забезпечує тіофенол 145.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість тіоаміну 142 інших фенолів, тіофенолів або амінів 137 та/або інших фосфонатів 138, одержують відповідні продукти 140.
Схема 25 пояснює одержання фосфонатних естерів, зв'язаних з тіофенольним ядром за допомогою гетероатома та багатовуглецевого ланцюга, застосовуючи реакцію нуклеофільного заміщення на діалкілбромоалкілфосфонаті 146.
У цій процедурі відповідним чином захищений гідрокси-, тіо- або аміно-заміщений тіофенол 137 піддають реакції з діалкілбромоалкілфосфонатом 146 для одержання продукту 147. Депротекція після цього забезпечує вільний тіофенол 148.
Наприклад, З3-гідрокситіофенол 149 перетворюють на сполуку 5-тритилу 150, як описано вище. Цю сполуку після цього піддають реакції, наприклад, з діалкіл А-бромобутилфосфонатом 151, синтез якого описано у публікації (Зупіпевзів, 1994, 9, 9091. Реакцію здійснюють у диполярному апротонному розчиннику, наприклад, диметилформамід, у присутності основи, такої як карбонат калію, і, необов'язково, у присутності каталітичної кількості йодиду калію при приблизно 50" для одержання на виході етерного продукту 152. Депротекція, як описано вище, після цього забезпечує тіол 153.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість фенолу 149 інших фенолів, тіофенолів або амінів 137 та/або інших фосфонатів 146, одержують відповідні продукти 148.
На Схемі 26 показано одержання фосфонатних естерів, зв'язаних з тіофенольним ядром за допомогою ненасичених та насичених вуглецевих ланцюгів. Зв'язок за допомогою вуглецевого ланцюга утворюють за допомогою каталізованої паладієм реакції Хека, у якій олефіновий фосфонат 155 з'єднують з ароматичною бромо-сполукою 154. У цій процедурі відповідним чином захищений бромо-заміщений тіофенол 154 піддають реакції з ненасиченим на кінці фосфонатом 155 для одержання з'єднаного продукту 156.
Депротекція, або гідрогенізація подвійного зв'язку з наступною депротекцією, забезпечує, відповідно, ненасичений фосфонат 157 або насичений аналог 159.
Наприклад, 3-бромотіофенол перетворюють на 5-Ет-похідну 160, як описано вище, і цю сполуку піддають реакції з діетил 1-бутенілфосфонатом 161, одержання якого описано у (У. Мед. Спет., 1996, 39, 949), у присутності паладієвого(іІї) каталізатора, наприклад, біс(трифенілфосфін) паладій(Ії) хлориду, як описано у МУ. Мед. Спет, 1992, 35, 1371). Реакцію здійснюють в апротонному диполярному розчиннику, такому, як, наприклад, диметилформамід, у присутності триетиламіну при приблизно 100" для одержання з'єднаного продукту 162. Депротекція, як описано вище, після цього забезпечує тіол 163. Необов'язково приготовлений спочатку ненасичений фосфонат 162 піддають каталітичній гідрогенізації, застосовуючи, наприклад, паладій на вугіллі як каталізатор, для одержання на виході насиченого продукту 164, який після депротекції забезпечує тіол 165.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромо-сполуки 160 інших бромо- сполук 154 та/або інших фосфонатів 155, одержують відповідні продукти 157 та 159.
Схема 28 пояснює одержання арил-зв'язаного фосфонатного естеру 169 за допомогою каталізованої паладієм(0) або паладієм(ії) реакції приєднання між бромобензолом та фенілборною кислотою, як описано у публікації (Сотргепепвіме Огдапіс Тгапвіоптаїйопв, Бу В. С. І агоск, МСН, 1989, р.57).
Сіркозаміщену фенілборну кислоту 166 одержують за допомогою послідовності металування- борування, яку застосовують до захищеного бромо-заміщеного тіофенолу, наприклад, як описано у |У. Ога.
Спет., 49, 5237, 19841. Реакція приєднання після цього забезпечує діарильний продукт 168, який піддають депротекції для одержання на виході тіолу 169.
Наприклад, захист 4-бромотіофенолу шляхом реакції з трет-бутилхлородиметилсиланом у присутності основи, такої як імідазол, як описано у публікації (Ргоїесіїме Сгоирз іп Огдапіс бЗупіневзів, Бу Т. М. Стеєпе апа рР.С.М. М/цїв, УМіеу, 1991, р.297), з наступним металуванням бутиллітієм та боруванням, як описано у
І). Огдапотеї. Спет., 1999, 581, 821, забезпечує боронат 170. Цей матеріал піддають реакції з діетил 4- бромофенілфосфонатом 171, одержання якого описано у (ШУ. Спет. бос, Реїкіп Тгапв., 1977, 2, 789|, у присутності тетракіс(трифенілфосфін) паладію(0) та неорганічної основи, такої як карбонат натрію, для одержання з'єднаного продукту 172. Депротекція, наприклад, шляхом застосування тетрабутиламонійфториду у безводному тетрагідрофурані, після цього дає на виході тіол 173.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість боронату 170 інших боронатів 166 та/або інших фосфонатів 167, одержують відповідні продукти 169.
На Схемі 29 показано одержання діалкілфосфонатів, у яких фосфонатний компонент є зв'язаним з тіофенільною групою за допомогою ланцюга, який включає ароматичне або гетероароматичне кільце.
У цій процедурі відповідним чином захищений О-, 5- або М-заміщений тіофенол 137 піддають реакції з діалкілбромометил-заміщеним арилом або гетероарилфосфонатом 174, одержаним, наприклад, за допомогою реакції Арбузова між еквімолярними кількостями біс(бромо-метил) заміщеної ароматичної сполуки та триалкілфосфіту. Продукт реакції 175 після цього піддають депротекції для одержання тіолу 176. Наприклад, 1,4-димеркаптобензол перетворюють на монобензоїловий естер 177 шляхом реакції з одним молярним еквівалентом бензоїлхлориду у присутності основи, такої як піридин. Монозахищений тіол 177 після цього піддають реакції, наприклад, з діетил 4-(бромометил)фенілфосфонатом 178, одержання якого описано у (Темапедгтоп, 1998, 54, 9341|. Реакцію здійснюють у розчиннику, такому як диметилформамід, у присутності основи, такої як карбонат калію, при приблизно 50". Тіоетерний продукт 179, одержаний таким чином, піддають депротекції, як описано вище, для одержання тіолу 180.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість тіофенолу 177 інших фенолів, тіофенолів або амінів 137 та/або інших фосфонатів 174, одержують відповідні продукти 176.
Схема 30 пояснює одержання фосфонат-вмісних тіофенолів, у яких приєднаний фосфонатний ланцюг утворює кільце з тіофенольним компонентом.
У цій процедурі відповідним чином захищений тіофенол 181, наприклад, індолін "у якому Х-У є (СНг)г), індол (Х-М є СНАСН) або а тетрагідрохінолін (Х-М є (СНг)зї) піддають реакції з діалкілтрифторометансульфонілоксиметилфосфонатом 138 у присутності органічної або неорганічної основи у полярному апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, диметилформамід, для одержання фосфонатного естеру 182. Депротекція, як описано вище, після цього забезпечує тіол 183. Одержання тіо- заміщених індолінів описано у (ЕР 209751). Тіо-заміщені індоли, індоліни та тетрагідрохіноліни також можуть бути одержані з відповідних гідрокси-заміщених сполук, наприклад, шляхом термічного перегрупування диметилтіокарбамоїлових естерів, як описано у (9. Огд. Спет., 31, 3980, 1966). Одержання гідрокси-заміщених індолів описано у |Зуп., 1994, 10, 1018); одержання гідрокси-заміщених індолінів описано у (Теї. І ей., 1986, 27, 4565І|, і одержання гідрокси-заміщених тетрагідрохінолінів описано у |у. Неї.
Спет., 1991, 28, 1517, та У. Мед. Спет., 1979, 22, 5991. Тіо-заміщені індоли, індоліни та тетрагідрохіноліни також можуть бути одержані з відповідних аміно- та бромо-сполук, відповідно, шляхом діазотування, як описано у (ЗиМиг Генцегв, 2000, 24, 123), або шляхом реакції одержаної похідної органолітію або магнію з сіркою, як описано у (Сотргепепвіме Огдапіс ЕБипсійопа! Стор Ргерагайоп5, А. А. КаїпйКку еї аї., едв.,
Регдатоп, 1995, Мої.2, р.707)|. Наприклад, 2,3-дигідро-1Н-індол-5-тіол, 184, одержання якого описано у (ЕР 2097511, перетворюють на бензоїловий естер 185, як описано вище, і естер після цього піддають реакції з трифлатом 143, застосовуючи умови, описані вище для одержання 144 (Схема 24), для одержання на виході фосфонату 186. Депротекція, наприклад, шляхом реакції з розведеним водним аміаком, як описано вище, після цього забезпечує тіол 187.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість тіолу 184 інших тіолів 181 та/або інших трифлатів 138, одержують відповідні продукти 183.
кока Та сСпосій вні 18 вн 00 неюков о с че ДИ пн
Не чоМотя Рюнов чн ре) ча ща
Хіекоха вн ке о нРЮМОВ! ; їн
Є сх ще ще соди я : ва ше РОСА Жов ра їо з зв ОА їв
Етю пефпуорювівнотил
Схема 31 бою и ЗНІ ВН; вн 0-0 лити В ; Мун: : з мо ОКО Свюнова; Ро чи 313 т ча ток
Зриєльх вор ше
БОРВ й ла свою ри хУ Її. пт 03- (0- не ох
В НІ обов че
ЩО ма з : і і
Х, з 7
Сбор обов!
Ясхена 22
Сики ве НІ з г маєодонтю Х ХЕ
ЗШ нн з в та Її й Ї -
СНеВ: ше зЯ я лу
НоРІОЮМОВЬ сно "в з50 ти
Прихлад
З всоРі всове зоове й ї Я так
ФА-- - ИЕ ннн й сх ча ще їз за т зав ї вс ї" (о еють 127
Сими 33 «пвсіб ра носнавюковя Я їй а -в Її Що їх ха Аенанаю хонвяОоноВь ХСНАРІНОВ І їв 18 ЕК
Хоб, 8 хе,
Жірикляд зі Вт с
Ло носвичонюовь Її" г оо он Аля С - ов: з т13 535. док за Кот
Трегрифеніхмотимй
Семи 34
Сявгій
НІ я ВНІ тосндеюнотть ри жк Ой
Я М, авжій е Б м ХОНАРЮКОВЯ» ХОНАЧОХЬ зи їза за
ХеО5, МН, Капкій
Зіриклад
Я БА зн
Я посноРюнОвим се нен в ши Ки Дня 13,
Ї ' й Фон бо бот
МН ЯМА - кий оді я зо! зм зах зад КЕТІ
Єлена 25
Єеосій
Де
Я нониевюновтв в імя їх пт й ян дісніРнюви уснаРЮКОТЬ 13 за 348 ж овмн, маки
Прикляд Й вн Мапкій вк є
ВАСНоРІЮКОВ Я Ж нин по и В сі е; ї х 4. тн " Я сОсноРІЮЮВУ» 145. 180 зв
Згогрифеніпмогно вн
Є усналеють
Ба
ФСхеюа б
Сов 7 т шо івні ї, «с бноебнСНуе ОКО ха (4 в т я я НеСМСНеКРОНОВ ле сМесМІсСНоМРІЮНОВОЮ З 154 зва '
Ж 5н 2 - є є Е бнаеоенов» 0 СН Мов з5а 9
КМрнилах вк св
ДАО овибдончокоють де су ол зву джен ори за 52 . ше я вет 8
В ра і ї 1 о ваї дику ОЗ дн ї ОВ ся Д дов дов
ГА лев ков А онукові
І їві їв
Єхена 7
Єпнній
РЖОВтЬ і Ї За В сек М
Сея СОТ (У дутт з лев зво
Крюхона
Втврме ан вІВІХ ох
Шатшнм кк й вон тт С Є г ї7о Н пот» ЗХоютх
Схема 79
Сикб
РКО»
Бе шо фтуттоково»
А Ох зу ЛШ во у Око виш ше Вих, мя ес нк їх і 337 й
Х «0. 5, МН кннткій щи
Прихлах реж зоюь вн т» ул те Ї ше рРЮКОВ! ОКО й лк, 8. -- КОВО» в т 17 їв
Схема 30
Спосб пюсНАРІОКОН"» А. РІОХОВИ» А, РІЮКОАТ» но в ес 181 я у
ХХ «(СНІ З: ОНАСН 182 183
Приклад
ТЮСНоРІОХОВ)»
СО- с лаз ГРОМОВ» 00 УРОК
НЕ явоов ож; т т пос 185 - 187
Одержання похідних бензойної кислоти, які включають фосфонатні компоненти.
Схема 31 пояснює спосіб одержання реагентів гідроксиметилбензойної кислоти, у яких фосфонатний компонент є приєднаним безпосередньо до фенільного кільця. Згідно з цим способом, відповідним чином захищений бромогідроксиметилбензойну кислоту 188 піддають галогено-метильному обмінові для одержання органометалевої проміжної сполуки 189. Цю сполуку піддають реакції з хлородіалкілфосфітом 115 для одержання на виході фенілфосфонатного естеру 190, який після депротекції забезпечує карбонову кислоту 191.
Наприклад, 4-бромо-3-гідрокси-2-метилбензойну кислоту, 192, одержану шляхом бромування 3- гідрокси-2-метилбензойної кислоти, як описано, наприклад, у (У. Атег. Спет. бос, 55, 1676, 1933), перетворюють на хлорид кислоти, наприклад, шляхом реакції з тіонілхлоридом. Хлорид кислоти після цього піддають реакції з З3-метил-3-гідроксиметилоксетаном 193, як описано у публікації (Ргоїесіїме Стоире їп Огдапіс Зупіпевів, Бу Т. МУ. Сгеєпе апа Р.С.М. У/ців, УМієу, 1991, рр.268), для одержання естеру 194. Цю сполуку обробляють трифторидом бору при 0" для здійснення перегрупування на ортоестер 195, відомий як ОВО -естер. Цей матеріал обробляють силілуючим реагентом, наприклад, трет- бутилхлородиметилсиланом, у присутності основи, такої як імідазол, для одержання на виході силілового етеру 196. Галогено-металевий обмін здійснюють шляхом реакції 196 з бутиллітієм, і літійовану проміжну сполуку після цього з'єднують з хлородіалкілфосфітом 115 для одержання фосфонату 197. Депротекція, наприклад, шляхом обробки 4-толуолсульфоновою кислотою у водному піридині, як описано у (Сап. 4.
Спет., 61, 712, 1983), видаляє і ОВО-естер, і силільну групу для одержання карбонової кислоти 198.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромо-сполуки 192 інших бромо- сполук 188, одержують відповідні продукти 191.
Схема 32 пояснює одержання похідних гідроксиметилбензойної кислоти, у яких фосфонатний компонент є приєднаним за допомогою одновуглецевого зв'язку.
Згідно з цим способом, відповідним чином захищену диметилгідроксибензойну кислоту 199 піддають реакції з бромуючим агентом для здійснення бензилового бромування. Продукт 200 піддають реакції з діалкілфосфітом натрію 119 для здійснення заміщення бензилового броміду для одержання фосфонату 201.
Наприклад, 2,5-диметил-3-гідроксибензойну кислоту, 203, одержання якої описано у |Сап. 9). Спет., 1970, 48, 1346Ї, піддають реакції з надлишковою кількістю метоксиметилхлориду, як описано у публікації
ІРгоїєсіїме Стоирев іп Огдапіс бупіпевів, Бу Т.МУ. Стеєпе апа Р.С.М УМійв5, Зесопа Еайіоп 1990, р.17|, для одержання етерного естеру 204. Реакцію здійснюють в інертному розчиннику, такому як дихлорометан, у присутності органічної основи, такої як М-метилморфолін або діїзопропілетиламін. Продукт 204 після цього піддають реакції з бромуючим агентом, наприклад, М-бромосукцинімід, в інертному розчиннику, такому, як, наприклад, етилацетат, при дефлегмації для одержання продукту бромометилу 205. Цю сполуку після цього піддають реакції з діалкілфосфітом натрію 119, застосовуючи умови, описані вище для одержання 120 (Схема 22) для одержання фосфонату 206. Депротекція, наприклад, шляхом швидкої обробки слідовою кількістю мінеральної кислоти у метанолі, як описано у (У. Спет. бос. Спет. Сотт., 1974, 2981, після цього дає на виході карбонову кислоту 207.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість метилової сполуки 203, інших метилових сполук 199, одержують відповідні продукти 202.
Схема 33 пояснює одержання фосфонат-вмісних гідроксиметилбензойних кислот, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою атома кисню або сірки. Згідно з цим способом, відповідним чином захищену гідрокси- або меркапто-заміщену гідроксиметилбензойну кислоту 208 піддають реакції, в умовах реакції Міцунобу, з діалкілгідроксиметилфосфонатом 134 для одержання з'єднаного продукту 209, який після депротекції забезпечує карбонову кислоту 210.
Наприклад, 3,6-дигідрокси-2-метилбензойну кислоту 211, одержання якого описано у (Макидаки 7аввні 1971, 91, 257), перетворюють на дифенілметиловий естер 212 шляхом обробки дифенілдіазометаном, як описано у публікації (Ргоїесіїме Сптгоцмрв іп Огдапіс Зупіпевів, бу Т. МУ. Стеєпе апа Р.С.М. УУцїв, УМієу, 1991, рр.253|. Продукт після цього піддають реакції з одним еквівалентом силілуючого реагента, такого як, наприклад, трет-бутилхлородиметилсилан, застосовуючи умови, описані вище для одержання 170, для одержання моно-силілового етеру 213. Цю сполуку після цього піддають реакції з діалкілгідроксиметилфосфонатом 134 в умовах реакції Міцунобу, як описано вище для одержання 130 (Схема 23), для одержання з'єднаного продукту 214. Депротекція, наприклад, шляхом обробки трифторооцтовою кислотою при навколишній температурі, як описано у (У. Спет. бос., С, 1191, 19661, після цього забезпечує фенольну карбонову кислоту 215.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість фенолу 211 інших фенолів або тіофенолів 208, одержують відповідні продукти 210.
На Схемі 34 показано одержання фосфонатних естерів, приєднаних до компонента гідроксиметилбензойної кислоти за допомогою ненасичених або насичених вуглецевих ланцюгів. Згідно з цим способом, діалкілалкенілфосфонат 216 з'єднують, за допомогою каталізованої паладієм реакції Хека, з відповідним чином захищеною бромо-заміщеною гідроксиметилбензойною кислотою 217. Продукт 218 можуть бути піддані депротекції для одержання фосфонату 219, або піддані каталітичній гідрогенізації для одержання насиченої сполуки, яка після депротекції забезпечує відповідну карбонову кислоту 220.
Наприклад, 5-бромо-3-гідрокси-2-метилбензойну кислоту 221, одержану, як описано у (МО 92184901, перетворюють як описано вище, на силіловоетерний ОВО-естер 222. Цю сполуку з'єднують, наприклад, з діалкіл. 4-бутен-1-ілфосфонатом 223, одержання якого описано у |У. Мей. Спет., 1996, 39, 949), застосовуючи умови, описані вище для одержання 156 (Схема 26), для одержання продукту 224.
Депротекція або гідрогенізація / депротекція цієї сполуки, як описано вище, після цього забезпечує відповідно ненасичені та насичені продукти 225 та 227.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромо-сполуки 221 інших бромо- сполук 217 та/або інших фосфонатів 216, одержують відповідні продукти 219 та 220.
Схема 35 пояснює одержання фосфонатних естерів, зв'язаних з компонентом гідроксиметилбензойної кислоти за допомогою ароматичного кільця.
Згідно з цим способом, відповідним чином захищену бромо-заміщену гідроксиметилбензойну кислоту 217 перетворюють на відповідну борну кислоту, як описано вище (Схема 28). Продукт піддають реакції приєднання за Сузукі, як описано вище, з діалкілбромофенілфосфонатом 229. Продукт 230 після цього піддають депротекції для одержання діарилфосфонатного продукту 231.
Наприклад, силілований ОВО-естер 232, одержаний, як описано вище (Схема 31), перетворюють на борну кислоту 233, як описано вище. Цей матеріал з'єднують з діалкіл 4-бромофенілфосфонатом 234, одержаним, як описано у (У. Спет. бос. Реїкіп Тгапе5.,, 1977, 2, 789), застосовуючи тетракісстрифенілфосфін)паладій(0) як каталізатор, як описано вище для одержання 172 (Схема 28), для одержання діаарилфосфонату 235. Депротекція, як описано вище, після цього забезпечує бензойну кислоту 236.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромо-сполуки 232 інших бромо- сполук 217 та/або інших фосфонатів 229, одержують відповідні карбоновокислотні продукти 231.
Єзема 3
Сиоків їх -й С НОВх
С, сн КК, тет юр леоаон юн р есоні зва Ки
РІНОВУ: ОКО юну дос о юн че їй
Жрякляд уз ве:- ее Вк кх р у ТО ленню вве но сов ки й В. о КЕ
Ех 1 395. пІРЮМОНЬ з й й що той
Шиян нео В'ВМЯ пн зе во, Щі те то" ,ві сн том товмко я рол и мВ ні 1 кі : Н зва 187 й. тах
Схема 37
Єажб де ЗАВ меріздОВі; ї дк що. я ГУ ши
Юнг ООН ОМ ІсоОНІ 399 200 дюни «спек! юн и юю юн се тоосні дя 22
Пряклям. екмеєірих я
А. наРІЮКОВТ; вт рю лют" ну ї Мом ї ом бр а й х оз од мОомебнсмео 208 вно» РІЮКОМЬ
Юр т мом ті
МОМ но їх гу 206 2?
Стемх 33
Сопсіб
ХМ нобнетісд тт РОН пдовноють
Дб тет ОГО юн С осн ОО юв Ко ТОН наб сою ов 209 то х«9,8
Мриклад дн он пово ноте зу що вросн вові" т те
Н о о ян те за ноу 1
НОСНУРІЮКОВ)» Ся Соя й їй тТерМа , а ши ат У ром о в па ща
Схема ЗА повій снаоН(оНанею КО ДихоеОНекРОКОВ де ОЙ 00 дубнеоНісВаюКо. р
ДУ Аж ноту товдов юну Тео ву сон ; ше і щої пе і рр на чо
Приклад 2
Х шк йо снечоніон ою в дають вче твори б; р у Гоа тоже итуву зи шк тою С ТРЮКОЮ пет ерють
ЇХ о Се тт Га ж: ЕК тасмасу Її о рр д2у 228 528
Схема 35
Спосіб ря ков оон,
Вг сон» (фе Ве ї с-- ---еь ж от КА оон еше 229 КУ Є. зт 228 ІН) ІСООНІ ї 230 231
Приклад вт Нове ово пдв В твомео твомео к 234
Енн «й 282 233 твома. К ороОВ! 285 сов! ше «Й он о 236 .
Одержання трет-бутиламінових похідних, які включають фосфонатні компоненти.
Схема 36 описує одержання трет-бутиламінів у яких фосфонатний компонент є безпосередньо приєднаним до трет-бутилової групи. Відповідним чином захищений 2.2-диметил-2-аміноетилбромід 237 піддають реакції з триалкілфосфітом в умовах реакції Арбузова, як описано вище, для одержання фосфонату 238.
Наприклад, ср2-похідну 2.2-диметил-2-аміноетилброміду 240 нагрівають з триалкілфосфітом при приблизно 150" для одержання продукту 241. Депротекція, як було описано вище, після цього забезпечує вільний амін 242.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням інших тризаміщених фосфітів, одержують відповідні аміни 239.
Схема 37 пояснює одержання фосфонатних естерів, приєднаних до трет-бутиламіну за допомогою гетероатома та вуглецевого ланцюга.
Необов'язково захищений спирт або тіол 243 піддають реакції з бромоалкілфосфонатом 146 для одержання продукту заміщення 244. Депротекція, у разі необхідності, після цього дає на виході амін 245.
Наприклад, ср2-похідну 2-аміно-22-диметилетанолу 246 піддають реакції з діалкіл /4- бромобутилфосфонатом 247, одержаним, як описано у публікації ІЗупіпеві5, 1994, 9, 909), у диметилформаміді, що містить карбонат калію та йодид калію, при приблизно 60" для одержання фосфонату 248. Депротекція після цього забезпечує вільний амін 249.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням інших спиртів або тіолів 243 та/або інших бромоалкілфосфонатів 146, одержують відповідні продукти 245.
На Схемі 38 описано одержання зв'язаних вуглецем фосфонатних похідних трет-бутиламіну, у яких вуглецевий ланцюг може бути ненасиченим або насиченим. У цій процедурі кінцеву ацетиленову похідну трет-бутиламіну 250 піддають реакції в основних умовах з діалкілхлорофосфітом 115, як описано вище для одержання 104 (Схема 21). З'єднаного продукту 251 піддають депротекції для одержання аміну 252.
Часткова або повна каталітична гідрогенізація цієї сполуки забезпечує олефінові і насичені продукти 253 та 254 відповідно.
Наприклад, 2-аміно-2-метилпроп-1-ін 255, одержання якого описано у (М/О 93208041, перетворюють на
М-фталімідо-похідну 256 шляхом реакції з фталевим ангідридом, як описано у публікації (Ргоїесіїме Стгоире іп Огдапіс Зупіпевів, Бу Т. МУ. Сгеєпе апа Р.С.М. Ууцїв, УМієу, 1991, рр.358). Цю сполуку піддають реакції з діізопропіламідом літію у тетрагідрофурані при -78". Одержаний в результаті аніон після цього піддають реакції з діалкілхлорофосфітом 115 для одержання фосфонату 257. Депротекція, наприклад, шляхом обробки гідразином, як описано у (У. Огуд. Спет., 43, 2320, 1978), після цього забезпечує вільний амін 258.
Часткова каталітична гідрогенізація, наприклад, із застосуванням каталізатора Ліндлара, як описано у
ІВНеадепів г Огдапіс бупіпевзів, Бу І. Е. Рієзег апа М. Ріезег, Моїште 1, р.566), забезпечує олефіновий фосфонат 259, а традиційна каталітична гідрогенізація, як описано у публікації (Огдапіс Рипсіопа! Стор
Ргерагайопз, Бу 5.8. Запаїєг апа МУ. Каго, Асадетіс Ргев5, 1968, р.3|, наприклад, із застосуванням 595 паладію на вугіллі як каталізатора, забезпечує насичений фосфонат 260. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням інших ацетиленових амінів 250, одержують відповідні продукти 252, 253 та 254.
Схема 39 пояснює одержання трет-бутиламінфосфонату, в якому фосфонатний компонент є приєднаним за допомогою циклічного аміну.
Згідно з цим способом, аміноетил-заміщений циклічний амін 261 піддають реакції з обмеженою кількістю бромоалкілфосфонату 146, застосовуючи, наприклад, умови, описані вище для одержання 147 (Схема 25), для одержання продукту заміщення 262.
Наприклад, 3-(1-аміно-1-метил)етилпіролідин 263, одержання якого описано у |Спет. РІагт. ВиїЇ.., 1994, 42, 14421), піддають реакції з діалкіл 4А-бромобутилфосфонатом 151, одержаним, як описано у публікації (Зупіпевів, 1994, 9, 909|, для одержання продукту заміщення 264. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням інших циклічних амінів 261 та/або інших бромоалкілфосфонатів 146, одержують відповідні продукти 262.
Схема 36
Спосіб ве РОВІ) "М РІДКО» нан СлРЮКОя»
Нам --- На 237 238 ВЗА730903Ю37 239
Приклад
РІОН')з в! шен ди Д нос 240 241 . зма
Схема 37
Спосіб
М, ВИСНгеРІОКОА» н хна шов ік сндеРІОКОт» нан СнакРІОКОТ 243 за 245
Приклад
ВИСНозРІОХОВ)» ск сон 24 ван ото РюЖОНих 216 248 нав их вони
Схема ЗА
Єнеой ще СІР(ОХОНт» ж рвав емаутня т а неон ве РІСНОВ и» зва НМ ЧЮБанете-РІЮХОВТ, ява мя на онко пе На еніденесе-воКов 254 253
ЄЕряклад доня у СІРОКОВе ; пів - Й наб нн тех Чо ними сх РІЗКО» вл ст-вюфю» 553 ие 2 рН ме фтавімідх діди ОКО етян пси НОЯ 253 за
Яхема 39
Якій . ВІН РК зн па - пий сн ентюноють ди 22
ЗЗрикляд ние 0 ВОНО
Со ЄМ утиюковтя 283 а
Одержання декагідрохінолінів з фосфонатними компонентами у 6б-позиції.
Структурна формула 6 пояснює способи синтезу проміжних сполук для одержання декагідрохінолінів з фосфонатними компонентами у б-позиції. Показано два способи одержання проміжної сполуки 265.
Згідно з першим шляхом, 2-гідрокси-6-метилфенілаланін 266, одержання якого описано у |У. Мед.
Спет., 1969, 12, 1028), перетворюють на захищену похідну 267. Наприклад, карбонову кислоту спочатку перетворюють на бензиловий естер і продукт піддають реакції з оцтовим ангідридом у присутності органічної основи, такої, як, наприклад, піридин, для одержання продукту 267, у якому А є бензилом. Цю сполуку піддають реакції з бромуючим агентом, наприклад, М-бромосукцинімідом, для здійснення бензилового бромування та одержання продукту 268. Реакцію здійснюють в апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, етилацетат або чотирихлористий вуглець, при дефлегмації. Бромовану сполуку 268 після цього обробляють кислотою, наприклад, розведеною хлористоводневою кислотою, для здійснення гідролізу та циклізації для одержання тетрагідроізохіноліну 265, у якому В є бензилом.
В альтернативному варіанті тетрагідроіїзохінолін 265 одержують із 2-гідроксифенілаланіну 269, одержання якого описано у (Сап. у. Віосп., 1971, 49, 877|. Цю сполуку піддають реакції Пікте-Шпенглера, наприклад, як описано у (Спет. Неу., 1995, 95, 1797).
Як правило, субстрат 269 піддають реакції з водним формальдегідом або еквівалентом, таким як параформальдегід або диметоксиметан, у присутності хлористоводневої кислоти, наприклад, як описано у
ЇУ. Мед. Спет., 1986, 29, 784), для одержання продукту тетрагідроізохіноліну 265, у якому Р є Н.
Каталітична гідрогенізація останньої сполуки з застосуванням, наприклад, платини як каталізатора, як описано у 1). Атег. Спет. бос, 69, 1250, 1947|, або з застосуванням родію на глиноземі як каталізатора, як описано у 19. Мед. Спет., 1995, 38, 4446), після цього забезпечує гідрокси-заміщений декагідроізохінолін 270. Відновлення також може здійснюватися електрохімічним шляхом, як описано у ПТгапе 5ЗАЕ5Т 1984, 19, 189).
Наприклад, тетрагідроізохінолін 265 піддають гідрогенізації у спиртовому розчиннику у присутності розведеної мінеральної кислоти, такої як хлористоводнева кислота, та 590 родію на глиноземі як каталізатора. Тиск гідрогенізації становить приблизно 75Орзі, і реакцію здійснюють при приблизно 50" для одержання декагідроізохіноліну 270.
Захист карбоксильних та МН-груп, присутніх у 270, наприклад, шляхом перетворення карбонової кислоти на трихлороетиловий естер, як описано у І|Ргоїесіїме Сгоирз іп Огдапіс Зупіпевів, Бу Т. М. Стеєпе апа Р.С.М. УУців, У/ієу, 1991, р.2401, та перетворення МН на М-ср2-групу, як описано вище, з наступним окисненням із застосуванням, наприклад, хлорохромату піридинію та інших подібних сполук, як описано у
ІНеадепів Тог Огдапіс Зупіпезів, Бу Г. Р. Рієзег апа М. Рієзег, Моїште 6, р.498|, забезпечує захищений кетон 276, у якому В є трихлороетилом, і В' є ср. Відновлення кетону, наприклад, шляхом застосування борогідриду натрію, як описано у |). Атег. Спет. бос, 88, 2811, 1966), або три-третинного бутилалюмогідриду літію, як описано у (У. Атег. Спет. бос, 80, 5372, 19581, після цього забезпечує спирт 277.
Наприклад, кетон відновлюють шляхом обробки борогідридом натрію у спиртовому розчиннику, такому, як, наприклад, ізопропанол, при навколишній температурі для одержання спирту 277. Карбоксильні та МН-групи спирту 270 захищають, наприклад, шляхом перетворення карбонової кислоти на трихлороетиловий естер, як описано у публікації (Ргоїесіїме Сгоцре іп Огдапіс Зупіпевів, Бу Т. МУ. Стеєпе апа Р.С.М. Му/шів, УІеу, 1991, р.240)|, і шляхом перетворення МН на М-ср2-групу, як описано вище.
Захищений спирт 270 після цього може бути перетворений на тіол 271 та амін 272 за допомогою реакцій заміщення з відповідними нуклеофільними реагентами, з інверсією стереохімії. Наприклад, спирт 270 перетворюють на активований естер, наприклад, трифторометансульфоніловий естер або метансульфонатний естер 273, шляхом обробки метансульфонілхлоридом, як описано вище для одержання 63, (Схема 1). Мезилат 273 після цього обробляють сірчаним нуклеофільним реагентом, наприклад, тіоацетатом калію, як описано у (Теї. І еїї., 1992, 4099І|, або тіофосфатом натрію, як описано у
Асіа Спет. З5сапа., 1960, 19801, для здійснення заміщення мезилату, з наступним гідролізом слабкою основою, наприклад, шляхом обробки водним розчином аміаку, для одержання тіолу 271.
Наприклад, мезилат 273 піддають реакції з одним молярним еквівалентом тіоацетату натрію у полярному апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, диметилформамід, при навколишній температурі, для одержання тіоацетату 274, у якому Н2 є СОСН». Продукт після цього обробляють слабкою основою, такою, як, наприклад, водний розчин аміаку, у присутності органічного співрозчинника, такого як етанол, при навколишній температурі для одержання тіолу 271.
Мезилат 273 обробляють азотним нуклеофільним реагентом, наприклад, фталімідом натрію або біс(триметилсиліл)амідом натрію, як описано у публікації (Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапвіоптаїйопв, Бу В. с.
І агосК, р.399), для одержання аміну 272.
Наприклад, мезилат 273 піддають реакції, як описано у (Апдем. Спет. Іпі. Е4., 7, 919, 1968), з одним молярним еквівалентом фталіміду калію, у диполярному апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, диметилформамід, при навколишній температурі для одержання продукту заміщення 275, у якому МВВ? є фталімідо. Видалення фталімідо-групи, наприклад, шляхом обробки спиртовим розчином гідразину при навколишній температурі, як описано у |У. Огуд. Спет., 38, 3034, 19731, після цього дає на виході амін 272.
Застосування процедур, описаних вище для перетворення р-карбінолу 270 на а-тіол 271 та а-амін 272, також може бути прийнятним для а-карбінолу 277 для одержання р-тіолу та р-аміну 278.
Структурна формула 6. Проміжні сполуки для одержання фосфонат-вмісних декагідроізохінолінів. н Оде Ас ти де 1 н, Аем д 266 267 Ї хи Ів н
Вей МН НМ.
НН х-5,Мн
Ї 259 265 н Ї вої» со й «С й «С вий ї я" ї нн ї г 216 2;20 нн (2) ов, Ї ль ої СО --- «С сао я" ї я" Е т-7-6от вим й 271 214 273
І о Мне о тк ес С ве ї ви 1 272 215
Схема 40 пояснює одержання сполук, у яких фосфонатний компонент є приєднаним до декагідроіїзохіноліну за допомогою гетероатома та вуглецевого ланцюга. У цій процедурі спирт, тіол або амін 279 піддають реакції з бромоалкілфосфонатом 146 в умовах, описаних вище для одержання 147 (Схема 25), для одержання продукту заміщення 280. Депротекція етерної групи, з наступним перетворенням кислоти на трет-бутиламід та М-депротекцією, як описано нижче (Схема 44), після цього дає на виході амін 281.
Наприклад, сполуку 282, у якій карбоновокислотна група є захищеною як трихлороетиловий естер, як описано у публікації (Ргоїесіїме Сптгоцмрв іп Огдапіс Зупіпевів, бу Т. МУ. Стеєпе апа Р.С.М. УУцїв, УМієу, 1991, р.240), і амін є захищеним як ср2-група, піддають реакції з діалкіл З-бромопропілфосфонатом, 283, одержання якого описано у (9). Атег. Спет. бос, 2000, 122, 1554), для одержання продукту заміщення 284.
Депротекція етерної групи, з наступним перетворенням кислоти на трет-бутиламід та М-депротекцією, як описано нижче (Схема 44), після цього дає на виході амін 285.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість о-тіолу 282 спиртів, тіолів або амінів 270, 272, 277 та 278, а - або Вр-орієнтації, одержують відповідні продукти 281, у яких орієнтація бокового ланцюга є такою, як у О-, М- або 5-прекурсорів.
Схема 41 пояснює одержання фосфонатів, зв'язаних з декагідроіїзохіноліновим компонентом за допомогою атома азоту та вуглецевого ланцюга. Сполуки одержують за допомогою процедури відновного амінування, наприклад, як описано у публікації |(Сотргепепвіме Огдапіс Тгтапетогтаїйопв5, ру А. С. І агоск, р.4211.
У цій процедурі аміни 272 або 278 піддають реакції з фосфонатним альдегідом 286 у присутності відновника для одержання алкілованого аміну 287. Депротекція етерної групи, з наступним перетворенням кислоти на трет-бутиламід та М-депротекцією, як описано нижче (Схема 44), після цього дає на виході амін
Наприклад, захищену аміно-сполуку 272 піддають реакції з діалкілформілфосфонатом 289, одержання якого описано у (Патенті США 3,784,5901, у присутності ціаноборогідриду натрію та полярного органічного розчинника, такого як спиртовий розчин оцтової кислоти, як описано у (Ого. Ргер. Ргос. Іпі., 11, 201, 1979), для одержання амінофосфонату 290. Депротекція етерної групи, з наступним перетворенням кислоти на трет-бутиламід та М-депротекцією, як описано нижче (Схема 44), після цього дає на виході амін 291.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість а-аміну 272 р-ізомеру 278 та/або інших альдегідів 286, одержують відповідні продукти 288, у яких орієнтація бокового ланцюга є такою, як у амінного прекурсора.
На Схемі 42 показано одержання декагідроізохінолінфосфонату, у якому фосфонатний компонент є зв'язаним за допомогою атома сірки та вуглецевого ланцюга.
У цій процедурі тіолфосфонат 292 піддають реакції з мезилатом 293 для здійснення заміщення мезилатної групи з інверсією стереохімії, для одержання тіоетерного продукту 294. Депротекція етерної групи, з наступним перетворенням кислоти на трет-бутиламід та М-депротекцією, як описано нижче (Схема 44), після цього дає на виході амін 295. Наприклад, захищений мезилат 273 піддають реакції з еквімолярною кількістю діалкіл 2-меркаптоетилфосфонату 296, одержання якого описано у ІАйзві. У. Спет., 43, 1123, 1990). Реакцію здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як етанол, у присутності основи, такої, як, наприклад, карбонат калію, при навколишній температурі, для одержання фосфонату тіоетеру 297. Депротекція етерної групи, з наступним перетворенням кислоти на трет-бутиламід та М- депротекцією, як описано нижче (Схема 44), після цього дає на виході амін 298.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість фосфонату 296 інших фосфонатів 292, одержують відповідні продукти 295.
Схема 43 пояснює одержання декагідроізохінолінфосфонатів 299, у яких фосфонатна група є зв'язаним за допомогою ароматичного або гетероароматичного кільця. Сполуки одержують за допомогою реакції заміщення між гідрокси-, тіо- або аміно-заміщеними субстратами 300 та бромометил-заміщеним фосфонатом 301. Реакцію здійснюють в апротонному розчиннику у присутності основи відповідної концентрації, залежно від характеристик реагента 300. Якщо Х є 5 або МН, то застосовують слабку органічну або неорганічну основу, таку як триетиламін або карбонат калію. Якщо Х є о, то вимагається сильна основа, така як гідрид натрію або гексаметилдисилілазид літію. Реакція заміщення забезпечує етерні, тіоетерні або амінні сполуки 302. Депротекція етерної групи, з наступним перетворенням кислоти на трет-бутиламід та М-депротекцією, як описано нижче (Схема 44), після цього дає на виході амін 299.
Наприклад, захищений спирт 303 піддають реакції при навколишній температурі з діалкіл 3- бромометилфенілметилфосфонатом 304, одержання якої описано вище (Схема 29). Реакцію здійснюють у диполярному апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, діоксан або диметилформамід. Розчин карбінолу обробляють з одним еквівалентом сильної основи, такої, як, наприклад, гексаметилдисилазид літію, і до одержаної в результаті суміші додають один молярний еквівалент бромометилфосфонату 304 для одержання продукту 305. Депротекція етерної групи, з наступним перетворенням кислоти на трет- бутиламід та М-депротекцією, як описано нижче (Схема 44), після цього дає на виході амін 306.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість В-карбінолу 303 інших карбінолів, тіолів або амінів ЗО0, а - або р-орієнтації, та/"або інших фосфонатів 301 замість фосфонату 304, одержують відповідні продукти 299, у яких орієнтація бокового ланцюга є такою самою, як у вихідного матеріалу 300.
Схеми 43-43 пояснюють одержання декагідроізохінолінових естерів, які включають фосфонатну групу, зв'язану з декагідроіїзохіноліновим ядром.
Схема 44 пояснює перетворення останньої групи сполук 307 (у яких група В є зв'язком-Р(ОХОВ 2 та сполуками-прекурсорами (у яких В є необов'язково захищеним прекурсором групи зв'язок-Р(ІОХОВ 7)», таким, як, наприклад, ОН, 5Н, МН»), на відповідні трет-бутиламіди 88.
Як показано на Схемі 44, естерні сполуки 307 піддають депротекції для утворення відповідних карбонових кислот 308. Способи, які застосовують для депротекції, вибирають залежно від характеристик захисної групи В, характеристик М-захисної групи В? та характеристик замісника у б-позиції. Наприклад, якщо А є трихлороетилом, то естерну групу видаляють шляхом обробки цинком в оцтовій кислоті, як описано у 13. Атег. Спет. бос, 88, 852, 1966). Перетворення карбонової кислоти 308 на трет-бутиламід 309 після цього здійснюють шляхом реакції карбонової кислоти, або її активованої похідної, з трет- бутиламіном, як описано вище для одержання 62 (Схема 1). Депротекція МВ: групи, як описано вище, після цього забезпечує вільний амін 88.
сема 4
Сопее
ВеснькОнОВ і ке Ж оонуснаеюють що ї 7 ва ре хо у ся Со ної (сне мРІОКОВ» г вия ре У н охо ЖИ ї 2 ! Н
Хесу8, ММ 2 шен н мкл зах приклад, і сноаРюКови ня НЕ: лит СМ сво ї Я Рано в-во тою н вар ван У
ТО «чриепаронтах А Ниря н вх
Схема 41 18 Спукіб. шо но ке щне ОНДоРОКОАЬ
ХУ 000 НЕ чонокюковя
З І АВТ дк ва в С щі в ван зим я Нк що в Я
Кхаганін яко 28п поря нів РІОХОВ' мон с: кв в ШК ман ел о я я-вОють
І й АДА що й Х де й з те г вон ні. З й 291
Сусма 41
Єпвсіб
Ома ї Я. Нана юю» вия -е ви коник
М за ? ур а "Юнь РІЮНОВ В ви винну ; пе енес Ок т нн н з гох
КПреклад 9 вну сво» я ВІСН МОВ су ща й
М пз з пана о а
А жиди я : сесна ЗИ, винні З в ик рес НМ. ифрия п й ат 228 у7хгна 3 слой хн КЗ оюотя й Я,
Її. Я пан и З Мам ко СО
Зо зо:
Хе
В хзяинока трумя ! і ТЕ нот»
ВІДНІМ" СО ня н 8
Прякляд
Щі 9 вору тою нор чрІКОВтЬ соня К. шо свусн, те свя
Ге Кай за зв
Ї
НІ. ! РКО оон
ММ. нн зо
Схема 44 «А оч ву оо ва С р-р зи зов 209 зо
Одержання похідних фенілаланіну, які включають фосфонатні компоненти.
Схема 45 пояснює перетворення по-різному заміщених похідних фенілаланіну 311 на епоксиди 14а-1, включення яких у сполуки 2 описано на Схемі 14а.
Багато сполук 311 або 312, наприклад, тих, у яких Х є 2, З або 4-ОН, або Х є 4-МН»о, виробляються серійно. Одержання різних сполук 311 або 312 описано у літературі. Наприклад, одержання сполук 311 або 312, у яких Х є 3-5Н, 4-5Н, 3-МНег, 3-СН2ОН або 4-СНоОН, є описаними, відповідно, у М/00036136, 9. Атег.
Спет. бос, 1997, 119, 7173, Нем. Спіт. Асіа, 1978, 58, 1465, Асіа Спет. 5сапа., 1977, ВЗ1, 109 та буп.
Сот., 1998, 28, 4279|. Розчинення сполук 311, якщо потрібно, здійснюють традиційними способами, наприклад, як описано у (Весепі Оєу. Зупіп. Огд. Спет., 1992, 2, З5І.
По-різному заміщені амінокислоти 312 захищають, наприклад, шляхом перетворення на ВОС-похідну 313, шляхом обробки ВОС-ангідридом, як описано у У. Мей. Спет., 1998, 41, 10341. Продукт 313 після цього перетворюють на метиловий естер 314, наприклад, шляхом обробки етерним діазометаном.
Замісник Х у 314 після цього перетворюють, застосовуючи способи, описані нижче, Схеми 46-48, на групу
А. Продукти 315 після цього перетворюють, через проміжні сполуки 316-319, на епоксиди 14а-1. Метиловий естер 315 спочатку гідролізують, наприклад, шляхом обробки з одним молярним еквівалентом гідроксиду літію у водному метанолі, або шляхом ферментного гідролізу, з застосуванням, наприклад, естерази свинячої печінки, для одержання карбонової кислоти 316. Після цього здійснюють перетворення карбонової кислоти 316 на епоксид 14а-1, наприклад, із застосуванням послідовності реакцій, як описано у
ЇУ. Мед. Спет., 1994, 37, 1758). Карбонову кислоту спочатку перетворюють на хлорид кислоти, наприклад, шляхом обробки оксалілхлоридом, або на змішаний ангідрид, наприклад, шляхом обробки ізобутилхлороформатом, і одержану таким чином активовану похідну піддають реакції з етерним діазометаном для одержання діазокетону 317. Діазокетон перетворюють на хлорокетон 318 шляхом реакції з безводним хлористим воднем у придатному розчиннику, такому як діетиловий етер. Останню сполуку після цього відновлюють, наприклад, шляхом застосування борогідриду натрію, для одержання суміші хлорогідринів, від якої шляхом хроматографії відокремлюють потрібний 25, 35 діастереомер 319.
Цей матеріал піддають реакції з етанольним розчином гідроксиду калію при навколишній температурі для одержання епоксиду 14а-1. Необов'язково описану вище серію реакцій здійснюють на метиловому естері 314 з метою одержання на виході епоксиду 14а-1, у якому А є ОН, 5Н, МН, М-алкілом або СНгОН.
Способи перетворення сполук 314, у яких Х є а групою-прекурсором замісника зв'язок-Р(ОХОВ 1)», пояснюються на Схемах 46-48.
На Схемі 46 показано одержання епоксидів 322, які включають фосфонатну групу, зв'язану з фенільним кільцем за допомогою гетероатома ОС, 5 або М. У цій процедурі фенол, тіол, амін або карбінол 314 піддають реакції з похідною діалкілгідроксиметилфосфонату 320. Реакцію здійснюють у присутності основи, характеристики якої залежать від характеристик замісника Х. Наприклад, якщо Х є ОН, 5Н, МНг або МН-алкілом, то застосовують неорганічну основу, таку як карбонат цезію, або органічну основу, таку як діазабіциклононен. Якщо Х є СН2ОН, то застосовують основу, таку як гексаметилдисилілазид літію або іншу подібну основу. Реакція конденсації забезпечує фосфонат-заміщений естер 321, який, із застосуванням послідовності реакцій, показаних на Схемі 45, перетворюють на епоксид 322.
Наприклад, метиловий естер 2-трет-бутоксикарбоніламіно-3-(4-гідрокси-феніл)-пропіонової кислоти 323 (Ріка) піддають реакції з діалкілтрифторометансульфонілоксифосфонатом 138, одержаним, як описано у (Теї. І ей., 1986, 27, 1477), у присутності карбонату цезію у диметилформаміді при приблизно 60" для одержання етерного продукту 324. Останню сполуку після цього перетворюють, застосовуючи послідовність реакцій, показану на Схемі 45, на епоксид 325. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням інших фенолів, тіолів, амінів та карбінолів 314 замість 323 та/або інших фосфонатів 320, одержують відповідні продукти 322.
Схема 47 пояснює одержання фосфонатного компонента, який є приєднаним до фенілаланінового каркаса за допомогою гетероатома та багатовуглецевого ланцюга.
У цій процедурі заміщену похідну фенілаланіну 314 піддають реакції з діалкілбромоалкілфосфонатом 146 для одержання продукту 326. Умови, які застосовують для цієї реакції є такими, як описані вище для одержання 148 (Схема 25). Продукт 326 після цього перетворюють, застосовуючи послідовність реакцій, показану на Схемі 45, на епоксид 327.
Наприклад, захищену амінокислоту 328, одержану, як описано вище (Схема 45) з 3- меркаптофенілаланіну, одержання якого описано у (МО 0036136|, піддають реакції з діалкіл 2- бромоетилфосфонатом 329, одержаним, як описано у публікації (Зупіпевів, 1994, 9, 909І, у присутності карбонату цезію у диметилформаміді при приблизно 60" для одержання тіоетерного продукту 330.
Останню сполуку після цього перетворюють, застосовуючи послідовність реакцій, показану на Схемі 45, на епоксид 331.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням інших фенолів, тіолів та амінів 314 замість 328 та/або інших фосфонатів 146, одержують відповідні продукти 327.
На Схемі 48 показано одержання фосфонат-заміщених похідних фенілаланіну, у яких фосфонатний компонент є приєднаним за допомогою алкіленового ланцюга, який включає гетероатом.
У цій процедурі захищений гідроксиметил-заміщений фенілаланін 332 перетворюють на галометил- заміщену сполуку 333. Наприклад, карбінол 332 обробляють трифенілфосфіном та чотирибромистим вуглецем, як описано у (у. Атег. Спет, бос, 108, 1035, 1986), для одержання продукту 333, у якому 2 є Ві.
Бромо-сполуку після цього піддають реакції з діалкільним гетеро-заміщеним на кінці алкілфосфонатом 334.
Реакцію здійснюють у присутності основи, характеристики якої залежать від характеристик замісника Х.
Наприклад, якщо Х є 5Н, МН» або МН-алкілом, то застосовують неорганічну основу, таку як карбонат цезію, або органічну основу, таку як діазабіциклононен. Якщо Х є ОН, то застосовують сильну основу, таку як гексаметилдисилілазид літію або інша подібна основа. Реакція конденсації забезпечує фосфонат- заміщений естер 335, який, із застосуванням послідовності реакцій, показаних на Схемі 45, перетворюють на епоксид 336.
Наприклад, захищену похідну 4-гідроксиметил-заміщеного фенілаланіну 337, одержану з 4- гідроксиметилфенілаланіну, одержання якого описано у |(Зуп. Сотт., 1998, 28, 4279), перетворюють на бромо-похідну 338, як описано вище. Продукт після цього піддають реакції з діалкіло 2- аміноетилфосфонатом 339, одержання якого описано у (У. Огд. Спет., 2000, 65, 676), у присутності карбонату цезію у диметилформаміді при навколишній температурі для одержання амінного продукту 340.
Останню сполуку після цього перетворюють, застосовуючи послідовність реакцій, показану на Схемі 45, на епоксид 341.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням інших карбінолів 332 замість 337 та/або інших фосфонатів 334, одержують відповідні продукти 336.
Схема 45
На и он нан оц восмн. Кор су 0у-- х х х зи 312 ЗІЗ
Х » ОН, ВН, МНосМаякіл, СНОМ о воснн. я осн воснн. осн, хо. Х 314 зі15 о восмн. Кон восмн. нм,
Об-но
А А зів 317
Ж І он Ко! восМн «7 сн ВОСНН. ов осМН и 0-0 2 А А зв Зо іга схема 36
Сцосій 2 9 І вечора з воскн. осн вом с се ие НА Я са лей е
М; ХОНАРІОКОВ в ХОНАР(ОНОВ хв ОН, ВИ, Мне. Нилкіл» СНІВ з зе»
Приклол, воснн. осн, ва ув тюснУРІНОВИ в 7 інн і ага воєнні Кон восмн. и вх: ПИ Я
Хтю С жтеют (говРЮЮТО СеНоРІОКОВа
З 35
Схема 47
Споіб о восмн. и осн» х висно коВ х- ОН, ЗН, МН., Малкіп птн зій
Ко, воски. Я осн, воонн. и
З зн
С нт СО не ьРІКОВ І» СНР ХОНИ а
М ж О, 8, МН, Малі зав Ку
Приклад 0 вооМн. осн вАСНаР(ОцОВ» вн енннанми ні 828 329 7 а
Ко
ВОМ. она воскн. с ой: В рин (В'юрБ(ОКенНоВ (ВОК юВ 330 за
Схема 48
Спосіб восмн осн воснн. Я осн
Фін Су (А'ОМРІОХСНОХН дис хтвени зза заз воснн. осн, восмн. сноксН (ХО ОХ рленалоютх з5 зв
Приклад восчн. осн, восчн. осн, (В'ФЇгРІОКСНг МН ю ДЯ я -- 337 зз8 восмн. осн воснн и п'омеіохсноємн КГ: - Ан у 340 за
Взаємні перетворення фосфонатів В-зв'язок-Р(ФО0ОВ')2, В-зв'язок-РІОДОВ'(ОН) та В-зв'язок-
Р(ІОХОН)».
Схеми 1-48 описують одержання фосфонатних естерів загальної структури В-зв'язок-Р(ІОДОВ/)»2, у яких групи В", структури яких визначаються у Структурній формулі 1, можуть бути однаковими або різними.
Групи В!, приєднані до фосфонатних естерів 1-4а або до їх прекурсорів, можуть бути змінені з застосуванням загальноприйнятих хімічних перетворень. Реакції взаємного перетворення фосфонатів пояснюються на Схемі 49. Група А на Схемі 49 представляє підструктуру, до якої є приєднаним замісник зв'язок-Р(ФОХОВ')», або у сполуках 1-4а, або у їх прекурсорах. Група В! може бути змінена з застосуванням описаних нижче процедур, або у сполуках-прекурсорах, або в естерах 1-4а. Способи, які застосовують для перетворення даного фосфонату, залежать від характеристик замісника В'. Одержання та гідроліз фосфонатних естерів описано у публікації (Огдапіс Рпозрпогиз Сотроийпавз, сх. М. Козоїіарої, І. Мавіг, едв,
УМієу, 1976, р...
Перетворення фосфонатного діестеру 342 на відповідний фосфонатний моноестер 343 (Схема 49,
Реакція 1) здійснюють багатьма способами. Наприклад, естер 342, у якому В! є аралкільною групою, такою як бензил, перетворюють на моноестерну сполуку 343 шляхом реакції з третинною органічною основою, такою як діазабіциклооктан (0АВСО) або хінуклідин, як описано у М, Огд. Спет., 1995, 60, 2946). Реакцію здійснюють в інертному вуглеводневому розчиннику, такому як толуол або ксилол, при приблизно 110".
Перетворення діестеру 342, у якому В' є арильною групою, такою як феніл, або алкенільною групою, такою як аліл, на моноестер 343 здійснюють шляхом обробки естеру 342 основою, такою як водний гідроксид натрію в ацетонітрилі або гідроксид літію у водному тетрагідрофурані. Фосфонатні діестери 343, у яких одна з груп В! є аралкілом, таким як бензил, а інша є алкілом, перетворюють на моноестери 343, у яких В! є алкілом, шляхом гідрогенізації, наприклад, застосовуючи каталізатор паладій на вугіллі. Фосфонатні діестери, у яких обидві групи В! є алкенілом, таким як аліл, перетворюють на моноестер 343, у якому В' є алкенілом, шляхом обробки хлоротрис(трифенілфосфін)родієм (каталізатором Вілкінсона) у водному етанолі при дефлегмації, необов'язково у присутності діазабіциклооктану, наприклад, із застосуванням процедури, описаної у У. Огуд. Спет., 38 3224 1973| для розщеплення алілкарбоксилатів.
Перетворення фосфонатного діестеру 342 або фосфонатного моноестеру 343 на відповідну фосфонову кислоту 344 (Схема 49, Реакції 2 та 3) здійснюють шляхом реакції діестеру або моноестеру з триметилсилілбромідом, як описано у У. Спет. бос, Спет. Сотт., 739, 1979). Реакцію здійснюють в інертному розчиннику, такому, як, наприклад, дихлорометан, необов'язково у присутності силілуючого агента, такого як біс(триметилсиліл)утрифтороацетамід, при навколишній температурі. Фосфонатний моноестер 343, у якому В! є аралкілом, таким як бензил, перетворюють на відповідну фосфонову кислоту 344 шляхом гідрогенізації над паладієвим каталізатором або шляхом обробки хлористим воднем в етерному розчиннику, такому як діоксан. Фосфонатний моноестер 343, у якому В' є алкенілом, таким, як, наприклад, аліл, перетворюють на фосфонову кислоту 344 шляхом реакції з каталізатором Вілкінсона у водному органічному розчиннику, наприклад, у 1595 водному ацетонітрилі, або у водному етанолі, наприклад, застосовуючи процедуру, описану у (Нем. Спіт. Асіа., 68, 618, 1985). Каталізований паладієм гідрогеноліз фосфонатних естерів 342, у яких В' є бензилом, описано у |у. Огд. Спет., 24, 434, 1959).
Каталізований платиною гідрогеноліз фосфонатних естерів 342, у яких В! є фенілом, описано у |У. Атег.
Спет. ос, 78, 2336, 19561.
Перетворення фосфонатного моноестеру 343 на фосфонатний діестер 342 (Схема 49, Реакція 4), у якому нововведена НВ! група є алкілом, аралкілом, галоалкілом, таким як хлороетил, або аралкілом, здійснюють шляхом багатьох реакцій, у яких субстрат 343 піддають реакції з гідрокси-сполукою В'ОН у присутності зв'язувального агента. Придатними зв'язувальними агентами є ті, які застосовують для одержання карбоксилатних естерів, і до них належить карбодиімід, такий як дициклогексилкарбодиімід, і в цьому разі реакцію в оптимальному варіанті здійснюють в основному органічному розчиннику, такому як піридин, або (бензотриазол-1-ілокси)трипіролідинофосфоній гексафторофосфат (РУВОР, 5ідта), і в цьому разі реакцію здійснюють у полярному розчиннику, такому як диметилформамід, у присутності третинної органічної основи, такої як діззопропілетиламін, або АїІапініо1!-2 (Аїагісн), і в цьому разі реакцію здійснюють в основному розчиннику, такому як піридин, у присутності триарилфосфіну, такого як трифенілфосфін. В альтернативному варіанті перетворення фосфонатного моноестеру 342 на діестер 342 здійснюють шляхом застосування реакції Міцунобу, як описано вище (Схема 16). Субстрат піддають реакції з гідрокси- сполукою В'ОН, у присутності діетилазодикарбоксилату та триарилфосфіну, такого як трифенілфосфін. В альтернативному варіанті фосфонатний моноестер 343 перетворюють на фосфонатний діестер 342, у якому включена група В' є алкенілом або аралкілом, шляхом реакції моноестеру з галідом В'Вг, у якому В! є алкенілом або аралкілом. Реакцію алкілування здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід або ацетонітрил, у присутності основи, такої як карбонат цезію. В альтернативному варіанті фосфонатний моноестер перетворюють на фосфонатний діестер шляхом двоетапної процедури.
На першому етапі фосфонатний моноестер 343 перетворюють на хлоро-аналог ВРІФОХОВОСІ. шляхом реакції з тіонілхлоридом або оксалілхлоридом та іншими подібними сполуками, як описано у публікації
ІОгоаапіс Рпозрпогиз Сотроицпав, с. М. Козоїіароїй, І. Мавіг, едв, УМієу, 1976, р.17|, і одержаний таким чином продукт ВРІФОХОВ)СІЇ після цього піддають реакції з гідрокси-сполукою В'ОН, у присутності основи, такої як триетиламін, для одержання фосфонатного діестеру 342.
Фосфонову кислоту В-зв'язок-Р(ІОДОН)2 перетворюють на фосфонатний моноестер ВРІФХОВ'ХОН) (Схема 49, Реакція 5) за допомогою способів, описаних вище для одержання фосфонатного діестеру В- зв'язок-Р(ІОХОВ")2» 342, за винятком того, що при цьому застосовують лише одну молярну пропорцію компонента В'ОН або В'Вг.
Фосфонову кислоту В-зв'язок-Р(О0ОН)» 344 перетворюють на фосфонатний діестер В-зв'язок-
Р(ІФОХОВ/)» 342 (Схема 49, Реакція 6) шляхом реакції приєднання з гідрокси-сполукою В'ОН у присутності зв'язувального агента, такого як Аїапініо!-2 (Аіапісі) та трифенілфосфіну. Реакцію здійснюють в основному розчиннику, такому як піридин. В альтернативному варіанті фосфонові кислоти 344 перетворюють на фосфонові естери 342, у яких В! є арилом, за допомогою реакції приєднання з застосуванням, наприклад, дициклогексилкарбодиіміду у піридині при приблизно 70". В альтернативному варіанті фосфонові кислоти 344 перетворюють на фосфонові естери 342, у яких В! є алкенілом, за допомогою реакції алкілування.
Фосфонову кислоту піддають реакції з алкенілбромідом В'Вг у полярному органічному розчиннику, такому як розчин ацетонітрилу, при температурі дефлегмації у присутності основи, такої як карбонат цезію, для одержання фосфонового естеру 342.
Одержання карбаматів.
Фосфонатноестерні сполуки 2-4а, у яких В? СО група походить від похідних карбонової кислоти С38-
С49, структури яких показано у Структурній формулі 4с, є карбаматами. Сполуки мають загальну структуру
ВОСОМНЕ, у якій подструктура ВОСО представляє групу АРСО, як визначено у Структурній формулі 4с, і замісник В" представляє підструктуру, до якої є приєднаною амінна група. Одержання карбаматів описано у публікаціях |Сотргепепвіме Огдапіс Еипсійопа! Стоир Тгапзіоптаїйопв, А. В. Каїпіаку, єд., Регдатоп, 1995,
Мо!.6, р.АТ16Ії, та Огдапіс Рипсіїопа! Стгоир Ргерагаїйопе, ру 5. В. Запаїег апа Му. Каго, Асадетіс Ргезв, 1986, р.26ОМ). Схема 50 пояснює різні способи, завдяки яким синтезують карбаматний зв'язок. Як показано на
Схемі 50, у загальній реакції з утворенням карбаматів карбінол 345 перетворюють на активовану похідну 346, у якій І м є відщеплюваною групою, такою як гало, імідазоліл, бензтриазоліл та інші, як описано нижче.
Активовану похідну 346 після цього піддають реакції з аміном 347 для одержання карбаматного продукту 348. У Прикладах 1-7 на Схемі 50 описано способи, якими здійснюють загальну реакцію. Приклади 8-10 пояснюють альтернативні способи одержання карбаматів.
Схема 50, Приклад 1, пояснює одержання карбаматів із застосуванням хлороформілової похідної карбінолу 349. У цій процедурі карбінол 349 піддають реакції з фосгеном в інертному розчиннику, такому як толуол, при приблизно 0", як описано у (Ого. уп. СоїІ. Мо!.3, 167, 1965), або з рівноцінним реагентом, таким як трихлорометоксихлороформат, як описано у (Ого. Зуп. СоїЇ. МоіІ.б, 715, 1988), для одержання хлороформату 350. Останню сполуку після цього піддають реакції з амінним компонентом 347 у присутності органічної або неорганічної основи для одержання карбамату 351. Наприклад, сполуку хпороформілу 350 піддають реакції з аміном 347 у змішуваному з водою розчиннику, такому як тетрагідрофуран, у присутності водного гідроксиду натрію, як описано у (Огд. уп. СоїЇ. МоІ.3, 167, 1965), для одержання на виході карбамату 351. В альтернативному варіанті реакцію здійснюють у дихлорометані у присутності органічної основи, такої як дізопропілетиламін або диметиламінопіридин.
На Схемі 50, Приклад 2, показано реакцію сполуки хлороформату 350 з імідазолом 351 для одержання імідазоліду 352. Імідазолідний продукт після цього піддають реакції з аміном 347 для одержання на виході карбамату 351. Одержання імідазоліду здійснюють в апротонному розчиннику, такому як дихлорометан, при 0", а одержання карбамату здійснюють у подібному розчиннику при навколишній температурі, необов'язково у присутності основи, такої як диметиламінопіридин, як описано у (У. Мед. Спет., 1989, 32, 357). На Схемі 50, Приклад 3, показано реакцію хлороформату 350 з активованою гідроксильною сполукою
А'ОН для одержання на виході змішаного карбонатного естеру 354. Реакцію здійснюють в інертному органічному розчиннику, такому як етер або дихлорометан, у присутності основи, такої як дициклогексиламін або триетиламін. Гідроксильний компонент А'ОН вибирають із групи сполук 363-368, показаних на Схемі 50, та подібних до них сполук. Наприклад, якщо компонент НВ'ОН є гідроксибензтриазолом 363, М-гідроксисукцинімідом 364 або пентахлорофенолом 365, то змішаний карбонат 354 одержують шляхом реакції хлороформату з гідроксильною сполукою в етерному розчиннику у присутності дициклогексиламіну, як описано у (Сап. 9). Спет., 1982, 60, 976). Подібну реакцію, в якій компонент НВ"ОН є пентафторофенолом 366 або 2-гідроксипіридином 367, здійснюють в етерному розчиннику у присутності триетиламіну, як описано у (Зуп., 1986, 303, та Спет. Вег. 118, 468, 19851.
Схема 50, Приклад 4, пояснює одержання карбаматів, при якому застосовують алкілоксикарбонілімідазол 352. У цій процедурі карбінол 349 піддають реакції з еквімолярною кількістю карбонілдиїмідазолу 355 для одержання проміжної сполуки 352. Реакцію здійснюють в апротонному органічному розчиннику, такому як дихлорометан або тетрагідрофуран. Ацилоксиіїмідазол 352 після цього піддають реакції з еквімолярною кількістю аміну В'МНг для одержання карбамату 351. Реакцію здійснюють в апротонному органічному розчиннику, такому як дихлорометан, як описано у (Теї. Гей., 42, 2001, 5227), для одержання карбамату 351.
Схема 50, Приклад 5, пояснює одержання карбаматів за допомогою проміжного алкоксикарбонілбензтриазолу 357. У цій процедурі карбінол ВОН піддають реакції при навколишній температурі з еквімолярною кількістю карбонілхлориду бензтриазолу 356 для одержання алкоксикарбонільного продукту 357. Реакцію здійснюють в органічному розчиннику, такому як бензол або толуол, у присутності третинного органічного аміну, такого як триетиламін, як описано у (буп., 1977, 704).
Цей продукт після цього піддають реакції з аміном АВ'МНо2 для одержання карбамату 351. Реакцію здійснюють у толуолі або етанолі при температурі від навколишньої до приблизно 80", як описано у |Зуп., 1977, 704).
Схема 50, Приклад 6, пояснює одержання карбаматів, при якому карбонат (А"О)25СО, 358, піддають реакції з карбінолом 349 для одержання проміжного алкілоксикарбонілу 359. Останній реагент після цього піддають реакції з аміном А'МНг для одержання карбамату 351. Процедуру, в якій реагент 359 одержують із гідроксибензтриазолу 363, описано у публікації (Зупінезівх, 1993, 9081); процедуру, в якій реагент 359 одержують із М-гідроксисукциніміду 364, описано у (Теї. І ейн., 1992, 2781); процедуру, в якій реагент 359 одержують із 2-гідроксипіридину 367, описано у (Теї. Гей., 1991, 4251); процедуру, в якій реагент 359 одержують із 4-нітрофенолу 368, описано у І|Зуп. 1993, 103). Реакцію між еквімолярними кількостями карбінолу ВОН та карбонату 358 здійснюють в інертному органічному розчиннику при навколишній температурі.
Схема 50, Приклад 7, пояснює одержання карбаматів із алкоксикарбонілазидів 360. У цій процедурі алкілхлороформат 350 піддають реакції з азидом, наприклад, азидом натрію, для одержання азиду алкоксикарбонілу 360. Останню сполуку після цього піддають реакції з еквімолярною кількістю аміну В'МН» для одержання карбамату 351. Реакцію здійснюють при навколишній температурі у полярному апротонному розчиннику, такому як диметилсульфоксид, наприклад, як описано у |Зуп., 1982, 404).
Схема 50, Приклад 8, пояснює одержання карбаматів за допомогою реакції між карбінолом ВОН та хлороформіловою похідною аміну. У цій процедурі, яку описано у (бЗупіпейс Огдапіс Спетівігу, В. В.
М/адпег, Н. 0. 2оок, УЛієу, 1953, р.647|, реагенти комбінують при навколишній температурі в апротонному розчиннику, такому як ацетонітрил, у присутності основи, такої як триетиламін, для одержання карбамату 351.
Схема 50, Приклад 9, пояснює одержання карбаматів за допомогою реакції між карбінолом ВОН та ізоціанатом 362. У цій процедурі, яку описано у (Зупінеїййс Огдапіс Спетівігу, В. В. М/адпег, Н. 0. 2оок, УМієу, 1953, р.645), реагенти комбінують при навколишній температурі в апротонному розчиннику, такому як етер або дихлорометан та інші, для одержання карбамату 351.
Схема 50, Приклад 10, пояснює одержання карбаматів за допомогою реакції між карбінолом ВОН та аміном В'МН». У цій процедурі, яку описано у (Спет. І ейї. 1972, 373), реагенти комбінують при навколишній температурі в апротонному органічному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, у присутності третинної основи, такої як триетиламін, та селену. Через розчин пропускають оксид вуглецю і реакцію продовжують для одержання карбамату 351.
Схема 49 о . шк
Внідк-- КОВІ! ---я Аож-КСОН! ек рн 334 зі3
М: В,
Вйпк--Ке ОВ не ьо Влп-В-ОН
І ов Он за з о КЯ й
Вал НСОВИ ян - ВМ-КООН он ОН. ; о ї й й до хі
ВНС ть вчвю-КОВ он ок за з42
ВАНН. пеня вчіпю-кров он іЖ 4 43 о) іх! Р (й й х їв п В у ВВ
Вчійю-В-ОН ке он
Єуевя
Загноков пеокпію
ДОоН-- ж о ВОсорУ 00 ВОсОМНИ я ЗАТ 8
Мрнилавк
НШ яМНЕМт
ФО Вон нео ВОК нн я ВОДОМНЕ за з н яд 1 во Я
Фідія Вредю -- роВ, проомня зо з М. зве з ав
Фо дон-- вососі ою ВИНА, восленн за ї же 253. за Ко о ДИ вон --85 ж Шо яння восочия
Зо 5 з З
С
Кк ух
В я 5 ян Ша в - БЮ РОсоМмни ее и и зві
Фо доні ОВО деюоде МН. ВОбОМНЕ зе зав а з; зві ян
ФРроодонинннтняя ВОСОСІ --ся- ВИД Ждттттття ВОСОМНЕ а за зо З і
Фіовонбтудеє ВОСОННК му З зі г воля восочни акне
ТОЮ дерен ВОСОМНЕ за зи о о он сно ов м. р ДИ ее нс їз сх не м ска І го НИ кон Су АР вчив я в. зн У АТО ЛОТ й а КЕ Мк аз зн Зб. зав 257 За
Загальна застосовність способів включення фосфонатних замісників.
Описані вище способи одержання фосфонат-заміщених тіолів, Схеми 20-30, з відповідними модифікаціями згідно зі знаннями, відомими спеціалістам у даній галузі, можуть бути застосовані для одержання фосфонат-заміщених бензойних кислот, трет-бутиламінів, декагідроізохінолінів та фенілаланінів.
Так само, способи підготування, описані вище для фосфонат-заміщених бензойних кислот, трет- бутиламінів, декагідроізохінолінів та фенілаланінів, Схеми 31-48, з відповідними модифікаціями згідно зі знаннями, відомими спеціалістам у даній галузі, можуть бути застосовані для одержання фосфонат- заміщених тіофенолів.
Одержання сполук 1-4а з фосфонатними компонентами, приєднаними до будь-якого підструктурного компонента.
Хімічні перетворення, описані на Схемах 1-50, пояснюють одержання сполук 1-4, у яких фосфонатноестерний компонент є приєднаним до групи гідроксиметилбензойної кислоти (Схеми 1-3),
фенілтіо-компонента (Схеми 4-6), амінного компонента (Схеми 7-9), декагідроізохінолінового компонента (Схеми 10-12) та фенільного компонента (Схеми 10-14).
Структурні формули 2-4 пояснюють різні хімічні підструктури, які можуть бути заміщені фосфонат- вмісними компонентами. Наприклад, у Структурній формулі 2 підструктури 6, 7 та 8-20е можуть бути заміщені декагідроіїзохіноліновим компонентом, а у Структурній формулі З підструктури 21-26 можуть бути заміщені групою СН»ХВ" у сполуках 1-4. Структурні формули 4а-с пояснюють структури сполук ВЯСООН, які можуть бути включені у фосфонатні естери 2-4. Шляхом застосування способів, описаних авторами для одержання та включення фосфонат-вмісних компонентів і шляхом застосування знань, відомих спеціалістам у даній галузі, описані авторами фосфонатноестерні компоненти можуть бути включеними в аміни 6, 7 та 8-20, у групи В 21-26 та у карбонові кислоти або їх функціональні еквіваленти, зі структурами
С1-С49. Потім одержан таким чином компоненти, що містять фосфонатні естери, із застосуванням процедур, описаних вище на Схемах 1-14р, можуть бути включені у сполуки, представлені формулою 4а (Структурна формула 1), у яких одна з груп ВАМНСВУ, ВУ, В? або Ви! містить фосфонатну групу загальної формули зв'язок-Р(ІОХОВ)».
Лопінавір-подібні фосфонатні інгібітори протеази (ГІ РРІ)
Одержання проміжних фосфонатних естерів.
Структури проміжних фосфонатних естерів з 1 по 5 та структури компонентних груп В! згідно з цим винаходом показано у Структурній формулі 1.
Структури В-СООН та ВЗООН компонентів С1-С49 показано у Структурних формулах 2а, 20 та 2с.
Конкретні стереоізомери деяких структур показано у Структурних формулах 1 та 2; однак усі стереоізомери застосовують у синтезі сполук з 1 по 5. Наступні хімічні модифікації сполук з 1 по 5, як описано авторами, дозволяють здійснювати синтез кінцевих сполук згідно з цим винаходом.
Проміжні сполуки з 17 по 5 включають фосфонатний компонент, з'єднаний з ядром за допомогою змінної зв'язувальної групи, позначеної, як "зв'язок" у приєднаних структурах. Структурні формули 4 та 5 пояснюють приклади зв'язувальних груп, присутніх у структурах 1-5, і в яких "їі т. ін" стосується каркасу, наприклад, лопінавір.
Схеми 1-33 пояснюють синтез проміжних фосфонатних сполук згідно з цим винаходом 1-3 та проміжних сполук, необхідних для їх синтезу. Одержання фосфонатних естерів 4 та 5, у яких фосфонатний компонент є включеним у інші члени груп ВСООН та ВЗСООН, також описується нижче.
Структурна формула 1 Проміжні фосфонатні естери (В'ОрР(ОЧІпк-0- Ме ЩО в, он ре
Ну и мнсове п ною
Ме о "о о й» . (В'ОМРІОМІМК з
Ж тегіюховть ді
Не - "АК усю в нооне» ще ще
Й з 4
В фосфонат-вмісний В? «ИЙ
НИ нюою
ВЗахфосфонат-вмісний ВЗ
ВН, алкіл, галоалкіл, алкеніл, аралкіл, арил
Структурна формула за Ствуктури камуонентю всю нла СОС ку А он муть д Ме о їх 5 «1 сг сз 4 пе
Н 5 Ю.
М. Ов. но ов НУ ше о Е же в ся СБ с пд. о гу во з Я ще
ТК юю бу се 8 зни Кн МА сум сл ши не т зи і-й но Є у а с сп Є
Її В ес на В
АЖ ми у т іє и: о, сЗ сій як і вн
В, однвк но. А. Х м «а о; М соня ка ва и шо сх сів Ее:Я о Яд Ві З дже ов еру х»о й Я
Ве Мувимй св ств у ичаїво "В ці Е щи «тус
Си сп сю н 0 . о й; о
М вощВи НО «о. з «бу І я С не г р: .б22 2 с
Вохалкіл, СНа5О»СНз, С(СНз)»5О2СбНіз, СНгСОМН:, СНегб5СН», імідаз-4-илметил, СН2МНАСс,
СНаМНСОСсЕ»
Структурня формула ЗБ Структури канповиеатів КСО та СооН іч 2 іо -х А ня я нен ока еру у «р у Щ що соб ся вт са ко. по я що це в о : ХА вчи ие ; у і "ру в. о. в оре у тео с оз сий в отчита, з ? зо не (о в Хо «ру т- са баз я ее тк, Ж К н н у А й о слі год таз Моя
СК о35 с ви»
Вохалкіл, СНа5О»СНз, С(СНз)»5О2СбНіз, СНгСОМН:, СНегб5СН», імідаз-4-илметил, СН2МНАСс,
СНаМНСОСсЕ»
Структурна формула де Структури компотів К'ОООВ та ЕСОСН о сь ох те
З НУ отут з су ве тк бо Її я щи Ї
Ме сов си баб слі а ; в Г во носове «о ої т ней но в
СА -а са са ї во оств ва о й В р не Ме Жде ще в нау ме; сага -ї пах се
Структурох фонмуси 4 Ярокозхю зв'юсезльмое крупе хо хрокесихм тх фосфати сет нетко, прнялалн зя'язку рн о врямки лак ст ву й З А.К : І
ОН ї сжоюутюкий пє.й Жов вч ді роов' з ри
Писетомусостєвой же пр ї п корито з гетейпатомо ноя з Кок й в. печи
Ма
Кдичаов сте я о
Са КА дл»
Оновіє Ме о З ов кання фо рукою
М ооте ще Сеоо
Структурна формуля 5 Приклади зв'язувальної групи між каркасом та фосфонатним компонентом. приклади зв'язку
Са ов! в'ю., 8. Ме арил, гетероарил 1 стє ха не
Ново Ме циклоалкіл ові 1. З в! п'ю-Р. Ме йо віс
Ме циклізований (В'ФзР(ОУ ї. З те ово
Ме
Захист реактивних замісників.
Залежно від застосовуваних умов реакції, може бути необхідним захист певних реактивних замісників від небажаних реакцій шляхом захисту перед описом послідовності та захист замісників після нього, згідно зі знаннями, відомими спеціалістам у даній галузі. Захист та депротекція функціональних груп є описаними, наприклад, у (Ргоїесіїме Ссгоцмрве іп Огдапіс Зупіпезів, бу Т.М. Суеєпе апа Р.С.М У/ців, УЛієу, Зесопа Еайоп 1990). Реактивні замісники, які можуть бути захищені, показано на супровідних схемах, наприклад, ІОНІ,
ІЗНІ.
Одержання фосфонатних проміжних сполук 1.
Два способи одержання фосфонатних проміжних сполук 1 показано на Схемах 1 та 2. Вибір шляху, який застосовують для даної сполуки, здійснюють після аналізу присутніх замісників та їх стійкості у потрібних умовах реакції.
Як показано на Схемі 1, 5-аміно-2-дибензиламіно-1,6-дифеніл-гексан-З3-ол 1.1, одержання якого описано у (Ого. Ргосезз Вез. Оєу., 1994, 3, 94), піддають реакції з карбоновою кислотою ВгСООН, або її активованою похідною 1.2 для утворення аміду 1.3. Одержання амідів з карбонових кислот та похідних описано, наприклад, у публікаціях (Огдапіс ЕБипсіїопа! Стоцр Ргерагайопе, Бу 5.8. Запаїєг апа Му. Каго,
Асадетіс Ргевзв, 1968, р.274, та СотргеНепвіме Огдапіс Тгапзюгтаїйопв, Бу В. С І агоск, МСН, 1989, р.972.
Карбонову кислоту піддають реакції з аміном у присутності активуючого агента, такого, як, наприклад, дициклогексилкарбодиїімід або діізопропілкарбодиімід, необов'язково у присутності гідроксибензтриазолу, у непротонному розчиннику, такому, як, наприклад, піридин, ОМЕ або дихлорометан, для одержання аміду.
В альтернативному варіанті карбонову кислоту спочатку перетворюють на активовану похідну, таку як хлорид кислоти, ангідрид, змішаний ангідрид, імідазолід та інші, а потім піддають реакції з аміном у присутності органічної основи, такої, як, наприклад, піридин, для одержання аміду.
Перетворення карбонової кислоти на відповідний хлорид кислоти здійснюють шляхом обробки карбонової кислоти реагентом, таким, як, наприклад, тіонілхлорид або оксалілхлорид, в інертному органічному розчиннику, такому як дихлорометан.
В оптимальному варіанті карбонову кислоту перетворюють на хлорид кислоти 1.2, ХЕСІ, і останню сполуку піддають реакції з еквімолярною кількістю аміну 1.1 в апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, тетрагідрофуран, при навколишній температурі. Реакцію здійснюють у присутності органічної основи, такої як триетиламін, з метою одержання амідного продукту 1.3. М, М-дибензиламіноамідний продукт 1.3 після цього перетворюють на вільну амінну сполуку 1.4 за допомогою процедури дебензилування. Депротекцію М-бензиламінів описано, наприклад, у (Ргоїесіїме Сгоирз іп Огдапіс Зупіпевів, ру ТММ. Сігеєпе апа Р.С.М УмУців, УЛієу, Зесопа Еайоп 1990, р.365). Перетворення здійснюють у відновних умовах, наприклад, шляхом застосування водню або агента перенесення водню у присутності паладієвого каталізатора, або шляхом обробки М-бензиламіну натрієм у рідкому аміаку, або в окиснювальних умовах, наприклад, шляхом обробки З-хлоропероксибензойною кислотою та хлоридом заліза.
В оптимальному варіанті М,М-дибензильну сполуку 1.3 перетворюють на амін 1.4 за допомогою каталітичного гідрогенолізу з перенесенням водню, наприклад, шляхом обробки форматом амонію у метанолі та каталізатором 595 паладію на вугіллі при приблизно 757" протягом приблизно б годин, наприклад, як описано у (Патенті США 5, 914, 3321.
Одержаний таким чином амін 1.4 після цього перетворюють на амід 1.5 шляхом реакції з карбоновою кислотою 1.6 або її активованою похідною, у якій замісник А є або групою зв'язок-Р(Ф(ОВ')», або її прекурсором, таким як І(ОНІ, І5НІ, ІМНІ, (СНО), Вг, як описано нижче. Одержання карбонових кислот 1.6 є описаними нижче, Схеми 9-14. Амідоутворювальну реакцію здійснюють за умов, подібних до описаних вище для одержання аміду 13.
В оптимальному варіанті карбонову кислоту 1.6 перетворюють на хлорид кислоти і цей хлорид кислоти піддають реакції з аміном 1.4 у суміші розчинників, яка складається з органічного розчинника, такого як етилацетат, та води, у присутності основи, такої як бікарбонат натрію, наприклад, як описано у (Ого.
Ргосез5 ВНез. Юеєм., 2000, 4, 264), для одержання амідного продукту 1.5. В альтернативному варіанті амід 1.5 одержують шляхом застосування процедури, показаної на Схемі 2. Згідно з цим способом, 2-трет- бутоксикарбоніламіно-5-метил-1,6-дифеніл-гексан-З-ол, 2.1, одержання якого описано у (Патенті США 5,4912,53), піддають реакції з карбоновою кислотою 1.6 або її активованою похідною, у якій замісник А є або зв'язувальною групою Р(ІФОХОВ'")2, або її прекурсором. Реакцію здійснюють за умов, подібних до описаних вище для одержання амідів 1.3 та 1.5.
В оптимальному варіанті еквімолярні кількості аміну 2.1 та карбонової кислоти 1.6 піддають реакції у диметилформаміді у присутності карбодиіїміду, такого, як, наприклад, 1-диметиламінопропіл-3- етилкарбодиімід, як описано, наприклад, у (Патенті США 5,914,3321, для одержання на виході аміду 2.2.
Трет-бутоксикарбонільну (ВОС) захисну групу після цього видаляють з продукту 2.2 для одержання вільного аміну 2.3. Видалення ВОС-захисних груп описано, наприклад, у |Ргоїесіме Стоцрз іп Огдапіс
Зупіпевіз, Бу Т.М. Стеєпе апа Р.(.М УУців, УМієу, Зесопа Еййоп 1990, р.328). Депротекцію здійснюють шляхом обробки ВОС-сполуки безводними кислотами, наприклад, хлористоводневою або трифторооцтовою кислотою, або шляхом реакції з триметилсилілйодидом або хлоридом алюмінію.
В оптимальному варіанті ВОС-групу видаляють шляхом обробки субстрату 2.2 трифторооцтовою кислотою у дихлорометані при навколишній температурі, наприклад, як описано у (Патенті США 5,9142,321, для одержання вільного амінного продукту 2.3.
Амінний продукт 2.3 після цього піддають реакції з кислотою ВгСООН 2.4 або її активованою похідною для утворення аміду 2.5. Цю реакцію здійснюють за умов, подібних до описаних вище для одержання амідів 1.3 та 1.5.
В оптимальному варіанті еквімолярні кількості аміну 2.3 та карбонової кислоти 2.4 піддають реакції у диметилформаміді у присутності карбодиіміду, такого, як, наприклад, 1-диметиламінопропіл-3- етилкарбодиімід, як описано, наприклад, у (Патенті США 5,914,3321, для одержання на виході аміду 1.5.
Реакції, які пояснюються на Схемах 1 та 2, пояснюють одержання сполук 1.5, у яких А є або групою зв'язок-Р(ІОХОВ/)»2, або її прекурсором, таким, як, наприклад, необов'язково захищеним ОН, 5Н, МН, як описано нижче. Схема 3 описує перетворення сполук 1.5, у яких А є ОН, 5Н, МН, як описано нижче, на сполуки 1, у яких А є групою зв'язок-Р(Ф)ОВ/)». У цій процедурі сполуки 1.5 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 9-33, на сполуки 1.
Одержання фосфонатних проміжних сполук 2.
Два способи одержання фосфонатних проміжних сполук 2 показано на Схемах 4 та 5. Вибір шляху, який застосовують для даної сполуки, здійснюють після аналізу присутніх замісників та їх стійкості у потрібних умовах реакції.
Як показано на Схемі 4, трибензиловану похідну фенілаланіну 4.1, у якій замісник А є або групою зв'язок-Р(ФОХОВІ)», або її прекурсором, як описано нижче, піддають реакції з аніоном 4.2, що походить від ацетонітрилу, для одержання кетонітрилу 4.3. Одержання трибензилованих похідних фенілаланіну 4.1 описано нижче, Схеми 15-17. Аніон ацетонітрилу одержують шляхом обробки ацетонітрилу сильною основою, такою, як, наприклад, гексаметилдисилілазид літію або гідрид натрію, в інертному органічному розчиннику, такому як тетрагідрофуран або диметоксіетан, як описано, наприклад, у (Патенті США 5,491,253)Ї. Розчин аніону ацетонітрилу 4.2 в апротонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, диметоксіетан та інші, після цього додають до розчину естеру 4.1 при низькій температурі для одержання з'єднаного продукту 4.3.
В оптимальному варіанті розчин приблизно двох молярних еквівалентів ацетонітрилу, приготовлений шляхом додавання приблизно двох молярних еквівалентів аміду натрію до розчину ацетонітрилу у тетрагідрофурані при -40", додають до розчину одного молярного еквівалента естеру 41 у тетрагідрофурані при -40", як описано у |У. Огуд. Спет., 1994, 59, 4040), для одержання кетонітрилу 4.3.
Вищеописану сполуку кетонітрилу 4.3 після цього піддають реакції з органометалевим бензиловим реагентом, таким як бензиловий реагент Гриньяра або бензиллітій, для одержання кетоенаміну 4.5.
Реакцію здійснюють в інертному апротонному органічному розчиннику, такому як діетиловий етер, тетрагідрофуран або інший подібний розчинник, при температурі від -807" до навколишньої температури, для одержання на виході бензилованого продукту 4.5.
В оптимальному варіанті кетонітрил 4.3 піддають реакції з троома молярними еквівалентами бензилмагнійхлориду у тетрагідрофурані при навколишній температурі для одержання, після гасіння шляхом обробки органічною карбоновою кислотою, такою як лимонна кислота, як описано у |У. Огуд. Спет., 1994, 59, 4040, кетоенаміну 4.5.
Кетоенамін 4.5 після цього відновлюють у два етапи, через кетоамін 4.6, для одержання аміноспирту 4.7. Перетворення сполуки 4.5 на аміноспирт 4.7 здійснюють в один етап або у два етапи, з відокремленням або без відокремлення проміжного кетоаміну 4.6, як описано у (Патенті США 5,491,2531..
Наприклад, кетоенамін 4.5 відновлюють боровмісним відновником, таким як борогідрид натрію, ціаноборогідрид натрію та інші, у присутності кислоти, такої як метансульфонова кислота, як описано у (у.
Огда. Спет., 1994, 59, 4040), для одержання кетоаміну 4.6. Реакцію здійснюють в етерному розчиннику, такому, як, наприклад, тетрагідрофуран або метилтрет-бутиловий етер. Продукт 4.6 після цього відновлюють борогідридом натрію-трифторооцтовою кислотою, як описано у (Патенті США 5,491,2531|, для одержання аміноспирту 4.7. В альтернативному варіанті кетоенамін 4.5 відновлюють до аміноспирту 4.7 без відокремлення проміжного кетоаміну 4.6. У цій процедурі, як описано у (Патенті США 5,491,253)|, кетоенамін 4.5 піддають реакції з борогідридом натрію-метансульфоновою кислотою в етерному розчиннику, такому як диметоксіетан та інші. Реакційну суміш після цього обробляють гасником, таким як триетаноламін, і процедуру продовжують шляхом додавання борогідриду натрію та розчинника, такого як диметилформамід або диметилацетамід або інший подібний розчинник, для одержання аміноспирту 4.7.
Аміноспирт 4.7 перетворюють на амід 4.8 шляхом реакції з кислотою ВгСООН 2.4 або її активованою похідною для утворення аміду 4.8. Цю реакцію здійснюють за умов, подібних до описаних вище для одержання амідів 1.3 та 1.5. Продукт дибензилованого аміду 4.8 після цього піддають депротекції для одержання вільного аміну 4.9. Умови реакції дебензилування застосовують такі, як описано вище для депротекції дибензиламіну 13. для одержання на виході аміну 1.4 (Схема 1).
Амін 4.9 після цього піддають реакції з карбоновою кислотою ВЗСООН (4.10), як визначено у
Структурних формулах 2а-2с, або її активованою похідною для утворення аміду 4.11. Цю реакцію здійснюють за умов, подібних до описаних вище для одержання амідів 13 та 1.5.
В альтернативному варіанті амід 4.11 одержують за допомогою послідовності реакцій, які пояснюються на Схемі 5.
У цій послідовності трибензиловану похідну амінокислоти 4.1 перетворюють, за допомогою послідовності реакцій, показаних на Схемі 4, на дибензилований амін 4.7. Цю сполуку після цього перетворюють на захищену похідну, наприклад, похідну трет-бутоксикарбонілу (ВОС) 5.1. Способи перетворення амінів на ВОС-похідну описано у публікації (Ргоїесіїме Стоцире іп Огдапіс Зупіпевів, Бу Т.М.
Стеєпе апа Р.С.М МУшїв, Уієу, Зесопа Едйоп 1990, р.327|. Наприклад, амін піддають реакції з ди-трет- бутоксикарбонілангідридом (ВОС-ангідридом) та основою або з 2-(трет-бутоксикарбонілоксиіміно)-2- фенілацетонітрилом (ВОС-ОМ) та іншими подібними сполуками.
В оптимальному варіанті амін 4.7 піддають реакції з приблизно 1,5 молярними еквівалентами ВОС- ангідриду та надлишковою кількістю карбонату калію у метил трет-бутиловому етері при навколишній температурі, наприклад, як описано у (Патенті США 59143332), для одержання на виході ВОС-захищеного продукту 5.1.
М-бензильні захисні групи після цього видаляють із амідного продукту 5.1 для одержання вільного аміну 5.2. Умови цього перетворення є подібними до тих, які описано вище для приготування аміну 1.4 (Схема 1).
В оптимальному варіанті М,М-дибензильну сполуку 5.1 перетворюють на амін 5.2 за допомогою каталітичного гідрогенолізу з перенесенням водню, наприклад, шляхом обробки метанольним розчином формату амонію та каталізатором 595 паладію на вугіллі при приблизно 75" протягом приблизно 6 годин, наприклад, як описано у (Патенті США 59143321.
Амінну сполуку 5.2 після цього піддають реакції з карбоновою кислотою В'СООН або її активованою похідною для утворення аміду 5.3. Цю реакцію здійснюють за умов, подібних до описаних вище для одержання амідів 1.3 та 1.5 (Схема 1). ВОС-захищений амід 5.3 після цього перетворюють на амін 5.4 шляхом видалення ВОсС-захисної групи. Умови цього перетворення є подібними до тих, які описано вище для приготування аміну 23 (Схема 2). Депротекцію здійснюють шляхом обробки ВОС-сполуки безводними кислотами, наприклад, хлористоводневою або трифторооцтовою кислотою, або шляхом реакції з триметилсилілйодидом або хлоридом алюмінію. В оптимальному варіанті ВОС-групу видаляють шляхом обробки субстрату 5.3 трифторооцтовою кислотою у дихлорометані при навколишній температурі, наприклад, як описано у (Патенті США 59142321, для одержання вільного амінного продукту 5.4.
Вільний амін, одержаний таким чином, після цього піддають реакції з карбоновою кислотою ВСООН 2.4 або її активованою похідною для утворення аміду 4.11. Цю реакцію здійснюють за умов, подібних до описаних вище для одержання амідів 1.3 та 1.5. Реакції, показані на Схемах 4 та 5 пояснюють одержання сполук 4.11, у яких А є або групою зв'язок-Р(ОХОВ')», або її прекурсором, таким, як, наприклад, необов'язково захищені ОН, 5Н, МН, як описано нижче. Схема 6 описує перетворення сполук 4.11, у яких А є ОН, 5Н, МН, як описано нижче, на сполуки 2. У цій процедурі сполуки 4.11 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 9-33, на сполуки 2.
жхома де" ї гі ї що я що що в ва: ШИ аеро чундов пою наче нови а: НИЩСЯ х зум о рення С за 12 З 14 й в пи я ще ЩЕ сан ї пн и оту АК сон нн ж З ше 18 15 ТА
Єхема с м А си КА соки Ма и з «чи 4 мое кеВ (Я ша
Е шт 3 І для ча Ме (2. Ів
І хі зх г г гору у ра й
МААЙАКХ, сн Ко АХ
Те г о за с ї К в
А С
І за
Схема З ай - ве. ши
НАУК ож пол КАК с сь ї о ушу шк й п 1й " І ї
Аж УНК ТЕ ІН о
Схема З ц о хв ри ва. один ва ля ши ДК ен МК
Й дсннняю и шт чи пититннн ж й пненннннте г М сим Ве мами ше с 84 я: ч3 А в Х ча
Ган гам с ие учи жи «и
І ни, Шо овюю Як о вною пон ух си квдуже ин вн у
Гу воєн 2 Го ворон Іо 47 за за як ло злі
Схема 5 ро шк Шон й 09 я п 0 Її мо. оннвос ян У мно -: Я -я-т Й дню 2 ян м ни ше 31 47 5 52 ло т и ув) - ИЙ
Я ост х вісоон Н. їй с І»
К
63 54 1
Схема 6 - 7 ще песонн У кноов носно ост од о (В'О»РІОНІК
АЗІОНКІЗНЬ МН еїс . вл1 2
Одержання фосфонатних проміжних сполук 3.
Фосфонатноестерні проміжні сполуки З одержують двома альтернативними способами, які пояснюються на Схемах 7 та 8. Вибір шляху, який застосовують для даної сполуки, здійснюють після аналізу присутніх замісників та їх стійкості у потрібних умовах реакції.
Як показано на Схемі 7, 4-дибензиламіно-3-оксо-5-феніл-пентаннітрил 7.1, одержання якого описано у
І3. Ога. Спет., 1994, 59, 40401, піддають реакції з заміщеним бензилмагаїйгалідним реагентом 7.2, у якому група В є замісником, захищеним, якщо потрібно, який може бути перетвореним, після послідовності реакцій, показаних на Схемі 7, на замісник зв'язок-Р(ІФХОВ')». Прикладами замісника В є Ву, І(ОНІ, (5НІ,
ІМН?2)І, ІСНОЇ та інші; процедури перетворення цих груп на фосфонатний компонент показано нижче на
Схемах 9-33.
Умови реакції між бензилмагнійгалідом 7.2 та кетонітрилом 7.1 є подібними до тих, які описано вище для одержання кетоенаміну 4.5 (Схема 4). В оптимальному варіанті кетонітрил 7.1 піддають реакції з трьома молярними еквівалентами заміщеного бензилмагнійхлориду 7.2 у тетрагідрофурані при приблизно
0" для одержання, після гасіння шляхом обробки органічною карбоновою кислотою, такою як лимонна кислота, як описано у |У. Огуд. Спега, 1994, 59, 40401, кетоенаміну 7.3.
Одержаний таким чином кетоенамін 7.3 після цього перетворюють, через проміжні сполуки 7.4, 7.5, 7.6 та 7.7, на діацилований карбінол 7.8. Умови для кожного етапу перетворення кетоенаміну 7.3 на діацилований карбінол 7.9 є такими, як описані вище (Схема 4) для перетворення кетоенаміну 4.5 на діацилований карбінол 4.11. Діацилований карбінол 7.8 після цього перетворюють на фосфонатний естер
З, застосовуючи процедури, які пояснюються нижче на Схемах 9-33.
В альтернативному варіанті фосфонатні естери З одержують за допомогою реакцій, які пояснюються на Схемі 8. У цій процедурі амін 7.4, одержання якого описано вище (Схема 7), перетворюють на ВОС- похідну 8.1. Умови для включення ВОС-групи є подібними до описаних вище для перетворення аміну 4.7 на ВОС-захищений продукт 5.1 (Схема 5).
В оптимальному варіанті амін 7.4 піддають реакції з приблизно 1,5 молярними еквівалентами ВОС- ангідриду та надлишковою кількістю карбонату калію у метил трет-бутиловому етері при навколишній температурі, наприклад, як описано у (Патенті США 5914332, для одержання на виході ВОС-захищеного продукту 8.1.
ВОС-захищений амін 8.1 після цього перетворюють, через проміжні сполуки 8.2, 8.3 та 8.4, на діацилований карбінол 7.8. Умови цієї послідовності реакцій є подібними до описаних вище для перетворення ВОС-захищеного аміну 5.1 на діацилований карбінол 4.11 (Схема 5).
Діацилований карбінол 7.8 після цього перетворюють на фосфонатний естер 3, застосовуючи процедури, які пояснюються нижче на Схемах 18-20.
Одержання диметилфеноксіоцтових кислот, які включають фосфонатні компоненти.
Схема 9 пояснює два альтернативні способи, за допомогою яких можуть бути одержані 2,6- диметилфеноксіоцтові кислоти, які мають фосфонатні компоненти. Фосфонатну групу включають у 2,6- диметилфенольний компонент з наступним приєднанням оцтовокислотної групи, або фосфонатну групу включають у попередньо утворену проміжну 2,6-диметилфеноксіоцтову кислоту. У першій послідовності заміщений 2,6-диметилфенол 9.1, у якому замісник В є прекурсором групи зв'язок-Р(ІФООВ/)», і в якому фенольний гідроксил може бути або не бути захищеним, залежно від реакцій, які мають бути здійснені, перетворюють на фосфонат-вмісну сполуку 9.2. Способи перетворення замісника В на зв'язувальну групу
Р(ОХОВ!)» є описаними нижче на Схемах 9-33.
Захищену фенольну гідроксильну групу, присутню у фосфонат-вмісному продукті 9.2, після цього піддають депротекції, застосовуючи способи, описані нижче для одержання фенолу 9.3. Фенольний продукт 9.3 після цього перетворюють на відповідну феноксіоцтову кислоту 9.4 шляхом двоетапної процедури. На першому етапі фенол 9.3 піддають реакції з естером бромооцтової кислоти 9.5, де В є алкільною групою або захисною групою. Способи захисту карбонових кислот описано у (публікації
Ргоїеєсіїме Сігоцмрзе іп Огдапіс Зупіпевів, Бу Т.М. Сугеєпе апа Р.С.М Ууцїв, Умієу, бесопа Еайоп 1990, р.224Н).
Алкілування фенолів для одержання фенольних етерів описано, наприклад, у (публікації Сотргепепвіме
Огдапіс Тгапетогтаїйопе, ру А. С. Іагоск, МСН, 1989, р. 4461). Як правило, фенол та алкілуючий агент піддають реакції між ними у присутності органічної або неорганічної основи, такої, як, наприклад, діазабіциклононен (ОВМ) або карбонат калію, у полярному органічному розчиннику, такому, як, наприклад, диметилформамід або ацетонітрил.
В оптимальному варіанті еквімолярні кількості фенолу 9.3 та етилбромотіоацетату піддають реакції між ними у присутності карбонату цезію у діоксані при температурі дефлегмації, наприклад, як описано у
ІПатенті США 5914332, для одержання естеру 9.6.
Одержаний таким чином естер 9.6 після цього гідролізують для одержання карбонової кислоти 9.4.
Способи, застосовані для цієї реакції, залежать від характеристик групи АВ. Якщо ВА є алкільною групою, такою як метил, гідроліз здійснюють шляхом обробки естеру водною або водно-спиртовою основою або шляхом застосування ферменту естерази, такої як естераза свинячої печінки. Якщо А є захисною групою, способи гідролізу описано у (публікації Ргоїесіїме Стгоцре іп Огдапіс Зупіпевзів, Бу Т.М. Стгеепе апа Р.О.М
Муціїв, УЛієу, Зесопа Едйоп 1990, р.224Н).
В оптимальному варіанті естерний продукт 9.6, у якому А є етилом, гідролізують до карбонової кислоти 9.4 шляхом реакції з гідроксидом літію у водному метанолі при навколишній температурі, як описано у (ІПатенті США 59143321.
В альтернативному варіанті відповідним чином заміщений 2,6-диметилфенол 9.7, у якому замісник В є прекурсором групи зв'язок-РІ(ІФДОВ')2, перетворюють на відповідний феноксіоцтовий естер 9.8. Умови, застосовані для реакції алкілування, є подібними до описаних вище для перетворення фенолу 9.3 на естер 9.6.
Фенольний естер 9.8 після цього перетворюють, шляхом перетворення групи В на групу зв'язок-
Р(ІФОХОВ/)»2 з наступним гідролізом естеру, на карбонову кислоту 9.4. Групу В, яка є присутньою в естері 9.4, перетворюють на групу зв'язок-"Р(ІОДОВ')», до або після гідролізу естерного компонента до карбоновокислотної групи, залежно від характеру потрібних хімічних перетворень.
Схеми 9-14 пояснюють одержання 2,6-диметилфеноксіоцтових кислоти які включають фосфонатноестерні групи. Показані процедури також можуть бути прийнятними для одержання естерів феноксіоцтової кислоти 9.8, якщо потрібно, з модифікаціями, які здійснюють згідно зі знаннями, відомими спеціалістам у даній галузі.
Схема 10 пояснює одержання 2,6-диметилфеноксіоцтових кислот, які включають фосфонатний естер, який є приєднаним до фенольної групи за допомогою вуглецевого ланцюга, який включає атом азоту.
Сполуки 10.4 одержують за допомогою реакції відновного алкілування між 2,6-диметилфенолальдегідом 10.1 та аміноалкілфосфонатним естером 10.2. Одержання амінів за допомогою процедур відновного амінування описано, наприклад, у публікації |(Сотргепепвіме Огдапіс Тгапегогптаїйопве, Бу В. С. І агоск, МСН, р.4211. У цій процедурі амінний компонент 10.2 та альдегідний компонент 10.1 піддають реакції між ними у присутності відновника, такого, як, наприклад, боран, ціаноборогідрид натрію або діїзобутилалюмогідрид, для одержання на виході амінного продукту 10.3. Продукт амінування 103 після цього перетворюють на сполуку феноксіоцтової кислоти 10.4, застосовуючи вищеописані процедури алкілування та гідролізу естерів (Схема 9). Наприклад, еквімолярну кількість 4-гідрокси-3,5-диметилбензальдегіду 10.5 (АІапси) та діалкіламіноетилфосфонату 10.6, одержання якого описано у (У. Огуд. Спет., 2000, 65, 676), піддають реакції між ними у присутності ціаноборогідриду натрію та оцтової кислоти, як описано, наприклад, (іп 4.
Атег. Спет. бос, 91, 3996, 1969)|, для одержання амінного продукту 10.3. Продукт після цього перетворюють на оцтову кислоту 10.8, як описано вище. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість альдегіду 10.5 інших альдегідів 10.1 та/або інших аміноалкілфосфонатів 10.2, одержують відповідні продукти 10.4.
У цьому та наступних прикладах характеристики фосфонатноестерної групи можуть змінюватися, до або після включення у каркас, за допомогою хімічних перетворень. Перетворення та способи, якими їх здійснюють, є описаними нижче (Схема 21).
На Схемі 11 показано одержання 2,6-диметилфенолів, які включають фосфонатну групу, зв'язану з фенільним кільцем за допомогою насиченого або ненасиченого алкіленового ланцюга. У цій процедурі необов'язково захищений бромо-заміщений 2,6-диметилфенол 11.1 з'єднують, за допомогою каталізованої паладієм реакції Хека, з діалкілалкенілфосфонатом 11.2. З'єднання арилбромідів з олефінами за допомогою реакції Хека описано, наприклад, у (АЯймапсей Огдапіс Спетівзігу, Бу Р. А. Сагеу апа В...
Зипарего, Ріепит, 2001, р.503)Ї. Арилбромід та олефін з'єднують у полярному розчиннику, такому як диметилформамід або діоксан, у присутності паладієвого(0) або паладєвого(2) каталізатора. Після реакції приєднання продукт 11.3 перетворюють, застосовуючи описані вище процедури (Схема 9), на відповідну феноксіоцтову кислоту 11.4. В альтернативному варіанті олефіновий продукт 11.3 відновлюють для одержання насиченої похідної 2,6-диметилфенолу 11.5. Способи відновлення вуглець-вуглецевих подвійних зв'язків є описаними, наприклад, у (Сотргепепвіме Огдапіс Тгапвіоптаїйопв, ру В. С. Іагоск, МСН, 1989, р.6Її. Ці способи включають каталітичне відновлення або хімічне відновлення з застосуванням, наприклад, диборану або диїіміду. Після реакції відновлення продукт 11.5 перетворюють, як описано вище (Схема 9), на відповідну феноксіоцтову кислоту 11.6.
Наприклад, 3-бромо-2,6-диметилфенол 11.7, одержаний, як описано у (Сап. у). Спет., 1983, 61, 10451), перетворюють на трет-бутилдиметилсиліловий етер 11.8 шляхом реакції з хлоро-трет- бутилдиметилсиланом та основою, такою як імідазол, як описано у публікації (Ргоїесіїме Сгоцирзг іп Огдапіс
Зупіпевів, Бу Т.МУ. Сгеєпе апа Р.С.М У/ціїв, УМієу, Зесопа Еайіоп 1990 р.77)|. Продукт 11.8 піддають реакції з еквімолярною кількістю діалкілалілфосфонату 11.9, наприклад, діетилалілфосфонату (Аїапсн) У присутності приблизно Змоль 95 біс(трифенілфосфін) паладій() хлориду у диметилформаміді при приблизно 60" для одержання з'єднаного продукту 11.10. Силільну групу видаляють, наприклад, шляхом обробки етеру 11.10 розчином фториду тетрабутиламонію у тетрагідрофурані, як описано у (9). Ат. Спет., ос, 94, 6190, 1972), для одержання фенолу 11.11. Цю сполуку перетворюють, застосовуючи вищеописані процедури (Схема 9), на відповідну феноксіоцтову кислоту 11.12. В альтернативному варіанті ненасичену сполуку 11.11 відновлюють, наприклад, шляхом каталітичної гідрогенізації з застосуванням 595 паладію на вугіллі як каталізатора у спиртовому розчиннику, такому як метанол, як описано, наприклад, у
ІНудгодепайоп Меїпоавз, бу В. М. Вуіапаєг, Асадетіс Ргев5, 1985, Сп.21, для одержання насиченого аналога 11.13. Цю сполуку перетворюють, застосовуючи вищеописані процедури (Схема 9), на відповідну феноксіоцтову кислоту 11.14.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 3-бромо-2,6-диметилфенолу 11.7 інших бромофенолів 11.1 та/або інших діалкілалкенілфосфонатів 11.2, одержують відповідні продукти 11.4 та 11.6.
Схема 12 пояснює одержання фосфонат-вмісних 2,6-диметилфеноксіоцтових кислот 12.1, у яких фосфонатна група є приєднаною до 2,6-диметилфенокси-компонента за допомогою карбоциклічного кільця. У цій процедурі бромо-заміщений 2,6-диметилфенол 12.2 перетворюють, застосовуючи процедури, які пояснюються на Схемі 9, на відповідний 2,6-диметилфеноксіоцтов естер 12.3. Останню сполуку після цього піддають реакції, за допомогою каталізованої паладієм реакції Хека, з циклоалкеноном 12.4, у якому п є 1 або 2. Реакцію приєднання здійснюють за таких самих умов, як описані вище для одержання 11.3. (Схема 11). Продукт 12.5 після цього каталітично відновлюють, як описано вище для відновлення 11.3 (Схема 11), для одержання заміщеного циклоалканону 12.6. Кетон потім піддають процедурі відновного амінування шляхом реакції з діалкіл 2-амінонетилфосфонатом 12.7 та триацетоксиборогідридом натрію, як описано у |У. Огд. Спет., 61, 3849, 1996|, для одержання на виході амінофосфонату 12.8. Реакцію відновного амінування здійснюють за таких самих умов, як описані вище для приготування аміну 103 (Схема 10). Одержаний в результаті естер 12.8 після цього гідролізують, як описано вище, для одержання феноксіоцтової кислоти 12.1.
Наприклад, 4-бромо-2,6-диметилфенол 12.9 (АІагісі) перетворюють, як описано вище, на феноксіестер 12.10. Останню сполуку після цього з'єднують, у розчині диметилформаміду при приблизно 60", з циклогексеноном 12.11 у присутності тетракісстрифенілфосфін)паладію(0) та триетиламіну для одержання на виході циклогексенону 12.12. Енон після цього відновлюють до насиченого кетону 12.13 за допомогою каталітичної гідрогенізації з застосуванням 595 паладію на вугіллі як каталізатора. Насичений кетон після цього піддають реакції з еквімолярною кількістю діалкіламіноетилфосфонату 12.14, одержаного, як описано у |У. Огд. Спет., 2000, 65, 676), у присутності ціаноборогідриду натрію, для одержання на виході аміну 12.15. Гідроліз із застосуванням гідроксиду літію у водному метанолі при навколишній температурі після цього дає на виході оцтову кислоту 12.16.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 4-бромо-2,6-диметилфенолу 12.9 інших бромо-заміщених 2,6-диметилфенолів 12.2 та/або інших циклоалкенонів 12.4 та/або інших діалкіламіноалкілфосфонатів 12.7, одержують відповідні продукти 12.1.
Схема 13 пояснює одержання 2,6-диметилфеноксіоцтових кислот, які включають фосфонатну груну, приєднану до фенільного кільця за допомогою гетероатома та алкіленового ланцюга. Сполуки одержують за допомогою реакцій алкілування, в яких необов'язково захищений гідрокси, тіо або аміно-заміщений 2,6- диметилфенол 13.1 піддають реакції у присутності основи, такої, як, наприклад, карбонат калію, і, необов'язково, у присутності каталітичної кількості йодиду, такого як йодид калію, з діалкілбромоалкілфосфонатом 13.2. Реакцію здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід або ацетонітрил, при температурі від навколишньої до приблизно 80". Продукт реакції алкілування 13.3 після цього перетворюють, як описано вище (Схема 9), на феноксіоцтову кислоту 13.4.
Наприклад, 2,6-диметил-4-меркаптофенол 13.5, одержаний, як описано у (ЕР 4823421, піддають реакції у диметилформаміді при приблизно 60" з еквімолярною кількістю діалкілбромобутилфосфонату 13.6, одержання якого описано у публікації (Зупіпезіх, 1994, 9, 909|, у присутності приблизно 5 молярних еквівалентів карбонату калію, для одержання тіоетерного продукту 13.7. Цю сполуку перетворюють, застосовуючи вищеописані процедури (Схема 9), на відповідну феноксіоцтову кислоту 13.8.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 2,6-диметил-4-меркаптофенолу 13.5 інших гідрокси-, тіо- або амінофенолів 13.1 та/або інших діалкілбромоалкілфосфонатів 13.2, одержують відповідні продукти 13.4.
Схема 14 пояснює одержання 2,6-диметилфеноксіоцтових кислот, які включають фосфонатноестерну групу, приєднану за допомогою ароматичної або гетероароматичної групи. У цій процедурі необов'язково захищений гідрокси, меркапто або аміно-заміщений 2.6-диметилфенол 14.1 піддають реакції в основних умовах з біс(галометил)іарильною або гетероарильною сполукою 14.2. Еквімолярну кількість фенольної та галометилової сполуки піддають реакції у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід або ацетонітрил, у присутності основи, такої як карбонат калію або цезію або диметиламінопіридин, для одержання етерного, тіоетерного або аміно-продукту 14.3. Продукт 14.3 після цього перетворюють, застосовуючи описані вище процедури (Схема 9), на феноксіоцтовий естер 14.4. Останню сполуку потім піддають реакції Арбузова шляхом реакції з триалкілфосфітом 14.5 при приблизно 1007" для одержання фосфонатного естеру 14.6. Одержання фосфонатів за допомогою реакції Арбузова описано, наприклад, у
ІНапаб. Огдапорпозрпогиз Спет, 1992, 115). Одержаний в результаті продукт 14.6 після цього перетворюють на оцтову кислоту 14.7 шляхом гідролізу естерного компонента, застосовуючи описані вище процедури (Схема 9).
Наприклад, 4-гідрокси-2,6-диметилфенол 14.8 (АїЇйгіст) піддають реакції з одним молярним еквівалентом 3,5-біс(хлорометил)піридину, одержання якого описано у (Єиг. 9. Іпогд. Спет., 1998, 2, 163), для одержання етеру 14.10. Реакцію здійснюють в ацетонітрилі при навколишній температурі у присутності п'яти молярних еквівалентів карбонату калію. Продукт 14.10 після цього піддають реакції з етилбромотіоацетатом, застосовуючи описані вище процедури (Схема 9) для одержання феноксіоцтового естеру 14.11. Цей продукт нагрівають при 1007 протягом З годин з трьома молярними еквівалентами триетилфосфіту 14.12 для одержання фосфонатного естеру 14.13. Гідроліз оцтовоестерного компонента, як описано вище, наприклад, шляхом реакції з гідроксидом літію у водному етанолі, після цього забезпечує феноксіоцтову кислоту 14.14. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бісі(іхлорометил) піридину 14.9 інших біс(галометил) ароматичних або гетероароматичних сполук 14.2 та/або інших гідрокси-, меркапто- або аміно-заміщених 2,6б-диметилфенолів 14.1 та/або інших триалкілфосфітів 14.5, одержують відповідні продукти 14.7. іхема7
Дврне В в не п ше ДК - М он --
Вейн НІБИ, (Мі кш та та ТА я пер же дев
Ка й а з не пре ною неза яко кю спе ку ой оон син У Шан вста 7 тя он ді поонк Корею
С.
Схема В я А -д що зі яв он ді о Ко. сту р вне вки внвою на, у ивов весни, чне зда ни пн п
В ет НІ МНИ ке та я " їх ря око в -ек д ск о поь Кл, пос чнноовй ясно бенноюв ва та х
Схома З ї Ме «Мо в- стю (вію шнек тові те тоні
Ме вевкон,ян, Ме У зи 32
Мао, Ма пасти ФК Сян тон 85 в'юкРо - оптросв
Ме ОБР а ва ав туя Ме Ме чно
Її; а ри ве пийрнтеятня в-ї- в сюмомик Її твоюн фсосюоов фон й Мо Ме ме 84 88 чл
Схема Й
Се сто ій Ї оно Тоні НаСНаоРОКО В, ме 72 тра пт (С ст рей ак: ШИ ЕХ орла (ВФАРЧОМСНоХ НО» ме (ОБРОНСНеММНСН вв 188 354
Пірнклоя:
Кл» зетон
Ме НоМІСНоР ОКО 8 ов под п'є
Дим рр Ме Я и спо я М во К г син з т рі г т он ур логтовен ха Ме
Тл чо
ЄСхемаі1
Єпогів ме соду ВДЕ. кою я помочі (В'юкРІонснн Я
АЮ - ЗОВ я ЗЕ тоні
Ме снУ«ЯКвюРюкОю М Ме па ІК 5 ча | ГЕ ! у ди ІРОН ТИ (Ноомі (ОРІОН на Ї плову уче Кт оююн ме Ка. па те
Приклз вишу и Ше вед вк е став а вити тотаоме
Че Ма Ма в та 1 ле 1 а «де. , я Те ві о нн В
Ме Ме та то
Ї !
Я І:
Ае си Мо пої її ой Ї рій яву тов дю те жо тою
Мо Мо чле тМш
Схема 31
Єипб о з си Ме у МК в пдоооннюкьи в я сш. еетон У сооов 25 ме й»
Й 122 ч24 це у, дю й ех п В дно
Єна ку оиторов Мою (в'єзРюконаючн
Ме Ме т з25
ІОвРОНСНоМКЯ шишнн
Му ди є к пло Ме й од ин існко дров іно ооо ря ї 128 за
Приклад
Бк. ме Вест Ме гі ве сплстюї, пня йон їй тотовов чгля ще Ме а о чело
Й а : ме С ло»
А дров Чи отовюв
Ма ме " за32 12л3
ІВЛозекенаМи шин (ОБРЮКОНО» о Г. ; -яхУ че пптнжтннню на «Ме бсотоюв оловом
Ме Ме зала 3548
Схема 13
Сямій каса КОВе
М: мниовориом ко Ме ра: ме хо 332 й: ФУ с За де чо спісзівноняс Я, кош ЕХ чо
Ме он Ме
Ха о,8, МН, МяКу ме
За чт ззА
Крик
Ма д Ма з ши си вв ВИ псмеюнен тр
Н ся- рано сли зо нют
Ме васнхРЮКОВЬ Ме в -8 18. 2 із їза
Сивмя Я
Є б ще СУ ме дну а 7 не сх ях я ші Я. ск ті Я а шк КА дчюв ї. юн хни й а, угон тен Щі
Хх0, вн нвзкя " 43 Ме 358 я ж вість кине Ниви с и ьо во з твою я Є атороюв є КА олово
Ме Мн
Прикпад 148 137 етеру й ке що - Кома
Не нка ме 129 пана мікс нн - в па : ва о вай М отосов ще Ще ча ло 1441 сс кеВ в МН Ми ни и -Бав» зей ит я човен 342 зал й чи
Одержання похідних фенілаланіну 4.1, які включають фосфонатні компоненти, або їх прекурсорів.
Схеми 15-17 описують різні способи одержання фосфонат-вмісних аналогів фенілаланіну. Ці сполуки потім застосовують, як описано вище (Схеми 4 та 5), в одержанні сполук 2.
Схема 15 пояснює одержання похідних фенілаланіну, які включають фосфонатні компоненти, приєднані до фенільного кільця за допомогою гетероатома та алкіленового ланцюга. Сполуки одержують за допомогою реакцій алкілування або конденсації похідних гідрокси- або меркапто-заміщеного фенілаланіну 15.5.
У цій процедурі гідрокси або меркапто-заміщений фенілаланін 15.1 перетворюють на бензиловий естер 15.2. Перетворення карбонових кислот на естери описано наприклад, у |СотргеНепвзіме Огдапіс
Тгапвіоптаїйопв, Бу В. С. І агоск, МСН, 1989, р.966|. Перетворення здійснюють за допомогою каталізованої кислотою реакції між карбоновою кислотою та бензиловим спиртом, або за допомогою каталізованої основою реакції між карбоновою кислотою та бензилгалідом, наприклад, бензилхлоридом. Гідроксильний або меркапто-замісник, присутній у бензиловому естері 15.2, після цього захищають. Способи захисту фенолів та тіолів є описаними відповідно, наприклад, у (Ргоїесіїме Сгоцрз іп Огдапіс Зупіпевзів, Бу Т. МУ.
Стеєпе апа Р.С.М МУшїв, УМіеу, Зесопа Еайіоп 1990, р.10, р.277|. Наприклад, до прийнятних ОН- та 5Н- захисних груп належать трет-бутилдиметилсиліл або трет-бутилдифенілсиліл. В альтернативному варіанті
ЗН-захисні групи включають 4-метоксибензил та 5-адамантил. Захищений гідрокси- або меркапто-естер 15.3 після цього піддають реакції з бензилом або заміщеним бензилгалідом та основою, наприклад, як описано у (Патенті США 5,491,253|, для одержання продукту М,М-дибензилу 15.4. Наприклад, амін 15.3 піддають реакції при приблизно 90" з двома молярними еквівалентами бензилхлориду у водному етанолі, що містить карбонат калію, для одержання трибензилованого продукту 15.4, як описано у (Патенті США 5,491,253). Захисну групу, присутню на О- або 5-заміснику, після цього видаляють. Видалення О- або 5- захисних груп описано у публікації (Ргоїесіїме Стгоимрз іп Огдапіс Зупіпезів, бу Т.М. Стеепе апа Р.С.М МУцїв,
ММієу, Зесопа Еайоп 1990, р.10, р.277|. Наприклад, силільні захисні групи видаляють шляхом обробки фторидом тетрабутиламонію та іншими подібними сполуками у розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при навколишній температурі, як описано у ДУ. Ат. Спет. бос, 94, 6190, 1972). 5-Адамантильні захисні групи видаляють шляхом обробки трифтороацетатом ртуті у трифторооцтовій кислоті, як описано у |(Спет.
РПатпт. Виї., 26, 1576, 1978).
Одержаний в результаті фенол або тіофенол 15.5 після цього піддають реакції в різних умовах для забезпечення похідних захищеного фенілаланіну 15.6,15.7 або 15.8, які включають фосфонатні компоненти, приєднані за допомогою гетероатома та алкіленового ланцюга.
В одному з варіантів фенол або тіофенол 15.5 піддають реакції з діалкілбромоалкілфосфонатом 15.9 для одержання продукту 15.6. Реакцію алкілування між 15.5 та 15.9 здійснюють у присутності органічної або неорганічної основи, такої, як, наприклад, діазабіциклононен, карбонат цезію або карбонат калію.
Реакцію здійснюють при температурі від навколишньої до приблизно 80" у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід або ацетонітрил, для одержання етерного або тіоетерного продукту 15.6.
Наприклад, як пояснюється на Схемі 15, Приклад 1, гідрокси-заміщену похідну фенілаланіну, таку як тирозин 15.12, перетворюють, як описано вище, на бензиловий естер 15.13. Останню сполуку після цього піддають реакції з одним молярним еквівалентом хлоро трет-бутилдиметилсилану, у присутності основи, такої як імідазол, як описано у (У. Ат. Спет. бос, 94, 6190, 1972), для одержання силілового етеру 15.14.
Цю сполуку після цього перетворюють, як описано вище, на трибензиловану похідну 15.15. Силільну захисну групу видаляють шляхом обробки 15.15 розчином у тетрагідрофурані фториду тетрабутиламонію при навколишній температурі, як описано у ДУ. Ат. Спет. бос, 94, 6190, 1972), для одержання фенолу 15.16. Останню сполуку після цього піддають реакції у диметилформаміді при приблизно 60" з одним молярним еквівалентом діалкіл 3-бромопропілфосфонату 15.17 (АІагісі) у присутності карбонату цезію для одержання алкілованого продукту 15.18.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 4-гідроксифенілаланіну 15.12 інших гідрокси- або тіо-заміщених похідних фенілаланіну 15.1 та/або інших бромоалкілфосфонатів 15.9, одержують відповідні етерні або тіоетерні продукти 15.6.
В альтернативному варіанті гідрокси- або меркапто-заміщену трибензиловану похідну фенілаланіну 15.5 піддають реакції з діалкілгідроксиметилфосфонатом 15.10 в умовах реакції Міцунобу для одержання етерних або тіоетерних сполук 15.7. Одержання ароматичних етерів за допомогою реакції Міцунобу описано, наприклад, у публікаціях |Сотргенепвзіме Огдапіс Тгапвіоппайопе, бу А. С. Іагоск, МСН, 1989, р.448, та Адмапсейа Огдапіс Спетівігу, Ра В, Бу Р.А. Сагеу апа В. у). Зипабрего, Ріепит, 2001, р.153-4).
Фенол або тіофенол та спиртовий компонент піддають реакції між ними в апротонному розчиннику, та триарилфосфіну.
Наприклад, як показано на Схемі 15, Приклад 2, З-меркаптофенілаланін 15.19, одержаний, як описано у МО 0036136), перетворюють, як описано вище, на бензиловий естер 15.20. Одержаний в результаті естер після цього піддають реакції у розчині тетрагідрофурану з одним молярним еквівалентом 4- метоксибензилхлориду у присутності гідроксиду амонію, як описано у (ВиїЇ. Спет. бос. Урп., 37, 433, 1974), для одержання 4-метоксибензилового тіоетеру 15.21. Цю сполуку після цього перетворюють, як описано вище для одержання трибензилованої похідної фенілаланіну 15.4, на похідну трибензилу 15.22. 4- метоксибензильну групу після цього видаляють шляхом реакції тіоетеру 15.22 з трифтороацетатом ртуті та анізолом у трифторооцтовій кислоті, як описано у (У.Огд. Спет., 52, 4420, 1987|, для одержання тіолу 15.23. Останню сполуку піддають реакції, в умовах реакції Міцунобу з діалкілгідроксиметилфосфонатом 15.24, діетилазодикарбоксилатом та трифенілфосфіном, наприклад, як описано у публікації (Зупіпевів, 4, 327,1998), для одержання на виході тіоетерного продукту 15.25. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість меркапто-заміщеної похідної фенілаланіну 15.19 інших гідрокси- або меркапто- заміщених фенілаланінів 15.1 та/або інших діалкілгідроксиметилфосфонатів 15.10, одержують відповідні продукти 15.7.
В альтернативному варіанті гідрокси- або меркапто-заміщену трибензиловану похідну фенілаланіну 15.5 піддають реакції з активованою похідною діалкілгідроксиметилфосфонату 15.11, у якій Їм є відщеплюваною групою. Компоненти піддають реакції між ними у полярному апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, диметилформамід або діоксан, у присутності органічної або неорганічної основи, такої як триетиламін або карбонат цезію, для одержання етерних або тіоетерних продуктів 15.8.
Наприклад, як пояснюється на Схемі 15, Приклад 3, З-гідроксифенілаланін 15.26 (Ріка) перетворюють, застосовуючи описані вище процедури, на трибензиловану сполуку 15.27. Останню сполуку піддають реакції у диметилформаміді при приблизно 507 у присутності карбонату калію, з діетилтрифторометансульфонілоксиметилфосфонатом 15.28, одержаним, як описано у |Теї. І екс., 1986, 27, 1477), для одержання етерного продукту 15.29. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість гідрокси-заміщеної похідної фенілаланіну 15.26 інших гідрокси- або меркапто- заміщених фенілаланінів 15.1 та/або інших діалкілтлрифторометансульфонілоксиметилфосфонатів 15.11, одержують відповідні продукти 15.8.
Схема 16 пояснює одержання похідних фенілаланіну, які включають фосфонатні компоненти, приєднані до фенільного кільця за допомогою алкіленового ланцюга, який включає атом азоту. Сполуки одержують за допомогою реакції відновного алкілування між форміл-заміщеною трибензилованою похідною фенілаланіну 16.1 та діалкіламіноалкілфосфонатом 16.2.
У цій процедурі гідроксиметил-заміщений фенілаланін 16.3 перетворюють на трибензиловану похідну 16.4 шляхом реакції з трьома еквівалентами бензилгаліду, наприклад, бензилхлориду, у присутності органічної або неорганічної основи, такої як діазабіциклононен або карбонат калію. Реакцію здійснюють у полярному розчиннику необов'язково у додатковій присутності води. Наприклад, амінокислоту 16.3 піддають реакції з трьома еквівалентами бензилхлориду у водному етанолі, що містить карбонат калію, як описано у (Патенті США 5,491,253|, для одержання продукту 16.4. Останню сполуку після цього окиснюють для одержання відповідного альдегіду 16.1. Перетворення спиртів на альдегіди описано, наприклад, у публікації (Сотргепепзіме Огдапіс Тгапеогтаїйопв, Бу В. С. І агоск, МСН, 1989, р.604й). Як правило, спирт піддають реакції з окисником, таким як хлорохромат піридинію, карбонат срібла або диметилсульфоксид / оцтовий ангідрид, для одержання альдегідного продукту 16.1. Наприклад, карбінол 16.4 піддають реакції з фосгеном, диметилсульфоксидом та триетиламіном, як описано у (У. Огд. Спет., 43, 2480, 19781), для одержання на виході альдегіду 16.1. Цю сполуку піддають реакції з діалкіламіноалкілфосфонатом 16.2 у присутності придатного відновника для одержання амінного продукту 16.5. Одержання амінів за допомогою реакції відновного амінування описано вище (Схема 10).
Наприклад, 3-(гідроксиметил)-фенілаланін 16.6, одержаний, як описано у (Асіа Спет. Зсапа. Зег. В, 1977, В31, 109), перетворюють, як описано вище, на форміловану похідну 16.8. Цю сполуку після цього піддають реакції в етанолі при навколишній температурі з одним омолярним еквівалентом діалкіламіноетилфосфонату 16.9, одержаним, як описано у (У. Огд. Спет., 200, 65, 676), у присутності ціаноборогідриду натрію, для одержання алкілованого продукту 16.10.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість З-(гідроксиметил)-фенілаланіну 16.6 інших гідроксиметил феніл аланінів 16.3 та/або інших аміноалкілфосфонатів 16.2, одержують відповідні продукти 16.5.
На Схемі 17 показано одержання похідних фенілаланіну, у яких фосфонатний компонент є приєднаним безпосередньо до фенільного кільця. У цій процедурі відповідним чином захищений бромо-заміщений фенілаланін 17.2 з'єднують, у присутності паладієвого(0) каталізатора, з діалкілфосфітом 17.3 для одержання фосфонатного естеру 17.4. Одержання арилфосфонатів за допомогою реакції приєднання між арилбромідами та діалкілфосфітами описано у |у. Мед. Спега, 35, 1371, 19921.
Наприклад, 3-бромофенілаланін 17.5, одержаний, як описано у (Рері Аев., 1990, 3, 1761), перетворюють, як описано вище (Схема 15), на трибензиловану сполуку 17.6. Цю сполуку після цього піддають реакції у розчині толуолу при дефлегмації, з діетилфосфітом 17.7, триетиламіном та тетракіс(трифенілфосфін)паладієм(0), як описано у (У. Мей. Спет., 35, 1371, 1992), для одержання фосфонатного продукту 17.8.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість З-бромофенілаланіну 17.5 інших бромофенілаланінів 17.1 та/або інших діалкілфосфітів 17.3, одержують відповідні продукти 17.4.
Євемн 5
Спосіб ок. соєва бах НОМ. бОСВе пс ен Вк. екв сту сли пк шт пе си Я я й б що он ша С таз 15 1 отой яв хеп васнчюовим ПосноРІЮЮОтТю І впоурюути» дит Ва ра , ївлї
Виім. Осюй Бкой о Одтю Блюм. у бОпВА й я ЗВ спинку -бвночаковтя їх ттоють 155 5 15а
Прикжаї нан. у все На ибююви нову воови вам обоюва Впум КО» «и як дей те тла 3513 ЖИ досви Бл 1515 виснов. 5-й - нан ду (ОР з
Зкрихкляд 7
Я юю нач. урни нок сови Босні иОКЮВи пом. ОО вю сну у во й КИМ 0. Що що вон; Мат ЗЄмнусюмаосмур БИ зла 1525 лк л5ае зага
Важ «БОсти а ФІН та Тент й
НПршклех З нам. роси ВМ У бООВо Вл. ООН рас ПН дб ПОСВТЬНЮХОНІ) р лини лик но он он ОСНУРІЮКОВО» 75.28 зва 15.29
Сяеюзх Кб
Свеб .
На ипрон Влех, у соЮви Вон. и ОООВю іону СОЮВю най а МИ ай СНДРІНОВО» ней
Ї Ї сек Ст оневее 77 І иненеютть тва 154 ів 165
Приклаз
ТМ. иОООН свою. ОООва Влям у КОЮ вия союви
Ся СГ шк нечондічюноють С о сн ксхаена 17 ник иоваН вла исОЮв БиуМоиСюВи пеня пев
С | С нет оту тп КУчУ тт
Приєлех нам. у вазн ВлеМ. КСОСйчУ ВУ. «СОЮВи гай Кк й
ІЧ їх 1 боють на 175 мае
Одержання фосфонатних естерів зі структурою 3.
Схема 18 пояснює одержання сполук З, у яких фосфонатноестерний компонент є приєднаним безпосередньо до фенільного кільця. У цій процедурі кетонітрил 7.1, одержаний, як описано у |У. Ог.
Спет., 1994, 59, 40801, піддають реакції як описано вище (Схема п), з бромобензилмагнійгалідним реагентом 18.1. Одержаний в результаті кетоенамін 18.2 після цього перетворюють на діацилований бромофенілкарбінол 18.3. Умови, які вимагаються для перетворення кетоенаміну 18.2 на карбінол 18.3, є подібними до тих, які описано вище (Схема 7), для перетворення кетоенаміну 7.3 на карбінол 7.8. Продукт 18.3 після цього піддають реакції з діалкілфосфітом 17.3 у присутності паладієвого(0) каталізатора, для одержання на виході фосфонатного естеру 3. Умови реакції приєднання є такими, як описані вище (Схема 17) для одержання фосфонатного естеру 17.8. Наприклад, кетонітрил 7.1 піддають реакції у розчині тетрагідрофурану при 0" з трьома молярними еквівалентами 4-бромобензилмагнійброміду 18.4, одержання якого описано у |Темнанейдгоп, 2000, 56, 10067|, для одержання кетоенаміну 18.5. Останню сполуку після цього перетворюють на діацилований бромофенілкарбінол 18.6, застосовуючи послідовність реакцій, описану вище (Схема 7) для перетворення кетоенаміну 7.3, на карбінол 7.8. Одержану в результаті бромо- сполуку 18.6 після цього піддають реакції з діетилфосфітом 18.7 та триетиламіном у розчині толуолу при дефлегмації, у присутності тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0), як описано у (У. Мей. Спет., 35, 1371, 19921), для одержання фосфонатного продукту 18.8.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 4-бромобензилмагнійброміду 18.4 інших бромобензилмагнійгалідів 18.1 та/або інших діалкілфосфітів 17.3, одержують відповідні фосфонатні естери 3.
Схема 19 пояснює одержання сполук 3, у яких фосфонатноестерний компонент є приєднаним до ядра за допомогою фенільного кільця. У цій процедурі бромофеніл-заміщений бензилмагнійбромід 19.1, одержаний з відповідної бромометилової сполуки шляхом реакції з магнієм, піддають реакції з кетонітрилом 7.1. Умови цього перетворення є такими, як описані вище (Схема 7). Продукт реакції приєднання за Гриньяром після цього перетворюють, застосовуючи послідовність реакцій, описану вище (Схема 7), на діацилований карбінол 19.2. Останню сполуку після цього з'єднують, у присутності паладієвого(0) каталізатора, з діалкілфосфітом 17.3 для одержання фенілфосфонату 3. Процедура реакції приєднання є такою самою, як описані вище для одержання фосфонату 17.4.
Наприклад, 4-(4-бромофеніл)бензил бромід, одержаний, як описано у (ОЕ 22623401, піддають реакції з магнієм для одержання 4-(4-бромофеніл)бензилмагнійброміну 19.3. Цей продукт після цього піддають реакції з кетонітрилом 7.1, як описано вище, для одержання на виході, після послідовності реакцій, показаних на Схемі 7, діацилованого карбінолу 19.4. Останню сполуку після цього піддають реакції, як описано вище (Схема 17), з діетилфосфітом 17.3 для одержання фенілфосфонату 19.5.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 4-(4-бромофеніл)бензилброміду 19.3 інших бромофенілбензилбромідів 19.1 та/або інших діалкілфосфітів 17.3, одержують відповідні продукти 3.
На Схемі 20 показано одержання фосфонатних естерів 3, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою гетероатома та метиленової групи. У цій процедурі гетеро-заміщений бензиловий спирт 20.1 захищають, одержуючи похідну 20.2. Захист фенілгідроксильних, тіольних та аміно-груп є описаними, відповідно, у (Ргоїесіїме Сгоцрз іп Огдапіс Зупіпевівз, Бу Т.М. Стгеепе апа Р.С.М У/ців, Уієу, Зесопа Едйоп 1990, р.10, р.277, 309). Наприклад, гідроксильні та тіольні замісники захищають як триалкілсилілокси-групи.
Триалкілсилільні групи вводять шляхом реакції фенолу або тіофенолу з хлоротриалкілсиланом, наприклад, як описано у публікації (Ргоїесіїме Сгоцмрзь іп Огдапіс Зупіпевів, бу Т.М. Стгеєпе апа Р.С.М УУців,
УМіеу, Зесопа Еайіоп 1990, р.10, р.68-86). В альтернативному варіанті тіольні замісники захищають шляхом перетворення на трет-бутилові або адамантилові тіоетери, як описано у публікації (Ргоїесіїме Сптоирзв іп
Огдапіс бупіпезії, Бу Т.МУ. Стеєпе апа Р.С.М МУУцїв, УМієу, Зесопа Еайоп 1990, р.289|). Аміно-групи захищають, наприклад, шляхом дибензилування. Перетворення амінів на дибензиламіни, наприклад, шляхом обробки бензилбромідом у полярному розчиннику, такому як ацетонітрил або водний етанол, у присутності основи, такої як триетиламін або карбонат натрію, описано у публікації (Ргоїесіїме Сигоцирзг іп
Огдапіс Зупіпевзіз, Бу Т.М/. Смгеєпе апа Р.С.М УУцїв, УМієу, Зесопа Еайоп 1990, р.364|. Одержаний в результаті захищений бензиловий спирт 20.2 перетворюють на гало-похідну 20.3, у якій На є хлоро або бромо. Перетворення спиртів на хлориди та броміди описано, наприклад, у (Сотргепепвзіме Огдапіс
Тгапвіоптайопе, Бу А. С. ІГагоск, МСН, 1989, р.3541 апа р.3561). Наприклад, бензилові спирти 20.2 перетворюють на хлоро-сполуки 20.3, у яких На є хлоро, шляхом реакції з трифенілфосфіном та М- хлоросукцинімідом, як описано у (У. Ат. Спет. бос, 106, 3286, 1984). Бензилові спирти перетворюють на бромо-сполуки шляхом реакції з чотирибромистим вуглецем та трифенілфосфіном, як описано у (9. Ат.
Спет. бос, 92, 2139, 1970). Одержаний в результаті захищений бензилгалід 20.3 після цього перетворюють на відповідний бензилмагнійгалід 20.4 шляхом реакції з металевим магнієм в етерному розчиннику або шляхом реакції обміну за Гриньяром з алкілмагнійгалідом. Одержаний в результаті заміщений бензилмагнійгалід 20.4 після цього перетворюють, застосовуючи послідовність реакцій, описану вище (Схема 7) для одержання 7.8, на карбінол 20.5, у якому замісник ХН є відповідним чином захищеним.
Захисну групу після цього видаляють для одержання фенолу, тіофенолу або аміну 20.6. Депротекцію фенолів, тіофенолів та амінів описано відповідно, у (Ргоїесіїме Сигоире іп Огдапіс Зупіневзів, Бу Т.М. Сугеепе апа Р.С.М Муцїв, УМієу, Зесопа Едйоп 19901. Наприклад, триалкілсилілові етери або тіоетери можуть бути піддані депротекції шляхом обробки фторидом тетраалкіламонію в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, як описано у (У. Ат Спет. бос, 94, 6190, 1972). Трет-бутилові або адамантилові тіоетери перетворюють на відповідні тіоли шляхом обробки трифтороацетатом ртуті у водному розчині оцтової кислоти при навколишній температурі, як описано у ІСпет. РІапт. Виї., 26, 1576, 1978). М,М- дибензиламіни перетворюють на незахищені аміни шляхом каталітичного відновлення у присутності паладієвого каталізатора, як описано вище (Схема 1). Одержаний в результаті фенол, тіофенол або амін 20.6 після цього перетворюють на фосфонатний естер З шляхом реакції з активованою похідною діалкілгідроксиметилфосфонату 15.11, у якій І м є відщеплюваною групою. Реакцію здійснюють за описаних вище умов для алкілування фенолу 15.5 для одержання етеру або тіоетеру 15.8 (Схема 15).
Наприклад, 3-гідроксибензиловий спирт 20.7 (АїІдісі) піддають реакції з хлоротриізопропілсиланом та імідазолом у диметилформаміді, як описано у |Теї. І екі., 2865, 1964, для одержання силілового етеру 20.8.
Цю сполуку піддають реакції з чотирибромистим вуглецем та трифенілфосфіном у дихлорометані, як описано у (У. Ат. Спет. бос, 109, 2738, 1987|, для одержання бромованого продукту 20.9. Цей матеріал піддають реакції з магнієм в етері для одержання реагента Гриньяра 20.10, який потім піддають серії реакцій, показаних на Схемі 7, для одержання карбінолу 20.11. Триізопропілсилільну захисну групу після цього видаляють шляхом обробки етеру 20.11 фторидом тетрабутиламонію у тетрагідрофурані, як описано у У. Огу. Спет., 51, 4941, 1986)|. Одержаний в результаті фенол 20.12 після цього піддають реакції у розчині диметилформаміду з діалкілтрифторометансульфонілоксиметилфосфонатом 15.28, одержаним, як описано у публікації (Зупіневів, 4, 327, 1998), у присутності основи, такої як диметиламінопіридин, як описано вище (Схема 15), для одержання фосфонатного продукту 20.13.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість З-гідроксибензилового спирту 20.7 інших гідрокси-, меркапто- або аміно-заміщених бензилових спиртів 20.1 та/або інших похідних діалкілгідроксиметилфосфонату 15.11, одержують відповідні продукти 3.
Схема 18
Свж
Ши Гак! я КУ
З ох От ве оці во КАСА ясна Ж рост ай М шу пп й пиж
І тв І Іво нет т Зва ча ту й др
Й ки нноют
Я и 3
Приктд, з в йо вл М як се, С Ку а ї Ша дно де ФЕЯ гу ЕЕ й у вом, ХА сОВН, в Ма ї я листи І ен М ХНос. хво вх ра НН й оте їУ НЕЮ: ГЯ тЕОт чав
Схема 9
Стос мое ше: й ДОМОМ их, зано ох дриеен Ккою ки ЖаЄкоютв
В ши Вон ик г а НРОХОРИ) тоном я Є о. Я ва; и й
ТПірикока бу" ; мах Се др за
Ма в
В сяконн. А А нос оди чн сис Ї весомя т ц
З ГК тротннаою
МОЯ о ьо» ря їва їх ГУ 1еа
Схема І
Сак ді
Он На Мона он: дет -ї-- ---к 4 хо, 5, Мн їні їхні їхні С гол 202 203 204 205
ДГ дет 1 яасоМмн он ІОСНоРІОХОВ :
У нноте вл воски. Ж нове 206 І з ТІРе пеня у ін нн Вг МаВг н т
Я с : неоочн. ною -- я--- - -ш-е - т 5 он ОТІРЕ ос ОТІРВ С 207 20.5 20.9 2010 2011 д НН
А Га весонн. ЯК ро ове весни вною я :
СГ поса КОКи С 2042 2043
Взаємні перетворення фосфонатів В-зв'язок-Р(ІООВ')2, В-зв'язок-РІОДОВ(ОН) та В-зв'язок-
Р(ІФХОН)».
На Схемах 1-33 описано одержання фосфонатних естерів загальної структури В-зв'язок-Р(ІОДОВ)», у яких групи В', структури яких визначаються у Структурній формулі 1, можуть бути однаковими або різними.
Групи В', приєднані до фосфонатних естерів 1-5 або до їх прекурсорів, можуть бути змінені з застосуванням загальноприйнятих хімічних перетворень. Реакції взаємного перетворення фосфонатів пояснюються на Схемі 21. Група А на Схемі 21 представляє підструктуру, до якої є приєднаним замісник зв'язок-Р(ІОХОВ')», або у сполуках 1-5, або у їх прекурсорах. Група В! може бути змінена з застосуванням описаних нижче процедур, або у сполуках-прекурсорах, або в естерах 1-5. Способи, які застосовують для перетворення даного фосфонату, залежать від характеристик замісника В'. Одержання та гідроліз фосфонатних естерів описано у публікації (Огдапіс Рпозрпогиз Сотроийпавз, сх. М. Козоїіарої, І. Мавіг, едв,
УМієу, 1976, р...
Перетворення фосфонатного діестеру 21.1 на відповідний фосфонатний моноестер 21.2 (Схема 21,
Реакція 1) здійснюють багатьма способами. Наприклад, естер 21.1, у якому В' є аралкільною групою, такою як бензил, перетворюють на моноестерну сполуку 21.2 шляхом реакції з третинною органічною основою, такою як діазабіциклооктан (БАВСО) або хінуклідин, як описано у |У. Огд. Спет., 1995, 60, 2946).
Реакцію здійснюють в інертному вуглеводневому розчиннику, такому як толуол або ксилол, при приблизно 110". Перетворення діестеру 21.1, у якому В! є арильною групою, такою як феніл, або алкенільною групою, такою як аліл, на моноестер 21.2 здійснюють шляхом обробки естеру 21.1 основою, такою як водний гідроксид натрію в ацетонітрилі або гідроксид літію у водному тетрагідрофурані. Фосфонатні діестери 21.1, у яких одна з груп В! є аралкілом, таким як бензил, а інша є алкілом, перетворюють на моноестери 21.2, у яких В! є алкілом, шляхом гідрогенізації, наприклад, застосовуючи каталізатор паладій на вугіллі.
Фосфонатні діестери, у яких обидві групи В' є алкенілом, таким як аліл, перетворюють на моноестер 21.2, у якому В' є алкенілом, шляхом обробки хлоротрис(трифенілфосфін)родієм (каталізатором Вілкінсона) у водному етанолі при дефлегмації, необов'язково у присутності діазабіциклооктану, наприклад, із застосуванням процедури, описаної у 19. Огуд. Спет., 38 3224 1973) для розщеплення алілкарбоксилатів.
Перетворення фосфонатного діестеру 21.1 або фосфонатного моноестеру 21.2 на відповідну фосфонову кислоту 21.3 (Схема 21, Реакції 2 та 3) здійснюють шляхом реакції діестеру або моноестеру з триметилсилілбромідом, як описано у У. Спет. бос, Спет. Сотт., 739, 1979). Реакцію здійснюють в інертному розчиннику, такому, як, наприклад, дихлорометан, необов'язково у присутності силілуючого агента, такого як біс(триметилсиліл)утрифтороацетамід, при навколишній температурі. Фосфонатний моноестер 21.2, у якому В! є аралкілом, таким як бензил, перетворюють на відповідну фосфонову кислоту 21.3 шляхом гідрогенізації над паладієвим каталізатором або шляхом обробки хлористим воднем в етерному розчиннику, такому як діоксан. Фосфонатний моноестер 21.2, у якому В! є алкенілом, таким, як, наприклад, аліл, перетворюють на фосфонову кислоту 21.3 шляхом реакції з каталізатором Вілкінсона у водному органічному розчиннику, наприклад, у 1590 водному ацетонітрилі або у водному етанолі, наприклад, застосовуючи процедуру, описану в (Нем. Спіт. Асіа., 68, 618, 1985). Каталізований паладієм гідрогеноліз фосфонатних естерів 21.1, у яких В' є бензилом, описано у ІУ. Огд. Снпет., 24, 434, 1959).
Каталізований платиною гідрогеноліз фосфонат них естерів 21.1, у яких В! є фенілом, описано у |У. Атег.
Спет. ос, 78, 2336, 19561.
Перетворення фосфонатного моноестеру 21.2 на фосфонатний діестер 21.1 (Схема 21, Реакція 4), у якому нововведена В' група є алкілом, аралкілом, галоалкілом, таким як хлороетил або аралкіл, здійснюють шляхом багатьох реакцій, у яких субстрат 21.2 піддають реакції з гідрокси-сполукою В'ОН, у присутності зв'язувального агента. Придатними зв'язувальними агентами є ті, які застосовують для одержання карбоксилатних естерів, і до них належить карбодиімід, такий як дициклогексилкарбодиімід, і в цьому разі реакцію в оптимальному варіанті здійснюють в основному органічному розчиннику, такому як піридин, або (бензотриазол-1-ілокси)трипіролідинофосфонійгексафторофосфат (РУВОР, 5ідта), і в цьому разі реакцію здійснюють у полярному розчиннику, такому як диметилформамід, у присутності третинної органічної основи, такої як діїізопропілетиламін, або Аїапініо1!-2 (Аїагісн), і в цьому разі реакцію здійснюють в основному розчиннику, такому як піридин, у присутності триарилфосфіну, такого як трифенілфосфін. В альтернативному варіанті перетворення фосфонатного моноестеру 21.2 на діестер 21.1 здійснюють шляхом застосування реакції Міцунобу, як описано вище (Схема 15). Субстрат піддають реакції з гідрокси- сполукою В'ОН у присутності діетилазодикарбоксилату та триарилфосфіну, такого як трифенілфосфін. В альтернативному варіанті фосфонатний моноестер 21.2 перетворюють на фосфонатний діестер 211, у якому включена група В! є алкенілом або аралкілом, шляхом реакції моноестеру з галідом В'Вг, у якому В! є алкенілом або аралкілом. Реакцію алкілування здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід або ацетонітрил, у присутності основи, такої як карбонат цезію. В альтернативному варіанті фосфонатний моноестер перетворюють на фосфонатний діестер шляхом двоетапної процедури.
На першому етапі фосфонатний моноестер 21.2 перетворюють на хлоро-аналог ВРІФОХОВ)СІ. шляхом реакції з тіонілхлоридом або оксалілхлоридом та іншими подібними сполуками, як описано у публікації
ІОгоаапіс Рпозрпогих Сотроишпав, С. М. Козоїарої, І. Мавєіг, едз, У/ієу, 1976, р.17, і одержаний таким чином продукт ВРІФОХОВ СІ після цього піддають реакції з гідрокси-сполукою В'ОН у присутності основи, такої як триетиламін, для одержання фосфонатного діестеру 21.1.
Фосфонову кислоту В-зв'язок-Р(ІФООН)»2 перетворюють на фосфонатний моноестер ВР(ІФОХОВ' ОН) (Схема 21, Реакція 5) за допомогою способів, описаних вище для одержання фосфонатного діестеру В- зв'язок-Р(ІООВ)2 21.1, за винятком того, що при цьому застосовують лише одну молярну пропорцію компонента В'ОН або ВВ".
Фосфонову кислоту ВН-зв'язок -Р'ІДОН)2 21.3 перетворюють на фосфонат ний діестер В-зв'язок-
Р(ІФОХОВ/)» 21.1 (Схема 21, Реакція б) шляхом реакції приєднання з гідрокси-сполукою В'ОН, у присутності зв'язувального агента, такого як Аіагітніо!-2 (Агагісі) та трифенілфосфін. Реакцію здійснюють в основному розчиннику, такому як піридин. В альтернативному варіанті фосфонові кислоти 21.3 перетворюють на фосфонові естери 21.1 у яких В' є арилом, за допомогою реакції приєднання з застосуванням, наприклад, дициклогексилкарбодиіміду у піридині при приблизно 70". В альтернативному варіанті фосфонові кислоти 21.3 перетворюють на фосфонові естери 21.1, у яких В' є алкенілом, за допомогою реакції алкілування.
Фосфонову кислоту піддають реакції з алкенілбромідом В'Вг у полярному органічному розчиннику, такому як розчин ацетонітрилу при температурі дефлегмації у присутності основи, такої як карбонат цезію, для одержання фосфонового естеру 21.1.
Фосфонатні естери 1-5, які включають карбаматні компоненти.
Фосфонатні естери 1-5, у яких ВСО або ВЗСО групи формально походять від карбоновокислотних синтонів С38-С49, як показано у Структурній формулі 2с, містять карбаматний компонент. Одержання карбаматів описано у публікаціях |Сотргенепвіме Огдапіс Еипсійопа! Стор Тгапезіоптаїйопв, А. В. Каїпку, ед., Регдатоп, 1995, Мо!.6, р.4161ї, та Огдапіс Рипсііопа! Стгоир Ргерагайопе, бу 5. В. Запаїег апа МУ. Каго,
Асадетіс Ргезз, 1986, р.2б60ОН|.
Схема 22 пояснює різні способи, завдяки яким синтезують карбаматний зв'язок. Як показано на Схемі 22, у загальній реакції з утворенням карбаматів карбінол 22.1 перетворюють на активовану похідну 22.2, у якій Їм є відщеплюваною групою, такою як гало, імідазоліл, бензтриазоліл та інші, як описано нижче.
Активовану похідну 22.2 після цього піддають реакції з аміном 22.3 для одержання карбаматного продукту 22.4. У Прикладах 1-7 на Схемі 22 описано способи, якими здійснюють загальну реакцію. Приклади 8-10 пояснюють альтернативні способи одержання карбаматів.
Схема 22, Приклад 1, пояснює одержання карбаматів із застосуванням хлороформілової похідної карбінолу 22.5. У цій процедурі карбінол 22.5 піддають реакції з фосгеном в інертному розчиннику, такому як толуол, при приблизно 0", як описано у (Ога. буп. СоїЇ. Моі!.3, 167, 19651, або з рівноцінним реагентом, таким як трихлорометокси хлороформат, як описано у (Огд. Зуп. СоїЇ. МоїІ.б, 715, 1988), для одержання хлороформату 22.6. Останню сполуку після цього піддають реакції з амінним компонентом 22.3 у присутності органічної або неорганічної основи для одержання карбамату 22.7. Наприклад, сполуку хлороформілу 22.6 піддають реакції з аміном 22.3 у змішуваному з водою розчиннику, такому як тетрагідрофуран, у присутності водного гідроксиду натрію, як описано у (Огд. уп. СоїЇ. МоІ.3, 167, 1965), для одержання на виході карбамату 22.7. В альтернативному варіанті реакцію здійснюють у дихлорометані у присутності органічної основи, такої як дізопропілетиламін або диметиламінопіридин.
На Схемі 22, Приклад 2, показано реакцію сполуки хлороформату 22.6 з імідазолом 22.7 для одержання імідазоліду 22.8. Імідазолідний продукт після цього піддають реакції з аміном 223 для одержання на виході карбамату 22.7. Одержання імідазоліду здійснюють в апротонному розчиннику, такому як дихлорометан, при 0" і одержання карбамату здійснюють у подібному розчиннику при навколишній температурі, необов'язково у присутності основи, такої як диметиламінопіридин, як описано у
ММ. Мед. Спет., 1989, 32, 357| На Схемі 22, Приклад 3, показано реакцію хлороформату 22.6 з активованою гідроксильною сполукою В"ОН для одержання на виході змішаного карбонатного естеру 22.10. Реакцію здійснюють в інертному органічному розчиннику, такому як етер або дихлорометан, у присутності основи, такої як дициклогексиламін або триетиламін. Гідроксильний компонент А"ОН вибирають із групи сполук 22.19-22.24, показаних на Схемі 22, та подібних до них сполук. Наприклад, якщо компонент А"ОН є гідроксибензтриазолом 22.19, М-гідроксисукцинімідом 22.20 або пентахлорофенолом 22.21, то змішаний карбонат 22.10 одержують шляхом реакції хлороформату з гідроксильною сполукою в етерному розчиннику у присутності дициклогексиламіну, як описано у (Сап. 9). Спет., 1982, 60, 9761.
Подібну реакцію, в якій компонент В'ОН є пентафторофенолом 22.22 або 2-гідроксипіридином 22.23, здійснюють в етерному розчиннику у присутності триетиламіну, як описано у (буп., 1986, 303, та Спет. Вег. 118, 468, 1985).
Схема 22, Приклад 4, пояснює одержання карбаматів, при якому застосовують алкілоксикарбонілімідазол 22.8. У цій процедурі карбінол 22.5 піддають реакції з еквімолярною кількістю карбонілдиімідазолу 22.11 для одержання проміжної сполуки 22.8. Реакцію здійснюють в апротонному органічному розчиннику, такому як дихлорометан або тетрагідрофуран. Ацилоксиіїмідазол 22.8 після цього піддають реакції з еквімолярною кількістю аміну В'МН» для одержання карбамату 22.7. Реакцію здійснюють в апротонному органічному розчиннику, такому як дихлорометан, як описано у (Теї. Гей., 42,2001,5227|, для одержання карбамату 22.7.
Схема 22, Приклад 5, пояснює одержання карбаматів за допомогою / проміжного алкоксикарбонілбензтриазолу 22.13. У цій процедурі карбінол ВОН піддають реакції при навколишній температурі з еквімолярною кількістю карбонілхлориду бензтриазолу 22.12 для одержання алкоксикарбонільного продукту 22.13. Реакцію здійснюють в органічному розчиннику, такому як бензол або толуол, у присутності третинного органічного аміну, такого як триетиламін, як описано у (буп., 1977, 704).
Цей продукт після цього піддають реакції з аміном В'МН2 для одержання карбамату 22.7. Реакцію здійснюють у толуолі або етанолі, при температурі від навколишньої до приблизно 80" як описано у |Зуп., 1977, 704).
Схема 22, Приклад 6, пояснює одержання карбаматів, при якому карбонат (В"ФО2СО, 22.14, піддають реакції з карбінолом 22.5 для одержання проміжного алкілоксикарбонілу 22.15. Останній реагент після цього піддають реакції з аміном В'МНг для одержання карбамату 22.7. Процедуру, в якій реагент 22.15 походить від гідроксибензтриазолу 22.19, описано у публікації (Зупіпевзіз, 1993, 9081); процедуру, в якій реагент 22.15 походить від М-гідроксисукциніміду 22.20, описано у ІТеї. Ген., 1992, 2781; процедуру, в якій реагент 22.15 походить від 2-гідроксипіридину 22.23, описано у (Теї. Гей., 1991, 4251); процедуру, в якій реагент 22.15 походить від 4-нітрофенолу 22.24, описано у І(Зуп. 1993, 103). Реакцію між еквімолярними кількостями карбінолу ВОН та карбонату 22.14 здійснюють в інертному органічному розчиннику при навколишній температурі.
Схема 22, Приклад 7, пояснює одержання карбаматів із алкоксикарбонілазидів 22.16. у цій процедурі алкілхлороформат 22.6 піддають реакції з азидом, наприклад, азидом натрію, для одержання азиду алкоксикарбонілу 22.16. Останню сполуку після цього піддають реакції з еквімолярною кількістю аміну
В'МНа для одержання карбамату 22.7. Реакцію здійснюють при навколишній температурі у полярному апротонному розчиннику, такому як диметилсульфоксид, наприклад, як описано у |Зуп., 1982, 404).
Схема 22, Приклад 8, пояснює одержання карбаматів за допомогою реакції між карбінолом ВОН та хлороформіловою похідною аміну. У цій процедурі, яку описано у (бЗупіпейс Огдапіс Спетівігу, В. В.
М/адпег, Н. 0. 2оок, УЛієу, 1953, р.647|, реагенти комбінують при навколишній температурі в апротонному розчиннику, такому як ацетонітрил, у присутності основи, такої як триетиламін, для одержання карбамату 22.7.
Схема 22, Приклад 9, пояснює одержання карбаматів за допомогою реакції між карбінолом ВОН та ізоціанатом 22.18. У цій процедурі, яку описано у (Зупіпейс Огдапіс Спетізігу, А. В. Мадпег, Н. 0. 2оок,
МУМієу, 1953, р.645), реагенти комбінують при навколишній температурі в апротонному розчиннику, такому як етер або дихлорометан та інші, для одержання карбамату 22.7.
Схема 22, Приклад 10 пояснює одержання карбаматів за допомогою реакції між карбінолом ВОН та аміном В'МН». У цій процедурі, яку описано у (Спет. І ейї. 1972, 373), реагенти комбінують при навколишній температурі в апротонному органічному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, у присутності третинної основи, такої як триетиламін, та селену. Через розчин пропускають оксид вуглецю і реакцію продовжують для одержання карбамату 22.7.
Схема 21 . . о
Ва НСОВИ па-кові ов! н 4 212 ) 2
Вч Ос вгіє-КсОн ов! он а З (е) з Ше вчівк-К-оВ: пкнттнннтттннн т влве-КОН
Он ОН 21.2 218
Ге) о
Вин ВОНИ ------- ВАік--ВСОВ! он ОВ! 21.2 214 й 5 ДИ
ВЧИНКАМ. я ьо войК-ВООВ бн б 213 21.2 о 8 й я
ВАЄ ВНОМ ясеня Вч К-ОВ! он Ов! 215 ма
Схема 22
Загальна розкція
Дюжннюю ВОсу Ме носокн гл 222 га гл
Зеокозце
ФтовоА-- - - яко -йена восомціх зах 226 г во ро 4 ся в яВ нн това вою Й ода ше вон яки, (о ОвОН---яя ВОСОСЬ нн НОСОВ СЮ ВОСОМНЕ хх» ї за 229 зало 723 гл
Кн
Щововн бував у вродою ша ЧК Ї 228 за НІ мщщее,
Фо ововоЯ ву М ЯМ вроовнн б же мл вміст газ тт
ШКовонюО норов ЯМ вових 228 щля 2835 20 тт
Й ке Й
Я.О ВОНА-- -яь .юКМ- ВОК сення ВОЮ сення ДОЮОВНЯ
У 225 зало га 2.
Фр вом ВННСОСЬ восом ма кт 21 що вон СО Восовня за зт пеовоно АЖ, РОСОМНА я га вт й аю тоне (г поючу г во Се ще ее Я а: а Ши о НВ ИН маше їй К Моз зх ща 2 за: лоша
Одержання фосфонатних проміжних сполук 4 та 5 з фосфонатними компонентами, включеними у групи ВСООН та ВЗСООН.
Хімічні перетворення, описані на Схемах 1-22, пояснюють одержання сполук 1-3, у яких фосфонатноестерний компонент є приєднаним до диметилфеноксиацетильної (ВУ) підструктури, (Схеми 1- 3), фенілаланінового компонента (Схеми 4-6) та бензильного компонента (Схеми 7,8).
Різні хімічні способи застосовані авторами (Схеми 9-22) для одержання фосфонатних груп з відповідними модифікаціями, відомими спеціалістам у даній галузі можуть бути застосовані для включення фосфонатноестерних груп у сполуки ВСООН та ВЗСООН, як визначено у Структурних формулах га, 26 та 2с. Одержані в результаті фосфонат-вмісні аналоги В2СООН та ВЗСООН після цього, з застосуванням описаних вище процедур, можуть бути застосовані в одержанні сполук 4 та 5. Процедури, які вимагаються для включення фосфонат-вмісних аналогів В2СООН та ВЗСООН є такими, як описані вище (Схеми 4,5 та 22) для включення В2СО та ВЗСО компонентів. Наприклад, Схеми 23-27 пояснюють способи одержання гідроксиметил-заміщених бензойних кислот (структура С25, Структурна формула 2б), які включають фосфонатні компоненти; Схеми 28-30 пояснюють одержання тетрагідропіримідинових амінокислотних похідних (структура С27, Схема 20), які включають фосфонатноестерні компоненти, і
Схеми 31-33 показують синтез бензилкарбаматних амінокислотних похідних (структура С4, Структурна формула га), які включають фосфонатноестерні компоненти. Одержані таким чином фосфонатноестерні синтони після цього включають у сполуки 4 та 5.
Схема 23 пояснює спосіб одержання гідроксиметилбензойнокислотних реагентів, у яких фосфонатний компонент є приєднаним безпосередньо до фенільного кільця. Згідно з цим способом, відповідним чином захищену бромогідроксиметилбензойну кислоту 23.1 піддають галогено-метильному обмінові для одержання органометалевої проміжної сполуки 23.2. Цю сполуку піддають реакції з хлородіалкілфосфітом 23.3 для одержання на виході фенілфосфонатного естеру 23.4, який після депротекції забезпечує карбонову кислоту 23.5.
Наприклад, 4-бромо-3-гідрокси-2-метилбензойну кислоту 23.6, одержану шляхом бромування 3- гідрокси-2-метилбензойної кислоти, як описано, наприклад, у (У. Атег. Спет. бос, 55, 1676, 1933), перетворюють на хлорид кислоти, наприклад, шляхом реакції з тіонілхлоридом. Хлорид кислоти після цього піддають реакції з З3-метил-3-гідроксиметилоксетаном 23.7, як описано у публікації (Ргоїесіїме Стоирз їп Огдапіс Зупіпезів, Бу Т. МУ. Сгеепе апа Р.а.М. УУцїв, УМіІєу, 1991, рр.2681, для одержання естеру 23.8. Цю сполуку обробляють трифторидом бору при 0" для здійснення перегрупування на ортоестер 23.9, відомий як ОВО -естер. Цей матеріал обробляють силілуючим реагентом, наприклад, трет- бутилхлородиметилсиланом, у присутності основи, такої як імідазол, для одержання на виході силілового етеру 23.10. Галогено-металевий обмін здійснюють шляхом реакції 23.10 з бутиллітієм, і літійовану проміжну сполуку після цього з'єднують з хлородіалкілфосфітом 23.3 для одержання фосфонату 23.11.
Депротекція, наприклад, шляхом обробки 4-толуолсульфоновою кислотою у водному піридині, як описано у ІСап. 9. Спет., 61, 712, 1983), видаляє і ОВО естер, і силільну групу, утворюючи карбонову кислоту 23.12.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромо-сполуки 23.6 інших бромо- сполук 23.1, одержують відповідні продукти 23.5.
Схема 24 пояснює одержання похідних гідроксиметилбензойної кислоти, у яких фосфонатний компонент є приєднаним за допомогою одновуглецевого зв'язку.
Згідно з цим способом, відповідним чином захищений диметилгідроксибензойну кислоту 24.1 піддають реакції з бромуючим агентом для здійснення бензилового бромування. Продукт 24.2 піддають реакції з діалкілфосфітом натрію 24.3, як описано у (У. Мей. Спет., 1992, 35, 1371), для здійснення заміщення бензильного броміду для одержання фосфонату 24.4. Депротекція карбоксильної функції після цього дає на виході карбонову кислоту 24.5.
Наприклад, 2,5-диметил-3-гідроксибензойну кислоту 24.6, одержання якої описано у |Сап. 9. Спет., 1970, 48, 1346Ї, піддають реакції з надлишковою кількістю метоксиметилхлориду, як описано у публікації
ІРгоїєсіїме Стоирв іп Огдапіс Зупіпевіб5, Бу Т.М. Сгеєпе апа Р.С.М М/шів, Зесопа Еайоп 1990, р.17|, для одержання етерного естеру 24.7. Реакцію здійснюють в інертному розчиннику, такому як дихлорометан, у присутності органічної основи, такої як М-метилморфолін або діїзопропілетиламін. Продукт 24.7 після цього піддають реакції з бромуючим агентом, наприклад, М-бромосукцинімідом, в інертному розчиннику, такому, як, наприклад, етилацетат, при дефлегмації, для одержання продукт бромометилу 24.8. Цю сполуку після цього піддають реакції з діалкілфосфітом натрію 24.3 у тетрагідрофурані, як описано вище, для одержання фосфонату 24.9. Депротекція, наприклад, шляхом швидкої обробки слідовою кількістю мінеральної кислоти у метанолі, як описано у (У. Спет. бос. Спет. Сотт., 1974, 298|, після цього дає на виході карбонову кислоту 24.10.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість сполуки метилу 24.6 інших сполук метилу 24.1, одержують відповідні продукти 24.5.
Схема 25 пояснює одержання фосфонат-вмісних гідроксиметилбензойних кислот, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою атома кисню або сірки. Згідно з цим способом, відповідним чином захищену гідрокси- або меркапто-заміщену гідроксиметилбензойну кислоту 25.1 піддають реакції, в умовах реакції Міцунобу, з діалкілгідроксиметилфосфонатом 25.2 для одержання з'єднаного продукту 25.3, який після депротекції забезпечує карбонову кислоту 25.4.
Наприклад, 3,6-дигідрокси-2-метилбензойну кислоту 25.6, одержання якої описано у |(Макидаки 7аввні 1971, 91, 257), перетворюють на дифенілметиловий естер 25.7 шляхом обробки дифенілдіазометаном, як описано у публікації (Ргоїесіїме Сптгоцмрв іп Огдапіс Зупіпевів, бу Т. МУ. Стеєпе апа Р.С.М. УУцїв, УМієу, 1991, рр.253|. Продукт після цього піддають реакції з одним еквівалентом силілуючого реагента, такого, як, наприклад, трет-бутилхлородиметилсилан, як описано у публікації (Ргоїесіїме Сгоцирзг іп Огдапіс Зупіпевів, ру Т.М. Сгеепе апа Р.С.М У/ціїв, У/ієу, Зесопа Еайоп 1990, р.77|, для одержання моно-силілового етеру 25.8. Цю сполуку після цього піддають реакції з діалкілгідроксиметилфосфонатом 25.2 в умовах реакції
Міцунобу, як описано вище (Схема 15), для одержання з'єднаного продукту 25.9. Депротекція, наприклад, шляхом обробки трифторооцтовою кислотою при навколишній температурі, як описано у (У. Спет. бос, С, 1191, 1966), після цього забезпечує фенольну карбонову кислоту 25.10. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість фенолу 25.6 інших фенолів або тіофенолів 25.1, одержують відповідні продукти 25.4.
На Схемі 26 показано одержання фосфонатних естерів, приєднаних до гідроксиметилбензойнокислотного компонента за допомогою ненасичених або насичених вуглецевих ланцюгів. Згідно з цим способом, діалкілалкенілфосфонат 26.2 з'єднують, за допомогою каталізованої паладієм реакції Хека, з відповідним чином захищеною бромо-заміщеною гідроксиметилбензойною кислотою 26.1. Продукт 26.3 може бути підданий депротекції для одержання фосфонату 26.4, або підданий каталітичній гідрогенізації для одержання насиченої сполуки, яка після депротекції забезпечує відповідну карбонову кислоту 26.5.
Наприклад, 5-бромо-3-гідрокси-2-метилбензойну кислоту 26.6, одержану, як описано у МО 92184901, перетворюють як описано вище, на силіловоетерний ОВО-естер 26.7. Цю сполуку з'єднують, наприклад, з діалкіл. 4-бутен-1-ілфосфонатом 26.8, одержання якого описано у |). Мей. Спет., 1996, 39, 949), застосовуючи умови, описані вище (Схема 11), для одержання продукту 26.9. Депротекція або гідрогенізація / депротекція цієї сполуки, як описано вище, після цього забезпечує відповідно ненасичений та насичений продукти 26.10 та 26.11.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромо-сполуки 26.6 інших бромо- сполук 26.1 та/або інших фосфонатів 26.2, одержують відповідні продукти 26.4 та 26.5.
Схема 27 пояснює одержання фосфонатних естерів, зв'язаних з гідроксиметилбензойнокислотним компонентом за допомогою ароматичного кільця.
Згідно з цим способом, відповідним чином захищений бромо-заміщену гідроксиметилбензойну кислоту 27.1 перетворюють на відповідну борну кислоту 27.2 шляхом металування бутиллітієм та борування, як описано у |). Огдапотеї. Спет., 1909, 581, 82)|. Продукт піддають реакції приєднання за Сузукі з діалкілбромофенілфосфонатом 27.3. Продукт 27.4 після цього піддають депротекції для одержання діарилфосфонатного продукту 27.5.
Наприклад, силілований ОВО-естер 27.6, одержаний, як описано вище (Схема 23), перетворюють на борну кислоту 27.7, як описано вище. Цей матеріал з'єднують з діалкіл А-бромофенілфосфонатом 27.8, одержаним, як описано у (У. Спет. бос. Реїкіп Тгапе5.,, 1977, 2, 789), застосовуючи тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) як каталізатор, у присутності бікарбонату натрію, як описано, наприклад, у (РаїЇїадійт Неадепіз апа Саїйаувів 9). Теці, МУМпєу 1995, р.218), для одержання діарилфосфонату 27.9. Депротекція, як описано вище, після цього забезпечує бензойну кислоту 27.10.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромо-сполуки 27.6 інших бромо- сполук 27.1 та/або інших фосфонатів 27.3, одержують відповідні карбоновокислотні продукти 27.5.
Схема 28 пояснює одержання аналогів тетрагідропіримідинкарбонової кислоти С27, у яких фосфонатний компонент є приєднаним за допомогою алкіленового ланцюга, який включає гетероатом 0, 5 або М. У цій процедурі амінокислоту 28.1, у якій В" є таким, як визначено у Структурній формулі 2ББ, перетворюють на відповідний фенілкарбамат 28.2. Одержання фенілкарбаматів описано у (Теї. І ей., 1977, 1936, та У. Спет. бос, С, 1967, 2015). Амінний субстрат піддають реакції з фенілхлороформатом у присутності неорганічної або органічної основи, такої як карбонат калію або триетиламін, в органічному, водному або водному органічному розчиннику, такому як дихлорометан, тетрагідрофуран або вода або піридин. В оптимальному варіанті амінокислоту 28.1 піддають реакції з фенілхлороформатом у воді, що містить гідроксид літію, хлорид літію та глинозем при рН приблизно 9,5, як описано у (Ого. Ргосезв ВНев.
Оєм., 2000, 4, 264), для одержання фенілкарбамату 28.2. Цю сполуку після цього піддають реакції з ди(3- хлоропропіл)аміном 283, одержаним, як описано у (Теї. 1995, 51, 1197), для одержання амідного продукту 28.4. Одержання амідів шляхом реакції естеру з амідом описано, наприклад, у публікації (Сотргепепвіме
Огдапіс Тгапвіоптайопе5, ру А. С. ІГагоск, МСН, 1989, р.987|. Реакцію заміщення здійснюють шляхом обробки субстрату аміном, необов'язково у присутності основи, такої як метоксид натрію та інші, для одержання амідного продукту 28.4. В оптимальному варіанті карбамат 28.2 та амін 28.3 піддають реакції між ними у тетрагідрофурані у присутності гідроксиду натрію або гідроксиду літію для утворення аміду продукт 28.4. Останню сполуку після цього перетворюють, необов'язково без відокремлення, на продукт хлоропропіл-заміщеного тетрагідропіримідину 28.5 шляхом реакції з сильною основою, такою як трет- бутоксид калію у тетрагідрофурані, як описано у (Ого. Ргосев55. Нев. ЮОєум., 2000, 4, 264). Цю сполуку 28.5 після цього піддають реакції з діалкілгідрокси-, меркапто- або алкіламіно-заміщеним алкілфосфонатом 28.6 для одержання продукту заміщення 28.7. Реакцію здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід або ацетонітрил, у присутності основи, такої як гідрид натрію, гексаметилдисилазид літію, карбонат калію або інша подібна основа, необов'язково у присутності каталітичної кількості йодиду калію, для одержання етерного, тіоетерного або амінного продукту 28.7.
В альтернативному варіанті сполуку хлоропропіл-заміщеного тетрагідропіримідину 28.5 перетворюють на відповідний пропіламін 28.8. Перетворення гало-похідних на аміни описано, наприклад, у публікаціях
ІСотргенепвзіме Огдапіс Тгапетогптайоп5, Бу А. С. Гагоск, МСН, 1989, р.3971, або Ббупінейс Огдапіс
Спетівігу, А. В. Мадпег, Н. О. 7оок, У/Лієу, 1953 р.665И). Хлоро-сполуку піддають реакції з гідроксидом амонію, безводним розчином аміаку або гексаметилентетраміном, або з амідом лужного металу, таким як натрійамід, для одержання амінного продукту. В оптимальному варіанті хлоро-сполуку піддають реакції з фталімідом калію і фталімідо-продукт після цього розщеплюють шляхом обробки гідразином, як описано у
Ібупіпейс Огдапіс Спетівігу, А. В. Мадпег, Н. О. 2оок, УМієу, 1953 р.679|, для одержання аміну 28.8.
Продукт потім піддають реакції відновного амінування з діалкілформілалкілфосфонатом 28.9 для одержання на виході фосфонатного продукту 28.10.
Наприклад, як показано на Схемі 28, Приклад 1, З-метил-2-феноксикарбоніламіно-масляну кислоту 28.11, одержану, як описано у (Огд. Ргосез5 Нев5. ЮОем., 2000, 4, 264) піддають реакції з ди(3- хлоропропіл)аміном, застосовуючи умови, описані вище, для одержання 2-|3,3-біс-(З-хлоро-пропіл)-уреїдо|-
З-метил-масляної кислоти 28.4. Продукт після цього послідовно піддають реакції з гідроксидом натрію, а потім з трет-бутоксидом калію у тетрагідрофурані, як описано у (Огд. Ргосез5 Нез. ЮОем., 2000, 4, 2641, з метою одержання циклізованого продукту 2-ІЗ3-(З-хлоро-пропіл)-2-оксо-тетрагідро-піримідин-1-іл|-3-метил- масляної кислоти 28.13. Останню сполуку після цього піддають реакції у розчині диметилформаміду при приблизно 70" з діалкіл 2-меркаптоетилфосфонатом 28.14, одержаним, як описано у (2п. Орзспвїі. Кніт., 1973, 43, 2364), карбонатом калію та каталітичною кількістю йодиду калію для одержання на виході фосфонатного естеру 28.13. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість валінкарбамату 28.11 інших карбаматів 28.2 та/(або інших гетеро-заміщених алкілфосфонатів 28.6, одержують відповідні продукти 28.7.
Як ще один приклад, на Схемі 28, Приклад 2, показано реакцію похідної хлоропропілтетрагідропіримідину 28.13 з фталімідом калію 28.16. Еквімолярні кількості реагентів комбінують у диметилформаміді при приблизно 80" у присутності каталітичної кількості йодиду калію для одержання //- 2-13-І3-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-пропіл|-2-оксо-тетрагідро-піримідин-1-ілу-3-метил- масляної кислоти 28.17. Продукт після цього піддають реакції в умовах відновного амінування, як описано вище (Схема 10), з діалкілформілфенілфосфонатом 28.19 (Ерзіп) для одержання на виході фосфонатноестерного продукту 28.20. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість валінкарбамату 28.11 інших карбаматів 28.2 та/або інших форміл-заміщених алкілфосфонатів 28.9, одержують відповідні продукти 28.10.
Схема 29 пояснює одержання аналогів тетрагідропіримідинкарбонової кислоти С27, у яких фосфонатний компонент є приєднаним за допомогою алкіленового ланцюга. У цій процедурі амінокислоту 29.1 піддають реакції алкілування похідною пропанолу 29.2, у якій Їм є відщеплюваною групою, такою як гало або сульфоніл. Реакцію здійснюють у водному або водному органічному розчині у присутності основи, такої як гідроксид натрію, карбонат калію та інші, для одержання продукту 29.3. Цю сполуку після цього окиснюють до відповідного альдегіду 29.4. Перетворення спиртів на альдегіди описано, наприклад, у публікації (Сотргепепвіме Огдапіс Тгапетогтаїйопз, Бу В. С. І агоск, МСН, 1989, р.604.
Як правило, спирт піддають реакції з окисником, таким як хлорохромат піридинію, карбонат срібла або диметилсульфоксид / оцтовий ангідрид. Реакцію здійснюють в інертному апротонному розчиннику, такому як піридин, дихлорометан або толуол. В оптимальному варіанті спирт 29.3 піддають реакції з еквімолярною кількістю хлорохромату піридинію в дихлорометані при навколишній температурі для одержання альдегіду 29.4. Цей матеріал потім піддають реакції відновного амінування з діалкіламіноалкілфосфонатом 29.5, застосовуючи умови, описані вище (Схема 10), для одержання фосфонатного естеру 29.6. Останню сполуку після цього піддають реакції з фосгеном або карбонілдиімідазолом або рівноцінним реагентом для одержання на виході тетрагідропіримідинового продукту 29.7. Еквімолярну кількість реагентів комбінують в інертному полярному розчиннику, такому як тетрагідрофуран або диметилформамід, при навколишній температурі, для здійснення реакції циклізації.
Наприклад, 2-(3-гідрокси-пропіламіно)-3-метил-масляну кислоту, одержання якої описано у |Тохісо).
Аррі. Рпагт., 1995, 131, 73), окиснюють, як описано вище, для одержання З-метил-2-(3-оксо-пропіламіно)- масляної кислоти 29.9. Продукт після цього піддають реакції з діалкіламінноетилфосфонатом 29.10, одержання якого описано у |У. Огд. Спет., 2000, 65, 676), в умовах відновного амінування для одержання продукту 29.11. Цю сполуку після цього піддають реакції з одним омолярним еквівалентом карбонілдиїмідазолу у дихлорометані, як описано у (Патенті США 5914332|, для одержання тетрагідропіримідинового продукту 29.12.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість похідної валіну 29.8 інших амінокислотних похідних 29.3 та/або інших аміно-заміщених алкілфосфонатів 29.5, одержують відповідні продукти 29.7.
Схема 30 пояснює одержання аналогів тетрагідропіримідинкарбонової кислоти С27, у яких фосфонатний компонент є приєднаним за допомогою алкіленового ланцюга. У цій процедурі амінокислотну похідну тетрагідропіримідину, одержану, як описано у (Патенті США 5,914,332|)|, перетворюють на карбоксил-захищену сполуку 30.2. Захист та депротекцію карбоксильних груп описано у (публікації
Ргоїесіїме Сігоцмре іп Огдапіс Зупіпевів, Бу Т.МУ. Стеєпе апа Р.С.М У/ців, У/ієу, Зесопа Еайіоп 1990, р.224Н).
Наприклад, карбоксильну групу захищають як бензиловий або заміщений бензиловий естер, який може бути видалений за допомогою гідрогенолізу, або як трет-бутиловий естер, який може бути видалений шляхом обробки безводною кислотою. Карбоксил-захищену похідну 30.2 після цього піддають реакції з діалкілбромоалкілфосфонатом 30.3 у присутності сильної основи, такої як гідрид натрію, трет-бутоксид калію, гексаметилдисилазид літію та інші, у полярному розчиннику, такому як диметилформамід, для одержання продукту алкілування 30.4. Карбоксильну групу після цього піддають депротекції для одержання на виході карбонової кислоти 30.5.
Наприклад, З-метил-2-(3З-метил-2-оксо-тетрагідро-піримідин-1-ілу-масляну кислоту 30.6, одержану, як описано у (Ого. Ргосезз Нез. Оем., 200, 4, 264), перетворюють на бензиловий естер 30.7 шляхом реакції з бензиловим спиртом, дициклогексилкарбодиїмідом та диметиламінопіридином у дихлорометані, як описано у (У. Спет. бос. Спет. Сотт., 1982, 1132). Продукт після цього обробляють одним молярним еквівалентом гексаметилдисилазиду літію у диметилформаміді і одержаний в результаті аніон піддають реакції з одним молярним еквівалентом діалкіл З-бромопропілфосфонату 30.8 (АЇдгпісп) для одержання алкілованого продукту 30.9. Бензиловий естер після цього перетворюють на карбонову кислоту 30.10 шляхом гідрогенолізу над паладієвим каталізатором, як описано у (Ого. Аеєасі., МіІЇ, 263, 1953)
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість похідної валіну 30.6 інших амінокислотних похідних 30.1 та/або інших бромо-заміщених алкілфосфонатів 30.3, одержують відповідні продукти 30.5.
Схема 31 пояснює одержання фосфонат-вмісних похідних карбонової кислоти С4 (Структурна формула га), у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою алкіленового ланцюга та гетероатома
О, 5 або М. У цій процедурі заміщений бензиловий спирт 31.1 піддають реакції з діалкілбромоалкілфосфонатом 31.2 для одержання етерного, тіоетерного або амінного продукту 31.3.
Реакцію алкілування здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід або ацетонітрил, у присутності основи, такої як карбонат калію, необов'язково у присутності каталітичної кількості йодиду калію. Продукт бензилового спирту 31.3 після цього перетворюють на похідну формілу 31.4, у якій Їм є відщеплюваною групою, як описано вище (Схема 22). Похідну формату 31.4 після цього піддають реакції з карбокси-захищеною амінокислотою 31.5, застосовуючи описані вище процедури одержання карбаматів (Схема 22), для одержання карбаматного продукту 31.6. Карбокси-захисну групу після цього видаляють для одержання карбонової кислоти 31.7. Карбоксильну захисну групу, присутню в амінокислоті 31.5, вибирають таким чином, щоб умови видалення не розщеплювали бензилкарбаматний компонент у субстраті 31.6.
Наприклад, З-метиламінобензиловий спирт 31.8 піддають реакції у розчині диметилформаміду при приблизно 707 з одним молярним еквівалентом діалкілбромоетилфосфонату 31.9 (Аїагісн) та карбонату калію для одержання аміну 31.10. Цей продукт після цього піддають реакції з одним молярним еквівалентом карбонілдиімідазолу у тетрагідрофурані для одержання імідазолідного продукту 31.11. Цю сполуку після цього піддають реакції з трет-бутиловим естером валіну 31.12 у піридині при навколишній температурі для одержання карбаматного продукту 31.13. Трет-бутиловий естер після цього видаляють шляхом обробки естеру 31.13 трифторооцтовою кислотою при 0", як описано у (У. Ат. Спет. бос, 99, 2353, 1977), для одержання карбонової кислоти 31.14.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість похідної бензилового спирту 31.8 інших бензилових спиртів 31.1 та/або інших бромо-заміщених алкілфосфонатів 31.2, одержують відповідні продукти 31.7.
Схема 32 пояснює одержання фосфонат-вмісних похідних карбонової кислоти С4 (Структурна формула 2а), у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою насиченого або ненасиченого алкіленового ланцюга. У цій процедурі бромо-заміщений бензиловий спирт 32.1 з'єднують, у присутності паладієвого каталізатора, з діалкілалкенілфосфонатом 32.2. Реакцію приєднання між арилбромідами та олефінами описано вище (Схема 11). З'єднаний продукт 32.3 після цього перетворюють на похідну карбамату 32.5 за допомогою серії реакцій, які пояснюються вище (Схема 31) для перетворення бензилового спирту 31.3 на карбаматну похідну 31.7. В альтернативному варіанті ненасичену сполуку 32.3 відновлюють диїмідом або дибораном, як описано у публікації (Сотргепепвіме Огдапіс Тгапвіоптаїйопвг, ру
А. б. ГагоскК, МСН, 1989, р.8)|, для одержання насиченого аналога 32.4. Цей матеріал після цього перетворюють, як описано вище, на карбаматну похідну 32.6.
Наприклад, 4-бромобензиловий спирт 32.7 з'єднують у присутності діетилвінілфосфонату, одержаного, як описано у публікації (Зупіпезі5, 1983, 556|, у присутності приблизно Змол. 95 ацетату паладію), триетиламіну та три(о-толілуфосфіну в ацетонітрилі при приблизно 100" у запаяній трубці, як описано у публікації ІбЗупіпезіх5, 1983, 556), для одержання з'єднаного продукту 32.9. Продукт після цього перетворюють, як описано вище, на ненасичені та насичені похідні карбамату 32.10 та 32.11.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 4-бромобензилового спирту 32.7 інших бензилових спиртів 32.1 та/або інших діалкілалкенілфосфонатів 32.2, одержують відповідні продукти 32.5 та 32.6.
Схема 33 пояснює одержання фосфонат-вмісних похідних карбонової кислоти С4 (Структурна формула га), у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою фенільного кільця. У цій процедурі бензальдегідборну кислоту 33.1 з'єднують, застосовуючи описані вище процедури (Схема 27), з діалкілбромофенілфосфонатом 33.2 для одержання похідної біфенілу 33.3. Альдегідну групу після цього відновлюють для одержання відповідного бензилового спирту 33.4. Відновлення альдегідів для одержання спиртів описано, наприклад, у (Огдапіс Рипсіїопа! Стгоир Ргерагайопв», Бу 5.А.Запаїйег апа Му. Кага, Асадетіс
Ргез5, 1968). Перетворення здійснюють шляхом застосування відновних агентів, таких як борогідрид натрію, трис-(трет-бутокси)алюмогідрид літію, диборан та інші. В оптимальному варіанті альдегід 33.3 відновлюють до карбінолу 33.4 шляхом реакції з борогідридом натрію в етанолі при навколишній температурі. Одержаний в результаті бензиловий спирт після цього перетворюють, застосовуючи описані вище процедури (Схема 31), на карбаматну похідну 33.5.
Наприклад, З-формілфенілборну кислоту 33.6 (Бійка) з'єднують з діалкіл 4-бромофенілфосфонатом 33.7, одержаним, як описано у М. Огдапотеї. Спет., 1999, 581, 62)|,) у присутності тетракіс(трифенілфосфін)паладію та бікарбонату натрію, як описано у (РаїЇадіит Неадепів апа Саїа|узів, бу
У. Тви)і, УМієу 1995, р.2181, для одержання на виході сполуки дифенілу 33.8. Альдегідну групу відновлюють для одержання карбінолу 33.9 і останню сполуку після цього перетворюють, як описано вище, на карбаматну похідну 33.10. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бензальдегіду 33.6 інших бензальдегідів 33.1 та/або інших діалкілбромофенілфосфонатів 33.2, одержують відповідні продукти 33.4.
Схема 3
Кп
Ве
Гоа я КО спюь ДфюЮЄь ую сив: ШО ДАЧ: Я иа в у ще Юнг свююнь днк р тювоні вот орг з ще м Кв.
Приклад ме 232 с 5 та не злі В ге Веонитк
Пк яння М в ще мо 0 зе 03 не га. а 238 сючоновов п'я й " тод
АЮ 3 суне зу, зу вони товмес Сех товмво Ку нок
Ме Ов Ме а Ка зло злі зах
Сеня 34
Спосій
ЩЕ пваунювь; УСНО и ой наркоКов тк ме рі й
ЮНИвосн нр ни ков вн Те чен юю дв оон
Ме ще Как
БУ м щі 245
Жрнклаз й ВЕ Й РЕНЗРИ те х ри МеРЮКОВ У С
Ка з меж й ве во оф ве в мом" дум ом чрчучом мов" зрем
Мо Ме 0 Ме 0 ме 5 ак ЗАЙ МОМ оМУОСНУО ЗАВ Зх
РІХОНОх г -о 6 д с: аві зрин мо й зало
Єхемо 15
Єпогій хн з
НОСНеРІМОВЬ Хома щОВи Ук г нер ще ще Ре й Ба | риноють те осн зва КН 7 кг юн рокі мог че едон зл ме Ма
Х»Фа а 54 фнохляд дин си 0 НОСНЕРОКОВО
ЇМ ет ТИР сю Ка й осо й Я ОН» вимо СКОНЕ. т оо ї ва Ме а 2 зва ди и РКО ь (- Ди МОДОв тво я пи но" в.
Ма Ме 58 25Лла
Слюми 26 «хохй сна онко скеСНІСНРІОМНОВИХ д В І КСО РІОНОВИ сю оон ОКО че овен з
Ха пря мочеовнн юний юовН о юму че ою й мо Ме 254 вл 3
СНОМ оон мя вх
ЗЦцнехад ї- Я снуснюнавоютв ОР ТВЮКОВ:
Ср пнеетее ге їй «а ни с Її Я о ну Е твомео т р тому ЗК
Ме Ме ОКА да ме оо й Ма 256 25 зва (лою о ТРЮЩОВО щ - он и чий їх чо ну в Ме 28511 вда
Схема 7
Спокій : я оо ше ше ков ой оче а ра
ГЦ Пфиминя сі бе я ца онов ше МОН - ноя -ь г ; Же мб. й юн ну я па РУ їз ще ос і ме г пеню Рей я воно
А спот г І у З в : тору пон "С
Ме Бе те я дк зв ил : ди ові зо
Ї во ще твомео Є А, я у
Ме ме га зло
Слеме 28
Сожкіб хі
З но сеювамноною и обов ой. ка КД Кл рон я Ге 4 я б ой й зва вич ку Шк щ СЯ мор ї ними у ся дув мі тннно її витких си онОясі ж 28.7 9 (ово І : й кл най, Ми лееюКОю» ї зва п 8 зай Х сахкід, крик вію зла
Приклазі хоононни г у:
Ше зво 0 тр со М. полной туя ам - " мем а: жити зви ща зе от «'ЄдРЮСНавн АХ ой кв ирові и маш: мете приклав? зка5 - позу дгото ау
НОВ тн набив У он она 2545 че зва? жен ще Ї мя вкла с й зд ше «ВВ вки Ше АЙ
І с гал». М ОМе 2525
ЄСівюх 39
Кі.
Я цу, нодніях 9
М; нобеунь МЛИ нач си но М, лю опомохениянь т т пт с ша ма сут г ра ве Я ще, МНН усноМРІСКОв жар р ендо я то зає 287
Жрякляюд о ОБО НСНІМНх й нені - зи чи и у: В пи яко з пе ее се нання чно мом мете мк Ме те зав р и 2 ФІ за шенні щи и. Вих осв зла
Сягма Мі
Спи ї пак ШИ НД поро ХСнАВх ре на Ян нехха вів но не од у пря
М т- я за х у інн я га - вон зона 59 я КОН
Прнкияд г кв, тя З ові мае ШО АК Я -. вив мой дн о тво рен зо
ДО їх мес ме ав ме ме за 2 зба 7 г Зо ще причи Кові
МЕ ме зало
Схема 31
Сногії ям вн дюбє 00 ООСу МИ і овІюОесми я Ї у ск А -й
НЕТ ї ДИНИ Ї дрментеючь в же мала Ма тк
Я ц жюрі Мо. Я ех т пот Н вовк ват їх ша
Є дрченаютоюютть дя сна ма нт 9
Приклад я Х 2 ромтонснй о. в вар тк ок НВ Й щ г ши їз сіння я Мел оме ; Ї НК мини ота ШИ за зло ме зи і ЦІ вав. ше пи і мені о. веж (З я сиру ж: рун, уж шо ОК пла з
Схема 52 їсиос ин дов ри у пд о шнннння Я з тонер НОВ їед, я Коен іє й СЯ, жненоюь Ш ва ! 2, І! ніч е., і той ще й
Вб, ! ря зн рід їх. Аня Х ди ОНденкюко в
Приклад За зга
Кая ;
Ї сен юноВ ШИ ше ноу ол ож а лок ай оон й сив зеков зл ді мае зл он в
Схема» 33
Слибб свой; ен
То (а дою ов
Кх 332 334
ЛЯ М вон но ї ї і
Сью 825
Приклад Сероон Її д ї» вною
Її ї- з шетнй й ою ія Ї у СХ пасе Я. шк ав ен: зе воне Ера зве Ко зл ОК а га 8
Загальна застосовність способів включення фосфонатних замісників.
Способи, описані авторами для одержання фосфонатноестерних проміжних сполук з відповідними модифікаціями в цілому можуть бути застосовані до інших субстратів, таких як карбонові кислоти, описані у
Структурних формулах 2а, 20 та 2с. Таким чином, вищеописані способи включення фосфонатних груп у диметилфеноксіоцтовокислотний компонент (Схеми 9-14), з відповідними модифікаціями, відомими спеціалістам у даній галузі, можуть бути застосовані для включення фосфонатних груп у фенілаланіновий синтон для одержання фосфонатних естерів 3. Так само вищеописані способи включення фосфонатних груп у фенілаланіновий компонент (Схеми 15-17), гідроксиметил-заміщені бензойні кислоти (Схеми 23-27), аналоги тетрагідропіримідину (Схеми 28-30) та бензилкарбамати (Схеми 31-33) з відповідними модифікаціями, відомими спеціалістам у даній галузі можуть бути застосовані для включення фосфонатних груп у диметилфеноксіоцтовокислотний компонент.
Атазанавір-подібні фосфонатні інгібітори протеази (АТІ РРІ)
Одержання проміжних фосфонатних естерів.
Структури проміжних фосфонатних естерів з 1 по 7 та структури компонентних груп Х, В', В' та ВЗ згідно з цим винаходом показано у Структурній формулі 1. Структури компонентів ВЯ-СООН та ВяРСООН показано у Структурних формулах 2а, 25Ь та 2с, і структури компонентів ВЗХСН»г показано у Структурній формулі 3. Структури В" компонентів показано у Структурній формулі 4. Конкретні стереоізомери деяких структур показано у Структурних формулах 1-4; однак усі стереоіїзомери застосовують у синтезі сполук з 1 по 7. Наступні хімічні модифікації сполук з 1 по 7, як описано авторами, дозволяють здійснювати синтез кінцевих сполук згідно з цим винаходом.
Проміжні сполуки з 1 по 7 включають фосфонатний компонент (В'ФО2Р(О), з'єднаний з ядром за допомогою змінної зв'язувальної групи, позначеної, як "зв'язок' у приєднаних структурах. Структурні формули 5 та 6 пояснюють приклади зв'язувальних груп, присутніх у структурах 1-7. Термін "і т. ін" у
Структурних формулах 3, 5 та 6 стосується каркасного атазанавіру.
Схеми 1-56 пояснюють синтез проміжних фосфонатних сполук згідно з цим винаходом, 1-5, та проміжних сполук, необхідних для їх синтезу. Одержання фосфонатних естерів 6 та 7, у яких фосфонатний компонент є включеним у групи ВСООН та В'СООН, також описуються нижче.
Структурна формула 1. Структури фосфонатних естерів 1-7. он в вит, її мети 5
М. х (п'ОР(ОЧИК ор Ще й о уві й 2 НИК РІОХОВ»
У г
Тік РОДОВІ» НлК-РІОКОВ н 74 «я поши о ува ув ід!
За з - ТИК-РЮХОН»
Тпк-Р(ОХОВ а чно ону/ о рив ли о Зхві о Хв
Зс за 2 "а Ян л о є оно ве М. М ілеРІОХОВ» Н й у с я тре слух 4 (В'ЮрРОМІЙ хв оно я ЯМ КД она о й ф. в МАКИ хва б ув е 7 дахфосфонат-вмісний В? дгаафосфонат-вмісний В?
В'-Н, алкіл, галоалкіл, алкеніл, аралкіл, арил
В", В8-Н, алкіл
Х-прямий зв'язок; сірка.
Структурна формула 2а Структури компонентів В-СООН та Вя'СООН
З То 4
Ам Кз слини КОН й кн з р. гсе) їх ї чи шли 1 Й оске пом ве ни ре - по я 5 т Є 52 са са с
То то что ноти от, ев в и ШИ ШЕ Ж ве вой и п НС НА З зп вив ней се с? се со ст о ме й З Я ще
ОД се ДІЙ МОЯ сто Я до Ме ор оо ж нти АХ Я ЖОЛ ноу ово дей щей ву тк ії Її А, ви сі сіз си
Ме що Мих то а вд мен не, АКА вель їв : А КАха касах м КО у Як шк З у ТИВИ ве сів се со вет ва рве ВЮ. Я ств Ви ї у нах дюни 5 й Їй в й сг 43 ї бі ване сла що см ой о прози 2 роя ще йти попи
Ж ДО ве но лесовня ї А ож ай ой іме нь я . с
Бі То сяє са дол
АВб-алкіл, СНа5О»СНз, С(СНз)»5О2СбНіз, СНгСОМН:, СНегб5СН», імідаз-4-илметил, СН2МНАСс,
СНаМНСОСсЕ»
Структурна формула 25 Структури компонентів Е'СООН та В'ЄООН. х З - «у водять но ін шашее то М хо, Мне с26 сг сгв во о Ме То "тує руту пугео 0293 сз0 с о
Х М в о нео т в ново (З йо "у ус ої В рин сз2 сз3 ой оо ни во
Й оз сірі во НН сзв сзв сзї
Вб-алкіл, СНгЗО»СНз, С(СНзі)5О2СНз, СНгСОМН», СНеЗСН», імідаз-4-илметил, МНАс, МНСОСЕз
Структурна формула 2е Структури компонентів ВЕ'СООН та 'СООН о в 5 ї їе н М по о обо пою до сзв сз9 сао са
Твої Хо ви о но ч сао но Хо но но, і са? саз са с45 о (в! г») мотор Ов; но оле нобой
М св сат слів с49
Структурна формула З Структури груп ВЗХСН».
Х х
ВОХОне ув Х А им нові вісн зо ж
В
Ме В, Е М - Н, ОСоНь, ОСНоСвНе 1 (о) оцих М 8 1 12 73
Структурна формула 4 Структури груп В:
В'-алкіл, (СНг)парил, (СНг)пциклоалкіл, чх . рил | дутетероарил
Нео не
Структурна формула 5 Приклади зв'язувальної групи між каркасом та фосфонатним компонентом.
Приклади зв'язку прямий зв'язок ор ов дов Дон! ков!
ТО до сов" йо под о. вію ер М
Навіс 5-ею 6 17 18 одновуглецевий ов ов!
Кон Бог С под (ф дов вто бНовіс ес? обов
ОНоеіс 19 20 м 22 багатовуглецевий дов! "ов ов' ВОК Ме, Ме ов! 0 р рова С
СНегеїс ею7 ес 22 23 24 25 тетероатоми
М. их лов! ков! под ОЇ ОБОВ Ви г 0. мтчдивію ФОСОВ ді о
Ве в'єї чит Ніс вної ж 27 28 29 бом М ов" во иов бо 2 в) тод ко. Доу сн. 4 НИМ чу ві й вію ес в'є во Й зо 31 з2 з3
Структурна формула 6 Приклади зв'язувальної групи між каркасом та фосфонатним компонентом.
Приклади зв'язку арил, гетероарил т іо. 1 в'юд
Є Пов ср пов син В, р й сн Ся г а я цея ва в зош оч ей У ОО ї | хоія зу "ее. ее Н "еру 34 35 за пиязовакій пав зай р лк ША ко Ко Во й КИ ної І й у, що о ско та За я сикліхжюдзний
МРОЩОт ри тва; вер о тРІдовт» 3 2 змі
АЖ чав, ня Жов нти сннею Як: та Я в'яла й са в 0 Сневю 43 34
Захист реактивних замісників.
Залежно від застосовуваних умов реакції, може бути необхідним захист певних реактивних замісників від небажаних реакцій шляхом захисту перед описом послідовності, та захист замісників після нього, згідно зі знаннями, відомими спеціалістам у даній галузі. Захист та депротекція функціональних груп є описаними, наприклад, у публікації (Ргоїесіїме Сгоцире іп Огдапіс Зупіпевзіз, бу Т. МУ. Стеєпе апа Р.С.М УУцїв, Улієу,
Зесопа Еайіп 1990). Реактивні замісники, які можуть бути захищені, показано на супровідних схемах, наприклад, (СНІ, ІЗНІ.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 1, у яких Х є прямим зв'язком.
Схеми 1 та 2 пояснюють одержання фосфонатних естерів 1 у яких Х є прямим зв'язком. Як показано на
Схемі 1, оксиран 1.1 піддають реакції з ВОС-захищеною похідною гідразину 1.2 для одержання аміноспирту 1.3. Одержання оксиранів 1.1, у яких У є таким, як визначено на Схемі 1, описано нижче (Схема 3). Одержання похідних гідразину В'ЯНВОС описано нижче (Схема 4). Реакцію між оксираном 1.1 та гідразином 1.2 здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід, ацетонітрил або, в оптимальному варіанті, нижчий алканол. Наприклад, еквімолярні кількості реагентів комбінують в ізопропанолі і нагрівають до приблизно 80" протягом приблизно 16 годин, як описано у (МО
9740029|, для одержання аміноспирту 1.3. Захисну групу ср72 після цього видаляють з продукту для одержання на виході вільного аміну 1.4. Видалення карбобензилокси-замісників для одержання відповідних амінів описано у публікації (Ргоїесіїме Сгоицире іп Огдапіс Зупіпезі5, бу Т.М. Стеепе апа Р.О.М
Муців, УМпеу, Зесопа Еййоп 1990, р.335)1. Перетворення здійснюють шляхом застосування каталітичної гідрогенізації у присутності водню або донора водню та паладієвого каталізатора. В альтернативному варіанті ср2-групу видаляють шляхом обробки субстрату триетилсиланом, триетиламіном та каталітичною кількістю хлориду паладію(!!), як описано у (Спет. Вег., 94, 821, 1961)|, або шляхом застосування триметилсилілиодиду в ацетонітрилі при навколишній температурі, як описано у ДЮ. Спет. бос, Реїкіп
Тгапв. 1,1277, 1988). Ср2-група також може бути видалена шляхом обробки кислотою Льюїса, такою як трибромід бору, як описано у |У. Огд. Спет., 39,1247,1974), або хлорид алюмінію, як описано у (Теї. І еїй., 2793,1979).
В оптимальному варіанті захищений амін 1.3 перетворюють на вільний амін 1.4 за допомогою гідрогенізації над каталізатором - 1095 паладієм на вугіллі в етанолі, як описано у (Патенті США 51964381.
Амінний продукт 1.4 після цього піддають реакції з карбоновою кислотою 1.5 для одержання аміду 1.6.
Одержання амідів з карбонових кислот та похідних описано, наприклад, у (Огдапіс Рипсіопа!. Стор
Ргерагайоп5, Бу 5.А.Запаієг апа МУ. Каго, Асадетіс Ргевз, 1968, р.274, та СотргеНепвіме Огдапіс
Тгапвіогптайопе, Бу А. С Гагоск, МСН, 1989, р.9721Ї. Карбонову кислоту піддають реакції з аміном у присутності активуючого агента, такого як, наприклад, дициклогексилкарбодиімід або діізопропілкарбодиімід, необов'язково у присутності, наприклад, гідроксибензтриазолу, М- гідроксисукциніміду або М-гідроксипіридону, у непротонному розчиннику, такому як, наприклад, піридин,
ОМЕ або дихлорометан, для одержання аміду.
В альтернативному варіанті карбонову кислоту спочатку перетворюють на активовану похідну, таку як хлорид кислоти, імідазолід та інші, а потім піддають реакції з аміном у присутності органічної основи, такої як, наприклад, піридин, для одержання аміду.
Перетворення карбонової кислоти на відповідний хлорид кислоти здійснюють шляхом обробки карбонової кислоти реагентом, таким, як, наприклад, тіонілхлорид або оксалілхлорид, в інертному органічному розчиннику, такому як дихлорометан. В оптимальному варіанті еквімолярні кількості аміну та карбонової кислоти піддають реакції у тетрагідрофурані при приблизно -107 у присутності дициклогексилкарбодиіміду, як описано у (Патенті США 5,196,438|Ї, для одержання аміноаміду 1.6.
Аміноамід після цього піддають реакції з реагентом А-СВ'ВЗОСОХ (1.7), у якому замісник А є групою (В'О2Р(О)-зв'язок, або її групою-прекурсором, такою як (СНІ, ІЗНІ, І|МНІ, Вг, як описано нижче, і у якому замісник Х є відщеплюваною групою, для одержання на виході карбамату 1.8. Реагент А-СВ'ЯЗ ОСОХ одержують із відповідного спирту А-СВ'ВЗОН, застосовуючи описані нижче способи (Схема 20).
Одержання реагентів А-СВ'ВЗОСОХ описано на Схемах 21 - 26. Одержання карбаматів за допомогою реакцій між спиртами та амінами описано на Схемі 20.
ВОС-захищений амін, присутній у карбаматному продукті 1.8, після цього піддають депротекції для одержання вільного аміну 1.9. Видалення ВОС-захисних груп описано, наприклад, у |Ргоїесіїме Спгоирз іп
Огдапіс бупіпезіз, бу Т.МУ. Стеєепе апа Р.С.М УУцїв, УМіеу, бесопа Еайіоп 1990, р.328). Депротекцію здійснюють шляхом обробки ВОС-сполуки безводними кислотами, наприклад, хлористоводневою або трифторооцтовою кислотою або мурашиною кислотою, або шляхом реакції з триметилсилілйодидом або хлоридом алюмінію. В оптимальному варіанті ВОС-групу видаляють шляхом обробки субстрату 1.8 хлористим воднем у тетрагідрофурані, наприклад, як описано у (Огд. Ргосе55 ВНев. ЮОєм., 2002, 6, 323).
Одержаний в результаті амін 1.9 після цього з'єднують з карбоновою кислотою або її активованою похідною 1.10 для одержання аміду 1.11, застосовуючи умови, описані вище для одержання аміду 1.6.
Наприклад, амін 1.9 піддають реакції з карбоновою кислотою 1.10, Х:ОН, у присутності розчинного у воді карбодиіміду, такого як 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиїімід, гідроксибензтриазол та триетиламін, як описано у |у. Мед. Спет., 41, 1988, 3387|, для одержання на виході аміду 1.11.
Процедури, які пояснюються на Схемі 1, описують одержання сполук 1.11, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ФОХ(ОВ')», або її прекурсором, таким як (ОНІ, (НІ, Вг, як описано нижче. Схема 2 пояснює перетворення сполук 1.11, у яких А є прекурсором зв'язувальної групи РІФОХОВ')», на сполуки 1. Процедури перетворення замісника А на зв'язувальну групу Р(ІОХОВ')» пояснюються нижче (Схеми 21-56). У процедурах, які пояснюються вище (Схема 1), та У процедурах, які пояснюються нижче (Схеми 3-19) для одержання фосфонатних естерів 1-7, сполуки, у яких група А є прекурсором групи зв'язок-Р(ОХОВ/)», можуть бути перетворені на сполуки, у яких А є зв'язком-Р(ФХОВ/)2, набудь-якому прийнятному етапі у послідовності реакцій або, як показано на Схемі 2, у кінці послідовності. Вибір відповідного етапу для здійснення перетворення групи А на групу зв'язок-Р(ІОХОВ')2 здійснюють, враховуючи характер реакцій, які застосовують для перетворення, та стійкість різних компонентів субстрату до цих умов реакції.
Схема 3 пояснює одержання епоксидів 1.1, які застосовували вище на Схемі 1. Одержання епоксиду 11, у якому В" є Н, описано у |У. Огд. Спет., 1994, 59, 3656). Аналоги, у яких В" є одним із замісників, визначених у Структурній формулі З, одержують, як показано на Схемі 3. Заміщений фенілаланін 3.1 спочатку перетворюють на похідну бензилоксикарбонілу (ср) 3.2. Одержання бензилоксикарбоніламінів описано у публікації (Ргоїесіїме Сптоирв іп Огдапіс Зупіпезів, бу Т.М. Сстеєпе апа Р.С.М У/цїв, УМієу, Зесопа
Едайоп 1990, р.335). Амінокислоту 3.1 піддають реакції з бензилхлороформатом або дибензилкарбонатом у присутності придатної основи, такої як карбонат натрію або триетиламін, для одержання захищеного амінного продукту 3.2. Після цього здійснюють перетворення карбонової кислоти 3.2 на епоксид 1.1, наприклад, із застосуванням послідовності реакцій, як описано у (У). Мед. Спет., 1994, 37, 1758, та у 9. Ога.
Спет., 1994, 59, 3656). Карбонову кислоту спочатку перетворюють на активовану похідну, таку як хлорид кислоти 3.3, у якому Х є СІ, наприклад, шляхом обробки оксалілхлоридом, або на змішаний ангідрид, наприклад, шляхом обробки ізобутилхлороформатом, і одержану таким чином активовану похідну піддають реакції з етерним діазометаном для одержання діазокетону 3.4. Реакцію здійснюють шляхом додавання розчину активованої похідної карбонової кислоти до етерного розчину трьох або більшої кількості молярних еквівалентів діазометану при 0". Діазокетон 3.4 перетворюють на хлорокетон 3.5 шляхом реакції з безводним хлористим воднем у придатному розчиннику, такому як діетиловий етер, як описано у (У. Огд. Спет., 1994, 59, 3656). Останню сполуку після цього відновлюють, наприклад, шляхом застосування еквімолярної кількості борогідриду натрію в етерному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при 0" для одержання суміші хлорогідринів, від якої шляхом хроматографії відокремлюють другорядний діастереомер 3.6. Хлорогідрин 3.6 після цього перетворюють на епоксид 1.1 шляхом обробки основою, такою як гідроксид лужного металу у спиртовому розчиннику, наприклад, як описано у (У. Мей. Спет., 1997, 40, 3979)| В оптимальному варіанті сполуку 3.6 піддають реакції з етанольним розчином гідроксиду калію при навколишній температурі для одержання епоксиду 1.1.
Одержання аналогів оксирану 1.1, у яких аміно-групу захищають, відповідно, як похідні трет- бутоксикарбонілу та трифтороацетилу, описано, відповідно, у (У. Мей. Спет., 1994, 37, 1758 та 9. Мей.
Спет., 1996, 39, 32031.
На Схемі 4 показано одержання похідних гідразину 1.2, у яких В" є СНо-арилом, СНео-алкілом, СНе- циклоалкілом, як показано у Структурній формулі 4. Загальну процедуру одержання ВОС-захищених похідних гідразину з відповідного альдегіду ВСНО (4.1) показано на Схемі 4. Альдегід піддають реакції з трет-бутилкарбазатом 4.2 у розчиннику, такому як алканол, вуглеводень, такий як толуол, або полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід, для одержання заміщеного гідразону 4.3. В оптимальному варіанті еквімолярні кількості реагентів нагрівають у суміші толуолу та ізопропанолу, як описано у (Огд. Ргосе55 Нев5. ЮОем., 2002, 6, 323), для одержання гідразону 4.3. Продукт після цього відновлюють до відповідної похідної гідразину 4.4. Перетворення здійснюють шляхом хімічного відновлення, наприклад, шляхом застосування борогідриду натрію, ціаноборогідриду натрію або триацетоксиборогідриду натрію або іншої подібної сполуки, або шляхом каталізованого паладієм відновлення у присутності водню або донора водню, такого як формат амонію. В оптимальному варіанті гідразон 4.3 відновлюють до гідразину 4.4 шляхом гідрогенізації при навколишній температурі та тиску у присутності гідроксиду паладію на вугіллі, як описано у (Ого. Ргосег5 Нев. Оєу., 2002, 6, 3231).
Одержання похідних гідразину 1.2, у яких є присутнім діарильний компонент, показано на Схемі 4,
Приклад 1. У цій процедурі форміл-заміщений фенілборонат 4.5 (І апсазіег Зупіпевзіз) перетворюють, за допомогою каталізованого паладієм з'єднання з арилом або гетероарилбромідом 4.6 для одержання альдегіду 4.7. З'єднання арилбромідів з арилборонатами описано, наприклад, у (РаПадійт Неадепів апа
Сагаувів, Бу 9. Твції, УМієу 1995, р.218, та у Сотргепепвіме Огдапіс Тгапвіоптаїйопв, Бу В. С. І агоск, МОН, 1989, р.57)|. Як правило, реагенти 4.5 та 4.6 комбінують в апротонному органічному розчиннику, такому як диметилформамід, у присутності паладієвого(0) каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій, та основою, такою як бікарбонат натрію або тіоацетат калію, для одержання з'єднаного продукту 4.7. Цей матеріал після цього піддають реакції з захищеною похідною гідразину, такою як трет- бутоксикарбонілгідразин (трет-бутил карбазат) 4.2, для одержання на виході гідразону 4.8. Реакцію між еквімолярними кількостями альдегіду та захищеного гідразину здійснюють у спиртовому розчиннику, такому як етанол, при температурі дефлегмації, наприклад, як описано у (МО 9740029), для одержання гідразону 4.8. Останню сполуку після цього відновлюють, наприклад, шляхом застосування водню у присутності паладієвого каталізатора, як описано у (МО 9740029), або шляхом застосування ціаноборогідриду натрію та р-толуолсульфонової кислоти у тетрагідрофурані, як описано у (9. Мед. Спет., 1998, 41, 33871|, для одержання заміщеного гідразину 1.2. Інші реагенти 1.2, у яких В" є таким, як визначено у Структурній формулі 4, одержують з відповідних альдегідів, застосовуючи процедури зі Схеми 4.
Схема 4, Приклад 2, пояснює одержання фосфонат-вмісних похідних піридилфенілгідразину 4.11, які застосовують при одержанні фосфонатних естерів За. У цій процедурі фосфонат-заміщений піридилбензальдегід 4.9, одержання якого описано нижче (Схеми 40 та 41), піддають реакції, як описано вище, з трет-бутилкарбазатом 4.2 для одержання гідразону 4.10. Цю сполуку після цього відновлюють у присутності гідроксиду паладію як каталізатора, як описано вище, для одержання на виході гідразинового продукту 4.11. Схема 4, Приклад 3, пояснює одержання фосфонат-вмісних похідних біфенілгідразину 4.13, які застосовують при одержанні фосфонатних естерів 30. У цій процедурі фосфонат-заміщений фенілбензальдегід 4.12, одержання якого описано нижче (Схеми 42-44), перетворюють, як описано вище у
Прикладі 2, на гідразиновий продукт 4.13.
Схема 4, Приклад 4, пояснює одержання фосфонат-вмісних похідних фенілгідразину 4.15, які застосовують при одержанні фосфонатних естерів ЗО. У цій процедурі фосфонат-заміщений фенілбензальдегід 4.14, одержання якого описано нижче (Схеми 45 - 48), перетворюють, як описано вище у Прикладі 2, на гідразиновий продукт 4.15.
Схема 4, Приклад 5, пояснює одержання фосфонат-вмісних похідних циклогексилгідразину 4.17, які застосовують при одержанні фосфонатних естерів Зс. У цій процедурі фосфонат-заміщений циклогексанкарбоксальдегід 4.16, одержання якого описано нижче (Схеми 49 - 52), перетворюють, як описано вище у Прикладу 2, на гідразиновий продукт 4.17.
Єхвмнії -и ДЖ дн т сни Надає 7 ннвоє на Кв ою ЖЕ ру Ша ши ри кім тооюн як з З т т. вх що я щи за 14 та в у сло оо т де пряних щі во ( м ї ок миває ко нює,
А т. ть йо з оду кеумосюх - ні дао - нов ато ве но о кто ій в: знню ОЖОЖ и а че
НВ сл, зло м Ши 38 їм, 1 ТЯ, ур ос ОСИ Нодмаеноу СН АСОютвфоно
Кхека о нена йди Род он онб о (ячоюРЮНОКОВ НЕ Я А ЯКІ -А
КК з Ку р: в їх жЕЯ ВН
КИ сти 1 Хот
КА с
Схеми З
Нео иссюв ВеМН. ПОН ОБЕЧН. сок «МН собмм; хе як о с їх. де за з2 83 З6 в он : о сом, кроснков БЕН Ж дз сБянН ЕХ бе АК о.
З за та
Єзуечд 1
Загалькх рехенія паю на ВІСН ММ ьо НОНОМАННВОЮ. 44 43 44
Првклаз і руля вив тк
Пише ана З пи Ся пн І
Н , о її й н сно бю Бей вос "у вос й Аг харип, гетероврил 35 12
Првхзчах 2 рих, ну . са росу оо КЗ уакРКДЮВТ кДж се и. УВО лей ЗК РІНОВИ в ре АФ от сно шен є птнняю оо 49 за Янв НК янеоє ча лі
Прикнах З т Хук РОЗКОВ майку - слов, сх од КРОН ув КРОЖОН я жом р: пет Ж ад: Нннноє алі
КМрнілзя Я р ригхтчвт ке кл в пий Я кетОХОтЬ
КА орущоє зла «Лл5.
ЯПрохота х
Ї у зжеивють Є Зжеюневя: око пн
М нос вл 4лї
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 1, у яких Х є сіркою.
Схеми 5 та б пояснюють одержання сполук 1, у яких Х є сіркою. У цій послідовності 2- бензоїлоксикарбоніламіно-2-(2,2-диметил-(1,3|діоксолан-4-ілу-етиловий естер метансульфонової кислоти, 51, одержаний, як описано у |у. Огу. Спет, 2000, 65, 777 1623), піддають реакції з тіолом ВЗ5Н 5.2, як визначено вище, для одержання тіоетеру 5.3.
Реакцію здійснюють в органічному розчиннику, такому, як, наприклад, піридин, ОМЕ, толуол та інші, необов'язково у присутності води, у присутності неорганічної або органічної основи при температурі від 0" до 80" протягом 1-12 годин. В оптимальному варіанті мезилат 5.1 піддають реакції з еквімолярною кількістю тіолу ВЗН 5.2 у суміші нерозчинного у воді органічного розчинника, такого як толуол, та води у присутності каталізатора фазового перенесення такого, як, наприклад, тетрабутиламонійбромід, та неорганічної основи, такої як гідроксид натрію, при приблизно 50", як описано у (9. Огд. Спет., 1994, 59, 3656), для одержання продукту 5.3. 1,3-діоксоланову захисну групу, присутню у сполуці 5.3, після цього видаляють шляхом каталізованого кислотою гідролізу або шляхом обміну з реактивною карбонільною сполукою для одержання діолу 5.4. Способи перетворення 1,3-діоксоланів на відповідні діоли описано у публікації (Ргоїесіїме Сгоцре іп Огдапіс Зупіпевіз, Бу Т.МУ. Стеепе апа Р.с.М Му/ців, бесопа Еайоп 1990,
р.191). Наприклад, сполуку 1,3-діоксолану 5.3 гідролізують шляхом реакції з каталітичною кількістю кислоти у суміші водних органічних розчинників. В оптимальному варіанті 1,3-діоксолан 5.3 розчиняють у водному метанолі, що містить хлористоводневу кислоту, і нагрівають при приблизно 50" для одержання на виході продукту діолу 5.4.
Первинну гідроксильну групу діолу 5.4 після цього вибірково активують шляхом реакції з реагентом, що забирає електрон, таким, як, наприклад, динітробензоїлхлорид або р-толуолсульфонілхлорид. Реакцію здійснюють в інертному розчиннику, такому як піридин, дихлорометан та інші, у присутності неорганічної або органічної основи. В оптимальному варіанті еквімолярні кількості діолу 5.4 та р- толуолсульфонілхлориду піддають реакції у розчиннику, такому як піридин, у присутності третинної органічної основи, такої як 2-піколін, при навколишній температурі, як описано у (У. Огд. Спет, 2000, 65, 1623), для одержання р-толуолсульфонатного естеру 5.5.
Останню сполуку після цього піддають реакції з похідною гідразину 1.2 для одержання гідразину 5.6.
Реакцію заміщення здійснюють у полярному апротонному розчиннику, такому як диметилформамід, ацетонітрил, діоксан та інші, у присутності органічної або неорганічної основи, для одержання продукту 5.6.
В оптимальному варіанті еквімолярні кількості реагентів комбінують у диметилформаміді при приблизно 80" у присутності карбонату калію для одержання гідразинового продукту 5.6. Захисну групу сб після цього видаляють для одержання аміну 5.7. Видалення карбобензилокси-замісників для одержання відповідних амінів описано у публікації (Ргоїесіїме Сугоцмрв іп Огдапіс Зупіпевіз, Бу Т.М. Стеепе апа Р.С.М У/шїв, УМієу,
Зесопа Еайіоп 1990, р.335). Перетворення здійснюють шляхом застосування каталітичної гідрогенізації, у присутності водню або донора водню та паладієвого каталізатора. В альтернативному варіанті сб2-групу видаляють шляхом обробки субстрату триетилсиланом, триетиламіном та каталітичною кількістю хлориду паладію(Ії), як описано у (Спет. Вег., 94, 821, 1961), або шляхом застосування триметилсилілйодиду в ацетонітрилі при навколишній температурі, як описано у (У. Спет. бос, Реїкіп Тгапв. І, 1277, 1988). Ср2г- групу також видаляють шляхом обробки кислотою Льюїса, такою як трибромід бору, як описано у (9. Ого.
Спет., 39, 1247, 1974|, або хлорид алюмінію, як описано у (Теї. І еїї., 2793, 1979). В оптимальному варіанті захисну групу ср7 видаляють шляхом гідрогенізації субстрату 5.6 у присутності каталізатора 595 паладію на вугіллі для одержання на виході аміну 5.7. Амін після цього з'єднують з амінокислотою 5.8 для одержання аміну 5.9. Реакцію здійснюють за описаних вище умов для одержання аміду 1.6.
Амін після цього піддають реакції з реагентом А-СВ'ЯЗОСОХ (1.7), у якому замісник А є групою (В'О2Р(О)-зв'язок або її групою-прекурсором, такою як ІОНІ, ІЗНІ, |МНІ, Ву, як описано нижче, і у якому замісник Х є відщеплюваною групою, для одержання на виході карбамату 5.10. Реагент А-СВ'ЯЗОСОХ одержують із відповідного спирту А-СВ'"ВЗОН, застосовуючи описані нижче способи (Схема 20).
Одержання реагентів А-СВ'ЯЗОСОХ описано на Схемах 21-26. Одержання карбаматів за допомогою реакцій між спиртами та амінами описано нижче, на Схемі 20.
ВОС-захисну групу після цього видаляють з продукту 5.10 для одержання гідразину 5.11. Умови видалення ВОС-групи є такими, як описані вище (Схема 1). Продукт після цього ацилують карбоновою кислотою або її активованою похідною 1.10, застосовуючи умови, описані вище (Схема 1), для одержання на виході продукту 5.12. Процедури, які пояснюються на Схемі 5, описують одержання сполук 5.11, у якому замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ/)», або її прекурсором, таким як І(ОНІ, (НІ Вг, як описано нижче.
Схема 6 пояснює перетворення сполук 5.12, у яких А є прекурсором групи зв'язок-Р(ІОХОВ/)2, на сполуки 1.
Процедури перетворення замісника А на групу зв'язок-Р(ІФОХОВ')2 пояснюються нижче (Схеми 21 - 56).
Схема 5
ЯХ пен ан Я зи Зм ря он сраМН : --ь - ст Фк ван ДІЙ в воме Вей БА вв ни. 4 он в тебе ЖД дви ннвос х по елня М. чнвВос " 5 в я 7 ваз нь соб НО 00000ва
Бе БІ а ба у в м 7 в Ге/; ЩІ: м
Аснрсох Во ню 7 бо у
О ера щі ва 510 т 5лі з вно Ан ТМ в ток ВХ ву вла за
Схема 6 йрео Ве нове -- (- тво В он во ра уки (п'ю пон ур 542 1
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 2, у яких Х є прямим зв'язком.
Схеми 7 та 8 пояснюють одержання фосфонатних естерів 2, у яких Х є прямим зв'язком. Як показано на Схемі 7, ср2-захищений оксиран 7.1, у якому замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ/)», або її прекурсором, таким як І(ОНІ, І5Н)І В", піддають реакції з похідною гідразину 1.2 для одержання продукту з розкритим кільцем 7.3. Умови реакції є такими, як описані вище для одержання похідної гідразину 1.3 (Схема 1). Одержання заміщених оксиранів 7.1 є описаними нижче, на Схемі 9. Продукт 7.3 після цього перетворюють, застосовуючи послідовність реакцій, яка пояснюється на Схемі 7, на продукт 7.8. Умови, які застосовують для цієї послідовності реакцій компонентів є такими самими, як для аналогічної реакції на
Схемі 1.
Процедури, які пояснюються на Схемі 7, описують одержання сполук 7.8, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ОХОВ)», або її прекурсором, таким як (ОНІ, (ЗНІ В", як описано нижче. Схема 8 пояснює перетворення сполук 7.8, у яких А є прекурсором групи зв'язок-Р(ІОХОВ')», на сполуки 2. Процедури перетворення замісника А на зв'язувальну групу Р(ІОХОВ')2 пояснюються нижче (Схеми 21 - 56).
Схема 9 пояснює одержання оксиранів 7.1. У цій послідовності заміщений фенілаланін 9.1, у якому замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФХОВ)», або її прекурсором, таким як (ОНІ, (НІ Вг, як описано нижче, перетворюють на ср2-захищену похідну 9.2, застосовуючи умови, описані вище для одержання сраг- похідної 3.2 (Схема 3). Останню сполуку після цього перетворюють, застосовуючи послідовність реакцій, яка пояснюється на Схемі 3, на продукт 7.1. Умови для цієї послідовності реакцій компонентів є такими самими, як для аналогічних реакцій на Схемі 3.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 2, у яких Х є сіркою.
Схеми 10 та 11 пояснюють одержання сполук 2, у яких Х є сіркою. Як показано на Схемі 10, мезилат 5.1 піддають реакції з заміщеним тіофенолом 10.1, у якому замісник А є або групою зв'язок-Р(ІООВ/)», або її прекурсором, таким як ІОНІ, ІЗНІ Вг, як описано нижче (схеми 30-39), для одержання тіоетеру 10.2.
Умови, застосовані для цієї реакції, є такими, як описані вище для одержання тіоетеру 5.3, Схема 5.
Продукт 10.2 після цього перетворюють, застосовуючи серію реакцій, показаних на Схемі 5, на діацилований тіоетер 10.3. Умови для цієї послідовності реакцій компонентів є такими самими, як для аналогічних реакцій на Схемі 5.
Процедури, які пояснюються на Схемі 10, описують одержання сполук 10.3, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФХОВ')», або її прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ Вг, як описано нижче. Схема 11 пояснює перетворення сполук 10.3, у яких А є прекурсором групи зв'язок-Р(ІФОВ')2, на сполуки 2. Процедури перетворення замісника А на групу зв'язок-Р(ІФОХОВ')2 пояснюються нижче (Схеми 21 - 56).
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 3, у яких Х є прямим зв'язком.
Схеми 12 та 13 описують одержання фосфонатних естерів За, у яких Х є прямим зв'язком. Як показано на Схемі 12, оксиран 1.1 піддають реакції з ВОС-захищеною похідною фенілгідразину 12.1, у якій замісник
А є або групою зв'язок-РІОХОВ')», або її прекурсором, таким як ІОНІ, ІЗНІ ВГ, як описано нижче.
Одержання похідних гідразину 12.1 описано на Схемах 4, 40 та 41. Реакцію здійснюють за описаних вище умов для одержання гідразину 7.3, Схема 7. Продукт 12.2 після цього перетворюють, застосовуючи послідовність реакцій, показану на Схемі 7 для перетворення гідразину 7.3 на діациловану сполуку 7.8, на діациловану сполуку 12.3. Умови для цієї послідовності реакцій компонентів є такими самими, як для аналогічних реакцій на Схемі 7.
Процедури, які пояснюються на Схемі 12, описують одержання фосфонатних естерів 12.3 у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ)», або її прекурсором, таким як І(ОНІ, ІЗНІ В", як описано нижче.
Схема 13 пояснює перетворення сполук 12.3, у яких А є прекурсором групи зв'язок-Р(ФОХОВ')», на сполуки
За, у яких Х є прямим зв'язком. Процедури перетворення замісника А на групу зв'язок-Р(ІОДОВ 2 пояснюються нижче (Схеми 21 - 56).
Фосфонатні естери ЗБ, Зс та за, у яких Х є прямим зв'язком, одержують, застосовуючи процедури за
Схемами 12 та 13, за винятком того, що похідні гідразину 4.13, 4.17 та 4.15, одержані, як описано на
Схемах 42 - 52, застосовують замість гідразину похідна 12.1.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 3, у яких Х є сіркою.
Схеми 14 та 15 пояснюють одержання фосфонатних естерів За, у яких Х є сіркою. Як показано на
Схемі 14, р-толуолсульфонатний естер 5.5 піддають реакції з похідною фенілгідразину 12.1, у якій замісник
А є або зв'язувальною групою Р(ІФОХОВ')», або її прекурсором, таким як (ОНІ, (НІ Ву, як описано нижче, для одержання похідної гідразину 14.1. Реакцію здійснюють за описаних вище умов для одержання гідразину 5.6, Схема 5. Продукт 14.1 після цього перетворюють на діацилований продукт 14.2, застосовуючи послідовність реакцій, показану на Схемі 5. Умови для цієї послідовності реакцій компонентів є такими самими, як для аналогічних реакцій на Схемі 5. Процедури, які пояснюються на Схемі 14, описують одержання фосфонатних естерів 14.2, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІОДОВ')2, або її прекурсором, таким як (ОНІ, (ЗНІ Вг, як описано нижче. Схема 15 пояснює перетворення сполук 14.2, у яких
А є прекурсором групи зв'язок-Р(ІФХОВ')»г, на сполуки За, у яких Х є 5. Процедури перетворення замісника
А на групу зв'язок-Р(ФОХОВ')2 пояснюються нижче (Схеми 21 - 56).
Фосфонатні естери ЗБ, Зс та 34, у яких Х є 5, одержують, застосовуючи процедури за Схемами 12 та 13, за винятком того, що похідні гідразину 4.13, 4.17 та 4.15, одержані, як описано на Схемах 42 - 52, застосовують замість похідної гідразину 12.1.
Сувех - од вояй сьЯіН. Ж» ді ; --А но кнво на Я інвов вро зи БУ: ниє зЗи4Ют та 78 74 в они н он . он 2 яти чемні ве ее явсох шен ве сля бооеаику 135 З у їй» їла це та Ти 7»
Схема 5
В о зно
Щі вк, я сю «Кл
Е. ГУ й ЗЄажеюють 78 2
Схема З о
Ну ою ВКМ. сооВ ЗІ, дить ке болтах шо й щ- с зл за Тл
Сх ме сом бданн ХА ще Ж в вето ши нанні М ЧИ!
ТЕ КО ї том я а: ва іще За
Сем онов ОН ов з - КЕ й Й пенонии Н 5 Зв Мосс о зв вч В
Сх С З еевонють т 2 лем іх с. ак псаєч фен С КО з вору А КИ в мас оно моя г с ЧИ ванни Кв Вот. ов
ТД й ве ЕД
Ж ж ЗЕ тп зим їй за СА, век зга КеУкЯ
Схема 13 й 7
А яр іпк- с до РІОКОВТ» но он он вати дв ; ту те о н о 1 (ох ох 123 За
Скема 14 са Я тА
ЗА ве чи сно ТМ оте он «ЩО ще л сеакн у рвос чу а
Е НМ. і Е ва уувос У вва ЕВА-5- 05 124 144 142
Схема 15 п
ЧА -Аійк-РІОХОВО». он н ами се---яя Си ке вав 9 вра 14.3 За
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 4, у яких Х є прямим зв'язком.
Схеми 16 та 17 пояснюють одержання фосфонатних естерів 4, у яких Х є прямим зв'язком. Як показано на Схемі 16, амін 1.4, одержаний, як описано на Схемі 1, піддають реакції з карбоновою кислотою або її активованою похідною В?СОХ 7.5 для одержання аміду 16.1. Умови реакції утворення аміду є такими, як описані вище для одержання аміду 1.11 (Схема 1). Продукт після цього піддають депротекції шляхом видалення ВОС-групи, застосовуючи описані вище процедури (Схема 1), для одержання на виході гідразину 16.2. Цей матеріал після цього з'єднують з амінокислотою 1.5, застосовуючи процедури з'єднання, описані вище для одержання аміду 1.6, для утворення аміду 16.3. Продукт після цього піддають реакції з адцилуючим агентом А-СВ'ВЗОСОХ, 1.7, у якому А та Х є такими, як описано вище, Схема 1, для одержання карбаматного продукту 16.4.
Процедури, які пояснюються на Схемі 16, описують одержання фосфонат них естерів 16.4, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФХОВ)», або її прекурсором, таким як ІОНІ, ІЗНІ Вг, як описано нижче.
Схема 17 пояснює перетворення сполук 16.4, у яких А є прекурсором групи зв'язок-Р(ІФОХОВ/)2, на сполуки 4. Процедури перетворення замісника А на групу зв'язок-Р(ІФОХОВ/)2 пояснюються нижче (Схеми 21 - 56).
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 4, у яких Х є сіркою.
Схеми 18 та 19 пояснюють одержання фосфонатних естерів 4, у яких Х є сіркою. Як показано на Схемі 18, амін 5.7, одержаний, як описано на Схемі 5, піддають реакції з карбоновою кислотою або її активованою похідною 7.5 для утворення аміду 18.1. Реакцію здійснюють в умовах, описаних вище для одержання аміду 1.11. ВОС-групу, присутню в аміді 18.1, після цього видаляють, застосовуючи описані вище процедури (Схема 1), для одержання аміну 18.2. Цей матеріал після цього з'єднують з амінокислотою 1.5, застосовуючи описані вище процедури для одержання аміду 1.6, для утворення аміду 18.3. Останню сполуку після цього піддають реакції з адилуючим агентом А-СА"ВЗОСОХ, 1.7, у якому А та Х є такими, як описано вище, Схема 1, для одержання карбаматного продукту 18.4.
Процедури, які пояснюються на Схемі 18, описують одержання фосфонатних естерів 18.4, у яких замісник А є або групою зв'язок- Р(ІОХОВ')», або її прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ Вк, як описано нижче.
Схема 19 пояснює перетворення сполук 18.4, у яких А є прекурсором групи зв'язок-Р(ІОХОВ/)2, на сполуки 4. Процедури перетворення замісника А на групу зв'язок-Р(ФОХОВ')2 пояснюються нижче (Схеми 21 - 56).
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 5, у яких Х є прямим зв'язком.
Схеми 19а та 195 пояснюють одержання фосфонатних естерів 5, у яких Х є прямим зв'язком. Як показано на Схемі 19а, амін 1.6 піддають реакції з похідною хінолін-2-карбонової кислоти 19а.1, у якій замісник А є або групою (В'О)2Р(О)-зв'язок, або її групою-прекурсором, такою як ОН, 5Н, Ві, для одержання аміду 19а.2. Реакцію здійснюють, як описано вище, для одержання аміду 1.6 (Схема 1). ВОС- захисну групу після цього видаляють, застосовуючи процедури, описані на Схемі 1, для одержання на виході аміну 19а.3. Цю сполуку після цього піддають реакції, як описано вище, з карбоновою кислотою
ВСООН або її активованою похідною 19а.4 для одержання аміду 19а.5.
Процедури, які пояснюються на Схемі 19а, описують одержання фосфонатних естерів 19а.5, у яких замісник А є або зв'язувальною групою РІФХОВ/)», або її прекурсором, таким як ІОНІ, ІЗНІ В", як описано нижче. Схема 195 пояснює перетворення сполук 19а.5, у яких А є прекурсором зв'язувальної групи
Р(ІФОДОВ')2, на сполуки 5. Процедури перетворення замісника А на зв'язувальну групу. РІФОХОВ 2 пояснюються нижче (Схеми 21 - 56). Одержання хінолінкарбоновокислотних реагентів 192.1 описано нижче (Схеми 53 - 56).
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 5, у яких Х є сіркою.
Схеми 19с та 194 пояснюють одержання фосфонатних естерів 5, у яких Х є сіркою. Як показано на
Схемі 19с, амін 5.9 піддають реакції, як описано вище, з похідною хінолінкарбонової кислоти 19а.1 для одержання на виході амідного продукту 19с.1. ВОС-захисну групу після цього видаляють, як описано вище, для одержання аміну 19с.2. Останню сполуку після цього піддають реакції, як описано вище, з карбоновою кислотою АЕяСООН або її активованою похідною 19а.4 для одержання аміду 19с.3.
Процедури, які пояснюються на Схемі 19с, описують одержання фосфонатних естерів 196.3, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ)», або її прекурсором, таким як І(ОНІ, ІЗНІ В", як описано нижче.
Схема 194 пояснює перетворення сполук 19с.3, у яких А є прекурсором групи зв'язок-Р(ІОХОВ)», на сполуки 5. Процедури перетворення замісника А на групу зв'язок-Р(ФХОВ')2 пояснюються нижче (Схеми 21 -56). Одержання хінолінкарбоновокислотних реагентів 194.1 описано нижче (Схеми 53 -56).
Схема 16 яко ве я АЖ уко - Вих ї фі ши ЩО не вон
Мке ве Дн «и ДИН
Зайчу 5 сну нки 14 за тв2 «БМК то в й Кр ін кру и 1 А 155 їв
Схомо 17 шва «КИЙ, путетнох ї що; ї Ж вів уся уз КО м зх тт ок,
А в
Сена 18
ОН я, Он нау «Кднкює порх ЙО вод п хна 75 1 Х вн ее тих
БІ тва Я оозат зх 7 нку довів в со онов зиліт Я в с поч ж ВАК Хв я т шк Х кову
МИ Я ях Ж ЙО Б де
З ев це опера щі 185 ЗА
Сужмн 1
А Оо з й ЩАя беж ки їх щі Й увуктюкон б яр Би з Яр я ря паче зва т-ттт 4 «скемо Зх а ов се не
Бон з оку «АК ние о мнвоє що ово ее Зо Я 46 сте тв 18 во цоон я о я ко са, хе и и Мои ся и чзявд 7 ча 1в5 т
Глемх і з В зн о о вони или Кк вела
Фо ЩЕ Мч іо ву и ї кі няню я -
Зва5 вл а
Схема Че с кож ; роде К. Й о шрот й в. А Бач «Кора» я Кон що ї аю м тай яд я ї -- ШИ я Ме з му ан щ жва ен ен
Уукии б щи нед ас ли 3 ШУ за:
ЄСхках Гб ві то З єбуониоао ре вв; Ки ві во. Фо АК, «А й ї вва к все: ж вд (ВС сіРечх тез пе 5
Одержання карбаматів.
Фосфонатні естери 1 та 4 та фосфонатний естер 1-7, у яких групи СО або СО формально походять від карбонових кислот С38 - С49 (Структурна формула 2с), містять карбаматний зв'язок.
Одержання карбаматів описано у публікаціях |Сотргепепвзіме Огдапіс Бипсійопа! Стор Тгапеіоптайопв, А.
А. Каїпіаку, єд., Регдатоп, 1995, Мої.6, р.4161ї, та Огдапіс Бипсіпа! Стоир Ргерагайопв, Бу 5. ВА. Запаїег апа МУ. Каго, Асадетіс Ргезв, 1986, р.2бОМІ.
Схема 20 пояснює різні способи, завдяки яким синтезують карбаматний зв'язок. Як показано на Схемі 20, у загальній реакції з утворенням карбаматів карбінол 20.1 перетворюють на активовану похідну 20.2, у якій Їм є відщеплюваною групою, такою як гало, імідазоліл, бензтриазоліл та інші, як описано нижче.
Активовану похідну 20.2 після цього піддають реакції з аміном 20.3 для одержання карбаматного продукту 20.4. У Прикладах 1 - 7 на Схемі 20 описано способи, якими здійснюють загальну реакцію. У Прикладах 8- пояснюються альтернативні способи одержання карбаматів.
Схема 20, Приклад 1, пояснює одержання карбаматів із застосуванням хлороформілової похідної карбінолу 20.5. У цій процедурі карбінол 20.5 піддають реакції з фосгеном в інертному розчиннику, такому як толуол, при приблизно 0", як описано у (Ого. уп. СоїІ. Мої. 3, 167, 1965|, або з рівноцінним реагентом, таким як трихлорометоксихлороформат, як описано у (Ого. Зуп. СоїЇ. Мої!.б, 715, 1988), для одержання хлороформату 20.6. Останню сполуку після цього піддають реакції з амінним компонентом 20.3 у присутності органічної або неорганічної основи для одержання карбамату 20.7. Наприклад, сполуку хлороформілу 20.6 піддають реакції з аміном 20.3 у змішуваному з водою розчиннику, такому як тетрагідрофуран, у присутності водного гідроксиду натрію, як описано у (Огд. уп. СоїЇ. МоІ.3, 167, 1965), для одержання на виході карбамату 20.7. В альтернативному варіанті реакцію здійснюють у дихлорометані у присутності органічної основи, такої як дізопропілетиламін або диметиламінопіридин.
На Схемі 20, Приклад 2, показано реакцію сполуки хлороформату 20.6 з імідазолом для одержання імідазоліду 20.8. Імідазолідний продукт після цього піддають реакції з аміном 20.3 для одержання на виході карбамату 20.7. Одержання імідазоліду здійснюють в апротонному розчиннику, такому як дихлорометан, при 0", а одержання карбамату здійснюють у подібному розчиннику при навколишній температурі, необов'язково у присутності основи, такої як диметиламінопіридин, як описано у (У. Мед. Спет., 1989, 32, 357). На Схемі 20, Приклад 3, показано реакцію хлороформату 20.6 з активованою гідроксильною сполукою
А"'ОН для одержання на виході змішаного карбонатного естеру 20.10. Реакцію здійснюють в інертному органічному розчиннику, такому як етер або дихлорометан, у присутності основи, такої як дициклогексиламін або триетиламін. Гідроксильний компонент В'ОН вибирають із групи сполук 20.19 - 20.24, показаних на Схемі 20, та подібних до них сполук. Наприклад, якщо компонент В'ОН є гідроксибензтриазолом 20.19, М-гідроксисукцинімідом 20.20, або пентахлорофенолом 20.21, то змішаний карбонат 20.10 одержують шляхом реакції хлороформату з гідроксильною сполукою в етерному розчиннику у присутності дициклогексиламіну, як описано у |Сап. 9. Спет., 1982, 60, 976). Подібну реакцію, в якій компонент А'ОН є пентафторофенолом 20.22 або 2-гідроксипіридином 20.23, здійснюють в етерному розчиннику у присутності триетиламіну, як описано у (Зуп., 1986, 303, та Спет. Вег. 118, 468,1985).
Схема 20, Приклад 4, пояснює одержання карбаматів, при якому застосовують алкілоксикарбонілімідазол 20.8. У цій процедурі карбінол 20.5 піддають реакції з еквімолярною кількістю карбонілдиімідазолу 20.11 для одержання проміжної сполуки 20.8. Реакцію здійснюють в апротонному органічному розчиннику, такому як дихлорометан або тетрагідрофуран. Ацилоксиіїмідазол 20.8 після цього піддають реакції з еквімолярною кількістю аміну В'МНг для одержання карбамату 20.7. Реакцію здійснюють в апротонному органічному розчиннику, такому як дихлорометан, як описано у (Теї. Гей., 42, 2001, 5227), для одержання карбамату 20.7.
Схема 20, Приклад 5, пояснює одержання карбаматів за допомогою / проміжного алкоксикарбонілбензтриазолу 20.13. У цій процедурі карбінол ВОН піддають реакції при навколишній температурі з еквімолярною кількістю карбонілхлориду бензтриазолу 20.12 для одержання алкоксикарбонільного продукту 20.13. Реакцію здійснюють в органічному розчиннику, такому як бензол або толуол, у присутності третинного органічного аміну, такого як триетиламін, як описано у (буп., 1977, 704).
Продукт після цього піддають реакції з аміном В'МН»: для одержання карбамату 20.7. Реакцію здійснюють у толуолі або етанолі при температурі від навколишньої до приблизно 80", як описано у (Зуп., 1977, 704).
Схема 20, Приклад 6, пояснює одержання карбаматів, у яких а карбонат (В"СО)2СО, 20.14, піддають реакції з карбінолом 20.5 для одержання проміжного алкілоксикарбонілу 20.15. Останній реагент після цього піддають реакції з аміном В'МН» для одержання карбамату 20.7. Процедуру, в якій реагент 20.15 одержують із гідроксибензтриазолу 20.19, описано у публікації (Зупіневзів5, 1993, 908); процедуру, в якій реагент 20.15 одержують із М-гідроксисукциніміду 20.20, описано у (Теї. І ен., 1992, 2781); процедуру, в якій реагент 20.15 одержують із 2-гідроксипіридину 20.23, описано у (Теї. І ей., 1991, 4251); процедуру, в якій реагент 20.15 одержують із 4-нітрофенолу 20.24, описано у (Суп. 1993, 103). Реакцію між еквімолярними кількостями карбінолу ВОН та карбонату 20.14 здійснюють в інертному органічному розчиннику при навколишній температурі.
Схема 20, Приклад 7, пояснює одержання карбаматів із алкоксикарбонілазидів 20.16. У цій процедурі алкілхлороформат 20.6 піддають реакції з азидом, наприклад, азидом натрію, для одержання азиду алкоксикарбонілу 20.16. Останню сполуку після цього піддають реакції з еквімолярною кількістю аміну
В'МНа для одержання карбамату 20.7. Реакцію здійснюють при навколишній температурі у полярному апротонному розчиннику, такому як диметилсульфоксид, наприклад, як описано у |Зуп., 1982, 404).
Схема 20, Приклад 8, пояснює одержання карбаматів за допомогою реакції між карбінолом ВОН та хлороформіловою похідною аміну 20.17. У цій процедурі, яку описано у (Зупіпейс Огдапіс Спетівзігу, В. В.
М/адпег, Н. 0. 2оок, УЛієу, 1953, р.647|, реагенти комбінують при навколишній температурі в апротонному розчиннику, такому як ацетонітрил, у присутності основи, такої як триетиламін, для одержання карбамату 20.7.
Схема 20, Приклад 9, пояснює одержання карбаматів за допомогою реакції між карбінолом ВОН та ізоціанатом 20.18. У цій процедурі, яку описано у (Зупіпейс Огдапіс Спетізіу, А. В. Мадпег, Н. 0. 2оок,
МУМієу, 1953, р.645), реагенти комбінують при навколишній температурі в апротонному розчиннику, такому як етер або дихлорометан та інші, для одержання карбамату 20.7.
Схема 20, Приклад 10, пояснює одержання карбаматів за допомогою реакції між карбінолом ВОН та аміном В'МН». У цій процедурі, яку описано у (Спет. І ейї. 1972, 373), реагенти комбінують при навколишній температурі в апротонному органічному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, у присутності третинної основи, такої як триетиламін, та селену. Через розчин пропускають оксид вуглецю і реакцію продовжують для одержання карбамату 20.7.
Схема 20
Загальна реакція вон--- З ---- Вобоїх -- МН» ВоОсоМНА 201 20.2 20.3 204
Приклади
Ро овВОн ння НОСТКУ й РОСОМНВ. за 265 т зт ле Щ
ФО Вон ВОХИХ -Я ше Я восонн зо вза У вдо ва в фо овоненняю о Ворог я восоряе Му ВоооННЯ 214 2 "065 205 25.45 ва ід
Уж шк їі нн пло «ЛЯ, посоюня
Зоя соки Я мя год хо Й
Ком вия, в пн ВВ Ба «КМ у носокня ко звля мязоой ма що
Фоодон ОВО о ороюо КЕ. посомня 205 жк 15 Зо Зал вно ро одойн-я ВОЮ с У ОБО лото ВОдОМНЯ 8 нкої мя 5 щу ку їв Мох восовня їй пон-бвяхи вавояня пбховон-Я. воогхни І щ-б 20 257 й, ві соня к.Ки Я й вмоне в шо А ке г іа
Зк 5 й Е пох тола 229 те тала аа 25:26
Одержання реагентів А-СВ'ВЗОСОХ.
Реагенти А-СВ'ВВОСОХ 1.7 одержують з відповідних карбінолів А-СВ'ВЗОН, застосовуючи такі процедури, які було описано вище на Схемі 20. Приклади одержання карбінолів А-СА"В8ЗОН та похідних реагентів 1.7 показано нижче на Схемах 21-26. Способи активації для перетворення карбінолів А-СА/"ВЗОН на реагенти А-СВ"ВЗОСОХ можуть змінюватися, залежно від різних спиртів А-СВ'/ВЗОН.
На Схемі 21 показано одержання фосфонат-вмісних реагентів 21.2, у яких фосфонат є зв'язаним за допомогою алкіленового ланцюга. У цій процедурі діалкілгідроксіалкілфосфонат 21.1 піддають реакції з фосгеном або рівноцінним реагентом для одержання хлороформату 21.2, як описано вище на Схемі 20,
Приклад 1. Реакцію здійснюють в інертному органічному розчиннику, такому як дихлорометан або толуол, при температурі приблизно від 0" до навколишньої температури.
Наприклад, як показано на Схемі 21, Приклад 1, діалкілгідроксиметилфосфонат 21.3 (АІагіси) піддають реакції з надлишковою кількістю фосгену у толуолі при 0", як описано у (Ого. буп. СоїІ. Мої.3, 197, 1965), для одержання хлороформілового продукту 21.4.
Схема 21, Приклад 2, пояснює аналогічне перетворення діалкілгідроксіегилфосфонату 21.5 (Айагісн) на хлороформатну похідну 21.6. Реакцію здійснюють, як описано вище для одержання хлороформату 21.4.
Схема 21, Приклад 3, пояснює аналогічне перетворення діалкілфосфоно-заміщеного трет-бутанолу 21.7, одержаного, як описано у (Ег.2462440|, на хлороформатну похідну 21.8. Реакцію здійснюють, як описано вище для одержання хлороформату 21.4.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість фосфонатів 21.3, 21.5 або 21.7 інших діалкілгідроксіалкілфосфонатів 21.1, одержують відповідні продукти 21.2.
На Схемі 22 показано одержання фосфонат-вмісних реагентів 22.2, у яких фосфонат є зв'язаним за допомогою фенільного кільця. У цій процедурі діалкілгідроксіалкілфенілфосфонат 22.1 перетворюють, як описано вище, на активовану похідна хлороформілу 22.2, застосовуючи процедури, описані вище на Схемі 20. Наприклад, діалкіл 4-гідроксиметилфенілфосфонат 22.3 (Аідісі) піддають реакції у тетрагідрофурані з еквімолярною кількістю 2-піридилкарбонату 22.4, одержаного, як описано у |Теї. І еї., 1991, 42511, для одержання продукту 22.5.
Застосовуючи вищезгадану процедуру, але з використанням замість діалкілгідроксифенілфосфонату 22.3 інших діалкілгідроксифенілфосфонатів 22.1, одержують відповідні продукти 22.2.
На Схемі 23 показано одержання фосфонату, що містить реагенти 23.4, у яких фосфонатна група є зв'язаною за допомогою алкіленового ланцюга, який включає гетероатом О, 5 або М. У цій процедурі діалкіл гідрокси-, тіо- або алкіламіноалкілфосфонат 23.1 алкілують шляхом реакції з бромоалканолом 23.2.
Реакцію алкілування здійснюють при температурі від навколишньої до приблизно 707 у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід, діоксан або ацетонітрил, у присутності основи. У випадках, коли Х є киснем, застосовують сильну основу, таку як гексаметилдисилілазид літію або трет- бутоксид калію. У випадках, коли Х є сіркою або алкіламіно, застосовують неорганічну основу, таку як карбонат калію або карбонат цезію. Продукт 23.3 після цього перетворюють на активовану похідну 23.4 за допомогою одного зі способів описаних вище на Схемі 20.
Наприклад, як показано на Схемі 23, Приклад 1, діалкіл 2-меркаптоетилфосфонат 23.5, одержаний, як описано у (2. Ореспеї. КНіт., 1973, 43, 2364| піддають реакції з одним молярним еквівалентом бромоетанолу 23.6 у диметилформаміді при 60" у присутності карбонату цезію для одержання тіоетерного продукту 23.7. Цю сполуку після цього піддають реакції з пентафторофенілкарбонатом 23.8 (Біпогоспет) у розчині диметилформаміду при навколишній температурі у присутності триетиламіну для одержання продукту пентафторофеноксикарбонілу 23.9.
Як ще один приклад способу за Схемою 23, як показано у Прикладі 2, діалкілметиламінометилфосфонат 23.10 (АвіпЕХ Іпс.) піддають реакції у диметилформаміді при 70" з одним молярним еквівалентом 5-бромо-2-гідрокси-2-метилпентану 23.11, одержаного, як описано у |у.
Меа. Спет., 1994, 37, 2343), та карбонату калію для одержання амінного продукту 23.12. Продукт після цього перетворюють, як описано вище, на похідну пентафторофенілформату 23.13.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість діалкіл 2-меркаптгоетилфосфонату 23.5 або діалкілметиламінометилфосфонату 23.10 інших гідрокси-, меркапто- або аміноалкілфосфонатів 23.1 та/"або інших бромоалканолів 23.2, і/або з застосуванням інших способів активації, одержують відповідні продукти 23.4.
Схема 24 пояснює одержання фосфонату, що містить реагенти 24.4, у яких фосфонатна група є зв'язаною за допомогою алкіленового ланцюга, який включає М-алкільну групу. У цій процедурі діалкілформілалкілфосфонат 24.1 піддають реакції з алкіламіноалканолом 24.2 в умовах відновного амінування з метою одержання продукту 24.3. Одержання амінів за допомогою процедур відновного амінування описано, наприклад, у публікаціях |(Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапеіоптаїйоп5, Бу В. С. І агоск,
МСН, р.421, та Адмапсей Огоапіс Спетівігу, Раїї В, бу Е.А. Сагеу апа В. У. Зипабего, Ріепит, 2001, р.2691|. У цій реакції амінний компонент та альдегідний або кетоновий компонент піддають реакції між ними у присутності відновника, такого, як, наприклад, боран, ціаноборогідрид натрію, триацетоксиборогідрид натрію або діізобутилалюмогідрид, необов'язково у присутності кислоти Льюїса, такої як тетраізопропоксид титану, як описано у (У. Огд. Спет., 55, 2552, 1990). Реакція відновлення також може здійснюватися шляхом гідрогенізації у присутності паладієвого каталізатора та водню або донора водню. Продукт реакції 24.3 після цього перетворюють на активовану похідну 24.4 за допомогою однієї з процедур, описаних вище на Схемі 20.
Як показано на Схемі 24, Приклад 1, діалкілформілметилфосфонат 24.5 (А!йгога) піддають реакції з метиламіноетанолом 24.6 у присутності ціаноборогідриду натрію для одержання з'єднаного продукту 24.7.
Цю сполуку після цього піддають реакції з еквімолярною кількістю хлорокарбонілбензтриазолу 20.13, у толуолі при 80" у присутності одного молярного еквівалента триетиламіну, як описано у (Зуп., 1977, 704), для одержання на виході продукту 24.8.
Як ще один приклад способу за Схемою 24, як показано у Прикладі 2, альдегід 24.5 піддають реакції з 2-гідрокси-2-метил-З-метиламінопропаном 24.10 в умовах відновного амінування для одержання амінного продукту 24.11. Останню сполуку після цього піддають реакції з фосгеном або його еквівалентом, як описано вище, для одержання хлороформілового продукту 24.12.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість фосфонатів 24.5 інших фосфонатів 24.1 і/або замість аміноалканолів 24.6 або 24.10 інших аміноалкілалканолів 24.2, і/або з застосуванням інших способів активації, описаних на Схемі 20, одержують відповідні продукти 24.4.
Схема 25 пояснює одержання фосфонату, що містить реагенти 25.2, у яких фосфонатна група є зв'язаною за допомогою алкіленового ланцюга, який включає ацетиленовий зв'язок. У цій процедурі діалкілгідроксиалкінілфосфонат 25.1 перетворюють, за допомогою однієї з процедур, описаних на Схемі 20, на активовану похідну формілу 25.2.
Наприклад, діалкілгідроксипропінілфосфонат 25.3, одержаний, як описано у |У. Огд. Спет., 1987, 52, 48101, піддають реакції з одним молярним еквівалентом ди(сукцинімідилокси)карбонату 25.4, одержаного, як описано у (Теї. І ей, 1992, 2781), у дихлорометані при навколишній температурі для одержання продукту 25.5.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість діалкілгідроксипропінілфосфонату 25.3 інших діалкілгідроксиалкінілфосфонатів 25.1, одержують відповідні продукти 25.2.
Схема 26 пояснює одержання фосфонат-вмісних реагентів 26.2, у яких фосфонатна група є зв'язаною за допомогою алкіленового ланцюга, який включає олефіновий зв'язок. У цій процедурі діалкілгідроксиалкенілфосфонат 26.1 перетворюють, за допомогою однієї з процедур, описаних на Схемі 20, на активовану похідну формілу 26.2.
Наприклад, діалкіллропенілфосфонат 26.3, одержаний, як описано у (2п. ОресПпеї. Кпіт., 1974, 44, 18343), піддають реакції з фосгеном у толуолі при 0", як описано у (Ого. уп. СоїІ. Мої.3, 167, 1965), для одержання хлороформілового продукту 26.4.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але З використанням замість діалкілгідроксипропенілфосфонату 26.3 інших діалкілгідроксиалкінілфосфонатів 26.1, одержують відповідні продукти 26.2.
Схема 21
Спосіб (В'ЮзРІОХСН СА Вон -- --з. (В'ОД РІДНА ВОСОЇХ м 212
Приклад І (В'ОЗР(О)СНЬОН шт о 0 (В'ОБРІО)СНЬОСОСІ 21433 мА
Приклад 2 (В'ОрРІОХСНОЬОН - тРДУ.: (А'ОБРІОХСНІЬОСОСІ 215 218
Приклад З (В'ОзРО)СНЬСІСНІЮОН. -----зк.: (В'ОБР(ІО)СН»С(СНІОСОСІ 217 218
Схема 22
Спосіб о5-оВ' о5..,ОВ! вові! рови а тав р тав су снаст'яон о - - ж А --- Ї. у онастя осо 224 222
Приклад
ОБОВ! ОоруОв"
Ков Нео. ро ть сов!
СО
-- ф3хьхяь яж о й стон за ХА
На ото м 22.3 22.5
Синя 23
Спосіб
ІоММОМОН: В'Нео НО дноРОен інно
Хе жені хо 833 пн нини Я ее 234
Прнелам Ї
ФфОБРОВСТЬВМ васнавон «овкОЮюниньОН вчи
ЗЕ за 235 23. її р
Водно роси о 25.5
МПриказа Ї о ін и зл 231 2342 и (в'ють т843
Савма 24
Спвеіб
АВИМНКСНаВ ОН іКонеоненсно а РОБРОНО НДО Ка КИ НО дав що щі ма сок ВТОМОЮ уд о В ОСОУ
Приклад що (Се снинюнадУи в ; ха нг омлісювисно ее пасок кожснакеньов зв тей
ВО ее, ме іже м 23й
Пряказа 7 сначномснІьон гово ЮюНиНо св (В! Сіон сном СН СН ру Ж 1 пт
ІНблхОІЄТЬсСНе Конан сну ліг
Сховта 23
Єлсій б щ па ет уЗНаоМ пня ВНУ ЕЕ ХОНОВОСТИх
Я зві Я; днк яд зва -е 3. вору М я Я в-
Приклад дн зва ва Ши у зе 959
Єхема 26 «логій 5 З пвиктаа ма зве
Вр еття х Від еянння в я за до шах,
Одержання оксиранових реагентів 7.1.
Оксиранові реагенти 7.1 одержують за допомогою хімічних перетворень, які застосовують до по- різному заміщених похідних фенілаланіну. Згідно з описаними нижче способами, фосфонатний компонент може бути включеним у молекулу на будь-якому прийнятному етапі послідовності синтезу, або після включення проміжних сполук у фосфонатні естери 2.
На Схемі 27 показано одержання оксиранових реагентів 27.5, у яких фосфонатний компонент є приєднаним безпосередньо до фенільного кільця. У цій процедурі бромо-заміщений фенілаланін 27.1 перетворюють на ср2-захищену похідну, застосовуючи процедури, описані вище на Схемі 3. Захищений продукт 27.2 після цього перетворюють, за допомогою серії реакцій, показаних на Схемі 3, на оксиран 27.3.
Останню сполуку після цього піддають реакції з діалкілфосфітом 27.4 у присутності паладієвого каталізатора для одержання фосфонатного естеру 27.5. Одержання арилфосфонатів за допомогою реакції приєднання між арилбромідами та діалкілфосфітами описано у (9. Мед. Спет, 35, 1371, 1992).
Наприклад, 4-бромофенілаланін 27.6, одержаний, як описано у (Віоїесп. Гей, 1994, 16, 373) перетворюють, як описано вище (Схема 3), на оксиран 27.7. Цю сполуку після цього піддають реакції, у розчині толуолу при дефлегмації, З діалкілфосфітом 27 А, триетиламіном та тетракіс(трифенілфосфін)паладієм(0), як описано у (У. Мей. Спет., 35, 1371, 1992), для одержання фосфонатного продукту 27.8.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 4-бромофенілаланіну 27.6 інших бромо-заміщених фенілаланінів 27.1 та/або інших діалкілфосфітів, одержують відповідні продукти 27.5.
Схема 28 пояснює одержання оксиранів 28.4, у яких фосфонатний компонент є приєднаним за допомогою алкіленового ланцюга. У цій процедурі карбобензилокси-захищений бромо-заміщений фенілаланін 27.2, одержаний, як описано вище, з'єднують, у присутності паладієвого каталізатора, з діалкілалкенілфосфонатом 28 для одержання з'єднаного продукту 28.2. Одержання арилалкенілфосфонатів за допомогою реакції приєднання між арилбромідами та алкенілфосфонатами описано у ІбЗуп., 1983, 556). Реакцію здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід або ацетонітрил, у присутності паладієвого(іІї) каталізатора, третинної основи, такої як триетиламін, та фосфіну, такого як трифенілфосфін та інших подібних сполук, для одержання арилалкенілфосфонатного продукту 28.2. Останню сполуку після цього відновлюють, наприклад, шляхом реакції з диїмідом, як описано у (Адмапсед Огдапіс Спетівігу, Рай В, Бу Р.А. Сагеу апа В. у. бипарего,
Ріепит, 2001, р.262), для одержання насиченого продукту 28.3. Останню сполуку після цього перетворюють, за допомогою серії реакцій, показаних на Схемі 3, на оксиран 28.4.
Наприклад, ср2-захищений 3-бромофенілаланін 28.5, одержаний, як описано у (Рері. ВНез., 1990, 3, 176), з'єднують, у розчині ацетонітрилу при 100" у запаяній трубці, з діалкілвінілфосфонатом 28.6 у присутності ацетату паладію(ії), три-(о-толіл)уфосфіну та триетиламіну, як описано у (Зуп., 1983, 556), для одержання з'єднаного продукту 28.7. Продукт після цього відновлюють диіїмідом, одержаним шляхом обробки динатрійазодикарбоксилату оцтовою кислотою, як описано у (У. Ат. Спет. бос, 83, 3725, 19611), для одержання на виході насиченого продукту 28.8. Цей матеріал після цього перетворюють, застосовуючи процедури, показані на Схемі 3, на оксиран 28.9.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість похідної З-бромофенілаланіну 28.5 інших бромо-сполук 27.2 та/або інших алкенілфосфонатів 28.1, одержують відповідні продукти 28.4.
Схема 29 пояснює одержання оксиранів 29.9, у яких фосфонатна група є зв'язаною за допомогою алкіленового ланцюга та атома кисню або сірки. У цій процедурі заміщений фенілаланін 29.1 перетворюють на метиловий естер 29.2 за допомогою традиційної каталізованої кислотою реакції естерифікації. Гідрокси- або меркапто-замісник після цього захищають для одержання похідної 29.3.
Захист фенілгідроксильних та меркапто-груп описано, відповідно, у публікації (Ргоїесіїме Сгоцирз іп Огдапіс
Зупіпевзіз, Бу Т.МУ. Сгеєпе апа Р.С.М Муці5, УМієу, Зесопа Еадйоп 1990, р. 10, апа р.277)|. Наприклад, гідроксильні та тіольні замісники захищають як триалкілсилілокси-групи. Триалкілсилільні групи вводять шляхом реакції фенолу або тіофенол з хлоротриалкілсиланом та основою, такою як імідазол, наприклад, як описано у публікації (Ргоїесіїме Стоцрз іп Огдапіс Бупійевів5, Бу Т.МУ. Стеепе апа Р.С.М У/цїв, УМієу,
Зесопа Еайіоп 1990, р.10, р.68-86Ї. В альтернативному варіанті тіольні замісники захищають шляхом перетворення на трет-бутилові, 9-флуоренілметилові або адамантилові тіоетери, або 4-метоксибензилові тіоетери, одержані шляхом реакції між тіолом та 4-метоксибензилхлоридом у присутності гідроксиду амонію, як описано у ІВШІ. Спет. бос. урп., 37, 433, 1974). Захищену сполуку 29.3 після цього перетворюють на ср2-похідну 29.4, застосовуючи вищеописану процедуру (Схема 3). О- або 5-захисну групу після цього видаляють для одержання фенолу або тіолу 29.5. Депротекцію фенолів та тіофенолів описано у публікації | гоїесіїме Спгоирз іп Огдапіс Зупіневів, Бу Т. МУ. Сгеєпе апа Р.С.М У/цї5, УМієу, Зесопа
Едйоп 1990). Наприклад, триалкілсилілові етери або тіоетери можуть бути піддані депротекції шляхом обробки фторидом тетраалкіламонію в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, як описано у (|.
Ат Спет. бос, 94, 6190, 19721). Трет-бутилові або адамантилові тіоетери перетворюють на відповідні тіоли шляхом обробки трифтороацетатом ртуті у водному розчині оцтової кислоти при навколишній температурі, як описано у |Спет. РНапт. Вий., 26, 1576, 1978), або шляхом застосування ацетату ртуті у трифторооцтовій кислоті. Одержаний в результаті фенол або тіофенол 29.5 після цього піддають реакції з діалкілгтало- або алкілсульфонілоксиалкіл-фосфонатом 29.6 для одержання на виході етерного або тіоетерного продукту 29.7. Реакцію алкілування здійснюють при температурі від навколишньої до приблизно 807 у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід або ацетонітрил, у присутності органічної або неорганічної основи, такої як диметиламінопіридин, триетиламін, карбонат калію або карбонат цезію. Метиловий естер після цього гідролізують, наприклад, шляхом обробки гідроксидом літію у водному тетрагідрофурані для одержання карбонової кислоти 29.8. Останню сполуку після цього перетворюють, за допомогою реакцій, показаних на Схемі 3, на оксиран 29.9.
Наприклад, як пояснюється на Схемі 29, Приклад 1, 4-меркаптофенілаланін 29.10, одержаний, як описано у 13. Атег. Спет. бос, 1997,119, 7173), піддають реакції з метанолом при температурі дефлегмації у присутності р-толуолсульфонової кислоти для одержання на виході метилового естеру 29.11. Тіольний замісник після цього захищають шляхом перетворення на 5-адамантилову похідну 29.12, наприклад, шляхом реакції з адамантанолом у трифторооцтовій кислоті, як описано у |Спет, РІагт. Виї!., 26, 1576, 1978). Аміно-групу у продукті 29.12 після цього захищають шляхом перетворення на ср2-похідну 29.13, застосовуючи процедуру, описану на Схемі 3. Видалення 5-захисної групи, наприклад, шляхом обробки тіоетеру 29.13 трифтороацетатом ртуті в оцтовій кислоті, як описано у (Спет. Ріагт. Виї., 26, 1576, 19781), після цього забезпечує тіофенол 29.14. Останню сполуку після цього піддають реакції у розчині диметилформаміду з діалкілбромоалкілфосфонат, наприклад, діалкілбромоетилфосфонатом 29.15 (Аіагісі) у присутності основи, такої як карбонат цезію, і, необов'язково, у присутності каталітичної кількості йодиду калію, для одержання тіоетеру 29.16. Метиловий естер після цього гідролізують як описано вище, і одержану в результаті карбонову кислоту 29.17 перетворюють, за допомогою реакцій, показаних на Схемі
З, на оксиран 29.18. Як ще один приклад способу за Схемою 29, як показано у Прикладі 2, 3- гідроксифенілаланін 29.19 (Ріка) перетворюють на метиловий естер 29.20 і фенольну гідроксильну групу після цього захищають шляхом реакції з одним молярним еквівалентом трет-бутилхлородиметилсилану та імідазолу у диметилформаміді, як описано у (У. Атег. Спет. бос, 94, 6190, 1972), для одержання силілового етеру 29.21. Перетворення на ср2-похідну 29.22, як описано вище, з наступним десилілуванням із застосуванням фториду тетрабутиламонію у тетрагідрофурані, як описано у (У. Атег. Спет. бос, 94, 6190, 19721, після цього забезпечує фенол 29.23. фенольну гідроксильну групу після цього піддають реакції у розчині диметилформаміду з діалкілтрифторометансульфонілоксиметилфосфонатом 29.24, одержаним, як описано у ІТеї. Гей., 1986, 27, 1477), та основою, такою як триетиламін, для одержання етеру 29.25.
Метиловий естер після цього гідролізують, як описано вище, і одержану в результаті карбонову кислоту 29.26 після цього перетворюють за допомогою серії реакцій, показаних на Схемі 3, на оксиран 29.27.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромоетилфосфонату 29.15 або трифторометансульфонілоксиметил-фосфонату 29.24 інших бромоалкіл- або трифторометансульфонілоксиалкіл-фосфонатів 29.6 та/або інших похідних фенілаланіну 29.1, одержують відповідні продукти 29.9.
Схема 27
Спосіб ному соон свакн. оон сен нерів чн. о; чинне -еББН3 дк ї "а й й 27А ток
Тл 27.2 23 275
Приклад ном. исоон сеан. А нвіокоют свчн "б. поще
Ве Ве "З «ов! 215 271 йон! - 278 0
Схема 28
Спосіб свгмн. /сооН свамн. сон свенн. ксооН ї І Н --- "Се «З, «СУ енакеююють (В'ЮДРІОНСНОВСНЯСНЬ. СНоР(ОНОМ)» 22 284 282 283 сьнн. А
ТЕЗ енокеіюкотт» 284
Приклад снмн. сон свхчн. вон сбамн. юю я ЄМО КЮТ СН Зичу х пл че 7я ей х че о
Кк .Вов Її де ай; ваш 28.5 22 КІ б ом и шк що бо тя св «Сом 29 я АЮ Мам. АСОМ на. сома еф ок ох ЩО я дя і да х-а 8 22 23 саме. чи их сохМн ки ОюМме їн ї зе ви
ТХНІ Я сх й ВІ їх 24 та слказн. у СООМе пкт Н шк ше іо МРІЮВОВ Ї З-ковдеюнсюь же Й заг
Сохмн. сОсН : А
СохНН с но СВХИНН их 7
Б тр
Т Дхенічокоюу ТЕ З юсндеюювть ще вв
Приклон і ви ибООН не бООме НІ у О0ЮЮь І а МНН: нич м м
А ІФ в ЗАдт
Ад т адек. зе вл 2842 соаМн. «сООМе сримн. пООМе кош завиті ша 3 лі
СьиЗН. уСООМв виснов чи, пис ав М кнатівноть 398. сеамн. соОН сви чо
Мо овісндичнють я еонду юн . 2847 Й звля
Тнокаха на. ооон ноко бою НИ СЮ вен. УСОЮМе. дія ТАМ 1. роя сж в ЗК Кт слож чия отит в ск сна ством сн оло 2526 та а о. зага созмн ФОсМУе сюгінн, обПеН СБЕМНЬ, дих ролик ВИШ ИН о с МИ зала КО! я Ка бонарісховть СеНаРіОВ бснемоховт» зале зала лу
Одержання фосфонат-вмісних похідних тіофенолу 10.1.
На Схемах з0 - 39 описано одержання фосфонат-вмісних похідних тіофенолу 10.1, які застосовують, як описано вище (Схеми 10 та 11) при одержанні фосфонатноестерних проміжних сполук 2.
На Схемі 30 показано одержання похідних тіофенолу, у яких фосфонатний компонент є приєднаним безпосередньо до фенільного кільця. У цій процедурі гало-заміщений тіофенол 30.1 захищають, як описано вище (Схема 29), для одержання захищеного продукту 30.2. Продукт після цього з'єднують, у присутності паладієвого каталізатора, з діалкілфосфітом 30.3. Одержання арилфосфонатів шляхом з'єднання арилгалідів з діалкілфосфітами, як описано вище (Схема 29). Тіольну захисну групу після цього видаляють, як описано вище, для одержання тіолу 30.4.
Наприклад, 3-бромотіофенол 30.5 перетворюють на похідну 9-флуоренілметилу (ЕБт) 30.6 шляхом реакції з 9-флуоренілметилхлоридом та діїзопропіламіном у диметилформаміді, як описано у (пі. 9. Рері.
Ргоївїп Вев., 20, 434, 1982). Продукт після цього піддають реакції з діалкілфосфітом 30.3, як описано для одержання фосфонату 27.8 (Схема 27), для одержання фосфонатного естеру 30.7. Захисну групу Ет після цього видаляють шляхом обробки продукту піперидином у диметилформаміді при навколишній температурі, як описано у (У. Спет. бос, Спет. Сотт., 1501, 1986), для одержання тіолу 30.8.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість З-бромотіофенолу 30.5 інших тіофенолів 30.1 та/або інших діалкілфосфітів 30.3, одержують відповідні продукти 30.4.
Схема 31 пояснює альтернативний спосіб одержання тіофенолів з безпосередньо приєднаною фосфонатною групою. У цій процедурі відповідним чином захищений гало-заміщений тіофенол 31.2 металують, наприклад, шляхом реакції з магнієм або шляхом трансметалування алкілітію-реагентом для одержання металованої похідної 31.3. Останню сполуку піддають реакції з галодіалкілфосфітом 31.4 для одержання продукту 31.5; депротекція після цього забезпечує тіофенол 31.6.
Наприклад, 4-бромотіофенол 31.7 перетворюють на похідну 5-трифенілметилу (тритилу) 31.8, як описано у публікації (Ргоїесіїме Сптгоцмрв іп Огдапіс Зупіпевів, бу Т. МУ. Стеєпе апа Р.С.М. УУцїв, УМієу, 1991, рр.287|. Продукт перетворюють на похідну літію 31.9 шляхом реакції з бутиллітієм в етерному розчиннику при низькій температурі і одержану в результаті літіо-сполуку піддають реакції з діалкілхлородіалкілфосфітом 31.10 для одержання фосфонату 31.11. Видалення тритилової групи, наприклад, шляхом обробки розведеною хлористоводневою кислотою в оцтовій кислоті, як описано у |у.
Ого. Спет., 31, 1118, 1966), після цього забезпечує тіол 31.12. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромо-сполуки 31.7 інших гало-сполук 31.2 та/або інших галодіалкілфосфітів 31.4, одержують відповідні тіоли 31.6.
Схема 32 пояснює одержання фосфонат-заміщених тіофенолів, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою одновуглецевого зв'язку. У цій процедурі відповідним чином захищений метил- заміщений тіофенол піддають вільнорадикальному бромуванню для одержання бромометилового продукту 32.1. Цю сполуку піддають реакції з діалкілфосфітом натрію 32.2 або триалкілфосфітом для одержання продукту заміщення або перегрупування 32.3, який після депротекції забезпечує тіофенол 32.4.
Наприклад, 2-метилтіофенол 32.5 захищають шляхом перетворення на похідну бензоїлу 32.6, як описано у публікації (Ргоїесіїме Сптгоцмрв іп Огдапіс Зупіпевів, бу Т. МУ. Стеєпе апа Р.С.М. УУцїв, УМієу, 1991, рр.298|Ї. Продукт піддають реакції з М-бромосукцинімідом в етилацетаті для одержання на виході бромометилового продукту 32.7. Цей матеріал піддають реакції з діалкілфосфітом натрію 32.2, як описано у М. Мей. Спет., 35, 1371, 1992), для одержання продукту 32.8. В альтернативному варіанті бромометилову сполуку 32.7 перетворюють на фосфонат 32.8 за допомогою реакції Арбузова, наприклад, як описано у (Напар. Огдапорпозрпогиз Спет., 1992, 115). У цій процедурі сполуку бромометилу 32.7 нагрівають з триалкілфосфатом Р(ОВ')з при приблизно 100? для одержання фосфонату 32.8. Депротекція фосфонату 32.8, наприклад, шляхом обробки водним розчином аміаку, як описано у (У. Атег. Спет. бос, 85, 1337, 1963), після цього забезпечує тіол 32.9.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромометилової сполуки 32.7 інших бромометилових сполук 32.1, одержують відповідні тіоли 32.4.
Схема 33 пояснює одержання тіофенолів, які мають фосфонатну групу, зв'язану з фенільним ядром через кисень або сірку. У цій процедурі, відповідним чином захищений гідрокси- або тіо-заміщений тіофенол 33.1 піддають реакції з діалкілгідроксіалкілфосфонатом 33.2 в умовах реакції Міцунобу, наприклад, як описано у (Ого. Неасі., 1992, 42, 335), для одержання з'єднаного продукту 33.3. Депротекція після цього дає на виході О- або 5-зв'язані продукти 33.4.
Наприклад, субстрат З-гідрокситіофенол 33.5 перетворюють на монотритиловий етер 33.6 шляхом реакції з одним еквівалентом тритилхлориду, як описано вище. Цю сполуку піддають реакції з діетилазодикарбоксилатом, трифенілфосфіном та діалкіл 1-гідроксиметилфосфонатом 33.7 у бензолі, як описано у публікації (Зупіпевів, 4, 327, 1998), для одержання етерної сполуки 33.8. Видалення тритилової захисної групи, як описано вище, після цього забезпечує тіофенол 33.9.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість фенолу 33.5 інших фенолів або тіофенолів 33.1 та інших діалкілфосфонатів 33.2, одержують відповідні тіоли 33.4.
Схема 34 пояснює одержання тіофенолів 34.4, які мають фосфонатну групу, зв'язану з фенільним ядром через кисень, сірку або азот. У цій процедурі відповідним чином захищений 0О-, 5- або М-заміщений тіофенол 34.1 піддають реакції з активованим естером, наприклад, трифторометансульфонатом 34.2 діалкілгідроксіалкілфосфонату для одержання з'єднаного продукту 34.3. Депротекція після цього забезпечує тіол 34.4.
Наприклад, 4-метиламінотіофенол 34.5 піддають реакції з одним еквівалентом ацетилхлориду, як описано у публікації (Ргоїесіїме Сптгоцмрв іп Огдапіс Зупіпевів, бу Т. МУ. Стеєпе апа Р.С.М. УУцїв, УМієу, 1991, рр.298)|, для одержання продукту 34.6. Цей матеріал після цього піддають реакції, наприклад, з діалкілтрифторометансульфонілметилфосфонатом 34.7, одержання якого описано у |Теї. Гей., 1986, 27, 1477), для одержання продукту заміщення 34.8. В оптимальному варіанті еквімолярні кількості фосфонату 34.7 та аміну 34.6 піддають реакції між ними в апротонному розчиннику, такому як дихлорометан, у присутності основи, такої як 2,6-лутидин, при навколишній температурі, для одержання фосфонатного продукту 34.8. Депротекція, наприклад, шляхом обробки розведеним водним розчином гідроксиду натрію протягом двох хвилин, як описано у (У. Атег. Спет. бос, 85, 1337, 1963), після цього забезпечує тіофенол 34.9.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість тіоаміну 34.5 інших фенолів, тіофенолів або амінів 34.1 та/або інших фосфонатів 34.2, одержують відповідні продукти 34.4.
Схема 35 пояснює одержання фосфонатних естерів, зв'язаних з тіофенольним ядром за допомогою гетероатома та багатовуглецевого ланцюга, з застосуванням реакції нуклеофільного заміщення на діалкілбромоалкілфосфонаті 35.2. У цій процедурі відповідним чином захищений гідрокси-, тіо- або аміно- заміщений тіофенол 35.1 піддають реакції з діаалкілбромоалкілфосфонатом 35.2 для одержання продукту 35.3. Депротекція після цього забезпечує вільний тіофенол 35.4.
Наприклад, 3-гідрокситіофенол 35.5 перетворюють на сполуку б-тритилу 35.6, як описано вище. Цю сполуку після цього піддають реакції, наприклад, з діалкіл 4А-бромобутилфосфонатом 35.7, синтез якого описано у публікації (Зупіпевзів, 1994, 9, 909). Реакцію здійснюють у диполярному апротонному розчиннику, наприклад, диметилформаміді, у присутності основи, такої, як карбонат калію, і, необов'язково, у присутності каталітичної кількості йодиду калію при приблизно 50" для одержання на виході етерного продукту 35.8. Депротекція, як описано вище, після цього забезпечує тіол 35.9.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість фенолу 35.5 інших фенолів, тіофенолів або амінів 35.1 та/або інших фосфонатів 35.2, одержують відповідні продукти 35.4.
На Схемі 36 показано одержання фосфонатних естерів, зв'язаних з тіофенольним ядром за допомогою ненасичених та насичених вуглецевих ланцюгів. Зв'язок за допомогою вуглецевого ланцюга утворюють за допомогою каталізованої паладієм реакції Хека, у якій олефіновий фосфонат 36.2 з'єднують з ароматичною бромо-сполукою 36.1. З'єднання арилгалідів з олефінами за допомогою реакції Хека описано, наприклад, у (Адмапсей Огдапіс Спетівігу, Бу Р. А. Сагеу апа В. 9). Зипарего, Ріепит, 2001, р.
Б5ОЗИ, та Асе. Спет. Нез., 12, 146, 1979). Арилбромід та олефін з'єднують у полярному розчиннику, такому як диметилформамід або діоксан, у присутності паладієвого(0) каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0), або паладіевого(ІІ) каталізатора, такого як ацетат паладію), і, необов'язково, у присутності основи, такої як триетиламін або карбонат калію. Депротекція, або гідрогенізація подвійного зв'язку з наступною депротекцією, забезпечує, відповідно, ненасичений фосфонат 36.4 або насичений аналог 36.6. Наприклад, З3-бромотіофенол перетворюють на 5-Ет-похідну 36.7, як описано вище, і цю сполуку піддають реакції з діалкіл 1-бутенілфосфонатом 36.8, одержання якого описано у |У. Мей. Спет., 1996, 39, 949), у присутності паладієвого(Ії) каталізатора, наприклад, біс(трифенілфосфін) паладій(Ії) хлориду, як описано у (У. Мед. Спет, 1992, 35, 1371). Реакцію здійснюють в апротонному диполярному розчиннику, такому, як, наприклад, диметилформамід, у присутності триетиламіну, при приблизно 100" для одержання з'єднаного продукту 36.9. Депротекція, як описано вище, після цього забезпечує тіол 36.10. Необов'язково приготовлений спочатку ненасичений фосфонат 36.9 піддають відновленню, наприклад, із застосуванням диїіміду, як описано вище, для одержання на виході насиченого продукту 36.11, який після депротекції забезпечує тіол 36.12.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромо-сполуки 36.7 інших бромо- сполук 36.1 та/або інших фосфонатів 36.2, одержують відповідні продукти 36.4 та 36.6.
Схема 37 пояснює одержання арил-зв'язаного фосфонатного естеру 37.4 за допомогою каталізованої паладієм(0) або паладієм(ІІ) реакції приєднання між бромобензолом та фенілборною кислотою, як описано у публікації |(Сотргепепвіме Огдапіс Тгапвіоптайоп5, Бу А. С. ІГагоск, МСН, 1989, р.57)|. Сіркозаміщену фенілборну кислоту 37.1 одержують за допомогою послідовності металування-борування, яку застосовують до захищеного бромо-заміщеного тіофенолу, наприклад, як описано у |У. Огд. Спет., 49, 5237, 1984|Ї. Реакція приєднання після цього забезпечує діарильний продукт 37.3, який піддають депротекції для одержання на виході тіолу 37.4.
Наприклад, захист 4-бромотіофенолу шляхом реакції з трет-бутилхлородиметилсиланом у присутності основи, такої як імідазол, як описано у публікації (Ргоїесіїме Сгоирз іп Огдапіс Зупіневзів, Бу Т. М. Стеєпе апа рР.С.М. М/цїв, УМіеу, 1991, р.297), з наступним металуванням бутиллітієм та боруванням, як описано у
І). Огдапотеї. Спет., 1999, 581, 82), забезпечує боронат 37.5. Цей матеріал піддають реакції з діетил 4- бромофенілфосфонатом 37.6, одержання якого описано у (У. Спет. бос, Реїкіп Тгапв., 1977, 2, 789), у присутності тетракіс(трифенілфосфін) паладію(0) та неорганічної основи, такої як карбонат натрію, для одержання з'єднаного продукту 37.7. Депротекція, наприклад, шляхом застосування фториду тетрабутиламонію у безводному тетрагідрофурані, після цього дає на виході тіол 37.8. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість боронату 37.5 інших боронатів 37.1 та/або інших фосфонатів 37.2, одержують відповідні продукти 37.4.
На Схемі 38 показано одержання діалкілфосфонатів, у яких фосфонатний компонент є зв'язаним з тіофенільною групою за допомогою ланцюга, який включає ароматичне або гетероароматичне кільце. У цій процедурі відповідним чином захищений О-, 5- або М-заміщений тіофенол 38.1 піддають реакції з діалкілбромометил-заміщеним арилом або гетероарилфосфонатом 38.2, одержаним, наприклад, за допомогою реакції Арбузова між еквімолярними кількостями біс(бромо-метил) заміщеної ароматичної сполуки та триалкілфосфіту. Продукт реакції 38.3 після цього піддають депротекції для одержання тіолу 38.4. Наприклад, 1,4-димеркаптобензол перетворюють на монобензоїловий естер 38.5 шляхом реакції з одним молярним еквівалентом бензоїлхлориду у присутності основи, такої як піридин. Монозахищений тіол 38.5 після цього піддають реакції, наприклад, з діетил 4-(бромометил)фенілфосфонатом 38.6, одержання якого описано у (Геманпедгооп, 1998, 54,9341)|. Реакцію здійснюють у розчиннику, такому як диметилформамід, у присутності основи, такої як карбонат калію, при приблизно 50". Тіоетерний продукт 38.7, одержаний таким чином, піддають депротекції, як описано вище, для одержання тіолу 38.8.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість тіофенолу 38.5 інших фенолів, тіофенолів або амінів 38.1 та/або інших фосфонатів 38.2, одержують відповідні продукти 38.4.
Схема 39 пояснює одержання фосфонат-вмісних тіофенолів, у яких приєднаний фосфонатний ланцюг утворює кільце з тіофенольним компонентом.
У цій процедурі відповідним чином захищений тіофенол 39.1, наприклад, індолін «у якому Х-У є (СНг)г), індол (Х-М є СНАСН) або тетрагідрохінолін (Х-М є (СНг)зх) піддають реакції з діалкілтрифторометансульфонілоксиметилфосфонатом 39.2 у присутності органічної або неорганічної основи, у полярному апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, диметилформамід, для одержання фосфонатного естеру 39.3. Депротекція, як описано вище, після цього забезпечує тіол 39.4. Одержання тіо-заміщених індолінів описано у (ЕР 2097511. Тіо-заміщені індоли, індоліни та тетрагідрохіноліни також можуть бути одержані з відповідних гідрокси-заміщених сполук, наприклад, шляхом термічного перегрупування диметилтіокарбамоїлових естерів, як описано у |у. Огд. Спет., 31, 3980,1966). Одержання гідрокси-заміщених індолів описано у |Зуп., 1994, 10,1018|; одержання гідрокси-заміщених індолінів описано у (Теї. І ей., 1986, 27, 4565І|, і одержання гідрокси-заміщених тетрагідрохінолінів описано у |у. Неї.
Спет., 1991, 28, 1517, та у 9. Мей. Спет., 1979, 22, 599). Тіо-заміщені індоли, індоліни та тетрагідрохіноліни також можуть бути одержані з відповідних аміно- та бромо-сполук, відповідно, шляхом діазотування, як описано у ІБиМиг Іейег5, 2000, 24, 123)|, або шляхом реакції одержаної похідної органолітію або магнію з сіркою, як описано у |Сотргенепвіме Огдапіс ГБипсіїопа! Стор Ргерагайопв, А. В.
Каїпеку сеї аї, едз, Регдатоп, 1995, Мої.2, р.707|. Наприклад, 2,3-дигідро-1 Н-індол-5-тіол, 39.5, одержання якого описано у (ЕР 209751), перетворюють на бензоїловий естер 39.6, як описано вище, і естер після цього піддають реакції з трифторометансульфонатом 39.7, застосовуючи умови, описані вище для одержання фосфонату 34.8 (Схема 34), для одержання на виході фосфонату 39.8. Депротекція, наприклад, шляхом реакції з розведеним водним аміаком, як описано вище, після цього забезпечує тіол 39.9.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість тіолу 39.5 інших тіолів 39.1 та/або інших трифлатів 39.2, одержують відповідні продукти 39.4.
Схема 13
См ї в ІБН вн дл МНВІМОВТ, с г
Ге пт їм п І ха ї м й би З лек оку ще ча охо РІОКОМу зва а зх зал
Яціоклх в й Я в вн як Мо НеОХОВУЮ КК Ї фронт Ж -к Ж снню КУ . р ЩА т ї т вч ТЯ Я де ин вай
В їчов Мол за зву ма те бофлогроніпмотня
Схема ЛЬ сс зн ізн НІВ х З
З Ін) зн -х вк сб НеРІОХОВОМ б ас
Тр енння В ---к З ТМ Е сн
Кк а Шк ви -е ще . на не м й вЕКОВч» ВІКОН пл БІК ма ня дя
Пика зн сть воров вовю : є с ге СІОНОВтх г ( о
Мод тт сілтетть Н шині нн НЕ И т Ні ка я оосТов їх ще їх М обов дов
Зо ма га зи злі
Схема 33
Слові їз НІ зн ее НАРО у ее це ЕІ їх те ї а сна оначоновтях Еневювт зга з22 324
Приклад вн сов» ВдоРи Ж стхо МО сумо пкт, пет : ії сення ГЯ-- Я б- | Я ТеІКОВ 7 кавюдовов я м з 26 - а з2а я Е у вюдовія а 322 «Схема 33
Єопсі у - ВНІ Ян д наснаРіоноВ'ю г Д ї КС «ле шу
ГЮ днжи оби хво б7ТМ УоНАРІЮТОВО» ХонаРюкояь хо, Я за за8. 334
МПрикаах зн Зх носнаРюкОять їх ие г 33 с
Хв, ГК ; ие ден Ві сетон п й обов
Геспрокфеніхкистиня » заз 935 зая кі
Хо кр ЯВ та ба а
Схема З
ЄСкосій
Їй зюсмиоково» г ї св, з з чК, да М кукі Ум - ва ун о хонаконово: ХенаконоВ о»
ХО, МН,Мапкій щі з за
Нриказа іа Зав зЗАє «я а Осно нОов в а й я а Ї. НІШ они: ни НН ен їн Яков к.е, ме ме" мете ми ор з5 зле заа зі бхемя У.
Стювій вні прі д
Ж едонвюкоють ВН в т я з хи кН ж (ОН РОМОВ хо мн, чеки СНОКРІЮНОМ ХінаоКОть зва заз зва
Тірналаз Налайк вн Ф нони 5, ї" їн я ге воно ві г ї пн нт ї пе ЦЯ
А й Ск в Мф МРЮНОВІ МОНЕ КЛІСВ ТУ з Шене ока За схома 36
Свв т ні в г снеОсМНеРІНОВ дк г ; ТАТО нини ї шу за - -- онесніснумеюНояь 0 СКУсНІСНакР КОВІ, зва зва зва і вн ій
Сов Пе ве
КО зва
Зрриакайа
ТО онеесновавюдоять хи яз ке я микоу
Єву пт Ї ж жи Роожви зву зад ч- їх
ОО ол»
Є в сере вн Бе
Мч ний АХ Орді Зла
ОМ сон В сс я зов ва а поді зва зві ягхев У
Скосіб еюковть і пз вт зн те СБ ичуРЮКОть Ро (уен» ні ник ув й - КУТУ і з зга та
КЕвикаая ' зтвома зи
ЗВО ек г Кз в ве У-евнотьй я Ей
Хе Шк А і
ТЯ ЕТ бро г пон й вюхоВ й РКО пе пл аж
Схема ЗВ
Єлокіб
Вот т гл І фу тоють зн длуттоювть
Кк й ся А в т,
Є жи ЗМ. и ж и п Ин ше той Где
Хе 5. МН, Малкім зва заз зва
Приклаз. «РЮЩОВ'Ю ря восре ЇЙ
Зоотьо р ях з нич шани:
Кт - . РОЖ пот ще їй В м. в тона 5-й - вн зве М-ї аль Зел зай
Схема 39
Спосіб н 1 РІОХОВ» не М ЮК тюснАРІОХОА"» путоють те ' Є --к- НЕ У Ех хо - (СН: СН-СН зе зад
Приклад
Н ТЮСНЬРІЮДОВ» 0 УРОКОВ» ГРОКОВ" с---- 39.7 2 нов, шов; шию во; 395 396 304 389
Одержання фенілпіридилфосфонатних альдегідів 4.9.
Схеми 40 та 41 пояснюють способи одержання 4-(2-піридил)бензальдегідів 4.9, які включають фосфонатні групи, які застосовують при одержанні фосфонатноестерних проміжних сполук За.
Схема 40 пояснює одержання бензальдегідів, заміщених у 4 позиції групою бромо-заміщеного 2- піридину, та перетворення бромо-замісника на різні фосфонатні замісники, зв'язані з піридиновим кільцем або безпосередньо, або за допомогою насиченого або ненасиченого алкіленового ланцюга, або за допомогою гетероатома та алкіленового ланцюга.
У цій процедурі 4-формілфенілборонат 40.1 (І апсазіег Зупіневзів) з'єднують з дибромопіридином 40.2 для одержання продукту бромопіридилбензальдегіду 40.3. Еквімолярні кількості реагентів комбінують у присутності паладієвого каталізатора, як описано вище (Схема 4). Бромопіридиновий продукт 40.3 після цього піддають реакції з діалкілфосфітом 40.4 у присутності паладієвого каталізатора, як описано вище (Схема 27), для одержання піридилфосфонатного естеру 40.5. Одержання арилфосфонатів за допомогою реакції приєднання між арилбромідами та діалкілфосфітами описано у (9. Мед. Спет., 35, 1371, 1992).
В альтернативному варіанті бромопіридинову сполуку 40.3 з'єднують, у присутності паладієвого каталізатора, з діалкілалкенілфосфонатом 40.6 для одержання на виході алкенілфосфонату 40.9, застосовуючи процедури, описані вище (Схема 28). Олефіновий зв'язок, присутній у продукті, після цього відновлюють для одержання насиченого аналога 40.8. Реакцію відновлення здійснюють каталітично, наприклад, шляхом застосування паладію на вугіллі та водню або донора водню, або хімічно, наприклад, застосовуючи диімід, утворений шляхом обробки динатрійазодикарбоксилату оцтовою кислотою, як описано у (У. Ат. Спет. бос, 83, 3725, 1961). В альтернативному варіанті сполуку бромопіридину 40.3, у якій бромо-замісник перебуває у 4 або 6 позиції, перетворюють, шляхом реакції з діалкілгідрокси-, меркапто- або аміноалкілфосфонатом 40.7, на етерний, тіоетерний або амінний продукт 40.10. Одержання піридинових естерів, тіоетерів та амінів за допомогою реакцій заміщення 2- або 4-бромопіридинів спиртами, тіолами та амінами описано, наприклад, у (Неїегосусіїс Сотроцпав, Моїште 3, В. А. Аргатоміїси, ей., УЛієу, 1975, стор.597, 191 та 41), відповідно. Еквімолярні кількості реагентів комбінують у полярному розчиннику, такому як диметилформамід, при приблизно 1007 у присутності основи, такої як карбонат калію, для здійснення реакції заміщення.
Схема 40, Приклад 1, пояснює реакцію приєднання 4-форміл феніл борної кислоти 40.1 з 2,5- дибромопіридином 40.11 із застосуванням вищеописаної процедури для одержання 4-(5-бромо-2- піридил)бензальдегіду 40.12. Цю сполуку після цього з'єднують, як описано вище, з діалкілфосфітом 40.4 для одержання піридилфосфонату 40.13.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 2,5-дибромопіридину 40.11 інших дибромопіридинів 40.2 та/або інших діалкілфосфітів 40.4, одержують відповідні продукти 40.5.
В альтернативному варіанті як пояснюється на Схемі 40, Приклад 2, фенілборну кислоту 40.1 з'єднують, як описано вище, з 2,4-дибромопіридином 40.14 для одержання 4-(4-бромо-2- піридил)бензальдегіду 40.15. Продукт після цього піддають реакції з діалкілмеркаптгоетилфосфонатом 40.16, одержання якого описано у (2п. ОБзспеї. Кпіт., 1973, 43, 2364), для одержання на виході тіоетеру 40.17. Еквімолярні кількості реагентів комбінують у диметилформаміді при 80" у присутності карбонату калію для здійснення реакції заміщення.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість діалкілмеркаптоетилфосфонату 40.16 інших діалкілгідрокси-, меркапто- або аміноалкілфосфонатів 40.7, одержують відповідні продукти 40.10.
В альтернативному варіанті, як показано на Схемі 40, Приклад 3, 4-(5-бромо-2-піридил)бензальдегід 40.12 з'єднують з діалкілвінілфосфонатом 40.18, у присутності паладієвого каталізатора, як описано вище, для одержання ненасиченого фосфонату 40.19. Необов'язково продукт відновлюють до насиченого аналога 40.20, наприклад, шляхом застосування диіміду, як описано вище. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромоальдегіду 40.12 інших бромоальдегідів 40.3, і/або замість діалкілвініл росфонату 40.18 інших діалкілалкенілфосфонатів 40.6, одержують відповідні продукти 40.8 та 40.9.
Схема 41 пояснює одержання 4-(2-піридил)бензальдегідів, які включають фосфонатну групу, зв'язану за допомогою алкіленового ланцюга, який включає атом азоту. У цій процедурі форміл-заміщений 2- бромопіридин 41.2 з'єднують, як описано вище (Схема 40), з 4-(гідроксиметил)/фенілборною кислотою 41.1, одержаною, як описано у |Масготоїесціез, 2001, 34, 31301, для одержання 4-(2-піридил)бензилового спирту 41.3. Продукт після цього піддають реакції з діалкіламіноалкілфосфонатом 41.4 в умовах відновного амінування. Одержання амінів за допомогою відновного амінування альдегіду описано вище (Схема 24).
Одержаний в результаті бензиловий спирт 41.5 після цього окиснюють для одержання на виході відповідного бензальдегіду 41.6. Перетворення спиртів на альдегіди описано, наприклад, у публікації
ІСотргенепвіме Огдапіс Тгапетогтаїйопв5, Бу А. С. І агоск, МСН, 1989, р.604й. Як правило, спирт піддають реакції з окисником, таким як хлорохромат піридинію, карбонат срібла або диметилсульфоксид / оцтовий ангідрид. Реакцію здійснюють в інертному апротонному розчиннику, такому як дихлорометан або толуол. В оптимальному варіанті спирт 41.5 окиснюють до альдегіду 41.6 шляхом реакції з хлорохроматом піридинію в дихлорометані. Наприклад, фенілборну кислоту 41.1 з'єднують 2-бромопіридин-4-карбоксальдегідом 41.7, одержання якого описано у (Тем ей. 2001, 42, 6815), для одержання 4-(4-форміл-2- піридил)бензилового спирту 41.8. Альдегід після цього піддають відновному амінуванню шляхом реакції з діалкіламіноетилфосфонатом 41.9, одержання якого описано у (У. Огд. Спет., 2000, 65, 676), та відновником для одержання амінного продукту 41.10. Останню сполуку після цього окиснюють, наприклад, шляхом обробки хлорохроматом піридинію, для одержання альдегід фосфонату 41.11.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромопіридинового альдегіду 41.7 інших альдегідів 41.2 та/або інших діалкіламіноалкілфосфонатів 41.4, одержують відповідні продукти 41.6.
Єхемях ЧО
Сан й за у 5 рень» с в й ДОНоя»
КЗ вк г нтоМоя в ї до йо - ка - ю бо М що зві ра я «0.8. спеонісндучоною ТК ндюнаувіюжоять кВ, ВМ зо І З-, я що те
Й Пронекс | "В оонеснеюн оон ДЗ хюнауРІюнОВт» чия С о й а кі че сно чо сно аа 48 зало і
Приклад Є ій беесорі ак: б вне туз га Са я Зибв з нок А, ї я золі Ся ща Са сно сно сно зл «12 аола
Трякляд 7 й сс Вих ВИСх ден вон» ; й: ро ше ше ВА ї алі Її А «06 Ї сно Ї й з а тру СНО
Приєлаз З
КЗ М фнеонеююоят опоюРІюКОВЬ г т є ї щої їв і ей т Ї та 0 онесНвОКОм у» е З ї А вдань 5 4 І. - яв ее ве сяо сна На ла але кода
Слема 41
Спо г ме Е" наюсндай Кн Х ши мн и
Кз Че я (Сдееніеньтають пісню Х (в. мо в
Приклад. щ га їз Яож я ск о дк вв ой ші шк р Я шия те шк Х МКК пе я о лнтьни ВИН Бути о сков Дон бом Яне тА ГЗК кло чілт
Одержання біфенілфосфонатних альдегідів 4.12.
Схеми 42 - 44 пояснюють способи одержання біфенілфосфонатних альдегідів 4.12, які застосовують у синтезі фосфонатних естерів ЗБ.
На Схемі 42 показано одержання біфенілальдегідних фосфонатів, у яких фосфонатний компонент є приєднаним до фенільного кільця або безпосередньо, або за допомогою насиченого або ненасиченого алкіленового ланцюга. У цій процедурі 4-формілбензолборну кислоту 42.1 та дибромобензол 42.2 з'єднують у присутності паладієвого каталізатора, як описано вище, для одержання бромобіфенілальдегіду 42.3. Альдегід після цього з'єднують, як описано вище, з діалкілфосфітом 42.4 для одержання фосфонатного естеру 42.5. В альтернативному варіанті бромоальдегід 42.3 з'єднують з діалкілалкенілфосфонатом 42.6, застосовуючи описані вище процедури, для одержання алкенілфосфонату 42.8. Останню сполуку необов'язково відновлюють для одержання на виході насиченого аналога 42.7.
Наприклад, як показано на Схемі 42, Приклад 1,4-формілбензолборну кислоту 42.1 з'єднують з 1,3- дибромобензолом 42.9 для одержання 3'-бромо-4-формілбіфенілу 42.10. Продукт після цього з'єднують, як описано вище, з діалкілфосфітом 42.4 для одержання біфенілфосфонатного естеру 42.11.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 1,3-дибромобензолу 42.9 інших дибромобензолів 42.2 та/або інших діалкілфосфітів 42.4, одержують відповідні продукти 42.5.
Як ще один приклад способів за Схемою 42, як показано у Прикладі 2, 4-бромобіфеніл-4-альдегід 42.12 з'єднують з діалкіллропенілфосфонатом 42.13 (Аїадгісні) у присутності паладієвого каталізатора для одержання пропенілфосфонату 42.15. Необов'язково продукт відновлюють, наприклад, шляхом каталітичної гідрогенізації над паладієвим каталізатором, для одержання на виході насиченого продукту 42.16.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 4-бромобіфенілальдегіду 42.12 інших бромобіфенілальдегідів та/або інших алкенілфосфонатів 42.6, одержують відповідні продукти 42.7 та 42.8.
Схема 43 пояснює одержання біфенілфосфонатів, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою одного атома вуглецю або гетероатома 0, 5 або М та алкіленового ланцюга. У цій процедурі бромотолуол 43.2 з'єднують з 4-формілбензолборною кислотою 43.1 для одержання на виході метил- заміщеного біфенілальдегіду 43.3. Продукт потім піддають вільнорадикальному бромуванню для одержання сполуки бромометилу 43.4. Перетворення ароматичних метильних груп на відповідний бензильний бромід описано у публікації (Сотргенепвіме Огдапіс Тгапевіоптайопе, Бу А. С. Гагоск, МСН, 1989, р.313). Перетворення здійснюють, наприклад, шляхом застосування брому, М-бромосукциніміду, чотирибромистого вуглецю або бромотрихлорометану. Реакцію здійснюють в інертному органічному розчиннику, такому як чотирихлористий вуглець, етилацетат та інші, при температурі дефлегмації, необов'язково у присутності ініціатора, такого як дибензоїлпероксид. В оптимальному варіанті перетворення сполуки метилу 43.3 на бромометильний продукт 43.4 здійснюють шляхом застосування одного молярного еквівалента М-бромосукциніміду у чотирихлористому вуглеці при дефлегмації.
Бромометильну сполуку після цього піддають реакції з діалкілфосфонатом натрію 43.5 для одержання фосфонатного продукту 43.6. Реакцію заміщення здійснюють в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при температурі від навколишньої до температури дефлегмації, як описано у |у. Меа.
Спет, 1992, 35, 13711.
В альтернативному варіанті бромометилову сполуку 43.4 піддають реакції з діалкілгідрокси-, меркапто- або аміноалкілфосфонатом 43.7 для одержання відповідних етерних, тіоетерних або аміноалкілфосфонатних продуктів 43.8. Реакцію здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід, ацетонітрил та інші, при температурі від навколишньої до приблизно 80" у присутності неорганічної або органічної основи. Для одержання етерів 43.8, у яких Х є О, застосовують сильну основу, таку як гідрид натрію або трет-бутоксид калію. Для одержання тіоетерів або амінів 43.8 застосовують основу, таку як карбонат цезію, диметиламінопіридин або діізопропілетиламін.
Схема 43, Приклад 1, описує реакцію приєднання 4-формілбензолборної кислоти 43.1 з 3- бромотолуолом 43.9 для одержання 3'-метилбіфеніл-4-альдегіду 43.10. Продукт після цього піддають реакції з М-бромосукцинімідом, як описано вище, для одержання продукту бромометилу 43.11. Цей матеріал піддають реакції з діалкілфосфонатом натрію 43.5 для одержання фосфонатного естеру 43.12.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість З-бромотолуолу 43.9 інших бромотолуолів 43.2, одержують відповідні продукти 43.6.
Схема 43, Приклад 2, показує вільнорадикальне бромування 4'-метилбіфеніл-4-альдегіду для одержання 4"-бромометилбіфеніл-4-альдегіду 43.14. Продукт після цього піддають реакції у розчині ацетонітрилу при 707 з одним молярним еквівалентом діалкіламіноетилфосфонату 43.15, одержання якого описано у |У. Огд. Спет., 2000, 65, 676), та карбонатом цезію для одержання на виході амінного продукту 43.16.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість аміноетилфосфонату 43.15 інших гідрокси-, меркапто- або аміноалкілфосфонатів 43.7 та/або інших біфенілальдегідів 43.3, одержують відповідні продукти 43.8.
Схема 44 пояснює одержання біфенілфосфонатів 44.3, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою гетероатома та алкіленового ланцюга. У цій процедурі гідрокси-, меркапто- або аміно- заміщений біфенілальдегід 44.1 піддають реакції з діалкілбромоалкілфосфонатом 44.2 для одержання продукту алкілування 44.3. Реакцію здійснюють між еквімолярними кількостями реагентів у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід та інші, при температурі від навколишньої до приблизно 80", у присутності основи, такої як карбонат калію, і, необов'язково, у присутності каталітичної кількості неорганічного йодиду, такого як йодид калію.
Наприклад, 3'-гідроксибіфеніл-4-альдегід 44.4 піддають реакції з діалкілбромоетилфосфонатом 44.5 (Аідгісі) та карбонатом калію у диметилформаміді при 80" для одержання етеру 44.6.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість З'-гідроксибіфеніл-4-альдегіду 44.4 інших гідрокси-, меркапто- або амінобіфеніл-4-альдегідів 44.1 та/або інших бромоалкілфосфонатів 44.2, одержують відповідні продукти 44.3.
Одержання бензальдегідфосфонатів 4.14.
Схеми 45 - 48 пояснюють способи одержання бензальдегідфосфонатів 4.14, які застосовують у синтезі фосфонатних естерів За.
Схема 45 пояснює одержання бензальдегідфосфонатів 45.3, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою алкіленового ланцюга, який включає атом азоту. У цій процедурі бензолдіальдегід 45.1 піддають реакції з одним молярним еквівалентом діалкіламіноалкілфосфонату 45.2 в умовах відновного амінування, як описано вище на Схемі 24, для одержання на виході фосфонатного продукту 45.3.
Наприклад, бензол-1,3-діальдегід 45.4 піддають реакції з діалкіламінопропілфосфонатом 45.5 (Асгов) та триацетоксиборогідридом натрію для одержання продукту 45.6.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бензол-1,3-дикарбоксальдегіду 45.4 інших бензолдіальдегідів 45.1 та/або інших фосфонатів 45.2, одержують відповідні продукти 45.3.
Схема 46 пояснює одержання бензальдегідфосфонатів, або безпосередньо приєднаних до бензольного кільця, або приєднаних за допомогою насиченого або ненасиченого вуглецевого ланцюга. У цій процедурі бромобензальдегід 46.1 з'єднують в умовах паладієвого каталізу, як описано вище, з діалкілалкенілфосфонатом 46.2 для одержання алкенілфосфонату 46.3. Необов'язково продукт відновлюють, як описано вище, для одержання насиченого фосфонатного естеру 46.4. В альтернативному варіанті бромобензальдегід з'єднують, як описано вище, з діалкілфосфітом 46.5 для одержання форміл феніл фосфонату 46.6.
Наприклад, як показано у Прикладі 1, З-бромобензальдегід 46.7 з'єднують Кк! діалкіллропенілфосфонатом 46.8 для одержання продукту пропенілу 46.9. Необов'язково продукт відновлюють для одержання на виході пропілфосфонату 46.10.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість З-бромобензальдегіду 46.7 інших бромобензальдегідів 46.1 та/або інших алкенілфосфонатів 46.2, одержують відповідні продукти 46.3 та 46.4.
В альтернативному варіанті, як показано у Прикладі 2, 4-бромобензальдегід 46.11 з'єднують з діалкілфосфітом 46.5 для одержання продукту 4-формілфенілфосфонату 46.12.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 4-бромобензальдегіду 46.11 інших бромобензальдегідів 46.1, одержують відповідні продукти 46.6.
Схема 47 пояснює одержання формілфенілфосфонатів, у яких фосфонатний компонент є приєднаним за допомогою алкіленових ланцюгів, які включають два гетероатоми О, 5 або М. У цій процедурі формілфенокси-, фенілтіо- або феніламіноалканол, алкантіол або алкіламін 47.1 піддають реакції з еквімолярною кількістю діалкілталоалкілфосфонату 47.2 для одержання фенокси-, фенілтіо- або феніламінофосфонатного продукту 47.3. Реакцію алкілування здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід або ацетонітрил, у присутності основи. Основа, яку застосовують, залежить від характеристик нуклеофільного реагента 47.1. У випадках, коли У є О, застосовують сильну основу, таку як гідрид натрію або гексаметилдисилазид літію. У випадках, коли У є О або М, застосовують таку основу, як карбонат цезію або диметиламінопіридин.
Наприклад, 2-(4-формілфенілтіо)етанол 47.4, одержаний, як описано у (Масготоїіесціез, 1991, 24, 1710)Ї, піддають реакції в оацетонітрилі при 60" з одним молярним еквівалентом діалкілиодометилфосфонату 47.5 (І апсавіеї) для одержання етерного продукту 47.6.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість карбінолу 47.4 інших карбінолів, тіолів або амінів 47.1 та/або інших галоалкілфосфонатів 47.2, одержують відповідні продукти 47.3.
Схема 48 пояснює одержання формілфенілфосфонатів, у яких фосфонатна група є зв'язаною з бензольним кільцем за допомогою ароматичного або гетероароматичного кільця. У цій процедурі 4- формілбензолборну кислоту 43.1 з'єднують, як описано вище, з одним молярним еквівалентом дибромоарену 48.1, у якому група Аг є ароматичною або гетероароматичною групою. Продукт 48.2 після цього з'єднують, як описано вище (Схема 46), з діаалкілфосфітом 40.4 для одержання фосфонату 48.3.
Наприклад, 4-формілбензолборну кислоту 43.1 з'єднують з 2,5-дибромотіофеном 48.4 для одержання на виході продукту фенілтіофену 48.5. Цю сполуку після цього з'єднують з діалкілфосфітом 40.4 для одержання тієнілфосфонату 48.6.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість дибромотіофену 48.4 інших дибромоаренів 48.1, одержують відповідні продукти 48.3. Схема 42
Єви с ве: вон» ло би (дтеют»
С А з неонові г й шт: І и со со сна зал 323 ек пи а рент Її. сровеснюнаРюОюЬ бю оно
Ки га
Приялан ії о од р» їх пт вісн» тру ї ВІ КЕ я
Ак нс Ї нРІОКОВ'; ї фан фі її зах це й А ко бе сно зга дало 21
Приклад їх сНнеснонею ет рнавРІОЖОН з» я я г мя я Що а СН СНОМРІЦОВИ)» си, се ри зр -Е зала Я ме бно ска о зало зала 42185
Сзеч 3
Сносі шля в чДй сх постме їоОсронах Ж сь енаюцювть ме ; ї пес ШЕ що ї сх ок їх ь й си ка і сн КО) вевююю КУ ан ав че ва чка 34 З.
Ї ДОН
433
У Хо, Мнмавкік
Ї Зхеначють
Є Є
КН с
Си сно а -
ЯЕркслах Ї
Ії тав спи ЯНВ зе у СНоРОМОВИ мо (у Її Кз, о Я ОКО: зжеи я Й ре ва г Зожве йо М катів, ях
Я --2 | ет у т за Т 7 «а ее зе сне сно ско 434 зало зл зала
ВЗанкзялії ще не сномнесня оно зх й вч А г (З га
М па ДНЯ ах і До нище мов і; З «зла (Й з
С ва не бно бно 4518 314 зле
ЄСхема Зі
ЄСтвкіб
Е р дь сх! йосухн Її диенауЮЧОВ» сх виснуьРМнОВ! )2 ве
Її ше Й я й г сно сю
Х» 0,8, МН. Мапкія ча 344
Приклад зе ОН сх Ша чий
І «й есу - виснов ОМОВ й З
ШУ: і гуси
С в
Ка г ою сно 344 че
Схема 45
ЄСласій - Но | ' ет омвієнаРІЮХОВ немснеодов с: Ії с зееееюттнтннн я В де ї 452 ій сно сно 54 45,3
МПрнклах. йо дено с чн
ЮК) нисноеюхоть птн ожаттторн с
У яБ5 с
СНО с
Ба 456
Схема 465
Кий я За лк иа, , їх ОоНнеСНСНоРОМОВ ї З енесніондРЮЮОЯт
Ів 2 т о смо два ява
НЕ(ОНОВ» і і 46.5 пу ст 1 он аРЮЮВ»
Ї З-оють МА й я
То сно кв 354
Прекляд 1
Ав ху ПНоНСРІКОРИх се ТОН РОН х
Ся Й СпАОНОТЬРІЮМОВ)» т о С " че Її їо То но
І 5 ал
Крикляд 7
В вохоВ» р: неЮКОВи ек т іенномававасний і іа чая а де на
Бл Гоян
Схема 7
Спосіб «з хснктн сів й фе но ( 7 зснавоють (А бю за що ху» 0,8. ВН зд! 423
Нийкляд о ди ОН (й и реч юнь ра
Ообе о сно о зд Куди тхома 36
Єамій дон, дв деРОКОя а обу 00 Ведевео опа 0 НАОКОВЬ сь
КО сення | з пеннютнннняк й ва й 454 а сна сна сно з 48. ч8.3
Прислад їз ов ще в
ВІН ниви Но ЗЕ
АТ И 2. неоють А
С -- т, зва те ча Ї шю сш сно ча зах 485
Одержання циклогексанкарбоксальдегідфосфонатів 4.16.
Схеми 49-52 пояснюють способи одержання циклогексанкарбоксальдегід-фосфонатів 4.16, які застосовують у синтезі фосфонатних естерів Зс. На Схемі 49 показано одержання циклогексилфосфонатів, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою азоту та алкіленового ланцюга. У цій процедурі циклогександикарбоксальдегід 49.1 піддають реакції Кк! одним молярним еквівалентом діалкіламіноалкілфосфонату 49.2 в умовах відновного амінування, як описано вище, для одержання фосфонатного продукту 49.3.
Наприклад, циклогексан-1,3-діальдегід 49.4, одержання якого описано у (У. Масготої. осі. Спет., 1971, 5, 1873), піддають реакції з діалкіламінопропілфосфонатом 49.5, (Асгоз) та одним молярним еквівалентом триацетоксиборогідриду натрію для одержання на виході фосфонатного продукту 49.6.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість циклогексан-1,3-діальдегіду 49.4 інших циклогександіальдегідів 49.1 та/або інших аміноалкілфосфонатів 49.2, одержують відповідні продукти 49.3.
На Схемі 50 показано одержання циклогексилфосфонатів, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою вінільної або етиленової групи та фенільного кільця. У цій процедурі вініл-заміщений циклогексанкарбоксальдегід 50.1 з'єднують, у присутності паладієвого каталізатора, як описано вище (Схема 36), з діалкілбромофенілфосфонатом 50.2 для одержання фосфонатного продукту 50.3.
Необов'язково продукт відновлюють для одержання етилен-зв'язаного аналога 50.4. Реакцію відновлення здійснюють каталітично, наприклад, шляхом застосування водню у присутності паладієвого каталізатора, або хімічно, наприклад, шляхом застосування диїіміду.
Наприклад, 4-вінілциклогексанкарбоксальдегід 50.5, одержання якого описано у (МО 99358221, з'єднують з діалкіл 3-бромофенілфосфонатом 50.6, одержаним, як описано у 19. Спет. бос, Режкіп Тгапв., 1977, 2, 789), для одержання з'єднаного продукту 50.7. Продукт після цього відновлюють диімідом, утвореним шляхом обробки динатрійазодикарбоксилату оцтовою кислотою, як описано у |У. Ат. Спет.
Ос, 83, 3725, 19611, для одержання на виході насиченого продукту 50.8.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але З використанням замість 4- вінілциклогексанкарбоксальдегіду 50.5 інших вінілциклогексанкарбоксальдегідів 50.1 та/або інших бромофенілфосфонатів 50.2, одержують відповідні продукти 50.3 та 50.4.
На Схемі 51 показано одержання циклогексилфосфонатів, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою алкіленового ланцюга, який включає атом кисню. У цій процедурі гідроксиметил-заміщений циклогексанкарбоксальдегід 51.1 піддають реакції, у присутності сильної основи, такої як гідрид натрію або трет-бутоксид калію, з одним молярним еквівалентом діалкілбромоалкілфосфонату 51.2 для одержання фосфонату 51.3. Реакцію алкілування здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід, тетрагідрофуран або ацетонітрил, при температурі від навколишньої до приблизно 60".
Наприклад, 3-(гідроксиметил)циклогексанкарбоксальдегід 51.4, одержаний, як описано у (МО 01073821, обробляють з одним молярним еквівалентом гідриду натрію у тетрагідрофурані при 507 та одним молярним еквівалентом діалкілбромоетилфосфонату 51.5 (АІдісп) для одержання продукту алкілування 51.6.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але З використанням замість 3- (гідроксиметил)циклогексанкарбоксальдегіду 51.4 інших гідроксиметилциклогексанкарбоксальдегідів 51.1 та/або інших бромоалкілфосфонатів 51.2, одержують відповідні продукти 51.3.
На Схемі 52 показано одержання циклогексилфосфонатів, у яких фосфонатна група є безпосередньо приєднаною до циклогексанового кільця. У цій процедурі гідрокси-заміщений циклогексанкарбоксальдегід 52.1 перетворюють на відповідну бромо-похідну 52.2. Перетворення спиртів на відповідні броміди описано, наприклад, у публікації (Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапеіоптаїйопв», Бу В. С. І агоск, МОН, 1989, стор.354И та стор. 3561). Перетворення здійснюють шляхом обробки спирту бромистоводневою кислотою або шляхом реакції з гексабромоетаном та трифенілфосфіном, як описано у публікації (Зупіпезів, 139, 19831). Одержану в результаті бромо-сполуку 52.2 потім піддають реакції Арбузова, шляхом обробки з триалкілфосфітом 52.3 при приблизно 1007. Одержання фосфонатів шляхом реакції Арбузова описано у (Напаб.
Огдапорпозрпогиз Спет., 1992, 115). Наприклад, 4-гідроксициклогексанкарбоксальдегід 52.5 піддають реакції з одним молярним еквівалентом гексабромоетану та трифенілфосфіну у дихлорометані для одержання на виході 4-бромоциклогексанкарбоксальдегіду 52.6. Продукт нагрівають при 1007 з триалкілфосфітом 52.3 для одержання циклогексилфосфонату 52.7. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 4-(гідроксиметил)циклогексанкарбоксальдегіду 52.5, інших гідрокси-заміщених циклогексанкарбоксальдегідів 52.1, одержують відповідні продукти 52.4.
Одержання хінолін 2-карбонових кислот 19а.1, які включають фосфонатні компоненти або їх прекурсори.
Послідовність реакції описана на Схемах 19а - 190, вимагає застосування хінолін-2- карбоновокислотного реагента 19а.1, у якому замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОДОВ")2, або її прекурсором, таким як (ОНІ, І5НІ Вг.
Багато відповідним чином заміщених хінолін-2-карбонових кислот виробляються серійно або описуються у літературі з хімії. Наприклад, одержання б6-гідрокси-, б-аміно- та 6-бромохінолін-2-карбонових кислот описано, відповідно, у (ОЕ 3004370, 9. Неї. Спет., 1989, 26, 929, та 9. І ареїей Сотр. Надіорнагт, 1998, 41, 1103), а одержання 7-амінохінолін-2-карбонової кислоти описано у (У. Ат, Спет. бос, 1987, 109, 6201. Відповідним чином заміщені хінолін-2-карбонові кислоти також можуть бути одержані з застосуванням процедур, відомих спеціалістам у даній галузі. Синтез по-різному заміщених хінолінів описано, наприклад, у ІСпетівігу ої Неїегосусіїс Сотроипав, МоІ.32, с. допев5, ей., УМієу, 1977, р.9ЗИ. Хінолін-2-карбонові кислоти одержують за допомогою реакції Фрідляндера, яку описано у публікації |Спетівігу ої Неїегосусіїс
Сотроипав, Мо!.4, А. С. Еідепів!д, єд., МЛієу, 1952, р.204).
Схема 53 пояснює одержання хінолін-2-карбонових кислот за допомогою реакції Фрідляндера та подальші перетворення одержаних продуктів. У цій послідовності реакцій заміщений 2-амінобензальдегід 53.1 піддають реакції з алкілпіруватним естером 53.2 у присутності органічної або неорганічної основи для одержання заміщеного хінолін-2-карбонового естеру 53.3. Гідроліз естеру, наприклад, шляхом застосування водної основи, після цього забезпечує відповідну карбонову кислоту 53.4.
Карбоновокислотний продукт 53.4, у якому Х є МН», далі перетворюють на відповідні сполуки 53.6, у яких 7 є ОН, 5Н або Вг. Останні перетворення здійснюють за допомогою реакції діазотування. Перетворення ароматичних амінів на відповідні феноли та броміди за допомогою реакції діазотування описано, відповідно, у (Зупіпейс Огдапіс Спетівіцу, ЯН. В. УММадпег, Н. 0. 7о0ок, УМієу, 1953, стор.167 та 941; перетворення амінів на відповідні тіоли описано у (Зииг І ей., 2000, 24, 123). Амін спочатку перетворюють на сіль діазонію шляхом реакції з азотною кислотою. Сіль діазонію, в оптимальному варіанті, тетрафтороборат діазонію, після цього нагрівають у водному розчині, наприклад, як описано у публікації
ІОгдапіс ЕРипсійопа! Стор Ргерагайопе, Бу 5.А.ЗапаІєг апа МУ. Каго, Асадетіс Ргев5, 1968, р.83|, для одержання відповідного фенолу 53.6, Х:ОН. В альтернативному варіанті сіль діазонію піддають реакції у водному розчині з бромідом міді та бромідом літію, як описано у публікації (Огдапіс Рипсійопа! Стор
Ргерагаїйопв, Бу 5.А.Запайег апа МУ. Каго, Асадетіс Ргезв, 1968, р.1381|, для одержання на виході відповідної бромо-сполуки, 53.6, М-ВІі. В альтернативному варіанті тетрафтороборат діазонію піддають реакції у розчині ацетонітрилу з сульфгідриловою іонообмінною смолою, як описано у |(ЗиНиг Гей., 200, 24, 1231), для одержання тіолу 53.6, У-5Н. Необов'язково вищеописані реакції діазотування здійснюють на карбонових естерах 53.3 замість карбонових кислот 53.5.
Наприклад, 2,4-діамінобензальдегід 53.7 (Аріп СПетісаіє) піддають реакції з одним молярним еквівалентом метилпірувату 53.2 у метанолі, у присутності основи, такої як піперидин, для одержання метил-7-амінохінолін-2-карбоксилату 53.8. Основний гідроліз продукту з застосуванням одного молярного еквівалента гідроксиду літію у водному метанолі після цього дає на виході карбонову кислоту 53.9. Аміно- заміщену карбонову кислоту після цього перетворюють на тетрафтороборат діазонію 53.10 шляхом реакції з нітритом натрію та тетрафтороборною кислотою. Сіль діазонію нагрівають у водному розчині для одержання /7-гідроксихінолін-2-карбонової кислоти 53.11, 2-ОН. В альтернативному варіанті тетрафтороборат діазонію нагрівають у водному органічному розчині з одним молярним еквівалентом броміду міді та бромідом літію для одержання 7-бромохінолін-2-карбонової кислоти 53.11, ХеВг. В альтернативному варіанті тетрафтороборат діазонію 53.10 піддають реакції у розчині ацетонітрилу з сульфгідриловою формою іонообмінної смоли, як описано у (ЗиМиг Гей., 2000, 24, 123), для одержання 7- меркаптохінолін-2-карбонової кислоти 53.11, 7-5Н.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 2,4-діамінобензальдегіду 53.7 інших амінобензальдегідів 53.1, одержують відповідні аміно-, гідрокси-, бромо- або меркапто-заміщені хінолін-2-карбонові кислоти 53.6. По-різному заміщені хінолінкарбонові кислоти та естери після цього перетворюють, як описано нижче (Схеми 54 - 56), на фосфонат-вмісні похідні.
З'хома 49
ЄСуосй сно СНОМ Н РІ НОВм ше 7
Ки зва Ї сно сво за 493
Правклаз
АСНО пок СН ОКО В,
СУ некснатююютьг ГТ р прайс г
В: че т сно сно за4 два
Схема 50
Спвгій та зх й чн тя «ДК деют» ди Я КОВО
С жом С щ т тт т ин Я спе зо сао сне
Ба 5 ох
Преокаха
РІО М п? й са пен
Ї с. й щ с С Су ен, ай «А докоть мем Ми т сне
То вано
І 8? 8 -
Схема
Спосіб убнюн ри сню(наРюТОВ Ін ( | васнаеРІюхов» во тля сно сно 51 513
Приказ
Дон у жи и чвруді тов т 0 ов й веснюдоКоь ва сно 55 сно 514 в
Гхома ЗІ
Спосіб то А В ; ЛЧОКОВ й Ж РО» й й і Книш яні нання щі Що. м Ба сно що ке Бей Ба
Приклял он де рою
У Є ОН, З що і уж паї НІ т 523 т 5ІВ ой Уж
Схема 53
Спосіб сна и пог С в в 531 52 533 53.4 х-ОН, ЗН, МН», Вг І! ху»
Ї р Її ай: у сооон ме Ме ооюн
У - ОН, ЗН, Ве пе
Приклад з36 ВР; взв сні сно обу оме с са ном Мне 532 Нм М остсоов ни М Он 53.7 538 53 с- А, А 2-ОН, ВН, ВЕ «не М ооо 5зл1 ВЕ 5310
На Схемі 54 показано одержання хінолін-2-карбонових кислот, які включають фосфонатний компонент, приєднаний до хінолінового кільця за допомогою атома кисню або сірки. У цій процедурі аміно-заміщений хінолін-2-карбоксилатний естер 54.1 перетворюють, через процедуру діазотування, як описано вище (Схема 53), на відповідний фенол або тіол 54.2. Останню сполуку після цього піддають реакції з діалкілгідроксиметилфосфонатом 54.3, в умовах реакції Міцунобу для одержання фосфонатного естеру 54.4. Одержання ароматичних етерів за допомогою реакції Міцунобу описано, наприклад, у публікаціях
ІСотргепепвіме Огдапіс Тгапвіоппаїйопв, бу НВ. С. І агоск, МСН, 1989, р.448, та Адуапсед Огдапіс Спетівігу,
Рай В, Бу РЕ. А. Сагеу апа А. 9). Зйипабего, Ріепит, 2001, р.153-4Ї. Фенол або тіофенол та спиртовий компонент піддають реакції між ними в апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, тетрагідрофуран, у присутності діалкілазодикарбоксилату та триарилфосфіну, для одержання тіоетерних продуктів 54.5.
Основний гідроліз етерної групи, наприклад, з застосуванням одного молярного еквівалента гідроксиду літію у водному метанолі, після цього дає на виході карбонову кислоту 54.6.
Наприклад, метил 6-аміно-2-хінолінкарбоксилат 54.7, одержаний, як описано у |У. Неї. Спет., 1989, 26, 929), перетворюють, за допомогою вищеописаної процедури діазотування, на метил б-меркаптохінолін-2- карбоксилат 54.8. Цей матеріал піддають реакції з діалкілгідроксиметилфосфонатом 54.9 (Аїагпси) у присутності діетилазодикарбоксилату та трифенілфосфіну у розчині тетрагідрофурану для одержання тіоетеру 54.10. Основний гідроліз після цього забезпечує карбонову кислоту 54.11.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість метил б-аміно-2- хінолінкарбоксилату 54.7 інших амінохінолінкарбонових естерів 541 та/або інших діалкілгідроксиметилфосфонатів 54.3, відповідні фосфонатноестерні продукти 54.6.
Схема 55 пояснює одержання хінолін-2-карбонових кислот, які включають фосфонатні естери, приєднані до хінолінового кільця за допомогою насиченого або ненасиченого вуглецевого ланцюга. У цій послідовності реакцій бромо-заміщений хінолінкарбоновий естер 55.1 з'єднують, за допомогою каталізованої паладієм реакції Хека, з діалкілалкенілфосфонатом 55.2. З'єднання арилгалідів з олефінами за допомогою реакції Хека описано, наприклад, у (|ддмапсей Огдапіс Спетізігу, бу Е. А. Сагеу апа В...
Зипарего, Ріеєпит, 2001, р.БОЗМ. Арилбромід та олефін з'єднують у полярному розчиннику, такому як диметилформамід або одіоксан, у присутності паладієвого(0) каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0), або паладієвого(Ії) каталізатора, такого як ацетат паладіюції), і, необов'язково, у присутності основи, такої як триетиламін або карбонат калію. Таким чином, з'єднання шляхом реакції Хека бромо-сполуки 55.1 та олефіну 55.2 забезпечує олефіновий естер 55.3. Гідроліз, наприклад, шляхом реакції з гідроксидом літію у водному метанолі або шляхом обробки естеразою свинячої печінки, після цього дає на виході карбонову кислоту 55.4. Необов'язково ненасичену карбонову кислоту 55.4 відновлюють для одержання насиченого аналога 55.5. Реакцію відновлення здійснюють хімічним шляхом, наприклад, шляхом застосування диїіміду, як описано у публікації |(СотргеНепвзіме Огдапіс
Тгапвіоптайопв5, Бу А. С. ІГагоск, МОН, 1989, р.5)|. Наприклад, метил 7-бромохінолін-2-карбоксилат 55.6, одержаний, як описано у |У. ІГарейеа Сотр. Надіорпапт., 1998, 41, 1103), піддають реакції у диметилформаміді при 60" з діалкілвінілфосфонатом 55.7 (АЇйгістп) у присутності 2мол.о тетракіс(трифенілфосфін)паладію та триетиламіну для одержання з'єднаного продукту 55.8. Продукт після цього піддають реакції з гідроксидом літію у водному тетрагідрофурані для одержання карбонової кислоти 55.9. Останню сполуку піддають реакції з диїмідом, одержаним шляхом основного гідролізу діетилазодикарбоксилату, як описано у (Апдем/. Спет. Іпі. Ей., 4, 271, 1965), для одержання на виході насиченого продукту 55.10.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість метил 6-бромо-2- хінолінкарбоксилату 55.6 інших бромохінолінкарбонових естерів 55.1 та/або інших діалкілалкенілфосфонатів 55.2, одержують відповідні фосфонатноестерні продукти 55.4 та 55.5.
На Схемі 56 показано одержання хінолін-2-карбонових кислот 56.5, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою атома азоту та алкіленового ланцюга. У цій послідовності реакцій метиламінохінолін-2-карбоксилат 56.1 піддають реакції з фосфонатним альдегідом 56.2 в умовах відновного амінування для одержання аміноалкільного продукту 563. Одержання амінів за допомогою процедур відновного амінування описано, наприклад, у публікаціях (Сотргепепвіме Огдапіс
Тгапвіоптаїйопв, Бу В. С. І агоск, МОН, р.421, та Аамапсей Огдапіс Спетівігу, Ра В, Бу Е.А. Сагеу апа В...
Зипарего, Рієпит, 2001, р.269|Ї1. У цій процедурі амінний компонент та альдегідний або кетоновий компонент піддають реакції між ними у присутності відновника, такого як, наприклад, боран, ціаноборогідрид натрію, триацетоксиборогідрид натрію або діїзобутилалюмогідрид, необов'язково у присутності кислоти Льюїса, такої як тетраізопропоксид титану, як описано у |У. Огд. Спет., 55, 2552, 1990).
Естерний продукт 56.4 після цього гідролізують для одержання на виході вільної карбонової кислоти 56.5.
Наприклад, метил 7-амінохінолін-2-карбоксилат 56.6, одержаний, як описано у (У. Атег. Спет. 5ос, 1987, 109, 620), піддають реакції з діалкілформілметилфосфонатом 56.7 (Ацгога) у розчині метанолу у присутності борогідриду натрію для одержання алкілованого продукту 56.8. Естер після цього гідролізують, як описано вище, для одержання на виході карбонової кислоти 56.9. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість формілметилфосфонату 56.2 інших формілалкілфосфонатів та/або інших амінохінолінів 56.1, одержують відповідні продукти 56.5.
Взаємні перетворення фосфонатів В-зв'язок-Р(ІОДОВ)», В-зв'язок- РІОХОВ'ЇОН) та В-зв'язок-
Р(ІФХОН)».
На Схемах 1-56 описано одержання фосфонатних естерів загальної структури В-зв'язок-Р(ІОДОВ)», у яких групи В", структури яких визначаються у Структурній формулі 1, можуть бути однаковими або різними.
Групи В", приєднані до фосфонатних естерів 1-7 або до їх прекурсорів, можуть бути змінені з застосуванням загальноприйнятих хімічних перетворень. Реакції взаємного перетворення фосфонатів пояснюються на Схемі 57. Група А на Схемі 57 представляє підструктуру, до якої є приєднаним замісник зв'язок-Р(ІФОХОВ')», або у сполуках 1-7 або у їх прекурсорах. Група В' може бути змінена з застосуванням описаних нижче процедур, або у сполуках-прекурсорах, або в естерах 1-7. Способи, які застосовують для перетворення даного фосфонату, залежать від характеристик замісника В'. Одержання та гідроліз фосфонатних естерів описано у публікації (Огдапіс Рпозрпогиз Сотроийпавз, сх. М. Козоїіарої, І. Мавіг, едв,
УМієу, 1976, р...
Перетворення фосфонатного діестеру 57.1 на відповідний фосфонатний моноестер 57.2 (Схема 57,
Реакція 1) здійснюють багатьма способами. Наприклад, естер 57.1, у якому В! є аралкільною групою, такою як бензил, перетворюють на моноестерну сполуку 57.2 шляхом реакції з третинною органічною основою, такою як діазабіциклооктан (БАВСО) або хінуклідин, як описано у |У. Огд. Спет., 1995, 60, 2946).
Реакцію здійснюють в інертному вуглеводневому розчиннику, такому як толуол або ксилол, при приблизно 1102, Перетворення діестеру 57.1, у якому В! є арильною групою, такою як феніл, або алкенільною групою, такою як аліл, на моноестер 57.2 здійснюють шляхом обробки естеру 57.1 основою, такою як водний гідроксид натрію в ацетонітрилі або гідроксид літію у водному тетрагідрофурані. Фосфонатні діестери 57.1, у яких одна з груп В" є аралкілом, таким як бензил, а інша є алкілом, перетворюють на моноестери 57.2, у яких В' є алкілом, шляхом гідрогенізації, наприклад, застосовуючи каталізатор паладій на вугіллі.
Фосфонатні діестери, у яких обидві групи В' є алкенілом, таким як аліл, перетворюють на моноестер 57.2, у якому В! є алкенілом, шляхом обробки хлоротрис(трифенілфосфін)родієм (каталізатором Вілкінсона) у водному етанолі при дефлегмації, необов'язково у присутності діазабіциклооктану, наприклад, із застосуванням процедури, описаної у 19. Огд. Спет., 38, 3224, 1973), для розщеплення алілкарбоксилатів.
Перетворення фосфонатного діестеру 57.1 або фосфонатного моноестеру 57.2 на відповідну фосфонову кислоту 57.3 (Схема 57, Реакції 2 та 3) здійснюють шляхом реакції діестеру або моноестеру з триметилсилілбромідом, як описано у У. Спет. бос, Спет. Сотт., 739, 1979). Реакцію здійснюють в інертному розчиннику, такому як, наприклад, дихлорометан, необов'язково у присутності силілуючого агента, такого як біс(триметилсилілутрифтороацетамід, при навколишній температурі. Фосфонатний моноестер 57.2, у якому В! є аралкілом, таким як бензил, перетворюють на відповідну фосфонову кислоту 57.3 шляхом гідрогенізації над паладієвим каталізатором, або шляхом обробки хлористим воднем в етерному розчиннику, такому як діоксан. Фосфонатний моноестер 57.2, у якому В' є алкенілом, таким, як, наприклад, аліл, перетворюють на фосфонову кислоту 57.3 шляхом реакції з каталізатором Вілкінсона у водному органічному розчиннику, наприклад, у 1595 водному ацетонітрилі, або у водному етанолі, наприклад, застосовуючи процедуру, описану у (Нем. Спіт. Асіа., 68, 618, 1985). Каталізований паладієм гідрогеноліз фосфонатних естерів 57.1, у яких В' є бензилом, описано у ІУ. Огд. Снпет., 24, 434, 1959).
Каталізований платиною гідрогеноліз фосфонат них естерів 57.1, у яких В! є фенілом, описано у |у. Атег.
Спет. ос, 78, 2336, 19561.
Перетворення фосфонатного моноестеру 57.2 на фосфонатний діестер 57.1 (Схема 57, Реакція 4), у якому нововведена В! група є алкілом, аралкілом, галоалкілом, таким як хлороетил, або аралкілом, здійснюють шляхом багатьох реакцій, у яких субстрат 57.2 піддають реакції з гідрокси-сполукою В'ОН, у присутності зв'язувального агента. Придатними зв'язувальними агентами є ті, які застосовують для одержання карбоксилатних естерів, і до них належить карбодиїімід, такий як дициклогексилкарбодиімід, і в цьому разі реакцію в оптимальному варіанті здійснюють в основному органічному розчиннику, такому як піридин, або (бензотриазол-1-ілокси)трипіролідинофосфоній гексафторофосфат (РУВОР, 5ідта), і в цьому разі реакцію здійснюють у полярному розчиннику, такому як диметилформамід, у присутності третинної органічної основи, такої як діїізопропілетиламін, або Аїапініо1!-2 (Аїагісн), і в цьому разі реакцію здійснюють в основному розчиннику, такому як піридин, у присутності триарилфосфіну, такого як трифенілфосфін. В альтернативному варіанті перетворення фосфонатного моноестеру 57.2 на діестер 57.1 здійснюють шляхом застосування реакції Міцунобу, як описано вище (Схема 54). Субстрат піддають реакції з гідрокси- сполукою В'ОН у присутності діетилазодикарбоксилату та триарилфосфіну, такого як трифенілфосфін. В альтернативному варіанті фосфонатний моноестер 57.2 перетворюють на фосфонатний діестер 57.1, у якому включена група В! є алкенілом або аралкілом, шляхом реакції моноестеру з галідом В'Вг, у якому В! є алкенілом або аралкілом. Реакцію алкілування здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід або ацетонітрил, у присутності основи, такої як карбонат цезію. В альтернативному варіанті фосфонатний моноестер перетворюють на фосфонатний діестер шляхом двоетапної процедури.
На першому етапі фосфонатний моноестер 57.2 перетворюють на хлоро-аналог ВРІФОХОВ)СІ. шляхом реакції з тіонілхлоридом або оксалілхлоридом та іншими подібними сполуками, як описано у публікації
ІОгоаапіс Рпозрпогиз Сотроицпав, с. М. Козоїіароїй, І. Мавіг, едв, УМієу, 1976, р.17|, і одержаний таким чином продукт ВРІФХОВ СІ після цього піддають реакції з гідрокси-сполукою В'ОН у присутності основи, такої як триетиламін, для одержання фосфонатного діестеру 57.1.
Фосфонову кислоту В-зв'язок-Р(ІФООН)»2 перетворюють на фосфонатний моноестер ВР(ІФОХОВ' ОН) (Схема 57, Реакція 5) за допомогою способів, описаних вище для одержання фосфонатного діестеру В- зв'язок-Р(ІООВ)2 57.1, за винятком того, що при цьому застосовують лише одну молярну пропорцію компонента В'ОН або ВВ".
Фосфонову кислоту В-зв'язок-РІ(ІООН)» 57.3 перетворюють на фосфонат ний діестер В-зв'язок-
Р(ІФХОВ)» 57.1 (Схема 57, Реакція 6) шляхом реакції приєднання з гідрокси-сполукою В'ОН у присутності зв'язувального агента, такого як Аіагітніо!-2 (Агагісі) та трифенілфосфін. Реакцію здійснюють в основному розчиннику, такому як піридин. В альтернативному варіанті фосфонові кислоти 57.3 перетворюють на фосфонові естери 57.1, у яких В' є арилом, за допомогою реакції приєднання з застосуванням, наприклад, дициклогексилкарбодиіміду у піридині при приблизно 70". В альтернативному варіанті фосфонові кислоти 57.3 перетворюють на фосфонові естери 57.1, у яких В! є алкенілом, за допомогою реакції алкілування.
Фосфонову кислоту піддають реакції з алкенілбромідом В'Вг у полярному органічному розчиннику, такому як розчин ацетонітрилу, при температурі дефлегмації у присутності основи, такої як карбонат цезію, для одержання фосфонового естеру 57.1.
Загальна застосовність способів включення фосфонатних замісників.
Описані авторами процедури включення фосфонатних компонентів (Схеми 21-56) можуть бути перенесені, з відповідними модифікаціями, відомими спеціалістам у даній галузі, на інші хімічні субстрати.
Таким чином, вищеописані способи включення фосфонатних груп у карбіноли (Схеми 21 - 26) можуть бути застосовані для включення фосфонатних компонентів в оксиранові, тіофенольні, альдегідні та хінолінові субстрати, а способи, описані авторами для включення фосфонатних компонентів в оксиранові, тіофенольні, альдегідні та хінолінові субстрати (Схеми 27 - 56), можуть бути застосовані для включення фосфонатних компонентів у карбінольні субстрати.
Схема 54
Спосіб
Мона ОКО ща К
Ме: ГУ вні пня ОО
Код уюманнн я, ; гом Аа ї Ха З ЖРОХРІОКСНИХ я о
КавІ ма пише о: НИ я пом веслатацненокх А ям. ши баченні Ж в
Р о вай І Її
Лрикяй маснчо ов вні ги дтчнчимю ПКТ - Гр ня «ее ув ве Нори ну б оояоа Е
БАХ. ма БВ же во, «ее он се ФВ вт
Схежмя 55
Сов ян в о вс о ІД
ВІ Ям ша в че х що
Я а вка й в яз діти отохРІКС он Я Т В Я а во в й ви 5 зо в, ява
Приказ. пер ем ЦІ ск зар так СЯ, яке а з ва й і ої й чих ба тай
ВАДИ: дк ще ї ка мак шо
Схема 55
Сай. в Как я Мікс панни НЕ мо м 552 тт вед і вва рани окр ручок т пн о шко Й нини вва й --- зва 5
Прокохи вн; твеаьккондкя скРІМЮНОЙМ пом заомлоюнне ре А а ак и СК ло ше ва дн ве 5 я іо зе ї
Схема 57
Ге) о вчіпк--К-ОВ -4 у вчик-в-ОВ!
Ов' он 574 57.2 о 2 (о;
Вчік--К-ОВ'----- 2 ВйК--Б-ОН
Ов' Он 57.1 573
Вник--ов! -85 у Влп-КСОН он он 57.2 57.3 о) о
Вчіпк--йК-ОВ! сс вчіпк-К ОВ!
Он Ов' 57.2 571 19) 5 (9
Вчійк--КНОНО ---- я Вчпк-- КОВІ
Он "он 57.3 57.2 в) вчпє--ОН --ож віпк-К-ОВ! он ов' 57.3 57.1
Одержання фосфонатних проміжних сполук б та 7 з фосфонатними компонентами, включеними у групу В-СООН та Вя'СООН.
Хімічні перетворення, описані на Схемах 1-56, пояснюють одержання сполук 1-5, у яких фосфонатноестерний компонент є приєднаним до карбінольного компонента (Схеми 21 - 26), оксиранового компонента (Схеми 27 - 29), тіофенольного компонента (Схеми 30 - 39), альдегідного компонента (Схеми - 52) або хінолінового компонента (Схеми 53 - 56). Різні хімічні способи, які застосовують для одержання фосфонатних груп з відповідними модифікаціями, відомими спеціалістам у даній галузі, можуть бути застосовані для включення фосфонатноестерних груп у сполуки ВгСООН та ЕРСООН, як визначено у
Структурних формулах 2а, 265 та 2с. Одержані в результаті фосфонат-вмісні аналоги, позначені як
ВаСООН та АРСООН, після цього, з застосуванням описаних вище процедур, можуть бути застосовані в одержанні сполук 6 та 7. Процедури, які вимагаються для включення фосфонат-вмісних аналогів В'2СООН та ВСООН, є такими, як описані вище (Схеми 1,5,7 та 10) для включення компонентів В2СО та ВЗСО.
Типанавір-подібні фосфонатні інгібітори протеази (ТІ РРІ)
Структурна формула 1 пояснює сполуки-мішені актами винаходу. Зв'язувальна група (зв'язок) є частиною структури, яка зв'язує дві підструктури, одна з яких є каркасом, який має представлені вище структури, а інша є фосфонатним компонентом, який має відповідні В та ВО групи, як визначено нижче.
Зв'язок має принаймні один нерозірваний ланцюг атомів, які не є атомами водню, як правило, до 25 атомів, краще -- до 10 атомів (виключаючи водень). Зв'язок утворюють, застосовуючи різні функціональні групи, такі як гетероатом, вуглець, алкеніл, арил і т. ін. Структурна формула 2 пояснює проміжні фосфонатні сполуки згідно з цим винаходом, які застосовують для одержання мішеней, Структурна формула 1.
Структурна формула 3 показує деякі пояснені нижче Приклади зв'язувальних груп, присутніх у структурах
Структурної формули 1 та 2. Групи В та ВО можуть бути естерами як природних, так і неприродних амінокислот, зв'язаними через азот аміну, або, в альтернативному варіанті, одна з груп може бути заміщена зв'язаною з киснем арильною, алкільною, аралкільною групою і т. ін. В альтернативному варіанті одна з груп може бути зв'язаною з киснем арильною, алкільною, аралкільною групою і т. ін., а інша - лактатним естером.
чи гомо,
Типанавір 05 5852195
Структурна формула 1 вовк лі у віРЮМАТ й хх - де сома, он го 73 ча га пи «РОТА тити З он Й т ву Н н лакто
За за
Структурна формула 2 зеОБеіСьНок в
ЛУК а КУ
ЩІ ще - хх грає едикт ук
КК дн їй, я і в 2 1
Гсавня на А по ои Шива 1 Кофа м опи в Б;
У Я мой Ну 7 ТА дикою з 4
Ве Нудокіл, галовлкій, закеяів, зпавкіл, арх
Структурна формула 3 (вхо) т Ш о
РОДОВІ т; кт -У2" З дому, Тл люті (пожоютто й он шо
Взаємні перетворення фосфонатів
Описані вище кінцеві сполуки синтезують згідно зі способами, описаними на представлених нижче
Схемах 1-16. Проміжні фосфонатні естери показано у Структурній формулі 2, і ці сполуки можуть бути застосовані для одержання кінцевих сполук, які пояснюються вище у Структурній формулі 1, спеціалістами у дані галузі із застосуванням відомих способів синтезу заміщених фосфонатів. Ці способи є подібними до описаних для синтезу амідів. Одержання амідів з карбонових кислот та похідних описано, наприклад, у
ІОгодапіс Рипсіопа! С(гоцр Ргерагайоп5, Бу 5.А.Запаїег апа МУ. Каго, Асадетіс Ргезз, 1968, р.274). Інші способи описано нижче на Схемі 16 для синтезу фосфонатних діестерів, і вони у деяких випадках можуть бути застосовані для синтезу амідів фосфору.
На представлених нижче схемах перетворення різних замісників на групу зв'язок- РІОХОВ'")»2, де В! є визначеним у Структурній формулі 2, або фактично кінцеву стадію Р(О)АА", як визначено вище, здійснюють на будь-якому зручному етапі послідовності синтезу або на кінцевому етапі. Вибір придатного етапу для включення фосфонатного замісника здійснюють з врахуванням необхідних хімічних процедур та стійкості субстратів до цих процедур. Може бути необхідним захист реактивних груп, наприклад, гідроксилу, аміно, під час включення групи зв'язок-РІОДОВ')» або Р(О)ВН". У представлених нижче
Прикладах характеристики фосфонатноестерної групи Р(ФОХОВ')»2 можуть змінюватися, до або після включення у каркас, за допомогою хімічних перетворень. Перетворення та способи, якими їх здійснюють, є описаними нижче (Схема 16). Приклади, показані у структурних формулах 1-3, вказують на особливості стереохімії. Однак ці способи можуть бути застосовані до синтезу всіх можливих стереоізомерів, і відокремлення можливих ізомерів може бути здійснене на будь-якому етапі послідовності після включення стереоцентра. Точку початку послідовності синтезу визначають за допомогою пептизації, яка може бути досягнута при відокремленні спеціалістами у дані галузі.
Захист реактивних замісників.
Залежно від застосовуваних умов реакції, може бути необхідним захист певних реактивних замісників від небажаних реакцій шляхом захисту перед описом послідовності, та захист замісників після нього, згідно зі знаннями, відомими спеціалістам у даній галузі. Захист та депротекція функціональних груп є описаними, наприклад, у І|Ргоїеєсіїме Стоирв іп Огдапіс Зупіпезів, бу Т.М. Смгеєпе апа Р.С.М Ууціїв, УМіеу, Тпіга Едійоп 1999). Реактивні замісники, які можуть бути захищені, показано на супровідних схемах, наприклад, ІОНІ,
ІЗНІ та ін.
Одержання проміжних фосфонатів, показаних у Структурній формулі 2
Схема 1-3 пояснює синтез молекул-мішеней типу 1, структурна формула 2, у яких А є Вг, СІ, І(ОНІ, ІМН|І або групою зв'язок- РІОХОВ')». Процедури, описані у (У. Мед. Спет. 1998, 41, р.3467|, застосовують для утворення сполук типу 1 з 1.2, у яких А є воднем. Перетворення 1.1 на 1.2 здійснюють згідно з процедурами, описаними у ІВісогду Мей. Спет 1999, 7, р.2775)|, для одержання подібної сполуки.
Одержання 1.1 описано на Схемі 13-14. Наприклад, кислоту 1.1 перетворюють через амід Вейнреба на кетон 1.2. Кетон 1.2 після цього обробляють метиловим естером 3-оксо-масляної кислоти, як описано у |у.
Меа Спет. 1998, 41, 3467), для одержання пірону 1.3. Суміш В- та 5-ізомерів переносять на наступний етап або ж відокремлюють шляхом хіральної хроматографії на цьому етапі. Каталізована хлоридом алюмінію конденсація З-нітробензальдегіду на пірон 1.3, як описано у (У. Мей Спет. 1998, 41, 3467-3476, забезпечує нітропірон 1.4. Нітропірон 1.4 після обробки триетилалюмінієм у присутності бромід- диметилсульфіду міді(1), як описано у ЮУ. Мей Спет. 1998, 41, 3467-3476) забезпечує дигідропірон 1.5.
Захист дигідропірангідроксилу у 1.5 відповідною захисною групою, як описано у публікації (Ргоїесіїме
Стоимрз іп Огдапіс бупіпевів, бу Т.МУ. Стгеєпе апа Р.С.М Муців, УМієу, Тпіга Еайоп 1999 р.24911), забезпечує гідроксил-захищену сполуку 1.6. Наприклад, обробка 5ЕМСІ у присутності основи, наприклад, карбонату калію, утворює БЕМ-захищений етер 1.6. Каталітичний гідрогеноліз нітро-групи, як описано у 19. Мей Спет. 1998, 41, 3467-3476), забезпечує ариламін 1.7, який після цього з'єднують з 5-трифторометил-піридин-2- сульфонілхлоридом у присутності піридину, як описано у (У. Мей Спет. 1998, 41, 3467-3476), для одержання сульфонаміду 1.8. | нарешті, видалення захисної групи, як описано у публікації (Ргоїесіїме
Стоимрз іп Огдапіс бупіпевів, бу Т.МУ. Стгеєпе апа Р.С.М Муців, УМієу, Тпіга Еайоп 1999 р.24911), забезпечує продукт 1.9. Наприклад, обробка вищевказаного БЕМ-захищеного продукту за допомогою ТВАЕ забезпечує десилілований (6, ЗВА/5) продукт 1.9. Діастереоізомери після цього відокремлюють шляхом хроматографії на силікагелі.
Схема 2 також пояснює синтез молекул-мішеней типу 1, структурна формула 2, у яких А є В, СІ, ІОНІ,
ІЧНІ або групою зв'язок-Р(ФОХОВ/)2, але продукти у цьому прикладі мають абсолютну стереохімію (68, ЗВ).
Кетон 1.2, одержаний на Схемі 1, перетворюють на дигідропірон 2.2, як описано у (|Огидв5 ої Ше Ешшге, 1998, 23(2), р.146). Ця реакція 2 етапу включає реакцію кетону з діоксалоном 2.1, одержаним, як описано у
ІОгид5 ої Ше Ешшге, 1998, 23(2), р.146, у присутності Т(ОВиИ)Сіз, з наступною обробкою основою, такою як трет-бутоксид калію. Обробка дигідропірону 2.2 за допомогою таких самих процедур, як ті, що вказано на
Схемі 1 для перетворення 1.5 на 1.9, після цього забезпечує кінцевий продукт 1.9 у хіральній формі (68,
ЗА). Наприклад, пірон гідроксил 2.2 спочатку захищають, як описано у публікації (Ргоїесіїме Сптоирв іп
Огдапіс Зупіпевів, бу Т.МУ. Стгеепе апа Р.а.М УУиїв, УМієу, ТНіга Едійоп 1999 р.24911Ї, для одержання 2.3, а потім дибензильні групи видаляють із 2.3 шляхом каталітичного гідрогенолізу, як описано у публікації
ІРгоїєсіїме Сгоцрз іп Огдапіс Зупіпевів, бу Т.М. Стеєпе апа Р.С.М У/ців, УМієу, Тпіга Едйоп 1999 р.579|, для одержання амінного продукту 1.7. Амін 1.7 після цього перетворюють на 1.9, як описано на Схемі 1.
Реакції, показані на Схемі 1-2 пояснюють одержання сполук 1.9, у яких замісник А є або групою зв'язок-
Р(ІФОХОВ'/)», або прекурсором, таким як ІОНІ, ІЗНІ, |МНІ, Ве і т. ін. Схема З описує перетворення сполук 1.9, у яких А є (ОНІ, І5НІ, |МНІ, Ве і т. ін., на фосфонатні естери 1. У цій процедурі сполуки 1.9 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 10-15, на сполуки 1. схема о 5 кА ши з ваших - пня за їх он 13 к кА, що Ще у уч Шия п и ге о, 7 тю, Ка де, їх 45 48
АД Кк, р ую ще мав дих КВ. екх Г5, я рр я ее юні НЕ. М Мотор,
Б З
Р
У
-нь іо вн я Мебов їв
Схема 2 ува М(Вп); ще о Ме на 2 но р, (Ви) 12 он 24 22
КА щі о он Мет - ще Мн 23 17
Ак --- А-Ї р др щ н о, 19
Схема З
Лого СТ п- Фет до
КО, КО 19 1
Схема 4 пояснює синтез молекул-мішеней типу 2, структурна формула 2, у яких А є В", СІ, (ОНІ, ІМН|І або групою зв'язок-Р(ОХОВ')». Кислоту 4.1, одержану, як описано нижче (Схема 15), перетворюють на 4.2, застосовуючи процедури, описані на Схемі 1 або Схемі 2.
Реакції, показані на Схемі 4, пояснюють одержання сполук 4.2, у яких замісник А є або групою зв'язок-
Р(ІФОХОВ'/)», або прекурсором, таким як ІОНІ, ІЗНІ, |МНІ, Ве і т. ін. Схема 5 описує перетворення сполук 4.2, у яких А є (ОНІ, І5НІ, |МНІ, Ве і т. ін., на фосфонатні естери 2. У цій процедурі сполуки 4.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 10-15, на сполуки 2.
Схема 4
Ас шк Арт? о Фр з а
Схема 5 о пенею. до
А. Я й М й т їн ой он н Кв 2 ч2
Схема 6-7 пояснює синтез молекул-мішеней типу 3, структурна формула 2, у яких А є Вг, СІ, І(ОНІ, ІМН|І або зв'язувальною групою Р(ІФХОВ')». Амін 6.1, одержаний, як описано у (Огид5 ої Те Ешшге, 1998, 23(2), р.146, або 05 5852195), перетворюють на сульфонамід 6.2, застосовуючи процедури, описані на Схемі 1 або Схемі 2 для одержання 1.8 з 1.7. Синтез сульфонілхлоридів 6.3 показано нижче на Схемах 11-12.
Реакції, показані на Схемі 6, пояснюють одержання сполук 6.2, у яких замісник А є або групою зв'язок-
Р(ІФОХОВ/)», або прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ, І(МНІ, Ве і т. ін. Схема 7 описує перетворення сполук 6.2, у яких А є (ОНІ, І5НІ, |МНІ, Ве і т. ін., на фосфонатні естери 3. У цій процедурі сполуки 6.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 10-15, на сполуки 3.
Схема 6 сю. о С в щ/о. о в3 я (З оо АХ ов -60- бро он че, он н кА вл в2
Схема 7 з С
Ого три оо рак фе Фо А -- й фі м КУ рн РКО он Н Ко он н ой вз з
Схема 8 пояснює синтез молекул-мішеней типу 4, структурна формула 2, у яких А є В", СІ, (ОНІ, ІМН|І або групою зв'язок-Р(ІОХОВ')». Амін 6.1, одержаний, як описано у (Огид5 ої Ше Ешишге, 1998, 23(2), р.146, або 05 5852195), перетворюють на сульфонамід 8.1 шляхом обробки за допомогою 8.2, застосовуючи процедури, описані на Схемі 1 або Схемі 2. Синтез сульфонілхлоридів 8.2 показано нижче на Схемі 10.
Реакції, показані на Схемі 8, пояснюють одержання сполук 8.1, у яких замісник А є або групою зв'язок-
Р(ІФОХОВ'/)», або прекурсором, таким як ІОНІ, ІЗНІ, |МНІ, Ве і т. ін. Схема 9 описує перетворення сполук 8.1, у яких А є (ОНІ, І5НІ, |МНІ, Ве і т. ін., на фосфонатні естери 4. У цій процедурі сполуки 8.1 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 10-15, на сполуки 4.
Схема 8 со; реа М 0 0дует ю
Су са, ви ва
Схема 9 о г до ско :
Лгожу- н 10. левів вл 4
Одержання фосфонатних реагентів, які застосовують у синтезі сполук 1-4
На Схемах 10 описано одержання фосфонат-вмісних похідних 8.2, у яких фосфонат є зв'язаним через гетероатом, який застосовують при одержанні фосфонатноестерних проміжних сполук 4. Піридиловий естер 10.1 (Асгез) спочатку відновлюють до спирту 10.2. Це перетворення включає відновлення естеру алюмогідридом літію або іншим відновником в інертному розчиннику, такому як ТНЕ або діоксан. Спирт 10.2 після цього перетворюють на бромід 10.3 у типових умовах перетворення гідроксилу на бромід, описаних у (Сотргенепвіме Огдапіс Тгапвіогтайопв, В.С. І агоск, 274 еййіоп, р.693-697|. Наприклад, обробка 10.2 чотирибромистим вуглецем та трифенілфосфіном у ТНЕ або діоксані забезпечує бромід 10.3.
Обробка броміду 10.3 тіолом, аміно або гідроксильним алкільним фосфонатом 10.6 після цього забезпечує фосфонатний продукт 10.4. Реакцію здійснюють у присутності основи у полярному апротонному розчиннику, такому як діоксан або М-метилпіролідинон. Основа, яку застосовують у реакції, залежить від характеристик реагента 10.6. Наприклад, якщо Х є с, то застосовують сильну основу, таку, як, наприклад, гексаметилдисилілазид літію або трет-бутоксид калію. Якщо Х є 5, МН або М-алкілом, то застосовують неорганічну основу, таку як карбонат цезію та інші подібні основи. Хлорид 10.4 після цього обробляють
КН5 у метанолі, як описано у Шивіих Перідз Аппаієп Спетіє, 1931, р.105І, або тіосечовині з наступною обробкою гідроксидом калію, як описано у Неїегосусіеєх 1984, р.117|, для одержання а-сульфіду 10.5. У відповідному разі реактивні групи, наприклад, аміни у фосфонатному ланцюгу, захищають, застосовуючи способи, відомі спеціалістам, а-сульфід 10.5 після цього перетворюють на сульфонілхлорид 8.2 шляхом обробки хлором у НСІ, як описано у публікаціях (Зупіпезів 1987,4, р.409, або 9. Мед. Спет 198012, р.1376).
Наприклад, вищеописаний піридилбромід 10.3 обробляють амінофосфонатом 10.7, одержаним, як описано у |. Огд. Спет. 2000, 65, р.676|, у присутності карбонату калію та ЮОМЕ для одержання фосфонатного продукту 10.8. Захист аміну шляхом перетворення на СВ карбамат 10.9 здійснюють шляхом обробки 10.8 бензилхлороформатом у присутності триетиламіну. Подальша обробка 10.9 тіосечовиною в етанолі при дефлегмації з наступною обробкою гідроксидом калію у воді після цього забезпечує тіол 10.10. Тіол 10.10 після цього обробляють хлором у НСІ (водній) для одержання сульфонілхлориду 10.11. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість аміноалкілфосфонату 10.7 інших алкілфосфонатів 10.6, одержують відповідні продукти 8.2.
В альтернативному варіанті (Приклад 2), пояснюється одержання фосфонатів, у яких зв'язок відбувається через атом кисню. Вищеописаний піридилбромід 10.3 обробляють гідроксилфосфонатом 10.12, одержаним, як описано у публікації (Зупіневзів 1998, 4, р.327|, у присутності карбонату калію та ОМЕ для одержання фосфонатного продукту 10.13. Подальша обробка 10.13, як описано вище, для перетворення 10.8 на 10.11 забезпечує сульфонілхлорид 10.16. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість гідроксіалкілфосфонату 10.12 інших алкілфосфонатів 10.6, одержують відповідні продукти 8.2.
Схема 10 колом чертчон ас ень аа -- У - поети 104 102 зоз х-о,Мн 8 ча ой х тості, х іону» вт
Приклад1
10,7 рей в нат зу РОН ан сис вед; от «ДИ х чоз т ! оман хи чити РОМ)
Приклад?
НО. КРОЮ»
Вг ви А й: Ов) вед 70л2 вод Ше вод Ще 103 103 й ще Дві й ду ттют 1016 10.15
На Схемах 11-12 описано одержання фосфонат-вмісних похідних 6.3, які застосовують при одержанні фосфонатноестерних проміжних сполук 3. Схема 11 пояснює сполуки типу 6.3, у яких зв'язок відбувається через гетероатом кисню, сірки або азоту.
Піридилгалід 11.1 обробляють діалкілгідрокси-, тіо- або аміно-заміщеним алкілфосфонатом 10.6 для одержання продукту 11.3. Реакцію здійснюють у присутності основи у полярному апротонному розчиннику, такому як діоксан або М-метилпіролідинон. Основа, яку застосовують у реакції, залежить від характеристик реагента 10.6. Наприклад, якщо Х є ОО, то застосовують сильну основу, таку, як, наприклад, гексаметилдисилілазид літію або трет-бутоксид калію. Якщо Х є 5, МН або М-алкілом, то застосовують неорганічну основу, таку як карбонат цезію та інші подібні основи. Після утворення 11.3 піридин перетворюють на о-хлоропіридин 11.4 шляхом обробки хлором при високій температурі у запаяній посудині, як описано у (Неєї. Тгах. Спіт Раувз-Вав 1939, 58, р.7091, або, в оптимальному варіанті, а-хлоро- сполуку утворюють шляхом обробки 11.3 бутиллітієм у гексані та Мегщ(СНгЮГ і з наступним додаванням джерела хлориду, такого як гексахлороетан, як описано у |Спет Соттип. 2000, 11, р.951). Хлорид 11.4 після цього перетворюють на тіол 11.4, як описано вище (Схема 10). Тіол 11.5 після цього перетворюють на сульфонілхлорид 6.3, як описано на Схемі 10.
Наприклад, бромопіридин (Ароїо) 11.6 обробляють аміном 10.7 у присутності карбонату цезію у ТНЕ або альтернативному розчиннику при дефлегмації для одержання аміну 11.7. Амін після цього перетворюють на сульфонілхлорид 11.9 через проміжний хлорид 11.8, як описано на Схемі 10.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість аміноалкілфосфонату 10.7 інших алкілфосфонатів 10.6 і замість піридину 11.6 інших галопіридинів 11.1, одержують відповідні продукти 6.3.
В альтернативному варіанті бромопіридин 11.6 (АроПйо) обробляють тіолом 11.10, одержаним, як описано у (2п. Ореспеї. Кпіт 1973, 43. р.2364|, у присутності карбонату цезію у ТНЕ або альтернативному розчиннику при дефлегмації для одержання тіолу 11.11. Тіол після цього перетворюють на сульфонілхлорид 11.12, як описано вище для перетворення 11.7 на 11.9. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість тіолалкілфосфонату 11.10 інших алкіл фосфонатів 10.6 і замість піридину 11.6 інших галопіридинів 11.1, одержують відповідні продукти 6.3.
Схема 12 пояснює сполуки типу 6.3, у яких фосфонат є приєднаним через ненасичений або насичений вуглецевий лінкер. У цій процедурі, піридилбромо-сполуку 11.1 обробляють в умовах каталізованого паладієм з'єднання шляхом реакції Хека алкеном 12.1 для одержання з'єднаного алкену 12.2. З'єднання арилгалідів з олефінами за допомогою реакції Хека описано, наприклад, у (Адмапсей Огдапіс Спетівігу, бу
РЕ. А. Сагеу апа В. 9. бипабего, Рієпит, 2001, р.5ОЗИ, та Асе. Спет. Нев., 12, 146, 1979). Арилбромід та олефін з'єднують у полярному розчиннику, такому як диметилформамід або діоксан, у присутності паладієвого(0) каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) або паладієвого(Ії) каталізатора, такого як ацетат паладію), і, необов'язково, у присутності основи, такої як триетиламін або карбонат калію, для одержання з'єднаного продукту 12.2. Необов'язково продукт 12.2 відновлюють для одержання насиченого фосфонату 12.4. Способи відновлення вуглець-вуглецевих подвійних зв'язків є описаними, наприклад, у |Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапвіоптайопе5, ру А. С. Гагоск, МСН, 1989, р.6|. Ці способи включають каталітичне відновлення та хімічне відновлення, причому в останньому застосовують, наприклад, диборан або диімід. Після реакції Хека або відновлення сполуки піридилу 12.2 та 12.4 перетворюють на сульфонілхлориди 12.3 та 12.5, відповідно, застосовуючи такі самі процедури, як ті, що були описані на Схемі 11 для перетворення 11.3 на 6.3
Наприклад, піридин 11.6 (Айагісн) піддають реакції з діалкіллропенілфосфонатом 12.6, одержання якого описано у 19. Мед. Спет., 1996, 39, 9491, у присутності біс(трифенілфосфін) паладій(Ії) хлориду, як описано у У. Мей. Спет., 1992, 35, 1371|, для одержання з'єднаного продукту 12.7. Продукт 12.7 після цього відновлюють, наприклад, шляхом реакції з диїмідом, як описано у (У. Огд. Спет., 30, 3965, 1965), для одержання насиченого продукту 12.9. Перетворення продуктів 12.7 та 12.9 на сульфонілхлориди 12.8 та 12.10, відповідно, відбувається за такими самими процедурами, як ті, що були описані вище для перетворення піридину 11.7 на 11.9. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість сполуки галопіридину 11.6 інших піридинів 11.1, і/або інших фосфонатів 12.1 замість 12.6, одержують відповідні продукти 12.3 та 12.5.
Схема як Нав в уде ють хорд» Двох дива суки ан ха В ее ЩО нн ня І ше; Ідею й ший яю опа
М вовняним цо че і хвоют фа сив за
Прюконд 1 чи меня вит юн пкт кита а, Тл Й Я. невюютт У лють ча 3 й яд Н
НІ пак і м не ма
ЮШірнклха й Не. РОКІ» в, пла Пенн дю В ТРОЮНох те пл нле
Схема 12 що дю пове ли 0 -. Ку» пл орні» й 22 сов ї2а | 323 І (ог РОН)»
СТ -- ще
СЯ сок 124 125
Приклад 1
ЄС дин У РОВІ); се, ооо
Кв 126 моб дови Ми РОВІ "в Й 12.8 ке РА сов М Рон)» 12.8 1210
Схеми 13-14 пояснюють одержання фосфонат-вмісних сполук 1.1, які застосовують в одержанні сполук типу 71, структурна формула 2. Схема 13 пояснює одержання фосфонатів 1.1, у яких фосфонат є приєднаним через гетероатом, такий як 5, О або М. Арилгалід 13.1, який має гідроксильну, аміно- або тіольну групу, обробляють одним еквівалентом фосфонатним алкілуючим агентом 13.2, у яких Ім є такою групою, як мезил, трифторометансульфоніл, Вг, І, СІ, тозил і т. ін., у присутності основи, наприклад, карбонату калію або цезію у ОМЕ, для одержання сполуки 13.3. Продукт 13.3 після цього перетворюють на алкен 13.4, застосовуючи опосередковане паладієм з'єднання шляхом реакції Хека з метилакрилатом, як описано вище, Схема 12. Акрилат відновлюють, як описано на Схемі 12, а потім естер гідролізують шляхом обробки основою, такою як гідроксид літію або натрію, для одержання кислоти 1.1.
Наприклад, галід 13.6 (АЇіагісп) обробляють трифлатфосфонатом 13.7, одержаним, як описано у Теї.
Ї ей. 1986, 27, р1497, та карбонатом калію у ОМЕ для одержання етеру 13.8. Етер після цього обробляють метилакрилатом в умовах з'єднання шляхом реакції Хека, як описано у (У. Мед. Спет. 1992, 35, р.13711, для одержання алкену 13.9. 13.9 відновлюють шляхом обробки диімідом, як аналогічно описано у ІВісога
Меа. Спет. 1999, 7, р.2775)|, для одержання насиченого арильного естеру 13.10. Обробка 13.10 гідроксидом літію у ТНЕ та воді після цього забезпечує кислоту 13.11. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість арилгаліду 13.6 інших арилгалідів 13.1, та/"або інших фосфонатів 13.2 замість 13.7, одержують відповідні продукти 1.1.
Схема 14 пояснює одержання фосфонатів 1.1, у яких зв'язок відбувається через вуглецевий зв'язок та гетероатом азоту. Арилгалід, який має карбонільну групу, обробляють одним еквівалентом аміноалкілфосфонату 14.2 в умовах відновного амінування для одержання аміну 14.3. Одержання амінів за допомогою процедур відновного амінування описано, наприклад, у публікації |Сотргепепвіме Огдапіс
Тгапвіогтайоп5, ру В. С. ІГагоск, 274 еайіоп, р.835|. У цій процедурі амінний компонент та альдегідний компонент піддають реакції між ними у присутності відновника, такого, як, наприклад, боран, ціаноборогідрид натрію або діізобутилалюмогідрид, для одержання на виході амінного продукту 14.3.
Амінний продукт 14.3 після цього перетворюють на алкен 14.4, застосовуючи опосередковане паладієм з'єднання шляхом реакції Хека з метилакрилатом, як описано вище, Схема 13. Акрилат після цього відновлюють, як описано на Схемі 13, для одержання 14.5, а потім естер гідролізують шляхом обробки основою, такою як гідроксид літію або натрію для одержання кислоти 1.1.
Наприклад, галід 14.6 (АІдгпісн) обробляють амінофосфонатом 10.7, одержаним, як описано вище, у метанолі протягом ЗОхв. Через ЗО0хв додають борогідрид натрію для одержання аміну 14.7. Амін 14.7 після цього обробляють метилакрилатом в умовах з'єднання шляхом реакції Хека, як описано вище, для одержання алкену 14.8. Алкен 14.8 відновлюють, як описано на Схемі 13, для одержання насиченого естеру 14.9. Обробка 14.9 гідроксидом літію у ТНЕ та воді після цього забезпечує кислоту 14.10.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість арилгаліду 14.6 інших арилгалідів 14.1, та/або інших амінофосфонатів 14.2 замість 10.7, одержують відповідні продукти 1.1. Схема 13
АК хо помо
Су пи ТПеоювь ст й ру
Я Я т ня те вк й Кк
ТОмО я зд (них з за щі і і нт ОМ т З реа
Най санях Її. З
Кт :
Вкомов 7 тк м дамо зах
Прикляч 1 ял
Шона ен пбуйе ш т--т ня у одн наб ювавтю и шо їзе їз за / й
Ух дини со й . у й р шу г чуток» ювою У ке ення
ВК ї3ло
Сксма їй
В ехо наши у су на вою тк ВЕ М . У и ОМ
Ї яп нення во МА ооо ноя (ОмОРЯЯ у зз МОН, за 341
Ка Набо арил, збо злкій г сут ди тки СОМ
Б яння й уж МН ово а (орвовляу на
Нриказлі 107 с ноди РОН де ві ЗаиОбоМе н хкубоме ---- АЮ
М ВИ он 446 пою! 147 (ВеО)оо ме по сопе н пон ДИ (пІбргоР 1410 поюві 149
На Схемі 15 описано одержання фосфонат-вмісних похідних 4.1, які застосовують при одержанні фосфонатноестерних проміжних сполук 2, структурна формула 2. Спирт 15.1, одержаний, як описано у (|.
Ого Спет. 1994, 59, р.3445), обробляють етиленгліколем та каталітичною кількістю іозіс кислоти у бензолі при дефлегмації для одержання 1,3-діоксалону 15.2. Діоксалон після цього обробляють чотирибромистим вуглецем та трифенілфосфіном в ацетонітрилі, або чергують умови як описано у публікації |Сотргепепвіме
Огдапіс Тгапвіогтайопв, В.С. І агоск, 274 еайіопв, р.693-697), для утворення броміду 15.3. Бромід 15.3 після цього обробляють діалкілгідрокси-, тіо- або аміно-заміщеним алкілфосфонатом 10.6 для одержання продукту 15.4. Реакцію здійснюють у присутності основи у полярному апротонному розчиннику, такому як діоксан або М-метилпіролідинон. Основа, яку застосовують у реакції, залежить від характеристик реагента 10.6. Наприклад, якщо Х є с, то застосовують сильну основу, таку, як, наприклад, гексаметилдисилілазид літію або трет-бутоксид калію. Якщо Х є 5, МН або М-алкілом, то застосовують неорганічну основу, таку як карбонат цезію та інші подібні основи. Після одержання 15.4 діоксалон видаляють, як описано у публікації
ІРгоїєсіїме Сгоирз іп Огдапіс Зупіпевзів, Бу Т.М. Сгеепе апа Р.С.М Ууцїв, УМієу, Тпіга Едйіоп 1999 р.317).
Наприклад, вищеописану сполуку 15.5 обробляють спиртом 10.12, одержаним, як описано на Схемі 10, у ОМЕ та карбонаті калію при приблизно 80"С для одержання фосфонату 15.7. В альтернативному варіанті бромід 15.5 опісля цього нагрівають при дефлегмації з еквімолярною кількістю діалкіл 2- меркаптоетилфосфонату 11.10, одержання якого описано у (Айвгі. У. Спет., 43, 1123, 19901, у присутності карбонату натрію для одержання тіоетерного продукту 15.9. Обробка 15.7 та 15.9 водним НСІ у ТНЕ після цього забезпечує кетони 15.8 та 15.10, відповідно. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 10.12 та 11.10 інших алкілфосфонатів 10.6, одержують відповідні продукти 4.1.
Схема 15 о
Си, сур, аа 154 152 тва
Ха, МН чи о ту 106 рутин Сутетвеют ал тва
Приклад 1 г» но РОЮ гу
Сп -7 Суто, 458 15,7 і о
Нв РКО» рути, "ло 158
Бе 8. И7хРІЮХОВІУ» Ї
Ся І Су 8 ИтУРІОдОву» 159 -тк 15л0
Загальна застосовність способів включення фосфонатних замісників.
Процедури, описані для включення фосфонатних компонентів (Схеми 10-15), можуть бути перенесені, з відповідними модифікаціями, відомими спеціалістам у даній галузі, на інші хімічні субстрати. Таким чином, наприклад, вищеописані способи включення фосфонатних груп у піридильне кільце 11.1 також можуть бути застосовані для включення фосфонатних компонентів в арильні кільця 13.1 та 14.1, а також у зворотному порядку.
Взаємні перетворення фосфонатів між В-зв'язок-РІОХОВ')», В-зв'язок- РІОДОВ'ОН) та В-зв'язок-
РІФОХОН)».
У представлених вище схемах описано одержання фосфонатів загальної структури В-зв'язок-
Р(ІФОХОВ'/)», у яких групи В' визначають, як вказано у Структурній формулі 2, а група В стосується каркасу.
Групи В!, приєднані до фосфонатних естерів у Структурній формулі 2, можуть бути змінені з застосуванням загальноприйнятих хімічних перетворень. Реакції взаємного перетворення фосфонатів, приєднаних через зв'язувальну групу до каркаса (НК), пояснюються на Схемі 16. Взаємні перетворення здійснюють у сполуках-прекурсорах або кінцевих продуктах, застосовуючи способи, описані нижче.
Способи, які застосовують для перетворення даного фосфонату, залежать від характеристик замісника В.
Одержання та гідроліз фосфонатних естерів описано у публікації (Огдапіс Рпозрпогиз Сотроцпаз, сх. М.
Козокроїї, Г.. Маеіг, едз, УМіеу, 1976, р.9М).
Перетворення фосфонатного діестеру 16.1 на відповідний фосфонатний моноестер 16.2 (Схема 16,
Реакція 1) здійснюють багатьма способами. Наприклад, естер 16.1, у якому В' є аралкільною групою, такою як бензил, перетворюють на моноестерну сполуку 16.2 шляхом реакції з третинною органічною основою, такою як діазабіциклооктан (БАВСО) або хінуклідин, як описано у |У. Огд. Спет., 1995, 60, 2946).
Реакцію здійснюють в інертному вуглеводневому розчиннику, такому як толуол або ксилол, при приблизно 1102. Перетворення діестеру 16.1, у якому В! є арильною групою, такою як феніл, або алкенільною групою, такою як аліл, на моноестер 16.2 здійснюють шляхом обробки естеру 16.1 основою, такою як водний гідроксид натрію в ацетонітрилі або гідроксид літію у водному тетрагідрофурані. Фосфонатні діестери 16.2, у яких одна з груп В! є аралкілом, таким як бензил, а інша є алкілом, перетворюють на моноестери 16.2, у яких В' є алкілом, шляхом гідрогенізації, наприклад, застосовуючи каталізатор паладій на вугіллі.
Фосфонатні діестери, у яких обидві групи В' є алкенілом, таким як аліл, перетворюють на моноестер 16.2, у якому В! є алкенілом, шляхом обробки хлоротрис(трифенілфосфін)родієм (каталізатором Вілкінсона) у водному етанолі при дефлегмації, необов'язково у присутності діазабіциклооктану, наприклад, із застосуванням процедури, описаної у (9. Огуд. Спет., 38 3224 1973), для розщеплення алілкарбоксилатів.
Перетворення фосфонатного діестеру 16.1 або фосфонатного моноестеру 16.2 на відповідну фосфонову кислоту 16.3 (Схема 16, Реакції 2 та 3) здійснюють шляхом реакції діестеру або моноестеру з триметилсилілбромідом, як описано у У. Спет. бос, Спет. Сотт., 739, 1979). Реакцію здійснюють в інертному розчиннику, такому, як, наприклад, дихлорометан, необов'язково у присутності силілуючого агента, такого як біс-(триметилсилілутрифтороацетамід, при навколишній температурі. Фосфонатний моноестер 16.2, у якому В! є аралкілом, таким як бензил, перетворюють на відповідну фосфонову кислоту 16.3 шляхом гідрогенізації над паладієвим каталізатором або шляхом обробки хлористим воднем в етерному розчиннику, такому як діоксан. Фосфонатний моноестер 16.2, у якому В' є алкенілом, таким, як, наприклад, аліл, перетворюють на фосфонову кислоту 16.3 шляхом реакції з каталізатором Вілкінсона у водному органічному розчиннику, наприклад, у 1595 водному ацетонітрилі, або у водному етанолі, наприклад, застосовуючи процедуру, описану у (Нем. Спіт. Асіа., 68, 618, 1985). Каталізований паладієм гідрогеноліз фосфонатних естерів 16.1, у яких В' є бензилом, описано у ІУ. Огд. Спет., 24, 434, 1959).
Каталізований платиною гідрогеноліз фосфонатних естерів 16.1, у яких В! є фенілом, описано у |у. Атег.
Спет. ос, 78, 2336, 19561.
Перетворення фосфонатного моноестеру 16.2 на фосфонатний діестер 16.1 (Схема 16, Реакція 4), у якому нововведена В! група є алкілом, аралкілом, галоалкілом, таким як хлороетил, або аралкілом здійснюють шляхом багатьох реакцій, у яких субстрат 16.2 піддають реакції з гідрокси-сполукою В'ОН, у присутності зв'язувального агента. Придатними зв'язувальними агентами є ті, які застосовують для одержання карбоксилатних естерів, і до них належить карбодиімід, такий як дициклогексилкарбодиімід, і в цьому разі реакцію в оптимальному варіанті здійснюють в основному органічному розчиннику, такому як піридин, або (бензотриазол-1-ілокси)трипіролідинофосфоній гексафторофосфат (РУВОР, 5ідта), і в цьому разі реакцію здійснюють у полярному розчиннику, такому як диметилформамід, у присутності третинної органічної основи, такої як діззопропілетиламін, або АїІапініо1!-2 (Аїагісн), і в цьому разі реакцію здійснюють в основному розчиннику, такому як піридин, у присутності триарилфосфіну, такого як трифенілфосфін. В альтернативному варіанті перетворення фосфонатного моноестеру 16.1 на діестер 16.1 здійснюють шляхом застосування реакції Міцунобу. Субстрат піддають реакції з гідрокси-сполукою В'ОН у присутності діетилазодикарбоксилату та триарил фосфіну, такого як трифенілфосфін. В альтернативному варіанті фосфонатний моноестер 16.2 перетворюють на фосфонатний діестер 16.1, у якому включена група В' є алкенілом або аралкілом, шляхом реакції моноестеру з галідом В'ВІ, у якому В! є алкенілом або аралкілом. Реакцію алкілування здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід або ацетонітрил, у присутності основи, такої як карбонат цезію. В альтернативному варіанті фосфонатний моноестер перетворюють на фосфонатний діестер шляхом двоетапної процедури.
На першому етапі фосфонатний моноестер 16.2 перетворюють на хлоро-аналог ВРІФООВ ОСІ шляхом реакції з тіонілхлоридом або оксалілхлоридом та іншими подібними сполуками, як описано у публікації
ІОгоаапіс Рпозрпогиз Сотроицпав, с. М. Козоїіарої, І. Мавіг, едв, УМієу, 1976, р.17|, і одержаний таким чином продукт ВРІФОХОВ)СІЇ після цього піддають реакції з гідрокси-сполукою В'ОН, у присутності основи, такої як триетиламін, для одержання фосфонатного діестеру 16.1.
Фосфонову кислоту В-зв'язок-Р(ІФООН)»2 перетворюють на фосфонатний моноестер ВР(ІФОХОВ' ОН) (Схема 16, Реакція 5) за допомогою способів, описаних вище для одержання фосфонатного діестеру В- зв'язок-Р(ІФДОВ)2 16.1, за винятком того, що при цьому застосовують лише одну молярну пропорцію компонента В'ОН або В'Вг. Фосфонову кислоту В-зв'язок-Р(ІОХОН)»г 16.3 перетворюють на фосфонатний діестер В-зв'язок-Р(ІООВ')2 16.1 (Схема 16, Реакція б) шляхом реакції приєднання з гідрокси-сполукою
В'ОН у присутності зв'язувального агента, такого як Аїагніо!І-2 (Аіапйсн) та трифенілфосфін. Реакцію здійснюють в основному розчиннику, такому як піридин. В альтернативному варіанті фосфонові кислоти 16.3 перетворюють на фосфонові естери 16.1, у яких В' є арилом, за допомогою реакції приєднання з застосуванням, наприклад, дициклогексилкарбодиіміду у піридині при приблизно 70". В альтернативному варіанті фосфонові кислоти 16.3 перетворюють на фосфонові естери 16.1, у яких В' є алкенілом, за допомогою реакції алкілування. Фосфонову кислоту піддають реакції з алкенілбромідом В'Вг у полярному органічному розчиннику, такому як розчин ацетонітрилу, при температурі дефлегмації у присутності основи, такої як карбонат цезію, для одержання фосфонового естеру 16.1.
Схема 16 о о
В-йак-К-ОВ! -ї Ачівк--кК-ОВ! он! ян 16 18.2 вч --К ОВ" наши воів--КеОН в рн 1вл 16.3 о З . Я
Аок--К-ОВ! --- ьо ВК уон он он 52 16,3
Р і 4 9
АЧіок--КООВИ як ВК--КООВ! он Ов 16.2 16.1 7 5 о валк-еон - 5 56- ваоКА-К-ОВ! н фн 163 162 о 8 о
Вак-К-ОН ---ж- Вапк--К-ОВ! рн Зв! 163 164
Ампренавір-подібні фосфонатні інгібітори протеази (АМІ РРІ)
Одержання проміжних фосфонатних естерів 1-13.
Структури проміжних фосфонатних естерів з 1 по 13 та структури компонентних груп В", В», Х згідно з цим винаходом показано у Структурних формулах 1-2. Структури компонентів В2МНг показано у
Структурній формулі 3; структури компонентів ВЗ-СІ показано у Структурній формулі 4; структури груп
ВАСООН показано у Структурній формулі 5а-с; і структури амінних компонентів ВУСНаМН» пояснюються у
Структурній формулі 6.
Конкретні стереоїзомери деяких структур показано у Структурних формулах 1-6; однак усі стереоїзомери застосовують у синтезі сполук з 1 по 13. Наступні хімічні модифікації сполук з 1 по 10, як описано авторами, дозволяють здійснювати синтез кінцевих сполук згідно з цим винаходом.
Проміжні сполуки з 1 по 10 включають фосфонатний компонент (В'О)2Р(О), з'єднаний з ядром за допомогою змінної зв'язувальної групи, позначеної, як "зв'язок' у приєднаних структурах. Структурні формули 7 та 8 пояснюють приклади зв'язувальних груп, присутніх у структурах 1-10.
Схеми 1-99 пояснюють синтез проміжних фосфонатних сполук згідно з цим винаходом 1-10 та проміжних сполук, необхідних для їх синтезу. Одержання фосфонатних естерів 11,12 та 13, у яких фосфонатний компонент є включеним в одну з груп В", ВУ, В2, відповідно, також описується нижче.
Структурна формула 1 нон т дл ду яки дв он но он й Е, вк пи ен, 9-х пк Р(ОКОВт в а З 1 2 з ва «АХ ви У опкРІЮКОНУ» ва ру теквюжовт» о ху 90 й о 8 4 Ії
АКРОКОВ і са о фе онов но нон да ОА, но К (ов'яРІЮМИК н я а о
В'-Н, алкіл, галоалкіл, алкеніл, аралкіл, арил х-5 або прямий зв'язок
АВОхалкіл, СНа5О»СНз, С(СНз)»5О2СНіз, СНгСОМН:, СНеб5СН»з, імідаз-4-илметил, СН2МНАСс,
СНаМНСОСЕ;», трет-бутил
Структурна формула 2 ок РІОЮХОВ» о б оноонт
Ту вне зе беру н зу Мини да Її о н Е, о й Чик-РІОХОВИ)» З о ї в . ет воне соки, яв -е
АК РІОХОВ а нон т нон «до ве А я ИМААСА, дзв я и А Ма р ру
КЗ « фосфонат-вмісний В" ди - фосфонат-вмісний Вин фосфонат-вмісний В 1 12 13
В'-Н, алкіл, галоалкіл, алкеніл, аралкіл, арил х-5 або прямий зв'язок
АВО-алкіл, СНе5О2СНз, С(СНз)»5О2СНа, СНаСОМН», СНе5СН», імідаз-4-илметил, СНеМНАСс,
СНаМНСОСЕ;», трет-бутил
Структурна формула З Структури, які містять компоненти В2-МН2г
Мне МН Мне
Структурна формула 4 Структури, які містять компоненти ВЗ-СІ
Хе) гофре ну о У «р с аХа- с Ко ле Н 4 о меб МнМе
Структурна формула За Структури компонентів В'СООН о н 9 н у ео н «їй оме ол вп їй а
М. М. ОРЕ, н нер ее й Й ї й 5 С с5 о" де во "7 й о (го о н п Її ву ви
ОКей но ТЕ ре ст св со сю
Ф оо ма м їжи ню лою 9; ер повнова нені о, си се в та з НВ о ой м, й чов м но. н «и Є " ГО хаб н М ве н,акї сів сво ет т во не Й ви «й о їЬ М о фі сю 8 са сю ю о н но М" рах о р ек те с» сгз с
АВО-алкіл, СНе5О2СНз, С(СНз)»5О2СНа, СНаСОМН», СНе5СН», імідаз-4-илметил, СНеМНАСс,
СНаМНСОСЕ;», трет-бутил
Структурна формула 5Ь Структури компонентів К'СООМ о Ме п є н х юне од Ін ша «ру н ї; ї н Й ро) сов св саї сго х ОН, МН то н ГИ Ме Г-й в Д о М. Я о М.Н уко Отто гою сг сю сзі о чес во
Ї що ній МНАс ні м. М «ос ше с нав ве сзз сза т до не 55 г но. но 5 он ж 5 ну не он св сзє сг
АВО-алкіл, СНе5О2СНз, С(СНз)»5О2СНа, СНаСОМН», СНе5СН», імідаз-4-илметил, СНеМНАСс,
СНаМНСОСЕ;», трет-бутил
Структурна ферменя бе Структура компонентів В'ЄССН ту а ре
Ї -- ноут ше. вис у налу й ви св 35 -5а паї о а о о Где доби над ? г» не о -е на с ся ще се ре) я ; т Ген: (ді о о детноВ, йди Я Жов вого ї ? но нанні вах ну с се са сл
Струятьрна формуон б Структурь компонентів В'СНИХЖЬ х еру г "Ме рве рей г я ке
Хе; БУВ
Структурна формула 7 прямий зв'язок
Й ок дров ВЗ а і ке ня
Бак фон Ка С А ню
Я ней т
РОДОВІ» охновуглецЕВНЙ еле - г че ще р твювоть ях Тов о б багатовуглецений
ЦО и ії ІМ ден ви «ДА ї ям ле
Го че -бМ ії т в а тетеровток. бою Кк вн
ЕН Й ї бо шромюютв ване з пай Є те тен а -й во: З
АД тек я
А Мо о ел отит "Ріковх рою и 8 са шк в оінве г й Е. дня Ріюноть ат ут РОДОВІ
Структурна формула 8
Арил
РІОХОВУ» РІОКОВ» РОКОВ'Ь
ЩІ
О о вс МНеїс
Циклізований
РТ Р(ОХОВО і
РІОХОВ се.
МНес
Амід о
М РІОМОВ о н Дуртеєт
МА вв" Мне н нс о М не
Захист реактивних замісників.
Залежно від застосовуваних умов реакції, може бути необхідним захист певних реактивних замісників від небажаних реакцій шляхом захисту перед описом послідовності, та захист замісників після нього, згідно зі знаннями, відомими спеціалістам у даній галузі. Захист та депротекція функціональних груп є описаними, наприклад, у (Ргоїесіїме Ссгоцмрве іп Огдапіс Зупіпевзів, бу Т.М. Сугеєпе апа Р.С.М У/ців, УЛієу, Зесопа Еайоп 1990 або Тпіга Едійоп 1999). Реактивні замісники, які можуть бути захищені, показано на супровідних схемах, наприклад, (ОНІ, (ЗНІ та ін.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 1, у яких Х є прямим зв'язком.
Проміжні фосфонатні естери 1, у яких група А є приєднаною до арильного компонента, група ВАСООН не містить вторинного аміну, і у яких замісник А є або групою з'вязок-Р(ФООВ/)2, або прекурсором, таким як
ІОНІ, І5НІ, ІМНІ, Ве і т. ін., одержують, як показано на Схемах 1-2. Епоксид 1.1, у якому замісник А є або групою з'вязок-Р(ІООВ')2, або прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг, одержують, як описано на
Схемах 56-59 нижче. Обробка епоксиду 1.1 аміном 1.2 забезпечує аміноспирт 1.3. Одержання аміноспиртів шляхом реакції між аміном та епоксидом описано, наприклад, у Аймапсейа Огдапіс Спетівзігу, Бу у. Магси,
МеаСтгам НІЇ, 1968, р.334. Згідно з типовою процедурою, еквімолярні кількості реагентів комбінують у полярному розчиннику, такому як спирт або диметилформамід та інші, при температурі від навколишньої до приблизно 1007 протягом 1-24 годин для одержання продукту 1.3. Аміноспирт 1.3 після цього обробляють ацилуючим агентом 1.4 для одержання продукту 1.5. Ацилуючим агентом зазвичай є хлороформат або сульфонілхлорид, такий, як показано у структурній формулі 4. Умови з'єднання амінів з сульфонілхлоридами описано у публікації Ргоїесіїме Сигоцирз іп Огдапіс бупіпевів, Бу Т.М. Стеепе апа рР.а.М
Муців, УМіеу, Тпіга Едійоп 1999, стор.603-615, або для хлороформатів - стор.494 і далі. В оптимальному варіанті амін 1.3 обробляють сульфонілхлоридом 1.4 у присутності основи, такої як піридин, карбонат калію і т. ін. та ТНЕ/води для одержання продукту 1.5. Продукт 1.5 піддають депротекції, застосовуючи умови, описані у Ргоїесіїме Сгоцирз іп Огдапіс Зупіпезіз, бу Т.М. Стеепе апа Р.а.М У/цїв, УМієу, Тпіга Еайіоп 1999 р.50Зй. В оптимальному варіанті ВОоС-амін обробляють ТЕА в апротонному розчиннику, такому як
ТНЕ. Перетворення на амід 1.8 здійснюють, застосовуючи стандартні умови з'єднання між кислотою 1.7 та аміном. Одержання амідів з карбонових кислот та похідних описано, наприклад, у Огдапіс Бипсіопа! Стор
Ргерагаїйопвз, Бу 5.8. Запаїег апа Му. Каго, Асадетіс Ргезз, 1968, р.274. Карбонову кислоту піддають реакції з аміном у присутності активуючого агента, такого як, наприклад, дициклогексилкарбодиімід або діізопропілкарбодиімід, необов'язково у присутності, наприклад, гідроксибензтриазолу, у непротонному розчиннику, такому, як, наприклад, піридин, ОМЕ або дихлорометан, для одержання аміду.
В альтернативному варіанті карбонову кислоту спочатку перетворюють на активовану похідну, таку як хлорид або ангідрид кислоти, а потім піддають реакції з аміном, у присутності органічної основи, такої, як, наприклад, піридин, для одержання аміду.
Перетворення карбонової кислоти на відповідний хлорид кислоти здійснюють шляхом обробки карбонової кислоти реагентом, таким, як, наприклад, тіонілхлорид або оксалілхлорид в інертному органічному розчиннику, такому як дихлорометан.
В оптимальному варіанті карбонову кислоту 1.7 піддають реакції з еквімолярною кількістю аміну 1.6 у присутності дициклогексилкарбодиіміду та гідроксибензтриазолу в апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, тетрагідрофуран, приблизно при навколишній температурі з метою одержання амідного продукту 1.8. Сполука 1.8 та аналогічні продукти ацилування, описані нижче, у яких карбонова кислота
ВаСООН є однією з карбоновокислотних похідних С38-С49, як визначено у Структурній формулі 5с, є карбаматами. Способи одержання карбаматів є описаними нижче, Схема 98.
Схема 2 пояснює альтернативний спосіб одержання проміжних фосфонатних естерів 1, у яких група А є приєднаною до арильного компонента, група ВАСООН не містить вторинного аміну, і у яких замісник А є або групою з'вязок-Р(ІООВ)2, або прекурсором, таким як ІОНІ, І5НІ, ІМНІ, Вг і т. ін. Оксазолідинон 2.1, одержаний, як описано на Схемах 60-62, спочатку активують, як показано у 2.2, а потім обробляють аміном 1.2 для одержання вторинного аміну 2.3. Гідроксильну групу активують шляхом перетворення на бромо- похідну, наприклад, шляхом реакції з трифенілфосфіном та чотирибромистим вуглецем, як описано у ..
Ат. Спет. бос, 92, 2139, 1970, або метансульфонілокси- похідну шляхом реакції з метансульфонілхлоридом та основою, або, в оптимальному варіанті, на 4-нітробензолсульфонілокси- похідну 2.2 шляхом реакції у розчиннику, такому як етилацетат або тетрагідрофуран, з 4- нітробензолсульфонілхлоридом та основою, такою як триетиламін або М-метилморфолін, як описано у УУО 9607642. Нозилатний продукт 2.2 після цього піддають реакції з амінним компонентом 1.2 для одержання продукту заміщення 2.3. Еквімолярні кількості реагентів комбінують в інертному розчиннику, такому як диметилформамід, ацетонітрил або ацетон, необов'язково у присутності органічної або неорганічної основи, такої як триетиламін або карбонат натрію, при температурі приблизно від 0"С до 1007С для одержання амінного продукту 2.3. В оптимальному варіанті реакцію здійснюють у метилізобутиловому кетоні при 80"С у присутності карбонату натрію, як описано у МО 9607642. Обробка амінного продукту 2.3
АЗ хлоридом 1.4, як описано на Схемі 1, після цього забезпечує продукт 2.4. Оксазолідинонову групу, присутню у продукті 2.4, після цього гідролізують для одержання гідроксіаміну 2.5. Реакцію гідролізу здійснюють у присутності водного розчину основи, такої як гідроксид лужного металу, необов'язково у присутності органічного співрозчинника. В оптимальному варіанті сполуку оксазолідинону 2.4 піддають реакції з водним розчином гідроксиду натрію в етанолі при температурі дефлегмації, як описано у УУО 9607642, для одержання аміну 2.5. Цей продукт після цього піддають реакції з карбоновою кислотою
В'СООН або її активованою похідною 1.7 для одержання продукту 1.8. Амідоутворювальну реакцію здійснюють за описаних вище умов (Схема 1).
Стеж і нд я що Ф зов ни лій п воль кити Мн ех о шк сибв
Ко 12 й же дехто ХО боже сої че ше Ка х 2 15 х му за т сх Я ж шо прин фа бе в: 44 Я у 16
Єхемз2
Зо ау У в ,
НО Асиют ан я а С тя
РО їж виш НМ Й - в й: ї2 ва 1
Я А, в за 2: за
Зо є до Я «у
НК ойкии Ной вен беру чез о шини че о 7 я, за -х 14
Схема 3 пояснює одержання проміжних фосфонатних естерів 1, у яких група А є приєднаною до арильного компонента, група ВАСООН містить вторинний амін, і у яких замісник А є або групою зв'язок-
Р(ФОХОВ')», або прекурсором, таким як (ОНІ, І5НІ, |МНІ, Вг і т. ін. Дибензиламін 3.2 одержують з епоксиду 3.1 та аміну 1.2 згідно з такими самими процедурами, як ті, що були описані на Схемі 1, для одержання 1.3.
Епоксид 3.1 одержують, як описано нижче на Схемах 56а. Амін 3.2 після цього перетворюють на амін 3.4, як описано у 5 6391919. В оптимальному варіанті амін спочатку захищають як ВОС-карбамат, а потім обробляють гідроксидом паладію на вугіллі (2095) у метанолі в атмосфері водню під високим тиском для одержання аміну 3.4. Обробка 3.4 кислотою НАСООН 1.7, яка містить вторинний або первинний амін, у стандартних умовах утворення аміду, як описано вище, Схема 1, після цього забезпечує амід 3.5. В оптимальному варіанті кислоту 1.7, ЕОС та п-гідроксибензотриазол у ОМЕ обробляють аміном 3.4 для одержання аміду 3.5. Видалення ВОС-групи, як описано у публікації Ргоїесіїме СтгоиМрз іп Огдапіс Зупінезів, ру Т.МУ. Сгеєпе апа Р.С.М М/ців, УМіеу, ТНпіга Едйоп 1999 р.520-525, після цього забезпечує амін 3.6. В оптимальному варіанті ВОС-амін 3.5 обробляють НОСІ у діоксані та воді для одержання вільного аміну 3.6.
Амін 3.6 після цього обробляють ацилуючим агентом, таким як кислота, хлороформат або сульфонілхлорид, для одержання кінцевого продукту 1.8. Стандартні умови з'єднання амінів з кислотами або сульфонілхлоридами вказано вище на Схемі 1. В оптимальному варіанті амін 3.6 обробляють нітро- сульфонілхлоридом у ТНЕ та воді у присутності основи, такої як карбонат калію для одержання сульфонаміду 1.8.
Реакції, показані на Схемі 1-3, пояснюють одержання сполуки 1.8, у якій замісник А є або групою зв'язок-Р(ФХОВ')», або прекурсором, таким як (СНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Ву і т. ін. Схема 4 описує перетворення сполуки 1.8, у якій А є (ОНІ, ІЗНІ, І(МНІ, Ве і т. ін., на фосфонатний естер 1, у якому Х є прямим зв'язком. У цій процедурі 1.8 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 47-99, на сполуку 1. Також на попередніх та наступних схемах аміно-заміщені сульфонамідні реагенти, як правило, включають як нітро-сульфонамідні реагенти. Отже, у відповідному разі, здійснюють додатковий етап відновлення нітро- групи, як описано у публікації Сотргенепвіме Огдапіс Тгапеіогтайоп5, Бу А.С.Гагоск, 279 Еайіоп, 1999, р.821ІИї, для одержання кінцевих аміно-продуктів.
Схема 3
Ва ва он в «о венН В он вини 2 вики ин щі сини М вос ї 12 Ь иа Е хх, за за 33 й он в о нон ном. и М вое я он вия во ш-- 01 --- Ці у ух Мол з4 35 нон нон р. А мн та ше Ффаш "З 14 "а й м ва зв 18
Схема 4 нон х Нобн Є ї В А в бр І К ж в
А ---- ж р па є
А Мак РІОХОВ)» 14 | 1
Схема 5 пояснює альтернативний спосіб одержання сполуки 1, у якій група А є приєднаною до арильного компонента, група ВАСООН містить первинний або вторинний амін, і в якій замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФХОВ'")2, або прекурсором, таким як ІОНІ, (НІ, ІМНІ, Вг і т. ін. Амін 3.4, (Схема 3) обробляють амінокислотою 5.1 у типових умовах утворення амідного зв'язку для одержання аміду 5.2, як описано вище, Схема 1. В оптимальному варіанті кислоту 5.1 спочатку обробляють ЕЮОС та п- гідроксибензотриазолом у ЮОМЕ, а потім додають амін 3.4 у ОМЕ з наступним додаванням М- метилморфоліну для одержання аміду 5.2. Відновлення аміду за таких самих умов каталітичної гідрогенізації, як ті, що були описані вище на Схемі 3, забезпечує вільний амін 5.3. Амін далі обробляють хлороацетилхлоридом для одержання хлоро-сполуки 5.4. В оптимальному варіанті обробку хлороацетилхлоридом здійснюють у суміші етилацетату та води у присутності основи, такої як гідрокарбонат калію. Хлоро-сполуку 5.4 обробляють хлористоводневою кислотою у діоксані та етилацетаті для одержання солі вільного аміну 5.5. Сіль 5.5 після цього обробляють нітро-сульфонілхлоридом 1.4 у
ТНЕ та воді у присутності основи, такої як карбонат калію, для одержання сульфонаміду 5.6. В альтернативному варіанті вільний амін 5.5 обробляють хлороформатом 1.4 у присутності основи, такої як триетиламін, для одержання карбамату. Способи одержання карбаматів також описуються нижче, Схема 98. Сполуку 5.6 після цього обробляють аміном 5.7 для одержання вторинного аміну 5.8. В оптимальному варіанті хлорид піддають дефлегмації у присутності аміну 5.7 у ТНЕ.
Реакції, показані на Схемі 5, пояснюють одержання сполуки 5.8, у якій замісник А є або групою з'вязок-
Р(ІФХОВ/)»2, або прекурсором, таким як ІОНІ, І5НІ, |МНІ, Вг і т. ін. Схема 6 описує перетворення сполуки 5.8, у якій А є (ОНІ, ІЗНІ, |МНІ, Вк і т. ін., на фосфонатний естер 1, у якому Х є прямим зв'язком. У цій процедурі 5.8 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 47-99, на сполуку 1.
На попередніх та наступних схемах перетворення різних замісників на групу зв'язок-Р(ІФОХОВ/)2 здійснюють на будь-якому зручному етапі послідовності синтезу або на кінцевому етапі. Вибір придатного етапу для включення фосфонатного замісника здійснюють з врахуванням необхідних хімічних процедур та стійкості субстратів до цих процедур. Може бути необхідним захист реактивних груп, наприклад, гідроксилу, під час включення групи з'вязок-Р(ІОХОВ')».
У попередніх та наступних прикладах, характеристики фосфонатноестерної групи можуть змінюватися, до або після включення у каркас, за допомогою хімічних перетворень. Перетворення та способи, якими їх здійснюють, є описаними нижче (Схема 99).
Схема 5 2 дн Ж СеУКНМ и ре я дн
ВА ижний ве Не са сек сов с гетто н А сити
Мисак й их са к іч за 5е о в он Я нов
Х я й пи ди и Мову «МА Ав
Еф Мав нн п пен ОВ Хе й ет ї ча І «з о З зх сх як в - х см й с У во о п м ч й ї зи паж п м ей
ХЕ 5а щі
Схема 6 «АЛ, "ЛИ, н о с ГИ а вв А 1 ВАК-РІОКОВ"Х
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 1, у яких Х є сіркою.
Проміжні фосфонатні естери 1, у яких Х є сіркою, група ВАСООН не містить амінної групи, і в яких замісник А є або групою зв'язок-"Р(ІООВ')», або прекурсором, таким як (ОНІ, (ІЗНІ, ІМНІ, Ве і т. ін., одержують, як показано на Схемах 7-9.
Схема 7 пояснює один спосіб одержання сполук 1, у яких замісник Х є 5, і в яких група А є або групою зв'язок-Р(ОХОВ")2, або її прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ| Ві і т. ін. У цій послідовності 2- бензоїлоксикарбоніламіно-2-(2,2-диметил-(1,3|діоксолан-4-ілу-етиловий естер метансульфонової кислоти 7.1, одержаний, як описано у У. Огд. Спет, 2000, 65, 1623, піддають реакції з тіолом 7.2 для одержання тіоетеру 7.3. Одержання тіолу 7.2 описано на Схемах 63-72. Реакцію здійснюють у придатному розчиннику, такому, як, наприклад, піридин, ОМЕ та інші, у присутності неорганічної або органічної основи при температурі від 0"С до 80"С, протягом 1-12 годин для одержання тіоетеру 7.3. В оптимальному варіанті мезилат 7.1 піддають реакції з еквімолярною кількістю тіолу у суміші нерозчинного у воді органічного розчинника, такого як толуол, та води у присутності каталізатора фазового перенесення, такого, як, наприклад, тетрабутиламонійбромід, та неорганічної основи, такої як гідроксид натрію, при приблизно 507 для одержання продукту 7.3. 1,3-діоксоланову захисну групу, присутню у сполуці 7.3, після цього видаляють шляхом каталізованого кислотою гідролізу або шляхом обміну з реактивною карбонільною сполукою для одержання діолу 7.4. Способи перетворення 1,3-діоксоланів на відповідні діоли описано у публікації Ргоїесіїме Стоцре іп Огдапіс Зупіпезії, Бу Т.МУ. Сгеєпе апа Р.С.М МуУшів, Зесопа Еайоп 1990, р.191. Наприклад, сполуку 1,3-діоксолану 7.3 гідролізують шляхом реакції з каталітичною кількістю кислоти у суміші водних органічних розчинників. В оптимальному варіанті 1,3-діоксолан 7.3 розчиняють у водному метанолі, що містить хлористоводневу кислоту, і нагрівають при приблизно 50"С для одержання на виході продукту 7.4. Первинну гідроксильну групу діолу 7.4 після цього вибірково ацилують шляхом реакції з ацилгалідом, що вивільнює електрон, таким, як, наприклад, пентафторобензоїлхлорид або моно- або ди- нітробензоїлхлориди. Реакцію здійснюють в інертному розчиннику, такому як дихлорометан та інші, у присутності неорганічної або органічної основи. В оптимальному варіанті еквімолярні кількості діолу 7.4 та 4-нітробензоїлхлориду піддають реакції у розчиннику, такому як етилацетат, у присутності третинної органічної основи, такої як 2-піколін, при навколишній температурі для одержання гідроксіестеру 7.5.
Гідроксіестер потім піддають реакції з сульфонілхлоридом, таким як метансульфонілхлорид, 4- толуолсульфонілхлорид та інші, у присутності основи в апротонному полярному розчиннику при низькій температурі для одержання відповідного сульфонілового естеру 7.6. В оптимальному варіанті еквімолярні кількості карбінолу 7.5 та метансульфонілхлориду піддають реакції між ними в етилацетаті, що містить триетиламін, при приблизно 10"С для одержання на виході мезилату 7.6. Сполуку 7.6 потім піддають реакції гідролізу-циклізації для одержання оксирану 7.7. Мезилат або аналогічну відщеплювану групу, присутню у 7.6, заміщують іоном гідроксиду, і утворений таким чином карбоніл, без відокремлення, спонтанно перетворюється на оксиран 7.7 з видаленням 4-нітробензоату. Для здійснення цього перетворення, сульфоніловий естер 7.6 піддають реакції з гідроксидом лужного металу або гідроксидом тетраалкіламонію у водному органічному розчиннику. В оптимальному варіанті мезилат 7.6 піддають реакції з гідроксидом калію у водному діоксані при навколишній температурі протягом приблизно 1 години для одержання оксирану 7.7.
Сполуку оксирану 7.7 потім піддають регіоспецифічній реакції з розкриттям кільця шляхом обробки вторинним аміном 1.2 для одержання аміноспирту 7.8. Амін та оксиран піддають реакції у протонному органічному розчиннику, необов'язково у додатковій присутності води, при температурі від ОС до 100"С і у присутності неорганічної основи протягом 1-12 годин для одержання продукту 7.8. В оптимальному варіанті еквімолярні кількості реагентів 7.7 та 1.2 піддають реакції у водному метанолі при приблизно 60"С у присутності карбонату калію протягом приблизно 6 годин для одержання аміноспирту 7.8. Вільний амін після цього заміщують шляхом обробки кислотою, хлороформатом або сульфонілхлоридом, як описано вище на Схемі 1, для одержання аміну 7.9. Захисну групу карбобензилокси (сб) у продукті 7.9 видаляють для одержання вільного аміну 7.10. Способи видалення ср2-груп описано, наприклад, у Ргоїесіїме Спгоирв іп
Огдапіс Зупіпевів, Бу Т.М. Стгеепе апа Р.С.М УУцїв, бесопа Еаййоп, р.335. Ці способи включають каталітичну гідрогенізацію та кислотний або основний гідроліз. Наприклад, ср2-захищений амін 7.9 піддають реакції з лужним металом або лужноземельним гідроксидом у водному органічному або спиртовому розчиннику для одержання на виході вільного аміну 7.10. В оптимальному варіанті ср2-групу видаляють шляхом реакції 7.9 з гідроксидом калію у спирті, такому як ізопропанол, при приблизно 60"С для одержання аміну 7.10.
Одержаний таким чином амін 7.10 потім ацилують карбоновою кислотою або активованою похідною 1.7, застосовуючи умови, описані вище на Схемі 1, для одержання продукту 7.11
Схема 7
Ас А б. й з. о - «бо ОХ на. - 5 Щ 5 вкоїчу У -- на т2 н Но бн та 73 14 сь р поз о Мо» І ро МО І - о пн нн в во т що т воїн ча я он НН Ом н т5 18 71
А, А, Ас А.
З С н'єсон б о 5 шк ї З л. о ноя 14 вм а нак гяй «Мр 7.8 72 740 тлі
Схема 8 пояснює альтернативний спосіб одержання сполук 1, у яких замісник Х є 5, і в яких групаА є або групою зв'язок-Р(ФОХОВ/)», або її прекурсором, таким як (ОНІ, І5НІ Вг і т. ін. У цій послідовності 4-аміно- тетрагідро-фуран-З-ол, 8.1, одержання якого описано у Теї. Гей., 2000, 41, 7017, піддають реакції з карбоновою кислотою або її активованою похідною, НаСООН, 1.7, застосовуючи умови, описані вище для на Схемі 1 для одержання амідів, для одержання аміду 8.2. Амідний продукт 8.2 після цього перетворюють, застосовуючи послідовність реакцій, показану на Схемі 8, на сполуку ізоксазоліну 8.5. Гідроксильну групу на тетрагідрофурановому компоненті у 8.2 перетворюють на відщеплювану групу, таку як р- толуолсульфоніл або інша подібна група, шляхом реакції з сульфонілхлоридом в апротонному розчиннику, такому як піридин або дихлорометан. В оптимальному варіанті гідроксіамід 8.2 піддають реакції з еквімолярною кількістю метансульфонілхлориду у піридині при навколишній температурі для одержання метансульфонілового естеру 8.3. Продукт 8.3, який має прийнятну сульфонільноестерну відщеплювану групу, потім піддають каталізованому кислотою перегрупуванню для одержання ізоксазоліну 8.4. Реакцію перегрупування здійснюють у присутності ацилуючого агента, такого як карбоновий ангідрид, у присутності сильної кислоти як каталізатора. В оптимальному варіанті мезилат 8.3 розчиняють в ацилуючому агенті, такому як оцтовий ангідрид, при приблизно 0"С у присутності приблизно 5мол.9о сильної кислоти, такої як сірчана кислота, для одержання ізоксазолінмезилату 8.4. Відщеплювану групу, наприклад, мезилатну групу, після цього піддають реакції заміщення з аміном. Сполуку 8.4 піддають реакції з аміном 1.2, як визначено у Структурній формулі 3, у протонному розчиннику, такому як спирт, у присутності органічної або неорганічної основи для одержання на виході продукту заміщення 8.5. В оптимальному варіанті сполуку мезилату 8.4 піддають реакції з еквімолярною кількістю аміну 1.2 у присутності надлишкової кількості неорганічної основи, такої як карбонат калію, при навколишній температурі для одержання продукту 8.5. Продукт 8.5 після цього обробляють ВЗСІ, структурна формула 6, як описано вище на Схемі 1, для одержання аміну 8.6. Сполуку 8.6 після цього піддають реакції з тіолом 7.2 для одержання тіоетеру 7.11. Реакцію здійснюють у полярному розчиннику, такому як ОМЕ, піридин або спирт, у присутності слабкої органічної або неорганічної основи для одержання продукту 7.11. В оптимальному варіанті ізоксазолін 8.6 піддають реакції у метанолі з еквімолярною кількістю тіолу 7.2 у присутності надлишкової кількості основи, такої як бікарбонат калію, при навколишній температурі для одержання тіоетеру 7.11.
Процедури, які пояснюються на Схемі 7-8, описують одержання сполук 7.11, у яких Х є 5, і у яких замісник А є або зв'язувальною групою Р(ФОХОВ')», або її прекурсором, таким як (СНІ, (5НІ Ві т. ін., як описано нижче. Схема 9 пояснює перетворення сполук 7.11, у яких А є прекурсором групи зв'язок-
Р(ФОХОВ/)2, на сполуки 1, у яких Х-5. Процедури перетворення замісника А на групу зв'язок-Р(ОХОВ 2 пояснюються нижче (Схеми 47-99).
На Схемі 9а-96 показано одержання фосфонатних естерів 1, у яких Х є сіркою, група ВАСООН містить амінну групу, і в яких замісник А є або групою зв'язок-Р(Ф)(ОВ/)2, або прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ,
ІМЧНІ, Ве і т. ін. Амін 7.10, одержаний на Схемі 7, обробляють СВ2-захищеним аміном 5.1, застосовуючи такі самі умови, як ті, що були описані на Схемі 5 для одержання 5.2, для одержання СВ2-аміну 89а.1.
Видалення сб2-групи, як описано на Схемі 5 для одержання 9а2, з наступною обробкою хлороацетилхлоридом, як описано на Схемі 5, забезпечує хлорид 9а.3. Хлорид 9а.3 після цього обробляють аміном 5.7 для одержання аміну 9а.4, як описано на Схемі 5.
Реакції, показані на Схемі За, пояснюють одержання сполуки 9а.4, у якій замісник А є або групою зв'язок-Р(ФХОВ')», або прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Ве і т. ін. Схема 90 описує перетворення сполуки За.4, у якій А є (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Ве і т. ін., на фосфонатний естер 1, у яких Х є сіркою. У цій процедурі За.4 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 47-99, на сполуку 1.
Слон» 8 тм и я м щ5 ан ООН яння Я дих шлнлчннятню Ре песни
У Й К- й й о, 4 о. 84 за з3 ма: ша а но
КА ож п тк м 5 не 24 ка за
Кох
А це. кон я слкиккадюя З ЕК: Те та ме
Ка ти зх
Схема й
ЮЦв: по (а че -е ними 2
Я м «М сл «МА я
Я й Мр т '
Схема 9а посту син. Ду Ас Ас
ДИ; -- У я шлю т чу но ХХ Хо - а в 710 бал аг
А, А.
Ї р БІ Ї р мн, --тя не в с--- ЗШ ж но СА е
М. й М. й рих "тре таз . ад
Схема 9Ь
Але ОА, сть
ЦО і
М тА, АХ т пра - Су й урни ува вал 1
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 2 та 3, у яких Х є прямим зв'язком
Схеми 10-12 пояснюють одержання фосфонатних естерів 2 та 3, у яких Х є прямим зв'язком, і група
ВаСООН не містить первинної або вторинної амінної групи. Як показано на Схемі 10, епоксид 10.1, одержаний, як описано у .). Мед. Спет 1994, 37, 1758, піддають реакції з аміном 10.2 або 10.5, у якому замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ')2, або прекурсором, таким як (СНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Ві і т. ін., для одержання аміну 10.3 та 10.6, відповідно. Реакцію здійснюють за таких самих умов, як ті, які були описані вище, Схема 1, для приготування аміну 1.3. Одержання амінів 10.2 описано на Схемах 73-75, а амінів 10.5 - на Схемах 76-78. Продукти 10.3 та 10.6 після цього перетворюють, застосовуючи послідовність реакцій, описану вище, Схема 1, для перетворення аміну 1.3 на амід 1.8, на аміноамід 10.4 та 10.7, відповідно.
Альтернативний шлях до амінів 10.4 та 10.7 показано на Схемі 11, на якій сульфоніловий естер 11.1, одержаний згідно з Спітіа 1996, 50, 532, обробляють в умовах, описаних на Схемі 2, амінами 10.2 або 10.5 для одержання амінів 11.2 або 11.3, відповідно. Ці амінні продукти після цього перетворюють, як описано вище, Схема 2, на аміди 10.4 та 10.7, відповідно.
Реакції, показані на Схемах 10 та 11, пояснюють одержання сполук 10.4 та 10.7, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФХОВ)2, або прекурсором, таким як (СНІ, (І5НІ, ІМНІ, Вг і т. ін. Схема 12 описує перетворення цих сполук 10.4 та 10.7, у яких А є |ОНІ, І5НІ, ІМНІ, Вг і т. ін., на фосфонатні естери 2 та З відповідно, у яких Х є прямим зв'язком. У цій процедурі аміни 10.4 та 10.7 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 47-99, на сполуки 2 та 3, відповідно.
Сусма ій
Ах - ї т та я щуе во з. ву иМи яки и ж і ка ою ї хе 2 т зо За тю вк та М шк шо; 4
Зщий М Х Її У Ух заз -- во фн пашьекч хо ще а ше шаф я й подірестеосн ак з-д с; че вл
Єхгиз ії
А р ри За Як вози те вату Ж А ийв Ной вв
Ф Коб седан ЗОМ о вер р ра "хз Є і
НК Ас несе - й зо ц 5. що пе х їх - бедетчу о я НА Я ї . за У ЯКА о а ов по «ВМ нд та Х їм тн ЮК чер Те й чу ма ЩІ
Схема 12
А НПКРІОХОВ» но ен Х но он Ж пули и
Го ДИ Ф Ге) 1 і 704 2
ХА 1 . Н он ре, н он Дчкеююя )г ри иа о У Ф о 1 і 107 з
Схеми 13-14 пояснюють одержання фосфонатних естерів 2 та 3, у яких Х є прямим зв'язком, і група
ВаСООН містить амін. Епоксид 13.1, одержаний, як описано у 05 639191981, або 9. Огд. Спет. 1996, 61, 3635, піддають реакції, як описано вище (Схема 1), з аміном 10.2 або 10.5, у якому замісник А є або групою зв'язок-Р(ФОХОВ')», або прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг і т. ін., для одержання аміноспиртів 13.2 та 13.4, відповідно. Ці аміни після цього перетворюють, як описано на Схемі З для перетворення 3.2 на 3.4 та Схемі 5 для перетворення 3.4 на 5.8, на амінні продукти 13.3 та 13.5, відповідно.
Реакції, показані на Схемі 13 пояснюють одержання сполук 13.3 та 13.5, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ФОХОВ')2, або прекурсором, таким як (СНІ, ІЗНІ, |МНІ, Вг і т. ін. Схема 14 описує перетворення сполук 13.3 та 13.5, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, |(МНІ, Вг і т. ін., на фосфонатні естери 2 та 3, у яких Х є прямим зв'язком. У цій процедурі сполуки 13.3 та 13.5 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури,
Схеми 47-99, на сполуки 2 та 3, відповідно.
Схема 13 зр ч Є о є он 102 я Кум бод о
С їз 133 о їі А
Ї
ОО о кала 1зи и ин ва у ак: ро и че а не з 134
Схема 14
А ЛоК-РІОХОВ)» о ес он ре «АХ, ту ві Є нан еф н 1 -ж "о ше за тлюРОКОВО» свт кла ти бр Ада им тур» н Е -0- "а 135 "а з
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 2 та 3, у яких Х є сіркою
Проміжні фосфонатні естери 2 та 3, у яких група А є приєднаною до зв'язаного з сіркою арильного компонента, і група ВАСООН не містить амінної групи, одержують, як показано на Схемах 15-17. на Схемі епоксид 15.1 одержують з мезилату 7.1, застосовуючи умови, описані на Схемі 7 для одержання 7.7 із 7.1, за винятком включення тіофенолу замість тіолу 7.2. Епоксид 15.1 після цього обробляють аміном 10.2 або аміном 10.5, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ФХ(ОВ')2, або прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ,
ІМЧНІ, Ве і т. ін., як описано на Схемі 7, для одержання амінів 15.2 та 15.4. Подальше застосування Схеми 7 на амінах 15.2 та 15.4 забезпечує спирти 15.3 та 15.5, відповідно. В альтернативному варіанті на Схемі 16 показано одержання 15.3 та 15.5 з застосуванням мезилату 8.4. Аміни 10.2 та 10.5 піддають реакції з мезилатом 8.4 в умовах, описаних на Схемі 8 для одержання амінів 16.1 та 16.2, відповідно. Подальша модифікація 16.1 та 16.2 згідно з умовами, описаними на Схемі 8, після цього забезпечує спирти 15.3 та 15.5, відповідно.
Реакції, показані на Схемі 15-16, пояснюють одержання сполук 15.3 та 15.5, у якому замісник А є або групою зв'язок-Р(Ф(ОВ')2, або прекурсором, таким як ІОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг і т. ін. Схема 17 описує перетворення 15.3 та 15.5, у яких А є ІОНІ, ІЗНІ, І|МНІ, Вк і т. ін., на фосфонатні естери 2 та 3, у яких Х є сіркою. У цій процедурі 15.3 або 15.5 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 47-99, на сполуку 2 та 3.
Схема ї5 бек ка й що. ная тд З я тт 9 - че ІЙ ра вчити ш пря
С т ва не он Кут а Є цу Н му км г ие за щкя р їз
Кей Я АВ. ЦД п 5 у роки их шен ниш:: ШОИ 305 м ННЯ вести
Геї Ки н я М - А вами ПУШИВАВ) басма їй (з я Й ск , 2-й чу, Шан - ОХ й ск ЛО ух
Во МВ " но о
ТУ дж | за 1 ее КК як вк и Що з
ЗК - Го ЧИ Шрнеевнояї ча Я М - шк о
Схема 17 (в) і. о З «Кл "лето «Мр
Но бут но еутчикіков» 153 2
ФІ рю ну
Ню Но но о не А обувевююк зе 15.8 з
Схема 18-19 описує одержання фосфонатних естерів 2 та 3, у яких група А є приєднаною до зв'язаного з сіркою арильного компонента, і група ВАСООН містить амінну групу. Аміни 15.2 та 15.4, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ОХХОВ')», або прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Ве і т. ін., одержані на Схемі 15, перетворюють, застосовуючи такі самі умови, як ті, що були описані на Схемі 7 для одержання аміну 7.10 з 7.8 та Схемі 9а для одержання 9а.4 з 7.10, для одержання 18.1 та 18.2, відповідно.
Реакції, показані на Схемі 18, пояснюють одержання сполук 18.1 та 18.2, у яких замісник А є або групою з'вязок-Р(ФОВ')2, або прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Ві і т. ін. Схема 19 описує перетворення 18.1 та 18.2, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг і т. ін., на фосфонатні естери 2 та 3, відповідно, у яких Х є сіркою. У цій процедурі 18.1 та 18.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 47-99, на сполуки 2 та 3.
Схема 18 ло: «лик й "гук с па тв
А ї -» ; і ї
Вп" М т-6- шь-е СЯ
Ес ит су 182
Схема 19 ач іч Ї Гл шо М Ї г Ки ут 1вл 2 но з --- н - З а
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 4, у яких Х є прямим зв'язком
Схеми 20-22 пояснюють одержання фосфонатних естерів 4, у яких Х є прямим зв'язком, і група А не містить первинної або вторинної амінної групи. Як показано на Схемі 20, амін 20.1 піддають реакції з сульфонілхлоридом 20.2, у якому замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ/)2, або прекурсором, таким як
ІОНІ, І5НІ, ІМНІ, В їі т. ін., для одержання продукту 20.3. Реакцію здійснюють за описаних вище умов,
Схема 1, для одержання сульфонаміду 1.5. Амін 20.1 одержують шляхом обробки епоксиду 10.1 аміном 1.2, як описано на Схемі 1, для одержання 1.3. Одержання сульфонілхлориду 20.2 описано на Схемах 92- 97. Продукт 20.3 після цього перетворюють, застосовуючи послідовність реакцій, описану вище Схема 1 для перетворення аміду 1.5 на амід 1.8, на продукт 20.4.
Альтернативний шлях до продукту 20.4 показано на Схемі 21, на якій амін 11.1 обробляють в умовах, описаних на Схемі 2, аміном 1.2 для одержання аміну 21.1. Амін 21.1 після цього сульфонілують за допомогою 20.2, у якому замісник А є або групою зв'язок-Р(О)(ОВ/)2, або прекурсором, таким як І(ОНІ, ІЗНІ,
ІМНІ, В ї т. ін, як описано на Схемі 2, для одержання продукту 21.2. Продукт 21.2 після цього перетворюють як описано вище, Схема 2, на сульфонамід 20.4.
Реакції, показані на Схемі 20 та 21, пояснюють одержання сполуки 20.4, у якій замісник А є або групою зв'язок-Р(ФОХХОВ')2, або прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ, |МНІ, Ве і т. ін. Схема 22 описує перетворення цих сполук 20.4, у яких А є ІОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вк і т. ін., на фосфонатні естери 4, відповідно, у яких Х є прямим зв'язком. У цій процедурі аміни 20.4 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 47-99, на сполуки 4.
Схема 20 нон А онов А ївио. /М. Кун нон и М ту а он у ско ер 0 - 203 204 202
Схема 21 о 9 го А «а а КЛІ пасли Е -- ь ь 90 -т- ох (ей "а сіє "а "а плоді ра ма 2 202 204
Схема 22
А ДАК-РІОХОВ"Ь нон Ф нон т прод уко 204 4
Схема 23 пояснює одержання фосфонатних естерів 4, у яких Х є прямим зв'язком, і група ВАСООН містить амінну групу. Амін 23.1, одержаний з епоксиду 13.1 та аміну 1.2, як описано на Схемі 13 для синтезу 13.2 із 13.1, піддають реакції з сульфонілхлоридом 20.2, у якому замісник А є або групою зв'язок-
Р(ФОХОВ!)»2, або прекурсором, таким як (ОНІ, (НІ, |МНІ, Вк і т. ін., як описано на Схемах 1 для синтезу 1.5, для одержання продукту 23.2. Продукт 23.2 після цього відновлюють до аміну 23.3 згідно з умовами, описаними на Схемі З для одержання 3.4 із 3.3. Амінний продукт після цього перетворюють, як описано на
Схемі 5, на хлорид 23.4. Хлорид обробляють аміном 5.7 для одержання аміну 23.5, як описано на Схемі 5 для одержання 5.8 із 5.7.
Реакції, показані на Схемі 23, пояснюють одержання сполуки 23.5, у якій замісник А є або групою зв'язок-Р(ФОХОВ')2, або прекурсором, таким як (СНІ, І5НІ, ІМНІ, Ве і т. ін. Схема 24 описує перетворення сполуки 23.5, у якій А є (ОНІ, ІЗНІ, |МНІ, Ве і т. ін., на фосфонатні естери 4, у яких Х є прямим зв'язком. У цій процедурі сполуку 23.5 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 47-99, на сполуку 4.
Схема 23
А он є ї Е Геї --.
Ва св
АТ 233 234 з 232 2 А
ДЛ кладкою --3ь --- н і У нах в 234 "о пспжіа 235 "З
Схема 24
А в Бак-РІОХОВ «ДАК «АЛ АКХК. о 235 4
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 4, у яких Х є сіркою
Проміжний фосфонатний естер 4, у якому група А є приєднаною до зв'язаного з сіркою арильного компонента, і група НАСООН не містить аміну, одержують, як показано на Схемах 25-27. Амін 25.1, одержаний з епоксиду 15.1 та аміну 1.2, як описано на Схемі 15, обробляють сульфонамідом 20.2, у якому замісник А є або групою зв'язок-Р(ФОХОВ)2, або прекурсором, таким як (ОНІ, (НІ, ІМНІ, Вг/ і т. ін., застосовуючи умови, описані на Схемі 7, для одержання сульфонаміду 25.2. Сульфонамід 25.2 після цього перетворюють, як описано на Схемі 7 для перетворення 7.9 на 7.10 та Схемі 9а для перетворення 7.10 на
З9а.4, на продукт 25.3. В альтернативному варіанті Схема 26 пояснює, як амін 8.5, одержаний згідно зі
Схемою 8, піддають реакції з 20.2 в умовах, описаних на Схемі 8 для одержання 8.6 із 8.5, для одержання сульфонаміду 26.1. Подальша модифікація згідно з умови, описані на Схемі 8 для одержання 7.11, забезпечує сульфонамід 25.3.
Реакції, показані на Схемі 25-26, пояснюють одержання сполук сульфонаміду 25.3, у якому замісник А є або групою зв'язок-Р(ФХОВ')2, або прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ, |МНІ, Вк і т. ін. Схема 27 описує перетворення 25.3, у якому А є (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Ве їі т. ін., на фосфонат 4, у якому Х є сіркою. У цій процедурі 25.3 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 47-99, на сполуку 4.
Одержання проміжного фосфонатного естеру 4, у якому група А є приєднаною до зв'язаного з сіркою арильного компонента, і група ВАСООН містить амін, одержують, як показано на Схемах 28-29. Амін 25.2 (Схема 25), у якому замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ')2, або прекурсором, таким як (ОНІ, (НІ, (МНІ,
Вг і т. ін., перетворюють на 28.1, як описано на Схемі 7 для приготування аміну 7.10 із 7.9 та Схемі 9а для одержання 9а.4 із 7.10.
Реакції, показані на Схемі 28, пояснюють одержання сполук сульфонаміду 28.1 у якому замісник А є або групою зв'язок-Р(ІОХОВ)2, або прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Ву і т. ін. Схема 29 описує перетворення 28.1, у якому А є (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг і т. ін., на фосфонат 4, у якому Х є сіркою. У цій процедурі 28.1 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 47-99, на сполуку 4.
Схема 25 о й б сн вень ) 202 оно
К «ВО М й й вл 254 252 -яж 4 - о о
Х го у
ЩЕ он Се 253
Схема 26 о те Ф в. он ба УМ ЯН г ---ж ронних
Щі «3 см КС 85 264 їй МН он в с 25,3
Схема 27
Кз та б Кл що: Н ди а ен ст дир ти М, Ух 2542 й
Схема 28
Х Ка їх. бу
А ям М 4 ев; ро» 252 284
Схема 29 н р: о що вим о А ит
КТ в НН он і: Ів 284 чо ге ил М. А че р щь С еегоковть 4
Одержання проміжних фосфонатних естерів 5, у яких Х є прямим зв'язком
Схема 30 пояснює одержання фосфонатних естерів 5, у яких Х є прямим зв'язком, і група А не містить первинної або вторинної амінної групи. Як показано на Схемі 30, амін 23.1 (Схема 23) піддають реакції зі спиртом 30.1, у якому замісник А є або групою зв'язок-Р(ФООВ')г, або прекурсором, таким як (ОНІ, І5НІ,
ІМЧНІ, Вг і т. ін., для одержання карбамату 30.2. Реакцію здійснюють в умовах, описаних нижче, Схема 98, для одержання карбаматів з амінів та спиртів. Одержання 30.1 описано на Схемах 83-86. Карбамат 30.2 після цього піддають депротекції, застосовуючи умови, описані на Схемі З для видалення бензильних груп, для одержання 30.3. Обробка 30.3 кислотою В«СООН 1.7 із застосуванням умов, описаних на Схемі 1, після цього забезпечує амід 30.4.
Реакції, показані на Схемі 30, пояснюють одержання сполуки 30.4, у якій замісник А є або зв'язувальною групою Р(ІФХОВ')г, або прекурсором, таким як ІОНІ, І5НІ, |МНІ, Ве і т. ін. Схема 31 описує перетворення цих сполук 30.4, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Ве і т. ін., на фосфонатні естери 5, відповідно, у яких Х є прямим зв'язком. У цій процедурі аміни 30.4 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 47-99, на сполуки 5.
Схема 32 пояснює одержання фосфонатних естерів 5, у яких Х є прямим зв'язком, і група ВАСООН містить амін. Карбамат 30.2, у якому замісник А є або групою зв'язок-Р(ІОХОВ/)»2, або прекурсором, таким як
ІОНІ, І5НІ, ІМНІ, Вк і т. ін., перетворюють на хлорид 32.1, застосовуючи умови, як описано на Схемі 9а.
Хлорид 32.1 після цього обробляють аміном 5.7 для одержання аміну 32.2, як описано на Схемі 9а для перетворення 7.10 на 9а.3.
Реакції, показані на Схемі 32, пояснюють одержання сполуки 32.2, у якій замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ')», або прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Ве і т. ін. Схема 33 описує перетворення сполуки 32.2, у якій А є (ОНІ, ІЗНІ, |МНІ, Ве і т. ін., на фосфонатні естери 5, у яких Х є прямим зв'язком. У цій процедурі сполуку 32.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 47-99, на сполуку 5.
Схема 30 онов
КА ух ня
А "ко --- писоон "й по "Й я 17 231 зол з02 303 нон Ф рр ох о
Схема 31 "о 30.4 ях в т й й у ке хх. у ох С етоконт 304 5
Схема 32 он в о нон чрлрот туру
Е о о Ва.снамне а -Хт зо2 згл з МН Фвноент уся ш-
Схема 33 о ее нон
ЗАЛА вк Кут н Е -- пе! 322 "є 5
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 5, у яких Х є сіркою
Проміжний фосфонатний естер 5, у якому група А є приєднаною до зв'язаного з сіркою арильного компонента, одержують, як показано на Схемах 34-36. Амін 25.1, одержаний згідно зі Схемою 25, обробляють спиртом 30.1, у якому замісник А є або групою зв'язок-Р(ІОХОВ')г, або прекурсором, таким як
ІОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Ве і т. ін., застосовуючи умови, описані нижче, Схема 98, для одержання карбамату 34.1.
Карбамат 34.1 після цього перетворюють, як описано на Схемі 7 для перетворення 7.9 на 7.11, на продукт 34.2. В альтернативному варіанті амін 8.5, одержаний згідно зі Схемою 8, піддають реакції зі спиртом 30.1 в умовах, описаних на Схемі 98, для одержання карбамату 35.1. Подальша модифікація згідно з умовами, описаними на Схемі 8, за винятком включення тіофенолу, після цього забезпечує сульфонамід 34.2.
Реакції, показані на Схемі 34-35, пояснюють одержання сполук сульфонаміду 34.2, у якому замісник А є або зв'язувальною групою Р(ІФХОВ')2, або прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ, |МНІ, Ве і т. ін. Схема 36 описує перетворення 34.2, у якому А є ІОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг і т. ін., на фосфонат 5, у якому Х є сіркою. У цій процедурі 34.2 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 47-99, на сполуку 5.
Одержання проміжного фосфонатного естеру 5, у якому група А є приєднаною до зв'язаного з сіркою арильного компонента, і група ВАСООН містить амін, одержують, як показано на Схемах 37-38. Карбамат 34.1 (Схема 35), у якому замісник А є або групою з'вязок-Р(ІФХОВ)2, або прекурсором, таким як І(ОНІ, І5НІ,
ІМНІ, Ве і т. ін., перетворюють на 37.1, як описано на Схемі 7 для приготування аміну 7.10 із 7.9 та Схемі За для одержання 8а.4 із 7.10.
Реакції, показані на Схемі 37, пояснюють одержання сполук сульфонаміду 37.1, у якому замісник А є або групою зв'язок-Р(ІОХОВ)2, або прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Ву і т. ін. Схема 38 описує перетворення 37.1, у якому А є (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг і т. ін., на фосфонат 5, у якому Х є сіркою. У цій процедурі 37.1 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 47-99, на сполуку 5.
Слемя 34 г че у се Х і А є
В ий бен Я М нави ши ТК еру ж вл 22
Схема 35 : ї т Дно А ОНИ рення Й
У яд Б мА ве дк р м ов ші зл З А вія
Схсмз
Є пу я Ї ох ме ящи вт
ШЕ очи роя гу 0 3-2 Й печу ут пу оо внтвюв нНазают М да В з і:
ЯЄхема 37 їя в.
В я й г в пня, я Е Ї І у
У Кит у тру руни веб сш я т ре з я ра у нн же з ма Й бюма38 0000000 но о
М А фот а «Ко но я Н он 374 но ( ву з «Хо зпеР(нОві» но вн оне
Б п.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 6 та 7, у яких Х є прямим зв'язком
Схеми 39-40 пояснюють одержання фосфонатних естерів б та 7, у яких Х є прямим зв'язком. Як показано на Схемі 39, епоксид 13.1, одержаний, як описано на Схемі 13, перетворюють на хлорид 39.1, як описано на Схемі З для одержання 3.4 та Схемі 5 для перетворення 3.4 на 5.6. Хлорид 39.1 після цього піддають реакції з аміном 39.2 або 39.4, у якому замісник А є або групою зв'язок-Р(ІОХОВ)», або прекурсором, таким як (СНІ, ІЗНІ, І|МНІ, Ву і т. ін., для одержання аміну 39.3 та 39.5, відповідно. Реакцію здійснюють за описаних вище умов, Схема 5, для приготування аміну 5.8 із 5.6. Одержання 39.2 та 39.4, амінів, у яких А є зв'язком-Р(ФО)(ОВ')2, показано на Схемах 79-80 та Схемах 81-82, відповідно.
Реакції, показані на Схемі 39, пояснюють одержання сполук 393 та 39.5, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІФОХОВ')»2, або прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ, |МНІ, Вк і т. ін. Схема 40 описує перетворення цих сполук 39.3 та 39.5, у яких А є (ОНІ, І5НІ, ІМНІ, Вк і т. ін., на фосфонатні естери 6 та 7, відповідно, у яких Х є прямим зв'язком. У цій процедурі, аміни 39.3 та 39.5 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 47-99, на сполуки 6 та 7, відповідно.
Схема 39 за ей з о жноомай
КО ду Тхжкох в де че Кози т Н м: З г я Хм -ч г аа й кох - у - Е7 й дин за ух хз вд В Ж нм ва я З Ж кн фу Ще ще дих сечу, хе в т тет
А й М ек я 5 Меч 338 А за Б схеми ій
А й Как ов ї тв її 5 тв нов вт еиМия тона ан ут яко рибки Ми А рот мий м м 5 В деча й мо - я ЩЕ
Я І ша св и ой шві «и Код сжнжжнння вч» иа шен ях
К м я шию ОБОХ у я З 7 М
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 6 та 7, у яких Х є сіркою
Проміжні фосфонатні естери 6 та 7, у яких група А є приєднаною до зв'язаного з сіркою арильного компонента, одержують, як показано на Схемах 41-42. Амін 25.1 (Схема 25) перетворюють на хлорид 41.1, як описано на Схемі 7 для одержання 7.10 із 7.8 та Схемі 9а для перетворення 7.10 на 9а3. Хлорид 41.1 після цього обробляють аміном 39.2 або аміном 39.4, у якому замісник А є або групою зв'язок-Р(ІОДОВ 2», або прекурсором, таким як (ОНІ, (НІ, І(МНІ, Ве і т. ін., як описано на Схемі 5, для одержання амінів 41.2 та 41.3, відповідно.
Реакції, показані на Схемі 41, пояснюють одержання сполук 41.2 та 41.3, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІОДОВ')2, або прекурсором, таким як ІОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг і т. ін. Схема 42 описує перетворення 41.2 та 41.3, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, І|МНІ, Ве і т. ін., на фосфонатні естери 6 та 7, у яких Х є сіркою. У цій процедурі 41.2 або 41.3 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 47-99, на сполуки 6 та 7.
Схема 41
ЗА
- «ХХ м.
Ї є га ; -- з Я є «рефор я 2541 411 42 «он 394 ї ; Ї є
М. в подав вя: 413
Схема 42
А о | дів юковл
КАЛ ля -6тО ст,
НН м Нно т «2 о 8 о
А чеР(оХон у» н 4.3 7
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 8-10, у яких Х є прямим зв'язком
Схеми 43-44 пояснюють одержання фосфонатних естерів 8-10, у яких Х є прямим зв'язком. Як показано на Схемі 43, амін 43.1, одержаний із 10.1 або 21.2, піддають реакції з кислотою 43.2, 43.4 або 43.6, у якій замісник А є або групою зв'язок-Р(ІОХОВ/)», або прекурсором, таким як (СНІ, (5НІ, ІМНІ, Ве і т. ін., для одержання аміду 43.3,43.5 та 43.7, відповідно. Реакцію здійснюють за описаних вище умов, Схема 1, для одержання аміду 1.8. Амін 43.1 одержують з епоксиду 10.1, застосовуючи умови, описані на Схемі 1, за винятком застосування 10.1 замість 1.1. Амін 43.1 одержують із 21.2 згідно з умовами, описаними на
Схемі 2, за винятком застосування 21.2 замість 2.1. Одержання кислоти 43.2 описано на Схемах 47-51, кислоти 43.4 описано на Схемах 87-91, і кислоти 43.6 описано на Схемах 52-55.
Реакції, показані на Схемі 43, пояснюють одержання сполук 43.3, 43.5 та 43.7, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ФОВ')2, або прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Ві і т. ін. Схема 44 описує перетворення цих сполук 43.3, 43.5 та 43.7, у яких А є (ОНІ, ІЗНІ, І(МНІ, Ве і т. ін., на фосфонатні естери 8,9 та 10, відповідно, у яких Х є прямим зв'язком. У цій процедурі аміни 43.3, 43.5 та 43.7 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 47-99, на сполуки 8,9 та 10, відповідно.
Схема 43
Го ноя Де 22 че во. "А он ек он це но Шини о то. Н о 5 ва о те о аз 2 о фе фе
М он 436 4
А н Е й Н к - Ха Й
Схема 44 -т нон ЯР внооне во ура но М. он. дв -е М. 6 Й о оно я вноні званим о мо ВХ - й в ве Фвнон
Ме Ї АКА У Мо шеф:
Її н Е | в п ї 431 о й 1о па
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 8-10, у яких Х є сіркою
Проміжні фосфонатні естери 8-10, у яких група А є приєднаною до зв'язаного з сіркою арильного компонента, одержують, як показано на Схемах 45-46. На Схемі 45 епоксид 15.1 одержують з мезилату 7.1, застосовуючи умови, описані на Схемі 7, за винятком включення тіофенолу замість тіолу 7.2. Епоксид 15.1 після цього перетворюють на амін 45.1 згідно з умовами, описаними на Схемі 7 для одержання 7.10 із 7.7.
Амін 45.1 після цього обробляють кислотами 43.2, 43.4 або 43.6, у яких замісник А є або групою зв'язок-
Р(ІФХОВ/)2, або прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗ5НІ, ІМНІ, Вк і т. ін., як описано на Схемі 7, для одержання амідів 45.2,45.3 та 45.4, відповідно.
Реакції, показані на Схемі 45, пояснюють одержання сполук 45.2, 45.3 та 45.4, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ІОДОВ')2, або прекурсором, таким як ІОНІ, ІЗНІ, ІМНІ, Вг і т. ін. Схема 46 описує перетворення 45.2, 45.3 та 45.4, у яких А є |ОНІ, І5НІ, ІМНІ, Ве і т. ін., на фосфонатний естер 8, 9 та 10, відповідно, у яких Х є сіркою. У цій процедурі 45.2, 45.3 та 45.4 перетворюють, застосовуючи описані нижче процедури, Схеми 47-99, на сполуки 8,9 та 10, відповідно.
Сена 45 ях т МИ З р си і Ши Ка
Ея ХМ де х з є силою пе ШК У вки я - я шо г ОШИ м. що я ша ка які а я Я х з Ж рез ничи Й хо туутуи й В ХМ на
Ка ще Я А «34 дк оо з У ни руни
Баки ік шк ння НУ в 5 Н й 14 3 и й: чих мох А Н
ХО ій За яка З зай
З7комих ей ск де еВ онов
Тов прав набити юр песюеєтєсіт роби ит ті 51 о те Кі
ДО 3 сля
Са С
З бно вже реве ще хи во шчуК ки савай «ре
НА В. т щі ка х ї й в я
БА ше г; о. А з ж бно з б вени» Ав стих не о
Сі ве ій ВВ зр я в о зр й з з пуУши 38 ту
НО: бе
Одержання фосфонат-вмісних гідроксиметилбензойних кислот 43.2.
Схеми 47-51 пояснюють способи одержання фосфонат-вмісних гідроксиметилбензойних кислот 43.2, які застосовують при одержанні фосфонатних естерів 8.
Схема 47 пояснює спосіб одержання гідроксиметилбензойнокислотних реагентів, у яких фосфонатний компонент є приєднаним безпосередньо до фенільного кільця. Згідно з цим способом, відповідним чином захищену бромогідроксиметилбензойну кислоту 47.1 піддають галогено-метильному обмінові для одержання органометалевої проміжної сполуки 47.2. Цю сполуку піддають реакції з хлородіалкілфосфітом 47.3 для одержання на виході фенілфосфонатного естеру 47.4, який після депротекції забезпечує карбонову кислоту 47.5.
Наприклад, 4-бромо-3-гідрокси-2-метилбензойну кислоту 47.6, одержану шляхом бромування 3- гідрокси-2-метилбензойної кислоти, як описано, наприклад, у У. Ат. СПпет. бос, 55, 1676, 1933, перетворюють на хлорид кислоти, наприклад, шляхом реакції з тіоніл хлорид ом. Хлорид кислоти після цього піддають реакції з З-метил-З-гідроксиметилоксетаном 47.7, як описано у публікації Ргоїесіїме Стгоире їп Огдапіс Зупіпевів, бу Т.МУ.Стгеепе апа Р.С.М. Ууцїв, УМієу, 1991, рр.268, для одержання естеру 47.8. Цю сполуку обробляють трифторидом бору при 0" для здійснення перегрупування на ортоестер 47.9, відомий як ОВО -естер. Цей матеріал обробляють силілуючим реагентом, наприклад, трет- бутилхлородиметилсиланом, у присутності основи, такої як імідазол, для одержання на виході силілового етеру 47.10. Галогено-металевий обмін здійснюють шляхом реакції субстрату 47.10 з бутиллітієм і літійовану проміжну сполуку після цього з'єднують з хлородіалкілфосфітом 47.3 для одержання фосфонату 47.11. Депротекція, наприклад, шляхом обробки 4-толуолсульфоновою кислотою у водному піридині, як описано у Сап. У. Спет., 61, 712, 1983, видаляє як ОВО-естер, так і силільну групу для утворення карбонової кислоти 47.12.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромо-сполуки 47.6 інших бромо- сполук 47.1, одержують відповідні продукти 47.5.
Схема 48 пояснює одержання похідних гідроксиметилбензойної кислоти, у яких фосфонатний компонент є приєднаним за допомогою одновуглецевого зв'язку.
Згідно з цим способом, відповідним чином захищену диметилгідроксибензойну кислоту 48.1 піддають реакції з бромуючим агентом для здійснення бензилового бромування. Продукт 48.2 піддають реакції з діалкілфосфітом натрію 48.3, як описано у .). Мей. Спет., 1992, 35, 1371, для здійснення заміщення бензильного броміду для одержання фосфонату 48.4. Депротекція карбоксильної функції після цього дає на виході карбонову кислоту 48.5.
Наприклад, 2,5-диметил-З-гідроксибензойну кислоту 48.6, одержання якої описано у Сап. 9. Спет., 1970, 48, 1346, піддають реакції з надлишковою кількістю метоксиметилхлориду, як описано у публікації
Ргоїесіїме Стоцрз іп Огдапіс Зупіпевіб5, бу Т.МУ. Стеепе апа Р.С.М МуУців, Зесопа Едйоп 1990, р.17, для одержання етерного естеру 48.7. Реакцію здійснюють в інертному розчиннику, такому як дихлорометан, у присутності органічної основи, такої як М-метилморфолін або дізопропілетиламін. Продукт 48.7 після цього піддають реакції з бромуючим агентом, наприклад, М-бромосукцинімідом, в інертному розчиннику, такому,
як, наприклад, етилацетат, при дефлегмації, для одержання продукту бромометилу 48.8. Цю сполуку після цього піддають реакції з діалкілфосфітом натрію 48.3 у тетрагідрофурані, як описано вище, для одержання фосфонату 48.9. Депротекція, наприклад, шляхом швидкої обробки слідовою кількістю мінеральної кислоти у метанолі, як описано у У. Спет. бос. Спет. Сотт., 1974, 298, після цього дає на виході карбонову кислоту 48.10. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість метилової сполуки 48.6 інших метилових сполук 48.1, одержують відповідні продукти 48.5.
Схема 49 пояснює одержання фосфонат-вмісних гідроксиметилбензойних кислот, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою атома кисню або сірки. Згідно з цим способом, відповідним чином захищену гідрокси- або меркапто-заміщену гідроксиметилбензойну кислоту 49.1 піддають реакції, в умовах реакції Міцунобу, з діалкілгідроксиметилфосфонатом 49.2 для одержання з'єднаного продукту 49.3, який після депротекції забезпечує карбонову кислоту 49.4.
Наприклад, 3,6-дигідрокси-2-метилбензойну кислоту, 49.5, одержання якої описано у Хакидаки 7аввпні 1971, 91, 257, перетворюють на дифенілметиловий естер 49.6 шляхом обробки дифенілдіазометаном, як описано у публікації Ргоїесіїме Сптоцре іп Огдапіс Зупіпевзіб5, бу Т.М/.Стеепе апа Р.С.М. М/цїв5, УМієу, 1991, рр.253. Продукт після цього піддають реакції з одним еквівалентом силілуючого реагента, такого як, наприклад, трет-бутилхлородиметилсилан, як описано у публікації Ргоїесіїме Сгоире іп Огдапіс Зупіпевів, ру Т.М. Сгеепе апа Р.С.М УУціїв, УМіІеу, Зесопа Едійоп 1990, р.77, для одержання моно-силілового етеру 49.7. Цю сполуку після цього піддають реакції з діалкілтгідроксиметилфосфонатом 49.2 в умовах реакції
Міцунобу. Одержання ароматичних етерів за допомогою реакції Міцунобу описано, наприклад, у публікаціях Сотргепепвіме Огдапіс Тгапезіоптаїйопв, бу В. С. І агоск, МСН, 1989, р.448, та Адмапсед Огодапіс
Спетівігу, Рагі В, Бу РА. Сагеу апа В.)У.Зйипабего, Рієпит, 2001, р.153-4. Фенол або тіофенол та спиртовий компонент піддають реакції між ними в апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, тетрагідрофуран, у присутності діалкілазодикарбоксилату та триарилфосфіну, для одержання етерних або тіоетерних продуктів. Процедуру також описано у Ого. Неасі., 1992, 42, 335-656. Реакція забезпечує з'єднаний продукт 49.8. Депротекція, наприклад, шляхом обробки трифторооцтовою кислотою при навколишній температурі, як описано у У. Спет. 5ос., С, 1191, 1966, після цього забезпечує фенольну карбонову кислоту 49.9.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість фенолу 49.5 інших фенолів або тіофенолів 49.1, одержують відповідні продукти 49.4.
На Схемі 50 показано одержання фосфонатних естерів, приєднаних до гідроксиметилбензойнокислотного компонента за допомогою ненасичених або насичених вуглецевих з'вязок-Р(Ф(ОВ/)2 ланцюгів. Згідно з цим способом, діалкілалкенілфосфонат 50.2 з'єднують, за допомогою каталізованої паладієм реакції Хека, з відповідним чином захищеною бромо-заміщеною гідроксиметилбензойною кислотою 50.1. З'єднання арилгалідів з олефінами за допомогою реакції Хека описано, наприклад, у Адмапсей Огдапіс Спетівзігу, Бу Б.А.Сагеу апа А.У.Зипабрего, Ріеєпит, 2001, р.Б5ОЗИ, та
Асе. Спет. Нев., 12, 146, 1979. Арилбромід та олефін з'єднують у полярному розчиннику, такому як диметилформамід або одіоксан, у присутності паладієвого(0) каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0), або паладієвого(Ії) каталізатора, такого як ацетат паладію), і, необов'язково, у присутності основи, такої як триетиламін або карбонат калію. Продукт 50.3 піддають депротекції для одержання фосфонату 50.4; останню сполуку піддають каталітичній гідрогенізації для одержання насиченої карбонової кислоти 50.5.
Наприклад, 5-бромо-3-гідрокси-2-метилбензойну кислоту 50.6, одержану, як описано у УМО 9218490, перетворюють як описано вище, на силіловоетерний ОВО-естер 50.7, як описано вище. Цю сполуку з'єднують, наприклад, з діалкіл 4-бктен-1-ілфосфонатом 50.8, одержання якого описано у .). Мед. Спет., 1996, 39, 949, застосовуючи умови, описані вище для одержання продукту 50.9. Депротекція або гідрогенізація/депротекція цієї сполуки, як описано вище, після цього забезпечує, відповідно, ненасичений та насичений продукти 50.10 та 50.11.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромо-сполуки 50.6 інших бромо- сполук 50.1 та/або інших фосфонатів 50.2, одержують відповідні продукти 50.4 та 50.5.
Схема 51 пояснює одержання фосфонатних естерів, зв'язаних з гідроксиметилбензойнокислотним компонентом за допомогою ароматичного кільця.
Згідно з цим способом, відповідним чином захищену бромо-заміщену гідроксиметилбензойну кислоту 51.1 перетворюють на відповідну борну кислоту 51.2 шляхом металування бутиллітієм та борування, як описано у У. Огдапотеї. Спет., 1999, 581, 82. Продукт піддають реакції приєднання за Сузукі з діалкілбромофенілфосфонатом 51.3. Продукт 51.4 після цього піддають депротекції для одержання продукту діарилфосфонату 51.5.
Наприклад, силілований ОВО-естер 51.6, одержаний, як описано вище (Схема 47), з 5-бромо-3- гідроксибензойної кислоти, одержання якої описано у 9. ІарейПйей. Сотр. Надіорпагт., 1992, 31, 175, перетворюють на борну кислоту 51.7, як описано вище. Цей матеріал з'єднують з діалкіли 4- бромофенілфосфонатом 51.8, одержаним, як описано у У. Спет. бос. РеїКіп Тгап5., 1977, 2, 789, застосовуючи тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) як каталізатор, у присутності бікарбонату натрію, як описано, наприклад, у РаїЇПадійт Неадепіз апа Саїаувів 9. Теці, УМієу 1995, р.218, для одержання діарилфосфонату 51.9. Депротекція, як описано вище, після цього забезпечує бензойну кислоту 51.10.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромо-сполуки 51.6 інших бромо- сполук 51.1 та/або інших фосфонатів 51.3, одержують відповідні карбоновокислотні продукти 51.5.
Схема 47
Спосіб ве у ХОя є м своююи» софт лу ювь
А дюн нка о Шин А сн ООН юні осв хону чюрою Моб боро
Ма Ме зе Ме я 372 «а ат
Приклад нон, Ме
Вк ВІ ве те" ен -68у-х : но їх но
Ме ме б Ме ца «4 а ча о но счоноть ної по ї інінічтідна ій Ї М і епиннававасьнй тоемБо" мМ товиво" в гай но ще с ме в зле й атлі «ле «кома й
Киой
Я ; НЕО ноВ ска,
Дн ДНУ крюжвт, н Е кн джон ши ков З юну оо юною де Як хе їх
Які аж ро ея зе
Кіряиклай : СУК це з т у опжжь г р нний ан г о шк о зум з вана 7 шк ще З йе й йе ках з? МОм ес ва «8 под шіінннннж ож,
Ї ;
К ку які
Ме й зма
Схема 35 ї7авсв г ДЕНО пдв ко песо Ше НН ск са
Я пееечеичттечне ве ї КІ опалення КИ. юи е вовні С: Сн засне наче жов
Ме я Як вл яка ЗА
Ха Й
Зриковя ск У си Щ у ві рення КО дует Й фс о ще З Ме й ме 5 «ек «а а ду ЮК куди и РОЖОВю ї ' їй У ІЗ й см шк нин о
Як В ма дог ща клема в
Єшев - пнопкань кв оф я внюкя доли х т зенітні ї бднди Я зняв яка р рхиму КМ пи ро чемоні му жк йк мк ке ща заз ка с одн є ви ром ма ще
Трвкава їй ій р твюноют» те, пи НН а оси пж св и соди ШИ пев есу - й -е М
СА в я ра ща де рум дж» А
Кк Я я дух дю ФЖЯ ллллллляжи ен Ах -- лі
Єхвма З ля я ше: ши: НН 3 ей нах г що Є сх іч р! ке нн ЩІК Б уже пеню Ж ши оче Кей з чероці длчнсллнкюю 7 МК ме ж Са чн шеф обра вит ще мк пл хіх ща як
ЗМруказа су і се АЙ дент я вк нх но лен дме р ПН ди А Ак їм Зк, т р Е у. 5 Я дж й ос сек ве А В Я І шо шо шу що ва Ще яд
Одержання хінолін 2-карбонових кислот 43.6, які включають фосфонатні компоненти.
У послідовності реакцій, описаних на Схемах 43-46 для одержання фосфонат них естерів 10, застосовують хінолін-2-карбоновокислотний реагент 43.6, у якому замісник А є або групою зв'язок-
Р(ФОХОВ')», або її прекурсором, таким як (ОНІ, (НІ Вг і т. ін. Багато відповідним чином заміщених хінолін-2- карбонових кислот виробляються серійно або є описаними у літературі з хімії. Наприклад, одержання 6- гідрокси-, б-аміно- та 6-бромохінолін-2-карбонових кислот описано, відповідно, у ОЕ 3004370, 9. Неї. Спет., 1989, 26, 929, та 9. І абеіей Сотр. Надіорнагт., 1998, 41, 1103, а одержання 7-амінохінолін-2-карбонової кислоти описано у У. Ат. Спет. бос, 1987, 109, 620. Відповідним чином заміщені хінолін-2-карбонові кислоти також можуть бути одержані з застосуванням процедур, відомих спеціалістам у даній галузі.
Синтез по-різному заміщених хінолінів описано, наприклад, у Спетівігу ої Неїегосусіїс Сотроипав, Мої. 32,
С. допев5, ей. УМієу, 1977, р.ЗЗй. Хінолін-2-карбонові кислоти одержують за допомогою реакції
Фрідляндера, яку описано у Спетівігу ої Неїегосусіїс Сотроицпавз, Мої. 4, А. С. ЕІдепієїй, єа., УМієу, 1952, р.2го4.
Схема 52 пояснює одержання хінолін-2-карбонових кислот за допомогою реакції Фрідляндера та подальші перетворення одержаних продуктів. У цій послідовності реакцій заміщений 2-амінобензальдегід 52.1 піддають реакції з алкілпіруватним естером 52.2 у присутності органічної або неорганічної основи для одержання заміщеного хінолін-2-карбонового естеру 52.3. Гідроліз естеру, наприклад, шляхом застосування водної основи, після цього забезпечує відповідну карбонову кислоту 52.4.
Карбоновокислотний продукт 52.4, у якому Х є МН», далі перетворюють на відповідні сполуки 52.6, у яких 7 є ОН, 5Н або Вг. Останні перетворення здійснюють за допомогою реакції діазотування. Перетворення ароматичних амінів на відповідні феноли та броміди за допомогою реакції діазотування описано, відповідно, у Зупіпеїйс Огдапіс Спетізігу, А.В.Мадпег, Н.О.2оок, УЛієу, 1953, стор.167 та 94; перетворення амінів на відповідні тіоли описано у Бик І ек., 2000, 24, 123. Амін спочатку перетворюють на сіль діазонію шляхом реакції з азотною кислотою. Сіль діазонію, в оптимальному варіанті, тетрафтороборат діазонію, після цього нагрівають у водному розчині, наприклад, як описано у Огдапіс Еипсіїопа! Стор Ргерагайопв,
Бу 5.8. Запаїйег апа Му. Каго, Асадетіс Ргевзв5, 1968, р.83, для одержання відповідного фенолу 52.6, У-ОН. В альтернативному варіанті сіль діазонію піддають реакції у водному розчині з бромідом міді та бромідом літію, як описано у публікації Огдапіс Еипсійопа! Стор Ргерагайопв, бу 5.8. Запаїег апа Му. Каго, Асадетіс
Ргезв, 1968, р.138, для одержання на виході відповідної бромо-сполуки, 52.6, У-Ві. В альтернативному варіанті тетрафтороборат діазонію піддають реакції у розчині ацетонітрилу з сульфгідриловою іонообмінною смолою, як описано у Бий Гей. 2000, 24, 123, для одержання тіолу 52.6, У-5Н.
Необов'язково вищеописані реакції діазотування 924 здійснюють на карбонових естерах 52.3 замість карбонових кислот 52.5.
Наприклад, 2,4-діамінобензальдегід 52.7 (Аріп СПетісаіє) піддають реакції з одним молярним еквівалентом метилпірувату 52.2 у метанолі, у присутності основи, такої як піперидин, для одержання метил-7-амінохінолін-2-карбоксилату 52.8. Основний гідроліз продукту, з застосуванням одного молярного еквівалента гідроксиду літію у водному метанолі, після цього дає на виході карбонову кислоту 52.9. Аміно- заміщену карбонову кислоту після цього перетворюють на тетрафтороборат діазонію 52.10 шляхом реакції з нітритом натрію та тетрафтороборною кислотою. Сіль діазонію нагрівають у водному розчині для одержання /7-гідроксихінолін-2-карбонової кислоти, 52.11, 725ОН. В альтернативному варіанті тетрафтороборат діазонію нагрівають у водному органічному розчині з одним молярним еквівалентом броміду міді та броміду літію для одержання 7-бромохінолін-2-карбонової кислоти 52.11, 2-Вг. В альтернативному варіанті тетрафтороборат діазонію 52.10 піддають реакції у розчині ацетонітрилу з сульфгідриловою формою іонообмінної смоли, як описано у 5иМиг І ей., 2000, 24, 123, для одержання 7- меркаптохінолін-2-карбонової кислоти 52.11, 27-5Н.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 2,4-діамінобензальдегіду 52.7 інших амінобензальдегідів 52.1, одержують відповідні аміно-, гідрокси-, бромо- або меркапто-заміщені хінолін-2-карбонові кислоти 52.6. По-різному заміщені хінолінкарбонові кислоти та естери після цього перетворюють, як описано авторами (Схеми 53-55) на фосфонат-вмісні похідні.
На Схемі 53 показано одержання хінолін-2-карбонових кислот, які включають фосфонатний компонент, приєднаний до хінолінового кільця за допомогою атома кисню або сірки. У цій процедурі аміно-заміщений хінолін-2-карбоксилатний естер 53.1 перетворюють, через процедуру діазотування, як описано вище (Схема 52), на відповідний фенол або тіол 53.2. Останню сполуку після цього піддають реакції з діалкілгідроксиметилфосфонатом 53.3 в умовах реакції Міцунобу для одержання фосфонатного естеру 53.4. Одержання ароматичних етерів за допомогою реакції Міцунобу описано, наприклад, у публікаціях
Сотргепепзіме Огдапіс Тгтапетогтаїйопв5, бу А.С.Іагоск, МСН, 1989, р.448, та Адмапсей Огдапіс Спетівігу,
Раїі В, Бу Р.А.Сагеу апа А.).Зйипабвего, Ріеєпит, 2001, р.153-4. фенол або тіофенол та спиртовий компонент піддають реакції між ними в апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, тетрагідрофуран, у присутності діалкілазодикарбоксилату та триарилфосфіну, для одержання етерних або тіоетерних продуктів 53.4. Основний гідроліз етерної групи, наприклад, із застосуванням одного молярного еквівалента гідроксиду літію у водному метанолі, після цього дає на виході карбонову кислоту 53.5.
Продукт після цього з'єднують з відповідним чином захищеною амінокислотною похідною 53.6 для одержання аміду 53.7. Реакцію здійснюють за умов, подібних до описаних вище, Схема 1. Естерну захисну груну після цього видаляють для одержання на виході карбонової кислоти 53.8.
Наприклад, метил 6-аміно-2-хінолінкарбоксилат 53.9, одержаний, як описано у .). Неї. Спет., 1989, 26, 929, перетворюють за допомогою вищеописаної процедури діазотування на метил б-меркаптохінолін-2- карбоксилат 53.10. Цей матеріал піддають реакції з діалкілгідроксиметилфосфонатом 53.11 (Аїагсйп) у присутності діетилазодикарбоксилату та трифенілфосфіну у розчині тетрагідрофурану для одержання тіоетеру 53.12. Основний гідроліз після цього забезпечує карбонову кислоту 53.13. Останню сполуку після цього перетворюють, як описано вище, на амінокислотну похідну 53.16.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість метил б-аміно-2- хінолінкарбоксилату 53.9 інших амінохінолінкарбонових естерів 53 та/або інших діалкілгідроксиметилфосфонатів 53.3, одержують відповідні фосфонатноестерні продукти 53.8.
Схема 54 пояснює одержання хінолін-2-карбонових кислот, які включають фосфонатні естери, приєднані до хінолінового кільця за допомогою насиченого або ненасиченого вуглецевого ланцюга. У цій послідовності реакцій бромо-заміщений хінолінкарбоновий естер 54.1 з'єднують, за допомогою каталізованої паладієм реакції Хека, з діалкілалкенілфосфонатом 54.2. З'єднання арилгалідів з олефінами за допомогою реакції Хека описано, наприклад, у Аймапсей Огдапіс Спетівігу, Бу РБ.А.Сагєу апа
А.).Зйипабего, Ріепит, 2001, р.5О3И. Арилбромід та олефін з'єднують у полярному розчиннику, такому як диметилформамід або одіоксан, у присутності паладієвого(О) каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0), або паладієвого(Ії) каталізатора, такого як ацетат паладіюції), і, необов'язково, у присутності основи, такої як триетиламін або карбонат калію. Таким чином, з'єднання шляхом реакції Хека бромо-сполуки 54.1 та олефіну 54.2 забезпечує олефіновий естер 54.3. Гідроліз, наприклад, шляхом реакції з гідроксидом літію у водному метанолі або шляхом обробки естеразою свинячої печінки після цього дає на виході карбонову кислоту 54.4. Останню сполуку після цього перетворюють, як описано вище, на гомолог 54.5. Необов'язково ненасичену карбонову кислоту 54.4 відновлюють для одержання насиченого аналога 54.6. Реакцію відновлення здійснюють хімічним шляхом, наприклад, шляхом застосування диіїміду або диборану, як описано у публікації Сотргепепвзіме Огдапіс
Тгапвіоптаїйопв, Бу В.С.І агоск, МОН, 1989, р.5, або каталітично. Продукт 54.6 після цього перетворюють, як описано вище (Схема 53), на амінокислотну похідну 54.7.
Наприклад, метил 7-бромохінолін-2-карбоксилат 54.8, одержаний, як описано у ..Гарейей Сотр.
Вадіорнагт., 1998, 41, 1103, піддають реакції у диметилформаміді при 60" з діалкілвінілфосфонатом 54.9 (Аіййсй) у присутності 2мол.бо тетракіс(трифенілфосфін)упаладію та триетиламіну для одержання з'єднаного продукту 54.10. Продукт після цього піддають реакції з гідроксидом літію у водному тетрагідрофурані для одержання карбонової кислоти 54.11. Останню сполуку піддають реакції з диімідом, одержаним шляхом основного гідролізу діетилазодикарбоксилату, як описано у Апдем/. Спет. Іпі. Еа., 4, 271, 1965, для одержання на виході насиченого продукту 54.12. Останню сполуку після цього перетворюють, як описано вище, на амінокислотну похідну 54.13. Ненасичений продукт 54.11 подібним чином перетворюють на аналог 54.14.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість метил 6-бромо-2- хінолінкарбоксилату 54.8 інших бромохінолінкарбонових естерів 541 та/або інших діалкілалкенілфосфонатів 54.2, одержують відповідні фосфонатноестерні продукти 54.5 та 54.7.
«Сіна її
Млів
На ная и м М м Я печу жан, ЩО
Жееюе сек Боктв Хеквчуюв на ей хахих що Ха яз ва Якова хх луку
ДВ пееееучнх це «у дю тео ща
Проказа я м сна ни шт ши ке тиж ять, мм, плен нню вугор еот ву юну те тю и і хх
ВІ зрй в» ван г: пекти дня схе
КМ ЖИВ ки зсткема 5
Єцосій ще спи ВОДНРЮНОВО, ий Мо еф еф ОН п хода Ка ї зло БЕЗ 8 ща як дик зок о ЩІ шу, о В пднлдтятоня Мо шенню В: ТС лях а ща в ж за ща сова нн
Гоше ак
Зкрякнай настою г о нн ІВ В ся а ря яд х зечріме м печутне та. -- «ут ги 5 ШУ о БАЛИ ла вич - ет ; «ка с поч итя полу рних
У г. вод Її 533 ав а АК вк
Неднрє ди мами писк в 5 т ла
Схема 54
Спосіб
СА. я МІВ ОіеР(ОКснеуіснесн у - р нн вен есе о МД "у мл о 542 53 ре порве н споулююнан С. сон " 845 КЕ вав 0 й: весною Я соон й о 547
Приклад пиши о л ве я сниснРюдоятю ої су вої
Ме 549 М Ме г а вало вам | о у туя н ч-185
М три М? М он по Те "тя Ж СЕ і вала вала 5ал2
На Схемі 55 показано одержання похідних хінолін-2-карбонової кислоти 55.5, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою атома азоту та алкіленового ланцюга. У цій послідовності реакцій метил амінохінолін-2-карбоксилат 55.1 піддають реакції з фосфонатним альдегідом 55.2 в умовах відновного амінування для одержання аміноалкільного продукту 55.3. Одержання амінів за допомогою процедур відновного амінування описано, наприклад, у публікаціях Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапвіоптайопе, ру
А.С.Гагоск, МСН, р.421, та Адмапсей Огдапіс Спетізігу, Ра В, Бу РБ.А.Сагеу апа ВА.).Зипабего, Ріепит, 2001, р.269. У цій процедурі амінний компонент та альдегідний або кетоновий компонент піддають реакції між ними у присутності відновника, такого як, наприклад, боран, ціаноборогідрид натрію, триацетоксиборогідрид натрію або дііззобутилалюмогідрид, необов'язково у присутності кислоти Льюїса, такої як тетраізопропоксид титану, як описано у .). Огд. Спет., 55, 2552, 1990. Естерний продукт 553 після цього гідролізують для одержання на виході вільної карбонової кислоти 55.4. Останню сполуку після цього перетворюють, як описано вище, на амінокислотну похідну 55.5.
Наприклад, метил 7-амінохінолін-2-карбоксилат 55.6, одержаний, як описано у У.Ат. Спет. бос, 1987, 109, 620, піддають реакції з діалкілформілметилфосфонатом 55.7 (Айгога) у розчині метанолу у присутності борогідриду натрію для одержання алкілованого продукту 55.8. Естер після цього гідролізують, як описано вище, для одержання на виході карбонової кислоти 55.9. Останню сполуку після цього перетворюють, як описано вище, на амінокислотну похідну 55.10. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість формілметилфосфонату 55.7 інших формілалкілфосфонатів 55.2 та/або інших амінохінолінів 55.1, одержують відповідні продукти 55.5.
Схема 55
Спосіб тю 00 А'ОРЮХОНДКНО нн (В'ОБРІОХСнанчН- В - (ВО )Р(Осн два Мн- Н її ду но
Приклад
Я (п'юуРІОКСНІНН (В'ОзРОКСНІМН о (в'озіюютснО Со Соя -л-а к -0- й 55а 558 55 9 (А'ЄБРІОКСНІМН -- н н
СД
Одержання похідних фенілаланіну 1.1, які включають фосфонатні компоненти.
Схема 56 пояснює перетворення по-різному заміщених похідних фенілаланіну 56.1 на епоксиди 1.1, включення яких у сполуки 1 описано на Схемах 1 та 3.
Багато сполук 56.1 або 56.2, наприклад, ті, в яких Х є 2, З або 4-ОН, або Х є 4-МН»о, виробляються серійно. Одержання різних сполук 56.1 або 56.2 описано у літературі. Наприклад, одержання сполук 56.1 або 56.2, у яких Х є 3-5Н, 4-5Н, 3-МНег, 3-СН2ОН або 4-СНоОН, є описаними, відповідно, у УМО 0036136,
УАт. Спет. бос, 1997, 119, 7173, Нем. Спіт. Асіа, 1978, 58, 1465, Асіа Спет. бсапа., 1977, ВЗ1, 109, та
Зуп. Сот., 1998, 28, 4279. Розщеплення сполук 56.1, якщо потрібно, здійснюють традиційними способами, наприклад, як описано у Несепі Оєм. бЗупій. Огуд. Спет., 19922, 35.
По-різному заміщені амінокислоти 56.2 захищають, наприклад, шляхом перетворення на ВОС-похідну 56.3 шляхом обробки ВОС-ангідридом, як описано у У. Мед. Спет., 1998, 41, 1034. Продукт 56.3 після цього перетворюють на метиловий естер 56.4, наприклад, шляхом обробки етерним діазометаном.
Замісник Х у 56.4 після цього перетворюють, застосовуючи способи, описані нижче, Схеми 57-59, на групу
А. Продукти 56.5 після цього перетворюють, через проміжні сполуки 56.6-56.9, на епоксиди 1.1. Метиловий естер 56.5 спочатку гідролізують, наприклад, шляхом обробки одним молярним еквівалентом гідроксиду літію у водному метанолі або шляхом ферментного гідролізу, застосовуючи, наприклад, естеразу свинячої печінки, для одержання карбонової кислоти 56.6. Після цього здійснюють перетворення карбонової кислоти 56.6 на епоксид 1.1, наприклад, із застосуванням послідовності реакцій, як описано у У. Мед. Спет., 1994, 37, 1758. Карбонову кислоту спочатку перетворюють на хлорид кислоти, наприклад, шляхом обробки оксалілхлоридом, або на змішаний ангідрид, наприклад, шляхом обробки ізобутилхлороформатом, і одержану таким чином активовану похідну піддають реакції з етерним діазометаном для одержання діазокетону 56.7. Діазокетон перетворюють на хлорокетон 56.8 шляхом реакції з безводним хлористим воднем у придатному розчиннику, такому як діетиловий етер. Останню сполуку після цього відновлюють, наприклад, шляхом застосування борогідриду натрію, для одержання суміші хлорогідринів, від яких шляхом хроматографії відокремлюють потрібний 25, 35 діастереомер 56.9. Цей матеріал піддають реакції з етанольним розчином гідроксиду калію при навколишній температурі для одержання епоксиду 1.1.
Необов'язково описану вище серію реакцій здійснюють на метиловому естері 56.4 з метою одержання на виході епоксиду 1.1, у якому А є ОН, 5Н, МН, Малкілом або СНгОН.
Способи перетворення сполук 56.4, у яких Х є групою-прекурсором замісника зв'язок-Р(ОХОВ)», пояснюються на Схемах 57-59.
Схема 5ба пояснює перетворення по-різному заміщених похідних фенілаланіну 5ба.1 на епоксиди 3.1, включення яких у сполуки 1 описано на Схемі 3. Використовуючи такі самі вихідні реагенти, як описано вище, Схема 56, сполуку 56.2 перетворюють на епоксид 56ба.6б, як описано у У.Огд. Спет 1996,61, 3635.
Амінокислоту 56.2 перетворюють на трибензиловий естер 5баЗ3 шляхом обробки бензилбромідом в етанолі у присутності карбонату калію. Замісник Х у 5ба.З3 після цього перетворюють, застосовуючи способи, описані нижче, Схеми 57-59, на групу А, сполуку 56а.4. У цих способах описано процедури, у яких амін є ВОС-захищеним. Однак ті ж самі процедури можуть бути застосовані то інших амінних захисних груп, таких як дибензил. Продукти 5ба.4 після цього перетворюють, через проміжні сполуки 56ба.5, на епоксиди 3.1. Естер 5ба4 відновлюють алюмогідридом літію до спирту, який після цього окиснюють до альдегіду 5ба.4 шляхом обробки піридином-триоксидом сірки у ОМ5О та триетиламіні. Альдегід 56а.4 після цього перетворюють на епоксид 3.1 шляхом обробки хлорометилбромідом та надлишковою кількістю літію у ТНЕ при -65"С. Утворюють суміш ізомерів, які відокремлюють шляхом хроматографії.
На Схемі 57 показано одержання епоксидів 57.4, які включають фосфонатну групу, зв'язану з фенільним кільцем за допомогою гетероатома ОС, 5 або М. У цій процедурі фенол, тіол, амін або карбінол 57.1 піддають реакції з похідною діалкілгідроксиметилфосфонату 57.2. Реакцію здійснюють у присутності основи, характеристики якої залежать від характеристик замісника Х. Наприклад, якщо Х є ОН, 5Н, МНг або МНалкілом, то застосовують неорганічну основу, таку як карбонат цезію, або органічну основу, таку як діазабіциклононен. Якщо Х є СН2ОН, то застосовують основу, таку як гексаметилдисилілазид літію або іншу подібну основу. Реакція конденсації забезпечує фосфонат-заміщений естер 57.3, який, застосовуючи послідовність реакцій, показаних на Схемі 56 або 5ва, перетворюють на епоксид 57.4.
Наприклад, метиловий естер 2-трет-бутоксикарбоніламіно-3-(4-гідрокси-феніл)-пропіонової кислоти 57.5 (Бика) піддають реакції з діалкілтрифторометансульфонілоксифосфонатом 57.6, одержаним, як описано у Теї. Гей., 1986,27, 1477, у присутності карбонату цезію у диметилформаміді при приблизно 60" для одержання етерного продукту 57.5. Останню сполуку після цього перетворюють, застосовуючи послідовність реакцій, показану на Схемі 56, на епоксид 57.8. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням інших фенолів, тіолів, амінів та карбінолів 57.1 замість 57.5 та/або інших фосфонатів 57.2, одержують відповідні продукти 57.4.
Схема 58 пояснює одержання фосфонатного компонента, приєднаного до фенілаланінового каркаса за допомогою гетероатома та багатовуглецевого ланцюга.
У цій процедурі заміщену похідну фенілаланіну 58.1 піддають реакції з діалкілбромоалкілфосфонатом 58.2 для одержання продукту 58.3. Реакцію здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід або ацетонітрил, у присутності придатної основи, такої як гідрид натрію або карбонат цезію. Продукт після цього перетворюють, застосовуючи послідовність реакцій, показану на Схемі 56, на епоксид 58.4.
Наприклад, захищену амінокислоту 58.5, одержану, як описано вище (Схема 56) з 3- меркаптофенілаланіну, одержання якого описано у УМО 0036136, піддають реакції з діалкіли 2- бромоетилфосфонатом 58.6, одержаним, як описано у публікації Зупіпезів, 1994, 9, 909, у присутності карбонату цезію у диметилформаміді при приблизно 60" для одержання тіоетерного продукту 58.7.
Останню сполуку після цього перетворюють, застосовуючи послідовність реакцій, показану на Схемі 56, на епоксид 58.8.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням інших фенолів, тіолів та амінів 58.1 замість 58.5 та/або інших фосфонатів 58.2, одержують відповідні продукти 58.4.
На Схемі 59 показано одержання фосфонат-заміщених похідних фенілаланіну, у яких фосфонатний компонент є приєднаним за допомогою алкіленового ланцюга, який включає гетероатом.
У цій процедурі захищений гідроксиметил-заміщений фенілаланін 59.1 перетворюють на галометил- заміщену сполуку 59.2. Наприклад, карбінол 59.1 обробляють трифенілфосфіном та чотирибромистим вуглецем, як описано у 3). Ат. Спет. бос, 108, 1035, 1986, для одержання продукту 59.2, у якому 2 є Ві.
Бромо-сполуку після цього піддають реакції з діалкільним гетеро-заміщеним на кінці алкілфосфонатом 59.3. Реакцію здійснюють у присутності основи, характеристики якої залежать від характеристик замісника
Х. Наприклад, якщо Х є 5Н, МНе або гШалкілом, то застосовують неорганічну основу, таку як карбонат цезію, або органічну основу, таку як діазабіциклононен. Якщо Х є ОН, то застосовують сильну основу, таку як гексаметилдисилілазид літію або іншу подібну основу. Реакція конденсації забезпечує фосфонат- заміщений естер 59.4, який, застосовуючи послідовність реакцій, показаних на Схемі 56, перетворюють на епоксид 59.5.
Наприклад, захищену 4-гідроксиметил-заміщену похідну фенілаланіну 59.6, одержану з 4- гідроксиметилфенілаланіну, одержання якого описано у бЗуп. Сотт., 1998, 28, 4279, перетворюють на бромо-похідну 59.7, як описано вище. Продукт після цього піддають реакції з діалкіл 2- аміноетилфосфонатом 59.8, одержання якого описано у .). Ога. Спет., 2000, 65, 676, у присутності карбонату цезію у диметилформаміді при навколишній температурі для одержання амінного продукту 59.9.
Останню сполуку після цього перетворюють, застосовуючи послідовність реакцій, показану на Схемі 56, на епоксид 59.10.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням інших карбінолів 59.1 замість 59.6 та/або інших фосфонатів 59.3, одержують відповідні продукти 59.5.
Скема й 5 у З ІЗ чн нар ванн кор вон рю воску клю іди сл с гас я щи 254 за зах ах
Хан, дн, КуМНОмал ОД шу с ї вх ї зона. ЖК ВЕК восм, ун якККН ут хівну сю У умий мо: соки -й
Я че я а ей г У сп У хуя їх повна У їх век 5 ох ко Б
Сумка 87.
Я люсій ши є І вн, й меню зей сб 000 ЗХОННРЖВ й СД КА
СУ пл Со нюх шо ЇХ релеюєь ок. 5 УА
Хе ОН, БН. МН» Матка СИН
Приказа взонн Тов сн бю вон стен ТОН ЧОНОЬ ди в ей та ще Шен Ї нету я «кі я
Схек 5бо о о о З млорвв ни Шин ШИН ще ст тій ще
Ср рт ух я ва ба 4 хе ОНуН, МНО, МНіявіа, СВЗОН
ІЗ Ка вон ун ніше ї и: с вач А. вах зл
Схема 58 «Спосіб воснн. осв, воснн. осн, воснн. и сЇ ) ВИСНО» С ---е С й ва 2 снекРІОКОЯЙ» (СНдеР(ОХОВ")»
Х ОН, ЗН, МН» ІМНалкіл Х «0, 8, МН, Малкіл вв 583 584
Приклад воснн. осн, воснн. ос воснн.
Си и лини
Її. а (ВОРОНИ порно 58.5 58.7 58.8
Схема 59
Спосіб воснн. Х оснреснн. Я ос, воснн. он, восмн. Я н ба хати КонадаРІОКО в 77 "оно(снонРІОКОВТЬ 21-08 ва вл 5о2 594 585
Приклад о о воски осн, восмн. осн» (в'оьісненданнь восчн. Хом, ю. М п вй еиочюхснян. воя Бал І 583
А сесивюкснаин, ДО вало
Одержання похідних фенілаланіну 2.1, які включають фосфонатні компоненти або їх прекурсори.
Схема 60 пояснює одержання похідної гідроксиметилоксазолідину 2.1, у якому замісник А є або групою зв'язок-Р(ФОХОВ')», або її прекурсором, таким як (СНІ, ІЗНІ Ву і т. ін. У цій послідовності реакцій заміщений фенілаланін 60.1, у якому А є таким, як визначено вище, перетворюють, через проміжні сполуки 60.2-60.9, на гідроксиметиловий продукт 2.1. У цій процедурі фенілаланін або його заміщену похідну 60.1 перетворюють на фталімідо-похідну 60.2. Перетворення амінів на фталімідо-похідні описано, наприклад, у
Ргоїєсіїме Сгоирв іп Огдапіс Зупіпевів, Бу Т.МУ. Стеєепе апа Р.С.М МУшіїв, У/іІєу, Зесопа Еайоп 1990, р.358.
Амін піддають реакції з Ффталевим ангідридом, 2-карбоетоксибензоїлхлоридом або /-М- карбоетоксифталімідом, необов'язково у присутності основи, такої як триетиламін або карбонат натрію, для одержання захищеного аміну 60.2. В оптимальному варіанті амінокислоту піддають реакції з фталевим ангідридом у толуолі при дефлегмації для одержання на виході фталімідо-продукту. Карбонову кислоту після цього перетворюють на активовану похідну, таку як хлорид кислоти 60.3, у якому Х є СІ.
Перетворення карбонової кислоти на відповідний хлорид кислоти здійснюють шляхом обробки карбонової кислоти реагентом, таким, як, наприклад, тіонілхлорид або оксалілхлорид в інертному органічному розчиннику, такому як дихлорометан, необов'язково у присутності каталітичної кількості третинного аміду, такого як диметилформамід. В оптимальному варіанті карбонову кислоту перетворюють на хлорид кислоти шляхом реакції з оксалілхлоридом та каталітичною кількістю диметилформаміду у розчині толуолу при навколишній температурі, як описано у МО 9607642. Хлорид кислоти 60.3, ХАСІ, після цього перетворюють на альдегід 60.4 за допомогою реакції відновлення. Цю процедуру описано, наприклад, у публікації
Сотргепепзіме Огдапіс Тгапеіогптаїйопе5, бу А.С.Гагоск, МСН, 1989, р.620. Перетворення здійснюють за допомогою каталітичної гідрогенізації, процедури, яку називають реакцією Розенмунда, або шляхом хімічного відновлення з застосуванням, наприклад, борогідриду натрію, трис-(трет-бутокси)уалюмогідриду літію або триетилсилану. В оптимальному варіанті є хлорид кислоти 60.3, ХеСІ, гідрогенізують у розчині толуолу над каталізатором 595 паладію на вугіллі у присутності бутиленоксиду, як описано у УХО 9607642, для одержання альдегіду 60.4. Альдегід 60.4 після цього перетворюють на похідну ціаногідрину 60.5.
Перетворення альдегідів на ціаногідрини описано у публікації Ргоїесіїме Стоире5 іп Огдапіс Зупіневів, ру
Т.М. Сгеепе апа Р.С.М Ууцїв, УМієу, Зесопа Еайоп 1990, р.211. Наприклад, альдегід 60.4 перетворюють на ціаногідрин 60.5 шляхом реакції з триметилсилілціанідом в інертному розчиннику, такому як дихлорометан, з наступною обробкою органічною кислотою, такою як лимонна кислота, як описано у УУО 9607642, або описаними авторами альтернативними способами. Ціаногідрин після цього піддають кислотному гідролізові для здійснення перетворення ціано-групи на відповідну карбокси-групу з одночасним гідролізом фталімідо-замісника для одержання амінокислоти 60.6 Реакції гідролізу здійснюють шляхом застосування водного розчину мінеральної кислоти. Наприклад, субстрат 60.5 піддають реакції з водним розчином хлористоводневої кислоти при дефлегмації як описано у У/О 9607642, для одержання карбоновокислотного продукту 60.6. Амінокислоту після цього перетворюють на карбамат, наприклад, етилкарбамат 60.7. Перетворення амінів на карбамати описано у публікації Ргоїесіїме СтгоиМирз іп Огдапіс
Зупіпевзіз, бу Т.МУ. Стеєпе апа Р.С.М УУцїв, УМієу, Зесопа Еайоп 1990, р.317. Амін піддають реакції з хлороформатом, наприклад, етилхлороформатом, у присутності основи, такої як карбонат калію, для одержання карбамату 60.7. Наприклад, амінокислоту 60.6 піддають реакції, у водному розчині, з етилхлороформатом та достатньою кількістю водного гідроксиду натрію для підтримання нейтрального рівня рН, як описано у УМО 9607642, для одержання карбамату 60.7. Останню сполуку після цього перетворюють на оксазолідинон 60.8, наприклад, шляхом обробки водним гідроксидом натрію при навколишній температурі як описано у УМО 9607642. Одержану в результаті карбонову кислоту перетворюють на метиловий естер 60.9 за допомогою традиційної реакції естерифікації. Перетворення карбонових кислот на естери описано наприклад, у Сотргепепвіме Огдапіс Тгапвіоптайопвь, бу ВА.С.І агоск,
МСН, 1989, р.966. Перетворення здійснюють за допомогою каталізованої кислотою реакції між карбоновою кислотою та спиртом або за допомогою каталізованої основою реакції між карбоновою кислотою та алкілгалідом, наприклад, алкілбромідом. Наприклад, карбонову кислоту 60.8 перетворюють на метиловий естер 60.9 шляхом обробки метанолом при температурі дефлегмації у присутності каталітичної кількості сірчаної кислоти, як описано у УУО 9607642. Карбометоксильну групу, присутню у сполуці 60.9 після цього відновлюють для одержання на виході відповідного карбінолу 2.1. Відновлення карбонових естерів до карбінолів описано у публікації СотргеНпепзіме Огдапіс Тгапетогтаїйоп5, Бу В.С. агоск, МСН, 1989, р.550.
Перетворення здійснюють шляхом застосування відновних агентів, таких як боран-диметилсульфід, борогідрид літію, дізобутил-алюмогідрид, алюмогідрид літію та інші. Наприклад, естер 60.9 відновлюють до карбінолу 2.1 шляхом реакції з борогідридом натрію в етанолі при навколишній температурі, як описано у МО 9607642.
Перетворення замісника А на зв'язувальну групу РІОХОВ/)2 здійснюють на будь-якому зручному етапі у послідовності реакцій, або після включення реагента 2.1 у проміжні сполуки 1. Конкретні приклади одержання гідроксиметилоксазолідинонового реагента 2.1 показано нижче (Схеми 61-62).
На Схемі 61 показано одержання гідроксиметилоксазолідинонів 61.9, у яких фосфонатноестерний компонент є приєднаним безпосередньо до фенільного кільця. У цій процедурі бромо-заміщений фенілаланін 61.1 перетворюють, застосовуючи серію реакцій, які пояснюються на Схемі 60, на бромофенілоксазолідинон 61.2. Сполуку бромофенілу після цього з'єднують, у присутності паладієвого(0) каталізатора, з діалкілфосфітом 61.3 для одержання фосфонатного продукту 61.4. Реакцію між арилбромідом та діалкілфосфітами для одержання на виході арилфосфонатів описано у публікації
Зупіпевів, 56, 1981, та у 9). Мед. Спет., 1992, 35, 1371. Реакцію здійснюють в інертному розчиннику, такому як толуол або ксилол, при приблизно 1007 у присутності паладієвого(0) каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій, та третинної органічної основи, такої як триетиламін. Карбометокси- замісник в одержаному в результаті фосфонатному естері 61.4 після цього відновлюють борогідридом натрію на відповідну похідну гідроксиметилу 61.5, застосовуючи вищеописану процедуру (Схема 60).
Наприклад, 3-бромофенілаланін 61.6, одержаний, як описано у Рері. Вев., 1990, 3, 176, перетворюють, застосовуючи послідовність реакцій, показану на Схемі 60, на метиловий естер 4-(3-бромо-бензил)-2-оксо- оксазолідин-5-карбонової кислоти 61.7. Цю сполуку після цього з'єднують з діалкілфосфітом 61.3 у розчині толуолу при дефлегмації у присутності каталітичної кількості тетракісстрифенілфосфін)паладію(0) та триетиламіну для одержання фосфонатного естеру 61.68. Карбометокси-замісник після цього відновлюють борогідридом натрію, як описано вище, для одержання гідроксиметилового продукту 61.9.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість З-бромофенілаланіну 61.6 інших бромофенілаланінів 61.1 та/або інших діалкілфосфітів 61.3, одержують відповідні продукти 61.5.
Схема 62 пояснює одержання фосфонат-вмісних гідроксиметилоксазолідинонів 62.9 та 62.12, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою гетероатома та вуглецевого ланцюга. У цій послідовності реакцій гідрокси- або тіо-заміщений фенілаланін 62.1 перетворюють на бензиловий естер 62.2 за допомогою традиційної каталізованої кислотою реакції естерифікації. Гідроксильну або меркапто-групу після цього захищають. Захист фенілгідроксильної та тіольної груп є описаними, відповідно, у Ргоїесіїме
Стоцмрз іп Огдапіс Зупіпевів, бу Т.М. Стеєпе апа Р.С.М УУцїв, У/ієу, Зесопа Еайіоп 1990, р.10, апа р.277.
Наприклад, гідроксильні та тіольні замісники захищають як триалкілсилілокси-групи. Триалкілсилільні групи вводять шляхом реакції фенолу або тіофенолу з хлоротриалкілсиланом та основою, такою як імідазол, наприклад, як описано у публікації Ргоїесіїме Сгоире іп Огдапіс Зупіневзів, бу Т.МУ. Стеепе апа Р.С.М УУців,
УМЛієу, Зесопа Едіоп 1990, р.10, р.68-86. В альтернативному варіанті тіольні замісники захищають шляхом перетворення на трет-бутилові або адамантилові тіоетери, або 4-метоксибензилові тіоетери, одержані шляхом реакції між тіолом та 4-метоксибензилхлоридом у присутності гідроксиду амонію, як описано у Виї.
Спет. 5ос. Урп., 37,433, 1974. Захищений естер 62.3 після цього піддають реакції з фталевим ангідридом, як описано вище (Схема 60), для одержання фталіміду 62.4. Бензиловий естер після цього видаляють, наприклад, шляхом каталітичної гідрогенізації або шляхом обробки водною основою, для одержання карбонової кислоти 62.5. Цю сполуку перетворюють за допомогою серії реакцій, показаних на Схемі 60, на карбометоксіоксазолідинон 62.6, застосовуючи на кожному етапі такі самі умови, які є описаними вище (Схема 60). Захищену ОН або 5Н групу після цього піддають депротекції. Депротекцію фенолів та тіофенолів описано у публікації Ргоїесіїме Стоцре іп Огдапіс Зупіпезіз, бу Т.М/.Сгеепе апа Р.С.М УМців,
ММієу, Зесопа Едйоп 1990, р. Наприклад, триалкілсилілові етери або тіоетери можуть бути піддані депротекції шляхом обробки фторидом тетраалкіламонію в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, як описано у у). Ат Спет. бос, 94, 6190, 1972. Трет-бутилові або адамантилові тіоетери перетворюють на відповідні тіоли шляхом обробки трифторотіоацетатом ртуті у водному розчині оцтової кислоти при навколишній температурі як описано у Спет. РІапт. ВиїІ., 26,1576,1978. Одержаний в результаті фенол або тіол 62.7 після цього піддають реакції з гідроксіалкілфосфонатом 62.20 в умовах реакції Міцунобу, як описано вище (Схема 49), для одержання етеру або тіоетеру 62.8. Останню сполуку після цього відновлюють борогідридом натрію, як описано вище (Схема 60), для одержання аналога гідроксиметилу 62.9. в альтернативному варіанті фенол або тіофенол 62.7 піддають реакції З діалкілбромоалкілфосфонатом 62.10 для одержання продукту алкілування 62.11. Реакцію алкілування здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід, ацетонітрил та інші, необов'язково у присутності йодиду калію і у присутності неорганічної основи, такої як карбонат калію або цезію, або органічної основи, такої як діазабіциклононен або диметиламінопіридин. Етерний або тіоетерний продукт після цього відновлюють борогідридом натрію для одержання сполуки гідроксиметилу 62.12.
Наприклад, 3-гідроксифенілаланін 62.13 (Бійка) перетворюють на бензиловий естер 62.14 за допомогою традиційної каталізованої кислотою реакції естерифікації. Естер після цього піддають реакції з трет-бутилхлородиметилсиланом та імідазолом у диметилформаміді для одержання силілового етеру 62.15. Захищений етер після цього піддають реакції з фталевим ангідридом, як описано вище (Схема 60), для одержання на виході фталімідо-захищеної сполуки 62.16. Основний гідроліз, наприклад, шляхом реакції з гідроксидом літію у водному метанолі, після цього забезпечує карбонову кислоту 62.17. Цю сполуку після цього перетворюють за допомогою серії реакцій, показаних на Схемі 60, на карбометокси- заміщений оксазолідинон 62.18. Силілову захисну групу після цього видаляють шляхом обробки фторидом тетрабутиламонію у тетрагідрофурані при навколишній температурі для одержання фенолу 62.19.
Останню сполуку піддають реакції з діалкілгідроксиметилфосфонатом 62.20, діетилазодикарбоксилатом та трифенілфосфіном, за допомогою реакції Міцунобу. Одержання ароматичних етерів за допомогою реакції
Міцунобу описано, наприклад, у публікаціях Сотргепепвіме Огдапіс Тгапвіоптайоп5, бу А.С. агоск, МСН, 1989, р.448, та Адуапсей Огдапіс Спетізігу, Ра В, Бу Р.А. Сагеу апа в8.уУ.Зипабрего, Ріеєпит, 2001, р.153-4, та у публікації Ого. Неасі., 1992,42, 335. Фенол або тіофенол та спиртовий компонент піддають реакції між ними в апротонному розчиннику, такому як, наприклад, тетрагідрофуран, у присутності діалкілазодикарбоксилату та триарилфосфіну для одержання етерних або тіоетерних продуктів.
Процедуру також описано у публікації Ого. Веасі., 1992, 42, 335-656. Реакція забезпечує фенольний етер 62.21. Карбометокси-групу після цього відновлюють шляхом реакції з борогідридом натрію, як описано вище, для одержання карбінолу 62.22.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість З-гідроксифенілаланіну 62.13 інших гідрокси- або меркапто-заміщених фенілаланінів 62.1 та/або інших діалкілгідроксіалкілфосфонатів 62.20, одержують відповідні продукти 62.9. Як ще один приклад способів, які пояснюються на Схемі 62,4- меркаптофенілаланін 62.23, одержаний, як описано у у. Ат. Спет. бос, 1997, 119, 7173, перетворюють на бензиловий естер 62.24 за допомогою традиційної каталізованої кислотою реакції естерифікації. Меркапто- групу після цього захищають шляхом перетворення на 5-адамантилову групу шляхом реакції з 1- адамантанолом та трифторооцтовою кислотою при навколишній температурі як описано у Спет. РНагт.
Виї., 26, 1576, 1978. Аміногрупу після цього перетворюють на фталімідо-групу, як описано вище, і естерний компонент гідролізують водною основою для одержання карбонової кислоти 62.27. Останню сполуку після цього перетворюють, допомогою серії реакцій, показаних на Схемі 60, на карбометоксіоксазолідинон 62.28.
Адамантильну захисну групу після цього видаляють шляхом обробки тіоетеру 62.28 ацетатом ртуті у трифторооцтовій кислоті при 0", як описано у Спет. Ріагт. ВиїІ., 26, 1576, 1978, для одержання тіолу 62.29. Тіол після цього піддають реакції з одним молярним еквівалентом діалкілбромоетилфосфонату 62.30 (АїІапсі) та карбонату цезію у диметилформаміді при 70" для одержання тіоетерного продукту 62.31.
Карбометокси-групу після цього відновлюють борогідридом натрію, як описано вище, для одержання карбінолу 62.32.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 4-меркаптофенілаланіну 62.23 інших гідрокси- або меркапто-заміщених фенілаланінів 62.1 та/або інших діалкілбромоалкілфосфонатів 62.10, одержують відповідні продукти 62.12.
Саємо ву, ві З ІЗ Зх деко дю де ДО
Ї би Сни Її в-- пд сво ви тодом рожа и яки това фу вал ваг во вод вна т т вая я дрк дк мо: Ля ок СИ и та С вату ою Ж рок я ун ян зро он у вах вх З ва ва по
Кхеми 51 ква ах дет 2 речи» ДС екюоєх й ме нечакяй Гра що ї ни
Прес - тая УКОСИ ши щ м пк у у туя пане я у щк с ре рн аз З тк в ща
Приклад х ї ВоКОю щокоть х Х со а з са З 5
МО й й х р зилкти--е Ї не квирхося она су ЖИВ в ну єтюм я трон -й - рак як З вх 4 ота Бл.
Єуємз й
Стасів ту, шт ета ГК аа
Сех ДМ сю ке ше Енн
ЯН ни орови ак кюви М АК вало х-0,8 хрх кі а А Бах ох яту тд ни: хеудчач ту я АЖ виде До дреснРююов о В хЕнакюкоять
Пестуучннняй . ення поши Оля чо рожа по утююю» заа но увох «бр що -а - де 9 ща З вах б ка З в
І
1 впснмефцевх 3 вала пе ДОН 2 Зацензцнаю уд с у; НДЧ на хутюк нина я вн Зв фуги ві
Приклох 1 нт у Б т рити ве птоз Шо пани ШИНИ настосвн Ма де що сов пай Тосею «2гл3 од ла а81о ви хфтанндх с і я 2) нюнеюють ї
Га те А свне Сех Й Ге ботнттня ву сон цк гання не ув не путосн до д-а - ях й від У ват З я в . пннесчннеєти гам юн ОН, ет» р. ку
Я зж
Схема 62
Приклад? вн Вайт бадт нм нам ОВ Орій о рРМИЙМИТ сООН 82.23 62.24 6225 6226 62.27 айт «адамантил й (СНадоРІОХОВ"» вИсНаеРХОН» патина о нн щі ян т нм Ме 62.30 і 62.28 62.29 і 62.31
В(СНІеРІОКОВ")» ява вгз2
Одержання фосфонат-вмісних похідних тіофенолу 7.2.
На Схемах 63-83 описано одержання фосфонат-вмісних похідних тіофенолу 7.2, які застосовують, як описано вище (Схеми 7-9) при одержанні фосфонатноестерних проміжних сполук 1, у яких Х є сіркою.
На Схемі 63 показано одержання похідних тіофенолу, у яких фосфонатний компонент є приєднаним безпосередньо до фенільного кільця. У цій процедурі гало-заміщений тіофенол 63.1 захищають для одержання продукту 63.2. Захист фенілтіольних груп описано у публікації Ргоїесіїме Сигоцре іп Огдапіс
Зупіпевів, Бу Т.МУ. Стеєпе апа Р.С.М Ууцїв, Уієу, Зесопа Едіййоп 1990, р.277. Наприклад, тіольні замісники захищають як триалкілсилілокси-групи. Триалкілсилільні групи вводять шляхом реакції тіофенолу з хлоротриалкілсиланом та основою, такою як імідазол, наприклад, як описано у публікації Ргоїесіїме Сптоире іп Огдапіс бупіпезіз, Бу Т.МУ. Стеєпе апа Р.С.М МУУцїв, УМіеу, Зесопа Еадйоп 1990, р.10, р.68-86. В альтернативному варіанті тіольні замісники захищають шляхом перетворення на Трет-бутилові або адамантилові тіоетери, або 4-метоксибензилові тіоетери, одержані шляхом реакції між тіолом та 4- метоксибензилхлоридом у присутності гідроксиду амонію, як описано у ВиїІ. Спет. бос. Урп., 37, 433, 1974.
Продукт після цього з'єднують у присутності триетиламіну та тетракісстрифенілфосфін)паладію(0), як описано у .). Мед. Спет., 35, 1371, 1992, з діаалкілфосфітом 63.3 для одержання фосфонатного естеру 63.4.
Тіольну захисну групу після цього видаляють, як описано вище, для одержання тіолу 63.5. Наприклад, 3- бромотіофенол 63.6 перетворюють на похідну 9-флуоренілметил (Ет) 63.7 шляхом реакції з 9- флуоренілметилхлоридом та діізопропілетиламіном у диметилформаміді, як описано у Іпі. у. Рері. Ргоїєїп
Вез., 20, 434, 1982. Продукт після цього піддають реакції з діалкілфосфітом 63.3, як описано вище, для одержання фосфонатного естеру 63.8. Ет-захисну групу після цього видаляють шляхом обробки продукту піперидином у диметилформаміді при навколишній температурі, як описано у .). Спет. ос, Спет. Сотт., 1501,1986, для одержання тіолу 63.9.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 3-бромотіофенолу 63.6 інших тіофенолів 63.1 та/або інших діалкілфосфітів 63.3, одержують відповідні продукти 63.5.
Схема 64 пояснює альтернативний спосіб одержання тіофенолів з безпосередньо приєднаною фосфонатною групою. У цій процедурі відповідним чином захищений гало-заміщений тіофенол 64.2 металують, наприклад, шляхом реакції з магнієм або шляхом трансметалування алкілітію-реагентом, для одержання металованої похідної 64.3. Останню сполуку піддають реакції з галодіалкілфосфітом 64.4 для одержання продукту 64.5; депротекція після цього забезпечує тіофенол 64.6
Наприклад, 4-бромотіофенол 64.7 перетворюють на похідну 5-трифенілметилу (тритилу) 64.8, як описано у публікації Ргоїесіїме Сптоцре іп Огдапіс Зупіпевзіб5, бу Т.М/.Стеепе апа Р.С.М. М/цїв5, УМієу, 1991, рр.287. Продукт перетворюють на похідну літію 64.9 шляхом реакції з бутиллітієм в етерному розчиннику при низькій температурі, і одержану в результаті літіо-сполуку піддають реакції з діалкілхлорофосфітом 64.10 для одержання фосфонату 64.11. Видалення тритилової групи, наприклад, шляхом обробки розведеною хлористоводневою кислотою в оцтовій кислоті, як описано у У. Огд. Спет., 31, 1118, 1966, після цього забезпечує тіол 64.12. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромо-сполуки 64.7 інших гало-сполук 64.1, та/або інших галодіалкілфосфітів 64.4, одержують відповідні тіоли 64.6.
Схема 65 пояснює одержання фосфонат-заміщених тіофенолів, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою одновуглецевого зв'язку. У цій процедурі відповідним чином захищений метил- заміщений тіофенол 65.1 піддають вільнорадикальному бромуванню для одержання бромометилового продукту 65.2. Цю сполуку піддають реакції з діалкілфосфітом натрію 65.3 або а триалкілфосфітом для одержання продукту заміщення або перегрупування 65.4, який після депротекції забезпечує тіофенол 65.5.
Наприклад, 2-метилтіофенол 65.6 захищають шляхом перетворення на похідну бензоїлу 65.7, як описано у публікації Ргоїесіїме Стгоирз іп Огдапіс Зупіпевів, бу Т.М/.Сугеепе апа Р.С.М. У/ців, УЛієу, 1991, рр. 298. Продукт піддають реакції з М-бромосукцинімідом в етилацетаті для одержання на виході бромометилового продукту 65.8. Цей матеріал піддають реакції з діалкілфосфітом натрію 65.3, як описано у уУ. Мед. Спет., 35, 1371, 1992, для одержання продукту 65.9. В альтернативному варіанті бромометилову сполуку 65.8 перетворюють на фосфонат 65.9 за допомогою реакції Арбузова, наприклад, як описано у
Напаб. Огдапорпозрпогиз Спет., 1992, 115. У цій процедурі, сполуку бромометилу 65.8 нагрівають з триалкілфосфатом Р(ОВ')з при приблизно 100? для одержання фосфонату 65.9. Депротекція фосфонату 65.9, наприклад, шляхом обробки водним розчином аміаку, як описано у 3. Ат. Спет. бос, 85, 1337, 1963, після цього забезпечує тіол 65.10.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромометилової сполуки 65.8 інших бромометилових сполук 65.2, одержують відповідні тіоли 65.5.
Схема 66 пояснює одержання тіофенолів, які мають фосфонатну групу, зв'язану з фенільним ядром через кисень або сірку. У цій процедурі відповідним чином захищений гідрокси- або тіо-заміщений тіофенол 66.1 піддають реакції з діалкілгідроксіалкілфосфонатом 66.2 в умовах реакції Міцунобу, наприклад, як описано у Огу. Веасі., 1992, 42, 335, для одержання з'єднаного продукту 66.3. Депротекція після цього дає на виході О- або 5-зв'язані продукти 66.4.
Наприклад, субстрат З-гідрокситіофенол 66.5 перетворюють на монотритиловий етер 66.6 шляхом реакції з одним еквівалентом тритилхлориду, як описано вище. Цю сполуку піддають реакції з діетилазодикарбоксилатом, трифенілфосфіном та діалкіл 1-гідроксиметилфосфонатом 66.7 у бензолі, як описано у публікації Зупіпевів, 4, 327,1998, для одержання етерної сполуки 66.8. Видалення тритилової захисної групи, як описано вище, після цього забезпечує тіофенол 66.9.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість фенолу 66.5 інших фенолів або тіофенолів 66.1, одержують відповідні тіоли 66.4.
«вмій сок де ве ее Щі
Н ря дужче. Ко с ке В ВМО ДУ осн ЩО
Я м отв ев во вач а бррдоть Щ У Ж вк. «5 чі З
Ваетюхисх
Орикаха
Ук: км и Вк ринки цк Й. ськ шию ет Нео я я тА ск
Х ум. ще ем несла ие шк: шк де ев 8 ЗІ В
Кау є фумкзинметих ухема м ло
Фк тя їні ва їх
Бе М в: -к зорю тож які зх за я а
МПрикзау й
М мова Бут хе Ще кое У
Еч ж п с дж з -х за яки ле
Схема 65
Спосіб (5НІ І) ІЗНІ Н ся ЗУ МаРОХОНТЬ ть ча
Ванна с пт ня Є "она снів СНеРІОДОВУ: 0 СНУР(ХОН а вва 852 854 85.5
Приклад вн вООРА есоРа СОР чн с су Се Стан», (утхоють
МерРІОНОН)» 554 65 85.8 553 859 9510
Схема 66
Спосіб (вні ВН вн
НОСНАРОІОХОВ), й 682 й б) зе 0-3 0 х с ВН. алкіп "Ж АснАРІОХОН)» ХСНАРІОХОН» вва 66.3 66А
Приклад вн вт 5 0. С НОСНоРІОКОЯ" Со -------- яння 1 66.7 нн н ов
Те трифенілметил 665 Й Г: У: 66.8 вн
СА лов!
Ко 66.9
Схема 67 пояснює одержання тіофенолів 67.4, які мають фосфонатну групу, зв'язану з фенільним ядром через кисень, сірку або азот. У цій процедурі відповідним чином захищений О-, 5- або М-заміщений тіофенол 67.1 піддають реакції з активованим естером, наприклад, трифторометансульфонатом 67.2 діалкілгідроксіалкілфосфонату для одержання з'єднаного продукту 67.3. Депротекція після цього забезпечує тіол 67.4.
Наприклад, 4-метиламінотіофенол 67.5 піддають реакції у розчині дихлорометану з одним еквівалентом ацетилхлориду та основою, такою як піридин, як описано у публікації Ргоїесіїме Стоирз іп
Огдапіс Зупіпевів, бу Т.М/.Стгеепе апа Р.С.М. У/цї5, УМієу, 1991, рр. 298, для одержання продукту 5-ацетилу 67.6. Цей матеріал після цього піддають реакції з діалкілтлрифторометансульфонілметилфосфонатом 67.7, одержання якого описано у Теї. Гей, 1986, 27, 1477, для одержання продукту заміщення 67.8. В оптимальному варіанті еквімолярні кількості фосфонату 67.7 та аміну 67.6 піддають реакції між ними в апротонному розчиннику, такому як дихлорометан, у присутності основи, такої як 2,6-лутидин, при навколишній температурі, для одержання фосфонатного продукту 67.8. Депротекція, наприклад, шляхом обробки розведеним водним розчином гідроксиду натрію протягом двох хвилин, як описано у .). Ат. Спет. ос, 85, 1337, 1963, після цього забезпечує тіофенол 67.9.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість тіоаміну 67.5 інших фенолів, тіофенолів або амінів 67.1 та/або інших фосфонатів 67.2 одержують відповідні продукти 67.4.
Схема 68 пояснює одержання фосфонатних естерів, зв'язаних з тіофенольним ядром за допомогою гетероатома та багатовуглецевого ланцюга з застосуванням реакції нуклеофільного заміщення на діалкілбромоалкілфосфонаті 68.2. У цій процедурі відповідним чином захищений гідрокси-, тіо- або аміно- заміщений тіофенол 68.1 піддають реакції з діалкілбромоалкілфосфонатом 68.2 для одержання продукту 68.3. Депротекція після цього забезпечує вільний тіофенол 68.4.
Наприклад, 3-гідрокситіофенол 68.5 перетворюють на сполуку б-тритилу 68.6, як описано вище. Цю сполуку після цього піддають реакції, наприклад, з діалкіл А-бромобутилфосфонатом 68.7, синтез якого описано у публікації Зупіпезів, 1994, 9, 909. Реакцію здійснюють у диполярному апротонному розчиннику, наприклад, диметилформаміді, у присутності основи, такої як карбонат калію, і, необов'язково, у присутності каталітичної кількості йодиду калію при приблизно 507 для одержання на виході етерного продукту 68.8. Депротекція, як описано вище, після цього забезпечує тіол 68.9.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість фенолу 68.5 інших фенолів, тіофенолів або амінів 68.1 та/або інших фосфонатів 68.2, одержують відповідні продукти 68.4.
На Схемі 69 показано одержання фосфонатних естерів, зв'язаних з тіофенольним ядром за допомогою ненасичених та насичених вуглецевих ланцюгів. Зв'язок за допомогою вуглецевого ланцюга утворюють за допомогою каталізованої паладієм реакції Хека, у якій олефіновий фосфонат 69.2 з'єднують з ароматичною бромо-сполукою 69.1.
З'єднання арилгалідів з олефінами за допомогою реакції Хека описано, наприклад, у Адмапсед Огдапіс
Спетівігу, Бу Е.А.Сагеу апа А.).Зипарего, Рієпит, 2001, р.БОЗА та у Асе. Снет. Нев., 12, 146, 1979.
Арилбромід та олефін з'єднують у полярному розчиннику, такому як диметилформамід або діоксан, у присутності паладієвого(0) каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0), або паладієвого(ї!) каталізатора, такого як ацетат паладіюції), і, необов'язково, у присутності основи, такої як триетиламін або карбонат калію, для одержання з'єднаного продукту 69.3. Депротекція, або гідрогенізація подвійного зв'язку з наступною депротекцією, забезпечує, відповідно, ненасичений фосфонат 69.4 або насичений аналог 69.6.
Наприклад, 3-бромотіофенол перетворюють на 5-Ет-похідну 69.7, як описано вище, і цю сполуку піддають реакції з діалкіл 1-бутенілфосфонатом 69.8, одержання якого описано у У. Мед. Спет., 1996, 39, 949, у присутності паладієвого(Ії) каталізатора, наприклад, біс(трифенілфосфін) паладій (ІІ) хлориду, як описано у У.Мей. Спет, 1992, 35, 1371. Реакцію здійснюють в апротонному диполярному розчиннику, такому, як, наприклад, диметилформамід, у присутності триетиламіну, при приблизно 100" для одержання з'єднаного продукту 69.9. Депротекція, як описано вище, після цього забезпечує тіол 69.10. Необов'язково приготовлений спочатку ненасичений фосфонат 69.9 піддають відновленню, наприклад, із застосуванням диїміду, як описано вище, для одержання на виході насиченого продукту 69.11, який після депротекції забезпечує тіол 69.12.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромо-сполуки 69.7 інших бромо- сполук 69.1 та/або інших фосфонатів 69.2 одержують відповідні продукти 69.4 та 69.6.
Схема 67 «линій зн
ДА оснююють Ко г, ее поши
Ж Ах м, вою копав» ХоНАЧОМ ь
ХАНА Нк жу жа
Приклад - зн й че ій з З ее вно ке лиш --е Ії ооо ще Що вн ша ма Жов мух шу ще 813. во ях я
Схзма ВА
Слосів
І ІОВУАРКОВ о й а осн он та М асиавююсять ЗХ дондеченов» хо вва 834 вв.
Труякнох Мей чаш а
М об Мо 00 об союналіюююь
Хі трифенмовтип зах "два яко .
І
У з 5 р айс нон я
Схема 69
Спосіб
ІВНІ ІЗНІ
С сеснсньвють я 6 7 сн-сніснфЧОКютт» О. ;
ІН(СНаРІОЮХОВЬ 694 693 694
І. вн
Є
7 (снаваРюКо» 7 сндьар(сКОви 89.5 89.6
Приклад 8Ет ік ін сі ІоРІОХОВ)»
С. Ше " бля Сіла 697 69.9 89410
Н щі о ов -----. 9 ов
Сл (2. лов 8912 8911
Схема 70 пояснює одержання арил-зв'язаного фосфонатного естеру 70.4 за допомогою каталізованої паладієм(0) або паладієм(Ії) реакції приєднання між бромобензолом та фенілборною кислотою, як описано у публікації Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапвіоптайоп5, ру А.С.Іагоск, МСН, 1989, р.57. Сіркозаміщену фенілборну кислоту 70.1 одержують за допомогою послідовності металування-борування, яку застосовують до захищеного бромо-заміщеного тіофенолу, наприклад, як описано у У. Огд. Спет., 49, 5237, 1984. Реакція приєднання після цього забезпечує діарильний продукт 70.3, який піддають депротекції для одержання на виході тіолу 70.4.
Наприклад, захист 4-бромотіофенолу шляхом реакції з трет-бутилхлородиметилсиланом у присутності основи, такої як імідазол, як описано у Ргоїесіїме Сспгоцре іп Огдапіс Зупіпевзіз, Бу Т.М/.Сгеепе апа Р.О.М.
Муців, УМіІєу, 1991, р. 297, з наступним металуванням бутиллітієм та боруванням, як описано у У.Огдапотеї.
Спет., 1999, 581, 82, забезпечує боронат 70.5. Цей матеріал піддають реакції з діалкіли 4- бромофенілфосфонатом 70.6, одержання якого описано у У. Спет. бос, Регкіп Тгапв., 1977, 2, 789, у присутності тетракіс(трифенілфосфін) паладію(0) та неорганічної основи, такої як карбонат натрію, для одержання з'єднаного продукту 70.7. Депротекція, наприклад, шляхом застосування фториду тетрабутиламонію у безводному тетрагідрофурані, після цього дає на виході тіол 70.8. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість боронату 70.5 інших боронатів 70.1 та/або інших фосфонатів 70.2, одержують відповідні продукти 70.4.
На Схемі 71 показано одержання діалкілфосфонатів, у яких фосфонатний компонент є зв'язаним з тіофенільною групою за допомогою ланцюга, який включає ароматичне або гетероароматичне кільце. У цій процедурі відповідним чином захищений О-, 5- або М-заміщений тіофенол 71.1 піддають реакції з діалкілбромометил-заміщеним арил- або гетероарилфосфонатом 71.2, одержаним, наприклад, за допомогою реакції Арбузова між еквімолярними кількостями біс(бромо-метил) заміщеної ароматичної сполуки та триалкілфосфіту. Продукт реакції 71.3 після цього піддають депротекції для одержання тіолу 71.4. Наприклад, 1,4-димеркаптобензол перетворюють на монобензоїловий естер 71.5 шляхом реакції з одним молярним еквівалентом бензоїлхлориду у присутності основи, такої як піридин. Монозахищений тіол 71.5 після цього піддають реакції з діалкіл 4-«"бромометил/фенілфосфонатом 71.6, одержання якого описано у Теїгапеадгоп, 1998, 54, 9341. Реакцію здійснюють у розчиннику, такому як диметилформамід, У присутності основи, такої як карбонат калію, при приблизно 50". Тіоетерний продукт 71.7, одержаний таким чином, піддають депротекції, як описано вище, для одержання тіолу 71.8.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість тіофенолу 71.5 інших фенолів, тіофенолів або амінів 71.1 та/або інших фосфонатів 71.2, одержують відповідні продукти 71.4.
Схема 72 пояснює одержання фосфонат-вмісних тіофенолів, у яких приєднаний фосфонатний ланцюг утворює кільце з тіофенольним компонентом.
У цій процедурі відповідним чином захищений тіофенол 72.1, наприклад, індолін (у якому Х-У є (СНг)»г), індол (Х-М є СНАСН) або тетрагідрохінолін (Х-М є (СНг)зх) піддають реакції з діалкілтрифторометансульфонілоксиметил-фосфонатом 72.2 у присутності органічної або неорганічної основи у полярному апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, диметилформамід, для одержання фосфонатного естеру 72.3. Депротекція, як описано вище, після цього забезпечує тіол 72.4. Одержання тіо-заміщених індолінів описано у ЕР 209751. Тіо-заміщені індоли, індоліни та тетрагідрохіноліни також можуть бути одержані з відповідних гідрокси-заміщених сполук, наприклад, шляхом термічного перегрупування диметилтіокарбамоїлових естерів, як описано у 9. Огд. Спет., 31, 3980, 1966. Одержання гідрокси-заміщених індолів описано у буп., 1994, 10,1018; одержання гідрокси-заміщених індолінів описано у Теї. Гей., 1986, 27, 4565, і одержання гідрокси-заміщених тетрагідрохінолінів описано у 9. Неї. Спет., 1991, 28, 1517, та 9). Мед. Спет., 1979, 22, 599. Тіо-заміщені індоли, індоліни та тетрагідрохіноліни також можуть бути одержані з відповідних аміно- та бромо-сполук, відповідно, шляхом діазотування, як описано у
ЗМИиг І ецеге, 2000, 24,123, або шляхом реакції одержаної похідної органолітію або магнію з сіркою, як описано у Сотргепепвіме Огдапіс ЕБипсійїопа! Стоцр Ргерагайопв, А.А.Каїгй-кКу еї аї, едз, Регдатоп, 1995,
Мої. 2, р.707. Наприклад, 2,3-дигідро-1Н-індол-б5-тіол, 72.5, одержання якого описано у ЕР 209751, перетворюють на бензоїловий естер 72.6, як описано вище, і естер після цього піддають реакції з трифторометансульфонатом 72.7 у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід, у присутності основи, такої як карбонат калію, для одержання на виході фосфонату 72.8. Депротекція, наприклад, шляхом реакції з розведеним водним аміаком, як описано вище, після цього забезпечує тіол 72.9.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість тіолу 72.5 інших тіолів 72.1 та/або інших трифлатів 72.2, одержують відповідні продукти 72.4.
Саки В сет гео а «і нак ха Ен сидках Кб ре те ій 7855 та Зо.
Прихоха втнома Фе «зе Кк дя в дтЕаоюь ї- й
БІ, Мей Сх з
Моє лох м " 705 ох тет букви ТІ
Єдехій
ВН сь - дити РКК з т РКО
Ак і Її» ця К р У пи
ХОМ нако па та і
Зкрнклй й р г Ех я ще дих, МОЖ їх іще 5. -щоеултх в
Зк дя а та т й
Одержання фосфонат-вмісних аналогів ізобутиламіну 10.2.
Схеми 73-75 пояснюють одержання фосфонат-вмісних аналогів ізобутиламіну, які застосовують при одержанні фосфонатних естерів 2.
На Схемі 73 показано одержання фосфонатів, які є приєднаними до ізобутиламіну за допомогою амідного зв'язку. У цій процедурі амінокислоту 73.1 захищають для одержання продукту 73.2. Захист аміно- груп описано у публікації Ргоїесіїме Стоцрев іп Огдапіс Зупіневіз, Бу Т.М. Стеєпе апа Р.а.М У/ицїв, УМіеєу,
Зесопа Еадійоп 1990, 309. Аміногрупи захищають, наприклад, шляхом перетворення на карбамати, такі як похідна трет-бутоксикарбамату (ВОС), або шляхом реакції з фталевим ангідридом для одержання похідної фталімідо (ри). Захищену аміном амінокислоту 73.2 після цього з'єднують З діалкіламіноалкілфосфонатом 73.3 для одержання на виході аміду 73.4. Одержання амідів з карбонових кислот та похідних описано, наприклад, у Огдапіс Бипсіїопа! Стоцр Ргерагаїйопв, Бу 5.А.Запаїег апа МУ. Каго,
Асадетіс Ргезз, 1968, р. 274, та Сотргенепвіме Огдапіс Тгапеіогтаїйопв, Бу В.С. агоск, МСН, 1989, р.972.
Карбонову кислоту піддають реакції з аміном у присутності активуючого агента, такого як, наприклад, дициклогексилкарбодиімід або діїзопропілкарбодиіїмід, необов'язково у присутності, наприклад, гідроксибензтриазолу, М-гідроксисукциніміду або М-гідроксипіридону, у непротонному розчиннику, такому як, наприклад, піридин, ЮМЕ або дихлорометан, для одержання аміду. В альтернативному варіанті карбонову кислоту спочатку перетворюють на активовану похідну, таку як хлорид кислоти, ангідрид, змішаний ангідрид, імідазолід та інші, а потім піддають реакції з аміном у присутності органічної основи, такої як, наприклад, піридин, для одержання аміду. Захисну групу після цього видаляють для одержання аміну 73.5. Депротекцію амінів описано у публікації Ргоїесіїме Стоире іп Огдапіс Зупіпевів, Бу Т.М/.Сгеепе апа Р..М УУців, УМієу, Зесопа Еайіоп 1990, р.309ї. Наприклад, ВОС-групи видаляють шляхом обробки кислотами, такими як трифторооцтова кислота, і фталімідо--групи видаляють шляхом реакції з гідразингідратом.
Наприклад, 2-метил-4-аміномасляну кислоту 73.6 (Асгоз) піддають реакції з фталевим ангідридом у толуолі при дефлегмації, як описано у публікації Ргоїесіїме Стгоимрз іп Огдапіс Зупіпевів, Бу Т.МУ. Сгеепе апа рР.а.М Уиїв, УМієу, Зесопа Едайоп 1990, р.358, для одержання фталімідо-похідної 73.7. Продукт з'єднують з діалкіламіноетилфосфонатом 73.8, одержання якого описано у 9. Огд. Спет., 2000, 65, 676, у присутності дициклогексилкарбодиіміду, для одержання аміду 73.9. Захисну групу видаляють шляхом реакції продукту з етанольним гідразином при навколишній температурі, як описано у публікації Ргоїєсіїме Сгоцмрз іп Огдапіс
Зупіпевіз, Бу Т.М. Сгеєпе апа Р.С.М УУиїв, УіІєу, Зесопа Едйоп 1990, р.358, для одержання аміну 73.10.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість кислоти 73.6 інших кислот 73.1 та/або інших амінів 73.3, одержують відповідні аміди 73.5.
На Схемі 74 показано одержання ізобутиламінфосфонатів, у яких фосфонат є приєднаним за допомогою ароматичного кільця. У цій процедурі 2-метил-бут-3-еніламін 74.1, одержаний, як описано у Ого.
Ргер. Ргос. Іпі. 1976, 8, 75, з'єднують, у присутності паладієвого каталізатора, як описано вище (Схема 50) з діалкілбромофенілфосфонатом 74.2 для одержання олефінового продукту 74.3. Необов'язково продукт відновлюють для одержання насиченого аналога 74.4. Відновлення здійснюють каталітично, наприклад, шляхом застосування паладієвого каталізатора, або хімічно, наприклад, шляхом застосування диїіміду.
Наприклад, амін 74.1 з'єднують діалкіл 4-бромофенілфосфонатом 74.5, одержаним, як описано у ..
Огдапотеї. Спет., 1999, 581, 62, для одержання на виході продукту 74.6. Каталітична гідрогенізація в етанолі з застосуванням 595 паладієвого каталізатора після цього забезпечує насичену сполуку 74.7.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість фосфонату 74.5 інших фосфонатів 74.2, одержують відповідні продукти 74.3 та 74.4.
Схема 75 пояснює одержання ізобутиламінфосфонатів, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою алкіленового ланцюга. У цій процедурі бромоамін 75.1 захищають, як описано на Схемі 73, для одержання похідної 75.2. Продукт після цього піддають реакції з триалкілфосфітом 75.3 шляхом реакції
Арбузова, як описано на Схемі 65, для одержання фосфонату 75.4. Депротекція після цього забезпечує амін 75.5.
Наприклад, 4-бромо-2-метил-бутиламін 75.6, одержаний, як описано у Теї, 1998, 54, 2365, перетворюють, як описано вище, на фталімідо-похідну 75.7. Продукт після цього нагрівають при 110" з триалкілфосфітом 75.3 для одержання на виході фосфонату 75.8, який після реакції з етанольним гідразином забезпечує амін 75.9.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість броміду 75.6 інших бромідів 75.1 та/або інших фосфітів 75.3, одержують відповідні продукти 75.5.
Тхема 7 «во о, А тивюнтх А уевквкету май Я повен зей пою нях т І та ї24 вто он
Мрикокха
Гч х Й рові рю "Зо ок и ПОС Ух дили, пк
Уа так та т-
ЯСлячатх
Зупків
ЯНА дата ДЕМО КО КРІОН дон РІСНОВ я ши а
Яке а та іх ще т ЗА 7-5 та
Нваклох дидхон оно що ОМ ВРЮ у СТОКУ шк а сао ВИШ щх кулак З мні ще 7 2 та тб
Схема 74
Спосіб уч ту я бе - -
Ме ---- ння й
Мне 742 Ме Ме 74 Мн нед
Приклад шо РКО» Р(ОКОВ)» у Жов; ово ш
Мне ПІРУРНИ
Ме Ме мно Мне 734 746 тал
Схема 75
Саосіб (снауве наве ов (СНаоРІОКОВ)» ди інн й й. - С» тя бе ів тва . 752 75А 755 .
Приклад онов ра о вовв році ре
ХА. Ме та ме 7777 Ме чн мно Мира Мне тв 757 75.8 758
Одержання циклопентилметиламінфосфонатів.
Схеми 76-78 пояснюють одержання циклопентилметиламінфосфонатів, які застосовують, як показано на Схемах 10-12, при одержанні фосфонатних естерів 3.
На Схемі 76 показано одержання фосфонатів, приєднаних до циклопентильного кільця або безпосередньо, або за допомогою оалкокси-зв'язку. У цій процедурі гідрокси-заміщений циклопентилметиламін 76.1 захищають і захищену похідну 76.2 перетворюють на відповідний бромід 76.3, наприклад, шляхом обробки чотирибромистим вуглецем та трифенілфосфіном, як описано на Схемі 59.
Бромо-сполуку після цього піддають реакції з триалкілфосфітом 76.4 шляхом реакції Арбузова, як описано вище, для одержання фосфонату 76.5, який після цього піддають депротекції для одержання аміну 76.6. В альтернативному варіанті захищений амін 76.2 піддають реакції з діалкілбромоалкілфосфонатом 76.7 для одержання етеру 76.8. Реакцію алкілування здійснюють при приблизно 1007 у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід, у присутності основи, такої як сгідрид натрію або гексаметилдисилілазид літію. Продукт після цього піддають депротекції для одержання аміну 76.9.
Наприклад, З-амінометил-циклопентанол 76.10, одержаний, як описано у Теї, 1999, 55, 10815, перетворюють, як описано вище, на фталімідо-похідну 76.11. Продукт після цього перетворюють, як описано вище, на бромо-аналог 76.12. Останню сполуку піддають реакції при приблизно 120" з триалкілфосфітом 76.4 для одержання фосфонату 76.13, який після депротекції шляхом реакції з гідразином забезпечує амін 76.14.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість броміду 76.12 інших бромідів 76.3 та/або інших фосфітів 76.4, одержують відповідні продукти 76.6. В альтернативному варіанті 2-амінометил- циклопентанол 76.15, одержаний, як описано у Теї., 1999, 55, 10815, перетворюють на фталімідо-похідну 76.16. Продукт після цього піддають реакції у розчині диметилформаміду з еквімолярною кількістю діалкілбромопропілфосфонату 76.17, одержаного, як описано у У.Ат. Спет. бос, 2000, 122, 1554, та гідриду натрію для одержання етеру 76.18. Депротекція, як описано вище, після цього забезпечує амін 76.19. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість карбінолу 76.15 інших карбінолів 76.1 та/або інших фосфонатів 76.7, одержують відповідні продукти 76.9.
Схема 77 пояснює одержання циклопентилметиламінів, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою амідної групи. У цій процедурі карбоксіалкіл-заміщений циклопентилметиламін 77.1 захищають для одержання похідної 77.2. Продукт після цього з'єднують, як описано вище (Схема 1), з діалкіламіноалкілфосфонатом 77.3 для одержання на виході аміду 77.4. Депротекція після цього забезпечує амін 77.5.
Наприклад, 3-амінометил-циклопентанкарбонову кислоту 77.6, одержану, як описано у У. Спет. бос.
Режкіп 2, 1995, 1381, перетворюють на ВОС-похідну 77.7 шляхом реакції з ВОС-ангідридом у водному гідроксиді натрію, як описано у Ргос. Маї. Асай. 5сі, 69, 730, 1972. Продукт після цього з'єднують, у присутності дициклогексилкарбодиіміду, з діалкіламінопропілфосфонатом 77.8 для утворення аміду 77.9.
Видалення ВОС-групи, наприклад, шляхом обробки хлористим воднем в етилацетаті після цього забезпечує амін 77.10. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість карбонової кислоти 77.6 інших карбонових кислот 77.1 та/або інших фосфонатів 77.3, одержують відповідні продукти 77.5.
Схема 78 пояснює одержання циклопентилметиламінів, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою аміноалкільної групи. У цій процедурі більш реактивну аміногрупу аміно-заміщеного циклопентилметиламіну 78.1 захищають для одержання похідної 78.2. Продукт після цього з'єднують за допомогою реакції відновного амінування, як описано на Схемі 55, з діалкілформілалкілфосфонатом 78.3 для одержання амінного продукту 78.4, який після депротекції забезпечує амін 78.5.
Наприклад, 2-амінометил-циклопентиламін 78.6, одержаний, як описано у УУО 9811052, піддають реакції з одним молярним еквівалентом фталевого ангідриду у тетрагідрофурані при дефлегмації для одержання на виході фталімідо-похідної 78.7. Останню сполуку піддають реакції, у присутності ціаноборогідриду натрію, з діалкілформілметилфосфонатом 78.8, одержаним, як описано у 2п. Орзопеї.
Кпіт., 1987, 57, 2793, для одержання продукту 78.9. Депротекція, як описано вище, після цього дає на виході амін 78.10.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість діаміну 78.6 інших діамінів 78.1 та/або інших фосфонатів 78.3, одержують відповідні продукти 78.5.
фокема ТЙ свій
НУ нИ ІТ ГК тужюьк сДюЮти гОРЮНЬ я птн пиття сти, Ку ниннив нн тва ча а ме зе
Гера ї ву
ГОМКНОМРЮККЬ У ММК
Й птн рей й ке ек 7-5
Прюкляї
Як в їх РУЖИН» КЮКоял: нА й я ВОМУ Я
БО бкрккк Еко бек із т чкх ха яма ле
Крзказа З дише ЕХ ВеНаЮЮЮЬ г І ТУ
Хо й гав те шк х сш й х зас; ще рі ва КУ кам Меню дну ЄМО лю 7т-кЕ ТК Б
Савма «лк века нав денс
Ко ооо й пиво най ши і ї КД МЮЬ г
БЕ -- т» в їх пе Ге їх каву Ко
Ж
774
Зіракхна ше скгж уквеюв рн френч й їк Н схус, -х, не
НН В паса св ВІ ДИ ИН х ай о ях й ше та з "п гла
Згкема 7й ного
Мне Мне УМН(ІСНідчіР(ОЦОВ». ГНН РОДОВ» --жс ье ----й З - -5Я»
Мне (чної 783 неї Мне тва 782 78.4 785
Приклад (в'ОМРІО)СНьСНО седан на. МН орнрно Мне рено МОНОЗРОНОВ» Кн (СНР) 786 твї 788 7т8ло
Одержання фосфонат-заміщених фторобензиламінів 39.2.
Схеми 79 та 80 пояснюють одержання фосфонат-заміщених 3-фторобензиламінів 39.2, які застосовують при одержанні фосфонатних естерів 6.
На Схемі 79 показано одержання фторобензиламінів, у яких фосфонат є приєднаним за допомогою амідного або аміноалкільного зв'язку. У цій процедурі більш реактивну аміно-групу в аміно-заміщеному 3- фторобензиламіні 79.1 захищають. Продукт 79.2 після цього з'єднують з діалкілкарбоксіалкілфосфонатом 79.3 для одержання аміду 79.4, який після депротекції забезпечує вільний амін 79.5. В альтернативному варіанті моно-захищений діамін 79.2 з'єднують, в умовах відновного амінування, Кк! діалкілформілалкілфосфонатом 79.6 для одержання аміну 79.7, який після депротекції забезпечує бензиламін 79.8. Наприклад, 4-аміно-3-фторобензиламін 79.9, одержаний, як описано у УУО 9417035, піддають реакції у розчині піридину з одним молярним еквівалентом оцтового ангідриду для одержання продукту ацетиламіно 79.10. Продукт піддають реакції з діалкілкарбоксіетилфосфонатом 79.11 (Ерзіоп) та дициклогексилкарбодиімідом для одержання аміду 79.12. Депротекція, наприклад, шляхом реакції з 8595 гідразином, як описано у .). Огд. Спет., 43,4593,1978, після цього забезпечує амін 79.13.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість діаміну 79.9 інших діамінів 79.1 та/або інших фосфонатів 79.3, одержують відповідні продукти 79.5. Як ще один приклад, моно-захищений діамін 79.10 піддають реакції як описано вище, з діалкілформілфосфонатом 79.13 (Айгога) та ціаноборогідридом натрію для одержання продукту амінування 79.14. Депротекція після цього забезпечує амін 79.15.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість діаміну 79.10 інших діамінів 79.2 та/або інших фосфонатів 79.6, одержують відповідні продукти 79.8.
На Схемі 80 показано одержання фторобензиламінів, у яких фосфонат є приєднаним або безпосередньо, або за допомогою насиченого або ненасиченого алкіленового зв'язку. У цій процедурі бромо-заміщений 3-фторобензиламін 80.1 захищають. Продукт 80.2 з'єднують за допомогою каталізованої паладієм реакції Хека, як описано на Схемі 50, з діалкілалкенілфосфонатом 80.3 для одержання олефінового продукту 80.4, який після депротекції забезпечує амін 80.5. Необов'язково подвійний зв'язок відновлюють, наприклад, шляхом каталітичної гідрогенізації над паладієвим каталізатором, для одержання на виході насиченого аналога 80.9. В альтернативному варіанті захищений бромобензиламін 80.6 з'єднують, як описано на Схемі 61, у присутності паладієвого каталізатора, з діалкілфосфітом 80.6 для одержання фосфонату 80.7. Депротекція після цього забезпечує амін 80.8.
Наприклад, 2-бромо-5-фторобензиламін 80.10 (Езріїх Гіпе СпетісаіІ5) перетворюють, як описано вище, на похідну М-ацетилу 80.11. Продукт з'єднують у розчині диметилформаміду з діалкілвін'лфосфонатом 80.12 (Ріка) у присутності тіоацетату паладію(Ії) та триетиламіну для одержання з'єднаного продукту 80.13. Депротекція після цього забезпечує амін 80.14, а гідрогенізація останньої сполуки забезпечує насичений аналог 80.15.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромо-сполуки 80.10 інших бромо- сполук 80.1 та/або інших фосфонатів 80.3, одержують відповідні продукти 80.5 та 80.9.
Як ще один приклад, захищений амін 80.11 з'єднують у толуолі при 100" з діалкілфосфітом 80.6 у присутності тетракіс(трифенілфосфін)паладію та третинної органічної основи, такої як триетиламін, для одержання фосфонату 80.16. Депротекція після цього забезпечує амін 80.17.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромо-сполуки 80.11 інших бромо- сполук 80.2 та/або інших фосфітів 80.6, одержують відповідні продукти 80.8.
ЄСтемаз 7? злак сей - ве лекеднюють 2 ДНО в фати ВИ "ОК я чні вони в т- тА 9,5. реак фі м наш «КА ля дин, ку пк М
Жриялиді уки Но нету ЗЕ ОРОС ит
ВІ АЛ ТЯ не ЯКІ дюгон кб ВК а тла твлЕ
КРОРОЗСКУЮО КН нич
Ай тала
Приклад З и. ООН ст Ре ЯК тр Мой ту Е шо Кл рі З т дитя Коя - тала т7вла 7385.
Схема 80
Спосіб еВ с вино пснридеюнюв", вуснесн(існаоРІКОВ и» ою Ал "С вл Твен» 804 805
Ох
РОН» авт (СноднеР(ООН")» «А «ле «ле 807 808 809
Прикладі
Се СО СНЕСНРІОХОНТ» у оон
Е Мне МНАе 02 г воло 80.11 80413
НеСНРІОХОВУ» (СНооРОХОА)» оо --ж «Х ль 8014 Б
Приклад 2
Ве нв(одХов! РІКОАО» оон" вовни мов нови 8011 золв 8017
Одержання фосфонат-заміщених фторобензиламінів 39.4.
Схеми 81 та 82 пояснюють одержання фосфонат-заміщених 3-фторобензиламінів 39.4, які застосовують при одержанні фосфонатних естерів 7.
На Схемі 81 показано одержання 3-фторобензиламінів, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою амідного зв'язку. У цій процедурі 3-фторофенілаланін 81.1 (Ага Аезаг) перетворюють на ВОС- похідну 81.2. Продукт після цього з'єднують з діалкіламіноалкілфосфонатом 81.3 для одержання аміду 81.4, який після депротекції забезпечує амін 81.5.
Наприклад, ВОС-захищену амінокислоту 81.2 з'єднують у присутності дициклогексилкарбодиіміду з діалкіламінометилфосфонатом 81.6 (ІпіегоНіт) для одержання аміду 81.7. Депротекція після цього забезпечує амін 81.8.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість аміну 81.6 інших амінів 81.3, одержують відповідні продукти 81.5.
Схема 82 пояснює одержання похідних фторобензиламіну, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою алкільного або алкокси-ланцюга. У цій процедурі гідроксіалкіл-заміщений З-фторобензиламін 82.1 перетворюють на ВОС-похідну 82.2. Цю сполуку після цього піддають реакції з діалкілбромоалкілфосфонатом 82.3 для одержання етеру 82.4. Реакцію алкілування здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як М-метилпіролідинон, у присутності сильної основи, такої як біс(триметилсиліл)амід натрію. Депротекція продукту після цього забезпечує амін 82.5. В альтернативному варіанті М-захищений карбінол 82.2 перетворюють на відповідний бромід 82.6, наприклад, шляхом реакції з
М-бромоацетамідом та трифенілфосфіном. Бромо-сполуку після цього піддають реакції з триалкілфосфітом шляхом реакції Арбузова, як описано вище, для одержання фосфонату 82.8, який після депротекції забезпечує амін 82.9.
Наприклад, 2-аміно-2-(3-фторо-феніл)у-етанол 82.10, одержаний, як описано у ОБ 4443892, перетворюють на ВОС-похідну 82.11. Останню сполуку після цього піддають реакції у диметилформаміді при 1007 з діалкілбромоетилфосфонатом 82.12 (АЇйпсп) та гідридом натрію для одержання етерного продукту 82.13. Видалення ВОС-групи після цього дає на виході амін 82.14.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість карбінолу 82.10 інших карбінолів 82.1 та/або інших фосфонатів 82.3, одержують відповідні продукти 82.5. Як ще один приклад, ВОС- захищений карбінол 82.11 піддають реакції з чотирибромистим вуглецем та трифенілфосфіном для одержання бромо-сполуки 82.15. Цей матеріал нагрівають при 1207 з надлишковою кількістю триалкілфосфіту 82.7 для одержання фосфонату 82.16. Депротекція після цього дає на виході амін 82.17.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість карбінолу 82.11 інших карбінолів 82.2 та/або інших фосфонатів 82.7, одержують відповідні продукти 82.9.
Схема 81
Спосіб "век Аню
Й ХА рн «рн Ре (СНР а віл мг пл во соМмн(осНпРОКОВ 81.5
Прикляд
Дт те т он вія оМненР(ОХКОВ)я ІНСНаРІОХОВ я 812 пл "в
Схема 82
Спосіб (В'ОРОХСН Ве «я «КД льне ен «А рне в (снавон | (Снаон «б го (СНоРІОНОНО»
РОМ
Мне МнВоС ев ФО
Я отут М янв (СНІВ 825 826 828 829
Приклад 1 (А'ОБРІЮКСНІВГ ка о пасли от н ОНоРІОКОВ")» ОСНО» 8210 вгл1 8213 8214
Одержання фосфонат-вмісних похідних трет-бутанолу 30.1.
Схеми 83 - 86 пояснюють одержання похідних трет-бутанолу 30.1, які застосовують при одержанні фосфонатних естерів 5.
На Схемі 83 показано одержання похідних трет-бутанолу, у яких фосфонат є приєднаним за допомогою алкіленового ланцюга. У цій процедурі бромоалкілкарбінол 83.1 піддають реакції з триалкілфосфітом 83.2 шляхом реакції Арбузова для одержання фосфонату 83.3. Наприклад, 4-бромо-2- метил-бутан-2-ол 83.4, одержаний, як описано у Віоогд. Мед. Спет. І ей, 2001, 9, 525, та триалкілфосфіт 83.2 нагрівають при приблизно 120" для одержання фосфонату 83.5.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромо-сполуки 83.4 інших бромо- сполук 83.1 та/або інших фосфітів 83.2, одержують відповідні продукти 83.3.
На Схемі 84 показано одержання похідних трет-бутанолу, у яких фосфонат є приєднаним за допомогою оамідного зв'язку. У цій процедурі карбонову кислоту 84.1 з'єднуУЮТЬ З діалкіламіноалкілфосфонатом 84.2 для одержання аміду 84.3. Реакцію здійснюють в умовах, описаних вище (Схема 1) для одержання амідів.
Наприклад, еквімолярну кількість З-гідрокси-3-метил-масляної кислоти 84.4 (Ріка) та діалкіламіноетилфосфонату 84.5, одержання якого описано у У.Огд. Спет., 2000, 65, 676, піддають реакції у тетрагідрофурані у присутності дициклогексилкарбодиіміду для одержання на виході аміду 84.6.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість карбонової кислоти 84.4 інших кислот 84.1 та/або інших амінів 84.2, одержують відповідні продукти 84.3.
На Схемі 85 показано одержання похідних трет-бутанолу, у яких фосфонат є приєднаним за допомогою гетероатома та алкіленового ланцюга. У цій процедурі гідрокси-, меркапто- або аміно- заміщений карбінол 85.1 піддають реакції з діалкілбромоалкілфосфонатом 85.2 для одержання етерного, тіоетерного або амінного продуктів 85.3. Реакцію здійснюють у полярному органічному розчиннику у присутності прийнятної основи, такої як гідрид натрію або карбонат цезію. Наприклад, 4-меркапто-2-метил- бутан-2-ол 85.4, одержаний, як описано у Віоогд. Мей. Спет. ІГей., 1999, 9, 1715, піддають реакції у тетрагідрофурані, що містить карбонат цезію, з діалкілбромобутилфосфонатом 85.5, одержання якого описано у публікації Зупіпезів, 1994,9,909, для одержання на виході тіоетеру 85.6.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість тіолу 85.4 інших спиртів, тіолів або амінів 85.1 та/або інших бромідів 85.2, одержують відповідні продукти 85.3.
На Схемі 86 показано одержання похідних трет-бутанолу, у яких фосфонат є приєднаним за допомогою азоту та алкіленового ланцюга. У цій процедурі гідроксіальдегід 86.1 піддають реакції з діалкіламіноалкілфосфонатом 86.2 в умовах відновного амінування, як описано вище (Схема 55), для одержання аміну 86.3.
Наприклад, 3-гідрокси-3-метил-бутиральдегід 86.4 та діалкіламіноетилфосфонат 86.5, одержання якого описано у 9. Огд. Спет., 2000, 65, 676, піддають реакції між ними у присутності триацетоксиборогідриду натрію для одержання на виході аміну 86.6.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість альдегіду 86.4 інших альдегідів 86.1 та/або інших амінів 86.2, одержують відповідні продукти 86.3.
Схема 82
Приклад2
РОН")з
Дон М рн 827 «ОА реве рн волі вав вало РОКОК воду ОКО»
Схема 83
Спосіб
Ме Ме РО м но? снахвх 832 но сндлювт 834 83 -
Приклад
Ме ме РОБ); Ме; Ма
Но нос евро
ВЗА 335
Схема 84
Спосіб
Ме Ма (В'ЄБР(ОКСН МН Мене пн но ченасоюн 842 но чесну СОМніСнааРІЮКОВ» ща А
Приклад
Меме ('ОБРОКОНОІ» Ме Ме но сенюрон вно онНкокНІСНуРЮЮВ вв ва
Схема 85
Спосіб (В'ОДРІОКСНІЇ В М,
Ме Ме е, Ме ра 852 рай ' но чснехн НО ченаж(СНо)лРІОЮКОВ )»
Бл 853
Х»о, МН
Приклад ме м (В'ЄБРІОНОН Ве ме Ме о. е Ме пиши 1 ов носи вн вх новини ов 85А 85.6
Схема 86
Спосіб (А'ОЗРІОХОН МН мае ме в моб (сноюсно 862 но "(снедимн(СНАРІОНОВ вва 86.3
Приклад (В'ОЗР(ОХСНІІМНЬ
Ме Ме Ме З сови ясен 1-Ов осно 985 ноя г Бони
Н ввА 866
Одержання фосфонат-вмісних бензилкарбаматів 43.4.
Схеми 87-91 пояснюють способи одержання бензилкарбаматів 43.4, які застосовують при одержанні фосфонатних естерів 9. Бензилові спирти одержують шляхом відновлення відповідних бензальдегідів, одержання яких описано на Схемах 87-90.
Схема 87 пояснює одержання бензальдегідфосфонатів 87.3, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою включення до алкіленового ланцюга атома азоту. У цій процедурі бензолдіальдегід 87.1 піддають реакції з одним молярним еквівалентом діалкіламіноалкілфосфонату 87.2 в умовах відновного амінування, як описано вище на Схемі 55, для одержання на виході фосфонатного продукту 87.3.
Наприклад, бензол-1,3-діальдегід 87.4 піддають реакції з діалкіламінопропілфосфонатом 87.5 (Асгов) та триацетоксиборогідридом натрію для одержання продукту 87.6.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бензол-1,3-дикарбоксальдегіду 87.4 інших бензолдіальдегідів 87.1 та/або інших фосфонатів 87.2, одержують відповідні продукти 87.3.
Схема 88 пояснює одержання бензальдегідфосфонатів, або безпосередньо приєднаних до бензольного кільця, або приєднаних за допомогою насиченого або ненасиченого вуглецевого ланцюга. У цій процедурі бромобензальдегід 88.1 з'єднують, як описано вище, з діалкілалкенілфосфонатом 88.2 для одержання алкенілфосфонату 88.3. Необов'язково продукт відновлюють для одержання насиченого фосфонатного естеру 88.4. В альтернативному варіанті бромобензальдегід з'єднують, як описано вище, з діалкілфосфітом 88.5 для одержання формілфенілфосфонату 88.6.
Наприклад, як показано у Прикладі 1, З-бромобензальдегід 88.7 з'єднують Кк! діалкіллпропенілфосфонатом 88.8 (АІдпсп) для одержання продукту пропенілу 88.9. Необов'язково продукт відновлюють, наприклад, шляхом застосування диїіміду, для одержання на виході пропілфосфонату 88.10.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 3-бромобензальдегіду 88.7 інших бромобензальдегідів 88.1 та/або інших алкенілфосфонатів 88.2, одержують відповідні продукти 88.3 та 88.4.
В альтернативному варіанті, як показано у Прикладі 2, 4-бромобензальдегід з'єднують, у присутності паладієвого каталізатора, з діалкілфосфітом 88.5 для одержання продукту 4-формілфенілфосфонату 88.12.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 4-бромобензальдегіду 88.11 інших бромобензальдегідів 88.1, одержують відповідні продукти 88.6.
Схема 89 пояснює одержання формілфенілфосфонатів, у яких фосфонатний компонент є приєднаним за допомогою алкіленових ланцюгів, які включають два гетероатоми О, 5 або М. У цій процедурі формілфенокси-, фенілтіо- або феніламіноалканол, алкантіол або алкіламін 89.1 піддають реакції з еквімолярною кількістю діалкілталоалкілфосфонату 89.2 для одержання фенокси-, фенілтіо- або феніламінофосфонатного продукту 89.3. Реакцію алкілування здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід або ацетонітрил, у присутності основи. Основа, яку застосовують, залежить від характеристик нуклеофільного реагента 89.1. У випадках, коли У є О, застосовують сильну основу, таку як гідрид натрію або гексаметилдисилазид літію. У випадках, коли МУ є 5 або М, застосовують таку основу, як карбонат цезію або диметиламінопіридин.
Наприклад, 2-(4-формілфенілтіо)етанол 89.4, одержаний, як описано у Масготоїесціез, 1991, 24,1710, піддають реакції в ацетонітрилі при 60" з одним молярним еквівалентом діалкілиодометилфосфонату 89.5 (Гапсазієї) для одержання етерного продукту 89.6. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість карбінолу 89.4 інших карбінолів, тіолів або амінів 89.1 та/або інших галоалкілфосфонатів 89.2, одержують відповідні продукти 89.3.
Схема 90 пояснює одержання формілфенілфосфонатів, у яких фосфонатна група є зв'язаною з бензольним кільцем за допомогою ароматичного або гетероароматичного кільця. У цій процедурі формілбензолборну кислоту 90.1 з'єднують, у присутності паладієвого каталізатора, з одним молярним еквівалентом дибромоарену 90.2, у якому група Аг є ароматичною або гетероароматичною групою.
З'єднання арилборонатів з арилбромідами для одержання діарильних сполук описано у РаЇІІадіит Неадепів апа Саїаувів, Бу 9.Твції, УМієу 1995, р.218. Компоненти піддають реакції у полярному розчиннику, такому як диметилформамід у присутності паладієвого(0) каталізатора та бікарбонату натрію. Продукт 90.3 після цього з'єднують, як описано вище (Схема 50), з діалкілфосфітом 90.4 для одержання фосфонату 90.5.
Наприклад, 4-формілбензолборну кислоту 90.6 з'єднують з 2,5-дибромотіофеном 90.7 для одержання на виході продукту фенілтіофену 90.8. Цю сполуку після цього з'єднують з діалкілфосфітом 90.4 для одержання тієнілфосфонату 90.9.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість дибромотіофену 90.7 інших дибромоаренів 90.2 та/або інших формілфенілборонатів 90.1, одержують відповідні продукти 90.5.
Схема 91 пояснює одержання бензилкарбаматів 43.4, які застосовують при одержанні фосфонатних естерів 9. У цій процедурі заміщені бензальдегіди 91.1, одержані як показано на Схемах 87-90, перетворюють на відповідні бензилові спирти 91.2. Відновлення альдегідів для одержання спиртів описано у публікації Сотргенпепвіме Огдапіс Тгапвіогптайоп5, ру А.С агоск, МСН, 1989, р.527ї. Перетворення здійснюють шляхом застосування відновних агентів, таких як борогідрид натрію, трис-(трет- бутокси)алюмогідрид літію, діізобутил-алюмогідрид та інші. Одержаний в результаті бензиловий спирт після цього піддають реакції з аміноестером 91.3 для одержання карбамату 91.4. Реакцію здійснюють в умовах, описаних нижче, Схема 98. Наприклад, бензиловий спирт піддають реакції з карбонілдиімідазолом для одержання проміжного бензилоксикарбонілімідазолу, і проміжну сполуку піддають реакції з аміноестером 91.3 для одержання карбамату 91.4. Метиловий естер після цього гідролізують для одержання на виході карбонової кислоти 43.4.
Схема 87
Спосіб паю СНОМ ОКА
С пвиювжеюютьсті ж зл з со що
ГУ віз
Яроклоя мо пннюнуюМоь я а : 3 Мене НОЯ, ї и Е чуй сво сне за ЕК
Схеми ЯЗ
Спів у е сн он еко» Є деневондуютюв Ї Зсньотююєть й пр - бо 5 йо Яка ща -а вал
ЕНеожвт Й і ще 7 ах .
Гдееють ве
Прихаза 1 р: тк у ФОНОВІ су СНТЧОКОВ З,
С екю ДИ й т де нина юю сю бно з яка вкла
Приклад 7 як РІОКОНЬ с нРОКОВ пкт в вв сна спо валі вва
Схема 59
Спосіб с: ши і дод СНР»
І насникКОо ють п - пяти юю м вза ба сно
ХУ хх 0,5, МН 88 883
Приклад Вон! дин дини и оди
БРЮК» й роіполвв 885 сно 94 836
Єхема 90
Спосіб оАоВКОН вед кВ! НР(ОДОВ» ДЕР пітон потен " - 8а2 і С 504 С сно НО хяпеб 95 заз зо
Приклад то ов
В рес ж р (ОН іде о ВЕ че де НРЮЖО» ле еще я пкннттттттттніре її 80. вод ж сно сно сно 06 08 809
Схема 9
І оф но о
Б бос А йо оС соде Б: АХ рсож дк | су на соме||, н ца Н
Ффнюно 93 пл е.2 91.4 434
Одержання фосфонат-вмісних бензолсульфонілхлоридів 20.2.
Схеми 92-97 пояснюють способи одержання сульфонілхлоридів 20.2, які застосовують при одержанні фосфонатних естерів 4. Сульфонові кислоти та/або сульфонілгаліди одержують шляхом окиснення відповідних тіолів, як описано у Зупіпеїйс Огдапіс Спетівігу, А.В.М/адпег, Н.О.2оок, УМ/ієу, 1953, р.813, та
Теї. 1965, 21, 2271. Наприклад, фосфонат-вмісні тіоли, які одержують згідно зі Схемами 63-72, перетворюють на відповідні сульфонові кислоти шляхом окиснення бромом у водному органічному розчині, як описано у У.Ат. Спет. бос, 59, 811,1937, або шляхом окиснення перекисом водню, як описано у Нес.
Тгам. Спіт., 54, 205,1935, або шляхом реакції з киснем у розчині лугу, як описано у Теї. І єї., 1963, 1131, або шляхом застосування супероксиду калію, як описано у А!йві. 9). Спет., 1984, 37, 2231. На Схемах 92-96 описано одержання фосфонат-заміщених бензолсульфонових кислот; на Схемі 97 описано перетворення сульфонових кислот на відповідні сульфонілхлориди. В альтернативному варіанті проміжні тіоли, при їх утворенні, безпосередньо перетворюють на сульфонілхлорид, як описано на Схемі 97а.
На Схемі 92 показано одержання по-різному заміщених бензолсульфонових кислот, у яких фосфонатна група є безпосередньо приєднаною до бензольного кільця. У цій процедурі бромо-заміщений бензолтіол 92.1 захищають, як було описано вище. Захищений продукт 92.2 після цього піддають реакції, у присутності паладієвого каталізатора, з діалкілфосфітом 92.3 для одержання відповідного фосфонату 92.4.
Тіольну групу після цього піддають депротекції для одержання тіолу 92.5 і цю сполуку окиснюють для одержання сульфонової кислоти 92.6.
Наприклад, 4-бромобензолтіол 92.7 перетворюють на похідну 5-адамантилу 92.8 шляхом реакції з 1- адамантанолом у трифторооцтовій кислоті, як описано у Спет. Ріпагт. Виї., 26, 1576, 1978. Продукт після цього піддають реакції з діалкілфосфітом та паладієвим каталізатором, як описано вище, для одержання на виході фосфонату 92.9. Адамантильну групу після цього видаляють шляхом реакції з ацетатом ртуті у трифторооцтовій кислоті, як описано у Спет. Ріпагт. ВиїйІ., 26, 1576, 1978, для одержання тіолу 92.10.
Продукт після цього піддають реакції з бромом у водному розчині для одержання сульфонової кислоти 92.11.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість тіолу 92.7 інших тіолів 92.1 та/або інших діалкілфосфітів 92.3, одержують відповідні продукти 92.6.
Схема 93 пояснює одержання аміно-заміщених бензолсульфонових кислот, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою алкокси-групи. У цій процедурі гідроксіаміно-заміщену бензолсульфонову кислоту 93.1 піддають реакції з діалкілбромоалкілфосфонатом 93.2 для одержання етеру 93.3. Реакцію здійснюють у полярному розчиннику, такому як диметилформамід, у присутності основи, такої як карбонат калію. Вихід продукту 93.3 збільшують шляхом обробки необробленого продукту реакції розведеною водною основою з метою гідролізу будь-яких утворених сульфонових естерів.
Наприклад, 3-аміно-4-гідроксибензолсульфонову кислоту 93.4 (Біика) піддають реакції з діалкілбромопропілфосфонатом 93.5, одержаним, як описано у 9У.Ат. Спет. бос, 2000, 122, 1554, у диметилформаміді, що містить карбонат калію, з наступним додаванням води для одержання етеру 93.6.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість фенолу 93.4 інших фенолів 93.1 та/або інших фосфонатів 93.2, одержують відповідні продукти 93.3.
Схема 94 пояснює одержання метоксил-заміщених бензолсульфонових кислот, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою амідної групи. У цій процедурі метоксіаміно-заміщену бензолсульфонову кислоту 94.1 піддають реакції як описано вище для одержання амідів, з діалкілкарбоксіалкілфосфонатом 94.2 для утворення аміду 94.3.
Наприклад, 3-аміно-4-метоксибензолсульфонову кислоту 94.4 (Асго5) піддають реакції у розчині диметилформаміду з діалкілфосфонооцтовою кислотою 94.2 (Аїагісі) та дициклогексилкарбодиімідом для утворення аміду 94.6.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість аміну 94.4 інших амінів 94.1 та/або інших фосфонатів 94.2, одержують відповідні продукти 94.3.
Схема 95 пояснює одержання заміщених бензолсульфонових кислот, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою насиченої або ненасиченої алкіленової групи. У цій процедурі гало-заміщену бензолсульфонову кислоту 95.1 з'єднують, шляхом каталізованої паладієм реакції Хека, з діалкілалкенілфосфонатом 95.2 для одержання фосфонату 95.3. Необов'язково продукт відновлюють, наприклад, шляхом каталітичної гідрогенізації над паладієвим каталізатором для одержання насиченого аналога 95.4.
Наприклад, 4-аміно-З-хлоробензолсульфонову кислоту 95.5 (Асго5) піддають реакції у розчині М- метилпіролідинону при 80" з діалкілвінілфосфонатом 95.6 (Аїйагісі), хлорид біс(ацетонітрилом) паладіюці!), тіоацетатом натрію та тетрафенілфосфонійхлоридом, як описано у Апд. Спет. Іпі. Ей. Епоі, 37, 481, 1998, для одержання олефінового продукту 95.7. Каталітична гідрогенізація з застосуванням каталізатор 595 паладію на вугіллі після цього забезпечує насичений аналог 95.8.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість хлоро-сполуки 95.5 інших хлоридів 95.1 та/або інших фосфонатів 95.2, одержують відповідні продукти 95.3 та 95.4.
На Схемі 96 показано одержання бензолсульфонових кислот, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою амідного зв'язку. У цій процедурі амінокарбокси-заміщений бензолтіол 96.1 з'єднують з діалкіламіноалкілфосфонатом 96.2 для утворення аміду 96.3. Продукт після цього окиснюють, як описано вище, для одержання відповідної сульфонової кислоти 96.4.
Наприклад, 2-аміно-5-меркаптобензойну кислоту 96.5, одержану, як описано у Рпапталіє, 1973, 28, 433, піддають реакції з діалкіламіноетилфосфонатом 96.6 та дициклогексилкарбодиіїмідом для одержання аміду 96.7. Продукт після цього окиснюють водним перекисом водню для одержання на виході сульфонової кислоти 96.8.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість карбонової кислоти 96.5 інших кислот 96.1 та/або інших фосфонатів 96.2, одержують відповідні продукти 96.4.
Схема 97 пояснює перетворення бензолсульфонових кислот на відповідні сульфонілхлориди.
Перетворення сульфонових кислот на сульфонілхлориди описано у бБупійеїйс Огдапіс Спетівігу, в.в.Мадпег, Н.О.2оок, Ум/ієу, 1953, р.821. Перетворення здійснюють шляхом застосування таких реагентів, як тіонілхлорид або пентахлорид фосфору. Наприклад, як показано на Схемі 97, по-різному заміщені фосфонат-вмісні бензолсульфонові кислоти 97.1, одержані, як описано вище, обробляють тіонілхлоридом, оксалілхлоридом, пентахлоридом фосфору, оксихлоридом фосфору та іншими подібними сполуками для одержання відповідних сульфонілхлоридів 97.2.
Схема 97а пояснює перетворення тіолів на відповідні сульфонілхлориди, які можуть застосовуватися для будь-яких тіольних проміжних сполук на Схемах 92-96. Тіол окиснюють, як описано у публікації
Зупіпевзіз 1987, 4, 409 або 9). Мей. Спет, 1980, 12, 1376, для прямого одержання сульфонілхлориду.
Наприклад, обробка захищеного тіолу 97а.1, одержаного з 96.7 із застосуванням стандартних захисних груп для амінів, як описано у Сгеепе апа У/цїв, (Ппіга еайоп, сп 7, за допомогою НОСІ та хлору забезпечує сульфонілхлорид 97а.2. В альтернативному варіанті обробка 92.10 за таких самих умов забезпечує сульфонілхлорид 97а.3. схем сви ня к хе по вок хх я ДЕК слини КОЛУ У, поняттю ме низи дк око дамі ут Й кі хе Кия у и
Ск ЖИ
Фк.
Нроклав
Мун Я во що портр а Ки, От Ше
Хоб. Го Кобвкри в єю
У я я ще ел
Сом «Сіпюосій я ; н- ОКРЕМО ее воктк й ; Бо оком, яю кв вом я ся я хін заз
НПриклаа не ге А те но овен дув о Кенвех, з в са ово ал СЯ
Схема сиос й спам й
Й Сет Б неон Зах ітоееснноон я ва 4 Вкомю му М за
УНваказа Й пане Тай ак Я "коум зх зай
Єзсуа З
Спас я перлів в х от слива яки сн є
Бе і ни вза а т сугеюии ее чини мову о вм дещоме ть з а во
Приклад, внут Зпеюють Об оллюуЗ во СД на Не и 54 я яке
Кк За
Та дек онов ех Го.
Яке -2 Б Я их ран еоуеаннаноя С коувюкови мно ев
Аж н, ОР, НЯ -л я жк
Приклад нні саскодень шив ор
Мир ЗЕ В ВьКСКоНоая и ков нн
З а 3 зва зх зея
Схема 97 (Ап (Де еста ФиЦЙ --я- таня - зн р. во
А « Н, На, МеО, МНьвіс 97 972
Схема 97а (Аза Ав у ше --- - - - (В'Ю ук (В'ОБР(ОТИК Сан (В'ОМР(О) КА рою
А х Н, На, МеО, МН» іс 9тал 97.2
Приклад ном нк (чо пот алею С ою 97аї 97а2
Те пої мой шк щу;
З "ОСІ 9210 97аз
Одержання карбаматів.
Фосфонатні естери 1-4, у яких В" формально походить від карбонових кислот, показаних у Структурній формулі 5с, і фосфонатні естери 5 та 9 містять карбаматний зв'язок. Одержання карбаматів описано у публікаціях Сотргепепвіме Огдапіс Бипсіїопа! Стоир Тгапетюогтаїйопв, А.В.КаїпіагКу, єд., Регдатоп, 1995, Мої. б, р.4161ї, та Огдапіс Бипсіопа! Стоцр Ргерагайоп5, ру 5.А.Запаїег апа Му/.Каго, Асадетіс Ргев5, 1986, р.2б0.
Схема 98 пояснює різні способи, якими синтезують карбаматний зв'язок. Як показано на Схемі 98, у загальній реакції з утворенням карбаматів, карбінол 98.1 перетворюють на активовану похідну 98.2, у якій
Їм є відщеплюваною групою, такою як гало, імідазоліл, бензтриазоліл та інші, як описано нижче.
Активовану похідну 98.2 після цього піддають реакції з аміном 98.3 для одержання карбаматного продукту 98.4. У Прикладах 1-7 на Схемі 98 описано способи, якими здійснюють загальну реакцію. У Прикладах 8-10 пояснюються альтернативні способи одержання карбаматів.
Схема 98, Приклад 1, пояснює одержання карбаматів із застосуванням хлороформілової похідної карбінолу 98.1. У цій процедурі карбінол піддають реакції з фосгеном в інертному розчиннику, такому як толуол, при приблизно 0", як описано у Ого. буп. СоїЇ. Мої. 3, 167, 1965, або з рівноцінним реагентом, таким як трихлорометоксихлороформат, як описано у Огд. уп. СоїЇ. Мої. б, 715, 1988, для одержання хлороформату 98.6. Останню сполуку після цього піддають реакції з амінним компонентом 98.3 у присутності органічної або неорганічної основи для одержання карбамату 98.7. Наприклад, сполуку хлороформілу 98.6 піддають реакції з аміном 98.3 у змішуваному з водою розчиннику, такому як тетрагідрофуран, у присутності водного гідроксиду натрію, як описано у Ого. Зуп. Сої|. Мої. 3, 167, 1965, для одержання на виході карбамату 98.7. В альтернативному варіанті реакцію здійснюють у дихлорометані у присутності органічної основи, такої як діізопропілетиламін або диметиламінопіридин.
На Схемі 98, Приклад 2, показано реакцію сполуки хлороформату 98.6 з імідазолом для одержання імідазоліду 98.8. Імідазолідний продукт після цього піддають реакції з аміном 983 для одержання на виході карбамату 98.7. Одержання імідазоліду здійснюють в апротонному розчиннику, такому як дихлорометан, при 0", а одержання карбамату здійснюють у подібному розчиннику при навколишній температурі, необов'язково у присутності основи, такої як диметиламінопіридин, як описано у .). Мед. Спет., 1989, 32, 357. На Схемі 98, Приклад 3, показано реакцію хлороформату 98.6 з активованою гідроксильною сполукою
А"'ОН для одержання на виході змішаного карбонатного естеру 98.10. Реакцію здійснюють в інертному органічному розчиннику, такому як етер або дихлорометан, у присутності основи, такої як дициклогексиламін або триетиламін. Гідроксильний компонент А"ОН вибирають із групи сполук 98.19- 98.24, показаних на Схемі 98, та подібних до них сполук. Наприклад, якщо компонент В'ОН є гідроксибензтриазолом 98.19, М-гідроксисукцинімідом 98.20 або пентахлорофенолом 98.21, то змішаний карбонат 98.10 одержують шляхом реакції хлороформату з гідроксильною сполукою в етерному розчиннику у присутності дициклогексиламіну, як описано у Сап. У. Спет., 1982, 60, 976. Подібну реакцію, в якій компонент А"ОН є пентафторофенолом 98.22 або 2-гідроксипіридином 98.23, здійснюють в етерному розчиннику у присутності триетиламіну, як описано у Зуп., 1986, 303, та Спет. Вег. 118,468,1985.
Схема 98, Приклад 4, пояснює одержання карбаматів, при якому застосовують алкілоксикарбонілімідазол 98.8. У цій процедурі карбінол 98.5 піддають реакції з еквімолярною кількістю карбонілдиімідазолу 98.11 для одержання проміжної сполуки 98.8. Реакцію здійснюють в апротонному органічному розчиннику, такому як дихлорометан або тетрагідрофуран. Ацилоксиіїмідазол 98.8 після цього піддають реакції з еквімолярною кількістю аміну В"МНег для одержання карбамату 98.7. Реакцію здійснюють в апротонному органічному розчиннику, такому як дихлорометан, як описано у Теї. І ей., 42,2001, 5227, для одержання карбамату 98.7.
Схема 98, Приклад 5, пояснює одержання карбаматів за допомогою / проміжного алкоксикарбонілбензтриазолу 98.13. У цій процедурі карбінол ВОН піддають реакції при навколишній температурі з еквімолярною кількістю карбонілхлориду бензтриазолу 98.12 для одержання алкоксикарбонільного продукту 98.13. Реакцію здійснюють в органічному розчиннику, такому як бензол або толуол, у присутності третинного органічного аміну, такого як триетиламін, як описано у буп., 1977, 704.
Продукт після цього піддають реакції з аміном В'МН» для одержання карбамату 98.7. Реакцію здійснюють у толуолі або етанолі при температурі від навколишньої до приблизно 80", як описано у буп., 1977, 704.
Схема 98, Приклад 6, пояснює одержання карбаматів, у яких а карбонат (А"Ф)2СО, 98.14. піддають реакції з карбінолом 98.5 для одержання проміжного алкілоксикарбонілу 98.15. Останній реагент після цього піддають реакції з аміном В'МН» для одержання карбамату 98.7. Процедуру, в якій реагент 98.15 одержують із гідроксибензтриазолу 98.19, описано у публікації Зупіпеві5, 1993, 908; процедуру, в якій реагент 98.15 одержують із М-гідроксисукциніміду 98.20, описано у Теї. І ей., 1992, 2781; процедуру, в якій реагент 98.15 одержують із 2-гідроксипіридину 98.23, описано у Теї. Гей., 1991, 4251; процедуру, в якій реагент 98.15 одержують із 4-нітрофенолу 98.24, описано у уп. 1993, 199. Реакцію між еквімолярними кількостями карбінолу ВОН та карбонату 98.14 здійснюють в інертному органічному розчиннику при навколишній температурі.
Схема 98, Приклад 7, пояснює одержання карбаматів із алкоксикарбонілазидів 98.16. У цій процедурі алкілхлороформат 98.6 піддають реакції з азидом, наприклад, азидом натрію, для одержання азиду алкоксикарбонілу 98.16. Останню сполуку після цього піддають реакції з еквімолярною кількістю аміну
В'МНг для одержання карбамату 98.7. Реакцію здійснюють при навколишній температурі у полярному апротонному розчиннику, такому як диметилсульфоксид, наприклад, як описано у 5уп., 1982,404.
Схема 98, Приклад 8, пояснює одержання карбаматів за допомогою реакції між карбінолом ВОН та хлороформіловою похідною аміну 98.17. У цій процедурі, яку описано у БЗупіпейс Огдапіс Спетівігу,
А.В.Мадпег, Н.О.2ооКк, УМієу, 1953, р.б47, реагенти комбінують при навколишній температурі в апротонному розчиннику, такому як ацетонітрил, у присутності основи, такої як триетиламін, для одержання карбамату 98.7.
Схема 98, Приклад 9, пояснює одержання карбаматів за допомогою реакції між карбінолом ВОН та ізоціанатом 98.18. У цій процедурі, яку описано у Зупіпеїййс Огдапіс Спетівігу, В.В.УММадпег, Н.О.2оок, УЛієу, 1953, р.645, реагенти комбінують при навколишній температурі в апротонному розчиннику, такому як етер або дихлорометан та інші подібні розчинники, для одержання карбамату 98.7.
Схема 98, Приклад 10, пояснює одержання карбаматів за допомогою реакції між карбінолом ВОН та аміном А"МН». У цій процедурі, яку описано у Спет. І еїї. 1972, 373, реагенти комбінують при навколишній температурі в апротонному органічному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, у присутності третинної основи, такої як триетиламін, та селену. Через розчин пропускають оксид вуглецю і реакцію продовжують для одержання карбамату 98.7. их
Заельня реякя вер ож Вуж АВ но нихищ вкл заж з за
Ярнекахаю
ЗВО яння ВОфФОСТ -тЕАЕ ячНИ а шо нь ШО ж ян НЕ Ж рок: я що - воговня
КЯ зах М ща ЗІ
ФО Ведення ВОЮ ин про Осо ж 5 ява «ва тла аа ге еру шовк ВН ЯН вон шия Б зва 3 т шк Ша ря з: вмж вв о чия ть ща чаї зале 3 ЗК
Ба ;
Фор ВОДИ сет ДОД ВОДО «85 за вали вах ще
Фо піднята ВЕК зу ее ж про одоне-ю восоння я зах
Кк р це й ко Фк сне ЕТ У уча пов, - ке й стен я
Що а в, бр р їй х є
Оу зо за зад 3833 за
Взаємні перетворення фосфонатів В-зв'язок-Р(ФО0ОВ')2, В-зв'язок-Р(ІОДОВ(ОН) та В-зв'язок-
Р(ІФХОН)».
На Схемах 1-97 описано одержання фосфонатних естерів загальної структури В-зв'язок-Р(ІОХОВ/)», у яких групи В', структури яких визначаються у Структурних формулах 1 та 2, можуть бути однаковими або різними. Групи В', приєднані до фосфонатних естерів 1-13 або до їх прекурсорів, можуть бути змінені з застосуванням загальноприйнятих хімічних перетворень. Реакції взаємного перетворення фосфонатів пояснюються на Схемі 99. Група А на Схемі 99 представляє підструктуру, до якої є приєднаним замісник зв'язок-Р(ФОХОВ')», або у сполуках 1-13, або у їх прекурсорах. Група В! може бути змінена з застосуванням описаних нижче процедур, або у сполуках-прекурсорах, або в естерах 1-13. Способи, які застосовують для перетворення даного фосфонату, залежать від характеристик замісника В'. Одержання та гідроліз фосфонатних естерів описано у публікації Огдапіс Рпозрпогиє Сотроицпавз, с.М.Козоїароїї, І. Мавіг, єдв,
УМієу, 1976, р...
Перетворення фосфонатного діестеру 99.1 на відповідний фосфонатний моноестер 99.2 (Схема 99,
Реакція 1) здійснюють багатьма способами. Наприклад, естер 99.1, у якому В' є аралкільною групою, такою як бензил, перетворюють на моноестерну сполуку 99.2 шляхом реакції з третинною органічною основою, такою як діазабіциклооктан (БАВСО) або хінуклідин, як описано у У.Огд. Спет., 1995, 60, 2946.
Реакцію здійснюють в інертному вуглеводневому розчиннику, такому як толуол або ксилол, при приблизно 110". Перетворення діестеру 99.1, у якому В! є арильною групою, такою як феніл, або алкенільною групою, такою як аліл, на моноестер 99.2 здійснюють шляхом обробки естеру 99.1 основою, такою як водний гідроксид натрію в ацетонітрилі або гідроксид літію у водному тетрагідрофурані. Фосфонатні діестери 99.1, у яких одна з груп В! є аралкілом, таким як бензил, а інша є алкілом, перетворюють на моноестери 99.2, у яких В' є алкілом, шляхом гідрогенізації, наприклад, застосовуючи каталізатор паладій на вугіллі.
Фосфонатні діестери, у яких обидві групи В' є алкенілом, таким як аліл, перетворюють на моноестер 99.2, у якому В! є алкенілом, шляхом обробки хлоротрис(трифенілфосфін)родієм (каталізатором Вілкінсона) у водному етанолі при дефлегмації, необов'язково у присутності діазабіциклооктану, наприклад, із застосуванням процедури, описаної у У.Огд. Спет., 38, 3224,1973 для розщеплення алілкарбоксилатів.
Перетворення фосфонатного діестеру 99.1 або фосфонатного моноестеру 99.2 на відповідну фосфонову кислоту 99.3 (Схема 99, Реакції 2 та 3) здійснюють шляхом реакції діестеру або моноестеру з триметилсилілбромідом, як описано у У. Спет. бос, Спет. Сотт., 739, 1979. Реакцію здійснюють в інертному розчиннику, такому, як, наприклад, дихлорометан, необов'язково у присутності силілуючого агента, такого як біс(триметилсиліл)утрифтороацетамід, при навколишній температурі. Фосфонатний моноестер 99.2, у якому В! є аралкілом, таким як бензил, перетворюють на відповідну фосфонову кислоту 99.3 шляхом гідрогенізації над паладієвим каталізатором, або шляхом обробки хлористим воднем в етерному розчиннику, такому як діоксан. Фосфонатний моноестер 99.2, у якому В! є алкенілом, таким, як, наприклад, аліл, перетворюють на фосфонову кислоту 99.3 шляхом реакції з каталізатором Вілкінсона у водному органічному розчиннику, наприклад, у 1590 водному ацетонітрилі або у водному етанолі, наприклад, застосовуючи процедуру, описану у Нем. Спіт. Асіа., 68, 618, 1985. Каталізований паладієм гідрогеноліз фосфонатних естерів 99.1, у яких В' є бензилом, описано у уУ.Огд. Спет., 24,434,1959.
Каталізований платиною гідрогеноліз фосфонатних естерів 99.1, у яких В' є фенілом, описано у у. Ат.
Спет. бос, 78, 2336,1956.
Перетворення фосфонатного моноестеру 99.2 на фосфонатний діестер 99.1 (Схема 99, Реакція 4), у якому нововведена В! група є алкілом, аралкілом, галоалкілом, таким як хлороетил, або аралкілом, здійснюють шляхом багатьох реакцій, у яких субстрат 99.2 піддають реакції з гідрокси-сполукою В'ОН, у присутності зв'язувального агента. Придатними зв'язувальними агентами є ті, які застосовують для одержання карбоксилатних естерів, і до них належить карбодиімід, такий як дициклогексилкарбодиімід, і в цьому разі реакцію в оптимальному варіанті здійснюють в основному органічному розчиннику, такому як піридин, або (бензотриазол-1-ілокси)трипіролідинофосфоній гексафторофосфат (РУВОР, 5ідта), і в цьому разі реакцію здійснюють у полярному розчиннику, такому як диметилформамід, у присутності третинної органічної основи, такої як діїізопропілетиламін, або Аїапініо1!-2 (Аїагісн), і в цьому разі реакцію здійснюють в основному розчиннику, такому як піридин, у присутності триарилфосфіну, такого як трифенілфосфін. В альтернативному варіанті перетворення фосфонатного моноестеру 99.2 на діестер 99.1 здійснюють шляхом застосування реакції Міцунобу, як описано вище, Схема 49. Субстрат піддають реакції з гідрокси- сполукою В'ОН у присутності діетилазодикарбоксилату та триарилфосфіну, такого як трифенілфосфін. В альтернативному варіанті фосфонатний моноестер 99.2 перетворюють на фосфонатний діестер 9941, у якому включена група В! є алкенілом або аралкілом, шляхом реакції моноестеру з галідом В'Вг, у якому В! є алкенілом або аралкілом. Реакцію алкілування здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід або ацетонітрил, у присутності основи, такої як карбонат цезію. В альтернативному варіанті фосфонатний моноестер перетворюють на фосфонатний діестер шляхом двоетапної процедури.
На першому етапі фосфонатний моноестер 99.2 перетворюють на хлоро-аналог ВРІФОХОВ)СІ. шляхом реакції з тіонілхлоридом або оксалілхлоридом та іншими подібними сполуками, як описано у публікації
Огдапіс Рпозрпогиз Сотроишпав, с.М.Козоїароїї, І. Мавєіїг, єаз, УМієу, 1976, р.17, і одержаний таким чином продукт ВРІФОХОВ|СІЇ після цього піддають реакції з гідрокси-сполукою В'ОН у присутності основи, такої як триетиламін, для одержання фосфонатного діестеру 99.1.
Фосфонову кислоту В-зв'язок-Р(3ДОН)» перетворюють на фосфонатний моноестер В-зв'язок-
РІФ(ОВ (ОН) (Схема 99, Реакція 5) за допомогою способів, описаних вище для одержання фосфонатного діестеру В-зв'язок-Р(ІФОВ')» 2 99.1, за винятком того, що при цьому застосовують лише одну молярну пропорцію компонента В'ОН або В'Вг.
Фосфонову кислоту ВА-зв'язок-Р(О0ОН)»5 99.3 перетворюють на фосфонатний діестер В-зв'язок-
Р(ФОХОВ/)» 99.1 (Схема 99, Реакція 6) шляхом реакції приєднання з гідрокси-сполукою В'ОН у присутності зв'язувального агента, такого як Аіагітніо!-2 (Агагісі) та трифенілфосфін. Реакцію здійснюють в основному розчиннику, такому як піридин. В альтернативному варіанті фосфонові кислоти 99.3 перетворюють на фосфонові естери 99.1, у яких В! є арилом, за допомогою реакції приєднання з застосуванням, наприклад, дициклогексилкарбодиіміду у піридині при приблизно 70". В альтернативному варіанті фосфонові кислоти 99.3 перетворюють на фосфонові естери 99.1, у яких В' є алкенілом, за допомогою реакції алкілування.
Фосфонову кислоту піддають реакції з алкенілбромідом В'Вг у полярному органічному розчиннику, такому як розчин ацетонітрилу при температурі дефлегмації у присутності основи, такої як карбонат цезію, для одержання фосфонового естеру 99.1.
Схема 99 пжк- фоВі-- 2 ж вак- КОН" ВКА ОВ. 2 дж кон зов МН ря фін вв 992 9941 99.3 вик -бою -8 у вннк-Кон вяяк-врон, -в ж влнк-вов! 992 99.3 99.2 991 ві йон -- 255 вовк ОВ! Ва Йон О----2---ж яяжк--йсою он "он Тон ов 993 99.2 893 991
Загальна застосовність способів включення фосфонатних замісників.
Процедури, описані для включення фосфонатних компонентів (Схеми 47-97) можуть бути перенесені, з відповідними модифікаціями, відомими спеціалістам у даній галузі, на інші хімічні субстрати. Таким чином, вищеописані способи включення фосфонатних груп у гідроксиметилбензойні кислоти (Схеми 47-51) можуть бути застосовані для включення фосфонатних компонентів у хіноліни, тіофеноли, ізобутиламіни, циклопентиламіни, трет-бутаноли, бензилові спирти, фенілаланіни, бензиламіни та бензолсульфонові кислоти, і способи, описані для включення фосфонатних компонентів у вищезазначені субстрати (Схеми 52-97), можуть бути застосовані для включення фосфонатних компонентів у гідроксиметилбензойнокислотні субстрати.
Одержання фосфонатних проміжних сполук 11-13 з фосфонатними компонентами, включеними у групи
Вг, ВЗ або В".
Хімічні перетворення, описані на Схемах 1-99, пояснюють одержання сполук 1-10, у яких фосфонатноестерний компонент є приєднаним до вищеперелічених підструктур. Різні хімічні способи, які застосовують для включення фосфонатноестерних груп у вищезазначені компоненти, з відповідними модифікаціями, відомими спеціалістам у даній галузі можуть бути застосовані для включення фосфонатноестерної групи у сполуки В'СООН, ВЗСІ, В2МНг. Одержані в результаті фосфонат-вмісні аналоги, позначені як В'ЄСООН, ВЗаСІ та МНеВге, після цього, застосовуючи описані вище процедури, використовують в одержанні сполук 11, 12 та 13. Процедури, які вимагаються для використання фосфонат- вмісних аналогів, є такими, як описані вище для використання сполук ВМН», ВЗСІ та В'СООН.
КМІ-подібні фосфонатні інгібітори протеази (КМІГРРІ)
Одержання проміжних фосфонатних естерів 1-12.
Структури проміжних фосфонатних естерів з 1 по 12 та структури компонентних груп В', В, ВУ, В", ВУ,
Х та У згідно з цим винаходом показано у Структурних формулах 1 та 2. Структури компонентів ВЗСООН показано у Структурних формулах За, 3р та Зс. Структури компонентів В'ЄДВ'МН та ВУВ?МН показано у
Структурних формулах 4а та 45 відповідно. Структури груп ВУХСН»г показано у Структурній формулі 5.
Конкретні стереоізомери деяких структур показано у Структурних формулах 1-5; однак усі стереоіїзомери застосовують у синтезі сполук з 1 по 12. Наступні хімічні модифікації сполук з 1 по 12, як описано авторами, дозволяють здійснювати синтез кінцевих сполук згідно з цим винаходом.
Проміжні сполуки з 1 по 12 включають фосфонатний компонент (В'О)2Р(О), з'єднаний з ядром за допомогою змінної зв'язувальної групи, позначеної, як "зв'язок' у приєднаних структурах. Структурні формули 6 та 7 пояснюють приклади зв'язувальних груп, присутніх у структурах 1-12.
Схеми 1-103 пояснюють синтез проміжних фосфонатних сполук згідно з цим винаходом, 1-10 та проміжних сполук, необхідних для їх синтезу. Одержання фосфонатних естерів 11 та 12, у яких фосфонатний компонент є включеним у групи ВЗСООН та В'ЄВ'МН, також описується нижче.
Сурукуунох фонкехо ї
Б « Б я ання з ри с в комин ве 7 я е Сай
Сер рте пан у Є ях 3 2 ій т
У х х, х ха.
З ж М й ек
КУ
КК З-веюють й т У ї
З дж Е ї бе
Ж я хе у Її Я ХХ онетувть й
В'-Н, алкіл, галоалкіл, алкеніл, аралкіл, арил 82, ВЗУН,Н; Н, метил; метил, метил; Н, СІ
В'халкіл, СНг5О»СНзас(СНз)»6502С Ні, СНгСОМН», СНеЗСНв, імідаз-4-илметил, СНАМНАс, СН2МНСОСЕЗ
Х-5 або прямий зв'язок У-5, СНо
Структурна формула 2 ї о. Єснапегююювтть Її о «У непоють п Де "у, До Ме
Я он Сутв Он Сус 7 8 ве Г- я в ) ї в Ме ох оби да х М--Є.снупісв(оховив о Ме пи у ЛІАКРІОКОВ)» кое У н 9 10 т ї х ї яп ї вла те те т бр "и КН
ВВЗахфосфонат-вмісний НЗВ'садтахфосфонат-вмісний В"? або В"!
В!-Н, алкіл, галоалкіл, алкеніл, аралкіл, арил
В2ВЗ-Н,Н; Н, метил; метил, метил; Н, СІ.
ВУ-Н, метил х-5 або прямий зв'язок
Х-5, СНг
Структурна формула За Структури компонентів сон о о о це Й. он урн ої в ов фут й фут ут ун їду? о с сг сз са св ів а" ї о т ноту юний «Ти «Б со ст се се сю во
А 3 КЛ лю Я Вес ій поза енанованевної си сг сіз са м я о яд еу нег що І г ден іх, ї ронуї во «у го хом, с15 ст, о сеі7,. ве сви ї Х, ша че І! Е с ТК руку с13 С см со
У че У) З дет тій и то о ог2 сг3 са
А'"халкіл, СНО» СНі, С(СНз)»5О2СНа, СНаСОМНо, СНеб5СНз) імідаз-4-илметил, /СНегМНАс,
СНаМНСОСсЕ»
Структурна формула 35 Структури компонентів в'соон
Ме Г-м се ух х МІНАс м. Ін Ме бобри ойру уж
С25 св с27 . с2г8 хоН, Мн» то в о я? т Мо "беру сСтретсу ме "убсо с сзо0 сп о о НУ Ї в о по
БО еру пору сз2 с33 с
А оо я о но. У | н з о чо ме с35 сзб " ог
В'жалкіл, СНе5О2СНз, С(СНз)»5О2СНа, СНаСОМН», СНе5СН», імідаз-4-илметил, СНеМНАСс,
СНаМНСОСсЕ»
Структурна формула Зе Структура кожлацентів НАСОС і я Ме о: 4 жить. 4 ри ї - на уз а Я он наб жх й !
У аб? с з ми сив 8 сао сн я -
З Я | Зо; наоя ноут Ве; ни ; я ни рг сг слз са с ї те, Х я; ї ме Х е ок ; ноу ше ха У
Ме; са са -5щ
Структурна формула 423 Структури компонентів ЕВ" я ї оку вв - о под шко - у. А шо в те о В БО
Ханс н таб 12 1 2 Аз Ад тк о -е нс нс (нс н ве Ум / і; оце іа 5. 7 В, ігу й а з
АБ АТ АВ де Аю Ах веетевжоснт т е т о в'еОСНаР С й-вб Мов но уяв ЗЯВНМ у вк Схж оч ме м ка м х- доме тр о т ЄВ о Н Нв" тсоме на. М. ;
Оу и
ХеНогМе дів Ат ГЕ АВ о:
З
НМ
М
Ме лю
А" - алкіл, СНа5О2СНз, С(СНз)»5О2СНіз, СНаСОМН:, СНеЗСН»з, імідаз-4-илметил, СНеМНАСс,
СНаМНСОСсЕ з
Структурях формула Я Сзрекзоурн сів В'ХСВх
Гай нд чт
Яви ак зве
З ха те іч ч зи шує ОК тТ кн т г не А НК ная ке вд вд за їв я за чехи (СНУ ХН.
Клрекууроя фоемуля 5 Мрикляан зк'хукаленнях труб хйж ийркчкум фзсфонатявю компоненти, лрзкладі зи'каєх ге й де хо пов премай хх щи ру що. та ря ложе ах Й ї ц м я кутю Ж ою я ее раеюнть ка Кн око м жк яні и їв й НЕ м пркокуУ ие есте ДАН «курити ва чия 0 ие ур
КА они з з їй зе сдгоужу єння ми Я а МНН СИ багатокутники еру пане бе нано цу мі з кеузриаатави ун о як роми ви: Ве рн па як я ме ее нини їх хе М день по св Ук кое тою які х 5 я -
ЗК. тки в а НИ НН
КД сн» о п ін «и мо кт ока за кою р Й
Б каш Моск ди и яр ч удниквекюювть жу т схо не ях Зак її У 3 й Структурна формула 7 Прикладн зв'язувальних груп між каркасом та фосфонатним компонентом, приклади зв'язку ес арнил, гетероарил м лов! я. г
Й й ї22 -а ї24 циклоалкіІлЛ у г
Ї гу ай - у-кров' . «у циклізований 125 125
РОТОВОа КО амід ше Су -еО М чнюдот -- зв очі їв, "Мнаїс во Й вок ї29 о 121
Захист реактивних замісників.
Залежно від застосовуваних умов реакції, може бути необхідним захист певних реактивних замісників від небажаних реакцій шляхом захисту перед описом послідовності, та захист замісників після нього, згідно зі знаннями, відомими спеціалістам у даній галузі. Захист та депротекція функціональних груп є описаними, наприклад, у Ргоїесіїме Сігоирв іп Огдапіс Зупіпевів, бу Т.МУ. Сгеепе апа Р.С.М Ууцїв, УМіІєу, Зесопа Едйоп 1990. Реактивні замісники, які можуть бути захищені, показано на супровідних схемах, наприклад, (ОНІ,
ІЗНІ та ін.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 1, у яких Х є прямим зв'язком.
Схеми 1 та 2 пояснюють одержання фосфонатних естерів 1, у яких Х є прямим зв'язком. Як показано на Схемі 1, ВОС-захищену циклічну амінокислоту 1.1 піддають реакції з аміном 1.2 для одержання аміду 1.3. Карбонова кислота 1.1, у якій М є СН», і В? та ВЗ є Н, виробляється серійно (Васпет). Одержання карбонової кислоти 1.1, у якій М є 5, і В? та ВЗ є СН»з, описано у Теї. Авут., 13, 2002, 1201; одержання карбонової кислоти 1.1, у якій М є 5, В? є Н, і ВЗ є СНз, описано у УР 60190795; одержання карбонової кислоти 1.1, у якій М є 5, і В? та ВЗ є Н, описано у ЕР 0574135; одержання карбонової кислоти 1.1, у яких У є СН», В є Н, і ВЗ є СІ, описано у ЕР 587311.
Одержання амідів з карбонових кислот та похідних описано, наприклад, у Огдапіс Бипсійопа! Стор
Ргерагайоп5, Бу 5.8. Запаїєг апа МУ. Кага, Асадетіс Ргез5, 1968, р.274, та Сотргепепвіме Огдапіс
Тгапвіоптайопе, ру А.С агоск, МСН, 1989, р.9721. Карбонову кислоту піддають реакції з аміном у присутності активуючого агента, такого як, наприклад, дициклогексилкарбодиімід або діізопропілкарбодиімід, необов'язково у присутності, наприклад, гідроксибензтриазолу, М- гідроксисукциніміду або М-гідроксипіридону, у непротонному розчиннику, такому як, наприклад, піридин,
ОМЕ або дихлорометан, для одержання аміду. В альтернативному варіанті карбонову кислоту спочатку перетворюють на активовану похідну, таку як хлорид кислоти, ангідрид, змішаний ангідрид, імідазолід та інші, а потім піддають реакції з аміном, у присутності органічної основи, такої як, наприклад, піридин, для одержання аміду.
Перетворення карбонової кислоти на відповідний хлорид кислоти здійснюють шляхом обробки карбонової кислоти реагентом, таким як, наприклад, тіонілхлорид або оксалілхлорид, в інертному органічному розчиннику, такому як дихлорометан, необов'язково у присутності каталітичної кількості диметилформаміду. В оптимальному варіанті еквімолярні кількості карбонової кислоти 1.1 та аміну 1.2 піддають реакції між ними у розчині тетрагідрофурану у присутності дициклогексилкарбодиіміду та М- гідроксисукциніміду, наприклад, як описано у ЕР 574135, для одержання на виході амідного продукту 1.3.
ВОС-захисну групу після цього видаляють для одержання вільного аміну 1.4. Видалення ВОС-захисних груп описано, наприклад, у Ргоїесіїме Стоцре іп Огдапіс Зупіпевів, Бу Т.М/.Сгеєпе апа Р.С.М М/шв, УМієу,
Зесопа Едійоп 1990, р.328. Депротекцію здійснюють шляхом обробки ВОС-сполуки безводними кислотами, наприклад, хлористоводневою або трифторооцтовою кислотою, або шляхом реакції з триметилсилілйодидом або хлоридом алюмінію. В оптимальному варіанті ВОС-захисну групу видаляють шляхом обробки сполуки 1.3 з застосуванням ЗМ метансульфонової кислоти в ацетонітрилі, як описано у
Теї. Авзут., 13, 2000, 1201, для одержання аміну 1.4. Останню сполуку після цього піддають реакції з карбоновою кислотою 1.5 для одержання аміду 1.6. Одержання карбоновокислотних реагентів 1.5 описано нижче (Схеми 41, 42). Реакцію здійснюють за умов, подібних до описаних вище для одержання аміду 1.3. В оптимальному варіанті еквімолярні кількості аміну 1.4 та карбонової кислоти 1.6 піддають реакції у розчині тетрагідрофурану при навколишній температурі у присутності дициклогексилкарбодиіміду та гідроксибензтриазолу, наприклад, як описано у ЕР 574135, для одержання на виході аміду 1.6. ВОС- захисну групу після цього видаляють з продукту 1.6 для одержання аміну 1.7, застосовуючи умови, подібні до описаних вище для видалення ВОсС-захисної групи зі сполуки 1.3. В оптимальному варіанті ВОС-групу видаляють шляхом обробки субстрату 1.6 4М розчину хлористого водню у діоксані при 0", наприклад, як описано у ЕР 574135, для одержання амінного продукту 1.7. Амін після цього піддають реакції з карбоновою кислотою 1.8 або її активованою похідною, у якій замісник А є групою з'вязок-Р(ІФОХОВ)» або її групою-прекурсором, такою як ІОНІ, ІЗНІ, МН», Ву і т. ін., як описано авторами, для одержання аміду 1.9.
Одержання карбонових кислот 1.8 описано нижче на Схемах 45-49. Реакцію між аміном 1.7 та карбоновою кислотою 1.8 здійснюють за умов, подібних до описаних вище для одержання амідів 1.3 та 1.6.
У процедурах, які пояснюються на Схемі 1, описано одержання сполук 1.9, у яких замісник А є або групою зв'язок-Р(ФХОВ')»г, або її групою-прекурсором, такою як (ОНІ, ІЗНІ, |МНАеЇ, Ве і т. ін., як описано авторами.
Схема 2 описує перетворення сполук 1.9, у яких А є прекурсором замісника зв'язок-Р(ІФХОВ'")»2, на сполуки 1. Процедури перетворення замісників (ОНІ, ІЗНІ, (МН, Ве і т. ін. на замісник зв'язок-Р(ІФХОВ)» є описаними нижче на Схемах 45-101.
На попередніх та наступних схемах перетворення різних замісників на зв'язувальну групу Р'ІФОХОВ 2 здійснюють на будь-якому зручному етапі послідовності синтезу, а також наприкінці. Вибір придатного етапу для включення фосфонатного замісника здійснюють з врахуванням необхідних хімічних процедур та стійкості субстратів до цих процедур.
Фосфонатні естери 5-12, у яких замісник ВЗСО походить від однієї з карбонових кислот С38-С49, як показано у Структурній формулі Зс, включають карбаматний зв'язок. Різні способи одержання карбаматних груп є описаними нижче на Схемі 102. У представлених вище та нижче прикладах характеристики фосфонатноестерної групи можуть змінюватися, до або після включення у каркас, за допомогою хімічних перетворень. Перетворення та способи, якими їх здійснюють, є описаними нижче (Схема 103).
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 1, у яких Х є сіркою.
Схеми 3 та 4 пояснюють одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 1, у яких Х є сіркою.
Схема З пояснює реакція аміну 1.3, одержаного, як описано на Схемі 1, з карбоновокислотним реагентом 3.1 для одержання амідного продукту 3.2. Одержання карбоновокислотних реагентів 3.1 описано нижче на
Схемах 43 та 44. Реакцію між карбоновою кислотою 3.1 та аміном 1.3 здійснюють за умов, подібних до описаних вище для одержання аміду 1.6. Амідний продукт 3.2 потім піддають реакції депротекції для видалення ВОсС-замісника та одержання аміну 3.3. Реакцію здійснюють за умов, подібних до описаних на
Схемі 1 для видалення ВОсС-захисних груп. Амінний продукт 3.3 після цього піддають реакції з карбоновою кислотою 1.8 або її активованою похідною, у якій замісник А є групою з'вязок-Р(ІОХОВ')» або її групою- прекурсором, такою як (ОНІ, ІЗНІ, МН», Вг і т. ін., як описано авторами, для одержання амідного продукту 3.4. Амідоутворювальну реакцію здійснюють за умов, подібних до описаних вище для одержання аміду 1.9.
У процедурах, які пояснюються на Схемі 3, описано одержання сполук 3.4, у яких замісник А є або групою з'вязок-Р(ІОХОВ/)2, або її групою-прекурсором, такою як ІОНІ, І5НІ, |МН?Ї, Ве і т. ін., як описано авторами.
Схема 4 описує перетворення сполук 3.4, у яких А є прекурсором замісника з'вязок-Р(ІОХОВ'")»2, на сполуки 1. Процедури перетворення замісників (ОНІ, (НІ, (МН, Ве і т. ін. на замісник з'вязок-Р(ІОХОВ)» є описаними нижче на Схемах 45-101.
семи 3 м 35 чаї й т пі Хлююн -к 0 кофе ев лози пи ние ше ж вича ох я рочнеж че в; 12 КИ її
Сеча 2 «І и що Де й за ТКУ «
ЄСхена З яв. « в
Зв в ЩІ З ут Що зов 13 32 55 ше яка же з 2 ск у еру 3 МеВ т 3 сСкема Я ме а. соч з це а - окр пеню ее у
Яе ол зрос и вот за ї
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 2, у яких Х є прямим зв'язком.
Схеми 5 та 6 описують одержання проміжних фосфонатних естерів 2, у яких Х є прямим зв'язком. Як показано на Схемі 5, амін 1.7, одержаний, як описано на Схемі 1, піддають реакції з карбоновою кислотою 5.1 або її активованою похідною, у якій замісник А є групою з'вязок-Р(ІОХОВ/)» або її групою-прекурсором, такою як (ОНІ, ІЗНІ, МН», Ве і т. ін., як описано авторами, для одержання амідного продукту 5.2. Одержання карбонових кислот 5.1 описано нижче на Схемах 50-56. Амідоутворювальну реакцію здійснюють за умов, подібних до описаних вище для одержання аміду 1.9.
У процедурах, які пояснюються на Схемі 5, описано одержання сполук 5.2, у яких замісник А є або групою з'вязок-Р(ІОХОВ)», або її групою-прекурсором, такою як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНАеЇ, Ве і т. ін., як описано авторами.
Схема 6 описує перетворення сполук 5.2, у яких А є прекурсором замісника з'вязокК-Р(ІОХОВ'")»2, на сполуки 2. Процедури перетворення замісників (ОНІ, (НІ, (МН, Ве і т. ін. на замісник з'вязок-Р(ІОХОВ)» є описаними нижче на Схемах 45-101.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 2, у яких Х є сіркою.
Схеми 7 та 8 описують одержання проміжних фосфонатних естерів 2, у яких Х є сіркою. Як показано на
Схемі 7, амін 3.3, одержаний, як описано на Схемі 3, піддають реакції з карбоновою кислотою 5.1, або її активованою похідною, у якій замісник А є зв'язувальною групою Р(ІФХОВ/)»2 або її групою-прекурсором, такою як (ОНІ, ІЗНІ, МН», Ве і т. ін., як описано авторами, для одержання амідного продукту 7.1. Одержання карбонових кислот 5.1 описано нижче на Схемах 50-56. Амідоутворювальну реакцію здійснюють за умов, подібних до описаних вище для одержання аміду 1.9.
У процедурах, які пояснюються на Схемі 7, описано одержання сполук 7.1, у яких замісник А є або групою з'вязок-Р(ІОХОВ/)г, або її групою-прекурсором, такою як (ОНІ, І5НІ, |МН?Ї, Ве і т. ін., як описано авторами.
Схема 8 описує перетворення сполук 7.1, у яких А є прекурсором замісника з'вязок-Р(ОХОВ 7)», на сполуки 2. Процедури перетворення замісників (ОНІ, І(5НІ, (МН, Вк і т. ін. на замісник з'вязок-Р(ІОХОВ 2» є описаними нижче на Схемах 45-101.
Схема 5 т о. ї сон т в - а де тих дети н Се Гоше Я н Ко вл Ме 17 А 52
Схема 6 ке ГІ пал кв
М --- -л - я соя он а а й он ія
А 52 (В'ЮрР(ОНпІ 2
Схема 7 ти е т вови; во е вав
Хе чну що он Се Коти в К Он уче за КА
Схема 8 у те а бо ово ху БФ;
А (В'ЮР(ОІ 74 2
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 3, у яких Х є прямим зв'язком.
Схеми 9 та 10 описують одержання проміжних фосфонатних естерів 3, у яких Х є прямим зв'язком. Як показано на Схемі 9, амін 1.7, одержаний, як описано на Схемі 1, піддають реакції з карбоновою кислотою 9.1 або її активованою похідною, у якій замісник А є групою з'вязок-Р(ІОХОВ/)» або її групою-прекурсором, такою як (ОНІ, ІЗНІ, МН», Ве і т. ін., як описано авторами, для одержання амідного продукту 9.2. Одержання карбонових кислот 9.1 описано нижче на Схемах 57-60. Амідоутворювальну реакцію здійснюють за умов, подібних до описаних вище для одержання аміду 1.9.
У процедурах, які пояснюються на Схемі 9, описано одержання сполук 9.2, у яких замісник А є або групою з'вязок-Р(ІОХОВ)», або її групою-прекурсором, такою як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНаЇ, Ве і т. ін., як описано авторами.
Схема 10 описує перетворення сполук 9.2, у яких група А є прекурсором замісника з'вязок-Р(ІООВ 1)», на сполуки 3. Процедури перетворення замісників (ОНІ, (ЗНІ, (МН, Ве і т. ін. на замісник з'вязок-Р(ІОХОВ' 2 є описаними нижче на Схемах 45-101.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 3, у яких Х є сіркою.
Схеми 11 та 12 описують одержання проміжних фосфонатних естерів 3, у яких Х є сіркою. Як показано на Схемі 11, амін 3.3, одержаний, як описано на Схемі 3, піддають реакції з карбоновою кислотою 9.1 або її активованою похідною, у якій замісник А є зв'язувальною групою Р(ІФХОВ/)»2 або її групою-прекурсором, такою як ІОНІ, ІЗНІ, МН», Вг і т. ін., як описано авторами, для одержання амідного продукту 11.1.
Одержання карбонових кислот 9.1 описано нижче на Схемах 57-60. Амідоутворювальну реакцію здійснюють за умов, подібних до описаних вище для одержання аміду 1.9.
У процедурах, які пояснюються на Схемі 11, описано одержання сполук 11.1, у яких замісник А є або групою з'вязок-Р(ІОХОВ/)2, або її групою-прекурсором, такою як ІОНІ, І5НІ, |МН?Ї, Ве і т. ін., як описано авторами.
Схема 12 описує перетворення сполук 11.1, у яких А є прекурсором замісника з'вязок-Р(ІОХОВ')», на сполуки 3. Процедури перетворення замісників (ОНІ, (НІ, (МН), Ве і т. ін. на замісник з'вязок-Р(ІОХОВ)» є описаними нижче на Схемах 45-101.
Схема 9 т оця Соду й н ГЕ осльт
Н дм ; Ж я ве Її з нах нантини 17 92
Схема 10 со ст Оу
КМ о в Он См подо а за 8
Схема 11 е С не ї тод» бод со й Он ОО ср А " (а) р он Се 38 ча «Схема 12 кв, ще о сойки кор ве в сук г ним майя є
З т ко Му вору дя сутве нал з
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 4, у яких Х є прямим зв'язком.
Схеми 13 та 14 описують одержання проміжних фосфонатних естерів 4, у яких Х є прямим зв'язком. Як показано на Схемі 13, амін 1.7, одержаний, як описано на Схемі 1, піддають реакції з карбоновою кислотою 13.1 або її активованою похідною, у якій замісник А є групою з'вязок-Р(ФОХОВ/)» або її групою-прекурсором, такою як ІОНІ, ІЗНІ, МН», Вг і т. ін. як описано авторами, для одержання амідного продукту 13.2.
Одержання карбонових кислот 13.1 описано нижче на Схемах 61-66. Амідоутворювальну реакцію здійснюють за умов, подібних до описаних вище для одержання аміду 1.9.
У процедурах, які пояснюються на Схемі 13, описано одержання сполук 13.2, у яких замісник А є або групою з'вязок-Р(ІОХОВ)», або її групою-прекурсором, такою як (ОНІ, ІЗНІ, (МН, Ве і т. ін., як описано авторами.
Схема 14 описує перетворення сполук 13.2, у яких А є прекурсором замісника з'вязок-Р(ІООВ)», на сполуки 4. Процедури перетворення замісників (ОНІ, (НІ, (МН, Ве і т. ін. на замісник з'вязок-Р(ІОХОВ)» є описаними нижче на Схемах 45-101.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 4, у яких Х є сіркою.
Схеми 15 та 16 описують одержання проміжних фосфонатних естерів 4, у яких Х є сіркою. Як показано на Схемі 15, амін 3.3, одержаний, як описано на Схемі 3, піддають реакції з карбоновою кислотою 13.1 або її активованою похідною, у якій замісник А є групою з'вязок-Р(ФХОВ/)» або її групою-прекурсором, такою як
ІОНІ, ІЗНІ, МН», Ві і т. ін., як описано авторами, для одержання амідного продукту 15.1. Одержання карбонових кислот 13.1 описано нижче на Схемах 61-66. Амідоутворювальну реакцію здійснюють за умов, подібних до описаних вище для одержання аміду 1.9.
У процедурах, які пояснюються на Схемі 15, описано одержання сполук 15.1, у яких замісник А є або зв'язувальною групою Р(ІФОХОВ')», або її групою-прекурсором, такою як (ОНІ, ІЗНІ, МНЕ, Ве і т. ін., як описано авторами.
Схема 16 описує перетворення сполук 15.1, у яких А є прекурсором замісника з'вязок-Р(ІОХОВ')», на сполуки 4. Процедури перетворення замісників (ОНІ, І(5НІ, (МН, Вк і т. ін. на замісник з'вязок-Р(ІОХОВ 2» є описаними нижче на Схемах 45-101.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 5, у яких Х є прямим зв'язком.
На Схемах 17 та 18 показано одержання проміжних фосфонатних естерів 5, у яких Х є прямим зв'язком. Як показано на Схемі 17, амін 1.4, одержаний, як описано на Схемі 1, піддають реакції з карбоновою кислотою 17.1 або її активованою похідною для одержання на виході амідного продукту 17.2.
Одержання карбонових кислот 17.1, у яких група А є або групою з'вязок-Р(ІФ0ОВ)2, або її групою- прекурсором, такою як (ОНІ, І5НІ, (МН?)|, Вг і т. ін., описано на Схемах 67-71. Амідоутворювальну реакцію здійснюють за умов, подібних до описаних вище для одержання аміду 1.6. ВОС-захисну групу після цього видаляють з продукту 17.2 для одержання аміну 17.3. Реакцію депротекції здійснюють, застосовуючи умови, подібні до описаних вище на Схемі 1. Одержаний в результаті амін 17.3 після цього піддають реакції з карбоновою кислотою ВЗСООН або її активованою похідною 17.4 для одержання аміду 17.5. Для карбонових кислот ВЗСООН, перелічених у Структурних формулах За та 30, реакцію здійснюють застосовуючи умови, подібні до описаних вище для одержання аміду 1.9 (Схема 1); для карбонових кислот
ВЗСООН, перелічених у Структурній формулі Зс, реакцію здійснюють, застосовуючи умови, описані нижче (Схема 102) для одержання карбаматів.
У процедурах, які пояснюються на Схемі 17, описано одержання сполук 17.5, у яких замісник А є або групою з'вязок-Р(ІОХОВ)», або її групою-прекурсором, такою як (ОНІ, ІЗНІ, (МН, Ве і т. ін., як описано авторами.
Схема 18 описує перетворення сполук 17.5, у яких А є прекурсором замісника з'вязок-Р(ІООВ)», на сполуки 5. Процедури перетворення замісників (ОНІ, (НІ, (МН, Ве і т. ін. на замісник з'вязок-Р(ІОХОВ)» є описаними нижче на Схемах 45-101.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 5, у яких Х є сіркою.
На Схемах 19 та 20 показано одержання проміжних фосфонатних естерів 5, у яких Х є сіркою. Як показано на Схемі 19, амін 1.4, одержаний, як описано на Схемі 1, піддають реакції з карбоновою кислотою 19.1 або її активованою похідною для одержання на виході амідного продукту 19.2. Одержання карбонових кислот 19.1, у яких група А є або групою з'вязок-Р(ІФОХОВ/)», або її групою-прекурсором, такою як І(ОНІ, ІЗНІ,
ІМН?Ї, Ве і т. ін., описано на Схемах 72-83. Амідоутворювальну реакцію здійснюють за умов, подібних до описаних вище для одержання аміду 1.6. ВОС-захисну групу після цього видаляють з продукту 19.2 для одержання аміну 19.3. Реакцію депротекції здійснюють застосовуючи умови, подібні до описаних вище на
Схемі 1. Одержаний в результаті амін 19.3 після цього піддають реакції з карбоновою кислотою ВЗСООН або її активованою похідною 19.4 для одержання аміду 19.4. Для карбонових кислот ВЗСООН, перелічених у Структурних формулах За та 30, реакцію здійснюють застосовуючи умови, подібні до описаних вище для одержання аміду 1.9 (Схема 1); для карбонових кислот ВЗЄСООН, перелічених у Структурній формулі Зс, реакцію здійснюють, застосовуючи умови, описані нижче (Схема 102) для одержання карбаматів.
У процедурах, які пояснюються на Схемі 19, описано одержання сполук 19.4, у яких замісник А є або групою з'вязок-Р(ІОХОВ)», або її групою-прекурсором, такою як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНАеЇ, Ве і т. ін., як описано авторами.
Схема 20 описує перетворення сполук 19.4, у яких А є прекурсором замісника з'вязок-Р(ІООВ)», на сполуки 5. Процедури перетворення замісників (ОНІ, І(5НІ, (МН, Вк і т. ін. на замісник з'вязок-Р(ІОХОВ 2» є описаними нижче на Схемах 45-101.
Схема 13 в 2 2 те т у во; 5 Щи во ї в ях Д не он Кже (2) її С в й он Св 41 тал 132
Схема 14 2 С 2 (з вовну і : р Е я р Он Іф (В'ЄДР(ОНІ р он С 132 4
Схема 15
Ім - Вс 4
ОАЕ ню тт; ня тв А Е во: ці он Се щ Фу ри ве Я он СХ за 1з4 161
Схема 16
Ко й с «и и ут - хе м ей; он хв спортом т он Су за 4
Єхема 17 ще А д А т А: т ох. о Ох дв ОМ. т я н Е ї "ме пи ення ме ше хе 1 174 172 118 репу т бат о я ше; 17.5 «Схема 18
ОЗ в 1 п в
А: ї (В'ФРОХК: ї со ях нш па вим М ве ч
Н он же Й он и 173 5
Схема 19 я ОШ
М. т з то ж вве ха
Ї Ха Н А -0-- М
У вості восню тр Се нат Сх 14 --Е 192 133 й шо. в ясохХ о тА «я се вк
Схема 20
А (В'Ю2Р(О-ІЇпКк. р ще с ми т и С І М ж а;х ах 194 5
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 6, у яких Х є прямим зв'язком.
Схеми 21 та 22 пояснюють одержання фосфонатних естерів б, у яких Х є прямим зв'язком. У цій процедурі карбонову кислоту 21.1, у якій група А є замісником з'вязок-Р(ІО)ДОВ')»2 або його групою- прекурсором, такою як (ОНІ, ІЗНІ, ІМН-)|, Ве і т. ін., як описано авторами, піддають реакції з аміном 1.2 для одержання аміду 21.2. Одержання карбонових кислот 21.1 описано нижче на Схемах 98-101. Реакцію здійснюють за умов, подібних до описаних на Схемі 1 для одержання аміду 1.3. Продукт 21.2 після цього піддають депротекції для одержання на виході вільного аміну 21.3, застосовуючи описані вище процедури для видалення ВОС-груп. Амін 21.3 після цього перетворюють, шляхом реакції з карбоновою кислотою 1.5, на амід 21.4, застосовуючи умови, описані вище для одержання аміду 1.6. Амід 21.4 після цього піддають депротекції для одержання аміну 21.5 і останню сполуку ацилують карбоновою кислотою 17.4 для одержання аміду 21.6.
У процедурах, які пояснюються на Схемі 21, описано одержання сполук 21.6, у яких замісник А є або групою з'вязок-Р(ІОХОВ/)2, або її групою-прекурсором, такою як ІОНІ, І5НІ, |МН?), Вк і т. ін., як описано авторами.
Схема 22 описує перетворення сполук 21.6, у яких А є прекурсором замісника з'вязок-Р(ІООВ)», на сполуки 6. Процедури перетворення замісників (ОНІ, І(5НІ, (МН, Вк і т. ін. на замісник з'вязок-Р(ІОХОВ 2» є описаними нижче на Схемах 45-101.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 6, у яких Х є сіркою.
Схеми 23 та 24 пояснюють одержання фосфонатних естерів б, у яких Х є сіркою. У процедурі, показаній на Схемі 23, амін 21.3, одержаний, як описано на Схемі 21, піддають реакції з карбоновою кислотою 3.1 для одержання аміду 23.1. Реакцію здійснюють за умов, подібних до описаних на Схемі 1 для одержання аміду 1.3. Продукт 23.1 після цього перетворюють шляхом депротекції та ацилування, як показано на Схемі 21 для перетворення сполуки 21.4 на сполуку 21.6, на амідний продукт 23.2.
У процедурах, які пояснюються на Схемі 23, описано одержання сполук 23.2, у яких замісник А є або групою з'вязок-Р(ІОХОВ)», або її групою-прекурсором, такою як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНаЇ, Ве і т. ін., як описано авторами.
Схема 24 описує перетворення сполук 23.2, у яких А є прекурсором замісника з'вязок-Р(ІФОХОВ')», на сполуки 6. Процедури перетворення замісників (ОНІ, (НІ, (МН, Ве і т. ін. на замісник з'вязок-Р(ІОХОВ)» є описаними нижче на Схемах 45-101.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 7, у яких Х є прямим зв'язком.
Схеми 25 та 26 пояснюють одержання фосфонатних естерів 7, у яких Х є прямим зв'язком. Як показано на Схемі 25, карбонову кислоту 1.1 піддають реакції з аміном 25.1, у якому замісник А є або групою з'вязок-
Р(ІФОХОВ/)», або її групою-прекурсором, такою як (ОНІ, ІЗНІ, (МНЕ, Вг і т. ін., як описано авторами, для утворення аміду 25.2. Реакцію здійснюють застосовуючи умови, подібні до описаних вище для одержання аміду 1.3. Одержання амінів 25.1 описано нижче, на Схемах 84-87. Амідний продукт 25.2 після цього перетворюють, застосовуючи послідовність реакцій, показану на Схемі 21 для перетворення аміду 21.2 на сполуку 21.6, на сполуку 25.3.
У процедурах, які пояснюються на Схемі 25, описано одержання сполук 25.3, у яких замісник А є або групою з'вязок-Р(ІОХОВ)», або її групою-прекурсором, такою як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНАеЇ, Ве і т. ін., як описано авторами.
Схема 25 описує перетворення сполук 25.3, у яких А є прекурсором замісника зв'язок-Р"ХОЯ!», на сполуки 7. Процедури перетворення замісників (ОНІ, І(5НІ, (МН, Вк і т. ін. на замісник з'вязок-Р(ІОХОВ 2» є описаними нижче на Схемах 45-101.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 7, у яких Х є сіркою.
Схеми 27 та 28 пояснюють одержання фосфонатних естерів 7, у яких Х є сіркою. Як показано на Схемі 27, ВОСб-захищений амін 25.2 піддають депротекції для одержання на виході вільного аміну 27.1, застосовуючи умови, описані вище. Амін 27.1 після цього піддають реакції, як описано вище, з карбоновою кислотою 3.1 для одержання аміду 27.2. Останню сполуку після цього перетворюють, як описано вище (Схема 23), на продукт 27.3.
У процедурах, які пояснюються на Схемі 27, описано одержання сполук 27.3, у яких замісник А є або групою з'вязок-Р(ІОХОВ/)2, або її групою-прекурсором, такою як ІОНІ, І5НІ, |МН?Ї, Ве і т. ін., як описано авторами.
Схема 28 описує перетворення сполук 27.3, у яких А є прекурсором замісника з'вязок-Р(ІОХОВ')», на сполуки 7. Процедури перетворення замісників (ОНІ, (НІ, (МН, Ве і т. ін. на замісник з'вязок-Р(ІОХОВ)» є описаними нижче на Схемах 45-101.
Єзежз і «й Є вії пи Ж щ зт беубвк 0 дн Й ак п ИН Нв де ВА з- ма за т, з х. ре ; ї во. : р з о лож, В) руч шви ши шва и маш чому ша щое»у ня со -у Ж дк а -що
Умжема 3 т гу, їх т х зб в в Я бод аль пекли Ку 8 з ним Може Му шнанесюев» ха 5 санях , я -еї. дехн Ще: Гл т я ую Ко у дн і ВИ
У мОостую б соби ту ма а 83А Я леми ХА в Си р кВ СИС що СЯ
ЯКА сю я
У 5
Схема 25 ме М ОНА
Десна пра овен,
Се я уче - т /й ее 11 252 2523
Схема 26 мед сна ме онене(оює й т "й Кв ЩО; он Се 25.3 7
Схема 27 мед сна
СНоА ре яв. охиМн щщ зу" зу с де уАи р-н 252 пл зл 212 то и
МН свое сн Се 2713
Схема 28 м МУ снатР(ОЮви пакет а ши о;и щи 213 7
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 8, у яких Х є прямим зв'язком.
Схеми 29 та 30 пояснюють одержання фосфонатних естерів 8, у яких Х є прямим зв'язком. Як показано на Схемі 29, карбонову кислоту 1.1 піддають реакції з аміном 29.1, у якому замісник А є або групою з'вязок-
Р(ІФОХОВ/)», або її групою-прекурсором, такою як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНаеЇ, Ве і т. ін., як описано авторами, для утворення аміду 29.2. Реакцію здійснюють, застосовуючи умови, подібні до описаних вище для одержання аміду 1.3. Одержання амінів 29.1 описано нижче, на Схемах 86-88. Амідний продукт 29.2 після цього перетворюють, застосовуючи послідовність реакцій, показану на Схемі 21 для перетворення аміду 21.2 на сполуку 21.6, на сполуку 29.3.
У процедурах, які пояснюються на Схемі 29, описано одержання сполук 29.3, у яких замісник А є або групою з'вязок-Р(ІОХОВ/)2, або її групою-прекурсором, такою як ІОНІ, І5НІ, |МН?), Вк і т. ін., як описано авторами.
Схема 30 описує перетворення сполук 29.3, у яких А є прекурсором замісника з'вязок-Р(ІООВ)», на сполуки 8. Процедури перетворення замісників (ОНІ, І(5НІ, (МН, Вк і т. ін. на замісник з'вязок-Р(ІОХОВ 2» є описаними нижче на Схемах 45-101.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 8, у яких Х є сіркою.
Схеми 31 та 32 пояснюють одержання фосфонатних естерів 8, у яких Х є сіркою. Як показано на Схемі 31, ВОС-захищений амін 29.2 піддають депротекції для одержання на виході вільного аміну 31.1, застосовуючи умови, описані вище. Амін 31.1 після цього піддають реакції, як описано вище, з карбоновою кислотою 3.1 для одержання аміду 31.2. Останню сполуку після цього перетворюють, як описано вище (Схема 23), на продукт 31.3.
У процедурах, які пояснюються на Схемі 31, описано одержання сполук 31.3, у яких замісник А є або групою з'вязок-Р(ІОХОВ)»2, або її групою-прекурсором, такою як (ОНІ, ІЗНІ, (МН, Ве і т. ін., як описано авторами.
Схема 32 описує перетворення сполук 31.3, у яких А є прекурсором замісника з'вязок-Р(ІООВ)», на сполуки 8. Процедури перетворення замісників (ОНІ, (НІ, (МН, Ве і т. ін. на замісник з'вязок-Р(ІОХОВ)» є описаними нижче на Схемах 45-101.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 9, у яких Х є прямим зв'язком.
Схеми 33 та 34 пояснюють одержання фосфонатних естерів 9, у яких Х є прямим зв'язком. Як показано на Схемі 33, карбонову кислоту 1.5 піддають реакції з аміном 33.1, у якому замісник А є або групою з'вязок-
Р(ІФОХОВ/)», або її групою-прекурсором, такою як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНаеЇ, Вг і т. ін., як описано авторами, для утворення аміду 33.2. Реакцію здійснюють застосовуючи умови, подібні до описаних вище для одержання аміду 1.6 на Схемі 1. Одержання амінів 33.1 описано нижче, на Схемах 91-97. Амідний продукт 33.2 після цього перетворюють на сполуку 33.3, застосовуючи послідовність реакцій, показану на Схемі 21 для перетворення аміду 21.4, на сполуку 21.6.
У процедурах, які пояснюються на Схемі 33, описано одержання сполук 33.3, у якому замісник А є або групою з'вязок-Р(ІОХОВ)», або її групою-прекурсором, такою як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНаЇ, Ве і т. ін., як описано авторами.
Схема 34 описує перетворення сполук 33.3, у яких А є прекурсором замісника з'вязок-Р(ІОХОВ')», на сполуки 9. Процедури перетворення замісників (ОНІ, (НІ, (МН, Ве і т. ін. на замісник з'вязок-Р(ІОХОВ)» є описаними нижче на Схемах 45-101.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 9, у яких Х є сіркою.
Схеми 35 та 36 пояснюють одержання фосфонатних естерів 9, у яких Х є сіркою. Як показано на Схемі 35, амін 33.2 перетворюють на 35.1 способом, подібним до описаного вище (Схема 23) для перетворення 21.3 на 23.2.
У процедурах, які пояснюються на Схемі 35, описано одержання сполук 35.1, у яких замісник А є або групою з'вязок-Р(ІОХОВ/)2, або її групою-прекурсором, такою як ІОНІ, І5НІ, |МН?Ї, Ве і т. ін., як описано авторами.
Схема 36 описує перетворення сполук 35.1, у яких А є прекурсором замісника з'вязок-РІ(ІОХОВ')», на сполуки 9. Процедури перетворення замісників (ОНІ, (5НІ, (МН, Вк і т. ін. на замісник з'вязок-Р(ІОХОВ 2» є описаними нижче на Схемах 45-101.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 10, у яких Х є прямим зв'язком.
Схеми 37 та 38 пояснюють одержання фосфонатних естерів 10, у яких Х є прямим зв'язком. Як показано на Схемі 37, карбонову кислоту 1.5 піддають реакції з аміном 37.1, у якому замісник А є або групою з'вязок-Р(ІФХОВ/)2, або її групою-прекурсором, такою як (ОНІ, (НІ, |МНАІ, Ву і т. ін., як описано авторами, для утворення аміду 37.2. Реакцію здійснюють застосовуючи умови, подібні до описаних вище для одержання аміду 1.6. Одержання амінів 37.1 описано нижче, на Схемі 91-97. Амідний продукт 37.2 після цього перетворюють на сполуку 37.3, застосовуючи послідовність реакцій, показану на Схемі 21 для перетворення аміду 21.4 на сполуку 21.6.
У процедурах, які пояснюються на Схемі 37, описано одержання сполук 37.3, у яких замісник А є або групою з'вязок-Р(ІОХОВ)», або її групою-прекурсором, такою як (ОНІ, ІЗНІ, ІМНАеЇ, Ве і т. ін., як описано авторами.
Схема 38 описує перетворення сполук 37.3, у яких А є прекурсором замісника з'вязок-РІ(ІОХОВ')», на сполуки 10. Процедури перетворення замісників (ОНІ, І5НІ, |МН?|, Ву і т. ін. на замісник з'вязок-Р(ІОХОВ/)» є описаними нижче на Схемах 45-101.
Одержання фосфонатноестерних проміжних сполук 10, у яких Х є сіркою.
Схеми 39 та 40 пояснюють одержання фосфонатних естерів 10, у яких Х є сіркою. Як показано на
Схемі 39, амін 37.1 перетворюють на продукт 39.1, як описано вище (Схема 23) для перетворення 21.3 на 23.2.
У процедурах, які пояснюються на Схемі 39, описано одержання сполук 39.1, у яких замісник А є або групою з'вязок-Р(ІОХОВ/)2, або її групою-прекурсором, такою як ІОНІ, І5НІ, |МН?), Вк і т. ін., як описано авторами.
Схема 40 описує перетворення сполук 39.1, у яких А є прекурсором замісника з'вязок-Р(ІФОХОВ')», на сполуки 10. Процедури перетворення замісників (ОНІ, І5НІ, |МН?|, Ву і т. ін. на замісник з'вязок-Р(ІОХОВ/)» є описаними нижче на Схемах 45-101.
Єохизо ЗХ
Яст Б Ше у з4 -а 53 «люка ох яких в бо ші и 53 5
Яхеми Лі
УК ве. ев и ек» вх ре
Шк се Де оослнсю чо й енд зі - я їй ше ноша неви ще ща
Єзеюмз 33 тк Мис ектнлюю 2 з не У ве и м а 2
Схема 35
В що де ій х зе СОМ ве --Х г скул. 3 АВ СУ бруса сте ше ДВ сон наве " Фев хх У ння ЯЩОХ, Її. че ож т ше Фін бу Слва за зх чі за" й
Єхома 34
Її Її аб вою обу обу «Ку ей ва
БК К. . а ГУ ря Кошик ж РКВЮТЬ
Гн В! НЕ 4 я Зк заа з
ЄСхеча 35 т
ВЕ Ве. Зеобіа а; їх, сйованевоі ні ей, ХК . як т Х й М Ав шк н. ій - за и
Схема За т Ж пвх я. ка, сх «Нд ій 1 її й я, ї ше г Дж п х урни 83 а в
Схема 37 пе
МНО(СНунснаА вс у. осо ВК о б МНО(СНавСнаА о нНо(снь «СО 1 ОН воб, ХА, в ХА,
НМ. Е 15 | Он н -й Он н зт за М зтз М
Схема 38 го МНО(СНІоСнНоА Гі МНС(СНа)»СНаїпк-РІОДОВО»:
Й он н "лет й й он н 37.3 н 10 н
Схема 39
Дно расньА че о Ох МНо(СНаСноА я. Ї ) - вх к35
Н |н і,
ІД) н 391
Схема 40 г МНС(СНУСНоА вві МНС(СНЗ сно пк-РІОХОВ) боди 7 то н н за то
Одержання ВОС-захищених аміногідроксифенілбутанових кислот 1.5.
Одержання похідних бутанової кислоти 1.5, у яких ВЄ є фенілом, описано, наприклад, у Теї. Авут., 2002, 13,1201, Еиг. У. Мед. Спет., 2000, 35, 887, Спет. Рпагт. Виї., 2000,48, 1310, У. Мед. Спет., 1994, 37, 2918, У. Снпет. Вез., 1999, 282, та 3. Мед. Спет., 1993, 36, 211. Аналоги 1.5, у яких замісник ВУ є таким, як описано у Структурній формулі 5, одержують, застосовуючи аналогічні послідовності реакцій.
Схеми 41 та 42 пояснюють дві альтернативні процедури для одержання реагентів 1.5. Як показано на
Схемі 41, ВОС-захищену амінокислоту 41.1 перетворюють на відповідний альдегід 41.3. Відомо багато способів перетворення карбонових кислот та похідних на відповідні альдегіди, наприклад, як описано у публікації Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапетоптайоп5, бу А.С. агоск, МСН, 1989, р.619-627. Перетворення здійснюють шляхом прямого відновлення карбонової кислоти, наприклад, із застосуванням діїзобутил- алюмогідриду, як описано у у. (еп. Спет. 5Б5А., 34, 1021, 1964, або алкілборанових реагентів, наприклад, як описано у .). Огд. Спет., 37, 2942, 1972. В альтернативному варіанті карбонову кислоту перетворюють на амід, такий як М-метокси М-метиловий амід, і останню сполуку відновлюють алюмогідридом літію, наприклад, як описано у .). Мей. Спет., 1994, 37, 2918, для одержання альдегіду 41.3. В альтернативному варіанті карбонову кислоту відновлюють до відповідного карбінолу 41.2.
Відновлення карбонових кислот до карбінолів описано, наприклад, у публікації Сотргепепвіме Огдапіс
Тгапвіоптаїйопв, ру А.С.Гагоск, МСН, 1989, р.548Ії. Реакцію відновлення здійснюють шляхом застосування відновних агентів, таких як боран, як описано у У.Ат. Спет. бос, 92, 1637, 1970, або алюмогідридом літію, як описано у Огу. Неас, 6, 649, 1951. Одержаний в результаті карбінол 41.2 після цього перетворюють на альдегід 41.3 за допомогою реакції окиснення. Окиснення карбінолу до відповідного альдегіду описано, наприклад, у публікації Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапеіогтайопе5, ру А.С.Іагоск, МСН, 1989, р.боО4И.
Перетворення здійснюють шляхом застосування окисників, таких як хлорохромат піридинію, як описано у уУ.Огу. Спет., 50, 262, 1985, або карбонат срібла, як описано у Сотрі. Непа. Зег. С, 267, 900,1968, або диметилсульфоксид/оцтовий ангідрид, як описано у у). Ат. Спет. бос, 87,4214,1965. В оптимальному варіанті карбінол 41.2 перетворюють на альдегід 413 шляхом окиснення піридином-триоксидом сірки у диметилсульфоксиді, як описано у Еиг. 9У. Мей. Спет., 35, 2000, 887. Альдегід 41.3 після цього перетворюють на ціаногідрин 1.4. Перетворення альдегіду на відповідний ціаногідрин здійснюють шляхом реакції з ціанідом лужного металу, таким як ціанід калію, у суміші водних органічних розчинників. В оптимальному варіанті розчин альдегіду в етилацетаті піддають реакції з водним розчином ціаніду калію, як описано у Еиг. У. Мед. Спет., 35, 2000, 887, для одержання на виході ціаногідрину 41.4. Необов'язково метанольний розчин альдегіду спочатку обробляють водним розчином бісульфіту натрію і бісульфітний адукт, який утворюється іп зіш, після цього піддають реакції з водним розчином ціаніду натрію, як описано у У. Мей. Спет., 37, 1994, 2918, для одержання ціаногідрину 41.4. Останню сполуку після цього гідролізують для одержання гідроксикислотного продукту 41.5. Гідроліз здійснюють у кислотних умовах; наприклад, ціаногідрин 41.4 нагрівають у суміші концентрованої хлористоводневої кислоти та діоксану, як описано у Еиг. ). Мей. Спет., 35, 2000, 887, необов'язково у присутності анізолу, як описано у у. Мед.
Спет., 37, 1994, 2918, для одержання гідроксикислотного продукту, з якого виділяють (25), (35) ізомер 41.5. ВОС-захисну групу після цього приєднують, наприклад, шляхом реакції амінокислоти 41.5 до ВОС- ангідриду у водному тетрагідрофурані, що містить триетиламін, як описано у Ешг. У. Мед. Спет., 35, 2000, 887. В альтернативному варіанті ВОС-захищені аміногідроксифенілбутанові кислоти 1.5 одержують за допомогою послідовності реакцій, показаних на Схемі 42. У цій послідовності естер М,М- дибензиламінокислоти 42.1, одержаний, як описано у Теї, 1995, 51, 6397, перетворюють, застосовуючи процедури, описані вище на Схемі 41, на відповідний альдегід 42.2. Останню сполуку після цього піддають реакції з силілметиловим реагентом Гриньяра, наприклад, ізопропоксидиметилсилілметилмагнійхлоридом 42.3, для одержання продукту карбінолу 42.4. В оптимальному варіанті альдегід та приблизно два молярні еквіваленти реагента Гриньяра піддають реакції у розчині тетрагідрофурану при 0", як описано у Теї.
Авут., 2002, 13,1201. Силілкарбінол 42.4 після цього піддають реакції з водним хлоридом амонію, як описано у Теї. Азут., 2002, 13, 1201, для одержання діолу 42.5. М-бензильні групи після цього видаляють для одержання вільного аміну 42.6. Видалення М-бензильних груп описано, наприклад, у Ргоїесіїме Стпоире іп Огдапіс бБупіпевіз, бу Т.МУ. Стеепе апа Р.С.М УУцїв5, УМіеу, Зесопа Еайоп 1990, р.365. Бензильні групи видаляють шляхом каталітичної гідрогенізації у присутності водню або донора водню шляхом відновлення натрієм в аміаку, шляхом обробки трихлороетилхлороформатом або шляхом окиснення, наприклад, шляхом застосування тетроксиду рутенію або З-хлорорегоксибензойної кислоти та хлориду заліза. В оптимальному варіанті дебензилування здійснюють шляхом гідрогенізації субстрату 42.5 в етанолі при приблизно 50" у присутності каталізатора 595 паладію на вугіллі, як описано у Теї. Азут., 2002,13,1201, для одержання аміну 42.6. ВОС-захисну групу після цього приєднують, застосовуючи описані вище процедури, і одержаний в результаті продукт 42.7 окиснюють для одержання карбонової кислоти 1.5. Окиснення карбінолів для одержання відповідної карбонової кислоти описано у публікації Сотргепепвіме Огдапіс
Тгапвіоптайопе5, Бу А. С. Гагоск, МСН, 1989, р.835. Перетворення здійснюють шляхом застосування окисників, таких як триоксид хрому в оцтовій кислоті, перманганат калію, тетроксид рутенію або оксид срібла. В оптимальному варіанті перетворення здійснюють шляхом застосування хлориту натрію та гіпохлориту натрію у водному ацетонітрилі у присутності фосфатного буфера, рН 6.7, та каталітичної кількості 2,2,6,6,-тетраметилпіперидин-1-оксилу, як описано у Теї. Азут., 2002, 13, 1201, для одержання карбонової кислоти 1.5.
Одержання ВОС-захищених аміногідроксиарилтіобутанових кислот 3.1.
Схеми 43 та 44 пояснюють два альтернативні способи одержання ВОС-захищених аміногідроксиарилтіобутанових кислот 3.1. Як показано на Схемі 43, М,М-дибензилсеринметиловий естер 43.1, одержаний, як описано у .). Огд. Спет., 1986, 63, 1709, перетворюють на метансульфонатний естер 43.2. Карбінол піддають реакції з метансульфонілхлоридом та триетиламіном у толуолі, як описано у 9.
Ого. Спет., 65, 2000, 1623, для одержання мезилату 43.2. Останню сполуку після цього піддають реакції з тіофенолом ВУ5Н, у присутності основи, для одержання тіоетеру 43.4. Реакцію заміщення здійснюють в органічному розчиннику, такому як диметилформамід, або у суміші водних органічних розчинників у присутності органічної основи, такої як триетиламін або диметиламінопіридин, або неорганічної основи, такої як карбонат калію та інші. В оптимальному варіанті реагенти комбінують у розчині толуолу у присутності водного гідроксиду натрію та каталізатора перенесення фаз, такого як тетрабутиламонійбромід, як описано у У. Огд. Спет., 65, 2000, 1623, для одержання продукту 43.4.
Естерний продукт після цього перетворюють на відповідний альдегід 43.5, застосовуючи описані вище процедури (Схема 41). Альдегід після цього перетворюють, застосовуючи послідовність реакцій, показану на Схемі 41, на ВОС-захищені аміногідроксиарилтіобутанові кислоти 3.1.
В альтернативному варіанті, як показано на Схемі 44, альдегід 43.5 перетворюють, застосовуючи послідовність реакцій, показану на Схемі 42, на продукт 3.1. Компонентні реакції цієї послідовності здійснюють за умов, подібних до описаних для аналогічних реакцій на Схемі 42.
Одержання фосфонат-вмісних гідроксиметилбензойних кислот 1.8.
Схеми 45-49 пояснюють способи одержання фосфонат-вмісних гідроксиметилбензойних кислот 1.8, які застосовують при одержанні фосфонатних естерів 1.
Схема 45 пояснює спосіб одержання гідроксиметилбензойнокислотних реагентів, у яких фосфонатний компонент є приєднаним безпосередньо до фенільного кільця. Згідно з цим способом, відповідним чином захищену бромогідроксиметилбензойну кислоту 45.1 піддають галогено-метильному обмінові для одержання органометалевої проміжної сполуки 45.2. Цю сполуку піддають реакції з хлородіалкілфосфітом 453 для одержання на виході фенілфосфонатного естеру 45.4, який після депротекції забезпечує карбонову кислоту 45.5.
Наприклад, 4-бромо-3-гідрокси-2-метилбензойну кислоту, 45.6, одержану шляхом бромування 3- гідрокси-2-метилбензойної кислоти, як описано, наприклад, уУ.Ат.СпПеїті. бос, 55, 1676, 1933, перетворюють на хлорид кислоти, наприклад, шляхом реакції з тіонілхлоридом. Хлорид кислоти після цього піддають реакції з З-метил-З-гідроксиметилоксетаном 45.7, як описано у публікації Ргоїесіме Стоцр5 іп Огдапіс
Зупіпевзіз, Бу Т.МУ. Сгтеєпе апа Р.С.М. М/ців, УМієу, 1991, рр.268, для одержання естеру 45.8. Цю сполуку обробляють трифторидом бору при 0" для здійснення перегрупування на ортоестер 45.9, відомий як ОВО- естер. Цей матеріал обробляють силілуючим реагентом, наприклад, трет-бутилхлородиметилсиланом, у присутності основи, такої як імідазол, для одержання на виході силілового етеру 45.10. Галогено- металевий обмін здійснюють шляхом реакції субстрату 45.10 з бутиллітієм і літійовану проміжну сполуку після цього з'єднують з хлородіалкілфосфітом 45.3 для одержання фосфонату 45.11. Депротекція, наприклад, шляхом обробки 4-толуолсульфоновою кислотою у водному піридині, як описано у Сап. ..
СПеїйп., 61, 712, 1983, видаляє як ОВО -естер, так і силільну групу, для утворення карбонової кислоти 45.12.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромо-сполуки 45.6 інших бромо- сполук 45.1, одержують відповідні продукти 45.5.
Схема 46 пояснює одержання похідних гідроксиметилбензойної кислоти, у яких фосфонатний компонент є приєднаним за допомогою одновуглецевого зв'язку.
Згідно з цим способом, відповідним чином захищену диметилгідроксибензойну кислоту 46.1 піддають реакції з бромуючим агентом для здійснення бензилового бромування. Продукт 46.2 піддають реакції з діалкілфосфітом натрію 46.3, як описано у .). Мей. Спет., 1992, 35, 1371, для здійснення заміщення бензильного броміду для одержання фосфонату 46.4. Депротекція карбоксильної функції після цього дає на виході карбонову кислоту 46.5.
Наприклад, 2,5-диметил-З-гідроксибензойну кислоту 46.6, одержання якої описано у Сап. 9. Спет., 1970, 48,1346, піддають реакції з надлишковою кількістю метоксиметилхлориду, як описано у публікації
Ргоїесіїме Стоцрз іп Огдапіс Зупіпевів, бу Т.МУ. Стеепе апа Р.С.М МуУців, Зесопа Едйоп 1990, р.17, для одержання етерного естеру 46.7. Реакцію здійснюють в інертному розчиннику, такому як дихлорометан, у присутності органічної основи, такої як М-метилморфолін або діїзопропілетиламін. Продукт 46.7 після цього піддають реакції з бромуючим агентом, наприклад, М-бромосукцинімідом, в інертному розчиннику, такому, як, наприклад, етилацетат, при дефлегмації для одержання бромометильного продукту 46.8. Цю сполуку після цього піддають реакції з діалкілфосфітом натрію 46.3 у тетрагідрофурані, як описано вище, для одержання фосфонату 46.9. Депротекція, наприклад, шляхом швидкої обробки слідовою кількістю мінеральної кислоти у метанолі, як описано у .). Спет. бос. Спет. Сотт., 1974, 298, після цього дає на виході карбонову кислоту 46.10. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість сполуки метилу 46.6 інших сполук метилу 46.1, одержують відповідні продукти 46.5.
Схема 47 пояснює одержання фосфонат-вмісних гідроксиметилбензойних кислот, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою атома кисню або сірки. Згідно з цим способом, відповідним чином захищену гідрокси- або меркапто-заміщену гідроксиметилбензойну кислоту 47.1 піддають реакції, в умовах реакції Міцунобу, з діалкілгідроксиметилфосфонатом 47.2 для одержання з'єднаного продукту 47.3, який після депротекції забезпечує карбонову кислоту 47.4.
Наприклад, З,бдигідрокси-2-метилбензойну кислоту 47.5, одержання якої описано у Хакидаки 7аввні 1971, 91, 257, перетворюють на дифенілметиловий естер 47.6 шляхом обробки дифенілдіазометаном, як описано у публікації Ргоїесіїме Сптоцре іп Огдапіс Зупіпевзіб5, бу Т.М/.Стеепе апа Р.С.М. М/цїв5, УМієу, 1991, рр.253. Продукт після цього піддають реакції з одним еквівалентом силілуючого реагента, таким як, наприклад, трет-бутилхлородиметилсилан, як описано у публікації Ргоїесіїме Сгоире іп Огдапіс Зупіпевів, ру Т.М. Сгеепе апа Р.С.М УУціїв, УМіІеу, Зесопа Едійоп 1990, р.77, для одержання моно-силілового етеру 47.7. Цю сполуку після цього піддають реакції з діалкілгідроксиметилфосфонатом 47.2 в умовах реакції
Міцунобу. Одержання ароматичних етерів за допомогою реакції Міцунобу описано, наприклад, у публікаціях Сотргепепзіме Огдапіс Тгапеіогптаїйоп5, Бу А.С. ІГагоск, МСН, 1989, р.448, Адмапседй Огодапіс
Спетівігу, Рай В, Бу Б.А.Сагеу апа ВА.уУ.Зипабего, Рієпит, 2001, р.153-4, та Ого. Неасі., 1992, 42, 335.
Фенол або тіофенол та спиртовий компонент піддають реакції між ними в апротонному розчиннику, такому як, наприклад, тетрагідрофуран, у присутності діалкілазодикарбоксилату та триарилфосфіну, для одержання етерних або тіоетерних продуктів. Процедуру також описано у публікації Огд. Неасі., 1992, 42, 335-656. Реакція забезпечує з'єднаний продукт 47.9. Депротекція, наприклад, шляхом обробки трифторооцтовою кислотою при навколишній температурі, як описано у .). Спет. бос, С, 1191, 1966, після цього забезпечує фенольну карбонову кислоту 47.9.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість фенолу 47.5 інших фенолів або тіофенолів 47.1, одержують відповідні продукти 47.4.
На Схемі 48 показано одержання фосфонатних естерів, приєднаних до гідроксиметилбензойнокислотного компонента за допомогою ненасичених або насичених вуглецевих ланцюгів. Згідно з цим способом, діалкілалкенілфосфонат 48.2 з'єднують, за допомогою каталізованої паладієм реакції Хека, з відповідним чином захищеною бромо-заміщеною гідроксиметилбензойною кислотою 48.1. З'єднання арилгалідів з олефінами за допомогою реакції Хека описано, наприклад, у
Адмапсей Огдапіс Спетівігу, Бу Р.А. Сагеу апа 8.3. Зипабего, Ріепит, 2001, р.5ОЗИ, та Асе. Спет. Везв., 12, 146, 1979. Арилбромід та олефін з'єднують у полярному розчиннику, такому як диметилформамід або діоксан, у присутності паладієвого(0) каталізатора, такого як тетракісстрифенілфосфін)паладій(0), або паладієвого(ІІ) каталізатора, такого як ацетат паладіюції), і, необов'язково, у присутності основи, такої як триетиламін або карбонат калію. Продукт 48.3 піддають депротекції для одержання фосфонату 48.4; останню сполуку піддають каталітичній гідрогенізації для одержання насиченої карбонової кислоти 48.5.
Наприклад, 5-бромо-3-гідрокси-2-метилбензойну кислоту 48.6, одержану, як описано у УМО 9218490, перетворюють як описано вище, на силілований ОВО-естер 48.7. Цю сполуку з'єднують, наприклад, з діалкіл 4-бктен-1-ілфосфонатом 48.8, одержання якого описано у 9У.Мей. Спет., 1996, 39, 949, застосовуючи умови, описані вище для одержання продукту 48.9. Депротекція або гідрогенізація/депротекція цієї сполуки, як описано вище, після цього забезпечує, відповідно, ненасичений та насичений продукти 48.10 та 48.11.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромо-сполуки 48.6 інших бромо- сполук 48.1 та/або інших фосфонатів 48.2, одержують відповідні продукти 48.4 та 48.5.
Схема 49 пояснює одержання фосфонатних естерів, зв'язаних з гідроксиметилбензойнокислотним компонентом за допомогою ароматичного кільця. Згідно з цим способом, відповідним чином захищену бромо-заміщену гідроксиметилбензойну кислоту 49.1 перетворюють на відповідну борну кислоту 49.2 шляхом металування бутиллітієм та борування, як описано у у). Огдапоїпеї. Спет., 1999, 581, 82. Продукт піддають реакції приєднання за Сузукі з діалкілбромофенілфосфонатом 49.3. Продукт 49.4 після цього піддають депротекції для одержання діарилфосфонатного продукту 49.5.
Наприклад, силілований ОВО-естер 49.6, одержаний, як описано вище (Схема 45), з 5-бромо-3- гідроксибензойної кислоти, одержання якої описано у 9. ІарейПйей. Сотр. Надіорпагт., 1992, 31, 175, перетворюють на борну кислоту 49.7, як описано вище. Цей матеріал з'єднують з діалкіли 4- бромофенілфосфонатом 49.8, одержаним, як описано у .). Спет. бос. РеїКкіп Тгапв., 1977, 2, 789, застосовуючи тетракіс(трифенілфосфін)паладій(О) як каталізатор у присутності бікарбонату натрію, як описано, наприклад, у РаїПадійт Неадепіз апа Саїаувів 9. Теці, УМієу 1995, р.218, для одержання діарилфосфонату 49.9. Депротекція, як описано вище, після цього забезпечує бензойну кислоту 49.10.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромо-сполуки 49.6 інших бромо- сполук 49.1 та/або інших фосфонатів 49.3, одержують відповідні карбоновокислотні продукти 49.5.
ЄСвеча М т. т щ С - :
Хр рн ред дня ве: зн и Кл сь ле и о яю восон йсеб бюд се Зовлн ща мі ча «ла Я м
Єлека 3Х тот обох т я ми вий кри кр ут й що г м т де «а ах жк чех. ка ко а яру пит ве я аосов ч7 3
Сука ЗХ ща шо в ВМ їх яз. бушння ; з ЩЕ сли А ленн тик ОмМме Вуд сода бок СбОде жук сша м ї з вх -к за ро
Схема 4 кв. 5. 5. «2 с я. іа а нн і З ЩИИ
Фев о ОВ бе ер вк рай ву том щк сн де ба вки ах її ча ежя як В
Схема 49
Спосіб
Огр,ов! лов несу ; всов ОСсоД шо усне З з сс ж Ї г Ї я сю фі
СНІ М ІСООНІ ЮНІ 4 ІСОСНІ и » (З в 93
Ме ЮНІ ІсоОНІ НО он
Ме Ме О чвл 482 484 49,5
Приклад ау ОгрооВ! в ВН ву дос ов ес сі - «5 - ст ян твом том 49.8
Ме Ме Ме Ме фі (С он твомео у о ї ме 05 Ме 0: 494 49,7 499 Ме 4910
Одержання диметилфеноксіоцтових кислот 5.1, які включають фосфонатні компоненти.
Одержання диметилфеноксіоцтових кислот 5.1, які включають фосфонатні компоненти, які застосовують при одержанні фосфонатних естерів 2, описано на Схемах 50-56.
Схема 50 пояснює два альтернативні способи, за допомогою яких одержують 2,6- диметилфеноксіоцтові кислоти, які мають фосфонатні компоненти. Фосфонатну групу включають у 2,6- диметилфенольний компонент, з наступним приєднанням оцтовокислотної групи, або фосфонатну групу включають у попередньо утворену проміжну 2,6-диметилфеноксіоцтову кислоту. У першій послідовності заміщений 2,6-диметилфенол 50.1, у якому замісник В є прекурсором групи з'вязок-Р(ІОХОВ)», і в якому фенольний гідроксил може бути або не бути захищеним, залежно від реакцій, які мають бути здійснені, перетворюють на фосфонат-вмісну сполуку 50.2. Способи перетворення замісника В на групу з'вязок-
Р(ІФОХОВ'/)»2 описано на Схемах 46-101.
Захищену фенольну гідроксильну групу, присутню у фосфонат-вмісному продукті 50.2 після цього піддають депротекції, застосовуючи способи, описані нижче, для одержання фенолу 50.3.
Фенольний продукт 50.3 після цього перетворюють на відповідну феноксіоцтову кислоту 50.4 шляхом двоетапної процедури. На першому етапі фенол 50.3 піддають реакції з естером бромооцтової кислоти 50.4, де А є алкільною групою або захисною групою. Способи захисту карбонових кислот описано у публікації Ргоїесіїме Стоцире5 іп Огдапіс Зупіпезів, Бу Т.МУ. Стеєпе апа Р.С.М МуУців, УМієу, Зесопа Еайоп 1990, р.224її. Алкілування фенолів для одержання фенольних етерів описано, наприклад, у публікації
Сотргенпепзіме Огдапіс Тгапвіоптайопе, Бу А.С. Гагоск, МСН, 1989, р.4461. Як правило, фенол та алкілуючий агент піддають реакції між ними у присутності органічної або неорганічної основи, такої як, наприклад, діазабіциклононен, (ОВМ) або карбонат калію, у полярному органічному розчиннику, такому як, наприклад, диметилформамід або ацетонітрил.
В оптимальному варіанті еквімолярні кількості фенолу 50.3 та етилбромотіоацетату піддають реакції між ними у присутності карбонату цезію у діоксані при температурі дефлегмації, наприклад, як описано у
Патенті США 5914332, для одержання естеру 50.5.
Одержаний таким чином естер 50.5 після цього гідролізують для одержання карбонової кислоти 50.6.
Способи, застосовані для цієї реакції, залежать від характеристик групи АВ. Якщо ВА є алкільною групою, такою як метил, гідроліз здійснюють шляхом обробки естеру водною або водно-спиртовою основою, або шляхом застосування ферменту естерази, такої як естераза свинячої печінки. Якщо А є захисною групою, способи гідролізу описано у публікації Ргоїесіїме Стоцир5 іп Огдапіс бупіпезів, Бу Т.МУ. Сгеєпе апа рР.а.мМ
Муців, УМіеу, бесопа Еййіоп 1990, р.2241. В оптимальному варіанті естерний продукт 50.5, у якому ВА є етилом, гідролізують до карбонової кислоти 50.6 шляхом реакції з гідроксидом літію у водному метанолі при навколишній температурі, як описано у Патенті США 5914332.
В альтернативному варіанті відповідним чином заміщений 2,6-диметилфенол 50.8, у якому замісник В є прекурсором групи з'вязок-Р(ІФХОВ/)2, перетворюють на відповідний феноксіоцтовий естер 50.7. Умови, застосовані для реакції алкілування, є подібними до описаних вище для перетворення фенолу 50.3 на естер 50.5. Фенольний естер 50.7 після цього перетворюють, шляхом перетворення групи В на групу зв'язок-Р(ІФХОВ')» з наступним гідролізом естеру, на карбонову кислоту 50.6. Групу В, яка є присутньою в естері 50.6, перетворюють на групу з'вязок-Р(ІФОХОВ')», до або після гідролізу естерного компонента до карбоновокислотної групи, залежно від характеру потрібних хімічних перетворень.
Схеми 51-56 пояснюють одержання 2,6-диметилфеноксіоцтових кислот, які включають фосфонатноестерні групи. Показані процедури також можуть бути прийнятними для одержання естерів феноксіоцтової кислоти 50.7, якщо потрібно, з модифікаціями, які здійснюють згідно зі знаннями, відомими спеціалістам у даній галузі.
Схема 51 пояснює одержання 2,6-диметилфеноксіоцтових кислот, які включають фосфонатний естер, який є приєднаним до фенольної групи за допомогою вуглецевого ланцюга, який включає атом азоту.
Сполуки 51.4 одержують за допомогою реакції відновного алкілування між 2,6-диметилфенолальдегідом 51.1 та аміноалкілфосфонатним естером 51.2. Одержання амінів за допомогою процедур відновного амінування описано, наприклад, у публікації Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапвіоптаїйопв5, бу А.С.Гагоск, МСН, р.421. У цій процедурі амінний компонент 51.2 та альдегідний компонент 51.1 піддають реакції між ними у присутності відновника, такого, як, наприклад, боран, ціаноборогідрид натрію або діїзобутилалюмогідрид, для одержання на виході амінного продукту 51.3. Продукт амінування 513 після цього перетворюють на сполуку феноксіоцтової кислоти 51.4, застосовуючи вищеописані процедури алкілування та гідролізу естерів (Схема 50). Наприклад, еквімолярну кількість 4-гідрокси-3,5-диметилбензальдегіду 51.5 (Аїагсй) та діалкіламіноетилфосфонату 51.6, одержання якого описано у ). Огд. Спет., 2000, 65, 676, піддають реакції між ними у присутності ціаноборогідриду натрію та оцтової кислоти, як описано, наприклад, у -). Ат. Спет. ос, 91, 3996, 1969, для одержання амінного продукту 51.7. Продукт після цього перетворюють на оцтову кислоту 51.8, як описано вище. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість альдегіду 51.5 інших альдегідів 51.1 та/або інших аміноалкілфосфонатів 51.2, одержують відповідні продукти 51.4.
На Схемі 52 показано одержання 2,б6-диметилфенолів, які включають фосфонатну групу, зв'язану з фенільним кільцем за допомогою насиченого або ненасиченого алкіленового ланцюга. У цій процедурі необов'язково захищений бромо-заміщений 2,6-диметилфенол 52.1 з'єднують, за допомогою каталізованої паладієм реакції Хека, з діалкілалкенілфосфонатом 52.2. З'єднання арилбромідів з олефінами за допомогою реакції Хека описано, наприклад, у Адмапсей Огдапіс Спетівігу, Бу Е.А. Сагеу апа В.).
Зипарего, Рієпит, 2001, р.503. Арилбромід та олефін з'єднують у полярному розчиннику, такому як диметилформамід або діоксан, у присутності паладієвого(0) або паладієвого(ії) каталізатора. Після реакції приєднання продукт 52.3 перетворюють, застосовуючи описані вище процедури (Схема 50), на відповідну феноксіоцтову кислоту 52.4. В альтернативному варіанті олефіновий продукт 523 відновлюють для одержання насиченої похідної 2,6-диметилфенолу 52.5. Способи відновлення вуглець-вуглецевих подвійних зв'язків є описаними, наприклад, у Сотргепепзіме Огдапіс Тгапвіоптаїйопв, Бу А.С.Гагоск, МСН, 1989, р.6б. Ці способи включають каталітичне відновлення або хімічне відновлення з застосуванням, наприклад, диборану або диїміду. Після реакції відновлення продукт 52.5 перетворюють, як описано вище (Схема 50) на відповідну феноксіоцтову кислоту 52.6.
Наприклад, 3-бромо-2,6-диметилфенол 52.7, одержаний, як описано у Сап. ).Спет., 1983, 61, 1045, перетворюють на трет-бутилдиметилсиліловий етер 52.8 шляхом реакції з хлоро-трет- бутилдиметилсиланом та основою, такою як імідазол, як описано у публікації Ргоїесіїме Стоире іп Огдапіс
Зупіпевзіз, бу Т.М. Стгеепе апа Р.С.М УУцїв, УЛієу, Зесопа Едйоп 1990 р.77. Продукт 52.8 піддають реакції з еквімолярною кількістю діалкілалілфосфонату 52.9, наприклад, діетилалілфосфонату (Аїагсн) У присутності приблизно Змол.бУ5 біс(трифенілфосфін) паладій(!) хлориду, у диметилформаміді при приблизно 60" для одержання з'єднаного продукту 52.10. Силільну групу видаляють, наприклад, шляхом обробки етеру 52.10 розчином фториду тетрабутиламонію у тетрагідрофурані, як описано у 3). Ат. Спет., ос, 94, 6190, 1972, для одержання фенолу 52.11. Цю сполуку перетворюють, застосовуючи вищеописані процедури (Схема 50), на відповідну феноксіоцтову кислоту 52.12. В альтернативному варіанті ненасичену сполуку 52.11 відновлюють, наприклад, шляхом каталітичної гідрогенізації з застосуванням 595 паладію на вугіллі як каталізатора, у спиртовому розчиннику, такому як метанол, як описано, наприклад, у
Нуагодепайоп Меїпод», Бу А.М. ВуіІапаєг, Асадетіс Ргезз, 1985, Сп. 2, для одержання насиченого аналога 52.13. Цю сполуку перетворюють, застосовуючи вищеописані процедури (Схема 50), на відповідну феноксіоцтову кислоту 52.14.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 3-бромо-2,6-диметилфенолу 52.7 інших бромофенолів 52.1 та/або інших діалкілалкенілфосфонатів 52.2, одержують відповідні продукти 52.4 та 52.6.
Схема 53 пояснює одержання фосфонат-вмісних 2,6-диметилфеноксіоцтових кислот 53.1, у яких фосфонатна група є приєднаною до 2,6-диметилфенокси-компонента за допомогою карбоциклічного кільця. У цій процедурі бромо-заміщений 2,6-диметилфенол 53.2 перетворюють, застосовуючи процедури, які пояснюються на Схемі 50, на відповідний 2,6-диметилфеноксіоцтовий естер 53.3. Останню сполуку після цього піддають реакції, за допомогою каталізованої паладієм реакції Хека, з циклоалкеноном 53.4, у якому п є 1 або 2. Реакцію приєднання здійснюють за таких самих умов, як описані вище для одержання ненасиченого фосфонату 52.3 (Схема 52). Продукт 53.5 після цього каталітично відновлюють, як описано вище для відновлення фосфонату 52.3 (Схема 52), для одержання заміщеного циклоалканону 53.6. Кетон потім піддають процедурі відновного амінування шляхом реакції з діалкіл 2-аміноалкілфосфонатом 53.7 та триацетоксиборогідридом натрію, як описано у 9У.Огд. Спет., 61, 3849, 1996, для одержання на виході амінфосфонату 53.8. Реакцію відновного амінування здійснюють за таких самих умов, як описані вище для приготування аміну 51.3 (Схема 51). Одержаний в результаті естер 53.8 після цього гідролізують, як описано вище, для одержання феноксіоцтової кислоти 53.1. Наприклад, 4-бромо-2,6-диметилфенол 53.9 (Аіасі) перетворюють, як описано вище, на феноксіестер 53.10. Останню сполуку після цього з'єднують, у розчині диметилформаміду при приблизно 60", з циклогексеноном 53.11 у присутності тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) та триетиламіну для одержання на виході циклогексенону 53.12. Енон після цього відновлюють до насиченого кетону 53.13 за допомогою каталітичної гідрогенізації з застосуванням 595 паладію на вугіллі як каталізатора. Насичений кетон після цього піддають реакції з еквімолярною кількістю діалкіламіннетилфосфонату 53.14, одержаного, як описано у У.Огд. Спет., 2000, 65,676, у присутності ціаноборогідриду натрію для одержання на виході аміну 53.15. Гідроліз із застосуванням гідроксиду літію у водному метанолі при навколишній температурі після цього дає на виході оцтову кислоту 53.16.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 4-бромо-2,6-диметилфенолу 53.9 інших бромо-заміщених 2,6б-диметилфенолів 53.2 та/або інших циклоалкенонів 53.4 та/або інших діалкіламіноалкілфосфонатів 53.7, одержують відповідні продукти 53.1.
Схема 54 пояснює одержання 2,6-диметилфеноксіоцтових кислот, які включають фосфонатну групу, приєднану до фенільного кільця за допомогою гетероатома та алкіленового ланцюга. Сполуки одержують за допомогою реакцій алкілування, в яких необов'язково захищений гідрокси, тіо або аміно-заміщений 2,6- диметилфенол 54.1 піддають реакції, у присутності основи, такої як, наприклад, карбонат калію, і, необов'язково, у присутності каталітичної кількості йодиду, такого як йодид калію, з діалкілбромоалкілфосфонатом 54.2. Реакцію здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід або ацетонітрил, при температурі від навколишньої до приблизно 80". Продукт реакції алкілування 54.3 після цього перетворюють, як описано вище (Схема 50), на феноксіоцтову кислоту 54.4.
Наприклад, 2,6-диметил-4-меркаптофенол 54.5, одержаний, як описано у ЕР 482342, піддають реакції у диметилформаміді при приблизно 60" з еквімолярною кількістю діалкілбромобутилфосфонату 54.6, одержання якого описано у публікації бупіпезіз, 1994, 9, 909, у присутності приблизно 5 молярних еквівалентів карбонату калію, для одержання тіоетерного продукту 54.7. Цю сполуку перетворюють, застосовуючи вищеописані процедури (Схема 50), на відповідну феноксіоцтову кислоту 54.8.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 2,6-диметил-4-меркаптофенолу 54.5 інших гідрокси-, тіо- або амінофенолів 54.1 та/або інших діалкілбромоалкілфосфонатів 54.2, одержують відповідні продукти 54.4.
Схема 55 пояснює одержання 2,6-диметилфеноксіоцтових кислот, які включають фосфонатноестерну групу, приєднану за допомогою ароматичної або гетеро ароматичної групи. У цій процедурі необов'язково захищений гідрокси-, меркапто- або аміно-заміщений 2.6-диметилфенол 55.1 піддають реакції в основних умовах з біс(галометил)арильною або гетероарильною сполукою 55.2. Еквімолярну кількість фенольної та галометилової сполуки піддають реакції у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід або ацетонітрил, у присутності основи, такої як карбонат калію або цезію, або диметиламінопіридин, для одержання етерного, тіоетерного або аміно-продукту 55.3. Продукт 55.3 після цього перетворюють, застосовуючи описані вище процедури (Схема 50), на феноксіоцтовий естер 55.4. Останню сполуку потім піддають реакції Арбузова шляхом реакції з триалкілфосфітом 55.5 при приблизно 1007" для одержання фосфонатного естеру 55.6. Одержання фосфонатів за допомогою реакції Арбузова описано, наприклад, у
Напар. Огдапорпозрпогих Спет., 1992, 115. Одержаний в результаті продукт 55.6 після цього перетворюють на оцтову кислоту 55.7 шляхом гідролізу естерного компонента, застосовуючи описані вище процедури, (Схема 50).
Наприклад, 4-гідрокси-2,6-диметилфенол 55.8 (АЇйгісп) піддають реакції з одним молярним еквівалентом 3,5-біс(хлорометил)піридину, одержання якого описано у Еиг. у. Іпогд. Спет., 1998, 2, 163, для одержання етеру 55.10. Реакцію здійснюють в ацетонітрилі при навколишній температурі у присутності п'яти молярних еквівалентів карбонату калію. Продукт 55.10 після цього піддають реакції з етилбромотіоацетатом, застосовуючи описані вище процедури (Схема 50) для одержання феноксіоцтового естеру 55.11. Цей продукт нагрівають при 1007 протягом З годин з трьома молярними еквівалентами триетилфосфіту 55.12 для одержання фосфонатного естеру 55.13. Гідроліз оцтовоестерного компонента, як описано вище, наприклад, шляхом реакції з гідроксидом літію у водному етанолі, після цього забезпечує феноксіоцтову кислоту 55.14.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість біс(хлорометил) піридину 55.9 інших біс(галометил) ароматичних або гетероароматичних сполук 55.2 та/або інших гідрокси-, меркапто- або аміно-заміщених 2,6-диметилфенолів 55.1 та/або інших триалкілфосфітів 55.5, одержують відповідні продукти 55.7.
Схема 56 пояснює одержання диметилфеноксіоцтових кислот, які включають фосфонатну групу, приєднану за допомогою амідної групи. У цій процедурі карбокси-заміщений 2,6-диметилфенол 56.1 піддають реакції з діалкіламіноалкілфосфонатом 56.2 для одержання амідного продукту 56.3.
Амідоутворювальну реакцію здійснюють за умов, подібних до описаних вище для одержання амідів 1.3 та 1.6. Продукт 56.3 після цього перетворюють, як описано вище (Схема 50), на феноксіоцтову кислоту 56.4.
Наприклад, 3,5-диметил-4-гідроксибензойну кислоту 56.5 (Аагісн) піддають реакції Кк! діалкіламіноетилфосфонатом 56.6, одержання якого описано у 9. Огд. Спет., 2000, 65, 676, у розчині тетрагідрофурану у присутності дициклогексилкарбодиіміду для утворення аміду 56.7. Продукт після цього перетворюють, як описано вище (Схема 50), на відповідну феноксіоцтову кислоту 56.8.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 3,5-диметил-4-гідроксибензойної кислоти 56.5 інших карбокси-заміщених 2,6-диметилфенолів 56.1 та/або інших діалкіламіноалкілфосфонатів 56.2, одержують відповідні продукти 56.4. хема
Спосіб но НаСНагРЮХОН"» з зо бно вва А'ОМРОКОНІЮТ З ЗОН (ВОРОНІН осо
Ме Ме Ме ва 5 5вА
Приклад о о о о «дме, єс а ве --- тииии--
Ме а Ме Ме с 58.5 58.7 56.8
Одержання хінолін 2-карбонових кислот 9.1, які включають фосфонатні компоненти.
У послідовності реакцій, описаних на Схемах 9-12 для одержання фосфонатних естерів 3, застосовують хінолін-2-карбоновокислотний реагент 9.1, у якому замісник А є або групою з'вязок-
Р(ІФОХОВ/)», або її прекурсором, таким як (ОНІ, (НІ Вг і т. ін. Багато відповідним чином заміщених хінолін-2- карбонових кислот виробляються серійно або описуються в літературі з хімії. Наприклад, одержання 6- гідрокси-, б-аміно- та 6-бромохінолін-2-карбонових кислот описано, відповідно, у СЕ 3004370, .Неї. Спет., 1989, 26, 929, та .). І арейПей Сотр. Надіорнагт., 1998, 41,1103, а одержання 7-амінохінолін-2-карбонової кислоти описано у У.Ат. Спет. бос, 1987, 109, 620. Відповідним чином заміщені хінолін-2-карбонові кислоти також можуть бути одержані з застосуванням процедур, відомих спеціалістам у даній галузі.
Синтез по-різному заміщених хінолінів описано, наприклад, у Спетівігу ої Неїегосусіїс Сотроипав, Мої. 32, а. Чопевз, єд., УЛієу, 1977, р.9З. Хінолін-2-карбонові кислоти можуть бути одержані за допомогою реакції
Фрідляндера, яку описано у Спетівзігу ої Неїегосусіїс Сотроипав, Мої. 4, А.С. ЕІдепів!ід, ед., УМієу, 1952, р.2го4.
Схема 57 пояснює одержання хінолін-2-карбонових кислот за допомогою реакції Фрідляндера та подальші перетворення одержаних продуктів. У цій послідовності реакцій заміщений 2-амінобензальдегід 57.1 піддають реакції з алкілпіруватним естером 57.2 у присутності органічної або неорганічної основи для одержання заміщеного хінолін-2-карбонового естеру 57.3. Гідроліз естеру, наприклад, шляхом застосування водної основи, після цього забезпечує відповідну карбонову кислоту 57.4.
Карбоновокислотний продукт 57.4, у якому Х є МН», далі перетворюють на відповідні сполуки 57.6, у яких 7 є ОН, 5Н або Вг. Останні перетворення здійснюють за допомогою реакції діазотування. Перетворення ароматичних амінів на відповідні феноли та броміди за допомогою реакції діазотування описано, відповідно, у Бупіпеїййс Огдапіс СПпетівігу, Н.В. УММадпег, Н.Ю. 2оок, УМієу, 1953, раде5 167 апа 94; перетворення амінів на відповідні тіоли описано у 5ииг І ей, 2000, 24, 123. Амін спочатку перетворюють на сіль діазонію шляхом реакції з азотною кислотою. Сіль діазонію, в оптимальному варіанті, тетрафтороборат діазонію, після цього нагрівають у водному розчині, наприклад, як описано у публікації
Огдапіс Рипсійопа! Стоцр Ргерагайоп5, бу 5.8. Запаїєг апа МУ. Каго, Асадетіс Ргев5, 1968, р.83, для одержання відповідного фенолу 57.6, У-ОН. В альтернативному варіанті сіль діазонію піддають реакції у водному розчині з бромідом міді та бромідом літію, як описано у публікації Огдапіс Еипсіопа! Стор
Ргерагайопвз, Бу 5.АбЗапайег апа МУ. Каго, Асадетіс Ргезз, 1968, р.138, для одержання на виході відповідної бромо-сполуки, 57.6, у-Вг. В альтернативному варіанті тетрафтороборат діазонію піддають реакції у розчині ацетонітрилу з сульфгідриловою іонообмінною смолою, як описано у 5иМиг Гей., 2000,24, 123, для одержання тіолу 57.6, У-5Н. Необов'язково вищеописані реакції діазотування здійснюють на карбонових естерах 57.3 замість карбонових кислот 57.5.
Наприклад, 2,4-діамінобензальдегід 57.7 (Аріп СПетісаіє) піддають реакції з одним молярним еквівалентом метилпірувату 57.2 у метанолі у присутності основи, такої як піперидин, для одержання метил-7-амінохінолін-2-карбоксилату 57.8. Основний гідроліз продукту, з застосуванням одного молярного еквівалента гідроксиду літію у водному метанолі, після цього дає на виході карбонову кислоту 57.9. Аміно- заміщену карбонову кислоту після цього перетворюють на тетрафтороборат діазонію 57.10 шляхом реакції з нітритом натрію та тетрафтороборною кислотою. Сіль діазонію нагрівають у водному розчині для одержання /7-гідроксихінолін-2-карбонової кислоти, 57.11, 2-ОН. В альтернативному варіанті тетрафтороборат діазонію нагрівають у водному органічному розчині з одним молярним еквівалентом броміду міді та броміду літію для одержання 7-бромохінолін-2-карбонової кислоти 57.11, 2-Вг. В альтернативному варіанті тетрафтороборат діазонію 57.10 піддають реакції у розчині ацетонітрилу з сульфгідриловою формою іонообмінної смоли, як описано у 5иМиг І ей., 2000, 24, 123, для одержання 7- меркаптохінолін-2-карбонової кислоти 57.11, 2-5Н.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 2,4-діамінобензальдегіду 57.7 інших амінобензальдегідів 57.1, одержують відповідні аміно-, гідрокси-, бромо- або меркапто-заміщені хінолін-2-карбонові кислоти 57.6. По-різному заміщені хінолінкарбонові кислоти та естери після цього перетворюють, як описано авторами (Схеми 58-60), на фосфонат-вмісні похідні.
На Схемі 58 показано одержання хінолін-2-карбонових кислот, які включають фосфонатний компонент, приєднаний до хінолінового кільця за допомогою атома кисню або сірки. У цій процедурі аміно-заміщений хінолін-2-карбоксилатний естер 58.1 перетворюють, через процедуру діазотування, як описано вище (Схема 57), на відповідний фенол або тіол 58.2. Останню сполуку після цього піддають реакції з діалкілгідроксиметилфосфонатом 58.3, в умовах реакції Міцунобу, для одержання фосфонатного естеру 58.4. Одержання ароматичних етерів за допомогою реакції Міцунобу описано, наприклад, у публікаціях
Сотргенепвзіме Огдапіс Тгапетогтаїйопв, Бу В.С. І агоск, МОН, 1989, р. 448, та Адуапсейа Огдапіс Спетівігу,
Рай В, ру Р.А. Сагеу апа А.). Зипарего, Рієпит, 2001, р.153-4. фенол або тіофенол та спиртовий компонент піддають реакції між ними в апротонному розчиннику, такому як, наприклад, тетрагідрофуран, у присутності діалкілазодикарбоксилату та триарилфосфіну, для одержання етерних або тіоетерних продуктів 58.4. Основний гідроліз етерної групи, наприклад, із застосуванням одного молярного еквівалента гідроксиду літію у водному метанолі, після цього дає на виході карбонову кислоту 58.5.
Продукт після цього з'єднують з відповідним чином захищеною похідною амінокислоти 58.6 для одержання аміду 58.7. Реакцію здійснюють за умов, подібних до описаних вище для одержання аміду 1.6 (Схема 1).
Естерну захисну групу після цього видаляють для одержання на виході карбонової кислоти 58.8.
Наприклад, метил 6-аміно-2-хінолінкарбоксилат 58.9, одержаний, як описано у .).Неї. Спет, 1989, 26, 929, перетворюють, за допомогою вищеописаної процедури діазотування, на метил б-меркаптохінолін-2- карбоксилат 58.10. Цей матеріал піддають реакції з діалкілгідроксиметилфосфонатом 58.11 (Аїагсйп) у присутності діетилазодикарбоксилату та трифенілфосфіну у розчині тетрагідрофурану, для одержання тіоетеру 58.12. Основний гідроліз після цього забезпечує карбонову кислоту 58.13. Останню сполуку після цього перетворюють, як описано вище, на амінокислотну похідну 58.16.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість метил б-аміно-2- хінолінкарбоксилату 58.9 інших амінохінолінкарбонових естерів 58.1 та/або інших діалкілгідроксиметилфосфонатів 58.3, одержують відповідні фосфонатноестерні продукти 58.8.
Схема 59 пояснює одержання хінолін-2-карбонових кислот, які включають фосфонатні естери, приєднані до хінолінового кільця за допомогою насиченого або ненасиченого вуглецевого ланцюга. У цій послідовності реакцій бромо-заміщений хінолінкарбоновий естер 59.1 з'єднують, за допомогою каталізованої паладієм реакції Хека, з діалкілалкенілфосфонатом 59.2. З'єднання арилгалідів з олефінами за допомогою реакції Хека описано, наприклад, у Аймапсей Огдапіс Спетівігу, Бу РБ.А.Сагєу апа
А.).Зйипабего, Ріепит, 2001, р.5О3И. Арилбромід та олефін з'єднують у полярному розчиннику, такому як диметилформамід або одіоксан, у присутності паладієвого(0) каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0), або паладієвого(Ії) каталізатора, такого як ацетат паладію), і, необов'язково, у присутності основи, такої як триетиламін або карбонат калію. Таким чином, з'єднання шляхом реакції Хека бромо-сполуки 59.1 та олефіну 59.2 забезпечує олефіновий естер 59.3. Гідроліз, наприклад, шляхом реакції з гідроксидом літію у водному метанолі або шляхом обробки естеразою свинячої печінки, після цього дає на виході карбонову кислоту 59.4. Останню сполуку після цього перетворюють, як описано вище, на гомолог 59.5. Необов'язково ненасичену карбонову кислоту 59.4 відновлюють для одержання насиченого аналога 59.6. Реакцію відновлення здійснюють хімічним шляхом, наприклад, шляхом застосування диіїміду або диборану, як описано у публікації Сотргепепвзіме Огдапіс
Тгапвіоптаїйопв, Бу В.С.І агоск, МОН, 1989, р.5, або каталітично. Продукт 59.6 після цього перетворюють, як описано вище (Схема 58), на амінокислотну похідну 59.7.
Наприклад, метил 7-бромохінолін-2-карбоксилат 59.8, одержаний, як описано у 9. ІарейПйей Сотр.
Вадіорнагт., 1998, 41, 1103, піддають реакції у диметилформаміді при 60" з діалкілвінілфосфонатом 59.9 (Аіййсй) у присутності 2мол.бо тетракіс(трифенілфосфін)упаладію та триетиламіну для одержання з'єднаного продукту 59.10 Продукт після цього піддають реакції з гідроксидом літію у водному тетрагідрофурані для одержання карбонової кислоти 59.11. Останню сполуку піддають реакції з диіїмідом, одержаним шляхом основного гідролізу діетилазодикарбоксилату, як описано у Апдем/. Спет. Іпі. Еа., 4, 271, 1965, для одержання на виході насиченого продукту 59.12. Останню сполуку після цього перетворюють, як описано вище, на амінокислотну похідну 59.13. Ненасичений продукт 59.11 подібним чином перетворюють на аналог 59.14.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість метил 6-бромо-2- хінолінкарбоксилату 59.8 інших бромохінолінкарбонових естерів 59.1 та/або інших діалкілалкенілфосфонатів 59.2, одержують відповідні фосфонатноестерні продукти 59.5 та 59.7.
На Схемі 60 показано одержання похідних хінолін-2-карбонової кислоти 60.5, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою атома азоту та алкіленового ланцюга. У цій послідовності реакцій метиламінохінолін-2-карбоксилат 60.1 піддають реакції з фосфонатним альдегідом 60.2 в умовах відновного амінування для одержання аміноалкільного продукту 60.3. Одержання амінів за допомогою процедур відновного амінування описано, наприклад, у публікаціях Сотргепепвіме Огдапіс Тгапзіоптаїйопв,
Бу А.С.ІГагоск, МСН, р.421, та Адмапсей Огдапіс Спетівзігу, Раїї В, Бу Р.А.Сагеу апа в.).Зипабего, Рієпит, 2001, р.269. У цій процедурі амінний компонент та альдегідний або кетоновий компонент піддають реакції між ними у присутності відновника, такого, як, наприклад, боран, ціаноборогідрид натрію, триацетоксиборогідрид натрію або дііззобутилалюмогідрид, необов'язково у присутності кислоти Льюїса, такої як тетраізопропоксид титану, як описано у 9. Огд. Спет., 55, 2552, 1990. Естерний продукт 60.3 після цього гідролізують для одержання на виході вільної карбонової кислоти 60.4. Останню сполуку після цього перетворюють, як описано вище, на амінокислотну похідну 60.5.
Наприклад, метил 7-амінохінолін-2-карбоксилат 60.6, одержаний, як описано у У.Ат. Спет. бос, 1987, 109, 620, піддають реакції з діалкілформілметилфосфонатом 60.7 (Айгога) у розчині метанолу у присутності борогідриду натрію для одержання алкілованого продукту 60.8. Естер після цього гідролізують, як описано вище, для одержання на виході карбонової кислоти 60.9. Останню сполуку після цього перетворюють, як описано вище, на амінокислотну похідну 60.10. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість формілметилфосфонату 60.7 інших формілалкілфосфонатів 60.2 та/або інших амінохінолінів 60.1, одержують відповідні продукти 60.5.
Одержання похідних 5-гідроксиізохіноліну 13.1, які включають фосфонатні компоненти.
Схеми 61-65 пояснюють способи одержання похідних 5-гідроксиізохіноліну 13.1, які застосовують при одержанні проміжних фосфонатних естерів 4.
Багато заміщених 5-гідроксиіїзохінолінів виробляються серійно або синтезуються, як описано у літературі. Синтез заміщених 5-гідроксиізохінолінів описано, наприклад, у Неїегосусіїєс Сотроипавз, Мої. 38,
Рай 3, Е.М.Сорроїа, Н.Б.5спийвіег, ейв., УМіеу, 1995, р. 2291ї, та Неїегосусіїс Спетівігу, Бу Т.І. (аПенгівії,
Гопдтап, 1992, р.1621.
Схема 61 пояснює способи одержання заміщених 5-гідроксиізохінолінів. Як показано у Способі 1, по- різному заміщені З-гідроксибензальдегіди або З-гідроксифенілкетони 61.1 піддають реакції з заміщеними або незаміщеними 2,2- діалкоксіетиламінами 61.2 у процедурі, відомій як реакція Померанца-Фрича.
Реагенти комбінують у вуглеводневому розчиннику, такому як толуол, при температурі дефлегмації з азеотропним видаленням води, для одержання на виході імінного продукту 61.3. Останню сполуку потім піддають каталізованій кислотою циклізації, наприклад, як описано у Неїегосусіїс Спетівігу, Бу Т.Г. (снів,
І опдтап, 1992, р.164, для одержання на виході заміщеного 5-гідроксиізохіноліну 61.4. Схема 61, Спосіб 2, пояснює одержання по-різному заміщених 5-гідроксиізохінолінів з відповідних аміно-заміщених сполук. У цій процедурі відповідним чином захищений аміно-заміщений 5-гідроксиізохінолін 61.5 піддають реакції діазотування для одержання тетрафтороборату діазонію, застосовуючи умови, описані вище на Схемі 57.
Сіль діазонію після цього перетворюють, як описано вище, на відповідну гідрокси-, меркапто- або гало- похідну 61.7.
Схема 62 пояснює одержання ізохінолініл-5--оксиоцтових кислот 62.2 та перетворення цих сполук на відповідні амінокислотні похідні 13.1. У цій процедурі 5-гідроксиізохіноліновий субстрат 62.1, у якому замісник А є або зв'язувальною групою Р(ІФХОВ/)», або її групою-прекурсором, такою як (ОНІ, І5НІ, (МНг), Вг і т. ін., як описано авторами, перетворюють на відповідну арилоксиоцтову кислоту 62.2. Процедури, які застосовують для цього перетворення, є такими, як описані вище (Схема 50) для перетворення похідних 2,6-диметоксифенолу на відповідні феноксіоцтові кислоти. Продукт 62.2 після цього перетворюють, як описано вище (Схема 57), на амінокислотну похідну 13.1.
Схеми 63-65 пояснюють одержання похідних 5-гідроксиізохіноліну, які включають фосфонатні замісники. Хінолінольні продукти після цього перетворюють, як описано вище, на аналоги амінокислотних похідних 13.1.
Схема 63 пояснює одержання похідних 5-гідроксиізохіноліну, у яких фосфонатний замісник є приєднаним за допомогою амідного зв'язку. У цій процедурі аміно-заміщений 5-гідроксиізохінолін 63.1 піддають реакції з діалкілкарбоксіалкілфосфонатом 63.2 для одержання аміду 63.3. Реакцію здійснюють, як описано вище для одержання амідів 1.3 та 1.6.
Наприклад, 8-аміно-5-гідроксиізохінолін 63.4, одержання якого описано у уп. Сотт., 1986, 16, 1557, піддають реакції у розчині тетрагідрофурану з одним о молярним еквівалентом діалкіл 2- карбоксіетилфосфонату 63.5 (Ервіїоп) та дициклогексилкарбодиіміду для утворення аміду 63.6.
Застосовуючи такі самі процедури, але з використанням замість 8-амінохінолінолу 63.4 інших амінохінолінолів 63.1 та/або інших діалкілкарбоксіалкілфосфонатів 63.2, одержують відповідні продукти 63.3.
Схема 64 пояснює одержання похідних 5-гідроксиіїзохіноліну, у яких фосфонатний замісник є приєднаним за допомогою вуглецевого зв'язку, або вуглецевого або гетероатомного зв'язку. У цій процедурі метил-заміщений 5-гідроксиізохінолін 64.1 захищають і продукт 64.2 піддають реакції з вільнорадикальним бромуючим агентом, наприклад, М-бромосукцинімідом, як описано у Спет. Нему., 63, 21, 1963, для одержання похідної бромометилу 64.3. Останню сполуку піддають реакції з триалкілфосфітом (А'О)зР в умовах реакції Арбузова, як описано на Схемі 55, для одержання на виході фосфонату 64.4; депротекція після цього забезпечує фенол 64.5.
В альтернативному варіанті захищену похідну бромометилу 64.3 піддають реакції з діалкілгідрокси-, меркапто- або аміно-заміщеним алкілфосфонатом 64.6 для одержання продукту алкілування 64.7. Реакцію заміщення здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід, ацетонітрил та інші, у присутності основи, такої як гідрид натрію або гексаметилдисилазид літію для субстратів, у яких Х є
О, або карбонат калію для субстратів, у яких Х є 5 або М. Захисну групу після цього видаляють з продукту 64.7 для одержання на виході фенольного продукту 64.8.
Наприклад, 5-гідрокси-1-метилізохінолін 64.9, одержаний, як описано у У.Мейа.Спет., 1968, 11, 700, піддають реакції з оцтовим ангідридом у піридині для одержання 5-ацетокси-1-метилізохіноліну 64.10.
Останню сполуку піддають реакції з М-бромосукцинімідом в етилацетаті при дефлегмації для одержання на виході 5-ацетокси-1-бромометилізохіноліну 64.11. Продукт після цього піддають реакції з п'ятьма молярними еквівалентами триалкілфосфіту при 120" для одержання фосфонатного продукту 64.12.
Ацетокси-групу гідролізують шляхом реакції з бікарбонатом натрію у водному метанолі, як описано у 9У.Ат.
Спет. бос, 93, 746, 1971, для одержання фенолу 64.13.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 5-гідрокси-1-метилізохіноліну 64.9 інших гідроксиметилізохінолінів 64.1, одержують відповідні продукти 64.5. Як ще один приклад способу за
Схемою 64, як показано у Прикладі 2, 5-гідрокси-З-метилізохінолін 64.14, одержаний, як описано у 9.Меа.
Спет., 1998, 41, 4062, піддають реакції з одним молярним еквівалентом трет-бутилхлородиметилсилану та імідазолу у дихлорометані для одержання на виході силілового етеру 64.15. Продукт бромують, як описано вище, для одержання 3-бромометил-5-трет-бутилдиметилсилілоксиізохіноліну 64.16. Сполуку бромометилу після цього піддають реакції у диметилформаміді при 607 з одним молярним еквівалентом діалкілмеркаптоетилфосфонату 64.17, одержаного, як описано у 2. Орвспвї. Кпіт., 1973, 43, 2364, та карбонату калію для одержання тіоетерного продукту 64.18; депротекція, наприклад, шляхом обробки 1М фториду тетрабутиламонію у тетрагідрофурані після цього дає на виході фенол 64.19.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 5-гідрокси-З-метилізохіноліну 64.11 інших гідроксиметилізохінолінів 64.1 та/або інших гетеро-заміщених алкілфосфонатів 64.6, одержують відповідні продукти 64.8.
Схема 65 пояснює одержання похідних 5-гідроксиіїзохіноліну, які включають фосфонатний компонент, приєднаний за допомогою гетероатома та алкіленового ланцюга. У цій процедурі фенольну гідроксильну групу 5-гідроксіїзохінолін-1-ону 65.1 (Асгоз) захищають. Захист фенольних гідроксильних груп описано, наприклад, у Ргоїесіїме Сігоирв іп Огдапіс Зупіпевів, бу Т.МУ. Сгеепе апа Р.С.М Ууцїв, УМіІєу, Зесопа Едйоп 1990, р.1431ї. Продукт 65.2 після цього перетворюють на бромо-аналог 65.3, наприклад, шляхом реакції з оксибромідом фосфору, як описано у Неїегосусіїс Сотроцпаз, Мої. 38, Рап 2, Е.М.Сорроїа, Н.Р.5спизвіег, ейд5., МіІєу, 1995, р.13й. Бромо-сполуку після цього піддають реакції з діалкілгідрокси-, меркапто- або аміно-заміщеним алкілфосфонатом 65.4 для одержання продукту заміщення 65.5. Реакцію заміщення 2- галоїзохінолінів нуклеофільними реагентами для одержання етерів, тіоетерів та амінів описано у
Неїегосусіїс СПпетівігу, Бу Т.І. (Пспгівї ІГопдтап, 1992, р.165. Реакцію здійснюють в органічному розчиннику, такому як диметилформамід, толуол та інші, у присутності основи, такої як гідрид натрію або карбонат калію. фФенольну гідроксильну групу після цього піддають депротекції для одержання на виході фенолу 65.6.
Наприклад, 5-гідроксіїзохінолін-і-он 65.1 піддають реакції з одним омолярним еквівалентом бензоїлхлориду у піридині для одержання естеру 65.7. Останню сполуку обробляють оксибромідом фосфору у толуолі при дефлегмації для одержання 5-бензоїлокси-1-бромоізохіноліну 65.8. Цей матеріал піддають реакції з діалкіл 3З-гідроксипропілфосфонатом 65.9, одержаним, як описано у 7п. Орзспеї. Кпіт., 1974, 44, 1834, та гідридом натрію у тетрагідрофурані для одержання етерного продукту 65.10.
Депротекція, наприклад, шляхом реакції з водно-спиртовим бікарбонатом натрію, після цього дає на виході фенол 65.11.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але З використанням замість діалкіл 3- гідроксипропілфосфонату 65.9 інших діалкілгідрокси-, меркапто- або аміно-заміщених алкілфосфонатів 65.4, одержують відповідні продукти 65.6.
На Схемі 66 описано одержання 5-гідроксіїзохінолінів, у яких а фосфонатний замісник є приєднаним за допомогою насиченого або ненасиченого алкіленового ланцюга. У цій процедурі бромо-заміщений 5- гідроксіїзохінолін 66.1 захищають, як описано вище. Продукт 66.2 з'єднують, у присутності паладієвого каталізатора, з діалкілалкенілфосфонатом 66.3. З'єднання арилбромідів та алкенів описано вище (Схема 52). Продукт 66.4 після цього піддають депротекції для одержання на виході фенолу 66.5. Необов'язково сполуку 66.5 відновлюють, наприклад, шляхом обробки диіїмідом або дибораном, для одержання насиченого аналога 66.6.
Наприклад, 5-гідроксіїзохінолін 66.7 піддають реакції бромом у чотирихлористому вуглеці для одержання 8-бромо-5-гідроксіїізохіноліну 66.8. Продукт піддають реакції з оцтовим ангідридом у піридині для одержання 5-ацетокси-8-бромоізохіноліну 66.9. Останню сполуку з'єднують З діалкіллпропенілфосфонатом 66.10 (Аїйпйсп) у присутності приблизно Змол.бю біс(трифенілфосфін) паладій(І!) хлориду та триетиламіну у диметилформаміді при приблизно 60" для одержання з'єднаного продукту 66.11. Ацетильну захисну групу після цього видаляють шляхом реакції з розведеним водно- метанольним аміаком, як описано у У. Спет. бос, 2137, 1964, для одержання фенолу 66.12. Продукт необов'язково відновлюють для одержання на виході насиченого аналога 66.13. Реакцію відновлення здійснюють хімічним шляхом, наприклад, шляхом застосування диіїміду або диборану, як описано у публікації Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапзіоптаїйопв, Бу В.С.І агоск, МСН, 1989, р.5, або каталітично.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 8-бромо-5-гідроксіїзохіноліну 66.8 інших бромо-заміщених 5-гідроксіїзохінолінів 66.1 та/або інших діалкілалкенілфосфонатів 66.3, одержують відповідні продукти 66.5 та 66.6.
«ака 5Е сте й, сей, бер КОРОН вп оке юка. нн НН и 2 оду джье пеееееетю ви ям
ЗЗрикаха
Звхан Зоєчуюдух 0 борову Бе Ообою Макс
Ес 58: я. Бкле 5кля
Мяема йВ бно шани що зр ох вах а р и ИЙ ее В
Прякзяд за за
А 00 ких а кед аж чое о охх у Ех ее шк що ге 5-53 поч я ту а їХ й и Й кла
Одержання похідних фенілаланіну 17.1, які включають фосфонатні компоненти.
Схеми 67-71 пояснюють одержання фосфонат-вмісних похідних фенілаланіну 17.1, які застосовують при одержанні проміжних фосфонатних естерів 5.
Схема 67 пояснює одержання похідних фенілаланіну, які включають фосфонатні компоненти, приєднані до фенільного кільця за допомогою гетероатома та алкіленового ланцюга. Сполуки одержують за допомогою реакцій алкілування або конденсації похідних гідрокси- або меркапто-заміщеного фенілаланіну 67.1.
У цій процедурі гідрокси- або меркапто-заміщений фенілаланін перетворюють на бензиловий естер 67.2. Перетворення карбонових кислот на естери описано, наприклад, у Сотргепепвіме Огдапіс
Тгапвіоптайопв5, бу А.С. агоск, МСН, 1989, р.966. Перетворення здійснюють за допомогою каталізованої кислотою реакції між карбоновою кислотою та бензиловим спиртом або за допомогою каталізованої основою реакції між карбоновою кислотою та бензилгалідом, наприклад, бензилхлорид. Гідроксильний або меркапто-замісник, присутній у бензиловому естері 67.2, після цього захищають. Способи захисту фенолів та тіолів є описаними, відповідно, наприклад, у Ргоїесіїме Сгоцре іп Огдапіс Зупіпевзів, бу Т.МУ. Стеепе апа
Р.Ї.М М/ців, У/ієу, Зесопа Еайоп 1990, р.10, р.277. Наприклад, до придатних захисних груп для фенолів та тіофенолів належать трет-бутилдиметилсиліл або трет-бутилдифенілсиліл. Тіофеноли також можуть бути захищені як 5-адамантильні групи, як описано у публікації Ргоїесіїме СтгоиМрз іп Огдапіс Зупіпевів, бу ТМ.
Стеєпе апа Р.(.М УУців, Уієу, Зесопа Еайоп 1990, р.289 Захищений гідрокси- або меркапто-естер 67.3 після цього перетворюють на ВОС-похідну 67.4. Захисну групу, присутню на О- або 5-заміснику, після цього видаляють. Видалення О- або 5-захисних груп описано у публікації Ргоїесіїме Стоире іп Огдапіс
Зупіпевзіз, Бу Т.МУ. Стеєпе апа Р.(.М МУцїв, УМіеу, Зесопа Едйоп 1990, р.10, р.277. Наприклад, силільні захисні групи видаляють шляхом обробки фторидом тетрабутиламонію та іншими подібними сполуками у розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при навколишній температурі, як описано у у). Ат. Спет. бос, 94, 6190, 1972. 5-адамантильні групи видаляють шляхом обробки трифтороацетатом ртуті в оцтовій кислоті, як описано у Спет. Ріагт. Виї., 26, 1576, 1978. Одержаний в результаті фенол або тіофенол 67.5 після цього піддають реакції в різних умовах для забезпечення похідних захищеного фенілаланіну 67.9, 67.10 або 67.11, які включають фосфонатні компоненти, приєднані за допомогою гетероатома та алкіленового ланцюга.
На цьому етапі фенол або тіофенол 67.5 піддають реакції з діалкілбромоалкілфосфонатом 67.6 для одержання етерного або тіоетерного продукту 67.9. Реакцію алкілування здійснюють у присутності органічної або неорганічної основи, такої, як, наприклад, діазабіциклононен, карбонат цезію або карбонат калію. Реакцію здійснюють при температурі від навколишньої до приблизно 80" у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід або ацетонітрил, для одержання етерного або тіоетерного продукту 67.9. Депротекція бензиловоестерної групи, наприклад, за допомогою каталітичної гідрогенізації над паладієвим каталізатором, після цього дає на виході карбонову кислоту 67.12. Бензилові естери 67.10 та 67.11, одержання яких описано вище, так само піддають депротекції для одержання відповідних карбонових кислот.
Наприклад, як пояснюється на Схемі 67, Приклад 1, гідрокси-заміщену похідну фенілаланіну, таку як тирозин, 67.13 перетворюють, як описано вище, на бензиловий естер 67.14. Останню сполуку після цього піддають реакції з одним молярним еквівалентом хлоро-трет-бутилдиметилсилану у присутності основи,
такої як імідазол, як описано у У.Ат. Спет. бос, 94, 6190, 1972, для одержання силілового етеру 67.15. Цю сполуку після цього перетворюють, як описано вище, на ВОС-похідну 67.16. Силільну захисну групу видаляють шляхом обробки силілового етеру 67.16 розчином у тетрагідрофурані фториду тетрабутиламонію при навколишній температурі, як описано у 9У.Ат. Спет. бос, 94, 6190, 1972, для одержання фенолу 67.17. Останню сполуку після цього піддають реакції у диметилформаміді при приблизно 60" з одним молярним еквівалентом діалкіл 3-бромопропілфосфонату 67.18 (Аапсп) у присутності карбонату цезію для одержання алкілованого продукту 67.19. Дебензилування після цього забезпечує карбонову кислоту 67.20.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість гідрокси-заміщеної похідної фенілаланіну 67.13 інших гідрокси- або тіо-заміщених похідних фенілаланіну 67.1 та/або інших бромоалкілфосфонатів 67.6, одержують відповідні етерні або тіоетерні продукти 67.12.
В альтернативному варіанті гідрокси- або меркапто-заміщену трибензиловану похідну фенілаланіну 67.5 піддають реакції з діалкілгідроксиметилфосфонатом 67.7 в умовах реакції Міцунобу для одержання етерних або тіоетерних сполук 67.10. Одержання ароматичних етерів за допомогою реакції Міцунобу описано, наприклад, у публікаціях Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапвіоптайопв, бу А.С.І агоск, МСН, 1989, р.448, та Адмапсейд Огдапіс Спетівігу, Рай В, Бу Р.А. Сагеу апа В8.).Зипарего, Ріеєпит, 2001, р.153-4. фенол або тіофенол та спиртовий компонент піддають реакції між ними в апротонному розчиннику, такому як, наприклад, тетрагідрофуран, у присутності діалкілазодикарбоксилату та триарилфосфіну для одержання етерних або тіоетерних продуктів 67.10.
Наприклад, як показано на Схемі 67, Приклад 2, З-меркаптофенілаланін 67.21, одержаний, як описано у МО 0036136, перетворюють, як описано вище, на бензиловий естер 67.22. Одержаний в результаті естер після цього піддають реакції у розчині тетрагідрофурану з одним омолярним еквівалентом 4- метоксибензилхлориду у присутності гідроксиду амонію, як описано у ВиїЇ. Спет. бос. Урп., 37, 433, 1974, для одержання 4-метоксибензилового тіоетеру 67.23. Цю сполуку після цього перетворюють, як описано вище для одержання сполуки 67.4, на ВОС-захищену похідну 67.24. 4-метоксибензильну групу після цього видаляють шляхом реакції тіоетеру 67.24 з трифтороацетатом ртуті та анізолом у трифторооцтовій кислоті, як описано у У.Огд. Спет., 52, 4420, 1987, для одержання тіолу 67.25. Останню сполуку піддають реакції, в умовах реакції Міцунобу, з діалкілгідроксиметилфосфонатом 67.7, діетилазодикарбоксилатом та трифенілфосфіном, наприклад, як описано у публікації бупіпезів, 4, 327, 1998, для одержання на виході тіоетерного продукту 67.26. Бензиловоестерну захисну групу після цього видаляють для одержання карбонової кислоти 67.27.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість меркапто-заміщеної похідної фенілаланіну 67.21 інших гідрокси- або меркапто-заміщених фенілаланінів 67.1 та/або інших діалкілгідроксиметилфосфонатів 67.7, одержують відповідні продукти 67.10.
В альтернативному варіанті гідрокси- або меркапто-заміщену трибензиловану похідну фенілаланіну 67.5 піддають реакції з активованою похідною діалкілгідроксиметилфосфонату 67.8, у якій Їм є відщеплюваною групою. Компоненти піддають реакції між ними у полярному апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, диметилформамід або діоксан, у присутності органічної або неорганічної основи, такої як триетиламін або карбонат цезію, для одержання етерних або тіоетерних продуктів 67.11.
Наприклад, як пояснюється на Схемі 67, Приклад 3, 3-гідроксифенілаланін 67.28 (Ріка) перетворюють, застосовуючи описані вище процедури, на захищену сполуку 67.29. Останню сполуку піддають реакції у диметилформаміді при приблизно 50" у присутності карбонату калію, З діетилтрифторометансульфонілоксиметилфосфонатом 67.30, одержаним, як описано у Теї. І ей., 1986, 27, 1477, для одержання етерного продукту 67.31. Дебензилування після цього забезпечує карбонову кислоту 67.32.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість гідрокси-заміщеної похідної фенілаланіну 67.28 інших гідрокси- або меркапто-заміщених фенілаланінів 67.1 та/або інших діалкілтрифторометансульфонілоксиметилфосфонатів 67.8, одержують відповідні продукти 67.11.
Схема 68 пояснює одержання похідних фенілаланіну, які включають фосфонат ні компоненти, приєднані до фенільного кільця за допомогою алкіленового ланцюга, який включає атом азоту. Сполуки одержують за допомогою реакції відновного алкілування між форміл-заміщеною трибензилованою похідною фенілаланіну 68.3 та діалкіламіноалкілфосфонатом 68.4.
У цій процедурі гідроксиметил-заміщений фенілаланін 68.1 перетворюють, як описано вище, на ВОС- захищений бензиловий естер 68.2. Останню сполуку після цього окиснюють для одержання відповідного альдегіду 68.3. Перетворення спиртів на альдегіди описано, наприклад, у публікації Сотргепепвіме Огдапіс
Тгапвіоптайопвг, ру А.С.ІГагоск, МОН, 1989, р.б604й. Як правило, спирт піддають реакції з окисником, таким як хлорохромату піридинію, карбонат срібла або диметилсульфоксид/оцтовий ангідрид, для одержання альдегідного продукту 68.3. Наприклад, карбінол 68.2 піддають реакції з фосгеном, диметилсульфоксидом та триетиламіном, як описано у 9У.Ого. Спет., 43, 2480, 1978, для одержання на виході альдегіду 68.3. Цю сполуку піддають реакції з діалкіламіноалкілфосфонатом 68.4 у присутності придатного відновника для одержання амінного продукту 68.5. Одержання амінів за допомогою процедур відновного амінування описано, наприклад, у публікаціях Сотргепепвіме Огдапіс Тгапезіоптайопе, Бу А.С.Гагоск, МСН, р.421, та
Адуапсейд Огдапіс Спетівігу, Раїгі В, ру Р.А.Сагеу апа В8.).Зипабрего, Ріеєпит, 2001, р.269. У цій процедурі амінний компонент та альдегідний або кетоновий компонент піддають реакції між ними у присутності відновника, такого, як, наприклад, боран, ціаноборогідрид натрію, триацетоксиборогідрид натрію або діізобутилалюмогідрид, необов'язково у присутності кислоти Льюїса, такої як тетраізопропоксид титану, як описано у 4). Огд. Спет., 55, 2552, 1990. Бензильну захисну групу після цього видаляють для одержання карбонової кислоти 68.6. Наприклад, 3-(гідроксиметил)-фенілаланін 68.7, одержаний, як описано у Асіа
Спет. бсапа. бег. В, 1977, ВЗ 1,109, перетворюють, як описано вище, на форміловану похідну 68.8. Цю сполуку після цього піддають реакції з діалкіламінниетилфосфонатом 68.9, одержаним, як описано у у. Ога.
Спет., 200, 65, 676, у присутності ціаноборогідриду натрію для одержання алкілованого продукту 68.10, який після цього піддають депротекції для одержання карбонової кислоти 68.11.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість З-(гідроксиметил)-фенілаланіну 68.7 інших гідроксиметилфенілаланінів 68.1, та/(або інших аміноалкілфосфонатів 68.4, одержують відповідні продукти 68.6.
На Схемі 69 показано одержання похідних фенілаланіну, у яких фосфонатний компонент є приєднаним безпосередньо до фенільного кільця. У цій процедурі бромо-заміщений фенілаланін 69.1 перетворюють, як описано вище (Схема 68), на захищену похідну 69.2. Продукт після цього з'єднують, у присутності паладієвого(0) каталізатора, з діалкілфосфітом 69.3 для одержання фосфонатного естеру 69.4. Одержання арилфосфонатів за допомогою реакції приєднання між арилбромідами та діалкілфосфітами описано у .).
Меа. Спет., 35, 1371, 1992. Продукт після цього піддають депротекції для одержання карбонової кислоти 69.5. Наприклад, З-бромофенілаланін 69.6, одержаний, як описано у Рері. ВАев., 1990, 3,176, перетворюють, як описано вище (Схема 68), на захищену сполуку 69.7. Цю сполуку після цього піддають реакції у розчині толуолу при дефлегмації, з діетилфосфітом 69.8, триетиламіном та тетракіс(трифенілфосфін)паладієм(0), як описано у У. Мей. Спет., 35, 1371, 1992, для одержання фосфонатного продукту 69.9. Дебензилування після цього дає на виході карбонову кислоту 69.10.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість З-бромофенілаланіну 69.6 інших бромофенілаланінів 69.1 та/або інших діалкілфосфітів 69.3, одержують відповідні продукти 69.5.
Схеми 70 та 71 пояснюють два способи перетворення сполук 70.1, у якому замісник А є або групою з'вязок-Р(ІФОХОВ/)», або її прекурсором, таким як (СНІ, І5НІ, Ві і т. ін., на гомологізовані похідні 17.1, які застосовують при одержанні проміжних фосфонатних естерів 5.
Як показано на Схемі 70, ВОС-захищену похідну фенілаланіну 70.1 перетворюють, застосовуючи процедури, описані вище на Схемі 41, на альдегід 70.2. Альдегід після цього перетворюють, через ціаногідрин 70.3, на гомологізовану похідну 17.1. Застосовані послідовність реакції та умови є такими самими, як показано на Схемі 41 для перетворення ВОС-захищеної амінокислоти 41.1 на гомологізовану похідну 1.5.
В альтернативному варіанті, як пояснюється на Схемі 71, ВОС-захищену амінокислоту 70.1 піддають депротекції для одержання аміну 71.1. Продукт після цього перетворюють, як описано на Схемі 42, на дибензилований продукт 71.2. Останню сполуку після цього перетворюють, застосовуючи послідовність реакцій та умови, показані на Схемі 42 для перетворення дибензилованої амінокислоти 42.1 на гідроксикислоту 1.5, на гомологізовану похідну 17.1. «Схема 70 воснм воснм" боно воснм м восню" тусон том 702 тов Р чтл сн
Схема 71 п іх хе ять
Кк пдчнннтснже в дики м, ет м к чи ня оююю вк соки конкурен 1 та та ма
Одержання фосфонат-вмісних похідних тіофенолу 19.1.
На Схемах 72-83 описано одержання фосфонат-вмісних похідних тіофенолу 19.1, які застосовують, як описано вище (Схеми 19 та 20), при одержанні фосфонатноестерних проміжних сполук 5, у яких Х є сіркою.
На Схемах 72-81 описано синтез компонентів тіофенолу. На Схемах 82 та 83 описано способи включення тіофенолів у реагенти 19.1.
На Схемі 72 показано одержання похідних тіофенолу, у яких фосфонатний компонент є приєднаним безпосередньо до фенільного кільця. У цій процедурі гало-заміщений тіофенол 72.1 захищають, як описано вище (Схема 67), для одержання захищеного продукту 72.2. Продукт після цього з'єднують, у присутності паладієвого каталізатора, з діалкілфосфітом 72.3 для одержання фосфонатного естеру 72.4.
Одержання арилфосфонатів шляхом з'єднання арилгалідів з діалкілфосфітами описано вище (Схема 69).
Тіольну захисну групу після цього видаляють, як описано вище, для одержання тіолу 72.5.
Наприклад, 3-бромотіофенол 72.6 перетворюють на похідну 9-флуоренілметилу (ЕБт) 72.7 шляхом реакції з 9-флуоренілметилхлоридом та дііззопропілетиламіном у диметилформаміді, як описано у Іпі. 9.
Рері. Ргоїєїп Нез., 20, 434, 1982. Продукт після цього піддають реакції з діалкілфосфітом 72.3, як описано для одержання фосфонату 69.4 (Схема 69), для одержання фосфонатного естеру 72.8. Ет-захисну групу після цього видаляють шляхом обробки продукту піперидином у диметилформаміді при навколишній температурі, як описано у у. Спет. бос, Спет. Сотт., 1501, 1986, для одержання тіолу 72.9.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість З-бромотіофенолу 72.6 інших тіофенолів 72.1 та/або інших діалкілфосфітів 72.3, одержують відповідні продукти 72.5.
Схема 73 пояснює альтернативний спосіб одержання тіофенолів з безпосередньо приєднаною фосфонатною групою. У цій процедурі відповідним чином захищений гало-заміщений тіофенол 73.2 металують, наприклад, шляхом реакції з магнієм або шляхом трансметалування алкілітію-реагентом, для одержання металованої похідної 73.3. Останню сполуку піддають реакції з галодіалкілфосфітом 73.4 для одержання продукту 73.5; депротекція після цього забезпечує тіофенол 73.6.
Наприклад, 4-бромотіофенол 73.7 перетворюють на похідну 5-трифенілметилу (тритилу) 73.8, як описано у публікації Ргоїесіїме Стоцре іп Огдапіс бупіпевів, бу Т.М/.Стеепе апа Р.С.М. М/цїв5, УМієу, 1991, рр.287. Продукт перетворюють на похідну літію 73.9 шляхом реакції з бутиллітієм в етерному розчиннику при низькій температурі і одержану в результаті літіо-сполуку піддають реакції з діалкілхлорофосфітом 73.10 для одержання фосфонату 73.11. Видалення тритилової групи, наприклад, шляхом обробки розведеною хлористоводневою кислотою в оцтовій кислоті, як описано у У. Огд. Спет., 31, 1118, 1966, після цього забезпечує тіол 73.12. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромо-сполуки 73.7 інших гало-сполук 73.1 та/або інших галодіалкілфосфітів 73.4, одержують відповідні тіоли 73.6.
Схема 74 пояснює одержання фосфонат-заміщених тіофенолів, у яких фосфонатна група є приєднаною за допомогою одновуглецевого зв'язку. У цій процедурі відповідним чином захищений метил- заміщений тіофенол 74.1 піддають вільнорадикальному бромуванню для одержання бромометилового продукту 74.2. Цю сполуку піддають реакції з діалкілфосфітом натрію 74.3 або триалкілфосфітом для одержання продукту заміщення або перегрупування 74.4, який після депротекції забезпечує тіофенол 74.5.
Наприклад, 2-метилтіофенол 74.6 захищають шляхом перетворення на похідну бензоїлу 74.7, як описано у публікації Ргоїесіїме Сптоцре іп Огдапіс Зупіпевзіб5, бу Т.М/.Стеепе апа Р.С.М. М/цїв5, УМієу, 1991, рр.298. Продукт піддають реакції з М-бромосукцинімідом в етилацетаті для одержання на виході бромометилового продукту 74.8. Цей матеріал піддають реакції з діалкілфосфітом натрію 74.3, як описано у уУ. Мед. Спет., 35, 1371, 1992, для одержання продукту 74.9. В альтернативному варіанті бромометилову сполуку 74.8 перетворюють на фосфонат 74.9 за допомогою реакції Арбузова, наприклад, як описано у
Напаб. Огдапорпозрпогиз Спет., 1992, 115. У цій процедурі бромометилову сполуку 74.8 нагрівають з триалкілфосфатом Р(ОВ')з при приблизно 1007 для одержання фосфонату 74.9. Депротекція фосфонату 74.9, наприклад, шляхом обробки водним розчином аміаку, як описано у 3. Ат. Спет. бос, 85, 1337, 1963, після цього забезпечує тіол 74.10.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромометилової сполуки 74.8 інших бромометилових сполук 74.2, одержують відповідні тіоли 74.5.
Схема 75 пояснює одержання тіофенолів, які мають фосфонатну групу, зв'язану з фенільним ядром через кисень або сірку. У цій процедурі відповідним чином захищений гідрокси- або тіо-заміщений тіофенол 75.1 піддають реакції з діалкілгідроксіалкілфосфонатом 75.2 в умовах реакції Міцунобу, наприклад, як описано у Огу. Неасі., 1992, 42, 335, для одержання з'єднаного продукту 75.3. Депротекція після цього дає на виході О- або 5-зв'язані продукти 75.4.
Наприклад, субстрат З-гідрокситіофенол 75.5 перетворюють на монотритиловий етер 75.6 шляхом реакції з одним еквівалентом тритилхлориду, як описано вище. Цю сполуку піддають реакції з діетилазодикарбоксилатом, трифенілфосфіном та діалкіл 1-гідроксиметилфосфонатом 75.7 у бензолі, як описано у публікації Зупіпевів, 4, 327,1998, для одержання етерної сполуки 75.8. Видалення тритилової захисної групи, як описано вище, після цього забезпечує тіофенол 75.9.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість фенолу 75.5 інших фенолів або тіофенолів 75.1, одержують відповідні тіоли 75.4.
Схема 76 пояснює одержання тіофенолів 76.4, які мають фосфонатну групу, зв'язану з фенільним ядром через кисень, сірку або азот. У цій процедурі відповідним чином захищений О-, 5- або М-заміщений тіофенол 76.1 піддають реакції з активованим естером, наприклад, трифторометансульфонатом 76.2 діалкілгідроксіалкілфосфонату для одержання з'єднаного продукту 76.3. Депротекція після цього забезпечує тіол 76.4.
Наприклад, 4-метиламінотіофенол 76.5 піддають реакції у розчині дихлорометану з одним еквівалентом ацетилхлориду та основою, такою як піридин, як описано у публікації Ргоїесіїме Стоирз іп
Огдапіс Зупіпевів, бу Т.М/.Стгеепе апа Р.С.М. У/цї5, УМієу, 1991, рр. 298, для одержання продукту 5-ацетилу 76.6. Цей матеріал після цього піддають реакції з діалкілтрифторометансульфонілметилфосфонатом 76.7, одержання якого описано у Теї. Гей, 1986, 27, 1477, для одержання продукту заміщення 76.8. В оптимальному варіанті еквімолярні кількості фосфонату 76.7 та аміну 76.6 піддають реакції між ними в апротонному розчиннику, такому як дихлорометан, у присутності основи, такої як 2,6-лутидин, при навколишній температурі для одержання фосфонатного продукту 76.8. Депротекція, наприклад, шляхом обробки розведеним водним розчином гідроксиду натрію протягом двох хвилин, як описано у). Ат. Спет. ос, 85, 1337, 1963, після цього забезпечує тіофенол 76.9.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість тіоаміну 76.5 інших фенолів, тіофенолів або амінів 76.1 та/або інших фосфонатів 76.2, одержують відповідні продукти 76.4.
Схема 77 пояснює одержання фосфонатних естерів, зв'язаних з тіофенольним ядром за допомогою гетероатома та багатовуглецевого ланцюга, з застосуванням реакції нуклеофільного заміщення на діалкілбромоалкілфосфонаті 77.2. У цій процедурі відповідним чином захищений гідрокси-, тіо- або аміно- заміщений тіофенол 77.1 піддають реакції з діалкілбромоалкілфосфонатом 77.2 для одержання продукту 77.3. Депротекція після цього забезпечує вільний тіофенол 77.4.
Наприклад, 3-гідрокситіофенол 77.5 перетворюють на сполуку 5-тритилу 77.6, як описано вище. Цю сполуку після цього піддають реакції, наприклад, з діалкіл 4А-бромобутилфосфонатом 77.7, синтез якого описано у публікації Зупіпезів, 1994, 9, 909. Реакцію здійснюють у диполярному апротонному розчиннику, наприклад, диметилформаміді, у присутності основи, такої як карбонат калію, і, необов'язково, у присутності каталітичної кількості йодиду калію при приблизно 50" для одержання на виході етерного продукту 77.8. Депротекція, як описано вище, після цього забезпечує тіол 77.9.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість фенолу 77.5 інших фенолів, тіофенолів або амінів 77.1 та/або інших фосфонатів 77.2, одержують відповідні продукти 77.4.
На Схемі 78 показано одержання фосфонатних естерів, зв'язаних з тіофенольним ядром за допомогою ненасичених та насичених вуглецевих ланцюгів. Зв'язок за допомогою вуглецевого ланцюга утворюють за допомогою каталізованої паладієм реакції Хека, у якій олефіновий фосфонат 78.2 з'єднують з ароматичною бромо-сполукою 78.1. З'єднання арилгалідів з олефінами за допомогою реакції Хека описано, наприклад, у Адмапсед Огдапіс Спетівігу, Бу Б.А.Сагеу апа В8.уУ.Зипабего, Ріепит, 2001, р.5ОЗИ та у Асе. Спет. Нев., 12, 146, 1979. Арилбромід та олефін з'єднують у полярному розчиннику, такому як диметилформамід або одіоксан, у присутності паладієвого(0) каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0), або паладієвого(Ії) каталізатора, такого як ацетат паладіюції), і, необов'язково, у присутності основи, такої як триетиламін або карбонат калію, для одержання з'єднаного продукту 78.3. Депротекція, або гідрогенізація подвійного зв'язку з наступною депротекцією, забезпечує, відповідно, ненасичений фосфонат 78.4 або насичений аналог 78.6.
Наприклад, 3-бромотіофенол перетворюють на 5-Ет-похідну 78.7, як описано вище, і цю сполуку піддають реакції з діалкіл 1-бутенілфосфонатом 78.8, одержання якого описано у /).Мед. Спет., 1996, 39, 949, у присутності паладієвого(Ії) каталізатора, наприклад, біс(трифенілфосфін) паладій(ІІ) хлориду, як описано у У. Мей. Спет, 1992, 35, 1371. Реакцію здійснюють в апротонному диполярному розчиннику, такому як, наприклад, диметилформамід, у присутності триетиламіну, при приблизно 100" для одержання з'єднаного продукту 78.9. Депротекція, як описано вище, після цього забезпечує тіол 78.10. Необов'язково приготовлений спочатку ненасичений фосфонат 78.9 піддають відновленню, наприклад, застосовуючи диїмід, як описано вище, для одержання на виході насиченого продукту 78.11, який після депротекції забезпечує тіол 78.12.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бромо-сполуки 78.7 інших бромо- сполук 78.1 та/або інших фосфонатів 78.2, одержують відповідні продукти 78.4 та 78.6.
Схема 79 пояснює одержання арил-зв'язаного фосфонатного естеру 79.4 за допомогою каталізованої паладієм(0) або паладієм(ІІ) реакції приєднання між бромобензолом та фенілборною кислотою, як описано у публікації Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапвіоптайоп5, ру А.С.Іагоск, МСН, 1989, р.57. Сіркозаміщену фенілборну кислоту 79.1 одержують за допомогою послідовності металування-борування, які застосовують до захищеного бромо-заміщеного тіофенолу, наприклад, як описано у 9). Огуд. Спет., 49, 5237, 1984.
Реакція приєднання після цього забезпечує діарильний продукт 79.3, який піддають депротекції для одержання на виході тіолу 79.4.
Наприклад, захист 4-бромотіофенолу шляхом реакції з трет-бутилхлородиметилсиланом у присутності основи, такої як імідазол, як описано у публікації Ргоїесіїме Сгоирз іп Огдапіс Зупіпезів, бу Т.М/.Сугеепе апа
Р.С.М. МУцїв, УМієу, 1991, р. 297, з наступним металуванням бутиллітієм та боруванням, як описано у ..
Огдапотеї. Спет., 1999, 581, 82, забезпечує боронат 79.5. Цей матеріал піддають реакції з діалкіл 4- бромофенілфосфонатом 79.6, одержання якого описано у У. Спет. бос, Регкіп Тгапв., 1977, 2, 789, у присутності тетракіс(трифенілфосфін) паладію(0) та неорганічної основи, такої як карбонат натрію, для одержання з'єднаного продукту 79.7. Депротекція, наприклад, шляхом застосування фториду тетрабутиламонію у безводному тетрагідрофурані після цього дає на виході тіол 79.8. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість боронату 79.5 інших боронатів 79.1 та/або інших фосфонатів 79.2, одержують відповідні продукти 79.4.
На Схемі 80 показано одержання діалкілфосфонатів, у яких фосфонатний компонент є зв'язаним з тіофенільною групою за допомогою ланцюга, який включає ароматичне або гетероароматичне кільце. У цій процедурі відповідним чином захищений О-, 5- або М-заміщений тіофенол 80.1 піддають реакції з діалкілбромометил-заміщеним арилом або гетероарилфосфонатом 80.2, одержаним, наприклад, за допомогою реакції Арбузова між еквімолярними кількостями біс(бромо-метил) заміщеної ароматичної сполуки та триал кіл фосфітом. Продукт реакції 80.3 після цього піддають депротекції для одержання тіолу 80.4. Наприклад, 1,4-димеркаптобензол перетворюють на монобензоїловий естер 80.5 шляхом реакції з одним молярним еквівалентом бензоїлхлориду у присутності основи, такої як піридин. Монозахищений тіол 80.5 після цього піддають реакції з діалкіл 4-(бромометил)фенілфосфонатом 80.6, одержання якого описано у Теїгапеадгоп, 1998, 54, 9341. Реакцію здійснюють у розчиннику, такому як диметилформамід, у присутності основи, такої як карбонат калію, при приблизно 50".
Одержаний таким чином тіоетерний продукт 80.7 піддають депротекції як описано вище, для одержання тіолу 80.8.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість тіофенолу 80.5 інших фенолів, тіофенолів або амінів 80.1 та/або інших фосфонатів 80.2, одержують відповідні продукти 80.4.
Схема 81 пояснює одержання фосфонат-вмісних тіофенолів, у яких приєднаний фосфонатний ланцюг утворює кільце з тіофенольним компонентом.
У цій процедурі відповідним чином захищений тіофенол 81.1, наприклад, індолін «у якому Х-У є (СНг)г), індол (Х-М є СНАСН) або тетрагідрохінолін, (Х-М є (СНег2)з) піддають реакції з діалкіл- трифторометансульфонілоксиметилфосфонатом 81.2 у присутності органічної або неорганічної основи у полярному апротонному розчиннику, такому як, наприклад, диметилформамід, для одержання фосфонатного естеру 81.3. Депротекція, як описано вище, після цього забезпечує тіол 81.4. Одержання тіо-заміщених індолінів описано у ЕР 209751. Тіо-заміщені індоли, індоліни та тетрагідрохіноліни також можуть бути одержані з відповідних гідрокси-заміщених сполук, наприклад, шляхом термічного перегрупування диметилтіокарбамоїлових естерів, як описано у 9. Огд. Спет., 31, 3980, 1966. Одержання гідрокси-заміщених індолів описано у 5уп., 1994, 10, 1018; одержання гідрокси-заміщених індолінів описано у Теї. Гей., 1986, 27, 4565, і одержання гідрокси-заміщених тетрагідрохінолінів описано у 9. Неї. Спет., 1991, 28, 1517, та у). Мед. Спет., 1979, 22, 599. Тіо-заміщені індоли, індоліни та тетрагідрохіноліни також можуть бути одержані з відповідних аміно- та бромо-сполук, відповідно, шляхом діазотування, як описано у
ЗМ І ецег5, 2000, 24, 123, або шляхом реакції одержаної похідної органолітію або магнію з сіркою, як описано у Сотргепепвіме Огдапіс Еипсіопа! Стоир Ргерагайопв, А. А. Каїпігку єї аї, еєдз, Регдатоп, 1995,
Мої. 2, р.707. Наприклад, 2,3-дигідро-1Н-індол-б5-тіол, 81.5, одержання якого описано у ЕР 209751, перетворюють на бензоїловий естер 81.6, як описано вище, і естер після цього піддають реакції з трифторометансульфонатом 81.7, застосовуючи умови, описані вище для одержання фосфонату 76.8 (Схема 76), для одержання на виході фосфонату 81.8. Депротекція, наприклад, шляхом реакції з розведеним водним аміаком, як описано вище, після цього забезпечує тіол 81.9.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість тіолу 81.5 інших тіолів 81.1 та/або інших трифлатів 81.2, одержують відповідні продукти 81.4.
На Схемах 82 та 83 пояснюються альтернативні способи перетворення тіофенолів 82.1, у яких замісник А є або групою з'вязок-Р(ФОХОВ)», або її прекурсором, таким як І(ОНІ, (НІ, Ве і т. ін., одержаним, як описано вище, (Схеми 72-81), у якому замісник А є або групою з'вязок-Р(ІФХОВ/)», або її прекурсором, таким як (ОНІ, (ІЗНІ, Ві і т. ін., на гомологізовані похідні 19.1, які застосовують при одержанні проміжних фосфонатних естерів 5, у яких Х є сіркою.
Як показано на Схемі 82, тіофенол 82.1 піддають реакції з мезилатним естером 43.2, застосовуючи умови, описані вище для одержання тіоетеру 43.4, для одержання відповідного тіоетеру 82.2. Останню сполуку після цього перетворюють, застосовуючи таку саму послідовність реакцій та умови реакції, як описано вище (Схема 43) для перетворення тіоетеру 43.4 на гідроксикислоту 3.1, на гідроксикислоту 19.1.
В альтернативному варіанті, як показано на Схемі 83, альдегід 82.3 перетворюють, як показано на Схемі 44, на діол 83.1. Останню сполуку після цього перетворюють, як показано на Схемі 44, на гідроксикислоту 1941. савма ВІ тн се Й й пуснжоють ск принт,
І с ни в У пл й «а А
УЖ х Му ОН
Прнккаха стей ти ТК и ОКО щ аа вия КИ Пусти я а як ка ща
Схоюх мк. ма «я ча ше зн сов шов ь «ПУТ 5 «МИТТЮ т
ЗК ру чом вин оно води аа вл заз зи Ом
ЯКзика шо ох ще
І Пенн ВІ «ЛПІ о І ва ен з зуа 4 водне путем їж ЕК а а тва
Одержання трет-бутиламінових похідних 25.1, які включають фосфонатні групи.
Схеми 84-87 пояснюють одержання похідних трет-бутиламіну 25.1, у яких замісник А є або групою з'вязок-Р(ІОХОВ/)2, або її прекурсором, таким як (ОНІ, (ЗНІ, Ві і т. ін., які застосовують при одержанні проміжних фосфонатних естерів 7.
На Схемі 84 описано одержання трет-бутиламінів, у яких фосфонатний компонент є безпосередньо приєднаним до трет-бутилової групи. Відповідним чином захищений 2.2-диметил-2-аміноетилбромід 84.1 піддають реакції з триалкілфосфітом 84.2 в умовах реакції Арбузова, як описано вище, для одержання фосфонату 84.3, який після цього піддають депротекції, як описано вище, для одержання 84.4
Наприклад, ср2-похідну 2,2-диметил-2-аміноетилброміду 84.6 нагрівають з триалкілфосфітом при приблизно 150" для одержання продукту 84.7. Депротекція, як було описано вище, після цього забезпечує вільний амін 84.8.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням інших тризаміщених фосфітів, одержують відповідні аміни 84.4.
Схема 85 пояснює одержання фосфонатних естерів, приєднаних до трет-бутиламіну за допомогою гетероатома та вуглецевого ланцюга. Необов'язково захищений спирт або тіол 85.1 піддають реакції з бромоалкілфосфонатом 85.2 для одержання продукту заміщення 85.3. Депротекція, у разі необхідності, після цього дає на виході амін 85.4.
Наприклад, сб2-похідну 2-аміно-22-диметилетанолу 85.5 піддають реакції з діалкіл 4- бромобутилфосфонатом 85.6, одержаним, як описано у публікації Бупіпезіз, 1994, 9,909, у диметилформаміді, що містить карбонат калію та каталітичну кількість йодиду калію, при приблизно 60" для одержання фосфонату 85.7 Депротекція шляхом гідрогенізації над паладіевим каталізатором після цього забезпечує вільний амін 85.8.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням інших спиртів або тіолів 85.1 та/або інших бромоалкілфосфонатів 85.2, одержують відповідні етерні та тіоетерні продукти 85.4.
На Схемі 86 описано одержання зв'язаних вуглецем похідних трет-бутиламінфосфонату, у яких вуглецевий ланцюг може бути ненасиченим або насиченим.
У цій процедурі кінцеву ацетиленову похідну трет-бутиламіну 86.1 піддають реакції в основних умовах з діалкілхлорофосфітом 86.2 для одержання ацетиленового фосфонату 86.3. З'єднаний продукт 86.3 піддають депротекції для одержання аміну 86.4. Часткова або повна каталітична гідрогенізація цієї сполуки забезпечує олефінові і насичені продукти 86.5 та 86.6, відповідно.
Наприклад, 2-аміно-2-метилпроп-1-ін 86.7, одержання якого описано у УУО 9320804, перетворюють на
М-фталімідо-похідну 86.8 шляхом реакції з фталевим ангідридом, як описано у публікації Ргоїесіїме Стоире їп Огдапіс бупіпезіз, бу Т.М/.Сгеєпе апа Р.С.М. Уу/ців, УМіеу, 1991, рр.358. Цю сполуку піддають реакції з діізопропіламідом літію у тетрагідрофурані при -78". Одержаний в результаті аніон після цього піддають реакції з діалкілхлорофосфітом 86.2 для одержання фосфонату 86.9. Депротекція, наприклад, шляхом обробки гідразином, як описано у 9У.Огд. Спет., 43, 2320, 1978, після цього забезпечує вільний амін 86.10.
Часткова каталітична гідрогенізація, наприклад, із застосуванням каталізатора Ліндлара, як описано у
Веадепів юг Огдапіс Зупіпезів, Бу І. Р.Рієзег апа М. Рієзег, Моїште 1, р.566, утворює олефіновий фосфонат 86.11, а традиційна каталітична гідрогенізація, як описано у публікації Огдапіс Епсіпа! сгоцйр
Ргерагайопз, Бу 5.А.Запаїєг апа М/. Каго, Асадетіс Ргев5, 1968, р.3, наприклад, із застосуванням 595 паладію на вугіллі як каталізатора, забезпечує насичений фосфонат 86.12. Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням інших ацетиленових амінів 86.1 та/або інших діалкілгалофосфітів, одержують відповідні продукти 86.4,86.5 та 86.6.
Схема 87 пояснює одержання трет-бутиламінфосфонату, в якому фосфонатний компонент є приєднаним за допомогою циклічного аміну.
Згідно з цим способом, аміноетил-заміщений циклічний амін 87.1 піддають реакції з обмеженою кількістю бромоалкілфосфонату 87.2, застосовуючи, наприклад, умови, описані вище (Схема 78), для одержання продукту заміщення 87.3.
Наприклад, 3-(1-аміно-1-метил)етилпіролідин 87.4, одержання якого описано у Спет. РПагт. ВиїЇ|., 1994, 42, 1442, піддають реакції з одним молярним еквівалентом діалкіл 4-бромобутилфосфонату 87.5, одержаного, як описано у публікації Зупінезів, 1994, 9,909, для одержання продукту заміщення 87.6.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 3-(1-аміно-1-метил)етилпіролідину 87.4 інших циклічних амінів 87.1 та/або інших бромоалкілфосфонатів 87.2, одержують відповідні продукти 87.3.
Схема 86
Спосіб ме, СІРІЮХОН,, ме нон а КАР нот тери ди. тр зва 8283 А що таке на тбнаю т --РІОКОЬ НЬМ (Снозве РОТОР)» 865 85.6
Приклад
Ме Ме СІРІОНОВИ» ме Ме на ва нс торт нях прю 867 86.8 ріт- фталімідо 85.9 86.10 ню Юнь -6О0--Шж нд РКО» з641 8612
Схема 87
Спосіб
Ме Ме Сн; Ме, Ме дСІ нин пкснінвоур» пли они наліт вл 873
Приклад нем ВиСНЕМРІОКОВ» Ме нота Не утеють 874 87.6
Одержання фосфонат-вмісних метил-заміщених бензил амінів 29.1.
Схеми 88-90 пояснюють одержання фосфонат-вмісних 2-метил- та 2,6-диметилбензиламінів 29.1, у яких замісник А є або групою з'вязок-Р(ІФОХОВ/)»2, або її прекурсором, таким як (СНІ, І5НІ, Ві і т. ін., які застосовують при одержанні фосфонатноестерних проміжних сполук 8, як описано на Схемах 29-32.
Багато по-різному заміщених 2-метил- та 2,6-диметилбензиламінів виробляються серійно, або способи їх синтезу публікувалися в літературі. Крім того, заміщені бензиламіни одержують різними способами, відомими спеціалістам у даній галузі. Наприклад, заміщені бензиламіни одержують шляхом відновлення відповідно заміщених бензамідів, наприклад, шляхом застосування диборану або алюмогідрид літію, як описано, наприклад, у Сотргепепзіме Огдапіс Тгапетогтаїйопв, бу В.С.І агоск, МОН, 1989, р.4321.
На Схемі 88 показано одержання 2-метил або 2,6-диметилбензиламінів, які включають фосфонатний компонент, безпосередньо приєднаний до бензольного кільця або приєднаний за допомогою насиченого або ненасиченого алкіленового ланцюга. У цій процедурі бромо-заміщений 2-метил- або 2,6- диметилбензиламін 88.1 захищають для одержання аналога 88.2. Захист амінів описано, наприклад, у
Ргоїєсіїме Сгоире іп Огдапіс Зупіпезів, бу Т.М.Стеєепе апа Р.С.М М/шїв5, УМієу, Зесопа Еайіоп 1990, р.ЗО9и.
Наприклад, амін 88.1 захищають як похідну аміду або карбамату. Захищений амін після цього піддають реакції з діалкілфосфітом 88.3 у присутності паладієвого каталізатора, як описано вище (Схема 69), для одержання фосфонатного продукту 88.4. Депротекція після цього забезпечує вільний амін 88.5. В альтернативному варіанті захищений бромо-заміщений бензиламін 88.2 з'єднують З діалкілалкенілфосфонатом 88.6, застосовуючи умови реакції Хека, як описано вище (Схема 59), для одержання алкенільного продукту 88.7. Аміно-захисну групу після цього видаляють для одержання на виході вільного аміну 88.8. Необов'язково олефіновий подвійний зв'язок відновлюють, наприклад, шляхом застосування диборану або диїіміду, або за допомогою каталітичної гідрогенізації, як описано вище (Схема 59), для одержання насиченого аналога 88.9.
Наприклад, 4-бромо-2,6-диметилбензиламін 88.10 (Ттапе Ууопа Спетісаіє) перетворюють на ВОС- похідну 88.11, як описано вище, і продукт з'єднують з діалкілфосфітом 88.3 у присутності триетиламіну та тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0), як описано у .). Мед. Спет., 35, 1371, 1992, для одержання на виході фосфонатного естеру 88.12. Депротекція, наприклад, шляхом обробки трифторооцтовою кислотою, після цього забезпечує вільний амін 88.13.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 4-бромо-2,6-диметилбензиламіну 88.10 інших бромобензиламінів 88.1, одержують відповідні продукти 88.5. Як додатковий приклад способів за Схемою 88, 4-бромо-2-метилбензиламін 88.14 (Ттапе УУопа СпетісаІ5) перетворюють на ВОС-похідну 88.15. Останню сполуку після цього піддають реакції з діалкілвінілфосфонатом 88.16 (Аїагісн) у присутності гмол.оо тетракіс(трифенілфосфін)паладію та триетиламіну, для одержання з'єднаного продукту 88.17.
Депротекція після цього забезпечує амін 88.18, а відновлення останньої сполуки диіїмідом забезпечує насичений аналог 88.19.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 4-бромо-2-метилбензиламіну 88.14 інших бромобензиламінів 88.1 та/або інших алкенілфосфонатів 88.6, одержують відповідні продукти 88.8 та 88.9.
На Схемі 89 показано одержання 2-метил або 2,6-диметилбензиламінів, які включають фосфонатний компонент, приєднаний до бензольного кільця за допомогою амідного зв'язку. У цій процедурі аміно-групу карбокси-заміщеного 2-метилу або 2,6-диметилбензиламіну 89.1 захищають для одержання на виході продукту 89.2. Останню сполуку після цього піддають реакції з діалкіламіноалкілфосфонатом 89.3 для одержання аміду 89.4. Реакцію здійснюють, як описано вище для одержання амідів 1.3 та 1.6. Амінну захисну групу після цього видаляють для одержання вільного аміну 89.5.
Наприклад, 4-карбокси-2-метилбензиламін 89.6, одержаний, як описано у Спет. РНагт. Виї., 1979, 21, 3039, перетворюють на ВОС-похідну 89.7. Цей матеріал після цього піддають реакції у розчині тетрагідрофурану з одним молярним еквівалентом діалкіламіноетилфосфонату 89.8 у присутності дициклогексилкарбодиіміду та гідроксибензтриазолу для утворення аміду 89.9. Депротекція, наприклад, шляхом реакції з метансульфоновою кислотою в ацетонітрилі після цього дає на виході амін 89.10.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 4-карбокси-2-метилбензиламіну 89.6 інших карбокси-заміщених бензиламінів 89.1 та/або інших аміноалкілфосфонатів 89.3, одержують відповідні продукти 89.5.
На Схемі 90 показано одержання 2-метил- або 2,6-диметилбензиламінів, які включають фосфонатний компонент, приєднаний до бензольного кільця за допомогою гетероатома та алкіленового ланцюга. У цій процедурі аміно-групу гідрокси- або меркапто-заміщеного метилбензиламіну 90.1 захищають для одержання похідної 90.2. Цей матеріал після цього піддають реакції з діалкілбромоалкілфосфонатом 90.3 для одержання на виході етерного або тіоетерного продукту 90.4. Реакцію здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід або М-метилпіролідинон, у присутності основи, такої як діазабіциклононен або карбонат цезію. Аміно-захисну групу після цього видаляють для одержання продукту 90.5.
Наприклад, 2,6-диметил-4-гідроксибензиламін 90.6, одержаний, як описано вище, з 2,6-диметил-4- гідроксибензойної кислоти, одержання якої описано у У. Огд. Спет., 1985, 50, 2867, захищають для одержання ВОС-похідної 90.7. Останню сполуку після цього піддають реакції з одним молярним еквівалентом діалкілбромоетилфосфонату 90.8 (АІапсі) та карбонатом цезію у розчині диметилформаміду при 80" для одержання етеру 90.9. Депротекція після цього забезпечує амін 90.10.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість /4-гідрокси-2,6- диметилбензиламіну 90.6 інших гідрокси- або меркапто-заміщених бензиламінів 90.1 та/або інших бромоалкілфосфонатів 90.3, одержують відповідні продукти 90.5.
Єхемч ЩО сиро вра ЛИ о нний ев а зза вени че Зв їж
Вхна за ща 84 як а нин ни ву ев те ПС но ру ект у ГУ Є тая ї щини г ги щх" и клею с ї- 5 Ме за е вл зва я Кот пе: ШИ з
Зялй
Сема і
Сік ве. ОВ васмдееють кр БАОКОТЬ ноя ши пла зак пт денлйхаоа ме ші ла 82 рос вк. ін юю че кі
Тракаха
Бек мок пре дуєТОюи зв. се СОЮ КО р Л он в А Я нич а ДЕ 0007 май як в У і
Ме мо ще хі ще осмюови ча
Я з ж
Одержання фосфонат-заміщених декагідрохінолінів 33.1.
Схеми 91-97 пояснюють одержання похідних декагідроізохіноліну 33.1, у яких замісник А є або групою зв'язок РІФОХОВ)», або її прекурсором, таким як (СНІ, ІЗНІ, Ве і т. ін. Ці сполуки застосовують при одержанні проміжних фосфонатних естерів 9 (Схеми 33-36).
Схема 91 пояснює способи синтезу проміжних сполук для одержання декагідрохінолінів з фосфонатними компонентами у б-позиції. Показано два способи одержання бензеноїдної проміжної сполуки 91.4.
Згідно з першим шляхом, 2-гідрокси-6-метилфенілаланін 91.1, одержання якого описано у 9. Мед.
Спет., 1969, 12, 1028, перетворюють на захищену похідну 91.2. Наприклад, карбонову кислота спочатку перетворюють на бензиловий естер і продукт піддають реакції з оцтовим ангідридом у присутності органічної основи, такої, як, наприклад, піридин, для одержання продукту 91.2, у якому А є бензилом. Цю сполуку піддають реакції з бромуючим агентом, наприклад, М-бромосукцинімідом, для здійснення бензилового бромування і одержання на виході продукту 913. Реакцію здійснюють в апротонному розчиннику, такому як, наприклад, етилацетат або чотирихлористий вуглець, при дефлегмації. Бромовану сполуку 91.3 після цього обробляють кислотою, наприклад, розведеною хлористоводневою кислотою, для здійснення гідролізу та циклізації для одержання тетрагідроізохіноліну 91.4, у якому А є бензилом.
В альтернативному варіанті тетрагідроіїзохінолін 91.4 одержують із 2-гідроксифенілаланіну 91.5, одержання якого описано у Сап. 9. Віосп., 1971, 49, 877. Цю сполуку піддають реакції Пікте-Шпенглера, наприклад, як описано у Спет. Нем., 1995, 95, 1797.
Як правило, субстрат 91.5 піддають реакції з водним формальдегідом або еквівалентом, таким як параформальдегід або диметоксиметан, у присутності хлористоводневої кислоти, наприклад, як описано у
У. Мей. Спет., 1986, 29, 784, для одержання тетрагідроізохінолінового продукту 91.4, у якому А є Н.
Каталітична гідрогенізація останньої сполуки з застосуванням, наприклад, платинового каталізатора, як описано у У. Ат. Спет. бос, 69, 1250, 1947, або з застосуванням родію на глиноземі як каталізатора, як описано у .). Мей. Спет., 1995, 38, 4446, після цього забезпечує гідрокси-заміщений декагідроізохінолін 91.6. Відновлення також може здійснюватися електрохімічним шляхом, як описано у Тгап5 ЗАЕЗТ 1984,19,189.
Наприклад, тетрагідроізохінолін 91.4 піддають гідрогенізації у спиртовому розчиннику у присутності розведеної мінеральної кислоти, такої як хлористоводнева кислота, та 595 родію на глиноземі як каталізатора. Тиск гідрогенізації становить приблизно 750 рві, і реакцію здійснюють при приблизно 50" для одержання декагідроізохіноліну 91.6.
Захист карбоксильних та МН-груп, присутніх у 91.6, наприклад, шляхом перетворення карбонової кислоти на трихлороетиловий естер, як описано у публікації Ргоїесіїме Стгоцре іп Огдапіс Зупіпезів, Бу
Т.М.Стеепе апа Р.С.М. УУцїв, УМієу, 1991, р.240, та перетворення МН на М-сб2-групу, як описано вище, з наступним окисненням із застосуванням, наприклад, хлорохромату піридинію та інших подібних сполук, як описано у Неадепів ог Огдапіс бупіпевів5, Бу І.Р.Ріезег апа М. Рієзег, Моїште б, р.498, забезпечує захищений кетон 91.9, у якому В є трихлороетилом, і В' є ср. Відновлення кетону, наприклад, шляхом застосування борогідриду натрію, як описано у у). Ат. Спет. бос, 88, 2811, 1966, або три-третинного бутилалюмогідриду літію, як описано у у). Ат. Спет. бос, 80, 5372,1958, після цього забезпечує спирт 91.10.
Наприклад, кетон відновлюють шляхом обробки борогідридом натрію у спиртовому розчиннику, такому як ізопропанол, при навколишній температурі для одержання спирту 91.10. Спирт 91.6 перетворюють на тіол 91.13 та амін 91.14 за допомогою реакцій заміщення з відповідними нуклеофільними реагентами, з інверсією стереохімії. Наприклад, спирт 91.6 перетворюють на активований естер, такий як трифторометансульфоніловий естер або метансульфонатний естер 91.7, шляхом обробки метансульфонілхлоридом та основою. Мезилат 91.7 після цього обробляють сірчаним нуклеофільним реагентом, наприклад, тіоацетатом калію, як описано у Теї. І ей., 1992, 4099, або тіофосфатом натрію, як описано у Асіа Спет. бсапа., 1960,1980, для здійснення заміщення мезилату, з наступним гідролізом слабкою основою, наприклад, шляхом обробки водним розчином аміаку, для одержання тіолу 91.13.
Наприклад, мезилат 91.7 піддають реакції з одним молярним еквівалентом тіоацетату натрію у полярному апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, диметилформамід, при навколишній температурі, для одержання тіоацетату 91.12, у якому А є СОСН»з. Продукт після цього обробляють слабкою основою, такою, як, наприклад, водний розчин аміаку, у присутності органічного співрозчинника, такого як етанол, при навколишній температурі для одержання тіолу 91.13.
Мезилат 91.7 обробляють азотним нуклеофільним реагентом, наприклад, натрію фталімідом або біс(триметилсиліл)уамідом натрію, як описано у публікації Сотргепепвіме Огдапіс Тгапезіоптаїйопв5, ру
А.С.Гагоск, р.399 з наступною депротекцією, як описано вище, для одержання аміну 91.14.
Наприклад, мезилат 91.7 піддають реакції, як описано у Апдем. Спет. Іпі. Еа., 7, 919, 1968, з одним молярним еквівалентом фталіміду калію у диполярному апротонному розчиннику, такому як, наприклад, диметилформамід, при навколишній температурі для одержання продукту заміщення 91.8, у якому МАВ? є фталімідо. Видалення фталімідо-групи, наприклад, шляхом обробки спиртовим розчином гідразину при навколишній температурі, як описано у .). Огд. Спет., 38, 3034, 1973, після цього дає на виході амін 91.14.
Застосування процедур, описаних вище для перетворення р-карбінолу 91.6 на а-тіол 91.13 та а-амін 91.14, також може бути прийнятним для а-карбінолу 91.10 для одержання р-тіолу та В-аміну 91.11.
Схема 92 пояснює одержання сполук, у яких фосфонатний компонент є приєднаним до декагідроіїзохіноліну за допомогою гетероатома та вуглецевого ланцюга. У цій процедурі спирт, тіол або амін 92.1 піддають реакції з бромоалкілфосфонатом 92.2 в умовах, описаних вище для одержання фосфонату 90.4 (Схема 90), для одержання продукту заміщення 92.3. Видалення етерної групи, з наступним перетворенням кислоти на В'ВЗМ амід та М-депротекцією, як описано авторами (Схема 96), після цього дає на виході амін 92.8.
Наприклад, сполуку 92.5, у якій карбоновокислотна група є захищеною як трихлороетиловий естер, як описано у публікації Ргоїесіїме Сптоцре іп Огдапіс Зупіпевзіб5, бу Т.М/.Стеепе апа Р.С.М. М/цїв5, УМієу, 1991, р.240, ії амін є захищеним як ср2-група, піддають реакції з діалкіл З-бромопропілфосфонатом, 92.6, одержання якого описано у У. Ат. Спет. бос, 2000, 122, 1554, для одержання продукту заміщення 92.7.
Депротекція етерної групи, з наступним перетворенням кислоти на В'ВЗМ амід та М-депротекцією, як описано авторами, (Схема 96), після цього дає на виході амін 92.8.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість о-тіолу 92.5 спиртів, тіолів або амінів 91.6, 91.10, 91.11, 91.13, 91.14, а- або Вр-орієнтації, одержують відповідні продукти 92.4, у яких орієнтація бокового ланцюга є такою, як у О-, М- або 5-прекурсорів.
Схема 93 пояснює одержання фосфонатів, зв'язаних з декагідроізохіноліновим компонентом, за допомогою атома азоту та вуглецевого ланцюга. Сполуки одержують за допомогою процедури відновного амінування, наприклад, як описано у публікації Сотргенепвіме Огдапіс Тгапвіоптайопе5, бу В.С. І агоск, р.421.
У цій процедурі аміни 91.14 або 91.11 піддають реакції з фосфонатним альдегідом 93.1 у присутності відновника для одержання алкілованого аміну 93.2. Депротекція етерної групи, з наступним перетворенням кислоти на В"МН-амід та М-депротекцією, як описано авторами (Схема 96), після цього дає на виході амін 93.3.
Наприклад, захищену аміно-сполуку 91.14 піддають реакції з діалкілформілфосфонатом 93.4, одержання якого описано у Патенті США 3784590, у присутності ціаноборогідриду натрію та полярного органічного розчинника, такого як спиртовий розчин оцтової кислоти, як описано у Ого. Ргер. Ргос. Іпі., 11, 201, 1979, для одержання амінфосфонату 93.5. Депротекція етерної групи з наступним перетворенням кислоти на В'ВРМ амід та М-депротекцією, як описано авторами (Схема 96), після цього дає на виході амін 93.6.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість д-аміну 91.14 р-ізомеру 91.11 та/або інших альдегідів 93.1, одержують відповідні продукти 93.3, у яких орієнтація бокового ланцюга є такою, як у амінного прекурсора.
На Схемі 94 показано одержання декагідроізохінолінфосфонату, у якому фосфонатний компонент є зв'язаним за допомогою атома сірки та вуглецевого ланцюга. У цій процедурі тіолфосфонат 94.2 піддають реакції з мезилатом 94.1 для здійснення заміщення мезилатної групи з інверсією стереохімії для одержання тіоетерного продукту 94.3. Депротекція етерної групи з наступним перетворенням кислоти на
ВІВ М-амід та М-депротекцією, як описано авторами, (Схема 96), після цього дає на виході амін 94.4.
Наприклад, захищений мезилат 94.5 піддають реакції з еквімолярною кількістю діалкіл 2- меркаптоетилфосфонату 94.6, одержання якого описано у Айвї. 9). Спет., 43, 1123, 1990. Реакцію здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як етанол, у присутності основи, такої, як, наприклад, карбонат калію, при навколишній температурі, для одержання фосфонату тіоетеру 94.7.
Депротекція етерної групи з наступним перетворенням кислоти на В'ВЗМ амід та М-депротекцією, як описано авторами (Схема 96), після цього дає на виході амін 94.8.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість фосфонату 94.6 інших фосфонатів 94.2, одержують відповідні продукти 94.4.
Схема 95 пояснює одержання декагідроізохінолінфосфонатів 95.4, у яких фосфонатна група є зв'язаною за допомогою ароматичного або гетероароматичного кільця. Сполуки одержують за допомогою реакції заміщення між гідрокси-, тіо- або аміно-заміщеними субстратами 95.1 та бромометил-заміщеним фосфонатом 95.2. Реакцію здійснюють в апротонному розчиннику у присутності основи відповідної концентрації, залежно від характеристик реагента 95.1. Якщо Х є 5 або МН, то застосовують слабку органічну або неорганічну основу, таку як триетиламін або карбонат калію. Якщо Х є о, то вимагається сильна основа, така як гідрид натрію або гексаметилдисилілазид літію. Реакція заміщення забезпечує етерні, тіоетерні або амінні сполуки 95.3. Депротекція етерної групи, з наступним перетворенням кислоти на В'ВРМ-амід та М-депротекцією, як описано авторами (Схема 96), після цього дає на виході амін 95.4.
Наприклад, захищений спирт 95.5 піддають реакції при навколишній температурі з діалкіло 3- бромометилфенілметилфосфонатом 95.6, одержання якого описано вище (Схема 80). Реакцію здійснюють у диполярному апротонному розчиннику, такому, як, наприклад, діоксан або диметилформамід. Розчин карбінолу обробляють одним еквівалентом сильної основи, такої як, наприклад, гексаметилдисилілазид літію, і до одержаної в результаті суміші додають один молярний еквівалент бромометилфосфонату 95.6 для одержання продукту 95.7. Депротекція етерної групи, з наступним перетворенням кислоти на В'В?М- амід та М-депротекцією, як описано авторами (Схема 96), після цього дає на виході амін 95.8.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість р-карбінолу 95.5 інших карбінолів, тіолів або амінів 95.1, а- або ВрВ-орієнтації, талабо інших фосфонатів 95.2 замість фосфонату 95.6, одержують відповідні продукти 95.4, у яких орієнтація бокового ланцюга є такою самою, як у вихідного матеріалу 95.1.
Схеми 92-95 пояснюють одержання декагідроізохінолінових естерів які включають фосфонатну групу, зв'язану з декагідроіїзохіноліновим ядром.
Схема 96 пояснює перетворення останньої групи сполук 96.1 (у яких група В є з'вязок-Р(ІОХОВ')» або відповідними необов'язково захищеними замісниками-прекурсорами, такими як, наприклад, ОН, 5Н, МН») на відповідні В'В?М аміди 96.5.
Як показано на Схемі 96, естерні сполуки 96.1 піддають депротекції для утворення відповідних карбонових кислот 96.2. Способи, які застосовують для депротекції, вибирають залежно від характеристик захисної групи В, характеристик М-захисної групи А та характеристик замісника у б-позиції. Наприклад, якщо А є трихлороетилом, то естерну групу видаляють шляхом обробки цинком в оцтовій кислоті, як описано у 3). Ат. Спет. бос, 88, 852, 1966. Перетворення карбонової кислоти 96.2 на В'ВРМ амід 96.4 після цього здійснюють шляхом реакції карбонової кислоти або її активованої похідної з аміном В'В?МН 96.3 для одержання аміду 96.4, застосовуючи умови, описані вище для одержання аміду 1.6. Депротекція МА? групи, як описано вище, після цього забезпечує вільний амін 96.5.
Сусма БА «Спас й -К. -- «их АХ и ною ї ЯК Є ноють б в г ! я -- о воф 85 же чн та
ВК ехжеотної круп і Е ке
З ові бе тюють тре СО ши; ее із! щі. 4
ЖМвикзал й «бу КК 2 в х г ол І ур ень везе Ві З с Жоюнют і і ди р вир ва Б
НІ ї з й рр отюнови» и їв вкяня я аа ке 96 сиоке зим, но вки ви АК що
Он и ви мя,
Й В Кк їх. жа зах яка я
В «захнице труна
Одержання фосфонат-вмісних трет-бутил амідів 37.1.
Схема 97 пояснює одержання амідів 37.1, у яких замісник А є або групою з'вязок-Р(ІФХОВ')», або її прекурсором, таким як (ОНІ, ІЗНІ, Вг і т. ін., які застосовують при одержанні проміжних фосфонатних естерів 10 (Схеми 37-40). У цій процедурі ВОС-захищену декагідроізохінолінкарбонову кислоту 97.1 піддають реакції з похідною трет-бутиламіну 25.1, у якому замісник А є групою з'вязок-Р(ІОХОВ/)» або її групою-прекурсором, такою як (ОНІ, ІЗНІ, Вг і т. ін., для одержання аміду 97.2. Реакцію здійснюють, як описано вище для одержання амідів 1.3 та 1.6. ВОС-захисну групу після цього видаляють для одержання на виході аміну 37.1.
Одержання фосфонат-вмісних тіазолідинів 21.1.
Схеми 98-101 пояснюють одержання похідних тіазолідину 37.1, у яких замісник А є або групою зв'язок
Р(ІФОХОВ/)», або її прекурсором, таким як (ОНІ, (НІ, Ве і т. ін., які застосовують при одержанні проміжних фосфонатних естерів 6. Одержання аналогів пеніциламіну 98.5, у яких А є алкілом, описано у 9. Ого.
Спет., 1986, 51, 5153, та у. Іареїїєд. Сотр. Надіоспет., 1987, 24, 1265. Перетворення аналогів пеніциламіну 98.5 на відповідні тіазолідини 98.7 описано у .). Мед. Спет., 1999,42,1789, та 93. Мед. Спет., 1989, 32, 466. Вищенаведені процедури та їх застосування для одержання аналогів тіазолідинів 98.7 показано на Схемі 98.
У цій процедурі метилкетон 98.2 піддають реакції з метилізоціанотіоацетатом 98.1 для одержання аміноакрилатного продукту 98.3. Реакцію конденсації здійснюють у присутності основи, такої як бутиллітій або гідрид натрію, у розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при температурі від -807 до 0" для одержання після обробки водним хлоридом амонію М-формілакрилатного естеру 98.3. Останню сполуку після цього піддають реакції з пентасульфідом фосфору або реагентом Лавессона та іншими подібними реагентами для одержання на виході похідної тіазоліну 98.4. Реакцію здійснюють в апротонному розчиннику, такому як бензол, наприклад, як описано у У. Огд. Спет., 1986, 51, 5153. Тіазоліновий продукт 98.4 після цього обробляють розведеною кислотою, наприклад, розведеною хлористоводневою кислотою, для одержання амінотіолу 98.5. Цю сполуку піддають реакції з водним формальдегідом при рн 5, наприклад, як описано у
У. Мей. Спет., 1999, 42, 1789, для одержання тіазолідину 98.6. Продукт після цього перетворюють, як описано вище, на ВОС-захищений аналог 98.7.
Деякі приклади застосування реакцій за Схемою 98 для одержання функціонально заміщених тіазолідинів 98.7 показано нижче.
Схема 98, Приклад 1, пояснює одержання ВОС-захищеного гідроксиметилтіазолідину 98.11. У цій процедурі метилізоціанотіоацетат 98.1 піддають реакції з гідроксиацетоном 98.8 у присутності основи, такої як гідрид натрію, для одержання на виході похідної аміноакрилату 98.9. Продукт після цього піддають реакції з пентасульфідом фосфору, як описано вище, для одержання тіазоліну 98.10. Останню сполуку після цього перетворюють, як описано вище, на похідну тіазолідину 98.11.
На Схемі 98, Приклад 2, показано одержання бромофеніл-заміщених тіазолідинів 98.14. У цій послідовності реакцій метилізоціанотіоацетат 98.1 конденсують, як описано вище, з бромоацетофеноном 98.12 для одержання похідної аміноцинамату 98.13. Останню сполуку після цього перетворюють, як описано вище, на похідна тіазолідину 98.14.
На Схемі 98, Приклад 3, показано одержання ВОС-захищеної тіазолідин-5-карбонової кислоти 98.18. У цій процедурі метилізоціанотіоацетат 98.1 піддають реакції, як описано вище, з трихлороетилпіруватом 98.15 для одержання похідної аміно акрилату 98.16. Цю сполуку після цього перетворюють, як описано вище, на діестер тіазолідину 98.17. Трихлороетиловий естер після цього розщеплюють, наприклад, шляхом обробки цинком у водному тетрагідрофурані при рн 4.2, як описано у У. Ат. Спет. бос, 88, 852, 1966, для одержання 5-карбонової кислоти 98.18.
На Схемі 98, Приклад 4, показано одержання ВОС-захищеної тіазолідин-4-карбонової кислоти, яка включає фосфонатний компонент. У цій процедурі метилізоціанотіоацетат 98.1 конденсують, як описано вище, з діалкіл 2-оксопропілфосфонатом 98.19 (Аїйгісп); продукт 98.20 після цього перетворюють, як описано вище, на відповідний 4-карбометокситіазолідин. Гідроліз метилового естеру, наприклад, шляхом застосування одного еквівалента гідроксиду літію у водному тетрагідрофурані після цього дає на виході карбонову кислоту 98.21.
Схема 99 пояснює одержання ВОС-захищених тіазолідин-4-карбонових кислот, які включають фосфонатну групу, приєднану за допомогою атома кисню та алкіленового ланцюга. У цій процедурі гідроксиметилтіазолідин 98.11 піддають реакції з діалкілбромоалкілфосфонатом 99.1 для одержання етерного продукту 99.2. Гідроксиметиловий субстрат 98.11 обробляють у розчині диметилформаміду сильною основою, такою як гідрид натрію або гексаметилдисилілазид літію, і додають еквімолярну кількість бромо-сполуки 99.1. Продукт 99.2 після цього обробляють водною основою, як описано вище, для здійснення гідролізу метилового естеру і для одержання на виході карбонової кислоти 99.3.
Наприклад, гідроксиметилтіазолідин 98.11 піддають реакції з гідридом натрію (та діалкілбромоетилфосфонатом 99.4 (АІдпсі) у диметилформаміді при 707 для одержання фосфонатного продукту 99.5. Гідроліз метилового естеру після цього забезпечує карбонову кислоту 99.6.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість діалкілбромоетилфосфонату 99.4 інших бромоалкілфосфонатів 99.1, одержують відповідні продукти 99.3.
Схема 100 пояснює одержання ВОС-захищених тіазолідин-4-карбонових кислот, які включають фосфонатну групу, приєднану за допомогою фенільної групи. У цій процедурі бромофеніл-заміщений тіазолідин 98.14 з'єднують, як описано вище (Схема 46), у присутності паладієвого каталізатора, з діалкілфосфітом 100.1 для одержання похідної фенілфосфонату 100.2. Метиловий естер після цього гідролізують для одержання карбонової кислоти 100.3.
Наприклад, ВОС-захищений 5-(4-бромофеніл)тіазолідин 100.4 з'єднують з діалкілфосфітом 100.1 для одержання на виході продукту 100.5, який після гідролізу забезпечує карбонову кислоту 100.6.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 4-бромофенілтіазолідину 100.4 інших бромофенілтіазолідинів 98.14, одержують відповідні продукти 100.3. Схема 101 пояснює одержання
ВОС-захищених тіазолідин-4-карбонових кислот, які включають фосфонатну групу, приєднану за допомогою амідного зв'язку. У цій процедурі тіазолідин-5--карбонову кислоту 98.18 піддають реакції з діалкіламіноалкілфосфонатом 101.1 для утворення аміду 101.2. Реакцію здійснюють, як описано вище для одержання амідів 1.3 та 1.6. Метиловий естер після цього гідролізують для одержання карбонової кислоти 101.3.
Наприклад, карбонову кислоту 98.18 піддають реакції у розчині тетрагідрофурану з еквімолярною кількістю діалкіламінопропілфосфонату 101.4 (Асгоз) та дициклогексилкарбодиіміду для одержання аміду 101.5. Метиловий естер після цього гідролізують для одержання карбонової кислоти 101.6.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість діалкіламінопропілфосфонату 101.4 інших аміноалкілфосфонатів 101.1, одержують відповідні продукти 101.3.
Яхеюх Во
Єаож ун, оСищкя ОО ше сив о
Кс Ж конанюмою 78 еорнмоноВь
ЗІ ма І
Зрикхай вофви МН М сни рив лю захо ож Те Модне КУ нат зведе --к зах «леюх 188
ЕК и ФА пос як ж І т як
Мр шва М вх дет щи М ше й ООН
З зак 3
Тручяаха. о шо ши
Зк а зехякяге вд
БУ 1 жа
Єна НВ
Косів шо птн осях ж жук й ЕКО НИМ
Мк зай ща
НПрикланя я п М й уклечоновияюют С укмакнлюю але ж КО
Одержання карбаматів.
Фосфонатні естери 5-12, у яких ВЯСО групи формально походять від карбонових кислот С38-С49 (Структурна формула 2с), містять карбаматний зв'язок. Одержання карбаматів описано у публікаціях
Сотргенепвзіме Огдапіс Рипсійопа! Стор Тгапеіогтаїйопв, А. В. КаїпіакКу, єд., Регдатоп, 1995, Мої. 6, р.4161ї, та Огдапіс Гипсійопа! Сгоцр Ргерагайопе, Бу 5.А.Запаїйег апа Му. Каго, Асадетіс Ргезз, 1986, р.2601ї. Схема 102 пояснює різні способи, завдяки яким синтезують карбаматний зв'язок. Як показано на Схемі 102, у загальній реакції з утворенням карбаматів карбінол 102.1, перетворюють на активовану похідну 102.2 у якій Їм є відщеплюваною групою, такою як гало, імідазоліл, бензтриазоліл та інші, як описано авторами.
Активовану похідну 102.2 після цього піддають реакції з аміном 102.3 для одержання карбаматного продукту 102.4. У Прикладах 1-7 на Схемі 102 описано способи, якими здійснюють загальну реакцію. У
Прикладах 8-10 пояснюються альтернативні способи одержання карбаматів.
Схема 102, Приклад 1, пояснює одержання карбаматів із застосуванням хлороформілової похідної карбінолу 102.5. У цій процедурі карбінол 102.5 піддають реакції з фосгеном в інертному розчиннику, такому як толуол, при приблизно 0", як описано у Ого. буп. СоїЇ. Мої. 3, 167, 1965, або з рівноцінним реагентом, таким як трихлорометокси хлороформат, як описано у Огд. Зуп. СоїЇ. Мої. 6, 715, 1988, для одержання хлороформату 102.6. Останню сполуку після цього піддають реакції з амінним компонентом 102.3 у присутності органічної або неорганічної основи для одержання карбамату 102.7. Наприклад, сполуку хлороформілу 102.6 піддають реакції з аміном 102.3 у змішуваному з водою розчиннику, такому як тетрагідрофуран, у присутності водного гідроксиду натрію, як описано у Ого. Зуп. Сої|. Мої. 3, 167, 1965, для одержання на виході карбамату 102.7. В альтернативному варіанті реакцію здійснюють у дихлорометані у присутності органічної основи, такої як дізопропілетиламін або диметиламінопіридин. На Схемі 102,
Приклад 2, показано реакцію сполуки хлороформату 102.6 з імідазолом для одержання імідазоліду 102.8.
Імідазолідний продукт після цього піддають реакції з аміном 102.3 для одержання на виході карбамату 102.7. Одержання імідазоліду здійснюють в апротонному розчиннику, такому як дихлорометан при 0", |і одержання карбамату здійснюють у подібному розчиннику при навколишній температурі, необов'язково у присутності основи, такої як диметиламінопіридин, як описано у 9. Мед. Спет., 1989, 32, 357.
На Схемі 102, Приклад 3, показано реакцію хлороформату 102.6 з активованою гідроксильною сполукою ВА'ОН для одержання на виході змішаного карбонатного естеру 102.10. Реакцію здійснюють в інертному органічному розчиннику, такому як етер або дихлорометан, у присутності основи, такої як дициклогексиламін або триетиламін. Гідроксильний компонент А"ОН вибирають із групи сполук 102.19- 102.24, показаних на Схемі 102, та подібних до них сполук. Наприклад, якщо компонент В'ОН є гідроксибензтриазолом 102.19, М-гідроксисукцинімідом 102.20 або пентахлорофенолом 102.21, то змішаний карбонат 102.10 одержують шляхом реакції хлороформату з гідроксильною сполукою в етерному розчиннику у присутності дициклогексиламіну, як описано у Сап. У. Спет., 1982, 60, 976. Подібну реакцію, в якій компонент В"ОН є пентафторофенолом 102.22 або 2-гідроксипіридином 102.23, здійснюють в етерному розчиннику у присутності триетиламіну, як описано у буп., 1986, 303, та Спет. Вег. 118, 468,1985.
Схема 102, Приклад 4, пояснює одержання карбаматів, при якому застосовують алкілоксикарбонілімідазол 102.8. У цій процедурі карбінол 102.5 піддають реакції з еквімолярною кількістю карбонілдиімідазолу 102.11 для одержання проміжної сполуки 102.8. Реакцію здійснюють в апротонному органічному розчиннику, такому як дихлорометан або тетрагідрофуран. Ацилоксиімідазол 102.8 після цього піддають реакції з еквімолярною кількістю аміну В'МН» для одержання карбамату 102.7. Реакцію здійснюють в апротонному органічному розчиннику, такому як дихлорометан, як описано у Теї. Гей., 42,2001, 5227, для одержання карбамату 102.7.
Схема 102, Приклад 5, пояснює одержання карбаматів за допомогою проміжного алкоксикарбонілбензтриазолу 102.13. У цій процедурі карбінол ВОН піддають реакції при навколишній температурі з еквімолярною кількістю карбонілхлориду бензтриазолу 102.12 для одержання алкоксикарбонільного продукту 102.13. Реакцію здійснюють в органічному розчиннику, такому як бензол або толуол, у присутності третинного органічного аміну, такого як триетиламін, як описано у 5уп., 1977, 704. Продукт після цього піддають реакції з аміном В'МН2 для одержання карбамату 102.7. Реакцію здійснюють у толуолі або етанолі при температурі від навколишньої до приблизно 80", як описано у 5уп., 1977, 704.
Схема 102, Приклад 6, пояснює одержання карбаматів, при якому карбонат (В"О)2СО, 102.14, піддають реакції з карбінолом 102.5 для одержання проміжного алкілоксикарбонілу 102.15. Останній реагент після цього піддають реакції з аміном В'Мії: для одержання карбамату 102.7. Процедуру, в якій реагент 102.15 одержують із гідроксибензтриазолу 102.19, описано у публікації Зупіпевзів, 1993, 908; процедуру, в якій реагент 102.15 одержують із М-гідроксисукциніміду 102.20, описано у Теї. Гей., 1992, 2781; процедуру, в якій реагент 102.15 одержують із 2-гідроксипіридину 102.23, описано у Теї. Гей., 1991,4251; процедуру, в якій реагент 102.15 одержують із 4-нітрофенолу 102.24, описано у буп. 1993, 103. Реакцію між еквімолярними кількостями карбінолу ВОН та карбонату 102.14 здійснюють в інертному органічному розчиннику при навколишній температурі.
Схема 102, Приклад 7, пояснює одержання карбаматів із алкоксикарбонілазидів 102.16. У цій процедурі алкілхлороформат 102.6 піддають реакції з азидом, наприклад, азидом натрію, для одержання азиду алкоксикарбонілу 102.16. Останню сполуку після цього піддають реакції з еквімолярною кількістю аміну АВ'МН» для одержання карбамату 102.7. Реакцію здійснюють при навколишній температурі у полярному апротонному розчиннику, такому як диметилсульфоксид, наприклад, як описано у 5уп., 1982,404.
Схема 102, Приклад 8, пояснює одержання карбаматів за допомогою реакції між карбінолом ВОН та хлороформіловою похідною аміну 102.17. У цій процедурі, яку описано у Зупіпеїйс Огдапіс Спетівігу,
А.В.Мадпег, Н.О.2ооКк, УМієу, 1953, р.б47, реагенти комбінують при навколишній температурі в апротонному розчиннику, такому як ацетонітрил, у присутності основи, такої як триетиламін, для одержання карбамату 102.7.
Схема 102, Приклад 9, пояснює одержання карбаматів за допомогою реакції між карбінолом ВОН та ізоціанатом 102.18. У цій процедурі, яку описано у Зупіпеїйс Огдапіс Спетізігу, А.В.М/адпег, Н.О.2 ок, УЛієу, 1953, р.645, реагенти комбінують при навколишній температурі в апротонному розчиннику, такому як етер або дихлорометан та інші, для одержання карбамату 102.7.
Схема 102, Приклад 10, пояснює одержання карбаматів за допомогою реакції між карбінолом ВОН та аміном В'"МН». У цій процедурі, яку описано у Спет. І еїї. 1972, 373, реагенти комбінують при навколишній температурі в апротонному органічному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, у присутності третинної основи, такої як триетиламін, та селену. Через розчин пропускають оксид вуглецю і реакцію продовжують для одержання карбамату 102.7.
Взаємні перетворення фосфонатів В-з'вязок-РІОДОВ')2, В-з'вязок-РІОДОВ'ЇОН) та В-з'вязок-
РІФОХОН)».
На Схемах 1-102 описано одержання фосфонатних естерів загальної структури В-з'вязок-Р(ІОХОВ)», у яких групи В', структури яких визначаються у Структурній формулі 1, можуть бути однаковими або різними.
Групи В! приєднані до фосфонатних естерів 1-12 або до їх прекурсорів, можуть бути змінені з застосуванням загальноприйнятих хімічних перетворень. Реакції взаємного перетворення фосфонатів пояснюються на Схемі 103. Група А на Схемі 103 представляє подструктуру, до якої є приєднаним замісник з'вязок-РІ(ІООВ')2, або у сполуках 1-12, або у їх прекурсорах. Група В' може бути змінена з застосуванням описаних нижче процедур, або у сполуках-прекурсорах, або в естерах 1-12. Способи, які застосовують для перетворення даного фосфонату, залежать від характеристик замісника В'. Одержання та гідроліз фосфонатних естерів описано у публікації Огдапіс Рпозрпогиз Сотроипа»в, с.М.Козоїіароїй, І.
Мавіг, аз, УМіїєу, 1976, р.оН.
Перетворення фосфонатного діестеру 103.1 на відповідний фосфонатний моноестер 103.2 (Схема 103, Реакція 1) здійснюють багатьма способами. Наприклад, естер 103.1, у якому В' є аралкільною групою, такою як бензил, перетворюють на моноестерну сполуку 103.2 шляхом реакції з третинною органічною основою, такою як діазабіциклооктан (0АВСО) або хінуклідин, як описано у 9. Огд. Спет., 1995, 60, 2946.
Реакцію здійснюють в інертному вуглеводневому розчиннику, такому як толуол або ксилол, при приблизно 1107. Перетворення діестеру 103.1, у якому В' є арильною групою, такою як феніл, або алкенільною групою, такою як аліл, на моноестер 103.2 здійснюють шляхом обробки естеру 103.1 основою, такою як водний гідроксид натрію в ацетонітрилі або гідроксид літію у водному тетрагідрофурані. Фосфонатні діестери 103.1, у яких одна з груп В' є аралкілом, таким як бензил, а інша є алкілом, перетворюють на моноестери 103.2, у яких В' є алкілом, шляхом гідрогенізації, наприклад, застосовуючи каталізатор паладій на вугіллі. Фосфонатні діестери, у яких обидві групи В' є алкенілом, таким як аліл, перетворюють на моноестер 103.2, у яких В! є оалкенілом, шляхом обробки хлоротрис(трифенілфосфін)родієм (каталізатором Вілкінсона) у водному етанолі при дефлегмації, необов'язково у присутності діазабіциклооктану, наприклад, із застосуванням процедури, описаної у 9. Огд. Спет., 38, 3224, 1973, для розщеплення алілкарбоксилатів.
Перетворення фосфонатного діестеру 103.1 або фосфонатного моноестеру 103.2 на відповідну фосфонову кислоту 103.3 (Схема 103, Реакції 2 та 3) здійснюють шляхом реакції діестеру або моноестеру з триметилсилілбромідом, як описано у У. Спет. бос, Спет. Сотт., 739, 1979. Реакцію здійснюють в інертному розчиннику, такому, як, наприклад, дихлорометан, необов'язково у присутності силілуючого агента, такого як біс(триметилсиліл)утрифтороацетамід, при навколишній температурі. Фосфонатний моноестер 103.2, у якому В' є аралкілом, таким як бензил, перетворюють на відповідну фосфонову кислоту 103.3 шляхом гідрогенізації над паладієвим каталізатором, або шляхом обробки хлористим воднем в етерному розчиннику, такому як діоксан. Фосфонатного моноестеру 103.2, у якому В! є алкенілом, таким, як, наприклад, аліл, перетворюють на фосфонову кислоту 103.3 шляхом реакції з каталізатором Вілкінсона у водному органічному розчиннику, наприклад, у 1595 водному ацетонітрилі, або у водному етанолі, наприклад, застосовуючи процедуру, описану у Неїм. СПіт. Асіа., 68, 618, 1985.
Каталізований паладієм гідрогеноліз фосфонатних естерів 103.1, у яких В' є бензилом, описано у 4. Ога.
Спет., 24,434, 1959. Каталізований платиною гідрогеноліз фосфонатних естерів 103.1, у яких В! є фенілом, описано у 3). Ат. Спет. бос, 78,2336,1956.
Перетворення фосфонатного моноестеру 103.2 на фосфонатний діестер 103.1 (Схема 103, Реакція 4), у якому нововведена В! група є алкілом, аралкілом, галоалкілом, таким як хлороетил, або аралкілом, здійснюють шляхом багатьох реакцій, у яких субстрат 103.2 піддають реакції з гідрокси-сполукою В'ОН у присутності зв'язувального агента. Придатними зв'язувальними агентами є ті, які застосовують для одержання карбоксилатних естерів, і до них належить карбодиімід, такий як дициклогексилкарбодиімід, і в цьому разі реакцію в оптимальному варіанті здійснюють в основному органічному розчиннику, такому як піридин, або (бензотриазол-1-ілокси)трипіролідинофосфонійгексафторофосфат (РУВОР, 5ідта), і в цьому разі реакцію здійснюють у полярному розчиннику, такому як диметилформамід, у присутності третинної органічної основи, такої як діїізопропілетиламін, або Аїапініо1!-2 (Аїагісн), і в цьому разі реакцію здійснюють в основному розчиннику, такому як піридин, у присутності триарилфосфіну, такого як трифенілфосфін. В альтернативному варіанті перетворення фосфонатного моноестеру 103.2 на діестер 103.1 здійснюють шляхом застосування реакції Міцунобу, як описано вище (Схема 47). Субстрат піддають реакції з гідрокси- сполукою РОН у присутності діетилазодикарбоксилату та триарилфосфіну, такого як трифенілфосфін. В альтернативному варіанті фосфонатний моноестер 103.2 перетворюють на фосфонатний діестер 103.1, у якому включена В' група є алкенілом або аралкілом, шляхом реакції моноестеру з галідом В'Вг, у якому В! є алкенілом або аралкілом. Реакцію алкілування здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід або ацетонітрил, у присутності основи, такої як карбонат цезію. В альтернативному варіанті (Ше фосфонатний моноестер перетворюють на фосфонатний діестер шляхом двоетапної процедури. На першому етапі фосфонатний моноестер 103.2 перетворюють на хлоро-аналог ВРІОХОВ СІ шляхом реакції з тіонілхлоридом або оксалілхлоридом та іншими подібними сполуками, як описано у публікації Огдапіс Рпозрпогиз Сотроишпаз, (3.М.Козоїароїї, І. Мавіг, едз, УМієу, 1976, р.17, і одержаний таким чином продукт ВР(ІФОВ СІ після цього піддають реакції з гідрокси-сполукою В'ОН, у присутності основи, такої як триетиламін, для одержання фосфонатного діестеру 103.1.
Фосфонову кислоту В-з'вязок-Р(ІОДОН)2 перетворюють на фосфонатний моноестер ВРІФХОВ'ХОН) (Схема 103, Реакція 5) за допомогою способів, описаних вище для одержання фосфонатного діестеру В- з'вязок-Р(ФОДОВ)2 103.1, за винятком того, що при цьому застосовують лише одну молярну пропорцію компонента В'ОН або В'Вг.
Фосфонову кислоту В-з'вязок-Р(ІФ)0ОН)»: 103.3 перетворюють на фосфонатний діестер В-з'вязок-
Р(ІФОДОВ)2 103.1 (Схема 103, Реакція 6) шляхом реакції приєднання з гідрокси-сполукою В'ОН у присутності зв'язувального агента, такого як Аїагініо!-2 (АїІагіст) та трифенілфосфін. Реакцію здійснюють в основному розчиннику, такому як піридин. В альтернативному варіанті фосфонові кислоти 103.3 перетворюють на фосфонові естери 103.1, у яких В' є арилом, за допомогою реакції приєднання з застосуванням, наприклад, дициклогексилкарбодиіміду у піридині при приблизно 70". В альтернативному варіанті фосфонові кислоти 103.3 перетворюють на фосфонові естери 103.1, у яких В' є алкенілом, за допомогою реакції алкілування. Фосфонову кислоту піддають реакції з алкенілбромідом В'Вг у полярному органічному розчиннику, такому як розчин ацетонітрилу, при температурі дефлегмації у присутності основи, такої як карбонат цезію, для одержання фосфонового естеру 103.1.
Схема 1902
Загальна реакція вон-- ж вобоїм --М2 У, вВОСоМНАЕ 1021 1022 1023 102.4
Приклади ті | ВО сне РХХКЯ ее вОФІННяХ зак 455.5 п ка
Фо Відень ВІЖДЯХ ен Шо уяв «М ж вежу їх ка З зов таз зах
Го ВН я ВХ ОВ вики я ВОосоМня в. ї У тя зва щу чл що вон МВВ М емо ВОСОМНИ тод в З мов лез зву і кон Я й ех ї ЕМ вся зах во вана ай зо; зов МАЄ оворожо 5. пооювне е8 ее чад зх ЗУ
Тр вже ВОЮ снення вони Осо 155 «о зла и зот ї ще 1 м тке госсчня я 1027 пе оовов-- Я 0 воодюх зпжа Зп чат он о. Чса сн ди й ас чи ча Х яоня ва ж С в во х (я Ї а ов В: щ м їв ви чав за 14225 зк23 тм 1081
Схема 103 ватк--К ов - ж У вніпк--КОВИ ем он 103.1 103.2
Алик йон! 2 - би --- напк--х-он 103.1 103.3
Вікі ОВ -----3----ж Яніпн- ОН "рн Он 103.2 10323 вчк--К ОВ! --- ж вчик-- ОВ! он бе 103.2 | 1031 вчяк-Кон -5 Вик вв!
Он рн 103.3 103.2 я в г 1
ВНіпк--КСОНО я ВНИК--КООВ он Ов! 103.3 1031
Загальна застосовність способів включення фосфонатних замісників.
Описані авторами процедури включення фосфонатних компонентів (Схеми 45-101) можуть бути перенесені, з відповідними модифікаціями, відомими спеціалістам у даній галузі, на інші хімічні субстрати.
Таким чином, вищеописані способи включення фосфонатних груп у гідроксиметилбензойні кислоти (Схеми 45-52) можуть бути застосовані для включення фосфонатних компонентів у диметоксифенольні, хінолінові, фенілаланінові, тіофенольні, трет-бутиламінові, бензиламінові, декагідроізохінолінові або тіазолідинові субстрати, а способи, описані авторами для включення фосфонатних компонентів у диметоксифенольні, хінолінові, фенілаланінові, тіофенольні, трет-бутиламінові, бензиламінові, декагідроізохінолінові або тіазолідинові субстрати (Схеми 53-101), можуть бути застосовані для включення фосфонатних компонентів у карбінольні субстрати.
Одержання фосфонатних проміжних сполук 11 та 12 з фосфонатними компонентами, включеними у групи ВЗСО та В'ОВМ.
Хімічні перетворення, описані на Схемах 1-103, пояснюють одержання сполук 1-10, у яких фосфонатноестерний компонент є приєднаним до бензойнокислотного компонента (Схеми 46-52), диметилфенольного компонента (Схеми 53-56), хінолінкарбоксамідного компонента (Схеми 57-61), 5- гідроксізохінолінового компонента (Схеми 62-66), фенілаланінового компонента (Схеми 67-71), тіофенольного компонента (Схеми 72-83), трет-бутиламінового компонента (Схеми 84-87), бензиламінового компонента (Схеми 88-90), декагідроізохінолінового компонента (Схеми 91-97) або тіазолідинового компонента (Схеми 98-101). Різні хімічні способи, які застосовують для одержання фосфонатних груп, з відповідними модифікаціями, відомими спеціалістам у даній галузі, можуть бути застосовані для включення фосфонатноестерної групи у сполуки ВЗОСООН та В'ЄВ"МН, як визначено у
Структурних формулах За, 3р, Зс та 4. Одержані в результаті фосфонат-вмісні аналоги, позначені як
ВЗСООН та В'ВаМН, після цього, з застосуванням описаних вище процедур, можуть бути застосовані в одержанні сполук 11 та 12. Процедури, які вимагаються для використання фосфонат-вмісних аналогів
ВЗСООН та В'адеМН є такими, як описані вище для використання ВЗСООН та В'ЄВ'"МН реагентів.
Циклокарбоніл-фосфонатні інгібітори протеази (ССРРІ)
Розділ Схеми В
Схеми 1 та 2 є описаними нижче у Прикладах.
Сума з пакт дчов
Хан нау Ше: ВишнНИ нок юн / дтеннсяю
Яь ой х Х 4 а ж ит рем,
Є пйту бив, фена Сб д-ви «у он пед ов о нн м їх АХ з 4 ги: ЧИ ДИ а й Дю угоди Су ст их ШИ шен Ге а р я ГУ у я ,
СЬО ди їх - 8 зас За Х й уся М нні у Тов пнюнннове шиттут я мн ї шо ще "чу Мане о ній -е ї
ЄСусмя
У одн У ува рани . ей и ку й нин, І: ногу ин нан нак пд,
Я пннтннтянк т - и я 2. 5
А г й 5
У га ЗА ок
Хв о о ВЕК о и: х Х А ЖЖ 0 пдв Я ї - У руту а: зн у мя Я Ше Ко ше;
Во ї во х за г до й т хі Кін
У Зуя У вен вени І
СЯ ден шк р: нш А М З пня бали А
ААУ б- о вн ТЯ
З- Ва вн У 9 я зи 12 ІЗ
Розділ Прикладів В
Приклад 1
Схема 1: Приклад, дибензиловий естер (4-(7-бензил-3,6-біс-бензилокси-4,5-дигідрокси-1,1-діоксо-116- тієпан-2-ілметил)-феноксиметил|-фосфонової кислоти (7)
Циклічний сульфід 1 одержують згідно з процедурами, про які повідомляється у публікаціях Кіт еї аї. (9. Мед. Спет. 1996, 39, 3431-3434) та Візспоїрегдег (УМХО96/14314, Сіїєадй бсіеєпсевз). Обробка сульфіду 1 4- бензилоксибензальдегідом забезпечує бензиловий етер 2 (У. Мей. Спет. 1996, 39, 3431-3434). Друге алкілування бензальдегідом забезпечує сполуку З, яку потім обробляють надлишковою кількістю бензилброміду для одержання повного заміщеного продукту 4. Озон застосовують для перетворення сульфіду на сульфон 5 (). Мед. Спет. 1996, 39, 3431-3434). Сульфон 5 обробляють ТЕА для одержання фенолу б, який після алкілування біс-бензилокси-фосфорилметиловим естером трифторо- метансульфонової кислоти у присутності основи (наприклад, карбонату цезію) забезпечує дибензилфосфонат 7.
Мета-аналог, дибензиловий естер (3-(7-бензил-3,6-біс-бензилокси-4,5-дигідрокси-1,1-діоксо-116-тієпан- 2-ілметил)-феноксиметил|-фосфонової кислоти та орто-аналог, дибензиловий естер (2-(7-бензил-3,6-біс- бензилокси-4,5-дигідрокси-1,1-діоксо-116-тієпан-2-ілметил)-феноксиметил|-фосфонової кислоти одержують, застосовуючи Схему 1, за винятком того, що 4-бензилоксибензальдегід заміщують 3- бензилоксибензальдегідом та 2-бензилоксибензальдегідом, відповідно.
Приклад 2
Схема 2: Приклад, дибензиловий естер (|3-(2,7-дибензил-б6-бензилокси-4,5-дигідрокси-1,1-діоксо-116- тієпан-3-ілоксиметил)-феноксиметил|-фосфонової кислоти (13).
Сульфід 8 одержують згідно з процедурою Кіт еї аї. (). Мед. Спет. 1996, 39, 3431-3434) і після цього обробляють бензилбромідом у присутності гідриду натрію для одержання бензилового етеру 9. Друга обробка 3-і-бутилоксибензилхлоридом у присутності гідриду натрію забезпечує бензиловий етер 10.
Озонова обробка бензилового етеру 10 забезпечує сульфон 11 (У. Мед. Спет. 1996, 39, 3431-3434), який після цього обробляють ТЕА для одержання фенолу 12 (Стгееп). Фенол 12 обробляють біс-бензилокси- фосфорилметиловим естером трифторо-метансульфонової кислоти у присутності основи (наприклад, карбонату цезію) для одержання дибензилфосфонату 13.
Пара-аналог, дибензиловий естер (3-(2,7-дибензил-б-бензилокси-4,5-дигідрокси-1,1-діоксо-116-тієпан-
З-ілоксиметил)-феноксиметил|-фосфонової кислоти, та орто-аналог, дибензиловий естер (3-(2,7-дибензил- б-бензилокси-4,5-дигідрокси-1,1-діоксо-116-тієпан-3-ілоксиметил)-фенокейиметил|-фосфонової кислоти, одержують, застосовуючи такі самі процедури, як ті, що показано на Схемі 2, за винятком застосування 4-1- бутилоксибензилхлориду (та 2-і-бутилоксибензилхлориду замість 3-і-бутилоксибензилхлориду.
Бензилхлориди одержують з відповідних бензилових спиртів серійного виробництва шляхом обробки тіонілхлоридом (Чоиг. Спет. бос. (1956), 2455-2461). їхемн 4 зпкевно ух Приклодах
З хемаї ї
Б хи
ОБІНН и Ні х ев «А уетчин сао пппллдюжнкфн сей МЕМ Се
Ї я С а ру у , вх з ї
Бо о - КУ -еби
З З. ні у з як ши Ма
С те ОА гран дарую ую зентжтютнювя З ї здо т в
ПК: ся у тр-Я яна вах а 4
Е , | со о дома : сх ся Я ш- ню юЙ
З. о пз вище ой І де й б Я саван са і дн чи ре а сабо
ОБ
Схема 2 он он ши КУМе восми. сон воскня те пф --фтк с-йк- 7 8 5 5-0 ша шви с-ф й ран
З ОМЕМ Ме
НО пена ж М в
ОМЕМ ема
ЧЕ, з4 2 соМне пена Й іє -О м 12 2 СОМНь кіна Й І. МУ С . шві Ов зе, - ОН гом Ко ще ї їз
Схема й
МЕМ РЕ
Мой ЕЕ -х т 14
ОЕМ І: ОЕМ
ВОМ. ти би ВОСМНО ин и нав ння ста іх «у вк ет
Хе М Ше їв ще й ова . х Н рах: аа ч- АКА г - їз сплив 3
А | ке жди ри Кй ша сп М Кут я Я ду ї- і Гн см с дв зт та шин ше 73 но ЩЕ: зт й ле уст. с НН, - йнем я
Її р! Мане (ЧЕ; га св ох Я зу 18 з
Схема З
СОМ» шлю (уко "ер се 21 о й А й Й у ше ій 22. ів; СсоМНе 583 и поож У, М чі й 23 у СОоМн; в мй-- т Ой и ся що 24
Схема 4 не ний се дя МН ко НМ
С 5 ОО
Вл но см
Щ оо оте , Ї й 28 ОВ - 2 ОВп х. рей но еМЕМ мов м стен т"тя-щ-н- ха чн, 28 ОВ М 25 о Ов Х - й нановнЕ -О ши у кто дно дрон
Зо зі
Схема 4 (продовження) лова о - уко по
Й,
За о они ОВ
НО. уч М- 5, те, "с -- що 33
Розділ Прикладів С
Приклад 1
Схема 1: Приклад, дибензиловий естер (4-(11,3-біс-(3-карбамоїл-бензил)-5-гідрокси-2-оксо-6-фенетил- гексагідро-піримідин-4-ілметил|-феноксиметилу-фосфонової кислоти (б) 2-0--у(тв8ЦШ)-ОН 1 серійного виробництва перетворюють на тетрагідропіримідин 2, застосовуючи такі самі процедури, як ті, про які розповідається у роботі Оє І исса для перетворення 2-РНе на аналогічний тетрагідропіримідинон (У. Мед. Спет. 1997, 40, 1707-17191. Біс-алкілування шляхом обробки надлишковою кількістю т-ціанобензилброміду забезпечує двозаміщену сечовину З (У. Мей. Спет. 1997,40,1707-1719).
Видалення МЕМ-групи та і-бутилового етеру з застосуванням стандартних умов, наприклад, ТЕА ((Схгееєп), забезпечує діол 4. Обробка діолу 4 перекисом водню у ОМ5О забезпечує карбоксамід 5. Алкілування 5 біс- бензилокси-фосфорилметиловим естером трифторо-метансульфонової кислоти у присутності основи (наприклад, карбонату цезію) забезпечує дибензилфосфонат 6.
Мета-аналог, дибензиловий естер 43-(1,3-біс-(З-карбамоїл-бензил)-5-гідрокси-2-оксо-6-фенетил- гексагідро-піримідин-4-ілметил|-феноксиметилу-фосфонової кислоти, та пара-аналог, дибензиловий естер (2-П1,3-біс-(3-карбамоїл-бензил)-5-гідрокси-2-оксо-6-фенетил-гексагідро-піримідин-4-ілметилі|- феноксиметилуфосфонової кислоти одержують, застосовуючи Схему 1, за винятком заміни 2-0-т- ту(ТтвШ)-он та 2-0-о-Тту(ТтВІШ)-ОН, відповідно, на 2-0-Тту(ТтвІ)-ОН. Амінокислоти 2-0-т-ТУ(ТВШ)-ОН та 2-0-о-ту(ТтВШ)-ОН одержують із незахищених амінокислот. Таким чином, ЮО-т-Ту/-ОН та О-о-Ту/-ОН (див. схему 1 від Аррої) обробляють дибензилдикарбонатом у присутності основи, наприклад, триетиламіну, для одержання захищених амінокислот 2-ЮО-т-Ту/-ОН та 2-О-о-Ту-ОН, відповідно. Подальша обробка 2-0О- т-ТуОН та 2-О-0о-Туї-ОН І-бутилхлоридом у присутності основи, наприклад, піридину, забезпечує амінокислоти 2-0-т-ТУ(КТВИ)-ОН та 2-0-о-ТУ(ТВШ)-ОН, відповідно (Стееп).
Приклад 2
Схема 2: Приклад, дибензиловий естер (4-(2-(б-бензил-1,3-біс-(З-карбамоїл-бензил)-5-(2-метокси- етоксиметокси)-2-оксо-гексагідро-піримідин-4-іл|-етиліу-феноксиметил)-фосфонової кислоти (13)
Вос-Рпе 7 перетворюють на аліловий спирт 8, застосовуючи такі самі процедури, як ті, про які розповідається у роботі Ое І исса єї аІ. для перетворення 2-Рпє на відповідний 2-аліловий спирт (У. Мед.
Спет. 1997,40,1707-1719). Аліловий спирт 8 піддають реакції з 4-метоксибензилмагнійхлоридом для одержання алкену 9 (). Мей. Спет. 1997, 40, 1707-1719). 4-метоксибензилмагнійхлорид одержують із 4- метоксибензилхлориду згідно з процедурою Мап Сатреп еї а. (9). Атег. Спет. бос. 1948, 70 р.2296). Алкен 9 перетворюють на тетрагідропіримідинон 10, застосовуючи серію таких самих процедур, як ті, про які повідомляється у роботі ЮОе І исса еї а!. (9). Мед. Снпет. 1997, 40, 1707-1719). Обробка нітрилу 10 перекисом водню у ОМ5О забезпечує карбоксамід 11 (Зупіпевіз, 1989, 949-950). Карбоксамід 11 обробляють триметилсилілбромідом для утворення фенолу 12 (Стеєп), який після цього алкілують біс-бензилокси- фосфорилметиловим естером трифторо-метансульфонової кислоти у присутності основи (наприклад, карбонату цезію) для одержання на виході дибензилфосфонату 13.
Орто-аналог, дибензиловий естер (2-22-(6-бензил-1,3--біс-(З-карбамоїл-бензил)-5-(2-метокси- етоксиметокси)-2-оксо-гексагідро-піримідин-4-іл|-етилі-феноксиметил)-фосфонової кислоти, та мета- аналог, дибензиловий естер (3-(2-(б-бензил-1,3-біс-(З3-карбамоїл-бензил)-5-(2-метокси-етоксиметокси)-2- оксо-гексагідро-піримідин-4-іл|-етилу-феноксиметил)-фосфонової кислоти, одержують, застосовуючи такі самі процедури, як ті, про які розповідається на Схемі 2, за винятком отого, що 4- метоксибензилмагнійхлорид заміщують 2-метоксибензилмагнійхлоридом та 3- метоксибензилмагнійхлоридом, відповідно. Реагенти Гриньяра одержують із бензилхлоридів серійного виробництва, застосовуючи процедуру Мап Сатреп еї аї. (У. Атег. Спет. бос. 1948, 70 р.2296).
Приклад З
Схема 3: Приклад, дибензиловий естер 43-І6-бензил-3-(3З-карбамоїл-бензил)-5-гідрокси-2-оксо-4- фенетил-тетрагідро-піримідин-1-ілметил|І-феноксиметилу-фосфонової кислоти (24).
Вос-РНе 7 перетворюють на азид 14, застосовуючи такі самі процедури, як ті, про які розповідається у роботі Оє І исса єї аіІ. для перетворення СВ2-Рпе на аналогічний СВ2-азид (У. Мед. Спет. 1997,40,1707- 1719). Каталітичний гідрогеноліз азиду забезпечує амін 15 (У. Мед. Спет. 1997, 40, 1707-1719). Відновне амінування аміну З-ціанобензальдегідом (05 6313110) забезпечує вторинний амін 16. Обробка за допомогою 4М НС забезпечує первинний амін 17 (Стеєп). Відновне амінування /(3- бензилоксибензальдегідом забезпечує бензиловий етер 18 (05 6313110). Обробка бензилового етеру 18
МЕМ-хлоридом у присутності основи (наприклад, СІЕ А) утворює МЕМ-захищений продукт 19 (9. Мед.
Спет. 1997, 40, 1707-1719). Обробка діаміну 19 за допомогою СО забезпечує тетрагідропіримідинон 20.
Обробка нітрилу 20 за допомогою ОМ5О та перекису водню (Зупіпеві5 1989,949-950) забезпечує карбоксамід 21. Каталітичний гідрогеноліз забезпечує фенол 22 (Стееп), який після цього алкілують біс- бензилокси-фосфорилметиловим естером трифторо-метансульфонової кислоти у присутності основи (наприклад, карбонату цезію) для одержання на виході дибензилфосфонату 23. Видалення МЕМ-групи з застосуванням трифторооцтової кислоти забезпечує продукт 24 (Стгеєп).
Орто, дибензиловий естер 12-І6-бензил-3-(З-карбамоїл-бензил)-5-гідрокси-2-оксо-4-фенетил- тетрагідро-піримідин-1-ілметил|-феноксиметил)-фосфонової кислоти, та пара, дибензиловий естер 44-І(6- бензил-3-(3-карбамоїл-бензил)-5-гідрокси-2-оксо-4-фенетил-тетрагідро-піримідин-1-ілметилі|- феноксиметилуфосфонової кислоти, одержують, застосовуючи такі самі процедури, як ті, про які розповідається на Схемі З, за винятком заміщення З-бензилоксибензальдегіду 2- бензилоксибензальдегідом та 4-бензилоксибензальдегідом, відповідно.
Приклад 4
Схема 4: Приклад, (дибензиловий естер 3-І4-бензил-3-(З-карбамоїл-бензил)-5-гідрокси-2-оксо-6- фенетил-тетрагідро-піримідин-1-ілметил|-феноксиметилІу-фосфонової кислоти (33)
Амін 15 (Схема 3) перетворюють на вторинний амін 25 через відновне амінування 3- бензилоксибензальдегідом (05 6313110). Обробка ВОС-аміну 25 трифторооцтовою кислотою вивільнює первинний амін 26 (Стгеєп), який потім піддають другому відновному амінуванню 3-ціанобензальдегідом для одержання біс-заміщеного аміну 27 (05 6313110). Обробка бензилового етеру 27 МЕМ-хлоридом у присутності основи (наприклад, ОІЕА) утворює МЕМ-захищений продукт 28 (). Мед. Спет. 1997, 40, 1707- 1719). Обробка діаміну 28 за допомогою СО забезпечує тетрагідропіримідинон 29. Обробка нітрилу 29 за допомогою ЮМ5О та перекису водню (Зупійезіз 1989,949-950) забезпечує карбоксамід 30. Каталітичний гідрогеноліз забезпечує фенол 31 (Стгеєп), який після цього алкілують біс-бензилокси-фосфорилметиловим естером трифторо-метансульфонової кислоти у присутності основи (наприклад, карбонату цезію) для одержання на виході дибензилфосфонату 32. Видалення МЕМ-групи з застосуванням трифторооцтової кислоти забезпечує продукт 33 (Стгееп).
Приклад 5
Орто-аналог, дибензиловий естер 42-|І4-бензил-3-(3З-карбамоїл-бензил)-5-гідрокси-2-оксо-6-фенетил- тетрагідро-піримідин-1-ілметил|І-феноксиметилу-фосфонової кислоти, та пара-аналог, дибензиловий естер 14-(4-бензил-3-(З-карбамоїл-бензил)-5-гідрокси-2-оксо-6-фенетил-тетрагідро-піримідин-1-ілметилі|- феноксиметилуфосфонової кислоти, одержують за Схемою 4, за винятком заміщення /3- бензилоксибензальдегіду 2-бензилоксибензальдегідом та 4-бензилоксибензальдегідами, відповідно.
Федя Схеми Я
Слими З-барисаво у Врниладах
Схема ї о з чо пворон во Ан со я ОД що -х« я чу ак екон з 2 з весно он восени восжн Я нкя її сн лк пий Шк с-Я
Умова ЕЙ ві сви питне й обов сестер й 5 с ов восени минає Я т ше шк стова о
Схема 2
БК чоВ на ов вос-мн Км
І І сен с хема 1 ін он Ова
Е 10 м
Яхома4 . ) ру
Ух восчн Я он рак.
С Х, вро ие дпляленян--яе ВОМ. у як я в Її ех, ная вос ово І Я - за М; й Б . ве Й ні та йарлья ОВегь воски ДУ сооолнннжя г Ян ща Їх
ТЯ З ува хо ов їх 18 о шко. З ще нести дей ня ет ни пт а ДИ кове род я ув У Фо ове У й в У. Зо вай 3у с 38
У Їх му и ШИ: На и ї корти ов а жк сь ЕМО о Шо Кеовем
ЗЕЩО яю - М. і Й свв З де шини ОЙ, А нн Нд о дн НИ В лані У 8 Ме сн 38 ся й ой 2 п
ТМ в х аж НН ке я З , сус У сетодоттюоттн я (М -
Се где. ме
Саівнз Я
М фі ММК. о сети
Код Її я з - з
ГЯ НО хе ин ВВ вци ж вк ке хи сетей іо дю ж - ке з гу ов ре «СЗВИ я й но Х в і» ваг м ши тт ванн Ван нн ані в во в вх - ву ле -
Мед З дума
Й я се дв ик св
С ую ЕМО о А ВО МАТОМ ОО одн дув У
У ок а ом з вен І: сом ЗОМ са а
Мед. З мое ЕВ Ле Ше з туя че лі лу еетон
МЕМ ше М.О Мой ТОВЕМ ей ме ант з жу, в ке У пе -- Би
Ук Се бю їв ки о0овжю зо бова
Ос
Схема 5 о ї сова сх ш дв а) бу 7 феу хі зі 2
Мен ОВа
ЕМО М.
С ОЕМ З
З
Ме ї он р ек СИС пен нн за ме. рі ос ги -В ет Ї он земо-Ї о) й птн дк о о й о. ов х :
М ие
Я У
ЕРИ
Схема 6
Су леооМе вм йно 7 овем ше дом ЗУ дм 37 із ві 37 ви. З й се Ма
Ї іже
Су й К Ж овем
ОЕМ ІЗ зв но 1 ско рука Ме а зо ще са Ме савани «й
ОЗЕМ ра - о вообчо ї Ме сдн-ь- ВТО од "а; ж -к р.
Розділ Прикладів Ю
Приклад 1
Схема 1: Приклад; трет-бутиловий естер (2-(2-бензилокси-феніл)-1-оксираніл-етил|-карбамінової кислоти (8)
ОіІ--о-тирозин 1 серійного виробництва (Ріка) обробляють оксидазою І -амінокислоти та киснем згідно з процедурою, описаною в роботі Зип еї аЇ. (У). Мей. Спет. 1998, 41, 1034-1041) для одержання О-о- тирозину 2. Реакція з ди-і-бутил-дикарбонатом у присутності основи забезпечує Бос-захищену амінокислоту З (). Мей. Спет. 1998, 41, 1034-1041). Вос-захищену кислоту З після цього обробляють бензилбромідом у присутності карбонату калію для одержання бензилового етеру 4 (). Мед. Спет. 1998, 41, 1034-1041). Чотириетапну послідовність для одержання відповідного епоксиду фенілаланіну (див. ..
Меа. Спет. 1994, 37, 1758-1768) застосовують для одержання потрібних епоксидів. Таким чином, кислоту 4 обробляють ізобутилхлороформатом у присутності М-метилморфоліну для одержання змішаного ангідриду, який після цього обробляють діазометаном для одержання а-діазокетону 5 (див. схему 1). Кетон обробляють НСІ для утворення а-хлорокетону 6, який після цього відновлюють борогідридом натрію для утворення хлоро-спирту 7. 25, ЗА діастереоїзомер шляхом хроматографії відокремлюють і обробляють основою (наприклад, гідроксидом калію) для одержання епоксиду 8.
ОіІ--т-тирозин 9 серійного виробництва (Аїадгпісп) розкладають шляхом обробки ОС-хімотрипсином для одержання О-т-тирозину 10 (Нееї!.: У.А.Меї. Спет. бос. 1984, 103,4, р.110-111. (Схема 2). Тирозин 10 після цього обробляють таким самим способом, як і О-о-тирозин (Схема 1), для утворення т- бензилоксіепоксиду 11.
Кислота Вос-О-Туг((В2І)-ОН виробляється серійно (Васпет), і її обробляють згідно з чотириетапною процедурою за Схемою 1 для утворення р-бензилоксіепоксиду 13, показаного на Схемі 3.
Приклад 2
Схема 3: Приклад, дибензиловий естер 14-|1-бензил-б-гідрокси-2,4-біс-(4-гідрокси-3-метокси-бензил)-3- оксо-(1,2,Агриазепан-5-ілметил|-феноксиметил)-фосфонової кислоти
Вос-захищений бензилгідразин 12 одержують шляхом конденсації Бос-карбазату бензальдегідом з наступним каталітичним гідрогенолізом (У. Спет. бос. Реїкіп Тгапв. 11975, 1712-1720). Обробка епоксиду 13 рос-захищеним бензилгідразином 12 забезпечує спирт 14 (У. Мей. Спет. 1996, 39, 392-397).
Бензилування вторинного спирту бензилхлоридом у присутності основи (Сгеєп) забезпечує бензиловий етер 15.
Депротекція ВОС-груп трифторооцтовою кислотою забезпечує діамін 16 (Стееп). СОІ-опосередкована циклізація забезпечує циклічний триазациклогептанон 17 (У. Мед. Спет. 1996, 39, 392-397). Алкілування азотів (2-(4-хлорометил-2-метокси-феноксиметокси)-етил|-триметил-силаном (одержаним згідно з 9. Мед.
Спет. 1996, 39, 392-397) забезпечує біс-заміщений триазациклогептанон 18 (). Мед. Спет. 1996, 39, 392- 397). Каталітичний гідрогеноліз забезпечує незахищений фенол 19 (Стугеєп), який після алкілування біс- бензилокси-фосфорилметиловим естером трифторо-метансульфонової кислоти у присутності основи (наприклад, карбонату цезію) забезпечує дибензилфосфонат 20. Видалення силільних захисних груп із застосуванням триметилсилілхлориду або безводної НСІ у метанолі забезпечує дибензилфосфонатний естерний продукт 21 (9. Мед. Спет. 1996, 39, 392-397).
Мета-заміщений аналог, дибензиловий естер 13-(/1-бензил-б-гідрокси-2,4-біс-(4-гідрокси-3-метокси- бензил)-3-оксо-(1,2,А|гриазепан-5-ілметил|-феноксиметил)У.фосфонової кислоти, або орто-аналог, дибензиловий естер (42-|1-бензил-б-гідрокси-2,4-біс-(4-гідрокси-3-метокси-бензил)-3-оксо-(1,2,4|)триазепан- 5-ілметил|-феноксиметил)-фосфонової кислоти, одержують, застосовуючи такі самі способи, за винятком заміщення р-бензилоксіепоксиду 13 мета- та орто-заміщеними бензилоксіепоксидами 11 та 8, відповідно.
Приклад З
Схема 4: Приклад, дибензиловий естер /4-|І5-бензил-б-гідрокси-2,4-біс-(4-гідрокси-3-метокси-бензил)-3- оксо-(1,2,А)гриазепан-1-ілметил|-феноксиметилІ-фосфонової кислоти (30) р-Бензилоксибензальдегід 22 обробляють рос-карбазатом, а потім відновлюють шляхом каталітичного гідрогенолізу для одержання гідразину 23 (). Спет. бос. Реїкіп Тгапв. 11975, 1712-1720). Вос-епоксид 25 одержують з відповідного СВ2-епоксиду 24 шляхом каталітичного гідрогенолізу з наступною обробкою
ВОС-ангідридом (Стеєп). СВ2А-епоксид 24 одержують згідно з процедурою, описаною в роботі пат еї аї. (9. Мед. Спет. 1996, 39, 392-397). Обробка епоксиду 25 гідразином 23 забезпечує спирт 26. Спирт 26 обробляють бензилбромідом у присутності основи (наприклад, карбонату цезію) для одержання дибензильної сполуки 27 ((геєеп). Вос-групи після цього видаляють, застосовуючи трифторооцтову кислоту, для одержання на виході діаміну 28 (Сгееп). Піддавання діаміну 28 таким самим процедурам, як ті, що показано на Схемі 1, після цього забезпечує дибензилфосфонатний естер 29. Видалення силільних захисних груп із застосуванням триметилсилілхлориду або безводної НСІ у метанолі забезпечує дибензилфосфонатний естерний продукт 30 (у). Мед. Спет. 1996, 39, 392-397).
Відповідні мета- та орто-аналоги одержують, застосовуючи такі самі процедури, як на Схемі 4, за винятком заміщення р-бензилоксибензальдегіду т- або о-бензилоксибензальдегідом, відповідно.
Приклад 4
Схема 5: дибензиловий естер /13-П1,5-дибензил-4-(4-гідрокси-3-метокси-бензил)-3-оксо-6-(2- триметилсиланіл-етоксиметокси)-(1,2,А|триазепан-2-ілметил|-феноксиметил)у-фосфонової кислоти (36)
ЗЕМ-захищений триазациклогептанон 31 одержують згідно з процедурою, про яку повідомляється в роботі Зпат еї аЇ. (9. Мей. Спет. 1996, 39, 392-397). Регіоселективне алкілування шляхом обробки триазациклогептанону т-бензилоксибензилхлоридом та гідридом натрію у ОМЕ забезпечує сполуку 32, яку після цього алкілують вдруге за подібних умов для одержання біс-заміщеної сполуки 33 (У. Мед. Спет. 1996, 39, 392-397). Каталітичний гідрогеноліз забезпечує фенол 34 (Стееп). Алкілування біс-бензилокси- фосфорилметиловим естером трифторо-метансульфонової кислоти з застосуванням стандартних умов забезпечує дибензиловий естер 35. Видалення силільних захисних груп із застосуванням триметилсилілхлориду або безводної НСІ у метанолі забезпечує дибензилфосфонатний естерний продукт 36 (9. Мед. Спет. 1996, 39, 392-397).
Орто-аналог, дибензиловий естер /42-|11,5-дибензил-4-(4-гідрокси-3-метокси-бензил)-3-оксо-6-(2- триметилсиланіл-етоксиметокси)-(1,2,А|триазепан-2-ілметил|-феноксиметил)у-фосфонової кислоти, та пара- аналог, дибензиловий естер 44-І11,5-дибензил-4-(4-гідрокси-3-метокси-бензил)-3-оксо-6-(2-триметилсиланіл- етоксиметокси)-(1,2,А)|тгриазепан-2-ілметил|І-феноксиметилу-фосфонової кислоти, одержують, застосовуючи такі самі процедури, за винятком заміщення о-бензилоксибензилхлориду та р-бензилоксибензилхлориду, відповідно, т-бензилоксибензилхлоридрм. О-бензилоксибензилхлорид одержують із о- бензилоксибензальдегіду шляхом відновлення борогідридом натрію з наступною обробкою метансульфонілхлоридом (У. Мед. Спет. 1996,39,392-397).
Приклад 5
Схема 6: дибензиловий естер 13-(11,5-дибензил-б-гідрокси-2-(4-гідрокси-3-метокси-бензил)-3-оксо- 1,2,4|гриазепан-4-ілметил|-феноксиметил)у-фосфонової кислоти (41)
ЗЕМ-захищений триазациклогептанон 31 одержують згідно з процедурою, про яку повідомляється в роботі Зпат еї аЇ. (9. Мей. Спет. 1996, 39, 392-397). Регіоселективне алкілування шляхом обробки триазациклогептанону БЕМ- захищеним бензилхлоридом та гідридом натрію у ОМЕ забезпечує сполуку 37, яку після цього алкілують т-бензилоксибензилхлоридом за подібних умов для одержання біс-заміщеної сполуки 38 (У.Мей. Спет. 1996, 39, 392-397). Каталітичний гідрогеноліз забезпечує фенол 39 (Стеєп).
Алкілування біс-бензилокси-фосфорилметиловим естером трифторо-метансульфонової кислоти з застосуванням стандартних умов забезпечує дибензиловий естер 40. Видалення силільних захисних груп із застосуванням триметилсилілхлориду або безводної НСІ у метанолі забезпечує дибензилфосфонатний естерний продукт 41 (9. Мед. Спет. 1996, 39, 392-397).
Орто-аналог, дибензиловий естер 42-|11,5-дибензил-б-гідрокси-2-(4-гідрокси-3-метокси-бензил)-3-оксо-
И,2,Агриазепан-4-ілметилІ-феноксиметилу-фосфонової кислоти, та пара-аналог, дибензиловий естер 4-
П,5-дибензил-б-гідрокси-2-(4-гідрокси-З-метокси-бензил)-3-оксо-(1,2,4|гриазепан-4-ілметил|- феноксиметилуфосфонової кислоти, одержують, застосовуючи такі самі процедури, за винятком заміщення о-бензилоксибензилхлориду та р-бензилоксибензилхлориду, відповідно, т- бензилоксибензилхлоридом.
Загальний розділ схем
Загальні аспекти цих прикладів способів описано нижче і у Прикладі. Кожен з продуктів представлених нижче процесів необов'язково відокремлюють, виділяють і/або очищують перед застосуванням у подальших процесах.
Терміни "оброблений", "обробляння", "обробка" та інші подібні терміни означають контактування, змішування, реагування, створення умов реакції, приведення у контакт та інші терміни, загальновживані серед спеціалістів для вказування на те, що одне або кілька хімічних утворень обробляють таким чином, щоб перетворити їх на одне або кілька інших хімічних утворень. Це означає, що "обробка першої сполуки другою сполукою" є синонімом "створення умов реакції першої сполуки з другою сполукою", "контактування першої сполуки з другою сполукою", "реагування першої сполуки з другою сполукою" та інших виразів, поширених у галузі органічного синтезу для вказування того, що перша сполука "була оброблена", "прореагувала", "було створено умови її реакції" і т. ін. з другою сполукою. "Обробка" означає раціональний і звичайний шлях, який допускається для реакції органічних хімічних речовин. Передбачаються нормальні концентрації (від 0,01М до 10М, як правило, від 0,1М до 1М), температури (від -1007С до 250"С, як правило - від -787С до 150"С, більш типово - від -78"С до 100"С, ще більш типово - від 0"С до 100"С), реакційний посуд (як правило, скляний, пластмасовий, металевий), розчинники, тиск, атмосфера (як правило, повітря для нечутливих до кисню та води реакцій або азот або аргон для чутливих до кисню та води) і т. ін., якщо не вказано іншого. Знання про подібні реакції, відомі у галузі органічного синтезу, застосовують для вибору умов та апаратури для "обробки" у даному процесі.
Зокрема, спеціаліст у галузі органічного синтезу вибирає умови та апаратуру, які напевно можуть забезпечити успішне здійснення хімічних реакцій описаних процесів на основі існуючих у галузі відомостей.
Модифікації кожної з типових схем, наведених вище та у прикладах (далі - "типові схеми") ведуть до утворення різних аналогів конкретних типових матеріалів. Наведені вище посилання з описом прийнятних способів органічного синтезу можуть бути застосовані до таких модифікацій.
У кожній з типових схем вигідним може бути відокремлення продуктів реакції один від одного та/або від вихідних матеріалів. Потрібні продукти кожного етапу або серії етапів відокремлюють і/або очищують (далі - відокремлюють) до потрібного ступеня гомогенності традиційними для галузі способами. Як правило, такі відокремлення включають багатофазне екстрагування, кристалізацію з розчинника або суміші розчинників, дистиляцію, сублімацію або хроматографію. Хроматографія може включати будь-яку кількість способів, включаючи, наприклад: обернено-фазова та нормально-фазова; з виключенням за розміром; іонообмінна; способи та апаратура для рідинної хроматографії під високим, середнім та низьким тиском; аналітична у малих масштабах; з імітацією рухомого дна (ЗМВ) та препаративна тонкошарова або товстошарова хроматографія, а також способи маломасштабної тонкошарової та рлеш-хроматографії.
Інший клас способів відокремлення включає обробку суміші реагентом, вибраним таким чином, щоб зв'язуватися з потрібним продуктом, непрореагованим вихідним матеріалом, побічним продуктом реакції або іншими продуктами, або зробити їх відокремлюваними. До таких реагентів належать адсорбенти або абсорбенти, такі як активоване вугілля, молекулярні сита, іонообмінні середовища або інші подібні. В альтернативному варіанті реагенти можуть бути кислотами у разі основного матеріалу, основами у разі кислотного матеріалу, зв'язувальними реагентами, такими як антитіла, зв'язувальні білки, селективні комплексони, такі як краун-етери, реагенти естракції іонів (рідина/рідина) (ГІХ) або інші.
Вибір прийнятних способів відокремлення залежить від характеристик застосовуваних матеріалів.
Наприклад, точки кипіння та молекулярної маси при дистиляції та сублімації, присутність або відсутність полярних функціональних груп при хроматографії, стійкість матеріалів у кислотному та основному середовищах при багатофазному екстрагуванні і т. ін. Спеціаліст у даній галузі зможе визначити спосіб, який забезпечить найкращу можливість досягнення потрібного відокремлення.
Усі наведені вище літературні джерела та на патенти є прямо включеними авторами шляхом посилання у місці їх наведення. Спеціально наведені розділи або сторінки вищезазначених робіт є включеними шляхом спеціального посилання. Винахід було описано у деталях, достатніх для того, щоб спеціаліст у даній галузі мав змогу здійснити і використовувати предмет наведених нижче варіантів втілення. Зрозуміло, що певні зміни способів та композиції представлених нижче варіантів втілення є можливими без відхилення від обсягу та сутності винаходу.
Схема 1001 о вчик--К ОВ! - Я ж вак--К-ОВ! в! бн
РІА ШЕ 212 і) Хо) вчілк--6-ОВ! лу воик--6-он ов! "рн 214 21.3 вудкою ов ----3 вліпк-КСОН рн Ме 212 213 в) віюк--- ОВ! сне ВК-- 6 ОО "он ов! 21.2 га й 5 о
Вилк--ВОН. я Внід--6-ОВИ "рн рн 273 272 о в) яик-йК-ОН -й ж вчіпк-6-ОН! он Ов' 21.3 274
На Схемі 1001 показано взаємні перетворення певних фосфонатних сполук: кислот -Р(ІФОХОН)»г; моно- естерів --'(ОХОВОН); та діестерів -Р(Ф)(ОВ)»2, у яких В! групи незалежно є вибраними і визначеними, як вказано вище, і фосфор є приєднаним через вуглецевий компонент (зв'язок, тобто лінкер), який приєднується до решти молекули, наприклад, медикаменту або проміжної сполуки медикаменту (В). В' групи, приєднані до фосфонатних естерів у Схемі 1, змінюють із застосуванням традиційних способів хімічних перетворень. Взаємні перетворення здійснюють у сполуках-прекурсорах або кінцевих продуктах, застосовуючи описані нижче способи. Способи, які застосовують для даного фосфонатного перетворення, залежать від характеристик замісника В!. Одержання та гідроліз фосфонатних естерів (описано у публікації Огдапіс Рпозрпогиз Сотроипав. Сх.М.Козоїарої, І. Мавіг, еав, УМієу, 1976, р.9.
Перетворення фосфонатного діестеру 27.1 на відповідний фосфонатний моноестер 27.2 (Схема 1001,
Реакція 1) здійснюють багатьма способами. Наприклад, естер 27.1, у якому В! є арилалкільною групою, такою як бензил, може бути перетворений на моноестерну сполуку 27.2 шляхом реакції з третинною органічною основою, такою як діазабіциклооктан (САВСО) або хінуклідин, як описано у публікації ). Ого.
Спет., 1995, 60:2946. Реакцію здійснюють в інертному вуглеводневому розчиннику, такому як толуол або ксилол, при приблизно 110"С. Перетворення діестеру 27.1, в якому В! є арильною групою, такою як феніл, або алкенільною групою, такою як аліл, на моноестер 27.2 здійснюють шляхом обробки естеру 27.1 основою, такою як водний гідроксид натрію в ацетонітрилі або гідроксид літію у водному тетрагідрофурані.
Фосфонатні діестери 27.2, в яких одна з груп В! є арилалкілом, таким як бензил, а інша є алкілом, можуть бути перетворені на моноестери 27.2, в яких В! є алкілом, шляхом гідрогенізації, наприклад, застосовуючи паладій на вугіллі як каталізатор. Фосфонатні діестери, у яких обидві групи В! є алкенілом, таким як аліл, можуть бути перетворені на моноестер 27.2, у якому В' є алкенілом, шляхом обробки хлоротрис(трифенілфосфін)родієм (каталізатор Вілкінсона) у водному етанолі при дефлегмації, необов'язково у присутності діазабіциклооктану, наприклад, шляхом застосування процедури, описаної у публікації У). Огуд. Спет., 38:3224 1973, для розщеплення алілкарбоксилатів.
Перетворення фосфонатного діестеру 27.1 або фосфонатного моноестеру 27.2 на відповідну фосфонову кислоту 27.3 (Схема 1001, Реакції 2 та 3) здійснюють шляхом реакції діестеру або моноестеру з триметилсилілбромідом, як описано у У. Спет. бос, Спет. Сотт., 739, 1979. Реакцію здійснюють в інертному розчиннику, такому як, наприклад, дихлорометан, необов'язково у присутності силілуючого агента, такого як біс(триметилсиліл)утрифтороацетамід, при навколишній температурі. Фосфонатний моноестер 27.2, у якому В' є арилалкілом, таким як бензил, перетворюють на відповідну фосфонову кислоту 27.3 шляхом гідрогенізації над паладієвим каталізатором, або шляхом обробки хлористим воднем в етерному розчиннику, такому як діоксан. Фосфонатний моноестер 27.2, у якому В' є алкенілом, таким як, наприклад, аліл, перетворюють на фосфонову кислоту 27.3 шляхом реакції з каталізатором Вілкінсона у водному органічному розчиннику, наприклад, у 1595 водному ацетонітрилі, або у водному етанолі, наприклад, застосовуючи процедуру, (описану в Нем. Спіт. Ада., 68:618, 1985). Каталізований паладієм гідрогеноліз фосфонатних естерів 27.1, у яких В' є бензилом, (описано у у). Огд. Спет., 24:434, 1959).
Каталізований платиною гідрогеноліз фосфонатних естерів 27.1, у яких В! є фенілом, описано у у. Атег.
Спет. бос, 78:2336, 1956.
Перетворення фосфонатного моноестеру 27.2 на фосфонатний діестер 27.1 (Схема 1001, Реакція 4), у якому нововведена В' група є алкілом, арилалкілом або галоалкілом, таким як хлороетил, здійснюють шляхом багатьох реакцій, у яких субстрат 27.2 піддають реакції з гідрокси-сполукою В'ОН у присутності зв'язувального агента. Придатними зв'язувальними агентами є ті, які застосовують для одержання карбоксилатних естерів, і до них належить карбодиїімід, такий як дициклогексилкарбодиімід, і в цьому разі реакцію в оптимальному варіанті здійснюють в основному органічному розчиннику, такому як піридин або (бензотриазол-1-ілокси)трипіролідинофосфонійгексафторофосфат (РУВОР, 5ідта), і в цьому разі реакцію здійснюють у полярному розчиннику, такому як диметилформамід, у присутності третинної органічної основи, такої як діїзопропілетиламін, або АїапійіоІ-2 (АІдгпсн), і в цьому разі реакцію здійснюють в основному розчиннику, такому як піридин, у присутності триарилфосфіну, такого як трифенілфосфін. В альтернативному варіанті перетворення фосфонатного моноестеру 27.1 на діестер 27.1 здійснюють шляхом застосування реакції Міцунобу. Субстрат піддають реакції з гідрокси-сполукою В'ОН у присутності діетилазодикарбоксилату та триарилфосфіну, такого як трифенілфосфін. В альтернативному варіанті фосфонатний моноестер 27.2 перетворюють на фосфонатний діестер 27.1, у якому включена група В' є алкенілом або арилалкілом, шляхом реакції моноестеру з галідом В'Вг, у якому В' є алкенілом або арилалкілом. Реакцію алкілування здійснюють у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід або ацетонітрил, у присутності основи, такої як карбонат цезію. В альтернативному варіанті фосфонатний моноестер перетворюють на фосфонатний діестер шляхом двоетапної процедури.
На першому етапі фосфонатний моноестер 27.2 перетворюють на хлоро-аналог -Р(ІФХОВ')СІ. шляхом реакції з тіонілхлоридом або оксалілхлоридом та іншими подібними сполуками, як описано у публікації
Огдапіс Рпозрпогиз Сотроишпав, с.М.Козоїароїї, І. Мавєіїг, єаз, УМієу, 1976, р.17, і одержаний таким чином продукт -РІФОВ ОСІ після цього піддають реакції з гідрокси-сполукою В'ОН у присутності основи, такої як триетиламін, для одержання фосфонатного діестеру 27.1.
Фосфонову кислоту -Р(Ф)ХОН)г перетворюють на фосфонатний моноестер -Р(ІОХОВ'ОН). (Схема 1001, Реакція 5) за допомогою способів, описаних вище для одержання фосфонатного діестеру -
Р(ІФОХОВ/)»2 27.1, за винятком того, що при цьому застосовують лише одну молярну пропорцію компонента
В'ОН або В'Вг.
Фосфонову кислоту -Р(ІФ(ОН)»г 27.3 перетворюють на фосфонатний діестер -Р(ІОХОВІ)» 27 1 (Схема 1,
Реакція 6) шляхом реакції приєднання з гідрокси-сполукою В'ОН у присутності зв'язувального агента, такого як АїІагніо!-2 (Агагісі) та трифенілфосфіну. Реакцію здійснюють в основному розчиннику, такому як піридин. В альтернативному варіанті фосфонові кислоти 27.3 перетворюють на фосфонові естери 27.1, у яких В! є арилом, таким як феніл, за допомогою реакції приєднання з застосуванням, наприклад, фенолу та дициклогексилкарбодиіїміду у піридині при приблизно 707С. В альтернативному варіанті фосфонові кислоти 27.3 перетворюють на фосфонові естери 27.1, у якому В' є алкеніл, за допомогою реакції алкілування.
Фосфонову кислоту піддають реакції з алкенілбромідом В'Вг у полярному органічному розчиннику, такому як розчин ацетонітрилу, при температурі дефлегмації у присутності основи, такої як карбонат цезію, для одержання фосфонового естеру 27.1. Аміноалкілфосфонатні сполуки 809: си п 809 є загальними представниками сполук 811, 813, 814, 816 та 818. Деякі способи одержання варіантів втілення 809 показано на Схемі 1002. Амінофосфонову кислоту серійного виробництва 810 захищали як карбамат 811. Фосфонову кислоту 811 перетворювали на фосфонат 812 після обробки ВОН у присутності
ОСС або інших традиційних з'єднувальних реагентів. З'єднування фосфонової кислоти 811 з естерами амінокислоти 820 забезпечувало бісамідат 817. Перетворення кислоти 811 на бісфенілфосфонат з наступним гідролізом давало моно-фосфонову кислоту 814 (Ср2-СеНьСНегС(О)-), яку потім перетворювали на моно-фосфоновий амідат 815. Карбамати 813, 816 та 818 перетворювали на їх відповідні аміни після гідрогенізації. Сполуки 811, 813, 814, 816 та 818 є корисними проміжними сполуками для утворення фосфонатних сполук згідно з винаходом.
Одержання карбоалкокси-заміщених фосфонатних бісамідатів, моноамідатів, діестерів та моноестерів.
Існує багато способів перетворення фосфонових кислот на амідати та естери. В одній групі способів фосфонову кислоту або перетворюють на виділену активовану проміжну сполуку, таку як фосфорилхлорид, або фосфонову кислоту активують іп 5іш для реакції з аміном або гідрокси-сполукою.
Перетворення фосфонових кислот на фосфорилхлориди здійснюють шляхом реакції з тіонілхлоридом, наприклад, як описано у У. Сеп. Спет. О55Н, 1983, 53, 480, 2п. Орзспвї Кпіт., 1958, 28, 1063, або .. Ого.
Спет., 1994, 59, 6144, або шляхом реакції з оксалілхлоридом, як описано у 3. Ат. Спет. бос, 1994, 116, 3251, або У). Огуд. Спет., 1994, 59, 6144, або шляхом реакції з пентахлоридом фосфору, як описано у -). Ого.
Спет., 2001, 66, 329, або У). Мед. Спет., 1995, 38, 1372. Одержані в результаті фосфорилхлориди після цього піддають реакції з амінами або гідрокси-сполуками у присутності основи для одержання амідатних або естерних продуктів.
Фосфонові кислоти перетворюють на активовані похідні імідазолілу шляхом реакції з карбонілдиімідазолом, як описано у У. Спет. бос, Спет. Сотт., 1991, 312, або Мисієовзіде5 Мисіеойаєв5 2000, 19, 1885. Активовані сульфонілокси-похідні одержують шляхом реакції фосфонових кислот з трихлорометилсульфонілхлоридом, як описано у 9.Мей. Спет. 1995, 38, 4958, або з триїзопропілбензолсульфонілхлоридрм, як описано у Теї. І еїї., 1996, 7857, або Віоогд. Мед. Спет. І еїйї., 1998, 8, 663. Активовані сульфонілокси-похідні після цього піддають реакції з амінами або гідрокси- сполуками для одержання амідатів або естерів. В альтернативному варіанті фосфонову кислоту та амін або гідрокси-реагент комбінують у присутності диіїмідного з'єднувального агента. Одержання фосфонових амідатів та естерів за допомогою реакцій приєднання у присутності дициклогексилкарбодиіміду описано, наприклад, у У. Спет. бос, Спет. Сотт., 1991, 312, або 9. Мед. Спет., 1980, 23, 1299, або СоїІ. Сгесп.
Спет. Сотт., 1987, 52, 2792. Застосування етилдиметиламінопропілкарбодиіміду для активації та з'єднання фосфонових кислот описано у Теї. Гей, 2001, 42, 8841, або Мисієозідез Мисієоїідев5, 2000, 19,1885.
Було описано багато додаткових з'єднувальних реагентів для одержання амідатів та естерів з фосфонових кислот. До цих агентів належать АіагійніоІ-2, РУВОР та ВОР, як описано у 3. Огуд. Спет., 1995, 60, 5214, та у. Мед. Спет., 1997,40, 3842, мезитилен-2-сульфоніл-З-нітро-1,2,4-триазол (М5МТ), як описано у У. Мед. Спет., 1996, 39, 4958, дифенілфосфорилазид, як описано у у). Огд. Спет., 1984,49, 1158, 1-(2,4,6- триїзопропілбензолсульфоніл-З-нітро-1,2,4-триазол (ТРУОМТ), як описано у Віоогд. Мед. Спет. І еїї., 1998, 8, 1013, бромотрис(ідиметиламіно)фосфонійгексафторофосфоат (ВгоР), як описано у Теї. Гей., 1996, 37, 3997, 2-хлоро-5,5-диметил-2-оксо-1,3,2-діоксафосфінан, як описано у Мисіеєозіде5 Мисієоїіде5з 1995, 14, 871, та дифенілхлорофосфат, як описано у .). Мед. Спет., 1988,31,1305.
Фосфонові кислоти перетворюють на амідати та естери за допомогою реакції Міцунобу, у яких фосфонову кислоту та амін або гідрокси-реагент комбінують у присутності триарилфосфіну та діалкілазодикарбоксилату. Процедуру описано у Ого. І еїї, 2001,3,643, або 3. Мед. Спет, 1997,40, 3842.
Фосфонові естери також одержують шляхом реакції між фосфоновими кислотами та гало-сполуками у присутності придатної основи. Спосіб описано, наприклад, у Апаї. Спет., 1987, 59, 1056, або 9. Спет. бос.
Реткіп Тгапв., 1,1993,19, 2303, або 9. Мед. Спет., 1995, 38, 1372, або Теї. Гей., 2002,43,1161.
Схеми 1-4 пояснюють перетворення фосфонатних естерів та фосфонових кислот на карбоалкокси- заміщені фосфоробісамідати (Схема 1), фосфороамідати (Схема 2), фосфонатні моноестери (Схема 3) та фосфонатні діестери (Схема 4).
Схема 1 пояснює різні способи перетворення фосфонатних діестерів 1.1 на фосфоробісамідати 1.5.
Діестер 1.1, одержаний, як описано вище, гідролізують, або до моноестеру 1.2, або до фосфонової кислоти 1.6. Способи, які застосовують для цих перетворень, описано вище. Моноестер 1.2 перетворюють на моноамідат 1.3 шляхом реакції з аміноестером 1.9, у якому група В? є Н або алкілом, група В" є алкіленовим компонентом, таким, як, наприклад, СНСНз, СНР, СН(ІСНе2РІ), СНеСН(СН5) та інші, або група, присутня у природних або модифікованих амінокислотах, і група ВЗ? є алкілом. Реагенти комбінують у присутності зв'язувального агента, такого як карбодиіїмід, наприклад, дициклогексилкарбодиїімід, як описано у). Ат. Спет. бос, 1957, 79, 3575, необов'язково у присутності активуючого агента, такого як гідроксибензтриазол, для одержання на виході амідатного продукту 1.3. Амідатоутворювальну реакцію також здійснюють у присутності з'єднувальних агентів, таких як ВОР, як описано у .). Огуд. Спет., 1995, 60, 5214, АЇдпщштіоІ, РУВОР, та подібних до них з'єднувальних, які застосовують для одержання амідів та естерів. В альтернативному варіанті реагенти 1.2 та 1.9 перетворюють на моноамідат 1.3 за допомогою реакції Міцунобу. Одержання амідатів за допомогою реакції Міцунобу описано у У. Мед. Спет., 1995, 38, 2742. Еквімолярні кількості реагентів комбінують в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, у присутності триарилфосфіну та діалкілазодикарбоксилату. Одержаний таким чином моноамідатний естер 1.3 після цього перетворюють на амідатну фосфонову кислоту 1.4. Умови, які застосовують для реакції гідролізу, залежать від характеристик групи В!, як описано вище. Амідат фосфонової кислоти 1.4 після цього піддають реакції з аміноестером 1.9, як описано вище, для одержання на виході бісамідатного продукту 1.5, у якому аміно-замісники є однаковими або різними.
Приклад цієї процедури показано на Схемі 1, Приклад 1. У цій процедурі дибензилфосфонат 1.14 піддають реакції з діазабіциклооктаном (0АВСО) у толуолі при дефлегмації, як описано у 9. Огуд. Спет., 1995, 60, 2946, для одержання монобензилфосфонату 1.15. Продукт після цього піддають реакції з еквімолярною кількістю етилаланінату 1.16 та дициклогексилкарбодиіміду у піридині для одержання на виході амідатного продукту 1.17. Бензильну групу після цього видаляють, наприклад, шляхом гідрогенолізу над паладієвим каталізатором для одержання монокислотного продукту 1.18. Цю сполуку після цього піддають реакції шляхом реакції Міцунобу з етиллейцинатом 1.19, трифенілфосфіном та діетилазодикарбоксилатом, як описано у .). Мей. Спет., 1995,38,2742, для одержання бісамідатного продукту 1.20.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість етиллейцинату 1.19 або етилаланінату 1.16 інших аміноестерів 1.9, одержують відповідні продукти 1.5.
В альтернативному варіанті фосфонову кислоту 1.6 перетворюють на бісамідат 1.5 шляхом застосування вищеописаних реакцій приєднання. Реакцію здійснюють в один етап, і в цьому разі пов'язані з азотом замісники, присутні у продукті 1.5, є однаковими, або у два етапи, і в цьому разі пов'язані з азотом замісники можуть бути різними.
Приклад способу показано на Схемі 1, Приклад 2. У цій процедурі фосфонову кислоту 1.6 піддають реакції у розчині піридину з надлишковою кількістю етилфенілаланінату 1.21 та дициклогексилкарбодиіміду, наприклад, як описано у 4). Спет. бос, Спет. Сотт., 1991, 1063, для одержання бісамідатного продукту 1.22.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість етилфенілаланінату інших аміноестерів 1.9, одержують відповідні продукти 1.5.
Як ще один альтернативний варіант, фосфонову кислоту 1.6 перетворюють на моно- або біс- активовану похідну 1.7, у якій Їм є відщеплюваною групою, такою як хлоро, |імідазоліл, триїзопропілбензолсульфонілокси і т. ін. Перетворення фосфонових кислот на хлориди 1.7 (ІМС) здійснюють шляхом реакції з тіонілхлоридом або оксалілхлоридом та іншими подібними сполуками, як описано у публікації Огдапіс Рпозрпогиз Сотроцпах, (5 М Козоіароїйї, І. Маєїг, єдз, УМієу, 1976, р.17.
Перетворення фосфонових кислот на моноімідазоліди 1.7 (Ім-імідазоліл) описано у .). Мей. Спет., 2002,45,1284 та у У. Спет. бос. Спет. Сотт., 1991, 312. В альтернативному варіанті фосфонову кислоту активують шляхом реакції з триїзопропілбензолсульфонілхлоридом, як описано у Мисіеозіде5 апа
Мисієоййде5, 2000, 10, 1885. Активований продукт після цього піддають реакції з аміноестером 1.9 у присутності основи для одержання бісамідату 1.5. Реакцію здійснюють в один етап, і в цьому разі азотні замісники, присутні у продукті 1.5, є однаковими, або у два етапи, через проміжну сполуку 1.11, і в цьому разі азотні замісники можуть бути різними.
Приклади цих способів показано на Схемі 1, Приклади З та 5. У процедурі, яка пояснюється на Схемі 1,
Приклад З, фосфонову кислоту 1.6 піддають реакції з десятьма молярними еквівалентами тіонілхлориду, як описано у 27п. Орзспві Кпіт., 1958, 28, 1063, для одержання дихлоро-сполуки 1.23. Продукт після цього піддають реакції при температурі дефлегмації у полярному апротонному розчиннику, такому як ацетонітрил, і у присутності основи, такої як триетиламін, з бутилсеринатом 1.24 для одержання бісамідатного продукту 1.25.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість бутилсеринату 1.24 інших аміноестерів 1.9, одержують відповідні продукти 1.5.
У процедурі, яка пояснюється на Схемі 1, Приклад 5, фосфонову кислоту 1.6 піддають реакції, як описано у 3. Спет. бос. Спет. Сотт., 1991, 312, з карбонілдиімідазолом для одержання імідазоліду 1.32.
Продукт після цього піддають реакції у розчині ацетонітрилу при навколишній температурі з одним молярним еквівалентом етилаланінату 1.33 для одержання на виході монозаміщеного продукту 1.34.
Останню сполуку після цього піддають реакції з карбонілдиїмідазолом для одержання активованої проміжної сполуки 1.35, і продукт після цього піддають реакції, за таких самих умов, з етил М- метилаланінатом 1.33а для одержання бісамідатного продукту 1.36.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість етилаланінату 1.33 або етил М- метилаланінату 1.33а інших аміноестерів 1.9, одержують відповідні продукти 1.5.
Проміжний моноамідат 1.3 також одержують із моноестеру 1.2 спочатку шляхом перетворення моноестеру на активовану похідну 1.8, у якій І м є відщеплюваною групою, такою як гало, імідазоліл і т. ін., застосовуючи описані вище процедури. Продукт 1.8 після цього піддають реакції з аміноестером 1.9 у присутності основи, такої як піридин, для одержання проміжного моноамідатного продукту 1.3. Останню сполуку після цього перетворюють, шляхом видалення групи В' та з'єднання продукту з аміноестером 1.9, як описано вище, на бісамідат 1.5.
Приклад цієї процедури, у якій фосфонову кислоту активують шляхом перетворення на хлоро-похідну 1.26, показано на Схемі 1, Приклад 4. У цій процедурі фосфоновий монобензиловий естер 1.15 піддають реакції у дихлорометані з тіонілхлоридом, як описано у Теї. Геї, 1994, 35, 4097, для одержання фосфорилхлориду 1.26. Продукт після цього піддають реакції у розчині ацетонітрилу при навколишній температурі з одним молярним еквівалентом етил З-аміно-2-метилпропіонату 1.27 для одержання на виході моноамідатного продукту 1.28. Останню сполуку гідрогенізують в етилацетаті над каталізатором 595 паладію на вугіллі для одержання монокислотного продукту 1.29. Продукт піддають процедурі з'єднання шляхом реакції Міцунобу з еквімолярною кількістю бутилаланінату 1.30, трифенілфосфіну, діетилазодикарбоксилату та триетиламіну у тетрагідрофурані для одержання бісамідатного продукту 1.31.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість етил 3-аміно-2-метилпропіонату 1.27 або бутилаланінату 1.30 інших аміноестерів 1.9, одержують відповідні продукти 1.5.
Активовану похідну фосфонової кислоти 1.7 також перетворюють на бісамідат 1.5 через діаміно- сполуку 1.10. Перетворення активованих похідних фосфонової кислоти, таких як фосфорилхлориди, на відповідні аміно-аналоги 1.10 шляхом реакції з аміаком описано у публікації Огдапіс Ріпозрпоги5
Сотрошцпав, с.М.Козоіароїй, І. Мавєіг, єаз, УМієу, 1976. Діаміно-сполуку 1.10 після цього піддають реакції при підвищеній температурі з галоестером 1.12 у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід, у присутності основи, такої як диметиламінопіридин або карбонат калію, для одержання на виході бісамідату 1.5. Приклад цієї процедури показано на Схемі 1, Приклад 6. Згідно з цим способом, дихлорофосфонат 1.23 піддають реакції з аміаком для одержання діаміду 1.37. Реакцію здійснюють у водному, водно-спиртовому або спиртовому розчині при температурі дефлегмації. Одержану в результаті діаміно-сполуку після цього піддають реакції з двома молярними еквівалентами етил 2-бромо-
З-метилбутирату 138 у полярному органічному розчиннику, такому як М-метилпіролідинон при приблизно 150"7С, у присутності основи, такої як карбонат калію, і, необов'язково, у присутності каталітичної кількості йодиду калію для одержання бісамідатного продукту 1.39.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість етил 2-бромо-3-метилбутирату 1.38 інших галоестерів 1.12, одержують відповідні продукти 1.5.
Процедури, показані на Схемі 1, також можуть бути застосовані для одержання бісамідатів, у яких аміноестерний компонент включає різні функціональні групи. Схема 1, Приклад 7, пояснює одержання бісамідатів, які походять від тирозину. У цій процедурі моноімідазолід 1.32 піддають реакції з пропілтирозинатом 1.40, як описано у Прикладі 5, для одержання на виході моноамідату 1.41. Продукт піддають реакції з карбонілдиімідазолом для одержання імідазоліду 1.42, і цей матеріал піддають реакції з іще одним молярним еквівалентом пропілтирозинату для одержання бісамідатного продукту 1.43.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість пропілтирозинату 1.40 інших аміноестерів 1.9, одержують відповідні продукти 1.5. Аміноестери, які використовують на двох етапах вищезгаданої процедури, можуть бути однаковими або різними, і, таким чином, можуть бути одержаними бісамідати з однаковими або різними аміно-замісниками.
Схема 2 пояснює способи одержання фосфонатних моноамідатів. В одній процедурі фосфонатний моноестер 1.1 перетворюють, як описано на Схемі 1, на активовану похідну 1.8. Цю сполуку після цього піддають реакції як описано вище, з аміноестером 1.9 у присутності основи для одержання моноамідатного продукту 2.1. Процедура пояснюється на Схемі 2, Приклад 1. Згідно з цим способом, монофенілфосфонат 2.7 піддають реакції, наприклад, з тіонілхлоридом, як описано у 3). Сбеп. Спет. О5ОВ., 1983, 32, 367, для одержання хлоро-продукту 2.8. Цей продукт після цього піддають реакції, як описано на
Схемі 1, з етилаланінатом 2.9 для одержання на виході амідату 2.10.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість етилаланінату 2.9 інших аміноестерів 1.9, одержують відповідні продукти 2.1.
В альтернативному варіанті фосфонатний моноестер 1.1 з'єднують, як описано на Схемі 1, з аміноестером 1.9 для одержання амідату 2.1. Якщо необхідно, В! замісник після цього змінюють шляхом початкового розщеплення для одержання фосфонової кислоти 2.2. Процедури цього перетворення залежать від характеристик групи В! і є описаними вище. Фосфонову кислоту після цього перетворюють на естерний амідатний продукт 2.3 шляхом реакції з гідрокси-сполукою ВЗОН, у якій група ВЗ є арилом, гетероарилом, алкілом, циклоалкілом, галоалкілом і т. ін., застосовуючи такі самі процедури з'єднання (карбодиїімід, АїагіцйіоІ--, РУВОР, реакція Міцунобу і т. ін.), як ті, що описано на Схемі 1 для з'єднання амінів та фосфонових кислот.
Сема нюромн 8 ж спожи нак схе: ДІ а в о в КУ й їж їй ц КО вк ення вл ж бно пе Ве ду що зле и на дк Е 1 а 115 їх і й и ре кн еВ дже р Раш пд ноу нн і пкнтев вив ек ДЖ бо те Е
НЕ рес: м Зав ка ле 1 з8 и ж нд Ка дао снення ВКМ важко, їх ганреиххЙ в ме та гад шк 12 и дуде кН ЗА
Савма у Пбряюхом
НК З х пеж-втюви пе Банан ше ВОК бю ж й хх за з щу лю о макаюнвйююме век ---ии Ж мук зле рсскан що 42 їлхима Х Дрнклях З о Кано пух дак сна Якоек Юм о дк ткяЗ
Ак ах
Сема і Врикляв У
Ге мств вою» вчек--ов сіток ван--йв то дак -- МН зн с ян 18 зї2а я Мои 325 «Схема і Шрикляд 4
ММС СО я
Ку В й ві Й ння вевлю--Я-ОВА - вник-НоОВи пе пат он ін а М Мн х, в 39 р-п фен дм не со Ви щ І
КеКоНмаіюува вак-йМВ і: 1.8 ї25 1 Мн й рив
ТЯ
131
Єжемя 1 Приклад З о о00оронаювмасов оо
ВИК --ВУОМ снтяю ВИК В сте пак немВ п тя За зва Сн їв 132 з.
А р-рона - см рен вік -А-КНН во жив їх 1438 у» зва мат по 18
Схема т Ярнклзд 5 гь. оо БещРОЄОІ шик влк--йа поенттеснян Вик ВЕН ок віак--кв
В Мне за Ме чаї 147 вва я 1120
Схема 1 Приклад 7 н РО»
Хе) ячк--кеон тчінк--в тю нд
Нн М Мн й б Нам собор » пні 140 їзЯ (й СОР ій СОР за та 1д2 143
Приклади цього способу показано на Схемі 2, Приклади 2 та 3. У послідовності, показаній у Прикладі 2, монобензилфосфонат 2.11 перетворюють шляхом реакції з етилаланінатом, застосовуючи один з вищеописаних способів, на моноамідат 2.12. Бензильну групу після цього видаляють шляхом каталітичної гідрогенізації у розчині етилацетату над каталізатором 595 паладію на вугіллі для одержання амідату фосфонової кислоти 2.13. Продукт після цього піддають реакції у розчині дихлорометану при навколишній температурі з еквімолярною кількістю 1-(диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду та трифтороетанолу 2.14, наприклад, як описано у Теї. І ей., 2001,42, 8841, для одержання на виході амідатного естеру 2.15.
У послідовності, показаній на Схемі 2, Приклад 3, моноамідат 2.13 з'єднують, у розчині тетрагідрофурану при навколишній температурі, з еквімолярною кількістю дициклогексилкарбодиїіміду та 4- гідрокси-М-метилпіперидину 2.16 для одержання амідатного естерного продукту 2.17.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість етилаланінатного продукту 2.12 інших монокислот 2.2, а замість трифтороетанолу 2.14 або 4-гідрокси-М-метилпіперидину 2.16 інших гідрокси-сполук ВЗОН, одержують відповідні продукти 2.3.
В альтернативному варіанті активований фосфонатний естер 1.8 піддають реакції з аміаком для одержання на виході амідату 2.4. Продукт після цього піддають реакції, як описано на Схемі 1, з галоестером 2.5 у присутності основи для одержання амідатного продукту 2.6. У відповідному разі характеристики групи В! змінюють, застосовуючи описані вище процедури, для одержання продукту 2.3.
Спосіб пояснюється на Схемі 2, Приклад 4. У цій послідовності монофенілфосфорилхлорид 2.18 піддають реакції, як описано на Схемі 1, з аміаком для одержання на виході аміно-продукту 2.19. Цей матеріал після цього піддають реакції у розчині М-метилпіролідинону при 1707С з бутил 2-бромо-3-фенілпропіонатом 2.20 та карбонатом калію для одержання амідатного продукту 2.21. Застосовуючи ці процедури, але з використанням замість бутил 2-бромо-3-фенілпропіонату 2.20 інших галоестерів 2.5, одержують відповідні продукти 2.6.
Моноамідатні продукти 2.3 також одержують із подвійно активованих фосфонатних похідних 1.7. У цій процедурі, Приклади якої описано у Бупієїї., 1998, 1, 73, проміжну сполуку 1.7 піддають реакції з обмеженою кількістю аміноестеру 1.9 для одержання продукту монозаміщення 1.11. Останню сполуку після цього піддають реакції з гідрокси-сполукою ВЗОН у полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід, у присутності основи, такої як діїзопропілетиламін, для одержання на виході моноамідатного естеру 2.3.
Спосіб пояснюється на Схемі 2, Приклад 5. Згідно з цим способом, фосфорилдихлорид 2.22 піддають реакції у розчині дихлорометану з одним молярним еквівалентом етил М-метилтирозинату 2.23 та диметиламінопіридину для утворення моноамідату 2.24. Продукт після цього піддають реакції з фенолом 2.25 у диметилформаміді, що містить карбонат калію, для одержання на виході естерного амідатного продукту 2.26.
Застосовуючи ці процедури, але з використанням замість етил М-метилтирозинату 2.23 або фенолу 2.25 аміноестерів 1.9 та/або гідрокси-сполук ВЗОН, одержують відповідні продукти 2.3.
Схема 7 в пак -й7 шк 17 зарое (тон впро --7 важко, стткик-кев, -- веною (85 (5 хм у; | Роди что о р
Вяак--КЗОВ? --- я 0 вяйК--КООВИ -е вчлк--КСОВИ їх мно р 18 м "ов
Схема 2 Приклад 1 павк-Кротн---х пакк--фрорю тт Кн не 21 28 ме Сов 2.10 їхему 2 Прюклад лях ово Меенитя яю ов» пнжтк-Кон осн пк осн т м-ї мені ме-х божа доме пов з зла за ле
Сз»на 2 Нрикляд З віковій де з я ш-- те 2л8 рив 243 ШЛЕ
Схема 2 Приклад 4 ваідк--Я Ор сою ва ОРь Рон дюк-й оте сі Мне 22 0
Ві глв гле що ад
Схема 2 Приклад 5 як ре панк, ах пяик-йо-4) в 223 юю о но-4 ) ож 2.22 224 2.25
Схема З пояснює способи одержання карбоалкокси-заміщених фосфонатних діестерів, у яких одна з етерних груп включає карбоалкокси-замісник. В одній процедурі фосфонатний моноестер 1.1, одержаний, як описано вище, з'єднують, застосовуючи один з вищеописаних способів, з гідроксіестером 3.1, у якому групи В? та В? є такими, як описано на Схемі 1. Наприклад, еквімолярні кількості реагентів з'єднують у присутності карбодиіміду, такого як дициклогексилкарбодиімід, як описано у А!йв5і. У. Спет., 1963, 609, необов'язково у присутності диметиламінопіридину, як описано у Теї, 1999, 55, 12997. Реакцію здійснюють в інертному розчиннику при навколишній температурі.
Процедура пояснюється на Схемі 3, Приклад 1. Згідно з цим способом, монофенілфосфонат 3.9 з'єднують, у розчині дихлорометану у присутності дициклогексилкарбодиіміду, з етил З-гідрокси-2- метилпропіонатом 3.10 для одержання на виході змішаного з фосфонатом діестеру 3.11.
Застосовуючи цю процедуру, але з використанням замість етил З-гідрокси-2-метилпропіонату 3.10 інших гідроксіестерів 3.1, одержують відповідні продукти 3.2.
Перетворення фосфонатного моноестеру 1.1 на змішаний діестер 3.2 також здійснюють за допомогою реакції приєднання за Міцунобу з гідроксіестером 3.1, як описано у Ого. Гей., 2001, 643. Згідно з цим способом, реагенти 1.1 та 3.1 комбінують у полярному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, у присутності триарилфосфіну та діалкілазодикарбоксилату для одержання змішаного діестеру 3.2. Замісник
В' змінюють шляхом розщеплення, застосовуючи способи, описані вище, для одержання монокислотного продукту 3.3. Продукт після цього з'єднують, наприклад, застосовуючи вищеописані способи, з гідрокси- сполукою ВЗОН для одержання діестерного продукту 3.4.
Процедура пояснюється на Схемі 3, Приклад 2. Згідно з цим способом, моноалілфосфонат 3.12 з'єднують у розчині тетрагідрофурану, у присутності трифенілфосфіну та діетилазодикарбоксилату, з етиллактатом 3.13 для одержання змішаного діестеру 3.14. Продукт піддають реакції з хлоридом трис(трифенілфосфін) родію (каталізатор Вілкінсона) в ацетонітрилі, як описано вище, для видалення алільної групи та одержання монокислотного продукту 3.15. Останню сполуку після цього з'єднують, у розчині піридину при навколишній температурі, у присутності дициклогексилкарбодиіміду, з одним молярним еквівалентом 3З-гідроксипіридину 3.16 для одержання на виході змішаного діестеру 3.17.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість етиллактату 3.13 або 3- гідроксипіридину іншого гідроксіестеру 3.1 та/або іншої гідрокси-сполуки ВЗОН, одержують відповідні продукти 3.4.
Змішані діестери 3.2 також одержують із моноестерів 1.1 через посередництво активованих моноестерів 3.5. У цій процедурі моноестер 1.1 перетворюють на активовану сполуку 3.5 шляхом реакції, наприклад, з пентахлоридом фосфору, як описано у 9. Огд. Спет., 2001, 66, 329, або з тіонілхлоридом або оксалілхлоридом (І х-СІ), або з триїізопропілбензолсульфонілхлоридом у піридині, як описано у Мисієовідев апа Мисієойаев, 2000, 19, 1885, або з карбонілдиімідазолом, як описано у У. Мед. Спет., 2002, 45, 1284.
Одержаний в результаті активований моноестер після цього піддають реакції з гідроксіестером 3.1, як описано вище, для одержання на виході змішаного діестеру 3.2.
Процедура пояснюється на Схемі 3, Приклад 3. У цій послідовності монофенілфосфонат 3.9 піддають реакції, у розчині ацетонітрилу при 70"С з десятьма еквівалентами тіонілхлориду, з метою одержання фосфорилхлориду 3.19. Продукт після цього піддають реакції з етил 4-карбамоїл-2-гідроксибутиратом 3.20 у дихлорометані, що містить триетиламін, для одержання змішаного діестеру 3.21.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість етил 4-карбамоїл-2- гідроксибутирату 3.20 інших гідроксіестерів 3.1, одержують відповідні продукти 3.2.
Змішані фосфонатні діестери також одержують альтернативним шляхом для включення групи ВЗО у проміжні сполуки 3.3, у яких гідроксіестерний компонент уже є включеним. У цій процедурі монокислотну проміжну сполуку 3.3 перетворюють на активовану похідну 3.6, у якій І м є відщеплюваною групою, такою як хпоро, імідазол, та інші, як було описано вище. Активовану проміжну сполуку після цього піддають реакції з гідрокси-сполукою ВЗОН у присутності основи для одержання на виході змішаного діестерного продукту 3.4.
Спосіб пояснюється на Схемі 3, Приклад 4. У цій послідовності фосфонатну монокислоту 3.22 піддають реакції з трихлорометансульфонілхлоридом у тетрагідрофурані, що містить колідин, як описано у 9. Мед.
Спет., 1995, 38, 4648, для одержання трихлорометансульфонілокси-продукту 3.23. Цю сполуку піддають реакції з З3-"(«морфолінометилуфенолом 3.24 у дихлорометані, що містить триетиламін, для одержання на виході змішаного діестерного продукту 3.25.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з використанням замість 3-(морфолінометил)фенолу 3.24 інших карбінолів ВЗОН, одержують відповідні продукти 3.4.
Фосфонатні естери 3.4 також одержують за допомогою реакцій алкілування, які здійснюють на моноестерах 1.1. Реакцію між монокислотою 1.1 та галоестером 3.7 здійснюють у полярному розчиннику у присутності основи, такої як діззопропілетиламін, як описано у Апаї. Спет., 1987, 59,1056, або триетиламін, як описано у .). Мед. Спет., 1995, 38, 1372, або у неполярному розчиннику, такому як бензол, у присутності 18-краун-6, як описано у уп. Сотт., 1995,25, 3565.
Спосіб пояснюється на Схемі 3, Приклад 5. У цій процедурі монокислоту 3.26 піддають реакції з етил 2- бромо-3-фенілпропіонатом 3.27 та діізопропілетиламіном у диметилформаміді при 80"С для одержання змішаного діестерного продукту 3.28.
Застосовуючи вищезгадану процедуру, але з використанням замість етил 2-бромо-3-фенілпропіонату 3.27 інших галоестерів 3.7, одержують відповідні продукти 3.4. «Сюмаа З пдякн-тови затв й со
І нннковов ро : вк во Ноя джу ови яти пікс пня вно ща 81 вняхоосте асо Зно за ке а за 34
Н рай | рай ритм Ко
В до вак-- ЧЕ Януй-- ях й зв рес
Сясмая З Жірякляці пакфо КОР нОсНСнВнеююьк 2 са ща ж-соу за Я алі
Єна З Врнклязд до носнуеюєь їх) г) у В, ва нт ВНОЇ сю ВК К ОВ ша онету за й у не В ме-4 це
Ме. ж У, сома ож соя зла зма зл5 Вл?
Сусма З Прнкляд З вюЮСНІСНІСНІСНоСюМн, ВК; пав-ою Ос вніь-ЯОВЬ -В0 ж. Ваня ОМ з-й злу ц М
І 5 т
Ж-- сома зле о ШІ 1127
Схема 3 Приклад 4 счятоння о слитрю я но ня р р ство я вчпк--КООН --- ВАІК--ВСОВОсІз -- - -»к щ- сус за Со ме мес ма
ЕЕ сож со «822 323 325
Схема 3 Приклад 5 о влюк--Кон ВВЕ ддк---ВСОСНІВПЮЮЬВ
Бо св 327 Оснсвз 326 328
Схема 4 пояснює способи одержання фосфонатних діестерів, у яких обидва естерні замісники включають карбоалкокси-групи.
Сполуки одержують прямо або непрямо з фосфонових кислот 1.6. В одному альтернативному варіанті фосфонову кислоту з'єднують з гідроксіестером 4.2, застосовуючи умови, описані раніше на Схемах 1-3, наприклад, реакції приєднання з використанням дициклогексилкарбодиіміду або подібних реагентів, або в умовах реакції Міцунобу, для одержання діестерного продукту 4.3, у якому естерні замісники є ідентичними.
Цей спосіб пояснюється на Схемі 4, Приклад 1. У цій процедурі фосфонову кислоту 1.6 піддають реакції з трьома молярними еквівалентами бутиллактату 4.5 у присутності АіапініоІ-2 та трифенілфосфіну у піридині при приблизно 70"С для одержання діестеру 4.6. Застосовуючи вищезгадану процедуру, але з використанням замість бутиллактату 4.5 інших гідроксіестерів 4.2, одержують відповідні продукти 4.3.
В альтернативному варіанті діестери 4.3 одержують шляхом алкілування фосфонової кислоти 1.6 галоестером 4.1. Реакцію алкілування здійснюють, як описано на Схемі З для одержання естерів 3.4.
Цей спосіб пояснюється на Схемі 4, Приклад 2. У цій процедурі фосфонову кислоту 1.6 піддають реакції з надлишковою кількістю етил 3-бромо-2-метилпропіонату 4.7 та дізопропілетиламіну у диметилформаміді при приблизно 80"С, як описано у Апаї. Спет., 1987, 59, 1056, для одержання діестеру 4.8.
Застосовуючи вищезгадану процедуру, але з використанням замість етил З-бромо-2-метилпропіонату 4.7 інших галоестерів 4.1, одержують відповідні продукти 4.3.
Діестери 4.3 також одержують шляхом реакцій заміщення активованих похідних 1.7 фосфонової кислоти гідроксіестерами 4.2. Реакцію заміщення здійснюють у полярному розчиннику у присутності придатної основи, як описано на Схемі 3. Реакцію заміщення здійснюють у присутності надлишкової кількості гідроксіестеру для одержання діестерного продукту 4.3, у якому естерні замісники є ідентичними,
або послідовно з обмеженими кількостями різних гідроксіестерів для одержання діестерів 4.3, у яких естерні замісники є різними. Способи пояснюються на Схемі 4, Приклади З та 4. Як показано у Прикладі 3, фосфорилдихлорид 2.22 піддають реакції з трьома молярними еквівалентами етил 3З-гідрокси-2- (гідроксиметил)пропіонату 4.9 у тетрагідрофурані, що містить карбонат калію, для одержання діестерного продукту 4.10.
Застосовуючи вищезгадану процедуру, але з використанням замість етил З-гідрокси-2- (гідроксиметил)пропіонату 4.9 інших гідроксіестерів 4.2, одержують відповідні продукти 4.3.
Схема 4, Приклад 4, описує реакцію заміщення між еквімолярними кількостями фосфорилдихлориду 2.22 та етил 2-метил-3З-гідроксипропіонату 4.11 для одержання на виході моноестерного продукту 4.12.
Реакцію здійснюють в ацетонітрилі при 707С у присутності діїізопропілетиламіну. Продукт 4.12 після цього піддають реакції за таких самих умов з одним молярним еквівалентом етиллактату 4.13 для одержання діестерного продукту 4.14.
Застосовуючи вищезгадані процедури, але з застосуванням замість етил 2-метил-З-гідроксипропіонату 4.11 та етиллактату 4.13 послідовних реакцій з іншими гідроксіестерами 4.2, одержують відповідні продукти 4.3.
Слема З ов ТУ Є зов ов ск нч пе ду ЯН Х їх Мо а о Н їа Ше ї- іа зківтювн бек а ї я-ЯОНО0 сн вади Й ОВК 18бН дних ши
І зд рай і
Н - ; і дитя ра є Н о рай 7
ВЕК нн Вдд- ЯНА їх 3 ТВА 17 ча
Єзема З При яа ї а 0 носнокум е
Вляк--йгоК піні пажж- основ -к я ООНСНАСОЬВУ 18 К
Єзечо 4 Пуржална З 0 вялюснизУуюєьх р
Ре пиві а ки св ЖЕ Ооспонениовоє їй «5
Хпема З Првказа Х ско 0 оснаюнсоря 2 пкт пт Аж у ООилКОНИЧВ яж Вакжновенювах й «в
Секми 4 Мускхох Я доюНюНоовК в в З паси туди зок ооонюнв веж оон 22 лх 5
Схема ВІ но сбля
Но пллннкннтор СБаНМ ци /
М ОМ маю Та ЗИ що ви (пен. Оса
Фан о
НаБА Не ВНІ сей ні сьанн ув із аю лвУ ї ит ОВ й Хт
ЩЕ відм ССО Сен сені (В опененнннннннняю й м Мн рров во А щі я
Не РИС ве
Ж оскт ил твою
Х їй
Мом. шк що І ооо яв сні п синіють 811 814 ваг осо 820 : н РА, На РЦЮ СЬНМ. Кот, панни ЯК оо 816 815
Згідно з подібними процедурами, заміщення амінокислотних естерів 820 лактатами 821 (Схема 1003) забезпечує моно-фосфонові лактати 823. Лактати 823 є корисними проміжними сполуками для утворення фосфонатних сполук згідно з винаходом.
Схема 1003
РА но осот сргН Км На РОС я светрі --37 Ми я УА рост 814 вг2 823
Єхема 1004 ном. Й сю свяцк. ло 2! и он 19 20
І, текнамнолМов --- сванМ. лов
Ге) Ге 22 21
Схема 1005 о на. Й он -к ОВЕНК.. В он он он 27 28 сванм, ий б роти - ТРАН. 5 ОР
Р ОР
29 зо
Приклад 1
До розчину 2-аміноетилфосфонової кислоти (1,26г, 10.1ммоль) у 2М Маон (10,мл, 20,2ммоль) додавали бензилхлороформат (1,7мл, 12,1ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом 2 днів при кімнатній температурі суміш розподіляли між Еб2О та водою. Водну фазу підкислювали 6М НСЇІ до рн-2. Одержану в результаті безбарвну тверду речовину розчиняли у МеонН (75мл) і обробляли Юоумех
БОМУХВ8-200 (7г). Після перемішування суміші протягом 30 хвилин її фільтрували і випарювали під зниженим тиском для одержання карбамату 28 (2,37г, 9195) у вигляді безбарвної твердої речовини (Схема 1005).
До розчину карбамату 28 (2,35г, 9,1ммоль) у піридині (40мл) додавали фенол (8,53г, 90,бммоль) та 1,3- дициклогексилкарбодиімід (7,47г, 36,2ммоль). Після нагрівання реакційної суміші до 707С і перемішування протягом 5год суміш розводили СНзСМ і фільтрували. Фільтрат концентрували під зниженим тиском і розводили ЕЇОАс. Органічну фазу промивали насич. МНАСІ, насич. МансСоз та розсолом, потім висушували над Ма»25Ох4, фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт двічі піддавали хроматографії на силікагелі (з елююванням 40-6095 ЕАс/гексаном) для одержання фосфонату 29 (2,13г, 5795) у вигляді безбарвної твердої речовини.
До розчину фосфонату 29 (262мг, 0,637ммоль) у ІРОН (5мл) додавали ТЕА (0,05мл, 0,637ммоль) та 1096 Ра/С (26мг). Після перемішування реакційної суміші в атмосфері Нео (балон) протягом 1год суміш фільтрували крізь целіт. Фільтрат випарювали під зниженим тиском для одержання аміну 30 (249мг, 10095) у вигляді безбарвної олії (Схема 1005).
Розділ Схеми А
Приклади способів одержання сполук згідно з винаходом показано нижче на Схемах 1-7. Детальний опис способів можна знайти нижче у розділі "Експерименти".
Схема 1
Ге! о о осн. АХ он воєнн. Є воснк. Я ло
А ЕЕ о вВвБИТ о
ОВа ОВп ОВи он он
ВОСНМ.. мис воснм. о мин - Е КУ х Ї інн яні сб.
ОВп ОВа ен хо)
ВосНКМ.. ис воснм..
Е Е
7.
ОВп ОВп он г военн мови) -оснь
ЕТ -- 0
ОВ
Схема 2 в «йо. ва поляни. й ї оо . її
Кві ; ОВ но 9 І ю Ки др уч осн кот ов
КУ б тов
Е че 8 в он я 9 «ОМ и ния ге о у с. 5 з винних щі ши о - жу
В кг с виб Ва но 8 1 ' - г "
Б/ р о я сл 4 на сон
Єхвкз і -ов г по. ня Я | реко
С Кей о з | пр й дев фронтит Я, й Ко а в з» х С дл
Ми г» їз п що г сту Ки А ск щи й.
Що шви рад ри ооо їв ! А нки й й рон Со пен ФІ т у ро чн в ща й Г» ох « ВЕ дитех іе. ми и ати, 2 о
Схема 4 но ЯМ
М. ком.
Моя ше ж дк осн
А в 8 ее я: п о : о с
МАНМ. ан:
Віва й тва "Поль Тов,
Схема 5 й і о о о воснн. он веянн воєнна в -е ж Мао х кві « йо
ВГ Ве Ве он он , ВооНМ. п ис 00 ВоснМ иКю
Гнввннх ой х ж 5 певно ові
ГУ ві
Вг що Ве он
Воснк. ис Боснн.
Е а2 у 13 ВЕ 2 Ве он г вен уд осн
ЕЕ Ме, гв| плення 22 Ко
Хівхаа й і де Й о ЖК ня
ВН или ВО и Мі щ ко сей пона Е се фо у ух нтів за Шшаики А . кт ов
Кк прозбуладиматкленти дк г о д-к ов а що. ен т одно З А, ж 3 У с - ори у дж фсв, же ж
В; «о Е І 25 ет Мей В -6
Що Ей сосок но ся
ЇЇ.
З ї Кк ці т ек п и ун цих Я. дан -н - 5 Ко й
В: и о т. Я ї ОД син, мб жити У, : з що ТИ ТрК тор фев а- о я щи 2: -е - гв в кров
Схема 7 но ен
Ко ит ОСА ста що Е а з о о ге ок "ля . мот
Р ОРІ ж ке зни вх осн піінннніннтіннрюх ов: ко шо й
МА де й 29 Ріо Он он І
К-ї - о ен ср ит, о яв В 1 он зо сом
Розділ Схеми В
Альтернативні приклади способів одержання сполук згідно з винаходом показано нижче на Схемах 101-113.
Схема 101 н о нон
М. Мам» М м. ВиВіоснова у , ; -шУо шо у В 1 2 меО
Що Ява о. М АМХкн у; зе щі Р х їх у е од
К! 4
Ва ОВ ій і ув во» 55 ОВ
Н Влн дит ! но ОВп уєш мук ек о Где; -8. о до основа 7 а. ТЕА
Ю. в Ко, 8
ОН рови и т ВІ
Н шику ун Н мі суе о до о бо о. НеРАИЄ ОО. що 9
Обробка епоксиду 1 серійного виробництва азидом натрію (Віоогд. 5 Мей. Спет. Гей., 5, 459, 1995) забезпечує проміжний азид 2. Вільний гідроксил перетворюють на бензиловий етер З шляхом його обробки бензилбромідом у присутності основи, такої як карбонат калію. Сполуку 4 одержують шляхом відновлення азидної групи трифенілфосфіном, як описано у публікації Віоогда. 5 Мей. Спет. І ей., 7, 1847, 1997.
Перетворення аміно-групи на її сульфонамідну похідну 5 досягають шляхом обробки аміну стехіометричними кількостями сульфонілхлориду. Регіоселективне алкілування здійснюють (як показано у статті У. Мед. Спет., 40, 2525, 1997) на атомі азоту сульфонаміду, застосовуючи йодид 6 (9). Мед. Спет., 35, 2958, 1992), для одержання сполуки 7. Після каталізованої ТЕА депротекції ВОС-групи з наступною реакцією з бісфуранілом карбонат 8 (подібне з'єднання див. у .). Мед. Спет., 39, 3278, 1996) дає сполуку 9.
Остаточна депротекція захисних груп шляхом каталітичного гідрогенолізу в результаті дає сполуку 10.
Схема 102 «ОВ ов і о явсов о. Й
НМ. ве І з Се я х ї до основа що в 1и шо 12 ' гОвл но 2 0- ша -- . 4 дЬ 13
ОвА Н
ГКОВа ОН
ОО Ома Се) он оМе вч, ве, о 0000-77 Яд 5 бо о. 14 10
Сульфонамід 11 легко алкілується йодидом 6 (У. Мед. Спет., 35, 2958, 1992) для одержання проміжної сполуки 12. Регіоселективне розкриття ()Р-9124630) епоксиду 1 за допомогою 12 забезпечує проміжну сполуку 13. Депротекція ВОС-групи з наступною обробкою бісфуранілкарбонату 8 забезпечує проміжну сполуку 14, яку піддають гідрогенізації для одержання сполуки 10.
Схема 103
Н Н Я Мн, ЩІ 1 15
Вп -ОВа т г ясоВ оз ди та : ме чу щ. М. 2 (є) Фь 1, су г, 16 13
Епоксид 1 перетворюють на аміногідроксильну похідну 15, застосовуючи відому процедуру (). Меа.
Спет., 37, 1758, 1994). Сульфонілування сполуки 15 із застосуванням бензолсульфонілхлориду забезпечує сполуку 16. Введення бокового ланцюга для одержання проміжної сполуки 13 досягають шляхом алкілування атома азоту сульфонаміду йодидом 6. Проміжну сполуку 13 перетворюють на сполуку 10, застосовуючи таку саму послідовність, як та, яку показано на Схемі 102.
Схема 104 7 о Рерва ов Ме Кові ві Ме ей о до 17 дЬ ча й щи Я
Я Є е
ДС оо ук З у та
М й
Ц он Со» й у у 21
Сульфонамід 5 алкілують в основних умовах, застосовуючи алілбромід 17 (Спет. Рпагт. Виї!., ЗО, 111, 1982) для одержання проміжної сполуки 18. Про подібне перетворення повідомляється у літературі (9.
Меа. Спет., 40, 2525, 1997). Гідроліз ВОС-групи за допомогою ТЕА та ацилування одержаного в результаті аміну 19 бісфуранілкарбонатом 8 забезпечує сполуку 20. Гідрогенізація з застосуванням каталізу Ра/С в атмосфері Но забезпечує фосфонову кислоту 21.
Схема 105
Ме ї о "й с деко
Яь Ве 28
Ян ОВ пет основа ; щи га ве С о і Сон де СМ ; Ома. ноон ДЕ те но ОВ ; пу ка Нева воду МА ої Ффь -- ВА б 24 у В. В дя й
Ма он в н я. М Ат, ді вий А 51 У удь о т. йоон 28 вен кова: Ван зв ях хон ее Н 27 Ве Мовлівеен 28 во ИЙ свуен
Схема 1905 (продовження) ов, -/о
Ме й я. Кв ду н зі ди не ча в М о до є ув
Ге) в о
ГІ р зо ов Ах» ОВО: Вон 7 о о -ОоН 27 пе Вр тян о 7 ОоМе й о б
У
Сульфонамід 5 перетворюють на сполуку 22 шляхом гідролізу ВОС-групи за допомогою ТЕА та ацилування бісфуранілкарбонатом 8. Сульфонамід 22 алкілують бромідом 23 (9. Мед. Спет., 40, 2525, 1997) для одержання сполуки 24, яка після гідрогенолізу дає сасеспо! 25. Алкілування фенольних груп із застосуванням дибензилгідроксиметилфосфонату (У. Огуд. Спет., 53, 3457, 1988) забезпечує регіоізомерні сполуки 26 та 27. Ці сполуки 26 та 27 гідрогенізують для одержання фосфонових кислот 28 та 29, відповідно. Окремі циклічні фосфонові кислоти 30 та 31 одержують в основних (на зразок Ман) умовах (05 5886179) з наступним гідрогенолізом похідних дибензилового естеру 26 та 27.
Схема 106
Згідно з цим шляхом, сполуку 25 одержують шляхом здійснення реакції між епоксидом 32 та сульфонамідом 33, застосовуючи умови, описані у японському патенті Ме9124630. он зо ре
М о о н Ме «ду - ОМе 2 етапи о ТІ о св - ЦД до
ГеДе) з2 з3 25
Епоксид 32 та сульфонамід 33 синтезують, застосовуючи таку саму методологію, як та, яку визначено у цьому патенті.
Схема 107 н Ше) Н з
Оу Мне 85 шк МН І зд ї ЗА, 5 - б за зв . он б
Н фе 2 етапи т со: оо - )ч .
Сполуку 34 одержують із 32, застосовуючи таку саму послідовність, як та, яку описано у У. Мед. Спет., 37, 1758, 1994. Відновне амінування (подібне перетворення див. у УУО 00/47551) сполуки 34 альдегідом 35 забезпечує проміжну сполуку 36, яку перетворюють на сполуку 25 шляхом сульфонілування з наступною гідрогенізацією.
Схема 108
Ві ов, ре
Во он ОоМе
Фо. Ои . сеукАю о ня ДУ 9 ря 7
І Й. сови 37 В У ОВИ: пен 26 В ЧА ОВл: ее н о зв пев в-н 27 печу чОВЕ: -Н
Обробка епоксиду 32 сульфонамідами 37 та/або 38 в умовах, описаних у японському патенті Ме 9124630 забезпечує 26 та 27.
Схема 109
Відновне амінування проміжного аміногідроксилу 34 альдегідами 39 та 40, як описано у патенті МО 00/47551, забезпечує 41 та 42, які піддають м'якому сульфонілуванню для одержання 26 та 27.
ОВ Ві ре ре н
М. АКлннь сно М. лен в од 34 г ЦІ Да 39 п «ОВ, пен 41 в п; г -Н ів) Ге!
ОВ Е по ОВ; ву ян 42 во! ВВА він ві де
Ме н
Сех ей о / - - о Год) 7 в п «ОВ Ве ? 27 вечори; пен
Схема 110
В альтернативному варіанті, у якому епоксид 32 розкривають бензиламінами 43 та 44 за описаних вище умов, одержують 41 та 42, відповідно. Подібні перетворення задокументовано у японському патенті
Мо 9124630.
ОВ, й В, де ов
М о са; о-/Й МН ов за г 9 яз ВИ ОВИНЬННО ді еВ ен 7 9 з Ве кОвпт вен 42 Вар ВН
Схема 11
Д-
Нн няно о. мн; Ве о НН що -о за 46 о ! Усдтет ва: нон е он ОМе й ой ле 9 ой ду ) 90 о Фо 48 4
У /он ва, о. он фе стілі о о ть : 49
Відновне амінування бромоальдегіду 45 (У. Огдапотеї. Спет., ЕВ; 122, 123, 1976) аміном 34 дає сполуку 46, яку потім піддають сульфонілуванню для забезпечення 47. Бромопохідну 47 перетворюють на фосфонат 48 в умовах реакції Міхаеліса-Арбузова (Віоогд. Мей. Спет. І ей., 9, 3069, 1999). Остаточна гідрогенізації 48 забезпечує фосфонову кислоту 49.
Схема 112 о ово КІ Вп вив --- ви ов со чия 50 51 о г
Н онН- оні со: Мне Б1 Й Мн «ду
Ге) 34 Б2
Тов де Вп
Н дру о. 48
Проміжну сполуку 48 також одержують, як показано на Схемі 112. Відновне амінування альдегіду 52 аміном 34 забезпечує фосфонат 52, а сульфонілування цієї проміжної сполуки забезпечує 48.
Схема 113
Мне ці Вп У ОВ о кет кори (ов
М і «Я Мн -- «5 о. з2 ве
В альтернативному варіанті сполуку 52 одержують з епоксиду 32 шляхом реакції розкриття кільця з амінофосфонатом 53 (Схема 113).
Розділ Схеми С
Схему 9 описано у Прикладах.
Схема 9
ГІ он "о Н он Ж ие хо. М Ал
Ср, «ур уз ссь но он са зо З1 . и он ра
К; и, су Н Су ость дю тво он з2 і сн 0» х и, - Дт ФА з сов
Ї А ой. . тео соль зЗ
Розділ Схеми Ю
Представлені нижче схеми описано у Прикладах. - МН о -- но ге) 1 2 -к но нь - но ннвос з 4 о (ВпорР7 ОТ
ЗБ
- (вгорі МНвоо (в порб тю нь 5 р в восню. з)
Е Р(Вп)» п р(Овп)» о со Ге) 7 о кб о що
ВоснМ. и МН 7 вон АТ 4 йо вдо
Ї
8 10
"о шко Н ів; ГУ й Тееь м Си щей стече З мо, н он й І ду ий. Кі й сотня - В х й
З зи у и ї В. у в Ї та отрюМь
Уа во он Га х а ши не
У ах й КЕ З и 1 оду 13 т Ї
МКМ он ЖИ ТУ МЮ ся--е а 1 5 вія Кеди
Фон У мн, и вові им, Мн, щі | " і; о «отв «0. Рісенче т -Ї.
Ян г шою що й
Усач. и ММ вам ли р
Х ї реч о ем ге т х ве що і а в
З о
ЖЬ а РКде ех Чон -Г о сн ом і пня КУ г -од КІ ні су ар свв чу хи фея м Кя о тю рові» т м. о вч Й я щи АК Нв п (во, тату зе 45 за пжжжюи вюфтет ме ск а со. Мюва м. Мовть - си нг ще ої й
ВЕН лит ММ шо. ща і оо,
Та с ? я о и РІВ пдв - "шо: сану зи лк шо св м оче щі Ка ; х і як дня К 9 г хе весні, в; й к ее лк кр, еВ й я що го ем о ооо он яв 25 ї во
Як в; Ф С р Гн о яю МАО У За 9
І: ка: ТУ скит щу и ва: ши їв юічовль у В щу ТОвях зов . За о с Вова « у
М. й жа сн о у ур шк чу й і оте чі упо
Ще Тобою Б. Ї ем се от фрвюм
В ХЕ ву бнуюви
Розділ Схеми Е
Схеми 1-3 описано у Прикладах.
Схема 1 он Ж ен и» - о КЖ)-оме що на тк фон
Е ра Н Гео! он Х он Х весни. око Дон вон. бод) оонкогвт»
Ох о Е б о (-
НК. ин 24 оснеоюве
ОК оо но он Х еру у течтоють -к (І А А бо но вн Як субрролуА точкою ол
Ялом ї : мої А в Че а : ж Миша Со шк ех М Ше : я її ! я ут ДОНРОЮЮЕ : 1 її кни : ще ще !
Схема З 3 Н 4 вот в-оре ти ою : яку Кон зання їх си жи Ба стелю
Гі сб с !
В | Що ж п х пе о ва ой : . т сечо :
Розділ Схеми ЕЕ
Схеми 1-5 описано у Прикладах.
Схема 1 о й ні Зо,
ОБ он НИ: ч є во Ко вп "Кон о 1 2 ною з оо-ї -- ноАо сбО--- то бо род 4 Б нон Ж ло. МАМ.
Н я н. а: о Це ор осн б/ "З ре о о ве Е о рН 6
Схема бен з 5. ву Ей нання Бркених Фр «Влнтсою с Вау несу роде ве я 2 т з в НІ В І нин кс Я ць ту Но ше З'яя - М дини,
Зеб ка сохв 57 ба я їв
ЄСлюима у
Жан що ТоВЕ з Я а оно ву шсж у ом зве я втра
Е тп. зе
Х. - оо сло я З те ен ди що С -осну ей тора - вах Б й од в размх - Ха зу
МО тора т 4 дога
Гама З й й Заст ах ЯМ. й й
С моон ур ок й кох, по, «Ми ди А доме ект В. й: пу дна шшню МЙ ї їв иа: ах ше ой оон
Фе ожа ї5 ів сти бНю пк | он Й о «ай ши ня дов ре де саше гав. у ана іно 5 Її ра В
Кз ях ну А ще т в й й и зу трохювах ето 17 хв птую в он гр, х 5 ОВ Ки пшиж ши що сей З ух В шо Ї 4. с ча с, й Жон 18 М
Сусмз 5 оту Ню рух» я их ай м ви ДОМ ся оту. АХ» у З З из см
Й зон Й як ду "роки т я
УЖ
Ж еле бору рою 2
Розділ Схеми 3
Схеми з 1 по 9 описано у Прикладах.
Схема 1 г І Ї са о « у; о - 1
І БО воснМм тег на в ва с і в
ЕЕ
. з - он 7 он 7 м і у гамі
Шк Ге) вони лова
Е 5 є 4 15 г о т. щоб
І. РІОЕОз/120 С; ІІ. Нг/1095Ра-сС; ПІ. Див. Розділ Схеми Н, Схема 13, Сполука 48 /мавнзасМм/НОАс/мМеон;
ЇМ. а. ТЕА; Б. п-Ви«МЕ; М. бісфуранкарбонат/оМАР; МІ. НСНО/МавнзасмМ/ноОАс/Меон
Схема 2
ОВа (у Кекс Кано
І! 7 8 о. он ве й йо о но дю м. оби
ОВа "а С "а с ит мі й до я нн о -060о-п- ше р 12 івве 13 - А ве кА
І. атм5вг; в. 5ОС12/60 С; с ВпОнН/ЕВМ; І. 7П/НОАс; ПІ. Див. Розділ Схеми Н, Схема 13, Сполука 48 /МмавнНзоМ/НОАс/МеоОн; ІМ. а. ТЕА; р. п-Ви«МЕ; М. бісфуранкарбонат/ОМАР; МІ. НглО95Ра-с;
МП.АМНе/РРАз/Аатіо!
Схема 3
Восі І ЕЕ
Ба нива ша м 15 1609 тв о (І МС, -ю нак и о "ов ке 2 78 " о. н «рух лААЛОЮСУ у -- М м ди до сн а - І-4 їх т 0-7 пе о ов 19 20
Ї. а. Ман; 6. МТМО; ІІ. а. БОСІ»; б. РІОЕОзА120 С; ПІ. ТЕА; ІМ. Див. Розділ Схеми Н, Схема 13, Сполука 48/мавнНзСМ/НОАс/Меон; мМ. а. ТЕА; Б. п-Ви«МЕ; МІ. бісфуранкарбонат/юо МАР
Схема 4 вони. Ж вен Ма вонн ее Обу є, 21 2 23 нн в в «о СО , ве МАКС 24 Мо; 25 ще "гру" т ї- у Весну мі ВеоНМ ин .
Е --- о шо й дей 26 27
І Ммавнаи/ТНе/Него; ІІ. КОН/ЕЮН; І. а. ізобутиламін/зопропанол/80 С; р. 4-метоксибензолсульфоніл хпорид/ЕуМ; ІМ.ВВгз/СНеСіІ2; М. Восго/мМансо»з; МІ. ТЮСНОРО(ОЕЦ2/С52СОз
Схема 5 ї он 27 тов
КК
Ф7 он ДІ х р о.
МО
28 . ще бо й Мити, -ио ї д--и 1-9 яри ув ох З о зо Ме»
Ї. ТЕА/СНеСІ2»; Б. бісфуранкарбонат/оМАР; ІІ. Нг/1095 РаА-С/ЕЮН; ПІ. НСНО/МавнзасМ/НОАс/мМеоН
Схема 6
ВІН- й г і но тн й "
В о щ 31 а 27 Ї се по з2 . І гй г ше п ді ва до
Га. ТМБСІ/ЕїзМ; Б. бісфуранкарбонат/ОМАР; с п-Ви«МЕ/НОАс; ІІ. ТОСНгРО(ОВп)г/С520О5; ПІ. 2п/НОАс
Схема 7
Я он у вУдон:
Р ше -, "З 34 Не в не
Н он г 7 дна
ЦІ ДІ М
ЗБ | МН»
А» пр
І. Н2/10965 Ра-С; ЇЇ. КМН»/РРПз/АІа і Піоі/діїзопропілетиламін/піридин
Ск й
З дк. р вха ек не у о Гай сю ВОК Е я 7 пок и я С
Саву шк б, щі . А и я пов 1 ВУНУРРЬк а КУМпі піопрспізкікломім тик. з де кА ох
Х кум зая- її зи их їла жов по таня
Й - Гш т я Й он Ї СТ нео А, вия що оно ве о зло би йо не я я: «ро» : Вів
ХЕ ВЕНУРВЬХ АКЕ ОКО релі Закон уВІдНи 9
Ах жах
І
Бу
А» Кум
Розділ Схеми Н
Схеми 1-14 описано у Прикладах.
Схема 1 он т що ВосМН. им.
ВосМН. и 00 (у еВимНь, КРОН, ВО?О аа де "хх 2 ож )-вогсі, ТЕА "ях
ОВ ОВа 1 он т- восМн. М, 4- ва
РО/С, Но ки Не свісов ТО ов
ЕЮН/ СНоСІЬ оо -- - ----- 5-5
СНаСМ, сі. он 2 вен. им )-нну ноу нь
Е ук ТЕА Е У х до -- - - -' ! во
С о О ува мто ОВ (в в Її Сова 4 Фова он
Н т
ОО ур у дк мог о Е й. Ра/о (5) о бо -а/сн
БМАР,СНІСМ "Є Ммеон обтрсови в 8 ОВ
Єна Її кі я я 5 у р "а ди пзвед овм Мо зи іх шо палами ми ов ші їх ШЕФ РУ; ВМС а М, ж оби 7 щв о) вк г осо,
А я ди ди Бонн, З--НМиде уко. ввОМ ї КАХ че ажкАКНАМНчнто
Ми в ва ї рило
У оберти з дов хи т. м ваному р Бо ві й
Її дви й ше Кот
Хатка й ши ни ! ре й а що У мндя навчу
СТ З с он ВЕРН дек кре и її ом
Що о "ЕЕ и шк Я Хо де дчнови в в. Ву - ї й ЕК
С ВОК бе
Її пра вк І нн Ше война о й ще ні гла дяк оКЖ ки их "дих Кума
Со - М т
ТЗ я»
Н С сани ій йти їде би оо
ХВ ЦК ЦКУ паумер Ах 3:
ІОВ, ЗВЯУТЯ пжмка А)
Ід я НУК оцкмерв
Сама й
ВН й щк оо пенею нут Я ж 5 В і ом'еснодя ї р рр и: Кер з і як оче совет З и о ИЙ
СЕН А вжн, ок В дрвог тка ой ь кох бор
Ще
А ж
ЯКО
ВОМ ий, І ТКА, КНСЬ
Ух сл А Й ЛАВ, й КЕ на . їх б 'све
Схема й мох і он Як Що а і мс» з сна он Й ін ас са й Я А НІ у З Мо вс й - с ві де Пр ра і Н Оп йо. -- ї ьо їв ес 5 їй й фо
Ме
Кх Й оон зе ноде г що 8 обі ща о же
Ся Кай й- 2 я за бо
М но 8 не пе зе А - «РЯД, не / у Е А пот а о " З й мес г : щі 5- отр за що св ам
Єхомай он ВК готееате я ; 1 ТМ ТВА, СМС нене фе Іо бесею, ТВА, СН по щура МВА НОВ, ТНЕ с ов М. веемн. й Ко- вн пива
Й де я беж
КК сок тек, пе Б з ве ш й я а а, соб Люся "« і оВа "но ги
І
У ожив
ХА з чо
Нонна ЖК вот г, ь
Е олень хх пи ет тла ри -
Кв о да мав, СНУСМ -е Мо» 23
Яма 7 ов 2 Кк У і га ч З Й
В; рф й дова ве ва Ши ех ове он
БВ, щі й і сеожм 24 т Н Ей г рок ши щи В З . т тож ФА вно епвал омиюм моє
Ох ВО г Ї и НЯНЮ Ру ю й бу зе кн й Гн о ва не оссьвном «ій т пазом а а Бе - В кух їз і рі ву твоїх і
А
Й ЗМО ет
М ЕЗ у до З ря Моди чи дині Х ов с 5 че 0 вюнеовкв ю ще ві отв нн сл в ват її
Єхеонз я А. шк КИ ї пр дея с нан сот чл р ге зв пес,Рж ке - ей овюрвх ха 4 й й к Й о дет» пи Но
ЯК АЙ де ка їз З оодре - ер а
В Ей ДУ З бо зи рик дев, яко -х хи
КА
Я "ча у ШУ ря У й ще й- ву жав хвЕен ОЕМ
ЗОН БІ. (у КТщІх
Єлхма У в ще 7 - Ж. Якою, ов, К-тхх дош ши ши ре ці Е й
Ману
Кл щ но
Е р
ЕЕ ДИ т який им її --ьь :вщ са їж ях щи з. ек : вчи и т млйку в
Н со - жхК ско
У7хема 10
А
Ко АтУ кВ М ом . нт сур Б діжа жо а че а и ТК ОНАВ
І и век
КУ
КОВО шо ЯН, дае ВОАС. СО» Яр у ї Ки б вим, ТВА. ПМК бе 1. чув з ла очи ми ву тома шо ВВ ж
Я че К й й Ї В щь ТМЕТ НУ оС «фі зв. СО
Сема 11
В яст,
Ох 2- Ал й -
Ки ро ме ПМ ТЕХ, строк юс,
Е. 5 т о) вк ялттю -е панами за
ЕС нн, РОВІ ні РОБ; сопрне
Ка и и: Иван с; в в й х 7 ЗЖКО вве іч: -- 0 я с У о З -
ВН не ож ие де «В ЯК ві Ту. бМе м и іш ше си о й в й дов зв й За зві
Яюнне 31 д щі ван. Кі «ВКМ, вн М дінаюсосивня ї й ВЕ К сна, -кв Оде г за
Ї Ї
ВОК че НО удюхою НН ий ий
Я епіпінттітітстітотото тт
В оре Б св з КУ ся се з Я кон Екюм
МИНЕ? чис ВО ни кий перетне й това 42
І Ка якос. дії вощн я є
ОВ ов ча КЗ фаюох 1У : Є - веж дн Крзубутктикя» - г Мона ЧИ
Ї пон рими воски ки Кн
Хв їй мо дво ск ЕЗ ях ния х У уве - хо. в,
ТНИТЕВ ВВ чний Же
Звил х є й о «
Гн
Ран и вч Я фе пани Ж
У й
ЖЕ діва Ж
Х ІФ РАМ. К Я А щ- і с и оо я ВИ бно У
«ище їі о вон а В а ША ї фани ї ре пи СЯ им й х що рою дом х Ка
ЗЕНИК. "З й
Ше ся
Со зи
Стр
НЯ пащі ка лонаь вжи не сямх
ТЕ дих в 5 ож дк г) ва му У щ Гоою
ОМ, пив фе вка ЗД ШЕ М
БУДЕ стем У З ні В
Я
7 ї я од
Я
Схеми
Схеми з 1 по З описано у Прикладах.
Схема 1 о Ку Ге) ог
Ех 52 бо ко, "5 1РАМЕ!, СНІСМ
Ва 1 . он ре ло. ус ом вас, Не а Е Їк - о по ЕЮН / Е;оАс
Е он т ов во. ут ви) оме свісовТО ТО се А тНЕте
Ф "он 4 а су
Кх од Ме су І Мч о "З (с)
Е о сов а816573 б7явмя й
А во БК У Кен й ; ШЕ шен 5 Е г ЛЯ уколнвк до дно ові
Я. і чі » тнЕ в . а т г й Т Щ. шій о о А ді чн - туме вно «с ІЙ ще
М
8 овехгі хі Я лев 2. ,й 7 ян у ср
У же чає бер схема Я і гЯ
Фо г ян дво
Но ин ой
УА ей у шк СН нове ' ор г. яке р не вВІс, Ну
В ГІ ЕІ і 5 я ги з и. кв зу ко доме свсок є Гоа у Кк 3 є ровом В
В Е сь тик, ви и ів й аанов ноу. й ій Су» й пики кит, ;
К- ї М -й ї в» і. нку ов т 00 врлюа
Розділ Схеми
Схеми 1-4 описано у Прикладах.
Схема І нон "у Он
І з коня он
А но ен св ее ан Сф) осн с Ко 8-5
ОТ
1 но ен зо уд осн
Х з тА, бл сно 2 нм хо кити М 2-7) осн : ФІ не а й
Б/ п, За-о
З М. нс г т
Сема 7
Й ог з Си гос. ка лячно ОС, пл
З Х - ще ЦО
А .
І
Ар юн он г я н он Ї ще, пи й кавики как У
НЕ ни п НЕ НЕ ДСК шт ча ши
Ї й Хе 7 Гея З
А ов д- сов п о, ач Й Нй в. я м - ща ел Ка У чули а, лу й т я сова з 7 А Ве ва ву ач сей яри Її ї ев 8 000оснннння щу ї ї ск зшнчетененнтном
Ср ще ц
ОМ
А вв шов сур увья м а ій шк Ї
ПО А КА А А АННА кхома З до оно
ВИМ ша воски ду йоснь шк в ва й ня ФУ
А 3 ї і ОВ
Фон со бр
ВООНМ или фтОсНа ВОСНКдитний скофтосна солож
Той їй фо и тп ес: НИ
ЖК і З в ся 2 ЗІ ей
Е ВІВ
З
; Зак Коооеа- дво ЩО в сощуран я дк саке ко я ДК»
КО - й й
Ходи б. і: вд
Її я я са
Заг Ви ж: в вв
Засн ий
Ге : он 4 дев ко г К ве їм он чи ДОМ
С т В о й пентееттсеено і 5 Ух шк Є ще а й
Схема їх Я г - ОВ | ши ЧЕ г шк й Гн
БОС чн ди. А Ну НА ни фон шк хи иа а ї К і
За з
З дов - А яв кі ра й ув М. ричнии у Й
Н УМ У помити ї ї т»
Ех ке 8
Розділ Схеми К
Схеми 1-9 описано у Прикладах.
Схема 1
РА ушени
Мо. к но До. РОС, піридин о о 2 ів., 7090 2 1 су н ді і й з
Схема 2
ОРІ
Кг о. ща «нави о. пос, рубіре о ПИ еши 4 1 З ов
Мо он ков вувонх ді Ї ще
Схема З ; о : М водортруеон се ря з М. А Савін
У і Фо З ве, (УМ
Б 0 ТА Фа кв, й зов т
У й
Н Й сл а вка
Ковш ни ще і ес пуд іш кв х ще Та » хом Я
Г бога в пут ди КВ, Я я Мах М -- в ї ще а ВОНА т
Ї гу з КГ Хом м жвг зу ион щу» (ой и Ся «Км тей х Фо
Ї шк
Би Ті
Я дв
З тема 5 щ йон м їй й рути ще Ви чи Ми Ффонол СС й г ї К ь ТОС, придик
Та 8 | о Вовв й « : в старе Рсори ди ія гу в. кош
М - т ясмя й
З не
Ок в і но С Коорн рому АВ, А ж маси п кон й б ро вавтонирий
Ко; в Тюжетв" ч-й За | о и вві ру вн 5 її Во
М ї су о
Та
Яхена Ї г. ев ге . мае З - е КО 5 У реч я Ж Л я тех НОЯ ССО сю ше: ЛК дву ОУМЕИЖ зи ж
ЗШ 1 І о І я і Хо г ок р ер тов пок шах Хо шя І - А ж я гу і
Я ТУ
З хомх 5
І Ж слон с мае дит ря ве о К я
НІ ять ЯК і А аа в т з хе» - м
Сусмя т Ж си ОВ нак С сер рмАв ну о т Ка Зою 0 оМОМ г ї б ех 14 15 рон
ОО Кози - й З І ! чу ще М. ї ей
ТУ ВО нт Я» їз те
Розділ Схеми І.
Схеми 1-9 описано у Прикладах.
Схема 1
Синтез РІ-фосфонового естеру он Яд
Щ МН. А.А М., со! тов дтосьь 6-/ ОВп орви 1
Її ог
От еяя 57 С ре он 2 ої МК я МН. АН.
СМ очок осн, б от до» ов
З ої МК т МН 7) осн оон 5-/ Фон
Ве,
Схема 2 й
У МН. ше
ОС ях он
Ен
Н і ок їх ха и учи І се уст
ОР
Ор
Єна З
Сввіва Ровно в деканом о сотеву с ше
Вовнно ОВК як 3 у чини сові Ж плн щи Коте у
ТУ бу онов що зве ва 5 ник |. й а нн в ше В и їх ов и ши щі
М Е си ої ов й- па пенттнтннтсюет буре ї пово йог ; чу и ї - - пу ач ов о. А- вик й ее м х шенню рт, іо обр й а- У а
Мой, ин оо
КУ
Схема 4
Синтез бісзмідатів
Н он те шик сли ів ей: С дос сю тя 5 плтнтттчяв о о он жов 33 я ДК
Ка хи доб фон вис: зо! й вах 168,Бізак
ТП бваука |В пиши ши хз и я ВИШ пиши зн ше ФуВИ 141 вен Ве - Ех кН шинах пана п
Схема З свиту менозмлМати о ки т ж доб дос вк я : с. сен засн ов ов зо
КА иту ув чи вано у
Ср ють й 7
Де зв Я ба пе ни Ми
С МИ М КІ і ож О рота фОВЬАВаР фен енд і | ОР ОО АБО
ОНИ НИННИ:
Схема 6 ри
А; «У пов а Я со. о оскле 2 КУ й он ле с 7 орки ь о. тиф зов те
Схема 7
Синтез лактатів я ме ік іх 2 ф-осн в Ко й 2 юд з- чн
Рис он 29 он г хо Ки, су соя чу. о
З Ві Ве ен р 1 316 ОРЕ Бас лк ОР | їаєвьо 314 ОРЕ (В)-іас-Ме
З1е ОРЕ Кк гаєсв де ровно
Слина 8
І щи п ащи
Стерн юр. ех дихф ов ї Фк 7 їх ке с а осия сова : оберуть з еше дощ
Петре я утиукнк ві КУ їж бок "| ж ї ок Є т З он м. осо зош ор» чеку фон у ом з -- ЕТ он доон
Єхеюк У
Соквібклокіту
Я он т
Кзя НЕ с й Її дв бо Ко и
Я о М чес о й фл, І " СА АВ обоюх
В, зв -ехт
Приклади
Представлені нижче Приклади стосуються Схем.
Деякі Приклади наводилися неодноразово. У повторюваних Прикладах умови реакції, такі як час, температура, концентрація та інші, а також вихідна кількість, були у межах нормальних експериментальних показників. У повторюваних Прикладах, у яких здійснювали значні модифікації, на них було вказано, якщо результати значною мірою відрізнялися від описаних. У Прикладах, у яких застосовували інші вихідні матеріали, на них також вказувалося. Якщо повторювані Приклади стосуються "відповідного" аналога сполуки, такого як "відповідний етиловий естер", то передбачається, що присутню за інших умов групу, у даному разі, як правило, метиловий естер, взято як таку саму групу, змінену, як зазначено
Розділ Прикладів А
Приклад 1
Діазакетон 1: До розчину М-трет-бутоксикарбоніл-О-бензил-ї! -тирозину (11г, ЗОммоль, РішКа) у сухому
ТНЕ (55мл) при -25-30"С (зовнішня температура ванни) додавали ізобутилхлороформат (3,9мл, ЗОммоль) з наступним повільним додаванням М.метилморфоліну (3,3мл, ЗОммоль). Суміш перемішували протягом 25хв, фільтрували, доки не нагрілася, і шар на фільтрі промивали холодним (0"С) ТНЕ (5Омл). Фільтрат охолоджували до -25"7С і діазометан (у750ммоль, утворений з 15г Оіагаа згідно з АІагіснпітіса Асіа 1983,16, 3) в етері (-150мл) виливали у змішаний розчин ангідриду. Реакційну суміш перемішували протягом 15хв, а потім поміщали у крижану ванну при 0"С, дозволяючи ванні нагрітися до кімнатної температури при перемішуванні до наступного дня протягом 15год. Розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок розчиняли в ЕТОАс, промивали водою, насиченим МансСоОз, насиченим Масі, висушували (Мд5о), фільтрували і випарювали до блідо-жовтої твердої речовини. Неочищену тверду речовину розріджували до кашки у гексані, фільтрували і висушували для одержання діазакетону (10,9г, 92905), яку використовували безпосередньо на наступному етапі.
Приклад 2
Хлорокетон 2: До суспензії діазокетону 1 (10,8г, 27ммоль) в етері (бООомл) при 0"С додавали 4АМ НСІ у діоксані (7,5мл, ЗОммоль). Розчин видаляли з охолоджувальної ванни і давали нагрітися до кімнатної температури, і одночасно реакційну суміш перемішували протягом 1год. Реакційний розчинник випарювали під зниженим тиском для одержання твердого залишку, який розчиняли в етері і пропускали через коротку колонку силікагелю. Розчинник випарювали для одержання хлорокетону (10,7г, 9790) у вигляді твердої речовини.
Приклад З
Хлороспирт 3: До розчину хлорокетону 2 (10,6г, 26 ммоль) у ТНЕ (90мл) додавали воду (1Омл) і розчин охолоджували до 3-4"С (внутрішня температура). По краплях додавали розчин Мавна (1,5г, З9ммоль) у воді (бмл) протягом періоду 10хв. Суміш перемішували протягом 1 год при 0"С і поволі додавали насичений КНОО:ї до рН«4 з наступним додаванням насиченого МасСі. Органічну фазу промивали насиченим Масі, висушували (Мо50»24), фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт складався з 70:30 суміші діастереомерів згідно з аналізом шляхом НРІ С (мобільна фаза, 77:25-
СНіІСМ:НгО; швидкість потоку: Тмл/хв; виявлення: 254нм; об'єм зразка: 20мкл; колонка: 5н С18, 4,6х250мм,
Мапап; час утримання: головний діастереомер 3, 5,4хв, другорядний діастереомер 4, 6б,1хв). Залишок двічі рекристалізували з ЕЮАс/гексану для одержання хлоро-спирту 3 (4,8 г, »9995 діастереомерна чистота, визначена шляхом НРІ С-аналізу) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 4
Епоксид 5: Розчин хлороспирту З (4,32г, 10.бммоль) в ЕН (250мл) та ТНЕ (100мл) обробляли К»СОз (44г, 325меш, 31,9ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20год. Реакційну суміш фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Залишок розподіляли між ЕЮАс та водою і органічну фазу промивали насиченим Масі, висушували (Мо5О»4), фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт піддавали хроматографії на силікагелі для одержання епоксиду (3,68г, 9495) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 5
Сульфонамід 6: До суспензії епоксиду 5 (2,08г, 5,6ммоль) у 2-пропанолі (20мл) додавали ізобутиламін (10,7мл, 108ммоль) і розчин піддавали дефлегмації протягом ЗОхв. Розчин випарювали під зниженим тиском і неочищену тверду речовину розчиняли у СН2СІ2 (20мл) і охолоджували до 0"С. Додавали М,М'- діізопропілетиламін (1,96бмл, 11,3ммоль) з наступним додаванням 4-метоксибензолсульфонілхлориду (1,45г, ммоль) у СНоСіІ» (5мл) і розчин перемішували протягом 40хв при 0"С, нагрівали до кімнатної температури і випарювали під зниженим тиском. Залишок розподіляли між ЕЮАс та насиченим Мансоз.
Органічну фазу промивали насиченим Масі, висушували (Мд5О»), фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт рекристалізували з ЕЮАс/гексану для одержання сульфонаміду (2,79г, 81905) у вигляді дрібних білих голчастих кристалів: т. пл. 122-124"С (без поправки).
Приклад 6
Карбамат 7: Розчин сульфонаміду б (500мг, 0,82ммоль) у СНо2Сі» (5мл) при 0"С обробляли трифторооцтовою кислотою (5мл). Розчин перемішували при 0"С протягом ЗОхв і видаляли з холодної ванни, перемішуючи протягом додаткових ЗОхв. Леткі речовини випарювали під зниженим тиском і залишок розподіляли між СНоСі» та насиченим МанНсСоОз. Водну фазу двічі екстрагували СНоСі» і комбіновані органічні екстракти промивали насиченим Масі, висушували (Ма5О»24), фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Залишок розчиняли у СНзСМ (5мл) і обробляли (ЗА, Зайв, баб)-гексагідрофуро|2,3- р|фуран-2-іл 4-нітрофенілкарбонатом (263мг, 0.в9ммоль, одержаним згідно з Спо5 еї аї., У. Мед. Спет. 1996, 39, 3278.) та М,М-диметиламінопіридином (197мг, 1,62ммоль). Після перемішування протягом 1,5год при кімнатній температурі реакційний розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок розподіляли між ЕЮАс та 595 лимонною кислотою. Органічну фазу двічі промивали 195 К2СОз, а потім промивали насиченим Масі, висушували (Мо50»24), фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом хроматографії на силікагелі (1/1-ЕЮАс/гексан), одержуючи карбамат (454мг, 8395) у вигляді твердої речовини: т. пл. 128-1297С (Меон, без поправки).
Приклад 7
Фенол 8: Розчин карбамату 7 (1,15г, 1,7ммоль) в ЕЮН (50мл) та ЕІЮАс (20мл) обробляли 1095 Ра/С (115мг) і перемішували в атмосфері Нг (балон) протягом 18год. Реакційний розчин продували Мг, фільтрували крізь 0,45мкМ фільтр і випарювали під зниженим тиском для одержання фенолу у вигляді твердої речовини, яка містила залишковий розчинник: т. пл. 131-1347С (ЕІАс/гексан, без поправки).
Приклад 8
Дибензилфосфонат 10: Розчин дибензилгідроксиметилфосфонату (527мг, 1,аммоль) у СНеосіг (5мл) обробляли 2,6-лутидином (3З00мкл, 2,6ммоль) і реакційну колбу охолоджували до -50"С (зовнішня температура). Додавали трифторометансульфоновий ангідрид (З3бОмкл, 2,ї1ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 15хв, а потім охолоджувальній ванні давали нагрітися до 0"С протягом 45х8в.
Реакційну суміш розподіляли між етером та водою крижаної температури. Органічну фазу промивали холодним 1М НзРО4, насиченим Масі, висушували (Мо95О4), фільтрували і випарювали під зниженим тиском для одержання трифлату 9 (697мг, 91905) у вигляді олії, яку використовували безпосередньо без будь-якого подальшого очищення. До розчину фенолу 8 (775мг, 1,3ммоль) у ТНЕ (5мл) додавали С52СОз (423мг, 1,3ммоль) та трифлат 9 (71Омг, 1,7 ммоль) у ТНЕ (2мл). Після перемішування до реакційної суміші протягом ЗОхв при кімнатній температурі додавали додатковий С52СОз (423мг, 1,3ммоль) та трифлат (178мг, 0,33 ммоль) і суміш перемішували протягом 3,5год. Реакційну суміш випарювали під зниженим тиском і залишок розподіляли між ЕОАс та насиченим МасСі. Органічну фазу висушували (Ма5О4), фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт піддавали хроматографії на силікагелі з елююванням (595 2-пропанолу/СНесіг) для одержання дибензилфосфонату у вигляді олії, яка тверднула після перебування у нерухомому стані. Тверду речовину розчиняли в ЕЮАс, додавали етер і тверду речовину осаджували при кімнатній температурі до наступного дня. Після охолодження до 0"7С тверду речовину фільтрували і промивали холодним етером для одержання дибензилфосфонату (836мг, 7696) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІз) б 7,66 (а, 2Н), 7,31 (5, ТОН), 7,08 (9, 2Н), 6,94 (й, 2Н), 6,76 (а, 2Н), 5,59 (й, 1Н), 5,15-4,89 (т, 6Н), 4,15 (9, 2Н), 3,94-3,62 (т, ТОН), 3,13-2,69 (т, 7Н), 1,78 (т, 1Н), 1,70-1,44 (т, 2Н), 0,89-0,82 (24, 6Н); "Р ЯМР (СОСІв) б 18,7; М5 (Е5І) 853 (М--Н).
Приклад 9
Фосфонова кислота 11: Розчин дибензилфосфонату 10 (0,81г) розчиняли в ЕЮН/ЕЮАс (ЗОмл/10мл), обробляли 1095 Ра/С (8Омг) і перемішували в атмосфері Нео (балон) протягом 1,5год. Реакційну суміш продували М»г і каталізатор видаляли шляхом фільтрації крізь целіт. Фільтрат випарювали під зниженим тиском, залишок розчиняли у МеОнН і фільтрували за допомогою 0,45мкМ фільтра. Після випарювання фільтрату залишок розтирали з етером і тверду речовину збирали шляхом фільтрації для одержання фосфонової кислоти (634мг, 9995) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІзв) б 7,77 (й, 2Н), 7,19 (а, 2Н), 7,09 (9, 2Н), 6,92 (й, 2Н), 5,60 (й, 1Н), 4,95 (т, 1Н), 4,17 (0, 2Н), 3,94 (т, 1Н), 3,89 (5, ЗН), 3,85-3,68 (т,
БН), 3,42 (ай, 1), 3,16-3,06 (т, 2Н), 2,96-2,84 (т, ЗН), 2,50 (т, 1Н), 2,02 (т, 1Н), 1,58 (т, 1Н), 1,40 (аа, тн), 0,94 (а, ЗН), 0,89 (а, ЗН); 'Р ЯМР (СОСІз) 5 16,2; М5 (ЕБІ) 671 (М-Н).
Приклад 10
Діетилфосфонат 13: Трифлат 12 одержували з діетилгідроксиметилфосфонату (2г, 11,9ммоль), 2,6- лутидину (2,1мл, 17,9ммоль) та трифторометансульфонового ангідриду (2,5мл, 14,9ммоль), як описано для сполуки 9. До розчину фенолу 8 (бОмг, 0,1О0ммоль) у ТНЕ (2мл) додавали С52СОз (65мг, 0,20ммоль) та трифлат 12 (45мг, 0,15ммоль) у ТНЕ (0,25мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2год і додавали додатковий трифлат (0,15ммоль) у ТНЕ (0,25мл). Через 2год реакційну суміш розподіляли між ЕЮДАс та насиченим МасСі. Органічну фазу висушували (М95О4), фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт піддавали хроматографії на силікагелі (ЕЮАс) для одержання залишку, який очищали шляхом хроматографії на силікагелі (595 2-пропанолу/СН2СіІг) для одержання діетилфосфонату у вигляді піни: "Н ЯМР (СОСІіз) б 7,66 (а, 2Н), 7,10 (й, 2Н), 6,94 (9, 2Н), 6,82 (й, 2Н), 5,60 (Од, тн), 4,97 (9, 2Н), 4,23-4,13 (т, 6Н), 3,93-3,62 (т, ТОН), 3,12-2,68 (т, 7Н), 1,84-1,44 (т, ЗН), 1,31 ( 6Н), 0,88-0,82 (24, 6Н); З'Р ЯМР (СОСІз) 6 17,7; М5 (ЕІ) 729 (М.-Н).
Приклад 11
Дифенілфосфонат 14: До розчину 11 (100мг, 0,15ммоль) та фенолу (141мг, 1,5ммоль) у піридині (1,мл) додавали М,М-дізопропілкарбодиімід (5Омкл, 0,38ммоль). Розчин перемішували протягом 31 год при кімнатній температурі і протягом 20год при 50"С. Розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі з елююванням (ЕЮАс) для забезпечення дифенілфосфонату 14 (16бмг) у вигляді піни: З'Р ЯМР (СОСІз) б 10,9; М5 (ЕБІ) 847 (М--Ма).
Приклад 12
Біс-Рос-фосфонат 15: До розчину 11 (50мг, 0,74ммоль) та ізопропілхлорометилкарбонату (29мг,
Ол9ммоль) у ОМЕ (0,5мл) додавали триетиламін (2бмкл, 0,19ммоль) і розчин нагрівали при 70"7С (температура ванни) протягом 4,5год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском і залишок очищали шляхом препаративної шарової хроматографії (295 2-пропанолу/СНесСіг2) для одержання 15 (7мгГг):
ІН ЯМР (СОСІзв) б 7,71 (а, 2Н), 7,15 (а, 2Н); 7,01 (9, 2Н), 6,93 (0, 2Н), 5,80-5,71 (т, 4Н), 5,67 (0, 1Н), 5,07-4,87 (т, 4Н), 4,935 (0, 2Н), 4,04-3,68 (т, ТОН), 3,13 (ай, 1Н), 3,04-2,90 (т, 5Н), 2,79 (аа, 1н), 1,88-1,50 (т, ЗНАНгО пік), 1,30 (т, 12Н), 0,93 (й, ЗН), 0,88 (й, ЗН); У'Р ЯМР (СОСІз) б 19,6.
Приклад 13
Синтез бісамідатів 1ба-)ї Типова процедура, бісамідат 16ї: Розчин фосфонової кислоти 11 (100мг, 0,15ммоль) та гідрохлориду бутилового естеру (5)-2-аміномасляної кислоти (116бмг, 0,59ммоль) розчиняли у піридині (5мл) і розчинник переганяли під зниженим тиском при 40-60"С. Залишок обробляли розчином
РІзР (117мг, 045ммоль) та 2,2'--дипіридилдисульфіду (98мг, 0,45ммоль) у піридині (мл), перемішуючи протягом 20год при кімнатній температурі. Розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок піддавали хроматографії на силікагелі (від 195 до 595 2-пропанолу/СНоСіІг). Очищений продукт суспендували в етері і випарювали під зниженим тиском для одержання бісамідату 167 (106бмг, 75905) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІв) б 7,72 (а, 2Н), 7,15 (й, 2Н), 7,01 (а, 2Н), 6,87 (9, 2Н), 5,67 (й, 1Н), 5,05 (т, 1Н), 4,96 (а, 1Н), 4,19-3,71 (т з накладанням на 5, 18Н,), 3,42 (Її, 1Н), 3,30 (І, 1), 3,20 (аа, тн), 3,20-2,97 (т, 4Н), 2,80 (да, 2Н), 1,87-1,54 (т, 19Н), 1,42-1,35 (4Н), 0,97-0,88 (т, 18Н); З'Р ЯМР (СОСІв) б 20,3; М5 (ЕБІ) 955 (М--Н). о Сполука | Ві | Ві | Амінокислота 1 Ара, 2-аміномасляна кислота
Приклад 14
Діазакетон 17: До розчину Н-трет-бутоксикарбоніл-р-бромо-І-фенілаланіну (9,9г, 28,8ммоль,
Зупіпеїесі) у сухому ТНЕ (55мл) при -25-30"С (зовнішня температура ванни) додавали ізобутилхлороформат (3,74мл, 28,8ммоль) з наступним повільним додаванням М-метилморфоліну (3,16бмл, 28,8ммоль). Суміш перемішували протягом 25хв, фільтрували, доки не нагрілася, і шар на фільтрі промивали холодним (072) ТНЕ (5Омл). Фільтрат охолоджували до -25"С і діазометан (-50ммоль, утворений з 15г аіагай згідно з Аідгіспітіса Асіа 1983, 16, 3) в етері (-150мл) виливали у змішаний розчин ангідриду. Реакційну суміш перемішували протягом 15хв, а потім поміщали у крижану ванну при 0"С, дозволяючи ванні нагрітися до кімнатної температури при перемішуванні до наступного дня протягом 15год. Розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок суспендували в етері, промивали водою, насиченим Мансоз, насиченим Масі, висушували (Мо5О4), фільтрували і випарювали до блідо-жовтої твердої речовини. Неочищену тверду речовину розріджували до кашки у гексані, фільтрували і висушували для одержання діазакетон 17 (9,73г, 90905), яку використовували безпосередньо на наступному етапі.
Приклад 15
Хлорокетону 18: До розчину діазокетону 17 (9,73г, 2бммоль) в етері (500мл) при 0"С додавали 4М НС1 у діоксані (б,6бмл, 2бммоль). Розчин перемішували протягом год при 0"С і додавали 4М НС у діоксані (Імл). Через 1год реакційний розчинник випарювали під зниженим тиском для одержання хлорокетону 18 (9,79г, 9895) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 16
Хлороспирт 19: Розчин хлорокетону 18 (9,79г, 2бммоль) у ТНЕ (180мл) та воді (1бмл) охолоджували до 0"С (внутрішня температура). Кількома порціями додавали твердий МавнНа; (2,5г, ббммоль) протягом періоду 15хв, підтримуючи внутрішню температуру нижче 5"С. Суміш перемішували протягом 45хв і поволі додавали насичений КН5ЗОХх до рНе3. Суміш розподіляли між ЕЮАс та водою. Водну фазу екстрагували
ЕЮАс і комбіновані органічні екстракти промивали розсолом, висушували (Мо95О4), фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Залишок розчиняли в ЕТОАс, пропускали через коротку колонку силікагелю і розчинник випарювали. Твердий залишок рекристалізували з ЕІАс/гексану для одержання хлороспирту 19 (3,84г) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 17
Епоксид 21: Часткову суспензію хлороспирту 19 (1,16г, 3 їТммоль) в ЕЮН (50мл) обробляли К»СОз (2г, 14,5ммоль) і суміш перемішували протягом 4 год при кімнатній температурі. Реакційну суміш розводили
ЕЮАс, фільтрували і розчинники випарювали під зниженим тиском. Залишок розподіляли між ЕЮАс та насиченим Масі і органічну фазу висушували (Мо5О»х), фільтрували і випарювали під зниженим тиском для одержання епоксиду 21 (1,05г, 9295) у вигляді білої кристалічної твердої речовини.
Приклад 18
Сульфонамід 22: До розчину епоксиду 21 (1,05г, З, ммоль) у 2-пропанолі (40мл) додавали ізобутиламін (бмл, біммоль) і розчин піддавали дефлегмації протягом З0хв. Розчин випарювали під зниженим тиском, неочищену тверду речовину розчиняли у СНоСі» (20мл) і охолоджували до 0760.
Додавали триетиламін (642мкл, 4,6бммоль) з наступним додаванням (634мг, 3,4ммоль) у СНеосСі»г (5мл) і розчин перемішували протягом 2год при 0"С, і за цей час реакційний розчин обробляли додатковим триетиламіном (1,5ммоль) та 4-метоксибензолсульфонілхлоридом (0,3їммоль). Через 1,5год реакційний розчин випарювали під зниженим тиском. Залишок розподіляли між ЕФОАс та холодним 1М НзРох.
Органічну фазу промивали насиченимМансСоОз, насиченим Масі, висушували (Мд5О»54), фільтрували і розчинник випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали на силікагелі (15/11. -
СНоСІ//ЕТЮАс) для одержання 1,67г твердої речовини, яку рекристалізували з ЕтАс/гексану для одержання сульфонаміду 22 (1,54г, 86905) у вигляді білої кристалічної твердої речовини.
Приклад 19
Силіловий етер 23: До розчину сульфонаміду 22 (1,53г, 2,6бммоль) у СНосСі» (12мл) при 0"С додавали
М,М-дізопропілетиламін (0,6вмл, 3, 9ммоль) Кк! наступним додаванням трет- бутилдиметилсилілтрифторометансульфонату (0,75мл, З,Зммоль). Реакційний розчин перемішували протягом їТгод при 0"С і нагрівали до кімнатної температури, перемішуючи протягом 17год. Додавали додатковий М,М-діззопропілетиламін (3, 9ммоль) та трет-бутилдиметилсилілтрифторометансульфонат (1,бммоль), перемішували протягом 2,5год, потім нагрівали до дефлегмації протягом Згод і перемішували при кімнатній температурі протягом 12 год. Реакційну суміш розподіляли між ЕЮАсС та холодним 1М НзРох.
Органічну фазу промивали насиченим МансСоОз, насиченим Масі і висушували (Мд5О»х), фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали на силікагелі (2/1 - гексан/етер) для одержання силілового етеру 23 (780мг, 43905) у вигляді олії.
Приклад 20
Фосфонат 24: Розчин 23 (260мг, 0,37ммоль), триетиламіну (0,52мл, 3,7ммоль) та діетилфосфіту (0,24 ммоль, 1,85ммоль) у толуолі (2мл) продували аргоном і до розчину додавали (РИзР)«Ра (4Змг, 10мол.Оо).
Реакційну суміш нагрівали при 110"С (температура ванни) протягом б год, а потім залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом 12год. Розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок розподіляли між етером та водою. Водну фазу екстрагували етером і комбіновані органічні екстракти промивали насиченим Масі, висушували (Моа5О4), фільтрували і розчинник випарювали під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (2/1 -етилацетат/гексан) для одержання діетилфосфонату 24 (153мг, 5595).
Приклад 21
Фосфонова кислота 26: До розчину 24 (143) у Меон (5мл) додавали 4М НОСІ (2мл). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом Угод і випарювали під зниженим тиском. Залишок розтирали з етером і тверду речовину збирали шляхом фільтрації для забезпечення гідрохлоридної солі (100мг, 9295) у вигляді білого порошку. До розчину Х (47мг, 0,87 ммоль) у СНзСМ (мл) при 0" додавали ТМУ5Вг (13Омкл, 0,97ммоль). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 6,5год, і за цей час додавали ТМУВг (0,87ммоль) і перемішування продовжували протягом 16 год.
Розчин охолоджували до 0"С і гасили кількома краплями води крижаної температури. Розчинники випарювали під зниженим тиском і залишок розчиняли у кількох мілілітрах МеоН і обробляли пропіленоксидом (2мл). Суміш нагрівали до легкого кипіння і випарювали. Залишок розтирали з ацетоном і тверду речовину збирали шляхом фільтрації для одержання фосфонової кислоти 26 (32мг, 7695) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 22
Фосфонат 27: До суспензії 26 (32мг, 0,6бммоль) у СНІЗСМ (1мл) додавали біс(триметилсиліл)ацетамід (10О0мкл, 0,4Оммоль) і розчин перемішували протягом З0хв при кімнатній температурі. Розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок розчиняли у СНзСМ (мл). До цього розчину додавали (ЗА,
Зав, баб)-гексагідрофурої|2,3-6|фуран-2-іл 4-нітрофенілкарбонат (20мг, 0,069ммоль, одержаний згідно з (пови еї а. 9У. Мей. Спет. 1996, 39, 3278.), М,М-діізопропілетиламін (ЗБмкл, 0,20ммоль) та М,М- диметиламінопіридин (каталітичну кількість) Розчин перемішували протягом 22год при кімнатній температурі, розводили водою (0,5мл) і перемішували мн ІА 120 іонообмінною смолою (325мг, форма Н") до рН«2. Смолу видаляли шляхом фільтрації промивали метанолом і фільтрат концентрували під зниженим тиском. Залишок розчиняли у воді, обробляли твердим Мансоз до рн.в8 і випарювали до сухого стану. Залишок розчиняли у воді і очищали на колонці СІЗ для обернено-фазової хроматографії з елююванням водою, а потім 595, 1095 та 2095 Меон у воді для одержання двонатрієвої солі 27 (24мг) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини: "Н ЯМР (020) б 7,72 (й, 2Н), 7,52 (99, 2Нн), 7,13 (да, 2Н), 7,05 (а, 2Н), 5,58 (а, 1Н), 4,87 (т, 1Н), 3,86-3,53 (т з накладанням на 5, 10ОН), 3,22 (аа, 1), 3,12-2,85 (6Н), 2,44 (т, 1Н), 1,83 (т, 1Н), 1,61 (т, 1Н)1,12 (ад, 1Н), 0,77 (т, 6Н); З'Р ЯМР (020) б 11,23; М5 (ЕБІ) 641 (М-Н).
Приклад 23
Діетилфосфонат 28: До розчину 25 (16бмг, 0,028ммоль) у СНзСМ (0,5мл) додавали (ЗВ, Зав, баб)- гексагідрофурої|2,3-6|фуран-2-іл 4-нітрофенілкарбонат (У9мг, 0,031 ммоль), М,М-діїізопропілетиламін (20мкл,
О1їммоль) та М,М-диметиламінопіридин (каталітичну кількість). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 48 год, а потім концентрували під зниженим тиском. Залишок розподіляли між ЕЮБАс та насиченим МансСоОз. Органічну фазу промивали насиченим МансСоз, насиченим Масі і висушували (Ма505), фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (2,5-595 2-пропанолу/СНеСіг). Одержаний залишок піддавали подальшому очищенню шляхом препаративної шарової хроматографії (595 Меон/СнегсСіІ») з наступною колонковою хроматографією на силікагелі (1095 2-пропанолу/ СН2СіІг) для одержання діетилфосфонату 28 (7мг) у вигляді піни: "Н ЯМР (СОСІз) 6 7,72-7,66 (т, 4Н), 7,32-7,28 (2Н), 6,96 (й, 2Н), 5,60 (9, 1Н), 4,97 (т, 2Н), 4,18-4,01 (т, 4Н), 3,94-3,60 (т з накладанням на 5, 10Н), 3,15-2,72 (т, 7Н), 1,78 (т, 1Н), 1,61 (тНгО, УЗН), 1,28 (С; 6Н), 0,86 (т, 6Н); Р
ЯМР (СОСІз) 6 18,6 ; М5 (ЕБ5І) 699 (М--Н).
Перспективний Приклад 24
Дифенілфосфонат 14 обробляють водним гідроксидом натрію для забезпечення монофенілфосфонату 29 згідно зі способом, описаним у публікації ). Мед. Спет. 1994, 37, 1857. Монофенілфосфонат 29 після цього перетворюють на моноамідат 30 шляхом реакції з естером амінокислоти у присутності Різ та 2,2- дипіридилдисульфіду, як описано для синтезу бісамідату 16ї. В альтернативному варіанті моноамідат 30 одержують шляхом обробки 29 естером амінокислоти та ОСС. Умови з'єднання цього типу описано у публікації Ви. Спет. бос. Урп. 1988,61,4491.
Приклад 25
Діазакетон 1: До розчину М-трет-бутоксикарбонш-О-бензил-і! -тирозину (25г, 6б7ммоль, Бійка) у сухому
ТНЕ (15О0мл) при -25-30"С (зовнішня температура ванни) додавали ізобутилхлороформат (8,9мл, б9ммоль) з наступним повільним додаванням М.метилморфоліну (37,5мл, б9ммоль). Суміш перемішували протягом 40хв і діазометан (17О0ммоль, утворений з 25г 1-метил-З-нітро-1-нітрозо-гуанідину згідно з АІагіспітіса Асіа 1983,16, 3) в етері (400мл) виливали у змішаний розчин ангідриду. Реакційну суміш перемішували протягом 15 хв, дозволяючи ванні нагрітися до кімнатної температури при перемішуванні до наступного дня протягом 4 год. Суміш барботували Мо протягом ЗОхв, промивали водою, насиченим Мансоз, насиченим Масі, висушували (Ма5О4), фільтрували і випарювали до блідо-жовтої твердої речовини.
Неочищену тверду речовину розріджували до кашки у гексані, фільтрували і висушували для одержання діазакетону (26,8г, 9995), яку використовували безпосередньо на наступному етапі.
Приклад 26
Хлорокетон 2: До суспензії діазокетону 1 (26,в8г, б/ммоль) в етері/ТтНЕ (75Омл, 3/2) при 0"С додавали
АМ НОЇ у діоксані (16,9мл, б/ммоль). Розчин перемішували при 0"С протягом 2год. Реакційний розчинник випарювали під зниженим тиском для одержання хлорокетону (27,7г, 9795) у вигляді твердої речовини.
Приклад 27
Хлороспирт 3: До розчину хлорокетону 2 (127,1г, б/ммоль) у ТНЕ (З50мл) додавали воду (4Омл) і розчин охолоджували до 3-47"С (внутрішня температура). Порціями додавали МавнНа (6,3г, 168ммоль).
Суміш перемішували протягом їгод при 0"С і розчинники видаляли. Суміш розводили етилацетатом і поволі додавали насичений КНООх до рН«е4 з наступним додаванням насиченого Масі. Органічну фазу промивали насиченим Масі, висушували (М95О4) фільтрували і випарювали під зниженим тиском.
Неочищений продукт складався з 70:30 суміші діастереомерів, згідно з аналізом шляхом НРІ С (мобільна фаза, 77:25-СНізСМ:НгО; швидкість потоку: 1мл/хв; виявлення: 254нм; об'єм зразка: 20мкл; колонка: 5рн
С18, 4,6х250мм, Мапап; час утримання: головний діастереомер 3, 5,4хв, другорядний діастереомер 4, б,їхв). Залишок двічі рекристалізували з ЕЮ Ас/гексану для одержання хлоро-спирту З (12,2г, 29695 діастереомерна чистота, визначена шляхом НРІ С-аналізу) у вигляді білої твердої 1222 речовини.
Приклад 28
Епоксид 5: До розчину хлороспирту З (12,17г, 130ммоль) в ЕЮН (З300мл) додавали розчин КОН/ЕЮН (0,7 1М, 51мл, Збммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5год. Реакційну суміш випарювали під зниженим тиском. Залишок розподіляли між ЕЮАс та водою і органічну фазу промивали насиченим МНАСІ, висушували (Мд5Са), фільтрували і випарювали під зниженим тиском для одержання епоксиду (10,8г, 9795) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 29
Сульфонамід 6: До суспензії епоксиду 5 (10,8г, ЗОммоль) у 2-пропанолі (100мл) додавали ізобутиламін (129, 8мл, З0О0ммоль) і розчин піддавали дефлегмації протягом Тгод. Розчин випарювали під зниженим тиском для одержання необробленої твердої речовини. Тверду речовину (42ммоль) розчиняли у СНосСіг (200мл) і охолоджували до 0"С. Додавали триетиламін (11,7мл, в84ммоль) з наступним додаванням 4- метоксибензолсульфонілхлориду (8,68г, 42ммоль) і розчин перемішували протягом 40хв при 0"С, нагрівали до кімнатної температури і випарювали під зниженим тиском. Залишок розподіляли між ЕЮАс та насиченим МансСоОз. Органічну фазу промивали насиченим Масі, висушували (Ма5О»4), фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт рекристалізували з Е(ОАс/гексану для одержання сульфонаміду (23,4г, 9195) у вигляді дрібних білих голчастих кристалів: т. пл. 122-12427С (без поправки).
Приклад 30
Карбамат 7: Розчин сульфонаміду 6 (6,29мг, 10,1ммоль) у СНесСі» (20мл) обробляли трифторооцтовою кислотою (1Омл). Розчин перемішували протягом Згод. Леткі речовини випарювали під зниженим тиском і залишок розподіляли між ЕЮАс та 0,5М Маон. Органічну фазу промивали 0,5М Маон (2х), водою (2х) та насиченим МасСі, висушували (Мо95О4), фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Залишок розчиняли у СНІСМ (бОмл), охолоджували до 0"С і обробляли (ЗВ, Занйв, баб)-гексагідрофурої(2,3-6|фуран- 2-іл 4-нітрофенілкарбонатом (298,5г, 10ммоль, одержаний згідно з спо5П єї аІ. У. Мед. Спет. 1996, 39, 3278.) та М,М-диметиламінопіридином (2,4г, 20ммоль). Після перемішування протягом год при 0"С реакційний розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок розподіляли між ЕЮАсС та 595 лимонною кислотою. Органічну фазу двічі промивали 195 К2СОз, а потім промивали насиченим Масі, висушували (Ма9504), фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом хроматографії на силікагелі (1/1 - ЕІЮАс/гексан), одержуючи карбамат (5,4г, 8395) у вигляді твердої речовини: т. пл. 128-1297С (Меон, без поправки).
Приклад 31
Фенол 8: Розчин карбамату 7 (5,4г, 8,0ммоль) в ЕЮН (260мл) та ЕЮАс (130мл) обробляли 1095 Ра/С (540мг) і перемішували в атмосфері Не (балон) протягом Згод. Реакційний розчин перемішували з целітом протягом 10хв і пропускали через шар целіту. Фільтрат випарювали під зниженим тиском для одержання фенолу у вигляді твердої речовини (4,9г), яка містила залишковий розчинник: т. пл. 131-134"7С (ЕЮАс/гексан, без поправки).
Приклад 32
Дибензилфосфонат 10: Розчин дибензилгідроксиметилфосфонату (3,1г, 10,бммоль) у СНеосСі» (ЗОмл) обробляли 2,б-лутидином (1,9мл, 15,бммоль) і реакційну колбу охолоджували до -507С (зовнішня температура). Додавали трифторометансульфоновий ангідрид (2,11мл, 12,бммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 15хв, а потім охолоджувальній ванні давали нагрітися до 0"С протягом 45хв.
Реакційну суміш розподіляли між етером та водою крижаної температури. Органічну фазу промивали холодним 1М НзРО4, насиченим Масі, висушували (Мо95О4), фільтрували і випарювали під зниженим тиском для одержання трифлату 9 (3,6г, 8095) у вигляді олії, яку використовували безпосередньо без будь- якого подальшого очищення. До розчину фенолу 8 (3,61г, б6,Зммоль) у ТНЕ (90мл) додавали С52СОз (4, 1г, 12, бммоль) та трифлат 9 (41г, 9,5ммоль) у ТНЕ (1Омл). Після перемішування реакційної суміші протягом
ЗОхв при кімнатній температурі додавали додатковий С52СОз (6,96г, Зммоль) та трифлат (1,26г, Зммоль) і суміш перемішували протягом З,5год. Реакційну суміш випарювали під зниженим тиском і залишок розподіляли між ЕТОАс та насиченим МасСі. Органічну фазу висушували (М95О»4), фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт піддавали хроматографії на силікагелі з елююванням (595 2-пропанолу/СНегСіІ») для одержання дибензилфосфонату у вигляді олії, яка тверднула після перебування у нерухомому стані. Тверду речовину розчиняли в ЕЮАс, додавали етер і тверду речовину осаджували при кімнатній температурі до наступного дня. Після охолодження до 0"С тверду речовину фільтрували і промивали холодним етером для одержання дибензилфосфонату (3,43г, 64905) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІз) б 7,66 (9, 2Н), 7,91 (5, ТОН), 7,08 (ад, 2Н), 6,94 (а, 2Н), 6,76 (а, 2Н), 5,59 (й, 1Н), 5,15-4,89 (т, 6Н), 4,15 (й, 2Н), 3,94-3,62 (т, ТОН), 3,13-2,69 (т, 7Н), 1,78 (т, 1Н), 1,70- 1,44 (т, 2Н), 0,89-0,82 (24, 6Н); З'Р ЯМР (СОСІ13) б 18,7; М5 (Е5І) 853 (М--Н).
Приклад 33
Фосфонова кислота 11: Розчин дибензилфосфонату 10 (3,43г) розчиняли в ЕЮН/ЕЮАс (150мл/5Омл), обробляли 1095 Ра/С (350мг) і перемішували в атмосфері Но (балон) протягом Згод. Реакційну суміш перемішували з целітом і каталізатор видаляли шляхом фільтрації крізь целіт. Фільтрат випарювали під зниженим тиском і залишок розчиняли у МеоОН і фільтрували за допомогою 0,45мМкМ фільтра. Після випарювання фільтрату залишок розтирали з етером і тверду речовину збирали шляхом фільтрації для одержання фосфонової кислоти (2,6г, 9495) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІз) б 7,77 (й, 2Н), 7,19 (а, 2Н), 7,09 (9, 2Н), 6,92 (9, 2Н), 5,60 (9, 1Н), 4,95 (т, 1Н), 4,17 (9, 2Н), 3,94 (т, 1Н), 3,89 (в, ЗН), 3,85- 3,68 (т, 5Н), 3,42 (аа, 1), 3,16-3,06 (т, 2Н), 2,96-2,84 (т, ЗН), 2,50 (т, 1Н), 2,02 (т, 1Н), 1,58 (т, 1Н), 1,40 (ад, тн), 0,94 (а, ЗН), 0,89 (а, ЗН); З'Р ЯМР (СОСІз) б 16,2; М5 (ЕБІ) 671 (М-Н).
Розділ Прикладів В
У цій заявці немає Розділу В.
Розділ Прикладів С
Приклад 1
Дифенілфосфонат 31: До розчину фосфонової кислоти 30 (11г, 16 4ммоль) та фенолу (11г, 117ммоль) у піридині (100мл) додавали 1,3-дициклогексилкарбодиїімід (13,5г, 65,5ммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 5хв, а потім при 70"С протягом 2год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили етилацетатом (100мл) і фільтрували. Фільтрат випарювали під зниженим тиском для видалення піридину. Залишок розчиняли в етилацетаті (250мл) і підкислювали до рн-4 шляхом додавання НС (0,5 М) при 0"С. Суміш перемішували при 0"С протягом 0,5год, фільтрували і органічну фазу відокремлювали і промивали розсолом, висушували над Мо95О4, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали на силікагелі для одержання дифенілфосфонату 31 (9г, 6790) у вигляді твердої речовини. З'Р ЯМР (СОСІз) а 12,5.
Приклад 2
Монофенілфосфонат 32: До розчину дифенілфосфонату 31 (9,0г, 10, 9ммоль) в ацетонітрилі (400мл) додавали Маон (1М, 27мл) при 0"С. Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 1 год, а потім обробляли за допомогою Юомжех (50МуХ8-200, 12г). Суміш перемішували протягом 0,5год при ОС, а потім фільтрували. Фільтрат концентрували під зниженим тиском і випарювали разом з толуолом. Залишок розчиняли в етилацетаті і додавали гексан для осадження монофенілфосфонату 32 (8,1г, 10095). ЗР ЯМР (СОСІз)а 18,3.
Приклад З
Моноамідат ЗЗа (Н/-Ме, Р2-п-Ви): У колбу з монофенілфосфонатом 32 (4,0г, 5,35ммоль), додавали гідрохлорид І -аланін п-бутилового естеру (4,0г, 22ммоль), 1,3-дициклогексилкарбодиімід (6,6г, З2ммоль) і, нарешті, піридин (ЗОмл) в атмосфері азоту. Одержану в результаті суміш перемішували при 60-70" протягом год, потім охолоджували до кімнатної температури і розводили етилацетатом. Суміш фільтрували і фільтрат концентрували під зниженим тиском. Залишок розподіляли між етилацетатом та
НОСІ (0,2) і органічний шар відокремлювали. Етилацетатну фазу промивали водою, насиченим Мансо»з, висушували над Мо95О»:, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали на силікагелі (попередньо обробленому 1095 Меон/СНзСО»Еї, з елююванням 4095 СНеСіг/СНзСО»ЕЇ та
СНзСоОЕу для одержання двох ізомерів ЗЗа у загальній вихідній кількості 51905.
Ізомер А (1,1г): "Н ЯМР (СОСІз) а 0,88 (т, 9Н), 1,3 (т, 2Н), 1,35 (й, 9-7 Гц, ЗН), 1,55 (т, 2Н), 1,55-1,7 (т, 2Н), 1,8 (т, 1Н), 2,7-3,2 (т, 7Н), 3,65-4,1 (т, 9Н), 3,85 (в, ЗН), 4,2 (т, 1Н), 4,3 (й, 9-9,6Гц, 2Н), 5,0 (т, 2Н), 5,65 (й, 9-5,4Гц, 1Н), 6,85 (й, У-8,7Гц, 2Н), 7,0 (а, 9у-28,7Гц, 2Н), 7,1-7,3 (т, 7Н), 7,7 (ай, 9-8,7Гц, 2Н); Р ЯМР (СОСІз)аг0,5.
Ізомер В (1,3г) "Н ЯМР (СОСІз) а 0,88 (т, 9Н), 1,3 (т, 2Н), 1,35 (а, 9-7 Гц, ЗН), 1,55 (т, 2Н), 1,55-1,7 (т, 2Н), 1,8 (т, 1Н), 2,7-3,2 (т, 7Н), 3,65-4,1 (т, 9Н), 3,85 (5, ЗН), 4,2-4,35 (т, ЗН), 5,0 (т, 2Н), 5,65 (й, 9-5,4Гу, 1Н), 6,85 (а, 9У-8,7Гц, 2Н), 7,0 (а, 928,7 Гц, 2Н), 7,1-7,3 (т, 7Н), 7,7 (ай, 928,7Гц, 2Н); З'Р ЯМР (СОСІз) а 19,4.
Приклад 4
Моноамідат 3356 (Аі-Ме, В2--і-Рі) синтезували таким самим способом, як ЗЗа у вихідній кількості 7790.
Ізомер А: "Н ЯМР (СОСІз) а 0,9 (24, У-6,3Гц, 6Н), 1,2 (а, 9-7 Гц, 6Н), 1,38 (й, 9-7 Гц, ЗН), 1,55-1,9 (т, ЗН), 2,7-3,2 (т, 7Н), 3,65-4,1 (т, 8Н), 3,85 (5, ЗН), 4,2 (т, 1Н), 4,3 (а, 9-9,6Гц, 2Н), 5,0 (т, 2Н), 5,65 (й, 9-5,4Гу, 1Н), 6,85 (й, 9-8,7 Гц, 2Н), 7,0 (а, 9-8,7Гц, 2Н), 7,1-7,3 (т, 7Н), 7,7 (9, уУ-8,7Гц, 2Н); З'Р ЯМР (СОСІЗ) а 20,4.
Ізомер В: "Н ЯМР (СОСІз) а 0,9 (га, 9У-6,3Гц, 6Н), 1,2 (да, 9-7 Гц, 6Н), 1,38 (а, 9-7 Гц, ЗН), 1,55-1,9 (т, ЗН), 2,7-3,2 (т, 7Н), 3,65-4,1 (т, 8Н), 3,85 (5, ЗН), 4,2 (т, 1Н), 4,3 (а, 9-9,6Гц, 2Н), 5,0 (т, 2Н), 5,65 (й, 9-5,4Гу, 1Н), 6,85 (а, 9У-8,7Гц, 2Н), 7,0 (ад, 928,7 Гц, 2Н), 7,1-7,3 (т, 7Н), 7,7 (а, 928,7Гц, 2Н); З'Р ЯМР (СОСІЗз) а 19,5.
Розділ Прикладів О
Приклад 1
Циклічний Ангідрид 1 (6,57г, 51,3ммоль) обробляли згідно з процедурою Вгом/п еї аї., У. Атег. Спет.
Зос. 1955, 77, 1089-1091, для одержання аміноспирту З (2,00г, 3395). для проміжної сполуки 2: "Н ЯМР (СОзО0) 6 2,40 (5, 2Н), 1,20 (5, 6Н).
Приклад 2
Аміноспирт З (2,0г, 17ммоль) перемішували у Збмл 1:1 ТНЕ:води. Додавали бікарбонат натрію (7,2г, 8бммоль), а потім ВОС-Ангідрид (4,1г, 19ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1 години, і за цей час ТС у 595 метанолі/ЮСМ з нінгідриновим барвником показував завершення. Реакційну суміш розподіляли між водою та етилацетатом. Органічний шар висушували і концентрували, і одержану в результаті суміш піддавали хроматографії на силікагелі у 1:11 гексані етилацетаті для одержання двох фракцій, "верхньої" та "нижньої", кожна з яких має правильну масу. Згідно з ЯМР, правильний продукт 4 був "нижнім" (0,56г, 1495) "Н ЯМР (СОСІз) б 3,7 (І, 2Н), 3,0 (0,2Н), 1,45 (І, 2Н) 1,4 (5, 9Н), 0,85 (5, 6Н), М5 (ЕБ5І): 240 (М ях 23).
Приклад З
Гідрид натрію (6095 емульсія в олії) додавали до розчину спирту 4 (1,1г, 5,2ммоль) у сухому ОМЕ у колбі з трьома шийками в атмосфері сухого азоту. Невдовзі після цього додавали трифлат 35 (24г, 5,7ммоль) при перемішуванні протягом 1,5год. Мас-спектрометрія показувала присутність вихідного матеріалу (240, Ма-23), і, таким чином, ще додавали 100мг 6095 емульсію гідриду натрію, а також -1г трифлату з перемішуванням протягом додаткової години. Реакцію гасили шляхом додавання насиченого
Мансо», а потім реакційну суміш розподіляли між етилацетатом та водою. Органічний шар висушували розсолом та Мд5оО» і елюювали на силікагелі з 1:11 гексанухетилацетату для одержання 5 (0,445г, 15905).
ЯМР виявляв певне забруднення спиртовим вихідним матеріалом 4. "Н ЯМР (СОСІз): б 7,28 (5, 1ОН), 5,00 (т, 4Н), 3,70 (ї, 2Н), 2,94, (8, 2Н), 1,44 (ї, 2Н), 1,40 (5, 9Н), 0,83 (5, 6Н) М5 (ЕІ): 514 (Ма-23).
Приклад 4
Фосфонатний естер 5 (0,445г, О0,90бммоль) перемішували з 2095 ТЕА у ОСМ. (5мл) ТІ С-хроматографія показувала завершення за 1 годину. Реакційну суміш азеотропували толуолом, потім подавали на силікагелеву колонку з 1095 метанолом у ОСМ. Після цього продукт розчиняли в етилацетаті і збовтували з насиченим бікарбонатом натрію:водою (1:1), висушували розсолом та сульфатом магнію для одержання вільного аміну 6 (ЗОмг, 8,595). ІН ЯМР (СОСІз): б 7,30 (5, ТОН), 5,00 (т, АН), 3,67 (9, 2Н), 3,47, (ї, 2Н), 2,4-2,6 (ге) 1,45 (і, 2Н), 0,82 (з, 6Н), М5 (ЕБІ): 393 (М--1).
Приклад 5
Амін б (ЗОмг, 0, 08ммоль) та епоксид 7 (21мг, 0, 08ммоль) розчиняли у 2мл ІргоОнН їі нагрівали до дефлегмації протягом 1год, потім спостерігали шляхом ТС у 10960 МеоОн/ОСМ. Додавали ще -20мг епоксиду 7 і дефлегмацію продовжували протягом год. Охолоджували до кімнатної температури,
розводили етилацетатом, збовтували з водою та розсолом, висушували сульфатом магнію. Хроматографія на силікагелі з застосуванням спочатку 595, а потім 1090 МеОН в ЕОАс забезпечувала амін 8 (1Змг, 3690). 1Н ЯМР (СОСІ»): 6 7,30 (5, ТОН), 7,20-7-14 (т, 5Н), 5,25-4,91 (т, 4Н), 3,83, (т, 1Н), 3,71 (а, 2Н) 3,64 (т, 1Н), 3,54 (ї, 2Н), 3,02-2,61 (т, 5Н), 2,65-2,36 (ад, 2Н) (ї, 2Н), 1,30 (в, 9Н) 0,93 (з, 9Н) 0,83 (ї, 2Н) М5 (ЕБ5І) 655 (М--1).
Приклад 6
Амін 8 (18мг, 0,027ммоль) розчиняли в їмл ОСМ, а потім у хлориді кислоти 9 (бмг, 0,2ммоль) та триетиламіні (0,004мл, 0,029ммоль). Реакцію спостерігали шляхом ТІ С. По завершенню реакційну суміш розводили ЮСМ, збовтували з 595 лимонною кислотою, насиченим бікарбонатом натрію, розсолом, і висушували за допомогою Мд5Ох4. Очищення на силікагелі (1:1 гексан:'ЕІОАс) забезпечувало сульфонамід (10,5мг, 4695). "Н ЯМР (СОСІз): б 7,69 (а, 2Н), 7,30 (5, ТОН), 7,24-7-18 (т, БН), 5,00 (т, 4Н), 4,73, (9, 1Н), 4,19 (5, 1Н) 3,81 (т, 1Н), 3,80 (5, ЗН), 3,71 (4,2Н), 3,57 (І, 2Н), 3,11-2,95 (т, 5Н) 2,75 (т, 1Н) 1,25 (5, 1Н), 0,90 (5, 6Н) М5 (ЕБІ) 847 (М-Ма").
Приклад 7
Сульфонамід 10 (10,5мг, 0,01З3ммоль) перемішували при кімнатній температурі у 2095 ТЕА/ОСМ.
Відразу після виявлення завершення Вос-депротекції шляхом ТС (1:11 гексан'ЄОАс) та М5 реакційну суміш азеотропували толуолом. Сіль аміну з ТРА розчиняли в ацетонітрилі (0,5мг) і додавали карбонат 11 (4,Змг, 0,014ммоль), а потім ОМАР (4,бмг, 0,038мг). Перемішували при кімнатній температурі, доки ТІ С (1:1 гексан'ЕІОАс) не показувала завершення. Розчинник випарювали і залишок повторно розчиняли в ЕОАс, а потім збовтували з насиченим Мансоз. Органічний шар промивали водою та розсолом, потім висушували за допомогою Мд5О». Очищення на силікагелі з гексаном:ЕІЮАс забезпечувало сполуку 12 (7,1мг, 5095). "Н
ЯМР (СОСІ»): 6 7,75 (й, 2Н) 7,24-7,35 (15Н) 6,98 (а, 2Н), 5,62 (а, 1Н) 5,04 (т, 4Н) 4,98 (т, 1Н) 4,03 (т, 1Н), 3,85 (5, ЗН), 3,61-3,91 (9Н), 3,23-3,04 (5Н) 2,85 (т, 1Н), 2,74 (т, 1Н) 1,61 (й, 2Н), 1,55 (т, 1Н) 1,936 (т, 1Н) 0,96 (а, 6Н) М5 (ЕІ): 903 (М--23).
Приклад 8
Сполуку 12 (6,1мг, 0,007ммоль) розчиняли в їмл 3:11 ЕЮН':ЕюАс. Додавали паладієвий каталізатор (1095 на С, 1мг) і суміш тричі продували до вакууму газоподібним воднем при 1 атмосфері з застосуванням балона. Реакційну суміш перемішували протягом 2год, коли М5 та Ті С-хроматографія показувала завершення. Реакційну суміш фільтрували крізь целіт з промиванням ЕН і весь розчинник випарювали для одержання кінцевої сполуки 13 (5мг, 10095). ІН ЯМР (СОзО0): 5 7,79 (а, 2Н) 7,16-7,24 (5Н) 7,09 (а, 2Н) 5,58 (9, 1Н) 4,92 (т, 1Н) 3,97 (т, 1Н), 3,92 (да, 1Н) 3,89 (5, ЗН) 3,66-3,78 (8Н) 3,40 (й, 1Н), 3,37 (да, 1Н), 3,15 (т, 1Н) 3,12 (да, 1Нн) 2,96 (а, 1Н), 2,87 (т, 1Н), 2,74 (т, 1Н) 2,53 (т, 1Н) 1,70 (т, 2Н), 1,53 (т, 1Н) 1,32 (т, 1Н) 1,04 (ай, 6Н) М5 (ЕБ5І): 723 (М--23).
Приклад 9
Аміноспирт 14 (2,67г, 25,9ммоль) розчиняли у ТНЕ при перемішуванні і додавали ВОС-Ангідрид (6,78Гг, 31,1ммоль). В результаті утворювалися теплота та газ. Додавали ТЕА (3,97мл, 28,5ммоль) і реакційну суміш перемішували до наступного дня. Вранці реакцію гасили шляхом додавання насиченого Мансоз.
Органічний шар відокремлювали і збовтували з водою, висушували розсолом та Мда5Ох для одержання сполуки 15, яку використовували без подальшого очищення. (10095 вихід) (деякі забруднення): ТЯ ЯМР (СОСІз): 6 3,76 (1,1) 3,20, (а,2Н), 2,97 (8, 2Н), 1,44 (5, 9Н), 0,85 (5, 6Н).
Приклад 10
Розчин спирту 15 (500мг, 245ммоль) у сухому ТНЕ охолоджували в атмосфері сухого Мг2 при перемішуванні. Додавали п-бутиллітій (1,29мл, 2,71ммоль) як розчин у гексані способом, подібним до описаного у Теїгапеагоп. 1995, 51 2Ж35,9737-9746. Додавали нерозведений трифлат 35 (1,15г, 2,71ммоль) за допомогою шприца. Реакційну суміш перемішували протягом чотирьох годин, потім гасили насиченим
Ммансоз. Суміш після цього розподіляли між водою та ЕОАс. Органічний шар висушували розсолом та
М9Бо», потім піддавали хроматографії на силікагелі в 1:1 гексані:ЕЮАс для одержання фосфонату 16 (445мг, 3895) "Н ЯМР (СОСІЗз): б 7,37 (т, ТОН), 5,09 (т, 4Н), 3,73-3,75 (т, 2Н), 3,24 (5,2Н), 3,02 (й, 2Н), 1,43 (5, 9Н), 0,86 (5, 6Н).
Приклад 11
Фосфонат 16 (249мг, 0,522ммоль) перемішували у 2095 ТЕА/ЮОСМ протягом 1год. Реакційну суміш після цього азеотропували толуолом. Залишок повторно розчиняли в ЕОАс, потім збовтували з водою: насичений Мансоз (1:11). Органічний шар висушували розсолом та Мад5О4 і розчинник видаляли для одержання аміну 17 (14Змг, 7395) "Н ЯМР (СОСІз»): б 7,30 (5, ТОН), 5,05-4,99 (т, 4Н), 3,73 (9, 2Н), 3,23 (5, 2Н), 2,46 (рів, 2Н), 0,80 (5, 6Н) З'Р ЯМР (СОСІЗз): б 23,77 (5).
Приклад 12
Амін 17 (14Змг, 0,379ммоль) та епоксид 7 (95мг, 0,36бО0ммоль) розчиняли у Змл Іргон їі нагрівали до 85"С протягом 1год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури до наступного дня, а потім вранці нагрівали до 857"С протягом год. Реакційну суміш після цього розводили ЕОАс, збовтували з водою, висушували розсолом Ма5оОх» і концентрували. Залишок елюювали на силікагелі у градієнті від 595 до 10956 МеОН у ОСМ для одержання сполуки 18 (ЗЗмг, 1495).
Приклад 13
Змішували сполуку 18 (ЗЗмг, 0,051ммоль) та хлоросульфонільну сполуку 9 (11мг, 0,054ммоль) у 2мл
ОСМ, потім додавали ТЕА (0,0075мл, 0,054ммоль), перемішували протягом 5год. ТІ С у 1:11 ЕЮАс:гексані показувала, що реакція не завершилася. Поміщали у морозильну камеру до наступного дня. Вранці виймали з морозильної камери, перемішували протягом 2 годин, і ТС показувала завершення. Обробляли 595 лимонною кислотою, насиченим МансСоОз, а потім сухим розсолом та М9д5О4. Реакційну суміш концентрували і піддавали хроматографії на колонці Мопвіег Ріреце у 1:1 гексані"ЕАс, а потім у 7:3 гексані:ЕОАс для одержання сполуки 19 (28мг, 6795) "ІН ЯМР (СОСІв): б 7,37 (й, 2Н), 7,20 (т, 15Н), 6,90 (а,
2Н), 5,07-4,93 (т, 4Н), 4,16 (рг5, 1Н), 3,80 (5, ЗН), 3,75-3,37 (т, 4Н), 3,36 (й, 1Н), 3,20-2,93 (т, 6Н), 2,80- 2,75 (да, тн).
Приклад 14
Сполуку 19 (28мг, 0,35ммоль) перемішували у 4мл ЮОСМ з додаванням їмл ТЕА. Перемішували протягом 45 хвилин, і за цей час ТС, а також М5 вказували на повну депротекцію. Азеотропували толуолом. Залишок розчиняли в і1мл СНзСМ, охолоджували до 0"С. Додавали біс-фуран пара- нітрофенолкарбонат 11 (12мг, 0,038ммоль), диметиламінопіридин (чїмг, 0,008ммоль) та діізопропілетиламін (0,018мл, 0,10З3ммоль). Суміш перемішували, давали дійти до кімнатної температури і перемішували, доки ТІ С у 1:1 гексан"'Е(Ас не показувала завершення. Реакційну суміш концентрували і залишок розподіляли між насиченим МансСоз та ЕІОАс. Органічний шар висушували розсолом та Ма5О», потім піддавали хроматографії на силікагелі з гексаном:Е(Ас для одержання сполуки 20 (20мг, 6790). "Н
ЯМР (СОСІ»з): 6 7,76 (а, 2Н), 7,34-7,16 (т, 15 Н), 7,07 (а, 2Н), 5,56 (й, 1Н), 5,09 (т, АН), 4,87 (т, 1Н), 4,01 (т, 1Н), 3,91 (т, 2Н), 3,87 (5, ЗН), 3,86 (т, 1Н), 3,69 (т, 1Н), 3,67 (т, 1Н) 3,60 (й, 2Н) 3,28 (т, 1Н) 3,25 (й, 2Н), 3,32 (й, 1Н), 3,13 (т, 1Н), 3,02 (т, 1Н) 2,85 (й, 1Н), 2,83 (т, 1Н) 2,52 (т, 1Н) 1,47 (т, 1Н), 1,91 (т, 1Н) 0,98 (5, ЗН), 0,95 (5,ЗН).
Приклад 15
Сполуку 20 (7мг, 0,008ммоль) обробляли способом, ідентичним описаному у Прикладі 8, для одержання сполуки 21 (5мг, 9095) "Н ЯМР (СОСІз): б 7,80 (й, 2Н), 7,25-7,16 (т, 5Н), 7,09 (а, 2Н), 5,58 (а, 1Н), 4,92 (т, 1Н), 3,99 (т, 1Н), 3,92 (т, 1Н), 3,88 (з, ЗН), 3,86 (т, 1Н), 3,77 (т, 1Н), 3,75 (т, 1Н), 3,73 (т, 1Н), 3,71 (т, 1Н) 3,71 (т, 1Н), 3,68 (т, 1Н), 3,57 (9, 1Н), 3,41 (а, 1Н), 3,36 (т, 1Н), 3,29 (а, 1), 3,25 (а, 2Н), 3,18 (т, 1Н), 3,12 (т, 1Н), 3,01 (а, 1Н) 2,86 (т, 1Н), 2,53 (т, 1Н) 1,50 (т, 1Н), 1,33 (т, 1Н), 1,02 (5, ЗН), 0,99 (в,
ЗН).
Приклад 16
Сполуку 15 (1,86г, 9,20ммоль) обробляли трифлатом 22 способом, ідентичним описаному у Прикладі 10, для одержання сполуки 23 (0,71г, 21,895) "Н ЯМР (СОСІв): б 5,21 (рг5, 1Н) 4,16-4,07 (т, 4Н), 3,71-3,69 (й, 2Н), 3,24 (5, 2Н), 1,43 (5, 9Н), 1,34-1,28 (т, 6Н) 0,86 (5, 6Н).
Приклад 17
Сполуку 23 (151мг, 0,427ммоль) розчиняли у їОмл ОСМ і додавали 1,0мл ТЕА. Реакційну суміш перемішували до завершення. Реакційну суміш азеотронували толуолом і залишок після цього розчиняли у
ТНЕ ї обробляли кульками основної смоли Юомех. Після цього кульки відфільтровували і розчинник видаляли для одержання сполуки 24 (100мг, 9295) "Н ЯМР (СОСІ»): б 4,15-4,05 (т, 4Н), 3,72-3,69 (й, 2Н), 3,27 (85, 2Н), 1,30-1,26 (т, 6Н) 0,81 (в, 6Н).
Приклад 18
Сполука 24 (100мг, 0,395ммоль) обробляли способом, ідентичним описаному у Прикладі 12, для одержання сполука 25 (123мг, 6095). "Н ЯМР (СОСІв): б 7,26-7,13 (т, 5Н), 4,48-4,83 (й, 1Н) 4,17-4,06 (т, 4Н), 3,75 (9, 2Н) 3,56 (рів, 1Н), 3,33 (5, 2Н), 2,93-2,69 (т, 4Н), 2,44-2,55 (да, 2Н) 1,32 (т, 6Н), 0,916 (в, 6Н).
Приклад 19
Сполука 25 (88мг, 0,171ммоль) обробляли способом, ідентичним описаному у Прикладі 13, для одержання сполуки 26 (65мг, 5595) ІН ЯМР (СОСІ»): б 7,26-7,13 (т, 5Н), 4,48-4,83 (й, 1Н) 4,17-4,06 (т, 4Н), 3,75 (9, 2Н) 3,56 (рів, 1Н), 3,33 (5, 2Н), 2,93-2,69 (т, 4Н), 2,44-2,55 (да, 2Н) 1,32 (т, 6Н), 0,916 (в, 6Н).
Приклад 20
Сполука 26 (б5мг, 0,171ммоль) обробляли способом, ідентичним описаному у Прикладі 14, для одержання сполуки 27 (49мг, 7095) "Н ЯМР: (СОСІзв):6 7,75 (0, 2Н), 7,25-7,24 (т,4 Н), 7,18 (т, 1Н) 6,99 (а, 2Н), 5,63 (9, 1Н), 5,01 (т, 1Н), 4,16 (т, 4Н), 3,94 (т, 1Н), 3,88 (т, 1Н), 3,88 (в, ЗН), 3,84 (т, 1Н), 3,81 (т, 1Н), 3,74 (т, 2Н),), 3,70 (т, 1Н), 3,69 (т, 1Н) 3,43 (т, 1Н), 3,24 (т, 1Н), 3,22 (т, 2Н) 3,21 (т, 2Н) 3,12 (т, 1Н), 3,02 (т, 1Н) 2,86 (т, 1Н), 2,72 (т, 1Н), 1,54 (т, 1Н), 1,38 (т, 1Н) 1,35 (т, 6Н) 1,00 (5, ЗН), 0,96 (в,ЗН).
Приклад 21
Вос-захищений амін 28 (10З3мг, 0,153ммоль) розчиняли у ОСМ (5мл). Перемішуваний розчин охолоджували до 0"С. По краплях протягом 1Охв додавали ВВгз як 1,0М розчину у ОСМ (0,92мл, 0,92ммоль) і реакційну суміш залишали перемішуватися при 0"С протягом 20хв. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішування продовжували протягом 2 годин. Реакційну суміш потім охолоджували до 0"С і гасили крапельним додаванням Меон (мл). Реакційну суміш випарювали і залишок суспендували у метанолі, який видаляли під зниженим тиском. Цю процедуру повторювали для
ЕЮОАс, а потім толуолу для одержання вільноамінної солі НВг 29 (107мг, » 10095), яку використовували без подальшого очищення.
Приклад 22
Амінну сіль НВг 29 (50мг, 0,102ммоль) суспендували у 2мл СНзСМ при перемішуванні, потім охолоджували до 0"С. Додавали ЮМАР (25мг, 0,205ммоль), потім Карбонат 11. Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 1,5год, потім давали нагрітися до кімнатної температури. Реакційну суміш перемішували до наступного дня. Кілька крапель оцтової кислоти додавали до реакційної суміші, яку концентрували і повторно розводили етилацетатом, збовтували з 10956 лимонною кислотою, потім насиченим МанНсСОз. Органічний шар висушували розсолом та Муд5О4 і елюювали на силікагелі для одержання дифенолу 30 (16мг, 2895) "ІН ЯМР (СОзО0): б 7,61, (а, 2Н), 7,01 (9, 2Н), 6,87 (9, 2Н), 6,62 (й, 2Н), 5,55 (й, 1Н), 4,93 (т, 1Н), 3,92 (т, 2Н), 3,79 (т, 5Н), 3,35 (т, 1Н), 3,07 (т, 2Н), 2,88 (т, ЗН), 2,41 (т, 1Н), 2,00 (т, 1Н), 1,54 (т, 1Н), 1,91 (аа, тн) 0,89-0,82 (аа, 6Н).
Приклад 23
Розчин дифенолу 30 (100мг, 0,177ммоль) приготовляли у СНзСМ, який висушували над КгСбО»з. До нього додавали трифлат (0,084мл, 0,2З3ммоль), а потім С52С0Оз (173мг, 0,531ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом год. ТС (595 ІргГОН/ОСМ) показувала 2 точки, у яких не залишалося вихідних матеріалів. Розчинник випарювали і залишок розподіляли між Е(ОАс та водою. Органічний шар промивали насиченим Мансо»з, потім висушували розсолом та Мда5Ох5. Суміш відокремлювали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі з 395 ІргОН у ОСМ. Було підтверджено, що верхня точка 31 (9Омг, 46905) є продуктом би-алкілування. Нижня точка вимагала подальшого очищення на планшетах із силікагелем для одержання одного продукту моно-алкілування 32 (37мг, 2695). ІнШОГго можливого продукту алкілування не спостерігали. ЯМР: "Н ЯМР (СОСІз): г 31: 6 7,57 (0, 2Н), 7,37 (т, 1ОН) 7,03 (а, 2Н), 6,99 (й, 2Н), 6,73 (й, 2Н), 5,69 (9, 1Н), 5,15-5,09 (т, 4Н), 5,10 (т, 1Н), 4,32 (9, 2Н), 4,02 (а, 1Н), 3,82 (т, 1Н) 3,81 (т, 1Н), 3,93-3,81 (т, 2Н), 3,74 (й, 1Н), 3,06 (т, 1Н), 3,00 (т, 1Н), 2,96 (т, 1Н), 2,91 (т, 1Н) 2,77 (т, 1Н) 2,64 (т, 1Н) 2,47 (т, 1Н) 1,82 (т, 2Н) 1,79 (т, 1Н), 0,94-0,86 (аа, 6Н) ог 32: б 7,68 (а, 2Н), 7,33-7,35 (т, 2ОН), 7,11 (а, 2Н), 6,96 (а, 2), 6,80 (а, 2Н), 5,26 (9, 1), 5,11 (т, 8Н), 5,00 (т, 1Н) 4,23 (й, 2Н), 4,19 (0, 2Н), 3,93 (т, 1Н), 3,82-3,83 (т,
ЗН), 3,68-3,69 (т, 2Н) 3,12-2,75 (т, 7Н), 1,82 (т, 1Н), 1,62-1,52 (а, 2Н), 0,89-0,86 (да, 6Н).
Приклад 24
Джерело: У. Мед. Спет. 1992, 35 10,1681-1701
До розчину фосфонату 32 (100мг, 0,119ммоль) у сухому діоксані додавали С520Оз (233ЗмгГ, 0,715ммоль), а потім гідрохлорид 2-(диметиламіно) етилхлориду (б9мг, 0,48ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі і спостерігали шляхом ТС. Коли визначали, що вихідний матеріал залишився, додавали додатковий С52С0Оз3 (233мг, 0,715ммоль), а також амінну сіль (б9мг,
О,48ммоль) і реакційну суміш перемішували до наступного дня при 60"С. Вранці, коли ТІ С-хроматографія показувала завершення, реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували і концентрували. Продукт амін 33 (40мг, 3795) очищали на силікагелі. Розкладання відзначали, коли з часом спостерігалося виникнення нижніх точок при застосуванні 1595 МеОН у ОСМ на силікагелі.
Приклад 25:
Амін 33 (19мг, 0,021ммоль) розчиняли у 1,5мл ЮОСМ. Цей розчин перемішували у крижаній ванні.
Додавали метансульфонову кислоту (0,0015мл, 0,02Зммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 20 хвилин. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 1 години. Продукт, амінмезилатну сіль 34 (20мг, 9595), осаджували шляхом додавання гексану. "Н ЯМР (СОзОбБ): б 7,69 (й, 2Н), 7,35 (т, ТОН), 7,15 (т, 4Н) 6,85 (т, 2Н), 5,49 (а, 1Н), 5,10 (т, 4Н), 4,83 (т, 1Н), 4,62 (й, 2Н), 4,22 (т, 2Н), 3,82 (т, 1Н), 3,56 (т, 1Н), 3,48 (т, 2Н), 3,95 (т, 1Н), 2,99 (т, 1Н), 2,95 (т, 1Н), 2,84 (5, 6Н), 2,78 (т, 1Н), 2,75 (т, 1Н), 2,70 (т, 1Н), 2,40 (т, 1Н) 1,94 (т, 1Н), 1,43 (т, 1Н), 1,27 (т, 1Н), 0,77 (аа, 6Н). «Схема ї зе ес деекгу он ке он сб
Вовк ле ий дон с вен ди, й псноисоют»
То АФ
Її це
З а на о А уоснувоюви» вона 3,
СІЧ ДОД) спинна ш- 275 о в з
ОО,
К он м ви чим во, фтоонавоюнь й її го ра 8 ,
Приклад 1
До розчину фенолу З (336бмг, 0,6дммоль) у ТНЕ (10мл) додавали С52СОз (717 мг, 2,2ммоль) та трифлат (б3бмг, 1,5ммоль) у ТНЕ (Змл). Після перемішування реакційної суміші протягом ЗОхв при кімнатній температурі суміш розподіляли між ЕТОАс та водою. Органічну фазу висушували над Маг5О», фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт піддавали хроматографії на силікагелі (елюювання 40-5095 ЕОАс/гексан) для одержання дибензилфосфонату 4 (420мг, 80905) у вигляді безбарвної олії.
Приклад 2 дн 0» над у) сонгоювть
До розчину дибензилфосфонату 4 (420мг, 0,548ммоль) у СНоСі» (10мл) додавали ТРА (0,21мл, 2,14ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом 2год при кімнатній температурі додавали додатковий ТРА (0,84мл, 11ммоль) і суміш перемішували протягом Згод. Реакційну суміш випарювали під зниженим тиском і залишок розподіляли між ЕЮОАс та 1М МансСоОз. Органічну фазу висушували над
Маг5О, фільтрували і випарювали під зниженим тиском для одержання аміну 5 (325мг, 89965).
Приклад З нон мк
ОМ и, ОСНоРО(ОВп)»
СО
До розчину карбонату (79мг, 0,27ммоль), аміну 5 (178мг, 0,27ммоль), та СНЗСМ (10мл) додавали ОМАР (ббмг, О,54ммоль) при 0"С. Після нагрівання реакційної суміші до кімнатної температури і перемішування протягом 16 годин суміш концентрували під зниженим тиском. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі (евлюювання 60-9095 ЕІАс/гексан) для одержання суміші карбамату 6 та вихідного карбонату.
Суміш піддавали подальшому очищенню шляхом НРІС на колонці С18 для обернено-фазової хроматографії (елюювання 6095 СНзСМ/вода) для одержання карбамату 6 (49мг, 2295) у вигляді безбарвної олії. ІН ЯМР (З00МГЦц, СОСІЗз) б 7,68 (а, 2Н), 7,22 (т, 15 Н), 6,95 (й, 2Н), 5,62 (й, 1Н), 5,15 (дї, 4Н), 5,00 (т, 2Н), 4,21 (й, 2Н), 3,88 (т, 4Н), 3,67 (т, ЗН), 3,15 (т, 2Н), 2,98 (т, ЗН), 2,80 (т, 2Н), 1,82 (т, 1Н), 1,61 (т, 1н), 0,93 (а, ЗН), 0,88 (а, ЗН).
Приклад 4 нон Х
ОМ ит, ОСНІРОЮН» су 52 ТО
До розчину карбамату 6 (21мг, 0,026ммоль) в ЕЮН / ЕІЮАсС (2мл/1 мл) додавали 1095 Ра/с (11мг). Після перемішування реакційної суміші в атмосфері Не (балон) протягом 2 годин суміш фільтрували крізь целіт.
Фільтрат випарювали під зниженим тиском для одержання фосфонової кислоти 7 (17мг, 10095) у вигляді безбарвної твердої речовини. "Н ЯМР (ЗО0МГц, СОзО0) б 7,73 (й, 2Н), 7,19 (т, 5Н), 7,13 (й, 2Н), 5,53 (й, 1Н), 4,26 (9, 2Н), 3,86 (т, 1Н), 3,64 (т, 5Н), 3,38 (й, 1Н), 3,13 (9, 1Н), 3,03 (а4, 1Н), 2,86 (т, ЗН), 2,48 (т, 1Н), 1,97 (т, 1Н), 1,47 (т, 1Н), 1,28 (т, 2Н), 1,13 (5 1Н), 0,88 (а, ЗН), 0,83 (а, ЗН).
Схема 2 он Ж
К; М Ам. он ен пос; нання ло 8 он Ж вату д )- оснаРО(ОєВ»
Я Тк дою бо 8
Приклад 5
Ф г чу ума сосною» до 9) х ол
До розчину фенолу 8 (20мг, 0,03бммоль) та трифлату (22мг, 0,07З3ммоль) у ТНЕ (2мл) додавали
СбС82бОз (29мг, 0,090ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ЗОхв при кімнатній температурі суміш розподіляли між ЕТОАс та водою. Органічну фазу висушували над Маг5О», фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом препаративної тонкошарової хроматографії (елюювання 8095 ЕОАс/гексан) для одержання діетилфосфонату 9 (21мг, 8395) у вигляді безбарвної олії. "ІН ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) б 7,73 (й, 2Н), 7,25 (т, 5Н), 7,07 (й, 2Н), 5,64 (й, 1Н), 5,01 (т, 2Н), 4,25 (т, 6Н), 3,88 (т, 4Н), 3,70 (т, ЗН), 2,97 (т, 6Н), 1,70 (т, 4Н), 1,38 (ї, 6Н), 0,92 (а, ЗН), 0,88 (а, ЗН). УР
ЯМР (З300МГЦц, СОСІ»з) б 181.
Схема 3 о вло'В-орь но" В-орн влог іон - ва -- ве - й (в, іі о ок 11 2 по" В-орь К М і що ОМе ж - дю еко о поши 13 14
Кіа
Прикладб во" от ва
До розчину фосфонової кислоти 10 (520мг, 2,57ммоль) у СНІСМ (5мл) додавали тіонілхлорид (0,75Ммл, 10, Зммоль) і нагрівали до 70"С в олійній ванні. Після перемішування реакційної суміші протягом 2год при 70"С суміш концентрували й азеотропували толуолом. До розчину необробленого хлоридату в толуолі (мл) додавали тетразол (18мг, 0,26бммоль) при 0"С. До цієї суміші додавали фенол (121мг, 1,28ммоль) та триетиламін (0,18мл, 1,28ммоль) у толуолі (Змл) при 0"С. Після нагрівання реакційної суміші до кімнатної температури та перемішування протягом 2 год додавали етиллактат (0,29мл, 2,57ммоль) та триетиламін (0,Збмл, 2,57ммоль) у толуолі (2,5мл). Реакційну суміш перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі, і за цей час суміш розподіляли між ЕІЮАс та насич. МНАСІ. Органічну фазу промивали насич.
МН:СІ, 1М Мансо»з та розсолом, потім висушували над Ма»5О»х, фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт піддавали хроматографії на силікагелі (елюювання 20-4095 ЕТОАс/гексан) для одержання двох діастереомерів фосфонату 11 (6ббмг, 109мг, 1895 загалом) у вигляді безбарвних олій.
Приклад 7А ї
НО Тр--ОРі ва
До розчину ізомеру А фосфонату 11 (ббмг, 0,174ммоль) в ЕН (2мл) додавали 1095 Ра/С (1Змг). Після перемішування реакційної суміші в атмосфері Нео (балон) протягом бгод суміш фільтрували крізь целіт.
Фільтрат випарювали під зниженим тиском для одержання ізомеру А спирту 12 (49мг, 9890) у вигляді безбарвної олії.
Приклад 7В
До розчину ізомеру В фосфонату 11 (110мг, 0,29ммоль) в ЕЮН (Змл) додавали 1095 Ра/сС (22мгГ).
Після перемішування реакційної суміші в атмосфері Не (балон) протягом бгод її фільтрували крізь целіт.
Фільтрат випарювали під зниженим тиском для одержання ізомеру В спирту 12 (8Омг, 9590) у вигляді безбарвної олії.
Приклад ВА о по Тв-ОРЕ ве о ок
До розчину ізомеру А спирту 12 (48мг, 0,167ммоль) у СНесСі2 (2мл) додавали 2,6-лутидин (0,0Змл, 0,250ммоль) та трифторометансульфоновий Ангідрид (0,04мл, 0,217ммоль) при -40"С (ванна сухий лід-
СНіСМ). Після перемішування реакційної суміші протягом 15 хв при -40"С суміш нагрівали до 0"С і розподіляли між ЕС2О та 1М НзРО». Органічну фазу промивали 1М НзРаОх (тричі), висушували над Маг5Ом, фільтрували і випарювали під зниженим тиском для одержання ізомеру А трифлату 13 (7Омг, 10095) у вигляді блідо-жовтої олії.
Приклад 88
До розчину ізомеру В спирту 12 (8Омг, 0,278ммоль) у СНесСі2 (Змл) додавали 2,6б-лутидин (0,05мл, 0,417ммоль) та трифторометансульфоновий Ангідрид (0,0бмл, 0,361ммоль) при -40"С (ванна сухий лід-
СНіСМ). Після перемішування реакційної суміші протягом 15хв при -40"С суміш нагрівали до 0"С і розподіляли між ЕС2О та 1М НзРО». Органічну фазу промивали 1М НзРаОх (тричі), висушували над Маг5Ом, фільтрували і випарювали під зниженим тиском для одержання ізомеру В трифлату 13 (115мг, 9895) у вигляді блідо-жовтої олії.
Приклад 9А но ен Х «ее ом -ї- 6090 з о о поси обов
До розчину фенолу (б4мг, 0,111ммоль): он 7» аа дн 2 я (9) х
Он та ізомеру А трифлату 13 (7Омг, 0,167ммоль) у ТНЕ (2мл) додавали С52СОз (72мг, 0,222ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ЗОхв при кімнатній температурі суміш розподіляли між ЕОАс та водою. Органічну фазу висушували над Маг25О:, фільтрували і випарювали під зниженим тиском.
Неочищений продукт піддавали хроматографії на силікагелі (елюювання 60-8090 ЕОАс/гексан) для одержання суміші. Суміш піддавали подальшому очищенню шляхом НРІ С на колонці С18 для обернено- фазової хроматографії (елюювання 55906 СНзСМ/вода) для одержання ізомеру А фосфонату 14 (ЗОмг, 3295) у вигляді безбарвної твердої речовини. "Н ЯМР (З00МГц, СОСІз) б 7,71 (й, 2Н), 7,26 (т, 6Н), 7,00 (т, 5Н), 5,65 (0, 1Н), 5,14 (т, 1Н), 5,00 (т, 2Н), 4,54 (аа, 1Н), 4,44 (а9, 1Н), 4,17 (т, 2Н), 3,96 (аа, 1н), 3,86 (т, 5Н), 3,72 (т, ЗН), 3,14 (т, 1Н), 2,97 (т, 4Н), 2,79 (т, 2Н), 1,83 (т, 1Н), 1,62 (т, ЗН), 1,50 (а, ЗН), 1,25 (т, ЗН), 0,93 (а, ЗН), 0,88 (а, ЗН). З'Р ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІз) б 17,4.
Приклад 98
До розчину фенолу (106бмг, 0,18З3ммоль): он Ж ду у ольа )-оме - о:
Нн та ізомеру В трифлату 13 (115мг, 0,274ммоль) у ТНЕ (2мл) додавали С52СОз (119мг, 0,36бммоль).
Після перемішування реакційної суміші протягом ЗО0хв при кімнатній температурі суміш розподіляли між
ЕОАс та водою. Органічну фазу висушували над Маг5О4, фільтрували і випарювали під зниженим тиском.
Неочищений продукт піддавали хроматографії на силікагелі (елюювання 60-8095 ЕОАс/гексан) для одержання суміші. Суміш піддавали подальшому очищенню шляхом НРІ С на колонці С18 для обернено- фазової хроматографії (елюювання 5595 СНзСМ/вода) для одержання ізомеру В фосфонату 14 (28мг, 1895) у вигляді безбарвної твердої речовини. "Н ЯМР (З00МГц, СОСІз) б 7,71 (а, 2Н), 7,26 (т, 6Н), 6,94 (т, 5Н), 5,66 (9, 1Н), 5,17 (т, 1Н), 4,99 (т, 2Н), 4,55 (т, 1Н), 4,42 (т, 1Н), 4,16 (т, 2Н), 3,97 (т, 1Н), 3,85 (т, 5Н), 3,72 (т, ЗН), 3,13 (т, 1Н), 2,97 (т, 4Н), 2,80 (т, 2Н), 1,83 (т, 1Н), 1,60 (т, 6Н), 1,22 (т, ЗН), 0,93 (й, ЗН), 0,88 (а, ЗН). 'Р ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) 515,3.
Розкладання діастереомерів Сполуки 14
Аналіз здійснювали на аналітичній колонці АІШесп Есопов5іїЇ за умов, описаних нижче, з загальною кількістю приблизно 0,5мг сполуки 14, яку упорскували у колонку. Ця партія була сумішшю головного та другорядного діастереомерів, у якій вуглець лактатного естеру є сумішшю К та 5 конфігурацій. На аналітичній колонці може бути розкладено до 2мг. Упорскування більших порцій (до 50мг 14) здійснювали на напівпрепаративній колонці АІКесп Есопозі!Ї за умов, описаних нижче.
Відокремлені фракції діастереомеру упарювали до сухого стану на роторному випарнику під домашнім вакуумом, з наступним остаточним упарюванням у високому вакуумі на вакуумному насосі.
Хроматографічні розчинники витісняли двома порціями дихлорометану перед остаточним випарюванням у високому вакуумі для сприяння видаленню слідових розчинників і для одержання на виході крихкої піни.
Розкладання діастереомеру у великих обсягах здійснювали з заміною п-гептану гексанами з міркувань безпеки.
Розчинення зразка: хоча нижче описано суміш досить полярних розчинників, зразок може бути розчинений у мобільній фазі з мінімальною кількістю етилового спирту, який додають для розчинення зразка.
аеалітичнцй водомко, споїсхуваяни ІЯХ мг. гексхив- ГРА (МО доА буву їх | Н Н го фест, : НІ ши . ; га 3 ! 1 : Ще | я, : Ес 15 ї ше їі СІ ШІ
Її ши
КЕ : Ах | А о з за Бо
Хобідх вим жін'я
УМОВИ НРІЄС
Коловка :.АШесй Бсопові!, 5 мкм, 6 х 250 мм
Мобільна фаза : Гексани -іЗопроніловий спирт (90:10)
Івидкість потоку : 5 мл/хв
Час пропускання :.50хв
Виявлення хі УФ при 242 цм
Температура. т Навколиптня
Розмір упорскування : ТО0 мкл
Препарат зразка :-5 мг/мл, розчинений у гексанах - ехиловому спирті (75:25)
Час утримавня :14 529 хв :14-29хв : Менш полярне забруднення» 19:хв
ВУД гер Ко ; з нокх. ї 1 : шин
І Н у : !
Е Я
З ! МІ 1 Н у ше :
К В, Ся
Донннннтет у б тю тер ун рлею третя тт тн житя ДСТЕЕТие 22 з х ю» М в мосіює юю ка кан
Колона Авест босом. М мефЯ. 32 х ДЯЙ хм
Увжхини ваза с поетка івупхо іа спорт СА
Мізиохість полу. так
Час припуєкавно п б
Вневлених :УФфпрю ху ям
Темиеря ур : Нанквонання
Бизмор укорсвуваних нак
Вімоуювуна «З мл омойльне фозх йди с ФО млоєтиноваго ткпнрту.
Час утриманих са -4| хя са 54 х» : Мен похярне забрудненню ке пози.
Розділ Прикладів ЕР
Приклад 1
Фосфонова кислота 2: До розчину сполуки 1 (А. Ріопг еї аї., У. Мей. Спет, 42, 12, 1999; 2633-2640) (4,45г, 17ммоль) у СНеаСі» (5бмл) при кімнатній температурі додавали бромотриметилсилан (1,16бмл, 98,б6ммоль). Розчин перемішували протягом 19год. Леткі речовини випарювали під зниженим тиском для одержання оліїстої фосфонової кислоти 2 (3,44г, 10095). "ІН ЯМР (СОСІз) б 7,30 (т, 5Н), 4,61 (5, 2 Н), 3,69 (а, 2Нн).
Приклад 2
Сполука 3: До розчину фосфонової кислоти 2 (0,67г, З, Зммоль) у СНЗСМ (5мл) додавали тіонілхлорид (Імл, 13,7ммоль) і розчин нагрівали при 70"С протягом 2,5год. Леткі речовини випарювали під зниженим тиском і висушували іп масо для одержання оліїстого фосфонілдихлориду. Неочищений проміжний хлорид розчиняли у СНегСі» (20мл) і охолоджували у ванні лід/вода. По краплях додавали етиллактат (1,5мл, 13,2ммоль) та триетиламін (1, мл, 13,2ммоль). Суміш перемішували протягом 4год при кімнатній температурі і розводили додатковою кількістю СНоСі» (100мл). Органічний розчин промивали 0,1М НОСІ, насиченим водним МанНсСоОз та розсолом, висушували (Ма5О»5), фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт піддавали хроматографії на силікагелі для одержання оліїстої сполуки З
(0,548г, 4196). "Н ЯМР (СОСІ13) б 7,30 (т, 5Н), 5,00-5,20 (т, 2Н), 4,65 (т, 2Н), 4,20 (т, 4Н), 3,90 (й, 2Н), 1,52 (Її, 6Н), 1,20 (ї6Н).
Приклад З
Спирт 4: Розчин сполуки З (0,54г, 1,34ммоль) в ЕЮН (15мл) обробляли 1095 Ра/сС (0,1г) в атмосфері Но (100 рвзі) протягом 4год. Суміш фільтрували і фільтрат обробляли свіжим 1095 РО/С (0,1г) в атмосфері Н»е (1 атмосфера) протягом 18год. Суміш фільтрували і фільтрат випарювали для одержання спирту 4 (0,395Гг, 94965) у вигляді олії. "Н ЯМР (СОСІз) б 4,90-5,17 (т, 2Н), 4,65 (а, 2Н), 4,22 (т, 4Н), 4,01 (т, 2Н), 1,55 (ї, 6Н), 1,21 (5 6Н); "Р ЯМР (СОСІз) 6 22,8.
Приклад 4
Трифлат 5: До розчину спирту 4 (122,8мг, 0,393ммоль) у СНеосСіг (5мл) при -40"С додавали 2,6-лутидин (0,06б9мл, 0,59ммоль) та трифторометансульфоновий Ангідрид (0,08бмл, 0,5їммоль). Перемішування продовжували при 0"С протягом 2год, і суміш розподіляли у СН2Сі» та насиченому МансСоз. Органічний шар промивали 0,1М НС, насиченим масі, висушували (Ма5О5), фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт 5 (150мг, 8795) використовували на наступному етапі без подальшого очищення. "Н ЯМР (СОСІ»з) б 5,0-5,20 (т, 2Н), 4,93 (й, 2Н), 4,22 (т, 4Н), 1,59 (т, 6Н), 1,29 (ї, 6Н).
Приклад 5
Фосфонат 6: Розчин фенолу 8 див. Розділ Схеми А, Схема 1 та 21) (З2мг, 0,055ммоль) та трифлату 5 (5Омг, 0,11ммоль) у ТНЕ (1,5мл) при кімнатній температурі обробляли С52СОз (45,6мг, 0,14ммоль). Суміш перемішували протягом 2,5год і розподіляли в ЕТАсС та насиченому Мансоз. Органічний шар промивали 01М НСЇ, насиченим Масі, висушували (М95О4), фільтрували і випарювали під зниженим тиском.
Неочищений продукт очищали шляхом хроматографії на силікагелі (30-7095 ЕІЮАс/гексан), одержуючи фосфонат 6 (41мг, 8495) у вигляді твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз) б 7,71 (й, 2Н), 7,13 (а, 2Нн), 7,00 (а, 2Н), 6,90 (9, 2Н), 5,65 (й, 1Н), 4,90-5,22 (т, ЗН), 4,40 (т, 2Н), 4,20 (т, 4Н), 3,90 (в, ЗН), 3,65-4,00 (т, 5Н), 2,70-3,20 (т, 6Н), 1,52-1,87 (т, 12Н), 1,25 (т, 6Н), 0,85-0,90 (т, 6Н); З'Р ЯМР (СОСІз) б 20,0.
Приклад 6
Сполука 7: До розчину фосфонової кислоти 2 (0,48г, 2,37ммоль) у СНЗСМ (4мл) додавали тіонілхлорид (0,65мл, 9,48ммоль) і розчин нагрівали при 70"7С протягом 2,5год. Леткі речовини випарювали під зниженим тиском і висушували іп масио для одержання оліїстого фосфонілдихлориду. Необроблений проміжний хлорид розчиняли у СНеоСіг (5мл) і охолоджували у ванні лід/вода. По краплях додавали етилгліколят (0О0,9мл, 9,5ммоль) та триетиламін (1,3мл, 9,5ммоль). Суміш перемішували протягом 2год при кімнатній температурі і розводили додатковою кількістю СНеСі» (1О0мл). Органічний розчин промивали 0,1М НОСІ, насиченим водним МансСоОз та насиченим Масі, висушували (Мд5О»х) фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Неочищений продукт піддавали хроматографії на силікагелі для одержання оліїстої сполуки 7 (0,223г, 2795). "Н ЯМР (СОСІз) б 7,30 (т, 5Н), 4,65 (т, 6Н), 4,25 (д, 4Н), 3,96 (й, 2Н), 1,27 (І, 6Н); зр 'ЯМР (СОСІз) 6 24,0.
Приклад 7
Спирт 8: Розчин сполуки 7 (0,22г, 0,65ммоль) в ЕЮН (Змл) обробляли 1095 Ра/сС (0,04г) в атмосфері Нг2 (1 атмосфера) протягом 4год. Суміш фільтрували і фільтрат випарювали для одержання спирту 8 (0,156г, 96965) у вигляді олії. "Н ЯМР (СОСІ») б 4,66 (т, 4Н), 4,23 (ад, 4Н), 4,06 (а, 2Н), 1,55 (ї, 6Н), 1,26 (ї, 6Н); Р
ЯМР (СОСІ») 6 26,8.
Приклад 8
Трифлат 9: До розчину спирту 8 (156бмг, 0,62ммоль) у СНеСі» (5мл) при -40"С додавали 2,6б-лутидин (01їмл, 0,9Зммоль) та трифторометансульфоновий Ангідрид (0,13бмл, 0,8ммоль). Перемішування продовжували при 0"С протягом 2год і суміш розподіляли у СНоСі» та насиченому МансСоз. Органічний шар промивали 0,1М НОСІ, насиченим Масі, висушували (Ма950»), фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт 9 (210мг, 8895) використовували на наступному етапі без подальшого очищення. "Н ЯМР (СОСІ»в) б 4,90 (а, 2Н), 4,76 (й, 4Н), 4,27 (а, 4Н), 1,30 ( ЄН).
Приклад 9
Фосфонат 10: Розчин фенолу 8 (ЗОмг, 0,052ммоль) та трифлату 9 (ЗОмг, 0,078ммоль) у ТНЕ (1,5мл) при кімнатній температурі обробляли С52СОз (34мг, 01ммоль). Суміш перемішували протягом 2,5год і розподіляли в Е(ОАс та насиченому МансСоОз. Органічний шар промивали 0,1М НСІ, насиченим Масі, висушували (Муд5О4), фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом хроматографії на силікагелі (30-7095 ЕТОАс/гексан) одержуючи непрореагований фенол (хо) (12мгГ, 4095) та фосфонат 10 (16 мг, 3895) у вигляді твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз) б 7,71 (й, 2Н), 7,13 (й, 2Нн), 7,60 (а, 2н), 6,90 (а, 2Н), 5,65 (а, 1Н), 5,00 (т, 2Н), 4,75 (т, 4Н), 4,48 (й, 2Н), 4,23 (а, 4Н), 3,90 (5, ЗН), 3,65- 4,00 (т, БН), 2,70-3,20 (т, 6Н), 2,23 (р.5., 2Н), 1,52-1,87 (т, 4Н), 1,25 (ї, 6Н), 0,85-0,90 (т, 6Н); ЗР ЯМР (СОСІ») 6 22,0.
Приклад 10
Сполука 11: До розчину фосфонової кислоти 2 (0,512г, 2,533ммоль) у СНзСМ (5мл) додавали тіонілхлорид (0,74мл, 10ммоль) і розчин нагрівали при 707С протягом 2,5год. Леткі речовини випарювали під зниженим тиском і висушували іп масо для одержання оліїстого фосфонілдихлориду. Необроблений проміжний хлорид розчиняли у толуолі (дмл) і охолоджували у ванні лід/вода. Додавали каталітичну кількість тетразолу (1бмг, 0,21ммоль) з наступним додаванням розчину триетиламіну (0,35мл, 2,53ммоль) та фенолу (238мг, 2,53ммоль) у толуолі (мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом
Згод. По краплях додавали розчин етилгліколяту (0,3бмл, З,дммоль) та триетиламіну (0,53мл, З,Зммоль) у толуолі (Змл). Суміш перемішували протягом 18год при кімнатній температурі і розподіляли в ЕТОАс та 01М НОЇ. Органічний розчин промивали насиченим водним МансСОз та насиченим Масі, висушували (Ма50х) фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Неочищений продукт піддавали хроматографії на силікагелі для одержання дифенілфосфонату як побічного продукту (13Омг) та сполуки 11 (0,16г, 1895).
ІН ЯМР (СОСІз) б 7,15-7,40 (т, 1ОН), 4,58-4,83 (т, АН), 4,22 (4, 2Н), 4,04 (да, 2Н), 1,24 (ї, ЗН).
Приклад 11
Спирт 12: Розчин сполуки 11 (0,16г, 0,44ммоль) в ЕН (5мл) обробляли 1095 Ра/С (0,036г) в атмосфері
Не (1 атмосфера) протягом 22год. Суміш фільтрували і фільтрат випарювали для одержання спирту 12 (0,112г, 9395) у вигляді олії. ІН ЯМР (СОСІз) б 7,15-7,36 (т, 5Н), 4,81 (49, 1), 4,55 (аа, 1Н), 4,22 (д, 2Н), 4,12 (т, 2Н), 3,78 (0.5., 1Н), 1,26 (ї, 6Н); З'Р ЯМР (СОСІз) 6 22,9
Приклад 12
Трифлат 13: До розчину спирту 12 (112мг, 0,41ммоль) у СНесСі» (5мл) при -40"С додавали 2,6-лутидин (0,072мл, 0,6б2ммоль) та трифторометансульфоновий Ангідрид (0,09мл, 0,5З3ммоль). Перемішування продовжували при 0"С протягом Згод і суміш розподіляли у СНоСі» та насиченому Мансоз. Органічний шар промивали 0,1М НСІ, насиченим Масі, висушували (Мод5О»), фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом хроматографії на силікагелі (3095 ЕАс/гексан), одержуючи трифлат 13 (106мг, 6495). "ІН ЯМР (СОСІз) б 7,36 (т, 2Н), 7,25 (т, ЗН), 4,80-5,10 (т, ЗН), 4,60 (да, 1), 4,27 (4, 2Н), 1,28 (ї, ЗН); Р ЯМР (СОСІЗз) 6 11,1
Приклад 13
Фосфонат 14: Розчин фенолу 8 (32мг, 0,052ммоль) та трифлату 13 (З2мг, 0,079ммоль) у СНЗСМ (1,5мл) при кімнатній температурі обробляли С52СОз (З4мг, 0,1ммоль). Суміш перемішували протягом год і розподіляли в ЕЮДАс та насиченому МансСоз. Органічний шар промивали насиченим Масі, висушували (Ма9504), фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом хроматографії на силікагелі (7095 ЕОАс/гексан), одержуючи фосфонат 14 (18мг, 4095). "Н ЯМР (СОСІз) б 7,71 (9, 2Н), 6,75-7,35 (т, 11Н, 5,65 (й, 1Н), 5,00 (т, 2Н), 4,50-4,88 (т, ЗН), 4,20 (а, 2Н), 3,84 (5, ЗН), 3,65- 4,00 (т, 5Н), 2,70-3,20 (т, 6Н), 1,52-1,87 (т, 6Н), 1,25 (ї, ЗН), 0,85-0,90 (т, 6Н); З'Р ЯМР (СОСІз) б 17,9,17,7.
Приклад 14
Піперидин 16: Розчин сполуки 15 (3,1г, 3,67З3ммоль) у МеОН (100мл) обробляли 1095 Ра/сС (0,35г) в атмосфері Не (1 атмосфера) протягом 18год. Суміш фільтрували і фільтрат випарювали для одержання фенолу 16 (2г, 8895). "Н ЯМР (СОзО0) 5 7,76 (й, 2Н), 7,08 (й, 2Н), 7,04 (й, 2Н), 6,65 (а, 2Н), 5,59 (а, 1Н), 4,95 (т, 1Н), 3,98 (5, ЗН), 3,65-4,00 (т, 5Н), 3,30-3,50 (т, ЗН), 2,80-3,26 (т, 5Н), 2,40-2,70 (т, ЗН), 1,35-2,00 (т, 7Н), 1,16 (т, 2Н); М5 (ЕБ5І) 620 (М--Н).
Приклад 15
Формамід 17: Одержаний раніше піперидин 16 (193мг, 0,3113ммоль) у ОМЕ (4мл) обробляли мурашиною кислотою (0,035мл, 0,93бммоль), триетиламіном (0,17З3мл, 1,25ммоль) та ЕОСІ (179мг, 0,93бммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом 18год і розподіляли в ЕІЮАс та насиченому МансСоз. Органічний шар промивали насиченим Масі, висушували (Мд5Оз4), фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом хроматографії на силікагелі (ЕІОАСслексан), одержуючи формамід 17 (162мг, 80965). "Н ЯМР (СОСІз) б 7,96 (5, 1Н), 7,68 (а, 2Н), 7,04 (а, 2), 6,97 (а, 2Н), 6,76 (а, 2Н), 5,63 (й, 1Н), 5,37 (р5, 1Н), 5,04 (т, 1Н), 4,36 (т, 1Н), 3,93 (5, ЗН), 3,52-3,95 (т, 7Н), 2,70-3,20 (т, 8Н), 1,48-2,00 (т, 7Н), 1,02 (т, 2Н).
Приклад 16
Дибензилфосфонат 18: Розчин фенолу 17 (123Змг, 0О,19ммоль) та дибензилтрифторометансульфонілоксиметанфосфонату МУ (120мг, 0,28ммоль) у СНзСМ (1,5мл) при кімнатній температурі обробляли С52СбОз (124мг, 0,3в8ммоль). Суміш перемішували протягом Згод і розподіляли в СНоСі» та насиченому МансСоз. Органічний шар промивали 0,1М НС, насиченим масі, висушували (Муд5О4), фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом хроматографії на силікагелі (1095 МеОнН/СНесіг), одержуючи фосфонат 18 (154мг, 8895). "Н ЯМР (СОСІз) б 7,96 (5, 1Н), 7,68 (й, 2Н), 7,35 (т, ТОН), 7,10 (а, 2Н), 6,97 (9, 2Н), 6,80 (а, 2Н), 5,63 (9, 1Н), 4,96-5,24 (т, Б6Н), 4,37 (т, 1Н), 4,20 (й, 2Н), 3,84 (в, ЗН), 3,52-3,95 (т, 7Н), 2,55-3,20 (т, 8Н), 1,48-2,00 (т, 7Н), 1,02 (т, 2Н). З'Р ЯМР (СОСІз) б 20,3.
Приклад 17
Фосфонова кислота 19: Розчин фосфонату 18 (24мг, 0,026ммоль) у МеОН (Змл) обробляли 1095 РО/С (5мг) в атмосфері На (1 атмосфера) протягом 4год. Суміш фільтрували і фільтрат випарювали для одержання фосфонової кислоти 19 у вигляді твердої речовини (18мг, 9395). "Н ЯМР (СОзОО) 5 8,00 (5, 1Н), 7,67 (9, 2Н), 7,18 (а, 2Нн), 7,09 (а, 2Н), 6,90 (а, 2Н), 5,60 (а, 1), 4,30 (т, 1Н), 4,16 (а, 2Н), 3,88 (5, ЗН), 3,60- 4,00 (т, 7Н), 3,04-3,58 (т, 5Н), 2,44-2,92 (т, 5Н), 1,28-2,15 (т, 5Н), 1,08 (т, 2Н). З'Р ЯМР (СОСІз) б 16,3.
Приклад 18
Діетилфосфонат 20: Розчин фенолу 17 (ббмг, О Тммоль) та діетилтрифторометансульфонілоксиметанфосфонату ХУ (46бмг, 0,15ммоль) у СНЗСМ (1,5мл) при кімнатній температурі обробляли С520Оз3 (ббмг, 0,2ммоль). Суміш перемішували протягом Згод і розподіляли у
СНагСі» та насиченому МансСоз. Органічний шар промивали 0,1М НОЇ, насиченим Масі, висушували (Ма9504), фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом хроматографії на силікагелі (1095 Меон/СнНесСіІг), одержуючи непрореагований 17 (17мг, 2695) та діетилфосфонат 20 (24,5мг, 4195). "ІН ЯМР (СОСІз) б 8,00 (5, 1Н), 7,70 (а, 2Н), 7,16 (а, 2Нн), 7,00(а, 2Н), 6,88 (а, 2Н), 5,66 (й, 1Н), 4,98-5,10 (т, 2Н), 4,39 (т, 1Н), 4,24 (т, 5Н), 3,89 (в, ЗН), 3,602-3,98 (т, 7Н), 2,55-3,16 (т, 8Н), 1,50-2,00 (т, 7Н), 1,36 (ї, 6Н), 1,08 (т, 2Н). З'Р ЯМР (СОСІз) 6 19,2
Приклад 19
М-метилпіперидин діетилфосфонат 21: Розчин сполуки 20 (22,2мг, 0,0278ммоль) у ТНЕ (1,5мл) при 0"С обробляли розчином борану у ТНЕ (ІМ, 0,08Змл). Суміш перемішували протягом 2год при кімнатній температурі, і вихідний матеріал повністю витрачався, про що свідчили спостереження шляхом Ті с.
Реакційну суміш охолоджували у ванні лід/вода і додавали надлишкову кількість метанолу (мл) для гасіння реакції. Розчин концентрували іп масо і неочищений продукт піддавали хроматографії на силікагелі з МЕОН/ЕЮАсС для одержання сполуки 21 (7мг, 32905). "Н ЯМР (СОСІз) б 7,70 (а, 2Н), 7,16 (а, 2Н),
7,09(а, 2н), 6,88 (а, 2Н), 5,66 (а, 1Н), 4,98-5,10 (т, 2Н), 4,24 (т, 4Н), 3,89 (в, ЗН), 3,602-3,98 (т, 7Н), 2,62- 3,15 (т, 9Н), 2,26 (5, ЗН), 1,52-2,15 (т, ТОН), 1,36 ( 6Н). "Р ЯМР (СОСІЗз) б 19,3
Розділ Прикладів С
Приклад 1
Сполука 1: До розчину 4-нітробензилброміду (21,6г, 10О0ммоль) у толуолі (100мл) додавали триетилфосфіт (17,15мл, 100мл). Суміш нагрівали при 1207С протягом 14год. Випарювання під зниженим тиском давало буру олію, яку очищали шляхом колонкової фрлеш-хроматографії (гексан/Е(Асе- 2/1 10 10090
ЕЮАс) для одержання сполуки 1.
Приклад 2
Сполука 2: До розчину сполуки 1 (1,0г) в етанолі (бОмл) додавали 1095 Ра-С (З00мг). Суміш гідрогенізували протягом 14год. Додавали целіт і суміш перемішували протягом 5хв. Суміш фільтрували крізь шар целіту і промивали етанолом. Концентрація забезпечувала сполуку 2.
Приклад З
Сполука 3: До розчину сполуки З (292мг, 1,2ммоль) та альдегіду (111мг, 0,2ммоль) у метанолі (Змл) додавали оцтову кислоту (48мкл, 0,8ммоль). Суміш перемішували протягом 5хв і додавали ціаноборогідрид натрію (25мг, 0,4ммоль). Суміш перемішували протягом 14год і метанол видаляли під зниженим тиском. Додавали воду і екстрагували за допомогою ЕТАс. Органічну фазу промивали розчином 0,5М Маон (1х), водою (2х) та розсолом (їх) і висушували над Мд5ЗО«4. Очищення шляхом колонкової рлеш-хроматографії (СНгСІг/Меон - 100/3) давало сполуку 3.
Приклад 4
Сполука 4: До розчину сполуки З (79мг, 0,Тммоль) у СНеоСі» (5мл) додавали трифторооцтову кислоту (Імл). Суміш перемішували протягом 2год і розчинники випарювали під зниженим тиском. Випарювання разом з ЕАс та СНеосі» давало олію. Олію розчиняли у ТНЕ (мл) і додавали тетрабутиламонійфторид (О09мл, 0,9ммоль). Суміш перемішували протягом ігод і розчинник видаляли. Очищення шляхом колонкової рлеш-хроматографії (СНгСІг/Меон - 100/7) давало сполуку 4.
Приклад 5
Сполука 5: До розчину сполуки 4 (0,1ммоль) в ацетонітрилі (їІмл) при 0"С додавали ОМАР (22мг,
О,1вммоль), а потім бісфуранкарбонат (27мг, 0,09ммоль). Суміш перемішували протягом Згод при 0"С і розводили ЕТОАс. Органічну фазу промивали розчином 0,5М Маон (2х), водою (2х) та розсолом (1х) і висушували над Мда5Ох. Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (СНгСІ2Меон : 100/3 хо 100/5) забезпечувало сполуку 5 (50мг): "Н ЯМР (СОСІз) б 7,70 (2, а, 9У - 8,9Гц), 7,11 (2н, а, У - 8,5Гцу), 6,98 (2Н, а,
У 8,9Гу), 6,61 (2Н, а, У - 8,5Гц), 5,71 (1Н, а, У - 5,2Гу), 5,45 (1Н, т), 5,13 (1Н, т), 4,0 (6Н, т), 3,98-3,70 (АН, т), 3,86 (ЗН, 5), 3,38 (2Н, т), 3,22 (1Н, т), 3,02 (5Н, т), 2,8 (1Н, т), 2,0-1,8 (ЗН, т), 1,26 (6Н,1, 9 - 7,0Гц), 0,9513Н, а, У -6,7Гц), 0,89 (ЗН, а, У - 6,7Гц).
Приклад 6
Сполука 6: До розчину сполуки 5 (ЗОмг, 0,04ммоль) у МеонН (0,д8мл) додавали 3795 формальдегід (ЗОмкл, О,4ммоль), а потім оцтову кислоту (23мкл, 0,4ммоль). Суміш перемішували протягом 5хв і додавали ціаноборогідрид натрію (25мг, 0,4ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 14год і розводили ЕОАс. Органічну фазу промивали розчином 0,5М Маон (2х), водою (2х) та розсолом і висушували над Мда5ЗОх. Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (СНоСІг/Меон - 100/3) давало сполуку 6 (11мг): "Н ЯМР (СОСІз) б 7,60 (2Н, й, У - 8,9Гц), 7,17 (2Н, т), 6,95 (2Н, а, У - 8,9Гц), 6,77 (2Н, а, У -8,5Гц), 568(1Н, а,У - 52ГЦц), 5,21 (1Н, т), 5,09 (1Н, т), 4,01 (6Н, т), 3,87 (ЗН, 5), 3,8-3,3 (АН, т), 3,1-2,6 (7Н, т), 2,90 (ЗН, 5), 1,8 (ЗН, т), 1,25 (6Н, т), 0,91 (ВН, т).
Приклад 7
Сполука 7: До розчину сполуки 1 (24,6г, 89,8ммоль) в ацетонітрилі (Х00мл) додавали ТМ5Вг (Збмл, 269ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 14год і випарювали під зниженим тиском. Суміш випарювали разом з Меон (2х), толуолом (2х), ЕТОАс (2х) та СНоСіІ» для одержання жовтої твердої речовини (20г). До суспензії вищезгаданої жовтої твердої речовини (15,8г, 72,5ммоль) у толуолі (140мл) додавали ОМЕ (1,9мл), а потім тіонілхлорид (5Змл, 725ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 60"7С протягом 5год і випарювали під зниженим тиском. Суміш випарювали разом з толуолом (2х), ЕЮАс та
СнНеосі» (2х) для одержання бурої твердої речовини. До розчину бурої твердої речовини у СНоСіІ» при 07С додавали бензиловий спирт (29мл, 290ммоль) з наступним повільним додаванням піридину (З5мл, 435ммоль). Реакційній суміші давали нагрітися до 25"С і перемішували протягом 14год. Розчинники видаляли під зниженим тиском. Суміш розводили ЕЮОАс, промивали водою (3х) та розсолом (1х) і висушували над М95О4. Концентрація давала темну олію, яку очищали шляхом колонкової флеш- хроматографії (гексани/ЕТОАс - 2/1 ю 1/1) для одержання сполуки 7.
Приклад 8
Сполука 8: До розчину сполуки 7 (15,3г) в оцтовій кислоті (190мл) додавали цинковий порошок (20Гг).
Суміш перемішували протягом 14год і додавали целіт. Суспензію фільтрували крізь шар целіту і промивали ЕІЮАс. Розчин концентрували під зниженим тиском до сухого стану. Суміш розводили ЕІЮАс, промивали 2М Маон (2х), водою (2х) та розсолом (1х) і висушували над Мд5О»4. Концентрація під зниженим тиском давала сполуку 8 у вигляді олії (15Гг).
Приклад 9
Сполука 9: До розчину сполуки 8 (13,5г, 36б,Зммоль) та альдегіду (3,9г, 7,0ммоль) у метанолі (105мл) додавали оцтову кислоту (1,68мл, 28ммоль). Суміш перемішували протягом 5хв і додавали ціаноборогідрид натрію (882мг, 14ммоль). Суміш перемішували протягом 14год і метанол видаляли під зниженим тиском. Додавали воду і екстрагували Е(ОАс. Органічну фазу промивали розчином 0,5мМ Ммаон (1хХ), водою (2х) та розсолом (1х) і висушували над М9505. Очищення шляхом колонкової флеш- хроматографії (СНосСІг/МеОнН - 100/3) давало сполуку 9 (6б,Ог).
Приклад 10
Сполука 10: До розчину сполуки 9 (6,2г, 6,9ммоль) у СНеСі2 (100мл) додавали трифторооцтову кислоту (20мл). Суміш перемішували протягом 2год і розчинники випарювали під зниженим тиском. Випарювання разом ЕІЮАс та СНосСі» давало олію. Олію розчиняли у ТНЕ (мл) і додавали тетрабутиламонійфторид (О09мл, 0,9ммоль). Суміш перемішували протягом ігод і розчинник видаляли. Очищення шляхом колонкової рлеш-хроматографії (СНгСІг/Меон : 100/7) давало сполуку 10.
Приклад 11
Сполука 11: До розчину сполуки 10 (5,6ммоль) в ацетонітрилі (бОмл) при 0"С додавали ОМАР (1,36г, 11,1ммоль), а потім бісфуранкарбонат (1,65г, 5,6ммоль). Суміш перемішували протягом Згод при 0"С і розводили ЕТОАс. Органічну фазу промивали розчином 0,5М Маон (2х), водою (2х) та розсолом (1Хх) і висушували над Ма5Ох. Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (СНоСІг/Меон : від 100/3 до 100/5) забезпечувало сполуку 11 (3,6г): ІН ЯМР (СОСІз) б 7,70 (2Н, а, У - 8,9Гу), 7,30 (ТОН, т), 7,07 (2Н, т), 6,97 (2Н, а, У - 8,9Гуц), 6,58 (2Н, 4,9 -8,2Гцщ), 5,70 (1Н, а, У - 5,2ГЦ), 5,42 (1Н, т), 5,12 (1Н, т), 4,91 (4Н, т), 4,0-3,7 (6Н, т), 3,85 (ЗН, 5), 3,4 (2Н, т), 3,25 (1Н, т), 3,06 (2Н, а, У - 21Гу), 3,0 (ЗН, т), 2,8 (1Н, т), 1,95 (1Н, т), 1,82 (2Н, т), 0,91 (6Н, т).
Приклад 12
Сполука 12: До розчину сполуки 11 (3,6бг) в етанолі (175мл) додавали 1095 Ра-С (1,5г). Реакційну суміш гідрогенізували протягом 14год. Суміш перемішували з целітом протягом 5хв і фільтрували крізь шар целіту. Концентрація під зниженим тиском давала сполуку 12 у вигляді білої твердої речовини (2,8г): "Н
ЯМР (0М50-дв) 6 7,68 (2Н, т), 7.08 (2Н, т), 6,93 (2Н, т), 6,48 (2Н, т), 5,95 (1Н, т), 5,0 (2Н, т), 3,9-3,6 (6Н, т), 3,82 (ЗН, 5), 3,25 (ЗН, т), 3,05 (4Н, т), 2,72 (2Н, а, 9У - 20,1Гц), 2,0-1,6 (ЗН, т), 0,81 (6Н, т).
Приклад 13
Сполука 13: Сполуку 12 (2,6г, З, 9ммоль) та гідрохлорид І-аланінетилового естеру (3,575г, 23ммМоль) випарювали разом з піридином (2х). Суміш розчиняли у піридині (20мл) і додавали діізопропілетиламін (4,їмл, 23ммоль). До зазначеної суміші додавали розчин Аїйгіїіо! (3,46г, 15,6бммоль) та трифенілфосфіну (4,08г, 15,6г) у піридині (20мл). Реакційну суміш перемішували протягом 20год і розчинники випарювали під зниженим тиском. Суміш розводили етилацетатом і промивали розчином 0,5М Маон (2х), водою (2х) та розсолом і висушували над Мд5Ох4. Концентрація під зниженим тиском давала жовту олію, яку очищали шляхом колонкової флеш-хроматографії (СНегСІг/Меон : від 100/5 до 100/10) для одержання сполуки 13 (750мг): "Н ЯМР (СОСІв) б 7,71 (2Н, а, У - 8,8Гу), 7,13 (2Н, т), 6,98 (2, 4, У - 8,6Гц), 6,61 (2Н, а, У - 8,0Гу), 5,71 и на,» - 5,2Гу), 5,54 (1Н, т), 5,16 (1Н, т), 4,15 (6Н, т), 4,1-3,6 (6Н, т), 3,86 (ЗН, 5), 3,4-3,2 (ЗН, т), 3,1-2,8 (ВН, т), 2,0 (ІН, т), 1,82 (2Н, т), 1,3 (12Н, т), 0,92 (6Н, т).
Приклад 14
Сполука 14: До розчину 4-гідроксипіперидину (19,5г, 193ммоль) у ТНЕ при 0"С додавали розчин гідроксиду натрію (160мл, 8,10г, 203ммоль), а потім ди-трет-бутилдикарбонат (42,1г, 193ммоль). Суміш нагрівали до 25"7С і перемішували протягом 12 годин. ТНЕ видаляли під зниженим тиском і водну фазу екстрагували ЕАс (2х). Комбінований органічний шар промивали водою (2х) та розсолом і висушували над Мд5Ох. Концентрація давала сполуку 14 у вигляді білої твердої речовини (35Гг).
Приклад 15
Сполука 15: До розчину спирту 14 (5,25г, 25ммоль) у ТНЕ (100мл) додавали гідрид натрію (1,2г,
ЗОммоль, 6095). Суспензію перемішували протягом ЗОхв і додавали хлорометилметилсульфід (2,3мл, 27,5ммоль). Вихідний матеріал спирт 14 ще зберігався після 12год. Додавали диметил сульфоксид (50мл) та додатковий хлорометилметилсульфід (2,3мл, 27,5ммоль). Суміш перемішували протягом додаткових
Згод і ТНЕ видаляли під зниженим тиском. Реакцію гасили водою і екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали водою та розсолом і висушували над Мд5О5. Очищення шляхом колонкової флеш- хроматографії (гексани/ЕЮАс - 8/1) давало сполуку 15 (1,24г).
Приклад 16
Сполука 16: До розчину сполуки 15 (693мг, 2,/7ммоль) у СНоСіІ2 (5бмл) при -78"С додавали розчин сульфурилхлориду (214мкл, 2,7ммоль) у СНосСі» (5мл). Реакційну суміш тримали при -78"С протягом Згод і розчинники видаляли для одержання білої твердої речовини. Білу тверду речовину розчиняли у толуолі ("мл) і додавали триетилфосфіт (4,5мл, 26,6ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 1207С протягом 12 годин. Розчинник та надлишковий реагент видаляли під зниженим тиском для одержання сполуки 16.
Приклад 17
Сполука 17: До розчину сполуки 17 (б0Омг) у СНеоСі» (10мл) додавали трифторооцтову кислоту (2мл).
Суміш перемішували протягом 2год і концентрували під зниженим тиском для одержання олії. Олію розводили метиленхлоридом і додавали основну смолу. Суспензію фільтрували і органічну фазу концентрували для одержання сполуки 17.
Приклад 18
Сполука 18: До розчину сполуки 17 (35Омг, 1,4ммоль) та альдегіду (100мг, 0,2ммоль) у метанолі (4мл) додавали оцтову кислоту (15бмкл, 2,бммоль). Суміш перемішували протягом 5хв і додавали ціаноборогідрид натрію (164мг, 2,6бммоль). Суміш перемішували протягом 14год і метанол видаляли під зниженим тиском. Додавали воду і екстрагували ЕІЮАс. Органічну фазу промивали розчином 0,5м маон (1хХ), водою (2х) та розсолом (1х) і висушували над М9505. Очищення шляхом колонкової флеш- хроматографії (СНоСІг/МеОнН - 100/3) давало сполуку 18 (62мгГг).
Приклад 19
Сполука 19: До розчину сполуки 18 (б2мг, 0,08ммоль) у ТНЕ (Змл) додавали оцтову кислоту (9мкл, 0,15ммоль) та фторид тетрабутиламонію (0,45мл, 1,0М, 0,45ммоль). Суміш перемішували протягом Згод і розчинник видаляли. Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (СНгСІ/Меон - 100/5) давало олію. До розчину вищезгаданої олії у СН2Сі» (2мл) додавали трифторооцтову кислоту (2мл). Суміш перемішували протягом год і концентрували під зниженим тиском. Випарювання разом ЕЮАс та СНеосСі» давало сполуку 19.
Приклад 20
Сполука 20: До розчину сполуки 19 (55мг 0,08ммоль) в ацетонітрилі (Імл) при 0"С додавали ОМАР (20мг, 0,1бммоль) та бісфуранкарбонат (24мг, 0,08ммоль). Суміш перемішували протягом Згод при 0"С і розводили ЕТОАс. Органічну фазу промивали розчином 0,5М Маон (2х), водою (2х) та розсолом (1х) і висушували над Ма5Ох. Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (СНоСІг/Меон : від 100/3 до 100/5) забезпечувало сполуку 20 (46мг): "Н ЯМР (СОСІв) б 7,70 (2, а, У - 8,9Гц), 7,01 (2Н, а, 9 - 8,9Гу), 5,73 1Н, а,» 51Гу), 5,51 (1Н, т), 5,14 (1Н, т), 4,16 (1Н, т), 4,06 (1Н, т), 3,94 (ЗН, т), 3,86 (ЗН, 5), 3,80 (ІН, т), 3,75 (2Н, а, У - 9,1Гу), 3,58 (1Н, т), 3,47 (1Н, т), 3,30 (1Н, т), 3,1-2,6 (8Н, т), 2,3 (2Н, т), 2,1-1,8 (5Н, т), 1,40 (2Н, т), 1,36 (6Н,1,9У -7,0Гцу), 0,93 (3Н, а, 9 - 6,7Гц), 0,86 (ЗП, й, У - 6,7 Гу).
Приклад 21
Сполука 21: Сполуку 21 одержували з Вос-4-нітро-І -ренілаланіну (Ріка) згідно з процедурою для
Сполуки 2 у Розділі Схеми А, Схема 1. Приклад 22
Сполука 22: До розчину хлорокетону 21 (2,76г, вммоль) у ТНЕ (50мл) та воді (бмл) при 0"С (внутрішня температура) додавали твердий МавВнНи (76бмг, 20ммоль) кількома порціями протягом періоду 15хв, підтримуючи внутрішню температуру нижче 5"С. Суміш перемішували протягом 1,5год при 0"С і розчинник видаляли під зниженим тиском. Суміш гасили насиченим КНЗО»з і екстрагували ЕЮАс. Органічну фазу промивали водою та розсолом і висушували над Мд5О4. Концентрація давала тверду речовину, яку рекристалізували з ЕІОАс/гексану (1/1) для одержання хлороспирту 22 (1,72г).
Приклад 23
Сполука 23: До суспензії хлороспирту 22 (1,8г, 5,2ммоль) в ЕН (50мл) додавали розчин КОН в етанолі (8,8мл, 0,71М, 6,2ммоль). Суміш перемішували протягом 2год при кімнатній температурі і етанол видаляли під зниженим тиском. Реакційну суміш розводили ЕІЮАс і промивали водою (2х), насиченим
МНАСІ (2х), водою та розсолом і висушували над Мд5О». Концентрація під зниженим тиском забезпечувала епоксид 23 (1,57г) у вигляді білої кристалічної твердої речовини.
Приклад 24
Сполука 24: До розчину епоксиду 23 (20г, б5бммоль) у 2-пропанолі (250мл) додавали ізобутиламін (ббмл) і розчин піддавали дефлегмації протягом 9Охв. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском і випарювали разом з МеоН, СНзСМ та СНесСі2 для одержання білої твердої речовини. До розчину білої твердої речовини у СНеоСіг (З00мл) при 0"С додавали триетиламін (19мл, 13бммоль) з наступним додаванням 4-метоксибензолсульфонілхлориду (14,1г, б5ммоль) у СНоСі» (5Омл). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом ЗОхв, нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом додаткових 2год. Реакційний розчин концентрували під зниженим тиском і розводили ЕІЮАс. Органічну фазу промивали насиченим МансСоОз, водою та розсолом і висушували над Мд5О». Концентрація під зниженим тиском давала сполуку 24 у вигляді білої твердої речовини (37,5Гг).
Приклад 25
Сполука 25: До розчину сполуки 24 (37,5г, бваммоль) у СНаСі» (100мл) при 0"С додавали розчин трибромоборану у СНоСі» (340мл, 1,0М, 340ммоль). Реакційну суміш тримали при 0"С протягом год, нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом додаткових Згод. Суміш охолоджували до 0"С і поволі додавали метанол (200мл). Суміш перемішували протягом год і розчинники видаляли під зниженим тиском для одержання бурої олії. Буру олію випарювали разом з ЕАс та толуолом для одержання сполуки 25 у вигляді бурої твердої речовини, яку висушували у вакуумі протягом 48 годин.
Приклад 26
Сполука 26: До розчину сполуки 25 у ТНЕ (80мл) додавали насичений розчин бікарбонату натрію (25мл), а потім розчин Вос20 (982мг, 4,5ммоль) у ТНЕ (20мл). Реакційну суміш перемішували протягом
Б5год. ТНЕ видаляли під зниженим тиском і водну фазу екстрагували ЕІОАс. Органічну фазу промивали водою (2х) та розсолом (1х) і висушували над Мда5О4. Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (гексани/ЕЮАс -1/1) давало сполуку 26 (467 мг).
Приклад 27
Сполука 27: До розчину сполуки 26 (300мг, 0,5бммоль) у ТНЕ (бмл) додавали С52СОз (546мг, 1,68ммоль), а потім розчин трифлату (420мг, 1,39ммоль) у ТНЕ (2мл). Реакційну суміш перемішували протягом 1,5год. Суміш розводили ЕОАсС, промивали водою (Зх) та розсолом (1х) і висушували над Мао».
Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (гексани/»Е(ОАс - від 1/1 до 1/3) давало сполуку 27 (з0Омг).
Приклад 28
Сполука 28: До розчину сполуки 27 (З00мг, 0,38ммоль) у СНоСі2 (2мл) додавали трифторооцтову кислоту (2мл). Суміш перемішували протягом 2,5год і концентрували під зниженим тиском. Суміш розводили ЕІАс, промивали розчином 0,5М Маон (Зх), водою (2х) та розсолом (1х) і висушували над
М95БоО». Концентрація давала білу тверду речовину. До розчину вищезгаданої білої твердої речовини в ацетонітрилі (Змл) при 0"С додавали ОМ АР (9Змг, 0,7бммоль), а потім бісфуранкарбонат (112мг,
О,Зв8ммоль). Суміш перемішували протягом Згод при 0"С і розводили ЕІАс. Органічну фазу промивали розчином 0,5М Маон (2х), водою (2х) та розсолом (їх) і висушували над Мд5О4. Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (СНаСІМеон - від 100/3 до 100/5) забезпечувало сполуку 28 (230мг): "Н
ЯМР (СОСІз) б 8,16 (2Н, а, У - 8,5Гу), 7,73 (2, а, 9 - 9,2Гу), 7,42(2Нн, а, - 8,5Гу, 7 10(2н,а,ю - 9,2), 5,5(1На,» - 4,8Гц), 5,0 (2Н, т), 4,34 (2Н, а, У - 10Гу), 4,25 (АН, т), 4,0-3,6 (6Н, т), 3,2-2,8 (7Н, т), 1,82 (ІН, т), 1,6 (2Н, т), 1,39 (6Н,ї, У - 7,0Гцу), 0,95 (6Н, т).
Приклад 29
Сполука 29: До розчину сполуки 28 (50мг) в етанолі (Хмл) додавали 1095 Ра-С (20мг). Суміш гідрогенізували протягом 5год. Додавали целіт і суміш перемішували протягом 5хв. Реакційну суміш фільтрували крізь шар целіту. Концентрація під зниженим тиском давала сполуку 29 (50мг):; "Н ЯМР (СОСІз) 67,72 (2Н, 4,9 - 8,8Гц), 7,07 (2Н, 2Н, а, - 8,8Гц), 7,00 (2Н, а, у - 6,5Гц), 6,61 (2Н, а, 9 - 8,5Гу),
5,7 (1Н, а, 9 - 5,2Гу), 5,05 (1Н, т), 4,90 (1Н, т), 4,34 (2Н, а, У - 10,3Гц), 4,26 (2Н, т), 4,0-3,7 (6Н, т), 3,17 (ІН, т), 2,95 (АН, т), 2,75 (2Н, т), 1,82 (1Н, т), 1,65 (2Н, т), 1,39 (6Н, 1,9 - 7,0Гц), 0,93 (Зп, а, У - 6,4Гу), 0,87 (Зп, а, У - 6,4Гц).
Приклад 30
Сполука 30: До розчину сполуки 29 (50мг, 0,07ммоль) та формальдегіду (52мкл, 3795, 0,7ммоль) у метанолі (мл) додавали оцтову кислоту (40мкл, 0,/7ммоль). Суміш перемішували протягом 5хв і додавали ціаноборогідрид натрію (44мг, 0,7ммоль). Суміш перемішували протягом 14год і метанол видаляли під зниженим тиском. Додавали воду і екстрагували Е(ОАс. Органічну фазу промивали розчином 0,5мМ Ммаон (1хХ), водою (2х) та розсолом (їх) і висушували над М9505. Очищення шляхом колонкової флеш- хроматографії (СНаСІг-МеОнН -: 100/3) давало сполуку 30 (40мг): "Н ЯМР (СОСІз») б 7,73 (2Н, а, 9 - 8,9Гц), 7,10 (4Н, т), 6,66 (2Н, а, 9 - 8,2Гц), 566 (ІН, а, У - 5,2Гц), 5,02 (1Н, т), 4,88 (1Н, т), 4,32 (2Н, а, У - 101Гу), 4,26 (АН, т), 3,98 (1Н, т), 3,85 (ЗН, т), 3,75 (2Н, т), 3,19 (1Н, т), 2,98 (4Н, т), 2,93 (ВН, 5), 2,80 (2Н, т), 1,82 (1Н, т), 1,62 (2Н, т), 1,39 (6Н, 1, 9 - 7,0Гц), 0,90 (ВН, т).
Приклад 31
Сполука 31: До суспензії сполуки 25 (2,55г, зммоль) у СНоСі» (20мл) при 0"С додавали триетиламін (2,8мл, 20ммоль), а потім ТМ5СЇІ (1,2бмл, 10ммоль). Суміш перемішували при 0"С протягом ЗОхв, нагрівали до 257С і перемішували протягом додаткової Тгод. Концентрація давала жовту тверду речовину. Жовту тверду речовину розчиняли в ацетонітрилі (ЗОмл) і охолоджували до 0"С. До цього розчину додавали
ОМАР (1,22г, 10ммоль) та бісфуранкарбонат (1,48г, 5ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0" протягом 2год і протягом додаткової 1год при 257"С. Ацетонітрил видаляли під зниженим тиском. Суміш розводили ЕІЮАс, промивали 596 лимонною кислотою (2х), водою (2х) та розсолом (1х) і висушували над
М95оО». Концентрація давала жовту тверду речовину. Жовту тверду речовину розчиняли у ТНЕ (40мл) і додавали оцтову кислоту (1,3мл, 20ммоль) та фторид тетрабутиламонію (Змл, 1,0М, дЗммоль). Суміш перемішували протягом 20хв і ТНЕ видаляли під зниженим тиском. Очищення шляхом колонкової флеш- хроматографії (гексени/ЕЮАс - 1/1) давало сполуку 31 (1,5Гг).
Приклад 32
Сполука 32: До розчину сполуки 31 (3,04г, 5,1ммоль) у ТНЕ (75мл) додавали С52СОз (3,31г, 10,2ммоль), а потім розчин трифлату (3,24г, 7,65ммоль) у ТНЕ (2мл). Реакційну суміш перемішували протягом 1,5год і ТНЕ видаляли під зниженим тиском.
Суміш розводили Е(ОАс, промивали водою (Зх) та розсолом (1х) і висушували над МдазОх. Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (гексани/ЕОАс : від 1/1 до 1/3) давало сполуку 32 (2,4г): "Н ЯМР (СОСІз) 6 8,17 (2, а, 9 - 8,5Гу), 7,70 (2Н, 9 - 9,2Гу), 7,43 (2Н, а, - 8,5Гу), 7,37 (ТОН, т), 6,99 (2Н, а, 9 -9,2Гц), 5,66 (ІН, а, У - 5,2ГЦ), 5,15 (АН, т), 5,05 (2Н, т), 4,26 (2Н, а, 9 - 10,2Гу), 3,9-3,8 (4Н, т), 3,75 (2Н, т), З,2-2,8 (7Н, т), 1,82 (1Н, т), 1,62 (2Н, т), 0,92 (6Н, т).
Приклад 33
Сполука 33: До розчину сполуки 32 (45мг) в оцтовій кислоті (Змл) додавали цинк (200мг). Суміш перемішували протягом 5год. Додавали целіт, суміш фільтрували і промивали ЕАс. Розчин концентрували до сухого стану і розводили ЕІОАс. Органічну фазу промивали розчином 0,5М Маон, водою та розсолом і висушували над М95О:х. Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (СнНесСіг/ізопропанол - 100/5) давало сполуку 33 (25мг): "Н ЯМР (СОСІз) б 767 (2 Н, а, 9 - 8,8 Гц), 7,36 (10
Н, т),6,98(4Н, т), 660 (2Н, а,юу-в8,0гГц),567(1Н,а,»:-4,9 Гу), 5,12 (4 Н, т), 5,05 (1 Н, т), 4,90 (1 Н, т), 4,24 (2 Н, а,» :- 10,4 Гу), 4,0-3,6 (6 Н, т), 3,12 (1 Н, т), 3,95 (4 Н, т), 2,75 (2 Н, т), 1,80 (ІН, т),1,2 (2 Н, т), 0,9 (6 Н, т).
Приклад 34
Сполука 34: До розчину сполуки 32 (2,4г) в етанолі (140мл) додавали 1095 Ра-С (1,0г). Суміш гідрогенізували протягом 14год. Додавали целіт і суміш перемішували протягом 5хв. Цю кашку фільтрували крізь шар целіту і промивали піридином. Концентрація під зниженим тиском давала сполуку 34: "Н ЯМР (0М50-ав) 6 7,67(2Н, а, -8,9 Гу), 7,14 (2Н, ау -8,9Гу,683(2Н, а, у -8,0гцу) в 1 (2Нн а,
У-8,0Гц3),551(1Н,а,9у-5,2 Гу), 5,0-48(2Н, т), 41532 Н, а, 9 - 10,0 Гу), 3,9-3,2 (8 Н, т), 3,0 (2 Н, т), 2,8 (4Н,т),2,25(1Н, т),1,4(2Н, т), 0,8 (6 Н, т).
Приклад 35
Сполука 35: Сполуку 34 (1,62г, 2,47ммоль) та гідрохлорид І-аланінбутилового естеру (2,69Гг, 14, 6ммоль) випарювали разом з піридином (2х). Суміш розчиняли у піридині (12мл) і додавали діізопропілетиламін (2,б6мл, 14,8ммоль). До зазначеної суміші додавали розчин Аїдгйпіо! (3,29г, 14 8ммоль) та трифенілфосфіну (3,88г, 14,8г) у піридині (12мл). Реакційну суміш перемішували протягом 20год і розчинники випарювали під зниженим тиском. Суміш розводили етилацетатом, промивали розчином 0,5М
Маон (2х), водою (2х) та розсолом і висушували над Мд5Ох. Концентрація під зниженим тиском давала жовту олію, яку очищали шляхом колонкової флеш-хроматографії (СНгСІ/Меон - від 100/5 до 100/15) для одержання сполуки 35 (1,17г): "Н ЯМР (СОСІз) 6 7,70(2Н, а, У -8,6 Гі), 7,052 Н, а, У -8,6 Гц), 6,99 (2Н, а,
У8,0Гц),6,61(2Н,4,9-80Гцщ),567(1Н, а, - 52 Гу), 5,05 (1 Н, т), 4,96 (1 Н, т), 4,28 (2 Н, т), 4,10 (6
Н, т), 4,0-3,6 (6 Н, т), 3,12 (2 Н, т), 2,92 (3 Н, т), 2,72 (2 Н, т), 1,82 (1 Н, т), 1,75-1,65(2 Н, т), 1,60 (4 Н, т), 1,43 (6 Н, т), 1,35 (4 Н, т), 0,91 (12 Н, т).
Приклад 36
Сполука 37: Сполука 36 (100мг, 0,15ммоль) та гідрохлорид І-аланінбутилового естеру (109мг,
О,бОоммоль) випарювали разом з піридином (2х). Суміш розчиняли у піридині (Імл) і додавали діззопропілетиламін (105мкл, 0,бммоль). До зазначеної суміші додавали розчин Аїагйнісо! (10Омг, 0,45ммоль) та трифенілфосфіну (118мг, 0,45ммоль) у піридині (Імл). Реакційну суміш перемішували протягом 20год і розчинники випарювали під зниженим тиском. Суміш розводили етилацетатом, промивали водою (2х) та розсолом і висушували над М95О».х. Концентрація під зниженим тиском забезпечувала олію, яку очищали шляхом колонкової флеш-хроматографії (СН».СІг/Меон : від 100/5 до
100/15) для одержання сполуки 37 (21мг): "Н ЯМР (СОСІз) 6 7,71(2Н, а, -8,8 ГГ), 71502 Н, а, 9у-82 Гу), т01(2на»у-ввевгГді,687(2Н,а,»9уу-в,2 Гц), 566(1Н,а,» 5,2 Гц), 5,03 (1 Н, т), 4,95 (1 Н, т), 4,2-4,0 (8
Н, т), 3,98 (1 Н, т), 3,89 (З Н, 5), 3,88-3,65 (5 Н, т), 3,15 (1 Н, т), 2,98 (4 Н, т), 2,82 (2 Н, т), 1,83(1 Н, т), 1,63 (4 Н, т), 1,42 (6 Н, т), 1,935 (4 Н, т), 0,95 (12 Н, т).
Приклад 37
Сполука 38: Сполуку 36 (100мг, 0,15ммоль) та гідрохлорид І|-лейцинетилового естеру (117мгГ,
О,бОоммоль) випарювали разом з піридином (2х). Суміш розчиняли у піридині (1мл) і додавали діззопропілетиламін (105мкл, 0,бммоль). До зазначеної суміші додавали розчин Аїагйнісо! (10Омг, 0,45ммоль) та трифенілфосфіну (118мг, 0,45ммоль) у піридині (Імл). Реакційну суміш перемішували протягом 20год і розчинники випарювали під зниженим тиском. Суміш розводили етилацетатом, промивали водою (2х) та розсолом і висушували над М95О».х. Концентрація під зниженим тиском забезпечувала олію, яку очищали шляхом колонкової флеш-хроматографії (СН».СІг/Меон : від 100/5 до 100/15) для одержання сполуки 38 (12мг): ІН ЯМР (СОСІз) б 7,72(2Н, а,9У-8,5 Гц), 714 (2Н, а, -8,0 Гу), 709(2н,а»-в5гГді),6е6(2Нн,а,юу-вогц),566(1Н,а,» 5,2 Гц), 5,05 (1 Н, т), 4,95 (1 Н, т), 4,2-4,0 (8
Н, т), 4,0-3,68 (6 Н, т), 3,88 (З Н, 5), 3,2-2,9 (5 Н, т), 2,80 (2 Н, т), 1,80 (1 Н, т), 1,65 (4 Н, т), 1,65-1,50 (4
Н, т), 1,24 (6 Н, т), 0,94 (18 Н, т).
Приклад 38
Сполука 39: Сполука 36 (100мг, 0,15ммоль) та гідрохлорид І-лейцинбутилового естеру (117мг,
О,бОоммоль) випарювали разом з піридином (2х). Суміш розчиняли у піридині (Імл) і додавали діззопропілетиламін (105мкл, 0,бммоль). До зазначеної суміші додавали розчин Аїагйнісо! (10Омг, 0,45ммоль) та трифенілфосфіну (118мг, 0,45ммоль) у піридині (Імл). Реакційну суміш перемішували протягом 20год і розчинники випарювали під зниженим тиском. Суміш розводили етилацетатом, промивали водою (2х) та розсолом і висушували над М95О».х. Концентрація під зниженим тиском забезпечувала олію, яку очищали шляхом колонкової флеш-хроматографії (СНгСІг/Меон : від 100/5 до 100/15) для одержання сполуки 39 (3З2мг): "Н ЯМР (СОСІз) 6 7,72(2Н, а, -8,8 Гі), 71502 Н, а, 8,0 Гу), 79(2гн,а-ввгГцд,в6в89(2Н,а,ю-в8,0Гц),566(1 На,» 4,3 Гц), 5,07 (1 Н, т), 4,94 (1 Н, т), 4,2-4,0 (8
Н, т), 3,89 (З Н, 5), 4,0-3,6 (6 Н, т), 3,2-2,9 (5 Н, т), 2,8 (2 Н, т), 1,81 (1 Н, т), 1,78-1,44 (10 Н, т), 1,35(4 Н, т), 0,95 (24 Н, т).
Приклад 39
Сполука 41: Сполука 40 (82мг, 0, /ммоль) та гідрохлорид І -аланінізопропілового естеру (92мг,
О,5Зммоль) випарювали разом з піридином (2х). Суміш розчиняли у піридині (Імл) і додавали діззопропілетиламін (1Збмкл, 0,78ммоль). До зазначеної суміші додавали розчин АЇїагйніо! (72мг, 0О,ЗЗммоль) та трифенілфосфіну (87мг, 0,3Зммоль) у піридині (Імл). Реакційну суміш перемішували при 757"Сб протягом 20год і розчинники випарювали під зниженим тиском. Суміш розводили етилацетатом, промивали водою (2х) та розсолом і висушували над М95О».х. Концентрація під зниженим тиском забезпечувала олію, яку очищали шляхом колонкової флеш-хроматографії (СН»-СІ/Меон : від 100/1 до 100/3) для одержання сполуки 41 (19мг): "Н ЯМР (СОСІз) б 7,71(2 Н, а, У - 8,9 Гу), 7,2-7,35 (5 Н, т), 7,15 (2
Н,т),7,01(2Н,а4,9-8,9 Гц), 6,87 (2 Н, т), 5,65(1 Н, а, У - 5,4 Гу), 5,05-4,93 (2 Н, т), 4,3 (2 Н, т), 4,19 (1
Н, т), 3,98 (1 Н, т), 3,88 (3 Н, 5), 3,80 (2 Н, т), 3,70 (З Н, т), 3,18 (1 Н, т), 2,95 (4 Н, т), 2,78 (2 Н, т), 1,82 (1 Н, т), 1,62 (2 Н, т), 1,935 (З Н, т), 1,25-1,17(6Н, т), 093(3Н, а, -вА4гГщ,овв(Зз3Н, а,» - 6,4 Гу).
Приклад 40
Сполука 42: Сполуку 40 (100мг, 0,1Зммоль) та гідрохлорид І-гліцинбутилового естеру (88мг,
О,5З3ммоль) випарювали разом з піридином (2х). Суміш розчиняли у піридині (Імл) і додавали діззопропілетиламін (1З3бмкл, 0,7З8ммоль). До зазначеної суміші додавали розчин АЇїагійліо! (72мг, 0О,ЗЗммоль) та трифенілфосфіну (87мг, 0,З3Зммоль) у піридині (Імл). Реакційну суміш перемішували при 757"Сб протягом 20год і розчинники випарювали під зниженим тиском. Суміш розводили етилацетатом, промивали водою (2х) та розсолом і висушували над М950О.х. Концентрація під зниженим тиском забезпечувала олію, яку очищали шляхом колонкової флеш-хроматографії (СН»-СІ/Меон : від 100/1 до 100/3) для одержання сполуки 42 (18мг): "Н ЯМР (СОСІз) б 7,71(2Н, а, у - 9,2 Гу), 7,35-7,24 (5 Н, т), 7,14 (2Н, т, 7,00(2Нн,а,ю- 8,8 Гц), 6,87(2Н, т), 565(1 Н, а,» 5,2 Гу), 5,04 (1 Н, т), 4,92 (1 Н, т), 4,36 (2 Н, т), 4,08 (2 Н, т), 3,95 (ЗН, т), 3,88 (З Н, 5), 3,80 (2 Н, т), 3,76 (З Н, т), 3,54 (1 Н, т), 3,15 (1 Н, т), 2,97 (4 Н, т), 2,80 (2 Н, т), 1,82 (1 Н, т), 1,62 (4 Н, т), 1,35 (2 Н, т), 0,9 (9 Н, т).
Розділ Прикладів Н
Приклад 1
Сульфонамід 1: До суспензії епоксиду (20г, 54,13ммоль) у 2-пропанолі (250мл) додавали ізобутиламін (5а4мл, 541ммоль) і розчин піддавали дефлегмації протягом З0хв. Розчин випарювали під зниженим тиском і неочищену тверду речовину розчиняли у СНесСі» (250мл) і охолоджували до 0"С. Додавали триєетиламін (15,1мл, 108,26ммоль) з наступним додаванням 4-нітробензолсульфонілхлориду (12г, 54,13ммоль) і розчин перемішували протягом 40хв при 0"С, нагрівали до кімнатної температури протягом 2год і випарювали під зниженим тиском. Залишок розподіляли між ЕОАс та насиченим МансСо»з. Органічну фазу промивали насиченим Масі, висушували за допомогою Ма»5О»4, фільтрували і випарювали під зниженим тиском.
Неочищений продукт рекристалізували з ЕТОАс/гексану для одержання сульфонаміду (30,59г, 9095). у вигляді білуватої твердої речовини.
Приклад 2
Фенол 2: Розчин сульфонаміду 1 (15,58г, 24,82ммоль) в ЕЮН (450мл) та СНосі» (бОомл) обробляли 1095
Ра/С (6г). Суспензію перемішували в атмосфері Нео (балон) при кімнатній температурі протягом 24год.
Реакційну суміш фільтрували крізь пробку целіту і концентрували під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (695 Меон/СНеосСіІг») для одержання фенолу (11,34г, 9095) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад З
Дибензилфосфонат 3: До розчину фенолу 2 (18,25г, 35,95ммоль) у СНзЗСМ (200мл) додавали С52СОз3 (23,43г, 71,90ммоль) та трифлат (19,83г, 46,74ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом год і розчинник випарювали під зниженим тиском. Залишок розподіляли між ЕЮАс та насиченим Масі. Органічну фазу висушували за допомогою Маг5О», фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (2/1-
ЕЮОАс/гексан) для одержання дибензилфосфонату (16,87г, 60905) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 4
Амін 4: Розчин дибензилфосфонату (16,87г, 21,56бммоль) у СНеоСіІ» (ббмл) при 0"С обробляли трифторооцтовою кислотою (ЗОмл). Розчин перемішували протягом ЗОхв при ОС, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом додаткових ЗОхв. Леткі речовини випарювали під зниженим тиском і залишок розподіляли між Е(Ас та 0,5М мМаон. Органічну фазу промивали 0,5М Маон (2х), водою (2Х), насиченим Масі, висушували за допомогою Ма25О»4, фільтрували і випарювали під зниженим тиском для одержання аміну (12,94г, 8895) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 5
Карбонат 5: До розчину (5)-(-)-З-гідрокситетрагідрофурану (5,00г, 56,75ммоль) у СНосСі» (8Омл) додавали триєетиламін (11,86бмл, 85,12ммоль) та біс(4-нітрофеніл)карбонат (25,90г, 85,12ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24год і розподіляли між СНоСі» та насиченим
МансСОз. Шар СНоСі» висушували за допомогою Маг5О».х, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (2/1-ЕТОАс/гексан) для одержання карбонату (8,62г, 6095) у вигляді блідо-жовтої олії, яка тверднула при заморожуванні.
Приклад 6
Карбамат 6: Застосовували два способи.
Спосіб 1: До розчину 4 (6,8г, 9,97ммоль) та 5 (2,65г, 10,47ммоль) у СНЗСМ (70мл) при 0"С додавали 4- (диметиламіно)піридин (2,44г, 19,95ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом Згод і концентрували. Залишок розчиняли в ЕїОАс і промивали 0,5М Маон, насиченим Мансоз, Но, висушували за допомогою Ма»5О»м, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (395 2-пропанолу/СНеосСі2) для одержання карбамату (3,97г, 5095) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
Спосіб 2: До розчину 4 (6,0г, 8,8О0ммоль) та 5 (2,34г, 9,24ммоль) у СНЗСМ (бОмл) при 0"С додавали 4- (диметиламіно)піридин (0,22г, 1,/бммоль) та М,М-дізопропілетиламін (3,07мл, 17,б0ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом год і нагрівали до кімнатної температури до наступного дня.
Розчинник випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт розчиняли в Е(ОАс і промивали 0,5М
Маон, насиченим МансСоОз, НгО, висушували за допомогою Ма»5О4, фільтрували і концентрували.
Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (3905 2-пропанолу/СНесСІг) для одержання карбамату (3,85г, 5595) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
Приклад 7
Фосфонова кислота 7: До розчину 6 (7,52г, 945ммоль) у Меон (З50мл) додавали 1095 Ра/С (Зг).
Суспензію перемішували в атмосфері Не (балон) при кімнатній температурі протягом 48год. Реакційну суміш фільтрували крізь пробку целіту. Фільтрат концентрували і висушували у вакуумі для одержання фосфонової кислоти (5,24г, 9095) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 8
Срг-амід 8: До розчину 7 (5,23г, 8,50ммоль) у СНІСМ (50мл) додавали М, О-біс(триметилсиліл)ацетамід (16,54мл, бдммоль), а потім нагрівали до 70"7С протягом Згод. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і концентрували. Залишок випарювали разом з толуолом і висушували у вакуумі для одержання силілованої проміжної сполуки, яку використовували безпосередньо без будь-якого подальшого очищення. До розчину силілованої проміжної сполуки у СНосСі2 (40мл) при 0"С додавали піридин (1,72мл, 21,25ммоль) та бензилхлороформат (1,3Змл, 9,35ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 1год і нагрівали до кімнатної температури до наступного дня. Додавали розчин Меон (50мл) та 195 водний розчин НСІ (150мл) при 0"С і перемішували протягом ЗОхв. Додавали СНесі» і два шари відокремлювали.
Органічний шар висушували за допомогою Маг50»5, фільтрували, концентрували, випарювали разом з толуолом і висушували у вакуумі для одержання Сбр2-аміду (4,46г, 7090) у вигляді білуватої твердої речовини.
Приклад 9
Дифенілфосфонат 9: Розчин 8 (4,454г, 5,р94ммоль) та фенолу (5,591г, 59,4ммоль) у піридині (40мл) нагрівали до 70"С і додавали 1,3-дициклогексилкарбодиімід (4,903г, 23,7бммоль). Реакційну суміш перемішували при 70"С протягом 4год і охолоджували до кімнатної температури. Додавали ЕЮАс і побічний продукт 1,3-дициклогексилсечовину відфільтровували. Фільтрат концентрували і розчиняли у
СНзСМ (20мл) при 0"С. Суміш обробляли іонообмінною смолою ЮОУМЕХ 50МУУ х 8-400 і перемішували протягом ЗОхв при 0"С. Смолу відфільтровували і фільтрат концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (4956 2-пропанолу/СН2СіІ?) для одержання дифенілфосфонату (2,947г, 55905) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 10
Монофосфонова кислота 10: До розчину 9 (2,945г, 3,27ммоль) у СНІСМ (25мл) при 0"С додавали 1М
Маон (8,2мл, 8,2ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом год. Додавали іонообмінну смолу ООМУЕХ 50ОУУ х 8-400 і реакційну суміш перемішували протягом ЗОхв при 0"С. Смолу відфільтровували, фільтрат концентрували і випарювали разом з толуолом. Неочищений продукт розтирали з ЕЮАс/гексаном (1/2) для одержання монофосфонової кислоти (2,427г, 9095) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 11
Срг-захищений монофосфоамідат 11: Розчин 10 (2,421г, 2,93ммоль) та гідрохлориду І1- аланінізопропілового естеру (1,969г, 11,7З3ммоль) у піридині (20мл) нагрівали до 70"С і додавали 1,3- дициклогексилкарбодиімід (3,629г, 17,58ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 70"С протягом 2год і охолоджували до кімнатної температури.
Розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок розподіляли між ЕТОАс та 0,2М НСІ. Шар ЕЮАсС промивали 0,2М НСІЇ, Н2О, насиченим МанНсСОз, висушували за допомогою Ма»бО»4, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (495 2- пропанолу/СНесіг) для одержання моноамідату (1,569г, 5795) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 12
Монофосфоамідат 12: До розчину 11 (1,569г, 1,67ммоль) в ЕІОАс (8Омл) додавали 10905 Ра/С (0,47г).
Суспензію перемішували в атмосфері Нг (балон) при кімнатній температурі до наступного дня. Реакційну суміш фільтрували крізь пробку целіту. Фільтрат концентрували і неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (СН2Сі» до 1-895 2-пропанолу/СНа2Сіг) для одержання монофосфоамідату 12а (1,12г, 8395, 5 108577, 1:11 діастереомерна суміш А/В) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІз) б 7,45 (ад, 2Н), 7,41-7,17 (т, 7Н), 6,88 (да, 2Н), 6,67 (й, 9 - 8,4 Гц, 2Н), 5,16 (широк, 5, 1Н), 4,95 (т, 1Н), 4,37-4,22 (т, 5Н), 3,82-3,67 (т, 7Н), 2,99-2,70 (т, 6Н), 2,11-1,69 (т, ЗН), 1,38 (т,
ЗН), 1,19 (т, 6Н), 0,92 (й, У - 6,3 Гц, ЗН), 0,86 (9, У - 6,3 Гц, ЗН); З'Р ЯМР (СОСІв) б 20,5, 19,6. 125 (29 мг, 296, (45108578, діастереомер А) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІв) б 7,43 (0,9 - 7,8 Гц, 2Н), 7,35-7,17 (т, 7Н), 6,89 (9,9 - 8,4 Гц, 2Н), 6,67 (а, 9 - 8,4 Гц, 2Н), 5,16 (широк, 5, 1Н), 4,96 (т, 1Н), 4,38-4,32 (т, 4Н), 4,20 (т, 1Н), 3,82-3,69 (т, 7Н), 2,99-2,61 (т, 6Н), 2,10 (т, 1Н), 1,98 (т, 1Н), 1,80 (т, 1Н), 1,38 (й, у - 7,2 Гц, З), 1,20 (а, - 6,3 Гц, 6Н), 0,92 (а, У - 6,3 Гц, ЗН), 0,86 (й, У - 6,3 Гц, ЗН); З'Р ЯМР (СОСІв) б 20,5. 12с (22мг, 1,695, 5 108579, діастереомер В) у вигляді білої твердої речовини : "Н ЯМР (СОСІз) б 7,45 (й, У - 8,1 Гц, 2Н), 7,36-7,20 (т, 7Н), 6,87 (а, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 6,67 (й, 9 - 8,4 Гц, 2Н), 5,15 (широк, 5, 1Н), 4,95 (т, 1Н), 4,34-4,22 (т, 5Н), 3,83-3,67 (т, 7Н), 2,99-2,64 (т, 6Н), 2,11-1,68 (т, ЗН), 1,33 (9,4 6,9 Гц, ЗН), 1,20 (а,
У 26,0 Гц, 6Н), 0,92 (а, У - 6,3 Гц, ЗН), 0,86 (й, У - 6,3 Гц, ЗН); ЗР ЯМР(СОСІз) 5 19,6.
Приклад 13
Сульфонамід 13: До суспензії епоксиду (1,67г, 4,52ммоль) у 2-пропанолі (25мл) додавали ізобутиламін (4,5мл, 45,2ммоль) і розчин піддавали дефлегмації протягом ЗОхв. Розчин випарювали під зниженим тиском, неочищену тверду речовину розчиняли у СНе2Сі»2 (20мл) і охолоджували до 0"С. Додавали триетиламін (1,2бмл, 9,04ммоль) з наступною обробкою З-нітробензолсульфонілхлориду (1,00Гг, 4,52ммоль). Розчин перемішували протягом 40хв при 0"С, нагрівали до кімнатної температури протягом 2год і випарювали під зниженим тиском. Залишок розподіляли між ЕТОАс та насиченим Мансоз. Органічну фазу промивали насиченим Масі, висушували за допомогою Маг25О4, фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (1/1-
ЕЮОАс/гексан) для одержання сульфонаміду (1,99г, 7090) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 14
Фенол 14: Сульфонамід 13 (1,50г, 2,39ммоль) суспендували у НОАс (40мл), концентровану НСІ (20мл) і нагрівали до дефлегмації протягом Згод. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і концентрували під зниженим тиском. Неочищений продукт розподіляли між 1095 Меон/СНеосСі» та насиченим МанНсСоОз. Органічні шари промивали МанНсСОз, Н2О, висушували за допомогою Ма»бох, фільтрували і концентрували для одержання жовтої твердої речовини. Неочищений продукт розчиняли у
СНеСіІз (20мл) і обробляли триетиламіном (0,9мл, 6,45ммоль) з наступним додаванням ВосгО (0,61г, 2,19ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом бгод. Продукт розподіляли між СНСіз та НгО. Шар СНСіІз промивали Мансо»з, Нг2О, висушували за допомогою Ма5О»4, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (1-595
Меон/сСнесі») для одержання фенолу (0,52г, 4595) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
Приклад 15
Дибензилфосфонат 15: До розчину фенолу 14 (0,51г, 0,95ммоль) у СНІЗСМ (д8мл) додавали С520Оз3 (0,77г, 2,37ммоль) та трифлат (0,8г, 1,90ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5год і розчинник випарювали під зниженим тиском. Залишок розподіляли між ЕАс та насиченим Масі. Органічну фазу висушували за допомогою Маг25О»:, фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (390
Меон/сСнесі») для одержання дибензилфосфонату (0,62г, 8095) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 16
Амін 16: Розчин дибензилфосфонату 15 (0,61г, 0,75ммоль) у СНа2СіІ» (дмл) при 0"С обробляли трифторооцтовою кислотою (2мл). Розчин перемішували протягом ЗОхв при 0"С, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом додаткових ЗОхв. Леткі речовини випарювали під зниженим тиском і залишок розподіляли між Е(Ас та 0,5М Маон. Органічну фазу промивали 0,5М Маон (2х), водою (2х), насиченим Масі, висушували (Ма»5О»4), фільтрували і випарювали під зниженим тиском для одержання аміну (0,48г, 9095), який використовували безпосередньо без будь-якого подальшого очищення.
Приклад 17
Карбамат 17: Розчин аміну 16 (0,48г, 0,67ммоль) у СНЗСМ (мл) при 0"С обробляли (ЗЕ, зак, базб)- гексагідрофуро(|2,3-Б|фуран-2-іл 4-нітрофенілкарбонатом (0,2г, 0,67ммоль, одержаним згідно з поз еї аї.
У. Мед. Спет. 1996, 39, 3278.) та 4-(диметиламіно)піридином (0,17г, 1,34ммоль). Після перемішування протягом 2год при 0"С реакційний розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок розподіляли між
ЕЮАс та 0,5М Маон. Органічну фазу промивали 0,5М Ммаон (2х), 596 лимонною кислотою (2х), насиченим
Мансо», висушували за допомогою Маг5О»4, фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (395 2-пропанолу/СНесСі2) для одержання карбамату (0,234г, 4095) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 18
Аналін 18: До розчину карбамату 17 (78мг, 0,09ммоль) у 2мл НОАс додавали цинковий порошок.
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5год і фільтрували крізь невелику пробку целіту. Фільтрат концентрували і випарювали разом з толуолом. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (595 2-пропанолу/СНгоСіІг) для одержання аналіну (5Омг, 6690) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 19
Фосфонова кислота 19: До розчину аналіну (28мг, 0,03З3ммоль) у Меон (Імл) та НОАс (0,5мл) додавали 1095 Ра/С (14мг). Суспензію перемішували в атмосфері Не (балон) при кімнатній температурі протягом бгод. Реакційну суміш фільтрували крізь невелику пробку целіту. Фільтрат концентрували, випарювали разом з толуолом, і висушували у вакуумі для одержання фосфонової кислоти (15мг, 6895, 55 17424) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (0М50О-дйв) б 7,16-6,82 (т, 8Н), 5,50 (й, 1Н), 4,84 (т, 1Н), 3,86-3,37 (т, 9Н), 2,95-2,40 (т, 6Н), 1,98 (т, 1Н), 1,42-1,23 (т, 2Н), 0,84 (а,9уУ -6,3 Гц, 3), 0,79 (4,9 -63
На,ЗН). М5 (ЕБІ) 657 (М-Н).
Приклад 20
Фенол 21: Суспензію аміногідробромідної солі 20 (22,75г, 44ммоль) у СНоСіІ» (200мл) при 0"С обробляли триетиламіном (24,б6мл, 176ммоль) з наступним повільним додаванням хлоротриметилсилану (11,їмл, 88ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом ЗОхв і нагрівали до кімнатної температури протягом Тгод. Розчинник видаляли під зниженим тиском для одержання жовтої твердої речовини. Неочищений продукт розчиняли у СНоСі» (З0бмл) і обробляли триетиламіном (18,4мл, 132ммоль) та ВосгОо (12г, 55ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі до наступного дня. Продукт розподіляли між СНесСі2 та НгО. Шар СН2гСі» промивали Мансо», НгО, висушували за допомогою Ма»5О»:, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт розчиняли у ТНЕ (200мл) і обробляли 1,0М ТВАЕ (102мл, 102ммоль) та НОАс (1Змл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1год і концентрували під зниженим тиском. Залишок розподіляли між СНесСі» та Нго, висушували за допомогою Ма»5О»м, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (1-395 2-пропанолу/СНесСіг) для одержання фенолу (13,75г, 5895) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 21
Дибензилфосфонат 22: До розчину фенолу 21 (13,70г, 25,48ммоль) у ТНЕ (200мл) додавали С52СОз3 (16,61г, 56,96ммоль) та трифлат (16,22г, 38,22ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1год і розчинник випарювали під зниженим тиском. Залишок розподіляли між ЕЮАс та насиченим Масі. Органічну фазу висушували за допомогою Маг5О», фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (390
Меон/сСнесі»г) для одержання дибензилфосфонату (17,59г, 8595) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 22
Амін 23: Розчин дибензилфосфонату 22 (17,58г, 21,65ммоль) у СНоСіІ» (ббОмл) при 0"С обробляли трифторооцтовою кислотою (ЗОмл). Розчин перемішували протягом ЗОхв при ОС, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом додаткових 1,5год. Леткі речовини випарювали під зниженим тиском і залишок розподіляли між Е(Ас та 0,5М мМаон. Органічну фазу промивали 0,5М Маон (2х), водою (2Х), насиченим Масі, висушували за допомогою Ма25О», фільтрували і випарювали під зниженим тиском для одержання аміну (14,64г, 9595), який використовували безпосередньо без будь-якого подальшого очищення.
Приклад 23
Карбамат 24: Розчин аміну 23 (14,64г, 20,57ммоль) у СНзСМ (200мл) при 0"С обробляли (ЗЕ, Зак, баз)-гексагідрофуро(|2,3-Б|фуран-2-іл. 4-нітрофенілкарбонатом (6,07г, 20,57ммоль, одержаним згідно з
Спозп еї аї., У. Мей. Спет. 1996, 39, 3278.) та 4-(диметиламіно)піридином (5,03г, 41,14ммоль). Після перемішування протягом 2год при 0"С реакційний розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок розподіляли між Е(ОАс та 0,5М Маон. Органічну фазу промивали 0,5М Ммаон (2х), 596 лимонною кислотою (2х), насиченим МансСоОз, висушували за допомогою Маг5О4, фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (395 2- пропанолу/СНесіг) для одержання карбамату (10г, 5695) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 24
Фосфонова кислота 25: До розчину карбамату 24 (8г, 9,22ммоль) в ЕН (500мл) додавали 1095 РА/С (4г). Суспензію перемішували в атмосфері Не (балон) при кімнатній температурі протягом Збгод. Реакційну суміш фільтрували крізь пробку целіту. Целітну пасту суспендували у піридині і перемішували протягом
ЗОхв і фільтрували. Цей процес повторювали двічі. Комбінований розчин концентрували під зниженим тиском для одержання фосфонової кислоти (5,46г, 9095) у вигляді білуватої твердої речовини.
Приклад 25
Ср2-амід 26: До розчину 25 (526г, 7,99ммоль) у СНзСМ (50мл) додавали М, 0О- біс(триметилсиліл)лацетамід (15,6мл, 63,92ммоль), а потім нагрівали до 707С протягом Згод. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і концентрували. Залишок випарювали разом з толуолом і висушували у вакуумі для одержання силілованої проміжної сполуки, яку використовували безпосередньо без будь-якого подальшого очищення. До розчину силілованої проміжної сполуки у СНосСі» (40мл) при 07С додавали піридин (1,49мл, 18,3дммоль) та бензилхлороформат (1,25мл, 8,79ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом год і нагрівали до кімнатної температури до наступного дня. Додавали розчин Меон (50мл) та 1905 водного НСІ (150мл) при 0"С і перемішували протягом ЗОхв. Додавали СНесСіг і два шари ввідокремлювали. Органічний шар висушували за допомогою Маг25О»4, фільтрували, концентрували, випарювали разом з толуолом і висушували у вакуумі для одержання Ср2-аміду (4,43Гг, 7095) у вигляді білуватої твердої речовини.
Приклад 26
Дифенілфосфонат 27: Розчин 26 (4,43г, 5,59ммоль) та фенолу (4,21г, 44,72ммоль) у піридині (4Омл) нагрівали до 70"С і додавали 1,3-дициклогексилкарбодиімід (4,62г, 22,36бммоль). Реакційну суміш перемішували при 707"С протягом Збгод і охолоджували до кімнатної температури. Додавали ЕЮАс і побічний продукт 1,3-дициклогексилсечовину відфільтровували. Фільтрат концентрували і розчиняли у
СНзСМ (20мл) при 0"С. Суміш обробляли іонообмінною смолою ЮОУУЕХ 50УМ х 8-400 і перемішували протягом ЗОхв при 0"С. Смолу відфільтровували і фільтрат концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (2/1-Е(ОАс/гексан до ЕАс) для одержання дифенілфосфонату (2,11г, 40905) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
Приклад 27
Монофосфонова кислота 28: До розчину 27 (2,11г, 2,24ммоль) у СНІЗСМ (15мл) при 0"С додавали 1М
Маон (5,59мл, 5,59ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 1год. Додавали іонообмінну смолу ООМУЕХ 5ОУУ х 8-400 і реакційну суміш перемішували протягом ЗОхв при 0"С. Смолу відфільтровували і фільтрат концентрували і випарювали разом з толуолом. Неочищений продукт розтирали з ЕІАс/гексаном (1/2) для одержання монофосфонової кислоти (1,75г, 9095) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 28
Срг-захищений монофосфоамідат 29: Розчин 28 (1,54г, 1,77ммоль) та гідрохлориду 1- аланінізопропілового естеру (2,38г, 14,1бммоль) у піридині (15мл) нагрівали до 70"С і додавали 1,3- дициклогексилкарбодиімід (2,20г, 10,62ммоль). Реакційну суміш перемішували при 70"С до наступного дня і охолоджували до кімнатної температури. Розчинник видаляли під зниженим тиском і залишок розподіляли між ЕМОАс та 0,2М НСІ. Шар ЕЮАс промивали 0,2М НОСІ, Нг2О, насиченим МансСоз, висушували за допомогою Маг5О4, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (396 МеОн/СнНегсіг) для одержання монофосфоамідату (0,70г, 4095) у вигляді білуватої твердої речовини.
Приклад 29
Монофосфоамідат Зба-р: До розчину 29 (0,70г, 0,71ммоль) в ЕЮН (10мл) додавали 1095 Ра/с (0,3г).
Суспензію перемішували в атмосфері Не (балон) при кімнатній температурі протягом бвгод. Реакційну суміш фільтрували крізь невелику пробку целіту. Фільтрат концентрували і неочищені продукти очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (7-1095 Меон/сСнесСіг) для одержання моноамідатів Зба (0,106г, 1895, 55 77369, 1/1 діастереомерна суміш) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІв) б 7,71 (0,9 - 8,7 Гц, 2Н), 7,73-7,16 (т, 5Н), 7,10-6,98 9т, 4Н), 6,61 (а, - 8,1 Гц, 2Н), 5,67 (а, У - 4,8 Гу, 1Н), 5,31-4,91 (т, 2Н), 4,44 (т, 2Н), 4,20 (т, 1Н), 4,00-3,61 (т, 6Н), 3,18-2,74 (т, 7Н), 1,86-1,64 (т, ЗН), 1,38 (т, ЗН), 1,20 (т, 6Н), 0,93 (9, У - 6,6 Гц, ЗН), 0,87 (а, У - 6,6 Гц, ЗН); З'Р ЯМР (СОСІЗ) 0О 191, 18; М5(Е5І) 869 (МаіМа). ЗОБ (0,200г, 3395, 55 77425, 1/1 діастереомерна суміш) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІз) 6 7,73 (аа, 9У - 8,7 Гц, У 2 1,5 Гц, 2Н), 7,36-7,16 (т, 5Н), 7,09-7,00 (т, 4Н), 6,53 (4,9 - 8,7 Гц, 2Н), 5,66 (9, 9 - 5,4 Гц, 1Н), 5,06-4,91 (т, 2Н), 4,40 (т, 2Н), 4,20 (т, 1Н), 4,00-3,60 (т, 6Н), 3,14 (т, ЗН), 3,00-2,65 (т, 6Н), 1,86-1,60 (т, ЗН), 1,35 (т, ЗН), 1,20 (т, 9Н), 0,92 (0,9 - 6,6 Гц, ЗН), 0,87 (9,9 - 6,6 Гц, ЗНУ! Р ЯМР (СОСІз) 00 19,0,17,9. М5 (ЕБІ) 897 (М--Ма).
Приклад 30
Синтез бісамідатів 32: Розчин фосфонової кислоти 31 (100мг, 0,15ммоль) та гідрохлориду І- валінетилового естеру (108мг, 0,6бОммоль) розчиняли у піридині (5мл) і розчинник переганяли під зниженим тиском при 40-607"С. Залишок обробляли розчином РІизР (117мг, 0,45ммоль) та 2,2'і-дипіридидцисульфіду (98мг, 0,45ммоль) у піридині (мл) з наступним додаванням М,М-діізопропілетиламіну (0,1мл, 0,6Оммоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом двох днів. Розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі для одержання бісамідату (7Змг, 5395, 55 17389) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІзв) б 7,72 (8,9 - 8,7 Гу, 2Н),7,15(4,9- 81 Гц, 2Н), 7,00 (а, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 6,86 (а, 9 - 8,1 Гц, 2Н), 5,66 (а, 9 - 4,8 Гц, 1Н), 5,05 (т, 1Н), 4,95 (8,9 2 8,7 Гц, 1Н), 4,23-4,00 (т ,4Н,), 3,97-3,68 (т, 11), 3,39-2,77 (т, 9Н), 2,16 (т, 2Н), 1,82-1,60 (т, ЗН), 1,31-1,18 (т, 6Н), 1,01-0,87 (т, 18Н); З'Р ЯМР (СОСІз) б 21,3; М5 (Е5І) 950 (Ма-Ма).
Приклад 31
Трифлат 34: До розчину фенолу 33 (2,00г, 3,46бммоль) у ТНЕ (15мл) та СНосіІ» (5мл) додавали М- фенілтрифторометансульфонімід (1,40г, 3,92ммоль) та карбонат цезію (1,40г, 3,р92ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі до наступного дня і концентрували. Неочищений продукт розподіляли між СНоСі» та насиченим Масі, висушували за допомогою Ма»5О»4, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (395
Меон/сСнесі») для одержання трифлату (2,09г, 8595) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 32
Альдегід 35: До суспензії трифлату 34 (1,45г, 2,05ммоль), тіоацетату паладію (ІІ) (46мг, О,20ммоль) та 1,3-бісідифенілфосфіно)пропану (84мг, 0,2ммоль) у ОМЕ (8мл) в атмосфері СО (балон) поволі додавали триетиламін (1,65мл, 11,87ммоль) та триетилсилан (1,90мл, 11,87ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 70"С в атмосфері СО (балон) і перемішували до наступного дня. Розчинник концентрували під зниженим тиском і розподіляли між СНоСі» та НгО. Органічну фазу висушували за допомогою Ма250», фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (495 2- пропанолу/СНесіг) для одержання альдегіду (0,80г, 6695) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 33
Заміщений бензиловий спирт 36: До розчину альдегіду 35 (0,80г, 1,35ммоль) у ТНЕ (У9мл) та НгО (1мл) при -107"С додавали Мавна (0,13г, З3,39ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом год при -10"С і розчинник випарювали під зниженим тиском. Залишок розчиняли у СНеоСі» і промивали Манзох, Нго, висушували за допомогою Ма»5О»м, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (695 2-пропанолу/СН2Сіг) для одержання спирту (0,56г, 70905) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 34
Заміщений бензилбромід 37: До розчину спирту 36 (77мг, 0,1Зммоль) у ТНЕ (мл) та СНеосі» (мл) при 0"С додавали триетиламін (0,027мл, 0,20ммоль) та метансульфонілхлорид (0,01їмл, 0,14ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 07С протягом ЗОхв і нагрівали до кімнатної температури протягом Згод.
Додавали бромід літію (бОмг, 0,69ммоль) і перемішували протягом 45хв. Реакційну суміш концентрували і залишок розподіляли між СНеСіг» та Н2О, висушували за допомогою Ма5О», фільтрували і концентрували.
Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (290 Меон/СНесі»г) для одержання броміду (бОмг, 7090).
Приклад 35
Діетилфосфонат 38: Розчин броміду 37 (49мг, 0,075ммоль) та триетилфосфіт (0,1Змл, 0,75ммоль) у толуолі (1,5мл) нагрівали до 120"С і перемішували до наступного дня. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і концентрували під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (696 Меон/СНегсСіг) для одержання діетилфосфонату (З5мг, 6690,
О5 191338) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІз) б 7,72 (8, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 7,27-7,16 (т, 4Н), 7,00 (а,ю - 8,7 Гц, 2Н), 5,66 (а, 2 5,1 Гц, 1Н), 5,00 (т, 2Н), 4,04-3,73 (т, 1З3Н), 3,13-2,80 (т, 9Н), 1,82-1,64 (т, ЗН), 1,251, -6,9 Гц, 6Н), 0,92 (й, У - 6,3 Гц, ЗН), 0,88 (а, У - 6,3 Гц, ЗН); З'Р ЯМР (СОСІз) 0О 26,4; М5 (ЕБ5І) 735 (М--Ма).
Приклад 36
М-трет-бутоксикарбоніл-О-бензил-І-серин 39: До розчину Вос-І-серину (15г, 73,09ммоль) у ОМЕ (З0Омл) при 0"С додавали Ман (6,43г, 160,80ммоль, 6095 у мінеральній олії) і перемішували протягом 1,5год при 0"С. Після додавання бензилброміду (13,75г, 80,40ммоль) реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували до наступного дня. Розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок розчиняли у НгО. Неочищений продукт розподіляли між НгО та ЕСО. Водну фазу підкислювали до рне4 за допомогою ЗМ НОСІЇ і тричі екстрагували ЕТАс. Комбінований розчин ЕТОАс промивали Нео, висушували за допомогою Маг5О4, фільтрували і концентрували для одержання М-трет-бутоксикарбоніл-
О-бензил-і -серину (17,27г, 8090).
Приклад 37
Діазакетон 40: До розчину М-трет-бутоксикарбоніл-О-бензил-і -серину 39 (10г, 33,8бммоль) у сухому
ТНЕ (120мл) при -15"С додавали 4-метилморфолін (3З,Змл, 34,54ммоль) з наступним повільним додаванням ізобутилхлороформату (4,40мл, 33,86бммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом ЗОхв і діазометан (-50ммоль, утворений з 15г Оіаайа згідно з
Аїагіспітіса Асіа 1983, 16, 3) в етері (-ї50мл) виливали у змішаний розчин Ангідриду. Реакційну суміш перемішували протягом 15хв, а потім поміщали у крижану ванну при 0"С і перемішували протягом год.
Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури і перемішували до наступного дня. Розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок розчиняли в ЕТОАс, промивали водою, насиченим Мансо»з, насиченим Масі, висушували за допомогою Ма»5Ох, фільтрували і випарювали. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії (Е(ОАс/гексан) для одержання діазакетону (7,50г, 6990). у вигляді жовтої олії.
Приклад 38
Хлорокетон 41: До суспензії діазокетону 40 (7,50г, 23,48ммоль) в етері (1бОмл) при 0"С додавали 4М
НС у діоксані (5,87мл, 23,48ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 1год. Реакційний розчинник випарювали під зниженим тиском для одержання хлорокетону, який використовували безпосередньо без будь-якого подальшого очищення.
Приклад 39
Хлороспирт 42: До розчину хлорокетону 41 (7,70г, 23,48ммоль) у ТНЕ (90мл) додавали воду (1Омл) і розчин охолоджували до 0"С. По краплях додавали розчин Мавна (2,67г, 70,45ммоль) у воді (4мл) протягом періоду 10хв. Суміш перемішували протягом 1год при 0"С і поволі додавали насичений КНЗО»х до рне4 з наступним додаванням насиченого масі. Органічну фазу промивали насиченим Масі, висушували за допомогою Ма»5О».4, фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (1/4 ЕІОАс/гексан) для одержання хлороспирту (6,20г, 80965) як діастереомерної суміші.
Приклад 40
Епоксид 43: Розчин хлороспирту 42 (6,20г, 18,79ммоль) в ЕЮН (150мл) обробляли 0,71 М КОН (1,27г, 22,55ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1год. Реакційну суміш випарювали під зниженим тиском і залишок розподіляли між ЕІОАс та водою. Органічну фазу промивали насиченим масі, висушували за допомогою Ма»5О», фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (1/6 ЕІЮдАс/гексан) для одержання потрібного епоксиду 43 (2,79г, 4595) та суміші діастереомерів 44 (1,43г, 2395).
Приклад 41
Сульфонамід 45: До суспензії епоксиду 43 (2,79г, 8,4бммоль) у 2-пропанолі (ЗОмл) додавали ізобутиламін (8,4О0мл, 84 ,6Оммоль) і розчин піддавали дефлегмації протягом 1год. Розчин випарювали під зниженим тиском і неочищену тверду речовину розчиняли у СНеоСіІ» (40мл) і охолоджували до 0760.
Додавали триетиламін (2,3бмл, 16,92ммоль) з наступним додаванням 4-метоксибензолсульфонілхлориду (1,75г, 8,46ммоль). Розчин перемішували протягом 40хв при 0"С, нагрівали до кімнатної температури і випарювали під зниженим тиском. Залишок розподіляли між ЕІАс та насиченим Мансоз. Органічну фазу промивали насиченим Масі, висушували за допомогою Ма»5О»х, фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт використовували безпосередньо без будь-якого подальшого очищення.
Приклад 42
Силіловий етер 46: Розчин сульфонаміду 45 (5,10г, 8,46бммоль) у СНеоСіІ» (5О0мл) обробляли триетиламіном (4,7мл, 33,82ммоль) та ТМ5ОТІ (3,88мл, 16,91ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1год і розподіляли між СНоСі» та насиченим МансСоОз. Водну фазу двічі екстрагували СНоСіг і комбіновані органічні екстракти промивали насиченим Масі, висушували за допомогою Ма»5О.:, фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (1/6 ЕТОАс/гексан) для одержання силілового етеру (4,50г, 8490) у вигляді густої олії.
Приклад 43
Спирт 47: До розчину силілового етеру 46 (4,5г, 7,14ммоль) у МеОН (50мл) додавали 1095 Ра/сС (0,5Гг).
Суспензію перемішували в атмосфері Не (балон) при кімнатній температурі протягом 2год. Реакційну суміш фільтрували крізь пробку целіту і концентрували під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (3960 Меон/СНесСіІ2) для одержання спирту (3,40г, 8595) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 44
Альдегід 48: До розчину спирту 47 (0,60г, 1,07ммоль) у СНосСіг (бмл) при 0"С додавали реагент Десс-
Мартіна (0,77г, 1,892ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом Згод і розподіляли між СН2Сі» та МансСоОз. Органічну фазу промивали НгО, висушували за допомогою Ма»5О»4, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (1/4
ЕОАс/гексан) для одержання альдегіду (0,45г, 75905) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
Приклад 45
Сульфонамід 50: До суспензії епоксиду (2,00г, 5,41ммоль) у 2-пропанолі (20мл) додавали амін 49 (4,03г, 16,23ммоль) (одержаний у З етапи, починаючи з 4- (амінометил)піперидину згідно з Віоогд. Мед.
Спет. Гей., 2001,11, 1261.). Реакційну суміш нагрівали до 80"С і перемішували протягом год. Розчин випарювали під зниженим тиском і неочищену тверду речовину розчиняли у СНегсСі» (20мл) і охолоджували до 0. Триетиламін (4,53мл, 32,46ммоль) додавали Кк! наступним додаванням 4- метоксибензолсульфонілхлориду (3,36г, 16,23ммоль). Розчин перемішували протягом 40хв при 0"С, нагрівали до кімнатної температури протягом 1,5год і випарювали під зниженим тиском. Залишок розподіляли між Е(ОАс та насиченим Мансаоз. Органічну фазу промивали насиченим Масі, висушували за допомогою Ма»5О.:, фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (395 2-пропанолу/СН2СіІ») для одержання сульфонаміду (2,50г, 5990).
Приклад 46
Амін 51: Розчин сульфонаміду 50 (2,50г, 3,17ммоль) у СНоСі» (бмл) при 0"С обробляли трифторооцтовою кислотою (Змл). Розчин перемішували протягом ЗОхв при 0"С, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом додаткових 1,5год. Леткі речовини випарювали під зниженим тиском і залишок розподіляли між ЕІЮАс та 0,5М Ммаон. Органічну фазу промивали 0,5М Маон (2х), водою (2хХ) та насиченим Масі, висушували за допомогою Ма25О»4, фільтрували і випарювали під зниженим тиском для одержання аміну (1,96г, 9095), який використовували безпосередньо без будь-якого подальшого очищення.
Приклад 47
Карбамат 52: Розчин аміну 51 (1,96г, 2,85ммоль) у СНЗСМ (15мл) при 0"С обробляли (ЗЕ, Зак, баз)- гексагідрофуро|2,3-Б|фуран-2-іл 4-нітрофенілкарбонатом (0,84г, 2,865ммоль, одержаним згідно з опозп еї а!., У. Мед. Спет. 1996, 39, 3278.) та 4-(диметиламіно)піридином (0,70г, 5,70ммоль). Після перемішування протягом 2год при 0"С реакційний розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок розподіляли між
ЕЮАс та 0,5М Маон. Органічну фазу промивали 0,5М Ммаон (2х), 595 лимонною кислотою (2х), насиченим
Мансо»з, висушували за допомогою Маг5О»4, фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (395 2-пропанолу/СНесСі2) для одержання карбамату (1,44г, 6095) у вигляді білої твердої речовини.
Розділ Прикладів
Приклад 1
Карбонат 2: До розчину (К)-(--)-3-гідрокситетрагідрофурану (1,23г, 14ммоль) у СНесіг (50мл) додавали триетиламін (2,9мл, 21ммоль) та біс(4-нітрофеніл)карбонат (4,7г, 15,4ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24год і розподіляли між СНоСі» та насиченим Мансаоз.
Шар СНоСі» висушували за допомогою Ма»5О»:, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (2/1-ЕІАс/гексан) для одержання карбонату (2,3г, 6595) у вигляді блідо-жовтої олії, яка тверднула після перебування у нерухомому стані.
Приклад 2
Карбамат 3: До розчину 1 (0,385г, 0,75ммоль) та 2 (0,210г, 0, 8Зммоль) у СНІЗСМ (7мл) при кімнатній температурі додавали М, М-дізопропілетиламін (0,1бмл, 0,90ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 44год. Розчинник випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт розчиняли в ЕТОАс і промивали насиченим МанНсСоОз, розсолом, висушували за допомогою Ма»бох, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (11-ЕТОАс/гексан) для одержання карбамату (0,322г, 69905) у вигляді білої твердої речовини: т. пл. 98-1007С (без поправки).
Приклад З
Фенол 4: До розчину З (0,31г, 0,49ммоль) в ЕЮН (1Омл) та ЕІЮАс (5мл) додавали 1095 Ра/С (ЗОмг).
Суспензію перемішували в атмосфері Нео (балон) при кімнатній температурі протягом 15год. Реакційну суміш фільтрували крізь пробку целіту. Фільтрат концентрували і висушували у вакуумі для одержання фенолу (0,265г) у кількісному виході.
Приклад 4
Діетилфосфонат 5: До розчину фенолу 4 (100мг, 0,19ммоль) у ТНЕ (Змл) додавали С52СОз (124мгГ,
О,Зд8ммоль) та трифлат (85мг, 0,29ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4год і розчинник випарювали під зниженим тиском. Залишок розподіляли між ЕЮАс та насиченим Масі. Органічну фазу висушували за допомогою Маг25О»:, фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (5905 2- пропанолу/СНоСі») для одержання діетилфосфонату (бЗмг, 4995, 55 16573) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІз) б 7,65 (й, 9 2 8,7 Гц, 2Н), 7,21 (0,9 - 8,7 Гц, 2Н), 6,95 (а, У - 9 Гц, 2Н), 6,84 (а, 9 2 8,4 Гц, 2Н), 5,06 (широк., 5, 1Н), 4,80 (а, 9 2 7,5 Гц, 1Н), 4,19 (т, 6Н), 3,83 (5, ЗН), 3,80-3,70 (т, 6Н), 3,09-2,72 (т, 6Н), 2,00 (т, 1Н), 1,79 (т, 2Н), 1,32 (І, У - 7,5 Гц, 6Н), 0,86 (а, - 6,6 Гц, ЗН), 0,83 (а, У - 6,6 Гц, ЗН); Р
ЯМР б 17,8.
Приклад 5
Дибензилфосфонат 6: До розчину фенолу 4 (100мг, 0,19ммоль) у ТНЕ (Змл) додавали С52СОз (137 мг, 0,42ммоль) та трифлат (165мг, 0,39ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом бгод і розчинник випарювали під зниженим тиском. Залишок розподіляли між ЕТОАс та насиченим Масі. Органічну фазу висушували за допомогою Маг25О»:, фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (5905 2- пропанолу/СНоСі») для одержання дибензилфосфонату (13О0мг, 8495, 55 16574) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІз) б 7,65 (а, У 2 9 Гц, 2Н), 7,30 (т, ТОН), 7,08 (й, У - 8,4 Гц, 2Н), 6,94 (0,9 - 9 Гц, 2Н), 6,77 (а, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 5,16-5,04 (т, 5Н), 4,80(4,9 8,1 Гц, 1Н), 4,16 (9,9 - 10,2 Гц, 2Н), 3,82 (5, ЗН), 3,75-3,71 (т, 6Н), 3,10-2,72 (т, 6Н), 2,00 (т, 1Н), 1,79 (т, 2Н), 0,86 (а, 9 - 6,6 Гц, ЗН), 0,83 (а, 9 - 6,6 Гц,
ЗНУЗ'Р ЯМР (СОСІз) б 18,8.
Приклад 6
Фосфонова кислота 7: До розчину б (ббмг, 0, 08ммоль) в ЕН (Змл) додавали 1095 Ра/сС (12мгГг).
Суспензію перемішували в атмосфері Нео (балон) при кімнатній температурі протягом 15год. Реакційну суміш фільтрували крізь пробку целіту. Фільтрат концентрували під зниженим тиском і розтирали з ЕЮАс для одержання фосфонової кислоти (40мг, 7895, (45 16575) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 7
Карбонат 8: До розчину (5)-(-)-3-гідрокситетрагідрофурану (2г, 22,7ммоль) у СНІСМ (50мл) додавали триетиламін (6,75мл, 48,4ммоль) та М,М'-дисукцинімідилкарбонат (6,4г, 25ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5год і концентрували під зниженим тиском. Залишок розподіляли між ЕТОАс та НгО. Органічну фазу висушували за допомогою Ма»5О», фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (Е(ОАс як елюент) з наступною рекристалізацією (Е(Ас/гексан) для одержання карбонату (2.3г, 4490) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 8
Карбамат 9: До розчину 1 (0,218г, 0,42ммоль) та 8 (0,12г, 0,53ммоль) у СНІСМ (Змл) при кімнатній температурі додавали М, М-дізопропілетиламін (0,11мл, 0,6Зммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2год. Розчинник випарювали і залишок розподіляли між ЕЮАс та насиченим МансСоз. Органічну фазу промивали розсолом, висушували за допомогою Ма5О4, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (1/1-
ЕЮОАс/гексан) для одержання карбамату (0,176г, 6690) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 9
Фенол 10: До розчину 9 (0,176г, 0,28ммоль) в ЕЮН (1Омл) додавали 1095 Ра/С (20мг). Суспензію перемішували в атмосфері Но (балон) при кімнатній температурі протягом 4год. Реакційну суміш фільтрували крізь пробку целіту. Фільтрат концентрували і висушували у вакуумі для одержання фенолу (0,151г, 5 10) у кількісному виході.
Приклад 10
Діетилфосфонат 11: До розчину фенолу 10 (бОмг, 0,11ммоль) у ТНЕ (Змл) додавали С52СОз (72мгГ, 0,22ммоль) та трифлат (ббмг, 0,22ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4год і розчинник випарювали під зниженим тиском. Залишок розподіляли між ЕЮАс та насиченим Масі. Органічну фазу висушували за допомогою Маг25О»:, фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (595 2- пропанолу/СНесіг) для одержання діетилфосфонату (Зв8мг, 4995, 5 11) у вигляді білої твердої речовини.
Розділ Прикладів .
Приклад 1
Трифлат 1: До розчину А (4г, 6, 9ммоль) у ТНЕ (ЗОмл) та СНесСі» (10мл) додавали С52СОз (2,7г, вммоль) та М-фенілтрифторометансульфонімід (2,8г, 8,О0ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 16год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском. Залишок двічі розподіляли між СНеосСі» та насиченим розсолом. Органічну фазу висушували над сульфатом натрію і використовували для наступної реакції без подальшого очищення.
Приклад 2
Альдегід 2: Розчин необробленого вищезгаданого трифлату 1 (76,9ммоль) у ОМЕ (20мл) дегазували (у високому вакуумі протягом 5хв, продування аргоном, триразове повторення). До цього розчину швидко додавали Ра(ОАс)» (120мг, 266бмкМоль) та бісідифенілфосфіно-пропан (аррр, 220мг, 266бмкМоль), і нагрівали до 70"С. У цю реакційну суміш швидко вводили оксид вуглецю і перемішували при кімнатній температурі під атмосферним тиском оксиду вуглецю, з наступним повільним додаванням ТЕА (5,4мл,
Зваммоль) та триетилсилану (Змл, 1З3ммоль). Одержану в результаті суміш перемішували при 70"7С протягом 16бгод, потім охолоджували до кімнатної температури, концентрували під зниженим тиском, розподіляли між СНеСіг та насиченим розсолом. Органічну фазу концентрували під зниженим тиском і очищали на колонці з силікагелем для одержання альдегіду 2 (2,1г, 5195) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад З
Сполуки За-Зе: Типова процедура, Зс: Розчин альдегіду 2 (0,35г, 0,59ммоль), гідрохлориду І- аланінізопропілового естеру (0,2г, 1,13ммоль), кришталевої оцтової кислоти (0,21г, З, 5ммоль) у 1,2- дихлороетані (1ІОмл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1бгод з наступним додаванням ціаноборогідриду натрію (0,22г, 3З,5ммоль) та метанолу (0,5мл). Одержаний в результаті розчин перемішували при кімнатній температурі протягом однієї години. Реакційну суміш промивали розчином бікарбонату натрію, насиченим розсолом і піддавали хроматографії на силікагелі для одержання Зс (0,17г, 4095). "Н ЯМР (СОСІз»): б 7,72 (а, 2Нн), 7,26 (а, 2Н), 7,20 (а, 2н), 7,0 (а, 2н), 5,65 (а, 1н), 4,90-5,30 (т, ЗН), 3,53-4,0 (т з накладанням на 5, 1ЗН), 3,31 (4, 1Н), 2,70-3,20 (т, 7Н), 1,50-1,85 (т, ЗН), 1,25-1,931 (т, 9Н), 0,92 (4, ЗН), 0,88 (й, ЗН). М5: 706 (М я 1).
Сполука | Аг | Аг Ц|Амінокислота
Приклад 4
Сульфонамід 1: До розчину необробленого аміну А (1г, Зммоль) у СНоСі» додавали ТЕА (0,6г, 5,9ммоль) та З-метоксибензолсульфонілхлорид (0,6г, Зммоль). Одержаний в результаті розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 5год і випарювали під зниженим тиском. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі для одержання сульфонаміду 1 (1,0г, 6790).
Приклад 5
Амін 2: Розчин сульфонаміду 1 при 0"С (0,85г, 1,6ммоль) у СНоСі» (40мл) обробляли ВВгз у СНеосСі» (ІОмл 1М розчину, тОммоль). Розчин перемішували при 0"С 10Охв, а потім нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 1,5год. Реакційну суміш гасили СНзОН, концентрували під зниженим тиском і тричі азеотропували за допомогою СНзСМ. Необроблений амін 2 застосовували для наступної реакції без подальшого очищення.
Приклад 6
Карбамат 3: Розчин необробленого аміну 2 (0,83ммоль) у СНЗСМ (20мл) обробляли (ЗК, зак, баз)- гексагідрофурої|2,3-Б|фуран-2-іл 4-нітрофенілкарбонатом (245мг, 0,8З3ммоль, одержаним згідно з Спов5п еї а!.,, У. Мей. Спет. 1996, 39, 3278.) та М,М-диметиламінопіридиом (202мг, 1,7ммоль). Після перемішування протягом 1бгод при кімнатній температурі реакційний розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок розподіляли між СНоСі» та насиченим Мансоз тричі. Органічну фазу випарювали під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі, одержуючи карбамат З (150мг, 33905) у вигляді твердої речовини.
Приклад 7
Діетилфосфонат 4: До розчину карбамату З(ЗОмг, 54мкМоль) у ТНЕ (5мл) додавали С52СОз (54мгГ, 164мкМоль) та трифлат Ж (ЗЗмг, 109мкМоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ЗОхв при кімнатній температурі додатково додавали С52СО» (20мг, б1мкМоль) та трифлат (15мг, 5О0мкМоль) і суміш перемішували протягом ще 1 годину. Реакційну суміш випарювали під зниженим тиском і залишок розподіляли між СНоСі» та водою. Органічну фазу висушували (Маг250О54), фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт піддавали хроматографії на силікагелі і повторно очищали шляхом
НРІС (5095 СНзСМ-5095 НгО на колонці С18) для одержання діетилфосфонату 4 (15мг, 3995). "Н ЯМР (СОСІз»): 6 7,45 (т, ЗН), 7,17-7,30 (т, 6Н), 5,64 (й, 1Н), 5,10 (а, 1), 5,02 (д, 1Н), 4,36 (а, 2Н), 4,18-429 (2а накладання, 4Н), 3,60-3,98 (т, 7Н), 2,70-3,10 (т, 7Н), 1,80-1,90 (т, 1Н), 1,44-1,70 (т, 2Н -- НгО), 1,38 (ї, 6Н), 0,94 (а, ЗН), 0,90 (а, ЗН). З'Р ЯМР (СОСІв): 18,7млн"; М5 (ЕБІ) 699 (М -- Н).
Приклад 8
Дибензилфосфонат 5: До розчину карбамату З (100мг, 182мкМоль) у ТНЕ (10мл) додавали С52СОз3 (180мг, 550мкМоль) та трифлат дибензилгідроксиметилфосфонату, Розділ А, Схема 2, Сполука 9, (150мг,
ЗбомкМоль). Після перемішування реакційної суміші протягом год при кімнатній температурі реакційну суміш випарювали під зниженим тиском і залишок розподіляли між СНоСі» та водою. Органічну фазу висушували (Маг50О54), фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом НРІ С (5095 СНзСМ-5095 Н2О на колонці С18) для одержання дибензилфосфонату 5 (110мг, 7295). "ЯН ЯМР (СОСІз»): б 7,41 (а, 2Н), 7,35 (5, 10 Н), 7,17-7,30 (т, 6Н), 7,09-7,11 (т, 1Н), 5,64 (й, 1Н), 4,90-5,15 (т, 6Н), 4,26 (9, 2Н), 3,81-3,95 (т, 4Н), 3,64-3,70 (т, 2Н), 2,85-3,25 (т, 7Н), 1,80-1,95 (т, 1Н), 1,35-1,50 (т, 1Н), 0,94 (й,
ЗН), 0,91 (а, ЗН). З'Р ЯМР (СОСІз) б 19,4 млн"; М5 (Е51І): 845 (М -- Ма), 1666 (2М -- Ма).
Приклад 9
Фосфонова кислота 6: Розчин дибензилфосфонату 5 (85мг, 0,їммоль) розчиняли у МеоН (1О0мл), обробляли 1095 Ра/С (40мг) і перемішували в атмосфері Не (балон) до наступного дня. Реакційну суміш продували М»г і каталізатор видаляли шляхом фільтрації крізь целіт. Фільтрат випарювали під зниженим тиском для одержання фосфонової кислоти 6 (67мг, кількісно). ІН ЯМР (СОзО00): б 7,40-7,55 (т, ЗН), 7,10- 7,35 (т, 6Н), 5,57 (а, 1Н), 4,32 (й, 2Н), 3,90-3,95 (т, 1Н), 3,64-3,78 (т, 5Н), 3,47 (т, 1Н), 2,85-3,31 (т, 5Н), 2,50-2,60 (т, 1Н), 2,00-2,06 (т, 1Н), 1,46-1,60 (т, 1Н), 1,30-1,34 (т, 1), 0,9 (а, ЗН), 0,90 (а, ЗН). ЗР ЯМР (СОзО0): 16,6Омлн!; М5 (ЕБ1І): 641 (М - Н).
Приклад 10
Сульфонамід 1: До розчину необробленого аміну А (0,67г, 2ммоль) у СНоСіІ» (5ЗО0мл) додавали ТЕА (0,24г, 24ммоль) та необроблений 3-ацетокси-4-метоксибензолсульфонілхлорид (0,58г, 2,1ммоль, одержаний згідно з Кгаїлі еї аІЇ., Мопаї5п. Спет,1952, 83, 1042-1043), розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год і випарювали під зниженим тиском. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі для одержання сульфонаміду 1 (0,64г, 54965). Ме: 587 (М я Ма), 1150 (2М «з Ма)
Фенол 2: Сульфонамід 1 (0,64г, 1,1ммоль) обробляли насиченим МНз у МеонН (15мл) при кімнатній температурі протягом 15хв., потім випарювали під зниженим тиском. Залишок очищали на колонці з силікагелем для одержання фенолу 2 (0,57г, 9695).
Приклад 11
Дибензилфосфонат За: До розчину фенолу 2 (0,3г, 0,57ммоль) у ТНЕ (д8мл) додавали С52СОз (0,55г, 1,7ммоль)) та трифлат дибензилгідроксиметилфосфонату (0, г, 1,1ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом 1год при кімнатній температурі реакційну суміш гасили водою і розподіляли між СНесі» та насиченим водним розчином хлориду амонію. Органічну фазу висушували (Маг250О4), фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі (4095 ЕТАс/ 60965 гексан) для одержання дибензилфосфонату За (0,36г, 8295). "Н ЯМР (СОСІз): б 7,20-7,40 (т, 17Н), 6,91 (а, 1Н), 5,10-5,25 (2 а(ар) омепар, 4Н), 4,58-4,70 (т, 1Н), 4,34 (а, 2Н), 3,66-3,87 (т-- 5, 5Н), 2,85-3,25 (т, 6Н), 1,80-1,95 (т, 1Н), 1,58 (5, 9Н), 0,86-0,92 (2а, 6Н).
Приклад 12
Діетилфосфонат З3р: До розчину фенолу 2 (0,15г, 0,28ммоль) у ТНЕ (4мл) додавали С52СОз (0,3г, 0,92ммоль)) та трифлат діетилгідроксиметилфосфонату (0,4г, 1,3ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом 1год при кімнатній температурі реакційну суміш гасили водою і розподіляли між СНесСі» та насиченим водним розчином МансСоз. Органічну фазу висушували (Маг50»), фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі (195 СНзОнН-СНосСіІ2) для одержання діетилфосфонату ЗБ (0,14г, 7395).
Приклад 13
Амін 4а: Розчин За (0,35г, 0,44ммоль) у СНосСі» (10мл) обробляли ТРА (0,75г, 6,бммоль) при кімнатній температурі протягом 2год. Реакційну суміш випарювали під зниженим тиском, двічі азеотропували СНзЗСМ, висушували для одержання необробленого аміну 4а. Цю необроблену сполуку 4а застосовували для наступної реакції без подальшого очищення.
Приклад 14
Амін 4р: Розчин ЗБ (бОмг, 89мкМоль) у СНосСі» (1мл) обробляли ТРА (0,1мл, 1,2ммоль) при кімнатній температурі протягом 2год. Реакційну суміш випарювали під зниженим тиском, двічі азеотропували СНЗСМ, висушували для одержання необробленого аміну 45 (бдвмг). Цю необроблену сполуку 4р застосовували для наступної реакції без подальшого очищення.
Приклад 15
Карбамат 5а: Розчин необробленого аміну 4а крижаної температури (0,44ммоль) у СНЗСМ (10мл) обробляли (ЗЕ, зак, бабз)-гексагідрофуро(2,3-5|фуран-2-іл 4-нітрофенілкарбонатом (120мг, 0,4ммоль) та
М,М-диметиламінопіридином (ОМАР, 110мг, О0,88ммоль). Через 4год до реакційної суміші ще додавали
ОМАР (0,55г, 4,4ммоль). Після перемішування протягом 1,5год при кімнатній температурі реакційний розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок розподіляли між СНоСіІ» та насиченим Мансаоз.
Органічну фазу випарювали під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі, одержуючи необроблений карбамат 5а (220мг), що містив певну кількість р-нітрофенолу. Необроблену сполуку 5а повторно очищали шляхом НРІ-С (5095 СНзСМ /5095 НгО) для одержання чистого карбамату 5а (176мг, 4695, 2 етапи). "Н ЯМР (СОСІЗ): б 7,20-7,36 (ш, 1Н), 6,94 (а, 1Н), 5,64 (й, 1Н), 5,10-5,25 (2 а(абв) омепар, 4Н), 4,90-5,10 (т, 1Н), 4,90 (9, 1), 4,34 (9, 2Н), 3,82-3,91 (т -- 5, 6Н), 3,63-3,70 (т, ЗН), 2,79-3,30 (т, 7Н), 1,80-1,90 (т, 1Н), 1,40-1,50 (т, 1Н), 0,94 (й, ЗН), 0,89 (д, ЗН). "Р ЯМР (СОСІ»з): 17,2 млн".
Приклад 16
Карбамат 5р: Розчин необробленого аміну 46 крижаної температури (89мкМоль)) у СНзЗСМ (5мл) обробляли (ЗК, Зак, баз)-гексагідрофурої(2,3-б|Іфуран-2-іл 4-нітрофенілкарбонатом (26мг, 89мкМоль) та
М,М-диметиламінопіридином (ОМАР, 22мг, 0,17ммоль). Через їгод при 0"С до реакційної суміші ще додавали ОМАР (10мг, 82мкМоль). Після перемішування протягом 2год при кімнатній температурі реакційний розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок розподіляли між СНоСі2» та насиченим
Ммансо. Органічну фазу випарювали під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом НРІ С (колонка С18, 4595 СНзСМ/5595 НгО) для одержання чистого карбамату 55 (18,8мг, 2995, З етапи). "Н ЯМР (СОСІ»): б 7,38 (а, 2Н), 7,20-7,36 (т, 6Н), 7,0 (а, 1Н), 5,64 (9, 1Н), 4,96-5,03 (т, 2Н), 4,39 (й, 2Н), 4,20-4,31 (24 омепар, 4Н) 3,80-4,00 ((з накладанням на т, 7Н), 3,60-3,73 (т, 2Н), 3,64-3,70 (т, 2Н), 2,85-3,30 (т, 7Н), 1,80-1,95 (т, 1Н), 1,55-1,75 (т, 1Н), 1,35-1,50 (з накладанням на т, 7Н), 0,94 (а, ЗН), 0,88 (а, ЗН). Р ЯМР (СОСІ»в): 18,Тмлн".
Приклад 17
Фосфонова кислота 6: Розчин дибензилфосфонату 5а (50мг, 58мкМоль) розчиняли у Мен (5мл) та
ЕЮОАс (Змл), обробляли 1095 Ра/С (25мг) і перемішували при кімнатній температурі в атмосфері Нео (балон) протягом 8год. Каталізатор відфільтровували. Фільтрат концентрували, повторно розчиняли у Меон (5мл), обробляли 1095 Ра/С (25мг) і перемішували при кімнатній температурі в атмосфері Но (балон) до наступного дня. Каталізатор відфільтровували. Фільтрат випарювали під зниженим тиском для одержання фосфонової кислоти 6 (З8мг, кількісно). "ІН ЯМР (СОзО0): б 7,42 (т, 1Н), 7,36 (5, 1Н), 7,10-7,25 (т, 6Н), 5,58 7 (9, 1), 4,32 (а, 2Н), 3,90 (в, ЗН), 3,60-3,80 (т, 6Н), 3,38 (а, 1Н), 2,85-3,25 (т, 5Н), 2,50-2,60 (т, 1Н), 1,95- 2,06 (т, 1Н), 1,46-1,60 (т, 1Н), 1,30-1,40 (т, 1Н), 0,93(а, ЗН), 0,89 (а, ЗН). ЗР ЯМР (СОзО0): 14 вмлн"; М5 (ЕБІ): 671 (М - Н).
Приклад 18
Амін 7: Розчин діетилфосфонату ЗБ при 0"С (8Омг, 0,118ммоль) у СН»Сі» обробляли ВВігз у СНеосСі» (Оїмл 1М розчину, тїммоль). Розчин перемішували при 0"С 10хв, а потім нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом Згод. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском. Залишок повторно розчиняли у СНоСі» (що містив певну кількістьсНзОН), концентрували, тричі азеотропували
СНіІСМ. Необроблений амін 7 застосовували для наступної реакції без подальшого очищення.
Приклад 19
Карбамат 8: Розчин необробленого аміну 7 крижаної температури (0,118ммоль) у СНзЗСМ (5мл) обробляли (ЗЕ, Зак, баб)-гексагідрофурої|2,3-5|фуран-2-іл 4-нітрофенілкарбонатом (З5мг, 0,118ммоль) та
М,М-диметиламінопіридином (29мг, 0,24ммоль) і нагрівали до кімнатної температури. Після перемішування протягом 1год при кімнатній температурі до реакційної суміші ще додавали ОМАР (20мг, 0,1бммоль). Після 2год перемішування при кімнатній температурі реакційний розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок розподіляли між СНеСі2 та насиченим Мансоз. Органічну фазу випарювали під зниженим тиском.
Залишок очищали шляхом НРІС на колонці С18 (СНзСН-5595Н2О) для одержання потрібного карбамату 8 (11,4мг, 13,495) у вигляді білуватої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз): б 7,20-7,40 (т, 7Н), 7,00 (а, 1Н), 5,64 (9, 1), 5,00-5,31 (т, 2Н), 4,35 (й, 2Н), 4,19-4,30 (24 накладання, 4Н), 3,80-4,00 (т, 4Н), 3,68-3,74 (т, 2Н), 3,08-3,20 (т, ЗН), 2,75-3,00 (т, 4Н), 1,80-1,90 (т, 1Н), 1,55-1,75 (т, 1Н), 1,38 (І, 6Н), 0,91 (24 накладання, 6Н). ЗР ЯМР (СОз00): б 19, 5млн/.
Розділ Прикладів К
Приклад 1
Монофеніл-монолактат З: Суміш монокислоти 1 (0,500г, 0,7ммоль), спирту 2 (0,276г, 2,09ммоль) та дициклогексилкарбодиіміду (0,431г, 2,09ммоль) у сухому піридині (4мл) поміщали в олійну ванну при 70"С і нагрівали протягом двох годин. Реакцію спостерігали за допомогою аналізу шляхом ТС (5102, 7095 етилацетат у гексанах як елюент, продукт Ке - 0,68, візуалізація в ультрафіолетовому світлі). Реакційну суміш охолоджували до навколишньої температури за допомогою холодної ванни і розводили дихлорометаном (25мл). Аналіз шляхом ТІ С може показати присутність вихідного матеріалу. Розведену реакційну суміш фільтрували для видалення твердих речовин. Фільтрат потім охолоджували до 0"С і заливали 0,1М НОСІ (10мл). Суміш з рН 4 перемішували протягом 10 хвилин і виливали у ділильну лійку для відокремлення шарів. Нижній органічний шар збирали і висушували над сульфатом натрію. Сушильний агент відфільтровували і фільтрат концентрували до олії через роторний випарник (тепла ванна « 30").
Неочищену олію очищали на попередньо обробленому силікагелі (деактивованому з використанням 1095 метанолу у дихлорометані з наступним промиванням 60906 етилацетатом у дихлорометані). Продукт елюювали 6095 етилацетатом у дихлорометані для одержання продукту монофеніл-монолактату З у вигляді білої піни (0,497г, 8695-й вихід). "Н ЯМР (СОСІв) б 7,75 (й, 2Н), 7,40-7,00 (т, 14Н), 5,65 (й, 1Н), 5,20- 4,90 (т, 4Н), 4,70 (й, 1), 4,55-4,50 (т, 1Н), 4,00-3,80 (т, 4Н), 3,80-3,60 (т, ЗН), 3,25-2,75 (т, 7Н), 1,50 (а,
ЗН), 1,30-1,20 (т, 7Н), 0,95 (а, ЗН), 0,85 (й, ЗН). Р ЯМР (СОСІз) б 16,2, 13,9.
Приклад 2
Монофеніл-моноамідат 5: Суміш монокислоти 1 (0,500г, 0,7О0ммоль), амін гідрохлориду 4 (0,467тг, 2,18ммоль) та дициклогексилкарбодиїіміду (0,862г, 4,13ммоль) у сухому піридині (8мл) поміщали в олійну ванну при 60"С і нагрівали протягом однієї години (за цієї температури продукт розпадається, якщо нагрівання триває довше). Реакцію спостерігали за допомогою аналізу шляхом ТІ С (5іО», 7090 етилацетат у гексанах як елюент, продукт К; - 0,39, візуалізація в ультрафіолетовому світлі). Реакційну суміш охолоджували до навколишньої температури і розводили етилацетатом (15мл) для осадження білої твердої речовини. Суміш фільтрували для видалення твердих речовин і фільтрат концентрували через роторний випарник до олії. Олію розводили дихлорометаном (20мл) і промивали 0,1М НОСІ (2х20мл), водою (1х2омл) та розведеним бікарбонатом натрію (1х20мл). Органічний шар висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували до олії через роторний випарник. Неочищену олію розчиняли у дихлорометані (1О0мл). До перемішуваного розчину поволі додавали гексан до збереження каламутності.
Каламутну суміш перемішували протягом кількох хвилин, доки аналіз шляхом ТІ С не показував, що шар дихлорометану / гексану не містить продукту. Шар дихлорометану / гексанів зціджували і тверду речовину піддавали подальшому очищенню на силікагелі, попередньо обробленому 1090 метанолом в етилацетаті і промивали 5095 етилацетат у гексанах. Продукт 5 елюювали з 5095 етилацетатом у гексанах для одержання білої піни (0,255г, 4495-й вихід) після видалення розчинників. "Н ЯМР (СОСІ») б 7,75 (й, 2Н), 7,40-7,15 (т, ТОН), 7,15-7,00 (І, 2Н), 5,65 (а, 1Н), 5,10-4,90 (т, ЗН), 4,50-4,35 (т, 2Н), 4,25-4,10 (т, 1Н), 4,00- 3,60 (т, 8Н), 3,20-2,75 (т, 7Н), 1,40-1,20 (т, 11), 0,95 (й, ЗН), 0,85 (й, ЗН). "Р ЯМР (СОСІз) б 19,1,18,0.
Приклад З
Бісамідат 8: Розчин трифенілфосфіну (1,71г, 6б,54ммоль) та Аїагйнпіо! (1,44г, 6б,54ммоль) у сухому піридині (мл), який перемішували протягом принаймні 20 хвилин при кімнатній температурі, виливали у розчин двокислоти 6 (1,20г, 1,87ммоль) та амін гідрохлориду 7 (1,30г, 7,47ммоль) у сухому піридині (10мл).
Діізопропілетиламін (0,97г, 7,4Зммоль) після цього додавали до цього комбінованого розчину і вміст перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин. Реакцію спостерігали за допомогою аналізу шляхом ТС (5іО», 5:5:1 етилацетат/гексани/метанол як елюент, продукт К: - 0,29, візуалізація в ультрафіолетовому світлі). Реакційну суміш концентрували через роторний випарник і розчиняли у дихлорометані (5Омл). Додавали розсіл (25мл) для промивання органічного шару. Водний шар піддавали зворотній екстракції дихлорометаном (1х50мл). Комбіновані органічні шари висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували через роторний випарник для одержання олії. Неочищену олію очищали на силікагелі, застосовуючи 495 ізопропанол у дихлорометані як елюент. Комбіновані фракції, що містили продукт, можуть мати залишкове амінне забруднення. У такому разі фракції концентрували через роторний випарник і далі очищали шляхом хроматографії на силікагелі з застосуванням градієнта розчину 11 етилацетату/гексанів до 5:5:1 етилацетату/гексанів/метанолу як елюента для одержання продукту 8 у вигляді піни (0,500г, 30905-й вихід).
Приклад 4
Двокислота 6: До розчину дибензилфосфонату 9 (8,0г, 9,72ммоль) в етанолі (160мл) та етилацетаті (ббмл) в атмосфері азоту і при кімнатній температурі додавали 1095 Ра/С (1,60г, 20мас. 95). Суміш перемішували, викачували вакуумом і кілька разів продували воднем. Після цього вміст поміщали під атмосферний тиск водню через балон. Реакцію спостерігали за допомогою аналізу шляхом ТС (5105, 7:2,5:0,5 дихлорометану / метанолу / гідроксиду амонію як елюент, продукт Ке- 0,05, візуалізація в ультрафіолетовому світлі) і вважали завершеною за 4-5 годин. Реакційну суміш фільтрували крізь шар целіту для видалення Ра/С і шар на фільтрі промивали сумішшю етанолу/етилацетату (50Омл). Фільтрат концентрували через роторне випарювання з наступними кількома спільними випарюваннями з застосуванням етилацетату (З3х5О0мл) для видалення етанолу. Напівтверду двокислоту 6, вільну від етанолу, переносили на наступний етап без очищення.
Приклад 5
Дифенілфосфонат 10: До розчину двокислоти 6 (5,6г, 8,71ммоль) у піридині (5дмл) при кімнатній температурі додавали фенол (5,95г, 63,ммоль). До цієї суміші при перемішуванні додавали дициклогексилкарбодиімід (7,45г, 36,0ммоль). Одержану в результаті каламутну жовту суміш поміщали в олійну ванну при 70-807"С. Реакцію спостерігали за допомогою аналізу шляхом ТС (5102, 7:2,5:0,5 дихлорометану/метанолу/гідроксиду амонію як оелюент, двокислота МК; - 0,05, візуалізація в ультрафіолетовому світлі на зникнення вихідного матеріалу. 5іОг, 6095 етилацетат у гексанах як елюент, дифеніл Кі - 0,40, візуалізація в ультрафіолетовому світлі) і вважали завершеною за 2 години. До реакційної суміші додавали ізопропілтіоацетат (бОмл) для одержання білого осаду. Цю кашку фільтрували крізь шар целіту для видалення білого осаду і шар на фільтрі промивали ізопропілтіоацетатом (25мл).
Фільтрат концентрували через роторний випарник. До одержаної в результаті жовтої олії додавали попередньо змішаний розчин води (58мл) та ІМ НСІ (55мл) з наступним додаванням ізопропілтіосацетату (145мл). Суміш перемішували протягом однієї години у крижаній ванні. Після відокремлення шарів водний шар піддавали зворотній екстракції етилацетатом (2х 50мл). Комбіновані органічні шари висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували через роторний випарник. Неочищену олію очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі з застосуванням 5095 етилацетату у гексанах як елюента для одержання продукту 10 у вигляді білої піни (3,52г, 5195-й вихід). "Н ЯМР (СОСІ») б 7,75 (й, 2Н), 7,40-7,20 (т, 15Н), 7,10 (а, 2Н), 5,65 (9, 1), 5,10-4,90 (т, 2Н), 4,65 (й, 2Н), 4,00-3,80 (т, 4Н), 3,75-3,65 (т, ЗН), 3,25- 2,75 (т, 7Н), 1,90-1,75 (т, 1Н), 1,70-1,60 (т, 1Н), 1,50-1,40 (т, 1Н), 0,90 (й, ЗН), 0,85 (9, ЗН). ЗР ЯМР (СОСІз) 6 10,9.
Приклад 6
Монофеніл 1: До розчину дифенілу 10 (3,40г, 4,28ммоль) в ацетонітрилі (17Омл) при 0"С додавали 1М гідроксид натрію (4,28мл). Реакцію спостерігали за допомогою аналізу шляхом ТІ С (5102, 7:2,5:0,5 дихлорометану/метанолу/гідроксиду амонію як елюент, дифеніл ЕК: -0,65, візуалізація в ультрафіолетовому світлі на зникнення вихідного матеріалу. Продукт монофеніл К;: - 0,80, візуалізація в ультрафіолетовому світлі). Додавали додатковий 1М Маон (якщо необхідно), доки реакція не вважалася завершеною. До реакційної суміші при 0"С додавали Юомжех Н" (Юожех 50МУХ8-200) (4,42г) і перемішували протягом 30 хвилин, і за цей час рівень рН суміші досягав рН 1 (за показниками індикаторного паперу). Суміш фільтрували для видалення смоли бомжех і фільтрат концентрували через роторне випарювання (водяна ванна « 40"С). Одержаний в результаті розчин випарювали разом з толуолом для видалення води (3х5Омл). Білу піну розчиняли в етилацетаті (дмл) з наступним повільним додаванням гексанів (1бмл) протягом 30 хвилин для викликання осадження. Попередньо змішаний розчин 2:1 гексанів/етилацетату (ЗУмл) додавали до осадженого матеріалу і перемішували. Продукт 1 фільтрували і промивали попередньо змішаним розчином 2:1 гексанів/оетилацетату (7/5мл) і висушували у вакуумі для одержання білого порошку (2,84г, 9295-й вихід). "ІН ЯМР (СОзО0) б 7,80 (й, 2Н), 7,40-7,30 (т, 2Н), 7,20-7,15 (т, 11Н), 5,55 (й, 1), 4,50 (а, 2Н), 3,95-3,85 (т, 1Н), 3,80-3,60 (т, 5Н), 3,45 (ра, 1), 3,25-3,15 (т, 2Н), 3,00-2,80 (т,
ЗН), 2,60-2,45 (т, 1Н), 2,10-1,95 (т, 2Н), 1,85-1,60 (т, 2Н), 1,50-1,40 (т, 1Н), 1,40-1,30 (т, 1Н), 0,95 (й, ЗН), 0,85 (а, ЗН). З'Р ЯМР (СОСІ») б 13,8.
Продукт монофенілу 1 є чутливим до силікагелю. При контакті з силікагелем сполука 1 перетворюється на невідому сполуку, яка має хімічний зсув при З'Р ЯМР млн". Однак потрібний продукт монофенілу 1 може бути відновлений шляхом обробки невідомої сполуки 2,5М Маон в ацетонітрилі при 0"С протягом однієї години з наступною обробкою з застосуванням Юоуех Н", як описано вище.
Приклад 7
Дибензилфосфонат 9: До розчину фенолу 11 (6,45г, 11,9ммоль) у тетрагідрофурані (161мл) при кімнатній температурі додавали трифлатний реагент 12 (6,48г, 15,3ммоль). Додавали карбонат цезію (11,5г, 35,3ммоль) і суміш перемішували і спостерігали за допомогою аналізу шляхом ТІ С (5102, 595 метанол у дихлорометані як елюент, дибензиловий продукт ЕК: - 0,26, візуалізація в ультрафіолетовому світлі або за допомогою нінгідринового барвника та нагрівання). Додавали додатковий С52СО3, доки реакція не вважалася завершеною. До реакційної суміші додавали воду (1б0мл) і суміш екстрагували етилацетатом (2х160мл). Комбінований органічний шар висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували через роторний випарник для одержання в'язкої олії. Необроблену олію очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі з застосуванням градієнта від 10095 дихлорометану до 1905 метанолу у дихлорометані для одержання продукту 9 у вигляді білої піни (8,68г, 9095-й вихід). "Н ЯМР (СОСІз») 6 7,75 (а, 2Н), 7,40-7,20 (т, 16Н), 6,95 (а, 2Н), 5,65 (й, 1Н), 5,20-4,90 (т, 6Н), 4,25 (а, 2Н), 4,00-3,80 (т, 4Н), 3,75-3,65 (т, ЗН), 3,20-2,75 (т, 7Н), 1,90-1,75 (т, 1Н), 1,30-1,20 (т, 1Н), 0,90 (а, ЗН), 0,85 (9, ЗН). зр 'ЯМР (СОСІз) 6 19,1.
Приклад 7а
Гідроксифенілсульфонамід 14: До розчину метоксифенілсульфонаміду 13 (35,9г, 70, 8ммоль) у дихлорометані (3,5) при 0"С додавали трибромід бору (1М у ОСМ, 40,1мл, 425ммоль). Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури, перемішували протягом двох годин і спостерігали за допомогою аналізу шляхом ТІ С (51052, 1095 метанол у дихлорометані як елюент, дибензиловий продукт ЕК: - 0,16, візуалізація в ультрафіолетовому світлі). До реакційної суміші при 0"С поволі додавали пропіленоксид (82г, 1,42ммоль). Додавали метанол (200мл) і реакційну суміш концентрували через роторний випарник для одержання в'язкої олії. Неочищену суміш очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи 1095 метанол у дихлорометані для одержання продукту 14 у вигляді піни (22г, 8095-й вихід). "Н ЯМР (0М50О) б 7,60 (а, 2Н), 7,30-7,20 (т, 5Н), 6,95 (й, 2Н), 3,90-3,75 (т, 1Н), 3,45-3,20 (т, 5Н), 3,00-2,55 (т, 5Н), 2,50-2,40 (т, 1Н), 1,95-1,85 (т, 1Н), 0,85 (а, ЗН), 0,80 (а, ЗН).
Приклад 8
Цис-фуранкарбамат 16: До розчину аміну 14 (20,4г, 52,0ммоль) в ацетонітрилі (б0Омл) при кімнатній температурі додавали диметиламінопіридин (13,4г, 109ммоль), а потім цис-фуран ор- нітрофенілкарбонатний реагент 15 (14,6г, 49,5ммоль). Одержаний в результаті розчин перемішували при кімнатній температурі протягом принаймні 48 годин і спостерігали за допомогою аналізу шляхом ТІ С (5іО», 1095 метанол у дихлорометані як елюент, цис-фуран продукт ЕК: - 0,34, візуалізація в ультрафіолетовому світлі). Реакційну суміш концентрували через роторний випарник. Неочищену суміш очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі з застосуванням градієнта від 6095 етилацетату у гексанах до 7095 етилацетату у гексанах для одержання продукту 16 у вигляді твердої речовини (18,2г, 6495-й вихід). "Н
ЯМР (0М50О) б 10,4 (р5, 1Н), 7,60 (а, 2Н), 7,30-7,10 (т, 6Н), 6,95 (й, 2Н), 5,50 (й, 1Н), 4,85 (т, 1Н), 3,85 (т, 1Н), 3,70 (т, 1Н), 3,65-3,50 (т, 4Н), 3,30 (й, 1Н), 3,05-2,95 (т, 2Н), 2,80-2,65 (т, ЗН), 2,50-2,40 (т, 1Н), 2,00- 1,90 (т, 1Н), 1,45-1,20 (т, 2Н), 0,85 (а, ЗН), 0,80 (а, ЗН).
Розділ Прикладів
Приклад 1
Монобензилфосфонат 2: Розчин дибензилфосфонату 1 (150мг, 0,175ммоль) розчиняли у толуолі (Імл), обробляли САВСО (20мг, 0,178ммоль) і піддавали дефлегмації в атмосфері М» (балон) протягом
Згод. Розчинник видаляли і залишок розчиняли у водному НСІ (595). Водний шар екстрагували етилацетатом і органічний шар висушували над сульфатом натрію. Після випарювання на виході одержували монобензилфосфонат 2 (107мг, 8095) у вигляді білого порошку. "Н ЯМР (СОзО0) 6 7,75 (й, 9 - 5,4 Гц, 2Н), 7,42-7,31 (т, 5Н) 7,16 (а, 9 - 5,4 Гц, 2Н), 7,01 (а, 9 - 5,4 Гц, 2Н), 6,86 (й, 9 - 5,4 Гц, 2Н), 5,55 (й, 9 -3,3 Гц, 1Н), 5,14 (94,9. - 5,1 Гц, 2Н), 4,91 (т, 1Н), 4,24-3,66 (т з накладанням на 5, 11Н), 3,45 (т, 2Н), 3,14- 2,82 (т, 6Н), 2,49 (т, 1Н), 2,01 (т, 1Н), 1,51-1,34 (т, 2Н), 0,92 (й, У - 3,9 Гц, ЗН), 0,87 (а, 9 - 3,9 Гц, ЗН); Р
ЯМР (СОз30О0) 6 20,5; М5 (Е5І) 761 (М-Н).
Приклад 2
Монобензил, етилфосфонат 3: До розчину монобензилфосфонату 2 (100мг, 0,1Зммоль) у сухому ТНЕ (5мл) при кімнатній температурі в атмосфері М» додавали РІИзР (13бмг, 0,52ммоль) та етанол (ЗОмкл, 0,52ммоль). Після охолодження до 0"С додавали ОЕАО (78мкл, 0,52ммоль). Суміш перемішували протягом 20год при кімнатній температурі. Розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок очищали, застосовуючи хроматографію на силікагелі (від 1095 до 3095 етилацетату/гексану) для одержання монобензилу, етилфосфонату З (ббмг, 6495) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз) 7,70 (й, у - 8,7 Гц, 2Н), 7,43-7,34 (т, 5Н) 7,14 (а,94 - 8,4 Гц, 2Н), 7,01 (а,9 - 8,7 Гц, 2Н), 6,84 (а, 9 - 8,4 Гц, 2Н), 5,56 (а, 9 -5,4 Гц, 1Н), 5,19 (а, 9У - 8,7 Гц, 2Н), 5,00 (т, 2Н), 4,22-3,67 (т з накладанням на 5, 13Н), 3,18-2,76 (т, 7Н), 1,82-1,54 (т, ЗН), 1,33 (Її, 9 - 7,0 Гц, ЗН), 0,92 (а, У - 6,6 Гц, ЗН), 0,88 (а, 9 - 6,6 Гц, ЗН); Р ЯМР (СОСІ»з) б 19,8; М5 (ЕБ5І) 813 (М--Ма).
Приклад З
Моноетилфосфонат 4: Розчин монобензилу, етилфосфонату З (бО0мг) розчиняли в ЕЮАс (2мл), обробляли 1095 Ра/С (бмг) і перемішували в атмосфері Не (балон) протягом 2год. Каталізатор видаляли шляхом фільтрації крізь целіт. Фільтрат випарювали під зниженим тиском, залишок розтирали з етером і тверду речовину збирали шляхом фільтрації для одержання моноетилфосфонату 4 (50мг, 9495) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОзО0) 7,76 (й, У - 8,7 Гц, 2Н), 7,18 (а,9У - 8,4 Гц, 2Н), 7,01 (а, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 6,89 (а, У - 8,4 Гц, 2Н), 5,58 (а, 9 - 5,4 Гц, 1Н), 5,90 (т, 1Н), 4,22-3,67 (т з накладанням на 5, 13Н), 3,18-2,50 (т, 7Н), 1,98(т, 1Н), 1,56 (т, 2Н), 1,331, -6,9 Гц, ЗН), 0,92 (а, У - 6,6 Гц, ЗН), 0,87 (й, - 6,6 Гц,
ЗН); ЗР ЯМР (СОзО0) б 18,7; М5 (Е5І) 700 (М-Н).
Приклад 4
Монофеніл, етилфосфонат 5: До розчину фосфонової кислоти 11 (800мг, 1,19ммоль) та фенолу (1,12г, 11,9ммоль) у піридині (Змл) додавали етанол (6б9мкл, 1,19ммоль) та 1,3-дициклогексилкарбодиімід (г, 4,8ммоль). Розчин перемішували при 707"С протягом 2год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, потім розводили етилацетатом (1Омл) і фільтрували. Фільтрат випарювали під зниженим тиском для видалення піридину. Залишок розчиняли в етилацетаті і органічну фазу відокремлювали і промивали розсолом, висушували над Мд5О»4, фільтрували і концентрували. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі для одержання монофенілу, етилфосфонату 5 (б00мг, 6595) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз) 7,72 (й, У 2 9 Гц, 2Н), 7,36-7,18 (т, 5Н), 7,15 (а, У 2 8,7 Гц, 2Н), 6,98 (й, У -9 Гц, 2Н), 6,87 (0,9 - 8,7 Гц, 2Н), 5,64 (а, 9 - 5,4 Гц, 1Н), 5,00 (т, 2Н), 4,34 (т, АН), 3,94-3,67 (т з накладанням на 5, 9Н), 3,18-2,77 (т, 7Н), 1,82-1,54 (т, ЗН), 1,36 (ї, У - 7,2 Гц, ЗН), 0,92 (а, У - 6,6 Гц, ЗН), 0,87 (а, У 2 6,6 Гц, ЗН); "Р ЯМР (СОСІв) б 16,1; М5 (Е5І) 799 (Мама).
Приклад 5
Сульфонамід 6: До суспензії епоксиду 5 (Зг, 8,12ммоль) у 2-пропанолі (ЗОмл) додавали ізобутиламін (вмл, 81,2ммоль) і розчин перемішували при 80"С протягом 1год. Розчин випарювали під зниженим тиском і неочищену тверду речовину розчиняли у СНоСі» (40мл) і охолподжували до 0"С. Додавали ТЕА (2,3мл, 16,3ммоль) з наступним додаванням 4-нітробензолсульфонілхлориду (1,8г, 8,1З3ммоль) у СНосСіг» (5мл) і розчин перемішували протягом ЗОхв при 0"С, нагрівали до кімнатної температури і випарювали під зниженим тиском. Залишок розподіляли між ЕОАс та насиченим МансСо»з. Органічну фазу промивали насиченим Масі, висушували над Маг5О4, фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт рекристалізували з ЕІОАс/гексану для одержання сульфонаміду 6 (4,6г, 91905) у вигляді білуватої твердої речовини. М5 (ЕБІ) 650 (Ма-Ма).
Приклад 6
Фенол 7: Розчин сульфонаміду 6 (4,5г, 7,1ммоль) у СНаСі» (5Хбмл) при 0"С обробляли ВВгз (1М у
СНеосСіІ», 5бмл). Розчин перемішували при 0"С до кімнатної температури протягом 48год. Обережно додавали СНзОнН (1Омл). Розчинник випарювали під зниженим тиском і задишок розподіляли між Е(АсС та насиченим Мансоз. Органічну фазу промивали насиченим Масі, висушували над Маг5О», фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом хроматографії на силікагелі (1095 - Меон/сСньсіг) для одержання фенолу 7 (2,5г, 8095) у вигляді білуватої твердої речовини. М5 (Е5І) 528 (МАН).
Приклад 7
Карбамат 8: Розчин сульфонаміду 7 (2,5г, 5,7ммоль) у СНЗСМ (100мл) обробляли протонною губкою (Зг, 14ммоль), а потім (ЗК, Зак, бабз)-гексагідрофуро|2,3-Б|фуран-2-іл. 4-нітрофенілкарбонатом (1,7г, 5,7ммоль) при 0"С. Після перемішування протягом 48год при кімнатній температурі реакційний розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок розподіляли між Е(ОАс та 1095 НСІ. Органічну фазу промивали насиченим Масі, висушували над Маг5О4, фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом хроматографії на силікагелі (10956 МеОн/СНесіг), одержуючи карбамат 8 (2,1г, 629) у вигляді білої твердої речовини. М5 (Е5І) 616 (М-а-Ма).
Приклад 8
Діетилфосфонат 9: До розчину карбамату 8 (2,1г, 3, 5ммоль) у СНЗСМ (50мл) додавали С52СОз (3,2г, 9,8ммоль) та діетилтрифлат (1,6г, 5,3ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1Т1год. Після видалення розчинника залишок розподіляли між Е(Ас та насиченим масі. Органічну фазу висушували над Маг5О4, фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт піддавали хроматографії на силікагелі (від 195 до 595 Меон /СНесіг) для одержання діетилфосфонату 9 у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІв) б 8,35 (й, У - 9 Гц, 2Н), 7,96 (а, У 2 9 Гц, 2Н), 7,13 (ай, У - 8,4 Гц, 2Н), 68549, - 8,4 Гц, 2Н), 5,63(9,9 5,1 Гц, 1Н), 5,18-5,01 (т, 2Н), 4,27-4,17 (т, 6Н), 3,94-3,67 (т, 7Н), 3,20- 2,73 (т, 7Н), 1,92-1,51 (т, ЗН), 1,35 (Її, У - 7,2 Гц, 6Н), 0,88-0,85 (т, 6Н); З'Р ЯМР (СОСІз) б 19,2; М5 (Е5І) 756 (М--Ма).
Приклад 9
Амін 10: Розчин діетилфосфонату 9 (1г) розчиняли в ЕН (100мл), обробляли 1095 Ра/С (З0Омг) і перемішували в атмосфері Не (балон) протягом Згод. Реакційну суміш продували М?» і каталізатор видаляли шляхом фільтрації крізь целіт. Після випарювання фільтрату залишок розтирали з етером і тверду речовину збирали шляхом фільтрації для одержання аміну 10 (920мг, 9695) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз) "Н ЯМР (СОСІв) б 7,41 (а, У - 8,4 Гц, 2Н), 7,17 (а, У - 8,4 Гц, 2Н), 6,88 (а, 9 - 8,4
Гц, 2Н), 6,68 (а, 9 - 8,4 Гц, 2Н), 5,67 (9,9 - 5,1 Гц, 1Н), 5,13-5,05 (т, 2Н), 4,42 (5, 2Н), 4,29-4,20 (т, 6Н), 4,00- 3,69 (т, 7Н), 3,00-2,66 (т, 7Н), 1,80-1,69 (т, ЗН), 1,38 (т, 6Н), 0,94 (а, 9 -6,4 Гц, ЗН), 0,86 (а, -6,4 Гц, 6Н); зр 'ЯМР (СОСІз) б 19,4; М5 (ЕБІ) 736 (Мама).
Сполука | Ві | В
Приклад 10
Синтез бісамідатів їба. Розчин фосфонової кислоти 11 (100мг, 0,15ммоль) гідрохлориду І- аланінетилового естеру (84мг, 0,бммоль) розчиняли у піридині (5мл) і розчинник переганяли під зниженим тиском при 40-607"С. Залишок обробляли розчином РизР (118мг, 0,45ммоль) та 2,2'і-дипіридилдисульфіду (99мг, 0,45ммоль) у піридині (1мл), перемішуючи протягом 20год при кімнатній температурі. Розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок піддавали хроматографії на силікагелі (від 195 до 5965 2- пропанолу/СН2Сіг). Очищений продукт суспендували в етері і випарювали під зниженим тиском для одержання бісамідату 1ба (9Омг, 7295) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІз) б 7,72(а,9 8,7
Гц, 2), 7,15:5а4,9 - 8,7 Гц, 2Н), 7,01 (а, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 6,87 (а, 9 - 8,7 Ні, 2Н), 5,68 (й, 9 - 5,1 Нл,, 1Н), 5,05 (т, 1),4,2545а,9 - 9,9 Гц, 2Н), 4,19 (д, 4Н), 3,99-3,65 (т з накладанням на 5, 13Н,), 3,41 (т, 1Н), 3,20-2,81 (т, 7Н), 1,85-1,60 (т, ЗН), 1,27 (9 - 7,2 Гц, 6Н), 0,93 (й, У - 6,3 Гц, ЗН), 0,89 (а, 9 - 6,3 Гц, ЗН); Р ЯМР (СОСІз) б 21,8; М5 (ЕБ5І) 843 (МН).
Приклад 11
Синтез бісамідатів 165. Розчин фосфонової кислоти 11 (100мг, 0,15ммоль) гідрохлориду І -аланін п- бутилового естеру (101мг, 0,бммоль) розчиняли у піридині (мл) і розчинник переганяли під зниженим тиском при 40-607"С. Залишок обробляли розчином РизР (118мг, 0,45ммоль) та 2,2'і-дипіридилдисульфіду (99мг, 0,45ммоль) у піридині (1мл), перемішуючи протягом 20год при кімнатній температурі. Розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок піддавали хроматографії на силікагелі (від 195 до 5965 2- пропанолу/СН2аСіг). Очищений продукт суспендували в етері і випарювали під зниженим тиском для одержання бісамідату 165 (100мг, 7495) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІз) 8 7,72 (а, 94 2-9 Гц, 2), 7153494, -9 Гц, 2), 7,01 (а, -9 Гц, 2Н), 6,87 (а, 94. - 9 Гц, 2Н), 5,67 (0,9 - 54 Гц, 1Н), 5,05 (т, 1Н), 4,96 (т, 1Н), 4,25 (а, У - 9,9 Гц, 2Н), 4,11 (1, У - 6,9 Гц, 4Н), 3,99-3,71 (т з накладанням на 5, 13Н,), 3,41 (т, 1Н), 3,20-2,80 (т, 7Н), 1,87-1,60 (т, 7Н), 1,42 (т, 4Н), 0,96-0,88 (т, 12Н); З'Р ЯМР (СОСІ»з) б 21,8; М5 (Е5І) 890 (М-А-Н).
Приклад 12
Синтез бісамідатів 16). Розчин фосфонової кислоти 11 (100мг, 0,15ммоль) гідрохлориду І -фенілаланін п-бутилового естеру (155мг, 0,бммоль) розчиняли у піридині (5мл) і розчинник переганяли під зниженим тиском при 40-607"С. Залишок обробляли розчином РизР (118мг, 0,45ммоль) та 2,2'і-дипіридилдисульфіду
(99мг, 0,45ммоль) у піридині (1мл), перемішуючи протягом Збгод при кімнатній температурі. Розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок піддавали хроматографії на силікагелі (від 195 до 5965 2- пропанолу/СН2Сіг). Очищений продукт суспендували в етері і випарювали під зниженим тиском для одержання бісамідату 16) (10бмг, 6695) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз) б 7,72 (9,9 8,7
Гц, 2Н), 7,31-7,10 (т, 12Н), 7,01 (а, -9 Гц, 2Н), 6,72 (а, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 5,67 (0,9 -5,1 Гу, 1Н), 5,05 (т, 1Н), 4,96 (т, 1Н), 4,35-3,98 (т., 7Н), 3,90-3,61 (т з накладанням на 5, 10ОН,), 3,19-2,78 (т, 11Н), 1,87-1,25 (т, 11Н), 0,96-0,88 (т, 12Н); З'Р ЯМР (СОСІз) б 19,3; М5 (Е5І) 1080 (МАН).
Приклад 13
Синтез бісамідатів 16К. Розчин фосфонової кислоти 11 (8Омг, 0,12ммоль), етиламіну (0,Змл, 2М у ТНЕ,
О,бммоль) розчиняли у піридині (5мл) і розчинник переганяли під зниженим тиском при 40-607С. Залишок обробляли розчином РІзР (109мг, 0,42ммоль) та 2,2'-дипіридилдисульфіду (9Змг, 0,42ммоль) у піридині (Імл), перемішуючи протягом 48год при кімнатній температурі. Розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок піддавали хроматографії на силікагелі (від 195 до 5906 2-пропанолу/СНесСі»). Очищений продукт суспендували в етері і випарювали під зниженим тиском для одержання бісамідату 16К (бОмг, 7095) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІзв) б 7,72 (0,9 2 8,7 Гц, 2Н), 7,15 (а, У 2 8,7 Гц, 2Н), 7,01 (й, 9 -8,7 Гц, 2), 6,87 (а,9у 8,7 Гц, 2Н), 5,67 (а, 9. - 5,1 Гу, 1Н), 5,05-4,95 (т, 2Н), 4,15 (а, 9 - 9,6 Гц, 2Н), 3,99- 3,72 (т з накладанням на 5, 9Н,), 3,18-2,81 (т, 11), 2,55 (Біг, 1Н), 1,85-1,65 (т, ЗН), 1,181, 7,2 Гц, 6Н), 0,93 (а, 9 - 6,3 Гц, ЗН), 0,89 (й, 9 - 6,3 Гц, ЗН); Р ЯМР (СОСІз) 6 21,6; М5 (Е5І) 749 (Мае-Ма).
Сполука | ВА | Р
Приклад 14
Моноамідат Зба (К1 - ОРІ, К2 - АІа-Ме): У колбу поміщали монофенілфосфонат 29 (75мг, 0,1ммоль), гідрохлорид І -аланінметилового естеру (4,0г, 22ммоль) та 1, З-дициклогексилкарбодиїмід (84мг, 0,бммоль), а потім додавали піридин (мл) в атмосфері М». Одержану в результаті суміш перемішували при 60 - 707 протягом 2год, потім охолоджували до кімнатної температури і розводили етилацетатом. Суміш фільтрували і фільтрат випарювали. Залишок розподіляли між етилацетатом та НОСІ (0,2М), етилацетатну фазу промивали водою та МансСОз, висушували над Маг25О4 фільтрували і концентрували. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (етилацетат/гексан 1:5) для одержання Зба (25мг, 3090) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІ»з) б 7,72 (а, у - 8,7 Гц, 2Н), 7,73-7,24 (т, 5Н) 7,19-7,15 (т, 2Н), 7,01 (а, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 6,90-6,83 (т, 2Н), 5,65 (0,9 - 5,1 Гу, 1Н), 5,01 (т, 2Н), 4,30 (т, 2Н), 3,97-3,51 (т з накладанням на 5, 12Н), 3,20-2,77 (т, 7Н), 1,81 (т, 1Н), 1,58 (т, ЗН), 0,92 (4,9 -6,3 Гц, ЗУ, 088(а,9 - 6,3
Гц, ЗН); Р ЯМР (СОСІз) б 20,4 та 19,3; М5 (ЕБІ) 856 (Мама).
Приклад 15
Моноамідат 306 (К1 - ОРІ, К2 - АІіа-ЕЮ) синтезували таким самим способом у 3595-й вихідній кількості.
ІН ЯМР (СОСІЗз) б 7,72 (а, У 2 8,7 Гц, 2Н), 7,73-7,24 (т, 5Н) 7,19-7,15 (т, 2Н), 7,01 (й, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 6,90- 6,83 (т, 2Н), 5,65 (й, 9У - 5,4 Гц, 1Н), 5,01 (т, ЗН), 4,30 -3,67 (т з накладанням на 5, 14Н), 3,18-2,77 (т, 7Н), 1,81-1,35 (т, 6Н), 1,22 (т, ЗН), 0,92 (ад, У 6,3 Гц, ЗН), 0,88 (й, У - 6,3 Гц, ЗН); З'Р ЯМР (СОСІ») б 20,4 та 19,3; М5 (ЕБ5І) 870 (М--Ма).
Приклад 16
Моноамідат ЗОс (К1 - ОРПИ, К2 - (0)-АІа-іРг) синтезували таким самим способом у 5295-й вихідній кількості. Ізомер А "Н ЯМР (СОСІз) б 7,72 (й, У - 8,7 Гц, 2Н), 7,73-7,24 (т, 5Н) 7,19-7,15 (т, 2Н), 7,01 (й, у - 8,7 Гц, 2Н), 6,90-6,83 (т, 2Н), 5,66 (т, 1Н), 5,01 (т, ЗН), 4,30 -3,67 (т з накладанням на 5, 14Н), 3,18-2,77 (т, 7Н), 1,81-1,35 (т, 6Н), 1,23 (т, 6Н), 0,92 (а, У - 6,3 Гц, ЗН), 0,88 (а, У - 6,3 Гц, ЗН); З'Р ЯМР (СОСІ») б 20,4; М5 (Е5І) 884 (Мама). Ізомер В "'Н ЯМР (СОСІ»з) б 7,72 (а, У - 8,7 Гц, 2Н), 7,73-7,24 (т, 5Н) 7,19-7,15 (т, 2Н), 7,01 (а, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 6,90-6,83 (т, 2Н), 5,66 (т,, 1Н), 5,01 (т, ЗН), 4,30 -3,67 (т з накладанням на 5, 14Н), 3,18-2,77 (т, 7Н), 1,81-1,35 (т, 6Н), 1,23 (т, 6Н), 0,92 (а, 9 - 6,3 Гц, ЗН), 0,88 (а, У - 6,3 Гц, ЗН); ЗР
ЯМР (СОСІз) 6 19,3; М5 (ЕБІ) 884 (Ма-Ма).
Приклад 17
Моноамідат За (К1 - ОР, К2 - АІа-Ви) синтезували таким самим способом у 2595-й вихідній кількості.
ІН ЯМР (СОСІз) б 7,72 (й, 9 2 8,7 Гц, 2Н), 7,73-7,24 (т, 5Н) 7,19-7,15 (т, 2Н), 7,01 (0,94 2 8,7 Гц, 2Н), 6,90- 6,83 (т, 2Н), 5,65 (й, 9У - 5,4 Гц, 1Н), 5,01 (т, ЗН), 4,30 -3,67 (т з накладанням на 5, 16Н), 3,18-2,77 (т, 7Н), 1,81-1,35 (т, 8Н), 1,22 (т, ЗН), 0,92 (й, У - 6,3 Гц, ЗН), 0,88 (й, У - 6,3 Гц, ЗН); З'Р ЯМР (СОСІ») б 20,4 та 19,4; М5 (ЕБ5І) 898 (М--Ма).
Приклад 18
Моноамідат Збе (К1 - ОВп, К2 - Аіа-Е)О. У колбу поміщали монобензилфосфонат 2 (7бмг, 0,1ммоль), пдрохлорид І -аланінметилового естеру (4,0г, 22ммоль) та 1,3-дициклогексилкарбодиїмід (84мг, 0,бммоль), потім додавали піридин (мл) в атмосфері М». Одержану в результаті суміш перемішували при 60 - 7070 протягом 2год, потім охолоджували до кімнатної температури і розводили етилацетатом. Суміш фільтрували і фільтрат випарювали. Залишок розподіляли між етилацетатом та НСІ (0,2М), етилацетату фазу промивали водою та МансСОз, висушували над Маг25О4 фільтрували і концентрували. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (етилацетат / гексан 1:5) для одержання Зба (25мг, 30905) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз) б 7,72 (а, У 2 8,7 Гц, 2Н), 7,38-7,34 (т, 5Н), 7,13 (й, у - 8,7
Гц, 2Н), 7,00 (а, - 8,7 Гц, 2Н), 6,86-6,80 (т, 2Н), 5,65 (а, 9 - 5,4 Гц, 1Н), 5,15-5,01 (т, 5Н), 4,30-3,67 (т з накладанням на 5, 14Н), 3,18-2,77 (т, 7Н), 1,81-1,35 (т, 6Н), 1,22 (т, ЗН), 0,92 (а, У - 6,3 Гц, ЗН), 0,88 (й,9 - 6,3 Гц, ЗН); З'Р ЯМР (СОСІз) б 23,3 та 22,4; М5 (Е5І) 884 (Мама). о Споллаа.ї | ВА | ВА
Приклад 19
Монолактат З1а (К1 - ОР, К2 : І ас-іРгу): У колбу поміщали монофенілфосфонат 29 (1,5г, 2ммоль), ізопропіл-(з)-лактат (0,8д8мл, 6,бммоль) та 1,3-дициклогексилкарбодиїімід (1,36г, 6,6ммоль), потім додавали піридин (15мл) в атмосфері Ма». Одержану в результаті суміш перемішували при 60-707С протягом 2год, потім охолоджували до кімнатної температури і розводили етилацетатом. Суміш фільтрували і фільтрат випарювали. Залишок промивали етилацетатом і комбіновану органічну фазу промивали МНАСІ, розсолом та водою, висушували над Ма5О», фільтрували і концентрували. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (етилацетат / СНеоСіг 1:5) для одержання З1а (1,39г, 8195) у вигляді білої твердої речовини.
Ізомер А "Н ЯМР (СОСІз) б 7,72 (8, 9 2 8,7 Гц, 2Н), 7,73-7,19 (т, 5Н), 7,15 (а, 9 - 8,4 Гу, 2Н), 7,00 (а, - 8,7
Гц, 2Н), 6,92 (9, 9 - 8,4 Гц, 2Н), 5,65 (й, 9 - 5,4 Гц, 1Н), 5,15-5,00 (т, 4Н), 4,56-4,44 (т, 2Н), 3,96 -3,68 (т з накладанням на 5, 9Н), 3,13-2,78 (т, 7Н), 1,81-1,23 (т, 6Н), 1,22 (т, 6Н), 0,92 (а,9 -6,6 Гц, ЗН), 0,88 (а, 9 - 6,6 Гц, ЗН); З'Р ЯМР (СОСІз) б 17,4; М5 (Е5І) 885 (Мама). Ізомер В "Н ЯМР (СОСІв) б 7,72 (й, У - 8,7 Гц, 2Н), 7,73-7,19 (т, 5Н), 7,14 (94,9 - 8,4 Гц, 2Н), 7,00 (а, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 6,88 (а, 9 - 8,4 Гц, 2Н), 5,64 (0,9 - 5,4 Гц, 1Н), 5,15-5,00 (т, 4Н), 4,53 -4,41 (т, 2Н), 3,96 -3,68 (т з накладанням на 5, 9Н), 3,13-2,78 (т, 7Н), 1,81-1,23 (т, 6Н), 1,22 (т, 6Н), 0,92 (а, У - 6,6 Гц, ЗН), 0,88 (9, 9 - 6,6 Гц, ЗН); З'Р ЯМР (СОСІз) б 15,3; М5 (Е5І) 885 (М--Ма).
Приклад 20
Монолактат 316 (К1 - ОР, К2 - І ас-ЕЮ синтезували таким самим способом у 7595-й вихідній кількості.
ІН ЯМР (СОСІз) 6 7,72 (а, 9 2 8,7 Гц, 2Н), 7,73-7,14 (т, 7Н), 6,99 (а, У - 8,7 Гц, 2Н), 6,88 (й, 94 - 8,7 Гц, 2Н), 5,63 (т, 1Н), 5,19-4,95 (т, ЗН), 4,44-4,40 (т, 2Н), 4,17-4,12 (т, 2Н), 3,95 -3,67 (т з накладанням на 5, 9Н), 3,15-2,77 (т, 7Н), 1,81-1,58 (т, 6Н), 1,23 (т, ЗН), 0,91 (а, У - 6,6 Гц, ЗН), 0,87 (а, У - 6,6 Гц, ЗН); Р ЯМР (СОСІз) б 17,5 та 15,4; М5 (ЕБІ) 872 (Ма-Ма).
Приклад 21
Монолактат З31с (1 - ОРІ, К2 - І ас-Ви) синтезували таким самим способом у 5895-й вихідній кількості.
Ізомер А "Н ЯМР (СОСІз) б 7,72 (Д, 94 2 8,7 Гц, 2Н), 7,73-7,19 (т, 5Н), 7,14 (а, 9 - 8,4 Гу, 2Н), 7,00 (а, - 8,7
Гц, 2Н), 6,90 (а, 9 - 8,4 Гц, 2Н), 5,63 (а, 9 - 5,4 Гц, 1Н), 5,15-5,00 (т, ЗН), 4,56-4,51 (т, 2Н), 4,17-410 (т, 2Н), 3,95 -3,67 (т з накладанням на 5, 9Н), 3,10-2,77 (т, 7Н), 1,81-1,23 (т, ТОН), 1,23 (т, 6Н), 0,91 (а, - 6,6 Гц,
ЗН), 0,87 (й, У - 6,6 Гц, ЗН); З'Р ЯМР (СОСІ»з) б 17,3; М5 (ЕБІ) 899 (МаМа). Ізомер В' 'Н ЯМР (СОСІз) 6 7,72 (а, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 7,73-7,19 (т, 5Н), 7,14 (а, 9 - 8,4 Гц, 2Н), 7,00 (а, 9У - 8,7 Гц, 2Н), 6,90 (а, 9 - 8,4 Гц, 2Н), 5,64 (й, 9 - 5,4 ГЦ, 1), 5,15-5,00 (т, ЗН), 4,44 -4,39 (т, 2Н), 4,17-4,10 (т, 2Н), 3,95 -3,67 (т з накладанням на 5, 9Н), 3,10-2,77 (т, 7Н), 1,81-1,23 (т, ТОН), 1,23 (т, 6Н), 0,91 (а, 9 - 6,6 Гц, ЗН), 0,87 (а, 9 - 6,6 Гц, ЗН); зр 'ЯМР (СОСІв) б 15,3; М5 (Е5І) 899 (Ма-Ма).
Приклад 22
Монолактат За (КІ - ОРИ, К2 - (К)-І ас-Ме): До перемішуваного розчину монофенілфосфонату 29 (100мг, 0,1Зммоль) у 10мл ТНЕ при кімнатній температурі в атмосфері М2 додавали метил-(5)-лактат (54мг, 0,52ммоль) та РизР (1Збмг, 0,52ммоль), а потім ОЕАО (82мкл, 0,52ммоль). Через 2год розчинник видаляли під зниженим тиском і одержану в результаті необроблену суміш очищали шляхом хроматографії на силікагелі (етилацетат / гексан 1:1) для одержання 314 (ЗЗмг, 3095) у вигляді білої твердої речовини. "Н
ЯМР (СОСІв) 6 7,72 (а, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 7,73-7,14 (т, 7Н), 6,99 (а, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 6,88 (а, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 5,63 (т, 1Н), 5,19-4,95 (т, ЗН), 4,44-4,40 (т, 2Н), 3,95 -3,64 (т з накладанням на 5, 12Н), 3,15-2,77 (т, 7Н), 1,81- 1,55 (т, 4Н), 0,91 (а, У - 6,6 Гц, ЗН), 0,87 (а, У - 6,6 Гц, ЗН); З'Р ЯМР (СОСІз) б 17,4 та 15,3; М5 (ЕБІ) 857 (М--Ма).
Приклад 23
Монолактат З1е (ЖК! - ОРП, К2 - (К)-їаС-Е): До перемішуваного розчину монофенілфосфонату 29 (5Омг, 0,065ммоль) у 2,5мл ТНЕ при кімнатній температурі в атмосфері М» додавали етил-(з)-лактат (З1мг, 0,52ммоль) та РІзР (б8мг г, О,2бммоль), а потім ОЕАО (41мкл, 0,52ммоль). Через 2год розчинник видаляли під зниженим тиском і одержану в результаті необроблену суміш очищали шляхом хроматографії на силікагелі (етилацетат / гексан 1:1) для одержання 31єе (2в8мг, 5095) у вигляді білої твердої речовини. "Н
ЯМР (СОСІзв) 6 7,72 (4,9 - 8,7 Гц, 2Н), 7,73-7,14 (т, 7Н), 6,99 (й, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 6,85(т, 2Н), 5,63 (т, 1Н), 5,19-4,95 (т, ЗН), 4,44-4,40 (т, 2Н), 4,17-4,12 (т, 2Н), 3,95 -3,67 (т з накладанням на 5, 9Н), 3,15-2,77 (т, 7Н), 1,81-1,58 (т, 6Н), 1,23 (т, ЗН), 0,91 (а, У - 6,6 Гц, ЗН), 0,87 (й, У - 6,6 Гц, ЗН); ''Р ЯМР (СОС) 6 17,5 та 15,4; М5 (ЕБ5І) 872 (М-Ма).
Приклад 24
Монолактат 32 (К1 - ОВп, К2 - (5)-Іас-Вп): До перемішуваного розчину монобензилфосфонату 2 (7бмг, 0,1їммоль) у 0,5мл ОМЕ при кімнатній температурі в атмосфері М2 додавали бензил-(5)-лактат (27мг,
О,15ммоль) та РУВОР (78мг, 0,15ммоль), а потім ОІЕА (7Омкл, 0,4ммоль). Через Згод розчинник видаляли під зниженим тиском і одержану в результаті необроблену суміш очищали шляхом хроматографії на силікагелі (етилацетат / гексан 1:1) для одержання 32 (46бмг, 5095) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз) 6 7,72 (9, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 7,38-7,44 (т, 10Н), 7,13 (а, У - 8,4 Гц, 2Н), 6,99 (а, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 6,81(т, 2Н), 5,63 (9,9 551 Гу, 1Н), 5,23-4,92 (т, 7Н), 4,44-22 (т, 2Н), 3,96 -3,67 (т з накладанням на 5, 9Н), 3,15-
2,77 (т, 7Н), 1,81-1,58 (т, 6Н), 0,93 (й, У - 6,3 Гц, ЗН), 0,88 (й, У - 6,3 Гц, ЗН); З'Р ЯМР (СОСІЗз) б 20,8 та 19,6; М5 (ЕБ5І) 947 (М-Ма).
Приклад 25
Монолактат 33 (К1 - ОВп, К2 - (К)-їаб-Вп): До перемішуваного розчину монобензилфосфонату 2 (7бмг, 0,Тїммоль) у 5мл ТНЕ при кімнатній температурі в атмосфері М2 додавали бензил-(5)-лактат (72мг,
О 4ммоль) та РизР (105мг г, О,4ммоль), а потім ОЕАО (бОмкл, О0,4ммоль). Через 20год розчинник видаляли під зниженим тиском і одержану в результаті необроблену суміш очищали шляхом хроматографії на силікагелі (етилацетат / гексан 1:1) для одержання 33 (44мг, 4595) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз) 6 7,72 (а, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 7,38-7,44 (т, 10ОН), 7,13 (т, 2Н), 6,99 (9, У - 8,7 Гц, 2Н), 6,81(т, 2Н), 5,63 (т, 1Н), 5,23-4,92 (т, 7Н), 4,44-22 (т, 2Н), 3,96 -3,67 (т з накладанням на 5, 9Н), 3,15-2,77 (т, 7Н), 1,81- 1,58 (т, 6Н), 0,93 (а, У - 6,3 Гц, ЗН), 0,88 (а, У - 6,3 Гц, ЗН); З'Р ЯМР (СОСІз) б 20,8 та 19,6; М5 (Е5І) 947 (М--Ма).
Приклад 26
Монофосфонова кислота 34: Розчин монобензиллактату 32 (20мг) розчиняли в ЕЮН/ ЕІЮАсС (Змл/1мл), обробляли 1095 Ра/С (4Амг) і перемішували в атмосфері Не (балон) протягом 1,5год. Каталізатор видаляли шляхом фільтрації крізь целіт. Фільтрат випарювали під зниженим тиском, залишок розтирали з етером і тверду речовину збирали шляхом фільтрації для одержання монофосфонової кислоти 33 (15мг, 9490) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОзО0) б 7,76 (й, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 7,18 (а, У - 8,7 Гц, 2Н), 7,08 (й, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 6,90 (а, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 5,69 (а, 9 - 5,7 Гц, 1Н), 5,03-4,95 (т, 2Н), 4,20 (т, 2Н), 3,90-3,65 (т з накладанням на 5, 9Н), 3,41 (т, 2Н), 3,18-2,78 (т, 5Н), 2,44 (т, 1Н), 2,00 (т, 1Н), 1,61-1,38 (т, 5Н), 0,93 (й, У - 6,3 Гц, ЗН), 0,88 (й, У - 6,3 Гц, ЗН); Р ЯМР (СОзО0) б 18,0; М5 (Е51І) 767 (М--Ма).
Приклад 27
Монофосфонова кислота 35: Розчин монобензиллактату 33 (20мг) розчиняли в ЕН (Змл), обробляли 1095 Ра/С (4мг) і перемішували в атмосфері Нео (балон) протягом год. Каталізатор видаляли шляхом фільтрації крізь целіт. Фільтрат випарювали під зниженим тиском, залишок розтирали з етером і тверду речовину збирали шляхом фільтрації для одержання монофосфонової кислоти 35 (15мг, 9490) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОзОБ) б 7,76 (а, У 2 8,7 Гц, 2Н), 7,18 (а, У - 8,7 Гц, 2Н), 7,08 (й, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 6,90 (а, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 5,69 (й, 9У - 5,7 Гц, 1Н), 5,03-4,95 (т, 2Н), 4,20 (т, 2Н), 3,90-3,65 (т з накладанням на 5, 9Н), 3,41 (т, 2Н), 3,18-2,78 (т, 5Н), 2,44 (т, 1Н), 2,00 (т, 1Н), 1,61-1,38 (т, 5Н), 0,93 (й, У - 6,3 Гц, ЗН), 0,88 (й, У - 6,3 Гц, ЗН); Р ЯМР (СОзО0) б 18,0; М5 (Е51І) 767 (М--Ма).
Приклад 28
Синтез біслактату 36: Розчин фосфонової кислоти 11 (100мг, 0,15ммоль) ізопропіл-(5)-лактату (79мг,
О,ббммоль) розчиняли у піридині (1мл) і розчинник переганяли під зниженим тиском при 40-607С. Залишок обробляли розчином РізР' (137мг, 0,5Зммоль) та 2,2'і-дипіридилдисульфіду (116бмг, 0,5З3ммоль) у піридині (Імл), перемішуючи протягом 20год при кімнатній температурі. Розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок піддавали хроматографії на силікагелі (від 195 до 5906 2-пропанолу/СНесСі»). Очищений продукт суспендували в етері і випарювали під зниженим тиском для одержання біслактату 36 (42мг, 3290) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІзв) б 7,72 (0,9 2 8,7 Гц, 2Н), 7,14 (а, 94. - 8,7 Гц, 2Н), 7,01 (й, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 6,89 (а, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 5,66 (а, - 5,1 Гц, 1Н), 5,05 (т, ЗН), 4,25 (а, 9 - 9,9 Гц, 2Н), 4,19 (4, 4Н), 3,99-3,65 (т з накладанням на 5, 9Н,), 3,41 (т, 1Н), 3,20-2,81 (т, 7Н), 1,85-1,60 (т, ЗН),1,58 (т, 6Н), 1,26 (т, 12Н), 0,93 (а, У - 6,3 Гц, ЗН), 0,89 (й, У - 6,3 Гц, ЗН); У'Р ЯМР (СОСІз) б 21,1; М5 (Е5І) 923 (Мама).
Приклад 29
Трифлатна похідна 1: Розчин у ТНЕ-СНоСі2 (ЗОмл - 10мл) сполуки 8 (4г, б6,9ммоль), карбонат цезію (2,7г, дммоль) та М-фенілтрифторометансульфонімід (2,8г, Зммоль) піддавали реакції до наступного дня.
Реакційну суміш змішували і концентрували до сухого стану для одержання необробленої похідної трифлату 1.
Альдегід 2: Необроблений трифлат 1 (4,5г, б,9ммоль) розчиняли у ОМЕ (20мл), і розчин дегазували (високий вакуум протягом 2хв, продування Аг, триразове повторення). Додавали Ра(ОАс)» (0,12г, 0,27ммоль) та бісідифенілфосфіно)пропан (дррр, 0,22г, 0,27ммоль) і розчин нагрівали до 70"С. Через розчин швидко пропускали оксид вуглецю, а потім при 1 атмосфері оксиду вуглецю. До цього розчину поволі додавали ТЕА (5,4мл, Зд8ммоль) та триетилсилан (Змл, 1З3ммоль). Одержаний в результаті розчин перемішували до наступного дня при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували і очищали шляхом хроматографії на колонці з силікагелем для одержання альдегіду 2 (2,1г, 51905). (Новієейнег, еї аї. 9. Ого.
Спет., 1999. 64,178-185).
Лактатні проліки 4: Сполуку 4 одержують, як описано вище у процедурі для За-е, шляхом відновного амінування між 2 та З за допомогою Мавнзскя у 1,2-дихлороетані у присутності НОАс.
ю 07
СК сон ннь слу де ши я; Ко 8 ' ті ді
СО, Р(ОАС)» «ії бує ші ву з
Фррр,ОМЕ, То а нини сно мавнусм, НОАс г сіснНьСНЬСсІ он й- сиро що бо пото " З
Приклад 30
Одержання сполуки 3. Діетил (ціаано(диметил)метил) фосфонат 5: Розчин у ТНЕ (ЗОмл) Ман (3,4г 6095 олійної дисперсії 85ммоль) охолоджували до -10"С з наступним додаванням діетил (ціанометил)фосфонату (5г, 28,2ммоль) та йодометану (17г, 112ммоль). Одержаний в результаті розчин перемішували при -107С протягом 2год, потім при 0"С протягом год, змішували і очищали для одержання похідної диметилу 5 (5г, 8695). Діетил (2-аміно-1,1-діетил-етил)уфосфонат 6: Сполуку 5 відновлювали до амінної похідної б шляхом описаної процедури |У. Мед. Спет. 1999, 42, 5010-5019). Етанольний (15Омл) та водний розчин 1М НОСІ (22мл) сполуки 5 (2,2г, 10,7ммоль) гідрогенізували при 1 атмосфері у присутності
РІО» (1,25г) при кімнатній температурі до наступного дня. Каталізатор фільтрували крізь шар целіту.
Фільтрат концентрували до сухого стану для одержання необробленої сполуки 6 (2,5г, у формі солі з НС). 2-аміно-1,1-диметил-етилфосфонова кислота 7: А СНзСМ (Збмл) необробленої сполуки 6 (2,5г) охолоджували до 0"С і обробляли ТМ5ВГг (8г, 52ммоль) протягом 5год. Реакційну суміш перемішували з метанолом протягом 1,5год при кімнатній температурі, концентрували, знову додавали метанол, концентрували до сухого стану для одержання необробленої сполуки 7, яку застосовували для наступної реакції без подальшого очищення.
Лактат феніл (2-аміно-1,1-диметил-етил)уфосфонат 3: Сполуку З синтезують згідно з процедурами, описаними на попередній схемі для одержання лактат феніл 2-аміноетилфосфонату. Сполуку 7 захищають
СВ з наступною реакцією з тіонілхлоридом при 707"С. СВ2-захищений дихлородат піддають реакції з фенолом у присутності ОІРЕА. Видалення одного фенолу, з наступним з'єднанням з етил І -лактатом дає
М-Сва-2-аміно-1,1-диметил-етил фосфонатну похідну. Гідрогенізація М-СВ2-похідної при 1 атмосфері у присутності 1095 Ра/С та 1 еквівалента ТРА забезпечує сполуку З у формі солі з ТРА. ; ма . й ! й тМВ-ве З зов З й снум кс драх БА 2 воСь ло на и 7 8. РАОНЬ, ПІРЕА
ТОНН ож хо оРи Мн'НЕРШО; НК овв 2. Вор-твадаєх Коса ТВА в) КА 35
РЕА, гляне В "5 У
Ві езівг Зевос
Бозаіх МПрвхдадію М
Схема Її он -- ех нфеьй Й т .
У Дунванни свв, ВесМН ричних кош г йо 1 кр оЖо.
Н А Мох я о
ТРАТОНЮВ бубни БІ Мо»
ФО Юм "5 ОМАР РЕА, СНУСМ
ТІ
2 цове о- 8 Я. я шк я ди Мово ОН; го,не ; ме и я 5 5 вОп/юдеть З с в з й Ми з "ок о т
Мен ВІ
Восай Р МаоСО в ж со.
НО діокоян ут в! а- 5 Н
Схема 2
З он -е ши уки ос х сСтюЮтх ФІ Її бебов, СНОМ ут
Ми 6 Я В фова 399, тка, СН шк и п су о і ока я а "й
ВЕ і
ТЕА, СІНА -и 7 со
ЗВУ о тк вно
Ра о, я ЛАДА
Ж" ві ше и
М в А сов ов клав ї ан і ов Ї о. ОМ 13 ТЕА, СНОМ ки ка
АЛЛО ях б еютую А ЇХ лю
ТЕА ОН й ві ов ; 0-й 8 са а дві У ОВ
Єхемз 1
К он Ї Ауе (ТВА, ОНИ дер очки в АВУВАСНСЬ в Ві КО
ТЕКА, СНО. би є А а Ви аБнате ов : вн сту о чи ко в нд вагу. Е
Мебной с о т» . ди Он
ЦИ Ге "он рес но вн й рен що. шо є (ТВА, СНО «і ве жи ра
ТЕКА, СНІ, би 32 да зелемва Я ово - ср КД
Ра с, Не З ники ий
Мао с ту Е й
ЕХ
З в Ком звімава он
Схста Я с г Е, пу тЕА, СНяСь о. Ал І
Кк у й ше: в афе
ТЕА, СН В м чи дова евтвівса о Ова нооН і ОР ра/б, ше шина
МеОНиХ (7 х йо о Н 15 о таж он чав
ТВ, Ай Й) 5 т сть С че чо Ж (2) у д-вож а че бо тЕА,СНЬСЬ БІ : дове свт «4 ов
А. м
АЛ й ох пи нин о
РАІ, с т х а
МЕН АсОВ У я
Бу отри св ятавах вон
Схема 5 (1) ТРА, СНаСЬ «м аю 6 юю дю «У, ї х
ТЕА, СНЬСЇ, в-/ «б «ОВ ав 278114 Р, "овп
Н он Ст
Ко» кити,
ЕІ й ша Єрко 6б-/ в ФА /он
Фон
Й он Сея (вва, н, т) паднтація хо. аа» кт " ФІ у х оо
НОАС, ЕЮАсС нак 6б-/ "вп Ач : ок 20(055 278118) В 2 ОН о он 21 (05 278117) вер
Приклад 1
Ср2-амід 1: До суспензії епоксиду (34г, 92,03ммоль) у 2-пропанолі (З00мл) додавали ізобутиламін (91,5мл, 920ммоль) і розчин піддавали дефлегмації протягом Тгод. Розчин випарювали під зниженим тиском і неочищену тверду речовину висушували у вакуумі для одержання аміну (38,7г, 9595), який розчиняли у СНесіг (З0Омл) і охолоджували до 0"С. Додавали триетиламін (18,3мл, 131ммоль) з наступним додаванням бензилхлороформату (13,7мл, 96,14ммоль) і розчин перемішували протягом ЗОхв при 0"С, нагрівали до кімнатної температури до наступного дня і випарювали під зниженим тиском. Залишок розподіляли між ЕТОАс та 0,5М НзРОх. Органічну фазу промивали насиченим МанНсоз, розсолом, висушували за допомогою Маг5О4, фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Необроблений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (1/2-Е(Ас/гексан) для одержання Ср2-аміду (45,37г, 90905) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 2
Амін 2: Розчин Сбр-аміду 1 (45,37г, 78,67ммоль) у СНоСІ» (16бО0мл) при 0"С обробляли трифторооцтовою кислотою (8О0мл). Розчин перемішували протягом ЗОхв при 0"С, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом додаткових ЗОхв. Леткі речовини випарювали під зниженим тиском і залишок розподіляли між Е(Ас та 0,5М мМаон. Органічну фазу промивали 0,5М Маон (2х), водою (2Х), насиченим Масі, висушували за допомогою Ма25О»4, фільтрували і випарювали під зниженим тиском для одержання аміну (35,62г, 9590) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад З
Карбамат 3: Розчин аміну 2 (20,99г, 44,03ммоль) у СНЗСМ (250мл) при 0"С обробляли (ЗЕ, зак, баз)- гексагідрофурої|2,3-Б|фуран-2-іл 4-нітрофенілкарбонатом (13,00г, 44, 03ммоль, одержаним згідно з поз еї ам. 9. Мей. Спет. 1996, 39, 3278.), М,М-дізопропілетиламіном (15,50мл, 88,0бммоль) та 4- диметиламінопіридином (1,08г, 8,81ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом ЗОхв, а потім нагрівали до кімнатної температури до наступного дня. Реакційний розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок розподіляли між ЕОАс та 0,5М мМаон. Органічну фазу промивали 0,5М Ммаон (2х), 5905 лимонною кислотою (2х), насиченим МансСОз, висушували за допомогою Ма»5О»4, фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (395 2-пропанолу/СН2Сіг) для одержання карбамату (23,00г, 8395) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 4
Амін 4: До розчину З (23,00г, 36,35ммоль) в ЕЮН (200мл) та Е(ФАс (50мл) додавали 2095 Ра(ОН)г/С (2,30г). Суспензію перемішували в атмосфері Но (балон) при кімнатній температурі протягом Згод.
Реакційну суміш фільтрували крізь пробку целіту. Фільтрат концентрували і висушували у вакуумі для одержання аміну (14,00г, 94905) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 5
Фенол 5: До розчину аміну 4 (14,00г, 34,27ммоль) у НгО (8Омл) та 1,4-діоксані (ЗОмл) при 0"С додавали
Маг2бОз (5,09г, 47,98ммоль) та ди-трет-бутилдикарбонат (8,98г, 41,1З3ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 2год, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом ЗОхв. Залишок розподіляли між ЕОАс та НгО. Органічний шар висушували за допомогою Ма»5О»4, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (395
Меон/сСнесі») для одержання фенолу (15,69г, 9095) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 6
Дибензилфосфонат 6: До розчину фенолу 5 (15,68г, 30,83ммоль) у СНІСМ (200мл) додавали С52СОз3 (15,07г, 46,24ммоль) та трифлат (17,00г, 40,0в8ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1год, сіль відфільтровували і розчинник випарювали під зниженим тиском. Залишок розподіляли між ЕОАс та насиченим МасСі. Органічну фазу висушували за допомогою Маг5О», фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (395 2-пропанолу/СНесСіІг) для одержання дибензилфосфонату (15,37г, 7390) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 7
Сульфонамід 7: Розчин дибензилфосфонату 6 (0,21г, 0,26ммоль) у СНосіг (0,5мл) при 0"С обробляли трифторооцтовою кислотою (0,25мл). Розчин перемішували протягом ЗОхв при 0"С, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом додаткових ЗОхв. Реакційну суміш розводили толуолом і концентрували під зниженим тиском. Залишок випарювали разом з толуолом (2х), хлороформом (2х) і висушували у вакуумі для одержання трифлату амонію, який розчиняли у СНесСі» (Змл) і охолоджували до 0"С. Додавали триетиламін (0,15мл, 1,04ммоль) з наступною обробкою бензолсульфонілхлориду (47мг, 0,26бммоль).
Розчин перемішували протягом Тгод при 0"С і продукт розподіляли між СНоСі» та насиченим Мансаоз.
Органічну фазу промивали насиченим Масі, висушували за допомогою Маг5О», фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (395 2- пропанолу/СНоСіг) для одержання сульфонаміду 7 (0,12г, 5595, 55 191477) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІзв) б 7,79 (ай, 2Н), 7,61-7,56 (т, ЗН), 7,38-7,36 (т, 10ОН), 7,13 (а, У - 8,4 Гц, 2Н), 6,81 (а, 9 - 8,4 Гц, 2Н), 5,65 (9, 9 - 5,4 Гц, 1Н), 5,18 (т, 4Н), 5,05 (т, 1Н), 4,93(а,9 - 8,7 Гц, 1Н), 4,20 (а,9У -10,2
Гц, 2Н), 4,0-3,67 (т, 7Н), 3,15-2,8 (т, 7Н), 1,84 (т, 1Н), 1,65-1,59 (т, 2Н), 0,93 (а, У - 6,6 Гц, ЗН), 0,88 (й, 9 - 6,3 Гц, ЗН); З'Р ЯМР (СОСІз) б 20,36.
Приклад 8
Фосфонова кислота 8: До розчину 7 (7Омг, О0,09ммоль) у Меон (4мл) додавали 1095 Ра/сС (2Омг).
Суспензію перемішували в атмосфері Нг (балон) при кімнатній температурі до наступного дня. Реакційну суміш фільтрували крізь пробку целіту. Фільтрат концентрували і висушували у вакуумі для одержання фосфонової кислоти (49мг, 9095 55 191478) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОзОб) б 7,83 (ад, 2Н), 7,65-7,56 (т, ЗН), 7,18 (94,9 - 8,4 Гц, 2Н), 6,91 (а, 9 - 7,8 Гц, 2Н), 5,59 (а, 9 - 5,4 Гц, 1Н), 4,96 (т, 1Н), 4,15 (а, 9У - 9,9 Гц, 2Н), 3,95-3,68 (т, 6Н), 3,44 (д9, 2Н), 3,16 (т, 2Н), 2,99-2,84 (т, 4Н), 2,48 (т, 1Н), 2,02 (т, 1Н), 1,6 (т, 1Н), 1,37 (т, 1Н), 0,93 (9, У - 6,3 Гц, ЗН), 0,87 (0, У - 6,3 Гц, ЗН); З'Р ЯМР (СОзОБ) б 17,45.
Приклад 9
Сульфонамід 9: Розчин дибензилфосфонату 6 (0,24г, 0,31ммоль) у СНосіг (0,5мл) при 0"С обробляли трифторооцтовою кислотою (0,25мл). Розчин перемішували протягом ЗОхв при 0"С, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом додаткових ЗОхв. Реакційну суміш розводили толуолом і концентрували під зниженим тиском. Залишок випарювали разом з толуолом (2х), хлороформом (2х) і висушували у вакуумі для одержання трифлату амонію, який розчиняли у СНесСі» (Змл) і охолоджували до 0"С. Додавали триетиламін (0,17мл, 1,20ммоль) з наступною обробкою 4-ціанобензолсульфонілхлориду (61,4мгГ,
О,ЗОммоль). Розчин перемішували протягом 1год при 0"С і продукт розподіляли між СНоСі» та насиченим
Ммансоз. Органічну фазу промивали насиченим Масі, висушували за допомогою Ма5О»4, фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (395 2-пропанолу/СНесСі2) для одержання сульфонаміду 9 (0,20г, 7795, 55 191717) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІз) б 7,90 (й, У - 8,4 Гц, 2Н), 7,83 (й, 9 - 7,8 Гц, 2Н), 7,36 (т, 10Н), 7,11 (а, У -854 Гц, 2Н), 6,82 (й, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 5,65 (й, 9 - 5,4 Гц, 1Н), 5,2-4,9 (т, 5Н), 4,8 (а, 1), 4,2 (а, -9,9 Гц, 2Н), 3,99 (т 1Н), 3,94 (т, ЗН), 3,7 (т, 2Н), 3,48 (широк., 5, 1Н), 3,18-2,78 (т, 7Н), 1,87 (т, 1Н), 1,66-1,47 (т, 2Н), 0,91 (а, У - 6,3 Гц, ЗН), 0,87 (а, У - 6,3 Гц, ЗН); З'Р ЯМР (СОСІ») б 20,3.
Приклад 10
Сульфонамід 10: Розчин дибензилфосфонату 6 (0,23г, 0,29ммоль) у СНесСі» (0,5мл) при 0"С обробляли трифторооцтовою кислотою (0,25мл). Розчин перемішували протягом ЗОхв при 0"С, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом додаткових ЗОхв. Реакційну суміш розводили толуолом і концентрували під зниженим тиском. Залишок випарювали разом з толуолом (2х), хлороформом (2х) і висушували у вакуумі для одержання трифлату амонію, який розчиняли у СНесСі» (Змл) і охолоджували до 0"С. Додавали триетиламін (0,16мл, 1,17ммоль) з наступною обробкою 4-трифторометилбензолсульфонілхлориду (72мгГ, 0,29ммоль). Розчин перемішували протягом 1год при 0"С і продукт розподіляли між СНоСі» та насиченим
Ммансоз. Органічну фазу промивали насиченим Масі, висушували за допомогою Ма5О»4, фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (395 2-пропанолу/СНеСіг) для одержання сульфонаміду (0,13г, 5095, 55 191479) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІз) б 7,92 (а, 8,1 Гц, 2Н), 7,81 (4,9 - 8,1 Гц, 2Н), 7,36 (т, 10ОН), 7,12 (а, У -8,4 Гц, 2Н), 6,81 (а, 9 - 8,4 Гц, 2Н), 5,65 (й, 9 - 5,1 Гц, 1Н), 5,20-4,89 (т, 6Н), 4,20 (а, У - 9,9 Гц, 2Н), 3,95 (т, 1Н), 3,86 (т, ЗН), 3,71 (т, 2Н), 3,19-2,78 (т, 7Н), 1,86 (т, 1Н), 1,65 (т, 2Н), 0,93 (9,9 - 6,3 Гц, ЗН), 0,88 (а, 9 - 6,3 Гц, ЗН); З'Р ЯМР (СОСІ»з) б 20,3.
Приклад 11
Фосфонова кислота 11: До розчину 10 (7Омг, 0,079ммоль) у МеонН (4мл) додавали 1095 Ра/С (20мгГг).
Суспензію перемішували в атмосфері Нг (балон) при кімнатній температурі до наступного дня. Реакційну суміш фільтрували крізь пробку целіту. Фільтрат концентрували і висушували у вакуумі для одержання фосфонової кислоти (50мг, 9095, 55 191480) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОзОБ) б 8,03 (ай, 2Н), 7,90 (да, 2Н), 7,17 (4,9 - 8,1 Гц, 2Н), 6,91 (а, 9 - 7,8 Гц, 2Н), 5,59 (й, 9 - 5,7 Гц, 1Н), 4,94 (т, 1Н), 4,15 (д,9 510,2 Гц, 2Н), 3,94-3,72 (т, 6Н), 3,48 (т, 1Н), 3,2-3,1 (т, ЗН), 3,0-2,9 (т, 2Н), 2,47 (т, 1Н), 2,06 (т, 1Н), 1,56 (т, 1Н), 1,37 (т, 1Н), 0,93 (й, У - 6,3 Гц, ЗН), 0,88 (а, У - 6,3 Гц, ЗН); З'Р ЯМР (СОзО0) 6 17,5.
Приклад 12
Сульфонамід 12: Розчин дибензилфосфонату 6 (0,23г, 0,29ммоль) у СНесСі» (0,5мл) при 0"С обробляли трифторооцтовою кислотою (0,25мл). Розчин перемішували протягом ЗОхв при 0"С, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом додаткових ЗОхв. Реакційну суміш розводили толуолом і концентрували під зниженим тиском. Залишок випарювали разом з толуолом (2х), хлороформом (2х) і висушували у вакуумі для одержання трифлату амонію, який розчиняли у СНесСі» (Змл) і охолоджували до 0"С. Додавали триетиламін (0,1бмл, 1,17ммоль) з наступною обробкою 4-фторобензолсульфонілхлориду (57мгГ,
0,29ммоль). Розчин перемішували протягом год при 0"С і продукт розподіляли між СНоСі» та насиченим
Ммансоз. Органічну фазу промивали насиченим Масі, висушували за допомогою Ма25О», фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (395 2-пропанолу/СНосСіг) для одержання сульфонаміду (0,13г, 5595, 55 191482) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІ»з) б 7,81 (т, 2Н), 7,38 (т, ТОН), 7,24 (т, 2Н), 7,12(а,9 81 Гц, 2Н), 6,82 (й,
У 8,4 Гц, 2Н), 5,65(49,9 - 54 Гу, 1Н), 5,17 (т, 4Н), 5,0 (т, 1Н), 4,90 (а, 1Н), 4,20 (а, 9 - 9,9 Гц, 2Н), 3,97 (т, 1Н), 3,86 (т, ЗН), 3,73 (т, 2Н), 3,6 (широк., 5, 1Н), 3,13 (т, 1Н), 3,03-2,79 (т, 6Н), 1,86 (т, 1Н), 1,66-1,58 (т, 2Н), 0,92 (а, У - 6,6 Гц, ЗН), 0,88 (а, 9 - 6,6 Гц, ЗН); З'Р ЯМР (СОСІз) б 20,3.
Приклад 13
Фосфонова кислота 13: До розчину 12 (7Омг, О0,08Зммоль) у МеОнН (4мл) додавали 1095 Ра/С (20мгГ).
Суспензію перемішували в атмосфері Нг (балон) при кімнатній температурі до наступного дня. Реакційну суміш фільтрували крізь пробку целіту. Фільтрат концентрували і висушували у вакуумі для одержання фосфонової кислоти (49мг, 9095, 55 191483) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОзО0) б 7,89 (т, 2Н), 7,32 (т, 2Н), 7,18(4,9 -8,4 Гц, 2Н), 6,9 (а, 9 - 8,1 Гц, 2Н), 5,59 (а,9 - 5,1 Гц, 1Н), 4,94 (т, 1Н), 4,16 (а,
У 9,9 Гц, 2Н), 3,94 (т, 1Н), 3,85-3,7 (т, 5Н), 3,43 (да, 1Н), 3,15-2,87 (т, 5Н), 2,48 (т, 1Н), 2,03 (т, 1Н), 1,59- 1,36 (т, 2Н), 0,93 (й, У - 6,3 Гц, ЗН), 0,87 (й, У - 6,3 Гц, ЗН); З'Р ЯМР (СО300)5 17,5.
Приклад 14
Сульфонамід 14: Розчин дибензилфосфонату 6 (0,21г, 0,26ммоль) у СНесі» (0,5мл) при 0"С обробляли трифторооцтовою кислотою (0,25мл). Розчин перемішували протягом ЗОхв при 0"С, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом додаткових ЗОхв. Реакційну суміш розводили толуолом і концентрували під зниженим тиском. Залишок випарювали разом з толуолом (2х), хлороформом (2х) і висушували у вакуумі для одержання трифлату амонію, який розчиняли у СНесСі» (Змл) і охолоджували до 0"С. Додавали триетиламін (0,15мл, 1,04ммоль) з наступною обробкою 4-трифторометоксибензолсульфонілхлориду (б9мг, 0,2бммоль). Розчин перемішували протягом 1їгод при 0"С і продукт розподіляли між СНоСі» та насиченим МансСоОз. Органічну фазу промивали насиченим Масі, висушували за допомогою Маг50О», фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (395 2-пропанолу/СНаСіІ»?) для одержання сульфонаміду (0,17г, 7095, 55 191508) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІз) б 7,84 (й, У - 9 Гц, 2Н), 7,36 (т, 12Н), 7,12 (9,9 - 8,7 Гц, 2Н), 6,81 (4,9 - 8,7 Гц, 2Н), 5,65(9,9 - 54 Гц, 1Н), 5,16 (т, 4Н), 5,03 (т, 1Н), 4,89 (а, 1Н), 4,2 (а, - 9,9 Гц, 2Н), 3,97 (т, 1Н), 3,85 (т, ЗН), 3,7 (т, 2Н), 3,59 (широк., 5, 1Н), 3,18 (т, 1Н), 3,1-3,0 (т, ЗН), 2,96- 2,78 (т, ЗН), 1,86 (т, 1Н), 1,66-1,5 (т, 2Н), 0,93 (й, У - 6,6 Гц, ЗН), 0,88 (а, 9 - 6,6 Гц, ЗН); "Р ЯМР (СОСІз) б 20,3.
Приклад 15
Фосфонова кислота 15: До розчину 14 (7Омг, О0,08Зммоль) у МеонН (4мл) додавали 1095 Ра/С (20мгГг).
Суспензію перемішували в атмосфері Нг (балон) при кімнатній температурі до наступного дня. Реакційну суміш фільтрували крізь пробку целіту. Фільтрат концентрували і висушували у вакуумі для одержання фосфонової кислоти (5Омг, 9095, 55 192041) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОзО0) б 7,95 (аа, 2Н), 7,49 (ад, 2Н), 7,17 (да, 2Н), 6,92 (да, 2н), 5,58 (ад, 9У - 5,4 Гц, 1Н), 4,89 (т, 1Н), 4,17 (а, 9 - 9 Гц, 2Н), 3,9 (т, 1Н), 3,82-3,7 (т, 5Н), 3,44 (т, 1Н), 3,19-2,9 (т, 5Н), 2,48 (т, 1Н), 2,0 (т, 1Н), 1,6 (т, 1Н), 1,95 (т, 1Н), 0,93 (а, -6,0 Гц, ЗН), 0,88 (й, У - 6,0 Гц, ЗН); З'Є ЯМР (СОзО0) б 17,4.
Приклад 16
Сульфонамід 16: Розчин дибензилфосфонату 6 (0,59г, 0,76ммоль) у СНесі» (2,0мл) при 0"С обробляли трифторооцтовою кислотою (1,0мл). Розчин перемішували протягом ЗОхв при 0"С, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом додаткових ЗОхв. Реакційну суміш розводили толуолом і концентрували під зниженим тиском. Залишок випарювали разом з толуолом (2х), хлороформом (2х) і висушували у вакуумі для одержання трифлату амонію, який розчиняли у СНоСі» (Змл) і охолоджували до 0"7с.
Триетиламін (0,53мл, З,80ммоль) додавали з наступною обробкою солі хлористого водню 3- піридинілсульфонілхлориду (0,17г, О0,80ммоль, одержаної згідно з Кагатап, К. еї аІ. У. Ат. Спет. зоб. 1992,114, 4889). Розчин перемішували протягом ЗОхв при 0"С і нагрівали до кімнатної температури протягом ЗОхв. Продукт розподіляли між СНа2Сі» та насиченим МансСоОз. Органічну фазу промивали насиченим Масі, висушували за допомогою Ма»5О»4, фільтрували і випарювали під зниженим тиском.
Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (495 2-пропанолу/СНесСіг) для одержання сульфонаміду (0,50г, 8095, 55 273805) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІ») б 9,0 (а, У - 1,5 Гц, 1Н), 8,8 (ад, 1Н), 8,05 (9,9 - 8,7 Гц, 1Н), 7,48 (т, 1Н), 7,36 (т, ТОН), 7,12 (а, У - 8,4 Гц, 2Н), 6,82 (й, У - 9,0 Гц, 2Н), 5,65 (9,9 - 5,1 Гц, 1Н), 5,18 (т, 4Н), 5,06 (т, 1Н), 4,93 (9, 1Н), 4,21 (а, 9 - 8,4 Гц, 2Н), 3,97 (т, 1Н), 3,86 (т, ЗН), 3,74 (т, 2Н), 3,2 (т, 1Н), 3,1-2,83 (т, 5Н), 2,76 (т, 1Н), 1,88 (т, 1Н), 1,62 (т, 2Н), 0,92 (й, 9 - 6,3 Гц, ЗН), 0,88 (й, У - 6,3 Гц, ЗН); З'Р ЯМР (СОСІз) б 20,3.
Приклад 17
Фосфонова кислота 17: До розчину 16 (40мг, 0,049ммоль) у МеОнН (Змл) та АСОН (мл) додавали 1095
Ра/С (10мг). Суспензію перемішували в атмосфері Но (балон) при кімнатній температурі до наступного дня.
Реакційну суміш фільтрували крізь пробку целіту. Фільтрат концентрували і висушували у вакуумі для одержання фосфонової кислоти (28мг, 9095, 55 273845) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОзО0) б 8,98 (5, 1Н), 8,77 (широк., 5, 1Н), 8,25 (а49, 1Н), 7,6 (т, 1Н), 7,15 (т, 2Н), 6,90 (т, 2Н), 5,6 (0,94 - 54 Гц, 1Н), 4,98 (т, 1Н), 4,15 (й, 2Н), 3,97-3,7 (т, 6Н), 3,45-2,89 (т, 6Н), 2,50 (т, 1Н), 2,0 (т, 1Н), 1,6-1,35 (т, 2Н), 0,9 (т, 6Н).
Приклад 18
Сульфонамід 18: Розчин дибензилфосфонату 6 (0,15г, 0,19ммоль) у СНо2Сі» (06б0Омл) при 0" обробляли трифторооцтовою кислотою (0,30мл). Розчин перемішували протягом ЗОхв при ОС, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом додаткових ЗО0хв. Реакційну суміш розводили толуолом і концентрували під зниженим тиском.
Залишок випарювали разом з толуолом (2х), хлороформом (2х) і висушували у вакуумі для одержання трифлату амонію, який розчиняли у СНесСіг (2мл) і охолоджували до 0"С. Додавали триетиламін (0,11мл, 0,7бммоль) з наступною обробкою 4-формілбензолсульфонілхлориду (4Змг, 0,21ммоль). Розчин перемішували протягом ЗОхв при 0"С і нагрівали до кімнатної температури протягом ЗОхв. Продукт розподіляли між СНеСі» та насиченим Мансоз. Органічну фазу промивали насиченим Масі, висушували за допомогою Ма»5О.:, фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (395 2-пропанолу/СНоСі») для одержання сульфонаміду (0,13г, 8095, 55 278114) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІ») б 10,1 (5, 1Н), 8,04 (й, 9 - 8,1 Гц, 2Н), 7,94 (а, - 8,1 Гц, 2Н), 7,35 (т, 10Н), 7,13 (т, У - 8,1 Гц, 2Н), 6,82(4,9 - 81 Гц, 2Н), 5,665:а,9 - 5,4 ГЦ, 1Н), 5,17 (т, 4Н), 5,06 (т, 1Н), 4,93 (т, 1Н), 4,2 (а, У - 9,9 Гу, 2Н), 3,94 (т, 1Н), 3,85 (т, ЗН), 3,7 (т, 2Н), 3,18-2,87 (т, 5Н), 2,78 (т, 1Н), 1,86 (т, 1Н), 1,67-1,58 (т, 2Н), 0,93 (а, У - 6,6 Гц, ЗН), 0,88 (а, 9 - 6,6 Гц, ЗН); зр 'ЯМР (СОСІв) б 20,3.
Приклад 19
Фосфонова кислота 19: До розчину 18 (0,12г, 0,15ммоль) в ЕІАс (4мл) додавали 1095 Ра/сС (20мгГг).
Суспензію перемішували в атмосфері Нг (балон) при кімнатній температурі протягом бвгод. Реакційну суміш фільтрували крізь пробку целіту. Фільтрат концентрували і висушували у вакуумі для одержання фосфонової кислоти (9Змг, 9590) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 20
Фосфонові кислоти 20 та 21: Сполука 19 (9Змг, 0,14ммоль) розчиняли у СНЗСМ (2мл). Додавали М, О- біс(триметилсиліл)лацетамід (В5А, 0,28г, 1,4ммоль). Реакційну суміш нагрівали до дефлегмації протягом 1год, охолоджували до кімнатної температури і концентрували. Залишок випарювали разом з толуолом та хлороформом і висушували у вакуумі для одержання напівтвердої речовини, яку розчиняли в ЕАс (2мл).
Додавали морфолін (бОомкл, 0, 9ммоль), АСОН (32мкл, 0,56бммоль) та МавнзомМ (17мг, 0,28ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі до наступного дня. Реакцію гасили Но, перемішували протягом 2год, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом НРІ С для одержання фосфонової кислоти 20 (10мг, 55 278118) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СбОз300) б 7,80 (а, 9 - 7,8 Гц, 2Н), 7,56 (а, 9 - 7,5 Гц, 2Н), 7,17 (а, 9 - 7,68 Гц, 2Н), 6,91 (й, 9 - 7,5 Гц, 2Н), 5,59 (4,951 Гу, 1Н), 5,06 (т, 1Н), 4,7 (5, 2Н), 4,15 (а, 9 - 10,2 Гц, 2Н), 3,92 (т, 1Н), 3,82-3,7 (т, 5Н), 3,43 (ад, 1Н), 3,11-2,89 (т, 6Н), 2,50 (т, 1Н), 2,0 (т, 1Н), 1,6-1,35 (т, 2Н), 0,93 (а, 9 - 6,3 Гц, зн), 0,88 (а, 9 - 6,3 Гц,
ЗН); ЗР ЯМР (СОзО0) б 17,3. Фосфонова кислота 21 (15мг, 5 278117) у вигляді білої твердої речовини:
ІН ЯМР (СОзО0) б 7,8-7,7 (т, 4Н), 7,20 (й, У - 8,4 Гц, 2Н), 6,95 (й, У - 8,4 Гц, 2Н), 5,62 (8,9 - 5,1 Гц, 1Н), 5,00 (т, 1Н), 4,42 (5, 2Н), 4,20 (а9, 2Н), 3,98-3,68 (т, 9Н), 3,3-2,92 (т, 11), 2,6 (т, 1Н), 2,0 (т, 1Н), 1,6 (т, 2Н), 0,92 (а, У - 6,6 Гц, ЗН), 0,88 (й, 9 2 6,6 Гц, ЗН); З'Р ЯМР (СОзОБ) б 16,2. кома 5 ач АЖ сту ще її 8 5 Е - бе лю» сне Дн р нн? ще росгввон шк й ув пірхдин но «А а "Й
Би аа оди «оре й Ян т ман, сном с ковани
З, 24 пош: ом «ЕкипВиєрлакт я мов ке
ПОС іриднн ТО я и Метки МЮЄ сб во ї в окт, й ою рога
Схема 7
АК ІХ путЕАг ОН а ; зо -АСОСЬ, «ФІ не ІН фо всуюю З
ТЕВ/ СНЬСЇЬ аж сира вввім фо-с сн мон но ко. Кий й що ЛЕАТОВЮ І т НЕ. ви дяка Р
ТЕЛА! СНІ М фо с атяюте ре но ов А. Я
Я и ий, хх ов ДИТА!СНІСЬ «З т х ва вія уту йо
ТБАГСВась -Ї ввванх й в божі н он су
З Ми
ЛІРА, СОЮ і т те - г» ви «ре та. 53801 Фо, зв
Схема 8 «Ме
Кх ув 93їя мості у У ри
В -ддя Е сНсь ой "Фх тю
Ви сур Ов за фо
Бела со «Ме во в г з ОТ о М нний т Мютснсь «1 Те»
В- а поши ; я веохза Фова ще су
МАМ. чно ; ЛюЮРВА що вас: зо Где» її 5 0 пошу за ї - вата о "ова
Моря,
РАЕС, Не и кул ий. х) масну гі Я Т Ес а у а С дути ов фон с. кг.
Схема й нов -- ши
МУ ТРА СН ЗО Мити М ий ;
Ш 4 «і т в оо
ТЕАгОНЬ в й Що варте Г5й онов но 8 г и Ми м
Где іш ме А 7 снеонно манною, 51 ДЖ ою
НОЖА ЮА, М. У
В-/ р сс за вашен Я бо ша зк «УТА Сн, зно Мини а (ЗІ ТЕА ТСН «1 ї ре вою дво ї - зе би ат пош онов ї, нов р ; ше; и рРагО. Не і Ето
ТЕТ ТЕ а ой от : ра і влкнх бо сх
Схема ЗІ вна «стр спомин й хе пед у "74, лот те 0-й оч
ТЕКА ОСЬ х о т ої шашку ;. СЕМ С Сай у) -д
МЕНА «1 Ка 7
Б, боку 4 хом ноя -- ресююм, т. неногноде УА им и им А о, ввнют нок" в ага
Я а » сот озживи Фон
Схема 11 в. КК, сту ме
З А ноу нива ис; й шин че - ОСС /піридин» 70 с 6-/ ОА сот 43 Фон о н он сту
Ко зи
Со и:
Олю зв Фо о 9) ов,
ХХ аа р
ЩІ вас
От як 278809 то
Приклад 21
Фосфонова кислота 22: До розчину дибензилфосфонату 6 (5,00г, 6,39ммоль) в ЕЮН (100мл) додавали 1095 Ра/С (1,4г). Суспензію перемішували в атмосфері Н»е (балон) при кімнатній температурі до наступного дня. Реакційну суміш фільтрували крізь пробку целіту. Фільтрат концентрували і висушували у вакуумі для одержання фосфонової кислоти (3,66г, 9590) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 22
Дифенілфосфонат 23: Розчин 22 (3,65г, 6,0бммоль) та фенолу (5,70г, 60,бммоль) у піридині (ЗОмл) нагрівали до 70"С і додавали 1,3-дициклогексилкарбодиімід (5,00г, 24,24ммоль). Реакційну суміш перемішували при 70"С протягом 2год і охолоджували до кімнатної температури. Додавали ЕЮАс і побічний продукт 1,3-дициклогексилсечовину відфільтровували. Фільтрат концентрували і розчиняли у
СНзСМ (20л) при 0"С. Суміш обробляли іонообмінною смолою ЮОМУЕХ 50УМ х 8-400 і перемішували протягом ЗОхв при 0"С. Смолу відфільтровували і фільтрат концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (395 2-пропанолу/СН2СіІ?) для одержання дифенілфосфонату (2,74г, 6090) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 23
Монофосфонова кислота 24: До розчину 23 (2,74г, З3,63ммоль) у СНЗСМ (40мл) при 0"С додавали 1М
Маон (9,07мл, 9,07ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 1год. Додавали іонообмінну смолу ООМУЕХ 5ОУУ х 8-400 і реакційну суміш перемішували протягом ЗОхв при 0"С. Смолу відфільтровували і фільтрат концентрували і випарювали разом з толуолом. Неочищений продукт розтирали з ЕІАс/гексаном (1/2) для одержання монофосфонової кислоти (2,34г, 95905) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 24
Монофосфолактат 25: Розчин 24 (2,00г, 2,95ммоль) та етил-(5)-(-)-лактат (1,34мл, 11,80ммоль) у піридині (20мл) нагрівали до 70"С і додавали 1,3-дициклогексилкарбодиїімід (2,43г, 11,80ммоль). Реакційну суміш перемішували при 70"С протягом 2год і охолоджували до кімнатної температури. Розчинник видаляли під зниженим тиском. Залишок суспендували в ЕАс і 1,3-дициклогексилсечовину відфільтровували. Продукт розподіляли між ЕАс та 0,2М НСІ. Шар ЕЮАс промивали 0,2М НС, НО, насиченим Масі, висушували за допомогою Ма»5О4, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (395 2-пропанолу/СН2СіІг2) для одержання монофосфолактату (1,38г, 60905) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 25
Монофосфолактат 26: Розчин 25 (0,37г, 0,48ммоль) у СНе2СіІ» (0,80мл) при 0"С обробляли трифторооцтовою кислотою (0,40мл). Розчин перемішували протягом ЗОхв при 0"С, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом додаткових ЗОхв. Реакційну суміш розводили толуолом і концентрували під зниженим тиском. Залишок випарювали разом з толуолом (2х), хлороформом (2х) і висушували у вакуумі для одержання трифлату амонію, який розчиняли у СНоСі» (Змл) і охолоджували до 0"с.
Триетиламін (0,27мл, 1,92ммоль) додавали з наступною обробкою бензолсульфонілхлориду (84мгГ,
О,48ммоль). Розчин перемішували протягом ЗОхв при 0"С, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом ЗОхв. Продукт розподіляли між СНесСі» та 0,2М НС. Органічну фазу промивали насиченим масі, висушували за допомогою Ма»5О», фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (396 2-пропанолу/СН2Сі») для одержання монофосфолактату (0,33г, 8595, 55 192779, 1:11 діастереомерна суміш) у вигляді білої твердої речовини: "Н
ЯМР (СОСІ») б 7,78 (да, 2Н), 7,59 (т, ЗН), 7,38-7,18 (т, 7Н), 6,93 (49, 2Н), 5,66 (т, 1Н), 5,18-4,93 (т, ЗН),
4,56-4,4 (т, 2Н), 4,2 (т, 2Н), 4,1-3,7 (т, 6Н), 3,17 (т, 1Н), 3,02-2,8 (т, 6Н), 1,84 (т, 1Н), 1,82-1,5 (т, 5Н), 1,27 (т, ЗН), 0,93 (а, У - 6,3 Гц, ЗН), 0,88 (а, У - 6,3 Гц, ЗН); Р ЯМР (СОСІЗз) б 17,4, 15,3.
Приклад 26
Монофосфолактат 27: Розчин 25 (0,50г, 0,б4ммоль) у СНеоСі» (1, б0мл) при 0"С обробляли трифторооцтовою кислотою (0,5мл). Розчин перемішували протягом ЗОхв при 0"С, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом додаткових ЗОхв. Реакційну суміш розводили толуолом і концентрували під зниженим тиском. Залишок випарювали разом з толуолом (2х), хлороформом (2х) і висушували у вакуумі для одержання трифлату амонію, який розчиняли у СНоСі» (4мл) і охолоджували до 0"с.
Триетиламін (0,3бмл, 2,56ммоль) додавали з наступною обробкою 4-фторобензолсульфонілхлориду (0,13г, 0,6б4ммоль). Розчин перемішували протягом ЗОхв при 0"С, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом З0хв. Продукт розподіляли між СНоСі» та 0,2М НОСІЇ. Органічну фазу промивали насиченим Масі, висушували за допомогою Ма»5О»4, фільтрували і випарювали під зниженим тиском.
Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (395 2-пропанолу/СНесСІг) для одержання монофосфолактату (0,44г, 8195, 55 192776, 3/2 діастереомерна суміш) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІз) б 7,80 (т, 2Н), 7,38-7,15 (т, 9Н), 6,92 (т, 2Н), 5,66 (т, 1Н), 5,2-4,9 (т,
ЗН), 4,57-4,4 (т, 2Н), 4,2 (т, 2Н), 4,1-3,7 (т, 6Н), 3,6 (широк., 5, 1Н), 3,17 (т, 1Н), 3,02-2,75 (т, 6Н), 1,85 (т, 1Н), 1,7-1,5 (т, 5Н), 1,26 (т, ЗН), 0,93 (й, У 2 6,3 Гц, ЗН), 0,88 (й, У - 6,3 Гц, ЗН); 'Р ЯМР (СОСІВв) б 17,3,15,2.
Приклад 27
Монофосфолактат 28: Розчин 25 (0,50г, 0,б4ммоль) у СНе2Сі» (1, б0мл) при 0"С обробляли трифторооцтовою кислотою (0,5мл). Розчин перемішували протягом ЗОхв при 0"С, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом додаткових ЗОхв. Реакційну суміш розводили толуолом і концентрували під зниженим тиском. Залишок випарювали разом з толуолом (2х), хлороформом (2х) і висушували у вакуумі для одержання трифлату амонію, який розчиняли у СНегСг» (Змл) і охолоджували до 0"С. Додавали триетиламін (0,45мл, 3,20ммоль) з наступною обробкою солі хлористого водню /-3- піридинілсульфонілхлориду (0,14г, 0,6б5ммоль). Розчин перемішували протягом ЗОхв при 0"С, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом З0хв. Продукт розподіляли між СНоСі» та НгО. Органічну фазу промивали насиченим Масі, висушували за допомогою Маг25О4, фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (4905 2- пропанолу/СНесСіг) для одержання монофосфолактату (0,41г, 7995, 55 273806, 11 діастереомерна суміш) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІз) б 9,0 (5, 1Н), 8,83 (аа, 1Н), 8,06 (а, 9 - 7,8 Гц, 1Н), 7,5 (т, 1Н), 7,38-7,15 (т, 7Н), 6,92 (т, 2Н), 5,66 (т, 1Н), 5,18-4,95 (т, ЗН), 4,6-4,А41 (т, 2Н), 4,2 (т, 2Н), 4,0 (т, 1Н), 3,95-3,76 (т, 6Н), 3,23-2,8 (т, 7Н), 1,88 (т, 1Н), 1,7-1,5 (т, 5Н), 1,26 (т, ЗН), 0,93 (а, 9 - 6,6 Гц, ЗН), 0,83 (а,
У 6,6 Гц, ЗН); З'Р ЯМР (СОСІз) б 17,3,15,3.
Приклад 28
Монофосфолактат 29: Розчин сполуки 28 (0,82г, 1,00ммоль) у СНосСіг (дмл) при 0"С обробляли тСсРВА (1,25екв.). Розчин перемішували протягом год при 0"С, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом додаткових бгод. Реакційну суміш розподіляли між СНгСі2» та насиченим Мансоз. Органічну фазу промивали насиченим Масі, висушували за допомогою Ма»5О»м, фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (1095 2- пропанолу/СНесСі») для одержання монофосфолактату (0,59г, 7095, 55 273851, 1:1 діастереомерна суміш) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІз) б 8,63 (аа, 1), 8,3 (ай, 1Н), 7,57 (т, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7,38- 7,13 (т, 7Н), 6,92 (т, 2Н), 5,66 (т, 1Н), 5,2-5,05 (т, 2Н), 4,57-4,4 (т, 2Н), 4,2 (т, 2Н), 4,0-3,73 (т, 6Н), 3,2 (т, 2Н), 3,0 (т, 4Н), 2,77 (т, 1Н), 1,92 (т, 1Н), 1,7-1,49 (т, 5Н), 1,26 (т, ЗН), 0,91 (т, 6Н); З'Р ЯМР (СОС Із) б 17,3, 15,3.
Приклад 29
Монофосфолактат 30: Розчин сполуки 28 (71мг, 0,087ммоль) у СОСІз (Імл) обробляли Меоті (18мг,
О,1їммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом год. Реакційну суміш концентрували і випарювали разом з толуолом (2х), СНСІз (2х) і висушували у вакуумі для одержання монофосфолактату (81мг, 9595, 55 273813, 1:1 діастереомерна суміш) у вигляді білої твердої речовини: "Н
ЯМР (СОСІз) 6 9,0 (да, 1Н, 8,76 (т, 2Н), 8,1 (т, 1Н), 7,35-7,1 (т, 7Н), 6,89 (т, 2Н), 5,64 (т, 1Н), 5,25-5,0 (т,
ЗН), 4,6-4,41 (т, 5Н), 4,2 (т, 2Н), 3,92-3,72 (т, 6Н), 3,28 (т, 2Н), 3,04-2,85 (т, ЗН), 2,62 (т, 1Н), 1,97 (т, 1Н), 1,62-1,5 (т, 5Н), 1,25 (т, ЗН), 0,97 (т, 6Н); З'Р ЯМР (СОСІз) 6 17,4, 15,4.
Приклад 30
Дибензилфосфонат 31: Розчин сполуки 16 (0,15г, 0,18ммоль) у СОСІз (2мл) обробляли Мет (37мг, 0,2З3ммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2год. Реакційну суміш концентрували і випарювали разом з толуолом (2х), СОСІз (2х) і висушували у вакуумі для одержання дибензилфосфонату (0,17г, 9595, 55 273812) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІзв) б 9,0 (аа, 1Н), 8,73 (т, 2Н), 8,09 (т, 1Н), 7,35 (т, ТОН), 7,09 (а, У - 8,4 Гц, 2Н), 6,79 (а,9У- 81 Гц, 2Н), 5,61 (0,9-42
Гц, ТН), 5,2-4,96 (т, 6Н), 4,54 (в, ЗН), 4,2 (а9, 2Н), 3,92-3,69 (т, 6Н), 3,3 (т, 2Н), 3,04-2,6 (т, 5Н), 1,97 (т, 1Н), 1,6 (т, 2Н), 0,98 (т, 6Н); З'Р ЯМР (СОСІв) б 20,4.
Приклад 31
Дибензилфосфонат 32: Розчин сполуки 16 (0,15г, 0,18ммоль) у СНоСі» (Змл) при 0"С обробляли тСРВА (1,25екв.). Розчин перемішували протягом год при 0"С, а потім нагрівали до кімнатної температури до наступного дня. Реакційну суміш розподіляли між 1095 2-пропанолу/СНосСі2» та насиченим
Ммансоз. Органічну фазу промивали насиченим Масі, висушували за допомогою Ма25О», фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (1095 2-пропанолу/СНегсСіг) для одержання дибензилфосфонату (0,11г, 7095, (45 277774) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІв) б 8,64 (т, 1Н), 8,27 (0, 9 - 6,9 Гц, 1Н), 7,57 (а, У 2 8,4 Гц, 1Н), 7,36 (т, 11), 7,10 (а, 9 - 8,4 Гц, 2Н), 6,81 (а, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 5,65 (й, 9У - 5,4 Гц, 1Н), 5,22-5,02 (т, 6Н), 4,21 (да,
2Н), 3,99-3,65 (т, 6Н), 3,2 (т, 2Н), 3,03-2,73 (т, БН), 1,90 (т, 1Н), 1,66-1,56 (т, 2Н), 0,91 (т, 6Н); ЗР ЯМР (СОСІ») 6 20,3.
Приклад 32
Фосфонова кислота 33: До розчину дибензилфосфонату 32 (0,1г, 0,12ммоль) у МеОнН (4мл) додавали 1095 Ра/С (20мг). Суспензію перемішували в атмосфері Нео (балон) при кімнатній температурі протягом 1год. Реакційну суміш фільтрували крізь пробку целіту. Фільтрат концентрували й очищали шляхом НРІ С для одержання фосфонової кислоти (17мг, 25 277775) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОзО0) б 8,68 (5,1Н), 8,47 (а4,9 -6,0 Гц, 1Н), 7,92 (а, 9 - 7,8 Гц, 1Н), 7,68 (т, 1Н), 7,14 (т, 2Н), 6,90 (а, 9 - 7,8 Гц, 2Н), 5,58 (а, У - 5,4 Гц, 1Н), 5,00 (т, 1Н), 4,08 (а, У - 9,9 Гц, 2Н), 3,93-3,69 (т, 6Н), 3,4-2,9 (т, 7Н), 2,5 (т, 1Н), 2,04 (т, 1Н), 1,6-1,35 (т, 2Н), 0,92 (т, 6Н); "Р ЯМР (СОзОБ) б 15,8.
Приклад 33
Монофосфолактат 34: Розчин 25 (2,50г, 3,21ммоль) у СНеоСі» (5 б0мл) при 0"С обробляли трифторооцтовою кислотою (2,5мл). Розчин перемішували протягом ЗОхв при 0"С, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом додаткових ЗОхв. Реакційну суміш розводили толуолом і концентрували під зниженим тиском. Залишок випарювали разом з толуолом (2х), хлороформом (2х) і висушували у вакуумі для одержання трифлату амонію, який розчиняли у СНоСі» (ЗОмл) і охолоджували до 0"с.
Додавали триєтиламін (1,79мл, 12,84ммоль) з наступною обробкою 4-формілбензолсульфонілхлориду (0,72г, З3,53ммоль) і розчин перемішували при 0"С протягом 1год. Продукт розподіляли між СНоСі» та 595
НОЇ. Органічну фазу промивали НгО, насиченим Масі, висушували за допомогою Ма»5О», фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (395 2-пропанолу/СНаСіг) для одержання монофосфолактату (2,11г, 7790, 55 278052, 11 діастереомерна суміш) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІз) б 10,12 (5, 1Н), 8,05 (0,9 - 8,7 Гц, 2Н), 7,95 (а, 9 2 7,5 Гц, 2Н), 7,38-7,15 (т, 7УН), 6,94 (т, 2Н), 5,67 (т, 1Н), 5,18-4,91 (т, ЗН), 4,57-4,4 (т, 2Н), 4,2 (т, 2Н), 4,0-3,69 (т, 6Н), 3,57 (широк, 5, 1Н), 3,19-2,8 (т, 7Н), 1,87 (т, 1Н), 1,69-1,48 (т, 5Н), 1,25 (т,
ЗН), 0,93(4,4 6,3 Гц, ЗН), 0,88 (а, У - 6,3 Гц, ЗН); ЗР ЯМР (СОСІз) 6 17,3,15,2.
Приклад 34
Монофосфолактат 35: Розчин 34 (0,60г, 0,71ммоль) та морфоліну (0,31мл, 3,54ммоль) в ЕІЮАс (8мл) обробляли НОАс (0,16мл, 2,83ммоль) та Мавнзсм (89мг, 1,42ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год. Продукт розподіляли між ЕЮАс та НгО. Органічну фазу промивали розсолом, висушували за допомогою Маг5О4, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (695 2-пропанолу/СН2СіІ?) для одержання монофосфолактату (0,46г, 7095, 55 278115, 1:1 діастереомерна суміш) у вигляді білої твердої речовини: "Н
ЯМР (СОСІз») б 7,74 (й, 9 - 8,4 Гц, 2Н), 7,52 (9, 9У - 8,4 Гц, 2Н), 7,38-7,15 (т, 7Н), 6,92 (т, 2Н), 5,66 (т, 1), 5,2-5,0 (т, 2Н), 4,57-4,4 (т, 2Н), 4,2 (т, 2Н), 3,97-3,57 (т, 12Н), 3,2-2,78 (т, 7Н), 2,46 (широк., 5, 4Н), 1,87 (т, 1Н), 1,64-1,5 (т, 5Н), 1,25 (т, ЗН), 0,93 (й, 9 - 6,3 Гц, ЗН), 0,88 (9, У - 6,3 Гц, ЗН); "Р ЯМР (СОСІз) б 17,3, 15,3.
Приклад 35
Монофосфолактат 37: Розчин 25 (0,50г, 0,б4ммоль) у СНеоСі» (20мл) при 0"С обробляли трифторооцтовою кислотою (мл). Розчин перемішували протягом ЗОхв при 0"С, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом додаткових ЗОхв. Реакційну суміш розводили толуолом і концентрували під зниженим тиском. Залишок випарювали разом з толуолом (2х), хлороформом (2х) і висушували у вакуумі для одержання трифлату амонію, який розчиняли у СНесСі» (Змл) і охолоджували до 0"С. Додавали триетиламін (0,45мл, 3,20ммоль) з наступною обробкою 4-бензилоксибензолсульфонілхлориду (0,18Гг,
О,б4ммоль, одержаного Ізгідно з Тода, Е. еї аї. Еиг. У. Мед. Спет. 1991, 26, 403). Розчин перемішували протягом ЗОхв при 0"С, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом ЗОхв. Продукт розподіляли між СНесСі» та 0,1М НС. Органічну фазу промивали насиченим Масі, висушували за допомогою Мао», фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (495 2-пропанолу/СНеосСіг) для одержання монофосфолактату (0,51г, 8595) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 36
Монофосфолактат 38: До розчину 37 (0,48г, 0,52ммоль) в ЕЮН (15мл) додавали 1095 Ра/С (0,10Гг).
Суспензію перемішували в атмосфері Нг (балон) при кімнатній температурі до наступного дня. Реакційну суміш фільтрували крізь пробку целіту. Фільтрат концентрували і неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (595 2-пропанолу/СНесСіг) для одержання монофосфолактату (0,38г, 8895, 55 273838, 1:1 діастереомерна суміш) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІз) б 8,86 (аа, 1Н), 7,42-7,25 (т, 9Н), 6,91 (т, 4Н), 5,73 (9,9 - 5,1 Гц, 1Н), 5,42 (т, 1Н), 5,18 (т, 2Н), 4,76-4,31 (т, 2Н), 4,22 (т, 2Н), 4,12-3,75 (т, 6Н), 3,63 (широк., 5, 1Н), 3,13 (т, ЗН), 2,87 (т, 1Н), 2,63 (т, 1Н), 2,4 (т, 1Н), 2,05 (т, 2Н), 1,9 (т, 1Н), 1,8(т, 1Н), 1,6 (т, ЗН), 1,25 (т, ЗН), 0,95 (й, У - 6,6 Гц, ЗН), 0,85 (а, У - 6,6 Гц, ЗН); ЗР ЯМР (СОСІз) 6 17,1, 15,7.
Приклад 37
Монофосфолактат 40: Розчин 25 (0,75г, 0, 9бммоль) у СНеоСі» (20мл) при 0"С обробляли трифторооцтовою кислотою (мл). Розчин перемішували протягом ЗОхв при 0"С, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом додаткових ЗОхв. Реакційну суміш розводили толуолом і концентрували під зниженим тиском. Залишок випарювали разом з толуолом (2х), хлороформом (2х) і висушували у вакуумі для одержання трифлату амонію, який розчиняли у СНесСі» (4мл) і охолоджували до 0"С. Додавали триетиламін (0,67мл, 4 80ммоль) Кі наступною обробкою 4-(4--бензилоксикарбоніл піперазиніл)бензолсульфонілхлориду (0,48г, 1,22ммоль, одержаного згідно з То)а, Е. еї аІ. Аггпеїіт. Бог5сп. 1994, 44, 501). Розчин перемішували при 0"С протягом год, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом З0хв. Продукт розподіляли між 1095 2-пропанолу/СНесСі» та 0,1М НС. Органічну фазу промивали насиченим Масі, висушували за допомогою Ма»5О4, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (395 2-пропанолу/СН2СіІг2) для одержання монофосфолактату (0,63г, 60905) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 38
Монофосфолактат 41: До розчину 40 (0,62г, О0,6бОммоль) у МеОН (8мл) та ЕЮАс (2мл) додавали 1095
Ра/с (0,20г). Суспензію перемішували в атмосфері Не (балон) при кімнатній температурі до наступного дня.
Реакційну суміш фільтрували крізь пробку целіту. Фільтрат обробляли з застосуванням 1,2 еквівалента
ТРА, випарювали разом з СОСІіз і висушували у вакуумі для одержання монофосфолактату (0,55г, 90905) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 39
Монофосфолактат 42: Розчин 41 (0,54г, 0,53ммоль) та формальдегіду (0,1бмл, 5,30ммоль) в ЕЮАс (1О0мл) обробляли НОАс (0,30мл, 5,30ммоль) та МавнНзоМ (0,33г, 5,30ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі до наступного дня. Продукт розподіляли між ЕЮАс та Но.
Органічну фазу промивали розсолом, висушували за допомогою Маг5О4, фільтрували і концентрували.
Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (695 2-пропанолу/СНесСІг) для одержання монофосфолактату (97,2мг, 2095, 5 277937,1:1 діаастереомерна суміш) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІ») б 7,64 (а, 9 - 9,0 Гц, 2Н), 7,38-7,17 (т, 7Н), 6,95-6,88 (т, 4Н), 5,67 (т, 1Н), 5,2-4,96 (т, 2Н), 4,57-4,4 (т, 2Н), 4,2 (т, 2Н), 3,97-3,64 (т, 8Н), 3,49-3,37 (т, 4Н), 3,05-2,78 (т, 12Н), 1,88-1,62 (т, ЗН), 1,58 (т, ЗН), 1,25 (т, ЗН), 0,93 (й, У - 6,3 Гц, ЗН), 0,88 (й, У - 6,3 Гц, ЗН); З'Р ЯМР (СОСІз) б 17,3,15,3.
Приклад 40
Монофосфолактат 45: Розчин 43 (0,12г, 0,1бммоль) та лактату 44 (0,22г, 1,02ммоль) у піридині (мл) нагрівали до 70"С і додавали 1,3-дициклогексилкарбодиіїмід (0,17г, 0,8Зммоль). Реакційну суміш перемішували при 707С протягом 4год і охолоджували до кімнатної температури. Розчинник видаляли під зниженим тиском. Залишок суспендували в Е(ОАс і 1,3-дициклогексилсечовину відфільтровували. Продукт розподіляли між ЕОАс та 0,2М НСІ. Шар ЕІЮАс промивали 0,2М НОСІ, НгО, насиченим Масі, висушували за допомогою Маг5О4, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (395 2-пропанолу/СНоСіг) для одержання монофосфолактату (45мг, 2695) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 41
Спирт 46: До розчину 45 (40мг, 0,042ммоль) в Е(Ас (2мл) додавали 2095 РА(ОН)2г/С (10мг). Суспензію перемішували в атмосфері Но (балон) при кімнатній температурі протягом Згод. Реакційну суміш фільтрували крізь пробку целіту. Фільтрат концентрували і продукт висушували у вакуумі для одержання спирту (ЗЗмг, 9095, 55 278809, 3/2 діастереомерна суміш) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІз) б 7,72 (а, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 7,39-7,15 (т, 7Н), 7,02-6,88 (т, 4Н), 5,66 (а, 9У 2 4,5 Гц, 1Н), 5,13-5,02 (т, 2Н), 4,54- 4,10 (т, 4Н), 4,00-3,69 (т, 11), 3,14 (т, 1Н), 3,02-2,77 (т, 6Н), 1,85-1,6 (т, 6Н), 0,94 (а, - 6,3 Гц, ЗН), 0,89 (а, 9У - 6,3 Гц, ЗНУ); Р ЯМР (СОСІз) 6 17,4,15,9. «ЄСхемз 13 ше а Бо ОАВСО,толують у ге ШИ дофнегавнувція, Я год ов ф'ова нон са БензилчВ І )чтяктах стр Рувер, ВА ОМАР мя
Ми поши: 4: йон нон й- «Ом и Муки МВов ДЗТЕА, сна, щі вда їх Ж ;.
КУ "5, дви. ТРА СН» у
Схема ЗА
КО я шосе вовни
Ми зв пок Ви а т ЕХ уд; шва: ву 3 ва
Ми, дутхнисн свінг Фо вояк 2 Е я - 0 ОІРАСОВІСЬ СТ ка. ві, двобої ут З ' тЕА,СНЬсЬ 5 а
Форд и І кю КЛОАТ
Рг, Не шк я ї
ВОНА «1 о чі з
ЩА - у зага ої в
Сугма 14
КО кре ще я «лико, «1 Т Же
В дає Би в лова
ТЕКА, СН в о заВілх но 98 г т «ОМ дикий, А
Рі/с,н; Н юних о ї з с
МИ и н звонем Фо он шо ДВІТВАГСНЬСЬ ко. СК у (ФІТЕАТОНСЬ «7 Т Ко модно Б зе ЛА ов ку, но ан Я. з є АЖ
Ра, Не і у ваз
ЕЮНТХ 5, "5, а паща за бо аа ай
Схема 15 рей важ о а в з лет, КК "оноенТоМеб Є КЗ б-/ 57 А он 85277777 Яо-
Ї я СОН он кА зво Естераза, РВЗ буфер -вІ їх ра С "снсМТомМео, а їх ЧлХх ад у аз278110 сон нон 2 з Мт Йон за -тяЕлсотАи фі до б-/ в Повх а8 278503 фо, тел но
Естераза, РВЗ буфер" аа "енобм/БМЕО, зе і ; шо «ге ре сон
Приклад 42
Монобензилфосфонат 47: Розчин 6 (2,00г, 2,55ммоль) та ОАВСО (0,29г, 2,55ммоль) у толуолі (10мл) нагрівали до дефлегмації протягом 2год. Розчинник випарювали під зниженим тиском. Залишок розподіляли між ЕТОАс та 0,2М НСІ. Шар ЕЮАс промивали НгО, насиченим Масі, висушували за допомогою Ма»5О»:, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт висушували у вакуумі для одержання монобензилфосфонату (1,68г, 9590) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 43
Монофосфолактат 48: До розчину 47 (2,5г, 3,61ммоль) та бензил-(5)-(-)-лактату (0,87мл, 5,42ммоль) у
ОМЕ (12мл) додавали РуВор (2,82г, 5,2ммоль) та М,М-діїізопропілетиламін (2,51мл, 14,44мМмоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом Згод і концентрували. Залишок розподіляли між ЕТОАс та 0,2М НСІ. Шар ЕЮАс промивали НгО, насиченим Масі, висушували за допомогою Маг5О4, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (395 2-пропанолу/СН2аСіІг) для одержання монофосфолактату (1,58г, 51905) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 44
Монофосфолактат 49: Розчин 48 (0,30г, 0,З5ммоль) у СНеоСі» (06бмл) при 0"С обробляли трифторооцтовою кислотою (0,Змл). Розчин перемішували протягом ЗОхв при 0"С, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом додаткових ЗОхв. Реакційну суміш розводили толуолом і концентрували під зниженим тиском. Залишок випарювали разом з толуолом (2х), хлороформом (2х) і висушували у вакуумі для одержання трифлату амонію, який розчиняли у СНеСі» (2мл) і охолоджували до 0"С. Додавали триетиламін (0,20мл, 1,4б0ммоль) з наступною обробкою бензолсульфонілхлориду (62мг, 0,35ммоль).
Розчин перемішували при 0"С протягом ЗОхв, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом ЗОхв.
Продукт розподіляли між СНеСіг та 0,1М НС. Органічну фазу промивали насиченим Масі, висушували за допомогою Маг5О4, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (395 2-пропанолу/СН2аСіІг) для одержання монофосфолактату (0,17г, 53905) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 45
Метаболіт Х 50: До розчину 49 (8Омг, 0,09ммоль) в ЕН (бмл) та ЕІЮАсС (2мл) додавали 1095 Ра/С (20мг). Суспензію перемішували в атмосфері Но (балон) при кімнатній температурі протягом д8год.
Реакційну суміш фільтрували крізь пробку целіту. Фільтрат концентрували, випарювали разом з СОСІз і висушували у вакуумі для одержання метаболіту Х (бімг, 959565, 55 224342) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОзО0) б 7,83 (й, У - 6,9 Гц, 2Н), 7,65-7,58 (т, ЗН), 7,18 (а, У - 7,8 Гц, 2Н), 6,90 (а, 9 2 7,8 Гц, 2Н), 5,59(9,9 -4,8 Гц, 1Н), 5,0 (т, 1Н), 4,27 (а, У - 10,2 Гц, 2Н), 3,95-3,68 (т, 6Н), 3,45 (ад, 1Н), 3,18- 2,84 (т, 6Н), 2,50 (т, 1Н), 2,02 (т, 1Н), 1,6-1,38 (т, 5Н), 0,93 (а, У - 6,3 Гц, ЗН), 0,88 (а, У 2 6,3 Гц, ЗН); Р
ЯМР (СОз3О0), 6 18,0.
Приклад 46
Монофосфолактат 51: Розчин 48 (028г, 0,ЗЗммоль) у СНе2Сі» (06бмл) при 0"С обробляли трифторооцтовою кислотою (0,Змл). Розчин перемішували протягом ЗОхв при 0"С, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом додаткових ЗОхв. Реакційну суміш розводили толуолом і концентрували під зниженим тиском. Залишок випарювали разом з толуолом (2х), хлороформом (2х) і висушували у вакуумі для одержання трифлату амонію, який розчиняли у СНеСі» (2мл) і охолоджували до 0"С. Додавали триетиламін (0,18мл, 1,32ммоль) з наступною обробкою 4-фторобензолсульфонілхлориду (б4мгГ,
О,ЗЗммоль). Розчин перемішували при 0"С протягом ЗО0хв, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом ЗОхв. Продукт розподіляли між СНесСіг та 0,1М НСІ. Органічну фазу промивали насиченим Масі,
висушували за допомогою Ма»5О»м, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (395 2-пропанолу/СНосСіІ2) для одержання монофосфолактату (0,16г, 5295) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 47
Метаболіт Х 52: До розчину 51 (8Омг, 0,09ммоль) в ЕЮН (бмл) та ЕІЮАс (2мл) додавали 1095 РО/С (20мг). Суспензію перемішували в атмосфері Но (балон) при кімнатній температурі протягом 8год.
Реакційну суміш фільтрували крізь пробку целіту. Фільтрат концентрували, випарювали разом з СОСІз і висушували у вакуумі для одержання метаболіту Х (бімг, 959565, 55 224343) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОзОБ) б 7,9 (да, 2Н), 7,32 (т, 2Н), 7,18 (да, 2Н), 6,90 (ай, 2Н), 5,59 (а, 9 - 5,4 Гц, 1Н), 5,0 (т, 1Н), 4,28 (9, 9У - 10,2 Гц, 2Н), 3,95-3,72 (т, 6Н), 3,44 (аа, 1Н), 3,15-2,85 (т, 6Н), 2,5 (т, 1Н), 2,02 (т, 1Н), 1,55-1,38 (т, 5Н), 0,93 (9, У - 6,3 Гц, ЗН), 0,88 (й, У - 6,3 Гц, ЗН). З'Р ЯМР (СОзО0Б) 5 18,2.
Приклад 48
Монофосфолактат 53: Розчин 48 (020г, 0,24ммоль) у СНеоСі» (06бмл) при 0"С обробляли трифторооцтовою кислотою (0,Змл). Розчин перемішували протягом ЗОхв при 0"С, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом додаткових З0хв. Реакційну суміш розводили толуолом і концентрували під зниженим тиском. Залишок випарювали разом з толуолом (2х), хлороформом (2х) і висушували у вакуумі для одержання трифлату амонію, який розчиняли у СНесСі» (2мл) і охолоджували до 0"С. Додавали триетиламін (0,16бмл, 1,2О0ммоль) з наступною обробкою солі хлористого водню //3- піридинусульфонілхлориду (50мг, 0,24ммоль). Розчин перемішували при 0"С протягом ЗОхв, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом З0хв. Продукт розподіляли між СНоСі» та НгО. Органічну фазу промивали насиченим МасСі, висушували за допомогою Маг25О».:, фільтрували і концентрували.
Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (495 2-пропанолу/СНесСІг) для одержання монофосфолактату (0,11г, 53905) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 49
Метаболіт Х 54: До розчину 53 (7Омг, 0,09ммоль) в ЕН (5мл) додавали 1095 Ра/С (20мг). Суспензію перемішували в атмосфері Но (балон) при кімнатній температурі протягом 5год. Реакційну суміш фільтрували крізь пробку целіту. Фільтрат концентрували, випарювали разом з СНСіз і висушували у вакуумі для одержання метаболіту Х (5Змг, 9595, 55 273834) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОзО0) б 8,99 (5, 1Н), 8,79 (4,9 -4,2 Гц, 1Н), 8,29 (9,9 -7,5 Гц, 1Н), 7,7 (т, 1Н), 7,15 (9,9 - 8,4 Гц, 2Н), 6,9 (а, 9 - 7,8 Гц, 2Н), 5,59 (а, 9 - 5,4 Гц, 1Н), 5,0 (т, 1Н), 4,28 (а, У - 9,9 Гц, 2Н), 3,97-3,70 (т, 6Н), 3,44 (да, 1Н), 3,17-2,85 (т, 6Н), 2,5 (т, 1Н), 2,03 (т, 1Н), 1,65-1,38 (т, 5Н), 0,93 (а, 9 - 6,3 Гц, ЗН), 0,88 (а, 9 - 6,3 Гц, ЗН).
Зр'ЯМР (СОзО0) б 17,8.
Приклад 50
Монофосфолактат 55: Розчин 48 (0,15г, 0 8ммоль) у СНоСі» (мл) при 0"С обробляли трифторооцтовою кислотою (0,5мл). Розчин перемішували протягом ЗОхв при 0"С, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом додаткових ЗОхв. Реакційну суміш розводили толуолом і концентрували під зниженим тиском. Залишок випарювали разом з толуолом (2х), хлороформом (2х) і висушували у вакуумі для одержання трифлату амонію, який розчиняли у СНоСі» (2мл) і охолоджували до 0"с.
Триетиламін (0,12мл, 0,в8д8ммоль) додавали з наступною обробкою 4-бензилоксибензолсульфонілхлориду (5Омг, 0,18ммоль). Розчин перемішували при 0"С протягом З0хв, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом З0хв. Продукт розподіляли між СНоСі» та 0,1М НС. Органічну фазу промивали насиченим Масі, висушували за допомогою Ма»5О4, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (395 2-пропанолу/СН2СіІг2) для одержання монофосфолактату (0,11г, 63905) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 51
Метаболіт Х 56: До розчину 55 (7Омг, 0,07ммоль) в ЕН (4мл) додавали 1095 Ра/С (20мг). Суспензію перемішували в атмосфері Но (балон) при кімнатній температурі протягом 4год. Реакційну суміш фільтрували крізь пробку целіту. Фільтрат концентрували, випарювали разом з СОСіІз і висушували у вакуумі для одержання метаболіту Х (46мг, 9095, 55 273847) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОзО00), 6 7,91 (5, 1Н), 7,65:а,9.-8,4 Гц, 2Н), 7,17 (а,9 - 8,1 Гц, 2Н), 6,91 (т, 4Н), 5,59(4,9 2-51 Гц, 1Н), 5,0 (т, 1), 4,27 (а,9ю4 - 10,2 Гц, 2Н), 3,97-3,74 (т, 6Н), 3,4 (ай, 1Н), 3,17-2,8 (т, 6Н), 2,5 (т, 1Н), 2,0 (т, 1Н), 1,6-1,38 (т, 5Н), 0,93 (й, У - 6,3 Гц, ЗН), 0,88 (а, У - 6,3 Гц, ЗН); З'Р ЯМР (СОзО0) 6 17,9.
Приклад 52
Метаболіт Х 57: До суспензії 29 (40мг, 0,05ммоль) у СНЗСМ (Імл), ОМ5О (0,5мл) та буфері 1,0М РВ5 (бмл) додавали естераза (200мкл). Суспензію нагрівали до 40"С протягом 48год. Реакційну суміш концентрували, суспендували у МеОн і фільтрували. Фільтрат концентрували і очищали шляхом НРІ С для одержання метаболіту Х (20мг, 5795, 55 277777) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОзО0) б 8,68 (5,1), 8,47 (а, -6,0 Гу, 1Н), 7,93 (а, У - 7,68 Гц, 1Н), 7,68 (т, 1), 7,15(4,9 8,4 Гц, 2Н), 6,9 (4,9 - 8,4 Гц, 2), 5,59 (а, - 5,4 Гц, 1Н), 5,0 (т, 1Н), 4,23 (9,9 - 10,5 Гу, 2Н), 3,97-3,68 (т, 6Н), 3,45 (ад, 1Н), 3,15-2,87 (т, 6Н), 2,46 (т, 1Н), 2,0 (т, 1Н), 1,6-1,38 (т, 5Н), 0,95 (0, 9 - 6,6 Гц, ЗН), 0,92 (90, У - 6,6 Гц, ЗН); "Р ЯМР (СОз00) 6 17,2.
Приклад 53
Метаболіт Х 58: До суспензії 35 (бОмг, 0,07ммоль) у СНЗСМ (Імл), ОМ5О (0,5мл) та буфері 1,0М РВ5 (бмл) додавали естеразу (400мкл). Суспензію нагрівали до 40"С протягом З днів. Реакційну суміш концентрували, суспендували у МеОнН і фільтрували. Фільтрат концентрували й очищали шляхом НРІС для одержання метаболіту Х (20мг, 3895, 55 278116) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОзО0) б 7,74 (8,94 - 6,9 Гц, 2Н), 7,63 (й, 9 - 7,5 Гц, 2Н), 7,21 (9,9 - 8,4 Гц, 2Н), 6,95 (а, У - 8,1 Гц, 2Н), 5,64 (0,9 - 5,1
Гц, 1), 5,0 (т, 2Н), 4,41 (т, 2Н), 4,22 (т, 2Н), 3,97-3,65 (т, 12Н), 3,15-2,9 (т, 8Н), 2,75 (т, 1Н), 2,0 (т, 1Н), 1,8 (т, 2Н), 1,53 (9,4 -6,9 Гц, ЗН), 0,88 (т, 6Н).
Приклад 54
Монофосфолактат 59: Розчин 34 (2,10г, 2,48ммоль) у ТНЕ (72мл) та НгО (8мл) при -157С обробляли
Мавна (0,24г, 6,20ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1О0хв при -157С. Реакцію гасили 595 водним Манзоз і екстрагували СНесСі» (3х). Комбіновані органічні шари промивали НгО, висушували за допомогою Маг5О4, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (590 2-пропанолу/СНеосСіІг) для одержання монофосфолактату (1,89г, 9095, 55 278053,1:1 діастереомерна суміш) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІз) б 7,64 (т, 2Н), 7,51 (т, 2), 7,38-7,19 (т, 7Н), 6,92 (т, 2Н), 5,69 (й, У - 4,8 ГЦ, 1Н), 5,15 (т, 2Н), 4,76 (5, 2Н), 4,54 (ад,9 - 10,5 Гц, 1Н), 4,44 (т, 1Н), 4,2 (т, 2Н), 4,04-3,68 (т, 6Н), 3,06-2,62 (т, 7Н), 1,8 (т, ЗН), 1,62-1,5 (09, ЗН), 1,25 (т, ЗН), 0,94 (а, У - 6,3 Гц, ЗН), 0,87 (й, У - 6,3 Гц, ЗН); З'Р ЯМР (СОСІз) 6 17,4,15 4.
Приклад 55
Метаболіт Х 60: До суспензії 59 (7Омг, О0,0д8ммоль) у СНЗСМ (Імл), ОМ5О (0,5мл) та буфері 1,0М РВ5 (бмл) додавали естеразу (б0Омкл). Суспензію нагрівали до 40"С протягом Збгод. Реакційну суміш концентрували, суспендували у МеОн і фільтрували. Фільтрат концентрували і очищали шляхом НРІ С для одержання метаболіту Х (22мг, 3695, 55 278764) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОзО0) б 7,78 (аа, 2Н), 7,54 (ад, 2Н), 7,15 (т, 2Н), 6,9 (т, 2Н), 5,57 (а, 1Н), 5,0 (т, 2Н), 4,65 (т, 4Н), 4.2 (т, 2Н), 3,9-1338 3,53 (т, 6Н), 3,06-2,82 (т, 6Н), 2,5 (т, 1Н), 2,0 (т, 2Н), 1,62-1,35 (т, ЗН), 0,94 (т, 6Н).
ЄСкема 16 н пе дме З писнефучююнь
І сне ще й ВВА ГСНОСК. дефлявавнтьмія :вІ опо о (2) Мавнусм, Нове Ед г 8 зраз НЕ, СНЮМ
Ви в нон т сома їх Мини Я
С а ХА СНО, Мена б ня кни
Ви «ге Юм
Фон но ов г дух
ОМ и ее у ї я оо и своє вощо йон схемі? во Ян соує теуонь
Ср С Фоктснов ет а ШІМОВНЮВМ, МНОКе
Ми з "3. Енея н Он г ще Ме и-то Мт, ДО) ВВАЙОНУСМ, дефтотконтаціх
У сн Т Е: ке (2і мевніом, НЕНО г Й по дн НО, БІОС, 13, фон я в й- рома со ще її Ж А
Ви Мить в вва ов
Схема 18 но он й Ме
КАК МаОН, СНаСМ, г. шо і
КЕ ооо бо я
Н ен со хо. Мини,
ФІ у Е оо вв зве оо сом
Приклад 56
Фосфонова кислота 63: Сполуку 62 (0,30г, 1,12ммоль) розчиняли у СНзСМ (5мл). М,О- біс(триметилсиліл)ацетамід (В5А, 2,2мл, 8,96ммоль) додавали. Реакційну суміш нагрівали до дефлегмації протягом 2год, охолоджували до кімнатної температури і концентрували. Залишок випарювали разом з толуолом та хлороформом і висушували у вакуумі для одержання густої олії, яку розчиняли в ЕІЮАс (4мл) і охолоджували до 0"С. Додавали альдегід 61 (0,20г, 0,3З3ммоль), АСОН (0,18мл, 3, 3ЗО0ммоль) та МавнзомМ (0,20г, 3,30ммоль). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували до наступного дня.
Реакцію гасили Н2гО, перемішували протягом ЗОхв, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт розчиняли у СНзСМ (1Змл) і додавали 4895 водний НЕ (0,5мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2год і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом НРІС для одержання фосфонової кислоти (7Омг, 3295, 5 277929) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОзО0) б 7,92 (да, 2Нн), 7,73 (9,9 - 8,7 Гц, 2Н), 7,63 (а49, 2Н), 7,12 (а, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 5,68 (9,9 - 5,1 Гц, 1Н), 5,13 (т, 1Н), 4,4 (т, 2Н), 4,05-3,89 (т, 8Н), 3,75 (т, 1Н), 3,5 (т, 1Н), 3,37 (т, 1Н), 3,23-3,0 (т, ЗН), 2,88-2,7 (т, 2Н), 2,2 (т, 1Н), 1,8 (т, 2Н), 0,92 (й, У - 6,3 Гц, ЗН), 0,85 (й, У - 6,3 Гц, ЗН); "Р ЯМР (СОзО0) 5 14,5.
Приклад 57
Фосфонова кислота 64: Розчин 63 (50мг, 0,07ммоль) та формальдегіду (бомг, 0,70ммоль) в ЕЮАс (2мл) обробляли НОАс (4Змкл, 0,70ммоль) та МавнзомМ (47мг, 0,7ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2бгод. Реакцію гасили НгО, перемішували протягом 20хв і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом НРІ С для одержання фосфонової кислоти (15мгГг, 2995, 55 277935) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОзО0) б 7,93 (т, 2Н), 7,75 (т, 2Н), 7,62 (т, 2Н), 7,11 (т, 2Н), 5,66 (т, 1Н), 5,13 (т, 1Н), 4,4 (т, 2Н), 4,05-3,89 (т, 8Н), 3,75 (т, 2Н), 3,09-2,71 (т, 6Н), 22 (т, 1Н), 1,9 (т, 5Н), 0,92 (а, У 2 6,3 Гц, ЗН), 0,85 (а, У - 6,3 Гц, ЗН); 'Р ЯМР (СОзО0) 5 14,0.
Приклад 58
Фосфонова кислота 66: 2-аміноетилфосфонову кислоту (2,60г, 21,66бммоль) розчиняли у СНзСМ (40мл). Додавали М,О-біс(триметилсиліл)ацетамід (В5А, 40мл). Реакційну суміш нагрівали до дефлегмації протягом 2год, охолоджували до кімнатної температури і концентрували. Залишок випарювали разом з толуолом та хлороформом і висушували у вакуумі для одержання густої олії, яку розчиняли в ЕФАс (40мл). Додавали альдегід 65 (1,33г, 2,25ммоль), АСОН (1,30мл, 22,5ммоль) та Ммавнзом (1,42г, 22,5ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі до наступного дня. Реакцію гасили
НгО, перемішували протягом год, фільтрували і концентрували. Залишок розчиняли у Меон і фільтрували. Неочищений продукт очищали шляхом НРІС для одержання фосфонової кислоти (1,00г, 6390) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 59
Фосфонова кислота 67: Фосфонову кислоту 66 (0,13г, 0,19ммоль) розчиняли у СНЗСМ (4мл). Додавали
М,О-біс(триметилсиліл)лацетамід (В5А, 0,45мл, 1,90ммоль). Реакційну суміш нагрівали до дефлегмації протягом 2год, охолоджували до кімнатної температури і концентрували. Залишок випарювали разом з толуолом та хлороформом і висушували у вакуумі для одержання густої олії, яку розчиняли в ЕІЮАс (Змл).
Додавали формальдегід (0,15мл, 1,90ммоль), АСОН (0,11мл, 1,90ммоль) та Ммавнзсм (6бЗмг, 1,90ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі до наступного дня. Реакцію гасили Но, перемішували протягом бгод, фільтрували і концентрували. Залишок розчиняли у МеОнН і фільтрували.
Неочищений продукт очищали шляхом НРІ С для одержання фосфонової кислоти (40мг, 30905, 5 277957) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОзО0) б 7,78 (0, 9 - 8,4 ГЦ, 2Н), 7,4 (т, 4Н), 7,09 (а, У - 8,4 Гу, 2Н), 5,6 (а,9 - 5,1 Гц, 1Н), 4,33 (т, 2Н), 3,95-3,65 (т, 9Н), 3,5-3,05 (т, 6Н), 2,91-2,6 (т, 7Н), 2,0 (т, ЗН), 1,5 (т, 2Н), 0,93 (й, У - 6,3 Гц, ЗН), 0,87 (й, У - 6,3 Гц, ЗН); З'Р ЯМР (СОзО0) 6 19,7.
Приклад 60
Метаболіт Х 69: Монофосфолактат 68 (1,4г, 1,60ммоль) розчиняли у СНзЗСМ (20мл) та НгО (20мл).
Додавали 1,0М Маон (3,20мл, 3,20ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5год і охолоджували до 0"С. Реакційну суміш підкислювали до рН - 1-2 за допомогою 2М НОСІ (1,бмл, 3,20ммоль). Розчинник випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом
НРІС для одержання метаболіту Х (0,60г, 4995, 55 273842) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (0М50-йв) 6 7,72 (й, 9У - 8,7 Гц, 2Н), 7,33 (т, 4Н), 7,09 (9,9 - 9,0 Гц, 2Н), 5,52 (й, 9 - 5,7 Гц, 1Н), 51 (широк., 85, 1Н), 4,85 (т, 1Н), 4,63 (т, 1Н), 4,13 (т, 2Н), 3,8 (т, 5Н), 3,6 (т, 4Н), 3,36 (т, 1Н), 3,03 (т, 4Н), 2,79 (т,
ЗН), 2,5 (т, 1Н), 2,0 (т, ЗН), 1,5-1,3 (т, 5Н), 0,85 (й, У - 6,6 Гц, ЗН), 0,79 (й, У - 6,6 Гц, ЗН); Р ЯМР (0М50О- дв) 6 21,9.
Сзема 19 но он 2 С кох ий а тен
Бо виш -/ 5 т
Фо а нон 5 ; ї
Е А Мне сг со ту тА, свю
Би по ОР а. » бо,
КЕ нон не - :
Ви. чий орто Ми ву у но р
Ви " то, ар ввяя да хом 28 во ЯМ - еру пеня й х о РСОГОМАР бот що н 8 Я і щ ери тАсНюь, олово сов - Ви й ди
У ї й з
Би . годи п з5вмєтв; Фо ов
Схема 21 прин
М А жк. ув (1уВ5А, СНЗСМ, дофлегмонтація -ві ту Е й оо (2)Сьгсі,піридин пе ОНоСЬ, 020 іо гі, 765 у он й. МНСЬ» (в) Дибенонадизепрогіле
КТ ту АКТ ЗН-тетразол, гі, (г) пОРВА, СНОСЬ 76 йо о (Впо; о дує ше г и: (2) мансоз, о в) - 0 са й. ме спро ще сазг77982 и
Приклад 61
Монофосфолактат 70: Розчин 59 (1,48г, 1,74ммоль) та Вос-1 -валіну (0,38г, 1,74ммоль) у СНоСі» (ЗОмл) при 0"С обробляли 1,3-дициклогексилкарбодиімідом (0,45г, 2,18ммоль) та 4-диметиламінопіридином (26мг, 0,21ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом год, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом 2год. Продукт розподіляли між СНегсСі» та 0,2М НС. Органічний шар промивали Но, висушували за допомогою Ма»5О»м, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (495 2-пропанолу/СНосСіІ2) для одержання монофосфолактату (1,65г, 9095) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 62
Монофосфолактат 71: Розчин ої 70 (1,65г, 1,57ммоль) у СНео2Сі» (дмл) при 0"С обробляли трифторооцтовою кислотою (4мл). Розчин перемішували протягом ЗОхв при 0"С, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом додаткових ЗОхв. Реакційну суміш розводили толуолом і концентрували під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (1095 2-пропанолу/СН2аСіг) для одержання монофосфолактату (1,42г, 85965, 55 278635, 2/3 діастереомерна суміш) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІ»з) б 7,73 (т, 2Н), 7,49 (й, 9 2 7,2 Гц, 2Н), 7,4-71 (т, 7Н), 6,89 (т, 2Н), 5,64 (т, 1Н), 5,47 (т, 1Н), 5,33-5,06 (т, 4Н), 4,57-4,А41 (т, 2Н), 4,2 (т, 2Н), 3,96-3,7 (т, 7Н), 3,15-2,73 (т, 7Н), 2,38 (т, 1Н), 1,9 (т, 1Н), 1,7 (т, 1Н), 1,63-1,5 (т, 4Н), 1,24 (т, ЗН), 1,19 (т, 6Н), 0,91 (а,
ЗН), 0,88 (а, ЗН); У'Р ЯМР (СОСІз) 6 173,15 4.
Приклад 63
Монофосфолактат 73: Розчин 72 (0,43г, 0,50ммоль) та Вос-І -валіну (0,11г, О0,50ммоль) у СНеосСіг (бмл) обробляли 1,3-дициклогексилкарбодиімідом (0,13г, 0,бЗммоль) та 4-диметиламінопіридином (б2мг,
О,5ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі до наступного дня. Продукт розподіляли між СНеСі» та 0,2М НОСІ. Органічний шар промивали НгО, висушували за допомогою Ма5О», фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (295 2-пропанолу/СНеосСіг) для одержання монофосфолактату (0,45г, 8595) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 64
Монофосфолактат 74: Розчин 73 (0,44г, 042ммоль) у СНоСі» (1мл) при 0"С обробляли трифторооцтовою кислотою (0,5мл). Розчин перемішували протягом ЗОхв при 0"С, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом додаткових ЗОхв. Реакційну суміш розводили толуолом і концентрували під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (1090 2-пропанолу/СНесСіг) для одержання монофосфолактату (0,40г, 9095, 55 278785,1:1 діастереомерна суміш) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІв) б 7,69 (й, У - 8,4 Гц, 2Н), 7,34-7,2 (т, 7Н), 6,98 (й, У - 8,4
Гц, 2Н), 6,88 (т, 2Н), 6,16 (т, 1Н), 5,64 (т, 1Н), 5,46 (т, 1Н), 5,2-5,0 (т, 2Н), 4,5 (т, 2Н), 4.2 (т, ЗН), 4,0-3,4 (т, 9Н), 3,9 (т, 1Н), 3,0-2,8 (т, 5Н), 2,5 (т, 1Н), 1,83 (т, 1Н), 1,6-1,5 (т, 5Н), 125 (т, ЗН), 1,15 (т, 6Н), 0,82 (а, 9 -6,0 Гц, ЗН), 0,76 (а, У - 6,0 Гц, ЗН); З'Р ЯМР (СОСІз») б 17,3,15,5.
Приклад 65
Ср2-амід 76: Сполука 75 (0,35г, 0,б9ммоль) розчиняли у СНзСМ (бмл). Додавали М,О- біс(триметилсиліл)ацетамід (В5А, 0,67мл, 2,76ммоль). Реакційну суміш нагрівали до дефлегмації протягом 1год, охолоджували до кімнатної температури і концентрували. Залишок випарювали разом з толуолом та хлороформом і висушували у вакуумі для одержання густої олії яку розчиняли у СНеоСі» (Змл) і охолоджували до 0"С. Додавали піридин (0,17мл, 2,07ммоль) та бензилхлороформат (0,12мл, 0,8Зммоль).
Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом год, а потім нагрівали до кімнатної температури до наступного дня. Реакцію гасили МеонН (5мл) та 1095 НСІ (20мл) при 0"С і перемішували протягом год.
Продукт екстрагували СНоСі», промивали розсолом, висушували за допомогою Ма»5О4, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (395 2- пропанолу/СНесіг) для одержання Ср2-аміду (0,40г, 9095) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 66
Дибензилфосфонат 77: Розчин 76 (0,39г, 0,61ммоль) та 1Н-тетразолу (54мг, 0,92ммоль) у СНесі» (дмл) обробляли дибензилдіїзопропілфосфорамідитом (0,32г, 0,92ммоль) і перемішували при кімнатній температурі до наступного дня. Розчин охолоджували до 0"С, обробляли тсРВА, перемішували протягом 1Тгод при 0"С, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом 1год. Реакційну суміш виливали у суміш водного Маг25О4 та МансСОз і екстрагували СНоСі». Органічний шар промивали НгО, висушували за допомогою Маг5О4, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (395 2-пропанолу/СНеСіг) для одержання дибензилфосфонату (0,42г, 76905) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 67
Двонатрієва сіль фосфонової кислоти 78: До розчину 77 (0,18г, 0,20ммоль) в ЕН (20мл) та ЕЮАс (4мл) додавали 1095 Ра/С (40мг). Суспензію перемішували в атмосфері Но (балон) при кімнатній температурі протягом 4год. Реакційну суміш фільтрували крізь пробку целіту. Фільтрат концентрували і висушували у вакуумі для одержання фосфонової кислоти (0,11г, 9595), яку розчиняли у НгО (4мл) і обробляли Мансо»з (32мг, 0,38ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1год і ліофілізували до наступного дня для одержання двонатрієвої солі фосфонової кислоти (0,12г, 9995,
С5 277962) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (020) б 7,55 (ад, 2Н), 7,2 (т, 5Н), 7,77 (ай, 2Н), 4,65 (т, 1Н), 4,24 (т, 1Н), 4,07 (т, 1Н), 3,78-2,6 (т, 12Н), 1,88-1,6 (т,ЗН), 0,75 (т,бН).
Схема 1
НО ну - А "т, "ТУ, 1 2 соя
Воснм. М. Воснм. М. дош до з 4
І он Р ня 2 др о і М одно не ней
Б в
І. На/1б096Ра-С/ЕЮАс-ЕЮН;
І. ТеМРИ/С52СОз;
І. ВиззпонН-СНе/Расіг(РРНЗ)26Л ІСТ/ОМЕ/90 С;
ІМ.а. ТЕА/СНесі»; В. Бісфуранкарбонат/-РІгМЕКОМАР;
М. МаіІб4/О504/ЕЮАс-НгО
Приклад 1
Сполука 1 одержували способами, наведеними у Прикладах.
Приклад 2
Сполука 2: До розчину сполуки 1 (47,3г) в ЕЮН/ЕОАс (1000мл/500мл) додавали 1095 Ра-С (5г). Суміш гідрогенізували протягом 19 годин. Додавали целіт і суміш перемішували протягом 10 хвилин. Суміш фільтрували крізь шар целіту і промивали етилацетатом. Концентрація забезпечувала сполуку 2 (42,1г).
Приклад З
Сполука 3: До розчину сполуки 2 (42,3г, д8іммоль) у СНоСі» (833мл) додавали М- фенілтрифторометансульфонімід (31,68г, 89ммоль), а потім карбонат цезію (28,9г, 89ммоль). Суміш перемішували протягом 24 годин. Розчинник видаляли під зниженим тиском і додавали етилацетат.
Реакційну суміш промивали водою (3х) та розсолом (1х) і висушували над Мд5О4. Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (СН»СІг/ЕЮАс -13/1) давало сполуку З (49,5г) у вигляді білого порошку.
Приклад 4
Сполука 4: До розчину сполуки З (25,2, 38,5ммоль) у ОМЕ (240мл) додавали хлорид літію (11,45г, 27Оммоль), а потім дихлоробісстрифенілфосфін) паладій(І) (540мг, 0,77ммоль). Суміш перемішували протягом З хвилин у високому вакуумі і знову подавали азот. До вищезгаданого розчину додавали трибутилвінілтин (11,25мл). Реакційну суміш нагрівали при 907С протягом 6 годин і охолоджували до 2576.
До реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом (ЗХ). Комбінований органічний шар промивали водою (бх) та розсолом і висушували над Мд5О»х. Концентрація давала олію. Олію розводили дихлорометаном (40мл), водою (0,693мл, 38,5ммоль) і додавали ОВО (5,/бмл, 38,5ммоль). Суміш перемішували протягом 5 хвилин, і піддавали колонковій флеш-хроматографії (гексани/вшюАс - 2,5/1).
Сполуку 4 одержували у вигляді білої твердої речовини (18,4г).
Приклад 5
Сполука 5: До розчину сполуки 4 (18,4г, 34,5ммоль) у СНоСі» (70мл) при 0"С додавали трифторооцтову кислоту (З5мл). Суміш перемішували при 0"С протягом 2год і розчинники випарювали під зниженим тиском. Реакційну суміш гасили насиченим розчином карбонату натрію і екстрагували етилацетатом (Зх).
Комбінований органічний шар промивали насиченим розчином карбонату натрію (1х), водою (2х) та розсолом (1х) і висушували над Мд5О»х. Концентрація давала тверду речовину. До розчину вищезгаданої твердої речовини в ацетонітрилі (220мл) при 0"С додавали бісфуранкарбонат (10,09г, 34 2ммоль), а потім діззопропілетиламін (12,0мл, 69, ммоль) та ОМАР (84З3мг, б,9ммоль). Суміш нагрівали до 25"С і перемішували протягом 12 годин. Розчинники видаляли під зниженим тиском. Суміш розводили етилацетатом і промивали водою (2Х), 595 хлористоводневою кислотою (2х), водою (2х), 1М гідроксидом натрію (2х), водою (2х) та розсолом (1х) і висушували над Ма5О:. Очищення шляхом колонкової флеш- хроматографії (гексани/ЕАс -1/1)) давало сполуку 5 (13,5Гг).
Приклад 6
Сполука 6: До розчину сполуки 5 (13,5г, 23ммоль) в етилацетаті (135мл) додавали воду (135мл), а потім 2,595 тетраоксид осмію/грет-бутанол (17мл). Порціями додавали перйодат натрію (11,5г) протягом 2- хвилинного періоду. Суміш перемішували протягом 90 хвилин і розводили етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали водою (3х) та розсолом (1х) і висушували над Мд5О4. Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (гексани/ЕОАс - 1/2) давало сполуку 6 у вигляді білого порошку (12г): /"Н
ЯМР (СОСІзв) 6 9,98 (1 Н, 5), 7,82(2 Н, т), 7,75 (2 Н, т), 7,43 (2 Н, т), 6,99 (2 Н, т), 5,64 (1 Н, т), 5,02 (2 Н, т), 4,0-3,8 (9 Н, т), 3,2-2,7 (7 Н, т), 1,9-1,4 (3 Н, т), 0,94 (6 Н, т).
Схема 2 п ож -- - н 7 в 9 як КА юн тло ще ие
І. а..5ОСіг/толуол/бОо С; Б. РПОН/піридин;
Ії. амаон/ТтНгЕ/Ннго; Б. НОСІ;
І. Б.5ОСіг/толуол/бо С; с. етиллактат/піридин;
ІМ. Нг/1096Ра-С/ЕЮАс
Схема З восН им, аосту ява -
Ї пн сф, 132 т
ОТЕЗ рай ОТЕВ8 2 еру 1 сус ц - и лу,
І. а-ТЕА/С НС»; Б. бісфуранкарбонат/і-РІ"-МЕУОМАР;
І. а-"ЕЕв5іСсіЛмідазол/о МЕ; р. Нг/2095РЯ(ОН)2-СЛРГОН;
І. реагент Десс-Мартіна/СНеосі»
Схема 4 й о
А М.
І а 7 11 стук Е кв «7 х й ОРЕ 16 й а СО що и - у ї х ОР о А : 17 5
І. а. МавНаСМ/НОАс/ЕЮАс; Б. 295НЕ/СНЗСМ;
І. НСНО/МавнНз3сМ/НОАс/ЕЮАс
Приклад 8
Сполука 8: До суспензії сполуки 7 (15,8г, 72,5ммоль) у толуолі (140мл) додавали ОМЕ (1,9мл), а потім тіонілхлорид (5Змл, 725ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 607"С протягом 5год і випарювали під зниженим тиском. Суміш випарювали разом з толуолом (2х), ЕОАс та СНосСі» (2х) для одержання бурої твердої речовини. До розчину бурої твердої речовини у СНоСіг при 0"С додавали фенол (27,2г, 290ммоль) з наступним повільним додаванням піридину (З5мл, 435ммоль). Реакційну суміш давали нагрітися до 2570 і перемішували протягом 14год. Розчинники видаляли під зниженим тиском. Суміш розводили ЕАСс, промивали водою (Зх) та розсолом (1х) і висушували над Мд5О»х. Концентрація давала темну олію, яку очищали шляхом колонкової флеш-хроматографії (гексани/ЕЮАс - від 4/1 до 1/1) для одержання сполуки 8 (12,51г).
Приклад 9
Сполука 9: До розчину сполуки 8 (2,21г, бммоль) у ТНЕ (ЗОмл) додавали 12мл розчину 1,0Мм маон.
Суміш перемішували при 25"7С протягом 2 годин і ТНЕ видаляли під зниженим тиском. Суміш розводили водою і додавали оцтову кислоту (34З3мл, бммоль). Водну фазу промивали ЕТОАс (3Х), а потім підкислювали концентрованою НСІ до рН - 1. Водну фазу екстрагували ЕЮАс (3х). Комбінований органічний шар промивали водою (їх) та розсолом (1х) і висушували над Мд5О»4. Концентрація під зниженим тиском давала сполуку 9 у вигляді твердої речовини (1, 1г).
Приклад 10
Сполука 10: До суспензії сполуки 9 (380мг, 1,3ммоль) у толуолі (2,5мл) додавали тіонілхлорид (1мл, 1Зммоль), а потім ОМЕ (1 краплю). Суміш нагрівали при 60"С протягом 2 годин. Розчинник та реагент видаляли під зниженим тиском. Суміш випарювали разом з толуолом (2х) та СНоСі» для одержання білої твердої речовини. До розчину вищезгаданої твердої речовини у СНеоСі» (5мл) при -20"С додавали етиллактат (294мкл, 2,бммоль), а потім піридин (420мкл, 5,2ммоль). Суміш нагрівали до 25"С і перемішували протягом 12 годин. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском для одержання жовтої твердої речовини, яку очищали шляхом колонкової флеш-хроматографії для утворення сполуки 10 (427мг).
Приклад 11
Сполука 11: До розчину сполуки 10 (480мг) в ЕЮАс (20мл) додавали 1095 Ра-С (8Омг). Реакційну суміш гідрогенізували протягом 6 годин. Суміш перемішували з целітом протягом 5хв і фільтрували крізь шар целіту. Концентрація під зниженим тиском давала сполуку 11 (460мгГг).
Приклад 12
Сполуку 12 одержували способами, наведеними у Прикладах
Приклад 13
Сполука 13: До розчину сполуки 12 (536бмг, 1,0ммоль) у СН2СіІ» (1б0мл) додавали трифторооцтову кислоту (2мл). Суміш перемішували протягом 2год і концентрували під зниженим тиском. Рідину випарювали разом з СНеСі» (3х) та ЕІОАс (3х) для одержання бурої твердої речовини. До розчину вищезгаданої бурої твердої речовини в ацетонітрилі (6б,5мл) при 0"С додавали бісфуранкарбонат (295мг, 1,0ммоль), а потім діззопропілетиламін (3З35О0мкл, 2,0ммоль) та ОМАР (24мг). Суміш нагрівали до 257С і перемішували протягом 12год. Суміш розводили ЕгоАс і послідовно промивали водою (2х), 0,5М НОСІ (2Х), водою (2х), розчином 0,5М Маон (2х), водою (2х) та розсолом (1х) і висушували над МдЗО»х. Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (гексани/ЕТОАс : 1/1) забезпечувало сполуку 13 (540мгГг).
Приклад 14
Сполука 14: До розчину сполуки 13 (400мг, 0,67 ммоль) у ОМЕ (Змл) додавали імідазол (143мг, 2,10ммоль), а потім триетилхлоросилан (224мкл, 1,34ммоль). Суміш перемішували протягом 12 годин.
Суміш розводили Е(Ас, промивали водою (5х) та розсолом і висушували над Мда5О»х. Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (гексани/ЕгОАс « 2/1) давало білу тверду речовину (427мг). До розчину вищезгаданої твердої речовини в ізопропанолі (1З3мл) додавали 2095 гідроксид паладію(і!) на вугіллі (120мг). Суміш гідрогенізували протягом 12 годин. Суміш перемішували з целітом протягом 5хв і фільтрували крізь шар целіту. Концентрація під зниженим тиском давала сполуку 14 (З3бОмг).
Приклад 15
Сполука 15: До розчину сполуки 14 (101мг, О0,18ммоль) у СНеСіг (5мл) додавали реагент Десс-Мартіна (1Збмг, 0,З3бммоль). Суміш перемішували протягом 1 години. Очищення шляхом колонкової флеш- хроматографії (гексани/ЕТАс - 2/1) давало сполуку 15 (98мг).
Приклад 16
Сполука 16: До розчину сполуки 15 (50мг, О0,08ммоль) в Е(Ас (0,5мл) додавали сполуку 11 (150мг, 0,41ммоль). Суміш охолоджували до 0"С, додавали оцтову кислоту (19мкл, 0,32ммоль), а потім ціаноборогідрид натрію (1Омг, 0,16бммоль). Суміш нагрівали до 25"С і перемішували протягом 14год. Суміш розводили Е(ОАс, промивали водою (Зх) та розсолом і висушували над Мд5О»х. Концентрація давала олію.
До розчину вищезгаданої олії в ацетонітрилі (2,5мл) додавали 4895 НР/СНзСМ (0,1мл). Суміш перемішували протягом 30 хвилин і розводили ЕІАс. Органічну фазу промивали водою (Зх) та розсолом (1х) і висушували над Мда5Ох. Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (СН»СІг/РІОН - 100/3) давало сполуку 16 (50мг): "Н ЯМР (СОС) 6 7,72(2Н, а, 9. - 8,9 Гц), 7,15-7,05(7 Н, т), 7,30 (2Н, а, 94-89
Гц), 6,64 (2 Н, т), 5,73 (1 Н, т), 5,45 (1 Н, т), 5,13 (1 Н, т), 4,93 (1 Н, т), 4,22-3,75(11 Н, т), 3,4 (4 Н, т), 3,35-2,80 (5 Н, т), 2,1-1,8 (З Н, т), 1,40-1,25 (6 Н, т), 0,94 (6 Н, т).
Приклад 17
Сполука 17: До розчину сполуки 16 (ЗОмг, 0,04ммоль) в ЕІЮАс (0,8мл) додавали 3795 формальдегід (2бмкл, О,4ммоль). Суміш охолоджували до 0"С, додавали оцтову кислоту (20мкл, 0,4ммоль), потім ціаноборогідрид натрію (22мг, 0,4ммоль). Суміш нагрівали до 25"С і перемішували протягом 14год. Суміш розводили ЕТОАс, промивали водою (3х) та розсолом і висушували над Мад5О4. Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (СНеСІг/ІРІОН - 100/3) давало сполуку 17 (22мг): "ІН ЯМР (СОСІз) б 7,63 (2
Н, т), 7,3-6,9 (9 Н, т), 6,79 (2 Н, т), 5,68 (1 Н, т), 5,2 (1 Н, т), 5,10 (1 Н, т), 4,95 (1 Н, т), 4,22 (2 Н, т), 4,2- 3,7 (21 Н, т), 2,0-1,7 (З Н, т), 1,4-1,2 (6 Н, т), 0,93 (6 Н, т).
Схема 5
Мне І Восіу " ш чо. 18 19 20
Мо Воом "СХ каф СО. мо» 21 22 23
Восі ми бос х 3 шо ще до
М сус бос
І. а!нсно/л100 С; р. НСІ/100 С; с.НВг/120 Са. Восго/Ма»СОз
І. аатемМРИ/С52005; 6. ВизепС НС ІС1/РаСІг(РРАз)2/900;
Ша. МаіО4/О50»; В. Мавнае;
ІМ. а. СВі4/РРНз; Б. (ВпОд2РОН/С52СО»;
М. НЛО Ра-с;
МІ. а. РПОНОСС; р. Маон; с Не;
МІ. Етиллактат/ВОР;
МІ. ТЕА/СНеСІ»; МІ. сполука 15/МмавнНзсМ/НОАс.
Приклад 18
Сполука 18: Сполука 18 придбавали у Аїагіси.
Приклад 19
Сполука 19: До сполуки 18 (12,25г, 81,1ммоль) поволі додавали 3795 формальдегід (6,15мл, 82,7ммоль). Суміш нагрівали при 1007С протягом 1год. Суміш охолоджували до 25"С, розводили бензолом і промивали водою (2х). Концентрація під зниженим тиском давала жовту олію. До вищезгаданої олії додавали 2095 НСІ (1бмл) і суміш нагрівали при 100"С протягом 12 годин. Суміш робили основною 4095 розчином КОН при 0"С і екстрагували Е(ОАс (Зх). Комбінований органічний шар промивали водою та розсолом і висушували над Мд5О». Концентрація давала олію. До олії додавали 4895 НВг (320мл) і суміш нагрівали при 120"С протягом З годин. Воду видаляли при 100"С під зниженим тиском для одержання бурої твердої речовини. До розчину вищезгаданої твердої речовини у воді/діоксан (200мл/200мл) при 0" поволі додавали карбонат натрію (25,7г, 243ммоль), а потім ди-трет-бутилдикарбонат (19,4г, 89ммоль).
Суміш нагрівали до 25"С і перемішували протягом 12 годин. Діоксан видаляли під зниженим тиском і залишок екстрагували ЕАс (Зх). Комбіновану органічну фазу промивали водою (Зх) та розсолом і висушували над Мд5зО5. Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (гексани/в(ОАс - 4/1 ю 3/1) давало сполуку 19 у вигляді білої твердої речовини (13,6г).
Приклад 20
Сполука 20: До розчину сполуки 19 (2,49г, 1Оммоль) у СНео2Сі» (100мл) додавали М- фенілтрифторометансульфонімід (3,93г, 11ммоль), а потім карбонат цезію (3,58г, 11ммоль). Суміш перемішували протягом 48 годин. Розчинник видаляли під зниженим тиском і додавали етилацетат.
Реакційну суміш промивали водою (3х) та розсолом (1х) і висушували над Мд5О4. Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (гексани/БІЮАс - 6/1) давало білу тверду речовину (3,3г). До розчину вищезгаданої твердої речовини (2,7г, 7, ммоль) у ОМЕ (40мл) додавали хлорид літію (2,11г, 49,7ммоль),а потім дихлоробіс(трифенілфосфін) паладій(ІЇ) (100мг, 0,14ммоль). Суміш перемішували протягом З хвилин у високому вакуумі і знову подавали азот. До вищезгаданого розчину додавали трибутилвінілтин (2,07мл, 7, ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 90"С протягом З годин і охолоджували до 25"С. До реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом (З3Х). Комбінований органічний шар промивали водою (бх) та розсолом і висушували над Мд5О»х. Концентрація давала олію. Олію розводили СНесі» (5мл), водою (128мкл, 7,їммоль) і додавали ОВ (мл, 7,їммоль). Суміш перемішували протягом 5 хвилин і піддавали колонковій флеш-хроматографії (гексани/БІОАс - 9/1). Сполуку 20 одержували у вигляді білої твердої речовини (1,43Гг).
Приклад 21
Сполука 21: До розчину сполуки 20 (1,36г, 5,25ммоль) в етилацетаті (1бмл) додавали воду (1бмл), а потім 2,595 тетраоксид осмію/трет-бутанол (2,63мл). Протягом 2-хвилинного періоду порціями додавали перйодат натрію (2,44г). Суміш перемішували протягом 45 хвилин і розводили етилацетатом. Органічний шар відокремлювали і промивали водою (3х) та розсолом (1х) і висушували над Мад5Ох4. Концентрація давала буру тверду речовину. До розчину вищезгаданої твердої речовини у метанолі (10О0мл) при 0"С додавали борогідрид натрію. Суміш перемішували протягом 1 години при 0"С і гасили насиченим МНАСІ (40мл). Метанол видаляли під зниженим тиском і залишок екстрагували ЕАс (Зх). Комбінований органічний шар промивали водою та розсолом і висушували над Мд5О4. Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (гексани/Е(ОАс - 2/1) давало сполуку 21 (1,0Гг).
Приклад 22
Сполука 22: До розчину сполуки 21 (657мг, 2,57ммоль) у СНоСі» (2мл) додавали розчин тетрабромовуглецю (1,276г, 3З,89бммоль) у СНеСі» (2мл). До вищезгаданої суміші додавали розчин трифенілфосфіну (67Змг, 2,57ммоль) у СНеСі» (2мл) протягом 30-хвилинного періоду. Суміш перемішували протягом 2 годин і концентрували під зниженим тиском. Очищення шляхом колонкової флеш- хроматографії (гексани/ЕОАс : 9/1) давало проміжний бромід (549мг). До розчину вищезгаданого броміду (548мг, 1,69ммоль) в ацетонітрилі (4, 9мл) додавали дибензилфосфіт (0,48мл, 2,19ммоль), а потім карбонат цезію (828мг, 2,54ммоль). Суміш перемішували протягом 48 годин і розводили ЕТОАСс.
Суміш промивали водою (3х) та розсолом і висушували над Мда5О4. Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (гексани/Е(ОАс - від 3/1 до 10090 ЕЮАс) давало сполуку 22 (863мг).
Приклад 23
Сполука 23: До розчину сполуки 22 (840Омг) в етанолі (8Омл) додавали 1095 паладію на вугіллі (200мгГг).
Суміш гідрогенізували протягом 2 годин. Суміш перемішували з целітом протягом 5хв і фільтрували крізь шар целіту. Концентрація під зниженим тиском давала сполуку 23 (504мгГ).
Приклад 24
Сполука 24: До розчину сполуки 23 (504мг, 1,54ммоль) у піридині (10,5мл) додавали фенол (1,45г, 4ммоль), а потім ОСС (1,28г, 6,2ммоль). Суміш нагрівали при 657С протягом З годин і піридин видаляли під зниженим тиском. Суміш розводили ЕОАс (5мл), фільтрували і промивали ЕЮАс (2х5мл).
Концентрація давала олію, яку очищали шляхом колонкової флеш-хроматографії (СНеоСіг/Іізопропанол - 100/3) для одержання проміжного дифенілфосфонату (340мг). До розчину вищезгаданої сполуки (341мгГ, 0,71ммоль) у ТНЕ (мл) додавали 0,85мл розчину 1,0М Маон. Суміш перемішували при 257С протягом З годин і ТНЕ видаляли під зниженим тиском. Суміш розводили водою і промивали ЕАс (Зх), а потім підкислювали концентрованою НСІ до рН - 1. Водну фазу екстрагували ЕАс (3х). Комбінований органічний шар промивали водою (їх) та розсолом (1х) і висушували над Мд5О»4. Концентрація під зниженим тиском давала сполуку 24 у вигляді твердої речовини (270мгГг).
Приклад 25:
Сполука 25: До розчину сполуки 24 (230мг, 0,57ммоль) у ОМЕ (2мл) додавали етил (5)-лактат (130мкл, 1,14ммоль), а потім діїзопропілетиламін (400мкл, 2,28ммоль) та гексафторофосфат бензотриазол-1- ілокситрис(диметиламіно)фосфонію (504мг, 1,14ммоль). Суміш перемішували протягом 14 годин, розводили ЕЮАс. Органічну фазу промивали водою (5х) та розсолом (1х) і висушували над Ма5ох.
Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (СНоСіг/зопропанол - 100/3) давало сполуку 25 (220мг).
Приклад 26
Сполука 26: До розчину сполуки 25 (220мг) У СН2Сі2 (2мл) додавали трифторооцтову кислоту (1мл).
Суміш перемішували протягом 2год і концентрували під зниженим тиском. Суміш розводили ЕОАс, промивали насиченим розчином карбонату натрію, водою та розсолом і висушували над Ма5ох.
Концентрація забезпечувала сполуку 26 (170мгГг).
Приклад 27
Сполука 27: До розчину сполуки 15 (258мг, 0,42ммоль) в Е(ОАс (2,6мл) додавали сполуку 26 (17Омг, 0,42ммоль), а потім оцтову кислоту (75мкл, 1,2бммоль). Суміш перемішували протягом 5 хвилин і додавали ціаноборогідрид натрію (5З3мг, 0,84ммоль). Суміш перемішували протягом 14 год. Суміш розводили ЕТОАс, промивали насиченим розчином бікарбонату натрію, водою (Зх) та розсолом і висушували над Мда5Ох. Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (СНеСіІг/ІРГОН : від 100/4 до 100/6) давало проміжну сполуку (440мг). До розчину вищезгаданої сполуки (440мг) в ацетонітрилі (1Омл) додавали 4895 НЕР/СНзСМ (0,4мл). Суміш перемішували протягом 2 годин і ацетонітрил видаляли під зниженим тиском. Залишок розводили ЕТОАс, промивали водою (Зх) та розсолом (1х) і висушували над
Ма95О»х. Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (СНеСіг/РІОН - 100/5) давало сполуку 27 (120мг): "Н ЯМР (СОСІз) б 7,70 (2 Н, т), 7,27 (2 Н, т), 7,15 (5 Н, т), 6,95 (3 Н, т), 5,73 (1 Н, т), 5,6-54 (1 Н, т), 5,16 (1 Н, т), 4,96 (1 Н, т), 4,22-3,60 (13 Н, т), 3,42 (2 Н, т), 3,4-2,6 (11 Н, т), 2,1-3,8 (3 Н, т), 1,39 (З Н, т), 1,24 (З Н, т), 0,84 (6 Н, т).
Схема 6 повесовонеНННОВО т РО(ОВл)2 РО(ОНІ: 19 28 29 ув я рн ши з й повинне он о, ки, мі і і
Вод я Ів.
С оду
ОХ де
І. ТОСНгРО(ОВп)г/С52СОз
І. Нг2/1095Ра-с;
Ша. ТЕА/СНеСІ»; 6.Ср2СиИмаон;
ІМ. а.5ОС12/60 С;Ь. РПОН/піридин;
М. а. МаОН/ТНЕ; р. НОСІ; с 5ОСІ2/60 С; а. Єтил (5) Лактат/піридин;
МІ. Нг/1095 Ра-С/НОАс;
Міга, сполука 15/чмавнНзоМ/НОАс; Б. 299НЕ/СНзСМ;
МІ. естераза/1,0 РВ5 риїте/СНзаСМ/ МО
Приклад 28
Сполука 28: До розчину сполуки 19 (7,5г, ЗОммоль) в ацетонітрилі (420мл) додавали дибензилтрифлат (17,6г, 42ммоль), а потім карбонат цезію (29,4г, 9О0ммоль). Суміш перемішували протягом 2,5 годин і фільтрували. Ацетонітрил видаляли під зниженим тиском і залишок розводили ЕЮАс. Суміш промивали водою (Зх) та розсолом і висушували над Мда5О4. Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (гексани/Е ОО Ас «2/1 10 1/1) давало сполуку 28 (14,3Гг).
Приклад 29
Сполука 29: До розчину сполуки 28 (14.3г) в етанолі (5Х00мл) додавали 1095 паладій на вугіллі (1,45Гг).
Суміш гідрогенізували протягом 2 годин. Суміш перемішували з целітом протягом 5хв і фільтрували крізь шар целіту. Концентрація під зниженим тиском давала сполуку 29 (9,1г).
Приклад 30
Сполука 30: До розчину сполуки 29 (9,1г) у СНоСіІ2 (бОмл) додавали трифторооцтову кислоту (З0мл).
Суміш перемішували протягом 4год і концентрували під зниженим тиском. Суміш випарювали разом з
СНесСіь (3х) та толуолом і висушували у високому вакуумі для одержання білої твердої речовини. Білу тверду речовину розчиняли у розчині 2,0М Маон (45мл, 9Оммоль) і охолоджували до 0"С. До вищезгаданого розчину поволі додавали розчин бензилхлороформату (6,4мл, 45ммоль) у толуолі (7мл).
Суміш нагрівали до 25"С і перемішували протягом б годин. До вищезгаданого розчину додавали 2,0М гідроксид натрію до рН - 11. Водну фазу екстрагували етиловим етером (Зх) і охолоджували до 0"С. До вищезгаданої водної фази при 0"С додавали концентровану НСІ до рН - 1. Водну фазу екстрагували
ЕЮАс (Зх). Комбіновані органічні шари промивали розсолом і висушували над Мд5О»х4. Концентрація забезпечувала сполуку 30 (11,3г) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 31
Сполука 31: До суспензії сполуки 30 (11,3г, ЗОммоль) у толуолі (150мл) додавали тіонілхлорид (1Змл, 180ммоль), а потім ОМЕ (кілька крапель). Реакційну суміш нагрівали при 65"С протягом 4,5год і випарювали під зниженим тиском. Суміш випарювали разом з толуолом (2х) для одержання бурої твердої речовини. До розчину бурої твердої речовини у СНеоСіІ» (120мл) при 0"С додавали фенол (11,28Гг, 120ммоль) з наступним повільним додаванням піридину (14,бмл, 180ммоль). Реакційній суміші давали нагрітися до 25"С і перемішували протягом 14год. Розчинники видаляли під зниженим тиском. Суміш розводили ЕІЮАсС, промивали водою (Зх) та розсолом (1х) і висушували над Мд5О». Концентрація давала темну олію, яку очищали шляхом колонкової флеш-хроматографії (гексани/ЕТОАс - від 3/1 до 1/1) для одержання сполуки 31 (9,8Гг).
Приклад 32
Сполука 32: До розчину сполуки 31 (9,8г, 18,5ммоль) у ТНЕ (2бмл) додавали 20,Змл розчину 1,0М маон. Суміш перемішували при 257С протягом 2,5 години і ТНЕ видаляли під зниженим тиском. Суміш розводили водою і промивали ЕБЕїОАс (3х). Водну фазу охолоджували до 0"С і підкислювали концентрованою НСІ до рН - 1. Водну фазу екстрагували ЕЮАс (3х). Комбінований органічний шар промивали водою (їх) та розсолом (їх) і висушували над Мд5О»4. Концентрація під зниженим тиском давала тверду речовину (8,2г). До суспензії вищезгаданої твердої речовини (4,5г, 1О0ммоль) у толуолі (5Омл) додавали тіонілхлорид (4,4мл, бОммоль), а потім ОМЕ (0,2мл). Суміш нагрівали при 707С протягом 3,5 години. Розчинник та реагент видаляли під зниженим тиском. Суміш випарювали разом з толуолом (2х) для одержання білої твердої речовини. До розчину вищезгаданої твердої речовини у СНеосСіг (40мл) при 07 додавали етил (5)-лактат (2,З3мл, 20ммоль), а потім піридин (3,2мл, 40ммоль). Суміш нагрівали до 25"С і перемішували протягом 12 годин. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском і розводили ЕЮОАс.
Органічну фазу промивали 1М НСІЇ, водою та розсолом і висушували над Ма5О4. Очищення шляхом колонкової рлеш-хроматографії (гексани/Е(ОАс - від 2/1 до 1/1) давало сполуку 32 (4,1г).
Приклад 33
Сполука 33: До розчину сполуки 32 (3,8г, б,9ммоль) в ЕЮАС/ОН (ЗОмл/ЗОмл) додавали 1095 паладій на вугіллі (З8Омг), а потім оцтову кислоту (400мкл, 6б,9ммоль). Суміш гідрогенізували протягом З годин.
Суміш перемішували з целітом протягом 5хв і фільтрували крізь шар целіту. Концентрація під зниженим тиском давала сполуку 33 (3,5Гг).
Приклад 34
Сполука 34: До розчину сполуки 15 (1,70г, 2,7бммоль) в ЕЮАс (17мл) додавали сполуку 33 (3,50Гг, б, Уммоль). Суміш перемішували протягом 5 хвилин, охолоджували до 0"С і додавали ціаноборогідрид натрію (347мг, 5,52ммоль). Суміш перемішували протягом бгод. Суміш розводили ЕЮАс і промивали насиченим розчином бікарбонату натрію, водою (Зх) та розсолом і висушували над Ма5Ох. Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (СН»СІг/РГОН - 100/6) давало проміжну сполуку (3,4г). До розчину вищезгаданої сполуки (3,4г) в ацетонітрилі (100мл) додавали 4895 НЕ/ СНІЗСМ (4мл). Суміш перемішували протягом 2 годин і ацетонітрил видаляли під зниженим тиском. Залишок розводили ЕІОАс, промивали насиченим карбонатом натрію, водою (Зх) та розсолом (1х) і висушували над Мд5О4. Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (СНеСІг/РГОН : 100/5) давало сполуку 34 (920мг): "Н ЯМР (СОСІ»з) б 7,71 (2 Н, т), 7,38-7,19 (5 Н, т), 6,92 (3 Н, т), 6,75 (2 Н, т), 5,73 (1 Н, т), 5,57-5,35 (1 Н, т), 5,16 (2 Н, т), 4,5 (2
Н, т), 4,2-3,6 (13 Н, т), 3,25-2,50 (11 Н, т), 2,0-1,8 (З Н, т), 1,5 (3 Н, т), 1,23 (3 Н, т), 0,89 (6 Н, т).
Приклад 35
Сполука 35: До розчину сполуки 34 (40мг) у СНЗСМ /ОМ5О (Імл/0,5мл) додавали буфер 1,0М РВ5 (5мл), а потім естеразу (200мкл). Суміш нагрівали при 40"С протягом 48 годин. Суміш очищали шляхом
НРГІС з оберненням фаз для одержання сполуки 35 (11мгГг).
Схема 7 о 0 - ення і
Н РО(ОБВ» зв 37 кг «у аа:
ЕВ у 38
РО(ОЄО»
І. а;'ОСіг/толуол/бо С; б. Р(ІОЄЮ)з/толуол/120 С;
І. а. сполука 14/Т20;5. МавнуєюнН/НОАс; с. 296 НКСНЗСМ
Приклад 36
Сполука 36: Сполуку 36 придбавали у Аїагіси.
Приклад 37
Сполука 37: До розчину сполуки 36 (5,0г, 40ммоль) у хлороформі (50мл) поволі додавали тіонілхлорид (12мл). Суміш нагрівали при 60"С протягом 2,5 години. Суміш концентрували під зниженим тиском для одержання жовтої твердої речовини. До суспензії вищезгаданої твердої речовини (5,2г, З7ммоль) у толуолі (250мл) додавали триетилфосфіт (19мл, З37О0ммоль). Суміш нагрівали при 120"С протягом 4 годин і концентрували під зниженим тиском для одержання бурої твердої речовини. Тверду речовину розчиняли в
ЕЮАс і робили основною за допомогою 1,0М Маон. Органічну фазу відокремлювали, промивали водою (2х) та розсолом і висушували над Мао5О4. Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (СНеСіг/РІОН - 9/1) давало сполуку 37 (4,8Гг).
Приклад 38
Сполука 38: До розчину сполуки 14 (100мг, 0,1бммоль) та сполуки 37 (232мг, 0,74ммоль) у СНосСі» (мл) при -40"С поволі додавали трифлатний ангідрид (40мкл, 0,24ммоль). Суміш повільно нагрівали до 25"7С і перемішували протягом 12 годин. Суміш концентрували і розводили ЕТОН/ЕОАс (2мл/0,.4мл). До вищезгаданого розчину при 0"С порціями додавали борогідрид натрію (91мг). Суміш перемішували при 07 протягом З годин і розводили ЕТОАс. Суміш промивали насиченим бікарбонатом натрію, водою, та розсолом і висушували над Ма5Ох. Очищення шляхом колонкової рлеш-хроматографії (СНеСіІг/РГОН : від 100/5 до 100/10) давало проміжну сполуку (3З3мг). До розчину вищезгаданої проміжної сполуки в ацетонітрилі (2,5мл) додавали 4895 НЕ/ СНзСМ (0,1мл). Суміш перемішували протягом 30 хвилин і розводили Е(ОАс. Органічний розчин промивали 0,5М гідроксидом натрію, водою та розсолом, висушували над Мд5О». Очищення шляхом НРІ С з оберненням фаз давало сполуку 38 (12мг): "Н ЯМР (СОСІз) 6 7,72 (2гна»-веогу3,7о2(2нН,а,» 8,9 Гц), 5,70 (1 Н, т), 5,45 (1 Н, т), 5,05 (1 Н, т), 4,2-3,4 (19 Н, т), 3,4-2,8 (5 Н, т), 2,45-2,20 (4 Н, т), 2,15-1,81 (5 Н, т), 1,33 (6 Н, т), 0,89 (6Н,т).
Схема 8
АХ» 1 і ; " І сані рн тя - АЛ зо бьгні рн ю 41
ІІ М їо сь М : -« кон МУ а о, кв кити
У Ба ту Ї щі у
ІЙ тр о
Ї. а..5ОСіІг/толуол/бО С; Б. АгОН/піридин;
Н.Л. а-маосн/ТтНеЕ/Нго; Б. НОЇ;
І. Б.5ОСІг/толуол/бо С; с.етиллактат/піридин;
ІМ. ІМ. Н.Л о90Ра-с/ЕюАсС/НОоАс;
М. а. сполука 6/Мд504; 5. НОАс/масмютВНз
Приклад 39
Сполука 39 одержували способами за попередніми Прикладами.
Приклад 40
Сполука 40: До суспензії сполуки 39 (4,25г, 16,4ммоль) у толуолі (бОомл) додавали тіонілхлорид (7,2мл, 99ммоль), а потім ОМЕ (кілька крапель). Реакційну суміш нагрівали при 657С протягом 5год і випарювали під зниженим тиском. Суміш випарювали разом з толуолом (2х) для одержання бурої твердої речовини. До розчину бурої твердої речовини у СНоСі» (бОмл) при 0"С додавали 2,6-диметилфенол (8,1г, ббммоль), з наступним повільним додаванням піридину (Змл, 99ммоль). Реакційній суміші давали нагрітися до 25"7С і перемішували протягом 14год. Розчинники видаляли під зниженим тиском. Суміш розводили ЕЮАс, промивали водою (Зх) та розсолом (1х) і висушували над Мда5О4. Очищення шляхом колонкової флеш- хроматографії (гексани/Е Ас : 3/1 10 1/1) забезпечувало сполуку 40 (1,38Гг).
Приклад 41
Сполука 41: До розчину сполуки 40 (1,38г, 1,96бммоль) у ТНЕ (бмл) додавали 3,55мл розчину 1,0М
Ммаон. Суміш перемішували при 257"С протягом 24 годин і ТНЕ видаляли під зниженим тиском. Суміш розводили водою і промивали ЕАс (3х). Водну фазу охолоджували до 0"С і підкислювали концентрованою НСІ до рН - 1. Водну фазу екстрагували ЕЮАс (3х). Комбінований органічний шар промивали водою (їх) та розсолом (їх) і висушували над Мд5О»4. Концентрація під зниженим тиском давала сполуку 41 у вигляді білої твердої речовини (860мг).
Приклад 42
Сполука 42: До суспензії сполуки 41 (1,00г, 2,75ммоль) у толуолі (15мл) додавали тіонілхлорид (1,20мл, 16,5ммоль), а потім ОМЕ (3 краплі). Суміш нагрівали при 657С протягом 5 годин. Розчинник та реагент видаляли під зниженим тиском. Суміш випарювали разом з толуолом (2х) для одержання бурої твердої речовини. До розчину вищезгаданої твердої речовини у СНеоСі» (11мл) при 0"С додавали етил (5)- лактат (1,25,11ммоль), а потім піридин (1,3Змл, 16,6ммоль). Суміш нагрівали до 25"С і перемішували протягом 12 годин. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском і розводили Е(ОАс. Органічну фазу промивали 1М НС, водою та розсолом і висушували над Мд5О4. Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (гексани/Е(ОАс - від 1,5/1 до 1/1) давало сполуку 42 (47ОмгГг).
Приклад 43
Сполука 43: До розчину сполуки 42 (470мг) в ЕЮН (1Омл) додавали 1095 паладій на вугіллі (9Омг), а потім оцтову кислоту (150мкл). Суміш гідрогенізували протягом 6 годин. Суміш перемішували з целітом протягом 5хв і фільтрували крізь шар целіту. Концентрація під зниженим тиском давала сполуку 43 (400мг).
Приклад 44
Сполука 44: До розчину сполуки 6 (551мг, 0,93ммоль) у 1,2-дихлороетані (4мл) додавали сполуку 43 (400мг, 1,0ммоль), а потім Ма5О» (1г). Суміш перемішували протягом З годин і послідовно додавали оцтову кислоту (148мкл) та ціаноборогідрид натрію (117мг, 1,86бммоль). Суміш перемішували протягом 1 години. Суміш розводили ЕОАс і промивали насиченим розчином бікарбонату натрію, водою (Зх) та розсолом і висушували над Мд5О:5. Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (від ЕЮАсС до
ЕЮАС/ЕЮН - 9/1) давало сполуку 44. Сполуку 44 розчиняли у СНосСі» (25мл) і додавали трифторооцтову кислоту (100мкл). Суміш концентрували для одержання сполуки 44 як солі ТРА (560мг): "Н ЯМР (СОСІз») б 7,14 (2 Н, т), 7,39 (2 Н, т), 7,20 (2 Н, т), 7,03 (5 Н, т), 5,68 (1 Н, т), 5,43 (1 Н, т), 5,01 (1 Н, т), 4,79 (1 Н,
т), 4,35-4,20 (4 Н, т), 4,18-3,4 (11 Н, т), 3,2-2,6 (9 Н, т), 2,30 (6 Н, т), 1,82 (1 Н, т), 1,70 (2 Н, т), 1,40-1,18 (6 Н, т), 0,91 (6 Н,т).
Схема 9 а, А - сен шо 5 41 зв тру и
МБ АННИ ! в три" пр
Ів сту би Соя 4 тру
І. 5.5ОСіг/толуол/бО С; с.пропіл (5)-лактат/піридин;
І. Нга/1095Ра-С/ЕЮАсС/НОАс;
ІЙ. а. сполука 6/Мд5О»4; 5. НОАс/масмюВНз
Приклад 45
Сполука 45: До суспензії сполуки 41 (86Змг, 2,4ммоль) у толуолі (1Змл) додавали тіонілхлорид (1,0мл, 14, Зммоль), а потім ОМЕ (3 краплі). Суміш нагрівали при 657С протягом 5 годин. Розчинник та реагент видаляли під зниженим тиском. Суміш випарювали разом з толуолом (2х) для одержання бурої твердої речовини. До розчину вищезгаданої твердої речовини у СНеСі» (1О0мл) при 0"С додавали пропіл (5)-лактат (1,2мл, 9,бммоль), а потім триетиламін (2,0мл, 14,4ммоль). Суміш нагрівали до 25"С і перемішували протягом 12 годин. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском і розводили Е(ОАс. Органічну фазу промивали водою та розсолом і висушували над Мд5О:5. Очищення шляхом колонкової флеш- хроматографії (гексани/ЕЮАс - від 1,5/1 до 1/1) давало сполуку 45 (800мгГ).
Приклад 46
Сполука 46: До розчину сполуки 45 (785мг) в ЕЮН (17мл) додавали 1095 паладій на вугіллі (15Омг), а потім оцтову кислоту (250мкл). Суміш гідрогенізували протягом 16 годин. Суміш перемішували з целітом протягом 5хв і фільтрували крізь шар целіту. Концентрація під зниженим тиском давала сполуку 46 (700мг).
Приклад 47
Сполука 47: До розчину сполуки 6 (550мг, 0,9З3ммоль) у 1,2-дихлороетані (4мл) додавали сполуку 43 (404мг, 1,0ммоль), а потім Ма5О» (1г). Суміш перемішували протягом З годин і послідовно додавали оцтову кислоту (148мкл) та ціаноборогідрид натрію (117мг, 1,86бммоль). Суміш перемішували протягом 1 години. Суміш розводили ЕОАс і промивали насиченим розчином бікарбонату натрію, водою (Зх) та розсолом і висушували над Мд95О4. Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (від ЕЮАсС до
ЕЮАС/КОН : 9/1) давало сполуку 47. Сполуку 47 розчиняли у СНесСі» (25мл) і додавали трифторооцтову кислоту (100мкл). Суміш концентрували для одержання сполуки 47 як солі ТРА (650мг): "Н ЯМР (СОСІз») б 7,14 (2 Н, т), 7,41 (2 Н, т), 7,25-7,1 (2 Н, т), 7,02 (5 Н, т), 5,65 (1 Н, т), 5,50 (1 Н, т), 5,0-4,75 (2 Н, т), 4,25-4,05 (4 Н, т), 4,0-3,4 (11 Н, т), 3,2-2,6 (9 Н, т), 2,31 (6 Н, т), 1,82-1,51 (3 Н, т), 1,45-1,2 (5 Н, т), 0,93 (9 Н, т).
Схема 10
ДО, су
Н - - (з)
ЕТ а У
ЗА и н
І. робліридині 60 С зп» хи чин ЗИ
Приклад 48
Сполуку 48 одержували способами за попередніми Прикладами.
Приклад 49
Сполука 49: До розчину сполуки 48 (100мг, 0,1Зммоль) у піридині (0,75мл) додавали гідрохлорид І- аланінметилового естеру (7Змг, 0,52ммоль), а потім ОСС (161мг, 0,78ммоль). Суміш нагрівали при 607С протягом 1 години. Суміш розводили ЕАс і промивали 0,2М НОСІ, водою, 595 бікарбонатом натрію та розсолом і висушували над Ма5О4. Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (СНеСІг/РІОН - 100/5) давало сполуку 49 (4бмг): "Н ЯМР (СОСІв) 6 7,73 (2 Н, т), 7,38-7,18 (7 Н, т), 7,03 (2 Н, т), 6,89 (2 Н, т), 5,68 (1 Н, т), 5,05 (1 Н, т), 4,95 (1 Н, т), 4,30 (3 Н, т), 4,0-3,6 (12 Н, т), 3,2-2,8 (7 Н, т), 1,84-1,60 (3 Н, т), 1,38 (З Н, т), 0,93 (6 Н, т).
Приклад 50
Сполука 50: До розчину сполуки 48 (100мг, 0,1Зммоль) у піридині (0,75мл) додавали метил (5)-лактат (А1мг, 0,39ммоль), а потім ОСС (81мг, 0,39ммоль). Суміш нагрівали при 60"С протягом 2 годин і піридин видаляли під зниженим тиском. Суміш розводили ЕТОАс (5мл) і фільтрували. Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (СНеСІг/ІРІОН - 100/5) давало сполуку 50 (8Змг): "Н ЯМР (СОСІз) б 7,74 (2
Н, т), 7,38-7,14 (7 Н, т), 7,02 (2 Н, т), 6,93 (2 Н, т), 5,67 (1 Н, т), 5,18 (1 Н, т), 5,04 (1 Н, т), 4,92 (1 Н, т), 4,5 (2 Н, т), 4,0-3,68 (12 Н, т), 3,2-2,75 (7 Н, т), 1,82 (1 Н, т), 1,75-1,50 (5 Н, т), 0,93 (6 Н, т).
Схема 11 ти КОЮ КО тр Ксьх МС 51 52 Ба у ! (є ж З 2 Ри
Ж го 54 ї п коу4 о
М ме иа, до "о, де
І. о розв
І.Бензотриазол-1-ілокситрипіролідинофосфоній гексафторофосфат/вОНн/РігМес;
П,1595 НЕ/СНзСМ;
ІП. Сполука 48/ОСсС/піридин/б0О С;
ІМ. а. Нг/1095Ра-с; ю. МмавнаєМм/нснО/НОАс
Приклад 51
Сполука 51: До розчину бензил (5)-лактату (4,0г, 20ммоль) у ОМЕ (40мл) додавали імідазол (2,7г, 20ммоль), а потім трет-бутилдиметилсилілхлорид (3,3г, 22ммоль). Суміш перемішували протягом 14 годин і розводили ЕЮАс. Органічну фазу промивали розчином 1,0М НСЇІ (2х), водою (2х) та розсолом (1х) і висушували над Мд5оОх.
Концентрація давала проміжний лактат (6,0г). До розчину вищезгаданої проміжної сполуки в ЕЮАс (200мл) додавали 1095 паладій на вугіллі (700мг). Суміш гідрогенізували протягом 2 годин. Суміш перемішували з целітом протягом 5 хвилин і фільтрували крізь шар целіту. Концентрація забезпечувала сполуку 51 (3,8г).
Приклад 52
Сполука 52: До розчину сполуки 51 (1,55г, 7,бммоль) у СНоСі» (20мл) додавали 4- бензилоксикарбонілпіперидинетанол (2,00г, 7 вбммоль), а потім бензотриазол-1- ілокситрипіролідинофосфоній гексафторофосфат (4,74г, 9 ммоль) та діїзопропілетиламін (1,58мл, 9,ммоль). Суміш перемішували протягом 14 годин і дихлорометан видаляли. Суміш розводили Е(ОАСс, промивали розсолом і висушували за допомогою МозО4. Очищення шляхом колонкової флеш- хроматографії (гексани/ЕЮАс - 10/1) давало сполуку 52 (1,50Гг).
Приклад 53
Сполука 53: До розчину сполуки 52 (1,50г) у СНз3СМ додавали 5895 НЕ/ СНзЗСМ (5мл). Суміш перемішували протягом 30 хвилин і ацетонітрил видаляли під зниженим тиском. Суміш розводили ЕТОАс, промивали водою та розсолом і висушували над Мо95О4. Очищення шляхом колонкової флеш- хроматографії (гексани/ЕЮАс -1/1) давало сполуку 53 (1,00Гг).
Приклад 54
Сполука 54: До розчину сполуки 48 (769мг, 1,0ммоль) у піридині (б,0мл) додавали сполуку 53 (1,0Ог,
З,Оммоль), а потім ОСС (618мг, З,0ммоль). Суміш нагрівали при 60"С протягом 2 годин і піридин видаляли під зниженим тиском. Суміш розводили ЕТОАс (5мл) і фільтрували. Очищення шляхом колонкової флеш- хроматографії (СНоСіг/РГОН - 100/4) давало сполуку 54 (630мг).
Приклад 55
Сполука 55: До розчину сполуки 54 (630мг, 0,58ммоль) в ЕАс (ЗОмл) додавали 1095 паладій на вугіллі (бЗмг), а потім оцтову кислоту (8О0мкл). Суміш гідрогенізували протягом 2 годин. Суміш перемішували з целітом протягом 5 хвилин і фільтрували крізь шар целіту. Концентрація давала проміжну сполуку. До розчину вищезгаданої проміжної сполуки в ЕІЮАс (1Омл) додавали 3795 формальдегід (88мкл, 1,18ммоль), а потім оцтову кислоту (10їмкл, 1,/77ммоль). Суміш охолоджували до 0"С і додавали ціаноборогідрид натрію (74мг, 1,18 ммоль). Суміш перемішували при 25"С протягом 80 хвилин і розводили
ЕТАс. Суміш промивали водою та розсолом і висушували над Мд5О»4. Концентрація забезпечувала сполуку 55 у вигляді білої твердої речовини (530мг): "Н ЯМР (СОСІз) б 7,74 (2 Н, т), 7,40-7,15 (7 Н, т), 7,03 (2 Н, т), 6,92 (2 Н, т), 5,66 (1 Н, т), 5,20-5,00 (З Н, т), 4,58 -4,41 (2 Н, т), 4,16 (2 Н, т), 4,0-3,7 (9 Н, т), 3,4- 2,6 (14 Н, т), 1,90-1,50 (13 Н, т), 0,92 (6 Н, т).
Схема 12 я я ер
Фут ї З о по й ХА кра сту
Е о. ОХ др
З С у
Аз 8
І. 2МОН/ЮсСс/піридин
Приклад 56
Сполуку 56 одержували способами за попередніми Прикладами.
Приклад 57
Сполука 57: До розчину сполуки 56 (100мг, 0,12ммоль) у піридині (0,бмл) додавали М-гідроксиморфолін (5Омг, 0,48ммоль), а потім ОСС (99мг, 0,48ммоль). Суміш перемішували протягом 14 годин і піридин видаляли під зниженим тиском. Суміш розводили ЕІАс і фільтрували. Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (СНгСІг/РІОН : 100/5) давало сполуку 57 (5Змг): "ІН ЯМР (СОС) 67,71(2Н, 4,9 - 8,6
Гш, 7,15(2Н,а,2у-76 Гц), 6,99(2Н, а, - 8,8 Гу), 6,90 (2 Н, т), 5,67 (1 Н, т), 5,18 (1 Н, т), 5,05 (1 Н, т), 4,95 (1 Н, т), 4,58-4,38 (2 Н, т), 4,21 (2 Н, т), 4,02-3,80 (13 Н, т), 3,55-3,38 (2 Н, т), 3,2-2,78 (9 Н, т), 1,9- 1,8 (1 Н, т), 1,8-0,95 (5 Н, т), 1,29 (3 Н, т), 0,93 (6 Н, т).
Приклад 58
Сполука 58: До розчину сполуки 56 (100мг, 0,12ммоль) у піридині (0О0,бмл) додавали М,М- диметилгідроксиламінгідрохлорид (47мг, 0,48ммоль), а потім ОСС (99мг, 0,48ммоль). Суміш перемішували протягом б годин і піридин видаляли під зниженим тиском. Суміш розводили ЕЮАс і фільтрували.
Очищення шляхом колонкової флеш-хроматографії (СНаСіг/РТОН - 100/5) давало сполуку 58 (З5мг). "Н
ЯМР (СОСІз) 6 7,71(2Н, а, - 8,9 Гу), 71532Н, а, -8,2 Гц), 6,99(2 Н, а, У -8,4 Гу), 6,89 (2 Н, т), 5,65 (1
Н,4,9-5,2 Гц), 5,15 (1 Н, т), 4,98 (2 Н, т), 4,42 (2 Н, т), 4,18 (2 Н, т), 4,0-3,6 (9 Н, т), 3,2-2,7 (13 Н, т), 1,92-1,45 (6 Н, т), 1,25 (3 Н, т), 0,90 (6 Н, т).
Схема 13 о Аг
Н Ї он 1 Ї с ІІ /Ак бу нт ще в -- шко -0
Іхе Й п ва во ві . А ші зе М сн Де І т о яр. «Аю. в2 пря 83 ту й ра
КАМ
- с 1 : в; А
А г -о ОА ва вуя
А - Ме, ЕЇ, Ру, і-Рг; А - Н, Ме, Ей, І-Рг; Аг - феніл, 2,6-диметилфеніл
І. а. Ср2СУМаон; Б..5ОсСіг/толуол/бО С; с. АгОН/піридин;
Ії. амаон/ТтНгЕ/Ннго; Б. НОСІ;
І. а.;5ОСіг/толуол/бо С; р.алкіллактат/піридин;
ІМ. Нг/1096Ра-С/ЕЮАС/НОАсС;
М. а. сполука 6/Мд504; 5. НОАс/масмютВНз
Амінометилфосфонову кислоту 59 захищають як бензилкарбамат. Фосфонову кислоту обробляють тіонілхлоридом для утворення дихлоридату, який реагує з фенолом або 2,6-диметилфенолом для одержання сполуки 60. Сполуку 60 гідролізують гідроксидом натрію, а потім підкислюють для одержання монокислоти 61. Монокислоту 61 обробляють тіонілхлоридом для утворення монохлоридату, який реагує з іншими алкіл (5)-лактатами для утворення сполуки 62. Сполуку 62 гідрогенізують за допомогою 1096Ра-С у присутності оцтової кислоти для одержання сполуки 63. Сполука 63 реагує з альдегідом 6 у присутності
М9зо» для утворення іміну, який відновлюють ціаноборогідридомнатрію для утворення сполуки 64.
Схема 14 зо
В ная - а Е о ил по Б ві 85 ще вв ОВи удо ие п лико
М тон 67 4
А им ди
А» шк
Іа. п-Вис і; Ю. сполука 15;
І. Нг/1095Ра-С/НоОАс;
ЇМ. РРИЗ/ОЕБАЮ
Сполуку 65 одержують із 2-гідрокси-5-бромопіридину шляхом алкілування. (У. Мей. Спет. 1992, 35, 3525). Сполуку 65 обробляють п-бутиллітієм для утворення ариллітію, який реагує з альдегідом 15 для утворення сполуки 66. (У. Мей. Спет. 1994, 37, 3492). Сполуку 66 гідрогенізують за допомогою 10906Ра-сС у присутності оцтової кислоти для одержання сполуки 67. (У. Мей. Спет. 2000, 43, 721|. Сполуку 68 одержують зі сполуки 67 за допомогою відповідного спирту в умовах реакції Міцунобу. |Віосогд. Мед. Спет.
І ей... 1999,9, 2747).
Схема Ї ван Хо рос пен Ху 118 4ва. СКС н о хаоМА і ер аіва ссньрос до: 1 2 н Н вом. Кл вен. Ло
Е Я ЕІ й й з 4 ій н Х
ВосНМ. ис веснк 7 2Ї вонм. Я. Дн
Е он. івимна Є "С ЕЮН йо з
М з 5 6 М с Й он Х ов-4 У осв нер ор ос її,
Ту ТЕАІСНЬСЬ Й й с со ДО 2) 8 МО; "Й щ свв
Приклад 1
Метил 2-(5)-(диметилетоксикарбоніламіно)-3-(4-піридил)пропаноат (2); Розчин М-трет-бутоксикарбоніл- 4-піридилаланіну (1, 9,854г, З7ммоль, Реріесі), 4-диметиламінопіридину (4,52г, З7ммоль, АЇїйгісп) та дициклогексилкарбодиіміду (15,30г, 74 2ммоль, Аїагісп) у метанолі (З00мл) перемішували при 0"С протягом 2год і при кімнатній температурі протягом 12год. Після видалення твердих речовин шляхом фільтрації фільтрат концентрували під зниженим тиском. Додаткову кількість дициклогексилсечовини видаляли шляхом повторного розтирання концентрованого залишку в Е(ОАс з наступною фільтрацією. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі для одержання метилового естеру 2 (9,088г, 8895): "Н ЯМР (СОСІз) б 8,53 (д,2Н,У 5,7 Гу), 7,09 (й, 2Н, У - 5,7 Гц), 5,04 (рг, 1Н), 4,64 (рг, 1Н), 3,74 (5, ЗН), 3,16 (99, 1Н, у - 135,5 та 5,7 Гу), 3,02 (да, 1Н, У - 13,5 та 6,3 Гу), 1,42 (5, 9Н); М5 (Е5І) 281 (М.Н).
Приклад 2 1-хлоро-3-(5)-(диметилетоксикарбоніламіно)-4-(4-піридил)-2-(5)-бутанол (3):
Розчин діізопропіламіну (37,З3мл, 26бммоль, Аїдгісп) у ТНЕ (135мл) перемішували при -78"С, додаючи при цьому розчин л-бутиллітію (102мл 2,3М розчину та 18мл 1,4М розчину 260ммоль, Аїагісп) у гексані.
Через 10хв холодну ванну видаляли і перемішували розчин протягом 10хв при навколишній температурі.
Розчин охолоджували при -78"С знову і перемішували, додаючи при цьому розчин хлорооцтової кислоти (12,255г, 130ммоль, Аїагісп) у ТНЕ (5Омл) протягом 20хв. Після перемішування розчину протягом 15хв цей діаніонний розчин переносили до перемішуваного розчину метилового естеру 2 (9,087г, 32,4ммоль) у ТНЕ (100мл) при 0"С протягом 15хв. Одержану в результаті жовту кашку перемішували при 07С протягом 10хв і охолоджували при -78"С. До цієї кашки швидко додавали розчин оцтової кислоти (29мл, 507ммоль, Аїагісп) у ТНЕ (29мл) і одержану в результаті кашку перемішували при -78"С протягом ЗОхв, при 0"С протягом ЗОхв і при кімнатній температурі протягом 15хв. Одержану в результаті кашку розчиняли у насиченому розчині
МансСОз (750мл) та ЕІОАс (500мл). Відокремлений водний шар екстрагували ЕІОАс (З00мл х 2) і комбіновані органічні фракції промивали водою (750мл х 2) та насиченим розчином Масі (250мл).
Одержаний в результаті розчин висушували (Мо5О)й) і випарювали під зниженим тиском.
Розчин залишку у ТНЕ (17Омл) та воді (19мл) перемішували при 0"С при додаванні МавВна (3,375Гг, 89,2ммоль, Аїйгісп) додавали. Апег ЗОхв, розчин випарювали під зниженим тиском і залишок розчиняли в
ЕЮАс, підкислювали водним МанНзоО»х, а потім нейтралізували шляхом додавання насиченого водного розчину МансСоОз. Відокремлену водну фракцію екстрагували ЕІАс (100мл) і комбіновані органічні фракції промивали водою (500мл) та насиченим розчином Мас! (100мл). Розчин висушували (МодзбОа) і випарювали під зниженим тиском. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі для одержання хлорогідрину З та 4 (4,587г, 4795) як суміші двох діастереомерів (3-4:1). Одержану суміш двічі рекристалізували з Е(Ас-гексану для одержання потрібного чистого діастереомеру З (2,444г, 2595) у вигляді жовтих кристалів: "Н ЯМР (СОСІз) б 8,53 (ад, 2Н, У - 5,7 Гц), 7,18 (А, 2Н, 9 2: 5,7 Гц), 4,58 (бБг, 1Н), 3,94 (т, ТН), 3,87 (Б, 1Н), 3,75-3,54 (т, 2Н), 3,05 (ай, 1Н, У - 13,8 та 3,9 Гц), 2,90 (ай, 1Н, У - 13,8 та 8,4 Гц), 1,36 (5, 9Н); М5 (ЕБІ) 301 (М--Н).
Приклад З
Епоксид 5: Розчин хлорогідрину З (1,171г, 3, 8д9ммоль) в етанолі (3З9мл) перемішували при кімнатній температурі при додаванні 0,71М КОН в етанолі (6б,бмл). Через 1,5год суміш концентрували під зниженим тиском і залишок розчиняли в ЕАс (бОмл) та воді (бОмл). Відокремлену водну фракцію екстрагували
ЕЮОАс (бОомл) і комбіновані органічні фракції промивали насиченим розчином Масі, висушували (Ма50О54) і концентрували під зниженим тиском для одержання епоксиду (1,058г, кількісно): "Н ЯМР (СОСІ»з) б 8,52 (а, 2Н,У-6,0 Гц), 7,16(4,2Н,9 -6,0 Гц), 4,57 (а, 1Н, у - 7,8 Гу), 3,76 (г, 1Н), 3,02-2,92 (т, 2Н), 2,85-2,79 (т, 2Н), 2,78-2,73 (т, 1Н), 1,37 (5, 9Н); М5 (ЕБ5І) 265 (М.--Н).
Приклад 4
Гідроксіамін 6: Розчин епоксиду 5, одержаного раніше, та і-ВиМН»г (3,9мл, 39,2ммоль, Аїйдгісп) у 5вмл і-
РІОН перемішували при 65"7С протягом 2год і розчин концентрували під зниженим тиском. Залишковий і-
РІОН видаляли шляхом розчинення залишку у толуолі та дворазової концентрації розчину: "Н ЯМР (СОСІз) б8,51(а,2н,.-6,0 Гу), 7,18 (а4,2Н,У-6,0 Гц), 4,70 (а, 1Н, У - 9,6 Гц), 3,86 (брг, 1Н), 3,46 (4, 1Н, У - 5,8 Гу), 3,06 (09, 1Н, у - 14,1 та 3,9 Гц), 2,79 (да, 1Н, у - 14,1 та 9,0 Гу), 2,76-2,63 (т, ЗН), 2,43 (т, 2Н, У. -6,9 Гу), 1,73 (т, 1Н, У - 6,6 Гу), 1,36 (5, 9Н), 0,93 (й, ЗН, 9 - 6,6 Гц), 0,92 (а, ЗН, У - 6,6 Гц); М5 (ЕБІ) 338 (МНН).
Приклад 5
Сульфоамід 7: Розчин необробленої сполуки б та р-метоксибензолсульфонілхлориду (890мг, 4,31ммоль, Аїйгісп) у СНоСі» (24мл) перемішували при 0"С протягом 2год і при кімнатній температурі протягом 1Згод. Розчин промивали насиченим розчином МансСоОз і водні промиї екстрагували. СНоСі» (бомл). Після висушування комбінованих органічних фракцій (Мао) і концентрації під зниженим тиском залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі для одержання сульфоаміду 7 (1,484г, 7595): "Н
ЯМР (СОСІ») б 8,51 (д,2Н,00-5,7 Гу), 7,73(9,2Н, У - 8,7 Гу), 7,21 (а, 2Н, 9- 5,7 Гу, 7,00(а,2Н, У - 8,7 Гу), 4,68 (9, 1Н, 7- 8,1 Гу), 4,08 (Брг, 1Н), 3,88 (5, ЗН), 3,83 (брг, 2Н), 3,09 (9, 2Н, 2 - 5,1 Гу), 3,06-2,80 (т, 4Н), 1,85 (т, 1Н, 9-7,0 Гу), 1,34 (5, 9Н), 0,92 (а, ЗН, У - 6,3 Гу), 0,89 (49, ЗН, У - 6,6 Гц); М5 (ЕБ5І) 508 (МН).
Приклад 6
Бісфуранкарбамат 9: Розчин сульфоаміду 7 (1,484г, 2,92ммоль) та трифторооцтової кислоти (6,8мл, 88,Зммоль, Аїйгісп) у СНе2Сі» (18мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2год. Після випарювання розчину під зниженим тиском залишок розчиняли в ацетонітрилі (1Омл) та толуолі (1Омл) і двічі випарювали до сухого стану для одержання в результаті необробленого аміну у формі солі ТЕА.
Розчин необробленого аміну, диметиламінопіридину (72мг, 0,59ммоль, АЇїайгісп), діізопропілетиламіну (2,55мл, 14,бммоль, АїЇйгіспй) в ацетонітрилі перемішували при 0"С при додаванні порціями бісфуранкарбонату 8 (907мг, 3,07ммоль, отриманого від Агаг). Розчин перемішували при 0"С протягом 1год і при кімнатній температурі протягом 19год і концентрували під зниженим тиском. Залишок розчиняли в ЕІЮАс (бОмл) і промивали насиченим розчином Мансоз (бОмл). Після екстрагування водних промиїв за допомогою ЕОАсС (бомл) комбіновані органічні фракції промивали насиченим Мансоз (бОмл) та насиченим розчином Масі (бОмл), висушували (Мд5О»4) і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі для одержання карбамату 9 (1,452г, 88965): "Н ЯМР (СОСІ»з) б 8,50 (а, 2Н,9У-5,7Гщ, 7,72(4,2Н,У9У- 8,7 Гц), 7,19 (9, 2Н, У - 5,7 Гу), 7,01 (а, 2Н, У- 8,7 Гу, 5654, 1Н, 99-51 Гу), 52, Н, у 9,3 Гц), 5,02 (4, 1Н, У - 6,7 Гу), 4,01-3,77 (т, 4Н), 3,88 (5, ЗН), 3,76-3,63 (т, 2Н), 3,18-2,76 (т, 7Н), 1,95-1,77 (т, 1Н), 1,77-1,56 (т, 2Н), 1,56-1,41 (т, 1Н), 0,94 (4, ЗН, У - 6,6 Гу), 0,90 (а, ЗН, У - 6,9 Гу);
М5 (ЕБІ) 564 (МА-Н).
Схема 7 "а с отюснеоювьня ЯК у осв 9----- ші ю 2гумавни соні вно 6, "о м з ов ов аз8192710
Приклад 7
Тетрагідропіридин-діетилфосфонат 11: Розчин піридину 9 (10,4мг, 0,018ммоль) та трифлату 10 (8,1мг, 0,027ммоль, в ацетоні-дє (0,75мл) зберігали при кімнатній температурі протягом Огод і розчин концентрували під зниженим тиском: З? ЯМР (ацетоні-йє) б 14,7; М5 (ЕБІ) 714 (МУ. Концентровану необроблену сіль піридинію розчиняли в етанолі (2мл) і перемішували при кімнатній температурі, час від часу додаючи Мавна (-1Омг, Аїагісп) протягом 4год. До суміші додавали розчин оцтової кислоти (0,бмл,
Айагісп) в етанолі (Змл), доки рівень рН суміші не досягав 3-4. Ще додавали МавВна та оцтову кислоту, доки реакція не завершувалася. Суміш обережно концентрували під зниженим тиском і залишок розчиняли у насиченому розчині МансСоО:з (10мл). Продукт екстрагували, застосовуючи ЕАс (10мл х 3), і промивали насиченим розчином Масі, висушували (Ма5О) і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі для одержання продукту 11 (8,5мг, 6495); "Н ЯМР (СОСІз) б 7,73 (й, 2Н, у 8,7 Гц), 7,600 (а, 2Н, 0 - 8,7 Гу), 5,71 (а, 1Н, У) - 5,1 Гу), 5,41 (г, 1Н), 5,15-5,08 (т, 1Н), 5,00 (Б, 1Н), 4,14 (д4, 4Н, У - 7,2 Гу), 4,06-3,94 (т, 2Н), 3,88 (5, ЗН), 3,92-3,80 (т, 2Н), 3,75 (да, 1Н, 9 - 9,6 та 6,6 Гц), 3,79-3,61 (т, 1Н), 3,24-2,94 (т, 6Н), 2,85 (ай, 2Н, 9 - 11,7 Гу), 2,88-2,76 (т, 2Н), 2,75-2,63 (т, 1Н), 2,38-2,29 (т, 1Н), 2.24-2,212 (т, 2Н), 2,12-1,78 (т, 4Н), 1,30 (І, 6Н, 9-71 Гу), 0,94 (а, зн, 7 - 6,6 Гц), 0,91 (а, ЗН, 9-63 Гу);
Зр'ЯМР (СОСІз) б 24,6; М5 (ЕБІ) 740 (Мама).
Схема 3 уже зу и о 1) ТЮСНоРО(ОВЛ)(12) ді ї ор у сн гумавни дооН, юн 2 "Є
М Ї зз 7ОВа че
На РОС сур»
ЕОН/ЕЮАс (1/4) го; (о ДИ
Мой
Й І 14 н а5192711
Приклад 8
Тетрагідропіридин-дибензилфосфонат 13: Сполуку 13 одержували, застосовуючи таку саму процедуру, як та, яку описано для сполуки 11, використовуючи піридин 9 (10,0мг, 0,018ммоль) та трифлат 12 (9,4мг, 0,022ммоль). Продукт 13 очищали шляхом препаративної ТС для одержання дибензилфосфонату 13 (8,в8мг, 59965): "Н ЯМР (СОСІ»з) б 7,73 (0, 2Н, У 2: 8,7 Гц), 7,35 (5, 10Н), 7,00 (а, 2Н, У - 8,7 Гц), 5,65 (ад, 1Н2Н, У т 5,1 Гу), 5,39 (рг, 1Н), 5,15-4,92 (т, 6Н), 4,03-3,77 (т, 6Н), 3,77-3,62 (т, 2Н), 3,56 (р, 1Н), 3,24-2,62 (т, 9Н), 2,32 (д, 1Н, у - 13,5 Гу), 2,24-1,75 (т, 6Н), 0,94 (й, ЗН, У - 6,6 Гц), 0,89 (а, ЗН, У - 6,3 Гц); З'Р ЯМР (СОСІз) б 25,5; М5 (ЕБІ) 842 (МА-Н).
Приклад 9
Фосфонова кислота 14: Суміш дибензилфосфонату 13 (8,8мг, 0,011ммоль) та 1095 Ра/С в ЕЮАс (2мл) та ЕЮН (0,5мл) перемішували в атмосфері Но протягом 1Огод при кімнатній температурі. Після фільтрування суміші крізь целіт фільтрат концентрували до сухого стану для одержання продукту 14 (6,7мг, кількісно): "Н ЯМР (СОзО0) б 7,76 (4, 2Н,-:9,0 Гі), 7,10(а,2Н, у. -:9,0 Гу), 568 (й, 1Н, У -51 Гу), 5,49 (Бі, 1Н), 5,11 (т, 1Н), 3,90 (в, ЗН), 4,04-3,38 (т, 10ОН), 3,22 (9, 2Н, 9 - 12,9 Гц), 3,18-3,00 (т, 2Н), 2,89- 2,75 (т, 2Н), 2,68-2,30 (т, ЗН), 2,21-1,80 (т, 4Н), 0,92 (а, ЗН, У - 6,3 Гц), 0,85 (й, ЗН, У - 6,3 Гц); Р ЯМР (СОзО0б) 6 6,29; М5 (ЕБ5І) 662 (М.Н).
Схема 4 не Ї отв» Ї о вось у т Ре Ж 18 че гн Тов: МЕз не. «сову. но. о оон
РА ОР тв 19
ТО, 2, блугидин ТІ ; 729 сньсі; РЕ 2) мавну, ЕН, Асон ва СО з зу осн остераза до но " РЕБеутеР, ОМЕС МеСМ я М. Я о ооов са85193786 ОР ва с що. Ин, сн.
Дт ФО» : и 22 К. Я о рон автезвів дн
Приклад 10
Дифенілбензилоксиметилфосфонат 15: До розчину дифенілфосфіту (46,6г, 200ммоль, АЇїйгісп) в ацетонітрилі (400мл) (при навколишній температурі) додавали карбонат калію (55,2г, 400ммоль) з наступним повільним додаванням бензилхлорометилового етеру (42мл, Зб0ммоль, приблизно 6095, РіІШКа).
Суміш перемішували до наступного дня і концентрували під зниженим тиском. Залишок розчиняли в
ЕОАс, промивали водою, насиченим Масі, висушували (Маг»50»), фільтрували і випарювали. Неочищений продукт піддавали хроматографії на силікагелі для одержання бензилового етеру (6,9г, 9,690) у вигляді безбарвної рідини.
Приклад 11
Монокислота 16: До розчину дифенілбензилоксиметилфосфонату 15 (6,8г, 19,1ммоль) у ТНЕ (100мл) при кімнатній температурі додавали 1М Маон у воді (2імл, 21ммоль). Розчин перемішували Згод. ТНЕ випарювали під зниженим тиском і додавали воду (10О0мл). Водний розчин охолоджували до 0"С, нейтралізували до рН 7 за допомогою ЗМ НСІ і промивали ЕІЮАс. Водний розчин знову охолоджували до
ОС, підкислювали за допомогою ЗМ НСІ до рН 1, насичували хлоридом натрію і екстрагували Е(ОАс.
Органічний шар промивали розсолом і висушували (Маг25О4), фільтрували і випарювали, а потім випарювали разом з толуолом для одержання на виході монокислоти (4,0г, 7590) у вигляді безбарвної рідини. "Н ЯМР (СОСІз) б 7,28-7,09 (т, 1ОН), 4,61 (5, 2Н), 3,81 (й, 2Н); "Р ЯМР (СОСІз) б 20,8.
Приклад 12
Фосфонат етиллактату 18: До розчину монокислоти 16 (2,18г, 7,86бммоль) у безводному ацетонітрилі (5Омл) в атмосфері азоту поволі додавали тіонілхлорид (5,7мл, 78ммоль). Розчин перемішували в олійній ванні при 70"С протягом трьох годин, охолоджували до кімнатної температури і концентрували. Залишок розчиняли у безводному дихлорометані (5ХОмл) і цей розчин охолоджували до 0"С і перемішували в атмосфері азоту. До перемішуваного розчину додавали етил (5)-(-)-лактат (266бмл, 23,5ммоль) та триетиламін (4,28мл, 31,4ммоль). Розчин нагрівали до кімнатної температури і залишали перемішуватися протягом однієї години. Розчин розводили етилацетатом, промивали водою, розсолом, лимонною кислотою і знову розсолом, висушували (Ма950О54), фільтрували крізь целіт, концентрували під зниженим тиском і піддавали хроматографії на силікагелі, застосовуючи 3095 етилтіоацетат у гексані. Два діастереомери об'єднували. "Н ЯМР (СОСІз) б 7,40-7,16 (т, 20Н), 5,18-5,13 (т, 2Н), 4,73 (5, 2Н), 4,66 (а, 2Н), 4,28-4,11 (т, 5Н), 4,05 (а, 2Н), 3,95 (а, 2Н), 1,62 (й, ЗН), 1,46 (й, ЗН), 1,30-1,18 (т, 6Н); З'Р ЯМР (СОСІз) б 19,6,17,7.
Приклад 13
Фосфонат етиллактату з вільним спиртом 19: Фосфонат етиллактату 18 розчиняли в ЕІЮН (50мл) і в атмосфері азоту додавали 1095 Ра-С (приблизно 20мас. 95). Атмосферу азоту заміняли на водень (1атм.) і суспензію перемішували протягом двох годин. Знову додавали 1095 Ра-С (20мас. 905) і суспензію перемішували ще п'ять годин. Додавали целіт, реакційну суміш фільтрували крізь целіт і фільтрат концентрували для одержання 1,61г (7195 від монокислоти 16) спирту у вигляді безбарвної рідини. "Н ЯМР (СОСІз) б 7,40-7,16 (т, ТОН), 5,16-5,03 (т, 2Н), 4,36-4,00 (т, 8Н), 1,62 (й, ЗН), 1,46 (а, ЗН), 1,30-1,22 (т, 6Н);
Зр'ЯМР (СОСІз) б 22,3,20,0.
Приклад 14
Трифлат 20: До розчину фосфонату етиллактату з вільним спиртом 19 (800мг, 2,79ммоль) у безводному дихлорометані (45мл), охолодженого до -40"С в атмосфері азоту додавали трифлатний ангідрид (0,516мл, 3,07ммоль) та 2-6 лутидин (0,390мл, 3,34ммоль). Розчин перемішували протягом Згод, потім нагрівали до -20"С і перемішували ще одну годину. Потім додавали 0,1 еквівалента трифлатного ангідриду та 2-6 лутидину і перемішування поновлювали ще на 90 хвилин. Реакційну суміш розводили дихлорометаном крижаної температури, промивали водою крижаної температури, промивали розсолом крижаної температури і органічний шар висушували (Мд5О»4) і фільтрували. Фільтрат концентрували і піддавали хроматографії на силікагелі, застосовуючи 3095 Ес у гексані як елюент для одержання 602мг (51965) трифлатних діастереомерів у вигляді дещо рожевої прозорої рідини. "Н ЯМР (СОСІЗ) б 7,45-7,31 (т,
АН), 7,31-7,19 (т, 6Н), 5,15-4,75 (т, 6Н), 4,32-4,10 (АН), 1,62 (й, ЗН), 1,50 (а, ЗН), 1,30-1,22 (т, 6Н); Р ЯМР (СОСІз) 6 10,3,8,3.
Приклад 15
Тетрагідропіридинові проліки 21: Розчин піридину 9 (11,1мг, 0,020ммоль) та трифлат 20 (11,4мг, 0,027ммоль) в ацетоні-йв (0,67мл, Аїйгісп) зберігали при кімнатній температурі протягом 7год і розчин концентрували під зниженим тиском: З'Р ЯМР (ацетон-йв) б 11,7, 10,9; М5 (Е5І) 838 (МАН). Концентровану необроблену сіль піридинію розчиняли в етанолі (1мл) і додавали 2-3 краплі розчину оцтової кислоти (О,бмл, Айагісп) в етанолі (Змл). Розчин перемішували при 0"С при додаванні Мавная (7-Змг, Аїагісп). Ще додавали розчин оцтової кислоти для доведення рН реакційної суміші до 3-4. Додавання МавВна та розчину оцтової кислоти повторювали, доки реакція не завершувалася. Суміш обережно концентрували під зниженим тиском і залишок очищали шляхом хроматографії на колонці з оберненням фаз С18, а потім препаративній ТС, застосовуючи пластинку для хроматографії з оберненням фаз С18 для одержання проліків 21 (13,бмг, 7095) у формі 2:3 суміші двох діастереомерів: "ІН ЯМР (СОЗСМ) б 7,78 (0, 2Н, 9 -9,0 Гу), 7,48-7,42 (т, 2Н), 7,35-7,27 (т, ЗН), 7,10 (а, 2Н, У - 9,0 Гц), 5,86 (т, 1Н), 5,60 (т, 1Н), 5,48 (рг, 1Н), 5,14-5,03 (т, 2Н), 4,29-4,13 (т, 2Н), 3,89 (5, ЗН), 3,97-3,32 (т, 12Н), 3,29 (ріг, 0,4Н), 3,24 (рг, 0,6Н), 3,02-2,82 (т, 4Н), 2,64-2,26 (т, ЗН), 2,26-2,08 (т, 1Н), 1,94-1,76 (т, ЗН), 1,57 (а, 1,8Н,9У -6,9 Гу), 1,46 (а,1,2Н,У-6,9 Гу), 1,28(а,1,2Н,9 -6,9 Гу), 1,21 (а, 1,8Н, 9 - 7,2 Гц), 0,92-0,88 (т, 6Н); ЗР ЯМР (СОЗСМ) б 14,4 (0,АР), 13,7 (0,6Р); М5 (ЕБ5І) 838 (М--Н).
Приклад 16
Метаболіт 22: До розчину проліків 21 (10,3мг, 0,011ммоль) у ОМ5О (0,1мл) та ацетонітрилі (0,2мл) додавали буфер 0,1М РВ5 (Змл), ретельно змішували для одержання в результаті суспензії. До суспензії додавали суспензію естерази свинячої печінки (0,05мл, ЕС3. 1.1.1, Бідта). Після зберігання суспензії при 37"С протягом 1,5год суміш центрифугували і брали супернатант. Продукт очищали шляхом НРІС і зібрану фракцію ліофілізували для одержання в результаті продукту 22 у формі солі трифторооцтової кислоти (7,9 мг, 86965): "Н ЯМР (020) б 7,70 (а, 1Н), 7,05 (а, 2Н), 5,66 (й, 1Н), 5,40 (рг, 1Н), 5,02 (бг, 1Н), 4,70 (г, 1Н), 3,99-3,89 (т, 2Н), 3,81 (5, ЗН), 3,83-3,50 (т, 8Н), 3,34-2,80 (т, 7Н), 2,50-2,18 (т, ЗН), 2,03 (т, 1Н), 1,92-1,70 (т, ЗН), 1,39 (й, ЗН), 0,94 (а, ЗН), 0,93 (а, ЗН); З'Р ЯМР (020) б 9,0, 8,8; М5 (ЕБ5І) 734 (МН).
Схема 5
Осн тя Ї. сон ще ДО т- з но он, сньсь то й 23 24 тує «о. пи, 2-7 осн з 5 ос: І гімавна Мен, лсоН ОО пе кв оо» щі о8273819
Приклад 17
Трифлат 24: Трифлат 24 одержували аналогічно трифлатові 20, за винятком того, що диметилгідроксіегилфосфонат 23 (Аїдгісп) заміняли фосфонатом етиллактату з вільним спиртом 19.
Приклад 18
Тетрагідропіридин 25: Тетрагідропіридин 25 одержували аналогічно тетрагідропіридинові З0, за винятком того, що трифлат 24 заміняли трифлатом 29.
ІН ЯМР (СОСІз) б 7,71 (а, 2Н), 7,01 (а, 2Н), 5,71 (а, 2Н), 5,43 (ре5, 1Н), 5,07-4,87 (т, 1Н), 4,16-3,46 (т, 1З3Н), 3,34-3,18 (т, ЗН), 3,16-2,80 (т, 5Н), 2,52-1,80 (т, 12Н), 1,28-1,04 (т, ЗНАН2О пік), 0,98-0,68 (т, 6Н).
Схема 6 алілбромід ау оготіде Її 1105
НОР вла со МеСМ оп Вп оумавну ноя й що й 21 . 28
ТЬО, 2, в-лутидин сю ОВ 179 он я о о В 2) Мавна,МеОН,АсОН 3) Не, РОИС, ЕЮН/ЕЮАс (1/4)
КОХ, с
Их А, вас , о в) о " Є Ф поиттеов . ов 30: В. - Вп (65173848)
З: В - Н(С5173850)
Приклад 19
Дибензилфосфонат з подвійним зв'язком 27: До перемішуваного розчину алілброміду (4,15г, ЗАммоль,
Аїагісп) та дибензилфосфіту (бг, 23ммоль, Аїагісп) в ацетонітрилі (25мл) додавали карбонат калію (6,Зг, 46бммоль, порошок 325 меш Аїагісп) для утворення суспензії, яку нагрівали до 65"С і перемішували протягом 72 годин. Суспензію охолоджували до кімнатної температури, розводили етилацетатом, фільтрували і фільтрат промивали водою, потім розсолом, висушували (М950»2), концентрували і використовували безпосередньо на наступному етапі.
Приклад 20
Дибензилгідроксіетилфосфонат 28: Дибензилфосфонат з подвійним зв'язком 27 розчиняли у метанолі (5Омл), охолоджували до -78"С, перемішували і піддавали дії озону шляхом барботування озоном розчину протягом трьох годин, доки розчин не ставав блідо-блакитним. Потік озону припиняли і здійснювали барботування киснем протягом 15 хвилин, доки розчин не ставав безбарвним. Поволі порціями додавали борогідрид натрію (5г, надлишок). Після виділення газу розчинові у стані спокою давали нагрітися до кімнатної температури, концентрували, розводили етилацетатом, робили кислотним за допомогою оцтової кислоти та води і розподіляли. Етилацетатний шар промивали водою, потім розсолом і висушували (М95054), фільтрували, концентрували і піддавали хроматографії на силікагелі з елююванням з градієнтом елюента від 5095 етилацетату в гексані до 10095 етилацетату, одержуючи 2,76г потрібного продукту. "Н
ЯМР (СОСІз) б 7,36 (т, 1ОН), 5,16-4,95 (т, 4Н), 3,94-3,80 (аї, 2Н), 2,13-2,01 (а, 2Н); "Р ЯМР (СОСІз) б 31,6.
Приклад 21
Дибензил фосфонат 30: Розчин спирту 28 (53,Змг, 0,174ммоль) та 2,6-лутидину (0,025мл, 0,215ммоль,
Аїдгісп) у СНоСі» (Імл) перемішували при -45"С при додаванні трифторометансульфонового ангідриду (0,029мл, 0,172ммоль, Аїдгісп). Розчин перемішували протягом 1год при -457С і випарювали під зниженим тиском для одержання необробленого трифлату 29.
Розчин необробленого трифлату 29, 2,6-лутидину (0,025мл, 0,215ммоль, Аїйгісп) та піридину 9 в ацетоні-дв (1,5мл, Аїагісп) зберігали при кімнатній температурі протягом 2год. Розчин концентрували під зниженим тиском для одержання необробленого продукту піридинію: З'Р ЯМР (ацетон-ав) б 25,8; М5 (ЕІ) 852 (МУ).
До розчину необробленої солі піридинію в етанолі (2мл) додавали 7-8 крапель розчину оцтової кислоти (О.А мл, Айагісі) в етанолі (2 мл). Розчин перемішували при 0"С при додаванні Мавна (7-8мг). Підтримували рН розчину на рівні 3-4 шляхом додавання розчину оцтової кислоти. Ще додавали МавВнНаи та оцтову кислоту до завершення відновлення. Через 4год суміш концентрували і залишок розчиняли у насиченому
МансСоОз (10мл). Продукт екстрагували ЕТОАс (1О0мл х 3), висушували (М95О4) і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом кількаразової хроматографії на силікагелі з наступним очищенням шляхом НРІ С. Ліофілізація зібраної фракції в результаті забезпечувала продукт 30 (13,5мг, 26965) у формі солі трифторооцтової кислоти: "Н ЯМР (СОСІз) б 7,72 (ад, 2Н,У : 8,7 Гц), 7,36 (рг, ТОН), 7,00 (а, 2Н, у 8,7 Гу), 5,69 (9, 1Н, У 2 5,1 Гу), 5,41 (г, 1Н), 5,13-4,93 (т, 6Н), 4,05-2,5 (т, 19Н), 3,88 (в, ЗН), 2,5-1,9 (т, БН), 1,90-1,74 (т, 2Н), 0,88 (9, 6Н, У - 6,1 Гц); "Р ЯМР (СОСІв) б 25,8; М5 (ЕБІ) 856 (МН).
Приклад 22
Фосфонова кислота 31: А суміш дибензилфосфонату 30 (9,0мг, 0,009ммоль) та 1095 Ра/с (5,2мг,
Аїйгісп) в ЕЮАс (2мл) та етанолі (0,5мл) перемішували в атмосфері Но протягом Згод при кімнатній температурі. Після фільтрування суміші крізь целіт до фільтрату додавали краплю трифторооцтової кислоти (Аїагісп) і фільтрат концентрували до сухого стану для одержання продукту 31 (6,3мг, 86965): /Н
ЯМР (С0О300) 5 7,76 (а,2Н,0-9,0 Гц), 7,11 (а, 2Н, У - 9,0 Гу), 5,69 (Я, 1Н, у 2 5,1 Гу), 5,54 (Бг, 1Н), 5,09 (пг, 1Н), 4,05-3,84 (т, 4Н), 3,89 (5, ЗН), 3,84-3,38 (т, 9Н), 3,07 (а9, 2Н, у - 13,5 та 8,4 Гц), 2,9-2,91 (т, 5Н), 2,31- 1,83 (т, 6Н), 0,92 (а, ЗН, У - 6,3 Гц), 0,85 (а, ЗН, У - 6,9 Гц); "Р ЯМР (СОзО0) б 21,6; М5 (Е5І) 676 (МАН).
Схема 7
Й. осн впосіМнІсс ї осне -ІМУВ,. т як з ТюН, СНось вео он з 7Месм дич сн-йвои, пот -еоН АЛ он в тн РН Ва сібен впо ЗБ ек -8ось у ЩІ нррає змо осв сю 7 Зв 7 ва ТО, 2,6- і; е/О-путидин «Генна тедет Де ння 37 38 а с зо 0 рек 2)мавн. Меон,АсОН 25 "с й «89 мий о роов 05277856 дев ва с
ДИС не» естераза яз се ОЙ ФІ пе сватозо . Ди
Приклад 23
Бензиловий етер 32: Розчин диметилгідроксіетилфосфонату (5,0г, 32,5ммоль, Асгов55) та бензил 2,2,2- трихлороацетімідату (97,24мл, 39,0ммоль, Аїдгісп) у СН2Сі2 (100мл) при 0"С в атмосфері азоту обробляли трифторометансульфоновою кислотою (0,40мл). Перемішування здійснювали протягом трьох годин при
ОС їі реакційній суміші після цього давали нагрітися до кімнатної температури, доки тривало перемішування. Реакцію продовжували протягом 15 годин і реакційну суміш після цього розводили дихлорометаном, промивали насиченим бікарбонатом натрію, промивали розсолом, висушували (Мд95О4), концентрували під зниженим тиском і піддавали хроматографії на силікагелі з елююванням з градієнтом елюента від 6095 ЕІОАс у гексані до 10095 ЕЮАс для одержання 4,5г (5795) бензилового етеру у вигляді безбарвної рідини. З'Р ЯМР (СОСІз) 5 31,5.
Приклад 24
Двокислота 33: Розчин бензилового етеру 32 (4,5г, 18,4ммоль) розчиняли у безводному ацетонітрилі (100мл), охолоджували до 0"С в атмосфері азоту і обробляли ТМ5-бромідрм (9,73мл, 74ммоль). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і після 15 годин перемішування знову концентрували за допомогою МеоН/води для одержання двокислоти, яку використовували безпосередньо на наступному етапі. З'Р ЯМР (СОСІз) 6 31,9.
Приклад 25
Дифенілфосфонат 34: Двокислоту 33 (6б,0г, 27ммоль) розчиняли у толуолі і тричі концентрували під зниженим тиском, розводили у безводному ацетонітрилі, перемішували в атмосфері азоту і обробляли тіонілхлоридом (20мл, 270ммоль) шляхом повільного додавання. Розчин нагрівали до 70"С протягом двох годин, потім охолоджували до кімнатної температури, концентрували і розчиняли у безводному дихлорометані, охолоджували до -78"С і обробляли фенолом (15г, 162ммоль) та триетиламіном (37мл, 27Оммоль). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 15 годин, а після цього розводили дихлорометаном крижаної температури, промивали 1М Маон крижаної температури, промивали водою крижаної температури, висушували (Мд5О»54), і концентрували під зниженим тиском.
Одержаний в результаті залишок використовували безпосередньо на наступному етапі. "Н ЯМР (СОСІз) б 7,40-7,16 (а, 15Н), 4,55 (5, 2Н), 3,98-3,84 (т, 2Н), 2,55-2,А41 (т, 2Н); ''Р ЯМР (СОСІз) б 22.1.
Приклад 26
Монокислота 35: монокислоту 35 одержували, застосовуючи умови, аналогічні тим, які застосовували для одержання монокислоти 16, за винятком того, що дифенілфосфонат 34 заміняли на бензиловий етер 15. "Н ЯМР (СОСІЗз) б 7,38-7,16 (а, ТОН), 4,55 (5, 2Н), 3,82-3,60 (т, ЗН), 2,33-2,21 (т, 2Н); З'Р ЯМР (СОСІз) б 29,0.
Приклад 27
Фосфонат етиллактату 36: Фосфонат етиллактату 36 одержували аналогічно фосфонатові етиллактату 18, за винятком того, що монокислоту 35 заміняли на монокислоту 16. З'Р ЯМР (СОСІз) б 27,0,25,6.
Приклад 28
Фосфонат етиллактату з вільним спиртом 37: Фосфонат етиллактату з вільним спиртом 37 одержували аналогічно фосфонатові етиллактату з вільним спиртом 19, за винятком того, що фосфонат етиллактату 36 заміняли на фосфонат етиллактату 18. ЗР ЯМР (СОСІз) б 28,9, 26,8.
Приклад 29
Трифлат 38: Розчин спирту 37 (66Змг, 2,19ммоль) та 2,6-лутидину (0,385мл, 3,3ммоль, Аїагісп) у
СНоСі» (5мл) перемішували при -45"С при додаванні трифторометансульфонового ангідриду (0,48мл, 2,85ммоль, АЇїйгісп). Розчин перемішували протягом 1,5год при -45"С, розводили водою крижаної температури (5Омл) і екстрагували ЕІЮАс (ЗОмл х 2). Комбіновані екстракти промивали водою крижаної температури (5бмл), висушували (М95О4) і концентрували під зниженим тиском для одержання необробленої суміші двох діастереомерів (910мг, 9695, співвідношення 1:3): "Н ЯМР (ацетон-дв) 5 7,48-7,37 (т, 2Н), 7,37-7,18 (т, ЗН), 5,2-4,95 (т, ЗН), 4,3-4,02 (т, 2Н), 3,38-3,0 (т, 1Н), 3,0-2,7 (т, 2Н), 2,1-1,9 (т, 1Н), 1,52 (д, 1), 1,4 (й, 2Н), 1,4-1,1) т, ЗН); З'Р ЯМР (ацетон-ав) б 21,8 (0,75Р), 20,5 (0,25Р).
Приклад 30
Проліки 39: Розчин необробленого трифлату 38 (499мг, 1,15ммоль) та піридину 9 (494мг, 0,877ммоль) в ацетоні (мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 16,5год. Розчин концентрували під зниженим тиском для одержання необробленої солі піридинію. До розчину необробленої солі піридинію в етанолі (1О0мл) додавали 5 крапель розчину оцтової кислоти (1мл) в етанолі (мл). Розчин перемішували при 0"С при додаванні Мавна (-1Омг, Аїйагісп). Підтримували рН розчину на рівні 3-4 шляхом додавання розчину оцтової кислоти. Ще додавали МаВНа та оцтову кислоту, доки відновлення не завершувалося.
Через 5,5год суміш концентрували під зниженим тиском і залишок розчиняли у насиченому МансСоз крижаної температури (50мл). Продукт екстрагували Е(ОАс крижаної температури (ЗОмл х 2) і комбіновані екстракти промивали 5095 насиченим Мансоз (50мл), висушували (Ма50О») і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі з наступною хроматографією на колонці з оберненням фаз С18. Ліофілізація зібраної фракція забезпечувала суміш продукту 39 (376бмг, 5095, співвідношення -2,5:1) у формі солі трифторооцтової кислоти: "Н ЯМР (СОЗСМАТЕА) 5 7,78 (0, 2Н, у - 8,7
Гц), 7,52-7,42 (т, 2Н); 7,37-7,22 (т ЗН), 7,10 (а, 2Н, У - 8,7 Гу), 5,78 (а, 1Н, У - 9,0 Гу), 5,64 (т, 1Н), 5,50 (бБг, 1Н), 5,08 (т, 2Н), 4,31-4,12 (т, 2Н), 4,04-3,42 (т, 11), 3,90 (5, ЗН), 3,29 (т, 2Н), 3,23 -3,16 (т, 1Н), 3,08- 2,78 (т, 6Н), 2,76-2,27 (т, 5Н), 2,23-2,11 (т, 1Н), 2,08-1,77 (т, ЗН), 1,58 (а, 0,9Н, 9-72 Гц), 1,45(9,21Н, У - 6,6 Гц), 1,32-1,20 (т, ЗН), 0,95 - 0,84 (т, 6Н); З'Р ЯМР (СОЗСМаУТРА) б 24,1 та 23,8,22,2 та 22,1; М5 (Е5І) 852 (МАН).
Приклад 31
Метаболіт 40: До розчину проліків 39 (35,4мг, 0,037ммоль) у ОМ5О (0,35мл) та ацетонітрилі (0,70мл) додавали буфер 0,1М РВ5З (10,5мл) і ретельно перемішували для одержання в результаті суспензії. До суспензії додавали суспензію естерази свинячої печінки (0,175мл, ЕСЗ3.1.1.1, бідта). Після зберігання суспензії при 377"С протягом 6б,5год суміш фільтрували крізь фільтр з мембраною 0,45мкМ і фільтрат очищали шляхом НРІ С. Зібрану фракцію ліофілізували для одержання в результаті продукту 40 у формі солі трифторооцтової кислоти (28,8мг, 9095): ІН ЯМР (020) б 7,96 (й, 2Н, У 2 8,7 Гц), 7,32 (4, 2Н, У 2 8,7 Гу), 5,89 (0, 1Н, У - 5,1 Гц), 5,66 (Бг, 1Н), 5,27 (т, 1Н), 4,97 (т, 1Н), 4,23-4,12 (т, 2Н), 4,08 (в, ЗН), 4,06-3,10 (т, 14Н), 3,03 (ай, 1Н, У - 14,1 та 6,6 Гу), 2,78-1,97 (т, 9Н), 1,66 (й, ЗН, У -6,9 Гц),1,03 (9, ЗН, 9 - 7,5 Гц),1,01 (9, ЗН, У - 6,9 Гц); З'Р ЯМР (СОЗСМАТЕА) б 20,0,19,8; М5 (ЕБІ) 748 (М.-А-Н).
Схемнз й ов ее стук «Бас
Орні б. й Й ов во Іов о рувою,
Сх до 2» тв су наван «ЗЛА 8. сх дю ев . МЕ « оо Моє св удо ново, ков утех 3 он Ж де
Дон
Ще 5 -впиньедн
Ко "7 о Ва; Р її о о осов
ОВ н он Х н
Дт ки « і Осна / РУВОР, ОІЕА
І З нт
Е С. рМЕ
Й о осов 46: В «Вп Ов ат: ВАН он г сту Нз жо 2 осв о 48А: другорядний діастереомер (05277932) 488: головний діастереомер (С5277933)
Приклад 32
Сполука 42: Дибензилфосфонат 41 (947мг, 1,21ммоль) обробляли ЮСАВСО (140,9мг, 1,26ммоль,
Аїагісп) у 4,5мл толуолу для одержання монокислоти (890мг, 10695). Необроблену монокислоту (890мг) висушували шляхом дворазового випарювання з толуолом і розчиняли у ОМЕ (5,Змл) з етил (5)-лактатом (О0,Змл, 2,65ммоль, АїЇдгісп) та рувоР (945мг, 1,82ммоль, АїЇдгісп) при кімнатній температурі. Після додавання діїзопропілетиламіну (0,85мл, 4,88ммоль, АЇдгісп) розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 4год і концентрували під зниженим тиском до половини об'єму. Одержаний в результаті розчин розводили 595 водним розчином НОСІ (ЗОмл) і продукт екстрагували ЕІАс (Зомл х 3).
Після висушування (Мд5Ой) та концентрації комбінованих екстрактів залишок піддавали хроматографії на силікагелі для одержання сполуки 42 (б8бмг, 7290) у формі суміші двох діастереомерів (співвідношення 2:3): "Н ЯМР (СОСІз) б 7,46-7,32 (т, 5Н), 7,13 (0, 2Н, У - 8,1 Гц), 6,85 (Ї, 2Н, 9-81 Гу), 5,65 (т, 1Н), 5,35-4,98 (т, 4Н), 4,39 (9, 0,8Н, у - 10,2 Н), 4,30-4,14 (т, 3,2Н), 3,98 (ай, 1Н, 9 - 9,3 та 6,0 Гц), 3,92-3,78 (т, ЗН), 3,78- 3,55 (т, ЗН), 3,16-2,68 (т, 6Н), 1,85 (т, 1Н), 1,74-1,55 (т, 2Н), 1,56 (й, 1,8Н, у - 7,2 Гу), 1,49 (а, 1,2Н), 1,48 (5, 9Н), 1,30-1,23 (т, ЗН), 0,88 (й, ЗН, у - 6,3 Гц), 0,87 (а, ЗН, У - 6,3 Гц); 'Р ЯМР (СОСІз) б 20,8 (0,4Р), 19,5 (0,6Р); М5 (ЕБ5І) 793 (М.Н).
Приклад 33
Сполука 45: Розчин сполуки 42 (101мг, 0,127ммоль) та трифторооцтової кислоти (0,27мл, З,5ммоль,
Аїдгісп) у СНоСі» (0,бмл) перемішували при 0"С протягом З,5год і концентрували під зниженим тиском.
Одержаний в результаті залишок висушували у вакуумі для одержання в результаті необробленого аміну у формі солі ТЕА.
Розчин необробленої амінної солі та триетиламіну (0,072мл, 0,52ммоль, Аїйгісп) у СНеоСі» (Імл) перемішували при 0"С при додаванні сульфонілхлориду 42 (37мг, 0,14ммоль). Після перемішування розчину при 0"С протягом 4год і 0,5год при кімнатній температурі реакційну суміш розводили насиченим
МансСоз (20мл) і екстрагували ЕАс (20мл х 1; 15мл х 2). Комбіновані органічні фракції промивали насиченим розчином Масі, висушували (Мд5О5) і концентрували під зниженим тиском. Очищення шляхом хроматографії на силікагелі забезпечувало сульфонамід 45 (85мг, 7295) як суміш двох діастереомерів (співвідношення -1:2): "Н ЯМР (СОСІз) б 7,45-7,31 (т, 7Н), 7,19 (0, 1Н, У - 8,4 Гу), 7,12 (а, 2Н, У - 7,8 Гу), 6,85 (т, 2Н), 5,65 (й, 1Н, 9 -5,4 Гц), 5,34-5,16 (т, 2Н), 5,13-4,97 (т, 2Н), 4,97-4,86 (т, 1Н), 4,38 (ад,0,7Н, У - 10,8 Гу), 4,29-4,12 (т, 3,3Н), 3,96 (ай, 1Н, У - 9,3 та 6,3 Гц), 3,89 (5, ЗН), 3,92-3,76 (т, ЗН), 3,76-3,64 (т, 2Н),
З3,64-3,56 (Б, 1Н), 3,34-3,13 (т, 1Н), 3,11-2,70 (т, 6Н), 2,34 (5, ЗН), 1,86 (т, 1Н, 7 - 7,0 Гц), 1,75-1,58 (т, 2Н), 1,56 (4, 2Н, У - 7,2 Гу), 1,49 (а, 1Н, У - 7,2 Гу), 1,29-1,22 (т, ЗН), 0,94 (а, ЗН, У -6,6 Гу), 0,90 (а, ЗН, О - 6,9
Гц); ЗР ЯМР (СОСІз) б 20,7 (0,3Р), 19,5 (0,7Р); М5 (Е5І) 921 (МН).
Приклад 34
Сполука 46: Сполука 45 (257мг, 0,279ммоль) перемішували у насиченому розчині аміаку в етанолі (б5мл)при 0"С протягом 15хв і розчин концентрували під зниженим тиском. Очищення залишку шляхом хроматографії на силікагелі забезпечувало сполуку 46 (2,6мг, 8495): "Н ЯМР (СОСІз) б 7,48-7,34 (т, АН), 7.,22-1,05 (т, 5Н), 7,01 (а, 1Н, У-8,1 Гу), 6,87-6,80 (т, 2Н), 5,68 (й, 1Н, 9 - 4,6 Гу), 5,32 (да, 1,3Н, У - 8,7 та 1,68 Гу), 5,22 (0, 0,7Н, У - 9,0 Гц), 5,11-5,00 (т, ЗН), 4,47-4,14 (т, 4Н), 4,00 (ай, 1Н, У - 9,9 та 6,6 Гу), 3,93 (5,
ЗН), 3,95-3,63 (т, 5Н), 3,07-2,90 (т, 4Н), 2,85-2,75 (т, 1Н), 2,75-2,63 (т, 2Н), 1,88-1,67 (т, ЗН), 1,65-1,55 (т, 2Н), 1,57 (а, 2Н,У9У -6,9 Гу), 1,50(О, 1 Н, У - 7,2 Гу), 1,31-1,20 (т, ЗН), 0,95 (9, ЗН, У - 6,6 Гц), 0,88 (4, ЗН, 9 - 6,3 Гщ); "Р ЯМР (СОСІв) б 20,7 (0,3Р), 19,6 (0,7Р); М5 (Е5І) 879 (МН).
Приклад 35
Сполука 47: Суміш сполуки 46 (17бмг, 0,200ммоль) та 1095 Ра/С (9,8мг, Аїдгісп) в ЕЮАс (4мл) та етанолі (Імл) перемішували в атмосфері Нео протягом Згод при кімнатній температурі. Після фільтрування суміші крізь целіт фільтрат концентрували до сухого стану для одержання сполуки 47 (158мг, 10090) у вигляді білого порошку: "Н ЯМР (СОСІз) б 7,30-7,16 (т, 2Н), 7,12(а,2Н,У 7,5 Гц), 7,01 (а, 1 Н, У - 7,8 Гу), 6,84 (0, 2Н, у - 7,5 Гу), 5,66 (9, 1Н, 7- 4,5 Гц), 5,13-4,97 (т, 2Н), 4,38-4,10 (т, 4Н), 3,93 (в, ЗН), 4,02-3,66 (т, 6Н), 3,13-2,69 (т, 7Н), 1,96-1,50 (т, ЗН), 1,57 (а, ЗН, У. -6,6. Гц), 1,261, ЗН, У - 7,2 Гу), 0,93 (а, ЗН, У - 6,0
Гу), 0,88 (й, ЗН, У - 6,0 Гц); Р ЯМР (СОСІВв) б 20,1; М5 (ЕБІ) 789 (МН).
Приклад 36
Сполука 48А та 488: Розчин рувоР (191мг, 0,3бЗммоль, Аїйгісп) та діізопропілетиламіну (0, 1мл, 0,574ммоль, Аїдгісп) у ОМЕ (З5мл) перемішували при кімнатній температурі при додаванні розчину сполуки 47 (29мг, 0,03бммоль) у ОМЕ (5,5мл) протягом 16год. Після додавання розчин перемішували при кімнатній температурі протягом Згод і концентрували під зниженим тиском. Залишок розчиняли у воді крижаної температури і екстрагували ЕЮАс (20мл х 1; 1Омл х 2). Комбіновані екстракти висушували (Мо95О») і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі з наступною препаративною ТІ С, одержуючи два ізомери структури 48 (1 Омг, 3,695 та З,бмг, 1395). Ізомер 48А: "Н ЯМР (СОСІз) б 7,39 (т, 1Н), 7,12 (бг, 1Н), 7,01(4,2Н,- 8,1 Гу), 6,98 (г, 1Н), 6,60 (а, 2Н, 9 -8,1 Гу), 5,75 (ДА, 1Н, У т 5,1 Гц), 5,37-5,28 (т, 2Н), 5,18 (4, 1Н, у. - 8,7 Гц), 4,71 (09, 1Н, у - 14,1 та 7,5 Гц), 4,29 (т, ЗН), 4,15-4,06 (т, ТН), 3,99 (в, ЗН), 4,05-3,6 (т, 5Н), 3,95 (т, 1Н), 3,09 (рг, 1Н), 2,90-2,78 (т, ЗН), 2,2-2,0 (т, ЗН), 1,71 (й,
ЗН, 2Ш-6,6 Гц), 1,34 (І. ЗН, У. -6,9 Гу), 1,01 (9, ЗН, у - 6,3 Гц), 0,95 (й, ЗН, У - 6,3 Гц); ''Р ЯМР (СОСІЗз) б 17,8;
М5 (Е5І) 793 (М.еМа); ізомер 488: "Н ЯМР (СОСІз) б 7,46 (ад, 1Н, у - 9,3 Гц), 7,24 (рг, 1Н), 7,00 (а, 2Н, у - 8,7
Гц), 6,91 (4, 1Н, У) - 8,7 Гу), 6,53 (а, 2Н, У - 8,7 Гу), 5,74 (0, 1Н, у - 5,1 Гу), 5,44 (т, 1Н), 5,35 (а, 1Н, 9У- 9,0
Гі), 5,18 (4, 1Н,) - 7,2 Гц), 4,68 (да, 1Н, у - 14,4 та 6,3 Гу), 4,23 (т, ЗН), 4,10 (т, 1Н), 4,04 (5, ЗН), 3,77-4,04 (т, 6Н), 3,46 (да, 1Н, 7 - 12,9 та 11,4 Гу), 3,08 (Бг, 1Н), 2,85 (т, 2Н), 2,76 (ай, 1Н, у - 12,9 та 4,8 Гу), 1,79- 2,11 (т, ЗН), 1,75(4, ЗН, ) -6,6 Гу), 1,70 (т, 2Н), 1,27 (1. ЗН, У -6,9 Гц), 1,01 (а, ЗН, у- 6,6 Гц), 0,93 (й, ЗН, У - 6,6 Гц); "Р ЯМР (СОСІзв) б 15,4; М5 (ЕБІ) 793 (Мама).
Приклад 1 па а боб: ех їх 1 2в-зсн з вес
Приклад ТА
Диметилфосфоновий естер 2 (К - СНз): У колбу поміщали фосфонову кислоту 1 (67мг, 0,1ммоль), метанол (0,1мл, 2,5ммоль) та 1, З-дициклогексилкарбодиімід (ЗЗмг, 0,4ммоль), потім додавали піридин (Імл) в атмосфері М». Одержану в результаті суміш перемішували при 60-707"С протягом 2год, потім охолоджували до кімнатної температури і розводили етилацетатом. Суміш фільтрували і фільтрат випарювали. Залишок розводили етилацетатом і комбіновану органічну фазу промивали МНАСІ, розсолом та водою, висушували над Ма»5О», фільтрували і концентрували. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (ізопропанол/СНесСі», від 195 до 790) для одержання 2 (39мг, 5695) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІв) б 7,71(а, 94 2 8,7 Гц, 2), 7,15:а,9 -8,7 Гц, 2Н), 7,00 (9, У - 8,7 Гц, 2Н), 6,87 (й, У -8,7 Гц, 2Н), 5,65(4,9 - 5,1 Гц, 1Н), 5,10-4,92 (т, 4Н), 4,26 (4, 9У - 9,9 Гц, 2Н), 3,96 -3,65 (т з накладанням на 5, 15Н), 3,14-2,76 (т, 7Н), 1,81-1,55 (т, ЗН), 0,91 (а, У - 6,6 Гц, ЗН), 0,88 (й, У - 6,6 Гц, ЗН); ЗР ЯМР (СОСІз) 6 21,7; М5 (ЕБІ) 723 (Ма-Ма).
Приклад 18
Діізопропілфосфоновий естер З (К - СН (СНЗз)г) синтезували таким самим способом у 6095-й вихідній кількості. "Н ЯМР (СОСІв) б 7,71 (0,9 2 8,7 Гц, 2Н), 7,154, - 8,7 Гц, 2Н), 7,15 (й, У 2 8,7 Гц, 2Н), 6,99 (й, 9 2 8,7 Гц, 2Н), 6,87 (а, 9У - 8,7 Гц, 2Н), 5,66 (а, 9У - 5,1 Гу, 1Н), 5,08-4,92 (т, ЗН), 4,16 (а, 9У - 10,5 Гц, 2Н), 3,98 - 3,68 (т з накладанням на 5, 9Н), 3,16-2,78 (т, 7Н), 1,82-1,56 (т, ЗН), 1,37 (ї, У - 6,3 Гц, 6Н), 0,93 (а, 9 - 6,6
Гц, ЗН), 0,88 (й, У - 6,6 Гц, ЗН); ''Р ЯМР (СОСІЗз) 6 17,3; М5 (Е5І) 779 (Ме-Ма).
Приклад 2 ої й" чо ої й -
Син родись щі Оле щі і х с Ве 4 5
Сполю | Ж | кю рова | пісна
Горобина 7» ов | бли) ров роневме я тов| нен)
Приклад 2А
Монолактат 5а (К1 - ОРП, К2 - Нра-Е): У колбу поміщали монофенілфосфонат 4 (250мг, 0,33ммоль), етиловий естер 2-гідрокси-п-масляної кислоти (145мг, 1,1ммоль) та 1, З-дициклогексилкарбодиїімід (226мг, 1,ммоль), потім додавали піридин (2,5мл) в атмосфері М2. Одержану в результаті суміш перемішували при 60-70"С протягом 2год, потім охолоджували до кімнатної температури і розводили етилацетатом.
Суміш фільтрували і фільтрат випарювали. Залишок розводили етилацетатом і комбіновану органічну фазу промивали МНАСІ, розсолом та водою, висушували над Маг25О»х, фільтрували і концентрували.
Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (ЕЮАс/СНесі», 1:1) для одержання 5а (15О0мг, 52 90) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІв) б 7,70 (й, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 7,37-7,19 (т, 5Н), 7,14 (й, - 8,7
Гц, 2Н), 7,00(а,9 - 8,7 Гц, 2Н), 6,91 (9,9 - 8,7 Гц, 1Н), 6,86 (а,9 - 8,7 Гц, 1Н), 5,65 (т, 1Н), 5,10-4,95 (т,
ЗН), 4,57-4,39 (т, 2Н), 4,26 (т, 2Н), 3,96 -3,68 (т з накладанням на 5, 9Н), 3,15-2,77 (т, 7Н), 1,81-1,55 (т, 5Н), 1,21 (т, ЗН), 1,04-0,86 (т, 6Н); З'Р ЯМР (СОСІз) б 17,5 та 15,1; М5 (ЕБІ) 885 (Ма-Ма).
Приклад 28
Монолактат 50 (К1 - ОРИ, К2 - (5)-Нра-Е)У: У колбу поміщали монофенілфосфонат 4 (б60Омг,
О,бммоль), етиловий естер (5)-2-гідрокси-п-масляної кислоти (317мг, 2,4ммоль) та 1, 3- дициклогексилкарбодиімід (495мг, 2,4ммоль), потім додавали піридин (бмл) в атмосфері М2. Одержану в результаті суміш перемішували при 60-707С протягом 2год, потім охолоджували до кімнатної температури і розводили етилацетатом. Суміш фільтрували і фільтрат випарювали. Залишок розводили етилацетатом і комбіновану органічну фазу промивали МНеСІ, розсолом та водою, висушували над Маг50О4, фільтрували і концентрували. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (ЕЮАсС/СНесі», 11) для одержання
БЬ (З36вОмг, 52 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІзв) б 7,71 (й, у - 8,7 Гц, 2Н), 7,37-7,19 (т, 5), 7,15:а4,9 - 8,7 Гц, 2Н), 7,00 (а,ю - 8,7 Гц, 2), 6,924, 8,7 Гц, 1Н), 6,86 (й, 9 - 8,7 Гц, 1Н), 5,65 (т, 1Н), 5,10-4,95 (т, ЗН), 4,57-4,39 (т, 2Н), 4,26 (т, 2Н), 3,96 -3,68 (т з накладанням на 5, 9Н), 3,15-2,77 (т, 7Н), 1,81-1,55 (т, 5Н), 1,23 (т, ЗН), 1,04-0,86 (т, 6Н); З'Є ЯМР (СОСІ») б 17,5 та 15,2; М5 (Е5І) 885 (Ма-Ма).
Приклад 20
Монолактат 5с(К1 - ОРІ, К2 - (5)-Нба-Ви): У колбу поміщали монофеніл фосфонат 4 (120мг,
О,1бммоль), трет-бутил (5)-2-гідроксибутират (77мг, 0,48ммоль) та 1, З-дициклогексилкарбодиїімід (99мг,
О,48ммоль), потім додавали піридин (мл) в атмосфері М». Одержану в результаті суміш перемішували при 60-707С протягом 2год, потім охолоджували до кімнатної температури і розводили етилацетатом. Суміш фільтрували і фільтрат випарювали. Залишок розводили етилацетатом і комбіновану органічну фазу промивали МНАСІ, розсолом та водою, висушували над Маг25О4, фільтрували і концентрували. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (ЕЮАсС/СНесІ», 1:1) для одержання 5с (68мг, 4895) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз) б 7,71 (й, 9 2 8,7 Гц, 2Н), 7,37-7,19 (т, 5Н), 7,14 (а, У - 8,7 Гц, 2Н), 7,00 (а, - 8,7 Гц, 2Н), 6,93 (а, У - 8,7 Гц, 1Н), 6,86 (9,9 - 8,7 Гц, 1Н), 5,64 (т, 1Н), 5,10-4,95 (т, ЗН), 4,57- 4,39 (т, 2Н), 4,26 (т, 2Н), 3,96 -3,68 (т з накладанням на 5, 9Н), 3,15-2,77 (т, 7Н), 1,81-1,55 (т, 5Н), 1,44 (а, У - 11 Гу, 9Н), 1,04-0,86 (т, 9Н); З'Р ЯМР (СОСІ»з) б 17,5 та 15,2; М5 (Е5І) 913 (Ма-Ма).
Приклад 20
Монолактат 5а (КІ - ОРІ, К2 - (5)-Їас-Е(Мог): У колбу поміщали монофенілфосфонат 4 (188мг, 0,25ммоль), етилморфоліновий естер (5)-лактату (152мг, 0,75ммоль) та 1, З-дициклогексилкарбодиімід (155мг, 0,75ммоль), потім додавали піридин (2мл) в атмосфері М. Одержану в результаті суміш перемішували при 60-707С протягом 2год, потім охолоджували до кімнатної температури і розводили етилацетатом. Суміш фільтрували і фільтрат випарювали. Залишок промивали етилацетатом і комбіновану органічну фазу промивали МНеСІ, розсолом та водою, висушували над Маг50О4, фільтрували і концентрували. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (ізопропанол/СНеоСі», 1:9) для одержання 5а (98мг, 4295) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз) б 7,72 (0, У 2 8,7 Гц, 2Н), 7,34- 7,20 (т, 5Н), 7,15 (а, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 7,00 (а, - 8,7 Гц, 23),6,92 (4,9 -8,7 Гц, 1Н), 6,87 (а, 9 - 8,7 Гц, 1Н), 5,65 (т, 1Н), 5,21-4,99 (т, ЗН), 4,57-4,20 (т, 4Н), 3,97 -3,63 (т з накладанням на 5, 13Н), 3,01-2,44 (т, 1ЗН), 1,85-1,50 (т, 6Н), 0,92 (9, У - 6,5 Гц, ЗН), 0,88 (й, 9 - 6,5, ЗН); З'Р ЯМР (СОСІ») б 17,4 та 15,3; М5 (Е5І) 934(М).
Приклад 2Е
Монолактат бе (К1 - ОРІ, К2 - (К)-Нра-ЕЮ: У колбу поміщали монофенілфосфонат 4 (б0Омг,
О, ммоль), етиловий естер (НА)-2-гідрокси-п-масляної кислоти (317мг, 24ммоль) та 1, 3- дициклогексилкарбодиімід (495мг, 2,4ммоль), потім додавали піридин (бмл) в атмосфері М2. Одержану в результаті суміш перемішували при 60-707С протягом 2год, потім охолоджували до кімнатної температури і розводили етилацетатом. Суміш фільтрували і фільтрат випарювали. Залишок розводили етилацетатом і комбіновану органічну фазу промивали МНеСІ, розсолом та водою, висушували над Маг50О4, фільтрували і концентрували. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (ЕЮАсС/СНесі», 1:1) для одержання
Бе (345мг, 5095) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз) б 7,70 (а, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 7,37-7,19 (т, 5), 7,15:а,9 - 8,7 Гц, 2Н), 7,00 (а,ю - 8,7 Гц, 2Н), 6,92 (а, 9У - 8,7 Гц, 1Н), 6,86 (а, 9 - 8,7 Гц, 1Н), 5,65 (т, 1Н), 5,10-4,95 (т, ЗН), 4,57-4,39 (т, 2Н), 4,26 (т, 2Н), 3,96 -3,68 (т з накладанням на 5, 9Н), 3,15-2,77 (т, 7Н), 1,81-1,55 (т, 5Н), 1,23 (т, ЗН), 1,04-0,86 (т, 6Н); З'Є ЯМР (СОСІ») б 17,5 та 15,1; М5 (Е5І) 885 (МаМа). ої он й ой он Я о зано тв но; Оз ния; дз
М їн
МН. 4 6 ра
Приклад З
Моноамідат 6: У колбу поміщали монофенілфосфонат 4 (120мг, 0,1бммоль), гідрохлорид етилового естеру І -аланінмасляної кислоти (160мг, 0,94ммоль) та 1, З-дициклогексилкарбодиїмід (132мг, 0,б4ммоль), потім додавали піридин (Імл) в атмосфері М». Одержану в результаті суміш перемішували при 60-70" протягом 2год, потім охолоджували до кімнатної температури і розводили етилацетатом. Суміш фільтрували і фільтрат випарювали. Залишок розводили етилацетатом і комбіновану органічну фазу промивали МНАСІ, розсолом та водою, висушували над Маг5О4, фільтрували і концентрували. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (зопропанол/СНосСі», 1:93 для одержання 6 (55мг, 4095) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз) б 7,72 (й, у 2 8,7 Гц, 2Н), 7,37-7,23 (т, 5Н), 7,16 (й, У - 8,7
Гц, 2Н), 7,00 (а, У - 8,7 Гц, 2Н), 6,90-6,83 (т, 2Н), 5,65 (й, 9 - 5,1 Гц, 1Н), 5,10-4,92 (т, ЗН), 4,28 (т, 2Н), 3,96 -3,68 (т з накладанням на 5, 9Н), 3,15-2,77 (т, 7Н), 1,81-1,55 (т, 5Н), 1,23 (т, ЗН), 1,04-0,86 (т, 6Н); ЗР
ЯМР (СОСІз) 6 20,7 та 19,6; М5 (Е5І) 884(МаМа).
Я во ша фета да одн дова дова он 7 8 а вує
ОО ен щі Од» я
Приклад 4А
Сполука 8: До перемішуваного розчину монобензилфосфонату 7 (195мг, 0,26бммоль) в їмл ОМЕ при кімнатній температурі в атмосфері М» додавали бензил-(5)-лактат (7бмг, 0,39ммоль) та РУВОР (203мг,
О,З9ммоль), а потім ОІЕА (18їмкл, тммоль). Через Згод розчинник видаляли під зниженим тиском і одержану в результаті необроблену суміш очищали шляхом хроматографії на силікагелі (етилацетат/гексан 1:1) для одержання 8 (120мг, 5095) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз) б 7,71 (а, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 7,38-7,34 (т, 5Н), 7,12 (а, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 6,99 (й, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 6,81(а4,9 - 8,7 Гу, 2Н), 5,64 (а, 9 - 5,4 Гц, 1Н), 5,24-4,92 (т, 7Н), 4,28 (т, 2Н), 3,96 -3,67 (т з накладанням на 5, 9Н), 3,16-2,76 (т, 7Н), 1,95-1,62 (т, 5Н), 0,99-0,87 (т, 9Н); З'Р ЯМР (СОСІз) б 21,0 та 19,7; М5 (Е5І) 962 (Мама).
Приклад 48
Сполука 9: Розчин сполуки 8 (100мг) розчиняли в ЕЮН/ ЕЮАс (9мл/ Змл), обробляли 1095 Ра/сС (1Омг) і перемішували в атмосфері Но (балон) протягом 1,5год. Каталізатор видаляли шляхом фільтрації крізь целіт. Фільтрат випарювали під зниженим тиском, залишок розтирали з етером і тверду речовину збирали шляхом фільтрації для одержання сполуки 9 (7бмг, 9495) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОзО0) б 7,76(а,У - 8,7 Гц, 2Н), 7,18 (а, - 8,7 Гц, 2Н), 7,08 (а, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 6,90 (а, У - 8,7 Гц, 2Н), 5,59 (а, 9 - 5,4 Гц, 1Н), 5,03-4,95 (т, 2Н), 4,28 (т, 2Н), 3,90 -3,65 (т з накладанням на 5, 9Н), 3,41 (т, 2Н), 3,18-2,78 (т, 5Н), 2,44 (т, 1Н), 1,96 (т, ЗН), 1,61 (т, 2Н), 1,18 (т, ЗН), 0,93 (а, У - 6,3 Гц, ЗН), 0,87 (9, У 2 6,3 Гц, ЗН); Р
ЯМР (СОзО0) 6 18,3; М5 (Е5І) 782 (Ма-Ма).
Ї ен г о н
ОТО ун од ден 5 Зо и дб. и ба он й й- я, бо в Кос
Приклад 5А
Сполука 11: До перемішуваного розчину сполуки 10 (1г, 1,мммоль) у бмл ОМЕ при кімнатній температурі в атмосфері М2 додавали 3-гідроксибензальдегід (292мг, 2,6ммоль) та РУВОР (1г, 1,95ммоль), а потім ОІЕА (0,9мл, 5,2ммоль). Через 5год розчинник видаляли під зниженим тиском і одержану в результаті необроблену суміш очищали шляхом хроматографії на силікагелі (етилацетат/гексан 1:1) для одержання 11 (800мг, 70965) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз) б 9,98 (5, 1Н), 7,79-6,88 (т, 12Н), 5,65 (т, 1Н), 5,21-4,99 (т, ЗН), 4,62-4,16 (т, 4Н), 3,99 -3,61 (т з накладанням на 5, 9Н), 3,11-2,79 (т,
БН), 1,85-1,53 (т, 6Н), 1,25 (т, ЗН), 0,90 (т, 6Н); УР ЯМР (СОСІз) б 17,9 та 15,9; М5 (ЕБІ) 899 (Мн Ма).
Приклад 5В
Сполука 12: До перемішуваного розчину сполуки 11 (920мг, 1,05ммоль) у 1О0мл етилацетату при кімнатній температурі в атмосфері М2 додавали морфолін (46Омг, 5,25ммоль) та оцтову кислоту (0,25Ммл, 4,2ммоль), а потім ціаноборогідрид натрію (132мг, 2,1ммоль). Через 20год розчинник видаляли під зниженим тиском, залишок розводили етилацетатом і комбіновану органічну фазу промивали МНАасСІ, розсолом та водою, висушували над Маг5О4, фільтрували і концентрували. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (ізопропанол / СНоСі», 695) для одержання 12 (60Омг, 6095) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз) б 7,71 (а, У - 8,7 Гц, 2Н), 7,27 (т, 4Н), 7,15 (а, 94 2 8,7 Гц, 2Н), 6,95 (й, 9 2 8,7 Гц, 2Н), 6,89 (т, 2Н), 5,65 (т, 1Н), 5,21-5,02 (т, ЗН), 4,58-4,38 (т, 2Н), 4,21-4,16 (т, 2Н), 3,99 -3,63 (т з накладанням на 5, 15Н), 3,47 (5, 2Н), 3,18-2,77 (т, 7Н), 2,41 (5, 4Н), 1,85-1,53 (т, 6Н), 1,25 (т, ЗН), 0,90 (т, 6Н); ЗР ЯМР (СОСІЗз) б 17,4 та 15,2; М5 (ЕБІ) 971 (Ма-Ма). ; СК де г» о' и сванн ЗОРУ он з ре в фо» п й
ОТ рун дос о, рей в М Сліди? 150 17 ав
Приклад бА
Сполука 14: До перемішуваного розчину сполуки 13 (1г, Зммоль) у ЗОмл ацетонітрилу при кімнатній температурі в атмосфері М» додавали тіонілхлорид (0,67мл, Уммоль). Одержану в результаті суміш перемішували при 60-707"С протягом 0,5год. Після охолодження до кімнатної температури розчинник видаляли під зниженим тиском і до залишку додавали ЗОмл ОСМ, а потім ОІЕА (1,7мл, 1Оммоль), гідрохлорид етилового естеру І -аланінмасляної кислоти (1,7г, 1Оммоль) та ТЕА (1,7мл, 12ммоль). Через 4год при кімнатній температурі розчинник видаляли під зниженим тиском і залишок розводили ОСМ і промивали розсолом та водою, висушували над Ма»5О», фільтрували і концентрували. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (Гексан/ЕтОАс 1:1) для одержання 14 (67Омг, 5095) у вигляді жовтої олії. ІН ЯМР (СОСІЗз) б 7,33-7,11 (т, 10Н), 5,70 (т, 1Н), 5,10 (в, 2Н), 4,13-3,53 (т, 5Н), 2,20-2,10 (т, 2Н), 1,76-1,55 (т, 2Н), 1,25-1,19 (т, ЗН), 0,85-0,71 (т, ЗН); З'Р ЯМР (СОСІ»з) б 30,2 та 29,9; М5 (Е5І) 471 (МаМа).
Приклад 68
Сполука 15: Розчин сполуки 14 (450мг) розчиняли у Умл ЕН, потім додавали 0,15мл оцтової кислоти та 1095 Ра/С (90мг). Одержану в результаті суміш перемішували в атмосфері Нео (балон) протягом 4год.
Після фільтрування крізь целіт фільтрат випарювали під зниженим тиском для одержання сполуки 15 (з0Омг, 9595) у вигляді безбарвної олії. "Н ЯМР (СОСІв) б 7,29-7,12 (т, 5Н), 4,13-3,53 (т, 5Н), 2,20-2,10 (т, 2Н), 1,70-1,55 (т, 2Н), 1,24-1,19 (т, ЗН), 0,84-0,73(т, ЗН); ЗР ЯМР (СОСІв) б 29,1 та 28,5; М5 (Е5І) 315 (М--1).
Приклад 6С
Моноамідат 17: До перемішуваного розчину сполуки 16 (532мг, 0,9ммоль) у 4мл 1,2-дихлороетану додавали сполуку 15 (З00мг, 0,96ммоль) та Мда5зо» (50мг), одержану в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері аргону протягом Згод, потім додавали оцтову кислоту (1,3мл, 23мМмМоль) та ціаноборогідрид натрію (1,13г, їЗммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом год в атмосфері аргону. Потім додавали водний розчин МансСо»з (50мл), суміш екстрагували етилацетатом і комбіновані органічні шари промивали розсолом та водою, висушували над Маг»5О5, фільтрували і концентрували. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (ЕЮН / ЕІОАсС, 1/9) для одержання 17 (б0Омг, 6095) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз) б 7,73 (а, У - 8,7 Гц, 2Н), 7,33-7,13 (т, 9Н), 7,00 (а, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 5,65 (48,9 - 5,4 Гу, 1Н), 5,11-4,98 (т, 2Н), 4,22 -3,68 (т з накладанням на 5, 15Н), 3,20-2,75 (т, 9Н), 2,21-2,10 (т, 2Н), 1,88-1,55(т, 5Н), 1,29-1,19 (т, ЗН), 0,94-0,70 (т, 9Н); "Р ЯМР (СОСІз) б 31,8 та 31,0; М5 (ЕБІ) 889 (М).
Приклад 7
Ст св іі синий -55- они 18 ЕЮ. що що --- сини но Уооо 2
ЕЮ. о ши тт вило по фот» » фо
Приклад 7А
Сполука 19: До перемішуваного розчину сполуки 18 (3,7г, 14,3ммоль) у 7О0мл ацетонітрилу при кімнатній температурі в атмосфері Ма» додавали тіонілхлорид (б,3мл, в8бммоль). Одержану в результаті суміш перемішували при 60-70"С протягом 2год. Після охолодження до кімнатної температури розчинник видаляли під зниженим тиском і до залишку додавали 150мл ОСМ, а потім ТЕА (12мл, 8бммоль) та 2- етоксифенол (7,2мл, 57,2ммоль). Через 20год при кімнатній температурі розчинник видаляли під зниженим тиском і залишок розводили етилацетатом і промивали розсолом та воді, висушували над Мао», фільтрували і концентрували. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (ОСМ/ЕЮАс 9:1) для одержання 19 (4,2г, 6095) у вигляді жовтої олії. ІН ЯМР (СОСІз) б 7,32-6,83 (т, 13Н), 5,22 (т, 1Н), 5,12 (5, 2Н), 4,12-3,73 (т, 6Н), 2,52-2,42 (т, 2Н), 1,41-1,37 (т, 6Н); ''Р ЯМР (СОСІв) б 25,4; М5 (ЕБІ) 522 (Ма-Ма).
Приклад 7В
Сполука 20: Розчин сполуки 19 (Зг, бммоль) розчиняли у 7Омл ацетонітрилу при 0"С, потім по краплях додавали 2М Маон (12мл, 24ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5год. Потім розчинник видаляли під зниженим тиском, залишок розводили водою і екстрагували етилацетатом. Водний шар підкислювали конц. НСІ до РН - 1, потім екстрагували етилацетатом, комбінували органічний шар і висушували над Ма»5О4, фільтрували і концентрували для одержання сполуки 20 (2г, 8895) у вигляді білуватої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІЗз) б 7,33-6,79 (т, 9Н), 5,10 (5, 2Н), 4,12-3,51 (т, 6Н), 2,15-2,05 (т, 2Н), 1,47-1,33 (т, ЗН); ЗР ЯМР (СОСІз) б 30,5; М5 (ЕБІ) 380 (Мт).
Приклад 7С
Сполука 21: До перемішуваного розчину сполуки 20 (1г, 2,6ммоль) у 20мл ацетонітрилу при кімнатній температурі в атмосфері М2 додавали тіонілхлорид (1,їмл, 15,6бммоль). Одержану в результаті суміш перемішували при 60-707"С протягом 45хв. Після охолодження до кімнатної температури розчинник видаляли під зниженим тиском і до залишку додавали 25мл ОСМ, а потім ТЕА (1,5мл, 10,4ммоль) та етиловий естер (5) лактату (0,9мл, 7, ммоль). Через 20год при кімнатній температурі розчинник видаляли під зниженим тиском і залишок розводили ОСМ і промивали розсолом та водою, висушували над Маг5О», фільтрували і концентрували. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (ОСМ / ЕІЮАсС 3:1) для одержання 21 (37Омг, 3095) у вигляді жовтої олії. "ІН ЯМР (СОСІв) б 7,33- 6,84 (т, 9Н), 6,17-6,01 (т, 1Н), 5,70 (т, 1Н), 5,18-5,01 (т, ЗН), 4,25-4,04 (т, 4Н), 3,78-3,57 (т, 2Н), 2,38-2,27 (т, 2Н), 1,5-1,23 (т, 9Н); Р
ЯМР (СОСІз) 6 29,2 та 27,3; М5 (Е5І) 502 (Мама).
Приклад 70
Сполука 22: Розчин сполуки 21 (37Омг) розчиняли у Змл ЕН, потім додавали 0,12мл оцтової кислоти та 1095 Ра/С (72мг). Одержану в результаті суміш перемішували в атмосфері Нео (балон) протягом 4год.
Після фільтрування крізь целіт фільтрат випарювали під зниженим тиском для одержання сполуки 22 (320мг, 9695) у вигляді безбарвної олії. "ІН ЯМР (СОСІзв) 7,27-6,86 (т, 4Н), 5,98 (5, 2Н), 5,18-5,02 (т, 1Н), 4,25-4,06 (т, 4Н), 3,34-3,24 (т, 2Н), 2,44-2,30 (т, 2Н), 1,62-1,24 (т, 9Н); З'Р ЯМР (СОСІз) б 28,3 та 26,8; М5 (ЕБ5І) 346 (М-А1).
во ра тех сгнн. ів; зн Щі й на нд «й ж оо Ми бо он й- он олнКеотя сне 5-/ ге ва; ІФ, на; зо во Срюш
Приклад ВА
Сполука 24: Сполуку 23 очищали, застосовуючи систему Оупатах 500-200 для НРІ С. Мобільна фаза складалася з ацетонітрилу:води (65:35, об'єм/об'єм) зі швидкістю потоку 7О0мл/хв. Об'єм упорскування становив 4мл. Виявлення здійснювали за допомогою флуоресценції при 245нм, і для кількісного аналізу використовували співвідношення площ під піками. Час утримання становив 8,2хв для сполуки 24 у вигляді жовтої олії. "Н ЯМР (СОСІ») б 7,36-7,19 (т, 10ОН), 5,88 (т, 1Н), 5,12 (5, 2Н), 4,90-4,86 (т, 1Н), 4,26-4,12 (т, 2Н), 3,72-3,61(т, 2Н), 2,36-2,29 (т, 2Н), 1,79-1,74 (т, 2); 127(9У-7,2Гц, 3), 082,9 7,2 Гц, ЗНУ); Р
ЯМР (СОСІз) 6 28,3; М5 (ЕБІ) 472 (Ма-Ма).
Приклад 88
Сполуку 25 очищали таким самим способом, і час утримання становив 7,9хв для сполуки 25 у вигляді жовтої олії. ІН ЯМР (СОСІз) б 7,34-7,14 (т, 10ОН), 5,75 (т, 1Н), 5,10 (5, 2Н), 4,96-4,91 (т, 1Н), 4,18-4,12 (т, 2Н), 3,66-3,55 (т, 2Н), 2,29-2,19 (т, 2Н), 1,97-1,89 (т, 2Н);1,21(,9-7,2 Гц, ЗН), 0,97 (9. - 7,2 Гц, ЗНУ; Р
ЯМР (СОСІз») 6 26,2; М5 (ЕБІ) 472 (Ма-Ма).
Приклад 8С
Сполука 26: Розчин сполуки 24 (1г) розчиняли у 20мл ЕЮН, потім додавали 0,Змл оцтової кислоти та 1095 Ром (200мг). Одержану в результаті суміш перемішували в атмосфері Но (балон) протягом 4год.
Після фільтрування крізь целіт фільтрат випарювали під зниженим тиском для одержання сполуки 26 (83Омг, 9995) у вигляді безбарвної олії. ІН ЯМР (СОСІз») б 7,46-7,19 (т, 5Н), 4,92-4,81 (т, 1Н), 4,24-4.21 (т, 2Н), 3,41-3,28 (т, 2Н), 2,54-2,38 (т, 2Н), 1,79-1,74 (т, 2Н),1,27(,9-7,2 Гц, ЗН), 0,80 (1,9. - 7,2 Гц, ЗНУ; Р
ЯМР (СОСІз) 6 26,9; М5 (ЕБІ) 316 (М.-1).
Приклад 80
Сполука 27: Розчин сполуки 25 (700г) розчиняли у 14мл ЕН, потім додавали 0,21мл оцтової кислоти та 1095 Ра/С (140мг). Одержану в результаті суміш перемішували в атмосфері Нео (балон) протягом 4год.
Після фільтрування крізь целіт фільтрат випарювали під зниженим тиском для одержання сполуки 27 (510мг, 9895) у вигляді безбарвної олії. "Н ЯМР (СОСІв) б 7,39-7,18 (т, 5Н), 4,98-4,85 (т, 1Н), 4,25-4,22 (т, 2Н), 3,43-3,28 (т, 2Н), 2,59-2,41 (т, 2Н), 1,99-1,85 (т, 2Н),1,28(9 2-72 Гц, ЗН), 1,021,9 7,2 Гц, ЗН); ЗР
ЯМР (СОСІз) 6 24,2; М5 (ЕБІ) 316 (Ма1).
Приклад 8Е
Сполука 28: До перемішуваного розчину сполуки 16 (1,18г, 2ммоль) у Умл 1,2-дихлороетану додавали сполуку 26 (830мг, 2,2ммоль) та Ма5О»х (8О0мг), одержану в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері аргону протягом Згод, потім додавали оцтову кислоту (0,34мл, бммоль) та ціаноборогідрид натрію (251мг, 4ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год в атмосфері аргону. Потім додавали водний розчин Мансоз (50мл), суміш екстрагували етилацетатом і комбіновані органічні шари промивали розсолом та водою, висушували над Маг»5О5, фільтрували і концентрували. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (ЕЮН/ЕОАсС, 1/9) для одержання 28 (880мг, 5095) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз) б 7,71 (а, У - 8,7 Гц, 2Н), 7,35- 7,16 (т, 9Н), 6,99 (й, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 5,64 (й, 9 - 5,4 Гу, 1Н), 5,03-4,85 (т, ЗН), 4,24 -3,67 (т з накладанням на 5, 15Н), 3,14-2,70 (т, 9Н), 2,39-2,28 (т, 2Н), 1,85-1,51 (т, 5Н), 1,29-1,25 (т, ЗН), 0,93-0,78 (т, 9Н); ЗР
ЯМР (СОСІз») 6 29,2; М5 (ЕБІ) 912 (Ма-Ма).
Приклад ЗЕ
Сполука 29: До перемішуваного розчину сполуки 16 (857г, 1,45ммоль) у 7мл 1,2-дихлороетану додавали сполуку 27 (б0Омг, 1,6ммоль) та Мд5ох (бОмг), одержану в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері аргону протягом Згод, потім додавали оцтову кислоту (0,23мл, Зммоль) та ціаноборогідрид натрію (183мг, 2,9ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2год в атмосфері аргону. Потім додавали водний розчин МансСо»з (50мл), суміш екстрагували етилацетатом і комбіновані органічні шари промивали розсолом та водою, висушували над Маг»5О5, фільтрували і концентрували. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (ЕЮН/ЕЮЮАС, 1/9) для одержання 29 (650мг, 5095) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз) б 7,72 (а, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 7,35- 7,16 (т, 9Н), 7,00 (а, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 5,64 (а, 9 - 5,4 Гу, 1Н), 5,03-4,90 (т, ЗН), 4,17 -3,67 (т з накладанням на 5, 15Н), 3,16-2,77 (т, 9Н), 2,26-2,19 (т, 2Н), 1,94-1,53 (т, 5Н), 1,26-1,18 (т, ЗН), 1,00-0,87 (т, 9Н); Р
ЯМР (СОСІз) 6 27,4; М5 (ЕБІ) 912 (Ма-Ма). ща; свенн. лив ет, нфа пом то з зі до р р не ї скани ша зі о.
Бо, То,
Ко ра з х
Я
Кай
Но, за То їй 3 об ок я Моця
В. щі раня
Приклад 9А
Сполука 31: До перемішуваного розчину сполуки 30 (20г, ббммоль) у 320мл толуолу при кімнатній температурі в атмосфері М» додавали тіонілхлорид (17 ,5мл, 240ммоль) та кілька крапель ОМЕ. Одержану в результаті суміш перемішували при 60-707С протягом Згод. Після охолодження до кімнатної температури розчинник видаляли під зниженим тиском і до залишку додавали 280мл ОСМ, а потім ТЕА (50мл,
ЗбОоммоль) та етиловий естер (5) лактату (1/мл, 150ммоль). Через 20год при кімнатній температурі розчинник видаляли під зниженим тиском, залишок розводили ЮОСМ і промивали розсолом та водою, висушували над Маг25О»4, фільтрували і концентрували. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (ОСМ / ЕОАсС ,1:1) для одержання 31 (24г, 9295) у вигляді жовтої олії. ІН ЯМР (СОСІз) б 7,33-7,18 (т, ТОН), 5,94-6,63 (т, 1Н), 5,70 (т, 1Н), 5,12-4,95 (т, ЗН), 4,24-4,14 (т, 2Н), 3,72-3,59(т, 2Н), 2,35-2,20 (т, 2Н), 1,58-1,19 (т, 6Н); "Р ЯМР (СОСІз) б 28,2 та 26,2; М5 (Е5І) 458 (Мама).
Приклад 98
Сполука 32: Сполуку 31 очищали, застосовуючи систему Оупатах 500-200 для НРІ С. Мобільна фаза складалася з ацетонітрилу.води (60:40, об'єм/об'єм) зі швидкістю потоку 7Омл/хв. Об'єм упорскування становив Змл. Виявлення здійснювали за допомогою флуоресценції при 245нм, і для кількісного аналізу використовували співвідношення площ під піками. Час утримання становив 8,1 хв для сполуки 32 у вигляді жовтої олії. "Н ЯМР (СОСІзв) б 7,33-7,18 (т, ТОН), 5,94-6,63 (т, 1Н), 5,70 (т, 1Н), 5,12-4,95 (т, ЗН), 4,24-4,14 (т, 2Н), 3,72-3,59(т, 2Н), 2,35-2,20 (т, 2Н), 1,58-1,19 (т, 6Н); "Р ЯМР (СОСІз) б 28,2; М5 (ЕБІ) 458 (Мама).
Приклад 9С
Сполуку 33 очищали таким самим способом, і час утримання становив 7,9хв для сполуки 33 у вигляді жовтої олії. ІН ЯМР (СОСІз) б 7,33-7,18 (т, 10Н), 5,94-6,63 (т, 1Н), 5,70 (т, 1Н), 5,12-4,95 (т, ЗН), 4,24-4,14 (т, 2Н), 3,72-3,59(т, 2Н), 2,35-2,20 (т, 2Н), 1,58-1,19 (т, 6Н); "Р ЯМР (СОСІз) б 26,2; М5 (ЕБІ) 458 (Мама).
Приклад 90
Сполука 34: Розчин сполуки 33 (3,2г) розчиняли у бОмл ЕН, потім додавали 0,9мл оцтової кислоти та 1095 Ра/С (640мг). Одержану в результаті суміш перемішували в атмосфері Но (балон) протягом 4год.
Після фільтрування крізь целіт фільтрат випарювали під зниженим тиском для одержання сполуки 34 (2,7тг, 99965) у вигляді безбарвної олії. ІН ЯМР (СОСІЗз) б 7,42-7,18 (т, 5Н), 6,10 (5, 1Н), 5,15-5,02 (т, 1Н), 4,24-4,05 (т, 2Н), 3,25-3,16 (т, 2Н), 2,36-2,21 (т, 2Н), 1,61-1,58 (т, ЗН), 1,35-1,18, т, ЗН); З'Р ЯМР (СОСІз) б 26,1; М5 (ЕБ5І) 302 (М-А1).
Приклад 9Е
Сполука 35: До перемішуваного розчину сполуки 16 (8,9г, 15ммоль) у 7Омл 1,2-дихлороетану додавали сполуку 34 (8,3г, 23ммоль) та Мд5зО»х (80мг), одержану в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері аргону протягом 2,5год, потім додавали оцтову кислоту (Змл, 52,5ммоль) та ціаноборогідрид натрію (1,9г, ЗОммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,год в атмосфері аргону. Потім додавали водний розчин МансСОз (100мл), суміш екстрагували етилацетатом і комбіновані органічні шари промивали розсолом та водою, висушували над Маг»5О5, фільтрували і концентрували. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (ЕЮН/ЕЮАсС, 1/9) для одержання 35 (8,4г, 6495) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз) б 7,73 (й, у - 8,7 Гц, 2Н), 7,36- 7,17(т, 9Н), 7,00 (а, 9У - 8,7 Гц, 2Н), 5,64 (0,9 - 51 Гц, 1Н), 5,07-4,97 (т, ЗН), 4,19 -3,67 (т з накладанням на 5, 1З3Н), 3,15-2,78 (т, 9Н), 2,25-2,19 (т, 2Н), 1,91-1,54 (т, 6Н), 1,24-1,20 (т, ЗН), 0,94-0,87 (т, 6Н); "Р ЯМР (СОСІз) 6 27,4; М5 (ЕБ5І) 876 (М-н1).
Розкладання діастереомерів Сполуки 35
Аналіз здійснювали на аналітичній колонці Оаїсе! СпігаІсеІ ОО за умов, описаних нижче, з загальною кількістю приблизно 3,5мг вільної основи сполуки 35, яку упорскували у колонку. Ця партія була сумішшю головного та другорядного діастереомерів у співвідношенні приблизно 3:1, у якій вуглець лактатного естеру є сумішшю К та З конфігурацій у співвідношенні 3:1.
Здійснювали два упорскування по 3,8 та 3,5мг кожне, застосовуючи умови, описані нижче. Виділені фракції головного діастереомера випарювали до сухого стану на роторному випарнику під домашнім вакуумом. Хроматографічні розчинники витісняли двома порціями етилацетату, а потім однією порцією етилацетату - трифторооцтової кислоти (приблизно 95:5) з остаточним випарюванням у високому вакуумі для сприяння видаленню слідових розчинників. В результаті одержували трифторотіоацетатну сіль головного діастереомера у вигляді клейкої твердої речовини.
Розкладений другорядний діастереомер відокремлювали для біологічної оцінки шляхом упорскування 11мг, яке здійснювали на аналітичній колонці Оаїсе! Спігаісе! ОО, застосовуючи умови, описані нижче.
Другорядний діастереомер 35 відокремлювали як трифторотіоацетатну сіль за умов, описаних вище.
Упорскування більших порцій (7300мг 35 за один раз) здійснювали пізніше на напівпрепаративній колонці Оаїсеї! СпігаІісе! ОО з захисною колонкою за умов, описаних нижче. До гептану додавали мінімальну кількість ізопропілового спирту для розчинення 3:1 діастереомерної суміші 35 та зразка розкладених діастереомерів і виділені фракції заморожували, доки з елюйованої мобільної фази не видалялася рідина.
Аналітична колонка, упорскування -- 4 мг. Гептан - ЕЮН (20:80) Початкова
Рі Умр Реокрко Берогі, і
Жов сім » з » що ач
УМ НІ.
Колочкз. «Спок СЮ, БМ, 6 х 250 мм
Мибількя фа :Бенпізн суки сенс (0: ппохеково) : мо Єчвлокий похру (кіновниа).
Примітня: окіиеий ознійльшх фея опочнайзяся пілю схихозакияк перипноу піка іНканкість потоку 3 Б мхха
Чадо прімуєкацюя с Зк юекребою.
Вкохлених У нрна5о не
Теютпература :Лаокохивия
Жлорскуканних їх 4ютг на калокці
Преоврах зрузки т розчвиений уся і мл гепану я отниммго спвріУ (СМЕУТ
Час улрисвиня :35 Другорязний - 14 хх 135 озовний 23 х»
Анахіхачох хохонех уукдюкуехоно -- 65 не. Гохсам - ЕСУН (65:35) Поли пкоох. пою ж, І , 1 ТебУко сум ши
Еш
В р : у й ; | | І
В М : Ї "ши ше
Н М | ХУ пит
Зла сів. їм
Умови де:
Киасних плн КЛ, 10 ми, 4,5 х 250 мМ
Міиббвьна діал пКелтайсстивий спнру 55 помятвсвв :Еетупа-етюцовий сиюру (37.42, проміжне)
Примітки: ороміююю. вибілних фа почетювиют піхоа. езнійзцив кій зару охе» :Бентак-отиловий спирт (ЗО: КО ківлева)
Трремісям иіхцеви мибільча фези мочонилюхя окхя схованих другорядного діостсреюменх
Шеондкість соку 11 вихо
Часпрапуєсзноя 133 зотребоюі
Вкаклевпх 1УФ лин хо ям
Темпоркуре «Ниовлохтнем
Ухкескуваюня. 1замізакУююні
Препарат раки 1 Роучинемиб у - Ко мдогопуяву - сінлового спкрту (я:
Чис устрниико :38 Дпусоараедюко - БВ «ЗХ Голокикй Зп хе
Пондихоне й фчокхонсма і І Е зах оо їх Ті 1
Е й щ
Е і | І в що ше і я | і
ПИ я ші ши ше ше ! АХ ! ух
Не Б с ЧИН ИН г з Вся її 5 вх т «а понят Мої зась
УМОНИ РІС
Копитх 1СбхоцомМ 30 ме МОТ х лем ізахмсняї
ІИВиЗКеЕ Ор, ду мем, Зх 230 мм
Маіжацдьнх фах :ентам - стилоУкив спирт (3 поча)
Теккюї- вуманемЯ ккд 3 050 прю ми)
Приміїюх: прози. мобічих фкао мочмнеснх пісхх спиеваких міка другархдигихх китеренсрва «БроуУХИ - вТИЗЛВНЯ стру 20:80 кіло
Кіржміїки: хікоикя зміна физа писиманхся пісня початку спюжтацня головного діястореомеря
Шеедяеків шуму 110й мок
Чеелгропуєкання «З козгркай
Внкаклевння ПУ прий ям
Темиерагуя : Меохолюомих
Упорскуванкя те ВК мгона волоки фрецароу знака п РОзчИБенНй у З щлогблтану з етилового спорт єм
Час утримання :35 другорядний -- ТЯ хе :35 Гоомерий «Я ха ї. нов
Б т осюенть, соус 57 о Сеоз 52 В, в з ТІ
Ї со, РОСА; се руєо в іяи з прив рмЕутео. 9-7 о пввнаом ноле з сно не я Я у
ОО
З на? нерв ше нерв Я нибхбов 5 - налий тин ра зви КИ т 5. РАОН, СІРБА нон сном овнМм М юри Не хр, нон. ваз» я ворон їх» пасе и в ебой осях
З
Приклад 29
Трифлатна похідна 1: Розчин у ТНЕ-СНесСі» (ЗОмл - 10мл) сполуки 8 (Аг, 6,9ммоль), карбонату цезію (2,7г, вдммоль) та М-фенілтрифторометансульфоніміду (2,8г, Зммоль) піддавали реакції до наступного дня.
Реакційну суміш змішували і концентрували до сухого стану для одержання необробленої трифлатної похідної 1.
Альдегід 2: Необроблений трифлат 1 (4,5г, 6,9ммоль) розчиняли у ОМЕ (20мл) і розчин дегазували (високий вакуум протягом 2хв, продування аргоном, триразове повторення). Додавали Ра(ОАс)» (0,12г, 0,27ммоль) та бісідифенілфосфшо)пропан (дррр, 0,22г, 0,27ммоль), розчин нагрівали до 70"С. Через розчин швидко пропускали оксид вуглецю, потім під 1 атмосферою оксиду вуглецю. До цього розчину поволі додавали ТЕА (5,4мл, Зд8ммоль) та триетилсилан (Змл), 1І3ммоль. Одержаний в результаті розчин перемішували до наступного дня при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували і очищали на хроматографічній колонці з силікагелем для одержання альдегіду 2 (2,1г, 51905). (Новіейнег, еї аї. 9. Ог9.
Спет., 1999. 64,178-185).
Лактатні проліки 4: Сполуку 4 одержують, як описано вище, наприклад, у процедурі 9Е, Сполука 35, шляхом відновного амінування між 2 та З за допомогою Мавнзскм у 1,2-дихлороетані у присутності НОАс.
Приклад 30. Одержання сполуки З
Діеєтил (ціаноїдиметил)метил) фосфонат 5: Розчин у ТНЕ (ЗОмл) Ман (3,4г 6095 олійної дисперсії, 85ммоль) охолоджували до -10"С з наступним додаванням діетил (ціанометил)фосфонату (5г, 28,2ммоль) та йодометану (17г, 112ммоль). Одержаний в результаті розчин перемішували при -107С протягом 2год, потім 0"С протягом год, змішували і очищали для одержання диметилової похідної 5 (5г, 9690).
Діетил (2-аміно-1,1-диметил-етил)уфосфонат 6: Сполуку 5 відновлювали до амінної похідної б шляхом описаної процедури |У. Мей. Спет. 1999, 42, 5010-5019). Розчин в етанолі (150мл) та водному розчині ІМ
НОСІ (22мл) сполуки 5 (2,2г, 10,7ммоль) гідрогенізували при 1 атмосфері у присутності РЮ» (1,25г) при кімнатній температурі до наступного дня. Каталізатор фільтрували крізь шар целіту. Фільтрат концентрували до сухого стану для одержання необробленої сполуки 6 (2,5г, у формі солі НС). 2-аміно-1,1-диметил-етил фосфонова кислота 7: Розчин у СНЗСМ (ЗОмл) необробленої сполуки 6 (2,5г) охолоджували до 0"С і обробляли ТМ5ВГг (8г, 52ммоль) протягом 5 годин. Реакційну суміш перемішували з метанолом протягом 1,5 години при кімнатній температурі, концентрували, знову додавали метанол, концентрували до сухого стану для одержання необробленої сполуки 7, яку застосовували для наступної реакції без подальшого очищення.
Лактат феніл (2-аміно-1,1-диметил-етил)уфосфонат 3: Сполуку З синтезують згідно з процедурами, описаними у Прикладі 90, Сполука 34, для одержання лактат феніл 2-аміноетилфосфонату 34. Сполуку 7 захищають СВА-, з наступною реакцією з тіонілхлоридом при 707"С. СВ2-захищений дихлородат піддають реакції з фенолом у присутності ОІРЕА. Видалення одного фенолу з наступним з'єднанням з етил | - лактатом забезпечує М-СВ2-2-аміно-1,1-диметил-етилфосфонатну похідну. Гідрогенізація М-СВ2-похідної при 1 атмосфері у присутності 1095 Ра/С та 1екв. ТРА забезпечує сполуку З у формі солі ТРА.
Схема 1
Ї о р ра ши с ТЕА 4 ОР ї А
Ї во Ії А
Р. - Я Я р. Е,, ен Толуол 8506 тв ТЕА 2 ї- 103 Її. Її у сн м йо" 2уМез5 ою 4 5 ще с «у КК ось 5 ча А у левом
Б/ Ко ТЕ в чно о. М он й-
ОМ им ОСНа стаю. о ди тож рох
Н ОРІ
Приклад 1
Монофенолалілфосфонат 2: До розчину алілфосфонового дихлориду (4г, 25,4ммоль) та фенолу (5,2г, 55,3ммоль) у СНоСі» (4Омл) при 0"С додавали ТЕА (8,4мл, бОммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1,5год суміш розводили гексаном-етилацетатом і промивали НСІ (0,3М) та водою.
Органічну фазу висушували над Мд5О»:, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Залишок фільтрували крізь шар силікагелю (елюйований 2:11 гексаном-етилацетатом) для одержання необробленого продукту дифенолалілфосфонату 1 (7,8г, який містив надлишковий фенол) у вигляді олії, яку використовували безпосередньо без будь-якого подальшого очищення. Необроблений матеріал розчиняли у СНзСМ (бОмл) і додавали Маон (4,4М, 1ї5мл) при 0"С. Одержану в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом Згод, потім нейтралізували оцтовою кислотою до рн - 8 і концентрували під зниженим тиском для видалення більшості ацетонітрилу. Залишок розчиняли у воді (5ХОмл) і промивали СНеСі» (3Х25мл). Водну фазу підкислювали концентрованою НСІ при 0'С і екстрагували етилацетатом. Органічну фазу висушували над Мд5О», фільтрували, випарювали і піддавали спільному випарюванню разом з толуолом під зниженим тиском для одержання на виході потрібного монофенолалілфосфонату 2 (4,75г, 95965) у вигляді олії.
Приклад 2
Монолактаталілфосфонат 4: До розчину монофенолалілфосфонату 2 (4,75г, 24ммоль) у толуолі (ЗОмл) додавали 5ОСІ2 (5мл, бдммоль) та ОМЕ (0,05мл). Після перемішування при 657С протягом 4год реакція завершувалася, як показували дані З'Р ЯМР. Реакційну суміш випарювали і піддавали спільному випарюванню разом з толуолом під зниженим тиском для одержання монохлориду З (5,5г) у вигляді олії.
До розчину хлориду З у СНеосСі» (25мл) при 0"С додавали етил (5)-лактат (3,З3мл, 28,8ммоль), а потім ТЕА.
Суміш перемішували при 0"С протягом 5хв, потім при кімнатній температурі протягом 1год і концентрували під зниженим тиском. Залишок розподіляли між етилацетатом та НСІ (0,2М), органічну фазу промивали водою, висушували над Мд5О»4, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі для одержання потрібного монолактату 4 (5,75г, 8095) у вигляді олії (2:11 суміш двох ізомерів): "Н ЯМР (СОСІз) б 7,1-7,4 (т, 5Н), 5,9 (т, 1Н), 5,3 (т, 2Н), 5,0 (т, 1Н), 4,2 (т, 2Н), 2,9 (т, 2Н), 1,6; 1,4 (а, ЗН), 1,25 (т, ЗН); З'Р ЯМР (СОСІз) б 25,4,23,9.
Приклад З
Альдегід 5: Розчин алілфосфонату 4 (2,5г, 8,3дммоль) у СНоСі» (ЗОмл) барботували озонованим повітрям при -78"С, доки розчин не ставав блакитним, потім барботували азотом до зникнення блакитного кольору. Додавали метилсульфід (Змл) при -78"С. Суміш нагрівали до кімнатної температури, перемішували протягом 16год і концентрували під зниженим тиском для одержання потрібного альдегіду 5 (3,2г, як 11 суміш ОМ5О): "Н ЯМР (СОСІз) б 9,8 (т, 1Н), 7,1-7,4 (т, 5Н), 5,0 (т, 1Н), 4,2 (т, 2Н), 3,4 (т, 2Н), 1,6; 1,4 (д, ЗН), 1,25 (т, ЗН); ''Р ЯМР (СОСІз) 6 17,7,15,4.
Приклад 4
Сполука 7: До розчину аніліну 6 (про який повідомлялося раніше) (1,62г, 2,8іммоль) у ТНЕ (40мл) додавали оцтову кислоту (0,8мл, 14ммоль), а потім альдегід 5 (1,3г, 8095, 3 Абммоль) та Ма5О»х (3г). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом О0,5год, потім додавали МавнзомМ (0,4г, 6,37ммоль).
Після перемішування протягом год реакційну суміш фільтрували. Фільтрат розводили етилацетатом і промивали Мансо», висушували над Мда5Ох, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі для одержання сполуки 6 (1,1г, 4590) у формі 3:22 суміші двох ізомерів, які відокремлювали шляхом НРІ С (мобільна фаза, 7095 СНзСМ/НгО; швидкість потоку: 7Омл/хв; виявлення: 254нм; колонка: ви С18, 41Х250мм, Магіап). Ізомер А (0,39г): "Н ЯМР (СОСІз) б 7,75 (й, 2Н), 71- 7,4 (т, 5Н), 7,0 (т, 4Н), 6,6 (а, 2Н), 5,65 (а, 1), 5,05 (т, 2Н), 4,9'(а, 1), 4,3 (рів, 1Н), 4,2 (ад, 2Н), 3,5-4,0 (т,
6Н), 3,9 (5, ЗН), 2,6-3,2 (т, 9Н), 2,3 (т, 2), 1,6-1,9 (т, БН), 1,25 (ї, ЗН), 0,9 (29, 6Н); "Р ЯМР (СОСІЗз) б 26,5;
М5 (Е5І): 862 (М--Н). Ізомер В (0,59 г): "Н ЯМР (СОСІз) б 7,75 (й, 2Н), 7,1-7,4 (т, 5Н), 7,0 (т, 4Н), 6,6 (а, 2Н), 5,65 (д, 1Н), 5,05 (т, 2Н), 4,9 (9, 1Н), 4,5 (рів, 1Н), 4,2 (а, 2Н), 3,5-4,0 (т, 6Н), 3,9 (в, ЗН), 2,7-3,2 (т, 9Н), 2,4 (т, 2), 1,6-1,9 (т, 2Н), 1,4 (й, ЗН), 1,25 (ї, ЗН), 0,9 (29, 6Н); З'Р ЯМР (СОСІв) б 28,4; М5 (ЕІ): 862 (М.Н).
Схема 2
Уа м при я Осн.
СБ мн,
Б | Гете снІсМм
Ак, 7 ОР нон й.
Ко края оф тдни
Еш У
Б о ї. сон ка як. 8 Й ан "ва с їх рин. осн с отр у ось т) ПОС НоСНоРІОКО В) 5-7 д, --й- - --я в я 2)На. Ра/о ва с о. Ам. еф ьо 2) фн
Приклад 5
Кислота 8: До розчину сполуки 7 (25мг, 0,029ммоль) в ацетонітрилі (1мл) при 0"С додавали Ммаон (1М, 0,125мл). Суміш перемішували при 0"С протягом 0,5год і при кімнатній температурі протягом 1год. Реакцію гасили оцтовою кислотою й очищали шляхом НРІС для одержання кислоти 8 (10мг, 4595). "Н ЯМР (СбОз00) б 7,6 (9, 2Н), 7,5 (а, 2Н), 7,4 (а, 2Н), 7,1 (а, 2Н), 5,6 (й, 1), 4,9 (т, ЗН), 3,2-4,0 (т, 6Н), 3,9 (5, ЗН), 2,6-3,2 (т, 9Н), 2,05 (т, 2), 1,4-1,7 (т, 2Н), 1,5 (9, ЗН), 0,9 (24, 6Н); З'Р ЯМР (СОзО0) б 20,6; М5 (Е5І): 758 (МАН).
Приклад 6
Двокислота 10: До розчину трифлату 9 (94мг, 0,214ммоль) у СНосСі» (2мл) додавали розчин аніліну б (100мг, 0,17З3ммоль) у СНоСі» (2мл) при -40"С, а потім 2,6-лутидин (0,026мл). Суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом год. Додавали карбонат цезію (бОмг) і реакційну суміш перемішували протягом додаткової 1год. Суміш розводили етилацетатом, промивали НСІ (0,2М), висушували над Ма5О», фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом
НРГІС для одержання дибензилфосфонату (40мг). До розчину цього дибензилфосфонату в етанолі (Змл) та етилацетаті (мл) додавали 1095 Ра/С (40мг). Суміш перемішували в атмосфері водню (балон) протягом 4год. Реакційну суміш розводили метанолом, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Залишок промивали етилацетатом і висушували для одержання потрібного продукту двокислоти 10 (20мг). "Н ЯМР (СОзОо0) б 7,8 (а, 2), 7,3 (а, 2Н), 7,1 (24, АН), 5,6 (а, 1Н), 4,9 (т, 2Н), 3,4-4,0 (т, 6Н), 3,9 (5, ЗН), 2,5-3,2 (т,
ОН), 2,0 (т, 2), 1,4-1,7 (т, 2Н), 0,9 (29, 6Н); З'Р ЯМР (СОзОБ) б 22,1; М5 (ЕБ51І): 686 (МН).
Схема 3 о о
З , асеїоле у К 4 ОНУРІОХОСНІ)» 5-МНа 0 ---- б та о о о І осн на І оосна і 4 - - --- -У--ї Осн снюно НМ хосна ч2 13
Мі он Ї от а М СО енинннк і --- Щкі - санки, тон нм й о-« ті, Ї Осн
НРІОХОСНІ)» М Осн я он МА тва вним "осна 16 веськвво, " о хе --к сьжм "он 4 нАКо ху ие, 15 «ї й у ЕТО ООН оон, мавнасм її? в шк иа 18 сно ща
Ка и сві ВЕ БК осн б-/ о М ее га СО 19 Й о т
Синтез сполуки 19 показано на Схемі 3. Конденсація 2-метил-2-пропансульфінаміду ацетоном забезпечує сульфінілімін 11 (У. Огд. Спет. 1999, 64, 121). Додавання диметилметилфосфонат літію до 11 забезпечує сполуку 12. Кислотний метаноліз сполуки 12 забезпечує амін 13. Захист аміну Сб2-групою та видалення метальних груп забезпечують фосфонову кислоту 14, яка може бути перетвореною на потрібну сполуку 15 із застосуванням способів, про які повідомлялося раніше. Альтернативний синтез сполуки 14 також показано на Схемі 3. 2-аміно-2-метил-1-пропанол серійного виробництва перетворюють на азиридини 16 згідно з описаними в літературі способами |У. Огд. Спет. 1992, 57, 5813; та буп. І ей. 1997, 8, 893). Розкриття азиридину фосфітом дає сполуку 17 (Теїгапейгоп Гей. 1980,21,1623). Депротекція (і, якщо необхідно, повторний захист) сполуки 17 дає 14. Відновне амінування аміну 15 та альдегіду 18 забезпечує сполуку 19.
Мн оре о і. ит Мов
АХ і - 4 огуюу й копа ту ом Мово СНеСі бо йо Й. НОдс, МасмВне м н
ЇЙ. ТРА о 1 он Ж о огуюу й та 'оме Зв гум М о Ж: 2 9,6 "ХМ де ОР
Ко 2 . ї ов . ї ' он (7 рус ут» йо - о, ма ОХ он з
Приклад 1
Етиловий естер 2-(2-(4-(2-(гексагідро-фуро(2,3-6|фуран-З3-ілоксикарбоніламіно)-3-гідрокси-4-(ізобутил- (4-метокси-бензолсульфоніл)-аміно|-бутил)-бензиламіно)-етил|І-фенокси-фосфіноілокси)-пропіонової кислоти 2 (Сполука 35, попередній Приклад 9Е).
Розчин сполук 1 (2,07г, 3,51ммоль) та 4 (1,33г, 3З,б8ммоль 4:1 суміші двох діастереомерів у фосфорному центрі) розчиняли у 14мл (СНесі2)2 для забезпечення прозорого розчину. Додавання М95О4 (100мг) до розчину в результаті давало білу каламутну суміш. Розчин перемішували при навколишній температурі протягом З годин при додаванні оцтової кислоти (0,80мл, 14,0ммоль) та ціаноборогідриду натрію (441мг, 7,0їммоль). Стеження за процесом реакції за допомогою ТІ С показувало повну витрату альдегідних вихідних матеріалів за 1 годину. Реакційну суміш змішували шляхом додавання 200мл насиченого водного розчину МанСоОз та 400мл СНесСі». Водний шар двічі екстрагували СНосСі» (2 х Зб0Омл).
Комбіновані органічні екстракти висушували іп масио і очищали шляхом колонкової хроматографії (ЕЮАс- 1095 Меон: ЕЮАс) для забезпечення потрібного продукту у вигляді піни. Сполуку раннього елюювання з колонки збирали і характеризували як спирт З (810мг, 3995). Додавання ТРА (Зх1мл) утворювало сіль ТРА, яку ліофілізували з 5бмл 1:11 СНзСМ:Н2О для забезпечення 1,63г (4795) продукту 2 у вигляді білого порошку. "Н ЯМР (СОЗСМ) б 8,23 (рг 5, 2Н), 7,79 (й, У - 8,4 Гц, 2Н), 7,45- 7,13 (т, 9Н), 7,09 (й, У 2 8,4 Гц, 2Н), 5,86 (а, 94 - 9,0 ГЦ, 1Н), 5,55 (0, 9 - 4,8 Гц, 1Н), 5,05-4,96 (т, 1Н), 4,96- 4,88 (т, 1Н), 4,30-4,15 (т, 4Н), 3,89 (5, ЗН), 3,86- 3,76 (т, 4Н), 3,70- 3,59 (т, 4Н), 3,56- 3,40 (т, 2Н), 3,34 (й, 9 - 15 Гц, 1Н), 3,13 (8, 9 - 13,5 Гц, 1Н), 3,06- 2,93 (т, 2Н), 2,92- 2,80 (т, 2Н), 2,69- 2,43 (т, ЗН), 2,03- 1,86 (т, 1Н), 1,64- 1,48 (т, 1Н), 1,53 та 1,40(а9,9 2-63 Гц, У - 6,6 Гц, ЗН), 1,45-1,35 (т, 1Н), 1,27 та1,23(1, 7-6,9 Гц, у) - 7,2 Гц, ЗН), 0,90 1, 0 - 6,9
Гц, 6Н). З'Р ЯМР (СОЗСМ) б 24,47, 22,86. ЕБІ (М. Н)" 876,4.
Приклад 2 о са ще
А і о тултві126 он Ме5О,, СНесі (о) ко. уйчин. у «пннннннннннннннннненнннтентнннннннннннннннннннннннннннннрю
В о а ї. НОдо, МАСМВНа
І І. ТРА
МЕ-1912-67 нон Х обо им. ОМе о
В 5 се о-е Я ов В ов, нау
МЕ-1912-88 во
Етиловий естер 2-(2-(4-(2-(гексагідро-фуро(2,3-б|фуран-3-ілоксикарбоніламіно)-3-гідрокси-4-(ізобутил- (4-метокси-бензолсульфоніл)-аміно|-бутил)-бензиламіно)-етил|І-фенокси-фосфіноілокси)-пропіонової кислоти (МЕ-1912-68):
Розчин МЕ-1912-67 (0,466бг, 0,789ммоль) та 2У-1751-125 (0,320г, 0,789ммоль 1:1 суміші двох діастереомерів у фосфорному центрі) розчиняли у З,1мл (СНесСі»2)2 для забезпечення прозорого розчину.
Додавання М95О4 (20мг) до розчину в результаті забезпечувало білу каламутну суміш. Розчин перемішували при навколишній температурі протягом З годин, потім додавали оцтову кислоту (0,181мл,
З,16бммоль) та ціаноборогідрид натрію (99мг, 1,58ммоль). Стеження за процесом реакції за допомогою ТІ С показувало повну витрату альдегідних вихідних матеріалів за 1,5 години. Реакційну суміш змішували шляхом додавання 50 мл насиченого водного розчину МансСоОз та 200мл СНесСі». Водний шар екстрагували
СНоСі» ще двічі (2 х 200мл). Комбіновані органічні екстракти висушували іп масо і очищали шляхом колонкової хроматографії (ЕАс- 1095 Меон: Е(ОАс) для забезпечення потрібного продукту у вигляді піни.
Сполуку раннього елюювання з колонки збирали і характеризували як спирт МЕ-1912-48р (190мг, 4195).
Додавання ТРА (Зх1мл) утворювало сіль ТРА, яку ліофілізували з 5О0мл 1:11 СНЗСМ: Н2О для забезпечення 0,389г (4895) продукту у вигляді білого порошку. "Н ЯМР (СОзЗСМ) б 8,39 (рг 5, 2Н), 7,79 (а, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 7,.40(а,9 - 7,5 Гц, 2Н), 7,34 (а, 9. - 81 Гц, 2Н), 7,26-7,16 (т, 2Н), 7,10 (а, 9 - 9 Гц, ЗН), 7,01- 6,92 (т, 1Н), 5,78 (9,9 - 9,0 Гц, 1), 5,55(а,9 2 5,1 Гц, 1Н), 5,25-5,03 (т, 1Н), 4,95- 4,88 (т, 1Н), 4,30- 4,17 (т, 4Н),4,16- 4,07 (т, 2Н), 3,90 (в, ЗН), 3,88-3,73 (т, 4Н), 3,72- 3,60 (т, 2Н), 3,57- 3,38 (т, 2Н), 3,32 (рга, у - 15,3 Гц, 1Н), 313 (ра, у - 14,7 Гц, 1Н), 3,05- 2,92 (т, 2Н), 2,92- 2,78 (т, 2Н), 2,68-2,48 (т, ЗН), 2,03-1,90 (т, 1Н), 1,62- 1,51 (т, 1Н), 1,57 та 1,46(а4,9 -6,9 Гц, У - 6,9 Гц, ЗН), 1,36-1,50 (т, 1Н), 1,43- 1,935 (т, 4Н), 1,33-1,22 (т,
ЗН), 0,91 (ї, У 2 6,6 Гц, 6Н). З'Р ЯМР (СОзСМ) б 25,27, 23,56. ЕБІ (МН)! 920,5.
Схема 1 я
Стенлі и щі
Об
І - 2 я - ДИ
Ше і рев
Схема 2 г х осн я НОСЕз о Ь о п, ! -к я й но он
К ПА уче пу У м Нз
Фр шо! й в г Сг у та о Е ОА осно но Ксода 57 о - поко Я т он
Ку М Ам. Н.
Е з р аво 8 оо ще
Приклад 1
Моно-етил моно-лактат 3: До розчину 1 (9бмг, 0,137ммоль) та етиллактату 2 (0,3мл, 2,7ммоль) у піридині (2мл) додавали М, М-дициклогексилкарбодиіїмід (170мг, 0,822ммоль). Розчин перемішували протягом 18год при 70"С. Суміш охолоджували до кімнатної температури і розводили дихлорометаном.
Тверду речовину видаляли шляхом фільтрації і фільтрат концентрували. Залишок суспендували у діетиловому етері/дихлорометані і знову фільтрували. Фільтрат концентрували і суміш піддавали хроматографії на силікагелі з елююванням з ЕІОАс/гексаном для забезпечення сполуки З (4Змг, 40905) у вигляді піни: "Н ЯМР (СОСІз) б 7,71 (й, 2Нн), 7,00 (а, 2Н); 7,00 (а, 2Н), 6,88 (а, 2Н), 5,67 (й, 1Н), 4,93-5,07 (т, 2Н), 4,15-4,39 (т, 6Н), 3,70-3,99 (т, ТОН), 2,76-3,13 (т, 7Н), 1,55-1,85 (т, 9Н), 1,23-1,41 (т, 6Н), 0,90 (аа, 6Н); ''Р ЯМР (СОСІз) б 191, 20,2; М5 (ЕБІ) 823 (Мама).
Приклад 2
Біс-2,2,2-трифтороетилфосфонат 6: До розчину 4 (154мг, 0,228ммоль) та 222,-трифтороетанолу 5 (Імл, 13,7ммоль) у піридині (Змл) додавали М, М-дициклогексилкарбодиімід (283мг, 1,37ммоль). Розчин перемішували протягом 6б,5год при 70"С. Суміш охолоджували до кімнатної температури і розводили дихлорометаном. Тверду речовину видаляли шляхом фільтрації і фільтрат концентрували. Залишок суспендували у дихлорометані і фільтрували знову. Фільтрат концентрували і суміш піддавали хроматографії на силікагелі з елююванням з Е(Ас/гексаном для забезпечення сполуки 6 (13Змг, 7095) у вигляді піни: "Н ЯМР (СОСІз) б 7,71 (а, 2Н), 7,21 (а, 2Нн); 7,00 (а, 2Н), 6,88 (аа, 2Н), 5,66 (а, 1Н), 4,94-5,10 (т,
ЗН), 4,39-4,56 (т, 6Н), 3,71-4,00 (т, ТОН), 2,77-3,18 (т, 7Н), 1,67-І,83(т, 2Н), 0,91 (ад, 4Н); "Р ЯМР (СОСІз) б 22,2; М5 (Е5І) 859 (М--Ма).
Приклад З
Моно-2,2,2-трифтороетилфосфонат 7: До розчину 6 (930мг, 1,11ммоль) у ТНЕ (14мл) та воді (1Омл) додавали водний розчин Маон у воді (1М, 2,2мл). Розчин перемішували протягом 1год при 0"С. Додавали надлишкову кількість смоли Юожех (НУ до рН-ї1. Суміш фільтрували і фільтрат концентрували під зниженим тиском. Концентрований розчин тричі азеотропували ЕгОАс/толуолом і білий порошок висушували іп масцо для забезпечення сполуки 7 (830мг, 10095). "Н ЯМР (СОСІз) б 7,71 (а, 2), 7,11 (й, 2Н); 6,99 (а, 2Н), 6,85 (а, 2Н), 5,63 (а, 1), 5,26 (т, 1Н), 5,02 (т, 1Н), 4,40 (т, 1Н), 4,14 (т, 4Н), 3,60-3,95 (т, 12Н), 2,62-3,15 (т, 15Н), 1,45-1,84 (т, ЗН), 1,29 (т, 4Н), 0,89 (а, 6Н); "Р ЯМР (СОСІз) б 19,9; М5 (Е5І) 723 (М--Ма).
Приклад 4
Моно-2,2,2--рифтороетил моно-лактат 8: До розчину 7 (754мг, їіммоль)Ж та М, М- дициклогексилкарбодиіміду (1,237г, бммоль) у піридині (1О0мл) додавали етиллактат (2,26мл, 20ммоль).
Розчин перемішували протягом 4,5год при 70"С. Суміш концентрували і залишок суспендували у діетиловому етері (5мл) та дихлорометані (5мл) і фільтрували. Тверду речовину кілька разів промивали діетиловим етером. Комбінований фільтрат концентрували і неочищений продукт піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи з ЕЮАс та гексаном для забезпечення сполуки 8 (610мг, 7195) у вигляді піни. "Н
ЯМР (СОСІ») 5 7,71 (а, 2Н), 7,16 (а, 2Н); 6,99 (а, 2Н), 6,88 (49, 2Н), 5,66 (а, 1Н), 4,95-5,09 (т, 2Н), 4,19-4,65 (т, 6Н), 3,71-4,00 (т, 9Н), 2,76-3,13 (т, 6Н), 1,57-1,85 (т, 7Н), 1,24-1,34 (т, 4Н), 0,91 (да, 6Н); Р ЯМР (СОСІз) б 20,29,21,58; М5 (Е5І) 855 (М-н1).
Приклад 1
Вос-захищений гідроксиламін 1: Розчин діетилгідроксиметилфосфонаттрифлату (0,582г, 1,94ммоль) у дихлорометані (19,4мл) обробляли триетиламіном (0,541мл, 3,88ммоль). Додавали трет-бутил М-гідрокси- карбамат (0,284г, 2,13ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі до наступного дня.
Суміш розподіляли між дихлорометаном та водою. Органічну фазу промивали насиченим Масі,
висушували (М9505) і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом хроматографії на силікагелі (1/1 - етилацетат/гексан), одержуючи ВОС-захищений гідроксиламін 1 (0,41г, 7595) у вигляді олії: "Н ЯМР (СОСІз) б 7,83 (5, 1Н), 4,21 (й, 2Н), 4,18 (д, 4Н), 1,47 (5, 9Н), 1,36 (Її, 6Н); ЗР ЯМР (СОСІз) 6 19,3.
Приклад 2
Гідроксиламін 2: Розчин ВОС-захищеного гідроксиламіну 71 (0,305г, 1,0в8ммоль) у дихлорометані (240мл) обробляли трифторооцтовою кислотою (0,829мл, 10,8ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1,5 годин при кімнатній температурі, а потім леткі речовини випарювали під зниженим тиском з толуолом для одержання гідроксиламіну 2 (0,318г, 10095) у формі солі ТЕА, яку використовували безпосередньо без будь-якого подальшого очищення: "Н ЯМР (СОСІз) б 10,87 (5, 2Н), 4,45 (й, 2Н), 4,24 (а,
АН), 1,38 (ї, 6Н); З'Р ЯМР (СОСІЗз) б 16,9; М5 (ЕБІ) 184 (МН).
Приклад З
Оксим 4: До розчину альдегіду З (9бмг, 0,16бЗммоль) у 1,2-дихлороетані (0,65мл) додавали гідроксиламін 2 (72,5мг, 0,244ммоль), триетиламін (22,7мкл, 0,163ммоль) та Ма5О»х (10мг). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, потім суміш розподіляли між дихлорометаном та водою. Органічну фазу промивали насиченим Масі, висушували (Ма5О») і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом хроматографії на силікагелі (90/10 -етилацетат/гексан), одержуючи 55-277771, оксим 4 (0,104г, 8595) у вигляді твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІв) б 8,13 (5, 1Н), 7.72 (а, 2), 7,51 (а, 2), 7,27 (а, 2гн), 7,00 (а, 2Н), 5,67 (9, 1), 5,02 (т, 2Н), 4,54 (0, 2Н), 4,21 (т, 4Н), 3,92 (т, ТН), 3,89 (в, ЗН), 3,88 (т, 1Н), 3,97-3,71 (т, 2Н), 3,85-3,70 (т, 2Н), 3,16-2,99 (т, 2Н), 3,16-2,81 (т, 7Н), 1,84 (т, 1Н), 1,64-1,48 (т, 2Н), 1,37 (І, 6Н), 0,94-0,90 (да, 6Н); З'Р ЯМР (СОСІ») б 20,0; М5 (ЕБ5І) 756 (МН).
Схема 1 ре,
І ОБО ВОСКНОН о й то Кв ТЕА, БОМ м : 3
І ТЕКА, ДСМ пио- Яга я сю С й же 3 --Юа с фрдовь, о) АК мо пАВЕМА в а а Кожоа
Схема 1
Кі рин у | --- ц дощ Оу 1 Тр" дико дк 1 --тн-я
ОН В ой Ян
І. Етил(5)-(-улактат/Бензотриазол-1-ілокситрипіролідинофосфоній гекса-фторофосфат/ ОІРЕА/ЕІЮАс;
І. Нга/2090Ра-С/ЕЮАс-ЕЮН;
ІП. КоОнН/Бензотриазол-1-ілокситрипіролідинофосфоній гексафторо-фосфат / ОІРЕА/ЕЮАсС
І НеМНВос но 0 -0 ва» тва св вв- он» (С лоно снасне го ж това М чов- Ше ні но
Приклад 1
Сполуку 1 одержували способами за попередніми Схемами
Приклад 2
Сполука 2: До розчину сполуки 1 (5,50г, 7,30ммоль), бензотриазол-1- ілокситрипіролідинофосфонійгексафторофосфату (5,70г, 10,95ммоль) та етил(З)-(-)лактату (1,30Гг, 10,95ммоль) у ОМЕ (5О0мл) додавали діїзопропілетиламін (5,08мл, 29,2ммоль). Суміш перемішували протягом 7 годин, після чого розводили в ЕТОАс. Органічну фазу промивали НгО (5Х), розсолом, висушували над МдзоОз і концентрували іп масо. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (СНеСіг/ізопропанол - 100/4) для одержання 3,45г сполуки 2.
Приклад З
Сполука 3: До суміші сполуки 2 (3,45г) в ЕЮН/ЕЮАс (З00мл/100мл) додавали 2095 Ра/С (0,700г). Суміш гідрогенізували протягом 1 години. Додавали целіт і суміш перемішували протягом 10 хвилин. Суміш фільтрували крізь шар целіту і промивали етанолом. Концентрація давала 2,61г сполуки 3.
Приклад 4
Сполука 4: До розчину сполуки З (1,00г, 1,29ммоль) у сухому диметилформаміді (мл) додавали бензиловий естер З-гідрокси-бензойної кислоти (0,589г, 2,58ммоль), бензотриазол-1- ілокситрипіролідинофосфоній гексафторофосфат (1,34г, 2,58ммоль) 3 наступним додаванням діззопропілетиламіну (900мкл, 5,1бммоль). Суміш перемішували протягом 14 годин, одержаний в результаті залишок розводили в Е(ОАс, промивали розсолом (Зх) і висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (СНесСіг/ізопропанол - 100/3) для забезпечення 67,Змг сполуки 4: "Н ЯМР (СОСІз») б 7,91 (2На,» - 8,9 Гу), 7,75 (2Н, т), 7,73-7,3 (1З3Н,т), 7,25 (2Н, т), 7,21-6,7 (6Н, т), 5,87(1Н, т), 5,4-4,8 (6Н, т), 4,78-4,21 (4Н, т), 3,98 (ЗН.,5), 2,1-1,75 (8Н, т), 1,55 (ЗН, т), 1,28 (ЗН, т), 0,99 (6Н,т).
Приклад 5
Сполука 5: До розчину сполуки З (1,40г, 1,8ммоль) у сухому диметилформаміді (5мл) додавали трет- бутиловий естер (4-гідрокси-бензил)-карбамінової кислоти (0,80г, 3,б2ммоль), бензотриазол-1- ілокситрипіролідинофосфоній гексафторофосфат (1,74г, 3,62ммоль) з наступним додаванням діізопропілетиламіну (1,17мл, 7,24ммоль). Суміш перемішували протягом 14 годин, одержаний в результаті залишок розводили в ЕТОАс, промивали розсолом (3х) і висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (СНесСіг/ізопропанол - 100/3,5) для забезпечення 77Омг сполуки 5: "Н ЯМР (СОСІз») 5 7,8 (2Н, а, 8,9 Гу), 7,4 (2Н, т), 7,3-6,8 (8Н, т), 5,75 (1Н, т), 5,3-5,1 (2Н, т), 4,6-4,23 (4Н, т), 3,98 (ЗН, 5), 3,7-2,6 (15Н, т), 2,2- 1,8 (12Н, т), 1,72 (ЗН, 5), 1,58 (ЗН, т), 1,25 (ЗН,т), 0,95 (6Н,т).
Приклад 6
Сполука 6: До розчину сполуки З (1,00г, 1,29ммоль) у сухому диметилформаміді (бмл) додавали 3- гідроксибензальдегід (0,320г, 2,60ммоль), бензотриазол-1-ілокситрипіролідинофосфоній гексафторофосфат (1,35г, 2,60ммоль), з наступним додаванням діїзопропілетиламіну (901мкл, 5,1бммоль).
Суміш перемішували протягом 14 годин, одержаний в результаті залишок розводили в ЕІЮАс, промивали розсолом (Зх) і висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском.
Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (СНоСіг/ізопропанол - 100/5) для забезпечення 88Омг сполуки 6.
Приклад 7
Сполука 7: До розчину сполуки З (150мг, 0,190ммоль) у сухому диметилформаміді (1мл) додавали 2- етокси-фенол (48,0мкл, 0,380ммоль), бензотриазол-1-ілокситрипіролідинофосфоній гексафторофосфат (198мг, 0,380ммоль) з наступним додаванням діїзопропілетиламіну (132мкл, 0,760ммоль). Суміш перемішували протягом 14 годин, одержаний в результаті залишок розводили в ЕОАс, промивали розсолом (Зх) і висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском.
Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (СНоСіг/ізопропанол - 100/4) для забезпечення 84,7мг сполуки 7: "Н ЯМР (СОСІв) б 7,73 (2Н, й, 9-8,9 Гу), 7,15 (2Н, т), 7,01-6,9 (8Н, т), 5,66 (1Н, т), 5,22- 5,04 (2Н, т), 4,56- 4,2 (6Н, т), 4,08 (2Н, ш), 3,89 (ЗН, т), 3,85-3,69 (6Н, т), 3,17-2,98 (7Н, т), 2,80 (ЗН, т) 1,86 (1Н, т),1,65(2Н, т), 1,62-1,22 (6Н, т), 0,92 (6Н, т).
Приклад 8
Сполука 8: До розчину сполуки З (50,0мг, 0,0650ммоль) у сухому диметилформаміді (1мл) додавали 2- (1-метилбутил) фенол (21,2мг, О,130ммоль), бензотриазол-1-ілокситрипіролідинофосфоній гексафторофосфат (67,1мг, 0,130ммоль) з наступним додаванням діїзопропілетиламіну (45,Омкл, 0,260ммоль). Суміш перемішували протягом 14 годин, одержаний в результаті залишок розводили в
ЕЮАс, промивали розсолом (Зх) і висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом НРІ С з оберненням фаз для забезпечення 8,20мг сполуки 8:
ІН ЯМР (СОС) 6 7,73 (2Н, а, У - 8,9 Гу), 7,25 (2Н, т), 7,21-6,89 (8Н, т), 5,7(1Н, т), 5,29-4,9 (2Н, т), 4,56- 4,2 (6Н, т), 3,89 (ЗН, т), 3,85-3,69 (6Н, т), 3,17-2,89 (ВН, т), 2,85 (ЗН, т), 2,3-1,65 (4Н, т), 1,55-1,35 (6Н, т), 0,92 (6Н, т).
Приклад 9
Сполука 9: До розчину сполуки З (50,0мг, 0,0650ммоль) у сухому диметилформаміді (1мл) додавали) 4-
М-бутилфенол (19,4мг, 0,130ммоль), бензотриазол-1-ілокситрипіролідинофосфоній гексафторофосфат (67,1мг, 0,130ммоль) з наступним додаванням (45,0мкл, 0,260ммоль) діїзопропілетиламіну. Суміш перемішували протягом 14 годин, одержаний в результаті залишок розводили в ЕОАс, промивали розсолом (Зх) і висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском.
Залишок очищали шляхом НРІ С з оберненням фаз для забезпечення 9,61мг сполуки 9: "Н ЯМР (СОСІз) б 7,8(2Н, а, - 8,9 Гц), 7,4 (2Н, т), 7,3-6,8 (8Н, т), 5,75 (1Н, т), 5,3-4,5 (4Н, т), 4,3-3,4,1 (4Н, т), 3,9 (ЗН, т), 3,3-2,59 (11Н, т), 2,25 (2Н, т), 1,85-1,5 (5Н, т), 1,4-1,1 (ТОН, т), 0,95 (9Н, т).
Приклад 10
Сполука 10: До розчину сполуки З (50,0мг, 0,0650ммоль) у сухому диметилформаміді (1мл) додавали 4-октилфенол (26,бмг, 0,130ммоль), бензотриазол-1-ілокситрипіролідинофосфоній гексафторофосфат (67,1мг, 0,130ммоль), з наступним додаванням діїзопропілетиламіну (45,О0мкл, 0,260ммоль). Суміш перемішували протягом 14 годин, одержаний в результаті залишок розводили в ЕОАс, промивали розсолом (Зх) і висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском.
Залишок очищали шляхом НРІ С з оберненням фаз для забезпечення 7,7Омг сполуки 10: "Н ЯМР (СОСІз) б 7,15 (2Н, 9, 20-8,9 Гц), 7,3 (2Н, т), 7,2-6,8 (8Н, т), 5,70 (1Н, т), 5,3-4,9 (4Н, т), 4,6- 3,9 (4Н, т), 3,89 (ЗН, т), 3,85-2,59 (12Н, т), 2,18-1,75 (1ОН, т), 1,69-1,50 (8Н, т), 1,4-1,27 (6Н, т), 0,95 (9Н, т).
Приклад 11
Сполука 11: До розчину сполуки З (100мг, 0,120ммоль) у сухому диметилформаміді (1мл) додавали ізопропанол (20,0мкл, 0,240ммоль), бензотриазол-1-ілокситрипіролідинофосфоній гексафторофосфат (135мг, 0,240ммоль), з наступним додаванням діїзопропілетиламіну (83,0мкл, 0,480ммоль). Суміш перемішували протягом 14 годин, одержаний в результаті залишок розводили в ЕгОАс, промивали розсолом (Зх) і висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском.
Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (СНоСіг/ізопропанол - 100/4) для забезпечення 12,2мг сполуки 11: "Н ЯМР (СОСІз») б 7,71 (2Н, а, У - 8,9 Гу), 7,15 (2Н, т), 7,0 (2Н, т), 6,89 (2Н, т), 5,65 (ІН, т), 5,03-4,86 (4Н, т), 4,34-4,19 (ЗН, т), 3,89 (ЗН, 5), 3,88 (1Н, т), 3,82 (2Н, т), 3,65 (4Н, т), 3,2-2,9 (11Н, т), 2,80 (ЗН, т) 1,65 (2Н, т), 1,86 (1Н, т), 1,6 (ЗН, т), 1,30 (ЗН,т), 0,92 (6Н, т).
Приклад 12
Сполука 12: До розчину сполуки З (100мг, 0,120ммоль) у сухому диметилформаміді (1мл) додавали 4- гідрокси-1-метилпіперидин (30 ,Омг, 0,240ммоль), бензотриазол-1-ілокситрипіролідинофосфоній гексафторофосфат (135мг, 0,240ммоль) з наступним додаванням діїзопропілетиламіну (83,Омкл, 0,480ммоль). Суміш перемішували протягом 14 годин, одержаний в результаті залишок розводили в
ЕЮАс, промивали розсолом (3х) і висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом НРІ С з оберненням фаз для забезпечення 50,1мг сполуки 12: "Н ЯМР (СОС!) б 7,73 (2, а, 9 - 8,9 Гу), 7,18 (2Н, т), 7,0 (2Н, т), 6,9 (2Н, т), 5,67 (1Н, т), 5,2-4,9 (4Н, т), 4,30-4,11 (4Н, т), 3,98 (ІН, т), 3,89 (ЗН, 5), 3,87 (1Н, т), 3,75 (2Н, т), 3,5-3,3 (4Н, т), 3,2-2,9 (14Н, т), 2,80 (ЗН, т) 1,65 (2Н, т), 1,86 (1Н, т), 1,6 (ЗН, т), 1,30 (ЗН,т), 0,92 (6Н, т).
Схема 2
Я ен 2 4 ; соди ра --- о 8 во Кон й 13 А ов
І. напогоРАСВЮХс . о
Схема 3 - дл а ца бою ма ту 1. аТЕА/СТЬСТУОе С; БІНСНО/НОАс/МаВ НУСМ/ЛЕЮ Ас/оеС
Схема 4 он 2 с й ам су 4 0, буде й ж
І. ВАМН Лос СМ ЮА с й три ій,
Приклад 13
Сполука 13: До розчину сполуки 4 (4,9г) в ЕІАс (150мл) додавали 2095 Ра/С (0,90г), реакційну суміш гідрогенізували протягом 1 години. Додавали целіт і суміш перемішували протягом 10 хвилин. Суміш фільтрували крізь шар целіту і промивали етанолом. Концентрація давала 4 1г сполуки 13: "Н ЯМР (СОСІз) б 7,91 (2На, 9 - 8,9 Гц), 7,75 (2Н, т), 7,73-7,3 (8Н, т), 7,25 (2Н, т), 7,21-6,7 (6Н, т), 5,4-4,8 (6Н, т), 4,78- 4,21 (4Н, т), 3,98 (ЗН,5), 2,1-1,75 (8Н, т), 1,55 (ЗН, т), 1,28 (ЗН, т), 0,99 (6Н, т).
Приклад 14
Сполука 14: До розчину сполуки 5 (0,770г, 0,790ммоль) у дихлорометані (1О0мл) при охолодженні льодом додавали трифторооцтову кислоту (5мл), одержану в результаті суміш перемішували при 2570 протягом двох годин. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском і залишок випарювали разом з
ЕЮАс для одержання жовтої олії. До розчину вищезгаданої олії в (1Омл) ЕЮАс при охолодженні льодом та перемішуванні додавали формальдегід (210мкл, 2,8бммоль), оцтову кислоту (252мкл, 4,30ммоль), а потім ціаноборогідрид натрію (178мг, 2,8бммоль). Суміш далі перемішували при 25"С протягом 2 годин.
Вищезгадану суміш концентрували, розводили ЕІАс і промивали НгО (ЗХ), розсолом, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали, застосовуючи
НРГІС з оберненням фаз для забезпечення 420мг сполуки 14: "Н ЯМР (СОСІз) 5 7,8(2Н, а, 9 - 8,9 Гц), 7,4 (2Н, т), 7,3-6,8 (8Н, т), 5,75 (1Н, т), 5,3-5,1 (2Н, т), 4,6-4,23 (4Н,т), 3,98 (ЗН, 5), 3,7-2,6 (15Н, т), 2,2-1,8 (ВН, т), 1,72 (ЗН, 5), 1,58 (ЗН, т), 1,25 (ЗН, т), 0,95 (6Н, т).
Приклад 15
Сполука 15: До розчину сполуки б (100мг, 0,114ммоль) в ЕІЮАс (мл) додавали 1-метил-піперазин (63,2мг, 0,570ммоль), оцтову кислоту (34,0мкл, 0,570ммоль) а потім ціаноборогідрид натрію (14,Змг, 0,228ммоль). Суміш перемішували при 25"С протягом 14 годин. Реакційну суміш концентрували і розводили ЕІОАс і промивали НегО (5Х), розсолом (2х), висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали, застосовуючи хроматографію на силікагелі (СНесСіг/6ізопропанол - 100/6,5) для одержання 5,22мг сполуки 15: "Н ЯМР (СОСІз) б 7,73 (2Н, а, -8,9 Гу), 7,4-7,18 (8Н, т), 7,1-6,89 (2Н, т), 5,67 (1Н, т), 5,2-4,9 (АН, т), 4,30-4,11 (4Н, т), 3,98 (1Н, т), 3,89 (ЗН, 5), 3,87 (ІН, т), 3,75 (2Н, т), 3,5-3,3 (4Н, т), 3,2-2,9 (10Н, т), 2,80-2,25 (8Н,т) 1,65 (2Н, т), 1,86 (1ТН, т), 1,6 (ЗН, т), 1,30 (ЗН,т), 0,92 (6Н, т).
Схема 5 дляіко, г пої 16 Я
І. Піперидин- 1-ол/ЮСсС/піридин
Схема 6 он
РК, ди ов 17 168 в
І. а:вї2«МН /НОАсС/мавнзісмМ/ЕЮАс р: 295НЕ/СНзСМ
Приклад 16
Сполука 16: До розчину сполуки З (100мг, 0,120ммоль) у піридині (ббОмкл) додавали піперидин-1-ол (48,5мг, 0,480ммоль), а потім М,М-дициклогексилкарбодиїімід (99,0мг, 0,480ммоль). Суміш перемішували протягом б годин, розчинник концентрували під зниженим тиском. Одержаний в результаті залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (СНеСіг/метанол - 100/5) для забезпечення 17мг сполуки 16:
ІН ЯМР (СОСІз) б 7,73 (2, а, У - 8,9 Гу), 7,16 (2Н, т), 7,0 (2Н, т), 6,9 (2Н, т), 5,68 (1Н, т), 5,17 (1Н, т), 5,04 (1Н, т), 4,5-4,2 (4Н, т), 3,90 (ЗН, 5), 3,75 (2Н, т), 3,5-3,3 (4Н, т), 3,2-2,9 (ТОН, т), 2,80 (ЗН, т) 1,65 (2Н, т), 1,86 (1ТН, т), 1,6 (ЗН, т), 1,5-1,27 (9Н, т), 0,92 (6Н, т).
Приклад 17
Сполука 18: До розчину сполуки 17 (148мг, 0,240ммоль) у 4мл метанолу додавали діетиловий естер (1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-б-ілметил)-фосфонової кислоти (70,0мг, 0,240ммоль), оцтову кислоту (43,0мкл, 0,720ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом З хвилин з наступним додаванням ціаноборогідриду натрію (75,3мг, 1,20ммоль). Реакційну суміш перемішували при 25"С протягом 14 годин.
Реакційну суміш розводили ЕІЮАс і промивали НгО (ЗХ), розсолом, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали, застосовуючи хроматографію на силікагелі (СН2Сіг/зопропанол - 100/5) для одержання 59мг ТЕ5-захищеної проміжної сполуки. 83мкл 4895 розчину НЕ додавали до ацетонітрилу (4мл) для одержання 295 розчину НЕ. Вищезгаданий 295 розчин НЕ додавали до ТЕ5-захищеної проміжної сполуки (47мг, 0,053ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 2 годин. Розчинник концентрували і залишок розводили ЕОАс, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали, застосовуючи хроматографію на силікагелі (СНеСіг/метанол « 100/10) для одержання 35,2мг сполуки 18: "Н ЯМР (СОСІзв) б7,73з(2Н, а,» 8,9 Гц), 7,05 (2Н, т), 6,89 (2Н, т), 6,76 (1Н, т), 5,75 (1Н, т), 5,67 (ІН, т), 5,3 (2Н, т), 4,2- 3,6 (12 Н, т), 3,4-2,4 (11 Н, т), 2,1-1,8 (БН, т), 1,4-1,28 (8 Н, т), 0,92 (6Н, т).
Схема 7
Кот, деко Ті он дл и деко до «ик
А а Ме, Ей, БРу и
Нг- Ме, ЕК Ру 1. Ізопропанол/бензотрназол-1-ілокситрипіролідинофосфоній гекса-фторофосфает/
ПІРЕАЛМЕ;
Ії, НУ1090Ра-СЛЕЮ еВ;
Ш. ЕМНУ А йгивіоі-2/РРІУЛРГІМЕ упіридин
Сполуку 19 одержують згідно з процедурою для сполуки 2 шляхом застосування монокислоти 1.
Сполуку 20 одержують після гідрогенізації сполуки 19. Монокислота 20 реагує з відповідними аміноестерами у присутності АідгйпіоІ-2 та трифенілфосфіну для утворення сполуки 21.
Схема 8
СН. ДОРА АСОНАНІМ ДОРА
Санки ДОоРИ 1, Ко А як 23 пе 24 Я ув : ско"
М Хот но 2вв- Ме, РІ, КР ура
І. а. 5ОСІ/60 С; Ь. Алкіл (5)-лактат/ЕвМ;
ТІ. НУ1ОУ5РА-СЛЕЮАс-НОАс;
Ш. а. сполука 25/Ме50:;5. НОАс/МавнісМ
Монокислоту 22 обробляють тіонілхлоридом при 60"С для утворення монохлоридату, який реагує з відповідним алкіл (5)лактатом для утворення монолактату 23. Монолактат 23 гідрогенізують за допомогою 1095 Ра-С у присутності оцтової кислоти для утворення аміну 24. Альдегід 25 реагує з аміном 24 у присутності М95О4 для утворення проміжного іміну, який відновлюють ціаноборогідридом натрію для одержання сполуки 26.
Схема 1 о о - но -- синю Д он --к че м 2 он
І І м сн сов - ванн ТОР -
РЕ он 3 4 ! синю Кот ту вн ДО осув м
ЧА У вн 8 А « : Ме 7 ве Ме
Ге ов вв вя
Ве, Во, пд -ОРА м ще -он н ої щ- Н ве» Ме Н 9А- Ме У І хв
КК еко що "о 8
Реагенти та умови: і. СБ2СІ, Маон, 101/НгоО, 100965; ії. а. ОСІ», ОМЕ, ї0ї, 657С; 5. РПОН, ЕМ, СНесі», 71906; її. ад. МаОнН, СНзЗСМ, 7995; їм. а. БОСІ2, ОМЕ, 01, 65"С; р. етиллактат, ЕїзМ, СНесСі», (5) 8595; етиловий естер 2-гідроксимасляної кислоти, ЕЇзМ, СНесСі», (6) 75905; м. Нг, АСОН, 1095 Ра/С, ЕН, 9496; мі. а. 7 ж 8,1,2-
ОСЕ, Ма5О»; Б. мМмавнзсм, Асон, 50905; мі. естераза свинячої печінки, 2095 ОМБЗО/РВ5, 40"С, 2590.
Приклад 1
Сполука 2: У 3-літрову колбу з трьома шийками, оснащену механічною мішалкою та лійкою заливали 2- аміноетилфосфонову кислоту (60,0г, 480ммоль). Додавали 2М гідроксид натрію (480мл, 960ммоль) і колбу охолоджували до 0"С. По краплях додавали бензилхлороформат (102,4г, ббОоммоль) у толуолі (160мл) з інтенсивним перемішуванням. Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 30 хвилин, потім при кімнатній температурі протягом 4год. Додавали 2М гідроксид натрію (240мл, 480ммоль), а потім бензилхлороформат (20,5г, 120ммоль) і реакційну суміш інтенсивно перемішували протягом 12год.
Реакційну суміш промивали діетиловим етером (3х). Водний шар підкислювали до рН 2 концентрованою
НСЇІ для одержання білого осаду. До суміші додавали етилацетат та концентровану НСІ (ЗОмл, 9б60ммоль).
Водний шар екстрагували етилацетатом і комбінований органічний шар висушували (Ма5о»4) і концентрували для одержання воскоподібної білої твердої речовини (124г, 479ммоль, 10095). "Н ЯМР (зОоМГц, СОзО0): б 7,45-7,30 (т, 5 Н, Ап, 5,06 (й, У - 14,7 Гц, 2 Н, СНР), 3,44-3,31 (т, 2 Н, МСНоСнН»), 2,03-1,91 (т, 2 Н, СНгСНеР); З'Р ЯМР (121МГц, СОзО0): б 26,3.
Приклад 2
Сполука 3: До суміші сполуки 2 (50,0г, 193ммоль) у толуолі (1,0л) додавали ОМЕ (1,Омл), а потім тіонілхлорид (5бмл, 7/68ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 657С протягом 3-4год під потоком аргону.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і концентрували. Залишковий розчинник видаляли у високому вакуумі протягом 1Тгод. Залишок розчиняли у СНесі» (1,01) і охолоджували до 0"С.
Додавали триетиламін (161мл, 1158ммоль), а потім фенол (54,5г, 579ммоль). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури до наступного дня, потім промивали 1,0М НСІ, насиченим розчином Мансо»з, розсолом і висушували (Мд5О»4). Концентрували і очищали (силікагель, 1:11 ЕІЮАс/Нех) для одержання блідо-жовтої твердої речовини (56г, 13бммоль, 7195). ІН ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІв): б 7,40-7,10 (т, 15 Н, Ап), 5,53 (рг 5, 1 Н, МН), 5,11 (рг 5, 2 Н, СНР), 3,72-3,60 (т, 2 Н, МСНеСнНе»), 2,49-2,30 (т, 2 Н, СНеСНеР); ЗР
ЯМР (121МГу, СОС»): б 22,9.
Приклад З
Сполука 4: До розчину сполуки З (6б4г, 155,6ммоль) в ацетонітрилі (5Х00мл) при 0"С додавали 2,0М гідроксид натрію. Реакційну суміш перемішували при ОРС протягом ЗОхв, потім при кімнатній температурі протягом 2,5год. Реакційну суміш концентрували до 100мл і розводили НгО (500мл). Водний розчин промивали ЕЮАс (3 х З00мл). Водний шар підкислювали до рН 1 концентрованою НСІ, одержуючи білий осад. Суміш екстрагували ЕЮОАс (4 х З0Омл) і комбінований органічний шар промивали розсолом і висушували (Мд5О4). Концентрація давала тверду речовину, яку рекристалізували з гарячого ЕЮАс (450мл) для одержання білої твердої речовини (41,04г, 122ммоль, 79965). "Н ЯМР (З00МГЦц, СОзО0): б 7,45- 7,10 (т, 10 Н, Ай, 5,09 (5, 2 Н, СНР), 3,53-3,30 (т, 2Н, МОНеСНнН»г), 2,25-2,10 (т, 2 Н, СНеСНегР); ЗР ЯМР (121МГц, СОз3зО0): 6 24,5.
Приклад 4
Сполука 5: До суміші сполуки 4 (28г, 8Зммоль) у толуолі (500мл) додавали ОМЕ (1,0мл), а потім тіонілхлорид (36,4мл, 499ммоль). Суміш нагрівали при 657С протягом 2год, одержуючи блідо-жовтий розчин. Реакційну суміш концентрували і висушували протягом 45хв у високому вакуумі. Залишок розчиняли у безводному СНесСі2г (350мл) і охолоджували до 0"С. Поволі додавали триетиламін (45,Змл, 332ммМмоль) з наступним додаванням по краплях етиллактату (18,8мл, 16бммоль). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом ЗОхв, потім нагрівали до кімнатної температури до наступного дня.
Реакційну суміш розводили СНе2Сі» і промивали 1М НСЇ, насиченим розчином Мансоз, розсолом і висушували (Мд5оО5). Концентрація та очищення (силікагель, від 1:5 до 1:0 ЕІОАс/Нех) давали блідо-жовту олію (30,7г, 71ммоль, 8595) у формі суміші діастереомерів, які відокремлювали шляхом НРІС (колонка С- 18 Оупатах з оберненням фаз, 6095 ацетонітрил/НгО). Більш полярний діастереомер: "Н ЯМР (З300МГЦ,
СОСІв): б 7,40-7,10 (т, 10 Н, Ай, 5,65 (5, 1 Н, МН), 5,12 (5, 2 Н, СН2РИ), 5,10-5,00 (т, 1 Н, ОСНО) 4,17 (д, 9 - 6,9 Гц, 2 Н, ОСНеСН»), 3,62 (а, 91 - 20,4 Гц, дг - 6,0 Гц, 2 Н, МСНесСнНа»), 2,25 (ай, 91 - 18,0 Гц, юд2 -6,0 Гц, 2 Н,
СНеСНеР), 1,60 (ад, Уї - 9у2- 6,9 Гц, З Н, СНСН»з), 1,23 (6 у - 6,9 Гц, З Н, ОСНесСН»); З'Р ЯМР (121МГц,
СОСІв): б 26,2. Менш полярний діастереомер: "Н ЯМР (З00МГЦц, СОС»): б 7,40-7,10 (т, 10 Н, Ап), 5,87 (85, 1
Н, МН), 5,13 (5, 2 Н, СНР), 5,10-5,00 (ад, У1-9У2 - 6,9 Гц, 1 Н, ОСНО) 4,22 (4, У - 7,2 Гц, 2 Н, ОСНоСН 5»), 3,68 (а, 91 - 21,6 Гц, юг - 6,9 Гц, 2 Н, МСНоСН»), 2,40-2,20 (т, 2 Н, СНгСНЕеР), 1,49 (ад, Ух - 70,2 Гц, да - 6,9 Гц, З
Н, СНСН»З), 1,28 (і, У - 6,9 Гц, З Н, ОСНеоСН»); З'Р ЯМР (121Мгц, СОСІз): б 28,3.
Приклад 5
Сполука 6: Етиловий естер 2-гідрокси-масляної кислота одержували таким чином: До розчину 1-2- аміномасляної кислоти (100 г, 970 ммоль) у 1,0 М Н25О»х (2л) при 0"С додавали Мамо» (111г, 1610ммоль) у
НгО (400мл) протягом 2год. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18год.
Реакційну суміш екстрагували ЕТОАс (4х) і комбінований органічний шар висушували (Ма5О»5) і концентрували для одержання жовтої твердої речовини (41,5г). Цю тверду речовину розчиняли в абсолютному етанолі (500мл) і додавали концентровану НСІ (3,27мл, 39,9ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 80"С. Через 24год додавали концентровану НСІ (Змл) і реакцію продовжували протягом 24год. Реакційну суміш концентрували і продукт переганяли для одержання безбарвної олії (3З1г, 235 ммоль, 59965).
До суміші сполуки 4 (0,22г, 0,6Зммоль) у безводному ацетонітрилі (3З3,0мл) додавали тіонілхлорид (0,184мл, 2,52ммоль). Суміш нагрівали при 657"С протягом 1,5год, одержуючи блідо-жовтий розчин.
Реакційну суміш концентрували і висушували протягом 45хв у високому вакуумі. Залишок розчиняли у безводному СНесСіг (3,Змл) і охолоджували до 0"С. Поволі додавали триетиламін (0,26мл, 1,89ммоль) з наступним додавання по краплях етилового естеру 2-гідрокси-масляної кислоти (0,167мл, 1,26бммоль).
Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 5хв, потім нагрівали до кімнатної температури до наступного дня. Реакційну суміш концентрували, розчиняли в ЕЮАс і промивали 1,0М НСІ, насиченим розчином Мансо», розсолом і висушували (МдзоО). Концентрація та очищення (силікагель, 3:2 ЕІЮАс/Нех) давали блідо-жовту олію (0,21г, 0,47 ммоль, 7595). Для головного діастереомера, "Н ЯМР (З00МГЦц, СОСІз): б 7,35-7,10 (т, 10 Н, Ай, 5,91 (5, 1 Н, МН)), 5,12 (5, 2 Н, СНе2РІ), 4,94-4,83 (т, 1 Н, ОСНО), 4,27-412(т,2 Н,
ОСНеСН»), 3,80-3,50 (т, 2 Н, МОНеСнН 5»), 2,39-2,19 (т, 2 Н, СНаСНегР), 1-82-1,71 (т, 2 Н, СНСНоСН»), 1,30- 1,195 (т, 3 Н, ОСНеСН»з), 0,81 (5 9 - 7,5 Гц, ЗН, СНСНоСН»з); ЗР ЯМР (120МГц, СОСІзв); 5 28,3. Для другорядного діастереомера, "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІз): б 7,35-7,10 (т, 10 Н, Ай), 5,74 (5, 1 Н, МН)У), 5,11 (5,2
Н, СНеРІ), 4,98-4,94 (т, 1 Н, ОСНО), 4,27-4,12 (т, 2 Н, ОСНоСН»), 3,80-3,50 (т, 2 Н, МОНеСнН 5»), 2,39-2,19 (т, 2 Н, СНаСНеР), 1,98-1,82 (т, 2 Н, СНСНеСН»), 1,30-1,195 (т, З Н, ОСНоСЕз), 100,9 - 7,5 Гц, З Н,
СНеНеСН»); Р ЯМР (121МГц, СОСІз): б 26,2.
Приклад 6
Сполука 7: Суміш сполуки 6 (0,53г, 1,18ммоль), оцтової кислоти (0,135мл, 2,3бммоль) та 1090 паладію на активованому вугіллі (0,08г) в абсолютному етанолі (12мл) перемішували в атмосфері водню (1 атмосфера) протягом Згод. Реакційну суміш фільтрували крізь целіт, концентрували і знову піддавали дії ідентичних умов реакції. Через 2год до реакційної суміші додавали целіт і суміш перемішували протягом 2хв, потім фільтрували крізь шар целіту і концентрували. Висушували у високому вакуумі для одержання діастереомерної тіоацетатної солі у вигляді олії (0,42г, 1,11ммоль, 9495). ІН ЯМР (ЗО0МГц, СОСІ»з): б 7,40- 7,10 (т, 5 Н, Аг), 5,00-4,80 (т, 1 Н, ОСНО), 4,28-4,10 (т, 2 Н, ОСНоСН»), 3,32-3,14 (т, 2 Н, МСНоСнН»), 2,45- 2,22 (т, 2 Н, СНСНЕеР), 1,97 (5, ЗН, Ас), 1,97-1,70 (т, 2 Н, СНСНоСН 5), 1,30-1,18 (т, З Н, ОСНСН 5), 1,00 (ї,
У-7,5 Гц, 1 Н, СНСНеоСН»5), 0,80 (і, У - 7,5 Гц, 2 Н, СНСНоСН»); З'Є ЯМР (121МГц, СОСІв): 6 27,6 (гол., 1,85), 26,0 (другорядн., 1,01).
Приклад 7
Сполука 9: Розчин альдегіду 8 (0,596г, 1,01ммоль) та сполуки 7 (0,42г, 1,11ммоль) перемішували разом у 1,2-дихлороетані (4,0мл) у присутності Мд5О4 протягом Згод. Додавали оцтову кислоту (0,231мл, 4,04ммоль) та ціаноборогідрид натрію (0,127г, 2,02ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 50хв при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасили насиченим розчином МансСоОз, розводили ЕОАС і інтенсивно перемішували протягом 5хв. Додавали розсіл і екстрагували ЕЮАс (2х). Комбінований органічний шар висушували (Ма5О»), концентрували і очищали (силікагель, ЕІОАс, потім 1095 ЕЮН/ЕЮАС) для одержання безбарвної піни. Додавали ацетонітрил (4мл) та трифторооцтову кислоту (0,0бмл) і концентрували до об'єму їмл. Додавали НгО (10мл) і ліофілізували для одержання солі ТРА у вигляді білого порошку (0,51г, 0,508ммоль, 5095). ІН ЯМР (З00МГц, СОзСМ): б 7,79 (а, У 2 8,4 Гц, 2 Н, (502С(СН)г), 7,43-7,20 (т, 9 Н, Аг), 7,10 (а, У - 8,4 Гц, 2 Н, (СН»ОСОСН»), 5,85 (й, - 8,4 Гц, 1 Н, МН), 5,55 (й, 9У - 4,5 Гц, 1
Н, ОСНО), 5,00-4,75 (т, 2 Н, СНЄСНОС(О), РОСНО), 4,39-4,05 (т, 2 Н, РИСН2М, ОСНеСН»), 3,89 (5, З Н,
Осн»), 3,88-3,30 (т, 9Н), 3,15-2,84 (т, 5 Н), 2,65-2,42 (т, ЗН), 2,10-1,68 (т, 5 Н), 1,65-1,15 (т, 5 Н), 1,05- 0,79 (т, 9 Н); З'Р ЯМР (121МГуц, СОзСМ): б 24,8 (гол., 1,85), 23,1 (другорядн., 1,01).
Приклад 8
Сполука 10: Сполуку 9 (0,041г, 0,041ммоль) розчиняли у ОМ5О (1,9мл) і до цього розчину додавали фосфатний буферний розсіл, рН 7,4 (10мл) та естеразу свинячої печінки (бідта, 0,2мл). Реакційну суміш перемішували протягом 24год при 40"С. Через 24год додавали додаткову естеразу (0,2мл) і реакцію продовжували протягом 24год. Реакційну суміш концентрували, ресуспендували у метанолі і фільтрували.
Фільтрат концентрували і очищали шляхом обернено-фазової хроматографії для одержання білого порошку після ліофілізації (Змг, 0,010 ммоль, 2595). ІН ЯМР (5Х00МГц, СОзО00): б 7,78 (4,9 - 8,9 Гц, 2 Н, (502С(СН)2г), 7,43-7,35 (т, 4 Н, Ап, 7,11 (а, 9 - 8,9 Гц, 2 Н, (СН»ОСОснН»), 5,62 (а, - 52 Гц, 1 Н, ОСНО), 4,96-4,77 (т, 2 Н, СНАСНОС(О), РОСНО), 4,21 (рг 5, 2 Н, РИСН2М), 3,97-3,70 (т, 6 Н), 3,90 (5, З Н, ОСН»), 3,50-3,30 (т, З Н), 3,26-3,02 (т, 2 Н), 2,94-2,58 (т, 4 Н), 2,09-1,78 (т, 5 Н), 1,63-1,52 (т, 2 Н), 1,05-0,97 (т, З
Н); 0,94 (а, 2 -6,7 Гц, З Н), 0,88 (а, У 2 6,7 Гц, З Н); З'Є ЯМР (121МГц, СОз00): б 20,8.
Схема 2 І о то. Йове 01-00 нучообюв 0-7 ч 12
К вУвен її се м
С Е о шо Би ЛЬ 97 и А о. Лов - 7 рою. Дону ма 15 он С» дей с ДИ я - рю Доти о одлот я 16 17 : он Х у о. дю, вові р - г о оса 87 ов 18 т 13
Реагенти та умови: і. етиленгліколь, МО(ОїВи)2, ОМЕ, 48965; ії. а. ТО, 2,6-лутидин, СНесСіг», -78"С; р. 13,
С5бО»з, СНЗіСМ, від 0"С до кімнатної температури, 6595; ії. Но, Ра/С, ЕН, 107905; ім. ОСС, РПОН, руг, 707С,
З195; м. а. Ман, СНзСМ, 0"С; р. ОСС, етиллактат, руг, 70"С, 5295; м. СНзСМ, ОМ5О, РВ5, естераза свинячої печінки, 38", 69905.
Приклад 9
Сполука 12: До розчину сполуки 11 (4,10г, 9,6бммоль) та безводного етилеНгліколю (5,39мл, 96,6ммоль) у безводному ОМЕ (ЗОмл) при 0"С додавали порошкоподібний трет-бутоксид магнію (2,05г, 12,02ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 1,5год, потім концентрували. Залишок розподіляли між ЕОАс та НгО і промивали 1М НСІ, насиченим розчином Мансоз та розсолом. Органічний шар висушували (М9504), концентрували і очищали (силікагель, 4905 Меон/СНе2сСіІг5) для одержання безбарвної олії (1,55г, 4895). "Н ЯМР (ЗО00МГЦц, СОСІЗз): б 7,37 (5, 10 Н, Аг), 5,40-5,05 (т, 4 Н, СНР), 3,84 (а,
У 81 Гц, 2 Н, РСН2О), 3,70-3,60 (т, 4 Н, ОСНоСНгО, ОСНоСНгО); ЗР ЯМР (121МГц, СОСІЗз): б 22,7.
Приклад 10
Сполука 14: До розчину сполуки 12 (0,75г, 2,23ммоль) та 2,6-лутидину (0,7д8мл, 6,69ммоль) у СНоСі» (20мл) при -78"С додавали трифторометансульфоновий ангідрид (0,45мл, 2,68ммоль). Реакційну суміш перемішували при -78"С протягом 40хв, потім розводили СНесСі» і промивали 1М НСІ, насиченим Мансоз і висушували (Мд50»). Концентрація давала жовту олію, яку розчиняли у безводному ацетонітрилі (20мл).
Фенол 13 (1,00г, 1,73ммоль) додавали до розчину, який охолоджували до 0"С. Додавали карбонат цезію (0,619г, 1,90ммоль) і реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 2год, потім при кімнатній температурі протягом 1,5год. Додавали додатковий карбонат цезію (0,200г, 0,6іммоль) і реакцію продовжували протягом 1, год, потім фільтрували. Концентрація фільтрату та очищення (силікагель, 390
Меон/снесіг) давали жовту смолу (1,005г, 6595). "ІН ЯМР (ЗО0МГц, СОСІз): б 7,71 (4,9 -8,7 Гц, 2 Н, 5О»С(СН)»), 7,34 (5, 10 Н, РИСНгО), 7,11 (9,9 - 68. 1Гц, 2 Н, СНС(СН»(СН)»), 6,98 (а, -8,7 Гц, 2 Н, (СН2гсСоснН»), 6,78 (9, 9 - 8,7 Гц, 2 Н, (СН2гСОСН»), 5,62 (А, 9 - 5,4 Гц, 1 Н, ОСНО), 5,16-4,97 (т, 6 Н), 4,05- 3,65 (т, 12 Н), 3,86 (5, З Н, ОСнНз), 3,19-2,66 (т, 7 Н), 1,95-1,46 (т, 3 НН), 0,92 (9,94 - 6,6 Гц, З Н, СН(СНЗ)»г), 0,88 (а, У - 6,6 Гц, З Н, СН(СНЗ)г); "Р ЯМР (121МГу, СОСІв): б 21,9.
Приклад 11
Сполука 15: Суміш сполуки 14 (0,410г, 0,457ммоль) та 1095 паладію на вугіллі (0,066г) в етанолі (5,О0мл) перемішували в атмосфері водню (1атм.) протягом 1бгод. Додавали целіт і суміш перемішували протягом
Бхв, потім фільтрували крізь целіт і концентрували для одержання піни (0,350г, 10795). "Н ЯМР (З00МГЦ,
СбОзоОб): б 7,76 (й, У - 8,7 Гц, 2 Н, БО2О(СН)»), 7,15 (а, У - 8,4 Гц, 2 Н, СНС(СНА(СН)І»), 7,08 (4,9 -84 Гц, 2
Н, (СН2СОсСН»), 6,82 (а, 9 2 8,4 Гц, 2 Н, (СН)»СОСснН»), 5,59 (а, 9У 2 5,4 Гц, 1 Н, ОСНО), 5,16-4,97 (маскован.
СОзОН, 1 Н), 4,09-4,02 (т, 2 Н), 3,99-3,82 (т, 10 Н), 3,88 (5, З Н, ОСН»З), 3,52-3,32 (т, 1 Н), 3,21-2,75 (т, 5
Н), 2,55-2,40 (т, 1 Н), 2,10-1,95 (т, 1 Н), 1,75-1,25 (т, 2 Н), 0,93 (й, У - 6,3 Гц, З Н, СН(СНЗ)»), 0,88 (й, 9 - 6,6
Гц, З Н, СН(СНЗз)г); З'Р ЯМР (121МГуц, СОзО0): 6 19,5.
Приклад 12
Сполука 16: Сполуку 15 (0,350г, 0,488ммоль) випарювали разом з безводним піридином (Зх1Омл), щоразу заповнюючи М2. Залишок розчиняли у безводному піридині (2,5мл) і додавали фенол (0,459Гг, 4,88ммоль). Цей розчин нагрівали до 70"С, потім додавали 1,3-дициклогексилкарбодиімід (0,403Гг, 1,9З3ммоль) і реакційну суміш нагрівали при 70"С протягом 7год. Реакційну суміш концентрували, випарювали разом з отолуолом і одержаний залишок розводили ЕОАс, оосаджуючи 1,3- дициклогексилсечовину. Суміш фільтрували, фільтрат концентрували і одержаний залишок очищали (силікагель, 295 Меон/СнНесі», потім інша колонка 7590 ЕАс/Нех) для одержання прозорої олії (0,1324г, 3195). "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІв): б 7,71 (а, У 2 8,7 Гц, 2 Н, 5Ф2С(СН)»), 7,41-7,18 (т, 10 Н, Ап, 7,14 (а, 9 - 8,4
Гц, 2 Н, СН2С(СН)І(СН)»2), 6,99 (а, у - 9,0 Гц, 2 Н, (СН»СОсСН»), 6,83 (й, 9 - 8,4 Гц, 2 Н, (СНОСОСН»), 5,64 (4,9 -51 Гц, 1 Н, ОСНО), 5,16-4,92 (т, 2 Н), 4,32-3,62 (т, 12 Н), 3,87 (5, З Н, ОСН»З), 3,22-2,73 (т, 7 Н), 1,95-1,75 (т, З Н), 0,93 (а, У - 6,6 Гц, З Н, СН(СнНз)г), 0,88 (а, У - 6,6 Гц, З Н, СН(СНЗз)г); ''Р ЯМР (121МГЦц,
СОС»): 6 14,3.
Приклад 13
Сполука 17: До розчину сполуки 16 (0,132г, 0,152ммоль) в ацетонітрилі (1,5мл) при 0"С додавали 1,0М маон (0,38мл, 0,381ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 2год при 0"С, потім додавали смолу
ВОожшех 50 (Ню) до рН - 1. Смолу видаляли шляхом фільтрації, фільтрат концентрували і промивали
ЕЮАсС/Нех (1:2, 25 мл), потім висушували у високому вакуумі для одержання прозорої плівки (0,103 г, 8595).
Цю плівку випарювали разом з безводним піридином (З3х5мл), заповнюючи Мг2. Залишок розчиняли у безводному піридині (1мл), додавали етиллактат (0,15мл, 1,30ммоль) і реакційну суміш нагрівали при 70"Сб. Через 5хв додавали 1,3-дициклогексилкарбодиіїмід (0,107г, 0,520ммоль) і реакційну суміш перемішували при 707"С протягом 2,5год. Додавали додатковий 1,3-дициклогексилкарбодиїімід (0,055Гг, 0,270ммоль) і реакцію продовжували ще протягом 1,5год. Реакційну суміш концентрували, випарювали разом з толуолом і розводили ЕОАс, осаджуючи 1,3-дициклогексилсечовину. Суміш фільтрували, фільтрат концентрували і одержаний залишок очищали (силікагель, від 80 до 10095 ЕТАс/Нех) для одержання білої піни (0,0607г, 5295). ІН ЯМР (З0О0МГЦц, СОСІзв): б 7,71 (й, 9 2 8,7 Гц, 2 Н, 5О2С(СН)»), 7,39- 7,16 (т, 5 Н, Ап), 7,13 (9,9 - 81 Гц, 2 Н, СН-С(СН)»(СН)г), 6,99 (9,9 9,0 Гц, 2 Н, (СНОСОсСнН»), 6,82 (й, 9 - 8,4 Гц, 2 Н, (СН2гСОСН»), 5,64 (й, У - 5,1 Гц, 1 Н, ОСНО), 5,16-4,92 (т, З Н), 4,35-3,65 (т, 14 Н), 3,87 (5,3 Н,
ОСН»), 3,22-2,73 (т, 7 Н), 1,95-1,80 (т, З Н), 1,59 (а, 9 - 6,9 Гц, 1,5 Н, ССНСН»), 1,47 (40,9-72 Гц, 1,5 Н,
ССНеН»), 1,37-1,18 (т, З Н), 0,92 (а, У - 6,6 Гц, З Н, СН(СНЗз)»г), 0,88 (а, 9 - 6,6 Гц, З Н, СН(СНЗз)г); Р ЯМР (121МГу, СОС»): 6 19,2,17,2.
Приклад 14
Сполука 18: Сполуку 17 (11,5мг, О0,013ммоль) розчиняли у ОМ5О (0,14мл) та ацетонітрилі (0,29мл). При перемішуванні поволі додавали РВ5 (рН 7,4, 1,4З3мл). Додавали естеразу свинячої печінки (Зідта, О,1мл) і реакційну суміш обережно перемішували при 38"С. Через 24год додавали додаткову естеразу свинячої печінки (0,їмл) та ОМ5О (0,14мл) і реакційну суміш перемішували протягом 48год при 38"С. Реакційну суміш концентрували і додавали метанол для осадження ферменту. Суміш фільтрували, концентрували і очищали шляхом обернено-фазової хроматографії для одержання білого порошку після ліофілізації (7,1 мг, 6995). "ІН ЯМР (ЗО00МГц, СОзО0): б 7,76 (а, у - 8,7 Гц, 2 Н, 5О2С(СН)»г), 7,15 (9,9 - 84 Гц, 2 Н,
СснгС(СН)(СН)»г), 7,08 (а, 9 - 9,0 Гц, 2 Н, (СН)2СОСН»), 6,83 (й, 9 - 8,7 Гц, 2 Н, (СН)2СОСснН»), 5,59 (а, у - 5,1
Гц, 1 Н, ОСНО), 5,16-4,90 (маскован. СОзЗОН, 2 Н), 4,19-3,65 (т, 12 Н), 3,88 (5, З Н, ОСНз), 3,50-3,27 (т, 1
Н), 3,20-2,78 (т, 5 Н), 2,55-2,40 (т, 1 Н), 2,05-1,90 (т, 1 Н), 1,75-1,330 (т, 2 НН), 153(а4,9 - 66 Гц, З Н,
ССНеН»), 0,93 (а, У - 6,6 Гц, З Н, СН(СНВЗз)»г), 0,88 (й, у - 6,6 Гц, З Н, СН(СНЗ)г); 'Р ЯМР (121МГц, СОз00): 5 16,7.
В альтернативному варіанті сполуку 17 одержували, як описано нижче (Схема 3).
Схема 3 ще ввс м -- б ох о о шля
Є орлюовь у 19 :
Реагенти та умови: і. а. 14, ПОАВСО, (0, дефлегмація, р. етиллактат, РУВОР, ОПІРЕА, ОМЕ, 5990; ії. а. Н»,
РІС, ЕН; Б. РПОН, РУВОР, ПІРЕА, ОМЕ, 3590.
Приклад 15
Сполука 19: До розчину сполуки 14 (0,945г, 1,05ммоль) у безводному толуол (10,О0мл) додавали 1,4- діазобіцикло(2,2,2|октан (0,130г, 1,16бммоль) і реакційну суміш піддавали дефлегмації протягом 2год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розводили ЕАс, промивали 1,0М Не. і висушували (Мд5О54). Концентрація давала білу піну (0,785г, 9395), Залишок розчиняли у безводному ОМЕ (10,Омл) і до цього розчину додавали етил (5)-лактат (0,2Змл, 2,00ммоль) та діїізопропілетиламін (0,7Омл, 4, 0О0ммоль), а потім бензотриазол-1-ілокситрипіролідинофосфоній гексафторофосфат (1,041г, 2,00ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом 20год, потім концентрували і залишок розчиняли в Е(АСс і промивали 1,0М НС, насиченим МансСоз, розсолом і висушували (Мд5054). Концентрація та очищення (силікагель, 295 МеОН/СНеСІг) давали білувату піну (0,520г, 5995). "ІН ЯМР (З00МГЦц, СОСІ»): б 7,72 (8, 9 - 7,5 Гц, 2 Н, БФоС(СН)»), 7,50-7,27 (т, 4 Н, Ай), 7,12 (ад, 9 - 81 Гц, 2 Н, СНоС(СН)(СН) 2), 7,00 (а, -6,6 Гц, 2
Н, (СН2СОСНХ»), 6,81 (а, У - 8,4 Гц, 2Н, (СН2СОСН»), 5,64 (а,9У 51 Гу, 1 Н, ОСНО), 5,37-4,90 (т, 5 Н), 4,35-3,65 (т, 14 Н), 3,88 (5, 3 Н, ОСНЗз), 3,24-2,70 (т, 7 Н), 1,90-1,70 (т, З Н), 1,54 (4,94 - 6,9 Гц, 1,5 Н,
ССНенН»), 1-47 (а, У - 6,9 Гц, 1,5 Н, ССНС НН»), 1,37-1,22 (т, З Н), 0,93 (а, У - 6,3 Гц, З Н, СН(СнНз)»), 0,89 (а, - 6,0 Гц, ЗН, СН(СНЗ)г); 'Р ЯМР (121МГц, СОС»): б 22,3,21,2.
Приклад 16
Сполука 17: Суміш сполуки 19 (0,520г, 0,573ммоль) та 1095 паладію на вугіллі (0,055г) в етанолі (1Омл) перемішували в атмосфері водню (1атм.) протягом 2год. До реакційної суміші додавали целіт і перемішували протягом 5хв, потім суміш фільтрували крізь целіт і концентрували для одержання білої піни (0,4649г, 9995). Залишок розчиняли у безводному ОМЕ (5,Омл) і до цього розчину додавали фенол (0,097г, 1,0З3ммоль), дізопропілетиламін (0,3бмл, 2,06ммоль) а потім бензотриазол-1-ілокситрипіролідинофосфоній гексафторофосфат (0,536г, 1,03ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 20год, потім концентрували, залишок розчиняли в ЕТОАс і промивали 1М НСЇ, НгО, насич. Мансоз, розсолом і висушували (Мд5Оз4). Концентрація та очищення (силікагель, 295 Меон/СНесіг) давали білу піну (0,180г, 3595).
Схема 4
МВа
С -ї й І
ОМе он тю... Код» 20 21 22
МНСбх ота йо
Фо Ин
У Дон о Со Доне 23 26
РО ва вч в знос ення й і ї 9 но
РОБ» 28 24 й
Реагенти та умови: і. а. 4895 НВг, 120"С, 65905; Б. Но, РЯД(ОН)», ЕН, 10095; ії. СЬ2СІ, Маон, о1/Нго, від
ОС до кімн. темп., 43905; р. 22, С5СОз, СНзСМ, 99905; ії. а. Но, Ра/С, АСОН, ЕЮАС/ЕЮН, 9595; Б. 24,
Мавн(ОАсі)з,1,2-ОСЕ, 21965; ім, 495 НЕ/СНзіСМ, 6295.
Приклад 17
Сполука 21: Сполуку 20 (11,5г, 48, 1ммоль) у 4895 НВг (150мл) нагрівали при 1207С протягом 4год, потім охолоджували до кімнатної температури і розводили ЕЮАс. Суміш нейтралізували насиченим розчином
Мансо»з та твердим Мансоз і екстрагували ЕОАс, що містив МеОнН. Органічний шар висушували (Ма5О), концентрували і очищали (силікагель, 1:22 ЕАсС/Нех з 195 МеонН) для одержання бурої твердої речовини (7,0г, 6595). Одержану в результаті сполуку (7,0г, 31,1ммоль) та 1095 гідроксиду паладію (2,1) в ЕЮН (310мл) перемішували в атмосфері водню протягом 1 дня, потім фільтрували крізь целіт і концентрували для одержання білуватої твердої речовини (4,42г, 10095). "Н ЯМР (З00МГЦц, СОСІз): б 7,01(4,9-78ГЦц,1 Н,
Аї), 6,64 (5,1 Н, А), 6,61 (4,9 - 8,1 Гц, 2 Н, Аг), 4,07 (5,2 Н, АГСНМ), 4,05 (5, 2 Н, АгСНеМ).
Приклад 18
Сполука 22: До розчину сполуки 21 (4,42г, 32,7ммоль) у 1,0М Маон (98мл, 98,25ммоль) при 0"С по краплях додавали бензилхлороформат (7 ,00мл, 49,1З3ммоль) у толуолі (7мл). Після завершення додавання реакційну суміш перемішували до наступного дня при кімнатній температурі. Реакційну суміш розводили
ЕЮОАс і екстрагували ЕОАс (3х). Комбінований органічний шар висушували (Ма5О54), концентрували і очищали (силікагель, 295 МЕеЕОН/СНеСІг) для у (0,6546г, 2,43ммоль) розчиняли у безводному ацетонітрилі (1Омл) і додавали сполуку 23 (0,782г, 2,92ммоль), а потім карбонат цезію (1,583г, 4,8бммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 2год при кімнатній температурі, потім фільтрували, концентрували і очищали (395 МЕОН/СНеСІг) для одержання буруватої олії (1,01г, 9995).
Приклад 19
Сполука 25: До розчину сполуки 22 (0,100г, 0,238ммоль) в ЕТОАС/ЕОН (2мл, 1:1) додавали оцтову кислоту (14мкл, 0,238ммоль) та 1095 паладій на вугіллі (0,020г) і суміш перемішували в атмосфері водню протягом 2год. До реакційної суміші додавали целіт і перемішували протягом 5хв, потім фільтрували крізь целіт. Концентрація та висушування у високому вакуумі давали червонувату плівку (0,0777г, 95905).
Одержаний в результаті амін (0,0777г, 0,225 ммоль) та альдегід 24 (0,126г, 0,205ммоль) у 1,2-дихлороетані (1,2мл) перемішували протягом 5хв при 0"С, потім додавали триацетоксиборогідрид натрію (0,0608Гг, 0,287ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом год при 0"С, потім гасили насиченим розчином
Мансо»з та розсолом. Екстрагували ЕОАсС, органічний шар висушували (Ма5О»), концентрували і очищали (силікагель, 296 МЕеОН/СНеСІг) для одержання бурої піни (38,7мг, 2195). "Н ЯМР (З00МГЦц, СОСІзв): б 7,74 (й, 98,7 Гц, 2 Н, Ап), 7,09 (й, у 2 8,7 Гц, 1 Н, Ай), 7,05-6,72 (т, 4 Н, Ап), 5,71 (а,9У - 5,1 Гц, 1 Н), 5,22-5,07 (т, 2
Н), 4,22-4,17 (т, 7 Н), 4,16-3,69 (т, 9 Н), 3,82 (5, З Н), 3,25-2,51 (т, 7 Н), 2,22-1,70(т, 3 Н), 1,37 (9 -6,9
Гц, 6 Н), 1,10-0,58 (т, 21 Н); Р ЯМР (121МГц, СОС»): б 19,5.
Приклад 20
Сполука 26: До розчину сполуки 25 (38,7мг, 0,0438ммоль) в ацетонітрилі (0,5мл) при 0"С додавали 4890
НЕ (0,02мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2год, потім гасили насиченим розчином МансСоОз і екстрагували ЕТОАс. Органічний шар відокремлювали, висушували (М9505), концентрували і очищали (силікагель, від З до 595 Меон/СНесіг) для одержання червоної плівки (21,2мг, 6295). ІН ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІз): б 7,73 (0,9 28,7 Гц, 2 Н, А), 7,10(а,9 - 8,7 Гц, 1 Н, Аг), 6,97 (й, у - 8,70 Гц, 2 Н), 6,90- 6,76 (т, 2 Н), 5,72(а,9-51 Гц, 1), 541(4,9-90 Гц, 1 НН), 515(4,9-66 Гц, 1 Н), 4,38-4,17 (т, 7 Н), 4,16-3,65 (т, 9 Н), 3,87 (5, З Н), 3,20-2,82 (т, 7 Н), 2,75-1,79(т, 3 Н), 1,37 (1,9 -6,9 Гц, 6
Н), 0,90 (а, У -6,6 Гц, З Н), 0,88 (й, У - 6,6 Гц, З Н); З'Є ЯМР (121МГц, СОС»): б 19,3.
Схема 5 мнасі Й МНВос Мне нь 27 28 29
КНВос
МНВос МНВос їм м Ф М
О-К-ОРЬ
Оз ХОР)» Оу бОов 0 31 32
Ге) о
ПО, со п Ок о -- А ї 1, о7 о - вала а вия с зз : ої: нон М ЦД. Ян 7 м,
Суто, Кк. ДуД я б шо У Я отв шо; Щек Н о. обозЕ н з5 : зв -
Реагенти та умови: і. Восго, Ммаон, НгО,9695; і. а. НР(ІОЕО», ЕВМ, (РР Пз)4Ра, 907С, Б. ТМ5Вг, СНІСМ, 6595; її. Восго, мМаон, ТНЕ/Нго, 8995; їм. РОН, ОСС, руг, 707С, 7190; м. а. МаоОнН, СНЗСМ, 9490; Б. Ех лактат, ОСС, руг, 7020, 80965; мі. а. ТЕА, СНосСіг; р. 24, АСОН, МавнзомМ, ЕН, 3395; мії. 4956 НЕ/СНЗзСМ, 8895; мії. НСНО, АСОН, МавнНзоМ, ЕН, 6795; їх. СНЗСМ, ОМ5О, РВ5, естераза свинячої печінки; 387С, 2190.
Приклад 21
Сполука 28: До суміші 4-бромобензиламінгідрохлориду (15,23г, 68,4ммоль) у НгО (З00мл) додавали гідроксид натрію (8,21г, 205,2ммоль), а потім ди-трет-бутил дикарбонат (16,45г, 75,3ммоль). Реакційну суміш інтеньивно перемішували протягом 18год, потім розводили ЕТОАс (500мл). Органічний шарі відокремлювали і водний шар екстрагували ЕІЮАс (200мл). Комбінований органічний шар висушували (М9505), концентрували і висушували у високому вакуумі для одержання білої твердої речовини (18,7тг, 9695). "Н ЯМР (З00МГЦц, СОСІв): б 7,41(а,9У-84 ГЦ, 2 Н), 7,12(9,9 - 8,3 Гц, 2 Н), 4,82 (5, 1 Н, МН), 4,22 (й, У -61 Гц,2 Н), 1,41 (5,9 Н).
Приклад 22
Сполука 29: Сполуку 28 (5,00г, 17,47ммоль) (випарювали разом з толуолом. Додавали діетилфосфіт (11,3мл, 87,3бммоль) і суміш випарювали разом з толуолом (2х). Додавали триетиламін (24,0мл, 174,7ммоль) і суміш продували аргоном протягом 10хв, потім додавали тетракісстрифенілфосфін) паладій(О) (4,00г, 3,49ммоль). Реакційну суміш піддавали дефлегмації протягом 18год, охолоджували, концентрували і розводили ЕІОАс. Промивали 0,5М НСІ, 0,5М Маон, Нео, розсолом і виснували (Ма50О5).
Концентрація та очищення (силікагель, 7090 ЕАс/Нех) давали неочищений продукт реакції у вигляді жовтої олії (6,0г). Цей матеріал (6,0г) розчиняли у безводному ацетонітрилі (ЗОмл) і охолоджували до 0"С.
Додавали бромотриметилсилан (11,5мл, 87 4ммоль) і реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури протягом 15год. Реакційну суміш концентрували, розчиняли у Меон (50мл) і перемішували протягом 1,5год. Додавали НгО (Імл) і суміш перемішували протягом 2год. Концентрували до сухого стану і висушували у високому вакуумі, потім розтирали з Еб2О, що містить 295 Меон, для одержання білої твердої речовини (3,06бг, 65965). "Н ЯМР (З0ОМГЦц, 020): б 7,67 (ай, У - 12,9,7,6 Гц, 2 Н), 7,45-7,35 (т, 2 Н), 4,10 (в, 2Н); Р ЯМР (121МГЦц, 020): 6 121.
Приклад 23
Сполука 30: Сполуку 29 (4,78г, 17,84ммоль) розчиняли у НгО (95мл), що містить гідроксид натрію (3,57г, 89,20ммоль). Додавали ди-трет-бутил дикарбонат (7,63г, 34,94ммоль), а потім ТНЕ (25мл). Прозору реакційну суміш перемішували до наступного дня при кімнатній температурі потім концентрували до - 100мл. Промивали ЕЮАс, підкислювали до рН 1 за допомогою 1М НСІ і екстрагували ЕЮАс (7х).
Комбінований органічний шар висушували (М950О0»24), концентрували і висушували у високому вакуумі.
Розтирання з ЕСО давало білий порошок (4,56г, 8995). "Н ЯМР (ЗО0МГц, СОзОб): б 7,85-7,71 (т, 2 Н), 7,39- 7,30 (т, 2 Н), 4,26 (5, 2 Н), 1,46 (5,9 НУ; "Р ЯМР (121МГц, СОзО0): б 16,3.
Приклад 24
Сполука 31: Сполука 30 (2,96г, 10,32ммоль) випарювали разом з безводним піридином (3 х 1Омл). До цього залишку додавали фенол (9,71г, 103 2ммоль) і суміш випарювали разом з безводним піридином (2 х 1Омл). Додавали піридин (5Омл) і розчин нагрівали до 70"С. Через 5хв додавали 1,3- дициклогексилкарбодиімід (8,51г, 41,26ммоль) і утворену в результаті суміш перемішували протягом 8год при 70"С. Реакційну суміш охолоджували, концентрували і випарювали разом з толуолом. Одержаний залишок розводили ЕТОАс і одержаний в результаті осад видаляли шляхом фільтрації. Фільтрат концентрували і очищали (силікагель, від 20 до 40956 Е(Ас/Нех, інша колонка від 30 до 4095 ЕЮАс/Нех) для одержання білої твердої речовини (3,20г, 7195). "Н ЯМР (ЗО00МГц, СОС»): б 7,90 (ай, У - 13,8,8,2 Гц, 2
Н), 7,41-7,10 (т, 14 Н), 5,17 (рг 5, 1 Н, МН), 4,35 (а, У 2 5,2 Гц, 2 Н), 1,46 (5, 9 НУ; Р ЯМР (121МГц, СОС»): б 11,8.
Приклад 25
Сполука 32: До розчину сполуки 31 (3,73г, 8,49ммодь) в ацетонітрилі (д35мл) при 0"С додавали 1М
Ммаон (21,2мл, 21,21ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 30 хв, потім нагрівали до кімнатної температури протягом 4год. Реакційну суміш охолоджували до 0"С і додавали залишок ЮОоугех (Нею) до рН 2. Суміш фільтрували, концентрували і одержаний залишок розтирали з ЕІЮАс/Нех (1:2) для одержання білого порошку (2,889г, 94905). Цю сполуку (2,00г, 5,50ммоль) випарювали разом з безводним піридином (3 х 1О0мл). Залишок розчиняли у безводному піридині (ЗОмл) та етил (5)-лактаті (6,24мл, 55ммоль) і реакційну суміш нагрівали до 70"С. Через 5хв додавали 1,3-дициклокарбодиїімід (4,54г, 22,0ммоль). Реакційну суміш перемішували при 70"С протягом 5год, потім охолоджували і концентрували.
Залишок розчиняли в Е(ОАс і осад видаляли шляхом фільтрації. Фільтрат концентрували і очищали (від 25 до 35956 ЕІАс/Нех, інша колонка 4095 ЕОАс/Нех) для одержання безбарвної олії (2,02г, 8095). "ІН ЯМР (зО0МГц, СОС»): б 7,96-7,85 (т, 2 Н), 7,42-7,35 (т, 2 Н), 7,35-7,08 (т, 4 Н), 5,16-5,00 (т, 1 Н), 4,93 (5,1 Н,
МН), 4,37 (а,9У -5,5Гц,1Н),421(4,9У-7,3 Гц, 1 Н), 4,11 (ад, У - 5,7,2,2 ГЦ, 1 Н), 1,62-1,47 (т, З Н), 1,47 (5, 9Н),1,27(,92-:7,3ГЦ,1,5Н),1,17 (1,9 2 7,3 Гц, 1,5 Н); З'Р ЯМР (121МГц, СОСІв): б 16,1,15,0.
Приклад 26
Сполука 33: Сполука 32 (2,02г, 4,36бммоль) розчиняли у СНесСіг (41мл) і охолоджували до 0"С. До цього розчину додавали трифторооцтову кислоту (3,5мл) і реакційну суміш перемішували при 0"С протягом год, потім при кімнатній температурі протягом Згод. Реакційну суміш концентрували, випарювали разом з
ЕЮОАс і розводили НгО (400мл). Суміш нейтралізували слабоосновною смолою Атрегійе ІКА-67, потім фільтрували і концентрували. Випарювали разом з Меон і висушували у високому вакуумі для одержання амінної солі ТЕА у вигляді напівтвердої речовини (1,48г, 9495). До розчину аміну (1,48г, 4,07ммоль) в абсолютному етанолі (20мл) при 0"С додавали альдегід 24 (1,39г, 2,2бммоль), а потім оцтову кислоту (0,14мл, 2,49ммоль). Після перемішування протягом 5хв додавали ціаноборогідрид натрію (0,284г, 4,52ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом ЗОхв при 0"С. Реакцію гасили насиченим розчином
Мансоз і розводили ЕОАс та НгО. Водний шар екстрагували ЕОАс (ЗХ) і комбінований органічний шар висушували (Мд5О), концентрували і очищали (силікагель, від 2 до 496 МЕеЕОН/СНесіг) для одержання білої піни (0,727г, 3395). "Н ЯМР (З00МГЦц, СОСІзв): б 7,98-7,86 (т, 2 Н), 7,71 (4,9 8,6 Гц, 2 Н), 7,49 (бг 5,2 Н), 7,38-7,05(т,5Н), 6,98(а,0-88Гц,2 НН), 5,72(а,9 5,1 Гц, 1 Н), 5,28-5,00 (т, 2 Н), 4,30-3,72 (т, 12 Н), 3,42-3,58 (т, 1 Н), 3,20-2,68 (т, 7 Н), 2,25-142(т,6Н), 126(59-72 Гц, 15Н),117(49-72 ГЦц,1,5 Н), 1,08-0,50 (т, 21 Н); З'Р ЯМР (121МГц, СОСІв): б 16,1,151.
Приклад 27
Сполука 34: До розчину сполуки 33 (0,727г, 0,75бммоль) в ацетонітрилі (7,бмл) при 0"С додавали 4895 фтористоводневу кислоту (0,152мл) і реакційну суміш перемішували протягом 40 хв при 0"С, потім розводили ЕТОАс та Н2гО. Додавали насичений МансСОз і водний шар екстрагували ЕЮАс (2х).
Комбінований органічний шар висушували (М95054), концентрували і очищали (силікагель, від 4 до 595
Меон/снНесіг) для одержання безбарвної піни (0,5655г, 8895). ІН ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІ»в): б 7,95-7,82 (т, 2 Н), 7,67(а,9у-81 ГЦ, 2 Н), 7,41 (рг5, 2 Н), 7,38-7,05(т,5Н),6,95(4,9-72 Гц, 2 Н), 5,76 (а, - 7,9 ГЦ, 1 Н), 5,67 (ай, 9) - 5,0 ГЦ, 1 Н), 5,32-4,98 (т, 2 Н), 4,25-3,75 (т, 13 Н), 3,25-2,70 (т, 7 Н), 2,15-1,76 (т, З Н), 1,53- 1,41 (т, З Н), 1,25-1,08 (т, З Н), 0,87 (а, У 2 4,2 Гц, 6 Н); З'Р ЯМР (121МГц, СОСІЗз): б 16,1,15,0.
Приклад 28
Сполука 35: До розчину сполуки 33 (0,560г, 0,6бО0ммоль) в абсолютному етанол (1Змл) при 0"С додавали 3795 формальдегід (0,54мл, 6,6Оммоль), а потім оцтову кислоту (0,378мл, 6,бОммоль). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 5хв, потім додавали ціаноборогідрид натрію (0,415г, 6, бОммоль).
Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури протягом 2год, потім гасили насиченим розчином
МансСОз. Додавали ЕТОАс і суміш промивали розсолом. Водний шар екстрагували ЕТАс (2х) і комбінований органічний шар висушували (М9504), концентрували й очищали (силікагель, 395
Меон/снесіг) для одержання білої піни (0,384г, 6795). ІН ЯМР (З00МГц, СОСІ»з»): б 7,95-7,82 (т, 2 Н), 7,71 (4,9-8,4ГцЦ,2 Н), 7,38 (рг 5,2 Н), 7,34-7,10 (т, 5 Ну), 6,98(4,9 - 88 Гц, 2 Н), 5,72(а,9 - 5,0 Гц, 1 Н), 5,50 (Ббг 85, 1 Н), 5,19-5,01 (т, 2 Н), 4,29-3,75 (т, 10 Н), 3,85 (5, З Н), 3,35-2,70 (т, 7 Н), 2,23 (5, З Н), 2,17-1,79 (т, З
Н),1,54(а,9 -6,9 Гц, 1,5 Н), 148(а,9-68 Гц, 1,55Н),125(1,9-72 Гц, 1,5Н),116(1, 7-72 Гц, 1,5), 0,92 (а, 9-66 Гц, З Н), 0,87 (а, У - 6,6 Гц, З Н). З'Р ЯМР (121МГц, СОС»): б 16,0,14,8.
Приклад 29
Сполука 36: До розчину сполуки 35 (44мг, 0,045ммоль) в ацетонітрилі (1,0мл) та ЮОМ5О (0,5мл) додавали фосфатний буферний розсіл (рн 74, 5,О0мл) для одержання каламутної білої суспензії. Додавали естеразу свинячої печінки (200мкл) і реакційну суміш перемішували протягом 48год при 38"С. Додавали додаткову естеразу (б0Омкл) і реакцію продовжували протягом 4 днів. Реакційну суміш концентрували, розводили Меон і одержаний в результаті осад видаляли шляхом фільтрації. Фільтрат концентрували і очищали шляхом НРІ С з оберненням фаз для одержання білого порошку після ліофілізації (7,2мг, 2190).
ІН ЯМР (ЗО00МГЦц, СОзО0): 6 7,95 (рг5,2 Н), 7,76 (0,9 8,4 Гц, 2 Н), 7,64 (ог5, 2Н), 7,13(а4,94-8,7 Гц, 2 Н), 5668(а0,9 2-51 ГЦ, 1 Н), 5,14 (бг 5, 1 Н), 4,77 (рг 5, 1 Н), 4,35-3,59 (т, 8 Н), 3,89 (5, З Н), 3,45-2,62 (т, 10 Н), 2,36-1,86 (т, ЗН), 1,44 (а, -6,3 Гц, З Н), 0,92 (а, У - 6,6 Гц, З Н), 0,84 (а, У - 6,6 Гц, З Н); З'Р ЯМР (121МГЦ,
СОзОб): 6 13,8.
Єхема ї сн й Оме
ОСТУЯЄ 7 пвлютовь ав АД Піридя, 7КО
ОД Олю»
Я Зячни вух ой 2 міо «сте он А. а
З ву й ве еВ родичия - . КІ шк КЕ
Півйдм. МО З оо азідегт2
Єкема 5 , пос.нО с ооме гої те риміле, МКС 5 4 по дев іридя о зе вве прото т «ол ЗЛЕ сов ї ча г г со / йо.
До яче с оо: вуйапе, ЛРС Р, о. й -
Териди 8 Тов С 5198781
Схема Х он й- сер : і 65 ПЛЕА СН 5/ 7 учюве фітЕАЮ Нео - 4 ова ч- Он й- я еко ю -- у соб ваг осн в ов А но Й 527, С уллен
Фон
Схема 4
Я. (1) дибензипдіізопрогі в сере" «Нлеїразол, ж ак З (2) йодобензоядіацет а в а о (РИС, вп й- Є воникюде сх ее г) мансоз Но де нов й. ОМе
Й н - й со во
РИ
ОО
12
Схема 5 он г Ме (9 Дибензипдіїзопропі со окзНаенетт у З (2) Йодобензолдіацет 6-/ в в
Рг
Сай Я.
Но (РАС, Не з и, - ЕОН/ЕОде «7 х г) мансов, Нео зов " МУ оодв необ Й тут сере її
Ю вно ря
Приклад 1
Монофосфолактат 2: Розчин 1 (0,11г, 0,15ммоль) та етил-(5)-естеру о-гідроксізовалеріанової кислоти (71мг, 0,49ммоль) у піридині (2мл) нагрівали до 70"С і додавали 1,3-дициклогексилкарбодиїімід (0,10Гг, 0О,49ммоль). Реакційну суміш перемішували при 70"С протягом 2год і охолоджували до кімнатної температури. Розчинник видаляли під зниженим тиском. Залишок суспендували в ЕЮАс і 1,3- дициклогексилсечовину відфільтровували. Продукт розподіляли між ЕОАс та 02М НСІ. Шар ЕЮАСс промивали 0,2М НСІ, Нг2О, насиченим МасСі, висушували за допомогою Ма»5О4, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (390 2-
пропанолу/СНесі2) для одержання монофосфолактату (З5мг, 2895, 05 192771, 1/1 діастереомерна суміш) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІз) б 7,71 (а, У 2 8,7 Гц, 2Н), 7,36-7,14 (т, 7Н), 6,99 (й, у - 8,7
Гц, 2Н), 6,94-6,84 (аа, 2Н), 5,65 (а, 9У - 5,4 Гц, 1Н), 5,00-4,85 (т, ЗН), 4,55 (ад, 1), 4,41 (09, 1Н), 4,22-4,07 (т, 2Н), 3,96-3,68 (т, 9Н), 3,12-2,74 (т, 7Н), 2,29 (т, 1Н), 1,85-1,57 (т, ЗН), 1,24 (т, ЗН), 1,05:х4,9 -6,6 Гц,
ЗН), 0,98 (а, У - 6,6 Гц, ЗН), 0,9 (т, 6Н); З'Р ЯМР (СОСІз) 6 17,7,151.
Приклад 2
Монофосфолактат 3: Розчин 1 (0,11г, 0,15ммоль) та етил-(В)-естеру а-гідроксізовалеріанової кислоти (71мг, 0,49ммоль) у піридині (2мл) нагрівали до 70"С і додавали 1,3-дициклогексилкарбодиімід (0,10Гг, 0О,49ммоль). Реакційну суміш перемішували при 70"С протягом 2год і охолоджували до кімнатної температури. Розчинник видаляли під зниженим тиском. Залишок суспендували в ЕЮАс і 1,3- дициклогексилсечовину відфільтровували. Продукт розподіляли між ЕЮОАс та 0,2М НСІ. Шар ЕЮАс промивали 0,2М НСІ, Нг2О, насиченим МасСі, висушували за допомогою Ма»5О4, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (395 2- пропанолу/СНесСі») для одержання монофосфолактату (З35мг, 2895, 55 192772, 1/1 діастереомерна суміш) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІз) б 7,71 (а, У 2 8,7 Гц, 2Н), 7,35-7,13 (т, 7Н), 6,98 (0,9 8,7
Гц, 2Н), 6,93-6,83 (аа, 2Н), 5,64 (а, 9У - 5,4 Гц, 1Н), 5,04-4,85 (т, ЗН), 4,54 (ад, 1), 4,39 (аа, тн), 4,21-4,06 (т, 2Н), 3,97-3,67 (т, 9Н), 3,12-2,75 (т, 7Н), 2,27 (т, 1Н), 1,83-1,57 (т, ЗН), 1,26 (т, ЗН), 1,05:х4,9 -6,6 Гц,
ЗН), 0,98 (9, У - 6,6 Гц, ЗН), 0,9 (т, 6Н); З'Р ЯМР (СОСІз) 6 17,7, 151.
Приклад З
Монофосфолактат 4: Розчин 1 (0,10г, О0,1Зммоль) та метил-2,2-диметил-3-гідроксипропіонату (5бмкл,
О,44ммоль) у піридині (мл) нагрівали до 70"С і додавали 1,3-дициклогексилкарбодиїмід (91мг, 0,44ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 70"С протягом 2год і охолоджували до кімнатної температури.
Розчинник видаляли під зниженим тиском. Залишок суспендували в Е(ОАс і 1,3-дициклогексилсечовину відфільтровували. Продукт розподіляли між ЕТОАс та 0,2М НСІ. Шар ЕАс промивали 0,2М НОСІ, НО, насиченим Масі, висушували за допомогою Ма»5О4, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (395 2-пропанолу/СН2СіІг2) для одержання монофосфолактату (72мг, 62965, 55 191484) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІз) б 7,71 (й, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 7,34 (т, 2Н), 7,25-7,14 (т, 5Н), 7,00 (а, У - 9,0 Гц, 2Н), 6,87 (а, У - 8,7 Гц, 2Н), 5,65:4,9 - 54 ГЦ, 1Н), 5,05 (т, 2Н), 4,38 (9, 9У - 9,6 Гц, 2Н), 4,32-4,20 (т, 2Н), 4,00 (т, 2Н), 3,87-3,63 (т, 12Н), 3,12-2,78 (т, 7Н), 1,85-1,67 (т, ЗН), 1,20 (т, 6Н), 0,91 (а, У - 6,6 Гу, ЗН), 0,88 (а, У - 6,6 Гц, ЗН); З'Р ЯМР (СОСІз) б 16,0.
Приклад 4
Лактат 5: До суспензії натрієвої солі молочної кислоти (5г, 44,6ммоль) у 2-пропанолі (бОмл) додавали 4-(3-хлоропропіл)уморфолінгідрохлорид (8,30г, 44,6ммоль). Реакційну суміш нагрівали до дефлегмації протягом 18год і охолоджували до кімнатної температури. Тверду речовину фільтрували і фільтрат рекристалізували з ЕІОАс / гексану для одержання лактату (1,2г, 12905).
Приклад 5
Монофосфолактат 6: Розчин 1 (0,10г, 0,1Зммоль) та лактату 5 (0,10г, 0,48ммоль) у піридині (2мл) нагрівали до 70"С і додавали 1,3-дициклогексилкарбодиіїмід (0,10г, 0,49ммоль). Реакційну суміш перемішували при 707С протягом 2год і охолоджували до кімнатної температури. Розчинник видаляли під зниженим тиском. Залишок суспендували в ЕЮАс і 1,3-дициклогексилсечовину відфільтровували. Продукт розподіляли між ЕЮАс та НгО. Шар ЕІОАс промивали насиченим Масі, висушували за допомогою Ма»5О», фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (495 2-пропанолу/СНо2Сіг) для одержання монофосфолактату (ЗОмг, 2495, 55 192781, 1/1 діастереомерна суміш) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІз) б 7,71 (а, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 7,38-7,15 (т, 7Н), 7,00 (а, У - 8,7 Гц, 2Н), 6,91 (т, 2Н), 5,65 (а, У - 3,3 Гц, 1Н), 5,18-4,98 (т, ЗН), 4,54 (ад, 1), 4,42 (да, 1Н), 4,2 (т, 2Н), 4,00-3,67 (т, 16Н), 3,13-2,77 (т, 7Н), 2,4 (т, 5Н), 1,85-1,5 (т, 5Н), 1,25 (т, 2Н), 0,93 (й, У - 6,6 Гц, ЗН), 0,88 (й, У - 6,6 Гц, ЗН); З'Р ЯМР (СОСІЗз) 6 17,4,15,4.
Приклад 6
Сульфонамід 8: Розчин дибензилфосфонату 7 (0,1г, 0,1Зммоль) у СНеосСі» (0,5мл) при 0"С обробляли трифторооцтовою кислотою (0,25мл). Розчин перемішували протягом ЗОхв при 0"С, а потім нагрівали до кімнатної температури протягом додаткових ЗОхв. Реакційну суміш розводили толуолом і концентрували під зниженим тиском. Залишок випарювали разом з толуолом (2х), хлороформом (2х) і висушували у вакуумі для одержання трифлату амонію, який розчиняли у СНесСіг (мл) і охолоджували до 0"С. Додавали триетиламін (72мкл, 0,52ммоль) з наступною обробкою 4-метилпіперазинілсульфонілхлориду (25мгГ,
О,1Зммоль). Розчин перемішували протягом 7год при 0"С і продукт розподіляли між СНоСі» та НО.
Органічну фазу промивали насиченим Масі, висушували за допомогою Ма»5Ох4 фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (595 2- пропанолу/СНоСіг) для одержання сульфонаміду 8 (32мг, 3095, 55 273835) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІз) б 7,35 (т, ТОН), 7,11 (9,9 - 8,7 Гц, 2Н), 6,81 (й, У - 8,7 Гц, 2Н), 5,65 (а, У - 5,4 Гц, 1Н), 5,2-4,91 (т, 4Н), 4,2 (9,9. - 10,2 Гц, 2Н), 4,0-3,69 (т, 6Н), 3,4-3,19 (т, 5Н), 3,07-2,75 (т, 5Н), 2,45 (т,
АН), 2,3 (5, ЗН), 1,89-1,44 (т, 7Н), 0,93 (т, 6Н); З'Р ЯМР (СОСІз) б 20,3.
Приклад 7
Фосфонова кислота 9: До розчину 8 (20мг, 0,02ммоль) в ЕІЮАс (2мл) та 2-пропанолі (0,2мл) додавали 1095 Ра/С (5мг). Суспензію перемішували в атмосфері Не (балон) при кімнатній температурі до наступного дня. Реакційну суміш фільтрували крізь пробку целіту. Фільтрат концентрували і висушували у вакуумі для одержання фосфонової кислоти (1Омг, 6490) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 8
Дибензилфосфонат 11: Розчин 10 (85мг, 0,15ммоль) та 1 Н-тетразолу (14мг, 0,20ммоль) у СНоСі» (2мл) обробляли дибензилдіїззопропілфосфорамідитом (бОмкл, 0,20ммоль) і перемішували при кімнатній температурі до наступного дня. Продукт розподіляли між СНоСі» та Н2О, висушували за допомогою
Маг25О4, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії для одержання проміжного дибензилфосфіту (85мг, 0,11ммоль), який розчиняли у СНзЗСМ (2мл) і обробляли йодобензолдитіоацетатом (51мг, 0,1бммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом Згод і концентрували. Залишок розподіляли між ЕІЮАс та Мансоз. Органічний шар промивали Н2гО, висушували за допомогою Ма»5О54, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (395 2-пропанолу/СНоСі») для одержання дибензилфосфонату (45мг, 5295) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 9
Двонатрієва сіль фосфонової кислоти 12: До розчину 11 (25мг, 0,0Зммоль) в ЕІЮАс (2мл) додавали 1095 Ра/С (10мг). Суспензію перемішували в атмосфері Нео (балон) при кімнатній температурі протягом 4год. Реакційну суміш фільтрували крізь пробку целіту. Фільтрат концентрували і висушували у вакуумі для одержання фосфонової кислоти, яку розчиняли у НгО (мл) і обробляли за допомогою Мансоз (2,53мг,
О,Обммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1год і ліофілізували до наступного дня для одержання двонатрієвої солі фосфонової кислоти (19,77мг, 9595, 55 273777) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОзО0) б 7,81 (а, У - 9,0 Гц, 2Н), 7,35 (а, 9 - 8,1 Гц, 2Н), 7,27-7,09 (т, 5Н), 5,57 (а, 9 - 5,1 Гу, 1Н), 5,07 (т, 1Н), 4,87-4,40 (т, ЗН), 3,93-3,62 (т, 6Н), 3,45-2,6 (т, 6Н), 2,0 (т, 2Н), 1,55 (т, 1Н), 0,95-0,84 (т, 6Н).
Приклад 10
Дибензилфосфонат 14: Розчин 13 (0,80г, 0,93ммоль) та 1Н-тетразолу (98мг, 1,399ммоль) у СНоСі» (15мл) обробляли дибензилдізопропілфосфорамідитом (0,4Змл, 1,39ммоль) і перемішували при кімнатній температурі до наступного дня. Продукт розподіляли між СНоСі» та Н2О, висушували за допомогою
Маг25О4, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії для одержання проміжного дибензилфосфіту (0,68г, 6790). До розчину дибензилфосфіту (0,39г, 0,35ммоль) у СНіСМ (5мл) додавали йодобензолдитіоацетат (0,17г, 0,5З3ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2год і концентрували. Залишок розподіляли між ЕОАс та Мансоз.
Органічний шар промивали Нг2О, висушували за допомогою Ма»5О»4, фільтрували і концентрували.
Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (395 2-пропанолу/СНесСі») для одержання дибензилфосфонату (0,35г, 8895) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 11
Двонатрієва сіль фосфонової кислоти 15: До розчину 14 (0,39г, 0,35ммоль) в ЕІЮАс (ЗОмл) додавали 1095 Ра/С (0,10г). Суспензію перемішували в атмосфері Нео (балон) при кімнатній температурі протягом 4год. Реакційну суміш фільтрували крізь пробку целіту. Фільтрат концентрували і висушували у вакуумі для одержання фосфонової кислоти, яку розчиняли у НгО (Змл) і обробляли за допомогою Мансоз (58мг, 0,70ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1год і ліофілізували до наступного дня для одержання двонатрієвої солі фосфонової кислоти (0,31г, 9095, 55 273811) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОзО0) б 7,81 (а, У - 9,0 Гц, 2Н), 7,43-7,2 (т, 7Н), 7,13 (а, У - 9,0 Гц, 2Н), 6,9 (т, 2Н), 5,55 (0,9 - 4,8 Гц, 1Н), 5,07 (т, 2Н), 4,87(т, 1Н), 4,64-4,4 (т, 4Н), 3,93-3,62 (т, 9Н), 3,33-2,63 (т, 5Н), 2,11 (т, 1Н), 1,6-1,42 (т, 4Н), 1,38-1,25 (т, 7Н), 0,95 (а, У - 6,3 Гц, ЗН), 0,84 (й, У - 6,3 Гц, ЗН).
Приклади одержання циклокарбонілоподібних фосфонатних інгібіторів протеази (ССРРІ)
Фосфонамідатніпроліки
Вел
Поролі - ї Не
ММ Ж чу но он а,
Стели
Пролі
Схема 1-2 Синтез каркаса
Схема 3-10 Фосфонати Р2'"-бензилового етеру
Схема 11-13 Фосфонати Р2'-алкілового етеру
Схема 14-17 Фосфонати Р2'"-бензиламіду
Схема 18-25 Р1 -фосфонати
Схема 50 Реагенти
Схема 1 нен нсеІ чи де -Я5У 1 14
Перетворення 1 на 1,1 описано у 9. Огд Спет 1996,61, р 444 - 450
Схема2
Не Нсох те ІНСьк
З шле дн. пд де н ні . ів 24 22 23 24 св свв М ви" Її ові 25 о
МНН, н Хр яву «В В
ТУ ів й 27 28 о о ню" нн як кн піка яву п 28 нн н 240 , ян
Метиловий естер 2-бензилоксикарбоніламіно-3-(4-трет-бутокси-феніл)-пропіонової кислоти (23) нН-О-Туг-О-те гідрохлорид 2.1 (25г, 107,7ммоль) розчиняють у метиленхлориді (150мл) та водному бікарбонаті натрію (22г у 150мл води), а потім охолоджують до 0"С. До одержаного в результаті розчину поволі додають бензилхлороформат (20г, 118ммоль). Після завершення додавання одержаний в результаті розчин нагрівають до кімнатної температури, а потім перемішують протягом 2год. Органічну фазу відокремлюють, висушують над Маг25О4 і концентрують під зниженим тиском для одержання необробленого карбамату 2,2 (35г). Необроблений продукт СВ2-Туї-ОМе розчиняють у метиленхлориді (З0Омл), що містить концентровану Нг5О4. Через розчин барботують ізобутен протягом бгод. Реакційну суміш потім охолоджують до 0"С і нейтралізують насиченим водним розчином МансСоз. Органічну фазу відокремлюють, висушують, концентрують під зниженим тиском і очищають шляхом колонкової хроматографії на силікагелі для одержання трет-бутилового етеру 2,3 (25,7г, 6295).
Бензиловий естер (2-(4-трет-бутокси-феніл)-1-форміл-етил|-карбамінової кислоти (2.4) |джерело: .. 0.
С. 1997,62,38841.
До перемішуваного при -78"С розчину у метиленхлориді (бОмл) сполуки 2,3 протягом 15хв додавали
ОПІВА!. (82мл 1,5М у толуолі, 123ммоль). Одержаний в результаті розчин перемішували при -78"С протягом
ЗОхв. Після цього поволі додають розчин ЕТН/ЗбОю НСІ (9/1; 15мл). Розчин додають до інтенсивно перемішуваного водного розчину НСІ (бО0Омл, 1М) при 0"С. Шари після цього відокремлюють і водну фазу екстрагують холодним метиленхлоридом. Комбіновані органічні фази промивають холодним водним розчином 1М НСЇ, водою, висушують над Ма»5О:4, а потім концентрують під зниженим тиском для одержання необробленого альдегіду 2.4 (20г, 9190).
Бензиловий естер |4-бензилоксикарбоніламіно-1-(4-трет-бутокси-беюийл)-5-(4-трет-бутокси-феніл)-2,3- дигідрокси-пентил|-карбамінової кислоти (2.5)
До суспензії МСІз!(ТНЕ)з у метиленхлориді (150мл) при кімнатній температурі додають цинковий порошок (2,9г, 44ммоль) і одержаний в результаті розчин потім перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Після цього додають розчин альдегіду 2.4 (20г, 5бммоль) у метиленхлориді (100мл) протягом 1Охв. Одержаний в результаті розчин після цього перемішують при кімнатній температурі до наступного дня, виливають у водний розчин Н25Ох крижаної температури (8мл у 200мл) і перемішують при
ОС протягом ЗОхв. Розчин метиленхлориду відокремлюють, промивають 1М НСІ доки промивальний розчин не набуває блакитного кольору. Органічний розчин після цього концентрують під зниженим тиском (під час концентрації утворюються тверді речовини) і розводять гексаном. Осад збирають і ретельно промивають сумішшю гексану/метиленхлориду для одержання продукту діолу 2,5. Фільтрат концентрують під зниженим тиском і піддають хроматографії на силікагелі для одержання ще 1,5г сполуки 2.5 (Загальна кількість - 13г, 6595).
Бензиловий естер (1-15-Д1-бензилоксикарбоніламіно-2-(4-трет-бутокси-феніл)-етил|-2,2-диметил-
И,З|діоксолан-4-іл)у-2-(4-трет-бутокси-феніл)-етил|-карбамінової кислоти (2.6)
Діол 2.5 (бг, 7ммоль) розчиняють в ацетоні (120мл), 2,2-диметоксипропані (2Омл) та р- толуолсульфонаті піридинію (120мг, О,бммоль). Одержаний у результаті розчин піддають дефлегмації протягом ЗОхв., а потім концентрують під зниженим тиском майже до сухого стану. Одержану в результаті суміш розподіляють між метиленхлоридом та насиченим водним розчином Мансоз, висушують, концентрують під зниженим тиском і очищають шляхом хроматографії на колонці з силікагелем для одержання ізопропіліден-захищеного діолу 2.6 (4,8г, 92965). 4,8-біс-(4-трет-бутокси-бензил)-2,2-диметил-гексагідро-1,3-діокса-5,7-діаза-азулен-б-он (2.8)
Діол 2.6 розчиняють в ЕЮАсС/ЕЮН (1Омл/2мл) у присутності 1095 Ра/С і гідрогенізують в умовах атмосферного тиску для одержання діаміно-сполуки 2.7. До розчину необробленої сполуки 2.7 у 1,1,2,2- тетрахлороетан додають 1,1-карбоксидиімідазол (1,05г, 6б,5ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішують протягом 10хв і одержаний в результаті розчин після цього по краплях додають до розчину 1,12,2'-тетрахлороетану (150мл) при дефлегмації. Через ЗОхв реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і промивають 595 водним розчином лимонної кислоти, висушують над Маг50О»4, концентрують під зниженим тиском і очищають шляхом хроматографії на колонці з силікагелем для одержання похідної циклосечовини 2.8 (1,92г, 6095 у 2 етапи). 5,6-дигідрокси-4,7-біс-(4-гідрокси-бензил)-|1 З|діазепан-2-он (2.9)
Циклічну сечовину 2.8 (0,4г, 0,78ммоль) розчиняли у дихлорометані (Змл) і обробляли ТРА (1мл).
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2год, після чого осаджувалася біла тверда речовина. Додавали 2 краплі води та метанол (2мл) і гомогенний розчин перемішували протягом год і концентрували під зниженим тиском. Неочищену тверду речовину 2.9 висушували до наступного дня, а потім використовували без подальшого очищення. 4,8-біс-(4-гідрокси-бензил)-2,2-диметил-гексагідро-1,3-діокса-5,7-діаза-азулен-б-он (2.10)
Діол 2,9 (1,6г, 5,03ммоль) розчиняли у ОМЕ (бмл) та 2,2-диметоксипропані (12мл). Додавали Р-Т5ОН (95мг) і суміш перемішували при 65"С протягом Згод. Для видалення води застосовували вакуум, а потім суміш перемішували при 657"С ще протягом 1год. Надлишок диметоксипропану після цього відганяють і решті розчину у ОМЕ після цього дають нагрітися. Розчин ацетоніду 2.10 після цього може застосовуватися без подальшого очищення у наступних реакціях.
Схема З чн М мк ро; Ш Іва рода Шо ви нив В ов за 4 ї з ї с Ме г мВ МВ Ве яз І Ве мн шщор г І, яки СК « 9 гу т 59 й ях З и: реве полем де носй - «с у ра ве М, хе й; з4 за ва сени с я сети
Все ДМ, о еЯ в, оч ту Д
Ол ех гу то. Мови за ню : за зн : ик
З ; зи в ї зе но цех) до за
З-ціано-4-фторобензилсечовина 3.1: Розчин сечовини 1.1 (1,6г, 4,3ммоль) у ТНЕ обробляли гідридом натрію (0,5г 609о олійної дисперсії, 1З3ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом
ЗОохв, а потім обробляли З3-ціано-4-фторобензилбромідом 3,9 (1,0г, 4, дммоль). Одержаний в результаті розчин перемішували при кімнатній температурі протягом Згод, концентрували під зниженим тиском, а потім розподіляли між СН2Сі» та насиченим розчином розсолу, що містив 195 лимонну кислоту. Органічну фазу відокремлювали, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом елюювання на силікагелі з 15-2595 етилацетату у гексанах для одержання на виході сечовини 3.1 (1,5г, 6995) у вигляді білої піни.
Бензиловий етер 3.2: Розчин сполуки 3.1 (0,56г, 1,1ммоль) у ОМЕ (5мл) обробляли гідридом натрію (дФОмг 6095 олійної дисперсії 2,2ммоль) і одержану в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З0хв. Додавали 4-бензилоксибензилхлорид 3,10 (0,31г, 1,3ммоль) і одержаний в результаті розчин перемішували при кімнатній температурі протягом Згод. Суміш концентрували під зниженим тиском, а потім розподіляли між СНо2Сі» та насиченим розсолом розчин. Органічну фазу відокремлювали, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском.
Залишок очищали шляхом елюювання на силікагелі з 1-1095 етилацетатом у гексанах для одержання на виході сполуки 3.2 (0,52г, 67905) у вигляді білої піни.
Індазол 3.3: Бензиловий етер 3.2 (0,51г, 0,73ммоль) розчиняли у п-бутанол (1Омл) і обробляли гідразингідратом (1г, 20ммоль). Суміш піддавали дефлегмації протягом 4год, а потім давали охолонути до кімнатної температури. Суміш концентрували під зниженим тиском і залишок після цього розподіляли між
СНесі» та 1095 розчином лимонної кислоти. Органічну фазу відокремлювали, концентрували під зниженим тиском, а потім очищали шляхом елюювання на колонці з силікагелем з 596 метанолом у СНоСі» для одержання індазолу 33 (0,42г, 8295) у вигляді білої твердої речовини.
Вос-індазол 3,4: Розчин індазолу 3.3 (04г, 0,59ммоль) у СНоСі» (1Омл) обробляли діізопропілетиламіном (0,19г, 1,5ммоль), ОМАР (0,18г, 1,4ммоль), та ди-трет-бутилдикарбонатом (0,4г, 2ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом Згод, а потім розподіляли між СНеоСі» та 595 розчином лимонної кислоти. Органічну фазу відокремлювали, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом елюювання на силікагелі з 2906 метанолом у СНеоСі» для одержання 3.4 (0,42г, 7195).
Фенол 3.5: Розчин 3.4 (З0Омг, 0,Зммоль) в етилацетаті (1Омл) та метанолі (1Омл) обробляли 1095 Ра/С (40мг) і перемішували в атмосфері водню (балон) протягом 16бгод. Каталізатор видаляли шляхом фільтрації і фільтрат концентрували під зниженим тиском для одержання на виході 3.5 у вигляді білого порошку. Його використовували без подальшого очищення.
Дибензиловий естер 3.6: Розчин 3.5 (0,1ммоль) у ТНЕ (5мл) обробляли дибензилтрифлатом 3.11 (90мг, О0,2ммоль) та карбонатом цезію (0,19г, 0,Зммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4год, а потім концентрували під зниженим тиском. Залишок розподіляли між СНеосСі» та насиченим розсолом. Органічну фазу відокремлювали, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом елюювання на силікагелі з 20-4095 етилацетатом у гексанах для одержання 3.6 (7Омг, 5995). "Н ЯМР (СОСІз): б 8,07 (й, 1Н), 7,20-7,43 (т, 16Н), 7,02-7,15 (т, 8 Н), 6,80 (а, 2Н), 5,07-5,18 (т, 4Н), 5,03 (й, 1), 4,90 (а, 1), 4,20 (а, 2Н), 3,74-3,78 (т, 4Н), 3,20 (а, 1Н), 3,05 (а, 1Н) 2,80-2,97 (т, 4Н), 1,79 (5, 9Н), 1,40 (5, 18Н), 1,26 (5, 6Н); З'Р ЯМР (СОСІЗ»): 20,5млн 1
Фосфонова кислота 3.7: Розчин дибензилфосфонату 3.6 (ЗОмг) в ЕІОАс (10мл) обробляли 1095 РО/С (10мг) і суміш перемішували в атмосфері водню (балон) протягом Згод. Каталізатор видаляли шляхом фільтрації і фільтрат концентрували під зниженим тиском для одержання фосфонової кислоти 3.7. її використовували без подальшого очищення.
Фосфонова кислота 3.8: Необроблену фосфонову кислоту 3.7 розчиняли у СНеосСі» (2мл) і обробляли трифторооцтовою кислотою (0,4мл). Одержану в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4год. Суміш концентрували під зниженим тиском, а потім очищали шляхом препаративної НРІС (35965 СНзСМ/6595 НгО) для одержання фосфонової кислоти 3.8 (9,4мг, 5595). ІН ЯМР (СОз00): 6 7,71 (5, 1Н), 7,60 (9, 1), 6,95-7,40 (т, 15Н), 4,65 (9, 2Н), 4,17 (а, 2Н), 3,50-3,70 (т, ЗН), 3,42 (й, 1Н), 2,03-3,14 (т, 6Н); ЗР ЯМР (СОСІЗз): 17,30
Схема 4 ї Мне шородее вто. о т 368 ---зоо. 7, де 44
Дибензилфосфонат 4.1: Розчин 3.6 (ЗОмг, 25мкМоль) у СНесСі» (2мл) обробляли ТРА (0, 4мл) і одержану в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4год. Суміш концентрували під зниженим тиском і залишок очищали шляхом елюювання на силікагелі з 5090 етилацетатом у гексанах для одержання 4.1 (5мг, 2495). ІН ЯМР (СОСІз): б 6,96-7,32 (т, 25Н), 6,95 (а, 2Н), 5,07-5,18 (т, 4Н), 4,86 (а, 1Н), 4,7 5 (й, 1Н), 4,18 (9, 2Н), 3,40-3,62 (т, 4Н), 3,25 (а, 1Н), 2,80-3,15 (т, 6Н); З'Р ЯМР (СОСІв) 20,5млн; М5 : 852 (М -- Н), 874 (М -- Ма).
Схема 5
Її (вОС)5 уро -- Е 23 вос то. Ков ва ву в2
Діетилфосфонат 5.1: Розчин фенолу 3.5 (48мг, 52мкМоль) у ТНЕ (5мл) обробляли трифлатом 5.3 (5Омг, 165мкМоль) та карбонатом цезію (22мг, 0,2ммоль). Одержану в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5год, а потім концентрували під зниженим тиском. Залишок розподіляли між СНесСі2 та насиченим розсолом. Органічну фазу відокремлювали, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом елюювання на силікагелі з
795 метанолом у СНеСі» для одержання 5.1 (28мг, 5095). "Н ЯМР (СОСІз): б 8,06 (4, 1), 7,30-7,43 (т, 7Н), 7,02-7,30 (т, 7 Н), 6,88 (4, 2Н), 5,03 (9, 1Н), 4,90 (9, 1Н), 4,10-4,25 (т, 6Н), 3,64-3,80 (т, 4Н), 3,20 (а, тн), 3,05 (й, 1Н) 2,80-2,97 (т, 4Н), 1,79 (5, 9Н), 1,20-1,50 (т, ЗОН); З'Р ЯМР (СОСІЗз): 18,5млн!; М5 :1068 (М « Н), 1090 (М я Ма).
Діетилфосфонат 5.2: Розчин 5.1 (28мг, 26мкМоль) у СНегсСі» (2мл) обробляли ТРА (0,4мл) і одержану в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Суміш концентрували під зниженим тиском і залишок очищали силікагелем для одержання 5.2 (11мг, 5595). "ІН ЯМР (СОСІз -1095
СОзоОб): б 6,96-7,35 (т, 15Н), 6,82 (й, 2Н), 4,86(49, 1Н), 4,75 (а, 1Н), 4,10-4,23 (М, 6Н), 3,40-3,62 (т, 4Н), 2,80- 3,20 (т), 1,91 (6 6 Н); 'Р ЯМР (СОСІз 41095 СОзО0): 19,80 млн; МО: 728 (М -- Н).
Схема 6 шора то що 2 314-- / , У ЕЕ. у 5 вл -т в2 во ві Мода що ви по дев дууе ва 684 в ої сут со сут годе 7тлтео Ї У во --я»ю 2 іа во що; в злі 65 вв «суто песо - ен ноту -тво й Бу 6.7 в
З-бензилоксибензилсечовина 6.1: Сечовину 3.1 (0,87г, 1,7ммоль) розчиняли у ЮОМЕ і обробляли гідридом натрію (6095 дисперсія, 239мг, 6б,0ммоль), а потім т-бензилоксибензилбромідом 6.9 (0,6ОГг, 2,15ммоль). Суміш перемішували протягом 5год, а потім розводили етилацетатом. Розчин промивали водою, розсолом, висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском.
Залишок очищали шляхом елюювання на силікагелі з 2595 етилацетатом у гексанах для одержання сечовини 6.1 (0,9г, 75905).
Індазол 6.2: Сечовина 6.1 (41мг, 59мкМоль) розчиняли у п-бутанолі (1,5мл) і обробляли гідразингідратом (100мкл, 100ммоль). Суміш піддавали дефлегмації протягом 2год, а потім давали охолонути. Суміш розводили етилацетатом, промивали 1095 розчином лимонної кислоти, розсолом, насиченим Мансоз і, нарешті, знову розсолом. Органічну фазу висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском для одержання неочищеного продукту 6.2 (З5мг, 8390).
ІСпет. Віої. 1998, 5, 597-608.
Вос-індазол 6.3: Індазол 6.2 (1,04г, 1,47ммоль) розчиняли у СНоСі» (20мл) і обробляли ди-ї- бутилдикарбонатом (1,28г, 5,9ммоль), ОМАР (0,18г, 1,9ммоль) та ОІРЕА (1,02мл, 9,9ммоль). Суміш перемішували протягом Згод, а потім розводили етилацетатом. Розчин промивали 595 розчином лимонної кислоти, МанНсСОз, розсолом, висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом елюювання на силікагелі з 5095 етилацетатом у гексанах для одержання 6.3 (0,71г, 49905).
Фенол 6.4: Сполуку 6.3 (20мг, 0,021ммоль) розчиняли у МеОН (мл) та ЕЮАсС (мл) і обробляли 1090
Ра/ С каталізатором (5мг). Суміш перемішували в атмосфері водню (балон) до завершення. Каталізатор видаляли шляхом фільтрації і фільтрат концентрували під зниженим тиском для одержання сполуки 6.4 (19мг, 10095).
Дибензилфосфонат 6.5: Розчин сполуки 6.4 (0,34г, 0,37ммоль) в ацетонітрилі (мл) обробляли С52СОз3 (0,36г, 1,1ммоль) та трифлатом 3.11 (0,18мл, 0,52ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1год.
Реакційну суміш фільтрували і фільтрат після цього концентрували під зниженим тиском. Залишок повторно розчиняли в ЕІЮАс, промивали водою, насиченим МанНсоз і, нарешті, розсолом, висушували над
М95Бо», фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом елюювання на силікагелі з гексаном: Е(ОАс (1:1) для одержання сполуки 6.5 (0,32г, 73905).
Фосфонова кислота 6.6: Сполуку 6.5 (208мг, 0,174ммоль) обробляли таким самим способом, як бензилфосфонат 3.6 при одержанні фосфонатної двокислоти 3.7, за винятком того, що як розчинник застосовували Меон, для одержання сполуки 6.6 (16бмг, 9490).
Фосфонова кислота 6.7: Сполуку 6.6 (89мг, 0,08вммоль) обробляли згідно з умовами, описаними на
Схемі З для перетворення 3.7 на 3.8. Залишок очищали шляхом препаративної НРІГС, елююючи з градієнтом 9095 метанолу у 100мММ ТЕА бікарбонатного буфера та 10095 ТЕА бікарбонатного буфера для одержання фосфонової кислоти 6.7 (16бмг, 27905)
Бісамідат 6.8: Трифенілфосфін (112мг, 0,4Зммоль) та Айїагіпіо!І-2 (95мг, 0,4Зммоль) змішували у сухому піридині (0,5мл). У суміжній колбі двокислоту 6.7 (48мг, 0,71ммоль) суспендували у сухому піридині (0,5мл) і обробляли ОІРЕА (0,075мл 0,4Зммоль) та гідрохлоридом І -АІа-бутилового естеру (78мг, 0,4Зммоль) і, нарешті, трифенілфосфіном, сумішшю АїдгіпіоІ--. Реакційну суміш перемішували в атмосфері азоту протягом 24год, потім концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом препаративної
НРІС, елююючи з градієнтом від 595 до 9595 ацетонітрилу у воді. Одержаний продукт після цього далі очищують шляхом елюювання на силікагелі з СНоСі» : МеОнН (9:1) для одержання сполуки 6.8 (У9мг, 1495).
Схема 7 ой ї зрос» вод А ві Не "ня ДИБь- ' тал 72
Діетилфосфонат 7.1: Сполуку 6.4 (164мг, 0,179ммоль) обробляли згідно з процедурою, яку застосовують для утворення сполуки 6.5, за винятком того, що замість трифлату 3.11 застосовували трифлат 5.3 для одержання сполуки 7.1 (142мг, 7490).
Діетилфосфонат 7.2: Сполуку 7.1 (57мг, 0,053ммоль) обробляли згідно з умовами, які застосовували для утворення 6.7 із 6,6. Утворений залишок очищали шляхом елюювання на силікагелі з СНоСі» : меон (9:11) для одержання сполуки 7.2 (1Змг, 33905).
Схема 8
Я щвос Мне алі в оолсот вв лтт но он я 82 ве мно яю Мне іворац нер адьг, лат н У но во н ноту 83 ва
Дифенілфосфонат 8.1: Розчин 6.6 (0,67г, 0,6бммоль) у піридині (їОмл) обробляли фенолом (0,62г, б,бммоль) та ОСС (0,82мг, 3,9ммоль). Одержану в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5хв, а потім розчин нагрівали при 70"С протягом Згод. Суміші давали охолонути до кімнатної температури, а потім розводили ЕТОАс та водою (2мл). Одержану в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ЗОхв, а потім концентрували під зниженим тиском.
Залишок розтирали з СНоСі» і білу тверду речовину, яка утворилася, видаляли шляхом фільтрації.
Фільтрат концентрували під зниженим тиском і одержаний в результаті залишок очищали шляхом елюювання на силікагелі з 3095 етилацетатом у гексанах для одержання на виході 8.1 (0,5г, 6595). ІН ЯМР (СОСІз): б 8,08 (а, 1), 7,41 (49, 1Н), 7,05-7,35 (т, 22Н), 6,85 (й, 2Н), 6,70 (5, 1Н). 5,19 (9, 1н), 5,10 (а, тн), 4,70 (9, 2Н), 3,70-3,90 (т, 4Н), 3,20 (9, 1), 3,11 (а, 1Н), 2,80-2,97 (т, 4Н), 1,79 (5, 9Н), 1,40 (5, 18Н), 1,30 (5, 6Н); 'Р ЯМР (СОС): 12,4Змлн"!
Дифенілфосфонат 8.2: Розчин 8.1 (0,5г, 0,42ммоль) у СНоСі» (4мл) обробляли ТРА (мл) і одержану в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском і двічі азеотропували СНз3СМ. Залишок очищали шляхом елюювання на силікагелі з 595 метанол у СНоСіІ» для одержання дифенілфосфонату 8.2 (0,25г, 7195). "Н ЯМР (СОСІ»): б 7,03-7,40 (т, 21Н), 6,81-6,90 (т, ЗН), 4,96 (а, 1Н), 4,90 (й, 1Н) 4,60-4,70 (т, 2Н), 3,43-3,57 (т, 4Н), 3,20 (й, 1Н), 2,80-2,97 (т, БН); ''Р ЯМР (СОСІв): 12,1Змлн; М5 : 824 (М -- Н).
Монофенол 8.3: Монофенол 8.3 (124мг, 6895) одержували з дифенолу 8.2 шляхом обробки 1М Маон в ацетонітрилі при 070.
Моноамідат 8.4: До розчину у піридині (0,5мл) сполуки 8.3 (40мг, 5З3мкМоль), солі п-бутиламідату з НОСІ (11бмг, 6б40мкМоль) та ПІРЕА (8Змг, 640мкМоль) додавали розчин у піридині (О0,5мл) трифенілфосфіну (140мг, 640мкМоль) та АїдгйпіоІ-2 (120мг, 640мкМоль). Одержаний в результаті розчин перемішували при 65"С до наступного дня, змішували і двічі очищали шляхом препаративної ТІ С для одержання 8.4 (1 мг). б 4,96 (а, 1Н), 4,90 (а, 1Н) 4,30-4,6 (т, 2Н), 3,9-4,2 (т, 2Н), 3,6-3,70 (т, 4Н), 3,2-3,3 (й, 1Н), 2,80-3,1 (т, 4Н);
М: 875 (М -- Н) 5 897 (М -- Ма)
Схема 9
РО ві Не но он 91
Монолактат 9.1: Монолактат 9.1 одержують із 8.3, застосовуючи умови, описані вище для одержання моноамідату 8.4, за винятком того, що п-бутил лактат застосовували замість солі п-бутиламідату з НОСІ.
Схема 10
Мн, с морааьні
Вп 6.5 ----- ь " дико 104 вою лоні середо; ду 10.2
Дибензилфосфвнат 10.1: Сполуку 6.5 (1бмг, 0,014ммоль) розчиняли у СНосСі» (2мл) і охолоджували до 0"С. Додавали ТРА (мл) і реакційну суміш перемішували протягом 0,5год. Суміші після цього давали нагрітися до кімнатної температури протягом 2год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском і азеотропували толуолом. Залишок очищали шляхом елюювання на силікагелі з СНоСі» : Меон (9:1) для одержання сполуки 10.1 (4мг, 3290).
Ізопропіламіноіїндазол 10.2: Сполуку 10.1 (ЗОмг, 0,35ммоль) обробляли ацетоном згідно зі способом
Непке еї а!ї. (У. Меа Спет. 40 17 (1997) 2706-2725) для одержання на виході 10.2 у формі необробленого залишку. Залишок очищали шляхом елюювання на силікагелі з СНоСі» : Меон (93:7) для одержання сполуки 10.2 (3З,4мг, 1090).
Схема КП о а ве Ж
ХО т м тв те оре ие Б
ЯвО еомо щ ін; т МВС; щ Х х ра 22 ши Шк: Же я зна: Я; ! ше ня ке ка; оо пз па й МО
Що тавоєза ог шар океан ня пн 5 на Вю пит о ре З зКИтРОзаге о о 4 тя кн
МВС доведи Її с ев Рено; че зх В нн (ує нд ша ДОВ, Яд пе
Жвось вто зо тод ї М дяде с ау» "8 па и Е подо зокре щі пн М 119 --- З ос т су н ло 41 83 М(восе
ТЮТРОЗЕ вода па; ТРА ч4 --- ; я ла Вб О0----- 1112
Мне ну н
Бензиловий етер 11.1: Розчин у ОМЕ (5мл) сполуки 3.1 (0,98г, 1,96ммоль) обробляли Ман (0,24г 6095 олійної дисперсії, бммоль) протягом З30хв з наступним додаванням йодиду натрію (0,3г, 2ммоль) та бензоксипропілброміду (0,55г, 2,4 ммоль). Після реакції протягом Згод при кімнатній температурі реакційну суміш розподіляли між метиленхлоридом та насиченим Масі, висушували і очищали для одержання 11.1 (0,62г, 4990).
Аміноіндазол 11.2: Розчин в п-бутанолі (1О0мл) сполуки 11.1 (0,6г, 0,92ммоль) та гідразингідрату (0,93г, 15,5ммоль) нагрівали при дефлегмації протягом 4год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском для одержання необробленого 11.2 (--0,6г).
Три-ВОС-аміноіїндазол 11.3. Розчин у метиленхлориді (1Омл) необробленого 11.2, БІРЕА (0,36г, 2,8ммоль), (ВОС)2О (0,73г, З, Зммоль) та ОМАР (0,34г, 2,9ммоль) перемішували протягом 5год при кімнатній температурі, розподіляли між метиленхлоридом та 595 розчином лимонної кислоти, висушували, очищали шляхом хроматографії на колонці з силікагелем для одержання 113 (0,51г, 58 9о, 2 етапи).
З-гідроксипропілова циклічна сечовина 11.4: Розчин в етилацетаті/етанолі (ЗОмл/5мл) сполуки 11.3 (0,5г, 0,52ммоль) гідрогенізували при Татм. у присутності 1095 Ра/С (0,2г) протягом 4год. Каталізатор видаляли шляхом фільтрації. Фільтрат після цього концентрували під зниженим тиском для одержання необробленого 11.4 (0,44г, 98 90).
Дибензилфосфонат 11.5: Розчин у ТНЕ (Змл) сполуки 11.4 (0,5г, 0,57ммоль) та трифлатдибензилфосфонату 3.11 (0,37г, 0, 8бммоль) охолоджували до -3"С з наступним додаванням п-
Виїі (О0,/7мл 2,5М розчину в гексані, 1,/7ммоль). Через 2год реакції реакційну суміш розподіляли між метиленхлоридом та насиченим розчином Масі, концентрували під зниженим тиском. Залишок повторно розчиняли у метиленхлориді (1Омл) і піддавали реакції з (ВОС)2О (0,15г, 0,7ммоль) у присутності ОМАР (0,18г, 0,57ммоль), ОІРЕА (0,18г, 1,3в8ммоль) протягом 2год при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували і очищали шляхом хроматографії на силікагелі для одержання 11.5 (0,25г, 4390).
Фосфонова двокислота 11.7: Розчин в етилацетаті (2мл) сполуки 11.5А (11мг, 10,5мкМоль) гідрогенізували при Татм. у присутності 1095 Ра/С (10мг) протягом бгод. Каталізатор видаляли шляхом фільтрації і фільтрат концентрували під зниженим тиском для одержання необробленого 11.6.
Необроблений 11,6 повторно розчиняли у метиленхлориді (мл) і обробляли ТРА (0,2мл) протягом 4год при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском і очищали шляхом НРІ С для одержання 11.7 (2мг, 3090).
ЯМР (СОз300): б 7,1-7,3 (т, 11), 7,0-7,1 (а, 2Н), 4,95 (а, 1н), 3,95-4,1 (а, 1Н), 2,9 -3,3 (т, 4Н), 2,3-2,45 (т, 1Н), 1,6-1,8 (т, 2Н). Р ЯМР (СОзО0): 15,5 млн. М5: 624 (М « 1).
Дифенілфосфонат 11.8: Розчин у піридині (лмл) сполуки 11.6 (0,23г, 0,23ммоль), фенолу (0,27г, 2,8ммоль) та ОСС (0,3г, 1,4ммоль) перемішували протягом 5хв при кімнатній температурі, потім піддавали реакції при 707С протягом З год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, концентрували під зниженим тиском і очищали шляхом хроматографії на колонці з силікагелем для одержання 11.8 (0,11г, 4196).
Монофенілфосфонат 11.9: Розчин в ацетонітрилі (2мл) сполуки 11.8 (0,12г, 0,107ммоль) при 0"С обробляли водним розчином 1М гідроксиду натрію (0,2мл) протягом 1,5год, потім підкислювали за допомогою Юоуех (50мух8-200, 120мг). божех видаляли шляхом фільтрації і фільтрат концентрували під зниженим тиском. Залишок двічі розтирали з 1095 ЕТОАс / 9090 гексану для одержання 11.9 (9Омг, 7695) у вигляді білої твердої речовини.
Моно-фосфонат етиллактату 11.10: Розчин у піридині (0,3мл) сполуки 11.9 (ЗЗмг, ЗОмкМоль), етиллактату (4їмг, З340мкМоль) та ОСС (31мг, 146бмкМоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 5хв, потім піддавали реакції при 707"С протягом 1,5год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском, розподіляли між метиленхлоридом та насиченим розчином Масі і очищали шляхом хроматографії на силікагелі для одержання 11.10 (18мг, 5090).
Фосфонат етиллактату 11.11: Розчин у метиленхлориді (0,вмл) сполуки 11.10 (18мг, 15,8мкМоль) обробляли ТРА (0,2мл) протягом 4год, а потім концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом препаративної ТІ С для одержання 11.11 (бмг, 5095). ЯМР (СОСІз 4 -109500300): б 7,0-7,3 (т, 16
Н), 6,8-7,0 (т, 2Н), 4,9-5,0 (т, 1Н), 4,75 (9, 1Н), 4,1-4,2 (т, 2Н). 3,5-4,0 (т, ТОН), 2,18-2,3. (т, 1Н), 1,6-1,7 (т, 1), 1,47 81,41 (29, ЗН), 1,22 (, ЗН). Р ЯМР (СОСІз 4 -109500300): 19,72 8 17 8бмлн".
Діетилфосфонат 11.13: Сполуку 11.13 (бмг) одержували, як описано вище на Схемі 5, із 11.4 (Зомг,
ЗамкМоль) та трифлатфосфонату 5.3 (52мг, 172мкМоль) з наступною обробкою ТЕА. ЯМР (СОСІз - -409500300): б 7,1-7,32 (т, 11 Н), 6,9-7,0 (а, 2Н), 4,75 (й, 1Н), 4,1-4,2 (24, 4Н), 3,84-3,9 (т, 1Н), 3,4-3,8 (т, 8Н), 2,7-3,1 (т, 4Н), 2,1-2,5 (т, 1Н), 1,5-1,7 (т, 2Н), 1,25-1,35 (21, 6Н). Р ЯМР (СОСІз - -109500з300): 21,6Змлн!. МБ: 680 (М -- 1).
Схема 12 о -е
РО. ре М(ВОс)» Й Мне рама марадех; 119 --- Ї З ос 5 н од 124 122
Бутиллактатфосфонат 12.2: Розчин у піридині (0,Змл) сполуки 11.9 (27мг, 22мкМоль), бутиллактату (З1мг, 265мкМоль) та ОСС (28мг, 132мкМоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 5хв, потім піддавали реакції при 70"С протягом 1,5год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском, розподіляли між метиленхлоридом та насиченим розчином масі і очищали шляхом препаративної ТІ С для одержання 12.1 (12мг). Розчин у метиленхлориді (0,бмл) сполуки 12.1 (12мг) обробляли ТРА (0,2мл) протягом 4год, концентрували. Залишок очищали шляхом препаративної ТІ С для одержання 12,2 (Змг,
1695). ЯМР (СОСІз - -109500300): б 6,8-7,4 (т, 18Н), 6,4-6,6 (т), 4,9-5,05 (т, 1Н), 4,75 (й, 1Н), 4,1-4.2 (т, 2Н). 3,5-4,0 (т, ТОН), 3,1-3,25 (т, 2Н), 2,2-2,35 (т, 1Н), 1,8-1,9 (т, 1Н), 1,4 та 1,8 (т, 7Н), 1,22 (І, ЗН). Р ЯМР (СОС1з 4 -1095050300): 19,69 та 17 вбмлн/.
Схема ІЗ
Хутро 7 удо -3- у Е ---- о У вот Ве зл тзл
Ши вто. и вач с Ме пу - аву 132 433
Но. со ЕБОУР. 0. чи зо
Че - див 134 й 138 шиї н їн 136 о
Бензиловий етер 13.1: Розчин у ОМЕ (5мл) сполуки 3.1 (1г, 2ммоль) обробляли Ман (0,24г 60905 олійної дисперсії бммоль) протягом З0хв з наступним додаванням йодиду натрію (0,3г, 2ммоль) та бензоксибутилброміду (0,58г, 2,4ммоль). Після реакції протягом 5год при кімнатній температурі реакційну суміш розподіляли між метиленхлоридом та насиченим Масі, висушували і очищали для одержання 13.1 (0,58г, 4490).
Аміноіндазол 13.2: Розчин в п-бутанолі (10мл) сполуки 11.1 (0,58г, 0,87ммоль) та гідразингідрату (0,88Гг, 17,5ммоль) нагрівали при дефлегмації протягом 4год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском для одержання необробленого 13.2 (0,56г).
Три-ВОсС-аміноіндазол 13.3: Розчин у метиленхлориді (1Омл) сполуки 13.2 (0,55г, 0,82ммоль), ОІРЕА (0,42г, 3,2ммоль), (ВОС)2О (0,71г, 3,2ммоль), та ОМАР (0,3г, 2,4ммоль) перемішували протягом 4год при кімнатній температурі, розподіляли між метиленхлоридом та 595 розчином лимонної кислоти, висушували, очищали шляхом хроматографії на силікагелі для одержання 13.3 (0,56г, 71905, 2 етапи).
З-гідроксибутнлова циклічна сечовина 13.4: Розчин в етилацетаті/метанолі (ЗОмл/5мл) сполуки 113 (0,55г, 0,5бммоль) гідрогенізували при Татм. у присутності 1095 Ра/С (0,2г) протягом Згод. Каталізатор видаляли шляхом фільтрації. Фільтрат концентрували під зниженим тиском для одержання необробленого 13.4 (0,5г, 98965).
Діетилфосфонат 13.6: Розчин у ТНЕ (мл) сполуки 13.4 (5мг, 5бмкМоль) та трифрлатдіетилфосфонату 53 (ЗОмг, 100мкМоль) охолоджували до -3"С з наступним додаванням п-Виї і (ВОмкл ої 2,5М гексан розчин, 200мкМоль). Після 2год реакції реакційну суміш розподіляли між метиленхлоридом та насиченим розчином масі, концентрували під зниженим тиском для одержання необробленого 13.5. Залишок розчиняли у метиленхлориді (0,дмл) і обробляли ТЕА (0,2мл) протягом 4год, концентрували під зниженим тиском і очищали шляхом НРІ С для одержання 13.6 (мг, 2190). ЯМР (СОСІз): б 7,1-7,4 (т, 11), 7,0-7,1 (т, 2Н) 4,81 (а, 1Н), 4,1-4,25 (т, 4Н). 3,85-3,95 (т, 1Н), 3,4-3,8 (т, 7Н), 3,3-3,4 (т, 1Н), 2,8-3,25 (т, 5Н), 2,0-2,15 (т, 1Н), 1,3-1,85 (т, 10Н). Р ЯМР (СОСІв): 21,45млн".
Схема 13а
Мчнвос
ВПО лини шари кущі і М 7 вос
С ЗУ
137 1, Не, 1096 ВАЄ 2. ТЕА мно а; ох і 13.6
Фосфонова двокислота 13.8: Сполуку 13.8 (4,5мг) одержували з 13.4, як описано вище для одержання сполуки 11.7 із 11.4 (Схема 11). ЯМР (СОзО0): 5 7,41 (5, 1Н), 7,1-7,4 (т, ТОН), 6,9-7,0 (т, 2Н) 4,75 (0, 1), 3,8-4,0 (т, 1Н). 3,4-3,8 (т, 8Н), 2,8 -3,25 (т, 5Н), 2,1-2,25 (т, 1Н), 1,6-1,85 (т, 4Н). М5: 638 (М -- 1).
Схема 14 х нен сн ди вості Я й
АМО, СОщо Є у їм 050 жо 05 ва вл м 5 Не совно - см со А
СОКО на ОО
ТРА СН дів нд нан с ід. та за .
Ге! вов, РЕА еру юго немов умовний щй ра сасвоме ан
МННСНСНоРІОНОвд» сих он, нев 144 заз ЗОВ, ОРЕ воїн Ся шо
СНедв, ОМЕ - ке їн! ер ве ВІЙ що сну ! зії й ме
Ії-Бутиловий естер 14.1: Розчин у ОМЕ (Змл) сполуки 3.1 (0,5г, їммоль) обробляли Ман (8Омг 6095 олійної дисперсії, 2ммоль) протягом 10хв з наступним додаванням 14.5 (0,25г, 1,1ммоль). Після реакції протягом 1год при кімнатній температурі реакційну суміш розподіляли між метиленхлоридом та насиченим масі, висушували і очищали для одержання 14.1 (0,4г, 5990).
Похідна аміноіндазолу 14.3: Розчин у метиленхлориді (5мл) сполуки 14.1 (0,4г, О0,5д8ммоль) обробляли
ТЕА (мл) при кімнатній температурі протягом 1,5год, а потім концентрували під зниженим тиском для одержання необробленого 14.2. Необроблений 14.2 розчиняли у п-ВиОН (5мл) і піддавали реакції з гідразингідратом (0,58г, 11,6бммоль) при дефлегмації протягом 5год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском і очищали шляхом хроматографії на силікагелі для одержання потрібного продукту 14.3 (0,37г, кількісний вихід).
Діетилфосфонатний естер 14.4: Розчин у метиленхлориді (Змл) сполуки 14.3 (23мг, Зв8мкМоль) піддавали реакції амінопропіл-діетилфосфонатом 14.6 (58мг, 190мкМоль), ОІРЕА (50мг, ЗвОмкМоль) та
ВУВОР (21мг, 48мкМоль) при кімнатній температурі протягом 2год, а потім концентрували під зниженим тиском. Залишок розтирали з метиленхлоридом/гексаном. Тверду речовину очищали шляхом препаративної ТІ С для одержання 14.4 (9мг, 3495). ЯМР (СОСІз - -10 950030): б 7,87 (ї, 1Н), 7,61 (Б, 1), 7,51 (5, 1Н), 7,14-7,2 (т, 10 Н), 6,93-7,0 (т, 4Н), 4,79 (й, 2Н), 3,99-4,04 (т, 4Н), 3,38-3,65 (т, 6Н), 2,60-3,2 (т, 6 Н), 1,70-1,87 (т, 4Н), 1,25 (І, 6Н). Р ЯМР (СОСІз 4 -109500300): 32,7мМлНн".
Діетилфосфонатний естер 14.5: Розчин у метиленхлориді (2мл) сполуки 14.3 (1Змг, 21мкМоль) піддавали реакції з аміноетил-діетилфосфонатоксалатом 14.7 (23мг, 85мкМоль), ОІРЕА (22мг, 170мкМоль), та ВУВОР (12мг, 25мкМоль) при кімнатній температурі протягом 2год, а потім концентрували під зниженим тиском. Залишок розтирали з метиленхлоридом/гексаном. Тверду речовину очищали шляхом препаративної ТІ С для одержання 14.5 (5мг, 3090). Ме: 783 (М я 1). ЯМР (СОСІз - -109500з30): б 7,88 (Б, 1Н), 7,58 (Б, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 7,14-7,2 (т, 10 Н), 6,90-7,0 (т, 4Н), 4,75 (й, 2Н), 3,90-4,04 (т, 4Н), 2,50-3,3 (т, 6 Н), 1,97-2,08 (т, 2Н). Р ЯМР (СОСІв 4 -109500з300): 30,12млн.
Схема 15
ВОР, ОІРЕА та р є Не 148 ---. Ка доа; - бнось ОМЕ на оно
Нам дних їв тв4
Ра Мне зазор, ОІРБА гос фу
СНосі», ОМЕ да - у нан фннльн : й 603 " 152
Ва Н па -ОРЕА виру
СНоСь, ОМЕ ее її
ЦІ в) ну наго 154
На; РИС но... Х й апородьн. вд ' 154
Монофенол-етиллактатфосфонатні проліки 15.1: Розчин у метиленхлориді/ОМЕ (2мл/О,5мл) сполуки 14.3 (Зомг, 49мкМоль) піддавали реакції з фосфонатом амінопропіл-фенол-етиллактату 15.5 (100мг, 233мМкМоль), ОІРЕА (б4мг, 495мкМоль) та ВОР-реагентом (45мг, 100мкМоль) при кімнатній температурі протягом 2год, а потім концентрували під зниженим тиском. Залишок розтирали з метиленхлоридом/гексаном. Тверду речовину очищали шляхом хроматографії на силікагелі для одержання 15.1 (28мг, 6495). ЯМР (СОСІз - -10950Оз30): б 7,83 (Б, 1Н), 7,59 (Б, 1Н), 7,51 (5, 1Н), 7,14-7,2 (т, 11 Н), 6,90-7,0 (т, 4Н), 4,75-4,87 (а -- а, ЗН), 4,10 (ад, 2Н), 3,3-3,61 (т, 6Н), 2,60-3,2 (т, БН), 1,92-2,12 (т, 4Н), 1,30 (а, ЗН), 1,18 (ї, ЗН). Р ЯМР (СОСІз я -109500300): 30,71 млн". МО: 903 (М--1).
Фенол-етилаланінфосфонатні проліки 15.2: Розчин у метиленхлориді/ОМЕ (2мл/0О,5мл) сполуки 14.3 (Зомг, 49мкМоль) піддавали реакції з фосфонатом амінопропіл-фенол-етилаланіну 15.6 (8Омг солі ТРА, 186бмкМоль), ОЕРЕА (б4мг, 500мкМоль) та ВОР-реагентом (45мг, 100мкМоль) при кімнатній температурі протягом 2год, а потім концентрували під зниженим тиском. Залишок розтирали з метиленхлоридом/гексаном. Тверду речовину очищали шляхом препаративної ТС для одержання 15.2 (12мг, 2795). ЯМР (СОСІз - 10950030): 6 7,91 (р, 1Н), 7,61 (Б, 1Н), 7,52 (5, 1Н), 7,14-7,2 (т, 11 Н), 6,90-7,0 (т, 4Н), 4,75 (а, 2Н), 3,82-41 (2а, ЗН), 3,4-3,65 (т, 6Н), 2,60-3,15 (т, 6Н), 1,8-2,0 (т, 4Н), 1,3 (й, ЗН). Р ЯМР (СОСІз 4 -109500300): 32,98 та 33,3в8млн". МО: 902 (М я 1).
Дибензилфосфонат 15.3: Розчин у метиленхлориді/о МЕ (2мл/0О0,5мл) сполуки 14.3 (ЗОмг, 49мкМоль) піддавали реакції амінопропілдибензилфосфонатом 15.7 (8бмг солі ТЕА, 200мкМоль), ОІРЕА (ба4мг, 500мкМоль) та ВОР-реагентом (45мг, 100мкМоль) при кімнатній температурі протягом 2год, а потім концентрували під зниженим тиском. Залишок розтирали з метиленхлоридом/гексаном. Тверду речовину очищали шляхом препаративної ТІ С для одержання 153 (20мг, 4495). ЯМР (СОСІз 4 -5950030): б 7,50-7,58 (т, 2Н), 7,14-7,3 (т, 21 Н), 6,90-7,0 (т, 4Н), 4,7-5,1 (т, 6Н), 3,6-3,8 (т, 4Н), 3,3-3,55 (т, 2Н), 2,60-3,15 (т,
ЄН), 1,8-2,0 (т, АН). Р ЯМР (СОС11з 4 -59500300): 33,7млн". МО: 907 (М «5 1).
Фосфонова двокислота 15.4: Розчин в етанолі (5мл) сполуки 15.3 (17мг, 18,7мкМоль) гідрогенізували при Татм. у присутності 1095 Ра/С протягом 4год. Каталізатор видаляли шляхом фільтрації і фільтрат концентрували під зниженим тиском для одержання потрібного продукту 15.4 (12мг, 8595). ЯМР (СОз0 -- 2095СОСІ5): б 7,88 (Б, 1Н), 7,59 (Б, 1Н), 7,6 (5, 1Н), 7,1-7,25 (т, 10 Н), 6,90-7,1 (т, 4Н), 4,8 (90, 2Н я водний пік), 3,6-3,8 (т, 4Н), 3,4-3,5 (т, 2Н), 1,85-2,0 (т, 4Н).
Схема 16 нини ман, омеЕ неууурст бо» сви и вит 14 СОВИ вл в. 145 МО» 166 т. Я Ви в шородони: шщорвцеднй
ХА ду ве 162 163 поранив орацоя ня дику лвееве (ну мае и 164 165
Похідна монобензилу 16.1: Розчин у ОМЕ (4мл) сполуки 1.1 (0,8г, 2,2ммоль) обробляли Ман (0,18г 6095 олійної дисперсії, 4,4ммоль) протягом 10хв при кімнатній температурі з наступним додаванням 14.5 (0,5г, 2,2ммоль). Одержаний в результаті розчин піддавали реакції при кімнатній температурі протягом 2год, змішували, а потім очищали для одержання 16.1 (0,48г, 4095).
Похідна З-нітробензилової циклічної сечовини 16.2: Розчин у ОМЕ (0,5мл) сполуки 16.1 (б5мг, 117мкМоль) обробляли Ман (15мг 6095 олійної дисперсії, 375мкМоль) протягом 10хв при кімнатній температурі з наступним додаванням З-нітробензилброміду (ЗЗмг, 152мкМоль). Одержаний в результаті розчин піддавали реакції при кімнатній температурі протягом ї1год, змішували і очищали шляхом препаративної ТІ-С для одержання 16.2 (6ббмг, 8295).
Діол 16.3: Розчин у метиленхлориді (2мл) сполуки 16.2 (46мг, б1мкМоль) обробляли ТЕА (0,4мл) протягом 2год при кімнатній температурі, а потім концентрували під зниженим тиском для одержання 163.
Цей матеріал застосовували без подальшого очищення.
З-амінобензилова циклічна сечовина 16.4: Розчин в етилацетаті/етанолі (Хмл/тІмл) сполуки 16.3 (необроблений) гідрогенізували при Татм. у присутності 1095 Ра/С протягом 2год. Каталізатор видаляли шляхом фільтрації. Фільтрат концентрували під зниженим тиском і очищали шляхом препаративної ТІ С для одержання 16.4 (26мг, 7095, 2 етапи).
Діетилфосфонат 16.5: Розчин у метиленхлориді/ОМЕ (2мл/0О,5мл) сполуки 16.4 (24мг, 42мкМоль) піддавали реакції з сіллю ТРА амінопропіл-діетилфосфонатного естеру 14.6 (39мг, 127мкМоль), ОІРЕА (27мг, 210мкМоль) та ВОР-реагентом (28мг, б3мкМоль) при кімнатній температурі протягом 2год, а потім концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом препаративної ТС для одержання 16.5 (20,7мг, 6395). ЯМР (СОСІз - -109500з30): б 7,62 (р, 1Н), 7,51 (5, 1Н), 7,0-7,35 (т, 12 Н), 6,95 (а, 2Н), 6,85 (й, 2Н), 4,6-4,71 (28, 2Н), 3,95-4,1 (т, 4Н). 3,3-3,55 (т, ЗН), 2,60-2,8 (т, 2Н), 2,95-,3. 15 (т, 4 Н), 1,85-2,0 (т,
АН), 1,25 (Її, 6Н). Р ЯМР (СОСІз 4 -109500300): 32,65млн.
Схема 17 не 'Ви ве ви о ня В 2 161 оо 174 зло ї н нд На, 10955 РАС н ну "2 та в- сот н а ' : 174 Й
Похідна р-бензоксибензилової циклічної сечовини 17.1: Розчин у ОМЕ (0,5мл) сполуки 16.1 (6б5мг, 117мкМоль) обробляли Ман (15мг 6095 олійної дисперсії, 375мкМоль) протягом 10хв при кімнатній температурі з наступним додаванням 4-бензоксибензилхлориду 3.10 (З5мг, мкМоль). Одержаний в результаті розчин перемішували протягом 2год при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском, очищали шляхом препаративної ТІ С для утворення 17.1 (62мг, 70905).
Діетилфосфонат 17.3: Розчин у метиленхлориді (2мл) сполуки 17.1 (4бмг, б1імкКМоль) обробляли ТЕА (0,4мл) протягом 2год при кімнатній температурі, а потім концентрували під зниженим тиском для одержання необробленого 17.2. Розчин в етилацетаті/етанолі (Змл/2мл) необробленого 17.2 після цього гідрогенізували при Т7атм. у присутності 10956 Ра/С (10мг) протягом 5год при кімнатній температурі.
Каталізатор видаляли шляхом фільтрації. Фільтрат концентрували під зниженим тиском для одержання 173 (необробленого).
Діетилфосфонатна циклічна сечовина 17.4: Розчин у метиленхлориді/ОМЕ (2мл/О,5мл) сполуки 17.3 (25мг, 42мкМоль) піддавали реакції з сіллю ТРА амінопропіл-діеєтилфосфонатного естеру 14.6 (40мг, 127мкМоль), ОІРЕА (27мг, 210мкМоль) та ВОР-реагентом (28мг, б3мкМоль) при кімнатній температурі протягом 2год, а потім концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом препаративної ТІ С для одержання 17.4 (14,бмг, 4495). ЯМР (СОСІз --09500з30): б 7,82 (), 7,62 (й, 1Н), 7,51 (5, 1Н), 7,05-7,35 (т, 10 Н), 6,8-6,95 (249, 4Н), 6,85 (9, 2Н), 4,8 (9, 1), 4,65 (й, 1Н), 3,95-4,1 (т, 4Н). 3,4-3,75 (т, 6Н), 2,60-3,2 (т), 1,85-2,0 (т, 4Н), 1,25 (І, 6Н). Р ЯМР (СОСІз - -109500300): 32,72млНн.
Схема 18 ні М Ман, омЕ в вис" 28 го, висі 18 ви ї є на "о 5 о н 182 н щ 204 «Я 182 -- 5 4- -- но он -- 3 (А ю-зк
СвоСОв, ТНЕ о Ме), СвобО з тю роз но 183 розвь в мі но он -- ж но он
Но, РИС а.
М 184 розвь Ме 16.5 "рожь
Похідна дибензилу 18.1: Розчин у ОМЕ (Змл) сполуки 2.8 (0,4г, 0,78ммоль) піддавали реакції з бОбоМан (0,13г, 1,96ммоль), 4-бензокси бензилхлоридом 3.10 (0,46г, 1,96ммоль) та йодидом натрію (бОмг,
О,З9ммоль) при кімнатній температурі протягом 4год. Реакційну суміш розподіляли між метиленхлоридом та насиченим розчином МанНсСоОз. Органічну фазу відокремлювали, висушували над МагНсСо»з, концентрували під зниженим тиском і очищали шляхом хроматографії на силікагелі для одержання потрібного продукту 18.1 (0,57г, 8195).
Похідна діолу 18.2 та похідна дифенолу 20.1: Розчин у метиленхлориді (4мл) сполуки 18.1 (0,57г, 0,бЗммоль) обробляли ТРА (1мл) при кімнатній температурі протягом 20хв, концентрували під зниженим тиском і очищали шляхом хроматографії на силікагелі для одержання похідної діолу 18.2 (13Змг, 2895) та похідної дифенолу 20.1 (288мг, 57,69).
Похідна монофосфонату 18.3: Розчин у ТНЕ (1Омл) сполуки 18.2 (130мг, 0,17ммоль) перемішували з карбонатом цезію (70мг, 0,21ммоль) та діетилфосфонаттрифлатом 5.3 (52мг, 0,17ммоль) при кімнатній температурі протягом 4год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском і очищали для одержання 18.3 (б4мг, 4195) та відновленого 18.2 (25мг, 1990).
Метокси-похідна 18.4: Розчин у ТНЕ (2мл) сполуки 18.3 (28мг, 25мкМоль) обробляли карбонатом цезію (25мг, 7"бмкМоль) та йодометаном (1Оекв. надлишок) при кімнатній температурі протягом 5год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском і розподіляли між метиленхлоридом та насиченим Мансоз.
Органічну фазу відокремлювали, концентрували під зниженим тиском і залишок очищали шляхом препаративної ТІ-С для одержання 18.4 (22мг, 7895).
Діетилфосфонат 18.5: Розчин в етилацетаті/"етанолі (2мл/2мл) сполуки 18.4 (22мг, 24мкМоль) гідрогенізували при Татм. у присутності 1095 Ра/С протягом Згод. Каталізатор видаляли шляхом фільтрації, фільтрат концентрували під зниженим тиском для одержання потрібного продукту 18.5 (18мг, кількісно).
ЯМР (СОСІв - 10950030): 6 6,7-7,0 (т, 12 Н), 6,62-6,69 (т, 4Н), 4,65 (а, 1Н), 4,50 (0, 1Н), 4,18-4,3 (т, 6Н). 3,75 (5, ЗН), 3,3-3,4 (т, 4Н), 2,8-3,0 (т, 6Н), 1,30 (І, 6Н). Р ЯМР (СОСІз 4 -109500300): 20, 16бмлн".
Схема 19 содою Од КО,
Мо де т Ви н де її н
Нео, РОС н дк 183 РОЗЕС 181 Оз
Діетилфосфонат 19.1: Розчин в етилацетаті/етанолі (2мл/тІмл) сполуки 18.3 (14мг, 15,5мкМоль) гідрогенізували при Татм. у присутності 1095 Ра/С (5мг) протягом Згод. Каталізатор після цього видаляли шляхом фільтрації і фільтрат концентрували під зниженим тиском для одержання потрібного продукту 19.1 (10мг, 9095). ЯМР (СОСІз - -15950О0з30): б 6,6-7,0 (т, 16 Н), 4,5-4,65 (24, 2Н), 4,1-4,3 (т, 6Н). 2,7-3,0 (т, 6Н), 1,29 (Її, 6Н). Р ЯМР (СОСІзв я -159500300): 20,12млНн.
Схема 20
У Свобоз 204 он то возв 202 зо в'є Я ши ороднидраде - - 203 Ов зол розг передо неродь
Не Раю он та но І н о 7 "В 205 РОЗБЬ 20,6 яв
Монофосфонат 20.2: Розчин у ТНЕ (мл) сполуки 20.1 (280мг, 0,3бммоль) перемішували з карбонатом цезію (140мг, 0,4Зммоль) та діеетилфосфонатгрифлатом 5.3 (110мг, 0,З3бммоль) при кімнатній температурі протягом 4год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском і очищали для одержання 20.2 (130мг, 3995) та відновленого 20.1 (7бмг, 27905).
Трифлатна похідна 20.3: Розчин у ТНЕ (бмл) сполуки 20.2 (130мг, 0,1Зммоль) перемішували з карбонатом цезію (б7мг, 0,21ммоль) та М-фенілтрифторометан-сульфонімідом (бОмг, 0,17ммоль) при кімнатній температурі протягом 4год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском і очищали для одержання 20.3 (125мг, 84905).
Бензиловий етер 20.4: До розчину у ОМЕ (2мл) РаЯА(ОАс)2 (бомг, 267мкМоль) та аррр (105мг, 254мкМоль) додавали 20.3 (120мг, 111мкМоль) в атмосфері азоту з наступним додаванням триетилсилану (О0,Змл). Одержаний в результаті розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 4год, потім концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі для одержання 20.4 (94мг, 92905).
Діетилфосфонат 20.6: Розчин в етилацетаті/"етанолі (2мл/2мл) сполуки 20.4 (28мг, ЗОмкМоль) гідрогенізували при Татм. у присутності 10950 Ра/С (5мг) протягом Згод. Каталізатор видаляли шляхом фільтрації і фільтрат концентрували під зниженим тиском для одержання потрібного продукту 20.5.
Неочищений продукт 20.5 повторно розчиняли у метиленхлориді (2мл) і обробляли ТРА (0,4мл) та краплею води. Після Тгод перемішування при кімнатній температурі реакційну суміш концентрували під зниженим тиском і очищали шляхом препаративної ТІ-С для одержання 20.6 (18мг, 8595, 2 етапи). 6 6,6-7,3 (т, 17 Н), 4,65 (а, 1), 4,58 (9, 1Н), 4,18-4,3 (т, 6Н), 3,3-3,5 (т, 4Н), 2,8-3,1 (т), 1,34 (ї, 6Н). Р ЯМР (СОСІз - -1409520300): 20,16млн. М: 705 (М « 1).
Схема 21 , ЧИ ом мо» ни вн 5 Що оїВи 28 Ви ра ОВ 024 їви он ї МО бом. МО»
СИ се ОХ
Н нд по--Розвь Н а.
Н 212 Ба щі 23 розгь ож. З рові чи МО шефи вач С «МНг
Ме! на р в де Ро сн с52бОз в, дай З
Мео лА РОЗЕЬ м пе о рознь
ОМ. Я, МО 213. РІЩТО» а ИН чи 218 рожь що тес нм М | мно ій НЕ-СНІСМ ло; - о --шж Гей ща
ТЕ: дат дат гл РОЗте 218 РОЗ
Похідна біс-(З-нітробензилу) 21.1: Розчин у ОМЕ (2мл) сполуки 2.8 (0,3г, 0,59ммоль) піддавали реакції з бозоМман (0,07г, 1,7бммоль), З-нітробензилбромідом (0,38г, 1,7бммоль) та йодидом натрію (бОмг,
О,З9ммоль) при кімнатній температурі протягом Згод. Реакційну суміш розподіляли між метиленхлоридом та насиченим розчином Мансаз. Органічну фазу відокремлювали, висушували над Ма»5О»м, концентрували під зниженим тиском і очищали шляхом хроматографії на силікагелі для одержання потрібного продукту 21.1 (0,37г, 829605).
Похідна дифенолу 21.2: Розчин у метиленхлориді (4мл) сполуки 21.1 (0,37г, 0,47ммоль) обробляли
ТЕА (Імл) при кімнатній температурі протягом Згод, а потім концентрували під зниженим тиском і двічі азеотропували СНзСМ для одержання похідної дифенолу 21.2 (0,Зг, кількісно).
Похідна монофосфонату 21.3: Розчин у ТНЕ (8мл) сполуки 18.2 (0,28г, 0,44ммоль) перемішували з карбонатом цезію (0,17г, 0,53ммоль) та діетилфосфонаттрифлатом 5.3 (0,14г, 0,44ммоль) при кімнатній температурі протягом 4год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском і очищали для одержання 21.3 (120мг, 35905) та відновленого 21.2 (150мг, 5395).
Метокси-похідна 21.4: Розчин у ТНЕ (2 мл) сполуки 21.3 (9мг, 11мкМоль) обробляли карбонатом цезію (15мг, 46бмкМоль) та йодометаном (1Оекв. надлишок) при кімнатній температурі протягом бгод. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском і розподіляли між метиленхлоридом та насиченим Мансоз.
Органічну фазу відокремлювали, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом препаративної ТІ С для одержання 21.4 (9мг)
Діетилфосфонат 21.5: Розчин в етилацетаті/етанолі (2мл/О,5мл) сполуки 21.4 (9мг, 11мкМоль) гідрогенізували при Татм. у присутності 1095 Ра/С протягом 4год. Каталізатор видаляли шляхом фільтрації і фільтрат концентрували під зниженим тиском для одержання потрібного продукту 21.5 (4,Змг, 4995, 2 етапи). ЯМР (СОСІз - 10950030): 6 7,0-7,10 (т, 6 Н), 6,8-6,95 (т, 4Н), 6,5-6,6 (т, 4Н), 6,4-6,45 (т, 2Н), 4,72 (З, 2Н), 4,18-4,3 (т, 6Н). 3,72 (5, ЗН), 3,4-3,5 (т, 4Н), 2,8-3,0 (т, 6Н), 1,34 (1 6Н). Р ЯМР (СОСІз « -1409520300): 19,93млн".
Трифлат 21.6: Розчин у ТНЕ (бмл) сполуки 21.3 (0,1г, 0,14ммоль), карбонату цезію (0,07г, 0,21ммоль) та М-фенілтрифторометан-сульфоніміду (бОмг, 0,17ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 4год, а потім концентрували під зниженим тиском і змішували. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі для одержання 21.6 (116бмг, 9095).
Діамін 21.7: Розчин у ОМЕ (2мл) сполуки 21.6 (116мг, 127мкМоль), дррр (бОмг, 145мкМоль) та РЯ(ОАС)2 (ЗОомг, 134мкМоль) перемішували в атмосфері азоту з наступним додаванням триетилсилану (0,Змл) і піддавали реакції з протягом 4год при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували і очищали для одержання 21.7 (5Омг).
Діетилфосфонат 21.8: Розчин в ацетонітрилі (мл) необробленого 21.7 (50мг) обробляли 4895. НЕ (0,1мл) протягом 4год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском і очищали для одержання 21.8 (10мг, 1195 (2 етапи). ЯМР (СОСІз - 10950030): б 7,05-7,30 (т, 9 Н), 6,8-6,95 (а, 2Н), 6,4-6,6 (т, 6Н), 4,72 (З, 2Н), 4,18-4,3 (т, 6Н). 3,4-3,5 (т, 4Н), 2,8-3,0 (т, 6Н), 1,34 (ї 6Н). Р ЯМР (СОСІз - -1409500300): 19,8Змлн".
Схема 22 ож. лі лцй од нт ул до» по А КО м ОКО ши о сно; о н 21 7) м 222 нн ом. ї МО» сссоювто: СЯ ХО деао
І. аміноетил з -- ж дуЕееи ко В м »з о "У розвь на в Мне ном : Мне о 5, нини н "о, м Ме 224 НК рОозвь 205 НУ возвь тру МО ньом. ве Мне 222 - дО -- -- 6 ій Що)
НОМ" ТРОЗЕЬ що "З, 228 . М 22.8 Ні 227 ні
РОзБь РОЗ
Ацетонід 22.1: Розчин в ацетоні/2,2-диметоксипропані (15мл/5мл) сполуки 21.2 (240мг, 0,Зв8ммоль) та толуолсульфонату піридинію (1О0мг) нагрівали при дефлегмації протягом ЗОхв. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш концентрували під зниженим тиском. Залишок розподіляли між метиленхлоридом та насиченим водним розчином МансСоз, висушували, концентрували під зниженим тиском і очищали для одержання 22.1 (225мг, 88965).
Монометокси-похідна 22.2: Розчин у ТНЕ (1О0мл) сполуки 22.1 (225мг, 0,3Зммоль) обробляли карбонатом цезію (160мг, 0,5ммоль) та йодометаном (52мг, 0,37ммоль) при кімнатній температурі до наступного дня. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском і очищали шляхом препаративної хроматографії на колонці з силікагелем для одержання 22.2 (ббмг, 2990) та відновленого вихідного матеріалу 22.1 (25мг, 1195).
Діетилфосфонат 22.3: Розчин у метиленхлориді (2мл) сполуки 22.2 (22мг, З2мкМоль), ОІРЕА (9мг, ббмкМоль) та р-нітрофенілхлороформату (8мг, 40мкМоль) перемішували при кімнатній температурі протягом ЗОхв. Одержану в результаті реакційну суміш піддавали реакції з ОІРЕА (1Омг, 77мкМоль) та аміноетилдіетилфосфонатом 14.7 (12мг, 45мкМоль) при кімнатній температурі до наступного дня.
Реакційну суміш промивали 595 розчином лимонної кислоти, насиченим Мансоз, висушували і очищали шляхом препаративної ТІ-С для одержання 22.3 (12мг, 4395).
Біс(З-амінобензил)-діетилфосфонатний естер 22.5: Розчин в етилацетатій-ВиОН (4мл/2мл) 223 (12мг, 1ЗмкМоль) гідрогенізували при атм. у присутності 1095 Ра/С 95мг) при кімнатній температурі протягом 5год. Каталізатор видаляли шляхом фільтрації. Фільтрат концентрували під зниженим тиском і очищали шляхом препаративної ТІ С для одержання 22.4 (Змг, 7295). Розчин у метиленхлориді (0,5мл) сполуки 22.4 (дмг) обробляли ТЕА (0,1мл) при кімнатній температурі протягом 1год, концентрували під зниженим тиском, а потім двічі азеотронували СНзЗСМ для одержання 22.5 (8,1мг, 8195). ЯМР (СОСІз - -10950О0300): б 7,2 (9, 1н), 6,95-7,15 (т, 6Н), 6,75-6,9 (т, 5 Н), 4,66 (й, 1Н), 4,46 (й, 1Н), 4,06-4,15 (т, 4Н). 3,75 (5, ЗН), 3,6- 3,7 (т, 4Н), 2,6-3,1 (т, 6Н), 2,0-2,1 (т, 2Н), 1,30 (ї, 6Н). Р ЯМР (СОСІз 4 -109500300): 29,5З3млн"!. МО: 790 (М 4-1).
Біс(З-амінобензил) діегилфосфонатний естер 22.7: Сполуку 22.7 одержували з 22.2 (22мг, 32МмкМоль) та амінометилдіетилфосфонату 22.8, як показано вище для одержання 22.5 із 22.2. ЯМР (СОСІз « -109500300): б 7,24 (й, 1Н), 6,8-7,12 (т, 11), 4,66 (0, 1Н), 4,45 (й, 1Н), 4,06-4,15 (т, 4Н). 3,75 (в, ЗН), 2,6- 3,1 (т, 6Н), 1,30 (ї, 6Н). Р ЯМР (СОСІз 4 -109500300): 22,75млн!. МО: 776 (М -- 1).
Схема 23 н ци ТА нії н рлюн щі н пу ріка Зк У
ОВи 28 яви 284 н 232 н ве ункн РАМ» незн РОЮАС)» ної н н 238 Вп ТО А 235 й щої ІН ної ІН що В що 8, 238 р 23.17 ле сисо ож ко ща -080- но нд 238 РОЗНе 239 РН -3 о
Діол 23.1: До розчину сполуки 2.8 (2,98г, 5,84ммоль) у метиленхлориді (14мл) додавали ТЕА (бмл).
Одержану в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2год. Додавали метанол (бмл) та додатковий ТРА (5мл). Реакційну суміш перемішували протягом додаткових 4год, а потім концентрували під зниженим тиском. Залишок промивали гексаном/етилацетатом (1:1) і висушували для одержання сполуки 23.1 (1,8г, 8695) у вигляді білуватої твердої речовини.
Бензиловий сетер 23.3: До розчину сполуки 23.1 (1,8г, 5,03ммоль) у ОМЕ (бмл) та 2,2- диметоксилпропані (12мл) додавали моногідрат р-толуолсульфонової кислоти (0,095г, 0,5ммоль).
Одержану в результаті суміш перемішували при 65"С протягом Згод. Надлишковий 2,2-диметоксилпропан повільно відганяли. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали ТНЕ (50мл), бензилбромід (0,8мл, 6,7З3ммоль) та карбонат цезію (2,0г, 6,13ммоль). Одержану в результаті суміш перемішували при 65"С протягом 16бгод. Реакцію гасили водним розчином оцтової кислоти (495, 100мл) при 02 і екстрагували етилацетатом. Органічну фазу висушували над сульфатом магнію і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі для одержання потрібної моно- захищеної сполуки 233 (1,21г, 4995).
Бензиловий етер 23,5: До розчину сполуки 23.3 (0,65г, 1,3З3ммоль) та М- фенілтрифторометансульфоніміду (0,715г, 2ммоль) у ТНЕ (12мл) додавали карбонат цезію (0,65г, 2ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом Згод. Реакційну суміш фільтрували крізь шар силікагелю і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі для одержання трифлату 23.4 (0,85г). До розчину 1,3-бісідифенілфосфіно)пропану (0,275г, 0,66 ммоль) у ОМЕ (1Омл) додавали ацетат паладію(І!) (0,15г, О,ббммоль) в атмосфері аргону. Цю суміш перемішували протягом 2хв, а потім додавали трифлату 23.4. Після перемішування протягом 2хв, додавали триетилсилан і одержану в результаті суміш перемішували протягом 1,5 год. Розчинник видаляли під зниженим тиском і залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі для одержання сполуки 23.5 (0,56г, 89905).
Фенол 23.6: Розчин 23.5 (0,28г, 0,593ммоль) в етилацетаті (5мл) та ізопропіловому спирті (5мл) обробляли 1095 Ра/С (0,05г) і перемішували в атмосфері водню (балон) протягом 16бгод. Каталізатор видаляли шляхом фільтрації і фільтрат концентрували під зниженим тиском для одержання на виході 23.6 (0,22г, 9795) у вигляді білої твердої речовини.
Дибензилфосфонат 23.7: До розчину сполуки 23.6 (0,215г, 0,56З3ммоль) у ТНЕ (10мл) додавали дибензилтрифлат 3.11 (0,315г, 0,74ммоль) та карбонат цезію (0,325г, 1ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2год, потім розводили етилацетатом і промивали водою. Органічну фазу висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі для одержання сполуки 23.7 (0,31г, 84905).
Дифеніловий естер 23.8: Розчин сполуки 23.7 (0,3г, 0,457ммоль) та бензилброміду (0,165мл, 1,39ммоль) у ТНЕ (10мл) обробляли трет-бутоксидом калію (1М/ТНЕ, 1,2мл) протягом 0,5год. Суміш розводили етилацетатом і промивали НСІ (0,2М). Органічну фазу висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Залишок розчиняли в етилацетаті і обробляли 10905
Ра/С (0,05г) в атмосфері водню (балон) протягом 16бгод. Каталізатор видаляли шляхом фільтрації і фільтрат концентрували під зниженим тиском. Залишок обробляли ТТА (мл) у метанолі (5мл) протягом 1Тгод, а потім концентрували під зниженим тиском. Залишок розчиняли у піридині (Імл) і змішували з фенолом (0,45г, 4,8ммоль) та 1,3-дициклогексилкарбодиімідом (0,38г, 1,85ммоль). Суміш перемішували при 70"С протягом 2год, а потім концентрували під зниженим тиском. Залишок розподіляли між етилацетатом та НСІ (0,2М). Органічну фазу висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі для одержання сполуки 23.8 (0,085г, 2495).
Моноамідат 23.9: До розчину 23.8 (0,085г, 0,11ммоль) в ацетонітрилі (мл) додавали гідроксид натрію (ІМ, 0,25мл) при 0"С. Після перемішування при 0"С протягом 1год суміш підкислювали смолою Юомех до рн - з ії фільтрували. Фільтрат концентрували під зниженим тиском. Залишок розчиняли у піридині (0,5мл) і змішували з гідрохлоридом І-аланінетилового естеру (0,062г, О4ммоль) та 1,3-дициклогексил- карбодиімідом (0,125г, О0,бммоль). Суміш перемішували при 60"С протягом 0,5год, а потім концентрували під зниженим тиском. Залишок розподіляли між етилацетатом та НСІ (0,2М). Органічну фазу висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Залишок очищали шляхом НРІС (0-18, 6595 ацетонітрил / вода) для одержання сполуки 23.9 (0,02г, 2395). "Н ЯМР (СОСІз): б 1,2 (т, ЗН), 1,4 (т, ЗН), 1,8 (Ог5, 2Н), 2,8-3,1 (т, 6Н), 3,5-3,7 (т, 4Н), 3,78 (т, 1Н), 4,0-4,18 (т, 2Н), 4,2-4,4 (т, ЗН), 4,9 (т, 2Н), 6,8-7,4 (т, 24Н). З'Р ЯМР (СОСІв): а 20,9,19,8. МО: 792 (М--1).
Схома 24
Її се дк роде (52 з Є о в) іі у ; ;
ОВ 28 Ва ооодврю ОВ ща ву
Х- ра дочінтчтн
М ди Є ча ч
СТАЮ сю їм ле дк я ву но а ше . щі" ма з) - ї рути г !
ДО шо СДОКО ств у РКОКох у й синю НБН пен зну У
Зова «й сте вве. с як т зва ви зах с
ОЛКСО ше, СО нава и и 0 Ов в т обу т СІ ? да с: ж вто ровк ев ови едко .оджо тт рені ви «ні вну що іа а Вознь ма розв,
Я Я
ММ шпори раце но у (но д зло. Тор 2 вро щи
Ди-трет-бутиловий етер 24.1: До розчину сполуки 2.8 (0,51г, їммоль) та бензилброміду (0,43г, 2,5ммоль) у ТНЕ (бмл) додавали трет-бутоксид калію (1М/ТНЕ, 2,5мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5год, потім розводили етилацетатом і промивали водою. Органічну фазу висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі для одержання сполуки 24.1 (0,62г, 90905).
Діол 24.2: До розчину сполуки 24.1 (0,62г, О0,9ммоль) у метиленхлориді (4мл) додавали ТЕА (мл) та воді (О0,1мл). Суміш перемішували протягом 2год, а потім концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі для одержання сполуки 24.2 (0,443г, 9290).
Бензиловий етер 24.3: Сполуку 24.3 одержували у 4695-й вихідній кількості згідно з процедурою, описаною на Схемі 23 для одержання 233.
Трифлат 24.4: Сполуку 24.4 одержували у 9595-й вихідній кількості згідно з процедурою, описаною на
Схемі 23 для одержання 23.4.
Бензил етер 24.5: Сполуку 24.5 одержували у 9395-й вихідній кількості згідно з процедурою, описаною на Схемі 23 для одержання 23.5.
Фенол 24.6: Сполуку 24,6 одержували у 9695-й вихідній кількості згідно з процедурою, описаною на
Схемі 23 для одержання 23.6 із 23.5.
Дибензилфосфонат 24.7: Сполуку 24.7 одержували у 8295-й вихідній кількості згідно з процедурою, описаною на Схемі 23 для одержання 23.7.
Двокислота 24.8: Розчин 24.7 (0,16г, 0,207ммоль) в етилацетаті (4мл) та ізопропіловому спирті (4мл) обробляли 1095 Ра/С (0,05г) і перемішували в атмосфері водню (балон) протягом 4год. Каталізатор видаляли шляхом фільтрації і фільтрат концентрували під зниженим тиском для одержання на виході 24.8 (0,125г, 98905) у вигляді білої твердої речовини.
Дифеніловий естер 24.9: До розчину сполуки 24.8 (0,12г, 0,195ммоль) у піридині (1мл) додавали фенол (0,19г, 2ммоль) та 1,3-дициклогексилкарбодиїімід (0,206г, 1ммоль). Суміш перемішували при 707С протягом 2год, а потім концентрували під зниженим тиском. Залишок розподіляли між етилацетатом та НСІ (0,2).
Органічну фазу висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі для одержання сполуки 24.9 (0,038г, 25905).
Монолактат 24.11: Сполуку 24.9 перетворювали, через сполуку 24.10, на сполуку 24.11 у 36905-й вихідній кількості згідно з процедурою, описаною на Схемі 23 для одержання 23.9, за винятком застосування етиллактатного естеру замість І -аланінетилового естеру. "Н ЯМР (СОСІв): 61,05, -8 Гу, 1,5Н),1,14,9 2-8 ГЦ, 1,5Н), 1,45 (9,9 - 8 Гц, 1,5Н), 1,55 (9, У - 8 Гц, 1,5Н), 2,6 (рг5, 2Н), 2,9-3,1 (т, 6Н), 3,5- 3,65 (т, АН), 4,15-4,25 (т, 2Н), 4,4-4,62 (т, 2Н), 4,9 (т, 2Н), 5,2 (т, 1Н), 6,9-7,4 (т, 24Н). З'Р ЯМР (СОСІЗз): Я 17,6,15,5. М5: 793 (М.-1).
Схема 25 «Со Х нин М 2ло. ВВ а т бу щей сего, о 25.9 оо о зв ра 252 п є Її
М ММ ІФ ти ДЯК не Що яву 253 ТОТРОЗЕЬ Н 254 Рон 254
КІ а х ТРА що) , Дуо Роде
І КИЙ зв Орож, не Хе а 577 Н Й о 25І Роз» ва 0 Троє
Дибензиловий етер 25.1: Реакцію захисту сполуки 2.10 бензилбромідом здійснювали таким самим способом, як описано на Схемі 23, для одержання сполуки 25.1.
Біс-індазол 25.2: Алкілування сполуки 25.1 бромідом 25.9 здійснювали таким самим способом, як описано на Схемі 23, для одержання сполуки 25.2 у 9695-му виході.
Діол 25.3: Розчин 25.2 (0,18г, 0,178ммоль) в етилацетаті (5мл)) та ізопропіловому спирті (5мл) обробляли 2095 РЯА(ОН)2г/С (0,09г) і перемішували в атмосфері водню (балон) протягом 24год. Каталізатор видаляли шляхом фільтрації і фільтрат концентрували під зниженим тиском для одержання 25,3 у кількісному виході.
Діетилфосфонат 25.4: До розчину сполуки 25.3 (0,124г, 0,15ммоль) в ацетонітрилі (вмл) та ОМЕ (мл) додавали трет-бутоксид калію (0,15мл, 1М/ТНЕ). Суміш перемішували протягом 1Охв для утворення прозорого розчину. До реакційної суміші додавали діетилтрифлат 5.3 (0,045г, 0,15ммоль). Після перемішування протягом 0,5год реакційну суміш розводили етилацетатом і промивали НСІ (0.1М).
Органічну фазу висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском.
Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі для одержання сполуки 25.4 (0,039г, 55905 (на основі відновленого вихідного матеріалу: 0,064г, 5290).
Біс-індазол 25.6: Суміш сполуки 25.4 (0,027г), етанолу (1,5мл), ТРА (0,бмл) та води (0,5мл) перемішували при 60"С протягом 18год. Суміш концентрували під зниженим тиском і залишок очищали шляхом НРІ С для одержання сполуки 25.6 у формі солі ТРА (0,014г, 5195). ІН ЯМР (С0О300):61,4 4,9 - 8
Гц, 6Н), 2,9 (М, 4Н), 3,2 (т, 2Н), 3,58 (рг5, 2Н), 3,65 (т, 2Н), 4,25 (т, 4Н), 4,42 (0,94. - 10 Гц, 2Н), 4,85 (т, 2Н), 6,75(а,9 2-9 Гц, 2Н), 6,9 (т, 4Н), 7,0 (ад, У 2 9 Гц, 2Н), 7,4-7,6 (т, 6Н), 8,1 (рів, 2Н). З'Р ЯМР (СОзО0): б 20,8.
М: 769 (М.-1).
Діетилфосфонат 25.7: Сполуку 25.4 перетворювали на сполуку 25.7 у 76905-й вихідній кількості згідно з процедурами, описаними на Схемі 23 для перетворення 23.3 на 23.5.
Біс-індазол 25.8: Сполуку 25.7 (0,029г) обробляли таким самим способом, як сполуку 25.4 при одержанні 25.6, для одержання сполуки 25.8 у формі солі ТРА (0,0175г, 59965). "Н ЯМР (СО300): 6 1,4 (1, у г 8 Гц, 6Н), 3,0 (М, 4Н), 3,15 (а, У - 14 Гц, 1Н), 3,25 (й, У - 14 Гу, 1Н), 3,58 (Юг5, 2Н), 3,65 (т, 2Н), 4,25 (т, 4Н), 4,42(а,9 -10 Гц, 2Н), 4,85 (т, 23, 6,9(а,9У-9 Гц, 2), 7,0(а,9 -9 Гц, 2Н), 7,1 (9,9. - 7 Гц, 2Н), 7,2-7,6 (т,
ОН), 8,1 (рів, 2Н). Р ЯМР (СОзО0): б 20,8. М5: 753 (Ма1).
Одержання алкілуючих та фосфонатних реагентів
Схема 50 терти виття зл 38 ї й
Я небо по шк спи то. ве заг 583 я дит, МВ ру -
Бо ва ре т кб у СОВИ ваз тв 1. оцБачя пото вм а ал ИН ша и вада ВО хв Тов 508 я а свгнутитком Клин ся тя ват ся й яз дор кх пів КИ Шо «в
ВОрреютку і-Меомю яву у нич ть не вк ак еяню «ун й ом км 15
З-ціано-4-фторо-бензилбромід 3.9: 2-фторро-4-метилбензонітрил серійного виробництаа 50.1 (10Гг, 74іммоль) розчиняли у чотирихлористому вуглеці (5Омл), а потім обробляли МВ5 (16г, 9О0ммоль) з наступною обробкою АЇІВМ (0,6г, З3,7ммоль). Суміш перемішували при 85"С протягом ЗОхв, а потім давали охолонути до кімнатної температури. Суміш фільтрували і фільтрат концентрували під зниженим тиском.
Залишок очищали шляхом елюювання на силікагелі з 5-2095 етилацетатом у гексанах для одержання 3.9 (8,8г, 5690). 4-бензилокси бензил хлорид 3.10 отримують від Аїагісп
Дибензил трифлат 3.11: До розчину дибензилфосфіту 50.2 (100г, 381ммоль) та формальдегіду (37905 у воді, ббмл, 8бОммоль) у ТНЕ (200мл) додавали ТЕА (5мл, Збммоль). Одержану в результаті суміш перемішували протягом год, а потім концентрували під зниженим тиском. Залишок розчиняли у метиленхлориді та гексані (1:1,300мл) висушували над сульфатом натрію, фільтрували крізь шар силікагелю (600г) і елюювали з етилацетатом та гексаном (1:1). Фільтрат концентрували під зниженим тиском. Залишок 503 (95г) розчиняли у метиленхлориді (800мл), охолоджували до -78"С, а потім додавали піридин (5Змл, б5О0ммоль). До охолодженого розчину поволі додавали трифторометансульфоновий ангідрид (120г, 423ммоль). Одержану в результаті реакційну суміш перемішували і поступово нагрівали до -15"С протягом періоду часу 1,5год. Реакційну суміш охолоджували до приблизно -507С, розводили гексаном-етилацетатом (2:11, 500мл) і гасили водною фосфорною кислотою (1М, 100мл) при температурі від -107С до 0"С. Суміш розводили гексаном-етилацетатом (2:11, 1000 мл). Органічну фазу промивали водою, висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі для одержання дибензилтрифлату 3.11 (6бг, 4195) у вигляді безбарвної олії.
Діетилтрифлат 5.3 одержують, як описано у (Теї ГГ ей. 1986,27, р 1477-1480)
З-бензилоксибензилбромід 6.9: До розчину трифенілфосфіну (15,7г, бОммоль) у ТНЕ (150мл) додавали розчин чотирибромистого вуглецю (20г, ббммоль) у ТНЕ (50мл). Утворювався осад, який перемішували протягом 10Охв. Додавали розчин 3-бензилоксибензилового спирту 50.4 (10г, 46,7ммоль). Після перемішування протягом 1,5год реакційну суміш фільтрували і концентрували під зниженим тиском.
Більшість оксиду трифенілфосфіну видаляли шляхом осадження з етилацетату-гексану. Неочищений продукт очищали шляхом хроматографії на силікагелі та осадження з гексану для одержання потрібного продукту З-бензилоксибензилброміду 6.9 (10г, 7790) у вигляді білої твердої речовини.
І-Бутил-З-хлорометилбензоат 14.5: Розчин у бензолі (15мл) З-хлорометилбензойної кислоти 50.5 (1г, 5,8ммоль) нагрівали при дефлегмації з наступним повільним додаванням М,М-диметилформамід-ди-ї- бутилацеталю (5м). Одержаний в результаті розчин піддавали дефлегмації протягом 4год, концентрували під зниженим тиском і очищали на силікагелевій колонці для одержання 14.5 (0,9г, 6090).
Амінопропіл-діетилфосфонат 14.6 отримують від Асго5
Аміноетил-діетилфосфонат оксалат 14.7 отримують від Асго5
Фосфонат амінопропіл-фенол-етиллактату 15.5
М-Св2-амінопропілдифенілфосфонат 50.8: Водний розчин гідроксиду натрію (5О0мл 1М розчину, 5Оммоль) З3-амінопропілфосфонової кислоти 50.6 (Зг, 1,5ммоль) піддавали реакції з СВ2-С1 (41г, 24ммоль) при кімнатній температурі до наступного дня. Реакційну суміш промивали метиленхлоридом, підкислювали за допомогою Юожех 50мх8-200. Смолу відфільтровували. Фільтрат концентрували до сухого стану. Необроблений М-СВ2-амінопропілфосфонову кислоту 50.7 (5,9ммоль) суспендували у
СНЗзСМ (40мл) і піддавали реакції з тіонілхлоридом (5,2г, 44ммоль) при дефлегмації протягом 4год, концентрували і двічі азеотропували за допомогою СНзСМ. Реакційну суміш повторно розчиняли у метиленхлориді (20мл) з наступним додаванням фенолу (3,2г, 23ммоль) і охолоджували до 0"С. До цього холодного розчину при 0"С додавали ТЕА (2,3г, 23ммоль) і перемішували при кімнатній температурі до наступного дня. Реакційну суміш концентрували і очищали на хроматографічній колонці з силікагелем для одержання 50.8 (1,5г, 62905).
Похідна монофенолу 50.9: Розчин у СНзСМ (5мл) сполуки 50.8 (0,8г, 1,88ммоль) охолоджували до 0"С і обробляли водним розчином 1М Маон (4мл, 4ммоль) протягом 2год. Реакційну суміш розводили водою, екстрагували етилацетатом, підкислювали за допомогою Юоумех 50м/х8-200. Водний розчин концентрували до сухого стану для одержання 50.9 (0,56г, 86905).
Похідна монолактату 50.10: Розчин у ОМЕ (мл) необробленого 50.9 (0,17г, 0,48ммоль), ВОР-реагента (0,43г, 0,97ммоль), етиллактату (0,12г, тІммоль) та ОІРЕА (0,31г, 2,4ммоль) піддавали реакції протягом 4 год при кімнатній температурі. Реакційну суміш розподіляли між метиленхлоридом та 595 водним розчином лимонної кислоти. Органічний розчин відокремлювали, концентрували і очищали шляхом препаративної
ТС для одержання 50.10 (0,14г, 6690).
Фосфонат З-амінопропіллактату 15.5: Розчин в етилацетаті/етанолі (1Омл/2мл) сполуки 50.10 (0,14г,
О,Зїммоль) гідрогенізували при лїатм. у присутності 1095 Ра/С (40мг) протягом Згод. Каталізатор відфільтровували. Фільтрат концентрували до сухого стану для одержання 15.5 (0,14г, кількісно). ЯМР (СОСІз): 6 8,0-8,2 (р, ЗН), 7,1-7,4 (т, 5Н), 4,9-5,0 (т, 1Н), 4,15-4,3 (т, 2Н), 3,1-3,35 (т, 2Н), 2,1-2,4 (т, 4Н), 1,4 (9, ЗН), 1,3 (ї, ЗН).
Фосфонат амінопропіл-фенол-етилаланіну 15.6: Сполуку 15.6 (8ВОмг) одержували шляхом реакції 50.9 (16б0мг, 0,45ммоль) та гідрохлоридної солі І -аланінетилового естеру (0,11г, О0,бЗммоль) у присутності
ПІРЕА та ВОР-реагента для одержання 50.11, з наступною гідрогенізацією у присутності 1095 Ра/С та ТРА для одержання на виході 15.6. ЯМР (СОСІз - -1095 СОзО0): 6 8,0-8,2 (5), 7,25-7,35 (І, 2Н), 7,1-7,2 (т, ЗН), 4,0-4,15 (т, 2Н), 3,8-4,0 (т, 1Н), 3,0-3,1 (т, 2Н), 1,15-1,25 (т, 6Н). Р ЯМР (СОСІз- -1095 СОзОБ): 32,18 32,4 млн".
Амінопропіл дибензил фосфонат 15.7:
М-вВОС-3-амінопропілфосфонова кислота 50.13: Водний розчин у ТНЕ-1М (1ІЄбмл-Ібмл) 3- амінопропілфосфонової кислоти 50.12 (1г, 7,2ммоль) піддавали реакції з (ВОС)2О (1,7г, 7,9ммоль) до наступного дня при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували і розподіляли між метиленхлоридом та водою. Водний розчин підкислювали смолою ОЮожшех 50мух8-200. Смолу відфільтровували. Фільтрат концентрували для одержання 50.13 (2,2г, 9295).
М-ВОС-3-амінопропілдибензилфосфонат 50.14: Розчин у СНзСМ (1Омл) сполуки 50.13 (0,15г,
О,бЗммоль), карбонату цезію (0,61г, 1,98ммоль) та бензилброміду (0,24г, 1,57ммоль) нагрівали при дефлегмації до наступного дня. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і розводили метиленхлоридом. Білу тверду речовину відфільтровували і ретельно промивали метиленхлоридом.
Органічну фазу концентрували і очищали шляхом препаративної ТС для одержання 50.14 (0,18г, 70905).
М: 442 (М я Ма).
Амінопропілдибензилфосфонат 15.7: Розчин у метиленхлориді (1,б6мл) сполуки 50.14 (0,18г) обробляли ТЕА (0,4мл) протягом год. Реакційну суміш концентрували до сухого стану і двічі азеотропували СНізСМ для одержання 15.7 (0,2г, у формі солі ТРА). ЯМР (СОСІ»): б 8,6 (Б, 2Н), 7,9 (Б, 2Н), 7,2-7 А (т, ТОН), 4,71-5,0 (2 аба, 4Н), 3,0 (Б, 2Н), 1,8-2 (т, 4Н). ЗР ЯМР (СОСІз): 32,0млн". Е ЯМР (СОСІз): - 76,5 мли".
Амінометилдіетилфосфонат 22.8 отримують від Асго5
Бромометил, тетрагідропіраніндазол 25.9 одержують згідно з ЇУ. Огд. Спет. 1997, 62, рб5б627)
Активність сполук ССРРІ
Вимірювали і демонстрували інгібіторну ефективність ферменту (Кі), антивірусну активність (ЕС5О) та цитотоксичність (СС50) випробуваних сполук.
Біологічні аналізи, які застосовували для характеризації РІ-проліків
Ферментний аналіз ВІЛ-1-протеази (Кі)
В основі аналізу лежить люмінесцентне виявлення розщеплення синтетичного гексапептидного субстрату ВІЛ-1-протеазою у визначеному реакційному буфері, як було описано у публікації М.М. Тоїп апа а.А.Магзпаї, Іпі. 9. Реріїде Ргоїєїп Нев. 36,544 (1990). Субстрат: (2-амінобензоїл) Гпг-Пе-Міе-(р-нітро)Р пе- сіп-Ага
Субстрат отримували від Васпет Саїїогпіа, Іпс. (Тоггапсе, СА; Саї. по. Н-2992)
Фермент: рекомбінантна ВІЛ-1-протеаза, яка експресується в Е. Соїї Фермент отримували від Васпет
Саїогпіа, Іпс. (Тоіттапсе, СА; Саї. по. Н-9040)
Реакційний буфер: 100мМ тіоацетату амонію, рН 5,3 1М хлориду натрію 1мМ етилендіамінтетраоцтової кислоти 1мМ дитіотреїтолу 1095 диметилсульфоксиду Протокол аналізу для визначення сталої інгібування Кі: 1. Приготовляють серію розчинів, які містять ідентичну кількість ферменту (від 1 до 2,5нНМ) і випробують інгібітор у різних концентраціях у реакційному буфері. 2. Переносять розчини (по 190мкл кожного) у білий 96-лунковий планшет 3. Попередньо інкубують протягом 15хв при 370. 4. Солюбілізують субстрат у 10095 диметилсульфоксиді при концентрації 300мкМ. Починають реакцію шляхом додавання 1Омкл 800мкМ субстрату у кожну лунку (кінцева концентрація субстрату 40мкМ). 5. Вимірюють динаміку реакції у реальному часі при 37"С шляхом застосування 96б-лункового флуориметра Сетіпі (Моїесціаг Оемісе5, Зуппумаїе, С А) при (Ех) - З3ЗОнм і ЖЕт) - 420НМ. 6. Визначають початкову швидкість реакцій з різними концентраціями інгібітора і розраховують значення Кі (у пікомолярних одиницях концентрації), застосовуючи програму Еп2Ріцег (Віозої, Сатргідде,
ЦК.) згідно з алгоритмом конкурентного інгібування з сильним зв'язком, описаним у публікації Еппоїїей У.,
Оп Х., апа Тапа 9., Віоспетівігу 36, 12364 (1997)
Аналіз культури клітин анти-ВІЛ-1 (ЕСво)
В основі аналізу лежить кількісне визначення пов'язаного з ВІЛ-1 цитопатичного впливу шляхом колориметричного виявлення життєздатності інфікованих вірусом клітин у присутності або за відсутності випробуваних інгібіторів. Викликану ВІЛ-1! загибель клітин визначають, застосовуючи метаболічний субстрат 2,3-біс(2-метокси-4-нітро-5-сульфофеніл)-2Н-тетразолій-5-карбоксанілід (ХТ), який перетворюють лише інтактними клітинами на продукт з конкретними характеристиками абсорбції, як описано у публікації (Муеївіом/ О5, Кізег Е, Ріпе ОЇ, Вадег у, Зпоетакег ЕН апа Воуй МЕ, 9. Маї!. Сапсег Іпв5і. 81, 577(1989))|.
Протокол аналізу для визначення ЕСбо: 1. Клітини МТ2 тримають у середовищі ЕРМІ-1640 з 595 сироватки ембріона великої рогатої худоби та антибіотиками. 2. Клітини інфікують штамом ВІЛ-1 дикого типу ІВ (Адмапсей Віоїесппоіодіе5, Соїмтбіа, МО) протягом З годин при 37"С, застосовуючи вірусний інокулят, який відповідає кратності інфекції, що дорівнює 0,01. 3. Приготовляють серію розчинів, які містять різні концентрації випробуваного інгібітора, здійснюючи 5- разові серійні розведення у 96-лунковому планшеті (100мкл/лунку). Інфіковані клітини розподіляють по лунках 96-лункового планшета (20000 клітин по 10Омкл/лунку). Включають зразки з необробленими інфікованими та необробленими псевдоінфікованими контрольними клітинами. 4. Клітини інкубують протягом 5 днів при 37"С. 5. Приготовляють розчин ХТТ (бмл на аналітичний планшет) у концентрації 2мг/мл у фосфатно- буферному розсолі, рН 7,4. Нагрівають розчин у водяній ванні протягом 5 при 557"С. Додають 50 кл М- метилфеназонметасульфату (5мкг/мл) на бмл розчину ХІТ. 6. Видаляють 100мкл середовища з кожної лунки на аналітичному планшеті. 7. Додають 100мкл субстратного розчину ХТТ на лунку і інкубують при 37"С протягом 45-60хв в інкубаторі з СО». 8. Додають 20мкл 295 Топ Х-100 на лунку для інактивації вірусу. 9. Зчитують оптичну густину при 450 нм з відніманням фонової оптичної густини при 650 нм. 10. Визначають відсоток оптичної густини відносно необробленого контролю і оцінюють показник ЕС5О як концентрацію медикаменту, яка в результаті забезпечує 5095 захист інфікованих клітин.
Аналіз цитотоксичності культури клітин (ССво):
В основі аналізу лежить оцінка цитотоксичного впливу випробуваних сполук із застосуванням метаболічного субстрату 2,3-біс(2-метокси-4-нітро-5-сульфофеніл)-2Н-тетразолій-5-карбоксаніліду (ХТТ), як описано у (публікації Ууеїзіом О5, Кізег Е, Ріпе О., Вадег У, Зпоетакег ЕН апа Воуа МЕ, . Май. Сапсег
Іпві. 81, 577(1989)|.
Протокол аналізу для визначення ССво: 1. Клітини МТ-2 тримають у середовищі ЕРМІ-1640 з 595 сироватки ембріона великої рогатої худоби та антибіотиками. 2. приготовляють серію розчинів, які містять різні концентрації випробуваного інгібітора, здійснюючи 5- разові серійні розведення у 96-лунковому планшеті (100мкл/лунку). Клітини розподіляють по лунках 96- лункового планшета (20 000 клітин по 100мкл/лунку). Включають зразки з необробленими клітинами як контроль. 3. Клітини інкубують протягом 5 днів при 3770. 4. Приготовляють розчин ХТТ (бмл на аналітичний планшет) у темноті у концентрації 2мг/мл у фосфатно-буферному розсолі, рН 7,4. Розчин нагрівають у водяній ванні при 557С протягом 5хв. Додають 50мкл М-метилфеназонметасульфату (5мкг/мл) на кожні бмл розчину ХТТ. 5. Видаляють 100мкл середовища з кожної лунки на аналітичному планшеті і додають 100мкл субстратного розчину ХТТ на лунку. Інкубують при 37"С від 45 до бОхв в інкубаторі з СО». 6. Додають 20мкл 295 Топ Х-100 на лунку для припинення метаболічного перетворення ХТТ. 7. Зчитують оптичну густину при 45Онм з відніманням фонової при 650нм.
8. Визначають відсоток оптичної густини відносно необробленого контролю і оцінюють показник ССзо як концентрацію медикаменту, яка в результаті забезпечує 5095 інгібування росту клітин. Оптичну густину вважають прямо пропорційною ростові клітин.
Оцінка резистентності (кратність зміни 150М та 184М/ 90М)
В основі аналізу лежить визначення різниці у сприйнятливості до конкретного інгібітора ВІЛ-протеази між штамом ВІЛ-1 дикого тину та мутантним штамом ВІЛ-1, який містить специфічну(ї) пов'язану(і) з резистентністю до ліків мутацію (мутації) у гені вірусної протеази. Абсолютну сприйнятливість кожного вірусу (ЕСво) до конкретної випробуваної сполуки вимірюють шляхом застосування цитопатичного аналізу на основі ХТТ, як описано вище. Ступінь резистентності до випробуваної сполуки розраховують як кратну різницю у ЕСво між вірусом дикого типу та специфічним мутантним вірусом. В цьому полягає стандартний підхід до оцінки резистентності до ліків проти ВІЛ, як вказувалося в різних публікаціях (наприклад, Маднпіге еї а)., Апіїтісгор. Адепі5 СпетоїНег. 46: 731, 2002; Сопо еї аї., Апіїтісгор. Адепіз СпетоїНег. 44: 2319, 2000;
Мапдатте апа Се Сіегса, іп Апіїміга! Тнегару (Еа. Е. Ое Сіегсад), рр. 243, АЗМ Ргезв, Мазпіпдюп, ОС, 20011.
Штами ВІЛ-1, які застосовують для оцінки резистентності:
В аналізах резистентності застосовували два штами мутантних вірусів, які містили мутацію 150М у гені протеази: один з мутаціями М46ІЛА7М/50М (позначений І5ОМ Я), а інший з мутаціями 101/М46І/Л50У (позначений І5ОМ 22) у гені вірусної протеази. Третій вірус з мутаціями ІЗ4АМ/ 90М також застосовували в аналізах резистентності. Мутанти ІЗОМ 1 та І84М/90М будували шляхом гомологічної рекомбінації між трьома фрагментами ДНК, які накладалися один на одного: 1. лінеаризованою плазмідою, яка містить провірусну ДНК ВІЛ-1 дикого типу (штам НХВ2О) з делегованими генами протеази та зворотної транскриптази, 2. утвореним шляхом РСК-ампліфікації фрагментом ДНК, що містить ген зворотної транскриптази зі штаму НХВ2О (дикого типу), 3. фрагментом ДНК гена мутованої вірусної протеази, генерованим шляхом РОСК-ампліфікації. Підхід, подібний до описаного у публікації пі апа Мегїог5 іп
Апіїйтісгор. Адепіз СПпетоїпег. 41: 2781-85,1997, застосовували для побудови мутантних вірусів з генерованих фрагментів ДНК. Суміш фрагментів ДНК вводили у клітини Зир-ТІ з застосуванням стандартного способу електропорації. Клітини культивували у середовищі РЕРМІ-1640 з 1095 ембріональною сироваткою великої рогатої худоби та антибіотиками, доки не з'являвся рекомбінантний вірус (як правило, від 10 до 15 днів після електропорації). Супернатант культури клітин, що містить рекомбінантний вірус, збирали і зберігали в аліквотних кількостях. Після перевірки послідовності гена протеази та визначення титру інфекційного вірусу вірусний запас використовували для досліджень резистентності. Мутантний 150М 2 є резистентним до ампренавіру штамом ВІЛ-1, вибраним іп міо зі штаму дикого типу ШВ у присутності збільшуваної концентрації ампренавіру протягом періоду » 9 місяців із застосуванням способів, подібних до описаних у публікації (Рага!еєдів еї аї., 9. Мігої. 69: 5228-5235, 1995).
Вірус, здатний розвиватись у присутності з5мкМ ампренавіру, збирали з супернатанту інфікованих клітин і використовували для аналізів резистентності після титрування та секвенування гена протеази.
Приклад 37: Активність випробуваних сполук
Дані про інгібіторну ефективність ферменту (Кі), антивірусну активність (ЕС50О) та цитотоксичність (СС50) випробуваних сполук зведено у Таблиці 1. ує
КТК то осн о 954-003
Зайлюня З: Актняність Шийекажяк ферментів (Кі) антивіруси зктивщіть культур клітно (2.50) тя питотокенаність (43750) яноробувинях спзлук.
Зкміщения! Єїеолуке | ЗАМішеяня: Інууниеня | Актвянітх :ПКтОУкСИЯНИ (Ріменізу фосфотекту Пврзітази ВІЛ» кулютури. і ть ! Ї КР яв | ссюраю ! . | Кцямі і ярете ВІЛ)
І І всім не 1 Амвнжніе де юю ЯЕО т темік ВА ЯЮУ не тя пет ви я ЕЕ я шли детнл іа 1 5. КУ фосфоніх її діоккодота! З ЕН Тех як й стр хетраги | і І стер итурт а ЗЕ І чбхй | я тд дижаоня СБК Денису ти ни НИ ши І ше і Н і кА. вла жа влхій ! Я булилестер) в ВТ еШИ ГВЖвЕ: айх дай ши й і | 1 | ВИХАВА» ан ТЯ ' р і Щ бутклестер) й і і Щ
В | 155. | бичОу» І жд ЗМ І
Н | стхоеюсорі | | ! шини иксоя сваяня т)
Н рення Н і еснлестері | і і і
ШКО Бех ОСМЯхва НО шк ібутнаестев) | і і
Ї Пт нини шия стен
І стизосіер) і ! ! ШИ с шин ши
ШИ ши и а шини ше си ї роко В М Кт З Ми и ТУ Меанснтях ЛУК ЯНВ НН ! моноккемх ! | !
Аналіз профілю перехресної резистентності
В основі аналізу лежить визначення різниці сприйнятливості до конкретного інгібітора ВІЛ-протеази між штамом ВІЛ-1 дикого типу та рекомбінантним штамом ВІЛ-1, який експресує специфічну(і) пов'язану(ї) з резистентністю до ліків мутацію(ї) у гені вірусної протеази. Абсолютна сприйнятливість кожного вірусу до конкретної випробуваної сполуки вимірюють шляхом застосування цитопатичного аналізу на основі ХТТ, як описано у Прикладі В. Ступінь резистентності до випробуваної сполуки розраховують як кратну різницю у
ЕС5О між вірусом дикого типу та специфічним мутантним вірусом.
Рекомбінантні штами ВІЛ-1 з мутаціями резистентності м гені протеази: Один мутантний вірус (827Т/84М) одержували від МІН АІО5 Кезеагсп апа Кеїтегепсе Кеадепі Ргодгат (КосКкміе, МО). Більшість мутантних штамів ВІЛ-1 будували шляхом гомологічної рекомбінації між трьома фрагментами ДНК, які накладалися один на одного: 1. лінеаризованою плазмідою, яка містить провірусну ДНК ВІЛ-1 дикого типу (штам НХВ2О) з делегованими генами протеази та зворотної транскриптази, 2. утвореним шляхом РСК-ампліфікації фрагментом ДНК, що містить ген зворотної транскриптази зі штаму НХВ2О (дикого типу), 3. фрагментом
ДНК гена мутованої вірусної протеази, генерованим шляхом РСК-ампліфікації зі зразків плазми пацієнта, що містить ген вірусної протеази зі специфічними мутаціями, вибраними під час антиретровірусної терапії з різними інгібіторами протеази. Додаткові мутантні штами ВІЛ-1 будували, застосовуючи змінену процедуру, яка базується на гомологічній рекомбінації лише двох фрагментів ДНК, які накладаються один на одного: 1. лінеаризованої плазміди, провірусну ДНК ВІЛ-1 дикого типу (штам НХВ20О), у якій делеговано лише ген протеази, та 2. фрагмента ДНК, утвореного шляхом КТ-РСВ-ампліфікації зі зразків плазми пацієнта, що містить ген вірусної протеази зі специфічними мутаціями. В обох випадках суміш фрагментів ДНК вводили у клітини Бир-Т1І шляхом застосування стандартного способу електропорації. Клітини культивували у середовищі ЕРМІ-1640 з 1095 ембріональною сироваткою великої рогатої худоби та антибіотиками, доки не з'являвся рекомбінантний вірус (як правило, від 10 до 15 днів після електропорації). Супернатант культури клітин, що містить рекомбінантний вірус, збирали і зберігали в аліквотних кількостях. Після перевірки послідовності гена протеази та визначення титру інфекційного вірусу вірусний запас використовували для досліджень резистентності.
Приклад 39: Профіль перехресної резистентності випробуваних сполук Профіль перехресної резистентності нині застосовуваних інгібіторів протеази ВІЛ-1 порівнювали з профілем сполук згідно з винаходом (Таблиця 2).
З'айлицн 2, Профіль уерехрогниї резкстевтмості ікузторів протея ЯЛ.Ї ко КТГ Кт ТнУ аг тя дк ! пвшьу вх ях я за|вв|ну з ЯМ ВМ ВК ясть, свиког ак вх шх вх Бо | 85 пу СХ принт
Ре ія фа ІВЖ о: БМ рАЯА ВІВ ВК
Галина, ее КЕ: 4 С я що 7 Кї ї : ие ітУТвня шини пАелфіяакі) 34151 па. 2 | 3 віп 35 зрив 9 і плини ша а БІ СЛ ДОЛ ЛЯ МОЖЕ імені Т 1 зе ма 18 Н РАК У ШКУ ІІ 321 72 На 41 і іСаквхнаай| З ІВ армія. ве іЛолінавю| Я файря вію ща СКК щі 5 і
Мінні б і Ера Вб В я пинивишш шини вм пт п Б У т Ше : я! БЕК аЖ Я ВУ, БЕЛА їй (БІБ 5 Й УТ гі Га ТЕТ
З юов'юхюі з резисіонтвістю мутанії, просуєні у кіусній орютехі. Вкінухи зкікя придстаюлають зервняні мутинії резастєнтікості. " рехвстемтннсю розгляцянуть жк боращову і бідьмуу зміну покиевка БО мутантного вірусу ніхносно агрусу днясто хну.
Розділ Прикладів М
Дія на плазму та РВМС після внутрішньовенного та перорального введення проліків собакам породи бігль
Фармакокінетику фосфонатних проліків 5577366 (РІ-топої ас-іРг), їх активного метаболіту (метаболіт
Х або 5577568) та 5 8373 досліджували на собаках після внутрішньовенного та перорального введення проліків.
Введення дози та збирання зразків. п мімо фазу цього дослідження здійснювали згідно з нормами
Міністерства сільського господарства США (Апіта! Умеаге Асі апа Ше Рибіїс Неай бЗегмісе Роїїсу оп
Нитапе Саге апа О5е ої І арогаогу Апіта!5) і з дотриманням стандартів тваринництва та догляду за тваринами, викладених у публікації Сціде гог те Саге апа зве ої І арогагу Апіта!5, 7" Еайоп, Вемізєй 1996. Усі процедури утримання та дослідження, які стосувалися живих тварин, здійснювали з застосуванням засобів, прийнятих Міжнародною асоціацією з оцінки та акредитації догляду за лабораторними тваринами (АААГГАС).
Кожній тварині з групи, яка складалася з 4 самиць собаки бігль, вводили болюсну дозу 5577366 (РІ- топої! ас-іРг) внутрішньовенно (1мг/кг) у композиції, яка містила 4095 РЕС 300, 2095 пропіленгліколю та 4095
Бос-ї декстрози. Іншій групі з 4 самиць собаки бігль вводили дозу 5577366 перорально (20мг/кг) у композиції, яка містила 6095 вітаміну Е ТРОБ, 3095 РЕС 400 та 1095 пропіленгліколю.
Зразки крові збирали до введення дози і через 5хв, 15хв, ЗОхв, 1год, 2год, 4год, год, 12год та 24год після введення дози. Брали плазму (від 0,5 до мл) з кожного зразка і тримали при -70"С до аналізу. Також збирали зразки крові (8 мл) від кожної собаки через 2, 8 та 24год після введення дози у пробірки масшаїіпег від Весіоп-ОбіскКіпвоп СРТ. РВМС відокремлювали від крові шляхом центрифугування протягом 15 хвилин при 1500-1800 б. Після центрифугування фракцію, яка містила РВМС, переносили у 15мл конічну пробірку для центрифугування і РВМС двічі промивали фосфатним буферним розсолом (РВ5) без Са?" та Мдгх.
Остаточно промиту кульку з клітин тримали при -707С до аналізу.
Вимірювання проліків. метаболіт Х та 558373 м плазмі та РВМС. Для аналізу зразка плазми зразки обробляли шляхом екстрагування твердої фази (5РЕ), процедуру якого описано нижче. Картриджі для екстрагування твердої фази Зрееаізк С18 (мл, 20мг, 10мкМ, від 9.Т. ВаКкег) обробляли 200мкл метанолу, а потім 200мкл води. Аліквотну кількість 200мкл зразка плазми поміщали у кожен картридж, а потім здійснювали два етапи промивання по 200мкл деїонізованої води. Сполуки елюювали з картриджів у двоетапному процесі, кожен із застосуванням 125мкл метанолу. У кожну лунку додавали 50мкл води і змішували. Аліквотну кількість 25мкл суміші вводили в систему для І С/М5/М5 ТпегтоРіппідап Т5О
Опапшт.
Колонкою, яку застосовували для рідинної хроматографії, була НУРОВІТМФ С18 (50 х 2,1мм, 3,5мМкМ) від Тпегто-НурегзіїЇ. Мобільна фаза А містила 1095 ацетонітрилу у 10мМ формату амонію, рН 3,0. Мобільна фаза В містила 9095 ацетонітрилу у 10мММ формату амонію, рН 4,6. Хроматографію здійснювали зі швидкістю потоку 250мкл/хв в ізократичних умовах 4095 мобільної фази А та 6095 мобільної фази В.
Селективний моніторинг реакцій (ЗЕМ) застосовували для вимірювання 5577366, 558373 та Метаболіту Х з позитивним режимом іонізації проби способом "електроспрей". Обмеження кількісного аналізу (00) становило 1нМ для 5577366, 558373 та 5577568 (Метаболіт Х) у плазмі.
Для аналізу зразка РВМС фосфатний буферний розсіл (РВ5) додавали до кожної кульки РВМС для доведення загального об'єму зразка до 500мкл у кожному зразку. Аліквотну кількість 150мкл з кожного зразка РВМС змішували з таким самим об'ємом метанолу, з наступним додаванням 700мкл 195 мурашиної кислоти у воді. Одержану в результаті суміш подавали у картридж для екстрагування твердої фази
Брееаї5зкК С18 (Імл, 20мг, 10мкМ, від .Т. ВаКег), який обробляли, як описано вище. Сполуки елюювали з метанолом після триразового промивання картриджа 1095 метанолом. Розчинник випарювали у потоці М2 і вологовміст зразка відновлювали у 150мкл 3095 метанолу. Вводили аліквотну кількість 75мкл розчину для
І С/М5/М5-аналізу. Обмеження кількісного аналізу становило 0 нг/мл у суспензії РВМСО.
Фармакокінетичні розрахунки. Фармакокінетичні параметри розраховували за допомогою УміпМопіїп.
Для всіх фармакокінетичних розрахунків застосовували неізольований аналіз. Внутрішньоклітинну концентрацію у РВМСО розраховували за виміряними концентраціями у суспензії РВМС на основі відомого об'єму 0,2 піколітра/клітину В.С. Кобіп5, БК. М. 5гіпіма5, С.Кіт, М.Візспоїрегдег, апа А.Ргіаіапа, (1998)
Апіїтісгор. Адепі5 СпетоїНег. 42, 6121.
Профілі залежності часу від концентрації у плазмі та РВМО.
Профілі концентрації-ч-асу 0577366, 5577568 та 558373 у плазмі та РВМС після внутрішньовенного дозування 5577366 порівнювали при мг/кг у собак. Ці дані показують, що проліки можуть ефективно доставляти активні компоненти (метаболіт Х та 558373) у клітини, які, головним чином, відповідають за реплікацію ВІЛ, і що активні компоненти у цих клітинах мають значно довший півперіод, ніж у плазмі.
Фармакокінетичні властивості 5577568 у РВМС після перорального введення 5577366 у собак порівнюють з властивостями нелфінавіру та ампренавір, двома присутніми на ринку інгібіторами ВІЛ- протеази (Таблиця 3). Ці дані показують, що активний компонент (5577568) з фосфонатних проліків має стійкий рівень у РВМС порівняно з нелфінавіром та ампренавіром.
Чапйлнох 3. Корінеявко С57156А з екафінакіром то яморекявійом у "ВМС обл мероронекої н хоєхенких стоком ісхь.
Спінанння 10000 Як 000заня о Зб КМ дмиренне!р. ї ХО мкг іє 105 (КК вій-гох
СВІ | ЛО мік: СВТ об тод 42 000 иМ-тод
Розділ Прикладів О
Внутрішньоклітинний метаболізм/стійкість іп міго 1. Поглинання та стійкість у клітинах МТ2, спокійних та стимульованих РВМСО
Фосфонатні проліки інгібітора протеази (РІ) зазнають швидкого поглинання клітинами та метаболізму для вироблення кислотних метаболітів, включаючи батьківську фосфонову кислоту. Через присутність зарядів кислотні метаболіти є значно більш стійкими у клітинах, ніж незаряджені РІ. Для оцінки відносних внутрішньоклітинних рівнів різних РіІ-проліків три сполуки, які представляють три класи фосфонатних РіІ- проліків - бісамідатний фосфонат, моноамідатний фенокси-фосфонат та монолактатний фенокси- фосфонат (Фігура 1) - інкубували при 1ОмкМ протягом їгод з клітинами МТ-2, стимульованими та спокійними мононуклеарними клітинами периферичної крові (РВМС) (риїзе-фаза). Після інкубації клітини промивали, ресуспендували у середовищах культур клітин і інкубували протягом 24год (спазе-фаза). У певні моменти часу клітини промивали, розкладали і лізати аналізували шляхом НРІ С з УФ-виявленням.
Як правило, лізати клітин центрифугували і 100мкл супернатанту змішували з 200мкл 7,5мкМ ампренавіру (Внутрішній стандарт) у 8090 ацетонітрилу/20905 води і вводили шляхом упорскування в систему для НРІС (7Омкл).
Умови НРІ С:
Аналітична колонка: Ргодіду 005-3, 75 х 4,6,3и 4 С18 захист при 40"С
Градієнт:
Мобільна фаза А: 20мМ тіоацетату амонію у 1095 АСМ/9095 НгО
Мобільна фаза В: 20мМ тіоацетату амонію у 7095 АСМ/30905 НгО 30-100958 за 4хв, 100958 протягом 2хв, 30958 протягом 2хв при 2,5мл/хв.
Час пропускання: хв
УФ-виявлення при 245нмМ
Концентрацію внутрішньоклітинних метаболітів розраховували на основі об'єму клітин 0,2мкл/млн клітин для РВМС і 0,338мкл/млн (0,67бмкл/мл) для клітин МТ-2.
Хімічні структури фосфонатних проліків вибраних інгібіторів протеази та внутрішньоклітинних метаболітів: ча
СТУ Ася о ї о
Е вл Со
А "Ве
(свле. ві . в Всем
Сея" ниш: миши ними пен ши зе пе ТВКСШОСВуЄсюВи НеСВКюбОВИ лляня їм та осно дн ш он | НаСспСНСООВ хід ї он Ї Оспютюсюв ня
Спостерігали значне поглинання та перетворення всіх З сполук в усіх типах клітин (Таблиця 4).
Поглинання у спокійних РВМС було у 2-3 рази більшим, ніж у стимульованих клітинах. 55-16503 та о5- 16571 метаболізувалися до Метаболіту Х та 25-8373. (15-17394 метаболізувалися до Метаболіту ІХ.
Видимі внутрішньоклітинні півперіоди були схожими для всіх метаболітів в усіх типах клітин (7-12год).
Спостерігали стійкість загальних кислотних метаболітів проліків інгібіторів протеази у стимульованих (А), спокійних РВМС (В) та клітинах МТ-2 (С) (год, імпульс 10мкМ, Спазе 24год). 2. Поглинання та стійкість м стимульованих і спокійних Т-клітинах
Оскільки ВІЛ здебільшого діє на Т-лімфоцити, важливим є встановлення поглинання, метаболізму та стійкості метаболітів у людських Т-клітинах. Для оцінки відносних внутрішньоклітинних рівнів різних Рі- проліків 35-16503, 16571 та 17394 інкубували при 10мкМ протягом год зі спокійними та стимульованими
Т-клітинами (риїзе-фаза). Проліки порівнювали з РІ, що не є проліками, нелфінавіром. Після інкубації клітини промивали, ресуспендували у середовищах культур клітин і інкубували протягом 4 годин (спазе- фаза). У певні моменти часу клітини промивали, розкладали і лізати аналізували шляхом НРІ С з УФ- виявленням. Одержання зразка та аналіз були подібними до тих, які описано для МТ-2-клітин, спокійних та стимульованих РВМСО.
Таблиця 5 показує рівні загальних кислотних метаболітів та відповідних проліків у Т-клітинах після риїзе/спазе та безперервної інкубації. Спостерігали значний поглинання/метаболізм у Т-лімфоцитах. Не спостерігалося видимої різниці у поглинанні між стимульованими та спокійними Т-лімфоцитами.
Спостерігали значно вище поглинання фосфонатних РІ, ніж нелфінавіру. 5517394 демонструє вищий внутрішньоклітинний рівень, ніж 5516571 та 5516503. Ступінь перетворення на кислотні метаболіти у різних проліків був різним. (35-17394 виявляв найвищий ступінь перетворення, а потім ішли 55-16503 та 55-16571. Метаболіти, як правило, були сумішшю однакових частин метаболіту моно-фосфонової кислоти та 55-8373, за винятком 55-17394, коли Метаболіт І Х був стійким, без утворення 55-8373.
Таблиця 5, Внутрішньоклітинний рівень метаболітів та інтактних проліків після безперервної інкубації та інкубації протягом 1 год Риїзе/4 год Свазе (10 мкМ/),7 млн о клітин/1 мл) 10 мкМ Рі-проліків та нелфінавіру зі спокійними та стимульованими Т-клітинами
Спокійні Т- | Стимульовані | СпокійніїТ- |Стимульовані Т-
Сполука | Час Кислот| Пролі |Кислота| Пролі | Кислота | Пролік |Кислота | Пролік (од а ки Ме ки Меї и Меї и ) | мес |(мкму) (мкм) (мкм) | (мкм) | (мем) | (мкм) | (мкм) о | 1180 42 2278 0 2989 40 1323 139 16503 2 | 31720 88 1083 16 1867 4 1137 М 4 5262 о 3198 31 1054 119 1008 о о 388 | 1392 187 1417 | 1042 181 858 218 16571 2 947 841 1895 807 1170 82 1006 35 4 | 3518 | 464 | 6147 | 474 1176 37 616 25 0 948 | 1155 186 | 1194 | 4480 14 2818 ю 17394 2 | 7231 | 413 3748 ви 2898 33 1083 51 4 | 10153 | 167 3867 228 1548 39 943 104 о 101 86 886 1239
Нелфінаві! 2 856 846 725 тю
Р
4 992 1526 171 544 3. Поглинання та метаболізм у РВМС вибраних РіІ-проліків після 1год інкубації у клітинах МТ-2 при 10.5 та мкм.
Для визначення того, чи є поглинання/метаболізм у клітинах залежним від концентрації, вибрані Рі інкубували з їщ7мл суспензії клітин МТ-2 (2,74млн клітин/мл) протягом год при 37"С у 3 різних концентраціях: 10,5 та 1мкМ. Після інкубації клітини двічі промивали середовищем культури клітин, розкладали і аналізували, застосовуючи НРІС з УФ-виявленням. Одержання зразка та його аналіз, описано для клітин МтТ-2, спокійних та стимульованих РВМСО. Внутрішньоклітинну концентрацію розраховували на основі кількості клітин, опублікованого об'єму окремої клітини 0,338 рі для клітин МТ-2 та концентрації аналітів у лізатах клітин. Дані показано у Таблиці 6.
Поглинання всіх трьох вибраних РІ у клітинах МТ-2 виявилося незалежним від концентрації у межах 1- мкМ. Метаболізм (перетворення на кислотні метаболіти) виявився залежним від концентрації для 55- 16503 та 55-16577 (З-разове збільшення при їмкМ порівняно з 10мкМ), але незалежним для 55-17394 (монолактат). Перетворення з відповідного метаболіту Х на 5955-8373 було незалежним від концентрації як для 55-16503, так і для 55-16577 (не спостерігали перетворення для метаболіту ЇХ 55-17394).
Таблиця 6. Поглинання та метаболізм вибраних Рі-проліків після 1-год інкубації у клітинах МТ-2 при 10,5 та 1 мкМ.
Клітинно-асоційовані проліки та Б
Позаклітинна и
Сполука | концентрація, Концентрація, маМ на кислотні ши х о 1358 635 11993 68 с8-17394 916 449 | 1365 67 ех 418 238 2519 | 3235 22 05-16576 250 148 | 621 | 1043 40
НІНІ
120 86 1506 | 1712 12
ОСЕЕ
12 18 74 104 29 х Для 5516576 Метаболіт Х є моно-аміномасляною кислотою 4. Поглинання та метаболізм у РВМС вибраних Рі-проліків після 1год інкубації у крові людини при 10мкМ.
Для оцінки відносних внутрішньоклітинних рівнів різних Рі-проліків за умов, які стимулюють іп мімо середовище, сполуки, які представляють три класи фосфонатних Рі-проліків - бісамідатний фосфонат (55- 16503), моноамідатний феноксифосфонат (55-16571) та монолактатний феноксифосфонат (55-17394), інкубували при 1ОмкМ протягом їгод з інтактною людською кров'ю при 37"С. Після інкубації РВМО відокремлювали, потім розкладали і лізати аналізували шляхом НРІС з УфФ-виявленням. Результати аналізу показано у Таблиці 7. Спостерігали значне поглинання/метаболізм у клітинах після інкубації у крові.
Не спостерігалося видимої різниці у поглинанні між 55-16503 та 55-16571. (525-17394 виявляє значно вищий внутрішньоклітинний рівень, ніж 55-16571 та 55-16503.
Ступінь перетворення на кислотні метаболіти у різних проліків є різним після 1год інкубації. 55-17394 виявляв найвищий ступінь перетворення, а потім ішли 55-16503 та 55-16571 (Таблиця 7). Метаболіти, як правило, були сумішшю однакових частин метаболіту моно-фосфонової кислоти та 55-8373 (батьківська кислота), за винятком 55-17394, коли Метаболіт І Х був стійким, без утворення 55-8373.
Таблиця 7. Поглинання та метаболізм у РВМС вибраних РіІ-проліків після 1 год інкубаці у крові людини при 10 мкМ (середн. - 50), М-3).
Внутрішньоклітинні проліки та метаболіти внутрішньоклітинн ден метаболіт МКМ МЕМ 16503 279 47 61 -40 340 - 35 хх, а5-8373 16571 319 112 137 2 62 432 4208 Х, 05-8373 х Внутрішньоклітинний об'єм у РВМСО :- 0,2мкл/млн 5. Розподіл РІ-проліків м РВМСО
Для порівняння розподілу та стійкості РІ-фосфонатних проліків з РІ, що не є проліками, 55-16503, (45- 17394 та нелфінавір, інкубували при 10мкМ протягом год з РВМС (риїзе-фаза). Після інкубації клітини промивали, ресуспендували у середовищах культур клітин і інкубували ще 20год (спазе-фаза). У певні моменти часу клітини промивали і розкладали. Цитозоль клітин відокремлювали від мембран шляхом центрифугування при 9000 хд. Цитозоль та мембрани екстрагували ацетонітрилом і аналізували шляхом
НРГІС з УФ-виявленням.
Таблиця 8 показує рівень загальних кислотних метаболітів та відповідних проліків у цитозолі та мембранах до та після 22год спазе. Обидва проліки виявляли повне перетворення на кислотні метаболіти (25-8373 та Х для 55-16503 і ЇХ для 55-17394, відповідно). Рівень кислотних метаболітів РІ-фосфонатних проліків у цитозольній фракції був у 2-3 рази вищим, ніж у мембранній фракції після 1год риїве і у 10 разів вищим після 22год спазе. Нелфінавір був присутній лише у мембранних фракціях. Поглинання 55-17394 було приблизно у З рази більшим, ніж поглинання 55-16503 і у 30 разів більшим, ніж поглинання нелфінавіру. Метаболіти являли собою еквімолярну суміш метаболіту Х та 05-8373 (батьківська кислота) для 55-16503 і лише метаболіт І Х для 55-17394.
Таблиця 8. Поглинання та розподіл у клітинях метаболітів та інтактних проліків після безперервної інкубації та 1 код Риїзе / 22 гол Сваве інкубаці 10 мкМ РІ- проліків та нелфінавіру зі спокійними РВМС.
ГК клітни| Фракція Сьавзе Сьаве " Кислотні Кислотні метаболіти метаболіт и
О5-16503 | РВМС | Мембрана 228 9 совет шннн юю в 08-17394 | РВМС | Мембрана | 335 сення ее ве ес І ММ І ШІ
Нелфінавір| РВМС | Цитозоль о 0
Вимірювали поглинання та розподіл у клітинах метаболітів та інтактних проліків після 1год риїзе / 22год спавзе інкубації 10мкМ Рі-проліків та Нелфінавіру зі спокійними РВМС. 6. Стійкість вибраних Рі-проліків В екстракті РВМС/собачій плазмі/людській сироватці
Іп міго метаболізм та стійкість РІ-фосфонатних проліків визначали в екстракті РВМС, собачій плазмі та людській сироватці (Таблиця 9). Біологічні зразки, перелічені нижче (120мкл) переносили у 8-пробірковий стрип, поміщали в алюмінієвий 37"С нагрівний блок/контейнер і інкубували при 377"С протягом 5хв.
Аліквоти (2,5мкл) розчину, що містив їмММ випробуваних сполук у ЮОМ5БО, переносили у чистий 8- пробірковий стрип, поміщали в алюмінієвий 37"С нагрівний блок/контейнер. бОмкл аліквот 8095 ацетонітрилу/2095 води, що містили 7,5мМкМ ампренавіру як внутрішній стандарт для НРІ С-аналізу, поміщали у п'ять 8-пробіркових стрипів і тримали на льоді/у замороженому стані до використання.
Ферментну реакцію розпочинали шляхом додавання 120мкл аліквот біологічного зразка у стрип з випробуваними сполуками, застосовуючи багатоканальну піпетку. Стрип відразу піддавали вихровому перемішуванню і з реакційної суміші (20мкл) брали зразок і переносили у стрип з внутрішнім стандартом/АСМ. Зразок розглядали як зразок у нульовому часі (реальний час становив 1-2хв). Потім, у певні моменти часу з реакційної суміші (20мкл) брали зразки і переносили у відповідний стрип ІБ/АСМ. Як правило, час забирання зразка становив 6, 20, 60 та 120хв. Коли було взято зразки в усі моменти часу, у кожну пробірку додавали аліквотну кількість ЗОмкл води і стрипи центрифугували протягом ЗОхв при зо00Охо. Супернатанти аналізували шляхом НРІ С за таких умов:
Колонка: Іпегізії 005-3, 75 х 4,6мм, ЗмкМ при 40"С.
Мобільна фаза А: 20мМ тіоацетату амонію у 1096АСМ/9090води
Мобільна фаза В 20мМ тіоацетату амонію у 7096АСМ/309оводи
Градієнт: від 2090 В до 100905 В за 4хв, 2хв 10095 В, 2хв 2095 В
Швидкість потоку: 2мл/хв
Виявлення: УФ при 243нмМ
Час пропускання: хв
Біологічні зразки, які оцінювали, були такими:
Екстракт клітин РВМС одержували зі свіжих клітин, застосовуючи видозмінену опубліковану процедуру
ІА. Ротроп, І. І етермге, 9-І.. Ітраси, 5. КаНп, апа 0. РагдипНаг, Апіїміга! Снетівігу 5 СпетоїНегару, 5, 91 - 98 (1994)). Тобто, екстракт одержували таким чином: клітини відокремлювали від їх культурального середовища шляхом центрифугування (1000г, 15хв, навколишня температура). Залишок (приблизно 100мкл, 3,5 х 1089 клітин) ресуспендували у 4мл буфера (0,010М НЕРЕФБ, рН 7,4, 50мММ хлориду калію, мМ хлориду магнію і 5мММ а|І-дитіотреїтолу) і руйнували ультразвуком. Лізат центрифугували (9000г, 1Охв, 4"С) для видалення мембран. Верхній шар (0,5мг білка/мл) зберігали при -70"С. Реакційна суміш містила екстракт клітин приблизно 0,5мг білка/мл.
Людська сироватка (об'єднана нормальна людська сироватка від Сеогде Кіпд Віотеаїіса! Зузіетв, Іпс.).
Концентрація білка у реакційній суміші становила приблизно бОмг білка/мл.
Собача плазма (об'єднана нормальна собача плазма (ЕОТА) від Ре! Егеел, Іпс.). Концентрація білка у реакційній суміші становила приблизно бОмг білка/мл.
Таблиця 9: В екстракті РВМС/собачій плазмі/людській сироватці Стійкість вибраних Рі -проліків
БЕ РВМС Собача Людська
Екстракт! плазма Ті»,| сироватка НТУ Все
Ту» хв хв Ту» хв (вм) 16503 2 368 »400 б0ж14 мл і зу Ї ле ! 16 о збжх
Й м: НИ кни ник: ни рт тонни Меотетотттттттттт от тттоттттнтттонтетяттттттттооттнттттнттнннт
Розділ Прикладів В
Таблиця НУ хрерментні тя клітинні дані
Активність формули П АТЕРІ оно о. ОА АЖ в В чно оь клени нон г- каф фі я ий доб фо з, Е о о о. 54-03
Кі ом «ів ж від» до «100 як від» 100 до 1000. 4- ж 1000 є
ЕсСїнМІ «50 ЖЕ від» 50 до 300 т від» 500 до с 5 000 2» 5000 - кратні змінк ІЗОУ те 84УЛ ОМ 230 же від» 10дос 30 жк від» З дак 10 н: «у.
ССоінкМ) «8 як від» З до «50 ж 250 -
Ї Євохуки | КІ | Вб | крані ее зряніс 1 осаінкм)
Я РМР ям | змін змі і) мін і
Я ! разом ем б) ! шаулов мі
Гбнквіняно ех пен МИ Й пд і Немфінакні к я-- їі ш- |. ря же і
КЕ іввнвявр ГК пе ши І етедот
І Ронжавір ря гу я як св сени НИ УНН Мен НЕ -
Н мороки: і п р'ячк ДИ : па ММК ШИ Й
Гбвеннайй КК Шини пед Етт едудння
За ровне яр т
ЗТ МИ Мечі поки Мн :
Петя миши Ман п В,
РЕФОрфонова хислата та сстеря вм щ-
Канни ав ах С фос
Се чай я вв театр ЖЖ Кратність | Кратність | Ся і ам інМ) зчін змін | їмкМі
Я 150 дп) Певудюм | ! ат пече ним чн пани НИ оМме ОМе Е у вн | Й І пато тттяи оспжю осв у виш пи ИН
Главі рр р і і Ов ОБ пили і і пломе Гой ТОЖ ще нин о
НЯ ОР ра пнях ї
Гова І Ши пе ВИНИ 7 х пек тов рн тк с Орог Орос У Й ди в ши: ен ше п
ОН ШИ Орос З рш ! т ! кол і ШИ он і Оби 1 | ж - ї
Рісфосфонова кислота та сетер он Й чи ще чи
Ат р н
СК в
Ж ал ях В;
ГО ГК сю | Кроність Ковнісь Шо ; М) | МУ змо ії змо | ем) ! і ноу і пяУЛІМ по ПОН МО ВОК ВИДИ ОЩ ЗАВ сив
Н он ок нажя В - І г КН К й й сяк й дно
Рі-прима догфанова кислота т стору. вн т зніс подо фс
Як в; . и й
І-й "ве
В ГЕ Ж Яся | Кратність | Країнють Гб! дм (ЯМ) | змі (Оу змін
Ї шт | івулям я дппттннння подих порве пдчюнтннннннн онрон жк ії і
ОБіай ор ош Яя ру ще
ВІ-СНо-фосфонова кислота та естери з Її же АЖ
Ме; на ор ис
М а с она» в о кі ЕС» | Кратність | Кратність | ССхо МКМ. (ЯМ) ФМ) | зміні50У | змін о 184УЛ.90М
ОБІОБІ ее Ек Ж ко шк м п - - -.
ВЕР-Бізмідати "й 27 й в пори Й а: и Як сфоон
Ве 0 о. о Сава ск
НУ! Щ ГУМУ | Вж І Кратність | Кратність і СС (НМ) О(6М) в ібУ і зм 1 мкм
І : Її бо іпеулоюмі
МНЕ ОР Ома не Ки - пшона а па
ОІуУ-В | слу ня -і
Оіу-Во | «пу Во яекоронек і і шичишше ший однини дини; ДИ нин Зими
Ав-в | Ав зоряні роя
Аве МЕН г яв р Що нем ми ЕТ и ї ши іоАйа ої Аа Я ден Ви ! Явиви фо ром ЖК кт Й ув рома роя рон нин нн ав 1 Бен як фек й й і Ріс-Ві Ве рон
Гени о Ввена Ор рр
Кідянлнллня ПО В ПО І ПО ДЯ
РІ-Р-АБіслактчхв жо се Й ойий дреди 4 ре в я 1 ю ЖІ | БСею | Кратиїєть | Кратність | Сб:
Е (ЯМ) (ВМО) ї змін 156У змін | мкм і оту | івауяоом і серб На я ши і
Хассе вас я орожЕ І
Сбасівр | акібо кЯеК ши І
РІ-Р-Монсамідати
Фо рен, Й я ось, ря ви Я я ве
Гог бю | МКрннет | Кратнстк | сн) (МІ ОМ) змію оз омем 150У ПА івеуллюм !
ОР | біуа Її сек ж - Н - : ран БНЕшЕ
ГОРБ Ав Ох пе АРК ОКО
ГР АВаНООїх ШІ і ОР (іме ех ЕК -а- Аве ож Тек : с--- - -
ОРЕ яви речи ниви ни ши
ЖАБ як а сш | ЗЕ ни Я
Овь меччсне нини НН пи !
ОБ АВ ке нини МН ;
ГЕО Ди т ни шт : - !
ОД ТР Ше ле чи пре пов ШЕ ше миши шшшш
БА сь НИ НЕ НОЯ ПОН ПОН
РІЗ Монолактауя пог сту і в
ГР ОВУ РОККОЇ ВС» | Кратність | Кразість| Кратність |Ссю мМ ! | сем їм) змія ізмів БОМ, змо ! : і роб р палю ши м
Ся Фе яр - т
ГОР їж : рон ТП прі чн йти и МЕ щ
КІ Н я ек | - - ! і
ГО ріяж;р як я р. і плете х ше
Уест щи Все | : !
ОБ еВ РЕ нини
Горе тан ОР ТТ мини нин нн го а ко лиш
РЕ іа ШЕ і | | !
І вм і
Око нан нини мн т
ВиМах | І
ОРА | ВЖИ ласо р ек | яю і
М Мн ВИНА МАК МНН ШИН МАН й рООКь (ас ек - -
ГО тане т тр
ЇБснж рат жк тт ШИ
Ек ооо зу КА жк ши п
РОН о Гіасон | тк я пн и І
ПОН т пи НН і он | Е
В1-Р-Монсаактати (2) ча і яр осн г4 8. шеф;
НВ яті віть
Кк жі | ЯСе | Кратність | Кратність | СС (ям) | (М) змів 1 о0змін ЕМ
ІЗ 3 | 184 М
Бал слісия БИ Ба НІБЖИ НИБЖИ ШО серава тт я
ОРЕ Й БЕ й
ОН | (нБа-он Що
ОРЕ Ї ВНЬз-ВЕ ШЕ лосі ШИ Бі НИ НИ зерен 1
ПБС сссваса НИ НЕЛІ ННННИ НИНІ МОНО
РІ-Р-Мовидзктвіик (3
Ка КА оо о
Я ть вл покої Ж ся Країність ши й ! Н ЯМІ ім) змін амій мкм і ! і воучи ваулам 1ООРНО--- Ви ОЇ (5Н че | і жк
Христові | пи Ж : Й ебсвяже тв я нини і ОРОС | (Маск жк !
Бій рай ШИ Іі
Гобкв мн ПУТ ост Шини Ме ши ШИ
ОБ Має Ще Ї сюМме !
ТОРС НМк і (ВИ ух : 7 і
ОРіснесімо (ас яко Г ШИ -
Собко ан а р і снхМмесюМ і Н шви и м ек ни по ШІ
ШММе: нав ше ш-к--к і я шк пттемя р бйе шк 7 ши і о ВОДИДИИНН ПИДКОДИНН ПИ в
РІ -СУН-РАМонолактахи
ЖК й 20. ин о я х Оса
Гн є ач о. ві » - оз
ВГ ві ВІ хі | БСе | КХрзаність І Жратність КОС
ЇМ (ВМ) змін | змін МЕМ
Іжа ал
ЗЯОВа прлнж
ОР тасвоЇ|. о РИ т
РІАСНОоМ-Родієстер тв монлтаютт (1 й ен 28 ер тор ато і Су в. І нИиМчНноноСНье-ОВ; дае 8 їй Кі ТЕС снМ)! Крхенсть | Киуксек» і ІЇджевість Кох ; тем) за ЛУ зів ке «М
ЩО хана | валом
ТЕ ГУ ря ШЕ: нн жи нн ія КІ Ки п У ! с виз ВИМИ де з НишишНи ТАТ ши
ТЯ р: ше зи ши юр і і
В души с гм пи
СТВ Аве Ж пн ни шини
СВ Гаї КК Шия М
СВЕЯМ різні 0001 ШЕ ши ща ре ТЕ птрт ямі :
В ріж | рея і щі ! Творчі рі ро -
Н Н | Н Н
ТВ ная ТЕ я ши мити не ї го І вя-кі жк | зв | - З
РІЄСНУМ-Р-дієстер ха момолактат (7)
Е.
Вч о. Али М ; ща зд ОК ость ! У- а
Би ГУ сне 9 сна Мсн сна ОН 9155
В В Кі 1 Вб | Кратність | Кратність | Об: (ям) (ВМ) змін змін ФММ
БОМ | щауУлоМмМ
Болі ПБИ Б НОБЛНИ ПОЛА НОЯ і
І ія М а ПО ПО
РІ-СНІМ-Р-дієстер тв. монолактат (3) ча я їй і4 Осн «Ї т ІФ 5
Ек
Б о о
Снен-ооною-он
ОВ
КІ ВО Кі ОЇ ВС» | Кратність | Країність | ЄС» і5БМ) | (вм) змін змін МЕМ.
І50У ОН) ГІв4УЛОЮМ пре
ВЕМОРІ-Фосфеонова кислота та озері 01 щої с сур ваша, ( З осн
Ки Ше 8 ши ИН и Гб» кратнкт | Кратнієт | СбюміМ ! щої СУ зви | змін
І і мохи» зваул ЗОМ кое шишши
АОТЖВОТТТТТрТТИТТТ б» і т Н сег: ЗИ ни ни М жк Ки
Кене о бе
КН-- плн ення пионнннаннннм -- -. я
І ев! - дено ! пон по
Гб НИЙ НИМ ЩО
Руси нишитшишшиншшшни вовк ни і ин ми І і й 4 внозечон ИН | і пода Ши Ши ШІ ШІ уч т- | : коня шк | і
ЗШ
РІ-МРІ Фосфонова квехлота тя «стерн с) ча
Ку « /й х вач " з в, би
Ок НЕ ВСхо | Країність ої Країність | СбемкМ (БМ) (ЕМ) і змін зміц
Ї і5аж і Я УЛоМ
І Сов. я РО ря і кох ІД р кров | - я МН ши чи шу шення Шо акя і р ИН І НИ меж Кв) 7 Що
Не я-- -
Но
Й с м вк ня іні й, їв Щ рн ШИ ун кед в МИ ши.
ГЕ Я, ів ! і ок | І пи чу м падку нини нин - тими ши І! Й во пиши
Р1-М-РІ-Фосфолюва кислота то есугрн (Я ша
С х ле
Гу КОР ОВС» | Крапіс | Країниль По мкм ! (МІ | (М) змо 00 і | реву | валом й трлн ря я її сни-ов : | ! їі С у шу яти п р-ов і 8 Сод-ї і | і '
Ядерне ртреннтрттрння я жи й шо й що г їжа
Пов. пт -Ом Н
Коли:
З зн тетни з ше
ВМ Ффаєфонока кислига тв естеря (4) фо путрю тор дюн т с ще а т, тд,
Гз чи я Кк ! ТС» 1 Кряїпюсть | Краєнсух сем Мі ішму! бу ожям зміх Я
І т5бУ во ЕвеуллюМм Я пня інша вій ння Ї ртолттттттт тет
ПН МИ: й пен я пятчА й Ши
К Днноньтр ов і і ; дв | : свв ШИЯ Ко | -- я -
ЩО мне я 11 х є ря і і оса НИ ПНІ КН НИК НИК тд дор І фр нах ві І
І т я Й !
Що дня Й і
Пре рр ТТ
Ву урнновтном і : і ! і
Ши ще | Ро ! сти
Н х ик як ш
В фднеененіноют вени НИ В В ! М нені | ! і - | і пошу и: пиши мини пи ЗИ ни
І Щорсі і
Р. Р.пжязічний мополактот ю ча в - сн «ТГК о і о о, бе На ше
Ві Кі ЕС Кратність Кратність | ССомеМ (ПМ) (НМ) змін змін
БОМ (В) | 184
РІ-М-РІ-фосфовова кислота та естери
В .
АК ай зи сна що х її їй ви г :
Ї Я ЕЕ ІК ем) ЕС | Кратяїсть Ї Кратність | Єбмам ! ' і сам змію | ін ! і | БОУЧИ) НМУЛЛОМ і сю и педа нина з їх 7 іповвавнни ов - сова т ще фен
Мжаі
А аф - а НИМИ Й си нини НИш г й ' м ри фо кош! | Н Н
Іво я її Не і
РгЕ-фФосфонова кисаста та естери нов «ще Ки им На дія й У Я СН
А 0 9 г. ши зи | Кк ТС Країність) Кратність Сеюмкмі (нм їм змін змін і 150 БО | І4УЛоМ і г а Щі як ж Ш кеш щ мовно | роя дити р ша ! ня я пи ее і Мо-л юн І | і
ЦІ ї ! пн, чи нн и ши о 4 -к ! як | Н г СЗЗ і рожк жк ж і вд Н -
Е ось ЖЕ в» МИ як Н І робило нидин Н і фтиттетття т зиичн лоични пенні 1, ІЗ Ук ни я-- Як Й І ротова ! й І ння сен ші
ВА Моможуван-Р1-деосфоконо япохотя гаях
У о. зу ве ра й Г те Се ве і
Товт,
В В ЖРОоРОБСю і Кратнстю | Кратність | беж
ЯМІ ВМ) звів | звів І і КГ овоу ому | звуулоюм он ож ме 1
Оте ОВ ек ! ря пе пай тавя ит щ-О-5ЗЗ вай Бай
Ске їх жк і я рок І
ВИ ооо МИ По МОЛ ПОН НОЯ ін он 5 х
ГК оба як ши пи ни по
ООФКК ІАНОКДЩОН КДАЦО ВИННА ОККО ОКА ОККО ДК
КО-Монофуран-Р ГГ моанозмідати.
Дт и у чек уче
Об» г ве за гоже Кевіаю Т Кратність 1 ЄбюмкМ
ОМ) (М) міом | зно і ТО УДОЮМ
ПОМ ГАВНІ ни чи ни
Й зай сь ПБЛИ Пол ПНЯ ПОН МАЯ
М ИН
РІ-їншій модифікації-Рі- фосфонока кисла та естери.
СИ й- щ: як не
І ї- к ЕС | Кратність | Куатність СбюмкМ (М) | Му зи | о змів ! су 0 зяуУдоом Я кос ШИ ВЕ ї фенол Ка ХІН Як Я Що! ос ваша НИМ НН КИ НИК МАН, г
Бра з ПИШИ МИШКИ НІЖ КАНАВКИ МНН КА (С са Ж Зк т т | - Н роті туту они питання пиши свині ШИ шк кан пе пн «у що дк М ЕЛ ШИ иАсс линии НКИ ШО
І Н ще жк жннининиани поча о
ГУ і фвноп ж г г і - І. мн ж ше пи ми мимо мими ва ї
І Ж. ОВе жк які Ж Щі : се аин п п і М
РІ АмілоР1 фосфонова ккехотя то сетерн, ваш
Су току
У щі - ДУ
В
В, вовк» ОЇ Криїнієтю | Кратність | СсемкМ і
Я і ! (МУ (М): змін змія ! і і і Ї змов) немллюм ! 54 4. |У ем н я рАМНнЬрф ос кі й ! - ! гео НИ Ши Вин ВИ --
Мо ро я т | М т при о тов вивих Пили пивнни зими иининння пемоннннннн се Ваші НБН По НБН НШЕННІ НОШНН - вЕМОБІ же Як | я
Кан ше -3. пи Ши НИ ов РН: як ян І А | ш
ОНО там: з -к й і Щі дуття пиши полаанннх нини
Межа Н й т Н рейх земна якоря ш - о» нема я Я-Е | - 4 шо нут одн пдюннлКунанлнллння синя ся - тини
І Геекі| |" іль В ДИМОВІ МОН М вин ВИ потнннтя
ВУ -Замішеняов | «фпофонова кислота тя остери "а сере о ї а ох Фьлх г с в
Ех ВЕ ЕСю Кратність Н Кратність ТесижкмМ їм) | ям) | лмів 1 змія ! і Бк і вемлоюм пе стни ан нс нас дай піштихикі
Ди як ро п ди: пики зи пер іі же й Ой жк ї тт шви я ще
Перя, кове ях ШИ
ТЕ іо НИМ МИС ПОМ КОМИ КАН й у і - я й як Н 4 шин о ян рої я г шо ЕН І ВЕ: Ж сер
Нкой хм и Ши тр Шо чи о шк я нишнни
І і Кк
Ме ! БРАВО роя ек КУ Н яні Й ИН ИН
На ВЕ я-- Ж ж пк ин шен пуття тою азни Ша | - ей ра ШИ Що восія я жк и БОС! х - 7 ви :
Х ; | пе пи пи ни й Зона ше шо ПшИНИ солей где ув Ту ух помиини питати ї
Бо ой Мо Мокай НИМИ ПЕНІ НОЖНІ ях: У Ше ! а и - 1 - и ння
БУ -Уамінена- гі фосфонояз києтота то естери (2) шов «с воша
У ї ІЗ б х би
КИ ШЕ Ж | Же | Кратність | бен ТБ і (ому сему) змін | зно ж і І5оУ (НУ веуллюм
ЕТ ш я--- ран зкру як - 1 Ж ! - !
ЕЕ яю пар пре реннтвня
Ей НРУ жк ! ! Й р о ВКМЕ Тит сен сани НИ шк
ВВАЖА яйці ЯК ! ване иа з Ви я Пи МИ се Й сел пад ий ПИ а и М об» | ння ЩЕ
Еко ОМ 1 КД !
Ной ВВ ер ще РЄНКОЙ ре нин 7 ше
ТеАС АН вешаві зр знана р тя 21 фей РОСНАМИТ у
ПОВ ПА А А ад оон
РЕ-Алкілсульфаціякі -фосфонола кислата та сстери он й- хе зр и дих «с т ув
Ви 1
ХО Ж вСж ГТ Кратність | Кратність | ОС (ПМ) (Мі змів змін. МЕМ
ОМ (М) | І8аУЛООМ. серед роти бля
РІ Карвавіл-заміщена- РІ -фосдханова кислота ти естери я. ДА
Фй ви : а ч- У
Е 2 б
І я
НЕ З х г Неї Кратність Ї Країнктє З ССхрМ і Н | ЇМ) ВМ) змі» | змін Ї
БОУВИУ щаУллОМ
АЖ Ї
НО рн см Не М --е | й
РУ-Фюсфонова кислота та зстери
Ей
Км рт я її х Й й о
Н й Кі ВСе | Кратність | Куагність й ССю ! ЯМ) Її вм) | за | змія ! мк
Е іо Ну рі4У ОМ | і сви | Й Й ІЙ С рим ян я пиши
Я он! А г
БатдниЯ ШИ али НИ Ш І ре и я поожииниши чин
Коен,
Вл ьо: ЗИ ни В киці ин ож як як Бона о на сп ми пи п В ВИ а няно У ; ж
Й ' і н ; і
І - як ех й Вк о як ; я ! 1
Я як Ек - і че а в ! і і Н ле Щ ші
У М мех еєтви па и сиди ! увів і -
Гн: ду рт г | жк як т кун Би пи пе нин ВИН плетіння х Ж жк ех а їй ж ох: БИЙ шк
И35БИО- тов і
ВІЕ-Р-Бісамідат, моновмідат та маполаюсє "а туя сив. о ба
У ї яр -К « я о 2 бий ІЗ
Ко В ! Кк і ЕСл Кратність | ЖКраїність | ССмкМ. і (М) | яко змін і змін ! ї Бач Іва дом
Ана Зів-Но. я аю
І ОР її АЇВчег я жк
І ;
СОВА З гвеаРе В Й т тт НИ тай жісві Ер шини ши
Ї
РІЧКУ лосфонова кислохв та сстери вно он С с
Ї у М. иа Я р і КЕ Я . -е К ІЗ ї - а 7 о я ши М м Критсь | СМ і | | (М): о0оомін змів
І і | і ровом | калом нн ин з Анни сини списи в ин ннн пон пн
Н КО: і вюнод -яі.і « Н шо шк ле ЕК ПР ни! т
МА: ЖІ ж Он | У ни ми: і око пи ЗІ ДА дини знан
Ї Ні Ов х СУ У Ж ! ; пом ТЗ М ЗД пи м ни і ан он як 7-0 тт осям ОН КІ т ГТ 7
ГООНУнМе ОВ пр пи и
Ов До п про п и пи и В я нг і сутрю Ку у Як Су Не фне
Геть ши Щ СБСю | Кратякт» 7 Краинктя | Се мкм
Н (М) (м) змі: змія їБом(ві» | вельом
Ї віз шт и ши ШИ НИ
Га Авар т ші і
ВІМКЕСРІХВВісямідат їз моновмідат «Й ій Є 2 шив ї- г ї г ть 2 б і
МНЕ
КВ ке Кі і Бсз Жраїність | Кратність ПОС в ми тако ум) змін | ж ' | І зву віз | яул ом
ТОВ ОЇ Аідатх Ж хі Н і і і !
ОР Арх ж кі - і - Ї ; і ши «Фосфатні проліки амиренавіру 7 Й диня На
КАК сур ва ол чо
ТІ Ж вбж 1 ЖКратнсть 1 Кратність сс мкм
І ! (М (ЯМ змін | змін
ІБК (А У ЛЮМ ож но о п мс МО МИХ ВИН
Фосфатні прохіки 94-03 т ОРОзМаХ чі - сут то д-сона з Ге с /а;
ВР Ж Р ОБС» | Країність | Кратнітя | ССЗ (МР ОЇ (МО. | змі: БОУ змі
І і Фо І звіуаюм мини й пря пи пивний «росфат проліки (1577366 (Р 1-моно(5асхїрг) дні. сао. Й ї / с з тод фан су б сн часті
ОР
В КМ) ЕСю Кратвість | Кратність | СС мкм (М) змін ЗОМ змі оо валом
Валінові проліки (Р 1-моно(5)Бас-ЕО оте» и щи» з. «0. х Мо. ять ь б о сна їася
ОРа
КІВ кі ВС | Краткйсть (Кратність змін) Сх мкМ. (М) | (ям) змін т4уплоМ вБбУ птн птн чн нин патентні
Вацдінові проліки 05278053 (РІ-моно(5) ас СНО) а ще М А мн я аа: но
З З З а о ж на о А ще. Й снерравт
Рі іі ВС 3) Країність | Кратність |ССемкМ
І (ПМ) (М) змін 150У змін
У ІАуУЛлОМ ши
ТЄаблнож 11: Диня ферменлицї їх клітинної зктивязсті
Дкакецієте фірму Уа ССР ї тн ї -- ре мит рт яке й Без Каеан - а уж: т на бий ї х й ов в) -ї Ми За Ше
МРІЮ
І фФеретктейтюют Ї 0000 лиха колек коню імя, Бех КМ ребро роя Я п ре КТК ГБ ТчЕУВЕ ГЕН
Їж схе! мі ом НО кА Ї мах мим!
Бор міні Ії, І і шия ШИ ту за ві на | кі М о як ! я ше || і їі ! ! ши не пів гярі я з ім в
І і Е ш не пиши шк яння шк ШИ
І ОеОСюКАве виш Ку | о мети не Ме
НО Ми НИ М нини ши пи нн в пот п о м М МЕ і і і | | і
ШИ МИ НК | шк сарай Я ГІшР Пд МЕ Ко хв ря не я і і і ві ! і і і і | І : шк: ще ие пав УТ ми потуг ! Е і і і і виття п. и с -лк шк гово о рбяре |ніу ю ім мі
Я і Е Горі іюдхісвонямн мк яр Я втра пи ЕК
Ї ен З | | НИ НИ:
І ебеюве Бор я ве реє к вв як се ля ви шишки ШИ вінуон; ТТ не рми ря | ЖЕНЕ р ! Н | ! пи и НН В НИ ИН: і і
Кн ТОЖ р и МО і Ки роя Р Мб ОМ 1 Мо їі аг і і о п опи яр не ТТ і НИ НИ МИ: і | | і : і и НИ: і ; і і і | і | і
Кен ннт бер МК Об я МБ |В РК Ме і ! і Н і - Н і фон тт нин п нн нн на нн ПО
Т пове АіНе оЖит ба 135 МЕ МОБ 4 6 ІЙ ом не і ни НИ: ї і і і рі : | ' Н
Н ' ! Н Н і і В кое ій птах що три осн о нК п ! Н І Н
І
Гжновкізева не сет ЗБ ТЕ МЕ щі 1 М ї і
Главі пн МЕ ее МеВ МОВ нн,
ШЕ р
Н , іх І ' точне БИ ОБ Ор 1 Уві: та 155 Мо | МОТО
Н Я Н Н і КЕ ПИ
ВИМИ МИ М МА КАК КА М я па М ж,
І тА ЕМ МІХ Го т і М М В В
Н | ь ! Н Н Н а ' й ! А ї в др тер ВХ Я
М І В
, рн р: я
З чи фурмсатинй коша й Анюда пз осоомі кла ЯК аКХ й Н і
С беж й АГ Ту У рв М ГЯУУ Яякта 1АЯУКЕК я і і смаком мо іюивіатхі юю ям! х і і і
Її є рек, | тік | і
І : і ! Темі ЕН І п
І я кре ТЯ пар яртртаюттях тат них нини М ВИЙ рт гри фаза пт опію ню мо) хом що с , Н І нн ше ше нів о вади пен я а су нтхномь |і аз з іі вю | т ги ! тав їж ритмі ! І !
Те Н Н Н И Н
КАН - НА онтжрн ння ж БИ шин схе нух бій фаяо і аякі я | во) мо і з» о: | І | ШИ. сля мк 1 А і . плн й дош ! - ва -ї синю і вамізя| м іі зи | з | дя че
Ко пек з і Троя зи я) і у имени зем ян т
Й ШЕ ре і парта Кт (ва; БОЮ І зб | Мо І хо | хо що І
НЕ ФІ 1 |, | 1 ї Н ро . Її 1 ї І |! І і вк и ви Ви В -
Є у тжові ма рі4і вх | «а | іме | вт роб і Ї зе
Не ПИ: | і : ї ! НИНІ ПОВ В ПН ОВО ПОО МНК т Я сті ск і Ї 5 і і
Н є Весно «Ма я їв а же ЕН І зві пе а І | : Ї | | Ї пана Н і. Н пли пеентенний е тес і І. х
Мат ж: сс
Со
Грченнентнами! квт на остов «нік (М і х
Н ро ж отжте ОКО МО СУПУ ЯН ЯКА В ЯК : Ї зур,к | св кн ме ! мо вмів іув заз і
Н і Н ! і Ї вемімі | змі в) м ! З
І р і ! і Н і рію і шин
Н ' Н Н ї ! І 1 І и НИ:
Н ! Н і Н | Н І
З вай І оейнотнтя нн нива вн ней Мій ня ій піно п МН Маваінн сод пий Ї» ме хх яав | зи мо мої! хв і сонеті Я ав шзівіші мі мію| мімію г пенонв пах тоне ще пен рефння пи я
Її сож регі й ней яд Ніна зени тот» зи | хо фр рттвявня ' Тих ее І Й вія зм інфін хі іх нн ис нн нн п п п ин пи и их ї гар 7 Її Я 1 од ГО іаві| зі» лмж вже яв таіно | ви; хо стю й -- 5 ваше ши нн 1 й НН : : Ї ! роохясноуювь| Ме Їх» змію екв | їз»
ГУ Кн» тю 5
Я Фів;
А ч си на а
ЇЇ оЗеюрмевозкй жила АКжмїу до сво хясхм 1К11-4У ККУ. !
ПОПИ ПИ НП нн бевсувй ТЕ УКГ ЖЕ СЕС р Я Гм і Ї ва сейм, М | морю еуякр зу яюмі у
Н Н Н і ж і А | 5 ! ! ! ! ма | і і і ши шин ши и о п п а ісичомеючу со зв | за і м рев в мі мі з іні шк се а: са ШЕ З Я ТЕ НИ ВЕС сс Маси осла; ян 5 рах рі ря хв ря р му Я ! Н Н Й ! ший слкчнй Е. пи сш бе | ХУТВ З ІЗЯКІ І КО МК БИ СЕ
Феї 0 1 25 ОВ РИН МО ОНВ | м МБ оо пи од пи пи п п ниж ар ра кр ТД тяя І МИ і і і І і ! і ї ї м а А
ІЗКОСТРОЖИ вк і рани зиечі | т я, хо БТУВНШЕС
ПОВИ ПИ МИХ НИКІВ АННА МАН ЗАВ КН НАННЯ Акад М рев ок рр ня рн а | ме В не | КЕ і і Н Н Н Н | ЩО ре Й 5 З сут сешевик гух пеюбутя кит і зт і с ду -иЗ йТуюю и Сун з а - - їн Я 4
Кк в ка Гефї
Тооммеонооївкаюі 100000 масі ро свою кн
Гек ле ти ие з ви ма сс я Ку сет ттят тет
РК ТОРТ МКТЕУІ шКТНМУВ ТЯ Б : Н Н Н
Н ім; ин оМ о; їм яляві зва ува ві даю ж
Я о рміютр і вія ім : | ШИ мі і р
Роде ! ст Я ЕХи За 155 1 Уа | 7 | Я КУ І
Н і Н і прот ро ром рнарвува а він і пн я ПА КО СОДА МН КОД МА ДА ПОКО ВИНН ! БЖ ! я Гр Зк СНАУ й КАМ і Ма паро ок Га зе Еко о нок
Гея яко гобтНх | Уран нт
ОДН ЗД фо ПЕ АД ДАК ПД ДІ СКД ВІ ЗАД паній папи,
Й Ж як ТВО Ба зи їЕ 1 М Гог ЗІ р вк. ЗМ БО
Я ІБ ї ВЖК ВТ | мм и НЕ МИ ЕНН С
ПЗ Тева Би вів иа Ів гир ні ке
МН ДИКА ке ви ВО ДАНА КА КОД ЗА ЗАКАА ЗАД АД КАК
РОЙ ікдеоя | БОНН вику ООН з в нище наш пк ни да пон зи и сеефдютя -
Н рн вабнг тЕя т при рфрив зятя
НВ ПОДАНННХ МНН КЛАНУ ЗВ НКИ Зх «ОК ння УНН «НН ВИНИ ЗНУ
Ї тк ери
Кави ре: яко їх З т у не сне З
А що в
ГО пфероткуюкй лнкпіх до ясюві ктик ом рес М ЩЕ грою вору жна чвукі ау ГТУ
Н Н Н Ї ові їв) ом їм кв зувкізмазвіюАЇ Х і ї Н Н .
Е І і : уко» ті кі зм і
Н Н Ї Н Н
Н Н Н ї БОНУ І ! Н і
ТПП СК ОСП Ст Зі пере У МЕ ЯЗ
І І Ї ! !
ШЕ Щ ПОН МАН А НИ ЗА ПОКИ МАНКИ УДННКАЦЕ НААЦННЦІ АКА НААН о тв | ОНР | сш ї я вит в Б жі ! Н і ди Яся вжи ТЕНТ я ру МТ пе 3 я
І В і і
КК, ЕЕ тк аю : ! Ї ШИ м!
РОВНО рних оСвнуєкь ре прак таж; рагряєі ні 1 ГО пе
Й І ! НИ і НИ ї йо ок тьрОВ | СИМ: Я А 33 і віт БОЖІ РЖ ' я
Н НОПОНОКИННщ зинщ УКДДН «ІН ЗОН УДК чн ПДМ Мн УОн и ник нин гав ТУР 1 СЕМ: М їж її ся п ія Я рт
Н Н Н Н Н І Н Н
НК рік УКНОЖИ Ж тар ниг | У ВВЕ : їли ГУ і Ї | Що і
Н Н ПЕН с що ! рота опо ее в Ех я см М М ЕТ
ПОНООА ОАДОН ІКАО ДИ А ЗАД ВАК ДК МАННЯ ЗАЧ УААН «КАН МАННА
Гкя; Тв; І ОСНУКОв, КО МЕ - ЩІ зір ій ше
НВ р ОБШКНЕЬ їі я зр рійн ру т Ух
Н ! ; НИ
І Н
ННЯ КАФКИ МКК МИХ НИКА НААН МАК КИШНХ КАК ЗО КАВИ що
І а пут т, «и В
Заня я
Я В
Гфжентхйї: 00000 Амабачезимові жені Мом
Н зних і 7" і
ГЕНИ я третю ярих пектакитане ТЕ, і І і ів ки ом і їх Нахруюх сухі захо їх і
Н | Н і і: ікх | Ізв! вікі і
НИ Я Роіжі: Ї НИ. 1 ше НИ р
Птрі риси що 5 ! ія : ЕХ я їі І НЕ і | НИ рат важ та пря шешиен взшия
БТ фрі НЕ і ШО 1
ЄВИ Вк ог осно ран НЕННЯ тег
Її які | і ПИ ПЕ М
Ге Дод а М ПИ В а В ПА СО В Ва Я
ТС Гм рстьиеьнУ Н Ї | Н | ! ї '
Її ямі і 1 ' Я і
Івако тт това к т пе я пва тя г тт
Ї яжь| «нов | і НІ і !
Барт акст ей зятя ар рю тних ян! істрожь Н | Н і | ШИ | і сирки сспюроде Бан Кеш пил рю гір рів
ОАЄ СИЗОЕТЬ пон БЕ ТІ й Ї НИ і і бсветьрні ФОКЯ | арен Я
БО мем | ; І Я ШЕ
ГгрлшМу тт су ме МЕМ СМ ЕТ перятятя Пт ни ше ни ші ши и ШЕ і ВО М 1 н | тк СУК пз 15 | Ах 102 і 5 Н Б. ЯЗя. 15 КУ | 588. й ник си шиття ГТ ті | і ! ЗИ. і и ми
Грн роеакове ря тя Кр тиб БОГИ І ЩІ
Н Н : : і І і
І І Н ' Н І 1
Ек КЕ НЄ ВЕ обу ше -- и нн ВВ п в п п а а
ВИННІ ПОН ПОН Н НИНІ КАН ОНИ НАКОНЕЧНИК МЕНЯ ВОНО ВИНИ МОВ ООН ВИ
Ек т мен ТатеТ КТ Я ТНЕ ТЕ еВ МИ 11 і т чор Мова А 15 я оле там хром емо Гб і і Е Н і НИ: ПИ
ПО и ЗД ВИ М ПК ПК А ПОД А ПА ВО ї й Нв» ; ШИ. вні в-У чу у
Пбодмснтики 000 Акти освов кими МЯКІ т зняло і я з ам на ОВ МОВНЕ В Ех И Ор с МВ і фі ізамриняя лах | уза! ля яна, і Ілм| м | | вію Го: зн ше ще і Н Ще Н
Ген вен те рення пкт шк пиття нн - -вав з жів в я во яв сени КР вазрелі мі океняюі ве тм) ов в, вен орк--увН авіа тв віз | но -в. ть си: й пи ШИМИ МК о о НИ МИ В и: жишинИ ши МИ ще шо ши и М М яр Беж мен сяві я. вові. ення : я ев Їж ж МО м; | Мо | Мо казав. стос мадаетй мам за т вм ння зпннннх палінні сіли пив пнів зн ей 1 Кк ее пюф|жіяноониі нове хо | о |в
Ці публікації та патентні заявки, наведені авторами, є включеними шляхом посилання такою самою мірою, як це було б, якби кожна окрема публікація або патентна заявка була конкретно й окремо вказана як включена шляхом посилання.
Хоча вище було детально описано конкретні варіанти втілення, спеціалістові в даній галузі стане чітко зрозумілою можливість багатьох модифікацій варіантів втілення без відхилення від їх вказівок. Усі ці модифікації охоплюються формулою винаходу.

Claims (9)

1. Сполука, що має формулу: нот г ще рив осн, : осо - (в) в/ ве АЗ у якій АЗ являє собою а) -ОСНгР(О)ВІ В»; В) -Р(О)В:В»; с) -СНгР(О)ВІ В»; де в радикалах а), Б), с) Ві та НА незалежно вибрані з групи, яка включає гідрокси, метокси, етокси, трифторетокси, ізопропокси, фенокси, бензилокси та О-півалоїлоксиметил; а) - ОСНгР(О)В: РН», де Кі та Кг незалежно вибрані з групи, яка включає Сіпу-ЕЇ, Аіа-ЕЇ, Ара-ЕЇї, Ма!-ЕЇ, І еи-Еї, Рпе- Ви та Рпе-Еб; е) - ОСНгР(О)ВІ НН», У -ОСНаСНгОСНеР(О)ВІВ», де в радикалах е), Її) Ві являє собою гідрокси, метокси, етокси, трифторетокси, ізопропокси, фенокси або бензилокси, та К2 являє собою Сіе-ЕЇ, І ас-Ме, І ас-ЕЇї, І ас-іРг, І ас-Ви, І ас-ЕЇМОог, І ас-Ме, І ас-ЕЇї, І ас-Вп, І ас-ОН, Нва-Еї, Нба-їВи, Нба-ОН, Мевши-Еї або бімеРго-Ме; 9) -ОСНгР(ОВІ В», де Ві являє собою фенокси, бензилокси, етокси, трифторетокси або гідроксил, та К2 вибраний з Сіу-Ви, АІа-Ме, Аїа-ЕЇї, Аїа-іРг, (С)Аїа-іРг, Аіа-Ви, Абра-Еї, Ара-Ви та Аіа-ОН; п) -СНаМНнОН»СНегР(О)В: В», де Ні являє собою гідрокси, метокси, етокси, трифторетокси, ізопропокси, фенокси або бензилокси, та К2 вибраний з сіе-ЕЇ, І ас-Ме, І ас-ЕЇ, І ас-іРг, І ас-Ви, І ас-ЕїМОг, І ас-Вп, Гас-ОН, Нра-ЕЇї, Нра-їВи, Нба-ОН, МевВш-Еї, рімеРго-Ме, Сіу-Ви, АІа-Ме, Апа-ЕЇї, Аїга-іРг, (0)Аїа-іРг, АіІа-Ви, Ара-ЕЇ, Ара-Ви та Аіа-ОН; та їх енантіомери і діастереомери, а також їх фізіологічно прийнятні солі, гідрати та проліки.
2. Сполука за п. 1, у якій АЗ являє собою -«ОСНеР(О)ВІВ» або -ОСНа.СНгОСНегР(О)В: В» (радикали є) та ї)) та у якій лактатні складноефірні групи мають (А)-конфігурацію.
3. Сполука за п. 1, у якій АЗ являє собою -ОСНеР(О)ВІВ2 або -ОСНаСНгОСНегР(О)В:В» (радикали є) та 5) та лактатні складноефірні групи мають (5)-конфігурацію.
4. Сполука за п. 1, у якій АЗ являє собою -ОСНоР(О)ВІВ» та Ві і В2 незалежно вибрані з групи, яка включає гідрокси та етокси.
5. Сполука за п. 4, у якій Кі і Е2 являють собою гідрокси або етокси.
6. Сполука, що має формулу: нот г б. мМ рн в фон І р осо Я о - А (в) о сх ри р (в) Р -- / св, Е! у якій Кі та Ко незалежно вибрані з групи, яка включає гідрокси, метокси, етокси, трифторетокси, ізопропокси, фенокси, бензилокси та О-півалоїлоксиметил.
7. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-6 у виробництві лікарського засобу для лікування ВІЛ-інфекції.
8. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-6 у виробництві лікарського засобу для лікування захворювань, що впливають на білі кров'яні клітини.
9. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-6 та звичайні носії і наповнювачі.
UA20041109372A 2002-04-26 2003-04-25 Phosphonate analogs of compounds inhibiting hiv proteases, pharmaceutical composition on their basis and their use UA80819C2 (en)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37577902P 2002-04-26 2002-04-26
US37583402P 2002-04-26 2002-04-26
US37566502P 2002-04-26 2002-04-26
US37562202P 2002-04-26 2002-04-26
PCT/US2003/012901 WO2003090690A2 (en) 2002-04-26 2003-04-25 Cellular accumulation of phosphonate analogs of hiv protease inhibitor compounds and the compounds as such

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA80819C2 true UA80819C2 (en) 2007-11-12

Family

ID=29273807

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20041109372A UA80819C2 (en) 2002-04-26 2003-04-25 Phosphonate analogs of compounds inhibiting hiv proteases, pharmaceutical composition on their basis and their use

Country Status (27)

Country Link
US (7) US20060115815A1 (uk)
EP (4) EP1509537B9 (uk)
JP (5) JP2006508634A (uk)
KR (2) KR20040108756A (uk)
CN (4) CN1656109A (uk)
AT (1) ATE367394T1 (uk)
AU (4) AU2003231765B9 (uk)
BR (2) BR0309557A (uk)
CA (3) CA2481261C (uk)
CY (1) CY1108036T1 (uk)
DE (1) DE60315023T2 (uk)
DK (1) DK1509537T3 (uk)
EA (2) EA008775B1 (uk)
ES (1) ES2290485T3 (uk)
HR (2) HRP20041114A2 (uk)
IL (2) IL164491A0 (uk)
IS (2) IS2714B (uk)
MX (2) MXPA04010528A (uk)
NO (2) NO336469B1 (uk)
NZ (1) NZ535828A (uk)
PL (2) PL211979B1 (uk)
PT (1) PT1509537E (uk)
SI (1) SI1509537T1 (uk)
TW (2) TWI332956B (uk)
UA (1) UA80819C2 (uk)
WO (4) WO2003090691A2 (uk)
ZA (2) ZA200409377B (uk)

Families Citing this family (131)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1509537T3 (da) 2002-04-26 2007-11-12 Gilead Sciences Inc Cellulær akkumulering af phosphonatanaloger af HIV-protease-inhibitorforbindelser og forbindelserne som sådanne
US20050239054A1 (en) * 2002-04-26 2005-10-27 Arimilli Murty N Method and compositions for identifying anti-HIV therapeutic compounds
CA2507484A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-17 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted ureas and carbamates
AU2004206821C1 (en) 2003-01-14 2009-10-01 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for combination antiviral therapy
US7452901B2 (en) * 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
US20090247488A1 (en) * 2003-04-25 2009-10-01 Carina Cannizzaro Anti-inflammatory phosphonate compounds
CN101410120A (zh) * 2003-04-25 2009-04-15 吉里德科学公司 抗炎的膦酸酯化合物
US20050261237A1 (en) * 2003-04-25 2005-11-24 Boojamra Constantine G Nucleoside phosphonate analogs
WO2004096237A2 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
US7470724B2 (en) * 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
WO2005002626A2 (en) * 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
MXPA05011289A (es) * 2003-04-25 2006-01-24 Gilead Sciences Inc Compuestos de fosfato que tienen actividad inmunomoduladora.
WO2004096285A2 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Anti-infective phosphonate conjugates
WO2004096234A2 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Kinase inhibitor phosphonate conjugates
US7432261B2 (en) 2003-04-25 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-inflammatory phosphonate compounds
PL1628685T3 (pl) 2003-04-25 2011-05-31 Gilead Sciences Inc Przeciwwirusowe analogi fosfonianowe
WO2004096287A2 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds
US7407965B2 (en) 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
WO2004096233A2 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside phosphonate conjugates
US7491794B2 (en) * 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
CA2543142A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-12 Gilead Sciences, Inc. Methods and compositions for identifying therapeutic compounds
WO2005044279A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-19 Gilead Sciences, Inc. Purine nucleoside phosphonate conjugates
WO2005044308A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-19 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of antimetabolites
BRPI0418031A (pt) * 2003-12-22 2007-04-17 Gilead Sciences Inc inibidores de quinase fosfonato-substituìdos
US20050153990A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Watkins William J. Phosphonate substituted kinase inhibitors
AU2004308974A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Gilead Sciences, Inc. Kinase inhibitor phosphonate conjugates
EP1706405B1 (en) * 2003-12-22 2009-03-04 Gilead Sciences, Inc. 4'-substituted carbovir- and abacavir-derivatives as well as related compounds with hiv and hcv antiviral activity
BRPI0506786A (pt) * 2004-01-12 2007-05-22 Gilead Sciences Inc compostos antivirais de fosfonato de pirimidila e processos de uso
ES2315922T3 (es) * 2004-04-14 2009-04-01 Gilead Sciences, Inc. Analogos de fosfonato de compuestos inhibidores de la integrasa del vih.
AU2011218664B2 (en) * 2004-07-27 2014-08-21 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
US8318701B2 (en) * 2004-07-27 2012-11-27 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of HIV inhibitor compounds
WO2006054182A2 (en) 2004-09-16 2006-05-26 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Phosphoindoles as hiv inhibitors
CN101084231B (zh) * 2004-09-17 2011-08-24 埃迪尼克斯医药公司 作为hiv抑制剂的磷酸-吲哚
EP1807078A1 (en) 2004-10-07 2007-07-18 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Diaminoalkane aspartic protease inhibitors
CA2586363A1 (en) 2004-11-15 2006-05-26 Ceptyr, Inc. Protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use thereof
US8101745B2 (en) 2004-12-16 2012-01-24 The Regents Of The University Of California Lung-targeted drugs
PT1856125E (pt) 2005-02-25 2009-11-06 Tibotec Pharm Ltd Síntese de precursor de inibidor de proteases
JP2008535862A (ja) * 2005-04-08 2008-09-04 キメリクス，インコーポレイテッド ポックスウイルス感染の治療のための化合物、組成物および方法
EP1865967A4 (en) * 2005-04-08 2011-02-09 Chimerix Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING VIRAL INFECTIONS AND OTHER DISEASES
AR053845A1 (es) 2005-04-15 2007-05-23 Tibotec Pharm Ltd 5-tiazolilmetil[(1s,2r)-3-[[(2-amino-6-benzoxazolil)sulfonil)](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]carbamato como mejorador de farmacos metabolizados por el citocromo p450
TWI375560B (en) * 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
KR101294467B1 (ko) * 2005-07-25 2013-09-09 인터뮨, 인크. Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규 거대고리형 억제제
AU2006272521A1 (en) * 2005-07-27 2007-02-01 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate conjugates for inhibition of HIV
DE602006019323D1 (de) * 2005-10-11 2011-02-10 Intermune Inc Verbindungen und verfahren zur inhibierung der replikation des hepatitis-c-virus
TWI411607B (zh) 2005-11-14 2013-10-11 Vitae Pharmaceuticals Inc 天門冬胺酸蛋白酶抑制劑
AR057182A1 (es) 2005-11-28 2007-11-21 Tibotec Pharm Ltd Compuestos de aminofenilsulfonamida sustituida como inhibidores de proteasa del vih
TWI432438B (zh) 2005-11-28 2014-04-01 Tibotec Pharm Ltd 作為ｈｉｖ蛋白酶抑制劑之經取代的胺基苯基磺醯胺化合物及衍生物
DE602006015721D1 (de) * 2005-12-14 2010-09-02 Cipla Ltd Pharmazeutische kombination aus nucleotid und nucleosid-reverse-transkriptase-hemmern (wie tenofovir und lamivudin) in verschiedenen teilen der dosiereinheit
US20070167422A1 (en) * 2006-01-18 2007-07-19 Yu Kwok S Pharmaceutical compositions comprising 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin
WO2007126812A2 (en) 2006-03-29 2007-11-08 Gilead Sciences, Inc. Process for preparation of hiv protease inhibitors
WO2008013834A1 (en) * 2006-07-24 2008-01-31 Gilead Sciences, Inc., Bisfuranyl protease inhibitors
CL2007002689A1 (es) 2006-09-18 2008-04-18 Vitae Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de piperidin-1-carboxamida, inhibidores de la renina; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como hipertension, insuficiencia cardiaca, fibrosis cardiaca, entre otras.
CA2664396A1 (en) 2006-09-29 2008-04-10 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Enantiomerically pure phosphoindoles as hiv inhibitors
US20100173381A1 (en) * 2006-12-18 2010-07-08 University Of Massachusetts Crystal structures of hiv-1 protease inhibitors bound to hiv-1 protease
WO2008115894A1 (en) 2007-03-16 2008-09-25 Sequoia Pharmaceuticals Benzofuran-derived hiv protease inhibitors
EP2139883A4 (en) * 2007-03-23 2011-06-22 Univ Massachusetts HIV-1 protease inhibitor
CL2008001274A1 (es) * 2007-05-03 2008-11-03 Intermune Inc Y Array Biopharma Inc Compuestos macrolidos derivados de 5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropan[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecinilo, inhibidores de la actividad de la proteasa ns3-ns4; su procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; compuestos intermediarios y procedimiento de preparacion; y uso en el tratamiento de.....
WO2008151306A1 (en) * 2007-06-05 2008-12-11 Arizona Board Of Regents, A Body Corporate Of The State Of Arizona, Acting For And On Behalf Of Arizona State University Synthesis of cyclodepsipeptide compounds having antineoplastic and/or antimicrobial activity
KR101551238B1 (ko) 2007-06-29 2015-09-09 한국화학연구원 신규한 ｈｉｖ 역전사효소 억제제
US8354421B2 (en) 2007-06-29 2013-01-15 Korea Research Insitute Of Chemical Technology HIV reverse transcriptase inhibitors
US8901487B2 (en) * 2007-07-20 2014-12-02 George Washington University Subcellular analysis by laser ablation electrospray ionization mass spectrometry
US20100285446A1 (en) * 2007-07-20 2010-11-11 Akos Vertes Methods for Detecting Metabolic States by Laser Ablation Electrospray Ionization Mass Spectrometry
US7964843B2 (en) 2008-07-18 2011-06-21 The George Washington University Three-dimensional molecular imaging by infrared laser ablation electrospray ionization mass spectrometry
US8067730B2 (en) 2007-07-20 2011-11-29 The George Washington University Laser ablation electrospray ionization (LAESI) for atmospheric pressure, In vivo, and imaging mass spectrometry
KR20100092960A (ko) 2007-12-21 2010-08-23 한국화학연구원 Ｈｉｖ 역전사 효소 억제제의 제조 방법
WO2009094191A2 (en) * 2008-01-25 2009-07-30 Chimerix, Inc. Methods of treating viral infections
EP2282762A2 (en) * 2008-04-15 2011-02-16 Intermune, Inc. Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
PT2300013T (pt) * 2008-05-21 2017-10-31 Ariad Pharma Inc Derivados de fósforo como inibidores de cinases
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
WO2009158377A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 Smith Kline Beecham Corporation Salts of methyl 2-((r))-(3-chlorophenyl)((r)-1-((s)-2-(methylamino)-3((r)-tetrahydro-2h-pyran-3-yl)propylcarbamoyl)piperidin-3-yl)methoxy)ethylcarbamate
EA018308B1 (ru) * 2008-07-08 2013-07-30 Джилид Сайэнс, Инк. Соли соединений ингибиторов вич
KR20110075019A (ko) * 2008-10-15 2011-07-05 인터뮨, 인크. 치료용 항바이러스성 펩티드
WO2010075554A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Pharmasset, Inc. Synthesis of purine nucleosides
US8716262B2 (en) 2008-12-23 2014-05-06 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
EP2376514A2 (en) 2008-12-23 2011-10-19 Pharmasset, Inc. Nucleoside analogs
AR075584A1 (es) * 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
EP2270021A1 (en) 2009-06-18 2011-01-05 Centre National de la Recherche Scientifique Phosphonates synthons for the synthesis of phosphonates derivatives showing better bioavailability
US20120232038A1 (en) * 2009-06-25 2012-09-13 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of (3r, 3as, 6ar) - hexahydrofuro [2,3-b] furan-3-yl (1s,2r) - (1-{4-[ (diethoxyphosphoryl) methoxy] pheny1}-3-hydroxy-4- [4-methoxy-n- (2-methylpropyl) benzenesul - fonamido] butan-2-yl) carbamate
US7924650B2 (en) * 2009-06-30 2011-04-12 Oracle America, Inc. Dynamically controlled voltage regulator for a memory
US8987284B2 (en) * 2009-07-02 2015-03-24 Newgen Therapeutics, Inc. Phosphorus containing quinazoline compounds and methods of use
US8614200B2 (en) 2009-07-21 2013-12-24 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for treating ocular conditions
AR077692A1 (es) 2009-08-06 2011-09-14 Vitae Pharmaceuticals Inc Sales de 2-((r)-(3-clorofenil) ((r)-1-((s) -2-(metilamino)-3-((r)-tetrahidro-2h-piran-3-il) propilcarbamoil) piperidin -3-il) metoxi) etilcarbamato de metilo
DE102009041443A1 (de) * 2009-09-16 2011-03-31 Archimica Gmbh Salze des 6-Chlor-4-(cyclopropylethinyl)-1,4-dihydro-4-(trifluormethyl)-2H-3,1-benzoxazin-2-ons und deren Synthese, Aufreinigung und Anwendung als Vorstufen für Efavirenz
RU2012117395A (ru) * 2009-09-28 2013-11-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд Новые макроциклические ингибиторы репликации вируса гепатита с
US20110082182A1 (en) * 2009-10-01 2011-04-07 Intermune, Inc. Therapeutic antiviral peptides
AU2010313273B2 (en) * 2009-10-30 2015-04-02 Emergent Biodefense Operations Lansing Llc Methods of treating viral associated diseases
PT2534150T (pt) 2010-02-12 2017-05-02 Chimerix Inc Métodos para tratar uma infecção viral
PL3290428T3 (pl) 2010-03-31 2022-02-07 Gilead Pharmasset Llc Tabletka zawierająca krystaliczny (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)-4-fluoro-3-hydroksy-4-metylotetrahydrofuran-2-ylo)metoksy)(fenoksy)fosforylo)amino)propanian izopropylu
RS54368B1 (sr) 2010-03-31 2016-04-28 Gilead Pharmasset Llc Kristalni (s)-izopropil 2-(((s)-(((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-diokso-3,4-dihidropirimidin-1-(2h)-il)-4-fluoro-3-hidroksi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metoksi)(fenoksi)fosforil)amino)propanoat
WO2011123672A1 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Pharmasset, Inc. Purine nucleoside phosphoramidate
AU2011248620B2 (en) 2010-04-26 2015-11-26 Chimerix, Inc. Methods of treating retroviral infections and related dosage regimes
US8884027B2 (en) 2010-10-22 2014-11-11 University Of Rochester Melampomagnolide B derivatives as antileukemic and cytotoxic agents
CA2818853A1 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Gilead Pharmasset Llc 2'-spirocyclo-nucleosides for use in therapy of hcv or dengue virus
CN102127030B (zh) * 2011-01-21 2013-05-22 天津大学 4-(取代-1,3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1,4-二氢噁嗪-2-酮类化合物及其制备方法和应用
AU2012250517B2 (en) 2011-05-04 2016-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers
TWI635093B (zh) * 2011-05-19 2018-09-11 基利科學股份有限公司 用於製備抗ｈｉｖ藥劑的方法與中間物
US8829426B2 (en) 2011-07-14 2014-09-09 The George Washington University Plume collimation for laser ablation electrospray ionization mass spectrometry
EP2548991B1 (en) * 2011-07-18 2014-03-05 ESSILOR INTERNATIONAL (Compagnie Générale d'Optique) Machine for coating an optical article with an anti-soiling coating composition and method for using the machine
ES3018133T3 (en) 2011-11-30 2025-05-14 Univ Emory Jak inhibitors for use in the prevention or treatment of a viral disease caused by a coronaviridae
CA3085086C (en) 2011-12-06 2023-08-08 Delta Faucet Company Ozone distribution in a faucet
JP6469567B2 (ja) 2012-05-05 2019-02-13 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物
CN107312039B (zh) 2012-08-30 2019-06-25 江苏豪森药业集团有限公司 一种替诺福韦前药的制备方法
CN105246902B (zh) 2013-03-15 2018-05-04 加利福尼亚大学董事会 无环核苷膦酸二酯
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
JP6313479B2 (ja) 2014-03-14 2018-04-18 オールテック，インク． 有機セレン化合物の組成物およびその使用方法
EP3192794A4 (en) * 2014-09-11 2018-06-27 Shionogi & Co., Ltd. Sustained hiv protease inhibitor
CN111808136B (zh) 2014-09-15 2024-06-11 加利福尼亚大学董事会 核苷酸类似物
WO2016069955A1 (en) * 2014-10-29 2016-05-06 Wisconsin Alumni Research Foundation Boronic acid inhibitors of hiv protease
EP3939985B1 (en) 2014-12-26 2024-05-08 Emory University Pharmaceutical compositions comprising n4-hydroxycytidine derivatives for the treatment or prevention of influenza or coronavirus infections
WO2016187788A1 (en) 2015-05-25 2016-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds useful for treating hiv infection
EP3875462A1 (en) 2015-09-15 2021-09-08 The Regents of The University of California Nucleotide analogs
WO2017048252A1 (en) 2015-09-15 2017-03-23 Alltech, Inc. Compositions of selenoorganic compounds and methods of use thereof
JP2019502363A (ja) 2015-10-30 2019-01-31 エヌビーイー セラピューティクス アクチェン ゲゼルシャフト 抗ｒｏｒ１抗体
US10548910B2 (en) 2015-11-17 2020-02-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Amido-substituted pyridotriazine derivatives useful as HIV integrase inhibitors
CA3007437C (en) 2015-12-21 2021-09-28 Delta Faucet Company Fluid delivery system including a disinfectant device
UA125718C2 (uk) 2016-01-20 2022-05-25 Зе Скріппс Ресеарч Інстітьют Композиції антитіл до ror1 і пов'язані з ними способи
CN107709288A (zh) * 2016-02-03 2018-02-16 四川海思科制药有限公司 一种磷酰胺衍生物及制备方法和用途
CN106045874B (zh) * 2016-05-20 2017-12-05 大连医科大学 二苯甲酮‐二酮酸类化合物，组合物及用途
CN110062627A (zh) 2016-12-02 2019-07-26 默沙东公司 可用作hiv整合酶抑制剂的三环杂环化合物
JOP20190130A1 (ar) 2016-12-02 2019-06-02 Merck Sharp & Dohme مركبات حلقية غير متجانسة رباعية الحلقات مفيدة كمثبطات إنزيم مدمج لفيروس نقص المناعة البشرية (hiv)
WO2018165766A1 (en) * 2017-03-16 2018-09-20 Therapure Biopharma Inc. Method for purification of albumin
CN109305989B (zh) * 2017-07-28 2021-02-26 四川海思科制药有限公司 一种磷酰胺衍生物及制备方法和用途
CN109305990B (zh) * 2017-07-28 2021-02-26 四川海思科制药有限公司 一种磷酸衍生物及制备方法和用途
ES2892402T3 (es) 2017-08-01 2022-02-04 Gilead Sciences Inc Formas cristalinas de ((S)-((((2R,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-il)-4-fluoro-2,5-dihidrofuran-2-il)oxi)metil)(fenoxi)fosforil)-L-alaninato de etilo para tratar infecciones virales
WO2019030240A1 (en) 2017-08-07 2019-02-14 Nbe-Therapeutics Ag ANTIBODIES BINDING TO A LINEAR HUMAN CS1 EPITOPE
ES2995458T3 (en) 2017-12-07 2025-02-10 Univ Emory N4-hydroxycytidine derivative and anti-viral uses related thereto
US11542288B2 (en) * 2020-06-01 2023-01-03 University Of Massachusetts Antiviral compounds
AU2023310177A1 (en) 2022-07-21 2025-03-06 Antiva Biosciences, Inc. Compositions and dosage forms for treatment of hpv infection and hpv-induced neoplasia

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE63869B1 (en) 1986-11-06 1995-06-14 Res Dev Foundation Aerosols containing liposomes and method for their preparation
FR2611203B1 (fr) 1987-02-20 1989-06-09 Sturtz Georges Analogues gem-diphosphoniques d'amethopterine (methotrexate) et de derives deaza-n-10 amethopterine. leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5631370A (en) 1988-01-20 1997-05-20 Regents Of The University Of Minnesota Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides
DE4003574A1 (de) * 1990-02-07 1991-08-08 Bayer Ag Neue dipeptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als renininhibitoren in arzneimitteln
JP3347723B2 (ja) 1990-06-13 2002-11-20 グラツィエル，アーノルド 含リンプロドラッグ
DE69116750T2 (de) 1990-07-04 1996-11-14 Merrell Dow Pharma 9-Purinyl-Phosphonsäurederivate
US5177064A (en) * 1990-07-13 1993-01-05 University Of Florida Targeted drug delivery via phosphonate derivatives
DE4111730A1 (de) 1991-04-10 1992-10-15 Knoll Ag Neue cytarabin-derivate, ihre herstellung und verwendung
EP0531597A1 (en) 1991-09-12 1993-03-17 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel unsaturated acyclic phosphonate derivatives of purine and pyrimidine
US5610294A (en) 1991-10-11 1997-03-11 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Substituted cyclic carbonyls and derivatives thereof useful as retroviral protease inhibitors
GB9126144D0 (en) 1991-12-10 1992-02-12 British Bio Technology Compounds
FR2692265B1 (fr) 1992-05-25 1996-11-08 Centre Nat Rech Scient Composes biologiquement actifs de type phosphotriesters.
IS2334B (is) 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
DE69426904T2 (de) 1993-06-29 2001-10-11 Mitsubishi Chemical Corp., Tokio/Tokyo Phosphonat-Nukleotid Ester-Derivate
US5670497A (en) 1993-07-14 1997-09-23 Ciba-Geigy Corporation Cyclic hydrazine compounds
US5446137B1 (en) 1993-12-09 1998-10-06 Behringwerke Ag Oligonucleotides containing 4'-substituted nucleotides
US5854227A (en) 1994-03-04 1998-12-29 Hartmann; John F. Therapeutic derivatives of diphosphonates
WO1997011092A1 (en) 1994-04-07 1997-03-27 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Cyclosporin phosphate derivatives and medicinal composition
MX9702030A (es) 1994-09-26 1997-06-28 Shionogi & Co Derivado de imidazol.
US5705524A (en) * 1994-11-04 1998-01-06 Gilead Sciences, Inc. Thiepane compounds
EP0789695A2 (en) * 1994-11-04 1997-08-20 Gilead Sciences, Inc. Thiepane compounds inhibiting and detecting hiv protease
US5750493A (en) * 1995-08-30 1998-05-12 Raymond F. Schinazi Method to improve the biological and antiviral activity of protease inhibitors
US5914332A (en) * 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5874577A (en) 1996-04-03 1999-02-23 Medichem Research, Inc. Method for the preparing 9-12-(Diethoxyphosphonomethoxy)ethyl!adenine and analogues thereof
CA2261619C (en) 1996-07-26 2006-05-23 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
DE69716924T2 (de) 1996-08-13 2003-03-20 Mitsubishi Chemical Corp., Tokio/Tokyo Phosphonat-nukleotid-verbindungen
AU4892897A (en) * 1996-09-17 1998-04-14 Amur Pharmaceuticals, Inc. Phospholipid drug derivatives
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
BR9814484A (pt) * 1997-12-24 2000-10-10 Vertex Pharma "pró-drogas de inibidores de aspartil protease"
US6312662B1 (en) 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds
WO1999062921A1 (en) 1998-06-01 1999-12-09 S & T Science And Technology Inc. Antiviral phosphorus derivatives of 4'-thio-5-ethyl-2'-deoxyuridine
GB9815567D0 (en) * 1998-07-18 1998-09-16 Glaxo Group Ltd Antiviral compound
US6319946B1 (en) * 1999-02-12 2001-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of aspartyl protease
US6258831B1 (en) * 1999-03-31 2001-07-10 The Procter & Gamble Company Viral treatment
AR031520A1 (es) * 1999-06-11 2003-09-24 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion
AU769315B2 (en) 1999-08-24 2004-01-22 Cellgate, Inc. Enhancing drug delivery across and into epithelial tissues using oligo arginine moieties
GB9920872D0 (en) * 1999-09-04 1999-11-10 Glaxo Group Ltd Benzophenones as inhibitors of reverse transcriptase
IL131887A0 (en) 1999-09-14 2001-03-19 Dpharm Ltd Phospholipid prodrugs of anti-proliferative drugs
DK1233770T3 (da) * 1999-12-03 2008-06-16 Univ California At San Diego Phosphonatforbindelser
JP2003518128A (ja) 1999-12-22 2003-06-03 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー タンパク質チロシンホスファターゼ１ｂ（ｐｔｐ−１ｂ）のインヒビターとなる芳香族ホスホネート
KR20020093824A (ko) 2000-02-29 2002-12-16 미쯔비시 웰 파마 가부시키가이샤 포스포네이트 뉴클레오티드 화합물
US20030171406A1 (en) 2000-06-13 2003-09-11 Akihiko Sato Medicinal compositions containing propenone derivatives
FR2810322B1 (fr) * 2000-06-14 2006-11-10 Pasteur Institut PRODUCTION COMBINATOIRE D'ANALOGUES DE NUCLEOTIDES ET NUCLEOTIDES (XiTP)
UA72612C2 (en) 2000-07-06 2005-03-15 Pyrido[2.3-d]pyrimidine and pyrimido[4.5-d]pyrimidine nucleoside analogues, prodrugs and method for inhibiting growth of neoplastic cells
US6617310B2 (en) * 2000-07-19 2003-09-09 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Phosphate esters of bis-amino acid sulfonamides containing substituted benzyl amines
ES2536972T5 (es) * 2000-07-21 2022-04-06 Gilead Sciences Inc Profármacos de análogos de nucleótidos de fosfonato y métodos para seleccionar y preparar los mismos
US6420586B1 (en) * 2000-08-15 2002-07-16 University Of Kansas Amino acid-derived cyclic phosphonamides and methods of synthesizing the same
SI1355916T1 (sl) 2001-01-22 2007-04-30 Merck & Co Inc Nukleozidni derivati kot inhibitorji RNA-odvisne RNA virusne polimeraze
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
NZ530098A (en) * 2001-06-20 2006-02-24 Nuevolution As Templated molecules and methods for using such molecules
KR20020097384A (ko) * 2001-06-20 2002-12-31 미쯔비시 도꾜 세이야꾸 가부시끼가이샤 기존의 약제에 내성변이를 가지는 바이러스에 유효한 약제
WO2003028737A1 (en) 2001-08-30 2003-04-10 Mitsubishi Pharma Corporation Anti-viral agents and in-vitro method for the identification of candidates able to inhibit binding of polymerase to epsilon
AU2002343556A1 (en) 2001-12-07 2003-06-23 Eli Lilly And Company Use of phosphonate nucleotide analogue for treating hepatitis b virus infections
KR101016969B1 (ko) 2001-12-21 2011-02-25 에이자이 아이엔씨. 알콜 및 페놀의 수용성 포스포노옥시메틸 유도체를제조하는 방법
PL216224B1 (pl) 2002-02-01 2014-03-31 Ariad Pharmaceuticals Pochodne rapamycyny zawierające fosfor, kompozycja je zawierająca oraz ich zastosowanie
JP2005530689A (ja) 2002-02-08 2005-10-13 コンフォーマ・セラピューティクス・コーポレイション 改良された薬理学的および生物学的特性を有するアンサマイシン
WO2003080078A1 (en) 2002-03-18 2003-10-02 Mitsubishi Pharma Corporation Treatment of pre-core hepatitis b virus mutant infections
DK1509537T3 (da) 2002-04-26 2007-11-12 Gilead Sciences Inc Cellulær akkumulering af phosphonatanaloger af HIV-protease-inhibitorforbindelser og forbindelserne som sådanne
US20050239054A1 (en) * 2002-04-26 2005-10-27 Arimilli Murty N Method and compositions for identifying anti-HIV therapeutic compounds
EP1653976A4 (en) 2003-02-19 2009-07-29 Univ Yale ANTI-VIRAL NUCLEOSIDE ANALOGUE AND METHOD FOR THE TREATMENT OF VIRUS INFECTIONS, IN PARTICULAR HIV INFECTIONS
WO2004096234A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Kinase inhibitor phosphonate conjugates

Also Published As

Publication number Publication date
EP1509537A2 (en) 2005-03-02
CA2481449A1 (en) 2003-11-06
IL164490A (en) 2010-11-30
MXPA04010528A (es) 2005-05-27
HRP20041113A2 (en) 2005-08-31
AU2003231765A1 (en) 2003-11-10
CN1656109A (zh) 2005-08-17
US20050209197A1 (en) 2005-09-22
US20060128692A1 (en) 2006-06-15
IL164490A0 (en) 2005-12-18
HRP20041114A2 (en) 2005-08-31
US20040121316A1 (en) 2004-06-24
WO2004096818A2 (en) 2004-11-11
DE60315023D1 (de) 2007-08-30
ATE367394T1 (de) 2007-08-15
BR0309557A (pt) 2005-03-01
ZA200409376B (en) 2005-11-30
US7462608B2 (en) 2008-12-09
CN101041669A (zh) 2007-09-26
CN101074242A (zh) 2007-11-21
PL211979B1 (pl) 2012-07-31
US7649015B2 (en) 2010-01-19
EA200401436A1 (ru) 2005-04-28
EA200401437A1 (ru) 2005-04-28
SI1509537T1 (sl) 2008-02-29
IL164491A0 (en) 2005-12-18
EP1575486A2 (en) 2005-09-21
TWI332956B (en) 2010-11-11
HRP20041113B1 (en) 2008-09-30
AU2003291998A8 (en) 2004-11-23
US20060115815A1 (en) 2006-06-01
KR20040108757A (ko) 2004-12-24
NZ535828A (en) 2007-10-26
TW200404075A (en) 2004-03-16
EP1501841A2 (en) 2005-02-02
JP2009112319A (ja) 2009-05-28
CN1649885A (zh) 2005-08-03
WO2003091264A2 (en) 2003-11-06
CA2481261C (en) 2011-11-01
US20070190523A1 (en) 2007-08-16
EP1575486A4 (en) 2007-02-28
KR20040108756A (ko) 2004-12-24
WO2003090691A3 (en) 2006-02-09
EP1620445A2 (en) 2006-02-01
CA2481261A1 (en) 2003-11-06
NO20045150L (no) 2005-01-26
AU2003291998A1 (en) 2004-11-23
IS7555A (is) 2004-11-25
US20070010489A1 (en) 2007-01-11
DK1509537T3 (da) 2007-11-12
CY1108036T1 (el) 2013-09-04
AU2003231765B2 (en) 2009-12-10
JP2006508634A (ja) 2006-03-16
DE60315023T2 (de) 2008-04-03
EA008775B1 (ru) 2007-08-31
JP2005523912A (ja) 2005-08-11
HK1073467A1 (en) 2005-10-07
NO20045152L (no) 2005-01-24
CA2481285A1 (en) 2003-11-06
JP2006524487A (ja) 2006-11-02
WO2003090690A2 (en) 2003-11-06
WO2003091264A3 (en) 2004-03-11
IS7556A (is) 2004-11-25
IS2714B (is) 2011-01-15
TW200408645A (en) 2004-06-01
PL374968A1 (en) 2005-11-14
JP4942915B2 (ja) 2012-05-30
EP1509537B1 (en) 2007-07-18
KR100987815B1 (ko) 2010-10-18
CN1313472C (zh) 2007-05-02
MXPA04010527A (es) 2004-12-13
WO2003090691A2 (en) 2003-11-06
JP2005523922A (ja) 2005-08-11
WO2003090690A3 (en) 2004-06-24
ZA200409377B (en) 2006-03-29
ES2290485T3 (es) 2008-02-16
NO336469B1 (no) 2015-08-31
AU2003231765B9 (en) 2010-01-28
AU2003231766A1 (en) 2003-11-10
EP1509537B9 (en) 2007-11-14
BR0309573A (pt) 2005-02-01
WO2004096818A3 (en) 2005-04-07
PL374522A1 (en) 2005-10-31
AU2003228707A1 (en) 2003-11-10
PT1509537E (pt) 2007-11-02
US20050197320A1 (en) 2005-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA80819C2 (en) Phosphonate analogs of compounds inhibiting hiv proteases, pharmaceutical composition on their basis and their use
HUE025013T2 (hu) Szulfonamid-származékok
AU2017357503B2 (en) New anthelmintic quinoline-3-carboxamide derivatives
TWI362934B (en) Phosphonate analogs of hiv inhibitor compounds
CN105451554B (zh) 用于治疗血管紧张素相关疾病的方法、化合物和组合物
JP2005523912A5 (uk)
US12121521B2 (en) Uses of salt-inducible kinase (SIK) inhibitors for treating osteoporosis
UA128921C2 (uk) КОМБІНОВАНА ТЕРАПІЯ, ЩО ВКЛЮЧАЄ ІНГІБІТОР KRAS<sup>G12C</sup> ТА ОДИН АБО ДЕКІЛЬКА ДОДАТКОВИХ ФАРМАЦЕВТИЧНО АКТИВНИХ ЗАСОБІВ, ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ВИДІВ РАКУ
UA76726C2 (uk) Метаботропічні антагоністи рецептора глутамату, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб її одержання
HUE035408T2 (en) Amino-substituted imidazo [1,2-a] pyridinecarboxamides and their use
CN116685332A (zh) 包括碳酸盐的纳米材料
UA126549C2 (uk) Композиція і спосіб для з'єднання позаклітинних доменів типу і та типу іі як гетерологічного химерного білка
UA74130C2 (uk) ЗАСТОСУВАННЯ АНТИТІЛА ПРОТИ БІЛКА, СПОРІДНЕНОГО З ПАРАТИРЕОЇДНИМ ГОРМОНОМ (PTHrP), АБО ЙОГО ФУНКЦІОНАЛЬНО АКТИВНОГО ФРАГМЕНТА І/АБО ЙОГО МОДИФІКОВАНОГО ФРАГМЕНТА ДЛЯ ВИРОБНИЦТВА ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ ДЛЯ ПРОФІЛАКТИКИ АБО ЛІКУВАННЯ КАХЕКСІЇ
ES2910049T3 (es) Moduladores heterocíclicos de la síntesis de lípidos
UA66337C2 (uk) ІНГІБІТОР ФЕРМЕНТУ, ЩО ПЕРЕТВОРЮЄ ІНТЕРЛЕЙКІН-1-<font face="Symbol">b</font>, ТА СПОСІБ ЙОГО ОДЕРЖАННЯ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ Й ПРОФІЛАКТИКИ
CZ262494A3 (en) The use of medicaments for action potentiation and a pharmaceutical preparation
AU2004309379A1 (en) Method and compositions for identifying anti-HIV therapeutic compounds
CN116963729A (zh) 包括可电离脂质的纳米材料
HU230334B1 (hu) Vírus közreműködésével történő, a citoszolba irányuló molekulabevitelre szolgáló fotokémiai internalizáció és eljárás
CN109862893A (zh) 毒蕈碱型乙酰胆碱受体m4的正向别构调节剂
HUT71404A (en) 2,5-dioxo-2,5-dihydro-1h-benz[b]azepines as nmda receptor antagonists
WO2025030135A2 (en) Methods for treating and ameliorating angina, myocardial infarction, reperfusion injury, heart arrhythmias and congestive heart failure (chf)
WO2021100847A1 (ja) カルバリゾホスファチジン酸
AU2013206647A1 (en) Methods and compositions for extending the life span and increasing the stress resistance of cells and organisms
HK1073467B (en) Cellular accumulation of phosphonate analogs of hiv protease inhibitor compounds and the compounds as such