UA59385C2 - Інтраназальна композиція для лікування сексуальних розладів - Google Patents
Інтраназальна композиція для лікування сексуальних розладів Download PDFInfo
- Publication number
- UA59385C2 UA59385C2 UA99063463A UA99063463A UA59385C2 UA 59385 C2 UA59385 C2 UA 59385C2 UA 99063463 A UA99063463 A UA 99063463A UA 99063463 A UA99063463 A UA 99063463A UA 59385 C2 UA59385 C2 UA 59385C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- intranasal
- sildenafil
- nasal
- solution
- mesylate
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 42
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 title abstract description 7
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 title abstract description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract description 4
- WEWNUXJEVSROFW-UHFFFAOYSA-N 5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-1-methyl-3-propyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CCCC1=NN(C)C(C(N=2)=O)=C1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 WEWNUXJEVSROFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 33
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 16
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 9
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 9
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 8
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 5
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 4
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 4
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000012928 buffer substance Substances 0.000 description 3
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100189582 Dictyostelium discoideum pdeD gene Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 101150098694 PDE5A gene Proteins 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000037058 blood plasma level Effects 0.000 description 2
- 102100029175 cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase Human genes 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 201000000728 congenital hereditary endothelial dystrophy of cornea Diseases 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- UAAKJEVCDBPTQS-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;dihydrate Chemical compound O.O.CS(O)(=O)=O UAAKJEVCDBPTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010052437 Nasal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 206010028741 Nasal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229940123333 Phosphodiesterase 5 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001856 erectile effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 230000008338 local blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229950002475 mesilate Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960002639 sildenafil citrate Drugs 0.000 description 1
- DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N sildenafil citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940065721 systemic for obstructive airway disease xanthines Drugs 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- ZENOXNGFMSCLLL-UHFFFAOYSA-N vanillyl alcohol Natural products COC1=CC(CO)=CC=C1O ZENOXNGFMSCLLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Винахід відноситься до медицини та стосується інтраназальних композицій мезилату силденафілу для лікування чоловічої еректильної дисфункції або жіночих статевих розладів.
Description
Опис винаходу
Цей винахід пов'язаний з інтраназальними композиціями інгібіторів циклічного гуанозину 3',5'-монофосфату 2 фосфодіестерази різновиду п'ять (СОМР РОЕ5 (ЦГМФФДЕВ5)), у тому числі, зокрема, складного силденафілу, для лікування статевих розладів типу імпотенції. Винахід також включає в себе месилат силденафілу та його інтраназальні композиції та використання їх у лікуванні статевих розладів.
Згідно зі специфікацією нашого міжнародної патентної заявки МУ094/28902 ми з'ясували, що сполуки, котрі є інгібіторами ЦГМФФДЕ5-ферменту, є потужними та ефективними сполуками для лікування чоловічої еректильної 70 дисфункції (МЕС(ЧЕД)), імпотенції) та жіночих статевих розладів. Це відкриття привело до розробки складного силденафілу (5-(2-етокси-5-(4-метилпіперазин-1-ілсульфоніл)фенілі|-1,6-дигідро-1-метил-З-пропілпіразоло|4,3-ій|піримідин-7- один) (МІДОКАтм), котрий, як з'ясувалося, було з великим успіхом застосовано як перший ефективний пероральний засіб лікування ЧЕД. 15 Патент УУ098/53819, котрий був опублікований З грудня 1998 (після дати пріоритету цього винаходу), заявляє право на інтраназальні композиції інгібіторів ЦГІМФ-фосфодіестерази, у тому числі силденафілу, для лікування еректильної дисфункції.
Внутрішньоносовий маршрут раніше застосовували як спосіб застосування певних фармацевтичних продуктів, інтенсивність всмоктування агента в носовій порожнині залежить від декількох змінних; однак 720 ключовими є два фактори: поверхня зони, доступної для всмоктування, та локальний кровотік носової порожнини. Поверхня зони, доступної для всмоктування, залежить від опору носової порожнини потоку повітря, що керується щільним капілярним руслом печеристої кавернозної тканини носової порожнини.
Судинорозширення цих тканин спричиняє, наприклад, носову гіперемію або запалення слизової оболонки носа, що збільшує опір потоку повітря та зменшує доступну поверхню зони всмоктування ліків. Однак, с 25 судинорозширення може також збільшити кровотік та підвищити всмоктування, що збільшує інтенсивність Ге) переміщення ліків з місця всмоктування.
З'ясувалося, що судинорозширення має широкий набір впливів на носове всмоктування ліків. Збільшений носовий кровотік, носове запалення та запалення слизової оболонки носа, як з'ясувалося, не впливають на внутрішньоносове всмоктування деяких речовин, однак також з'ясувалося, що ці реакції спричиняють як о 30 збільшення, так і зменшення всмоктування інших речовин. Отже, не ясно, чи судинорозширення спричинить ее) підвищення чи зменшення носового всмоктування після інтраназального застосування дози ліків.
Інгібітори ферменту ФДЕ5 є потужними судинорозширювальними засобами. ФДЕ5, як з'ясувалося, Шк розміщується у капілярному руслі носової порожнини. Тому можна очікувати, що інгібітори цього ферменту Ге) можуть спричинити локальне судинорозширення та носову гіперемію. Внутрішньоносове застосування
Зо ФДЕб5-інгібітору повинне враховувати можливість збільшення локального судинорозширення та викликання юю носової гіперемії. Локальне збільшення кровотоку може підвищити інтенсивність всмоктування ліків, але судинорозширювання може викликати носову гіперемію, що може зменшити доступну поверхню зони всмоктування. Більше того, ліки можуть викликати локальне подразнення. Таким чином ефективність та « сприйнятність цього маршруту застосування для цих речовин тяжко завбачити. З
Ми зі здивуванням з'ясували, що силденафіл можна успішно вводити внутрішньоносовим маршрутом, більше с того - введені через ніс ліки всмоктуються на диво швидше у порівнянні з відповідною пероральною дозою, "з завдяки чому швидше забезпечується початок дії та збільшується ефективність при менших дозах. Хоч, як було показано вище, ФДЕб5-інгібітори потенційно можуть викликати носову гіперемію, цей ефект не є достатнім, щоб перешкодити швидкому всмоктуванню ліків. 75 Ще один фактор, що впливає на спроможність продукту поглинутися при введенні через ніс - розчинність у і-й воді. Завдяки ній сполука, коли вона вводиться у вигляді порошку, розчиняється у слизовій тканині, що (Се) покриває носову порожнину. До того ж, оскільки у вигляді інтраназальної композиції можна ввести лише малий об'єм ліків (наприклад, у вигляді рідини для вприскування), при призначанні ліків у вигляді розчину, важливо о мати можливість досягнути достатньо високої концентрації активного інгредієнту, з метою забезпечити доставку (о) 250 достатньої кількості ліків до кожної ніздрі.
Згідно з цим винаходом ми з'ясували, що одна з солей силденафілу, месилат силденафілу, має несподівано сл високу розчинність у воді, що робить її особливо підхожою для використання у водних внутрішньоносових композиціях. Месилат силденафілу є новою формою солі силденафілу, що складає первинний аспект цього винаходу. Ми також з'ясували, що месилат силденафілу утворює кристалічний моно- та дигідрат, котрий має 99 перевагу щодо тривалої стабільності при зберіганні, що становить ще одну властивість цього аспекту винаходу.
ГФ) Хоч месилат силденафілу особливо підходить для інтраназального застосування, його можна вводити юю декількома іншими маршрутами, де висока розчинність у воді є перевагою.
Інтраназальні композиції добре відомі фахівцям, та можуть призначатися або як порошкова композиція, або, більш звичайно, у вигляді рідин для вприскування у ніс. Такі рідини для вприскування у ніс типово містять 60 розчин активної лікарської речовини у фізіологічному сольовому розчині або у іншій фармацевтично підхожій рідині-носії. Різноманітні насоси для вприскування рідин у ніс також добре відомі фахівцям і можуть калібруватися для доставки попередньо визначеної дози активної лікарської речовини.
Носові композиції мають доставити дозу ЦГМФ-ФДЕ5 інгібітору, розміром від 1 до 10Омг, краще - від 5 до 20мг за вприскування, котра може бути введена за одне або більше вприскувань до ніздрі. бо Для композиції у вигляді розчину типово використовують об'єм від 25 до 200мкп, краще - від 75 до 150мкл за дозу у кожну ніздрю. Розчинові інтраназальні композиції можуть вводитися у вигляді крапель зі спеціальної пляшечки для крапання у ніс, або у вигляді аерозолю - з пляшок під тиском, разовою або каліброваною дозою з насоса для вприскування у ніс. Щоб уникнути носового подразнення, водневий показник композицій краще
Доводити до значень рН від З до 8, краще - від 4 до 7, використовуючи стандартні буферні системи, наприклад, буфери на основі цитрату, лактату або фосфату, призначені для регулювання рН. До того ж осмологічні показники повинні, з допомогою стандартних ароматизаторів (наприклад, хлориду натрію, манітолу або глюкози) бути налагоджені так, щоб композиція була ізотонічною.
Щоб покращити хімічну стабільність композиції, можуть знадобитися додаткові стабілізатори, тобто 7/0 протиокиснювачі, наприклад, метабісульфіт натрію, бісульфіт натрію, токоферол, або металеві хелатори, наприклад, етиленедамінтетраоцтова кислота.
Щоб виробити стерильний кінцевий продукт, можна підготувати разову дозу рідини для вприскування у ніс, стерилізуючи її асептично або в терміналі. Як варіант, багатодозові калібровані клапанно-насосні системи, не забруднені мікробами, можна побудувати, використовуючи хімічні речовини, що вживаються для збереження 7/5 продуктів (наприклад, хлорид бензалконіуму або бензиловий спирт).
Щоб покращити сприйнятність композиції пацієнтами, можна також додати коригенти, ароматизатори та зволожувачі.
Одна з окремих та доцільних композицій містить розчин активного ЦГМФФДЕ5 інгібітору у 595 вага/об'єм водному гліцерині.
У іншому окремому та доцільному аспекті винаходу ми з'ясували, що використовуючи покращувач розчинності, можна далі покращити розчинність у воді месилату силденафілу. Прикладами підхожих покращувачів розчинності є ксантини (наприклад, кофеїн), вітаміни (наприклад, нікотинамід) та фармацевтичні наповнювачі. (наприклад, ванілін та бензиловий спирт). Також можливі будь-які комбінації цих речовин.
Як покращувачі розчинності доцільно застосовувати такі речовини як кофеїн (краще при концентрації від 1.0 сч ов ДО 2.595 маса/об'єм); нікотинамід (краще від 3.0 до 20.095 маса/об'єм); ванілін (краще від 0.5 до 2.595 маса/об'єм) та бензиловий спирт (краще від 0.5 до 2.59о маса/об'єм). Також доцільно застосовувати комбінації і) нікотинаміду та ваніліну. Використовуючи таю речовини, що підвищують розчинність, можна збільшити розчинність месилату силденафілу у воді з приблизно бомг/мл до понад 100Омг/мл. Це дозволяє призначати ліки в більшій концентрації, забезпечуючи швидкий початок дії та зменшуючи подразнюваність. Окрема та доцільна ю зо Композиція містить месилат силденафілу 100мг/мл та кофеїн 15мг/мл у водному розчині буферної речовини.
Водневий показник рН розчину бажано установити від З до 5, краще рН 4.2, шляхом домішування бази, со наприклад, гідроксиду натрію. с
Композицію звичайно готують, розчинюючи месилат силденафілу, покращувач розчинності та буфер у воді, при необхідності регулюють рН, стерилізують шляхом фільтрування, або у автоклаві або асептично, наповнюють ме) зб Нею пляшки для вприскування рідини у ніс або інші дозувальні пристрої. Як варіант база, що не містить ю силденафілу, додають до водного розчину метаносульфонової кислоти та покращувача розчинності (наприклад кофеїну), переміщують до розчинення, додають буфер, регулюють рН, та заповнюють заздалегідь стерилізований посуд, як описано вище.
Порошкові композиції дозволяють подолати проблеми стабільності, пов'язані з рідинними композиціями, та « 40. Не обмежені через розчинність, тому в носову порожнину можуть бути доставлені більші дози. Месилат св) с силденафілу може бути призначений у вигляді порошкової композиції, що вприскується в ніс з допомогою . спеціальних пристроїв для доставки ліків (що постачаються комерційними виробниками, наприклад, фірмами и?» Маї зра, Італія; Маіосіз БА, Франція; РіеїНег, Німеччина або Огіоп, Фінляндія). Порошок може бути розміщений у важкій желатиновій капсулі, плівковому пухирі або у вигляді інтегрованої частини пристрою для доставки разових доз. Як варіант, також доступні багатодозові сухі порошкові системи. с Розмір частинок порошку є важливим фактором для успішної доставки до носової порожнини. Порошки з розміром частинки «1мкм мають тенденцію до перенесення через ніс та вдихання в легені, в то же час більш і, великі частинки можуть не мати інтенсивності розчинення, достатньої для всмоктування за час короткого 2) перебування у носовій порожнині. Відповідно до цього винаходу доцільним є розмір часток порошку композиції від 1 до 10Омкм, краще - від 5 до 40мкм. со До того ж, щоб допомогти при виробництві та у відтворюваності дози при внутрішньоносовому застосуванні, с порошок лікарського засобу часто змішують з порошками-носіями, наприклад, лактозою та декстрозою.
Таким чином, цей винахід також включає в себе інтраназальні фармацевтичні композиції для лікування чоловічої еректильної дисфункції або жіночих статевих розладів, що містять месилат силденафілу разом з фармацевтично прийнятним розчинником або носієм у формі, пристосованій для інтраназального застосування.
Ефективність інтраназальних композицій цього винаходу була перевірена на собаках. Чотири зголоднілі
Ф) собаки були злегка анастезійовані, кожний з них отримав 5мг ЦГМФФДЕбБ-інгібітора у обидва ніздрі. Ліки ка застосовували і у вигляді порошку, і у вигляді розчину. Вимірювали рівні плазми для цих активних речовин та порівнювали з рівнями плазми, отриманими, коли собаки раніше отримували пероральні дози цих речовин. 60 Результати цих досліджень показали, що внутрішньоносове застосування силденафілу спричинило швидкий ріст та значно вищі рівні плазми крові, ніж отримані після перорального застосування. Особливо ефективним виявився месилат силденафілу.
Так доза 0.7мг/кг розчину месилату силденафілу, застосована по внутрішньоносовому маршруту до чотирьох собак, дала середнє значення максимуму рівня плазми крові 407нг/мл через 5 хвилин. Цей результат можна 65 порівняти з результатом застосування пероральної дози 1.4мг/кг цитрату силденафілу, котрий давав середнє значення максимуму рівня плазми крові 204нг/мл через 136 хвилин.
Ці результати були підтверджені на людях, коли дослідження на добровольцях показали, що рівні плазми крові при застосуванні силденафілу, у порівнянні з пероральним дозуванням, можуть бути отримані при внутрішньоносовому застосування месилату силденафілу при максимумі рівня плазми крові, що досягається
Через 5 - 15 хвилин після застосування.
Наступні приклади, ілюструють приготування композицій відповідно до цього винаходу, а також приготування месилату силденафілу та його кристалічних гідратів.
Приклад 1
Розчинові інтраназальні композиції 70 Були приготовані розчинові інтраназальні композиції, що мали такий склад: 1. Месилат силденафілу Бомг
Вода для ін'єкцій до їмл 2. Месилат силденафілу Бомг
Глюкоза Бомг
Вода для ін'єкцій 1мл 3. Месилат силденафілу Бомг
Глюкоза Бомг
Бензиловий спирт 1Омг
Вода для ін'єкцій до їмл 4. Месилат силденафілу 25Мг 595 м/о водний гліцерин 1мл
Б. Месилат силденафілу БО мг 595 м/о водний гліцерин 1мл Ге!
Розчин асептично фільтрували та заповняли ним пластмасові пляшки для вприскування у ніс. і)
Приклад 2
Розчинова інтраназальна композиція
Була приготована розчинова інтраназальна композиція, що мала такий склад: ю 3о Месилат силденафілу 1ог (ге)
Кофеїн | 1.5г со
Дигідродепфосфат натрію 0.69г
Дистильована вода 100б0мл (о)
Розчин перемішували, щоб розчинити інгредієнти та довести рН до 4.2 домішуванням 1М розчину гідроксиду й натрію. Розчин стерилізували ультрафільтруванням або у автоклаві при 1207"С протягом 20 хвилин, а охолодженим розчином асептично наповнювали монодозові пристрої для вприскування у ніс, призначені для доставки разової дози 100 мікролітрів. « дю Подібно до цього були приготовані композиції, в яких замість кофеїну застосували нікотинамід (5.ОГг); -о ванілін (1.5г) або бензиловий спирт (1.5Гг). с Приклад З :з» Інтраназальні порошкові композиції
Була приготована порошкова інтраназальна композиція, що мала такий склад:
Месилат силденафілу 5мг (А) і-й Лактоза ЗБмг се)
Цей склад мололи до середнього розміру частинки 20мкм та заповнювали ним желатинові капсули для і використання з комерційним носовим інсуфлятором. о 20 Приклад 4
Приготування солі сл 5-(2-етокси-5-(4-метилпіперазин-1-ілсульфоніл)феніл1-1.6-дигідро-1-метил-З-пропілпіразоло|4.3-ій)піримідин-7-о дин)метансульфонату(месилату силденафілу) 5-(2-етокси-5-(4-метилпіперазин-1-ілсульфоніл)феніл/|-1,6-дигідро-1-метил-З-пропілпіразоло|4,3-ій|піримідин 22 -Т-один)! (100г, 0.21 моль) було розчинено у киплячому ацетоні (3000мл). До цього розчин в гарячому ацетоні
Ф! додали метаносульфонову кислоту (14.9мл, 0.23 моль). Протягом 10 секунд утворювався осад. Суміші дали охолонути та гранулюватися протягом 48 годин. Отриманий продукт зібрали шляхом фільтрування та висушили о у вакуумі, отримавши білий кристалічний твердий матеріал (116.Ог, 96.8905), точка плавлення 272 - 27476.
Результати: С, 48.33; Н, 5.99; М, 14.68. СозНзАМ6О75» вимоги С, 48.41; Н, 6.00; М, 14.7390 5 (сОо350с05)2 60 092 (ЗН, 9, 1.33 (ЗН, 0, 1.73 (2Н, Періеє), 2.29 (ЗН, 58), 2.77 (2Н, 9, 2.79 (ЗН, в), 3.16 (2Н, Бі), 3.3-3.57 (АН, Бг), 3.8 (2Н, Ьг), 4.16 (ЗН, в), 4.20 (2Н, 4), 7.4 (ІН, 4), 7.88 (1Н, ас), 7.90 (1Н, в), 9.44 (1Н, Бі).
Приклад 5
Приготування дигідрату 5-(2-етокси-5-(4-метилпіперазин-1-ілсульфоніл)феніл-1.6б-дигідро-І-метил-З-пропілпіразоло |4.3-їй) бо піримідин-7-один) метансульфонату (дигідрат месилату силденафілу).
5-(2-етокси-5-(4-метилпіперазин-1-ілсульфоніл) феніл|-1,6-дигідро-І-метил-З-пропілпіразоло І4,3-а піримідин-7)! (100г, 0.21 моль) було розчинено у 2-бутаноні (1500мл) при 557С та гарячій флегмі. До цього гарячого розчину у 2-бутаноні додали розчин метаносульфонової кислоти (14.9мл, 0.23 моль) у воді (75мл).
Через 20 хвилин утворився осад. Суміші дали охолонути та гранулюватися протягом 6 годин при температурі зовнішнього середовища. Титульний продукт зібрали шляхом фільтрування та висушили на повітрі, отримавши білий кристалічний твердий матеріал (119,5г, 93.595). Цей матеріал висушили, нагріваючи у пристрої точки танення й отримали безводну форму, що тане при 272 - 2747"С. Обережно висушили невеликий зразок для
ЯМР-аналізу та аналізу Карла Фішера.
Результати: 5 (СО350с03)2 0.93 (Зп, 0, 1.33 (ЗН, 9, 1.73 (2Н, зехіе), 2.29 (ЗН, в), 2.62 (2Н, Бі), 2.16 (2Н, 9, 2.79 (ЗН, 8), 3.15 (2Н, Б), 3.29 (НО максимум), 3.45 (2Н, рг), 3.78 (2Н, бг), 4.15 (ЗН, 5), 4.21 (2Н, 4), 7.4 (1Н, а), 7.9 (1Н, в), 7.8 (Н, аа), 9.43 (1Н, Бг), 12.21 (1Н, в).
Вологовміст (по Карлу Фішеру) З 6.795 (теоретичний для дигідрату - 5.939605) 1. Приготовано, як описано у патенті США 5, 250, 534 та європейському патенті 0463756. 2. ЯМР-дані були отримані на спектрометрі типу Магіап Опіу 300, що працював на частоті ЗООМГЦ. 3. Дані по Карлу Фішеру були отримані з допомогою приладу типу Меїгопт 701 КЕ Тігіпо.
Приклад 6
Приготування моногідрату 5-(2-етокси-5-(4-метилпіперазин-1-ілсульфоніл)феніл-1.6б-дигідро-І-метил-З-пропілпіразоло |4.3-їй) піримідин-7-один) метансульфонату (моногідрату месилату силденафілу).
Безводний 5-(2-етокси-5-(4-метилпіперазин-1-ілсульфоніл)феніл/|-1,6-дигідро-1-метил-З-пропілпіразоло!|4,3-ій|піримідин-7-о дин)метансульфонат (1.082г) було суспензовано у розчині ацетону (19.4мл) та води (0.бмл). Цю завись перемішували протягом 1 тижня при температурі приміщення, а потім додали 55 мікролітрів води, через декілька СМ днів ще 30 мікролітрів води, а тоді ще 15 мікролітрів води. Кристалічний моногідратний продукт зібрали шляхом о фільтрування та просушили на повітрі (отримали 0.848мг; 8495). Термогравіметричний аналіз показав втрату 1.2195 ваги для 807С з подальшою втратою ваги 1.7695 для 1257С відносно моногідрату продукту.
Ф ІС о) ормула винаходу со 1. Інтраназальна фармацевтична композиція для лікування чоловічої еректильної дисфункції або жіночих со статевих розладів, яка відрізняється тим, що містить мезилат силденафілу, разом з фармацевтично прийнятним розчинником або носієм, у формі, пристосованій для інтраназального застосування. б 2. Інтраназальна композиція за пунктом 71, яка відрізняється тим, що має форму водного розчину або (0 порошку.
З. Інтраназальна композиція за пунктом 1, яка відрізняється тим, що містить мезилат силденафілу у 590 маса/об'єм водного гліцерину. « 4. Інтраназальна композиція за пунктом 1, яка відрізняється тим, що містить мезилат силденафілу та кофеїн у водному розчині буферної речовини. - с 5. Інтраназальна композиція за пунктом 4, яка відрізняється тим, що містить мезилат силденафілу 100 мг/мл ц та кофеїн 15 мг/мл, у водному розчині, доведеному з допомогою буферної речовини до рн 4.2. "» б. Інтраназальна порошкова композиція за пунктом 1, яка відрізняється тим, що містить мезилат силденафілу, що має розмір частинок від 5 до 40 мікрометрів, з фармацевтично прийнятним носієм, при потребі. 7. Інтраназальна фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що містить мезилат силденафілу разом 1 з фармацевтично прийнятним розчинником або носієм, як заявлено у будь-якому одному з пунктів від 1 до 6, у інтраназальній системі або пристрої для доставки ліків. шо 8. Спосіб лікування чоловічої еректильної дисфункції або жіночих статевих розладів, що передбачає о внутрішньоносове застосування ефективної кількості мезилату силденафілу. 9. Мезилат силденафілу. бо 10. Мезилат силденафілу, кристалічний, моно- або дигідрат. сл
Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 9, 15.09.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.
Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9813452.1A GB9813452D0 (en) | 1998-06-22 | 1998-06-22 | Pharmaceutical formulations |
| GBGB9820837.4A GB9820837D0 (en) | 1998-09-24 | 1998-09-24 | Pharmaceutical formulations |
| GBGB9903177.5A GB9903177D0 (en) | 1999-02-13 | 1999-02-13 | Pharmaceutical formulations |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA59385C2 true UA59385C2 (uk) | 2003-09-15 |
Family
ID=27269368
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99063463A UA59385C2 (uk) | 1998-06-22 | 1999-06-21 | Інтраназальна композиція для лікування сексуальних розладів |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20020040139A1 (uk) |
| EP (1) | EP0967214B1 (uk) |
| JP (1) | JP3263379B2 (uk) |
| KR (1) | KR100345824B1 (uk) |
| AP (1) | AP1178A (uk) |
| AR (1) | AR016993A1 (uk) |
| AT (1) | ATE269866T1 (uk) |
| AU (1) | AU746865B2 (uk) |
| BG (1) | BG64372B1 (uk) |
| BR (1) | BR9903273A (uk) |
| CA (1) | CA2275554C (uk) |
| CZ (1) | CZ294856B6 (uk) |
| DE (1) | DE69918222T2 (uk) |
| DK (1) | DK0967214T3 (uk) |
| DZ (1) | DZ2826A1 (uk) |
| EA (1) | EA001903B1 (uk) |
| ES (1) | ES2221733T3 (uk) |
| GT (1) | GT199900095A (uk) |
| HN (1) | HN1999000096A (uk) |
| HR (1) | HRP990195B1 (uk) |
| HU (1) | HUP9902076A3 (uk) |
| ID (1) | ID23554A (uk) |
| IL (1) | IL130539A0 (uk) |
| IS (1) | IS5085A (uk) |
| MA (1) | MA25089A1 (uk) |
| MY (1) | MY117967A (uk) |
| NO (1) | NO317365B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ336382A (uk) |
| OA (1) | OA11069A (uk) |
| PA (1) | PA8476301A1 (uk) |
| PE (1) | PE20000702A1 (uk) |
| PT (1) | PT967214E (uk) |
| SG (1) | SG77246A1 (uk) |
| SI (1) | SI0967214T1 (uk) |
| SK (1) | SK284574B6 (uk) |
| TN (1) | TNSN99129A1 (uk) |
| TR (1) | TR199901444A2 (uk) |
| TW (1) | TWI223598B (uk) |
| UA (1) | UA59385C2 (uk) |
| YU (1) | YU29699A (uk) |
Families Citing this family (73)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6200591B1 (en) | 1998-06-25 | 2001-03-13 | Anwar A. Hussain | Method of administration of sildenafil to produce instantaneous response for the treatment of erectile dysfunction |
| GB9828340D0 (en) * | 1998-12-22 | 1999-02-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CA2391968A1 (en) * | 1999-11-18 | 2001-05-25 | Natco Pharma Limited | An improved pharmaceutical composition for treating male erectile dysfunction |
| KR20010016165A (ko) * | 2000-11-16 | 2001-03-05 | 정순학 | 성기능 장애 치료를 위한 피부에 적용하는 제제 |
| DE10118306A1 (de) * | 2001-04-12 | 2002-10-17 | Bayer Ag | Imidazotriazinonhaltige Zusammensetzungen zur nasalen Applikation |
| DE10118305A1 (de) * | 2001-04-12 | 2002-10-17 | Bayer Ag | Zusammensetzungen zur nasalen Applikation |
| WO2002094219A2 (en) * | 2001-05-24 | 2002-11-28 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Delivery of erectile dysfunction drugs through an inhalation route |
| US20070122353A1 (en) | 2001-05-24 | 2007-05-31 | Hale Ron L | Drug condensation aerosols and kits |
| US7766013B2 (en) | 2001-06-05 | 2010-08-03 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol generating method and device |
| US7645442B2 (en) | 2001-05-24 | 2010-01-12 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Rapid-heating drug delivery article and method of use |
| US6737042B2 (en) | 2001-05-24 | 2004-05-18 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Delivery of drug esters through an inhalation route |
| US7585493B2 (en) | 2001-05-24 | 2009-09-08 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Thin-film drug delivery article and method of use |
| US7090830B2 (en) | 2001-05-24 | 2006-08-15 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Drug condensation aerosols and kits |
| US7458374B2 (en) | 2002-05-13 | 2008-12-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Method and apparatus for vaporizing a compound |
| DE10248601B4 (de) * | 2002-10-17 | 2006-05-24 | Goldstein, Naum, Dr.habil.nat. | Pharmazeutisches Mittel zur endonasalen Applikation bei der Behandlung von Krankheiten und Störungen des zentralen Nervensystems |
| US20040105818A1 (en) | 2002-11-26 | 2004-06-03 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Diuretic aerosols and methods of making and using them |
| US7913688B2 (en) | 2002-11-27 | 2011-03-29 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation device for producing a drug aerosol |
| US7138107B2 (en) * | 2003-02-18 | 2006-11-21 | Compellis Pharmaceuticals | Inhibition of olfactory neurosensory function to treat eating disorders and obesity |
| WO2004073729A1 (ja) | 2003-02-21 | 2004-09-02 | Translational Research Ltd. | 薬物の経鼻投与用組成物 |
| AU2003220808B2 (en) | 2003-03-27 | 2008-08-21 | Bioactis Limited | Powder medicine applicator for nasal cavity |
| AR043880A1 (es) * | 2003-04-22 | 2005-08-17 | Solvay Pharm Gmbh | Mesilato acido de 4-(4.trans-hidroxiciclohexil) amino-2-fenil-7h-pirrolo (2,3-d) pirimidina y sus formas polimorfas |
| JP2007516149A (ja) | 2003-05-21 | 2007-06-21 | アレックザ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 基板温度の均一性を制御する方法、および、内蔵式加熱ユニットおよびそれを使用する薬剤供給ユニット |
| US7540286B2 (en) | 2004-06-03 | 2009-06-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Multiple dose condensation aerosol devices and methods of forming condensation aerosols |
| US8673360B2 (en) * | 2004-08-10 | 2014-03-18 | Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. | Compositions that enable rapid-acting and highly absorptive intranasal administration |
| EP2246086A3 (en) | 2004-08-12 | 2012-11-21 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol drug delivery device incorporating percussively activated heating unit |
| US20060046962A1 (en) * | 2004-08-25 | 2006-03-02 | Aegis Therapeutics Llc | Absorption enhancers for drug administration |
| US20090047347A1 (en) * | 2005-07-29 | 2009-02-19 | Aegis Therapeutics, Inc. | Compositions for Drug Administration |
| US20140162965A1 (en) | 2004-08-25 | 2014-06-12 | Aegis Therapeutics, Inc. | Compositions for oral drug administration |
| US8268791B2 (en) * | 2004-08-25 | 2012-09-18 | Aegis Therapeutics, Llc. | Alkylglycoside compositions for drug administration |
| US9895444B2 (en) | 2004-08-25 | 2018-02-20 | Aegis Therapeutics, Llc | Compositions for drug administration |
| ES2339577T3 (es) | 2004-10-18 | 2010-05-21 | Polymun Scientific Immunbiologische Forschung Gmbh | Composicion liposomal que contiene un principio activo para la relajacion de la musculatura lisa, preparacion de dicha composicion y su uso terapeutico. |
| WO2006094924A2 (en) * | 2005-03-09 | 2006-09-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New pharmaceutical compositions based on anticholinergics and pde 5-inhibitors |
| EP2366393B1 (en) | 2005-04-19 | 2013-08-07 | Takeda GmbH | Roflumilast for the treatment of pulmonary hypertension |
| US8506934B2 (en) | 2005-04-29 | 2013-08-13 | Robert I. Henkin | Methods for detection of biological substances |
| JP2008518041A (ja) * | 2005-08-29 | 2008-05-29 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | 双峰性粒度分布を有する固体微粒子タダラフィル |
| GB0526283D0 (en) * | 2005-12-23 | 2006-02-01 | Givaudan Sa | Compositions |
| GB0606234D0 (en) * | 2006-03-29 | 2006-05-10 | Pliva Istrazivanje I Razvoj D | Pharmaceutically acceptable salts and polymorphic forms |
| US8226949B2 (en) | 2006-06-23 | 2012-07-24 | Aegis Therapeutics Llc | Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof |
| CN101668544B (zh) * | 2006-12-26 | 2013-04-24 | 株式会社新日本科学 | 经鼻投用制剂 |
| US8293489B2 (en) | 2007-01-31 | 2012-10-23 | Henkin Robert I | Methods for detection of biological substances |
| ES2594867T3 (es) | 2007-03-09 | 2016-12-23 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Unidad de calentamiento para usar en un dispositivo de administración de fármaco |
| DE102008004893A1 (de) * | 2008-01-17 | 2009-07-23 | Add Technologies Ltd. | Trägerpellets, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| US20110033506A1 (en) * | 2008-02-08 | 2011-02-10 | Adel Penhasi | Combination dosage form of low-dose modafinil and low-dose sildenafil |
| EP2271347B1 (en) | 2008-03-28 | 2016-05-11 | Hale Biopharma Ventures, Llc | Administration of benzodiazepine compositions |
| KR101306537B1 (ko) | 2008-06-04 | 2013-09-09 | 콜게이트-파아므올리브캄파니 | 캐비테이션 시스템을 가진 구강 관리기구 |
| WO2009152344A2 (en) * | 2008-06-11 | 2009-12-17 | Comgenrx, Inc. | Combination therapy using phosphodiesterase inhibitors |
| US8580801B2 (en) | 2008-07-23 | 2013-11-12 | Robert I. Henkin | Phosphodiesterase inhibitor treatment |
| US8440631B2 (en) | 2008-12-22 | 2013-05-14 | Aegis Therapeutics, Llc | Compositions for drug administration |
| US9101539B2 (en) * | 2009-05-15 | 2015-08-11 | Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. | Intranasal pharmaceutical compositions with improved pharmacokinetics |
| JP2011001317A (ja) * | 2009-06-19 | 2011-01-06 | Fumakilla Ltd | 鼻用洗浄剤 |
| US8827946B2 (en) * | 2009-07-31 | 2014-09-09 | Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. | Intranasal granisetron and nasal applicator |
| NZ603173A (en) | 2010-05-10 | 2014-10-31 | Euro Celtique Sa | Manufacturing of active-free granules and tablets comprising the same |
| JP5840201B2 (ja) | 2010-05-10 | 2016-01-06 | ユーロ−セルティーク エス．エイ． | 活性剤を負荷した顆粒と追加の活性剤の組合せ |
| CN103796656A (zh) | 2011-06-14 | 2014-05-14 | 哈尔生物药投资有限责任公司 | 苯二氮卓的投与 |
| CN102952138B (zh) * | 2011-08-17 | 2016-07-06 | 上海特化医药科技有限公司 | 一种吡唑并嘧啶酮化合物的盐、多晶型物及其药物组合物、制备方法和应用 |
| GB2497933B (en) * | 2011-12-21 | 2014-12-24 | Londonpharma Ltd | Drug delivery technology |
| EP2903619B1 (en) * | 2012-10-05 | 2019-06-05 | Robert I. Henkin | Phosphodiesterase inhibitors for treating taste and smell disorders |
| CA2881144A1 (en) * | 2012-11-09 | 2014-05-09 | Purdue Pharma | Pharmaceutical compositions comprising hydromorphone and naloxone |
| RU2536425C2 (ru) * | 2013-01-17 | 2014-12-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Фармамед" | Фармацевтическая композиция, содержащая силденафил цитрат, и способ ее приготовления |
| US20160030435A1 (en) * | 2013-03-15 | 2016-02-04 | Robert I HENKIN | Phosphodiesterase inhibitor treatment |
| DE112014005175T5 (de) | 2013-11-13 | 2016-07-21 | Euro-Celtique S.A. | Hydromorphon und Naloxon für die Behandlung von Schmerzen und Opioid-Darm-Dysfunktions-Syndrom |
| EP3108245B1 (en) | 2014-02-18 | 2020-07-22 | Robert I. Henkin | Methods and compositions for diagnosing and treating loss and/or distortion of taste or smell |
| NO2723977T3 (uk) | 2014-03-19 | 2018-03-10 | ||
| CA2994709A1 (en) * | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Synergistic Therapeutics, Llc | Sexual dysfunction therapeutic gel |
| KR20190082803A (ko) * | 2016-10-31 | 2019-07-10 | 수다 리미티드 | 점막의 활성 제제 전달 |
| JP7143335B2 (ja) * | 2017-03-02 | 2022-09-28 | ダッチ・リニューアブル・エナジー・ビー．ブイ． | 生理活性物質の鼻腔内投与 |
| US11744967B2 (en) | 2017-09-26 | 2023-09-05 | Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. | Intranasal delivery devices |
| SG11202006080SA (en) | 2017-12-26 | 2020-07-29 | Ftf Pharma Private Ltd | Liquid oral formulations for pde v inhibitors |
| KR102852740B1 (ko) | 2018-02-02 | 2025-08-29 | 알렉스자 파마스티칼즈, 인크. | 전기적 응축 에어로졸 디바이스 |
| EP3781191A4 (en) * | 2018-04-16 | 2022-01-19 | Barista Mist Pty Ltd | CAFFEINE COMPOSITIONS AND METHODS OF USE |
| SE542968C2 (en) * | 2018-10-26 | 2020-09-22 | Lindahl Anders | Treatment of osteoarthritis |
| EA202091615A1 (ru) | 2018-12-21 | 2021-03-05 | Аегис Терапьютикс, Ллс | Интраназальные составы на основе эпинефрина и способы лечения заболевания |
| WO2022026762A1 (en) * | 2020-07-29 | 2022-02-03 | Lido Ventures Llc | Apparatus, system, and method for facilitating intranasal treatment of a patient |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5250534A (en) * | 1990-06-20 | 1993-10-05 | Pfizer Inc. | Pyrazolopyrimidinone antianginal agents |
| GB9311920D0 (en) * | 1993-06-09 | 1993-07-28 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US5565466A (en) * | 1993-08-13 | 1996-10-15 | Zonagen, Inc. | Methods for modulating the human sexual response |
| PE22798A1 (es) * | 1995-11-20 | 1998-05-11 | Lilly Co Eli | Inhibidor de proteina quinasa c |
| IL132993A0 (en) * | 1997-05-29 | 2001-03-19 | Mochida Pharm Co Ltd | Therapeutic agent for erection failure |
| DK1035833T3 (da) * | 1997-12-02 | 2006-01-09 | Archimedes Dev Ltd | Sammensætning til nasal indgivelse |
| US6087368A (en) * | 1998-06-08 | 2000-07-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Quinazolinone inhibitors of cGMP phosphodiesterase |
-
1999
- 1999-05-29 TW TW088108934A patent/TWI223598B/zh active
- 1999-06-08 PT PT99304425T patent/PT967214E/pt unknown
- 1999-06-08 AT AT99304425T patent/ATE269866T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-06-08 SI SI9930594T patent/SI0967214T1/xx unknown
- 1999-06-08 DK DK99304425T patent/DK0967214T3/da active
- 1999-06-08 EP EP99304425A patent/EP0967214B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-08 ES ES99304425T patent/ES2221733T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-08 DE DE69918222T patent/DE69918222T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-15 HN HN1999000096A patent/HN1999000096A/es unknown
- 1999-06-17 AP APAP/P/1999/001585A patent/AP1178A/en active
- 1999-06-17 SK SK819-99A patent/SK284574B6/sk unknown
- 1999-06-17 IL IL13053999A patent/IL130539A0/xx unknown
- 1999-06-17 SG SG1999002935A patent/SG77246A1/en unknown
- 1999-06-18 US US09/335,628 patent/US20020040139A1/en not_active Abandoned
- 1999-06-18 MY MYPI99002521A patent/MY117967A/en unknown
- 1999-06-18 HR HR990195A patent/HRP990195B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-06-18 AR ARP990102946A patent/AR016993A1/es unknown
- 1999-06-18 PE PE1999000543A patent/PE20000702A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-06-18 OA OA9900137A patent/OA11069A/en unknown
- 1999-06-18 IS IS5085A patent/IS5085A/is unknown
- 1999-06-18 CA CA002275554A patent/CA2275554C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-21 EA EA199900487A patent/EA001903B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-06-21 NZ NZ336382A patent/NZ336382A/xx unknown
- 1999-06-21 UA UA99063463A patent/UA59385C2/uk unknown
- 1999-06-21 JP JP17392599A patent/JP3263379B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-21 CZ CZ19992257A patent/CZ294856B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-06-21 NO NO19993051A patent/NO317365B1/no unknown
- 1999-06-21 KR KR1019990023169A patent/KR100345824B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-21 PA PA19998476301A patent/PA8476301A1/es unknown
- 1999-06-21 ID IDP990592D patent/ID23554A/id unknown
- 1999-06-21 AU AU35794/99A patent/AU746865B2/en not_active Ceased
- 1999-06-21 DZ DZ990126A patent/DZ2826A1/xx active
- 1999-06-21 MA MA25639A patent/MA25089A1/fr unknown
- 1999-06-21 HU HU9902076A patent/HUP9902076A3/hu unknown
- 1999-06-21 BG BG103510A patent/BG64372B1/bg unknown
- 1999-06-21 TN TNTNSN99129A patent/TNSN99129A1/fr unknown
- 1999-06-22 TR TR1999/01444A patent/TR199901444A2/xx unknown
- 1999-06-22 GT GT199900095A patent/GT199900095A/es unknown
- 1999-06-22 YU YU29699A patent/YU29699A/sh unknown
- 1999-06-22 BR BR9903273-2A patent/BR9903273A/pt not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-03-14 US US10/389,127 patent/US20030158206A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA59385C2 (uk) | Інтраназальна композиція для лікування сексуальних розладів | |
| ES2391912T3 (es) | Formulación en polvo del valganciclovir | |
| IL100330A (en) | Salt 3- [2- (dimethylamino) ethyl] - N-methyl-H1-methanesulfonamino sulfate) 2: 1, process for its preparation and a pharmaceutical preparation containing it | |
| UA75059C2 (uk) | Фармацевтична композиція, що містить золмітриптан, спосіб її приготування, пристрій для інтраназального введення та застосування золмітриптану для приготування композиції | |
| ES2935684T3 (es) | Formulaciones de epinefrina intranasales y métodos para el tratamiento de enfermedades | |
| US11147810B2 (en) | Pharmaceutical composition of oral suspension of anti-neoplastic alkylating agents | |
| CZ20032752A3 (cs) | Přípravky pro nasální aplikaci, obsahující imidazotriazinon | |
| ES2303897T3 (es) | Formulacion de aerosol para la inhalacion, que contiene bromuro de tiotropio. | |
| ES2358931T3 (es) | Uso de un inhibidor de quinasa p38 para el tratamiento de trastornos psiquiatricos. | |
| US20030158158A1 (en) | Oct preparations | |
| WO2017122161A1 (en) | An intranasal composition comprising 5ht1b/1d receptor agonists | |
| CN1240134A (zh) | 治疗性障碍的鼻内给药制剂 | |
| CA2443559A1 (en) | Compositions containing cgmp pde inhibitors and local anaesthetic agents for nasal application | |
| CN116687854A (zh) | 一种枸橼酸西地那非喷雾制剂及其制备方法 | |
| HK1022847A (en) | Intranasal formulations for treating sexual disorders | |
| MXPA99005859A (es) | Formulaciones intranasales para tratar trastornos sexuales | |
| UA49955C2 (uk) | Водна фармацевтична композиція, що містить гемісульфат елетриптану і кофеїн | |
| HK1055258A (en) | Oct preparations |