[go: up one dir, main page]

UA58586C2 - Кальцилітичні сполуки, фармацевтична композиція на їх основі та спосіб лікування - Google Patents

Кальцилітичні сполуки, фармацевтична композиція на їх основі та спосіб лікування Download PDF

Info

Publication number
UA58586C2
UA58586C2 UA2000105670A UA00105670A UA58586C2 UA 58586 C2 UA58586 C2 UA 58586C2 UA 2000105670 A UA2000105670 A UA 2000105670A UA 00105670 A UA00105670 A UA 00105670A UA 58586 C2 UA58586 C2 UA 58586C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
dimethyl
phenoxy
naphthyl
hydroxy
cyano
Prior art date
Application number
UA2000105670A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Прадіп Кумар Бхатнагар
Джоель Лоррен Бурджісс
Джеймс Францис Каллахан
Рауль Роландо Калво
Мар Ерік Дж. Дел
Марія Ампаро Лаго
Томас Зе Нгуйен
Original Assignee
Смітклайн Бічам Корпорейшн
Смитклайн Бичам Корпорейшн
Нпс Фармасьютікалс, Інк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Смітклайн Бічам Корпорейшн, Смитклайн Бичам Корпорейшн, Нпс Фармасьютікалс, Інк. filed Critical Смітклайн Бічам Корпорейшн
Publication of UA58586C2 publication Critical patent/UA58586C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/33—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring with cyano groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/22—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by carbon atoms having at least two bonds to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/37—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Нові кальцилітичні сполуки, фармацевтичні композиції, які містять вказані сполуки, та їх використання як антагоністів кальцієвих рецепторів.

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується нових кальцилітичних сполук, фармацевтичних композицій, що містять ці сполуки, 2 таїх використання як антагоністів кальцієвого рецептора.
У ссавців, позаклітинний Са?" находиться під суворим гомеостатичним контролем і регулює різні процеси, такі як згортання крові, нервову та м'язову збуджуваність та належне утворення кісток. Позаклітинний Са 2" інгібує секрецію паратиреоїдного гормону (РТН) клітинами паращитовидної залози, інгібує резорбцію кістки остеокластами і стимулює секрецію кальцитоніну С-клітинами. Протеїни кальцієвого рецептора дають змогу то певним спеціалізованим клітинам реагувати на зміни в концентрації позаклітинного Са?".
РТН є головним ендокринним фактором, який регулює гомеостаз Са 2" у крові та позаклітинних рідинах.
РТН, діючи на клітини кістки та нирок, підвищує рівень Са?" у крові. Це підвищення рівня позаклітинного Са 2- потім діє як негативний сигнал зворотного зв'язку, пригнічуючи секрецію РТН. Взаємозалежність між рівнем 75 позаклітинного Са?" та секрецією РТН утворює важливий механізм підтримки гомеостазу Са?" в організмі.
Позаклітинний Са?" безпосередньо діє на клітини паращитовидної залози, регулюючи секрецію РТН. Було підтверджене існування поверхневого протеїну клітин паращитовидної залози, який виявляє зміни рівню позаклітинного Са?г", Див. Вгомуп еї аї!., Майшге, 366: 574, 1993. В клітинах паращитовидної залози цей протеїн (рецептор кальцію) діє як рецептор позаклітинного Са?", виявляє зміни концентрації іонів позаклітинного Са 7 і ініціює функціональну клітинну відповідь - секрецію РТН.
Позаклітинний Са?" впливає на різні клітинні функції, як це розглянуто у Мегпеїй еї аї., СеїЇ Саїсічт, 11: 319, 1990. Наприклад, позаклітинний Са?" відіграє роль у функціонуванні парафолікулярних клітин (С-клітин) та клітин паращитовидної залози. Див. Метеїйй еї аїЇ., Се! Саїсішт, 11: 323, 1990. Було також сч досліджено роль позаклітинного Са?! у остеокластах кісток. Див. 7аїаі, Віозсіепсе Керогів, 10: 493, 1990.
Відомі різні сполуки, які імітують дію позаклітинного Са?" на молекулу кальцієвого рецептора. Кальцилітики є о сполуками, здатними інгібувати активність кальцієвого рецептора, тим самим спричинюючи зниження одного чи кількох видів активності кальцієвого рецептора, викликаних позаклітинним Са?". Кальцилітики є корисними як найважливіші молекули у виявленні, розробці, конструюванні, модифікації та/або створенні корисних (Се) модуляторів кальцію, які виявляють активність щодо рецепторів Са 2", Такі Кальцилітики є корисними у со лікуванні різних хворобливих станів, які характеризуються аномальними рівнями одного чи кількох компонентів, наприклад, поліпептидів, таких як гормони, ферменти чи фактори росту, експресія та/або секреція яких ів) регулюється чи находиться під впливом активності одного чи кількох рецепторів Са 27. Цільові хвороби чи со розлади для кальцилітичних сполук включають хвороби, пов'язані з аномальним гомеостазом кісток та
Зо мінеральних речовин. що)
Аномальний гомеостаз кальцію характеризується одним чи кількома з таких виявів: аномальне підвищення чи зниження рівня кальцію у сироватці, аномальне підвищення чи зниження сечовиділення кальцію, аномальне підвищення чи зниження рівнів кальцію у кістках (наприклад, визначене шляхом вимірів густини мінеральної « речовини кісток), аномальне всмоктування харчового кальцію, аномальне підвищення чи зниження продукування та/або вивільнення посередників, які впливають на рівні кальцію у сироватці, таких як РТН та кальцитонін, та в) с аномальна зміна у відповіді, викликаній посередниками, які впливають на рівні кальцію у сироватці. "» Отже, антагоністи кальцієвих рецепторів створюють можливість унікального підходу до фармакотерапії " хвороб, асоційованих з аномальним гомеостазом кісток чи мінеральних речовин, таких як гіпопаратиреоз, остеосаркома, хвороби періодонту, заживления переломів, остеоартрит, ревматоїдний артрит, хвороба
Педжета, гуморальна гіперкальціємія, асоційована із злоякісністю та заживлениям переломів, і остеопороз. о Суть винаходу. о Даний винахід охоплює нові антагоністи кальцієвих рецепторів, представлені наведеною нижче формулою (І), та їх використання як антагоністів кальцієвих рецепторів у лікуванні різноманітних хвороб, асоційованих з о аномальним гомеостазом кісток чи мінеральних речовин, включаючи гіпопаратиреоз, остеосаркому, хвороби со 20 періодонту, заживления переломів, остеоартрит, ревматоїдний артрит, хворобу Педжета, гуморальну гіперкальціємію, асоційовану із злоякісністю та заживлениям переломів, і остеопороз, але не обмежуючись ними. м, Крім того, даний винахід пропонує спосіб інгібування кальцієвих рецепторів у тварини, включаючи людей, який включає введення тварині, яка потребує цього, ефективної кількості сполуки формули (І), визначеної далі.
Крім того, даний винахід пропонує спосіб підвищення рівня паратиреоїдного гормону у сироватці тварини, 22 включаючи людей, який включає введення тварині, що потребує цього, ефективної кількості сполуки формули (І),
Ф! визначеної далі.
Детальний опис винаходу. о Сполуки за даним винаходом обирають зі сполук формули (1): 60 б5 в рову «ВК м б тв я з Кк, во х, Х,.
Хз в якій:
Мі позначає ковалентний зв'язок, алкілен чи алкенілен, що містить до 4 атомів карбону, незаміщений чи т заміщений С../-алкілом, або 0,
Мо позначає метилен, незаміщений чи заміщений С). /-алкілом чи галоїдалкілом,
Уз позначає ковалентний зв'язок чи О, 5, М-В'У або С. 4-алкілен-0, Сі 4-алкілен-8, Сі.4-алкілен-М-В У,
Ез та Ку; незалежно позначають метил чи етил, або разом утворюють циклопропіл,
Кб позначає арил чи конденсований арил, конденсований дигідро- чи тетрагідроарил, незаміщений чи заміщений будь-якими замісниками, обраними з групи, що складається з ОН, галогену, С 4.-алкілу,
С. 4-алкоксигрупи, Сз 6-циклоалкілу, ОБО» У, СМ, МО», ОСЕз, СЕз, СНоСЕ»з, (СНо)СО»ВУ та О-СНоЛ Сов, де п позначає ціле число від 0 до З і ВУ обирають з групи, що складається з Н, С 4.4-алкілу, Сз.6-циклоалкілу, або Кб позначає гетероарил чи конденсований гетероарил, в якому гетерокільце містить М, О чи 5 їі є Га ароматичним, дигідро- чи тетрагідрокільцевим фрагментом, незаміщеним чи заміщеним будь-якими замісниками, обраними з групи, що складається з ОН, ОСН з, СН(СН»)», галогену, С. -алкілу, С..-алкоксигрупи, і9)
Сз.в-циклоалкілу, ОЗО2ВУ, СІМ, МО», ОСЕз, СЕз, СНоСЕ», (СНозаСО»Н, (СНо)ЛСО»вВ У та О-(СНо) СО»,
С позначає ковалентний зв'язок, СНК» чи С-Кб, де Ке позначає Н, ОН чи О (з утворенням кетону),
К7 позначає Н, ОН чи О-С). д-алкіл, (се)
Ка позначає Н чи С..4-алкіл, або К7 та Ка разом утворюють кетон,
А та В незалежно обирають з групи, що складається із зв'язку, СН», МН, О, 5 та 00, за умови, що один з А 09 та В є обраним з СН» та МН, або А та В разом утворюють зв'язок, або фрагмент А-В позначає СНАСН чи С--С, ІС о) де со
Хі та Хв незалежно обирають з групи, що складається з Н, галогену, СМ, МО», С..4-алкілу, циклоалкілу,
СН»о-арилу та СНо-гетероарилу, за умови, що один з Х; та Хо позначає Н, ів)
Хо Хз та Х; обирають з групи, що складається з Н, галогену, О-С 4./5-алкілу, О-арилу, О-гетероарилу,
СН»-арилу, СНо-гетероарилу, алкілу, С(О)-арилу, С(О)-гетероарилу, СН(ОН)-арилу, СН(ОН)-гетероарилу та -К,
У позначає ковалентний зв'язок, алкілен, О-алкілен чи алкенілен, що містить до 5 атомів карбону, « незаміщений чи заміщений замісником, обраним з групи, що складається з С. .-алкілу, ОН, О (з утворенням кетону), арилу, гетероарилу та МАК". де КК та К" незалежно обирають з групи, яка складається з Н, алкілу, т с арилу, гетероарилу, С(О)-алкілу, С(О)-арилу та С(О)-гетероарилу, К обирають з групи, що складається з СООВ/У "» ОН та СМ, та їх фармацевтичне прийнятних солей та комплексів. " Краще, сполуки за даним винаходом мають структуру, яка відповідає формулі (1):
ВИ сл ух со а от о с он бо 20 х. Хе
Ф Формула (І) хо Х,
Хз
Що в якій (Ф, Ез та Ку позначають, незалежно, метил чи етил, або разом утворюють циклопропіл, ка К5 позначає арил чи конденсований арил, або конденсований дигідро- чи тетрагідроарил, незаміщений чи заміщений будь-якими замісниками, обраними з групи, що складається з ОН, галогену, С 4.у-алкілу, бо Сі.4-алкоксигрупи, Сз.в-циклоалкілу, ОЗОоВ/У, СМ, МО», ОСЕз, СЕз, СНоСЕз, де ВУ обирають з групи, що складається з Н, С. ./-алкілу, Сз вї-циклоалкілу, або Кб позначає гетероарил чи конденсований гетероарил, в якому гетерокільце містить М, О чи Зі є ароматичним, дигідро- чи тетрагідрокільцевим фрагментом, незаміщеним чи заміщеним будь-якими замісниками, обраними з групи, що складається з ОН, ОСН з, СН(СН»)», галогену, С. -алкілу, С..-алкоксигрупи, 65 Сз.в-циклоалкілу, СМ, МО», ОСЕз, СЕз, СНоСЕ»з,
Кб позначає Н, ОН чи О (з утворенням кетону), і
А та В незалежно обирають з групи, що складається із зв'язку, СН», МН, О, 5 та С-О, за умови, що одинз А та В є обраним з СН» та МН, або А та В разом утворюють зв'язок, або фрагмент А-В позначає СНА-АСН чи С-С, де
Хі та Хв незалежно обирають з групи, що складається з Н, галогену, СМ, МО 5, С..-алкілу, циклоалкілу,
СН»-арилу та СНо-гетероарилу, за умови, що один з Х;/ та Хо позначає Н,
Хо, Хз та Ху обирають з групи, що складається з Н, галогену, О-С 4.5-алкілу, О-арилу, О-гетероарилу,
СН»-арилу, СНо-гетероарилу, алкілу, С(О)-арилу, С(О)-гетероарилу, СН(ОН)-арилу, СН(ОН)-гетероарилу та -К,
У позначає ковалентний зв'язок, алкілен, О-алкілен чи алкенілен, що містить до 5 атомів карбону, 70 незаміщений чи заміщений замісником, обраним з групи, що складається з С. 4-алкілу, ОН, О (кетон), арилу, гетероарилу та МАК", де К та К" незалежно обирають з групи, яка складається з Н, алкілу, арилу, гетероарилу, С(О)-алкілу, Ф(О)-арилу та С(О)-гетероарилу,
К обирають з групи, що складається з СОН, СОМ, ОН та СМ.
Ще краще, Ко позначає арил чи конденсований арил, або дигідро- чи тетрагідроарил, незаміщении або 75 заміщений будь-якими замісниками, обраними з групи, що складається з ОСН 3, СНоСН»з, галогену,
С3-б-гетероциклоалкілу, СМ, МО». ОСЕз, СЕз, СНоСЕз, або К;ь позначає гетероарил чи конденсований гетероарил, в якому гетерокільце містить М, О чи 5 і є ароматичним, дигідро- чи тетрагідрокільцевим фрагментом, незаміщений чи заміщений будь-якими замісниками, обраними з групи, що складається з ОСН 3, галогену, Сі.4-алкілу, СМ, МО», ОСЕз, СЕз, СНоСТЕ з,
Кв позначає Н, і
А та В незалежно обирають з групи, що складається із зв'язку, СН», МН, 0, 5 та С-0, за умови, що одинз А та В є обраним з СН» та МН, або А та В разом утворюють зв'язок,
Хі та Хв5 незалежно обирають з групи, що складається з СІ, Е, СМ, МО 2у за умови, що один з Хі та Хв позначає Н, Ге!
Хо, Хз та Х. обирають з групи, що складається з Н, Е, СІ, СМ, О-арилу, О-гетероарилу, СН »5-арилу, о
СН»ео-гетероарилу, С(О)-арилу, С(О)-гетероарилу, СН(ОН)-арилу, СН(ОН)-гетероарилу чи -К,
У позначає ковалентний зв'язок, алкілен, алкенілен чи О-алкілен, що містить до 5 атомів карбону, незаміщениий чи заміщений С..-алкілом, арилом, гетероарилом чи групою МЕЖ", де К та К" незалежно обирають з групи, яка складається з Н, алкілу, арилу, гетероарилу, С(О)-алкілу, С(О)-арилу та (Се)
С(О)-гетероарилу, К позначає СООВУ, со
Ще краще, Кь позначає феніл, нафтил, гетероарил чи конденсований гетероарил, в якому гетерокільце містить М, О чи 5 їі є ароматичним, дигідро- чи тетрагідрокільцем, незаміщении чи заміщений будь-якими Іс) замісниками, обраними з групи, що складається з галогену, ОСНз, СЕз та С. ./-алкілу, со
Кв позначає Н, і
А та В незалежно обирають з групи, що складається із зв'язку, СН 5», О, або А та В разом утворюють М) зв'язок, Хі та Хо незалежно позначають СІ, СМ чи МО», за умови, що один з Хі та Хв позначає Н, Хо, Хз та Ху позначають Н, СМ, СІ чи У-К, у) позначає ковалентний зв'язок, алкілен чи алкенілен, що містить до 5 атомів карбону, незаміщений чи « заміщений арилом, гетероарилом чи МАК", де К' та К" обирають з групи, яка складається з Н, алкілу, арилу, гетероарилу, С(О)-алкілу, Ф(О)-арилу та С(О)-гетероарилу, т с К позначає СООВ/У "» Кращі гетероарили, придатні до використання за даним винаходом, включають незаміщені та заміщені " хіноліни, ізохіноліни, бензофурани, дигідробензофурани, бензотіофени, дигідробензотіофени та піридини.
В тому значенні, що використовується в цій заявці, "циклоалкіл" стосується необов'язково заміщених 3-7--ленних карбоциклічних кілець, в яких будь-які замісники обирають з групи, що складається з Е, СІ, Вг, І, і-й МАМ);, 88МТа ОБУ, якщо не вказано інше. (ее) В тому значенні, що використовується в цій заявці, "гетероциклоалкіл" стосується необов'язково заміщених 4-, 5-, 6- чи 7--ленних гетероциклічних кілець, які містять 1-2 гетероатоми, обрані з М, О та 5. о В тому значенні, що використовується в цій заявці, "арил" стосується необов'язково заміщеної ароматичної (ее) 50 групи з принаймні одним кільцем, яке має кон'юговану систему пі-електронів, що містить до двох кон'югованих чи конденсованих кільцевих систем. Арил включає карбоциклічний арил та біарильні групи, які всі можуть бути с необов'язково заміщеними. Кращі арили включають феніл та нафтил. Ще кращий арил включає феніл. Кращі замісники обирають з групи, що складається з галогену, Сі.4-алкілу, ОСЕз СЕз, ОМе, СМ, О5О»К та МО», де К позначає С../-алкіл чи Сз.6-циклоалкіл. 99 В тому значенні, що використовується в цій заявці, "ацил" стосується С../-алкілкарбонілу.
ГФ) В тому значенні, що використовується в цій заявці, "алкеніл" стосується необов'язково заміщеної т вуглеводневої групи, яка містить принаймні один карбон-карбоновий подвійний зв'язок і містить до 5 з'єднаних разом атомів карбону. Алкенільний вуглеводневий ланцюг може бути лінійним, розгалуженим чи циклічним.
Будь-які замісники обирають з групи, що складається з галогену, С 4.4-алкілу, ОСЕз, СЕЗ ОМе, СМ, О5БОЖЖ та 60 МО», де К позначає С..д-алкіл чи Сз.6-циклоалкіл.
В тому значенні, що використовується в цій заявці, "алкініл' стосується необов'язково заміщеної вуглеводневої групи, яка містить принаймні один карбон-карбоновий потрійний зв'язок між атомами карбону і містить до 5 з'єднаних разом атомів карбону. Алкінільна вуглеводнева група може бути лінійною, розгалуженою чи циклічною. Будь-які замісники обирають з групи, що складається з галогену, С. /-алкілу, ОСЕз, СЕз, ОМе, СМ, бо О50»К та МО» де К позначає С)у./-алкіл чи Сз.6-циклоалкіл.
Сполуки за даним винаходом можуть містити один чи кілька асиметричних атомів карбону і можуть існувати в рацемічній та оптично активних формах. Всі ці сполуки та діастереомери вважаються такими, що входять до обсягу даного винаходу.
Кращі сполуки за даним винаходом включають: (КкО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-4-(2-карбоетоксіетил)фенокси)пропіл|-1,1. -диметил-2-(2-нафтил)етиламін, (КкО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-4-(2-карбоксіетилуфенокси)пропіл|-1,1. -диметил-2-(2-нафтил)етиламін, (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-5-(3-карбетоксипропіл)фенокси)пропіл|-1,1. -диметил-2-(2-нафтил)етиламін, (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-5-(3-карбоксипропіл)фенокси)пропіл/)-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламін, 70 (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-5-(2-карбетоксіетил)фенокси)пропіл|-1,1. -диметил-2-(2-нафтил)етиламін, (КкО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-5-(2-карбоксіетилуфенокси)пропіл|-1,1. -диметил-2-(2-нафтил)етиламін, (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-4-(3-карбетоксипропіл)фенокси)пропіл|-1,1. -диметил-2-(2-нафтил)етиламін, (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-4-(3З-карбоксипропіл)фенокси)пропіл|-1,1. -диметил-2-(2-нафтил)етиламін, (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-3-(3-карбетоксипропіл)фенокси)пропіл|-1,1. -диметил-2-(2-нафтил)етиламін, (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-3-(3З-карбоксипропіл)фенокси)пропіл|-1,1. -диметил-2-(2-нафтил)етиламін, (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-3-(2-карбетоксіетил)уфенокси)пропіл|-1,1 -диметил-2-(2 -нафтил)етиламін, (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-3-(2-карбоксіетил )фенокси)пропіл|-1,1 -диметил-2-(2-нафтил)етиламін, (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-4-«(карбетоксиметил)фенокси)пропіл)|-1,1 -диметил-2-(2 -нафтил)етиламін, (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-4--(карбоксиметил)фенокси)пропіл|-1,1 -диметил-2-(2-нафтил)етиламін, (КО-М-(2-пдрокси-3-(2-цт1ано-5-(карбетоксиметил)фенокси)проп1л1|-1,1 -диметил-2-(2 -нафтил)етиламін, (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-5-(карбоксиметил)фенокси)пропіл|-1,1 -диметил-2-(2-нафтил)етиламін, (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-4-(2-карбетоксі-пранс-етилен)фенокси)пропіл|-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламін, (КкО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-4-(2-карбоксі-транс-етилен)фенокси)пропіл|-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламін, (КО-1-1,1-диметил-2-(4-метоксифеніл)етиламіно!|-3-((4-(2-феніл-2-Р,8-метоксикарбонілетил))фенокси|-пропан- сч 2-ол, що (КО-1-1,1-диметил-2-(4-метоксифеніл)етиламіно1|-3-(4-(2-феніл-2-Р, 5-карбоксіетил ))-фенокси|-пропан-2-ол, і) (КО-1-1,1-диметил-2-(4-метоксифеніл)етиламіно!|-3-((3З-бензил-4-метоксикарбонілметил)фенокси|-пропан-2-ол (К)-1-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіно|-3-(З-бензил-4-метоксикарбонілметил)-фенокси|-пропан-2-ол, Ге зо (КО-1-1,1 -диметил-2-(2-нафтил)етиламіно!|-3-((3З-бензил-4-карбоксиметил)фенокси|-пропан-2-ол, (КО-1-1,1-диметил-2-(4-метоксифеніл)етиламіно!|-3-((3З-бензил-4-карбоксиметил)-фенокси|-пропан-2-ол, со (КО)-1-01,1. -диметил-2-(4-метоксифеніл)етиламіно|-3-(4-(З-гідрокси)пропіл)уфенокси|-пропан-2-ол, ю (К)-1-01,1 -диметил-2-(4-метоксифеніл)етиламіно)|-3-((4-(2-гідроксі)етил)фенокси|-пропан-2-ол, (КО)-1-(1,1 -диметил-2-(4-метоксифеніл)етиламіно|-3-К4-(2-ціано)етил)фенокси|-пропан-2-ол, со (К)-метил-2-І4-І3-(2-(4-метоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно|-2-гідроксипропокси|-бензоїлбензоат, ю (К)-2-І4-І3-(2-(4-метоксифеніл)-1,1 -диметилетиламіно|-2-гідроксипропокси|-бензоїлбензойну кислоту, (К)-1-1,1 -диметил-2-(4-метоксифеніл)етиламіно|-3-(4-ціанометил)фенокси|-пропан-2-ол, (К)-1-01,1 -диметил-2-(4-метоксифеніл)етиламіно|-3-К4-ціано)фенокси|-пропан-2-ол,) (КО-1-11,1 -диметил-2-(4-метоксифеніл)етиламіно)|-3-(4-метоксикарбонілметил)-фенокси|-пропан-2-ол, « (КО)-1 -11,1 -диметил-2-(4-метоксифеніл)етиламіно|-3-(2-нітро-4-ціано)фенокси|-пропан-2-ол, з с (К)-1-1,1 -диметил-2-(4-метоксифеніл)етиламіно|-3-К2-нітро-4-(гідроксиметил))-фенокси|-пропан-2-ол, . (КО-1-1,1-диметил-2-(4-метоксифеніл)етиламіно!|-3-(2-нітро-4-метоксикарбонілметил)-фенокси|-пропан-2-ол, и?» (КО-1 -11,1 -диметил-2-(4-метоксифеніл)етиламіно|-3-(2-нітро-4-карбоксиметил)-фенокси|-пропан-2-ол, (КО-1 -11,1 -диметил-2-(2-нафтил)етиламіно!|-3-(4-метоксикарбоніл)фенокси|-пропан-2-ол, (КО-1 -1,1 -диметил-2-(2-нафтил)етиламіно|-3-К4-карбокси)фенокси|-пропан-2-ол, с (9-1 -1,1 -диметил-2-(4-метоксифеніл)етиламіно!|-3-(2-ціано-4-етоксикарбонілметил)-фенокси|-пропан-2-ол, (КО-1 -1,1 -диметил-2-(4-метоксифеніл)етиламіно!|-3-(2-ціано-4-карбоксиметил)-фенокси|-пропан-2-ол, со (КО-1 -11,1 -диметил-2-(4-метоксифеніл)етиламіно|-3-(4-метоксикарбонілетил)фенокси|-пропан-2-ол, с ІМ-(2АК-гідрокси-3-|((2-нітро-4-(25-етоксикарбоніл-2-(метилсульфоніл|аміно|фенокси|-пропілі-1,1 бор сдиметил-2-(д-метоксифеніл|етиламін, со І-(2К-гідрокси-3-|((2-нітро-4-(25-метоксикарбоніл-2-|фталімідо|фенокси|пропіл|-1,1-диметил-2-І(нафтил|етилам ін, й І-(2Н-гідрокси-3-|((2-нітро-4-І(28-карбокси-2-(Ц2-карбокси|фенілІкарбоніліаміно|етиліц- фенокси|пропіл|-1,1 -диметил-2-Інафтилі|етиламін,
ІМ-(2Р-гідрокси-3-((2-нітро-4-(28-метоксикарбоніл-2-(Ц2-карбокси|феніліІкарбоніл|-аміно|)етил)|фенокси|пропіл 1-1,1 -диметил-2-Інафтил|етиламін,
Ф) (КО-1-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіно)|-3-((3-(2-амінофенокси)-4-метоксикарбоніл)-фенокси|-пропан-2-ол, ка (КО-1-1,1. -диметил-2-(2-нафтил)етиламіно1-3-((3-(2-амінофенокси)-4-карбокси)-фенокси|-пропан-2-ол, та їх фармацевтичне прийнятні солі та комплекси. 60 Ще кращі сполуки за даним винаходом включають: (КкО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-4-(2-карбоетоксіетил)фенокси)пропіл|-1,1. -диметил-2-(2-нафтил)етиламін, (К)-М-(2-пдрокси-3-(2-цтано-4-(2-карбоксіетил)фенокси)пропіл|-1,1. -диметил-2-(2-нафтил)етиламін, (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-5-(3-карбетоксипропіл)фенокси)пропіл|-1,1. -диметил-2-(2-нафтил)етиламін, (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-5-(3-карбоксипропіл)фенокси)пропіл|-1 41-диметил-2-(2-нафтил)етиламін, 65 (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-5-(2-карбетоксіетил)фенокси)пропіл|-1,1. -диметил-2-(2-нафтил)етиламін, (КкО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-5-(2-карбоксіетилуфенокси)пропіл|-1,1. -диметил-2-(2-нафтил)етиламін,
(КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-4-(3-карбетоксипропіл)фенокси)пропіл|-1,1. -диметил-2-(2-нафтил)етиламін, (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-4-(3З-карбоксипропіл)фенокси)пропіл|-1,1. -диметил-2-(2-нафтил)етиламін, (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-3-(3-карбетоксипропіл)фенокси)пропіл|-1,1. -диметил-2-(2-нафтил)етиламін, (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-3-(3З-карбоксипропіл)фенокси)пропіл|-1,1. -диметил-2-(2-нафтил)етиламін, (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-3-(2-карбетоксіетил)фенокси)пропіл|-1,1. -диметил-2-(2-нафтил)етиламін, (КкО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-3-(2-карбоксіетилуфенокси)пропіл|-1,1. -диметил-2-(2-нафтил)етиламін, (КкО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-4-(карбетоксиметил)фенокси)пропіл|-1,1. -диметил-2-(2-нафтил)етиламін, (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-4--(карбоксиметил)фенокси)пропіл|-1,1 -диметил-2-(2-нафтил)етиламін, 70 (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-5-(карбетоксиметил)фенокси)пропіл/)-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламін, (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-5-(карбоксиметил)фенокси)пропіл|-1,1 -диметил-2-(2-нафтил)етиламін, (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-4-(2-карбетоксі-транс-етилен)фенокси)пропіл|-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламін, (К)-М-(2-пдрокси-3-(2-ціано-4-(2-карбоксі-транс-етилен)фенокси)проп1л1|-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламін, (КО-1-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіно|-3-((3-(2-амінофенокси)-4-метоксикарбоніл)-фенокси|-пропан-2-ол, (К)-1-1,1 -д иметил-2-(4-метоксифеніл)етиламіно1|-3-((4-(2-феніл-2-Р, 5З-метоксикарбонілетил))фенокси|-пропан-2-ол, (КО-1-1,1-диметил-2-(4-метоксифеніл)етиламіно!|-3-((3З-бензил-4-метоксикарбонілметил)фенокси|-пропан-2-ол (К)-1-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіно|-3-(З-бензил-4-метоксикарбонілметил)-фенокси|-пропан-2-ол, (КО-1-11,1 -диметил-2-(2-нафтил)етиламіно!|-3-((3З-бензил-4-карбоксиметил)-фенокси|-пропан-2-ол, (К)-метил-2-І4-І3-(2-(4-метоксифеніл)-1,1 -диметилетиламіно|-2-гідроксипропокси|-бензоїлбензоат, (К)-1-1,1-диметил-2-(4-метоксифеніл)етиламіно!|-3-((2-ціано-4-етоксикарбонілметил)-фенокси|-пропан-2-ол, (КО-1-1,1-диметил-2-(4-метоксифеніл)етиламіно!|-3-(2-нітро-4-метоксикарбонілметил)-фенокси|-пропан-2-ол, (КО-1-1,1 -диметил-2-(2-нафтил)етиламіно!|-3-(4-метоксикарбоніл)фенокси|-пропан-2-ол, сч
М-(2К-гщрокси-3-((2-н1тро-4-(25-етоксикарбоніл-2-(метилсульфоніліаміно|фенокси|-пропіл)-1,1-диметил-2-|4 -метоксифеніл|етиламін, і)
М-(2К-гщрокси-3-((2-нітро-4-(28-метоксикарбон| л-2-Іфталі! мщо|фенокси|проп1л1-1,1-диметил-2-Інафтилі|етила мін,
ІМ-(2К-гідрокси-3-|((2-нітро-4-(28-метоксикарбоніл-2-(Ц2-карбокси|феніліІкарбоніл)|-аміно|етилІфенокси|пропіл Ге 30. 171,1-диметил-2-Інафтил|етиламін, та їх фармацевтичне прийнятні солі та комплекси.
Найкращі сполуки, придатні ля використання за даним винаходом, включають: со (КкО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-4-(2-карбоетоксіетил)фенокси)пропіл|-1,1. -диметил-2-(2-нафтил)етиламін, ю (КкО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-4-(2-карбоксіетилуфенокси)пропіл|-1,1. -диметил-2-(2-нафтил)етиламін, (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-5-(3-карбетоксипропіл)фенокси)пропіл|-1,1. -диметил-2-(2-нафтил)етиламін, со (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-5-(3-карбоксипропіл)фенокси)пропіл)|-1,1 -диметил-2-(2 -нафтил)етиламін, ю (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-5-(2-карбетоксіетил)фенокси)пропіл|-1,1. -диметил-2-(2-нафтил)етиламін, (КкО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-5-(2-карбоксіетилуфенокси)пропіл|-1,1. -диметил-2-(2-нафтил)етиламін, (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-4-(3-карбетоксипропіл)фенокси)пропіл|-1,1 -диметил-2-(2- нафтил)етиламін, (К)-М-(2-пдрокси-3-(2-ц| ано-4-(3-карбоксипроп!л)фенокси)проп1л|-1,1. -диметил-2-(2-нафтил)етиламін, « (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-3-(3-карбетоксипропіл)фенокси)пропіл|-1,1. -диметил-2-(2-нафтил)етиламін, з с (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-3-(3З-карбоксипропіл)фенокси)пропіл|-1,1. -диметил-2-(2-нафтил)етиламін, . (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-3-(2-карбетоксіетил)фенокси)пропіл|-1,1. -диметил-2-(2-нафтил)етиламін, и?» (КкО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-3-(2-карбоксіетилуфенокси)пропіл|-1,1. -диметил-2-(2-нафтил)етиламін, (КкО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-4-(карбетоксиметил)фенокси)пропіл|-1,1. -диметил-2-(2-нафтил)етиламін, (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-4--(карбоксиметил)фенокси)пропіл|-1,1 -диметил-2-(2-нафтил)етиламін, с (КО-М-(2-пдрокси-3-(2-цт1ано-5-(карбетоксиметил)фенокси)проп1л|-1,1. -диметил-2-(2-нафтил)етиламін, (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-5-(карбоксиметил)фенокси)пропіл|-1,1 -диметил-2-(2-нафтил)етиламін, со (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-4-(2-карбетоксі-траяс-етилен)фенокси)пропіл|-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламін, с (КкО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-4-(2-карбоксі-транс-етилен)фенокси)пропіл|-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламін, (КО-1-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіно|-3-((3-(2-амінофенокси)-4-метоксикарбоніл)-фенокси|-пропан-2-ол, со та їх фармацевтичне прийнятні солі та комплекси.
Ф Фармацевтичне прийнятні солі - це солі, що є нетоксичними в той кількості та при тій концентрації, в якій вони вводяться.
Фармацевтичне прийнятні солі включають кислотно-адитивні солі, такі як ті, що містять сульфат, ов Підрохлорид, фумарат, малеат, фосфат, сульфамат, ацетат, цитрат, лактат, тартрат, метансульфонат, етан сульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, цикламат та хінат. Кращою сіллю є гідрохлорид. (Ф, Фармацевтичне прийнятні солі можуть бути одержані з кислот, таких як хлористоводнева кислота, малеїнова ка кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, сульфамінова кислота, оцтова кислота, лимонна кислота, молочна кислота, винна кислота малонова кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, бо бензолсульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, циклогексилсульфамова кислота, фумарова кислота та хінна кислота.
Фармацевтичне прийнятні солі включають також основно-адитивні солі, такі як ті, що містять бензатин, хлорпрокаїн, холін, діетаноламін, етилендіамін, меглюмін, прокаїн, алюміній, кальцій, літій, магній, калій, натрій, амоній, алкіламін та цинк, якщо вони мають кислотні функціональні групи, такі як карбонова кислота чи 65 фенол.
Даний винахід пропонує сполуки наведеної вище формули (І), які можуть бути одержані за стандартними методиками. Загальна стратегія одержання кращих сполук, описаних в цій заявці, може бути проведена у спосіб, описаний в цьому розділі. Наведені далі приклади ілюструють синтез конкретних сполук. Використовуючи описані тут протоколи, пересічний фахівець в цій галузі техніки може легко одержати інші сполуки за даним винаходом.
Всі реагенти та розчинники були придбані у комерційних постачальників. Вихідні матеріали (наприклад, аміни та епоксиди) були синтезовані з використанням стандартних методик та процедур.
Схема 1
К., Кк,
А Кк. в, 5 он и-.Л ла А й тк Зв7
Мо8-О о о о нм тв
Х Хв ? Кк, " ос. Х Хе йо о он 1 сити Р то ЗА Кве х х х х. К.сО,, ацетон ОН 1 З х. Нагрів х; Х. Нагрів
Х. хо Х.
Ха
Схема 2 о феніл-МоВг но г г с » ефір, ТІФ о --0 | й п-толуол-5ОЗН о о)
С
(Се) а, с й
ІС) 1.0850, Сг, НО, 30 НиРАИЄ 0-90 о ---я « --ьми се) - 5 5 '- 5 ( « ' - (єЩ. - - - ----Жк
ІС в) ного ного « - с ;» 1 (ее) 1 о 50 42)
Ф) іме) 60 б5
2 1, МезР ВІ, І, но 2. Н,50,, МеОН Ф ото
Схема З -ннн
МО, ОН МО, СсоОМе
Е сооМме БО», ДМФ 9) нні --- -яттш -ї -к 7 ко Нагрів о
Ж с
Но, Ра/С о зо МН, сОоМе МН, соОоМе й су ЕВН, АІС, су -- - | Є Ж - : ( К-« - -- ІФ) ою он ре «
З с з 1 (ее) 1 со 50 4) (Ф) ко бо б5
Схема 4 й ОН ОН ОН
Мо Мо 1. СНО, пс, Або Ма»Со, (водн.) - - «- - 5 «. ' « ЮК о - - 2 2 -- юь пастка вжи тат тот нннн-нен В 2. МН,ОН
СоОк СО СООБї
М че Н
КСО, он Ф - -- --яь - я ' : ж 2 - - і. »ь-- - 8 дно СсООк:
СО: сч 29 Схема 5 о м - м он Те) зо Е ж хе
Ме 1Кови,тТгФ Оз 1 пон, тгФНнгОА С со 2 В " 2. мідазол)»СтО, ЕЮН ю гасі, (аррі) о є о со
Вг С5СО, хе З. конц. НСІ, СНСМ хх
ІС
-- 0 - 953 о « ра но) -й 9-ВВМ, ТГгФ Ї | о) с 1 пзуг ау ;з» Кк А. в
Го со
Го о 50
Ф
(Ф) о) бо 65
Схема 6 р р ? о є) но 1. ТЕО, пір., ДХМ но 2. СМ)», ДМФ, А 70 3. Масм, ДМСО, А - 6 : 6 6 6 2 - 65-- - -к чо зо (6) (6)
Схема 7 он он ; Ме 7 1. Вг,, СНО; оо 2. биСМ, М-Ме-піролідон, А оо - 5 6 - - 6 Ж - 3;5|: - -2- 2 |- - -- - с о
Схема 8 (Се)
І А. о
Ко 4козвуттФ М о : Ме )й їй
Мах ' хх 1.ПОН,ТГФ НО АОС со - нь п 2. (мідазол);СтО, ЕЮН 3о 2. В (зі Схеми 8) - - Ж - Ж - - ж Я 5325: ж63« 5 5-3 - -- о
І рас, (аррб с 3. конц. НСІ, СНАСМ о
ССО, о о-- о- їх ші с Схема 9 ;» он
Мах с он о
Мою, р (ее) ех о) в о 50 т.
Ф Ве РКОдс);, МеСМ, НО, КСО,» о) о
А
Ф)
Загальне одержання. о Загальна процедура, що використовується для синтезу багатьох сполук, може бути проведена, як описано на
Схемі 1: розчин арильного спирту в ацетоні обробляли відповідною основою, такою як К 5СО3, нагріваючи 60 протягом 15хв. Додавали К-гліцидилнозилат і реакційну суміш залишали на ніч, одержуючи відповідний гліцидиловий ефір. У випадку алкільного спирту (наприклад, коли Уз позначає С. /-алкілен-О) використовували більш сильну основу, наприклад, МаН в ДМФ. Цей спосіб може бути також використаний для арильних спиртів.
Розчин заміщеного гліцидилового ефіру та надлишкової кількості аміну (звичайно 1,1-диметил-2-(4-метилоксифеніл)етиламіну) в абсолютному спирті, ацетонітрилі, ТГФ чи іншому подібному бо розчиннику в присутності придатного каталізатора, такого як ГІСІО/, перемішують протягом ночі при температурі кипіння зі зворотним холодильником. Продукт очищають хроматографією з нормальною фазою.
Хлористоводневі солі одержують шляхом обробки відповідної вільної основи НС! в газовій фазі чи в 4М діоксановому розчині, або будь-яким іншим стандартним // способом. Спосіб одержання метил-2-(2-бензил-4-гідрокси)фенілацетатів схематично зображений на Схемі 2. Реакція приєднання за
Гриняром з наступним дегідруванням та оксидативного розщеплення дає бензофенонове похідне, яке дезоксигенують та деметилюють, одержуючи арильну оксикислоту та її відповідний складний ефір. Спосіб одержання 1-(2-амінофенокси-2-метоксикарбоніл-5-гідроксибензолів схематично зображений на Схемі 3.
Заміщення арилфториду дає біфеніловий ефір. Відновлення нітрогрупи з наступним розщепленням метилового 7/0 ефіру дає потрібний арильний спирт.
Схеми 4-9 схематично описують загальний синтез відповідних фенолів, заміщених різними бічними ланцюгами пропіонової та масляної кислоти/складного ефіру, з відповідним маніпулюванням та захистом будь-якої хімічної функціональності, а синтез решти сполук Формули (І) здійснюється способами, аналогічними до описаних вище та в експериментальній частині опису.
Для використання сполуки Формули (І) або її фармацевтичне прийнятної солі для лікування людей та інших ссавців її звичайно готують у вигляді фармацевтичної композиції згідно зі стандартною фармацевтичною практикою.
Кальцилітичні сполуки можуть бути введені різними шляхами, включаючи внутрішньовенне, інтраперитонеальне, підшкірне, внутрішньом'язове, пероральне, локальне (трансдермальне) чи 2о трансмукозальне введення. Для системного введення кращим є пероральне введення. Для перорального введення, наприклад, зі сполук можуть бути виготовлені звичайні лікарські форми, такі як капсули, таблетки та рідкі препарати, такі як сиропи, еліксири та концентровані краплі.
За іншим варіантом, може бути використана ін'єкція (парентеральне введення), наприклад, внутрішньом'язова, внутрішньовенна, інтраперитонеальна чи підшкірна. Для ін'єкцій сполуки за винаходом сч об Використовують для виготовлення рідких розчинів, краще у фізіологічне сумісних буферах чи розчинах, таких як сольовий розчин, розчин Ханка чи розчин Рингера. Крім того, можуть бути виготовлені тверді препаративні і) форми сполук, які повторно розчиняють чи суспендують безпосередньо перед використанням. Можуть бути також одержані ліофілізовані форми.
Системне введення може здійснюватись також трансмукозально чи трансдермально. Для трансмукозального (З зо чи трансдермального введення в композиції використовуються змочувальні агенти, що відповідають бар'єру, скрізь який має проходити введення. Такі змочувальні агенти є загальновідомими у техніці і включають, со наприклад, для трансмукозального введення, жовчні солі та похідні фусидової кислоти. Крім того, для сприяння ю проникненню можуть бути використані детергенти. Трансмукозальне введення, наприклад, може здійснюватись за допомогою назальних аерозолів, ректальних супозиторіїв чи вагінальних супозиторіїв. со
Для локального введення сполуки за винаходом можуть бути введені до препаративних форм у вигляді ю рідких мазей, мазей, гелів чи кремів, які є загальновідомими в техніці.
Кількість різних кальцилітичних сполук, що має бути введена, може бути визначена за стандартними процедурами з урахуванням таких факторів, як величини ІСво та ЕСво сполуки, час біологічного напіввиведення сполуки, вік, розмір та вага пацієнта, і хвороба чи розлад, асоційовані з пацієнтом. Важливість цих та інших « факторів, які слід брати до уваги, відома фахівцям в цій галузі. з с Кількості сполук, що вводяться, залежать також від шляхів введення та ступеню біодоступності при пероральному введенні. Наприклад, у випадку сполук з низькою біодоступністю при пероральному введенні з треба вводити відносно вищі дози.
Краще композиція має вигляд дозованих лікарських форм. Для перорального введення, наприклад, може бути використана таблетка чи капсула, для назального введення - дозувальний аерозоль, для с трансдермального введення можуть бути використані препаративна форма для локального введення чи пластир, і для трансмукозального введення може бути використаний букальний пластир. В кожному випадку со дозування є таким, щоб пацієнт міг одержати разову дозу. с Кожна разова доза для перорального введення містить зручно від 0,01 до 5О0Омг/кг, краща від 0.1 до ЗОмг/кг, сполуки Формули (І) чи її фармацевтичне прийнятної солі у перерахунку на вільну основу. Денна доза со для парентерального, назального, орального інгаляційного, трансмукозального чи трансдермального шляхів
Ф містить зручно від 0,01 до 100мг/кг сполуки Формули (І). Композиція для локального введення містить зручно від 0,01 до 5,095 сполуки Формули (І). Активний інгредієнт може вводитись, наприклад, від 1 до 6 разів на день, краще однократно, що є достатнім для виявлення бажаної активності, як це зрозуміло фахівцям в цій ов Галузі техніки.
В тому значенні, що використовується в цій заявці, "лікування" хвороби включає попередження, уповільнення (Ф, та профілактику хвороби, але не обмежене ними. ка Хвороби та розлади, лікування та профілактика яких можуть проводитись, основані на уражених клітинах, включають хвороби та розлади, пов'язані з кістками та мінеральними речовинами, гіпопаратиреоз, хвороби та бо розлади центральної нервової системи, такі як епілептичні напади, апоплексія, травма голови, пошкодження спинного мозку, гіпоксія-індуковані пошкодження нервових клітин, такі як виникають при зупинці серця чи неонатальних патологіях, епілепсія, нейродегенеративні хвороби, такі як хвороба Альцгеймера, хвороба
Гентінгтона та хвороба Паркінсона, недоумство, ригідність м'язів, депресія, стан тривоги, панічний розлад, нав'язливий компульсивний розлад, посттравматичний стрес-розлад, шизофренія, нейролептичний синдром та 65 синдром Туретта, хвороби, пов'язані з надлишковою реабсорбцією води ниркою, такі як синдром неналежної секреції вазопресину (ЗІАОН), цироз, застійна серцева недостатність і нефроз, гіпертензія, попередження та/або зниження ниркової токсичності від катіонних антибіотиків (наприклад, аміноглікозидних антибіотиків), розладів перистальтики кишечнику, таких як діарея та синдром подразненої товстої кишки, виразкові захворювання шлунково-кишкового тракту, хвороби шлунково-кишкової системи, пов'язані з надлишковим
Всмоктуванням кальцію, такі як саркоїдоз, автоіїмунні захворювання та відторгнення трансплантованих органів, плоскоклітинний рак та панкреатит.
У кращому варіанті втілення даного винаходу сполуки за даним винаходом використовують для підвищення рівнів паратиреоїдного гормону (РТН) у сироватці. Підвищення рівнів РТН у сироватці може бути корисним при лікуванні таких хвороб, як гіпопаратиреоз, остеосаркома, захворювання періодонту, перелом, остеоартрит, 70 ревматоїдний артрит, хвороба Педжета, злоякісна гуморальна гіперкальцієшя та остеопороз.
Інший аспект даного винаходу описує спосіб лікування пацієнта, який включає введення пацієнту такої кількості сполуки за даним винаходом, що є достатньою для підвищення рівня РТН у сироватці. Краще, спосіб здійснюють шляхом введення такої кількості сполуки, що є ефективною для того, щоб викликати збільшення тривалості та/або величини рівня РТН у сироватці, достатнє для забезпечення терапевтичного ефекту.
В різних варіантах втілення, сполука, що вводиться пацієнту, спричинює підвищення рівня РТН у сироватці, яке триває до однієї години, від приблизно однієї до приблизно двадцяти чотирьох годин, від приблизно однієї до приблизно дванадцяти годин, від приблизно однієї до приблизно шести годин, від приблизно однієї до приблизно п'яти годин, від приблизно однієї до приблизно чотирьох годин, від приблизно двох до приблизно п'яти годин, від приблизно двох до приблизно чотирьох годин, або від приблизно трьох до приблизно шести
ОДИН.
За іншим варіантом втілення даного винаходу сполука, яка вводиться пацієнту, спричинює підвищення рівня
РТН у сироватці, яке має тривалість більш ніж приблизно двадцять чотири години, за умови, що вона вводиться разом з антирезорбційним агентом.
В ще інших варіантах втілення сполука, що вводиться пацієнту, спричинює підвищення рівня РТН у сироватці сч г5 до двократного, від двократного до п'ятикратного, від п'ятикратного до десятикратного, і принаймні десятикратне порівняно з піковим рівнем РТН у сироватці пацієнта. Піковий рівень у сироватці вимірюють у і) пацієнта, який не одержує лікування.
Сполуки Формули (І) та їх фармацевтичне прийнятні солі, які виявляють активність при пероральному введенні, можуть бути використані для виготовлення сиропів, таблеток, капсул та льодяників. Композиція сиропу («о зо Звичайно складається з суспензії чи розчину сполуки чи солі у рідкому носії, наприклад, етанолі, арахісовій олії, оливкової олії, гліцерині чи воді зі смаковим чи забарвлюючим агентом. Якщо композиція має форму со таблетки, то може бути використаний будь-який фармацевтичний носій, що звичайно використовується для ю виготовлення твердих препаративних форм. Приклади таких носіїв включають стеарат магнію, каолін, тальк, желатин, гуміарабік, стеаринову кислоту, крохмаль, лактозу та сахарозу. Якщо композиція має форму капсули, со з5 то придатним є будь-який звичайний спосіб капсулювання, наприклад, з використанням вищезгаданих носіїв в ю оболонці твердої желатинової капсули. Якщо композиція має форму капсули у м'якій желатиновій оболонці, то може бути використаний будь-який фармацевтичний носій з тих, що звичайно використовуються для виготовлення дисперсій чи суспензій, наприклад, водні смоли, целюлози, силікати чи масла, введений до оболонки м'якої желатинової капсули. «
Типові парентеральні композиції складаються з розчину чи суспензії сполуки чи солі у стерильному водному ств) с чи неводному носії, що необов'язково містить парентерально прийнятне масло, наприклад, поліетиленгліколь, полівінілпіролідон, лецитин, арахісову олію чи кунжутну олію. ;» Типові композиції для інгаляції мають форму розчину, суспензії чи емульсії, які можуть бути введені як сухий порошок або у формі аерозолю з використанням звичайних пропелентів, таких як дихлордифторметан чи трихлорфторметан. с Типова композиція супозиторію включає сполуку формули (І) або її фармацевтичне прийнятну сіль, що є активними при введенні у такий спосіб, із зв'язуючим та/або змащувальним агентом, наприклад, полімерними со гліколями, желатинами, какаовою олією чи іншими низькоплавкими рослинними восками чи жирами або їх с синтетичними аналогами.
Типові композиції для дермального та трансдермального застосування включають звичайний водний чи со неводний носій, наприклад, крем, рідкий крем, примочка чи паста, або находяться у формі лікарського пластиру,
Ф наклейки чи мембрани.
Краще композиція находиться в дозованій лікарській формі, наприклад, таблетки, капсули чи мірної дози аерозолю, щоб пацієнт міг прийняти разову дозу. 5Б При введенні сполук за даним винаходом згідно з даним винаходом не очікується ніяких неприйнятних токсикологічних ефектів.
Ф) Біологічна активність сполук формули (І) підтверджується такими тестами: ка (ї) Аналіз інгібування кальцієвого рецептора.
Кальцилітичну активність вимірювали шляхом визначення величини ІС 50 досліджуваної сполуки при бо блокуванні підвищення рівня внутрішньоклітинного Са 25, викликаного позаклітинним Са?" у клітинах НЕК 293 4.0-7, що стабільно експресують кальцієвий рецептор людини. Клітини НЕК 293 4.0-7 були сконструйовані, як описано Кодеге еї аїі., ). Вопе Міпег. Кев5, 10 Зиррі. 1:5483, 1995 (включена сюди шляхом посилання).
Підвищення рівня внутрішньоклітинного Са 2" було викликане шляхом підвищення рівня позаклітинного Са 7" з 1 до 1,75мМ. Внутрішньоклітинний Са?" вимірювали з використанням флуоресцентного кальцієвого індикатора б5 Пио-3.
Використовували таку процедуру:
1. Клітини утримували у колбах Т-150 в селективному середовищі (ОМЕМ з доданням 1095 сироватки плоду корови та 200мкг/мл гігроміцину В) під атмосферою 5956 СО2:95905 повітря при 377"С і вирощували до ступеню злиття 90905. 2. Середовище декантували і моношар клітин промивали двічі фосфатно-сольовим буфером (РВ5), підтримуючи температуру 37"С. Після другого промивання додавали бмл 0,0295 ЕДТА в РВЗ і інкубували протягом 4 хвилин при 37 "С. Після інкубування клітини диспергували обережним перемішуванням.
З. Клітини з 2 чи З колб об'єднували і збирали центрифугуванням (100х4). Клітинний осад ресуспендували у 10-15мл 5РЕ-РСВ-.- і знов збирали центрифугуванням. Це промивання проводили двічі. 70 Буфер для паратиреоїдних клітин, що не містить сульфату та фосфату (5РЕ-РСВ') містить 20мМ Ма-Нерез, рН 7,4, 126мМ Масі, 5мм КСІ, та їмМ Сасі». БРЕ-РСВ готували та зберігали при 4"С. В день використання до
ЗРЕ-РСВ додавали 1 мг/мл ЮО-глюкози та 1мМ Сасі», а потім розділяли на дві частини. До однієї частини додавали бичачий сироватковий альбумін (ВЗА, фракція М, ІСМ) в кількості мг/мл (ЗРЕ-РСВ-). Цей буфер використовували для промивання, суспендування та утримання клітин. Частина, що не містить В5А, 7/5 Використовувалась для розведення клітин у кюветі для вимірів флюоресценції. 4. Осад ресуспендували у їОмл 5РЕ-РСВж, що містив 2,2мкМ Яшо-3 (МоїІесціаг Ргорез) і інкубували при кімнатній температурі протягом 35 хвилин. 5. Після періоду інкубації клітини збирали центрифугуванням. Одержаний осад промивали ЗРЕ-РСВ к. Після цієї промивки клітини ресуспендували у ЗРЕ-РСВ- зі щільністю 1-2х10бклітин/мл. 6. Для реєстрування флуоресцентних сигналів З00 мкл суспензії клітин розводили в 1,2 мл ЗРЕ-буфера, що містив їмМ СасСі» та їмг/мл ЮО-глюкози. Виміри флуоресцентності проводили при 37"С при постійному перемішуванні з використанням спектрофлуорометра. Довжина хвилі збудження та емісії становила 485 та 5З35Ннм, відповідно. Для калібрування флуоресцентних сигналів для одержання Е пах додавали дигітонін (5 мг/мл в етанолі), а уявний Едіп визначали шляхом додавання Трис-ЕСТА (2,5М Ттіз-Вазе, 0,3М ЕСТА). Концентрацію Га
Внутрішньоклітинного кальцію розраховували, використовуючи таке рівняння:
Внутрішньоклітинний кальцій - (РЕ - Едіп/ Етах) Х Ка, де Ку - 400Онм. і) 7. Для визначення потенційної кальцилітичної активності досліджуваних сполук клітини інкубували з досліджуваною сполукою (або з носієм як контрольний дослід) протягом 90 секунд до підвищення концентрації позаклітинного Са?" з 1 до 2мМ. Кальцилітичні сполуки детектували за їх здатністю блокувати у залежний від. «о концентрації спосіб підвищення концентрації внутрішньоклітинного Са?", викликане позаклітинним Са?". со
Загалом, ті сполуки, що мають більш низькі значення ІСв5о за результатами аналізу інгібування кальцієвого рецептора, є найкращими сполуками. Сполуки, що мали величину ЇСво вище 5ОмкМ, вважались неактивними. М)
Кращими сполуками є ті, що мають величину ІСво 10мкМ або менше, ще кращими є ті, що мають величину ІСво со 1мкМ, і найкращі сполуки мають ІСво 0,1мМкМ чи менше. (І) Аналіз зв'язування кальцієвого рецептора. ІФ)
Клітини НЕК 293 4.0-7, стабільно трансфековані паратиреоїдним кальцієвим рецептором людини (НиРсСак", розводили у колбах Т180 для культур тканин. Плазматичну мембрану одержували гомогенізацією в політроні чи розтиранням (дошипсіпо) склом в буфері (50мММ трис-НСЇ, рН 7,4, 1ММ ЕДТА, ЗмМ Масі») в присутності коктейлю « інгібітора протеази, який містить їмкМ лейпептину, 0,04МкМ пепстатину та ММ РМ5РЕ. Аліквоти мембран миттєво заморожували і зберігали при -80С. До ЗН-мічених сполук вводили радіоактивні мітку з питомою З с радіоактивністю 44Кі/ммоль, відбирали аліквоти і зберігали у рідкому азоті для забезпечення радіохімічної "» стабільності. " Типова реакційна суміш містить 2нМ ЗН-міченого ((К,К)-М-4-метокси-трет-3-3'-метил-1-етилфеніл-1 | -(1 -нафтил)етиламіну), або ЗН-міченого (Ю-М-(2-гідрокси-3-(3-хлор-2-ціанофенокси)пропіл|-1,1 ! ! для . ! о сл "диметил-2-(4-метоксифеніл)етиламіну, 4-1омкг мембрани у гомогенізаційному "буфері, що містить 0,190 желатину та 1095 ЕЮН в реакційному об'ємі О,5мл. Інкубування здійснювали у поліетиленових пробірках 12х75 (ее) на водно-льодовій бані. До кожної пробірки додавали 25мкл досліджуваного зразка у 10095-ному ЕЮН, а потім с 400мкл холодного інкубаційного буфера та 25мкл 40нМ ЗН-міченої сполуки у 10095-ному ЕЮН до кінцевої концентрації 2НМ. Реакцію зв'язування ініцювали доданням 5Омкл 80-200мкг/мл мембрани НЕК 293 4.0-7. со розведеної інкубаційним буфером і залишали для інкубації при 4"С на ЗОхв. Як промивний буфер
Ф використовували 50мММ трис-НСІЇ, що містив 0,195 поліетилені міну (РЕЇ). Неспецифічне зв'язування, яке визначали шляхом додання 100-кратного надлишку неміченого гомологічного ліганду, становило звичайно 2095 від загального зв'язування. Реакцію зв'язування припиняли швидким фільтруванням крізь фільтри ОР/С, вв попередньо оброблені 195 РЕЇ, за допомогою пристрою для збирання клітин Вгапае! Нагмезіег. Фільтри поміщали до сцинтиляційної рідини і радіоактивність оцінювали за допомогою сцинтиляційного лічильника. (Ф; Наведені далі приклади є ілюстративними, і не обмежують варіанти втілення даного винаходу.
ГІ Приклад 1
Одержання хлористоводневої солі во (К)-1-11.1-диметил-2-(4-метоксифеніл)-етиламіно1-3-І((4-(2-феніл-2-К,5-метоксикарбонілетил)фенокси|-пропан-2- олу а) (Кк)-4-(2-Феніл-2-К,5-(метоксикарбоніл)етил)феноксигліцидол Придбаний у Зідта матеріал 3З-(п-гідроксифеніл)-2-фенілпропіонової кислоти (1 г, 4,1 ммоль) розчиняли у метанолі (1Омл) і обробляли концентрованою НьЗО) (0,5мл) при кипінні зі зворотним холодильником протягом 16 год. суміш охолоджували, д5 упарювали, розводили у 596 Мансо» і екстрагували діетиловим ефіром. Суміш цього неочищеного матеріалу (г, 4, 1ммоль), К»СОз (0,62г, 4,5ммоль) та 2К-(-)-гліцидил-З-нітробензолсульфонату (1,6г, б,2ммоль) в ацетоні
(5Омл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 24 год. суміш охолоджували, концентрували, розводили
НЬО їі екстрагували ЕЮАс. Органічні екстракти промивали 590 МансСоО»з, розсолом, висушували над МО», фільтрували, концентрували і очищали флеш-хроматографією на колонці (5095 ЕЮдАс/гексан), одержуючи названу у заголовку сполуку (1г, 75905) у вигляді білуватої піни. ТН-ЯМР (250МГц, СОСІ8): 5 2,70-2,73 (мн), 2,85-2,99 (м, 2Н), 3,29-3,35 (м, 2Н), 3,38 (с, ЗН), 3,76-3,90 (м,2Н), 4,15 (дд, У - 5.4, 11,4ГцЦ, 1Н), 6,78 (д, У - 91Гц, 2Н), 7,01 (д, У - 9,3Гц, 2Н), 7,23-7,29 (м, 5Н). б) Хлористоводнева сіль (К)-1-1,1-диметил-2-(4-метоксифеніл)-етиламіно)|-3-(4-(2-феніл-2-К,З-метоксикарбонілетил)фенокси|-пропан-2-о 70. пу
Суміш сполуки за Прикладом (а) (0,3г, 0,9бммоль) та 4-метоксифеніл-1,1-диметилетиламіну (0,2г, 1,0бммоль) в етанолі (2О0мл) нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником протягом 24год. суміш охолоджували, концентрували | очищали флеш-хроматографією на колонці (396 Меон/сСНеїз), одержуючи матеріал у вигляді безбарвної маслянистої рідини (0,321г, 6990), яку (0,200г) розмішували в метанолі і 75 додавали 4М НСЇ, концентрували і тритурували в ефірі, одержуючи названу у заголовку сполуку (0,325Г).
Мас-спектроскопія з іонізацією електророзпилюванням (ЕБМ5) (МН) т/е 492,4.
Приклад 2
Одержання хлористоводневої солі (КО-1-11,1-диметил-2-(4-метоксифеніл)-етиламіно!-3-(4-(2-феніл-2-К,З-карбоксіетилуфенокси1-пропан-2-олу
Решту матеріалу з Прикладу 1(Б) (0,13г, 0,28ммоль) розчиняли в метанолі (5мл) і обробляли водним 1М
Маон (1,2мл) при кімнатній температурі протягом 1бгод. Реакцію гасили 1М НОЇ, екстрагували СНЄС!І у, висушували Ма5О, фільтрували і упарювали, одержуючи білий порошок (0,12г). ЕЗМ5 (МАН) т/е; 478,4.
Приклад З
Одержання хлористоводневої солі с 29 (К)-1-1,1-диметил-2-(4-метоксифеніл)-етиламіно!-3-(3-бензил-4-метоксикарбонілметил)фенокси|-пропан-2-олу Ге) а) 2-Бензил-4-метоксифенілоцтова кислота
Розчин 2-бензоїл-4-метоксифенілоцтової кислоти (5,18г, 20,3ммоль), одержаний за методикою .). Мед, Спет., 1981, 24,998, у льодяній оцтовій кислоті (200мл) обробляли під аргоном 1095 Ра/с (1г) і гідрували при 345 кПа (5Орзі) протягом 17год. суміш фільтрували крізь целіт і фільтрат концентрували та переганяли (спазей) з со толуолом та метиленхлоридом, одержуючи названу у заголовку сполуку (4,3г). "Н -ЯМР (350 МГц,СОСсІ»з): 5 Ге) 3,52 (с,2Н), 3,75 (с,3Н), 4,0 (с,2Н), 6,7 (м.,2Н), 7,15 (м,6Н). б) Метил-2-(2-бензил-4-гідрокси)фенілацетат суміш сполуки за прикладом З(а) (0,50г, 1,9ммоль), Ризімез юю (5мл) та йоду (0,99г, 7,8ммоль) нагрівали при 1307С протягом 16 год. Суміш охолоджували, додавали насичений с водний Манзо» і екстрагували ЕЮАс. Органічні екстракти промивали НоО, розсолом, висушували над Ма5О),,
Зо фільтрували, концентрували, розчиняли у метанолі (10 мл) і обробляли концентрованою сірчаною кислотою юю (Імл) при температурі кипіння зі зворотним холодильником протягом 1бгод. Матеріал упарювали, гасили
Мансо» і екстрагували ефіром, одержуючи названу у заголовку сполуку (0,673г). "Н-ЯМР (250 МГц, СОСІз):5 3,52 (с,2Н), 3,59 (с,ЗН), 3,94 (с,2Н), 6,56-7,25 (м,8Н). « 20 с) (К)-Метил-2-(2-бензил-4-гліцидил)фенілацетат -о
Суміш сполуки за Прикладом З(в) (2ммоль),К»СОз3 (0,39г,2,8МммМоль) та с 21К-(-)-гліцицил-З-нітробензолсульфонату (0,73г, 2,бммоль) в ацетоні (2Омл) кип'ятили зі зворотним :з» холодильником протягом 1бгод. Суміш охолоджували, концентрували, розводили у Н2О, екстрагували ефіром і очищали флеш-хроматографією на колонці (2595 ЕЮдАрс/гексан), одержуючи названу у заголовку сполуку У вигляді прозорої маслянистої рідини. ТН-ЯМР (250МГц, СОСІ3): 5 2,70-2,73 (м, 1), 2,85-2,89 (м, 1Н), «сл 3,30-3,32 (м, 7Н), 3,53 (с2Н), 3,59 (с, ЗН), 3,87-3,94 (м, 1Н), 3,98 (с, 2Н), 4,18 (дд, У - 54, 114 Гц, 1Н), 6,70-7,29 (м, 8Н).
Со а) Хлористоводнева сіль «сл (Ю-1-(1,1-диметил-2-(4-метоксифеніл)етиламіно|-3-(3-бензил-4-метоксикарбонілметил)фенокси|-пропан-2-олу суміш сполуки за прикладом З(с) (0,37ммоль) та 4-метоксифеніл-1,1-диметилетиламіну (0,2г, 1,11ммоль) в
Со етанолі (2Омл) нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником протягом 24год. Суміш охолоджували,
Ф концентрували і очищали флеш-хроматографією на колонці (590 Меон/сНсїіз), одержуючи безбарвну маслянисту рідину (0,110 г), яку (0,020 г) розмішували в метанолі і додавали 4М НСЇ, концентрували та тритурували в ефірі, одержуючи названу у заголовку сполуку (0,020г). ЕЗМ5 (МАН) гл/е 492,3.
Приклад 4
Одержання хлористоводневої солі і) (КО-1-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіно!-3-((3-бензил-4-метоксикарбонілметил)фенокси|-пропан-2-олу ко Суміш сполуки за Прикладом З(с) (0,37ммоль) та 2-нафтилфеніл-1.1-диметилетиламіну (0,22г, 1,12ммоль) в етанолі (2Омл) нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником протягом 24год. Суміш охолоджували, бо концентрували | очищали флеш-хроматографією на колонці (590 Меон/сНесїіз), одержуючи безбарвну маслянисту рідину (0,100г), яку (0,020г) розмішували в метанолі і додавали 4М НСЇ, концентрували та тритурували в ефірі, одержуючи названу у заголовку сполуку (0,025г). ЕЗМ5 (М.Н) т/е 512,4.
Приклад 5
Одержання хлористоводневої солі 65 (К)-.1-(11,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіно1|1-3-(3-бензил-4-карбоксиметил)фенокси|-пропан-2-олу
Суміш сполуки за Прикладом 4 (0,151ммоль) та 1М Масон (0,20О0мл) розчиняли у метанолі (2мл) і перемішували протягом 24год. Реакцію гасили 1М НОЇ. екстрагували СНСІз, висушували Мо50;, фільтрували і упарювали, одержуючи білий порошок (0,05г). ЕЗМ5 (М--Н)" т/е498,3.
Приклад 6
Одержання хлористоводневої солі (К)-1-1,1-диметил-2-4(-метоксифеніл)-етиламіно)|-3-(3-бензил-4-карбоксиметил)фенокси|-пропан-2-олу
Суміш сполуки за Прикладом З (0,17З3ммоль) та 1М Ммаон (2,Омл) розчиняли в метанолі (5мл) і перемішували протягом 48год. Реакцію гасили 1М НОЇ, екстрагували СНСІз, висушували Мо50О;, фільтрували та упарювали, одержуючи білий порошок (0,03г). ЕЗМ5 (МАН) т/е478,3. 70 Приклад 7
Одержання хлористоводневої солі (К)-1-11,1-диметил-2-(4-метоксифеніл)-етиламіно|-3-К4-(3-гідрокси)пропіл))фенокси|-пропан-2-олу
Суміш З-п-гідроксифеніллпропанолу (Аїагіси, 1г, б,бБммоль), КоСОз (11 г, 7,8МммМмоль) та 2К-(-)-гліцидил-З-нітробензолсульфонату (2,1г, 8,2ммоль) в ацетоні (ЗОмл) кип'ятили зі зворотним 75 холодильником протягом 24год. Суміш охолоджували, сконцентрували, розводили Н 20, і екстрагували діетиловим ефіром. Органічні екстракти промивали 596 МансСо», розсолом, висушували над Моз, фільтрували
Ї концентрували. Цю сполуку (0,35г, 1,6в8ммоль) та 4-метоксифеніл-1,1-диметилетиламін (0,331г, 1,89ммоль) в етанолі (1Омл) нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником протягом 24год. Суміш охолоджували, концентрували І очищали флеш-хроматографією на колонці (596 Меон/сСНеЇїз), одержуючи маслянисту рідину, яку розмішували в метанолі, додавали 4М НСЇ, концентрували і тритурували в ефірі, одержуючи білий порошок названої у заголовку сполуки (0,15г). ЕЗМ5 (М-Н)" т/ез388,3.
Приклад 8
Одержання хлористоводневої солі (К)-1-11,1-диметил-2-(4-метоксифеніл)-етиламіно|-3-К4-(2-гідроксі)етил)фенокси|-пропан-2-олу с
Суміш 4-гідроксифенілетилового спирту (АїЇйгісй, г, 7,5ммоль), К»СОз (1,2г. 8,Иммоль) та о 21К-(-)-гліцидил-З-нітробензолсульфонату (2,07г, 8, Оммоль) в ацетоні (ЗОмл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 24год. Суміш охолоджували, концентрували, розводили Н 25,0 і екстрагували діетиловим ефіром. Органічні екстракти промивали 595 МанНсСО»з,розсолом, висушували над Мазоу, фільтрували і концентрували. Цю сполуку (0,394г, 2,03ммоль) та 4-метоксифеніл-1,1-диметилетиламін (0,400г, «о 2,2З3ммоль) в етанолі (1Омл) нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником протягом 24год. Суміш со охолоджували, концентрували і очищали флеш-хроматографією на колонці (595 Меон/СНеЇї5), одержуючи маслянисту рідину, яку розмішували в метанолі, додавали 4М НС, концентрували і тритурували в ефірі, Іс) одержуючи названу в заголовку сполуку у вигляді білого порошку (0,11г). ЕЗМ5 (МАН) т/е374 4. со
Приклад 9
Зо Одержання хлористоводневої солі Щео, (К)-1-11,1-диметил-2-(4-метоксифеніл)-етиламіно|-3-К4-(2-ціано)детил)фенокси|-пропан-2-олу
Суміш 4-гідроксифенілпропіонітрилу (Іапсавіег, г, б ммоль), К»СОз (2,8г, 204ммоль) та 21К-(-)-гліцидил-З-нітробензолсульфонату (1,7б6г, б, бммоль) в ацетоні (ЗОмл) кип'ятили зі зворотним « холодильником протягом 24год. Суміш охолоджували, концентрували, розводили Н 20, і екстрагували діетиловим ефіром. Органічні екстракти промивали 595 МансОз, розсолом, висушували над Мо5оО), З с фільтрували | концентрували. Цю сполуку (0,28г, 1,3вммоль) та 4-метоксифеніл-1,1-диметилетиламін (0,272г, "» 1,52ммоль) в етанолі (бмл) нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником протягом 24год. Суміш " охолоджували, концентрували | очищали флеш-хроматографією на колонці (595 Меон/сСНеї5з), одержуючи маслянисту рідину, яку розмішували в метанолі, додавали 4М НС, концентрували і тритурували в ефірі, одержуючи названу в заголовку сполуку у вигляді білого порошку (0,25г). ЕЗМ5 (МАН) гл/е483,3. і-й Приклад 10 Одержання хлористоводневої солі (ее) (К)-метил-2-І4-І3-(2-(4-метоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно|-2-гідроксипропокси|бензоїлбензоату а). (К)-Метил-4-(оксиранілметокси)фенілбензоїл)бензойний складний ефір Придбаний у 1СМ матеріал і-й 2-(4-гідроксибензоїл)бензойної кислоти (3,5г, 14,5ммоль) розчиняли в метанолі (5Омл) і обробляли
Ге | 20 концентрованою НьзЗО) (0,5мл) при температурі кипіння зі зворотним холодильником протягом 1бгод. Суміш охолоджували, концентрували, розводили 5956 МанНсСО»з і екстрагували діетиловим ефіром. Суміш цієї с неочищеної сполуки (3,07г, 11,99ммоль), К»СОз (4,97г, Збммоль) та 2К-(-)-гліцидил-З-нітробензолсульфонату (3,2г, 11,99ммоль) в ацетоні (5Омл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 24год. Суміш охолоджували, концентрували, розводили у НьО, екстрагували ЕЮАс. Органічні екстракти промивали насиченим Мансо,, розсолом, висушували над Мао), фільтрували, концентрували і очищали флеш-хроматографією на колонці
ГФ) (5095 ЕОАс/гексан), одержуючи названу в заголовку сполуку (3,48г) у вигляді білуватої піни. "Н-ЯМР. (250МГЦ, 7 СОСІ53):5 2,70-2,73 (м, 1Н), 2,91-2,99 (м, 1Н), 3,32-3,45 (м, 71Н), 3,61 (с, ЗН), 3,91-3,99 (м, 1Н), 4,35 (дд,
У - 5,3, 11,4Гц. 1Н), 6,80-8,0 (м, 8Н). во Б) Хлористоводнева сіль (К)-метил-2-І4-І3-(2-(4-метоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно)|-2-гідроксипропокси|бензоїлбензоату
Суміш сполуки з Прикладу 1О(а) (1,75г, 6,25ммоль) та 4-метоксифеніл-1,1 -диметилетиламіну (1,11 г, б,25ммоль) в етанолі (бмл) нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником протягом 1бгод. Суміш охолоджували, концентрували і очищали флеш-хроматографією на колонці (5905 Меон/СНеЇїз), одержуючи в5 маслянисту рідину (1,27г), з якої (0,384г) розмішували в метанолі і додавали 4М НСЇ, концентрували і тритурували в ефірі, одержуючи названу у заголовку сполуку у вигляді білого порошку (0,28г). ЕЗМ5 (МАН)
пл/е 492,0.
Приклад 11
Одержання хлористоводневої солі (К)-2-І4-І3-(2-(4-метоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно|-2-гідроксипропокси|бензоїлбензойної кислоти
Суміш сполуки за Прикладом 10 (Б) (0,30г, О,біммоль) та 1М Маон (мл) розчиняли в метанолі (5мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 12год., а потім кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 5год. Реакцію гасили 1М НСЇ, екстрагували СНСІз, висушували М95О03, фільтрували та упарювали, одержуючи білий порошок (0,125г). ЕЗМ5 (МАН) " гл/е487,1. 70 Приклад 12
Одержання хлористоводневої солі (К)-1-1,1-диметил-2-(4-метоксифеніл)-етиламіно|-3-(4-ціанометил)фенокси|-пропан-2-олу
Суміш 4-гідроксибензилціаніду (Аагісн, 1г, 7,51ммоль), КСО» (З,1г, 22мМмоль) та 2Р-(-)-гліцидил-З-нітробензолсульфонату (1,95г, 7,51ммоль) в ацетоні (2бмл) кип'ятили зі зворотним 75 Холодильником протягом 1бгод. Суміш охолоджували, концентрували, розводили Н 20, і екстрагували діетиловим ефіром. Органічні екстракти промивали 595 МанНсСО»з, розсолом, висушували над Мозо»,, фільтрували і концентрували. Цю сполуку (0,250г, 1,3ммоль) та 4-метоксифеніл-1,1-диметилетиламін (0,255Гг, 1,4Зммоль) в етанолі (1Омл) нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником протягом 1бгод. Суміш охолоджували, концентрували і очищали флеш-хроматографією на колонці (595 Меон/СНеЇїз, одержуючи 2о маслянисту рідину, яку розмішували в метанолі, додавали 4М НОСІ, концентрували і тритурували в ефірі, одержуючи названу в заголовку сполуку у вигляді білого порошку (0,100г). ЕЗМ5 (МАН) т/ез369,1.
Приклад 13
Одержання хлористоводневої солі (К)-1-11,1-диметил-2-(4-метоксифеніл)-етиламіно|3-К4-ціано)фенокси|-пропан-2-олу с
Суміш 4-ціанофенолу (Аагісн, 1, 8,4О0мМмоль), КСО» (3,5г, 25мМмМольЬь) та о 21К-(-)-гліцидил-З-нітробензолсульфонату (2,18г, 84ммоль) в ацетоні (2бмл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 1бгод. Суміш охолоджували, концентрували, розводили Н 20, і екстрагували діетиловим ефіром. Органічні екстракти промивали 595 МанНсСоО»з, розсолом, висушували над Мазо, фільтрували і концентрували. Цю сполуку (0,260г, 1,5ммоль) та 4-метоксифеніл-1,1-диметилетиламін (0,269г, «0 1,5ммоль) в етанолі (1Омл) нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником протягом 1бгод. Суміш охолоджували, концентрували і очищали флеш-хроматографією на колонці (595 Меон/СНеЇї5), одержуючи со маслянисту рідину, яку розмішували в метанолі, додавали 4М НСЇ, концентрували і тритурували в ефірі, Іо) одержуючи названу в заголовку сполуку у вигляді білого порошку (0,60г). ЕЗМ5 (МАН) т/е 355,1. со
Приклад 14
Одержання хлористоводневої солі І в) (КО-1-1,1-диметил-2-(4-метоксифеніл)-етиламіно)|-3-(4-метоксикарбонілметил)фенокси|-пропан-2-олу
Суміш метил-4-гідроксифенілацетату (Аїагісн, 0,500г, 2,99ммоль), К»СОз (1,24г, 8,8У9ммоль) та 21К-(-)-гліцидил-З-нітробензолсульфонату (0,777г, 2,99ммоль) в ацетоні (1Омл) кип'ятили зі зворотним « холодильником протягом 1бгод. Суміш охолоджували, концентрували, розводили Н 20, і екстрагували діетиловим ефіром. Органічні екстракти промивали 595 Мансо»з, розсолом, висушували над Мозо»,, ші с фільтрували і концентрували. Цю сполуку (0,200г, 1,12ммоль) та 4-метоксифеніл-1,1-диметилетиламін (0,250Гг, ч 1,12ммоль) в етанолі (1Омл) нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником протягом 16бгод. Суміш ни охолоджували, концентрували і очищали флеш-хроматографією на колонці (595 Меон/СНеЇї5), одержуючи маслянисту рідину (0,266г), з якої ВОмг розмішували в метанолі і додавали 4М НОСІЇ, концентрували і тритурували в ефірі, одержуючи названу в заголовку сполуку (0,060г) з невеликою домішкою етилового складного ефіру. о ЕЗМ5 (МН) т/е 402,2 та 416,4.
Го! Приклад 15
Одержання хлористоводневої солі о (К)-1-11,1-диметил-2-(4-метоксифеніл)-етиламіно|-3-(2-нітро-4-ціано)фенокси|-пропан-2-олу
Го! 20 Суміш 4-гідрокси-З-нітробензонітрилу (АїЇдгісй, 0,500г, ЗОбБммоль), К»СОз (1,26г, 9,15ммоль) та 21К-(-)-гліцидил-З-нітробензолсульфонату (0,790г, З, Обммоль) в ацетоні (1Омл) кип'ятили зі зворотним м. холодильником протягом 1бгод. Суміш охолоджували, концентрували, розводили Н 20, і екстрагували діетиловим ефіром. Органічні екстракти промивали 595 МансСо», розсолом, висушували над Ма5О);| фільтрували і концентрували. Цю сполуку (0,100г, О,45ммоль) та 4-метоксифеніл-1,1-диметилетиламін (0,085г, 0,45ммоль) в 52 етанолі (1Омл) нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником протягом 1бгод. Суміш охолоджували,
ГФ) концентрували і очищали флеш-хроматографією на колонці (5906 Меон/СНСЇІз), одержуючи маслянисту рідину, яку розмішували в метанолі, додавали 4М НОЇ, концентрували і тритурували в ефірі, одержуючи названу в о заголовку сполуку (0,030 г). ЕЗМ5 (М-Н)" т/е 400,1.
Приклад 16 бо Одержання хлористоводневої солі (К)-1-11,1-диметил-2-(4-метоксифеніл)-етиламіно|-3-(2-нітро-4-(гідроксиметил))фенокси|-пропан-2-олу
Суміш 4-гідрокси-З-нітробензилового спирту (Аїагісти, 0,500г, 2,9бммоль), К»СОз (1,22г, 8,87ммоль) та 21К-(-)-гліцидил-З-нітробензолсульфонату (0,767г, 2,9бммоль) в ацетоні (1Омл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 1бгод. Суміш охолоджували, концентрували, розводили Н 20, і екстрагували бо діетиловим ефіром. Органічні екстракти промивали 595 МанНсо»з, розсолом, висушували над Мазод фільтрували і концентрували. Цю сполуку (0,252г, 1,12ммоль) та 4-метоксифеніл-1,1-диметилетиламін (0,200Гг, 1,12ммоль) в етанолі (1Омл) нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником протягом 16бгод. Суміш охолоджували, концентрували і очищали флеш-хроматографією на колонці (5905 Меон/СНеЇїз), одержуючи маслянисту рідину, яку розмішували в метанолі, додавали 4М НС. концентрували і тритурували в ефірі, одержуючи названу в заголовку сполуку (0,250г). ЕЗМ5 (МН) т/е 405,1.
Приклад 17
Одержання хлористоводневої солі (К)-1-11,1-диметил-2-(4-метоксифеніл)-етиламіно|-3-К4-(2-гідроксі)етил)фенокси|-пропан-2-олу 70 а) (К)-Метил-4-(оксиранілметокси)-3-нітрофенілацетат
Придбаний у Аїагісп матеріал 4-гідрокси-З-нітрофенілоцтової кислоти (0,500г, 2,54ммоль) розчиняли в метанолі (5мл) і обробляли концентрованою НьЗО,) (0,25мл) при кипінні зі зворотним холодильником протягом 16бгод. Суміш охолоджували, упарювали, розводили у 5906 Мансо» і екстрагували етиловим ефіром. Суміш цієї неочищеної сполуки (0,512г, 2,4Зммоль), К»СОз (1,0г, 7,27ммоль) та 2К-(-)-гліцидил-З-нітробензолсульфонату 75 (0,630г, 2,4Зммоль) в ацетоні (1Омл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 24 год. Суміш охолоджували, концентрували і очищали флеш-хроматографією на колонці (5095 ЕЮдАс/гексан), одержуючи названу в заголовку сполуку (0,59г) у вигляді білуватої піни. "Н-ЯМР (250МГц, СОСІ8):? 2,84-2,93 (м, 2Н), 3,37-3,450 (м, 1Н), 3,62 (с, 2Н), 3,71 (с, ЗН), 4,09-4,16 (м, 1Н), 4,37-4,42 (м, 1Н), 7,1-7,8 (м, ЗН).
Б) Хлористоводнева сіль 20. (К)-1-1,1-диметил-2-(4-метоксифеніл)-етиламіно)|-3-(4-(2-гідроксі)етил)уфенокси|-пропан-2-олу
Суміш сполуки за Прикладом 17(а) (0,298г, 1,12ммоль) та 4-метоксифеніл-1,1-диметилетиламіну (0,200Гг, 1,12ммоль) в етанолі (1Омл) нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником протягом 16бгод. Суміш охолоджували, концентрували і очищали флеш-хроматографією на колонці (5905 Меон/СНеЇїз), одержуючи маслянисту рідину (0,345г), з якої (0,110г) розмішували в метанолі, додавали 4М НСЇ, концентрували і с тритурували в ефірі, одержуючи білий порошок названої у заголовку сполуки (0,067г) з невеликою домішкою о етилового складного ефіру. ЕЗМ5 (МАН) т/е 447,2 та 461,2.
Приклад 18
Одержання хлористоводневої солі (К)-1-1,1-диметил-2-(4-метоксифеніл)-етиламіно|-3-(2-нітро-4-карбоксиметил)фенокси|-пропан-2-олу |се)
Суміш сполуки за Прикладом 17(Б) (0,23г, О0,5їммоль) та 1М Маон (1,2мл) розчиняли в метанолі (5мл) і со перемішували протягом 24год. Реакцію гасили 1М НСЇ, екстрагували СНСЇІ з, висушували МазО), фільтрували та упарювали, одержуючи названу у заголовку сполуку у вигляді білого порошку (0,600г). ЕЗЄМ5 (МАН) т/е о 433,2. со
Приклад 19
Зо Одержання хлористоводневої солі Щео, (КО-1-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіно!|-3-(4-метоксикарбоніл)фенокси|-пропан-2-олу а) Метил-4-(К)-гліцидилбензоат
Метил-4-гідроксибензоат (1,0г, б,57ммоль, АїЇдйгіспй) в ацетоні обробляли К »СОз (2,72г, 19,71ммоль) та « 21К-(-)-гліцидил-З-нітробензолсульфонатом (1,7г, 6,57ммоль) і розчин кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 24год. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат випаровували при зниженому тиску. Залишок З с промивали 596 Ма»СОз (водним), висушували над безводним Мо9503 і упарювали, одержуючи "» метил-4-(К)-гліцидилбензоат, який використовували без додаткової очистки на наступній стадії. " Б) Хлористоводнева сіль (КО-1-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіно!|-3-(4-метоксикарбоніл)фенокси|-пропан-2-олу
Епоксид з Прикладу 19(а) (38Омг, 1,82ммоль) обробляли 1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламін (Збамг, о 1,82ммоль) в етанолі (1Омл) і нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником протягом 24год. Реакційну суміш
Го) випаровували і залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, 396 МеонН в СНСЇІз), одержуючи названий вище продукт (344мг). ЕБМ5 (МН) т/е 408. і-й Приклад 20
Ге | 250 Одержання хлористоводневої солі (КО-1-11,1-диметил-2-(2-нафтил)-етиламіно|-3-(4-карбокси)фенокси|-пропан-2-олу с Складний ефір за Прикладом 19(Б) (281мг, 0,б9ммоль) в діоксані (4мл) обробляли 1,4мл 1Н Маон (водний) при кімнатній температурі протягом 190годин. Реакційну суміш підкислювали ЗН НСЇ (водний) і упарювали.
Залишок промивали водою, а потім піддавали азеотропній перегонці з СНЬСіІ», одержуючи названу вище сполуку (194мг). ЕЗМ5 (МеН)" т/е 394.
ГФ) Приклад 21 7 Одержання (К)-1-1,1-диметил-2-(4-метоксифеніл)етиламіно!|-3-(2-ціано-4-етоксикарбонілметил)фенокси|-пропан-2-олу а) Етил-(2-ціано-4-оксіацетил)фенілацетат 60 Розчин етил-4-гідроксифенілацетату (2,34г, 1Зммоль), ЗпСіІ; (0,15мл, 1.3ммоль) та трибутиламіну (1,2мл, 5,2ммоль) в толуолі (10О0мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 20хв. під атмосферою аргону.
Додавали параформальдегід (0,86бг) і розчин нагрівали до температури кипіння зі зворотним холодильником потягом 18год. Розчин охолоджували до кімнатної температури, виливали у воду і підкислювали водною НСІ (ЗМ) до рН 2 (лакмусовий папір). Додавали етилацетат і шари розділяли. Органічний шар промивали водою та бо розсолом і концентрували до маслянистої рідини, яку використовували без очистки на наступній стадії.
Вищезгадану маслянисту рідину, солянокислий гідроксиламін (0,69г, 1Оммоль) та дііззопропілетиламін (1,Зг, 1б0ммоль) в ЕН (20Омл) нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником під атмосферою аргону. Через 18годин розчин концентрували, одержуючи 2,1г маслянистої рідини, яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
Розчин вищезгаданої маслянистої рідини в оцтовому ангідриді (ЗОмл) нагрівали до температури кипіння зі зворотним холодильником потягом ЗОхв. Потім розчин концентрували. Флеш-хроматографія (силікагель, 3090
ЕЮдАс/гексан) давала 0,7г (2296) названої у заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400МГц, СОСІз):5 1,2-1,3 (м, ЗН), 2,4 (с, ЗН), 3,6 (с, 2Н), 4,1-4,2 (кв, 2Н), 7,1-7,8 (м, ЗН). 70 в) (2К)-Гліцидил-І(етил-2-ціано-4-гідроксифеніл|ацетат
Розчин етил-(2-ціано-4-гідроксифеніл)ацетату (0,5г, 2ммоль) в ЕЮН/воді (1:11, 1Омл) обробляли К 2СО»з3 (0,28г, 2ммоль). Через З год. розчин концентрували. Залишок розподіляли між Е(Ас/водою і додавали водну
НОЇ (ІМ) для встановлення в розчині рН 2 (лакмусовий папір). Шар Е(Ас відокремлювали, промивали водою і концентрували, одержуючи 0,42г маслянистої рідини.
Розчин вищеназваної маслянистої рідини (0,42г, 2ммоль) (2К)-гліцидил-З-нітробензолсульфонат (Аїагісп
Спетіса!з, 0,52г, 2ммоль) та К»СОз (0,28г, 2ммоль) в ацетоні (2О0мл) нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником протягом 18год. Розчин охолоджували та фільтрували. Фільтрат концентрували до маслянистої рідини. Флеш-хроматографія (силікагель, 2095 Е(ОдАрс/гексан) давала 0,4 г (7795) названої у заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): 8 1,2-1,3 (м, ЗН), 2,7 (м, 1Н), 2,8 (м, 1Н), 3,4 (м, 1Н), 3,6 (с, 2Н), 4,0-4,2 (м, ЗН), 4,4 (м, 1Н), 7,0-7,5 (м, ЗН). с). (К)-1-11,1-диметил-2-(4-метоксифеніл)етиламіно!|-3-(2-ціано-4-етокси-карбонілметил)фенокси|-пропан-2-ол
Суміш (2К)-гліцидил-І(етил-2-ціано-4-гідроксифеніл|ацетату (0,2г, 0О,77ммоль) та 4-метоксифеніл-1,1-диметилетиламіну (0,138г, 0,77ммоль) в етанолі (2О0мл) нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником протягом 24год. Суміш охолоджували, концентрували і очищали флеш-хроматографією на с силікагелі (590 МеОонН/СН»СІі»), одержуючи названу у заголовку сполуку у вигляді безбарвної маслянистої рідини о (0,207г, 6195). ЕБМ5 (МАН) т/е 441,2.
Приклад 22
Одержання (КО-1-11,1-диметил-2-(4-метоксифеніл)етиламіно|-3-(2-ціано-4-карбоксиметил)фенокси|-пропан-2-олу ке,
Сполуку за Прикладом 21 (0,100г, 0,2Зммоль) розчиняли в метанолі (10мл) | перемішують з ЯМ водним МаОН оз (Змл) при кімнатній температурі протягом 18год. Реакцію концентрували під вакуумом. Залишок обробляли 2мл води і рН доводили до 5 за допомогою 1М НС. Смолу, що утворюється, видобували і двічі концентрували з о
ЕЮН. Тритурування з ефіром давало білий порошок (0,08г, 8495). ЕЗМ5 (МАН) т/е 413,2. о
Приклад 23 3о Одержання о (КО-1-1,1-диметил-2-(4-метоксифеніл)етиламіно!|-3-(4-мето »кси-карбонілетил)фенокси|-пропан-2-олу (а) (К)-Гліцидилметил-3-(4-гідроксифеніл)пропіонат
Розчин метил-3-(4-гідроксифеніл)пропіонату (АїЇдгісй СПетісаів, 1,8г 1Оммоль), (К)-гліцидолу (Аїагісп «
Спетісаї!5, 0,74г, 1Оммоль), трифенілфосфіну (2,62г, ТОммоль) та діізопропілазодикарбоксилату (2,02г, 10ммоль) З т0 у Ббмл ТГФ перемішували при кімнатній температурі протягом 18год. Розчин фільтрували і фільтрат с концентрували у вакуумі. Флеш-хроматографія (силікагель, СН Сі») давала 1,33г (56905) названої у заголовку :з» сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ5): 5 2,6 (м, 2Н), 2,7 (м, 1Н), 2,9 (м, ЗН), 3,4 (м, 1Н), 3,6 (с, ЗН), 3,9 (м, 1Н), 4,2 (м, 1Н), 6,8-7 2 (м, 4Н). в) (КО-1-1,1 -диметил-2-(4-метоксифеніл)етиламіно!|-3-(4-етоксикарбонілетил)-фенокси|-пропан-2-ол , й й й сл Суміш (2К)-гліцидил-(етил-4-гідроксифеніл)ацетату (0,2г, О,85ммоль) та 4-метоксифеніл-1,1-диметилетиламіну (0,15г, О,85ммоль) в етанолі (2О0мл) нагрівали до кипіння зі зворотним (о) холодильником протягом 24год. Суміш охолоджували, концентрували і очищали флеш-хроматографіею на с колонці з силікагелем (5956 Меон/СНьЬсСіІ»), одержуючи названу у заголовку сполуку у вигляді безбарвної маслянистої рідини (0,178 г, 5195). ЕЄМ5 (МАН) т/е 416,3. бо Приклад 24
Ф Одержання хлористоводневої солі
ІМ-(2АК-гідрокси-3-|((2-нітро-4-(25-етокси-карбоніл-2-(метилсульфонілІаміно|фенокси|пропіл-1,1-диметил-2-(4-меток сифеніл|етиламіну 5Б (а) Метил-25-аміно-3-|(З-нітро-4-гідрокси|феніл|пропіонат
Розчин З-нітро-І -тирозину (25г, 110,54ммоль) в метанолі (250мл, попередньо насичений газоподібним НС) (Ф) нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником протягом 1бгод. Суміш охолоджували, концентрували, ка розводили НоО, нейтралізували КСО» (насич.), оранжеву тверду речовину збирали на фільтрі, промивали Н2О, висушували повітрям (22г, 839605). ТН-ЯМе (400МГЦц, ДМСО-ав): 5 2,75 (дд, У - 7,6, 13,6 Гц, 1Н), 2,84 (дд, У - 6о 0,76, 13,6 Гц, 1Н), 3,55 (м, 1Н), 3,60 (с, ЗН), 7,04 (д, У - 8,5 Гц, 1Н), 7,35 (д, у - 8,5 Гц, 1Н), 7,71 (с, 1Н). (в) Метил-25-|метилсульфоніл|аміно-3-|(З-нітро-4-гідрокси|феніл|Іпропіонат До суміші за Прикладом 24(а) (г, 4,1бммоль) та піридину (0,33г, 4,1бммоль) у сухому ТГФ (ЗОмл) при перемішуванні додавали метансульфонілхлорид (0,48г, 4,16бммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі суміш концентрували, розводили в НьО, екстрагували ЕЮДАс, промивали 595 НСІ, насиченим Мансо,, розсолом, 65 висушували над МозО)» і концентрували, одержуючи світло-коричневу маслянисту рідину (0,98г, 7495). "Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-ав): 6 2,70 (с, ЗН), 2,85 (дд, У - 11,2, 14.1ГЦц, 71Н), 3,05 (дд, У - 4,9, 112Гц, 1Н), 3,67
(с, ЗН), 4,20 (м, 1Н), 7,07 (д, у - 8,5ГЦ, 71Н), 7,47 (дд, У - 1,8, 8,5ГЦ, 1Н), 7,82 (д, У - 1,8Гц, 1Н), 7,9 (д, У - 8,5ГЦ, 1Н). (с) Метил-25-|метилсульфоніл|аміно-3-|((З-нітро-4-К-гліцидил|феніл|Іпропіонат Суміш за Прикладом 24(бБ) (0,98г. З,08ммоль), К»СОз (0,85г, 6б,1бммоль) та 2К-гліцидил-З-нітробензолсульфонат (0,83г, 3, 2З3ммоль) в ацетоні (2О0мл) нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником протягом 24год. Суміш концентрували, розводили НьО, екстрагували БЕАс. Органічні екстракти промивали розсолом, висушували Мазо, концентрували, очищали флеш-хроматографією на колонці (5095 Еф(Арс/гексан) одержуючи світло-жовту маслянисту рідину (0,4г, 3595). "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 5 2,70 (с, ЗН), 2,82 (дд, У - 4,9, 11,2Гц, 1Н), 2,88 70 (дд, У - 4,9, 11,2ГЦ, 1Н), 3,32 (м, 1Н), 3,51 (дд, У - 11,2, 14,1Гц, 1), 3,55 (дд, У - 4,9, 11,2Гц, 1Н), 3,7 (с, ЗН), 4,10 (дд, У - 4,9, 11,2Гц, 1Н), 4,33 (дд, У - 2,2, 4,9ГЦ, 1Н), 510 (дд, У - 4,9, 11,2Гц, 1Н), 6,97 (дд, 4 - 1,8, 8,5Гц, 1Н), 7,36 (дд, у - 1,8, 8,5Гц, 1Н), 7,64 (с, 1Н). (а) Хлористоводнева сіль
ІМ-(2АК-гідрокси-3-|((2-нітро-4-(25-етоксикарбоніл-2-(метилсульфоніл|аміно|фенокси|пропіл|ц-1,1 75 -диметил-2-(4-метоксифеніл|етиламіну
Суміш за Прикладом 24(с) (0,22г, 0,59ммоль), ГІСІО; та 1,1-диметил-2-(4-метоксифеніл|етиламін (0,13Гг, 0,7102ммоль) в ЕН (бмл) нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником протягом 24год. Суміш охолоджували, концентрували, розводили НьО, екстрагували ЕЮАс. Органічні екстракти висушували над
МаЗО), концентрували і очищали флеш-хроматографією на колонці (396 Меон/Сньсі»), одержуючи жовту 20 маслянисту рідину, яку розчиняли в ТГФ і додавали 4М НС в п-діоксані, концентрували і повторно випарювали з ефіром, одержуючи білувату піну (0,26г, 7995). "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІз):5 1,17 (с, 6Н), 2,63 (с, 1Н), 2,77 (с, 2Н), 2,87 (дд, У - 4,9, 11,2Гц, 71Н), 3,07 (м, ЗН), 3,17 (дд, У - 4,9, 11,2Гц, 1Н), 3,69 (м, 1Н), 3,70 (с,
ЗН), 4,14 (с, ЗН), 4,37 (т, 9 7,2Гц, 1Н), 6,81 (дд, У - 1,8, 8,5ГцЦ, 1Н), 7,10 (м, ЗН), 7,45 (дд, У - 1,8, 8,5 Гц, 1Н), 7,72 (с, 1Н). с 25 Приклад 25 о
Одержання хлористоводневої солі
ІМ-(2К-гідрокси-3-|((2-нітро-4-(25-метокси-карбоніл-2-Іфталімідо|Фенікси|Іпропіл)|.1. -диметил-2-Інафтил|етиламіну (а) Метил-25-|фталімідо!|-3-(З-нітро-4-гідрокси|феніл|пропіонат Суміш за Прикладом 24(а) (5г, 20,82ммоль) та фталевий ангідрид (3,4г, 22,9ммоль) у СНСІЗ (150мл) нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником іс), 30 протягом 24год. До суміші додавали ЕїЇзМ (10,6г, 104,0в8ммоль) і охолоджували, концентрували, розводили НьО со та екстрагували ЕЮАс. Органічні екстракти промивали 6Н НОЇ, насиченим Ма»НСО», розсолом, висушували над
М95054, концентрували, одержуючи жовту маслянисту рідину (7г, 9195). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв):5 3,24 о (дд, У - 11,2, 14,1Гц, 1Н), 3,45 (дд, У - 4,9, 11,2Гц, 1Н), 3,70 (с, ЗН), 528 (дд, У - 4,9, 11,2Гц, 1н), со 6,95 (д, 8,3Гц, 1Н), 7,34 (дд, у) - 2,3, 8,9Гц, 1Н), 7,70 (д, у) - 2,9К4, 1Н), 7,87 (м, 4Н).
Зо (в) Метил-25-|фталімідо|-3-(З-нітро-4-К-гліцидилІіфеніл|Іпропіонат За процедурою Прикладу 24(с) одержують о названу у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини жовто-коричневого кольору (7,9г, 9896). Н-ЯМР (400МГц, СОС): 65 2,82 (дд, У - 4,9, 11,2Гц, 71), 2,88 (дд, У - 4,9, 11,2ГЦ, 1Н), 3,32 (м, 1Н), 3,51 (дд, У - 11,2, 141ГЦ, 1Н), 3,55 (дд, У - 4,9, 11,2ГЦ, 1Н), 3,7 (с, ЗН), 4,10 (дд, У - 4,9, 11,2ГЦ, 1Н), 4,33 (дд, У « дю - 22,49 Гц, 1Н), 510 (дд, У - 4,9, 11,2Гц, 1Н),6,97 (дд, У - 1,8, 8,5Гц, 1 Н), 7,96 (дд, У - 1Д 8,5Гу, 1 з
Н), 7,64 (с, 1 Н), 7,73 (м, 2Н), 7,81 (м, 2Н). с (с) Хлористоводнева сіль ; з» ІМ-(2К-гідрокси-3-|((2-нітро-4-(25-метоксикарбоніл-2-|фталімідо|фенокси|пропіл|-1,1 -диметил-2-Інафтил|Іетиламіну
Суміш за Прикладом 25(Б) (1г, 2,35ммоль), ГІСІО,; (0,65г, 4,69ммоль) та 1,1-диметил-2-нафтиламіну (0,47г, 2,35ммоль) у МесмМм (20мл) нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником протягом 24год. Суміш сл охолоджували, концентрували, розводили НьоО, екстрагували ЕЮЮАс. Органічні екстракти промивали розсолом, висушували над Моа5О); концентрували і очищали флеш-хроматографією на колонці (396 Меон/СнН»есі»), (ее) одержуючи світло-жовту піну, яку розчиняли у ефірі і додавали 4М НСЇ в діоксані, концентрували і повторно с випарювали з ефіром/гексаном, одержуючи білувату тверду речовину (1,08г, 7495). "Н-ЯМР (400МГц, СОСІз):5 1,35 (с, 6Н), 310 (с, 2Н), 3,3 (м, 2Н), 3,53 (м, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 3,98 (м, 7Н), 4,14 (м, 1Н), 4,37 (м, со 1Н), 5,06 (м, 1Н), 6,91 (д, У - 8,5 Гц, 1Н), 7,30 (м, 2Н), 7,41 (м, 2Н), 7,79 (м, 9Н).
Ф Приклад 26 Одержання М (2К-гідрокси-3-|(2-нітро-4-(25-карбокси-2-(Ц2-карбокси|феніл|карбонш|)|-аміно|етилІ|фенокси|пропіл|-1,1-диметил- 2-(нафтил|етиламіну (а)
ІМ-(2К-гідрокси-3-|((2-нітро-4-(25-карбокси-2-(Ц2-карбокси|феніл|карбонш|)-аміно|етил|фенокси|пропіл/|-1,1
Ф) -диметил-2-(нафтил|етиламін ка Суміш за Прикладом 25(с) (0,20г, 0,32ммоль) та ГІОН-НЬО (0,03г, О,б4ммоль) в ТГФ/НьЬО (5мл, 4:1) перемішували при кімнатній температурі протягом 24год. Суміш концентрували, розводили Н2О, підкислювали бо СОН, збирали на фільтрі тверду речовину, тритурували в ефірі, одержуючи білувату тверду речовину (0,15г, 7196). "Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-айв):5 1,25 (с, 6Н), 3,05 (м, 2Н), 3,15 (с, 2Н), 3,25 (м, 2Н), 4,21 (м, ЗН), 4,61 (м, 1Н), 7,45 (м, 7Н), 7,82 (м, 7Н), 8,83 (д, У - 4,9Гц, 1Н).
Приклад 27
Одержання хлористоводневої солі 65 М-(2А-гідрокси-3-|((2-нітро-4-Г25-метокси-карбоніл-2-(Ц2-карбокси|ФенілІкарбоніліаміно|етил|Фенокси|пропіл/-1, 1-диметил-2-І(нафтил|етиламіну
(а) Хлористоводнева сіль
ІМ-(2АК-гідрокси-3-|((2-нітро-4-(25-метокси-карбоніл-2-І|(Ц2-карбокси|фенілІкарбонілІіаміно|етил|Іфенокси|пропіл/)-1, 1-диметил-2-І(нафтил|-етиламіну
Суміш за Прикладом 25(с) (0,20г, 0,32ммоль) та ПОН.НЬьЬО (0,02г, 0,32ммоль) в ТГФ/НЬО (5мл, 4:1) перемішували при кімнатній температурі протягом 24год. Суміш концентрували, розводили Н2О, підкислювали
АсОН, збирали на фільтрі тверду речовину, тритурували в ефірі, одержуючи білувату тверду речовину (0,10Гг, 5095). "Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-йв):5 1,25 (с, 6Н), 3,05 (м, 2Н), 3,15 (с, 2Н), 3,25 (м, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 4,21 (м, ЗН), 4,61 (м, 1Н), 7,45 (м, 7Н), 7,82 (м, 7Н), 8,83 (д, у - 4,9Гц, 1Н). "Н-ЯМР (400МГЦц, ДМСО-ав):5. 1,25 (с, 70 6Н), 3,05 (м, 2Н), 3,15 (с, 2Н), 3,25 (м, 2Н), 4,21 (м, ЗН), 4,61 (м, 1 Н), 7,45 (м, 7Н), 7,82 (м, 7Н), 8,83 (д, У - 4,9ГЦ, 1 Н).
Приклад 28
Одержання(К)-1-(1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіно)|-3-((3-(2-амінофенокси)-4-метоксикарбоніл)фенікси|-про пан-2-олу дигідрохлориду (а) 1-(2-Нітрофенокси)-2-метоксикарбоніл-б-метоксибензол и Розчин /2-метоксикарбоніл-5--метоксифенолу (34 1г, О0,187моль), 2-нітрофторбензолу (19,7мл, 0,187моль) та К»СО» (65г, 0,467моль) в ДМФ (200мл) нагрівали при 1107С протягом 18год. Розчин розводили водою (200Омл) | екстрагували ЕЮАс. Шар ЕЮАс концентрували, одержуючи названу у заголовку сировинну сполуку (57г), яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки. (Б) 2-Карбоксиметил-5-метоксифенілокси(3-амінобензол)
Розчин сполуки за Прикладом 28(а) (57г, 0,187моль) та 1095 Ра/С в Ммеон (1000мл) обробляли Но» при 345 кПа (5Орзі) протягом 2год. Розчин фільтрували крізь целіт і фільтрат концентрували. Флеш-хроматографія (силікагель, 2095 Е(ОдАс/гексан) давала названу у заголовку сполуку (49,3г, 9690): Мас-спектроскопія (електророзпилювання) (М5 (Е5)): (МАН) т/е 2741. с (с) 1-(2-мінофенокси)-2-метоксикарбоніл-5-гідроксибензол До холодного розчину сполуки за Прикладом 28(5). (У (1г, 41ммоль) та етилмеркаптану (1,5мл, 20ммоль) в СНьЬСіІ» (15мл) додавали АЇїСіз (2,8г, 20ммоль). Через 2год. при О"С розчин концентрували і залишок обробляли льодом/водою (5Омл) та СН Сі» (5Омл). Органічний шар відокремлювали і промивали водою (2х). Органічний шар концентрували, одержуючи сировинний матеріал названої у заголовку сполуки (0,95г), який використовували на наступній стадії "як є". ее, (а) 1--2-Амінофенокси)-2-метоксикарбоніл-5-(2(К)-гліцидил)бензол Розчин сполуки за Прикладом 28(с) Фо (0,51г, 2,2ммоль), 2К-гліцидил-З-нітробензолсульфонат (0,582г, 2,2ммоль) та К»СОз (0,93г, 6,бммоль) в ацетоні (20мл) нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником протягом 18год. Розчин фільтрували і фільтрат о концентрували, одержуючи названу у заголовку сполуку (0,64 г), яку використовували на наступній стадії "як є". с (е) 3о (КО-1-1,1-Диметил-2-(2-нафтил)етиламіно!-3-(3-(2-амінофенокси)-4-метоксикарбоніл)фенокси|-пропан-2-олу о дигідрохлорид
Розчин сполуки за Прикладом 28(4) (0,10г, О4ммоль) та 1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіну (0,07г,
О,4ммоль) в ЕЮН (5мл) нагрівали до температури кипіння зі зворотним холодильником протягом 18год. Розчин « концентрували. Флеш-хроматографія (силікагель, 596 СНЗОН/СН»СІ») та обробка НСІ в Меон давала названу у - 70 заголовку сполуку (0,1г, б6О9рв): "НЯМ (400МГц, ДМОСО-ав):6 1,0-1,3 (м. 8Н), 3,0-4,3 (м, 11Н), 6,7-8,0 (м, с 11Н), 8,8-8,9 (м, 1Н), 9,3-9,4 (м, 1Н); М5 (Е5) (МАН) т/е515,0 :з» Приклад 29
Одержання(К)-1-(1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіно)|-3-((3-(2-амінофенокси)-4-карбокси)фенікси|пропан-2-ол
У дигідрохлориду с Розчин сполуки за Прикладом 28(е) (0,7г, 1,4ммоль) в Меон (5мл) обробляли 1Н Маон (3,Омл, З,Оммоль).
Через 18год. розчин концентрували. Додавали воду (1Омл) і розчин доводили 1Н НСЇ до рН 7, фільтрували і
Со тверду речовину висушували у вакуумі, одержуючи названу у заголовку сполуку (0,35г, 5095). М5 (Е5) (МН)! «сл т/е 501,1; "Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-йв): 51,2-1,3 (с, 6Н), 3,1-4,3 (м, 11Н), 6Ю,7-7,9 (м, 13Н), 8,7-8,9 (м, 1Н), 9,2-9,5 (м, 1Н). со Препаративні форми для фармацевтичного використання, що включають сполуки за даним винаходом,
Ф можуть бути виготовлені у різних формах та з численними ексципієнтами. Приклади таких препаративних форм наведені далі.
Приклад 30
Одержання (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-4-(2-карбоетоксіетил)фенокси)пропілі|-1,1 -диметил-2-(2-нафтил-етиламіну
Ф, (а) Етил-3-(2-ціано-4-гідроксифеніл)пропіонат ко До 25,2г (0,1Змоль) етил-3-(4-гідрокси-3-ціанофеніл)упропіонату в ЗООмл сухого толуолу додавали під аргоном 12,4мл (0,052моль) три-н-бутиламіну, а потім 1,5мл (0,01З3моль) хлориду олова(ІМ). Після бо перемішування протягом 7Охв. додавали 8,бг параформальдегіду і реакцію кип'ятили зі зворотним холодильником під аргоном протягом 18год.
Реакцію охолоджували і концентрували до маслянистої рідини темного кольору, яку піддавали флеш-хроматографії на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю 90:10 гексан: етилацетат (об./об.). Було одержано 5,Зг продукту (18,690). 65 Додаткове елюювання сумішшю 70:30 гексан:етилацетат (об./об.) дало 12г вихідного матеріалу.
До розчину 10г (0,045моль) вказаного вище альдегіду в 200мл абсолютного етанолу додавали 6,1г
(0,0бмоль) триетиламіну, а потім З3,48г (0,05моль) гідрохлориду гідроксиламіну. Реакцію перемішували під аргоном протягом 18год. Реакцію концентрували. Залишок у вигляді маслянистої рідини розчиняли в етилацетаті і промивали 1Н НС. Етилацетатну фазу висушували, фільтрували | концентрували до маслянистої рідини, яку обробляли 100мл оцтового ангідриду і кип'ятили зі зворотним холодильником під аргоном протягом ЗОхв.
Реакцію концентрували. Одержану маслянисту рідину розчиняли в етилацетаті і промивали водою.
Етилацетатний шар висушували, фільтрували і концентрували до маслянистої рідини, яку розчиняли у 200мл етанолу і обробляли розчином 9,54г карбонату натрію (О0,09моль) в 5Омл води. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 5год. суміш нейтралізували ЗН НСЇ до рН 5 і концентрували. Одержану суміш 7/0 екстрагували етилацетатом. Етилацетатний розчин висушували, фільтрували і концентрували до маслянистої рідини, яка з часом тверднула: 9,5г (97965). (в) Етил-3-(2-ціано-4-(К)-гліцидилоксифеніл)пропіонат
Розчин Т.Г (0,035моль) етил-3-(2-ціано-4-гідроксифеніл)пропіонату та 91г (0,035моль) 2-(К)-гліцидил-З-нітробензолсульфонату в 100мл сухого ацетону обробляли 7,бг (0,055моль) карбонату калію і /5 Кип'ятили зі зворотним холодильником під аргоном протягом 18год. Реакцію охолоджували та фільтрували.
Фільтрат концентрували і очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю 70:30 гексан "етилацетат, одержуючи бг (62905) епоксиду. (с). (К)-М-(2-Гідрокси-3-(2-ціано-4-(3-карбоетоксіетил)фенокси)пропіл/)-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламін
Розчин 2,69г (0,0098моль) епоксиду та 1,95г аміну (0,098моль) кип'ятили зі зворотним холодильником в 75 Мл етанолу під аргоном протягом 18год. Реакцію концентрували і залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю 95:5 метиленхлорид:метанол (об./06.) одержуючи 4,0г бажаного продукту (8696).
Приклад 31
Одержання натрієвої солі (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-4-(3З-карбоксіетил)-фенокси)пропілі-1.1 сч дв с диметил-2-(2-нафтил)етиламіну
До розчину 100мг етилового складного ефіру (0,21ммоль) в 5мл метанолу при перемішуванні додавали мл і) 1Н гідроксиду натрію (тІммоль). Суміш перемішували протягом 4год., а потім концентрували, розводили 0,5мМл води і рН доводили до приблизно 4 за допомогою ЗН хлористоводневої кислоти. Суміш декантували і смолу, що залишилась, обробляли 2мл 1Н хлористоводневої кислоти в метанолі та концентрували. Потім залишок Ге зо Концентрували чотири рази з етанолу. Одержану тверду речовину тритурували з ефіром, фільтрували та висушували під вакуумом, одержуючи бОомг білого порошку (6490). Е5-М5, т/2 446,7 (Мін). со
Приклад 32 ю
Одержання хлористоводневої солі (К)-М-(2-гідрокси-3-( "2-иіано-5-(3З-карбетоксипропіл)фенокси)пропілі|. 1,1-диметил-2-(2--афтил)етиламіну со (а) Етил-4-(4-ціано-3-гідроксифеніл)бутаноат ю
До розчину 2-фтор-4-бромбензонітрилу (2,0г, ТОммоль) в 10 мл ТГФ, охолодженого до -157С, протягом 7хв. додавали розчин трет-бутоксиду калію (1Омл, 7Оммоль). Охолоджувальну баню забирали і реакцію перемішували ще 40хв. Реакцію виливали до суміші ефір/1095 НСІ і ефірний шар відокремлювали. Ефірний шар « промивали водою та насиченим розсолом, висушували над сульфатом натрію і концентрували, одержуючи 2,5г2-трет-бутокси-4-бромбензонітрилу. - с Ізобутилвінілацетат (5,69г, 4О0ммоль) поміщали до сухої колби на Б50Омл, охолоджували до О"С і ц продували Мо. Протягом 5бхв. при охолоджуванні на льодяній бані додавали 0,5М розчин 9-ВВМ в ТГФ (8Омл, "» 4Оммоль). Баню забирали і реакцію перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. До 2-трет-бутокси-4-бромбензонітрилу (10,2г, 40ммоль) додавали бОомл сухого ДМФ. Розчин поміщали під М» і при енергійному перемішуванні протягом їхв. додавали Расі» (аррі) (0,98г, 1,2ммоль). Одержаний розчин додавали ос шприцом до описаного вище розчину борану, з наступним доданням Св 5СО3 (26,07г, 8Оммоль). Розчин нагрівали до 907С протягом 45хв., а потім залишали охолоджуватись. Реакцію доопрацьовували, виливаючи Її со до суміші ефір/595 НОСІ. Ефірний шар відокремлювали і водний шар ще раз екстрагували ефіром. Об'єднані ос ефірні екстракти промивали водою (З3Хх1л) та розсолом, висушували над сульфатом натрію і концентрували.
Продукт - ізобутил-4-(4-ціано-З-трет-бутоксифеніл)бутаноат - використовували для наступної реакції "як є". бо Всю кількість описаного вище складного ефіру розчиняли в 125мл ТГФ, до якого додавали 50мл води, що
ФО містила 8Омг ІОН. Розчин нагрівали до 65-727С протягом 5,5 годин, а потім концентрували у вакуумі. Залишок розводили ефіром/водою і ефірний шар відокремлювали. Водний шар ще двічі екстрагували ефіром для видалення будь-яких некислотних домішок. Водний шар підкислювали за допомогою НСІ і двічі екстрагували ефіром. Об'єднані ефірні екстракти промивали розсолом, висушували над сульфатом натрію і концентрували, одержуючи 11,1г 4-(4-ціано-З-трет-бутоксифеніл)бутанової кислоти (яка ще містила деяку кількість
Ф, циклооктильних домішок з 9-ВВМ). ко Вказану вище кислоту (біля 4Оммоль) розчиняли в сухому ТГФ і поміщали під М о». Додавали 1,Г-карбонілдіїімідазол (6б,81г, 42ммоль) і реакцію перемішували протягом 2год. при кімнатній температурі. бо Потім до розчину додавали сухий етанол (5,552г, 120ммоль), до якого був доданий Ман (8Омг, 2ммоль), і перемішували при кімнатній температурі протягом 1год., а потім нагрівали до 50-607С протягом З годин. Розчин концентрували і залишок розводили в ефірі/595 НСІ. Ефірний шар відокремлювали, промивали водою, МансСОз та розсолом, а потім висушували над сульфатом натрію і концентрували, одержуючи 9,Зг сировинного продукту.
Сировинний продукт піддавали хроматографії на колонці з силікагелем (5х20см), урівноваженої в СНО», і 65 елюювали 495 ЕЮАс в СНСЇІ»з. Вихід становив 7,15г (62905 для трьох стадій з 2-трет-бутокси-4-бромбензонітрилу).
Етил-4-(4-ціано-3-трет-бутоксифеніл)бутаноат (6,8г, 23,5ммоль) розчиняли в суміші ацетонітрилу (42мл) та конц. НОСІ (3,85мл) і залишали стояти на 80хв. Реакцію виливали до ефіру/води і ефірний шар відокремлювали.
Ефірний шар промивали водою та розсолом і об'єднані промивні води повторно однократно екстрагували ефіром. Об'єднані ефірні шари висушували над сульфатом натрію і концентрували, одержуючи 5,1г білуватої
Воскоподібної твердої речовини. Цей матеріал завантажували до колонки з силікагелем (5х15см) в СНСІ»з і елюювали 2095 ЕЮАс в СНСЇІз, одержуючи 4,5 г етил-4-(4-ціано-3-гідроксифеніл)бутаноат: ТН-ЯМР (СОСІз)5 8,2 (1Н, с), 7,42 (1Н, д,) 6,95 (1Н, с), 6,77 (1Н, д), 4,2 (2Н, кв), 2,63 (2Н, дд), 2,39 (2Н, дд), 1,96 (2Н, м), 1,28 (ЗН, т); С-ЯМР (СОСІз) 174,4, 159,5, 149,2, 132,8, 120,8, 117,0, 11611, 97,1, 60,9, 35,2, 33,6, 25,7, 14,1. (в) Одержання (К)-(2-ціано-5-(3-карбетоксипропіл)фенілгліцидилового ефіру За методикою Прикладу ЗО(Б) (див. вище) використовують етил-4-(4-ціано-3-гідроксифеніл)бутаноат (1,4г, бммоль) та (К)-гліцидилнозилат (1,48г, 5,71ммоль) для одержання 1,47г (8895) названої у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. (с) Хлористоводнева сіль (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-5-(3-карбетоксипропіл)-фенокси)пропіл|-1,1 -диметил-2-(2-нафтил)етиламіну
За методикою Прикладу ЗФ(с) (вище) використовують (К)-2-ціано-5-(3-карбетоксипропіл)фенілгліцидиловий ефір (1,47г, 5,08ммоль) та 1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламін (1,1г, 5,59ммоль) для одержання названої у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини: "Н-ЯМР (СОСІз): 5 9,82 (1Н, шир.с), 8,42 (1Н, шир.с), 7,718 (4Н, м), 7,35-7,5 (4Н), 6,8 (2Н, м), 5,7 (ІН, шир.с), 4,82 (1Н, м), 4,25 (2Н, м), 4,1 (2Н, кв), 3,4-3,65 (4Н), 2,65 (2Н, дд), 2,3 (2Н, дд), 1,95 (2Н, м), 1,55 (6Н, д), 1,25 (ЗН, т); С-ЯМР (СОСІ»):5 173,0, 160,1, 1494, 133,2, 133,1, 132,4, 131,95 129,7, 128,7, 128,0, 127,7, 127,5, 126,2, 125,9, 121,7, 116,5, 113,1, 99,8, 70,7, 65,6, 61,4, 60,4, 45,1, 44,2, 35,5, 33,4,25,9,23,1,22,9, 14,2.
Приклад 33
Одержання натрієвої солі (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-5-(3-карбоксипропіл)-фенокси)пропіл|-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіну с (КО-М-(2-Гідрокси-3-(2-ціано-5-(3-карбетоксипропіл)фенокси)пропіл|-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламін Ге) (0,77г, 1,58ммоль) гідролізували шляхом перемішування протягом ночі при кімнатній температурі в 25мл ЕН, який містив 2,37ммоль МаонН в 2,37мл води. Реакцію концентрували і залишок розчиняли в 40мл води.
Знижували рН за допомогою 1Н НСЇ доти, доки цвітеронна форма продукту не випадала з розчину (рн приблизно 6-6,5). Тверду речовину збирали на фільтрі І промивали водою. Потім тверду речовину суспендували шо в ЗО мл води і повільно додавали 1Н Маон доти, доки тверда речовина на переходила до розчину (кінцеве рН (ее) приблизно 11). Розчин заморожували та ліофілізували до сухого стану, одержуючи 732мг названої у заголовку ою сполуки у вигляді білої твердої речовини: "Н-ЯМР (1:1
СОзСМ:020): 5 7,6-7,8 (4Н), 7,4 (ЗН, м), 7,32 (1Н, д), 7,0 (ІН, с), 6,9 (ІН, д), 41 (2Н, м), 40 (ІН, с
М), 3,78-3,92 (4Н), 2,6 (2Н, дд), 2,1 (2Н, дд), 1,8 (2Н, м), 1,02 (6Н, д); 13С-ЯМР (1:11 СО3СМ:020):65 181,7, 160,8, 151,8, 136,4, 133,7, 133,5, 132,2, 129,6, 129,0, 127.7, 127,5, 126,3, 125,7, 121,95 117,6, 113,3, 98,2, 71,4, 69,1, 53,7, 46,5, 44,5, 37,5, З6Д 27,8,26,1,26,0.
Приклад 34 «
Одержання хлористоводневої солі 420. (К)-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-5-(2-карбетоксіетил)фенокси)пропіліІ-1,1-диметил-2-(2-нафтил )етиламіну - с (а) Етил-3-(4-ціано-3З-гідроксифеніл)пропіонат ц Трифторметансульфоновий ангідрид (9У,Омл, 15г, 5Зммоль, 1,2екв.) додавали протягом бхв. до розчину и"? етил-3-(4-гідрокси-3-метоксифеніл)пропіонату (8,7мл, 10г, 4А5ммоль, Текв.) та піридину (9,Омл, 8,8г, 110ммоль, 2,Бекв.) у СНЬСІ» (4Омл), охолодженому до О"С на льодяній бані. Льодяну баню забирали і реакційну суміш перемішували протягом 24год. Реакційну суміш концентрували. Цей матеріал потім розводили у Еб2О (100 мл) і ос промивали 0,1М НСЇ (2х5Омл). Органічний шар висушували (безв. Ма»5зО)) і концентрували (757С). Це давало 13,7г (8695) продукту у вигляді жовтої маслянистої речовини. Сировинний матеріал (13,3г) піддавали бо флеш-хроматографії (100Омл 9:1 гекс/ЕЮАс, 500мл 4:1 гекс/ЕЮАс) на силікагелі, одержаному флеш-методом ос (200ммх5Омм діам.). Фракції, що містили самий лише продукт, об'єднували і концентрували (75"С). Це давало со 50.12,3г. етил-3-(4-трифторметансульфокси-3-метоксифеніл)пропіонату у вигляді майже безбарвної маслянистої рідини.
ФО До суміші етил-3-(4--рифторметансульфокси-3-метоксифеніл)пропіонату (11,9г, З33,4ммоль, Текв.) та ціаніду цинку (7,вг. 66, 4мМмоль, 2,Оекв.) в дезоксигенованому сухому дМФ (бОомл) додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) (1,3г, 1,їммоль, 0.03З4екв.). Реакційну суміш перемішували при 1207С протягом 5год. Потім реакційну суміш фільтрували крізь целіт (Сеїйе/), Фільтрат розводили насиченим водним
МансСоОз (100мл) та НьО (100мл) і екстрагували ЕЮАс (1х10Омл). Органічний шар потім промивали НьО о (2х50мл), висушували (безв. Ма»5О)) і концентрували (75"С). Це давало 6,99г (89,795) сировинного продукту у іме) вигляді коричневої маслянистої рідини. Цю маслянисту рідину піддавали флеш-хроматографії (50О0мл 9:1 гекс./Е(Ас, 60 1500мл 3:11 гекс/ЕЮАс) на силікагелі, одержаному флеш-методом (200ммх5Омм діам.). Фракцію, що містила продукт, концентрували (7573), одержуючи 4,70г (60,390) етил-3-(4-ціано-3-метоксифеніл)пропіонату у вигляді білої кристалічної твердої речовини.
Суміш етил-3-(4-ціано-З3-метоксифеніл)пропіонату (3,17г, 13,бммоль, Лекв.) та ціаніду натрію (2,00Гг, 40,вммоль, З,0б0екв.) в ДМСО (бОмл) перемішували при 140-180" протягом 2год. Через 2,5 години реакційну 65 суміш розводили в Н»О(З0Омл), доводили рН до 7 за допомогою АсСОН (2,1мл) і екстрагували ЕБО(1х15О0мл).
Органічний шар промивали НьО(2х5Омл), висушували (безв. Ма»зО) і концентрували (75"С). Це давало 2,05г
(68,896) /етил-4-(4-ціано-З-гідроксифеніл)упропіонату у вигляді світло-жовтої кристалічної твердої речовини: "Н-ЯМР (СОСІЗ): 67,42 (1Н, д), 7,40 (ІН, шир.с), 6,92 (1Н, д), 6,81 (1Н, дд), 4,15 (2Н, кв), 2,94 (2Н, дд), 2,64 (2Н, дд), 1,25 (ЗН, т). (в). (К)-2-Ціано-5-(2-карбетоксіетил)уфенілгліцидиловий ефір За методикою Прикладу ЗО(Б) (див. вище) використовували етил-3-(4-ціано-3-гідроксифеніл)пропіонат (1,32г, бммоль) та (К)-гліцидилнозилат (1,48Гг, 5,71ммоль) для одержання 1,35г (8695) названої у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. (с) Хлористоводнева сіль (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-5-(2-карбетоксіетил)-фенокси)пропілі|-1,1 -диметил-2-(2-нафтил)етиламіну 70 За описаною вище методикою Прикладу ЗО(с) (див. вище) використовували (К)-2-ціано-5-(2-карбетоксіетил)фенілгліцидиловий ефір (1,35г, 4,9ммоль) та 1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламін (1,07г, 5,39ммоль) для одержання названої у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини: /"Н-ЯМР (СОСІ3): 5 9,82 (ІН, шир.м), 8,45 (ІН, шир.м), 7,7-7,8 (4Н), 7,3-7,48 (4Н), 6,82 (2Н, м), 5,68 (1Н, д), 4,82 (1Н, шир.м), 4,25 (2Н, м), 4,10 (2Н, кв), 3,38-3,62 (4Н), 2,92 (2Н, т), 2,60 (2Н, т), 1,52 (ВН, д,) 1,22 (ЗН, т); ЗС-ЯМР 12 (СОСІ3): б 172,12, 160,11, 148,42, 133,23, 133,18, 132,39, 131,93, 129,70, 128,73, 127,96, 127,70, 127,48, 126,16, 125,91, 121,57, 116,45, 113,07, 100,11, 70,73, 65,62, 61,46, 60,61, 45,06, 44,22, 34,96, 31,17, 23,12, 22,94, 14,14.
Приклад 35
Одержання натрієвої солі (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-5-(2-карбоксіегил)-фенокси)пропіл).1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіну (КО-М-(2-Гідрокси-3-(2-ціано-5-(2-карбетоксіетил)фенокси)пропіл|-1,1-диметмл-2-(2-нафтил)етиламін (0,54г, 1,14ммоль) гідролізували за методикою Прикладу 34 (див. вище), одержуючи 51Омг названої у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини: ТН-ЯМе (11 С2С05СМ:050):5 7,6-7,8 (4Н), 7,40 (ЗН, м), 7,34 (1Н, д), 7,00 (1Н. с), 6,90 (1Н, д), 4,10 (2Н, м), 4,00 (1Н, м), 2,83 (6Н, м), 2,39 (2Н. дд), 1,02 (6Н, д); "С-ЯМР (11 СО5СМ:050): 5 с 180,57, 160,77, 151,51, 136,47, 133,76, 133,55, 132,28, 129,68. 129,07, 127,78, 127,49, 126,32, 125,77, 121,76, і) 117,58, 113,18, 98,30, 71,48, 69,08, 53,71, 46,56, 44,59, 38,98, 33,10, 26,11, 25,92.
Приклад 36
Одержання хлористоводневої солі (К)-М(2-гідрокси-3-(2-ціано-4-(3-карбетоксипропіл)фенокси)пропіл|-1..- 1 «о зо -диметил-2-(2-нафтил)етиламіну (а) Етил-4-(3-ціано-4-гідроксифеніл)бутаноат со
До охолоджуваного льодом розчину етил-4-(4-гідроксифеніл)бутаноату (16,73г, 80,32ммоль) в 200мл СНСЇІз ю додавали бром (4,15мл, 80,6ммоль). Охолоджувальну баню забирали і реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Потім реакційну суміш промивали водою та розсолом, висушували над со сульфатом натрію і концентрували, одержуючи 22,3г (96,695) етил-4-(3-бром-4-гідроксифеніл)бутаноату у вигляді ю кристалічної твердої речовини.
До розчину етил-4-(3-бром-4-гідроксифеніл)бутаноату (19,8г, бУ9ммоль) в 172мл М-метил-2-піролідинону додавали СиСМ (6,49г, 72,4ммоль). Розчин нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником протягом 4год., а потім охолоджували до кімнатної температури. Реакцію розводили ЕЮдАс і промивали двічі 595 НСІ та один раз « 70 Возсолом, потім висушували над сульфатом натрію і концентрували. Очищали на силікагелі, використовуючи як ость) с елюент суміш 60:40 гексани:!Е(ОАс. Вихід етил-4-(3-ціано-4-гідроксифеніл)/бутаноату становив 9,84. г й (6195): "Н-ЯМР (СОСІз): 5 7,67 (1Н, с), 7,24-7,29 (2Н), 7,94 (1Н, д), 4,14 (2Н, кв), 2,59 (2Н, дд), 2,34 (2Н, ,» дд), 1,91 (2Н. м), 1.28 (ЗН, т). (в) Одержання (К)-2-ціано-4-93-карбетоксипропіл)/фенілгліцидилового ефіру За методикою Прикладу ЗО(Б) (див. вище) використовували етил-4-(3-ціано-4-гідроксифеніл)бутаноат (0,93г, 4ммоль) та (К)-гліцидилнозилат с (1,00г, З3,8бммоль) для одержання 0.74г (6695) названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. со (с) Одержання хлористоводневої солі с (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-4-(3З-карбетоксипропіл)фенокси)пропіл|-1,1. -диметил-2-(2-нафтил)етиламіну со 50 За методикою Прикладу ЗФ(с) (див. вище) (К)-2-ціано-4-93-карбетоксипропіл)фенілгліцидиловий ефір (0,72г, 2,А8ммоль) та 1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламін (0,52г, 2,6бммоль) використовували для одержання 0,87г (67905) 4) названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини: "Н-ЯМР (СОСІз3у5 9.8 (1Н, шир.м), 8,38 (1Н, шир.м), 7,73-7,8 (4Н), 7,44 (2Н, м), 7,36 (ІН, д), 7,22-7,28 (ЗН), 6,9 (1ІН, д), 4,8 (ІН, шир.м), 4,22 (2Н, м), 4,12 (2Н, кв), 3,35-3,6 (4Н), 2,53 (2Н, дд), 2,26 (2Н, дд), 1,85 (2Н, м), 1,50 (6Н, д), 1,25 (ЗН, т).
Приклад 37
Ге! Одержання натрієвої солі (К)-М-(2-пдрокси-3-(2-ціано-4-(3-карбоксипропіл)-фенокси)пропіл/|-1.1 -диметил-2-(2-нафтил)етиламіну де (КкО-М-(2-Гідрокси-3-(2-ціано-5-(2-карбетоксипропіл)фенокси)пропіл|-1,1. -диметил-2-(2-нафтил)етиламін (0,618г, 1,17ммоль) гідролізували за методикою прикладу 33 (див. вище), одержуючи 555 мг (9095) названої в 60 заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини: "Н-ЯМР (а6-ДМСО): 5 7,86-7,94 (ЗН), 7,78 (1Н, с), 7,59 (ІН, с), 7,48-7,54 (ЗН), 7,42 (1Н, д), 7,25 (ІН, д), 4,22 (ЗН, м), 3,0-3,28 (4Н, ддюшир.с), 2,60 (2Н. дд), 2,23 (2Н. дд), 1,81 (2Н, м), 1,24 (БН, с).
Приклад 38
Одержання хлористоводневої солі /(К)-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-3-(3З-карбетоксипропіл)фенокси)пропілі, бо 1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіну
(а) Одержання етил-4-(2-ціано-3-гідроксифеніл)бутаноату
Починаючи з 2-фтор-6-йодбензонітрилу, одержували названу в заголовку сполуку аналогічно Прикладу 32 (див. вище), шляхом заміщення групи фтору на трет-бутоксигрупу, заміщення групи йоду на
З-карбетоксипропільний боковий ланцюг за методом зв'язування за Сузукі та обміну складноефірних груп і, зрештою, видалення трет-бутильної групи кислотою. Названу в заголовку сполуку одержували з виходом 53 4995 для 4 стадій; "Н-ЯМР (СОСІв8): 5 7,84 (1Н, шир.с), 7,33 (1Н, дд), 6,87 (1Н, д), 6,82 (1Н, д), 4,16 (2Н, кв), 2,83 (2Н, дд), 2,40 (2Н, дд), 2,02 (2Н, м), 1,28 (ЗН, т); ЗС-ЯМР (СОСІЗ): 5 174,28, 159,84, 146,57, 70 134,18, 120,98, 115,81, 114,05, 100,09, 61,09, 33,80 33,77, 25,75, 14,29. (5) Одержання (К)-2-ціано-3-(3-карбетоксипропіл)фенілгліцидилового ефіру За методикою Прикладу (а) (див. вище) використовували етил-4-(2-ціано-З-гідроксифеніл)бутаноат (1,9. г, 4,3 ммоль) та (К)-гліцидилнозилат (1,78г, 7,бммоль) для одержання 1,70г (8095) названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. (с) Одержання хлористоводневої солі (КкО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-3-(3З-карбетоксипропіл)фенокси)пропіл|-1,1. -диметил-2-(2-нафтил)етиламіну
За методикою Прикладу 1(в) (див. вище) використовували (Ю-2-ціано-3-(3-карбетоксипропіл)фенілгліцидиловий ефір (0,вг, 2,7тммоль) та 1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламін (0,58г, 2,9ммоль) для одержання 1,07г (7490) названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини: 1Н-ЯМР (СОСІ.5): 5 9,81 (ІН, шир.м), 8,40 (1Н, шир.м), 7,72-7,82 (4Н), 7,45 (2Н, м), 7,35 (2Н, м), 6,85 (ІН, д), 6,81 (1Н, д), 4,81 (ІН, шир.с), 4,24 (2Н, м), 4,12 (2Н, кв), 3,55 (2Н, шир.м), 3,40 (2Н, с), 2,77 (2Н, дд), 2.33 (2Н, дд), 1,95 (2Н, м), 1,51 (6Н, д), 1,24 (ЗН, т); С-ЯМР (СОСІ.):. 6 173,15, 160,64, 147,29, 134,05, 133,42, 132,64, 132,16, 129,95, 128,99, 128,21, 127,95, 127,73, 126,42, 126,17, 122,26, 115,62, 110,50, 102,70, 70,94, 65,79, 61,68, 60,63, 45,31, 44,46, 33,74, 33,66, 25,77, 23,36, с 29 2318, 1442. о
Приклад 39
Одержання натрієвої солі (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-3-(3-карбоксипропіл)-фенокси)пропілі.1 -диметил-2-(2-нафтил)етиламіну (КкО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-3-(3З-карбетоксипропіл)-фенокси)пропіл|-1,1. -диметил-2-(2-нафтил)етиламін іш (0,687г, 1,3ммоль) гідролізували за методом Прикладу 33 (див. вище), одержуючи 502мг (8090) названої в. с заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини: "Н-ЯМР (0250): 5 7,00 (5Н, м), 6,70 (ЗН, м), бг53 (1Н, д), ю 6,22 (1Н, д), 3,70 (1Н, шир.с), 3,52 (2Н, шир.с), 2,21-2,37 (ВН), 1,92 (2Н, м), 1,54 (2Н, м), 0,53 (БН, шир.с); ЗС-ЯМР (020): б 176,89, 154,86, 142,43, 130,24, 129,08, 127,58,126,29, 123,66, 123,13, 121,91, 121,67, 120,21, со 119,65, 116,37, 110,99, 104,04, 94,82,65,87, 63,21, 60,58, 47,80, 40,61, 38,94, 31,64, 28,23, 21,29, 20,35. ю
Приклад 40 (КкО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-4-(2-карбетокси-транс-етилен)фенокси)пропіл|-1.1-диметил-2-(2-нафтил)етиламін (а) Етил-3-(2-ціано-4-гідроксифеніл)пропеноат
Розчин 158,1г (0,вмоль) 2-ціано-4-бромфенолу, 88,11г (0,88моль) етилметакрилату, З36,5г (0,12мМоль) « три-о-толілфосфіну та 110,6г (0,вмоль) карбонату калію в 1000мл ацетонітрилу та ЗООмл води перемішували та ву с дегазували три рази шляхом поперемінного відкачування колби під вакуумом з наступним заповненням колби азотом. Під азотом додавали 9г (0,04моль) ацетату паладію(іІ) і суміш кип'ятили зі зворотним холодильником :з» протягом 7год. Реакцію розводили 5ООмл води і рН доводили до 3-4 за допомогою концентрованої хлористоводневої кислоти. Потім суміш екстрагували етилацетатом. Етилацетатний розчин висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували до приблизно 500мл. Одержану суспензію розчиняли в 4л с мМескм, нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником, а потім пропускали крізь шар целіту завтовшки 2,54см (Ідюйм). Фільтрат концентрували до приблизно 1,5л і давали охолонути до кімнатної температури протягом ночі. со Розчин фільтрували і висушування до твердого залишку під вакуумом давало 150г білої твердої речовини (8690). с Згідно з методиками, описаними в Прикладах 30 та 31, одержували названу в заголовку сполуку.
Приклад 41 Лікарська композиція для інгаляції со Сполуку формули (І) (від мг до 100мг) розпилювали за допомогою мірного інгалятора для доставки потрібної
Ф кількості лікарського препарату при разовому використанні.
Приклад 42
Композиція таблеток й
Таблетки/Інгредієнти На таблетку
ГФ) 1. Активний інгредієнт (сполука формули (І)) дОмг ко 2. Кукурудзяний крохмаль 20мг 3. Альгінова кислота 20мг 60 4 Альгінат натрію 20мг
Процедура виготовлення таблеток
Інгредієнти 1, 2, З та 4 змішують у придатному змішувачі/гомогенізаторі До суміші додають порціями достатню кількість води з ретельним перемішуванням після кожного додавання доти, доки маса не набере консистенції, яка дозволяє її перетворення на вологі гранули. Вологу масу перетворюють на гранули шляхом 65 пропускання крізь віброгранулятор з використанням сита Мо8 (2,3в8мм). Потім вологі гранули висушували в сушильній печі при 607С (140) до сухого стану. Сухі гранули змащували інгредієнтом Мо5, і змащені гранули пресували за допомогою придатного пресу для таблеток.
Приклад 43 Композиція для парентерального введення
Фармацевтичну композицію для парентерального введення готують шляхом розчинення відповідної кількості сполуки формули (І) в поліетиленгліколі при нагріванні. Цей розчин потім розводять водою для ін'єкцій (до 10Омл). Потім розчин стерилізують шляхом фільтрації крізь мембранний фільтр 0,22мкм і герметизують в стерильних ємностях.
Всі публікації, включаючи патенти та патентні заявки, згадані в цьому описі, але не обмежуючись ними, цим 70 включені до даного документу шляхом посилання так само, як би для кожної публікації окремо було зазначено, що вона включається сюди шляхом посилання у повному обсязі.

Claims (11)

Формула винаходу
1. Сполука вказаної нижче формули (І)
В. В. о АВ іл МИС: У Н ща -в, з Кк,
х. Хе сч о х; Х. Хз (Се) в якій со Мі означає ковалентний зв'язок, алкілен чи алкенілен, що містить до 4 атомів карбону, незаміщений чи заміщений С../-алкілом, або 0, Іо) М» означає метилен, незаміщений чи заміщений С../-алкілом чи галоїдалкілом, со Ха означає ковалентний зв'язок чи О, 5, М-В У або С. -алкілен-О, Сі 4-алкілен-5, Сі .4-алкілен-М-В У, 3 Ез та Ку; незалежно означають метил чи етил або разом утворюють циклопропіл, іс) К5 означає арил чи конденсований арил, конденсований дигідро- чи тетрагідроарил, незаміщений чи заміщений будь-якими замісниками, вибраними з групи, що складається з ОН, галогену, С 14.у-алкілу,
С. .л-алюоксигрупи, Сз-в-циклоалкілу, ОБОВ/У, СМ, МО», ОСЕз, СЕз, СНоСЕ», (СНо)аСОоВ М та ОСНо)СОВУ, «ф де п означає ціле число від 0 до З і КУ вибирають з групи, що складається з Н, Су .4-алкілу та Сз в-циклоалкілу, З 70 або Кь означає гетероарил чи конденсований гетероарил, в якому гетерокільце містить М, О чи 51 є с ароматичним, дигідро- чи тетрагідрокільцевим фрагментом, незаміщеним чи заміщеним будь-якими замісниками, "з вибраними з групи, що складається з ОН, ОСН з, СН(СН»5)», галогену, С.і-алкілу, С.і./-алкоксигрупи, Сз в-циклоалкілу, ОБООВУ, СМ, МО», ОСЕз, СЕз, СНоСЕ», (СНозаСО»Н, (СНо)аСОоВУ та О-(СНозЛСОв У, б означає ковалентний зв'язок, СНК»; чи С-Кб, де Ко означає Н, ОН чи О (з утворенням кетону), сл 35 К7 означає Н, ОН чи О-С. /-алкіл, Ка означає Н чи С..4-алкіл, або К7 та Ка разом утворюють кетон, (ее) А та В незалежно вибирають з групи, що складається із зв'язку, СН о, МН, О, З та С-О, за умови, що один з сл А та В є вибраним з СН» та МН, або А та В разом утворюють зв'язок, або фрагмент А-В означає СНАСН чи С--С, Хі та Хо незалежно вибирають з групи, що складається з Н, галогену, СМ, МО», С..4- алкілу, циклоалкілу, (ее) СН»-арилу та СНо-гетероарилу, за умови, що один з Ху та Хв означає Н, Ф Хо, Хз та Хі вибирають з групи, що складається з Н, галогену, О-С 4./-алкілу, О-арилу, О-гетероарилу, СН»е»-арилу, СНо-гетероарилу, алкілу, С(О)-арилу, С(О)-гетероарилу, СН(ОН)-арилу, СН(ОН)-гетероарилу та .-К, У означає ковалентний зв'язок, алкілен, О-алкілен чи алкенілен, що містить до 5 атомів карбону, незаміщений чи заміщений замісником, вибраним з групи, яка складається з С 3./-алкілу, ОН, О (з утворенням кетону), арилу, гетероарилу та МАК", де К та К" незалежно вибирають з групи, яка складається з Н, алкілу, (Ф) арилу, гетероарилу, С(О)-алкілу, С(О)-арилу та С(О)-гетероарилу, ка К вибирають з групи, що складається з сов, ОН та СМ, та її фармацевтично прийнятні солі та комплекси. 60
2. Сполука за п. 1, яка має структуру згідно з наведеною нижче формулою (І) б5
Ваз В, о А Кк ак ЗВУ 5 95 Н Н К 9) он х. Х х, Х, Хз ще в якій Ез та Ку означають, незалежно, метил чи етил, або разом утворюють циклопропіл, К5 означає арил чи конденсований арил, або конденсований дигідро- чи тетрагідроарил, незаміщений чи заміщений будь-якими замісниками, вибраними з групи, що складається з ОН, галогену, С 14.у-алкілу,
Сі.л-алкоксигрупи, Сз.в-циклоалкілу, ово, СМ, МО», ОСЕз, СЕз, СНоСЕз, де ВУ вибирають з групи, що складається з Н, С. ./-алкілу, Сз вї-циклоалкілу, або Кб означає гетероарил чи конденсований гетероарил, в якому гетерокільце містить М, О чи Бі є ароматичним, дигідро- чи тетрагідрокільцевим фрагментом, незаміщеним чи заміщеним будь-якими замісниками, вибраними з групи, що складається з ОН, ОСН з, СН(СН»5)», галогену, С.і-алкілу, С.і./-алкоксигрупи, сч Сз-в-циклоалкілу, СМ, МО», ОСЕз, СЕз, СНоСРГ», Кв означає Н, ОН чи О (з утворенням кетону), і і) А та В незалежно вибирають з групи, що складається із зв'язку, СН», МН, О, 5 та С-О, за умови, що один з А та В є вибраним з СН» та МН, або А та В разом утворюють зв'язок, або фрагмент А-В означає СНАСН чи С--С, Хі та Хб5 незалежно вибирають з групи, що складається з Н, галогену, СМ, МО », С../-алкілу, циклоалкілу, (Те) СН»о-арилу та СНо-гетероарилу, за умови, що один з Ху та Хв означає Н, Хо, Хз та Хі вибирають з групи, що складається з Н, галогену, О-С 4./-алкілу, О-арилу, О-гетероарилу, со СН»-арилу, СНо-гетероарилу, алкілу, С(О)-арилу, С(О)-гетероарилу, СН(ОН)-арилу, СН(ОН)-гетероарилу та -К, ю У означає ковалентний зв'язок, алкілен, О-алкілен чи алкенілен, що містить до 5 атомів карбону, незаміщений чи заміщений замісником, вибраним з групи, що складається з С..;-алкілу, ОН, О (кетон), арилу, со гетероарилу та МЕ'К", де КК та К" незалежно вибирають з групи, яка складається з Н, алкілу, арилу, ю гетероарилу, С(О)-алкілу, Ф(О)-арилу та С(О)-гетероарилу, К вибирають з групи, що складається з СОН, со, ОН та СМ.
3. Сполука за п. 2, в якій « Кб означає арил чи конденсований арил, або дигідро- чи тетрагідроарил, незаміщений або заміщений будь-якими замісниками, вибраними з групи, що складається з ОСН 3, СНьоСН»У, галогену, - с Сз в-гетероциклоалкілу, СМ, МО», ОСЕз, СЕз, СНоСЕ»з, або Кь означає гетероарил чи конденсований гетероарил, а в якому гетерокільце містить М, О чи 5 і є ароматичним, дигідро- чи тетрагідрокільцевим фрагментом, "» незаміщеним чи заміщеним будь-якими замісниками, вибраними з групи, що складається з ОСН з, галогену,
Сі. д-алкілу, СМ, МО», ОСЕ,», СЕ», СНоСЕ з, Кб означає Н, 1 А та В незалежно вибирають з групи, що складається із зв'язку, СН о, МН, О, З та С-О, за умови, що один з бо А та В є вибраним з СН» та МН, або А та В разом утворюють зв'язок, Хі та Хв незалежно вибирають з групи, що складається з СІ, Е, СМ, МО», за умови, що один з Ху та Хв 1 означає Н, бо 50 Хо, Хз та Х; вибирають з групи, що складається з Н, Е, СІ, СМ, О-арилу, О-гетероарилу, СН »5-арилу, СН»ео-гетероарилу, С(О)-арилу, С(О)-гетероарилу, СН(ОН)-арилу, СН(ОН)-гетероарилу та .-К, 4) У означає ковалентний зв'язок, алкілен, алкенілен чи О-алкілен, що містить до 5 атомів карбону, незаміщений чи заміщений С../-алкілом, арилом, гетероарилом чи МАК", де К' та К" незалежно вибирають з групи, яка складається з Н, алкілу, арилу, гетероарилу, С(О)-алкілу, С(О)-арилу та С(О)-гетероарилу, і К означає СООВ У,
о
4. Сполука за п. 3, в якій К5 означає феніл, нафтил, гетероарил чи конденсований гетероарил, в якому гетерокільце містить М, О чи 5 де і є ароматичним, дигідро- чи тетрагідрокільцевим фрагментом, незаміщений чи заміщений будь-якими замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, ОСН», СЕз та Сі ./-алкілу, 60 Кв означає Н, А та В незалежно вибирають з групи, що складається із зв'язку, СН » та О, або А та В разом утворюють зв'язок, Ху та Х5 незалежно означають СІ, СМ чи МО», за умови, що один з Ху та Хо означає Н, Х», Хз та Ху означають Н, СМ, СІ чи 9-К, 65 У означає ковалентний зв'язок, алкілен чи алкенілен, що містить до 5 атомів карбону, незаміщений чи заміщений арилом, гетероарилом чи МАК", де К' та К" вибирають з групи, яка складається з Н, алкілу, арилу,
гетероарилу, С(О)-алкілу, С(О)-арилу та С(О)-гетероарилу, і К означає СОН У,
5. Сполука за п. 1, вибрана з групи, що складається з: (КкО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-4-(2-карбоетоксіетил)фенокси)пропіл|-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіну, (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-4-(2-карбоксіетилуфенокси)пропіл|-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіну, (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-5-(3-карбетоксипропіл)фенокси)пропіл/)-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіну, (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-5-(3-карбоксипропіл)фенокси)пропіл/)-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіну, (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-5-(2-карбетоксіетил)фенокси)пропіл|-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіну, 70 (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-5-(2-карбоксіетилуфенокси)пропіл|-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіну, (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-4-(3-карбетоксипропіл)фенокси)пропіл/)-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіну, (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-4-(3-карбоксипропіл)фенокси)пропіл/)-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіну, (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-3-(3-карбетоксипропіл)фенокси)пропіл/)-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіну, (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-3-(3-карбоксипропіл)фенокси)пропіл/)-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіну, (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-3-(2-карбетоксіетил)фенокси)пропіл|-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіну, (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-3-(2-карбоксіетилуфенокси)пропіл|-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіну, (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-4-(карбетоксиметил)фенокси)пропіл/)-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіну, (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-4--(карбоксиметил)фенокси)пропіл|-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіну, (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-5-(карбетоксиметил)фенокси)пропіл/)-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіну, (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-5-(карбоксиметил)фенокси)пропіл|-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіну, (КкО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-4-(2-карбетокси-транс-етилен)фенокси)пропіл|-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламін у, (кО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-4-(2-карбокси-транс-етилен)фенокси)пропіл|-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіну, (КО-1-1,1-диметил-2-(4-метоксифеніл)етиламіно!|-3-(4-(2-феніл-2-К,З-метоксикарбонілетил))фенокси|-пропан- Га 2-опу, (КО-1-1,1-диметил-2-(4-метоксифеніл)етиламіно!|-3-((4-(2-феніл-2-К,5-карбоксіетил))-фенокси|-пропан-2-олу, і9) (КО-1-1,1-диметил-2-(4-метоксифеніл)етиламіно!|-3-((3-бензил-4-метоксикарбоніл-метил)фенокси|-пропан-2-о лу, (КО-1-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіно!|-3-(З-бензил-4-метоксикарбонілметил)-фенокси|-пропан-2-олу, (Те) (КО-1-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіно|-3-(З-бензил-4-карбоксиметил)фенокси|-пропан-2-олу, (К)-1-1,1-диметил-2-(4-метоксифеніл)етиламіно!|-3-((3-бензил-4-карбоксиметил)-фенокси|-пропан-2-олу, со (К)-1-1,1-диметил-2-(4-метоксифеніл)етиламіно)|-3-К4-(3-гідрокси)пропіл)фенокси|-пропан-2-олу, ю (К)-1-11,1-диметил-2-(4-метоксифеніл)етиламіно|-3-(4-(2-гідроксі)етил)фенокси|-пропан-2-олу, (К)-1-11,1-диметил-2-(4-метоксифеніл)етиламіно|-3-К4-(2-ціано)етил)фенокси|-пропан-2-олу, со (К)-метил-2-І4-І3-(2-(4-метоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно|-2-гідроксипропокси|-бензоїлбензоату, ю (КО-2-І4-(3-(2-(4-метоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно|-2-гідроксипропокси|-бензоїлбензойної кислоти, (К)-1-11,1-диметил-2-(4-метоксифеніл)етиламіно|-3-(4-ціанометил)фенокси|-пропан-2-олу, (К)-1-11,1-диметил-2-(4-метоксифеніл)етиламіно|-3-К4-ціано)фенокси|-пропан-2-олу, « (КО-1-1,1-диметил-2-(4-метоксифеніл)етиламіно!|-3-(4-метоксикарбонілметил)-фенокси|-пропан-2-олу, (К)-1-11,1-диметил-2-(4-метоксифеніл)етиламіно|-3-(2-нітро-4-ціано)фенокси|-пропан-2-олу, - с (К)-1-11,1-диметил-2-(4-метоксифеніл)етиламіно|-3-(2-нітро-4-(гідроксиметил))-фенокси|-пропан-2-олу, ц (КО-1-1,1-диметил-2-(4-метоксифеніл)етиламіно|-3-(2-нітро-4-метоксикарбонілметил)-фенокси|-пропан-2-олу, "» (К)-1-1,1-диметил-2-(4-метоксифеніл)етиламіно!|-3-(2-нітро-4-карбоксиметил)-фенокси|-пропан-2-олу, (КО-1-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіно|-3-(4-метоксикарбоніл)фенокси|-пропан-2-олу, (КО-1-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіно!-3-(4-карбокси)фенокси|-пропан-2-олу, ос (КО-1-1,1-диметил-2-(4-метоксифеніл)етиламіно|-3-(2-ціано-4-етоксикарбонілметил)-фенокси|-пропан-2-олу, (КО-1-1,1-диметил-2-(4-метоксифеніл)етиламіно|-3-(2-ціано-4-карбоксиметил)-фенокси|-пропан-2-олу, со (КО-1-1,1-диметил-2-(4-метоксифеніл)етиламіно!-3-(4-метоксикарбонілетил)фенокси|-пропан-2-олу, ос ІМ-(2АК-гідрокси-3-|((2-нітро-4-(25-етоксикарбоніл-2-(метилсульфонілІ|аміно|фенокси|-пропіл)-1,1-диметил-2-|4- метоксифеніл|етиламіну, со І-(2К-гідрокси-3-|((2-нітро-4-(25-метоксикарбоніл-2-|фталімідо|фенокси|пропіл|-1,1-диметил-2-І(нафтил|етилам 4» іну, ІМ-(2К-гідрокси-3-|((2-нітро-4-(25-карбокси-2-|(Ц(2-карбокси|фенілІкарбонілІаміно|етил|-фенокси|пропіл/)-1,1-д иметил-2-Інафтилі|етиламіну, І-(2К-гідрокси-3-|((2-нітро-4-(25-метоксикарбоніл-2-|((2-карбокси|фенілІкарбоніл|-аміно|етил|фенокси|пропіл 1-1,1-диметил-2-Інафтил|етиламіну, Ф, (КО-1-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіно|-3-((3-(2-амінофенокси)-4-метоксикарбоніл)-фенокси|-пропан-2-олу, ко (КО-1-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіно!-3-((3-(2-амінофенокси)-4-карбокси)-фенокси|-пропан-2-олу, та їх фармацевтично прийнятних солей та комплексів. во 6. Сполука за п. 5, вибрана з групи, яка складається з: (КкО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-4-(2-карбоетоксіетил)фенокси)пропіл|-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіну, (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-4-(2-карбоксіетилуфенокси)пропіл|-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіну, (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-5-(3-карбетоксипропіл)фенокси)пропіл/)-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіну, (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-5-(3-карбоксипропіл)фенокси)пропіл/)-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіну, 65 (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-5-(2-карбетоксіетил)фенокси)пропіл|-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіну, (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-5-(2-карбоксіетилуфенокси)пропіл|-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіну,
(КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-4-(3-карбетоксипропіл)фенокси)пропіл/)-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіну, (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-4-(3-карбоксипропіл)фенокси)пропіл|-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіну, (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-3-(3-карбетоксипропіл)фенокси)пропіл/)-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіну, (гкО-Іч-(2-гідрокси-3-(2-ціано-3-(3З-карбоксипропіл)фенокси)пропіл|-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіну, (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-3-(2-карбетоксіетил)фенокси)пропіл/)-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіну, (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-3-(2-карбоксіетил)фенокси)пропіл|-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіну, (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-4-(карбетоксиметил)фенокси)пропіл|-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіну, (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-4-(карбоксиметил)фенокси)пропіл|-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіну, 70 (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-5-(карбетоксиметил)фенокси)пропіл|-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіну, (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-5-(карбоксиметил)фенокси)пропіл/|-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіну, (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-4-(2-карбетокси-транс-етилен)фенокси)пропіл)|-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламін у, (кО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-4-(2-карбокси-транс-етилен)фенокси)пропіл|-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіну, (КО-1-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіно|-3-((3-(2-амінофенокси)-4-метоксикарбоніл)-фенокси|-пропан-2-олу, (КО-1-1,1-диметил-2-(4-метоксифеніл)етиламіно!|-3-(4-(2-феніл-2-К,З-метоксикарбонілетил))фенокси|-пропан- 2-олу, (КО-1-1,1-диметил-2-(4-метоксифеніл)етиламіно!|-3-((3-бензил-4-метоксикарбоніл-метил)фенокси|-пропан-2-о лу, (КО-1-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіно!|-3-(З-бензил-4-метоксикарбонілметил)-фенокси|-пропан-2-олу, (КО-1-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіно!-3-((3-бензил-4-карбоксиметил)-фенокси|-пропан-2-олу, (К)-метил-2-І4-І3-(2-(4-метоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно|-2-гідроксипропокси|-бензоїлбензоату, (КО-1-1,1-диметил-2-(4-метоксифеніл)етиламіно|-3-(2-ціано-4-етоксикарбонілметил)-фенокси|-пропан-2-олу, (КО-1-1,1-диметил-2-(4-метоксифеніл)етиламіно|-3-(2-нітро-4-метоксикарбонілметил)-фенокси|-пропан-2-олу, сч (КО-1-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіно|-3-(4-метоксикарбоніл)фенокси|-пропан-2-олу, ІМ-(2АК-гідрокси-3-|((2-нітро-4-(25-етоксикарбоніл-2-(метилсульфонілІ|аміно|фенокси|-пропіл)-1,1-диметил-2-|4- і) метоксифеніл|етиламіну, І-(2К-гідрокси-3-|((2-нітро-4-(25-метоксикарбоніл-2-|фталімідо|фенокси|пропіл|-1,1-диметил-2-І(нафтил|етилам ІнУ, зо І-(2К-гідрокси-3-|((2-нітро-4-(25-метоксикарбоніл-2-|((2-карбокси|фенілІкарбоніл|-аміно|етил|фенокси|пропіл щі 1-1,1-диметил-2-Інафтил|етиламіну, та со їх фармацевтично прийнятних солей та комплексів. ю
7. Сполука за п. 6, вибрана з групи, яка складається з: (КкО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-4-(2-карбоетоксіетил)фенокси)пропіл|-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіну, со (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-4-(2-карбоксіетилуфенокси)пропіл|-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіну, ю (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-5-(3-карбетоксипропіл)фенокси)пропіл/)-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіну, (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-5-(3-карбоксипропіл)фенокси)пропіл/)-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіну, (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-5-(2-карбетоксіетил)фенокси)пропіл|-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіну, (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-5-(2-карбоксіетилуфенокси)пропіл|-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіну, « (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-4-(3-карбетоксипропіл)фенокси)пропіл/)-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіну, з с (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-4-(3-карбоксипропіл)фенокси)пропіл/)-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіну,
. (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-3-(3-карбетоксипропіл)фенокси)пропіл/)-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіну, и?» (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-3-(3-карбоксипропіл)фенокси)пропіл/)-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіну, (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-3-(2-карбетоксіетил)фенокси)пропіл|-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіну, (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-3-(2-карбоксіетилуфенокси)пропіл|-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіну, с (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-4-(карбетоксиметил)фенокси)пропіл/)-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіну, (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-4--(карбоксиметил)фенокси)пропіл|-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіну, со (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-5-(карбетоксиметил)фенокси)пропіл/)-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіну, с (КО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-5-(карбоксиметил)фенокси)пропіл|-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіну, со 50 (КкО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-4-(2-карбетокси-транс-етилен)фенокси)пропіл|-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламін у, Ф (кО-М-(2-гідрокси-3-(2-ціано-4-(2-карбокси-транс-етилен)фенокси)пропіл|-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіну, (КО-1-1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламіно|-3-((3-(2-амінофенокси)-4-метоксикарбоніл)-фенокси|-пропан-2-олу, та їх фармацевтично прийнятних солей та комплексів.
8. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що містить сполуку за п. 1 та фармацевтично прийнятний носій і призначена для використання в лікуванні хвороби чи розладу, які характеризуються (Ф, аномальним гомеостазом кістки чи мінеральної речовини. ка
9. Спосіб лікування хвороби чи розладу, які характеризуються аномальним гомеостазом кістки чи мінеральної речовини, який включає введення суб'єкту, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки за п. 1. во
10. Спосіб за п. 9, в якому хвороба чи розлад кістки чи мінеральної речовини є остеопорозом.
11. Сполука формули (І) для виробництва медикаменту, призначеного для лікування хвороби чи розладу, які характеризуються аномальним гомеостазом кістки чи мінеральної речовини. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних 65 мікросхем", 2003, М 8, 15.08.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.
UA2000105670A 1998-04-08 1999-08-04 Кальцилітичні сполуки, фармацевтична композиція на їх основі та спосіб лікування UA58586C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8109398P 1998-04-08 1998-04-08
PCT/US1999/007722 WO1999051569A1 (en) 1998-04-08 1999-04-08 Calcilytic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA58586C2 true UA58586C2 (uk) 2003-08-15

Family

ID=22162059

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2000105670A UA58586C2 (uk) 1998-04-08 1999-08-04 Кальцилітичні сполуки, фармацевтична композиція на їх основі та спосіб лікування

Country Status (33)

Country Link
US (1) US6395919B1 (uk)
EP (1) EP1070048B1 (uk)
JP (1) JP2002510671A (uk)
KR (1) KR20010042526A (uk)
CN (1) CN1304401A (uk)
AP (1) AP1271A (uk)
AR (1) AR018177A1 (uk)
AT (1) ATE303358T1 (uk)
AU (1) AU752389B2 (uk)
BG (1) BG104916A (uk)
BR (1) BR9909486A (uk)
CA (1) CA2327279A1 (uk)
CO (1) CO5031246A1 (uk)
DE (1) DE69927008T2 (uk)
DZ (1) DZ2751A1 (uk)
EA (1) EA200001039A1 (uk)
EG (1) EG24178A (uk)
ES (1) ES2247795T3 (uk)
HU (1) HUP0101346A3 (uk)
ID (1) ID27004A (uk)
IL (1) IL138918A0 (uk)
MX (1) MXPA00009844A (uk)
MY (1) MY121054A (uk)
NO (1) NO20005006D0 (uk)
NZ (1) NZ507288A (uk)
OA (1) OA11499A (uk)
PE (1) PE20000415A1 (uk)
PL (1) PL343357A1 (uk)
SK (1) SK14852000A3 (uk)
TR (1) TR200002896T2 (uk)
UA (1) UA58586C2 (uk)
WO (1) WO1999051569A1 (uk)
ZA (1) ZA200005369B (uk)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ECSP003590A (es) * 1999-07-31 2002-02-25 Smithkline Beecham Corp Compuestos calcioliticos
MY159417A (en) * 2000-01-24 2017-01-13 Smithkline Beecham Corp Calcilytic compounds
US20030018203A1 (en) 2002-07-17 2003-01-23 Largo Maria Amparo Calcilytic compounds
FR2812875B1 (fr) 2000-08-08 2003-12-12 Centre Nat Rech Scient Nouvelles diamines possedant une activite modulatrice des casr et leur mode de preparation
US6916956B2 (en) 2000-08-11 2005-07-12 Japan Tobacco, Inc. Calcium receptor antagonist
AU2002230579A1 (en) * 2000-10-25 2002-05-06 Smithkline Beecham Corp Calcilytic compounds
MY143244A (en) 2002-11-26 2011-04-15 Smithkline Beecham Corp Calcilytic compounds
US7105537B2 (en) 2003-01-28 2006-09-12 Bristol-Myers Squibb Company 2-substituted cyclic amines as calcium sensing receptor modulators
US7205322B2 (en) 2003-02-12 2007-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolidine compounds as calcium sensing receptor modulators
CA2513738C (en) * 2003-04-23 2010-04-06 Japan Tobacco Inc. Casr antagonist
US7265145B2 (en) 2003-05-28 2007-09-04 Bristol-Myers Squibb Company Substituted piperidines and pyrrolidines as calcium sensing receptor modulators and method
JPWO2004106280A1 (ja) 2003-05-28 2006-07-20 日本たばこ産業株式会社 ＣａＳＲアンタゴニスト
US20070155819A1 (en) * 2004-02-06 2007-07-05 Marquis Robert W Jr Calcilytic compounds
US7648965B2 (en) 2004-05-14 2010-01-19 Unigene Laboratories Inc. Method for fostering bone formation and preservation
US7531518B2 (en) * 2004-05-14 2009-05-12 Unigene Laboratories Inc. Method for fostering bone formation and preservation
US20060293667A1 (en) * 2005-05-19 2006-12-28 Agnes Vignery Bone implant device and methods of using same
AU2006285080B2 (en) * 2005-09-02 2012-05-03 Amgen Inc. Methods of modulating intestinal fluid balance
WO2008121386A2 (en) * 2007-03-30 2008-10-09 Amgen Inc. Calcimimetic compounds for use in the treatment of bowel disorders
ES2412408T3 (es) * 2008-12-24 2013-07-11 Daiichi Sankyo Company, Limited Compuestos de indanilo
WO2010103429A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Pfizer Inc. 1,1-(Dimethyl-Ethylamino)-2-Hydroxy-Propoxy]-Ethyl}-3-Methyl-Biphenyl-4- Carboxylic Acid Derivatives As Calcium Receptor Antagonists
GB201217330D0 (en) 2012-09-28 2012-11-14 Univ Cardiff Therapeutic for treating inflammatory lung disorders

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2533210A1 (fr) * 1982-09-17 1984-03-23 Lyon I Universite Claude Edulcorants de synthese
DE3301198A1 (de) * 1983-01-15 1984-07-19 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt N-arylalkylamin-3-propoxypyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische praeparate und deren verwendung
US5541204A (en) * 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
WO1997010822A1 (en) 1995-09-21 1997-03-27 Eli Lilly And Company SELECTIVE β3 ADRENERGIC AGONISTS
BR9708632A (pt) * 1996-04-09 2000-01-18 Nps Pharma Inc Composto calcilìticos

Also Published As

Publication number Publication date
DE69927008T2 (de) 2006-03-16
TR200002896T2 (tr) 2001-01-22
IL138918A0 (en) 2001-11-25
ES2247795T3 (es) 2006-03-01
EP1070048A4 (en) 2001-11-07
WO1999051569A1 (en) 1999-10-14
PL343357A1 (en) 2001-08-13
AR018177A1 (es) 2001-10-31
CA2327279A1 (en) 1999-10-14
NO20005006L (no) 2000-10-04
SK14852000A3 (sk) 2001-05-10
HUP0101346A3 (en) 2003-03-28
BR9909486A (pt) 2001-11-06
BG104916A (en) 2001-06-29
EG24178A (en) 2008-09-28
HK1034243A1 (en) 2001-10-19
MY121054A (en) 2005-12-30
KR20010042526A (ko) 2001-05-25
US6395919B1 (en) 2002-05-28
NZ507288A (en) 2003-05-30
ATE303358T1 (de) 2005-09-15
DZ2751A1 (fr) 2003-09-15
AP2000001931A0 (en) 2000-09-30
ZA200005369B (en) 2001-12-18
EP1070048A1 (en) 2001-01-24
AP1271A (en) 2004-04-21
CN1304401A (zh) 2001-07-18
ID27004A (id) 2001-02-22
AU752389B2 (en) 2002-09-19
JP2002510671A (ja) 2002-04-09
OA11499A (en) 2004-05-05
EP1070048B1 (en) 2005-08-31
HUP0101346A2 (hu) 2001-08-28
CO5031246A1 (es) 2001-04-27
NO20005006D0 (no) 2000-10-04
DE69927008D1 (de) 2005-10-06
EA200001039A1 (ru) 2001-04-23
PE20000415A1 (es) 2000-05-21
AU3481999A (en) 1999-10-25
MXPA00009844A (es) 2003-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA58586C2 (uk) Кальцилітичні сполуки, фармацевтична композиція на їх основі та спосіб лікування
TW200904805A (en) Antibacterial agents
JP2001523223A (ja) カルシウム溶解性化合物
TW200906384A (en) Amine compounds and pharmaceutical use thereof
UA112679C2 (uk) Заміщені хроманові сполуки як модулятори рецептора, чутливого до кальцію
US6335338B1 (en) Calcilytic compounds
US6417215B1 (en) Calcilytic compounds
TW200845956A (en) Calcilytic compounds
WO1998044925A1 (en) Calcilytic compounds
EP1254106B1 (en) Calcilytic compounds
US6864267B2 (en) Calcilytic compounds
US20040009980A1 (en) Calcilytic compounds
HUP0300758A2 (hu) Kalcilitikus vegyületek és alkalmazásuk kalciumreceptor antagonistákként
EP1383511B1 (en) Calcilytic compounds
JPH0248586A (ja) 新規不飽和アミノ酸類の製造方法
US7109238B2 (en) Calcilytic compounds
US20080234370A1 (en) Calcilytic Compounds
EP1664013B1 (en) Calcilytic compounds
US20020052509A1 (en) Calcilytic compounds and method of use
JP2009510021A (ja) ビタミンｄ核受容体において活性のあるビタミンｄ誘導体、その製造および使用
WO2006042007A2 (en) Chromenone compounds as calcilytics
CZ20003690A3 (cs) Kalcilytické sloučeniny