[go: up one dir, main page]

UA67737C2 - Похідні нікотинаміду - Google Patents

Похідні нікотинаміду Download PDF

Info

Publication number
UA67737C2
UA67737C2 UA99105406A UA99105406A UA67737C2 UA 67737 C2 UA67737 C2 UA 67737C2 UA 99105406 A UA99105406 A UA 99105406A UA 99105406 A UA99105406 A UA 99105406A UA 67737 C2 UA67737 C2 UA 67737C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
nicotinamide
hydroxy
alkyl
methylethyl
yloxy
Prior art date
Application number
UA99105406A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Ентоні Марфет
Роберт Джеймс Чемберс
Джон Уеслі Уотсон
Джон Бін Ченг
Аллен Якоб Дюплонтьє
Едвард Фокс Клайнман
Original Assignee
Пфайзер Продактс Інк.
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Продактс Інк., Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Інк.
Publication of UA67737C2 publication Critical patent/UA67737C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Описується сполука формули (І): , в якій замісники такі, як зазначено в описі і використовуються при лікуванні респіраторних захворювань, алергій, ревматоїдних захворювань, регулювання ваги тіла, запальних захворювань і захворювань центральної нервової системи, таких як астма, хронічні обструктивні захворювання легень, синдрому вікових респіраторних захворювань, шок, фіброз, легенева надчутливість, алергічні риніти, наслідкові дерматити, псоріаз, контроль ваги, ревматоїдні артрити, кахексія, хвороба Крона, виразкові коліти, артритні стани і інші запальні захворювання, депресії, мультиінфарктні стани і СНІД.

Description

Опис винаходу
Представлений винахід стосується похідних нікотинаміду які являються селективними інгібіторами 2 фосфодіестерази типу 4 (РОЕ4) і продукування фактору пухлинного некрозу (ТМЕ), а також використання вказаних сполук при лікуванні респіраторних захворювань, алергій, ревматоїдних захворювань, регулювання ваги тіла, запальних захворювань і захворювань центральної нервової системи, таких як, астма, хронічні обструктивні захворювання легень, синдрому вікових респіраторних захворювань, шок, фіброз, легенева надчутливість, алергічні риніти, наслідкові дерматити, псоріаз, контроль ваги, ревматоїдні артрити, кахексія, 70 хвороба Крона, виразкові коліти, артритні стани і інші запальні захворювання, депресії, мултиінфарктні стани і СНІД.
Цей винахід також стосується способів використання таких сполук при лікуванні вищезгаданих захворювань у ссавців, особливо у людей і фармацевтичних композицій, що вміщують такі сполуки.
Одержані відомості, що циклічний аденозинтрифосфат (САМР) являється внутрішньоклітинним вторинним 12 месенджером, що інгібує фосфодіестеразу, яка є мішенню для модуляції і відповідно, терапевтичного втручання в напрямок протікання захворювань. Раніше було встановлено, що селективне інгібування деяких класів РОЕЄ приводить до покращання результатів при використанні лікувальної терапії. Більш конкретно, було встановлено, що інгібування РОЕ4 може приводити до інгібування вивільнення медіаторів запалення і розслаблення гладкої мускулатури дихальних шляхів. Таким чином, сполуки що інгібують РОЕ4 але які мають недостатню активність по відношенню до інших типів РОЕ, можуть інгібувати вивільнення медіаторів запалення і розслабляти гладку мускулатуру дихальних шляхів без викликання кардіоваскулярних ефектів або антитромбоцитарних ефектів.
Нещодавні молекулярні клонування показали складність і різноманітність РОЕ4 ензимів. Тепер відомо, що існують чотири різновиди РОЕЯ4 ізоензимів (А, В, С і 0), кожний з яких закодований окремим геном. Кінетичні дослідження людського рекомбінатного матеріалу показали, що ці чотири ізоензими мають відмінності в їхніх с
Кт'в і Мтахз показниках при гідролізі САМР. Аналіз розподілу в тканинах мРНК РОЕ4 припускає, що кожний (3 ізоензим може локалізуватись у клітинно-специфічному зразку. Наприклад, на відміну від людською скелетної мускулатури, людські лейкоцити периферійної крові не передають РОЕЯ4 повідомлення, а еозинофілія гвінейської свині швидко передає РОЕ4 повідомлення. Структурна і діструбетивна різноманітність РОЕ4 ізоензимів передбачає можливість встановлення селективного інгібітору ізоензиму, який тільки блокує функцію запальних в клітин. Використовуючи селективні інгібітори ізоензиму РОЕ4О, ми продемонстрували, що ізоензим РОЕ4О се виконує роль ключа в регулюванні активації і дегрануляції людського еозинофілу. В примасі досліджувалась модель астми, деякі сполуки інгібували РОЕ40О ізоензим, викликаний антигеном легенової еозинофілії. Таким - чином, вибірково блокувався ОО ізоензим, РОЕ4О інгібітори показали понижені побічні ефекти і зберегли ча антиастматичну (антизапальну) дію.
Зо Суть винаходу Представлений винахід стосується сполуки формули: о ій А М й в І в й « й: ще с М 2 с й ц і М Е(СН.У ,» (0 : або її фармацевтично прийнятної солі, в яких пунктирна лінія необов'язково являється подвійним зв'язком; (о) т дорівнює 0 або 1; -1 п дорівнює 0 або 1; о дорівнює 0,1, 2, З або 4; -і р дорівнює 0 або 1; сю 50 а дорівнює 0, 1, 2 або 3; г дорівнює 0,1, 2, З, або 4; "і І дорівнює 0 або 1;
А представляє собою кисень, МН або сірку;
В представляє собою кисень або МН; 29 О представляє собою кисень або Ме, в якій Е? являє собою водень або (СгСв)апкіл;
ГФ! Е представляє собою СН», О, МН або 5(О) 4, в якій а дорівнює 0,1 або 2;
В' являє собою водень, (С 1-Св)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл, (С3-С7)циклоалкеніл, (Св-С:о)арил, о містковий(С /-С)біциклоалкіл або насичена або ненасичену циклічну або біциклічно(С3-С7)гетероциклічну групу; в якій вищезгадана насичена або ненасичена циклічна або біциклічна(С 3-С7)гетероциклічна група містить 60 від одного до чотирьох гетероатомів вибраних з групи, що містить атом кисню, сірки, азоту і групу МА, в якій В? такий, як зазначено вище; в якій вищезгадана В! циклоалкіл, циклоалкеніл, циклоалканон, арил, біциклоалкіл і гетероциклічна групи, необов'язково заміщені одним або більшою кількістю замісників (до трьох), незалежно вибраних з групи, що 65 містить галоген, ціано, карбокси, зміно, нітро, гідрокси, (С--Св)алкіл, (Сі-Св)алкокси, (С3-С7)циклоалюл, гідрокси(С.4-Св)алкіл, гідрокси(С4-Св)алкіламіно, (С1-Св)алкокси, дифторметил, трифторметил, дифторметокси,
трифторметокси, (Сі-Св)ацил, (С-і-Св)ациламіно, (С4і-Св)ацилокси, (С-4-Св)алкіламіно, «((С4-Св)алкіл)гаміно, (С4-Св)алкіл-МН-(С-О)-, (С1-Св)алкіл)»-Н-(С-0)-, аміносульфоніл, (С.--Св)апкіламіносульфоніл, або насичена або ненасичена циклічна система або біциклічний(С3-С7)гетероцикл; в якій вищезгадана насичена або ненасичена циклічна система або біциклічний(С 3-С7)гетероцикл. у вищезгаданій В! циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, біциклоалкіл і гетероциклічна група, що містить від одного до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить атом кисню, сірки, азоту і групу МА, в якій ВУ такий, як зазначено вище, і в якій гетероцикл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників (до трьох), незалежно вибраних з групи, що містить галоген, ціано, карбокси, аміно, нітро, гідрокси, 70. «С4-Св)алкіл, гідрокси(С.-Св)алкіл, (С1-Св)алкокси, (С1-Св)алкілтіо, дифторметил, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, (С1-Св)ацил, (Св-Сід)арил, (С1-Св)ациламіно, (С1-Св)ацилокси, (С1-Св)алкіламіно, ((С4-Св)алкіл)»-аміно, (С4-Св)алкілсульфоніл, аміносульфоніл, (С4-Св)алкіламіносульфоніл, (С1-Св)алкіл)у»гаміносульфоніл або (Со-Со)гетероарил; в якій вищезгаданий алкільний, алкоксильний або циклоалкільний замісник у вищезгаданій Б! циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, біциклоалкіл і гетероциклічна група необов'язково надалі незалежно заміщена одним або більшою кількістю замісників (до трьох), незалежно вибраних з групи, що містить галоген, ціано, карбокси, аміно, нітро, гідрокси, (С--Св)алкіл, гідрокси(С.і-Св)алкіл, (Сі-Св)алкокси, (С.--Св)алкілтію), дифторметил, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, (С-4-Св)ацил, (Св-Сіод)арил, (С4-Св)циламіно, (С4-Св)ацилокси, (С1-Св)алкіламіно, ((Сі-Св)алкіл)2аміно, (С4-Св)алкілсульфоніл, аміносульфоніл, (Сі4-Св)алкіламіносульфоніл, ((С.1-Св)алкіл)у»гаміносульфоніл або (Со-Со)гетероарил; або вищезгаданий ВК! циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, біциклоалкіл і гетероциклічна група, незалежно заміщена одним або більшою кількістю замісників (до трьох) формули; 0)
Д й м ро Ге) в якій В 79 представляє собою водень, (С4-Св)алкіл, (С4-Св)алкокси, (С3-С7)циклоалкіл, (Сз-С7)циклоалкеніл, (Св-Сіо)Уориламіно, (Св-Сіод)арил, мостиковий(С7-Со)біциклоалкіл або насичена або ненасичену циклічну систему або біциклічний(С3-С7)гетероцикл; в. в якій В 79 вищезгадана насичена або ненасичена циклічна або біциклічна(Сз-С7)гетероциклічна група, що с містить від одного до чотирьох гетероатомів вибраних з групи, що містить атом кисню, сірки, азоту і групу МЕ, в якій ВО такий, як зазначено вище; - в якій вищезгадана К алкіл, алкокси циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, біциклоалкіл і гетероциклічна групи, ї- необов'язково заміщені одним або більшою кількістю замісників (до трьох), незалежно вибраних з групи, що містить галоген, ціано, карбокси, аміно, нітро, гідрокси, (Сі-Св)алкіл, (Сі-Св)алкокси, (С3-СУ)циклоалкіл, ї-о гідрокси(С.4-Св)алкіл, гідрокси(С4-Св)алкіламіно, (С1-Св)алкокси, дифторметил, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, (Сі-Св)ацил, (С-і-Св)ациламіно, (С4і-Св)ацилокси, (С4-Св)алкіламіно, (С4-Св)алкіл)»аміно, аміносульфоніл, (С4-Св)алкіламіносульфоніл або насичену або ненасичену циклічну систему або « дю біциклічний(С 3-С7)гетероцикл; з в якій вищезгадана насичена або ненасичена циклічна система або біциклічний(С 3-С7)гетероцикл, що с містить від одного до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить атом кисню, сірки, азоту :з» і групу МЕЗ, в якій ВЗ такий, як зазначено вище, і в якій гетероцикл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників (до трьох), незалежно вибраних з групи, що містить галоген, ціано, карбокси, аміно, нітро, гідрокси, (С--Св)алкіл, гідрокси(С.і-Св)алкіл, (Сі-Св)алкокси, (С.--Св)алкілтію), дифторметил, б трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, (С4-Св)ацил, (Св-Сіо)арил, (С4-Св)ациламіно, (С1-Св)ацилокси, (С1-Св)алкіламіно, (С1-Св)алкіл)»аміно, (С4-Св)алкілсульфоніл, аміносульфоніл, - (С1-Св)алкіламіносульфоніл, (С4-Св)алкіл)хаміносульфоніл або (Со-Со)гетероарил; -І в якій вищезгаданий алкільний, алкоксильний або циклоалкільний замісник у вищезгаданій Кк 10 алкіл, 5р алкокси, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, біциклоалкіл і гетероциклічна група, необов'язково заміщені одним о або більшою кількістю замісників (до трьох), незалежно вибраних з групи, що містить галоген, ціано, карбокси, "М аміно, нітро, гідрокси, (С--Св)алкіл, гідрокси(С.і-Св)алкіл, (Сі-Св)алкокси, (С.--Св)алкілтію), дифторметил, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, (С4-Св)ацил, (Св-Сіо)арил, (С4-Св)ациламіно, (С1-Св)ацилокси (С1-Св)алкіламіно, (С1-Св)алкіл)»аміно, (С4-Св)алкілсульфоніл, аміносульфоніл, (С1-Св)алкіламіносульфоніл, ((С4-Св)алкіл)гаміносульфоніл або (Со-Со)гетероарил; або В представляє собою групу формули: іме) Й ік, 60 в якій и дорівнює 0 або 1; і
С, У, К ії Ї кожний незалежно один від одного кисень, сірка, азот, група Ме, в якій ВЗ такий, як зазначено вище, карбоніл або СН 19; в якій пунктирна лінія необов'язково представляє собою подвійний зв'язок і це зрозуміло, що коли 65 подвійний зв'язок існує між С та ., У та К або К та І, тоді КЗ відсутній, «СНЕ ЗУ представляє собою »СВ З і б,
У, К або І не можуть бути карбонілом; в якій В 75 представляє собою водень, галоген, ціано, карбокси, аміно, нітро, гідрокси, (С 4-Св)алкіл (С.-С)алкокси, (С3-С7)циклоалкіл, гідрокси(С.-Св)алкіл, гідрокси(С.-Св)алкіламіно, (С4-Св)алкокси, дифторметил, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, (С1-Св)ацил, (Сі-Св)ациламіно, (С1-Св)ацилокси, (С.4-Св)алкіламіно, ((С4-Св)алкіл)»гаміно, аміносульфоніл, (С.4-Св)алкіламіносульфоніл або насичену або ненасичену циклічну систему або біциклічний(С3-С7)гетероцикл, що містить від одного до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить атом кисню, сірки, азоту і групу МАУ, в якій В? такий, як зазначено вище, в якій вищезгадана гетероциклічна група, необов'язково заміщена одним або більшою 70 кількістю замісників (до трьох), незалежно вибраних з групи, що містить галоген, ціано, карбокси, аміно, нітро, гідрокси, (С41-Св)алкіл, пдрокси(С.-Св)алкіл, (С4-Св)алкокси, (С41-Св)алкілтіо, дифторметил, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, (С1-Св)ацил, (Св-Сід)арил, (С1-Св)ациламіно, (С1-Св)ацилокси, (С1-Св)алкіламіно, ((С4-Св)алкіл)»-аміно, (С4-Св)алкілсульфоніл, аміносульфоніл, (С4-Св)алкіламіносульфоніл, (С1-Св)алкіл)у»гаміносульфоніл або (Со-Со)гетероарил; в якій вищезгадана В У алкільний, алкоксильний або циклоалкільний замісник необов'язково заміщеній одним або більшою кількістю замісників (до трьох), незалежно вибраних з групи, що містить галоген, ціано, карбокси, аміно, нітро, гідрокси, (С--Св)алкіл, гідрокси(С.і-Св)алкіл, (Сі-Св)алкокси, (С.--Св)алкілтію), дифторметил, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, (С4-Св)ацил, (Св-Сіо)арил, (С4-Св)ациламіно, (С1-Св)ацилокси, (С1-Св)алкіламіно, (С1-Св)алкіл)»аміно, (С4-Св)алкілсульфоніл, аміносульфоніл, (С.-Св)алкіламіносульфоніл, ((С4-Св)алкіл)»гаміносульфоніл або (Со-Со)гетероарил; в якій кожний в2, Зі в представляють незалежно один від одного водень, гідрокси, галоген, ціано, карбокси, нітро, аміно, (С1-Св)алкіламіно, ((С4-Св)алкіл)»аміно, гідроксиаміно, (С.4-Св)алкіл, гідрокси(С.--Св)алкіл або РУ формули: сч
ІТ о
Кия» в якій ВУ такий, як зазначено вище; або В? і ВЗ можуть бути взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані і утворювати карбонільну т 3о групу або БК? і ВЗ можуть бути взяті разом з атомом вуглецю до якого вони приєднані і утворювати со (С4-С,)циклоалкільне кільце; м або коли т дорівнює 1, п дорівнює 1, о дорівнює 1 і р дорівнює 0, А і Б? можуть бути взяті разом і утворювати групу формули: -
А ? в в? (се) « 4
Кв ші с в якій пунктирна лінія необов'язково представляє подвійний зв'язокі д, А, В, К 1, вів такі, як зазначено "» вище, і коли подвійний зв'язок присутній при атомі вуглецю до якого приєднаний в тоді 3 відсутній; " або коли т дорівнює 1, п дорівнює 1, о дорівнює 1 апа р дорівнює 0, А апа В узяті разом і ВЗ і «В-в 15 узяті разом утворюють групу формули:
Ге) п; -і я їх 2? насичена або ненасичена циклічна система або біциклічний(Сз-С7)гетероцикл, що містить від одного до о 7о чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить атом кисню, сірки, азоту і групу МАУ, в якій В? «м такий, як зазначено вище, в якій гетероциклічна група необов'язково заміщена одним або більшою кількістю замісників (до трьох), незалежно вибраних з групи, що містить галоген, ціано, карбокси, аміно, нітро, гідрокси, (Сі-Св)алкіл, (С--Св)алкокси, (С3-С7)циклоалкіл, гідрокси(С--Св)алкіл, (С--Св)алкокси, дифторметил, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, (С--Св)ацил, (С--Св)ациламіно, (С--Св)ацилокси, (С1-Св)алкіламіно, ((С4-Св)алкіл)»-аміно, (С4-Св)алкіл-МН-(С-О)-, ((Сі-Св)алкіл)»-М-(С-0)-, аміносульфоніл, (Ф) (С4-Св)алкіламіносульфоніл, або насичена або ненасичена циклічна система або біциклічний(С3-С7)гетероцикл, г що містить від одного до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить атом кисню, сірки, азоту і групу МЕ, в якій Е? такий, як зазначено вище; во в якій гетероциклічний замісник у вищезгаданій Б ? насичена або ненасичена циклічна система або біциклічний(Сз-С 7)гетероцикл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників (до трьох), незалежно вибраних з групи, що містить галоген, ціано, карбокси, аміно, нітро, гідрокси, (С4-Св)алкіл, гідрокси(С.і-Св)алкіл, (С--Св)алкокси, (С.4-Св)алкілтіо, дифторметил, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, (С--Св)ацил, (Се-С/іо)арил, (Сі-Св)ациламіно, (С--Св)ацилокси, /(С.--Св)алкіламіно, 65 («С1-Св)алкіл)2аміно, (С41-Св)алкілсульфоніл, аміносульфоніл, (С41-Св)алкіламіносульфоніл, (С4-Св)алкіл)у»гаміносульфоніл або (Со-Со)гетероарил;
в якій алкіл, алкоксил або циклоалкіл у вищезгаданій ЮК? насичена або ненасичена циклічна система або біциклічний(С 3-С7)гетероцикл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників (до трьох), незалежно вибраних з групи, що включає галоген, ціано, карбокси, аміно, нітро, гідрокси, (С.-Св)алкіл, гідрокси(Сі-Св)алкіл, (Сі-Св)алкокси, (Сі-Сб)алкілтіюо, дифторметил, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, (С--Св)ацил, (Се-С/іо)арил, (Сі-Св)ациламіно, (С--Св)ацилокси, /(С.--Св)алкіламіно, (С.4-Св)алкіл)»аміно, (С41-Св)алкілсульфоніл, аміносульфоніл, (С1-Св)алкіламіносульфоніл, (С1-Св)алкіл)у»гаміносульфоніл або (Со-Со)гетероарил; або вищезгадана КО насичена або ненасичена циклічна система або біциклічний(Сз-С7)гетероцикл, 70 необов'язково заміщені групою формули:
Ко в якій ВУ такий як зазначено вище; або Е? група формули в" в" уй де дз в в якій кожний замісник БТ, 2/2, ВЗ, В ії 75, незалежно вибирають з групи, що містить водень, галоген, ціано, карбокси, аміно, нітро, гідрокси, (С41-Св)алкіл (Сі-Св)алкокси, (С3-С7)циклоалкіл, гідрокси(С.і-Св)алкіл, с (С1-Св)алкокси, дифторметил, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, (С4-Св)ацил, (С4-Св)ациламіно, о (С1-Св)алюл(С-О)-МН-(С-О)-, (Св-С1о0)арил(С-О)-МН-(С-О)-, (С1-Св)ацилокси, (С1-Св)алкіламіно, (С.4-Св)алкіл)»аміно, (С1-Св)алкіл-МН-(С-О)-, (С4-Св)алкіл)о-т-(С-0)-, аміносульфоніл, (С4-Св)алкіламіносульфоніл, ((С4-Св)алкіламіносульфоніл або насичену або ненасичену циклічну систему або біциклічний(С 3-С7)гетероцикл, що містить від одного до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних згрупи, що /їче містить атом кисню, сірки, азоту і групу МЕЗ, в якій БО такий, як зазначено вище, і в якій вищезгадана со гетероциклічна група необов'язково заміщена одним або більшою кількістю замісників (до трьох), незалежно вибраних з групи, що містить галоген, ціано, карбокси, аміно, нітро, гідрокси, (С4-Св)алкіл, гідрокси(С.-Св)алкіл, і - (С1-Св)апкокси, (С4-Св)алкілтію, дифторметил, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, (С.і-Св)ацил, їч- (Св-С:о)арил, (С4-Св)ациламіно, (Сі-Св)ацилокси, (С1-Св)алкіламіно, (С.4-Св)алкіл)»аміно, (С.і-Св)алкілсульфоніл, аміносульфоніл, (С--Св)алкіламіносульфоніл, ((С4і-Св)алкіл)улхаміносульфоніл або «ФО (С2-Со)гетероарил; або ВТ, В2, ВЗ, в | В75 незалежно один від одного група формули: 9 «
АК т с в якій К такий, як зазначено вище; :з» в якій алкільна, алкоксильна або циклоалкільна групи вищезгаданих груп БК 7, 82, ВЗ в її во, необов'язково заміщені одним або більшою кількістю замісників (до трьох) незалежно вибраних з галогену, ціано, карбокси, аміно, нітро, гідрокси, (Сі-Св)алкілу, гідрокси(Сі-Св)алкілу, (С4-Св)алкокси, (С.4-Св)алкілтіо, б дифторметилу, трифторметилу, дифторметокси, трифторметокси, (Сі-Св)ацилу, (Св-С:о)арилу, (С41-Св)ациламіну, (С1-Св)ацилокси, (С4-Св)алкіламіну, (С.4-Св)алкіл)»аміну, (С1-Св)алкілсульфонілу, - аміносульфонілу, (С1-Св)алкіламіносульфонілу, ((С4-Св)алкіл)»аміносульфонілу або (Со-Со)гетероарилу; -І або 2/2 ії к'З можуть бути взяті разом з атомом вуглецю до якого вони приєднані і утворювати групу са 50 ше що їх у ; Ї вв в? до ЕК, о ви ка в якій и, 0, У, К і Ї. такі, як зазначено вище; 29 в" і в8 кожний незалежно водень, галоген, ціано, карбокси, аміно, нітро, гідрокси, (Сі-Св)алкіл, бо гідрокси(С--Св)алкіл, (С--Св)алкокси, (С.4-Св)алкілтію, дифторметил, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, (С--Св)ацил, (Се-С/іо)арил, (Сі-Св)ациламіно, (С--Св)ацилокси, /(С.--Св)алкіламіно, (С.4-Св)алкіл)»аміно, (С41-Св)алкілсульфоніл, аміносульфоніл, (С1-Св)алкіламіносульфоніл, (С1-Св)алкіл)у»гаміносульфоніл або (Со-Со)гетероарил; або В і 28 можуть бути взяті разом з атомом вуглецю до якого вони приєднані і утворювати конденсоване 65 біциклічне кільце формули:
І
| | ІІ о. ря т М. в якому пунктирна лінія необов'язково подвійний зв'язок; і
М, Р, О ї Т кожний незалежно один від одного кисень, азот або група СВ, вякій В! представляє собою водень або (С.-Св)алкіл; при умові, що коли т дорівнює 1; п дорівнює 1; о дорівнює 1; р дорівнює 0; д дорівнює 0; г дорівнює 0; А представлє собою кісень, В представлє собою МН; гів представляють собою водень; В є фенілом, заміщеним метилом, метокси, хлором або фтором; Е є 75 киснем і Е? є фенілом, необов'язково заміщеним одним або двома атомами фтору або хлору; тоді Б! повинен, принаймні, бути дизаміщеним замісником, іншим ніж метил, метокси або галоген; при умові, що коли Її дорівнює одному, тоді сполука формули І є цвітерйонним М-оксидом, при умові, що два 0, У, К і І. у сусідніх позиціях не можуть бути киснями; і при умові, що коли пунктирна лінія у формулі | представляє собою подвійний зв'язок, р дорівнює 0 і ВЗ відсутній.
Термін "алкіл", що використовується тут, принаймні, якщо не вказано інше, означає насичений одновалентний гідровуглецевий радикал, що має нерозгалужену, розгалужену або циклічну будову або їх комбінацію.
Термін "алкокси", що використовується тут, означає О-алкільну групу, в якій "алкіл" такий, як зазначено вище. с
Термін "арил", що використовується тут, принаймні, якщо не вказано інше, означає органічний радикал, о похідне від ароматичного гідровуглецевого похідного, заміщеного одними воднями, такий як, феніл або нафтіл, необов'язково заміщений від 1 до З замісників вибраних з групи, що містить фтор, хлор, трифторметил, (С4-Св)алкокси, (Св-Сіо)арилокси, трифторметокси, дифторметокси і (С4-Св)алкіл.
Термін "ненасичена або насичена циклічна система або біциклічний(С3-С7)гетероцикл, в. що містить від одного до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить атом кисню, сірки, со азоту і групу МЕ, в якій В? такий, як зазначено вище", що використовується тут, принаймні, якщо не вказано інше, означає але не обмежується піролідиніл, тетрагідрофураніл, дигідрофураніл, тетрагідропіраніл, піраніл, ї- тіопіраніл, азирідиніл, оксираніл, метилендіоксил, хроменіл, ізоксазолідиніл, 1,3-оксазолідин-З-іл, М ізотіазолідиніл, 1,3-тіазолідин-З-іл, 1,2-піразолідин-2-іл, 1,3-піразолідин-1-іл, піперидиніл, тіоморфолініл,
Зо 1,2-тетрагідротіазин-2-іл, 1,3-тетрагідротіазин-З-іл, тетрагідротіадіазиніл, морфолініл, ре) 1,2-тетрагідродіазин-2-іл, 1,3-тетрагідродіазин-1-іл, тетрагідроазепініл, піперазиніл, хроманіл, фурил, тієніл, тіазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піроліл, тріазоліл, тетразоліл, |імідазоліл, 1,3,5-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,93,5-тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, « 1,2,3-тіадіазоліл, піридил, піразиніл, піридазиніл, 1,2,4-тріазиніл, 1,2,3-тріазиніл, 1,3,5-тріазиніл, піразоло|3,4-б|піридиніл, хінолініл, птеридиніл, пуриніл, 6,7-дигідро-5Н-І1|Іпіриндиніл, бензо|Б|гіофеніл, З с 5,6,7,8-тетрагідрохінолін-З-іл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензотіадіазоліл, бензотиазоліл, "» бензізоксазоліл, бензімідазоліл, тіанафтеніл, ізотіанафтеніл, бензофураніл, ізобензофураніл, ізоіндоліл, " індоліл, індолізиніл, індазоліл, ізохиноліл, хіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл і бензоксазиніл.
Переважно, гетероциклічні системи - фураніл, тієніл, тіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, піридил, бензоксазоліл або індоліл.
Ме. Термін "ацил", що використовується тут, принаймні, якщо не вказано інше, означає радикал формули КСО, в -І якому К представляє собою алкіл, алкокси, арил, арилалкіл або арилалкілокси і терміни "алкіл" або "арил" такі, як зазначено вище.
Ш- Термін "ацилокси", що використовується тут, означає О-ацильну групу, в якій "ацил" такий, як зазначено с» 20 вище.
Сполуки формули | можуть мати хіральні центри і можуть існувати в різноманітних формах. Цей винахід "М стосується всіх оптичних ізомерів і стереоізомерів сполук формули І і їх сумішей.
Переважними сполуками формули І є сполуки в яких т дорівнює 1; п дорівнює 1; о дорівнює 1; р дорівнює 0: а дорівнює 0; г дорівнює 0; А є киснем або азотом; В є МН; 2 представляє собою водень або (С 1-Св)алкіл; 3 представляє собою водень; Б / представляє собою (С 6-Счід)арил, (Сз-С7)циклоалкіл або ненасичену або
ГФ) насичену циклічну систему або біциклічний(С3-С7)гетероцикл, що містить від одного до чотирьох гетероатомів,
ГІ незалежно вибраних з групи, що містить атом кисню, сірки, азоту і групу МЕЗО, в якій Б У водень або (С.-С)алкіл, в якій арил, циклоалкіл і гетероциклічна група, необов'язково заміщені галогеном, (С 1-Св)алкілом, бо («Сі1-Св)алкокси, гідрокси(С.-Св)алкілом, аміно, (С4-Св)алкіламіном, (С.4-Св)алкіл)»-аміно або гідрокси(С1-Св)алкіламіно; Е представляє собою кисень і КЕ? група формули: б5 в" д в в в" або ЕЕ? ненасичена або насичена циклічна система або.біциклічний(Сз3-С7)гетероцикл, що містить від одного 70. до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить атом кисню, сірки, азоту і групу МЕ, в якій В? водень або (С.-Св)алкіл.
Більш переважно сполуки формули І це сполуки в яких КЕ необов'язково заміщений (Св-Сіо)арил і в яких вищезгаданий замісник представляє собою гідрокси(С 1-Св)алкіл або в яких принаймні один з КЕ", В72, ВЗ, в'я або ВК 9? представляє собою галоген або в яких В 12 і ВЗ узяті разом утворюють конденсовану біциклічну систему 12 вякійи дорівнює нулю, с і І. є киснями і) представляє собою СН»;
Іншими переважними сполуками формули | є сполуки в яких т дорівнює 0: п дорівнює 0; о дорівнює З; р дорівнює 0; 4 дорівнює 0; г дорівнює 0; Вів є воднями, в! представляє собою (Се-Сід)арил, необов'язково заміщений галогеном, (С.--Св)алкілом, (С.і-Св)алкокси, гідрокси(С--Св)алкілом, аміно, (С.1-Св)алкіламіно, 20 (С4-Св)алкіл)»аміно або гідрокси(С.-Св)алкіламіно, Е представляє собою кисень і Е? група формули: в" 1
Й в? в? в" с 25 в" о 14 або КЕ? ненасичена або насичена циклічна система або біциклічний(С3-С7)гетероцикл, що містить від одного до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить атом кисню, сірки, азоту і групу МАУ, - 30 в'якій ВЗ водень або (С4-Св)алкіл. со
Іншими переважними сполуками формули | є сполуки в яких т дорівнює 1: п дорівнює 0; о дорівнює 2; р дорівнює 0; д дорівнює 0; г дорівнює 0; А є киснем; 22 і ВЗ є воднями, В! представляє собою (С -С:од)арил, - необов'язково заміщений галогеном, (С 4-Св)алкілом, (С--Св)алкокси, гідрокси(С.--Св)алкілом, аміно, їч- (С4-Св)алкіламіно, (С.4-Св)алкіл)»аміно або гідрокси(С1-Св)алкіламіно, Е представляє собою кисень і 2? група 35 формули: ісе) в" в? 40 ї дз -
Кк с в" ;» " або В? ненасичена або насичена циклічна система або біциклічний(С3-С7)гетероцикл, що містить від одного до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить атом кисню, сірки, азоту і групу МЕ, в якій В? б» водень або (С.-Св)алкіл.
Іншими переважними сполуками формули | є сполуки в яких т дорівнює 0; п дорівнює 0; о дорівнює 1; р -і дорівнює 1; д дорівнює 1; г дорівнює 0; Вів є воднями; ЮО є киснем; В є воднем; в представляє собою - (С.-Сіо)арил, необов'язково заміщений галогеном, (С 1-Св)алкілом, (Сі-Св)алкокси, гідрокси(С1-Св)алкілом, аміно, (С--Св)алкіламіно, (С4-Св)алкіл)»аміно або гідрокси(С.--Св)алкіламіно, Е представляє собою кисень і о о група-формули: "А в" в 13 от й їв г Кк або В? ненасичена або насичена циклічна система або біциклічний(С3-С7)гетероцикл, що містить від одного 60 до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить атом кисню, сірки, азоту і групу МЕ, в якій В? водень або (С.-Св)алкіл.
Іншими переважними сполуками формули | є сполуки в яких т дорівнює 0: п дорівнює 0; о дорівнює З; р дорівнює 0; 4 дорівнює 0; г дорівнює 0; 2 є воднем або гідроксигрупою; Ге воднем; в представляє собою (С.-Сіо)арил, необов'язково заміщений галогеном, (С 1-Св)алкілом, (Сі-Св)алкокси, гідрокси(С1-Св)алкілом, бо аміно, (С-4-Св)алкіламіно, (С.1-Св)алкіл)»аміно або гідрокси(С.1-Св)алкіламіно, Е представляє собою кисень і о група формули: д" в? в дз в : 70 або В? ненасичена або насичена циклічна система або біциклічний(Сз-Су)гетероцикл, що містить від одного до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить атом кисню, сірки, азоту і групу МА, в якій ВУ водень або (С.-Св)алкіл.
Іншими переважними сполуками формули | є сполуки в яких т дорівнює 1; п дорівнює 0; о дорівнює 1; р дорівнює 1; 4 дорівнює 0; г дорівнює 0; А є киснем; 22 і в3 є воднями; О є киснем; В! представляє собою 75 (С-С.рд)арил, необов'язково заміщений галогеном, (С 1-Св)алкілом, (Сі-Св)алкокси, гідрокси(С4-Св)алкілом, аміно, (С1-Св)алкіламіно, ((С4-Св)алкіл)»аміно або гідрокси(С1-Св)алкіламіно, Е представляє собою кисень і В? група формули: рупа ф й ту. в" до и в д" сч або В? ненасичена або насичена циклічна система або біциклічний(С3-С7)гетероцикл, що містить від одного г) до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить атом кисню, сірки, азоту і групу МЕ, в якій В? водень або (С.-Св)алкіл.
Іншими переважними сполуками формули | є сполуки в яких т дорівнює 1; п дорівнює 1; о дорівнює 1; р м зо дорівнює 0; 4 дорівнює 0; г дорівнює 0; А є киснем; В є киснем; 22 і в3 є воднями; В! представляє собою (С.-С.д)арил, необов'язково заміщений галогеном, (С 1-Св)алкілом, (Сі-Св)алкокси, гідрокси(С1-Св)алкілом, со аміно, (С-4-Св)алкіламіно, (С.1-Св)алкіл)»аміно або гідрокси(С.1-Св)алкіламіно, Е представляє собою кисень і о М група формули: в" - в Ге; 13 5 Кк д! в" « й | ШИ | | 2 с або К? ненасичена або насичена циклічна система або біциклічний(С3-С7)гетероцикл, що містить від одного до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить атом кисню, сірки, азоту і групу МЕ, в якій В? . а водень або (С.-Св)алкіл.
Іншими переважними сполуками формули | є сполуки в яких т дорівнює 1; п дорівнює 1; о дорівнює 0; р дорівнює 1; д дорівнює 0; г дорівнює 0; А є киснем; В є МН; О представляє собою групу ме, в якій ВУ є воднем (о) або (С.-Св)алкілом; В представляє собою (Св-С:о)арил, необов'язково заміщений галогеном, (С 4-Св)алкілом, - (С1-Св)алкокси, гідрокси(С4-Св)алкілом, аміно, (С4-Св)алкіламіно, (С.4-Св)алкіл)»-аміно або гідрокси(С1-Св)алкіламіно, Е представляє собою кисень і КЕ? група формули: -і "
Кк о 50 в що ще в за
Кк
ГФ) або ЕЕ? ненасичена або насичена циклічна система або біциклічний(Сз-С7)гетероцикл, що містить від одного кю до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить атом кисню, сірки, азоту і групу МЕ, в якій В? водень або (С.-Св)алкіл.
Іншими переважними сполуками формули | є сполуки в яких т дорівнює 0; п дорівнює 1; о дорівнює 1; р 60 дорівнює 0; 4 дорівнює 1; г дорівнює 0; В? і КЗ узяті разом утворюють карбонільну групу; Б" є воднем; В! представляє собою (С 6-Сід)арил, необов'язково заміщений галогеном, (С 4-Св)алкілом, (С--Св)алкокси, гідрокси(С.--Св)алкілом, аміно, (С.і-Св)алкіламіно, ((С--Св)алкіл)угаміно або гідрокси(С.і-Св)алкіламіно, Е представляє собою кисень і 2? група формули: б5 д" в?2 во ВЗ в" або ЕЕ? ненасичена або насичена циклічна система або біциклічний(Сз-С7)гетероцикл, що містить від одного 70. до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить атом кисню, сірки, азоту і групу МЕ, в якій В? водень або (С.-Св)алкіл.
Іншими переважними сполуками формули | є сполуки в яких т дорівнює 1; п дорівнює 1; о дорівнює 1; р дорівнює 0; 4 дорівнює 0; г дорівнює 0; А і 22 узяті разом утворюють групу формули:
А-тз их -8
В 1.
Кк
А
Кк З в якій А представляє собою азот; В є МН; В ! представляє собою (С6-Сіо)арил, необов'язково заміщений галогеном, (С.4-Св)алкілом, (С4-Св)алкокси, гідрокси(С.-Св)алкілом, аміно, (С4-Св)алкіламіно, (ССв)алкіл)»аміно або гідрокси(С.1-Св)алкіламіно, Е представляє собою кисень і КЕ? група формули: д" сч в д'? (8) вт? З в" че й або В? ненасичена або насичена циклічна система або біциклічний(Сз-Су)гетероцикл, що містить від одного о до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить атом кисню, сірки, азоту і групу МА, в якій ВУ рч- водень або (С.-Св)алкіл.
Іншими переважними сполуками формули | є сполуки в яких т дорівнює 0; п дорівнює 0; о дорівнює 1; ргР - дорівнює 0; 4 дорівнює 2; г дорівнює 0; В2 є воднем або гідроксигрупою; ВЗ є воднем; Б" незалежно є воднем (о або гідроксигрупою; В! представляє собою (Св-Сід)арил, необов'язково заміщений галогеном, (С 4-Св)алкілом, (С1-Св)алкокси, гідрокси(С4-Св)алкілом, аміно, (С4-Св)алкіламіно, (С.4-Св)алкіл)»-аміно або гідрокси(С.-Св)алкіламіно; Е представляє собою кисень і В? група формули: « 1
Кк - в? - с . и » д? в 15 ви б або В? ненасичена або насичена циклічна система або біциклічний(Сз-Су)гетероцикл, що містить від одного -і до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить атом кисню, сірки, азоту і групу МАУ, в якій В? -1 водень або (С.-Св)алкіл.
Іншими переважними сполуками формули І! є сполуки в-яких т дорівнює 1; п дорівнює 1; о дорівнює 1, 2, З й : й : й : й й (95) або 4; р дорівнює 0; д дорівнює 1, 2, або 3; г дорівнює 0; А представляє собою кисень; В представляє собою «мч кисень; 2, ВЗ, В7 і В! є воднями; Е представляє собою кисень і В? група формули: в" в (Ф) в? в ді в" 60 або ЕЕ? ненасичена або насичена циклічна система або біциклічний(Сз-С7)гетероцикл, що містить від одного до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить атом кисню, сірки, азоту і групу МЕ, в якій В? водень або (С.-Св)алкіл.
Іншими переважними сполуками формули | є сполуки в яких т дорівнює 1; п дорівнює 1; о дорівнює 1; р дорівнює 0; д дорівнює 0; г дорівнює 0; А і К2 узяті разом утворюють групу формули: б5 ях ай в 1
Ак 4 й а в якій А представляє собою азот; В представляє собою кисень; К 1 представляє собою (С 65-С:од)арил, необов'язково заміщений галогеном, (С 4-Св)алкілом, (С--Св)алкокси, гідрокси(С.--Св)алкілом, аміно, 70. (С.-Св)алкіламіно, ((С4-Св)алкіл)2аміно або гідрокси(С.і-Св)алкіламіно; Е представляє собою кисень і ЕК? група формули: в" в в? ді 14
Кк або ЕК? ненасичена або насичена циклічна система або бщишчний(Сз-С7)гетероцикл, що містить від одного до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить атом кисню, сірки, азоту і групу МЕ, в якій В? водень або (С.-Св)алкіл. іншими переважними сполуками формули | є сполуки в яких т дорівнює 1; п дорівнює 1; о дорівнює 1; р дорівнює 0; д дорівнює 0; г дорівнює 0; А і К2 узяті разом утворюють групу формули: Га
Ат
А що о
В 1
Кк в? - 4 со в якій А представляє собою кисень; В представляє собою кисень; Кк 1 представляє собою (С в-С-1о)арил, необов'язково заміщений галогеном, (С 4-Св)алкілом, (С--Св)алкокси, гідрокси(С.--Св)алкілом, аміно, ї- (С4-Св)алкіламіно, (С1-Св)алкіл)»аміно або гідрокси(С--Св)алкіламіно; Е представляє собою кисень і 2? група - формули: в" (Се) ' в Рі 13 15 |24 лок - с в" :з» або ЕЕ? ненасичена або насичена циклічна система або біциклічний(Сз-С7)гетероцикл, що містить від одного до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить атом кисню, сірки, азоту і групу МА, в якій ВУ
Водень або (С.-Св)алкіл. б Іншими переважними сполуками формули 1 є сполуки в яких т дорівнює 1; п дорівнює 0; о дорівнює 0; р дорівнює 0; 4 дорівнює 0; г дорівнює 0; А представляє собою кисень; В є (Св-Сід)дарилом або ненасиченою або
Ш- насиченою циклічною системою або біциклічним(С3-С7)гетероциклом, що містить від одного до чотирьох -І гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить атом кисню, сірки, азоту і групу МАУ, в якій КУ водень або (Сі-Св)апкіл, в якій арил або гетероциклічна група необов'язково заміщені галогеном, (Со 4-Св)алкілом, о (С1-Св)алкокси, гідрокси(С4-Св)алкілом, аміно, (С4-Св)алкіламіно, (С.4-Св)алкіл)»-аміно або що гідрокси(С1-Св)алкіламіно; Е представляє собою кисень і КЕ? група формули: д" в: о й до
Кк де д' 60 або ЕЕ? ненасичена або насичена циклічна система або біциклічний(Сз-С7)гетероцикл, що містить від одного до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить атом кисню, сірки, азоту і групу МЕ, в якій В? водень або (С.-Св)алкіл.
Іншими переважними сполуками формули | є сполуки в яких т дорівнює 1; п дорівнює 1; о дорівнює 0; р дорівнює 0; д дорівнює 1; г дорівнює 0; А представляє собою кисень; В є МН; В є гідрокси(С.4-Св)алкілом; В є б5 : . :рБ . (С4-Св)алкілом; Е представляє собою кисень і К? група формули:
д" в: й д"? дЗ в" або ЕЕ? ненасичена або насичена циклічна система або біциклічний(Сз-С7)гетероцикл, що містить від одного 70. до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить атом кисню, сірки, азоту і групу МЕ, в якій В? водень або (С.-Св)алкіл.
Найбільш переважними сполуками формули І! є наступний перелік сполук:
М-(4-(1-Гідрокси-1-метилетил)бензил)-2-(3-метилбензо(а)ізоксазол-7 -ілокси)-нікотинамід;
М-(4-(1-Гідрокси-1-метилетил)бензил)-2-(3-оксоіндан-5-ілокси)нікотинамід; 2-(3-(1-Гідроксиіміноетил)фенокси)-М-(4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил)-нікотинамід;
М-(4-(1-Гідрокси-1-метилетил)бензил)-2-(4-оксохроман-б-ілокси)нікотинамід; (-32-(3-Ацетилфенокси)-М-(1-гідроксиіндан-5-тметил)нікотинамід; 2-(2,3-Дигідробензо(1,4)діоксин-б-ілокси)-М-(4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил)-нікотинамід;
М-(4-(1-Гідрокси-1-метилетил)бензил)-2-(3-(1-метоксиїменометил)фенокси)-нікотинамід;
М-(2-Хлорбензил)-2-(4-фторфенокси)нікотинамід;
М-(5-Хлортіофен-2-ілметил)-2-(піридин-З-ілокси)нікотинамід; (2-(4-Фторфенокси)-М-(4-(3-гідроксиазетидин-1-іл)бензил|нікотинамід;
ІМ-І4-(1-Гідрокси-1-метилетил)бензил|-2-(З-нітрофенокси)нікотинамід; 2-(4-Фторфенокси)-М-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-ілметил)нікотинамід; с
ІМ-(2--3-Ацетилфенокси)піридин-3-іл1І-2-(4-(1-гідрокси-1-метилетил)феніл|ацетамід; о
Метиловий естер 3-73-І4-(1-Гідрокси-1-метилетил)бензилкарбомоїл|піридин-2-ілокси)бензойної кислоти; 2-(4-Фторфенокси)-М-(4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензилінікотинамід; 2-(4-Фторфенокси )-М-(1-тіофен-2-іл етил )нікотинамід;
ІМ-(2-Хлор-4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензилід|-2-(3-ціанофенокси)нікотинамід; - 2-(3-Ціано-4-фторфенокси)-ІМ-І4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил|нікотинамід;
ІМ-(2-Хлор-4-(1-пдрокси-1-метилетил)бензил|)|-2-(3,4-дифторфенокси)нікотинамід; о (-)-2-(Бензої|1,3)діоксол-5-токси)-М-(4-(1-гідроксиетил)циклогексилметил|інікотинамід; - (-)-2-(3-Ціано-4-фторфенокси)-М-І4-(1-гідроксиетил)циклогексилметил|нікотинамід; (3-2-(3-Ціано-4-фторфенокси)-М-(4-(1-гідроксиетил)циклогексилметил|інікотинамід; - (13-2-(2,3-Дигідробензо|1,4|діоксин-б-ілокси)-М-І4-(1-гідроксиетил)циклогексил-метилінікотинамід; (Се) (-)-2-(2,3-Дигідробензо!|1,4Здіоксин-б-ілокси)-М-(4-(1-гідроксиетил)циклогексил-метил|нікотинамід; 2-(Бензо|1,3|діоксол-5-ілокси)-М-І4-(1-гідрокси-1-метилетил )бензил|нікотинамід; 2-(Бензо|1,3|діоксол-5-ілокси)-М-(4-(1-гідрокси-1-метилетил)циклогексилметил|-нікотинамід; « 2-(3-Ацетилфенокси)-М-(4-(1-гідроксиетил)циклогексилметил|нікотинамід; і 2-(3-Ціано-4-фторфенокси)-ІМ-І(2-фтор-4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил/-нікотинамід; - с ІМ-(2-Хлор-4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил|д-2-(3-ціано-4-фторфенокси)-нікотинамід; а 2-(3-Ацетилфенокси)-М-(2-хлор-4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензилі|нікотинамід; "» 2-(3-Ацетилфенокси)-ІМ-(4-(1-гідрокси-1-метилетил )циклогексилметил|нікотинамід; 2-(3-Ацетилфенокси)-М-І4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензилі|нікотинамід; 2-(3,4-Дифторфенокси)-М-(4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил|нікотинамід; (о) 2-(4-Фторфенокси)-М-І(4-(1-гідрокси-1-метилетил)циклогексилметилі|нікотинамід; 2-(3-Ціанофенокси)-М-(4-(1-гідрокси-1-метилетил)циклогексилметил|нікотинамід;
Ш- : : п.
ІМ-(І4-(1Гідрокси-1-метилетил)бензил)-2-(3-метоксифенокси)нікотинамід; -і 2-(3-Ціанофенокси)-Іч-І4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил|нікотинамід; с 50 ІМ-І4-(1-Гідрокси-1-метилетил)бензил|д-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід; і 2-(3-Ацетилфенокси)-М-І4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензилі|нікотинамід. що Представлений винахід також стосується фармацевтичних композицій призначених для лікування респіраторних захворювань, алергій, ревматоїдних захворювань, регулювання ваги тіла, запальних захворювань і захворювань центральної нервової системи, таких як, астма, хронічні обструктивні захворювання легень, синдрому вікових респіраторних захворювань, шок, фіброз, легенева надчутливість, алергічні риніти, наслідкові дерматити, псоріаз, контроль ваги, ревматоїдні артрити, кахексія, хвороба Крона, виразкові коліти, артритні о стани і інші запальні захворювання, депресії, мультиінфарктні стани і СНІД у ссавців, включаючи людину, що іме) містять сполуку згідно пункту 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, у кількості ефективній для такого попередження або лікування і фармацевтично прийнятний носій. 60 Представлений винахід також стосується способів лікування респіраторних захворювань, алергій, ревматоїдних захворювань, регулювання ваги тіла, запальних захворювань і захворювань центральної нервової системи, таких як, астма, хронічні обструктивні захворювання легень, синдрому вікових респіраторних захворювань, шок, фіброз, легенева надчутливість, алергічні риніти, наслідкові дерматити, псоріаз, контроль ваги, ревматоїдні артрити, кахексія, хвороба Крона, виразкові коліти, артритні стани і інші запальні 65 захворювання, депресії, мультиіїінфарктні стани і СНІД у ссавців, що полягає у призначенні вищезгаданому ссавцю сполуки згідно пункту 1 або її фармацевтично прийнятної солі, у кількості ефективній для такого лікування.
Представлений винахід також стосується фармацевтичних композицій, що селективно інгібують ізоензим
РОЕ4 О, який регулює активацію. і дегрануляцію еозинофілу людини і використовуються для лікування респіраторних захворювань, алергій, ревматоїдних захворювань, регулювання ваги тіла, запальних захворювань і захворювань центральної нервової системи, таких як, астма, хронічні обструктивні захворювання легень, синдрому вікових респіраторних захворювань, шок, фіброз, легенева надчутливість, алергічні риніти, наслідкові дерматити, псоріаз, контроль ваги, ревматоїдні артрити, кахексія, хвороба Крона, виразкові коліти, артритні стани і інші запальні захворювання, депресії, мультиінфарктні стани і СНІД у ссавців, включаючи людину, що 7/0 Включає призначену вищезгаданому ссавцю для інгібування ізоензиму РОЕ4 О сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль, що інгібує ізоензим РОЕ4 0, у кількості, ефективній для такого лікування і фармацевтично прийнятний носій.
Представлений винахід також стосується способів селективного інгібування ізоензиму РОЕ4 0, який регулює активацію і дегрануляцію еозинофілу людини і використовуються при лікуванні респіраторних захворювань, алергій, ревматоїдних захворювань, регулювання ваги тіла, запальних захворювань і захворювань центральної нервової системи, таких як, астма, хронічні обструктивні захворювання легень, синдрому вікових респіраторних захворювань, шок, фіброз, легенева надчутливість, алергічні риніти, наслідкові дерматити, псоріаз, контроль ваги, ревматоїдні артрити, кахексія, хвороба Крона, виразкові коліти, артритні стани і інші запальні захворювання, депресії, мультиінфарктні стани і СНІД у ссавців, що полягає у інгібуванні ізоензиму РОЕ4 О
Шляхом призначення вищезгаданому ссавцю сполуки, що інгібує ізоензим РОЕ4 О або її фармацевтично прийнятної солі, у кількості ефективній для такого лікування.
Детальний опис винаходу Наступні реакційні Схеми розкривають одержання сполук представленого винаходу.
СХЕМА 1 с о о
І2й те он т М СІ у
М
(зе) і т 6 -
К (9)
РФ" (Се) й: он ж во Ф(сно)в
ПІ «
СХЕМА 2 шщ с о о в . ві то т и тон ві " | ! | Ме осн, - - А 5 Я тЩЯ оо вима 7 -
ВИМ то (о) і М
М
-і - (95) 2
І й шо по о й КІ во од р; р о ВОМ то(снуд вим Зо(снЬв 60
ЩІ М б5
СХЕМА З
, т 7 т о іно МО ки то в СК сі щи
У
Хх й , 70
Й ' м т о о мк; не о - са ї о. сн, що Ї ! Й (в;
МІ ІХ
20 . то в вм то І с й я о о
МІ М
СХЕМА 4 р в о че кі й: он -
ВМ ев(снув Те
ПІ « - с .
І» | ! 45 .
Ге) щ -І сю "і
В о ве ве « п.
Хе МН : ди що о 4
Ф. вом (СН ко 60 хі 65
СХЕМА 5 ; В о в
Хи Тон кана (сну
ТЇ
1 : З їй о в В ві (о) в. 3. -- - р 9; о й В зо ВО (СН - со . - хІ їч-
СХЕМА Є «о є К 23
В Ш з 5 с -е ; ля 7 8 щ Кк М Е(СН.)В МН, 15 ХМ
Ф
- ! . щі о 50 1 "І т в? о (Ф. ві о) хо М
Н р бо дл й в М (СН): йти
ХУ б5
СХЕМА 7 во (9) МК: в й іа ря он ех Ми в А в М (СНО 70 хм | 1 вд? (о) ще в: ВЗ -х нь сч
М
-О о в М (сно: ї- зо Хм
СХЕМА 8 Шк ї- о во їч- 7 (Се)
Кк -- му: 7 Кг Свз т в М Е(СНоуВ « - с ХХІХ з
Ф | 1 -І - в: су 2 з і в? о в. с ьа
Ф. | М рик йо в М (СНІВ 60
ХМ! б5
СХЕМА 9 в во в? Ми (СНО) 70
ХХІ
| . Й :
Е в: в де -во МН щі ех (0), в ; о а р в - М (СНІВ: с о хх
СХЕМА 10 М . Ге) о - в. ї- | 7Х "Н ісе) в ря
Е М (СНІ « - с 7 ХХ з р 45 | 1 - -. -І сю 70 де в. й ж ьо
Ф. | о ко) в р
Кк М Е(Сн,) 6о
ХХ
65
СХЕМА 11
Ї Ї. Х Ї і.
НУ ие тів. ви сн, ри,
ВТМ е(сноув ххМ | 1 Й - он
А в в ве . с(сну) в. Ь ви 7 фу 0 8 2 | с
ВМ к(снув 2 о хх
СХЕМА 12
М ко 7 7 Ге)
Кк
Хе ші - ви : 7 ї- 5 з5 в(сНо)В о
ХХМ! « -в с ;» о 45 | й Й -І т о о 50 еЕЇ 7
В -ї- он в М Е(СН.)
Ф) юю ХХМІ 60 65
СХЕМА 13 во в хо МН 5
МН, в ме . ри (СН
ХХХ
1
І -. е ді й (в; Ге
Же МН й: р (о)
Д-. ючя во са рих н сну ща со
ХХІХ
-
СХЕМА 14 м де о (се) ві -х МН
МН « с (сн) :з»
ХХХ
Ф
-І -І о 50 1 "І т
Ге! Й є о ві У, о хе М СІ рок сН ре ре з бо 8 ве М (СН,
ХХХІ
65
СХЕМА 15 до в. с о о, Фі их, м о то ХХХ ре 0 в и о о ; М
КОМ те(снууде М сч (о,
ХХХ
СХЕМА 16 че ве Ге) со ; он в ч к | з ї- ж дов, т
Ге М Я (СНІВ (Со)
ХХХМ « - с з
Ф щ ., -І о 50 о - в? Ге, ді й: М | у ру
Ф. ВОМ З Е(снууВ о) з ХХХ 65
СХЕМА 17 в А ді г . в т й | 7 т (В) - діисеМ МН | "о, яв 2 70 ХХХІХ | - в? А Е дз ві 7 й х т (в) вм лі | б» ч в сч
М УА (о)
Н н - ХХХМІЇ
СХЕМА 18 ї-
Ге) г щі! в? А В в 7 - 7
В ся в | - т Ї в Що (в, (р, ад (се)
Кк мо, хи « - с їз» | . (е)) 1 що -І в А дг: В ве о 50 7 В і в Хе кВ) й " дія й а о) ад
Мн, хі (Ф) ко бо б5
СХЕМА 19 на да і «
Кк с - в й |, (в), б, т
М
(в бо 8-сн.
ХІПІ
| х
Я в А о в ве 7 й Хе і "Ов ; й п (0), я ді
К М сч о (в) и 5 ще ої сн, й ча со хи
СХЕМА 20 -
Тхч в - ---
ВИ о и ВМ о (снуд ху хм 2 - с и й в о ;» в | . ї- у й 3 ХУ Мн,
Ф 45 ВАН оо(снуд» -І А -І сю 20 й 7 її м. р
І: чЧХ . з | р Мн Гшк о (075 На а в тм (сно хм (Ф. ко 60 65
СХЕМА 21 (в) в? 7
І: Е(СНая 0 хих
І де ОН де вз щі в ХУ де ще з (р) ч кЕ й о (в) в | п в ре в. м-
То о (З В с ча Е(СНоНКО в З ща
ХІМІЇ че (Се) « - с :з»
Ге) -І -І сю 70 "і (Ф) ко 6о 65
СХЕМА 22 в. ОН "ї сови в а ща -
В М (СНІВ ци 70 4
СОВИ з єї : в? ) К й -. в в.
Же й в | ро "о, ше т о Кк М еЕ(СНо м 2 с (о) є в: з е Ге) Кк в їм
Вч их о до со ви 5 (біб У а
Кк М в(СНІК ї- ч-
ШІ
(Се) « - с з
Ге) -І -І сю 70 "і (Ф) ко 6о 65
СХЕМА 23 в? Ї ві я ВМ в(СНІ дя»
МІ
4 с о он о - ді | со й іх) їч-
І в в/в ї- а (Се) (СН «
І що - с СХЕМА 24 й й їі й ді в.
Же
Ф тя Содче - ВОМ т е(снудя -І с СМ "і
ГФ) з. ко он 60 в в де 7
В | ще г о Те ве МУ (СНІВ ( і; 4 65
М
СХЕМА 25 в? в.
З ть
КОМ хе(снуд 70 їх 1 в? в. з ЖК й: о 24) в? М с
СН. (5)
Цх
СХЕМА 26 М в со 7 во й з пай: те (Се)
ЇХ! « 4 - с ч (о) й и й в. те 7 о цц о су ее (0); я - СХ -І с» 70 ч 2 о о в? те вазі в 7 ко й й: в | р й р в дп вся (5 тя
ХІМІЇ б5
СХЕМА 27
Ім ве? в: де в. 7
ВІ в? М (6), 4 (СН
ХМ
СХЕМА 28
ІЇХМі с «Є ча со п -
Гей к: 4 7 й т в . | й: в Ге) що (0) 4 й (СНІ 1ХМІ - с В реакції 1 Схема 1, 2-хлорпіридин, сполуку формули ІМ перетворювали у відповідну сполуку формули ПІ ч» взаємодією ІМ з сполукою формули в'хсно)-ОоНн в присутності гідриду натрію і полярного апротонного " розчинника, такого як, диметилформамід. Реакцію проводили при кімнатній температурі на протязі часу, що лежав у межах від приблизно З годин до приблизно 20 годин, переважно приблизно 4 години.
В реакції 1 Схема 2, З-карбонову кислоту, сполуку формули ІМ перетворювали у відповідний етиловий естер (2) піридину сполуку формули МІ взаємодією ІМ з етанолом в присутності тієнілхлориду. Реакційну суміш кип'ятили - із зворотнім холодильником на протязі часу, що лежав у межах від приблизно 1 годині до приблизно З годин, переважно приблизно 1,5 години. - В реакції 2 Схема 2, 2-хлорпіридин, сполуку формули. перетворювали у відповідну сполуку формули М 2) 20 взаємодією ІМ з сполукою формули ВУ(СНо)-ОН в присутності карбонату цезію і полярного апротонного розчинника, такого як, диметилформамід. Реакцію проводили при температурі від приблизно 657С до приблизно "М 907С, переважно приблизно при 65"С, на протязі часу, що лежав у межах від приблизно 10 годин до приблизно 18 годин, переважно приблизно 10 годин.
В реакції З Схема 2, етиловий естер піридину, сполуку формули М перетворювали у відповідну З-карбонову 29 кислоту сполуку формули І взаємодією М з етанолом в присутності гідроксиду натрію. Реакційну суміш
ГФ) кип'ятили із зворотнім холодильником на протязі часу, що лежав у межах від приблизно З годин до приблизно 5 годин, переважно приблизно 4 години. де В реакції 1 Схема 3, З-карбонову кислоту, сполуку формули ІМ перетворювали у відповідний бензиловий естер піридину сполуку формули Х взаємодією ІМ з бензилбромідом в присутності карбонату калію і полярного 60 апротонного розчинника, такого як, диметилформамід. Реакцію проводили при кімнатній температурі на протязі часу, що лежав у межах від приблизно 1 години до приблизно 24 годин, переважно приблизно 10 годин.
В реакції 2 Схема 3, 2-хлорпіридин, сполуку формули Х перетворювали у відповідну сполуку формули ІХ взаємодією Х з З-йодфенололм в присутності карбонату цезію і полярного апротонного розчинника, такого як, диметилформамід. Реакцію проводили при температурі від приблизно 707"С до приблизно 80"С, переважно бо приблизно при 75"С, на протязі часу, що лежав у межах від приблизно 1 години до приблизно 6 годин,
переважно приблизно 2 години.
В реакції З Схема 3, З-йодфеноксипіридин, сполуку формули ІХ перетворювали у відповідну сполуку формули МІ взаємодією ЇХ з монооксидом вуглецю і метанолом в присутності ацетату паладію, 1,1-бісідифенілфосфіно)фероцену, триетиламіну і полярного апротонного розчинника, такого як, диметилформамід. Реакцію Проводили при температурі від приблизно 507"С до приблизно 707С, переважно приблизно при 60"С, на протязі часу, що лежав у межах від приблизно 2 годин до приблизно 4 годин, переважно приблизно 4 годин.
В реакції 4 Схема 3, бензиловий естер піридину, сполуку формули МІ! перетворювали у відповідну сполуку 7/0 формули МІЇЇ гідрогенуванням МІЇЇ в присутності паладію на вуглеці, метанолу і етилацетату. Реакцію проводили при кімнатній температурі на протязі часу, що лежав у межах від приблизно 1 години до приблизно 2 годин, переважно приблизно 2 години.
В реакції 1 Схема 4, піридинкарбонову кислоту, сполуку формули ІП перетворювали у відповідну сполуку формули ХІ взаємодією Ії з сполукою формули: - 20.0 МНо ов Ше е за однією з чотирьох синтетичних методик.
Перша методика полягає в наступному, сполука формули І реагувала з Хі в присутності 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїміду, 1-гідроксибензотріазолгідрату і полярного протонного розчинника, сч ов такого як, диметилфорамід. Реакцію проводили при кімнатній температурі на протязі часу, що лежав у межах від приблизно 1 години до приблизно 24 годин, переважно приблизно 10 годин. (8)
У другій методиці, Ш реагувала з хлорформіатом, таким як, ізобутилхлорформіат, в присутності
М-метилморфоліну і полярного апротонного розчинника, такого як, метиленхлорид, при температурі від приблизно 07С до приблизно -20"С, переважно приблизно при -107С, на протязі часу, що лежав у межах від М зо приблизно 15 хвилин до приблизно 1 години, переважно приблизно 30 хвилин. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і додавали сполуку формули ХІІ. Одержану реакційну суміш перемішували на протязі о часу, що лежав у межах від приблизно 1 години до приблизно 24 годин, переважно приблизно 10 годин. М
У третій методиці, сполуку формули Ії нагрівали із зворотнім холодильником в присутності тієнілхлориду на протязі часу, що лежав у межах від приблизно 1 години до приблизно 24 годин, переважно приблизно 1 ї-
Зв ГОДИНИ. Одержаний хлорангідрид кислоти потім піддавали взаємодії з сполукою формули ХІіЇ в присутності «о піридину і полярного апротонного розчинника, такого як, тетрагідрофуран. Реакцію проводили при кімнатній температурі на протязі часу, що лежав у межах від приблизно З годин до приблизно 4 годин, переважно приблизно 4 години.
У четвертій методиці, сполука формули ІІ реагувала з ХіЇ в присутності ВОР, діїзопропілетиламіну і « полярного апротонного розчинника, такого як, диметилформамід. Реакцію проводили при кімнатній температурі з с на протязі часу, що лежав у межах від приблизно З годин до приблизно 4 годин, переважно приблизно 4 години.
В реакції 1 Схема 5, піридинкарбонову кислоту сполуку формули ІІ перетворювали у відповідну сполуку ;» формули ХІЇЇ взаємодією ЇЇ з сполукою формули:
Ф де ве хм -І но вв й ЕЕ й о в присутності 4-диметиламінопіридину, гідрохлориду 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїміду, піридину "М і діетилового ефіру. Реакцію проводили при кімнатній температурі на протязі часу, що лежав у межах від приблизно 1 годині до приблизно З годин, переважно приблизно 1 години.
В реакції 1 Схема 6, сполуку формули ХМІ перетворювали у відповідну сполуку формули ХМ взаємодією ХМІ з ов ацетонітрилом в присутності формальдегіду і ціаноборгідриду натрію. Реакцію проводили при кімнатній температурі на протязі часу, що лежав у межах від приблизно 14 годин до приблизно 16 годин, переважно (Ф) приблизно 16 годин. ка В реакції 1 Схема 7, сполуку формули ХМІЇ перетворювали у відповідну сполуку формули ХМІ спочатку взаємодією ХМІЇ з оксихлоридом фосфору в апротонному розчиннику, такому як, толуол і подальшою обробкою бо сполуки, що утворилася, гідроксидом натрію в полярному апротонному розчиннику, такому як, метанол. Реакцію проводили при температурі від приблизно 0"С до кімнатної температури, переважно при 22"С, на протязі часу, що лежав у межах від приблизно 1 години до приблизно 24 годин, переважно приблизно 12 годин.
В реакції 1 Схема 8, сполуку формули ХІХ перетворювали у відповідну сполуку формули ХМІЇІ за методикою, що описана в реакції 1 Схема 7. 65 В реакції 1 Схема 9, З-амінопіридин, сполуку формули ХХІ перетворювали у відповідну сполуку формули ХХ взаємодією ХХІ з сполукою формули:
рек ве хм шо но дов 4 Кк! в присутності 4-диметиламінопіридину, гідрохлориду 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїміду, піридину 7/0 | діетилового ефіру. Реакцію проводили при кімнатній температурі на протязі часу, що лежав у межах від приблизно 1 години до приблизно 24 годин, переважно приблизно 16 годин.
В реакції 1 Схема 10, сполуку формули ХХІЇЇ перетворювали у відповідну сполуку формули ХХІ! взаємодією
ХХІ з сполукою формули: ве | ХМ но тв чЧ . он в присутності п-толуолсульфонової кислоти і апротонного розчинника, такого як, толуол. Реакційну кип'ятили із зворотнім холодильником на протязі часу, що лежав у межах від приблизно 1 години до приблизно 48 годин, переважно приблизно 24 години.
В реакції 1 Схема 11, сполуку формули ХМІІ! перетворювали у відповідну сполуку формули ХХМ взаємодією
ХХМІ з метиллітієм в апротонному розчиннику, такого як, тетрагідрофуран. Реакцію проводили при температурі сч ов ВІД приблизно -757С до приблизно -85"С, переважно приблизно при -78"С, на протязі часу, що лежав у межах від приблизно 1 години до приблизно 6 годин, переважно приблизно 2 години. і)
В реакції 1 Схема 12, сполука формули ХХМІЇ одержувалась за допомогою реакції ХХМІ! з трибромідом бору в полярному апротонному розчиннику, такому як, метиленхлорид. Реакцію проводили при температурі від приблизно -787С до приблизно кімнатної температури, переважно приблизно при 0"С, на протязі часу, що лежав М зо У межах від приблизно 1 години до приблизно 24 годин, переважно приблизно 16 годин.
В реакції 1 Схема 13, сполуку формули ХХХ перетворювали у відповідну сполуку формули ХХІХ взаємодією о
ХХХ з сполукою формули: М р ХХХІ ч- в с (Се) в присутності триетиламіну і полярного апротонного розчинника, такого як, метиленхлорид. Реакцію проводили при температурі від приблизно 0"С до приблизно кімнатної температури, переважно приблизно при
О"С, на протязі часу, що лежав у межах від приблизно 30 хвилин до приблизно 2 годин, переважно приблизно 1 « дю годину. -о
В реакції 1 Схема 14, сполуку формули ХХХ перетворювали у відповідну сполуку формули ХХХІ! взаємодією с ХХХ з метансульфоновим ангідридом в присутності триетиламіну. Реакцію проводили при кімнатній температурі :з» на протязі часу, що лежав у межах від приблизно 30 хвилин до приблизно 24 годин, переважно приблизно 12 годин.
В реакції 1 Схема 15, сполуку формули ХХХМ перетворювали у відповідну сполуку формули ХХХІМ б 15 взаємодією ХХХМ з гідроксидом натрію в полярному апротонному розчиннику, такому як, етанол. Реакцію проводили при кімнатній температурі на протязі часу, що лежав у межах від приблизно 1 години до приблизно 24 -і годин, переважно приблизно 9 годин. - В реакції 1 Схема 16, сполуку формули ХХХМІІ перетворювали у відповідну сполуку формули ХХХМІ окисленням ХХХМ за допомогою тетрапропіламонійперитонітом і М-оксидом 4-метилморфоліну в полярному (95) 50 апротонному розчиннику, такому як, метиленхлорид. Реакцію проводили при кімнатній температурі на протязі ще часу, що лежав у межах від приблизно 2 годин до приблизно 6 годин, переважно приблизно 4 години.
В реакції 1 Схема 17, 2-аминопіридин, сполуку формули ХХХІХ перетворювали у відповідну сполуку формули
ХХХМІЇ! взаємодією ХХХІХ з сполукою формули Б?-М-С-О.
Реакційну суміш кип'ятили із зворотнім холодильником на протязі часу, що лежав у межах від приблизно 1 години до приблизно 24 годин, переважно приблизно 16 годин. (Ф) В реакції 1 Схема 18, 2-нітропіридин, сполуку формули ХІІ! перетворювали у відповідний 2-амінопіридин,
ГІ сполуку формули Хі відновленням Хі! за допомогою 1095 оксиду платини на вугіллі, метанолу і тетрагідрофурану. Реакцію проводили при кімнатній температурі на протязі часу, що лежав у межах від во приблизно 1 години до приблизно З годин, переважно приблизно 2 години.
В реакції 1 Схема 19, сполуку формули ХІ ІН перетворювали у відповідну сполуку формули ХГ реакцією
ХІІ з МОСРВА в полярному апротонному розчиннику, такому як, метиленхлорид. Реакцію проводили при кімнатній температурі на протязі часу, що лежав у межах від приблизно 1 години до приблизно 4 годин, переважно приблизно 1 годину. 65 В реакції 1 Схема 20, 2-хлорпіридин, сполуку формули ХІМ перетворювали у відповідну сполуку формули
ХІМІ взаємодією ХІМ з сполукою формули вУ(Ссно)-оНн в присутності карбонату цезію і полярного апротонного розчинника, такого як, диметилформамід. Реакцію проводили при температурі від приблизно 657С до приблизно 907С, переважно при 80"С, на протязі часу, що лежав у межах від приблизно 10 годин до приблизно 18 годин, переважно приблизно 16 годин.
В реакції 2 Схема 20, З-ціанопіридин, сполуку формули ХІМІ перетворювали у відповідну сполуку формули
ХІМІЇ взаємодією ХІ МІ з пероксидом водню в присутності гідроксиду калію і полярного апротонного розчинника, такого як, етанол. Реакцію проводили при кімнатній температурі на протязі часу, що лежав у межах від приблизно 1 години до приблизно 24 годин, переважно приблизно 12 годин.
В реакції З Схема 20, сполуку формули ХІМІ І перетворювали у відповідну сполуку формули ХІМ взаємодією 7/0. ХІМІ! з сполукою формули: ве Й ХІМІЇ я
Х ов в І2) в якій Х представляє собою хлор, бром або йод в присутності гідроксиду калію і полярного алротонного розчинника, такого як, диметилсульфоксид. Реакцію проводили при кімнатній температурі на протязі часу, що 2ор лежав у межах від приблизно 1 години до приблизно 24 годин, переважно приблизно 1 годину.
В реакції 1 Схема 21, сполуку формули ХГ ЇХ перетворювали у відповідну сполуку формули І взаємодією
ХИХ з сполукою формули: до є ся де о
Мах о 7» ч 5) ча в полярному апротонному розчиннику, такому як, тетрагідрофуран. Реакцію проводили при температурі від приблизно -857С до приблизно -75"С, переважно при -787С на протязі часу, що лежав у межах від приблизно 0,5 о годин до приблизно 16 годин, переважно приблизно 2 години. -
В реакції 2 Схема 21, сполуку формули І. перетворювали у відповідну сполуку формули ХІ УНІ взаємодією ГІ. з хромовою кислотою, сірчаною кислотою і водою в полярному апротонному розчиннику, такому як, ацетон. ге
Реакцію проводили при температурі від приблизно 07С до приблизно 25"С, переважно при 0"С на протязі часу, (Се) що лежав у межах від приблизно 0,5 годин до приблизно 16 годин, переважно приблизно 2 години.
В реакції 1 Схема 22, сполуку формули ІІІ перетворювали у відповідну сполуку формули ІМ взаємодією І Ї з сполукою формули: « - с вв ве хім ;з» що
Х о |. В (о) в присутності гідроксиду натрію і полярного апротонного розчинника, такого як, тетрагідрофуран. Реакцію - проводили при температурі від приблизно 0"7С до приблизно 60"С, переважно при 0"С на протязі часу, що лежав у межах від приблизно 1 години до приблизно 16 годин, переважно приблизно 4 години. -і В реакції 2 Схема 22, сполуку формули І ІМ перетворювали у відповідну сполуку формули ГІЇ взаємодією Г ІМ з о 50 концентрованою трифтороцтовою кислотою на протязі часу, що лежав у межах від приблизно 0,5 годин до приблизно 16 годин, переважно приблизно 2 години. що В реакції 1 Схема 23, сполуку формули І МІ перетворювали у відповідну сполуку формули ІМ взаємодією І МІ з сполукою формули В'СНО в присутності діізопропіламіду літію і полярного апротонного розчинника, такого як, тетрагідрофуран. Реакцію проводили при температурі від приблизно -757С до приблизно -857С, переважно при -78"С на протязі часу, що лежав у межах від приблизно 1 години до приблизно б годин, переважно о приблизно 1 годину.
В реакції 1 Схема 24, сполуку формули ГМІІЇ перетворювали у відповідну сполуку формули ІМІЇ взаємодією де ЇМ з боргідридом натрію в присутності полярного протонного розчинника, такого як, метанол. Реакцію проводили при температурі від приблизно -107С до приблизно 10"С, переважно при 0"С на протязі часу, що 60 лежав у межах від приблизно 0,5 годин до приблизно 16 годин, переважно приблизно 1 годину.
В реакції 1 Схема 25, сполуку формули І Х перетворювали у відповідну сполуку формули ГІЇХ взаємодією ЇХ з сполукою формули: б5 у 2 хо та Е в якій Х представляє собою хлор, бром або йод в присутності гідриду натрію | полярного апротонного розчинника, такого як, диметилформамід.
В реакції 1 Схема 26, 2-фторпіридин, сполуку формули ЇХІЇ перетворювали у відповідну сполуку формули 7/0. ЇХ! взаємодією ІХІ! з сполукою формули: ов |. ді
Не
М ' о Р а Кк осн, в присутності діззопропіламіду літію і полярного апротонного розчинника, такого як, тетрагідрофуран.
В реакції 2 Схема 26, сполуку формули ГІХІЇЇ перетворювали у відповідну сполуку формули ХІМІЇ взаємодією
ЇХ з сполукою формули К?-(СНО)єЕН в присутності гідриду натрію і полярного апротонного розчинника, такого як, диметилформамід.
В реакції 1 Схема 27, сполуку формули І ХМ перетворювали у відповідну сполуку формули І ХМІ взаємодією
ЇХМ з реагентом Бургесса, СНЗООСМ5ЗО»оМСН» СН» в присутності бензолу. с
В реакції 2 Схема 27, сполуку формули І ХМІ перетворювали у відповідну сполуку формули І ХІМ взаємодією о
ЇХМІ з тетраоксидом осмію в присутності трет-бутанолу, ММО і ацетону.
В реакції 17 Схема 28, сполуку формули ЇХМІ перетворювали у відповідну сполуку формули ІХМІ І гідрогенуванням І ХМІ в присутності паладію на вуглеці і етанолу.
Сполуки формули І, що є основними за природою, здатні утворювати велику кількість різних солей з різними ї- неорганічними та органічними кислотами. Хоча ці солі повинні бути фармацевтично прийнятними для со призначення людям або тваринам, на практиці часто бажано спочатку виділити сполуку формули І з реакційної суміші, як фармацевтично прийняту сіль, і потім просто перетворити останню в сполуку у вигляді вільної і - основи, обробкою лужним реагентом і потім перетворити вказану вільну основу в фармацевтично прийнятну сіль їм приєднання кислоти. Солі приєднання кислот активних основних сполук даного винаходу легко одержуються обробкою основної сполуки як правило еквівалентною кількістю вибраної мінеральної чи органічної кислоти в (Се) середовищі водного розчинника або приданого органічного розчинника, такого як метанол чи етанол.
Обережним випаровуванням розчинника легко отримують бажану тверду сіль. Бажані солі приєднання кислот можуть також одержуватись з розчинів вільних основ в органічному розчиннику додаванням до розчину « придатної мінеральної або органічної кислоти. Фармацевтично прийнятні солі аміногруп включають наступні: тгідрохлоридні (переважні), гідробромідні, сульфатні, гідросульфатні, фосфатні, гідрофосфатні, т с дигідрофосфатні, ацетатні, сукцинатні, цитратні, тартратні, лактатні, солі мигдалевої кислоти, ч метансульфонатні (мезилатні) і п-толуолсульфонатні (тозилатні) солі. Катіонні солі сполук формули » найпростіше одержувались за допомогою реакції карбоксигрупи, такої як, Ка є карбоксигрупою, з придатним сільоутоворюючим катіонним реагентом, таким як, натрій, калій, кальцій, магній, амоній, М,М'-диметилетилендіамін, М-метилглюкамін (меглумін), етаноламін, трометанамін або діетаноламін. (22) Дози для орального призначення сполуки формули і можуть призначатись людині з ціллю лікування або - профілактики запальних захворювань в основному в дозах в межах від 0.1 до 100Омг на день, в одиничній або розподіленій дозах, при середній вазі пацієнта (7Окг). Активні сполуки можуть призначатись в одиничній або -і розподіленій дозах, індивідуальні таблетки або капсули в основному містять від 0,1 до 100мг активної сполуки, о 50 з придатним фармацевтичним наповнювачем або носієм. При необхідності дози для внутрішньовенного призначення зазвичай знаходяться в межах від 0,1 до 1Омг на одиничну дозу. Для інтраназального або "м інгаляційного в основному використовуються рецептури у вигляді 0,1-195 (вагові відсотки) розчинів. На практиці лікар визначає потрібну дозу, яка найбільш прийнятна для кожного пацієнта і вона залежить вік віку, ваги і відповіді кожного пацієнта. Вищезгадані дози є прикладами для загальних випадків, але звичайно, в залежності від індивідуальних потреб рівень дози може понижатися або підвищуватися і всі такі дози не виходять за межі о цього винаходу.
Для використання людиною, активні сполуки представленого винаходу можуть призначатись разом, але вони ко зазвичай призначаються в суміші з фармацевтично прийнятними розріджувачами і носіями, що вибираються виходячи з шляху призначення і стандартної фармацевтичної практики. Наприклад, вони можуть призначатись 60 орально в формі таблеток, що містять такі наповнювачі, як крохмаль і лактоза, або в капсулах, окремо або в суміші з наповнювачами, або в формі еліксирів або суспензій, що містять барвники і ароматизатори.
Вони можуть вводитись перентерально, наприклад, внутрішньовенно, внутрішньом'язово або підшкірно. Для перентерального призначення, їх найкраще використовувати у формі стерильних водних розчинів, які можуть містити інші речовини, наприклад, придатні солі або глюкозу, які роблять розчин ізотонічним. 65 На додаток, активні сполуки можуть призначатись типово через шкіру, як у випадку лікування запальних захворювань і вони можуть застосовуватись у вигляді кремів, желе, гелів, паст, мазей, у відповідності з загальноприйнятою фармацевтичною практикою. Терапевтичні сполуки можуть також призначатись ссавцям іншим ніж людина. Доза, що призначається ссавцям в залежності від виду ссавця і захворювання або захворювання, що лікується. Терапевтичні сполуки можуть призначатись ссавцям в формі капсул, болюсів, таблеток або рідких насичених розчинів. Терапевтичні сполуки можуть також призначатись ссавцям у вигляді ін'єкцій або у вигляді імплантатів. Такі рецептури одержуються за стандартною методикою у відповідності із стандартною ветеринарною практикою. В якості альтернативи, терапевтичні сполуки можуть призначатись тваринам разом із їжею і для цих цілей концентровані кормові добавки або попередньо одержані суміші можуть бути одержані змішуванням з загальновживаними тваринними кормами. 70 Здатність сполук цього винаходу або їх фармацевтично прийнятних солей у інгібуванні РОЕ х може бути визначено за слідуючими випробуваннями.
Інгібування еозинофільних агранулоцитів і активації в людській цільній крові
Людські еозинофільні агранулоцити крові і вимірювання активації цільної крові і вирощування сполук
Сто мл крові одержаної від нормальних добровольців в тюбиках Масціаіпег 26480 (14,3 ОБР одиниць /5 Гепарину натрію/мл крові). Гепаринизовану кров поміщали в 50мл конічні тюбики центрифуги при температурі 227"б. Один мл крові поміщали в 12х75мм кварцовий скляний тюбик, що містив їмкл ДМСО або мкл тестуємої сполуки в трьох екземплярах. Після перемішування, тюбики поміщали в ванну з водою, що коливається і витримували при температурі 377С на протязі 15 хвилин. Один мкл РОЕ! в ДМСО додавали до всіх тюбиків, одержуючи кінцеву концентрацію 1мкМ. Після змішування в тюбики додавали 100мкл РВЗ (від'ємний контроль) або бусинки сефадексу 0-15 в РВЗ (8,25-16,5мг/мл кінцева концентрація).
Після змішування всі тюбики витримували у ванні з водою, що коливається при температурі 37"С на протязі 1-2 годин.
Підготовка плазмених зразків
В кінці інкубації в кожний досліджуємий тюбик додавали 20мкл 1595 розчину ЕДТА в РВ5. Після змішування с ов Зразки центрифугували при 2000 обертах на хвилину (центрифуга Зоп/аі! 60008) при температурі 227"С на протязі 5 хвилин. і)
ЕОМ (або ЕРХ) і І ТЕ4 вимірювання і ефективність сполук
Всі плазменні зразки було перевірено на наявність ЕОМ (похідне еозинофільного нейротоксину) і рівень І ТЕ4 (лейкотріену Е4). Широкі дослідження показали, що бусинки сефадексу викликали з'явлення М зо бозинофіл-посередників ЕОМ їі викид ЇТЕ4 в людську цільну кров. Рівень ЕОМ і ГСТЕ4 визначали за методикою
КІА (Карі Ріагтасіа Оіадповіїсв) і ЕІА (Саутап Сетіспаї), відповідно. ЕОМ і рівень ГТЕ4 розраховували і о порівнювали із стандартною кривою, використовуючи Місгозой Ехсеї| або інше програмне забезпечення. М
Процент від контрольного ЕОМ і викиду І ТЕ4 розраховано: до Контрольного ЕОМ - (ЕОМ (сполука) - ЕОМ (пробіл))/ (ЕОМ (загальна кількість) - ЕОМ (пробіл) ї- до Контрольного І ТЕ4 - | ТЕ4 (сполука) - І ТЕ4 (пробіл))/| /ТЕ4 (загальна кількість) - І ТЕ4 (пробілі) «о де пробіл - рівень ЕОМ або І ТЕ4 за відсутності бусинок сефадексу, і загальна кількість - рівень ЕОМ або
ЇТЕ4 в присутності бусинок сефадексу. Значення ІС зо або ІСбо визначали за концентрацією сполуки, що специфічно інгібує ЕОМ або викид І ТЕ4 на 30 або 5095, відповідно.
Інгібування ()- і (-У-енантіомерами РОЕА ізоензимів і активації еозинофілу «
Для оцінки фармакології РОЕ4 ізоензиму(ів), які відповідають за активацію еозинофілу, ми підготували з с енантіомери, інгібітори РОЕ4 і порівняли ефективність інгібування цими енантіомерами активності РОЕ і активації еозинофілу. Дію РОЕ4 оцінювали, вимірюючи гідроліз їмкМ сСАМР індивідуальними людськими ;» рекомбінантними РОЕ4 ізозимами (РОЕ4А, 48, 4С або 40). Активацію еозинофілу оцінювали, вимірюючи викликаний бусинками сефадексу, вивільнення одержаного нейтротоксину еозинофілу (ЕОМ) і лейкотрієну Е4 в людській цільній крові. Таблиця 1 ілюструє порівняння впливу одного прикладу (-)- і (к)-енантіомерів на
Ге» активність індивідуального РОЕ4 Ізоензиму і вивільнення ЕМО і ЇЇ ТЕ4. /((ж)-Енантіомер ((5)-(-)-2-(4-фторфенокси)-М-(1-(4-метоксифеніл)етил|нікотинамід) в 22 рази більш сильний інгібітор РОЕ40О,
Ш- ніж (-)-енантіомер ((К) 2-(4-фторфенокси)-М-(/1-(4-метоксифеніл)етил|нікотинамід); однак, вони - приблизно -І еквівалентні у інгібуванні трьох ізозимів, наприклад, РОЕ4А, 4В і 4С. Важливо, що (т)-енантіомер в 20-37 рази більш ефективний проти ЕОМ і І ТЕ4 відповіді. Одержані результати показують, що різна ефективність (к)- і о (-Угенантіомерів по інгібуванню РОЕ4О ізоензиму ідентична до результатів по вивільненню еозинофілу "М ЕОМЛ ТЕ4, показуючи, що РОЕ40 ізозим виконує роль ключа в регулюванню еозинофілу. 8 1 вовною (м еозиногю хо або во мм, о Аве ям в ю бо
Включаючи вищезгаданий енантіомер було підготовлено 8 пар (жк) і (-У-енантіомерів. Ілюстрацією цього може бути Таблиця 2, в якій показана енантіоселективна ефективность цих сполук у інгібуванні РОЕ40 ізоензиму, і одержані результати добре узгоджується з результатами відповіді ЕОМ і І ТЕ4. бо Таблиця 2 дією на РОЕ і відповіддю ЕОМ. ТЕ4, 8 сполук, які мають ()- і (-У-енантіомери
Й 0 емовднвдь 10000 птвавідповідьо 70 Інгібування легеневого еозинофілу
Для оцінки ефективності цих сполук при дії на легені, ми використовували добре характеризуєму модель астми мавпи (Тигпег еї аЇ., Ат. У. Кезріг. Стії. Саге Мед. 149, 1153-1159, 1994). Дефект атопічного антигену мавпи Масаса їазсісціагіз викликає значний приток запальних клітин, що спостерігається в бронховалеолярній (ВАГ) рідині цих мавп протягом 4-24 годин і региструється антигенний відгук. В цій моделі, деякі сполуки цього винаходу вводили підшкірно, селективно інгібуючи РОЕ40 ізозим, що приводило до інгібування легеневого еозинофілу, причому проникнення в тканини було в межах 59-7695 і антигенний відгук реєструвався протягом 24 годин. Ці сполуки, однак, не діють на нейтрофіл або проникнення лімфоцитів, демонструючи селективне інгібування цими сполуками відгуку еозинофілу.
Інгібування продукування ТМЕ в ізольованих людських моноцитах
Здатність сполук формули І або їх фармацевтично прийнятних солей інгібувати продукування ТМЕ, а відповідно демонструвати, що вони ефективні при лікуванні хвороб, які викликані продукуванням ТМЕ показано в наступних дослідженнях іп міго:
Периферійну кров (100мл) від людей добровольців збирали і поміщали в етилендіамінтетраоцтову кислоту (ЕОТА). Ізолювали моноядерні клітини РІСОЇ І /Нурадце і промивали три рази в неповному НВЗ5. Клітини сч ресуспендували до кінцевої концентрації 1х105 клітин на мл в попередньо нагрітому ЕРМІ (що містив 595 ЕС5, (о) глутамін, пен/шаг і ністатин). Моноцити розміщували на 24 пластинах з концентрацією 1х109У клітин на 1.Омл.
Клітини інкубуеали при температурі 37"С (в атмосфері, що містила 595 діоксиду вуглецю) протягом 2 годин на жорстко закріплених пластинах, після чого клітини видаляли лагідним змиванням. Тестуємі сполуки (1Омл) ї- зо додавали до клітин при 34 концентраціях кожної і інкубували на протязі 1 години. До клітин додавали І Р5 (1Омл) з метою прискорення одержання результатів. Пластини інкубували на протязі ночі (18 годин) при і температурі 37"С. В кінці інкубаційного періоду було визначено вміст ТМЕ за допомогою методу сендвіча ЕІ ІЗА ї- (КО Опапійкіпе Кі). Визначено ІСво для кожної сполуки виходячи з лінійного аналізу регресу.
Масспектри вимірювали використовуючи ГО-МС, АМРІ, АРСІ або термоспрей методи. Всі "Н ЯМР. спектри в
Знімали на приладі з частотою 400 МГЦ. Ге)
ПРИГОТУВАННЯ 1 2-(4-Фторфенокси)нікотинова кислота
До перемішуємого розчину 4-фторфенолу (5,Ограм, 44,бммоль) в диметилформаміді (4Омл) при кімнатній температурі порціями додавали 6095 гідрид натрію (З,бграм, 89,О0ммоль) і перемішували на протязі ЗО хвилин. «
Порціями додавали 2-хлорнікотинову кислоту (7, грам, 45,Оммоль) і суміш кип'ятили із зворотнім холодильником й) с на протязі З годин. Розчин виливали в З0О0мл води і промивали діетиловим ефіром. Водний шар виливали в й 40Омл суміші лід/вода і підкислювали до рН З оцтовою кислотою. Одержаний залишок відділяли фільтруванням "» одержуючи майже білу тверду речовину (5,2г). Тпл. 180-1827С; МВ 233,21; МС (м/е)234 (М 1).
Сполуки описані в ПРИГОТУВАННЯХ 2-5 одержували відповідно до методики описаній в ПРИГОТУВАННІ 1 замінюючи 4-фторфенол відповідними спиртами. Час проведення реакції лежав в межах від 1 до 24 годин. (22) ПРИГОТУВАННЯ 2 -1 2-(3-Фторфенокси)нікотинова кислота МВ 233,21; МС (м/е) 233 (М.
ПРИГОТУВАННЯ З
- 2-(2,4-Дифторфенокси)нікотинова кислота МВ 251,19; МС (м/е) 252 (М"--1). с 20 ПРИГОТУВАННЯ 4 2-(3-Хлорфенокси)нікотинова кислота т МВ 249,65, МС (м/е) 250 (М 1).
ПРИГОТУВАННЯ 5 2-(3-Метоксифенокси)нікотинова кислота 59 МВ 245,23; МС (м/еє) 261 (М 18).
ГФ) ПРИГОТУВАННЯ 6 7 2-(Піридин-3-ілокси)нікотинова кислота
Розчин етилового естеру 2-(піридин-З-ілокси)нікотинової кислоти (0,419грам, 1,71ммоль) в етанолі (1Омл) і 1 М гідроксид натрію (4мл) кип'ятили із зворотнім холодильником на протязі 4 годин. Суміш виливали в 100мл бо води, підкислювали до рН 4 1М хлорводневою кислотою і концентрували під вакуумом одержуючи тверду речовину (0,643г), МВ 216,21; МС (м/е)217(М' 1),
Сполуки описані в ПРИГОТУВАННЯХ 7-22 одержували відповідно до методики описаній в ПРИГОТУВАННІ 6 замінюючи етиловий естер 2-(піридин-З-ілокси)нікотинової кислоти відповідними естерами. Час проведення ве реакції лежав в межах від 1 до 24 годин.
ПРИГОТУВАННЯ 7
2-(Б-Хлорпіридин-3-ілокси)нікотинова кислота МВ 250,65; МС (м/е) 251 (М -1).
ПРИГОТУВАННЯ 8 2-(3-Нітрофенокси)нікотинова кислота
Тпл. 172-174Т; МВ 260; МС (м/е) 261 (М"1). Елементний аналіз розраховано для С 42НаМоОв: С, 55,39; Н, 3,10; М, 10,77. Знайдено: С, 54,71; Н, 3,15; М, 10,65.
ПРИГОТУВАННЯ 9 2-(3-Ціанофенокси)нікотинова кислота Тпл. 220-2227С; МВ 240,22; МО (м/е) 240 (М).
ПРИГОТУВАННЯ 10 2-(3-Диметиламінофенокси)нікотинова кислота
МВ 258,27; МС (м/е) 259 (М 1).
ПРИГОТУВАННЯ 11 2-(3-АцетиламіноФенокси)нікотинова кислота
Тпл. 273-275"; МВ 272,26; МС (м/е) 273 (М -1).
ПРИГОТУВАННЯ 12 2-і 1 Н-Індол-4-ілокси)нікотинова кислота МВ 254;МС(м/е)255(М 7-1).
ПРИГОТУВАННЯ 13 2-(3-ТрифторметилФенокси)нікотинова кислота
Тпл. 148-1507"С; МВ 283,05; Елементний аналіз розраховано для С .3НаМОзЕз: С, 55,10, Н, 2,85, М, 4,95. 70 Знайдено: С, 54,71; Н, 2,51; М, 4,83.
ПРИГОТУВАННЯ 14 2-(3-Тетразол-1-ілфенокси)нікотинова кислота
Тпл. 185-1887С; МВ 283,2; МС (м/е) 282 (М'1). сч
ПРИГОТУВАННЯ 15 2-(3-Метилсульфанілфенокси)нікотинова кислота МВ 261,302; МС (м/е) 262 (М -1). і)
ПРИГОТУВАННЯ 16 2-(3-Ацетилфенокси)нікотинова кислота МВ 257,248; МС (м/е) 256 (М'1).
ПРИГОТУВАННЯ 17 - 2-(3-Трифторметоксифенокси)нікотинова кислота МВ 299,208; МС (м/е) 300 (М 1).
ПРИГОТУВАННЯ 18 со 2-(3,4-Дифторфенокси)нікотинова кислота -
МВ 251,20;МС(м/е)251 (М). їм
ПРИГОТУВАННЯ 19
Зо 2-(3,5-Дифторфенокси)нікотинова кислота МВ 251,20; МС (м/е) 252 (М"--1). ісе)
ПРИГОТУВАННЯ 20 2-(3-Фторфенокси)нікотинова кислота
Тпл. 135-137"С; Елементний аналіз розраховано для С 12НаМОзЕ: С, 61,79; Н, 3,46; М, 6,01. Знайдено: С, « 61,51; Н, 3,69; М, 5,78.
ПРИГОТУВАННЯ 21 З с 2-(Бензої/1,3|діоксол-5-ілокси)нікотинова кислота
Із» Тпл. 162-1642С; "Н ЯМР (ДМСО-а5) 5 6,0 (2Н, с), 6,5-8,3 (6Н, м).
ПРИГОТУВАННЯ 22 2-(3-Диметилкарбамоїлфенокси)-ІМ-І4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил)-нікотинова кислота
Фу що "Н ЯМР (ДМСО-а5) 5 2,88 (ЗН, с), 2,93 (ЗН, с), 7,08 (4Н, м), 7,42 (1Н, м), 8,22 (2Н, м).
ПРИГОТУВАННЯ 23 - Етиловий естер 2-(піридин-З-ілокси)нікотинової кислоти -І Розчин етилового естеру 2-хлорнікотинової кислоти (0,5Зграм, 2,85ммоль), карбонат цезію (2,326бграм, 6,7Зммоль) і піридин-3-ол (0,27 грам, 2,85ммоль) в диметилформаміді (2О0мл) нагрівали при 65"7С на протязі 10 о годин. Суміш виливали в З0бОмл води і екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстракти промивали водою і «М насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під вакуумом до одержання масла (0,55г). МВ 244,25; МС (м/е) 244 (М).
Сполуки описані в ПРИГОТУВАННЯХ 24-43 одержували відповідно до методики описаній в ПРИГОТУВАННІ 23 замінюючи піридин-3-ол відповідними спиртами. Час проведення реакції лежав в межах від 1 до 24 годин.
ПРИГОТУВАННЯ 24 (Ф, Етиловий естер 2-(5-хлорпіридин-З-ілокси)нікотинової кислоти ка Розчин етилового естеру 2-хлорнікотинової кислоти (2,07грам, 11,2ммоль), карбонат цезію (7,27грам, 22,Зммоль) і 5-хлор-3-піридинолу (1,45грам, 11,2ммоль) в сухому диметилформаміді (40мл) перемішували на бр протязі ночі при 9572. Суспензію охолоджували до кімнатної температури, виливали в воду і екстрагували діетиловим ефіром. Об'єднані органічні екстракти промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію і концентрували під вакуумом до одержання жовтувато-коричневої твердої речовини. Перекристалізовували з гексану одержуючи жовту тверду речовину (1,0г). Тпл. 65-697С;
Елементний аналіз розраховано для; С 43Н14СІМ»Оз: С, 56,03; Н, 3,98; М, 10,05. Знайдено: С, 56,14; Н, 65 4,04; М,10,16.
МВ 278,72; МС (м/е) 279(М 1).
ПРИГОТУВАННЯ 25
Етиловий естер 2-(З-нітрофенокси)нікотинової кислоти
Тпл. 70-72"; МВ 288,26; МС (м/е) 289 (М'1).
ПРИГОТУВАННЯ 26
Етиловий естер 2-(3-ціанофенокси)нікотинової кислоти
МВ 268; "Н ЯМР (СОСІ») 5 1,4 (ЗН, Т), 4,39 (2Н, к), 7,12-8,4 (7Н, м).
ПРИГОТУВАННЯ 27
Етиловий естер 2-(З-диметиламінофенокси)нікотинової кислоти МВ 286,33; МС (м/е) 287 (М 1).
ПРИГОТУВАННЯ 28
Етиловий естер 2-(4-ціанофенокси)нікотинової кислоти МВ 268; МС (м/е) 268 (М).
ПРИГОТУВАННЯ 29
Етиловий естер 2-(3-ацетиламінофенокси)нікотинової кислоти МВ 300,32; МС (м/е) 301 (М-1).
ПРИГОТУВАННЯ 30 т Етиловий естер 2-(3З-хлорфенокси)нікотинової кислоти
МВ 277,71; МС (м/е) 278 (М'1).
ПРИГОТУВАННЯ 31
Етиловий естер 2-(1Н-індол-4-ілокси)нікотинової кислоти
МВ 282; "Н ЯМР (ДМСО-а5) 5 5,9 (1 Н, с), 6,4-8,4 (7Н, м), 11,20 (1 Н, шо).
ПРИГОТУВАННЯ 32
Етиловий естер 2-(З-трифторметилфенокси)нікотинової кислоти
Тпл. 46-48"; МВ 311; МС (м/е) 312 (М 1).
ПРИГОТУВАННЯ 33 Га
Етиловий естер 2-(3З-тетразол-1-ілсренокси)нікотинової кислоти о
Тпл. 100-1022С; МВ 311,27; МС (м/е) 312 (М"-1).
ПРИГОТУВАННЯ 34
Етиловий естер 2-(3-Метилсульфанілфенокси)нікотинової кислоти
МВ 289,356; МС (м/е) 290 (М1). в.
ПРИГОТУВАННЯ 35 со
Етиловий естер 2-(3З-ацетилфенокси)нікотинової кислоти
МВ 285,302; МС (м/е) 286 (М'-1). -
ПРИГОТУВАННЯ 36 М
Етиловий естер 2-(З-трифторметоксифенокси)нікотинової кислоти
МВ 327,262; МС (м/е) 328 (М 1). і-й
ПРИГОТУВАННЯ 37
Етиловий естер 2-(3,4-дифторфенокси)нікотинової кислоти
МВ 279,26, МС (м/е) 279 (М). «
ПРИГОТУВАННЯ 38 з то Етиловий естер 2-(3,5-дифторфенокси)нікотинової кислоти с МВ 279,26; МС (м/е) 279 (М). :з» ПРИГОТУВАННЯ 39
Етиловий естер 2-(3-Фторфенокси)нікотинової кислоти
МВ 261,26; МС(м/е) 262 (М).
Ге» ПРИГОТУВАННЯ 40
Етиловий естер 2-(3-ціано-4-фторфенокси)нікотинової кислоти - МВ 286,28; МС (м/е) 286 (М). -І ПРИГОТУВАННЯ 41
Етиловий естер 2-(бензо|1,3)|діоксол-5-ілокси)нікотинової кислоти с МВ 287,Н ЯМР (ДМСО-сіє) 5 1,2 (ЗН, т), 4,30 (2Н, ю), 6,0 (2Н, с), 6,5-8,4 (6Н, м). "м ПРИГОТУВАННЯ 42
Етиловий естер 2-(3-диметилкарбамоілфенокси)нікотинової кислоти
ТН яЯМР (СОСІз) 5 1,36 (ЗН, т), 3,00 (ЗН, с), 3,07 (ЗН, с), 4,38 (2Н, ю), 7,06 (1Н, м), 7,19 (1Н, м), 25 7,24 (2Н, м), 7,42 (1Н, м), 8,24 (2Н, дд).
ГФ) ПРИГОТУВАННЯ 43
Етиловий естер 2-(3-Формілфенокси)нікотинової кислоти дк МВ 271,29; МС (м/е) 271 (М).
ПРИГОТУВАННЯ 44 60 Етиловий естер 2-хлорнікотинової кислоти
До розчину 2-хлорнікотинової кислоти (12,5г) в етанолі (250мл) по краплям додавали тієнілхлорид (5,77мл) і суміш кип'ятили із зворотнім холодильником на протязі 1,5 годин. Суміш концентрували під вакуумом відганяючи етанол і розводили З0Омл води. До розчину додавали твердий бікарбонат натрію для одержання розчину з рН 8,0. Одержаний розчин екстрагували етилацетатом, промивали водою, насиченим розчином бо бікарбонату натрію, водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма»5О»), фільтрували і концентрували одержуючи жовту рідину (10,0г). МВ 185,61; МС (м/е) 185 (М).
ПРИГОТУВАННЯ 45 2-(4-Ціанофенокси)нікотинова кислота
Розчин метилового естеру 2-(4-ціанофенокси)нікотинової кислоти (0,200Ограм, 0,787ммоль) в тетрагідрофурані (Змл) і 1М ГОН.НьЬО (1,97мл) перемішували на протязі ночі. Суміш розводили 25мл води, підкислювали до рН 1 2М хлорводневою кислотою і фільтрували одержуючи білу тверду речовину (0,144г). МВ 240; "Н ЯМР (ДМСО-95) 5 7,2 (ЗН, м), 7,90 (2Н, м), 8,35 (2Н,м), 13,5 (1Н,шо).
Сполуку описану в ПРИГОТУВАННІ 46 одержували відповідно до методики описаній в ПРИГОТУВАННІ 45 70 замінюючи метиловий естер 2-(4-ціанофенокси)нікотинової кислоти відповідним естером. Час проведення реакції лежав в межах від 1 до 24 годин.
ПРИГОТУВАННЯ 46 2-(3-иіано-4-фторфенокси)нікотинова-кислота
МВ 258,22; МС (м/е) 258,257 (М).
ПРИГОТУВАННЯ 47 2-(4-Амінометилфеніл)пропан-2-ол
До перемішуємого розчину / 4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензонітрилу (20,97, 0,1Змоль) в сухому тетрагидрофурані (З0Омл) при 09 повільно по краплям додавали 1,0М літійалюмогідриду в тетрагідрофурані (388мл, 0,39моль). Суміш кип'ятили із зворотні холодильником на протязі 30 хвилин і потім охолоджували до 07С 720 | повільно по краплям додавали метанол (5Омл). Суміш концентрували під вакуумом до половини об'єму і розводили хлороформом (1200Омл) і надалі промивали водою (300 мл). Одержану суспензію фільтрували крізь
Целіт і фільтрат відділяли. Органічний екстракт сушили над Мо5О 5 і концентрували одержуючи 16,2г світло-жовтої твердої речовини з Тпл. 64-6"С. ЯМР (СОСІз) 5: 7,45 (д, 2Н), 7,26 (д, 2Н), 3,83 (с, 2Н), 1,57 (с, 6Н), ГО-МС (м/е, 95): 164 (М, 15), 150 (80), 132 (75), 106 (100). см
ПРИГОТУВАННЯ 48 о
Метиловий естер 2-(4-ціанофеокси)нікотинової кислоти
Розчин етилового естеру 2-(4-ціанофенокси)нікотинової кислоти (0,9Ограм, 2,44ммоль) в метанолі (1Омл) і карбонат калію (1,01грам, 7,33ммоль) кип'ятили із зворотнім холодильником на протязі 20 хвилин. Суміш чн зо Возводили 10Омл води, підкислювали до рН 1 і фільтрували одержуючи тверду речовину (0,200г). МВ 254; МС (м/е) 254 (МУ. і,
ПРИГОТУВАННЯ 49 М 2-(3-Хлорфенокси)нікотинамід
Розчин 2-(3-хлорфенокси)нікотинонітрилу (7,81грам, 33,9ммоль), З9о пероксид водню (19О0мл, 16б9ммоль) і -
Зв З07о гідроксид калію (ЗВОмл, З,39ммоль) в етанолі (100мл) перемішували на протязі ночі при температури 7070. «я
Суміш концентрували до 25Омл і охолоджували до 0"С. Твердий залишок відділяли фільтруванням, розчиняли в етилацетаті, сушили над сульфатом магнію і концентрували одержуючи білу тверду речовину (6,51г), Тпл. 225-2287С; МВ 248,67; МС (м/е) 250 (М 1). «
ПРИГОТУВАННЯ 50 2-(3-ХлорФенокси)нікотинонітрил - с Розчин 2-хлорнікотинонітрилу (5,Ограм, 36б,їммоль), карбонат цезію (23,5грам, 72,2ммоль) і З-хлорфенол ц (4,65грам, З36б,1ммоль) в диметилформаміді (10Омл) нагрівали на протязі ночі при температурі 80"С. Суміш "» охолоджували і виливали в 500мл води і екстрагували діетиловим ефіром. Об'єднані екстракти промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і
Концентрували одержуючи білу тверду речовину (8,21г), Тпл. 88-90"С; Елементний аналіз розраховано для
Ге») С12Н7М2ОСІ: С, 62,49; Н, 3,06; М, 12,15, Знайдено: С, 62,43; Н, 3,00; М, 12,13.
ПРИГОТУВАННЯ 51 2-(4-Фторфенокси)піридин-3-іламін -І До розчину 2-(4-фторфенокси)-3-нітро-піридину (З,0Ограм, 12,81ммоль) в етилацетаті (10Омл) додавали 1090 паладій на вугіллі (0,600г). Одержану суміш перемішували під тиском водню 5БОпсі на протязі 1 години.
Мамі Каталізатор відділяли фільтруванням і розчин концентрували одержуючи білу тверду речовину (2,49г), Тпл. що 92-942С; МВ 204,20; МС (м/е) 204 (М).
Сполуку описану в ПРИГОТУВАННІ 52 одержували відповідно до методики описаній в ПРИГОТУВАННІ 51 замінюючи 2-(4-фторфенокси)-3-нітропіридин відповідним нітропохідним. Час проведення реакції лежав в межах
Від 1 до 24 годин. о ПРИГОТУВАННЯ 52 2-(Піридин-3-ілокси)піридин-3-іламін о МВ187;МС(м/е)188(М 71).
ПРИГОТУВАННЯ 53 60 2-(4-Фторфенокси)-3З-нітропіридин
Розчин 2-хлор-3-нітропіридину (5,Ограм, 31,54ммоль), карбонат цезію (25,7грам, 78,85ммоль) і 4-фторфенол (3,вграм, 34,69ммоль) в диметилформаміді (85мл) перемішували при кімнатній температурі на протязі 2 годин.
Суміш розводили 250мл води і екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстракти промивали 1 Н Масон, водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма»зО), фільтрували і концентрували одержуючи бо жовту тверду речовину (7,16г), Тпл. 87-89Х; МВ 234,1; МС (м/е) 234 (М).
Сполуку описану в ПРИГОТУВАННІ 54 одержували відповідно до методики описаній в ПРИГОТУВАННІ 53 замінюючи 4-фторфенол відповідним спиртом. Час проведення реакції лежав в межах від 1 до 24 годин.
ПРИГОТУВАННЯ 54 2-(Піридин-З-ілокси)-З-нітропіридин
МВ 217,186;МС (м/е) 218 (М'-1).
ПРИГОТУВАННЯ 55 2-(3-Хлорфенокси)піридин-3-карбальдегід
До розчину метилсульфоксиду (0,2Змл, З, Зммоль) і метиленхлориду (1Омл) при температурі -707С по 70 краплям на протязі 5 хвилин додавали оксалілхлорид (0,20мл, 2,Зммоль) і суміш перемішували 1 годину. Розчин (2-(З-хлорфенокси)піридин-3-іл|метанолу (0,39грам, 1,7ммоль) в метиленхлориді (1Омл) додавали по краплям до перемішуємо! суміші і одержану суміш перемішували при температурі -70"С ще 1 годину. Суміш нагрівали до температури -357"С на 15 хвилин і знову охолоджували до -70"С, додавали триетиламін (1,15мл, 8,Зммоль) і суміш нагрівали до 0"С. Суміш розводили 20мл метиленхлориду, промивали насиченим розчином 75 гідрокарбонату натрію і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма250,), фільтрували і концентрували одержуючи оранжеве масло, яке очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи в якості елюенту суміш 1/3 етилацетат/ гексан одержуючи жовте масло (0,180г). МВ 233,65; МС (м/е) 234 (М 1).
Сполуку описану в ПРИГОТУВАННІ 56 одержували відповідно до методики описаній в ПРИГОТУВАННІ 55 замінюючи (2-(З-хлорфенокси)піридин-3-іл)метанол відповідним спиртом. Час проведення реакції лежав в межах 20 від 1 до 24 годин.
ПРИГОТУВАННЯ 56 2-(Піридин-3-ілокси)піридин-3-карбальдегід
МВ 200,20; МС (м/е) 201 (М'"1).
ПРИГОТУВАННЯ 57 с 25 (2-(3-Хлорфенокси)піридин-3-іл|метанол о
До розчину етилового естеру 2-(3-хлорфенокси)нікотинової кислоти (0,5г) і тетрагідрофурану (1Омл) при температурі 0О"С додавали двома порціями літійалюмогідрид (0,4г) і перемішували на протязі ЗО хвилин. Розчин нагрівали до кімнатної температури і перемішували на протязі ночі. Суміш гасили 1М гідроксидом натрію (0,5мл) і розводили водою. Суміш фільтрували крізь целіт, який потім промивали етилацетатом екстрагуючи продукт. о 30 Об'єднані екстракти промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом со магнію, фільтрували і концентрували одержуючи масло (0,39г). МВ 235,67; МС (м/е)236(М 7-1).
Сполуку описану в ПРИГОТУВАННІ 58 одержували відповідно до методики описаній в ПРИГОТУВАННІ 57 в. замінюючи етиловий естер 2-(3-хлорфенокси)нікотинової кислоти відповідним естером. Час проведення реакції М лежав в межах від 1 до 24 годин. 3о ПРИГОТУВАННЯ 58 ісе) (2-(Піридин-З-ілокси)піридин-З-іл|метанол
МВ 202,21; МС (м/е) 203 (М 1).
ПРИГОТУВАННЯ 59 « 1-Тетразол-1-іл-фенол - 70 До розчину 1-(3-бензилоксифеніл)-1Н-тетразолу (0,640грам, 2,54ммоль) в етанолі (15мл) додавали 1095 с паладій на вугіллі («0,100г). Цей розчин перемішували під тиском водню усю ніч. Каталізатор відділяли з фільтруванням і розчин концентрували, одержуючи білу тверду речовину (0,364г). Тпл. 171-1727С; МВ 162,12;
МС (м/е) 163 (М 1).
ПРИГОТУВАННЯ 60 бо 1-(3-Бензилоксифеніл)-1Н-тетразол
До розчину З3-бензилоксифеніламіну (1,5Ограм, 7,5З3ммоль) і оцтової кислоти (1бмл) при 707"С додавали -і розчин етилортоформіату (1,116г, 7,5З3ммоль) в оцтовій кислоті (4мл) і перемішували на протязі 4 годин. До -1 розчину двома порціями додавали азид натрію (1,468г, 22,б6ммоль) і одержану суміш перемішували на протязі 20 годин при температурі 70"С. Суміш екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали (95) насиченим розчином гідрокарбонату натрію і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма»ЗО»,, «м фільтрували і концентрували. Продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі використовуючи в якості елюенту суміш 3/1 гексан/етилацетат одержуючи білі кристали (0,650г). Тпл. 85-867С;
МВ 252,25; МС (м/е) 252,8 (М).
ПРИГОТУВАННЯ 61
З-Метилсульфанілсренол (Ф. Крізь оцтову кислоту (200мл) охолоджену до -50"С пропускали газоподібний НВг (20г). Додавали ко м-метоксифенілметилсульфід (20грам, 130ммоль) і 4895 водний розчин НВг (1Омл) і суміш кип'ятили із зворотнім холодильником З години. Оцтову кислоту відділяли і масло, що залишалося виливали в 150мл льодяної води. во Одержану суміш екстрагували діетиловим ефіром. Об'єднані екстракти промивали 1595 розчином КОН, підкислювали концентрованою хлорводневою кислотою і екстрагували діетиловим ефіром. Об'єднані екстракти сушили над Ма»ЗО)5, фільтрували і концентрували одержуючи масло (11,5г). МВ 140,205; МС (м/е) 141 (М'1).
ПРИГОТУВАННЯ 62 1-Метокси-3-метилсульфанілбензол 65 До суспензії магнію (7,2грам, 29бммоль) і йоду (100мл) в діетиловому ефірі (25О0мл) повільно додавали м-броманізол (47,Ограм, 250ммоль) при спонтанному кипінні. До одержаної суміші додавали метилдисульфід
(16б,Ограм, 1ббммоль) і перемішували 1 годину. До суміші додавали розчин води (10Омл) і концентрованої хлорводневої кислоти (ЗОмл) і суміш охолоджували. Шари розділяли і водну фазу екстрагували діетиловим ефіром. Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували до масла, яке очищали перегонкою (20мм На) при 130-1357С. (23,5Гг).
ПРИГОТУВАННЯ 63
Етиловий естер 2-(піридин-3-ілметокси)нікотинової кислоти
До розчину піридин-3-ілметанолу (0,59грам, 5,4ммоль) в диметилформаміді (20мл) додавали гідрид натрію (0,259грам, 6,5ммоль) і перемішували 30 хвилин. Етиловий естер 2-хлорнікотинової кислоти (1,Ограм, 5,4мМмоль) 7/0 додавали через шприц до одержаного розчину і перемішували на протязі ночі при кімнатній температурі. Суміш розводили водою (15Омл) і екстрагували діетиловим ефіром і етилацетатом. Об'єднані екстракти промивали 1М
Маон, водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма»ЗО»), фільтрували і концентрували одержуючи масло (1,3г). МВ 258,28; МС (м/е) 259 (М"--1).
ПРИГОТУВАННЯ 64 2-(3-Метоксикарбонілфенокси)нікотинова кислота
До розчину бензилового естеру 2-(3-метоксикарбонілфенокси)нікотинової кислоти (1,1г) в метанолі (15мл) і етилацетаті (15мл) додавали 1095 паладій на вугіллі (0,2г). Одержану суміш перемішували при тиску водню Зопсі на протязі 2 годин. Каталізатор відділяли фільтруванням і розчин концентрували одержуючи тверду речовину, яку розтирали з сумішшю метиленхлорид/ гексан, одержуючи тверду білу речовину (0,630г). МВ 273,26; МС (м/е) 20. 274 (М).
ПРИГОТУВАННЯ 65
Бензиловий естер 2-(3-метоксикарбонілфенокси)нікотинової кислоти Крізь розчин бензилового естеру 2-(3-йодфенокси)нікотинової кислоти (1,7грам, 3,94ммоль), аррї (0,131грам, О,24ммоль), РЯК(ОАс)» (0,027грам,
О,12ммоль) і триетиламіну (0,797грам, 7,9ммоль) в метанолі (1Омл) пропускали монооксид вуглецю протягом 5 с хвилин. Суміш нагрівали при 60"С на протязі 4 годин, виливали в 200мл води і екстрагували діетиловим ефіром. о
Об'єднані екстракти промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували одержуючи масло, яке очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту 2595 етилацетат/гексан (1,2г). МВ 363,39; МС (м/е) 364 (М 7-1).
ПРИГОТУВАННЯ 66 -
Бензиловий естер 2-(3-йодфенокси)нікотинової кислоти со
Розчин бензилового естеру 2-хлорнікотинової кислоти (1,7грам, 6,8бммоль), карбонат цезію (4,5грам, 13,7ммоль) і З-йодфенол (1,7грам, 7,54ммоль) в диметилформаміді (2О0мл) перемішували при температурі ї- 70-80" на протязі 2 годин. Суміш виливали вібОмл води і екстрагували діетиловим ефіром. Об'єднані екстракти їч- промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували одержуючи масло, яке очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, (Се) використовуючи в якості елюенту 3095 етилацетат/гексан (2,32г). МВ 431,24; МС (м/е) 432 (М 1).
ПРИГОТУВАННЯ 67
Бензиловий естер 2-хлорнікотинової кислоти «
Розчин 2-хлорнікотинової кислоти (З3,Ограм, 19,Оммоль), карбонат калію (6б,5грам, 48,О0ммоль) і бензилбромід (2,вмл, 24,0ммоль) в диметилформаміді (20мл) перемішували при кімнатній температурі на протязі ночі. Суміш З с виливали в 200мл води і екстрагували діетиловим ефіром. Об'єднані екстракти промивали водою і насиченим "» водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували одержуючи " масло, яке очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту 1090 етилацетат/ гексан (2,8г). МВ 247,69; МС (м/е) 247 (М). 15 ПРИГОТУВАННЯ 68 б С-(5-Хлорфуран-2-іл)метиламін -І До розчину 5-хлорфуран-2-карбальдегідоксиму (1,3в8грам, 9У,бммоль) в тетрагідрофурані (ЗОмл) по краплям додавали 1,0М літійалюмогідрид (2імл, 21ммоль) і суміш кип'ятили із зворотнім холодильником 30 хвилин. 7 Суміш охолоджували до 0"С і гасили 5мл метанолу і 5мл насиченого розчину МНАСІ. Суміш виливали в 150мл оз 20 води і екстрагували діетиловим ефіром. Об'єднані екстракти промивали водою і насиченим водним розчином . хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи масло (0,403 г). МВ з 131,57; МС(м/е) 130/131 (М.
Сполуки описані в ПРИГОТУВАННІ 69-71 одержували відповідно до методики описаній в ПРИГОТУВАННІ 68 замінюючи оксим 5-хлорфуран-2-карбальдегіду відповідним оксимом. Час проведення реакції лежав в межах від 59 1 до 24 годин.
ГФ) ПРИГОТУВАННЯ 69 7 С-(5-Метилфуран-2-іл)уметиламін
МВ 111,16; Ме(м/е) 111 (М). во ПРИГОТУВАННЯ 70
С-(4-Хлортіофен-2-іл)уметиламін МВ 147,64.
ПРИГОТУВАННЯ 71
С-Триазол-2-ілметиламін МВ 114,19.
ПРИГОТУВАННЯ 72 65 5-Хлорфуран-2-карбальдегідоксим
До розчину 5-хлорфуран-2-карбальдегіду (1,3грам, 9,9бммоль) і МаОАс (1,8грам, 21,9ммоль) в метиленхлориді (ЗОмл) і води (ЗОмл) додавали МНоОНЬеНСЇ (0,761грам, 10,9бммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі на протязі ночі. Суміш виливали в 150мл води і екстрагували діетиловим ефіром.
Об'єднані екстракти промивали вод і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували одержуючи тверду речовину (1,38г). МВ 145,55; МС (м/е) 145/147 (М).
Сполуки описані в ПРИГОТУВАННІ 73-75 одержували відповідно до методики описаній в ПРИГОТУВАННІ 72 замінюючи 5-хлорфуран-2-карбальдегід відповідним альдегідом. Час проведення реакції лежав у межах від 1 до 24 годин.
ПРИГОТУВАННЯ 73 70 5-Метилфуран-2-карбальдегідоксим
Суміш Е/7 ізомерів; МВ 125,11; "Н ЯМР (СОСІз) 5 2,32 (ЗН, с), 6,03 (1Н, д), 6,12 (1Н, д), 6,0 (2Н, ос), 6,48 (1Н, д), 7,22 (1Н, д), 7,42 (1Н, с), 7,91 (1Н, с).
ПРИГОТУВАННЯ 74 4-Хлортіофен-2-карбальдегідоксим МВ 161,62.
ПРИГОТУВАННЯ 75
Тіазол-2-карбальдегідоксим МВ 128,17.
ПРИГОТУВАННЯ 76 5-Хлорфуран-2-карбальдегід
Розчин 5-нітрофуран-2-карбальдегіду (14,1г) в концентрованій хлорводневій кислоті (бОмл) випарювали до -150мл. Суміш виливали ві5Омл води і екстрагували діетиловим ефіром. Об'єднані екстракти промивали насиченим МанНнсСОз, водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували одержуючи масло, яке очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту суміш 2095 етилацетат/гексан, одержуючи білу тверду речовину (1,3г). МВ 130,53; МС (м/е) 129/131 (М'1). сч 29 ПРИГОТУВАННЯ 77 о 2,4,6-Трифтор-бензиламін
Розчин 2-бромметил-1,3,5-трифторбензолу (2,0г,8,Оммоль) і НМТА (3,Тграм, 22,2ммоль) в хлороформі (З5мл) кип'ятили із зворотнім холодильником на протязі 18 годин. Залишок, що утворився відділяли фільтруванням і до нього додавали метанол (1Омл), воду (бмл) і концентровану хлорводневу кислоту (бмл) і одержану суміш - кип'ятили із зворотнім холодильником на протязі 4 годин. Суміш виливали в 200мл води і промивали діетиловим со ефіром. Водний шар підлуговували 5М розчином гідроксиду натрію і екстрагували діетиловим ефіром. Об'єднані екстракти промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, - фільтрували і концентрували, одержуючи масло, яке отверділо при стоянні (1,32г). МВ 161,14; МС (м/е) 145 - зв (М/Н). (Се)
Сполуки описані в ПРИГОТУВАННІ 78-79 одержували відповідно до методики описаній в ПРИГОТУВАННІ 77 замінюючи 2-бромметил-1,3,5-трифторбензол відповідним бензолом. Час проведення реакції лежав у межах від 1 до 24 годин.
ПРИГОТУВАННЯ 78 « 20 С-(5-ХлортіоФен-2-іл)уметиламін -о с МВ 147,64; МС (м/е) 147 (М).
ПРИГОТУВАННЯ 79 ; т С-(3,5-Дихлортіофен-2-іл)метиламін
МВ 182,08; МС (м/е) 181-186 (М).
ПРИГОТУВАННЯ 80
Ге») С-(3,4-Дихлортіофен-2-іл)метиламін
До розчину аміду З3,4-дихлортіофен-2-карбонової кислоти (0,640Ограм, З,Зммоль) в тетрагідрофурані (20мл) по і краплям додавали 1,0М літійалюмогідрид (Умл, 7ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі -і протягом ЗО хвилин. Суміш охолоджували до 0"С і гасили Змл метанолу і додавали по краплям 5мл МН Асі.
Суміш виливали в 100мл води і екстрагували діетиловим ефіром. Одержану суміш фільтрували крізь целіт. о Об'єднані екстракти промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом "І магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи масло, яке очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту суміш 595 метанол/метиленхлорид, одержуючи масло (0,335г). МВ 182,08; "Н ЯМР (СОСІз) 5 4,01 (2Н, с), 7,09(1 Н, с).
Сполуки описані в ПРИГОТУВАННІ 81-88 одержували відповідно до методики описаній в ПРИГОТУВАННІ 80 о замінюючи амід 3,4-дихлортіофен-2-карбонової кислоти відповідним амідом. Час проведення реакції лежав у межах від 1 до 24 годин. ко ПРИГОТУВАННЯ 81
С-(3-Хлортіофен-2-іл)метиламін бо МВ 147,64; "Н ЯМР (СОСІ»з) 5 3,99 (2Н, с), 6,86 (1Н, д), 7,16 (1Н, д).
ПРИГОТУВАННЯ 82
С-Бензо|БІтіофен-2-іл-метиламін
МВ 163,26; МС(м/е) 163 (М).
ПРИГОТУВАННЯ 83 бо С-(5-Трифторметилтіофен-2-іл)метиламін
МВ 181,20; МС (М/бв) 181 (МУ).
ПРИГОТУВАННЯ 84 2-(5-АмінометилтіоФен-2-іл)пропан-2-ол
МВ 171,29.
ПРИГОТУВАННЯ 85 2-(5-Амінометил-З-хлортіофен-2-іл)пропан-2-ол
МВ 205,73; "Н ЯМР (СОСІ»з) 5 1,69 (ВН, с), 3,92 (2Н, с), 6,69 (1 Н, с).
ПРИГОТУВАННЯ 86 2-(5-Амінометилфуран-2-іл)пропан-2-ол
МВ 155,22; "Н ЯМР (СОСІ»з) 5 1,56 (6Н, с), 3,77 (2Н, с), 6,02 (1Н, д), 6,06 (1Н, д).
ПРИГОТУВАННЯ 87 3-(5-Амінометилтіофен-2-іл)пентан-3-ол
МВ 199,35; "Н ЯМР (СОСІ»з) 5 0,85 (6Н, Т), 1,82 (4Н, ю), 3,97 (2Н, с), 6,67 (1Н, д), 6,73 (1 Н, д). 79 ПРИГОТУВАННЯ 88 2-(5-Амінометил-4-хлортіофен-2-іл)упропан-2-ол
МВ 205,73; Н ЯМР (СОСІ»з) 5 1,60 (6Н, с), 3,92 (2Н, с), 6,71 (1Н, с).
ПРИГОТУВАННЯ 89
Амід 3,4-Дихлортіофен-2-карбонової кислоти
До перемішуємої суспензії 3,4-дихлортіофен-2-карбонової кислоти (1,Ограм, 5,08ммоль) в метиленхлориді (20мл) і диметилформаміді (О0,2мл) додавали тієнілхлорид (1,9мл, 25,3ммоль) і суміш кип'ятили із зворотнім холодильником протягом З годин. Суміш концентрували одержуючи масло. Масло переносили в метиленхлорид (15мл), охолоджували до 0"С і на протязі 5 хвилин крізь одержаний розчин пропускали МН з після чого суміш сч перемішували 20 хвилин. Суміш розводили метиленхлоридом (15О0мл) промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували одержуючи тверду (8) речовину, яку очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту суміш 2,596 метанол/метиленхлорид, одержуючи тверду речовину, яку потім розтирали з метиленхлоридом одержуючи білу тверду речовину (0,475г). МВ 196,06; МС (м/е) 195/197 (МУ). че
Сполуки описані в ПРИГОТУВАННІ 90-92 одержували відповідно до методики описаній в ПРИГОТУВАННІ 89 замінюючи 3,4-дихлортіофен-2-карбонову кислоту відповідною кислотою. Час проведення реакції лежав у межах Ше від 1 до 24 годин. че
ПРИГОТУВАННЯ 90
З-Хлортіофен-2-карбамід -
МВ 161; МС (м/е) 161 «я 5-Трифторметилтіофен-2-карбамід
МВ 195,18; МС (м/е) 196 (М 1).
ПРИГОТУВАННЯ 92 « 5-(1-Пдрокси-1 -метил етилфуран-2-карбамід
МВ 169,18; "Н ЯМР (ДМСО-45) 5 1,40 (6Н, с), 5,20 (1Н, д), 6,26 (1Н, д), 6,93 (1Н, д), 7,24 (1Н, шо), - с 7,58(1 Н, ше). ч ПРИГОТУВАННЯ 93 » 4-(2,2,2-ТрифторетоксиЧбензиламін
До розчину 4-(2,2,2-трифторетокси)бензонітрилу (0,5грам, 2,48ммоль) в тетрагідрофурані (1Омл) додавали 1,0М літійалюмогідрид (6б,2мл, 6б,2ммоль) і суміш кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 40 хвилин. (о) Суміш охолоджували до 0"С і гасили 5мл метанолу, який додавали по краплям, і розводили насиченим розчином - МНАСІ (5Омл). Суміш екстрагували діетиловим ефіром. Об'єднані екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували одержуючи масло, яке - очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту суміш 590 2) 20 метанол/метиленхлорид, одержуючи масло (0,230г). МВ 205,18; МС (м/е) 206(М 7-1).
Сполуки описані в ПРИГОТУВАННІ 94-106 одержували відповідно до методики описаній в ПРИГОТУВАННІ "М 93 замінюючи 4-(2,2,2-трифторетокси)бензонітрил відповідним бензонітрилом. Час проведення реакції лежав у межах від 1 до 24 годин.
ПРИГОТУВАННЯ 94 59 4-Дифторметокси-бензиламін
ГФ) МВ 173,18; "Н ЯМР (СОСІЗз): 5 3,85 (2Н, с), 6,48 (1Н, Т), 7,09 (2Н, м), 7,30 (2 Н, м). з ПРИГОТУВАННЯ 95
С-(1 Н-Індол-5-іл)уметиламін
МВ 146,21; МС (м/е) 1 60 ТН ЯМР (СОСІз): 5 6,47 (м, 1Н), 6,26 (м, 1Н), 3,91 (м, 2Н). ГО-МС (м/е, 96) 131 (М, 100).
ПРИГОТУВАННЯ 97 4-Амінометил-2,6-дитретбутилФенол
МВ 235; МС (м/е) 235 (М). 65 ПРИГОТУВАННЯ 98 2.3-Дифтор-бензиламін МВ 143,14.
ПРИГОТУВАННЯ 99 2-(4-Амінометил-2-хлорфеніл)пропан-2-ол МВ 199,70; МС (м/е) 199/201 (М).
ПРИГОТУВАННЯ 100 2-(4-Амінометил-З-хлорфеніл)пропан-2-ол
МВ 199,70; МС (м/е) 198/200 (М"--1). "Н ЯМР (СОСІз): 5 1,54 (6Н, с), 3,89 (2Н, с), 7,31 (2Н, м), 7,48(1 Нд).
ПРИГОТУВАННЯ 101 1-4-АмінометилФеніл)циклобутанол МВ 177,27; МС (м/е, 905) 177 (МІ 3), 160 (45), 148 (100).
ПРИГОТУВАННЯ 102 1 -(4-Амінометилфеніл )проп-2-ін-1ї -ол МВ 161,22; МС (м/е, 905) 160(М", 15), 115 (20), 70 106 (100).
ПРИГОТУВАННЯ 103 4-(2-Метил-|(1,31діоксолан-2-іл/убензиламін МВ 193,248; МС (м/е) 178 (М"-МН»3).
ПРИГОТУВАННЯ 104
С-(1,4-Діоксаспіро|4,51дек-8-іл)уметиламін МВ 171,241; МС (м/е) 172-(М7-1).
ПРИГОТУВАННЯ 105 1--4-Амінометилфеніл)етанол МВ 151,21; МС (м/е) 152 (М --1).
ПРИГОТУВАННЯ 106 2-(4-Амінометил-3-фторфеніл)пропан-2-ол. "НН ЯМР (СОСІ3): 6 1,54 (6Н, с), 3,89 (2Н, с), 7,30 (2Н, м), 7,48 (1Н, с).
ПРИГОТУВАННЯ 107 4-(1-Гідрокси-1-метилетил)бензонітрил
До перемішуємого розчину 4-ціаноацетофенону (49,5г, О,З4моль) в сухому тетрагідрофурані (400мл) при температурі -78"С по краплям додавали 3,0М метилмагнійхлорид (150мл, 0,45моль). Суміш після чого повільно сч нагрівали до 07С близько 3,5 годин і потім гасили метанолом (8Омл), додаючи його по краплям. Суміш виливали у воду (1000мл) і підкислювали до рН-3 щавлевою кислотою і потім екстрагували етилацетатом (2х50Омл). (о)
Об'єднані органічні екстракти промивали водою (2х100мл), насиченим водним розчином хлориду натрію (100мл), сушили (Ма5О);) і потім концентрували під вакуумом одержуючи білий залишок, яке очищали флеш-хроматографією на силікагелі, використовуючи в якості елюенту суміш 2095 етилацетат/гексан, одержуючи чн 13,5г чистого масла, яке отверділо при стоянні. Тпл. 45-77.
ПРИГОТУВАННЯ 108 со 4-(2.2,2-Трифторетокси)бензонітрил їч-
До розчину 4-ціанофенолу (5,Ограм, 42, О0ммоль) в НМРТ (40мл) додавали гідрид натрію (1,б8грам, 42,0ммоль) і перемішували на протязі 15 хвилин при кімнатній температурі. За допомогою шприца до суміші і - з5 додавали 2,2,2--трифторетилметансульфонат (8,98грам, 50,4ммоль) і суміш перемішували при 1407С на протязі «со ночі. Суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили ЗООмл льодяної води і 5Омл 2М хлорводневої кислоти і екстрагували діетиловим ефіром. Об'єднані екстракти промивали водою, 1М гідроксидом натрію і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над МазоО), фільтрували і концентрували, одержуючи масло, яке очищали флеш-хроматографією на силікагелі, використовуючи в якості елюенту суміш 2590 « 20 діетиловий ефір/гексан, одержуючи масло (2,68г). Синтез 727 (1980). ш-в
ПРИГОТУВАННЯ 109 с 1-(5-ХлортіоФфен-2-іл)етиламін :з» Розчин 1-(5-хлортіофен-2-іл)летанону (5,Ограм, 31,0ммоль) в формаміді (бмл, 150, О0ммоль) перемішували при температурі 1607"С протягом 18 годин. Суміш виливали в 200мл води і екстрагували діетиловим ефіром. 415 Об'єднані екстракти промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом б магнію, фільтрували і концентрували одержуючи масло, яке очищали флеш-хроматографією на силікагелі, використовуючи в якості елюенту суміш 2095 етилацетат/ гексан, одержуючи масло. Масло переносили в 26 мл - 6М Маон, 20мл метанолу і 5мл тетрагідрофурану і суміш кип'ятили із зворотнім холодильником протягом трьох - годин. Суміш виливали в 200мл води і екстрагували діетиловим ефіром. Об'єднані екстракти концентрували, 5ор одержуючи темне масло (2,3г). МВ 161,67; МС (м/е) 161 (МУ. і Сполуки описані в ПРИГОТУВАННІ 110-111 одержували відповідно до методики описаній в ПРИГОТУВАННІ "М 109 замінюючи 1-(5-хлортіофен-2-іл)їетанон відповідним альдегідом або кетоном. Час проведення реакції лежав у межах від 1 до 24 годин.
ПРИГОТУВАННЯ 110
С-(5-Метилтіофен-2-іл)уметиламін
МВ 127,23; МС (м/е) 127 (М). о ПРИГОТУВАННЯ 111 ко С-(3-Метилтіофен-2-іл)уметиламін
МВ 127,23; МС (м/е) 127 (М). 60 ПРИГОТУВАННЯ 112 5-Амінометил-1,3-дигідроіндол-2-он
До розчину 2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-карбонітрилу (1,3г) в метанолі (ЗОмл) додавали 1095 РЮ» (0,200г). Одержану суміш перемішували при тиску водню 44псі на протязі ночі. Каталізатор відділяли фільтруванням і суміш сушили над сульфатом натрію. Розчин концентрували під вакуумом одержуючи жовту 65 тверду речовину (1,1г). МВ 162; МС (м/е) 162 (М).
ПРИГОТУВАННЯ 113
2-Оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-карбонітрил
Розчин 3,3-дибром-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-карбонітрилу (10,б5грам, 33,3ммоль) і 7п пил (22,Ограм, 338,5ммоль) в оцтовій кислоті (250мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 45 хвилин. Суміш фільтрували крізь целіт і концентрували досуха. Одержане масло розводили ЗООмл води і екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстракти промивали 1М гідроксидом натрію і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували одержуючи білу тверду речовину (1,9г). МВ 158.
ПРИГОТУВАННЯ 114 70 3,3-Дибром-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-карбонітрил
До розчину 1Н-Індол-5-карбонітрилу (5,Ограм, 35,2ммоль) в і-бутанолі (ЗООмл) додавали пербромід піридинійброміду (37,5грам, 105,бммоль) протягом 10 хвилин і перемішували на протязі 2 годин при кімнатній температурі. Суміш концентрували, одержуючи оранжеве масло. Одержане масло розводили 500 мл води і екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстракти промивали водою і насиченим водним розчином хлориду 7/5 Натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували, одержуючи жовту тверду речовину (10,37).
МВ 315,95; МС (м/е) 316 (М 1).
ПРИГОТУВАННЯ 115 6-Аміно-ЗН-бензооксазол-2-он
Розчин б-нітро-ЗН-бензооксазол-2-он (8,4грам, 46б,0ммоль) і олово (16,0г) в концентрованій хлорводневій 20 кислоті (10О0мл) перемішували при температурі 60"7С на протязі 2 годин. Суміш розводили водою, підлуговували до рН 12 і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували, одержуючи оранжеву тверду речовину (2,45г). МВ 150; МС (м/е) 151 (М 1).
ПРИГОТУВАННЯ 116 6-Нітро-ЗН-бензооксазол-2-он с 25 Розчин ЗН-бензооксазол-2-ону (10,0г) в концентрованій азотній кислоті (10О0мл) перемішували при о температурі 40"С. Утворювався осад і температура реакційної суміші підіймалася. Реакційну суміш охолоджували нижче 50"С на льодяній бані. Суміш розводили льодяною водою і залишок відділяли фільтруванням. Продукт промивали водою, одержуючи білу тверду речовину (8,4г). Тпл. 239-241.
ПРИГОТУВАННЯ 117 - 30 Етиловий естер 5-амінометил-1Н-індол-2-карбонової кислоти со
Розчин етилового естеру 5-ціано-1 Н-індол-2-карбонової кислоти (1,8грам, 8,4ммоль) і Ви/М'ВНЗ в метиленхлориді (8Омл) кип'ятили із зворотнім холодильником на протязі 4 годин. -
Суміш концентрували одержуючи коричневе масло, яке розчиняли в 1095 розчині хлорводневої кислоти їч- (5Омл) ї суміш кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 1 години. Суміш екстрагували етилацетатом і
Зо нейтралізували до рН7. Водний шар екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти сушили над іш сульфатом натрію, фільтрували і концентрували одержуючи тверду сполуку (0,920г). МВ 218,258; МС (м/е) 218 (МУ.
ПРИГОТУВАННЯ 118 « дю 3,5-Дитретбутил-4-гідроксибензонітрил -
Розчин 3,5-дитретбутил-4-гідроксибензальдегідоксиму (З, Ограм, 8,4ммоль) в оцтовому ангідриді (бмл) с кип'ятили із зворотнім холодильником на протязі 2 годин. Суміш охолоджували до 0"С і додавали насичений :з» розчин гідрокарбонату натрію. Суміш екстрагували метиленхлоридом. Об'єднані екстракти промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували, одержуючи тверду сполуку. Одержаний продукт розчиняли в діетиловому ефірі і екстрагували 1М гідроксидом
Фу натрію, після чого підкислювали до рНі і екстрагували етилацетатом. Екстракт сушили і концентрували, одержуючи жовтий твердий продукт, який перекристалізовували з суміші етилацетат/гексан, одержуючи білі к їх кристали (1,05г). МВ 231; МС (м/е) 249 (М'АМНА). -і ПРИГОТУВАННЯ 119 о 50 3,5-Дітретбутил-4-гідроксибензальдегідоксим
Розчин 3,5-дітретбутил-4-гідроксибензальдегід (10,Ограм, 42,67ммоль), МНоОНЬНСЇ (14,8Зграм, 213,З3ммоль) "м і 4095 КОН (8Омл) в метанолі (100мл) перемішували при кімнатній температурі протягом вікенду. Суміш концентрували і відділяли метанол. Водний шар підкислювали і екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстракти промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і 22 концентрували, одержуючи жовту тверду речовину (8,9г). Тпл. 122-1242С; МВ 249; МС (м/е) 249 (М).
Ф! Сполуку описану в ПРИГОТУВАННІ 120 одержували відповідно до методики описаній в ПРИГОТУВАННІ 119 замінюючи 3,5-дітретбутил-4-гідроксибензальдегід відповідним альдегідом. Час проведення реакції лежав у о межах від 1 до 48 годин.
ПРИГОТУВАННЯ 120 бо 4-Пдрокси-3,5-диметилбенальдегідоксим
МВ165;МС(м/е)166(М 71).
ПРИГОТУВАННЯ 121 4-Амінометил-2,6-диметилфенол
Розчин 4-гідрокси-3,5-диметилбензальдегідоксиму (1,0грам, б6,0бммоль) в оцтовій кислоті (ЗОмл) і 7п пил бо (4,Ограм, 61,2ммоль) перемішували при температурі -607С на протязі 2 годин. Суміш фільтрували крізь целіт,
підлуговували водним розчином гідроксиду амонію і екстрагували хлороформом. Об'єднані екстракти сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували одержуючи піну (0,90г). МВ 151; МС (м/е) 151 (М.
ПРИГОТУВАННЯ 122 1--2-Хлорфеніл)етан-1,2-діол
До інтенсивно перемішуємої суміші АД-міх (1,4г) у воді (бмл) і Їбутанолі (бмл) при температурі 07 додавали 1-хлор-2-вінілбензол (0,140грам, 1,0ммоль) і одержану суміш перемішували на протязі 2 годин при температурі 0О"С. До суміші додавали сульфат натрію (1,5г) після чого її нагрівали до кімнатної температури протягом 1 години. Суміш екстрагували метиленхлоридом. Об'єднані екстракти промивали насиченим водним 70 розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували, одержуючи безбарвне масло (0,190г). МВ 172,61; МС (м/е) 190 (М -н18).
ПРИГОТУВАННЯ 123
Амід 4-хлор-5-(1-гідрокси-1-метилетил)тіофен-2-карбонової кислоти
Розчин метилового естеру 4-хлор-5-(1-гідрокси-1-метилетил)тіофен-2-карбонової кислоти (24г) в 75 конденсованому МН» (2Омл) і метанолі (1Омл) перемішували при кімнатній температурі в герметезованій колбі протягом З днів. Розчинник відганяли під вакуумом одержуючи тверду сполуку, яку очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі використовуючи в якості оелюенту суміш розчинників 590 метанол/метиленхлорид, одержуючи жовто-коричневу тверду речовину. Одержану сполуку розтирали діетиловим ефіром одержуючи білу тверду речовину (1,6г). МВ 219,71; МС (м/е) 237 (М"--18) 220 (М"--1). 20 Сполуки описані в ПРИГОТУВАННЯХ 124-125 одержували відповідно до методики описаній в
ПРИГОТУВАННІ 123 замінюючи метиловий естер 4-хлор-5-(1-гідрокси-1-метилетил)тіофен-2-карбонової кислоти відповідним естером. Час проведення реакції лежав у межах від 1 до 72 годин.
ПРИГОТУВАННЯ 124
Амід 5-(1-етил-1-гідроксипропіл)тіофен-2-карбонової кислоти с 25 МВ 213,33: МС(м/е) 213 (М), о
ПРИГОТУВАННЯ 125
Амід З3-хлор-5-(1-гідрокси-1-метилетил)тіофен-2-карбонової кислоти
МВ 186,63; "Н ЯМР (СОСІ»з): 5 1,63 (6Н, с), 6,85 (1Н, с).
ПРИГОТУВАННЯ 126 - 30 Метиловій естер 4-хлор-5-(1-гідрокси-1-метилетилтіофен-2-карбонової кислоти со
До розчину діїзопропіламіну (бмл, 38,9ммоль) в. тетрагідрофурані (15мл) при температурі 0О"С по краплям додавали 2,5М н-Вш і (1бмл) і суміш перемішували при температурі 0"С протягом 10 хвилин. Суміш - охолоджували до -78"С і по краплям додавали 4-хлортіофен-2-карбонову кислоту (3З,Ограм, 18,5ммоль) в їч- тетрагідрофурані (15мл) додавали, суміш перемішували на протязі 20 хвилин і тоді додавали ацетон (1,бмл,
Зо 22,2ммоль) і суміш повільно нагрівали до кімнатної температури 1 годину. Суміш виливали в 200мл води і ї-оі екстрагували діетиловим ефіром. Водний шар підкислювали до рН 4 щавлевою кислотою і екстрагували метиленхлоридом. Об'єднані екстракти промивали водою, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували до твердого залишку. Одержаний залишок переносили в діетиловий ефір (10Омл) і оброблювали «
СНоМ» при температурі 0"С. Реакційну суміш гасили оцтовою кислотою, розводили діетиловим ефіром (ЗООмл) і 7 70 промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію, водою і насиченим водним розчином хлориду с натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували одержуючи масло, яке очищали за з допомогою флеш-хроматографії на силікагелі використовуючи в якості елюенту суміш 2095 етилацетат/гексан, одержуючи тверду речовину (2,42г). МВ 234,72; МС (м/е) 234/236 (М -1).
Сполуки описані в ПРИГОТУВАННЯХ 127-129 одержували відповідно до методики описаній в бо ПРИГОТУВАННІ 126 замінюючи 4-хлортіофен-2-карбонову кислоту відповідною кислотою. Час проведення реакції лежав у межах від 1 до 24 годин. -і ПРИГОТУВАННЯ 127 -1 Амід 5-(1-гідрокси-1-метилетил)фуран-2-карбонової кислоти
МВ 184,21; Ме(м/е) 184 (М). і ПРИГОТУВАННЯ 128
І Метиловий естер 5-(1-етил-1-гідроксипропіл)тіофен-2-карбонової кислоти
МВ 228,34; МС (м/е) 228 (М).
ПРИГОТУВАННЯ 129
Метиловий естер З-хлор-5-(1-гідрокси-1-метилетил)тіофен-2-карбонової кислоти
МВ 234,70; "Н ЯМР (СОСІЗз): 5 1,62 (6Н, с), 3,85 (ЗН, с), 6,84 (1Н, с). о ПРИГОТУВАННЯ 130 іме) Етиловий естер 5-амінопентанової кислоти
Розчин 5-амінопентанової кислоти (1,0бграм, 9,Оммоль) І тієнілхлорид (20,0мл) перемішували при кімнатній 60 температурі протягом 2 годин. Розчинник відганяли під вакуумом і до суміші додавали етанол (26,5мл) і швидко нагрівали. Через 2 години розчин концентрували одержуючи жовту тверду речовину (0,580г). МВ 145,22; МС (м/е) 146 (М'"-1).
Сполуку описану в ПРИГОТУВАННІ 131 одержували відповідно до методики описаній в ПРИГОТУВАННІ 130 замінюючи 5-амінопентанову кислоту відповідною кислотою. Час проведення реакції лежав у межах від 1 до 24 бо годин.
ПРИГОТУВАННЯ 131
Етиловий естер транс-4-амінометил-циклогексанкарбонової кислоти
МВ 185,28; МС (м/е) 186 (М 1).
ПРИГОТУВАННЯ 132
Метиловий естер 5-(1-гідрокси-1-метилетил)фуран-2-карбонової кислоти
До розчину дііззопропіламіну (7,бмл, 54,0ммоль) в тетрагідрофурані (2О0мл) при температурі 0О"С додавали 2,5М н-бутиллітію (22мл, 54,0ммоль). Суміш охолоджували до -78"С і по краплям додавали розчин фуран-2-карбонової кислоти (З3,Ограм, 27,О0ммоль) в тетрагідрофурані (20мл), перемішували на протязі 20 хвилин і додавали ацетон (2,4мл, 32,0ммоль). Суміш перемішували при температурі -787"С протягом 10 хвилин і потім 70 нагрівали до кімнатної температури протягом 1 години. Суміш виливали в 200мл води, підкислювали щавлевою кислотою до рН 2 і екстрагували діетиловим ефіром. Об'єднані екстракти промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували одержуючи тверду речовину (0,580г). МВ 145,22; МС (м/е) 146 (ІМТ-1).
ПРИГОТУВАННЯ 133
З-Хлор-4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензонітрил
До розчину метилового естеру 3-хлор-4-ціанобензойної кислоти (2,О0грам, 10,О0ммоль) в тетрагідрофурані (ЗОмл) при температурі -40"С по краплям додавали З,0М СН ЗзМОСсІі (мл, 22,0ммоль). Суміш потім нагрівали до кімнатної температури протягом однієї години. Реакційну суміш гасили їОмл метанолу, який додавали по краплям, виливали в 200 мл води, підкислювали щавлевою кислотою і екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстракти промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували одержуючи масло (2,1г). МВ 195,60; МС (м/е) 195/197 (М).
Сполуку описану в ПРИГОТУВАННІ 134 одержували відповідно до методики описаній в ПРИГОТУВАННІ 133 замінюючи метиловий естер З3-хлор-4-ціанобензойної кислоти відповідним естером. Час проведення реакції лежав у межах від 1 до 24 годин. Ге!
ПРИГОТУВАННЯ 134 о 2-Хлор-4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензонітрил
МВ 195,60; МС (м/е) 195/197 (М).
ПРИГОТУВАННЯ 135
Метиловий естер 2-хлор-4-ціанобензойної кислоти в.
Розчин метиловий естер 4-бром-2-хлорбензойної кислоти (З грам, 12,О0ммоль), 2п(СМ)» (0,875грам, со 7,Оммоль) і РЯА(РРАз)4 (0,555грам, 48,0ммоль) в диметилформаміді (ЗОмл) нагрівали при температурі 907С на протязі ночі. Реакційну суміш виливали в 200мл насиченого розчину гідрокарбонату натрію і екстрагували і - діетиловим ефіром. Об'єднані екстракти промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, їч- сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували одержуючи масло, яке очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту суміш 2095 етилацетат/гексан, одержуючи (Се) білу тверду речовину (2,1г). МВ 195,61; МС (м/е) 195/197 (М).
Сполуку описану в ПРИГОТУВАННІ 136 одержували відповідно до методики описаній в ПРИГОТУВАННІ 135 замінюючи метиловий естер /4-бром-2-хлорбензойної кислоти відповідним метиловим естер «
З-хлор-4-трифторметансульфонілоксибензойної кислоти. Час проведення реакції лежав у межах від 1 до 24 годин. о) с ПРИГОТУВАННЯ 136 з» 4-Трифторацетилбензонітрил МВ 199,13; МС (м/е) 199 (М).
ПРИГОТУВАННЯ 137 (5)-()-транс-1--4-Аміномеметилциклогексил)етанол
Одержували за методикою подібній до тої що описано в ПРИГОТУВАННІ 253 з бензилового естеру б (5)-(А)-(транс-4-(1-пдроксиетил)циклогексилметил)карбамінової кислоти, який одержували з бензилового естеру -І (транс-4-ацетилциклогексилметил)карбамінової кислоти використовуючи моногідрат (К)-2-Метил-СВ5-оксазаборолідин за умов подібних до описаних в ПРИГОТУВАННІ 254. і ПРИГОТУВАННЯ 138 оз 20 1--4-Амінометилфеніл-2,2,2-трифторетанол . До розчину 4-трифторацетилбензонітрилу (0,840грам, 4,49ммоль) в тетрагідрофурані (2О0мл) по краплям в додавали 1,0М літійалюмогідрид (15мл, 14,8ммоль), суміш перемішували при температурі ОС протягом 10 хвилин і потім суміш кип'ятили із зворотнім холодильником протягом ЗО хвилин. Суміш охолоджували до 0"С, гасили 1О0мл метанолу, додаючи його по краплям і розводили хлороформом (З0О0мл). Суміш промивали водою, 25 сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи масло, яке очищали за допомогою
ГФ) флеш-хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту суміш 595 метанол/метиленхлорид, 7 одержуючи тверду сполуку (0,350г). МВ 205,20; МС (м/е) 205 (М).
Сполуку описану в ПРИГОТУВАННІ 139 одержували відповідно до методики описаній в ПРИГОТУВАННІ 138 замінюючи 4-трифторацетилбензонітрил відповідним нітрилом. Час проведення реакції лежав у межах від 30 бо хвилин до 24 годин.
ПРИГОТУВАННЯ 139 7-Амінометилхроман-4-ол МВ 179,24; МС (м/е) 179 (М).
ПРИГОТУВАННЯ 140 65 4-Оксохроман-7-карбонітрил
Розчин 4-оксохроман-7-іловий естер трифторметансульфонової кислоти (2,Ограм, 6б,8Оммоль), 2п(СМ)»
(0,476бграм, 4,ммоль) і РЯ(РРНЗз)4 (0,314грам, 0,27ммоль) в диметилформаміді (20мл) нагрівали до температури 80"С і підтримували її протягом ночі. Реакційну суміш виливали в 200 мл 1/1 насиченого Мансо з/вода і екстрагували діетиловим ефіром. Об'єднані екстракти промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи масло, яке очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту суміш 3095 етилацетат/гексан, одержуючи тверду речовину (1,02г). МВ 173,20; МС (м/е) 173 (М7).
Сполуку описану в ПРИГОТУВАННІ 141 одержували відповідно до методики описаній в ПРИГОТУВАННІ 140 замінюючи 4-оксохроман-7-іловий естер трифторметан-сульфонової кислоти відповідним трифлатом. Час 70 проведення реакції лежав у межах від ЗО хвилин до 24 годин.
ПРИГОТУВАННЯ 141
Метиловий естер 3-хлор-4-ціанобензойної кислоти
МВ 195,61 МС (м/е, 95) 195(М, 25), 164 (100).
ПРИГОТУВАННЯ 142 4-(1-Пдроксициклобутил)бензонітрил
До розчину 4-бромбензонітрилу (2,Ограм, 10,99ммоль) в тетрагідрофурані (ЗОмл) при температурі -1007С по краплям додавали 2,5М н-Виг і (4,8мл) і суміш перемішували при -1007С на протязі 15 хвилин. По краплям додавали циклобутанон (0,965грам, 13,19ммоль) і суміш перемішували на протязі 10 хвилин і потім нагрівали до кімнатної температури 1 годину. Суміш виливали в 200мл води і екстрагували діетиловим ефіром. Об'єднані екстракти промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи масло, яке очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту суміш 4095 етилацетат/ гексан, одержуючи чисте масло (1,5г). МВ 173,23; МС (м/е) 173 (М).
ПРИГОТУВАННЯ 143 с 4-(1-Пдроксипроп-2-ініл)бензонітрил о
До розчину 4-формілбензонітрилу (1,5грам, 10,Оммоль) в тетрагідрофурані (2О0мл) при температурі -787С по краплям додавали О0,5М етінілмагнійбромід (2бмл, 13,0ммоль). Суміш перемішували при температурі -787С протягом З0 хвилин і потім нагрівали до кімнатної температури одну годину. Реакційну суміш охолоджували до
ОС, гасили 1Омл метанолу, виливали в 200мл води, підкислювали щавлевою кислотою і екстрагували - діетиловим ефіром. Об'єднані екстракти промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, со сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували одержуючи масло, яке очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту суміш 3095 етилацетат/гексан, одержуючи - тверду речовину (1,6г). МВ 157,18; МС (м/е) 157 (М). М
ПРИГОТУВАННЯ 144
Зо Метиловий естер 3З-хлор-4--рифторметансульФонілоксибензойної кислоти ісе)
До розчину метилового естеру З3-хлор-4-гідроксибензойної кислоти (15,Ограм, 80,Оммоль), триетиламіну (20,2грам, 200ммоль) і ОМАР (1,Ограм, 8,0ммоль) в метиленхлориді (200мл) при температурі ОС по краплям додавали трифлік ангідрид (17мл, 100, О0ммоль). Суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували на « протязі чотирьох годин. Потім одержану суміш розводили метиленхлоридом (б00мл), промивали водою, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували одержуючи масло, яке очищали за допомогою З с флеш-хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту суміш 2095 етилацетат/гексан, одержуючи
Із» масло (20,9г). МВ 322,05; МС (м/е) 322 (МУ.
ПРИГОТУВАННЯ 145 4-(1-Азетединіл)бензонітрил
Суміш 6,34г (52,5ммоль) 4-фторбензонітрилу, З,00г (52,5ммоль) азетидину, 7,26г (52,5ммоль) К»СО»з, і БОмл б метилсульфоксиду нагрівали при температури 607"С протягом 16 годин. Охолоджену суміш розводили 200мл -І води і екстрагували ЕЮАс (2х150мл). Об'єднані органічні екстракти промивали водою (1х150мл), насиченим водним розчином хлориду натрію (1х150мл), сушили (Ма»зО)) і концентрували під вакуумом, одержуючи 5,65г 7 білої твердої речовини. Після розтирання з гексаном одержували 3,85г (вихід 56905) вказаної в заголовку сполуки оз 20 у вигляді білої твердої речовини, Тпл. 98-9926. ще "ІН ЯМР (СОСІз) 5 2,39-2,45 (2Н, м), 3,96(4 Н, п, У - 7 Гц), 6,32 (2Н, д, У - 9 Гц), 741 (2Н, д, 3-9
Гц), АМРІ МС (м/е) 159 (М 1).
Сполуки описані в ПРИГОТУВАННЯХ 146-151 одержували відповідно до методики описаній в
ПРИГОТУВАННІ 145 замінюючи азетидин відповідним аміном. Температура проведення реакції лежала у межах 90-11570. Для одержання амінів використовувались ПРИГОТУВАННЯ 5л4а і 54ї, дивіться: Козепрего, С. Н. еї аї. у.
Ф) Мед. Спет.. 1993, 36, 460 апд Соїдрего, 5.0.; У. Ат. Спет. ос. 1939, 61, 3526, відповідно. Температура ко проведення реакції лежала у межах 90-1157С. Масспектри вимірювали за допомогою АМРІ метода.
ПРИГОТУВАННЯ 146 во 4-(3-Пдрокси-азетидин-1-іл)бензонітрил
Тпл. 75-782С; "Н ЯМР (СОСІз): 5 2,37 (1Н, д, У - 7 Гу), 4,04 (4Н, АВХ, дав - 8 Гц, дах - 7 Гц, Увх - 4 Гу), 4,77-4,88 (1Н, м), 6,36 (2Н, д, У - 8 Гц), 7,41 (2Н, д, У - 8 Гц); МС (м/е) 175 (ММ).
ПРИГОТУВАННЯ 147 4-Піролідин-1 -ілбензонітрил 65 Тпл. 75-762С; "ІН ЯМР (СОСІз): 5 2,01.-2,04 (4Н, м), 3,29-3,33 (4Н, м), 6,49 (2Н, д, У - 8 Гц), 7,43 (2Н, д, У - 8 Гц); МС (м/е) 173(М 1).
ПРИГОТУВАННЯ 148 4-Піперидин-1-ілбензонітрил
ТН ЯМР (СОС): 5 1,63-1,69 (6Н, м), 3,29-3,33 (4Н, м), 6,83 (2Н, д, у - 9 Гц), 7,44 (2Н, д, У - 9 Гц).
ПРИГОТУВАННЯ 149 4-Морфолін-4-ілбензонітрил
Тпл. 81-822С; "Н ЯМР (СОСІз): 5 3,25-3,27 (4Н, м), 3,82-3,85 (4Н, м), 6,85 (2Н, д, У - 9 Гц), 7,49 (2Н, д, у - 9 Гц); МС (м/е) 189 (М7--1).
ПРИГОТУВАННЯ 150 4-(1,4-Діокса-8-азаспіро|4,5|дег-8-іл)бензонітрил
Тпл. 133-134"С; Елементний аналіз розраховано для С 145Ні6М2О»: С, 68,83; Н, 6,60; М, 11,47. Знайдено:
С, 69,21; Н, 6,64; М, 11,61.
ПРИГОТУВАННЯ 151 4-(2-Гідрокси-2-метилпропіл)метиламіно|бензонітрил
ТН ЯМР (СОСІ8): 85 1,27 (6Н, с), 1,56 (1Н, с), 3,09 (ЗН, с), 3,39 (2Н, с), 6,79 (2Н, д, У - 9 Гц), 7,44 (2Н, д, 7 - 9 Гц); МС (м/е) 205 (М'1).
ПРИГОТУВАННЯ 152 1-(4--Амінометил)среніл|азетидин
До розчину 2,00г (12,б6ммоль) сполуки описаній в ПРИГОТУВАННІ 145 в 5Омл тетрагідрофурану порціями додавали 479мг (12,бммоль) літійалюмогідриду. Коли додавання закінчували суміш перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі. Суміш гасили, обережно додаючи 2 мл води, 2 мл водного 1595 розчину гідроксиду натрію і бмл води. Осад, що утворювався відділяли фільтруванням і добре промивали тетрагідрофураном. Фільтрат сушили над сульфатом натрію і розчинник відганяли під вакуумом, одержуючи сч ов Жовту тверду речовину, яку очищали за допомогою флеш-хроматографії, використовуючи в якості елюенту спочатку ЕЮАсС, а потім суміш розчинників 76:20:4 СНСІз:МеОН:концентрований водний розчин ІМНз, одержуючи (о) 1,22 г майже твердої речовини. Розтираючи її з гексаном одержували 815 мг (вихід 4095) вказаної в заголовку сполуки, у вигляді жовтої твердої речовини, Тпл. 58-60". ІН ЯМ (СОСІ3): 65 1,60 (2Н, с), 2,29-2,37 (2Н, м), 3,73(2Н, с), 3,83(4 Н,т,9У4- 7 Гц), 642(2Н, д, У - 8 Гц), 7,13 (2 Н, д, У-8Га). ч-
Сполуки описані в ПРИГОТУВАННЯХ 153-158 одержували відповідно до методики описаній в
ПРИГОТУВАННІ 55 замінюючи сполуку ПРИГОТУВАННЯ 145 відповідним субстратом. Масспектри вимірювали Ше використовуючи АМРІ метод. че
ПРИГОТУВАННЯ 153 1--4-АмінометилФеніл)азетидин-3-ол - "ІН ЯМР (СОСІв): 5 2,65 (3 Н, шо), 3,54-3,61 (2 Н, м), 3,70 (2 Н, с), 4,08-4,12 (2 Н, м), 468-479(1 Н, «о м),6,40(2Н,д,. - 8 Гц), 7,09 (2 Н, д, У - 8 Гц); МС (м/е) 162 (М"-2-18 (Н»О)).
ПРИГОТУВАННЯ 154 1--4-Амінометилфеніл)азетидин-3-ол «
Тпл. 108-1102С; "Н ЯМР (СОСІз): 5 1,87 (2 Н, с), 1,96-1,99(4 Н, м), 325(4 Н, Т, 9. - 7 Гц), 373 (2 Н, З 70 с),6в5?2(2Н,д,.- 8 Гц), 7,15(2 Н, д, у - 8 Гц); МС (м/е) 160 (М"-2-18). с ПРИГОТУВАННЯ 155 з 4-Піперидин-1-ілбензиламін
Тпл. 108-1102С; "Н ЯМР (СОСІз8): 5 1,52-1,58 (2 Н, м), 1,68-1,72 (4 Н, м), 1,80 (2 Н, с), 3,08-3,12 (4 Н, м), 3,76 (2Н, с),6,89(2Н,д,2-9Гщ), 7,17 (2Н, д, 7-9 Гц). б ПРИГОТУВАННЯ 156 4-Морфолін-4-ілбензиламін це. Тпл. 53-54"С; "Н ЯМР (СОСІз): 5 1,51 (2 Н, с), 3,11-3,14 (4 Н, м), 3,78 (2 Н, с), 3,83-3,86 (4 Н, м), -І 6,88(2Н,д,4-8ГЦ),7,22(2Н,д, 9-8 Гу).
ПРИГОТУВАННЯ 157 о 4-(1,4-Діокса-8-азаспіро|4,5|дек-8-іл)бензиламін що Тпл. 107-1102С; "Н ЯМР (СОСІ5): 5 1,81 (4 Н, Т, У - 6 Гц), 3,07 (2 Н, шс), 329(4 Н, Т, У - 6 Гу), 3,80 (2Н,с),3,98(4Н, с),6,89(2Н,д,24-8ГЦ), 7,22(2Н,д, У - 8 Гц).
ПРИГОТУВАННЯ 158 1-К4-Амінометилфеніл)метиламіно1-2-метилпропан-2-ол о "ІН ЯМР (СОСІв): 5 1,26 (6 Н, с), 1,97 (3 Н, шс), 2,97 (З Н, с), 3,25 (2 Н, с), 3,78 (2 Н, с), 6,80 (2 Н, ду -9Гщ,7,29(2Н,д,-- 9 Гц). о ПРИГОТУВАННЯ 159
Метиловий естер 2-(4-фторфенокси)-3-піридинкарбонової кислоти 6о Суміш 20,0г (89,бммоль) 2-(4-фторфенокси)-З-піридинкарбонової кислоти (спосіб одержання дивіться в:
МіШапі, Р. 9. ек а). 9. Мед. Спет., 1975, 18,3), З0Омл метанолу і 5,5мл концентрованої сірчаної кислоти нагрівали із зворотнім холодильником протягом 2 годин. Охолоджену суміш виливали в 500мл льодяного насиченого водного розчину гідрокарбонату натрію і одержаний залишок відділяли фільтруванням, промивали водою, сушили під вакуумом, одержуючи 12,9г (вихід 64905) вказаної в заголовку сполуки, у вигляді білої твердої бо речовини, Тпл. 97-992С. Елементний аналіз розраховано для С 13Ніо МОЗ: С, 63,16; Н, 4,08; М, 5,67.
Знайдено: С, 62,80; Н, 4,08; М, 5,50.
ПРИГОТУВАННЯ 160 2-(4-Фторфенокси)-3-піридинметанол
Розчин 10,00г (40,45ммоль) сполуки описаної в ПРИГОТУВАННІ 56 в 200мл безводного толуолу охолоджували до -787С і по краплям додавали 84,95 мл (84,95ммоль) 1М розчину діїзобутиламонійгідриду в
СНьЬСІ». Коли додавання закінчували, до суміші додавали 200мл води і потім 200мл ЕЮАс, надалі суміш нагрівали до кімнатної температури. Після всіх вказаних дій водний шар підкислювали до рН 4 водним 1М розчином хлорводневої кислоти, органічний шар відділяли і об'єднували з 200мл повторно промитого водного /о шару. Органічний екстракт промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію, насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію і упарювали, одержуючи 9,00г (вихід 9090) вказаної в заголовку сполуки, у вигляді майже білої твердої речовини, Тпл. 70-72 "С. "Н ЯМР (СОСІ»в): 5 1,59 (1 Н, с), 4,84(2Н,д, У - 6 Гц), 6,99-7,13 (5 Н, м), 7,76-7,80 (1 Н, м), 8,07 (1 Н, дд, У - 2, 5 Гц).
ПРИГОТУВАННЯ 161 2-(4-Фторфвнокси)-3-піридинкарбоксальдегід
Суміш 932мг (4,25ммоль) сполуки описаній в ПРИГОТУВАННІ 57. 2,00г ( 23,0ммоль) діоксиду марганцю і
ЗОмл бензолу нагрівали із зворотнім холодильником протягом З годин, відділяючи воду. Охолоджену суміш фільтрували, розчинник відганяли під вакуумом, одержуючи білу тверду речовину і очищали за допомогою флеш-хроматографії, використовуючи в якості елюенту суміш 15965 ЕЮ6Ас-гексан, одержуючи 7З5мг (вихід 8090), вказаної в заголовку сполуки, у вигляді білої твердої речовини, Тпл. 61-627С. "Н ЯМР (СОСІз5): 5 7,08-7,21 (5 Н, м), 8,19-8,32 (2 Н, м), 10,55 (1 Н, с).
ПРИГОТУВАННЯ 162 т-Бутиловий естер 3-(2-(4-фторфенокси)-З-гіридиніл/|-З-гідроксипропановою кислоти
При температурі -787С до розчину 115,Змл (115,Зммоль) 1М літійбіс(триметилсиліл)аміду в тетрагідрофурані СМ по краплям додавали 15,4Змл (13,39грам, 115,3ммоль) т-бутилацетат. Після закінчення додавання суміш о перемішували 15 хвилин і обробляли розчином 9,500г (38,4З3ммоль) сполуки описаної ПРИГОТУВАННЯ 56 в 5Омл тетрагідрофурану. Після закінчення додавання суміш перемішували 15 хвилин і гасили додаванням 230мл водного 1М розчину хлорводневої кислоти. Після нагрівання до кімнатної температури органічний шар екстрагували діетиловим ефіром (2х500мл) і об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним /ї- розчином гідрокарбонату натрію (1х100мл), насиченим водним розчином хлориду натрію (1х200мл), сушили над со сульфатом натрію і розчинник відганяли під вакуумом одержуючи 13,8г блідо-жовтого масла. Одержане масло очищали за допомогою флеш-хроматографії використовуючи в якості елюенту суміш 15 до 8595 ефір-гексан, в. одержуючи 11,7г майже твердої речовини, яку розтирали з гексаном, одержуючи 6,124г (вихід 4895) вказаної в їм заголовку сполуки, у вигляді білої твердої речовини, Тпл. 87-892С. "Н ЯМР (СОСІз): 5 1,54 (9Н, с), 612 (1 Н,
Зо с), 7,01-7,16(5Н, м), 8,14 (1 Н, дд, У -2, 5 Гц), 8,30 (1 Н, дд, У - 2, 8 Гц), 12,99 (1 Н, с). ЯМР спектр о показав присутність «1095 кетотаутомеру. Після стояння на протязі 12 днів, концентрована маточна рідина кристалізувалася. Її розтирали з гексаном одержуючи додатково 2,21г (вихід 17965) вказаної в заголовку сполуки.
ПРИГОТУВАННЯ 163 « т-Бутиловий естер д-(2-хлорфеніл)метил/1-2-(4-фторфенокси)-В-оксо-3-піридинпропановою кислоти З
Гідрид натрію, одержаний промиванням пентаном (Зх5мл) 28,9мг (0,604ммоль) 50905 дисперсії гідриду натрію с в мінеральному маслі, суспендували в 5 мл тетрагідрофурану, охолоджували до 0"С і по краплям додавали "з розчин 200Омг (0,604ммоль) вказаної в ПРИГОТУВАННІ 59 сполуки в бБмл тетрагідрофурану. Після " перемішування протягом 15 хвилин до суміші додавали 0,078мл (124мг, 0,б04ммоль) 2-хлорбензилобороміду і суміш нагрівали до кімнатної температури, перемішували 4 години, і потім кип'ятили із зворотнім холодильником 49 ва протязі 16 годин. Охолоджену суміш розділяли між 100мл насиченого водного розчину МН АСІ і 200мл Е(ОАс. б Відділений органічний шар промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (100мл), насиченим -І водним розчином хлориду натрію (100мл), сушили над сульфатом натрію, і розчинник відганяли під вакуумом одержуючи масло. Одержане масло очищали за допомогою флеш-хроматографії використовуючи в якості їх елюенту суміш 6б09о СН»оСіо-гексан, одержуючи 22бмг (вихід 8295) вказаної в заголовку сполуки у вигляді (95) 7о масла. "Н ЯМР (СОСІз): 85 1,54 (9 Н, с), 3,32-3,52 (2 Н, м), 5,09 (1 Н", дд, у - 7, 8 Гц), 7,02-7,30 (9 Н,
І м), 8,05(1 Н, дд, У - 2, 8 Гц), 8,22 (1 Н, дд, У - 2, 5 Гц). ЯМР спектр показав наявність «10906 енольного таутомеру.
Сполуки описані в ПРИГОТУВАННЯХ 164-168 одержували відповідно до методики описаній в
ПРИГОТУВАННІ 163 замінюючи 2-хлорбензилбромід відповідним бензилгалоїдом. У випадку ПРИГОТУВАНЬ 165-168 один еквівалент КІ негайно додавався після додавання бензилгалоїду. Всі одержані сполуки малі вигляд масла. Масспектри вимірювали за допомогою термоспрей методу. (Ф. ПРИГОТУВАННЯ 164 ко Трет-бутиловий естер 2-(4-Фторбензил)-3-(2-(4-фторфенокси)піридин-3-іл|-3-оксопропіонової кислоти
МС (м/е)д440 (М'1); "Н ЯМР (СОСІз): 5 1,27 (9 Н, с), 3,17-344 (2 Н, м), 4,80 (1 Н, дд, уУ- 7, 8 Гц), 6о 8,85-7,30 (9 Н, м), 8,08 (1 Н, дд, У- 2, 8 Гц), 8,23-8,25 (1 Н, м).
ПРИГОТУВАННЯ 165
Трет-бутиловий естер 3-(2-(4-фторфенокси)-піридин-3-іл|-3-оксо-2-(4--рифторметилбензил)пропіонової кислоти
МС (м/е) 490 (М"-1); "Н ЯМР (СОСІ»): 5 1,24 (9 Н, с), 3,36 (2 Н, АВХ, Одв - 14 Гц, дах - 7 Гц, вх - 8 Гц), 65 4,83(1 НН, дд, У - 7, 8 Гц), 6,99-7,50 (9 Н, м), 8,02-8,22 (2 Н, м).
ПРИГОТУВАННЯ 166
Трет-бутиловий естер /3-(2-(4-фторфенокси)-піридин-3-ілІ|-3-оксо-2-(4--рифторметоксибензил)пропіонової кислоти
МС (м/е) 506 (М"-1); "Н ЯМР (СОСІв): 85 1,25 (9 Н, с), 332-346 (2 Н, м), 4,82 (1 Н, Т, 9 - 7 Гу), 7,03-7,28(9Н,м),8,09(1Н,дд, 7-2, 8 Гц), 8,24(1Н, дд, У-2, 5 Гц).
ПРИГОТУВАННЯ 167
Трет-бутиловий естер 2-(3,5-дифторбензил)-342-(4-фторфенокси)-піридин-3-іл1-З-оксопропіонової кислоти
МС (м/е) 458(М"-1); "Н ЯМР (СОСІ»з): 5 1,25 (9 Н, с), 3,28 (2 Н, АВХ, оОдв- 14Гц, дах-7 Гц, вх - 8 Гц), 4,79 (1 Н, дд, У- 7,8 Гц), 6,55-7,18 (8 Н, м), 8,09 (1 Н, дд,У-2,8 Гц), 823(1Н, дд, У -2,4 Гц).
ПРИГОТУВАННЯ 168
Трет-бутиловий естер 3-(2-(4-рторфенокси)-піридин-3-іл1-3-оксо-2-(2,4,6-трифторбензил)пропіонової кислоти
МС (м/е) 476(М'-1); "ЯН ЯМР (СОСІз): 5 1,22 (9 Н, с), 3,22-3,035 (2 Н, м), 4,82 (1 Н, 7. - 8 Гц), 6,56 (2
Н,Т,У- С Гц), 7,02-7,12(5Н, м), 8,11 (1 Н, дд, У - 2, 8 Гц), 8,22 (1 Н, дд, 9-2, 5 Гц).
ПРИГОТУВАННЯ 169 12 4-(1-Пдрокси-1-метилетил)бензолпропанова кислота
Суміш 12,61г (224,7ммоль) КОН, 7Змл води і 425мл етанолу об'єднували з 15,00г (68,10ммоль) етилового естеру 3-І4-(1-оксоетил)феніл|Іпропанової кислоти (одержання дивіться в: Магеснпа), Е.; Оцеге, 4.-Р. Виї.
Спет. Зос. РЕг., 1971, 2227), і одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Суміш концентрували і залишок розчиняли в 10О0мл води, суміш охолоджували до 0"С, концентрованим водним розчином хлорводневої кислоти. Осад фільтрували і перекристалізували з суміші метанол-вода, одержуючи 10,11г (вихід 7796) 3-(4-(1-оксоетил)феніл|Іпропанової кислоти, у вигляді білої твердої речовини, Тпл. 118-1197"С, Елементний аналіз розраховано для С44Н.12О3: С, 68,52; Н, 6,06. Знайдено: С, 68,74; Н, 6,29.
Розчин 5,000г (26,01ммоль) вказаної вище кислоти в 500мл тетрагідрофурану охолоджували до -17"7С і по краплям додавали 21,67мл (65,03ммоль) ЗМ розчину метилмагніййодиду в ефірі. Додаткові порції реактиву с 29 Грин'яру додавали трьома порціями, 5, 5 і 1Омл, відповідно, протягом декількох годин, проходження реакції Ге) контролювали за допомогою ЯМР. Суміш охолоджували до -30"С, гасили додаванням 200мл насиченого водного розчину МНАСІ і нагрівали до кімнатної температури. Водний шар підкислювали до рН 1 водним 1М розчином хлорводневої кислоти і органічний шар екстрагували Е(Ас (2х200мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (З3х500Омл), сушили над сульфатом натрію і розчинник відганяли під в вакуумом, одержуючи 5,62г жовтої твердої речовини. Одержану речовину перекристалізовували з суміші «9 гексан-ЕТОАс, одержуючи 2,20г (вихід 4095) вказаної в заголовку сполуки, у вигляді блідо-жовтої твердої речовини, Тпл. 92-942С. "Н ЯМР (ДМСО-49) 5 136 (6 Н, с), 247 (2 НН, Т,94- 7 Гц), 274 (2Н, Т,94-7 -
Гц), 4,90 (1 Н, с), 7,21 (4 Н, АВ квартет, У - 7 Гу), 12,09 (1 Н, с). -
ПРИГОТУВАННЯ 170 с
М-Метокси-М-метил-4-фторбензолпропанамід
Суспензію 10,00г (59,4бммоль) 3-(4-фторфеніл)пропіонової кислоти, 12,54г (65,41ммоль) гідрохлориду 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїміду, 6,381г (65,41ммоль) гідрохлориду М,О-диметилгідроксиламіну в
Зб0Омл ої СНЬСІ» охолоджували до 0"С і обробляли 18,2З3мл (13,2Зграм, 130,8ммоль) триетиламіну. Суміш « 20 перемішували протягом 16 годин з повільним нагріванням до кімнатної температури. Суміш концентрували і з залишок розділяли між ЗОО0мл Е(ОАс і 200мл водного 1М розчину хлорводневої кислоти. Відділений органічний с екстракт промивали водним 1М розчином хлорводневої кислоти (1х100мл), насиченим водним розчином :з» гідрокарбонату натрію (2х200мл), насиченим водним розчином хлориду натрію (1х10Омл), сушили над сульфатом натрію і розчинник відганяли під вакуумом, одержуючи 9,56бг (вихід 7690) вказаної в заголовку сполуки, що мала вигляд масла. ІН ЯМР (С0СІ3): 5270 (2 НН, Т,92-8Г)),291(2Н, 7,9 - 8 Гу), 3,15 (3 б Н, с), 3,59 (З Н, с), 6,92-6,97 (2 Н, м), 7,15-7,19 (2 Н, м); АРСІМС(м/е)212(М 71).
Сполуки описані в ПРИГОТУВАННЯХ 171-180 одержували відповідно до методики описаній в 7 ПРИГОТУВАННІ 170 замінюючи 3-(4-фторфеніл)упропіонову кислоту відповідною карбоновую кислотою. -І Карбонова кислота, що використовувалась в ПРИГОТУВАННІ 174 була сполукою ПРИГОТУВАННЯ 1863, у всіх інших випадках карбонові кислоти одержувались з комерційних джерел. Масспектри вимірювали за допомогою о методу АРСІ. "І ПРИГОТУВАННЯ 171
М-Метокси-М-метил-3-Фенілпропіонамід
Елементний аналіз розраховано для СІіЇНі;МО»: С, 68,37; Н, 7,82: М, 7,25. Знайдено: С, 68,65; Н, 8,11; М, 7,18.
ПРИГОТУВАННЯ 172
М-Метокси-2,М-диметил-3-Фенілпропіонамід о ТН ЯМР (СОСІв): 51,16 (3 Н, д, у - 7 Гу), 2,83-3,28 (2 Н, АВХ, Одв- 13 Гц, дУм- 7 Гц, вх - 8 Гу), 3,08-3,18 (1 о Н, м), 3,14 (З Н, с), 3,48 (З Н, с), 7,15-7,32 (5 Н, м); МС (м/е) 208 (М -1).
ПРИГОТУВАННЯ 173 бо М-Метокси-М-метил-3-Фенілбутирамід "ІН ЯМР (СОСІ8): 5 1,31 (3 Н, д, 9У- 7 Гц), 2,59-2,78 (2 Н, м), 3,14 (З Н, с), 3,32-3,44 (1 Н, м), 3,58 (З
Н, с), 7,14-7,32 (5 Н, м); МС (м/е) 208 (М" 1).
ПРИГОТУВАННЯ 174 в 3-І4-(1-Гідрокси-1-метилетил)феніл|-М-метокси-М-метилпропіонамід "ЯН яЯМР (СОС): 5 156(6 Н, с), 1,71 (1 Н, с), 272 (2 Н, Тт,9у- 8 Гц), 293(2 НН, Т, 9 - 8 Гц), 317
(З Н, с), 3,60 (З Н, с), 7,30 (4 Н, АВ квартет, У - 8 Гц); МС (м/е) 234 (М'-1-18 (Н»О)).
ПРИГОТУВАННЯ 175
М-Метокси-М-метил-2-фенілацетамід
ТН ЯМР (СОСІ»з): 5 3,18 (3 Н, с), 3,54 (З Н, с), 3,78 (2 Н, с), 7,20-7,34 (5 Н, М); МС (м/е) 180 (М"-1).
ПРИГОТУВАННЯ 176
М-Метокси-М-метил-2-феноксиацетамід
ТН ЯМР (СОС): 5 3,22 (3 Н, с), 3,74 (З Н, с), 4,79 (2 Н, с), 6,92-6,97 (З Н, м), 7,24-7,29 (2 Н, м); МС (м/е) 196 (МУ), то ПРИГОТУВАННЯ 177
М-Метокси-М-метил-3-фенілакриламід
Тпл. 40-42"с; "Н ЯМР (СОСІз): 5 3,30 (3 Н, с), 3,76 (З Н, с), 7,02 (1 Н, д, У - 16 Гц), 7,34-7,39 (З Н, м), 7,55-7,57 (2 Н, М), 7,72 (1 Н, д, У - 16 Гц); МС (м/е) 192 (М --1).
ПРИГОТУВАННЯ 178
Метоксиметиламід бензофуран-3З-карбонової кислоти "ІН ЯМР (СОСІв): 5 3,41 (З Н, с), 3,82 (3 Н, с), 7,24-7,43 (2 Н, м), 7,50 (1 Н, с), 7,59 (1 Н, дд, У - 1, 8 Гу), 7,66 (1 Н, дд, У - 1, 8 Гц); МС (м/е) 206 (М'1).
ПРИГОТУВАННЯ 179
Метоксиметиламід 1Н-індол-3-карбонової кислоти
Тпл. 136-137"С; Елементний аналіз розраховано для С 4141Н42М2О»; С, 64,69; Н, 5,94; М, 13,72. Знайдено:
С, 64,97; Н, 5,81; М, 13,65.
ПРИГОТУВАННЯ 180 2-(2-Хлорфенокси)-М-метокси-М-метилацетамід с "ЯН ЯМР (СОСІв): 5 3,21 (3 Н, с), 3,74 (3 Н, с), 4,88 (2 Н, с), 6,89-6,93 (2 Н, м), 7,15-7,19(1 Н, м), ге) 7,34-7,36 (1 Н, м).
ПРИГОТУВАННЯ 181 1-(2-Фтор-3-піридиніл|-3-(4-Фторфеніл)-1-пропанон
Розчин 5,90мл (4,5бграм, 45,Оммоль) діізопропіламіну в 20мл тетрагідрофурану охолоджували до -787С і по - краплям додавали 18,0мл (45,0ммоль) 2,5М розчину н-бутиллітію в гексані. Коли додавання завершували суміш со перемішували протягом 0,5 годин при температурі -787С і по краплям додавали 3,88мл (4,37грам, 45,О0ммоль) свіжеперегнаного 2-фторпіридину. Після повного завершення додавання, одержану жовту суспензію - перемішували на протязі 0,5 годин при температурі -78"С. До суспензії по краплям додавали розчин 9,51г ( че 45,0ммоль) сполуки ПРИГОТУВАННЯ 62 в 200мл тетрагідрофурану. Суміш перемішували протягом 16 годин повільно нагріваючи її до кімнатної температури, використовуючи баню, що містила лід/ацетон. Суміш гасили ікс, додаванням 5Омл водного 1М розчину хлорводневої кислоти, і тетрагідрофуран видаляли парціальним випаровуванням. Залишок розділяли між Е(Ас (З00мл) і водним 1М розчином хлорводневої кислоти (10Омл).
Відділений органічний шар промивали водним 1М розчином хлорводневої кислоти (100мл), насиченим водним « розчином гідрокарбонату натрію (100мл), насиченим водним розчином хлориду натрію (10Омл), сушили над сульфатом натрію і розчинник відганяли під вакуумом, одержуючи 12,бг жовтого масла. Одержане масло но) с очищали за допомогою флеш-хроматографії використовуючи в якості елюенту суміш 2595 ЕЮАс-гексан, "» одержуючи 7,11г жовтого масла, що отверділо при стоянні. Розтираючи його з гексан одержували 6,87г (вихід " 6296) вказаної в заголовку сполуки, у вигляді світло-жовтої твердої речовини, Тпл. 73-742С. "Н ЯМР (СОСІ»з): 5 3,02 (2 Н, Т, У - 7 Гу), 3,29-3,36 (2 Н, м), 6,91-6,99 (2 Н, м), 7,17-7,33 (З Н, м), 8,29-8,38 (2 Н, м); АРС!МС(м/е)248(М р 45 за).
Сполуки описані в ПРИГОТУВАННЯХ 182-190 одержували відповідно до методики описаній в -і ПРИГОТУВАННІ 191 замінюючи М-метокси-М-метиламід або похідне оестеру відповідною сполукою - ПРИГОТУВАННЯ 170. У випадку ПРИГОТУВАНЬ 185 і 191 додавали один еквівалент свіжеприготовленого 2-фтор-3-літійпіридину. Продукти очищали в основному за допомогою розтирання і/або флеш-хроматографії. о Масспектри вимірювали за допомогою методу АРСІ. «м ПРИГОТУВАННЯ 182 1--2-Фторпіридин-З-іл )-3-фенілпропан-1-он
Т"Н ЯМР (СОСІ»): 5 3,05 (2 Н, Т, у - 7 Гу), 3,32-3,64 (2 Н, м), 7,17-7,33 (6 Н, м), 8,29-8,38 (2 Н, м).
ПРИГОТУВАННЯ 183 1--2-Фторпіридин-3-іл)-2-метил-3-фенілпропан-1 -он о ІН ЯМР (СОСІ»): 5 1,18 (З Н, д, 9- 7 Гц), 2,88 (2 Н, АВХ, Одв- 14 Гц, дм- 6 Гц, Увх- 8 Гц), 3,63-3,72 (1 Н, м), їмо) 7,14-7,29 (6 Н, м), 8,14-8,19 (1 Н, м), 8,33-8,35 (1 Н, м); МС (м/е) 244
ПРИГОТУВАННЯ 184 60 1--2-Фторпіридин-3-іл)-3-фенілбутан-1-он
Тпл. 51-58"С; Елементний аналіз було розраховано для С15НІАЕМО: С, 74,06; Н, 6,00; М, 5,76. Знайдено:
С, 73,82; Н, 5,83; М, 5,90.
ПРИГОТУВАННЯ 185 1--2-Фторпіридин-3-іл-3-І4-(1-гідрокси-1-метилетил)феніл|пропан-1-он 65 ТН ЯМР (СОСІз): 5 1,56 (6 Н, с), 3,03 (2 Н, Т, 9-7 Гц), 3,31-3,36 (2 Н, м), 7,20-7,25 (2 Н, м), -БО0-
7,30-7,34 (1 Н, М), 7,40-7,42 (2 Н, М), 8,30-8,38 (2 Н, м); МС (м/е) 270 (М'"--1-18 (Н»О)).
ПРИГОТУВАННЯ 186 1--2-Фторпіридин-3-іл)-2-фенілетанон
ТН ЯМР (СОСІз): 5 4,31 (2 Н, с), 7,19-7,34 (6 Н, м), 8,27-8,37 (2 Н, м); МС (м/е) 216 (М" 1).
ПРИГОТУВАННЯ 187 1--2-Фторпіридин-3-іл)-2-феноксиетанон
Тпл. 82-83; "Н ЯМР (СОСІЩ): 85 5,21 (2 Н, д, у - 3 Гц), 6,91-7,01 (3 Н, м), 7,27-7,31 (2 Н, м), 7,37-7,40 (1 Н, м), 8,41-8,45 (2 Н, м); МС (м/е) 232 (М 1). то ПРИГОТУВАННЯ 188 2-(2-ХлорфеноксиуУ 1-(2-Фторпіридин-3-іл)уетанон
Тпл. 84-862С; "Н ЯМР (СОСІЗв): 5 5,34 (2 Н, д, У - З Гц), 6,85-7,45 (5 Н, м), 8,42-8,50 (2 Н, м); МС (М/6) 266, 268 (М'1).
ПРИГОТУВАННЯ 189 1--2-Фторпіридин-З-іл)-3-феніллпропенон
Тпл. 83-84"; "Н ЯМР (СОСІв): 5 7,34-7,37 (1 Н, м), 7,41-7,47 (4 Н, м), 7,62-7,65 (2 Н, м), 7,90 (1 Н, д,
У - 15 Гц), 8,29-8,31 (1 Н, м), 8,38-8,41 (1 Н, м).
ПРИГОТУВАННЯ 190
Бензофуран-3-іл-(2-фторпіридин-3-іл)уметанон
Тпл. 110-111"С; Елементний аналіз розраховано для С1иНаЕМО»: С, 69,71; Н, 3,34; М, 5,81. Знайдено: С, 69,64; Н, 3,36; М, 6,12.
ПРИГОТУВАННЯ 191 (2-Фторпіридин-3-іл)-(1Н-індол-3-іл)уметанон с
Тпл. 195-198"; Елементний аналіз розраховано для С14НоЕМ»О»: С, 70,00; Н, 3,78; М, 11,66. Знайдено:
С, 69,69; Н, 3,60; М, 11,59. о
ПРИГОТУВАННЯ 192 1--2-Фторпіридин-3-іл)уетанон ІН яЯМР (СОСІ»): 5 2,67 (З Н, д, У- 0,5 ГЦ),), 7,30-7,33 (1 Н, м), 8,30-8,38 (2 Н, м).
ПРИГОТУВАННЯ 193 - 1--2-Фторпіридин-3-іл)-2--метилфеніламіно)етанон со
ТН яЯМР (СОСІї): 5 310 (ЗН, с), 4,72 (2 Н, д, У - З Гц), 6,63-6,74 (3 Н, м), 7,18-7,24 (2 Н, м), 7,32-7,36 (1 Н, м), 8,30-8,42 (2 Н, м); МС (М/б) 245 (М"-1). -
ПРИГОТУВАННЯ 194 - 1-(2--4-Фторфенокси)-3-піридиніліетанон
ТН ЯМР (СОСІз): 5 2,75 (З Н, с), 7,07-7,12 (5 Н, м), 8,20 (1 Н, дд, у - 2, 7 Гц), 8,24 (1 Н, дд, 9-2, 5ГЦ). ї-о
ПРИГОТУВАННЯ 195 1-(2--3-Піридинілокси)-З-піридиніл|етанон "ЯН ЯМР (СОСІз): 5 2,76 (3 Н, с), 7,13-7,15 (1 Н, м), 7,39.(1 Н, дд, У - 5, 9 Гц), 7,53-7,56 (1 Н, м), « 420 8,22-8,24 (2 Н, м), 8,50-8,53 (2 Н, м). - с ПРИГОТУВАННЯ 196 й 2-Фтор-а-Феніл-З-піридинметанол "» ТН ЯМР (СОСІз): 5 2,61 (1 Н, шо), 6,03 (1 Н, с), 7,14-7,38 (6 Н, м), 7,97-8,08 (2 Н, м).
ПРИГОТУВАННЯ 197 (2-Фтор-3-піридиніл)фенілметанон ме) ТН ЯМР (СОСІЩї): 8 7,32-7,38 (1 Н, м), 7,47-7,50 (2 Н, м), 7,61-7,67 (1 Н, м), 7,78-7,82 (2 Н, м), -І 7,98-8,07 (1 Н, м), 8,38-8,42 (1 Н, м).
ПРИГОТУВАННЯ 198
Ш- 4-(1-Гідрокси-1-метилетил)бензонітрил 2) 20 До перемішуємої суспензії безводного хлориду церію (ПІ) (3,89, їбммоль) в 20мл сухого тетрагідрофурану при температурі 0"С повільно по краплям додавали 3,0М розчин метилмагнійхлориду в тетрагідрофурані (1Омл, "М ЗІммоль). Суміш перемішували при 0"С протягом ЗО хвилин і потім повільно по краплям додавали розчин метилового естеру 4-ціанобензойної кислоти (2,0г, 124ммоль) в 2Омл сухого тетрагідрофурану. Суміш перемішували ще протягом 30 хвилин при температурі 07С і тоді гасили 2,0ОМ розчином оцтової кислоти («1Омл), 29 яку додавали повільно по краплям. Суміш виливали в 200мл води і екстрагували етилацетат (2х200мл). (ФІ Органічні екстракти об'єднували, промивали розчином бікарбонату натрію (1х4Омл), водою (2х40мл), насиченим водним розчином хлориду натрію (1х4О0мл), сушили над сульфатом магнію і концентрували під вакуумом о одержуючи масло. Масло поглинали силікагелем (10г) і промивали сумішшю етилацетат/гексан (1:2, 1500мл).
Концентруванням під вакуумом промивного розчину одержували 1,75г (8895) 60 4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензонітрилу, у вигляді чистого масла. "Н ЯМР (СОСІ8): 5 7,60 (м, 4Н), 1,58 (м, 6Н); ГО-МС (м/е, 95): 161 (М, 2), 146 (100).
ПРИГОТУВАННЯ 199 2-Фтор-5-гідроксибензонітрил 65 До розчину 2-фтор-5-метоксибензонітрилу (4,Ограм, 26,5ммоль) в СНоСіІ»(100мл) при температурі ОС по краплям додавали 1,0М розчин ВВгз (29мл, 29ммоль), суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували на протязі ночі. Суміш виливали в ЗООмл льодяної води і перемішували на протязі 10 хвилин. Одержану суміш виливали в 1ї00мл метиленхлориду і шари розділяли. Суміш промивали водою, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи тверду речовину (2,8г). МВ 137,12; МС (м/е)137(М7).
Сполуку описану в ПРИГОТУВАННІ 200 одержували відповідно до методики описаній в ПРИГОТУВАННІ 199 замінюючи 2-фтор-5-метоксибензонітрил відповідним етером. Час проведення реакції лежав у межах від 1 до 24 годин.
ПРИГОТУВАННЯ 200 3-Гідрокси-М,М-диметилбензамід МВ 165,21; МС (м/е, 905) 165 (М, ЗО), 121 (100).
ПРИГОТУВАННЯ 201 2-Фтор-5-метоксибензонітрил
Розчин /2-хлор-1-фтор-4-метоксибеизолу (10,4грам, ббБОммоль), СисСМ (б4грам, 71,О0ммоль) Фі4
М-метилпіролідинону (1О0Омл) кип'ятили із зворотнім холодильником 18 годин. Додатково додавали 2,3г СиСМ і суміш кип'ятили із зворотнім холодильником 40 годин. Суміш виливали в З0Омл льодяної води і перемішували на 75 протязі 10 хвилин. Одержану суміш виливали в ї00мл метиленхлориду, і шари розділяли. Суміш промивали водою, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи тверду речовину (2,8г). МВ 137,12; МС (м/е) 137 (М7).
ПРИГОТУВАННЯ 202 1,4-Діокса-спіро(4,5|декан-8-карбонітрил
До розчину 1,4-Діокса-спіро(4,5|декан-8З-ону (2, Ограм, 12,8ммоль) і тозилметилізоціанату (5,Ограм, 25,6ммоль) в диметилформаміді (25мл) при температурі ОС додавали 1,0 М розчин т-ВООК в т-бутанолі (25,б6мл) і суміш перемішували при 0"С протягом 1 години і при кімнатній температурі на протязі ночі. Суміш розводили водою і екстрагували діетиловим ефіром. Об'єднані екстракти промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували одержуючи тверду СМ речовину, яку очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі використовуючи в якості елюенту суміш о 3095 етилацетат/гексан, одержуючи тверду речовину (1,45г). МВ 167209; МС (м/е) 168 (М 1).
ПРИГОТУВАННЯ 203
С-(4,5-дихлортіФен-2-іл)уметиламін
До перемішуємої суспензії 2-(4,5-дихлортіофен-2-ілметил)ізоіндол-1,3-діону (0,77 грам, 2,47ммоль) в - метанолі (ЗОмл) і тетрагідрофурані (1Омл) при кімнатній температурі додавали гідразингідрат (0,395грам, с 12,3ммоль) і перемішували при кімнатній температурі на протязі ночі. Утворювався осад і суміш концентрували до 15мл і потім фільтрували. Фільтрат виливали в 100мл води і екстрагували діетиловим ефіром. Об'єднані ї- екстракти промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, М фільтрували і концентрували, одержуючи масло, яке очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, 3о використовуючи в якості елюенту суміш 595 метанол/метиленхлорид, одержуючи масло (0,341г). МВ 182,08; МС ісе)
ПРИГОТУВАННЯ 204 2-(4,5-ДихлортіофФен-2-ілметил)ізоіндол-1,3-діон
До перемішуємого розчину (4,5-дихлортіофен-2-іл)уметанолу (0,6бОграм, З,бОммоль), фталіміду (0,6Збграм, « 4,32ммоль) і трифенілфосфіну (1,ї1грам, 4,32ммоль) в тетрагідрофурані (2О0мл) при кімнатній температурі додавали діетилазодикарбоксилат (0,395грам, 12,3ммоль) і одержану суміш перемішували при кімнатній З с температурі на протязі ночі. Суміш виливали в 10О0мл води і екстрагували діетиловим ефіром. Об'єднані "» екстракти промивали 1М розчином МаонН, водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над " сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи масло, з якого при використанні суміші діетиловий ефір/гексан викристалізовувся трифенілфосфін. Маточний розчин концентрували одержуючи тверду речовину, яку очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту суміш 3095 іа етилацетат/гексан, одержуючи жовту тверду речовину. ЇЇ розтирали з гексаном одержуючи білу тверду речовину -І (0,772г). МВ 312,18; МС (м/е) 313 (М'1).
ПРИГОТУВАННЯ 205 7 (4,5-Дихлортіофен-2-іл)уметанол оз 20 Розчин 4,5-дихлортіофен-2-карбонової кислоти (0,500грам, 2,5З3ммоль) і тієнілхлориду (1,0мл) в . метиленхлориді (1Омл) кип'ятили із зворотнім холодильником З години. Суміш концентрували відганяючи в розчинник і. залишок розводили 15мл діоксану і додавали боргідрид натрію (0,14Зграм, З,8ммоль) і одержану суміш кип'ятили із зворотнім холодильником протягом З годин. Суміш охолоджували до 0"С і по краплям додавали З мл води. Суміш виливали в 100мл води. Одержану суміш екстрагували діетиловим ефіром, промивали 1М розчином Маон, водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом
ГФ) магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи масло, яке очищали за допомогою флеш-хроматографії на юю силікагелі, використовуючи в якості елюенту суміш 3095 етилацетат/гексан, одержуючи масло (0,671г). МВ 183,06; МС (м/е)184(М 1).
ПРИГОТУВАННЯ 206 60 4,5-Дихлортіофен-2-карбонової кислоти
Крізь розчин гідроксиду натрію (19,2грам, 48,0ммоль) у воді (ЗОмл) і льоді (120г) при температурі -107С барботували 14,4г Сі». Розчин нагрівали до 507"С і по краплям додавали 1-(4,5-дихлортіофен-2-іл)етанон (8,5Ограм, 40,Оммоль) в діоксані (40мл) і після цього температуру підіймали до 80-907С. Цю температуру підтримували на протязі ЗО хвилин. Суміш виливали в 5Х0Омл води. Одержану суміш екстрагували діетиловим бо ефіром і обробляли одним розчином Манзо з і потім підкислювали до рН 1 концентрованою хлорводневою кислотою. Одержаний залишок фільтрували і сушили одержуючи білу тверду речовину (5,7г). МВ 197,04; "Н
ЯМР (ДМСО-45) 5 7,731 (1 Н, с).
ПРИГОТУВАННЯ 207 1 --44,5-Дихлортіофен-2-іл)етанон
До розчину 1-тіофен-2-ілетанону (5,Ограм, 40,0ммоль) в хлороформі (5Омл) при температурі 207С порціями додавали хлорид алюмінію (15,9Уграм, 119,0ммоль). Суміш перемішували при 207"С протягом 10 хвилин і по краплям додавали 1М розчин Сі 2 в тетрахлориді вуглецю (120мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі ЗО хвилин, розводили метиленхлоридом (З0Омл), промивали 1М розчином гідроксиду натрію і 70 водою, сушили над сульфатом магнію і концентрували одержуючи тверду речовину (8,5г). МВ 195,07; МС (м/е) 196 (М).
ПРИГОТУВАННЯ 208 2-Бромметил-3,5-дихлортіофен
Розчин 3,5-дихлор-2-метилтіофен (1,Зграм, 7,8ммоль), МВ5 (1 4грам, 7,вммоль) і пероксид бензоілу (0,065г) 75 в тетрахлориді вуглецю (4Омл) кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 18 годин. Суміш охолоджували до 0"С, розводили 40мл гексану і фільтрували. Фільтрат концентрували, одержуючи масло, яке очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту гексан, одержуючи масло (1,06г). МВ 245,95; МС (м/е) 246 (М 1).
ПРИГОТУВАННЯ 209
З,5-Дихлор-2-метилтіофен
До розчину 2-метилтіофену (7,Ограм, 70,0ммоль) в метиленхлориді (5бОмл) при кімнатній температурі по краплям додавали 5О05Сі». Суміш перемішували при кімнатній температурі на протязі ночі, розводили гексаном (З0О0мл), промивали 1М розчином МаонН, водою і насиченим "водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи масло, яке очищали за допомогою вакуумної с перегонки, одержуючи масло. Яке за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості Го) елюенту гексан, одержуючи масло (1,32г). МВ 167,06; МС (м/е) 166 (ММ).
ПРИГОТУВАННЯ 210 2-(3-Карбамотфенокси)-М-(2-хлорбензил)нікотинова кислота
Розчин етилового естеру 2-(3-карбамоілфенокси)-М-(2-хлорбенил)нікотинової кислоти (4,31грам, 16,08ммоль) - в етанолі (10Омл) ії 1 М розчин гідроксиду натрію (40,21мл) кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 4 со годин. Суміш концентрували до 1/3 об'єму, розводили З0Омл води, підкислювали до рН 3 1М розчином хлорводневої кислоти і фільтрат билу тверду речовину ізолювали, і потім перекриталізовували з суміші - етилацетат/гексан (3,8г). Тпл. 220-2247С; Елементний аналіз розраховано для С 43Ні10М2Оу;: С, 60,45; Н, 3,91; ї-
М, 10,85. Знайдено: С, 61,70; Н, 3,61; М, 10,69.
ПРИГОТУВАННЯ 211 і-й
З-Метокси-М,М-диметилбензамщ
Крізь розчин З-метоксибензоілхлорид (5,0г) в метиленхлориді (бХбмл) при температурі ОС барботували диметиламін протягом 5 хвилин. Суміш перемішували при 0"С протягом 30 хвилин, розводили ЗООмл « метиленхлориду, промивали вод, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи З 70 масло (4,8г). МВ 179,24; МС (м/е)179(М7). с ПРИГОТУВАННЯ 212 з Етиловий естер 2-І3-(2,2,2-трифтор-1-гідроксиетил)фенікси|нікотинової кислоти
До розчину етилового естеру 2-(формілфенокси)нікотинової кислоти (2,Ограм, 7,4ммоль), О,5М розчину триметил(трифторметил)силану (1Змл) в тетрагідрофурані (2О0мл) при температурі 0"С додавали 75 тетрабутиламонійфторид (0,050г). Суміш перемішували при 0"С на протязі 1 години. До суміші додавали 1,0М
Ф розчин хлорводневої кислоти (1Омл) і перемішували на протязі ЗО хвилин при кімнатній температурі. Суміш - І виливали в 200мл води і екстрагували діетиловим ефіром, Об'єднані екстракти промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію, водою, сушили над сульфатом магнію і концентрували, одержуючи масло, яке очищали ї за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту суміш 6095 (95) 50 етилацетат/гексан, одержуючи масло (1,97г). МВ 341,31; МС (м/е) 341 (М). -Ч ПРИГОТУВАННЯ 213 2-Фтор-4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензонітрил
До перемішуємо" суспензії СесСіз (4,7грам, 19, Оммоль) в тетрагідрофурані (ЗОмл) при температурі 0"С по краплям додавали 3,0М розчин метилмагнійхлориду (6б,Омл, 19,0ммоль). Суміш перемішували при 0"С на протязі 55 й й й ; хвилин і по краплям додавали 4-ацетил-2-фторбензонітрил (2,5грам, 15,Оммоль) в тетрагідрофурані (20мл). (Ф) Суміш перемішували при 0"С протягом 1 години і гасили 5мл 2М оцтовою кислотою, яку додавали по краплям.
Ге Суміш виливали в 200мл води, підкислювали до рН 2 2М розчином оцтової кислоти і екстрагували етилацетатом.
Об'єднані екстракти промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом во магнію і концентрували, одержуючи масло, яке очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту суміш 5095 етилацетат/гексан, одержуючи масло (1,95г). МВ 179,21; МС (м/е) 179 (МУ.
ПРИГОТУВАННЯ 214 4-Ацетил-2-фторбензонітрил 65 Суміш 4-бром-2-фторбензонітрилу (5,Ограм, 20,О0ммоль), бутилвінілового етеру (12,5грам, 124,Оммоль), триетиламіну (4,Ограм, 40,Оммоль), аррр (0,453грам, 1,1ммоль), ацетат талію (5,8грам, 22,О0ммоль) і РІ(ОАс)»
(0,224грам, 1,0ммоль) в диметилформаміді (5Омл) в атмосфері М» і нагрівали при температурі 907С протягом З годин. Додавали додаткову порцію арр 0,453г і 0,244г РаЯ(ОАс)» і нагрівали при температурі 907С протягом 4 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури, додавали 25мл 2М хлорводневої кислоти і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ЗО годин. Суміш виливали в З0Омл вод і екстрагували діетиловим ефіром. Об'єднані екстракти промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію і концентрували, одержуючи масло, яке очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту суміш 3095 етилацетат/гексан, одержуючи масло (2,5г). "НЯМР (СОСІ»): 5 2,63 (с, ЗН), 7,73 (м, 2Н), 7,81 (м, 1Н). 70 ПРИГОТУВАННЯ 215 4-Оксоциклогексанкарбонітрил
Розчин 1,4-діокса-спіро|(4,5|декан-8-карбонітрилу (2,Ограм, 12,8ммоль) і 2М розчину хлорводневої кислоти (21,Ограм, 42, Оммоль) в тетрагідрофурані (ЗОмл) при кімнатній температурі перемішували на протязі ночі. Суміш розводили етилацетатом, промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над 75 сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи масло, яке очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту суміш 1095 етилацетат/гексан, одержуючи масло (0,800г). МВ 123,15.
ПРИГОТУВАННЯ 216 2-І(4-(1-Гідрокси-1-метилетил)циклогекс-1-енілметиліізоіндол-1,3-діон
До перемішуємого розчину 2-(4-гідроксиметилциклогекс-З-еніл)упропан-2-олу (5,765грам, 34,27Оммоль), фталіміду (6,5Ограм, 44,208ммоль) і трифенілфосфину (11,бОграм, 44,208ммоль) в тетрагідрофурані (200мл) при кімнатній температурі по краплям додавали СІАЮ (9,010грам, 44,552ммоль) і суміш персикового кольору перемішували при кімнатній температурі на протязі ночі. Суміш гасили 150мл води і екстрагували 2х100мл етилацетатом. Одержаний розчин концентрували одержуючи жовтий залишок. Цей залишок переносили в с діетиловий ефір, розводили гексаном, охолоджували і фільтрували. Неочищений продукт очищали за о допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту суміш 5095 етилацетат/гексан, одержуючи жовту гумоподібну речовину (5,73г). МВ 299,373; МС (м/е) 279 (М'-18),
ПРИГОТУВАННЯ 217
Етиловий естер 2-(бензо|1,3)|діоксол-5-ілокси)нікотинової кислоти -
Розчин етилового естеру 2-хлорнікотинової кислоти (5,0О0грам, 27,О0ммоль), карбонат цезію (2,9бграм, с 67,бммоль) і бензо|1,3|діоксол-5-іл (4,19грам, 29,7ммоль) в диметилформаміді (8Омл) нагрівали при температурі 65"7С на протязі 10 годин. Суміш розводили водою і екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстракти промивали - водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і М концентрували, одержуючи тверду речовину (7,0г). МВ 287275.
ПРИГОТУВАННЯ 218 (Се) 2-І(4-(1-Гідрокси-1-метилетил )циклогекс-1-енілметиліізоіндол-1,3-діон
До перемішуємого розчину 2-(4-гідроксиметилциклогекс-З-еніл)упропан-2-олу (5,765грам, 34,27Оммоль), фталіміду (6,5Ограм, 44,208ммоль) і трифенілфосфіну (11,6Ограм, 44,208ммоль) в тетрагідрофурані (200мл) при « кімнатній температурі по краплям додавали СІАЮ (9,010грам, 44,552ммоль) і суміш персикового кольору перемішували при кімнатній температурі на протязі ночі. Суміш гасили 15О0мл води і екстрагували 2х100мл - с етилацетатом. Одержаний розчин концентрували одержуючи жовтий залишок. Цей залишок переносили в ч діетиловий ефір, розводили гексаном, охолоджували і фільтрували. Неочищений продукт очищали за -» допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту суміш 5095 етилацетат/гексан, одержуючи жовту гумоподібну речовину (5,73г). МВ 299,373; МС (м/е) 279 (М'-18).
ПРИГОТУВАННЯ 219 ме) 2-(4-Амінометилциклогекс-3-еніл)пропзн-2-ол -І Розчин 0,3М метанольного гідразин гідрату одержаного додаванням гідразин гідрату (1,96г) до 204мл метанолу, додавали до 2-І4-(1-гідрокси-1-метилетил)-циклогекс-1-енілметиліізоіндол-1,3-діону (5,73Зг, - 19,14О0ммоль) і перемішували на протязі ночі при кімнатній температурі. Потім до одержаної суміші додавали 590 со 20 розчин хлорводневої кислоти і залишок, що утворювався протягом наступних двох годин фільтрували крізь целіт і промивали водою. Фільтрат виливали у воду і екстрагували діетиловим ефіром. Водний шар підлуговували до "м рнН-Я розчином гідроксиду натрію і екстрагували діетиловим ефіром. Об'єднані екстракти промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи масло, яке отверділо при стоянні (0,188г). Тпл. 95-977С; МВ 169,269. 29 Сполуки описані в ПРИГОТУВАННЯХ 220-228 було синтезовано за методики аналогічної описаній в
ГФ! ПРИГОТУВАННЯ 23 замінюючи вказаний там фенол.
ПРИГОТУВАННЯ 220 о Етиловий естер 2-(3-оксоіндан-5-ілокси)нікотинової кислоти
При одержанні використовувся б-гідроксиіндан-1-он (РПїаіаз еї аЇ. 9. Спет. ос. РегКіп Тгапев. 1,4, 1984, 60 687-695). МС (м/е): 297 (М).
ПРИГОТУВАННЯ 221
Етиловий естер 2-(2-метилбензотіазол-5-ілокси)нікотинової кислоти
При одержанні використовувся 2-метил-5-бензотіазол. МС (м/е): 314 (М).
ПРИГОТУВАННЯ 222 бо Етиловий естер 2-(2-метилбензотиазол-б-ілокси)нікотинової кислоти При одержанні використовувся -Б4-
2-метил-б-бензотіазол. (Тагаїеч еї. аІ. Нем. Спіт. Асіа, 75, 4, 1992, 1185-1197). МС (м/е): 314 (М.
ПРИГОТУВАННЯ 223
Етиловий естер 2-бензотіазол-б-ілокси)нікотинової кислоти
При одержанні використовувся бензотіазол-б-ол. (Еіївом еї. аі. У. Сеп. Спет. ОББК 51, 1981, 1822-1831).
МС (м/е): ЗОЇ (М"-1, 100).
ПРИГОТУВАННЯ 224
Етиловий естер 2-бензоксазол-б-ілокси)нікотинової кислоти
При одержанні використовувся бензоксазол-б-ол. (СоЇІе еї аі. А!йеї. 9). Спет. 39, 2, 1986, 295-301). МС 70. (м/є): 284 (М).
ПРИГОТУВАННЯ 225
Етиловий естер 2-(3-ацетил-4-хлорфенокси)нікотинової кислоти
При одержанні використовувся З-ацетил-4-хлорфенол. МС (м/е): 319 (М).
ПРИГОТУВАННЯ 226 19 При одержанні використовувся 1-(3-хлор-5-гідроксифеніл)етанон. МС (м/е): 319 (М У.
ПРИГОТУВАННЯ 227
Етиловий естер 2-(3-Метилбензо-(4)ізоксазол-5-ілокси)нікотинової кислоти
При одержанні використовувся 5-гідрокси-3-метилбензо-(д)ізоксазол. МС (м/е): 299
ПРИГОТУВАННЯ 228
Етиловий естер 2-(3З-метилбензо-(а)ізоксазол-7-ілокси)нікотинової кислоти
При одержанні використовувся 7-гідрокси-3-метилбензо-(д)ізоксазол. МС (м/е): 298 (М")
ПРИГОТУВАННЯ 229
Етиловий естер 2-(2,3-Дигідробензо|1,4Здіоксин-б-ілокси)нікотинової кислоти
При одержанні використовувся 2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-б-ол (Віовзсі. Віоїеспи. Віоспет,, 56(4), 1992, с » 630-635). МС:м/еЗзО2(М 1). о
ПРИГОТУВАННЯ 230 3-Ацетил-4-хлорфенол
Суміш З-ацетил-4-хлоранізолу (6,3г, О,ОЗмоль), (АїКіпвоп еї. аЇ. 9). Мей. Спет. 26, 10, 1983, 1353-1360) і їч- гідрохлорид піридину (19,4г, О0,17моль) нагрівали при температурі 2207С на протязі 2 годин. Суміш виливали у воду (200 мл) і екстрагували етилацетатом (2х200мл). Органічні екстракти об'єднували, промивали водою (9 (40мл), насиченим водним розчином хлориду натрію (40мл), сушили над сульфатом магнію і концентрували, їч- одержуючи масло. Хроматографією на силікагелі використовуючи в якості елюенту суміш етилацетат/гексан (1:11), одержували 5,1г масла. МС (м/е): 172/170 (М, 100). ї-
ПРИГОТУВАННЯ 231 со 7-Гідрокси-3-метилбенз(а)ізоксазол
Суміш 7-метокси-3-метилбенз(д)ізоксазолу (2,9г, 0,017ммоль) (Вогеспе еї аї. дивіиз Ііерідзв Апп. Спет. 570, 1950, 155, 163) в льодяній оцтовій кислоті (15мл) і 4895 розчині бромводневої кислоти (15мл) кип'ятили із зворотнім холодильником протягом б годин. Суміш концентрували, одержуючи 4,0г твердої речовини. МС (м/е): « 40. 2211229 (М'ЯНВГ), 149 (М). - с ПРИГОТУВАННЯ 232 ц 1-(3-Хлор-5-гідроксифеніл)етанон "» Суміш 1-(З-хлор-5-метоксифеніл)етанону (14,3г, О,О8моль) і гідрохлорид піридину (44,8г, 0,3О9моль) нагрівали при температурі 2207"С на протязі 2 годин. Суміш виливали у воду (20Омл) і екстрагували етилацетатом (2х200Омл), Органічні екстракти об'єднували, промивали водою (40мл), насиченим водним
Ге») розчином хлориду натрію (4О0мл) сушили над сульфатом магнію і концентрували, одержуючи масло.
Хроматографією на силікагелі використовуючи в якості елюенту суміш етилацетат/гексан (1:1), одержували 6,6 г 7 твердою речовини. МС (м/є): 170/172 (МІ). -І ПРИГОТУВАННЯ 233 1-(3-Хлор-5-метоксифеніл)етанон о Суміш З-хлор-5-метоксифенілового естеру трифторметансульфонової кислоти (26,5г, 0,091моль), "І бутилвінілетер, (5ОУмл, 0,4бмоль), 1,3-біс(ідифенілфосфінопропан) (1,1г, 0,00Змоль), ацетат паладію (0,51г,
О,002мМоль) і триетиламін (28мл, О0,20моль) в диметилформаміді (ЗОмл) нагрівали при температурі 807"С на протязі 4 годин. Суміш виливали у воду (400мл) і екстрагували діетиловим ефіром (2х40Омл). Органічні екстракти об'єднували, промивали 1М розчином хлорводневої кислоти (8Омл), 1М розчином гідроксиду натрію (8Омл), водою (8Омл), насиченим водним розчином хлориду натрію (8Омл), сушили над сульфатом магнію і о концентрували, одержуючи масло. Хроматографією на силікагелі використовуючи в якості елюенту суміш іме) етилацетат/гексан (1:9), одержуючи 14,3г твердої речовини. МС (м/е): 184/186 (М.
ПРИГОТУВАННЯ 234 60 З-Хлор-5-метоксифеніловий естер трифторметансульфонової кислоти
До перемішуємого розчину З-хлор-5-метоксифенол (15г, О,09моль), триетиламін (Зімл, 0,2Змоль) і 4-диметиламінопіридин (1,1г, О,009моль) в метиленхлориді (200мл) при температурі -787"С по краплям додавали ангідрид трифторметансульфонової кислоти (2О0мл, 0,118моль). Суміш повільно нагрівали до кімнатної температури протягом 2 годин, і потім розводили метиленхлоридом (40Омл) і промивали водою (100мл), сушили 65 над сульфатом магнію і концентрували, одержуючи масло. Хроматографією на силікагелі використовуючи в якості елюенту суміш етилацетат/гексан (1:9), одержуючи 26,6г масла. МС (м/е): 290 (М).
ПРИГОТУВАННЯ 235 5-Гидрокси-3-метилбензодо(а)ізоксазол
Суміш 5-метокси-3-метилбензо(а)ізоксазол (4,9г, О,О0Змоль) іп 4895 бромводневої кислоти (2Омл) і оцтової
Кислоти (20мл) кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 4 годин. Суміш концентрували, одержуючи 6,2г твердої речовини. МС (м/е): 149 (М).
ПРИГОТУВАННЯ 236 5-Метокси-3-метилбензо(а)ізоксазол
Суміш 1-(2-гідрокси-5-метоксифеніл)етанон-О-ацетил оксим (15,3г, О0,0бОмоль) в піридині (5Омл) кип'ятили 70 із зворотнім холодильником протягом 4 годин. Суміш виливали у воду (800мл), підкислювали концентрованою хлорводневої кислоти до рН 1, і потім екстрагували етилацетатом (2х800мл). Органічні екстракти об'єднували, промивали 1М розчином хлорводневої кислоти (100мл), 1М розчином гідроксиду натрію (1ООмл), водою (1ООмл), насиченим водним розчином хлориду натрію (10Омл) сушили над сульфатом магнію і концентрували, одержуючи масло. Хроматографією на силікагелі використовуючи в якості елюенту суміш етилацетат/гексан 75. (1:2), одержуючи 5,9г твердої речовини. МС (м/е): 163 (М).
ПРИГОТУВАННЯ 237 1 -2-Гідрокси-5-метоксифеніл)етанон-О-ацетил оксим
Суміш 1-(2-гідрокси-5-метоксифеніл)етанон оксим (13,7г, 0,07бмоль) і ангідрид оцтової кислоти (5О0мл) нагрівали при температурі 50"С на протязі 10 хвилин. Суміш охолоджували до 0"С, фільтрували і фільтрант промивали водою (5Омл), сушили одержуючи 15,5г твердої речовини. МС (м/е): 224 (М"--1), 164(100).
ПРИГОТУВАННЯ 237 1--2-Гідрокси-5-метоксифеніл)етанон оксим
Суміш /1-гідрокси-б-метоксиацетофенону (15,0г, 0,09Умоль), гідроксиду калію (23,6бг, 0,Збмоль) і гідрохлориду гідроксиламіну (9,4г, О,14моль) у воді (ЗООмл) кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 2 с годин. Суміш виливали на лід і підкислювали 1М розчином хлорводневої кислоти до рН 1. Одержаний залишок о фільтрували і сушили, одержуючи 13,7г твердої речовини. МС (м/е): 182 (М"--1,100).
Сполуки описані в ПРИГОТУВАННЯХ 238-247 було синтезовано з використанням методи аналогічної до описаної в ПРИГОТУВАННІ 45.
ПРИГОТУВАННЯ 239 - 2-(3-Оксоіндан-5-ілокси)нікотинова кислота с
МС (м/е): 269 (МУ.
ПРИГОТУВАННЯ 240 - 2-(2-Метилбензотіазол-5-ілокси)нікотинова кислота -
МС (м/е): 287 (М"-Н1,100).
ПРИГОТУВАННЯ 241 Ф 2-(2-Метилбензотіазол-б-ілокси)нікотинова кислота
МеС(м/е):287(М 1,100).
ПРИГОТУВАННЯ 242 « 20 2-(Бензотіазол-б-ілокси)нікотинова кислота ш-в с Ме(м/е):273(М 1).
ПРИГОТУВАННЯ 243 ;» 2-(бензоксазол-б-ілокси)нікотинова кислота
МС (м/е): 256 (МУ), 211(100).
ПРИГОТУВАННЯ 244
Ге») 2-(3-Ацетил-4-хлорфенокси)нікотинова кислота -1 МС (м/е): 292/290 (М, 100).
ПРИГОТУВАННЯ 245 -і 2-(3-Ацетил-4-хлорфенокси)нікотинова кислота сю 50 МС (м/е): 292/290 (М, 100).
ПРИГОТУВАННЯ 246 "м 2-(3-Метилбензо|4|зоксазол-5-ілокси)нікотинова кислота
Ме(м/е): 270 (М"-1,100).
ПРИГОТУВАННЯ 247 59 2-(3-Метилбензо|4|зоксазол-7-ілокси)нікотинова кислота
ГФ) Ме(м/е):279(М 1,100).
ПРИГОТУВАННЯ 248 о 2-(2,3-Дигідробензо|1,4діоксин-б-ілокси)нікотинова кислота
МС:м/е274(М 1). 60. ПРИГОТУВАННЯ 249 (3)-(-)-1--4-Амінометилфеніл)етанол
До перемішуємого розчину (3)-(-)-4-(1-гідроксиетил)бензонітрилу (2,2г, 0,015моль) в тетрагідрофурані (20мл) при температурі О"С по краплям додавали 1,0М розчин літійалюмогідриду в тетрагідрофурані (45мл, 0,045моль). Суміш кип'ятили із зворотнім холодильником протягом ЗО хвилин, охолоджували до 0"С і потім бо гасили метанолом (5мл), який додавали по краплям. Суміш розводили хлороформом (З0Омл) і промивали водою -58в-
(40мл).Одержану суспензію фільтрували крізь целіт і органічний екстракт фільтрату відділяли, сушили над сульфатом магнію і концентрували, одержуючи 2,Ог твердої речовини. Ар (СНСІ53)-40,37.
ПРИГОТУВАННЯ 250 (5)-(-)-4-(1-Гідроксиетил)бензонітрил
До перемішуємого розчину 4-ацетилбензонітрилу (3,Ог, 0,021моль) і 1,0М розчину (Кк)-2-метил-СВ5-оксазаборолидіну в толуолі (1,0мл, О,00їмоль) в тетрагідрофурані (5Омл) при кімнатній температурі по краплям додавали 2,0М розчин бордиметилсульфідного комплексу в тетрагідрофурані (9,Омл, 0,017моль) протягом 30 хвилин. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, 7/0 охолоджували до ОС, і потім гасили метанолом (1Омл), який додавали по краплям. Половину розчинника відганяли під вакуумом, одержаний розчин розводили діетиловим ефіром (З0Омл) і промивали буфером, що мав кислотність рН4і (40мл), водою (40мл), насиченим водним розчином хлориду натрію (4О0мл), сушили над сульфатом магнію і потім концентрували одержуючи масло. Хроматографією на силікагелі використовуючи в якості елюенту суміш етилацетат/гексан (2:3), одержуючи 2,2г чистого масла. Ар (СНСІ5)-40,0".
ПРИГОТУВАННЯ 251 (к)-(94)-1 -4-Амінометил Феніл )етанол
Одержували за методикою аналогічною до описаній в ПРИГОТУВАННІ 247 виходячи з (К)-(я)-4-(1-гідроксиетил)бензонітрилу який одержували з 4-ацетобензонітрилу використовуючи 1,0М розчин (3)-2-метил-СВО-оксазаборолідин в толуолі за умов аналогічних до описаних в ПРИГОТУВАННІ 248.
ПРИГОТУВАННЯ 252
Транс-2--амінометилциклогксил)пропан-2-ол
Суміш бензилового естеру транс-(4-(1-гідрокси-1-метилетил)циклогексилметил)-карбамінової кислоти (8,ЗГг, 0,027моль) і каталізатор Перлманса (40Омг) в етилацетаті (10Омл) і метанолі (25мл) збовтували в апараті Парра при тиску водню 40Опсі і при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш фільтрували крізь целіт і фільтрат сч Концентрували, одержуючи 5,1г білої твердої речовини. МС (м/е): 171 (М, 100).
ПРИГОТУВАННЯ 253 і)
Бензиловий естер транс-(4-(1-гідрокси-1-метилетил)циклогексилметил)-карбамінової кислоти
Механічно перемішуєму суспензію безводного хлориду церію (І) (29,8г, 0,12моль) в тетрагідрофурані кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 10 хвилин, охолоджували до 0"С, і по краплям додавали розчин рч- етилового естеру транс-(4-бензилоксикарбоніламінометил)циклогексанкарбонової кислоти (35,8г, 0,11моль) в тетрагідрофурані (200мл) після чого по краплям додавали З3,0М розчин метилмагнійхлориду (121мл, 0,36Змоль) о в тетрагідрофурані. Суміш перемішували при температурі 0"С на протязі 1 години і потім гасили 2М розчином рч- оцтової кислоти, яку додавали по краплям. Половину розчинника відганяли під вакуумом, одержаний розчин виливали у воду (800мл) і підкислювали 2М розчином оцтової кислоти до рН3З і потім екстрагували етилацетатом - (2х800мл). Органічні екстракти об'єднували, промивали їх розчином бікарбонату натрію (100мл), водою (10Омл), «о насиченим водним розчином хлориду натрію (10Омл) сушили над сульфатом магнію і концентрували, одержуючи масло. Хроматографією на силікагелі використовуючи в якості елюенту суміш етилацетат/гексан (2:3), одержуючи 8,34г твердої речовини. МС (м/е): 323 (М"МН»з, 100). «
ПРИГОТУВАННЯ 254
Етиловий естер транс-(4-бензилоксикарбоніламінометил)-циклогексанкарбонової кислоти - с До перемішуємого розчину етилового естеру транс-4-амінометилциклогексанкарбонової кислоти (23,8Гг, а О,1їмоль) і триетиламін (За4мл, 0,24моль) в діоксані (10Омл) при кімнатній температурі додавали "» М-(бензилоксикарбонілокси)сукциніміду (26,7г, О,11моль). Суміш перемішували при кімнатній температурі на протязі 18 годин, виливали у воду (800мл) і екстрагували етилацетатом (2х80Омл). Органічні екстракти об'єднували, промивали 0,5М розчином гідроксиду натрію (10Омл), О0,5М розчином хлорводневої кислоти (100мл), (о) водою (10О0мл), насиченим водним розчином хлориду натрію (10О0мл) сушили над сульфатом магнію і - концентрували, одержуючи 36,0г твердої речовини. МС (м/е): 337 (М'-МН»з,100).
ПРИГОТУВАННЯ 255 - (К)-(-)-транс-1--4-Амінометилциклогексил)етанол о 20 Суміш бензилового естеру (К)-(-)-(транс-4-(1-гідроксиетил)циклогексилметил)-карбамінової кислоти (87ОмгГ, 2,9вммоль) і каталізатор Перлманса (10Омг) в етилацетаті (1ООмл) і метанолі (25мл) збовтували в апараті Парра "м при тиску водню 40Опсі і при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш фільтрували крізь целіт і фільтрат концентрували, одержуючи 484мг масла. Ар (СНОСІ5)-1,6".
ПРИГОТУВАННЯ 256 22 Бензиловий естер (К)-(-)-транс-4-(1-гідрокси-1-етил)циклогексилметил)-карбамінової кислоти
Ге! До перемішуємого бензилового естеру (транс-4-ацетилциклогексилметил)-карбамінової кислоти (1,ОГг, 3,4бммоль) і моногідрату (5)-2-метил-СВ5-оксазаборолідину (102мг, О0,34ммоль) в тетрагідрофурані (15мл) при де температурі О"С по краплям додавали 2,0М розчин бордиметилсульфідного комплексу (1,4мл, 2,77ммоль) в тетрагідрофурані протягом 20 хвилин. Суміш перемішували при 0"С протягом 30 хвилин, гасили метанолом 60 (1Омл), половину розчинника відганяли під вакуумом, одержаний розчин виливали у воду (200мл) і екстрагували етилацетатом (2х200мл). Органічні екстракти об'єднували, промивали буфером (40мл), що мав рН4і, водою (40мл), насиченим водним розчином хлориду натрію (40мл), сушили над сульфатом магнію і концентрували, одержуючи масло. Хроматографією на силікагелі використовуючи в якості елюенту суміш етилацетат/гексан (111), одержуючи 87Омг твердої речовини, Ар (СНСІ3)-0,87. 65 ПРИГОТУВАННЯ 257
Бензиловий естер (транс-4-ацетилциклогексилметил)карбамінової кислоти
До перемішуємого розчину бензилового естеру (транс-4-(метоксиметилкарбамоіл)-циклогексилметил)карбамінової кислоти (5,8г, 0,017моль) в тетрагідрофурані (100мл) при температури 0"С, по краплям додавали З,0М розчин метилмагнійхлориду в тетрагідрофурані (1Змл,
О,0Звмоль). Суміш перемішували при 0"С на протязі 1 години, гасили 2М розчином оцтової кислоти, яку додавали по краплям. Суміш виливали у воду (ЗбОмл) і екстрагували етилацетатом (2х300Омл). Органічні екстракти об'єднували, промивали 0,5М розчином хлорводневої кислоти (8О0мл), водою (8Омл), насиченим водним розчином хлориду натрію (8Омл), сушили над сульфатом магнію і концентрували, одержуючи масло.
Хроматографією на силікагелі використовуючи, в якості елюенту суміш етилацетат/гексан (2:3), одержуючи 2,0г 70 твердої речовини. МС (м/е): 307 (М'-МН»з,100).
ПРИГОТУВАННЯ 258
Бензиловий естер (транс-4-(метоксиметилкарбамоїіл)циклогексилметил)карбамінової кислоти
До перемішуємого розчину транс-4-(бензилоксикарбоніламінометил)циклогексан-карбонової кислоти (16,7г,
О,057моль), гідрохлорид М,О-диметилгідроксиамін (6,2г, 0,0бЗмоль), триетиламін (Омл, 0,06Змоль) і 75 1-гідроксибензотріазолгідрат (8,5г, О0,06Змоль) в диметилформаміді (200мл) при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 1-(3-(диметиламіно)пропіл)-3З-етилкарбодіїмід (13,1г, О,0б68моль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 72 годин, виливали у воду (800мл) і екстрагували етилацетатом (2х800мл). Органічні екстракти об'єднували, промивали 1М розчином гідроксидом натрію (8Омл), 1М розчином хлорводневої кислоти (вВОмл), водою (8Омл), насиченим водним розчином хлориду натрію (8О0мл), сушили над сульфатом магнію і 20 концентрували, одержуючи масло. Хроматографією на силікагелі використовуючи в якості елюенту суміш етилацетат/гексан (2:3), одержуючи 5,8г масла. МС (м/е): 352 (М'МН», 100).
ПРИГОТУВАННЯ 259 транс-4-(Бензилоксикарбоніламінометил)циклогексанкарбонової кислоти
До перемішуємого розчину транс-4--(амінометил)циклогексанкарбонової кислоти (10,0г, 0,0бЗмоль) і с 25 карбонату калію (30,5г, 0,22моль) в діоксані (20О0мл) і воді (200мл) при кімнатній температурі додавали о бензилхлорформіат (11мл, О,08моль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин, виливали у воду (800мл) і промивали діетиловим ефіром (800мл). Водний екстракт підкислювали і одержаний осад фільтрували, сушили одержуючи 16,7г білої твердої речовини. МС (м/е): 309 (М'АМН»з, 100).
Масспектри вимірювали використовуючи ГСО-МС, АМРІ, АРСІ або термоспрей методи. в. 30 Всі "Н ЯМР спектри знімали на приладі з частотою 400 МГЦ. с
ПРИКЛАД 1 2-(4-Фторфенокси)-М-тіофен-2-ілметилнікотинаіїд ї-
До перемішуємого розчину 2-(4-фторфенокси)нікотинової кислоти (0,300грам, 1,29ммоль) ії МММ (0,137грам, Кк. 1,35ммоль) в сухому метиленхлориді (15мл) при температурі -107С додавали ізобутилхлорформіат (0,164грам,
Зо 1,3Бммоль). Через 30 хвилин при -102С додавали 2-амінометилтіофен (0,152грам, 1,35ммоль) і суміш поступово ісе) нагрівали до кімнатної температури протягом ночі. Суміш виливали у воду і екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні екстракти промивали 1М розчином гідроксиду натрію і водою, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували одержуючи чисте масло, яке очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, « використовуючи в якості елюенту суміш 3095 етилацетат/гексан, одержуючи тверду речовину. 40 Перекристалізовували з суміші етилацетат/гексан, одержуючи білі кристали (0,326Г). Тпл. З с 89-917С;МС(м/е)329(М т), "з Сполуки описані в ПРИКЛАДАХ 2-9 одержували відповідно до методики описаній в ПРИКЛАДІ 1 замінюючи 2-амінометилтиофен відповідним аміном. Час проведення реакції лежав у межах від 1 до 24 годин.
ПРИКЛАД 2 2-(4-Фторфенокси)-М-фуран-2-ілметилнікотинамід б Тпл, 71-73"С; Елементний аналіз розраховано для С 17Н413МОзЕ: С, 65.38; Н, 4.20; М, 6.97. Знайдено: С, -І 65.53; Н, 4.34; М, 9.31.
ПРИКЛАД З
- (КХ-)2-(4-Фторфенокси)-ІМ-(1-(4-метоксифеніл)етил|нікотинамід о 250 Тпл. 101-1037"С; Елементний аналіз розраховано для С241Нло9М2ОзЕ: С, 68.84; Н, 5.23; М, 7.65. Знайдено: . С, 68.46, Н, 5.20; М, 7.62. і ПРИКЛАД 4 (5)-(-)2-(4-Фторфенокси)-М-(1-(4-метоксифеніл)етил|нікотинамід
Тпл. 97-99"; Елементний аналіз розраховано для С 24Нлі9МоОзЕ: С, 68.84: Н, 5.23; М, 7.65. Знайдено: 99 С.88.84; Н, 5.17; М. 7.71. Ар- 54.22 (С-0,2, хлороформ).
ГФ) ПРИКЛАД 5 т М-(2-Хлор-6-фторбензил)-2-(4-фторфенокси)нікотинамід
Тпл. 115-118"С; Елементний аналіз розраховано для С 419Н43М2О»оБоСіІ: С, 60.89; Н, 3.50; М, 7.47.
Знайдено: С, 60.63; Н, 3.45; М, 7.38. бо ПРИКЛАД 6 (5Х-) 2-(4-Фторфенокси)-М(1-тіофен-2-ілетил)нікотинамід
Тпл. 59-617"С; Елементний аналіз розраховано для С8Ні5М»5О»ов: С. 63.14; Н, 4.42; М, 8.18. Знайдено: С, 63.21; Н, 4.34; М, 8.16. Ар--26.57 (С-0,3, хлороформ).
ПРИКЛАД 7 бо (к)-(4)-2-(4-Фторфенокси)-М-(1-тіофен-2-тетил)нікотинамід
Тпл. 60-627"С; Елементний аналіз розраховано для С.8Ні5МоЗО»ов: С, 63.14; Н. 4.42; М, 8.18. Знайдено: С, 62.75; Н, 4.27; М, 8.06. Ар-26.27 (С-0.4, хлороформ).
ПРИКЛАД 8
ІМ-(1-(5-Хлортіофен-2-іл)етилІ-2-(4-фторфенокси)нікотинамід
Тпл. 87-89"С; Елементний аналіз розраховано для С.8Н41иМоЗОоСІЕ: С, 57.37; Н, 3.74; М, 7.43. Знайдено:
С, 57.51: Н, 3.68: М, 7.48.
ПРИКЛАД 9
М-(2-Хлорбензил)-2-(4-фторфенокси)нікотинамід 70 Тпл. 118-1207С: Елементний аналіз розраховано для С.19Н44МоОоСІР: С, 63.96; Н, 3.95; М, 7.85. Знайдено:
С, 63.54; Н, 3.96; М, 7.72.
ПРИКЛАД 10
М-(2-Хлорбензил)-2-(2.4-дифторфенокси)нікотинамід
До перемішуємого розчину 2-(2,4-дифторфєнокси)нікотинової кислоти (0.30Ограм, 1.19ммоль) і МММ 7/5. (0.13Зграм, 1.3'ммоль) в сухому метиленхлориді (15мл) при температурі -107"С додавали ізобутилхлорформіат (0.202грам, 1.31ммоль). Через 20 хвилин при -107С додавали 2-хлорбензиламін (0.202грам, 1.4Зммоль) і суміш поступово нагрівали до кімнатної температури протягом ночі. Суміш виливали у воду і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали 1 М розчином гідроксиду натрію, водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи 2о чисте масло, яке очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту суміш 3095 етилацетат/гексан, одержуючи тверду речовину. Перекристалізовували з суміші етилацетат/гексан одержуючи тверду речовину (0.295г). Тпл. 122-1247С; Елементний аналіз розраховано для С19Н43М2О»оСіРо- С, 60.89; Н, 3.50; М, 7.47. Знайдено: С, 60.77; Н, 3.44; М, 7.38.
ПРИКЛАД 11 с
М-(2-Хлорбензил)-2-(3-фторфенокси)нікотинамід
До перемішуємого розчину 2-(З-фторфенокси)нікотинової кислоти (0.З0Ограм, 1.29ммоль) і МММ (0.144грам, і) 1.41ммоль) в сухому метиленхлориді (15мл) при температурі -107С додавали ізобутилхлорформіат (0.19Зграм, 1.41ммоль). Через 20 хвилин при -107С додавали 2-хлорбензиламін (0.219грам, 1.55ммоль) і суміш поступово нагрівали до кімнатної температури протягом ночі. Суміш виливали у воду і екстрагували етилацетатом. М зо Об'єднані органічні екстракти промивали 1М розчином гідроксиду натрію, водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи тверду речовину, яку і, очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту суміш 30905 ч- етилацетат/гексан, одержуючи білу тверду речовину. Перекристалізовували з суміші етилацетат/гексан одержуючи тверду речовину (0.328г). Тпл. 115-117"; Елементний аналіз розраховано для С 19Н44М2О»оСІЕ: С, ї- 63.96; Н, 3.95; М, 7.85. Знайдено: С, 64.04; Н, 3.92; М, 7.85. «о
ПРИКЛАД 12
М-(2-Хлорбензил)-2-(піридин-3-токси)нікотинамід
До перемішуємого розчину 2-(піридин-3-ілокси)нікотинової кислоти (0.З3ООграм, 1.30мМмМольЬ), о-хлорбензиламіну (0.21бграм, 1.53ммоль) і 1-гідроксибензотриазолгідрату (0.207грам, 1.53ммоль) в сухому « диметилформаміді (15мл) додавали гідрохлорид (3--диметиламіно)пропіл)-З-етилкарбодіїміду (0.319грам, с 1.67ммоль) і одержаний розчин перемішували на протязі ночі. Суміш розводили 200мл етилацетату, промивали . 1М розчином гідроксиду натрію, водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом и?» магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи масло, яке очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту суміш 590 метанол/метиленхлорид. Перекристалізовували з суміші етилацетат/гексан одержуючи білу тверду речовину (0.275г). Тпл. 123-125"С; Елементний аналіз розраховано
Ге» для Сі8НіаМ305 СІ: С, 63.63; Н, 4.15; М, 12.37. Знайдено: С, 63.19; Н, 3.85; М,11.67.
Сполуки описані в ПРИКЛАДАХ 13-44 одержували відповідно до методики описаній в ПРИКЛАДІ 12 - замінюючи о-хлорбензиламін відповідним аміном. Час проведення реакції лежав у межах від 1 до 24 годин. -І ПРИКЛАД 13
М-(4-Метилбензил)-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід і Тпл. 91-937"С; Елементний аналіз розраховано для С 19Н.47М3О»: С, 71.46; Н, 5.37; М, 13.16. Знайдено: С,
І 71.51; Н, 5.40; М, 13.26.
ПРИКЛАД 14.
ІМ-(1-(5-ХлортіоФен-2-іл)етил|-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід
Тпл. 74-76"С; Елементний аналіз розраховано для С.47Н414М35ОоСІ: С, 56.75; Н, 3.92; М, 11.68. Знайдено:
С, 56.54; Н, 4.06; М, 11.80. іФ) ПРИКЛАД 15 ка М-Фуран-2-ілметил-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід
Тпл. 84-867"С; Елементний аналіз розраховано для С 15Н42Ма3Оз: С, 65.08; Н, 4.44; М, 14.23. Знайдено: С, 6о 55.04; Н, 4.50; М, 14.55.
ПРИКЛАД 16
М-(5-Хлортіофен-2-ілметил)-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід
Тпл. 110-112"С; Елементний аналіз розраховано для С 46Н42М35ОоСІ: С, 55.57; Н, 3.50; М, 12.15.
Знайдено: С, 55.23; Н, 3.57; М, 12.45. 65 ПРИКЛАД 17
ІМ-(1--5-Метилтіофен-2-іл)етил/|-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід
Тпл. 162-1642С; МС (м/е) 340 (М'1).
ПРИКЛАД 18
М-(5-Метилтіофен-2-ілметил)-2-(піридин-3-токси)нікотинамід
Тпл. 111-113"С; Елементний аналіз розраховано для С47Ні5М350»: С, 62.75; Н, 4.65; М, 12.91. Знайдено:
С, 62.77; Н, 4.67; М, 12.50.
ПРИКЛАД 19
М-(5-Метилфуран-2-ілметил)-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід
Тпл. 65-677"С; Елементний аналіз розраховано для С 47Н45Ма3О»: С, 66.01; Н, 4.89; М, 13.58. Знайдено: С, 70 65.77; Н, 4.90; М, 13.28.
ПРИКЛАД 20
М-(3-Метилтіофен-2-ілметил)-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід
Тпл. 89-91 "С: Елементний аналіз розраховано для С47Ні5М35О»: С, 62.75; Н, 4.65; М, 12.91. Знайдено:
С, 62.71; Н, 4.64; М, 12.80.
ПРИКЛАД 21
М-(4-Хлортіофен-2-ілметил)-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід
Тпл. 118-1207"С; Елементний аналіз розраховано для С 46Н42М35ОоСІ: С, 55.57; Н. 3.50; М, 12.15.
Знайдено: С, 55.50; Н.3.89; М, 11.37.
ПРИКЛАД 22
М-Бензо||тіофен-2-ілметил-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід
Тпл. 93-957С; Елементний аналіз розраховано для Со0Ні5Ма3ЗО»: С, 66.47; Н, 4.18; М, 11.63. Знайдено: С, 66.00; Н, 4.19; М, 11.66.
ПРИКЛАД 23
М-(5-Хлорфуран-2-ілметил)-2-(піридин-З-ілокси)нікотинамід Тпл. 80-82"С; Елементний аналіз розраховано су для С16Н412М3ОзСІ: С, 58,28; Н, 3.67; М, 12.74. Знайдено: С, 58.52; Н, 3.73; М, 12.80.
ПРИКЛАД 24 о 2-(Піридин-3-токси)-М-тіазол-2-ілметилнікотинамід
Тпл. 94-96; МС (м/е) 313 (М'-1).
ПРИКЛАД 25 - 2-(Піридин-3-ілокси)-М-І4-(2,2,2-трифторетокси)бензилі|нікотинамід
Тпл. 98-1007С; Елементний аналіз розраховано для С2ОН /6М3ОзЕз: С, 59.55; Н, 4.00; М, 10.42. Знайдено: о
С, 59.74; Н, 3.92; М, 10.53. ї-
ПРИКЛАД 26
М-(2-Фторбензил)-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід -
Тпл. 90-92"; Елементний аналіз розраховано для С.8Н41иМа3О»о: С, 66.87; Н, 4.36; М, 13.00. Знайдено: С, (се) 67.08; Н.4.23; М,13.07.
ПРИКЛАД 27
М-(4-Дифторметоксибензил)-2-(піридин-3-токси)нікотинамід «
Тпл. 91-93"С; Елементний аналіз розраховано для С 19Ні5М3ОзЕо: С, 61.46; Н, 4.07; М, 11.32. Знайдено:
С, 61.47; Н.3.84; М, 11.24. - с ПРИКЛАД 28 а М-(4-Фторбензил)-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід ,» Тпл. 129-131"С: Елементний аналіз розраховано для С 8Н44М3ОоЕ: С, 66.87; Н, 4.36; М, 13.00. Знайдено:
С, 66.63; Н, 4.42; М, 13.04.
ПРИКЛАД 29 (о) М-(4-Метоксибензил)-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід - Тпл. 62-647"С; Елементний аналіз розраховано для С 19Н47М3Оз: С, 68.05; Н, 5.11; М, 12.53. Знайдено: С, 68.20; Н, 4.96; М, 12.58. - і ПРИКЛАД з0 с 50 2-(Піридин-3-ілокси)-М-(5-трифторметилтіофен-2-ілметил)нікотинамід
Тпл. 122-124Х; Елементний аналіз розраховано для С 47Н412М3О0оЗЕз: С, 53.82; Н, 3.19; М, 11.08. "і Знайдено: С, 54.44; Н, 3.22; М, 11.10.
ПРИКЛАД 31
М-(2-Хлорбензил)-2-(піридин-З-ілокси)нікотинамід
Тпл. 174-1767"С; Елементний аналіз розраховано для С 48Н44М3ОоСІ"НСІ: С, 57.46; Н, 4.02; М, 11.17.
Знайдено: С, 57.16; Н, 4.11; М, 11.09. о ПРИКЛАД 32 іме) М-(5-Фтортіофен-2-ілметил)-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід
Тпл. 99-101 "С; Елементний аналіз розраховано для С.6Ні2М30о5Е: С, 58.35; Н, 3.67; М, 12.76. Знайдено: 6о С, 58.35; Н, 3.55; М. 12.71.
ПРИКЛАД 33
М-(2-Оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-ілметил)-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід
Тпл. 109-111 "С; Елементний аналіз розраховано для С 29Ні6МаОз: С, 66.66; Н, 4.47; М, 15.55. Знайдено:
С, 65.92; Н, 4.56; М, 14.84. 65 ПРИКЛАД 34
ІМ-(3,5-Дитретбутил-4-гідроксибензил)-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід
Тпл. 42-44"С; Елементний аналіз розраховано для С 26НзіМ3Оз: С, 72.03; Н, 7.21; М, 9.69. Знайдено: С, 71.19; Н, 7.22; М, 9.79.
ПРИКЛАД 35
ІМ-(5-(1-Гідрокси-1-метилетил)тіофен-2-тметил|/|-2-(піридин-3-ілокси)-нікотинамід
Тпл. 110-112"; Елементний аналіз розраховано для Сл9Н19М35О3: С, 61.77; Н, 5.18; М, 11.37. Знайдено:
С, 61.63; Н, 5.40; М, 10.60.
ПРИКЛАД з6
МІ4-(1-Гідрокси-1-метилетил)бензил|)|-2-(піридин-З-ілокси)нікотинамід 70 Тпл. 79-81 "С: Елементний аналіз розраховано для С 24Н24М3Оз: С, 69.41; Н, 5.82; М, 11.56. Знайдено: С, 69.19, Н, 5.85; М, 11.58.
ПРИКЛАД 37
Метиловий естер 4-(ЦЧпіридин-3-ілокси)піридин-3-карбоніліаміно)метил)-бензойної кислоти
Тпл. 125-127"С; Елементний аналіз розраховано для С »20Н47МзОд: С, 66,11; Н, 4.72; М, 11.56. Знайдено: 7/5 С, 65.83; Н, 4.52; М, 11.39.
ПРИКЛАД з8
ІМ-ІЗ-Хлор-4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил|д|-2-(піридин-3-ілокси)-нікотинамід
Тпл. 139-141"; Елементний аналіз розраховано для С24НооМ3О3СІ: С, 63.40; Н, 5.07; М, 10.56. Знайдено:
С, 63.24; Н, 4.85; М, 10.21. 20 ПРИКЛАД 39
ІМ-(2-Хлор-4-(1-пдрокси-1-метилетил)бензил|)|-2-(піридин-3-токси)-нікотинамід
МС (м/е) 400/398 (М'1); "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 1.54 (с, 6Н), 4.73 (д, 2Н), 7.16-7.56 (м, 6Н), 8.16 (д, 1Н), 8.34 (м, 1Н), 8.49 (дд, 2Н), 8.61 (д, 1Н).
ПРИКЛАД 40 с 25 2-(Піридин-3-ілокси)-М-І4-(2,2,2-трифтор-1-гідроксиетил)бензилі|нікотинамід о
МС (м/е) 404 (М'1); "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 4.70 (дд, 2Н), 4.98 (дд, 1Н), 7.16-7.56 (м, 7Н), 8.00 (м, 1Н), 8.18 (дд, 1Н), 8.28 (д, 1Н), 8.43 (м, 1Н), 8.60 (дд, 1Н).
ПРИКЛАД 41
М-(4-Гідроксихроман-7-ілметил)-2-(піридин-3-токси)нікотинамід о 30 Тпл. 134-136"С; Елементний аналіз розраховано для С 21НлоМ3Од: С, 66.83; Н, 5.07; М. 11.13. Знайдено: со
С, 66.50; Н.4.90; М, 11.60.
ПРИКЛАД 42 -
ІМ-І4-(1-Гідроксициклобутил)бензил|)|-2-(піридин-З-ілокси)нікотинамід чн
Тпл. 116-118"С; Елементний аналіз розраховано для С 22Н»їМз3Оз: С, 70.83; Н, 5.64; М, 11.19. Знайдено: 35 С, 70.А1; Н, 5.67; М, 10.97. (Се)
ПРИКЛАД 43
ІМ-І4-(1-Гідроксипроп-2-ініл)бензил/|-2-(піридин-З-ілокси)нікотинамід
МС (м/е) 360/344 (М'--1); "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 4.69 (д, 2Н), 5.19 (м, 1Н), 7.15-7.53 (м, 8Н), 7.99 « (м, 1Н). 8.18 (дд, 1Н), 8.35 (дд, 1Н), 8.49 (д, 1Н), 8.63 (дд, 1Н). З
ПРИКЛАД 44 с ІМ-(З-Хлор-5-(1-гідрокси-1-метилетил)тіофен-2-тметил|/|-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід
Із» Тпл. 74-76"С; Елементний аналіз розраховано для С.9Ні8М3Оз3ЗСІ: С, 56.50; Н, 4.49; М, 10 40. Знайдено:
С, 56.79; Н, 4.68; М, 9.64.
ПРИКЛАД 45 2-(Піридин-З3-ілокси)-М-(1-тіофен-2-ілетил)нікотинамід б До перемішуємої суспензії 2-(піридин-З-ілокси)нікотинової кислоти (0.300грам, 1.3Уммоль) і МММ -І (0.155грам, 1.53ммоль) в сухому метиленхлориді (15мл) при температурі -10"С додавали ізобутилхлорформіат (0.208грам, 1.53ммоль). Через 20 хвилин при -107С додавали 1-тіофен-2-ілетиламін (0.195грам, 1.53ммоль) і і суміш поступово нагрівали до кімнатної температури на протязі ночі. Суміш розводили 200мл етилацетату, со 20 промивали 1М розчином гідроксиду натрію і водою, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи масло, яке очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту т суміш 595 метанол/метиленхлорид, одержуючи тверду речовину. Перекристалізовували з суміші етилацетат/гексан одержуючи білу тверду речовину (0.191г). Тпл. 90-927"С; Елементний аналіз розраховано для
Сі7НіБМ30»: С, 62.75; Н, 4.65; М, 12.91. Знайдено: С, 62.51; Н, 4.69; М, 13.10. 52 Сполуки описані в ПРИКЛАДАХ 46-47 одержували відповідно до методики описаній в ПРИКЛАДІ 45
ГФ) замінюючи 1-тіофен-2-ілетиламін відповідним аміном. Час проведення реакції лежав у межах від 1 до 24 годин.
ПРИКЛАД 46 о (5)(-)-2-(Піридин-3-ілокси)-М-(1-тіофен-2-ілетил)нікотинамід
Тпл. 196-198"; Елементний аналіз розраховано для С 47Н45М3Оо5"НСІ: С, 56.43; Н, 4.46; М, 11.61. 60 Знайдено: С, 59.48; Н, 5.49; М, 10.04. Ар-28.32 (С-0.2, метанол).
ПРИКЛАД 47 (КХ-)-2-(Піридин-3-ілокси)-М-(1-тіофен-2-ілетил)нікотинамід
Тпл. 197-199"; Елементний аналіз розраховано для Сі7Н 415М30252НСІ: С, 56.43: Н, 4.46; М, 11.61
Знайдено: С, 57.55; Н, 5.12; М, 10.62. Ар--17.97 (С-0.1, метанол). бо ПРИКЛАД 48
2-(5-Хлорпіридин-3-ілокси)-М-(4-метилбензил)нікотинамід
До перемішуємого розчину /2-(5-хлор-піридин-З-ілокси)нікотинової кислоти (0.18Ограм, 0.78ммоль), 4-метилбензиламін (0.104грам, 0.8бммоль) і 1-гідроксибензотриазолгідрату (0.11бграм, О.8бммоль) в сухому диметилформаміді (мл) додавали гідрохлорид 1-(3--диметиламіно)пропіл)-3-етилкарбодіїмідхлорид (0.165грам, 0.вбммоль) і одержаний розчин перемішували на протязі 18 годин. Суміш виливали у 100 мл води і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи масло, яке очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту суміш 595 метанол/метиленхлорид. 7/0 Перекристалізовували з суміші етилацетат/гексан одержуючи світло-рожеві кристали (0.211г). Тпл. 119-121";
Елементний аналіз розраховано для С 19Н46М30оСІ: С, 64.50; Н, 4.56; М, 11.88. Знайдено: С, 64.44; Н, 4.47;
М, 11.94.
Сполуки описані в ПРИКЛАДАХ 49-60 одержували відповідно до методики описаній в ПРИКЛАДІ 45 замінюючи 4-метилбензиламін відповідним аміном. Час проведення реакції лежав у межах від 1 до 24 годин.
ПРИКЛАД 49 2-(5-Хлорпіридин-3-ілокси)-М(1-(5-хлортіофен-2-іл)летил)нікотинамід
Тпл. 110-112"; Елементний аналіз розраховано для С 47Н34М3025СІ»: С, 51.66; Н, 3.57; М, 10.63.
Знайдено: С, 51.49; Н, 3.51; М,10.41.
ПРИКЛАД 50 2-(5-Хлорпіридин-3-ілокси)-М-(1-(5-метилтіофен-2-іл)етил|нікотинамід
Тпл. 75-77"С; Елементний аналіз розраховано для С.8Ні6М302СІ: С, 57.83; Н, 4.31; М, 11.24. Знайдено:
С, 57.88; Н, 4.42; М,11.42.
ПРИКЛАД 51 2-(5-Хлорпіридин-3-ілокси)-М-(5-хлортіофен-2-ілметил)нікотинамід сч
Тпл. 125-127"С; Елементний аналіз розраховано для С 46Н44М3025СІ»; С, 50.54; Н, 2.92; М, 11.05.
Знайдено: С, 50.42; Н, 2.99; М, 11.07. (8)
ПРИКЛАД 52 2-(5-Хлорпіридин-3-ілокси)-М-(5-метилтіоФен-2-ілметил)нікотинамід
Тпл. 81-83"С; Елементний аналіз розраховано для С.47Н14М3О3ЗСІ: С, 56.75; Н, 3.92; М, 11.68. Знайдено: М зо С, 56.94; Н.4.07; М, 11.19.
ПРИКЛАД 53 і. 2-(5-Хлорпіридин-3-ілокси)-М-(5-метилфуран-2-ілметил)нікотинамід М
Тпл. 103-1057С; Елементний аналіз розраховано для С.47Н44М3О3СіІ: С, 59.40; Н, 4.10; М, 12.22. Знайдено:
С, 59.50; Н, 4.15; М, 12.08. -
ПРИКЛАД 54 со 2-(5-Хлорпіридин-3-ілокси)-М-(З-метилтіосьен-2-ілметил)нікотинамід
Тпл. 115-117"С; Елементний аналіз розраховано для С 47Н3иМ35ОоСІ: С, 56.75; Н, 3.92; М, 11.68.
Знайдено: С, 56.75; Н, 4.02; М, 11.37.
ПРИКЛАД 55 « 2-(5-Хлорпіридин-3-токси)-М-(4-хлортіофен-2-ілметил)нікотинамід з с Тпл. 94-962С; МС (м/е) 380/382 (М71). й ПРИКЛАД 56 "» М-Бензо||тіофен-2-ілметил-2-(5-хлорпіридин-3-ілокси)нікотинамід
Тпл. 160-1627"С; Елементний аналіз розраховано для С 20Н44М35ОоСІ: С, 60.68; Н, 3.56; М, 10.61.
Знайдено: С, 60.90; Н, 3.67; М,10.49. б ПРИКЛАД 57
М-(5-Хлорфуран-2-ілметил)-2-(5-хлорпіридин-3-ілокси)нікотинамід
Ше Тпл. 111-113"С; Елементний аналіз розраховано для С 416Н34М3О3Сі»: С, 52.77; Н, 3.04; М, 11.54. -І Знайдено: С, 53.04; Н, 3.16; М, 11.21.
ПРИКЛАД 58 о 2-(5-Хлорпіридин-З-токси)-М-(циклогексилметил)нікотинамід "І Тпл. 95-97"С; Елементний аналіз розраховано для С 18Но0М3О0оСІ: С, 62.52; Н, 5.83; М, 12.15. Знайдено:
С, 62.51; Н, 5.80; М, 12.10.
ПРИКЛАД 59 2-(5-Хлорпіридин-3-токси)-М-(4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил)-нікотинамід
Тпл. 76-80"С; Елементний аналіз розраховано для С 24Но0М3ОзСІ: С, 63.40; Н, 5.07; М, 10.56. Знайдено: о С, 63.24; Н, 5.00; М. 10.33. Є іме) ПРИКЛАД 60
ІМ-(З-Хлор-5-(1-гідрокси-1-метилетил)тіофен-2-ілметил)-2-(5-хлорпіридин-3-ілокси)нікотинамід во Тпл. 72-747"С; Елементний аналіз розраховано для С 19Н47М3О35СІ»: С, 52.66; Н, 3.91; М, 9.59. Знайдено:
С, 50.27; Н, 4.10; М, 9.01.
ПРИКЛАД 61
М-(5-Хлортіофен-2-ілметил)-2-(4-фторфенокси)нікотинамід
До перемішуємого розчину 2-(4-фторфенокси)нікотинової кислоти (0.200грам, 1.02ммоль), 65 С-(5-хлор-тіофен-2-іл)уметиламін (0.151грам, 1.02ммоль) і 1-гідроксибензотриазолгідрату (0.13вграм. 1.02ммоль) в сухому диметилформаміді (Змл) додавали гідрохлорид 1-(З-диметиламіно)пропіл)-З-етилкарбодіїмід
(0.212грам, 1.11ммоль) і одержаний розчин перемішували на протязі ночі. Суміш виливали у 100мл води і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали м/йй 1М розчином Маон, водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи масло, яке очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту суміш 3095 етилацетат/гексан. Перекристалізовували з суміші етилацетат/гексан, одержуючи білу тверду речовину (0.216г). Тпл. 91-937"С; Елементний аналіз розраховано для С 47Н42М20о5ЕСІ: С, 56.28; Н, 3.33; М, 7.12. Знайдено: С, 56.34; Н, 3.36; М, 7.41.
Сполуки описані в ПРИКЛАДАХ 62-91 одержували відповідно до методики описаній в ПРИКЛАДІ 61 /о замінюючи С-(5-хлортіофен-2-іл)метиламін відповідним аміном. Час проведення реакції лежав у межах від 1 до 24 годин.
ПРИКЛАД 62
М-(4-Хлортіофен-2-ілметил)-2-(4-фторфенокси)нікотинамід
Тпл. 99-1017С; Елементний аналіз розраховано для С47Н12М2502ЕСІ: С, 56.28; Н, 3.33: М, 7.72. Знайдено: 7/5 С, 56.40; Н, 3.38; М, 7.60.
ПРИКЛАД 63
М-(5-Хлорфуран-2-тметил)-2-(4-фторфенокси)нікотинамід
Тпл. 116-118"С; Елементний аналіз розраховано для С.47Н42М2ОзЕСІ: С, 58.89; Н, 3.49; М, 8.08. Знайдено:
С, 59.07; Н, 3.53; М, 7.97.
ПРИКЛАД 64
М-(2,3-Дифторбензил)-2-(4-фторфенокси)нікотинамід
Тпл. 71-73"С; Елементний аналіз розраховано для С.5Ніз3М2О»оРз: С, 63.69; Н, 3.66; М, 7.82. Знайдено: С, 63.60; Н, 3.64; М, 7.70.
ПРИКЛАД 65 с
М-Бензо|в|тіофен-2-ілметил-2-(4-фторфенокси)нікотинамід
Тпл. 109-111"; Елементний аналіз розраховано для С 241Ні5М»Оо5Е: С, 66.65; Н, 4.00; М, 7.40. Знайдено: (8)
С, 66.52; Н, 4.02; М, 7.24.
ПРИКЛАД 66
ІМ-(3,5-Дифторбензил)-2-(4-Фторфенокси)нікотинамід М зо Тпл.116-118"С; Елементний аналіз розраховано для С 15Н./3М2О»оРз: С, 63.69; Н, 3.66; М, 7.82. Знайдено:
С, 65.57; Н, 4.24; М, 7.73. і,
ПРИКЛАД 67 ї- 2-(4-Фторфенокси)-М-(2,4,6-триФторбензил)нікотинамід
Тпл. 128-130"; Елементний аналіз розраховано для С 19Н42М2О»оРу/: С, 60.64; Н, 3.21; М, 7.44. Знайдено: в. з5 С, 60.83; Н. 3.15; М, 7.25. со
ПРИКЛАД 68
ІМ-(3,4-ДихлортіофФен-2-ілметил)-2-(4-фторфенокси)-нікотинамід
Тпл. 132-134"; Елементний аналіз розраховано для С 47Н34М2ЗОоСіІ»Е: С, 51.40; Н, 2.79; М, 7.05.
Знайдено: С, 51.36; Н, 2.86; М, 7.05. «
ПРИКЛАД 69 в с М-(З-ХлортіоФен-2-ілметил)-2-(4-фторфенокси)нікотинамід . Тпл. 134-136"С; Елементний аналіз розраховано для С 47Н32Мо5ОоСІР: С, 56.28; Н, 3.33; М, 7.72. и? Знайдено: С, 56.17; Н.3.30; М, 7.70.
ПРИКЛАД 70
М-(2-Хлорбензил)-2-(4-фторбензилокси)нікотинамід
Ге» Тпл. 64-66"С; Елементний аналіз розраховано для С 29Ні6М2О»оСІЕ: С, 64.78; Н, 4.35; М, 7.55. Знайдено:
С, 64.88; Н, 4.36: М, 7.48. це. ПРИКЛАД 71 -І 2-(4-Фторфенокеий)-М-(1Н-індол-5-ілметил)нікотинамід
Тпл. 128-130"; Елементний аналіз розраховано для С 241Н46М3ОоЕ: С, 69.80; Н, 4.46; М, 11.63. Знайдено: о С, 69.46; Н.4.29; М, 11.55.
І ПРИКЛАД 72 2-(4-Фторфенокси)-М-(4-нітробензил)нікотинамід
Тпл. 155-157"С; Елементний аналіз розраховано для С .19Н14М3О4Е; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»з) 5 4.80 (д, У - 6.02 Гц, 2Н), 7.21 (м, 5Н), 7.51 (м, 2Н), 8.20 (м, ЗН), 8.35 (шс, 1Н), 8.65 (м, 1Н).
ПРИКЛАД 73.
ІФ) 2-(4-Фторфенокси)-М-(2-оксо-2,3-дипдро-1Н-індол-5-іметил)нікотинамід ко Тпл. 180-182"; Елементний аналіз розраховано для С 241Н46М3ОзЕ: С, 66.84; Н, 4.27; М, 11.13. Знайдено:
С, 66.31; Н, 4.31; М, 10.76. бо ПРИКЛАД 74 2-(4-Фторфенокси)-Н-(2-оксо-2,3-дигідробензооксазол-б-іл)нікотинамід
Тпл. 289-291"; Елементний аналіз розраховано для С 19Н42М3О4Е: С, 62.47; Н, 3.31; М, 11.50. Знайдено:
С, 61.83; Н, 3.08; М, 11.56.
ПРИКЛАД 75 65 Етиловий естер 5-((2-(4-Фторфенокси)піридин-3-карбоніл|аміно)метил)-1Н-індол-2-карбонової кислоти
Тпл. 185-1877"С; Елементний аналіз розраховано для С 24Но0М3О4Е: С, 66.51; Н, 4.65; М, 9.98. Знайдено:
С, 66.61; Н.4.66; М, 9.55.
ПРИКЛАД 76
ІМ-(3,5-Дитретбутил-4-гідроксибензил)-2-(4-фторфенокси)нікотинамід
Тпл. 45-47"С; Елементний аналіз розраховано для С 27Н31М2ОзЕ: С, 71.98; Н, 6.93; М, 6.22. Знайдено: С, 72.05; Н, 7.08; М, 6.28.
ПРИКЛАД 77 2-(4-фторфенокси)-ІМ-І4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил|нікотинамід
Тпл. 106-1087"С; Елементний аналіз розраховано для С 22НоїМ2ОзЕ: С, 69.46; Н, 5.56; М, 7.36. Знайдено: 7/0 С, 69.39; Н, 5.48; М, 7.16.
ПРИКЛАД 78 2-(4-Фторфенокси)-М-(4-гідрокси-3,5-диметилбензил)нікотинамід
Тпл. 142-144"; Елементний аналіз розраховано для С241Нло9М2ОзЕ: С, 68.84; Н, 5.23; М, 7.65. Знайдено:
С, 68.42; Н.5.23; М, 7.61.
ПРИКЛАД 79 2-(4-Фторфенокси)-М-І(5-(1-гідрокси-1-метил-етил)фуран-2-тметил|нікотинамід
Тпл. 88-907С; Елементний аналіз розраховано для С 20Ні19М2ОуЕ: С, 64.86; Н, 5.17; М, 7.56. Знайдено: С, 64.50; Н, 4.99; М, 7.69.
ПРИКЛАД 80
ІМ-(5-(1-Етил-1-гідроксипропіл)тіофен-2-ілметил/|-2-(4-фторфенокси)нікотинамід
Тпл. 95-977"С; Елементний аналіз розраховано для С22НозМ»ОзЗЕ: С, 63.75; Н, 5.59, М, 6.76. Знайдено: С, 63.42; Н, 5.27; М, 7.07.
ПРИКЛАД 81
ІМ-(4-Хлор-5-(1-гідрокси-1-метилетил)тіофен-2-ілметилі|-2-(4-фторфенокси)нікотинамід сч
Тпл. 115-117"С; Елементний аналіз розраховано для С о0НівМоОзЗЗСІР: С, 57.08; Н, 4.31, М, 6.66.
Знайдено: С, 57.03; Н, 4.10; М, 6.75. (8)
ПРИКЛАД 82
М-(1-(4-Бромфенілетил|-2-(4-фторфенокси)нікотинамід
Тпл. 120-1222С; "Н ЯМР (СОСІз) 5 1.60 (З Н, д, уУ- 6.85 ГЦ), 5.25 (1 Н, м), 7.1-75(9 Н, м), 8ЛО(1 НН, р-н ше), 8.20 (1 Н, м), 8.60 (1 Н, м).
ПРИКЛАД 83 о 2-(4-Фторфенокси)-М-(4-(1-метокси-1-метилетил)бензилі|нікотинамід їч-
Елементний аналіз розраховано для С 23НозМ»ОзЕ: МС (м/е) 395 (М"--1); "Н ЯМР (СОСІ»з) 5 1.50 (6 Н, с), М 3.05(3Н, с), 4.72(2Н, д, У - 5.81 ГЦ), 7.1-7.4 (9 Н, м), 8.2 (9 Н, м), 8.65 (1 Н, м).
ПРИКЛАД 84 (Се)
ІМ-ІЗ-Хлор-5-(1-гідрокси-1-метилетил)тіофен-2-ілметилі|-2-(4-Фторфенокси)-нікотинамід
Тпл. 85-87Х; Елементний аналіз розраховано для С »20НівМ2ОзЗСІЕ: С, 57.08; Н, 4.31, М, 6.66. Знайдено:
С, 57.30; Н, 4.36; М, 6.46. «
ПРИКЛАД 85 2-(4-Фторфенокси)-М-І(4-(1-гідроксициклобутилбензил)нікотинамід т с Тпл. 95-977"С; Елементний аналіз розраховано для С »23Н»1М2ОзЕ: С, 70.40; Н, 5.39, М, 7.14. Знайдено: С, "» 70.28; Н, 545; М, 7.03. " ПРИКЛАД 86
ІМ-(2-Хлор-4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензилі|-2-(4-фторфенокси)нікотинамід
Тпл. 102-1047С; Елементний аналіз розраховано для С22Ноо0М2ОзЗЕСІ: С, 63.69; Н, 4.86. М, 6.75. Знайдено:
Ме, С, 63.69; Н, 4.99; М, 6.72. - ПРИКЛАД 87
М-(4-Азетидин-1-ілбензил)-2-(4-фторфенокси)нікотинамід - Тпл. 128-1297С; Елементний аналіз розраховано для С22НооМ2Озі: С, 70.01; Н, 5.34; М, 11.13. Знайдено: о 250 С, 69.64; Н, 5.27; М, 11.13.
ПРИКЛАД 88 "м 2-(4-Фторфенокси)-М-(4-(3-гідроксиазетидин-1-іл)бензилі|нікотинамід
Тпл. 157-159; "Н ЯМР (СОСІ8) 5 2.08 (1 Н, д, У - 7 Гц), 3.62-3.65 (2 Н, м), 4.09-4.16 (2 Н, м), 4.59 (2 Н, д, 7 - 5 Гц), 4.70-4,75 (1 Н, м), 6.42 (2 Н, д, 7 - 8 Гц), 7.07-7.24 (7 Н, м), 8.03 (1 Н, шо), 959 в18-8.18 (1 Н, м), 8.61-8.64 (1 Н, м); МС (м/е) 394 (М 1).
ГФ) ПРИКЛАД 89 7 2-(4-Фторфенокси)-М-(4-тролідин-1-ілбензил)нікотинамід
Тпл. 127-1282С; "Н ЯМР (СОСІз) 5 1.93-2.03 (4 Н, м), 3.21-3.30 (4 Н, м), 4.59 (2 Н, д, У - 5 Гу), 6о 5.43-6.60 (2 Н, м), 7.06-7.24 (7 Н, м), 8.00 (1 Н, ше), 8.16-8.18 (1 Н, м), 8.62-8.64 (1 Н, м);МС(м/е)392(М 1).
ПРИКЛАД 90 2-(4-Фторфенокси)-М-(4-піперидин-1-ілбензил)нікотинамід
Тпл. 118-119; "Н ЯМР (СОСІЩ) 5 1.51-1.74 (6 Н, м), 3.09-3.15 (4 Н, м), 4.61 (2 Н, д, У - 5 Гу), 6.82-6.90 (2 Н, м), 7.05-7.24 (7 Н, м), 8.04 (1 Н, шс), 8.17-8.18 (1 Н, м), 8.62-8.64 (1 Н,.м);МС(м/е)406(М 7-1). 65 ПРИКЛАД 91 2-(4-Фторфенокси-М-(4-морфолін-4-ілбензил)нікотинамід
Тпл. 163-165"С; Елементний аналіз розраховано для С 23НозМ3ОзЕ: С, 67.80; Н, 5.44; М, 10.31. Знайдено:
С, 67.42; Н, 5.38; М, 10.37.
ПРИКЛАД 92 2-(4-Фторфенокси)-М-(4-(4-оксопіперидин-1-іл)бензилі|нікотинамід
Неочищений продукт гідролізували до кеталю обробляючи його 2:5 водним 1 М розчином хлорводневої кислоти : тетрагідрофуран і кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 2 днів; після завершення реакції суміш розділяли між ЕЮАс і насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію, органічний шар сушили над сульфатом магнію і розчинник відганяли під вакуумом Тпл. 138-139"; Елементний аналіз розраховано для 70. ЄгаНозМзОзЕе: С, 68.72; Н, 5.29; М, 10.02. Знайдено: С, 68.60; Н, 5.22; М, 10.01.
ПРИКЛАД 93 2-(4-Фторфенокси)-М-(4-(2-гідрокси-2-метилпропіл)метиламіно|бензил)-нікотинамід "ЯН яЯМР (ДМСО-а5) 5 1.04 (6 Н, с), 2.98 (3 Н, с), 3.32 (2 Н, с), 4.01(2 Н, д, У - 6 Гц), 7.01-7.11 (2
Н, м), 7.06-7.25 (7 Н, М), 8.07-8.16 (2 Н, М), 8.85 (1 Н, Т, У - 6 Гц); МС (м/е)424 (М71).
ПРИКЛАД 94 2-(4-Фторфенокси)-М-І4-(2-метилі1,3)діоксолан-2-іл)бензил|нікотинамід
Тпл. 76-802С; МС (м/е) 408 (МУ).
ПРИКЛАД 95
ІМ-(1.4-Діоксаспіро|(4.5)|дец-8-ілметил)-2-(4-фторфенокси)нікотинамід
Тпл. 88-902С; МС (м/е) 487 (М"-1).
ПРИКЛАД 96
ІМ-(4,5-Дихлортіофен-2-ілметил)-2-(4-фторфенокси)нікотинамід
Тпл. 127-129"; Елементний аналіз розраховано для С17Н 44М2ОоЕ5ЗСІ»: С, 51.40; Н, 2.79; М, 7.05.
Знайдено: С, 51.65; Н, 3.01; М, 6.93. с 29 ПРИКЛАД 97 о
ІМ-(3.5-ДихлортіоФен-2-ілметил)-2-(4-фрторфенокси)нікотинамід
Тпл. 132-1342С; МС (м/е) 397 (МУ).
ПРИКЛАД 98 2-(5-Хлорпіридин-3-ілокси)-М-циклопропілметилнікотинамід -
До перемішуємого розчину /2-(5-хлорпіридин-З-ілокси)нікотинової кислоти (0.200грам, 0.88ммоль), «9 гідрохлориду амінометилциклопропану (0.094грам, 0.88ммоль), триетиламіну (0.08Уграм, 0.88ммоль) і 1-гідроксибензотриазолгідрату (0.119грам, 0.8вммоль) в сухому диметилформаміді (Змл) додавали гідрохлорид - (1-(3-диметиламіно)пропіл)-3З-етилкарбодіїмід (0.1б4грам, 0.9бммоль) і одержаний розчин перемішували на |ч протязі ночі. Суміш виливали у 7О0О0мл води і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти
Зо промивали 1М розчином Маон, водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом ї-оі магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи масло, яке очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту суміш 2.5906 метанол/метиленхлорид. Перекристалізовували з суміші етилацетат/ гексан одержуючи білу тверду речовину (0.163г). Тпл. 105-1077"С; Елементний аналіз розраховано « для Сі5БНІАМ305 СІ: С, 59.31; Н, 4.65; М, 13.83. Знайдено: С, 59.41; Н, 4.68; М, 13.44. 7 то ПРИКЛАД 99 с 2-(3-Ціано-4-фторфенокси)-М-|2-фтор-4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил|/|-нікотинамід з Одержували з 2-(3-ціано-4-фторфенокси)нікотинової кислоти і 2-(4-амінометил-З-фторфеніл)пропан-2-олу відповідно з методикою, аналогічною до використаної в ПРИКЛАДІ 318 15 Тпл. 157-15920, МС: м/е 422 (М'"-1)
Фу ПРИКЛАД 100
Бензиловий естер 2-(5-хлорпіридин-З-ілокси)нікотинової кислоти У 7бмл колбу завантажували -і 2-(5-хлорпіридин-З-ілокси)нікотинової кислоти (0.05бграм, 0.22ммоль), бензилового спирту (0.052грам, -1 0.44ммоль), 4-ОМАР (-3;мг), гідрохлорид 1-(3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїміду (0.048грам, 0.25ммоль), діетилового ефіру (4мл) і піридину (мл) і одержаний розчин перемішували при кімнатній температурі. Через 1 (95) годину суміш концентрували під вакуумом і очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи «м . в якості елюенту суміш 9/1 етилацетат/гексан, одержуючи 0.060 г вказаної в заголовку сполуки, у вигляді безбарвного масла. Елементний аналіз розраховано для С 18Н43СІМоОз: МС м/2 (М'| 341; "Н ЯМР (СОЗО0) 5 4.58 (с, 2Н), 7.45 (м, 7Н), 7.71 (с, 1 Н), 8.28 (м, 2 Н), 8.38 (м, 2 Н).
Сполуки описані в ПРИКЛАДАХ 101-102 одержували відповідно до методики описаній в ПРИКЛАДІ 100 замінюючи бензиловий спирт відповідним спиртом. Час проведення реакції лежав у межах від 1 до 6 годин. іФ) ПРИКЛАД 101 ка 4-Фторбензиловий естер 2-(5-хлорпіридин-3-ілокси)нікотинової кислоти
Елементний аналіз розраховано для С 18Н42М2ОзСІЕ; МС м/2 МА 359; "Н ЯМР (СО3О0) 5 4.56 (с, 2Н), бо 7.88 (м, 2Н), 7.29 (м, 2 Н), 7.47 (м, 2 Н), 7.72 (с, 1 Н), 8.37 (м, З Н).
ПРИКЛАД 102 3,5-Дифторбензил естер 2-(5-хлорпіридин-З-ілокси)нікотинової кислоти
Елементний аналіз розраховано для С 18Н44М2ОзСІЕ2; МС м/2 МУ 377; "Н ЯМР (СОЗО0) 5 4.59 (с, 2Н), 6.77 (м, 2Н), 6.85 (м, З Н), 7.07 (м, 1 Н), 7.30 (м, 1 Н), 8.35 (м, 2 Н). бо ПРИКЛАД 103. 2-(4-Фторфенокси)-М-(4-гідроксибензил)нікотинамід
Розчин 1М бортриброміду (1.7мл, 1.7ммоль) в метиленхлориді додавали протягом 2 хвилин до розчину 2-(4-фторфенокси)-(М-(4-метоксибензил)нікотинаміду (0.200грам, 0.5б68ммоль) в сухому метиленхлориді при температурі -78"С. Одержану суспензію поступово нагрівали до кімнатної температури на протязі ночі. Реакційну суміш гасили водою (мл) і розводили етилацетатом. Органічний шар фільтрували, промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували до масла, яке очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту суміш бО9Уо етилацетат/гексан. Перекристалізовували з суміші етилацетат/гексан, одержуючи білі кристали (0.058г) Тпл. 185-1877"С, Елементний аналіз розраховано для С.9Ні5МоОзЕ: С, 67.45; Н, 4.47; М, 8.28. Знайдено: С, 67.24; 7/0. Н. 445; М, 8.28.
Сполуку описану в ПРИКЛАДІ 104 одержували відповідно до методики описаній в ПРИКЛАДІ 103 замінюючи 2-(4-фторфенокси)-М-(4-метоксибензил)нікотинамід відповідним етером. Час проведення реакції лежав у межах від 1 до 24 годин.
ПРИКЛАД 104
М-(4-Гідроксибензил)-2-(піридин-3З-ілокси)нікотинамід
Тпл. 156-158"; Елементний аналіз розраховано для С 8Ні5Ма3Оз: С, 67.28; Н, 4.70; М, 13.08. Знайдено:
С, 66.86; Н, 4.57; М, 12.89.
ПРИКЛАД 105 2-(3-Нітрофенокси)-ІМ-І4-(2,2,2-трифторетокси)бензил|нікотинамід
До перемішуємого розчину 2-(З-нітрофенокси)нікотинової кислоти (0.200грам. 0.77ммоль), 4-(2,2,2-трифторетокси)бензиламіну (0.17Зграм, 0.85ммоль) і 1-гідроксибензотриазолгідрату (0.125грам, 0.92мМмоль) в сухому диметилформаміді (мл) додавали гідрохлорид 1-"3-диметиламіно)пропіл)-3-етилкарбодіїмідхлорид (0.192грам, 1.0Оммоль) і одержаний розчин перемішували на протязі ночі. Суміш розводили 5Омл води і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали сч дв МВ М розчином Масон, водою і насиченим водним розчином хлориду натрію і концентрували одержуючи жовту тверду речовину, яку очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту і) суміш 3595 метанол/метиленхлорид. Перекристалізовували з суміші етилацетат/гексан, одержуючи білу тверду речовину (0.340г). Тпл. 90-927"С; Елементний аналіз розраховано для С 24Ні6М3ОБЕз: С, 56.38; Н, 3.60; М, 9.39. Знайдено: С, 56.35; Н, 3.60; М, 9.47. М зо Сполуки описані в ПРИКЛАДАХ 106-109 одержували відповідно до методики описаній в ПРИКЛАДІ 105 замінюючи 4-(2,2,2-трифторетокси)бензиламін відповідним аміном. Час проведення реакції лежав у межах від 1 о до 24 годин. М
ПРИКЛАД 106 2-(3-Нітрофенокси)-М-(2-оксо-2.3-дигідро-1Н-індол-5-ілметил)нікотинамід ї-
Тпл. 190-192"; Елементний аналіз розраховано для С 241Ні6МаОв: С, 62.17; Н, 3.99; М, Ї3.85. Знайдено: «о
С, 62.24; Н.4.12; М, 13.73.
ПРИКЛАД 107
ІМ-І4-(1-Гідрокси-1-метилетил)бензил|-2-(З-нітрофенокси)нікотинамід
Тпл. 43-457"С; Елементний аналіз розраховано для С 22Н21МзОв: С, 64.86; Н, 5.20; М, 10.31. Знайдено: С, « 84.14; Н.5.19; М, 10.23. в с ПРИКЛАД 108 . М-(4-Гідрокси-3,5-диметилбензил)-2-(3-нітрофенокси)нікотинамід и? Тпл. 128-130"С; Елементний аналіз розраховано для С 21НлоМзОв: С, 64.12; Н, 4.87; М, 10.68. Знайдено:
С, 63.86; Н.4.71; М, 10.90.
ПРИКЛАД 109
Ге» М-(5-Хлортіофен-2-ілметил)-2-(З-нітрофенокси)нікотинамід
Тпл. 115-117"С: Елементний аналіз розраховано для С 47Н32М30,5СІ: С, 52.44; Н, 3.11; М, 10.80. - Знайдено: С, 52.35; Н, 3.05; М, 10.78. -І ПРИКЛАД 110
М-(2-Хлорбензил)-2-(З-нітрофенокси)нікотинамід о До перемішуємого розчину 2-(3-ціанофенокси)нікотинової кислоти (0.085грам. 0.35ммоль), 2-хлорбензиламіну "М (0.055грам, 0.Звммоль) і 1-гідроксибензотриазолгідрату (0.057грам, 0.42ммоль) в сухому диметилформаміді (бБмл) додавали гідрохлорид (1-(З-диметиламіно)пропіл)-3-етилкарбодіїміду (0.046бграм, 0.87ммоль) і одержаний розчин перемішували на протязі ночі. Суміш розводили 5О0мл води і екстрагували етилацетатом. Об'єднані дв органічні екстракти промивали 1М розчином Масон, водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи білу тверду речовину, яку очищали за
Ф) допомогою хроматографії на силікагелі. Перекристалізовували з суміші етилацетат/гексан одержуючи білу ка тверду речовину (0.067г). Тпл. 135-137"С; Елементний аналіз розраховано для С 20Н44М3ОоСІ: С, 66.03; Н, 3.88; М, 11.55. Знайдено: С, 65.40; Н, 3.89; М, 11.50. во Сполуки описані в ПРИКЛАДАХ 111-117 одержували відповідно до методики описаній в ПРИКЛАДІ 110 замінюючи 2-хлорбензиламін відповідним аміном. Час проведення реакції лежав у межах від 1 до 24 годин.
ПРИКЛАД 111
М-(5-Хлортіофен-2-ілметил)-2-(3-ціанофенокси)нікотинамід
Тпл. 145-147"С: Елементний аналіз розраховано для С 48Н42М302СІ5: С, 58.46; Н, 3.27; М, 11.36. 65 Знайдено: С, 58.43; Н, 3.06; М, 11.30.
ПРИКЛАД 112
2-(3-Ціанофенокси)-М-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-ілметил)нікотинамід
Тпл. 197-199"; Елементний аналіз розраховано для С 22Н.і6МаОз: С, 68.74; Н, 4.20; М, 14.58. Знайдено:
С, 67.71; Н, 4.09; М, 14.50.
ПРИКЛАД 113 2-(3-Ціанофенокси)-М-І4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензилі|нікотинамід
Тпл. 97-997С; Елементний аналіз розраховано для С 23Н»1Ма3Оз: С, 70.30; Н, 5.46; М, 10.85. Знайдено: С, 70.43; Н, 5.39; М, 10.75.
ПРИКЛАД 114 70 ІМ-(З-Хлор-5-(1-гідрокси-1-метилетил)тіофен-2-ілметил|-2-(3-ціанофенокси)-нікотинамід
Тпл. 71-73"С; Елементний аналіз розраховано для С24Ні8М3О3ЗСІ: С, 58.95, Н, 4.24; М, 9.82. Знайдено: С 58.97; Н, 4.19; М, 9.67.
ПРИКЛАД 115 2-(3-Ціанофенокси)-ІМ-І4-(1-гідроксициклобутил)бензил|нікотинамід
Тпл. 161-163"С; Елементний аналіз розраховано для С 26Н»їМз3Оз: С, 72.17; Н, 5.30; М, 10.52. Знайдено:
С, 72.23: Н, 5.13; М, 10.46.
ПРИКЛАД 116
ІМ-(2-Хлор-4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензилід|-2-(3-ціанофенокси)нікотинамід
Тпл.121-123"С; Елементний аналіз розраховано для С 23Но0Мз3ОзсСіІ: С, 65.48; Н, 4.78; М, 9.96. Знайдено:
С, 65.35; Н, 4.89; М, 9.83.
ПРИКЛАД 117 2-(3-Ціанофенокси)-М-(1-циклогексил-3-етил-1Н-індазол-5-ілметап)нікотинамід
Тпл. 56-58: "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 1.20-2.10 (м, 1З3Н), 2.95 (к, у - 7.68 Гц, 2Н), 4.30 (м, 1Н), 4.80 (д, У - 5.81 Гц, 2Н), 6.05 (м, 1Н), 7.10-7.70 (м, 8Н), 8.0 (шс, 1Н), 8.20 (м, 1Н), 8.70 (м, 1Н). с
ПРИКЛАД 118 о
М-(2-Хлорбензил)-2-(З3-диметиламінофенокси)нікотинамід
До перемішуємого розчину 2-(3-диметиламінофенокси)нікотинової кислоти (0.200Ограм, 0.775ммоль), 2-хлорбензиламіну (0.120грам, 0.85ммоль) і 1-гідроксибензотриазолгідрату (0.12бграм, 0.9Зммоль) в сухому диметилформаміді (4мл) додавали гідрохлорид (1-(3-диметиламіно)пропіл)-3З-етилкарбодіїмідхпорид (0.19Зграм, Їчч 1.0О0ммоль) і одержаний розчин перемішували на протязі ночі. Суміш розводили 5Омл води і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали 1М розчином МаоН, водою і насиченим водним о розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували, одержуючи масло, яке /|ч« очищали за допомогою хроматографії на силікагелі. Перекристалізовували з суміші етилацетат/гексан, одержуючи масло. Продукт розчиняли в діетиловому ефірі насиченому хлороводнем в результаті чого - утворювалась сіль, яку відфільтровували, розчиняли в метиленхлориді і концентрували до У твердої речовини -(О (0.075г). Тпл. 85-87"С; Елементний аналіз розраховано для С 24Но0М3ОоСІ"НСІ: С, 60.30; Н, 5.06; М, 10.04.
Знайдено: С, 60.58; Н, 5.60; М, 9.28.
ПРИКЛАД 119 «
М-(2-Хлорбензил)-2-(4-ціанофенокси)нікотинамід
До перемішуємого розчину 2-(4-ціанофенокси)нікотинової кислоти (0.13Ограм, 0.54ммоль), 2-хлорбензиламіну - с (0.08Зграм, 0.59ммоль) і 1-гідроксибензотриазолгідрату (0.088грам, 0.ббммоль) в сухому диметилформаміді ч (4мл) додавали гідрохлорид (1-(З-диметиламіно)пропіл)-3-етилкарбодіїміду (0.134грам, 0.7Оммоль) і одержаний -» розчин перемішували на протязі ночі. Суміш розводили 5О0мл води і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали 1М розчином Маон, водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували, одержуючи масло, яке очищали за допомогою (о) хроматографії на силікагелі використовуючи в якості елюенту суміш 50/50 етилацетат/гексан. -1 Перекристалізовували з суміші етилацетат/гексан, одержуючи білу тверду речовину (0.139г). Тпл. 112-1142С;
Елементний аналіз розраховано для С 20Н44М3ОоСІ: С, 66.03; Н, 3.88; М. 11.55. Знайдено: С, 65.90; К, 3.92; -і М,11.67. сю 50 Сполуку описану в ПРИКЛАДІ 120 одержували відповідно до методики описаній в ПРИКЛАДІ 119 замінюючи 2-хлорбензиламін відповідним аміном. Час проведення реакції лежав у межах від 1 до 24 годин. що ПРИКЛАД 120 2-(4-ціанофенокси)-ІМ-І4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил|нікотинамід
Тпл. 137-139"; Елементний аналіз розраховано для С 23Н»їМ3Оз: С, 71.30; Н, 5.46; М, 10.85. Знайдено:
С, 70.95; Н, 5.69; М, 10.96. о ПРИКЛАД 121
М-(4-Амінобензил)-2-(4-фторфенокси)нікотинамід ко До дегазованого розчину 2-(4-фторфенокси)-М-(4-нітробензил)нікотинаміду (0.800г 2.17ммоль) в етилацетаті додавали 1095 паладій на вугіллі (0.160г). Одержану суміш збовтували при тиску водню 4Опсі на протязі 30 60 Хвилин. Каталізатор відділяли фільтруванням і розчин концентрували під вакуумом, одержуючи масло, яке очищали за допомогою хроматографії на силікагелі використовуючи в якості елюенту суміш 4905 метанол/метиленхлорид. Перекристалізовували з суміші етилацетат/гексан, одержуючи тверду речовину (0.562г). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 3.64 (с, 2Н), 4.58 (д, У - 5.60 Гц, 2Н), 6.64 (д, У - 8.30 Гц, 2Н), 7.05 (м, 7Н), 8.02 (шс, 1Н), 8.20 (м, 1Н), 8.62 (д, 1Н). бо ПРИКЛАД 123
М-Аліл-2-(3-хлорфенокси)нікотинамід
До перемішуємого розчину 2-(3-хлорфенокси)нікотинаміду (0.084г, О.34ммоль) в метилсульфоксиді (2мл) додавали порошок гідроксиду калію (0,074грам, 1.32ммоль) і потім додавали алілбромід (0.082грам, 0.б8ммоль).
Через 1 годину суміш виливали у воду і екстрагували метиленхлоридом. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи чисту плівку (0.011г). "Н ЯМР (400 МГЦ, сСОр300) 5 4.37 (Кк, 9У - 7.26 Гу, 1Н), 4.82 (д, у - 5.60 ГЦ, 1Н), 5.26 (д, у) - 10.58 ГЦ, 1Н), 5.40 (д, 9У - 17.0 ГЦ, 1Н), 6.05 (м, 1Н), 7.03 (м, 1Н), 7.13 (м, 1Н), 7.21 (м, 2Н), 7.38 (т, У - 8.1 Гц, 1Н), 8.30 (м, 2Н). 70 ПРИКЛАД 124
М-(4-Ацетиламінобензил)-2-(4-фторфенокси)нікотинамід
Розчин М-(4-Амінобензил)-2-(4-фторфенокси)нікотинаміду (0.105грам, 0.Зіммоль) і триетиламіну (0.047грам. 0.4бммоль) в метиленхлориді охолоджували до 0"С і додавали ацетилхлорид (0.029грам. 0.37ммоль). Суміш перемішували на протязі 10 хвилин і потім нагрівали до кімнатної температури протягом ЗО хвилин. Суміш 75 розводили водою і екстрагували метиленхлоридом. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували, одержуючи тверду речовину. Перекристалізовували з суміші етилацетат/гексан, одержуючи білу тверду речовину (0.082г). Тпл. 128-130"; Елементний аналіз розраховано для С 21Ні8Мз3ОзЕ: С, 66.48; Н, 4.78; М, 11.08. Знайдено: С, 66.14; Н.4.47;М, 11.08.
ПРИКЛАД 125 2-(3-Ацетиламінофенокси)-М-(2-хлорбензил)нікотинамід
До перемішуємого розчину 2-(3-Аацетиламінофенокси)нікотинової кислоти (0.40Ограм, 1.47ммоль), 2-хлорбензиламіну (0.228грам, 1.62ммоль) і 1-гідроксибензотриазолгідрату (0.23вграм, 1.7бммоль) в сухому диметилформаміді (1Омл) додавали гідрохлорид 1-(3-диметиламіно)пропіл)-З-етилкарбодімідхлориду СІ (0.367грам, 1.91ммоль) і одержаний розчин перемішували на протязі ночі. Суміш розводили водою, екстрагували о етилацетатом і концентрували, одержуючи продукт, який очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту суміш 395 метанол/метиленхлорид. Перекристалізацією одержували тверду речовину (0.351г). Тпл. 177-179"; Елементний аналіз розраховано для С 21Ні8М3ОзСІ: С, 63.72; Н, 4.58; М, 10.62; Знайдено: С, 63.47; Н, 4.55; М, 10.56. че
Сполуку описану в ПРИКЛАДІ 126 одержували відповідно до методики описаній в ПРИКЛАДІ 125 замінюючи 2-хлорбензиламін відповідним аміном. Час проведення реакції лежав у межах від 1 до 24 годин. о
ПРИКЛАД 126 - 2-(3-Ацетиламінофенокси)-ІЧ-І4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил|нікотинамід
Тпл. 155-157"С; Елементний аналіз розраховано для С 24Но5М3Од: С, 68.72; Н, 6.01; М, 10.02. Знайдено: т
С, 67.98; Н, 6.04; М, 9.92. (Се)
ПРИКЛАД 127 (К)-2-(3-Хлорфенокси)-ІМ-(2-гідрокси-1-фенілетил)нікотинамід
Розчин 2-(3-хлорфенокси)нікотинової кислоти (0.25грам, 1.0ммоль) в тієнілхлориді (1Омл) нагрівали із « зворотнім холодильником. Через 1 годину реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і
Концентрували при пониженому тиску. Одержаний залишок розчиняли в тетрагідрофурані (5мл) і по краплям - с додавали до розчину (5)-2-гідрокси-1-фенілетиламіну (0.14грам, 1.0ммоль) в піридині (мл) при температурі ц 0"С. Через 30 хвилин суміш нагрівали до кімнатної температури. Через 1 годину суміш виливали у 1М розчин ,» хлорводневої кислоти і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали 1М розчином хлорводневої кислоти потім насиченим водним розчином хлориду натрію і сушили над сульфатом натрію.
Концентрували при пониженому тиску одержуючи жовте масло, яке очищали за допомогою хроматографії на (є) силікагелі, використовуючи в якості елюенту суміш 1:1 етилацетат/гексан, одержуючи безбарвне масло. -1 Елементний аналіз розраховано для С 20Н17М2О3СІ: С, 65.13; Н, 4.65; М, 7.60. Знайдено: С, 65.20; Н, 4.78;
М, 7.38; МС м/» ІМ) 369, "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 2.54 (шс, 1Н), 3.95 (м, 2Н), 5.32 (м, 1Н), 7.23 (м, 1ОН). і 8.22 (м, 1Н), 8.58 (м, 2Н). сю 50 ПРИКЛАД 128 (к)-2-(3-Хлорфенокси)-3-(4-феніл-4,5-дигідрооксазол-2-іл)піридин "м Розчин (К)-2-(3-хлорфенокси)-М-(2-гідрокси-1-фенілетил)нікотинамід (0.ЗОграм, 0.81З3ммоль) і оксихлоридфосфору (1Омл) в толуолі (МОмл) перемішували на протязі 10 годин. Суміш концентрували під вакуумом і розчиняли в метанолі (15мл) і 1М розчині гідроксиду натрію (бмл) і кип'ятили із зворотнім 5о холодильником на протязі 2 годин. Метанол відганяли, і залишок розчиняли у воді і екстрагували етилацетатом. о Об'єднані органічні екстракти промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію і концентрували, одержуючи продукт, який очищали за допомогою хроматографії на ю силікагелі, використовуючи в якості елюенту суміш 1:3 етилацетат/гексан, одержуючи безбарвне масло.
Елементний аналіз розраховано для С 20Н17М2ОоСіІ: С, 68.48; Н, 4.31; М, 7.99. Знайдено: С, 68.58; Н, 4.50; 60 М, 7.63; МС м/2 ІМу 351; сіру - - 24.17 с - 5.6 мг/мл в метиленхлориді; ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»з) 5 4.29 (дд, У - 8.4, 9.5 Гц, 1Н), 5.43 (дд, У - 8.1, 10.1 Гц, 1Н), 7.22 (м, ТОН), 8.30 (м, 2Н).
Сполуку описану в ПРИКЛАДІ 129 одержували відповідно до методики описаній в ПРИКЛАДІ 128 замінюючи (к)-2-(3-3-Хлорфенокси)-М-(2-гідрокси-1-фенілетил)нікотинамід відповідним гідроксинікотинамідом. Час проведення реакції лежав у межах від 1 до 24 годин. бо ПРИКЛАД 129
(5)-2-Фенокси-3-(4-феніл-4,5-дигідрооксазол-2-іл)піридин
Елементний аналіз розраховано для С 20Ні6МаО»: С, 75.93; Н, 5.10: М, 8.85. Знайдено: С, 76.12; Н, 5.44;
М, 8.17; МС м/з ІМ'Я 317; Ар 21.97 с-8.Змг/мл в метиленхлориді; ІН яЯМР (400 МГц, СОСІз) 65 4.30 (ТТ, - 8.3
Гц, 1Н), 4.82 (дд, у - 8.5, 10.2 Гц, 1Н), 5.43 (дд, у - 8.2, 10.3 Гц, 1Н). 7.06 (м, 1Н), 7.29 (м, ЮН), 8.28 (м, 2Н).
ПРИКЛАД 130 4-(12-(4-Фторфенокси)піридин-3-карбонілІаміноуметил)феніловий естер 2,2-диметилпропіонової кислоти
Розчин 2-(4-фторфенокси)-М-(4-гідроксибензил)нікотинаміду (0.О05Ограм, 0.14в8ммоль), триметилацетилхлориду (0.019грам, 0.1б63ммоль) і триетиламіну (0.022грам, 0.222ммоль) в метиленхлориді 70 (бмл) перемішували на протязі ЗО хвилин Суміш розводили 5Омл 1М розчином гідроксиду натрію і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали водою і насиченим «водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували, одержуючи масло, яке очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту суміш 4095 етилацетат/гексан.
Перекристалізовували з суміші етилацетат/гексан одержуючи тверду речовину (0.043г). Тпл. 91-93; 75 Елементний аналіз розраховано для Со/НозМ»ОуЕ: С, 68.24; Н, 5.49; М, 6.63. Знайдено: С, 66.07; Н, 5.24; М, 6.42.
ПРИКЛАД 131 2-(4-Фторфенокси-М-(4-метансульфоніламінобензил)нікотинамід До розчину
М-(4-амінобензил)-2-(4-фторфенокси)нікотинаміду (0.15Ограм, 0.445ммоль) і триетиламіну (0.089г, 0.89ммоль) в метиленхлориді (бмл) додавали ангідрид метансульфонової кислоти (0.100грам, 0.578ммоль) і одержаний розчин перемішували на протязі ночі. Суміш концентрували під вакуумом, розчиняли в метанолі (1Омл) і 1М розчині гідроксиду натрію (15мл) і екстрагували етилацетатом. Продукт очищали за допомогою хроматографії, використовуючи в якості елюенту суміш 595 метанол/метиленхлорид. Перекристалізовували одержуючи білі кристали (0.043г). Тпл. 107-1097С; Елементний аналіз розраховано для С»20Ні8М3О,ЗЕ: С, 57.82; Н, 4.37; М, 10.11. Знайдено: С, 57.88; Н, 4.39; М, 9.78. Ге
ПРИКЛАД 132 о (5)-2-(3-Хлорфенокси)-М-(2-гідрокси-1-фенілетил)нікотинамід
Розчин 2-(З-хлорфенокси)нікотинової кислоти (0.500г) в тієнілхлориді (1Омл) кип'ятили із зворотнім холодильником на протязі 1 годин. Суміш концентрували під вакуумом, розчиняли в 1Омл тетрагідрофурану і негайно до розчину (5)-2-фенілгліцинолу (0.14Ограм, 1.Оммоль) в сухому піридині (бмл) при температурі О'Спо іч краплям додавали розчин 2-(3З-хлорфенокси)нікотинілхлориду (0.27Ограм, 1.О0ммоль) в тетрагідрофурані (5мл), суміш кип'ятили при 07С протягом ЗО хвилин і потім поступово нагрівали до кімнатної температури на протязі о ночі. Суміш концентрували під вакуумом. Одержаний залишок переносили в етилацетат, промивали 1М |Їч« розчином НОСІЇ, водою і насиченим водним розчином хлориду натрію; сушили над сульфатом натрію і концентрували до масла, яке очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості - елюенту суміш 1/3 етилацетат/гексан, одержуючи безбарвне масло. Елементний аналіз розраховано для (Се)
СооНі7М2ОзЗСІ: С, 65.13; Н, 4.65; М, 7.60. Знайдено: С, 65 16; Н, 4.63; М, 6.955 Ар--63.27 с-11.О0мг/мл в метиленхлориді; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 2.47 (Т, у - 5.9 Гц, 1Н), 3.96 (м, 2Н). 5.33 (м, 1Н), 7.23 (м,
ОН), 8.23 (м, 1Н), 8.58 (м, 2Н). «
Сполуку описану в ПРИКЛАДІ 133 одержували відповідно до методики описаній в ПРИКЛАДІ 132 замінюючи (3)-2-фенілгліцинол відповідним аміном. Час проведення реакції лежав у межах від 1 до 24 годин. т с ПРИКЛАД 133 "» 2-(3-Хлорфенокси)-М-(2-гідрокси-2-фентетил)нікотинамід " Тпл. 118-119"; Елементний аналіз розраховано для С 20Н.47М2О3СІ: С, 65.13; Н, 4.65; М, 7.59. Знайдено:
С, 65.37; Н, 4.46; М, 7.35.
ПРИКЛАД 134 (22) (5)-2-(3-Хлорфенокси)-3-(4-феніл-4,5-дигідрооксазол-2-іл)піридин -І Розчин (5)-2-(3-хлорфенокси)-М-(2-гідрокси-1-фентетил)нікотинаміду (0.34Ограм, 0.922мМмоль) і оксихлоридфосфору (0.7мл) в толуолі (1Омл) перемішували на протязі ночі. Суміш концентрували під вакуумом і - розчиняли в метанолі (1Омл) і додавали карбонат калію. Суміш перемішували на протязі 2 годин при кімнатній с 20 температурі і кип'ятили із зворотнім холодильником на протязі ЗО хвилин. Метанол відганяли і залишок переносили в етилацетат. Одержаний розчин промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, "м сушили над сульфатом натрію і концентрували, одержуючи продукт, який очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту суміш 1/3 етилацетат/гексан, одержуючи блідо-жовте масло (0.013г). МС 351.0917; Тпл. 78-80"С; Елементний аналіз розраховано для С 20Ні5М»О»оСіІ: С, 57.37 Н, 3.74;
М, 7.42. Знайдено: С, 57.31; Н, 3.80; М, 7.39.
Ге! ПРИКЛАД 135 2-(3-ХлорФенокси)-3-(5-Феніл-4.5-дигідрооксазол-2-іл)піридин ю Розчин 2-(З-хлорфенокси)-М-(2-гідрокси-2-фенілетил)нікотинаміду (0.320грам, 0.8бдммоль) і оксихлоридфосфору (0.7мл) в толуолі (1Омл) перемішували на протязі ночі. Суміш концентрували під вакуумом і 60 розчиняли в метанолі (1Омл) і додавали карбонат калію. Суміш перемішували на протязі 2 годин при кімнатній температурі і кип'ятили із зворотнім холодильником на протязі ЗО хвилин. Метанол відганяли і залишок переносили в етилацетат. Одержаний розчин промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію і концентрували, одержуючи продукт, який очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту суміш 1/3 етилацетат/гексан, одержуючи блідо-жовте масло бо (0.102г). МС 351.0897; "Н ЯМР (400 МГц. СОСІз) 5 4.06 (дд, У - 8.1, 15.0 Гц, 1 Н), 4.56 (дд, У - 10.3, 15.0
Гц, 1Н), 5.66 (дд, У - 8.0, 10.3 Гц, 1Н), 7.24 (м, ТОН), 8.8.27 (м,2Н).
ПРИКЛАД 136 2-(2-Хлорфеніл)-М-(4-Фторфенокси)піридин-3-іл)уацетамід
До перемішуємого розчину 2-хлорбензонзойної кислоти (0.228Г, 1.34ммоль), 2-(4-фторфенокси)піридин-З-іламіну (0.3ЗООграм, 1.47ммоль) і 1-гідроксибензотриазолгідрату (0.217грам, 1.61ммоль) в сухому диметилформаміді (1Омл) додавали гідрохлорид (1-(3-диметиламіно)пропіл)-3З-етилкарбодіїмід (0.335грам, 1.74ммоль) і одержаний розчин перемішували на протязі ночі. Суміш розводили 5Омл води і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали 7/0 М розчином МаОН, водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували, одержуючи масло, яке очищали хроматографією на силікагелі.
Перекристалізовували з суміші етилацетат/гексан одержуючи тверду речовину (0.230г). Тпл. 73-7570;
Елементний аналіз розраховано для С 19Н44МоОоСІР: С, 63.96; Н, 3.95, М, 7.85. Знайдено: С, 63.64; Н, 3.85;
М, 8.41.
Сполуку описану в ПРИКЛАДІ 137 одержували відповідно до методики описаній в ПРИКЛАДІ 136 замінюючи 2-хлорбензойну кислоту відповідною карбоновою кислотою. Час проведення реакції лежав у межах від 1 до 24 годин.
ПРИКЛАД 137 2-(4-АцетилФеніл)-М-(2-(4-фторфеноксипіридин-3-ілІіацетамід
Тпл. 118-1207С, Елементний аналіз розраховано для С 241Н47М2ОзЕ: С, 69.22; Н, 4.70; М, 7.69. Знайдено:
С, 68.90; Н, 5.75; М, 8.54.
ПРИКЛАД 138
М-(2-Хлорбензил)-2-13-І3-(-2-метоксифеніл)уреїдо|Фенокси)нікотинамід
Розчин 2-(3-амінофенокси)-М-(2-хлорбензил)нікотинаміду (0.100Ограм, 0.28ммоль) і сч 1-ізоціанат-2-метоксибензол (0.06Зграм, 0.42ммоль) в діоксані (1Омл) кип'ятили із зворотнім холодильником на протязі ночі. Суміш охолоджували до кімнатної температури і концентрували до масла, яке очищали за і) допомогою хроматографії, використовуючи в якості елюенту суміш 295 метанол/метиленхлорид, одержуючи тверду речовину. Перекристалізовували з суміші етилацетат/ гексан одержуючи тверду речовину (0.083г). Тпл. 180-182"; Елементний аналіз розраховано для С 27Н23М.О,СІ: С, 64.48; Н, 4.61; М, 11.14. Знайдено: С, М зо 84.55; Н, 4.60; М, 10:74.
Сполуку описану в ПРИКЛАДІ 139 одержували відповідно до методики описаній в ПРИКЛАДІ 138 замінюючи і 1-ізоціанат-2-метоксибензол відповідним ізоціанатом. Час проведення реакції лежав у межах від 1 до 24 годин. М
ПРИКЛАД 139
М-(2-Хлорбензил)-2-(3-(З-нафтален-1-ілуреїдо)Фенікси|нікотинамід ї-
Тлл.121-123"С; Елементний аналіз розраховано для С з30НозМ4ОзсСіІ: С, 68.90; Н, 4.43; М, 10.71. Знайдено: «о
С, 69.24; Н, 4.52; М, 10.28.
ПРИКЛАД 140 (-)-М-(1-(5-Хлортіофен-2-іл)етил|-2-(4-Фторфенокси)нікотинамід
ІМ-(1-(5-Хлортіофен-2-іл)етилІ-2-(4-фторфенокси)нікотинамід (0.750г) розділяли на Спігаї Се АБ СоЇШтп «
Використовуючи в якості елюенту 9590 гексан/ ізолропанол. шщ с Тпл. 78-80"С: Елементний аналіз розраховано для С.8Н414М2ОоСІБЕ: С, 57.37; Н, 3.74; М, 7.42. Знайдено:
Й С, 57.32; Н, 3.68; М, 7.42. Ард--53.97 (С-0.2, хлороформ). и? Сполуку описану в ПРИКЛАДІ 141 одержували відповідно до методики описаній в ПРИКЛАДІ 140.
ПРИКЛАД 141 (-3-М-(1-(5-ХлортіоФфен-2-іл)етилІ-2-(4-фторфенокси)нікотинамід
Ге» Тпл. 78-80"С; Елементний аналіз розраховано для С.8Н414М2ОоСІБЕ: С, 57.37; Н, 3.74; М, 7.42. Знайдено:
С, 57.31; Н, 3.80; М, 7.39. Ард-52.87 (С-0.3, хлороформ). це. ПРИКЛАД 142 -І цис-2-(3-Хлорфенокси)-3-(4-феніл/1.3З)|діоксолан-2-іл)піридин
Розчин 2-(3-хлорфенокси)піридин-З-карбальдегіду /(0.182грам, О.вммоль), (5)-1-фенілетан-1,2-діол о (0.110грам, О.8ммоль) і рТзА (0.005г) в толуолі (1Омл) кип'ятили із зворотнім холодильником на протязі 48 "М годин. Суміш концентрували під вакуумом і очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту суміш 4/1 гексан/діегиловий ефір, одержуючи безбарвне масло. Елементний аналіз розраховано для С2оНі6МОзСІ: С, 67.90; Н, 4.56; М, 3.96. Знайдено: С, 68.57; Н, 5.16; М, 3.52; ар - 49.57; ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 3.97 (дд, У - 7.0. 7.8 ГЦ, 1Н), 4.41 (дд, У - 7.1, 7.7 Гу, 1), 5.24 (т, У - 7.0 Гу, 1), 6.36 (с, 1Н), 7.25 (м, ЮН), 8.09 (м, 1Н), 8.19 (м, 1Н). о Сполуку описану в ПРИКЛАДІ 143 одержували відповідно до методики описаній в ПРИКЛАДІ 142 замінюючи ко (5)-1-фенілетан-1,2-діол відповідним діолом. Час проведення реакції лежав у межах від 1 до 48 годин.
ПРИКЛАД 143 60 транс-2-(3-Хлорфенокси)-3-(4-Феніл|1.3)діоксолан-2-іл)піридин
Елементний аналіз розраховано для С2оНі6МОзСІ; МС 354.0894; Ао - 40.57; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»з) 5 3.91 (Т, 9 - 8.1 ГЦ, 71Н), 4.57 (дц, У - 6.2, 8.3 ГЦ, 1Н), 5.27 (т, 9 - 7.0 ГЦ, 1Н), 6.52 (с, 1Н), 7.25 (м, 1ОН), 8.05 (м, 1Н) 8.17 (м, 1Н).
ПРИКЛАД 144 б5 2-(3-Амінофенокси)-М-(2-хлорбензил)нікотинамід
До розчину 2-(З-нітрофенокси)-М-(2-хлорбензил)нікотинаміду (0.530г, 1.3вммоль) в метанолі (1Б5мл) і тетрагідрофурані (20мл) додавали 1095 РІО» (0.0.50г). Одержаний розчин збовтували при тиску водню З5псі на протязі 1 годину 40 хвилин. Каталізатор відділлли фільтруванням і розчин концентрували під вакуумом одержуючи масло, яке очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту суміш 2.596 метанол/метиленхлорид. Перекристалізовували з суміші етилацетат/гексан одержуючи кристалічний продукт (0.327г). Тпл. 101-1037"С: Елементний аналіз розраховано для С 19Ня6М3ОоСІ: С, 64.5; Н, 4.56; М, 11.88. Знайдено: С, 64.15; Н, 4.07; М.11.80.
ПРИКЛАД 145 (-)-М-(1-(5-Хлортіофен-2-іл)етил|-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід 70 ІМ-(1-(5-Хлортіофен-2-іл)етилі|-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід (0.77бг) розділяли за допомогою Спіга! Сеї
Ар СоЇцтп використовуючи в якості елюенту суміш 9/1 гептан/зопропанол, одержуючи продукт у вигляді масла.
Перекристалізовували з суміші етилацетат/ гексан, одержуючи білу тверду речовину (0.217г). Тпл. 82-8470;
Ар--51.57 (с-0.2, СНО»).
Сполуку описану в ПРИКЛАДІ 146 одержували відповідно до методики описаній в ПРИКЛАДІ 145.
ПРИКЛАДІ 146 (-3-М-(1-(5-Хлортіофен-2-іл)етил|-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід
Тпл. 83-857С; Ар- 49.87 (с-0.3, СНО»).
ПРИКЛАД 147 (-)-2-(5-Хлорпіридин-3-токси)-М-|1-(5-хлор-тіофен-2-іл)етил|нікотинамід 2-(5-Хлорпіридин-З-ілокси)-М-(1-(5-хлортіофен-2-іл)летил|нікотинамід (0.800г) розділяли за допомогою
Спіга! Се АО Соїштп, використовуючи в якості елюенту суміш 90/9.9/0.1 гептан/ізопропанол/діетиловий ефір, одержуючи тверду речовину. Перекристалізовували з суміші етилацетат/гексан одержуючи тверду речовину (0.393г). Тпл. 133-1357С; Ар--48.87 (с - 0.2).
Сполуку описану в ПРИКЛАДІ 148 одержували відповідно до методики описаній в ПРИКЛАДІ 147. сч
ПРИКЛАДІ 148 (-3-2-(5-Хлорпіридин-3-ілокси)-ІМ-(1-(5-хлортіофен-2-іл)етил|нікотинамід і)
Тпл. 133-135"С; Ар-а40.6" (с - 0.2).
ПРИКЛАД 149 (к)-Н-(2-Гідрокси-1-фенілетил)-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід М зо Розчин 2-(піридин-З-ілокси)нікотинової кислоти (0.250грам, 1.2ммоль) в тієнілхлориді (1Омл) нагрівали із зворотнім холодильником. Через 1 годину реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і о концентрували при пониженому тиску. Одержаний залишок суспендували в тетрагідрофурані (1Омл) і по краплям М додавали до розчину (К)-2-гідрокси-1-фенілетиламіну (0.1бОграм, 1.2ммоль) в піридині (бмл) при температурі 0"С. Через 30 хвилин суміш нагрівали до кімнатної температури, суміш перемішували при кімнатній температурі ї- 1 годину і концентрували видаляючи піридин. Неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії на «о силікагелі, використовуючи в якості елюенту етилацетат, одержуючи жовте масло. МС 336.1324; Ар - 63.9" 12.Змг/мл в метиленхлориді. "Н ЯМР (400 МГЦ, СОСІз) 6 2.76 (шс, 1Н), 3.95-4.02 (м, 2Н), 5.31-5.36 (м, 1Н), 7.16-7.40 (м, 1Н), 8.19 (дд, У - 2.1 Гц, 4.8 Гц, 1Н), 8.48-8.61 (м, 4Н). «
ПРИКЛАД 150 (К)-3-(4-феніл-4,5-дигідрооксазол-2-іл)-2-(піридин-3-ілокси)піридин - с Розчин (К)-М-(2-гідрокси-2-фенілетил)-2-(піридин-3-ілокси)нікотинаміду (0.О05Ограм, 0О.1бммоль) і ц оксихлоридфосфору (15Омл, 1.бммоль) в толуолі (1Омл) перемішували на протязі ночі. Суміш концентрували під ,» вакуумом і розчиняли в метанолі (1Омл) і додавали карбонат калію (25О0мл). Суміш перемішували на протязі 24 годин при кімнатній температурі. Метанол відганяли під вакуумом і залишок переносили в етилацетат.
Одержаний розчин промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом (є) натрію і концентрували, одержуючи продукт, який очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, -1 використовуючи в якості елюенту суміш 1/1 етилацетат/гексан одержуючи безбарвне масло (0.020г). МС 318.1227; Ар - 21.27, 9.Бмг/мл в метиленхлориді. ІН яЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 4.31 (Т, 9У - 8.3 Гу, 1Н), 4.83
Ше (дд, У - 8.3 Гц, 10.2 Гц, 1Н), 5.46 (дд, У - 8.1 Гц, 10.2 Гц, 1Н), 7.07-7.20 (м, 1Н), 7.27-7.А3 (м, 6бН), о 50 7.53-7.57 (м, 1Н). 8.22-8.53 (м, 4Н).
Сполуку описану в ПРИКЛАДІ 151 одержували відповідно до методики описаній в ПРИКЛАДІ 150 замінюючи "м (К)-М-(2-гідрокси-2-фентетил)-2-(піридин-3-токси)нікотинамід відповідним гідроксинікотинамідом. Час проведення реакції лежав у межах від 1 до 24 годин.
ПРИКЛАД 151 оо (5)-3-(4-Феніл-4,5-дигідрооксазол-2-іл)-2-(піридин-3-ілокеи)піридин
ГФ) МО 318.1267: Ар - -19.27, 11.2мг/мл в метиленхлориді; ІН яЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 4.31 (Т, У - 8.3 Гу, 1Н), 4.83 (дд, у - 10.2 Гц, 8.3 Гц, 1Н), 546 (дд, 9У - 10.2 Гц, 8.1 Гц, 1Н), 7.09-7.57 (м, 7Н), 7.54-7.57 (м, о 1Н). 8.23 (дд, У - 4.8 Гц, 1.9 Гц, 1Н), 8.32-8.53 (м, ЗН).
ПРИКЛАД 152 60 (5)-М-(2-Гідрокси-1-фенілетил)-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід
Розчин 2-(піридин-З-ілокси)нікотинової кислоти (0.500г) в тієнілхлориді (1Омл) кип'ятили із зворотнім холодильником на протязі 1 години. Суміш концентрували під вакуумом, розчиняли в 1Омл тетрагідрофурану і негайно використовували. До розчину (5)-2-фенілгліцинолу (0.19Ограм, 1.4ммоль) в сухому піридині (бмл) при температурі 09Сб додавали розчин /2-(З-піридин-З-ілокси)нікотинілхлориду (32Б5грам, 1.4ммоль) в бо тетрагідрофурані (5мл) і піридині (бмл), суміш кип'ятили при 0"С протягом ЗО хвилин і потім нагрівали до кімнатної температури на протязі ночі Суміш концентрували під вакуумом і концентрували, одержуючи неочищений продукт, який очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту суміш 1:11 етилацетат/гексан, одержуючи безбарвне масло. МС 336.1358; Ар - -69.27 с - 6.2 мг/мл в метиленхлориді; ТН яЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 2.77 (шс, 1Н), 3.98-4.08 (м, 2Н), 5.31-5.,36 (м, 1Н), 7.14-7.40 (м, 7Н), 7.57-7.60 (м. 1Н), 8.19 (дд. у - 1.9 Гц, 4.8 Гц, 1Н), 8.44-8.61 (м, 4Н):
Сполуки описані в ПРИКЛАДАХ 153-156 одержували відповідно до методики описаній в ПРИКЛАДІ 152 замінюючи (8)-2-фенілгліцинол відповідним аміном. Час проведення реакції лежав у межах від 1 до 24 годин.
ПРИКЛАД 153. 70 (К)-М-(1-Гідроксиметил-2-метилпропіл)-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід
МС 302.15050; Ар - 6.17, 8.7мг/мл в метиленхлориді. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 1.00 (дд, У - 14.9 Гу, 6.8 Гц, 6Н), 1.98-2.07 (м, 1Н), 2.99 (шс, 1Н), 3.73-3.83 (м, 2Н), 4.01-4.11 (м, 1Н), 7.18-7.24 (м, 1Н), 7.38.7.42 (м, 1Н), 7.55-7.58 (м, 1Н), 7.98 (д, у - 6.6 Гц, 1Н), 8.18 (дд, у - 4.8 Гц, 2.1 Гц, 1Н), 8.52-8.62 (м, ЗН).
ПРИКЛАД 154 (5)-М-(1-Гідроксиметил-2-метилпропіл)-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід
МО 302.1475, Ар - -6.97, 104мг/мл в метиленхлориді. ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 1.00 (дд, У-14.9 Гц. 6.8
Гц, 6Н), 2.00-2.07 (м. 71Н), 3.09 (шс, 1Н). 3.75-3.78 (м, 2Н). 4.01-4.07 (м, 1Н), 7.18-7.25 (м, 1Н), 7.38.7.41 (м,.1Н), 7.54-7.57 (м, 1Н), 7.98 (д, У-6.8Г4,1Н), 8.17-8.19 (м, 1Н). 8.48-8.53 (м, 2Н), 8.59-8.61 (м, 1Н).
ПРИКЛАД 155 (5)-М-(1-Гідроксиметил-2-метилбутил)-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід
МС 316.1661; Ар - -10.87, 10.Омг/мл в метиленхлориді. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв) 5 0.91 (Т, 9 - 7.3 Гу,
ЗН), 0.99 (д, 9 - 8.8 Гц, ЗН), 1.15-1.27 (м, 71Н), 1.53-1.60 (м, 71Н), 1.74-1.84 (м, 1Н), 2.78 (шс, 1Н), 3З.74-3.87 (м, 2Н), 4.08-4.14 (м, 1Н), 7.19-7.24 (м, 2Н), 741 (дд, у - 8.1 Гц, 4.57 Гц, 1Н), 7.55-7.58 (м, 1Н), 8.00 (д, у - 7.3 Гц, 1Н), 8.19 (дд, У - 4.8 Гц, 1.9 Гц, 1Н), 8.53 (с, 1Н), 8.60-8.63 (м,1Н). см
ПРИКЛАД 156 о)
М-(2-Гідрокси-1,1-диметилетил)-2-(піридин-3-токси)нікотинамід
МС 288.1376; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 1 41 (с, 6Н), 3.70 (д, У - 5.6 Гц, 2Н), 4.54 (шс, 1Н), 7.19 (дд.
У - 6.6 Гц. 4.8 Гу, 1Н), 7.39-7,42 (м, 1Н), 7.55-7.58 (м, 1Н), 7.94 (шс, 1Н), 8.18(дд, У - 4.8 Гц, 21 Гу, ЮК зо 1Н), 8.53-8.59 (м, ЗН).
ПРИКЛАД 157 і.
М-(2-Хлорбензил)-2-(1Н-індол-4-ілокси)нікотинамід М
До перемішуємого розчину 2-(1Н-індол-4-ілокси)нікотинової кислоти (0.055г, 0.21бммоль), 2-хпорбензиламіну (0.0З4грам. 0.238ммоль) і 1-гідроксибензотриазолгідрату (0.035грам, 0.259ммоль) в сухому диметилформаміді ї- (бБмл) додавали гідрохлорид (1-(З3-диметиламіно)пропіл)-З-етилкарбодіїміду (0.О54грам, 0.281ммоль) і одержаний «о розчин перемішували на протязі ночі. Суміш розводили 100мл води і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали 1М розчином Маон, водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували, одержуючи масло, яке очищали за допомогою хроматографії на силікагелі. Перекристалізовували з суміші етилацетат/гексан одержуючи рожево-білу тверду « речовину (0.053г). Тпл. 185-187"С; Елементний аналіз розраховано для С 24Ні6М302оСІ: С, 66.76; Н, 4.27; М, шу с 11.12. Знайдено: С, 66.42; Н, 4.14; М, 10.95. . Сполуку описану в ПРИКЛАДІ 158 одержували відповідно до методики описаній в ПРИКЛАДІ 157 замінюючи и? 2-хлорбензиламін відповідним аміном. Час проведення реакції лежав у межах від 1 до 24 годин.
ПРИКЛАД 158
М-(5-Хлортіофен-2-ілметил)-2-(1Н-індол-4-ілокси)нікотинамід
Ге» Тпл. 157-1597С. Елементний аналіз розраховано для С.19Н44М3О02СІ5: С, 59.45; Н, 3.68; М, 10.9. Знайдено:
С, 59.38; Н, 3.94; М, 10.95. це. ПРИКЛАД 159 -І М-(5-Ацетилтіофен-2-ілметил)-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід
Розчин /М-І5-(2-Метил|13)діоксолан-2-іл)тіофен-2-ілметил|-2-(піридин-3-ілокси)-нікотинаміду (0.680г) в 2М о розчині хлорводневої кислоти (20мл) і метиленхлориді (2О0мл) перемішували при кімнатній температурі на "М протязі ночі. Суміш екстрагували хлороформом, промивали водою, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи тверду речовину, яку розтирали з діетиловим ефіром одержуючи білу тверду речовину (0.480г). Тпл. 201-2037"С; Елементний аналіз розраховано для С 8Ні5М3О35: С, 61.18; Н, 4.28; М, 11.89. Знайдено: С, 60.09; Н, 4.25; М, 11.61.
ПРИКЛАД 160
Ф) ІМ-(5-(1-Гідроксиетил)тіофен-2-ілметил1-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід ка До перемішуємої суспензії М-(5-ацетилтіофен-2-ілметил)-2-(піридин-З-ілокси)-нікотинаміду (0.ЗО0Ограм, 0.85ммоль) в метиленхлориді (25мл) і тетрагідрофурані (25мл) при кімнатній температурі додавали боргідрид бо натрію (0.035грам, 0.9З3ммоль) і одержаний розчин перемішували на протязі 2 годин. Суміш гасили насиченим розчином МНАСІ (-1мл) і концентрували при пониженому тиску до приблизно 15мл. Одержану суміш виливали у воду і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи масло, яке очищали за допомогою хроматографії на силікагелі використовуючи в якості елюенту суміш 5905 65 метанол/метиленхлорид. Перекристалізацією з суміші етилацетат/гексан одержували білу тверду речовину (0.207г). Тпл. 92-94"; Елементний аналіз розраховано для С 8Н47М3О35: С, 60.83; Н, 4.82; М, 11.82.
Знайдено: С, 60.68; Н, 4.77; М, 11.89.
ПРИКЛАД 161 3-(5-Феніл-4,5-дигідрооксазол-2-іл)-2-(піридин-3-ілокси)піридин
Розчин М-(2-гідрокси-2-фенілетил)-2-(піридин-3З-ілокси)нікотинаміду (0.45Ограм, 1.Зммоль) і оксихлорид фосфору (1.25мл, 1Зммоль) в толуолі (мл) перемішували на протязі ночі. Суміш концентрували під вакуумом і розчиняли в метанолі (5мл) і додавали карбонат калію (0.500г). Суміш перемішували при кімнатній температурі на протязі ночі. Суміш виливали у воду і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію і концентрували одержуючи /о масло, яке очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту етилацетат, одержуючи безбарвне масло (0.042г). МС 318.1269; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»з) 5 4.09 (дд, У - 15.1 Гц, 8.1 Гц, 6Н), 4.57 (дд, У - 15.1 Гц, 10.3 Гц, 71Н), 5.67 (дд, У - 10.2 Гу, 7.9 Гц, 1Н), 7.09-7.13 (м, 1Н). 7.32-7.39 (м. 6Н), 7.54-7.57 (м, 1Н), 8.20-8.22 (м, 1Н), 8.29-8.31 (м, 1Н), 8.46 (дд, У - 4.6 Гц, 1.0, 1Н), 8.61-8.64 (м,1Н).
ПРИКЛАД 162 (5)-3-(4-13опропіл-4,5-дигідрооксазол-2-іл)-2-(піридин-3З-ілокси)піридин
Розчин М-(1-гідрокси-2-метилпропіл)-2-(піридин-З-ілокси)нікотинаміду (0.09Ограм, 0.299ммоль) і оксихлорид фосфору (1.Омл) в толуолі (мл) перемішували на протязі ночі. Суміш концентрували під вакуумом і розчиняли в метанолі (бмл) і додавали карбонат калію (0.250г). Суміш перемішували при кімнатній температурі на протязі ночі. Суміш виливали у воду і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію і концентрували, одержуючи продукт, який очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту етилацетат, одержуючи безбарвне масло (0.053Г).
МС м/2 ІМ 284; Ар - 47.17, 5.Б5мг/мл в метиленхлориді; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 0.98 (дд, У - 32.8 Гу, 6.6 Гц, 6Н), 1.78-1.89 (м, 71Н), 4.12-4.19 (м, 2Н), 4.39-4.46 (м, 1Н), 7.07-7.10 (м, 1Н), 7.31-7.34 (м, 1Н), 7.51-7.54 (м, 1Н), 8.18-8.22 (м, 2Н). 844-8.50 (м, 2Н). с
Сполуку описану в ПРИКЛАДІ 163 одержували відповідно до методики описаній в ПРИКЛАДІ 162 замінюючи о
М-(1-гідрокси-2-метилпропіл)-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід відповідним гідроксинікотинамідом. Час проведення реакції лежав у межах від 1 до 24 годин.
ПРИКЛАД 163 (К)-3-(4-ізопропіл-4.5-дигідрооксазол-2-іл)-2-(піридин-3З-ілокси)піридин о
Ме 284.13915; Ар - -52.7", 10.Омг/мл в метиленхлориді. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 0.98 (дд, У - 32.8 ГЦ, «9 6.6 Гц, 6Н), 1.86-1.92 (м, 1Н), 4.12-4.19 (м, 2Н), 4.39-4,.45 (м, 71Н), 7.08 (дд, У - 7.5 Гц, 4.8 Гц, 1Н), 7.31-7.34 (м, 1Н), 7.51-7.5 (м, 1Н), 8.18-8.22 (м, 2Н). 8.44 (дд, У - 4.6 Гц, 1.2 Гц, 1 Н), 8.50 (д, У - 2.7 Гц, 1 Н). в
ПРИКЛАД 164 ї- (кК)-3-(4-втор-Бутил-4.5-дигідрооксазол-2-іл)-2-(піридин-3З-ілокси)піридин 3о Розчин /М-(1-гідроксиметил-2-метилбутил)-2-(піридин-З-ілокси)нікотинаміду (0.120грам, 0.400ммоль) (|і ее, оксихлорид фосфору (40Омл, 4.Оммоль) в толуолі (мл) перемішували на протязі ночі. Суміш концентрували під вакуумом і розчиняли в метанолі (5мл) і додавали карбонат калію (0.250г). Суміш концентрували під вакуумом одержуючи неочищений продукт, який очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи в. «ф якості елюенту етилацетат, одержуючи безбарвне масло (0.060г). Елементний аналіз розраховано для З 70 Сі7НіоМ3О»: С, 68.67; Н, 6.44; М, 14.13. Знайдено: С, 68.28; Н, 6.82; М, 13.33. МС 298.1530; Ар - -42.9", с 11.2мг/мл в метиленхлориді. "НН ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 0.95 (Т, 9 - 7.3 Гц, ЗН), 1.19-1.30 (м, 1Н), :з» 1.54-1.62 (м, 1Н), 1.71-1.77 (м, 71Н), 4.14-4.18 (м, 71Н), 4.25-4.31 (м, 71Н), 4.40 (дд, У - 9.8 Гц, 71 Гу, 1Н). 7.08 (дд, У - 7.5 Гц, 5.0 Гц, 1Н), 7.31-7.35 (м, 1Н), 7.51-7.54 (м, 1Н), 8.18-8.22 (м, 2Н), 8.44-8.50 (м, 2Н). 15 ПРИКЛАД 165
Фу 5-(Щ2-(4-Фторфенокси)піридин-3-карбоніл|іаміно)метил)-1Н-індол-2-карбонова кислота
Розчин етиловий естер //5-(12-(4-фторфенокси)піридин-3-карбоніл|Іаміно)метил)-1Н-індол-2-карбонової -і кислоти (0.04Зграм, 0.099ммоль) в 1М розчині гідроксиду натрію (0.25мл, 0.25ммоль) і етанолі (мл) кип'ятили -1 із зворотнім холодильником на протязі 9 годин. Суміш концентрували під вакуумом і розчиняли у воді (2мл).
Суміш підкислювали 2М розчином хлорводневої кислоти, одержуючи білу тверду речовину, яку відділяли (95) 50 фільтруванням (0.032г). Тпл. 236-238. Елементний аналіз розраховано для С 22Н16М3О,Е: С, 65.18; Н, 3.98; М, -Ч 10.37 Знайдено: С, 65.12; Н, 4.08, М, 10.20.
ПРИКЛАД 166 (к)-3-(4-Феніл(|1.3|діоксолан-2-іл)-2-(піридин-3-ілокси)піридин
Розчин 2-(піридин-З-ілокси)піридин-З-карбальдегіду (0.15Ограм, 0.7бммоль), (К)-1-фенілетан-1,2-діолу (0.105грам, 0.75ммоль) і рТЗА (0.005г) в толуолі (1Омл) кип'ятили із зворотнім холодильником на протязі ночі.
ГФ) Суміш концентрували під вакуумом і залишок розчиняли в етилацетаті. Органічний шар промивали насиченим з розчином бікарбонату натрію і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію і очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту діетиловий ефір, бо одержуючи жовте масло (суміш цис і транс ізомеру). МС 321.1260; Ар - -46.37, 9.2мг/мл в метиленхлориді; тн
ЯМР (400 МГц, СОС!3) 5 3.93-4.00 (м, 1Н), 442 (дд, У - 7.9 Гц, 7.0 Гу, 1/2 Н), 4.56-4.60 (м, 1/2Н), 5.25-5.30 (м, 71Н). 6.39 (с. 1/2Н), 6.56 (с, 1/2Н), 7.10-7.12 (м, 1Н), 7.30-7.40 (м, 6Н), 7.49-7.55 (м, 1Н), 8.02-8.16 (м, 2Н), 8.43-8.52 (м. 2Н).
Сполуки описані в ПРИКЛАДАХ 167-169 одержували відповідно до методики описаній в ПРИКЛАДІ 166 65 замінюючи (Р)-1-фенілетан-1,2-діол відповідним діолом. Час проведення реакції лежав у межах від 1. до 24 годин.
ПРИКЛАД 167 (3)-3-(4-Феніл(1.3діоксолан-2-іл)-2-(піридин-З-ілокси)піридин Елементний аналіз розраховано для бС-шнН-тгОз: С, 71.24; Н, 5.03; М, 8.74. Знайдено: С, 71.02; Н, 5.32; М, 8.03; А - -48.8", 12.8 мг/мл в метиленхлориді; ТН яЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 3.90-4.00 (м, 1Н), 4.42 (дд, У - 7.9 Гц, 7.1 Гц, 1/2Н), 4.56-4.58 (м, 1/2Н), 5.20-5.28 (м, 1Н), 6.40 (с, 1/2Н), 6.57 (с, 1/2Н), 7.08-7.12 (м, 1Н), 7.32-7.А41 (м, 6Н), 7.53-7.55 (м, 1Н), 8.10-8.15 (м. 2Н). 8.44-8.54 (м, 2Н).
ПРИКЛАД 168 (5)-3-І4-(2-Хлорфеніл-|1.3|діоксолан-2-іл|-2-(піридин-3-ілокси)піридин
Елементний аналіз розраховано для Сі9Ні5М»ОзСіІ; МС 355.0864; Ард--55.52, 12.1мг/мл в метиленхлориді; /Н
ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 3.80-3.96 (м, 1Н), 4.56-4.60 (м, 1/2Н), 4.78-4.82 (м, 1/2Н), 5.58-5.62 (м, 1Н), 6.39 (с, 1/2Н), 6.53 (с, 1/2Н), 7.11-7.15 (м, 1Н), 7.20-7.38 (м, 5Н), 7.53-7.60 (м, 1Н), 8.06-8.18 (м, 2Н), 8.44-8.54 (м, 2Н).
ПРИКЛАД 169 (к)-3-(4--2-Хлорфеніл-|(1.3|діоксолан-2-іл|-2-(піридин-3З-ілокси)піридин
Суміш цис і транс ізомерів: Елементний аналіз розраховано для С 9Ні5М2ОзСІ: С, 64.32; Н, 4.26; М, 7.90.
Знайдено: С, 64.31; Н, 4.42; М. 7.72: Ар - -61.17, 10,2мг/мл в метиленхлориді; ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) 65 3.82 (дд, У - 8.2 Гц, 7.3 Гц, 1/2 Н), 3.95 (дд, У - 7.2 Гц, 6.2 Гц, 1/2 Н), 4.58 (дд, У - 8.0 Гц, 7.3 Гц, 1/2 Н), 4.80 (дд, У - 8.5 Гц, 6.4 Гц, 1/2 Н), 5.58-5.62 (м, 1Н), 6.39 (с, 1/2Н), 6.53 (с, 1/2Н), 7.10-7.15 (м, 1Н), 7.24-7.38 (м, 4Н), 7.55-7.68 (м, 2Н), 8.06-8.18 (м, 2Н), 8.45-8.55 (м, 2Н).
ПРИКЛАД 170 2-(2-(Піридин-3-ілокси)піридин-3-іл|-3-окса-1-азаспіро|(4.А|нон-1-ен
Розчин М-(1-гідроксиметилциклопентил)-2-(піридин-З-ілокси)нікотинаміду (0.045грам, 0.144ммоль) |і оксихлорид фосфору в толуолі (бмл) перемішували на протязі ночі. Суміш концентрували під вакуумом і розчиняли в метанолі (бмл) і додавали карбонат калію. Суміш концентрували під вакуумом одержуючи с неочищений продукт, який очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи в якостіелюенту (3 етилацетат, одержуючи жовте масло (0.021г). МС 296.1417, "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 1.65-1.74 (м, 4Н), 1.86-1.91 (м, 2Н), 1.96-2.03 (м, 2Н), 4.25 (с, 2Н), 7.08 (дд, У - 7.5 Гц, 5.0 Гц, 71Н), 7.32 (дд, У - 8.3 Гу, 4.8 ГЦ, 1Н), 7.51-7.54 (м, 1Н), 8.15-8.22 (м, 2Н), 8.43-8.50 (м, 2Н). м зо ПРИКЛАД 171
М-Пропіл-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід (зе)
До розчину 2-(піридин-З-ілокси)нікотинової кислоти (0.100г, 0.462ммоль), ВОР (0.205грам, 0.46Зммоль) і м
ОІЕА (0.242Мл) в диметилформаміді (бмл) додавали н-пропіламін (40Мл, 0.48бммоль) і одержаний розчин перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасили 10Мл води і екстрагували - етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали або порцією 595 розчину лимонної кислоти, або с насиченім водним розчином бікарбонату натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували продукт, який очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту діетиловий ефір, одержуючи білу кристалічну речовину (0.068г). Тпл. 55-567С; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 0.98 (Т, 3 - 7.3
Гц, ЗН), 1.61-1.70 (м, 2Н), З 45-3.50 (м, 2Н), 7.19 (дд, 9У- 7.5 Гц, 4.8 Гц, 71Н), 7.38-7.41 (м, 1Н), 7.52-7.55 « 40. (М, 1Н). 7.72 (ше, 1Н), 8.16 (дд, у - 4.8 Гц, 2.1 Гу, 1Н), 8.52-8.63 (м, ЗН). в с Сполуки описані в ПРИКЛАДАХ 177-182 одержували відповідно до методики описаній в ПРИКЛАДІ 166 . замінюючи н-пропіламін відповідним аміном. Час проведення реакції лежав у межах від 1 до 24 годин. и? ПРИКЛАД 172
М-Ізопропіл-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід
ТН ЯМР (400 МГЦ, СОСІз) 5 1.27 (д, У - 6.4 Гу, 6Н), 4.29-4.34 (м, 1Н), 7.18 (дд, У - 7.7 Гц, 4.8 Гу,
Ге») 1Н), 7.39-7.42 (м, 1Н), 7.51 (шс, 1Н), 7.53-7.57 (м, 1Н), 8.16 (дд, У - 4.8 Гц, 2.1 Гц, 1Н), 8.53-8.62 (м,ЗН).
ПРИКЛАД 173 п-Ізобутил-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід -і Елементний аналіз розраховано для С 45Н4/7М3О»; "Н ЯМР (400 МГц, СОС) 5 0.97 (д, У - 6.6 Гу, 6Н), о 20 1.71-1.95 (м, 1Н), 3.35 (дд, 9У- 6.6 Гц, 5.8 Гц, 2Н), 7.19 (дд, уУ- 7.8 Гц, 4.8 Гц, 1), 7.39-7.42 (м, 1Н), 7.53-7.56 (м, 1Н), 7.76 (шс, 1Н), 8.16 (дд, У - 4.8 Гц, 1.9 Гц, 1Н), 8.52-8.63 (м, ЗН). "м ПРИКЛАД 174
М-Бутил-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід
Тпл. 55-562С: Елементний аналіз розраховано для С/5НІ7М30»; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 0.93 (Т, 9 - 7.5 25 Гц, ЗН), 1.37-1.44 (м, 2Н), 1.57-1.65 (м, 2Н), 3.48-3.53 (м, 2Н), 7.16-7.19 (м, 1Н), 7.38-7.42 (м, 1Н),
ГФ) 7.52-7.55 (м, 1Н), 7.70 (шс, 1Н), 8.15 (дд, У - 4.8 Гц. 1.9 Гц, 1Н), 8.51-8.63 (м, ЗН).
ПРИКЛАД 175 о М-Пентіл-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід
Тпл. 61-627"С; Елементний аналіз розраховано для С 165Ніо9Ма3О»; С, 67.32; Н, 6.71; М, 14.72. Знайдено: С, 60 67.52; Н, 6.88; М, 14.23.
ПРИКЛАД 176 (5)-М-втор-Бутил-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід
Тпл. 64-65"С; Елементний аналіз розраховано для С 15Н47М3О»; С, 66.40; Н, 6.32; М, 15.49. Знайдено: С. 66.66; Н. 6.48; М, 14.89. Ар - 9.0", 10.9мг/мл в метиленхлориді. бо ПРИКЛАД 177
(К)-М-втор-Бутил-2-(піридин-3-токси)нікотинамід
Тпл. 55-567"С; Елементний аналіз розраховано для С 15Н47М3О»; С, 66.40; Н, 6.32; М, 15.49. Знайдено: С, 67.14; Н, 6.37; М, 14.70. Ар - -8.48" 12.5 мг/мл іп метиленхлориді.
ПРИКЛАД 178 2-(Піридин-3-ілокси)-М-(4-сульФамоілбензил)нікотинамід
Тпл. 196-1977"С; Елементний аналіз розраховано для Сл8Ні6МиО,5: С, 56.24; Н, 4.20; М, 14.75. Знайдено:
С, 54.95; Н.4.30; М, 14.11.
ПРИКЛАД 179 70 2-(Піридин-3-ілокси)-М-(1-сульфамоілпіперидин-4-ілметил)нікотинамід
Тпл. 165-1667"С; МС 392.1382.
ПРИКЛАД 180
М-(1Н-Індол-4-ілметил-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід
Тпл. 134-135"С: Елементний аналіз розраховано для С 20Ні6МаО»: С, 69.76; Н, 4.68; М, 16.27. Знайдено: 7/5 С, 69.45; Н, 4.63; М, 16.15.
ПРИКЛАД 181
М-Піридин-2-ілметил-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід
Тпл. 118-119"; Елементний аналіз розраховано для С 47Н44МАО»: С, 66.66; Н, 4.61; М, 18.29. Знайдено:
С, 66.24; Н, 4.58; М, 18.21.
ПРИКЛАД 182
М-Бензо|1.3|)діоксол-5-ілметил-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід
Тпл. 130-131"С; Елементний аналіз розраховано для С 19Н5М3О4: С, 65.32; Н, 4.33; М, 12.03. Знайдено;
С, 64.62; Н, 4.14; М, 11.87.
ПРИКЛАД 183 с
ІМ-(4-«1-Пдрокси-1-метилетил)бензил|-2-(З-трифторметилфенокси)нікотинамід
До перемішуємого розчину /2-(З-трифторметилфенокси)нікотинової кислоти (0.311г, 1.1ммоль), і) 2-(4-амінометилфеніл)пропан-2-олу (0.200грам, 1.21ммоль) і 1-гідрокеибензотриазолгідрату (0.178грам, 1.32ммольЬ) в сухому диметилформаміді (1Ббмл) додавали гідрохлорид (1-(3-диметиламіно)пропіл)-3З-етилкарбодіїміду (0.275грам, 1.4З3ммоль) і одержаний розчин перемішували на М зо протязі ночі. Суміш розводили 250мл води і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і о концентрували, одержуючи масло, яке очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи в ї- якості елюенту суміш 495 метанол/метиленхлорид, одержуючи піну (0.350г). Тпл. 37-39; "Н ЯМР (400 МГЦ,
СОСІз) 5 1.56 (6 Н, с), 4.69 (2 Н, д, У - 5.81 Гц), 7.2-7.6 (9 Н, м), 8.02 (1 Н, с), 8.20 (1 Н, м), 8.64 (1 Н, м). -
Сполуку описану в ПРИКЛАДІ 184 одержували відповідно до методики описаній в ПРИКЛАДІ 183 замінюючи (се) 2-(4-амінометилфеніл)пропан-2-ол відповідним аміном. Час проведення реакції лежав у межах від 1 до 24 годин.
ПРИКЛАД 184
М-(2-Хлорбензил)-2-(З-трифторметилфенокси)нікотинамід «
Тпл. 88-907С; Елементний аналіз розраховано для С 20Н414М2О»оРзСІ; С, 59.05; Н, 3.47; М, 6.89. Знайдено: 70 С, 58.89; Н, 3.39; М, 6.94. - с ПРИКЛАД 185 ц 2-(2-Хлорфеніл)-М-(2-піридин-3-ілокси)піридин-3-іліацетамід ,» До перемішуємого розчину 2-хлорбензойної кислоті (0.200г, 1.17ммоль), 2-(піридин-3-ілокси)піридин-З-іламіну (0.23Ограм, 1.28ммоль) і 1-гідроксибензотриазолгідрату (0.19Ограм; 1.40ммоль) в сухому диметилформаміді (15мл) додавали гідрохлорид 2-діетиламіноетилхлорид (0.292г, (є) 1.52ммоль) і одержаний розчин перемішували протягом вихідних. Суміш розводили 200мл води і екстрагували етилацетатом Об'єднані органічні екстракти промивали 1М розчином Маон, водою і насиченим водним розчином їв. хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували, одержуючи масло, яке очищали за - І допомогою хроматографії на силікагелі. Перекристалізовували з суміші етилацетат/гексан, одержуючи тверду речовину (0.093г). Тпл. 137-139"; Елементний аналіз розраховано для С 8Н414Ма3О0оСІ: С, 63.63; Н, 4.15; М,
Мн 12.37 Знайдено: С, 63.30; Н, 4.30; М, 12.34. "І Сполуку описану в ПРИКЛАДІ 186 одержували відповідно до методики описаній в ПРИКЛАДІ 185 замінюючи 2-хлорбензойну кислоту відповідною карбоновою кислотою. Час проведення реакції лежав у межах від 1 до 24 годин.
ПРИКЛАД 186 о 2-(4-Ацетилфеніл)-М-(2-(діридин-3-ілокси)піридин-3-ілІідиетамід
Тпл. 110-112; "Н ЯМР (СОСІ») 5 2.6 (З Н, с), 3.90 (2 Н, с), 7.0-8.7 (12Н, м). о ПРИКЛАД 187 2-(3-Хлорфенокси)-М-І(4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил|нікотинамід 60 До перемішуємого розчину 2-(З-хлорфенокси)нікотинової кислоти (0.301г, 1.21ммоль) 2-(4-амінометилфеніл)пропан-2-олу (0.200О0грам, 1.21ммоль) і 1-гідроксибензотриазолгідрату (0.178грам, 1.32ммольЬ) в сухому диметилформаміді (1Ббмл) додавали гідрохлорид (1-(3-диметиламіно)пропіл)-3З-етилкарбодіїміду (0.275грам, 1.4З3ммоль) і одержаний розчин перемішували на протязі ночі. Суміш розводили 200мл води і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти б5 промивали водою, 1М розчином гідроксиду натрію і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи масло, яке очищали за допомогою хроматографії на силікагелі використовуючи в якості елюенту суміш 6б9о метанол/метиленхлорид, одержуючи тверду речовину (0.258г). Тпл. 57-59"С; Елементний аналіз розраховано для С 22Н2МоОзСіІ: С, 66.50; Н, 5.33; М, 7.06.
Знайдено: С, 67.15; Н, 5.95; М. 6.68.
Сполуку описану в ПРИКЛАДІ 189 одержували відповідно до методики описаній в ПРИКЛАДІ 188 замінюючи 2-(4-амінометилфеніл)пропан-2-ол відповідним аміном. Час проведення реакції лежав у межах від 1 до З годин. .
ПРИКЛАД 189
М-(2-Хлорбензил)-2-(З-хлорфенокси)нікотинамід
Тпл. 126-128"С; Елементний аналіз розраховано для С 19Н44М2О»Сі»: С, 61.14; Н, 3.78; М, 7.51. Знайдено: 7/0 С, 61.07; Н, 3.73; М, 7.51.
ПРИКЛАД 190 (5)-2-(4-(2-І(2-(4-Фторфенокси)піридин-3-іліІ-(1,3)діоксолан-4-іл)Феніл)пропан-2-ол
До орозчину етилового естеру /(5)-4-12-(2-(4-фторфенокси)піридин-3-іл1-(/1,3)діоксолан-4-іл)бензойної кислоти (0.085грам, О0.2ммоль) в тетрагідрофурані (бмл) при температурі -78"С по краплям додавали 1.АМ 7/5 розчин метиллітію в діетиловому ефірі (0.45мл, 0.бммоль) підтримуючи температуру нижче -607С і потім одержаний розчин перемішували при -78"С протягом 90 хвилин. Суміш нагрівали до 0"С, гасили насиченим розчином МНАСІ і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували до масла, яке очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту суміш 1/4 етилацетат/гексан, одержуючи безбарвне масло (0.45г). Елементний аналіз розраховано для С 23Н22МОуЕ: С, 69.86; Н, 5.61; М, 3.54. Знайдено: С, 70.85; Н, 6.22, М, 3.15; "Н ЯМР (400МГЦц, СОСіз) 5 1.58 (с, 6 Н), 3.90-4.00 (М, тн), 4.38-4.42 (М, 1/2 Н), 4.54-4,58 (М, 1/2 Н), 521-528 (м, 1Н), 6.37 (с, 1/2Н), 6.55 (с, 1/2Н), 6.98-7.15 (м. 5Н), 7.34-7.38 (м, 2Н), 7.44-7.52 (м, 2Н), 7.99-8.16 (м, 2Н).
Сполуки описані в ПРИКЛАДАХ 191-192 одержували відповідно до методики описаній в ПРИКЛАДІ 190 ДУ замінюючи етиловий естер (5)-4-(2-І2-(4-фторфенокси)піридин-3-ілі-(1,3)діоксолан-4-іл)бензойної кислоти о відповідним естером. Час проведення реакції лежав у межах від 1 до З годин.
ПРИКЛАД 191 цис-(К)-2-(4-(2-(2-(4-Фторофенокси)піридин-3-іліІ-(/1.3|діоксолан-4-ілуфеніл)-пропан-2-ол
Елементний аналіз розраховано для С»23Но2МОХЕ; А--45.3"7, 15.2мг/мл в метиленхлориді; ІН яЯМР (400МГЦц, ї-
СОсСІ3) 6 1.58 (с, 6 Н), 3.96-4.00 (м, 1Н), 4.39-4.42 (м, 1 Н), 5.21-5.24 (м, 71Н), 6.38 (с, 1Н), 7.04-7.14 с (м, 5Н), 7.40 (д, У - 8.1 Гц, 2Н), 7.50 (д, У - 8.5 Гц, 2Н), 8.05-8.16 (м,2Н).
ПРИКЛАД 192 - тране(К)-2-(4-22-(2--4-Фторофенокси)піридин-3-іліІ-(1.3|діоксолан-4-іл)Феніл)-пропан-2-ол чн
Елементний аналіз розраховано для С 23Н22МОЕ; "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 1.58 (с, 6 Н), 3.92 (Т, у - 79 Гц, 7Н), 4.55-4.58 (м, 1 Н), 5.23.5.28 (м, 71Н), 6.54 (с, 1Н), 7.03-7.19 (м, 5Н), 7.40 (д, У - 8.3 Гц, о 2Н), 7.51 (д, У - 8.1 Гц, 2Н), 7.99-8.15 (м, 2Н).
ПРИКЛАД 193 2-(4-Фторфенокси)-М-(4-сульфамоілбензил)нікотинамід «
До розчину 2-(4-фторфенокси)нікотинової кислоти (0.110г 0.470ммоль), ВОР (0.205грам, 0,47Оммоль) і ОІЕА З 50 (0.242Мл, 1.42ммоль) в диметилформаміді (бмл) додавали 4-амінометилбензолсульфонамід (0.105грам, с 0.470ммоль) і одержаний розчин перемішували при кімнатній температурі на протязі ночі. Реакційну суміш
Із» гасили водою і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали або порцією 595 розчину лимонної кислоти, або насиченим розчином бікарбонату, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували до продукту, який перекристалізували з етилацетату одержуючи білі кристали (0.100г). Тпл. 222-223"С; Елементний аналіз розраховано для С 49Ні6М30ЗЕ: С, 56.85; Н, 4.02; М, 10.47. Знайдено: С, б 55.52; Н, 4.14; М, 10.16. -І Сполуки описані в ПРИКЛАДАХ 194-195 одержували відповідно до методики описаній в ПРИКЛАДІ 193 замінюючи 4-амінометилбензолсульфонамід відповідним аміном. Час проведення реакції лежав у межах від 1 до це. З годин. о 70 ПРИКЛАД 194 2-(4-Фторфенокси)-М-(1-сульфамоілпіперидин-4-ілметил)нікотинамід "м Тпл. 225-226"С; Елементний аналіз розраховано для С.8Н241М4О,ЗЕ: С, 52.93; Н, 5.18; М, 13.72. Знайдено:
С, 52.73; Н. 5.16; М, 13.72.
ПРИКЛАД 195 29 ІМ-(3,4-Дигідро-2Н-піран-2-ілметил)-2-(4-фторфенокси)нікотинамід
ГФ) Тпл. 55-57"С;МС 329.1324.
ПРИКЛАД 196 о 2-(3-ціанофенокси)-М-(4-сульфамоілбензил)нікотинамід
До розчину 2-(3-ціанофенокси)нікотинової кислоти (0.140г 0.ббОммоль), ВОР (0.260Ограм, 0.бО0Оммоль) і ОІЕА 60 (0.31О0МІ, 71.дммоль) в диметилформаміді (бмл) додавали 4-амінометилбензолсульфонамід (0.135грам, 0.б0О0ммоль) і одержаний розчин перемішували при кімнатній температурі на протязі ночі. Реакційну суміш гасили водою і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали або порцією 595 розчину лимонної кислоти, або насиченим розчином бікарбонату, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували до продукту, який перекристалізували з етилацетату одержуючи білі кристали (0.100г). Тпл. бо 179-180"; Елементний аналіз розраховано для С 20Ні6МАО,5: С, 58.81; Н, 3.95; М, 13.72. Знайдено: С,
57.47; Н, 4.15; М, 13.45.
ПРИКЛАД 197 0
М-(4-Сульфамотбензил)-2-(3-тетразол-1-ілфенокси)нікотинамід
До перемішуємого розчину /2-(З-тетразол-1-ілфенокси)нікотинової кислоти (0.050г, 0.180ммоль), 4-амінометилбензолсульфонаміду (0.Обограм, 0.2бммоль) і 1-гідроксибензотриазолгідрату (0.031грам,0.23ммоль) в сухому диметилформаміді (2мл) додавали гідрохлорид 2-діетиламіноетилхлориду (0.О44грам, 0.23ммоль) і одержаний розчин перемішували на протязі ночі. Суміш розводили 200мл води і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали водою, 1М розчином гідроксиду натрію і /о насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували, одержуючи продукт, який очищали за допомогою хроматографії на силікагелі використовуючи в якості елюенту суміш 595 метанол/метиленхлорид, одержуючи білу тверду речовину (0.013г). Тпл. 72-74С; "Н ЯМР (400 МГу,
СОСІз) 5 4.55 (д, 9У - 6.0 Гц, 2Н), 6.74-6.84 (м, 2 Н), 7.21-7.37 (м, 4Н), 7.49 (д, У - 8.5 Гц, 2Н), 7.72 (д,
У - 8.3 Гц, 2Н), 8.10-8.21 (м, 2Н), 9.05 (т, У - 6.0 Гц, 1Н). 15 ПРИКЛАД 198
ІМ-І4-(1-Гідрокси-1-метилетил)циклогексилметил/|-2-(З3-метоксифенокси)нікотинамід
До розчину етилового естеру 4-(12-(3-метоксифенокси)піридин-3-карбоніл)аміно)метил)циклогексанкарбонової кислоти (0.26Ограм, 0.бЗммоль) в тетрагідрофурані (мл) при температурі -78"С по краплям додавали 1.4М розчин метиллітію в діетиловому 20 ефірі (1.4мл, 1.89ммоль) температуру підтримували нижче -607"С і одержаний розчин перемішували при -787С протягом 2 годин і потім поступово нагрівали до кімнатної температури на протязі вихідних. Суміш гасили насиченим розчином МНАСІ і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували до продукту, який очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту суміш 1/1 Ге 25 етилацетат/гексан, одержуючи блідо-жовту тверду речовину (0.077г). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»8) 5 1.02-1.22 (м, о 10Н), 1.52-1.56 (м, 2 Н), 1.82-1.88 (м, 4Н), 3.32-3.36 (м, 2Н), 3.80 (с, ЗН), 6.70-6.74 (м, 2Н), 6.80-6.83 (м, 1Н), 7.12-7.16 (м, 1Н),7.33 (т, У - 8.1 Гц, 1Н), 7.93-(шс, 1Н), 8.20-8.22 (м, 1Н), 8.60-8.61 (м, 1Н).
ПРИКЛАД 199 2-(3-Хлорфенокси)-М-(4-(1-гідрокси-1-метилетил)циклогексилметил|нікотинамід о 30 До етилового естеру 4-(12-(З-хлорфенокси)піридин-3-карбоніл)аміно)метил)-циклогексанкарбонової кислоти со (0.220грам, О.53ммоль) в тетрагідрофурані (бмл) при температурі -78"С по краплям додавали 1.4М розчин метиллітію в діетиловому ефірі (1.1Змл, 1.58ммоль) температуру підтримували нижче -607С і одержаний розчин Ме перемішували при -787"С протягом 2 годин і потім поступово нагрівали до кімнатної температури на протязі чн вихідних. Суміш гасили насиченим розчином МН.СІ і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти 35 промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрувалиі концентрували до продукту, який очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту суміш 2/3 етилацетат/гексан, одержуючи майже біле масло (0.040г). "Н ЯМР (400 МГЦ, СОС») 5 0.84-1.70 (м, 12Н), 1.83-1.87 (м, 4 Н), 3.30-3.37 (м, 2Н), 7.04-7.07 (м. 1), 7 11-7.19 (м, 2Н), 7.24-7.27 « (м, 1Н), 7.35-7.39 (м, 1Н), 7.79 (ше, 1Н), 8.19-8.21 (м, 1Н), 8.60-8.62 (м, 1Н). З
ПРИКЛАД 200 с 2-(3-Метоксифенокси)-М-(4-сульфамоілбензил)нікотинамід
Із» До розчину 2-(3З-метоксифенокси)нікотинової кислоти (0.200г 0.820ммоль), ВОР (0.3бОграм, 0.820ммоль) і
ОІЕА (425МІ, 2.45ммоль) в диметилформаміді (мл) додавали 4-амінометилбензолсульфонамід (0.182грам, 0.820ммоль) і одержаний розчин перемішували при кімнатній температурі на протязі ночі. Реакційну суміш 49 гасили водою і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали або порцією 595 розчину б лимонної кислоти, або насиченим розчином бікарбонату, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і -І концентрували до продукту, який перекристалізовували з етилацетату одержуючи білу тверду речовину (0.260г).
Тпл. 142-143"; Елементний аналіз розраховано для С20НліоМз3ОБ5Б5: С, 58.10; Н, 4.63; М, 10.16. Знайдено: С,
БВ.11; Н, 4.91; М,9.83. со 20 Сполуку описану в ПРИКЛАДІ 201 одержували відповідно до методики описаній в ПРИКЛАДІ 200 замінюючи 4-амінометилбензолсульфонамід відповідним аміном. Час проведення реакції лежав у межах від 1 до З годин.
Ще ПРИКЛАД 201
ІМ-І4-(1-Гідрокси-1-метилетил)бензилі|-2-(3-метоксифенокси)нікотинамід
Тпл. 69-717"С. Елементний аналіз розраховано для С 23НодМоОуд: С, 72.39; Н, 6.16; М, 7.14. Знайдено: С, 22 69,42; Н, 6.34; М, 7.17.
ГФ) ПРИКЛАД 202 2-(3-Фторфенокси)-М-(4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензилі|нікотинамід о До перемішуємого розчину 2-(З-фторфенокси)нікотинової кислоти (0.250Гг, 1.07ммоль), 2-(4-амінометилфеніл)пропан-2-олу (0.195грам, 1.18ммоль) і 1-гідроксибензотриазолгідрату (0.17Зграм; 60 1.28ммоль) в сухому диметилформаміді (1Ббмл) додавали гідрохлорид 1-"3-диметиламіно)пропіл)-З-етилкарбодіїмід. (0.17Зграм, 1.28ммоль) і перемішували на протязі ночі. Суміш розводили ЗООмл води і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи масло, яке очищали за допомогою хроматографії на силікагелі. Перекристалізовували з суміші бо етилацетат/гексан одержуючи тверду речовину (0.400г). Тпл. 106-108"С; Елементний аналіз розраховано для Со2»Ноа4М2ОзЕ: С, 69.46; Н, 5.56; М, 7.36. Знайдено: С, 69.05; Н, 5.68; М, 7.25.
ПРИКЛАД 203
ІМ-(2-(4-Фторфенокси)піридин-3-іл|-2-І(4-(1-гідрокси-1-метилетил)феніл|іацетамід
До 2-(4-ацетилфеніл)-М-(2-(4-фрторфенокси)піридин-3-ілідацетамду (0,27Ограм, 0.741ммоль) в тетрагідрофурані (15мл) при температурі -78"С через шприц додавали 1.0М розчин метиллітію в тетрагідрофурані (1.63мл, 1.63ммоль) і одержаний розчин перемішували при -78"С протягом 75 хвилин.
Додавали додаткову порцію 0О.Змл метиллітію і суміш нагрівали при 0"С протягом 10 хвилин і потім охолоджували до -78"С. Суміш гасили водою, поступово нагрівали до кімнатної температури і екстрагували /о0 етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи білу тверду речовину, яку очищали за допомогою хроматографії на силікагелі використовуючи в якості елюенту суміш 296 метанол/метиленхлорид, одержуючи білу тверду речовину. Перекристалізовували з суміші етилацетат/гексан, одержуючи тверду речовину (0.032г). Тпл. 135-137"; Елементний аналіз розраховано для С 22|Н21М2ОзЕ: С, 69.46; Н, 5.56; М, 7.36. Знайдено: С, 69.46; Н, 5.92; М, 7.73.
ПРИКЛАД 204 (-)-М-(5-(1-Гідроксиетил)тіоФфен-2-ілметил1-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід
ІМ-(5-(1-Гідроксиетил)тіофен-2-ілметил|-2-(піридин-З-ілокси)нікотинамід (0.287г) розділяли за допомогою
СпігаЇ Се 0) Соїштп використовуючи в якості елюенту суміш 70/30 гептан/ізопропанол, одержуючи продукт. Перекристалізовували з суміші етилацетат/гексан одержуючи тверду речовину (0.070г). Тпл. 85-8772;
Елементний аналіз розраховано для С 8Н17М3О35: С, 60.83; Н, 8.82; М, 11.82. Знайдено: С, 55.38; Н, 4.68;
М.10.82. А --7.027.
Сполуку описану в ПРИКЛАДІ 205 одержували відповідно до методики описаній в ПРИКЛАДІ 204.
ПРИКЛАД 205 с (-)-М-І5-(1-Гідроксиетил)тіофен-2-ілметил|-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід
Тпл. 88-907С; Елементний аналіз розраховано для С.8Н.7М3О35: С, 60.83; Н, 8.82; М, 11.82. Знайдено: С, (8) 57.80; Н, 5.06; М,11.21. А--7.737.
ПРИКЛАД 206
ІМ-І4-(1-Гідрокси-1-метилетил)бензилі|-2-(З3-метилсульфанілфенокси)нікотинамід М зо До перемішуємого розчину 2-(3-Метилсульфанілфенокси)нікотинової кислоти (2.5грам, 9.58ммоль), 2-(4-амінометилфеніл)пропан-2-олу (1.89бграм, 11.50ммоль) і 1-гідроксибензотриазолгідрату (1.55грам, о 11.5О0ммоль) в сухому диметилформаміді (бОомл) додавали гідрохлорид р. (1-(3-диметиламіно)пропіл)-3З-етилкарбодіїмід (2.39грам, 12.45ммоль) і одержаний розчин перемішували на протязі ночі. Суміш розводили 300 мл води і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти ї- зв промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і «о концентрували, одержуючи жовте масло, яке очищали за допомогою хроматографії на силікагелі використовуючи в якості елюенту 3.596 метанол/метиленхлорид, одержуючи білу тверду речовину.
Перекристалізовували з суміші етилацетат/гексан одержуючи тверду речовину (0.550г). Тпл. 107-109;
Елементний аналіз розраховано для СозНодМ»Оз: С, 67.62; Н, 5.92; М, 6.86. Знайдено: С, 67.53; Н, 5.76; М, 6.91. «
ПРИКЛАД 207 в с ІМ-І4-(1-Гідрокси-1-метилетил)бензилі|-2-(3-метилсульфанілфенокси)-нікотинамід . Розчин М-І4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил|-2-(3-метилсульфанілфенокси)-нікотинаміду (3.5грам, 8.Бммоль) и?» ії МСРВА (3.945грам, 18.8ммоль) в метиленхлориді (40мл) перемішували при кімнатній температурі 1 годину.
Суміш розводили етилацетатом, промивали водою, 1М розчином гідроксиду натрію і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи білу тверду
Ге» речовину, яку очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту 290 метанол/метиленхлорид, одержуючи білу тверду речовину (1.64г). Тпл. 51-53"С; Елементний аналіз розраховано - для СозНодМоОБО: С, 62.71; Н, 5.49; М, 6.38. Знайдено: С, 61.87; Н, 5.48; М, 6.29. -І ПРИКЛАД 208
М-Піридин-4-ілметил-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід о Розчин 2-(піридин-З-ілокси)нікотинової кислоти (0.06б4грам, 0.Зіммоль) в тієнілхлориді (1.12мл, "М 15.4ммоль) нагрівали до 50"С. Через 1.5 години реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і концентрували при пониженому тиску. При кімнатній температурі додавали піридин (2.Б5мл) і
С-піридин-4-ілметиламін (47МІ, 0.47 ммоль). Через 2 годин суміш концентрували під вакуумом видаляючи ов Піридин. Неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту суміш 9/1 етилацетат/метанол, одержуючи тверду речовину (0.0331г). Тпл. 142-1447С; Елементний (Ф) аналіз розраховано для О47Н14М4О»: С, 66.66; Н, 4.61; М,18.29. Знайдено: С, 66.40; Н, 4.56; М, 17.94. ка ПРИКЛАД 209 2-(4-Фторфенокси)-М-(5-метилпіразин-2-ілметил)нікотинамід во Розчин 2-(4-фторфенокси)нікотинової кислоти (0.076бграм, 0.3Зммоль) в тієнілхлориді (2мл) нагрівали до 507С. Через 1.5 годині реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і концентрували при пониженому тиску. Одержаний залишок розчиняли в піридині (2мл) і додавали С-(5-метилпіразин-2-іл)-метиламін (0.14грам, 1.О0ммоль). Через 1.5 години суміш концентрували під вакуумом і очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту суміш 1:1 етилацетат/гексан, одержуючи білу тверду речовину. Тпл. 65 1597"С; Елементний аналіз розраховано для Сл8Н/і5МАОо: С, 63.90; Н, 4.47; М, 16.56. Знайдено: С, 63.78; Н, 4.39; М, 16.26.
Сполуку описану в ПРИКЛАДІ 210 одержували відповідно до методики описаній в ПРИКЛАДІ 209 замінюючи
С-(5-метилпіразин-2-іл)-метиламін відповідним аміном. Час проведення реакції лежав у межах від 1 до 24 годин.
ПРИКЛАД 210
Етиловий естер 5-((2-(4-фторсренокси)піридине-3-карбонілІіаміно)-пентанової кислоти
Елементний аналіз розраховано для С 49НоїіМо2ОдЕ: С, 63.32; Н, 5.87; М, 7.77. Знайдено: С, 62.42; Н, 5.62; М, 7.52; "Н ЯМР (СОСІз) 5 1.21 (ЗН, Т, У. - 7.1 Гц), 1.69 (4 Н, м), 2.33 (2 Н, т. У - 6.2 Гц), 3.49 (2
Н, м), 408 (2 Н, к, 9У - 7.06, 14.11), 7.13 (4 Н, м), 7.86 (1 Н, с), 8.17 (1 Н, дд, У - 2.08, 4.77), 8.59 (1
Н, дд, у - 2.07, 7.67). 70 ПРИКЛАД 211 2-І(4-(1-Гідрокси-1-метилетил)Феніл|-М-(2-(піридин-3-ілокси)-піридин-3-іліацетамід
До розчину 2-(4-ацетилфеніл)-М-(2-(піридин-3З-ілокси)піридин-З-іліїідцетаміду (0.13Ограм, 0.374ммоль) в тетрагідрофурані (1Омл) при температурі -78"С додавали 1.0М розчин метиллітію в тетрагідрофурані (1.123мл, 1.12З3ммоль) і одержаний розчин перемішували при -78"С протягом 30 хвилин, після чого Реакційну суміш 75 нагрівали до кімнатної температури на ЗО хвилин і потім охолоджували до -787"С. Суміш гасили водою і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували одержуючи продукт, який очищали за допомогою хроматографії на силікагелі; використовуючи в якості елюенту 395 розчин метанол/метиленхлорид.
Перекристалізовували з суміші етилацетат/гексан одержуючи тверду речовину (0.045г). Тпл. 122-12470;
Елементний аналіз розраховано для С21Н21М3Оз: С, 69.41; Н, 5.82; М, 11.50. Знайдено: С, 69.02; Н, 6.12; М, 11.30.
ПРИКЛАД 212 2-(4-Фторфенокси)-М-(5-гідрокси-5-метилгексил)нікотинамід
До розчину етилового естеру 5-12-(4-фторфенокси)піридин-3-карбоніл|аміно)пентанової кислоти (0.0231грам, 0.Обммоль) в тетрагідрофурані (Імл) при температурі -78"С через шприц додавали 1.4М розчин метиллітію в с
Ддіетиловому ефірі (186Мл, 0.2бммоль) і одержаний розчин перемішували при -78"С протягом 2 годин. Додавали о 200Мл води і суміш нагрівали до кімнатної температури. Реакційну суміш розводили етилацетатом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи чисте масло. Елементний аналіз розраховано для
СіоНозМоОзЕ: С, 65.8; Н, 6.69; М, 8.09. Знайдено: С, 63.17; Н, 5.73; М, 7.46; "Н ЯМР (СОСІ»з) 5 і.21 (6Н, м), 1.51 (З Н, м), 1.67 (2 Н, м), 3.52 (2 Н, М), 410 (1 Н, К, у- 7.17, 14.30), 7.17 (4 Н, М), 7.86(1 Н, с), 820(1 Д "ї-
НН, дд, у - 2.11, 4.89), 8.58 (1 Н, дд, У - 2,16, 7.67). со
ПРИКЛАД 213
ІМ-(2--3-Аиетилфенокси)піридин-3-ілІ|-2-(4-(1-гідрокси-1-метилетил)феніл|ацетамідо о
До розчину 2-(4-ацетилфеніл)-М-(2-(3-ціанофенокси)-піридин-З-іліїідцетаміду (0.25Ограм, 1.484ммоль) в чн тетрагідрофурані (1бмл) при температурі -78"С додавали 1.0М розчин метиллітію в тетрагідрофурані (5.2мл, 5.2ммМоль) і одержаний розчин перемішували при -787"С протягом 1 години. Додавали додаткову порцію 2.Омл |се) метиллітію і одержаний розчин перемішували на протязі 5 хвилин нагріваючи його до кімнатної температури.
Реакційну суміш гасили водою і екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстракти промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи « масло, яке очищали за допомогою хроматографії на силікагелі використовуючи в якості елюенту 3090 етилацетат/гексан. Перекристалізовували з суміші етилацетат/ гексан одержуючи білі кристали (0.082г). Тпл. т с 85-877"С; Елементний аналіз розраховано для С 24Но4М2Оу; С, 71.27; Н, 5.98; М, 6.93. Знайдено: С, 68.61; Н, "» 6.30; М, 6.19. " ПРИКЛАД 214 2-(3-Ціанофенокси)-М-І(4-(1-гідрокси-1-метилетил)циклогексилметил|нікотинамід
До розчину етилового естеру 4-1Щ12-(3-ціанофенокси)піридин-3-ілкарбамоїіп)метил)-циклогексанкарбонової (22) кислоти (0.180грам, 0.4бммоль) в тетрагідрофурані (бмл) при температурі -78"С через шприц додавали 1.АМ -І розчин метиллітію в діетиловому ефірі (980Мл, 1.37ммоль) і одержаний розчин перемішували при -78"С на протязі 2 годин. Реакційну суміш гасили 200Мл насиченого розчину МН С! і нагрівали до кімнатної - температури. Реакційну суміш розводили етилацетатом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і с 20 концентрували, одержуючи а світло-жовте масло, яке кристалізувалось при стоянні. Тпл. 129-130"; Елементний аналіз розраховано для СозНо7М3Оз: С, 70.21; Н. 6.92; М, 10.68. Знайдено: С, 69.23; Н, 6.88; М, 10.37. "м ПРИКЛАД 215
Метиловий естер 3-73-(4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензилкарбамоіл|піридин-2-ілокси)-бензойної кислоти
До перемішуємого розчину 2-(3-метоксикарбонілфенокси)нікотинової кислоти (0.400Ограм, 1.463ммоль), 20 2-(4-амінометилфеніл)пропан-2-олу (0.26бграм, 1.6бїммоль) і 1-гідроксибензотриазолгідрату (0.237грам. о 1.755ммоль) в сухому диметилформаміді (2О0мл) додавали гідрохлорид 2-діетиламіноетилхлорид (0.36б5грам, 1.90ммоль) і одержаний розчин перемішували на протязі ночі. Суміш розводили водою і екстрагували о етилацетатом. Об'єднані екстракти промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи білу піну (0.360г). МС (м/е) 420 (М"-1); "Н ЯМР 60 (СОСІз) 5 1.50 (6 Н, с), 3.90 (З Н, с), 4.70 (2 Н, д, у - 5.60 Гц), 7.20-8.65 (12 Н, м).
ПРИКЛАД 216 2-(4-Фторфенокси)-М-(5-оксоморфолін-2-їІлметил)нікотинамід
Розчин гідрохлориду б-амінометилморфолін-3З3-ону (0.200грам, 1.2ммоль) і триетиламіну (0.15Ограм, 1.Бммоль) в диметилформаміді перемішували при кімнатній температурі протягом ЗО хвилин. До перемішуємого бо розчину додавали 2-(4-фторфенокси)нікотинову кислоту (0.28Ограм, 1.2ммоль), 1-гідроксибензотриазолгідрат
(0.237грам, 1.755ммоль) і гідрохлорид 2-діетиламіноетилхлориду (0.ЗОграм, 1.5бммоль) і одержаний розчин перемішували на протязі ночі. Суміш розводили водою і екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстракти промивали 1М розчином Маон, водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи білу тверду речовину, яку очищали за допомогою хроматографії на силікагелі використовуючи в якості елюенту 595 розчин метанол/метиленхлорид.
Перекристалізовували з суміші етилацетат/гексан одержуючи білі кристали (0.175г). Тпл. 157-1597С; Елементний аналіз розраховано для С.47Ні6М3О4Е; С, 59.14; Н, 4.67; М, 12.17. Знайдено; С, 59.00; Н, 4.69; М, 12.19.
ПРИКЛАД 217 70 2-(3-Ціанофенокси)-М-(5-метилпіразин-2ілметил)нікотинамід
Розчин 2-(3-ціанофенокси)нікотинової кислоти (0.0067грам, О.0Зммоль) в тієнілхлориді (500Мл, 6.9ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом З годин і концентрували при пониженому тиску, одержуючи білу тверду речовину. До одержаного залишку додавали піридин (З00Мл) і С-(5-метилпіразин-2-іл)уметиламін (0.0038грам, О0.0Зммоль). Суміш залишали при кімнатній температурі на З години і потім концентрували під /5 вакуумом, одержуючи білу тверду речовину (0.0093г). Елементний аналіз розраховано для С 19Ні5М5О»: С, 66.08; Н, 4.38; М, 20.26. Знайдено: С, 56.89; Н, 5.02; М, 18.31.
ПРИКЛАД 218
ІМ-(2-(3-Ціанофенокси)піридин-3-1-2-(4-(1-гідрокси-1-метилетил)феніл|ацетамід
До о розчину /2-(4-ацетилфеніл)-М-(2-(3-ціанофенокси)-піридин-З-іл)ідцетаміду (0.3бОграм, 0.9бммоль) в 2о Тетрагідрофурані (15мл) при температурі -78"С додавали 1.0М розчин метиллітію (2.0З3мл, 2.03ммоль) в тетрагідрофурані (2О0мл) і одержаний розчин перемішували при -78"С на протязі 1 години. Реакційну суміш гасили водою і екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстракти промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи білу тверду речовину, яку очищали за допомогою хроматографії на силікагелі використовуючи в якості елюенту 4095 с об етилацетат/гексан. Перекристалізовували з суміші етилацетат/гексан одержуючи білі кристали (0.115г). Тпл. 97-99"; Елементний аналіз розраховано для С 23Н2їМа3Оз: С, 71.30; Н, 5.46; М, 10.85. Знайдено: С, 70.96; (8)
Н, 5.30; М. 10.69.
ПРИКЛАД 219 2-(Піридин-3-ілокси)-М-(4-трифторацетилбензил)нікотинамід М зо До перемішуємого розчину /2-(піридин-3-ілокси)-М-І(4-(2,2,2-трифтор-1-гідроксиетил)бензилі|нікотинаміду (0.35Ограм. О0.87ммоль), ММО (0.153грам, 1.3ммоль) і 4А молекулярні сита (0.5г) в метиленхлориді і додавали о
ТРАР (0.015грам, 0.04ммоль), одержаний розчин перемішували при кімнатній температурі на протязі 4 годин. М
Суміш фільтрували крізь целіт, промивали водою, сушили над сульфатом магнію, фільтрували | концентрували при пониженому тиску, одержуючи масло, яке очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, ї-
Зв Використовуючи в якості елюенту 595 метанол/метиленхлорид, одержуючи тверду речовину (0.151г). Тпл. Ге 134-136"С; Елементний аналіз розраховано для С 20Н414М3ОЗЕз3: С, 59.85; Н. 3.52; М, 10.47. Знайдено: С. 59.56; Н, 3.63; М,10.20.
ПРИКЛАД 220 2(3-Ацетилфенокси)-М-піридин-4-тметилнікотинамід «
До розчину 2-(3-ацетилфенокси)нікотинової кислоти (0.35бграм, 1.39ммоль), С-піридин-4-ілметиламіну сту с (0.15Ограм, 1.39ммоль) і 1-гідроксибензотриазолгідрату (0.224грам, 1.6бммоль) в сухому диметилформаміді . додавали гідрохлорид (1-(З-диметиламіно)пропіл)-З-етилкарбодіїмід (0.319грам, 1.6бммоль) і одержаний розчин и?» перемішували на протязі ночі. Суміш розводили 100мл води і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, Ффільтрували і концентрували, одержуючи білу тверду речовину, яку очищали за допомогою хроматографії на б силікагелі, використовуючи в якості елюенту етилацетат, одержуючи білу тверду речовину.
Перекристалізовували з суміші етилацетат/гексан, одержуючи білу тверду речовину (0.220г). Тпл. 148-150Х; - Елементний аналіз розраховано для Со0Н.і7Ма3Оз: С, 67.15; Н, 4.93; М,12.10. Знайдено: С, 66.57; Н, 4.55; М,11.43. -І Сполуки описані в ПРИКЛАДАХ 221-224 одержували відповідно до методики описаній в ПРИКЛАДІ 220 замінюючи С-піридин-4-ілметиламін відповідним аміном. Час проведення реакції лежав у межах від 1 до 24 о годин.
І ПРИКЛАД 221 2-(3-Ацетилфенокси)-М-І(4-(1-пдрокси-1-метилетил)бензилі|нікотинамід
Тпл. 52-54"С; Елементний аналіз розраховано для С 24НодМоОд: С, 71.27; Н, 5.98; М, 6.93. Знайдено: С, в 89.78; Н, 5.54; М, 6.83.
ПРИКЛАД 222
Ф) 2-(3-Ацетилфенокси)-М-(2-хлорбензил)нікотинамід ка Тпл. 140-142"; Елементний аналіз розраховано для С 21Н47М2О3СІ. С, 66.23; Н, 4.50; М, 7.36. Знайдено;
С, 65.84; Н, 4.22; М, 6.88. 60 ПРИКЛАД 223 2-(3-АцетилФенокси)-М-І4-(1-гідроксиетил)бензилі|нікотинамід
Тпл. 105-1072С; МС (м/е) 391 (М'1).
ПРИКЛАД 224 2-(3-Ацетилфенокси)-М-(4-сульфамоілбензил)нікотинамід 65 Тпл. 162-1642С; МС (м/е) 425 (М); "Н ЯМР (ДМСО-а5) 5 2.55 (ЗН, с), 4.56 (2 Н, д, у - 6.0 Гц), 7.2-9.2 (12 Н, м).
ПРИКЛАД 225
2-ІЗ-(1-Гідрокси-1-метилетил)фенікси|-М-піридин-4-ілметилнікотинамід
До розчину 2-(3-ацетилфенокси)-М-піридин-4-ілметилнікотинаміду (0.18Ограм, 0.51ммоль) в тетрагідрофурані (20мл) при температурі -78"С додавали 1.0М розчин метиллітію в суміші ТГФ/кумен (1.14мл, 1.14ммоль) і одержаний розчин перемішували при -78"С на протязі 1 години. Реакційну суміш гасили водою і розводили етилацетатом. Органічний шар промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи продукт, який очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту етилацетат, одержуючи білу піну. МС (м/е) 364 (М'41); "Н ЯМР (СОСІ») 5 1.58 (ВН, с), 4.70 (2 Н, д, у - 5.81 Гц), 7.0-8.7 (12 Н, м).
ПРИКЛАД 226
М-(2-Хлорбензил)-2-(3-(1-гідрокси-1-метилетил)Фенікси|нікотинамід
До розчину 2-(3-ацетилфенокси)-М-(2-хлорбензил)нікотинаміду (0.410грам, 1.307ммоль) в тетрагідрофурані (20мл) при температурі -78"С додавали 1.0М розчин метиллітію (2.7мл, 2.697ммоль), суміш перемішували при -187С на протязі 1 годину і повільно нагрівали до кімнатної температури протягом 1 години Реакційну суміш 75 гасили водою і розводили етилацетатом. Органічний шар промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи масло, яке очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту розчин 295 метанол/метиленхлорид, одержуючи масло. МС (м/е) 397 (М"-1); "Н ЯМР (СОСІ») 5 1.60 (6Н, с), 4.78 (2 Н, д. 9 - 6.01 Гц) 7.0-7.5 (9
Н, м), 8.20 (1 Н, м), 8.55 (1 Н, шс), 8.62 (1 Н, м).
Сполуку описану в ПРИКЛАДІ 227 одержували відповідно до методики описаній в ПРИКЛАДІ 226 замінюючи 2-(3-ацетилфенокси)-М-(4-(1-гідрокси-1-метилетил )бензиліІ-нікотинамід відповідним кетоном. Час проведення реакції лежав у межах від 1 до 24 годин.
ПРИКЛАД 227
М-(4-(1-Гідрокси-1-метилетил)бензил|-2-І(3-(1-гідрокси-1-метилетил)фенікси|-нікотинамід с
МС (м/е) 421 (М'); "Н ЯМР (СОСІз) 5 1.54 (6Н, с), 1.57 (6Н, с), 4.67 (2 Н, д). 7.0-7.5 (9 Н, м), ге) 8.10-8.70 (З Н, м).
ПРИКЛАД 228
ІМ-І4-(1-Гідрокси-1-метилетил)бензилі|-2-(З-трифторметоксифенокси)нікотинамід
До розчину 2-(З-трифторметоксифенокси)нікотинової кислоти (0409грам, 1.36бммоль), т 2-(4-амінометилфеніл)пропан-2-ол (0.200О0грам, 1.24ммоль) і 1-гідроксибензотриазол-гідрату (0.185грам, «о 1.36бммоль) в сухому диметилформаміді додавали гідрохлорид (1-(З-диметиламіно)пропіл)-3З-етилкарбодіїмід (0.28бграм, 1.50ммоль) і одержаний розчин перемішували на протязі ночі. Суміш розводили етилацетатом, - промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрувалиі /|ч« концентрували, одержуючи масло, яке очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту суміш 3.595 метанол/метиленхлорид, одержуючи масло (0.430г). МС (м/е) 447 (М); "Н ЯМР і (СОСІ»з) 5 1.50 (Б6Н, с), 4.70 (2 Н, д, У - 5.81 Гц), 7.0-7.5 (9 Н, м), 8.00 (1 Н, шс), 8.20 (1 Н, м), 8.65 (1 Н, м).
ПРИКЛАД 229
М-(4-Ацетилциклогексилметил)-2-(4-фторфенокси)нікотинамід « 20 До розчину етилового естеру 4-12-(4-фторфенокси)піридин-3-ілкарбамоіл)метил)-циклогексанкарбонової -о кислоти (3.01грам, 7.5ммоль) в тетрагідрофурані (40мл) при температурі -78"С повільно додавали 1.4М розчин с метиллітію в діетиловому ефірі (16.1мл, 22.5ммоль), суміш перемішували при -787С протягом 1 години і повільно :з» нагрівали до -30"С. Реакційну суміш гасили 600 Мл насиченого розчину МНАСІ і нагрівали до кімнатної температури. Реакційну суміш розводили етилацетатом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і
Концентрували, одержуючи світло-жовте масло, яке очищали за допомогою хроматографії на силікагелі о використовуючи в якості елюенту 3/2 гексан/етилацетат до 1/3 гексан/оетилацетат, одержуючи чисте масло, яке отверділо при стояні (0.3500г). Тпл. 110-111"; Елементний аналіз розраховано для С 24Н2з3М2ОзЕ: С, 68.09; Н, -| 6.26; М, 7.56. Знайдено: С, 67.32; Н, 6.26; М, 7.40. -1 ПРИКЛАД 230 2-(2,4-Дифторфенокси)-ІМ-(1-гідрокси-1-метилетил)бензилі|нікотинамід і95) До розчину 2-(2,4-дифторфенокси)нікотинової кислоти (0.З3ООграм, 1.19ммоль), «м 2-(4-амінометилфеніл)пропан-2-олу (0.217грам, 1.3їммоль) і 1-гідроксибензотриазолгідрату (0.177грам, 1.3їммоль) в сухому диметилформаміді додавали гідрохлорид 1-(3З-диметиламіно)пропіл)-3З-етилкарбодіїміду (0.27Зграм, 1.43ммоль) і одержаний розчин перемішували на протязі ночі. Суміш виливали в 100мл води і дв / екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстракти промивали 1М розчином гідроксиду натрію, водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи (Ф) масло, яке очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту суміш 4090 г етилацетат/гексан, одержуючи білу тверду речовину. Перекристалізовували з суміші етилацетат/ гексан одержуючи білу тверду речовину (0.336г). Тпл. 92-947С; Елементний аналіз розраховано для С22НооМоОзЕ»: С, во 66.32; Н, 5.06; М, 7.03. Знайдено: С, 66.28; Н, 4.92; М, 6.89.
ПРИКЛАД 231 2-(3,4-Дифторфенокси)-ІМЧ-І4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил|нікотинамід
До розчину 2-(2,3-дифторфенокси)нікотинової кислоти (0.З3ООграм, 1.19ммоль), 2-(4-амінометилфеніл)пропан-2-олу (0.217грам, 1.3їммоль) і 1-гідроксибензотриазол-гідрату (0.177грам, ве 1.3їммоль) в сухому диметилформаміді додавали гідрохлорид (1-(З-диметиламіно)пропіл)-3-етилкарбодіїмід (0.27Зграм, 1 4З3ммоль) і одержаний розчин перемішували на протязі ночі. Суміш виливали в 100мл води і екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстракти промивали 1М розчином гідроксиду натрію, водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи масло, яке очищали за допомогою хроматографії на силікагелі використовуючи в якості елюенту суміш 4090 етилацетат/гексан, одержуючи масло. Перекристалізовували з суміші етилацетат/гексан, одержуючи білу тверду речовину (0.337г). Тпл. 98-1007"С; Елементний аналіз розраховано для С 22Н20М2ОзЕ»о: С, 66.32; Н, 5.06; М, 7.03. Знайдено: С, 66.40; Н, 4.94; М, 6.89.
Сполуки описані в ПРИКЛАДАХ 232-233 одержували відповідно до методики описаній в ПРИКЛАДІ 231 замінюючи 2-(4-амінометилфеніл)пропан-2-ол відповідним аміном. Час проведення реакції лежав у межах від 1 7/0 до 24 годин.
ПРИКЛАД 232 2-(3,4-Дифторфенокси)-ІМ-І4-(1-гідроксициклобутил)бензил|нікотинамід
Тпл. 74-76"С; Елементний аналіз розраховано для С»23НооМ2ОзЕ»о: С, 67.31; Н, 4.91; М, 6.83. Знайдено: С, 67.14; Н, 4.93; М, 6.67.
ПРИКЛАД 233
ІМ-(2-Хлор-4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензилі|2-(3,4-дифторфенокси)нікотинамід
Тпл. 119-2117С; Елементний аналіз розраховано для С 22Н19М»2ОзЕБоСіІ: С, 61.65; Н, 4.42; М, 6.47.
Знайдено: С, 61.31; Н, 4.56; М, 6.65.
ПРИКЛАД 234
Етиловий естер 4-(12-(3-ацетилфенокси)піридин-3-карбонілІіаміно)метил)-циклогексанарбонової кислоти
Розчин гідрохлориду етилового естеру 4-амінометилциклогексанкарбонової кислоти (0.410грам, 1.853ммоль), 2-(З-ацетилфенокси)нікотинової кислоти (0.50Ограм, 1.94бммоль), 1-гідроксибензотриазолгідрату (0.275грам, 2.04ммоль) Рг гідрохлорид (1-(З-діметиламіно)пропіл)-З-етилкарбодіміду (0.3ЗОграм, 2.22ммоль) в диметилформаміді (ЗОмл) перемішували на протязі 10 хвилин. До перемішуємого розчину додавали триетиламін сч ов (0.280грам, 2.78ммоль) і одержаний розчин перемішували на протязі ночі при кімнатній температурі. Суміш розводили водою (200мл) і екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстракти промивали водою і насиченим і) водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи жовту тверду речовину, яку очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту 4095 етилацетат/гексан. Перекристалізовували з суміші етилацетат/гексан одержуючи білі кристали М зо (0.680г). Тпл. 118-1202С; "Н ЯМР (СОСІз) 5 1.02 (2Н, к, У - 12.866 гц)12 (3 Н, 7), 14 (2Н, ю), 16 (1 Н, м), 1.52 Н, д, У - 12.5 ГЦ), 20(2 Н, д, У - 125 ГЦ), 22 (1 Н, м), 2.6 (З Н, с), 3.4 (2 Н, м), 4.10 (2 о
Н, ТУ, 7.2-8.7 (7 Н, м). -
Сполуки описані в ПРИКЛАДАХ 235-237 одержували відповідно до методики описаній в ПРИКЛАДІ 234 замінюючи гідрохлорид етилового естеру 4-амінометилциклогексанкарбонової кислоти відповідним аміном. Час - проведення реакції лежав у межах від 1 до 24 годин. (се)
ПРИКЛАД 235 2-(3-Ацетилфенокси)-М-(2-хлор-4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензилі|нікотинамід
Тпл. 102-104"; Елементний аналіз розраховано для С 24НозМ2О4СІ: С, 65.68; Н, 5.28; М, 6.38. Знайдено: «
С, 65.39; Н, 5.08; М, 6.15.
ПРИКЛАД 236 - с 2-(4-Ацетилфенокси)-М-І4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил|нікотинамід ц Тпл. 95-97"; Елементний аналіз розраховано для С 24НодМ2Од: С, 71.27; Н, 5.98; М, 6.93. Знайдено: С, ,» 70.19; Н, 5.93; М, 7.02.
ПРИКЛАД 237 2-(3-Ацетилфенокси)-М-(2-фтор-4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил|нікотинамід (22) Тпл. 68-707С; МС (м/е) 423 (М'1). -1 ПРИКЛАД 238 2-(3,5-Дифторсьенокси)-М-І4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил|нікотинамід -і До розчину 2-(3,5-дифторфенокси)нікотинової кислоти (0.ЗО0Ограм, 1.19ммоль), сю 50 2-(4-амінометилфеніл)пропан-2-олу (0.197грам, 1.19ммоль) і 1-гідроксибензотриазол-гідрату (0.177грам, 1.3їммоль) в сухому диметилформаміді додавали гідрохлорид (1-(З-диметиламіно)пропіл)-3-етилкарбодіїмід "м (0.27Зграм, 1.43ммоль) і одержаний розчин перемішували на протязі ночі. Суміш виливали в 100мл води і екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстракти промивали 1М розчином гідроксиду натрію, водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили, над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи масло, яке очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту 4090 о етилацетат/гексан, одержуючи масло. Перекристалізовували з суміші етилацетат/гексан одержуючи білу тверду речовину (0.328г). Тпл. 68-70"С; Елементний аналіз розраховано для С 22Но0МоОзЕо: С, 66.32; Н, 5.06; М, іме) 7.03. Знайдено: С, 67.30; Н, 5.39: М, 6.56.
ПРИКЛАД 239 бо транс-2-(2,4-Дифторфенокси)-М-І4-(1-гідрокси-1-метилетил)циклогексилметил/|-нікотинамід
До етилового естеру транс-4-(112-(2,4-дифторфенокси)піридин-3-карбоніл|іаміно)-метил)циклогексанкарбонової кислоти (0.516бграм, 1.2Зммоль) в тетрагідрофурані (2О0мл) при температурі 0"С по краплям додавали 3.0М розчин метилмагнійхлориду (1.2мл, 3.7ммоль) і одержаний розчин перемішували 1 годину. Реакційну суміш виливали в 65 15О0мл води, підкислювали щавлевою кислотою до рН-З і екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстракти промивали 1М розчином НСЇ, 1М розчином Маон, водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи масло, яке очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту суміш 5095 гексан/етилацетат, одержуючи масло.
Перекристалізовували з суміші етилацетат/гексан одержуючи білу тверду речовину (0.207г). Тпл. 92-9420;
Елементний аналіз розраховано для Со»НобМоОзЕ»: С, 65.33; Н, 6.48; М, 6.93. Знайдено: С, 65.27; Н, 6.26; М, 6.73.
Сполуку описану в ПРИКЛАДІ 240 одержували відповідно до методики описаній в ПРИКЛАДІ 239 замінюючи етиловий естер транс-4-(112-(2,4-дифторфенокси)ліридин-3-карбонілІаміно)-метил)циклогексанкарбонової кислоти відповідним естером. Час проведення реакції лежав у межах від 1 до 24 годин.
ПРИКЛАД 240 70 транс-2-(3,4-Дифторфенокси)-М-І4-(1-гідрокси-1-метилетил)циклогексилметил/|-нікотинамід
Тпл. 80-827С; МС (м/е) 405 (М"-1).
ПРИКЛАД 241
Етиловий естер 4-((2-(З-нітрофенокси)піридин-3-карбоніл|Іаміно)метил)-циклогексанкарбонової кислоти
До перемішуємого розчину гідрохлориду етилового естеру 4-амінометилциклогексанкарбонової кислоти 75 (0.500грам, 2.26бммоль), 2-(З-нітрофенокси)нікотинової кислоти (0.588грам, 2.26бммоль), 1-гідроксибензотриазол-гідрату (0.36бграм, 2.71ммоль) і гідрохлориду (1-(3-диметиламіно)пропіл)-З-етилкарбодіїмід (0.564грам, 2.93ммоль) в диметилформаміді (5Омл) додавали триетиламін (0.45бграм, 4.52ммоль) і одержаний розчин перемішували на протязі вихідних при кімнатній температурі. Суміш розводили водою (150мл) і екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстракти промивали 2го водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи масло, яке очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту суміш 4095 етилацетат/гексан, одержуючи масло (1.05г). МС (м/е) 428(М 741); "Н ЯМР (СОСІ»з) 5 1.01 (2Н, м), 1.2 (ЗН, т), 14 (2Н, ю), 16 (1 Н, м), 1.40(2 Н, д, У - 12.5 ГГ), 2.0(1 Н, д, у - 12.5 Гу), 2.2 (1 Н, м), 3.4(2 Н, м), 4.10 (2 Н, ю), 7.20-8.7 (7 Н, м). с
ПРИКЛАД 242 (5) 2-(3-Ацетилфенокси)-ІМ-І(4-(1-гідрокси-1-метилетил)циклогексанметил|нікотинамід
Розчин
ІМ-І4-(1-гідрокси-1-метилетил)циклогексилметил|-2-(3-(2-метил/1,З)|діоксо-лан-2-іл)уфенокси|нікотинаміду (0.400грам, 0.8в8ммоль) в оцтовій кислоті (ЛОмл) перемішували на протязі З годин при кімнатній температурі. -
Суміш розводили 250мл етилацетату, промивали 1М розчином гідроксиду натрію, водою і насиченим водним с розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували до масла, яке очищали за допомогою хроматографії на силікагелі використовуючи в якості елюенту 4090 етилацетат/гексан. -
Перекристалізовували одержуючи тверду речовину (0.055г). Тпл. 105-107"; Елементний аналіз розраховано М для С24НзоМ2Оуд: С, 70.22; Н, 7.37; М, 6.82. Знайдено: С, 6843; Н, 7.32; М, 6.71.
ПРИКЛАД 243 (Се) 2-(3-Ціано-4-фторфенокси)-ІМ-І4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил|нікотинамід
До розчину 2-(3-ціано-4-фторфенокси)нікотинової кислоти (0.З3ООграм, 1.16бммоль), 2-(4-амінометилфеніл)пропан-2-олу (0.192грам, 1.1бммоль) і 1-гідроксибензотриазолгідрату (0.172грам. « 1.28ммоль) в сухому диметилформаміді додавали гідрохлорид (1-(З-диметиламіно)пропіл)-З-етилкарбодіїміду (0.267г, 1.3О0ммоль) і одержаний розчин перемішували на протязі ночі. Суміш виливали в 100мл води і - с екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстракти промивали 1М розчином гідроксиду натрію, водою і насиченим в водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи -» масло, яке очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту 5090 етилацетат/ гексан, одержуючи масло. Перекристалізовували з суміші етилацетат/гексан, одержуючи білу тверду речовину (0.276г). Тпл. 147-149"; Елементний аналіз розраховано для С 23Но0Мз3ОзЕ: С, 68.14; Н,
Ге) 4.97; М, 10.36. Знайдено: С, 67.77; Н, 5.00; М, 10.15. -1 Сполуку описану в ПРИКЛАДІ 244 одержували відповідно до методики описаній в ПРИКЛАДІ 243 замінюючи 2-(4-амінометилфеніл)пропан-2-ол відповідним аміном. Час проведення реакції лежав у межах від 1 до 24 годин. -і ПРИКЛАД 244 сю 50 ІМ-(2-Хлор-4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензилід-2-(3-ціано-4-фторфенокси)нікотинамід
Тпл. 151-1537"С; Елементний аналіз розраховано для С»2зНіоНзОзЕсСІ: С, 62.80; Н, 4.35; М, 9.55. Знайдено: що С, 63.16; Н, 4.44; М, 9.49.
ПРИКЛАД 245 2-(4-Фторфенокси)-М-І(4-(1-гідрокси-1-метилетил)циклогексилметил|нікотинамід
До метилового естеру 4-(12-(4-фторфенокси)піридин-3-карбонілІіаміно)метил)циклогексанкарбонової кислоти о (0.0221грам, 0.Обммоль) в тетрагідрофурані (1мл) при температурі -78"С додавали 1.4М розчин метиллітію в діетиловому ефірі (171Мл, 0.24 ммоль) і одержаний розчин перемішували при -78"С на протязі 2 годин. ко Реакційну суміш гасили 200Мл насиченого розчину МНА.АСІ і нагрівали до кімнатної температури. Реакційну суміш фільтрували крізь шар сульфату магнію і концентрували, одержуючи світло-коричневу піну, яку очищали 6о0о за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту суміш 1/1 гексан/етилацетат до 95/5 метиленхлорид/метанол, одержуючи чисту плівку (0.0111г). Тпл. 78-80"С; Елементний аналіз розраховано для Со2»Но7МоОзЕ: С, 68.37; Н, 7.04; М, 7.25. Знайдено: С, 68.32; Н, 7.04; М, 7.27.
ПРИКЛАД 246
М-(2-Хлорбензил)-2-(піридин-3-ілметокси)нікотинамід 65 До розчину /2-(піридин-З-ілметокси)нікотинової кислоти (0.30Ограм, 1.3ммоль), 2-хлорбензиламіну (0.202грам, 1.4З3ммоль) і 1-гідроксибензотриазолгідрату (0.210грам, 1.5бммоль) в сухому диметилформаміді
(1Омл) додавали гідрохлорид (1-(3-диметиламіно)пропіл)-3-етилкарбодіїміду (0.324грам, 1.69ммоль) і одержаний розчин перемішували на протязі ночі. Суміш розводили 5Омл води і 5бОмл 1М розчину гідроксиду натрію і екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстракти промивали 1М розчином гідроксиду натрію, водою і насиченим ВодниМм розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували, одержуючи масло, яке очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту 590 метанол/метиленхлорид. Перекристалізовували з суміші етилацетат/гексан одержуючи білі кристали (0.116г).
Тпл. 91-937С; Елементний аналіз розраховано для С 19Ні6Ма3ОосСІ: С, 64.50, Н, 4.56; М, 11.88. Знайдено: С, 64.38; Н, 4.58; М, 11.97. 70 ПРИКЛАД 247 -((4-(Диметиламіно)феніл|метил|/|-2-(4-фторфенокси)-3-піридинкарбоксамід
До розчину 1.00г (2.9бммоль) М-(4-амінобензил)-2-(4-фторфенокси)нікотинаміду в 2Омл ацетонітрилу додавали 1.44мл (17.а4ммоль) водного 37956 розчину формальдегіду після чого додавали 0.558г (4.45ммоль)
МмасмМВнН»з. Після перемішування на протязі 16 годин при кімнатній температурі, суміш підкислювали, руйнуючи 7/5 Залишок МасмВН» і частково відганяли ацетонітрил. Залишок доводили до рН 6-7 і потім екстрагували ЕЮАс (2х200мл). Об'єднані екстракти промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (1х10Омл), насиченим водним розчином хлориду натрію (1х100мл), сушили (Ма»зО)) і розчинник відганяли під вакуумом, одержуючи 1.55г масла. Очищали за допомогою флеш-хроматографії, використовуючи в якості елюенту 4090
ЕЮАс-гексан, одержуючи 992мг масла, яке повільно отверділо при стоянні. Розтирали з гексаном одержуючи 2о 8т2Ммг (вихід 8195) вказаної в заголовку сполуки, у вигляді білої твердої речовини. Тпл. 99.5-101.576.
Елементний аналіз розраховано для С 21Н20М3ОоЕ; С, 69.03; Н, 5.51; М, 11.50. Знайдено: С, 69.32; Н, 5.52;
М, 11.58.
ПРИКЛАД 248 2-(4-Фторфенокси)-а-(2-(4-метоксифеніл)етил|-З-піридинметанол сч
Розчин 0.250г (1.15ммоль) 2-(4-фторфенокси)-З-піридинкарбоксальдегіду в бмл тетрагідрофурану охолоджували до температури -78"С і по краплям до нього додавали 1.0мл розчину реагенту Грин'яру, і) одержаного з 2.62г (15.3ммоль) 1-(2-хлоретил)метоксибензолу і 0.550г (23.0ммоль) магнієвої стружки в 1Змл
ТГФ. Після 2 годин перемішування додавали 0.5мл реагенту Грин'яру і суміш гасили, додаючи 2мл насиченого водного розчину МНАСІ. Після нагрівання до кімнатної температури суміш розділяли між 50мл води і 200мл М зо ЕЮАс, і відокремлений органічний шар промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію, насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили (Ма»5О)) і розчинник відганяли під вакуумом одержуючи і, 0.53г безбарвного масла. Дві очистки за допомогою флеш хроматографії, використовуючи в якості елюенту 2595: у
ЕЮАс-гексан і 2595 ефір-толуол, відповідно, приводили до одержання 33Умг (вихід 6490) вказаної у заголовку сполуки, що мала вигляд масла. М5; м/е 354 (М --1). -
ПРИКЛАД 249 Ге) 1-(2--4-Фторфенокси)-3-піридиніл|-3-«4-метоксифеніл)-1-пропанон
Розчин З5Змг (1.00ммоль) 2-(4-фторфенокси)-а-(2-(4-метоксифеніл)етил|-З-піридинеметанолу мл ацетону охолоджували до 0"С і обробляли 1.бмл (2.00ммоль) 1.25М розчином реагенту допев. Суміш поступово « нагрівали до кімнатної температури і потім гасили, додаючи бмл ізопропанолу. Залишок відділяли фільтруванням, фільтрат відганяли під вакуумом і залишок розділяли між 50 мл насиченого водного розчину - с гідрокарбонату натрію і 100мл Е(ОАс. Відділені органічні шари об'єднували з 100мл Е(ОАс, повторно відділяли ц водний шар, промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (5Омл), сушили (Ма»5О)) і розчинник "» відганяли під вакуумом. Залишок розтирали з гексаном, одержуючи 271мг (вихід 7790) вказаної в заголовку сполуки, Тпл. 73-742С. "Н ЯМР (СОСІз) 5 3.03(2 Н, Т, у) - 7 Гц), 343(2 Н, у - 7 ГЦ), 3.78 (3 Н, с), 6.15-118(9Н, м), 8.17 (1Н, дд, У - 2, 8 ГЦ),), 8.25 (1 Н, дд, у - 2, 4 Гц); Елементний аналіз розраховано для (22) С241НівМОзвЕа0.25 НьЬО: С 70.87; Н, 5.10; М, 3.94. Знайдено: С, 70.88; Н, 4.79; М, 3.79. -1 ПРИКЛАД 250 3-(2-Хлорфеніл-1-(2-(4-фторфенокси)-3-піридиніл|-1-пропанон -і Розчин 226мг (0.496бммоль) т-бутилового естеру сю 50 а-К2-хлорфеніл)метил|-2-(4-фторфенокси)-В-оксо-3-піридинпропанової кислоти в бмл трифтороцтової кислоти перемішували при кімнатній температурі на протязі 4 годин. Розчинник відганяли під вакуумом і залишок "м розводили бмл Толуолу, нагрівали із зворотнім холодильником на протязі 2 годин і розчинник відганяли під вакуумом. Залишок розчиняли в 100мл ЕЮАс, швидко промивали насиченим водний розчин гідрокарбонату натрію (їх5Омл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (їх5Омл), сушили (Ма»ЗО)) і розчинник відганяли під вакуумом одержуючи 125мг масла. Масло очищали за допомогою флеш хроматографії, о використовуючи в якості елюенту 4095 ефір-гексан, одержуючи 12Омг (вихід 6890) вказаної в заголовку сполуки, у вигляді безбарвного масла. "Н ЯМР (СОСІз) 5 320 (2Н, Т,9У - 8 Гу), 349(2 Н, Т, 7 - 8 Гу), 7.06-7.32 (9 о Н, м), 8.19 (1 Н, дд, у - 2, 7 Гц). 8.25 (1 Н, дд, у - 2, 5 Гц); МС (м/еє) 356,358 (М -1).
Сполуки описані в ПРИКЛАДАХ 251-255 одержували відповідно до методики описаній в ПРИКЛАДІ 250 60 замінюючи сполуку описану в ПРИГОТУВАННІ 60 відповідним субстратом. Масспектри знімали за допомогою термоспрей методу.
ПРИКЛАД 251 1-(2-(4-Фторфенокси)піридин-3-ілІ-3-(4-фторфеніл)пропан-1-он, "Н ЯМР (СОСІз) 5 3.07 (2 Н, Т, у - 7 Гу), в'о 34542 Н, Т, У - 7 Гц), 6.92-7.20 (9 Н, м), 8.18 (1 Н, дд, 9-2, 8 Гц), 8.25 (1 Н, дд, у - 2, 5 Гу); МС (м/е) 340 (М 11).
ПРИКЛАД 252
1-П-(4-Фторфенокси)піридин-3-іл|-3--4-трифторметилфеніл)пропан-1-он
Тпл. 94-95"; Елементний аналіз розраховано для С 24Ні5РАМО»: С, 64.78; Н, 3.88; М, 3.60. Знайдено: С, 64.44; Н, 3.93; М, 3.45.
ПРИКЛАД 253 1-(2--4-Фторфенокси)піридин-3-іл)-3--4--рифторметоксифеніл)пропан-1-он
Тпл. 79-81"; Елементний аналіз розраховано для С 24Ні5РАМОз: С, 62.23; Н, 3.73; М, 3.46. Знайдено: С, 62.11; Н, 3.77; М, 3.57.
ПРИКЛАД 254 70 3-(3,5-Дифторфеніл)-1-(2-(4-фторфенокси)піридин-3-іл|Іпропан-1-он
Тпл. 69-707"С; Елементний аналіз розраховано для С 24Н34ЕзМО»: С, 67.22; Н, 3.95; М, 3.92 Знайдено: С, 67.19; Н, 3.74; М, 3.92.
ПРИКЛАД 255 1-(2--4-Фторфенокси)піридин-3-іл|-3-(2.4.6--риФторфеніл)пропан-1-он
Тпл. 84-857"С; Елементний аналіз розраховано для С 20НізЕАМО»: С, 64.00; Н, 3.49; М, 3.73. Знайдено: С, 64.07; Н, 3.31; М, 3.66.
ПРИКЛАД 256 1-(2--4-Фторфенокси)-3-піридиніл|-3-феніл-1-пропанон
До гідриду натрію одержаного промиванням З51мг (7.7Зммоль) 5090 дисперсії гідриду натрію в мінеральному 2о маслі пентаном, додавали 10 мл диметилформаміду після чого додавали 867мг (7.7Зммоль) п-фторфенолу.
Після припинення виділення водню до суміші додавали ввбмг (3.87ммоль) 1-(2-фторпіридин-3-іл)-3-фенілпропан-1-он, що був розчинений в мінімальній кількості ДМФА. Суміш нагрівали при температурі 80"С протягом З годин і розчинник відганяли під вакуумом. Одержаний залишок розділяли між 200мл ефіру і БОмл водного 1М розчину гідроксиду натрію і відокремлений органічний шар промивали водним 1М сч ов розчином гідроксиду натрію (1х50мл), насиченим водним розчином хлориду натрію (1х100мл), сушили над сульфатом натрію і розчинник відганяли під вакуумом одержуючи 1.1бг білої твердої речовини. і)
Перекристалізовували з гексану одержуючи 1.0бг (вихід 8590) вказаної в заголовку сполуки, у вигляді білої твердої речовини, Тпл. 82-83"С. Елементний аналіз розраховано для Со0НібЕМО»: С, 74.75; Н, 5.02; М, 4.36.
Знайдено: С. 74.63; Н, 4.97; М, 4.31. М зо Сполуки описані в ПРИКЛАДАХ 257-270 одержували відповідно до методики описаній в ПРИКЛАДІ 256 замінюючи сполуку описану в ПРИГОТУВАННІ б6За відповідним субстратом, і коли вказано З-гідроксипіридин на о п-фторфенол. Продукти очищали за допомогою розтирання продуктів і/або флеш-хроматографією. Масспектри М знімали за допомогою АРСІ методу.
ПРИКЛАД 257 -
З-Феніл-1-(2-(піридин-3-ілокси)піридин-3-іл|Іпропан-1-он «о
Тпл. 45-467"С; Елементний аналіз розраховано для С 19Ні6МаО»: С, 74.98; Н, 5.36; М, 9.20. Знайдено: С, 74.80; Н, 5.35; М, 9.11.
ПРИКЛАД 258 3-(4-Фторфеніл)-1-(2-(піридин-3-ілокси)піридин-3-іл|Іпропан-1-он «
Тпл. 62-647"С; Елементний аналіз розраховано для С 9Ні5ЕМ»2О»: С, 70.80; Н, 4.69; М. 8.69. Знайдено: С, пт») с 70.55; Н, 4.80; М, 8.69.
ПРИКЛАД 259 ; » 1-(2--4-Фторфенокси)піридин-3-іл|-2-метил-3-фенілпропан-1-он
ТН ЯМР (СОСІв) 5 1.19(3 НН, д, У - 7 Гу), 2.92 (2 Н, АВХ, Одв- 13 Гу, дах- 6 Гц, Одвх- 8 Гц), 3.87-3.94 (1 Н, м), 7.02-7.24 (10 Н, м), 7.95 (1 Н, дд, У - 2, 7 Гц), 8.19 (1 Н, дд, У - 2, 5 Гц); МС (м/е) 336(М 1). (22) ПРИКЛАД 260 -1 2-Метил-3-Феніл-1-(2-(піридин-3-ілокси)-піридин-3-іл|пропан-1-он "Н ЯМР (СОСІ») 5 1.20(3 Н, д, У - 1 Гу), 2.93 (2 Н, АВХ, дв - 14 Гу, дах - 7 Гц, Увх- 8 Гц), 3.86-3.95 (1 Н, м), 7.06-7.49 (8 Н, м), 7.94-7.97 (1 Н, м), 8.16-8.18 (1 Н, м), 8.47-8.50 (2 Н, м); МС (м/е) 319 (М 1). сю 70 ПРИКЛАД 261 ще 1-2--4-Фторфенокси)-піридин-3-іл|-3-фенілбутан-1-он
ТН ЯМР (СОСІЗ5) 5 1.31 (3 Н, д, У - 7 Гц), 3.30-3.52 (З Н, м), 7.02-7.27 (10 Н, м), 8.01 (1 Н, дд, У - 2, 8 Гц), 8.20 (1 Н, дд, у - 2, 5 Гц); МС (м/е) 336 (М'-1).
ПРИКЛАД 262
З-Фент-1-(2-(піридин-3-ілокси)піридин-3-іл|бутан-1-он
Ф, "ІН ЯМР (СОСІЗз) 5 1.31 (3 Н, д, У. - 7 Гц), 3.32-3.52 (3 Н, м), 7.06-7.53 (8 Н, м), 8.05 (1 Н, дд, У - 2, ко 8 Гу), 8.19 (1 Н, дд, у - 2, 5 Гц), 8.49-8.51 (2 Н, м); МС (м/е) 319 (М"1).
ПРИКЛАД 263 60 3-І4-(1-Гідрокси-1-метилетил)феніл|-1-(2-(піридин-3-ілокси)піридин-З-іл|пропан-1-он
ТН ЯМР (СОСІз) 5 1.54 (6Н, с), 1.88 (1 Н, шо), 3.07 (2 Н, т, У. - 8 Гц), 344 (2 Н, т, У - 8 Гу), 7.11-7.55 (7 Н, м), 8.17-8.21 (2 Н, м), 8.21-8.49 (2 Н, м); МС (м/е) 345 (М"--1-18 (Н2ьО)).
ПРИКЛАД 264 1-(2--4-Фторфенокси)піридин-3-іл|-2-фенілетанон бо Тпл. 81-82"С: Елементний аналіз розраховано для С 19Н44ЕМО»: С, 74.26; Н, 4.59; М, 4.56. Знайдено: С.
74.13; Н, 4.61; М, 4.56.
ПРИКЛАД 265 1-(2--4-Фторфенокси)піридин-3-іл|-2-феноксиетанон
Тпл. 105.5-106.52С; "Н ЯМР (СОСІ») 5 5.34 (2 Н, с), 6.73-7.28 (10 Н, м), 8.28-8.33 (2 Н, м);МС(м/е)324(М 1).
ПРИКЛАД 266 2-(2-Хлорфенокси)-1-(2-(4-фторфенокси)піридин-3-іліетанон
Тпл. 92-937С; Елементний аналіз розраховано для С.9Ніз3МОзСІР: С, 63.79; Н, 3.66; М, 3.91. Знайдено: С, 63.43; Н, 3.52; М, 3.94.
ПРИКЛАД 267 1-(2--4-Фторфенокси)піридин-3-іл|-3-фенілпропанон
Тпл. 110-1112С; "Н ЯМР (СОСІз8) 5 7.07-7.58 (11 Н, м), 7.75(1 Н, д, У - 16 Гц), 813 (1 Н, дд, У - 2, 7
Гц), 8.27 (1 Н, дд, У - 2, 5 Гц); МС (м/е) 320 (М"1).
ПРИКЛАД 268
Бензофуран-2-іл-(2-(4-фторфенокси)піридин-3-іл)уметанон
Тпл. 102-103"С; Елементний аналіз розраховано для С20Нл12МОзЕ: С, 72.07; Н, 3.63; М, 4.20. Знайдено: С, 71.84; Н, 3.43; М, 4.15.
ПРИКЛАД 269 (2-(4-Фторфенокси)піридин-3-іл|-(1Н-індол-2-іл)уметанон
Тпл. 169-1702С; "Н ЯМР (СОСІ3) 6 7.04-7.17 (7 Н, м), 7.36 (1 Н, дд, У - 1,8 Гу), 746 (1 Нд, - 8
Гц), 7.67 (1Н,д, 7-8 Гц), 7.95(1Н, дд, У - 2, 8 Гц), 8.28 (1 Н, дд, У - 2, 5 Гц), 9.20 (1 Н, с); МС (м/е) 333 (М -1).
ПРИКЛАД 270 1-(2--4-Фторфенокси)піридин-3-іл|-2--(метилфеніламіно)етанон сч
Тпл. 126-128С; "Н ЯМР (СОСІз) 5 3.10 (3 Н, с), 4.85 (2 Н, с), 6.61-6.73 (3 Н, м), 7.09-7.21 (7 Н, м), 8.22(1Н, дд, У - 2, 8 Гц), 8.27 (1 Н, дд, у - 2, 5 Гц); МС (м/е) 337 (М 1). і)
ПРИКЛАД 271 1-(2--4-Фторфенокси)-3-піридиніл/|-З-гідрокси-3-феніл-1-пропанон
Розчин 0.114мл (111мг, 1.10ммоль) дііззопропіламіну в вмл тетрагідрофурану охолоджували до температури |з -718"С і по краплям до нього додавали 0.440мл (1.10ммоль) 2.5М розчин н-бутиллітію в гексані. Після перемішування на протязі ЗО хвилин до суміші по краплям додавали розчин 231мг (1.00ммоль) Шк 1-(2--4-фторфенокси)-3-піридиніл|етанону в 2мл тетрагідрофурану. Після перемішування на протязі ЗО хвилин до - одержаної суміші додавали 0.112мл (1.07ммоль) бензальдегіду і одержану суміш перемішували 1 годину. Суміш гасили додаванням 2мл насиченого розчину МН СІ і поступово нагрівали до кімнатної температури. Суміш т розділяли між 5омл насиченого водного розчину МН СІ і ЗОбмл ЕЮАс. Відділений органічний шар промивали «0
БОмл насиченого водного розчину гідрокарбонату натрію, бХОмл насиченого водного розчину хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію і розчинник відганяли під вакуумом одержуючи 259мг масла. Очищали за допомогою флеш-хроматографії, використовуючи в якості елюенту 4095 ЕАс-гексан 211мг (вихід 6390), « вказаної в заголовку сполуки, у вигляді масла. "Н ЯМР (СОСІз) 5 3.23 (1 Н, шо), 3.54-3.56 (2 Н, м), 5.34-5.37 40. (1Н, м), 7.07-7.41 (10 Н, м), 8.21-8.26 (2 Н, м); АРСІ МС (м/е) 338 (М"-1). в) с ПРИКЛАД 272 "» 1-(2--3-Піридилокси)-3З-піридинілі-З-гідрокси-3-Феніл-1-пропанон " "ЯН яЯМеР (СОСІ3) 6 3.29 (1 Н, шс), 3.52-3.57 (2 Н, м), 5.35-5.38 (1 Н, м), 7.13-7.51 (8 Н, м), 8.23-8.26 15 (2 Н, м), 8.46-8.49 (2 Н, м); АРСІ МС (м/е) 321 (М"-1).
Фу ПРИКЛАД 273
А-(2-(2-Хлорфеніл)етил|-2-(4-фторфенокси)-З-піридинметанол - і Розчин 76.Омг (0.214ммоль) 3-(2-хлорфеніл)-1-(2-(4-фторфенокси)-3-піридиніл|-1-пропанолу в 5мл метанолу -1 охолоджували до 0"С і обробляли 8.Омг (0.21ммоль) Мавн х. Суміш перемішували на протязі ЗО хвилин при температурі 07С і гасили додаванням мл водного 1М розчину хлорводневої кислоти. Розчинник відганяли під (95) вакуумом і залишок розділяли між 1Т0О0мл ЕАс і 5Обмл насиченого водного розчину гідрокарбонату натрію. «м Органічний шар промивали насиченим-водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію і розчинник відганяли під вакуумом одержуючи 79мг (10095) вказаної в заголовку сполуки, у вигляді масла. "/Н
ЯМР (СОСІ5) 5 2.10-2.32 (2 Н, м), 2.35 (1 Н, д, У - 6 Гц), 2.83-3.08 (2 Н, м), 5.06-5.15 (1 Н, м), 7.01-7.33 (9 Н, м), 7.85 (1 Н, дд, у - 2, 7 Гц), 8.05 (1 Н, дд, у - 2. 5 Гц); термоспрей МС (м/е) 358 і 360 (М -1).
Сполуки описані в ПРИКЛАДАХ 274-276 одержували відповідно до методики описаній в ПРИКЛАДІ 273 о замінюючи 3-(2-хлорфеніл)-1-(2-(4-фторфенокси)-3-піридиніл|-1-пропанол відповідним субстратом. ко ПРИКЛАД 274 1-(2--4-Фторфенокси)піридин-3-іл|-3-(2,4,6-трифторфеніл)пропан-1-ол 60 Тпл. 90-91; "Н ЯМР (СОСІз) 5 2.00-2.20 (2 Н, м), 2.31 (1 Н, д, У - 5 Гц), 2.71-2.90 (2 Н, м), 4.98-5.08 (1 Н, м), 6.56-6.61 (2 Н, м), 6.99-7.10 (5 Н, м), 7.81 (1 Н, дд, ) - 1, 8 Гц), 8.02 (1 Н, дд, У - 2, 5 Гу); термоспрей МС (м/е) 378 (М"--1).
ПРИКЛАД 275 1-(2--4-Фторфенокси)піридин-3-іл1-3-Фенілпропан-1-ол бо "ЯН яЯМеР (СОСІ3) 6 2.10-2.25 (2 Н, м), 2.20 (1 Н,шс), 2.72-2.92 (2 Н, м), 5.01-5.09 (1 Н, м), 6.99-7.30
(10 Н, м), 7.79(1 Н, дд, 9- 1, 7 Гц), 8.03 (1 Н, дд, 4-2, 5 Гц); АМРІ МС (м/е) 324 (М 1).
ПРИКЛАД 276
З-Феніл-1-(2-піридин-3-ілокси)піридин-3-іл|Іпропан-1-ол "ЯН ЯМР (СОСІз) 5 2.08-2.23 (2 Н, м), 2.60 (1 Н, шо), 2.73-2.89 (2 Н, м), 5.07-5.12 (1 Н, м), 7.04-7.48 (8 Н, м), 7.86-7.89 (1 Н, м), 8.01 (1 Н, дд, У - 2, 5 Гц), 8.40-8 43 (2 Н, м); АМРІ МС (м/е) 307 (М--1).
ПРИКЛАД 277 (Е)-2-(4-Фторфенокси)-3-(3-(4-метоксифеніл)-1-пропеніл|піридин
Суміш 0.97г (2.7ммоль) 2-(4-фторфенокси)-а-(2-(4-метоксифеніл)етил|-З-піридинметанолу, 0.93Зг (3.9ммоль) 70 реагенту Бургеса і 20мл бензолу нагрівали із зворотнім холодильником на протязі 4 годин. Охолоджену суміш розділяли між ЗООбмл ЕЮАс і 100мл насиченого водного розчину гідрокарбонату натрію і відділені органічні шари промивали 100мл насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію і розчинник відганяли під вакуумом одержуючи 1.10г масла. Масло очищали за допомогою флеш-хроматографії, використовуючи в якості елюенту суміш 1596 Е(ЮАс-гексан, одержуючи 0.39г (вихід 4295), вказаної в заголовку сполуки, що мала вигляд масла. ІН ЯМР (СОСІ3) 6 360 (2 Н, д, У - 7 ГЦ), 3.82 (З Н, с), 6.48 (1 Н, дт, У) - 7, 16 Гц), 6.78(1 Н, д, у - 16 Гц), 6.86-7.18(9 Н, м), 7.79(1 Н, дд, У - 2, 8 Гц), 7.99(1Н,дд, У - 2, 5 Гц).
Сполуку описану в ПРИКЛАДІ 278 одержували відповідно до методики описаній в ПРИКЛАДІ 277 замінюючи 2-(4-фторфенокси)-а-(2-(4-метоксифеніл)етил|-3-піридинметанол відповідним спиртом.
ПРИКЛАД 278 (Е)-2-(4-ФторФенокси)-3-ІЗ-феніл-1-пропеніл|піридин "ЯН яЯМеР (СОСІ3) 6 3.62 (2 Н, д, У - 7 Гц), 6.51 (1 Н, дт, 9) - 7, 16 Гу), 6.81 (1 Н, д, У - 16 Гу, 6.83-7.35 (10 Н, м), 7.78(1Н, дд, У - 2, 8 Гц), 8.00 (1 Н, дд, у - 2, 5 Гц); АМРІ МС (м/е)ЗО6(М 7-1).
ПРИКЛАД 279 с сін-3-11,2-Дигідрокси-3-(4-метоксифеніл)пропілІ-2-(4-фторфенокси)піридин
До суміші 161мг (1.19ммоль) М-метилморфолш-М-оксидпдрату, 0.175г (0.0175ммоль) 2.596 розчину О850,у в (8) т-бутанолі, О.бмл ацетону і О.4мл води додавали 200мг (0.59бммоль) (Е)-2-(4-фторфенокси)-3-ІЗ-феніл-1-пропеніл|Іпіридину розчиненого в 2мл ацетону і в О.бБмл води. Суміш перемішували на протязі 16 годин при кімнатній температурі після чого до суміші додавали 5г твердого сульфіту М. зо натрію. Суспензію перемішували на протязі 5 хвилин і залишок відділяли фільтруванням промиваючи 100мл ацетону. Фільтрат концентрували під вакуумом і залишок розділяли між 100мл Е(ОАс і 5Омл насиченого водного і) розчину хлориду натрію. Органічний шар відділяли, об'єднували з 100мл ЕЮАс, який використовували для ї- повторного промивання водного шару, сушили (Ма»зО)) і розчинник відганяли під вакуумом одержуючи 195мМг твердої речовини. Перекристалізовували з толуолу одержуючи 14Омг (вихід 6495) вказаної в заголовку сполуки у в.
Зв Вигляді білої твердої речовини, Тпл. 125-12670. ІН ЯМР (СОСІз)д 213 (1 Н,д, у -4 Гу), 287(2Н,д, уУу- «о б Гщ, 2.94 (1 Н, д, У. - 6 Гц), 3.78 (3 Н, с), 4.05-4.14 (1 Н, м), 5.02 (ІН, Т, 7 - 5 Гц), 6.80-7.16 (9 Н, м), 7.89(1 Н, дд, У - 2, 7 Гц), 8.08 (1Н, дд, У - 2, 4 Гц).
Сполуку описану в ПРИКЛАДІ 280 одержували відповідно до методики описаній в ПРИКЛАДІ 279 замінюючи відповідний вихідний матеріал. «
ПРИКЛАД 280 сін-3-(1,2-Дигідрокси-3-фенілпропіл|-2-(4-Фторфенокси)піридин 8 с Тпл. 125-1267"С; Елементний аналіз розраховано для С2оНівМОз: С, 70.78; Н, 5.35; М, 4.13. Знайдено: С, й 70.68; Н, 5.19; М, 4.24. "» ПРИКЛАД 281 3-КБензилокси)метил|-2-(4-фторфенокси)піридин
До суспензії 122мг (2.53ммоль) 5095 дисперсії гідриду натрію в мінеральному маслі в 1Омл
Ге») диметилформаміду додавали 500мг (2.30ммоль) 2-(4-фторфенокси)-3-піридинметанолу після чого додавали 0.34Змл (396мг, 2.53ммоль) 4-метоксибензилхлориду 420мг (2.53ммоль) КІ. Після перемішування на протязі 1 і години при кімнатній температурі, суміш розділяли між 100мл води і ї0О0мл ЕЮАс. Відділені органічні екстракти -і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили (Ма»зЗО)) і розчинник відганяли під вакуумом одержуючи 949мг жовтого масла. Очищали за допомогою флеш-хроматографії, використовуючи в якості о елюенту суміш 2095 Е(Ас-гексан, одержуючи 552мг безбарвного масла, яке отверділо при стоянні. Розтирали з "І гексан одержуючи 46б4мг (вихід 5995), вказаної в заголовку сполуки, у вигляді білої твердої речовину, Тпл. 49-50"С. Елементний аналіз розраховано для СооНівМОзЕ: С, 70.78; Н, 5.35; М, 4.13. Знайдено: С, 70.79; Н, 5.09; М, 4.03.
ПРИКЛАД 282 1--2-(4-Фторфенокси)-3-піридиніл)-3-(4-метоксисьеніл)пропан іФ) До розчину бОмг (0.18ммоль) (Е)-2-(4-фторфенокси)-3-ІЗ-(4-метоксифеніл)-1-пропеніл|піридину в 5Омл ко етанолу додавали 5Омг 1095 Ра/С і суміш гідрували при тиску 45псі в апараті Парра протягом 2 годин.
Каталізатор відділяли фільтруванням і фільтрат концентрували під вакуумом одержуючи 5Омг (вихід 83905) 6о вказаної в заголовку сполуки, у вигляді безбарвного мала. "Н ЯМР (СОСІЗз) 5 1.92-2.06 (2 Н, м), 2.67 (2 Н, Т,
У -8 ГЦ, 2.754(2 Н, т, - 8 Гц), 3.80 (3 Н, с), 6.82-7.14 (9 Н, м), 7.52 (1 Н, дд, У - 2, 7 Гц), 7.99 (1
Н, дд, у - 2, 5 Гц); термоспрей МС: м/е 338 (М-1).
ПРИКЛАД 283
М-(2-Хлорбензил)-2-(3-метоксифенокси)нікотинамід 65 До розчину /2-(3З-метоксифенокси)нікотинової кислоти (0.ЗО0Ограм, 1.224ммоль), 2-хлорбензиламіну (0.16бграм, 1.16О0ммоль) і 1-гідроксибензотриазолгідрату (0.17Зграм, 1.283ммоль) в сухому диметилформаміді
(ЗОмл) додавали гідрохлорид (1-(З-диметиламіно)пропіл)-З-етилкарбодіміду (0.269грам, 1.399ммоль) і одержаний розчин перемішували на протязі ночі. Суміш розводили 200мл води і екстрагували етилацетатом.
Об'єднані екстракти промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи масло, яке очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту суміш 3095 етилацетат/ гексан, одержуючи масло, яке отверділо при стоянні (0.300г). Тпл. 71-74"С; Елементний аналіз розраховано для С 20Н47М2О3зСіІ: С, 65.13; Н, 4.65; М, 7.60.
Знайдено: С, 64.94; Н, 4.69; М, 7.63.
ПРИКЛАД 284 70 ІМ-І4-(1-Гідрокси-1-метилетил)бензилі2-(1-оксо-індан-4-ілокси)нікотинамід
До розчину 2-(1-окос-індан-4-ілметокси)нікотинової кислоти (0.220грам, 0.818ммоль), 2-(4-амінометилфеніл)пропан-2-олу (0.128грам, 0.779ммоль) і 1-гідроксибензотриазолгідрату (0.116бграм, 0.857мМмоль) в сухому диметилформаміді (ЗОмл) додавали гідрохлорид (1-(3-диметиламіно)пропіл)-3З-етилкарбодіїмід (0.1795грам, 0.935ммоль) і одержаний розчин перемішували на 7/5 протязі ночі. Суміш розводили водою і екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстракти промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи масло, яке очищали за допомогою хроматографії на силікагелі використовуючи в якості елюенту суміш 6095 етилацетат/гексан, одержуючи жовту тверду речовину (0.078г). Тпл. 145-147"С; Елементний аналіз розраховано для СобНодМоОу: С, 72.10; Н, 5.81; М, 6.73. Знайдено: С, 71.79; Н, 5.67; М, 6.61.
ПРИКЛАД 285
М-(4-Ацетилбензил)-2-(4-фторфенокси)нікотинамід
Розчин 2-(4-фторфенокси)-М-І4-(2-метил/і1,3)діоксолан-2-іл)бензил|нікотинаміду (1.2грам, 2.9ммоль) в 2М розчині хлорводневої кислоти (3.7мл, 7.3бммоль) і тетрагідрофурану (ЗОмл) перемішували при кімнатній температурі на протязі З годин. Суміш розводили 100Омл води і екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстракти сч ов промивали 1М розчином МасонН, водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи тверду речовину, яку перекристалізовували з суміші і) етилацетат/гексан, одержуючи білу тверду речовину (0.780г). Тпл. 106-1087С; Елементний аналіз розраховано для С241Н47М2ОзЕ: С, 69.22; Н, 4.70; М, 7.69. Знайдено: С, 68.87; Н, 4.70; М" 7.55.
Сполуку описану в ПРИКЛАДІ 286 одержували відповідно до методики описаній в ПРИКЛАДІ 285 замінюючи М зо 2-(4-фторфенокси)-т-(4-(2-метил/|1,3|діоксолан-2-іл)бензил|нікотинамід відповідним кеталем. Час проведення реакції лежав у межах від 1 до 24 годин. і
ПРИКЛАД 286 ї- 2-(4-Фторфенокси)-М-(4-оксоциклогексилметил)нікотинамід
Тпл. 157-1592С, МС: м/е 343 (М'1). -
ПРИКЛАД 287 Ге) 2-(4-Фторфенокси)-М-(4-(1-гідроксиетил)бензил|нікотинамід
До перемішуємого розчину М-(4-цетилбензил)-2-(4-фторфенокси)нікотинаміду (0.30О0грам, 0.823ммоль) в метанолі (1Омл) і тетрагідрофурані (1Омл) при кімнатній температурі додавали боргідрид натрію 0.121грам, « 3.993ммоль) і одержаний розчин перемішували на протязі 1 години. Одержану суміш виливали у льодяну воду і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали водою і насиченим водним розчином й с хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи тверду речовину. ц Перекристалізовували з суміші етилацетат/гексан одержуючи тверду речовину (0.180г). Тпл. 112-114; и"? Елементний аналіз розраховано для С24Н.і7М2ОзЕ: С, 68.84; Н, 5.23; М, 7.65. Знайдено: С, 68.58; Н, 5.15; М, 7.44.
Сполуку описану в ПРИКЛАДІ 288 одержували відповідно до методики описаній в ПРИКЛАДІ 287 замінюючи
М-(4-ацетилбензил)-2-(4-фторфенокси)нікотинамід відповідним кетоном. Час проведення реакції лежав у межах
Ге») від 1 до 24 годин.
ПРИКЛАД 288 7 2-(4-Фторфенокси)-М-(4-гідроксициклогексилметил)нікотинамід -і Тпл. 110-11270С; МС: м/е345 (М 1). сю 50 ПРИКЛАД 289 2-(3-Карбамоілфенокси)-М-(2-хлорбензил)нікотинамід що До перемішуємого розчину 2-(3-карбамоілфенокси)-М-(2-хлорбензил)нікотинової кислоти (0.ЗОбОграм, 1.25ммоль), о-хлорбензиламіну (0.195грам, 1.375ммоль) і 1-гідроксибензотриазолгідрату (0.20Зграм, 1.5О0ммоль) в сухому диметилформаміді (Змл) додавали гідрохлорид (1-(З-диметиламіно)пропіл)-З-етилкарбодіїміду (0.311грам, 1.63ммоль) і одержаний розчин перемішували на протязі ночі. Суміш виливали в 100мл води і екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстракти промивали 1М розчином гідроксиду натрію, водою і насиченим о водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували, одержуючи білу іме) тверду речовину, яку очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту суміш 7905 метанол/метиленхлорид. Перекристалізовували з суміші етилацетат/гексан одержуючи білу тверду 60 речовину (0.239г). Тпл. 153-155"; Елементний аналіз розраховано для С 20Н.і6М3ОзСІ: С, 62.91; Н, 4.22; М, 11.01. Знайдено: С, 62.92; Н, 4.30; М, 11.09,
ПРИКЛАД 290 2-(3-Диметилкарбамотфенокси)-М-І(4-(1-пдрокси-1-метилетил)бензилі-нікотинамід
До перемішуємого розчину 2-(З-диметилкарбамоілфенокси)-М-(4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил|нікотинової б5 кислоти (0.З3ООграм, 1.05ммоль), 2-(4-амінометилфеніл)пропан-2-олу (0.190грам, 1.15ммоль) і 1-гідроксибензотриазолгідрату (0.155грам, 1.15ммоль) в сухому діметилформаміді (5мл) додавали гідрохлорид
(1-(3-диметиламіно)лропіл)-З-етилкарбодіїміду (0.242грам, 1.2бммоль) і одержаний розчин перемішували на протязі ночі. Суміш виливали в 100мл води і екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстракти промивали 1М розчином МаоОН, водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи масло, яке очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту суміш 2.595 метанол/метиленхлорид (0.360г). "Н ЯМР (СОСІз) 5 1.54 (6 Н, с), 3.00(3 Н, с), 3.08 (З Н, с), 4.66 (2 Н, д), 7.20 (З Н, м), 7.29 (4 Н, м), 7.43 (2 Н, м), 8.08 (1 Н, М), 8.18 (1 Н, дд), 8.63 (1 Н, дд); МС: М/О 433 (М).
ПРИКЛАД 291
ІМ-І4-(1-Гідрокси-1-метил-етил)бензил|-2-(З-трифторацетилфенокси)нікотинамід
До перемішуємого розчину, що містив
ІМ-І4-(1-Гідрокси-1-метилетил)бензилі-2-І(3-(2,2,2-трифтор-1-гідроксиетил)фенокси|нікотинамід (0.520Ограм, 1.1З3ммоль), НМО (0.192грам, 1.7ммоль) і 4А молекулярні сита (0.5г) в метиленхлориді (15мл) додавали ТРАР (0.020грам, 0.Обммоль) і одержаний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш фільтрували крізь целіт і промивали метиленхлоридом. Фільтрат розводили 150мл метиленхлориду, промивали водою, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували при пониженому тиску одержуючи масло, яке очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту суміш 2.590 метанол/метиленхлориді, одержуючи піну (0.506г). "Н ЯМР (СОСІ3) 6 1.54 (6 Н, с), 4.69 (2 Н, д), 7.50-7.15 (9 Н, м), 8.16 (1 Н, м), 8.64 (1 Н, м); МС: м/е 458 (М).
ПРИКЛАД 292
ІМ-І4-(1-Гідрокси-1-метилетил)бензилі|-2-І3-(2,2,2-трифтор-1-пдроксиетил)фенокси1-нікотинамід
До перемішуємого розчину
ІМ-(4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензилі|-2-І(3-(2,2,2-трифтор-1-гідроксиетил)фенокси|нікотинової кислоти (0.400грам, 1.28ммоль), 2-(4-амінометилфеніл)пропан-2-олу (0.232грам, 1.40ммоль) і сч 29 1-гідроксибензотриазолгідрату (0.189грам, 1.40ммоль) в сухому диметилформаміді (Хмл) додавали гідрохлорид. (9 (1-(3-диметиламіно)пропіл)-3З-етилкарбодіїміду (0.294грам, 1.54ммоль) і одержаний розчин перемішували на протязі ночі. Суміш виливали в 100мл води і екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстракти промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи масло, яке очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту - суміш 2.595 метанол/метиленхлорид (0.550г). "ЯН ЯМР (СОСІв) 5 1.54 (6 Н, с), 3.53(1 Н, д), 466 (2 Н, д),,) (Фо 4.92 (1 Н, м), 7.46-7.15 (9 Н, м), 8.12 (1 Н, м), 8.16 (1 Н, дд) 8.62 (1 Н, дд). МВ 313.25; МС (м/е) 313 (М). ча
ПРИКЛАД 293 2-(Бензо|1,3|діоксо-5-ілокси)-М|І4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил|нікотинамід -
До перемішуємого розчину 2-(бензо|1,3|діоксол-б5-ілокси)нікотинової кислоти (0.ЗООграм, 1.158ммоль), со 2-(4-амінометилфеніл)пропан-2-олу (0.182грам, 1.10З3ммоль) і 1-гідроксибензотриазолгідрату (0.16Зграм, 1.20ммоль) в сухому диметилформаміді (1Ббмл) додавали гідрохлорид (1-(3-диметиламіно)пропіл)-3З-етилкарбодіїмід (0.254грам, 1.32ммоль) і одержаний розчин перемішували на протязі ночі. Суміш розводили 200мл води і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти « 0 промивали водою, 1М розчином гідроксиду натрію і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над пе) с сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи масло, яке очищали за допомогою хроматографії на силікагелі використовуючи в якості оелюенту 3095 етилацетат/гексан одержуючи масло. з Перекристалізовували з суміші етилацетат/гексан, одержуючи білу тверду речовину (0.323г). Тпл. 118-12072: МС 407 (М'Я1).
ПРИКЛАД 294
Ге») До перемішуємого розчину 2-(3-карбамотфенокси)-М-(4-(1-гщрокси-1-метилетил)бензил|нікотинової кислоти (0.400грам, 1.549ммоль), 2-(4-амінометилфеніл)пропан-2-олу (0.243Зграм, 1.475ммоль) і і 1-гідроксибензотриазолгідрату (0.219грам, 1.623ммоль) в сухому диметилформаміді (15мл) додавали -і гідрохлорид (1-(З-диметиламіно)пропіл)-З-етилкарбодіїміду (0.3401грам, 1.7/ммоль) і одержаний розчин перемішували на протязі ночі. Суміш виливали у воду і екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстракти о промивали 1М розчином МаонН, водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма»зО», "І фільтрували і концентрували, одержуючи масло, яке очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту суміш 7956 метанол/метиленхлорид (0.250г). Тпл. 145-1477С; МС (м/е) 387 (М'-18). 5Б Сполуку описану в ПРИКЛАДІ 295 одержували відповідно до методики описаній в ПРИКЛАДІ 294 замінюючи о 2-(4-амінометилфеніл)пропан-2-ол відповідним аміном. Час проведення реакції лежав у межах від 1 до 24 годин.
ПРИКЛАД 295 іме) Етиловий естер 4-(12-(3-карбамоілфеноксипіридин-3-карбоніліаміно)метил)-циклогексанкарбонової кислоти
Тпл. 160-1622С; МС (м/е) 426 (М"1). 60 ПРИКЛАД 296 2-(3-Ацетилфенокси)-М-(4-сульфамоілбензил)нікотинамід
Розчин 4-амінометилбензолсульфонаміду (0.24в8грам, 111ммоль), 2-(З-ацетилфенокси)нікотинової кислоти (0.З3ООграм, 1.167ммоль), 1-гідроксибензотриазолгідрату (0.165грам, 1.22ммоль) і гідрохлорид (1-(3-диметиламіно)пропіл)-3-етилкарбодіїміду (0.25бграм, 1.3З3ммоль) в диметилформаміді (15мл) перемішували 65 на протязі 10 хвилин. До перемішуємого розчину додавали триетиламін (0.28О0грам, 2.78ммоль) і одержаний розчин перемішували на протязі ночі при кімнатній температурі. Суміш розводили етилацетатом і промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи тверду речовину. Перекристалізовували з суміші етилацетат/гексан одержуючи тверду речовину (0.280г). Тпл. 162-1642С; МС (м/е) 425 (М).
ПРИКЛАД 297 2-(4-Фторфенокси)-М-І4-(1-гідрокси-1-метилетил)циклогекс-1-енілметил|нікотинамід
Змішували 2-(4-амінометилциклогекс-3-еніл)упропан-2-ол (0.3бОграм, 2.127ммоль), гідрохлорид 2-діетиламіноетилхлориду (0.53Ограм, 2.76б5бммоль), 2-(4-фторфенокси)нікотинову кислоту (0.645грам, 2.165ммоль), 1-гідроксибензотриазолгідрат (0.374грам, 2.765ммоль) і триетиламін (0.43Ограм, 4.254ммоль) в 70 метиленхлориді (40мл) і одержаний розчин перемішували на протязі ночі. Суміш концентрували під вакуумом і розділяли між етилацетат і 1М розчином НОСІЇ. Органічні екстракти промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи масло, яке очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту суміш 5095 етилацетат/гексан до 10095 етилацетату, одержуючи жовте масло (0.080г). МВ 75 384.А455; МСЗ85(М' 1).
Сполуки описані в ПРИКЛАДАХ 298-317 було синтезовано за методикою аналогічною до описаної в
ПРИКЛАДІ 183 використовуючи вказану карбонову кислоту і амін.
ПРИКЛАД 298
М-(4-«1-Гідрокси-1-метилетил)бензил)-2-(3-оксоіндан-5-ілокси)нікотинамід
Одержували з 2-(3-Оксоіндан-5-ілокси)нікотинової кислоти і 2-(4-аміномєтил-феніл)пропан-2-олу. МС (м/е): 435 (М'ЯМНз), 417 (М'1), 400 (100). ЯМР (СОСІ»5): 8.62 (дд, У - 2, 8 Гц, 1Н), 8.15 (дд, У - 2, 5 Гу, 1Н), 8.07 (м, 1Н), 7.32 (м, 8Н), 4.67 (д, 7-6 Гц, 2Н), 3.13 (т, У - 6 Гц, 2Н), 2.72 (дт, У - 2, 4 Гц, 2Н), 1.53 (с, 6Н).
ПРИКЛАД 299
М-(4-(1-Гідрокси-1-метилетил)бензил-2-(2-метилбензотіазол-5-ілокси)нікотинамід с
Одержували з 2-(2-метилбензотіазол-5-ілокси)нікотинової кислоти і 2-(4-амінометилфеніл)пропан-2-олу. Тпл. о 124-676.
Елементний аналіз розраховано для С 24НозМа35О3: С, 66.49; Н, 5.35, М, 9.69. Знайдено: С, 66.34; Н, 5.38; М, 9.57.
ПРИКЛАД 300 -
М-(4-(1-Гідрокси-1-метилетил)бензил)-2-(2-метил-бензотіазол-б-ілокси)нікотинамід со
Одержували з 2-(2-метил-бензотіазол-б-ілокси)нікотинової кислоти і 2-(4-аміно-метилфеніл)пропан-2-олу.
Тпл. 131-376. -
Елементний аналіз розраховано для С 24НозМа35Оз3: С, 66,49; Н, 5.35; М, 9.69. Знайдено: С, 66.43; Н, їч- 5.42; М, 9.72.
ПРИКЛАД 301 (Се) 2-(Бензотіазол-б-ілокси)-М-(4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил)нікотинамід Одержували з 2-(бензотіазол-б-ілокси)нікотинової кислоти і 2-(4-амінометил-феніл)пропан-2-олу. Тпл. 195-776.
Елементний аналіз розраховано для С 23Н2їіМ3ЗОз3: С, 65.85; Н, 5.05; М, 10.02. Знайдено: С, 68.74; Н, « 5.49; М, 9.96.
ПРИКЛАД 302 о) с 2-(Бензооксазол-б-ілокси)-М-(4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил)нікотинамід ч» Одержували з 2-(бензооксазол-б-ілокси)нікотинової кислоти і 2-(4-амінометил-феніл)пропан-2-олу. Тпл. " 92-46.
Елементний аналіз розраховано для С 23Наї/М3О;: С, 68.47; Н, 5.25; М, 10.42. Знайдено: С, 68.47; Н, 5.32; М, 10.42. (22) Одержували з 2-(3-ацетил-4-хлорфенокси)нікотинової кислоти і 2-(4-амінометил-феніл)пропан-2-олу. МО -І (м/е): 456/458 (М'ЯМНз, 100). ЯМР (СОСІз): 8.64 (дд, У - 2, 8 Гц, 1Н), 8.18 (дд, У - 2, 5 Гц, 1 Н), 7.95 (м, 1Н), 7.46 (м, ЗН), 7.31 (м, ЗН), 7.19 (м, 2Н), 4.68 (д, У - 6 Гц, 2Н), 2.66 (с, ЗН), 1.56 (с, 6Н). це. ПРИКЛАД 304 2) 20 М-(4-(1-Гідрокси-1-метилетил)бензил)-2-(3-метилбензої|ч|ізоксазол-7-ілокси)нікотинамід
Одержували з 2-(3-метил-бензо|д4|ізоксазол-7-ілокси)нікотинової кислоти і "М 2-(4-амінометилфеніл)пропан-2-олу. Тпл. 194-676.
Елементний аналіз розраховано для С 24НозМ3О;: С, 69.05; Н, 5,55; М, 10.07. Знайдено: С, 68.70; Н, 5.64; М, 9.81.
ПРИКЛАД 305
ГФ) 2-(3-Ацетил-5-хлорфенокси)-М-(4-(1-пдрокси-1-метилетил)бензил)нікотинамід юю Одержували з 2-(3-ацетил-5-хлорфенокси)нікотинової кислоти і 2-(4-амінометил-феніл)пропан-2-олу. Тпл. 110-276.
Елементний аналіз розраховано для С 24НозМ»О,СІ: С, 65.68; Н, 5.28; М, 6.38. Знайдено: С, 65.69; Н, 60 5.35; М, 6.35.
ПРИКЛАД 306 (5)-(-)-2-(3-Ацетилфенокси)-М-(4-(1-гідроксиетил)бензил)нікотинамід
Одержували з 2-(3З-ацетилфенокси)нікотинової кислоти і (5)-(-)-1--4-амінометил-циклогексил)етанолу. Тпл. 102-476. Ар (СНСЇІз) -13.87. бо Елементний аналіз розраховано для С 23Но»2М»Оу;: С, 70.75; Н, 5.68; М, 7.17. Знайдено: С. 70.48; Н, 5.70;
М, 7.12.
ПРИКЛАД 307 (Кк)-()-2-(3-Ацетилфенокси-М-(4-(1-гідроксиетил)бензил)нікотинамід
Одержували з 2-(3-ацетилфенокси)нікотинової кислоти і (К)-()-1--4-амінометил-циклогексил)етанолу. Тпл. 104-67С. Ар (СНСЇІз) 14.07.
Елементний аналіз розраховано для С 23Но»2М»Оу;: С, 70.75; Н, 5.68; М, 7.17. Знайдено: С, 70.30; Н, 5.71;
М, 7.10.
ПРИКЛАД 308 70 2-(3-Аиетил-5-хлорфенокси)-М-(транс-4-(1-гідрокси-1-метилетил)циклогексил метил)-нікотинамід
Одержували з 2-(3-ацетил-5-хлорфенокси)нікотинової кислоти і транс-2--амінометилциклогексил)пропан-2-олу. Тпл. 133-570.
Елементний аналіз розраховано для С 24НооМ»О,СІ: С, 64.78; Н, 6.57; М, 6.30. Знайдено: С, 64.75; Н, 6.57; М, 6.17.
ПРИКЛАД 309 2-(3-Ацетил-4-хлорфенокси)-М-(транс-4-(1-гідрокси-1-метилетил)циклогексилметил)-нікотинамід
Одержували з 2-(3-ацетил-4-хлорфенокси)нікотинової кислоти і транс-2--амінометилциклогексил)пропан-2-олу. Тпл. 106-870.
Елементний аналіз розраховано для С 24НооМ»О,СІ: С, 64.78; Н, 6.57; М, 6.30. Знайдено: С, 64.66; Н, 58.58; М, 6.11.
ПРИКЛАД 310 (К)-(-)-2-(3-Ацетилфенокси)-М-(транс-4-(1-гідроксиетил)циклогексилметил)нікотинамід
Одержували з 2-(3З-ацетилфенокси)нікотинової кислоти і (К)-(-)-транс-1-(4-амінометилциклогексил)етанолу.
Тпл. 101-370. Ар (СНСІ5)-1.5". с
ПРИКЛАД 311 (5)-()-2-(3-Ацетилаенокси)-М-(транс-4-(1-гідроксиетил)циклогексилметил)нікотинамід і)
Одержували з 2-(З-ацетилфенокси)нікотинової кислоти і (5)-(ї)-транс-1-(4-амінометилциклогексил)етанолу.
Тпл. 103-570. Ар (СНСЇІ53) 1.57
ПРИКЛАД 312 ї- зо 2-(3-Ацетилфенокси)-М-(2-фтор-4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил)нікотинамід
Одержували з 2-(3-ацетилфенокси)нікотинової кислоти і 2-(4-амінометил-3-фторфеніл)пропан-2-олу. Тпл. о 68-70. ї-
Елементний аналіз розраховано для С 24НозМоО4г: С, 68.24; Н, 5.49; М, 6.63. Знайдено: С, 67.17; Н, 5.93; М, 5.97. -
ПРИКЛАД 313 со 2-(3-Ацетил-5-хлорфенокси)-М-(2-хлор-4-(1-гідрокси-1-метил-етил)бензил)нікотинамід
Одержували з 2-(3-ацетил-5-хлорфєнокси)нікотинової кислоти і 2-(4-амінометил-З-хлорфеніл)пропан-2-олу.
Тпл. 58-6070.
Елементний аналіз розраховано для С 24Но2М2О4Сіо: С, 60.90; Н, 4.68; М, 5.92. Знайдено: С, 60.73; Н, « 40. 4.79; М, 5.78. в с ПРИКЛАД 314 . 2-(3-Ацетил-4-хлорфенокси)-ІМ-(2-хлор-4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил)нікотинамід а Одержували з 2-(3-ацетил-4-хлорфенокси)нікотинової кислоти і 2-(4-амінометил-З3-хлорфеніл)пропан-2-олу.
МС (м/е): 490/492 (М'ЯМНз, 100). ЯМР (СОС!5): 8.60 (дд, У - 2,8 Гц, 1Н), 8.31 (м, 1Н), 8.17 (дд, У - 2, 5
Гц, 1Н), 7.46 (м, ЗН), 7.33 (м, 2Н), 7.20 (м, 2Н), 4.73 (д, У - 6 Гц, 2Н), 2.67 (с, ЗН), 1.54 (с, 6Н). б ПРИКЛАД 315
М-(4-(1-Гідрокси-1-метилетил)циклогексилметил)-2-(3З-метилбензої|ч|ізоксазол-5-ілокси)нікотинамід 7 Одержували з 2-(3-метил-бензо|д4|ізоксазол-5-ілокси)нікотинової кислоти і -І транс-2--амінометилциклогексил)пропан-2-олу. Тпл. 135-776.
Елементний аналіз розраховано для С 24НооМ3Оу;: С, 68.07; Н, 6.90; М, 9.92. Знайдено: С, 68.07; Н, 7.04; о М, 9.64. "І ПРИКЛАД 316 п-(4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил)-2-(3-метилбензої|а|ізоксазол-5-токси)-нікотинамід
Одержували З 2-(3-метилбензої|4|ізоксазол-5-ілокси)нікотинової кислоти і 2-(д-амінометилфеніл)пропан-2-олу. Тпл. 128-3070. МС (м/е): 418 (М'-1).
ПРИКЛАД 317 о М-(4-(1-Гідрокси-1-метилетил)циклогексилпметил)-2-(3-метилбензо|4ч|ізоксазол-7-ілокси)нікотинамід іме) Одержували з 2-(3-метилбензо|д|ізоксазол-7-ілокси)нікотинової кислоти і транс-2--амінометилциклогексил)пропан-2-олу. Тпл. 170-276. 60 Елементний аналіз розраховано для С 24НооМ3О;: С, 68.07; Н, 6.90; М, 9.92. Знайдено: С 68.04; Н, 6.89;
М, 9.80.
ПРИКЛАД 318
ІМ-І4-(1-Гідрокси-1-метилетил)циклогексилметилі/|-2-(З-нітроФенокси)нікотинамід
Розчин 2-(З-нітрофенокси)нікотинової кислоти (86.9мг, 0О.ЗЗммоль), 65 транс-2-(4-амінометилциклогексил)пропан-2-олу (57.2мг, 0О.ЗЗммоль), гексафторфосфат бензотриазол-1-ілокситріс(диметиламіно)фосфонія (148мг, 0.ЗЗммоль) і діізопропілетиламін (0.29мл, 1.6б7ммоль)
в 1Омл сухого ДМФА перемішували на протязі ночі. Розчин розводили етилацетатом і промивали водою, 590 розчином лимонної кислоти, насиченим водним розчином бікарбонату і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію і концентрували, одержуючи масло. Очищали за допомогою пропускання
Крізь шар силікагелю, використовуючи в якості елюенту етилацетат, одержуючи чисте масло (120мгГ). ІНЯМР (СОСІз) 5 1.04 (4Н, дд), 1.14 (6К, с), 1.55 (2Н, с), 1.88 (4Н, м), 3.37 (2Н, т), 7.23 (1Н, м), 7.51 (1Н, д), 7.64 (1Н, т), 8.07 (1Н, т), 8.16 (2Н, м), 8.63 (1Н, дд); МС: м/е414 (М 1).
Сполуки описані в ПРИКЛАДАХ 319-328 було синтезовано за методикою аналогічною до описаної в
ПРИКЛАДІ 318 використовуючи вказану карбонову кислоту і амін.
ПРИКЛАД 319 (-)-2-(Бензої|1,3)діоксол-5-ілокси)-М-І4-(1-гідроксиетил)циклогексилметил|нікотинамід
Одержували з 2-(бензо|1,3)|діоксол-5-ілокси)нікотинової кислоти і (т)-транс-1-(4-амінометилциклогексил)етанолу. "НЯМР (СОСІв) 5 0.97 (1Н, м), 1.10 (ЗН, м), 1.17 (4Н, м), 1.19 (4Н, м), 3.23 (1Н, т), 3.44 (2Н, ю), 6.00 (2Н, с), 6.58 (1Н, дд), 6.64 (1Н, с), 6.8 (1Н, д), 7.10 (1Н, м), 7.9 (1Н, м), 8.18 (1Н, м), 8.53 (1Н, д); М5: м/е 399 (М).
ПРИКЛАД 320 (-)-2-(3-Ціано-4-фторфенокси)-ІМ-(4-(1-гідроксиетил)-циклогексилметилі|нікотинамід
Одержували з 2-(3-ціано-4-фторфенокси)нікотинової кислоти і (-)-транс-1-(4-амінометилциклогексил)етанолу. тпл,134-1352С: МС: м/е 398 (М'-1).
ПРИКЛАД 321 (-)-2-(3-ціано-4-фторфенокси)-ІМ-(4-(1-Гідроксиетил)циклогексилметил|нікотинамід
Одержували з 2-(3-ціано-4-фторфенокси)нікотинової кислоти і (ж)-транс-1-(4-амінометилциклогексил)етанолу. сч
Тпл. 134-1357С: МС: м/е 398 (М 1).
ПРИКЛАД 322 о) 2-(3-ціано-4-фторфенокси) М-І4-(1-гідрокси-1-метилетил)циклогексилметил|нікотинамід
Одержували з 2-(3-ціано-4-фторфенокси)нікотинової кислоти і 2-транс-(4-амінометилциклогексил)пропан-2-олу. Тпл. 85-88; МС: м/е410 (М 1). ч- зо ПРИКЛАД 323 2-(2,3-Дигідробензо|1,4Здіоксин-б-ілокси)-М-(4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил|і-нікотинамід і,
Одержували з 2-(2,3-Дигідробензо|1.4Здіоксин-б-ілокси)нікотинової кислоти Її ра 2-(4-амінометилфеніл)пропан-2-олу.
МС: м/е 421 (М'1). "НЯМР (СОСІз) 5 1.51 (6Н, с), 4.24 (4Н, с), 4.66 (2Н, д), 6.57 (1Н, дд), 6.85 (1Н, -
ДдД), 7.11(1Н, дд), 7.28 (2Н, д), 7.41 (2Н, д), 8.19 (2Н, м), 8.61 (1Н, д). (Се)
ПРИКЛАД 324 (13-2-(2,3-Дигідробензо|1,4|діоксин-б-ілокси)-М(4-(1-гідроксиетил)циклогексилметил1-нікотинамід
Одержували з 2-(2,3-дигідробензо!|1.4|діоксин-б-ілокси)нікотинової кислоти і « (т)-транс-1-(4-амінометилциклогексил)етанолу.
МС: м/е 413 (М"1); "НЯМР (СОСІз) 5 0.98 (4Н, м), 1.11 (ЗН, м), 1.22 (2Н, м), 1.70 (2Н, м), 1.84 (2Н, - с м), 3.33 (2Н, м), 3.51 (ІН, м). 4.25 (4Н, с), 6.65 (1ІН, м), 6.87 (ІН, д), 7.11 (ІН. м), 7.90 (1ІН, м), 8.20 "» (ТН, м), 8.60 (1Н, д). " ПРИКЛАД 325 2-(2.3-Дигідробензо|1.4Здіоксин-б-ілокси)-М-(4-(1-гідрокси-1-метилетил)циклогексил метилі-нікотинамід
Одержували з 2-(2,3-дигідробензо!|1.4|діоксин-б-ілокси)нікотинової кислоти і
Ме, 2-транс-(4-амінометилциклогексил)пропан-2-олу. -і МС: м/е 427 (М'1); "НЯМР (СОСІз) 5 1.03 (4Н, м), 1.13 (6Н, с), 1.85 (4Н, м), 3.33 (2Н, т), 4.26 (4Н, с), 6.61 (1Н, д), 6.70 (1Н, с), 6.88 (1Н, д), 7.11(1Н, дд), 7.90 (1Н, м), 8.20 (1Н дд),8.58(1Н,дд). - ПРИКЛАД 326 оз 20 (-)-2-(2,3-Дигідробензої|1.4Здіоксин-б-ілокси)-МІ4-(1-гідроксиетил)циклогексилметил|-нікотинамід . Одержували з 2-(2,3-дигідробензо!|1.4|діоксин-б-ілокси)нікотинової кислоти і з (-)-транс-1-(4-амінометилциклогексил)етанолу. Тпл. 57-59Т, МС: м/е 422 (М"--1).
ПРИКЛАД 327 2-(Бензо|1,3|діоксол-5-ілокси)-М-І(2-Фтор-4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензилі|нікотинамід
Одержували з 2-(бензо|1,3|діоксол-5-ілокси)нікотинової кислоти і 2-(4-амінометил-З3-фторфеніл)пропан-2-олу. (Ф. Тпл. 94-95 С; МС: м/е 425 (М" 1). г ПРИКЛАД 328
ІМ-(2-Фтор-4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил|-2-(4-фторфенокси)нікотинамід во Одержували з 2-(4-фторфенокси)нікотинової кислоти і 2-(4-амінометил-3-фторфеніл)пропан-2-олу.
Тпл. 93-942С; МС: м/е 399 (М'1).

Claims (1)

  1. Формула винаходу б5 и, , .
    1. Похідні нікотинаміду загальної формули (1):
    Ко 2 о Е ро В а М В! н рий з ЩІ (Ор о або їх фармацевтично прийнятні солі, де Їє О або 1; В є (С3-С7)циклоалкілом; (Све-Сід)арилом; або насиченою або ненасиченою циклічною або біциклічною (С4-С7) гетероциклічною групою, що містить від одного до чотирьох гетероатомів, що незалежно вибирають з то групи, яка містить кисень, сірку, азот і МАУ, де БЕЗ є воднем або (Сі-Св)алкілом; де арильна, циклоалкільна і гетероциклічна групи є, необов'язково, заміщеними галогеном, (Со 4-Св)алкілом, (С.--Св)алкокси, гідроксі(С 1-Св)алкілом, аміно, (С4-Св)алкіламіно, (С4-Св)алкіл)»2аміно або гідроксі(С.4-Св)алкіламіно; ВО є воднем або (С.-Св)алкілом; ВЕ5 є насиченою або ненасиченою циклічною або біциклічною (Сз-С7) гетероциклічною групою, що містить від одного до чотирьох гетероатомів, що незалежно вибирають з групи, яка містить кисень, сірку, азот і Ме 9; або В? є групою формули: К! , с ВІ? о ві; во - со Кк в ' якій ВТ, 8712, ВЗ, вия і 75 кожен є замісником, що незалежно вибирають з групи, яка містить водень, - галоген, ціано, карбокси, аміно, нітро, гідрокси, (С--Св)алкіл(С--Св)алкокси, /(С3-С7)циклоалкіл, - гідроксі(Сі-Св)алкіл, (Сі-Св)алкокси, дифторметил, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, Зо (С1-Св)ацил, (Сі-Св)ациламіно, (С4-Св)алкіл-(С-О)-МН-(С-О)-, (Св-Сл0)арил-(С-0)-МН-(С-0)-, (С4-Св)ацилокси, о (С1-Св)алкіламіно, ((С4-Св)алкіл)»аміно, (С4-Св)алкіл-МН-(С-О)-, ((Сі-Св)алкіл)»-М-(С-0)-, аміносульфоніл, (С4-Св)алкіламіносульфоніл, ((С4-Св)алкіл)угхаміносульфоніл або насичений або ненасичений циклічний або біциклічний (С3-С7)гетероцикл, що містить від одного до чотирьох гетероатомів, що незалежно вибирають з « дю кисню, сірки, азоту і ме, і де згаданий гетероцикл є, необов'язково, заміщеним від одного до трьох з замісниками, що незалежно вибирають з групи, яка містить галоген, ціано, карбокси, аміно, нітро, гідрокси, с (С1-Св)алкіл, гідроксі(С4-Св)алкіл, (С4-Св)алкокси, (С4-Св)алкілтіо, дифторметил, трифторметил, дифторметокси, :з» трифторметокси, (С--Св)ацил, (Се-С/іо)арил, (Сі-Св)ациламіно, (С--Св)ацилокси, /(С.--Св)алкіламіно,
    (С.4-Св)алкіл)»аміно, (С41-Св)алкілсульфоніл, аміносульфоніл, (С1-Св)алкіламіносульфоніл, (С1-Св)алкіл)у»гаміносульфоніл або (Со-Со)гетероарил; б» що або В, В, ВЗ, Вл і В 75 є, необов'язково, незалежно, групою формули о , В А
    В я. МОВ" оз 7 де В 79 є таким, як визначено нижче; "м де алкільні, алюокси або циклоалкільні групи згаданих В", 22, ВЗ, В Її в75 груп є, необов'язково, заміщеними від одного до трьох замісниками, що незалежно вибирають з галогену, ціано, карбокси, аміно, нітро, гідрокси, (С4-Св)алкілу, гідроксі(Сі-Св)алкілу, (С4-Св)алокси, (С4-Св)алкілтіою, дифторметилу, трифторметилу, 52 дифторметокси, трифторметокси, (Сі-Св)дацилу, (Св-Стр)арилу, (Сі-Св)ациламіно, (С--Св)ацилокси, ГФ) (С1-Св)алкіламіно, (С.4-Св)алкіл)»аміно, (С41-Св)алкілсульфонілу, аміносульфонілу, (С4-Св)алкіламіносульфонілу, юю (С1-Св)алкіл)у»гаміносульфонілу або (Со-Со)гетероарилу; або В? і ВЗ можуть бути узяті разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюючи групу формули 60 б5 в!! , бо я: в" ГЛ, в" в якій и є 0 або 1; і б, У, К і Її кожен, незалежно, кисень, сірка, азот, Ме, карбоніл або сн; де пунктирні лінії це, необов'язково, подвійні зв'язки і де, як зрозуміло, коли між с і у, У і К або К і І існує подвійний зв'язок, тоді К 9 відсутній, "«СНВ'5 є »СВб | с, у), К або | не можуть бути карбонілом; де Б/9 є воднем, галогеном, ціано, карбокси, аміно, нітро, гідрокси, (Сі-Св)алкіл(С--Св)алкокси, (С3-С7)циклоалкілом, гідроксі(С.--Св)алкілом, гідроксі(С4-Св)алкіламіно, (С4і-Св)алкокси, дифторметилом, трифторметилом, дифторметокси, трифторметокси, (С1-Св)ацилом, (С4-Св)ациламіно, (С4-Св)ацилокси, (С.4- Св)алкіламіно, (С4-Св)алкіл)»аміно, аміносульфонілом, (С1-Св)алкіламіносульфонілом або насиченим або ненасиченим циклічним або біциклічним (С3-С7)гетероциклом, що містить від одного до чотирьох гетероатомів, що незалежно вибирають з групи, яка містить кисень, сірку, азот і МЕЗ, де згаданий гетероцикл є, необов'язково, заміщеним від одного до трьох замісників, що незалежно вибирають з галогену, ціано, карбокси, аміно, нітро, гідрокси, (С1-Сев)алкілу, гідроксі(Сі-Св)алкілу, (Сі-Св)алкокси, (Сі-Св)алкілтіо), дифторметилу, трифторметилу, дифторметокси, трифторметокси, (С--Св)ацилу, (Св-Сзд)дарилу, (Сі-Св)ациламіно, (С--Св)ацилокси, (С.--Св)алкіламіно,
    (С.4-Св)алкіл)»аміно, (С1-Св)алкілсульфонілу, аміносульфонілу, (С4-Св)алкіламіносульфонілу, (С1-Св)алкіл)у»гаміносульфонілу або (Со-Со)гетероарилу; с де згадані 'ї алкільні, алкокси або циклоалкільні замісники є, необов'язково, заміщеними від одного до Ге) трьох замісниками, що незалежно вибирають з галогену, ціано, карбокси, аміно, нітро, гідрокси, (С--Св)алкілу, гідроксі(Сі-Св)алкілу, (Сі-Св)алкокси, (Сі-Св)алкілтіо), дифторметилу, трифторметилу, дифторметокси, трифторметокси, (С--Св)ацилу, (Св-Сзд)дарилу, (Сі-Св)ациламіно, (С--Св)ацилокси, (С.--Св)алкіламіно, м (С1-Св)алкіл)»аміно, (С4-Св)алкілсульфонілу, аміносульфонілу, (С1-Св)алкіламіносульфонілу, (С1-Св)алкіл)у»гаміносульфонілу або (Со-Со)гетероарилу; со 29 в ї в8 є кожен, незалежно, воднем, галогеном, ціано, карбокси, аміно, нітро, гідрокси, (С-4-Св)алкілом, гідроксі(С1-Св)алкілом, (С--Св)алкокси, (С.--Св)алкілтію, дифторметилом, трифторметилом, дифторметокси, трифторметокси, (С--Св)ацилом, (Св-Сіо)арилом, (С--Св)ациламіно, (С--Св)ацилокси, (С.4-Св)алкіламіно, ї-
    (С.4-Св)алкіл)»аміно, (С1-Св)алкілсульфонілом, аміносульфонілом, (С1-Св)алкіламіносульфонілом,
    : . . , (Се) (С1-Со)алкіл)у»гаміносульфонілом або (Со-Со)гетероарилом; ВЗ є воднем або (С1-Св)алкілом; ВО є воднем, (Сі-Св)алкілом, (С--Св)алкокси, (Сз-С7)циклоалкілом, (Сз-С7)циклоалкенілом,
    (С.-С.д)ариламіно, (Се-С/о)арилом, місточковим (С7-Со)біциклоалкілом або насиченим або ненасиченим « 70 циклічним або біциклічним (Сз-Су)гетероциклом, який містить від одного до чотирьох гетероатомів, що - с незалежно вибирають з групи, яка містить кисень, сірку, азот і Ме, де З є таким, як визначено вище; ч де згадані Ге алкільні, алкокси, циклоалкільні, циклоалкенільні, арильні, біциклоалкільні |і ни гетероциклільні групи є, необов'язково, заміщеними від одного до трьох замісниками, що незалежно вибирають з галогену, ціано, карбокси, аміно, нітро, гідрокси, (Сі-Св)алкіл(С--Св)алкокси, /(С3-С7)циклоалкілу, гідроксі(С.4-Св)алкілу, гідроксі(С.--Св)алкіламіно, (С4-Св)алкокси, дифторметилу, трифторметилу, дифторметокси, (2) трифторметокси, (С4і-Св)ацилу, (С4-Св)ациламіно, (Сі-Св)ацилокси, (С--Св)алкіламіно, ((С4-Св)алкіл)»аміно, - аміносульфонілу, (С--Св)алкіламіносульфонілу або насиченого або ненасиченого циклічного або біциклічного (С3-С7)гетероциклу; де згаданий насичений або ненасичений циклічний або біциклічний (С3-С7)гетероцикл - містить від одного до чотирьох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки, азоту і МЕЗ, де ВО є оо 20 таким як визначено вище; де гетероцикл є, необов'язково, заміщеним від одного до трьох замісників, що незалежно вибирають з галогену, ціано, карбокси, аміно, нітро, гідрокси, (Сі-Св)алкілу, гідроксі(С--Св)алкілу, "М (Сі-Св)алкокси, (С--Св)алкілті»), дифторметилу, трифторметилу, дифторметокси, трифторметокси, (Сі-Св)ацилу, (Св-С/о)арилу, (Сі-Св)ациламіно, (С--Св)ацилокси, (Сі-Св)алкіламіно, (С4-Св)алкіл)»аміно, (С4-Св)алкілсульфонілу, аміносульфонілу, (С.--Св)алкіламіносульфонілу, ((С-4-Св)алкіл)угаміносульфонілу або (Со-Со)гетероарилу; ГФ) де алкільні, алкокси або циклоалкільні замісники на згаданих 'о алкільних, алкокси, циклоалкільних, циклоалкенільних, арильних, біциклоалкільних і гетероциклічних групах є, необов'язково, заміщеними від одного по до трьох замісниками, що незалежно вибирають з галогену, ціано, карбокси, аміно, нітро, гідрокси, (Сі-Св)алкілу, гідроксі(С--Св)алкілу, (С4і-Св )алкокси, (С--Св)алкілтіо, дифторметилу, трифторметилу, 60 дифторметокси, трифторметокси, (Сі--Св)ацилу, (Св-С-д)арилу, (Сі-Св)ациламіно, (Сі-Св)ацилокси, (С1-Св)алкіламіно, (С.4-Св)алкіл)»аміно, (С41-Св)алкілсульфонілу, аміносульфонілу, (С4-Св)алкіламіносульфонілу, (С1-Св)алкіл)у»гаміносульфонілу або (Со-Со)гетероарилу, при умові, що коли ї є 0, В? є воднем, ВК! є фенілом заміщеним метилом, метокси, хлором або фтором, і В? виє фенілом, необов'язково, заміщеним одним або двома атомами фтору або хлору, тоді Б повинен бути в подальшому заміщеним принаймні одним додатковим замісником, згаданим вище, що не є метилом, метокси або галогеном; при умові, що коли ї є 1, сполука формули (І) є М-оксидом; при умові, що сусідні положення, позначені як 0, .), К і Ї, не можуть означати кисень; при умові, що коли Її є 0, 22, 29, В і 28 є воднями, і 2! є фенілом, необов'язково, заміщеним одним або двома замісником(ами), що вибирають з (С.-Сл)алкілу, (Сі-Сл)алкокси і галогену, коли БК? не є біцикло|2.2.1|)гепт-2-лом або групою формули: Ку ' Ко Кі Кз Ку в якій: 1) 8/2 є воднем, фтором, хлором, метокси, трифторметилом, ціано, карбокси, (С.4-С/)ацилокси, метилкарбамоїлом або диметилкарбамоїлом; ВЗ є воднем, фтором або хлором; і В!!, В ї В"5 є воднями; або 2)8"! є метокси або фтором і Б 12 - ВУ є воднями; або 720 3) З є метокси і В", В72, В/Я і В 75 є воднями; або 48-35 є воднями і В 17 є галогеном, трифторметилом, (С1-Сз)алкілом або карбоетокси; при умові, що коли ї є 0, К2, 25 8 є воднями, Б/ є метилом;і ВК! є фенілом, необов'язково, заміщеним одним або двома замісником(ами), що вибирають з (С.--Су)алкілу, (С--С/)алкокси і галогену, тоді ВО неєгрупою С формул о 11 ' Ко ї- со Ко Кз м В їм в якій В! - ВЗ ї В 75 є воднями і В "7 є галогеном, трифторметилом, (С4-Сз)алкілом або карбоетокси; і, при умові, що коли Її є 0, БК? є метилом, БО, Б/ і БЕЗ є воднями, і Б / є фенілом, тоді Б? не є о біцикло|2.2.1|)гепт-2-илом або групою формули: Ки ' « Кк 12 2 с ;» Кі Кз Ки б» в' якій ВТ, 211 її 275 є воднями; 212 є воднем, фтором, хлором, метокси, трифторметилом, ціано, карбокси, (С4-С/)ацилокси, метилкарбамоїлом або диметилкарбамоїлом; і КЗ є воднем, фтором або хлором.
    7 2. Сполука згідно з пунктом 1, в якій В! є (Св-Сіо)арилом заміщеним гідроксі(С--Св)алкілом. -І 3. Сполука згідно з пунктом 1, що вибирають з групи яка містить 2-(4-фторфенокси)-М-тіофен-2-ілметилнікотинамід, о 2-(4-фторфенокси)-М-фуран-2-ілметилнікотинамід, "І (КХ-)2-(4-фторфенокси)-ІМ-І(1-(4-метоксифеніл)етил|нікотинамід, (5)(-)2-(4-фторфенокси)-М-(/1-(4-метоксифеніл)етил|нікотинамід, М-(2-хлор-6-фторбензил)-2-(4-фторфенокси)нікотинамід, (5Х(-)2-(4-фторфенокси)-М-(1-тіофен-2-ілетил)нікотинамід, (К(А2-(4-фторфенокси)-М-(1-тіофен-2-ілетил)нікотинамід, Ф, ІМ-(1-(5-хлортіофен-2-іл)етил|-2-(4-фторфенокси)нікотинамід, ко М-(2-хлорбензил)-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід, М-(4-метилбензил)-2-(піридин-З-ілокси)нікотинамід, во ІМ-(1-(5-хлортіофен-2-іл)етил/|-2-(піридин-З-ілокси)нікотинамід, М-фуран-2-ілметил-2-(піридин-З3-ілокси)нікотинамід, М-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2-(піридин-З-ілокси)нікотинамід, ІМ-(1-(5-метилтіофен-2-іл)етилі|-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід, М-(5-метилтіофен-2-ілметил)-2-(піридин-З-ілокси)нікотинамід, 65 М-(5-метилфуран-2-ілметил)-2-(піридин-З-ілокси)нікотинамід, М-(З-метилтіофен-2-ілметил)-2-(піридин-З-ілокси)нікотинамід,
    М-(4-хлортіофен-2-ілметил)-2-(піридин-З-ілокси)нікотинамід, М-(5-хлорфуран-2-ілметил)-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід, 2-(піридин-3-ілокси)-М-тіазол-2-ілметил-нікотинамід, М-(2-фторбензил)-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід, М-(4-фторбензил)-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід, М-(4-метоксибензил)-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід, М-(2-хлорбензил)-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід, М-(5-фтортіофен-2-ілметил)-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід, 70 ІМ-(5-(1-гідрокси-1-метилетил)тіофен-2-ілметил|-2-(піридин-З-ілокси)нікотинамід, ІМ-І4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил|-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід, ІМ-ІЗ-хлор-4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил|-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід, ІМ-(2-хлор-4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил|-2-(піридин-3-ілокси)нікотинамід, ІМ-(З-хлор-5-(1-гідрокси-1-метилетил)тіофен-2-ілметил|-2-(піридин-З-ілокси)нікотинамід, (КУ ї (5)С)-2-(піридин-3-ілокси)-М-(1-тіофен-2-ілетил)нікотинамід, 2-(5-хлорпіридин-3-ілокси)-М-(4-метилбензил)нікотинамід, 2-(5-хлорпіридин-3-ілокси)-М-(/1-(5-хлортіофен-2-іл)летил|нікотинамід, 2-(5-хлорпіридин-З3-ілокси)-М-(/1-(5-метилтіофен-2-іл)етил|нікотинамід, 2-(5-хлорпіридин-3-ілокси)-М-(5-хлортіофен-2-ілметил)нікотинамід, 2-(5-хлорпіридин-3-ілокси)-М-(5-метилтіофен-2-ілметил)нікотинамід, 2-(5-хлорпіридин-3-ілокси)-М-(5-метилфуран-2-ілметил)нікотинамід, 2-(5-хлорпіридин-3-ілокси)-М-(З-метилтіофен-2-ілметил)нікотинамід, 2-(5-хлорпіридин-3-ілокси)-М-(4-хлортіофен-2-ілметил)нікотинамід, М-(5-хлор-фуран-2-ілметил)-2-(5-хлорпіридин-3-ілокси)нікотинамід, сч 2-(5-хлорпіридин-3-ілокси)-М-циклогексилметилнікотинамід, 2-(5-хлорпіридин-З-ілокси)-М-І4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензилінікотинамід, і) ІМ-(З-хлор-5-(1-гідрокси-1-метилетил)тіофен-2-ілметил|/|-2-(5-хлорпіридин-3-ілокси)нікотинамід, М-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2-(4-фторфенокси)нікотинамід, М-(4-хлортіофен-2-ілметил)-2-(4-фторфенокси)нікотинамід, М зо М-(5-хлорфуран-2-ілметил)-2-(4-фторфенокси)нікотинамід, ІМ-(2,3-дифторбензил)-2-(4-фторфенокси)нікотинамід, о ІМ-(3,5-дифторбензил)-2-(4-фторфенокси)нікотинамід, М 2-(4-фторфенокси)-ІМ-(2,4,6-трифторбензил)нікотинамід, ІМ-(3,4-дихлортіофен-2-ілметил)-2-(4-фторфенокси)нікотинамід, ї- М-(З-хлортіофен-2-ілметил)-2-(4-фторфенокси)нікотинамід, «о 2-(4-фторфенокси)-М-І4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензилінікотинамід, 2-(4-фторфенокси)-М-(5-(1-гідрокси-1-метилетил)фуран-2-ілметилі|нікотинамід, ІМ-(5-(1-етил-1-гідроксипропіл)тіофен-2-ілметил|/|-2-(4-фторфенокси)нікотинамід, ІМ-(д-хлор-5-(1-гідрокси-1-метилетил)тіофен-2-ілметил|/|-2-(4-фторфенокси)нікотинамід, « І-(1-«(4-бромфеніл)етил) -2-(4-фторфенокси)нікотинамід, з с ІМ-(З-хлор-5-(1-гідрокси-1-метилетил)тіофен-2-ілметил|/|-2-(4-фторфенокси)нікотинамід,
    . ІМ-(2-хлор-4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил|-2-(4-фторфенокси)нікотинамід, и?» ІМ-(4,5-дихлортіофен-2-ілметил)-2-(4-фторфенокси)нікотинамід, ІМ-(3,5-дихлортіофен-2-ілметил)-2-(4-фторфенокси)нікотинамід, 2-(5-хлорпіридин-3-ілокси)-М-циклопропілметилнікотинамід, Ге» 2-(3-ціано-4-фторфенокси)-М-(2-фтор-4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензилі|нікотинамід, ІМ-І4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил|-2-(З-нітрофенокси)нікотинамід, Ш- М-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2-(З-нітрофенокси)нікотинамід, -І М-(2-хлорбензил)-2-(3-ціанофенокси)нікотинамід, М-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2-(3-ціанофенокси)нікотинамід, о (3-ціанофенокси)-М-(4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензилінікотинамід, "М ІМ-(З-хлор-5-(1-гідрокси-1-метилетил)тіофен-2-ілметил/|-2-(3-ціанофенокси)нікотинамід, ІМ-(2-хлор-4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил|-2-(3-ціанофенокси)нікотинамід, М-(2-хлорбензил)-2-(З-диметиламінофенокси)нікотинамід, М-(2-хлорбензил)-2-(4-ціанофенокси)нікотинамід, 2-(4-ціанофенокси)-ІМ-І4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил|нікотинамід, Ф) М-(4-амінобензил)-2-(4-фторфенокси)нікотинамід, ка 2-(3-ацетиламінофенокси)-ІМ-(2-хлорбензил)нікотинамід, 2-(3-ацетиламінофенокси)-М-І4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензилінікотинамід, во М-(2-хлорбензил)-2-І3-(З-нафталін-1-ілуреїдо)фенокси|нікотинамід, (-)-М-(1-(5-хлортіофен-2-іл)етил|-2-(4-фторфенокси)нікотинамід, (-3-М-(1-(5-хлортіофен-2-іл)етил|-2-(4-фторфенокси)нікотинамід, 2-(3-амінофенокси)-М-(2-хлорбензил)нікотинамід, (У її (53-М-11-(5-хлортіофен-2-іл)етил|-2-(піридин-З-ілокси)нікотинамід, 65 (У ї (4)-2-(5-хлорпіридин-З-ілокси)-М-|(1-(5-хлортіофен-2-іл)етил|нікотинамід, М-(2-хлорбензил)-2-(1Н-індол-4-ілокси)нікотинамід,
    М-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2-(1Н-індол-4-ілокси)нікотинамід, ІМ-(5-(1-гідрокси-етил)тіофен-2-ілметил|-2-(піридин-З-ілокси)нікотинамід, М-піридин-2-ілметил-2-(піридин-З3-ілокси)нікотинамід, ІМ-І4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил|-2-(З3-трифторметилфенокси)нікотинамід, М-(2-хлорбензил)-2-(З-трифторметилфенокси)нікотинамід, 2-(2-хлорфеніл)-М-(2-(піридин-3-ілокси)піридин-3-іл)ацетамід, 2-(3-хлорфенокси)-ІМЧ-І4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил|нікотинамід, ІМ-(3,4-дигідро-2Н-піран-2-ілметил)-2-(4-фторфенокси)нікотинамід, 70 ІМ-І4-(1-гідрокси-1-метилетил)циклогексилметил|-2-(З3-метоксифенокси)нікотинамід, 2-(3-хлорфенокси)-М-І(4-(1-гідрокси-1-метилетил)циклогексилметил|нікотинамід, ІМ-І4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил|-2-(3-метоксифенокси)нікотинамід 2-(3-фторфенокси)-М-І4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензилінікотинамід, (я ї (-)-І4Ч-І5-(1-гідроксіетил)тіофен-2-ілметил|/|-2-(піридин-З3-ілокси)нікотинамід, І4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил/|-2-(3-метансульфонілфенокси)нікотинамід, М-піридин-4-ілметил-2-(піридин-З3-ілокси)нікотинамід, 2-(4-фторфенокси)-М-(5-метилпіразин-2-ілметил)нікотинамід, 2-(3-ціанофенокси)-ІМ-(4-(1-гідрокси-1-метилетил)циклогексилметил|нікотинамід, 2-(3-ціанофенокси)-М-(5-метилпіразин-2-ілметил)нікотинамід, 2-(3-ацетилфенокси)-М-піридин-4-ілметилнікотинамід, 2-(3-ацетилфенокси)-М-І(4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензилі|нікотинамід, 2-(3-ацетилфенокси)-М-(2-хлорбензил)нікотинамід, 2-(3-ацетилфенокси)-М-І(4-(1-гідроксіетил)бензилінікотинамід, 2-І3-(1-гідрокси-1-метилетил)фенокси|-М-піридин-4-ілметилнікотинамід, сч М-(2-хлорбензил)-2-І3-(1-гідрокси-1-метилетил)фенокси|нікотинамід, ІМ-І4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил|-2-І3-(1-гідрокси-1-метилетил)фенокси|нікотинамід, і) ІМ-І4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил|-2-(3-трифторметоксифенокси)нікотинамід, 2-(2,4-дифторфенокси)-М-І4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензилі|нікотинамід, 2-(3,4-дифторфенокси)-М-І4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензилі|нікотинамід, М зо ІМ-(2-хлор-4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил|-2-(3,4-дифторфенокси)нікотинамід, 2-(3-ацетилфенокси)-М-(2-хлор-4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензилі|нікотинамід, о 2-(4-ацетилфенокси)-М-І(4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензилі|нікотинамід, М 2-(3-ацетилфенокси)-М-(2-фтор-4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензилі|нікотинамід, 2-(3,5-дифторфенокси)-М-І4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензилі|нікотинамід, ї- транс-2-(2,4-дифторфенокси)-М-І(4-(1-гідрокси-1-метилетил)циклогексилметил|-нікотинамід, «о транс-2-(3,4-дифторфенокси)-М-І(4-(1-гідрокси-1-метилетил)циклогексилметил|-нікотинамід, 2-(3-ацетилфенокси)-М-І(4-(1-гідрокси-1-метилетил)циклогексилметил|нікотинамід, 2-(3-ціано-4-фторфенокси)-ІМ-І4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил|нікотинамід, ІМ-(2-хлор-4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил|-2-(3-ціано-4-фторфенокси)нікотинамід, « 2-(4-фторфенокси)-М-І(4-(1-гідрокси-1-метилетил)циклогексилметил|нікотинамід, з с -(4-(диметиламіно)феніл|метилі|-2-(4-фторфенокси)-З-піридинкарбоксамід,
    . М-(2-хлорбензил)-2-(3-метоксифенокси)нікотинамід, и?» ІМ-І4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил|)-2-(1-оксоіндан-4-ілокси)нікотинамід, 2-(4-фторфенокси)-М-І4-(1-гідроксіетил)бензил|нікотинамід, 2-(3-диметилкарбамоїлфенокси)-М-І4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензилі|нікотинамід, Ге» 2-(бензо|1,3)діоксол-5-ілокси)-М-І4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензилінікотинамід, 2-(4-фторфенокси)-М-І(4-(1-гідрокси-1-метилетил)циклогекс-1-енілметил|нікотинамід, Ш- ІМ-(4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил)-2-(3-оксоіндан-5-ілокси)нікотинамід, -І ІМ-(4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил)-2-(2-метилбензотіазол-5-ілокси)нікотинамід, ІМ-(4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил)-2-(2-метилбензотіазол-б-ілокси)нікотинамід, о 2-(бензотіазол-б-ілокси)-М-(4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил)нікотинамід, "М 2-(бензооксазол-б-ілокси)-М-(4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил)нікотинамід, 2-(3-ацетил-4-хлорфенокси)-М-(4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил)нікотинамід, ІМ-(4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил)-2-(3-метилбензо(д)ізоксазол-7-ілокси)нікотинамід, 2-(3-ацетил-5-хлорфенокси)-М-(4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил)нікотинамід, (5 «(У ї (к)-Сю -2-(3-ацетилфенокси)-ІМ-(4-(1-гідроксіетил)бензил)нікотинамід, Ф) 2-(3-ацетил-5-хлорфенокси)-М-(транс-4-(1-гідрокси-1-метилетил)циклогексилметил)нікотинамід, ка 2-(3-ацетил-4-хлорфенокси)-М-(транс-4-(1-гідрокси-1-метилетил)циклогексилметил)нікотинамід, (5)-(-). ї (К)-(-)-2-(3-ацетилфенокси)-М-(транс-4-(1-гідроксіетил)циклогексилметил)-нікотинамід, во 2-(3-ацетилфенокси)-М-(2-фтор-4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил)нікотинамід, 2-(3-ацетил-5-хлорфенокси)-М-(2-хлор-4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил)нікотинамід, 2-(3-ацетил-4-хлорфенокси)-М-(2-хлор-4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил)нікотинамід, ІМ-(4-(1-гідрокси-1-метилетил)циклогексилметил)-2-(3-метилбензо(ад)ізоксазол-5-ілокси)нікотинамід, ІМ-(4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил)-2-(3-метилбензо(д)ізоксазол-5-ілокси)нікотинамід, 65 ІМ-(4-(1-гідрокси-1-метилетил)циклогексилметил)-2-(3-метилбензо(ад)ізоксазол-7-ілокси)нікотинамід, ІМ-І4-(1-гідрокси-1-метилетил)циклогексилметил|-2-(З-нітрофенокси)нікотинамід,
    (13-2-(бензої|1,3|)діоксол-5-ілокси)-М-(4-(1-гідроксіетил)уциклогексилметилі-нікотинамід, (У ї (5)-2-(3-ціано-4-фторфенокси)-ІМ-(4-(1-гідроксіетил)циклогексилметил|-нікотинамід, 2-(3-ціано-4-фторфенокси)-М-(4-(1-гідрокси-1-метилетил)циклогексилметил|-нікотинамід, 2-(2,3-дигідробензо!|1,4|діоксин-б-ілокси)-М-І4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил/-нікотинамід, (1)-2-(2,3-дигідробензої|1,4|діоксин-б-ілокси)-М-(4-(1-гідроксіетил)-циклогексилметилі|нікотинамід, (-)-2-(2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-б-ілокси)-М-І4-(1-гідроксіетил)уциклогексилметилі|інікотинамід, 2-(2,3-дигідробензо!|1,4|діоксин-б-ілокси)-ІМ-І4-(1-гідрокси-1-метилетил)циклогексилметилінікотинамід, 2-(бензо|1,3)|діоксол-5-ілокси)-М-І2-фтор-4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил|нікотинамід, 70 ІМ-(2-фтор-4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил|-2-(4-фторфенокси)нікотинамід.
    4. Сполука згідно з пунктом 1, яка є 2-(4-фторфенокси)-ІМ-І4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензил|нікотинамідом.
    5. Сполука згідно з пунктом 1, яка є (5)-(-)-2-(4-фторфенокси)-М-(1-(4-метоксифеніл)етил|нікотинамідом.
    6. Сполука згідно з пунктом 1, яка є 2-(4-фторфенокси)-М-(2,4,6-трифторбензил)нікотинамідом.
    7. Сполука згідно з пунктом 1, яка є 2-(4-фторфенокси)-М-(1Н-індол-5-ілметил)нікотинамідом.
    8. Фармацевтична композиція для лікування або попередження респіраторних, алергійних, ревматоїдних розладів, запалення, розладів центральної нервової системи і регулювання ваги тіла у ссавця, включаючи людину, що містить ефективну для такого попередження або лікування кількість сполуки згідно з будь-яким з пунктів 1-7 або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій.
    9. Фармацевтична композиція для селективного інгібування ізоензимів РОЕ40, які регулюють активацію і 2о дегрануляцію еозинофілу людини, корисна для лікування або попередження респіраторних, алергійних, ревматоїдних розладів, запалення, розладів центральної нервової системи і регулювання ваги тіла у ссавця, включаючи людину, що містить сполуку згідно з будь-яким з пунктів 1-7 або її фармацевтично прийнятну сіль, яка інгібує ізоензим РОЕ40О, в кількості, ефективній для такого інгібування, і фармацевтично прийнятний носій.
    10. Спосіб лікування респіраторних, алергійних, ревматоїдних розладів, запалення, розладів центральної сч ов нервової системи і регулювання ваги тіла у ссавця, включаючи людину, в якому вводять згаданому ссавцеві сполуку згідно з будь-яким з пунктів 1-7 або її фармацевтично прийнятну сіль, в кількості, ефективній для і) такого лікування.
    11. Спосіб селективного інгібування ізоензимів РОЕ40О, які регулюють активацію і дегрануляціюеозинофілу людини і використовується при лікуванні або попередженні респіраторних, алергійних, ревматоїдних розладів, М зо запалення, розладів центральної нервової системи і регулювання ваги тіла у ссавця, включаючи людину, в якому вводять згаданому ссавцеві сполуку згідно з будь-яким з пунктів 1-7 або її фармацевтично прийнятну о сіль, в кількості, ефективній для такого інгібування. М
    12. Застосування похідної нікотинаміду загальної формули (1):
    В. 0 ЕЕ, ї-
    р. ре (Се) Н рик СМ о « | в - с (о)лиш :з» або її фармацевтично прийнятної солі, в якій: ЇєЄ0; 15 25 в8 і в2 є воднями; б В" є воднем або метилом; - В" є фенілом, необов'язково, заміщеним одним або двома замісником(ами), що вибирають з (С 1-Сд)алкілу, (С4-С))алкокси і галогену; і -і В є групою формули: с» 70 Кі ' "і Ко КЕ Ка о Ку де в якій К!!, 2712, ВЗ Її 75 є воднями і КЕ" вибирають з галогену, (С1-Сз)алкілу, трифторметилу і карбоетокси, як медикаменту. 60 Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 7, 15.07.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. б5
UA99105406A 1997-04-04 1998-10-03 Похідні нікотинаміду UA67737C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4340397P 1997-04-04 1997-04-04
PCT/IB1998/000315 WO1998045268A1 (en) 1997-04-04 1998-03-10 Nicotinamide derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA67737C2 true UA67737C2 (uk) 2004-07-15

Family

ID=21927000

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA99105406A UA67737C2 (uk) 1997-04-04 1998-10-03 Похідні нікотинаміду

Country Status (37)

Country Link
US (1) US6380218B1 (uk)
EP (1) EP0971894A1 (uk)
JP (2) JP2000510481A (uk)
KR (1) KR20010005954A (uk)
CN (1) CN1254335A (uk)
AP (1) AP1388A (uk)
AR (1) AR012574A1 (uk)
AU (1) AU738037B2 (uk)
BG (1) BG64356B1 (uk)
BR (1) BR9810733A (uk)
CA (1) CA2285548C (uk)
CO (1) CO4950625A1 (uk)
DZ (1) DZ2457A1 (uk)
EA (1) EA003528B1 (uk)
GT (1) GT199800058A (uk)
HN (1) HN1998000057A (uk)
HR (1) HRP980181B1 (uk)
HU (1) HUP0001243A3 (uk)
ID (1) ID22781A (uk)
IL (1) IL132033A0 (uk)
IS (1) IS5197A (uk)
MA (1) MA26479A1 (uk)
MY (1) MY141513A (uk)
NO (1) NO314182B1 (uk)
NZ (1) NZ337698A (uk)
OA (1) OA11163A (uk)
PA (1) PA8449601A1 (uk)
PE (1) PE73299A1 (uk)
PL (1) PL336148A1 (uk)
SK (1) SK132899A3 (uk)
TN (1) TNSN98045A1 (uk)
TR (2) TR200001847T2 (uk)
TW (1) TW519539B (uk)
UA (1) UA67737C2 (uk)
WO (1) WO1998045268A1 (uk)
YU (1) YU49899A (uk)
ZA (1) ZA982853B (uk)

Families Citing this family (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7517880B2 (en) * 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
US6232316B1 (en) 1998-06-16 2001-05-15 Targacept, Inc. Methods for treatment of CNS disorders
DE69923467D1 (de) 1998-10-06 2005-03-03 Dainippon Pharmaceutical Co 2,3-disubstituierte pyridinderivate, verfahren zur derren herstellung, sie enthaltende wirkstoffzubereitungen und zwischenprodukte für die herstellung
US20080269265A1 (en) * 1998-12-22 2008-10-30 Scott Miller Inhibition Of Raf Kinase Using Symmetrical And Unsymmetrical Substituted Diphenyl Ureas
WO2000039086A1 (en) 1998-12-25 2000-07-06 Shionogi & Co., Ltd. Aromatic heterocycle compounds having hiv integrase inhibiting activities
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
RU2319693C9 (ru) * 1999-01-13 2008-08-20 Байер Копэрейшн Производные мочевины (варианты), фармацевтическая композиция (варианты) и способ лечения заболевания, связанного с ростом раковых клеток (варианты)
WO2000041698A1 (en) * 1999-01-13 2000-07-20 Bayer Corporation φ-CARBOXY ARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS p38 KINASE INHIBITORS
EP1140840B1 (en) * 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
SK287231B6 (sk) 1999-08-21 2010-04-07 Nycomed Gmbh Liečivo zahŕňajúce PDE inhibítor a agonistu beta2 adrenoreceptora
US6808902B1 (en) 1999-11-12 2004-10-26 Amgen Inc. Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules
US6258833B1 (en) * 1999-12-23 2001-07-10 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
GB0001930D0 (en) 2000-01-27 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
AP2002002589A0 (en) * 2000-01-31 2002-09-30 Pfizer Prod Inc Nicotinamide benzofused-heterocyclyl derivatives useful as selective inhibitors of PDE4 isozymes.
GEP20043385B (en) 2000-01-31 2004-04-13 Pfizer Prod Inc Pyrimidine Carboxamides Useful as Inhibitors of PDE4 Isozymes, Pharmaceutical Compositions Containing the Same
NL1015313C2 (nl) 2000-05-26 2001-11-27 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van enantiomeer verrijkte esters en alcoholen.
CZ20023940A3 (cs) * 2000-06-13 2003-05-14 Shionogi & Co., Ltd. Lékařské směsi zahrnující propenonové deriváty
JP2004505978A (ja) * 2000-08-09 2004-02-26 ベーリンガー　インゲルハイム　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド （Ｒ）−３−（４−ブロモベンジル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−５−ヨード−３−メチル−１−Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２−オンの合成
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) * 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US20030134836A1 (en) 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
PL365443A1 (en) 2001-01-31 2005-01-10 Pfizer Products Inc. Thiazolyl-, oxazolyl-, pyrrolyl-, and imidazolyl-acid amide derivatives useful as inhibitors of pde4 isozymes
SK8942003A3 (en) 2001-01-31 2004-10-05 Pfizer Prod Inc Ether derivatives useful as inhibitors
US7250518B2 (en) 2001-01-31 2007-07-31 Pfizer Inc. Nicotinamide acids, amides, and their mimetics active as inhibitors of PDE4 isozymes
CZ20031895A3 (cs) 2001-01-31 2004-08-18 Pfizeráproductsáinc Nikotinamidové biarylové deriváty užitečné jako inhibitory isozymů PDE
ATE293109T1 (de) * 2001-01-31 2005-04-15 Pfizer Prod Inc Nikotinsäureamid-derivate und ihre mimetika als inhibitoren von pde4-isozyms
JP4212470B2 (ja) 2001-06-26 2009-01-21 アムジェン フレモント インク． Ｏｐｇｌへの抗体
SI2305255T1 (sl) * 2001-12-03 2012-10-30 Bayer Healthcare Llc Arilsečninske spojine v kombinaciji z drugimi citostatičnimi ali citotoksičnimi sredstvi za zdravljenje človeških rakov
US20030207872A1 (en) * 2002-01-11 2003-11-06 Bayer Corporation Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
EP1476158B1 (en) * 2002-02-11 2007-11-14 Pfizer Limited Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
AU2003201745A1 (en) * 2002-02-11 2003-09-04 Pfizer Limited Nicotinamide derivatives and a tiotropium salt in combination for the treatment of e.g. inflammatory, allergic and respiratory diseases
GB0203193D0 (en) * 2002-02-11 2002-03-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
WO2003068228A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
US6756392B2 (en) 2002-02-11 2004-06-29 Pfizer Inc Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
MXPA04009580A (es) * 2002-04-02 2005-05-27 Tsumura & Co Inhibidor de fosfodiesterasa iv que contiene un derivado de piridilacrilamida.
US20040076668A1 (en) * 2002-07-03 2004-04-22 Pfizer Inc. Controlled-release pharmaceutical formulations
US7307088B2 (en) 2002-07-09 2007-12-11 Amgen Inc. Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
GB0302094D0 (en) 2003-01-29 2003-02-26 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
NZ562410A (en) * 2003-02-21 2009-02-28 Resmed Ltd Nasal pillow mask assembly
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
AU2004226353A1 (en) 2003-04-01 2004-10-14 Laboratoires Serono Sa Inhibitors of phosphodiesterases in infertility
DE602004007382T2 (de) 2003-05-20 2008-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven Diaryl-harnstoffe für durch pdgfr vermittelte krankheiten
US20050186276A1 (en) * 2003-07-17 2005-08-25 Pfizer Inc Pharmaceutical formulations
NZ544920A (en) * 2003-07-23 2009-11-27 Bayer Healthcare Llc 4{4-[3-(4-chloro-3-trifluoromethylphenyl)-ureido]-3-fluorophenoxy}-pyridine-2-carboxylic acid methylamide and metabolites for the treatment and prevention of diseases and conditions
GB0317472D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
GB0317509D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
GB0317484D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
US7132435B2 (en) * 2003-07-25 2006-11-07 Pfizer Inc. Compounds
US7153870B2 (en) 2003-07-25 2006-12-26 Pfizer Inc. Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
US20050020587A1 (en) * 2003-07-25 2005-01-27 Pfizer Inc Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
GB0317498D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Compounds
GB0317471D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Novel compounds
GB0317482D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
GB0317516D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
WO2005021508A1 (en) * 2003-09-03 2005-03-10 Pfizer Inc. Phenyl or pyridyl amide compounds as prostaglandin e2 antagonists
WO2005033079A1 (ja) * 2003-09-30 2005-04-14 Eisai Co., Ltd. ヘテロ環化合物を含有する新規な抗真菌剤
GB0324269D0 (en) * 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
US20050241110A1 (en) * 2004-04-09 2005-11-03 Bruce Baker Ergonomic handles, especially for garden tools
WO2005110994A2 (en) * 2004-04-30 2005-11-24 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer
AP2006003785A0 (en) 2004-05-04 2006-10-31 Pfizer Substituted methylaryl or heteroaryl amide compounds
US7585859B2 (en) 2004-05-06 2009-09-08 Plexxikon, Inc. PDE4B inhibitors and uses therefor
US7507748B2 (en) 2004-07-22 2009-03-24 Amgen Inc. Substituted aryl-amine derivatives and methods of use
JPWO2006016548A1 (ja) * 2004-08-09 2008-05-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ヘテロ環化合物を含有する新規な抗マラリア剤
WO2006026754A2 (en) 2004-09-03 2006-03-09 Plexxikon, Inc. Bicyclic heteroaryl pde4b inhibitors
US8597947B2 (en) 2004-12-29 2013-12-03 Hadasit Medical Research Services & Development Limited Undifferentiated stem cell culture systems
EP2410044B1 (en) * 2004-12-29 2022-06-22 Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. Stem cells culture systems
US20080194635A1 (en) * 2005-01-21 2008-08-14 Pfizer Inc. Crystalline Forms of Cis-5-Fluoro-N-[4-(2-Hydroxy-4-Methylbenzamido) Cyclohexyl]-2-(Tetrahydrothiopyran-4-Yloxy) Nicotinamide
AU2006216917A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzazole potentiators of metabotropic glutamate receptors
JP4874958B2 (ja) * 2005-03-30 2012-02-15 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピリジン誘導体を含有する抗真菌剤
EP1917245A1 (de) 2005-08-21 2008-05-07 Abbott GmbH & Co. KG Heterocyclische verbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren
US8247556B2 (en) 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
TWI385169B (zh) * 2005-10-31 2013-02-11 Eisai R&D Man Co Ltd 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑
WO2007052479A1 (ja) * 2005-11-04 2007-05-10 Ngk Insulators, Ltd. ハニカム構造体及びハニカム触媒体
DK2026651T3 (da) * 2006-03-08 2013-07-08 Cortria Corp Kombinationsterapi med ikke-selektive COX-inhibitorer til forebyggelse af COX-relaterede maveskader
JP2009538317A (ja) * 2006-05-26 2009-11-05 バイエル ヘルスケア リミティド ライアビリティ カンパニー 癌治療のための置換ジアリールウレアを用いた薬物の組み合わせ
WO2008035726A1 (en) * 2006-09-21 2008-03-27 Eisai R & D Management Co., Ltd. Pyridine derivative substituted by heteroaryl ring, and antifungal agent comprising the same
TW200841879A (en) * 2007-04-27 2008-11-01 Eisai R&D Man Co Ltd Pyridine derivatives substituted by heterocyclic ring and phosphonoamino group, and anti-fungal agent containing same
CN102702185A (zh) * 2007-04-27 2012-10-03 卫材R&D管理有限公司 杂环取代吡啶衍生物的盐的结晶
DE102007042754A1 (de) 2007-09-07 2009-03-12 Bayer Healthcare Ag Substituierte 6-Phenylnikotinsäuren und ihre Verwendung
JP2011503072A (ja) * 2007-11-13 2011-01-27 レノビス， インコーポレイテッド イオンチャネルのリガンドとしてのアミド誘導体ならびにそれを使用する薬学的組成物および方法
US8513287B2 (en) 2007-12-27 2013-08-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocyclic ring and phosphonoxymethyl group substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same
EP2285379A4 (en) * 2008-05-06 2011-11-02 Cortria Corp ANALOGUES OF 1-METHYLNICOTINAMIDE
EP2307019A1 (en) * 2008-06-03 2011-04-13 Fresenius Medical Care Deutschland GmbH Pharmaceutical compositions comprising gamma secretase modulators
US8188119B2 (en) * 2008-10-24 2012-05-29 Eisai R&D Management Co., Ltd Pyridine derivatives substituted with heterocyclic ring and γ-glutamylamino group, and antifungal agents containing same
EP2196465A1 (en) 2008-12-15 2010-06-16 Almirall, S.A. (3-oxo)pyridazin-4-ylurea derivatives as PDE4 inhibitors
EP2226323A1 (en) 2009-02-27 2010-09-08 Almirall, S.A. New tetrahydropyrazolo[3,4-c]isoquinolin-5-amine derivatives
USRE46608E1 (en) 2009-09-01 2017-11-14 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid niacin conjugates and their uses
US8304551B2 (en) 2009-09-01 2012-11-06 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid niacin conjugates and their uses
MX2012008530A (es) * 2010-01-25 2013-02-21 Kareus Therapeutics Sa NUEVAS COMPOSICIONES PARA REDUCIR LA PRODUCCION DE Aß 42 Y SU USO PARA TRATAR LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (AD).
EP2380890A1 (en) 2010-04-23 2011-10-26 Almirall, S.A. New 7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-5(6h)-one-derivatives as PDE4 inhibitors
EP2394998A1 (en) 2010-05-31 2011-12-14 Almirall, S.A. 3-(5-Amino-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)-biphenyl derivatives as PDE4 inhibitors
JP2013076691A (ja) * 2011-09-12 2013-04-25 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 疲労バイオマーカー
US9120776B2 (en) * 2011-09-22 2015-09-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed heterocyclic compound
HK1215170A1 (zh) 2012-11-14 2016-08-19 The Johns Hopkins University 治療精神分裂症的方法和組合物
BR112015017997B1 (pt) * 2013-01-31 2023-03-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Amidas de quinolina e quinoxalina como moduladores de canais de sódio, seus usos, e composição farmacêutica
TWI677489B (zh) 2014-06-20 2019-11-21 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
KR20250004174A (ko) 2014-06-27 2025-01-07 노그라 파마 리미티드 아릴 수용체 조정제, 및 그의 제조 및 사용 방법
WO2018165520A1 (en) 2017-03-10 2018-09-13 Vps-3, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
CN108530301B (zh) * 2018-06-04 2020-11-20 上海吉奉生物科技有限公司 一种2,4,6-三氟苄胺的合成方法
CN114727974A (zh) 2019-07-30 2022-07-08 艾科尼佐治疗股份有限公司 Hdac6抑制剂及其用途
CN116270639B (zh) * 2023-03-31 2025-08-22 中山大学 N-(2-(5-(1，2-二硫戊环-3-基)戊酰胺基)乙基)烟酰胺的新应用
WO2025143305A1 (ko) * 2023-12-28 2025-07-03 (주)앰틱스바이오 아미노 니코틴아마이드 구조를 포함하는 유도체 화합물 및 이를 포함하는 항진균성 약학적 조성물
WO2025143877A1 (ko) * 2023-12-28 2025-07-03 (주)앰틱스바이오 아미노 니코틴아마이드 구조를 포함하는 유도체 화합물 및 이를 포함하는 항진균성 약학적 조성물

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2140772A5 (en) * 1971-06-07 1973-01-19 Aries Robert Phenoxynicotinoylaminophenols - analgesics tranquillisers antipyretics, anti-inflammatories and antirheumatics
FR2197872A1 (en) * 1972-09-04 1974-03-29 Dynachim Sarl 2-Phenoxy nicotinic esters and amides - prepd. by reaction of nicotinic acid anhydride or halide with an alcohol or amine
DE2706977A1 (de) * 1977-02-18 1978-08-24 Hoechst Ag Benzoesaeuren und deren derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung
DE2720926C2 (de) * 1977-05-10 1983-02-17 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4251263A (en) * 1979-09-04 1981-02-17 Stauffer Chemical Company N-substituted, 2-phenoxynicotinamide compounds and the herbicidal use thereof
US4270946A (en) * 1979-10-01 1981-06-02 Stauffer Chemical Company N-Aryl,2-phenoxy nicotinamide compounds and the herbicidal use thereof
IL64220A (en) * 1980-11-21 1985-06-30 May & Baker Ltd Nicotinamide derivatives,their preparation and their use as herbicides
US4692185A (en) * 1986-01-13 1987-09-08 Stauffer Chemical Company N-(ortho-substituted) benzyl, 3-trifluoromethylphenoxy nicotinamides as herbicides
US4861891A (en) * 1988-08-31 1989-08-29 Pfizer Inc. Antidepressant N-substituted nicotinamide compounds
FR2639185B1 (fr) * 1988-11-22 1991-01-25 Rhone Poulenc Agrochimie Produit herbicide, son utilisation et procede pour la lutte selective contre les mauvaises herbes dans les cultures de riz et de cereales
ATE174343T1 (de) * 1991-02-27 1998-12-15 Lacer Sa Antihypertensive n-(alpha-substituiertes pyridyl)-carbonyldipeptide
DE4200323A1 (de) * 1992-01-09 1993-07-15 Bayer Ag Herbizide und pflanzennematizide mittel auf basis von mercaptonicotinsaeurederivaten
CA2139088A1 (en) * 1993-12-28 1995-06-29 Akihiko Ishida Indane derivatives, processes for preparing the same and synthetic intermediate of the same
JP3406689B2 (ja) * 1994-03-15 2003-05-12 株式会社大塚製薬工場 ナフチリジン及びピリドピラジン誘導体
US6022884A (en) * 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
PE73299A1 (es) 1999-08-10
NZ337698A (en) 2001-07-27
ZA982853B (en) 1999-11-24
CN1254335A (zh) 2000-05-24
OA11163A (en) 2003-04-28
MY141513A (en) 2010-05-14
IL132033A0 (en) 2001-03-19
TR200001847T2 (tr) 2002-06-21
HRP980181A2 (en) 1999-02-28
NO994791L (no) 1999-12-01
EA199900787A1 (ru) 2000-04-24
HN1998000057A (es) 1999-01-08
SK132899A3 (en) 2000-09-12
NO994791D0 (no) 1999-10-01
BR9810733A (pt) 2000-09-12
WO1998045268A1 (en) 1998-10-15
HRP980181B1 (en) 2003-06-30
IS5197A (is) 1999-09-24
TNSN98045A1 (fr) 2005-03-15
KR20010005954A (ko) 2001-01-15
TW519539B (en) 2003-02-01
GT199800058A (es) 1999-09-25
AU6227398A (en) 1998-10-30
CO4950625A1 (es) 2000-09-01
AU738037B2 (en) 2001-09-06
CA2285548C (en) 2006-07-11
JP2004083583A (ja) 2004-03-18
PL336148A1 (en) 2000-06-05
MA26479A1 (fr) 2004-12-20
YU49899A (sh) 2002-09-19
BG103725A (en) 2000-07-31
AP9801218A0 (en) 1998-06-30
PA8449601A1 (es) 2000-05-24
EP0971894A1 (en) 2000-01-19
HUP0001243A2 (hu) 2000-09-28
US6380218B1 (en) 2002-04-30
EA003528B1 (ru) 2003-06-26
TR199902432T2 (xx) 2000-01-21
NO314182B1 (no) 2003-02-10
DZ2457A1 (fr) 2004-11-08
AP1388A (en) 2005-04-14
AR012574A1 (es) 2000-11-08
CA2285548A1 (en) 1998-10-15
HUP0001243A3 (en) 2000-10-30
ID22781A (id) 1999-12-09
BG64356B1 (bg) 2004-11-30
JP2000510481A (ja) 2000-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA67737C2 (uk) Похідні нікотинаміду
CN102333757B (zh) N-酰基邻氨基苯甲酸衍生物或其盐
DE60315886T2 (de) Substituierte pyrazin- oder pyridin-derivate als glukokinase-aktivatoren
ES2383239T3 (es) Compuestos de ácidos policíclicos útiles como antagonistas de CRTH2 y como agentes antialérgicos
DE69433594T2 (de) Trisubstituierte phenyl-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als phosphodiesterase (typ iv) hemmstoffe
TWI281917B (en) Substituted-cycloalkyl and oxygenated-cycloalkyl glucokinase activators
CN102884047B (zh) 2-吡啶酮化合物
PH12015500209B1 (en) Partially saturated nitrogen-containing heterocyclic compound
JP5015586B2 (ja) Ｅｐ４受容体アンタゴニスト
AU2006310475A1 (en) Tricyclo substituted amides
EP3063143A1 (en) Aminoheteroaryl benzamides as kinase inhibitors
JP3465825B2 (ja) Ｐｄｅ▲ｉｖ▼阻害剤としてのトリアリールエタン誘導体
JP3004728B2 (ja) 神経伝達物質放出増強薬としての新規な非環式および環式アミド類
CA2594395A1 (en) Hiv protease inhibitors
UA129065C2 (uk) Аміноарильна похідна сполука, корисна як інгібітор діацилгліцеролацилтрансферази-2, та її використання
CN109661387B (zh) 用于治疗肺纤维化的组合物
RU2799819C1 (ru) Новое аминоарильное производное, пригодное в качестве ингибитора диацилглицеролацилтрансферазы 2, и его применение
HK1176606B (en) 2-pyridone compounds
CZ348999A3 (cs) Deriváty nikotinamidu a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
HK1171226A1 (en) Azaindole glucokinase activators
HK1171226B (en) Azaindole glucokinase activators