UA52607C2 - Похідні біфенілів, фармацевтична композиція на їх основі та спосіб інгібування (варіанти) - Google Patents

Abstract

У винаході представлені сполуки, які мають структуру (II), та їх фармацевтично прийнятні солі, ефіри, аміди та проліки. (II)

Description

Цей винахід належить до сполук, які пригнічують зв'язування Е-селектину, Р-селектину та І -селектину з сіаліл-Льюїсх та сіаліл-Льюїс?, та до методів інгібірування зв'язування Е-селектину, Р-селектину або І1- селектину з сіаліл-Льюїс: або сіаліл-Льюїс? за допомогою згаданих сполук. Цей винахід також має відношення до фармацевтично активних сполук, до складу яких належать сполуки, які інгібірують зв'язування Е-, Р- або І -селектину з сіаліл-Льюїсх або сіаліл-Льюїсе.

Передумови створення винаходу.

Е-селектин, який називають також ЕГАМ-1 (адгезійна молекула-1 лейкоцитів ендотелію) та ГЕСАМ-2 (адгезійна молекула лектину) глікопротеїном, який знаходиться на поверхні клітин ендотелію, тобто клітин, які вкривають внутрішню поверхню стінок капілярів. Е-селектин розпізнає та зв'язується з вуглеводнем сіаліл-Льюїс: (5і ех), який знаходиться на поверхні певних лейкоцитів. Е-селектин допомагає лейкоцитам розпізнавати та причіплюватись до стінки капіляру на тих ділянках, на яких тканину, яка оточує капіляр, інфіковано або пошкоджено. Е-селектин, фактично, є одним з трьох відомих на цей час селектинів. Двома іншими є І-селектин та Р-селектин. Р-селектин експресується на запаленому ендотелії та тромбоцитах, має значну структурну схожість до Е-селектину і також може розпізнавати сіаліл-Льюїсх. І-селектин експресується на лейкоцитах і також має значну структурну схожість до Р- та Е-селектинів. Структуру сіаліл-Льюїсх та сіаліл-Льюїс» (5І ег) зображено наведеними далі формулами Па та ІБ: он но Й" он

Е бн віє" но он о но МНАс чере о он"

Мец5Ас «2-3 (за! В1-4 ши

Еце «1-3

Іа мон но Й он ден

Мах о; (Ф)

АСНМХ Лк он о о

Ноно р віє (оці . он

Меи5Ас «2-3 Са! р1-3 ши й Ес «1-4

ІЬ І

Коли тканину пошкоджено або до неї проникли мікроорганізми, головну роль у запальній реакції відіграють лейкоцити. До одного з найважливіших аспектів запальної реакції належить явище клітинної адгезії. Взагалі, лейкоцити циркулюють у кровотоці. Однак, коли тканину інфіковано або пошкоджено, лейкоцити повинні розпізнати інфіковану або пошкоджену тканину і бути здатними причепитись до стінки капіляру поблизу враженої тканини та дифундувати до неї через капіляр. Е-селектин допомагає лейкоцитам двох особливих типів розпізнати вражені місця та причепитись до стінки капіляру таким чином, що ці лейкоцити можуть дифундувати до враженої тканини.

Існує три головні типи лейкоцитів: гранулоцити, моноцити та лімфоцити. З-посеред цих категорій Е- селектин розпізнає 5і ех, представлений у вигляді глікопротеїну або гліколіпіду на поверхні моноцитів та нейтрофілів. Нейтрофіли є підкласом гранулоцитів, які фагоцитують та знищують невеликі мікроорганізми, зокрема, бактерії. Моноцити, після того, як вони залишають кровоток через стінку капіляру, визрівають до макрофагів, які фагоцитують та перетравлюють мікроорганізми, які проникли, сторонні тіла та фізіологічне старі клітини.

Моноцити та нейтрофіли здатні розпізнавати ділянку, де було пошкоджено тканину, шляхом зв'язування з Е-селектином, який продукується на поверхні клітин ендотелію, які встелюють капіляри, коли тканину, яка оточує капіляр, було інфіковано або пошкоджено. Звичайно, продукування Е-селектину та Р- селектину підвищується, коли пошкоджено тканину, прилеглу до капіляру. Селектин, за складом, знаходиться у накопичувальних вакуолях, з яких він швидко мобілізується до клітинної поверхні після активування ендотелію. У протилежність до цього, Е-селектин потребує де помо синтезу РНК та білку і максимум експресування досягається, приблизно, через 4-6 годин після активування і знижується до базових рівнів, приблизно, через 24-48 годин. Лейкоцити розпізнають вражені ділянки, оскільки 51 ех, присутні на поверхні лейкоцитів, зв'язуються з Е-селектином та Р-селектином. Це зв'язування уповільнює швидкість циркулювання лейкоцитів у кровотоці, оскільки воно опосередковує перекочування лейкоцитів вздовж активованого ендотелію перед інтегрин-опосередкованим прикріпленням та мігруванням, та допомагає розмістити лейкоцити у місцях пошкодження або інфікування.

Мігрування лейкоцитів до місця пошкодження допомагає боротись з інфекцією та знищувати сторонній матеріал, однак накопичення надмірної кількості лейкоцитів може призвести до великого пошкодження тканини. Таким чином, сполуки, здатні до блокування цього процесу, можна використовувати, як терапевтичні засоби. Так, було б добре розробити інгібітори, які б попереджували зв'язування лейкоцитів з

Е-селектином або Р-селектином. Наприклад, до хвороб, які можна було б лікувати шляхом пригнічення зв'язування селектину з 5іех, належить, але ними не обмежується, респіраторний дистрес-синдром дорослих, хвороба Крона, септичний шок, травматичний шок, одночасна недостатність багатьох органів, аутоїмунні хвороби, астма, запалення кишечнику, псоріаз, ревматоїдний артрит та пошкодження внаслідок реперфузії, яке спостерігається після серцевих нападів, нападів стенокардії та трансплантування органів.

На додаток до знаходження на деяких лейкоцитах, 5і ех, тісно пов'язаний регіохімічний ізомер 51 ех, знаходиться на різних ракових клітинах, у тому числі на ракових клітинах легень та товстої кишки. Було висунуто припущення відносно того, що клітинна адгезія з залученням 5Їе2 може бути залучена до метастазування деяких видів раку.

Суть винаходу Цей винахід надає сполуки, які мають структуру наведеної формули П:

ВК КІ ща) а ту р У хх х

Ко | | о ма о7 Нав (Сн у он Го; но ОН но он а) де Х вибирають з групи, до складу якої входить -СН, -(СНо)пСО2Н, -СНгСОМнНОН, -0(СНг)тСО2Н, -д(СНо)пСОМНОН, «СН СОМНМН», -СНг)СОй, -(СВНг)й, --

Ссн(СО»нНуСНг) тон, -(СНг)пОо(СНг)тоб2Н, -«СОМН(СНг)тоб2Н, -«СН(О2(СО2Н), -«СН(2) (СОН), -«(СНг)5ОзнН, - (СНг)пРОзОіО», -МН(СНг)тС ОН, -СОМН(СНАз)СО»Н, (1-Н-тетразоліл-5-алкіл-), та -ОН;

У разі двовалентних структур, М - -(СНг)-, -СО(СНгіСО-, -СНгаО(Снг), -СО(СН.ЖесНгСо-, - (СНаг)в(О) (СН (0) 6(СН2г)в-, -СО(Сназ(ФЬ(СНнг(О6(СНг)вСО-,. ««СНгм(Снгх, (СНгСОоМсСоО(Снг, -СО(СНгСОМсСО(СнегнсСо-, - со(СнамМ(СнНгсо-, -СоМн(СнНгхМноО-, -со(СнаМ(СНгСо-, -«сНгмМ/ БММ(СНег, - (снгсСоОМн(СнгМноо(СНг (СНгСОМ (СНОМ СоО(СНгу, або -«СНа«СНаМСНогнСН»- де М «М (СНг)а|гМ- та д, незалежно, від 2 до 4, та МУ є арил або гетероарил; У разі тривалентних структур, У є:

Кк хх х-- в й сна хе |! о ок т он но он д--т т-Х де Т вибирають з групи, до складу якої входить -(СНг», -СО(СНг, -(«СНг)з5(О)в(СНг)н, та -

СО(СнавВ(О)в(СнНе);, де карбонільна група є суміжною до біфенільної одиниці;

Ві та В», незалежно, вибирають з групи, до складу якої входить водень, алкіл, галоген, -07, -МО», - (СНг)аоСО»Н, -МН» та -МН2;

Аз вибирають з групи, до складу якої входить водень, алкіл, аралкіл, гідроксиалкіл, аміноалкіл, алкілкарбоксильна кислота та алкілкарбоксамід; тї-від'/до 16б,д-відо доб, п-відОо доб, т-від'доб, р-відо доб, б - від О до 2, 7 -- алкіл, арил або аралкіл, Юі та О2 - незалежно, водень або алкіл та їх фармацевтичне прийнятні солі, ефіри, аміди та проліки.

Зокрема, цей винахід надає сполуки формули ПІ: й: ХХ х-- Й х

Ц ч. І - Шк о уд о ге; ще он он и 7 он но но он ап) де Х - -СООН, -(СНг)пСООнН або -ФД(СНОзпПСООнН та у - -(СНо)п-, -«СНа)пум(СНаг) п-, -(Сна) п ОМ (СН) п-, -«СНгзп(СНо) п (СН), -бСОо(СнгзаСо-, або - (СназоСОМ(СНг) п СО(СНо2)п- де МУ та п відповідають визначенню, яке було наведене перед тим. 8 До особливо переважних сполук належать: руту ня ; М, дж "7 даже" оно он А. до он еру тер яАА СХ, но Он но ОН в ше МА до, ДІ,

ОА пощОв й он он но он ій | но он .

Бо; 2 ЗУ рову су С но СН ' но Он нос ХА (сна АД 7 сож оди он

Дтх дж" но сн Е но Он «Ж АХ Ї АХ,

Моз (зни, созн - С, дет дж" но он Е но сн (СН2)з

НО (сна) Су Й ФІ (сні) созн ру т І

Й" Й" он с он во | но сн

Го 3 он рр стяс "1,3,5-вцоБЕ, но (о): н во Ї

Но АЖ в,

Ж з ; ого он 1,3,5-вабвЕ, но УЗН 7 1,3,5-5И65. - 1,3,5-заміщені

Цей винахід надає також фармацевтичні композиції, до складу яких входить сполука формули П або формули Ш та фармацевтичне прийнятний носій.

Цей винахід, далі, надає метод пригнічення зв'язування Е-селектину, Р-селектину або І-селектину з 5Іех або 5іє2, який включає етап введення пацієнту ефективної кількості сполуки, яка має структуру формули П або формули ПІ, для інгібірування зв'язування Е-, Р-, або І -селектину або Р-селектину з ві ех або 5і ег2, та фармацевтичне активної композиції, до складу якої входить сполука формули П або П та фармацевтичне прийнятний носій.

Сполуки цього винаходу можна використовувати у методах для лікування таких хвороб, як респіраторний дистрес-синдром дорослих, хвороба Крона, септичний шок, травматичний шок, одночасна недостатність багатьох органів, аутоїмунні хвороби, астма, запалення кишечнику, псоріаз, ревматоїдний артрит та пошкодження внаслідок реперфузії, яке спостерігається після серцевих нападів, нападів стенокардії, трансплантування органів та раку, які включають введення тварині, яка потребує такого лікування, терапевтичне ефективної кількості сполуки, яка має формули П або формули Ш, для послаблення симптомів захворювання.

Докладний опис переважних варіантів втілення винаходу

Було встановлено, що сполуки, які мають формулу (П), згадану перед тим, пригнічують Е-, Р- або 1- селектин шляхом зв'язування з 5і ех або ві еєз.

Термін "алкіл", який використовують у цьому описі, означає групу з 1-12 атомів вуглецю з прямим або розгалуженим ланцюгом, яка включає, але ними не обмежується, метил, етил, п-пропіл, ізопропіл, п-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил та інші.

Термін "нижчий алкіл" означає будь-яку алкільну групу, яка має від одного до шести атомів вуглецю.

Термін "галоген" означає будь-який атом, який вибрано з групи, до складу якої входить хлор, фтор, бром та йод.

Термін "алкокси" означає алкільну групу, приєднану до молекули через атом кисню, яка включає, але ними не обмежується, метокси, етокси, ізопропокси, п-бутокси, втор-бутокси, ізобутокси, трет-бутокси та інші.

Термін "алкіламіно" означає групу, яка має структуру -МН-(алкілу або -МН-(алкіл)2 і включає,

наприклад, метиламіно, етиламіно, ізопропіламіно та інші.

Термін "арил" означає карбоциклічні ароматичні групи, які включають, але не обмежуються, феніл, 1 або 2-нафтил, флуореніл, (1,2)-дигідронафтил, інденіл, інданіл, тієніл, бензотієніл, тієнопіриділ та інші.

Термін "аралкіл" (або також арилалкіл) означає арильну групу, приєднану до алкільної групи, яка включає, але не обмежується, бензил, 1 та 2-нафтил, галогенбензил, алкоксибензил, гідроксибензил, амінобензил, нітробензил, гуанідинобензил, флуоренілметил, фенілметил (бензил), 1-фенілетил, 2- фенілетил, 1-нафтилетил та інші.

Термін "гідроксиалкіл" означає -ОН, приєднану до алкільної групи.

Термін "аміноалкіл" означає групу, яка має структуру -МАхНу і приєднана до алкільної групи. Групи Ах та Ву незалежно вибирають, наприклад, з-посеред водню, алкіл або арил.

Термін "алкілкарбоксильна кислота" означає карбоксильну групу (-СО2Н), приєднану до алкільної групи.

Термін "алкілкарбоксамід" означає групу, яка має формулу -СОМЕХР,у і приєднана до алкільної групи, де Ех та Ву відповідають означенню наведеному під терміном "аміноалкіл". 12 Термін "фармацевтичне прийнятні солі, ефіри, аміди та проліки", який використовують у цьому описі, означає ті карбоксилатні солі, солі, одержані додаванням амінокислот, ефіри, аміди та проліки сполук за цим винаходом, які, у межах обсягу здорового медичного глузду, є придатними для використання у контакті з тканинами хворих без неналежної токсичності, подразнення, алергічної реакції та іншими, співрозмірними з розумним співвідношенням користі/ризику та ефективними для свого передбачуваного використання, а також цвітеріонні форми, де можливо, сполук цього винаходу. Термін "солі" означає відносно нетоксичні солі сполук за цим винаходом, одержані додаванням неорганічних сполук та органічних кислот. Ці солі можуть бути виготовлені іп зйш під час кінцевого виділення та очищення сполук або шляхом окремого реагування очищеної сполуки у вільній формі з відповідною органічною або неорганічною кислотою або основою і виділення солі, утвореної таким чином. До репрезентативних солей належать гідробромід, гідрохлорид, сульфат, бісульфат, нітрат, ацетат, оксалат, валерат, олеат, пальмінат, стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактобіонат, лаурилсуольфонат та інші. Вони можуть включати катіони лужних або лужноземельних металів, наприклад, натрію, літію, калію, кальцію, магнію та інших, а також нетоксичні катіони амонію, четвертинного амонію та аміну, які включають, але ними не обмежуються, амоній, тетраметиламоній, тетраетил амоній, метиламін, диметиламін, триметиламін, триетиламін, етиламін та інші. (Дивись, наприклад, С.М. Берже (5.М. Вегодє) та інші, "Рпагтасешісаї! зайве",

У. Ріпагт. 5ві., 66:1-19 (1977), яку включено сюди як посилання).

До прикладів фармацевтичне прийнятних нетоксичних ефірів сполук цього винаходу належать С1-Св алкільні ефіри, алкільна група яких має прямий або розгалужений ланцюг. До прийнятних ефірів належать також Сь5-С7 циклоалкільні ефіри, а також арилалкільні ефіри, прикладом яких є, але ними не обмежуються, бензил. Перевага надається Сі-Са алкільним ефіром. Ефіри сполук за цим винаходом можна утворювати за допомогою звичайних методів.

До прикладів фармацевтично прийнятних, нетоксичних амідів сполук за цим винаходом належать аміди, які є похідними аміаку, первинних С1-Сє алкіламінів та вторинних С1-Сє діалкіламінів, де алкільні групи мають прямий або розгалужений ланцюг. У разі вторинних амінів, амін може бути у формі 5 або 6- членного гетероциклу, до складу якого входить один атом азоту. Перевага надається амідам, одержаним з аміаку, первинних С1-Сз алкіламідів та вторинних С1-С2 діалкіламідів. Аміди сполук за цим винаходом можна утворювати за допомогою звичайних методів.

Термін "проліки" означає сполуки, які швидко трансформуються іп мімо з утворенням вихідної сполуки наведеної раніш формули, наприклад, гідролізом у крові. Докладне обговорення наведено у Хігачі Т. (Нідиспі Т.) та Стелла В. (5іеїа М.) "Рго-дгид5 аз Момеї! Оеєїїмегу Зувіетв", т. 14, А. С. 5. Зутровіцт Зегіев, та у "Віогемегвіріє Сапієтз іп Огпд Оезіди"», видавець Еджагй В. Носпе, видавництво Атеїгсап

РПпаптасешііса! Аззосіайоп апа Регдатоп Ргезз, 1987, які включено до цього опису як посилання.

Цей винахід надає також фармацевтично придатні композиції, до складу яких входять сполуки за цим винаходом. Передбачається також, що до складу фармацевтично активних композицій може входити сполука за цим винаходом та Інші сполуки, які пригнічують або конкурують з Е-селектином або Р- селектином, які зв'язуються з 5і ех або 5і е?, у тому числі самі 5і ех та ві ез.

Фармацевтично активні композиції цього винаходу включають фізіологічний носій та сполуку формул П або Ш. 14 До складу фармацевтичних композицій за цим винаходом може входити одна або більше сполук, які мають згадані вище структури П або ПІ, об'єднані з одним або більше нетоксичним фізіологічно прийнятним носієм, ад'ювантом або розріджувачем, які, у цілому, називають у цьому описі носіями, для парентерального впорскування, перорального введення у твердій або рідкій формі, для ректального або місцевого використання тощо.

Композиції можна вводити людям та тваринам перорально, ректальне, парентерально (внутрішньовенозно, внутрішньом'язово або підшкірне), інтрацистернально, інтравагінально, інтраперітонеально, локально (порошки, мазі або краплі), трансбукально або шляхом інгалювання (розпиленням або за допомогою носового інсуфлятору).

Композиції, придатні для парентерального впорскування, включають фізіологічно прийнятні стерильні водні або неводні розчини, дисперсії, суспензії або емульсії та стерильні порошки, які можуть відновлюватись до стерильних розчинів для впорскування або дисперсій. Прикладами придатних водних та неводних носіїв, розчинників, розріджувачів або зв'язуючих є вода, етанол, поліол, (пропіленгліколь, поліетиленгліколь, гліцерин та інші), їх придатні суміші, рослинні масла (наприклад, оливкове або Канове масло) та органічні ефіри для впорскування, наприклад, етил олеат. Відповідна плинність може підтримуватись, наприклад, за допомогою покривних речовин, наприклад, лецитину, шляхом витримування необхідного розміру частинок у разі дисперсій та за допомогою поверхнево-активних речовин.

До складу цих композицій можуть входити також ад'юванти, наприклад, консервуючі, зволожуючі, емульгуючі та диспергуючі речовини. Попередження дії мікроорганізмів може забезпечуватись різними антибактеріальними та протигрибковими речовинами, наприклад, парабенами, хлорбутанолом, фенілом, сорбіновою кислотою та іншими. Може виникнути потреба у виключенні ізотонічних речовин, наприклад, цукрів, хлориду натрію та інших. Подовжене всмоктування фармацевтичної форми до впорскування може забезпечуватись використанням речовин, які затримують всмоктування, наприклад, моностеарату амонію та желатини.

У разі необхідності, та для більш ефективного розподілу, сполуки можна включати до систем повільного або синхронізованого виділення та систем цільової доставки, наприклад, полімерних матриць, ліпосом та мікросфер. їх можна стерилізувати, наприклад, шляхом фільтрування через бактеріальний фільтр або включенням стерилізуючих речовин, наприклад, стерильної води або деяких інших стерильних середовищ для впорскування безпосередньо перед використанням.

До складу твердих дозованих форм для перорального введення входять капсули, таблетки, порошки та гранули. У таких твердих дозованих формах активна сполука або ефір проліків змішується, щонайменше, з одним інертним звичайним наповнювачем (або носієм), наприклад, цитратом натрію або дикальційфосфатом або (а) (сухими) розріджувачами або наповнювачами, наприклад, крохмалями, лактозою, цукрозою, глюкозою, манітолом та саліциловою кислотою (р) в'яжучими речовинами, наприклад, карбоксиметилцелюлозою, , альгінатами, желатиною, полівінілпліролідоном, цукрозою та аравійською камеддю, (с) змочувальними речовинами, наприклад, гліцерином, (4) подрібнювачами, наприклад, агар- агаром, карбонатом кальцію, картопляним або тапіоковим крохмалем, альгіновою кислотою, деякими складними силікатами та карбонатом натрію, (е) уповільнювачами розчинення, наприклад, парафіном, (Є) прискорювачами всмоктування, наприклад, четвертинними сполуками амонію, (д) зволожуючими речовинами, наприклад, метиловим спиртом та моностеаратом гліцерину, (п) адсорбентами, наприклад, каоліном та бентонітом, та () змащувальними речовинами, наприклад, тальком, стеаратом кальцію, стеаратом магнію, твердими поліетиленгліколями, лаурилсульфатом натрію або їх сумішами. У разі капсул або таблеток до складу дозованих форм можуть входити також буферні речовини -- тверді композиції подібного типу можуть також використовуватись, як наповнювачі для твердих та м'яких желатинових капсул з використанням таких розріджувачів, як лактоза або молочний цукор, а також поліетиленгліколів великої молекулярної ваги та інші.

Тверді дозовані форми, наприклад, таблетки, драже, капсули та гранули можна виготовляти з покриттями та оболонками, наприклад, з ентеросолюбільними та іншими покриттями, добре відомими у цій галузі. До їх складу можуть входити речовини, які роблять матеріал непрозорим, їх склад також може бути таким, що вони виділяють активну сполуку або сполуки у певній частині шлунково-кишкового тракту з уповільненням. Прикладами композицій для заливки, які можна використовувати, є полімерні речовини та смоли.

Активні сполуки, у разі потреби, можна виготовляти у мікроінкапсульованій формі з одним або більше з вищезгаданих наповнювачів.

До рідких дозованих форм для перорального введення належать фармацевтичне прийнятні емульсії, розчини, суспензії, сиропи та еліксири. На додаток до активних сполук, до складу рідких дозованих форм можуть входити інертні розчинники, загальновживані у цій галузі, наприклад, вода та інші розчинники, солюбілізуючі речовини та емульгатори, наприклад, етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3-бутиленгліколь, диметилформамід, масла, зокрема, бавовневе масло, арахісове масло, кукурудзяне масло, оливкове масло, канове масло, касторове масло та сезамове масло, гліцерин, тетрагідрофурфуриловий спирт, поліетиленгліколі та ефіри жирних кислот сорбітану або суміші цих речовин та інші.

Окрім цих інертних розріджувачів, до складу композицій можуть входити також ад'юванти, наприклад, зволожуючі речовини, емульгуючі та суспендуючі речовини, підсолоджуючі речовини, коригенти та віддушки.

До складу суспензій, на додаток до активних сполук, можуть входити суспендуючі речовини, наприклад, етоксильовані ізостеарилові спирти, поліоксиетиленсорбітол та ефіри сорбітану, мікрокристалічна целюлоза, метагідроксид алюмінію, бентоніт, агар-агар та трагакант або суміші цих речовин та інші.

Композиціями для ректального введення є, переважно, супозиторії, які можна виготовити шляхом змішування сполук за цим винаходом з придатними, не викликаючими подразнення наповнювачами або носіями, наприклад, маслом какао, поліетиленгліколем або супозиторною смолою, яка є твердою при звичайних температурах, але рідкою при температурі тіла і, таким чином, розтоплюється у ректальній або вагінальній порожнині і виділяє активну сполуку.

До дозованих форм для локального введення сполуки за цим винаходом належать мазі, порошки, аерозолі та летючі препарати.

Активну сполуку змішують за стерильних умов з фізіологічно прийнятним носієм або будь-якими необхідними консервантами, буферами або газами-витіснювачами, у залежності від потреби.

Офтальмологічні лікарські форми, очні мазі, суспензії, порошки та розчини також передбачаються, як такі, що входять до обсягу цього винаходу. Сполуки за цим винаходом можна також вводити у формі ліпосом.

Як відомо у цій галузі, для одержання ліпосом, взагалі, використовують фосфоліпіди або інші ліпідні субстанції. Ліпосоми формуються за допомогою моно- або мультиплатівкових гідратованих рідких кристалів, які диспергують у водному середовищі. Можна використовувати будь-який нетоксичний, фізіологічно прийнятний, не підлягаючий метаболізуванню ліпід, здатний до утворення ліпосом. До складу цих композицій у ліпосомній формі, на додаток до інгібіторів за винаходом, які зв'язують селектин, можуть входити стабілізуючі речовини, консерванти, наповнювачі тощо. Переважними ліпідами є фосфоліпіди та фосфатиділхоліни (лецитіни), як природні, так і синтетичні. Методи утворення ліпосом добре відомі у цій галузі.

Фактичні рівні дозування активного інгредієнту у композиціях за цим винаходом можуть змінюватись таким чином, щоб одержати таку кількість активного інгредієнту, яка була б ефективною для досягнення необхідної терапевтичної реакції на певну композицію та метод введення. Вибраний рівень дозування, таким чином, залежить від жаданого терапевтичного ефекту, шляху введення, жаданої тривалості лікування та інших факторів.

Загальна денна доза сполук за цим винаходом, яка вводиться хворому у вигляді разової дози або невеликих доз через певні проміжки часу, може бути у межах, приблизно, від 0,Змг до 50мг кг/маси тіла.

Стандартна доза композицій може складатись з такої кількості невеликих доз, які, у сукупності, складають денну дозу. Слід розуміти, однак, що рівень конкретної дози для будь-якого певного пацієнту, будь то людина або інша тварина, буде залежати від цілого ряду факторів, до яких належать маса тіла, загальний стан здоров'я, стать, дієта, час та шлях введення, інтенсивність всмоктування та виведення, поєднання з іншими ліками та тяжкість конкретного захворювання, яке піддається лікуванню. Зокрема, сполуки за цим винаходом можна використовувати для лікування цілого ряду хвороб, пов'язаних з запаленням та міжклітинним розпізнаванням та адгезією. Наприклад, сполуки за цим винаходом можна вводити пацієнту для лікування септичного шоку, хронічних запальних захворювань, наприклад, псоріазу та ревматоїдного артриту, пошкодження тканин внаслідок реперфузії після серцевих нападів, трансплантування органів, травматичного шоку, одночасної недостатності багатьох органів, астми та запалення кишечнику. У кожному випадку, ефективна кількість сполук за цим винаходом вводиться або самостійно, або як частина фармацевтичне активної композиції пацієнту, який потребує такого лікування. Зрозуміло також, що композиція сполук може вводитись пацієнту, який потребує такого введення. Сполуки за цим винаходом можна також вводити для лікування інших захворювань, які пов'язані з міжклітинною адгезією. Оскільки ці сполуки пригнічують зв'язування Е-селектину або Р-селектину з 5і ех або ві ег2, будь-яка хвороба, пов'язана з цією взаємодією, може, потенційно, лікуватись шляхом пригнічення цієї взаємодії зі зв'язуванням.

На додаток до знаходження на деяких лейкоцитах, 5і ех знаходять на різних ракових клітинах, у тому числі на ракових клітинах легень та товстої кишки. Було висунуто припущення про те, що клітинна адгезія, яка залучає 5Їез, може бути залучена до процесу метастазування деяких видів раку і що інгібітори зв'язування 5і е2 можуть виявитись придатними для лікування деяких форм раку.

Багато сполук за цим винаходом може бути синтезовано у відповідності до наступних загальних схем синтезу.

СХЕМА 1

В. о о в с ре їх оо ух хх сг в) с х- -х ор У. в 4

Їх | АІС в, СХ Вт, їмо Мео . оме

В. Кк, о АЖ

Кедисвоп ь. 2 ой і ВОгз

Меб з и зоМе сн,

В, тк х -А дя Дух 1. (НО)5Мап, ВЕТЕЬО

Ка ро зи в фе - , ої (дім, ВЕз'єо но ХА 4 хо он 2. Юергоїесіоп

В, Ві неї ФК у сив з воша; о о ко в 0 фер но Он но Он 1 відновлення 2 позбавлення захисту

На цій схемі заміщений біфеніл (1, патент США Мо 5444050) вступає до реакції з двокислим хлоридом з утворенням діарилдіону 2. До переважних прикладів належать двокислі хлориди з лінійним або розгалуженим ланцюгом з 5-16 атомів вуглецю та арил і арилкілдвокислі хлориди. Ці сполуки можуть бути відновлені за допомогою одного з численних способів., відомих фахівцям у цій галузі, зокрема, шляхом каталітичної гідрогенізації відновленням за Вольфом-Кішнером, за допомогою гідридів металів, наприклад, триетилсилану або відновленням за Клеменсеном. Утворені сполуки (3) перетворюють на фенол 4 за допомогою триброміду бора у галогенізованому розчиннику, переважно, при температурі від 0"С до кімнатної температури. Внаслідок глікозилювання з використанням захищеної манозної одиниці у присутності етерифікованого трифториду бора з наступним основним гідролізом було одержано необхідну сполуку 5.

СХЕМА 2

ОМе он. зосі, ЗУ о 2. Агівої . Алізоїє р Ге!

Мео ІАСЬ 0 Мео 8 1 г й 1. Ви, В(ОМе)

Нешсво п у хх . іонна з 2. РО)

МеО 8 в. к-Е я

Во Вг в ув ААДКХ 1. ВВ".

Во | | їх 2. (ВО)5Мап, ВеоЕ

МмеО - 9 де ог (КО),Мап-Е, ВЕ Оєї е 7 3. Оергоїесіоп

Во

Н сон он

Ге)!

Кк т ААДС - 1 у Ме . я

Кк АХ А М ух о Х о он 10 в еог но он . І 1 відновлення 2 анізол 3 позбавлення захисту

У деяких випадках виникає необхідність утворення зв'язку між двома кільцями, які пізніше заміщують манозною одиницею перед приєднанням кільця, яке несе карбоксильну кислоту. Наприклад, за цією схемою, сполуку, наприклад, 4-(4-метоксифеніл)бутанову кислоту перетворюють на хлорангідрид за допомогою тіонілхлориду з наступною реакцією Фриделя-Крафтса з анізолом з метою одержання кетону 7.

Внаслідок відновлення кетону за допомогою одного з численних способів., відомих фахівцям у цій галузі, одержують сполуку 8. Внаслідок літіювання орто- та метоксигруп з наступним перетворенням на боронову кислоту та паладій-опосередкованим зв'язуванням з біарилом одержали 9- Шляхом деметилювання ефірів з наступним гліколізуванням та позбавленням захисту одержали цільову сполуку 10.

СХЕМА 3 - Ві - х ре у й: он й, ї-ї АІСіз й А А о у о (в) м о ок о ок 12 ок ов вооА | в дос ще г он тедисіст » ви лова -50 (в) о з ок й (в)

Ві Ге)54 х р: осв

Че Ге Нм-т-МН "ех ринв ве Ст - - 0 о ов м в тк ви

Ге Го у 5. Му кооВ в зизту й о7н-я (о) в ов (в) . о ов во 2 1. ВН х ад пудсохіде ' 2. ад пуйгохіде

В Вік ьч р А я у МТУ ще учи в жу ве : о - (8) он о он (в) он он носи 2

Но 16 2 л 1 відновлення 2 водний гідроксид

У інших випадках краще провести реакцію Фриделя-Крафтса зі сполукою, наприклад, 11 (патент США

Мо 5444050), де цукрова складова вже займає своє місце. Наприклад, 11 можна обробити бурштиновим ангідридом у присутності льюїсової кислоти, наприклад, хлориду алюмінію, для одержання кетокислоти 12.

Відновлення кетону за допомогою одного з численних способів., відомих фахівцям у цій галузі, надасть кислоту 13, яку перетворюють на хлорангідрид 14 за допомогою тіонілхлориду у галогенізованому розчиннику при низькій температурі, або за допомогою іншого придатного методу. Хлорангідрид виступає з одним з численних первинних або вторинних амінів, зокрема, діамінів, наприклад, етилендіаміном, піперазином, гомопіперазином, 4,4-триметилендипіперидином або іншим алкілдіаміном з утворенням полімерних сполук, наприклад, 15. Відновлення амідів за допомогою борану або іншого придатного реактиву у оксигенізованому розчиннику при низькій температурі з наступним гідролізом захисних груп дає необхідну сполуку 16. Далі, аміди 15 можна піддавати прямому гідролізу для одержання амідів 17.

СХЕМА 4 1. ад. МОаОН 1. бБжет

ЕЮ» пов (кою) 2. (СОС ( согну)

Арон 2. ЕЇзВІН / ТЕБОТІ 1 ді ти ША хЕТ 18 20 ще и о х-

Мч» В

ТЯ Ї їх 1. ЕОБІН, ТЕА, ВЕУОБЬ ме й х- 2. ВВгз

АІСЬ Ка ХА це

Ммео7 Я 2 рії

В ' в во І М»

І. 1, ЕМап(ОРІім)4, ВЕТО Х-- р. к у По. 2. набме, мен, тне ва у о

Но 3. ад. МАОН ал 2 Н 22 йде т нон 2 23

І земаон їдкий натр

Сполуки, до складу яких входять ефірні зв'язки, можна утворити за Схемою 4. Внаслідок оксидування гідроксиефірів (18) до альдегідів з наступним самоконденсуванням одержують ефіри (19), які перетворюють на хлорангідриди (20) за допомогою реакції Фріделя-Крафтса, відновлення, деметилювання, глікозилювання та позбавлення захисту одержують ефіри (23).

СХЕМА 5

В

Х 41 о В, гЙ х аа ї ВИН ех Ї ннннаннннннннннни й нин й

В вісь ГУ ВІ пд 2 Базе

МеО 2. Кедисбоп Ммео 2. ВВгз 3. Мен) 1 тво

Р:ТеН/Н б. дини в будити во Оереогесі 29

В. В т 7 з 7 ЧА ки ов к щу ж

РОТ . о он 268: Рх СН

ФРН з он

ТВ: Ра МаМоВ) но. УН б. дит в

А і о А

І Зо 1. ТОРБА, Кк, щ сна - , з Геї х 2. Оергоївсі он ши оон но ОН 1 основа 2 відновлення 3 позбавлення захисту

У деяких випадках може виникнути необхідність утворення інших сполук за допомогою послідовності реакцій, зображених на Схемі 5. Так, наприклад, 1 може вступати до реакції Фриделя-Крафтса з іншими галогенізованямя галоїдангідридами, наприклад, З-бромпропіонілхлоридом, з утворенням 24. Відновлення бензилкетону може здійснюватись за допомогою одного з численних способів., відомих фахівцям у цій галузі, з одержанням галогеніду. Реакція 25 з 1,3-пропандитіолом або іншим придатним дисульфідом у присутності придатної основи дає сполуку 26. Диметилювання можна здійснити за допомогою одного з цілого ряду методів, зокрема, трибромідом бору у галогенізованому розчиннику при низькій температурі, що забезпечує одержання фенолу 27. Фенол реагує з захищеним манопіранозидом з використанням етерифікованого трифториду бора у галогенізованому розчиннику і захисні групи видаляються за допомогою водної основи, що дає сполуку 29- У альтернативному варіанті, глікозид 28 може оброблятись за допомогою відповідного окислювача, наприклад, т-хлорпероксибензойної кислоти у відповідному розчиннику, що забезпечує одержання сульфону. Обробка водною основою надає кінцеву сполуку 30.

СХЕМА 6

Кк с. Щ В б» Рі-асій спіогісе х що лісі хі о яннннту» ск, 2

В в і За (снах о ? о і 2 о Ов щк ов мери ов (о

Во во 31 в .

Рергоїесі ді (в) нини ой у во (сно й 2 в) он де он зе но 1 двокислий хлорид 2 позбавлення захисту

Ще у деяких інших випадках, проміжна речовина 11 вступає до реакції Фриделя-Крафтса з двокислим хлоридом у галогенізованому розчиннику у присутності хлориду алюмінію або іншої придатної льюїсової кислоти з утворенням 31. Позбавлення захисту манозної складової з використанням водного гідроксиду або метоксиду та гідроксиду дає кінцеву сполуку 32.

СХЕМА 7

В. Ж ву,

Р сі (светра, 3, в-во ем ре м п; я, С спе

Меб ма» о Меб З ї з3

Кі

С

: Хе

Кейчзстіоп Ще |! 1. ВВ:)з ян у. з й ся

Кк Ду тентао Рв з. (КО)єМап, ВЕзЗеЕКаО меб 43 ок (ВО)«Мап-Б, ВЕЗеЕ:Ю ш за з. Юергосессіоп

Я: о» в. Ха (сна)є 71,3, 5-РВ 2 ви он но Он, 35 . ) відновлення 3 позбавлення захисту

На цій схемі заміщений біфеніл (1, патент США Ме 5444050) вступає до реакції з трикислотним хлоридом з утворенням бензилкетону 33. Ці кетони можна відновлювати за допомогою одного з численних способів., відомих фахівцям у цій галузі, перелік яких наведено на Схемі 1. Утворені сполуки (34) можна деметилювати, глікозилювати та позбавити захисту для одержання необхідних сполук 35.

СХЕМА 8

Е. о зе о НВІСНІ) (сна) «вн до Ві (сна ов: р "5

Ва -Я-кщу во (Сно)вВЕ Ї

Бета о ов (сн. ,5Н воОВ но т Ваве 36

В | І п: о В хх ЯЗ р, іпрівіево зт ХЕ бу з Стою фронт роса Сертвсі о он во й нон он зв

І основа 2 позбавлення захисту

Східним чином, 11 можна піддавати реакції Фриделя-Крафтса з бромідом бромалкілової кислоти з одержанням 36- Внаслідок реакції бромкетону з 1,3,5-заміщеним бензолтритіолом у присутності основи утворюються сполуки 37. Внаслідок гідролізу захисних груп утворюються необхідні сполуки (38).

Цей винахід ілюструється наступними репрезентативними прикладами:

ПРИКЛАД 1 1,6-біс-(3-(З-карбоксиметилфеніл)-4-(2-с0-О0)-манозопіранозилокси)фенілігексан

Етап 1: Адипоїла хлорид (2,0г, 10,9ммоль) розчиняли у 1,2-дихлоретані (55мл) і охолоджували у льодяній бані. Додавали алюмінію хлорид (5,8г, 43,5ммоль), потім метиловий ефір 3-(2- метоксифеніл)фенілоцтової кислоти (5,75г, 22,4ммоль) (Т.П. Коган (Т.Р. Кодап), Б. Дюпре (В. Юирге), І.Л.

Скот (І.Г. Зсой), К. Келер (К. Кеїег), Г. Дао (Н. Оао) та П. Бек (Р. Веск), патент США 544405 та Т.П. Коган,

Б. Дюпре, К.М. Келер, І.Л. Скот, Г. Бюії (Н. Виї), Р.В. Маркіт (А.М. Маїкі), П.Дж. Бек, Дж.А. Войтас (9.А.

Моуїшв), Б.М. Ревель (В.М. Немеїє) та Д. Скот (О. сої), У. Мей. Спет., 1995 38, 4976-4984). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ЗО хвилин, після чого змішували з льодяною водою (ЗОмл). Органічні матеріали відокремлювали, водяну частину екстрагували дихлоретаном (3 х 5мл).

Органічні матеріали змішували, сушили (Моу50О4), після чого концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали відгонкою під вакуумом (5102, градієнтне елюювання/ від гексану до гексану/етилацетату (3:1) з одержанням продукту 2 (2,23г, 3395). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІ з): 7,96 (да, У-6,6, 1,9Гц, 2Н), 7,92 (а, У-І,9Гц, 2Н), 7,42 (т, 2Н), 7,34 (і, 9д-6Гуц, 2Н), 7,18-7,28 (т, 4Н), 7,00 (а, 9-6,3Гц, 2Н), 3,87 (в, 6Н), 3,69 (в, 6Н), 3,68 (5, 4Н), 3,01 (т, 4Н), 1,84 (т, 4Н) частин на мільйон. ІЧ (масі: 1741, 1677смМ'.

Етап 2: Частина А: Продукт з етапу 1 (2,23 г, 3,бмоль) розчиняли у ацетонітрилі і обробляли розчином гідроксиду літію (0,8г, ї8ммоль моногідрату гідроксиду літію у Змл води). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі, підкислювали до рН 4 за допомогою 2М НСЇ та екстрагували етилацетатом. Екстракти змішували, сушили (Мо50»4), після чого концентрували під зниженим тиском. ІЧ (масу): 1711, 1677см.

Частина В: Кетокислоту за частини А (1,86г, З,ї1ммоль) розчиняли у диметилсульфоксиді (15мл) і змішували з гідрозином (1,0мл, Зіммоль). Цю суміш нагрівали при 80"С у атмосфері азоту впродовж 2,5 годин, після чого охолоджували. Додавали І-бутоксид калію (3,5г, З'ммоль) і суміш знову нагрівали при 80"С впродовж ночі, потім змішували з водою (ЗОмл), підкислювали 2М НСі та екстрагували етилацетатом. Екстракти змішували, сушили (Мо504), після чого концентрували під зниженим тиском з одержанням З (1,6г, 9195). ІЧ(ІМасСіІ): 1713см".

Етап 3. Частина А. Двоосновну кислоту етапу 2, частина В, (1,6г, 2,3ммоль) розчиняли у дихлорметані (14мл) у атмосфері азоту і охолоджували у бані сухий лід/2-пропанол. Повільно додавали трибромід бору (1, 4мл, 14ммоль); суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин, після чого змішували з льодяною водою (25мл). Органічний матеріал відокремлювали, промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (20мл), водою (20мл), насиченим розчином хлориду натрію (20мл) після чого сушили (Мо504), після чого концентрували під зниженим тиском з одержанням 2,38г неочищеного продукту.

Частина В. Залишок з частина А змішували з метанолом (5О0мл) і додавали сірчану кислоту (5 крапель).

Суміш нагрівали у колбі зі зворотнім холодильником впродовж ночі, потім концентрували під зниженим тиском. Залишок розчиняли у дихлорметані (5бмл), обробляли карбонатом натрію, потім фільтрували через силікагелеву пробку. Фільтрат концентрували під зниженим тиском і залишок очищали відгонкою під вакуумом (5102, градієнтне елюювання/ від гексану до гексану/етилацетату (3:1) з одержанням 1,6-біс-(3-(3- карбометоксиметилфеніл)-4-(гідроксифеніл)гексану (0,9 г, 3895). 'ЯМР (400 МГц, СОСІ з): 6,80-7,50 (т, 14Н), 3,70 (в, 6Н), 3,68 (5, 6Н), 2,55 (й09, 9У-5,5, 5,5 Гц, 4Н), 1,59 (т, 4Н), 1,36 (т, 4Н) частин на мільйон. ІЧ (масу): 3430, 1731см".

Етап 4: 1,6-біс-(3(3-карбометоксиметилфеніл)-4-(гідроксифеніл)гексан (0,9г, 1,6ммоль) розчиняли у 1,2-дихлорметані (8 мл). Однією порцією додавали пентаацетат о-Ю-манози (1,9 г, 4,8 ммоль), потім повільно додавали етерифікований трифторид бору (2,5мл, 19,2ммоль). Суміш перемішували у атмосфері азоту впродовж ночі при кімнатній температурі, потім змішували з водою (15мл). Органічний матеріал відокремлювали і водяну частину екстрагували дихлорметаном (3 х 2мл). Екстракти змішували з вихідною органічною фракцією, сушили (Мо5О)), після чого концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали відгонкою під вакуумом (5102, градієнтне елюювання/ від гексану до гексану/етилацетату (3:1) з одержанням //-1,6-біс-І(3-(З-карбометоксиметилфеніл)-4-(тетра-О-ацетил-о-ЮО манопіранозил)оксифеніл|- гексану (1,5г, 7795). ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІ з): 7,18-7,28 (т, ВН), 7,19-7,24 (т, 4Н), 7,09-7,13 (т, АН), 5,25 (й,

У-0,6 Гц, 2Н), 3,57-3,66 (т, 6Н), 3,3-3,50 (т, 1ОН), 2,54 (т, 4Н), 1,58 (т, 4Н), 1,34 (т, 4Н) частин на мільйон.

ІЧ (масі): 1752см.

Етап 5. Глікозид з етапу 4 (1,5г, 1,2ммоль) розчиняли у ацетонітрилі (бмл) і обробляли розчином моногідрату гідроксиду літію (1,0г, 24ммоль) у воді (Омл). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі, потім підкислювали до рН 2 концентрованою хлористоводневою кислотою. Суміш концентрували під зниженим тиском і залишок очищали за допомогою високоефективного рідинного хроматографування (НРІ С) (зворотна фаза, градієнтне елюювання 5-5095 ацетонітрилу у воді, контроль при 254нм) з одержанням 1,6-біс-І3-(З-карбоксиметилфеніл)-4-(2-с-В)-манозопіранозилокси)-фенілігексану, (5), (0,35 г, 3395) у вигляді твердої речовини білого кольору, температура розтоплення (т.р.) 115-1172С;1Н

ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6): 7,31-7,37 (т, 6Н), 7,19-7,24 (т, 4Н), 7,09-7,13 (т, 4Н), 5,25 (й, У-0,6 Гц, 2Н), 3,57- 3,66 (т, 6Н), 3,3-3,50 (т, 1ОН), 2,54 (т, 4Н), 1,58 (т, АН), 1,34 (т, 4Н) частин на мільйон. ІЧ (КВ): 3420, 1711 см".

ПРИКЛАД 2

Двонатрієва сіль 1,6-біс-ІЗ3-(З-карбоксиметилфеніл)-4-(2-х-О0)-манозопіранозилокси)феніл|гексану (альтернативний метод)

Етап 1: Адипоїлу хлорид (16,8 мл, 112ммоль) та метиловий ефір 3-(2-метоксифеніл)фенілоцтової кислоти (60,9г, 225ммоль) розчиняли у дихлорметані (З0Омл) і охолоджували до 0"С. Додавали хлорид алюмінію (67,7г, 507ммоль), перемішували при 0"С впродовж 5 хвилин і реакцію різко зупиняли додаванням льоду. Продукт екстрагували ЕЮАс (1л), промивали водою (500мл), насиченим розчином

МАНСО:» (50мл) і насиченим розчином Масі (5Омл). Розчин сушили над МА2504, фільтрували через пробку з сульфату магнію, концентрували, потім перекристалізовували з ефіру/етилацетату з одержанням 2, (64,7 г, 8990).

Етап 2: Біс-кетон 2 (15г, 23,1ммоль) розчиняли у гарячій ЕЮАСсС:ЕЮН (4:1, 100мл). Утворений розчин охолоджували, додавали трифтороцтову кислоту (1мл) та каталізатор Перлмана (0,75 г). Суміш струшували у атмосфері водню (50 фунтів/дюйм? -- 351,53Зкгс/см?) впродовж 18 годин і фільтрували через шар целіту. Розчин промивали насиченим МАНСОз, водою та насиченим розсолом, сушили (Маг250а4), фільтрували через Мо5О» і концентрували. З продукту випарювали ЕТОАс, залишок сушили під високим вакуумом для одержання 1,6-біс-(3-(З-карбоетоксиметилфеніл)-4-метоксифеніл|ігексану з кількісним виходом.

Етап 3: Біс-метиловий ефір (25,6г, 41ммоль) розчиняли у дихлорметані (165мл) і охолоджували до 0"с.

Повільно додавали трибромід бору у дихлорметані (ЗЗмл), після чого видаляли охолоджувальну баню і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 20 хвилин. Реакційну суміш охолоджували на льодяній бані, вхідний патрубок для підводу азоту замінювали на сушильну трубку і прикраплювали етанол (З5мл). Суміш виливали на лід і екстрагували за допомогою ЕАс. Органічний матеріал відокремлювали, промивали водою, розсолом, сушили (Мо5О4) і концентрували під зниженим тиском з одержанням 1,6-біс-ІЗ-(З-карбоетоксиметилфеніл)-4-гідроксифенілі|гексану (24,2 г, 10090).

Етап 4: До льодянохолодного розчину біс-фенолу (25,37 г, 42,7 ммоль) та тетра-О-півалоїл-о-О- манопіранозилфториду (66,4 г, 128 ммоль) |І.Л. Скот та Т.П. Коган, заявка на патент США, яку було подано травня 1996 під назвою "Нідп Мієїй (егеозресійс Маппозуїайоп"| у дихлорметані (427 мл) прикраплювали ВЕзеОбї» (47,3мл, 384ммоль) і льодянохолодну суміш перемішували впродовж 1 години.

Суміш розводили ЕЮАс і промивали водою (2х), їдким натром (2М), водою і насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію і концентрували під зниженим тиском. Внаслідок очищення хроматографуванням )діоксид кремнію, елюювання градієнтом гексану/ЕАс від 30:1 до 6:1)) одержали 1,6-біс-(карбоетоксиметилфеніл)-4-(тетра-0-півалоїл-с-О-манопіранозилокси)фенілігексан (59,8 г, 8990).

Етап 5: Частина А: До розчину біс-глікозиду у тетрагідрофурані (ТНЕ) (24мл) додавали метанол (24 А4мл), потім льодяний розчин свіжовиготовленого метоксиду натрію (з натрію, 0,5г, 22 ммоль) у метанолі (244мл). Суміш перемішували впродовж ночі при кімнатній температурі. Осад відфільтровували, промивали невеликим об'ємом ТНЕ/метанолу (2:11, 2х), потім ацетоном. Далі алкоксид натрію (6,3 г) очищали шляхом перемішування з ацетоном і фільтрування.

Частина В: Осад перемішували у воді (27мл) при кімнатній температур впродовж ЗО хвилин. Після цього рН доводили до 14 і підтримували на рівні рН 14 з використанням мінімальної кількості їдкого натру (2М) з перемішуванням. Через 4 години позбавлення захисту було завершено за допомогою НРІС зі зворотною фазою. Розчин нейтралізували за допомогою попередньо промитої іонообмінної смоли (Юомжмех 50, воднева форма) та фільтрували через шар целіту. Після цього розчин ліофілізували з одержанням двонатрієвої солі 1,6-біс-(3-(З3-карбоксиметилфеніл)-4-(2-с-0)- манозопіранозилокси)фенілігексану у вигляді трохи гігроскопічного порошку білого кольору (6,0 г, 9090), т.р. 243-2452С; "ІН ЯМР (400 МГц, О20): 7,64 (в, 2Н), 7,58 (9, 9У-7,7 Гц, 2Н), 7,49 (6 9-7,5 Гц, 2Н), 7,37 (й, у-8,4 Гц, 2Н), 7,19 (а, 9У-7,3 Гц, 2Н), 7,12 (в, 2Н), 7,07 (а, 9У-8,0 Гц, 2Н), 5,66 (5, 2Н), 4,27 (5, 2Н), 4,00-4,20 (т,

АН), 4,04 (ад, 9О-12,1 та 3,3 Гц, 2Н), 3,80-3,92 (т, 6Н), 3,72 (й, 9У-9,2 Гц, 2Н), 2,52 (т, 4Н), 1,6 (бг, 4Н), 1,39 (ог, 4Н); ЗС ЯМР (100 МГц, 020): 180,9, 151,5, 138,4, 137,5, 137,4, 132,5, 130,9, 129,1, 129,0, 128,9, 127,3, 117,2, 100,2, 74,2, 70,9, 66,6, 60,9, 45,5, 32,3, 31,6, 29,5; Встановлено: 57,5495 С, 5,9895 Н, 5,12 Ма: вирахувано для СавНегО1твІМагОзНго: 57,595 С, 6,08905 Н, 4,78 Ма.

ПРИКЛАД 3 1,4-біс-(3-(З-карбоксиметилфеніл)-4-(2-2-ЮО-манопіранозилокси)феніл|бутан

Етап 1: 4-(4-метоксифеніл)масляну кислоту (2,0г, 10,Зммоль) обробляли тіонілхлоридом (20 мл).

Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж З годин, нагрівали при 65"С впродовж ночі, після чого концентрували під зниженим тиском з одержанням 4-(4-метоксифеніл)бутирилхлориду (2,3г) у вигляді масла жовтого кольору, яке використовували без подальшої очистки ІЧ (масі): 1795, 1510, 1244смМ7.

Неочищений хлорангідрид (2,07г, 9,7ммоль) та анізол (1,26 г, 11,6 ммоль) розчиняли у 1,2- дихлорметані (З2мл) і охолоджували на льодяній бані. Суміш обробляли порціями хлориду алюмінію (3,9г, 29,ммоль), перемішували впродовж 5 хвилин, потім змішували з льодяною водою (50мл). Суміш екстрагували дихлорметаном (3 х 1Омл), екстракти змішували, промивали насиченим хлоридом натрію. (100мл), сушили (Мо5О4), після чого концентрували під зниженим тиском. Залишок промивали через силікагель з допомогою суміші гексану/етилацетату (10:11) і концентрували з одержанням 1,4-біс-(4- метоксифеніл)бутан-1-ону (2,49г; 8295). "ІН ЯМР (400МГц, СОСІ з): 7,90 (а, 9-8,8Гц, 2Н), 7,11 (а, 9-8,4 Гц, 2Н), 6,91 (а, 9-88 Гц, 2Н), 6,83 (й, 9-8,4 Гц, 2Н), 3,86 (5, ЗН), 3,78 (5, ЗН), 2,90 (ї, 9-7,3 Гц, 2Н), 2,65 (ї, 9-7,7

Гц, 2Н), 2,02 (т, 2Н) частин на мільйон. ІЧ (масі): 1674, 1602см7.

Етап 2: Кетон (2,49г, 8,6ммоль) розчиняли у дихлорметані (ЗОмл), обробляли трифтороцтовою кислотою (2,7мл, 35,2ммоль), триетилсиланом (2,8мл, 17,6ммоль), потім етеріфікованим трифторидом бору (4,4 мл, 35,2 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин, потім охолоджували на льодяній бані і змішували з водою (50мл). Суміш екстрагували дихлорметаном (3 х 5мл), органічні фракції змішували, промивали насиченим розчином хлористого натрію (100мл) і сушили (Мо5О»), після чого концентрували під зниженим тиском. Залишок промивали через силікагель з допомогою суміші гексану/етилацетату (10:11) і концентрували з одержанням 1,4-біс-(4-метоксифеніл)бутану (2,0г, 85905) у вигляді прозорого масла. "Н ЯМР (400МГц, СОСІ з): 7,07 (й, 9У-8,4 Гц, 4Н), 6,81 (й, У-8,4 Гц, 4Н), 3,78 (5,

ЄН), 2,56 (т, АН), 1,65 (т, 4Н) частин на мільйон. ІЧ (масі): 1605, 1248 см".

Етап 3: 1,4-біс-(4-метоксифеніл)бутан (1,78г, ббммоль) та ТМЕБА (триметилолетилендіамін) змішували з безводним ефіром (ЗОмл) і охолоджували на льодяній бані. Додавали розчин п-бутиллітію (10,5 мл 2,5М розчину, 26,5ммоль) і суміш нагрівали при кімнатній температурі і перемішували впродовж 1 години. Реакційну суміш охолоджували до 0"С і обробляли триметилборатом (3,Омл, 26,5 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі, реакцію припиняли за допомогою 2 М НОЇ. (до рН2г) і перемішували впродовж години. Органічну фазу відокремлювали, водну порцію екстрагували етилацетатом (3 х 5мл). Екстракти змішували з вихідною органічною фракцією, сушили (Мо50»4), потім концентрували під зниженим тиском з одержанням боронової кислоти (3,0 г), яку використовували без подальшої очистки. ІЧ (масі): 1603, 1490, 1416, 1328, 1234 см".

Неочищену боронову кислоту та метил З3-бромфенілацетат (3,8 г, 16,6ммоль) змішували з диметоксиетаном (ЗОмл) і видаляли газ у атмосфері азоту. Суміш обробляли триосновним фосфатом калію (10,77, 50,5ммоль) та хлоридом біс(трифенілфосфін)паладію (ПП) (100 мг, 0,17ммоль). Знову видаляли газ, після чого суміш нагрівали у колбі зі зворотнім холодильником впродовж 2 годин, охолоджували до кімнатної температури і змішували з водою (100мл). Суміш екстрагували дихлорметаном (3 х 10мл), екстракти змішували, промивали водою (50мл), насиченим хлоридом натрію (50мл), сушили (Мо504) і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали відгонкою під вакуумом (5102, градієнтне елюювання, гексан/етилацетат від 8:11 до 4:1) з одержанням 1,4-біс-І(3-(3-карбометоксиметилфеніл)-(4- метокси)фенілібутану (1,14 г, 2495) у вигляді прозорого масла. "Н ЯМР (400МГц, СОСІ з): 7,41-7,44 (т, АН), 7,34 (6 9-7,7 Гц, 2Н), 7,21-7,60 (т, 2Н), 7,08-7,13 (т, 4Н), 6,87 (а, У-8,0 Гц, 2Н), 3,77 (5, 6Н), 3,68 (5, 6Н), 3,66 (5, 4Н), 2,61 (т, 4Н), 1,67 (т, 4Н) частин на мільйон. ІЧ (масі): 1737, 1606, 1239 см".

Етап 4: 1,4-біс-ІЗ3-(З3-карбометоксиметилфеніл)-(4-метокси)феніл|бутан (0,9г, 1,6 ммоль) розчиняли у дихлорметані (3,0 мл), охолоджували на бані з сухим льодом і обробляли трибромідом бору (1,2мл, 12,8ммоль). Суміш перемішували при -78"С впродовж З годин, після чого держали у морозильній камері при -10"С впродовж ночі. Реакцію припиняли додаванням льодяної води (1Омл) та екстрагували дихлорметаном (3 х 5мл). Органічні матеріали змішували, промивали водою (25 мл), насиченим хлоридом натрію (25мл), сушили (Ма504), після чого концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали відгонкою під вакуумом (БІО, гепсан/етилацетат (5:1) З одержанням 1,4-біс-(3-(3- карбометоксиметилфеніл)-4-гідроксифенілі|бутану (0,4 г, 47965). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ з): 7,42 (й, 9-74 Гц, 2Н), 7,35-7,38 (т, 4Н), 7,27-7,32 (т, 2Н), 7,02-7,05 (т, 4Н), 6,87 (9, 9-8,0 Гц, 2Н), 5,12 (в, 2Н), 3,70 (в, 6Н), 3,68 (5, 4Н), 2,59 (т, АН), 1,65 (т, 4Н) частин на мільйон. ІЧ (Масі): 3439, 1732, 1606, 1263см".

Етап 5: 1,4-біс-(3--3-карбометоксиметилфеніл)-4-гідроксифеніл|бутан (0,4 г, 0,74 ммоль) та пентаацетат о-Ю-манози (0,72 г, 1,865 ммоль) розчиняли у дихлорметані (4,0 мл) і обробляли етерифікованим трифторидом бору (1,1 мл, 8,9 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі, потім зупиняли реакцію холодною водою (1Омл) і екстрагували дихлорметаном (3 х 4мл).

Органічні матеріали змішували, промивали водою (15 мл), насиченим хлоридом натрію (20 мл), 1,4-біс-(3- (З-карбометоксиметилфеніл)-4-гідроксифеніл|бутан (271) З одержанням 1,4-біс-(3-(3- карбометоксиметилфеніл)-4-(2,3,4,6-тетра-0О-ацетил-0-Ю-манопіранозилокси)феніл|бутану (0,88г, 9995). у вигляді піни. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ з): 7,38-7,44 (т, 6Н), 7,25-7,29 (т, 2Н), 7,17 (ріг 5, 2Н), 7,07-7,11 (т,

АН), 5,40 (в, 2Н), 5,20-5,30 (т, 6Н), 4,15 (да9, 9-12,3, 4,8 Гц, 2Н), 3,93 (09, У-12,4, 2,2 Гц, 2Н), 3,76-3,82 (т, 2Н), 3,72 (в, АН), 3,68 (5, 6Н), 2,63 (т, 4Н), 2,13 (5, 6Н), 2,01 (5, 6Н), 2,00 (5, 6Н), 1,97 (в, 6Н), 1,67 (т, 4Н) частин на мільйон. ІЧ (масі): 1748, 1219 см".

Етап 6: Перацетат (0,87г, 0,73ммоль) розчиняли у ацетонітрилі (3 мл) і обробляли розчином гідрату гідроксиду літію 0,46 г, 11 ммоль у 2 мл води), суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Розчинник видаляли під зниженим тиском і залишок підкисляли до рН 2 концентрованою хлористоводневою кислотою. Частину суміші очищали за допомогою НРІ С зі зворотною фазою (Сів, 20- 8095 градієнт вода/ацетонітрил впродовж 45 хвилин, контроль при 254нм) з одержанням 1,4-біс-І3-(3- карбоксиметилфеніл)-4-(0-ЮО-манопіранозилокси)феніл|бутану (230 мг) у вигляді твердої речовини білого кольору, т.р.: 195-19720. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв): 7,31-7,39 (т, 6Н), 7,20-7,25 (т, 4Н), 7,10-7,15 (т,

АН), 5,25 (5, 2Н), 4,88 (г а, 9-40 Гц, 2Н), 4,76 (ріг 5, 2Н), 4,60 (ріг 5, 2Н), 4,45 (ри, 9У-5,9 Гц, 2Н), 3,55-3,68 (т,

БН), 3,62 (5, 4Н), 3,40-3,50 (т, 7Н), 2,60 (т, 4Н), 1,62 (т, 4Н) частин на мільйон. ІЧ (КВіг): 3333, 3229, 1729, 1224 см". Встановлено: 61,3095 С, 6,1595 Н: вирахувано для Са4Н5об1ве0,4 ТЕА: 61,3295 С, 5,7995 Н.

ПРИКЛАД 4

М,М'-біс-(4-(3-(З-карбоксиметилфеніл)-4-(с0-ЮО-манопіранозилокси)феніл)бутан-1-оіл|-4,4- триметилендипіпсридин

Етап 1: Бурштиновий ангідрид (,2,0г, 19, 9ммоль) та хлорид алюмінію (17,7 г, 132ммоль) змішували з 1,2-дихлоретаном (45 мл) і охолоджували на льодяній бані. Суміш обробляли розчином етилового ефіру 3- (2-(2,3,4,6-тетра-0-півалоїл-є-ЮО-манопіранозилокси)феніл)фенілоцтової кислоти (10,0 г, 13,2 ммоль) у дихлоретані (10 мл) і суміш перемішували впродовж ночі з поступовим підвищенням температури бані до кімнатної температури. Реакційну суміш змішували з льодяною водою (100мл) і перемішували впродовж 15 хвилин. Органічні матеріали виділяли і водну частину екстрагували дихлорметаном (3 х 5мл). Органічні матеріали змішували, сушили (Ма504), після чого концентрували під зниженим тиском з одержанням 12 (13,5г), яку використовували без подальшої очистки. ІЧ (масі): 1738, 1685, 1228 см".

Етап 2: Кислоту (12) (13,5г, 19,7ммоль) розчиняли у дихлорметані (65 мл) і обробляли спочатку етерифікованим трифторидом бору (16-5,3 мл, 122 ммоль), потім трифтороцтовою кислотою (9,4мл, 122ммоль). Після цього суміш обробляли триетилсиланом (9,4мл, 59,1ммоль) і перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакційну суміш змішували з водою (200мл) і органічні матеріали відокремлювали. Водяну частину екстрагували дихлорметаном (3 х 10мл), екстракти змішували з вихідною органічною частиною, сушили (Ма5О»), після чого концентрували під зниженим тиском з одержанням 4-(3- (З-карбоксиметилфеніл)-4-(2,3,4,6-тетра-О-півалоїл-о-Ю-манозопіранозилокси)фенілбутанової кислоти (13) (1,49 г, 9795) у вигляді прозорого масла. ІЧ (масі): 1737, 1132см7.

Етап 3: Кислоту 13 (16,0г, 23,8ммоль) змішували з тіонілхлоридом (50 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 36 годин, після чого концентрували під зниженим тиском до одержання хлорангідриду 14 (16,3 г, 9995), який використовували без подальшої очистки. ІЧ (масі): 2994, 1797, 1740, 113Бсм".

Етап 4: 4,4-триметилендипіперидин (0,4г, 1,9ммоль) у дихлорметані (бмл) додавали до розчину хлорангідриду 14 (2,8г, 3,26 ммоль) у дихлорметані (5Хмл) при 0"С. Додавали триетиламін (0,6імл, 4, 4ммоль) та 4-диметиламінопіридин (З35мг, їОмоль 95) і суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години, потім змішували з водою (20мл). Органічні матеріали промивали насиченим хлоридом натрію (20мл), сушили (М950О4), після чого концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали відгонкою під вакуумом (5102, етилацетат-гексан (2:1)) з одержанням біс-аміду 15 (1,1 г, 1895). "!Н ЯМР (400МГц, СОСІ з): 7,40-7,45 (т, 4Н), 6,98-7,30 (т, ТОН), 5,25-5,42 (т, 6Н), 4,09-4,19 (т, 4Н), 3,50-3,96 (т, 8Н), 2,62-2,69 (т, 4Н), 2,28-2,36 (т, 4Н), 1,90-2,02 (т, 4Н), 1,60-1,74 (т, 6Н), 1,35-1,50 (т, 2Н), 1,24 (5, 18Н), 1,15 (5, 18Н), 1,11 (5, ЗБН), 1,08-1,28 (т, 26Н). ІЧ (Мас): 1739 см".

Етап 5: Біс-амід 15 (1,0г, О0,54ммоль) розчиняли у ТНЕ (Змл) і обробляли водним розчином їдкого натру (0,40г, 10 ммоль у Змл води). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. ТНЕ видаляли під зниженим тиском, залишок підкислювали до рН 2 концентрованою НС і очищали за допомогою НРІ С зі зворотною фазою З одержанням М,М'-біс-(4-(3-(З-карбоксиметилфеніл)-4-(0-О- манопіранозилокси)феніл)бутан-1-оілІ|-4,4-триметилендипіперидин у (17) (ЗОмг, 595) у вигляді твердої речовини білого кольору, т.р.: 119-12120. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дйв): 7,32-7,40 (т, 6Н), 7,20-7,27 (т, АН), 7,10-7,14 (т, 4Н), 5,26 (ріг 5, 2Н), 4,36 (рг а, 9-11Гц, 2Н), 4,05 (ріг 5, 8Н), 3,77 (га, 9-11 Гц, 2Н), 3,50-3,70 (т, 8Н), 3,40-3,52 (т, 5Н), 3,31-3,40 (т, 2Н), 2,92 (ріг 9-14 Гц, 2Н), 2,55-2,62 (т, 4Н), 2,42-2,53 (т, ЗН), 2,27- 2,34 (т, 4Н), 1,73-1,82 (т, 4Н), 1,57-1,67 (т, 4Н), 1,36-1,47 (т, 2Н), 1,23-1,33 (т, 2Н), 1,11-1,20 (т, 4Н), 0,80- 1,02 (т, 4Н). ІЧ (КВо): 3415, 1731, 1609см". М5 (ЕАВ): 1150(МУ -- Ма).

Аналіз: вирахувано для Св1іН7вМ2О1ве1,4 ТЕА: 59,5495 С, 6б,2295 Н, 2,1890 М.

Встановлено: 59,6595 С, 6,569 Н, 22390 М.

ПРИКЛАД 5

Ди-6-І3-(З-карбоксиметилфеніл)-4-(2-с-ЮО-манопіранозилокси)феніл|гексиловий ефір

Етап 1: Оксалілхлорид (1,65мл, 2М у дихлорметані, 3,30 ммоль) додавали до безводного дихлорметану (10 мл) при -78"С. Впродовж декількох хвилин прикраплювали диметилсульфоксид (0,56 мл, 7,26 ммоль) і утворений розчин перемішували впродовж 10 хвилин. Прикраплювали етил 6- гідроксигсксаноат (0,50мл, 3,07ммоль) і через впродовж ЗО хвилин прикраплювали триетиламін (2,10 мл, 15,1ммоль). Видаляли охолоджувальну баню і через 15 хвилин додавали воду (10 мл). Суміш перемішували впродовж 10 хвилин, шари відокремлювали і водяний шар екстрагували дихлорметаном.

Органічні шари змішували і сушили (М9504), після чого розчинник видаляли іп масцо. За допомогою гель- хроматографування (гексани:етилацетат - 2:1). Одержали чистий продукт (0,44 г, 91965). "Н ЯМР (400 МГЦ,

СОСІ з): 9,75 (1Н), 4,10 (2Н), 2,45 (2Н), 2,30 (2Н), 1,65 (АН), 1,24 (ЗН).

Етап 2: Тристилсилан (0,89мл, 5,57ммоль) та триетилсилілтрифторметансульфонат (бЗмл, 0,28ммоль) розчиняли у безводному дихлорметані (бмл) при 0"С і додавали розчин 5-карбоетоксипентанолу (0,44 г, 2,18 ммоль) у дихлорметані (Змл). Видаляли охолоджувальну баню і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 80 хвилин. Розчинник видаляли іп масо. залишок очищали за допомогою гель-хроматографування (гексани:етилацетат - 6:11) для одержання продукту (0,31 г, 7495). "Н ЯМР (400

МГц, СОСІ з): 4,10 (4Н), 3,37 (АН), 2,28 (4Н), 1,60 (8Н), 1,36 (АН), 1,24 (6Н).

Етап 3: Ди-5-карбоетоксипентиловий ефір (0,16г, 0,53ммоль) розчиняли у метанолі (1мл) і додавали 1

М розчин їдкого натру (1,05 мл, 1,05 ммоль).

Утворений розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж З годин.

Метанол видаляли під зниженим тиском і залишок розчину підкислювали (концентрованою НОСІ) та екстрагували З порціями діетилового ефіру. Екстракти змішували, сушили (Мо504), після чого концентрували під зниженим тиском. Залишок двічі переконцентровували з ацетонітрилу з одержанням продукту у вигляді твердої речовини білого кольору (0,16 г, кількісний вихід). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ з): 3,40 (4Н), 2,36 (АН), 1,60 (8Н), 1,42 (4Н).

Етап 4: Ди-5-карбоксипснтиловий ефір (0,15 г, 0,53 ммоль) та ОМЕ (диметилформамід) (1 крапля) розчиняли у безводному дихлорметані (2,5мл) і утворений розчин охолоджували до 0"С. Повільно додавали розчин оксалілхлориду (0,59мл 2М у дихлорметані, 1,18 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0"С впродовж 5 хвилин, охолоджувальну баню видаляли і перемішування продовжували 20 хвилин при кімнатній температурі Розчин охолоджували до 0"С і додавали розчин етилового ефіру 3-(2- метоксифеніл)фенілоцтової кислоти (0,29г, 1,07ммоль) у дихлорметані (1 мл), З порціями додавали хлорид алюмінію (0,17г, 0,17г, 0,08г, разом 3,15ммоль) з 1-хвилинними інтервалами. Розчин перемішували впродовж 5 хвилин, після чого виливали на лід і екстраг/вали 2 порціями етилацетату. Органічні шари змішували і промивали водою, насиченим розчином бікарбонату натрію та насиченим розчином хлориду натрію. Утворений розчин сушили (Мо50»4), після чого концентрували під зниженим тиском. За допомогою гель-хроматографування (градієнт гексанів'етилацетат) 4:1 - 1:11) одержали продукт у вигляді масла жовтого кольору (0,34 г, 85965). ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ з): 7,96 (4Н), 7,41 (6Н),7,28 (2Н), 6,99 (2Н), 4,14 (4Н), 3,86 (6Н), 3,66 (4Н), 3,40 (АН), 2,94 (АН), 2,16 (4Н), 1,75 (4Н), 1,59 (4Н), 1,43 (АН), 1,26 (6Н).

Етап 5: Ди-6-ІЗ-(З3-карбоетоксиметилфеніл)-4-метоксифеніл|-6-оксогексиловий ефір (0,34г, 0,45 ммоль) розчиняли у безводному дихлорметані (2,5мл) і утворений розчин охолоджували до 0"С. Додавали трифтороцтову кислоту (0,23мл, З,О0ммоль), потім триетилсилау (0,29мл, 1,9ммоль) та етерифікований трифторид бору (0,3Змл, 2,7ммоль). Охолоджувальну баню видаляли і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Додавали дихлорметан і утворену суміш екстрагували насиченим розчином бікарбонату натрію та води. Органічний шар сушили (Мод5О4, після чого концентрували під зниженим тиском. За допомогою гель-хроматографування (гексан: етил ацетат 6:1) одержали продукт у вигляді прозорого масла (0,23 г, 7195). ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ з): 7,43 (4Н), 7,35 (2Н), 7,25 (2Н), 7,09 (АН), 6,87 (2Н), 4,16 (4Н), 3,77 (6Н), 3,65 (АН), 3,37 (4Н), 2,57 (4Н), 1,57 (10ОН), 1,35 (8Н), 1,25 (вн).

Етап 6: Ди-6-І(3-(3-карбоетоксиметилфеніл)-4-метоксифеніл|ексиловий ефір (0,23г, 0,32ммоль) розчиняли у сухому дихлорметані (1,6мл) і розчин охолоджували до 0"С. Прикраплювали розчин триброміду бору (1М у дихлорметані, 1,40мл, 1,О0ммоль) і видаляли охолоджувальну баню. Через 20 хвилин розчин знову охолоджували до 0"С і прикраплювали абсолютний етанол (1 мл). Після цього реакційну суміш виливали на лід і екстрагували етилацетатом. Органічний шар лромивали насиченю- розчином хлориду натрію, сушили (Мо50»4), після чого концентрували під зниженим тиском. За допомогою гель-хроматографування (гексани :етилацетат, від 2:1 до 1:1) одержали продукт (0,11 г, 5095). "Н ЯМР (400

МГц, СОСІ з):7,42 (8Н), 7,04 (4Н), 6,88 (2Н), 5,14 (2Н), 4,16 (4Н), 3,67 (4Н), 3,38 (4Н), 2,57 (АН), 1,85 (АН), 1,62 (6Н), 1,40 (6Н), 1,26 (6Н).

Етап 7: 2,3,4,6-тетра-0-півалоїл-4-ЮО-манозопіранозил-фторид (0,52г, 1,00 ммоль) та ди-6-|3-(3- карбоетоксиметилфеніл)-4-гідроксифеніл|гексиловий ефір (0,23г, 0,3Зммоль) розчиняли у сухому дихлорметані (2 мл) і розчин охолоджували до 0"С. Повільно додавали етерифікований трифторид бору (0,38 мл, 3,10 ммоль) і реакційну суміш перемішували впродовж 90 хвилин. Реакційну суміш розводили етилацетатом і промивали 2 порціями води, потім 1 М Масон, водою і насиченим розчином хлориду натрію.

Утворений розчин сушили (Мао5О4), після чого концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали гель-хроматографуванням (гексани:етилацетат 15:11) до одержання продукту (0,45г, 8295). "Н ЯМР (400

МГц, СОСІ з): 7,45 (7Н), 7,15 (7Н), 8,32 (8Н), 4,14 (АН), 3,86 (АН), 3,72 (4Н), 3,54 (2Н), 3,40 (4Н), 2,59 (АН), 1,85 (4Н), 1,62 (АН), 1,46 (4Н), 1,36 (4Н), 1,26 (24Н), 1,15 (18Н), 1,10 (З6Н).

Етап 8: Ди-6-І3-(З-карбоетоксиметилфеніл)-4-(2,3,4,6-тетра-О-півалоїл-а-О- манозопіранозилокси)феніл|гексиловий ефір (0,45г, 0,27 ммоль) розчиняли у безводному тетрагідрофурані (0,9мл) та метанолі (1,8мл). Додавали метоксид натрію (49мг, 0,84ммоль) реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Додавали наступну порцію метоксиду натрію (5Омг, 0,9З3ммоль) і через 4 години -- третю порцію (112мг, 2,07ммоль). Реакція проходила впродовж наступних 4 годин, після чого суміш фільтрували і зібрану тверду речовину промивали сумішшю тетрагідрофурану та метанолу (211). Після цього тверду речовину розчиняли у воді (1мл) і додавали розчин їдкого натру (1М) до рН 14.

Цей розчин перемішували впродовж 4 годин, після чого нейтралізували попередньо промитою іонообмінною смолою ЮБомжех 50 (форма НУ). Смолу відфільтровували, фільтрат ліофілізували. Після цього продукт сушили іп масо над Роб» з одержанням /ди-6-І3-(З-карбоетоксиметилфеніл)-4-с-0- манопіранозилокси)фенілі|гексилового ефіру (0,21г, 7895). "Н ЯМР (400 МГц, 46 СОзСМ/0О20): 7,46 (2Н), 7,34 (2Н), 7,16 (ТОН), 5,31 (2Н), 3,79 (2Н), 3,66 (2Н), 3,57 (АН), 3,42 (5Н), 3,28 (2Н), 2,56 (4Н), 1,80 (4Н), 1,60 (4Н), 1,36 (6Н).

ПРИКЛАД 6 5,8-біс-ІЗ3-(З-карбоксимстилфеніл)-4-(0-ЮО-манопіранозилокси)-3-фенілпроп-1-іл|-1,3- дитіопропан

Етап 1: Частина А: Етиловий ефір З-метоксифеніл)фенілоцтової кислоти (5,04г, 18,6бммоль) та 3- бромпропіонілхлорид (1,8вмл, 18,6бммоль) змішували з дихлорметаном (ЗОмл). Суміш охолоджували у льодяній бані і обробляли хлоридом алюмінію (7,6 г, 57 ммоль). Через 15 хвилин реакційну суміш змішували з льодяною водою (100 мл) і відокремлювали органічні матеріали. Водну частину екстрагували дихлорметаном (3 х 5мл), органічні матеріали змішували, сушили (Ма5О»5), після чого концентрували під зниженим тиском. Залишок використовували на наступному етапі без подальшої очистки.

Частина В: Продукт з частини А (8,5г. 19ммоль) розчиняли у дихлорметані (40мл) і охолоджували у льодяній бані. Додавали трифтороцтову кислоту (5,98мл, 7бммоль), триетилсилан (6,1мл, Здммоль), потім етерифікований трифторид бору (9,4 мл, 76 ммоль), охолоджувальну баню видаляли. Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі, потім охолоджували у льодяній бані і реакцію зупиняли додаванням холодної води (100мл). Органічні матеріали відокремлювали, водну частину екстрагували дихлорметаном (З х 10мл), органічні матеріали змішували, промивали насиченим розчином хлориду натрію (5Омл), сушили (Мо5О)), після чого концентрували під зниженим тиском до одержання етилового ефіру 3- (2-метоксифеніл-5-(3-бромпропіл))фенілоцтової кислоти (6,53 г, 9095). ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ з): 7,41-7,45 (т, 2Н), 7.36 (ї, 9-8 Гц, 1Н), 7,25-7,28 (т, 1Н), 7,12-7,16 (т, 2Н), 6.90 (а, 9-8.6Гц, 1Н), 4.15 (4, 9-7.0 Гц, 2Н), 3.78 (в, ЗН), 3,67 (5, 2Н), 3.41 (і 9-6.6Гц, 2Н), 2.75 (І, 9-7,0Гц, 2Н), 2,15 (т, 2Н), 1,26 ( 90-7,3 Гц, ЗН), ІЧ (масі): 1736 см".

Етап 2: Розчин 1,3-пропандитіолу (0,109г, 0,94ммоль) у ТНЕ (4,5 мл) дегазували у атмосфері азоту і охолоджували у льодяній бані. Додавали гібрид натрію (86,5мг, 2,1ммоль), суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин. Додавали розчин броміду з етапу 1 (0,83г, 2,12ммоль) у ТНЕ (1,Омл) і суміш перемішували з нагріванням у колбі зі зворотнім холодильником впродовж ночі. Реакційну суміш розділяли між водою та етилацетатом (20мл суміші 1:1), органічні матеріали відокремлювали, промивали насиченим розчином хлориду натрію (20мл), сушили (Мда5О»4), після чого концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали за допомогою гель-хроматографування (510», градієнтне елюювання, гексан до гексану/етилацетату (3:1)) з одержанням 5,5-біс-І3-(З-карбоксиметилфеніл)-4-метокси)-3- фенілпроп-1-іл|-1,3-дитіопропану (166 ,2мг, 2495). "Н ЯМР (400МГц, СОСІ з): 7,39-7,45 (т, 4Н), 7.32-7,38 (т, 2Н), 7,21-7,28 (т, 2Н), 7,08-7,15 (т, 4Н), 6,85-6,92 (т, 2Н), 4,14 (а, 9-7,0 Гу, 4Н), 3,77 (в, 6Н), 3,65 (в, 4Н), 2,80-2,95 (т, 2Н), 2,77 (6 9У-7,3 Гц, 2Н), 2,68 ( 9-8,0 Гц, 4Н), 2,60 (ї, 9У-7,0 Гц, 2Н), 2,52 (ї, уУ-7,0 Гц, 2Н), 2,04-2,16 (т, 2Н), 1,81-1,93 (т, АН) 1,25 (19-7,0 Гц, 6Н), ІЧ (масі): 1731 см".

Етап 3: Розчин біс-тіоефіру з етапу 2 (70,7мг, 0,1ммоль) у дихлорметані охолоджували у бані (сухий лід/(ацетон) і обробляли трибромідом бору (0,8мл 1М розчину у дихлорметані, 0,8ммоль) і суміш зберігали при -107С впродовж ночі. Реакційну суміш змішували з водою (10 мл) і екстрагували дихлорметаном (3х2 мл). Органічні матеріали змішували, сушили (Му504), після чого концентрували під зниженим тиском з одержанням 5,5-6іс-І3-(З-карбоетоксиметилфеніл)-4-пдрокси)-3-фенілпроп-1-іл|-1,3-дитіопропан (68 мг, 10095). "ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ з): 7,43 (ї, 9-7,7 Гц, 2Н), 7,34-7,39 (т, 4Н), 7,30(рг а, 2-73 Гц, 2Н), 7.03-7,08 (т, 4Н), 6,87 (бг а, У-8,8 Гц, 2Н), 4,96-5,30 (ріг 5, 2Н), 4,15 (а, 9-7,0 Гц, 4Н), 3,66 (в, 4Н), 2,66 (І, 9-7,3 Гц, 4Н), 2,60 (6 7-7,0 Гц, 2Н), 2,52 ( 9-7,0 Гц, 4Н), 1,80-1,92 (т, 6Н), 1,26 (ї, 9У-7,3 Гц, 6Н), 1,21-1,27 (т, 2Н). ІЧ (масу): 3420, 1726см".

Етап 4: Фенол (0,47г, 0,68 ммоль) та пентаацетат о-Ю-манози (0,8г, 2,0ммоль) змішували з дихлоретаном (д8мл) і обробляли етерифікованим трифторидом бору (1,0мл, 8,0ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі, реакцію припиняли додаванням холодної води (1Омл). Органічні матеріали відокремлювали, водну частину екстрагували дихлорметаном (3 х 2мл).

Органічні матеріали змішували, сушили (Мд5Оа), після чого концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали за допомогою гель-хроматографування (5102, градієнтне елюювання, гексан/етилацетат (3:1) до гексану/етилацетату (1:1) з одержанням 5,5-біс-І3-(З-карбоетоксиметилфеніл)-4-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-с-

О-манопіранозилокси)-3-фенілпроп-1-іл|-1,3- дитіопропану (0,331 г, 3695) ІЧ (Мас): 1752 см".

Етап 5: Перацетат (0,64 г, 0,47 ммоль) розчиняли у ацетонітрилі (5 мл) і обробляли розчином їдкого натру (5,Омл, 2М розчину, 1О0ммоль), після чого реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Суміш підкислювали концентрованою НСД до рн 2 і леткі речовини видаляли під зниженим тиском. Частину водяного залишку очищали за допомогою хроматографування зі зворотною фазою з одержанням 5,5-6іс-І3-(З-карбоксиметилфеніл)-4-(х-ЮО-манопіранозилокси)-З-фенілпроп-1-іл|-1,3- дитіопропану у вигляді твердої речовини білого кольору, т.р.: 96-1002С. "Н ЯМР (400МГц, ОМ5О-адбв): 7,91- 7,39 (т, 6Н), 7,20-7,27 (т, 4Н), 7,11-7,15 (т, 4Н), 5,26 (в, 2Н), 3,30-3,75 (т, 28Н), 2,64 (І, 90-7,7 Гц, 4Н), 2,57 (б 9-7,0 Гц, АН), 2,45-2,52 (т, АН), 1,75-1,84 (т, 4Н), 1,66-1,74 (т, 2Н). ІЧ (КВ): 3430, 1711см".

ПРИКЛАД 7 1,6-біс-(3-(З-карбоксиметилфеніл)-4-(0-0)-манозопіранозилокси)феніл|-1,6-оксогексан

Етап 1: Етиловий ефір 3-(2-2-(2,3,4,6-тетра-0-ацетил-о-ЮО-манопіранозил-окси)феніл)фенілоцтової кислоти (0,56г, 0,96ммоль) та хлорид адипоїлу (0,0б8мл, 0,47ммоль) розчиняли у дихлорметані (5мл), охолоджували у льодяній бані і обробляли хлоридом алюмінію (2,56г, 19, 2ммоль). Через 1,5 години реакційну суміш змішували з льодяною водою (25мл) і перемішували впродовж 15 хвилин. Органічні матеріали відокремлювали, водну частину екстрагували дихлорметаном (3 х 2мл). Органічні матеріали змішували, сушили (Мд5О4, після чого концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали відгонкою під вакуумом (5102, гексан/етиленацетат (1:1)) до одержання 1,6-біс-ІЗ-(З-карбоетоксиметилфеніл)-4- (2,3,4,6-тетра-0-ацетил-о-О-манопіранозилокси)-феніл|-1,6-біс-оксогексану (0,43г, 3595). "Н ЯМР (400 МГц,

СОСІ з): 8,00 (й, 9-2,2 Гц, 2Н), 7,93 (да, У-8,6 Гц, 2Н), 7,42-7,48 (т, 6Н), 7,31-7,35 (т, 2Н), 7,25-7,29 (т, 2Н), 5,60 (а, 9У-0,2 Гц, 2Н), 5,31-5,34 (т, 2Н), 5,28 (й, 92-91 Гц, 2Н), 5,23-5,28 (т, 2Н), 4,21 (аа, О-12,3, 5,1 Гц, 2Н), 4,15 (а, У-7,4 Гц, 4Н), 3,98 (44, 9У-12,4, 2,2 Гц, 2Н), 3,79-3,85 (т, 2Н), 3,73 (в, 4Н), 3,00-3,06 (т, 4Н), 2,17 (в, 6Н), 2,03 (5, 6Н), 2,01 (5, 6Н), 1,98 (5, 6Н), 1,81-1,85 (т, АН), 1,26 (ї, У-7,5 Гц, 6Н). ІЧ (масі): 1747, 1680см".

Етап 2: Перацетат (0,43г, 0,3Зммоль) розчиняли у ацетонітрилі (4 мл), розчин перемішували з 2 М їдким натром (1,вмл, З,бммоль). Через 18 годин при кімнатній температурі реакційну суміш нейтралізували іонообмінною смолою 50 Юоуех 50 М/ і леткі речовини видаляли під зниженим тиском. Частину залишку очищали за допомогою НРІ С зі зворотною фазою до одержання 1,6-біс-І3-(З-карбоксиметилфеніл)-4-(с-0)- манозопіранозилокси)феніл|-1,6-оксогексану у вигляді твердої речовини білого кольору. т.р.: 127-129.

ІН ЯМР (400МГЦц, ОМ5О-ав): 7,98 (а, У-8,8 Гц, 2Н), 7,90 (в, 2Н), 7,35-7,48 (т, 8Н), 7,27 (й, 9-8,6 Гц, 2Н), 5,53 (5, 2Н), 3,71 (в, 2Н), 3,66 (5, 4Н), 3,60 (й, 9-11,4 Гц, 2Н), 3,42-3,51 (т, 6Н), 3,28-3,35 (т, 2Н), 3,07-3,15 (т,

АН), 1,67-1,73 (т, 4Н). ІЧ (КВ): 3430, 1716, 1672см".

Аналіз: вирахувано для СабН5зоОі1ве0,6 ТЕА: 59,10905 С, 5,3295 Н.

Встановлено: 58,92905 С, 5,6895 Н.

ПРИКЛАД 8 1,3,5-трис-І3-(З-карбоксиметилфеніл)-4-(--5-Ю-манопіронозилокси)фенілметил|бензол

Етап 1: 1,3,5-бензолтрикарбонілтрихлорид (1,0г, З, ммоль) розчиняли у 1,2-дихлоретані (20мл).

Додавали хлорид алюмінію (2,6г, 18,9ммоль), потім метиловий ефір 3-(2-метоксифеніл)фенілоцтової кислоти (4,8г, 18,8ммоль), суміш нагрівали при 657С впродовж ночі. Після охолодження у льодяній бані, повільно додавали льодяну воду (20мл). Органічні матеріали відокремлювали, водну частину екстрагували метиленхлоридом (3 х 5мл). Органічні матеріали змішували, сушили (Мда5О»), після чого концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали відгонкою під вакуумом (5102, градієнтне елюювання від гексану до гексану: етилацетату (1:1)) з одержанням трикетону 33 (1-1) (1,05 г, 3095) "Н ЯМР (400МГц, СОСІ з): 8,38 (й, 4-15 Гц, ЗН), 7,93 (т, ЗН), 7,80-7,83 (т, ЗН), 7,45 (т, 6Н), 7,38 (ї, У-7,3 Гц, ЗН), 7,21-7,29 (т, ЗН), 6,95 (аа,

У-8,76, 1,44 Гц, ЗН), 3,88 (5, 9Н), 3,67 (5, 6Н), 3,66 (5, 9Н) частин на мільйон. ІЧ (масі): 1734, 1654см".

Етап 2: Трикетон 33 (3,13г, 3,4ммоль) розчиняли у дихлорметані (1бмл) охолоджували у льодяній ванні і обробляли триетилсиланом (3, мл, 23,7ммоль), трифтороцтовою кислотою (2,6мл, 33,8ммоль) та діетилетерифікованим трифторидом бору (4,3мл, 33,8ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години, після чого змішували з водою (25мл). Органічні матеріали відокремлювали, водну частину екстрагували метиленхлоридом (3 х 5мл). Органічні матеріали змішували, сушили (Мд5О», після чого концентрували під зниженим тиском. Залишок промивали через силікагель гексаном: етилацетатом (3:1); концентрували до одержання 1,3,5-трис-(3-(З-карбомстоксимстилфсеніл)-4-(2- метокси)фенілмстил|бензолу (0,88г, 2895). "Н ЯМР (400МГц, СОСІ з): 7,38-7,43 (т, 6Н), 7,34 (Б 9У-7,68 Гц,

ЗН), 7,23 (в, ЗН), 7,14 (й, 9-2,2Гуц, ЗН), 7,08 (аа, 9-8,08, 1,84 Гц, ЗН), 6,90 (5, ЗН), 6,85 (й, У-8,4Гц, ЗН), 3,89 (5, 6Н), 3,76 (5, 9Н), 3,68 (5, 9Н) 3,66 (5, 6Н) частин на мільйон. ІЧ (масі): 1738см".

Етап 3: Частина А: 1,3,5-трис-(3-(3-карбометоксиметилфеніл)-4-(2-метокси)фенілметил|бензол (0,88Гг, 1,0ммоль) розчиняли у дихлорметані (5мл) і охолоджували у бані (сухий лід/(ацетон). Повільно додавали трибромід бору (0,7мл, 7,0ммоль), суміш перемішували при 0"С впродовж 2 годин, потім змішували з льодяною водою (1Омл). Органічні матеріали відокремлювали, водну частину екстрагували метиленхлоридом (3 х 5мл). Органічні матеріали змішували, сушили (Мо504), після чого концентрували під зниженим тиском до одержання 0,82г неочищеного продукту.

Частина В: Залишок з частини В змішували з метанолом (20мл) і додавали сірчану кислоту (1мл).

Суміш нагрівали у колбі зі зворотнім холодильником впродовж ночі, потім концентрували під зниженим тиском. Залишок змішували з дихлоретаном (20мл) і насиченим розчином бікарбонату натрію (10мл).

Органічну фазу відокремлювали, сушили (Мо5о0Оа4), після чого концентрували під зниженим тиском. Залишок промивали через силікагель гексаном: етилацетатом (11) і концентрували до одержання 1,3,5-трис-(3-(3- карбометоксиметилфеніл)-4-(2-гідрокси)фенілметил|бензол (0,63г, 7595). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ з): 7,20- 7,50 (т, 12Н), 7,0 (ай, 9У-2,2 Гц, 2Н), 6,98 (5, 2Н), 6,95 (09, 2-8,08, 2,2 Гц, 2Н), 6,83 (5, ЗН), 6,77 (й, 9-8,44 Гц,

ЗН), 3,85 (5, 6Н), 3,69 (в, 6Н), 3,66 (5, 6Н) частин на мільйон. ІЧ (масі): 3429, 1737 см".

Етап 4: Трифснол (0,62г, 0,7ммоль) розчиняли у 1,2-дихлоретані (4мл), додавали пентаацетат с-0- манози (1,4г, 3,7ммоль), потім повільно додавали етерифікований трифторид бору (1,бмл, 13,Зммоль).

Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі, потім змішували з водою (10мл).

Органічні матеріали відокремлювали, водну частину екстрагували дихлорметаном (3 х 2мл). Органічні матеріали змішували, сушили (Мод5О), після чого концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали відгонкою під вакуумом (510», градієнтне елюювання, від гскспну до ацетату: гексану (2:11) до одержання 1,3,5-трис-І3-(З-карбометоксимстилфеніл)-4-(2-(2,3,4,6-тетра-0-ацетил)-0-ЮО-манопіраноз - локси)фенілметилі|бензолу (0,9г, 6795). ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІ з): 6,98-7,50 (т, 21Н), 6,86 (5, ЗН), 5,26 (т,

ЗН), 3,90-3,93 (т, 6Н), 3,89 (в, 6Н), 3,71 (в, 6Н), 3,66 (5, 9Н), 1,94-2,13 (т, З6Н) частин на мільйон. ІЧ (масі): 1745см7.

Етап 5: Перацетат (0,88г, 0,48 ммоль) розчиняли у ацетонітрилі (2 мл) і обробляли моногідратом гідроксиду літію (0,4г, 9,бммоль) у воді (2мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі, після чого підкислювали до рН 2 за допомогою концентрованої НС. Суміш концентрували під зниженим тиском, залишок очищали за допомогою НРІ С (зворотна фаза С-18, градієнтне елюювання 20-8090 ацетонітрилом у воді. Контролювання при 254нм) до одержання 1,3,5-трис-І3-(3- карбоксиметилфеніл)-4-(--2-ЮО-манопіронозилокси)фенілметил|бензолу (0,35г, 5795) у вигляді твердої речовини білого кольору, т.р.: 155-15820. ІН ЯМР (400МГц, ОМ5О-айв): 7,27-7,34 (т, 9Н), 7,17-7,22 (т, 9Н), 7,08-7,10 (да, 9-8,44, 1,70 Гц, ЗН), 7,01 (в, ЗН), 5,24 (5, ЗН), 3,85 (5, 6Н), 3,33-3,64 (т, 24Н) частин на мільйон. ІЧ (КВ): 3431, 1710 см 7.

Аналіз: вирахувано для СвоН7т2О24е1,0 ТЕА: 60,94905 С, 5,2695 Н.

Встановлено: 60,85905 С, 5,2395 Н.

ПРИКЛАД 9 1,3,5-трис-І4-І3-(З-карбоксиметилфеніл)-4-(-х-Ю-манопіронозилокси)феніл)|-4-оксо-2-тіобутил|бензол

Етап 1: тил 3-(2-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-о-ЮО-манопіранозилокси)феніл)фенілоцтової кислоті; (0,32г,

0,547ммоль) та бромацетилбромід (0,0бмл, 0,689ммоль) розчиняли у дихлоретані (Змл) і охолоджували у бані (сухий лід/ацетон). Суміш обробляли хлоридом алюмінію (1,45г, 10,9ммоль) і попередню баню було замінено на льодяну баню. Через 15 хвилин реакційну суміш змішували з льодяною водою (25мл) і перемішували впродовж 15 хвилин. Органічні матеріали відокремлювали, водну частину екстрагували дихлорметаном (3 х 2мл). Органічні матеріали змішували, сушили (Мо5024), після чого концентрували під зниженим тиском з одержанням 0,687г продукту, який було використано без подальшої очистки. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ з): 8,03 (0, 9-2,5 Гц, 1Н), 7,95 (9, 9-8,8, 2,5 Гц, 1Н), 7,41-7,47 (т, ЗН), 7,35 (т, 1Н), 7,31 (й, у-8,8 Гц, 1Н), 5,62 (9, 9У-1,8 Гц, 1Н), 5,21-5,34 (т, ЗН), 4,42 (5, 2Н), 4,10-4,25 (т, 5Н), 3,99 (аа, 9У-12,І,2,2 Гу, 1Н), 3,80-3,85 (т, 1Н), 3,74 (5, 2Н), 2,18 (в, ЗН), 2,03 (5, ЗН), 2,02 (в, ЗН), 1,98 (в, ЗН), 1,26 (і, 9У-8,0 Гц, ЗН).

ІЧ (Мас): 1746, 1220сМм"7.

Етап 2: 1,3,5-трис-(меркаптометил)бензол (102мг, 0,47ммоль) у ТНЕ (мл) обробляли гідридом натрію (59,6мг, 1,49ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин. Додавали розчин о-бромкетону з етапу 1 (1,02г, 1,44ммоль) у ТНЕ (2,Омл) і суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакційну суміш змішували з водою (1Омл) і екстрагували етилацетатом (З х 5мл). Органічні матеріали змішували, сушили (Мод5О), після чого концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали відгонкою під вакуумом (510», градієнтне елюювання від гексану/етилацетату (3:1) до гексану/етилацетату (17) З одержанням 1,3,5-трис-І4-І3-(З-карбоксиметилфеніл)-4-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-о-О- манопіранозилокси)феніл|-4-оксо-2-тіобутил|бензолу (0,59г, 6095). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІ з): 7,98 (й, 9-25

Гц, ЗН), 7,89 (09, 9-8,8, 2,5 Гц, ЗН), 7,40-7,46 (т, 6Н), 7,25-7,35 (т, 12Н), 5,61 (в, ЗН), 5,22-5,33 (т, 9Н), 4,10-4,25 (т, 1ОН), 3,97 (а9, 9-12,1, 2,2 Гц, ЗН), 3,78-3,84 (т, ЗН), 3,72 (5, 6Н), 3,69 (5, ЗН), 3,64 (в, ЗН), 2,16 (5, 9Н), 2,02 (5, 9Н), 2,01 (5, 9Н), 1,97 (5, 9Н), 1,25 (Б 9У-8,0 Гц, 9Н). ІЧ (мас): 1747, 1219 см".

Етап 3: Триефір перацетату з етапу 2 (0,59г, 0,28кмоль) у ТНЕ (3 мл) обробляли розчином свіжоутвореного метоксиду натрію (9Змг, 4,04ммоль у Змл метанолу) і суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі.

Утворений осад збирали шляхом вакуум-фільтрування і декілька разів промивали сумішшю

ТНЕ/метанол (21) і сушили під вакуумом до одержання твердої речовини білого кольору. Тверду речовину розчиняли у воді (12мл), додавали 2 М їдкий натр до рн 14 і суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 4 годин. Реакційну суміш підкислювали іонообмінною смолою Юоуех 50 Му і леткі речовини видаляли під зниженим тиском. Частину водяного залишку очищали за допомогою хроматографування зі зворотною фазою до одержання для того, щоб різні білкові сполуки проти ожиріння досягли середнього зваженого світлом розміру частинок 5Онм у розчині РВ5 при рН 7,4 та 37"С у вигляді твердої речовини білого кольору, т.р.: 140-1432С. "Н ЯМР (400МГц, ОМ5О-дбв): 7,95 (49, У-8,8, 2,5 Гц, ЗН), 7,89 (а, 9-22 Гу,

ЗН), 7,32-7,45 (т, 12Н), 7,26 (й, 9У-7,3 Гц, ЗН), 7,16-7,20 (т, ЗН), 5,54 (5, ЗН), 5,05 (рі 5, ЗН), 4,85 (ріг 5, ЗН), 4,70 (ріг 5, ЗН), 4,50 (Бг 5, ЗН), 3,88-3,92 (т, 6Н), 3,58-3,73 (т, 18Н), 3,40-3,49 (т, 6Н), 3,30-3,40 (т, 6Н плюс

Нго). ІЧ (КВ): 3429, 1708, 1669см".

Аналіз: вирахувано для С75Н7вОг75зеТЕА: 55.1290о С, 4.799065 Н.

Встановлено: 55.1495 С, 5,2095 Н.

ПРИКЛАД 10

Тести зв'язування

Перевірялась здатність сполук до інгібірування зв'язування Е-, Р- та/або І -селектину з сіаліл-Льюїсх.

Тести зв'язування Е-селектину залучали оцінку здатності клітин НІ 60, які експресують сіаліл-Льюїсх та

Льюїсх до зв'язування з очищеними рекомбінантними білками Е-селектину, Р-селектину та І-селектину (аналіз зв'язування клітина-білок). Подібні тести зв'язування з використанням очищених гліколіпідів та очищеного рекомбінантного білку І -селектину (гліколіпід-білок) використовували для оцінки зв'язування | - селектину.

Зв'язування клітина-білок

Е-селектин, Р-селектин та І -селектин було експресовано у рекомбінантній розчинній формі, як гібридні білки, які мають аміно-кінцевий лектин, ЕСЕ (епідермальний фактор росту) та регулятороподібиі повтори комплементу (СВ) 1 та 2, злиті з шарніром та постійними ділянками 1 та 2 важкого ланцюгу ІдДСгі мишачої

КДНК. Всі касети злиття селектину було одержано за допомогою полімеразно-ланцюгової реакції (РСР) з

КДНК Е-селектину, яку було закуплено від компанії НОЮ Зузієтвз (Мінеаполіс, шт. Мінесота), та з кДНК Р- селектину та І -селектину, яку було клоновано за допомогою РСВ з повної РНК, екстрагованої з людської плаценти. ДС мишачої КкДНК було клоновано з РСА-ампліфікованої КДНК, одержаної з РНК, яку було екстраговано з гібридомної клітинної лінії 402310. Всі касети злиття було експресовано з бакуловірусних векторів за допомогою методу ВакрРАК та клітин 5Е21, закуплених від компанії Сіопеїесні.

Рекомбінантні гібридні білки очищали з супернатантів культур, інфікованих бакуловірусами за допомогою імунопреципітування з використанням магнітних кульок, вкритих козячим антимишачім Ідс (Оупа!"М), Імітуючі кульки виготовляли з супернатантів неінфікованої культури 5ЗЕ21. Після імунопреципітування, кульки, які було інкубовано з супернатантами імітуючої культури, не зв'язували клітин

НІ 60, які експресують аліл-Льюїсх, і їх було використано, як негативні контролі. Кульки, які було інкубовано з супернатантами культур Е-, І- або Р-селектину, клітин НІ 60 не зв'язували.

Клітини НІ .60 (107 клітин) мітили флуоресцентним кальцеїном АМСО-3099 (компанія МоіІесціаг Ргобев) у живильному середовищі АР11640, доповненому 1095 навколоплідної сиворотки теляти (ЕС5). Магнітні кульку (7мкл, 4 х 109 кульок/мл) було інкубовано у подвійних лунках гнучкого 96-лункового титраційного мікропланшету разом з 7 мкл сполуки у різних концентраціях та 7 мкл кальцеїн-мічених клітин НІ 60.

Планшети було інкубовано впродовж 10 хвилин при кімнатній температурі. Після цього планшети вміщували до магнітного сепаратору і додатково інкубували впродовж 2 хвилин. Під час знаходження планшету у сепараторі незв'язаної клітини НІ 60 було видалено і лунки двічі промито фізрозчином, забуференим фосфатом (РВ5) для видалення будь-яких клітин, які залишились незв'язаними. Клітини

НІ 60, які були зв'язані з кульками, перевіряли під мікроскопом, після чого їх піддавали лізису додаванням 5Омл 195 розчину МРАО у РВ5. Кількісне визначення зв'язування здійснювали флуориметричним методом за допомогою флуориметру Міййроге Суїойног 2350. Було визначено криві дозової залежності та концентрацію сполуки, яка забезпечувала 5095 пригнічення зв'язування клітин (ІСво).

Сполуки, які згадуються у наступній таблиці, є тими сполуками, які вказуються у описі, як найбільше придатні.

Результати проведених випробувань викладено у наступній Таблиці.

Таблиця

Таблиця даних випробувань селектину іп Міо осн реезнютнть ММЕю | еімюна пи яв

Сполука п або заміщення т/р (мМ) або 95 (мМ) або 95 (мМ) або 95 пригнічення/ (ММ) пригнічення/ (ММ) пригнічення/ (ММ) нн ши и п СХ ПНЯ ПО Я ДОН ПОН с ших ши о и п Я ПО ПК ПО ПОЛО А ПО 1 в6Р 777717 Р17Ї771717171717120171 17111111 201 11111300 жили ш:нин ши хни шин 61117 Г11111111111111111711111112а 1 |711111105. 11111150

ЕЕ Ї77771117176111117117111111327. | 054 | ЛА 17177711 11111111 111103 ного 11111021 |7711111105 11111103 11111201

Claims (9)

1. Похідні біфенілів формули: Х ' й х-ї А.

Х у, -д- и -- х й АХ х й (СНа)ь (СН2) о7 ль о о он о он он он но он но ОН ; ОП) де Х вибраний з групи, до якої входять -СМ, -««СНо)вСОН, «СНоСОМНОН, -Ф(СНо)вСОзН, - ОСНО оСОМНОН, -СНоСОМНнМН», «СНО, -СНо)вй, -СН(СОНХуСнН СОН, - (СнНоО(СНо)тСОзН,. «СОМН(СНО СОН, -СНОХуХСОН), -СН(ХСОН), -««(СНо)а5ОЗН, - (СНо)РОзЗОТО», -МН(ІСНО СОН, -«СОМН(СНЕзЗ)СОЗН, (1-Н-тетразоліл-5-алкіл-) та -ОН; у разі одивалентних структур, УХ - -(СНо)-, -СО(СН»ОСО-, -СНою(СНо), - со(СсНн(сСНнОСО-, «СНО (ОСНОВ еСНІ. «СОСНУ ОСНОВ ОСНО) СО-, -СНнОМ(СНо, «СНнНОСОУСО(СсСНОІ, -СССНнНСОУСОосСН»СО-, -СССНОМ(СН»СО-, - СОМН(СН»ІМНСО-, -СОСНнММСнНнОСО-, «СНУ (СНО), - (СфСОМН(СНОМНСО(СНО-, «СНнНОСОоМСНОМСО(СсСНнН») І або -«СНаСНЗРМ(СНОІСТНЯ»о-, де М - -І(СН»)4|»2М-, д, незалежно, - від 2. до 4, та МУ є арил або гетероарил; у разі тривалентних структур, У є: ше й Х їх ВІ - СНа) м У о он т он (в) он ей де Т вибраний з групи, до якої входять -(СНо)-, -СО(СНо), -««СНо)(ОзБ(СНо) та - СОН (ОЖСН») -, де карбонільна група є суміжною з біфенільною одиницею; Кі та Ко, незалежно, вибрані з групи, до якої входять водень, алкіл, галоїд, -07, -МО», - (СНОооСОН, -МН» та -МНА; Кз вибраний з групи, до якої входять водень, алкіл, аралкіл, гідроксіалкіл, аміноалкіл, алкілкарбоксильна кислота та алкілкарбоксамід;

І-від! до Іб, 5-відО доб, п-відО доб, т --від | доб, р -відО доб, Б - від 0 до 2, 7. - алкіл, арил або аралкіл, І та Ю», незалежно, - водень або алкіл; та їх фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри, аміди та проліки.

2. Похідні біфенілів формули: з я І бе, ше Ка (о) . о он о он он у де он но но он , (П) де Х - -СООН, «СНо)іСООН або -О(СНО)СООнН, та У - -(СНо)в-, «СНО (СНо) н-,. - (СНО МОМ (СН) -, -СНов(СНо)вв(СНо) п-, -СЩКСНСО- або - (СніСОМ(СНІ М СО(СН») -, де М - арил або гетероарил, і п - від О до 6; та їх фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри, аміди та проліки.

3. Похідні біфенілів за п. 2, де У - ««"СНо)-- або «СНХСНОЗРМСНО)ІСН»О-.

4. Похідні біфенілів за п. 2, де Х - 3-СНОСОЗН та У - -СНо)- або СНа«СНЗРМСНОІІСН»О-.

5. Похідна біфенілу, вибрана з групи, яка включає: 1,7-біс-І3-(3-карбоксиметилфеніл)-4-(2- 9-І)-манопіранозилокси)феніл |-гептан, 1,6-біс-І3-(3-карбоксиметилфеніл)-4-(2- -І)-манопіранозилокси)феніл |-гексан, 1,5-біс-І3-(3-карбоксиметилфеніл)-4-(2- 0; -І)-манопіранозилокси)феніл | пентан, 1,4-біс-|(3-(З-карбоксиметилфеніл)-4-(2- 9-Ю)-манопіранозилокси)феніл|-бутан,

М.М -біс-І4-(3-(З-карбоксиметилфеніл)-4-(5-Ю-манопіранозилокси)феніл)бутан- 1-оїл|-4,47- триметилендипіперидин, 5,5 -біс-|3-(3-карбоксиметилфеніл)-4-(2- 9;-Г)-манопіранозилокси)-3-фенілпроп- 1-іл |-1,3- дитіопропан, 1,7-біс-І3-(3-карбоксиметилфеніл)-4-(2- 9-І)-манопіранозилокси)феніл |-1,7-біс-оксогептан, 1,6-біс-І3-(3-карбоксиметилфеніл)-4-(2- 0; -І)-манопіранозилокси)феніл |-1,6-біс-оксогексан, 1,5-біс-І3-(3-карбоксиметилфеніл)-4-(2- 6 -І)-манопіранозилокси)феніл |-1,5-біс-оксопентан, 1,4-біс-|(3-(З-карбоксиметилфеніл)-4-(2- 9-І)-манопіранозилокси)феніл|-1,4-біс-оксобутан, 1,3,5-трис-|3-(З-карбоксиметилфеніл)-4-(2- 9-І)-манопіранозилокси)фенілметил|бензол та 1,3,5-трис-І4-І(3-(З-карбоксиметилфеніл)-4-(5-І)-манопіранозилокси)феніл |-4-оксо-2- тіобутил |бензол.

6. 1,6-біс-І|(3-(З-карбоксиметилфеніл)-4-(2- 9-Ю)-манопіранозилокси)феніл |гексан.

7. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п. І у ефективній кількості та фармацевтично прийнятний носій.

8. Спосіб інгібування зв'язування Е-селектину, Р-селекгину або І -селектину з 5Ге" або 8Ге", який включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки за п. 1.

9. Спосіб інгібування зв'язування Е-селектину, Р-селектину або І-селектину з 5ІГе" або 5ІГе", який включає введення пацієнту ефективної кількості 1,6-біс-|І3-(З-карбоксиметилфеніл)-4- (2-5-Ю-манопіранозилокси)феніл| гексану.