[go: up one dir, main page]

UA57742C2 - Хіральні біфосфінові сполуки, комплекси на їх основі, 4,16-дибром[2.2]парациклофани як проміжні сполуки для їх одержання та спосіб одержання хіральних біфосфінових сполук - Google Patents

Хіральні біфосфінові сполуки, комплекси на їх основі, 4,16-дибром[2.2]парациклофани як проміжні сполуки для їх одержання та спосіб одержання хіральних біфосфінових сполук Download PDF

Info

Publication number
UA57742C2
UA57742C2 UA99010118A UA99010118A UA57742C2 UA 57742 C2 UA57742 C2 UA 57742C2 UA 99010118 A UA99010118 A UA 99010118A UA 99010118 A UA99010118 A UA 99010118A UA 57742 C2 UA57742 C2 UA 57742C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
solution
chiral
mixture
added
point
Prior art date
Application number
UA99010118A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Філіп Пай
Кай Россен
Ральф П. Воланте
Original Assignee
Мерк Енд Ко., Інк.
Мерк Энд Ко., Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Енд Ко., Інк., Мерк Энд Ко., Инк. filed Critical Мерк Енд Ко., Інк.
Publication of UA57742C2 publication Critical patent/UA57742C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/31—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/50—Organo-phosphines
    • C07F9/5027—Polyphosphines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65525—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a seven-(or more) membered ring
    • C07F9/65527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a seven-(or more) membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/655381—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a seven-(or more) membered ring
    • C07F9/65539—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a seven-(or more) membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Abstract

Нові хіральні біфосфіни, наприклад структурної формули (А) , (А) застосовні як основні компоненти в каталізаторах для асиметричних реакцій, що забезпечують бажаний високий надлишок енантіомера (її), на їхній основі описаний також набір біфосфінових лігандів, що є заміщеними циклофанами з планарною хіральністю. Описано також і спосіб одержання хіральної біфосфінової сполуки (S)-40 чи (R)-40.

Description

Опис винаходу
Данная заявка родственна О.5.5.М. 60/019590, содержание которой включено здесь в виде ссьІлки. 2 Хиральнье биосфинь! являются важньм классом хиральньїх лиганд, которье используются для получения катализаторов для асимметричной гомогенной гидрогенизации, обменной гидрогенизации /гидросилирование, гидроборирование или гидроформилирование олефинов, кетонов, иминов, а также знантиоселективной изомеризации олефинов, соединения реагентов Гриньяна и органических галогенидов и арилирования олефинов, например, реакции Хека. Хорошее краткое изложение зтих реакций содержится в К. Моуогі, 70 Азуттеїйгіс Сайаіувів іп Огдапіс Зупіпевів, допп УМПеу 5 Бопв, 1994, и І. Оііта, Сайауйіс Авзуттейіс Сайаїувів,
МСН РИибіїзпегз, 1994. Известнье хиральнье бифосфинь! представленьї следующими классами: бифосфинь, полученнье из природньїх продуктов, таких как ДНОП или НОРФОС; бифосфинь! с хиральньм Р, такие как
ДИПАМФ; замещенньми 1, 2-би(фосфолано)бензольньми лигандами (ДюФОсС); аксиальнье хиральнье соединения соответственно замещенньх бифенилов со стерическим торможением. Наиболее известньми и 719 найболеє применимьми для синтеза представителями последнего класса, в частности, и известньх хиральньх бифосфинов в основном являются БИНАП (ВІМАР) и ТолБИНАП (ТоІВІМАР) следующей структурь!.
С РАГго со РАго
Ага Ра ВІМАР
Аге роНа-СеН. ТоЇВІМАР
Асимметричнье катализаторьї на основе БИНАП часто дают большой избьіток знантиомеров (ее) в ряде с 22 типов реакций. К сожалению, ряд субстратов или реакций дают в результате нежелательно низкий избьток (ее), Го) то есть должньі применяться более громоздкие классические решающие проблему методь.
В данном изобретениий описан новьій набор бифосфиновьїх лиганд, которве являются соответственно замещенньми циклофанами с плоскостной хиральностью. Данное изобретение охватьваєт знантиомерь псевдо-ортозамещеннье циклофаньі. В одном примере бифосфиньї данного изобретения образуют комплексь, с 30 используемье для синтеза хирального промежуточного соединения для лекарства для лечения «І
СПИД-КРИКСИВАНАЄФ (торговое название Мегек 5. Со., Іпс.).
Хиральнье бифосфинь данного изобретения дают в качестве катализаторов желаемьй вьсокий - знантоимерньй избьток в ряде асимметричньїх реакций. ї-
Данное изобретение представляет новьіе хиральнье бифосфинь, соответственно используемье в качестве 35 катализаторов асимметричньх реакций. о « з я с їз» з о -
В те 7 о Псевдо-ортозамещеннье хиральнье бифосфинь данного изобретения применимь для получения комплексов, которье действуют как катализаторьі в ряде асимметричньїх реакций, включая асимметричную однородную гидрогенизацию, ообменной гидрогенизации, гидросилилирование, гидроборирование или гидроформилированиє олефинов, кетонов, иминов, а также знантиоселективной изомеризации олефинов,
ГФ) соединения реагентов Гриньяра и органических галогенидов и арилирования олефинов. Описаньі также способь! получения и использования хиральньїх бифосфинов и их комплексов. Данное изобретение охватьвает о соединения формул бо ул- З, А- яли
РА яв где К представляет Су д-алкил, Сз в-циклоалкил или арил, незамещенньй или замещенньй -Е, -СН»з, -СЕз бо или СНзОо-; и Хі и Х2? связьвают двав оР-замещеннье бензола и независимо образуют 2-4--ленную связьвающую группу, состоящую из 2-4 атомов углерода и одного незамещенного или замещенного гетероатома, вьібранного из О, 5, 50, 505 или »М-К.
Одно из воплощений данного изобретения ограничиваєтся соединениями, в которьїх число атомов в связьівающей группе Х! является таким же, как и число атомов в связьівающей группе Х2.
Одним из предпочтительньх воплощений является соединение 4,12-бисІдифенилфосфино)|-2,2-парациклофан,представленньй здесь, как ФАНЕФОС.
РР Й
Данное изобретение также включаєт комплекс для катализа ряда асимметричньїх реакций. Комплекс данного изобретения представляет (ВІЗРНОБВ)М-» І п (БИФОС) где п является цельім числом и равно 0, 1, 2, З или 4;
М представляет КИ, Іг, Ки или Ра;
Ї является лигандом, обратимо скоординированньїм для замень! субстратом;
БИФОС является соегдинением формул 1 у х / с вя
Ж пе х. РА» или ря; тп І где К представляет Су д-алкил, Сз в-циклоалкил или арил, незамещенньй или замещенньй -Е, -СН»з, -СР3 сч или СНзО-; и
Х и Х2 связьіввают два БоР-замещенньх бензола и независимо образуют 2-4-ч-леннье связьівающие группь, о состоящие из 2-4 атомов углерода и одного незамещенного или замещенного гетероатома, вьібранного из 0, 5,
ЗО, ЗО» или -к-в. Одно из воплощений данного изобретения ограничиваєется комплексом, в котором лиганд представляет с т
М собой « (а) норборнадиен; їч- (6) Сі ОН; (в) МЕ'В2АЗ, а В! и В? и КЗ независимо представляют Н, С. у-алкил, Сз 7-циклоалкил, арил, пиридил или Ге тетрагидрофурил; или ю (г) диен формуль! во ве во с Хо « где т представляет целое число и равно 1, 2, З или 4; п представляет целое число и равно 0, 1, 2, З или - с 4; и В", 5, КУ и В" независимо представляют Н, Сі 4-алкил; "» (д) простой зфир формульі В'ОРВ2 или циклический зфир формуль! шина (СНІ); о где р является цельім числом и равно 2, З, 4 или 5; -І (е) бизфир формуль! (СНо)т шк М сна ще) где т определено вьіше; (ж) биспирт формуль! нОо-(се8в9)р-оНн 25 где р определено вьіше; а
ГФ) 28 и ВЕ? независимо представляют Н, С. /-алкил или арил; или де (3) зтилен.
Другое воплощение данного изобретения ограничиваєтся комплексом, в котором число атомов в 60 связьівающей группе Х" БИСФОС является таким же, что и число атомов в связьівающей группе Х? БИСФОС.
Другое воплощение данного изобретения ограничиваєтся комплексом, в котором М представляет Ки или Іг, п равно 1, а Ї является циклооктадиеном.
Еще одно воплощение данного изобретения ограничиваєтся комплексом следующего строения б5
В2
С Ко
Бен М я а но
Еще одно осуществление данного изобретения ограничиваєется комплексом следующего строения
Ве
Ру
Сей тпм. са в 70 ?
Другое воплощение данного изобретения ограничиваєтся комплексом
Не
Р... ри с щи
ІМ.
С в в .со
Ве хх где М представляет Кі или Їг.
В еще одном воплощений данного изобретения ограничиваєтся комплексом не
ПМ. зд
В. Й Як где М представляет Кі или Їг. сч
Другое воплощение данного изобретения ограничиваєтся комплексом ра Уме ре н о
Гм. со І». Ме а
ІА и 00 ОМе ве --М.. «с
Р Щі) или в ОМе
В. В; Н се зо где М представляет Кі или Їг.
Еще одно воплощение данного изобретения ограничено комплексом « ра ве їм ге) ТАШ (СОС) и, ща
Ії; я оса, в и или Р ІФ) где ВО представляет СЕз или СН.
Другое осуществление данного изобретения ограничивается комплексом « в но
І бу, в. 50 й ер тя-Ве С щі с и і ««Ни--Вг, ц я или в а 2 Не .
В еще одном аспекте данное изобретение частично или полностью представляет знантиометрически чистое соединение формуль! 1
ХВ: й у; Вг з С С -І У Вгоили «у Вг т- (внз (вк.
Кз предпочтительно, полностью знантиометрически чистое соединение формульі
АВГ А Вг
ЩІ | или С о Й "
ГІ (5)-3 (8)-3 й
Еще одним воплощением данного изобретения является способ получения хирального бифосфинового 60 соединения (5)-40 і І РА,
Я РА» б5 (5)-40 где К представляет С. ;-алкил, Сз б-циклоалкил или арил, незамещенньій или замещенньй -Е, -СНз, -СЕз или СНзО-; включающий стадий (а) воздействия на рацемическое фосфинильное соединение 41 і ХАР(ОНЬ т СРО)В рац-41 с помощью разрешающего вещества для получения хирального (5)-41; и (б) восстановления хирального (5)-41 с получением хирального бифосфинового соединения (5)-40
А РА»
Ї ОТ
Не (5)-4о
Кроме того, опьітному специалисту ясно, что зтот процесс может также использоваться для получения (К)-хирального знантиомера ( 7 Р; (н)-яо . с
Предпочтительно, разрешающим веществом, используемь!м в зтом процессе, является дибензоил-Ї! -винная Го) кислота, а каждьій К является фенилом.
Для комплексов данного изобретения подходит широкий ряд лиганд. Подходит любой лиганд, которьй обратимо координирует и может бьїть заменен субстратом, включая растворитель для реакционной смеси. сч зо Соответствующие лигандьй включают, но не ограничиваются ими, диень), такие как циклооктадиен или норборнадиен, низшие спирть!, простье зфирьії, циклические простье зфирьі, бизфирь!, биспиртьі и просте «Ж олефиньі, такие как зтилен. Один из предпочтительньїх лиганд является циклооктадиеном. Металл. М м вьібирается из КИ, Іг, Ки или Ра.
Комплексьї, образованнье по данному изобретению, включают хиральньй бифосфин, металл (М) їх вьібирается из КИ, Іг, Ки или Ра, один или более лиганд, и необязательно, противойон (С9) . Соответствующие ою
Ге) а а противойоньі являются не нуклеофилами и включают, но не ограничиваются ими, ОТ 9, СіО4, ЗБЕє или РЕб.
Понятно, что любая формула для комплекса в данном изобретений включает, если зто нужно, противоион.
Чтобьї проиллюстрировать использование хиральньїх бифосфинов и их комплексов, заявители « представляют синтез хирального промежуточного соединения
Вос - "» «М оснню: я сь: для синтеза известного зффективного ингибитора протеаз ВИЧ, КРИКСИВАНА У, соєдинение ./ в примерах сл ниже.
Псевдо-ортозамещеннье бифосфиньі данного изобретения являются катализаторами в ряде известньх - реакций, включая, но не ограничиваясь ими, -1 1. хиральную гидрогенизацию енамидньмх структур, например,
В В
2 Ж 7всою вісСоМ7 тоб вІісоМм7 Тон
Ко) н н , 2. хиральную гидрогенизацию не енамидньх структур, например,
Аз Не Аз Ве у - ре (Ф. п ТсФн виТотьно ко 3. асимметричную гидрогенизацию при изохинолиновом синтезе, например,
МеО 60 (в) МеО мсов о
МеО | меО мсов (б) ОМе ОМе
ОМе а Оме , 65 4. асимметричную гидрогенизацию в ненасьіщенньх спиртах, например,
ро що рух й он Ж он, 5. асимметричную гидрогенизацию при нехелатирующем замещений, например, 6) о
У у; -. У 1 6. гидрогенизацию кетонов, например, (в) - он киме - сме 1 7. двойную гидрогенизацию 1,3- и 1,2-кетонов, например, з 8. знантиоселективную изомеризацию олефинов, например,
А ХА
- в МЕ. я МЕС 2 9. асимметричную гидрогенизацию иминов, например, 50» ЗО» ух з с 10. асимметричное гидроборирование, например, Го) он
БЕЗ |е; Н й по; ОС с зо 11. асимметричную циклизацию олефиновьїх альдегидов, например, (о) « сно с - - в Ге ! че 12. арилирование олефинов, например, юю
ОТ і у ж дО ще / Уа Аг в о «
У
- - с щі (Ф) ти . а 13. асимметричное алкилирование, например, на м болю. с
Одс я - сл СОоМе і СеНь м ден и СвНе -і
Ме, нСОоМе г» Ас '
Ге 14. аминирование арилгалогенидов (реакция Хартвига-Бюхвальда) н В МмА.в 29 ра катализатор (Ф) ХеВ, СІ, Оті І іме) Хотя бифосфин имеющий в основе (|2.2| парациклофановую систему, дает превосходньіе асимметрические катализаторь!і, для некоторьїх субстратов требуются по-разному сконструированнье комбинации металл/лиганд 60 чтобьї достичь вьісокого превращения при вьісоком ее(изб). Замечательньїм свойством (|2,2|Іпарациклофановой системь! является ее вьісокая стойкость, усиленная тесной близостью 2 бензольньїх колец, и возможно ввести некоторую зластичность в зти системь! путем увеличения размера кольца с (2.2) до систем (2.3), ІЗ.ЗІ, ІЗ.4),
І4.41 и 2.4). Хотя увеличенньїй размер кольца в зтих системах дает возможность некоторой конформационной зластичности, замещеннье бензольнье кольца все еще не способньї вращаться, так что обсуждаемье 65 материальї являются конфигурационно стабильньми. Кроме того, введение гетероатомов в мостик может привести к желаемьм зффектам, таким как повьішенная растворимость и различная полярность. В нижеследующем описьіваєется подход к синтезу зтих циклофанов с увеличенньім кольцом.
Бифосфинь с плоскостной хиральностью
В зтом изобретений описан новьій класс симметричньїх относительно С-2 бифосфиновьїх лиганд с общим строением І. Зто - парациклофан с углеродньіми мостиками и/или мостиками с гетероатомами. Парациклофань! (2.21, 12.31, ІЗ.31, ІЗ.4), 12.41 и 14.4) - все конфигурационно стабильнь. і х лег й х !
Х --(Сна)п-, -СН» ОСН»-, у5 7" бНе8бо осн»
Самьій легкий подход к зтим системам - через коммерчески доступньій |2.2|) парациклофан І, которьй бромируется с получением четьірех изомерньїх дибромидов |см. Кеїспй апа Стат; У. Ат. Спет. Зос. 1969, 91, 3527.|(Схема І). Псевдо-параийзомер 4 кристаллизуется из гексанов, тогда как желаемьй псевдо-ортоизомер ІМ получают с помощью хроматографии маточньїх жидкостей.
СХЕМА 1
В ву що псевдо-пара псевдо-орто щі
ІІ ІІЇІ ІУ
Включение дифенилфосфиногрупп достигается одним из трех путей: на схеме 2 показана прямая замена Вг дифенилфосфиногруп-пой. Хотя зти пути вьісокозффективнь!, легкость окисления М в условиях реакции делает с зтот подход менее привлекательньм. «Е
СХЕМА 2 ча
Вг ДДЕУ м РР.
С омЕ/ ос С й . моно- и биоксиди - ув РІФРИ я т)
МіСі».арре псевдо-орто тн; нт У
Схеме 5 (ниже) представляет предпочтительньй путь. «
На схеме 5 после низкотемпературного литиирования с помощью Виїі, трансметаллирование с помощью
МоВг» приводит к получению реактива Гриньяра. - с Альтернативно реактив Гриньяра может бьть получен непосредственно из Мо и чистого а псевдо-орто-дибромида ІМ. "» Реактив Гриньяра затем приводят в реакцию с дифенилфосфорилхлоридом с получением бифосфиноксида
ІХ.
Альтернативно, трансметаллирование до реактива Гриньяра может бьть исключено путем 1 непосредственного использования билитиевого соединения с добавлением дополнительньїх веществ в конце, -1 например, тетраметилотилендиамина.
На последней стадиий фосфиноксид может бьіть восстановлен до фосфина при использованийи стандартньх -і условий, например, с помощью НЗІіСІз или ГіАІНу. Оптическое разделение может бьїіть вьіполнено одним из трех їз 50 путей: при простейшем разделениий хроматография псевдо-орто-дибромида ІМ на хиральной стационарной фазе дает оптически чистьій псевдо-орто-дибромид. Например, знантиомерь ІМ легко разделяются на що) кристаллической триацетатцеллюлозе с использованием ЕТОН в качестве злюента. Одинаково хорошее разделение получают с использованием коммерческих колонок СпПігасе! и СпВігаїрак. Последующее прямое введение дифенилфос-финогруппьі или двустадийное введение путем первоначального введения дифенилфосфиноксидной группьі с последующим восстановлением, что таким образом дает оптически чистьй бифосфиновьій ліганд ІМ. о Альтернативно, получают рацемический бифосфиноксид ЇХ. Зто вещество может бьіть разделено путем іме) образования комплексов включения с хиральньми веществами, например, бензойлвинной кислотой или
М-бензилхинхонидиниевьми солями. Разделяемьій фосфиноксид отделяется от разделяющего вещества и бо получается в оптически чистом виде. Восстановление фосфиноксида вьіполняется рядом путей, например,
НзЗІіСІз с ЕБН или, предпочтительно, одним НзісСі»з.
В третьих, оптически чистьій псевдо-орто-дибромид может бьіть получен из рацемического материала при использованиий кинетического разделения. Так, реакция рацемического материала с первичньм амином и натрий-трет-бутоксидом, катализируемая хиральньм Ра-бифосфиновьм комплексом приводит /к 65 преймущественной реакции одного из знантиомеров, оставляя неиспользованньм оптически чистьій ІМ.
Особенно привлекательньй Ра катализатор получается с хиральньм лигандом М. С зтим лигандом один из знантиомеров ІМ реагирует 3-5 раз также бьістро, как и с другими, оставляя неийспользованньій оптически чистьІій М. Добавление соли таллия повьішает зту хиральную разрешающую способность до очень практичной 10-15-кратной степени различия.
Чтобьі определить зффективность бифосфинового лиганда при катализируемой родием реакции гидрогенизации синтезировали комплекс МІ. Схема 3.
СХЕМА З во
ВРП» ву, ДЗ вас висоті ост з ). - І я ре «Оті
РР; ром в7 Ех
Ра
І; М!
Когда МІ добавляют к метанольному раствору 5-ациламиноциннамовой кислоть! МІ и подают водород при 1000фунт/дюйм, (6,89.10Ун/м2; 682,18атм) получаєтся производное фенилаланина МІ (схема 4).
СХЕМА 4
РІ» в. о
Ф д АК | | «Оті - в я
РЕ РНь МІ Р
Х меон А нео Н с
АснМ СОН 1000 рої Н» 2 сч ми м о
Гидрогенизация предкатализатора МІ в метаноле приводит к потере циклооктадиенового лиганда с получением Міа
Р... с і: "тА (меонроті: р ось ЧИ «
Р
Ма -
Образование катализатора Міа перед добавлением субстрата делаеєт возможньм вьполнение /їч- гидрогенизации при пониженньх температурах, таких низких, как примерно -457С (схема 4а).
І в)
СХЕМА 4а
Ме. .Н Міа Мен «
Ме що. меон дн рон пт о -4560 г с АТМ Н, 9495 из (ве) ч К-4 К-4 и? из-за лабильности М бьіла предпринята попьітка разделения через более устойчивьій бифосфиноксид ІХ.
Воздействие на биреагент Гриньяра Рп2РОСІ давало ІХ (схема 5).
Схема 5 представляет предпочтительньй путь: с СХЕМА 5 -І Вг сих 1. 4.бед. геп-ВШі І Р(О)РНЬ -І --н ін» зво 8. 4.2ед, МоВгОєЬ І їх 50 РІО)РИ, 3. РПБРОСІ псевдо-орто
Ко) рац-Іх
Смесь рац-ЇХ разделяют, используя комплексьй включения с хиральньми веществами, например, бензоилвинную кислоту или солей М-бензилхинхонидиния. Разделенньй фосфиноксид вьделяют из разделяющего вещества и получают оптически чистую форму. Восстановление фосфиноксида вьіполняется
ГФ) рядом путей, например, Н5ЇСів с ЕБМ или, предпочтительно, одним НЗІіСі»з.
ГФ Бромирование мостика в радикальньх условиях приводит к получению соединений ХІ и ХІЇ. 60 б5
СХЕМА 6
Вг | : в. - 2 х Хі ж
Вг дО
РО ГОР хи
Простое изменение стехиометрии при бромирований и с использованием 2 зквивалентов ВГ2 приводит к получению смеси би-бромированньмх продуктов ХІІ! и ХІМ, которне снова трудно разделить (схема 7).
СХЕМА 7
Вг щи АХ дО ой-- Ве 7 воРр
РАФОР РОРІЬ РР 2 х ХхшШ я с
Ве о
ДОА тт Вг
Рогов гор: сч хіх - У
Простой гидролиз бромидов с помощью одного из МабАс/НОАс с последующим воздействием основания Й или использованием солей серебра прямо приводит к получению соответствующих спиртов, которьіе могут м бьїть легко разделень на силикагеле (схема 8).
СХЕМА 8 ч- ві он Іс) с ОО
РОРП; РОРН,
РПФОР с ху «
Ве но. - с А Ом . Ро РОРНо вк лм РОРІ; и?
Ве Й он
Ва: І -06-5-ЙОИ07пІ» ва 5
ВГ тя но т 1 РІФОР РОРІ» РО ОРІ» -І хУП
Ве но. -І у їх 50 - «ЧІ Ві А он
РІзОР Рона РпОР РО
ГЯ6) ХУШ
Последующие реакции вьіполняют с знантиомерно чистьіми диастереомерами ХМ-ХМІІ, и они состоят из следующей последовательности классических реакций. Они показаньій в качестве примера только для 59 соединения ХІХ на схеме 9, но зта последовательность реакций сохраняется и для всех подобньїх производньйх
ГФ) спиртов. іме) 60 б5
СХЕМА 9 че оно03ЗШ2З2ШН07 ЯЗ Я 95 РОРА шо і 2 РОРА,
Рог хіх РпоОР 2
Ух о-оот 70 --- ТУ
РОРН» --е
РПФОР РАЮ РОРН;
Первоначально спирт окисляют в соответствующий кетон с использованием условий Зулегпп или ряда окислителей на основе металлов, таких как пиридиния дихромат или тетрапропиламмония перрутената. Кетон /5 затем подвергают расширению кольца с использованием одного из диазометана и триметилсилилдиазометана или условий Демьянова после первоначального добавления к кетону или нитрометана или цианида и его восстановления до аминометильной группьі. Получающийся в результате кетон с расширенньім кольцом затем восстанавливаєтся до соответствующей метиленовой группьі Зто лучше всепо осуществляется с использованием с использованигм модификации Хуанг-Минлон классического восстановления Вольф-Кишнер 2о їДМСО, калий-трет-бутоксид, гидразин) или условий восстановления Клемменсона (7п, разбавленная НОЇ).
Получающийся в результате (|2,3|парациклофан является хиральньім, но не симметричньїм относительно С2.
Восстановление двух кетонов, полученньїх из бибромидов со схемь! З, дает такую же С2 симметричную (3,31 систему для обоих исходньїх материалов, так что по причинам целесообразности смесь бибромидов может бьть осуществлена через зту последовательность расширения кольца без разделения какой-либо из с диастереометрических смесей, которьіе образуются во время последовательности реакций. Как и перед зтим фосфиноксидьї прямо восстанавливаются до фосфинов с помощью ЗІіІНСІЗ/ЕБМ и получающиеся в результате і) бифосфинь! перечислень в схеме 10.
СХЕМА 10 с в со « ях ча
РРА
Рів 2 -
І в)
РР
РР 2 - с Знантиомерь! со схемь! 5 затем используются для получения активньїх КИ, Іг, Ки или Ра катализаторов, "з которье описаньї для (2,2|Іпарациклофанбифосфина в примере 6, или использующихся процедур, подобньх , описанньїм в литературе для известньїх бифосфинов.
Подводя итог, последовательность классических реакций дает возможность, получения (2,3) и |З3.З|Іпарациклофанбифосфинов из легко доступньх знантиометрически чистого 1 (2.2Іпарациклофанби-фосфиноксида. Опьітному специалисту легко увидеть, что та же самая стратегия синтеза, -1 состоящая из радикального бромирования мостика с последующим гидролизом бромида до спирта, окислением спирта до кетона, расширением кольца, и восстановление кетона до метиленовой группь! дает -і (2А|Іпарациклофан, когда |2,3|Іпарациклофан используется в качестве исходного материала, и їз 50 |З4А|парациклофаньі, когда исходньм материалом для последовательности расширения кольца является
ІЗ,З|Іпарациклофан. Возможно дополнительное аналогичное расширение кольца для получения |4.4|системь!, но що) дополнительное расширение кольца приводит к системам, которье конфигурационно стабильнь! только при низких температурах и позтому их практическое использование ограничено (схема 11). іме) 60 б5
СХЕМА 11
І
( ; ; /
РР
РР ? дО
РРА
РПоР 2 дом
РР
Ріо? 2
Полезная исходная информация по простьїм незамещенньїм системам найдена, в у). Ат. Спет. Зос. 88, 3513 (1966) и У. Ат. Спет. Бос.-"88, 3667 (1966) . Применение зтих методов для получения разделенньмх знантиометрически чистьїх фосфиноксидов является новьім и приводит к получению семейства хиральньх бифосфинов, которне применимь! для получения катализаторов для асимметрических каталитических реакций.
Несимметричньсе относительно С2 хиральнье бифосфинь!: альтернативньй синтез с
Альтернативное, методически простое получение хирального, но не длиннее С2 симметричного |2.41| о парациклофанбифосфина также начинается с І2.2|Іпарациклофанбифосфиноксида ХХХ.
Расширение кольца незамещенного (2.2|Іпарациклофана до (2.4Іпарациклофана описано в ..). Ат. Спет. 5ос. 89, 3078 (1967). Так, нагревание Х до примерно 2007"С в диметилфумарате или диметилмалеате приводит к чистому образованию расширенной кольцевой системь! в виде смеси ХХ и ХХІ. Поскольку знантиометрический С чистьй Х превращается в рацемат во время зтого расширения кольца, при синтезе используется рацемический «
Х, и необходимо разделение для ХХ или ХХІ (схема 12).
СХЕМА 12 че у сОг2Ме й Іс) ----Нн х с о си ООРІ й «і СОМе
РОРІ» ст
РО РОР РОРІЬ « х хх - с СО Ме в й СсОМе що ит . РА2ОР 2 , ХХІ сл Схема 12 легко завершаєется путем гидролиза сложного зфира до кислотьі и кислоть! затем разделяют классическим методом с помощью хирального амина. Для зтой цели подходят фенетиламин и бруцин. -і Альтернативно, знантиомерьі можно разделить на колонке для хиральной хроматографии. После -1 разделения различнье химические превращения соседних карбоксиметоксигрупп приводят к получению хиральньїх но не С2 симметричньїх предшественников бифосфиновьїх катализаторов. Например, приведение во щ» взаиймодействие кислоть! с тетраацетатом свинца и хлоридом лития дает бихлорид ХХІЇ, а дегалогенирование "з затем приводит к получению незамещенного метиле-нового мостика. См., например, У. Ат. Спет. ос. 89, 3078 (1967) и схему 13:
СХЕМА 13
ГФ) СОоМе СОН
ПФ) а соме «Я сн -- РОРІ»
РПХОР Рог РАР
ХХІ
60
Сі
ЯЗ сі - чо шк РОРН,
РАОР РОРІ; РПОР ? 65 ххп использование тетраацетата свинца в присутствий кислорода приводит к получению олефина ХХІЇЇ. См.,
например, Ого. Кеасі. 1972, 19, 279 и схему 14:
СХЕМА 14 сон - --- я
ТО сон «Чу 7 РОРВ,
РФОР, РОРІ РгОР 2 хх
Последующее восстановление фосфиноксидов до фосфина с помощью 5ІНСІЗ/ЕБМ приводит к образованию 7/0 хиральньїх фосфинов, которне используются для получения КП, Ки, Іг и Ра катализаторов.
Хирапьнье бифосфинь с гетероатомньіми заместителями
Включение гетероатомов в мостики в дополнение к чистьім С мостикам в бифосфинпарациклофанах, описанньїх вьіше, приводит к улучшенной растворимости, полярности и незначительному изменению в предпочтительной конформации системь». Так, Сб2 симметричньйй биокса|З,З|Іпарациклофанбифосфин. ХХМ 7/5 получают путем бромирования известного незамещенного биокса (3.3|парациклофана с помощью катализатора, кислотьі Льюиса (БеВгз) и Вго, и полученную в результате смесь бромированньїх соединений с кольцевьм строением разделяют путем хроматографии на ЗіО 5 и А15О03. Хроматография дает чистую фракцию псевдо-ортодибромида ХХІМ, которьій трансформируєется в бифосфиноксид, как описано вьше для (2.2|)парациклофан (ЕВиїіЇ, МоВг»; РМИ»РОСІ) . Разделение полученного рацемата вьшполняется путем образования комплекса включения с дибензоилтартратом или путем хроматографий на хиральной среде. Затем разделеннье фосфиноксидь! восстанавливают, используя стандартнье условия (Нвзісі з, ЕБМ) и полученнье оптически чистьіе бифосфиньі ХХМ затем используются для получения асимметрических катализаторов с КИ,
Ки, Іг и Ра (схема 15).
СХЕМА 15 Га т Аа 6) о 003НШ82Н33 00 - - -- -
Вг Ве
ХХІХ сч « о о 0 0ЗБ5ВБШТТОЮв о че со со 777 РОРв РА -
РАХ, рота пог 2 хху ю
Окисление известного бис-тиа|З.З|Іпарациклофана ХХМІ с помощью НьОг/Ма»УУО; приводит к получению соответствующего сульфона. Последующее применение последовательности синтеза, описанной вьіше, включая катализируемое кислотой Льюиса бромирование кольца, образование билитиевого соединения и « трансметаллирование до реактива Гриньяра, реакцию с Рі РОСІЇ, разделение на знантиомерь! и восстановление фосфиноксидов до фосфинов дает в результате знантиометрически чистое ХМІІ. См. схему 16. - с Зти последние могут использоваться для получения катализаторов для асимметричной трансформации с КИ, а Ки, Іг и Ра. и? СХЕМА 16 ння Св й й ав
Ш- ХХХ -і 2075 055 ЗО ----- 503---- ня жі ва
ГК ве Вг о 5 лю о Шк в; уки І 0,5 - 505 777 Твори --
ГІ РПОР й Рв реа ххУп во Когда любая переменная (например, арил, Х 7, Х?, В и т.д.) встречается более чем один раз в любой составляющей или в формуле І, ее определение является независимь!м от ее определения в каждом другом присутствии. К тому же сочетания заместителей и/или переменньїх допустимь!, только если такие сочетания дают в результате стабильнье соединения.
Так как он используется здесь, за исключением отмеченного особо, подразумевается, что термин "алкил" 65 включаєт насьщеннье алифатическиє углеводородньюе группьі с прямой и разветвленной цепью, имеющие определенное число атомов углерода (Ме представляет метил, Еї представляет зтил, Рг представляет пропил,
Ви представляет бутил). Как он использован здесь, с исключениями, которье указань, "арил" предназначен для обозначения фенила (РІ) или нафтила.
Соединения данного изобретения могут иметь асимметричнье центрьі и встречаются в виде рацематов, Вацемических смесей и в виде отдельньїх диастереомеров или знатиомеров, причем все изомернье формь! включаются в данное изобретение. Если конкретно не представлено иначе, данньй знантиомер также обозначает знантиомер такого соединения или парнь. К тому же комбинации растворителей, заместителей и/или переменньїх допустимь! только в том случає, если такие комбинации дают в результате стабильнье соединения. 70 Типичнье зкспериментальнье методь! с использованием нового процесса представлень! в деталях ниже.
Зти методики являются только примерами, но не ограничениями нового процесса зтого изобретения.
Пример 1
ПРИМЕР 1
Все Ве Ї,Вг псевдо-мета
ОосСм; со ВГ Вг псевдо-пара псевдо-орто 1 2 З ист: Кеїсп, Н.). апа Стат, 0.9. У. Ат. Спет. ос. 1969, 91(13), 3527. (2.2)парациклофан 37,6г (0,180моль)
Бром 58,Зг (0,364моль)
Метиленхлорид 1100мл
Железо, порошок 0,бог см
Бром (15,5г) добавляли к перемешиваемой суспензий порошка железа в метиленхлориде (З0Омл). Через і) один час добавляли (|2.2|Іпарациклофан (37,6г) и метиленхлорид (80О0мл) и реакционную смесь нагревали с обратньм холодильником. По каплям в течение З часов добавляли остаток брома (42,8г) и нагревание продолжали в течение еще 4 часов. Реакционную смесь промьшвали 1095 водньм раствором бисульфита с зо (2х150Омл), насьіщенньм раствором соли (1х150мл) и сушили (М95045). Виіпаривание растворителя давало не совсем белое твердое вещество (55,0г; 8396, смесь четьірех дибромидов). Твердое вещество растворяли в - горячем хлороформе (500мл) и добавляли дизтиловьій зфир (З0Омл) . Твердье вещества отфильтровьівали с М получением псевдо-пара-дибромида 2. После охлаждения до 0"С получали второй вьход псевдо-пара-дибромида 2 и обьединяли с представленньм вьше (о0бщий вьїход 15,2г, 2395). Маточнье - зв Жидкости концентрировали, нагревали в гексанах и фильтровали. Гексановье маточнье жидкости ю концентрировали и подвергали хроматографии на силикагеле. Псев-до-орто-дибромид З получали в виде белого твердого вещества (8,3г, 7095 чистотьї по ЖХ) . Даннье ЯМР для 2 и З находятся в согласии с литературньми данньми.
Пример 2 І « 70 Ве їх Вг н- с ср с-г з» Ве мс ОЇ, 2 Кі і-й Псевдо-пара.--дибром-(2.2|парациклофан 2 10,5г (0,029моль) -І Диметиловьй зфир тризтиленгликоля АОмл - Густую взвесь 2 в 40мл диметилового зфира тризтиленгликоля нагревали до 2107"С в течение 18 часов. їх 20 После охлаждения твердье вещества отфильтровьівали и снова проводили через вьішеописанньюе условия.
После охлаждения твердье вещества отфильтровьівали снова с получением псевдо-пара-дибромида 2 (900Омг). г» Маточнье жидкости от обеих реакций обьединяли и растворитель удаляли путем дистилляции. Фильтрование через слой силикагеля давало псевдо-орто-дибромид З в виде белого твердого вещества (6,70Ог, 64965).
Пример З 59 і уч 1. 4.2ед. (еп-Вші о РІО)РНа о С вго0 2. 4.289. Мовг ОБ С РІО)РН» о 3. РПФРОСІ 60 Кі 4
Псевдо-орто-дибром-І2.2|парациклофан З (7095 чистоть) 4,80г (9 2ммоль) трет-Бутиллитий (1,7М пентан) 32,А4мл (55,1ммоль)
Тетрагидрофуран (внисушенньй на ситах ЗА) 10бмл б5 Дифенилфосфиния хлорид Б,Бмл (28,8 ммоль
Магния бромид-дизтилотерата 14,2г (55 Оммоль)
Трет-Бутиллитий по каплям в течение одного часа добавляли к раствору З в тетрагидрофуране при -7870.
Через 30 минут дополнительно добавляли магния бромид-дизтилотерат и реакционной смеси позволяли дойти до комнатной температурьі. Добавляли дифенилфосфиния хлорид и через еще два часа реакционную смесь вьливали в 2М НСІ (100 мл) . Кислоту зкстрагировали метиленхлоридом (З3х1О0Омл), органические слой обьединяли, сушили (Мо5зО 5) и растворитель вьшпаривали. Полученное твердое вещество нагревали в зтилацетате/гексанах (2:3), охлаждали и фильтровали с получением 4 в виде белого твердого вещества (5,Ог, 9096).
Пример 4 дибен-
Сол пинняя им сон Ї. воутн» й кислота Си ОВ2 1 мМмаОН С
РІ)РНа 77 РІО)Рпа: |-О82 -нЩшн д- РОВІ сон (Ор 4 4
Псевдо-орто-бис (дифенилфосфинил)-(2.2-Парациклофан 4 1,00г (1,64ммоль)
Дибензоил-І-винной кислоть! моногидрат 0,62г (1,бммоль)
Зтилацетат БОмл
Хлороформ 7Бмл
Горячий раствор моногидрата дибензоил-їі -винной кислоть! в зтилацетате медленно добавляли к раствору 4 в хлороформе при 60"С. Примерно одну треть растворителя удаляли и раствор охлаждали до комнатной температурь. Через 18 часов твердое вещество отфильтровьшвали, растворяли в хлороформе (100мл), промьівали 1 М водньїм раствором гидроксида натрия (З3х100мл), сушили (Мао5О)) и растворитель вьпаривалис. СМ получением 4 в виде белого твердого вещества (38Омг; 7690; 100905 изб.(ее) причем избьток знантиомера (5) определяли с помощью суперкритической жидкостной хроматографии (СЖХ), используя хиральную. О0-Н колонку).
Пример 5
Р(О)РТ» І РР» с зо ще НС й ч 7 СР(О)рн; Месм/ я 150262 у 4 5
Псевдо-орто-бис (дифенилфосфинил)-(2.2|-парациклофан 4 18Омг (0,3О0ммоль) І в)
Трихлорсилан 1,Ог (7, Зммоль)
Ацетонитрил 1Омл
Трихлорсилан добавляли к густой суспензии 4 в ацетонитриле и реакционную смесь нагревали до 150"7С в течение 5 часов. Добавляли 2095 водньій раствор гидроксида натрия (100мл) и продукт зкстрагировали в - с хлороформ (Зх5О0мл). После осушения (МозО 4) растворитель вьпаривали с о получением а псевдо-орто-бисідифенил-фосфино)-(2.2)парациклофана 5 в виде белого твердого вещества (14Омг; 8290). "» Пример 6
РИ
РР Р. ха с (СО) ре тв сл І. -Ь-ш 6 С рен «оті
РРп; СМ ов я
Ріо й -і
Б 6 -і
Псевдо-орто-бисідифенилфосфино)-(2.21 ть парациклофан 5 БОмг (0,09ммоль
Із Бис(1,5-циклооктадиен)родий(І)-трифрторметансульфонат 42мг (0,09ммоль
Дихлорметан 2мл
Трет-Бутилметиловьій зфир 2мл й
Дихлорметан добавляли к 5 и бис(1,5-циклооктадиен)-родий(І)-трифторметансульфонату и раствор
Ф) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Дихлорметан удаляли и добавляли ка трет-бутилметиловьій зфир. Оранжевое твердое вещество б отфильтровьівали и сушили в атмосфере азота (8Омг; 8795). 60 Пример 7
РЕ»
Р р зт
С в т РЕ
Ві Ра в у
АснМо Себ»Нн меон АснМм СОН 65 7 не в ос-ацетамидоциннамовая кислота 11Омг(0,54ммоль)
Родиевьій кат.б 20мг (0,02ммоль)
Метанол 2мл 6 добавляли к дегазированному раствору ( х-ацетамидоциннамовой кислотьі 7 в метаноле, и реакционную смесь гидрогенизировали в течение 18 часов при комнатной температуре. Избьток знантиомера продукта определяли путем суперкритической жидкостной хроматографии с использованием хиральной ОН 7/0 Колонки. 8: ТН ЯМР: в согласий с литературньіми данньми.
Давление Но/фунтов/дюйм из. (ее) 1000 5296 во 6595
Пример 8
Ре -
Р. р рови
С вх Оті
Ро
ЖК дно --- Х
АСНМ7 ТОН меОн АснМ7 Тон 9 На 10 ос-ацетамидсакриловая кислота 97мг (0,54ммоль Ге
Родиевьїй кат.б 18мг (0,02ммоль (5)
Метанол 20мл 6 добавляли к дегазированному раствору х-ацетамидакриловой кислоть 9 в метаноле и реакционную смесь дегидрогенизировали при 4Офунт/дюйм? (2,76.10?н/м2, 2,73Затм) в течениє 18 часов при комнатной С температуре. Избьіток знантиомера продукта определяли путем дериватизации соответствующего метилового « сложного зфира 12: метанол удаляли под пониженньім давлением и добавляли раствор диазометана (-0,6М в
ЕО). Через 15 минут дизтиловьій зфир удаляли и избьток знантиомера определяли с помощью газовой - хроматографии, используя колонку СпПігасії-Ма! І (изотермальньій 1057С; поток 1Осм/с; отношение разделения м 140:1). (ее) из - 9596; "Н ЯМР: в согласии с литературньми данньми.
Пример 9 іт)
Рв»
Р... О роя «оті
С я - « 2 6
Х - 5 5 2 «5 т '-ТТ Х -
АСНМ" 7бО»Ме меон АСНМ7 ТСО,Ме с 11 Не 12 . и?
Метил-2-ацетамидоакрилат 12Омг (0,54ммоль)
Родиевьїй кат.б бмг (0,02ммоль) 1 Метанол 20мл і 6 добавляли к дегазированному раствору метил-2-ацетамидакрилата 11 в метаноле и реакционную смесь -І гидрогенизировали при атмосферном давлениий в течение 2 часов при комнатной температуре. Избьток 5р Знантиомера продукта определяли путем газовой хроматографии с использованием колонки СпВігасії-Ма! ПІ о (изотермальньїйй 1052С; поток 1Осм/сек; отношение разделения 140:1). (ее) из. - 99,895; "Н ЯМР: в согласий с з литературньми данньми.
Пример 10
Р щі й Ат | «ОТ о ВІЗ ди ов: в й Вб яв"!
ОМме - - - - -- ка що мен ЩЕ о не (в)
МА 12А 60
При- во вт рв12 из(У0) 12А Кон-фиг. мер 1 Ри Н Ас ова (836) в 65 2 Ме Н Ас ода Кк
З Ри НВ Ж о7а Кк
4 Но носвл ота, (786) в (а) Предкатализатор 6 восстанавливали при 23"С перед добавлением субстрата при -4576. (б) Предкатализатор 6 смешивали с субстратом перед добавлением Н» при 2370. (в) Превращение через З часа составляло 50905.
Пример 11 се, се др вер ці Йо соони ту СОЇ ря
Ро ве пцетон | Бе Ж 5 СЕЗ (8)-ФАНЕФОС(Б) 240мг(0,А42ммоль)
Бис(2-метилаллил)циклоокта-1,5-диенрутений(І!) 12Омг (0,3вммоль)
Трифторуксусная кислота 5Вмкл
Ацетон бмл (5)-ФАНЕФОС и бис(2-метилаллил)циклоокта-1,5-диенрутений(ІІ) загружали в опробирку Шленка и растворяли в дегазированном ацетоне. Добавляли трифторуксусную кислоту и реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов. Растворитель удаляли, из остатка делали густую суспензию в гексане и фильтровали с получением (5)-ФАНЕФОСА-рутений-бис-трифторацетата в виде светло-коричневого твердого вещества (280мг, 74905).
Пример 12
РП зр - РА; с сив й НВг я щі Й я сов пня щі Й вив о
З ху Ацетон г, й
Б Ж Бр, 5 с зо (5)ФАНЕФОСІ(Б) Збмг (0,Обммоль) «
Бис (2-метилаллил) циклоокта-1, 5-диен-рутений(11» 18 г (О0бммоль
НВгв меон (0,27М) О,4Бмл (0,12ммоль) -
Ацетон Змл їм (5)-ФАНЕФОС и бис(2-метилаллил)циклоокта-1,5-диенрутений(І!) загружали в опробирку Шленка и юю растворяли в дегазированном ацетоне. Добавляли раствор НВг и реакционную смесь перемешивали в течение
ЗО минут. Растворитель удаляли и полученное светло-коричневое вещество сразу же использовали в реакциях гидрогенизации. «
Пример 13
РЕ ки Б З
МВ т ай С виве т в в що Ацетон Її Іо т Х Рі и Ре А ст (5)У-ФАНЕФОС-рутений-бис-трифторацетат ЗОмг (0О0Зммоль о НВг в меон (0,27М) О,25мл (0, 07ммоль -І Ацетон Змл - (53-ФАНЕФОС-рутений-бис-трифторацетат загружали в пробирку Шленка и растворяли в дегазированном їз 50 ацетоне. Добавляли раствор НВг и реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут. Растворитель удаляли и полученное светло-коричневое вещество сразу же использовали в реакциях гидрогенизации.
ІК) Пример 14 оо Нь / 50 рі оно я а сорттвтих вові й ен /НЬО (10:1)
ГФ) БОрзі-3,45-105н/м 2-3,41атм
Субстрат (2,2ммоль) растворяли в МеОН/воде (2мл; 10:1) и раствор дегазировали с помощью трех циклов о замораживания/вакуумирования/продувки. Раствор загружали в пробирку Фишера-Портера и добавляли рутениевьій катализатор. В сосуде после трех циклов вакуумирования/продувки водородом создавали давление 60 в Бофунт/дюйм(3,45-105н/м 2-3,41атм) и взбалтьвали в течение 24 часов. Превращение определялось при помощи "Н ЯМР и составляло 10095 в каждом случає.
Кк КК б из мольуо используемого Ки катализатора
Ме Ме 94 04 бо ЕС Ме 93 ОА
Ме ЕС 95 0,8
Ме Ви 94 ОА іРг ЕК 93 ОА
СІСнНо Ме 77 0,8
Пример 15
Вьіделение 5-псевдо-орто-дибром(|2.2|Іпарациклофана З 4.2 еа. їеп-Висі 7
Во з5 ед МовговЬО (тет | І 77 Вг РПоР(О)СІ у СРОР
Разделение 4 дибензоил-0- рац-3 винная кислота нВЗіс1з енчнеленне
А РРІ»
ВГ СТ
СО Ї т рр, и ВІ Б й (5)-І2.21ФАНЕФОС 7 (вуз ТО Що
ТО І2.21ФАНЕФОС и бифосфиновая камера с
Ї ве Ін онва о по, КО ач МНВи я МеВ Я Мал 35 з за
М с ри - і | їй ло (Її Є ря ї-
ПТ що. зр "МН М » - (3 зв зв ю
К раствору 1,014г (2,77ммоль) рац-3 в 12мл полностью дегазированного в азоте толуола в трубке Шленка бьіло добавлено 1,0бг (11ммоль) МасСіВи вслед за добавлениеєм 1,39г (4ммоль) ТІ (РЕв), 48мг (0,08З3ммоль) (5)-(2.2|)ФАНЕФОС и 29мг (0,028ммоль) Раобраз.СНСІз. Смесь нагревали до 507С в теченийи 10 мин., после чего « добавили 0,бімл (5,5ммоль) ВпМН»о. Реакционную смесь перемешивали при 50"С в течение 10 часов и охлаждали путем добавления 5мл Меон и 50мл ЕІЮАС. Сьірая реакционная смесь фильтровалась через слой - с БІО» для удаления солей ТІ (чрезвьчайно ядовито). Фильтрат бьіл обработан стандартнь!м образом, а остаток З и бьіл отделен ЗіО»о хроматоргафией в виде белой пудрь (0,214г, 4295 вніход). Определили, что (ее) составляет з» 2 " 9396 (К)-3 при зтом использовали Нем/Лей РасКага жидкосную хромотографию с колонной СпВігаісе! О0-Н.
Условия отделения: З00бар СО 5 с модифицированньмм Меон градиентом: 4мин. при 495, затем вьістаивание вплоть до 3695 в течении З2мин, поток - ТїІмл/мин. Время вьідерживания (К)-3:22,бмин, (5)-3 25,5мин. Известна 1 абсолютная конфигурация (К)-3 и (5)-3 посредством корреляции с оксидом бисфосфина |2.2)ДФАНЕФОС, в - котором абсолютная конфигурация определена рентгеновской кристаллографией, как комплекс дибензоил-О-винной кислотой. -І я. щ 0 Уовяреюю ||| 606 словия реакции 2ч 4ч бч вч їз аРавинт 00111005. 0811085 оло(бживвеу вс о іме)
Все реакции протекали в пробирке Шленка в атмосфере Мо с катализатором, полученньм из моль бо Разавраз-СНСІз и Змольбо бифосфина, в тщательно дегазированном толуоле при 507С при концентрации 0,2М.
Во всех реакциях использовались 2з3кв. ВпМН о (за исключением в) и Ззкв. МасбіВи (за исключением д).
Дополнительно добавляли к г 23кв. СН .з(СН»о)/7 МтезВг, и 2з3кв. ТІРЕв к е. Реакции оценивали количественно, используя ВЗЖХ интеграцию реакционной смеси, содержащей 1-метилнафталин в качестве внутреннего стандарта. 65 Разделение псевдо-орто-дибром(І2.2|Іпарациклофана (3)
Рац-Псевдо-орто-дибром|2.2|Іпарациклофан З (400мг) растворяли в зтаноле и загружали на колонку (100мм диаметром х З00мм длиной) предварительно набитой триацетатцеллюлозой (порьї 15-25мМкм) в качестве адсорбента. Колонку злюировали зтанолом и собирали 150мл фракции. Разделение контролировали с помощью суперкритической газовой хроматографии, используя колонку Спігасе! ОО-(Н). Фракции вьіпаривали с получением знантиометрически чистого К и 5 псевдо-орто-дибром|2.2Іпарациклофана 3,18О0мг и 16бОмг соответственно.
Пример 16
Лов, ЯРА щі | или щі
РН ВН
Бьіло предпринято получение соединений, аналогичньїх (2.2Д)ФАНЕФОСУ таким же образом, что и получение (221ФАНЕФОСА. Синтез оначинали с о оптически чистого псевдо-орто-дибромида с последующим 75 металлированием с помощью Виїі и необязательного металлирования до реактива Гриньяра с помощью
МоВго с последующим гашением с помощью КоРОСІ. Последующее восстановление приводило к получению бифосфинового лиганда. Альтернативно, лигандьі получали из рацемического псевдо-орто-дибромида, следуя тому же порядку синтеза и производя разделение на стадим фосфиноксида.
Бьіли полученьї следующие лигандь!: 20 в 4-метилфенил 4-метоксифенил 4-фторфенил 3,5-бис-«трифторметил)фенил с 25 З,5-диметилфенил о
З,5-диметил-4-метоксифенил циклогексил изопропил
Соединения бьіли получень с вьіходом 75-86905. с 30 Пример 17
Ра/С з н н
ФІ восо М -
ЗМ ЗСОМН Ви СХ не те 35 Вос ою 13 14
Пиразин-2-трет-бутилкарбоксамид 13 15,00г (0,084моль «
Ди-трет-бутилдикарбонат 1095 Ра/С 21,9г (0,Тмоль) -о 50 ЕЮН 15б0мл с "» К раствору 13 в ЕЮН добавляли Ра/С. Реакционную смесь гидрогенизировали в качалке Парра при 40"с и " З5"С в течение 18 часов. Катализатор отфильтровьшали и осадок на фильтре промьшали 1О0О0мл ЕН.
Растворитель меняли на ЕЮАс (-100мл) и при внесений затравки осаждался 14 в виде бельїх кристаллов 45 (17,3г, 7396 вьіход): С ЯМР (СОСІз): 165,1, 155,7, 130,0, 129,8, 81,3, 50,5, 41,5, 40,5, 29,2, 28,3. і-й Пример 18 - М НС М
НО пп
М сомів їз 50 бос І) М СОМН Во і» 14 15
Через густую суспензию 14 (18,58г, О0,0ббмоль) в 200мл ЕЮАс пропускали избьток газообразного НСІ при 55 10-15" Полученную в результате густую суспензию вьідерживали в течение ночи при 207"С и фильтровали.
Фильтрат промьівали ЕЮдАс и гексаном и сушили в потоке Мо с получением 1.2НСЇІ (16,42г, 9895). (Ф) Пример 19
Н іме) Ці М
М 2 НС Ср; - Оби ( ї во ї СОМ Ви Мр, СОМН Ви 16
Густую суспензию 15-2НСІ(12,09г; 0,047моль) в 16ббмл ЕЮАс дегазировали в потоке Мо и охлаждали до 57С.
Добавляли ЕБМ (16,5мл, 0,12моль) и М-(бензилоксикарбонилокси)-сукцинимид (12,35г, О0,05моль) и реакционную бо смесь перемешивали при 22"С в течение ночи. Реакционную смесь промьівали НоО, 5956 лимонной кислотой, 590
Мансо», и насьіщенньм раствором соли. После вьісушивания (МазО)) органическую фазу фильтровали через слой БІО» и вьшпаривали. Кристаллизация из Е(Ас/циклогексана 10/90 давала 16(9,39г, 6395 вьіход). Анал.
Вьічислено для С.47НозМ3Оз: С, 64,33; Н, 7,30; М, 13,24. Найдено: С, 64,23; Н, 7,31; М, 13,17. Т.пл.161-16276.
Пример 20 2 М Восьо дес
Що ол ЩО Є
М ТСОМНіВи м СОМН ІВ
СЬ: Сьх 16 17 то К густой суспензии 16 (18,59г, 0,059моль) в 120мл изопропилацетата добавляли Вос2О (20мл, 0,12моль) и диизопропилотиламин (мл). При нагреваний с обратньмм холодильником реакционная смесь превращалась в гомогенную и ее нагревали с обратньм холодильником в течение 18 часов. Реакционную смесь вьіпаривали и подвергали хроматографии (5105, Е(ОАс/гексан 50/50) с получением 17 в виде масла (24/5г, 100905).
Кристаллизация из циклогексана/изопропилацетата 10/1 давала 17 в виде белого твердого вещества. Анал. т Вьічислено для Со2»НзаіМ3ОБв : С, 63,29; Н, 7,48; М, 10,06. Найдено: С, 63,30; Н, 7,40; М, 9,94. Т.пл. 99-10076.
Пример 21
Ро о ше ре
Вос Р. в Вос
С оннви меон ( Х
Сог Не Й» сОмніви 17 18 с 29 Вос-СЬ2-Тетрагидропиразин-трет-бутилкарбоамид 17 43Змг (1,04ммоль) Ге)
Родиевьїй кат.б 20мг (0,02ммоль)
Метанол 1Омл
Катализатор б добавляли к дегазированному раствору 17 в метаноле и реакционную смесь с гидрогенизировали при давлений 4Офунт/дюйм? (2,76.10Ун/м2, 2,73Затм) в течение 18 часов при 40С в «Її аппарате для гидрогенизациий Парра. Избьток знантиомера продукта определяли путем суперкритической жидкостной хроматографии. 6595 из. "Н ЯМР 18 находилась в соответствий с литературньми данньми. -
Пример 22 -
Вос тій Вос ю
Сон Іви С соте Іви 18 19 « - с (5) - Ср2-Вос-Пиперазин-2-трет-бутилкарбоксамид 18 1,055г (2,52ммоль) и Катализатор Реагітап 0,157г "» меон 1бмл
К раствору 18 в МеоН добавляли катализатор Реагітап. Раствор гидрогенизировали при давлений с 4Офунт/дюйм2? (2,76.105н/м2, 2,7Затм) и 227. ТСХ (ЕЮАс/гекс 50/50) показала завершениє реакции. -1 Катализатор удаляли путем фильтрования и фильтрат вьіпаривали. Добавляли циклогексан (бмл) и масло растворяли с помощью нагревания. При охлаждений осаждался 19 и его отфильтровьівали с получением после - вьісушивания 0,7г (9996) 19 в виде белого порошка, (альфа) вво-227С (с-0,2, Меон), т.пл.1077С; 3с ЯяЯМР їх 20 (СОСІ3) 170,1; 154,5; 79,8; 58,7; 50,6; 46,6; 43,6; 43,4; 28,6; 28,3.
Пример 23 г» А. Превращение инденоксида в цис-1-амино-2-инданол или мл о т хною 009800 сем 065 во
К одному мл инденоксида (8,33ммоль), растворенному в 1Омл ацетонитрила добавляли 0,15мМл водь 65 (8,33ммоль). Смесь охлаждали до 0-5"С на ледяной бане. По каплям добавляли концентрированную серную кислоту в то же время поддерживая температуру всей массьі на уровне ниже 10"С. Когда вся кислота бьла добавлена, температуре давали повьіситься до 20-257С. Прозрачньй раствор вьідерживали в течение 30 минут.
К зтой смеси добавляли 2мл водьй и раствор нагревали в течение ЗО минут. Когда метилоксазолин полностью превращался в цис-аминоинданол, реакционную смесь охлаждали до комнатной температурь!.
Добавляли 5М раствор КОН (Змл, 15ммоль). Зто составляет 9095 теоретического количества по серной кислоте. Раствор оставался кисльім по лакмусу. Если рН поднимается вьіше, происходит 2 реацилирование и вьіход аминоинданола снижается. Белое твердое вещество (К»5О)) удаляли путем фильтрования.
При перемешиваниий добавляли смолу Ооуех 15мл (увлажненную ацетонитрилом). Перемешанную смолу вьідерживали в течение 15 минут и отбирали образец для ЖХ (разб.х50) . Когда пик на ЖХ для аминоинданола 7/0 Мсчезал, смолу собирали путем фильтрования, промьівали ацетонитрилом и затем метанолом.
Влажную смолу обрабатьвали раствором 5Омл ІМ МНуз в метаноле и густую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Смолу снова собирали фильтрованием и метанол/МНуз сохраняли.
Добавляли другую загрузку ІМ МНз/Меон (20мл) и смолу снова взбалтьівали. После удаления смоль! растворь аминоинданола в метанол/МНуз обьединяли и концентрировали для удаления МН з. Анализ конечного раствора /5 В МеоН вьявлял 1,0г (8195 вьход) цис-1-амино-2-инданола, готового для разделяющего винную кислоту средства.
Б. Получение рацемического инденоксида
Инден (95905, 122мл) растворяли в метаноле (812мл) и ацетонитриле (348мл) и затем фильтровали. Фильтрат разбавляли 0,05М двухосновньім фосфатом натрия (116бмл), затем доводили до рН 10,5 с помощью 1м водного 2о раствора гидроксида натрия. Водньій раствор перекиси водорода (3595, 105мл) разбавляли водой (5Змл) и добавляли в течение З часов, в то же время поддерживая температуру на уровне 25"С, а внутренний рН на 10,5 с помощью 1М водного раствора гидроксида натрия (всего 120мл).
Через 6 часов добавляли 1М водньй раствор метабисульфита натрия (2бмл), в то же время, поддерживая рН вьше 8,3 путем добавления 1М водного раствора Масон (ЗОмл). Добавляли воду (700мл) и смесь сч об Зкстрагировали с помощью метиленхлорида (580мл и ЗООмл). Обьединеннье органические зкстракть, содержащие инденоксид (117г) концентрировали до обьема в бООмл. і)
В. Получение (15,2К)-инденоксида
Субстрат, (15,2К)-инденоксид получали по методу, описанному О.).О'"боппеї|, еї аї!., 9). Огдапіс Спетізвігу, 43, 4540 (1978), включенного сюда для зтих целей в виде ссьІлки. с зо Г. Получение цис-1-амино-2-инданола
Инденоксид (117г), разбавленньій до общего обьема бО0Омл в метиленхлориде, разбавляли ацетонитрилом - (б00мл) и охлаждали до -207С. Затем добавляли метансульфоновую кислоту (114мл). Смесь нагревали до 2570 М и вьідерживали в течение 2 часов. Добавляли воду (ббОмл) и смесь нагревали до 45"С в течение 5 часов.
Органическую фазу отделяли и водную фазу дополнительно нагревали с обратньім холодильником в течение 4 - зв часов с концентрированием до примерно 200г/л. Раствор доводили до рН 12,5 с помощью 5095 водного ю раствора гидроксида натрия, затем охлаждали до 57"С и фильтровали, сушили под пониженньім давлением с получением цис-1-амино-2-инданола.
Д. Получение 15-амино-2К-инданола (15, 2К)-инденоксид (8595 из.) (250г, 0,185моль) растворяли в хлорбензоле (З0Омл) и гептане (1200мл) и « Ммедленно добавляли к раствору метансульфоновой кислоть! (250мл, 0,375моль) в ацетонитриле (1250мл) при п) с температуре менее примерно -10"С. Реакционную смесь нагревали до 22"С и вьідерживали в течение 1,0 часа.
К смеси добавляли воду и концентрировали путем дистилляции до тех пор, пока внутренняя температура не з достигнет 100"С. Реакционную смесь нагревали до 100"7С в течение 2-3 часов, затем охлаждали до комнатной температурьі Добавляли хлорбензол (1000мл), смесь перемешивали, органическую фазу отделяли.
Оставшуюся водную фазу, содержащую 15-амино,2К-инданол (8595 из, 165г, 6095) доводили до рН 12 с с помощью 5095 водного раствора гидроксида натрия и продукт собирали фильтрованием и сушили под пониженньїм давлением при 407С с получением 15-амино, 2кК-инданола (8595 из, 16б0ОгГг). - Е. Получение 15-амино-2К-инданола -і (15,2К)-инденоксид (85905 из), (250г, 0,185моль) растворяли в хлорбензоле (З0Омл) и гептанах (1200мл) и 5р медленно добавляли к раствору дьмящей серной кислоть! (21956 5О з, 184мл) в ацетонитриле (1250мл) при ве температуре менее примерно -10"С. Реакционную смесь нагревали до 22"С и вьідерживали в течение 1,0 часа.
Із К смеси добавляли воду и концентрировали путем дистилляции до тех пор, пока внутренняя температура не достигала 100"С. Реакционную смесь нагревали до 100"7С в течение 2-3 часов, затем охлаждали до комнатной температурьі Добавляли хлорбензол (1000мл), смесь перемешивали, органическую фазу отделяли. Оставшуюся водную фазу, содержащую 15-амино,2К-инданол (8595 из, 205г, 7490), разбавляли равньм обьемом ацетонитрила. Показатель рН доводили до 12,5 с помощью 5095 водного раствора гидроксида натрия (Ф, и органическую фазу отделяли. Оставшуюся водную фазу зкстрагировали дополнительньім количеством ка ацетонитрила. Обьединенньй ацетонитрильньй зкстракт концентрировали под пониженньм давлением с получением 15-амино-2К-инданола (8595 из, 205Гг). во Альтернативно, оставшуюся водную фазу, содержащую 15-амино-2К-инданол (8595 из, 205г, 7490) разбавляли равньм обьемом бутанола и рН доводили до 12,5 с помощью 5095 водного раствора гидроксида натрия и органическую фазу отделяли. Органическую фазу промьівали хлорбензолом. Добавляли І-винную кислоту и воду удаляли путем дистилляции, чтобь вькристаллизовалась соль винной кислоть! и аминоинданола. 65 Ж. Использование бензонитрила
Инденоксид (5г) растворяли в бензонитриле (5Омл) при 257"С и добавляли серную кислоту (9890, 2,25МмлЛ).
Смесь разбавляли 5М водньмм раствором гидроксида натрия (5Омл) и зкстрагировали метиленхлоридом.
Органические зкстрактьї концентрировали под пониженньім давлением с получением 5,03г оксазолина.
З. Отделение цис-1-амино-2-инданола
Цис-1-амино-2-инданол (100г) растворяли в метаноле (1500мл) и добавляли раствор І -винной кислоть (110Гг) в метаноле (1500мл). Смесь нагревали до 60"С и охлаждали до 20"С, фильтровали и сушили под пониженньм давлением с получением соли 15-амино,2К-инданола и І -винной кислоть! в виде метанольного сольвата (88Гг)
И. Получение 15-Амино-2К-инданола
Метанольного сольвата соли 15-амино,2К-инданола и І-винной кислоть! растворяли в воде (180мл) и /о нагревали до 55-607С. Раствор осветляли фильтрованием и рН доводили до 12,5 с помощью 5095 водного раствора гидроксида натрия. Смесь охлаждали до 0-5"С в течение 2 часов, затем вьідерживали при зтой температуре в течение 1 часа, фильтровали, промьівали холодной водой и сушили под пониженньім давлением при 40"С с получением 15-амино,2К-инданола (10095 из, 9995 чистоть, З7г).
К. Превращение 1,2-инданола в цис-1-амино-2-инданол 15 он ме он со -со 20 мно со с
Материаль! Мол.вес Граммь! |Милли-моли з На іш шшанн о
Сернаякистот 0098 ом 4 ся зо вино 11110157 « бешех ///////1111111ломї
Сорос нини ния нин Ро ою м 3о К З0Омг индандиола, растворенного в Змл ацетонитрила, содержащего 0,04мл водьі по каплям при 0-10" о добавляли концентрированную Нь5зО) обьемом 0,22мл. После завершения добавления ледяную баню удаляли и загрузку нагревали до комнатной температурьі. После 3З0-минутного вьідерживания из прозрачного раствора отбирали образец для Іс исследования (разв.х500). Когда весь гликоль израсходовался, раствор дополнительно « обрабатьшали водой и нагревали до кипения в колбе с обратньм холодильником на паровой бане для - гидролиза оксазолина. с Когда Іс анализ показьівал полньїй гидролиз, добавляли 1,бмл 5М КОН для нейтрализации серной кислоть. "з Сульфат калия отфильтровьівали из раствора.
Фильтрат исследовали на цис-аминоинданол и он содержал 196бмг (6695 от теоретического, что также на 7590 корректируется по не прореагировавшему исходному материалу). Раствор пропускали через 1О0мл Юоуех 50х4 35 (Ню. Вьіход с колонки проверяли на продукт. Весь аминоинданол адсорбировался. После промьівания смоль!
Мн метанолом продукт злюировали 1М раствором МН» (сухой). Аммонизированньій метанол концентрировали для -І удаления МН» и исследовали конечньій раствор аминоинданола, готового для разделения (175мг, или 5995 от теоретического, без коррекции на не прореагировавший гликоль).
Л. получение инданольньїх реагентов. ьч 20 Соединения (х)-транс-2-бром-З-инданола получали методами 5.М.З,йНег еї аї., У. Ат. Спет. 5ос., 62, 3473 (1940) и О.К.Оаїюп еї а/ї., 9У.С.5. Спет. Соттип., 591 (1966). Соединения (х)-транс-2-бром-1-инданола и цис- и із транс-1,2-индандиоль! получали методами М. Ітшіа еї аї., У. Огуд. Спет., 43, 4540 (1978).
М. Получение цис-1-амино-2-инданола из транс-2-бром-1-инданола
Транс-2-бром-1-инданол (10г, 46,0ммоль, разбавленньій в 100мл ацетонитрила, содержащего 0,8мл водьї) охлаждали до -5"С и добавляли концентрированную серную кислоту (5,2мл). Смесь вьідерживали, в течение 1
ГФ) часа, затем добавляли 5М водньій раствор гидроксида калия, чтобьі довести рН до 11. Реакционную смесь кю фильтровали, удаляя соли - сульфать! калия. Водньій ацетонитрильньій фильтрат доводили до рН менее 2 с помощью серной кислотьі и нагревали до 80-1007"С, удаляя ацетонитрил путем дистилляции с получением водного раствора цис-аминоинданола. Раствор концентрировали до обьема 20мл, затем доводили до рН 12,5 с 60 помощью гидроксида калия. Вьіпадали кристалль! продукта, его отфильтровьшвали и сушили под пониженньм давлением с получением цис-1-амино-2-инданола (4,25Гг).
Н. Получение цис-15-амино-2К-инданола из цис-(15,2К)-индандиола
Цис-(15,2К)-инданоил (1г) растворяли в ацетонитриле (1Омл) охлаждали до 0"С и добавляли концентрированную серную кислоту (1,0мл). Смесь вьідерживали в течение 40 минут с подогревом до 2070. бо Добавляли воду (0,8мл) и смесь нагревали до температурь! кипения с обратньм холодильником. Добавляли водньій 5М раствор гидроксида калия (1,бмл), чтобьі довести рН до более 11 и полученное твердое вещество (сульфат калия) удаляли фильтрованием с получением водного раствора цис-13-амино-2К-инданола (0,79г, 6690 вход).
О. Получение цис-1-амино-2-инданола из транс-1,2-индандиола
Транс-1,2-индандиол (1,5г) растворяли в ацетонитриле (25мл) охлаждали до 0"С и добавляли концентрированную серную кислоту (1,1мл). Смесь постепенно нагревали до 20"С и вьідерживали до З часов.
Добавляли воду (2мл) и смесь нагревали до кипения с обратньм холодильником. Добавляли водньій раствор гидроксида натрия, чтобьії довести рН до 12. Получающееся твердое вещество удаляли фильтрованием с 7/0 получением водного ацетонитриль-ного раствора цис-1-амино-2-инданола (1,02г, 63790 вьіход).
П. Получение цис-1-амино-2-инданола из цис-1,2-индандиола
Цис-1,2-индандиол (1,0г) растворяли в ацетонитриле (20мл), охлаждали до -40"С и добавляли дьімящую серную кислоту (21906 Оз, 0,д8мл). Смесь вьідерживали в течение 1 часа с постепенньім нагреванием до 0"С.
Добавляли воду и смесь нагревали до 80"С в течение 1 часа с получением водного раствора цис-1-амино-2-инданола.
Пример 24
Получение ацетонида 22 сосІ (в)
С -Щ-- У 20 21 149.19) о 4 (281351
МОН; су 8 с з-метоконпропен су о 22
ІЗ21.42) с ()-цис-1-аминоиндан-2-ол (20)(99,795 вес. 99,995 площади, 299,595 900Ог 6,02моль «г карбоната натрия моногидрат 760г 6,1Змоль дизтоксиметан (ДОМ) 56,Зл ї-
З-фенилпропионилхлорид (23) 1,05кг 6,2Змоль ч- метансульфоновая кислота 18,6г. 0,19моль
Зо 2-метоксипропен (9595 по ГХ) 1,2вл. 13,Змоль іт)
БУ водньій раствор МанСоОзЗ 10,вл вода 26,2л
Густую суспензионную смесь состоящую из (-)-цис-1-аминоиндан-2-ола (20,900г, 6,02моль) в 40л ДОМ и ч водного раствора карбоната натрия (7б0г, 6,1З3моль, Ма 2СО3:НьО в 6б,4л водьї), в 100л реакторе с четьірьмя о) с входньіми отверстиями, оборудованном термопарньм пробником, механической мешалкой, адаптером для "» ввода азота и барботером, нагревали до 46-47"С и вьідерживали в течение 15 минут. Реакционную смесь " нагревали до 46-477С и вьідерживали в течение 15 минут, чтобь! гарантировать растворение твердьїх веществ.
Водная фаза имела рН 11,5. Добавляли чистьій З-фенилпропионилхлорид 23 (1/О5кг, 6,2З3моль) в течение 2 часов при температуре от 47"С до 597С. Внутренняя температура повьшалась с 477С до 597С во время о добавления 23; в процессе добавления хлорангидрида кислотьії из раствора вьікристаллизовьівался -І гидроксиамид 21. После завершения добавления реакционную смесь вьідерживали при 59"С в течение 0,5 часа и затем нагревали до 72"С, чтобьї обеспечить растворение твердьїх веществ. Температуру повьішали до 727С, - чтобьї растворить гидроксиамид, так чтобьї можно бьіло получить гомогенньій образец для исследования путем їх 20 ВЗЖХ и упростить разделение фракций фаз. Развитие (ход) реакции контролировали путем анализа с помощью га ВОЗЖХУ: 60:40 ацетонитрил/5,0мМ каждого КНоРО,) и К-НРО,). Примерное время удерживания: время удерживания(мин. идентичность 41 гидроксиамид 21 6,3 цис-аминоинданол 20
ГФ! 12,5 амид сложного зфира, побочньїй продукт іме) После завершения добавления хлорангидрида кислоть! и вьідерживания в течение 0,5 часа при 727С исследование реакционной смеси с помощью ВЗЖХ показало -0,695 площади 20, 70,295 площади побочного 60 продукта, амида сложного зфира и 98,795 площади гидроксиамида. Гидроксиамид 21 не бьіл достаточно отделен при вьіделении ацетонида 22. Водную фазу отделяли и органическую фазу дваждь! промьівали 4,5/л водьі. Промьітую органическую фазу концентрировали и сушили путем атмосферной азеотропной дистилляции.
Первоначальньійй обьем «40 л концентрировали до 27л. Все 16 литров свежего ДЗМ загружали в перегонньй аппарат и загруженную партию концентрировали при 882С-892С до 40л. бБ Вьісушенную густую ДОМ суспензию гидроксиамида 21 обрабатьшали 1,28л 2-метоксипропена с последующим воздействием 18,6бг МОСК при 30"С. Добавление МСК в отсутствие 2-метоксипропена приводило к образованию сложного зфира амина. Зта примесь снова превращается в гидроксиамид 21 во время основной обработки в конце образования ацетонида. рН 1,О0мл образца, разбавленного 1,0мл водь, как установлено, бьл равен 2,8-3,0. Полученную смесь вьідерживали при 3970-40" в течение З часов. Образование ацетонида Контролировали с помощью анализа путем ВЗЖХ, применяя те же самье условия, которне описань вьіше в зтом примере. Примерное время удерживания: время удерживания идентичность 41 гидроксиамид 21 70 6,9 метиленкеталь, примесь 9,0 ацетонид 22 12,5 амид сложного зфира, побочньїй продукт
Смесь вьідерживали при 38-407С до тех пор пока 21 не составит «0,4Аб95. Типичньій профиль ВЗЖХ в 90 75 площади под кривой является следующим: 0,495 площади гидроксиламид 21, 96,995 площади ацетонид 22, 0,295 площади побочньй продукт, амид сложного зфира, 1,195 площади примесь, метиленкеталь. Реакционную смесь охлаждали до 24"С и гасили 10,8л 595 водного раствора бикарбоната натрия. Водную фазу отделяли и органическую фазу дваждь! промьівали 10,в8л водьі. рН промьівньїх вод бьіл равен 7,6. Если рН бьл слишком низким ацетонидная группа могла снова гидролизоваться с получением гидроксиламида 21. Промьтую гр Органическую фазу (34,2л) концентрировали путем атмосферной дистилляции при 7870-807С до конечного обьема З,бБл. Концентрацию ацетонида делали равной «525г/л, чтобьі свести к минимуму потери при ввіделении. Горячему раствору 22 в ДОМ давали остьїть до 57"С, в него вводили затравку 0,5г 22 и охлаждали далее до 0"С и вьідерживали в течение 0,5 часа. Материал загрузки начинал кристаллизоваться из раствора между 53"С и 55"С. Продукт вьіделяли путем фильтрования и влажньй осадок на фильтре промьівали о - " о с дв / Холодньм (0"С) ДЗМ (З0Омл). Промьїтьій осадок сушили под пониженньм давлением (26" На) при З0'С с получением 1,74кг ацетонида 22 (9095, 299,596 площади по ВЗЖХ). о
Пример 25
Получение ацетонида 22 из соли (20-винная кислота) метанольньїй сольват соли (-)-цис-1-аминоиндан-2-ола и винной кислоть! (44,3вес.96 свободного основания 22) 100г 297ммоль с 30 моногидрат карбоната натрия 63,76бг 514ммоль чІ дизтоксиметан (ДОМ) 2,83л
З-фенилпропионилхлорид (23) 52,7г З12ммоль - метансульфоновая кислота (МОСК) 0,95г. 9,8бммоль ч- 35 2-метоксипропен (95 по ГХ) бЗ3Змл б5вммоль ю 595 водньій раствор МанСОзЗ 520мл вода 1,32л
Густую суспензию, состоящую из метанольного сольвата соли (-)20 винная кислота (100г, 44,3г свободного « основания, 297ммоль) в 2,0л (ДЗМ) и водного раствора карбоната натрия (63,8г, 514ммоль, Ма 2СО35НьЬО в з
З1бмл водьі) в 5,0л реакторе с четьірьмя входньіми отверстиями, оборудованном термопарньмм пробником, с механической мешалкой и адаптером для ввода азота и барботером, нагревали до 50"С. Нагревание :з» реакционной смеси до 60"С не давало полного растворения всех твердьїх веществ. Добавляли чистьй
З-фенилпропионилхлорид 23 (52,7г, З12ммоль) в течение ЗОмин при 507"С и смесь вьідерживали при 50"С в течение 15 минут. Ход реакции контролировали с помощью анализа ВЗЖХ: 60:40 ацетонитрил/5,0мМ каждого, сл но КН»РО») и КоНРО,, 1,О0мл/мин. Примерное время удерживания: -І время удерживания (мин идентичность 41 гидроксиамид 21 і 6,3 цис-аммноинданол 20
Сг» 50 12,5 амид сложного зфира, побочньїй продукт г» После завершения добавления хлорангидрида кислотьі и 1ї5мин. вьідерживания при 507"С исследование
ВОЖХ суспензионной смеси показало 0,196 площади для 21. После зтого момента реакционную смесь нагревали до 75760. 52 Температуру повьішали до 757"С для растворения гидроксиамида 21 в ДЗМ и упрощения разделения фаз.
Ф! Водную фазу отделяли и органическую фазу дваждь! промьівали водой (25О0мл). Тартрат натрия удалялся с водной фазой. Первая водная фракция имела рН 8,98. рН двух промьівньїх вод бьл равен 91 и 811, о соответственно. Промьтую органическую фазу концентрировали и сушили путем атмосферной дистилляции.
Собирали примерно 1,0л дистиллята и в сосуд для дистилляции загружали 750мл свежего ДЗМ. Атмосферную 60 дистилляцию продолжали до тех пор, пока не собирали еще З50мл дистиллята. Раствор КЕ имел концентрацию
ОЗмг/мл. Вьсушенньй ДОМ ораствор охлаждали до З30"С и обрабатьвали бЗмл 2-меток-сипропена с последующим воздействием 0,95г МОСК. рН їмл образца, разбавленного 1,0мл водь бьл равен 3,2.
Реакционную смесь вьідерживали при 35-427"С в течение 2 часов. Образование ацетонида контролировали с помощью анализа ВЗОЖХ, применяя те же самье условия, которне описань! вьіше в зтом примере. Примерное бо время удерживания: такое же, что и вьиішеприведенноє. Смесь вьідерживали при 38-407С до тех пор, пока содержание 21 не становилось «0,795 пл. Типичньій профиль 95 площади для ВЗЖХ является следующим: 0,495 площади гидроксиамид, 96,995 пл. ацетонид 22, 0,295 пл. побочного продукта амида сложного зфира, 1,195 пл. примеси метиленкеталя. Реакционную смесь охлаждали до 20"С, фильтровали для удаления появившейся мути и гасили 520мл 595 водного раствора бикарбоната натрия. Водную фазу отделяли и органическую фазу промьівали 500мл водь. рН промьівной водьї равен 7.4. Промьттую органическую фазу (72,0л) концентрировали путем атмосферной дистилляции при 78"С-807С до конечного обьема 1,0л. Концентрация ацетонида при разделениий сохранялась на уровне -525г/л для сведения к минимуму потерь при разделении. Горячему ДОМ раствору 22 давали остьіть до 50-527С, в него вводили затравку из 100мг продукта и дополнительно охлаждали 70 до 57С и ввідерживали в течение 20мин. Материал в загрузке начинал кристаллизоваться из раствора при 507С.
Продукт отделяли путем фильтрования и влажньй осадок на фильтре промьшвали холодньм (07С) ДОМ (2х4Омл). Промьїтьій осадок сушили под пониженньм давлением (26" На) при З0"С с получением 83,3г ацетонида 22 (87,9905, 299,59 пл. по ВЗЖХ).
Пример 26
Получение ацетонида 22 (растворитель изопропилацетат) ()-цис-1-аминоиндан-2-ол(20)98,Бвес.90) 80г 5З5ммоль изопропилацетат (ИПАЦ) 1,2л вода Ббомл
БМ гидроксид натрия 11бмл 58О0ммоль
З-фенилпропионилхлорид (23) 90,8г. 539ммоль метансульфоновая кислота (ИСК) 1мл 17, Оммоль 2-метоксипропен (9595 по ГХ) 119мл 1,24моль 595 водньїй раствор МанСОзЗ 95Омл Ге вода 400Омл о метилциклогексан 2,25л
Смесь (-)-цис-1-аминоиндан-2-ола 20 (80г, 53бммоль) в 1,2л МПАЦ и 5бОмл водь приводили во взаймодействие с 23 (90,8г, 539ммоль), в то же время рН поддерживали в интервале 8,0-10,5 при 70-72"С с Га помощью 5М гидроксида натрия (11бмл, 580ммоль).
Ход реакции контролировали с помощью анализа ВОЖХ: 60:40 ацетонитрил/5,0мММ каждого из КНоРО»Х и в
КоНРО»,. Примерное время удерживания: ї- время удерживания (мин идентичность - 41 гидроксиамид 21 ю 6,3 цис-аминоинданол 20 12,5 амид сложного зфира, побочньїй продукт
В конце реакции водную фазу отделяли, а органическую фазу промьівали водой (400мл) при 7270-73"С. рн « 20 водной фазьї и промьівной водь! составлял 8,1 и 7,9, соответственно. Влажную фазу ИПАЦ сушили с помощью -в атмосферной дистилляции. Загружали количество ИПАЦ, равное в общем З,0л, чтобьі снизить КФ в с загрузке до «100мг/л. Конечньій обьем составляет "1,60л. Полученную густую суспензию гидроксиамида 21 в :з» ИПАЦ приводили во взаймодействие с 2-метоксипропеном (119мл, 1,24моль) с последующим воздействием
МК (1,Тмл, 3З,2моль 95) при 357"С-38"С в течение 4,5 часов. Образование ацетонида контролировали с помощью 15 анализа ВЗЖХ, применяя те же самье условия, которье описань! вьіше. Смесь вьідерживали при 38-407С до сл тех пор, пока 956 площади 21 не становился равньм «0,4. Реакционную смесь фильтровали для удаления мутного осадка и фильтрат гасили холодньім раствором бикарбоната натрия (950мл) в течение 15мин. Водную - фазу отделяли и органическую фазу промьівали водой (400мл). Раствор бикарбоната натрия охлаждали до -І 0"С-5"С. рН водной фазь и промьівньїх вод, как бьіло обнаружено, равнялся 7,5 и 7,9, соответственно.
Проводили атмосферную дистилляцию, и в то же время растворитель меняли с ИПАЦ на метилциклогексан. ве Первоначальньй обьем перед атмосферньм концентрирова-нием составлял 1,65л. Чтобь! завершить замену
ГЕ растворителя с ИПАЦ на метилциклогексан добавляли общее количество метилциклогексана, равное 1,5л.
Температура в загрузке в конце замень! растворителя составляла 1017 и конечньій обьем загрузки бьл равен -90Омл. Массу загрузки нагревали до 657С-70"С, чтобьї гарантировать растворение твердьїх веществ, затем охлаждали до 557"С, вводили затравку продукта и охлаждали до 0"С. Смесь вьідерживали при 0"С в течение 15мин и продукт отделяли фильтрованием и промьівали холодньім метилциклогексаном (200мл). Промьїтьй (Ф) осадок сушили под пониженньім давлением (26" На) при З0"С с получением 151г ацетонида 22 (87,595, »99,590
ГІ пл. по ВЗЖХ).
Пример 27 60 б5 о ж о5
Си ув ТНЕО 22 су 120.98) пос (321.42) я «о о тТ8З (361.49)
Адетонид (22) І321,421(99,1вес.95) 200г 0,617моль
Аллилбромид (120,98) 77,6г 53,бмл 0,642моль
ЛАЗ (ЕМ 9404) 1,32М в ТГФ Бівмл /0,684мМоль
Лимонная кислота (192,11 35,73г О,18бмоль
ТГФ, вьісушенньій фильтрованием 1,43л
Вода 1,05л 0,3 М Н»8О4 118вл 695 МанСОЗ ИПАЦ 11вл
Кристаллический ацетонид 22 (200г, 0,622моль, 99,1вес.95) растворяли в 1,25л внісушенного фильтрованием
ТГФ (КФ-11мг/л) в атмосфере азота при 257С при механическом перемешиванийи. Полученньй КФ растворана С зтот момент бьл равен 4Омг/л. Раствор подвергали трем поочередньм циклам вакуумирования/продувки (5) азотом для тщательного освобождения раствора от растворенного кислорода.
К ТГФ ораствору добавляли аллилбромид. Полученньй КЕ бьл равен 7Бмг/л. Обьічное полное превращение (299,5956) получали с уровнями КЕ раствора перед введением ЛДЗ, равньмми 20Омг/л с 1090 избьітком основания присутствующим при зтой процедуре. Раствор затем охлаждали до -20"С. Раствор с гексаметилдизилазида лития (ЛДЗ, 1,32М) в ТГФ добавляли к раствору аллилбромида 22 с такой скоростью, « чтобьї поддерживать температуру реакции на уровне -20"С. Добавление ЛДЗ занимало 30 минут. Смесь вьідерживали при -15 - -207С и прекращали, когда превращение составляло 29995. Анализ реакционной смеси /їч- проводили с помощью ВЗЖХ. Примерное время удерживания: побочньій продукт гидроксиацетонида -5,Змин, м зтилбензол -5,бмин., ацетонид 22 -6,бмин.; аллилацетонид 23 -11,8мин.; зпи-23 -13,3 мин. Через 1 час в реакционной смеси достигалось 299,596 превращение. Реакцию останавливали путем добавления раствора ІФ) лимонной кислоть! (35,7г, 0,18бмоль) в 18бмл ТГФ. Смесь вьідерживали при 157"С в течение ЗОмин. после добавления лимонной кислотьї. Смесь концентрировали при пониженном давлении (примерно 28" На) до примерно 3095 первоначального обьема при поддержаниий температурь! в емкости на уровне 11-157С и сборе « 90Омл дистиллята в охлаждаемом сухим льдом сепараторе. Затем растворитель заменяли, используя в целом 2,їл изопропилацетата (ИПАЦ) при продолжений дистилляции при пониженном давлениий. Замену растворителя - с прекращали, когда оставалось «Імольбе ТГФ по "Н ЯМР (см. аналитический отчет по методу ГХ) . "» Максимальная температура во время дистилляции не должна превьшать 35"С. Смесь-сьрец в ИПАЦ " промьвали 1,05л дистиллированной водь), 1,18л 0,3М серной кислотьї и 1,18л 695 водного раствора бикарбоната натрия. Обьем органической фазь!ї после промьіваний бьіл равен 1,86л. рН смеси после трех промьіваний водой биьл равен 6,5, 1,3 и 8,5, соответственно. Анализ смеси путем ВЗЖХ о в зтот момент показал 93-9495 количественньй вьїход для 23. Отношение желаємого 23: зпи-23 составляло 96:4 -1 по ВОЖХ (те же условия, что и вьше). ГХ анализ в зтот момент показал, что побочньій продукт, гексаметилдизилазан бьіл полностью удален при обработке. і Пример 28 їз 50 ще М Мов/малмансоя он р ї ма 0-22 : Я М? 0 0- іРгОАс/НьО а - 23 Оу 24 су
Ф, ІЗ61.491 І505.40) іме)
Мов (133,5) 141,2г. 1,06моль 60 Мансоз (84,01) 36,6г 0,4З4моль
Ма! (149,9) 158,6г. 1,0бмоль
Ма»5О3 (126,0) 8Ог
Вода 1,5Б5л 65 К раствору аллиламмда 23 в ИПАЦ с предьідущей стадии при 25"С добавляли раствор 36,бг бикарбоната натрия в 1,03л дистиллированной водьії и двухфазную смесь охлаждали до 5"С. Добавляли твердьй
М-хлорсукцинимид (141,2г, 1,0бмоль). После добавления МОЗ не происходило вьіделения тепла. К зтой смеси добавляли водньй раствор иодида натрия (158,6г, 1,0бмоль) при поддержание температурь! реакционной смеси на уровне 6-117С. Добавление занимало ЗОмин., и смесь становилась темной. Смесь нагревали до 257С и Вьідерживали при знергичном перемешиваний. Ход реакции контролировали с помощью ВЗЖХ: та же самая система, что и вьіше, примерное время удерживания: иодгидриньї 24, зпи-24, бис-зпи-24 -81мин.; аллиламид 23 -11,вмин. Анализ смеси путем ВЗЖХ через 2,25 часа показал 299,595 превращения. Примерное отношение диастереомеров 24:зпи-24:бис-зпи-24 в неочищенной смеси составляет грубо 94:2:4 в тот момент, когда на зтой системе может бьїть получено разделение компонентов. Встряхивание прекращали и слой разделялись. К 70 органической фазе добавляли водньій раствор сульфита натрия (80г, 0,635моль в 400мл) в течение 10-15мМин.
Температура смеси после добавления сульфита натрия поднимаєется до 26-29"С. Смесь перемешивали в течение 40О0мин при 25"С. Раствор по существу обесцвечиваєтся после промьівания сульфитом. Слойи разделяли; КЕ органической фазь! в зтот момент бьл равен 25г/л. Обьем органической фазь! составлял 1,97л.
Количественньій анализ смеси путем ВЗЖХ (та же самая система, что и вьіше) показал в зтот момент 8690 /5 Общий количественньй вьїход иодгидрина 24 (скорректированньійй на созлюирование диастереомеров).
Пример 29 он
БУ маОМе ву, о 0-- -607-О-О8енн о 0- 2 Ф 25 су
І505.40Ї ІЗ77.49| сч
МмаОМе |54,021 4-0,945 25вес.9о в МеОнН 172 г 0,796 моль (8)
З95 водньйй раствор Ма»б5О, 1,57л п-РгоНн
Раствор иодгидрина 24 концентрировали под пониженньім давлением (28" На) до азеотропно сухой массь. с зо Всего собирали 700мл дистиллята при поддержаний температурьі массьй на уровне 22-28"С. Дистиллят заменяли 50О0мл ИПАЦ (КЕ-275мг/л). -
Раствор охлаждали до 26"С и за ТїОмин срок добавляли 25956 раствор МаОМе/Меон (168,1г). После ч- добавления метоксида натрия температура снижалась до 24"С. Смесь становилась более темной и на короткий срок образовьувалось смолообразное твердое вещество, которое снова растворялось. Смесь вьідерживали в -
Зв Ттечение 1 часа при 25"С. Анализ реакционной смеси проводили с помощью ВЗЖУ (те же самье условия, что и ю вьіше), примерное время удерживания: зпоксид зпи-25 -6,5мин, зпоксид 25, бис-зпи-25 -7,1мин, иодгидрин 24 -8,1мин. Анализ ВЗЖХ показал 9995 превращение иодгидрина в зпоксид. После еще 40мин добавляли метанольного раствора 4,1г метоксида натрия. Через 20мин анализ ВОЖУХ показал 99,595 превращение.
Реакцию прекращали путем добавления Зббмл водьі при температуре 25"С, реакционную смесь недолго « перемешивали (1Омин) и слой разделяли. Впоследствий бьіло обнаружено, что продленное вьідерживание в с реакционной смеси и встряхивание с промьівной водой/отстаивание давало существенную обратную реакцию до иодгидрина в зтих условиях на зкспериментальной установке. Зта проблема особенно остра в промьівньїх ;» водах. Чтобьі устранить зту проблему реакцию проводили при 15"С. После того, как достигалось 299960 превращения (через 1 час после добавления МаОМе), смесь разбавляли ИПАц (4095 обьема загрузки) и бначала промьвали увеличенньм обьемом водьі (732мл) при 20"С. Более низкие температурьй и более с концентрированнье смеси могут приводить к предварительному осаждению 25 при промьіваниях. Сроки перемешивания/отстаивания оставались минимальньми (1Омин/ЗОмин, соответственно). Таким образом, ш- обратная реакция могла бьть ограничена до «195. Неочищеннье смеси, содержащие (97:3) зпоксид -І 25/йодгидрин 24 бьли доработаньі при вьіделений с получением зпоксидного продукта, содержащего 0,695 Модгидрина. Зпоксидньій продукт, содержащий зтот уровень йодгидрина проводился далее без осложнений. о Органическую фазу промьівали 395 водньім раствором сульфата натрия (2х750мл). Обьем органической фазьї
Ге после промьіваний составлял 1,98л. рН трех промьівньїх вод биьл равен 10,7, 9,4 и 8,6, соответственно. Анализ
ВОЖХ показал 8695 общий количественньій вьїход зпоксида 25 в зтот момент (скорректирован для 490 созлюйрования бис-зпи-25). Раствор зпоксида 25 в ИПАц концентрировали при пониженном давлений (28" На) дво дО обьема примерно бООмл при поддержаний массь! загрузки при 15-227С. Растворитель заменяли на п--гОон путем добавления 750мл п-РгОН при концентрирований под пониженньм давлением до обьема в сосуде,
Ф) равного примерно 500мл, поддерживая температуру массь! загрузки на уровне «30"С. Температура 2357С во ка время концентрирования/замень!ї растворителя может давать н-пропиловьій простой зфир как побочньій продукт разложения, получающийся из зпоксида 25. Анализ состава растворителя с помощью "Н ЯМР показал «Тмольоро бо оставшегося ИПАЦ. Густую суспензию охлаждали до -10"С в течение часа и вьідерживали в течение 45мМин.
Твердье вещества отфильтровьівали и промьівали 125мл холодного п-РгОН. Продукт сушили в вакуумируемой сушильной печи при 25"7С с получением 188,5г зпоксида 25 (98,995 пл., 97,бвес.9о, 0,8вес.бо зпи-25, 79,396 общий вход из 22). Нормальная фазовая ВЗЖХУ (см. аналитический исследовательский меморандум для процедурьї) показала отсутствие бис-зпи-25 в вьіделенньїх твердьїх веществах. 65 Пример 30
Получение предпоследнего соединения 27
Восм7
С кн 19 Н о : ря ввимно Зо 05 Е (285.41
Меоб, нагревание до кипения 25 с обратним холодильником (377.5) ел Он ра Не ві -" Моя
Е он вимо 26
І6Б2-9) нм оон шо що мно ен - Е Я з вино 27
ІБ22.7 с 2(5)-трет-бутилкарбоксамид-4-М-Бок-пиперазин 19 (98,9вес.95, 99,695 из) 159г 557ммоль ге) зпоксид 25 (97 бвес.9о, 1,095 зпи-25) 200г 5ЗО0ммоль метанол 1,0бл
НС (г) 194г. 5,32моль 2395 маоН 74бмл с изопропилацетат 4 0л «І вода 7О0Омл " скорректировано на вес.У5 чистоть ї- . в.
Твердьй 2(3)-трет-бутилкарбоксамид-4-трет-бутоксикарбонил-пиперазин З (159г, 557ммоль) и зпоксид 25 (200г, 53О0моль) добавляли в 2л трехгорлую колбу, оборудованную механической мешалкой, конденсатором для ів) кипячения с обратньмм холодильником, обогревающим кожухом, покрьїтой тефлоном термопарой и вводом для азота. Добавляли метанол (75бмл) и полученную суспензию нагревали до температурь! кипения. Через 40мин получали гомогенньїй раствор. Внутренняя температура во время кипячения с обратньм холодильником бьіла « равна 64-65"С. Ход реакции контролировали с помощью анализа ВОЗЖУХ: 60:40 ацетонитрил//0МмМ (КНоРОД/К»НРО)). Примерное время удерживания: ші ч Время удерживания(мин идентичность п » 4,8 пиперазин 19 6,6 метиловьй зфир 28 8,2 зпоксид зпи-25 (9) 8,9 зпоксид 25 15,2 продукт соединения 26 -І роду д -І Смесь поддерживали при температуре кипения с обратньм холодильником до тех пор, пока содержание ї» 50 зпоксида 25 не становилось равньїм 1,2-1,5906о площади по анализу ВЗЖХ. Продукт соединения в зтот момент составлял примерно 94-9595 пл. При завершений метиловьй зфир 28 присутствовал в количестве 1,0-1,5905 гз площади. Обьічньій срок для достижения зтого превращения бьл равен 24-26 часам при кипенийи с обратнь!м холодильником. о, у мМеО Х іФ) мо 5 о то о й ) 60 ері-25 28
Смесь охлаждали до -57С и непосредственно через метанольньй раствор пропускали безводньй газообразньй НОСІ (194г, 5,32моль, 71Озкв.) в атмосфере азота при поддержаний температурьії между 5-8"С в течение 2-3 часов. После того, как добавление бьіло завершено, смесь вьідерживали между 5 и 8"С в течение бо 1-3 час. На зтом зтапе наблюдалось вьіделение газа (двуокись углерода и изобутилен). Ход реакции контролировали с помощью анализа ВЗЖУ: те же самье условия, что и вьіше.
Примерное время удерживания: время удерживания (мин идентичность 6,0 Бок-промежуточное соединение 29 7,0 цис-аминоинданол ЗО 11,9 предпоследнее соединение 27 15,1 продукт соединения 26 16,5 лактон 31 25,0 промежуточное сое-динение ацетонида 32
Восми он
С м мноон
Е о 0- 19 івишн"зо 29 нт оон
С м ре ї Ге! - -йАА вино з2
Смесь вьідерживали при 5"С-8"С до тех пор, пока содержание промежуточного Бок-соединения не становилось равньім «0,590 пл. по анализу ВЗЖХ. В зтот момент предпоследнее соединение 27 представляло с примерно 92-9395 пл., ЗО представлял «1,095 пл. и 31 представлял 0,695 пл. по анализу ВЗЖХ. Деблокирование завершалось через 4 часа при 5"С. Охлаждение и прекращение реакции сразу же после завершения о ограничивает разложение 27 до 30 и 31 в условиях гидролиза.
Нам 9Н о
Ї нт оту, с
С м ""СНоРЕ ч - ввимн со -
Зо 31 м
Смесь охлаждали до -10 - -157С. Зту смесь затем медленно добавляли в 5 литровую колбу, оборудованную механической мешалкой, содержащую холодньй перемешиваємьй раствор дейонизирован-ной водь (70О0мл)и М метанола (З0Омл) при 0-2"С; рН погашаемой смеси поддерживали между 8,5-9,0 путем добавления 2Звес.95 водного раствора МаонН (дающего вьсоко зкзотермическую реакцию) при поддержании температурь! в интервале между 10-20". Окончательньй рН в загрузке бьіл равен 9,0-9,5. «
Смесь зкстрагировали изопропилацетатом (3З,0л). Смесь встряхивали и слой разделяли. Извлеченную водную фазу повторно зкстрагировали изопропилацетатом (1,0л). Исследованиег ВЗЖХ давало вьїход 27 в - с изопропилацетате в зтот момент, равньй 9490. "з Обьединенную органическую фазу (-5,0л) концентрировали под пониженньм давлением (24-25" На) до " обьема, равного примерно 1,12л при температуре в массе загрузки, равной 30-407С. Температура в сосуде во время сменьї растворителя может повьішаться до 40"С без отрицательного действия на вьіход или разложения.
Зтот раствор неочищенного 27 затем непосредственно использовали на следующей стадии с получением 1 соединения .).
Пример 31 -І р р
Получение моногидрата т С її нм он М 1 щ о у : мноОеН
Із І. в 5- КНСО» ввимн Зо ІРАСІНО 27 6560-6596 522.7 В МК он о т вн д от вон ТО ко бу і 60 предпоследнее соединение 27 261г 499ммоль бикарбонат калия 152г 1,52моль вода бл пи колилхлорид 93,3г. 5б9мМоль б изопропилацетат З 17л
Изопропилацетатньій раствор предпоследнего соединения (4,9бл; 52,5г/л предпоследнего соединения) концентрировали под пониженньм давлением до обьема 1,18л (260г, 499ммоль). Температуру в загрузке поддерживали между 357"С-447"С при сохранений пониженного давления на уровне 25" На. Содержание
Метанола бьіло менее «1,006.905.
Полученную суспензию обрабатьівали водньім раствором бикарбоната калия (152г в 63Омл водь,, 1,5Омоль, -3,0зкв.) и нагревали до 60"С. Затем в течение 4 часов добавляли водньій раствор пиколилхлорида (93,8г в 9З4мл водь; 572ммоль, 1,14зкв.). В загрузку вносили затравку моногидрата соединения / после внесения 7590 загрузки пиколилхлорида. Температура в массе загрузки находилась в интервале между 60"С и 6570. 70 В конце добавления суспензионную смесь вьідерживали в течение 20 часов при температуре 6070-6576.
Реакция завершалась, когда предпоследнее соегдинение представляло «1,090 пл. по анализу ВЗЖХ. Уровень пиколилхлорида находился между 0,5-0,8 96 площади.
Массу загрузки затем разбавляли 2,5л изопропилацетата и 1,34л водь и нагревали до 78"С. Слои разделяли и органическую фазу промьівали горячей водой (3Х1,34л) при 78"С. Горячая промьівная вода удаляла бис-алкилированное соединение у, и уровень снижался до «0,1 95 пл. по анализу ВЗЖХ.
Органическую фазу медленно охлаждали до 757С и вносили затравку моногидрата соединения . (8,0г) и затем охлаждали далее до 4"С в течение 2час. Смесь фильтровали, чтобьі! собрать продукт и влажньй осадок промьівали холодньім изопропилацетатом (2х3З35мл) . Влажньйй осадок сушили под пониженньїм давлением (28"
На, 22"С) с получением 273г моногидрата соединения ./ при вьіходе вьіделения из зпоксида 7990.
Пример 32
Пиразин-2-трет-бутилкарбоксамид 34
Ма М с --
М тсоон М 0 СОМнНЕВу 33 за с о 2-Пиразинкарбоновая кислота (33) З3,35кг (27моль)
Оксалилхлорид З, Абкг (27, 2моль трет-Бутиламин (КЕ-46Омкг/мл) 9,Збл (89моль)
ЕЮОАс (КЕ-5бмкг/мл) 27л с дмФ 120мл «І 1-Пропанол ЗОл ча
Карбоновую кислоту 33 суспендировали в 27л ЕАс и 120мл ДМФ в 72л З-горлой колбе с механическим р. перемешиванием в атмосфере Мо и суспензию охлаждали "до 2"С. Добавляли оксалилхлорид, поддерживая температуру между 5 и 82С. о
Добавление завершали через 5 часов. Во время зкзотермического добавления вьіделялись СО и СО». НОЇ, которьій образовьтвался, оставался большей частью в растворе. Присутствовал осадок, которьйй, возможно, представлял соль НСІ и хлорангидрида пиразиновой кислотьі. Анализ образования хлорангидрида кислоть « проводили путем гашения безводного образца реакционной смеси трет-бутиламином. При завершений оставалось «0,795 кислоть 33. в с Анализ на завершение образования хлорангидрида кислоть! является важньм, так как неполная реакция з» приводит к образованию бис-трет-бутилоксамидной примеси.
Реакцию можно контролировать с помощью ВЗЖХУ: колонка 25 см Юиропі 2ограх КХС8 при потоке Тмл/мин и определений при 25Онм; линейньй градиент от 9895 0,195 водного раствора НзРО»у и 295 СНЗСМ до 5095 водного раствора НзРО») и 5095 СНЗСМ через 30 мин. Время удерживания: кислоть! 33 -10,7мин, амида 34 -28,мин. і-й Реакционную смесь вьідерживали при 5"С в течение 1 часа. Полученную суспензию охлаждали до 0'С и -і добавляли трет-бутиламин с такой скоростью, чтобьі! сохранить внутреннюю температуру ниже 207С.
Добавление требовало срока в б часов, так как реакция очень зкзотермична. Небольшая часть
Ше образовавшегося трет-бутиламмония гидрохлорида вьіпадала из реакционной смеси в виде пушистого белого
Щ» 70 твердого вещества.
Смесь вьідерживали при 187"С в течение еще ЗОмин. Осажденнье соли аммония удаляли фильтрованием. їз Осадок на фильтре промьівали 12л ЕЮАс. Обьединеннье органические фазь! промьтвали бл 395 МансСоз и 2х2л насьщенньм водньм раствором МасСі. Органическую фазу обрабатьшвшали 200г угля ЮОагсо 060 и фильтровали через боїка РіоК и осадок промьівали 4л Е(ОАс. 29 Обработка углем зффективно удаляла некоторое пурпурное окрашивание продукта. (ФІ Раствор 34 в ЕЮАс концентрировали при 1Омбар до 2595 первоначального обьема. Добавляли ЗО0л 1-пропанола и дистилляцию продолжали до тех пор, пока конечньй обьем не достигал 20л. о '
В зтот момент содержание ЕТОАс бьло ниже предела определения при "НН ЯМР(«1905). Внутренняя температура при зтой смене растворителя бьіла «30"С. Раствор З в 1-пропаноле/Е(дАс бьіл стабилен при 60 кипячений с обратньім холодильником при атмосферном давлений в течение нескольких дней.
Вьіпариваниє образца давало желтовато-коричневое твердоє вещество т. пл.87-88"С. 13С ЯМР (75МГЦ,
СОСІ», м.д.) 161,8, 146,8, 145,0, 143,8, 142,1, 51,0, 28,5.
Поскольку в предшествующем описаний изложеньй принципь! данного изобретения с примерами, представленньми в целях иллюстрации, будет понятно, что на практике зто изобретение охватьвает все б5 обьічнье изменения, адаптации и модификации, которье входят в обьем следующей формуль изобретения, и его зквиваленть.

Claims (1)

  1. Формула винаходу
    1. Соединение нижеприведенной формуль;, представляющей собой хиральнье бифосфинь! или , 70 рова АЙ 1 2 1 ; ; РЕ КОР где К представляет С. .-алкил, Сз. 6-циклоалкил или арил, незамещенньй или замещенньй -Р, -СНз, -СЕз или СНзО-, и Х и Х2 связьввают два БоР-замещеннье бензола и независимо образуют 2-4-членную связьівающую группу, состоящую из 2-4 атомов углерода и одного незамещенного или замещенного гетероатома, вьібранньх из 0, 5, ЗО, ЗО» или Шо . Мч-Е -т с 29 2. Соединение по пункту 1, в котором число атомов в связи Х' являєтся таким же, как и число атомов в Ге) связи Х2.
    З. Соединение по пункту 2, формуль! или . « ча ча РЕ Кор
    4. Соединение по пункту З, формуль! « 20 или . ш-в с ;» 1 -І РР РІОР -І ї» 50 5. Комплекс (БИФОС)М- »і у, где п является цельім числом и равно 0, 1, 2, З или 4, І» М представляет КИ, Іг, Ки или Ра, Ї является лигандом, обратимо скоординированньїм для замень! субстратом, БИФОС является соединением формуль! или , о ре ва АЙ іме) 1 Х ворР хх РЕА СУ у А РЕ КОР бо где К представляет С..алкил, Сз єциклоалкил или арил, незамещенньй или замещенньй -Р, -СН»з, -СЕз или СНзо-, и
    Х' и Х2 связьввают два КоР-замещенньмх бензола и независимо образуют 2-4--леннье связьівающие группь, состоящие из 2-4 атомов углерода и до одного незамещенного или замещенного гетроатома, вьібранного из 0, З, ЗО, ЗО» или Шо . -Й7 -ї
    6. Комплекс по пункту 5, в котором лиганд представляет собой (а) норборнадиен, (6) СОН, (в) МЕ'В2ЕЗ3, а В! и в, и КЗ независимо представляют Н, С. .4-алкил, Сз.7-циклоалкил, арил, пиридил или тетрагидрофурил, или (г) диен формуль! щу С 7 вил (СНИ - В где т представляет целое число и равно 1, 2, З или 4, п представляет целое число и равно 0, 1,2, З или 4, и 27, 5, 5 и В" независимо представляют Н, С, у-алкил, (д) простой зфир формульі В'ОВ2 или циклический зфир формуль! ГО , о (ОН, где р является цельім числом и равно 2, З, 4 или 5, (е) би-простой зфир формуль! се ак ! « (8) (о) М М сн, й где т определено вьіше, (ж) биспирт формуль! но-(свевУ) р-он, « где р как определено вьіше, а З 28 и ВЕ? независимо представляют Н, С../-алкил или арил, или с (3) зтилен. :з» 7. Комплекс по пункту 5 или 6, где число атомов в связи Х! БИФОС является таким же, что и число атомов в связи Х? БИФОС.
    8. Комплекс по пункту 7, в котором М представляет КІ или Іг, п равно 1, а Ї представляет циклооктадиен.
    с 9. Комплекс по пункту 5 или 6 структурь! -І - і Ек. їм 0 ІЙ Р Щ ще) їй пд М Га т що Ка ІФ) где значения К, М и Ї определень вьіше. іме) 10. Комплекс по пункту 5 или 6 структурь бо б5 чи РЕ-- -. ОМ -ь во їн где значения К, М и Ї определень вьіше.
    11. Комплекс по пункту 10 структурь Ко раз . ОЙ м : во х. а где М представляет Кі или Іг, с С представляет противоион, Ге) а К определено вьіше.
    12. Комплекс по пункту 9 структурь ' се Во З Р, їй ї- С; -- - -М - - вк п- и . Р що с ІФ) Е « где М представляет Кі или Іг, Сбсе представляет противоион, - с а К определено вьіше. ч 13. Комплекс по пункту 5 или 6 структурь а или , ие І Ез н І КЕ н рт Р т Ся е т мн . ОМе З С еюве СК о» - | й Р шт що Ся Р пт х. сСЛМе СлЛЯе ЧК» 50 І Е н В нН ще) где М представляет Кі или Іг, Сбсе представляет противоион, а К определено вьіше. (Ф) 14. Комплекс по пункту 5 структурь! ко бо б5 или , І Ез І в в чай Й Р-. . ОЇ оПлвасосВюу ОП; О012:ВеосСОсВІв), Ів; «т аву Р д-- їх ко где ВО представляет СЕз или СНа, а К определено вьіше.
    15. Комплекс по пункту 5 структурь или , І КЕ. | КЕ. бив, Ро. щі О2-Ви-- В С о: Шш- -Б. в про
    БЕ. В с где К определено вьіше. о
    16. Частично или полностью знантиометрно чистое соединение формуль! или . І І й сої : ВІ т вище» й ВЕ Ве - ІС в) (5)-3 (2-3 «
    17.Способ получения хирального бифосфинового соединения (5)-40 или (К)-40 з с или ,; з чі РЕ. ; РЕ. | /В і-й ся св, РЕ РЕ -і 2 2 -І ь (83-40 (3-40 ї» где К представляет С../-алкил, Сз є-циклоалкил или арил, незамещенньій или замещенньй -Е, -СНз -СЕз или СНазО-, отличающийся тем, что включает следующие стадии: (а) воздействуют на рацемическое фосфинильное соединение 41 Ф) ю ж РОЇВ. - бо РО, рац-41 с помощью разделяющего вещества для получения хирального соединения (5)-41 или (К)-41, и бо (б) восстанавливают хиральное соединение (5)-41 или (К)-41 с получением хирального бифосфинового соединения (5)-40 или (К)-40 или . б й св,
    РЕ. РЕ (52-40 (В)-40
    18. Способ по пункту 17, отличающийся тем, что разделяющим веществом является дибензоил-і -винная кислота, а каждьій К представляет собой фенил. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 7, 15.07.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с о с « ча ча ІС в) ші с ;» 1 -І -І їз 50 Ко) Ф) іме) 60 б5
UA99010118A 1996-06-12 1997-10-06 Хіральні біфосфінові сполуки, комплекси на їх основі, 4,16-дибром[2.2]парациклофани як проміжні сполуки для їх одержання та спосіб одержання хіральних біфосфінових сполук UA57742C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1959096P 1996-06-12 1996-06-12
PCT/US1997/009827 WO1997047632A1 (en) 1996-06-12 1997-06-10 Novel chiral bisphosphines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA57742C2 true UA57742C2 (uk) 2003-07-15

Family

ID=21794005

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA99010118A UA57742C2 (uk) 1996-06-12 1997-10-06 Хіральні біфосфінові сполуки, комплекси на їх основі, 4,16-дибром[2.2]парациклофани як проміжні сполуки для їх одержання та спосіб одержання хіральних біфосфінових сполук

Country Status (18)

Country Link
US (2) US5874629A (uk)
EP (1) EP0906322B1 (uk)
CN (1) CN1082964C (uk)
AR (1) AR007555A1 (uk)
AT (1) ATE238319T1 (uk)
AU (1) AU3303897A (uk)
BR (1) BR9709677B1 (uk)
CZ (1) CZ295748B6 (uk)
DE (1) DE69721257T2 (uk)
DK (1) DK0906322T3 (uk)
EA (1) EA001377B1 (uk)
ES (1) ES2196343T3 (uk)
HU (1) HU223052B1 (uk)
PT (1) PT906322E (uk)
SK (1) SK284369B6 (uk)
TW (1) TW450971B (uk)
UA (1) UA57742C2 (uk)
WO (1) WO1997047632A1 (uk)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6334219B1 (en) * 1994-09-26 2001-12-25 Adc Telecommunications Inc. Channel selection for a hybrid fiber coax network
US5977364A (en) * 1998-02-02 1999-11-02 Merck & Co., Inc. Process for preparing 4-tert-butyloxycarbonyl-(S)-piperazine-2-tert-butylcarboxamide
DE10005794A1 (de) * 2000-02-10 2001-08-16 Basf Ag Verbindungen des Phosphors, Arsens und des Antimons
CA2414049A1 (en) * 2000-03-30 2001-10-11 Chirotech Technology Limited Ruthenium-diphosphine complexes and their use as catalysts
US6482952B2 (en) 2000-06-20 2002-11-19 Merck & Co., Inc. Process for preparing acetonides
WO2002057278A1 (en) * 2001-01-19 2002-07-25 Chirotech Technology Limited Ligands and their use
MXPA05013569A (es) * 2003-06-13 2006-04-05 Johnson Matthey Plc Ligandos.
GB0313709D0 (en) * 2003-06-13 2003-07-16 Johnson Matthey Plc Ligands
US7449601B2 (en) * 2004-12-16 2008-11-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Catalysts useful for catalyzing the coupling of arylhalides with arylboronic acids
DE502006005580D1 (de) * 2005-03-17 2010-01-21 Basf Se Verfahren zur herstellung von optisch aktiven 3-phenylpropionsäurederivaten und folgeprodukte davon
JP5001263B2 (ja) * 2005-05-20 2012-08-15 ドクター レディズ ラボラトリーズ （イーユー） リミテッド ジフェニルアラニン誘導体作製のための不斉水素化
GB0700622D0 (en) 2007-01-12 2007-02-21 Johnson Matthey Plc Process for preparing cationic rhodium complexes
GB0716714D0 (en) 2007-08-29 2007-10-10 Johnson Matthey Plc Ligands
GB0812290D0 (en) 2008-07-04 2008-08-13 Johnson Matthey Plc Process for preparing cationic rhodium complexes
GB0915946D0 (en) 2009-09-11 2009-10-28 Univ St Andrews Metal-catalysed carbonylation of unsaturated compounds
CZ303113B6 (cs) * 2010-03-16 2012-04-11 Zentiva, K.S. Zpusob prípravy sitagliptinu
GB201104522D0 (en) * 2011-03-17 2011-05-04 Johnson Matthey Plc Complexes
CN118420681A (zh) * 2024-04-28 2024-08-02 浙江工业大学 基于[2,2]对环芳烷金属(ii)配合物、电子器件、装置及其应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2681057B2 (ja) * 1990-10-01 1997-11-19 高砂香料工業株式会社 ２，２’―ビス（ジフェニルホスフィノ）―５，５’，６，６’，７，７’，８，８’―オクタヒドロ―１，１’―ビナフチル及びこれを配位子とする遷移金属錯体
DE4330730A1 (de) * 1993-09-10 1995-03-16 Bayer Ag Neue Bisphosphine für asymmetrische Hydrierkatalysatoren
EP0647648B1 (de) * 1993-10-08 1999-03-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Optisch aktive phosphorverbindungen
US5399771A (en) * 1994-06-01 1995-03-21 Merck & Co., Inc. Process of synthesizing binaphthyl derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU3303897A (en) 1998-01-07
ATE238319T1 (de) 2003-05-15
WO1997047632A1 (en) 1997-12-18
CZ295748B6 (cs) 2005-10-12
ES2196343T3 (es) 2003-12-16
US5874629A (en) 1999-02-23
BR9709677B1 (pt) 2010-05-18
SK284369B6 (sk) 2005-02-04
HUP9902412A3 (en) 2001-09-28
CZ409898A3 (cs) 1999-05-12
TW450971B (en) 2001-08-21
EA199900016A1 (ru) 1999-06-24
HU223052B1 (hu) 2004-03-01
HUP9902412A2 (hu) 1999-11-29
CN1082964C (zh) 2002-04-17
BR9709677A (pt) 2000-05-09
EA001377B1 (ru) 2001-02-26
EP0906322B1 (en) 2003-04-23
SK169198A3 (en) 1999-08-06
DE69721257D1 (de) 2003-05-28
CN1221422A (zh) 1999-06-30
AR007555A1 (es) 1999-11-10
DE69721257T2 (de) 2004-02-05
DK0906322T3 (da) 2003-06-02
PT906322E (pt) 2003-08-29
US6043387A (en) 2000-03-28
EP0906322A1 (en) 1999-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA57742C2 (uk) Хіральні біфосфінові сполуки, комплекси на їх основі, 4,16-дибром[2.2]парациклофани як проміжні сполуки для їх одержання та спосіб одержання хіральних біфосфінових сполук
AU2007245194B2 (en) Process for preparation of HIV protease inhibitors
JP2002513376A (ja) 環式キラルホスフィン配位子を有する遷移金属錯体を触媒とする不斉合成
Belokon et al. A new synthesis of enantiomerically pure syn-(S)-β-hydroxy-α-amino acids via asymmetric aldol reactions of aldehydes with a homochiral Ni (II)-glycine/(S)-BPB Schiff base complex
JPH0481595B2 (uk)
CN1860115B (zh) 制备手性丙酸衍生物的方法
JPS62178594A (ja) 新規ホスフイン化合物
JP2003502296A (ja) スルホニルアミド及びカルボキサミド並びに不斉触媒作用におけるそれらの使用
JP4427109B2 (ja) ホスホラン及びジホスホラン、その金属錯体、その使用及び不斉水素化の方法
JP3310381B2 (ja) イソプレン誘導体の製造方法
JP2004515553A (ja) Ｐ−キラルビスホスホランリガンド、それらの遷移金属錯体
JPH1045787A (ja) ２，２′−二置換１，１′−ジホスフィノ−フェロセンおよび１′，２−二置換１−ホスフィノ−フェロセン、それらの製法、それらの使用およびそれらを包含する遷移金属錯体
Prabagaran et al. Asymmetric Michael addition reactions using a chiral La–Na aminodiolate catalyst
EP0644176B1 (en) Hydrogenation
JP2555244B2 (ja) 新規な光学活性ｔｅｒｔ−ロイシン・１−（４−メチルフェニル）エタンスルホン酸塩およびその製造法
JP4465110B2 (ja) 光学活性ホスホランもしくはジホスホラン又はそれからなる金属錯体
JP4768145B2 (ja) 光学活性２−フェノキシプロピオン酸の光学精製方法
Klake Asymmetric CuH-catalyzed Reductive Coupling of Allenamides with Carbonyl Electrophiles & Development of Nanocatalysts for Heterogeneously Catalyzed Buchwald-Hartwig Amination
JP2003160549A (ja) 光学活性β−アリールアミドの合成法
CN115385951B (zh) 一种手性β-锗基-α-氨基酸及其合成方法
CN120574136A (zh) 一种加兰他敏及其中间体的制备方法
JP4780371B2 (ja) 光学活性化合物の製造法
JPH037295A (ja) ジフエニルホスフイノベンゼン―ｍ―モノスルホン酸リチウムの製造法
JP4109446B2 (ja) ジアステレオ異性体として純粋なトランス−２−［（α−メチルベンジル）アミノ］シクロペンタノールの製造方法
JP2001131157A (ja) 光学活性２−メチルピペラジンの製造方法