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DE10248601B4 - Pharmazeutisches Mittel zur endonasalen Applikation bei der Behandlung von Krankheiten und Störungen des zentralen Nervensystems - Google Patents

Pharmazeutisches Mittel zur endonasalen Applikation bei der Behandlung von Krankheiten und Störungen des zentralen Nervensystems Download PDF

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Abstract

Endonasales pharmazeutisches Mittel mit auf das zentrale Nervensystem einwirkenden Wirkstoffen, dem eine nasenschleimhautaktive Substanz zugesetzt ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine kombinierte Zusammensetzung von Formen des Stickstoffmonoxids (NO) und deren Vorläufern oder Folgeprodukten mit den auf das zentrale Nervensystem einwirkenden Stoffen vorliegt.

Description

  • Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Mittel mit auf das zentrale Nervensystem einwirkenden Wirkstoffen, dem eine nasenschleimhautaktive Substanz zur endonasalen Applikation zugesetzt ist.
  • Der therapeutische Einsatz von Sauerstoffradikalen und/oder deren Folge- bzw. Abbauprodukte ist bekannt. So ist z.B. die Anwendung von O2 ·– für die Behandlung von Bronchialasthma bekannt (N. Goldstein u.a., Adjuvante Inhalationstherapie des Asthma bronchiale mit exogenem Superoxid: Phys Rehab Kur Med 7, 1997, 138–140). Es ist auch bekannt, dass die Inhalation von gasphasigem Superoxid oder Wasserstoffperoxids in niedrigen Konzentrationen die schmerzlindernde Wirkung der Analgetika verstärken, die enteral oder parenteral bzw. intraperitoneal eingeführt werden wie es Goldstein u.a. (s. Goldstein et al. Exogenous gaseous superoxide potenti ates the antinociceptive effect of opioid analgesic agents, Inflamm. Res. 45, 1996, 473–478), beschreiben und aus der DE 195 14 522 C1 bekannt ist. Außerdem ist es aus der DE 197 08 643 C2 bekannt, gasförmiges Superoxid oder Wasserstoffperoxid als eine therapeutische Anwendung bei Morbus Parkinson anzuwenden.
  • Eine der prinzipiell möglichen Methoden der Behandlung und Regulation von Funktionen des Organismus von Säugern ist eine direkte Stimulation bzw. Einwirkung auf das limbische und retikulare System des Gehirns, verwirklicht durch die Einwirkung auf den Hypothalamus. Der Hypothalamus ist ein wichtiges Teil des Gehirns, das für die Steuerung des inneren Milieus und die Aufrechterhaltung der Homöostase des Organismus verantwortlich ist.
  • Intergrative Funktionen des Hypothalamus umfassen die vegetativen, somatischen und hormonellen Reaktionen des Organismus, besonders die Steuerung der Aktivität endokriner und exokriner Drüsen, die Steuerung des Schlafes/Wachseins, die Schmerzempfindung, das Durst- und Hungergefühl, hormonelle Steuerung, emotionalen Reaktionen u.a. Die Besonderheiten seines Aufbaus und seiner Funktion machen den Hypothalamus zum Ziel für die adäquate und nicht invasive, nicht traumatische Methode zur Behandlung und zur Einwirkung auf verschiedene gestörte Funktionen des Organismus.
  • Spezielle Neuronen des Hypothalamus haben chemorezeptorische Funktion. Sie sind gegen die Veränderungen physiologisch wichtiger Parameter des Blutes und des Liquors empfindlich. Sie sind damit zur Rezeption informativer Signale aus Innerem des Organismus und aus der Umwelt fähig. Die Informationssignale aus dem inneren Milieu des Organismus werden mittels einfacher Metaboliten weitergeleitet, zum Beispiel durch Aminosäuren, Kohlenhydrate, Peptide, Nukleotide. An der Vermittlung solcher Signale nehmen auch Hormone und ihre Derivate, Mediatoren und/oder Neurotransmittoren und andere natürliche und künstliche Regulatoren teil.
  • Die Informationssignale aus der Umwelt, zum Beispiel aus der eingeatmeten Luft, werden vom Hypothalamus durch die Exterorezeptoren der Nasenhöhle wahrgenommen und rufen entsprechende Reaktionen des Organismus hervor. Der Hypothalamus ist daher ein geeigneter Angriffspunkt für Arzneimittel und metabolische Moleküle zur Steuerung physiologischer Effekte.
  • Im Unterschied zu einer enteralen oder parenteralen Methode der Anwendung von Arzneimitteln kann ihre endonasale Applikation in viel kleineren als den allgemeingültigen Konzentrationen und Dosen viele Vorteile haben. Zu diesen Vorteilen gehören in erster Linie die Herabsetzung der toxischen Effekte bzw. der Nebenwirkungen. Ein anderer wichtiger Vorteil der nasalen Applikationen von Arzneimitteln ist ihr nicht invasiver Charakter.
  • In der DE 195 14 522 C1 ist die Potenzierung von Analgetika allerdings nur im Zusammenhang mit SAR (Sauerstoffanionenradikale) beschrieben. Dabei handelt es sich ausschließlich um eine getrennte Anwendung von SAR (i/nasal) und Analgetika (i/p bzw. per os) und das Analgetikum wurde nicht intranasal appliziert. Die praktische Anwendung dieser Mittel ist kompliziert, denn sie basieren auf zwei nacheinander folgenden Applikationen, nämlich SAR und Analgetika, und die Erhöhung der schmerzlindernden Wirkung ist dabei mäßig.
  • Aus der DE 693 21 458 T2 ist die Anwendung von absorptionsförndernden Mitteln bekannt. Dabei handelt es sich allerdings um eine Form einer geförderten Verabreichung, nicht aber um eine Potenzierung der Wirkung be grenzter Arten von Analgetika. Für die therapeutische Anwendung von opioider Analgetika werden ausschließlich polare Metabolite, nämlich Glucuronide, von opioiden Analgetika angewendet, die eine höhere Wirksamkeit im Vergleich zu den Ausgangssubstanzen (Morphin, Codein, Levorphanol u.a.) entfalten sollen. Die schmerzlindernde Wirkung soll sich dabei bei einer Konzentration von Morphin-6-glucuronid 0,15 mg/kg Körpergewicht entwickeln.
  • Für die therapeutische Anwendung werden ausschließlich polare Metabolite opioider Analgetika beschrieben, die jedoch zur Entfaltung einer schmerzlindernden Wirkung von Morphin per se nicht geeignet sind. Ferner soll die arzneiliche Form von Analgetika nur in Zusammenhang mit absorbtionsfördernden Mitteln aus einem kationischen Polymer, einem biohaftenden Mittel, einem oberflächenaktiven Mittel, einer Fettsäure, einem Eltelatbildner, einem schleimlösenden Mitte, einem Cyklodextrin oder einem Mikrokügelchenpräparat erfolgen.
  • Schließlich wird in der DE 690 17 690 T2 eine Form der Abreicherung, nicht aber die Potenzierung der Wirkung verschiedener arzneilicher Substanzen bzw. Metabolite behandelt. Die Zusammensetzungen bestehen aus Absorbtionsverstärkern, nämlich oberflächenaktiven Mitteln, vom nichtionischen Typ bzw. aus Gallesalzderivaten und einem Arzneimittel wie Insulin oder Calcitonin.
  • Ferner sind in der Literatur die Versuche einer direkten endonasalen Anwendung von Arzneimitteln beschrieben. So ist die endonasale Einleitung des 6-Glucuronids des Morphins mit dem Ziel der Herabsetzung der Nebenwirkung des Arzneimittels bekannt (Illum L. et al., 1996. Biopharm. Drug Dispos., 17(8):717–724).
  • In einem anderen Beispiel ist die endonasale Anwendung von Bromocriptin beschrieben, die in der Absicht der Verminderung der Nebeneffekte auf den Gastrointestinaltrakt unternommen wurde (Cicinelli E. et al., 1996, J. Endocrinol, Invest. 19(7):427–432).
  • Der Hypothalamus ist ein geeigneter Angriffspunkt für endonasal applizierte Arzneimittel zur Einwirkung auf das zentrale Nervensystem, wie es bei Illum L et al. (1996), sowie Bechgaard E. et al. (J. Pharm. Pharmacol., 1997, 49 (8):747–750) beschrieben ist. Weiterhin ist aus der RU 2 149 043 C1 eine Methode der Behandlung zerebraler Angiodystonie mittels endonasaler Applikation eines Lituitrin enthaltenden Aerosols bekannt.
  • In einer Reihe von Fällen werden auch natürliche Hormone bzw. deren synthetische Analoga und/oder Derivate endonasal verwendet. Beispielsweise sind Estrene bekannt, die indirekt auf den Hypothalamus einwirken. In WO 9610032 A1 Autoren: D. Berliner et. al., ist die Anwendung von Steroiden beschrieben, z.B. 1,3,5(10)-16-Estratetraen-3-ol, welche die neuroepitelialen Rezeptoren der Nasenschleimhaut anregen können und durch die Nasenhöhle der Rezipienten eingeführt werden. Es ist auch die endonasale Anwendung von Norpregnan für die Steuerung des Sexualverhaltens bekannt.
  • Ein wesentlicher Mangel bisher beschriebener Arzneimittel zur endonasalen Applikation mit Wirkung auf das zentrale Nervensystem ist ihre ungenügende Heileffektivität. Der Grund der niedrigen Effektivität bisheriger endonasal applizierter Arzneimittel liegt offensichtlich an der ungenügenden Sensibilität rezeptorischer Strukturen der Zielorgane, vor allen der Kerne des Hypothalamus und anderen Strukturen des Gehirnes, bzw. in der hohen Schwelle der Anregung der beteiligten Rezeptoren. Daher haben endonasale Applikationen von Arzneimitteln mit Wirkung auf das zentrale Nervensystem bisher nur eine beschränkte Anwendung gefunden.
    •
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, die Wirksamkeit von Arzneimitteln. Metaboliten und/oder anderen Wirkstoffen der eingangs beschriebenen Art, die zur Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems dienen, zu steigern, die übliche Dosierung erheblich zu reduzieren und eine schnellere, prolongierte Wirksamkeit zu erzielen.
  • Gelöst wird diese Aufgabe dadurch, dass eine kombinierte Zusammensetzung von Formen des Stickstoffmonoxids (WO) und denen Vorläufer oder Folgepodukte mit auf das zentrale Nervensystem einwirkenden Stoffen zur Potenzierung der Wirkung angewendet wird, wobei die Potenzierung in Kombination mit stickoxid-aktiven Produkten erfolgt.
  • Durch diese Maßnahmen, nachfolgend NSAS abgekürzt, wird ein pharmazeutisches Mittel geschaffen, mit dem die Nasenschleimhaut eines Patienten zunächst sensibilisiert wird.
  • Ferner wird es möglich, pharmazeutisch wirksame Stoffe, die üblicherweise als Tabletten, Tropfen, Spritzen oder dlg. appliziert werden müssen, als ein Nasenspray oder Nasensalbe verabreicht werden können. Die pharmazeutisch wirksamen Stoffe können dadurch in wesentlich geringeren Dosierungen eingesetzt werden und geringeren Dosierungen eingesetzt werden und erzielen dabei trotzdem die gleiche Wirkung, wie bei bisher üblichen höheren Dosierungen.
  • Zur Ausgestaltung ist es vorgesehen, dass die nasenschleimhautaktiven Substanzen (NSAS) Formen des Stickstoffmonoxids (NO) und deren Vorläufer oder Folgeprodukte sind.
  • Weitere vorteilhafte Maßnahmen sind in den Unteransprüchen beschrieben. Die Erfindung wird nachfolgend näher beschrieben.
  • Überraschend wurde gefunden, dass durch Zusatz von sogenannten vasoaktiven Substanzen oder NSAS zu Arzneimitteln, welche auf das zentrale Nervensystem einwirken, eine erhebliche Wirkungssteigerung des betreffenden Arzneimittels erreicht werden kann, wenn das Arzneimittel und die NSAS als Gemisch verabreicht werden.
  • Mit dem der Erfindung zugrunde liegenden Begriff der vaso- oder nasenschleimhautaktiven Substanzen sind insbesondere die vasoaktiven NO-Formen und biochemische Substanzen wie Arginin, Bradykinin, Harnstoff gemeint, welche eine im erfindungsgemäßen. Sinne ähnliche physiologische Wirkung aufweisen.
  • Die Bildung der NO-Produkte ist in der vorliegenden Erfindung durch chemische bzw. enzymatische Generierung möglich, z.B. durch NO-Synthase.
  • In einer Ausführungsform wird eine wässrige Lösung des betreffenden Arzneimittels unmittelbar vor Verabreichung mit einer entsprechenden. Menge einer 10–5 mol/L Arginin enthaltenden Lösung versetzt. Anschließend wird das Gemisch in Form eines Nasalsprays oder einer anderen Darreichungsform appliziert. Das Volumen einer einmaligen Dosierungseinheit des Nasalsprays beträgt zwischen 50 und 500 μl einer Lösung oder Mischung von Arzneimittel und vasoaktiven Substanzen.
  • Vorzugsweise beträgt das Volumen einer einmaligen Dosierungseinheit des Nasalsprays 100–200 μl. Die absolute Menge des Arzneimittels in der einmaligen Dosierungseinheit beträgt 0,0001 bis 100 mg, vorzugsweise 0,1–10 mg.
  • Aufgrund der Vielzahl individueller Parameter bei der Behandlung der Krankheiten des zentralen Nervensystems (individuelle Pharmakokinetik des Arzneimittels, Ursache der Störung, etc.) lassen sich genaue Angaben zu der normalerweise üblichen Dosierung des jeweiligen Arzneimittels vorzugsweise anhand von Vergleichswerten treffen, welche an einem Individuum erhalten wurden.
  • Der neuartige Effekt, welcher der vorliegenden Erfindung zugrunde liegt, besteht u.a. in einer synergistischen, therapeutischen Wirkung von vasoaktiven Substanzen und dem applizierten Arzneimittel bei gemeinsamer intranasaler Applikation, so dass die zur Erzielung eines definierten Effektes erforderliche Dosis um mindestens 50 % reduziert werden kann.
  • Um den erfindungsgemäßen synergistischen Effekt zu erreichen, sind beispielsweise die Arneimittel Promedol, Metamizol, Phenobarbital, Dermorphin, Dopamin, Methadon, Tramadol, Sildenafil oder Clonidin geeignet.
  • Das folgende Beispiel demonstriert die neuen Wirkungseffekte der Kombination dieser vasoaktiven Substanzen, z.B. Stickstoffradikale mit entsprechenden Medikamenten entsprechend der vorliegenden Erfindung. Untersucht wurden regulatorische bzw. therapeutische Wirkungen auf die entsprechenden Funktionen des Organismus von Tieren und/oder Menschen.
    •
  • Das folgende Beispiel (Tabelle 1 demonstriert die Effektivität endonasaler Applikationen des Neurotransmitters Dopamin in einer Kombination mit verschiedenen vasoaktiven Substanzen: L-Arginin (als biochemische Quelle des Stickstoffmonoxides NO), sowie zum Vergleich Wasserstoffperoxid. Es ist zu betonen, dass bei den herkömmlichen Verabreichungsformen das Dopamin nicht fähig ist, die Bluthirnschranke durchzudringen.
  • Tabelle 1: Wiederherstellung verletzter Spontanaktivität durch die i/p Gabe des Haloperidols (100 mg/kg Körpergewicht) bei Ratten, verursacht durch die einmalige endonasale Applikationen von Dopamin (0,025 mg entspricht 0,125 mg/kg Körpergewicht) in der Kombination mit L-Arginin 10–5 mol/l entspricht 1,75·10–4 mg/kg Körpergewicht) oder H2O2 (10–6 mol/l entspricht 3,4·10–6 mg/kg Körpergewicht).
    Figure 00130001
    • ##) Signifikanz P II, III, IV vs. I < 0,01; **) = P V, VI, vs. II, III, IV < 0,01.

Claims (11)

  1. Endonasales pharmazeutisches Mittel mit auf das zentrale Nervensystem einwirkenden Wirkstoffen, dem eine nasenschleimhautaktive Substanz zugesetzt ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine kombinierte Zusammensetzung von Formen des Stickstoffmonoxids (NO) und deren Vorläufern oder Folgeprodukten mit den auf das zentrale Nervensystem einwirkenden Stoffen vorliegt.
  2. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die nasenschleimhautaktiven Substanzen biochemische, physiologische Vasodilatatoren, vorzugsweise Arginin, Bradykinin, Harnstoff oder Eicosatriensäure-Derivate, sind.
  3. Pharmazeutisches Mittel nach den Ansprüchen 1 bis 2, gekennzeichnet durch eine Mischung, die nasenschleimhautaktive Substanzen in einer Konzentration von 10–12 mol/l bis 10–1 mol/l enthält.
  4. Pharmazeutisches Mittel nach den Ansprüchen 1 bis 3, gekennzeichnet durch eine Mischung, die nasenschleimhautaktive Substanzen in einer Konzentration von 10–5 mol/l enthält.
  5. Pharmazeutisches Mittel nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die auf das zentrale Nervensystem einwirkenden Stoffe in einer Dosis von 0,001 mg bis 100 mg pro Dosiereinheit enthalten sind.
  6. Pharmazeutisches Mittel nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die auf das zentrale Nervensystem einwirkenden Stoffe Promedol, Metamizol, Phenobarbital, Methadon, Tramadol, Sildenafil, Tryptophan, Gamma-Aminobuttersäure, Oxytocin, Dermorphin, zyklisches GMP, Glukose, Dopamin oder L-Dopa sind.
  7. Pharmazeutisches Mittel nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass eine oder mehrere seiner aktiven Komponenten in der Zusammensetzung als Liposomen und/oder Nanosomen enthalten sind.
  8. Pharmazeutisches Mittel nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass eine oder mehrere seiner aktiven Komponenten in von einer Lösung unterschiedlichen Formen in der Zusammensetzung enthalten sind.
  9. Pharmazeutisches Mittel nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gegenzeichnet, dass in seiner Zusammensetzung pharmazeutisch akzeptable Hilfsstoffe enthalten sind.
  10. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Hilfsstoffe Stabilisatoren, Antioxidanten, pH-Regulatoren, Osmoregulatoren oder antimikrobielle Substanzen sind.
  11. Pharmazeutisches Mittel nach den Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass es ein endonasal applizierbares Spray ist.
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