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CN120574136A - 一种加兰他敏及其中间体的制备方法 - Google Patents

一种加兰他敏及其中间体的制备方法

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CN120574136A
CN120574136A CN202510761786.7A CN202510761786A CN120574136A CN 120574136 A CN120574136 A CN 120574136A CN 202510761786 A CN202510761786 A CN 202510761786A CN 120574136 A CN120574136 A CN 120574136A
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CN
China
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reaction
galanthamine
formula
compound
preparing
Prior art date
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Pending
Application number
CN202510761786.7A
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�金钟
刘则琳
何泗泉
张乐妹
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Xinjiang University
Original Assignee
Xinjiang University
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Publication date
Application filed by Xinjiang University filed Critical Xinjiang University
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Publication of CN120574136A publication Critical patent/CN120574136A/zh
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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Abstract

本发明公开了一种加兰他敏及其中间体的制备方法，属于有机化学合成技术领域。上述用于加兰他敏合成的中间体的化学结构式如式（I）‑式（IV）所示。本发明以2‑环己烯酮、丙烯酸酯、3‑羟基‑2‑卤代‑4‑甲氧基苯甲醛等作为起始原料，通过森田‑贝里斯‑希尔曼反应、科里‑巴克什‑柴田反应、光延反应等多种反应依次合成得到制备加兰他敏所需中间体，然后利用这些中间体合成得到加兰他敏。本发明合成方法原料和试剂价格低廉，生产成本低，合成路线短，操作简便，产率高，适于规模化生产，解决了现有加兰他敏合成工艺复杂，成本高，产率低等问题。

Description

一种加兰他敏及其中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及有机化学合成技术领域，具体涉及一种加兰他敏及其中间体的制备方法。
背景技术
加兰他敏（Galanthamine）是一种从石蒜科（Amaryllidaceae）植物，如石蒜属(Lycoris)、孤挺花属（Amaryllis）、水仙属（Narcissus）、雪莲花属(Leucojum)等植物中提取分离得到的一种多环生物碱，它在药理上是一种选择性、可逆性和竞争性的乙酰胆碱酯酶抑制剂，同时还是一个乙酰胆碱烟碱受体变构调剂剂。临床上被广泛用于具有睡眠障碍的轻度至中度阿尔茨海默病患者、重症肌无力、闭角型青光眼、小儿麻痹症后遗症等疾病的治疗。
传统生产加兰他敏的方法是从石蒜科植物中分离提取，但由于受植物资源限制、植物中成分多样、结构复杂，且植物中加兰他敏自然含量较低，提取和纯化工艺繁杂，生产成本高，导致加兰他敏的价格一直居高不下。现有的加兰他敏的化学合成路线已公开很多，但其中关于加兰他敏的不对称合成方法仍较少，且其中大部分均不同程度存在合成路线冗长、步骤繁琐、产量低下等问题，部分合成方法还存在大量使用不易获得的原料、贵金属催化剂的问题，导致加兰他敏的生产成本高，不利于工业化生产。文献（Org. Process. Res.Dev. 1999, 3, 425-431.）报道了一个仿生的通过分子内苯酚氧化偶联过程制备(-)-加兰他敏的九步方法，然而，其中关键的仿生苯酚氧化偶联过程仅仅只有40%左右的产率，导致整个合成路线总产率仅仅只有12.4%。文献（WO 2023/221022 A1， CN 117751125 A）报道以(S)-2-碘代-2-环己烯-1-醇为原料，经六步反应以15.2%的总产率制备合成了(-)-加兰他敏。然而，原料(S)-2-碘代-2-环己烯-1-醇需要从2-环己烯酮经不易获得的手性硼烷还原制得，且在随后的与N-叔丁氧羰基乙烯基胺的钯催化偶联反应中需使用过量且价格昂贵的硼烷9-BBN和三苯基砷配体，导致生产过程成本大大升高。文献(Chem. Sci. 2024, 15,19851-19857)报道了以2-乙氧羰基甲基-1-环己烯酮为原料经六步反应制备得到了(-)-加兰他敏，然而该路线所使用的原料2-乙氧羰基甲基-1-环己烯酮合成制备产率仅在55%-70%之间，且需要柱层析分离纯化，难以应用到实际工业化生产中。
综上，现有技术中仍然缺少步骤经济、操作简便、成本低廉的加兰他敏的合成制备方法。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种加兰他敏及其中间体的制备方法，以解决现有缺少步骤经济、操作简便、成本低廉和总产率高的加兰他敏制备方法的问题。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：
本发明的第一个方面，提供了一种用于制备加兰他敏的中间体I，结构式如式（I）所示：
式（I）：；
式（I）中，X为卤代基；
R包括烷基、卤代烷基、烷氧基烷基和芳基中任意一种。
进一步地，X为溴原子或碘原子。
本发明的第二个方面，提供了式（I）所示的用于制备加兰他敏的中间体I的制备方法，包括以下步骤：
先将2-环己烯酮和丙烯酸酯进行森田-贝尔斯-希尔曼反应，然后将森田-贝尔斯-希尔曼反应产物进行科里-巴克什-柴田反应，最后将科里-巴克什-柴田反应产物与3-羟基-2-卤代-4-甲氧基苯甲醛进行光延反应，制得中间体I。
进一步地，森田-贝尔斯-希尔曼反应具体包括以下步骤：
将2-环己烯酮和溶剂混合，然后加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯剧烈搅拌，最后加入丙烯酸酯加热回流，制得化合物2。
进一步地，化合物2的结构式如式（2）所示：
式（2）：；
式（2）中，R包括烷基、卤代烷基、烷氧基烷基和芳基中任意一种。
进一步地，森田-贝尔斯-希尔曼反应中溶剂为DMF；剧烈搅拌的时间为10-20 min；加热回流的温度为70-90 ℃，时间为20-30 h。
进一步地，科里-巴克什-柴田反应具体包括以下步骤：
将化合物2溶液滴加至含有(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷和硼烷四氢呋喃的混合溶液中，在保护气体氛围中反应，制得化合物3。
进一步地，化合物3的结构式如式（3）所示：
式（3）：；
式（3）中，R包括烷基、卤代烷基、烷氧基烷基和芳基中任意一种。
进一步地，科里-巴克什-柴田反应中化合物2溶液的溶剂包括四氢呋喃，乙醚，甲基叔丁基醚，1,4-二氧六环，甲苯，苯，正己烷，正庚烷中的至少一种；含有(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷和硼烷四氢呋喃的混合溶液的溶剂包括四氢呋喃，乙醚，甲基叔丁基醚，1,4-二氧六环，甲苯，苯，正己烷，正庚烷中的至少一种。
进一步地，科里-巴克什-柴田反应中化合物2溶液滴加时的温度为-20 ~ 0 ℃；反应的温度为-30 ~ -10 ℃，时间为10-20 h。
进一步地，科里-巴克什-柴田反应中化合物2和硼烷四氢呋喃的物质的量的比为1：1-1.5，化合物2和(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷的物质的量的比为1：0.1-0.3。
进一步地，硼烷四氢呋喃可替换为硼烷二甲硫醚、硼烷三乙胺或硼烷吡啶。
进一步地，光延反应具体包括以下步骤：
先将化合物（3）和3-羟基-2-卤代-4-甲氧基苯甲醛于溶剂中混合，然后加入三正丁基膦和偶氮化合物，进行反应，制得中间体II。
进一步地，光延反应条件为先在-30 ~ -10 ℃下反应20-40 min，然后在室温下继续反应10-20 h。
进一步地，光延反应中化合物（3）和3-羟基-2-卤代-4-甲氧基苯甲醛的摩尔比为1：1-2.5；三丁基膦和3-羟基-2-卤代-4-甲氧基苯甲醛的摩尔比为1：1-1.5；三丁基膦和偶氮化合物的摩尔比为1：0.8-1.2。
进一步地，3-羟基-2-卤代-4-甲氧基苯甲醛为3-羟基-2-碘代-4-甲氧基苯甲醛或3-羟基-2-溴代-4-甲氧基苯甲醛。
进一步地，光延反应中溶剂包括四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、甲苯、苯和乙腈中的至少一种。
进一步地，光延反应中偶氮化合物包括偶氮二甲酸乙酯、偶氮二甲酸丙酯和四甲基偶氮二甲酰胺中的至少一种。
本发明的第三个方面，提供了一种用于制备加兰他敏的中间体II，结构式如式（II）所示：
式（II）：；
式（II）中，R包括烷基、卤代烷基、烷氧基烷基和芳基中任意一种。
本发明的第四个方面，提供了式（II）所示的用于制备加兰他敏的中间体II的制备方法，包括以下步骤：
将权利要求1所述中间体I、催化剂、催化剂配体和碱进行加热回流反应，制得中间体II。
进一步地，加热回流反应的温度为80-120 ℃，时间为2-4 h。
进一步地，按物质的量百分比计，催化剂的添加量为中间体I的5%-15%，催化剂配体的添加量为中间体I的10%-25%，碱的添加量为中间体I的200%-500%。
进一步地，反应溶剂包括乙腈、苯、甲苯、二甲基甲酰胺和1,4-二氧六环中至少一种。
进一步地，催化剂为钯催化剂。
进一步地，钯催化剂包括1,1-双（二苯基膦）二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物、醋酸钯、四（三苯基膦）钯、二氯化钯、三（二亚苯基丙酮）二钯、二氯双（三苯基膦）钯和三氟乙酸钯中至少一种。
进一步地，催化剂配体为有机膦配体。
进一步地，有机膦配体包括三（邻甲苯基）膦、1,2-双（二苯基膦）乙烷、1,1’-双（二苯基膦）二茂铁、1,3-双（二苯基膦）丙烷和1,1-双（二苯基膦）甲烷中至少一种。
进一步地，碱包括三乙胺、碳酸铯、碳酸钾和碳酸钠中至少一种。
本发明的第五个方面，提供了一种用于制备加兰他敏的中间体III，结构式如式（III）所示：
式（III）：。
本发明的第六个方面，提供了式（III）所示的用于制备加兰他敏的中间体III的制备方法，包括以下步骤：
先将权利要求3所述中间体II和无机碱反应得到有机酸，然后将有机酸、三乙胺和叠氮磷酸二苯基酯进行回流反应，制得中间体III。
进一步地，中间体II和无机碱反应的温度为室温，时间为10-20 h。
进一步地，回流反应的温度为80-120 ℃，时间为10-20 h。
进一步地，中间体II和无机碱反应的溶剂为有机溶剂和水的混合溶剂。
进一步地，有机溶剂和水的体积比为1：1-5。
优选地，有机溶剂和水的体积比为1：1-2。
进一步地，有机溶剂包括乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙腈、丙酮、二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚和二乙二醇二甲醚中至少一种。
进一步地，无机碱包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁和氢氧化钙中至少一种。
本发明的第七个方面，提供了一种用于制备加兰他敏的中间体IV，结构式如式（IV）所示：
式（IV）：。
本发明的第八个方面，提供了式（IV）所示的用于制备加兰他敏的中间体IV的制备方法，包括以下步骤：
将权利要求5所述的中间体III和金属氢化物充分反应，然后加入碘甲烷继续反应，制得中间体IV。
进一步地，中间体III和过量金属氢化物在室温下充分反应，直至原料消耗完全。
进一步地，继续反应的温度为室温，时间为10-20 h。
进一步地，反应溶剂包括乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺中至少一种。
进一步地，金属氢化物包括氢化锂、氢化钠、氢化钾和氢化镁中至少一种。
本发明的第九个方面，提供了上述中间体I或中间体II或中间体III或中间体IV在制备加兰他敏中的应用。
本发明的第十个方面，提供了一种加兰他敏的制备方法，包括以下步骤：
先将式（IV）所示的中间体IV、二氧化硒、石英砂、1,4-二氧六环和吡啶混合进行加热回流反应，然后将加热回流反应产物与氢化铝锂混合反应，制得加兰他敏。
进一步地，加热回流反应中二氧化硒、石英砂、1,4-二氧六环和吡啶采用分两次加入的方式。
进一步地，第一次加入二氧化硒、石英砂、1,4-二氧六环和吡啶时进行回流反应10-15 h，温度为80-120 ℃；第二次加入二氧化硒、石英砂、1,4-二氧六环和吡啶时回流反应18-40 h，温度为80-120 ℃。
进一步地，中间体IV、第一次加入二氧化硒、第二次加入二氧化硒的摩尔比为1：1-2：1-2；中间体IV、第一次加入吡啶和第二次加入吡啶的摩尔比为1：3-10：3-10。
采用上述进一步技术方案的有益效果为：本发明通过分批次加入反应物料的方式有利于原料反应完全，从而提高反应产物。
进一步地，加热回流反应产物和氢化铝锂的摩尔比为1：1-5。
进一步地，混合反应的温度为60-70 ℃，时间为5-7 h。
进一步地，混合反应的溶剂包括乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚和二乙二醇二甲醚中的至少一种。
本发明具有以下有益效果：
本发明采用廉价易得的市售化合物作为起始原料，提供了一种合成步数少、产率高的（-）-加兰他敏的不对称合成方法，该合成方法原料和试剂价格低廉，生产成本低，合成路线短，操作简便，适于规模化生产，总产率高达17.6%。
附图说明
图1为本发明（-）-加兰他敏及其中间体的合成路线图。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1：化合物2a的合成
化合物2a的结构式为：
；
通过2-环己烯酮和丙烯酸酯进行森田-贝尔斯-希尔曼反应（Morita-Baylis-Hillman）制得，具体包括以下步骤：
将2-环己烯酮（19.2 g，200 mmol）和DMF（200 mL）加入至500 mL圆底烧瓶中，随后向体系中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（6.1 g，40 mmol），剧烈搅拌15 min，然后向体系中加入丙烯酸甲酯（22.4 g，260 mmol），80 ℃下加热回流24 h，最后将反应体系冷却至室温，倒入150 mL冰水，以乙酸乙酯萃取三次，每次用100 mL，合并有机相，用50 mL1 mol/L盐酸洗涤两次，100 mL、50 mL饱和食盐水各洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩去除溶剂得到粗品，粗品减压蒸馏后得到32.8 g淡黄色油状产品化合物2a，产率90%。
核磁和质谱结果如下所示：
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 6.76 (dd, J = 4.4, 4.4 Hz,1H), 3.63(s, 3H), 2.52-2.37 (m, 6H), 2.36-2.29 (m, 2H), 1.99-1.91 (m, 2H).
13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ: 199.1, 173.1, 146.2, 138.0, 51.3,38.4, 33.2, 25.9, 25.4, 22.9.
HR-MS (EI) m/z Calcd for C10H14O3 +[M+Na+] 182.0943, found 182.0935。
实施例2：化合物2b的合成
化合物2a的结构式为：
；
通过2-环己烯酮和丙烯酸酯进行森田-贝尔斯-希尔曼反应（Morita-Baylis-Hillman）制得，具体包括以下步骤：
将2-环己烯酮（19.2 g，200 mmol）和DMF（200 mL）加入至500 mL圆底烧瓶中，随后向体系中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（6.1 g，40 mmol），剧烈搅拌15 min，然后向体系中加入丙烯酸乙酯（26.0 g，260 mmol），80 ℃下加热回流24 h，最后将反应体系冷却至室温，倒入150 mL冰水，以乙酸乙酯萃取三次，每次用100 mL，合并有机相，用50 mL1 mol/L盐酸洗涤两次，100 mL、50 mL饱和食盐水各洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩去除溶剂得到粗品，粗品减压蒸馏后得到34.5 g淡黄色油状产品化合物2b，产率88%。
核磁和质谱结果如下所示：
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ：6.75 (t,J= 4.3 Hz, 1H), 4.08 (q,J=7.1 Hz, 2H), 2.51 - 2.43 (m, 2H), 2.43 - 2.35 (m, 4H), 2.32 (td,J= 5.9, 4.3Hz, 2H), 1.94 (p,J= 6.2 Hz, 2H), 1.21 (t,J= 7.1 Hz, 3H).
13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ：199.1, 173.1, 146.2, 138.0, 60.2,38.4, 33.2, 25.9, 25.4, 22.9, 14.2.
HR-MS (ESI) m/z Calcd for C11H16O3 +[M+Na+] 219.0992, found 219.0993。
实施例3：化合物2c的合成
化合物2c的结构式为：
；
通过2-环己烯酮和丙烯酸酯进行森田-贝尔斯-希尔曼反应（Morita-Baylis-Hillman）制得，具体包括以下步骤：
将2-环己烯酮（19.2 g，200 mmol）和DMF（200 mL）加入至500 mL圆底烧瓶中，随后向体系中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（6.1 g，40 mmol），剧烈搅拌15 min，然后向体系中加入丙烯酸叔丁酯（33.3 g，260 mmol），80 ℃下加热回流24 h，最后将反应体系冷却至室温，倒入150 mL冰水，以乙酸乙酯萃取三次，每次用100 mL，合并有机相，用50mL 1 mol/L盐酸洗涤两次，100 mL、50 mL饱和食盐水各洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩去除溶剂得到粗品，粗品减压蒸馏后得到36.8 g淡黄色油状产品化合物2c，产率82%。
核磁和质谱结果如下所示：
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 6.75 (t,J= 4.3 Hz, 1H), 2.51 - 2.43(m, 2H), 2.43 - 2.35 (m, 4H), 2.32 (td,J= 5.9, 4.3 Hz, 2H), 1.94 (p,J= 6.2Hz, 2H), 1.44(s, 9H).
13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 199.3, 172.6, 146.2, 138.4, 80.3,38.6, 34.6, 28.3, 26.2, 25.8, 23.2.
HR-MS (ESI) m/z Calcd for C13H20O3 +[M+Na+] 247.1305, found 247.1311。
实施例4：化合物2d的合成
化合物2c的结构式为：
；
通过2-环己烯酮和丙烯酸酯进行森田-贝尔斯-希尔曼反应（Morita-Baylis-Hillman）制得，具体包括以下步骤：
将2-环己烯酮（19.2 g，200 mmol）和DMF（200 mL）加入至500 mL圆底烧瓶中，随后向体系中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（6.1 g，40 mmol），剧烈搅拌15 min，然后向体系中加入丙烯酸苄基酯（32.4 g，260 mmol），80 ℃下加热回流24 h，最后将反应体系冷却至室温，倒入150 mL冰水，以乙酸乙酯萃取三次，每次用100 mL，合并有机相，用50mL 1 mol/L盐酸洗涤两次，100 mL、50 mL饱和食盐水各洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩去除溶剂得到粗品，粗品减压蒸馏后得到43.9 g淡黄色油状产品化合物2d，产率85%。
核磁和质谱结果如下所示：
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.29 - 7.36 (m,5H), 6.75 (t,J= 4.3Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 2.51 - 2.43 (m, 2H), 2.43 - 2.35 (m, 4H), 2.32 (m,2H), 1.94 (m, 2H).
13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 199.3, 172.6, 146.2, 139.2, 138.4,130.6, 130.5, 130.4, 80.3, 68.5, 38.6, 34.6, 28.3, 26.2, 25.8, 23.2.
HR-MS (ESI) m/z Calcd for C16H18O3 +[M+Na+] 281.1149, found 281.1150。
实施例5：化合物3a的合成
化合物3a的结构式为：
；
通过化合物2a进行科里-巴克什-柴田反应（Corey-Bakshi-Shibata）还原制得，具体包括以下步骤：
将(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷（10.2 g，36.9 mmol）溶于100 mL四氢呋喃中，在氩气气氛下冷却至-20 ℃，然后将1 mol/L的硼烷四氢呋喃溶液（2.6 g，185.0 mmol）滴加至上述反应体系中，搅拌1 h，随后在-20 ℃下向反应体系中加入化合物2a（33.6 g，184.5mmol）溶于10 mL四氢呋喃溶液，继续在此温度下反应16 h，以150 mL甲醇淬灭反应，减压浓缩除去溶剂，再以300 mL乙酸乙酯溶解，以100 mL 1mol/L的盐酸洗涤，水相用50 mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，以饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品经快速柱层析色谱纯化得到31.0 g无色油状物产品化合物3a，产率85%，90%ee。
核磁、质谱和气相色谱结果如下所示：
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 5.54 (t,J= 4.0 Hz, 1H), 4.04 (t,J=4.4 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.52 - 2.33 (m, 4H), 2.16 (s, 1H), 2.02 (dd,J=18.3, 4.9 Hz, 1H), 1.91 (d,J= 19.0 Hz, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.63 (h,J= 6.8 Hz,1H), 1.53 (dt,J= 12.6, 5.6 Hz, 1H).
13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 173.8, 137.9, 125.8, 66.8, 51.6,33.2, 32.1, 29.3, 25.4, 18.0.
HR-MS (ESI) m/z Calcd for C10H16O3 +[M+Na+] 207.0992, found 207.0993.
GC条件：chiral β-Dex 120 column (30 m×0.25 μm×0.25 mm)，t R= 35.003min (minor), 35.475 min (major).
[α]D 27.5= +37.80 (c= 0.06, CHCl3)。
实施例6：化合物3b的合成
化合物3b的结构式为：
；
通过化合物2b进行科里-巴克什-柴田反应（Corey-Bakshi-Shibata）还原制得，具体包括以下步骤：
将(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷（10.2 g，36.9 mmol）溶于100 mL四氢呋喃中，在氩气气氛下冷却至-20 ℃，然后将1 mol/L的硼烷四氢呋喃溶液（2.6 g，185.0 mmol）滴加至上述反应体系中，搅拌1 h，随后在-20 ℃下向反应体系中加入化合物2b（36.2 g，184.5mmol）溶于10 mL四氢呋喃溶液，继续在此温度下反应16 h，以150 mL甲醇淬灭反应，减压浓缩除去溶剂，再以300 mL乙酸乙酯溶解，以100 mL 1mol/L的盐酸洗涤，水相用50 mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，以饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品经快速柱层析色谱纯化得到35.1 g无色油状物产品化合物3b，产率96%，97%ee。
核磁、质谱和气相色谱结果如下所示：
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 5.54 (t,J= 4.0 Hz, 1H), 4.11 (q,J=7.1 Hz, 2H), 4.04 (t,J= 4.4 Hz, 1H), 2.52 - 2.33 (m, 4H), 2.16 (s, 1H), 2.02(dd,J= 18.3, 4.9 Hz, 1H), 1.91 (d,J= 19.0 Hz, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.63 (h,J=6.8 Hz, 1H), 1.53 (dt,J= 12.6, 5.6 Hz, 1H), (t,J= 7.1 Hz, 3H).
13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 173.8, 137.9, 125.8, 66.8, 60.3,33.2, 32.1, 29.3, 25.4, 18.0, 14.2.
HR-MS (ESI) m/z Calcd for C11H18O3 +[M+Na+] 221.1149, found 221.1150.
GC条件：chiral β-Dex 120 column (30 m×0.25 μm×0.25 mm)，t R= 35.305min (minor), 35.775 min (major).
[α]D 27.5= +37.60 (c= 0.06, CHCl3)。
实施例7：化合物3c的合成
化合物3c的结构式为：
；
通过化合物2c进行科里-巴克什-柴田反应（Corey-Bakshi-Shibata）还原制得，具体包括以下步骤：
将(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷（10.2 g，36.9 mmol）溶于100 mL四氢呋喃中，在氩气气氛下冷却至-20 ℃，然后将1 mol/L的硼烷四氢呋喃溶液（2.6 g，185.0 mmol）滴加至上述反应体系中，搅拌1 h，随后在-20 ℃下向反应体系中加入化合物2c（36.2 g，184.5mmol）溶于10 mL四氢呋喃溶液，继续在此温度下反应16 h，以150 mL甲醇淬灭反应，减压浓缩除去溶剂，再以300 mL乙酸乙酯溶解，以100 mL 1mol/L的盐酸洗涤，水相用50 mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，以饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品经快速柱层析色谱纯化得到37.2 g无色油状物产品化合物3c，产率89%，96%ee。
核磁、质谱和气相色谱结果如下所示：
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 5.54 (t,J= 4.0 Hz, 1H), 4.04 (t,J=4.4 Hz, 1H), 2.52 - 2.33 (m, 4H), 2.16 (s, 1H), 2.02 (dd,J= 18.3, 4.9 Hz,1H), 1.91 (d,J= 19.0 Hz, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.63 (h,J= 6.8 Hz, 1H), 1.53 (dt,J= 12.6, 5.6 Hz, 1H), 1.44(s, 9H).
13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 173.8, 137.9, 125.8, 80.3, 66.8,51.6, 33.2, 32.1, 29.3, 25.4, 18.2.
HR-MS (ESI) m/z Calcd for C13H22O3 +[M+Na+] 249.1462, found 249.1463.
GC条件：chiral β-Dex 120 column (30 m×0.25 μm×0.25 mm)，t R= 37.254min (minor), 37.728 min (major).
[α]D 27.5= +38.50 (c= 0.06, CHCl3)。
实施例8：化合物3d的合成
化合物3d的结构式为：
；
通过化合物2d进行科里-巴克什-柴田反应（Corey-Bakshi-Shibata）还原制得，具体包括以下步骤：
将(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷（10.2 g，36.9 mmol）溶于100 mL四氢呋喃中，在氩气气氛下冷却至-20 ℃，然后将1 mol/L的硼烷四氢呋喃溶液（2.6 g，185.0 mmol）滴加至上述反应体系中，搅拌1 h，随后在-20 ℃下向反应体系中加入化合物2d（36.2 g，184.5mmol）溶于10 mL四氢呋喃溶液，继续在此温度下反应16 h，以150 mL甲醇淬灭反应，减压浓缩除去溶剂，再以300 mL乙酸乙酯溶解，以100 mL 1mol/L的盐酸洗涤，水相用50 mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，以饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品经快速柱层析色谱纯化得到44.1 g无色油状物产品化合物3d，产率92%，96%ee。
核磁、质谱和气相色谱结果如下所示：
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.29 - 7.36 (m,5H), 5.54 (t,J= 4.0Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.04 (t,J= 4.4 Hz, 1H), 2.52 - 2.33 (m, 4H), 2.16 (s,1H), 2.02 (dd,J= 18.3, 4.9 Hz, 1H), 1.91 (d,J= 19.0 Hz, 1H), 1.73 (m, 2H),1.63 (h,J= 6.8 Hz, 1H), 1.53 (dt,J= 12.6, 5.6 Hz, 1H).
13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 173.0, 138.4, 137.8, 130.2, 130.2,130.0, 124.9, 70.7, 68.1, 34.9, 34.2, 31.7, 28.1, 22.0.
HR-MS (ESI) m/z Calcd for C16H20O3 +[M+Na+] 283.1305, found 283.1305.
GC条件：chiral β-Dex 120 column (30 m×0.25 μm×0.25 mm)，t R= 36.226min (minor), 26.695 min (major).
[α]D 27.5= +39.20 (c= 0.06, CHCl3)。
实施例9：中间体I（化合物5aa）的合成
化合物5aa的结构式为：
；
通过化合物3a和化合物4a（3-羟基-2-碘代-4-甲氧基苯甲醛）经过光延反应（Mitsunobu反应）制得，具体包括以下步骤：
将化合物3a（6.1 g，33.0 mmol）和化合物4a（18.5 g，66.0 mmol）溶于100 mL四氢呋喃中，在氩气气氛下，将反应物冷却至-10 ℃，随后向体系中加入三丁基膦（13.3 g，57.2mmol），并于-10 ℃下搅拌15 min后，将N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺（11.4 g，66 mmol）溶解于250 mL四氢呋喃的溶液滴加入上述反应体系中，滴加完毕后，反应体系于室温继续反应16 h。最后经硅藻土过滤，滤饼以100 mL乙酸乙酯洗涤三次，合并滤液，减压浓缩除去溶剂，再次以300 mL二氯甲烷溶解，以50 mL 1 mol/L氢氧化钠溶液洗涤有机相两次，100mL饱和食盐水洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，粗品经快速柱层析色谱纯化得到10.4 g白色固体产品化合物5aa，产率70%，89%ee。
核磁、质谱和液相色谱结果如下所示：
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 10.05 (s, 1H), 7.67 (d,J= 8.6 Hz,1H), 6.96 (d,J= 8.6 Hz, 1H), 5.75 (t,J= 3.8 Hz, 1H), 4.96 (t,J= 3.9 Hz, 1H),3.94 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.69 - 2.50 (m, 4H), 2.20 -2.13 (m, 1H), 2.12 -1.96 (m, 2H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 1.57 - 1.43 (m, 2H).
13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 195.7, 173.6, 157.2, 146.9, 135.5,129.3, 128.1, 126.4, 111.7, 101.6, 80.4, 57.1, 52.6, 33.6, 29.7, 28.4, 25.4,18.7.
HR-MS (ESI) m/z Calcd for C18H21IO5 +[M+Na+]467.0327, found 467.0328.
HPLC条件（OD-H，异丙醇/正己烷 = 33/57，流速 = 1.0 mL/min，波长= 309nm），t R= 13.306 min (minor), 16.557 min (major).
[α]D 27.5= -8.60 (c= 0.05, CHCl3)。
实施例10：中间体I（化合物5ba）的合成
化合物5ba的结构式为：
；
通过化合物3b和化合物4a（3-羟基-2-碘代-4-甲氧基苯甲醛）经过光延反应（Mitsunobu反应）制得，具体包括以下步骤：
将化合物3b（6.5 g，33.0 mmol）和化合物4a（18.5 g，66.0 mmol）溶于100 mL四氢呋喃中，在氩气气氛下，将反应物冷却至-10 ℃，随后向体系中加入三丁基膦（13.3 g，57.2mmol），并于-10 ℃下搅拌15 min后，将N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺（11.4 g，66 mmol）溶解于250 mL四氢呋喃的溶液滴加入上述反应体系中，滴加完毕后，反应体系于室温继续反应16 h。最后经硅藻土过滤，滤饼以100 mL乙酸乙酯洗涤三次，合并滤液，减压浓缩除去溶剂，再次以300 mL二氯甲烷溶解，以50 mL 1 mol/L氢氧化钠溶液洗涤有机相两次，100mL饱和食盐水洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，粗品经快速柱层析色谱纯化得到11.4 g白色固体产品化合物5ba，产率75%，99%ee。
核磁、质谱和液相色谱结果如下所示：
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 10.05 (s, 1H), 7.67 (d,J= 8.6 Hz,1H), 6.96 (d,J= 8.6 Hz, 1H), 5.75 (t,J= 3.8 Hz, 1H), 4.96 (t,J= 3.9 Hz, 1H),4.12 (q,J= 7.1 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.69 - 2.50 (m, 4H), 2.20 -2.13 (m,1H), 2.12 - 1.96 (m, 2H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 1.57 - 1.43 (m, 2H), 1.24 (t,J= 7.1 Hz, 3H).
13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 195.7, 173.6, 157.2, 146.9, 135.5,129.3, 128.1, 126.4, 111.7, 101.6, 77.0, 60.2, 55.9, 33.6, 29.7, 28.4, 25.4,18.7, 14.3.
HR-MS (ESI) m/z Calcd for C19H23IO5 +[M+Na+]481.0483, found 481.0484.
HPLC条件（OD-H，异丙醇/正己烷 = 33/57，流速 = 1.0 mL/min，波长= 309 nm），t R= 12.973 min (minor), 16.239 min (major).
[α]D 27.5= -8.00 (c= 0.05 , CHCl3)。
实施例11：中间体I（化合物5bb）的合成
化合物5bb的结构式为：
；
通过化合物3b和化合物4b（3-羟基-2-溴代-4-甲氧基苯甲醛）经过光延反应（Mitsunobu反应）制得，具体包括以下步骤：
将化合物3b（6.5 g，33.0 mmol）和化合物4b（15.2 g，66.0 mmol）溶于100 mL四氢呋喃中，在氩气气氛下，将反应物冷却至-10 ℃，随后向体系中加入三丁基膦（13.3 g，57.2mmol），并于-10 ℃下搅拌15 min后，将N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺（11.4 g，66 mmol）溶解于250 mL四氢呋喃的溶液滴加入上述反应体系中，滴加完毕后，反应体系于室温继续反应16 h。最后经硅藻土过滤，滤饼以100 mL乙酸乙酯洗涤三次，合并滤液，减压浓缩除去溶剂，再次以300 mL二氯甲烷溶解，以50 mL 1 mol/L氢氧化钠溶液洗涤有机相两次，100mL饱和食盐水洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，粗品经快速柱层析色谱纯化得到9.5 g白色固体产品化合物5bb，产率70%，99%ee。
核磁、质谱和液相色谱结果如下所示：
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 10.00 (s, 1H), 7.66 (d,J= 8.6 Hz,1H), 6.94 (d,J= 8.6 Hz, 1H), 5.73 (t,J= 3.8 Hz, 1H), 4.95 (t,J= 3.9 Hz, 1H),4.10 (q,J= 7.1 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.69 - 2.50 (m, 4H), 2.20 -2.13 (m,1H), 2.12 - 1.96 (m, 2H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 1.57 - 1.43 (m, 2H), 1.22 (t,J= 7.1 Hz, 3H).
13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 194.3, 173.5, 157.1, 147.0, 135.4,129.1, 128.0, 126.5, 111.7, 101.6, 77.0, 60.2, 55.9, 33.6, 29.7, 28.4, 25.4,18.7, 14.3.
HR-MS (ESI) m/z Calcd for C19H23BrO5 +[M+Na+] 433.0621, found 433.0624.
HPLC条件（OD-H，异丙醇/正己烷= 33/57，流速 = 1.0 mL/min，波长= 309 nm），t R= 13.554 min (minor), 16.427 min (major).
[α]D 27.5= -7.90 (c= 0.05, CHCl3)。
实施例12：中间体I（化合物5ca）的合成
化合物5ca的结构式为：
；
通过化合物3c和化合物4a（3-羟基-2-碘代-4-甲氧基苯甲醛）经过光延反应（Mitsunobu反应）制得，具体包括以下步骤：
将化合物3c（7.5 g，33.0 mmol）和化合物4a（18.5 g，66.0 mmol）溶于100 mL四氢呋喃中，在氩气气氛下，将反应物冷却至-10 ℃，随后向体系中加入三丁基膦（13.3 g，57.2mmol），并于-10 ℃下搅拌15 min后，将N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺（11.4 g，66 mmol）溶解于250 mL四氢呋喃的溶液滴加入上述反应体系中，滴加完毕后，反应体系于室温继续反应16 h。最后经硅藻土过滤，滤饼以100 mL乙酸乙酯洗涤三次，合并滤液，减压浓缩除去溶剂，再次以300 mL二氯甲烷溶解，以50 mL 1 mol/L氢氧化钠溶液洗涤有机相两次，100mL饱和食盐水洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，粗品经快速柱层析色谱纯化得到10.6 g白色固体产品化合物5ca，产率67%，99%ee。
核磁、质谱和液相色谱结果如下所示：
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 10.05 (s, 1H), 7.67 (d,J= 8.6 Hz,1H), 6.96 (d,J= 8.6 Hz, 1H), 5.75 (t,J= 3.8 Hz, 1H), 4.96 (t,J= 3.9 Hz, 1H),3.95 (s, 3H), 2.69 - 2.45 (m, 4H), 2.20 -2.13 (m, 1H), 2.12 - 1.96 (m, 2H),1.94 - 1.87 (m, 1H), 1.57 - 1.43 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 194.9, 173.6, 157.2, 146.9, 135.5,129.3, 128.1, 126.4, 111.7, 101.6, 81.1, 80.4, 57.1, 34.3, 32.7, 32.4, 28.7,27.3, 21.7.
HR-MS (ESI) m/z Calcd for C21H27IO5 +[M+Na+]509.0796, found 509.0798.
HPLC条件（OD-H，异丙醇/正己烷= 33/57，流速 = 1.0 mL/min，波长= 309 nm），t R= 12.602 min (minor), 15.943 min (major).
[α]D 27.5= -8.25 (c= 0.05, CHCl3)。
实施例13：中间体I（化合物5da）的合成
化合物5da的结构式为：
；
通过化合物3d和化合物4a（3-羟基-2-碘代-4-甲氧基苯甲醛）经过光延反应（Mitsunobu反应）制得，具体包括以下步骤：
将化合物3d（7.5 g，33.0 mmol）和化合物4a（18.5 g，66.0 mmol）溶于100 mL四氢呋喃中，在氩气气氛下，将反应物冷却至-10 ℃，随后向体系中加入三丁基膦（13.3 g，57.2mmol），并于-10 ℃下搅拌15 min后，将N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺（11.4 g，66 mmol）溶解于250 mL四氢呋喃的溶液滴加入上述反应体系中，滴加完毕后，反应体系于室温继续反应16 h。最后经硅藻土过滤，滤饼以100 mL乙酸乙酯洗涤三次，合并滤液，减压浓缩除去溶剂，再次以300 mL二氯甲烷溶解，以50 mL 1 mol/L氢氧化钠溶液洗涤有机相两次，100mL饱和食盐水洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，粗品经快速柱层析色谱纯化得到10.6 g白色固体产品化合物5da，产率67%，99%ee。
核磁、质谱和液相色谱结果如下所示：
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 10.05 (s, 1H), 7.67 (d,J= 8.6 Hz,1H), 7.53 - 7.31 (m, 5H), 6.96 (d,J= 8.6 Hz, 1H), 5.75 (t,J= 3.8 Hz, 1H),5.17 (s, 2H), 4.96 (t,J= 3.9 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.62 - 2.47 (m, 4H), 2.18- 2.03 (m, 3H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.84 - 1.74 (m, 2H).
13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 195.7, 173.1, 154.8, 150.4, 137.3,137.1, 129.6, 129.5, 129.5, 129.3, 127.8, 123.9, 114.8, 97.2, 80.4, 67.4,57.1, 33.7, 32.8, 32.4, 27.3, 21.7.
HR-MS (ESI) m/z Calcd for C24H25IO5 +[M+Na+]543.3528, found 543.3529.
HPLC条件（OD-H，异丙醇/正己烷= 33/57，流速 = 1.0 mL/min，波长= 309 nm），t R= 13.177 min (minor), 16.549 min (major).
[α]D 27.5= -8.70 (c= 0.05, CHCl3)。
实施例14：中间体II（化合物6a）的合成
化合物6a的结构式为：
；
通过将中间体I、催化剂、催化剂配体和碱在溶剂中进行加热回流反应，制得，具体包括以下步骤：
将化合物5aa（8.4 g，19 mmol）溶解于150 mL DMF中，在氩气气氛下，向体系中依次加入乙酸钯（0.43 g，1.9 mmol）、1,2-双（二苯基膦基）乙烷（1.52 g，3.8 mmol）和碳酸银（15.72 g，57 mmol），随后将反应体系加热至100 ℃回流16 h，原料转化完全后冷却至室温，经硅藻土过滤掉不溶物，以30 mL乙酸乙酯洗涤固体杂质三次，合并滤液，减压浓缩得到粗品，粗品经快速柱层析色谱纯化得到4.6 g无色油状物化合物6a，产率76%。
核磁和质谱结果如下所示：
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.89 (s, 1H), 7.60 (d,J= 8.4 Hz,1H), 7.02 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.28 (d,J= 8.8 Hz, 1H), 5.72 (dt,J= 8.9, 4.6 Hz,1H), 4.66 (dd,J= 5.5, 2.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.49 (ddd,J=13.5, 10.6, 5.3 Hz, 1H), 2.32 - 2.05 (m, 5H), 1.97 (dq,J= 16.6, 5.1, 4.4 Hz,1H), 1.91 - 1.73 (m, 1H).
13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 190.5, 173.4, 147.8, 144.6, 133.7,132.9, 130.7, 126.9, 125.2, 113.5, 87.1, 55.6, 50.9, 48.4, 33.9, 28.3, 23.9,22.6.
HR-MS (ESI) m/z Calcd for C18H20O5 +[M+Na+]339.1204, found 339.1206.
[α]D 28.0= -70.20 (c= 0.02, CHCl3)。
实施例15：中间体II（化合物6b）的合成
化合物6b的结构式为：
；
通过将中间体I、催化剂、催化剂配体和碱在溶剂中进行加热回流反应，制得，具体包括以下步骤：
将化合物5ba（8.7 g，19 mmol）溶解于150 mL DMF中，在氩气气氛下，向体系中依次加入乙酸钯（0.43 g，1.9 mmol）、1,2-双（二苯基膦基）乙烷（1.52 g，3.8 mmol）和碳酸银（15.72 g，57 mmol），随后将反应体系加热至100 ℃回流16 h，原料转化完全后冷却至室温，经硅藻土过滤掉不溶物，以30 mL乙酸乙酯洗涤固体杂质三次，合并滤液，减压浓缩得到粗品，粗品经快速柱层析色谱纯化得到5.1 g无色油状物化合物6b，产率81%。
核磁和质谱结果如下所示：
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.89 (s, 1H), 7.36 (d,J= 8.4 Hz,1H), 6.88 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.10 (d,J= 10.0 Hz, 1H), 5.87 (ddd,J= 10.2, 5.4,2.8 Hz, 1H), 4.79 (t,J= 4.0 Hz, 1H), 4.08 (q,J= 7.2 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H),2.49 (ddd,J= 13.5, 10.6, 5.3 Hz, 1H), 2.32 - 2.05 (m, 5H), 1.97 (dq,J= 16.6,5.1, 4.4 Hz, 1H), 1.91 - 1.73 (m, 1H), 1.21 (t,J= 7.1 Hz, 3H).
13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 190.5, 173.1, 149.8, 148.6, 133.2,129.6, 129.3, 128.4, 126.9, 110.3, 86.0, 60.4, 56.0, 50.0, 32.3, 30.3, 24.6,19.2, 14.1.
HR-MS (ESI) m/z Calcd for C19H22O5 +[M+Na+]353.1360, found 353.1361.
[α]D 28.0= -70.00 (c= 0.02, CHCl3)。
实施例16：中间体II（化合物6b）的合成
化合物6b的结构式为：
；
通过将中间体I、催化剂、催化剂配体和碱在溶剂中进行加热回流反应，制得，具体包括以下步骤：
将化合物5bb（7.8 g，19 mmol）溶解于150 mL DMF中，在氩气气氛下，向体系中依次加入乙酸钯（0.43 g，1.9 mmol）、1,2-双（二苯基膦基）乙烷（1.52 g，3.8 mmol）和碳酸银（15.72 g，57 mmol），随后将反应体系加热至100 ℃回流16 h，原料转化完全后冷却至室温，经硅藻土过滤掉不溶物，以30 mL乙酸乙酯洗涤固体杂质三次，合并滤液，减压浓缩得到粗品，粗品经快速柱层析色谱纯化得到4.7 g无色油状物化合物6b，产率75%。
核磁和质谱结果通实施例15。
实施例17：中间体II（化合物6c）的合成
化合物6c的结构式为：
；
通过将中间体I、催化剂、催化剂配体和碱在溶剂中进行加热回流反应，制得，具体包括以下步骤：
将化合物5ca（9.2 g，19 mmol）溶解于150 mL DMF中，在氩气气氛下，向体系中依次加入乙酸钯（0.43 g，1.9 mmol）、1,2-双（二苯基膦基）乙烷（1.52 g，3.8 mmol）和碳酸银（15.72 g，57 mmol），随后将反应体系加热至100 ℃回流16 h，原料转化完全后冷却至室温，经硅藻土过滤掉不溶物，以30 mL乙酸乙酯洗涤固体杂质三次，合并滤液，减压浓缩得到粗品，粗品经快速柱层析色谱纯化得到5.1 g无色油状物化合物6c，产率57%。
核磁和质谱结果如下所示：
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.89 (s, 1H), 7.60 (d,J= 8.4 Hz,1H), 7.02 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.28 (d,J= 8.8 Hz, 1H), 5.72 (dt,J= 8.9, 4.6 Hz,1H), 4.66 (dd,J= 5.5, 2.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.49 (ddd,J= 13.5, 10.6, 5.3Hz, 1H), 2.32 - 2.05 (m, 5H), 1.97 (dq,J= 16.6, 5.1, 4.4 Hz, 1H), 1.91 - 1.73(m, 1H), 1.50 (s, 9H).
13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 190.5, 173.1, 147.8, 144.6, 133.7,132.9, 130.7, 126.9, 125.2, 113.5, 87.1, 79.6, 55.6, 48.4, 33.8, 29.6, 27.2,23.9, 22.6.
HR-MS (ESI) m/z Calcd for C21H26O5 +[M+Na+]381.1673, found 381.1674.
[α]D 28.0= -69.60 (c= 0.02, CHCl3)。
实施例18：中间体II（化合物6d）的合成
化合物6d的结构式为：
；
通过将中间体I、催化剂、催化剂配体和碱在溶剂中进行加热回流反应，制得，具体包括以下步骤：
将化合物5da（9.9 g，19 mmol）溶解于150 mL DMF中，在氩气气氛下，向体系中依次加入乙酸钯（0.43 g，1.9 mmol）、1,2-双（二苯基膦基）乙烷（1.52 g，3.8 mmol）和碳酸银（15.72 g，57 mmol），随后将反应体系加热至100 ℃回流16 h，原料转化完全后冷却至室温，经硅藻土过滤掉不溶物，以30 mL乙酸乙酯洗涤固体杂质三次，合并滤液，减压浓缩得到粗品，粗品经快速柱层析色谱纯化得到4.8 g无色油状物化合物6d，产率64%。
核磁和质谱结果如下所示：
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.89 (s, 1H), 7.60 (d,J= 8.4 Hz,1H), 7.47 - 7.34 (m, 5H), 7.02 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.28 (d,J= 8.8 Hz, 1H),5.72 (dt,J= 8.9, 4.6 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.66 (dd,J= 5.5, 2.6 Hz, 1H),3.95 (s, 3H), 2.49 (ddd,J= 13.5, 10.6, 5.3 Hz, 1H), 2.32 - 2.05 (m, 5H), 1.97(dq,J= 16.6, 5.1, 4.4 Hz, 1H), 1.91 - 1.73 (m, 1H).
13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 190.5, 172.4, 147.8, 144.6, 135.5,133.7, 132.9, 130.7, 128.0, 128.0, 127.8, 126.9, 125.2, 113.5, 87.1, 65.9,55.6, 48.4, 33.9, 28.7, 23.9, 22.6.
HR-MS (ESI) m/z Calcd for C24H24O5 +[M+Na+]415.1517, found 415.1518.
[α]D 28.0= -70.80 (c= 0.02, CHCl3)。
实施例19：中间体III（化合物7）的合成
化合物7的结构式为：
；
通过先将中间体II和无机碱反应得到有机酸，再将有机酸、三乙胺和叠氮磷酸二苯基酯混合进行回流反应制得，具体包括以下步骤：
先将化合物6b（4.0 g，12.4 mmol）溶解于120 mL四氢呋喃和水的混合溶液中（四氢呋喃和水的体积比为1：1），然后分批加入LiOH·H2O（1.0 g，24.7 mmol），室温反应16 h，TLC检测原料完全反应，减压浓缩去除溶剂得到一黄褐色固体，接着通过100 mL水溶解，以100 mL乙酸乙酯洗涤两次，随后将水相用50 mL 1 mol/L盐酸溶液酸化，再以100 mL乙酸乙酯萃取水相四次，合并有机相，以200 mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂得到粗品，粗品直接用于下一步反应。
将上述粗产品，三乙胺（2.5 g，24.7 mmol）、叔丁醇（40mL）加入到100 mL三口瓶中，置换氩气，冰浴条件下，通过恒压滴液漏斗滴加入叠氮磷酸二苯酯（4.4g，16 mmol），滴加完毕，撤去冰浴，加热至100 ℃回流反应16小时，TLC检测原料完全反应，减压浓缩除去溶剂，加入乙酸乙酯（300 mL）溶解，随后，以水（150 mL）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，得到粗产品，粗品经硅胶快速柱层析色谱纯化得到3.2 g白色固体产品化合物7，产率69%。
核磁和质谱结果如下所示：
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.85 (s, 1H), 7.33 (d,J= 8.4 Hz,1H), 6.86 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 6.06 (d,J= 10.1 Hz, 1H), 5.83 (ddd,J= 9.7, 5.5,2.5 Hz, 1H), 4.92 (t,J= 3.8 Hz, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.19 - 3.05(m, 1H), 2.92 (s, 1H), 2.34 (ddd,J= 13.4, 10.7, 5.5 Hz, 1H), 2.29 - 2.19 (m,1H), 2.19 - 2.01 (m, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 1H), 1.40 (s,9H).
13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 190.9, 155.7, 149.9, 148.6, 133.1,130.2, 129.2, 128.1, 126.9, 110.2, 86.3, 79.1, 56.0, 49.3, 37.0, 28.3, 26.9,24.5, 19.1.
HR-MS (ESI) m/z Calcd for C21H27NO5 +[M+Na+]396.1782, found 396.1783.
[α]D 28.1= -72.60 (c= 0.01, CHCl3)。
实施例20：中间体IV（化合物8）的合成
化合物8的结构式为：
；
通过将中间体III和金属氢化物反应后，加入碘甲烷继续反应，制得，具体包括以下步骤：
在室温条件下，将化合物7（5.0 g，13.4 mmol）溶解于400 mL四氢呋喃中，随后加入质量百分含量为60%的氢化钠（5.4 g，133.9 mmol），室温下搅拌反应，TLC检测反应进程，待初始原料转化完全后，向反应混合物中滴加碘甲烷（3.6 g，25 mmol），滴加完毕后，室温下搅拌反应16 h，反应结束后，小心以水淬灭过量氢化钠，随后以100 mL二氯甲烷充分萃取三次，合并有机相，以200 mL水和100 mL饱和食盐水各洗涤依一次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩脱除溶剂，得到3.4 g近乎纯的白色固体产品化合物8，产率90%。
核磁和质谱结果如下：
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.38 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.84 (d,J=8.5 Hz, 1H), 5.64 (dd,J= 9.9, 5.7 Hz, 1H), 5.41 (dt,J= 9.9, 2.7 Hz, 1H), 4.70(t,J= 1.9 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.75 (td,J= 14.4, 2.9 Hz, 1H), 3.21 - 3.09(m, 4H), 2.38 (td,J= 13.8, 3.8 Hz, 2H), 2.27 (ddt,J= 14.3, 5.2, 2.6 Hz, 1H),1.93 (dt,J= 17.7, 5.9 Hz, 1H), 1.82 (dt,J= 14.5, 2.7 Hz, 2H).
13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 168.9, 146.6, 146.3, 132.4, 131.4,124.6, 123.67, 123.3, 111.5, 89.9, 55.9, 49.8, 47.9, 40.3, 34.9, 22.0, 18.4.
HR-MS (ESI) m/z Calcd for C17H20NO3 +[M+H+]286.1438, found 286.1440.
[α]D 28.3= -68.00 (c= 0.01, CHCl3)。
实施例21：（-）-加兰他敏的合成
（-）-加兰他敏的结构式为：
；
通过先将中间体IV、二氧化硒、石英砂、1,4-二氧六环和吡啶混合进行加热回流反应，然后将加热回流反应产物与氢化铝锂混合反应，制得，具体包括以下步骤：
先将化合物8（2.0 g，7.0 mmol），二氧化硒（1.6 g，14.0 mmol），石英砂（1.6 g），1,4-二氧六环（60 mL）和吡啶（2.2 g，28.0 mmol）加入至干燥的100 mL三口瓶中，在氩气气氛下，于100 ℃回流反应16 h，然后向反应体系中补充第二份反应物料：二氧化硒（1.6 g，14.0 mmol），石英砂（1.6 g），1,4-二氧六环（60 mL）和吡啶（2.2 g，28.0 mmol），于100 ℃下再次回流32 h，TLC监测原料转化完全，将反应混合物冷却至室温，硅藻土过滤，以20 mL二氯甲烷洗涤滤饼，随后将滤液减压浓缩得到粗品，粗品经快速柱层析色谱纯化得到白色固体1.42克中间体V，产率67%，产物的非对映选择性比例为5：1。
将中间体V（1.0 g，3.3 mmol）溶解于60 mL四氢呋喃中，在0 ℃下，向该溶液中缓慢加入氢化铝锂（0.63 g，16.6 mmol），加完后，在65 ℃下反应6 h，TLC监测到原料消耗完全，将反应混合物冷却在冰浴中，以60 mL乙酸乙酯稀释，以质量分数为10%的氢氧化钠水溶液淬灭反应，随后以100毫升乙酸乙酯萃取两次, 合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，粗品经快速柱层析纯化得到0.87 g白色固体产品（-）-加兰他敏，产率为92%。
核磁和质谱结果如下所示：
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 6.63 (q,J= 8.2 Hz, 2H), 6.09 - 5.95(m, 2H), 4.61 (t,J= 2.6 Hz, 1H), 4.13 (s, 1H), 4.08 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 3.82(s, 3H), 3.68 (d,J= 15.6 Hz, 1H), 3.26 (td,J= 13.7, 12.8, 1.9 Hz, 1H), 3.05(dt,J= 14.5, 3.7 Hz, 1H), 2.68 (ddt,J= 15.7, 3.3, 1.5 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H),2.08 (td,J= 13.2, 3.2 Hz, 1H), 2.00 (ddd,J= 15.7, 5.0, 2.5 Hz, 1H), 1.57(ddd,J= 13.8, 4.1, 1.9 Hz, 1H).
13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 145.8, 144.1, 133.0, 129.3, 127.6,126.8, 122.0, 111.2, 88.7, 62.0, 60.6, 55.9, 53.8, 48.2, 42.1, 33.8, 29.9.
HR-MS (ESI) m/z Calcd for C17H22NO3 +[M+H+]288.1594, found 288.1596.
[α]D 28.5= -80.00 (c= 0.01, CHCl3)。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种用于制备加兰他敏的中间体I，其特征在于，结构式如式（I）所示：
式（I）：；
式（I）中，X为卤代基；
R包括烷基、卤代烷基、烷氧基烷基和芳基中任意一种。
2.权利要求1所述的用于制备加兰他敏的中间体I的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
先将2-环己烯酮和丙烯酸酯进行森田-贝尔斯-希尔曼反应，然后将森田-贝尔斯-希尔曼反应产物进行科里-巴克什-柴田反应，最后将科里-巴克什-柴田反应产物与3-羟基-2-卤代-4-甲氧基苯甲醛进行光延反应，制得中间体I。
3.一种用于制备加兰他敏的中间体II，其特征在于，结构式如式（II）所示：
式（II）：；
式（II）中，R包括烷基、卤代烷基、烷氧基烷基和芳基中任意一种。
4.权利要求3所述的用于制备加兰他敏的中间体II的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将权利要求1所述中间体I、催化剂、催化剂配体和碱进行加热回流反应，制得中间体II。
5.一种用于制备加兰他敏的中间体III，其特征在于，结构式如式（III）所示：
式（III）：。
6.权利要求5所述的用于制备加兰他敏的中间体III的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
先将权利要求3所述中间体II和无机碱反应得到有机酸，然后将有机酸、三乙胺和叠氮磷酸二苯基酯进行回流反应，制得中间体III。
7.一种用于制备加兰他敏的中间体IV，其特征在于，结构式如式（IV）所示：
式（IV）：。
8.权利要求7所述的用于制备加兰他敏的中间体IV的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将权利要求5所述的中间体III和金属氢化物充分反应，然后加入碘甲烷继续反应，制得中间体IV。
9.权利要求1所述的中间体I或权利要求3所述的中间体II或权利要求5所述的中间体III或权利要求7所述的中间体IV在制备加兰他敏中的应用。
10.一种加兰他敏的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
先将权利要求7所述的中间体IV、二氧化硒、石英砂、1,4-二氧六环和吡啶混合进行加热回流反应，然后将加热回流反应产物与氢化铝锂混合反应，制得加兰他敏。
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