DE69716924T2 - Phosphonat-nukleotid-verbindungen - Google Patents
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Description
- Die Erfindung betrifft neue Phosphonatnukleotidverbindungen, insbesondere betrifft sie neue Phosphonatnukleotidverbindungen, die antivirale Aktivität besitzen und als Arzneimittel nützlich sind, ihre Salze, ihre Hydrate oder ihre Solvate.
- Infektiöse virale Krankheiten werden als wichtiges medizinisches Problem gesehen und mit dem Ziel der Behandlung solcher Krankheiten hat man Versuche unternommen, ein Arzneimittel zu entwickeln, das antivirale Aktivität besitzt, aber das keine Aktivität besitzt, um das Wachstum normaler Zelllinien zu inhibieren. Beispielsweise wurden ausgedehnte Untersuchungen mit Phosphonatnukleotiden als selektive antivirale Mittel durchgeführt. Beispielsweise wurde berichtet, dass 9-(2-Phosphonylmethoxy)ethyladenin (PMEA), 9-(2-Phosphonylmethoxy)ethyl-2,6-diaminopurin (PMDAP) und ähnliche Verbindungen gegenüber Herpes-simplex-Virus Typ 1 und Typ 2 (HSV-1 und HSV-2), humanem Immunodefizienzvirus (HIV) und humanem Hepatitis-B-Virus (HBV) (Yokota et al., Antimicrob. Agents Chemother., 35, 394 (1991); Votruba et al., Mol. Pharmacol., 32, 524 (1987)) wirksam sind.
- Jedoch besitzen diese bekannten Phosphonatnukleotide ein Problem bezüglich der Sicherheit, wie die Möglichkeit, dass sie Toxizität und Mutagenität verursachen, typischerweise einschließlich der Inhibierung des Knochemark- Zellwachs-tums im lebenden Körper (Antiviral Research, 16, 77 (1991)), und da diese Verbindungen keine orale Absorptionsfähigkeit besitzen (De Clercq et al., Antimicrob. Agents Chemother., 33, 185 (1989)), ist ihr Verabreichungsweg auf die intravenöse Injektion, die intramuskuläre Injektion und ähnliche parenterale Verabreichungen beschränkt, um ausreichende Blutgehalte zu erhalten, damit sie ihre Wirkungen entfalten. Da die Behandlung durch parenterale Verabreichung schwierig bei ambulanten Patienten anzuwenden ist, ist ein solches Verfahren für die Behandlung von AIDS, Hepatitis B und ähnlichen Krankheiten, die eine Langzeit-Therapie erfordern, schwierig.
- Andererseits haben die genannten Erfinder früher gefunden, dass spezifische Esterderivate eines Phosphonatnukleotids eine hohe orale Absorptionsfähigkeit (EP 632048) zeigen, aber dies wurde bis jetzt noch nicht in der Praxis erprobt.
- In der EP 0 632 048 A1 werden Phosphonatnukleotidesterderivate der folgenden allgemeinen Formel (I):
- beschrieben, worin der Ring A
- bedeutet, worin R¹ und R² unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Mercapto, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylthio oder Amino bedeuten; R³ C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder Ethyl bedeutet, mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Phenoxy, C&sub7;-C&sub1;&sub0;-Phenylalkoxy und C&sub2;-C&sub5;- Acyloxy; R&sup4; Ethyl mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy, Phenoxy, C&sub7;-C&sub1;&sub0;-Phenylalkoxy und C&sub2;-C&sub5;-Acyloxy, bedeutet; X, Y und Z unabhängig Methin oder ein Stickstoffatom bedeuten; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, beschrieben. Die Phosphonatnukleotidderivate oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze können oral als antivirale Mittel verabreicht werden.
- In der EP 0 785 208 A1 (Stand der Technik gemäß Artikel 54(3) EPÜ) werden Phosphonatnukleotidverbindungen, dargestellt durch die Formel (I), oder ihre Salze oder ein Hydrat oder ein Solvat davon beschrieben:
- worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe, substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, ein Halogenatom, Aminogruppe oder Nitrogruppe bedeutet; R² und R³ unabhängig ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub2;&sub2;-Alkylgruppe, eine Acyloxymethylgruppe, eine Acylthioethylgruppe oder eine Ethylgruppe, substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, bedeuten; R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, bedeutet; und X ein Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom bedeutet. Diese Verbindungen besitzen antivirale Aktivität.
- Antonin Holy et al. beschreiben in Collection of CZ. Chem. Com. Bd. 54, Nr. 9, 1989, S. 2470-2501 Analoge des antivi ralen 9-(S)-(3-Hydroxy-2-phosphonylmethoxypropyl)adenin (HPMPA), die heterocyclische modifizierte Basen enthalten, beispielsweise 9-(3-Hydroxy-2-phosphonylmethoxypropyl)-6- mercaptopurin (HPMPMP).
- T. Yokota et al. beschreiben in Antiviral Chem. and Chemotherapy, 1994, 5(2), 57-63 inter alia 9-(2-Phosphonylmethoxyethyl)-6-methylmercaptopurin (PMEMMP) und 9-(2- Phosphonylethoxyethyl)-6-methylmercaptopurin (PEEMP) und ihre inhibitorischen Wirkungen auf die HBV-DNA-Synthese in HB611-Zellen. Die Toxizität der Verbindungen, die Aktivität auf weisen, ist hoch, wohingegen die Verbindungen keine Toxizität zeigen, die nur eine niedrige oder keine Aktivität besitzen.
- In der WO 94/03467 werden getrennte Enantiomere von 2- Phosphonomethoxypropylderivaten von Purin- und Pyrimidinbasen beschrieben. Insbesondere werden in diesem vorveröffentlichten Dokument Verbindungen der Formel:
- einschließlich der Salze der Verbindungen beschrieben, wobei die Verbindung der Formel IA oder IB im Wesentlichen frei ist von seinen Enantiomeren und wobei B eine substituierte oder unsubstituierte Purin- oder Pyrimidingruppierung oder ein Aza- und/oder Deazaanalog davon bedeutet und worin B eine andere Bedeutung besitzt als Guanin und worin R unabhängig H, Alkyl (1-6C), Aryl oder Aralkyl bedeutet.
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen mit hoher antiviraler Aktivität und mit im Vergleich mit den bis heute vorgeschlagenen Verbindungen höherer Sicherheit für den lebenden Körper, die gleichzeitig eine hohe orale Absorptionsfähigkeit zeigen.
- Gegenstand der Erfindung sind Phosphonatnukleotidverbindungen, dargestellt durch die Formel (I):
- wobei in der obigen Formel (I) R¹ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine C&sub7;-C&sub1;&sub0;-Aralkylgruppe bedeutet, jeder von R² und R³ unabhängig ein Wasserstoffatom (mit der Maßgabe, dass R² und R³ nicht gleichzeitig Wasserstoffatome sein können), eine C&sub1;-C&sub2;&sub2;-Alkylgruppe, eine Acyloxymethylgruppe, eine Acylthioethylgruppe oder eine Ethylgruppe, substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome, bedeuten. R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome, bedeutet und X ein Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom bedeutet, ein Salz davon, ein Hydrat davon, ein Solvat davon, wie auch pharmazeutische Zubereitungen und ein antivirales Mittel, die jeweils diese Verbindungen enthalten.
- Im Folgenden wird die Erfindung in Einzelheiten beschrieben.
- In den Phosphonatnukleotidderivaten, die durch die eben beschriebene Formel (I) dargestellt werden, sind Beispiele für die durch R¹ dargestellte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, n-Hexal und ähnliche Gruppen.
- Beispiele für die C&sub7;-C&sub1;&sub0;-Aralkylgruppe von R¹ umfassen Benzyl, Phenethyl, Phenylpropyl, Phenylbutyl und ähnliche Gruppen.
- Erfindungsgemäß bevorzugt ist eine Verbindung, worin R¹ die gerade beschriebene C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder Benzylgruppe, am meisten bevorzugt eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, bedeutet.
- Beispiele für die C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylgruppe von R² und R³ umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Octadecyl, Nonadecyl, Eicosyl, Heneicosyl, Docosyl und ähnliche Gruppen.
- Beispiele für die Acyloxymethylgruppe von R² und R³ umfassen Acetyloxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Isobutyryloxymethyl, Valeryloxymethyl, Isovaleryloxymethyl, Pivaloyloxymethyl und ähnliche Gruppen.
- Beispiele für Acylthioethylgruppe von R² und R³ umfassen Acetylthioethyl, Propionylthioethyl, Butyrylthioethyl, Isobutyrylthioethyl, Valerylthioethyl, Isovalerylthioethyl, Pivaloylthioethyl und ähnliche Gruppen.
- Beispiele für das Halogenatom der Ethylgruppe von R² und R³, die durch eine oder mehrere Halogenatome substituiert ist, umfassen Fluor, Chlor, Brom, Iod und ähnliche Atome, und Beispiele der Ethylgruppe, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist, umfassen 1-Fluorethyl, 2- Fluorethyl, 1-Chlorethyl, 2-Chlorethyl, 2-Bromethyl, 2,2- Difluorethyl, 2,2-Dichlorethyl, 2,2-Dibromethyl, 2,2,2- Trifluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 2,2,2-Tribromethyl und ähnliche Gruppen, wobei es besonders wünschenswert ist, dass die 2-Stellung der Ethylgruppe substituiert ist und das Fluoratom wünschenswerterweise das Halogenatom ist.
- Es ist wünschenswert, dass mindestens eine von R² und R³ eine Ethylgruppe, substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome, insbesondere eine 2,2,2-Trifluorethylgruppe, bedeutet.
- Beispiele für die C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe von R&sup4; umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl und ähnliche Gruppen.
- Beispiele für die C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkylgruppe von R&sup4; umfassen Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxypropyl, 2-Hydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl, 1-Hydroxybutyl, 2-Hydroxybutyl, 3-Hydroxybutyl, 4-Hydroxybutyl und ähnliche Gruppen.
- Beispiele für die Halogenatome der C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe von R&sup4;, substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome, umfassen Fluor, Chlor und ähnliche Atome, Beispiele für die C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl und ähnliche Gruppen, und Beispiele für die C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome, umfassen Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Fluorethyl, Chlorethyl, Fluorpropyl, Chlorpropyl, Fluorbutyl, Chlorbutyl und ähnliche Gruppen.
- Erfindungsgemäß ist eine Verbindung, worin R&sup4; ein Wasserstoffatom bedeutet, wünschenswert.
- Erfindungsgemäß ist eine Verbindung, worin X ein Kohlenstoffatom bedeutet, wünschenswert.
- Die erfindungsgemäßen Phosphonatnukleotidverbindungen, die durch die oben erwähnte Formel (I) dargestellt werden, können ein pharmazeutisch annehmbares Salz bilden. Zur Erläuterung von Beispielen solcher Salze sei erwähnt, sie können ein Lithiumsalz, ein Natriumsalz, ein Kaliumsalz, ein Magnesiumsalz, ein Calciumsalz und ähnliche Metallsalze oder ein Ammoniumsalz, ein Methylammoniumsalz, ein Dimethylammoniumsalz, Trimethylammoniumsalz, Dicyclohexyl ammoniumsalz und ähnliche Ammoniumsalze bilden, wenn die saure Gruppe vorhanden ist, und sie können ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Nitrat, Phosphat und ähnliche Mineralsäuresalze oder Methansulfonat, Benzolsulfonat, Paratoluolsulfonat, Acetat, Propionat, Tartrat, Fumarat, Maleat, Malat, Oxalat, Succinat, Citrat, Benzoat, Mandelat, Cinnamat, Lactat und ähnliche Salze einer organischen Säure bilden, wenn eine basische Gruppe vorhanden ist, sein.
- Zusätzlich können die erfindungsgemäßen Phosphonatnukleotidverbindungen, die durch die obige Formel (I) dargestellt werden, oder ihre Salze in Form von Hydraten oder Solvaten vorkommen und diese Hydrate und Solvate sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Beispiele für ein Lösungsmittel, das ein Solvat bilden kann, umfassen Methanol, Ethanol, Isopropanol, Aceton, Ethylacetat, Methylenchlorid und ähnliche.
- Beispiele von erfindungsgemäßen Verbindungen werden in der folgenden Tabelle 1 erläutert. In der Tabelle bedeuten Me eine Methylgruppe, Et eine Ethylgruppe, n-Pr eine Propylgruppe, i-Pr eine Isopropylgruppe, n-Bu bedeutet eine Butylgruppe, i-Bu bedeutet eine Isobutylgruppe, s-Bu bedeutet eine sek.-Butylgruppe, t-Bu bedeutet eine tert.- Butylgruppe, n-Pen bedeutet eine n-Pentylgruppe und n-Hex bedeutet eine n-Hexylgruppe.
- Als ein Analoges dieser Verbindungen wurde, eine Verbindung, in der die Phosphonatgruppierung dissoziiert ist, nämlich 2-Amino-9-[2-(phosphonylmethoxy)ethyl]-6-alkylthiopurin, als Gegenstand einer Patentanmeldung von dem US Department of Health and Human Service (U.S. Patent 7683432) eingereicht. Jedoch werden erläuternde Werte bezüglich ihrer antiviralen Wirkung und Synthesebeispiele und physikalische Daten der Verbindungen in der Patentschrift nicht beschrieben. Gemäß der vorliegenden Anmeldung der Erfindung wurde wie später im Testbeispiel 2 gezeigt wird gefunden, dass, wenn die Verbindung der soeben genannten Literaturstelle mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verglichen wurde, die erfindungsgemäßen Verbindungen eine überlegene orale Absorptionsfähigkeit zeigen und in der Leber auf spezifische Art akkumuliert werden. Tabelle 1 Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung)
- Zum Herstellungsverfahren der erfindungsgemäßen Verbindungen sei ausgeführt, dass eine Verbindung, worin R² und R³ der Formel (I) eine C&sub1;-C&sub2;&sub2;-Alkylgruppe oder eine Ethylgruppe, substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome, bedeuten und R² = R³, beispielsweise entsprechend dem folgenden Reaktionsweg (1) oder (2) hergestellt werden kann. Reaktionsweg (1)
- In der obigen Formel besitzen R¹, R&sup4; und X die vorgegebenen Bedeutungen; R&sup5; bedeutet eine C&sub1;-C&sub2;&sub2;-Alkylgruppe oder eine Ethylgruppe, substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome, und W bedeutet eine Austrittsgruppe, wie ein Halogenatom, eine Paratoluolsulfonyloxygruppe, Methansulfonyloxygruppe, Trifluormethansulfonyloxygruppe oder eine ähnliche Gruppe.
- Zuerst werden die Verbindung der zuvor erwähnten Formel (II) und die Verbindung der zuvor erwähnten Formel (III) bei einer Temperatur von 10 bis 250ºC, bevorzugt von 130 bis 180ºC, während einer Zeit von 0,1 bis 20 Stunden, bevorzugt von 3 bis 6 Stunden, umgesetzt.
- Sofern erforderlich, kann die Verbindung der zuvor erwähnten Formel (IV), die bei der zuvor erwähnten Reaktion erhalten wurde, durch übliche Abtrennungs-Reinigungs-Verfahren, wie Destillation, Adsorption, Verteilungschromatographie und ähnliche, abgetrennt und gereinigt werden. Die Verbindung der zuvor erwähnten Formel (IV) kann auf diese Weise abgetrennt und gereinigt werden oder sie kann bei der folgenden Reaktion ohne Reinigung verwendet werden.
- Anschließend können die Verbindung der zuvor erwähnten Formel (IV) und die Verbindung der zuvor erwähnten Formel (V) miteinander bei einer Temperatur von 10 bis 200ºC, bevorzugt von 50 bis 150ºC, während einer Zeitdauer von 0,1 bis 100 Stunden, bevorzugt während 5 bis 20 Stunden, in Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Methylpyrrolidon oder einem ähnlichen geeigneten Lösungsmittel in Anwesenheit von Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Caesiumcarbonat, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Triethylamin, Diazabicycloundecen oder einer ähnlichen Base reagieren, wobei die Verbindung der zuvor erwähnten Formel (I') erhalten wird. Die so erhaltene Verbindung der Formel (I') ist eine Verbindung, worin R² und R³ der Formel (I) eine C&sub1;-C&sub2;&sub2;-Alkylgruppe oder eine Ethylgruppe, substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome, bedeuten und R² = R³.
- In diesem Zusammenhang sei ausgeführt, dass Quellen für die Verbindung der zuvor erwähnten Formel (II), die Verbindung der zuvor erwähnten Formel (III) und die Verbindung der zuvor erwähnten Formel (IV), die als Ausgangsmaterialien bei dem Reaktionsweg (1) verwendet werden, nicht besonders beschränkt sind und im Handel erhältliche Verbindungen, wie Reagenzien, können verwendet werden oder sie können gegebenenfalls nach bekannten Verfahren synthe tisiert werden. Zusätzlich kann die Verbindung der zuvor erwähnten Formel (V) aus einer Verbindung der Formel (VI) und einer Verbindung der Formel (VIII) oder einem Salz davon, das später beschrieben werden wird, durch Erhitzen bei einer Temperatur von 50 bis 100ºC in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril, Dimethylsulfoxid oder ähnlichen, erhalten werden.
- Die Verbindung der zuvor erwähnten Formel (I') kann ebenfalls gemäß dem folgenden Verfahren hergestellt werden. Reaktionsweg (2)
- In den obigen Formeln besitzen R¹, R&sup4;, R&sup5;, X und W die oben gegebenen Definitionen.
- Die Verbindung der zuvor erwähnten Formel (VII) wird erhalten, indem die Verbindung der zuvor erwähnten Formel (IV), erhalten gemäß dem Reaktionsweg (1), und die Verbindung der zuvor erwähnten Formel (VI) miteinander bei einer Temperatur von 10 bis 200ºC, bevorzugt 50 bis 150ºC, während einer Zeit von 0,1 bis 100 Stunden, bevorzugt 5 bis 20 Stunden, in Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Methylpyrrolidon oder einem ähn lichen geeigneten Lösungsmittel in Anwesenheit von Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Caesiumcarbonat, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Triethylamin, Diazabicycloundecen oder einer ähnlichen Base umgesetzt werden. Danach kann die Verbindung der zuvor erwähnten Formel (I') erhalten werden, indem die Verbindung der zuvor erwähnten Formel (VII) und ein Mercaptan, dargestellt durch die Verbindung der zuvor erwähnten Formel (VIII), oder ein Salz davon (beispielsweise das Natriumsalz, Kaliumsalz, Lithiumsalz, Triethylaminsalz oder ein ähnliches) miteinander bei einer Temperatur von 10 bis 200ºC, bevorzugt 70 bis 120ºC, während einer Zeit von 0,1 bis 100 Stunden, bevorzugt 5 bis 12 Stunden, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Methylpyrrolidoin oder einem ähnlichen, falls notwendig in Anwesenheit eines geeigneten tertiären Amins, umgesetzt werden.
- In diesem Zusammenhang sei ausgeführt, dass eine Quelle der Verbindung der zuvor erwähnten Formel (VI), die als Material für den Reaktionsweg (2) verwendet wird, nicht besonders beschränkt ist und im Handel erhältliche Verbindungen als Reagens verwendet werden können, oder diese gegebenenfalls nach an sich bekannten Verfahren synthetisiert werden können.
- Die Verbindung der zuvor erwähnten Formel (I') kann ebenfalls gemäß dem folgenden Verfahren hergestellt werden.
- In den obigen Formeln besitzen R¹, R&sup4;, R&sup5;, X und W die zuvor gegebenen Bedeutungen und Y bedeutet ein Halogenatom, wie ein Chloratom, Bromatom, Iodatom oder ein ähnliches oder eine Mesyloxygruppe oder Tosyloxygruppe.
- Die Verbindung der zuvor erwähnten Formel (X) wird erhalten, indem eine Verbindung der zuvor erwähnten Formel (IV), erhalten gemäß Reaktionsweg (1), und die Verbindung der zuvor erwähnten Formel (IX) miteinander bei einer Temperatur von 10 bis 200ºC, bevorzugt 50 bis 150ºC, während einer Zeit von 0,1 bis 100 Stunden, bevorzugt 5 bis 20 Stunden, in Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Methylpyrrolidon oder einem ähnlichen geeigneten Lösungsmittel in Anwesenheit von Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Caesiumcarbonat, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Triethylamin, Diazabicycloundecen oder einer ähnlichen Base umgesetzt werden. Danach wird die Verbindung der zuvor erwähnten Formel (I') erhalten, indem die Verbindung der zuvor erwähnten Formel (X) und die Alkylhalogenid-, Alkylmesylat- oder Alkyltosylatverbindung, dargestellt durch die zuvor erwähnte Formel (XI), miteinander bei einer Temperatur von 10 bis 200ºC, bevorzugt 50 bis 150ºC, während einer Zeit von 0,1 bis 100 Stunden, bevorzugt 1 bis 20 Stunden, in Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Methylpyrrolidon oder einem ähnlichen geeigneten Lösungsmittel in Anwesenheit von Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Caesiumcarbonat, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Triethylamin, Diazabicycloundecen oder einer ähnlichen Base umgesetzt werden.
- Die Verbindung der zuvor erwähnten Formel (X) kann ebenfalls gemäß dem folgenden Verfahren hergestellt werden.
- In den obigen Formeln besitzen R&sup4;, R&sup5; und X die zuvor gegebenen Bedeutungen.
- Die Verbindung der zuvor erwähnten Formel (X) wird erhalten, indem die Verbindung der zuvor erwähnten Formel (VII), erhalten gemäß dem Reaktionsweg (2), in Anwesenheit von Thioharnstoff oder einer ähnlichen Verbindung bei einer Temperatur von 10 bis 200ºC, bevorzugt von 50 bis 150ºC, während einer Zeit von 0,1 bis 100 Stunden, bevorzugt 0,25 bis 4 Stunden, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Methylpyrrolidon, Ethanol, Methanol, 2,2,2-Trifluorethanol oder dergleichen, umgesetzt wird.
- In diesem Zusammenhang sei ausgeführt, dass die Quelle für die Verbindung der zuvor erwähnten Formel (IX), die als Material bei dem Reaktionsweg (3) verwendet wird, nicht besonders beschränkt ist, und eine im Handel erhältliche Verbindung kann als Reagens verwendet werden oder die Verbindung kann gegebenenfalls nach an sich bekannten Verfahren synthetisiert werden.
- Eine Verbindung der Formel (I) mit einer Substituentengruppe, ausgenommen von R&sup5; der Verbindung der zuvor erwähnten Formel (I'), kann erhalten werden, indem mit der Verbindung der Formel (I') eine weitere Reaktion durchgeführt wird.
- Eine Verbindung der Formel (I), worin R³ ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub2;&sub2;-Alkylgruppe, eine Acylthioethylgruppe oder eine Ethylgruppe, substituiert durch ein oder mehrere Halogen-atome, bedeutet und R² eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe oder eine Ethylgruppe, substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome, bedeutet, wird erhalten, indem die Verbindung der zuvor erwähnten Formel (I') mit einer Verbindung der Formel (XII):
- R&sup6;OH (XII)
- worin R&sup6; ein Wasser Stoff atom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine Acylthioethylgruppe oder eine Ethylgruppe, substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome, bedeutet, bei einer Temperatur von 10 bis 100ºC, bevorzugt von 20 bis 30ºC, während einer Zeit von 0,1 bis 100 Stunden, bevorzugt 5 bis 12 Stunden, ohne Lösungsmittel oder in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder dergleichen, einem Chlor-Lösungsmittel, Pyridin, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Methylpyrrolidon oder dergleichen, gegebenenfalls in Anwesenheit von p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure Phosphorsäure oder einer ähnlichen Säure umgesetzt wird.
- In den obigen Formeln besitzen R¹, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und X die zuvor gegebenen Definitionen.
- Eine Verbindung der Formel (I), worin R² und R³ je unabhängig einer C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylgruppe, eine Acylthioethylgruppe oder eine Ethylgruppe, substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome, bedeuten, kann ebenfalls gemäß dem folgenden Verfahren erhalten werden.
- In den obigen Formeln besitzen R¹, R&sup4; und X die zuvor gegebenen Bedeutungen und R&sup7; oder R&sup8; bedeutet je unabhängig ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub2;&sub2;-Alkylgruppe, eine Acylthioethylgruppe oder eine Ethylgruppe, substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome.
- Zuerst wird eine Verbindung der zuvor erwähnten Formel (I'''), erhalten durch Hydrolyse der Verbindung (I'), mit Trimethylsilyldiethylamin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform oder einem ähnlichen Chlor-Lösungsmittel, um Raumtemperatur während etwa 1 Stunde umgesetzt. In diesem Fall wird Trimetyhisilyldiethylamin in einer Menge von 2 mol oder mehr, bezogen auf 1 mol der Verbindung der zuvor erwähnten Formel (I'''), verwendet.
- Danach wird die Reaktionslösung zur Trockene konzentriert, der entstehende Rückstand wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder einem ähnlichen Chlor- Lösungsmittel, gelöst, Oxalylchlorid wird zu der Lösung in einer Menge von 2 mol oder mehr, bezogen auf 1 mol der Verbindung der zuvor erwähnten Formel (I'''), zugegeben, und dann kann das Gemisch in Anwesenheit einer katalytisch wirksamen Menge von Dimethylformamid während etwa 1 Stunde in einem Eisbad und dann etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur reagieren.
- Nach Verdampfen des Lösungsmittels kann die so erhaltene Verbindung der zuvor erwähnten Formel (XIII) im Allgemeinen ohne Reinigung mit der Verbindung der Formel (XIV) und/oder der Verbindung der Formel (XV) bei einer Temperatur von 10 bis 100ºC, bevorzugt 20 bis 30ºC, während einer Zeit von 0,1 bis 100 Stunden, bevorzugt 5 bis 12 Stunden, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder einem ähnlichen Chlor-Lösungsmittel, Pyridin, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Methylpyrrolidon, reagieren. Die so erhaltene Verbindung der Formel (XVI) ist eine Verbindung, worin R² und R³ der Verbindung der Formel (I) je unabhängig ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub2;&sub2;-Alkylgurppe, eine Acylthioethylgruppe oder eine Ethylgruppe, substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome, bedeuten.
- In diesem Zusammenhang sei ausgeführt, dass die Verbindung der zuvor erwähnten Formel (I'''), die als Material für die zuvor erwähnte Reaktion verwendet wird, erhalten werden kann, indem die Verbindung der Formel (I') hydrolysiert wird, aber sie kann effektiver erhalten werden, indem die Verbindung der Formel (I') aus einer Verbindung der zuvor erwähnten Formel (IV), worin R&sup5; eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe be deutet, hergestellt werden und dann die so hergestellte Verbindung mit Triethyliodsilan, Trimethylbromsilan oder einer ähnlichen Verbindung reagieren kann.
- Eine Verbindung, worin R² und R³ der Verbindung der Formel (I) eine Acyloxymethylgruppe bedeuten, oder eine Verbindung, worin einer davon eine Acyloxymethylgruppe und der andere ein Wasserstoffatom bedeutet, wird erhalten, indem eine Verbindung der zuvor erwähnten Formel (I''') mit einer Acyloxymethylhalogenidverbindung, dargestellt durch die Formel (XVII):
- R&sup9;Y (XVII)
- worin R&sup9; eine Acyloxymethylgruppe bedeutet und Y ein Halogenatom, wie ein Chloratom, Bromatom, Iodatom oder ein ähnliches Atom bedeutet, bei einer Temperatur von 0 bis 200ºC, bevorzugt von 10 bis 100ºC, während einer Zeit von 1 bis 300 Stunden, bevorzugt 10 bis 200 Stunden, in Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Methylpyrrolidon oder einem ähnlichen geeigneten Lösungsmittel in Anwesenheit von Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Caesiumcarbonat, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Triethylamin, Pyridin, Diazabicycloundecen, N,N'-Dichlorhexyl-4-morpholincarboxyamidin oder einer ähnlichen Base umgesetzt wird.
- Wenn sowohl R² und R³ der Verbindung von Interesse eine Acloxymethylgruppe bedeuten, werden 2 mol der Verbindung der Formel (XVII) mit 1 mol der Verbindung (I''') oder bei dem gleichen Molverhältnis, wenn einer von ihnen eine Acyloxymethylgruppe bedeutet, umgesetzt.
- Wenn einer von R² und R³ eine Acyloxymethylgruppe und der andere eine C&sub1;-C&sub2;&sub2;-Alkylgruppe, eine Acylthioethylgruppe oder eine Ethylgruppe, substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome, bedeutet, kann eine solche Verbindung herge stellt werden, indem zuerst eine Verbindung (I") gebildet wird, worin einer von R² und R³ eine C&sub1;-C&sub2;&sub2;-Alkylgruppe, eine Acylthioethylgruppe oder eine Ethylgruppe, substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome, bedeutet und der andere ein Wasserstoffatom bedeutet (mit der Maßgabe, dass R&sup6; ein Wasserstoffatom bedeutet) und dann wird die so hergestellte Verbindung mit der Verbindung der Formel (XVII) entsprechend dem zuvor erwähnten Verfahren umgesetzt.
- Wenn die Gelegenheit es erfordert, kann die Verbindung der zuvor erwähnten Formel (I), die auf diese Weise erhalten wurde, von der Reaktionslösung abgetrennt und gereinigt werden, indem beliebig ausgewählte übliche Nukleotid- Trenn-Reinigungs-Verfahren, wie Umkristallisation, Adsorption, Ionenaustausch, Verteilungschromatographie oder ähnliche verwendet werden.
- Es wird angenommen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen, die als antivirale Mittel, wie in den folgenden Testbeispielen beschrieben, verwendet werden können, und dass sie Antitumoraktivität besitzen, wie sie in anderen ionischen Phosphonatnukleotidanalogen gefunden wird. Ohne besondere Beschränkung sind erläuternde Beispiele für das Virus, das behandelt werden kann, RNA-Viren, wie das humane Immunodefizienzvirus, Influenzavirus, Hepatitis-C-Virus und ähnliche, und DNA-Viren wie Herpes-simplex-Virus I, Herpes-simplex-Virus II, Cytomegalievirus, Varicella- Zoster-Virus, Hepatitits-B-Virus und ähnliche, wobei das Hepatitis-B-Virus am wünschenswertesten ist.
- Wenn die erfindungsgemäße Verbindung als Arzneimittel verwendet wird, wird sie alleine oder als pharmazeutische Zubereitung zusammen mit pharmakologisch annehmbaren Trägern verabreicht. Die Zubereitung wird aufgrund der Löslichkeit, der chemischen Eigenschaften, dem Verabreichungsweg, dem Dosisschema und ähnlichen, der Verbindung gewählt. Beispielsweise kann sie oral in Form von Granulat, feinen Lutschbonbons, Pulvern, Tabletten, harten Sirupen, Emulsionen, weichen Gelatinekapseln, Gelen, Pasten, Suspensionen, Liposomen und ähnlichen Dosierungsformen, oder intravenös, intramuskulär oder perkutan als Injektionen verabreicht werden. Sie kann ebenfalls als Pulver für die Injektionsverwendung, die vor der Verwendung gelöst werden, verwendet werden.
- Der pharmakologisch annehmbare Träger ist ein organischer oder anorganischer Feststoff oder eine Flüssigkeit für die medizinische Verwendung, geeignet für orale, rektale, parenterale oder topische Anwendung. Beispiele für einen festen Träger, der zur Herstellung fester Präparate verwendet werden kann, umfassen Lactose, Saccharose, Stärke, Talk, Cellulose, Dextrin, Kaolin, Calciumcarbonat, Agar, Pectin, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Lecithin, Natriumchlorid und ähnliche. Beispiele für den flüssigen Träger, der zur Herstellung flüssiger Präparate für die orale Verabreichung verwendet werden kann, umfassen Glycerin, Erdnussöl, Polyvinylpyrrolidon, Olivenöl, Ethanol, Benzylalkohol, Propylenglykol, physiologische Salzlösung, Wasser und ähnliche. Zusätzlich zu dem oben beschriebenen Träger können diese Präparate Hilfssubstanzen, wie Befeuchtungsmittel, Suspensionsmittel, Süßstoffe, Aromastoffe, Farbmittel, Konservierungsmittel und ähnliche, enthalten. Ebenfalls kann das flüssige Präparat verwendet werden, indem es in Kapseln, hergestellt aus einem absorbierbaren Material, wie Gelatine, enthalten ist.
- Beispiele für das Lösungs- oder Suspensionsmittel, das zur Herstellung von Injektionen oder ähnlichen Präparaten für die parenterale Verabreichung verwendet werden kann, umfassen Wasser, Propylenglykol, Polyethylenglykol, Benzylalkohol, Ethyloleat, Lecithin und ähnliche.
- Da die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere die Esterderivate, die durch die oben erwähnte Formel (I') dargestellt werden, eine hohe orale Absorptionsfähigkeit besitzen, wie es in den späteren Testbeispielen gezeigt wird, ist es erfindungsgemäß wünschenswert, sie in Form von oralen Präparaten zu verabreichen. In diesem Zusammenhang sei ausgeführt, dass jedes der zuvor erwähnten pharmazeutischen Präparate in an sich bekannter Weise hergestellt werden kann.
- Bei oraler Verabreichung beträgt die klinische Dosis im Allgemeinen 1 bis 500 mg/kg, bevorzugt 5 bis 50 mg/kg, pro Tag pro Erwachsener, als die erfindungsgemäße Verbindung, aber die Verabreichung kann durchgeführt werden, indem gegebenenfalls die Dosis, abhängig von dem Alter, dem morbiden Zustand, den Symptomen, der Anwesenheit oder Abwesenheit gleichzeitiger Verabreichung oder ähnlichem geändert wird. Die gerade beschriebene tägliche Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen kann einmal am Tag verabreicht werden oder sie kann in tägliche Dosiseinheiten von 2 bis mehreren Dosiseinheiten pro Tag in geeigneten Intervallen oder durch intermittierende Verabreichung geteilt werden.
- Bei der Verwendung als Injektionen beträgt die klinische Dosis im Allgemeinen von 0,1 bis 50 mg/kg, bevorzugt 0,1 bis 5 mg/kg, pro Tag pro Erwachsener, als erfindungsgemäße Verbindung.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
- Herstellung von 2-Amino-9-[2-[bis-(2,2,2-trifluorethyl)- phosphonylmethoxy]ethyl]-6-ethylthiopurin (Verbindung Nr. 2 in Tabelle 1) Ein 87 g (670 mmol)-Teil von 2-Chlorethylchlormethylether und 200 g (610 mmol) Tris- (2, 2,2-trifluorethyl) phosphit wurden, miteinander bei 160ºC während 7 Stunden umgesetzt, wobei 2-[Bis-(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethylchlorid quantitativ erhalten wurde.
- Ein 206 g-Teil 2-[Bis-(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethylchlorid wurde in 2000 ml Methylethylketon gelöst und am Rückfluss 8 Stunden zusammen mit 270 g Natriumiodid erhitzt. Nach der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und dann zur Trockene konzentriert. Der entstehende Rückstand wurde in Chloroform/Hexan gelöst, an einer Silicagelsäule adsorbiert und dann wurde mit Chloroform/Hexan eluiert, wobei 2-[Bis- (2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyliodid quantitativ erhalten wurde.
- Ein 15,0 g (88 mmol)-Teil 2-Amino-6-chlorpurin wurde in 360 ml Dimetyhlformamid suspendiert und mit 13,9 ml (93 mmol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en bei 80ºC während 1 Stunde umgesetzt. Danach wurden 23,8 ml 2-[Bis-(2,2,2- trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyliodid zu der Reaktionslösung zugegeben und es wurde 5 Stunden bei 100ºC umgesetzt. Nach Beendigung dieser Reaktion wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und dann zur Trockene eingedampft. Der entstehende Rückstand wurde in Chloroform gelöst, an einer Silicagelsäule adsorbiert und dann wurde mit 5% Methanol-Chloroform eluiert, wobei 23,3 g (56%) 2-Amino-9-[2-[bis-(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-chlorpurin erhalten wurden.
- Ein 8,0 g-Teil von Natriumthioethoxid wurde zu 400 ml Dimethylformamidlösung, enthaltend 47,1 g 2-Amino-9-[2-[bis- (2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-chlorpurin gegeben und das Gemisch wurde bei 80ºC 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann zur Trockene eingedampft. Der entstehende Rück stand wurde in Chloroform gelöst, an einer Silicagelsäule adsorbiert und dann mit 0,4% bis 1,2% Methanol-Chloroform eluiert, wobei 14,3 g (30%) 2-Amino-9-[2-[bis-(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-ethylthiopurin erhalten wurden.
- UV: λmax = 248, 322 (0,01 N HCl/CH&sub3;OH)
- λmax = 245, 309 (0,01 N NaOH/CH&sub3;OH)
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,41 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 3,30 (g, J = 7,4 Hz, 2H), 3,88-3,98 (m, 4H), 4,20-4,48 (m, 6H), 4,88 (bs, 2H), 7,68 (s, 1H)
- Herstellung von 2-Amino-9-[2-[bis-(2,2,2-trifluorethyl)- phosphonylmethoxy]ethyl]-6-methylthiopurin (Verbindung Nr. 1 in Tabelle 1)
- Die Titelverbindung wurde erhalten, indem das Verfahren von dem erfindungsgemäßen Beispiel 1 wiederholt wurde, ausgenommen, dass Natriumthiomethoxid anstelle von Natriumthioethoxid verwendet wurde.
- UV: λmax = 248, 322 (0,01 N HCl/CH&sub3;OH)
- λmax = 245, 309 (0,01 N NaOH/CH&sub3;OH)
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 2,64 (s, 3H), 3,88-4,00 (m, 4H), 4,27 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 4,37 (Septett, J = 8,3 Hz, 4H), 4,89 (s, 2H), 7,69 (s, 1H)
- Herstellung von 9-[2-[Bis-(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-benzylthioguanin (Verbindung Nr. 481 in Tabelle 1)
- Die Titel Verbindung wurde erhalten, indem das Verfahren des erfindungsgemäßen Beispiels 1 wiederholt wurde, ausgenommen, dass Benzylmercaptan und Triethylamin anstelle von Natriumthioethoxid verwendet wurden.
- UV: λmax = 248, 322 (0,01 N HCl/CH&sub3;OH)
- λmax = 245, 309 (0,01 N NaOH/CH&sub3;OH)
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 3,86-3,96 (m, 4H), 4,20-4,48 (m, 6H), 4,57 (s, 2H), 4,91 (bs, 2H), 7,20-7,50 (m, 5H), 7,68 (s, 1H)
- Herstellung von 2-Amino-9-[2-[bis-(2,2,2-trifluorethyl)- phosphonylmethoxy]ethyl]-6-n-butylthiopurin (Verbindung Nr. 5 in Tabelle 1)
- Die Titelverbindung wurde erhalten, indem das Verfahren des erfindungsgemäßen Beispiels 1 verwendet wurde, ausgenommen, dass n-Butanthiol und Triethylamin anstelle von Natriumthioethoxid verwendet wurden.
- UV: λmax = 248, 322 (0,01 N HCl/CH&sub3;OH)
- λmax = 245, 309 (0,01 N NaOH/CH&sub3;OH)
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,40-1,60 (m, 2H), 1,68-1,84 (m, 2H), 3,30 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,84-4,05 (m, 4H), 4,18-4,50 (m, 6H), 4,88 (s, 2H), 7,68 (s, 1H)
- Herstellung von 2-Amino-9-[2-[bis-(2,2,2-trifluorethyl)- phosphonylmethoxy]ethyl]-6-i-butylthiopurin (Verbindung Nr. 6 in Tabelle 1)
- Die Titelverbindung wurde erhalten, indem das Verfahren des erfindungsgemäßen Beispiels 1 wiederholt wurde, ausgenommen, dass i-Butanthiol und Triethylamin anstelle von Natriumthioethoxid verwendet wurden.
- UV: λmax = 248, 322 (0,01 N HCl/CH&sub3;OH)
- λmax = 245, 309 (0,01 N NaOH/CH&sub3;OH)
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,06 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 2,00 (offensichtliches Septett, J = 6,7 Hz, 1H), 3,22 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,84-4,03 (m, 4H), 4,20-4,47 (m, 6H), 4,86 (s, 2H), 7,68 (s, 1H)
- Herstellung von 2-Amino-9-[2-[bis-(2,2,2-trifluorethyl)- phosphonylmethoxy]ethyl]-6-n-hexylthiopurin (Verbindung Nr. 10 in Tabelle 1)
- Die Titelverbindung wurde erhalten, indem das Verfahren des erfindungsgemäßen Beispiels 1 wiederholt wurde, ausgenommen dass n-Hexanthiol und Triethylamin anstelle von Natriumthio-ethoxid verwendet wurden.
- UV: λmax = 248, 322 (0,01 N HCl/CH&sub3;OH)
- λmax = 245, 309 (0,01 N NaOH/CH&sub3;OH)
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,89 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,22-1,58 (m, 6H), 1,67-1,82 (m, 2H), 3,29 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,86-4,00 (m, 4H), 4,20-4,48 (m, 6H), 4,86 (bs, 2H), 7,68 (s, 1H)
- Herstellung von 2-Amino-9-[2-[bis-(2,2,2-trifluorethyl)- phosphonylmethoxy]ethyl]-6-n-propylthiopurin (Verbindung Nr. 3 in Tabelle 1)
- Die Titelverbindung wurde erhalten, indem das Verfahren des erfindungsgemäßen Beispiels 1 wiederholt wurde, ausgenommen, dass n-Propanthiol und Triethylamin anstelle von Natriumthioethoxid verwendet wurden.
- UV: λmax = 248, 322 (0,01 N HCl/CH&sub3;OH)
- λmax = 245, 309 (0,01 N NaOH/CH&sub3;OH)
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,06 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,78 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,28 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3,84-3,98 (m, 4H), 4,23-4,45 (m, 6H), 4,87 (bs, 2H), 7,68 (s, 1H)
- Herstellung von 2-Amino-9-[2-[bis-(2,2,2-trifluorethyl)- phosphonylmethoxy]ethyl]-6-i-propylthiopurin (Verbindung Nr. 4 in Tabelle 1)
- Die Titelverbindung wurde erhalten, indem das Verfahren des erfindungsgemäßen Beispiels 1 wiederholt wurde, ausgenommen, dass i-Propanthiol und Triethylamin anstelle von Natriumthioethoxid verwendet wurden.
- UV: λmax = 248, 322 (0,01 N HCl/CH&sub3;OH) λmax = 245, 309 (0,01 N NaOH/CH&sub3;OH)
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,45 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 3,86-3,98 (m, 4H), 4,20-4,46 (m, 7H), 4,86 (bs, 2H), 7,67 (s, 1H)
- Ein 0,71 ml-Teil wässriger 1 N Natriumhydroxidlösung wurde zu 2,6 ml THF-Lösung, enthaltend 334 mg 2-Amino-9-[2-[bis- (2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-ethylthio purin, gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt und dann gefriergetrocknet, wobei 257 mg (89%) der Titel Verbindung erhalten wurden.
- UV: λmax = 248, 322 (0,01 N HCl/CH&sub3;OH)
- λmax = 245, 309 (0,01 N NaOH/CH&sub3;OH)
- ¹H-NMR (D&sub2;O, δ): 1,38 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 3,26 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 3,69 (q, J = 8,8 Hz, 2H), 3,85-4,07 (m, 4H), 4,31 (t, J = = 5,0 Hz, 2H), 7,99 (s, 1H)
- Ein 8 ml-Teil einer Ethylacetatlösung, enthaltend 763 mg 2-Amino-9-[2-[bis-(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]- ethyl]-6-ethylthiopurin wurde tropfenweise zu 2 ml einer gesättigten Chlorwasserstoff/Ethylacetat-Lösung gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt und bei verringertem Druck konzentriert und dann wurden die so präzipitierten Kristalle mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet, wobei 747 mg (99%) der Titel Verbindung erhalten wurden.
- UV: λmax = 248, 322 (0,01 N HCl/CH&sub3;OH)
- λmax = 245, 309 (0,01 N NaOH/CH&sub3;OH)
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,32 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 3,30 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,80-3,94 (m, 2H), 4,13 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 4,22-4,30 (m, 2H), 4,53-4,77 (m, 4H), 8,21 (s, 1H)
- Die Titelverbindung wurde erhalten, indem das Verfahren des erfindungsgemäßen Beispiels 1 wiederholt wurde, ausgenommen, dass Triethylphosphit anstelle von (2,2,2- Trifluorethyl)phosphit verwendet wurde.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,30 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,42 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 3,31 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,77 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,89 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 4,09 (Quintett, J = 7,4 Hz, 4H), 4,26 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 4,87 (bs, 2H), 7,75 (s, 1H)
- Die Inhibierungswirkung auf das HBV-Wachstum wurde gemäß dem bekannten Verfahren (K. Ueda et al., Virology, 169, 213-216 (1989)) gemessen.
- Insgesamt 2 · 10&sup4; HB611-Zellen (ein HBV-produzierender rekombinanter humaner Hepatom-Zellstamm) wurden bei 37ºC in Dulbecco's-ME-Medium, enthaltend 10% fötales Rinderserum, Streptomycin (100 ug/ml), Penicillin (100 IE/ml) und Geneticin (Warenzeichen, ein Antibiotikum, hergestellt von Life Technologies) (0,2 mg/ml) kultiviert. Das Medium wurde an dem 2. und 5. Tag der Kultur ausgetauscht und dann durch ein Medium, das mit einer Probe, die geprüft werden soll, zu einer Endkonzentration von 0,005 bis 100 uM supplementiert war, nach den Tagen 8, 11 und 14 des Kultivierens ersetzt. DNA wurde aus den Zellen nach 17 Tagen gewonnen. Die Menge an HBV-DNA in den Zellen wurde gemäß Southern blotting gemessen und es wurde die Konzentration der Verbindung berechnet, die eine 50%ige Inhibierung der HBV-DNA-Synthese ergab. Es wurde weiterhin die Konzentration jeder Verbindung berechnet, die erforderlich war, um einen Tod von 50% der HB611-Zellen zu verursachen. Für Vergleichszwecke wurde der gleiche Test mit einer bekannten Verbindung PMEA, einem Dipivaloyloxymethylester von PMEA (Vergleichsbeispiel 1) und einer bekannten Verbindung 9-[2-[Bis-(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-2- amino-6-p-toluylthiopurin, beschrieben in EP 632048 (Vergleichsbeispiel 2), durchgeführt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 angegeben. In diesem Zusammenhang entspricht die Verbindungs-Nr. der Verbindungs-Nr. der Tabelle 1. Tabelle 2
- Inhibitorwirkung einer Fraktion mit niedrigem Molekulargewicht, hergestellt aus Leberhomogenat einer Maus, der eine Verbindung oral verabreicht worden war, auf die HBV- Replikation
- Eine Probe, die getestet werden sollte, wurde oral jeder Maus von drei Tieren pro Gruppe in einer Dosis von 0,2 g/kg verabreicht. Die Leberperfusion erfolgt von der portalen Vene aus eine Stunde nach der Verabreichung und dann wurde die Leber herausgeschnitten. Die so herausgeschnittene Leber wurde mit dem gleichen Gewicht an physiologischer Salzlösung vermischt und homogenisiert und dann wurde eine Probe einer Fraktion mit niedrigem Molekulargewicht des Homogenats unter Verwendung einer Ultrafiltrationsmembran mit einer Ausschlussgröße für ein Molekulargewicht von 5000 hergestellt.
- Insgesamt 2 · 10&sup4; HB611-Zellen wurden bei 37ºC in Dulbecco's-ME-Medium, enthaltend 10% fötales Rinderserum, Streptomycin (100 ug/ml), Penicillin (100 IE/ml) und Geneticin (0,2 mg/ml), kultiviert. Das Medium wurde an dem 2. und 5. Tag des Kultivierens ausgetauscht und durch ein Medium, das mit 1% der gerade beschriebenen Fraktionsprobe mit niedrigem Molekulargewicht Supplementiert war, nach den Tagen 8, 11 und 14 des Kultivierens ersetzt, und die DNA wurde aus den Zellen nach 17 Tagen des Kultivierens gewonnen. Die Menge an HBV-DNA in den Zellen wurde gemäß dem Southern blotting zur Bewertung der Inhibierungswirkung auf die HBV-DNA-Synthese in den Zellen gemessen. Für Vergleichszwecke wurde der gleiche Test mit 2-Amino-9-(2- phosphonylmethoxy-ethyl)-6-n-propylthiopurin (Vergleichsbeispiel 3) als typisches Beispiel der Verbindungen, die in der U.S. Patentschrift 7683432 beschrieben sind, durchgeführt. Tabelle 3
- Da die erfindungsgemäßen Phosphonatnukleotidderivate eine ausgezeichnete antivirale Aktivität besitzen, eine hohe orale Absorptionsfähigkeit besitzen und ebenfalls hinsichtlich ihrer Verteilung in hepatitischen Zellen ausgezeichnet sind, kann ihre Nützlichkeit als Arzneimittel erwartet werden.
Claims (5)
1. Phosphonat-Nukleotid-Verbindung, dargestellt durch
die Formel (I):
wobei in der obigen Formel (I) R¹ eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alklgruppe oder
eine C&sub7;-C&sub1;&sub0;-Aralkylgruppe bedeutet, jeder der Substituenten
R² und R³ unabhängig ein Wasserstoffatom (mit der Maßgabe,
dass R² und R³ nicht Wasserstoffatome gleichzeitig bedeuten
können), eine C&sub1;-C&sub2;&sub2;-Alkylgruppe, eine Acyloxymethylgruppe,
eine Acylthioethylgruppe oder eine Ethylgruppe,
substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome, bedeutet. R&sup4; ein
Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-
Hydroxyalkylgruppe, oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe,
substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome, bedeutet und X
ein Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom bedeutet oder
die Salze davon, ein Hydrat davon oder ein Solvat davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ eine C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkylgruppe bedeutet und jeder der Substituenten R² und R³
unabhängig eine Ethylgruppe, substituiert durch ein oder
mehrere Halogenatome, bedeutet.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ eine C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkylgruppe bedeutet und jeder der Substituenten R² und R³
eine 2,2,2-Trifluorethylgruppe bedeutet.
4. Pharmazeutische Zubereitung, umfassend eine der in
den Ansprüchen 1 bis 3 beschriebenen Verbindungen und
einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
5. Antivirales Mittel, umfassend eine der
Verbindungen, wie in den Ansprüchen 1 bis 3 beschrieben.
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