UA56286C2

UA56286C2 - Спосіб одержання похідних 8-метокси-3-хінолонкарбонової кислоти

Info

Publication number: UA56286C2
Application number: UA2000063686A
Authority: UA
Inventors: Райнхольд Герінг; Клаус Морс; Вернер ХАЙЛЬМАНН; Херберт Діль
Original assignee: Байєр Акціенгезелльшафт
Priority date: 1997-11-24
Filing date: 1998-12-11
Publication date: 2003-05-15
Also published as: CA2311540A1; RU2219175C2; TW513427B; DK1034173T3; NO20002637L; EP1034173A2; SK7482000A3; SV1998000139A; EP1034173B1; CN1418879A; BRPI9814894A; BG64532B1; KR20010032361A; CU22953A3; CN1200938C; HK1034080A1; CA2311540C; CA2711645C; PT1034173E; KR100589549B1

Abstract

Розглянутий винахід стосується способу одержання похідних 8-метокси-3-хінолонкарбонової кислоти, що являють собою антибіотики з високою антибактеріальною дією.

Description

Опис винаходу

Винахід стосується способу одержання 8-метокси-хінолон карбонових кислот. 2 8-метокси-хінолонкарбонові кислоти являють собою антибіотики з високою бактеріальною дією проти грам-негативних і грам-позитивних бактерій. в антибіотиках-1-циклопропіл-б-фтор-1,4-дигідро-8-метокси-7-(3-метил-1-піперазиніл)-4-оксо-3-хінолінкарбонової кислоті (ІММ, Гатіфлоксацин, європейська заявка на патент ЕР-А-230 295) і моногідраті гідрохлориду 1-циклопропіл-7-І5,51-2,8-діазабіцикло|4.3.0Інон-8-іл)-6-фтор-1,4-дигідро-8-метокси-4-оксо-3-хінолон-карбонові 70 й кислоті (Вау 12-8039, європейська заявка на патент ЕР-А- 0 350 733) метокси-група знаходиться у 8-ому положенні.

Наведені вище хінолонкарбонові кислоти з високою антибактеріальною дією містять, як правило, залишок гетеромоноциклічного або гетерополіциклічного аміну у 7-ому положенні хінолонкарбонової кислоти. Цей циклічний залишок аміну одержують, як правило, шляхом нуклеофільного заміщення відповідної 12 7-галоген-хінолонкарбонової кислоти відповідним аміном. Введення у 8-е положення алкоксигрупи в принципі можливе до введення залишку циклічного аміну в 7-е положення або після цього. Так, в європейській заявці на патент ЕР-А-0 350 733 описано одержання рацемату бетаїну вищезгаданого Вау 12-8039, виходячи з відповідної 8-метоксисполуки, одержання якої описано в європейській заявці на патент ЕР-А-0 241 206 (препарат 6), шляхом нуклеофільного заміщення відповідним рацемічним аміном. Аналогічно описується одержання бетаїну Вау 2012-8039, що не містить енантіомерів, виходячи з 8-метоксисполуки шляхом нуклеофільного заміщення аміном, що не містить енантіомерів, у європейській заявці на патент ЕР-А-О 550 903 (приклад 19). Проте описаний спосіб одержання вимагає стадій, що дорого коштують, виділення і очищення з використанням колонкової хроматографії, що не бажана для використання в промисловому масштабі. Останній спосіб описаний також у європейській заявці на патент ЕР-А-0 591 808 (приклад 7 19). с

Інший спосіб введення 8-алкокси-замісника в 7-амінозаміщені хінолонкарбонові кислоти полягає у введенні Ге) 8-алкокси-замісника після введення замісника - циклічного аміну - у 7-е положення відповідної 7,8-дигалоген-заміщеної вихідної сполуки.

Так у європейській заявці на патент ЕР-А-О0 106 489 описаний спосіб одержання 8-метокси-заміщеного похідного після введення гетероциклічного замісника в 7-е положення шляхом проведення перетворення о відповідної 8-фторсполуки у метанолі в присутності трет.-бутилату калію. Проте, наведена там реакція з 7-| с 2-(Метиламіно)-метил|)-4-тіазоломі| вимагає 24 годин нагрівання із зворотним холодильником і тому не придатна для проведення в технічному масштабі. Крім цього ясно, що деякі хінолонкарбонові кислоти, як наприклад, с описану вище Вау 12-8039, не можна одержати таким способом, тому що за 24 години нагрівання із зворотним Ге) холодильником неможливо здійснити реакцію обміну або заміщення. 3о Спосіб одержання 8-алкоксизаміщених сполук із похідних 8-галощ-7-моноциклоаміну у метанолі в присутності о алкоголятів лужних металів описаний також у європейській заявці на патент ЕР-А-02 30 295. Описане в прикладах зазначеного патенту перетворення в присутності метилату натрію вимагає дуже високих температур - від 140 до 1507С і дуже тривалого часу реакції в закритих ємностях під тиском. Крім того, описаний спосіб « не можна широко використовувати для одержання 8-метокси-хінолонкарбонових кислот. Так, застосування цього З способу для одержання вищеописаного Вау 12-8039 за умови використання в якості розчинника метанолу не с призводить до одержання кінцевого продукту навіть після закінчення 70 годин.

Із» У випадку проведення реакції відповідного 8-фторпохідного з метилатом натрію у тетрагідрофурані для повного перетворення потрібно більше 24 годин і надлишок метилату.

Аналогічним способом відбувається одержання 8-алкоксипохідного відповідно до європейської заявки на 42 патент ЕР-А-0 235 762 шляхом обміну 8-галоїд-7-моноциклоамінопохідного з алкоголятами лужних металів. і-й Описано також одержання 8-метокси-хінолонкарбонових кислот шляхом реакції обміну з алкоголятами лужних

Ге») металів у таких розчинниках, як диметилізофталат (ОМІ) (міжнародна заявка УУО 93/22308, Спидаї), з метилатом натрію в диметилформа-міді (ОМЕ) або диметилсульфоксиді (ОМ5О) (європейська заявка на патент ЕР-А-0 342 о 675, Спидаї), з системою гідрид натрію / бензиловий спирт (Кезеагспй Оівзсіозиге Мо. 291 097, 1988), із о 20 метилатом натрію в диметилформаміді (ОМЕ) при температурі 807"С протягом 9 годин (японська заявка на патент Р 03007283 Уозпйоті), із метанолом і основою (міжнародна заявка УМО 90/06305 Оаїпірроп), із гідрид щи натрію/трифторетанолом у диметилформаміді (ОМЕ) (міжнародна заявка УУО 92/09579), із метилатом натрію в метанолі (японська заявка на патент )Р-62 252722), із системою метилат натрію/ диметилізофталат (ОМІ) при температурі 80"7С (японська заявка на патент УР- 05117 238, Спидаї), а також перетворення під дією метилату 22 натрію в метанолі (У. Мед. Спет. 30,2163-2169).

ГФ) Хоча заміщення 8-гало|дпохідного під дією алкоголятів лужних металів у випадку, якщо алкоголят лужного юю металу беруть у надлишку, у полярних, апротонних розчинниках, як наприклад, диметилформаміді (ОМЕ), призводить загалом практично до повного перетворення, процес виділення солей 8-алкокси-хінолонкарбонових кислот із таких розчинників трудомісткий, вимагає великих витрат і технічно утруднений для виконання. 60 Задачею даного винаходу є розробка способу одержання похідних 8-метокси- хінолонкарбонових кислот, що дозволяє скоротити час реакції, проводити роботу при атмосферному тиску, що забезпечує повне перетворення, а також просту підготовку реакційної суміші.

Випадково було виявлено, що можна одержати похідне 8-метокси-хінолонкарбонової кислоти способом, що відповідає, названим вище вимогам, шляхом обміну відповідного похідного 8-галоїд-хінолонкарбонової кислоти 65 із спиртами з 1-3 атомами вуглецю або бензиловим спиртом і трет.--бутилатом натрію або калію або трет.-амілатом натрію або калію в присутності аліфатичних або циклоаліфатичних ефірів із 4-6 атомами вуглецю в якості розчинника.

Предметом винаходу, таким чином, є спосіб одержання сполук формули

Во

Е соон ру . ! 7 М ще І 710 -ве ов: в в якій

К ОЇ К" разом з атомом азоту, із яким вони зв'язані, утворюють моно-або біциклічний гетероцикл, який за певних умов у всіх положеннях кільця може містити інші гетероатоми азоту, кисню або сірки і за певних умов 75 може бути заміщений, де

В - алкіл з 1-3 атомами вуглецю, ЕСНьЬ - СН», циклопропіл, за певних умов одноразово - триразове галогензаміщений феніл або циклопропіл,

В2 - алкіл з 1-3 атомами вуглецю або бензил,

ВЗ - Н, галоген, МН», СН», який відрізняється тим, що похідні 8-галоген-З-хінолонкарбонової кислоти загальної формули п о

Е соон с мк з-д На є в якій

Наї! - фтор або хлор і і-й вВ'в? ві со

В пд. с г -д Ге мають зазначені вище значення, ! шодо ю піддають реакції обміну із сполукою формули - сн, Й сн,

Мм-0-65-6 Мм-о-с-С,Н, їн ін 25 « 3. 20 або з с де а М - означає натрій або калій, "» в аліфатичному або циклоаліфатичному ефірі з 4-6 атомами вуглецю в якості розчинника в присутності спирту з 1-3 атомами вуглецю або бензилового спирту,

Група 1 ща (22) хви ко утворює моно- або біциклічний гетероцикл, який за певних умов у всіх положеннях кільця може містити інші бо 50 гетероатоми азоту, кисню або сірки і який за певних умов може бути заміщений. Ланки К' і К" можуть бути однаковими або різними складовими кільця. Такі моно- або біциклічні залишки аміну у 7-ому положенні основної 4) структури хінолонкарбонової кислоти відомі, в основному, для антибіотиків ряду хінолонкарбонової кислоти. Як приклад варто вказати на патентні публікації європейських заявок ЕР-А-О 523 512, ЕР-А-О 230 295, ЕР-А-0 705 828, ЕР-А-0 589318, ЕР-А-0 357 047, ЕР-А-0 588 166, патент Великобританії СВ-А-2 289 674, міжнародної заявки

МО 92/09 579, японської заявки ОР-03-007 283, європейських заявок ЕР-А-О 241 206, ЕР-А-0 342 675, о міжнародної заявки УУО 93/22 308 і європейської заявки ЕР-А-О 350 733.

Серед цих відомих залишків аміну ко пк.

Мод 60 в кращі наступні: б5 у нм М- снАМ М. с.ниМ М- НАМ М-

М / ХМ / Ху М / віх Й н-м К- - у / Мн

Н.М М. НнОо-Мм - сн, з к/ "рн, М

М се

М. м. ном н; М. продродноо І

НМ мА, Нм Е (Се) со н с

НА, со

М й м Н,.

В, - одет НІ м--. І) - Пе

Ес сн з З «

Найкращі для в

ШЕ с й з "» х п -8: наступні значення: 1

Ге») ко бо 42) (Ф. ко 60 65

М М М н н Дн чин

У ВМ т ВМ х (а) (5) (с) "У, М не Да одег не5 І 4 -

М т и т ( (є) с в' яких т означає -О- або -СН»о- і і)

ВЕ означає водень, алкіл з 1-3 атомами вуглецю, оксоалкіл з 2-5 атомами вуглецю, -СНАСО-СеНь, -СНСНСО, (Се) в'о-слте--сож ; со

Й сч

Б-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-іл-метил, -СНАСН-СОоВУ, або СНЬСНо-СМ де Ге

К5 означає водень або алкіл із 1-3 атомами вуглецю, і формула (а) включає будь-які суміші стереоізомерів 3о від (Б) до (е). Аміни, що відповідають цим визначенням о риь і / з-д" « описані в європейській заявці на патент ЕР-А-О5509036 і їх обмін із відповідними - с 6,7,8-тригалоген-хінолонкарбоновими кислотами призводить до одержання вихідних сполук для способу а розглянутого винаходу. "» Аліфатичні або циклоаліфатичні ефіри з 4-6 атомами вуглецю вибирають переважно з диметоксиетану, діоксану і тетрагідрофурану.

Найбільш високий вихід і короткий період реакції досягається з використанням тетрагідрофурану. 1 У даному способі На! переважно означає фтор. б» Серед спиртів з 1-3 атомами вуглецю перевага надається метанолу, тобто перевага надається способові, що застосовується для одержання 8-метокси-сполук. ко М переважно означає калій, тобто обмін відбувається краще з трет.-бутилатом або амілатом калію, найкраще со 50 з трет.-бутилатом калію.

На 1 еквівалент сполуки формули 4) І во

Е "сон мое м (Ф, пи Це з - На в краще використовувати від 1 до З, найкраще від 1,1 до 1,3 еквівалентів спирту з 1 -3 атомами вуглецю або во бензилового спирту, і від 2 до З, краще, від 2,1 до 2,3 еквівалентів сполуки формули ох ше

М-о-о-сн, М-о-е-соН; с сн

Н або ми бо Реакцію проводять переважно при температурі від 207"С до температури кипіння розчинника при нормальному тиску.

Спосіб даного винаходу найбільш придатний для одержання сполук формули в) еЕ соон

Н М М нн 2 в ов її А

Н де

КО - означає алкіл з 1-3 атомами вуглецю або бензил.

Переважно при цьому здійснюють обмін між сполукою формули

Ії о

ТЕ. соОон

Но А-« М

Н, е

М с

Н (8) і сполукою | сн, | сн, ій м-о-с-сн, м-о-с-с,Н, со

І | сч сна сн, . або (е)

Де Й Й ю

М означає натрій або калій, в аліфатичному або циклоаліфатичному ефірі з 4-6 атомами вуглецю в якості розчинника в присутності спирту з 1-3 атомами вуглецю або бензилового спирту,

Переважно процес ведуть у диметоксиетані, діоксані, тетрагідрофурані або в їх сумішах. «

Найкраще процес ведуть у тетрагідрофурані в якості розчинника. з

Серед спиртів з 1-3 атомами вуглецю перевага надається метанолу, тобто переважно одержують с . 8-метоксисполуку (Вау 12-8039). М переважно означає калій. и?» На 1 еквівалент сполуки формули

І |в) но ши соон сл Е.

Ф юну М х Е бо м с н переважно використовують від 1 до З, а краще, від 1,1 до 1,3 еквівалента спирту з 1 -3 атомами вуглецю або бензилового спирту, і від 2 до 3, переважно, від 2,1 до 2,3 еквівалента сполуки формули

Ф) СН» Сн, ко М-о-е-сн, М-о-о-с,Н; с сн. . во На або з

Реакцію проводять переважно при температурі від 207"С до температури кипіння розчинника при нормальному тиску.

Спосіб даного винаходу найбільш придатний для одержання сполук формули б5

- ке;

Е. сон | І

Н М М нн Б "М , осн, і н

І

Вау 12-8039 ( бетаїнова форма).

При цьому відбувається обмін між сполукою

Ії ів)

ТЕ, сон

Н А-« М н х з) - і метанолом і, переважно, трет.-бутилатом калію в тетрагідрофурані в якості розчинника.

На 1 еквівалент сполуки формули - Ге! се осв сон о

Н НН А-« М Ге) "м Е (ее) н с переважно, використовують від 1 до З, а краще від 1,1 до 1,3 еквівалентів метанолу, і від 2 до 3, ре) зв переважно, від 2,1 до 2,3 еквівалентів трет.-бутилату калію, і реакцію проводять, переважно, при температурі ю від 207С до температури кипіння розчинника при нормальному тиску.

Однією з основних переваг розглянутого способу є те, що одержання фармацевтичне прийнятних солей вищеописаних сполук, наприклад, гідрохлоридів, найбільш легко відбувається шляхом обробки отриманої реакційної суміші розведеною соляною кислотою або шляхом додавання реакційної суміші до розведеної « боляної кислоти і виділення солі, переважно, гідрохлориду, шляхом фільтрації. Це моментальне одержання з с гідрохлориду краще використовувати при одержанні сполуки наведеної нижче формули:

Кв! ц - » . - " й сОоОн ваг м. їж п й ї т "х НС х б» ще осн, і

Ге н о 50 Й (Вау 12-8039, гідрохлорид)

Ф Відповідно до даного винаходу можна виділити описану вище сполуку (Вау 12-8039, гідрохлорид) високої чистоти шляхом перекристалізації з води або водно-спиртової суміші з 1-3 атомами вуглецю. Чистота отриманої таким чином сполуки цілком достатня для використання у фармацевтичних цілях. Переважно перекристалізацію ов проводять із води або водно-етанольної суміші.

З описаного вище гідрохлориду можна далі одержати в технічному масштабі простим способом найбільш

Ф) стабільний моногідрат формули о й о є. ,сооНн н М м . . х НОЇ Хх Н.О

Ну осн, 2 65 Нн з визначеною кристалічною структурою, як описано в німецькій заявці на патент ЮОЕ-А-1 95 46 249 (відповідному європейському патенту - аналогу ЕР-А- 0 780 390) шляхом сушіння отриманого продукту при температурі від 40 до 60"С і тиску від 80 до 120мбар. Найкраще проводити сушіння при температурі 50"С і 10Омбар.

Алкіл з 1-3 атомами вуглецю або алкільні залишки у вищенаведених визначеннях означають, як правило, метил, етил, пропіл, ізопропіл.

Переважно, алкіл з 1-3 атомами вуглецю і алкільний залишок з 1-3 атомами вуглецю у відповідних аліфатичних залишках означає метил. 70 Приклад 1

Одержання гідрохлориду 1-циклопропіл-7-((8,81-2,8-діазабіцикло|4.3.О|нон-8-іл)-6-фтор-1,4-дигідро-8-метокси-4-оксо-3-хінолонкарбоново ї кислоти з використанням трет.-бутилату калію. Використовувані кількості: 50,0г (0,129моль)1-циклопропіл-7-(І8,81-2,8-діазабіцикло|4.3.0) нон-8-іл)-6,8-дифтор-1,4-дигідрокси-4-оксо-3-хінолонкарбонової кислоти (Вау 72 7906) (отримано відповідно до приклада 1 ЕР-А-0 550 903). 270,О0мл тгФ б,2мл (0,155 ммоль) метанол 159,1г (0,284 ммоль) розчин трет.-бутилату калію ( 2095-ний у ТГФ) 128мл вода

Звмл соляна кислота, концентр.

ЗОмл вода бОмл етанол с 110мл етанол з ЗЗмМл вода (8)

З х 1Бмл етанол

Метод роботи: «со зо У 1000мл тригорлову колбу з мішалкою і термометром поміщають в атмосфері азоту 50,0г Вау 7 7906 у 27Омл ТГФ і б,2мл метанолу. Вміст підігрівають і починаючи приблизно з 607С приблизно за 5 хвилин подають 00 8Омл розчину трет.-бутилату калію (20956-ного в ТГФ), що відповідає 1 еквіваленту. Утворюється суспензія с жовтого кольору, яка поступово густішає, набуваючи білого кольору. Перемішують протягом 15 хвилин, нагріваючи із зворотним холодильником. При цьому суспензія не змінюється. У цих умовах протягом 5 хвилин |се)

З5 подають залишок трет.-бутилату калію. Перемішують протягом 2,5 годин, нагріваючи із зворотним ю холодильником, а потім охолоджують до кімнатної температури. Для осадження гідрохлориду необхідно мати 12в8мл води і Звмл концентрованої соляної кислоти в двостінній колбі (подвійний кожух) з мішалкою, лічильник числа оборотів і термостат. При 500 оборотах у хвилину при охолодженні протягом 2 годин при температурі від 20 до 227С по краплях подають отриманий вище реакційний розчин. Після подачі порядку 5Омл вносять затравку « 20 кристалізації у вигляді 12,5мг Вау 12-8039. Перемішують протягом приблизно 30 хвилин при температурі 87С. з с Утворюється суспензія, її відфільтровують і промивають ЗОмл води, а потім бОмл етанолу. Отриманий кінцевий продукт легко фільтрують і сушать у вакуумі при температурі 50"С. Одержують 47,1г продукту. :з» Очищення і утворення моногідрату

Для очищення розчиняють 46,бг отриманого продукту в 110мл етанолу/3ЗОмл води, нагріваючи із зворотним 45 ХопОДдИЛЬНИКОМ, і охолоджують протягом 2 годин до температури 20-22". При температурі приблизно 507С сл проводять затравлювання кристалізації з 12,5мг Вау 12-8039. Кристали не переходять у розчин. Перемішування продовжують ще протягом однієї години при температурі від 20 до 22"С, фільтрують і промивають З х 15мл (22) етанолу. Сушіння при температурі 507С і тиску 100мбар призводить до одержання моногідрату Вау г) 12-8039-гідрохлориду. 50 Одержують 31,9г кристалізату жовтого кольору, який має достатню для використання у фармакології чистоту. (о) Приклад 2

Ф Одержання гідрохлориду 1-циклопропт-7-(І8,8)-2,8-діазабіцикло|4.3.Ф|нон-8-іл)-6-фтор-1,4-дигідро-8-метокси-4-оксо-3-хінолонкарбонової кислоти з використанням трет.-амілату калію. Використовувані кількості: 10,О0г (25,7ммоль) Вау 2 7906, РІ. 501781

ГФ) 54 мл тгФ ко 1,24мл (30,8ммоль) метанол

З5,6бг(56,5 ммоль) розчин трет.-амілату калію (2095-ний у ТГФ) 60 26,бмл вода 7, бмл соляна кислота, концентр. б, Омл вода 12,О0мл етанол

Метод роботи: бо 10г Вау 2 7906 поміщають у 54мл ТГФ і 1,24мл метанолу. Вміст підігрівають і, починаючи приблизно з 60"С,

приблизно за 5 хвилин подають 17мл розчину трет.-амілату калію (20905-ного в ТГФ), що відповідає 1 еквіваленту.

Перемішують протягом ЗО хвилин, нагріваючи із зворотним холодильником. У цих умовах за п'ять хвилин подають залишок розчину трет.-амілату калію. Перемішують протягом 2,5 годин, нагріваючи із зворотним Холодильником, а потім охолоджують до кімнатної температури. Для осадження гідрохлориду необхідно мати 26,бмл води і 7,бмл концентрованої соляної кислоти. При 500 оборотах у хвилину і охолодженні за 2 години при температурі від 20 до 227"С по краплях подають реакційний розчин. Після подачі порядку Умл вносять затравку кристалізації у вигляді Вау 12-8039. Після повної подачі реакційного розчину проводять протягом приблизно 30 хвилин перемішування при температурі 8"С. Утворюється суспензія, її відфільтровують, промивають бмл води, а 7/0 потім 12мл етанолу і сушать у вакуумі при температурі 50"С. Одержують 8,6г продукту.

Отриманий продукт за аналогією з прикладом 1 може бути очищений і переведений у моногідрат.

Порівняльний приклад: (обмін Вау 2 7906 у ТГФ із метилатом натрію)

Використовувані кількості: 5О,Ог (0,129моль) Вау 2 7906 1040мл тгФ 116,1г (0,645моль) РОЗЧИН метилату натрію ( 3095-ний у метанолі) д9мМмл соляна кислота, концентр. 7мл тгФ

ЗвмМл вода

ЗвбБмл вода 2хЗВмМл вода 297мМл метанол с 2х1б0мл метанол бвмл етанол о

ЗаАмМл вода 2х1б0мл етанол (Се) зо Метод роботи

У 2000мл тригорлову колбу з мішалкою і термометром поміщають в атмосфері азоту 50,0г Вау 7 7906 у со 1040мл ТГФ ії 116,1 г розчину метил ату натрію (3095о-ного в метанолі). Вміст нагрівають при перемішуванні із с зворотним холодильником і хід реакції контролюють за допомогою рідинної хроматографії високого тиску (НРІ С). со | ше о с, юю

Вміст ( Вау 7 7906 | вихідний матеріал): після б годин КЕ (нагрівання із зворотним холодильником) - 56,5 95 після 30 годин КЕ - 11,79 після 70 годин КЕ - 1,495). «

Після 70 годин перемішування із зворотним холодильником охолоджують до температури 10-1575 і 7 70 концентрованою соляною кислотою встановлюють величину рН 6,8-7,0 (витрати концентрованої соляної кислоти с 48 мл). Осад відсмоктують і промивають спочатку 77мл ТГФ, а потім Звмл води. з Вологу тверду речовину (108,2г) суспендують у З8бмл води, перемішують протягом 30 хвилин при температурі 20-25"С, відсмоктують і двічі промивають З8мл води (погане відсмоктування).

Тверду речовину (40,4г) після сушіння у вакуумі при температурі 50"С розчиняють у 297мл метанолу при 75 нагріванні із зворотним холодильником. Після охолодження до температури 10"С кристали, що випали в осад, і-й відсмоктують і двічі промивають 1Омл метанолу. (є) Тверду речовину (21,1г) після сушіння у вакуумі при температурі 50"С розчиняють у б8мл етанолу і З4мл води при нагріванні із зворотним холодильником. Після охолодження до температури 20-25"С продовжують о перемішування кристали, що випали в осад, відсмоктують і двічі промивають 1Омл етанолу. Після сушіння у (ее) 50 вакуумі при температурі 507"С одержують 16,2г кристалізату жовтогарячого кольору.

Порівняння прикладів розглянутого винаходу і порівняльного прикладу показує, що навіть після 70 годин

Фо реакції з метилатом натрію в ТГФ утворюється незначний вихід.

Таким чином спосіб розглянутого винаходу дає великі переваги в промисловому масштабі з точки зору ря виходу цільового продукту, умов проведення реакції і попередньої підготовки. о

Claims

Формула винаходу іме)

г 1. Спосіб одержання похідних 8-метокси-3-хінолонкарбонової кислоти загальної формули (1): б5

ЕЗ ;() Е сОоОон Й В г М й ра - Е" Ов ВІ в якій К Її К" разом з атомом азоту, із яким вони зв'язані, утворюють моно- або біциклічний гетероцикл, який може бути заміщеним у всіх положеннях кільця і може містити інші гетероатоми азоту, кисню або сірки, В! - алкіл з 1-3 атомами вуглецю, фторетил, циклопропіл, незаміщений або заміщений від одного до трьох 72 разів галогенами феніл і циклопропіл, В2 - метил, в3- водень, галоген, аміно, метил, який відрізняється тим, що похідні 8-галоген-3-хінолонкарбонової кислоти загальної формули (11): З ; (ІІ Е що Е СсОоОон сч В, г М М о Ц К - Е" На! т! в якій Наї - фтор або хлор, і Ге) в", ВЗ яви, мають наведені вище значення, г М- (ге) ' і Е" Кк с вводять у взаємодію з метанолом в середовищі розчинника, аліфатичного або циклоаліфатичного етеру з 4-6 атомами вуглецю, і в присутності алкоголяту формули (ІП): ІФ)

СН. о (І ї З М- ГоВ - Го -Е" « СН з с де "» К" означає метил або етил, " М - натрій або калій.
2. Спосіб згідно з п. 1, який відрізняється тим, що як розчинник використовують сполуку, яку вибирають з групи, що містить диметоксіетан, діоксан і тетрагідрофуран.

о
3. Спосіб згідно з п. 2, який відрізняється тим, що як розчинник використовують тетрагідрофуран. Ге»
4. Спосіб згідно з одним із пп. 1-3, який відрізняється тим, що використовують сполуку формули (ІЇ), в якій На! означає фтор.

ю
5. Спосіб згідно з одним із пп. 1-4, який відрізняється тим, що використовують сполуку формули (І), в якій бо 020 М означає калій.
6. Спосіб згідно з одним із пп. 1-5, який відрізняється тим, що на 1 еквівалент сполуки формули (Ії) 0 використовують від 1 до 3, найкраще від 1,1 до 1,3, еквівалента метанолу і від 2 до 3, краще від 2,1 до 2,3, еквівалента сполуки формули (ІІ).
7. Спосіб згідно з одним із пп. 1-6, який відрізняється тим, що реакцію проводять при температурі від 207С до температури кипіння розчинника при атмосферному тиску. ГФ)
8. Спосіб одержання похідних 8-метокси-3-хінолонкарбонової кислоти по одному з пп. 1-7, який відрізняється тим, що використовують сполуку формули (ІІ), в якій фрагмент з ЯК ! М- во в означає б5

КО ли ли ке н-М М- снА-М М- сн.-М М- ; кі чо м У- н-М М- Кл св і: 70 ) ) М- спа н-М М- вю-М М- чи, ни х СНа СН, Ще ооо М ко М мі Ж - на ча, ве те ся

МН. сч к- ; НОМ Н або Но й (5) нн М що Щ ї Що (Се) Бас н со СНЬ се
9. Спосіб згідно з одним із пп. 1-7, який відрізняється тим, що використовують сполуку формули (ІІ), в якій (Се) фрагмент ою "ТЕ ЗК- у ра - Е" « ю означає З с ! ' ' - и М М с у нН н - у я Ф ВМ т ВМ т ВМ т м м Го М а (6) (в) (ее) 50 "У або , Ф М а Ся Н ен о ви т ва т т КІ м () (д) бо де т означає -О- або -СН»-, і ВЕ означає водень, алкіл з 1-3 атомами вуглецю, оксоалкіл з 2-5 атомами вуглецю, -СнНо-СО-СеНв, -СНоСНьСО»?, Кк с -п8БЕ-53Ш- - Ж 4:- яса КО ,

Б-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-іл-метил, -сн-сСнН-сОв? або СНОСНо-СМ, де В? означає водень або алкіл з 1-3 атомами вуглецю, і формула (а) включає будь-які суміші стереоізомерів (6)-(д).
10. Спосіб згідно з п. 1, який відрізняється тим, що використовують сполуку формули (ІІ), в якій фрагмент В, г М- ' хі Е" Кк означає групу формули ; (6) Н Н ЕМ Т де Т означає -СН»е-, В" означає водень, В! означає циклопропіл, сч На! означає фтор, ВЗ означає водень. і)
11. Спосіб згідно з п. 10, який відрізняється тим, що як розчинник використовують тетрагідрофуран.
12. Спосіб згідно з п. 10, який відрізняється тим, що використовують сполуку формули (ІІ), в якій М означає калій. «о зо
13. Спосіб згідно з п. 10, який відрізняється тим, що на 1 еквівалент сполуки формули (ІЇ) використовують від 1 до 3, найкраще від 1,1 до 1,3, еквівалента метанолу і від 2 до З, краще від 2,1 до 2,3, еквівалента со сполуки формули (ІІ). с
14. Спосіб згідно з п. 10, який відрізняється тим, що реакцію проводять при температурі від 207С до температури кипіння розчинника при атмосферному тиску. ісе)
15. Спосіб згідно з п. 1, який відрізняється тим, що використовують сполуку формули (ІІ), в якій фрагмент ю В, г М- ' і Е" Кк « означає групу формули в с | (6) . и? Н Н 1 ЕМ Т Ф мч ко де о 20 Т означає -СН»е-, В" означає водень, с В! означає циклопропіл, На! означає фтор, ря ВЗ означає водень, яку вводять у взаємодію з метанолом і трет.-бутилатом калію в середовищі тетрагідрофурану як розчинника. ГФ)
16. Спосіб згідно з п. 15, який відрізняється тим, що на 1 еквівалент сполуки формули (ІЇ) використовують 7 від 1 до З, краще від 1,1 до 1,3, еквівалента метанолу і від 2 до З, краще від 2,1 до 2,3, еквівалента трет.-бутилату калію. во
17. Спосіб згідно з одним із пп. 15 або 16, який відрізняється тим, що реакцію проводять при температурі від 207С до температури кипіння розчинника при атмосферному тиску.
18. Спосіб згідно з одним із пп. 15-17, який відрізняється тим, що після завершення реакції реакційну суміш обробляють розведеною соляною кислотою або реакційну суміш додають до розведеної соляної кислоти і гідрохлорид, що випав в осад, відокремлюють за допомогою фільтрування. в
19. Спосіб згідно з одним з пп. 1-18, який відрізняється тим, що цільовий продукт піддають перекристалізації з води або водно-спиртової суміші, де спирт містить від 1 до З атомів вуглецю.
20. Спосіб згідно з п. 19, який відрізняється тим, що перекристалізацію проводять з води або водно-етанольної суміші.
21. Спосіб згідно з пп. 19 або 20, який відрізняється тим, що одержаний продукт висушують при температурі від 40 до 60"С і тиску від 80 до 120 мбар з одержанням гідрату гідрохлориду.
22. Спосіб згідно з п. 21, який відрізняється тим, що висушування проводять при температурі близько 50"С і тиску близько 100 мбар. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних /о0 Мікросхем", 2003, М 5, 15.05.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с (8) (Се) со с (Се) ІС в) ші с ;» 1 (22) іме) о 50 42) Ф) іме) 60 б5