UA61109C2 - Стійка інсулінова лікарська форма та спосіб її одержання (варіанти) - Google Patents
Стійка інсулінова лікарська форма та спосіб її одержання (варіанти) Download PDFInfo
- Publication number
- UA61109C2 UA61109C2 UA99126744A UA99126744A UA61109C2 UA 61109 C2 UA61109 C2 UA 61109C2 UA 99126744 A UA99126744 A UA 99126744A UA 99126744 A UA99126744 A UA 99126744A UA 61109 C2 UA61109 C2 UA 61109C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- insulin
- dosage form
- buffer
- form according
- human insulin
- Prior art date
Links
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 163
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 40
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 title claims description 55
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 title claims description 55
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 title claims description 54
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims abstract description 31
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims abstract description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 9
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 161
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 claims description 31
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 claims description 31
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 claims description 29
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 claims description 28
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 27
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 25
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 25
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 25
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 claims description 15
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 claims description 9
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 7
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 abstract description 24
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 abstract description 11
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 9
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- -1 for example Substances 0.000 description 7
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 7
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 230000000930 thermomechanical effect Effects 0.000 description 7
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 6
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 6
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 6
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical class [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N caninsulin Chemical compound [Zn].C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC3N=CN=C3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1C=NC=N1 LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical class [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 2
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 2
- 239000004246 zinc acetate Chemical class 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical class Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Chemical class 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- BHHYHSUAOQUXJK-UHFFFAOYSA-L zinc fluoride Chemical class F[Zn]F BHHYHSUAOQUXJK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical class I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WADQOGCINABPRT-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-methylphenol Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1Cl WADQOGCINABPRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022079 Injection site irritation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
- 150000003752 zinc compounds Chemical class 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical class [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Chemical class 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
- PIZRSXUKCDVTGU-UHFFFAOYSA-N zinc;phenol Chemical compound [Zn+2].OC1=CC=CC=C1 PIZRSXUKCDVTGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Цей винахід розкриває лікарську форму мономерного аналогу інсуліну, стабілізовану проти агрегування, де буфером є тріс-буфер або аргінін. Стійкі лікарські форми за цим винаходом є придатними для лікування діабету і особливо вигідними у схемах лікування, які потребують тривалої хімічної та фізичної стійкості, наприклад, у системах безперервного вливання.
Description
Опис винаходу
Цей винахід має відношення до галузі медицини людини, зокрема, до лікування діабету та гіперглікемії 2 шляхом введення мономерних аналогів інсуліну. Зокрема, цей винахід має відношення до лікарських форм мономерних аналогів інсуліну, які демонструють чудову довгострокову фізичну стійкість у разі піддання впливу високого рівня підведеної механічної енергії та високої температури.
Стійкі лікарські форми терапевтичних лікувальних засобів є особливо необхідними для використання у пристроях для доставки препаратів, які піддають згадані лікувальні засоби впливу підвищених температур 70 та/або механічного напруження. Наприклад, стійкі інсулінові лікарські форми є необхідними для використання у системах безперервного вливання та ін'єкторних пристроях для доставки препарату. Сучасні лікарські форми демонструють лише обмежену стійкість у пристроях для доставки лікарських препаратів згаданого типу.
У системах для безперервного вливання рідина, до складу якої входить терапевтичний засіб, накачується з поємника, як правило, до підшкірного, інтравенозного або внутрішньоочеревинного депо. Згаданий поємник, який 72 повинен періодично дозаправлятись, закріплюється до тіла пацієнта або імплантується у тіло пацієнта. У будь-якому випадку температура тіла та рухи пацієнта плюс турбулентність у трубопроводі та насосі забезпечують згадану лікарську форму відносно великою кількістю термомеханічної енергії. З метою зведення частоти дозаправлення згаданого поємника, а також його розмірів до мінімуму, надзвичайно велику перевагу мають лікарські форми з відносно високою концентрацією терапевтичного лікарського засобу.
У патенті США Мо 4,839,341 (Еїї ПІу апа Сотрапу, 1989), що його було видано на ім'я Мессі (Маззеу) та
Шеліга (ЗПеїїда), обговорюються проблеми, пов'язані з забезпеченням стійких інсулінових лікарських форм для безперервного вливання, і надається докладний огляд стану у цій галузі до приблизно 1984 року. Зараз ці проблеми значно зросли, оскільки на сьогоденному етапі існує потреба у інсулінових лікарських формах, які зберігають стійкість впродовж 1-3 місяців. с
Було розроблено ін'єктори, які допомагають діабетикам відмірювати та вводити точну та контрольовану дозу. (3 інсуліну. У загальних рисах згадані ін'єктори кріпляться до герметичного патрону, який вміщує певну кількість рідкого лікарського засобу. Згаданий патрон споряджено плунжером та механізмом для переміщення згаданого плунжеру у патроні таким чином, що забезпечується впорскування згаданого лікарського засобу. Згадані ін'єктори можуть бути придатними для одно- або багаторазового використання. У ін'єкторах, придатних для о багаторазового використання, користувач може заміняти вичерпаний патрон та зворотно встановлювати гвинт Га») подачі ін'єктора до вихідного положення. У ін'єкторах, призначених для одноразового використання, згаданий патрон постійно закріплено у ін'єкторі, від якого позбавляються після того, як вміст згаданого патрону -- вичерпано. Лікарські форми інсуліну, які використовуються у таких ін'єкторах, піддаються впливу фізичного «-- напруження, і вони, як правило, демонструють обмежену стійкість. 3о З введенням нових мономерних аналогів інсуліну для лікування діабету, виникла необхідність застосування ее, згаданих сполук у схемах лікування, які можуть скомпрометувати стійкість, властиву згаданим лікарським формам. У цій галузі є широко відомими швидкодіючі інсуліни, так звані мономерні аналоги інсуліну, які розкриваються у патенті США Мо 5,514,646, що його було видано 7 травня 1996 року на ім'я Чанса (СНапсе); « роботі Бремза (Вгетзв) та інших, Ргоївіп Епдіпеегіпод, 6:527-533 (1992); публікації патента ЕР Мо 214826 на ім'я - 50 Бренжа (Вгапде) та інших (публікація від 18 березня 1987 року); та роботі Бренжа (Вгапде) та інших, Сигтепі с Оріпіоп іп Зігисіцга! Віоіоду, 1:934-940 (1991). Мономерні аналоги інсуліну абсорбуються набагато швидше,
Із» аніж інсулін, і є ідеально придатними для контролювання рівнів глюкози у крові після прийняття їжі у пацієнтів, які цього потребують. Крім того, згадані мономерні аналоги інсуліну є особливо придатними для введення шляхом безперервного вливання з метою контролювання як вихідного рівня глюкози у крові, так і контролювання Її рівня у крові після прийняття їжі завдяки їхньому швидкому абсорбуванню з місця введення. б На жаль, лікарські форми мономерних аналогів інсуліну мають схильність до агрегування та перетворення на - нестійкі у разі піддання впливу термомеханічної напруги (патент СІЛА Мо 5,474,978, що його" було видано 12 грудня 1995 року на ім'я Бакайса (ВакКауза) та інших). Агрегування може проявлятись навіть у вигляді випадання - до осаду різновидів інсуліну більш високого порядку. Таким чином, агрегування може запобігати відтворюваній о 20 доставці ефективних терапевтичних доз мономерних аналогів інсуліну, Її може також викликати подразнення у місці введення або більш системні імунологічні реакції. Необхідними є лікарські форми аналогів інсуліну, с стабілізовані проти агрегування.
Лікарські форми мономерних аналогів інсуліну для застосування у системах безперервного вливання повинні залишатись розчинними та по суті вільними від ознак агрегування, навіть у разі піддання впливу рухів та 52 температури тіла пацієнта впродовж періодів часу, тривалість яких становить від декількох днів до декількох
ГФ) місяців. Нестійкість стимулюється підвищеними концентраціями білку, які є бажаними для систем безперервного вливання, та термомеханічною напругою, впливу якої згадані лікарські форми піддаються у системах о безперервного вливання. Таким чином, поліпшення фізичної та хімічної стійкості концентрованих лікарських форм аналогів інсуліну є нагальною потребою для забезпечення можливості їхнього успішного використання у 60 системах безперервного вливання. Благотворним є також поліпшення стійкості лікарських форм мономерних аналогів інсуліну для інших варіантів їхнього застосування, окрім безперервного вливання.
Відомими є стабілізовані швидкодіючі лікарські форми мономерних аналогів інсуліну. У патенті США Мо 5,474,978, що його було видано на ім'я Бакайса (ВакКауза) та інших, розкривається та заявляється комплексний аналог людського інсуліну, який включає шість молекул аналогу людського інсуліну (гексамерний комплекс), два бо атоми цинку та як мінімум три молекули фенольного консерванту, причому згадані лікарські форми включають гексамерний комплекс та способи лікування цукрового діабету шляхом введення згаданих лікарських форм.
Бакайса та інші також заявили лікарські форми гексамерного комплексу, який додатково включає ізотонічний агент та фізіологічно прийнятний буфер.
У описі до патенту США Мо 5,474,978 розкривається, що згадані комплекси цинку та мономерних аналогів інсуліну можуть вводитись до складу лікарської форми у присутності "фізіологічно прийнятного буферу". Серед буферів, які згадуються у числі придатних для застосування у лікарських формах, знаходяться фосфат натрію, ацетат натрію, цитрат натрію та трис-буфер. Серед прикладів у патенті США Мо 5,474,978 наведено лише опис лікарських форм, де згаданим буфером є фосфат натрію, і у пунктах формули до цього винаходу заявлено лише 7/0 фосфат натрію (пункт формули винаходу 5). У жодному з прикладів патенту США Мо 5,474,978, зокрема, не розкривається використання трис-буферу у лікарських формах комплексів цинку-мономерних аналогів інсуліну.
Було одержано також лікарські форми мономерних аналогів інсуліну, до складу яких входить протамін для забезпечення, у процесі використання, проміжної тривалості дії. Опис лікарських форм мономерних аналогів інсуліну з протаміном наведено у патенті США Мо 5,461,031. У цій галузі є відомими способи кристалізування /5 Мономерних аналогів інсуліну з основним пептидом протаміном для одержання нейтральних суспензій протаміну. На додаток до цього, можна одержати двофазні суміші, які складаються з розчину мономерного аналогу інсуліну та суспензії мономерного аналогу інсуліну та протаміну. Ці суміші мають оптимальні властивості часової дії згаданого аналогу у поєднанні з основною активністю. Опис сумішей мономерних аналогів інсуліну також наведено у патенті США Мо 5,461,031.
Лікарські форми у вигляді суспензій мономерних аналогів інсуліну та протаміну, та двофазні суміші є придатними для застосування у конструктивних варіантах патронного поємнику. Однак оскільки згадані пристрої потребують частого маніпулювання з боку пацієнта, наслідком є підвищена напруга, впливу якої піддаються згадані препарати. Лікарські форми солі протаміну, зокрема, мають обмежену стійкість у разі піддання впливу термомеханічної напруги. Таким чином, існує необхідність розробки стійких лікарських форм мономерних сч ов аналогів інсуліну та протаміну проміжної тривалості дії, а також лікарських форм у вигляді двофазних сумішей.
Автори винаходу відкрили, що у разі, коли у лікарських формах комплексів мономерних аналогів інсуліну та і) цинку, лікарських формах солі протаміну або двофазних сумішах мономерного аналогу інсуліну застосовуються певні фізіологічне прийнятні буфери, за виключенням фосфату, фізична стабільність згаданих лікарських форм підвищується неочікувано та у значно більшій мірі, аніж у разі застосування фосфатного буферу. Найбільша Ге! зо перевага нашого відкриття полягає у тому, що, на відміну від розчинних лікарських форм комплексів мономерних аналогів інсуліну та цинку з фосфатним буфером, опис яких, наприклад, наведено у патенті США Мо 5,474,978, о які не мають достатньої фізичної стійкості для довгострокового введення за допомогою систем безперервного «- вливання, розчинні лікарські форми, які забезпечуються цим винаходом, мають достатню стійкість для безпечного застосування впродовж тривалих періодів вливання інсуліну. Ми також відкрили, що наслідком --
Зв додання аргініну до лікарських форм солі протаміну мономерних аналогів інсуліну є дуже значне поліпшення як «о хімічної, так і фізичної стійкості лікарських форм.
Відповідним чином, цей винахід надає рідку лікарську форму, до складу якої входить фізіологічно прийнятний буфер, який вибирають з групи, до складу якої входять трис-буфер та аргінін; мономерний аналог інсуліну; цинк; та фенольний консервант. «
Об'єм цього винаходу включає також лікарську форму аналогу інсуліну, до складу якої входять мономерний з с аналог інсуліну; цинк; фенольний консервант; протамін; та буфер, який вибирають з групи, до складу якої входять трис-буфер та аргінін. ;» Цей винахід додатково надає способи застосування згаданих лікарських форм аналогу інсуліну для лікування діабету та гіперглікемії у пацієнта, який цього потребує, які включають введення згаданому пацієнту стійкої лікарської форми за цим винаходом. б Для цілей цього винаходу, які розкрито та заявлено у цьому описі, використано такі терміни, визначення яких наведено далі. - Згаданий термін "вводити" означає введення лікарської форми за цим винаходом до тіла пацієнта, який цього - потребує, для лікування хвороби або стану.
Різні згадані форми дієслова "агрегуватись" означають процес, під час якого окремі молекули або комплекси о об'єднуються з утворенням агрегатів. Агрегат представляє собою полімерну сукупність, яка включає молекули
Ге або комплекси мономерного аналогу інсуліну. Для цілей цього винаходу, гексамер мономерного аналогу інсуліну не є агрегатом, але комплексом. Мономерні аналоги інсуліну та їхні гексамерні комплекси мають схильність до агрегування у разі піддання впливу термомеханічної напруги. Агрегування може набувати масштабів утворення ВИДИМОГО осаду.
Згаданий термін "аргінін' означає амінокислоту та охоплює як О- та І-енантіомери, так і їхні суміші.
Ф) Згаданий термін включає також будь-які їхні фармакологічно прийнятні солі. Аргінін у цій галузі є також ка відомим як 1-аміно-4-гуанідинвалеріанова кислота. Аргінін легко утворює солі, наприклад, хлористоводневу сіль.
Згаданий термін "комплекс" означає сполуку, у якій метал перехідного ряду скоординовано як мінімум з бо одним лігандом. До лігандів належать молекули, які вміщують азот, наприклад, білки, пептиди, амінокислоти та трис-буфер, серед багатьох інших сполук. Мономерний аналог інсуліну може бути лігандом двовалентних іонів цинку.
Згаданий термін "система для безперервного вливання" означає пристрій для безперервного введення рідини пацієнту парентеральним шляхом впродовж тривалого періоду часу або для періодичного введення 65 рідини пацієнту парентеральним шляхом впродовж тривалого періоду часу без утворення нового місця введення кожного разу, коли вводиться згадана рідина. Згадана рідина включає терапевтичний засіб або засоби. Згаданий пристрій включає поємник для зберігання згаданої рідини перед її впорскуванням, насос, катетер або інші трубопроводи для сполучення згаданого поємнику з місцем введення Через насос, та контрольні елементи для регулювання згаданого насосу. Згаданий пристрій конструктивно може призначатись для імплантування, як правило, підшкірно. У такому разі поємник для інсуліну, як правило, пристосовується для черезшкірного дозаправлення. Зрозуміло, що у разі імплантування згаданого пристрою, вміст згаданого поємнику буде мати температуру тіла пацієнта та піддаватись впливу рухів пацієнта.
Термін "ізотонічний агент" означає сполуку, яка є фізіологічне переносною та надає лікарській формі відповідний рівень ізотонічності для запобігання проходженню сумарного потоку води через клітинні мембрани, 7/о які контактують зі згаданою лікарською формою. Сполуки, наприклад, гліцерин, широко застосовуються з цією метою у відомих концентраціях. До інших можливих ізотонічних агентів належать солі, наприклад, хлорид натрію, декстроза та лактоза.
Терміни "мономерний аналог людського інсуліну", "мономерний аналог інсуліну" та "аналог людського інсуліну" є добре відомі у цій галузі і означають, взагалі, швидкодіючі аналоги людського інсуліну, до яких /5 належать: людський інсулін, де Рго у положенні В28 заміщено Авзр, І уз, Ге, Ма! або Аа, та де у положенні 829 знаходиться І уз або його заміщено Рго;
АІаВ26б-людський інсулін де8(828-830) людський інсулін; та де8(827) людський інсулін.
Такі мономерні інсулінові аналоги розкриваються у патенті США Мо 5,514,646, що його було видано 7 травня 1996 року на ім'я Чанса (Спапсе); заявці на патент США Мо 08/255,297, яку було подано на ім'я Чанса (Спапсе) та інших; роботі Бремза (Вгетв) та інших, Ргоїеіп Епдіпеегіпо, 6:527-533 (1992); публікації ЕР Мо 214826 на ім'я Бренжа (Вгапде) та інших (публікація від 18 березня 1987 року); та роботі Бренжа (Вгапде) та інших, сч ов Смитепі Оріпіоп іп Зігосіига! Віоюду, 1:934-940 (1991). Згадані мономерні аналоги інсуліну, які застосовуються у цьому винаході, є відповідним чином структуровані. Відповідно структурований аналог інсуліну і) має три дисульфідні містки: один між положенням 7 А-ланцюгу та положенням 7 В-ланцюгу, другий між положенням 20 А-ланцюгу та положенням 19 В-ланцюгу, та третій між положеннями 6 та 11 А-ланцюгу.
Згаданий термін "фенольний консервант", який застосовано у цьому описі, означає хлоркрезол, т-крезол, Ге! зо фенол або їхні суміші.
Згаданий іменник "стійкість", який застосовано у цьому описі, означає фізичну стійкість лікарських форм о мономерних аналогів інсуліну. Фізична нестійкість лікарської форми білку може спричинюватись агрегуванням «- згаданих білкових молекул з утворенням полімерів більш високого порядку або навіть осадів. "Стійкою" лікарською формою є така форма, де ступінь агрегування білків, які входять до її складу, є прийнятно --
Зв Контрольованим і з часом не підвищується до рівня неприйнятності. Лікарські форми мономерного аналогу «о інсуліну мають схильність до агрегування у разі піддання впливу термомеханічної напруги. Фізична стійкість може оцінюватись за допомогою методів, добре відомих у цій галузі, у тому числі, шляхом визначення уявного послаблення світла (спектральна поглинальна здатність або оптична густина). Таке визначення послаблення світла має відношення до каламутності лікарської форми. Каламутність викликається агрегуванням або « випаданням до осаду білків або комплексів, які входять до складу згаданої лікарської форми. Інші методи з с оцінки фізичної стійкості є добре відомими у цій галузі. . Згаданий термін "лікування" означає догляд та піклування про пацієнта, який має діабет або гіперглікемію, а або інший стан, у разі якого показаним є введення інсуліну, з метою подолання або полегшення симптомів та ускладнень згаданих станів. Лікування включає введення лікарської форми за цим винаходом з метою
Запобігання появі симптомів або ускладнень, полегшення симптомів або ускладнень, або ліквідування хвороби, б стану або розладу.
Згаданий термін "трис-буфер" означає 2-аміно-2-гідроксиметил-1,3-пропандіол, або будь-яку його - фармакологічно прийнятну сіль. Двома поширеними формами трис-буферу є вільна основа та хлористоводнева - форма. Трис-буфер є також відомим у цій галузі як триметилоламінометан, трометамін та 5ор трис(гідроксиметил)амінометан. о Те, що цей винахід надає лікарські форми мономерних аналогів інсуліну, які мають значно підвищену фізичну
Ге) стійкість порівняно до відомих у цій галузі, буде легко зрозуміло з наведених далі даних.
Лікарські форми, до складу яких входять мономерний аналог інсуліну, уз 828Рго829 . аналог людського інсуліну, та трис-буфер, які було одержано, по суті, за описом, який наведено у Прикладі 3, було піддано прискореному випробуванню на стійкість, як описано далі. Зразки одержаних лікарських форм вносили до двох попередньо очищених 2мл скляних пробірок автоматичного пробовідбірнику для високоефективного рідинного
Ф, хроматографування. У кожній пробірці знаходилось три тефлонові (ТейопФ) кульки діаметром приблизно 3/16 ко дюйма (1,5875мм). Повітря зі згаданих пробірок було повністю витіснено згаданими зразками лікарської форми.
Після герметизування згадані пробірки піддавали безперервному збовтуванню з частотою 40Гц (20дх, середнє бо прямолінійне прискорення) при повному розмаху коливань, який дорівнював 12мм, та при температурі 37"С, для забезпечення відносно високого рівня підведення механічної енергії до згаданих лікарських форм при температурі, яка сприяє агрегуванню та фізичній нестабільності. Згадані пробірки розміщували на шейкері таким чином, що їхній довший розмір (тобто, від верху до дна) було зорієнтовано паралельно напрямку прямолінійного прискорення, тобто, вони лежали боком на поверхні згаданого шейкеру. У разі лікарських форм інсуліну було 65 показано, що підвищена стійкість за вищенаведених умов прискорення корелює зі значно підвищеною стійкістю під час використання.
Оптичну густину зразків лікарських форм та контрольних лікарських форм періодично визначали при 450нм за допомогою спектрофотометру Зпітаад2и 1201. Контрольні лікарські форми було одержано таким же чином, що і лікарські форми, відібрані як зразки, однак вони зберігались при температурі 47"С без збовтування. Сумарну оптичну густину зразку вираховували шляхом віднімання показника оптичної густини контролю від показника оптичної густини зразку. Значення у Таблиці 1 представляють собою середню сумарну оптичну густину та стандартне відхилення для наведеної кількості (т) зразків.
Зразки та контрольні лікарські форми, до складу яких як буфер було включено фосфат (рН 7,450,1), було одержано, по суті, як описано у Прикладі 4. густину при 4БОнм) лікарських форм І уз 828Рго 829.аналогу людського інсуліну отинауєтта | призюто п-5 п-5 п-5 п-4 п-5
За вищенаведених умов каламутність лікарських форм, які мали у своєму складі фосфатний буфер, досягала до 16 години дуже високих та неприйнятних рівнів (Таблиця 1, Приклад 4) порівняно до контрольних лікарських форм, до складу яких входив фосфат та які зберігались при температурі 4"С без збовтування. З іншого боку, оптична густина лікарських форм, які включали трис-буфер, залишалась фактично такою ж, як і оптична густина контрольних лікарських форм, до складу яких входив трис-буфер, впродовж 500 годин (Приклад 3). Дані у Ге
Таблиці 1 наглядно демонструють, що заміна фосфатного буферу на трис-буфер у лікарських формах о
Гузвгврго829 аналогу людського інсуліну значно підвищує стійкість згаданих лікарських форм. Виходячи зі спостережень, здійснених з іншими інсуліновими лікарськими формами, гадають, що подиву гідна та значна стійкість лікарських форм мономерного аналогу інсуліну у трис-буфері при здійсненні прискорених випробувань буде відтворена у стійкості "під час використання" впродовж набагато більшого періоду часу, аніж 500 годин, Ме. оскільки енергетичне підведення під час прискорених випробувань перевищує те, яке спостерігається під час о очікуваного використання.
Лікарські форми, до складу яких входив мономерний аналог інсуліну, (ув 828Рго829-аналог людського (7 інсуліну, та трис-буфер, фосфат або І -аргінін як буфер, було одержано, по суті, як описано у Прикладах 3, 4 -- та 5 відповідно. Для одержання згаданих лікарських форм було використано три партії ув 828Рго829. аналогу людського інсуліну. По шість зразків кожної комбінації партії аналогу та буферу було піддано випробуванню на і стійкість, як було описано перед тим. Для підведення механічної енергії до згаданих пробірок було застосовано чотири різні шейкери. Кожен шейкер мав як мінімум один зразок кожної комбінації партії аналогу та буферу.
Стійкість згаданих лікарських форм періодично оцінювали шляхом вимірювання оптичної густини зразків та « дю контролів, як було описано перед тим. Результати наведено у Таблиці 2. Значення у Таблиці 2 представляють - с собою середню сумарну оптичну густину та стандартне відхилення шести зразків для кожної партії та буферу. з
Вплив буферу, партії аналогу та тривалості піддання впливу високого рівня підведення механічної енергії при температурі 377С на
Ф щ рис буро? - с ооограт 5 о За вищенаведених умов каламутність лікарських форм, які мали у своєму складі фосфатний буфер, досягала по до 23 годин дуже високих та неприйнятних рівнів незалежно від партії аналогу інсуліну, яку було використано (Таблиця 2). У протилежність до цього каламутність лікарських форм, які мали у своєму складі трис-буфер, 60 залишалась, по суті, незмінною впродовж 139 годин незалежно від партії інсуліну, яку було використано.
Лікарські форми, до складу яких входив І -аргініновий буфер, демонстрували кращу фізичну стійкість порівняно до лікарських форм, які включали фосфат, і тривалість їхньої стійкості у деякій мірі залежала від партії інсулінового аналогу, яку було використано. Дані у Таблиці 2 наглядно демонструють, що лікарські форми
І ув828ргоВ29. аналогу людського інсуліну, до складу яких входив трис-буфер або І -аргініновий буфер при рН 7,4 бо зберігали стійкість до агрегування впродовж значно триваліших періодів часу, аніж лікарські форми, до складу яких входив фосфатний буфер. І, знов-таки, гадають, що подиву гідна та значна стійкість лікарських форм мономерного аналогу інсуліну у трис-буфері та І -аргініновому буфері буде відтворена у стійкості "під час використання" впродовж набагато більшого періоду часу, аніж той, що спостерігається під час здійснення прискорених випробувань, оскільки енергетичне підведення під час прискорених випробувань перевищує те, яке спостерігається під час очікуваного використання.
Сприйнятливість до змін морфології та зовнішнього вигляду суспензійних лікарських форм ув 828Рго829 оцінювали шляхом випробувань на фізичну стійкість під напругою (РЗ5Т). Відповідно до цього термомеханічного методу, препарати герметично закривали у поємнику встановленого об'єму зі скляними кульками без вільного 70 простору над продуктом. Згадані поємники вміщували до камери при підвищеній температурі (приблизно 37"), центрифугували при визначеній швидкості (приблизно Збоб/хв) впродовж визначеного часу (приблизно 4 години), після чого впродовж 24 годин витримували у нерухомому стані. Згадані поємники оцінювали за змінами, які у них відбувались, і видаляли їх з подальшого випробування у тому разі, коли у них відбувалось агрегування (скупчення). Триваліші періоди часу без вилучення з випробування, а також більша кількість 75 поємників, які залишались для випробування, прирівнювались до підвищеної фізичної стійкості.
Випробуванням піддавали дві різні суміші, до складу яких входили І уз 828РгоВ29 та | увВ28РгоВ29-кристали протаміну. Співвідношення І уз 828РгоВ29 до | ув828РгоВ29 протаміну у бідній суміші становило 25:75, у той час як у збагаченій суміші воно дорівнювало 75:25. Згадані суміші було одержано, як описано у Прикладах 6 та 7.
Під час випробувань бідних сумішей за методом РЗ5Т, через 18 днів залишались лише поємники, які вміщували лікарські форми, до складу яких входив аргінін. До 44 днів залишались лише поємники з двома експериментальними зразками. Під час випробувань збагачених сумішей за методом РОЗІ було одержано подібні ж результати з лікарськими формами, до складу яких входив аргінін; Через 36 днів випробувань залишилось приблизно 5095 поємників, у той час як з контрольними лікарськими формами, до складу яких входив фосфатний буфер, у випробуваннях після 36 днів залишилось лише від 095 до 5905 поємників. с
Переважними мономерними аналогами інсуліну для використання у лікарських формах за цим винаходом є о
І ув 828рРгоВ29. людський інсулін, АзрУ28-людський інсулін та АІаЗ2б-людський інсулін.
Концентрація мономерного аналогу інсуліну у лікарських формах за цим винаходом коливається у межах від 1,2мг/мл до 5БОмг/мл. Переважний діапазон концентрацій аналогу становить від приблизно З,Омг/мл до приблизно ЗБбБмг/мл. Більш переважні концентрації становлять приблизно 3,5 мг/мл, приблизно 7 мг/мл, Ме приблизно 14мг/мл, приблизно 17,5мг/мл та приблизно З5мг/мл, що відповідає лікарським формам, які мають о приблизно 100 одиниць, приблизно 200 одиниць, приблизно 300 одиниць, приблизно 500 одиниць та приблизно 1000 одиниць інсулінової активності на мл відповідно. --
Концентрація цинку у згаданих лікарських формах становить від приблизно 4,5мг/мл до приблизно З7ОмМг/мл,і п повинна бути на такому рівні, який забезпечував би доступність як мінімум двох атомів цинку для комплексу з 32 шістьма молекулами інсуліну у кожному гексамері. Співвідношення загального цинку (цинк, який входить до ісе) комплексу, плюс цинк, який до комплексу не входить) до гексамеру інсулінового аналогу повинно бути у межах від 2 до 4. Перевага надається співвідношенню від приблизно З до приблизно 4 атомів загального цинку до комплексу гексамеру інсулінового аналогу. «
Для одержання гексамеру мономерного інсулінового аналогу у цих лікарських формах необхідною є мінімальна концентрація фенольного консерванту. Для деяких цілей, наприклад, для задоволення одночасних З с вимог до ефективності консерванту для універсальних лікарських форм, концентрація фенольного консерванту у "» лікарських формах за цим винаходом може перевищувати необхідну для одержання гексамерів на таку кількість, " яка е необхідною для збереження ефективності консерванту. Концентрація консерванту, яка є необхідною для ефективного консервування, залежить від застосованого консерванту, рН лікарської форми, та присутності або відсутності речовин, які зв'язують або блокують згаданий консервант. Взагалі, необхідна кількість може бути
Ме. знайдена, наприклад, у роботі Уоллхаузера К.Д. (УмаїНайвзег К.ОН.), ЮОемеІор. Віої. е(апаага., 24, стор. 9-28 - (Базель, видавництво 5. Кгадег, 1974). У разі введення до складу лікарської форми, комплекс гексамеру інсулінового аналогу, який використовують у лікарській формі за цим винаходом, зв'язує сім фенольних груп, У - той час як взагалі зі згаданим гексамером зв'язується лише шість фенольних груп. Для одержання гексамеру о 20 необхідно як мінімум приблизно три фенольні групи. У разі необхідності застосування консерванту для забезпечення протимікробної ефективності, концентрація переважного фенольного консерванту становить від ср приблизно 23мММ до приблизно З5мММ. Переважними консервантами, окремо або у сумішах, є т-крезол та фенол.
До складу згаданих лікарських форм факультативно може входити ізотонічний агент. До складу згаданих лікарських форм, за переважним варіантом, входить ізотонічний агент, і найпереважнішим ізотонічним агентом є 22 гліцерин. Концентрація гліцерину, у разі його використання, знаходиться у межах, відомих у цій галузі для
ГФ) інсулінових лікарських форм, і становить, за переважним варіантом, приблизно 16 мг/мл. рН згаданих лікарських форм регулюється буфером, наприклад, трис-буфером або І -аргініном. Гадають, що де концентрація згаданих буферів не відіграє критичної ролі при досягненні цілі цього винаходу, і повинна бути такою, яка б забезпечувала підтримку рН під час збереження на рівні цільового рН.-0,1 одиниці рН. Переважний 60 рН коливається у межах від приблизно 7 до приблизно 8 у разі визначення при температурі приблизно 222С.
До складу згаданих лікарських форм можуть факультативно вводитись інші додатки, наприклад, фармацевтичне прийнятні розчинники типу Твін 20 (Тм'єеп 209)) (сорбітанмонолаурат поліоксиетилену 20), Твін 40 (Тмееп 408) (сорбітанмонопальмітат поліоксиетилену 20), Твін 80 (Тужмееп 809) (сорбітанмоноолеат поліоксиетилену 20), Плюроник Еб68 (Рішгопіс Е68Ф)) (блок-співполімери поліоксиетилену та поліоксипропілену) та бо поліетиленгліколь (РЕС). Згадані додатки не є потрібними для досягнення великої переваги за цим винаходом,
однак вони можуть бути придатними у разі, коли згадані лікарські форми будуть контактувати з пластмасами.
До об'єму цього винаходу входять також лікарські форми протамінової солі з різними пропорціями розчинних фракцій мономерних аналогів інсуліну. Для стабілізування лікарської форми з аргініном інсулінова молекула не повинна відповідати ніяким специфічним конформаційним вимогам, хоча наповнювачі, наприклад, цинк, та консерванти, які, як правило, додаються до інсулінових лікарських форм (які було обговорено перед тим), можуть працювати у співдружності з аргініном по підсиленню стабілізації. Концентрація аргініну у лікарських формах, до складу яких входить протамін, може коливатись у діапазоні від ТММ до 100мММ. Найпереважнішою є концентрація аргініну у межах від мМ до 25мММ. Аргінін може додаватись як доповнення до розчинів або 7/0 преципітованих суспензій, до складу яких вже включено іони цинку та фенольні консерванти.
Введення може здійснюватись будь-яким шляхом, ефективність якого є відомою пересічному лікарю.
Перевага надається парентеральному введенню. Під парентеральним введенням традиційно розуміють введення будь-яким шляхом, за виключення шлунково-кишкового. До переважних парентеральних шляхів для введення лікарських форм за цим винаходом належать інтравенозний, внутрішньом'язовий, підшкірний, 7/5 ВНнутрішньоочеревинний, інтраартеріальний, назальний, легеневий та трансбукальний шляхи.
Найпереважнішими шляхами введення сполук за цим винаходом є Інтравенозний, внутрішньоочеревинний, внутрішньом'язовий та підшкірний шляхи. Ще більш переважними шляхами введення лікарських форм за цим винаходом є інтравенозний, внутрішньоочеревинний та підшкірний шляхи.
Введення певними парентеральними шляхами може залучати введення лікарських форм за цим винаходом до тіла пацієнта через голку або катетер, з приведенням до руху за допомогою стерильного шприцу або іншого механічного пристрою, наприклад, системи для безперервного вливання. Лікарська форма, яка надається цим винаходом, може вводитись за допомогою шприцу, ін'єктору, насосу або будь-якого іншого пристрою, який у цій галузі визнається придатним для парентерального введення. Лікарська форма за цим винаходом може також вводитись у вигляді аерозолю для абсорбування у легенях або носовій порожнині. Згадані лікарські форми сч ге Можуть також вводитись для абсорбування через слизові оболонки, наприклад, шляхом трансбукального о введення.
Кількість лікарської форми за цим винаходом, яка вводиться для лікування діабету або гіперглікемії, залежить від ряду факторів, до яких належать, без обмеження, стать пацієнту, маса та вік, етіологічні причини стану або хвороби, яка лікується, шлях введення та біодоступність, стійкість введеного мономерного аналогу б зо інсуліну У тілі, лікарська форма та активність згаданого мономерного аналогу інсуліну. У разі періодичного введення при визначенні кількості на введення необхідно враховувати інтервал між дозами та біодоступність о згаданого мономерного аналогу інсуліну зі згаданої лікарської форми. Введення згаданої лікарської форми за «- цим винаходом повинно бути безперервним. Пересічний лікар здатний відтитрувати дозу та швидкість вливання або частоту введення згаданої лікарської форми за цим винаходом для досягнення бажаного клінічного -- з5 результату. со
Мономерні аналоги інсуліну, які використовуються у цьому винаході можна одержати за допомогою будь-якого з численних визнаних методів синтезування пептидів, у тому числі, за класичними методами синтезування з фази розчину, за твердофазними методами, напівсинтетичними методами та методами рекомбінантних ДНК. У патенті США Мо 5,514,646, що його було видано 7 травня 1996 року на ім'я Чанса « (Спапсе) та інших, розкривають одержання різноманітних мономерних аналогів інсуліну з докладністю, з с достатньою для того, щоб фахівець у цій галузі зміг одержати будь-який зі згаданих мономерних аналогів . інсуліну, які використовуються у цьому винаході. а Як цинк, так і фенольний консервант є невід'ємними для одержання комплексу, який е стійким та здатним до швидкого розкладення та започаткування дії. Згаданий гексамерний комплекс включає два іони цинку на гексамер аналогу людського інсуліну та як мінімум три молекули фенольного консерванту, який вибирають з
Ге» групи, до складу якої входить хлоркрезол, т-крезол, фенол та їхні суміші.
Розчинний мономерний аналог інсуліну перетворюють на згаданий гексамерний комплекс шляхом - розчинення згаданого мономерного аналогу інсуліну у розріджувачі, який включає згаданий фенольний - консервант у відповідній кількості при рН на рівні від приблизно 7 до приблизно 8, з подальшим доданням цинку. Цинк, за переважним варіантом, додають у вигляді солі цинку, наприклад, без обмежень, ацетату цинку, о броміду цинку, хлориду цинку, фториду цинку, йодиду цинку та сульфату цинку. Досвідченому фахівцю
Ге зрозуміло, що існує багато інших солей цинку, які також можуть бути використані для одержання комплексів мономерних аналогів інсуліну, які є частиною цього винаходу. За переважним варіантом використовують ацетат цинку, оксид цинку або хлорид цинку, оскільки згадані сполуки не додають нових хімічних іонів до промислове прийнятних процесів.
Розчиненню згаданого мономерного аналогу інсуліну можна сприяти тим, що традиційно називають
Ф) "кислотним розчиненням". Для кислотного розчинення рН водного розчинника за допомогою фізіологічне ка прийнятної кислоти, за переважним варіантом НС, зменшують до рівня від приблизно 3,0 до 3,5 для сприяння розчиненню згаданого мономерного аналогу. До інших фізіологічно прийнятних кислот належать, без бо обмеження, оцтова кислота, лимонна кислота та сірчана кислота. Для регулювання рН під час одержання лікарських форм за цим винаходом фосфорну кислоту, за переважним варіантом, не використовують. Далі, рН, за допомогою фізіологічно прийнятної основи, за переважним варіантом, гідроксиду натрію, доводять до рівня приблизно 7,3-7,5. До інших фізіологічне прийнятних основ належать, без обмеження, гідроксид калію та гідроксид амонію. У подальшому додають фенольний консервант та цинк. 65 Парентеральні лікарські форми за. цим винаходом можна одержувати за допомогою традиційних процедур розчинення та змішування. Для одержання відповідної лікарської форми, наприклад, відміряну кількість мономерного аналогу інсуліну у воді об'єднують з необхідним консервантом, сполукою цинку та буфером у воді у достатній кількості для одержання згаданого гексамерного комплексу. Перед введенням згадану лікарську форму, як правило, піддають стерилізаційному фільтруванню. Пересічному фахівцю у цій галузі є зрозумілими варіанти цього процесу. Наприклад, порядок додання згаданих компонентів, порядок регулювання рн, у разі його існування, температури та іонної сили, за яких одержують згадану лікарську форму, можуть оптимізуватись у залежності від концентрації та засобів введення, які застосовуються.
Наведені далі приклади та препарати надано виключно з метою додаткового ілюстрування одержання згаданих лікарських форм за цим винаходом. Об'єм цього винаходу не обмежується наведеними далі /о прикладами.
Приклад 1
Одержання розчинної лікарської Форми Ш100, до складу якої входить Гуз 828Рго829-аналог людського інсуліну та трис-буфер
Кількість І ув828РгоВ29 аналогу людського інсуліну-кристалів цинку з розрахунку одержання 100 одиниць 75 інсулінової активності на мілілітр кінцевої лікарської форми суспендували у водному розчині, до складу якого входило 0,715 мг/мл фенолу, 1,76 мг/мл т-крезолу, 16 мг/мл гліцерину та оксид цинку.
До складу згаданої суміші аналогу інсуліну-кристалів цинку входило приблизно 0,3695 (мас.) цинку.
Концентрація оксиду цинку у водному розріджувачі була такою, що забезпечувала кінцеву концентрацію іонів цинку у згаданій лікарській формі на рівні приблизно 0,025мг/100 одиниць інсулінової активності. 1090 об'єм хпористоводневої кислоти додавали з метою доведення рН до рівня 2,8-3,0. Після перемішування для розчинення кристалів, для доведення рнН до рівня 7,4-7,7 обережно додавали 1095 аліквоти розчину гідроксиду натрію. До одержаного розчину інсулінового аналогу додавали об'єм концентрованого розчину трис-буферу (5Омг/мл, рН 7,4, визначено при температурі довколишнього середовища, тобто при температурі приблизно 2272) з розрахунку одержання концентрації трис-буферу у кінцевій лікарській формі на рівні 2мг/мл. Для с розбавлення згаданої лікарської форми до кінцевого об'єму додавали воду. Одержану лікарську форму о піддавали стерилізаційному фільтруванню за допомогою 0,2мкм фільтру.
Приклад 2 Одержання розчинної лікарської форми Ш100, до складу якої входить Гуз 828РгоВ29 аналог людського інсуліну та І -аргінін
Було здійснено процес, опис якого наведено у Прикладі 1, до додання буферу. Після цього, замість додання (22) об'єму концентрованого розчину трис-буферу, до одержаного розчину інсулінового аналогу додавали об'єм о концентрованого розчину І-аргініну (200 мМ, рН 7,4), з розрахунку одержання концентрації І -аргініну У кінцевій лікарській формі на рівні 20мММ. Для розбавлення згаданої лікарської форми до кінцевого об'єму «-- додавали воду. Одержану лікарську форму піддавали стерилізаційному фільтруванню за допомогою 0,2мМкКм «- фільтру.
Приклад З (се)
Одержання розчинної лукарської форми 0400, до складу якої входить Гуз 828РгоВ829- аналог людського інсуліну та трис-буфер
Кількість І узв828РгоВ829.аналогу людського інсуліну-кристалів цинку з розрахунку одержання 400 одиниць «5 інсулінової активності на мілілітр кінцевої лікарської форми суспендували у водному розчині, до складу якого - 70 входило 0,715мг/мл фенолу, 1,7бмг/мл т-крезолу, 1бмг/мл гліцерину та оксид цинку. До складу згаданої суміші с аналогу інсуліну-кристалів цинку входило приблизно 0,3695 (мас.) цинку. Концентрація оксиду цинку у водному з» розріджувачі була такою, що забезпечувала кінцеву концентрацію іонів цинку у згаданій лікарській формі на рівні приблизно 0,025мг/100 одиниць інсулінової активності. 1095 об'єм хлористоводневої кислоти додавали з метою доведення рН до рівня 2,8-3,0. Після перемішування для розчинення кристалів, для доведення рН до рівня 7,4-7,7 обережно додавали 1095 аліквоти розчину гідроксиду натрію. До одержаного розчину інсулінового б аналогу додавали об'єм концентрованого розчину трис-буферу (5Омг/мл, рН 7,4, визначено при температурі - довколишнього середовища, тобто при температурі приблизно 2272) з розрахунку одержання концентрації з трис-буферу у кінцевій лікарській формі на рівні 2мг/мл. Для розбавлення згаданої лікарської форми до кінцевого об'єму додавали воду. Одержану лікарську форму піддавали стерилізаційному фільтруванню за ав | 20 допомогою 0,2мкм фільтру.
Приклад 4 с Одержання розчинної лікарської форми Ш400, до складу якої входить Гуз 828РгоВ29.аналог людського інсуліну та фосфат ря Кількість І ув828РгоВ29 аналогу людського інсуліну-кристалів цинку з розрахунку одержання 400 одиниць інсулінової активності на мілілітр кінцевої лікарської форми суспендували у водному розчині, до складу якого (Ф) входило 0,715 мг/мл фенолу, 1,76 мг/мл т-крезолу, 16 мг/мл гліцерину та оксид цинку. До складу згаданої
ГІ суміші аналогу інсуліну-кристалів цинку входило приблизно 0,3695 (мас.) цинку. Концентрація оксиду цинку у водному розріджувачі була такою, що забезпечувала кінцеву концентрацію іонів цинку у згаданій лікарській во формі на рівні приблизно 0,025мг/100 одиниць інсулінової активності. 1095 об'єм хлористоводневої кислоти додавали з метою доведення рН до рівня 2,8-3,0. Після перемішування для розчинення кристалів, для доведення рН до рівня 7,4-7,7 обережно додавали 1095 аліквоти розчину гідроксиду натрію. До одержаного розчину інсулінового аналогу додавали об'єм концентрованого розчину двоосновного фосфату натрію з розрахунку одержання концентрації двоосновного фосфату натрію у кінцевій лікарській формі на рівні 3,78 65 мг/мл, рН 7,4ж20,1. Для розбавлення згаданої лікарської форми до кінцевого об'єму додавали воду. Одержану лікарську форму піддавали стерилізаційному фільтруванню за допомогою 0,2мкм фільтру.
Приклад 5 Одержання розчинної лікарської форми Ц400, до складу якої входить уз 828Рго829. аналог людського інсуліну та І -аргінін
Було здійснено процес, опис якого наведено у Прикладі 3, до додання буферу. Після цього, замість додання об'єму концентрованого розчину трис-буферу, до одержаного розчину інсулінового аналогу додавали об'єм концентрованого розчину І-аргініну (200 мМ, рН 7,4), з розрахунку одержання концентрації І -аргініну У кінцевій лікарській формі на рівні 20мММ. Для розбавлення згаданої лікарської форми до кінцевого об'єму додавали воду.
Одержану лікарську форму піддавали стерилізаційному фільтруванню за допомогою 0,2мкм фільтру. 70 Приклад 6
Одержання лікарської Форми 0100, у вигляді збагаченої суміші Гуз 828Рго829-аналогу людського інсуліну (75956 (у об'ємному відношенні) розчинного, 2595 (у об'ємному відношенні) нейтрального протаміну
І уз 828рРгоВ29)), до складу якої входить І -аргінін
А. Одержання нейтрального розчину протаміну І уз 828РгоВ29 Кількість І увВ28РгоВ829.інсуліну-кристалів. цинку 19 з розрахунку вмісту 200 Од/мл суспендували у водному розчині, до складу якого входило 0,715 мг/мл фенолу, 1,76 мг/мл т-крезолу, 16 мг/мл гліцерину та оксид цинку, який було підкислено хлористоводневою кислотою з одержанням кінцевої концентрації іонів цинку на рівні 0,025 мг/100 Од. 1095 об'єм хлористоводневої кислоти додавали з метою доведення рН до рівня 2,8-3,0. Після перемішування для розчинення кристалів, для доведення рН одержаного розчину до рівня 7,4-7,7 додавали 1095 розчин гідроксиду натрію. Додавали 75,6 20 мг/мл розчину двоосновного фосфату натрію, рН 7,2, з розрахунку одержання концентрації у кінцевій лікарській формі на рівні 3,78 мг/мл. Після розчинення твердих речовин, які випали до осаду, та титрування з метою підтримання рН на рівні 7,4, для розбавлення згаданої лікарської форми до кінцевого об'єму додавали воду, після чого одержаний розчин фільтрували.
Твердий протамінсульфат, який, за розрахунками, вміщував 0,6 мг/100 Од протамінової основи, розчиняли у с 25 водному розчині, який вміщував 0,715 мг/мл фенолу, 1,76 мг/мл т-крезолу та 16 мг/мл гліцерину. Твердий Ге) двоосновний фосфат натрію додавали таким чином, щоб концентрація у згаданій лікарській формі дорівнювала 3,78 мг/мл. 1095 об'єм хлористоводневої кислоти додавали з метою доведення рН одержаного розчину до рівня 7,4, розбавляли водою до кінцевого об'єму та фільтрували.
Розчин ІувзВ28РгоВ29 (200 одиниць) та розчин протаміну зрівноважували при температурі 152С. Згаданий Ф
Зо розчин протаміну додавали до розчину Іуз28Рго829 | одержану суспензію інкубували без перемішування при («в») температурі 157С впродовж 24 годин. «-
В. Одержання збагаченої суміші І ув828РгоВ29
Кількість розчину Іузв28РгоВ29 (100 одиниць), до складу якого входив І -аргінін, який було одержано у -- 35 Прикладі 2, яка відповідала 7595 кінцевому об'єму, додавали до розрахованого об'єму 100 Од/мл нейтрального Ге) розчину протаміну Іувз828РгтоВ29 (держану суспензію перемішували при температурі довколишнього середовища.
Приклад 7 «
Одержання лікарської форми 0100 у вигляді бідної суміші І уз 828Рго829 аналогу людського інсуліну (25965 (у 40 об'ємному відношенні) розчинного, 7595 (у об'ємному відношенні) нейтрального протаміну Іуз28Рго829), до З с складу якої входить І -аргінін з» А. Одержання нейтрального розчину протаміну І уз 28Рго829
Кількість. І ув828РгоВ829.інсуліну-кристалів цинку з розрахунку вмісту 200 Од/мл суспендували у водному розчині, до складу якого входило 0,715 мг/мл фенолу, 1,76 мг/мл т-крезолу, 16 мг/мл гліцерину та оксид цинку, який було підкислено хлористоводневою кислотою з одержанням кінцевої концентрації іонів цинку на рівні 0,025 мг/100 Од. 1095 об'єм хлористоводневої кислоти додавали з метою доведення рН до рівня 2,8-3,0. Після - перемішування для розчинення кристалів, для доведення рН одержаного розчину до рівня 7,4-7,7 додавали 1090 - розчин гідроксиду натрію. Додавали 75,6 мг/мл розчину двоосновного фосфату натрію, рН 7,2, з розрахунку одержання концентрації у кінцевій лікарській формі на рівні 3,78 мг/мл. Після розчинення твердих речовин, які (ав) 50 випали до осаду, та титрування з метою підтримання рН на рівні 7,4, для розбавлення згаданої лікарської форми с до кінцевого об'єму додавали воду, після чого одержаний розчин фільтрували.
Твердий протамінсульфат, який, за розрахунками, вміщував 0,6 мг/100 Од протамінової основи, розчиняли у водному розчині, який вміщував 0,715 мг/мл фенолу, 1,76 мг/мл т-крезолу та 16 мг/мл гліцерину. Твердий двоосновний фосфат натрію додавали таким чином, щоб концентрація у згаданій лікарській формі дорівнювала 3,78 мг/мл. 1095 об'єм хлористоводневої кислоти додавали з метою доведення Р Н одержаного розчину до рівня
ГФ) 7,4, розбавляли водою до кінцевого об'єму та фільтрували. 7 Розчин ІувзВ28РгоВ29 (200 одиниць) та розчин протаміну зрівноважували при температурі 152С. Згаданий розчин протаміну додавали до розчину ІузВ28РгоВ29 і одержану суспензію інкубували без перемішування при бо температурі 1573 впродовж 24 годин.
В. Одержання бідної суміші І ув828РгоВ29
Кількість розчину ІузВ28РгоВ29 (100 одиниць), до складу якого входив І -аргінін, який було одержано у
Прикладі 2, яка відповідала 2595 кінцевому об'єму, додавали до розрахованого об'єму 100 Од/мл нейтрального розчину протаміну Іузв28РгоВ29 Одержану суспензію перемішували при температурі довколишнього б5 середовища.
Claims (21)
1. Стійка рідка лікарська форма, яка включає: (ї) фізіологічно прийнятний буфер, вибраний з групи, до складу якої входять тріс-буфер та аргінін; (ї) мономерний аналог інсуліну, вибраний з групи, до складу якої входять: людський інсулін, де Рго у положенні В28 заміщено Азгр, І уз, І ем, Ма! або Аа, та де І уз у положенні В29 є | уз, або його заміщено Рго; 70 Аїа826. людський інсулін; де8(828-830)-людський інсулін та де8(827)-людський інсулін; (ії) цинк та (м) фенольний консервант.
2. Лікарська форма за п. 1, де мономерним аналогом інсуліну є І узф28РгоВ29-людський інсулін.
З. Лікарська форма за п. 2, де згаданим буфером є тріс-буфер.
4. Лікарська форма за пп. 2 або 3, яка додатково включає до свого складу ізотонічний агент, причому рн згаданої лікарської форми становить від рН 7,0 до рН 8,0 у разі визначення при температурі 22 76.
5. Лікарська форма за п. 4, де концентрація І уз 828Рго829. людського інсуліну становить від приблизно 1,2 мг/мл до приблизно 50 мг/мл.
6. Лікарська форма за п. 5, де концентрація І уз 828РгоВ29 людського інсуліну становить від приблизно З мг/мл до приблизно 35 мг/мл.
7. Лікарська форма за п. 6, де фенольним консервантом є суміш т-крезолу та фенолу.
8. Лікарська форма за п. 7, де тріс-буфер присутній у концентрації приблизно 2 мг/мл; гліцерин є СМ ізотонічним агентом і присутній у концентрації приблизно 16 мг/мл; т-крезол присутній у концентрації о приблизно 1,76 мг/мл та фенол присутній у концентрації приблизно 0,715 мг/мл.
9, Лікарська форма за п. 1, де мономерним аналогом інсуліну є АзрЗ28-людський інсулін.
10. Лікарська форма за п. 9, де згаданим буфером є тріс-буфер.
11. Лікарська форма за п. 9 або 10, яка додатково містить ізотонічний агент, причому рН згаданої б» лікарської форми становить від 7,0 до 8,0 у разі визначення при температурі 22 2С. о
12. Лікарська форма за п. 11, де концентрація Азр 828-людського інсуліну становить від приблизно 1,2 мг/мл до приблизно 50 мг/мл. --
13. Лікарська форма за п. 12, де концентрація Азр928-людського інсуліну становить від приблизно З мг/мл до ж приблизно 35 мг/мл.
14. Лікарська форма за п. 1, яка додатково включає протамін. і
15. Лікарська форма за п. 14, де аналогом інсуліну є І узВ28Рго829-людський інсулін.
16. Лікарська форма за п. 14, де аналогом інсуліну є АзрУ?8людський інсулін.
17. Лікарська форма за будь-яким з пп. 14-16, де згаданим буфером є аргінін. «
18. Лікарська форма за будь-яким з пп. 1-13 для використання у системі безперервного вливання. шщ с
19. Лікарська форма за будь-яким з пп. 1-17 для використання як засобу для лікування діабету або гіперглікемії. ;»
20. Спосіб одержання лікарської форми мономерного аналогу інсуліну за будь-яким з пп. 1-13, який включає стадію змішування зазначеного буферу з мономерним аналогом інсуліну, цинком та фенольним консервантом.
21. Спосіб одержання лікарської форми мономерного аналогу інсуліну за будь-яким з пп. 14-17, який включає Ге» стадію змішування зазначеного буферу з мономерним аналогом інсуліну, цинком, фенольним консервантом та протаміном. - - Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних 5о Мікросхем", 2003, М 11, 15.11.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і о науки України. 3е) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5308997P | 1997-06-13 | 1997-06-13 | |
| PCT/US1998/012218 WO1998056406A1 (en) | 1997-06-13 | 1998-06-11 | Stable insulin formulations |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA61109C2 true UA61109C2 (uk) | 2003-11-17 |
Family
ID=21981869
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99126744A UA61109C2 (uk) | 1997-06-13 | 1998-11-06 | Стійка інсулінова лікарська форма та спосіб її одержання (варіанти) |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6034054A (uk) |
| EP (1) | EP0884053B1 (uk) |
| JP (1) | JP2002504908A (uk) |
| KR (1) | KR100597500B1 (uk) |
| CN (1) | CN1293916C (uk) |
| AR (1) | AR012894A1 (uk) |
| AT (2) | ATE226088T1 (uk) |
| AU (1) | AU734781B2 (uk) |
| BR (1) | BR9810116B1 (uk) |
| CA (1) | CA2295140C (uk) |
| CO (1) | CO4750643A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ299637B6 (uk) |
| DE (2) | DE69808695T2 (uk) |
| DK (1) | DK0884053T3 (uk) |
| EA (1) | EA002880B1 (uk) |
| ES (2) | ES2185113T3 (uk) |
| HU (1) | HUP0002877A3 (uk) |
| ID (1) | ID24310A (uk) |
| IL (1) | IL133348A0 (uk) |
| NO (1) | NO996131L (uk) |
| NZ (1) | NZ501382A (uk) |
| PE (1) | PE79099A1 (uk) |
| PL (1) | PL194244B1 (uk) |
| PT (2) | PT884053E (uk) |
| SV (1) | SV1998000065A (uk) |
| TR (1) | TR199903036T2 (uk) |
| TW (1) | TW577753B (uk) |
| UA (1) | UA61109C2 (uk) |
| WO (1) | WO1998056406A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA984697B (uk) |
Families Citing this family (163)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6403764B1 (en) | 1999-01-06 | 2002-06-11 | Genentech, Inc. | Insulin-like growth factor-1 protein variants |
| ZA984697B (en) * | 1997-06-13 | 1999-12-01 | Lilly Co Eli | Stable insulin formulations. |
| US6211144B1 (en) * | 1998-10-16 | 2001-04-03 | Novo Nordisk A/S | Stable concentrated insulin preparations for pulmonary delivery |
| IL143834A0 (en) | 1999-01-06 | 2002-04-21 | Genentech Inc | Insulin-like growth factor (igf) i mutant variants |
| WO2000061177A1 (en) | 1999-04-08 | 2000-10-19 | Genentech, Inc. | Composition based on oppositely-charged polypeptides |
| US20040220103A1 (en) * | 1999-04-19 | 2004-11-04 | Immunex Corporation | Soluble tumor necrosis factor receptor treatment of medical disorders |
| US6746853B1 (en) | 1999-05-19 | 2004-06-08 | Xencor, Inc. | Proteins with insulin-like activity useful in the treatment of diabetes |
| US7169889B1 (en) * | 1999-06-19 | 2007-01-30 | Biocon Limited | Insulin prodrugs hydrolyzable in vivo to yield peglylated insulin |
| US7022674B2 (en) * | 1999-12-16 | 2006-04-04 | Eli Lilly And Company | Polypeptide compositions with improved stability |
| US6734162B2 (en) | 2000-01-24 | 2004-05-11 | Minimed Inc. | Mixed buffer system for stabilizing polypeptide formulations |
| WO2001085256A2 (en) * | 2000-05-05 | 2001-11-15 | Novo Nordisk A/S | Critical illness neuropathy |
| DE60133271T2 (de) | 2000-05-16 | 2009-04-23 | Genentech, Inc., South San Francisco | Behandlung von knorpelerkrankungen |
| US7060675B2 (en) * | 2001-02-15 | 2006-06-13 | Nobex Corporation | Methods of treating diabetes mellitus |
| US6867183B2 (en) * | 2001-02-15 | 2005-03-15 | Nobex Corporation | Pharmaceutical compositions of insulin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith |
| AU2002248464A1 (en) | 2001-02-21 | 2002-09-12 | Medtronic Minimed, Inc. | Stabilized insulin formulations |
| DE10114178A1 (de) | 2001-03-23 | 2002-10-10 | Aventis Pharma Gmbh | Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| US6828305B2 (en) * | 2001-06-04 | 2004-12-07 | Nobex Corporation | Mixtures of growth hormone drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
| US6713452B2 (en) | 2001-06-04 | 2004-03-30 | Nobex Corporation | Mixtures of calcitonin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
| US6858580B2 (en) | 2001-06-04 | 2005-02-22 | Nobex Corporation | Mixtures of drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
| US7713932B2 (en) * | 2001-06-04 | 2010-05-11 | Biocon Limited | Calcitonin drug-oligomer conjugates, and uses thereof |
| US6828297B2 (en) | 2001-06-04 | 2004-12-07 | Nobex Corporation | Mixtures of insulin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
| US6835802B2 (en) | 2001-06-04 | 2004-12-28 | Nobex Corporation | Methods of synthesizing substantially monodispersed mixtures of polymers having polyethylene glycol moieties |
| ATE382057T1 (de) | 2001-06-28 | 2008-01-15 | Novo Nordisk As | Stabile formulierung von modifiziertem glp-1 |
| US6737401B2 (en) | 2001-06-28 | 2004-05-18 | Metronic Minimed, Inc. | Methods of evaluating protein formulation stability and surfactant-stabilized insulin formulations derived therefrom |
| US7166571B2 (en) * | 2001-09-07 | 2007-01-23 | Biocon Limited | Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same |
| US7312192B2 (en) * | 2001-09-07 | 2007-12-25 | Biocon Limited | Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same |
| US7196059B2 (en) * | 2001-09-07 | 2007-03-27 | Biocon Limited | Pharmaceutical compositions of insulin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith |
| US6770625B2 (en) | 2001-09-07 | 2004-08-03 | Nobex Corporation | Pharmaceutical compositions of calcitonin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith |
| US7030082B2 (en) * | 2001-09-07 | 2006-04-18 | Nobex Corporation | Pharmaceutical compositions of drug-oligomer conjugates and methods of treating disease therewith |
| US6913903B2 (en) * | 2001-09-07 | 2005-07-05 | Nobex Corporation | Methods of synthesizing insulin polypeptide-oligomer conjugates, and proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same |
| US20030068361A1 (en) * | 2001-10-09 | 2003-04-10 | Rimona Margalit | Liposome-encapsulated insulin formulations |
| US20030199445A1 (en) * | 2002-02-07 | 2003-10-23 | Knudsen Lotte Bjerre | Use of GLP-1 compound for treatment of critically ill patients |
| EP1506230B1 (en) * | 2002-05-07 | 2011-01-19 | Novo Nordisk A/S | Soluble formulations comprising monomeric insulin and acylated insulin |
| US7601688B2 (en) | 2002-06-13 | 2009-10-13 | Biocon Limited | Methods of reducing hypoglycemic episodes in the treatment of diabetes mellitus |
| DE10227232A1 (de) * | 2002-06-18 | 2004-01-15 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| KR101123113B1 (ko) * | 2002-07-29 | 2012-03-15 | 쎄라피콘 에스.알.엘. | 코 펩티드 약학 제형 |
| ITMI20021684A1 (it) * | 2002-07-29 | 2004-01-29 | Therapicon Srl | Composizione farmaceutica di peptide nasale |
| US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| PL1633391T3 (pl) | 2003-06-03 | 2012-03-30 | Novo Nordisk As | Stabilizowane farmaceutycznie kompozycje peptydowe |
| SI3300721T2 (sl) | 2003-11-20 | 2025-05-30 | Novo Nordisk A/S | Peptidne formulacije, ki vsebujejo propilen glikol in ki so optimalne za proizvodnjo in uporabo v napravah za injiciranje |
| US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
| US7872095B2 (en) | 2004-07-19 | 2011-01-18 | Biocon Limited | Insulin-oligomer conjugates, formulations and uses thereof |
| US7597884B2 (en) | 2004-08-09 | 2009-10-06 | Alios Biopharma, Inc. | Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use |
| KR20070085227A (ko) * | 2004-08-09 | 2007-08-27 | 앨리오스 바이오파마 인크. | 합성 초글리코실화, 프로테아제 저항성 폴리펩티드 변이체,경구 제제 및 이를 이용한 방법 |
| DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| ES2458991T5 (en) | 2004-11-12 | 2025-10-14 | Novo Nordisk As | Stable formulations of insulinoptropic peptides |
| JP4874989B2 (ja) * | 2004-11-22 | 2012-02-15 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | 可溶性で安定なインスリン含有調合物 |
| PL1830888T3 (pl) | 2004-12-27 | 2015-12-31 | Silence Therapeutics Gmbh | Kompleksy lipidowe pokryte PEG i ich wykorzystanie |
| EP1862174A1 (en) * | 2005-03-02 | 2007-12-05 | Ajinomoto Co., Inc. | Inhibitor for insulin polymer formation |
| US20090060861A1 (en) * | 2005-05-25 | 2009-03-05 | Novo Nordisk A/S | Stabilized Polypeptide Formulations |
| CN101180081B (zh) * | 2005-05-25 | 2015-08-26 | 诺沃-诺迪斯克有限公司 | 稳定的多肽制剂 |
| DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| EP1951198B1 (en) * | 2005-10-20 | 2010-06-16 | MDRNA, Inc. | Intranasal administration of rapid acting insulin |
| PL1969004T3 (pl) | 2005-12-28 | 2012-01-31 | Novo Nordisk As | Kompozycje zawierające acylowaną insulinę i cynk oraz sposób wytwarzania tych kompozycji |
| WO2007121318A2 (en) * | 2006-04-12 | 2007-10-25 | Emisphere Technologies, Inc. | Formulations for delivering insulin |
| EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
| PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
| KR101452915B1 (ko) | 2006-05-04 | 2014-10-21 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 다형태 |
| WO2007135117A2 (en) * | 2006-05-24 | 2007-11-29 | Novo Nordisk A/S | Soluble, stable insulin-containing formulations |
| US9023793B2 (en) * | 2006-09-29 | 2015-05-05 | Retrophin, Inc. | Intranasal carbetocin formulations and methods for the treatment of autism |
| GB0700523D0 (en) * | 2007-01-11 | 2007-02-21 | Insense Ltd | The Stabilisation Of Proteins |
| US8114428B2 (en) * | 2007-03-08 | 2012-02-14 | Sbf Synthetic Bone Factory Gmbh | Methods for manufacturing a composition for treating bone and/or cartilage defects |
| WO2008118387A2 (en) * | 2007-03-23 | 2008-10-02 | Wayne State University | Erythrocyte atp-release modulators |
| US20080260820A1 (en) * | 2007-04-19 | 2008-10-23 | Gilles Borrelly | Oral dosage formulations of protease-resistant polypeptides |
| CN101939023B (zh) * | 2007-10-16 | 2016-08-03 | 百康有限公司 | 可经口给药的固体药物组合物及其方法 |
| US8986253B2 (en) | 2008-01-25 | 2015-03-24 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Two chamber pumps and related methods |
| JP5749155B2 (ja) | 2008-03-18 | 2015-07-15 | ノボ・ノルデイスク・エー／エス | プロテアーゼ安定化アシル化インスリンアナログ |
| PE20140960A1 (es) | 2008-04-03 | 2014-08-15 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
| TWI394580B (zh) | 2008-04-28 | 2013-05-01 | Halozyme Inc | 超快起作用胰島素組成物 |
| EP2457590B1 (en) | 2008-05-01 | 2014-12-24 | Arecor Limited | Protein formulation |
| TWI451876B (zh) * | 2008-06-13 | 2014-09-11 | Lilly Co Eli | 聚乙二醇化之離脯胰島素化合物 |
| EP2328607A1 (en) | 2008-07-16 | 2011-06-08 | Arecor Limited | Stable formulation of a therapeutic protein |
| UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
| KR20190016601A (ko) | 2008-08-06 | 2019-02-18 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
| CN102209541B (zh) | 2008-09-08 | 2016-05-18 | 小利兰·斯坦福大学托管委员会 | 醛脱氢酶活性调节剂和其使用方法 |
| MX2011002558A (es) | 2008-09-10 | 2011-04-26 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia de combinacion para el tratamiento de diabetes y estados relacionados. |
| US8408421B2 (en) | 2008-09-16 | 2013-04-02 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Flow regulating stopcocks and related methods |
| EP2334234A4 (en) | 2008-09-19 | 2013-03-20 | Tandem Diabetes Care Inc | DEVICE FOR MEASURING THE CONCENTRATION OF A SOLVED SUBSTANCE AND CORRESPONDING METHOD |
| US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
| PT2349324T (pt) | 2008-10-17 | 2017-12-06 | Sanofi Aventis Deutschland | Combinação de uma insulina e de um agonista do glp-1 |
| US8389522B2 (en) | 2008-10-28 | 2013-03-05 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Modulators of aldehyde dehydrogenase and methods of use thereof |
| KR20110085985A (ko) | 2008-10-30 | 2011-07-27 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 하루 한번 주사 빈도보다 적은 인슐린 주사를 사용한 진성 당뇨병의 치료 |
| AU2009331471B2 (en) | 2008-12-23 | 2015-09-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Salt forms of organic compound |
| AR074990A1 (es) | 2009-01-07 | 2011-03-02 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina |
| JP2012516340A (ja) | 2009-01-28 | 2012-07-19 | スマートセルズ・インコーポレイテツド | 合成コンジュゲートおよびその使用 |
| WO2010088268A1 (en) | 2009-01-28 | 2010-08-05 | Smartcells, Inc. | Exogenously triggered controlled release materials and uses thereof |
| CN102341409A (zh) | 2009-01-28 | 2012-02-01 | 斯马特塞尔斯公司 | 结晶胰岛素-缀合物 |
| EP2391218B1 (en) | 2009-01-28 | 2020-03-18 | Smartcells, Inc. | Conjugate based systems for controlled drug delivery |
| CN102316892B (zh) | 2009-02-12 | 2014-06-04 | 西马生物医学计划公司 | 心肌营养素-1用于治疗代谢病的用途 |
| US9250106B2 (en) | 2009-02-27 | 2016-02-02 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Methods and devices for determination of flow reservoir volume |
| AU2010217760B2 (en) | 2009-02-27 | 2015-04-09 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Methods and devices for determination of flow reservoir volume |
| EP2408808A4 (en) | 2009-03-20 | 2015-05-06 | Smartcells Inc | TERMINAL-FUNCTIONALIZED CONJUGATES AND THEIR USE |
| EP2408470A4 (en) | 2009-03-20 | 2012-08-29 | Smartcells Inc | SOLUBLE NONDEPOT INSULIN CONJUGATE AND ITS USE |
| KR101775000B1 (ko) * | 2009-06-26 | 2017-09-04 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 인슐린, 니코틴아미드 및 아미노산을 포함하는 제제 |
| US20110152770A1 (en) | 2009-07-30 | 2011-06-23 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Infusion pump system with disposable cartridge having pressure venting and pressure feedback |
| WO2011058083A1 (de) | 2009-11-13 | 2011-05-19 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmazeutische zusammensetzung umfassend einen glp-1-agonisten, ein insulin und methionin |
| SG10201500871TA (en) | 2009-11-13 | 2015-04-29 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition comprising a glp-1 agonist and methionine |
| KR20120107080A (ko) | 2009-11-27 | 2012-09-28 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료 |
| CN101912600B (zh) * | 2010-01-11 | 2014-01-29 | 杨国汉 | 改善胰岛素在溶液中稳定性的方法 |
| KR101927068B1 (ko) | 2010-05-05 | 2018-12-10 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 체중 감소 치료에 후속하는 dpp-4 억제제에 의한 순차적 병용 요법 |
| AU2011202239C1 (en) | 2010-05-19 | 2017-03-16 | Sanofi | Long-acting formulations of insulins |
| KR20220025926A (ko) | 2010-06-24 | 2022-03-03 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 당뇨병 요법 |
| US9068013B2 (en) | 2010-07-28 | 2015-06-30 | Smart Cells, Inc. | Recombinant lectins, binding-site modified lectins and uses thereof |
| CA2805739A1 (en) | 2010-07-28 | 2012-02-02 | Smartcells, Inc. | Drug-ligand conjugates, synthesis thereof, and intermediates thereto |
| US9074015B2 (en) | 2010-07-28 | 2015-07-07 | Smartcells, Inc. | Recombinantly expressed insulin polypeptides and uses thereof |
| RS55378B1 (sr) | 2010-08-30 | 2017-03-31 | Sanofi Aventis Deutschland | Upotreba ave0010 za proizvodnju leka za tretman diabetes mellitus tipa 2 |
| DK2632478T3 (da) | 2010-10-27 | 2019-10-07 | Novo Nordisk As | Behandling af diabetes melitus under anvendelse af insulinindsprøjtninger indgivet med varierende indsprøjtningsintervaller |
| AR083878A1 (es) | 2010-11-15 | 2013-03-27 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento |
| CN102188367B (zh) * | 2011-01-05 | 2012-11-07 | 山东新时代药业有限公司 | 一种甘精胰岛素注射液及其制备方法 |
| WO2012149106A1 (en) | 2011-04-29 | 2012-11-01 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Compositions and methods for increasing proliferation of adult salivary stem cells |
| US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
| US9993529B2 (en) | 2011-06-17 | 2018-06-12 | Halozyme, Inc. | Stable formulations of a hyaluronan-degrading enzyme |
| US20130345113A1 (en) * | 2011-07-13 | 2013-12-26 | Ronald E. Strohbehn | Method of Use of Activated Functional Proteins to Improve Animal Health |
| CN103781788B (zh) | 2011-07-15 | 2016-08-17 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 经取代的喹唑啉、其制备及其在药物组合物中的用途 |
| HRP20151068T1 (hr) | 2011-08-29 | 2016-01-01 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Farmaceutska kombinacija za upotrebu za glikemijsku kontrolu kod pacijenata s dijabetesom tipa 2 |
| AR087744A1 (es) | 2011-09-01 | 2014-04-16 | Sanofi Aventis Deutschland | Composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa |
| CN103930096B (zh) * | 2011-10-31 | 2017-05-31 | Xeris药物公司 | 用于治疗糖尿病的制剂 |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| JP6224084B2 (ja) | 2012-05-14 | 2017-11-01 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 糸球体上皮細胞関連障害及び／又はネフローゼ症候群の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体 |
| WO2013171166A1 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp-4 inhibitor for use in the treatment of sirs and/or sepsis |
| US9180242B2 (en) | 2012-05-17 | 2015-11-10 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Methods and devices for multiple fluid transfer |
| WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
| US9555186B2 (en) | 2012-06-05 | 2017-01-31 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Infusion pump system with disposable cartridge having pressure venting and pressure feedback |
| EP2925345B1 (en) | 2012-12-03 | 2018-09-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method for making o-glycosylated carboxy terminal portion (ctp) peptide-based insulin and insulin analogues |
| CA2889165A1 (en) * | 2012-12-19 | 2014-06-26 | Wockhardt Limited | A stable aqueous composition comprising human insulin or an analogue or derivative thereof |
| WO2014102623A1 (en) | 2012-12-26 | 2014-07-03 | Wockhardt Limited | Pharmaceutical composition |
| TWI641381B (zh) | 2013-02-04 | 2018-11-21 | 法商賽諾菲公司 | 胰島素類似物及／或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物 |
| US10201656B2 (en) | 2013-03-13 | 2019-02-12 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Simplified insulin pump for type II diabetics |
| US9173998B2 (en) | 2013-03-14 | 2015-11-03 | Tandem Diabetes Care, Inc. | System and method for detecting occlusions in an infusion pump |
| WO2014160185A2 (en) | 2013-03-14 | 2014-10-02 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Mitochondrial aldehyde dehydrogenase-2 modulators and methods of use thereof |
| US9492608B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-15 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Method and device utilizing insulin delivery protocols |
| AU2014247167B2 (en) | 2013-04-03 | 2018-11-22 | Sanofi | Treatment of diabetes mellitus by long–acting formulations of insulins |
| EP2991672A1 (en) | 2013-04-30 | 2016-03-09 | Novo Nordisk A/S | Novel administration regime |
| EP3016704A4 (en) * | 2013-07-04 | 2017-03-08 | Insuline Medical Ltd. | Device, system and method for delivery of a long-acting drug |
| BR112016007176A2 (pt) | 2013-10-04 | 2018-01-23 | Merck Sharp & Dohme | conjugado, composição, usos de um conjugado e de uma composição, e, método para tratar um indivíduo que tem diabete |
| AR098168A1 (es) | 2013-10-25 | 2016-05-04 | Sanofi Sa | Formulación estable de insulina glulisina |
| RU2016132340A (ru) | 2014-01-09 | 2018-02-14 | Санофи | Стабилизированные фармацевтические составы на основе инсулина аспарта |
| SG11201604708VA (en) | 2014-01-09 | 2016-07-28 | Sanofi Sa | Stabilized glycerol free pharmaceutical formulations of insulin analogues and/or insulin derivatives |
| SG11201604710XA (en) | 2014-01-09 | 2016-07-28 | Sanofi Sa | Stabilized pharmaceutical formulations of insulin analogues and/or insulin derivatives |
| BR112016016290A2 (pt) * | 2014-01-13 | 2017-10-03 | Thermalin Diabetes Llc | Composições farmacêuticas de insulina de ação rápida, conjunto de infusão, sistema de conjunto de infusão e usos de análogos monoméricos ou diméricos de insulina |
| JP6615109B2 (ja) | 2014-02-28 | 2019-12-04 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用 |
| TWI758239B (zh) | 2014-12-12 | 2022-03-21 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 甘精胰島素/利司那肽固定比率配製劑 |
| TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患治療 |
| TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患之治療 |
| CN105535942B (zh) * | 2016-01-28 | 2017-07-28 | 通化东宝药业股份有限公司 | 一种赖脯胰岛素硫酸鱼精蛋白制剂的制备方法及其制备的赖脯胰岛素硫酸鱼精蛋白制剂 |
| CN108712910A (zh) * | 2016-02-25 | 2018-10-26 | 沃克哈特有限公司 | 胰岛素和氨基酸的药物组合物 |
| MX390363B (es) | 2016-06-10 | 2025-03-20 | Boehringer Ingelheim Int | Combinacion de linagliptina y metformina |
| HUE060149T2 (hu) | 2016-12-16 | 2023-02-28 | Novo Nordisk As | Inzulint tartalmazó gyógyászati készítmények |
| CA3063324A1 (en) | 2017-05-16 | 2018-11-22 | Bhami's Research Laboratory, Pvt. Ltd. | High concentration protein formulations with reduced viscosity |
| MX2020001525A (es) | 2017-08-24 | 2020-03-20 | Novo Nordisk As | Composiciones de peptido similar al glucagon tipo 1 (glp-1) y sus usos. |
| EP3740212A4 (en) | 2017-12-18 | 2021-10-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | CONJUGATE-BASED SYSTEMS FOR CONTROLLED INSULIN DELIVERY |
| WO2019125878A1 (en) | 2017-12-18 | 2019-06-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Conjugate based systems for controlled insulin delivery |
| US10335464B1 (en) | 2018-06-26 | 2019-07-02 | Novo Nordisk A/S | Device for titrating basal insulin |
| FR3083700B1 (fr) * | 2018-07-13 | 2021-03-12 | Adocia | Formulation thermostable d'insuline humaine a21g |
| CN110063932A (zh) * | 2019-04-12 | 2019-07-30 | 浙江大学 | 一种多肽蛋白类药物的缓释组合物制剂及其制备方法 |
| US12065381B2 (en) | 2019-07-11 | 2024-08-20 | Skyworks Solutions, Inc. | Temperature-stable, low-dielectric constant material with an ultra-low loss tangent |
| US12343383B2 (en) | 2019-07-12 | 2025-07-01 | Novo Nordisk A/S | High concentration insulin formulation |
| IL294521A (en) | 2020-02-18 | 2022-09-01 | Novo Nordisk As | glp-1 compounds and their uses |
| KR20220161422A (ko) | 2020-03-31 | 2022-12-06 | 프로토머 테크놀로지스 인크. | 비시날 디올에 대한 선택적인 반응을 위한 접합체 |
| JP2024500284A (ja) | 2020-11-19 | 2024-01-09 | プロトマー・テクノロジーズ・インコーポレイテッド | 芳香族ホウ素含有化合物及びインスリン類似体 |
| US20240366731A1 (en) | 2021-08-12 | 2024-11-07 | Celagenex Research (India) Pvt. Ltd. | Oral algal oil based gastro-intestinal tract permeable peptide composition |
| AU2023272483A1 (en) | 2022-05-18 | 2024-12-12 | Protomer Technologies Inc. | Aromatic boron-containing compounds and related insulin analogs |
| CN119405787A (zh) * | 2024-09-24 | 2025-02-11 | 广东东阳光生物制剂有限公司 | 一种高稳定性的高浓度含锌胰岛素制剂 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1285023A (en) | 1968-08-09 | 1972-08-09 | Novo Terapeutisk Labor As | Improvements in or relating to injectable insulin preparations |
| US4783441A (en) * | 1979-04-30 | 1988-11-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aqueous protein solutions stable to denaturation |
| JPS5767548A (en) * | 1980-10-14 | 1982-04-24 | Shionogi & Co Ltd | Insulin analog and its preparation |
| AU550068B2 (en) * | 1981-03-10 | 1986-02-27 | Novo Nordisk A/S | Zinc insulin stabilized with calcium or magnesium salts |
| FI78616C (fi) * | 1982-02-05 | 1989-09-11 | Novo Industri As | Foerfarande foer framstaellning av en foer infusionsaendamaol avsedd stabiliserad insulinloesning, som har en foerhoejd zinkhalt. |
| US4839341A (en) * | 1984-05-29 | 1989-06-13 | Eli Lilly And Company | Stabilized insulin formulations |
| PH25772A (en) * | 1985-08-30 | 1991-10-18 | Novo Industri As | Insulin analogues, process for their preparation |
| DK179286D0 (da) * | 1986-04-18 | 1986-04-18 | Nordisk Gentofte | Insulinpraeparat |
| US5514646A (en) * | 1989-02-09 | 1996-05-07 | Chance; Ronald E. | Insulin analogs modified at position 29 of the B chain |
| TW402506B (en) * | 1993-06-24 | 2000-08-21 | Astra Ab | Therapeutic preparation for inhalation |
| US5474978A (en) * | 1994-06-16 | 1995-12-12 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
| US5461031A (en) * | 1994-06-16 | 1995-10-24 | Eli Lilly And Company | Monomeric insulin analog formulations |
| US5547929A (en) * | 1994-09-12 | 1996-08-20 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
| YU18596A (sh) * | 1995-03-31 | 1998-07-10 | Eli Lilly And Company | Analogne formulacije monomernog insulina |
| ZA984697B (en) * | 1997-06-13 | 1999-12-01 | Lilly Co Eli | Stable insulin formulations. |
| EP1044016B1 (en) * | 1998-01-09 | 2005-03-16 | Novo Nordisk A/S | Stabilised insulin compositions |
-
1998
- 1998-06-01 ZA ZA9804697A patent/ZA984697B/xx unknown
- 1998-06-01 AR ARP980102554A patent/AR012894A1/es active IP Right Grant
- 1998-06-01 CO CO98030641A patent/CO4750643A1/es unknown
- 1998-06-01 PE PE1998000437A patent/PE79099A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-06-08 SV SV1998000065A patent/SV1998000065A/es not_active Application Discontinuation
- 1998-06-10 TW TW087109241A patent/TW577753B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-06-11 US US09/096,247 patent/US6034054A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-11 AU AU78377/98A patent/AU734781B2/en not_active Expired
- 1998-06-11 IL IL13334898A patent/IL133348A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-11 NZ NZ501382A patent/NZ501382A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-06-11 BR BRPI9810116-1A patent/BR9810116B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-06-11 PL PL98337324A patent/PL194244B1/pl unknown
- 1998-06-11 TR TR1999/03036T patent/TR199903036T2/xx unknown
- 1998-06-11 KR KR1019997011715A patent/KR100597500B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-11 CA CA2295140A patent/CA2295140C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-11 JP JP50323799A patent/JP2002504908A/ja active Pending
- 1998-06-11 WO PCT/US1998/012218 patent/WO1998056406A1/en not_active Ceased
- 1998-06-11 CZ CZ0445199A patent/CZ299637B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-06-11 EA EA200000014A patent/EA002880B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-06-11 CN CNB988081229A patent/CN1293916C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-11 HU HU0002877A patent/HUP0002877A3/hu unknown
- 1998-06-11 ID IDW991511A patent/ID24310A/id unknown
- 1998-06-12 DE DE69808695T patent/DE69808695T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-12 DK DK98304661T patent/DK0884053T3/da active
- 1998-06-12 AT AT98304661T patent/ATE226088T1/de active
- 1998-06-12 ES ES98304661T patent/ES2185113T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-12 ES ES02022956T patent/ES2264713T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-12 DE DE69834956T patent/DE69834956T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-12 PT PT98304661T patent/PT884053E/pt unknown
- 1998-06-12 PT PT02022956T patent/PT1283051E/pt unknown
- 1998-06-12 EP EP98304661A patent/EP0884053B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-12 AT AT02022956T patent/ATE329612T1/de active
- 1998-11-06 UA UA99126744A patent/UA61109C2/uk unknown
-
1999
- 1999-11-29 US US09/450,794 patent/US6551992B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-10 NO NO996131A patent/NO996131L/no not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-10-03 US US10/264,176 patent/US6906028B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA61109C2 (uk) | Стійка інсулінова лікарська форма та спосіб її одержання (варіанти) | |
| US6852694B2 (en) | Stabilized insulin formulations | |
| US20010031726A1 (en) | Mixed buffer system for stabilizing polypeptide formulations | |
| JP5599543B2 (ja) | 単量体インスリン及びアシル化インスリンを含む可溶性製剤 | |
| EP1283051B1 (en) | Stable insulin formulations | |
| RU2182015C2 (ru) | ПРЕПАРАТ ИНСУЛИНА, СОДЕРЖАЩИЙ NaCl, ПАРЕНТЕРАЛЬНАЯ ГОТОВАЯ ФОРМА, СПОСОБ ПОВЫШЕНИЯ ХИМИЧЕСКОЙ СТАБИЛЬНОСТИ ПРЕПАРАТА ИНСУЛИНА | |
| CN100475267C (zh) | 含甘氨酸的高浓度人生长激素液体制剂 | |
| ITMI951278A1 (it) | Formulazioni di analoghi dell'insulina | |
| BRPI0208210B1 (pt) | Preparação de insulina pobre em zinco e isenta de zinco com estabilidade aperfeiçoada | |
| CA2157851A1 (en) | Insulin analog formulations | |
| JP2012096063A (ja) | 医薬容器内の安定化した液体タンパク質の処方物 | |
| US20050054818A1 (en) | Crystalline compositions for controlling blood glucose | |
| WO2024123214A1 (ru) | Композиция инсулина аспарта (варианты) | |
| MXPA99011446A (en) | Stable insulin formulations | |
| JP2000044487A (ja) | カルシトニン類のプレフィルドシリンジ製剤 | |
| HK1030747B (en) | Stable insulin formulations | |
| WO2006096079A2 (en) | Pharmaceutical composition comprising a biosynthetic analog of human insulin, and its use in the treatment of diabetes mellitus. |