UA63937C2 - Кристалічна модифікація 2-аміно-4-(4-фторбензиламіно)-1- етоксикарбоніламінобензолу (варіанти), спосіб її одержання та фармацевтична композиція - Google Patents
Кристалічна модифікація 2-аміно-4-(4-фторбензиламіно)-1- етоксикарбоніламінобензолу (варіанти), спосіб її одержання та фармацевтична композиція Download PDFInfo
- Publication number
- UA63937C2 UA63937C2 UA99084740A UA99084740A UA63937C2 UA 63937 C2 UA63937 C2 UA 63937C2 UA 99084740 A UA99084740 A UA 99084740A UA 99084740 A UA99084740 A UA 99084740A UA 63937 C2 UA63937 C2 UA 63937C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- fluorobenzylamino
- amino
- modification
- differs
- ethoxycarbonylaminobenzene
- Prior art date
Links
- 230000004048 modification Effects 0.000 title claims abstract description 76
- 238000012986 modification Methods 0.000 title claims abstract description 76
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- IIWRHAXIPLGNJO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,3-diamino-4-[(4-fluorophenyl)methylamino]benzoate Chemical compound NC1=C(N)C(C(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 IIWRHAXIPLGNJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 22
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 10
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 5
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 claims description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PCOBBVZJEWWZFR-UHFFFAOYSA-N ezogabine Chemical compound C1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 PCOBBVZJEWWZFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- 230000011514 reflex Effects 0.000 claims 4
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 claims 3
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 229910052949 galena Inorganic materials 0.000 description 2
- XCAUINMIESBTBL-UHFFFAOYSA-N lead(ii) sulfide Chemical compound [Pb]=S XCAUINMIESBTBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- -1 2-amino-4-(4-fluorobenzylamino)-1-ethoxycarbonylaminobenzene compound Chemical class 0.000 description 1
- 206010062717 Increased upper airway secretion Diseases 0.000 description 1
- 229910003986 SicO Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 208000026435 phlegm Diseases 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Винахід стосується нових модифікацій сполуки 2-аміно-4-(4-фторбензиламіно)-1-етоксикарбоніламінобензолу формули (І), способу їх приготування та їх використання у фармацевтичних композиціях. (I)
Description
Опис винаходу
Винахід стосується нових модифікацій сполуки 2-аміно-4-(4-фторбензиламіно)-1-етоксикарбоніламінобензолу 2 Формули
МИ о
А т
МИ о й Мі» ' то способу їх приготування та їх використання у фармацевтичних композиціях. Сполуку Формули І! та її приготування описано у патенті ОЕ 4200259.
Ця сполука має протисудомну, жарознижувальну та анальгетичну дію і, таким чином, може застосовуватися у фармацевтичних композиціях. 75 При кристалізації сполуки Формули | часом одержують дуже різні за розмірами та формою кристалів змішані продукти. Суміші модифікацій кристалів являють собою велику проблему для фармацевтичних композицій.
Особливо негативно у лікарських формах з високим вмістом активної речовини фізична неоднорідність впливає на дотримання постійних галенових умов приготування.
Крім того, спостерігаються значні коливання стабільності/чистоти та однорідності готового продукту, Через які не задовольняються вимоги до фармацевтичної якості активної речовини.
Таким чином, великий інтерес викликає приготування сполуки Формули І в однорідній кристалічній формі.
В основі винаходу лежить задача приготувати сполуку Формули | в однорідній кристалічній формі, що відповідає фармацевтичним вимогам.
Несподівано було виявлено, що сполука Формули | може бути приготовлена у З різних модифікаціях чистих сч кристалів. При цьому підготовляють фізично однорідні сполуки Формули | для приготування фармацевтичних готових продуктів. о
З модифікації, які отримали позначення А, В та С, виявляють різні фізико-хімічні властивості.
Для ідентифікації цих трьох модифікацій сполуки Формули І для кожної доводилося робити характерні рентгенівські дифрактограми. їм
Крім того, модифікації відрізняються за ЮЗС-кривою (кривою диференційної скануючої калориметрії), частково - своїми інфрачервоними спектрами, а також своїми специфічними формами кристалів. со
Рентгенівську дифрактограму згідно з Фігурою | отримували за допомогою дифрактометра порошку з Фу
СиКо-випромінюванням.
Дані ОБС-кривої згідно з Фіг.2 стосуються швидкості нагрівання 10ОК/хв (градусів Кельвіна за хвилину). ме)
Наведені температурні дані вказують на максимальну інтенсивність для кожної модифікації. «о
Зображення інфрачервоних спектрів були отримані (Фіг.За, Б, с) з використанням КВг-пресованих форм.
Модифікація А характеризується:
Рентгенівською дифрактограмою, у якій спостерігаються рефлекси, що не збігаються з рефлексами жодної з двох інших модифікацій, зокрема, при 6.977259 (12.67 Аг2),18.0272 9 (4.92А2) та 19.94729 (4.45Аг), « ендотермічним А-В-перетворенням приблизно на 97"С (максимум) нижче розплавлення модифікації В при шщ с приблизно 1427С на ОЗС-кривій, й інфрачервоним спектром, який відрізняється від спектрів обох інших модифікацій інтенсивними діапазонами ,» коливань при 3421см"" (у М-Н), 3376см" (у М-Н), 1703см" (у СО) та 886см" (у С-Н), а також переважно майже ізометричними, до короткостовпчастих, кристалами. Модифікація В характеризується:
Рентгенівською дифрактограмою, у якій спостерігаються рефлекси, що не збігаються з рефлексами жодної з (о) двох інших модифікацій, зокрема, при 15.00729 (5.90 Аг),19.2972 9 (4.60 Аг) та 19.58729 (4.53 Аг), с відсутністю термічних ефектів нижче точки плавлення при приблизно 1427 у ОЗС-кривій та переважно видовженими таблитчастими, до стовпчастих, кристалами. Модифікація С характеризується: се) Рентгенівською дифрактограмою, у якій спостерігаються рефлекси, що не збігаються з рефлексами жодної з сю 50 двох інших модифікацій, зокрема, при 9.707259 (9.11Аг) та 21.74 759 (4.09Аз), двома зв'язаними з фазовим переходом у модифікації В ендотермічними ефектами між приблизно 130" та "м плавленням модифікації В при приблизно 1427С у О5С-кривій та переважно таблитчастими кристалами.
Приготування З модифікацій сполуки | може відбуватися описаним нижче способом, коли особливе значення має дотримання умов.
ГФ! Модифікації приготовляють або з сирого продукту сполуки Формули І або шляхом перетворення модифікацій. о Приготування модифікації А:
Модифікацію А приготовляють з модифікацій В та С шляхом перемішування у розчиннику. бо Кристалізація модифікації А відбувається в оптимальному варіанті при перемішуванні пересиченого розчину сполуки І у протонних/диполярних апротонних або неполярних розчинниках.
Як протонні розчинники застосовують нижчі спирти, такі, як етанол, 2-пропанол, п-бутанол, як диполярні апротонні розчинники - ацетонітрил або ацетон, а як неполярний розчинник - толуол.
В оптимальному варіанті кристалізацію здійснюють у присутності нижчих спиртів. 65 Кристалізація з розчину відбувається у діапазоні температур від -207"С до 1107С. Зокрема, у таких розчинниках, як п-бутанол, кристалізація чистої модифікації А відбувається при температурі до 11070. В оптимальному варіанті чисту модифікацію А одержують шляхом кристалізації у діапазоні температур від 207С до
Приготування модифікації В:
Кристалізацію модифікації В здійснюють з насиченого розчину сполуки І при поступовому охолодженні.
Розчинник застосовують протонний, такий, як вода, або апротонний, такий, як толуол.
В оптимальному варіанті кристалізацію здійснюють у присутності толуолу.
Кристалізація з розчину відбувається у діапазоні температур від 507С до 1107С, в оптимальному варіанті - від 807С до 10070. 70 Модифікацію В також одержують через термічне перетворення фази, в оптимальному варіанті - з модифікації
А при температурі понад 807.
Приготування модифікації С:
Модифікацію С кристалізують з насиченого розчину сполуки І у протонному розчиннику, такому, як етанол та 2-пропанол, або апротонному розчиннику, такому, як толуол, при поступовому охолодженні при температурі від 75 З0"С до 80"С.
В оптимальному варіанті кристалізація з розчину відбувається при температурі від 50"С до 707С.
Кожну з цих модифікацій сполуки | переробляють у галенові форми, які відповідають фармацевтичним вимогам.
Даний винахід також стосується використання модифікацій А, В та С сполуки | для приготування фармацевтичних композицій. Вони являють собою особливо ефективні протиепілептичні та нейропротективні засоби.
Як правило, фармацевтичні композиції в окремій дозі містять від 1Омг до 200Омг принаймні однієї модифікації сполуки І. Серед лікарських форм перевагу віддають таблеткам.
Модифікації сполуки Формули | зазвичай переробляють у фармацевтичні композиції з використанням сч відповідних носіїв та/або допоміжних речовин.
Найкращі властивості має модифікація А сполуки І для галенової обробки і)
Кристалічна культура зберігає стійкість до приблизно 80"С. Навіть після тривалого зберігання при температурі до 60"С та відносній вологості до 7095 не спостерігається змін у кристалічній решітці.
Модифікація А при контакті з розчинниками, наприклад, з водою, етанолом, М зо ацетоном або толуолом не зазнає змін у кристалічній решітці.
Майже ізометрична, до короткостовпчастої, кристалічна форма зумовлює сприятливу для галенової обробки о зернисту структуру речовини. б
Модифікації В та С також застосовують для спеціальних лікарських форм, таких, як капсули та сухі ампули.
Так, наприклад, утворення дрібнозернистих, а отже, й швидкорозчинних кристалів, яке спостерігається. у о модифікації С, є особливо сприятливим для приготування сухих ампул. «о
Способи приготування окремих модифікацій докладніше висвітлено за допомогою прикладів:
Приклад І Модифікація А
У 16-літровому апараті для розчинення 2,34кг сполуки | та 0,16бкг активованого вугілля розчиняють у 7,0л етанолу при перемішуванні з нагріванням. Розчин ще гарячим фільтрують через напірний фільтр при « перемішуванні у 32-літровій посудині для кристалізації з О,бл етанолу таким чином, щоб у посудині для з с кристалізації підтримувалася температура «45"С. Потім відфільтровують з 0,75л гарячого етанолу з апарату для розчинення через напірний фільтр у посудину для кристалізації, і суспензію поступово охолоджують. Після ;» цього ще 0,5 години перемішують при 57С-127С і відсмоктують в інертних умовах. Продукт тричі промивають охолодженим етанолом, щоразу у кількості 1,2л. Відразу після цього кристалізат у вакуумній сушильній шафі при 45. 9070-5572 висушують до стабільної маси. Одержують 2,04кг (8790 від теоретичної кількості) чистої модифікації А.
Ге» Приклад 2 Модифікація А 2г модифікації С при кімнатній температурі перемішують у бмл етанолу протягом 2 днів. Одержують о модифікацію А за кількістю.
Ге) Приклад З Модифікація А
Ббг модифікації В або С при кімнатній температурі перемішують у 5Омл толуолу протягом 2 днів. Одержують о модифікацію А за кількістю. "М Приклад 4 Модифікація А
Зг модифікації В при кімнатній температурі перемішують у 1,5мл ацетону протягом 2 днів. Одержують модифікацію А за кількістю.
Приклад 5 Модифікація А 10г сполуки | розчиняють у бмл п-бутанолу при нагріванні. Розчин при 10570-1107С7 залишають
Ф) кристалізуватися, охолоджують до 20"С і кристали після відсмоктування промивають п-бутанолом. Одержують ка модифікацію А за кількістю.
Приклад 6 Модифікація В во 10г сполуки | швидко нагрівають з 20мл толуолу до стану флегми й розчиняють. Розчин при 9070-1007 залишають кристалізуватися, відсмоктують і промивають 5мл толуолу. Після висушування одержують 9,8г (9890 від теоретичної кількості) голчатих кристалів.
Приклад 7 Модифікація В 10г речовини модифікації А 8 годин тримають при 1007С у сушильній шафі. Одержують модифікацію В за 65 кількістю.
Приклад 8 Модифікація С
У 32-літровому апараті для розчинення З,Окг сполуки | розчиняють після додавання 0,2кг активованого вугілля у 19,бл ізопропанолу при перемішуванні з нагріванням.
Розчин гарячим фільтрують через напірний фільтр у 32-літрову посудину для кристалізації таким чином, щоб температура у посудині для кристалізації трималася на рівні 60-657С.
Відразу після цього за допомогою 2,5 л гарячого ізопропанолу (близько 70"С) з апарату для розчинення через напірний фільтр відфільтровують у посудину для кристалізації.
Після початку кристалізації знову перемішують при 60"Сб-65"С.
Утворену суспензію поступово охолоджують, знову перемішують при 570-127 і відсмоктують в інертних умовах.
Кристалізат тричі промивають 2,5л охолодженого ізопропанолу.
70 Відразу після цього кристалізат при 50"С-557С у вакуумі висушують до стабільної маси.
Одержують 2,64кг (8890 від теоретичної кількості) активної речовини модифікації С.
Claims (18)
1. Кристалічна модифікація 2-аміно-4-(4-фторбензиламіно)-1-етоксикарбоніламінобензолу формули - МН о ул-- МН о Е МН 2 у формі А, яка характеризується рентгенівською рефрактограмою, на якій спостерігаються рефлекси, що не співпадають з рефлексами двох інших модифікацій, зокрема при 6,977 26(12,67А), 18,027 26(4,92А) та 19,94" 26(4,45А) Ге!
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що вона призначена для приготування фармацевтичних композицій (5) з спазмолітичним, жарознижувальним та болезаспокійливим ефектами.
3. Кристалічна модифікація 2-аміно-4-(4-фторбензиламіно)-1-етоксикарбоніламінобензолу формули І у формі В, яка характеризується рентгенівською рефрактограмою, на якій спостерігаються рефлекси, що не співпадають з рефлексами двох інших модифікацій, зокрема при 15,00" 26(5,90А), 19,29" 26(4,60А) са 19,58" 29(4,53А). -
4. Сполука за п. 3, яка відрізняється тим, що вона призначена для приготування фармацевтичних композицій со з спазмолітичним, жарознижувальним та болезаспокійливим ефектами.
5. Кристалічна модифікація 2-аміно-4-(4-фторбензиламіно)-1-етоксикарбоніламінобензолу формули І у формі Ф) С, яка характеризується рентгенівською рефрактограмою, на якій спостерігаються рефлекси, що не співпадають со з рефлексами двох інших модифікацій, зокрема при 9,70" 296(9,11А) та 21,74" 26(4,09А). Зо
6. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що вона призначена для приготування фармацевтичних композицій ре) з спазмолітичним, жарознижувальним та болезаспокійливим ефектами.
7. Спосіб одержання кристалічної модифікації А 2-аміно-4-(4-фторбензиламіно)-1-етоксикарбоніламінобензолу, який відрізняється тим, що чисту кристалічну « форму виділяють кристалізацією з пересиченого розчину сполуки формули | у протонному, біполярному апротонному або неполярному розчинниках. в)
с
8. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що кристалізацію з розчину проводять при температурах від -20 7 "» до 110 С, в оптимальному варіанті - від 20 "С до 50 70.
"
9. Спосіб за пп. 7-8, який відрізняється тим, що як протонні розчинники використовують нижчі спирти, такі як етанол, 2-пропанол або п-бутанол, як біполярні апротонні розчинники - ацетонітрил або ацетон, а як неполярний розчинник - толуол. ме)
10. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що як розчинники використовують нижчі спирти. со
11. Спосіб одержання кристалічної модифікації А 2-аміно-4-(4-фторбензиламіно)-1-етоксикарбоніламінобензолу, який відрізняється тим, що речовину модифікації ісе) В та С обробляють протонним, біполярним апротонним або неполярним розчинником при нижчих температурах, со 20 в оптимальному варіанті при кімнатній температурі.
12. Спосіб одержання кристалічної модифікації в "м 2-аміно-4-(4-фторбензиламіно)-1-етоксикарбоніламінобензолу, який відрізняється тим, що чисту кристалічну форму виділяють кристалізацією з насиченого розчину сполуки формули І у протонних або неполярних розчинниках при температурі вище 80 70. 29
13. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що як протонний розчинник використовують воду, а як Ге) неполярний розчинник - толуол.
14. Спосіб одержання кристалічної модифікації в о 2-аміно-4-(4-фторбензиламіно)-1-етоксикарбоніламінобензолу, який відрізняється тим, що її одержують шляхом фазового перетворення, найбільш прийнятне з модифікації А при температурі вище 80 С. бо
15. Спосіб одержання кристалічної модифікації ІФ; 2-аміно-4-(4-фторбензиламіно)-1-етоксикарбоніламінобензолу, який відрізняється тим, що чисту кристалічну форму виділяють кристалізацією з насиченого розчину сполуки формули І у протонних або неполярних розчинниках, в оптимальному варіанті при температурі від 50 "С до 70 76.
16. Спосіб за п. 15, який відрізняється тим, що як протонні розчинники використовують етанол та 2-пропанол бо або п-бутанол, а як неполярний розчинник - толуол.
17. Спосіб за п. 15, який відрізняється тим, що кристалізацію з розчину проводять при температурах від 60
"Сб до 7076.
18. Фармацевтична композиція, що містить активну речовину та фармацевтично придатні носії та/або добавки, який відрізняється тим, що як активну речовину вона містить ефективну кількість кристалічної модифікації А, В або С 2-аміно-4-(4-фторбензиламіно)-1-етоксикарбоніламінобензолу формули |. с (8) ча со (22) со (Се) ші с ;» (22) (95) се) о 50 що Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19701694A DE19701694A1 (de) | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Neue Modifikationen des 2-Amino-4-(4-fluorbenzylamino)-l-ethoxycarbonyl-aminobenzen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
| PCT/EP1998/000086 WO1998031663A1 (de) | 1997-01-20 | 1998-01-09 | Neue modifikationen des 2-amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxycarbonyl-aminobenzen sowie verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA63937C2 true UA63937C2 (uk) | 2004-02-16 |
Family
ID=7817756
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99084740A UA63937C2 (uk) | 1997-01-20 | 1998-09-01 | Кристалічна модифікація 2-аміно-4-(4-фторбензиламіно)-1- етоксикарбоніламінобензолу (варіанти), спосіб її одержання та фармацевтична композиція |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5914425A (uk) |
| EP (1) | EP0956281B1 (uk) |
| JP (1) | JP4138886B2 (uk) |
| CN (1) | CN1125812C (uk) |
| AR (1) | AR015349A1 (uk) |
| AT (1) | ATE222235T1 (uk) |
| AU (1) | AU730776B2 (uk) |
| BG (1) | BG63893B1 (uk) |
| BR (1) | BR9806784A (uk) |
| CA (3) | CA2632585C (uk) |
| CZ (1) | CZ301778B6 (uk) |
| DE (2) | DE19701694A1 (uk) |
| DK (1) | DK0956281T3 (uk) |
| EG (1) | EG21239A (uk) |
| ES (1) | ES2178152T3 (uk) |
| HU (1) | HU227625B1 (uk) |
| ID (1) | ID22645A (uk) |
| IL (1) | IL130384A (uk) |
| IS (1) | IS2115B (uk) |
| NO (2) | NO311642B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ336205A (uk) |
| PL (1) | PL195956B1 (uk) |
| PT (1) | PT956281E (uk) |
| RU (1) | RU2186765C2 (uk) |
| SK (1) | SK285303B6 (uk) |
| TR (1) | TR199901674T2 (uk) |
| TW (1) | TW531527B (uk) |
| UA (1) | UA63937C2 (uk) |
| WO (1) | WO1998031663A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA98319B (uk) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6348486B1 (en) | 2000-10-17 | 2002-02-19 | American Home Products Corporation | Methods for modulating bladder function |
| US6589986B2 (en) | 2000-12-20 | 2003-07-08 | Wyeth | Methods of treating anxiety disorders |
| AU2002338333A1 (en) * | 2001-04-04 | 2002-10-21 | Wyeth | Methods for treating hyperactive gastric motility |
| US7799832B2 (en) * | 2003-10-23 | 2010-09-21 | Valeant Pharmaceuticals North America | Combinations of retigabine and sodium channel inhibitors or sodium channel-influencing active compounds for treating pains |
| US7960436B2 (en) * | 2006-06-05 | 2011-06-14 | Valeant Pharmaceuticals International | Substituted arylamino-1,2,3,4-tetrahydro naphthalenes and-2,3-dihydro-1H-indenes as potassium channel modulators |
| US20080045534A1 (en) * | 2006-08-18 | 2008-02-21 | Valeant Pharmaceuticals North America | Derivatives of 1,3-diamino benzene as potassium channel modulators |
| RU2009110172A (ru) * | 2006-08-23 | 2010-09-27 | Валеант Фармасьютикалс Интернэшнл (Us) | Производные 4-(n-азациклоалкил)анилидов в качестве модуляторов калиевых каналов |
| US8993593B2 (en) * | 2006-08-23 | 2015-03-31 | Valeant Pharmaceuticals International | N-(4-(6-fluoro-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2,6-dimethylphenyl)-3,3-dimethylbutanamide as potassium channel modulators |
| US8722929B2 (en) * | 2006-10-10 | 2014-05-13 | Valeant Pharmaceuticals International | N-[2-amino-4-(phenylmethoxy)phenyl] amides and related compounds as potassium channel modulators |
| KR20090083479A (ko) * | 2006-11-28 | 2009-08-03 | 밸리언트 파마슈티컬즈 인터내셔널 | 칼륨 채널 조절제로서의 1,4 디아미노 이환 레티가빈 유사체 |
| US8367684B2 (en) * | 2007-06-13 | 2013-02-05 | Valeant Pharmaceuticals International | Derivatives of 4-(N-azacycloalkyl) anilides as potassium channel modulators |
| US8563566B2 (en) | 2007-08-01 | 2013-10-22 | Valeant Pharmaceuticals International | Naphthyridine derivatives as potassium channel modulators |
| US7786146B2 (en) * | 2007-08-13 | 2010-08-31 | Valeant Pharmaceuticals International | Derivatives of 5-amino-4,6-disubstituted indole and 5-amino-4,6-disubstituted indoline as potassium channel modulators |
| EP2318001A4 (en) * | 2008-07-18 | 2013-02-20 | Valeant Pharmaceuticals Int | FORMULATION WITH MODIFIED RELEASE AND USE METHOD |
| US20100323015A1 (en) * | 2008-07-18 | 2010-12-23 | Biljana Nadjsombati | Modified release formulation and methods of use |
| US20100323016A1 (en) * | 2008-07-18 | 2010-12-23 | Biljana Nadjsombati | Modified release formulation and methods of use |
| DE102009013611A1 (de) | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Ratiopharm Gmbh | Festes Retigabin in nicht-kristalliner Form |
| DE102009013613A1 (de) | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Ratiopharm Gmbh | Trockenverarbeitung von Retigabin |
| DE102009013612A1 (de) | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Ratiopharm Gmbh | Retigabin-Tabletten, bevorzugt mit modifizierter Freisetzung |
| WO2011039369A2 (en) | 2009-10-02 | 2011-04-07 | Medichem S.A. | Amorphous forms of a 2-amino-4-(4-fluorobenzylamino)phenylcarbamate derivative |
| EA201290659A1 (ru) | 2010-01-20 | 2013-05-30 | Глэксо Груп Лимитед | Новая композиция ретигабина |
| US20130131164A1 (en) * | 2010-02-19 | 2013-05-23 | Medichem, S.A. | Stabilized phenylcarbamate derivative in solid state |
| CN202095728U (zh) | 2010-10-29 | 2012-01-04 | 假日集团控股有限公司 | 行李箱把手 |
| CN102464233A (zh) * | 2010-11-18 | 2012-05-23 | 江苏邦威机械制造有限公司 | 一种卧式差速缠丝机用应力发生装置 |
| JP2014510714A (ja) | 2011-01-18 | 2014-05-01 | グラクソ グループ リミテッド | レチガビンの製造方法 |
| CN102241608A (zh) * | 2011-05-12 | 2011-11-16 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 瑞替加滨化合物及其组合物 |
| WO2013008250A2 (en) * | 2011-07-01 | 2013-01-17 | Dr.Reddys Laboratories Limited. | Crystalline form of retigabine and processes for mixture of retigabine crystalline modifications |
| WO2013011518A1 (en) | 2011-07-21 | 2013-01-24 | Arch Pharmalabs Limited | Process for the preparation of retigabine of the formula i and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| USD696019S1 (en) | 2011-10-21 | 2013-12-24 | Travelpro International Inc. | Handle for luggage |
| CN102531966B (zh) * | 2011-12-23 | 2013-07-24 | 山东创新药物研发有限公司 | 瑞替加滨的晶型d及其制备方法 |
| WO2013114379A1 (en) * | 2012-01-30 | 2013-08-08 | Symed Labs Limited | Novel polymorphs of n-[2-amino-4-(4-fluorobenzylamino)-phenyl] carbamic acid ethyl ester and processes thereof |
| CN103373941B (zh) * | 2012-04-11 | 2016-08-17 | 浙江九洲药物科技有限公司 | 瑞替加滨及其中间体的制备方法 |
| WO2013179298A2 (en) * | 2012-04-23 | 2013-12-05 | Cadila Healthcare Limited | A process for preparation of phenyl carbamate derivative and polymorphic forms thereof |
| WO2014023270A1 (en) | 2012-08-09 | 2014-02-13 | Zentiva, K.S. | Salts or co-crystals of ethyl n-[2-amino-4-[(4-fluorophenyl)methylamino]-phenyl]carbamate |
| CN102964273B (zh) * | 2012-12-06 | 2014-04-02 | 北京英科博雅科技有限公司 | 瑞替加滨的新晶型f及其制备方法 |
| USD773819S1 (en) | 2015-05-27 | 2016-12-13 | Travelpro Products, Inc. | Handle for luggage |
| TWI886158B (zh) | 2019-10-10 | 2025-06-11 | 加拿大商再諾製藥公司 | 選擇性鉀通道調節劑之固態晶型 |
| CR20220250A (es) | 2019-11-08 | 2022-08-19 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Métodos para el tratamiento de trastornos depresivos |
| CN116847843A (zh) | 2021-02-09 | 2023-10-03 | 泽农医药公司 | 用于治疗快感缺乏的电压门控的钾通道开放剂 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3917113A1 (de) * | 1989-05-26 | 1990-11-29 | Schwarzkopf Gmbh Hans | Verfahren zur selektiven herstellung von n(pfeil hoch)4(pfeil hoch)-substituierten 1,4-diamino-2-nitrobenzolen |
| GB8921792D0 (en) * | 1989-09-27 | 1989-11-08 | May & Baker Ltd | New compositions of matter |
| DE4200259A1 (de) * | 1992-01-08 | 1993-07-15 | Asta Medica Ag | Neue 1,2,4-triaminobenzol-derivate und verfahren zu deren herstellung |
-
1997
- 1997-01-20 DE DE19701694A patent/DE19701694A1/de not_active Ceased
-
1998
- 1998-01-09 CZ CZ0250899A patent/CZ301778B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-01-09 EP EP98904048A patent/EP0956281B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-09 IL IL13038498A patent/IL130384A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-01-09 ES ES98904048T patent/ES2178152T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-09 RU RU99118590/04A patent/RU2186765C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-01-09 BR BR9806784-2A patent/BR9806784A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-01-09 WO PCT/EP1998/000086 patent/WO1998031663A1/de not_active Ceased
- 1998-01-09 AU AU62081/98A patent/AU730776B2/en not_active Ceased
- 1998-01-09 NZ NZ336205A patent/NZ336205A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-01-09 CA CA2632585A patent/CA2632585C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-09 PL PL98335647A patent/PL195956B1/pl unknown
- 1998-01-09 SK SK956-99A patent/SK285303B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-01-09 US US09/004,926 patent/US5914425A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-09 ID IDW990520A patent/ID22645A/id unknown
- 1998-01-09 JP JP53362698A patent/JP4138886B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-09 AT AT98904048T patent/ATE222235T1/de active
- 1998-01-09 CA CA2634811A patent/CA2634811C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-09 PT PT98904048T patent/PT956281E/pt unknown
- 1998-01-09 CN CN98801733A patent/CN1125812C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-09 CA CA002278201A patent/CA2278201C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-09 DE DE59805186T patent/DE59805186D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-09 HU HU0000944A patent/HU227625B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1998-01-09 DK DK98904048T patent/DK0956281T3/da active
- 1998-01-09 TR TR1999/01674T patent/TR199901674T2/xx unknown
- 1998-01-10 EG EG3098A patent/EG21239A/xx active
- 1998-01-15 TW TW087100485A patent/TW531527B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-01-15 ZA ZA9800319A patent/ZA98319B/xx unknown
- 1998-01-20 AR ARP980100249A patent/AR015349A1/es active IP Right Grant
- 1998-09-01 UA UA99084740A patent/UA63937C2/uk unknown
- 1998-10-29 US US09/181,671 patent/US6538151B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-06-29 IS IS5098A patent/IS2115B/is unknown
- 1999-07-13 NO NO19993452A patent/NO311642B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-08-10 BG BG103657A patent/BG63893B1/bg unknown
-
2011
- 2011-09-16 NO NO2011017C patent/NO2011017I2/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA63937C2 (uk) | Кристалічна модифікація 2-аміно-4-(4-фторбензиламіно)-1- етоксикарбоніламінобензолу (варіанти), спосіб її одержання та фармацевтична композиція | |
| AU2011213431B2 (en) | Polymorphs of dasatinib, preparation methods and pharmaceutical compositions thereof | |
| KR100207802B1 (ko) | N-[4-(5-시클로펜틸옥시카르보닐)아미노-1-메틸인돌-3-일-메틸]-3-메톡시벤조일]-2-메틸벤젠설폰아미드 화합물 및 이것의 제조 방법 | |
| US8796451B2 (en) | Crystalline pharmaceutical | |
| EP1919893A2 (en) | Polymorphic forms of imatinib mesylate and processes for their preparation as well as of amorphous imatinib mesylate and form alpha | |
| KR20250113526A (ko) | 결정질 형태, 및 결정질 형태의 화합물을 제조하는 방법 | |
| US9487546B2 (en) | Solid forms of tenofovir | |
| EA004950B1 (ru) | Аморфная модификация торасемида | |
| CN118666779A (zh) | 一种氢溴酸伏硫西汀α晶型的制备方法 | |
| CN113336741B (zh) | 雷贝拉唑钠无水物晶型及其制备方法 | |
| KR20210081367A (ko) | 티로신 키나아제 억제제의 말레에이트의 결정 형태 및 이의 제조 방법 | |
| JPH06192228A (ja) | 結晶性（ｒ）−（−）−２−シクロヘプチル−ｎ−メチルスルフオニル−［４−（２−キノリニルメトキシ）−フエニル］−アセトアミド | |
| EP1051398A1 (en) | Thermodynamically stable form of (r)-3- (4-fluorophenyl) sulphonyl]amino] -1,2,3,4- tetrahydro -9h-carbazole -9-propanoic acid (ramatroban) | |
| US7667042B2 (en) | Stable polymorphic forms of an anticonvulsant | |
| JP2707012B2 (ja) | Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−３，３−ジフェニルプロピルアミン塩酸塩の結晶多形およびその製造方法 | |
| NZ521183A (en) | Crystalline form of lopinavir | |
| JPH0476721B2 (uk) | ||
| EP3960742A1 (en) | Crystals of alkynyl-containing compound, salt and solvate thereof, preparation method, and applications | |
| CN102260242B (zh) | 甲磺酸伊马替尼多晶型物及其药用组合物 | |
| WO2021161347A1 (en) | Novel salts of nilotinib and polymorphic forms thereof | |
| RU2021123182A (ru) | Кристаллические формы (s)-2-(7-циано-1h-бензимидазол-1-ил)-n-{ 1-[4-(1-циано-1-метилэтил)фенил]этил} ацетамида | |
| US20100113831A1 (en) | Highly Pure Crystalline Benzphetamine Hydrochloride and Processes for Preparing | |
| HK1024230B (en) | Novel modifications to 2-amino-4-(4-fluorobenzylamino)-1-ethoxycai and processes for preparing said compound |