UA72017C2 - Tetrahydropyridines, a method for the preparation thereof and a pharmaceutical composition containing them - Google Patents

Description

Опис винаходу

Винахід стосується нових тетрагідропіридинів, способу їх виготовлення та фармацевтичних композицій, що їх 2 містять.

В УМ/092/07831 описано тетрагідропіридини, заміщені групою бензофуран-б-іл-алкілу, яка містить один потрійний зв'язок в алкіловому ланцюзі, і які мають допамінергічну активність.

Зараз було виявлено, що певні тетрагідропіридини, заміщені бензофурил-алкіловим або бензотієніл-алкіловим радикалом, виявляють сильну активність відносно модуляції ФПН- о; (Фактор Пухлинного

Некрозу).

ФІПН-о є цитокінд який нещодавно викликав інтерес як медіатор імунітету, запалення, клітинної проліферації, фіброзу та іншого. Цей медіатор має високу концентрацію в синовіальній тканині стану запалення і відіграє головну роль у патогенезі аутоіїмунітету М (Аппи. Кер. Мед. Спет., 1997, 32:241-250).

Також, винахід стосується, згідно з одним з аспектів, тетрагідропіридинів формули (1): се 2 ! в В,

В,

Ф в якій

Ку є атом гідрогену або галогену, або СЕ»;

Е» та К» є, незалежно, атом гідрогену або метил; п та п', кожний, незалежно, дорівнює 0 або 1; 7 позначає позиції зв'язування; с

А є М або СН; ге)

Х є атом сульфуру або оксигену;

КЕ, та К»5 є, незалежно, атом гідрогену або (С.-Св)алкіл; а також їх солей або сольватів.

У даному описі, термін "(С.і-Св)алкіл" означає одновалентний радикал насиченого (С.і-Св)гідро карбону з - лінійним або розгалуженим ланцюгом. «-

У даному описі, термін "галоген" означає атом, вибраний серед хлору, брому, йоду та флуору.

Кращими сполуками є ті, де з дорівнює 0. -

Іншими кращими сполуками є ті, де К.; є в позиції З бензолу. Га

Іншими кращими сполуками є ті, де Ку. є СЕз.

Іншими кращими сполуками є ті, де Ко» та Кз є, кожний, атом гідрогену. -

Іншими кращими сполуками є ті, де К. та К5 є, кожний, метил.

До солей сполук формули (І) згідно з винаходом також відносяться адитивні солі з формацевтично прийнятними мінеральними та органічними кислотами, як-то, хлоргідрат, бромгідрат, сульфат, гідрогенсульфат, « дигідрогенфосфат, цитрат, малеат, тартрат, фумарат, глюконат, метансульфонат, 2-нафталенсульфонат та інші, а також адитивні солі, що дають відповідне виділення або кристалізацію сполук формули (І), як-то, пікрат, не) с оксалат, або адитивні солі з оптично активним кислотами, наприклад камфосульфонові кислоти та мигдалеві з» кислоти або мигдалеві заміщені кислоти.

Стереоізомери, які є оптично чистими, а також суміші ізомерів сполук формули (І), завдяки асиметричному карбону, коли один з К» та Кз є метил, та інший гідроген, у будь-якій пропорції, є частиною даного винаходу.

Сполуки формули (І) можна синтезувати способом, який передбачає

Ше (а) реагування сполуки формули (11): г но о 4 у, ще - 70 ві ФО тм в якій

А та Ку; визначені вище, з функціональним похідним кислоти формули (ІІ): | х о ану дк в в, (о) 60 в якій

Р», КУ, Ку, К», п та Х є такі, як визначено вище, (Б) відновлювання карбонової групи сполуки формули (ІМ): б5 но о Х

А вв в,

В (м (с) дегідратування інтермедіату піперидинолу формули (М): но Х пива 70 А в в В, ія і, (4) виділення отриманої таким чином сполуки формули (І) і, як варіант, перетворення в одну з її солей або сольватів, або в її М-оксид (п' дорівнює 1 у формулі І).

Як відповідне функціональне похідне кислоти формули (ІІ) можна використовувати вільну кислоту, як 75 варіант, активізовану (наприклад, з бензилоктилфталатом (БОФ) ж гексафлуорфосфат три(диметиламіно)бензотриазол-1-ілоксифосфонію), ангідрид, змішаний ангідрид, активний естер або галогенід, краще бромід. Серед активних естерів, р-нітрофеніл естер є найкращим, але метоксифеніл, тритил та бензгідрил естери та подібні їм є теж придатними.

Реакцію на етапі (а) можна певним чином проводити в органічному розчиннику при температурі -107С та при температурі кипіння реакційної суміші під зворотним холодильником.

Краще реакцію проводити у холодному стані, коли вона є екзотермічною, як у випадку, коли використовують хлорид як функціональне похідне кислоти формули (ІП).

Як розчинник реакції краще використовувати галогеновий розчинник, як-то метиленхлорид, дихлоретан, 1,1,1-трихлоретан, хлороформ і подібні їм, але також й інші органічні розчинники, сумісні з використовуваними С реактивами, наприклад, з діоксаном, тетрагідрофураном або гідрокарбоном, як-то гексан, також можуть бути (5) використані.

Реакцію можна певним чином проводити у присутності акцептору протонів, наприклад, карбонату лужних металів або третинного аміну, як-то триетиламін.

Відновлювання на етапі (б) можна певним чином проводити відповідними відновниками, боранові комплекси, ї- наприклад, боран-диметилсульфід (СНз|»5-ВН»з), гідриди алюмінію або комплексний гідрид літію та алюмінію, «- в інертному органічному розчиннику при температурі 0"С та температурі кипіння реакційної суміш під зворотним холодильником, згідно з звичайними методами. | «в)

Під терміном "інертний органічний розчинник" розуміють розчинник, який не інтерферує з реакцією. Такими сч розчинниками є, наприклад, етери, як-то діетиловий етер, тетрагідрофуран (ТГФ), діоксан або 1,2-диметоксиетан. ї-

Згідно з одним з бажаних втілень, реакцію проводять з боран-диметилсульфідом, використовуваним у надлишку відносно вихідної сполуки (ІІ), при температурі кипіння під зворотним холодильником, як варіант, в інертному середовищі. Відновлювання звичайно закінчують через кілька годин. «

Дегідратацію на етапі (с) легко проводити, наприклад, використовуючи суміш оцтова кислота/ сірчана кислота, при температурі навколишнього середовища та температурі кипіння використовуваного розчиннику під - с зворотним холодильником, або краще, використовуючи паратолуолсульфонову кислоту в органічному в розчиннику, як-то, наприклад, бензол, толуол, хлорбензол. -» Сполуки формули (І) можна також отримати конденсацією тетрагідропіридину формули (МІ): і У зн - А (м ко КЕ, о в якій А та К.; визначено вище, зі сполукою формули (МІ): - 50 х "І п /Й Кк, що в, сл) в 'якій Ко», Кз, Ку, Кв, з та Х визначено вище і С) є відщеплювальною групою, виділенням одержаної таким о чином сполуки формули (І) і, як варіант, перетворенням в одну з її солей або сольватів, або в її М-оксид.

Як відщеплювальну групу О можна використовувати, наприклад, атом галогену або будь-яку групу, яку можна ко конденсувати з аміном. Реакцію конденсації звичайно проводять змішуванням вихідних сполук (МІ) і (МІ) в органічному розчиннику, як-то спирт, наприклад, метанол або бутанол, у присутності основи, як-то карбонат бо лужного металу, при температурі навколишнього середовища і температурі кипіння вибраного розчиннику під зворотнім холодильником.

Бажану сполуку виділяють звичайними способами у форму вільної основи або одну з її солей. Вільну основу можна перетворювати в одну з її солей простим утворенням солі в органічному розчиннику, як-то спирт, краще етанол або ізопропанол, етер, як-то 1,2-диметоксиетан, етилацетат, ацетон або гідрокарбон, як-то гексан. її 65 можна перетворювати . у М-оксид окисненням, згідно зі звичайним способами, наприклад, З-хлор-пербензойною кислотою.

Вихідні сполуки формул (ІІ), (ПІ), (МІ) або (МІ) є відомими або ще їх можна отримати подібним способом на відомих сполуках.

Сполуки згідно з винаходом мають переважні властивості відносно інгібування ФПН-о.

Такі властивості було представлено, використовуючи тест, в основу якого покладено визначити дію молекул на синтез ФПН-о, індукований у мишах Ваїр/с ліпополісахаридом (ЛПС) Езспегіспіа Сої(055 :В5, Зідта, 5

Ї оців, Мо).

Продукти тестування уводять перорально групам з 5 мишей жіночої статі Ваїр/с (Спагіез Кімег, Егапсе) віком від 7 до 8 тижнів. Через годину, ЛІС уводять внутрішньовенно (1Омкг/миша). Зразки крові кожної тварини 70 брали на аналіз через 1,5 годин після уведення ЛПС. Зразки центрифугували, плазму збирали та заморожували при -80"С. ФПН-о, визначали, використовуючи промисловий комплект (К і О, Абіпгаоп, ОК).

У цьому тесті сполуки згідно з винаходом виявилися дуже активними при інгібуванні синтезу ФПН- о, навіть у дуже низьких дозах.

Завдяки цій активності і їх низькій токсичності, сполуки формули (І) та їх солі або сольвати можна 75 насправді використовувати у лікуванні захворювань, які пов'язані з імунними та запалювальними розладами.

Зокрема, сполуки формули (І) можна використовувати для лікування склерозу, автоїмунних захворювань, захворювань, що призводять до демієлінізації нейронів, (як наприклад, розсіяний склероз), астми, . ревматоїдного артриту, фіброзних захворювань, ідіопатичного фіброзу легенів, кістозного фіброзу, гломерулонефріту, ревматоїдного спондиліту, остеоартриту, подагри, кісткової та хрящової резорбції, остеопорозу, хвороби Педжета, множинної мієломи, увеоретиніту, септичного шоку, септицемії, ендотоксичного шоку, реакції "трансплантат-проти-хазяїна", відторгнення трансплантату, респіраторного дистрес-синдрому у дорослих, силікозу, асбестозу, саркоїдозу легенів, хвороби Крона, неспецифічного виразкового коліту, бічного аміотрофічного склерозу, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, дисемінованого червоного вовчака, гемодинамічного шоку, ішемічної патології (міокарда інфаркт, ішемія міокарда, коронарний вазоспазм, ангіна, с серцева недостатність, серцевий напад), постішемічної реперфузії, малярії, інфекцій, викликаних о

Мусобасіегіт, менінгіту, прокази, вірусних інфекцій (ВІЛ, цитомегаловірус, герпеса вірус), умовно-патогенних інфекцій, пов'язаних зі СНіДом, туберкульозу, псоріазу, атопічного та контактного дерматозу, діабету, кахексії, злоякісних пухлин, уражень через радіацію.

Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати уводять перорально або парентерально, в. краще перорально. «-

У фармацевтичних композиціях згідно з винаходом для перорального уведення, активний компонент можна уводити одиничними дозами, як суміш зі звичайними фармацевтичними носіями, тваринам та людям для (ав) лікування вищезазначених захворювань. Відповідними дозованими формами є, наприклад, таблетки, як варіант, сч з борозенкою, желатинові капсули, порошки, гранули та розчини або суспензії.

Коли одержують тверду композицію у формі таблеток, перемішують основний активний інгредієнт з /ї- фармацевтичним наповнювачем, як-то желатин, крохмаль, лактоза, стеарат магнію, тальк, аравійська камедь або подібні. Таблетки можуть бути покриті сахарозою або іншими відповідними матеріалами, або їх можна обробити так, щоб вони мали довготривалу або затриману активність, ії, щоб вони безперервно вивільняли « заздалегідь визначену кількість активного компоненту.

Препарат у формі желатинових капсул одержують, змішуючи активний інгредієнт з розріджувачем, і, т с виливаючи одержану суміш у м'які та тверді желатинові капсули. ч Препарат у формі сиропу або еліксиру може містити активний інгредієнт разом замінниками цукру, краще ни малокалорійними замінниками цукру, метилпарабеном та пропілларабеном, як антисептики, а також ароматизатор та відповідний барвник.

Розчинні у воді порошки або гранули можуть містити активний інгредієнт як суміш з диспергуючими або - зволожуючими засобами, або суспендуючими засобами, як-то полівінілпіролідон, а також з підсолодуващами

ГФ або ароматизаторами.

Активний компонент може бути також сформований у форму мікрокапсул, як варіант, з одним або більше (ав) носіями або добавками. -оУу 70 У фармацевтичній композиції згідно з винаходом, активний компонент може також бути у формі адуктору в циклодекстринах, їх етерах або естерах. "м Кількість активного інгредієнту, що має бути уведений, як завжди залежить від ступеня прогресування захворювання, а також від віку та ваги пацієнта. Однак, одноразові дози звичайно містять 0,001-100мг, краще 0,01-5Омг, ще краще 0,1-20мг активного компонента, найкраще 0,5-10мг. 22 Згідно з іншим з аспектів, винахід стосується асоціації, яка містить сполуку формули (І) або одну з її о фармацевтично прийнятних солей або сольватів, і щонайменше одну сполуку, яку вибрано з групи, до складу якої входять імунодепресанти, як-то інтерферон Д-ІБ; гормон кори надниркових залоз, глюкокортікоїди, як-то о преднізон або метилпреднізолон; інгібітори інтерлейкіну-1, метатрексат.

Більш того, винахід стосується асоціації, яка містить сполуку формули (І) або одну з її фармацевтично 60 прийнятних солей або сольватів, і щонайменше одну сполуку, вибрану з групи, до складу якої входять роквінемакс (1,2-дигідро-4-гідрокси-М,1-диметил-2-оксо-3-хінолінкарбоксанілід), мілоран (продукт компанії

Аціоіттипе, який містить коров'ячий мієлін), антегрен (моноклональне тіло людини від компанії ЕІап/А(епа

Меипгозсіепсевз) та рекомбінантний інтерферон рД-1Ь.

Іншими можливими асоціаціями є ті, що містять сполуку формули (І) або одну з її фармацевтично прийнятних бо солей або сольватів, а також блокатор калієвих каналів, як наприклад, фампридин (4-амінопіридин).

Згідно з іншим з аспектів, винахід стосується способу лікування захворювань, що пов'язані з імунними та запалювальними розладами, зокрема, атеросклерозу, автоїмунних захворювань, захворювань, що призводять до демієлінізації нейронів, (як наприклад, розсіяний склероз), астми, ревматоїдного артриту, фіброзних захворювань, ідіопатичного фіброзу легенів, кістозного фіброзу, гломерулонефріту, ревматоїдного спондиліту, остеоартриту, подагри, кісткової та хрящової резорбції, остеопорозу, хвороби Педжета, множинної мієломи, увеоретиніту, септичного шоку, септицемії, ендотоксичного шоку, реакції "трансплантат-проти-хазяїна", відторгнення трансплантату, респіраторного дистрес-синдрому у дорослих, силікозу, асбестозу, саркоїдозу легенів, хвороби Крона, неспецифічного виразкового коліту, бічного аміотрофічного склерозу, хвороби 70 Альцгеймера, хвороби Паркінсона, дисемінованого червоного вовчака, гемодинамічного шоку, ішемічної патології (міокарда інфаркт, міокарда ішемія, коронарний вазоспазм, ангіна, серцева недостатність, серцевий напад), постішемічної реперфузії, малярії, інфекцій, викликаних Мусобасіегішт, менінгіту, прокази, вірусних інфекцій (ВІЛ, цитомегаловірус, герпеса вірус) умовно-патогенних інфекцій, пов'язаних зі СНІДом, туберкульозу, псоріазу, атопічного та контактного дерматозу, діабету, кахексії, злоякісних пухлин, уражень 7/5 через радіацію, який полягає в уведенні лише сполуки формули (І), або однієї з її фармацевтично прийнятних солей або сольватів, або у поєднанні з іншими активним компонентами. Наступні приклади ілюструють винахід.

Приклад 1 5-(2-(4-(3-Трифлуорметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-іл)етил)-бензотіофен та його оксалат. 1а)5-(2-(4-Гідрокси-4-(З-трифлуорметилфеніл)піперидино)етил)-бензотіофен

При температурі навколишнього середовища протягом З годин перемішують суміш, до складу якої входять 1,47г (0,00бмоль) 4-гідрокси-4--"З--рифлуорметилфеніл)піперидину, ЗОмл метиленхлориду, 2,25мл (0,0162моль) триетиламіну, 1,15г (0,00бмоль) бензотіофен-5-оцтової кислоти (виготовленої згідно зі способом, описаним в ..

Меада. Спет. 1997, 40(7): 1049-72) та 2,7г (0,00бмоль) бензилоктилфталату (БОФ). До суміші додають етилацетат, промивають ІМ гідрохлоридною кислотою, потім водою, розчином МанНнсСоО»з, і знову водою. Органічну фазу сч ов ВИисушують над сульфатом натрію, фільтрують і випарюють розчинник. Нагрівають під зворотним холодильником протягом 5 годин одержаний таким чином сирий продукт, розчинений в 20мл безводного тетрагідрофурану і) (ТГФ), і туди додають 1,їмл розчину ВНзаМе»5 і 15мл безводного ТГФ. Охолоджують до 0"С і туди додають краплями 20мл метанолу. Нагрівають протягом ЗОхв. під зворотним холодильником, випарюють метанол і виділяють залишок в суміші 1/1 МН ОН / етилацетат. Висушують органічну фазу над сульфатом натрію, р зо фільтрують і випарюють розчинник. Очищають сирий продукт реакції хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи етилацетатом. Одержують 0,9г названого продукту. - 15) 5-(2-(4--3-Трифлуорметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-іл)етил)-бензотіофен та його оксалат. о

Нагрівають 0,8г (0,0042моль) паратолуолсульфонової кислоти і 45мл хлорбензолу, та дистилюють 25мМл розчиннику. Одержують пристрій Маркусона в атмосфері азоту і додають до суміші, після охолодження, 0,9г с (0,0022моль) продукту з попереднього етапу, розчиненого в 25мл хлорбензолу. Нагрівають під зворотним ї- холодильником протягом 2 годин і переносять у насичений розчин Мансо з. Розділяють дві фази, висушують органічну фазу над сульфатом натрію, фільтрують і випарюють розчинник. Одержують названу сполуку (основу) і виготовляють Її оксалат, використовуючи розчин ізопропанолу, насичений щавлевою кислотою.

Т. пл. (оксалат) 195-19776. «

Приклад 2 з с 5-(2-(4-(3-Трифлуорметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-іл)етил)-бензофуран і його оксалат. 2а) бензофуран-5-оцтова кислота ;» Змішують 5г (0,03Змоль) 4-гідроксифенілоцтової кислоти в ЗОмл ДМСО (диметилсульфоксид) і туди додають 5,/мл 5096 водного розчину Масон. Через 10хв. при температурі навколишнього середовища туди додають 5,16бмл (0,033моль) диметилацеталь бромацетальдегіду і нагрівають при 1107С протягом 4 годин. Суміш -І переносять у ІМ гідрохлоридну кислоту і екстрагують діетилетером, висушують органічну фазу над сульфатом натрію, фільтрують і випарюють розчинник. Перемішують 7,85г (0,029моль) одержаного таким чином продукту в ю Б5Омл абсолютного етанолу і туди додають 1,5ммоль р-толуолсульфонової кислоти. Нагрівають під зворотним о холодильником протягом З годин. Випарюють етанол, залишок виділяють 595 розчином Мансо з, доводячи 5о рівень рН до нейтрального, висушують органічну фазу над сульфатом натрію, фільтрують і випарюють - розчинник. Нагрівають під зворотним холодильником 6,57г поліфосфорної кислоти з 40мл бензолу і через 15хв. "М туди додають 7,0бг одержаного вище продукту, розчиненого в 4мл бензолу, і нагрівають під зворотним холодильником протягом однієї години. Виділяють бензол, залишок промивають водою, насиченим розчином

Мансо» і соляним розчином. Одержують названий продукт, який очищують флеш-хроматографією, елюючи дв бумішшю 9/ гексан/етилацетат. Одержують таким чином 0,93г названого продукту. 25) 5-(2-(4--3-ТГрифлуорметил феніл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-іл)етил)-бензофуран і його оксалат.

Ф) Дотримуючись способу, як описано в прикладі Та) і 15), але використовуючи продукт з етапу 2а) замість ка бензотіофен-5-оцтової кислоти, одержують названу сполуку. Т. пл. (оксалат) 189-19176.

Приклад З во 6-(2-(4-(3-Трифлуорметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-іл)етил)-бензофуран і його оксалат.

За) бензофуран-б-оцтова кислота

Дотримуючись способу, як описано в прикладі 2а), але використовуючи З-гідроксифенілоцтову кислоту замість 4-гідроксифенілоцтової кислоти, одержують названу сполуку.

Зв) 6-(2-(4--3-Трифлуорметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-іл)етил)-бензофуран і його оксалат. 65 Дотримуючись способу, як описано в прикладі Та) і 15), але використовуючи продукт з етапу За), замість бензотіофен-5-оцтової кислоти, одержують названу сполуку.

Т. пл. (оксалат) 179-18176.

Приклад 4 2,3-Диметил-5-(2-(4-(З-трифлуорметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-іл)етил)-бензофуран і його оксалат. 4а) 2,3-диметилбензофуран-5-оцтова кислота

Змішують 5г (0,03Змоль) 4-гідроксифенілоцтової кислоти в 100мл абсолютного етанолу і туди додають 1,бммоль р-толуолсульфонової кислоти. Нагрівають під зворотним холодильником протягом З годин. Випарюють етанол, залишок виділяють етиловим етером і промивають 595 розчином МансСоО»з до нейтрального рівня рнН, висушують органічну фазу над сульфатом натрію, фільтрують і випарюють розчинник. 70 Нагрівають під зворотним холодильником бг (0,003З3моль) одержаного таким чином продукту в 15Омл безводного ацетону. Туди додають 4,45г (0,03Змоль) кротилброміду, 9,33г карбонату калію і 480мг йодид натрію і нагрівають під зворотним холодильником протягом 12 годин. Фільтрують карбонат калію, випарюють ацетон, залишок виділяють етиловим етером і промивають водою. Випарюють розчинник і нагрівають продукт при 2207С, без розчинника, протягом ЗОхв. Розчиняють 500мг одержаного таким чином продукту в 20мл метиленхлориду і /5 туди додають 0,548г йоду і 0,124мкл Зп.

Перемішують протягом З годин, переносять у суміш вода/лід і нейтралізують розчином 0,5 М Ммаон.

Промивають органічну фазу 595 водним розчином бісульфіту натрію і потім водою. Нагрівають під зворотним холодильником протягом 24 годин 0,37г одержаного таким чином продукту з 150мл метанолу і 04Зг Маон.

Випарюють розчинник, додають ІМ гідрохлоридну кислоту, поки не отримують кислотний рівень рн, і екстрагують етилацетатом. Одержують названий продукт, який очищують флеш-хроматографією, елюючи сумішшю 7/3 етилацетат/гексан. 45) 2,3-Диметил-5-(2-(4-(З-трифлуорметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-іл)етил)-бензофуран і його оксалат.

Дотримуючись способу, як описано в прикладі Та) і 15), але використовуючи продукт з етапу 4а) замість сч бензотіофен-5-оцтової кислоти, одержують названу сполуку.

Т. пл. (оксалат) 206-2082С. і)

Приклад 5 2-Метил-5-(2-(4-(3-трифлуорметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-іл)етил)-бензофуран і його оксалат.

Ба) 2-метилбензофуран-5-оцтова кислота М зо Дотримуючись способу, як описано в прикладі 4а), але використовуючи алілбромід замість кротилброміду, одержують названу сполуку. - 55) 2-Метил-5-(2-(4-(3-трифлуорметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-іл)етил)-бензофуран і його оксалат. о

Дотримуючись способу, як описано в прикладах Та) і 15), але використовуючи продукт з етапу ба) замість бензотіофен-5-оцтової кислоти, одержують названу сполуку. с

Т. пл. (оксалат) 161-16370. ї-

Приклад 6 3-Метил-5-(2-(4-(З-трифлуорметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-іл)етил)-бензофуран і його оксалат. ба/ (З-метилбензофуран-5-іл)оцтова кислота

Нагрівають під зворотним холодильником протягом 5 годин 5г (0,027моль) етил 4-гідроксифенілацетату, « 120мл ацетону, 7,8г КоСОз, 400мг йодид натрію і 2,19мл хлорацетону. Фільтрують КаСОз, випарюють розчинник, пт») с залишок видаляють етиловим і етером і промивають водою. Змішують З,64г одержаного продукту в 25мМл 2,2-диметоксипропану і туди додають 04ммоль р-толуолсульфонової кислоти. Нагрівають під зворотним ;» холодильником протягом З годин. Туди додають етилацетат, промивають 595 розчином бікарбонату натрію і тоді соляним розчином. Нагрівають під зворотним холодильником 4,2г поліфосфорної кислоти з 24мл бензолу і через 15хв. туди додають 3,6бг продукту, одержаного вище, розчиненого в 4мл бензолу, і нагрівають під зворотним -І холодильником протягом однієї години. Видаляють бензол, промивають водою, насиченим розчином Мансо» і потім соляним розчином. Очищують продукт флеш-хроматографією, елюючи сумішшю 9/Ї гексан/етилацетат. ю Змішують одержаний таким чином продукт з розчином 0,22г КОН в 5,5мл метанолу і нагрівають при 807 о протягом 2 годин. Випарюють розчинник і видаляють залишок в розчині ІМ гідрохлоридної кислоти і екстрагують 5р Метиленхлоридом. Розділяють дві фази, висушують органічну фазу над сульфатом натрію, фільтрують і - випарюють розчинник. Одержують названу сполуку. "М бр) 3-Метил-5-(2-(4-(3-трифлуорметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-іл)етил)-бензофуран і його оксалат.

Дотримуючись способу, як описано в прикладах Та) і 15), але використовуючи продукт з етапу ба) замість бензотіофен-5-оцтової кислоти, одержують названу сполуку.

Т. пл. (оксалат) 197-19876.

Приклад 7

Ф) 6-(2-(4-(3-трифлуорметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-іл)етил)-бензотіофен і його оксалат. ка Дотримуючись способу, як описано в прикладах 1а) і 15), але використовуючи бензотіофен-б-оцтову кислоту замість бензотіофен-5-оцтової кислоти, одержують названу сполуку. во Т. пл. (оксалат) 200-20176.

Приклад 8 2,3-Диметил-6-(2-(4-(З-трифлуорметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-іл)етил)-бензофуран і його оксалат.

Дотримуючись способу, як описано в прикладах Ла) (і 15), але використовуючи 2,3-диметилбензофуран-5-оцтову кислоту замість бензотіофен-5-оцтової кислоти, одержують названу сполуку. 65 Т. пл. (оксалат) 196-19876.

Приклад 9

2,3-Диметил-6-(2-(4-(З-трифлуорметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-іл)етил)-бензотіофен і його оксалат.

Дотримуючись способу, як описано в прикладах Ла) (і 15), але використовуючи 2,3-диметилбензофуран-5-оцтову кислоту замість бензотіофен-5-оцтової кислоти, одержують названу сполуку.

Т. пл. (оксалат) 194-19676.

Приклад 10 2,3-Диметил-5-(2-(4-(3-флуорфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-іл)етил)-бензофуран і його оксалат. 1ба) метансульфонат 2-(2,3-диметил-бензофуран-5-іл)етилу.

До суспензії з З,0бг алюмогідриду літію в ЗОмл ТГФ, в атмосфері азоту, додають розчин 6б,Зг 70 2,3-диметилбензофуран-5-оцтової кислоти в 125мл ТГФ. Нагрівають під зворотним холодильником протягом 4 годин і потім додають до реакційної суміші 1ї0Омл води. Фільтрують сіль і випарюють фільтрат під зниженим тиском для одержання масла. Розчиняють в Збмл метиленхлориду, додають З,5мл триетиламіну і охолоджують до 0-57С. Додають 1,4мл мезилхлориду і перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Промивають водою, висушують і випарюють розчинник під зниженим тиском. Очищують хроматографією, 7/5 елюючи сумішшю 8/2 циклогексан/етил ацетат і одержують названий продукт. 106) 2,3-Диметил-5-(2-(4-(3-флуорфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-іл)етил)-бензофуран і його оксалат.

Розчиняють 0,65г (2,4ммоль) продукту, описаного на попередньому етапі, в 20мл бутанолу. Туди додають 0,52г (2,4ммоль 4-(3-флуорфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину і 0,34г (24ммоль) карбонату калію і нагрівають під зворотним холодильником протягом 5 годин. Випарюють розчинник і промивають залишок водою. Екстрагують метиленхлоридом, висушують органічну фазу і випарюють розчинник під зниженим тиском.

Очищують залишок на колонці з силікагелем, елюючи сумішшю 8/2 циклогексан/ етилацетат, і одержують названий продукт. Одержують оксалат, використовуючи ацетон, насичений щавлевою кислотою.

Т. пл. (оксалат) 203-20576.

Приклад 11 сч 2,3-Диметил-6-(2-(4-(б-хлорропірид-2-іл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-іл)етил)-бензофуран і його оксалат. 11а) метансульфонат 2-(2,3-диметил-бензофуран-б-іл)етилу. і)

Дотримуючись способу, описаного в прикладі 10а), але використовуючи 2,3-диметилбензофуран-б-оцтову кислоту замість 2,3-диметилбензофуран-5-оцтової кислоти, одержують названу сполуку. 116) 2,3-Диметил-6-(2-(4-(6-хлорропірид-2-іл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-іл)етил)-бензофуран і його оксалат. М зо Дотримуючись способу, описаного в прикладі 105), але використовуючи продукт з попереднього етапу замість продукту, одержаного на етапі Оа), і 4-(б-хлорпірид-2-іл)-1, 2,3,6б-тетрагідропіридин замість (87 4-(3З-флуорфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, одержують названу сполуку. о

Т. пл. (оксалат) 199-20076.

Приклад 12 с 2,3-Диметил-6-(2-(4-(З-трифлуорметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-іл)етил)-бензофуран М-оксид. ї-

До розчину 0,2г (0,5ммоль) 2,3-диметил-6-(2-(4-(3-трифлуорметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-іл)етил)-бензофурану в 25Мл метиленхлориду при температурі 0-5"С, додають 0,086бг З-хлор-пербензойної кислоти. Суміш продовжують перемішувати при 0-5"С протягом 2 годин, промивають насиченим водним розчином бікарбонату натрію і « розділяють дві фази. Висушують органічну фазу, фільтрують і випарюють під зниженим тиском. Очищують з с хроматографією, елюючи сумішшю 1/1 метанол/етилацетат, і одержують названий продукт.

Т. пл. 83-867С.

Claims (11)

;» Формула винаходу -І

1. Сполука формули (1): де ' о 7 (0) і, І . х т В А / п л Кк, "І | В Е. Ж і в; () в якій Ф) Ку є атомом гідрогену або галогену, або СЕ»; ка Е» та К» є, незалежно, атомом гідрогену або метил; п та п", кожний незалежно, дорівнює 0 або 1; 60 7 позначає позиції зв'язування; А є М або СН; Х є атомом сульфуру або оксигену; КЕ, та К»5 є, незалежно, атомом гідрогену або (С.-Срб)алкілом; а також її солі або сольвати.

2. Сполука за п. 1, в якій п дорівнює 0. 65

3. Сполука за п. 1, в якій К.4 є у позиції З бензолу.

4. Сполука за п. 1, в якій К»о та Кз є, кожний, атомом гідрогену.

5. Сполука за п. 1, в якій К. є СЕз.

6. Сполука за п. 1, в якій Ку та К5 є, кожний, метилом.

7. Спосіб одержання сполуки за п. 1, який відрізняється тим, що (а) сполуку формули (ІІ): 2 (е; ' / сн й (П) Кк, в якій А та Ку визначені за п. 1, піддають реакції з функціональним похідним кислоти формули (ЇЇ): ! Х і пан вд п /Й 4 (1) в якій КЕ», КУ, Ку, КБ, п та Х є такими, як визначено за п. 1, (в) карбонову групу сполуки формули (ІМ): но о Х сч хх | й у В, 5) Ат ов, В, в/ (ах) я «- відновлюють, (с) інтермедіат піперидинолу формули (М): ):(в) их о с ух м-н ут ! ї- А вв В; дегідратують, - с (4) отриману таким чином сполуку формули (І) виділяють і, як варіант, перетворюють в одну з її солей або "» сольватів, або в її М-оксид.

" 8. Спосіб одержання сполуки за п. 1, який відрізняється тим, що тетрагідропіридин формули (МІ): з /З5 Й нн -І т А (М (ав) К, -к 70 в якій А та Ку визначені за п. 1, конденсують зі сполукою формули (МІ): - (ЧІ х п л АК, ВО (В о в; в В, о в якій Р», Кз, Ка, Кв, п та Х такі, як визначено вище, а О - відщдеплювальна група, отриману таким чином сполуку 60 формули (І) виділяють і, як варіант, перетворюють в одну з її солей або сольватів, або в її М-оксид.

9. Фармацевтична композиція, яка містить, як активну основу, сполуку формули (І) за п. 1 або одну з її фармацевтично прийнятних солей або сольватів.

10. Композиція за п. 9, яка відрізняється тим, що містить 0,01-50 мг активної основи.

11. Використання сполуки формули (І) за п. 1 або однієї з її фармацевтично прийнятних солей або сольватів бо у одержанні медикаментів для лікування захворювань, пов'язаних з імунними та запальними розладами,

атеросклерозу, автоїмунних захворювань, захворювань, що призводять до демієлінізації нейронів, астми, ревматоїдного артриту, фіброзних захворювань, ідіопатичного фіброзу легенів, кістозного фіброзу, гломерулонефриту, ревматоїдного спондиліту, остеоартриту, подагри, кісткової та хрящової резорбції, остеопорозу, хвороби Педжета, множинної мієломи, увеоретиніту, септичного шоку, септицемії, ендотоксичного шоку, реакції "трансплантат-проти-хазяїна", відторгнення трансплантату, респіраторного дистрес-синдрому у дорослих, силікозу, азбестозу, саркоїдозу легенів, хвороби Крона, неспецифічного виразкового коліту, бічного аміотрофічного склерозу, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, дисемінованого червоного вовчака, гемодинамічного шоку, ішемічної патології, постішемічної реперфузії, малярії, інфекцій, викликаних 7/0 Мусобрасіегінт, менінгіту, прокази, вірусних інфекцій, умовно-патогенних інфекцій, пов'язаних зі СНІДом, туберкульозу, псоріазу, атопічного та контактного дерматозу, діабету, кахексії, злоякісних пухлин, пошкоджень через радіацію. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних 7/5 Мікросхем", 2005, М 1, 15.01.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) у «- «в) с і -

- . и? -і іме) («в) - 70 що іме) 60 б5