UA77797C2 - Benzothiadiazepine derivatives, a process for preparation thereof and pharmaceutical composition containing them (variants) - Google Patents

Description

Опис винаходу

Даний винахід стосується похідних бензотіадіазепіну, або їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, 2 сольватів таких солей і їх проліків. Ці бензотіадіазепіни мають інгібуючу дію по відношенню до перенесення жовчних кислот у клубовій кишці (ІВАТ) і, таким чином, є цінними при лікуванні хворобливих станів, зв'язаних з гіперліпемічними умовами, і ці сполуки є корисними в способах лікування теплокровної тварини, такої як людина. Винахід також стосується способів одержання вказаних похідних бензотіадіазепіну, фармацевтичних композицій, які їх містять, і їх застосування для приготування лікарських засобів для інгібування перенесення 70 жовчних кислот у клубовій кишці (ІВАТ) у теплокровної тварини, такої як людина.

В даний час добре відомо, що гіперліпемічні стани, зв'язані з підвищеними концентраціями загального холестерину і ліпопротеїну низької густини, холестерину, є головними факторами ризику при серцево-судинних атеросклеротичних захворюваннях |наприклад, "Согопагу Неагі Оізеазе: Кедисіпд (Ше Ківк; а Ууогіджіде Міем/"

Авзтап сО., Саптепа К. СцПеп Р. і ін; Сігсцшацоп 1999, 100, 1930-1938 і "Оіаребез апа Сагаіомазсціаг 75 івеазе: А Віаіетепі ог Неаййсаге Ргоїезвіопаіїє їот Ше Атегісап Неагі Аззосіайоп" Сгипау 5, Вепіатіп І.,

ВигКе 0., і ін.; Сігсшайоп, 1999, 100, 1134-46). Було виявлено, що порушення циркуляції жовчних кислот у порожнині кишечнику зменшує рівень холестерину. Відомі підходи до лікування для зменшення концентрації холестерину передбачають, наприклад, лікування за допомогою інгібіторів НМО-Со редуктази, переважно статинів, таких як сімвастатин і флувастатин, або лікування за допомогою речовин, які зв'язують жовчні , кислоти, таких як смоли. Звичайно застосовувані речовини, які зв'язують жовчну кислоту, являють собою, наприклад, холестирамін і холестирол. Останнім часом був запропонований ще один підхід до лікування (|"Віїє

Асіаз апа І іроргоїеіп Мейароїїзт: а Кепаіззапсе їог Віе Асійдв іп (Ше Рові 5іайп Ега" Апдеїїп В, Егіквезоп М,

Киаїїпо М; Ситепі Оріпіоп оп І ірідоіоду, 1999, 10, 269-74), який передбачає застосування речовин, що мають інгібуючу дію по відношенню до перенесення жовчних кислот у клубовій кишці (ІВАТ). с 29 Зворотне всмоктування жовчних кислот із шлунково-кишкового тракту являє собою природний фізіологічний о процес, який відбувається переважно в клубовій кишці за допомогою механізму перенесення жовчних кислот у клубовій кишці (ІВАТ). Інгібітори ІВАТ можуть застосовуватися для лікування гіперхолестеринемії (див., наприклад, "Іпіегасіоп ої бБіе асіав апа споЇевіего! м/ййп о попзувіетіс адепів аміпд Пуроспо|евіегоІаетіс ргорегііев", Віоспетіса еї Віорпузіса Асіа, 1210 (1994) 255- 287). Таким чином, підходящі сполуки, які мають в таку інгібуючу активність по відношенню до ІВАТ, також є придатними для лікування гіперліпемічних станів. У Ге»! рівні техніки описані сполуки, які мають таку інгібуючу активність по відношенню до ІВАТ, |див., наприклад, сполуки, розкриті в міжнародних заявках УМО 93/16055, УМО 94/18183, МО 94/18184, М/О 96/05188, УМО 96/08484, -

МО 96/16051, МУО 97/33882, УМО 98/38182, УМО 99/35135, УМО 98/40375, МУО 99/35153, УМО 99/64409, МУО 99/64410,. ЦЮ.

МО 00/01687, УМО 00/47568, УМО 00/61568, УУО 01/68906, СЕ 19825804, МО 00/38725, УМО 00/38726, УМО 00/38727,

УМО 00/38728, УМО 00/38729, УУО 01/68906 і ЕР 0 864 5821. -

Подальшим об'єктом даного винаходу є застосування сполук за винаходом для лікування дисліпідемічних станів і розладів, таких як гіперліпемія, гіпертригліцеридемія, гіпербеталіпопротеїнемія (підвищення вмісту ліпопротеїнів низької густини), гіперпребеталіпопротеїнемія (підвищення вмісту ліпопротеїнів дуже низької « густини), гіперхіломікронемія, гіполіпопротеїнемія, гіперхолестеринемія, гіперліпопротеїнемія |і 50 гіпосальфаліпопротеїнемія (зниження вмісту ліпопротеїнів високої густини). Крім того, припускають, що ці З с сполуки корисні для профілактики і лікування різних клінічних станів, таких як атеросклероз, артеріосклероз,

І» аритмія, гіпертромботичні стани, порушення функції судин, порушення функції ендотелію, серцева недостатність, захворювання коронарних судин, серцево-судинні захворювання, інфаркт міокарда, стенокардія, захворювання периферичних судин, запалення серцево-судинних тканин, таких як серця, клапанів, судинної сітки, артерій і вен, аневризми, стенози, рестенози, утворення бляшок на стінках судин, утворення смужок жирових відкладень на і стінках судин, інфільтрація лейкоцитами, моноцитами і/або макрофагами, стовщення внутрішньої оболонки судин, -І зменшення товщини середньої оболонки судин, інфекції і хірургічні травми і тромбози судин, удар і перехідні порушення мозкового кровообігу. і Даний винахід грунтується на відкритті того, що певні бензотіадіазепінові сполуки несподівано інгібують (Те) 20 |ВАТ. Припускають, що такі властивості є цінними для лікування хворобливих станів, зв'язаних з гіперліпемічними умовами. тм Таким чином, даний винахід забезпечує сполуку формули (1):

Є І в в о / ()

Мов! о оае 4 х ю й "о ік й бо (ке () у якій: 65 КУ вибраний з водню або С.-Св-алкілу;

Одинз! і В2 вибраний з водню або С.-Ср-алкілу, а інший вибраний з С.-Св-алкілу;

ВХ ї ВУ незалежно вибрані з водню, сгідрокси, аміно, меркапто, С.-Св-алкілу, С.-Св-алкокси,

М-(С.-С у-алкіл)аміно, М,М-(С4-Св-алкіл)»аміно, Сі-Св-алкіла(О)а де а являє собою 0-2;

КК" вибраний з галогену, нітро, ціано, гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу,

С.-Ср-алкілу, Со-Св-алкенілу, Со-Св-алкінілу, С.-Св-алкокси, С.і-Св-алканоїлу, С.і-Св-алканоїлокси,

М-(С4-Св-алкіл)аміно, М,М-(С4-Св-алкіл)»аміно, С.-Св-алканоїламіно, М-(С1-Св-алкіл)карбамоїпу,

М,М-(С4-Св-алкіл)»ькарбамоїлу, С.--Св-алкіл5(О)а де а являє собою 0-2, С 1-Св-алкоксикарбонілу,

ІМ-(С4-Св-алкіл)сульфамоїлу і М, М-(С4-Св-алкіл)»сульфамоїлу;

М являє собою 0-5; то один з В" і В? являє собою групу формули (ІА): (А) т я х- вв (А)

ВЗ 85 їі інший В? Її В? незалежно вибрані з водню, галогену, нітро, ціано, гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С.і-Св-алкілу, Со-Св-алкенілу, Со-Св-алкінілу, С.-Св-алкокси,

Сі-Св-алканоїлу, Сі-Св-алканоїлокси, М-(С-Св-алкіл)ламіно, М,М-(С41-Св-алкіл)»аміно, С.-Св-алканоїламіно,

М-(С1-Св-алкіл)укарбамоїлу, -М,М-(С4-Св-алкіл)'ь»карбамоїлу, С--Св-алкілб(О)а де а являє собою 0-2,

С.-Св-алкоксикарбонілу, М-(С4-Св-алкіл)усульфамоїлу і М,М-(С4-Св-алкіл)уьсульфамоїлу; де КЗ ї 85 ї інший сч

В ї В» можуть бути необов'язково заміщені на атомі вуглецю одним або більше В 17;

Х являє собою -О-, -Щ(К 2)-, -5(О)р- або -СН(КУ)-; де К? являє собою водень або Сі-Сб-алкіл і Б являє собою о 0-2;

Кільце А являє собою арил або гетероарил; де кільце А необов'язково заміщене на атомі вуглецю одним або декількома замісниками, вибраними з В 8; і -

ВЕ являє собою водень, С.-Св-алкіл, карбоцикліл або гетероцикліл; де В необов'язково заміщений на атомі б вуглецю одним або декількома замісниками, вибраними з В; ї де, якщо вказаний гетероцикліл містить -МН-групу, то атом азоту може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з В29; ге

ЕЗ являє собою водень або С.-Св-алкіл; -

В? являє собою водень або С.-Св-алкіл; М

ВО являє собою водень, галоген, нітро, ціано, гідрокси, аміно, карбамоїл, меркапто, сульфамоїл, гідроксіамінокарбоніл, С.і-Срд-алкіл, Со-Сіо-алкеніл, С.-Сіо-алкініл, С.--С-о-алкокси, С.і-Со-алканоїл, сС.1-Сіо-алканоїлокси, М-(С4-Сіо-алкіл)аміно, М,М-(С4-С.о-алкіл)»аміно, М.М М-(С4-С1о-алкіл)замоніо, сС1-Сіо-алканоїламіно, М-(С4-Сіо-алкіл)карбамоїл, М,М-(С4-С-о-алкіл)окарбамоїл, С.--Сіо0-алкіле(О)а де а являє « собою 0-2, М-(С4-Сіо-алкіл)усульфамоїл, М,М- С.1-Сіо-алкіл)улсульфамоїл, М-(С4-С1о-алкіл)усульфамоїламіно, - с М,Мм-(С41-С1о-алкіл)уосульфамоїламіно, /С.4-Сіо-алкоксикарбоніламіно, карбоцикліл, карбоцикліло.-С.о-алкіл, ; » гетероцикліл, гетероцикліло-Со-алкіл, карбоцикліл-(С4 -Со-алкілен)р-К?! -( С1-Сто-алкілен)д- або гетероцикліл-(С1-Сіо-алкілен)-222-(С1-С1о-алкілен) в-; де КО необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або декількома замісниками, вибраними з К23; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -МН-групу, то атом - 15 азоту може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з В27; або ВЗ являє собою групу формули (ІВ): -І ко в» о (ІВ) - , р:

Кк с ія що (ів) у якій: о В" являє собою водень або С.-Св-алкіл;

В"2 ії В"З незалежно вибрані з водню, галогену, карбамоїлу, сульфамоїлу, С1-Сір-алкілу, С4-Сір-алкенілу, о С.-Сіо-алкінілу, Сі-Сіо-алканоїлу, М-(С4-Со-алкіл)карбамоїлу, М,М-(С1-С1о-алкіл)о)карбамоїлу, С1-Сіо-алкіла(О)а де а являє собою 0-2, М-(С 1-С1о-алкіл)усульфамоїлу, М,М-(С4-С1ор-алкіл)осульфамоїлу, бо М-(С1-С:о-алкіл)усульфамоїламіно, М,М-(С.4-Со-алкіл)дьосульфамоїламіно, карбоциклілу або гетероциклілу; де в':? і "З незалежно можуть бути необов'язково заміщені на атомі вуглецю одним або декількома замісниками, вибраними з К25; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -МН- групу, то атом азоту може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з Б25; 65 В вибраний з водню, галогену, карбамоїлу, сульфамоїлу, гідроксіамінокарбонілу, С.4-Счо-алкілу, сС.-С.рд-алкенілу, С2о-Сіо-алкінілу, С1-Сіо-алканоїлу, М-(С4-Сіо-алкіл)карбамоїлу, М,М-(С1-Со-алкіл)»карбамоїлу,

С1-Сіо-алкіл5(О)а де а являє собою 0-2, М-(С 4-Сіо-алкіл)усульфамоїлу, М,М-(С4-С1о--алкіл)»сульфамоїлу,

М-(С1-С:о-алкіл)усульфамоїламіно, М,М-(С4-Сіод-алкіл)осульфамоїламіно, карбоциклілу, карбоцикліло.-С.о-алкілу, гетероциклілу, гетероциклілС-Сід-алкілу, карбоцикліл-(С4-С4 о-алкілен)р-К27-(С. -Со-алкілен)д- або гетероцикліл-(С41-Сіо-алкілен)г-В28-(С.-Сіо-алкілен) в-; де ВК'? може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше замісниками, вибраними з К2У; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -МН-групу, то атом азоту може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з 29; або Б" являє собою групу формули (19): де о (с) м в (с)

В'5 являє собою водень або С 41-Св-алкіл; і Б'Є являє собою водень або С 1-Св-алкіл; де Б'Ї може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю однією або більше групами, вибраними з В"; або В": і К5 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл; де вказаний гетероцикліл може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше В 37; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -МН- групу, то атом азоту може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з 8; п являє собою 1-3; де значення Б" можуть бути однаковими або різними;

В" в'б в'я 23 рв25 в ВЗ | З незалежно вибрані з галогену, нітро, ціано, гідрокси, аміно, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, гідроксіамінокарбонілу, С.і-Сіо-алкілу, С»-Сіо-алкенілу, Со-Сіо-алкінілу, с сСі-Сір-алкокси, Сі-Сіо-алканоїлу, С.-Сіо-алканоїлокси, /М-(С4-Сіо-алкіл)аміно, / М,М-(С4-Сіо-алкіл)»аміно, Ге)

М,М,М-(С4-С1о-алкіл)узамоніо, С1-Сіо-алканоїламіно, М-(С4-Сіо-алкіл)/укарбамоїлу, М,М-(С4-С1о-алкіл)»карбамоїлу,

Сі-Сіо-алкілб(О)а де а являє собою 0-2, М-(С 4-Сіо-алкіл)усульфамоїлу, М,М-(С1-Сіо-алкіл)осульфамоїлу,

М-(С1-С1о-алкіл)усульфамоїламіно, М, М-(С4-С1о-алкіл)уосульфамоїламіно, С.-Сіо-алкоксикарбоніламіно, карбоциклілу, карбоциклілС.-С.од-алкілу, гетероциклілу, гетероцикліло-С.о-алкілу, т карбоцикліл-(С1-Счо-алкілен)р-В32-(С4-Сіо-алкілен)у- або гетероцикліл-(С4-Сіо-алкілен)-9-(С4-Сіо-алкілен)в-; де В", В8, 79, 23, 25, 29 ВУ і ВЗ незалежно можуть бути необов'язково заміщені на атомі вуглецю одним м або більше Б; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -МН- групу, то атом азоту може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з В35; - 22, 22, вт, 28, в32 або КЗЗ незалежно вибрані з -О-, -МЕЗ6-, -8(0)Х-, -«МЕЗбс(О)Ме35-, -меЗ6с(5)МВ36-, ча -ос(о)М-с-, -МА З9С(0)- або -С(О)МА25-: де ЕЗ9 вибраний з водню або Сі-Св-алкілу, і х являє собою 0-2; р, а, гі з незалежно вибрані з 0-2;

ВЗ вибраний з галогену, гідрокси, ціано, карбамоїлу, уреїдо, аміно, нітро, карбамоїлу, меркапто, « сульфамоїлу, трифторметилу, трифторметокси, метилу, етилу, метокси, етокси, вінілу, алілу, етинілу, формілу, ацетилу, формамідо, ацетиламіно, ацетокси, метиламіно, диметиламіно, М-метилкарбамоїлу, - с М,М-диметилкарбамоїлу, метилтіо, метилсульфінілу, мезилу, М-метилсульфамоїлу, М,М-диметилсульфамоїлу,

І» М-метилсульфамоїламіно і М, М-диметилсульфамоїламіно; 220, в, 25 во, вЗ5 і 38 незалежно вибрані з С.і-Св-алкілу, С4-Св-алканоїлу, С.4-Св-алкілсульфонілу, сС.-С.алкоксикарбонілу, карбамоїлу, /М-(С4-Св-алкіл)карбамоїлу, / М,М-(С1-Св-алкіл)карбамоїлу, бензилу, - 15 бензилоксикарбонілу, бензоїлу і фенілсульфонілу; або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, сольват такої солі або її проліки. -і Відповідно до подальшого варіанта здійснення винаходу, забезпечується сполука формули (1): їх де е () сг ве о в 4 іо Їх в МтТ»дх "о В (во, о о; іме) у якій: 60 КУ вибраний з водню або С.-Св-алкілу;

Одинз! і В2 вибраний з водню або С.-Ср-алкілу, а інший вибраний з С.-Св-алкілу;

КХ її КУ незалежно вибрані з водню, осгідрокси, аміно, меркапто, С.-Св-алкілу, С.-Св-алкокси,

М-(С.-С-алкіл)аміно, М,М-(С1-Св-алкіл)»аміно, Сі-Св-алкіла(О)а де а являє собою 0-2; 65 ВК. вибраний з галогену, нітро, ціано, гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу,

С.-Ср-алкілу, Со-Св-алкенілу, Со-Св-алкінілу, С.-Св-алкокси, С.-Св-алканоїлу, С.-Св-алканоїлокси,

М-(С4-Св-алкіл)аміно, М,М-(С4-Св-алкіл)»аміно, сС.-Св-алканотаміно, М-(С1-Св-алкіл)карбамоїлу,

М,М-(С4-Св-алкіл)»ькарбамоїлу, С.--Св-алкіл5(О)а де а являє собою 0-2, С 1-Св-алкоксикарбонілу,

ІМ-(С4-Св-алкіл)сульфамоїлу і М, М-(С4-Св-алкіл)»сульфамоїлу;

М являє собою 0-5; один з В" і В? являє собою групу формули (ІА): (А) о 70 щі ай тв т (А)

ВЗ ї 25 і інший Б ії 25 незалежно вибрані з водню, галогену, нітро, ціано, гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С.--Св-алкілу, Со-Св-алкенілу, Со-Св-алкінілу, С.--Св-алкокси,

Сі-Св-алканоїлу, С.-Св-алканоїлокси, /М-(С1-Св-алкіл)аміно, М, М-(С4-Св-алкіл)»аміно, С.-Св-алканотаміно,

М-(С1-Св-алкіл)укарбамоїлу, М,М-(С--Св-алкіл)»ькарбамоїлу, С.--Св-алкілб(О)а де а являє собою 0-2,

Сі-Св-алкоксикарбонілу, М-(С4-Св-алкіл)усульфамоїлу і М,М-(С4-Св-алкіл)уьсульфамоїлу; де КЗ ї 85 ї інший в'ївВ5 можуть бути необов'язково заміщені на атомі вуглецю одним або більше В 17;

Х являє собою -О-, -Щ(К 2)-, -5(0)5- або -СН(КЗ)-; де КУ являє собою водень або С .-Св-алкіл і б являє собою 0-2;

Кільце А являє собою арил або гетероарил; де кільце А необов'язково заміщене на атомі вуглецю одним або декількома замісниками, вибраними з 8. сч

В являє собою водень, С 4-Св-алкіл, карбоцикліл або гетероцикліл; де В/ необов'язково заміщений на атомі і) вуглецю одним або декількома замісниками, вибраними з в'я; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -МН-групу, то атом азоту може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з В20;

ВЗ являє собою водень або С.-Св-алкіл; і -

В? являє собою водень або С.-Св-алкіл; Фо

ВО являє собою водень, галоген, нітро, ціано, гідрокси, аміно, карбамоїл, меркапто, сульфамоїл, гідроксіамінокарбоніл, Сі-Сіо-алкіл, Со-Сю-алкеніл, Сі-С-о-алкініл, С.--С-о-алкокси, С.-Сіо-алканоїл, т сС.1-Сіо-алканоїлокси, М-(С4-С1о-алкіл)аміно, М,М(С1-Сіо-алкіл)»аміно, М.М, М-(С4-Сіо-алкілузамоніо, ча сС1-Сіо-алканоїламіно, М-(С4-Сіо-алкіл)карбамоїл, М,М-(С4-С-о-алкіл)окарбамоїл, С.--Сіо0-алкіле(О)а де а являє 30 собою 0-2, М-(С4-Сіо-алкіл)усульфамоїл, М,М-(С4-Сіо-алкіл)осульфамоїл, /-М-(С4-С.о-алкіл)усульфамоїламіно, -

М,Мм-(С41-С1о-алкіл)уосульфамоїламіно, /С.--С-о-алкоксикарбоніламіно, карбоцикліл, карбоцикліл-С.4-С.о-алкіл, гетероцикліл, гетероциклілС-С.о-алкіл, карбоцикліл-(С4-С4 о-алкілен)р-К2! -(С4-Со-алкілен)д- або гетероцикліл-(С.-Сіо-алкілен)-22-(С4-С1о-алкілен)в-; де ВО необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним « 70 або декількома замісниками, вибраними з 23: Її де, якщо вказаний гетероцикліл містить -МН-групу, то атом - с азоту може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з В27; або ВЗ являє собою групу формули (ІВ): )» веду «ий -і в -І - (ів)

Фо у якій: «м В" являє собою водень або С.-Св-алкіл;

В"2 ії В"З незалежно вибрані з водню, галогену, карбамоїлу, сульфамоїлу, С1-Сір-алкілу, С4-Сір-алкенілу,

С.-Сіо-алкінілу, С1-Сіо-алканоїлу, М-(С1-Со-алкіл)карбамоїлу, М,М-(С1-Со-алкіл)»-карбамоїлу, С1-Сто-алкіла(О)а де а являє собою 0-2, М-(С 1-С10о-алкіл)усульфамоїлу, М, м-(С4-С4о-алкіл)»сульфамоїлу, о М-(С1-С:о-алкіл)усульфамоїламіно, М,М-(С4-С4о-алкілосульфамоїламіно, карбоциклілу або гетероциклілу; де

К2 | 73 незалежно можуть бути необов'язково заміщені на атомі вуглецю одним або декількома замісниками, по вибраними з К25; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -МН-групу, то атом азоту може бути необов'язково до Заміщений групою, вибраною з Б26;

В" вибраний з водню, галогену, карбамоїлу, сульфамоїлу, гідроксіамінокарбонілу, С1-Со-алкілу, сС.-С.рд-алкенілу, С2-Сіо-алкінілу, С1-Сіо-алканоїлу, М-(С4-Сіо-алкіл)карбамоїлу, М,М-(С1-Со-алкіл)»карбамоїлу,

Сі-Сіо-алкілб(О)а де а являє собою 0-2, М-(С 4-Сіо-алкіл)усульфамоїлу, М,М-(С1-Сіо-алкіл)осульфамоїлу,

М-(С1-С1о-алкіл)усульфамоїламіно, М,М-(С4-С1о-алкіл)осульфамоїламіно, карбоциклілу, карбоцикліло-С.о-алкілу, 65 гетероциклілу, гетероциклілС-Сід-алкілу, карбоцикліл-(С1-Сіо-алкілен)р-В21-(С4-С.о-алкілен)д- або гетероцикліл-(С1-Сіо-алкілен),-К28-(С.4-Сід-алкілен)є-; де БК? може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше замісниками, вибраними з К2У; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -МН-групу, то атом азоту може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з 20; або В!" являє собою групу формули о (с) «АК це (с)

В 5 являє собою водень або С4-Св-алкіл;

В 79 являє собою водень або С.і-Срв-алкіл; де ВЗ може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю однією /5 бо більше групами, вибраними з в; п являє собою 1-3; де значення Б" можуть бути однаковими або різними;

В, в'б в'я 23 25, 29 або ВЗ! незалежно вибрані з галогену, нітро, ціано, гідрокси, аміно, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, гідроксіамінокарбонілу, С.і-Сіо-алкілу, С»-Сіо-алкенілу, Со-Сіо-алкінілу, сСі-Сіо-алкокси, Сі-Сіо-алканоїлу, С.--Сіо-алканоїлокси, /М-(С4-С/о-алкіл)аміно, / М,М-(С4-Сіо-алкіл)»аміно,

М,М,М-(С1-Сралкіл)узамоніо, С.4-Сіо-алканоїламіно, М-(С1-С1о-алкіл)карбамоїлу, М,М-(С4-Сіо-алкіл)»карбамоїлу, сС1-Сіо-алкілб(О)а де а являє собою 0-2, М-(С 4-Сіо-алкіл)усульфамоїлу, М,М-(С1-Сіо-алкіл)осульфамоїлу,

М-(С4-С1о-алкіл)усульфамоїламіно, М,М-(С4-Со-алкіл)»сульфамоїламіно, С.-Сіо-алкоксикарбоніламіно, карбоциклілу, карбоциклілС.-С.од-алкілу, гетероциклілу, гетероцикліло-С.о-алкілу, карбоцикліл-(С1-Счо-алкілен)р-32-(С4-Сіо-алкілен)у- або гетероцикліл-(С4-Со-алкілен)-3-(С4-Сіо-алкілен)в-; СМ дев", в'8, ВЗ, 23, 25, 29 або КЗ! незалежно можуть бути необов'язково заміщені на атомі вуглецю одним о або більше 24; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -МН- групу, то атом азоту може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з ВК25; 221, 22, 2, 28 2 або КЗЗ незалежно вибрані з -О-, -МЗ6-, -(0)Х-, -«МАЗбс(О)Ме5-, -МАЗбс(8)МА 55. м зо ОоС(О)М-С-, -МА9С(О)- або -С(О)МАУ5-; де КЗ5 вибраний з водню або С. -Св-алкілу, і х являє собою 0-2; р, а, гі з незалежно вибрані з 0-2; (2)

ВЗ вибраний з галогену, гідрокси, ціано, карбамоїлу, уреїдо, аміно, нітро, карбамоїлу, меркапто, ча сульфамоїлу, трифторметилу, трифторметокси, метилу, етилу, метокси, етокси, вінілу, алілу, етинілу, формілу, ацетилу, формамідо, ацетиламіно, ацетокси, метиламіно, диметиламіно, М-метилкарбамоїлу, -

М,М-диметилкарбамоїлу, метилтіо, метилсульфінілу, мезилу, М-метилсульфамоїлу, М,М-диметилсульфамоїлу, /|ча

М-метилсульфамоїламіно і М, М-диметилсульфамоїламіно; 220,2, 26, ЗО або вЗ5 незалежно вибрані з С.--Св-алкілу, Сі-Св-алканоїлу, С4-Св-алкілсульфонілу, сС.-С.алкоксикарбонілу, карбамоїлу, /М-(С4-Св-алкіл)карбамоїлу, / М,М-(С1-Св-алкіл)карбамоїлу, бензилу, « бензилоксикарбонілу, бензоїлу і фенілсульфонілу; або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, сольват такої солі або її проліки. но с У даному винаході поняття "алкіл" включає як алкільні групи з прямим ланцюгом, так і з розгалуженим у» ланцюгом, однак щодо конкретних алкільних груп, таких як "пропіл", маються на увазі тільки групи з прямим ланцюгом. Наприклад, "Сі-Св-алкіл" включає С.-С;-алкіл, Сі-Сз-алкіл, пропіл, ізопропіл і трет-бутил. Однак, щодо конкретних алкільних груп, таких як "пропіл, маються на увазі тільки групи з прямим ланцюгом, і щодо конкретних алкільних груп з розгалуженим ланцюгом, таких "ізопропіл', маються на увазі тільки групи з

Ш- розгалуженим ланцюгом. Аналогічна умова застосовується і щодо інших радикалів, наприклад, -І "фенілС1-Св-алкілл може включати фенілО.--Св-алкіл, бензил, 1-фенілетил і 2-фенілетил. Під поняттям "галоген" мають на увазі фтор, хлор, бром і йод.

Ш- Якщо необов'язкових замісників вибирають з "однієї або декількох" груп, то під цим мають на увазі, що

Ге) 20 таке визначення включає всіх замісників, які можуть бути вибрані з однієї з вказаних груп, або замісників, які можуть бути вибрані з двох або декількома вказаних груп. "М "Гетероарил" являє собою повністю ненасичене, моно- або біциклічне кільце, яке містить 3-12 атомів, з яких принаймні один атом, переважно 1-3 атоми, вибраний з азоту, сірки або кисню, яке, якщо спеціально не вказано інакше, може бути зв'язаним з атомом вуглецю або азоту. Переважно "гетероарил" стосується повністю 22 ненасиченого, моноциклічного кільця, яке містить 5 або б атомів, або біциклічного кільця, яке містить 9 або

ГФ) 10 атомів, з яких принаймні один атом вибраний з азоту, сірки або кисню, яке, якщо спеціально не вказано інакше, може бути зв'язаним з атомом вуглецю або азоту. Прикладами і придатними значеннями для поняття о "етероарил" є тієніл, ізоксазоліл, імідазоліл, піроліл, тіадіазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, піраніл, індоліл, піримідил, піразиніл, піридазиніл, піридил і хіноліл. Переважно поняття "гетероарил" стосується 60 тієнілу або індолілу. "Гетероарил" не являє собою тетразоліл. "Арил" являє собою повністю ненасичене, моно- або біциклічне вуглецеве кільце, яке містить 3-12 атомів.

Переважно "арил" являє собою моноциклічне кільце, яке містить 5 або 6 атомів, або біциклічне кільце, яке містить 9 або 10 атомів. Придатними значеннями для "арилу" є феніл або нафтил. Зокрема, "арил" являє собою феніл. бо "Гетероцикліл" являє собою насичене, частково насичене або ненасичене, моно- або біциклічне кільце, яке містить 3-12 атомів, з яких принаймні один атом, переважно 1-3 атоми, вибраний з азоту, сірки або кисню, яке, якщо спеціально не вказано інакше, може бути зв'язаним з атомом вуглецю або азоту, де -СН 5- група необов'язково може бути замінена групою -С(0)-, або кільцевий атом сірки необов'язково може бути окислений до

З-оксидів. Переважно "гетероцикліл" являє собою насичене, частково насичене або ненасичене, моно- або біциклічне кільце, яке містить 5 або 6 атомів, з яких принаймні один атом вибраний з азоту, сірки або кисню, яке, якщо спеціально не вказано інакше, може бути зв'язаним з атомом вуглецю або азоту, де -СН 25- група необов'язково може бути замінена групою -С(0)-, або кільцевий атом сірки необов'язково може бути окислений до

З-оксиду(ів). Прикладами і придатними значеннями для поняття "гетероцикліл" є тіазолідиніл, піролідиніл, 70 піролініл, 2-піролідоніл, 2,5-діоксопіролідиніл, 2-бензоксазоліноніл, 1,1-діоксотетрагідротієніл, 2,4-діоксоімідазолідиніл, 2-оксо-1,3,4-(4-триазолініл), 2-оксазолідиноніл, 5,6-дигідроурациліл, 1,3-бенздіоксоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 2-азабіцикло|2.2.1)гептил, 4-тіазолідоніл, морфоліно, 2-оксотетрагідрофураніл, тетрагідрофураніл, 2,3-дигідробензофураніл, бензтієніл, тетрагідропіраніл, піперидил, 1-оксо-1,3-дигідроізоіндоліл, піперазиніл, тіоморфоліно, 1,1-діоксотіоморфоліно, тетрагідропіраніл, 1,3-діоксоланіл, гомопіперазиніл, тієніл, ізоксазоліл, імідазоліл, піроліл, тіадіазоліл, ізотіазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,3,4-триазоліл, піраніл, індоліл, піримідил, тіазоліл, піразиніл, піридазиніл, піридил, 4-піридоніл, хіноліл і 1-ізохінолоніл. Тетероцикліл" не являє собою тетразоліл. "Карбоцикліл" являє собою насичене, частково насичене або ненасичене, моно- або біциклічне вуглецеве кільце, яке містить 3-12 атомів; де -СН »о- група необов'язково може бути замінена групою -С(0)-. Переважно "карбоцикліл" являє собою моноциклічне кільце, яке містить 5 або 6 атомів, або біциклічне кільце, яке містить 9 або 10 атомів. Придатними значеннями для "карбоциклілу" є циклопропіл, циклобутил, 1-оксоциклопентил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогексеніл, феніл, нафтил, тетралініл, інданіл або 1-оксоінданіл.

Зокрема, "карбоцикліл" являє собою циклопропіл, циклобутил, 1-оксоциклопентил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогексеніл, або феніл 1-оксоінданіл. сч

Прикладом "С.і-Со-алканоїлокси" і "Сі-Св-алканоїлокси" є ацетокси. Приклади "С.-Сіо-алкоксикарбонілу" і "Сі1-Св-алкоксикарбонілу" включають метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, н- і трет-бутоксикарбоніл. Приклади о); "Сі1-Сіо-алкокси" і "Сі-Св-алкокси" включають метокси, етокси і пропокси. Приклади "С.4-Сіоу-алканоїламіно" і "Сі-Св-алканоїламіної включають формамідо, ацетамідо і пропіоніламіно. Приклади "С4-С-о-алкіло(О)а де а являє собою 0-2" і "С 4-Св-алкілб(О)а де а являє собою 0-2" включають метилтіо, етилтіо, метилсульфініл, ча 3о етилсульфініл, мезил і етилсульфоніл. Приклади "С.і-Сіо-алканоїлуї і "С.і-Св-алканоїлу включають сС.1-Сз-алканоїл, пропіоніл і ацетил. Приклади "М-С4-С1о-алкіламіно" і "М-С4-Св-алкіламіно" включають метиламіно о і етиламіно. Приклади "М,М-(С1-Сіо-алкіл)ламіно" і "М,М-(С4-Св-алкіл)уламіної включають ди-М-метиламіно, ре ди-(М-етил)аміно і М-етил-М-метиламіно. Приклади "Со-Сіо-алкенілу" і "Со-Свд-алкенілу" включають вініл, аліл і 1-пропеніл. Приклади "Со-Сіо-алкінілу" і "Со-Св-алкінілу" включають етиніл, 1-пропініл і 2-пропініл. Приклади в "МА(С1-С1о-алкіл)усульфамоїлу" і "М-(С4-Св-алкіл)усульфамоїлу" включають М-(С4-Сз-алкіл)усульфамоїл, ча

М-(метил)сульфамоїл і М-(етил)сульфамоїл. Приклади "М-(С1-С1о-алкіл)'осульфамоїлу" і "М-(С1-Св-алкіл)'осульфамоїлу включають М,М-(диметил)сульфамоїл і М-(метил)-М-(етил)усульфамоїл. Приклади "М-(С4-С:о-алкіл)укарбамоїлу" і "М-(С4-Св-алкіл)укарбамоїлу" включають метиламінокарбоніл і етиламінокарбоніл. «

Приклади "М,М-(С4-С-о-алкіл)»карбамоїлу" і "М,М-(С4-Св-алкіл)'»карбамоїлу" включають диметиламінокарбоніл і метилетиламінокарбоніл. Приклади "С.-Сіо-алкілсульфонілу" і "С.і-Св-алкілсульфонілу" включають мезил і 3 с етилсульфоніл. Приклади "М, М, М-(С.4-Со-алкіл)замоніо" і "М, М, М-(С4-Св-алкіл)узамоніо" включають триметиламіно і метилдіетиламіно. Приклади "С.--С/о-алкоксикарбоніламіно"ї і "Сі-Св-алкоксикарбоніламіно"ї включають і» метоксикарбоніламіно і трет-бутоксикарбоніламіно. Приклади "М-(С4-С40-алкіл)усульфамоїламіно" і "М-(С1-Св-алкіл)усульфамоїламіно" включають М-метилсульфамоїламіно і М-етилсульфамоїламіно. Приклади "М,М-(С4-С4о-алкіл)»сульфамоїламіно" і "М, М-(С4-Св-алкіл)»сульфамоїламіно" включають - | М,М-диметилсульфамоїламіно і М-метил-М-етилсульфамоїламіно. Приклади "С4-Сіо-алкілтіо" і "С4-Св-алкілтіо" включають метилтіо і етилтіо. Приклади "карбоциклілс-Сіо-алкілу" включають бензил і фенетил. Приклади - "гетероцикліло 1-С4о-алкілу" включають морфолінопропіл і піридилметил. -І Придатна фармацевтично прийнятна сіль сполуки за винаходом являє собою, наприклад, кислото-адитивну со 50 сіль сполуки за винаходом, яка є достатньо основною, наприклад, кислото-адитивна сіль, наприклад, з неорганічною або органічною кислотою, наприклад, соляною, бромистоводневою, сірчаною, фосфорною, "| трифтороцтовою, лимонною, оцтовою або малеїновою кислотою. Крім того, підходяща фармацевтично прийнятна сіль сполуки за винаходом, яка є достатньо кислотною, являє собою сіль лужного металу, наприклад, натрієву або калієву сіль, сіль лужноземельного металу, наприклад, кальцієву або магнієву сіль, сіль амонію, або сіль

З органічною основою, яка утворює фізіологічно прийнятний катіон, наприклад, сіль з метиламіном, диметиламіном, триметиламіном, піперидином, морфоліном або трис(2-гідроксіетил)аміном. і) Сполуки формули (І) можуть вводитися у вигляді проліків, які розпадаються в організмі людини або тварини ко з одержанням сполуки формули (І). Приклади проліків включають складні ефіри сполуки формули (І), які здатні до гідролізу в умовах іп мімо, і аміди сполуки формули (І), які здатні до гідролізу в умовах іп мімо. 60 Складний ефір сполуки формули (І), який здатний до гідролізу в умовах іп мімо, що містить карбоксильну або гідроксильну групу, являє собою, наприклад, фармацевтично прийнятний складний ефір, який гідролізується в організмі людини або тварини з утворенням вихідної кислоти або спирту. Придатні фармацевтично прийнятні складні ефіри для карбоксильної групи включають С .--Св-алкоксиметилові складні ефіри, наприклад, метоксиметил, С.--Св-алканоїлоксиметилові складні ефіри, наприклад, півалоїлоксиметиловий, фталідилові 65 складні ефіри, С3-Св-циклоалкоксикарбонілоксисС 1-Св-алкілові складні ефіри, наприклад, 1-циклогексилкарбонілоксіетил; 1,3-діоксолен-2-онілметилові складні ефіри, наприклад,

Б-метил-1,3-діоксолен-2-онілметил; і С.і-Св-алкоксикарбонілоксіетилові складні ефіри, наприклад, 1-метоксикарбонілоксіетил, Ї можуть утворюватися будь-якою карбоксильною групою сполук згідно із даним винаходом.

Складний ефір сполуки формули (І), який здатний до гідролізу в умовах іп мімо, що містить гідроксильну групу, включає неорганічні складні ефіри, такі як фосфатні складні ефіри і у-ацилоксиалкілові прості ефіри і відповідні сполуки, які у результаті розщеплення ефіру при гідролізі в умовах іп мімо утворюють вихідну гідроксильну групу. Приклади у-ацилоксиалкілових простих ефірів включають ацетоксиметокси (Іі 2,2-диметилпропіонілокси-метокси. Прикладами груп, які утворюють складні ефіри, здатні до гідролізу в умовах 70 іп мімо, для гідроксильної групи є алканоїл, бензоїл, фенілацетил і заміщені бензоїл і фенілацетил, алкоксикарбоніл (для одержання алкілкарбонатних складних ефірів), діалкілкарбамоїл («

М-(діалкіламіноетил)-М-алкілкарбамоїл (для одержання карбаматів), діалкіламіноацетил і карбоксіацетил.

Прикладами замісників біля бензоїлу є морфоліно і піперазино, зв'язані з кільцевим атомом азоту за допомогою метиленової групи в 3-му або 4-му положенні бензоїльного кільця.

Придатним значенням для аміду сполуки формули (І), який здатний до гідролізу в умовах іп мімо, що містить карбоксильну групу, є, наприклад, М-С--Св-алкіл або М,М-ди-С--Св-алкіламід, такий як М-метил, М-етил,

М-пропіл, М,М-диметил, М-етил-М-метил або М,М-діетиламід.

Деякі сполуки формули (І) можуть мати хіральні центри і/або геометрично ізомерні центри (Е- і 7- ізомери), і мається на увазі, що винахід охоплює всі такі оптичні форми, діастереоізомери і геометричні ізомери, які мають інгібуючу дію по відношенню до перенесення жовчних кислот у клубовій кишці (ІВАТ).

Винахід стосується будь-якої і всіх таутомерних форм сполук формули (І), які мають інгібуючу дію по відношенню до перенесення жовчних кислот у клубовій кишці (ІВАТ).

Також мається на увазі, що певні сполуки формули (І) можуть існувати у вигляді сольватів, а також у вигляді несольватованих форм, таких як, наприклад, гідратовані форми. Також мається на увазі, що під обсяг Ге винаходу підпадають усі такі сольватовані форми, які мають інгібуючу дію по відношенню до перенесення жовчних кислот у клубовій кишці (ІВАТ). о

Переважними значеннями є наступні. Такі значення можуть використовуватися, відповідно до будь-яких визначень, пунктів формули або варіантів здійснення винаходу, вказаних раніше в даному винаході або надалі.

ЕХ вибраний з водню. ї-

В ї 22 обидва являють собою С4-Св-алкіл. Ф

В і 82 обидва являють собою С.-Су-алкіл.

Один з В! і В2 являє собою етил, а інший являє собою бутил. т

В! ї В? обидва являють собою бутил. М.

ВХ ї БУ обидва являють собою водень. чн

К- являє собою С.-С,. -алкіл.

М являє собою 0-2.

М являє собою 0. «

В являє собою групу формули (ІА).

В? являє собою групу формули (ІА). З с ВЗ ї 25 являють собою водень. у» В" являє собою галоген.

В" являє собою бром або хлор. 15 В" являє собою С.4-Св-алкокси. -І В" являє собою етокси або метокси.

В" являє собою метокси. їв. В" являє собою етилтіо або метилтіо. -і В" являє собою метилтіо. со 020 ВЕ? являє собою метилтіо. . В являє собою групу формули (ІА) і Е7 являє собою С.-Св-алкіле(О)а де а являє собою 0. і В являє собою групу формули (ІА) і Е7 являє собою С.-Су-алкіле(О)а де а являє собою 0.

В? являє собою групу формули (ІА) і В" являє собою метилтіо.

Х являє собою -О-.

Кільце А являє собою арил; де кільце А необов'язково заміщене на атомі вуглецю одним або декількома

ІФ, замісниками, вибраними з В 8; де ВЗ являє собою гідрокси. ко Кільце А являє собою феніл; де кільце А необов'язково заміщене на атомі вуглецю одним або декількома замісниками, вибраними з В 9; де КЗ являє собою гідрокси. во Кільце А являє собою феніл або 4-гідроксифеніл.

В являє собою водень.

ВЗ являє собою водень.

В? являє собою водень.

ВЗ являє собою групу формули (ІВ). бо В"! являє собою водень.

7283 незалежно вибрані з водню або С.1-Сіо-алкілу. 27283 незалежно вибрані з водню або С.-Су-алкілу. 87283 незалежно вибрані з водню або метилу. 27283 обидва являють собою водень або один з Р.12 і ВЗ являє собою водень, а інший являє собою метил.

В" вибраний із С.4-Сіо-алкілу або карбоциклілС1-Со-алкілу; де ВК? може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше замісниками, вибраними з 229; де К29 являє собою гідрокси.

В" вибраний із С.-Сіо-алкілу, карбоциклілСі-Сіо-алкілу і гетероциклілС-Сіо-алкілу; де ВК! може бути 70 необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше замісниками, вибраними з 229: де Б29 являє собою гідрокси; або В" являє собою групу формули (1С) (як зображено вище).

В" вибраний із Сі-Св-алкілу або фенілС.-Су-алкілу; де В"? може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше замісниками, вибраними з 229; де К29 являє собою гідрокси.

В"? вибраний з пентилу, бензилу і тетрагідропірану; де К!? може бути необов'язково заміщений на атомі 12 вуглецю одним або більше замісниками, вибраними з К29; де К29 являє собою гідрокси; або В 77 являє собою групу формули (1С) (як зображено вище).

В" вибраний з пентилу або бензилу; де КВ!" може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше замісниками, вибраними з БК22; де К29 являє собою гідрокси. в'я вибраний з 1,2,3,4,5-пентагідроксипентилу або 3,4-дигідроксибензилу.

В" ї 279 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл; де вказаний гетероцикліл може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше Б З/; де ВЗ! являє собою

М-(С.-С. у-алкіл)карбамоїл; який необов'язково заміщений біля атома вуглецю одним або декількома В; де В являє собою карбамоїл. с

В ї в разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піролідиніл; де вказаний піролідиніл ге) може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше ВЗ"; 37 являє собою М-метилкарбамоїл; який необов'язково заміщений біля атома вуглецю одним або декількома ВЗ: де ЕЗ4 являє собою карбамоїл. 5 00ї 0в'ЄЯ разом оз атомом о азоту, до якого вони 0 приєднані, утворюють їм зо 2-(М-(карбамоїлметил)карбамоїлпіролідин-1-іл. п являє собою 1. б»

В? являє собою групу формули (ІА), як зображено вище, у якій: рч-

Х являє собою -О-;

В являє собою водень; ге 28 являє собою водень; -

ВЕ? являє собою водень;

Кільце А являє собою арил;

ВО являє собою карбамоїл або М-(С1-Сір-алкіл)карбамоїл або групу формули (ІВ) (як зображено вище), де ВО « необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або декількома замісниками, вибраними з К2З і в який: 7 с то В"! являє собою водень;

В": ї ВЗ незалежно вибрані з водню, карбамоїлу або С.-Св-алкілу; де Б'2 і КЗ незалежно можуть бути )» необов'язково заміщені на атомі вуглецю одним або декількома замісниками, вибраними з 25;

В"? вибраний з карбамоїлу, гідроксіамінокарбонілу, С1-Св-алкілу, карбоциклілу, карбоциклілС-С.о-алкілу, гетероциклілу, гетероциклілС--Сіо-алкілу або карбоцикліл-(С. -Св-алкілен)р-В27-(С4 -Св-алкілен)д-; де В"? може ш- бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше замісниками, вибраними з В 29; їі де, якщо -І вказаний гетероцикліл містить -МН-групу, то атом азоту може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з 30: або В? являє собою групу формули (1С) (як зображено вище) у якій: їх ри В "5 являє собою водень або С.-Св-алкіл; со В'9 являє собою С.-Св-алкіл; де В? може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю однією або більше «М групами, вибраними з ВУ"; п являє собою 1; 223 являє собою гідрокси; 25, 2? або ВЗ! незалежно вибрані з галогену, гідрокси, аміно, сульфамоїлу, С.1-Св-алкокси, о М,Мм,м-(С.-Су-алкіл)замоніо, /М,М-(С4-Св-алкіл)улсульфамоїламіно, С.-Св-алкоксикарбоніламіно, карбоциклілу, гетероциклілу, карбоцикліл-(С1-Св-алкілен)р-К2-(С1-Св-алкілен)д- або з гетероцикліл-(С.-Св-алкілен),-В23-(С.-Св-алкілен)в-; де К??, К?? або ВУ! незалежно можуть бути необов'язково во заміщені на атомі вуглецю одним або більше В"; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -МН- групу, то атом азоту може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з Б9; 827, 832 або КЗЗ незалежно вибрані з -О-, -МЕЗ9С(О)М836-, -ОС(О)М-С-або -МАЗ9С(0)-; де ВЗ являє собою водень; р, а, гі в незалежно вибрані з 0 або 1; 65 2 вибраний з гідрокси, аміно, карбамоїлу, сульфамоїлу або метокси; 29 або ЕЗ5 незалежно вибрані з Сі1-Св-алкілу або С1-Св-алкоксикарбонілу.

В? являє собою групу формули (ІА), як зображено вище, у якій:

Х являє собою -О-;

Кільце А являє собою арил; де кільце А необов'язково заміщене на атомі вуглецю одним або декількома замісниками, вибраними з В 8;

В являє собою водень;

ЕЗ являє собою водень;

ВЗ являє собою водень; 70 ВО являє собою групу формули (ІВ) (як зображено вище):

В"! являє собою водень; 2 ї ВЗ незалежно вибрані з водню або С.-Сіо-алкілу;

В" вибраний із С.-С:іо-алкілу, карбоциклілС -С1о-алкілу і гетероциклілу; де Б'? може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше замісниками, вибраними з К29; або Б!? являє собою групу 75 формули (1С) (як зображено вище);

В"5 і В разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл; де вказаний гетероцикліл може бути необов'язково заміщений, на атомі вуглецю одним або більше ВЗ; п являє собою 1; "8, 29 | КЗ незалежно вибрані з гідрокси і М-(С4-Сіо-алкіл)карбамоїлу; де В"8, К29 і КЗ" незалежно можуть бути необов'язково заміщені на атомі вуглецю одним або більше В; і 21 являє собою карбамоїл.

В? являє собою групу формули (ІА), як зображено вище, у якій:

Х являє собою -О-; с

В являє собою водень; 5) 28 являє собою водень;

ВЕ? являє собою водень;

Кільце А являє собою феніл;

ВО являє собою карбамоїл або групу формули (ІВ) (як зображено вище) у якій: -

В являє собою водень; Ф

В": ї ВЗ незалежно вибрані з водню, карбамоїлу або С.-Св-алкілу; де Б'2 і КЗ незалежно можуть бути ча необов'язково заміщені на атомі вуглецю одним або декількома замісниками, вибраними з 25;

В" вибраний з карбамоїлу, гідроксіамінокарбонілу, С.-Св-алкілу, карбоциклілу, гетероциклілу або ї- карбоцикліл-(С 1-Св-алкілен)р-К274(С -Св-алкілен)д-; де В"? може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю - одним або більше замісниками, вибраними з К29; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -МН- групу, то атом азоту може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з БО; або В!" являє собою групу формули (1С) (як зображено вище) у якій: «

В "5 являє собою водень; 70 25 являє собою С.-Срв-алкіл; де Б 79 може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю однією або більше но) с групами, вибраними з ВУ; 1» п являє собою 1; 225 в? або ВЗ! незалежно вибрані з галогену, гідрокси, аміно, сульфамоїлу, С.1-Св-алкокси,

М,М,м-(С.-Су-алкіл)замоніо, /М,М-(С4-Св-алкіл)лсупьфамоїламіно, С.-Св-алкоксикарбоніламіно, карбоциклілу, -І гетероцикпілу, карбоцикліл-(С1-Св-алкілен)р-К2-(С1-Св-алкілен)д- або - гетероцикліл-(С.-Ср-алкілен),-223-(С.-Св-алкілен)в-; де К?9, В?9 або КЗ! незалежно можуть бути необов'язково заміщені на атомі вуглецю одним або більше ВЗ: і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -МН- групу, то атом 7 азоту може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з 25; со 827, 32 або КЗЗ незалежно вибрані з -О-, -«МКЗ5с(О)Ме35-, -« ОС(О)М-С-або -МАЗ9С(О0)-; де КЗ являє собою ще водень; р, а, гі в незалежно вибрані з 0 або 1; 8 вибраний з гідрокси, аміно, карбамоїлу, сульфамоїлу або метокси; 239 або КЗ5 незалежно вибрані з Сі1-Св-алкілу або С1-Св-алкоксикарбонілу.

В? являє собою групу формули (ІА), як зображено вище, у якій: о Х являє собою -О-; іме) В являє собою водень;

ЕЗ являє собою водень; 60 ВЕ? являє собою водень;

ВЗ являє собою карбамоїл або групу формули (ІВ) (як зображено вище), у якій:

В"! являє собою водень; 272 ії в'З незалежно вибрані з водню, карбамоїлу або метилу; де Б/2 і Б!З незалежно можуть бути 65 необов'язково заміщені на атомі вуглецю одним або декількома замісниками, вибраними з 25;

В"? вибраний з карбамоїлу, гідроксіамінокарбонілу, метилу, етилу, пропілу, фенілу, 1,5-бенздіоксепінілу,

2,3-дигідробензофуранілу, піперидинілу, анілінокарбонілу або анілінокарбонілу; де К"7 може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше замісниками, вибраними з го, і де вказаний піперидиніл необов'язково може бути заміщений на атомі азоту групою, вибраною з 220; або В!" являє собою групу формули (1С) (як зображено вище) у якій:

ВЗ являє собою водень; 275 являє собою метил, етил або гексил; де В!5 може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю однією або більше групами, вибраними з БУ"; 0 п являє собою 1; 825, 29 або ВЗ! незалежно вибрані з фтору, гідрокси, аміно, сульфамоїлу, метокси, М,М,М-триметиламіно,

М,М-диметилсульфамоїламіно, трет-бутоксикарбоніламіно, фенілу, морфоліно, імідазолілу, індолілу, 2,4-тіазолідиндіонілу, піперазинілу, 2-імідазолідинонілу, фенокси, бензилоксикарбонілімінометилу,

М'-піридинілуреїдо або М'-піримідинілуреїдо; де К29?, 229 або КЗ! незалежно можуть бути необов'язково заміщені 75 на атомі вуглецю одним або більше і; і де вказаний імідазоліл, індоліл, піперазиніл або 2-імідазолідиноніл необов'язково може бути заміщений на атомі азоту групою, вибраною з Б9; 827, 832 або ВЗ незалежно вибрані з -О-, --НС(ОМН-, -ОС(О)М-С- або -МНС(О)-; р, а, гі в незалежно вибрані з 0 або 1; 8 вибраний з гідрокси, аміно, карбамоїлу, сульфамоїлу або метокси; 239 або 35 незалежно вибрані з метилу або С.--Св-алкоксикарбонілу.

В? являє собою групу формули (ІА), як зображено вище, у якій:

Х являє собою -О-;

Кільце А являє собою феніл; де кільце А необов'язково заміщене на атомі вуглецю одним або декількома ов Замісниками, вибраними з В 78; с

В являє собою водень; іо) 28 являє собою водень;

ВЗ являє собою водень;

ВО являє собою групу формули (ІВ) (як зображено вище): в.

В"! являє собою водень; Фу 87283 незалежно вибрані з водню або метилу;

В"? вибраний з пентилу, бензилу і тетрагідропірану; де К!? може бути необов'язково заміщений на атомі - вуглецю одним або більше замісниками, вибраними з 29; або В!" являє собою групу формули (1С) (якзображено ї-

Зв Вище); ї-

В ї в разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піролідиніл; де вказаний піролідиніл може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше ВЗ"; п являє собою 1; «

В"8, 29 Її 37 незалежно вибрані з гідрокси і М-метилкарбамоїлу; де В'8, 29 ї 37 незалежно можуть бути необов'язково заміщені на атомі вуглецю одним або більше В; і но с 231 являє собою карбамоїл. )» В? вибраний з:

М-(РО-о(М'-(2-гідроксіетил)карбамоїлібензил)карбамоїлметокси;

М-(РО-о(М'-(2-триметиламіноетил)карбамоїл|бензил)ікарбамоілметокси; й . -1 М-(РО-о(М'-(2-аміноетил)карбамоїлІбензилікарбамотметокси;

М-(РО-о(М'«(карбамоїлметил)карбамоїл|бензилікарбамоїлметокси; - М-(РО-о-(М'-((5)-1-карбамоїл-2-гідроксіетил)карбамоїл|бензилікарбамоїлметокси; -І М-«(К)-о-карбамоїлбензил)карбамоїлметокси; с 50 М-(РО-о-(М'-(1,1-ди-гідроксиметил-2-гідроксіетил)карбамоїл|бензилікарбамоїлметокси;

М-(РО-о-(М'-«(гідроксикарбамоїлметил)карбамоїлбензил)карбамоїлметокси; "м М-(РО-о-(М'-(М-(2,2,2-трифторетил)карбамоїлметилікарбамоїлібензил)карбамоїлметокси;

М-КК)-о -9М'А(М-(2-(5)-3-(2)-4-(К)-5-(К)-2,3,4,5,6-пентагідроксигексил)карбамоїлметилікарбамоїлібензил)карбамоїлметокси;

М-(РО-о-(М'-(М-(2-фторетил)карбамоїлметиліІкарбамоїлібензил)карбамоїлметокси; гФ) М-(РО-о-(М'-(М-(етил)карбамоїлметилІкарбамоїлібензил)карбамоїлметокси; г) М-(РО-о-(М'-(М-(4-гідрокси-3-метоксибензил)карбамоїлметилікарбамоїлібензил)карбамоїлметокси;

М-(РО-о-(М'-(М-(2-метоксіетил)укарбамоїлметиліІкарбамоїлібензил)карбамоїлметокси; 60 М-(РО-о-(М'-(М-(4-сульфамоїлфенетил)карбамоїлметилікарбамоїл)бензил)карбамоїлметокси;

МАР) о-М'-(М-(2-М, М- диметиламіносульфамоїлетил)карбамоїлметилікарбамоїл)бензил) карбамоїлметокси;

М-(РО-о-(М'-(М-(2-(М'-піримідин-2-ілуреїдо)етилІкарбамоїлметил)карбамоїл)бензилІкарбамоїлметокси;

М-(РО-о-(М'-(2-(5)-3-(К)-4-(К)-5-(К)-2,3,4,5,6-пентагідроксигексил)карбамоїл|Іібсензил)карбамоїлметокси; 65 М-(РО-о-(М'Є(З-морфолінопропіл)карбамоїлІібсензил)карбамоїлметокси;

М-(РО-о-(М'-(2-імідазол-4-ілетил)карбамоїл|бензилікарбамоїлметокси;

М-(РО-о-(М'-(2-М,М-диметиламіносульфамоїлетил)карбамоїл|бензилікарбамоїлметокси;

М-(РО-о-(М'-(2-(2-гідроксифенокси)етилІкарбамоїлібензил)карбамоїлметокси;

М-(К)-о-(М'-(3-гідрокси-1,5-бенздіоксепін-3-ілметил)-карбамоїліІбензил)ікарбамоїлметокси;

М-(Р)-о-(М'-(З-трет-бутоксикарбоніламінобензил)карбамоїл|бензилікарбамоїлметокси;

М-(РО-о-(М'-(3-(бензилоксикарбоніліміно-1-амінометил)бензиліІкарбамоїлібензил)карбамоїлметокси;

М-(РО-о-(М'-(2-(3,4-дигідроксифеніл)-2-метоксіетил|карбамоїлібензил)карбамоїлметокси;

М-(РО-о-(М'-(2,3-дигідроксипропіл)карбамоїлІбензил)карбамоїлметокси; то М-(РО-о-(М'-(2-(5-метоксіїндол-3-іл)етилІкарбамоїлібензил)карбамоїлметокси;

М-(РО-о-(М'-(2-(2,5-діоксотіазолін-1-іл)етилікарбамоїлібензил)карбамоїлметокси;

М-(РО-о-(М'-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропілікарбамоїлібензил)карбамоїлметокси;

М-(РО-о-(М'-(4-сульфамоїлфенетил)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси;

М-(РО-о-(М'-(5,6-диметокси-2,3-дигідробензофуран-2-ілметил)карбамоїлІбензил)карбамоїлметокси;

М-(РО)-о-(М'-(1-трет-бутоксикарбонілпіперидин-4-ілметил)карбамоїлбензил)карбамоїлметокси;

М-(РО-о-(М'-(4-нітроанілінокарбонілметил)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси;

М-(РО-о-(М'- (2-(М'-НФА МІВ, М(Н-2-ілуреїдо)етилІ|карбамоїлібензил)карбамоїлметокси;

М-(РО-о-(М'-(2-(М'-дзпріІБу-2-ілуреїдо)етилІікарбамоїлібензил)карбамоїлметокси;

М-(РО-о-(М'-(2-(4-карбамоїлфенокси)етилІ|карбамоїлібензил)карбамоїлметокси;

М-(РО-о-(М'-(2-(2-оксоїмідазолідин-1-іл)летилІікарбамоїлібензил)карбамоїлметокси; і

М-(РО-о-(М'«(3-амінобензил)карбамоїлбензил)карбамоїлметокси.

ВЕ? вибраний з: с

М-(РО-о-(М-(2-(5)-3-(2)-4-(К)-5-(К)-2,3,4,5,6-пентагідроксигексил)карбамоїл|бензилікарбамоїлметокси; о

М-КК)-о -(ІМ-(2-(5)-3-(2)-4-(К)-5-(К)-2,3,4,5,6-пентагідроксигексил)карбамоїл|-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси;

М-(К/5)-о -(М-(1-(гО)-2-(5)-1-ГІДРОКСИ-1-(3,4-дигідроксифеніл)проп-2-іл|карбамоїл)-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси; в. 300 МА(Во Ф -(М-(2-(5)-ІМ-(карбамоїлметил)карбамоїлі|піролідин-1-ілкарбонілметил)карбамоїл)бензилІкарбамоїлметокси;

М-(РО-о-(М-(2-(3,4,5-тригідроксифеніл)етилІкарбамоїл)ібензил)карбамоїлметокси; і -

М-КК)-о М -(ІМ-(2-(5)-3-(5)-4-(5)-5-(К)-3,4,5,6-тетрагідрокситетрагідропіран-2-ілметил)карбамоїлІбензил)карбамоїлметокси.

Таким чином, в подальшому варіанті здійснення винаходу забезпечується сполука формули (І), у якій: -

ЕУ вибраний з водню;

В ї 2 обидва являють собою С.-Срв-алкіл;

ВХ ї БУ обидва являють собою водень; «

М являє собою 0; - с ВЗ ї 25 обидва являють собою водень; у» В? являє собою групу формули (ІА) і Е7 являє собою С4-Св-алкілУ(О)а де а являє собою 0;

Х являє собою -О-;

Кільце А являє собою арил; де кільце А необов'язково заміщене на атомі вуглецю одним або декількома замісниками, вибраними з В 5; де КЗ являє собою гідрокси; і В являє собою водень; -І ЕЗ являє собою водень; -1 В? являє собою водень;

ВО являє собою групу формули (ІВ); ее, В"! являє собою водень; "м Ві в8"З незалежно вибрані з водню або С.1-Сіо-алкілу;

В" вибраний із С.4-Сіо-алкілу або карбоциклілС1-Со-алкілу; де ВК? може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше замісниками, вибраними з 229; де Б29 являє собою гідрокси; або її 25 фармацевтично прийнятна сіль, сольват, сольват такої солі або її проліки.

Ф! Таким чином, в подальшому варіанті здійснення винаходу забезпечується сполука формули (І), у якій: юю ЕУ вибраний з водню;

В ї 2 обидва являють собою С.-Срв-алкіл;

ВХ ї БУ обидва являють собою водень; бо

М являє собою 0;

ВЗ ії 25 обидва являють собою водень;

В? являє собою групу формули (ІА) і Е7 являє собою С.-Св-алкіл З(О)а4 де а являє собою 0;

Х являє собою -О-; 65 Кільце А являє собою арил; де кільце А необов'язково заміщене на атомі вуглецю одним або декількома замісниками, вибраними з В 8;

В являє собою водень;

ЕЗ являє собою водень;

ВЕ? являє собою водень;

ВЗ являє собою групу формули (ІВ) (як зображено вище):

В"! являє собою водень; 2 ї ВЗ незалежно вибрані з водню або С.-Сіо-алкілу;

В" вибраний із С.-Сір-алкілу, карбоцикліл С.4-Сіо-алкілу і гетероциклілу; де КЕ"? може бути необов'язково /о заміщений на атомі вуглецю одним або більше замісниками, вибраними з 229: або Б"? являє собою групу формули (1С) (як зображено вище);

В" ї 279 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл; де вказаний гетероцикліл може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше ВЗ"; п являє собою 1; "8, 29 | КЗ незалежно вибрані з гідрокси і М-(С4-Счо-алкіл)карбамоїлу; де В, 229 | КЗ" незалежно можуть бути необов'язково заміщені на атомі вуглецю одним або більше В; і 21 являє собою карбамоїл; або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, сольват такої солі або її проліки.

Таким чином, в іншому варіанті здійснення винаходу забезпечується сполука формули (І), у якій:

ЕУ вибраний з водню;

В ї 22 обидва являють собою бутил;

ЕХ її БУ обидва являють собою водень;

М являє собою 0; с

ВЗ ї 25 обидва являють собою водень;

В? являє собою групу формули (ІА) і В? являє собою метилтіо; о

Х являє собою -О-;

Кільце А являє собою феніл або 4-гідроксифеніл;

В являє собою водень; о

ЕЗ являє собою водень; Фо

ВЕ? являє собою водень;

ВЗ являє собою групу формули (ІВ); -

В"! являє собою водень; М. 27283 обидва являють собою водень або один з Р.12 і ВЗ являє собою водень, а інший являє собою метил; М в" вибраний з 1,2,3,4,5-пентагідроксипентилу або 3,4-дигідроксибензилу; або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, сольват такої солі або її проліки.

Таким чином, в іншому варіанті здійснення винаходу забезпечується сполука формули (І), у якій: «

ЕУ вибраний з водню;

В ї В? обидва являють собою бутил; З с ВХ її ВУ обидва являють собою водень;

І» М являє собою 0;

ВЗ ії 25 обидва являють собою водень;

В? являє собою групу формули (ІА) і В? являє собою метилтіо; -1 75 Х являє собою -О-;

Кільце А являє собою феніл; де кільце А необов'язково заміщене на атомі вуглецю одним або декількома -і замісниками, вибраними з В 79; -І В являє собою водень;

ЕЗ являє собою водень; що 3 б ; являє собою водень; "м ВЗ являє собою групу формули (ІВ) (як зображено вище):

В"! являє собою водень; 87283 незалежно вибрані з водню або метилу;

В" вибраний з пентилу, бензилу і тетрагідропірану; де К!? може бути необов'язково заміщений на атомі (Ф) вуглецю одним або більше замісниками, вибраними з ВУ; або В" являє собою групу формули (1С) (як зображено

ГІ вище);

Ві в разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піролідиніл; де вказаний піролідиніл бо може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше ВЗ"; п являє собою 1; "8, 29 | КЗ незалежно вибрані з гідрокси і М-метилкарбамоїлу; де КЗ, К29 ії КЗ" незалежно можуть бути необов'язково заміщені на атомі вуглецю одним або більше ВК: і 21 являє собою карбамоїл; бо або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, сольват такої солі або її проліки.

Таким чином, в іншому варіанті здійснення винаходу забезпечується сполука формули (І) у якій:

ЕУ вибраний з водню;

В ї В? обидва являють собою бутил;

ВХ ї БУ обидва являють собою водень;

М являє собою 0;

ВЗ ії 25 обидва являють собою водень;

В являє собою метилтіо; і

ВЕ? вибраний з: то М-(РО-о-(М-(2-(5)-3-(2)-4-(К)-5-(К)-2,3,4,5,6-пентагідроксигексил)карбамоїл|бензилікарбамоїлметокси;

М-КК)-о -(ІМ-(2-(5)-3-(2)-4-(К)-5-(К)-2,3,4,5,6-пентагідроксигексил)карбамоїл|-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси;

М-(Р/5)-о 75. ХМ-(11-(К)-2-(5)-1-гідрокси-1-(3,4-дигідроксифеніл)проп-2-іл|карбамоїл)-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси;

МАКРО о; -(М-(2-(5)-ІМ-(карбамоїлметил)карбамоїлі|піролідин-1-ілкарбонілметил)карбамоїл)бензилІкарбамоїлметокси;

М-((РО-о-(М-(2-(3,4,5-тригідроксифеніл)етилІкарбамоїл)ібензил)карбамоїлметокси; і

М-АКК)-о, 20. -ІМ-(2-(К)-3-(5)-4-(5)-5-(К)-3,4,5,6-тетрагідрокситетрагідропіран-2-ілметил)карбамоїл|бензилікарбамоїлметокси; або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, сольват такої солі або її проліки.

Відповідно до іншого варіанта здійснення винаходу, переважними сполуками за винаходом є будь-яка із сполук, описана у прикладах, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, сольват такої солі або її проліки.

Переважними варіантами здійснення винаходу є такі, які стосуються сполуки формули (І) або її се фармацевтично прийнятної солі. о

Іншим об'єктом даного винаходу є спосіб одержання сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або її проліків, при цьому спосіб (де змінювані групи мають значення, вказані для формули (І), якщо спеціально не вказано інакше) передбачає:

Спосіб 1): для сполук формули (І), у яких Х являє собою -О-, -МК 2 або -5-; взаємодію сполуки формули (Па) - або (ПВ): Фо

Гей В Іо еЕ ій р т нх р в і - ве вг ок шок, М ло ей й (у, (в, (па) (п) « із сполукою формули (ІІ): дю укою формули (І) З с (1 і» (9; ее

М п ро ве - І д в -і (0) - : . де І являє собою групу, що витісняється; (Се) 50 Спосіб 2): взаємодію кислоти формули (Ма) або (МБ): у о о ю в не ю в з во чи вич в В йо -К в 7 ве в й в в ях о че ге о о (82, (5, іме) (ма) (МБ 60 або її активованого похідного; з аміном формули (М):

І ва ве 65 е м

Спосіб 3): для сполук формули (І), у яких В 19 являє собою групу формули (ІВ); взаємодію сполуки формули (Міа): та дб Мів)

ТЯ С Тсй т пек В 70 З в хв, й ще кої в б в «Інн, ві в.

Уе / Фі се

ШОВК и бо ши ЕЕ 7 й ! лк ред в'авінови форми М й - або (МІБ):

М

( Мв (. | (в) й сяк М і й -,. Код А" о. че с 5 о жк й й с ШИ й шо и занн, ее і під ій

І; 4 і, х с з аміном формули (МІЇ): )» -І -І -І со 50 "м (Ф) ко бо б5 ще шо (МІ) (к що у БК та т, (А) ЕІ во, в од ме. Я. Мей и ши ние шк заміновхрорют (Му: о

Фо

Спосіб 4) для сполук формули (І), у яких один з БК 7 ії Б? незалежно вибраний з С.--Св-алкілтіо, який - необов'язково заміщений біля атома вуглецю одним або декількома В 17; взаємодію сполуки формули (МІМа) або /ї- (МІПБ):

А дя но я ОО Гей )» «т ї- , , - де Ї являє собою групу, що витісняється; з тіолом формули (ІХ): -1 вен (юю -І ах) о 50 де К" являє собою С 4-Св-алкілті»), який необов'язково заміщений біля атома вуглецю одним або що декількома К 17; або

Спосіб 5): для сполук формули (І), у яких В "7 являє собою групу формули (1С); взаємодію сполуки формули (Ха): о ве те о, ри / в о ко вз в?о в їкИ зм М ор хх м 60 Од о в с т (к, (Ха) або (ХБ): б5 або (ХБ) зе, . ов) о реве б е ; ге к

КО ча Я и зи ву з аміном формули (ХІ) тіж, (МІ) в ім (А) у: Вб дош г Як из Ї "В й з в ру о м щу . (в

І кв) Що вамінем формуви СК): с де

ІВ м.

Фо і потім, якщо це необхідно або бажано: ї) перетворення сполуки формули (І) в іншу сполуку формули (1); і/або - ї) видалення будь-яких захисних груп; і/або м ії) утворення фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків.

Ї являє собою групу, що витісняється, придатними значеннями для І! є, наприклад, галоген або - сульфонілоксигрупа, наприклад хлор, бром, метансульфонілокси або толуол-4-сульфонілокси група.

Конкретними умовами для вищевказаних реакцій є наступні.

Біциклічні кільцеві структури згідно із даним винаходом можуть бути отримані відповідно до наступної « схеми. Для фахівця в даній галузі очевидно, що будь-які з вищевказаних проміжних значень Б 7 або 2? у наступних схемах можуть бути замінені відповідною групою. Наприклад, для синтезу сполуки формули (Іа) В 7 З с може мати значення НХ у наступній схемі. я я ія )» Нині ужлюн С, Ї веяий і пе ши ак "дон в де їв -і в їв -І - ДИ! як що як 1 б же г «в їв о «Лек «А а е ві

Єхоена ів бо ЕСІ являє собою функціональне взаємоперетворення Вг в інші значення Б" за допомогою способів, відомих фахівцю в даній галузі техніки.

Сполуки формули (А) і (0) є комерційно доступними, або вони відомі з літератури, або вони можуть бути отримані за допомогою традиційних способів, відомих у даній галузі техніки.

Спосіб 1): Сполуки формули (МПа) або (ІБ) можуть піддаватися реакції із сполуками формули (І) у присутності основи, наприклад, неорганічної основи, такої як карбонат натрію, або органічної основи, такої як основа Хьюніга, у присутності придатного розчинника, такого як ацетонітрил, дихлорметан або тетрагідрофуран, при температурі в діапазоні від 09С до температури флегми, переважно при температурі флегми або біля температури флегми.

Сполуки формули (Ії) є комерційно доступними сполуками, або вони відомі з літератури, або вони можуть бути отримані за допомогою традиційних способів, відомих у даній галузі техніки.

Спосіб 2), Спосіб 3) ії Спосіб 5): Кислоти й аміни можуть зв'язуватися разом у присутності придатного сполучного реагенту. Як придатні сполучні реагенти можуть застосовуватися стандартні пептидні сполучні реагенти, відомі в даній галузі, або, наприклад, карбонілдіімідазол і дициклогексилкарбодіїмід, необов'язково 75 в присутності каталізатора, такого як диметиламінопіридин або 4-піролідинопіридин, необов'язково в присутності основи, наприклад, триетиламіну, піридину або 2,6-ди-алкіл-піридинів, таких як 2,6-лутидин або 2,8-ди-трет-бутилпіридин. Придатними розчинниками є диметилацетамід, дихлорметан, бензол, тетрагідрофуран і диметилформамід. Реакція зв'язування підходяще може здійснюватися при температурі в інтервалі від -40 до 4026.

Придатними активованими похідними кислот є галогенангідриди кислот, наприклад хлорангідриди, і активні складні ефіри, наприклад, складні пентафторфенілові ефіри. Реакція сполук цих типів з амінами добре відома в даній галузі техніки, наприклад, вони можуть взаємодіяти в присутності основи, такої як вказані вище, і в придатному розчиннику, такому як вказані вище. Реакція звичайно може здійснюватися при температурі в інтервалі від -40 до 4026. са

Сполуки формули (Ма) або (МБ), у яких Х--О-, -МКЗ, -5-, можуть бути отримані відповідно до схеми 2: Ге)

Ге) хн но п є зо (Ме) ге (Міна) - - - 4 - (Ма) масо» б месм рч- , ще | | ї- (у - 656 -» им)

Мабох рч- си де ГІ. у (Міів) і (МІІБ) являє собою групу, що витісняється, наприклад, бром, хлор, фтор, мезил або тозил і « де Х являє собою -О-, -5-, МК 2 (необов'язково для -50- і - 5О 5- з наступним етапом окислення відповідно до

З

Способу 1). с Сполуки формули (ІМа) і (МБ), де Х являє собою -50- або -505- можуть бути отримані шляхом окислення у» отриманих сполук формули (ІМа) і (ІМБ) відповідно до Схеми 2, де Х являє собою -5-.

Сполуки формули (Ма) або (МБ), у яких Х являє собою -СН»о-, можуть бути отримані відповідно до схеми 3. й. де ар Акт ря -і ча, щі

І - ве Гей я й В ВШ.

ГФ) шо Ява їі вк бо що севз

Спосіб 4): Сполуки формули (МІШа) і (МІВ) можуть піддаватися реакції з тіолами формули (МІ) у присутності основи, наприклад, неорганічної основи, такого як карбонат натрію, або органічної основи, такої бо як основа Хьюніга, у присутності придатного розчинника, такого як ДМФА або ТГФ при температурі в інтервалі від 02С до температури флегми.

Сполуки формули (МіМа) ії (МІП) можуть бути отримані за допомогою будь-якої з процедур, описаних вище для одержання сполук формули (І), але де один з В" і В? являє собою |.

Інші вихідні речовини є комерційно доступними сполуками, або вони відомі з літератури, або вони можуть бути отримані за допомогою традиційних способів, відомих у даній галузі техніки.

Також є очевидним, що деякі різні замісники в кільцевих структурах у сполуках згідно із даним винаходом можуть бути введені за допомогою стандартних реакцій ароматичного заміщення або отримані шляхом модифікації звичайних функціональних груп як перед, так і безпосередньо після способів, описаних вище, і по 70 суті включені в обсяг даного винаходу. Такі реакції і модифікації включають, наприклад, введення замісника за допомогою реакції ароматичного заміщення, відновлення замісників, алкілування замісників і окислення замісників. Реагенти й умови реакції для таких методик добре відомі в галузі хімії. Конкретними прикладами реакцій ароматичного заміщення є введення нітрогрупи за допомогою концентрованої азотної кислоти, введення ацильної групи за допомогою, наприклад, ацилгалогеніду і кислоти Л'юїса (такої як трихлорид алюмінію) в 75 умовах Фріделя Крафта; введення алкільної групи за допомогою алкілгалогеніду і кислоти Л'юїіса (такої як трихлорид алюмінію) в умовах Фріделя Крафта; і введення галогенової групи. Конкретними прикладами модифікацій є відновлення нітрогрупи до аміногрупи за допомогою, наприклад, каталітичної гідрогенізації з нікелевим каталізатором або обробки залізом у присутності соляної кислоти при нагріванні; окислення алкілтіогрупи до алкілсульфінілу або алкілсульфонілу.

Також є очевидним, що для деяких реакцій, описаних у даному винаході, може бути необхідним/бажаним захищати будь-як чутливі групи сполук. Випадки, коли такий захист є необхідним або бажаним, а також походящі способи для такого захисту відомі фахівцю в даній галузі техніки. Звичайні захисні групи можуть застосовуватися відповідно до загальноприйнятої практики (наприклад, див. Т.М. Сгеепе, Ргоїесіїме Сгоирз іп

Огдапіс Зупіпевзів, допйп УМіПеу і Зопв, 1999). Таким чином, якщо реагуючі речовини містять такі групи, як Ге аміногрупа, карбоксильна група або гідроксильна група, може бути бажаним захистити таку групу в деяких о реакціях, описаних у даному винаході.

Придатною захисною групою для аміногрупи або алкіламіногрупи є, наприклад, ацильна група, наприклад, алканоїльна група, така як ацетил, алкоксикарбонільна група, наприклад, метоксикарбонільна, етоксикарбонільна або трет-бутоксикарбонільна група, арилметоксикарбонільна група, наприклад бензилоксикарбоніл, або ароїльна /-Їчш група, наприклад, бензоїл. Умови зняття захисту для вищезгаданих захисних груп головним чином залежать від вибору захисної групи. Так, наприклад, ацильна група, така як алканоїльна або алкоксикарбонільна група або Ф ароїльна група можуть бути відщеплені, наприклад, шляхом гідролізу з придатною основою, такою як гідроокис ї- лужного металу, наприклад гідроокис літію або натрію. Альтернативно, ацильна група, така як трет-бутоксикарбонільна група може бути відщеплена, наприклад, шляхом обробки придатною кислотою, такою як - соляна, сірчана або фосфорна кислота або трифтороцтова кислота й арилметоксикарбонільна група, така як - бензилоксикарбонільна група, може бути відщеплена, наприклад, шляхом гідрування в присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі, або шляхом обробки кислотою Л'юіса, наприклад, трис(трифторацетатом) бору.

Придатною альтернативною захисною групою для первинної аміногрупи є, наприклад, фталоїльна група, яка може « бути відщеплена шляхом обробки з алкіламіном, наприклад, диметиламінопропіламіном, або з гідразином.

Придатною захисною групою для гідроксильної групи є, наприклад, ацильна група, наприклад алканоїльна («223 с група, така як ацетил, ароїльна група, наприклад бензоїл, або арилметильна група, наприклад бензил. Умови зняття захисту для вищезгаданих захисних груп головним чином будуть залежати від вибору захисної групи. Так, )» наприклад, ацильна група, така як алканоїльна або ароїльна група, може бути відщеплена, наприклад, за допомогою гідролізу з придатною основою, такою як гідроокис лужного металу, наприклад гідроокис літію або натрію. Альтернативно, арилметильна група, така як бензильна група, може бути відщеплена, наприклад, шляхом -і гідрування в присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі. -1 Придатною захисною групою для карбоксильної групи є, наприклад, естерифікована група, наприклад, метильна або етильна група, яка може бути відщеплена, наприклад, шляхом гідролізу з основою, такою як -і гідроокис натрію, або, наприклад, трет-бутильна група, яка може бути відщеплена, наприклад, шляхом обробки с 50 кислотою, наприклад, органічною кислотою, такою як трифтороцтова кислота, або, наприклад, бензильна група, яка може бути відщеплена, наприклад, шляхом гідрування в присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі. що Захисні групи можуть бути відщеплені на будь-якій придатній стадії синтезу за допомогою звичайних методик, добре відомих в галузі хімії.

Як зазначалося вище, сполуки згідно із даним винаходом мають інгібуючу дію по відношенню до перенесення жовчних кислот у клубовій кишці (ІВАТ). Ці властивості можуть бути оцінені, наприклад, за допомогою вивчення в умовах іп міїго дії на поглинання жовчних кислот у ІВАТ-трансфектованих клітинах (Зтійй І, Ргісе-Уопез М. і) У., Нидпевз К. Т. і допез М. МК. А.; У) ВіотоїІесціаг Зсгеепіпо, 3, 227-230) або в умовах іп мімо шляхом вивчення іме) дії на абсорбцію радіоактивно мічених жовчних кислот у мишей/щурів (І еміз М. С, Вгіеадау |. Е. і Коої С, 3.,

У Пр Кез 1995, 36, 1098-1105). 60 Відповідно до іншого варіанта здійснення винаходу, забезпечується фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або її проліки, як описано тут вище, у сполученні з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм.

Композиція може знаходитися у формі, яка придатна для перорального введення, наприклад, у вигляді таблетки або капсули, для парантерального введення (включаючи внутрішньовенне, підшкірне, 65 внутрішньом'язове, внутрішньосудинне введення або інфузію) у вигляді стерильного розчину, суспензії або емульсії, для місцевого введення, у вигляді мазі або пасти, або для ректального введення, у вигляді супозиторію.

У цілому, вищенаведені композиції можуть бути приготовлені звичайним способом при використанні звичайних наповнювачів.

Сполука формули (І), або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, сольват такої солі або її проліки,

Звичайно вводиться теплокровній тварині в стандартній дозі в діапазоні 5-5000мг на м2 поверхні тіла тварини, тобто приблизно 01-100Омг/кг або 0,01-5Омг/кг і звичайно вона є терапевтично ефективною дозою. Стандартна дозована форма, така як таблетка або капсула, звичайно включає, наприклад, 1-250мг активного компонента.

Переважно застосовувана добова доза знаходиться в діапазоні 1-5Омг/кг. Відповідно до іншого варіанта втілення, застосовувана добова доза знаходиться в діапазоні 0,02-20мг/кг. Однак, денна доза обов'язково 70 залежить від організму, який піддається лікуванню, особливості шляху введення і тяжкості захворювання, яке піддається лікуванню. Отже, оптимальна доза може бути визначена лікуючим лікарем індивідуально для кожного пацієнта.

Відповідно до іншого варіанта здійснення даного винаходу, забезпечується сполука формули (І), або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, сольват такої солі або її пролікию, як описано тут вище, для 75 застосування в способі профілактики або терапевтичного лікування теплокровної тварини, такої як людина.

Нами було виявлено, що сполуки, розкриті в даному винаході, або їх фармацевтично прийнятна сіль, сольват, сольват такої солі або їх проліки, є ефективними інгібіторами перенесення жовчних кислот у клубовій кишці (ІВАТ), і в такий спосіб є цінними при лікуванні хворобливих станів, зв'язаних з гіперліпемічними умовами.

Таким чином, відповідно до цього варіанту здійснення винаходу, забезпечується сполука формули (І), або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, сольват такої солі або її пролікию, як описано тут вище, для застосування як лікарський засіб.

Відповідно до іншого варіанта здійснення винаходу, забезпечується застосування сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або її проліків, як описано тут вище, для приготування лікарського засобу для застосування для інгібування перенесення жовчних кислот у клубовій кишці с «(ІВАТ) у теплокровної тварини, такої як людина.

Відповідно до іншого варіанта здійснення винаходу, забезпечується застосування сполуки формули (І), або і9) її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або її проліків, як описано тут вище, для приготування лікарського засобу для застосування для лікування гіперліпемічних станів у теплокровної тварини, такої як людина. рч-

Відповідно до іншого варіанта здійснення винаходу, забезпечується застосування сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або її проліків, як описано тут вище, для о приготування лікарського засобу для застосування для лікування дисліпідемічних станів і розладів, таких як рч- гіперліпемія, гіпертригліцеридемія, гіпербеталіпопротеїнемія (підвищення вмісту ліпопротеїнів низької густини), гіперпребеталіпопротеїнемія (підвищення вмісту ліпопротеїнів дуже низької густини), -

Гіперхіломікронемія, гіполіпопротеїнемія, гіперхолестеринемія, гіперліпопротеїнемія і - гіпосальфаліпопротеїнемія (зниження вмісту ліпопротеїнів високої густини) у теплокровної тварини, такої як людина.

Відповідно до іншого варіанта здійснення винаходу, забезпечується застосування сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або її проліків, як описано тут вище, для « 70 приготування лікарського засобу для застосування для лікування різних клінічних станів, таких як ше с атеросклероз, артеріосклероз, аритмія, гіпертромботичні стани, порушення функції судин, порушення функції ендотелію, серцева недостатність, захворювання коронарних судин, серцево-судинні захворювання, інфаркт і» міокарда, стенокардія, захворювання периферичних судин, запалення серцево-судинних тканин, таких як серця, клапанів, судинної сітки, артерій і вен, аневризми, стенози, рестенози, утворення бляшок на стінках судин, утворення смужок жирових відкладень на стінках судин, інфільтрація лейкоцитами, моноцитами і/або -І макрофагами, стовщення внутрішньої оболонки судин, зменшення товщини середньої оболонки судин, інфекції і хірургічні травми і тромбози судин, удар і перехідні порушення мозкового кровообігу в теплокровної тварини,

Ше такої як людина. -І Відповідно до іншого варіанта здійснення винаходу, забезпечується застосування сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або її проліків, як описано тут вище, для ї-о приготування лікарського засобу для застосування для лікування атеросклерозу, захворювань коронарних судин, "І інфаркту міокарда, стенокардії, захворювань периферичних судин, удару і перехідних порушень мозкового кровообігу в теплокровної тварини, такої як людина.

Відповідно до подальшого варіанта здійснення винаходу, забезпечується спосіб інгібування перенесення

ЖовчниХх кислот у клубовій кишці (ІВАТ) у теплокровної тварини, такої як людина, яка має потребу в такому лікуванні, який включає введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули (І), або її о фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або її проліків. ко Відповідно до подальшого варіанта здійснення винаходу, забезпечується спосіб лікування гіперліпемічних станів у теплокровної тварини, такої як людина, яка має потребу в такому лікуванні, який включає введення бор вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або її проліків.

Відповідно до подальшого варіанта здійснення винаходу, забезпечується спосіб лікування дисліпідемічних станів і розладів, таких як гіперліпемія, гіпертригліцеридемія, гіпербеталіпопротеїнемія (підвищення вмісту ліпопротеїнів низької густини), гіперпребеталіпопротеїнемія (підвищення вмісту ліпопротеїнів дуже низької 65 густини), гіперхіломікронемія, гіполіпопротеїнемія, гіперхолестеринемія, гіперліпопротеїнемія. |і гіпосальфаліпопротеїнемія (зниження вмісту ліпопротеїнів високої густини) у теплокровної тварини, такої як людина, яка має потребу в такому лікуванні, який включає введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або її проліків.

Відповідно до подальшого варіанта здійснення винаходу, забезпечується спосіб лікування різних клінічних станів, таких як атеросклероз, артеріосклероз, аритмія, гіпертромботичні стани, порушення функції судин, порушення функції ендотелію, серцева недостатність, захворювання коронарних судин, серцево-судинні захворювання, інфаркт міокарда, стенокардія, захворювання периферичних судин, запалення серцево-судинних тканин, таких як серця, клапанів, судинної сітки, артерій і вен, аневризми, стенози, рестенози, утворення бляшок на стінках судин, утворення смужок жирових відкладень на стінках судин, інфільтрація лейкоцитами, 7/0 Моноцитами і/або макрофагами, стовщення внутрішньої оболонки судин, зменшення товщини середньої оболонки судин, інфекції і хірургічні травми і тромбози судин, удар і перехідні порушення мозкового кровообігу яка має потребу в такому лікуванні, який включає введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули (1), або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або її проліків.

Відповідно до подальшого варіанта здійснення винаходу, забезпечується спосіб лікування атеросклерозу, /5 захворювань коронарних судин, інфаркту міокарда, стенокардії, захворювань периферичних судин, удару і перехідних порушень мозкового кровообігу в теплокровної тварини, такої як людина, яка має потребу в такому лікуванні, який включає введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або її проліків.

Також є очевидним, що інгібітор перенесення жовчних кислот у клубовій кишці (ІВАТ) потенційно може бути 2о придатним для лікування і/або профілактики жовчних конкрементів. Відповідно до іншого варіанта здійснення винаходу, забезпечується спосіб лікування і / або профілактики жовчних конкрементів у теплокровної тварини, такої як людина, яка має потребу в такому лікуванні, який включає введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або її проліків.

Величина дози, необхідної для терапевтичного або профілактичного лікування обов'язково залежить від сч

Організму, який піддається лікуванню, шляху введення і тяжкості захворювання, яке піддається лікуванню.

Застосовувана стандартна доза знаходиться в діапазоні, наприклад, 0,02-5Омг/кг, переважно 0,1-10Омг/кг. іо)

Інгібуюча дія по відношенню до перенесення жовчних кислот у клубовій кишці (ІВАТ), як описано тут вище, може застосовуватися у вигляді одиничної терапії або можна застосовувати, додатково до сполуки за винаходом, одну або декілька інших речовин і/або лікувань. Таке комплексне лікування може здійснюватися шляхом М зо одночасного, послідовного або окремого введення окремих компонентів, які застосовуються для лікування.

Відповідно до цього варіанта здійснення винаходу, забезпечується фармацевтичний продукт, який містить сполуку Ме формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або її проліки, як описано тут М вище, і додаткову речовину, яка інгібує перенесення жовчних кислот у клубовій кишці (ІВАТ), як описано тут вище, і додатковий гіполіпемічний засіб для комплексного лікування гіперліпемії. в.

Відповідно до іншого варіанта здійснення винаходу, сполука формули (І), або її фармацевтично прийнятна ї- сіль, сольват, сольват такої солі або її пролікию, може вводитися в сполученні з інгібітором НМО Со-А редуктази, або їх фармацевтично прийнятними солями, сольватами, сольватами таких солей або їх проліками.

Придатними інгібіторами НМО Со-А редуктази, їх фармацевтично прийнятними солями, сольватами, сольватами таких солей або їх проліками, є статини, добре відомі в даній галузі. Переважними статинами є флувастатин, « 70 ловастатин, правастатин, симвастатин, аторвастатин, церивастатин, бервастатин, далвастатин, мевастатин і 7-3 с (Є)-7-І4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-Іметил(іметилсульфоніл)аміно|піримідин-5-іл|(ЗК,55)-3,5-дигідроксигепт-б-е нова кислота (росувастатин), або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, сольват такої солі або її проліки. )» Переважним статином є аторвастатин, або його фармацевтично прийнятна сіль, сольват, сольват такої солі або його проліки. Більш переважним статином є кальцієва сіль аторвастатину. Також переважним статином є 45. ХЕ)-7-І4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-(метил(метилсульфоніл)аміно|піримідин-5-ілІ(ЗК,55)-3,5-дигідроксигепт-6-е -І нова кислота (росувастатин), або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, сольват такої солі або її проліки.

Більш переважним статином є кальцієва сіль росувастатину.

Ш- Відповідно до додаткового варіанта здійснення винаходу, сполука формули (І), або її фармацевтично -І прийнятна сіль, сольват, сольват такої солі або її проліки може вводитися в сполученні з інгібітором НМО Со-А 5о редуктази, або його фармацевтично прийнятною сіллю, сольватом, сольватом такої солі або його проліками, і/або і, речовиною, яка зв'язує жовчну кислоту, у такий спосіб уникаючи можливого ризику надлишку жовчних кислот в "М ободовій кишці, яке викликається інгібуванням системи перенесення жовчних кислот у клубовій кишці.

Надлишкова концентрація жовчних кислот у внутрішньому вмісті може викликати діарею. Таким чином, даний винахід також забезпечує лікування можливих побічних дій, таких як діарея, у пацієнтів протягом лікування, ов яке включає сполуку формули (1), або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або її проліки.

Інгібітор НМО СоА-редуктази, або його фармацевтично прийнятна сіль, сольват, сольват такої солі або його іФ, проліки внаслідок їх дії будуть знижувати приступність ендогенного холестерину для синтезу жовчних кислот і ка мають додаткову дію в сполученні із сполукою формули (І), або її фармацевтично прийнятною сіллю, сольватом, сольватом такої солі або її проліками для зниження концентрації ліпідів. во Придатними речовинами, які зв'язують жовчні кислоти, для такого комбінованого лікування є смоли, такі як холестирамін і холестирол. Одним з переваг є те, що доза речовини, яка зв'язує жовчні кислоти, може бути менше за терапевтичну дозу для лікування холестеринемії при окремому лікуванні за допомогою тільки речовини, яка зв'язує жовчну кислоту. Шляхом зниження дози речовини, яка зв'язує жовчну кислоту, також можна уникнути виникнення будь-яких побічних дій, викликаних недостатньою переносимістю пацієнтом терапевтичної дози. 65 Отже, відповідно до додаткового варіанта здійснення винаходу, забезпечується спосіб інгібування перенесення жовчних кислот у клубовій кишці (ІВАТ) у теплокровної тварини, такої як людина, яка має потребу в такому лікуванні, який включає введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули (1), або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або її проліків при одночасному, послідовному або окремому введенні ефективної кількості інгібітора НМО Со-А редуктази, або його фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або його проліків.

Отже, відповідно до додаткового варіанта здійснення винаходу, забезпечується спосіб інгібування перенесення жовчних кислот у клубовій кишці (ІВАТ) у теплокровної тварини, такої як людина, яка має потребу в такому лікуванні, який включає введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули (1), або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або її проліків при одночасному, послідовному 7/о або окремому введенні з речовиною, яка зв'язує жовчну кислоту.

Отже, відповідно до додаткового варіанта здійснення винаходу, забезпечується спосіб інгібування перенесення жовчних кислот у клубовій кишці (ІВАТ) у теплокровної тварини, такої як людина, яка має потребу в такому лікуванні, який включає введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули (1), або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або її проліків при одночасному, послідовному або окремому введенні ефективної кількості інгібітора НМО Со-А редуктази, або його фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або його проліків, при одночасному, послідовному або окремому введенні з речовиною, що зв'язує жовчну кислоту.

Отже, відповідно до додаткового варіанта здійснення винаходу, забезпечується спосіб лікування гіперліпемічних станів у теплокровної тварини, такої як людина, яка має потребу в такому лікуванні, що

Включає введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або її проліків при одночасному, послідовному або окремому введенні ефективної кількості інгібітора НМО Со-А редуктази, або його фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або його проліків.

Отже, відповідно до додаткового варіанта здійснення винаходу, забезпечується спосіб лікування сч об Піперліпемічних станів у теплокровної тварини, такої як людина, яка має потребу в такому лікуванні, який включає введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної о); солі, сольвату, сольвату такої солі або її проліків при одночасному, послідовному або окремому введенні ефективної кількості речовини, яка зв'язує жовчну кислоту.

Отже, відповідно до додаткового варіанта здійснення винаходу, забезпечується спосіб лікування М зо Піперліпемічних станів у теплокровної тварини, такої як людина, яка має потребу в такому лікуванні, який включає введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної Ме солі, сольвату, сольвату такої солі або її проліків при одночасному, послідовному або окремому введенні М ефективної кількості інгібітора НМО Со-А редуктази, або його фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або його проліків, при одночасному, послідовному або окремому введенні з речовиною, яка ї- зв зв'язує жовчну кислоту. ча

Відповідно до іншого варіанта здійснення винаходу, забезпечується фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або її проліки, і інгібітор НМО Со-А редуктази, або його фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або його проліки, у сполученні з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. «

Відповідно до іншого варіанта здійснення винаходу, забезпечується фармацевтична композиція, яка містить шв с сполуку формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або її проліки, і речовину, яка зв'язує жовчну кислоту, у сполученні з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. )» Відповідно до іншого варіанта здійснення винаходу, забезпечується фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або її проліки, і інгібітор НМО Со-А редуктази, або його фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або його -І проліки, і речовину, яка зв'язує жовчну кислоту, у сполученні з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. - Відповідно до іншого варіанта здійснення даного винаходу, забезпечується набір, який містить сполуку -І формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або її проліки, і інгібітор НМО

Со-А редуктази, або його фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або його проліки. се) Відповідно до іншого варіанта здійснення даного винаходу, забезпечується набір, який містить сполуку "М формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або її проліки, і речовину, яка зв'язує жовчну кислоту.

Відповідно до іншого варіанта здійснення даного винаходу, забезпечується набір, який містить сполуку в формули (1), або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або її проліки, і інгібітор НМО

Со-А редуктази, або його фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або його проліки і

Ф; речовину, яка зв'язує жовчну кислоту. ка Відповідно до іншого варіанта здійснення даного винаходу, забезпечується набір, який містить: а) сполуку формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або її проліки, бо У першій одиничній дозованій формі;

Б) інгібітор НМО Со-А редуктази, або його фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або його проліки; у другій одиничній дозованій формі; і с) ємність, у якій містяться вказані перша і друга дозовані форми.

Відповідно до іншого варіанта здійснення даного винаходу, забезпечується набір, який містить: 65 а) сполуку формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або її проліки, у першій одиничній дозованій формі;

Б) речовину, яка зв'язує жовчну кислоту; у другій одиничній дозованій формі; і с) ємність, у якій містяться вказані перша і друга дозовані форми.

Відповідно до іншого варіанта здійснення даного винаходу, забезпечується набір, який містить: а) сполуку формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або її проліки, у першій одиничній дозованій формі;

Б) інгібітор НМО Со-А редуктази, або його фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або його проліки; у другій одиничній дозованій формі; с) речовину, яка зв'язує жовчну кислоту; у третій одиничній дозованій формі; і 70 а) ємність, у якій містяться вказані перша, друга і третя дозовані форми.

Відповідно до іншого варіанта здійснення даного винаходу, забезпечується набір, який містить: а) сполуку формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або її проліки, разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм, у першій одиничній дозованій формі;

Б) інгібітор НМО Со-А редуктази, або його фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або 7/5 його проліки, у другій одиничній дозованій формі; і с) ємність, у якій містяться вказані перша і друга дозовані форми.

Відповідно до іншого варіанта здійснення даного винаходу, забезпечується набір, який містить: а) сполуку формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або її проліки, разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм, у першій одиничній дозованій формі;

Б) речовину, яка зв'язує жовчну кислоту, у другій одиничній дозованій формі; і с) ємність, у якій містяться вказані перша і друга дозовані форми.

Відповідно до іншого варіанта здійснення даного винаходу, забезпечується набір, який містить: а) сполуку формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або її проліки, разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм, у першій одиничній дозованій формі; сч

Б) інгібітор НМО Со-А редуктази, або його фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або його проліки, у другій одиничній дозованій формі; і о); с) речовину, яка зв'язує жовчну кислоту; у третій одиничній дозованій формі; і а) ємність, у якій містяться вказані перша, друга і третя дозовані форми.

Відповідно до іншого варіанта здійснення винаходу, забезпечується застосування сполуки формули (І), або М зо її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або її проліків, і інгібітора НМО Со-А редуктази, або його фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або його проліків, для Ме приготування лікарського засобу для застосування для інгібування перенесення жовчних кислот у клубовій кишці ї- (ІВАТ) у теплокровної тварини, такої як людина.

Відповідно до іншого варіанта здійснення винаходу, забезпечується застосування сполуки формули (І), або ї- її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або її проліків, і речовини, яка зв'язує ї- жовчну кислоту, для приготування лікарського засобу для застосування для інгібування перенесення жовчних кислот у клубовій кишці (ІВАТ) у теплокровної тварини, такої як людина.

Відповідно до іншого варіанта здійснення винаходу, забезпечується застосування сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або її проліків, і інгібітора НМО Со-А « 0 редуктази, або його фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або його проліків, і шв с речовини, яка зв'язує жовчну кислоту, для приготування лікарського засобу для застосування для інгібування перенесення жовчних кислот у клубовій кишці (ІВАТ) у теплокровної тварини, такої як людина. )» Відповідно до іншого варіанта здійснення винаходу, забезпечується застосування сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або її проліків, інгібітора НМО Со-А редуктази, або його фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або його проліків, для -І приготування лікарського засобу для застосування для лікування гіперліпемічних станів у теплокровної тварини, такої як людина.

Ш- Відповідно до іншого варіанта здійснення винаходу, забезпечується застосування сполуки формули (І), або -І її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або її проліків, речовини, яка зв'язує жовчну Киспоту, для приготування лікарського засобу для застосування для лікування гіперліпемічних станів у се) теплокровної тварини, такої як людина. "М Відповідно до іншого варіанта здійснення винаходу, забезпечується застосування сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або її проліків, інгібітора НМО Со-А редуктази, або його фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або його проліків, і речовини, яка зв'язує жовчну кислоту, для приготування лікарського засобу для застосування для лікування гіперліпемічних станів у теплокровної тварини, такої як людина.

Ф) Відповідно до подальшого варіанта здійснення даного винаходу, забезпечується комбіноване лікування, яке ка включає введення ефективної кількості сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або її проліків, необов'язково разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм, бо З одночасним, послідовним або окремим введенням ефективної кількості інгібітора НМО Со-А редуктази, або його фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або його проліків, необов'язково разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм теплокровній тварині, такій як людина, яка має потребу в такому лікуванні.

Відповідно до подальшого варіанта здійснення даного винаходу, забезпечується комбіноване лікування, яке 65 Включає введення ефективної кількості сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або її проліків, необов'язково разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм,

з одночасним, послідовним або окремим введенням ефективної кількості речовини, яка зв'язує жовчну кислоту, необов'язково разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм теплокровній тварині, такій як людина, яка має потребу в такому лікуванні.

Відповідно до подальшого варіанта здійснення даного винаходу, забезпечується комбіноване лікування, яке включає введення ефективної кількості сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або її проліків, необов'язково разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм, з одночасним, послідовним або окремим введенням ефективної кількості інгібітора НМО Со-А редуктази, або його фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або його проліків, необов'язково разом з 7/0 Фармацевтично прийнятним наповнювачам, з одночасним, послідовним або окремим введенням ефективної кількості речовини, яка зв'язує жовчну кислоту, необов'язково разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм теплокровній тварині, такій як людина, яка має потребу в такому лікуванні.

Відповідно до подальшого варіанта здійснення даного винаходу, забезпечується комбіноване лікування, яка включає введення ефективної кількості сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, /5 больвату такої солі або її проліків, необов'язково разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм, з одночасним, послідовним або окремим введенням однієї або декількох наступних речовин, вибраних із групи, яка включає: - інгібітор СЕТР (білка, який переносить складний ефір холестерину), наприклад, ті, на які посилаються і які (описані в заявці УМО 00/38725 стор.7 рядок 22 - стор.10, рядок 17), які включені в даний винахід шляхом го посилання; - антагоніст абсорбції холестерину, наприклад азетидинони, такі як ЗСН 58235 і ті, які (описані в патенті 5 5,767,115), які включені в даний винахід шляхом посилання; - інгібітор МТР (мікросомального переносного білка), наприклад, ті, які описані в Зсіепсе, 282, 751-54, 1998, які включені в даний винахід шляхом посилання; сч - похідне фібрової кислоти; наприклад, клофібрат, гемфіброзил, фенофібрат, ципрофібрат і безафібрат; - похідне нікотинової кислоти, наприклад, нікотинова кислота (ніацин), аципімокс і ніцеритрол; о); - фітостерольну сполуку, наприклад, етаноли; - пробукол; - сполуку для лікування ожиріння, наприклад, орлістат (ЕР 129,7481| і сібутрамін (СВ 2,184,122 ії 05 4,929,6291; М зо - протигіпертонічну сполуку, наприклад, інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту (АСЕ), антагоніст рецептора ангіотензину ІІ, адренергічний блокатор, альфа-адренергічний блокатор, бета-адренергічний блокатор, Ме змішаний альфа/Сета адренергічний блокатор, адренергічний стимулятор, блокатор кальцієвих каналів, сечогінний М засіб або судинорозширювальний засіб; - інсулін; в. - сульфонілсечовини, включаючи глібенкламід, толбутамід; ї- - метформін; і/або - акарбоза; або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або її проліки, необов'язково разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм теплокровній тварині, такій як людина, яка має потребу в « такому лікуванні. шв с Переважними інгібіторами АСЕ або їх фармацевтично прийнятними солями, сольватами, сольватами таких солей або їх проліками, включаючи активні метаболіти, які можуть застосовуватися в сполученні із сполукою )» формули (І), є, але не обмежуючись, такі сполуки: алацеприл, алатриоприл, алтіоприл кальцію, анковенін, беназеприл, гідрохлорид беназеприлу, беназеприлат, бензоїлкаптоприл, каптоприл, каптоприл-цистеїн, каптоприл-глутатіон, Церанаприл, цераноприл, церонаприл, цилазаприл, цилазаприлат, делаприл, -І делаприл-дикислота, еналаприл, еналаприлат, енаприл, епікаптоприл, фороксимітин, фосфеноприл, фосеноприл, фосеноприл натрію, фосинорил, фосиноприл натрію, фосиноприлат, фосиноприлова кислота, гліоприл, - геморфин-4, ідраприл, імідаприл, індолаприл, індолаприлат, лібензаприл, лізиноприл, ліциумін А, ліциумін В, -І міксанприл, моексиприл, моексиприлат, мовелтиприл, мурацеїн А, мурацеїн В, мурацеїн С, пентоприл, периндоприл, периндоприлат, півалоприл, півоприл, хінаприл, гідрохлорид хінаприлу, хінаприлат, раміприл, ік раміприлат, спіраприл, гідрохлорид спіраприлу, спіраприлат, спіроприл, гідрохлорид спіроприлу, темокаприл,

І гідрохлорид темокаприлу, тепротид, трандолаприл, трандолаприлат, утибаприл, забіциприл, забіциприлат, зофеноприл і зофеноприлат. Переважними інгібіторами АСЕ для застосування згідно із даним винаходом є раміприл, раміприлат, лізиноприл, еналаприл і еналаприлат. Більш переважними інгібіторами АСЕ для ов Застосування згідно із даним винаходом є раміприл і раміприлат.

Переважними антагоністами ангіотензину ІІ, їх фармацевтично прийнятними солями, сольватами, сольватами іФ, таких солей або їх проліками для застосування в сполученні із сполукою формули (І) є, але не обмежуючись, ка сполуки: кандесартан, кандесартан цилексетил, лосартан, валсартан, ірбесартан, тазосартан, телмісартан і епросартан. Більш переважними антагоністами ангіотензину ІІ або їх фбрармацевтично прийнятними похідними для бр Застосування згідно із даним винаходом є кандесартан і кандесартан цилексетил.

Відповідно до іншого варіанта здійснення винаходу, сполука формули (І), або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, сольват такої солі або її проліки, може вводитися в сполученні з агоністом РРАК альфа і/або гама, або їх фармацевтично прийнятними солями, сольватами, сольватами таких солей або їх проліками.

Придатні агоністи РРАК альфа і/або гама, їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, сольвати таких солей або 65 їх проліки добре відомі в даній галузі Таким сполуками є сполуки, (описані в міжнародних заявках УУО 01/12187, УМО 01/12612, УУО 99/62870, УМО 99/62872, МО 99/62871, УМО 98/57941, УМО 01/40170, У Мей Спет, 1996,

39, 665, Експертиза терапевтичних патентів, 10 (5), 623-634 (зокрема, сполуки, описані в заявках на патент, перераховані на сторінці 634) і) Мей Спет, 2000, 43, 527), що усі включені в даний винахід шляхом посилання.

Кращими агоністами РРАК альфа і/або гама є МУУ-14643, клофібрат, фенофібрат, безафібрат, -УУ 9578, троглітазон, піоглітазон, розиглітазон, еглітазон, проглиіїтазон, ВКІ-49634, ККР-297, )УТТ-501, 5В 213068, СМ 1929, (зУУ 7845, МУ 0207, І -796449, І -165041 і СУУ 2433. Більш переважним агоністом РРАК альфа і/або гама є (5)-2-етокси-3-І4-(2--4-метансульфонілоксифеніліетокси)феніл|пропіонова кислота і її фармацевтично прийнятні солі. Додатковими придатними агоністами РРАК альфа і/або гама є ММ622/Рагаглітазар і ВМ5 298585.

Отже, відповідно до додаткового варіанта здійснення винаходу, забезпечується спосіб інгібування 7/0 перенесення жовчних кислот у клубовій кишці (ІВАТ) у теплокровної тварини, такої як людина, яка має потребу в такому лікуванні, що включає введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули (1), або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або її проліків при одночасному, послідовному або окремому введенні ефективної кількості агоніста РРАК альфа і/або гама, або його фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або його проліків.

Отже, відповідно до додаткового варіанта здійснення винаходу, забезпечується спосіб лікування гіперліпемічних станів у теплокровної тварини, такої як людина, яка має потребу в такому лікуванні, який включає введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або її проліків при одночасному, послідовному або окремому введенні ефективної кількості агоніста РРАК альфа і/або гама, або його фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сСольвату такої солі або його проліків.

Відповідно до подальшого варіанта здійснення винаходу, забезпечується фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або її проліки, і агоніст РРАК альфа і/або гама, або його фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або його проліки, у сполученні з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. сч

Відповідно до подальшого варіанта здійснення даного винаходу, забезпечується набір, який містить сполуку формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або її проліки, і агоніст РРАК о); альфа і/або гама, або його фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або його проліки.

Відповідно до подальшого варіанта здійснення даного винаходу, забезпечується набір, який містить: а) сполуку формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або її проліки, М зо У першій одиничній дозованій формі; р) агоніст РРАК альфа і/або гама, або його фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або Ме його проліки; у другій одиничній дозованій формі; і М с) ємність, у якій містяться вказані перша і друга дозовані форми. Відповідно до подальшого варіанта здійснення даного винаходу, в. забезпечується набір, який містить: ї- а) сполуку формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або її проліки, разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм, у першій одиничній дозованій формі; р) агоніст РРАК альфа і/або гама, або його фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або його проліки, у другій одиничній дозованій формі; і « с) ємність, у якій містяться вказані перша і друга дозовані форми. шв с Відповідно до іншого варіанта здійснення винаходу, забезпечується застосування сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або її проліків, і агоніста РРАК альфа і/або )» гама, або його фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або його проліків, для приготування лікарського засобу для застосування для інгібування перенесення жовчних кислот у клубовій кишці

ВАТ) у теплокровної тварини, такої як людина. -І Відповідно до іншого варіанта здійснення винаходу, забезпечується застосування сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або її проліків, агоніста РРАК альфа і/або

Ш- гама, або його фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або його проліків, для -І приготування лікарського засобу для застосування для лікування гіперліпемічних станів у теплокровної тварини, такої як людина. се) Відповідно до іншого варіанта здійснення даного винаходу, забезпечується комбіноване лікування, яке "М включає введення ефективної кількості сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або її проліків, необов'язково разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм, з одночасним, послідовним або окремим введенням ефективної кількості агоніста РРАК альфа і/або гама, або його фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або його проліків, необов'язково разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм теплокровній тварині, такій як людина, яка має потребу в іФ, такому лікуванні. ка Додатково до їх застосування в терапевтичній медицині, сполуки формули (І), або їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, сольвати таких солей або їх проліки, також корисні як фармацевтичні засоби для бо розвитку і стандартизації тестованих систем в умовах іп мйго і іп мімо для оцінки дій інгібіторів перенесення жовчних кислот у клубовій кишці (ІВАТ) у лабораторних тварин, таких як коти, собаки, кролики, мавпи, щури і миші, для пошуку нових терапевтичних засобів.

Багато проміжних продуктів, описані в даному винаході, є новими, і, отже, вони являють собою додатковий варіант здійснення винаходу. 65 В інших вищевказаних варіантах фармацевтичної композиції, способу, методу, застосування і приготування лікарського засобу, також застосовуються альтернативні і переважні варіанти здійснення сполук, описані в даному винаході.

Приклади

Далі винахід ілюструється наступними прикладами, які не обмежують його обсяг, у яких можуть застосовуватися стандартні методики, відомі фахівцю в галузі хімії, і методики, аналогічні до описаних в прикладах даного винаходу, якщо вони є відповідними, і в яких, якщо спеціально не вказано інакше: () випаровування здійснювали шляхом роторного випаровування у вакуумі і процедуру обробки здійснювали після видалення залишків твердих речовин, таких як осушники, шляхом фільтрації; (ї) усі реакції здійснювали в інертній атмосфері при температурі навколишнього середовища, звичайно в 7/0 діапазоні 18-252С, з розчинниками рівня ВЕРХ у безводних умовах, якщо спеціально не вказано інакше; (ії) колонкову хроматографію (за допомогою флеш-методики) здійснювали на силікагелевій колонці 40-б3Змкм (Мегск); (ім) виходи представлені тільки з метою ілюстрації, і необов'язково, що можуть бути досягнуті максимальні значення; (М) структуру кінцевих продуктів формули (І), як правило, підтверджували за допомогою ядерного (як правило, протонного) магнітного резонансу (ЯМР) і мас-спектральних методів; значення хімічного зсуву магнітного резонансу вимірювали в обробленому дейтерієм СОЗОЮ (якщо спеціально не вказано інакше) на дельта-шкалі (част, намлн, відносно тетраметилсилану); у дужках наводили дані протонів, якщо спеціально не вказано інакше; спектри реєстрували на спектрометрі Магіап Мегсигу-ЗО0МГц, Магіап Опійу ріиз-АООМГц, Магіап

МОпйу ріиз-БООМГЦц або на Магіап Іпома-500МГЦц; і піки мультиплетності представляли в такий спосіб: 5, синглет; а, дублет; ей, дублет дублетів; Її триплет; Й, потрійний триплет; 4, квартет; їд4, потрійний квартет; т, мультиплет; бг, широкий; Ї СМ реєстрували на УМаїеге 2МО, І С колонка хТега М5 Сд(УУаїегв), реєстрували з комплектом устаткування НР 1100 М5-детекторним діодом; маСспектрометрію (М5) (петлевую) реєстрували на

МУ Ріаногт І! (Різопз Іпзігутепів) з комплектом устаткування НР-1100 Мз5-детекторним діодом; якщо спеціально су не вказано інакше, мас-іон позначали як (МН); о (мі) якщо в тексті не вказано більш докладно, аналітичну високоефективну рідинну хроматографію (ВЕРХ) здійснювали на Ргер І С 2000 (У/а(егв), Кгоотавзії Св, 7мкм, (АКго Мобеї); Мескм і деіонізовану воду 100мММ ацетат амонію використовували як рухомі фази, із придатною сполукою; (мії) проміжні продукти, як правило, не були повністю охарактеризовані і чистоту визначали за допомогою ї- тонкошарової хроматографії (ТШХ), ВЕРХ, інфрачервоного (ІЧ), М5 або ЯМР аналізів; (мії) якщо розчини висушували, як осушник використовували сульфат натрію; Ф (їх) якщо наведене посилання на колонку "ІЗОЇ СТЕ", те під цим мається на увазі, що колонка містить 2г ї- діоксиду кремнію, діоксид кремнію знаходиться в бмл одноразовому шприці і підтримується мембраною з розмірами пор 54 А, отриману від Іпіегпайопа! богрепі Тесппоіоду під найменуванням "ІЗОГ ШТЕ"; "ІВОГОТЕ" є - зареєстрованим товарним знаком; - (х) наступні скорочення можуть використовуватися вище і надалі:

ДХМ дихлорметан;

ДМФА М,М-диметилформамід; «

ТВТИ тетрафторборат о-бензотриазол-1іл-М,М,М',М-тетраметилуронію;

ЕЮАс етилацетат; З с Месм ацетонітрил; у» ТФО трифтороцтова кислота;

НАТИ гексафторфосфат о-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію; і

ОПІРЕА ди-ізопропілетиламін.

Приклад 1 - 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-Феніл-7-метилтіо-8-(М-(МК)- о; -І -(ІМ-(2-(5)-3-(2)-4-(К)-5-(К)-2,3,4,5,6-пентагідроксигексил)карбамоїл|бензилікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагід ро-1,2,5-бензотіадіазепін ш- Розчин (Се) 250 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о-карбоксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5 . -бензотіадіазепіну (спосіб 1; 0,005г, О0,08бммоль), ЮО-глюциту, 1-аміно-1-деокси- (0,0017г, 0,094ммоль) і і М-метилморфоліну (0,028мл, 0,254ммоль) у ДМФ (4мл) перемішували протягом 1Охв, потім додавали ТВТ (0,033г, 0,10Зммоль). Через 18 годин розчин розводили толуолом і потім концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ, використовуючи градієнт 40-60956 Месм у 0,1М амоній-ацетатному буфері як 59 елюент. Одержували 0,041г вказаної в заголовку сполуки (59905) у вигляді білої твердої речовини. ЯМР (40Омгц, гФ) ДдМСО-де): 0,60-0,85 (6Н, т), 0,85-1,65 (12Н, т), 2,10 (ЗН, в), 2,95-3,05 (1Н, т), 3,20-3,70 (17Н (7СНяНЬьЬО), т), з 3,85 (2Н, рев), 4,20-445 (4Н, т), 4,60-4,80 (ЗН, т), 5,55 (1Н, 4), 6,60 (ІН, 5), 6,90-7,50 (12Н, т), 8,30-8,55 (2Н, т); т/2 803, 3429.

Приклад 2 60 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-Феніл-7-метилтіо-8-(М-(МК)- о; -(ІМ-(2-(5)-3-(2)-4-(К)-5-(К)-2,3,4,5,6-пентагідроксигексил)карбамоїл|-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4 ,Б-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; 65 -карбокси-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси!|-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін (спосіб 5; 45,5мг, 0,07О0ммоль) розчиняли в Змл ДМФА. Додавали М-метилморфолін (1бмкл, О,14ммоль) і ЮО-глюкамін (1бмг,

0,ов4ммоль) і суміш перемішували протягом 20 хвилин. Додавали ТВТИи (27мг, 0,084ммоль) і реакційну суміш перемішували всю ніч. Для здійснення повного перетворення вихідної речовини послідовно додавали Ю-глюкамін (13,5мг, 0,079ммоль), М-метилморфолін (8мкл, 0,07Оммоль), каталітичну кількість броміду тетрабутиламонію і

ТВТИи (Зх5мг порціями, О0,04ммоль). Реакційну суміш концентрували й очищали за допомогою препаративної ВЕРХ на 38 колонці (50х25О0мм) із градієнтом (20/80 до 50/50) МесСмМ/0,1М амоній-ацетатного буфера як елюент.

Фракцію, яка містить продукт, концентрували для видалення Месм і потім ліофілізували, одержуючи З1мг вказаної в заголовку сполуки (вихід 5395). ЯМР (400МГцщ): 0,8 (Її, 6Н), 1,0-1,2 (т, 6Н), 1,25-1,4 (т, 2Н), 1,4-1,5 (т, 2Н), 1,55-1,7 (т, 2Н), 2,1 (в, ЗН), 3,15-3,25 (т, 71Н), 3,45-3,7 (т, 5Н), 3,73 (да, їн), 3,8-3,85 (т, 1Н), 70 3,95 (ргз, 2Н), 4,6 (АВа, 2Н), 5,3 (5, 1Н), 6,6 (в, 1Н), 6,75 (9, 2Н), 7,05 (Б 1Н) 7,15-7,4 (т, 7Н); пп/2: 819.

Приклади З і 4 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-Феніл-7-метилтіо-8-(М-(Б/5)- о; -9М-(1-(25)-2-(5)-1-гідрокси-1-(3,4-дигідроксифеніл)проп-2-ілІікарбамоїлібензил)карбамоїлметокси|!|-2,3,4,5-тетраг ідро-1,2,5-бензотіадіазепін енантіомер 1 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-Феніл-7-метилтіо-8-(М-(Б/5)- о; -9М-(1-(25)-2-(5)-1-гідрокси-1-(3,4-дигідроксиФеніл)проп-2-ілікарбамоїлібензил)карбамоїлметокси|-2,3,4,5-тетраг ідро-1,2,5-бензотіадіазепін енантіомер 2 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- х-карбоксибензил) карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін (спосіб 1; БОмг, О,078ммоль) і 20. д4(18,28)-2-аміно-1-гідроксипропіл|бензол-1,2-діол (17,9мг, 0,098ммоль) розчиняли в ДХМ (1мл), ДМФА (2мл).

Додавали М-метилморфолін (17,2мкл, 0,15бммоль) і ТВТи (45мг, О,14ммоль). Реакційну суміш перемішували всю ніч і потім випарювали при зниженому тиску. Протонний ЯМР свідчить про суміш двох діастереомерів внаслідок епімеризації у фенілгліциновом залишку. Два диістереомери розділяли за допомогою препаративної ВЕРХ, використовуючи градієнт ацетонітрилу/амоній-ацетатного буфера (5/95 до 100/0) як елюент. Діастереомер, який с елююється першим, одержували в кількості 7мг (1195) після ліофілізації. ЯМР (500мгц): 0,81 (Бії, 6Н), 1,0-1,26 Ге) (т, 9Н), 1,26-1,41 (т, 2Н), 1,42-1,53 (т, 2Н), 1,57-1,7 (т, 2Н), 2,11 (5, ЗН), 3,85-42 (т, ЗН), 4,33 (а, 1Н), 4,65 (АВа, 2Н), 5,47 (в, 1Н), 6,53 (да, тн), 6,57-6,63 (т, 2Н), 6,73 (а, 18), 7,07 (Б 1), 7,11-7,17 (т, 2Н), 7,18-7,38 (т, 8Н); т/2 803,9 (М-Н). Діастереомер, який елюється другим, одержували в кількості 15мМг (2495) після ліофілізації ЯМР (50Омгц): 0,81 (р, 6Н), 1,0-1,25 (т, 9Н), 1,25-1,4 (т, 2Н), 1,42-1,52 (т, т 2Н), 1,57-1,7 (т, 2Н), 2,12 (в, ЗН), 3,8-4,13 (т, ЗН), 4,56-4,74 (т, ЗН), 5,47 (в, 1Н), 6,61 (ргв, 1Н), Ф 6,67-6,73 (т, 2Н), 6,83 (в, 1Н), 7,07 (Би, 1Н), 7,15-7,40 (т, 1ОН); т/2 803,9 (М-Н)

Приклад 5 - 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-Феніл-7-метилтіо-8-(М-КК)- о, ї- з -(М-(2-(5)-(М-(карбамоїлметил)карбамоїліпіролідин-1-ілкарбонілметил)ікарбамоїл)бензилІкарбамоїлметокси)-2,3,4,5 М -тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; -карбоксибензил)карбамоїлметокси!|-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін (спосіб 1; 4бмг, 0,07Оммоль) розчиняли в ДМФА (2мл). Додавали (25)-1-(аміноацетил)-М-(карбамоїлметил)піролідин-2-карбоксамід (25мг, «

О,094ммоль) і М-метилморфолін (16бмкл, 0,145ммоль). Розчин ставав мутним і додавали ДМФА (мл). ТВТО(21МмМг, -у

Гані О,О0в4ммоль) додавали двома порціями протягом 10 хвилин і суміш перемішували протягом 1,5 годин. Через 2 години додавали мурашину кислоту (2 краплі). Суміш очищали за допомогою препаративної ВЕРХ на колонці С8 і» (50х250мм). Як елюент використовували ступінчастий градієнт від 20-60956 МесмМм у 0,1М амоній-ацетатному буфері. Фракцію, яка містить продукт, концентрували, і ліофілізували, одержуючи 22мг (3790). ЯМР (400МГЦц,

СО300): 0,79 (5 6Н), 0,98-124 (т, 6Н), 1,24-14 (т, 2Н), 1,46 (р 2Н), 1,55-1,7 (т, 2Н),1,85-2,12 (т, -І 6Н), 2,12-2,24 (т, 1Н), 3,4-3,66 (т, 2Н), 3,7-4,15 (т, 6Н), 4,31-4,537 (т, 1Н), 4,63 (АВа, 2Н), 5,61 (в, 1Н), 6,58 (в, 1Н), 7,04 (ї, 1Н), 7,20 (га, 2Н), 7,24-7,38 (т, 6Н), 7,46 (га, 2Н). - Приклад 6 -І 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-Феніл-7-метилтіо-8-(М-((К)- о, -ЇМ-(2-(3,4,5-тригідроксифеніл)етил)карбамоїлібензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,.5-бензотіадіазепін шо 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; "і -карбоксибензил)карбамоїлметокси!|-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін (спосіб 1; бОмг, 0,094ммоль), 5-(2-аміноетил)бензол-1,2,3-тріол (25мг, О0,12ммоль) і М-метилморфолін (21мкл, 0,18в8ммоль) розчиняли в ДМФА (2мл). Додавали ТВТО (З8мг, 0,12ммоль) і суміш перемішували протягом 45 хвилин. Продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ, використовуючи градієнт МеСМ/амоній-ацетатного буфера (5/95 до 100/0) як о елюент, одержуючи З7/мг вказаної в заголовку сполуки (5095). ЯМР (400МГц, СО3О00): 0,79 (ї, 6Н), 0,95-1,24 (т, 6Н), 1,24-1,39 (т, 2Н), 1,45 (р, 2Н), 1,54-1,69 (т, 2Н), 2,09 (в, ЗН), 2,53 (ї, 2Н), 3,35 (Б 2Н), їмо) 3,75-4,12 (т, 2Н), 4,64 (АВа, 2Н), 5,44 (5, 1Н), 6,16 (в, 2Н), 6,58 (в, 1Н), 7,04 (Б, 1Н), 7,11-7,45 (по, ТОН).

Приклад 7 60 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-Феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; -(ІМ-(2-(5)-3-(5)-4-(5)-5-(К)-3,4,5,6-тетрагідрокситетрагідропіран-2-ілметил)карбамоїлІбензил)карбамоїлметокси) -2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- х-карбоксибензил) карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін (спосіб 1; 5бмг, О,О88ммоль), бо 3-(К)-4-(5)-5-(5)-6-(К)-2,3,4,5-тетрагідрокси-6-(амінометил) тетрагідропіран (25,4мг, О,12ммоль) і

М-метилморфолін (19мкл, 0,175ммоль) розчиняли в ДМФА (2мл) і воді (10 крапель). Додавали ТВТИ (За4мг,

О,1Ообммоль) і суміш перемішували протягом 2 годин. Додавали додаткову кількість ТВТО (22м/Г) і 3-(К)-4-(5)-5-(5)-6-(К)-2,3,4,5-тетрагідрокси-6--(амінометил)тетрагідропірану (5мг) і недовго перемішували.

Продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ, використовуючи градієнт МеСМ/амоній-ацетатного буфера (5/95 до 100/0) як елюент, одержуючи ЗОмг вказаної в заголовку сполуки (56905). М/2 799,55 (М-Н).

Одержання вихідних речовин

Вихідні речовини для вищенаведених прикладів є або комерційно доступними, або вони легко можуть бути отримані за допомогою стандартних способів з відомих речовин. Наприклад, наступні реакції наведені з метою ілюстрації, але ніяк не обмежують обсяг винаходу, для деяких вихідних речовин, які використовуються у 70 вищенаведених реакціях.

Спосіб 1 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-Феніл-7-метилтіо-8-ІМ-(К)- у-карбоксибензил) карбамоїлметокси|)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-КК)- о; 75 -«трет-бутоксикарбоніл)бензилІкарбамотметокси)-2,3,4,5-тетрапдро-1,2,5-бензотіадіазепін (спосіб 2; 762мг, 1,09ммоль) розчиняли в суміші ТФО (6,65мл) і триетилсилану (0,35Омл). Реакційну суміш перемішували протягом однієї години і потім випарювали при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку в кількісному виході (714мг). ЯМР (50О0мгц): 0,8 (ри б6Н), 0,96-125 (т, 6Н), 1,25-14 (т, 2Н), 1,42-1,51 (т, 2Н), 1,57-1,69 (т, 2Н), 2,11 (в, ЗН), 3,8-4,15 (т, 2Н), 4,66 (АВа, 2Н), 5,49-5,53 (т, 71Н), 6,61 (в, 1Н), 7,06 (ї, 1Н), 7,18-7,26 (т, 2Н), 7,28-7,45 (т, 8Н), 8,35 (й, МН); пп/2 640,2.

Спосіб 2 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-Феніл-7-метилтіо-8-(М-КК)- о, -(трет-бутоксикарбоніл)бензилкарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-карбоксиметокси-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін с (спосіб 3; 627мг, 1,24ммоль) розчиняли в ДХМ (25мл), додавали трет-бутил (2К)-аміно(феніл)ацетат (ЗО8мг, о 1,4в8ммоль, 2,6-диметилпіридин (288мкл, 2,47ммоль) і ТВТ!Ц (477мг, 1,4в8ммоль). Суміш перемішували протягом 3,5 годин. Реакційну суміш випарювали при зниженому тиску. Продукт очищали за допомогою колонки Ізоіше (10Гг, діоксид кремнію). Продукт елюювали за допомогою ступінчастого градієнта, використовуючи ДХМ:Е(Ас 100:0, потім 95:5. Збирали приблизно 694мг очищеної сполуки. Додаткову фракцію очищали друг раз, використовуючи /ї- колонку Ізоїшіе (10г, діоксид кремнію). Продукт елюювали за допомогою ступінчастого градієнта, використовуючи б

ДХМ:'ЕЮАс 100:0,95:5; потім 90:10. Очищену фракцію додавали до першої фракції, одержуючи 787мг (91905) вказаної в заголовку сполуки. ЯМР (400МГц, СОСІз) 0,78 (Б 6Н), 0,92-1,12 (т, 4Н), 1,12-1,46 (т, 6Н), 1,54 в. (5, 9Н), 1,58-1,72 (т, 2Н), 2,14 (в, ЗН), 3,8-4,05 (т, 2Н), 4,32 (рів, МН), 4,56 (АВа, 2Н), 5,56 (а, тн), чн 6,56 (в, 1Н), 7,04 (ї, 1Н), 7,10 (га, 2Н) 7,24-7,42 (т, 8Н), 7,84 (й, МН); п/з: 694,7 (М-Н). 325 Спосіб З - 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-карбоксиметокси-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін

До розчину 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-етоксикарбоніл-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну « (спосіб 4; 0,024г, 4,497 10»мол.) у ЕЮН (Змл) додавали Маон (0,007г, 1,807 10"мол.) і суміш перемішували всю шо 70 ніч, Розчинник видаляли при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ, с використовуючи МеСМ/амоній-ацетатний буфер як елюент і сушили виморожуванів. Одержували 0,021г вказаної в 1» заголовку сполуки (92905) у вигляді білої твердої речовини. ЯМР (400МГц, СО 300) 0,70-0,85 (т, 6Н), 1,00-1,70 (т, 12Н), 2,10 (в, ЗН), 3,90 (ргв, 2Н), 4,55 (в, 2Н), 6,60 (в, 1Н), 6,90-7,35 (т, 6Н).

Спосіб 4 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-6-феніл-7-метилтіо-8-етоксикарбонілметокси-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін і До суспензії 1,1-діоксо-3,3-дибутил-б6-феніл-7-бром-8-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну - і (отриманого відповідно до УУО 98/38182; 0,218Г, 5,85710 мол.) у ДМФА (5мл) додавали МазмМе (0,210г, 2,83ммоль, -1 95965), і суміш перемішували протягом 5 годин при 12020. Розчинник видаляли при зниженому тиску і залишок розподіляли між ЕЮОАс і 0,5М НОСІЇ. Водний шар двічі екстрагували додатковою кількістю ЕАс і об'єднані іс) органічні екстракти висушували (М950)5) і концентрували. Залишок розчиняли в Месм (7мл) і етилбромацетаті "І (0,06Змл, 5,65107мл.), додавали бромід тетрабутиламонію (0,018Гг, 5,65710 мл) і карбонат натрію (0,250Гг, 2,3бммоль). Суміш перемішували всю ніч при 8092С. Розчинник видаляли при зниженому тиску і залишок розподіляли між ЕАс і 0,5М НОЇ. Органічний шар промивали соляним розчином, висушували (Моз /) і

Концентрували. При флеш-хроматографії на силікагелі (Нех:Е(ОАс-6:1) одержували 0,024г вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла (895). ЯМР (400МГц, СОСІ 3) 0,70-0,85 (т, 6Н), 0,90-1,70 (т, 15Н), 2,10 о (85, ЗН), 3,90 (рв, 2Н), 4,20 (Б, 1Н), 4,25 (ад, 2Н), 4,65 (в, 2Н), 6,55 (в, 1Н), 6,95-7,35 (т, 6Н). ко Спосіб 5 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; 60 -карбокси-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-карбоксиметокси-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін (спосіб З; 295мг, О,5в8ммоль) розчиняли в 10мл ДХМ. Послідовно додавали 4-(1-(К)-трет-бутоксикарбоніл-1-амінометил)уфенол (спосіб 6; 16бОмг, 0,72ммоль), 2,б-лутидин (14Омкл, 120Оммоль) і ТВвТО (230мг, 0,72ммоль). Суміш перемішували протягом З годин. Додатково додавали 65 4-(1-(К)-трет-бутоксикарбоніл-1-амінометил)фенол (спосіб 6; 1Омг, О,04ммоль) і продовжували перемішувати протягом 2 годин. Додавали ДХМ (20мл) і розчин промивали 595 Мансо з (20мл), 0,3М КНЗО, (20мл), соляним розчином (20мл), потім висушували і концентрували до об'єму 1Омл. Підтверджували трет-бутиловий ефір вказаної в заголовку сполуки; т/2: 729 (М.--18 (МН./")). Додавали ТФО (1,Змл) і суміш перемішували протягом 4,5 годин і концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ, використовуючи колонку

С8 (50Х500мм) і градієнт (40/60 до 70/30 протягом 40 хвилин) МесСмМ/0,1М амоній-ацетатного буфера як елюент.

При ліофілізації одержували вказану в заголовку сполуку при виході 77,595 (З02мг). ЯМР (400МГц): 0,8 (ї, 6Н), 1,0-1,2 (т, 6Н), 1,25-1,4 (т, 2Н), 1,4-1,5 (т, 2Н), 1,55-1,7 (т, 2Н), 2,1 (в, ЗН), 3,95 (рів, 2Н), 4,6 (АВа, 2Н), 5,3 (в, 1Н), 6,6 (в, 1Н), 6,75 (д, 2Н), 7,05 (Б, 1Н) 7,15-7,4 (т, 7Н); т/2: 673 (М--18 (МН. 7).

Спосіб 6 4-(1-(к)-трет-Бутоксикарбоніл-1-амінометилуфенол

Сірчану кислоту (конц., мл) додавали до розчину О-(К)-4-гідроксифенілгліцину (1,0г, б,Оммоль) у 1,4-діоксані (вдмл), який знаходиться в колбі ТейопФ. Колбу охолоджували до -78 2С і додавали ізобутілен (8Гг, 142,б6ммоль, конденсований при -782С). Колбу поміщали в автоклав при кімнатній температурі і перемішували впродовж 15 годин. Автоклав охолоджували на льоді перед відкриттям. Залишали для випаровування надлишку 75 Ізобутілену і розчин, який залишився, вливали у водний Маон (2М, 2Омл) і екстрагували діетиловим ефіром для видалення утвореного побічного продукту. Водну фазу небагато підкисляли для досягнення рн-10, використовуючи 2М НОЇ і екстрагували діетиловим ефіром (Зх75мл). Органічну фазу промивали соляним розчином, висушували і концентрували. Отриманий продукт перекристалізовували в діетиловому ефірі/гексані. уй Маса: 0,55г (4195). ЯМР (600МГЦц, СОС») 1,45 (в, 9Н), 4,45 (в, 1Н), 6,8 (9, 2Н), 7,25 (д, 2Н); т/2: 224.

Claims (1)

1. Формула винаходу

   1. Сполука формули (1): с й пар 0 о,

   ее. | Ме В! й ія ще - 30 р | в Фо плн КУ о : 35 (Ех), ї- у якій: КУ вибраний з водню або С.-Св-алкілу; один з В! і В? вибраний з водню або С.-Срв-алкілу, а інший вибраний з С4-Св-алкілу; « КХ її КУ незалежно вибрані з водню, осгідрокси, аміно, меркапто, С.-Св-алкілу, С.-Св-алкокси, шо! с М-(С.-С -алкіл)аміно, М,М-(С4-Св-алкіл)»аміно, Сі-Св-алкіла(О)а, де а являє собою 0-2; КК" вибраний з галогену, нітро, ціано, гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, )» С.-С.-алкілу, Со-Св-алкенілу, Со-Св-алкінілу, С.і-Св-алкокси, С.-Св-алканоїлу, С.-Св-алканоїлокси, М-(С4-Св-алкіл)аміно, М,М-(С4-Св-алкіл)»аміно, С.-Св-алканоїламіно, М-(С1-Св-алкіл)карбамоїлу,

   45. М,М-(С4-Св-алкіл)»ькарбамоїлу, С--Св-алкілб(О)а, де а являє собою 0-2, С 1-Св-алкоксикарбонілу, -і ІМ-(С4-Св-алкіл)сульфамоїлу і М, М-(С4-Св-алкіл)»сульфамоїлу; -1 м являє собою 0-5; один з В" і В? являє собою групу формули (ІА): Ше ; ; (ІА)

   50 . се) с: і б ро. М т ее во о де: З ії в ї інші БЯ ї В? незалежно вибрані з водню, галогену, нітро, ціано, гідрокси, аміно, карбокси, де карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С.--Св-алкілу, Со-Св-алкенілу, Со-Св-алкінілу, С.--Св-алкокси, Сі-Св-алканоїлу, Сі-Св-алканоїлокси, М-(С-Св-алкіл)ламіно, М,М-(С41-Св-алкіл)»аміно, С.-Св-алканоїламіно, 60 0 м-А(С.-Св-алкіл)карбамоїлу, М,М-(С4-Св-алкіл)»карбамоїлу, С.і-Св-алкіле(О)а, де а являє собою 0-2, Сі-Св-алкоксикарбонілу, М-(С4-Св-алкіл)усульфамоїлу і М,М-(С.4-Св-алкіл)ясульфамоїлу; де КЗ ї 9 ї інші В ї В? можуть бути необов'язково заміщені на атомі вуглецю одним або більше В 17; Х являє собою -О-, -Щ(К2)-, -5(О)5- або -СН(КУ)-; де КЗ являє собою водень або С.4-Св-алкіл і Б являє собою вва . . . кільце А являє собою арил або гетероарил; де кільце А необов'язково заміщене на атомі вуглецю одним або декількома замісниками, вибраними з 8, В" являє собою водень, С-Св-алкіл, карбоцикліл або гетероцикліл; де В" необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або декількома замісниками, вибраними з В; ї де, якщо вказаний гетероцикліл містить -МН-групу, то атом азоту може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з В 29; ЕЗ являє собою водень або С.-Св-алкіл; ВЕ? являє собою водень або С.-Св-алкіл; ВО являє собою водень, галоген, нітро, ціано, гідрокси, аміно, карбамоїл, меркапто, сульфамоїл, 70 гідроксіамінокарбоніл, С.і-Срд-алкіл, Со-Сіо-алкеніл, Со-Сіо-алкініл, С.--С-о-алкокси, С.і-Со-алканоїл,

   сС.1-Сіо-алканоїлокси, М-(С4-Сіо-алкіл)аміно, М,М-(С4-С.о-алкіл)»аміно, М.М М-(С4-С1о-алкіл)замоніо, С1-С1о-алканоїламіно, М-(С4-Сіо0-алкіл)укарбамоїл, М,М-(С4-С1о-алкіл)»карбамоїл, С1-Сіо-алкіл(О)4, де а являє собою 0-2, М-(С4-Сіо-алкіл)усульфамоїл, М,М-(С4-Со-алкіл)уосульфамоїл, /-М-(С4-С.40-алкіл)сульфамоїламіно, М,Мм-(С41-С1о-алкіл)уосульфамоїламіно, /С.4-Сіо-алкоксикарбоніламіно, карбоцикліл, карбоцикліло.-С.о-алкіл, 75 гетероцикліл, гетероциклілС-С.о-алкіл, карбоцикліл-(С1-Сіо-алкілен)р-221-(С.-С.о-алкілен)д- або гетероцикліл-(С.-Сіо-алкілен)-22-(С4-С1о-алкілен)в-; де КО необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або декількома замісниками, вибраними з 223; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -МН-групу, то атом азоту може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з 27; або ВО являє собою групу формули (ІВ): 13 М М вд (ІВ) Ге ми в у якій: с В" являє собою водень або С.-Св-алкіл; (о, В"2 ії В"З незалежно вибрані з водню, галогену, карбамоїлу, сульфамоїлу, С1-Сір-алкілу, Со-Сір-алкенілу,

   С.-Сіо-алкінілу, С4-Сіо-алканоїлу, М-(С1-Сіо-алкіл)укарбамоїлу, М,М-(С4-Со-алкіл)»карбамоїлу, С41-Со-алкіла(О)а, де а являє собою 0-2, М-(С 1-С1о-алкіл)усульфамоїлу, М,М-(С4-С1ор-алкіл)осульфамоїлу, ча М-(С4-Сіо-алкіл)усульфамоїламіно, М,М-(С4-С1д-алкілу'осульфамоїламіно, карбоциклілу або гетероциклілу; де в':? і КЗ незалежно можуть бути необов'язково заміщені на атомі вуглецю одним або декількома замісниками, Ф вибраними з К25; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -МН-групу, то атом азоту може бути необов'язково в. заміщений групою, вибраною з Б25; їм В вибраний з водню, галогену, карбамоїлу, сульфамоїлу, гідроксіамінокарбонілу, С.4-Счо-алкілу,

   сС.-С.рд-алкенілу, С2о-Сіо-алкінілу, С1-Сіо-алканоїлу, М-(С4-Сіо-алкіл)карбамоїлу, М,М-(С1-Со-алкіл)»карбамоїлу, -

   С.і-Сіо-алкілб(О)а, де а являє собою 0-2, М-(С 4-Сіо-алкіл)усульфамоїлу, М,М-(С.4-Со-алкіл)»сульфамоїлу, М-(С1-С:о-алкіл)усульфамоїламіно, М,М-(С4-Сіод-алкіл)осульфамоїламіно, карбоциклілу, карбоцикліло.-С.о-алкілу, гетероциклілу, гетероциклілС-Сід-алкілу, карбоцикліл-(С1-Сіо-алкілен)р-В21-(С4-С.о-алкілен)д- або « гетероцикліл-(С1-Сіо-алкілен),-К28-(С4-Сіо-алкілен)є-; де В? може бути необов'язково заміщений на атомі ше с вуглецю одним або більше замісниками, вибраними з К2У; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -МН-групу, у» то атом азоту може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з 20; або В!" являє собою групу формули (ІС): риє о "(о) щ оп р -І і в -І В"? являє собою водень або С 4-Св-алкіл; і КЗ являє собою водень або С 1-Св-алкіл; де КУ може бути сг необов'язково заміщений на атомі вуглецю однією або більше групами, вибраними з В"; або В": і К5 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл; де вказаний гетероцикліл може бути "м необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше В 37; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -МН- групу, то атом азоту може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з 8; п являє собою 1-3; де значення Б" можуть бути однаковими або різними; 59 В" в'б в'я 23 рв25 в ВЗ | З незалежно вибрані з галогену, нітро, ціано, гідрокси, аміно, (Ф) карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, гідроксіамінокарбонілу, С.і-Сіо-алкілу, С»-Сіо-алкенілу, Со-Сіо-алкінілу, ГФ сСі-Сіо-алкокси, Сі-Сіо-алканоїлу, С.--Сіо-алканоїлокси, /М-(С4-С/о-алкіл)аміно, / М,М-(С4-Сіо-алкіл)»аміно, М,М,М-(С4-Сіо-алкіл)узамоніо, С.-Сіоу-алканоїламіно, М-(С1-Сіо-алкіл)карбамоїлу, М,М-(С4-Сіо-алкіл)»карбамоїлу, во С.і-Сіо-алкілб(О)а, де а являє собою 0-2, М-(С 4-Сіо-алкіл)усульфамоїлу, М,М-(С.4-Со-алкіл)»сульфамоїлу, ІМ-(С4-С4о-алкіл)усульфамоїламіно, М, М-(С4-С1о-алкіл)уосульфамоїламіно, С.-Сіо-алкоксикарбоніламіно, карбоциклілу, карбоциклілС.-С.од-алкілу, гетероциклілу, гетероцикліло-С.о-алкілу, карбоцикліл-(С1-С1о-алкілен)р-В32-(С4-Сіо-алкілен)у- або гетероцикліл-(С1-Со-алкілен)-т3-(С1-С0о-алкілен)в-; де В", В8, 79, 23, 25, 29 ВУ і ВЗ незалежно можуть бути необов'язково заміщені на атомі вуглецю одним 65 або більше БЕЗ; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -МН-групу, то атом азоту може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з В35;

   27, 2, в, 28 ВЗ? або КЗЗ незалежно вибрані з -О-, -МЕЗ6-, -8(0)Х-, -МАЗбс(О)Ме5-, -МеЗбс(8)М 5. -ос(о)Мм-с-, -МАЗ9С(0)- або -С(О)МВ5-; де ЕЗ5 вибраний з водню або С.-Срв-алкілу, і х являє собою 0-2; р, а, гі з незалежно вибрані з 0-2; ВЗ вибраний з галогену, гідрокси, ціано, карбамоїлу, уреїдо, аміно, нітро, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, трифторметилу, трифторметокси, метилу, етилу, метокси, етокси, вінілу, алілу, етинілу, формілу, ацетилу, формамідо, ацетиламіно, ацетокси, метиламіно, диметиламіно, М-метилкарбамоїлу, М,М-диметилкарбамоїлу, метилтіо, метилсульфінілу, мезилу, М-метилсульфамоїлу, М,М-диметилсульфамоїлу, М-метилсульфамоїламіно і М, М-диметилсульфамоїламіно; 220, в, 25 во, вЗ5 і 38 незалежно вибрані з С.і-Св-алкілу, С4-Св-алканоїлу, С.4-Св-алкілсульфонілу,

   сС.-С.-алкоксикарбонілу, карбамоїлу, /М-(С4-Св-алкіл)карбамоїлу, / М,М-(С1-Св-алкіл)карбамоїлу, бензилу, бензилоксикарбонілу, бензоїлу і фенілсульфонілу; або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, сольват такої солі або її проліки. /5 2. Сполука формули () за пунктом 1, у якій КУ являє собою водень, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, сольват такої солі або її проліки.

   3. Сполука формули (І) за будь-яким з пунктів 1 або 2, у якій В! і В? обидва являють собою бутил, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, сольват такої солі або її проліки.

   4. Сполука формули (І) за будь-яким з пунктів 1-3, у якій КЕ Х ії КУ обидва являють собою водень, або її 20 Фармацевтично прийнятна сіль, сольват, сольват такої солі або її проліки.

   5. Сполука формули (І) за будь-яким з пунктів 1-4, у якій м являє собою 0, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, сольват такої солі або її проліки.

   6. Сполука формули (І) за будь-яким з пунктів 1-7, у якій В З ії Б5 обидва являють собою водень або Її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, сольват такої солі або її проліки. Га 25 7. Сполука формули (І) за будь-яким з пунктів 1-6, у якій В 7 являє собою метилтіо, або її фармацевтично о прийнятна сіль, сольват, сольват такої солі або її проліки.

   8. Сполука формули (І) за будь-яким з пунктів 1-7, де КУ являє собою групу формули (ІА) (як наведено в пункті 1), у якій: Х являє собою -О-; - 30 кільце А являє собою арил; де кільце А необов'язково заміщене на атомі вуглецю одним або декількома Фо замісниками, вибраними з В 8; В являє собою водень; - 28 являє собою водень; - 35 ВЗ являє собою водень; їм ВО являє собою групу формули (ІВ) (як зображено вище): В являє собою водень; 2 ї ВЗ незалежно вибрані з водню або С.-Сіо-алкілу; « В" вибраний із С.-С:іо-алкілу, карбоциклілС -С1о-алкілу і гетероциклілу; де Б'? може бути необов'язково 40 заміщений на атомі вуглецю одним або більше замісниками, вибраними з Б29; або Б"? являє собою групу З с формули (ІС) (як зображено вище); у» В"5 і В разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл; де вказаний гетероцикліл може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше ВЗ"; п являє собою 1; -1 ВВ, в29 Її 897 незалежно вибрані з гідрокси і М-(С4-Со-алкіл)карбамоїлу; де В8, 829 ї ВУ" незалежно можуть бути необов'язково заміщені на атомі вуглецю одним або більше В; і 7 В являє собою карбамоїл. -І 9. Сполука формули (І) за пунктом 1, де: со 50 ЕУ вибраний з водню; В ї В? обидва являють собою бутил; "м ВХ ї БУ обидва являють собою водень; м являють собою 0; ВЗ ї 25 обидва являють собою водень; 59 В являє собою метилтіо; і (Ф) 2? вибраний з: ГІ М-(к)- ве -(М-(2-(5)-3-(К)-4-(К)-5-(К)-2,3,4,5,6-пентагідроксигексил)карбамоїліІбензил)ікарбамоїлметокси; М-(ю- з во -(ІМ-(2-(5)-3-(2)-4-(К)-5-(К)-2,3,4,5,6-пентагідроксигексил)карбамоїл|-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси; М-(/5)- с -9М-(1-(85)-2-(5)-1-гідрокси-1-(3,4-дигідроксифеніл)проп-2-ілІікарбамоїл)-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси; М-КР)- з -(М-(2-(5)-ІМ-(карбамоїлметил)карбамоїлі|піролідин-1-ілкарбонілметил)карбамоїл)бензилІкарбамоїлметокси; 65 М-((к)- 9 -7М-(2-(3,4,5-тригідроксифеніл)етилІкарбамоїлубензил)карбамоїлметокси і М-(ю- 5

   -(ІМ-(2-(2)-3-(5)-4-(5)-5-(К)-3,4,5,6-тетрагідрокситетрагідропіран-2-ілметил)карбамоїл|бензил)ікарбамоїлметокси; або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, сольват такої солі або її проліки.

   10. Сполука формули (І) за пунктом 1, вибрана з: 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- по -(ІМ-(2-(5)-3-(2)-4-(К)-5-(К)-2,3,4,5,6-пентагідроксигексил)карбамоїл|бензилікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагід ро-1,2,5-бензотіадіазепіну; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- Ше -(ІМ-(2-(5)-3-(2)-4-(К)-5-(К)-2,3,4,5,6-пентагідроксигексил)карбамоїл|-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4 70 ,о-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-ІМ-(К/5)- Ше -9М-(1-(25)-2-(5)-1-гідрокси-1-(3,4-дигідроксифеніл)проп-2-ілІікарбамоїл)-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси!)-2,3 «4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-4М-((К)- п у75.7ХМ2-(5)-(ІМ-(карбамоїлметил)карбамоїл|піролідин-1-ілкарбонілметил)карбамоїл)бензилІкарбамоїлметокси)-2,3,4,5 -тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-ІМ-(К)- Ше -(М-(2-(3,4,5-тригідроксифеніл)етилІкарбамоїлібензил)карбамоїлметокси!)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазеп іну і 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М(К)- Ше -(ІМ-(2-(5)-3-(5)-4-(5)-5-(К)-3,4,5,6-тетрагідрокситетрагідропіран-2-ілметил)карбамоїлІбензил)ікарбамоїлметокси) -2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну; або його фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або його проліків.

   11. Спосіб одержання сполуки формули (І) за пунктами 1-10 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сч об сСольвату такої солі або її проліків, який включає: 1) для сполук формули (І), де Х являє собою -О-, -МК 2 або -5-; взаємодію сполуки формули (Па) або (ПІБ): і9) ге ; (Па) , ЦВ) ОО Ре отв. 2 в! - | де Ф нк "ТУ м ко и- ; м те і - (Оу ге ; (ПЬ осо ві ОВ « нх н- Я в! З с | щі і )» е в Б щ 45 у й -і (у - із сполукою формули (111): (1) о 50 "І ! о 1-ї о. «щЕ ре ЕЗ ІК (Ф) де І являє собою групу, що витісняється; 7 2) взаємодію кислоти формули (ІМа) або (МБ): 60 б5

   Є а Мові а х Ід но п шику

   Б. й ще

   ІК . - ре аку й й ки ве ; (ІМЬ де о ові (МБ) сну в 8- шик; на ОСА ; Ще с, сф о Б л- Ге я / (Оу або її активованого похідного; з аміном формули (М): сч ; (М) зв т о : ІН Це М ЩА Я ві - З Фо 3) для сполук формули (І), де ВО являє собою групу формули (ІВ); взаємодію сполуки формули (Ма) або (МІБ): м Ре во у Ма) ї- «де ий - в я В-М ; . ІЧ нОолояи ох М 2 . . Ех . ни в) Зно Б «

   х.. й З с . о що : ве : -і о о а СОВИ Но хо ЖОВ - і Де Ви а - ро сао в: Фо й оче ч ри, й (а, о з аміном формули (МІЇ): ВІЗ ориг, (МІ) з ра ви МН 60 в 4) для сполук формули (І), де один з КЕ 7 і Е? незалежно вибраний з С.--Св-алкілтіо, який необов'язково заміщений біля атома вуглецю одним або декількома В 17; взаємодію сполуки формули (МПа) або (МБ): б5 ве ; (МИ!

   п. 0. в (Ме) їж зт М шику й і Шити я . чек В Р чо й (Оу . ; (МІЬ Ва ові ТВ) г и маки се Ки | Ех Би ж й (Ех), де Ї являє собою групу, що витісняється; з тіолом формули (ІХ): т с КАН, (ІХ) де К" являє собою С 4-Св-алкілті»), який необов'язково заміщений біля атома вуглецю одним або іо) декількома К 17; або 5) для сполук формули (І), де В" являє собою групу формули (ІС); взаємодію сполуки формули (Ха) або (ХбБ): ге ; (Ха) - 00000 г си б риз ВИ2. як : 8-м і Ов й й Е но ; і то - Ї ще Е т т, . М в ща . вх о ви (о о Бл Б їм й (в « ; ; (хв) - с м ! о" о є )» ше 000 ов М нх. ж но : | І п. М в! ій а з | . -І й ра в в - й М 2 Е чех -І Е КЗ-- жо ря й І«е) . щ (яву з аміном формули (ХІ): вен

   | . гФ) виз ГІ і потім, якщо це необхідно або бажано: ї) перетворення сполуки формули (І) в іншу сполуку формули (І); і/або во ї) видалення будь-яких захисних груп; і/або ії) утворення фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків.

   12. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, сольват такої солі або її проліки за будь-яким з пунктів 1-10 для застосування як лікарський засіб.

   13. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, сольват такої солі або її проліки вв За будь-яким з пунктів 1-10 для застосування в способі профілактики або терапевтичного лікування теплокровної тварини, такої як людина.

   14. Застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або її проліків за будь-яким з пунктів 1-10 для приготування лікарського засобу для інгібування перенесення жовчних кислот у клубовій кишці (ІВАТ) у теплокровної тварини, такої як людина.

   15. Застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або її проліків за будь-яким з пунктів 1-10, для інгібування перенесення жовчних кислот у клубовій кишці (ІВАТ) у теплокровної тварини, такої як людина.

   16. Спосіб інгібування перенесення жовчних кислот у клубовій кишці (ІВАТ) у теплокровної тварини, такої як людина, що має потребу в такому лікуванні, який включає введення вказаній тварині ефективної кількості 7/0 бполуки формули (1) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або її проліків за будь-яким з пунктів 1-10.

   17. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або її проліки за будь-яким з пунктів 1-10, у сполученні з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм.

   18. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або її проліки за будь-яким з пунктів 1-10, і інгібітор НМОСОо-А - редуктази або його фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або його проліки, у сполученні з фФфармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм.

   19. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, сСольват, сольват такої солі або її проліки за будь-яким з пунктів 1 -10, і речовину, яка зв'язує жовчну кислоту, у сполученні з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм.

   20. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або її проліки за будь-яким з пунктів 1-10, і інгібітор НМОоСо-А-редуктази або його фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або його проліки, і речовину, яка зв'язує сч г Жовчну кислоту, у сполученні з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм.

   21. Композиція за пунктом 18 або 20, у якій інгібітор НМОоСо-А-редуктази являє собою аторвастатин або його о); фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або його проліки.

   22. Композиція за пунктом 18 або 20, у якій інгібітор НМОоСо-А-редуктази являє собою росувастатин або його фармацевтично прийнятну сіль. М зо 23. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або її проліки за будь-яким з пунктів 1-10, і агоніст РРАК альфа і/або гама або Ме його фармацевтично прийнятну сіль, у сполученні з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. М

   24. Композиція за пунктом 23, у якій агоністї РРАК альфа і/або гама являє собою (5)-2-етокси-3-І4-(2--4-метансульфонілоксифеніліетокси)феніл|Іпропіонову кислоту або її фармацевтично ї- з5 прийнятну сіль. ча Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 1, 15.01.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. « - і» -і -і -і се) що іме) 60 б5