HU224815B1 - Tetrahydropyridines, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and use thereof - Google Patents
Tetrahydropyridines, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and use thereof Download PDFInfo
- Publication number
- HU224815B1 HU224815B1 HU0204394A HUP0204394A HU224815B1 HU 224815 B1 HU224815 B1 HU 224815B1 HU 0204394 A HU0204394 A HU 0204394A HU P0204394 A HUP0204394 A HU P0204394A HU 224815 B1 HU224815 B1 HU 224815B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- disease
- solvate
- trifluoromethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical class N1(CCCC=C1)* 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 64
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 5
- 208000033116 Asbestos intoxication Diseases 0.000 claims description 4
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003441 asbestosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims description 3
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000004639 AIDS-Related Opportunistic Infections Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims description 2
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 2
- 206010062207 Mycobacterial infection Diseases 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypiperidine Chemical compound ON1CCCCC1 LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 201000003651 pulmonary sarcoidosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 2
- 230000001780 adrenocortical effect Effects 0.000 claims 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HOVPXJOSTYXDCM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzothiophen-5-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C2SC=CC2=C1 HOVPXJOSTYXDCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- -1 benzofuran-6-yl Chemical group 0.000 description 8
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 6
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 6
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- AKKCLCWSGUQJBE-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dimethyl-1-benzofuran-5-yl)acetic acid Chemical compound C1=C(CC(O)=O)C=C2C(C)=C(C)OC2=C1 AKKCLCWSGUQJBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 4
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- AVMHMVJVHYGDOO-NSCUHMNNSA-N (e)-1-bromobut-2-ene Chemical compound C\C=C\CBr AVMHMVJVHYGDOO-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUHSUCWJTGBTNA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-benzofuran-5-yl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4C=COC4=CC=3)CC=2)=C1 PUHSUCWJTGBTNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVWMIMKZFCHZDI-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-benzofuran-6-yl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4OC=CC4=CC=3)CC=2)=C1 JVWMIMKZFCHZDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXHXLZGPUKXKFN-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4C=CSC4=CC=3)CC=2)=C1 GXHXLZGPUKXKFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCSQVPFKWBITPJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,3-dimethyl-1-benzofuran-5-yl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=C2C(C)=C(C)OC2=CC=C1CCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 XCSQVPFKWBITPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFKYXXRZSUIYOU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-methyl-1-benzofuran-5-yl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C=1C=C2OC(C)=CC2=CC=1CCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 IFKYXXRZSUIYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUJVUNNKOUGASI-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3-methyl-1-benzofuran-5-yl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=C2C(C)=COC2=CC=C1CCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 UUJVUNNKOUGASI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILCNYFXNNQYRJP-UHFFFAOYSA-N 4-(3-fluorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound FC1=CC=CC(C=2CCNCC=2)=C1 ILCNYFXNNQYRJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILKPZCKFWLTEBQ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-4-ol Chemical compound C=1C=CC(C(F)(F)F)=CC=1C1(O)CCNCC1 ILKPZCKFWLTEBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBIHNGYGIBAAHA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-benzothiophen-6-yl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4SC=CC4=CC=3)CC=2)=C1 GBIHNGYGIBAAHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMWQSFNGJAEBHQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,3-dimethyl-1-benzofuran-5-yl)ethyl]-4-(3-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=C2C(C)=C(C)OC2=CC=C1CCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC(F)=C1 XMWQSFNGJAEBHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVSHPVFMZDQIPN-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,3-dimethyl-1-benzofuran-6-yl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C=1C=C2C(C)=C(C)OC2=CC=1CCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 BVSHPVFMZDQIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CBr HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGUDIUOPMLRNOX-UHFFFAOYSA-N 2,3-diethyl-1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2C(CC)=C(CC)OC2=C1 PGUDIUOPMLRNOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUTUSKLGEHXUEA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dimethyl-1-benzofuran-6-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C2C(C)=C(C)OC2=C1 SUTUSKLGEHXUEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZYDIOVISWMTNG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dimethyl-1-benzothiophen-5-yl)acetic acid Chemical compound C1=C(CC(O)=O)C=C2C(C)=C(C)SC2=C1 VZYDIOVISWMTNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTSVAOBARANITQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-1-benzofuran-5-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C2OC(C)=CC2=C1 JTSVAOBARANITQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMDVAXPWGLGIGK-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methyl-1-benzofuran-5-yl)acetic acid Chemical compound C1=C(CC(O)=O)C=C2C(C)=COC2=C1 HMDVAXPWGLGIGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXCGGDGMMFAWFK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-[1-[2-(2,3-dimethyl-1-benzofuran-6-yl)ethyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]pyridine Chemical compound C=1C=C2C(C)=C(C)OC2=CC=1CCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC(Cl)=N1 HXCGGDGMMFAWFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FVMDYYGIDFPZAX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyphenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(O)=C1 FVMDYYGIDFPZAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-phenyl-3-quinolinecarboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 102100027467 Pro-opiomelanocortin Human genes 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 241000580858 Simian-Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical class [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical class C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- HYUPPKVFCGIMDB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HYUPPKVFCGIMDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000020169 heat generation Effects 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 210000005067 joint tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229940125422 potassium channel blocker Drugs 0.000 description 1
- 239000003450 potassium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 229940077452 recombinant interferon beta-1b Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrochloride Chemical compound [Na].Cl OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Virology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
Description
Az aktában kiegészítő műszaki információ található. A leírás terjedelme 10 oldal (ezen belül 2 lap ábra)
HU 224 815 Β1
A találmány új tetrahidropiridinekre, előállításukra alkalmas eljárásra, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre és a vegyületek alkalmazására vonatkozik.
A WO 92/07831 számú nemzetközi közrebocsátási iratban benzo-furán-6-il-alkil-csoporttal helyettesített tetrahidropiridineket ismertetnek, amelyek az alkilláncban hármas kötést tartalmaznak, és dopaminerg hatásúak.
Azt találtuk, hogy bizonyos tetrahidropiridinek, amelyek benzo-furil-alkil- vagy benzo-tienil-alkil-csoporttal helyettesítettek, erőteljes TNF-alfa- (Tumor Necrosis Factor) moduláló hatással rendelkeznek.
A TNF-alfa egy citokin, amely újabban az immunitás, gyulladás, sejtproliferáció és fibrózis mediátoraként váltott ki érdeklődést. Ez a mediátor a gyulladt ízületi szövetben nagyon magas koncentrációban van jelen, és fontos szerepet játszik az autoimmunitás patogenezisében [Annu. Rep. Med. Chem., 32, 241-250 (1997)].
Ily módon a találmány egyik megvalósítási módja (I) általános képletű tetrahidropiridinekre és sóikra vagy szolvátjaikra vonatkozik, a képletben
R-ι jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy trifluor-metil-csoport;
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport;
n és n’ értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1;
* jelenti a kapcsolódás helyét;
A jelentése -N= vagy -CH= csoport;
X jelentése kén- vagy oxigénatom;
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
A jelen leírásban az „1-6 szénatomos alkilcsoport egy vegyértékű csoportot jelent, amely egyenes vagy elágazó láncú telített 1-6 szénatomos szénhidrogéncsoport.
A jelen leírásban a „halogénatom” klór-, bróm-, jódés fluoratomra utal.
Előnyösek azok a vegyületek, amelyekben n értéke 0.
További előnyös vegyületek azok, amelyekben az R-ι csoport a benzolgyűrű 3-as helyzetében kapcsolódik.
Előnyösek azok a vegyületek is, amelyekben R-j jelentése trifluor-metil-csoport.
Az R2 és R3 helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó vegyületek szintén előnyösek.
Előnyösek továbbá azok a vegyületek, amelyekben R4 és R5 jelentése egyaránt metilcsoport.
A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek sói magukban foglalják a gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal alkotott addíciós sókat, így a hidrokloridot, hidrobromidot, szulfátot, hidrogén-szulfátot, dihidrogén-foszfátot, citrátot, maleátot, tartarátot, fumarátot, glükonátot, metánszulfonátot, 2-naftalinszulfonátot, és azokat a sókat is, amelyek az (I) általános képletű vegyületek elválasztását vagy kristályosítását teszik lehetővé, így például a pikrátokat és oxalátokat, vagy az optikailag aktív savakkal, például kámforszulfonsavakkal és mandulasavval vagy helyettesített mandulasavakkal alkotott addíciós sókat.
Az aszimmetriás szénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeknek, amelyekben R2 és R3 egyikének a jelentése metilcsoport és másikának a jelentése hidrogénatom, az optikailag tiszta sztereoizomerjei és az izomerek bármilyen arányú elegyei szintén a találmány részét képezik.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy (a) egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben A és Rí jelentése a fenti, egy (III) általános képletű sav funkciós származékával reagáltatunk, a képletben R2, R3, R4, R5, n és X jelentése a fenti;
(b) a (IV) általános képletű vegyület karbonilcsoportját redukáljuk;
(c) az (V) általános képletű közbenső termék piperidinolt dehidratáljuk;
(d) az így kapott (I) általános képletű vegyületet elkülönítjük, és adott esetben sóvá vagy szolváttá vagy N-oxiddá [n-1 az (I) általános képletben] alakítjuk.
A (III) általános képletű sav megfelelő funkciós származékaként használhatjuk a szabad savat, amelyet adott esetben [például benzotriazol-1-il-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluor-foszfáttal, BOP] aktiválunk, a sav anhidridjét, vegyes anhidridjét,taktív észterét vagy halogenidjét, előnyösen bromidját. Az aktív észterek közül különösen a p-nitro-fenil-észtert .részesítjük előnyben, de a metoxi-fenií-, tritil-.és benzhidril-észterek, valamint a hasonló, észterek szintén megfelelőek.
Az (a) reakciólépést alkalmasan szerves oldószerben -10 °C és a reakcióelegy forráshőmérséklete közötti hőfokon valósítjuk meg.
A reakciót, amennyiben hőfejlődéssel jár, például amikor a (III) általános képletű sav funkciós származékaként kloridot használunk, előnyösen hideg körülmények között végezzük.
A reakcióhoz oldószerként előnyösen halogénezett oldószereket, így metilén-kloridot, diklór-metánt, 1,1,1triklór-etánt, kloroformot és hasonlókat használunk, de más szerves oldószereket, amelyek a reagensekkel kompatibilisek, például· dioxánt,- tetrahidrofuránt vagy szénhidrogéneket, például hexánt szintén alkalmazhatunk.
A reakciót megfelelően.savmegkötő anyag, például egy alkálifém-karbonát vagy egy tercier amin, például trietil-amin jelenlétében játszathatjuk le.
A (b) redukciós lépést megfelejőn alkalmas redukálószerekkel, így boránkomplexekkel, például borán/dimetil-szulfid komplexszel [(GH3)2S-BH3], alumínium-hidridekkel vagy a lítium és alumínium egy komplex hidridjével közömbös szerves oldószerben, 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőfokon végezzük a szokásos módszerekkel.
A „közömbös szerves oldószer” olyan oldószert jelent, amely a reakciót nem befolyásolja. Ilyen oldószerek többek között az éterek, például a dietil-éter, a tetrahidrofurán (THF), a dioxán vagy az 1,2-dimetoxietán.
HU 224 815 Β1
Az egyik előnyös megvalósítási mód szerint az eljárást a kiindulási (II) általános képletű vegyületre vonatkoztatva feleslegben alkalmazott borán/dimetil-szulfid komplexszel végezzük a forrás hőmérsékletén, adott esetben közömbös atmoszféra alatt. A redukció rendszerint néhány óra alatt végbemegy.
A (c) lépés szerinti dehidratálást például ecetsav/kénsav eleggyel a környezet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőfokon, vagy p-toluolszulfonsavval szerves oldószerben, így például benzolban, toluolban vagy klór-benzolban könnyen megvalósíthatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket (VI) általános képletű tetrahidropiridin, a képletben A és R·, jelentése a fenti, és egy (VII) általános képletű vegyület kondenzációjával is előállíthatjuk, a képletben R2, R3, R4, R5, n és X jelentése a fenti, és Q jelentése kilépőcsoport, majd az így kapott (I) általános képletű vegyületet elkülönítjük, és adott esetben sóvá, szolváttá vagy N-oxiddá alakítjuk.
A Q kilépőcsoport például halogénatom vagy bármely csoport lehet, amely az aminnal kondenzálni képes. A kondenzációs reakciót általában úgy valósítjuk meg, hogy a kiindulási (VI) és (VII) általános képletű vegyületeket szerves oldószerben, például alkoholban, így metanolban vagy butanolban, bázis, például alkálifém-karbonát jelenlétében, a környezet és a választott oldószer forráshőmérséklete közötti hőfokon keverjük.
A kívánt vegyületet hagyományos eljárásokkal szabad bázis vagy egy sója alakjában különítjük el. A szabad bázist egyszerű sóképzési reakcióval szerves oldószerben, például alkoholban, előnyösen etanolban vagy izopropanolban, éterben, így 1,2-dimetoxi-etánban, etil-acetátban vagy acetonban, vagy szénhidrogénben, így hexánban sóvá alakíthatjuk. A vegyületet a szokásos módszerekkel, például 3-klór-perbenzoesavval N-oxiddá oxidálhatjuk.
A (II), (III), (VI) és (VII) általános képletű kiindulási vegyületek ismertek vagy ismert vegyületekhez hasonló módon előállíthatok.
A találmány szerinti vegyületek olyan tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek a TNF-α gátlása szempontjából előnyösek.
Ezeket a tulajdonságokat olyan tesztek segítségével vizsgáltuk, amelyek célja a molekuláknak Balb/c egerekben Escherichia coli (055:B5, Sigma, St. Louis, Mo) lipopoliszacharid (LPS) által indukált TNF-a-szintézist gátló hatásának mérése.
A vizsgálandó termékeket 5 darab 7-8 hetes Balb/c nőstény egérből (Charles River, Franciaország) álló csoportoknak orálisan adagoltuk. Egy órával később az LPS-t 10 pg/egér mennyiségben intravénásán beadtuk. Az LPS beadása után 1,5 órával minden állatból vérmintát vettünk. A mintákat centrifugáltuk, a plazmát elkülönítettük és -80 °C-ra fagyasztottuk. A TNF-a-t kereskedelemben kapható kitekkel mértük (R and D, Abingdon, UK).
Ebben a vizsgálatban a találmányt képviselő vegyületek nagyon hatásosnak bizonyultak, a TNF-a-szintézist már nagyon kis dózisokban gátolták.
Ezen aktivitás és a kis toxicitás miatt az (I) általános képletű vegyületek és sóik vagy szolvátjaik immun- és gyulladásos rendellenességekkel kapcsolatos betegségek kezelésében valóban alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek közelebbről ateroszklerózis, autoimmun betegségek, az idegsejtek demielinizációjához vezető betegségek (például sclerosis multiplex), asztma, reumás ízületi gyulladás, fibrózisos betegségek, idiopátiás pulmonális fibrózis, cisztás fibrózis, glomerulonephritis, reumás csigolyagyulladás, csontízületi gyulladás, köszvény, csont- és porcreszorpció, csontritkulás, Paget-betegség, myeloma multiplex, uveoretinitis, szepszises sokk, szeptikémia, endotoxinsokk, graft-versus-host reakció, implantátumkilökődés, ARDS (aduit respiratory distress syndrome), szilikózis, azbesztózis, pulmonális szarkoidózis, Crohn-betegség, fekélyes vastagbélgyulladás, izomsorvadásos laterális szklerózis, Alzheimer-betegség, Parkinson-betegség, lupus erythematosus disseminatus, hemodinámiás sokk, ischaemiás patológiai állapotok (szívinfarktus, miokardiális ischaemia, szívkoszorúérgöcs, angina, szívelégtelenség, szívroham), posztischaemiás reperfúziós sérülések, malária, mükobakteriális fertőzések, agyhártyagyulladás, lepra, vírusos fertőzések (HÍV, citomegalovírus, herpeszvírus), AIDS-szel kapcsolatos opportunista fertőzések, tuberkulózis, pszoriázis, atópiás és kontakt dermatózis, diabétesz, cachexia, rák és sugárzás által közvetített sérülés kezelésére használhatók.
Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható sóikat, valamint szolvátjaikat orálisan vagy parenterálisan, előnyösen orálisan adagoljuk.
A találmány szerinti orális adagolásra alkalmas gyógyászati készítményekben a hatóanyagot egységadagolási formák alakjában, hagyományos gyógyászati hordozókkal alkotott keverékként adagolhatjuk állatoknak és embereknek az említett rendellenességek kezelésére. Megfelelő adagolási egységformák például a tabletták, amelyek adott esetben törőrovátkával vannak ellátva, a zselatinkapszulák, porok, szemcsék és orális oldatok vagy szuszpenziók.
Amikor egy szilárd készítményt tabletták formájában állítunk elő, a fő hatóanyagot gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal, például zselatinnal, keményítővel, laktózzal, magnézium-sztearáttal, talkummal vagy arabmézgával keverjük. A tablettákat szacharóz- vagy más alkalmas bevonattal láthatjuk el, vagy úgy kezelhetjük, hogy nyújtott vagy késleltetett módon és folyamatosan adják le a hatóanyag egy előre meghatározott mennyiségét.
A zselatinkapszula-készítményeket úgy kapjuk, hogy a hatóanyagot hígítóanyaggal keverjük, és a kapott keveréket lágy- vagy keményzselatin-kapszulákba töltjük.
A szirup vagy elixír formájú készítmények a hatóanyagot édesítőszerrel, előnyösen kalóriamentes édesítőszerrel, metil-parabén és propil-parabén antiszeptikumokkal és ízesítő-, valamint alkalmas színezőanyaggal együtt tartalmazhatják.
A vízben diszpergálható porok vagy szemcsék a hatóanyag mellett diszpergáló- vagy nedvesítőszereket
HU 224 815 Β1 vagy szuszpendálószereket, így poli(vinil-pirrolidon)-t, valamint édesítőszereket és ízfokozókat is magukban foglalhatnak.
A hatóanyagokat mikrokapszulákká is formulálhatjuk adott esetben egy vagy több hordozóval vagy adalék anyaggal együtt.
A jelen találmány szerinti gyógyászati készítményekben a hatóanyag lehet ciklodextrinekkel, azok étereivel vagy észtereikkel alkotott zárványkomplex alakjában is.
Az adagolandó hatóanyag mennyisége, mint minden esetben, a betegség előrehaladtának mértékétől és a beteg korától és testtömegétől függ. Az egységdózisok általában 0,001-100 mg, még inkább 0,01-50 mg, előnyösen 0,1-20 mg és még előnyösebben 0,510 mg hatóanyagot tartalmaznak.
Az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy szolvátja kombinálható legalább egy immunszuppresszánssal, például interferon β-lb-vel; adrenokortikotrop hormonnal, glükokortikoiddal, például prednizonnal vagy metil-prednizolonnal; interleukin-1-gátlókkal, metatrexáttal.
Az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy szolvátja kombinálható például a rokvinimex (1,2-dihidro-4-hidroxi-N,1-dimetil-2-oxo-3-kinolinkarboxanilid), myloran (szarvasmarha-myelint tartalmazó termék az Autoimmun társaságtól), antegren (monoklonális humán antitest az Elan/Athena Neurosciencestől) és a rekombináns β-1 b interferon közül választott legalább egy vegyülettel.
További lehetséges kombinációk azok, amelyek egy (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy szolvátját egy káliumcsatorna-blokkolóval, például fampridinnel (4-amino-piridinnel) együtt tartalmaznak.
Egy további megvalósítási mód szerint a találmány (I) általános képletű vegyületeknek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának vagy szolvátjának alkalmazására vonatkozik immun- és gyulladásos rendellenességekkel kapcsolatos betegségek, különösen ateroszklerózis, autoimmun betegségek, az idegsejtek demielinizációjához vezető betegségek (például sclerosis multiplex), asztma, reumás ízületi gyulladás, fibrózisos betegségek, idiopátiás pulmonális fibrózis, cisztás fibrózis, glomerulonephritis, reumás csigolyagyulladás, csontízületi gyulladás, köszvény, csont- és porcreszorpció, csontritkulás, Paget-betegség, myeloma multiplex, uveoretinitis, szepszises sokk, szeptikémia, endotoxinsokk, graft-versus-host reakció, implantátumkilökődés, ARDS (aduit respiratory distress syndrome), szilikózis, azbesztózis, pulmonális szarkoidózis, Crohn-betegség, fekélyes vastagbélgyulladás, izomsorvadásos laterális szklerózis, Alzheimer-betegség, Parkinson-betegség, lupus erythematosus disseminatus, hemodinámiás sokk, ischaemiás patológiai állapotok (szívinfarktus, miokardiális ischaemia, szívkoszorúérgöcs, angina, szívelégtelenség, szívroham), posztischaemiás reperfúziós sérülések, malária, mükobakteriális fertőzések, agyhártyagyulladás, lepra, vírusos fertőzések (HÍV, citomegalovírus, herpeszvírus), AIDS-szel kapcsolatos opportunista fertőzések, tuberkulózis, pszoriázis, atópiás és kontakt dermatózis, diabétesz, cachexia, rák és sugárzás által közvetített sérülés kezelésére alkalmas gyógyászati termékek előállítására.
A következő példák a találmány szemléltetésére szolgálnak.
1. példa
5-(2-{4-[3-(Trífluor-metil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropirid-1-il}-etil)-benzo-tiofén és oxalátja 1a) 5-(2-{4-Hídroxi-4-[3-(trifluor-metil)-fenil]-piperídino}-etil)-benzo-tiofén
1,47 g (0,006 mól) 4-hidroxi-4-[3-(trifluor-metil)-fenil]piperidin, 30 ml metilén-klorid, 2,25 ml (0,0162 mól) trietil-amin, 1,15 g (0,006 mól), a J. Med. Chem. 40(7), 1049-72 (1997) irodalmi helyen leírt eljárással előállított benzo-tiofén-5-ecetsav és 2,7 g (0,006 mól) BOP elegyét környezeti hőmérsékleten 3 órán át keveijük. Ezután etil-acetáttal hígítjuk, 1 n sósavval, vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, és 1,1 ml borán/dimetil-szulfid komplex 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatának hozzáadása után 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután 0 °C-ra hűtjük, és 20 ml metanolt csepegtetünk hozzá. Az elegyet 30 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd a metanolt lepároljuk, és a maradékot ammónium-hidroxid és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyében felvesszük. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyers reakcióterméket szilikagél oszlopon etil-acetáttal eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, így 0,9 g cím szerinti vegyületet kapunk.
b) 5-(2-{4-[3-(Trífluor-metil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropirid-1-il}-etil)-benzo-tiofén és oxalátja
0,08 g (0,0042 mól) p-toluolszulfonsav és 45 ml diklór-benzol elegyét melegítjük, és 25 ml oldószert ledesztillálunk. Egy Markusson-készüléket állítunk össze, és a lehűtött desztillációs maradékhoz nitrogénatmoszféra alatt az előző lépésben előállított 0,9 g (0,0022 mól) termék 25 ml klór-benzollal készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. A két fázist elválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet (bázis) kapjuk, és telített izopropanolos oxálsavoldattal oxalátsóvá alakítjuk.
Olvadáspont (oxalát): 195-197 °C.
2. példa
5-(2-{4-[3-(Trifluor-metil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropirid-1-il}-etil)-benzo-furán és oxalátja 2a) Benzo-furán-5-ecetsav g (0,033 mól) 4-hidroxi-fenil-ecetsav és 30 ml dimetil-szulfoxid elegyéhez 5,7 ml 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, az elegyet 10 percig szobahőmérsékleten tartjuk, majd 5,16 ml (0,033 mól) bróm-acetaldehid-dimetil-acetál hozzáadása után 4 órán át 110 °C-on melegítjük. Ezt követően 1 n só4
HU 224 815 Β1 savba öntjük és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az így kapott 7,85 g (0,029 mól) termékhez 50 ml abszolút etanolt és 1,5 mmol p-toluolszulfonsavat adunk. Az elegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az etanolt lepároljuk, és a maradékot a semleges pH eléréséhez szükséges mennyiségű 5%-os nátrium-hidrogén-klorid-oldatban felvesszük. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 6,57 g polifoszforsavat 40 ml benzollal 15 percig forralunk, majd a fenti módon kapott 7,06 g terméket 4 ml benzolban oldva a polifoszforsavhoz hozzáadjuk, és az elegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a benzolt eltávolítjuk, a maradékot vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A cím szerinti vegyületet hexán és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyével eluálva gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, így 0,93 g cím szerinti vegyületet kapunk.
2b) 5-(2-{4-[3-(Trifluor-metil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropirid-1-il)-etil)-benzo-furán és oxalátja
Az 1a) és 1b) példában leírt eljárást követve, azonban a benzo-tiofén-5-ecetsav helyett a 2a) lépésben előállított terméket használva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Olvadáspont (oxalát): 189-191 °C.
3. példa
6-(2-{4-[3-(Trifluor-metil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropirid-1-il}-etil)-benzo-furán és oxalátja 3a) Benzo-furán-6-ecetsav
A 2a) példában leírt eljárást követjük, azonban 4-hidroxi-fenil-ecetsav helyett 3-hidroxi-fenil-ecetsavat használunk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
3b) 6-(2-{4-[3-(Trifluor-metil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropirid-1-il)-etil)-benzo-furán és oxalátja
Az 1a) és 1b) példában leírt eljárást követve, azonban a benzo-tiofén-5-ecetsav helyett a 3a) lépésben előállított terméket használva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Olvadáspont (oxalát): 179-181 °C.
4. példa
2,3-Dimetil-5-(2-{4-[3-(trifluor-metil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropirid-1-il)-etil)-benzo-furán és oxalátja 4a) 2,3-Dimetil-benzo-furán-5-ecetsav g (0,033 mól) 4-hidroxi-fenil-ecetsav és 100 ml abszolút etanol elegyéhez 1,6 mmol p-toluolszulfonsavat adunk, és az elegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az etanolt lepároljuk, és a maradékot dietil-éterrel felvesszük, majd semleges pH-ig 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 6 g (0,033 mól) így kapott terméket 150 ml vízmentes acetonban visszafolyatás közben forralunk, és 4,45 g (0,033 mól) krotil-bromid, 9,33 g kálium-karbonát és 480 mg nátrium-jodid hozzáadása után a forralást 12 órán át folytatjuk. Ezután a kálium-karbonátot kiszűrjük, az acetont lepároljuk, és a maradékot dietil-éterben felvesszük, majd vízzel mossuk. Az oldószert lepároljuk, és a terméket oldószer nélkül 30 percig 220 °C-on tartjuk. 500 mg így előállított terméket 20 ml metilén-kloridban oldunk, és az oldathoz 0,548 g jódot és 0,124 mikroliter ón(IV)-klorid-oldatot adunk. Az elegyet 3 órán át keverjük, majd víz és jég elegyébe öntjük, és 0,5 n nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. A szerves fázist 5%-os vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal, majd vízzel mossuk. 0,37 g így előállított terméket 24 órán át 150 ml metanollal és 0,43 g nátrium-hidroxiddal forralunk. Ezt követően az oldószert lepároljuk, a maradékot 1 n sósavval semlegesítjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az így kapott terméket etilacetát és hexán 7:3 térfogatarányú elegyével eluálva gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk.
4b) 2,3-Dimetil-5-(2-{4-[3-(trifluor-metil)-fenil]-1,2,3,6tetrahidropirid-1-il)-etil)-benzo-furán és oxalátja
Az 1a) és 1b) példában leírt eljárást követve, azonban benzo-tiofén-5-ecetsav helyett a 4a) lépésben előállított terméket használva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Olvadáspont (oxalát): 206-208 °C.
5. példa
2- Metil-5-(2-{4-[3-(trifluor-metil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropirid-1-il)-etil)-benzo-furán és oxalátja
5a) 2-Metil-benzo-furán-5-ecetsav
A 4a) példában leírt eljárást követjük, azonban krotil-bromid helyett allil-bromidot használunk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
5b) 2-Metil-5-(2-{4-[3-(trifluor-metil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropirid-1-il}-etil)-benzo-furán és oxalátja
Az 1a) és 1b) példában leírt eljárást követve, azonban a benzo-tiofén-5-ecetsav helyett az 5a) lépésben előállított terméket alkalmazva, a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Olvadáspont (oxalát): 161-163 °C.
6. példa
3- Metil-5-(2-{4-[3-(trífluor-metil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropirid-1-il)-etll)-benzo-furán és oxalátja
6a) (3-Metil-benzofurán-5-il)-ecetsav g (0,027 mól) etil-(4-hidroxi-fenil-acetát), 120 ml aceton, 7,8 g kálium-karbonát, 400 mg nátrium-jodid és 2,19 ml klór-aceton elegyét 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a kálium-karbonátot kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot dietil-éterben felvesszük és vízzel mossuk. 3,64 g kapott termék és 25 ml 2,2-dimetoxi-propán elegyéhez 0,4 mmol p-toluolszulfonsavat adunk. Az elegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően etil-acetáttal hígítjuk, és a képződött oldatot 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. 4,2 g polifoszforsavat 24 ml benzollal 15 percig visszafolyatás közben forralunk, majd 3,66 g fentebb kapott termék 4 ml benzollal készült oldatát adjuk hozzá, és a forralást 1 órán át folytatjuk. A benzolt eltávolítjuk, és a maradékot vízzel, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A terméket hexán és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyével eluál5
HU 224 815 Β1 va gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az így kapott termékhez 0,22 g kálium-hidroxid 5,5 ml metanollal készült oldatát adjuk, és az elegyet 2 órán át 80 °C-on melegítjük. Ezt követően az oldószert lepároljuk, a maradékot 1 n sósavban felvesszük és metilén-kloriddal extraháljuk. A két fázist elválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
b) 3-Metil-5-(2-{4-[3-(trifluor-metil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropirid-1-il)-etil)-benzo-furán és oxalátja
Az 1a) és 1b) példában leírt eljárást követve, azonban a benzo-tiofén-5-ecetsav helyett a 6a) lépésben előállított terméket használva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Olvadáspont (oxalát): 197-198 °C.
7. példa
6-(2-{4-[3-(Trifluor-metil) -fenil]-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il}-etil)-benzo-tiofén és oxalátja
Az 1a) és 1b) példában leírt eljárást követve, azonban a benzo-tiofén-5-ecetsav helyett benzo-tiofén-6ecetsavat használva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspont (oxalát): 200-201 °C.
8. példa
2,3-Dimetil-6-(2-{4-[3-(trifluor-metil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropirid-1-il}-etil)-benzo-furán és oxalátja
Az 1a) és 1b) példában leírt eljárást követve, azonban a benzo-tiofén-5-ecetsav helyett 2,3-dimetil-benzo-furán-5-ecetsavat használva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Olvadáspont (oxalát): 196-198 °C.
9. példa
2.3- Dimetil-6-(2-{4-[3-(trifluor-metil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropirid-1-il}-etil)-benzo-tiofén és oxalátja
Az 1a) és 1b) példában leírt eljárást követve, azonban a benzo-tiofén-5-ecetsav helyett 2,3-dimetilbenzo-tiofén-5-ecetsavat használva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Olvadáspont (oxalát): 194-196 °C.
10. példa
2.3- Dimetil-5-{2-[4-(3-fluorfenil)-1,2,3,6-tetrahidropirid-1-il]-etil}-benzo-furán és oxalátja
10a) 2-(2,3-Dimetil-benzo-furán-5-il)etil-metánszulfonát
3,06 g lítium-alumínium-hidrid 30 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához nitrogén alatt 6,3 g
2.3- dimetil-benzo-furán-5-ecetsav 125 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk. Az elegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd 100 ml vízzel hígítjuk. A képződött sót kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó olajat 35 ml metilén-kloridban oldjuk, az oldathoz 3,5 ml trietil-amint, majd 0-5 °C-ra történő hűtés után 1,4 ml mezil-kloridot adunk, és az elegyet környezeti hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot ciklohexán és etil-acetát 8:2 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
10b) 2,3-Dimetil-5-{2-[4-(3-fluor-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropirid-1-il]-etil}-benzo-furán és oxalátja
0,65 g (2,4 mmol) előző lépésben leírt termék 20 ml butanollal készült oldatához 0,52 g (2,4 mmol) 4-(3fluor-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridint és 0,34 g (2,4 mmol) kálium-karbonátot adunk, majd az elegyet 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot vízzel mossuk. Ezt metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon ciklohexán és etil-acetát 8:2 térfogatarányú elegyével eluálva tisztítjuk, így a cím szerinti terméket kapjuk. Az oxalátot telített acetonos oxálsavoldattal állítjuk elő.
Olvadáspont (oxalát); 203-205 °C.
11. példa
2.3- Dimetil-6-{2-[4-(6-klór-pirid-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropirid-1-il]-etil}-benzo-furán és oxalátja lla) 2-(2,3-Dimetil-benzo-furán-6-il)-etil-metánszulfonát
A 10a) példában leírt eljárást követjük, azonban
2.3- dimetil-benzo-furán-5-ecetsav helyett 2,3-dimetilbenzo-furán-6-ecetsavat használunk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
llb) 2,3-Dimetil-6-{2-[4-(6-klór-pirid-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropirid-1-il]-etil)-benzo-furán és oxalátja
A 10b) példában leírt eljárást követjük, azonban a 10a) példában kapott termék helyett az előző lépésben előállított terméket, és a 4-(3-fluor-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin helyett 4-(6-klór-pirid-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridint használunk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspont (oxalát): 199-200 °C.
12. példa
2.3- Dimetil-6-(2-{4-[3-(trifluor-metil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il)-etil)-benzo-furán-N-oxid
0,2 g (0,5 mmol) 2,3-dimetil-6-(2-(4-[3-(trifIuor-metil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il)-etil)-benzo-furán 25 ml metilén-kloriddal készült oldatához 0-5 °C-on 0,086 g 3-klór-perbenzoesavat adunk. Az elegyet 2 órán át 0-5 °C-on keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A két fázist elválasztjuk, a szerves fázist szárítjuk, majd szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot metanol és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Olvadáspont 83-86 °C.
Claims (11)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű vegyület, a képletben R-ι jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy trifluor-metil-csoport;R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport;HU 224 815 Β1 n és η’ értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1;* jelenti a kapcsolódás helyét;A jelentése -N= vagy -CH= csoport;X jelentése kén- vagy oxigénatom;R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és a vegyület sói és szolvátjai.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben n értéke 0.
- 3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben R1 a benzolgyűrű 3-as helyzetében kapcsolódik.
- 4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben R2 és R3 jelentése egyaránt hidrogénatom.
- 5. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben R1 jelentése trifluor-metil-csoport.
- 6. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben R4 és R5 jelentése egyaránt metilcsoport.
- 7. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben A és R-| jelentése az 1. igénypontban meghatározott, egy (III) általános képletű sav funkciós származékával reagáltatunk, a képletben R2, R3, R4, R5, n és X jelentése az 1. igénypontban meghatározott;(b) a (IV) általános képletű vegyület karbonilcsoportját redukáljuk;(c) az (V) általános képletű közbenső termék piperidinolt dehidratáljuk;(d) az így kapott (I) általános képletű vegyületet elkülönítjük, és adott esetben egy sójává vagy szolvátjává vagy N-oxidjává alakítjuk.
- 8. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű tetrahidropiridint, a képletben A és R-| jelentése az 1. igénypontban meghatározott, egy (VII) általános képletű vegyülettel kondenzálunk, a képletben R2, R3, R4,R5 és n és X jelentése a fenti, és Q jelentése kilépőcsoport, az így kapott (I) általános képletű vegyületet elkülönítjük, és adott esetben egy sójává, szolvátjává vagy N-oxidjává alakítjuk.
- 9. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját vagy szolvátját tartalmazza.
- 10. A 9. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy 0,01-50 mg hatóanyagot tartalmaz.
- 11. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának vagy szolvátjának alkalmazása immun- és gyulladásos rendellenességekkel kapcsolatos betegségek, ateroszklerózis, autoimmun betegségek, az idegsejtek demielinizációjához vezető betegségek, asztma, reumás ízületi gyulladás, fibrózisos betegségek, idiopátiás pulmonális fibrózis, cisztás fibrózis, glomerulonephritis, reumás csigolyagyulladás, csontízületi gyulladás, köszvény, csont- és porcreszorpció, csontritkulás, Paget-betegség, myeloma multiplex, uveoretinitis, szepszises sokk, szeptikémia, endotoxinsokk, graftversus-host reakció, implantátumkilökődés, ARDS (aduit respiratory distress syndrome), szilikózis, azbesztózis, pulmonális szarkoidózis, Crohn-betegség, fekélyes vastagbélgyulladás, izomsorvadásos laterális szklerózis, Alzheimer-betegség, Parkinson-betegség, lupus erythematosus disseminatus, hemodinámiás sokk, ischaemiás patológiai állapotok, posztischaemiás reperfúziós sérülések, malária, mükobakteriális fertőzések, agyhártyagyulladás, lepra, vírusos fertőzések, AIDS-szel kapcsolatos opportunista fertőzések, tuberkulózis, pszoriázis, atópiás és kontakt dermatózis, diabétesz, cachexia, rák és sugárzás által közvetített sérülés kezelésére alkalmas gyógyászati termékek előállítására.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0000113A FR2803593B1 (fr) | 2000-01-06 | 2000-01-06 | Nouvelles tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| PCT/FR2000/003741 WO2001049684A1 (fr) | 2000-01-06 | 2000-12-29 | Nouvelles tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0204394A2 HUP0204394A2 (en) | 2003-05-28 |
| HUP0204394A3 HUP0204394A3 (en) | 2005-04-28 |
| HU224815B1 true HU224815B1 (en) | 2006-02-28 |
Family
ID=8845654
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0204394A HU224815B1 (en) | 2000-01-06 | 2000-12-29 | Tetrahydropyridines, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and use thereof |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6689797B2 (hu) |
| EP (1) | EP1248785B1 (hu) |
| JP (1) | JP2004501861A (hu) |
| KR (1) | KR100755103B1 (hu) |
| CN (1) | CN1200939C (hu) |
| AT (1) | ATE297918T1 (hu) |
| AU (1) | AU782650B2 (hu) |
| BR (1) | BR0016921A (hu) |
| CA (1) | CA2395969C (hu) |
| CZ (1) | CZ300658B6 (hu) |
| DE (1) | DE60020885T2 (hu) |
| EA (1) | EA004858B1 (hu) |
| EE (1) | EE04814B1 (hu) |
| FR (1) | FR2803593B1 (hu) |
| HU (1) | HU224815B1 (hu) |
| IL (1) | IL150605A0 (hu) |
| IS (1) | IS2472B (hu) |
| ME (1) | MEP21808A (hu) |
| MX (1) | MXPA02006709A (hu) |
| NO (1) | NO322598B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ519723A (hu) |
| PL (1) | PL202761B1 (hu) |
| RS (1) | RS50432B (hu) |
| SK (1) | SK285557B6 (hu) |
| UA (1) | UA72017C2 (hu) |
| WO (1) | WO2001049684A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200205223B (hu) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6509351B1 (en) * | 1999-10-22 | 2003-01-21 | Sanofi-Syntelabo | Phenyl- and pyridyl-tetrahydro-pyridines having TNF inhibiting activity |
| FR2831166B1 (fr) * | 2001-10-18 | 2004-02-27 | Sanofi Synthelabo | Aralkyl-tetrahydro-pyridines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2832405B1 (fr) * | 2001-11-19 | 2004-12-10 | Sanofi Synthelabo | Tetrahydropyridyl-alkyl-heterocycles azotes, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| UA77526C2 (en) * | 2002-06-07 | 2006-12-15 | Sanofi Aventis | Substituted derivatives of 1-piperazineacylpiperidine, a method for the preparation thereof and their use in therapy |
| FR2862967B1 (fr) * | 2003-12-01 | 2006-08-04 | Sanofi Synthelabo | Derives de (4-phenylpiperazin-1-yl)acylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2862968B1 (fr) * | 2003-12-01 | 2006-08-04 | Sanofi Synthelabo | Derives de 4-[(arylmethyl)aminomethyl]piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| UA100684C2 (uk) * | 2007-03-15 | 2013-01-25 | Новартіс Аг | Похідні бензилу та піридинілу як модулятори сигнального шляху hedgehog |
| US20100041663A1 (en) | 2008-07-18 | 2010-02-18 | Novartis Ag | Organic Compounds as Smo Inhibitors |
| FR2953836B1 (fr) * | 2009-12-14 | 2012-03-16 | Sanofi Aventis | Nouveaux derives (heterocycle-tetrahydro-pyridine)-(piperazinyl)-1-alcanone et (heterocycle-dihydro-pyrrolidine)-(piperazinyl)-1-alcanone et leur utilisation comme inhibiteurs de p75 |
| US11129746B2 (en) | 2010-06-23 | 2021-09-28 | Dental Choice Holdings Llc | Method and oral appliance for improving air intake and reducing bruxism |
| EP2606894A1 (en) | 2011-12-20 | 2013-06-26 | Sanofi | Novel therapeutic use of p75 receptor antagonists |
| JP7462569B2 (ja) | 2017-12-12 | 2024-04-05 | クィーンズ ユニバーシティー アット キングストン | Ｃｙｐ２６酵素を阻害するための化合物および方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2060816C3 (de) | 1970-12-10 | 1980-09-04 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | 4-Phenylpiperidinderivate Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen enthaltend diese Verbindungen |
| US5273977A (en) * | 1990-11-05 | 1993-12-28 | Warner-Lambert Company | Substituted tetrahydropyridines and hydroxypiperidines as central nervous system agents |
| PT100441A (pt) * | 1991-05-02 | 1993-09-30 | Smithkline Beecham Corp | Pirrolidinonas, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas que as contem e uso |
| FR2736053B1 (fr) * | 1995-06-28 | 1997-09-19 | Sanofi Sa | Nouvelles 1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines |
| GB9604036D0 (en) * | 1996-02-26 | 1996-04-24 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| FR2751645B1 (fr) * | 1996-07-29 | 1998-12-24 | Sanofi Sa | Amines pour la fabrication de medicaments destines a empecher la proliferation de cellules tumorales |
| DE19826841A1 (de) * | 1998-06-16 | 1999-12-23 | Merck Patent Gmbh | Arylalkanoylpyridazine |
-
2000
- 2000-01-06 FR FR0000113A patent/FR2803593B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-29 BR BR0016921-8A patent/BR0016921A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-12-29 EA EA200200611A patent/EA004858B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-12-29 NZ NZ519723A patent/NZ519723A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-12-29 DE DE60020885T patent/DE60020885T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-29 CZ CZ20022302A patent/CZ300658B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-12-29 KR KR1020027008638A patent/KR100755103B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-29 ME MEP-218/08A patent/MEP21808A/xx unknown
- 2000-12-29 CA CA002395969A patent/CA2395969C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-29 JP JP2001550224A patent/JP2004501861A/ja active Pending
- 2000-12-29 AU AU30311/01A patent/AU782650B2/en not_active Ceased
- 2000-12-29 WO PCT/FR2000/003741 patent/WO2001049684A1/fr not_active Ceased
- 2000-12-29 SK SK962-2002A patent/SK285557B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-12-29 EP EP00990851A patent/EP1248785B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-29 PL PL357082A patent/PL202761B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-12-29 RS YUP-513/02A patent/RS50432B/sr unknown
- 2000-12-29 AT AT00990851T patent/ATE297918T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-12-29 HU HU0204394A patent/HU224815B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-12-29 EE EEP200200382A patent/EE04814B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-12-29 UA UA2002065297A patent/UA72017C2/uk unknown
- 2000-12-29 MX MXPA02006709A patent/MXPA02006709A/es active IP Right Grant
- 2000-12-29 US US10/169,528 patent/US6689797B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-29 IL IL15060500A patent/IL150605A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-12-29 CN CNB008187592A patent/CN1200939C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-06-28 IS IS6452A patent/IS2472B/is unknown
- 2002-06-28 ZA ZA200205223A patent/ZA200205223B/en unknown
- 2002-07-04 NO NO20023251A patent/NO322598B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7858824B2 (en) | Aralkyltetrahydropyridines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU224815B1 (en) | Tetrahydropyridines, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and use thereof | |
| JP4831908B2 (ja) | Ｔｎｆ阻害活性を有するフェニル−およびピリジル−テトラヒドロピリジン類 | |
| JP4324381B2 (ja) | Ｔｎｆ活性を有するフェニル−およびピリジル−ピペリジン類 | |
| HK1050532B (en) | Novel tetrahydropyridines, preparation method and pharmaceutical compositions containing same | |
| HUP0402229A2 (hu) | TNF-aktivitású tetrahidropiridil-alkil-heterociklusos vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |