UA59341C2 - (1s,2s)-1-(4-гідроксифеніл)-2-(4-гідрокси-4-фенілпіперидин-1-іл)-1-пропанолметансульфонат тригідрат - Google Patents

Abstract

Цей винахід стосується солі мезилату (1S,2S)-1-(гідроксифеніл)-2-(4-гідрокси-4-фенілпіперидин-1-іл)-1-пропанолу тригідрату, фармацевтичних композицій, що містять зазначений мезилат тригідрат, і способів застосування її для лікування захворювань ЦНС.

Description

Опис винаходу

Цей винахід стосується нового тригідрату метансульфонатної солі 2 (15,25)-1-(4-гідроксифеніл)-2-(4-гідрокси-4-фенілпіперидин-1-іл)-1-пропанолу /далі в описі наводиться як "тригідрат мезилатної солі"/, що має клінічні переваги. Цей тригідрат мезилатної солі, а також відповідні безводна мезилатна сіль та вільна основа - (15,25)-1-(4-гідроксифеніл)-2-(4-гідрокси-4-фенілпіперидин-1-іл)у-1-пропанолу /далі в описі наводяться як, відповідно, "безводний мезилат" та "вільна основа" виявляють активність як антагоністи ММОА 70 (М-метил-О-аспаргінова кислота) рецепторів і можуть використовуватися для лікування епілепсії, стану страху, церебральної ішемії, м'язових спазмів, недоумства, спричиненого множинним інфарктом, травматичного ураження головного мозку, болю, слабоумства, пов'язаного зі СНІДом, гіпоглікемії, мігрені, бокового аміотрофічного склерозу, залежності від ліків та алкоголю, синдромів відміни ліків та алкоголю, психотичних станів, нетримання сечі й дегенеративних захворювань ЦНС /центральної нервової системи/, таких як напад, 12 хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона та хвороба Хантингтона.

Вільна основа, безводний мезилат та способи їх одержання описано, головним чином, в патенті США 5185343, що його видано 9 лютого 1993 року. Ці речовини та їх застосування для лікування деяких з зазначених вище захворювань описано конкретно в патенті США 5272160, який видано 21 грудня 1993 року, їх використання для лікування названих вище захворювань описано в патентній заявці РСТ/ЛВ 95/00380, розробленій в США та поданій 18 травня 1995 року. Застосування цих сполук у поєднанні з сполукою, що здатна підвищувати і, таким чином, відновлювати баланс збуджувального зворотного зв'язку від вентрального латерального ядра таламуса у кору головного мозку для лікування хвороби Паркінсона, описано в патентній заявці РСТ/ЛВ 95/00398, що розроблена в США та подана 26 травня 1995 року. Зазначені патенти США та заявки включено тут як посилання.

ММОА являє собою збуджувальну амінокислоту. Збуджуючі амінокислоти є важливою групою с нейромедіаторів, які передають нервовий імпульс у центральну нервову систему. Глютамінова кислота та Ге) аспаргінова кислота являють собою два ендогенні ліганди, що активують збуджуючі амінокислотні /ехсіагу атіпо асіа -- (ЕАА)/ рецептори. Є два типи ЕАА рецепторів -- іонотропний та метаботропний, які відрізняються механізмом перетворення сигналу. Існують принаймні три різноманітні іонотропні ЕАА рецептори, що характеризуються селективним антагоністом, який активує кожен тип: --

Рецептори ММОА, АМРА (2-аміно-3-(5-метил-З-гідроксіїзоксазол-4-іл)упропіонова кислота) та каіїнової «ф кислоти. Іонотропні ЕАА рецептори з'єднуються з іонними каналами, що є проникними для натрію і, у випадку

ММОА рецепторів, для кальцію. Метаботропні рецептори, зв'язані з фофсфоіноситидним гідролізом за о допомогою мембран-асоційованого -білка, активуються кіскаловою (диїздцчаїїс) кислотою, іботеновою (іроіепіс) Ге») кислотою та (15,3К)-1-аміноциклопентан-1,3-дикарбонової кислоти. 3о ММОА рецептор являє собою макромолекулярний комплекс, який складається з ряду сайтів, що зв'язуються о по-різному, які "замикають" на йонних каналах проникність для йонів натрію та кальцію. Напзеп апа

Кгодздаага-І аггоп, Мей. Кевз. Кем., 10, 55-94 (1990). Існують сайти, що зв'язують, для глютамінової кислоти, гліцерину та поліамінів, та сайт всередині іонного каналу, де сполуки такі як фенциклідин (РСР), викликають « підсилення їх антагоністичних ефектів. З 50 Конкурентними ММОА антагоністами є со|кего, що блокують ММОА рецептор, взаємодіючи з с глютамат-зв'язувальним сайтом. Здатність конкретної сполуки до конкурентного зв'язування з ММОА з» глутамат-рецептором може бути визначено з використанням методу радіолігандного зв'язування , як це описується у публікації Мигрпйу ей аї., Вгйізй У. РНаптасої.,, 95, 932-938 (1988). Антагоністи можуть відрізнятись від антагоністів, що використовуються у методі кортикального клина щура (гаї согіїса! меадде аззау), як описано в публікації Нагтізоп апа біттопа, Вг/йіїзй 9. РНагтасої!., 84, 381-391 (1984). Приклади і-й конкурентних ММОА антагоністів включають 0-2 аміно-5-фосфонопентанову кислоту (0-АР5) та (се) 0-2-аміно-7-фосфоногептанову кислоту, Зспоерр еї аї., У. Мешг. Тгапзт, 85, 131-143(1991).

Цей винахід також стосується способу лікування ссавців, які страждають хворобою Паркінсона, що включає о введення зазначеному ссавцю метансульфонату «їз» 20 (15,25)-транс-2-метил-2-(4-гідрокси-4-пентилпі-перидин-1-іл)-1-гідрокси-1-(4-гідроксифеніл)етанолу тригідрату та сполуки, здатної підвищувати збуджувальний зворотний зв'язок з вентрального латерального ядра таламуса

З в кору головного мозку таким чином, що баланс збуджувального зворотного зв'язку з вентрального латерального ядра таламуса в кору головного мозку зазначеного ссавця, порушений внаслідок хвороби Паркінсона, відновлюється. Патентна заявка РСТ/В 95/00398, яку названо вище та включено тут як посилання, стосується 29 використання для лікування хвороби Паркінсона вільної основи та безводного мезилату у поєднанні з таким

ГФ) реагентом, що підвищує збуджувальний зворотний зв'язок.

Мезилат тригідрат по суті є кращим терапевтичним засобом порівняно з безводним мезилатом. Він являє о собою більш стабільну кристалічну форму, ніж відповідна безводна сіль, має істотно більш тривалий період напіврозпаду та менше піддається руйнуванню кристалічної структури завдяки включенню води до кристалу. 60 Суть винаходу

Цей винахід стосується тригідрату метансульфонату(15,25)-1-(4-гідро-ксифеніл)-2-(4-гідрокси-4-фенілпіперидин-1-іл)-1 -пропанолу.

Цей винахід стосується також фармацевтичної композиції для лікування захворювання, вибраного з групи, що включає дегенеративні захворювання центральної нервової системи /ЦНС/ такі, як напад, хвороба бо Альцгеймера, хвороба Паркінсона та хвороба Хантингтона; травми спинного мозку, епілепсію, стан страху,

церебральну ішемію, м'язові спазми, недоумство, спричинене множинними інфарктами, травматичне ураження головного мозку, біль, недоумство, спричинене СНІДом, гіпоглікемію, мігрень, бічний аміотрофічний склероз, залежність від ліків та алкоголю, синдроми відміни ліків та алкоголю, психотичні стани та нетримання сечі у ссавців, в тому числі у людини, яка містить тригідрат метансульфонату (15,25)-1-(4-гідроксифеніл)-2-(4-гідрокси-4-фенілпіперидин-1-іл)-1-пропанолу, кількістю, що справляє антагоністичну дію на ММОА рецептори, й фармацевтичне прийнятний носій.

Цей винахід стосується також фармацевтичної композиції для лікування захворювань, вибраних з групи, що включає дегенеративні захворювання ЦНС такі, як напад, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона та хвороба 7/0 Хантингтона; епілепсію, стан страху, церебральну ішемію, м'язові спазми, недоумство, спричинене множинними

Інфарктами, травматичне ураження головного мозку, біль, недоумство, спричинене СНІДом, гіпоглікемію, мігрень, бічний аміотрофічний склероз, залежність від ліків та алкоголю, синдроми відміни ліків та алкоголю, психотичні стани та нетримання сечі у ссавців, в тому числі у людини, яка містить тригідрат метан сульфонату (15,25)-1-(4-гідроксифеніл)-2-(4-гідрокси-4-фенілпіпери-дин-1-іл)-ії-пропанолу у кількості ефективної для /5 Лікування такого захворювання, та фармацевтично прийнятний носій.

Цей винахід стосується також способу лікування захворювання, вибраного з групи, що включає дегенеративні захворювання ЦНС такі, як напад, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона й хвороба Хантингітона; епілепсію, стан страху, церебральну ішемію, м'язові спазми, недоумство, викликане множинними інфарктами, травматичне ураження головного мозку, біль, недоумство, викликане СНІДом, гіпоглікемію, мігрень, бічний аміотрофічний 2о склероз, залежність від ліків та алкоголю, синдроми відміни ліки та алкоголю, психотичні стани, нетримання сечі у ссавців, у тому числі у людини, який включає введення зазначеному ссавцю такої кількості тригідрату метансульфонату (15,25)-1-(4-гідроксифеніл)-2-(4-гідрокси-4-фенілпіперидин-1-іл)-1-пропанолу, що є ефективною для лікування такого захворювання.

Цей винахід стосується також способу лікування захворювання, вибраного з групи, що включає дегенеративні с ов Захворювання ЦНС, такі як напад, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона та хвороба Хантингтона; епілепсію, стан страху, церебральну ішемію, м'язові спазми, недоумство, викликане множинними інфарктами, і) травматичний удар головного мозку, біль, недоумство, викликане СНІДом, гіпоглікемію, мігрень, бічний аміотрофічний склероз, залежність від ліків та алкоголю, синдроми відміни ліків та алкоголю, психотичні стани та нетримання сечі у ссавців, в тому числі у людини, який включає введення зазначеному ссавцю такої кількості «- зо тригідрату метансульфонату (15,25)-1-(4-гідроксифеніл)-2-(4-гідрокси-4-фенілпіперидин-1-іл)-1-пропанолу, що справляє антагоністичну дію на ММОА рецептори. -

Цей винахід стосується способу лікування хвороби Паркінсона у ссавців, у тому числі у людини, що включає с введення зазначеному ссавцю ефективної для лікування хвороби Паркінсона кількості синергічного поєднання тригідрату метансульфонату (15,25)-1-(4-гідроксифеніл)-2-(4-гідрокси-4-фенілпіперидин-1-іл)-і-пропанолу |і ме) засобу, здатного відновлювати баланс збуджувального зворотного зв'язку з вентрального латерального ядра ю таламуса в кору головного мозку.

Цей винахід стосується також способу лікування хвороби Паркінсона у ссавців, у тому числі у людини, що включає лікування зазначеного ссавця ефективною для лікування хвороби Паркінсона кількістю синергічного поєднання тригідрату метансульфонату « 40. (15,25)-1-(4-гідроксифеніл)-2-(4-гідрокси-4-фенілпіперидин-1-іл)-1-пропанолу та засобу, який підвищує з с збуджувальний зворотний зв'язок, вибраного з групи, що включає агоністи допаміну, агоністи допаміну О1, . агоністи допаміну 02, агоністи взаємодії допамін/ - адренорецептор, агоністи взаємодії допамін/5-НТ інгібітор и? поглинання/5-НТ-1А, аагоністи взаємодії допамін/опіат, агоністи адренорецепторів, агоністи взаємодії 2-адренорецептор/допамін 002, інгібітори поглинання допаміну, інгібітори моноаміноксидази, інгібітори Моноаміноксидази-В, катехолметил, інгібітори трансфераз /СОМТ/ та леводопу. с Опис малюнків

На Фіг 1 подано зображення спектру порошкової рентгенографії тригідрату мезилату /одержано на ік дифрактометрі марки бБіетепз Ю 5000 після зрівноваження безводного мезилату за відносної вологості 8195 2) ("ВВ"), виражений у вигляді інтенсивності /СР5/ залежно від куту розсіювання /два-тета градусів/.

На Фіг. 2 подано зображення спектру порошкової рентгенографії безводного мезилату, одержаного на ве дифрактометрі марки біетепз Ю 5000 і вираженого у вигляді інтенсивності залежно від куту розсіювання шк /два-тета, градуси/.

В таблицях 1 та 2, що їх подано нижче, описуються окремі піки з спектрів, наведених на Фіг. 1 та 2, відповідно, за допомогою величини куту розсіювання /два тета/, а-параметру (4), відносної інтенсивності /відн. інт./ та максимальної інтенсивності /макс. інт./.

ГФ) Таблиця 1 ко ДАНІ ПОРОШКОВОЇ РЕНТГЕНОГРАФІЇ ДЛЯ МЕЗИЛАТУ

ТРИГІДРАТУ во б5 20.261 4.371792 619950 100.00 о і 20

Таблиця 2

ДАНІ ПОРОШКОВОЇ РЕНТГЕНОГРАФІЇ ДЛЯ БЕЗВОДНОГО с 25 МЕЗИЛАТУ о - зо -

Фо

Ф з ю « й З - ї» сл

Ф с я. що з ов щі ю бо

Докладний опис винаходу

Тригідрат мезилатної солі являє собою білу кристалічну речовину, що дає вузькі піки рентгенівської дифракції, які є добре розрізнянними /Фіг. 1/ на відміну від безводного мезилату, у якого діаграма рентгенівської дифракції має слабке розрішення піків, збільшене тло та пік при 20226" відсутній /Фіг. 2/. Для 65 тригідрату мезилату спостерігається лише одна кристалічна форма. Ця кристалічна форма характеризується доброю розчинністю у воді /25 та 15мг/мл у водних буферних розчинах з рН З і 7, відповідно/.

Тригідрат мезилатної солі може бути одержано у такий спосіб. Вільну основу розчиняють у воді при 30"С. До цього розчину додають принаймні 1 еквівалент метансульфонової кислоти і одержану суміш нагрівають до 60-657С. Теплий розчин фільтрують для одержання розчину, вільного від частинок. Розчин упарюють до приблизно 4095 від початкового об'єму, охолоджують до температури нижче 10"С, відфільтровують та сушать до одержання вмісту води "який виміряно методом титрування Карла Фішера/ меншого, ніж приблизно 11,3965.

Отриманий кристалічний тригідрат мезилатної солі потім може бути додатково очищено перекристалізацією.

Безводний мезилат при зберіганні в довкіллі з відносною вологістю 8195, буде перетворюватися на тригідрат мезилатної солі. 70 Вільна основа та безводний мезилат можуть бути отримані методом, який описано в патенті США 5272160,

ЩО його названо вище та включено сюди як посилання. Розподіл рацемічного 1-(4-гідроксифеніл)-2-(4-гідрокси-4-фенілпіперидин-1-іл)-1ї-пропанолу для одержання вільної основи та відповідного (1К,2К) енантіомеру проводять за методикою, яку наведено в Прикладі 1. Інший спосіб одержання вільної основи описано в Прикладі 2, що також являє собою приклад синтезу тригідрату мезилатної солі.

Гідроскопічність тригідрату мезилатної солі вивчалася при контрольованих відносних вологостях (ВВ) 090, 5290 та 9895 та за нормальних умов (24-27"С, 31-649588). Зміни ваги не спостерігалося при відносних вологостях 5295 та 9895 або за нормальних умов. Втрата кристалічної води спостерігалася при відносній вологості 0905.

Втрата кристалічної води, що спостерігається при 095 ВВ, була зворотною, безводна форма швидко перетворювалася на рівноважну гідратну форму при витримуванні при більш високій вологості. Втрата ваги спостерігалася також при зберіганні насипних зразків в поліетиленових пакетах при 407С /309588/ за 9 місяці втрата ваги становила »109б6/.

Ї навпаки, у безводного мезилату за нормальних умов спостерігалося збільшення ваги, як показано в таблиці

З, що її подано нижче.

Таблиця З о

ГІГРОСКОПІЧНІСТЬ СОЛІ ТА БЕЗВОДНОГО МЕЗИЛАТУ ЗА НОРМАЛЬНИХ УМОВ ват -111- 1 - вит 111110060001111011006 тоди. - зо ваті 11110006. зд -

Фо

Ф зв ю вот 01111101 зв пватодян « з З с- овязи | 7777771110во1111111177111111440 533 одини ;»

Спектри протонного магнітного резонансу та вуглецевого ядерного магнітного резонансу тригідрату мезилатної солі

Спектр протонного магнітного резонансу та вуглецевого ядерного магнітного резонансу тригідрату і-й мезилатної солі описано нижче. Хімічні зсуви в СОЗО0 /відносно тетраметилсилану /ТМС// визначали на основі (Се) двох вимірів методами "Н-'Н корельованої спектроскопії /СО8МУ/, Н-!3С невикривленого збільшення с поляризаційного переміщення /ОЕРТ/ та кореляцією 7Н-їЗ3С гетероядерного хімічного зсуву. /ЛЕТСОВБ/.

Результати експериментальних вимірів протонного магнітного резонансу та ядерного магнітного резонансу т. вуглецю наведено нижче, й вони погоджуються з структурою тригідрату мезилатної солі. -ь

Ф) іме) 60 б5 з" 3" р іт" і и он е й Фон "о Ї зд 3 ї В 4 г! Н 3 з -3Н20

НО 4 пише тися ни ва 1505 пе нс сие ни НИ сч о - зо кр вв 1615 « о

Ф зв ю « т - мультиплет, І - триплет, 4 - дуплет, 5 - синглет (1) 6 та 2 позиції не є хімічно еквівалентними: тому значення можуть взаємно перекриватися; но) с (2) позиції 5" та 3" не є хімічно еквівалентними, тому значення можуть взаємно перекриватися. Картина з» протонного розщеплення при 1.96-2,0бм.д. виявлялася у вигляді двох дуплетів, при використанні високочастотної апаратури /"500МГу/. Вважають, що це зумовлено впливом солі, яка утворюється з мезилату.

Тригідрат мезилатної солі, аналогічно до безводного мезилату та вільної основи, характеризується селективною нейрозахисною активністю, що грунтується на його антиішемічній активності та здатності блокувати і-й збуджувальні амінокислотні рецептори. Більш прийнятну методику для оцінки нейрозахисної активності цієї

Ге) сполуки описано в публікації Ізта! А. Зпаїару еї. аїЇ., У. Ріагт. апа Ехрегітепіа! ТПпегареціїсв, 260, 925 (1992). Цю статтю включено сюди як посилання та описано нижче. о Культура клітин. Сімнадцятиденні фетальні гіпокампальні клітини щура вирощують на культуральних ї» 20 планшетах РЕІМАВІА (Еаїсоп Со., г іпсоїп Рагк, МУ) протягом 2-3 тижнів в культуральному середовищі, що містить сироватку /мінімум життєво важливого середовища з неістотними амінокислотами, яке містить 1 мМ "З глютаміна, 21 мМ глюкози, пеніцилін/стрептоміцин/5000 од. кожної/, 1095 фетальної телячої сироватки /1-7 днів/ та 1095 сироватки коня /1-21 дні/ клітини або приміщують на 96-коміркові титраційні мікропланшети при щільності 80000 клітин на комірку, або в 24-коміркові мікропланшети при щільності 250000 клітин на комірку. 22 Культури вирощують при 372С в інкубаторі культури тканини, що містить СО» у співвідношенні 596. СО5/9590

Ф! повітря. Профілерацію не нейронних клітин регулюють доданням 20мкМ уридину та 20мкМ 5-фтор-2-деоксиуридину /Зідта СПетіса! Со., 5. І оців, Мо/ з 6-8 денної культури. Середовище культури о замінюють кожні 2-3 дні свіжим джерелом.

Токсичність у відношенні до глютамата. Культури оцінюють на токсичність у відношенні до глютамата через 60 2-3 тижні від первісного посіву. Культуральне середовище вилучають і культури промивають двічі С55 (мілімолі): масі, 12-; КСІ, 5,4; МдеЇ», О,вСасі», 1,8; глюкоза, 15 та 4-(2-гідроксіетил)-1-піперазинетансульфонова кислота, 25ММ (рН 7,4). Культури потім витримують протягом 15 хвил. (377) в розчинах глютамата різної концентрації. Після цього витримування культури промивають три рази

С55 та двічі свіжим розчином культурального середовища без сироватки. Досліджувану сполуку додають за 2 62 хвилини перед та під час 15 хвилинного витримування в глютаматі. У деяких експериментах сполуку додають у різний час після витримування в глютаматі та при лікуванні у наступні 20-24 години.

Життєздатність клітин визначають у стандартний спосіб через 20-24 години після витримування в екзитоксині вимірювання активності цитозольного ферменту І ОН. Активність ГОН визначають з культурального середовища кожної з 96 комірок на панелі мікротитратора. 50 мкл зразка середовища додають до рівного об'єму фосфатно-натрієвого буферу /0,1М. РН 7.4/, що містить 1,32мМ пуривату натрію та 2,р9мММ МАН. Спроможність спектрального поглинання при 340 нм загальної реакційної суміші для кожної з 96 комірок вимірюють за допомогою автоматичного мікротитровального пристрою, що зчитує, кожні 5 секунд протягом 2 хвилин /Моіесшаг

Оемісев; Мепіо Рагк, СА/. Інтенсивність поглинання автоматично обчислюють з використанням програми ІВМ 7/0. ЗОЕТтах (мегвіоп 1.01; Моїесціаг Оемісев) та використовують як показник ІОН активності.

Морфологічну оцінку нейронної життєздатності визначають, використовуючи фазово-контрастну мікроскопію. 96 комірковий культуральний планшет не дає змогу одержати гарну фазово-контрастну візуалізацію, тому з цією метою використовують клітини, вирощені на 24-коміркових планшетах. Кількісно обидва культуральні посіви є однаково чутливими до глютаматної токсичності, і виявляють 2-3-разове підвищення ІОН активності після /5 Витримування протягом 24 годин в 0,1-1,0 глютаматі.

Реагенти. ОТО можна закупити у фірми Аїагіся Спетіса! Сотрапу (МімайКее, МІ), а галоперідол-у Кезеагсі

Віоспетісаї5 Іпс. (Майіск, МА). Спермін може поставлятися від Зідта Спетіса! Со. Сироватку коня та фетальну телячу сироватку можна закупити у фірми Нусіопе (ГОдап, ОТ). Культуральне середовище, глютамін й пеніцилін/стрептоміцин можна також закупити у фірми сібсо Со. (Сгапа Ізвіапа, М).

Дані аналізу. Нейротоксичність може бути кількісно оцінено шляхом вимірювання активності І ОН, що наявний в культуральному середовищі протягом 20-24 годин після глютаматної експозиції. Підвищення І ОН активності в культуральному середовищі пов'язано з деструкцією та дегенерацією нейронів (Коп апа Спої, 1987). Зважаючи на те, що дійсні кількості (ОН змінюються залежно від різних культур, дані виражають у традиційний спосіб відносно оброблених буферним розчином сестринських комірок цього самого культурального планшета. Для с ов одержання індексу ГОН активності для культур, які оброблено глютаматом та ліками, значення ОН з контрольних культур віднімають від значень ІОН для оброблених груп. Дані для обробок ліками виражають як і) відсоток підвищення в ІОН, індукованої 1мМ глютамата (або ММОА) для кожного експерименту. Концентрації

ММОА антагоністів, потрібні для звернення 5095 ОН підвищення, індукованого екзитоксинами (ІС (ово), розраховують, використовуючи пробіт аналіз за сукупними результатами трьох незалежних експериментів. «- зо Селективна нейрозахисна антиіїшемічна активність та активність блокування збуджувальної амінокислоти тригідрату мезилатної солі відповідно до цього винаходу надає їй корисну якість для лікування захворювань, - вибраних з групи дегенеративних захворювань ЦНС, що включає напад, хворобу Альцгеймера, хворобу (У

Паркінсона та хворобу Хантингітона; епілепсію, стан страху, церебральну ішемію, м'язові спазми, недоумство в результаті множинного інфаркту, травматичне ураження головного мозку, біль, недоумство, викликане СНІДом, ме) гіпоглікемію, мігрень, бічний аміотрофічний склероз, лікарську та алкогольну залежність, симптоми відміни ю ліків та алкоголю, психотичні стани та нетримання сечі.

У системному лікуванні таких захворювань дозування як правило становить від приблизно 0,02 до 25Омг/кг/день /0,001-12,5г/день при звичайній вазі людини БОкг/ в одній дозі або в кількох дозах, незалежно від способу введення. Ще більш прийнятний інтервал доз становить від близько 0,15мг/кг/день до близько « 22Омг/кг/день. Звичайно, залежно від точної природи захворювання та стану пацієнта, лікуючий лікар може з с призначити дози, що виходять за межі цього інтервалу. Пероральне введення як правило є більш прийнятним.

Однак, якщо пацієнт не здатний проковтувати ліки, або оральна абсорбція є порушеною, більш прийнятним ;» способом введення має бути парентеральний /внутрішньом'язово, внутрішньовенне/ або місцевий.

Тригідрат мезилатної солі може бути введено у вигляді фармацевтичних композицій разом з фармацевтичне прийнятним носієм або наповнювачем. Такі композиції як правило готуються у загальновідомі способи з с використанням твердих або рідких наповнювачів згідно з потрібним способом введення: для перорального введення -- у формі таблеток, твердих або м'яких желатинових капсул, суспензій, гранул, порошків тощо; для ік парентерального введення - у вигляді придатних для ін'єкцій розчинів або суспензій тощо; для місцевого 2) введення -- у формі розчинів, лосьйонів, мазей тощо.

Приклад 1 ве Енантіомерні (15,25)-та (1К,2К)-1-(4-гідроксифеніл)-2-(4-гідрокси-4-фенілпіперидин-1-іл)-1-пропаноли як (ї)-Винну кислоти (З0О0мг, 2ммоль) розчиняють в ЗОмл теплого метанолу. Рацемічний 157,257-1-(4-гідроксифеніл)-2-(4-гідрокси-4-фенілпі-перидин-1-іл)-1-пропанол (б55мг, 2ммоль) додають однією порцією. При перемішуванні та незначному нагріванні одержують безбарвний гомогенний розчин. По ов Витримуванні його при кімнатній температурі протягом 24 годин одержують З19мг /6695/ пластівцеподібного білого осаду. Цей продукт перекристалізовують з метанолу, в результаті одержують 263Змг (ж)-тартрату (Ф) лівообертальної сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді твердої білої речовини; т. пл. 206,5-207,575; ка ІАІр--36,27"С. Цю сіль /115мг/ додають до 5О0мл насиченого МанСО»з. До суміші додають етилацетат /5мл/ та суміш енергійно перемішують протягом ЗО хвилин. Водну фазу повторно екстрагують етилацетатом. Органічні бо фази об'єднують й промивають сольовим розчином, сушать над сульфатом кальцію та упарюють.

Жовтувато-коричневий залишок перекристалізовують з суміші етилацетат-гексан, в результаті чого одержують 32 мг /3995/ білої речовини, що являє собою лівообертальну сполуку, зазначену в заголовку; т. пл. 203-204;

ІА!р-56,9"С. Аналіз. Розраховано для СооНоБМО»з: С 73,37; Н 7,70; М 4,28. Знайдено: С 72,61; Н 7,45; М 4,21.

Фільтрат з одержання вище (ж)-тартратної солі обробляють 100мл насиченого водного Мансо з та ретельно 65 екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивають сольовим розчином, сушать над сульфатом кальцію та упарюють, в результаті одержують 380 мг відновленого вихідного матеріалу /частково повторно розчиненого/. Цей матеріал обробляють (-)-винною кислотою /174мг/ в ЗОмл метанолу, як описано вище. Після витримування протягом 24 годин та фільтрування одержують 320 мг /66905/ продукту, який додатково перекристалізовують з метанолу, в результаті одержують 239 мг солі (-)3-тартрату правообертальної сполуки, зазначеної у заголовку; т. пл. 206,5-207,57С |А|р-33,97. Останню перетворюють на правообертальну сполуку, зазначену у заголовку, у описаний вище спосіб з виходом 4990; т. пл. 204-205"; (Ар --58,4. Аналіз: Знайдено 90

С 72,94; Н 7,64; М 4,24.

Приклад. (2 (15,25)-1-(4-гідроксифеніл)-2-(4-гідрокси-4-фенілпіперидиніл)-1-пропанол метансульфонат тригідрат 70 Стадія 1 б о Бензилбромід Ж (у й ре ДИ юсо»

У скляний реактор об'ємом 50 галонів (189,27л), що має футеровку, завантажують 17,1 галонів (64,729л) ацетону, 8,65 кілограмів /кг/ (57,7моль) 4-гідроксипропіофенону, 9,95кг (72,0моль) карбонату калію та 6,8 літрів /л/ (57,7моль) бензилброміду. Суміш нагрівають до температури кипіння (567С) та кип'ятять із зворотним холодильником протягом 20 годин. Аналіз методом тонкошарової хроматографії /"ШХ/ показує, що реакція по суті закінчилася. Суспензію упарюють при атмосферному тиску до об'єму 10 галонів (37,853л) та додають 17,1 сч галонів (64,7Зл) води. Суспензію гранулюють при 252С протягом 1 години. Продукт фільтрують на фільтрі ЗО" (У

І арр, промивають 4,6 галонами (17,41л) води, а потім суміш 6,8 галонів (25,74л) гексану та 2,3 галона (8,71л) ізопропанолу. Після сушіння під вакуумом при 457"С одержують 13,35кг (96,495) зазначеного у заголовку продукту. - зо Друге промивання проводять 9,8мг (65,25моль) 4-гідроксипропіофенону за описаною вище методикою. Після сушіння одержують 15,1кг (9695) наведеного вище продукту. «І

Стадія 2 й со 0 / Ф с Іс)

Гоа й й: ор -- ВГ, фі р ші ї Ве «

С Метиленхлорид Х о) - -4 5 Сі ;з2 ня -

В атмосфері азоту в реактор об'ємом 100 галонів (378,533л), що має футеровку, завантажують 75 галонів с (283,90л) метиленхлориду та 28,2 кг (117,5моль) продукту стадії 1. Розчин перемішують протягом п'яти хвилин, потім завантажують 18,8 кг брому. Реакційну масу перемішують протягом 0,5 години при температурі 2276. ік Аналіз методом ТШХ показує, що реакція по суті повністю пройшла. До розчину додають 37 галонів (140,Обл) 2) води й суміш перемішують протягом 15 хвилин. Метиленхлорид відділяють та промивають 18,5 галонами (70,0Зл) насиченого водного розчину гідрокарбонату натрію. Метиленхлорид упарюють при атмосферному тиску ве до кінцевого об'єму 40 галонів (151,413л) та додають 60 галонів (227,120л) ізопропанолу. Упарювання як продовжують, доки температура дефлектору не сягне 807С і кінцевий об'єм не становитиме 40 галонів (151,413л). Суспензію охолоджують до 207"С та гранулюють протягом 18 годин. Продукт відфільтровують на фільтрі ЗО'Їарр, промивають 10 галонами (37,85л) ізопропанолу. Після сушіння під вакуумом при 4570 ов одержують 29,1 кг (7790) наведеного вище продукту.

Стадія З

Ф) іме) 60 б5 фо 4-Гідрокси-4-фенілпіперидин й он

Фі З Етилацетат 70 й В ТЕА св щ і! з

В атмосфері азоту в скляний реактор об'ємом 20 галонів (75,71л), що має футеровку, завантажують 4,90кг (1553мМоль) продукту з стадії 2, 7,0 галонів (26,97 л) етилацетату, 2,70 кг (215,Змоль) 4-гідрокси-4-фенілпіперидину та 1,54кг триетиламіну (15,3моль). Розчин нагрівають до температури кипіння (77"С) та кип'ятять із зворотним холодильником протягом 18 годин. Отриману суспензію охолоджують до 2076.

Аналіз методом ТШХ показує, що реакція по суті закінчилася. Побічний продукт /триетиламін гідробромід/ відфільтровують на фільтрі З'їарр, промивають 4 галонами (15,14л) етилацетату. Фільтрат упарюють в вакуумі до об'єму 17 літрів. Концентрат приміщують в 48 літрів гексану й отриману суспензію гранулюють протягом 2 годин при 20"С. Продукт відфільтровують на фільтрі ЗО'ї арр і промивають 4 галонами гексану. Після сушіння у вакуумі при 507С одержують 4,9кг (7795) зазначеного вище продукту. Ге

Друге промивання проводять з З,бкг (11,3моль) продукту з стадії 2 згідно з описаною вище методикою. Після о сушіння одержують 4 Мкг зазначеного продукту.

Стадія 4 «- « о І д -вн со

І (22)

Є Сх е сна

Боргідрид натрію «

ХХ і " А де | Етанол Ф Трео ізомер ші с -о . "» В атмосфері азоту в скляний реактор об'ємом 100 галонів (378,53л) з футеровкою завантажують 87,0 галонів (329,3 л) 2В етанолу та 1,7кг (45,2моль) боргідриду натрію. Отриманий розчин перемішують при 257С та завантажують 9,4 кг (22,бмоль) продукту з стадії 3. Суспензію перемішують 18 годин при 25-30"С. Аналіз 1 методом ТШХ показує, що реакція по суті пройшла повністю до потрібного "Трео"-діастереомеру. До суспензії со додають 7,8 літрів води. Суспензію упарюють у вакуумі до кінцевого об'єму 40 галонів (151,41Зл). Після гранулювання протягом 1 години продукт фільтрують на ЗО0'їарр та промивають 2 галонами (7,57л) 28 етанолу. (95) Вологий продукт, 9,4 галона (323,9Зл) 2В-етанолу та 8,7 галонів (32,93) води завантажують в скляний реактор, об'ємом 100 галонів (378,53л), з футеровкою. Суспензію кип'ятять (78"С) з зворотним холодильникам 16 годин. ї А о Я ' І

Суспензію охолоджують до 257"С, фільтрують на ЗО арр та промивають 7 галонами (26,50л) води, а потім 4 -. й галонами (15,14л) етанолу. Після сушіння на повітрі при 50"С одержують 8,2кг (86,595) наведеного в рівнянні реакції продукту. Цей продукт перекристалізовують так.

В скляний реактор об'ємом 100 галонів (378,53л) з футеровкою завантажують 7,9кг (18,бмоль) продукту з стадії З, 20 галонів (75,71л) 2В-етанолу та 4 галона (15,14л) ацетону. Суспензію нагрівають до 70"С, одержуючи розчин. Розчин упарюють атмосферою до об'єму 15 галонів (56,78 л). Суспензію охолоджують до о 257"С та гранулюють 1 годину. Продукт відфільтровують на ЗОЇ арр. Вологий продукт та 11,7 галонів (44,29л) іме) етанолу 28 завантажують в скляний реактор об'ємом 100 галонів (378,53л), що має футеровку. Суспензію нагрівають до температури кипіння (78"С) та кип'ятять із зворотним холодильником 18 годин. Суспензію 60 охолоджують до 25"С, фільтрують на ЗО'Їїарр й промивають 2 галонами (7,57л) 28 етанолу. Після сушіння на повітрі при 50"С одержують 5,6бкг (70,695) зазначеного в рівнянні реакції продукту.

Стадія 5 б5

; Намо 95 Ра/С тФ гі он б он М. ака у

СН но

Ко СН, "Тнгео"-ізомер - «І

Під атмосферою азоту в скляний реактор об'ємом 50 галонів (189,27л) з футеровкою завантажують 25г 1090 паладію на вугіллі (5095 водн. волог.), 5,Бкг (13,2моль) продукту з стадії 4 та 15,5 галонів (58,67л) тетрагідрофурану /ТГФ/. Суміш гідрують при 40-507"С протягом 2 годин. Після цього аналіз методом ТШХ показує, що відновлення пройшло повністю. Суміш фільтрують крізь 14" зрагКІег ргесоаіей з целітом та промивають 8 галонами (30,283л) ТГФ. Фільтрат переносять у чистий скляний реактор об'ємом 100 галонів (378,53л) з футеровкою, упарюють під вакуумом до об'єму 7 галонів (26,50л) і завантажують 21 галон (79,4бл). СМ етилацетату. Суспензію упарюють під атмосферним тиском до об'єму 10 галонів (37,85л) та температури 722С. г)

Суспензію охолоджують до 10"С, фільтрують на ЗО"І арр і промивають 2 галонами (7,57л) етилацетату. Після сушіння при 557С одержують 3,9кг (9095) зазначеного вище продукту /гтобто вільної основи/.

Стадія 6 «- 3о 0--)-винна « кислота со

СсНОН й ді Ф з

ІС в)

Се й но ч де о, с Но ;» -Винна кислота

У скляний реактор об'ємом 100 галонів (378,53л) завантажують 20 галонів (75,71л) метанолу та З,7кг (11,4 1 моль) продукту з стадії 5 /тобто вільної основи/. Суспензію нагрівають до 607"С та завантажують 1,7кг (11,4 со моль) 0-(-)-винної кислоти. Отриманий розчин кип'ятять (65"С) із зворотним холодильником протягом З годин після чого утворюється суспензія. Суспензію охолоджують до 35"С, фільтрують на ЗО" арр й промивають 1 (95) галоном (3,785л) етанолу. Вологий твердий продукт завантажують в скляний реактор об'ємом 100 галонів (378,53л) з футеровкою, де знаходяться 10 галонів (37,85л) метанолу. Суспензію перемішують 18 годин при 2570. Суспензію фільтрують на ЗО" арр та промивають 2 галонами (7,57л) метанолу. Після сушіння на повітрі -. й при 507"С одержують 2,7кг (10195) зазначеного вище продукту /тобто солі винної кислоти та вільної основи (Р-(ю-енантіомеру)/. Цей матеріал очищають так.

В скляний реактор об'ємом 100 галонів (378,53л) з футеровкою завантажують 10,6 галонів (40,12л) метанолу та 2,67кг (5,бмоль) названої солі винної кислоти. Суспензію кип'ятять (807"С) із зворотним холодильником 18 о годин. Суспензію охолоджують до З0"С, фільтрують на ЗО"їарр та промивають 4 галонами метанолу. Після сушіння на повітрі при 50"С одержують 2,05кг (76,790) названого вище продукту /тобто солі винної кислоти та іме) вільної основи/.

Стадія 7 60 б5

Ммансоз

І он ц но

І Я бу ра х 70 р Сн су

Но ї 3

Н

" Винна кислота

В падепе шШбр об'ємом 55 літрів завантажують З0 літрів води та 1056г (12,бмоль) гідрокарбонату натрію при 20"С. До отриманого розчину додають 2,0кг (4,2моль) продукту з стадії 6 /тобто солі вільної основи та винної кислоти/. Суспензію перемішують протягом 4 годин, в процесі чого утворюється велика кількість піни. Після припинення піноутворення суспензію фільтрують на 32см лійці та промивають 1 (3,785л) галоном води. Після повітряного сушіння при 507С одержують 1,28кг (93,596) зображеного на схемі продукту /тобто вільної основи/.

Стадія 8 ще бН чну

Наб сч

Фу ОН (8)

І.Й ро що Я сни ій

П ' г

НО СИХ ло « ц бно со

У колбу об'ємом 22 літри завантажують 1277г (3З3,9моль) продукту з стадії 7 та 14 літрів води. Суспензію нагрівають до 30"С та додають 375г (3, 9моль) метансульфонової кислоти. Отриманий розчин нагрівають до М) 60"С, фільтрують крізь целіт та промивають 2 літрами води. Фільтрат, що не містить частинок твердої речовини, упарюють у вакуумі до об'єму 6 літрів. Суспензію охолоджують до 0-5"С та гранулюють 1 годину. Продукт відфільтровують крізь 18" фільтрувальну лійку та промивають бЗ35мл чистої води. Після сушіння при 257 « протягом 18 годин одержують 1646г (8895) продукту, наведеного на схемі реакції /тобто тригідрат мезилатної солі/. - с

Claims (7)

. ;» Формула винаходу

1. Тригідрат метансульфонату (15,25)-1-(4-гідроксифеніл)-2-(4-гідрокси-4-фенілпіперидин-1-іл)-1-пропанолу.

1 2. Фармацевтична композиція для лікування захворювання, вибраного з групи, що включає дегенеративні со захворювання ЦНС, такі як напад, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона та хвороба Хантингтона, епілепсію, стан страху, церебральну ішемію, м'язові спазми, недоумство, викликане множинними інфарктами, ОО травматичне ураження головного мозку, біль, недоумство, викликане СНІДом, гіпоглікемію, мігрень, бічний ї» 50 аміотрофічний склероз, залежність від ліків та алкоголю, синдроми відміни ліків та алкоголю, психотичні стани та нетримання сечі у ссавців, у тому числі у людини, що містить тригідрат мезилатної солі за п. 1 в -ь ефективній кількості, та фармацевтично прийнятний носій.

З. Фармацевтична композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що ефективною кількістю є кількість, ефективна для антагоністичної взаємодії з ММОА рецепторами.

4. Фармацевтична композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що ефективною кількістю є кількість, ефективна для лікування кожного захворювання.

о 5. Спосіб лікування захворювання, вибраного з групи, що включає дегенеративні захворювання ЦНС, такі як іме) напад, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона та хвороба Хантингітона, епілепсію, стан страху, церебральну ішемію, м'язові спазми, недоумство, викликане множинними інфарктами, травматичне ураження головного бо мозку, біль, недоумство, викликане СНІДом, гіпоглікемію, мігрень, бічний аміотрофічний склероз, залежність від ліків та алкоголю, синдроми відміни ліків та алкоголю, психотичні стани та нетримання сечі у ссавців, у тому числі у людини, який полягає у введенні ссавцю тригідрату мезилатної солі за п. 1 в ефективній кількості.

б. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що ефективною кількістю є кількість, що справляє антагоністичну дію на ММОА рецептори. 65

7. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що ефективною кількістю є кількість, ефективна для лікування кожного захворювання.

8. Спосіб лікування хвороби Паркінсона у ссавця, який включає введення зазначеному ссавцю ефективної для лікування хвороби Паркінсона кількості синергічного поєднання тригідрату мезилатної солі за п. 1 (15,25)-1-(4-гідроксифеніл)-2-(4-гідрокси-4-феніл-піперидин-1-іл)-1-пропанолу та засобу, здатного Відновлювати баланс збуджувального зворотного зв'язку з вентрального латерального ядра таламуса в кору головного мозку.

9. Спосіб лікування хвороби Паркінсона у ссавця, який включає лікування зазначеного ссавця ефективною для лікування хвороби Паркінсона кількістю синергічного поєднання тригідрату мезилатної солі за п. 1 та засобу, що підвищує збуджувальний зворотний зв'язок, який вибрано з групи, що включає агоністи допаміну, 70 агоністи допаміну 01, агоністи 02, агоністи взаємодії допамін/адренорецептор, агоністи взаємодії допамін/5-НТ інгібітор поглинання/5-НТ-1А, агоністи взаємодії допамін/опіат, агоністи адренорецепторів, агоністи взаємодії а2-адренорецептор/допамін 002, інгібітори абсорбції допаміну, інгібітори моноаміноксидази, інгібітори моноаміноксидази-В, інгібітори СОМТ, інгібітори трансфераз та леводопи.

10. Спосіб за п. 9, де зазначений реагент, що підвищує збуджувальний зворотний зв'язок, являє собою леводопу. й й й й

11. Спосіб за будь-яким з пп. 5-7, де захворювання, що підлягає лікуванню, являє собою хворобу Паркінсона.

12. Спосіб за будь-яким з пп. 5-7, де захворювання, що підлягає лікуванню, являє собою травматичне ураження головного мозку або церебральну ішемію. с щі 6) «- « (зе) (о) І в) -

с . и? 1 се) (95) щ» - іме) 60 б5