UA60297C2 - Ліофілізована фармацевтична композиція та спосіб стабілізації непротеїнового діючого начала - Google Patents

Abstract

Предмет винаходу становить ліофілізована фармацевтично прийнятна композиція, утворена аморфною фазою та кристалічною фазою, до складу якої входить, щонайменше, один непротеїновий діючий інгредієнт. Композиція містить манніт і аланін у співвідношенні R від 0,1 до 1, де R – відношення маси манніту до маси аланіну.

Description

Опис винаходу

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, находящейся в форме лиофилизата и 2 содержащей, по крайней мере, одно действующеє начало непротейновой природь. Болеє конкретно, изобретение относится к такой стабильной при температурах в диапазоне 25-407"С композиции, которая может бьїть восстановлена в жидкой форме путем добавления растворителя для ее введения парентерально или перорально, либо может бьіть прямо введена перорально человеку или животному.

Содержащееся в композиции согласно изобретению действующее начало может бьїть единственньм, а 710 также может бьтть ассоциировано с другим действующим началом протеиновой или непротеиновой природь!.

Известно, что лиофилизация может оказьвать значительное воздействие на деструкцию фармацевтических действующих начал в композиции, а также сильное влияние на их стабильность в лииофилизированной форме.

Различньіми переменньіми величинами, которье сказьіваются на зтих параметрах, являются главньім образом значение рН, количество имеющихся солей, тип и количество зксципиентов в композиции, вьібранньій тип 712 криозащить, а также вьібранньє температурьі), давлениє и времена операций замораживания, сублимации и вьісушивания. Зти различнье переменнье величиньй влияют на физическое состояние полученного лиофилизата, а именно : аморфное стеклообразное состояние, аморфное рьїхлое состояние, кристаллическое состояние или комбинация зтих состояний.

Для консервации лиофилизатов часто прибегают к использованию аминокислот, предпочтительно глицина, и полиолов, предпочтительно маннита, однако, в литературе, имеющейся в большом количестве по зтому предмету нет никакого указания на решение общей проблемь! получения стабильной фармацевтической композиции, при котором учитьяшвают различнье параметрь), играющие роль в операциях приготовления и лиофилизации композиции, содержащей непротеийновое действующее начало в ассоциации с аминокислотой и полиолом. с 29 Более конкретно, в литературе указьівается, что присутствие аминокислотьі, полиола, как, например, Го) маннит, в кристаллическей или аморфной фазе может иметь, наряду с некоторьми преимуществами, нежелательнье последствия, которье вьражаются, в случае лиофилизатов, содержащих особенно чувствительнье действующие начала, в относительно коротких сроках использования и/или необходимости температур хранения зтих лиофилизатов ниже 8"С. Однако особенно предпочтительной, в особенности для - 30 амбулаторного лечения, является возможность получать композицию, стабильную при комнатной температуре Ге») вплоть до ее восстановления и, таким образом, избегать ее хранения в холодильнике до и в процессе лечения.

Роль полиола и аминокислоть! бьіла исследована по отдельности в случаеє человеческого соматотропного с гормона (ПОН) , но их синергический зффект еще плохо изучен |Ріка! М.)., ОеПегтапп К.М, Коу М.Г., Кіддіп «з

М.М., Те ейпПесів ої Тогтицайоп магіаріев оп (Пе віабійу ої їтееле-айей Нитап Ого Ногптопе, РНагт. 35 Резеагсп., 8, Мо4, 427-436 (1991). о

Преимущества и недостатки, связаннье с присутствием аминокислот и маннита в кристаллической или аморфной фазе, перечисляются ниже.

Преимущества, связаннье с присутствием аминокислот: «

Показано, что присутствие глицина в лиофилизате вьізь'вает кристаллизацию находящихся в растворе З 50 молекул во время стадии замораживания процесса лиофилизации |Когеу О.)., Зспуагіг 9.В., ЕПесів ої ехсіріепв с оп Пе стівіа|йгайоп ої рНаптасеціса! сотроцпаз дигіпуд Пуорпуїїгайоп, 3). РагепіегаІЇ Зсі. Тесп., 43, 2,

Із» 80-83 (1989)). Зта кристаллизация действующего начала позволяет улучшить его стабильность.

Аланий в кристаллической форме обладаєт тем преимуществом, что препятствует ухудшению лиофилизата в процессе сублимации и вьісушивания и позволяет получать лиофилизат с более значительной удельной 45 поверхностью и, следовательно, позволяет осуществлять более бьістрое вьісушивание (Ріка! М.9., Егееге-йагуіпа б ої ргоїеіпв, Віорпагт., 26-30 Осіорег 1990). ав! Недостатки, связанньсе с присутствием "аминокислот:

Добавление аминокислоть! к сахару или полиолу в лиофилизируемом растворе обьічно имеет следствием о снижение температурь! стеклования сахара |ІВосу М.Р.МУ.М./ Кийег К.А., Мееге А.І.)., ЕмаІцсайоп ої (пе рНузісаї! (Те) 20 віарійу ої їееле-дгєй зисгозве сопіаіпіпуд Тогтиціайопе ру айегепіаІ взсаппіпуд саогітейу, РНагт.

Кезеагеп., 9, 109-114 (1992)). Однако понижение температурь! стеклования обьічно является синонимом худшей тм стабильности лиофилизата (Егапкз Е., Егееге-дгуіпд; їот етрігісівт (о ргедіснріїйу, Стуоіецегв, 11, 93-110 (1990).

Преимущества/ связаннье с присутствием маннита ; Присутствие маннита в составе лиофилизата обьічно обосновано в качестве балласта лиофилизации, то есть он позволяет одновременно поддерживать твердую и жесткую структуру обьема лиофилизата, соответствующего обьему лиофилизируємого раствора, однако его

ГФ) присутствие также позволяет регулировать изотоничность восстанавливаемого раствора для иньекции. Когда маннит является преобладающим зксципиентом в составе лиофилизата, он чаще всего находится в о кристаллической форме (Нога М.5., Капа К.К., Зтійй Е.МУ., Піорпіййгей тогтиЇайопе гесотбіпапі Штог песговів

Тасіог, Рпагт. Кезв., 9 (1), 33-36 (1992)). 60 Недостатки, связаннье с присутствием маннита:

Из литературь! известно, что степень гидролиза метилпреднизолонсукцината натрия в лиофилизировзнной форме является более значительной в присутствий маннита, чем в присутствии лактозьі, и зта степень гидролиза увеличивается с количеством маннита, находящегося в лиофилизате. Зто обьясняется тем фактом, что кристаллизация маннита в процессе лиофилизации изменяет распределение водь! в матрице лиофилизата. бо Повьішениеє количества водь, присутствующей в образующемся микроокружений действующего начала,

благоприятствует гидролизу действующего начала и уменьшаєет его стабильность |Негтап В.О., біпсіаіг В.О.,

Мійоп о М. Май 5.Ї., Те еПйесі ої ршШКіпд оадепі оп о (Ше вої віаїє віарійу ої Ппеелге-айгівєд теїНуіІргеапізоїопе зодіит виссіпаїе, Ріпагта. Кев., 1 1 (10), 1467-1473 (1994). Преимущества, связаннье с Пприсутствием кристаллической фазь: Присутствие" " закристаллизовавшегося растворенного вещества в замороженном растворе является способом стабилизации протеинов во время вьісушивания (|Сагрепіег ..Р.,

Стомже ).Н., Модевз ої звіабійгайоп ої а ргоївіп ру огдапіс зоіЇшщев аигіпуд девзвіссайоп, Стгуобіоіоду, 25, 459-470 (1988))Ї. Кроме того, кристаллизация в процессе замораживания зксцилиентов, в большинстве своем присутствующих в лиофилизируемом растворе, делает более зффективньми вторичнье операции сублимации 7/0 М вьісушивания, увеличивая удельную поверхность обмена между сублимируемьм твердьм веществом и атмосферой камерьі лиофилизатора. Зто увеличение удельной поверхности кристаллических форм по отношению к аморфньм формам облегчает тештообменьй во время лиофилизации. Следствием зтой увеличившейся зффективности лиофилизации является получение лиофилизированньїх форм, содержание в которьїх остаточной водьі менее вьісокое, что означает повьішенную стабильность лиофилизата при более 7/5 Ввісоких температурах (|Когеу 0.)., Зсимуаг» 3.В., ЕПесів ої ехсіріепів оп (Ше сгівіаЦіганоп ої рпагтасеціїса! сотроипаз аигіпу ІуорпНуїїгайоп, .). Рагепієга! 5сі. Тесп., 43 (2), 80-83 (1989)).

Недостатки, связаннье с присутствием кристаллической фазь!:

Обьічно закристаллизованнье вещества имеют меньшие скорости растворения, чем аморфнье вещества. В самом деле, требуется больше знергии для отрьіва молекуль! от упорядоченной кристаллической решетки, чем го для Оотрьва от неупорядоченного обьединения в аморфном состоянии. МИногда скорость растворения становится недостаточной для осуществления достаточно бьістрой абсорбции зтих веществ, что может вьізьшвать уменьшение их активности, особенно в случае менее стабильньїх в растворе молекул. Таким же образом, имеющаяся в идеальном случає полная регулярность кристаллов, гетерогенность кристаллической фазьі и полиморфизм, получаемье для одного и того же вещества и между ассоциированньіми веществами, с г приводят к различньй скоростям растворения для одного и того же вещества и между каждьмм из веществ, что может приводить к невоспроизводимь!м терапевтическим зффектам (Саїепіса 2, Віорпагтасіє, 2-е издание, 1982 і) г., Технология и документация)|.

Кроме того, показано, что потеря активности лиофилизированного протеина прямо связана со степенью кристалличности криозащитной молекуль! (2цїзи К.Ї., Мозпіока 5., Тегао Т., Оесгеазей ргоїеїіп-зіабіїгіпа М зо еПесів ої сгуоргоїесіапіз сце (о сгувіаїййгаєцйоп, РІагт. Кезеагсі, 10, Мо8, 1232-1237 (1993); Ігшги КІ.,

Мозпіока 5., КоіЇта 5., Іпсгеазей віабіїйгіпд ої атрпірпіїйс ехсіріепів оп їйееле агуіпд ої Іасіаіе Ме дезпудгодепазе (ІОН) Бу аіврегвіоп іпіо зидаг таїйіхез, РПпагт. Кев., 12 (6), 838-843 (1995)). При получений су лекарственньїх средств, содержащих протеинь, нужно избегать кристаллизации зксципиентов согласно

ІНегтапезКку М., Резак М,, Гуорпйїгайоп ої дгодв. МІ Атогрпоиз апа СтгівіаЦіпе їогтвз СевзК. Рагт., 42. (2), о з 35-98 (1993). со

Преимущества, связаннье с присутствием аморфной фазь!

В том же самом порядке представления, аморфная форма растворяется бьістрее, чем кристаллическая форма, и не обладаєет недостатками, связанньми с гетерогенностью и полиморфизмом кристаллических веществ. «

С другой стороньї, наличие добавок в аморфном состояний стабилизирует активность некоторьїх ферментов -птш) с пропорционально концентрации добавки, согласно І2цїви К.., Мозпіока З. Тегао Т., Оесгеазей ргоїеїіп-віабіїїзвіпд еПесів ої сгуоргоїесіапів аце (о сгувіавПгайоп, Рпагт. Кезеагсп., Н), Мо8, 1232-1237 (1993). ;» Криозащитньй зффект зксципиентов приписьвают аморфному состоянию оглицина в полученном лиофилизате |Ріка! М.)., ОеПептапп К.М., Коу М.Г., Кіддіп М.М., Те еПесів ої Тогтшайоп магіаріеєв оп Ше звіаріїйу ої їтееге-апеа Нитап ОСгоулп Ногтопе, Ріагт. Кезеагсп., 8, Мо4, 427-436 (1991))|. б Недостатки, связаннье с присутствием аморфной фазь!:

В присутствий одной твердой аморфной фазьї лиофилизат оседает при температурах вьіше температур о стеклования в процессе замораживания. В более рьїхлой аморфной фазе химические реакции разложения ко имеют намного более бьіструю кинетику, чем в кристаллической фазе |АзПпігажа К., Оспікаумла К., Нацогі Т., со 85піразпі У. Міуаке У. за ТТ, зоїйй віа(е віарійу апа ргейогптціацйоп вішду ої а пем/ рагепівга! ік серпаіозрогіп апіібіоїйсв (Е1040), Макидаки 7азвпі, 110(3), 191-201 (1990)).

І Кроме того, гораздо большая скорость растворения аморфньїх веществ иногда сопровождается большей нестабильностью, превращением формь, при окотором обьчно оаморфное состояние становится кристаллическим (Саїепіса 2, Віорпагтасіє, второе издание, 1982, Технология и документация ). 5Б В заключение следует сказать, что в научной литературе, относящейся к воздействию зксципиентов на стабилизацию фармацевтических действующих начал, приводятся противоречивье сведения об их свойствах, (Ф, так в ней отсутствуют некоторне даннье по поводу зависимостей между структурой лиофилизата и его ка стабильностью. Точно так же не описьівается роль полиолов и аминокислот, используемьхх индивидуальное или в ассоциации, в - сости от совокупности обобщаемьх свойств, однако она обнаружена с противоречивьми бо результатами в зависимости от исследуемьїх действующих начал и количеств используемьх зксципиентов.

В настоящее время найдено, что существует синергический зффект между маннитом и аланином в отношений стабилизации лиофилизированньїх фармацевтических действующих начал. В особенности показано/ что зтот синергический зффект существует только в узкой области относительньїх концентраций каждого из затих двух зксципиентов. 65 Согласно настоящему изобретению, в особенности обнаружен неожиданньй синергический зффект, достигаемьй в результате сосуществования аморфной фазьі с кристаллической фазой, следствием которого является стабилизация лиофилизи-рованного фармацевтического действующего начала. В настоящем изобретении, следовательно, описьівается достижение зтого зффекта для особьїх соотношений маннит/аланин.

Таким образом, настоящее изобретение относится лиофилизированной фармацевтической композиции, образованной аморфной фазой и кристаллической фазой, которая включаеєт зффективное количество по крайней мере одного непротейинового фармацевтического действующего начала, маннит и аланин, причем зти последние зксципиентьі находятся в массовом соотношениий К от 0,1 до 1, где К представляет собой соотношение между массой маннита и массой аланина.

Действующее начало, включенное в вьішеуказанную композицию, остается стабильньмм при температурах, 7/0 Которье могут достигать 25-40"С, в лиофилизированной форме. В желательном "случає, растворение полученного лиофилизата является бьстрьм и полньм. Внешний вид лиофилизата не ухудшается, и содержание в нем водьі совместимо с сохранением стабильности действующего начала.

Обнаружено, что для соотношения К в диапазоне от 0,1 до 1: лиофилизат образован аморфной фазой и кристаллической фазой; аморфная фаза в большинстве своем образована маннитом и действующим началом; кристаллическая фаза в большинстве своем образована аланином.

Хотя изобретение не ограничиваєется особой теорией, учитьвающей стабилизацию, которая достигается за счет ассоциации одного или нескольких непептидньїх действующих начал, маннита и аланина в указанньх соотношениях, можно вьісказать следующую гипотезу: аморфная фаза/ ввіявляемая с помощью термического 2о дифференциального анализа, криозащищаєт фармацевтическое действующее начало во время замораживания, причем само действующее начало диспергировано в зтой аморфной форме, а кристаллическая фаза, вніявляемая путем дифрактометрии рентгеновских лучей, фиксирует структуру лиофилизата и позволяет избегать ее разрушения.

Согласно другому из зтих аспектов, предметом настоящего изобретения является получение стабильньх с г пиофилизатов, содержащих фармацевтическое действующее начало, криозащищенноє твердой аморфной фазой, которая полностью или частично образована маннитом, причем зта аморфная фаза в лиофилизате, і) полученном после сублимации и вьісушивания замороженного раствора, сосуществует с кристаллической фазой, образованной по существу аланином.

Таким образом, предметом настоящего изобретения является также способ получения лиофилизированньх ї- зо фармацевтических композиций, включающих по крайней мере одно непротейновое действующееє начало, отличающийся тем, что лиофилизируют смесь вьішеуказанного действующего начала, маннита и аланина, в б» которой маннит и аланин находятся в соотношениий К, составляющем величину от 0,1 до 1, причем К с представляет собой соотношение между массами маннита и аланина.

В ккомпозицию согласно настоящему изобретению могут бьть введень другие фармацевтически о з5 приемлемьсе, обьічно используемье в лиофилизировзнньїх формах зксципиенть), как, например, буфер или (9 кислотьі-основания, позволяющие регулировать рН-значение, поверхностно-активнье вещества, соли, консервантьі, особенно антибактериальнье консерванть, антиоксидантьь или хелатирующие агенть, за исключением зксципиентов, которье в содержащем действующее начало лиофилизате препятствуют сосуществованию кристаллической фазьі, образованной в большинстве своем маннитом, и кристаллической « фазь, образованной в большинстве своем аланином, как, например, некоторье протеиновье производньюе 7) с животного или растительного происхождения, такие как желатиньі, декстриньї или протеиновье зкстракть! из зерен пшениць или семян сои, смоль, как агар или ксантан, полисахаридь), альгинать, ;» карбоксиметилцеллюлозь, пектинь, синтетические полимерь как поливинилпирролидон, или природнье полисахариднье комплексьї как желатин акации.

Из буферов, которье могут бьіть введеньі! в композицию согласно настоящему изобретению, можно назвать, б в частности, карбонатньй, боратньїй, фосфатньй, цитратньй, три(гидроксиметил)аминометановьїй, малеатньй и тартратньй буферьі, причем кислоть! или основания, образующие зти буферьі, также могут бьіть введень! о индивидуально.

ГІ Из поверхностно-активньїх веществ, которье могут бьіть введень в композицию согласно настоящему Мзобретению, можно назвать, в частности, полисорбать, полоксамерь!, тилоксапол, лецитинь. і, Из солей, которье могут бьіть введень! в композицию согласно настоящему изобретению, можно назвать, в

І частности, натриевье соли, как здедат натрия (тетранатриевая соль зтилендиаминтетрауксусной кислотьї), хлорид натрия, докузат натрия (1,4-бис(2-зтилгексил)сульфосукцинат натрия), гидрокарбонат натрия, глутамат натрия/ а также ацетат калия, карбонат калия и стеарат магния. 5Б Из консервантов, которьіе могут бьіть введень в композицию согласно настоящему изобретению, можно назвать, в частности, метил-п-гидроксибензоат и пропил-п-гидроксибензоат, бензетонийхлорид, меркуротиолят (Ф, натрия, нитратфенилртуть, бензиловьй спирт, фенол и м-крезол. ка Сосуществование аморфной маннитной Фазь с кристаллической аланиновой фазой не зависит от присутствия и концентрации буфера, используемого для регулирования рН-значения раствора, но оно зависит бо от вьішеуказанного соотношения Кк.

Примерами состава лиофилизируемьїх растворов, из которьїх получают композиции согласно изобретению, являются следующие: фармацевтическое действующее начало или ассоциация фармацевтических действующих начал, фармацевтически приемлемьй буфер для регулирования рН-значения, маннит и аланин в массовом 65 сСоотношений К - масса маннита/масса аланина/ составляющим от 0,1 до 1, вода для препаратов для иньекций, также как, если необходимо, антибактериальнье консервантьі и зксципиенть!, позволяющие осуществлять солюбилизацию действующего начала или действующих начал.

Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения, смесь аланина с маннитом составляет преобладающую долю.

Количество присутствующего действующего начала ограничивается его растворимостью в воде. Композиции согласно изобретению на деле получают в результате лиофилизации водньх растворов, в которьх действующее начало полностью растворено.

Также любой зксципиент находится в композиции в количестве, которое меньше количества смеси аланина с маннитом. 70 Лиофилизируемье растворьї получают следующим образом: желательнье количества буфера, аланина, маннита, консервантов и действующего начала при соответствующей температуре растворения добавляют к количеству водьії для препаратов для иньекций или солюбилизирующего агента, необходимому для их солюбилизации, вплоть до полного растворения. Полученнье растворьі фильтруют в стерильной среде и расфасовьівают в емкости, предпочтительно флаконь или ампуль..

Лиофилизацию растворов осуществляют следующим образом: раствор проходит цикл замораживания, затем сублимации и вьісушивания, адаптированньійй к лиофилизируемому обьему и содержащей раствор емкости.

Скорость замораживания предпочтительно вьібирают близкой к -2"С в минуту в лиофилизаторе Овзійтоїа (

Франция) типа ЗМН 15, ЗМУ 100 или МН 2000. Времена, температурь! и давления сублимации и вьісушивания 2о регулируют в зависимости от обьеемов лиофилизируемого раствора и содержания желательной в лиофилизате остаточной водні.

Тогда получают лиофилизат, в котором аланин находится в кристаллической форме, а маннит - в полностью или частично аморфной форме. Лиофилизат можно хранить при температуре 257С и даже вплоть до 40"С без ухудшения химической и биологической стабильности действующего начала, которое он содержит. с

Полную информацию о способах получения композиций для иньекций путем растворения композиций согласно изобретению специалист может получить из Кетіпдіоп'є Рпагтасеціїса! Зсіепсез, 1985, 17-е издание; (8) или из работь МУУйШіат М.А., Рой с.Р., Тпе Пуорпйїгайоп ої рНагтасеціїсаїє: литературньй обзор, ..

Рагепієга! Зсі. Тесп., 38 (2), 48-59 (1984); или из работьі Егапке Р., Егееле-дгуіпд : їйот ептрігісізт (о ргедісіарійу, Стуо-Іенегв, 11, 93-110 (1990). М зо Действующее начало или ассоциированнье действующие начала непротеинового типа, используемье для получения композиций согласно настоящему изобретению, могут представлять собой болеутоляющие б» средства, противовоспалительнье средства, спазмолитические средства, противораковье средства или су действующие начала, используемье в кардиологии, ангиологии, гастрознтерологиий, гематологиим и при гемостазе, в гепатологии, инфектологии, неврологии-психиатрии, ринологии, ревматологии, токсикологии, о з5 урологии, в области диагностики или в качестве регуляторов метаболизма и питания. со

Любой продукт из виішеуказанньїх в качестве примеров терапевтических семейств и области биологической активности может образовьввать действующее начало композиций согласно настоящему изобретению, которье представляют собой значительньй технический прогресс в фармацевтической области техники. Наийболее применимьіми в композициях согласно настоящему изобретению действующими началами предпочтительно « являются такие, стабильность в водном растворе которьїх является проблематичной. Однако в с предусматриваєется использование согласно настоящему изобретению действующих начал, которье не вьізьиівают особой проблемь! в отношений стабильности. ;» В дальнейшем тексте настоящей заявки принять! обьічнье международнье названия для обозначения действующих начал.

Действующее начало предлагаемьх согласно настоящему изобретению лиофилизированньх б фармацевтических композиций может бьїть вьібрано особенно из группьі, состоящей из: фенилалкановьїх кислот, как, например, кетопрофен; о противовоспалительньїх нестероидньїх средств "оксикамового" типа, как, например, пироксикам, изоксикам,

ГІ теноксикам; парацетамола; і, лизин - или аргининацетилсалицилата;

І кортикостероидов, как, например, метилпреднизолон; флороглюцинола; желчньїх кислот, как, например, урсодезоксихолевая кислота или одна из ее фармацевтически приемлемьїх в солей с неорганическими или органическими основаниями, предпочтительно ее натриевая соль; антрациклинов, как, например, доксорубицин, зпирубицин, идарубицин, даунорубицин, пирарубицин; (Ф, производньїх платинь, как, например, цисплатин, оксалиплатин, карбоплатин; ка производньїх алкалоидов барвинка малого, как, например, винбластин, винкристин; производньїх алкалоидов спорьньи пурпурной, как, например, дигидрозрготамин, дигидрозрготоксин, бо ницерголин; производньїх пуриновьїх или пиримидиновьїх оснований, как, например, ацикловир, ганцикловир, цитарабин; простагландинов, как, например, сулпростон, алпростадил; ензодиазепинов, как, например, дикалийклоразепат, девазепид; бета-лактамньїх антибиотиков, как, например, пиперациллин, тазобактам; 65 макролидньїх антибиотиков, как, например, зритромицин или одно из его производньх, обьічно лейкомицин; антибиотиков семейства тетрациклинев, как, например, миноциклин;

антибиотиков хлорамфениколового типа, как, например, тиамфеникол; антибиотиков спирамицинового типа; горчичньїхх газов, как, например, хлорамбуцил/ и нитрозомочевин, как, например, кармустин и стрептозоцин, причем горчичнье газьі и нитрозомочевинь более подробно описьіваются в книге М. Зспогдегейї и др. "

Фармакология", 1992 г., второе издание, глава 69, изд. Ргізоп, Коспе, Париж;

Н» - антагонистов, как, например, ранитидин, фарнотидин или одна из их фармацевтически приемлемьїх солей; омепразола и его аналогов; 70 витаминов, как, например, тиамин, рибофлавин, никотинамид, пиридоксин, пантотенат натрия, биотин, аскорбиновая кислота, фолиевая кислота, цианокобаламин, ретинол, холекальциферол, альфатокоферол, кобаламид, гидроксикобаламид; противоопухолевьх средств, вьбираемьмх среди отаксола, таксотера и их аналогов, дзкарбазина, метотрексата, пликамицина, тиотепь, стрептозоцина; сердечно-сосудистьїх лекарственньїх средств, вьбираемьх среди молсидомина или одной из его фармацевтически приемлемьх солей, особенно его гидрохлорида, линсидомина, ацетазоламида, меклофеноксата, дилтиазема, нитропрусси" натрия; гематологических лекарственньїх средств, вьбираемьх среди отиклопидина или одной из его фармацевтически приемлемьїх солей, особенно его хлоргидрато, молграмостима, фолиновой кислотьї; противосвертьивающих и антитромботических средств, вьібираемьх среди гепарина, гепарина с низкой молекулярной массой в виде кальцийнадропарина, натрийпарнапарина, натрийдальтепарина, натрийзноксапарина, натрийардепарина, натрийцертопарина, натрийревипарина, натрийминолтепарина, природньїх или синтетических антитромботических пентасахаридов; гепариноидов, как, например, ломопаран; с диаргининоксоглутарата и его фармацевтически приемлемьїх солей оксоглутаровой кислоть; зкстрактов из растений, как, например, на основе ивьї, гарпагофитума женьшеня, фукуса; і) гена, фрагмента ДНК или РНК, предназначенного для генной терапии, олигонуклеотида, антисмьіслового олигонуклеотида, нуклеотидов, ассоциированньїх с протеийновьмми соединениями, как, например, зкстракть фракций рибосом, живьїх аттенуированньх или инактивированньх вирусов; ї- зо валпроевой кислоть и еє аналогов; метопимазина; б» моксисилита; с пралидоксима; дефероксамина; о фенобарбитала или других барбитуратов; со клометиазола; памидроната натрия, аландроната натрия, ризендроната натрия и других активньхх бифосфонатов в качестве антиостеопорозного агента, особенно тилудроната или динатрий"(4-хлорфенил)тио|метиленібис(фосфоната) (5К41319) в форме полугидрата или моногидрата; « антагонистов 5-НТ», особенно кетансерина, ритансерина, ще) с (122Е)-1-(2-фторфенил)-3-(4-гидроксифенил)проп-2-ен-1-он-0--2-диметиламинозтил)оксима (ЗК 46349) или

Й одной из его фармацевтически приемлемьїх солей; а антагонистов ангиотензина ІІ, особенно тазосартана, телмисартана, калийлосартана, лосартана, ассоциированного с гидрохлортиазидом (НСТ), зпросартана, цилексетил-кандесартана, валсартана, ирбесартана или /2-н-бутил-3-1(2'«1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил|метил)-1,3-диазаспирої|4,4|-нон-1-ен-4-она

Ге» (5К47436) и его фармацевтически приемлемьїх солей; фантофарона или о 1-Кп-13-(3,4-диметоксифенетил)метил-амино|пропокси)фенил)сульфонил|-2-изопропилиндолизина и его

ГІ фармацевтически приемлемьїх солей; тирапазамина или 3-амино-1,2,4-бензотриазин-1,4-диоксида и его фармацевтически приемлемьіх солей; ік (25)-1-К2К,35)-5-хлор-3-(2-хлорфенил)-1-(3,4-диметоксибензолсульфонил)-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-индол- "М 2-карбонил|Іпирролидин-2-карбоксамида (ЗК49059) и его фармацевтически приемлемьїх солей; -М,М-дибутил-3-(4-((2-бутил-5-метилсульфонамидо)бензофуран-3-ил-карбонил|-феноксиліпропиламина и его фармацевтически приемлемьїх солей, как особенно гидрохлорид (5К33589). 6--2-дизтиламино-2-метил)пропиламино-3-фенил-4-пропиллпиридазина (5К46559) и его фармацевтически приемлемьіх солей;

Ф) зтил-(75)-7-К(2К)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксизтиламино)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илокси)ацетата и его ка фармацевтически приемлемьїх солей, как особенно гидрохлорид (5К586114А); 1--2,4-дихлорфенил)-3-(М-пиперидин-1-илкарбоксамидо)-4-метил-5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразола и его бо фармацевтически приемлемьсх солей, как особенно гидрохлорид (5К141716А); 4-(М4-(3,4-диметоксифенетил)|-М-метиламинопропокси)-2-бензолсульфонил-3-изопропил-1-метилиндола (533805) и его фармацевтически приемлемьїх солей; 2-(Ц1-(7-хлорхинолин-4-ил)-5-(2,6-диметоксифенил)-1Н-пиразол-3-карбониліамино)адамантан-2-карбоновой кислоть! (5ЗК48692) и ее фармацевтически приемлемьїх солей; 65 М-циклогексил-М-зтил-3-(3-хлор-4-циклогексилфенил)прол-2-ениламина (5К31747); (-У-М-метил-М-(4--4-ацетиламино-4-фенилпилеридино)-2-(3,4-дихлорфенил)бутил|-бензамида (ЗК48968) и его фармацевтически приемлемьїх солей; (5)-1-2-І3-(3,4-дихлорфенил)-1-(3-изопропоксифекилацетил) пиперидин-3-ил|зтил)-4-фенил-1-азониабицикло|2.2.21октанхлорида (ЗК140333А) и его фармацевтически приемлемьх четвертичньх солей, как, например, бензолсульфонат; 4-амино-1-(6-хлорпирид-2-ил)упиперидина и его фармацевтически приемлемьх солей, как особенно гидрохлорид (5К57227А); (5)-М-(1-13-(/1-бензойл-3-(3,4-дихлорфенил)пиперидин-3-ил|Іпропил)-4-фенилпиперидин-4-ил)-М-метилацетам ида (ЗК142801) и его фармацевтически приемлемьїх солей; 70 2-Ц4-(2-хлорфенил)тиазол-2-ил|Іаминокарбонил)іиндол-1-уксусной кислоть! (ЗК27897) и ее фармацевтически приемлемьіх солей; клопидогрела или (ж)-(5)-метил-у-(2-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидротиено-|З,2-с|- пиридин-5(4Н)-ацетата и его фармацевтически приемлемьїх солей, как особенно его гидросульфат; 1--2-нафталин-2-илотил)-4-(З-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридингидрохлорида (5К57746А) и 7/5 его фармацевтически приєемлемьїх солей, как особенно его гидрохлорид;

М,М-диметил-М'-«(пиридин-3-ил)метил-М -(4-(2,4,6-триизо-пропилфенил)тиазол-2-ил|-зтан-1,2-диамина и его фармацевтически приемлемьїх солей, как особенно фумарат (5К27417); -2-І(5-(2,6-диметоксифенил)-1-4-((З-диметиламинопропил)-метилкарбамоил)|-2-изопропилфенил)-1Н-пиразол -3-карбонил)-амино|адамантан-2-карбоновой кислотьі и ее фармацевтически приемлемьїх солей (5К142948А); 3-(1-(2-(4-бензоил-2-(3,4-дифторфенил)морфолино-2-ил|-зтил)-4-фенилпиперидин-4-ил)-1,1-диметилмочевин ь и е2 фармацевтически приемлемьїх солей (5К144190А); тригидрохлорида 3-ІМ-(4-(4--аминоиминометил)фенилі/-1,3-тиазол-2-илІ|-М-(1-карбоксиметилпиперидин-4-ил)амино|-пропионовой кислотьі и ее фармацевтически приемлемьїх солей (5К121566); с зтил-3-ІМ-14-(4--амино-(М-зтоксикарбонилимино)метил)-фенилі-1,3-тиазол-2-ил)-М-(1-зтоксикарбонилметил)п иперидин-4-ил)амино|пропионата (ЗК121787) и его фармацевтически приемлемьїх солей; о 5-зтокси-1-І4-(М-трет-х-бутилкарбамоил)-2-метоксибензол-сульфонил/|-3-спиро|4--2-морфолинозтилокси)цикл огексан|іиндолин-2-она (ЗК121463) и его фармацевтически приемлемьіх солей.

В особенности предпочтительньї композиции согласно изобретению, в которьїх действующееє начало р Вьібирают среди 2-1Ц4-(2-хлорфенил)тиазол-2-ил|Ііаминокарбонил)-индол-1-уксусной кислотьі или ее калиевой соли, ирбесартана, клопидогрела, урсодезоксихолевой кКИслОтЬІ и ее натриевой соли, о 1--2-нафталин-2-илотил)-4-(З-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетра-гидропиридингидрохлорида, Га

М,М-диметил-М'-«(пиридин-3-ил)-метил-М'-(4-(2,4,6-триизолропилфенил)тиазол-2-ил|-зтан-1,2-диаминфумарата, 2-І(5-(2,6-диметоксифенил)-1-4-((З-диметиламинопропил)метилкарбамоилі|-2-изолролилфенил)-1Н-пиразол-3-ка - рбонил)амино|адамантан-2-карбоновой кислоть, Ге) 3-(1-42-(4-бензойил-2-(3,4-дифторфенил)морфолино-2-ил|зтил)-4-фенилпиперидин-4-ил)-1,1-диметилмочевиньі, тригидрохлорида 3-ІМ-14--(4--аминоиминометил)фенилі/д-1,3-тиаол-2-ил)-М-(1-карбоксиметилпиперидин-4-ил)амино|Іпропионовой кислот, «

Зтил-З-(М-(4-(4-(амино-(М-зтоксикарбонилимино)метил)фенил/-1,3-тиазол-2-ил)-М-(1-зтоксикарбонилметил)пипер шщ с идин-4-ил)амино|пропионата, й 5-зтокси-1-І4-(М-третбутилкарбамоил)-2-метоксибензолоульфонилі|-3-спиро|4-(2-морфолинозтилхокси)циклогекс "» ан|іиндолин-2-она и их фармацевтически приемлемьїх солей.

Особенно предпочтительньми являются следующие композиции: любая композиция, получаемая путем лиофилизации раствора, в котором маннит находится в концентрации б Омг на мл, аланин - в концентрации 18мг на мл и действующее начало представляет собой 2-(Ц4-(2-хлорфенил)тиазол-2-ил|Іамино-карбонил)іиндол-1-уксусную кислоту в концентрации 1,18мг на мл или о одну из ее фармацевтически приемлемьїх солей в зквивалентной концентрации; ко любая композиция, получаемая путем лиофилизации раствора, в котором маннит находится в концентрации Омг на мл, аланин - концентрации 23мг на мл и действующее начало представляєт собой ирбесартан в о концентрации мг на мл или одну из его фармацевтически приемлемьїх солей в зквивалентной концентрации; и "З любая композиция, получаемая путем лиофилизации раствора, в котором маннит находится в концентрации

Омг на мл, аланин - в концентрации 18мг на мл и действующее начало представляет собой 1--2-нафталин-2-илотил)-4-(З-трифтор-метилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридингидрохлорид в концентрации от 0,01 до 0,2мг на мл или одну из его фармацевтически приемлемьїх солей в зквивалентной концентрации.

В качестве действующего начала также может бьіть вбібрана фармацевтически приемлемая соль любого из іФ) вьішеперечисленньїх солеобразующих действующих начал. ко Фармацевтическое действующее начало предпочтительно вьібирают из группьі, состоящей из калиевой соли кислотьі 5К27897, назьваемой ниже как ЗК27897В, ирбесартана или 5К47436, клопидогрела, бо урсодезоксихолевой кислоть! или ее натриевой соли, ЗК57746А и 5К27417А.

Для иллюстрации настоящего изобретения, однако, не ограничивая его обьема охраньі, проводят оценки, вьібирая в качестве примера фармацевтического действующего начала 5К278978, ЗК47436 (ирбесартан) и

ЗК57746А. Таким образом приготовляют, лиофилизируют и анализируют несколько растворов, содержащих

ЗК278978 в концентрации мг/мл; фосфатньй буфер (Ма»НРО,/МаНоРО)) в различньїх молярньх 65 Концентрациях и со значениями рН от 7,5 до 8,25; маннит и аланин в соотношениий К-масса маннита / масса аланина, составляющем осот 0,1 до 1.

Точно так же приготовляют, лиофилизируют и анализируют несколько растворов, содержащих 5К47436 в концентрации мг/мл, гидроксид калия в молярном соотношений (КОНІЗК47436) вьіше или равном 1, один аланин или смесь маннита с аланином в соотношениий К-масса маннита / масса аланина, составляющем 0,1-1/

М зтанол.

Наконец, приготовляют, лиофилизируют и анализируют раствор, содержащий ЗК5Б/746А в виде гидрохлорида в концентрации 0,11мг/мл, безводную лимонную кислоту и смесь маннита с аланином в соотношений К-масса маннита / масса аланина, равньїм 0,5.

В нижеприводимой Таблице 1 приводятся составь! исследуемьїх растворов, содержащих 5К27897В, Для 70 каждой из зтих композиций К-0О,5 и концентрация маннита, аланина и 5К27897В составляет, соответственно,

Омг/мл, 18мг/мл и мг/мл. пиши

Енн нн ПО вв вв в вв вв сч вв (8)

В нижеприводимой Таблице 2 представлен состав исследуемьхх лиофилизируемьїх растворов, содержащих зК47436. ча з

Партия ке|манни мглип|дланин мот. (кон момл|внатазе мтюл, Ф сч «в)

В нижеприводимой Таблице З представлен состав исследуемьхх лиофилизируемьїх растворов, содержащих

ЗК57746А в виде гидрохлорида. ї-о

Партия ке|маннит мгмл|дланяч мими! я. |Лимоннея кислота оееводная, мими |БКБТТавА мпмл | Полисорбет. омтми «

ПЕНІ НИ ПОЕТ НЯ ГУ НН х ЗОН НО ННЯ НО т с 7 в 1в1в ові том що "» Мутность растворенньїх лиофилизатов определяют с помощью турбидиметра Каїйо Насп 18900-00. " Результатьь вьіражают в нефелометрических единицах мутности (МТ), проводя определения согласно руководству "Стандартнье методь исследования водьі и отработанной водь" Американской общественной санитарной ассоциации.

Ме, Органолептические критериий лиофилизатов исследуют визуально и учитьвают окрашивание лиофилизата, о его структуру (нарушенная или нет), а таюже проводят наблюдение в отношений возможного смещения фаз между коркой и рьїхлой (мягкой) частью лиофилизата. Количество водьі в лиофилизатах определяют путем ко кулонометрии по методу, описанному в Фармакопеє Франции, Х-е издание, М.3.5.6. А., вприіскивая с помощью о 20 шприца 2мл метанола во флакон с лиофилизатом. Содержаниє водьі вьіражают в массовьх процентах в расчете на массу лиофилизата. "М Дифрактометрический анализ рентгеновских лучей лиофилизатов осуществляют при использований дифрактометра ЗІЕМЕМЗ 0500 ТТ; источник: СиКа!; генератор: 40 киловольт, 25 миллиампер; фоновьй монохроматор: щели: 1/1/1/0, 16/0, б; зталонирование на пирексовом рогіоіїг; область развертки: 47-40" в 25 минуту в виде 20 Брага.

Ф! Дифференциальньйй термический анализ (052) осуществляют при использований прибора ОС 7 фирмь!

Перкин Зльмер со следующими характеристиками: зталонирование с помощью индия и свинца; используют на о анализ 5-1Омг в капсуле на 5Омкл; начальная температура 10"С; скорость нагрева 107"С в минуту; конечная температура З300"7С. 60 Количественньій анализ 5К27897В осуществляют путем жидкостной хроматографии (Европейская

Фармакопея, 2. (1) М. 6.20.4.) при 254нм, используя колонку с С18-привитой фазой длиной 25см, внутренним диаметром 4,6бмм и гранулометрией фазь! 1Омкм (Візспої; номер по каталогу 25461840). Подвижной фазой является смесь в обьемном соотношениий ацетатного буфера с рН-4,0 (ледяная уксусная кислота и концентрированньїй аммиак; Мерк) и ацетонитрила марки для хроматографии (Зпагіаи; номер по каталогу Ас33). бо Контрольньій раствор представляєт собой раствор 52278978 (вьіпускается фирмой Санофи Решерш) в количестве 5О0мкг на мл метанола (Мерк; номер по каталогу 6009). Анализируемьй раствор получают путем растворения лиофилизата в 100мл сверхчистой водьі (фирма Миллипор; вода "Міїїї-0"). Расход составляет 2мМл в минуту. Рассчитьивают площадь специфических пиков, получаемьїх после ввода 20мкл контрольного раствора, затем анализируемого раствора для каждой из хроматограмм. Содержание 5К27897В в лиофилизате,

Внражаемое в мг на флакон, может бьіть определено из расчета зтих двух площадей. Количественньй анализ веществ (примеси), образующихся из 5К27897В в лиофилизате в процессе хранения, что является показательньм параметром стабильности продукта/ также осуществляют путем жидкостной хроматографии на колонке с С18-привитой фазой (Візспоїї; номер по каталогу 25461840). Подвижная фаза представляет собой градиент ацетонитрила и ацетатного буфера .с рН-4,0 состав которого указьівается в Таблице А: юю в в лю 1ю1в

Контрольньїй раствор представляет собой раствор 5К27897В (Санофи Решерш) в количестве 1Омкг на мл метанола. Анализируемьй раствор получают путем растворения лиофилизированного содержимого флакона в бмл метанола. Расход составляет 2мл в минуту. Таким же образом рассчитьвают площадь специфических пиков неизвестньїх примесей, полученньїх на хроматограммах после ввода 20мкл анализируемого раствора, по отношению к площади специфического пика ЗК27897В, полученного после ввода 20мкл контрольного раствора. сч ре Из зтих расчетов могут бьіть определеньі содержание каждой из неизвестньїх примесей и общее (полное) содержание примесей в лиофилизированном З5К27897В, вніраженньсе в массовьїх процентах в расчете на массу (о) продукта. Количественньй анализ 5К47436 осуществляют путем вьісокозффективной / жидкостной хроматографии (ВЗЖХ; Европейская Фармакопея, 2 (1), М.6.20,4) при 220Онм, используя колонку с

С18-привитьім диоксидом кремния из нержавеющей стали длиной 25см, наружньм диаметром 8мМм и їм зр Вчутренним диаметром 4мм, причем сферический диоксид кремния имеет диаметр 7мкм, диаметр пор 120

Ангстрем и подвергнутьій обработке "конечного закупоривания" (стандартная колонка с номером по каталогу (о) 720042, виіпускаемая фирмой Хромоптик). Подвижная фаза представляет собой смесь 60 обьемов раствора с фосфатного буфера, рН-3,0 (фосфорная кислота, фирма Пролабо, номер по каталогу 20624295; тризтиламин, фирма Флука, номер по каталогу 90340) с 40 обьемами ацетонитрила марки для хроматографии (Мерк; номер (2 по каталогу 14291); расход составляет 1мл в минуту.

М - - ісе)

Первьій контрольньій раствор представляет собой раствор с 0,5мг ЗК47436 (Санофи Решерш) на мл подвижной фазьі. Второй контрольньій раствор представляет собой раствор, содержащий 0,5мг ЗК47436 и

О,бмг примеси, соответствующей продукту разложения, (Санофи Решерш) на мл подвижной фази.

Анализируемьй раствор получают путем растворения лиофилизата в л7Омл подвижной фазьі. Путем « 70 Последовательного ввода первого и второго контрольньх растворов обеспечивают удовлетворительнье -в рабочие условия (фактор разрешения вьіше 2 между двумя пиками для ввода 1Омкл второго контрольного с раствора, козффициент вариации площади пика ниже или равен 195 для серии 5 вводов по 1Омкл первого :з» контрольного раствора). После ввода 1Омкл каждого контрольного раствора и 20мкл каждого анализируемого раствора путем расчета площадей специфических пиков, получаемьх на хроматограммах, определяют бСодержание ЗК47436 в мг на лиофилизат. о Количественньій анализ образующихся из ЗК 47436 веществ (примеси) осуществляют путем вьісокозффективной жидкостной хроматографии (ВЗЖХ; Европейская Фармакопея 2 (1) М.6.20.4) при 220нм, («в») используя колонку с С18-привитьїм диоксидом кремния (см. количественньій анализ 5К474360). Подвижная

ГФ фаза представляет собой смесь 60 обьемов фосфатного буфера, рН-З3,1, с 40 обьемами ацетонитрила марки вро для хроматографии; расход составляет 1мл в минуту. Оба контрольньїх раствора представляют собой: первьй - се) раствор с 0,5мг ЗК47436 (Санофи Решерш) на мл метанола (вьіпускается фирмой 505; номер по каталогу «м 093022); второй - раствор с О,бмкг 5К47436 на мл метанола. Анализируемьій раствор получают путем растворения лиофилизата в 10 мл водьі для препаратов для иньекций (РРІ). Анализ осуществляют самое позднее в течение получаса в зависимости от восстановления. Удовлетворительнье рабочие условия 5 обеспечивают путем последовательньїх вводов 1Омкл водьі для препаратов для иньекций и 1Омкл обоих контрольньїх растворов (время удерживания в случае основного пика, близкое для обоих контрольньх (Ф) образцов, по отношению к фоновому сигналу, вьіше или равно 10 для первого контрольного образца). После

Ге ввода 1Омкл анализируемого раствора, путем расчета площадей специфических пиков, полученньїх на хроматограммах, определяют содержания образовавшегося вещества и полное содержание образовавшихся во Веществ (примесей), виіраженньсе в процентах в расчете на массу продукта.

Количественньій анализ ЗК57746А (Санофи Решерш) осуществляют путем жидкостной хроматографии при 224нм, используя колонку с С18-привитьїм диоксидом кремния длиной 25см, внутренним диаметром 4мм и при гранулометриий диоксида кремния 7/мкм (Маспегеу Маде!; номер по каталогу 720042). Подвижная фаза представляет собой смесь 45 обьемов ацетонитрила марки для хроматографии (Каїприт; номер по каталогу ве КН 1016) с 55 обьемами буферного раствора, рН-3,0 (получают путем разбавления 5,5мл фосфорной кислоть! в 95О0мл отфильтрованной деминерализованной водьі (Миллипор; альфа-С)), затем доведения значения рН до 3,0 с помощью раствора тризтиламина (Флука; номер по каталогу 90340), добавления после зтого 10мл ацетонитрила и доведения до обьема 1000мл с помощью отфильтрованной деминерализованной водьї).

Контрольньім раствором служит раствор с содержанием 15,0мг 5К57746А на 100мл метанола ( Карло Зрба; номер по каталогу 414814). Анализируемьй раствор получают путем растворения лиофилизата в З,Омл смеси, содержащей 25 обьемов метанола и 75 обьемов отфильтрованной деминерализованной водьі. Расход составляет їмл в минуту. МИзмеряют площадь специфических пиков, полученньїх после ввода 1Омкл контрольного раствора, затем анализируемого раствора для каждой из хроматограмм. Содержание 5К57746А в лиофилизате, вьіраженное в мг на флакон, может бьіть определено из измерения обеих площадей. 70 Количественньй анализ веществ (примеси), образующихся из ЗК57746А в лиофилизате во время хранения, также осуществляют путем колоночной жидкостной хроматографии при хроматографических условиях, описанньїх в руководстве "Количественнье анализь" (Европейская Фармакопея, 2.(1), М.6.20.4). Контрольньй раствор представляеєет собой раствор с содержанием 0,15мкг ЗК 57746А на мл метанола. Анализируемьй раствор получают путем растворения содержимого лиофилизата в Змл смеси из 25 обьемов метанола и 75 7/5 Ообьемов отфильтрованной деминерализованной водь. Расход составляет їмл в минуту. Точно таким же образом измеряют площадь специфических пиков неизвестньїх примесей, полученньїх на хроматограммах после ввода 1Омкл анализируемого раствора, по отношению к площади специфического пика ЗК57746А, полученного после ввода 1Омкл контрольного раствора. Из зтих измерений могут бьіть определень! содержание каждой из неийзвестньїх примесей и общее (полное) содержание примесей в лиофилизированном 5К57746А,

Вьіраженнье в процентах площади.

Ниже описьіваются полученнье при использований зтих различньїх методов результать! анализов.

В нижеприводимой Таблице 4 представлень результатьь начальньх анализов, осуществляемьх при использований лиофилизатов ЗК27897В, в отношении содержания водь (в масс.бо з расчете на массу лиофклизата), температурьі стеклования ТЯ (в"С), определяемой по методу Ю5С, и при использований сч об лиофилизатов, обработанньмх водой РРІ, для определения мутности (в МТУ) и значения рн. о щі з вові Ф сч вові), Ф зв Ф вот вала, в ліві о5к 0 зв зво тв нн І и НЕ « - с В качестве дополнительного примера, несколько партий лиофилизатов 5К27897В бьіло проконтролировано на стабильность после хранения при температурах 5"С, 257С, 40"С и 50"С в течение 1 месяца, З месяцев и б :з» месяцев.

Из Таблиць 5, в которой представлено общее (полное) содержание образовавшихся веществ (примесей),

Ввіраженное в масс.об в расчете на исходную массу 5К27897В, обнаруженньх в лиофилизатах 52789788 б после хранения в течение 1 месяца видно, что после зтого времени хранения стабильность превосходная. о ю й поси НИ ел НИ те НИ о ПО Тх їі аю 11111101 «я пара 1є11111000100508 яю 110014 в рвав

НИВИ ПО ПОЛО ОО ХО ПО шк ЛИ ПНЯ ПО ПОЛЕ Я ПО о ВДЕ ПО ПОЛЯ ПО ХП ПО юю ПИ ПОЛЯ ПО ПО НЯ ПО

ПЕТ ПОП ПОН ПО НОЯ ПО во мм

Из Таблиць б, в которой представлено общее содержание образовавшихся веществ (примесей), обнаруженньїх в лиофилизатах 5К27897В после хранения в течение трех месяцев при температуре 5070. видно, что после зтого времени хранения стабильность превосходная. б5

Таблица 6

Наконец, из Таблиць 7, в которой представлено общее содержание образовавшихся веществ (примесей), 70 обнаруженньїх в лиофилизатах 5К27897В после хранения в течение 6 месяцев при температурах 5"С и 407С, видно, что после зтого времени хранения стабильность также превосходная. в пили хни нин ши хншшшхнш п юм

Дифракция рентгеновских лучей

Результат анализа путем дифракции рентгеновских лучей для порошка двух лиофилизатов, содержащих смесь маннит/аланин в соотношении К-масса маннита/масса аланина - 0,5, представлен на фиг.1, дифрактограммах 1 и 2. На показанньїх на фиг.1 дифрактограммах З и 4 представлень! анализь! аланина и маннита. Как можно видеть из зтой фигурь), спектральнье линии между 107 и 117, характернье для кристаллического маннита, не наблюдаются в случае обоих лиофилизатов ЗК27897В. Таким образом, в случає с 29 К-0,5 один аланин находится в кристаллической форме, причем маннит находится в аморфной форме. Ге)

Дифференциальньй термический анализ

На фиг.2 представлено влияние массового соотношения алакина к манниту на температуру стеклования лиофилизата. Из зтой фигурь! видно, что максимальная температура стеклования достигается для (1/К) 21, то есть для К в диапазоне значений от 0 до 1. Вообще, температура стеклования является характерной - 3о максимальной температурой стабильности лиофилизата. Таким образом, максимальной температурь (Ф) стабильности лиофилизата достигают для значений К в диапазоне от 0 до 1.

В нижеприводимой Таблице 8 представлень! результатьь начальньїх анализов, осуществляемьх для см лиофилизатов ЗК47436 в отношений содержания водь, общего (полного) содержания образовавшихся веществ («в (примесей), и для лиофилизатов, обработанньх водой РРІ в целях определения значения рН. со 2105 ом вв « дю - с В нижеприводимой Таблице 9 представлень общие (полньє) содержания образовавшихся веществ ( "» примесей), вьиіраженнье в процентах чистотьї 5К47436, в лиофилизатах 5К47436 партии 12 после хранения в " течение 1 недели и 2-х недель при температурах 5"С, 257, 35"С и 5076.

Ф о іме)

В нижеприводимой Таблице 10 представленьі общие (полньіє) содержания образовавшихся веществ ( і примесей), виіраженньсе в процентах, в лиофилизатах 5К47436 партийи 13 после хранения в течение трех, шести що и девяти месяцев при температурах 5"С,25"С и 3576. з о о) месяцев 0.396096 во В нижеприводимой Таблице 11 представленьь общие (полнье) содержания веществ, вьіраженнье в процентах примесей, образовавшихся в лиофилизатах ЗК57746А после хранения в течение одного и трех месяцев при температурах 5"С, 257"С и 40"С, и в лиофилизате 5К57746А, восстановленном немедленно (стандарт). й

Партий Мо14 и Мо15| Б"С | 25'с 40 стяшдят 1(е

Пример 1: Состав лиофилизата 5К27897 (основание), обработанного мл водьі РР1 й й

Пример 2: Состав лиофилизата 5К27897 (основание), обработанного 5мл водьі РР1 2 см щі о щ зо (22)

Пример 3: Состав лиофилизата с 5мг ЗК47436, обработанного 5мл водь РР сч о зв Ф « - с то » Пример 4: Состав лиофилизата ЗК 57746А (гидрохлорид), обработанного 4 мл водь РРІ

Ф о з

Ф

«4

Пример 5: Состав лиофилизируемого раствора ЗК57746А (гидрохлорид), вніраженньй в виде концентрации в расчете на конечнье обьемь! раствора, которье могут достигать 100мл за счет добавления адекватного количества водь РРІ о юю во 65

Пример 6: Состав лиофилизата 5К57746А (гидрохлорид), содержащего 0,01-0,2мг ЗК57746А (гидрохлорид), обработанного мл водь РРІ й о

Пример 7: Состав лиофилизата 5К57746А (гидрохлорид), обработанного 4мл водь РРІ й 2

Пример 8: Состав лиофилизируемого раствора ЗК 57746А (гидрохлорид), вьіраженньій в виде концентрации с 29 в расчете на конечнье обьемь! раствора, которье могут достигать 100мл за счет добавления адекватного Ге) количества водь РРІ в зо Ф сч о з Фо «

Пример 9: Состав лиофилизата 5К 57746А (гидрохлорид) содержащего 0,01-0,2мг 5К57746А (гидрохлорида) п 40 обработанного мл водь РРІ но) з» ; ще

Ф о стандартьй факти бесцетюю 11111111 й

Фо і

Claims (13)

1. Формула винаходу Ге! 1. Лиофилизированная фармацевтически приемлемая композиция, образованная аморфной фазой и кристаллической фазой и включающая по крайней мере одно непротейиновое действующее іме) начало, отличающаяся тем, что она содержит маннит и аланин в соотношениий К от 0,1 до 1, причем К представляет собой соотношение массьі! маннита к массе аланина, за исключением композиций, содержащих, 60 кроме того, один или несколько образующих матрицу компонентов, вьібираемьїх среди пектинов, желатинов, протеиновьїх зкстрактов из соевого волокна и их смесей.
2. 2. Композиция по п. 1, в которой действующее начало находится в ассоциации с другим действующим началом протеиновой природь.
3. З. Композиция по п. 1 или 2, включающая, кроме того, по крайней мере одно дополнительное соединение, 65 вьібираемое среди буфера, поверхностно-активного вещества, консерванта, соли, антиоксиданта и хелатирующего агента.
4. 4. Композиция по п. 1 или 2 для восстановления раствора в целях его введения парентерально.
5. 5. Композиция по п. 1 или 2 для восстановления раствора в целях его введения перорально.
6. 6. Композиция по п. 4 для восстановления раствора для иньекции.
7. 7. Композиция по п. 1, прямо вводимая перорально.
8. 8. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что действующее начало вьібирают из группьі, состоящей из фенилалкановьїх кислот, противовоспалительньїх нестероидньїх средств оксикамового типа, парацетамола, лизин- или аргинин-ацетилсалицилата, желчньїх кислот, кортикостероидов, антрациклинов, флороглюцинола, производньїх платинь), производньїх алкалоидов барвинка малого, производньїх алкалоидов спорьіньи 7/0 пурпурной, производньїх пуриновьїх или пиримидиновьх оснований, простагландинов, бензодиазепинов, бета-лактамньїх антибиотиков, макролидньїх антибиотиков, антибиотиков семейства тетрациклинов, антибиотиков хлорамфениколового типа, антибиотиков спирамицинового типа, нитрозомочевин, горчичньх газов, Но-антагонистов, омепразола, витаминов, противоопухолевьх средств, сердечно-сосудистьх лекарственньх средств, гематологических лекарственньх средств, противосвертьивающих и /5 антитромботических лекарственньїх средств, гепариноидов, диаргининоксоглутарата, зкстрактов из растений, нуклеотидов, аналогов валпроевой кислотьії, метопимазина, моксисилита, активньїх бифосфонатов в качестве антиостеопорозного агента, пралидоксима, дефероксамина, барбитуратов, клометиазола, антагонистов 5-НТ», антагонистов ангиотензина ЇЇ, фантофарона, тирапазамина, (25)-1-К2К,35)-5-хлор-3-(2-хлорфенил)-1-(3,4-диметоксибензолсульфонил)-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-индол-2-к 2о арбонил|-пирролидин-2-карбоксамида; М,М-дибутил-3-4-((2-бутил-5-метилсульфонамидо)-бензофуран-3-илкарбонил|Іфенокси)пропиламина; 6--2-дизтиламино-2-метил)-пропиламино-3-фенил-4-пропилпиридазина; зтил-(75)-7-К(2К)-2-(З-хлорфенил)-2-гидроксизтиламино/)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-илокси) ацетата; 1-22,4-дихлорфенил)-3-(-(М-пиперидин-1-илкарбоксамидо)-4-метил-5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразола; сч 4-(М4-(3,4-диметоксифенетил)|-М-метиламинопропокси)-2-бензолсульфонил-3-изопропил-1-метилиндола; 2-(Ц1-(7-хлорхинолин-4-ил)-5-(2,6-диметоксифенил)-1Н-пиразол-3-карбонил|-амино). адамантан-2-карбоновой і) кислоть!; М-циклогексил-М-зтил-3-(3-хлор-4-циклогексилфенил)проп-2-ениламина; (-У-М-метил-М-І(4--4-ацетиламино-4-фенилпиперидино)-2-(3,4-дихлорфенил)-бутил|бензамида; (5)-1-2- ІЗ- (3,4-дихлорфенил)-1-(3-изопропоксифенилацетил)пиперидин-3-ил|зтил)-4-фенил-1-азониабицикло 12.2.21 М зо октанхлорида и его четвертичньїх фармацевтически приемлемьсх солей; 4-амино-1-(б-хлорпирид-2-ил) пиперидина; (5)-М-(1-13-(/1-бензоил-3-(3,4-дихлорфенил) пиперидин-З-ил|пропил)- Ме 4-фенилпиперидин-4-ил)-М-метилацетамида; 2-14-(2-хлорфенил)тиазол-2-иліаминокарбонил)индол-1-уксусной с кислотьі; клопидогрела; 1 -(2-нафталин-2-илатил)-4-(З-трифторметилфенил)-1ї, 2, З, б-тетрагидропиридин гидрохлорида; М,М-диметил-М'-(пиридин-3-ил)метил-м'-(4-(2,4,6-триизопропилфенил)тиазол-2-ил| о зв Зтан-1,2-диамина и их фармацевтически приемлемьх солей. со
9. 9. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что действующее начало вьібирают среди 2-Ц4-(2-хлорфенил) тиазол-2-ил| аминокарбонил) индол-1-уксусной кислотьі или ее калиевой соли; ирбесартана; клопидогрела; урсодезоксихолевой кКИслОтЬІ и ее натриевой соли; 1--2-нафталин-2-илотил)-4-(З-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин гидрохлорида; « М,М-диметил-М -(пиридин-3-ил)метил-М'-І4-(2,4,6-триизопропилфенил) тиазол-2-ил| зтан-1,2-диаминфумарата; ШЕ с 2-І(5-(2,6-диметоксифенил)-1-(4-((З-диметиламинопропил) ц метилкарбамоил/|-2-изопропилфенил)-1Н-пиразол-3-карбонил)амино|-адамантан-2-карбоновой кИслОтЬ; 3- "» (1-2-(4-бензоил-2-(3,4-дифторфенил)морфолино-2-ил|зтил)-4-фенилпиперидин-4-ил)-1,1-диметилмочевиньі; тригидрохлорида 3-ІМ-(4--4--аминоиминометил)фенилі-1,3-тиазол-2-ил)-М-(1-карбоксиметилпиперидин-4-ил)амино| пропионовой б кКИСлОТЬ; зтил-3-ІМ-(4-(4--амино-(М-зтоксикарбонилимино)метил)фенилі/д-1,3-тиазол-2-ил)-М-(1-(зтоксикарбонилметил) о пиперидин-4-ил) амино) пропионата; ко 5-зтокси-1-І4-(М-трет.-бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил|-3-спиро-І(4--2-морфолинозтилокси) циклогексан| индолин-2-она и их фармацевтически приемлемьїх солей. іш
10. 10. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что ее получают после лиофилизации раствора, в котором "І маннит находится в концентрации 9 мг на мл, аланин - в концентрации 18 мг на мл и действующим началом является 2-14-(2-хлорфенил)тиазол-2-иліаминокарбонил)индол-1-уксусная кислота в концентрации 1,18 мг на мл или одна из ее фармацевтически приемлемьїх солей в зквивалентной концентрации.
11. 11. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что ее получают после лиофилизации раствора, в котором маннит находится в концентрации 10 мг на мл, аланин - в концентрации 23 мг на мл и действующим началом о является ирбесартан в концентрации 1 мг на мл или одна из его фармацевтически приемлемьїх солей в ко зквивалентной концентрации.
12. 12. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что ее получают после лиофилизации раствора, в котором бо маннит находится в концентрации 9 мг на мл, аланин - в концентрации 18 мг на мл и действующим началом является 1- (2-нафталин-2-илотил)-4-(З-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-гидрохлорид в концентрации от 0,01 до 0,2 мг на мл или одна из его фармацевтически приемлемьїх солей в зквивалентной концентрации.
13. 13. Способ стабилизации непротейнового действующего начала, содержащегося в лиофилизированной 65 фармацевтически приемлемой композиции, отличающийся тем, что лиофилизированную композицию получают из водного раствора, содержащего вьішеуказанное действующее начало, маннит и аланин в соотношений К от

    0,1 до 1, причем К представляет собой соотношение массьї маннита к массе аланина. с о че Ге) с (ав) (Се) -

    с . а Ге) (ав) ко со "і (Ф) ко 6о 65