[go: up one dir, main page]

UA52577C2 - Кристалічні піперидиніл-n-алкілкарбоксилати (варіанти), спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та проміжні продукти - Google Patents

Кристалічні піперидиніл-n-алкілкарбоксилати (варіанти), спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та проміжні продукти Download PDF

Info

Publication number
UA52577C2
UA52577C2 UA94129124A UA94129124A UA52577C2 UA 52577 C2 UA52577 C2 UA 52577C2 UA 94129124 A UA94129124 A UA 94129124A UA 94129124 A UA94129124 A UA 94129124A UA 52577 C2 UA52577 C2 UA 52577C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
crystalline
piperidinyl
compound
alkyl
formulas
Prior art date
Application number
UA94129124A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Скотт Алан Франк
Дуглас Едвард ПРЕЙЕТЕР
Джеффрі Алан УОРД
Джон Арнольд Уернер
Original Assignee
Елі Ліллі Енд Компані
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Елі Ліллі Енд Компані, Эли Лилли Энд Компани filed Critical Елі Ліллі Енд Компані
Publication of UA52577C2 publication Critical patent/UA52577C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Винахід відноситься до способу отримання певних 3,4,4-трьохзаміщенних піперидиніл-N-алкілкарбоксилатів, проміжних сполук і споріднених їм сполук. У кінцевому рахунку, винахід являє собою нові 3,4,4-трьохзаміщені піперидиніл-N-алкілкарбоксилати разом з композиціями і методами для використання цих сполук.

Description

Зто изобретение оотносится ок способу получения некоторьїх 3,4,4-трехзамещенньх пиперидинил-М-алкилкарбоксилатов, новьїх промежуточньх соединений и родственньїх им соединений. В конечном счете, зто изобретениеє дает получение стабильньїх кристаллических соединений и лекарственньїх препаратов, используемьхх в качестве периферических опиодньх антагонистов.
Многочисленньсе данньсе показьівают, что периферические опиодане пептидь и их рецепторь играют важную физиологическую роль в сократительной способности кишечника. Следовательно, желудочно-кишечнье расстройства, такие, как идиопатический запор и синдром болезненной раздражимости кишечника, могут бьть отнесеньї к дисфункции синдрома промежуточного регулирования опиоидного рецептора, и агентьї, действующие как антагонисть! по отношению к таким рецепторам, могут бьть полезньми для лечения пациентов, страдающих от такой дисфункции.
М-замещенньюе пиперидинь, полученнье с использованием способа и промежуточньх соединений данного изобретения, применяются в качестве периферически-селективньх опиодньїх антагонистов. В частности, одним из найболеє подходящих для зтого является 3,4,4- трехзамещенньй пиперидинил-М-алкилкарбоксилат-(25,38,4Р)((2-((4-(З-гидроксифенил)-3,4- диметил-1-пиперидинилі|метил|-1-оксо-3-фенилпропил|іамино|уксусная кислота (1).
ОН (б. (Оу зу я
Й, но н виш зу ов х дин а) С
Характерньй способ получения (аз,3,4)-4(3-гидроксифенил)-3,4-диметил-а-(фенилметил)- 1-пиперидин пропионовой кислотьі в виде зтилового зфира (2), являющегося промежуточньм соединением для получения соединения (1), является известньім для специалиста. 7іттегтап описьівает зтот способ в патенте США 5250542 (включенньй в ссьілку). Однако зтот способ дает смесь стереоизомерньїх продуктов, что мешаєт их использованию на практике в коммерческом способе. Получение нужного соединения формульїі (1) требует длительного хроматографического разделения с вьходом изомерного продукта всего лишь в 1395. Кроме того, каждое промежуточное соединение вьіделяєется в виде "смолообразного" продукта из-за присутствия нежелательного изомера. "Смолообразнньй" продукт мешаєт очистке любого промежуточного соединения без хроматографии и позтому является крайне нежелательньм для коммерческих целей.
Способ данного изобретения предоставляет в настоящее время синтетический способ, обеспечивающий получение кристаллических промежуточньїх соединений без зпимеризации с целью облегчения коммерческого получения соединения (1) и его С1і-Сє алкиловьїх зфиров.
Кроме того, способ данного изобретения даєт возможность, получать твердое кристаллическое вещество (1) и его Сі-Свє алкиловне зфирь! с приличньіми вьіходами. Наконец, способ синтеза данного изобретения включаєт получение промежуточньїх кристаллических соединений, обеспечивая как обогащение, так и очистку нужного продукта.
Данное изобретение обеспечиваєт создание крайне желательного стабильного кристаллического вещества - (25538,4АЦ2-(Ц4-(З-гидроксифенил)-3,4-диметил-1- пиперидинил|метил|-1-оксо-3-фенилпропил|іамино|Їуксусной кислоть (1), которая является дигидратом.
Новье кристаллические промежуточнье соединения и метод кристаллизации являются особенно важньми для промьшленного усовершенствования получения фармацевтически активньїх 3-4,4-трехзамещенньїх пиперидинил-М-алкилкарбоксилатов (18 и 18а ниже).
Заявляемое изобретение дает нове кристаллические соли формуль»а2 сн су
Лк о ---
Ге!
ОБ Я г) в которой А является С1-Свє алкилом; 7" представляет собой группу хлора, брома, сукцината, а (43- дибензоилтартрат; с приемлемьми вьіходами.
Изобретение даєт способ получения кристаллического моногидратного соединения З бГ.
СУ
Лк ри о
Н - й
Я
(3) включающий кристаллизацию соединения З из растворителя содержащего приблизительно от 5095 до 75956 низшего спирта и от 5095 до 25905 водь (по весу).
Кроме того, данное изобретение обеспечивает получение кристаллических соединений формуль 4 б
СУ о / ср Ов. ' жо но (4 в которой В' является С1-Св алкилом; соеєдинениє представляєт собой соль, такую, как гидрохлорид и І!-малат. Гидрохлоридная форма представляет собой единственную кристаллическую форму, существующую в виде ацетонового моносольвата. І -малатньюе соли таюке представляют собой единственньве соли, так как их стехиометрия зависит от растворителя кристаллизации. Стехиометрическое соотношение может включать либо по 1 молю-зквиваленту
Ї-яблочной кислотьії и соединения 4 или может содержать 3 моль-зквивалента І-яблочной кислотьї и 2 моль-зквивалента соединения 4. Как здесь принято, вьіражение "полуторомалат" относится к отношению 3:2 І -чблочной кислоть! Кк соединению 4.
Наконец, данное изобретение относится к кристаллическому дигидратному соединению формуль 5 су ще 07 о
Рв (о);
Вьращивание "Сі-Свалкил", используемое здесь, относится к разветвленной или линейной алкильной группе, содержащей от одного до шести углеродньїх атомов. Обьічно С1-Св алкильнье группьі представляют собой метильную, зтильную, н-пропильную, изо-пропильную, бутильную, изо-бутильную, вт-бутильную, трет-бутильную, пентильную, гексильную и т.п. Другие аналогичнье терминьі относятся Кк опрямьм или разветвленньм алкильньм группам с определенном числом углеродньїх атомов. Например, "С1-Сз алкил" представляет собой метил, зтил, н-пропил и изо-пропил.
Вьіражение "низший спирт" относился к метанолу, зтанолу, 1-пропанолу и 2-пропанолу.
Термин "инертная атмосфера" и "инертнье условия" относится к условиям реакции, в которьїх смесь покрьіваєтся слоем инертного газа, такого, как азот или аргон.
Термин "практически чистьій" используется здесь для обозначения по крайней мере 90 процентного молярного содержания необходимого абсолютного стереоизомера и/или полиморфного соединения. Более предпочтительньім является содержание по крайней мере 95 молярньїх процентов и найболее предпочтительньм - 98 молярньїх процентов необходимого абсолютного стереоизомера и/или полиморфного соединения.
Найиболее предпочтительньім является, чтобьі продукт и соединения данного изобретения представляли собой соединения, существующие в виде ЗН,4В-изомера, как показано в формулеЗ
СУ т 0 а 8) или 35,45 - изомера формуль! (6) су нд з (6)
Кроме того, специалисту в данной области понятно, что бензиловий заместитель располагаєтся в хиральном центре. Данное изобретениеє включаєт как (а5,3Н,4НА), так и
(аА,35,45) диастереомерьі. Особенно предпочтительньмми соединениями данного изобретения являются такие соединения формуль! 2, 3, 4 и 5, в которьіх конфигурация заместителей в пиперидиновом кольце представляет собой ЗА и 4БА углеродньй атом, соединенньй с бензиловой группой, представляет собой 5-конфигурацию. Специалист может виьбирать соответствующие реагенть! для получения противоположного знантиомера.
Терминь "А" и "5" используєется здесь как обьічно принято использовать в органической химии для обозначения специфической конфигурации хирального центра. См. Огдапіс Спетівігу,
А.Т. Моттізоп апа В.М. Воуа, 4 єд., АПуп 4 Васоп, Іпс., Возіоп (1983) р.р.138-139 и Те Мосаршагу ої Огдапіс Спетівігу, Огепіп и др. допп УЛіє) апа 5опз Іпс., р.126.
Вьражение "гидролиз", используемьй здесь, включаєт все соответствующие известнье методьі зфирного гидролиза, включающие кислотньй, основной и знзиматические процессь!.
Предложенньвєе методь описьіваются ниже.
Как здесь принято, фраза "кристаллизация 3" относится к нейтрализации продукта реакции гидролиза формуль!7, в которой М' является натрием, литием или калием, с обозначенньми реагентами и/или растворителями и кристаллизации с использованием известньїх методик.
Смешивание может осуществляться с использованием обьічньїх методов перемешивания, таких, как размешиваниє, встряхиваниє и т.п. Кроме того, специалисту понятно, что процессь кристаллизации могут включать затравку, резкое охлаждение, "скребление" стекла реакционного сосуда и другие, обьічно используемьсе для зтого способь!.
Исходнье материальй для данного изобретения могут бьть полученьї множеством разнообразньїх методов, хорошо известньїх специалистам данной отрасли. 3-замещенньєе-4- метил-4-(З-гидрокси- или алканоилоксифенил)пиперидиновье производньюе, используемье в качестве исходньїх веществ в способе данного изобретения, могут бьіть получень! с применением основного метода, предложенного 7іттептап в патенте США Мо 4115400 (1978) и 7/Лттегтап и др. в патенте США Мо 4891379 (1990). Патентьї США МоМо 4115400 и 4891379 обьединень здесь ссьілкой. Мсходное вещество для синтеза соединений данного изобретения (ЗНА,4Н)-4-(3- гидроксифенил)-3,4-диметиллиперидин может бьть получено по методу 7іттептап патент
США 5250542, включенное здесь в ссьілку. Специалист должен обратить особоє внимание на пример!1ї ссьілки іттегтап 5250542.
Исходное вещество 14, полученное как описано в методике, может бьть использовано в способе по схеме 1 (ниже).
Схема1
Бспете 1 он он он (СУ ві акрилат (07 трете
КЕ аауше Беагуютотіде. -ШНИНИШВЗТЧТН КУ бензилеромид с
СУ (У 2. НК лома Фі 2.Нн ВУ растворитель Кк т Кк б н СА ва ав) Ре . (15) 116) в которой В' определен вьіше. В? являємся хлоридом, бромидом, ()-дабензоилтартратом или сукцинатом.
Как проиллюстрировано в схеме!ї, соєдинениє 14 контактируєт с алкилакрилатом (В! акрилат) с образованием соєдинения 15. В! определен вьіше. Подходящими растворителями являются метанол, тетрагидрофуран, зтанол и другие. Найболее подходящими растворителями являются метанол и тетрагидрофуран.
Соединение 15 подвергается депротонированию и контактированию с бензилбромидом
Депротонированиє может бьть осуществлено с использованием соответствующего основания.
Примерами подходящих основньхх реагентов являются литий диизопропиламид или литий гексаметилдисилазид. Предпочтительньми растворителями для реакции с основанием являются тетрагидрофуран и 1,2-диметоксизтан. Специалисту понятно, что могут бить подходящими и другие растворители. При использований в качестве основания литий диизопропиламида (ЛДА) найболее предпочтительньм является присутствие 2 зквивалентов бензилбромида. Продукт алкилирования представляєт собой смесь 1:1 (а5,38,4НА)-изомера и (ав,ЗА,4А)-изомера.
Кристаллические соединения формульі 16 являются новьіми уникальньми. Только четьіре конкретнье соли формульі 16 являлись как стабильньми кристаллическими солями, так и характеризовались желательньім диастереомернь!м обогащением. Бьіли исследованьї каждая из следующих кислот при использованийи четьтрех различньїх систем растворителей: НСІ, НВ, (-)- дибензоил винная, янтарная, (-)-ди-п--толуил винная, (ж)-ди-п-толуил винная, (-)-дибензоийл винная, (18,35)-(-)-камфарная, гиппуровая, бензойная, І-яблочная, О-яблочная, малоновая, О- аспаркановая, (-)-винная. (ї)-винная, (-)-миндальная, (ї)-миндальная, І -аскорбиновая,
малеиновая, серная, уксусная, фосфорная, лимонная, молочная, п-толуолсульфоновая, 0- арабаскорбиновая и І -аспартиковая. Таким образом, среди исследованньх 110 кристаллических соединений только четьре стабильнье кристаллические соли характеризовались как обогащеннье. Обогащение и вьїход четьірех стабильньїх кристаллических солей иллюстрируется в таблице!1.
Таблица!
Кристаллические соли зфира
Соль Диастер. Вьїход Растворитель отношение кристаллизации
Гидрохлорид 88/12 Зо метанол
Гидробромид 79/21 4295 метанол (4)-ДБТА? 71/29 2590 зтилацетат : ацетон (1:1) сукцинат 83/17 2590 зтилацетат : ацетон (1:1) а (4)у-дибензоилтартрат
Как иллюстрируется Схемой2 (ниже), соединение 16 подвергается гидролизу с образованием соединения 17. Специалисту понятно, что соединение 17 может бьть использовано для получения других полезньїх соединений, как зто иллюстрируется соединением 18а. Соединения 18а описаньь в основном в патенте США 5250542 как полезнье в качестве опиодньх антагонистов. Прежде всего, возможно получение абсолютно чистьїх стереохимических изомеров (18 и 18а) без утомительного хроматографического разделения, используя нове промежуточнье соединения данного изобретения.
Сена шт
Бепетеї З идролиз 2.Нейтраляизацня Ахмаидн рання кля в Куристаллизация - Я зетернфнкацня
СУТ ілтіагйухіх (8; отв
За сна ване дтідайов се ОЇ щі сиіхва жан род епегійспси ці 7 | Ї е щі) ла й - р І о г
Ю; РР УСТ и "Ж п ав Сни ре пря т ал а ще
Пептилиае Е й " І Озіленне по спаржкванне 2.Нейтрализа ція
Кристаллизацня тан пи ин
Фо ПЕКТИ ТИ ПТО (о
ЗМ ви а ге онлі -
Курка іхжан ік
ШН-33333333 (й
Ві К А ц - -
НН пт лм ть и потопу т (8 є з
Бан Кохтайов І
Єзаразаватне солі й Ї
Зн7 ва є ш ї Гн) і15)
Где В' и 22 определень вьіше. А является ОВ? иди ЕВ;
В которой:
В? являєтся водородом, Сі1і-Сіюо алкилом, С2-Сіоюо алкенилом, циклоалкилом, Св-Св- циклоалкенилом, циклоалкил-замещенньім С1-Сз алкилом, С5-Св циклоалкенил-замещенньм Сі-
Сз алкилом или фенил-замещенньм Сі1-Сз алкилом;
ВАЗ являєтся водородом или С1-Сз алкилом;
АНЯ являємся водородом, Сі-Сіо алкилом, Сз-Сіо алкенилом, циклоалкилом, фенилциклоалкил-замещенньм С1-Сз алкилом, С5-Св циклоалкенилом, С5-Св циклоалкенил- замещенньм С1-Сз алкилом, фенил-замещенньм Сі1-Сз алкилом или (СНг)д-В; или
АБ и Абє вместе с М образуют насьщенноеє неароматическое 4-6--ти членное гетероциклическое кольцо; о--м ( 5
В представляеєт собой М-6-к , СУМ или Мв'ВВ;
В' являєтся водородом или Сі1-Сз алкилом;
ВЗ является водородом, С1-С1іо алкилом, Сз-Сіо алкенилом, циклоалкил-замещенньм С1-Сз алкилом, циклоалкилом, С5-Ся циклоалкенилом, С5-Св циклоалкенил-замещенньїм С1-Сз алкилом, фенилом или фенил-замещенньїм С1-Сз алкилом; или
АВ' и А вместе с М образуют о насьщенноє неароматическоє 4-б6-ти членное гетероциклическое кольцо;
М представляєт собой ОБУ, МА!9В"! или ОЕ;
А? являеємся водородом, С1-Сіо алкилом, С2-Сіо алкенилом, циклоалкилом, С5-Св циклоалкенилом, циклоалкил-замещенньім С1-Сз алкилом. С5-Св циклоалкенил-замещенньм Сі1-
Сз алкилом или фенил-замещенньм Сі1-Сз алкилом;
В? являємся водородам или Сі1-Сз алкилом;
В! являєтся водородом, С1-Сіо алкилом, Сз-Сіо алкеенилом, фенилом, циклоалкилом. С5-Св циклоалкенилом, циклоалкил-замещенньм С1-Сз алкилом, фенил-замещенньм С1-Сз алкилом
Ї или У или
ВА? и А" вместе с М ообразуют насьщенное неароматическое 4-б-ти членноє гетероциклическое кольцо;
Ото Ї -- ЧК
Е является (СНо)т СБ, сн; или - я - лосв
В!? являєтся С1-Сз алкилзамещенньім метиленом,
В" является С1-Стіо алкилом;
О представляєт собой ОВ!" или МА!5В!6:
В" является водородом, С1-Сіо алкилом, С2-Сіо алкенилом, циклоалкилом, С5-Св циклоалкенилом, циклоалкил-замещенньім С1-Сз алкилом или С5-Св-циклоалкенил-замещенньм
Сі-Сз алкилом или фенил-замещенньм С1-Сз алкилом;
В? являєтся водородом, С1-Сіо алкилом. Сз-Сіо алкенилом, фенилом, фенил-замещенньім
С1і-Сз алкилом, циклоалкилом, С5-Св циклоалкенилом. циклоалкил-замещенньім С1і-Сз алкилом или С5-Св циклоалкенил-замещенньм С1-Сз алкилом и
В! является водородом или С1-Сз алкилом; или
ВЗ и Вб вместе с М ообразуют насьщенноє неароматическое 4-б-ти членное тетрациклическое кольцо;
У является ОВ!" или МА!ЗВ9:
В" является водородом, Сі-Сіо алкилом. С2-Сіо алкенилом, циклоалкилом, С5-Св циклоалкенилом. циклоалкил-замещенньім С1-Сз алкилом, С5-Св циклоалкенил-замещенньм Сі1-
Сз алкилом или фенил-замещенньм С1-Сз алкилом;
В!З являємся водородом ила С1-Сз алкилом и
В!? являєтся водородом, С1-Сіо алкилом, Сз-Сіо алкенилом, фенилом, циклоалкилом, С5-Св циклоалкенилом, циклоалкил-замещенньім С1-Сз алкилом, С5-Св циклоалкенил-замещенньм Сі1-
Сз алкилом или фенил-замещенньм С1-Сз алкилом; или
ВЗ и В? вместе с М ообразуют насьщенноє неароматическое 4-6-ти членноє гетероциклическое кольцо; а равняется 1-4; т равняеєется 1-4.
Заместитель "А" описьівается в патенте США 5250542.
Реакция гидролиза может бьіть завершена при использований известньїх методик кислотного гидролиза. Примером одного из таких методов кислотного гидролиза является действиє водного раствора кислоть! в диоксане в условиях дефлегмирования. Более предпочтительньім является проведение реакции гидролиза с использованием условий омьіления с тем, чтобьі избежать зпимеризации Примерами омьіляющих реагентов являются гидроокись лития, гидроокись натрия, гидроокись калия и т.п.
Продукт реакции гидролиза (карбоксилатная соль) подвергают регулированию до изозлектрической точки аминокислотьї, используя водную кислоту для получения амфотерного соединения 17. Кристаллизация моногидрата 17 должна бить завершена с использованием 50- 7595 низшего спирта и 50-2595 водь!.
Таблица! иллюстрирует критическую зависимость кристаллизации от приблизительного состава растворителя 1:11 для низшего спирта и води. Вьражение "смоляной ком" относится к коагуляции липкого полутвердого продукта в аморфную массу.
Таблица! серятнневовне ОО екетренитеют 1 веех | певееня 1 нет 12М НОЇ 8боо Смоляной ком 2 нет 12М НОЇ 8895 Смоляной ком
З нет 12М НОЇ 9396 Смоляной ком 4 нет 1М НС 909 Смоляной ком нет 6М НС 9196 Смоляной ком 6 нет 1М НзРО4 9390 Смоляной ком 7 нет 6М НзРОг 9790 Смоляной ком 8 нет 1М АсОонН 9996 Смоляной ком
9 6 СНзЗОонН 12М НС 8890 Смоляной ком 12 СНЗОН 12М НС 8790 Смоляной ком 11 25 СНЗОН 12М НС 8290 Смоляной ком 12 25 СНЗОН 12М НОСІ 909о Смоляной ком 13 50 СНЗОН 12М НС 58 Смоляной ком 14 50 СНЗОонН 12М НС 8290 кристалль!
СНЗОН 12М НС ЗО кристалль! 16 50 СНЗОН 12М НС 95.9796 кристалль! 17 50 І-Рг 12М НС 7390 кристалль! 18 50 АСМ 12М НС 239 кристалль!
АСМ относится к ацетонитрилу; І-Рг - относится к изопропиловому спирту. х Относится к реакционной концентраций 10мЛ растворителя/г соединения 16. 7 Повьішениє вьїхода связано с испарениеєм метанола дистилляцией после осуществления кристаллизации.
Как зто проиллюстрировано в схеме2, продукт 17 может бьіть непосредственно использован в зтапе амидирования/зстерификации. Когда требуется амидирование должна, бьіть вьібрана аминокислота с целью образования необходимьїх соединений формул 18 и 18а. Аминокислота подвергаєтся действию глицинового зфира в растворителе, таком, как диметилформамид или тетрагидрофуран.
В качестве сопряженного реагента используется дициклогексилкарбодиимид. В качестве вспомогательного нуклеофильного вещества добавляєтся М-гидроксибензотриазол. Реакция сопряжения может осуществляться в инертньїх условиях. Более предпочтительнь!м является использованием в качестве растворителя тетрагидрофурана в реакции пептидного сопряжения.
Специалисту понятно, что могут бьть зффективно использованьі также и другие способь пептидного сопряжения.
Или же, кристаллическая соль соединения 19 СО (свободное основаниє) может бьть получена, как зто иллюстрируєтся в схеме2 вьше. Бьли проведень исследования по кристаллизации с использованием 17 различньїх кислот с тремя растворителями: зтилацетат, ацетон и зтанол. Из зтих 51 зкспериментов только І-яблочная и хлористоводородная кислоть дали кристаллические соли, стабильньсе при 25260.
Кристаллическая хлористоводородная соль получаєтся контактированием 19 СО с безводной
НСІ в ацетоне. Капиллярньйй газохроматографический анализ показал, что соль образуется в виде моносольвата в ацетоне. Зта единственная моносольватная кристаллическая форма позволяет вьіделить соединение 19 в существенно чистом виде. Контактирование соединения 19
СО с безводньм НСІ в других растворителях даєт аморфное твердое вещество без существенной очистки.
Заявители открьіли, что соль І -яблочной кислоть! может бьіть получена в виде стабильного кристаллического твердого вещества, имеющего два отношения 19 СО по отношению к 1 - яблочной кислоте в зависимости от растворителя кристаллизации. В том случає, когда кристаллизация осуществляется в растворителях, таких, как метилотилкетон, ацетон, ацетон/г- бутилметиловни зфир или ацетон/гептан бьіла установлена предполагаємая стехиометрия 1:1 в 19 СО по отношению к І -яблочной кислоте. Однако, когда кристаллизация проводится в системе растворителей ацетон/зтилацетат, ацетон/толуол или зтанол/гтолуол, кристаллическая соль дает единственное стехиометрическое отношение 3:2 | -Яблочной кислотьії по отношению к 19 СО (полуторньій малат). Такой результат является отчасти неожиданньім, когда полуторньйй малат получается даже при отношений 1:1 яблочной кислоть и 19 СО в определенньїх растворителях.
Действительно, когда соединяются зквимолярнье количества І-яблочной кислоть! и 19 СО в растворителе или системе растворителей, образующих полуторньй малат, зтот полуторньй малат являєтся единственной солью, образованной с вьїходом около 6795 в массовом равновесиий 19 СО в маточном растворе. Конечно, специалист ожидаєт, что отношение составит 11. Кроме того, кристаллизация полуторомалатной соли в "не образующем полуторомалата" растворителе или системах растворителей даєт только кристаллическая мономалатная соль с вьіходом, близким к количественному, при зтом избьток І -яЯблочной кислоть! остаеєется в маточной жидкости.
Кристаллизация полуторомалатной соли дает продукт фармацевтически приемлемой чистоть! при вьісоком вьіходе, и зтот продукт состоит из кристаллов с веской равномерностью кристаллической формой и величиной кристаллов. Гидрохлоридньюе и полуторомалатнье соли могут бьть использованьй в качестве про-лекарства, так как изобутиловьй зфир легко расщепляется іп міо.
Кислотами, которье не образуют кристаллических солей, стабильньїх при 252С, являются
НВг, На5Ом, гиппуровая, а-винная, І-винная, малоновая, янтарная, уксусная, арабаскорбиновая, аскорбиновая, лимонная, бензойная, молочная, (5)-(-)-миндальная и (НА)-(-)-миндальная кислоть.
Продукт реакции амидирования/зстерификации или его солевье формь могут бьть гидролизованьї с использованием стандартньїх методик. Предпочтительно используются методь основного гидролиза. Предпочтительнььмми реагентами омьіления являются гидроокись натрия, гидроокись калия, гидроокись лития и т.п. Найболее предпочтительньї!м является осуществление зтапа омьления с использованием гидроокиси натрия и растворителя. Особенно предпочтительньми растворителями (1:1) являются метанол : вода и (2:11) зтанол : вода. Реакция прекращаєтся при использований кислотьі, такой, как хлористоводородная кислота. После нейтрализации (рН-б), твердьй кристаллический дигидратньй продукт 18 вьіделяется непосредственно фильтрацией. Вьіделенньїйй продукт 18 обладает фармацевтически приемлемой чистотой без последующих зтапов очистки.
Особенно ценньим являєтся дигидрат 18, так как зто соединение является стабильньм кристаллическим твердьм веществом, с равномерной кристаллической формой и размером частиц, что обеспечивает воспроизводимье скорости растворения, оно характеризуется фармацевтически желаєемьми качествами.
Соединения формул 5 и 4, приведенньхх вьше, используются для блокирования периферических опиодньїх рецепторов и для предотвращения периферических индуцированньх препаратами опия побочньх зффектов. Зти побочнье зффектьї индуцируются приемом млекопитающими препарата опия, такого как морфин. Индуцированнье препаратом опия побочнье зффекть! могут включать запор, тошноту и рвоту. Таким образом, соединения данного изобретения используются для лечения одного или нескольких индуцированньїх препаратами опия побочньїх зффектов. Зти соединения могут использоваться также для лечения синдрома болезненной раздражимости кишечника, неязвенной дисперсии и идиопатического запора. Зти соединения незначительно преодолевают гематознцефалический барьер и позтому не снижают опиодного зффекта на центральньюе (мозговьїх и позвоночньїх тяжей) опиоднье рецепторь!.
Следовательно, зти характеристики показьівают, что соединения свободнь в основном от других центральньїх промежуточньїх зффектов.
Для того, чтобьї определить іп мімо антагонизм опиодного рецептора, бала использована мМьІшШь, находящаяся под воздействием анальгезиса. Испьітуемье соединения оценивались по их способности к блокированию индуцированной морфолином анальгезии.
Пять мьішей мужской особи СЕ-1 (Сппев Вімег, Рогіаде, МІ), весом приблизительно в 20Гг, после голодания в течение ночи подвергались одновременно наблюдениям с точки зрения реакции на сокращение. Ответ на сокращение определялся как сокращение брюшной мускулатурь, за которьм следуєт вьтяжение задних оконечностей, и индуцировался внутрибрюшньм приемом 0,695 уксусной кислотьі в обьеме 1мл/100г веса тела. Период наблюдения длился 10 минут, начиная с 5-ти минут после иньекции уксусной кислотьі. Процент торможения сокращения вьісчитьівался, исходя из среднего числа сокращений в контрольной (не подвергнутой лекарственному воздействию) группе. ЕЮво определялась как доза вещества- агониста, имеющего ингибирующее значение на сокращение 5095. АЮОзо определялась как доза антагониста, которая, снижаєт ингибированиє сокращения, создаваемое дозой сульфата морфина 1.25мг/кг, до 5095. Каждая мьішь подвергалась испьтанию только одни раз. Все лекарственнье препарать! вводились подкожно (1 мл/100г веса) за 20 минут до иньекции уксусной
КИСлОтТЬІ.
Проводились определения периферической опиодной активности. Мьіши вьідерживались как минимум в течение 10 дней на 0.01М сахариновой воде, содержащей 1г/Л сульфата морфина при среднем потреблении 3,0г водьї на мьішь в день в течение по крайней мере З дней. Морфиновая вода удалялась за 45 минут до иньекции предполагаемого опиоидного антагониста.
После приема опиодного антагониста мьіши помещались в пластмассовье цилиндрь, дно которьх бьіло вьістлано бельіми бумажньми полотенцами.
Мьіши подвергались визуальному наблюдению в течение 30 минут после иньекции - на наличие подергивания и поноса. Подергивание расценивалось как позитивное, если происходило по крайней мере одно подергивание в 30 минут. Понос расценивался положительно, когда зскременть бьіли достаточно влажньіми и оставляли пятна на белой бумаге, вистилающей дно цилиндра. Через 30 минут испьітаний мьіши возвращались в свои первоначальньсе клетки, снова сажались на морфиновую воду и не подвергались повторньім испьттаниям в течение 48 часов.
Бьли испьтань более низкие доза соединений антагонистов, пока не бьли определень пороговье дозьі поноса. Понос представляєт собой периферически усредненное значение стремительного, вьізванного препаратом опия воздержания.
Степень воздействия на периферическую активность представленньх соединений по сравнению с воздействием на центральную активность может бьіть определена сравнением АЮво для мьіши, подвергшейся испьітанию на сокращение, с ЕОзо для мьіши, подвергшейся испьітанию на понос. При более вьісоком отношений наблюдаеєтся более вьісокий относительньй антагонизм периферических опиодньїх рецепторов, обусловленньй конкретньім соединением.
Значения АОзо для соединений данного изобретения составляют свьіше 8 мг/кг, в то время как значения ЕОвзо составляют ниже 1.
Кроме того, бьло установлено, что соединения формул 5 и 4, приведеннье вьіше, показьвают прекрасную активность в анализе связьшания опиодного рецептора, которая оцениваєтся сродством соединений к связьванию Мю рецепторов. Зтот анализ проводился в соответствии со следующей методикой.
Мужские особи крьіс Зргадиє Юамеу бьли умерщвленьі! обезглавливанием и их мозг бил извлечен. Мозговая ткань с вьіделенньм мозжечком гомогенизировалась в тефлоне и в стеклянном гомогенизаторе для тканей. Вспльівшая І, шариковая ІМ фракция бала заморожена в азотном замораживателе при концентрации 1.33г/мЛ и хранилась до использования не более пяти недель.
Увеличивающиеся концентрации зкспериментального соединения (от 0,1 до 100О0наномол (нМ)), буфер Кгерз-Нерез ріН7,4 и тритиевьй налоксон (0.5нМ) (ЗН лиганд) помещались в полистирольнье пробирки при комнатной температуре. Реакция инициировалась добавлением ресуспензированной ткани, которая бьіла предварительно термостатирована при 372С в течение минут. Реакционная смесь термостатировалась при 372С на водяной бане в течение 20 минут.
Реакция заканчивалась бьістрой фильтрацией (Вгапавєї! сеї! Нагуезієї) через стеклянньюе фильтрь!
Мнайтап СР/В, которье бьіли предварительно пропитаньї буфером Кгере-Нерев с рН7,4. Затем фильтрь! промьівалась 2 раза 5мЛ ледяного буфера Кгерз-Нерев с рН7,4. Промьтье фильтрь! помещались в сцинциляционнье ампуль, бьло добавлено 10мЛ (Вгапдєе) и образць подвергались обсчету на бета счетчике беапе 0-300. Время термостатировання реакционной смеси составляло 20 минут при 37"С. Значения Кі и Ко рассчитьшвались с использованием стандартньїх методик.
Соединения данного изобретения вьявляют вьсокие значения желаєемой активности.
Значение процента замещения испьітуемьми соединениями при концентрации 1ОнНМ бьло вьіше 7595 и свьше 8095 при 100нМ. Зто особенно желательно в свете значений АОзо и ЕОбзо, приведенньїх вьше. Результатьь показьвают, что соединения данного изобретения характеризуются благоприятной активностью для использования их в лечении синдрома раздражимости кишечника и условий, относящихся к связьіванию мю рецепторов.
Хотя и возможен прием соединения данного изобретения непосредственно, без каких-либо составов, предпочтительно использование таких соединений в виде фармацевтических композиций, включающих фармацевтически приемлемьй наполнитель и по крайней мере одно из соединений изобретения. Зффективньй интервал дозировок соединений данного изобретения достаточно широк. Так, зти композиции содержат приблизительно от 0,195 по весу до 90,0905 по весу заявленньїх здесь соединений. Само по себе, представленное изобретение представляет таюке фармацевтические композиции, включающие соединение данного изобретения с фармацевтически приемлемьм наполнителем.
При приготовлений композиций данного изобретения активньй ингредиент обьчно смешиваємся с наполнителем, которьій может бьть носителем или разбавителем, или может бьіть разбавлен носителем, или включен в носитель, которьй может представлять собой капсулу, пакетньій, бумажньй или другой контейнер. В том случає, когда носитель служит в качестве разбавителя, он может бьть твердьм, полутвердьм или жидким веществом, служащим связующим, наполнителем или средой для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут иметь вид таблеток, пилюль, порошков, лепешек, пакетиков, облаток, злексиров, змульсий, растворов, сиропов, суспензий, азрозолей (как в твердой, так и в жидкой среде), суппозиториев, мягких и твердьїх желатиновьїх капсул.
Соединения данного изобретения могут вводиться трансдермально, если зто желательно.
Специалисту хорошо известньї трансдермальнье усилители проницаемости и доставляющие системьї, включающие аппликации и т.п.
Примерами соответствующих носителей, наполнителей и разбавителей являются лактоза, декстроза, сахароза, сорбит, маннит, крахмаль, аравийская камедь, фосфат кальция, альгинать,, силикат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон, целлюлоза, трагакант, желатин, сироп, метилцеллюлоза, метил- и пропилгидроксибензоать, тальк, стеарат магния, вода и минеральное масло. Композиции могут включать также увлажняющие агенть, змульгирующие и суспендирующие агентьї, консервирующие агентьї, подслащивающие вещества или облагораживающие агенть. Композиции изобретения могут бьть приготовлень! как для бьістрого, так и отложенного или замедленного вьіделения активного компонента после приема его пациентом - применением хорошо известньїх специалисту приемов.
Композиции данного изобретения могут вводиться трансдермально с использованием известньїх трансдермальньїх поставляющих систем и наполнителей. Более предпочтительньім является смешение соединения данного оизобретения с усилителями проницаемости, включающими, но не ограниченньми пропиленгликоль, полизтиленгликоль, монолаурат и азациклоалкан-2-оньї и с включенньіми в аппликацию аналогичньмми поставляющими системами.
Дополнительньмми наполнителями являются желатинирующие агентьі, змульгаторь и буфернье вещества, которье могут бьть добавленьй в случаеє необходимости в трансдермальную композицию.
Для орального приема соединения данного изобретения могут бьїть в идеальном случає смешань с носителями и разбавителями и сплавлень! в таблетки или помещень! в желатиновье капсульі. Соединения данного изобретения могут бьїть приготовленьі в виде микрочастиц или микрошариков. Микрочастиць! могут бьть приготовленьй с использованием полигликолида, полилактида или других полимеров для облегчения непрерьвного вьделения активного соединения или пролекарства.
Композиции готовятся предпочтительно в единичной дозированной форме, при зтом каждая дозировка содержит приблизительно от 1 до 500мг, более предпочтительно от 5 до З00мг активного ингредиента. Другой предпочтительньсй интервал составляет приблизительно от 0,5мМг до бОмг активного ингредиента на единичную дозированную форму. Термин "единичная дозированная форма" относится к физически дискретньм единицам, подходящим в качестве стандартньїх дозированньїх форм для человека и других млекопитающих, при зтом каждая единица содержит предварительно определенное количество активного вещества, рассчитанная для обеспечения желаемого терапевтического зффекта в сочетаний с соответствующим фармацевтическим носителем.
Специалисту понятно, что соединения данного изобретения могут бьть составлень! с применением других известньїх лекарственньїх препаратов. Такие составляющие могут сообщать синергический терапевтический зффект. Например, антацид может бьть соединен с соединениями данного изобретения для создания желаеємого желудочно-кишечного зффекта.
Для более полной иллюстрации действия, данного изобретения ниже приводятся примерь! составов. Примерь! только иллюстрируют, но не ограничивают обьем изобретения. Композиции могут использовать в качестве активньїх соединений любье соединения денного изобретения.
Композиция1
Твердьсе желатиновье капсуль! готовятся с использованием следующих ингредиентов:
Количес Концент т-во на ра-ция по капсулу весу (процент) (25,38,АРХ(2-(4- 250мМг 55.0 (З-гидроксифенил)- 3,4-диметил-1- пиперидинил| метилі- 1-оксо-3- фенилпропилі| амино) уксусная кислота - метиловьй зфир, гидрохлорид
Вьсушенньй 200мг 43.0 крахмал
Стеарат магния 10мг 2.0 460мг 100.0
Перечисленнье вьше ингредиентьь смешиваются и помещаются в твердую желатиновую капсулу в количестве 460мг.
Композиция2
Капсульй с содержанием каждая в 20мг лекарственного препарата готовятся следующим образом:
Количе Концент ст-во на ра-ция по капсулу весу (процент) (25,38,АРХ(2-(4- 20мг 10 (3- гидроксифенил)- 3,4-диметил-1-пипери- динил|метил|-1-оксо-
З-фенилпропилі амино! уксусная кислота, тТилоВвЬІЙ зфир, гидрохлорид мо-ногидрат
Крахмал 89мМг 44.5
Микрокристал- 89мМг 44.5 лическая целлюлоза
Стеарат магния 2Мг 1.0 200мг 100.0
Активньій ингредиент, целлюлоза, крахмал и стеарат магния смешиваются, пропускаются через сита США с размером М45 меш и помещаются в твердую желатиновую капсулу.
КомпозицияЗ
Капсуль, каждая из которьїх содержит 100мг лекарственного препарата, готовятся следующим образом:
Количест- Концентра- во накапсулу ция по весу (процент) (25,38,АР(2- 100мг 30.0
МП4-(3- гидроксифенил)- 3,4-диметил-1- пипери- динил|метил|-1- оксо-3- фенилпропилі амино| уксусная кислота, дигидрат
Полиокси- 5О0мг 0.02 зтиленсорбит, мо- ноолеат
Порошок 250мМг 69.98 крахмала
З350мг 100.0
Перечисленнье вьіше ингредиентьь тщательно перемешиваются и помещаются в пустую желатиновую капсулу.
Композиция4
Таблетки, содержащие 10мг активного ингредиента, готовятся следующим образом:
Количест Концентра -вюо на таб- -ция по весу летку (процент) (25538,4РДІ(2- 10мг 10.0
МПа-(3- гидроксифенил)- 3,4-диметил-1- пипери- диниліметилі|-1- оксо-3- фенилпропилі амино| уксусная кислота, зтиловьїй зфир, полуторомалат
Крахмал 45мМг 45.0
Микрокристал- З5мМг 35.0 лическая целлюлоза
Поливинил- А4мМг 4.0 пирролидон (в ви- де 1095-го раство- ра в воде)
Натрий карбо- 4.5Мг 4.5 ксиметил крахмал
Стеарат маг- О.5мг 0.5 ния
Тальк 1мг 1.0 100мг 100.0
Активньій ингредиент, крахмал и целлюлоза пропускаются через сито США с размером отверстий 45 меш и тщательно перемешиваются. С образующимся порошком смешивается раствор поливинилпирролидона. после чего смесь пропускаєтся через сито США с размером отверстий 14 меш. Полученнье таким образом гранульй сушатся при 50-602С и пропускаются через сита США в 18 меш. Натрий карбоксиметил крахмал, стеарат магния и тальк, предварительно пропущеннье через сито США с отверстиями в 60 меш, затем добавляются к гранулам, которне после смешения прессуются на таблетирующей машине с получением таблеток весом 100мг.
Композиция5
Могут бьіть приготовлень!ї таблетки следующего состава:
Количест Концентра -вюо на таб- -ция по весу летку (процент) (25538,4РДІ(2- 250мМг 38.0
МПа-(3- гидроксифенил)- 3,4-диметил-1- пипери- диниліметилі|-1- оксо-3- фенилпропилі амино| уксусная кислота, дигидрат
Микрокристал- 40Омг 60.0 лическая целлюлоза
Двуокись кре- 10мг 1.5 мния дьімящая
Стеариновая ЗМ 0.5 кислота 6бб5мг 100.0
Компоненть! смешиваются и прессуются в виде таблеток весом 665мг.
Композицияб
Твердье желатиновье капсульй могут бьть приготовленьї с использование следующих ингредиентов:
Количест- Концентра- во накапсулу ция по весу (процент) (25,38,АР(2- ббмг 18
МП4-(3- гидроксифенил)- 3,4-диметил-1- пипери- динил|метил|-1- оксо-3- фенилпропилі амино| уксусная кислота, дигидрат
Полизтилен- З0Омг 82 гликоль з36бмг 100
Все твердье ингредиентьі пропускают через сито. Полизтиленгликоль расплавляют и поддерживают в расплавленном состояний. Лекарственньйй препарат помещают в расплавленное связующее. Сплавленная гомогенная суспензия помещаеєтся в твердую желатиновую капсулу соответствующего веса и ообьема с использованием подходящего для наполнения маслообразной пасть! оборудования.
Капсульі, содержащие бмг активного вещества, могут бьіть приготовлень! точно, как описано вьіше; однако количество дигидратного соединения должно бьіть снижено до 6,бмг на капсулу.
Капсульі, содержащие 0,бмг активного вещества, могут бьіть приготовленьї, как описано вьіше; однако количество дигидрата должно бьїть снижено до 0,6бмг с 200мг полизтиленгликоля на капсулу.
Промежуточньюе соединения и способь), соответствующие данному изобретению, могут использоваться для получения соединений, характеризующихся успешной периферической опиоидной антагонистической активностью, в обьеме данного изобретения предлагаются определеннье соединения и условия. Следующие далее условия, осуществления изобретения и характеристики соединений, приведенньюе в виде таблицьї, независимо могут комбинироваться для создания множества предлагаемьх соединений и условий способа. Следующий далее перечень осуществлений данного изобретения не имеет в виду каким-либо образом ограничить обьем данного изобретения.
А) Кристаллическое соединение 2 представляет собой метиленовьй сложньій зфир.
В) Кристаллическое соединение 2 представляєт собой (а5,3А,4Н8)-3-((4-(З-гидроксифенил)- 3,4-диметил-а-(фе-нилметил)-1-пиперидин пропионовую кислоту, гидрохлорид.
С) Кристаллическое соединение 2 представляет собой зтиловьій сложньій зфир.
р) Кристаллическое соединение 2 представляет собой НВг-соль.
Е) Низший спирт является метанолом.
ЕР) Соотношения низшего спирта и водь! составляют:
Низшего спирта 50-6095 и 50-40905 водь!.
С) В! представляєт собой С1-Са алкил.
Н) Кристаллические соединения формуль 4 представляют собой полуторомалатную соль.
І) Кристаллические соединения формуль! 4 представляют собой гидрохлорид ацетоновьй моносольват.
У) Практически чистьій дигидрат формуль! 5 представляет собой 9795 или более 25,38,48 дигидрата.
К) Фармацевтическая композиция включаєет дигидратное соединение формульі 5 и один или несколько фармацевтически приемлемьїх наполнителя.
І Фармацевтическая композиция включает полуторомалатную соль соединения формульі 4.
М) Способ использования соединения о формульій 5 состоит в лечениий синдрома раздражимости кишечника.
М) Способ использования одного или нескольких соединений формуль! 4 состоит в лечений синдрома раздражимости кишечника.
О) Способ связьівания мю рецептора состоит в приеме зффективного количества соединения формульі 5.
Р) Способ связьівания мю рецептора, состоит в приеме зффективного количества одного или нескольких соединений формульі 4.
Предложеннье осуществления данного изобретения представлень пунктами А-Р.
Следующие далее примерь! даются с целью иллюстрации и не могут бьіть рассмотрень в качестве ограничивающих обьем притязаний изобретения.
Концентрации реагентов не являются критическими для осуществления изобретения.
Специалист в данной области может изменить концентрации реагентов с целью достижения желаемой скорости реакции и вьіхода продукта.
Продолжительность времени осуществления описанньїх процессов не является критической.
Как во всех случаях химических процессов, скорость реакции зависит от множества факторов, таких, как температура и точнье соединения, которье должнь! бьіть приготовленьі. За ходом реакции можно следить, используя такие методь), как тонкослойная хроматография (ТСХ), вьісокозффективная жидкостная хроматография (ВЗЖХ), газовая хроматография (ГХ) и ядерная магнитная резонансная спектроскопия (ЯМР) - с целью определения степени завершения реакции. Исполнитель может получить максимальнье вьїходьі, увеличивая время реакции. Или же, исполнитель может пожелать получить максимальную производительность, прекращая реакцию в точке, в которой достигается максимальное завершение с зкономической точки зрения.
Как принято в дальнейших примерах, следующие вьіражения имеют такие значения. "ГОБТ" относится к 1-гидроксибензотриазол гидрату. "ТГф" означаєт тетрагидрофуран. "ДМф" относится к даметилформамиду. "ТЗА" означаєт тризтиламин. "ДЦК" означает дициклогексилкарбодиимид.
Препарат! (38,48)-4-(З-гидроксифенил)-3,4-диметил-1-пиперидин-пропионовая кислота, метиловьй зфир
Круглодонная колба загружалась ТГФ (1000мЛ) и (ж)-3-(3,4-диметил-4-пиперидинил)уфенолом (70,46г, 0,34З3мол). Суспензия нагревалась до 40-4592С и в течение З минут добавлялся метилакрилат (46,4мЛ. 0,515мол, 1,52кв.). Изменения температурь! не наблюдалось.
Реакционная смесь перемешивалась при 452С и развитие ее наблюдали, используя метод
ВЗЖХ. Реакционная смесь оставалась мутной. Через 4 часа реакционную смесь охлаждали до комнатной температурь и фильтровали через диатомовую землю. Растворитель и избьток метилакрилата удаляли концентрированием раствора посредством ротационного испарения при 409С до общего веса 120г. Неочищенньій продукт подвергали повторному растворению в ДМФ (180г) с получением раствора в 33,3вес.9о для использования его в способе примераг.
Количественньй вьїход по ВЗЖХ. (а |е(20,0) 75,39 (С 1.01, Меон), ("Оз 245.69 (с 1,01 меон).
ИКС (СНО з): 3600,3600-3100,1732,1440 см".
ІН-ЯМР (СОСІ з): б 0,72 (д, ЗН, І -7,0Гц), 1,30 (с, ЗН), 1,59 (уш.д., 1Н), 1,90-2,03 (м, 1Н), 2,25- 2,50 (м, 2Н), 2,5--2,90 (м, 7Н), 3,66 (с, ЗН), 6,63 (дд, 1Н, І- 7,8, 2,0Гц), 6.73 (уш.с., 1Н), 6.81 (д, 1Н,
І- 7.8Гц), 7,15 (т, 1Н, І- 8,0ГЦ). 130-ЯМР (СОСІ 5): б 16,1, 27,4, 30,8, 32,0, 38,4, 38,9, 49,9, 51,7, 53,9, 55,7, 55,8, 112,5, 112,6, 113,0, 113,2, 117,6 117,7, 129,2, 151,6 156,1, 173,4,
УФ (ЕЮН): Атах 274нм, є 2028; 202нм, є 17350.
МС (ЕАВ): т/2 292 (10095, М-А-1), 292 (1895, М.-), 218 (6595).
Препарат2
Изобутилглицин, соль п--олуолсульфоновой кислоть!
Круглодонная колба наполнялась толуолом (600мМЛ), глицином (22,53г, 0,3З0мол), моногидратом п-толуолсульфоновой кислоть (62,76г, 0,3Змол, 1,1з3кв) и изобутиловьім спиртом (6бОмл, 0,65мол, 2,17з3кв). Гетерогенная реакционная смесь перемешивалась и нагревалась при дефлегмировании с наружньм обогревом для азеотропного удаления водьй по мере ее образования. Через два часа реакционная смесь бьла гомогенной. Спустя еще 1,5 часа реакционная смесь охлаждалась до 509С и концентрировалась с применением ротационного испарения при 602С, до конечного веса 135Гг.
Остаток (гомогенное масло) растворялся в зтилацетате (450мЛ) пока бьіл еще тепльм и раствор переносился в 3-х горлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой и конденсатором дефлегматорного типа. К раствору при комнатной температуре при перемешиваний добавлялся гексан (450мЛ). Пастообразная смесь затем нагревалась с обратньм холодильником для повторного растворения твердого вещества, и раствору давали медленно охлаждаться при перемешивании. Затем раствор затравливали при 38"С для инициирования кристаллизации. После охлаждения до комнатой температурь смесь охлаждали до 5"С и перемешивали еще час. Продукт вьіделяли фильтрацией через воронку со стеклянньім фильтром, сушили на воздухе в течение 1/2 часа и затем сушили в течение ночи в вакуумной печи (402С, 5мм рт.ст.). Общий вьїход белого кристаллического вещества составлял 89,1г (97,990).
Т пл. 77.2-79.626. рКа (6795 водню ДМФ) - 7.68.
ИК (СНеІз): 3300-2600, 3018, 2970, 1752, 1213, 1125, 1033, 1011 см". 1ТН-ЯМР (З300МГЦц, СОСІз) б 0,82 (д, БН, І - 6,9), 1.79 (септ., 1Н, І - 6,8), 2.33 (с, ЗН), 3,66 (уш. р, с. 2Н), 3.78 (д,2Н, 1 -6,6), 710 (д.2Н; 1-81), 7,72 (д, 2Н, І - 8,2), 8,03 (уш. с., ЗН).
ІЗС-ЯМР (75.4МГц, СОСІз) б 18,9, 21,3, 27,4, 40,3, 72,0, 126,1, 128,9, 140,3, 141,4, 167,5.
Анализ СізНгі МО5О:
Рассчитано: С 51,47, Н 6,98, М 4,62, 5 10,57.
Установлено: С 51,74, Н 6,77, М 4,76, 510,73.
Примері (25,38,4А)Ц2-(Ц4-(З-гидроксифенил)-3,4-диметил-1-пиперидинилметил-1-оксо-3- фенилпропилі|-амино|-уксусная кислота, 2-мегилпропиловьйй зфир.
Круглодонная колба наполнялась (а5,3Н8,48)-4-(З-гидроксифенил)-3,4-диметил а- (фенилметил-1-пиперидин пропионовой кислотой (20,11г, 0.0522мол, 1зкв), соединением препарата 2 (17,60г, 0,058мол, 1,112кв), гидроксибензотриазол моногидратом (7,83г, 0,058мол, 1.113кв) и сухим тетрагидрофураном (144мЛ). К смеси добавлялся тризтиламин (8,08мЛ, 0,058мол, 1,112кв), затем следовало добавление дициклогексилкарбодиимида (11,97г, 0,058мол, 1,112кв), растворенного в тетрагидрофуране (60м/Л). Смесь перемешивалась в течение двух дней при 252Сб в атмосфере азота. Завершение реакции определяли с использованием ВОЖХ.
Пастообразньій осадок охлаждали при 09С в течение двух часов и затем фильтровали. Затем фильтрат вьшаривали до состояния, близкого к сухому, при пониженном давлений (10 Торр, 1333,22Па) при 402С. Масло растворяли в 250мЛ зтилацетата. Органический слой промьівался 250мЛ 0,5М буферньм раствором СОз"/НСОз с рно,8. рН доводили до 3,5-9,8. Органический раствор промьтвался 250мЛ насьщенного раствора соли. Органический слой сушили над Маг25О4, охлаждали при перемешиваний до -202С и оставляли стоять без перемешивания при -202С на ночь (16 часов). Осажденньй ОСИ удалялся фильтрованием. Зтилацетат испаряли при пониженном давлений (10 Торр, 1333,22Па), получая 25,0г (9590) аморфного твердого вещества.
ИКС (Снзсів) 2897, 1740, 1659 см";
ІН ЯМР (З00МГЦ, СОСІз) б 8,94 (дд, 1Н, І - 2,0ГЦ), 8,40 (уш. с., 1Н), 7,20-6,93 (м. 4Н). 6,60-6,50 (м, ЗН), 4,04, 3,95 (м, 2Н), 3,80-3,65 (м, 2Н), 3,16 (дд, 1Н, І - 13,8Гцу, І - 4,4Гу), 2,69 (уш.д., 1Н), І - 10,2Гц, 2,63-2,41 (м. 4Н). 2,40-2,15 (м. 4Н), 1.84-1.71 (м. 2Н), 1,42 (уш.д, 1Н, І хх 12,4Гу), 1,10 (с.
ЗН), 0.77 (д.6Н, 1 -6,9ГЦ), 0,57 (д, ЗН, І- 6,9Гц);
ІН ЯМР (300 МГц, ДМоО-ав): б 9,17 (уш.с., 1Н), 8.40 (уш.т., 1Н, І - 2,0Гц), 7,26-7,14 (м, 4Н). 7,04 (т, 1Н, І - 7,6Гу). 6,63 (м, 2Н), 6,52 (д, 1Н, І - 8,1Гцу). 3,81-3,79 (м, 4Н). 2,90-2,43 (м, 6Н), 2,37 (д, 1Н, І - 12,4Гц). 2,33-2,03 (м, 2Н), 1,95-1,65 (м, 2н), 1,43 (д, 1Н, І - 12,4ГЦ), 1,17 (с, ЗН), 0,85 (д, 6Н, І -6,7Гц), 0,65 (д, ЗН, І - 6,8Гу);
ІЗ ЯМР (75,АМГц, ДМСО-ав) б 174,03, 169,78, 157,05, 151,71, 140,08, 128,80, 128,71, 125,77, 115,93, 112,36, 112,06, 69,96, 59,73, 54,95, 49,87, 44,24, 40,59, 38,03, 37,83, 35,61, 29,93, 27,19, 27,08, 18,72, 15,79;
МС (ЕВ) т/з 481 (М..);
ІФА вво ж 57,232, (Ф|Узвв я 1772 (МеОН, с-1,01);
УФ (МеОН) 274 4Анм (є- 2093), 202, 8нм.
Анализ СгоНаоМгОм:
Рассчитано: С 72,47, Н 8,39, М 5,83
Найдено: С 72,49, Н 8,59, М 5,63.
Пример2 (а5,38,48)-4-(3-Гидроксифенил)-3,4-диметил-а-(фенилметил)-1-пиперидинпропионовая кислота, метиловьій зфир гидрохлорид
Круглодонная колба продувалась азотом и загружалась ТГФ (100мЛ) и 2М раствором ГА (17,6мЛ, 35,1вммол, 2,05з3кв). Раствор охлаждался до -309Сб и к нему добавлялся раствор соединения препарата 1 (15,24г, 17,бммол, 1,0з3кв, 32,Звес.5 в ТГФ) - в течение 20 минут при поддержаний температурь! между -262 и -28260.
После перемешивания в течение 15 минут при -25"С медленно добавлялся бензилбромид (5,81г, 34,32ммол, 2,0зкв.) при поддержаний температурь! между -172 и -2026. Реакционная смесь перемешивалась в течение трех часов при температуре от -152 до -202С. Отношение ((а5,3Н,4Н8)- 4-(З-гидроксифенил)-3,4-диметил-а--фенилметил)-1-пропионовая кислота, метиловьй зфир/(ав,ЗА,4Н8)-4-(З-гидроксилфенил)-3,4-диметил-1-пиперидин пропионовая кислота, метиловьїй зфир составляло 97/3.
Реакционная смесь резко охлаждалась 1 М НОСІ (22м/Л, 22ммол). рН регулировалось от 10,6 до 9,5 с помощью 12М НОСІ (2,3мЛ), после чего низкотемпературная баня удалялась. Добавлялся гептан (50м/) и слои разделялись. К органическому слою добавлялся метанол (25м/Л) и раствор охлаждался. К нему добавлялась безводная НС (1,3) при поддержаний температурь! ниже 526 - до тех пор, пока смесь не становилась кислой. В процессе добавления осаждалась соль хлористоводородной кислотьі. Смесь подвергалась концентрированию до конечного веса 32,58Гг.
Затем к масляному концентрату добавлялся метанол (36бмЛ) и через несколько минут образовался осадок. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре.
После охлаждения до 02С в течение 1,25 часа осадок фильтровали, колбу промьівали 10мМЛ фильтрата. а отжатьйшй осадок промьмшвали холодньм метанолом (10мЛ). Твердое вещество вьісушивали с получением 2,93г (вьіїход 40,995) белого порошка.
Анализ, проведенньійй с применением ВЗЖУ, показал, что продукт представлял собой смесь 86:14 стереоизомеров.
Неочищенная хлористоводородная соль (2,75г) помещалась в метанол (13,75мМЛ) и полученньій пастообразньйй продукт нагревался при дефлегмирований в течение двух часов.
Смесь охлаждалась до температурь, приблизительно 09С. Осадок фильтровался, колба промьівалась фильтратом, а отжатьй осадок промьівали холодньім метанолом (1,5мЛ). Продукт сушили с получением 2,32г белого твердого продукта (вьіїход 84,495). Общий вьіход: 34,595 (алкилирование и вьіделение осадка).
Чистота: 96,29 (а5,38,48)-4-(З-гидроксифенил)-3,4-диметил-а-(фенилметил)-1- пиперидинпропионовая кислота, метиловьй зфир гидрохлорид, 2,990 (аВ,ЗА,4Н8)-4-(3- гидроксифенил)-3,4-диметил-а-«(фенилметил)-1-пиперидинпропионовая кислота, метиловьй зфир монохлорид и 0,79 (а5,38,48)-4-(З-гидроксифенил)-3,4-диметил-а-(фенилметил)-1- пиперидинпропионовая кислота моногидрат (ВЗЖХ поверх. 90). т.пл. 230-2322С (разл.),
ИКС (КВИО: 3174, 1732, 1620, 1586, 1276, 785, 749, 706 см"
ІН-ЯМР (ДМСО-йє): (0,78 (д, 0,85 х ЗН, І - 7,2ГЦ) и 1,02 (д, 015 х ЗН, І - 72Гу), диастереомерньєе соли)|, (1,28 (с, 0,15 х ЗН), 1,34 (с, 0,85 х ЗН), диастереоизомерньсєе соли)|, 1,76 (уш. д., 1Н), 2,10-2,43 (м, 2Н), 2,75-3,65 (м, 12Н), 6,60-6,90 (м, ЗН), 7,11 (т, 1Н, І - 7,8Гц), 7,15-7,35 (м, 5Н), 9,43 (уш.с., 1Н), 9,75 (уш.с., 1Н)
МС (ЕВ): т/2 381 (10095, М-НСЇ).
Анализ СгаНз2СІМО з:
Рассчитано: С 68,97,. Н 7,72, М 3,35, СІ 8,48
Найдено: С 68,27, Н 7,84, М 3,42, СІ 8,38
Примерз ()-(а5,3А,48)-4-(З-гидроксифенил)-3,4-диметил-а-(фенилметил)-1-пиперидинпропионовая кислота, моногидрат
В круглодонную колбу помещалась дистиллированная вода (230мЛ) вместе с 50вес.9о раствора гидроокиси натрия (20,02г, 250ммол, 4,2з3кв)д. В колбу добавлялась одна порция продукта примера?2 (25,0г, бОммол, 1з3кв). Смесь перемешивалась при комнатой температуре и фильтровалась. Фильтровальная бумага промьвалась З33мМЛ 1М раствора гидроокиси натрия.
Раствор переносился в круглодонную колбу, пригодную для вакуумной перегонки. К раствору добавлялся метанол (240мЛ). рН раствора доводили до 6,0, используя концентрированную хлористоводородную кислоту (32,14г). Метанол удаляли при пониженном давлений (100-20мм рт.ст.) и температуре (45-5022). Метанол испаряли до тех пор, пока вес концентрата не достиг приблизительно 313г. Пастообразньй осадок перемешивался в течение четьтрех часов. рн раствора регулировали до 6,0, и затем осадок охлаждали в течение 1,5 часов при 0-520. Нужньй продукт отфильтровьівали и три раза промьівали 50мЛ дистиллированной водьі. Затем продукт сушили. Нужньйй моногидратньй продукт вьіделяли в виде белого гранулированного твердого вещества весом 21,3г с виходом 92905. т.пл. 178-І802С (разлож.)
ІН-ЯМР (ЗО00МГЦц, ДМСО) 5 0,64 (д, ЗН, І -6,9Гц), 1,19 (с, ЗН), 1,51 (д.1Н, І - 13,1Гц), 1,97--2,00 (м, 1Н), 2,11 (тд, 1Н, І- 3,6Гцу, 12,7 Гц), 2,34-2,95 (м, 9Н), 6,54 (д, 1Н, І - 8,1Гц), 6,66 (м, 2Н), 7,06 (т, 1ТН, 1 - 7,9Гу), 7,14-7,28 (м, 5Н), 9,22 (уш.с.1Н), 130 ЯМР (75,5МГц, ДМСО) б 15,5, 26,9, 29,5, 35,2, 37,5, 37,7, 42,7, 49,7, 53,7, 58,8, 1122, 112,3, 115,9, 126,0, 128,2, 128,7, 128,9, 139,4, 151,2, 157, 175,1.
УФ (МеонН) Атах 203, є 17.860; 275, є 2356.
МС (БО) т/: 368.
ИКС (КВІ) 3360, 3272, 2967, 1622, 1585, 1363, 844 см".
ІФ Озв5 3049 (с 1,01, МеОнН), КЕ-4,07965 (Подсчитано для моногидрата: 4,7095).
Анализ СгзНзі МОХ:
Рассчитано: С 71,66, Н 8,10, М 3,63
Найдено: С 72,29, Н 8,10, М 3,71.
Примері4 (25,38,4АХЦ2-(4-(З-гидроксифенил)-3,4-диметил-1-пиперидинил|метил|-1-оксо-3- фенилпропил|-аминої уксусная кислота, 2-метилпропиловьйй зфир полуторомалатная соль (1:1.5)
Соединение примера! (2,5г, 5,2ммол. 1зкв) растворялось в 50мЛ зтилацетата. К смеси добавлялась І-яблочная кислота (1,03г, 7,8ммол, 1,53кв). После расиворения І-яблочной кислотой при перемешиваниий раствор нагревали до 709С и добавляли 4мЛ ацетона. Раствор кристаллизовался. Продукт вьіделяли фильтрацией. Фильтрат в виде спекшегося осадка промьівали зтилацетатом. Соль сушили до остаточного уровня зтилацетата 195. Указанное в заглавий соединениє вьіделяли в виде белого кристаллического вещества. Образец анализировали с применением метода дифракции рентгеновских лучей.
Т. пл: 94-9596.
ИКС (КВі) 3346,92, 2972,68, 1741,94, 1601,12 см";
ІН ЯМР (З300МГЦц, ДСМО -- дв) б 9,70 (уш.с, 1Н), 8,47 (т, 1Н, І - 1,9Гу), 7,27-7,13 (м, 4Н), 7,06 (т, 1ТН, І - 7,9Гу), 6,67 (д, 1Н, І - 8,0Гц), 6,63 (с, 1Н), 6,53 (дд, 1Н, 8Гц, І - 1,7Гц). 4,18 (т, 1,5Н, І - 5,8Гц), 3,82-3,78 (м, ЗН), 3,33-1,8 (м, 16Н), 1,48 (уш.д, 1Н, І- 13,0 Гц), 1,18 (с, ЗН), 0,85 (д, 6Н, І - 6,7 Гц), 0,64 (д, ЗН, І - 6,9Гц) 36 ЯМР (75,4 МГц, ДМСО - дв) б 175,63, 175,42, 171,44, 158,66, 138,63, 138,60, 130,50, 130,23, 129,66, 128,02, 114,07. 114,05, 114,01, 113,94;
МС (ЕВ) т/г 481 (МУ);
УФ (МеОН) 272,8нм (є - 1797), 202,4нм (є - 20576);
Анализ СтоНевМаОгз:
Рассчитано: С 61,65, Н 7,38, М 4,10, О 26,98
Найдено: С 61,40, Н 7,23, М 41, О 26,66
Пример5бо (25, ЗВ, ААХ2-Ц4-(З-гидроксифенил)-3,4-диметил-1-пиперидил|метилі/-1-оксо-2- фенилпропиліамино)| уксусная кислота, дигидрат
Раствор соединения примера! (12,5г, 0,02бмол, 1,0з3кв) в 315мЛ ЗА зтанола загружался в круглодонную колбу. К смеси добавлялась вода (74,0мЛ). По каплям в течение 10-15 минут добавлялся водньій раствор гидроокиси натрия (1,0М), (0,77мол, 3З,03кв) при температуре 25-
З09С. Раствор перемешивался и затем фильтровался. рН раствора доводилось с 12,5 до 6,0 добавлением концентрированной хлористоводородной кислотьі. Раствор затравливали и в течениє 10-15 минут начинала осаждаться (25,38,4Р)((2-((4-(З-гидроксифенил)-3,4-диметил-1- пиперидилі|метил|-1-оксо-2-фенилпропилі|аминої уксусная кислота. Кристаллизация осуществлялась при перемешивания в течение двух часов при 252С и затем (25,38,48)-((2-((4-(3- гидроксифенил)-3,4-диметил-1-пиперидил|метилі/|-1-оксо-2-фенилпропиліаминої уксусная кислота, фильтровалась при применении легкого отсасьвания ок овлажному осадку. Кристалль! разбавлялись бОмЛ водь и отфильтровьявалить при отсасьвании до образования твердого осадка. Кристалль! вьісушивались в течение ночи (16 часов) на воздухе при 252С и относительной влажности 3395 при прокачиваний воздуха через продукт на фильтровальной воронке и легком отсасьітваний. Озаглавленньій продукт вьіделялся с 8595-ньім вьіходом (10,2г) из (а5,3НА,4Н8)-4-(3- гидроксифенил)-3,4-диметил-а--фенилметил)-1-пиперидин пропионовой кислоть! моногидрата в виде белого кристаллического вещества с четкой точкой плавления при 20820. Образец анализировался с применением метода дифракции рентгеновских лучей.
ИКС (КВі) 3419, 3204, 3028, 1684, 1591см;
ІН ЯМР (З0ОМГЦ, ав) б 9,18 (уш.с, 1Н), 8,34 (т, 1Н, І - 5,5Гц), 7,26-7,12 (м, 6Н), 7,05 (т, 1Н, І - 7,9Гц). 6,67 (д, 1Н, І - 8,0Гц), 6,63 (с. 1Н), 6,52 (дд, 1Н, І - 8.0ГЦ, І - 1,8Гу), 3,65 (д, 2Н, І - 5,7Гу), 2,89-2,10 (м, 14Н), 1,91 (уш.д, ТН, І - 6,7 Гц), 1,18 (с, ЗН), 0,64 (д, ЗН, І - 6,9Гу),
ІЗ ЯМР (75,АМГц, ДМСО-ав) б 173,54. 71,30, 157,05, 151,28, 139,83, 148,83, 128,73, 128,05, 125,82, 115,97, 112,14, 59,62, 54,59, 49,92, 43,75, 41,12, 39,95, 39,67, 39,39, 39,12, 38,84, 37,80, 37,73, 35,42, 29,68, 27,04. 15,54;
МС (ЕО) т/2 425 М-- - 2Н20): УФ (МеОнН) 275,0 (є - 2246), 202,6 (є - 227094);
Іо Узв5- -1,18 (МЕОН, с-1,0)
Анализ С25НзєМгОв:
Рассчитано: С 65,20, Н 7,88, М 6,08, О 20,84
Найдено: С 64,96, Н 7,74, М 6,10, О 20,82.
Примерб (25,38,4А)Ц2-(Ц4-(З-гидроксифенил)-3,4-диметил-1-пиперидинил|-метилі|-1-оксо-3- фенилпропиліамино)| уксусная кислота, дигидрат
Зтанол (2400мМЛ, ЗА) и соединение примера 4 (146бг с 595 ЕЮАс, 138,7г чистого вещества (0,20Змол, 1,0зкв., О0,085мольн.) помещалась в круглодонную колбу. Добавлялся 1,0М водньй раствор гидроокиси натрия (1200мл, 1,2мол, 5,9зкв) - по каплям в течение 20 минут при 25-3020.
Раствор перемешивался, затем фильтровался. рН раствора доводилось с 12,96 до 6,00 добавлением концентрированной хлористоводородной кислотьї. Раствор затравляли и через 10- минут начинала осаждаться (25,38,4Р)((2-(Ц4-(З-гидроксифенил)-3,4-диметил-1-пиперидинилі|-
метил)|-1-оксо-3-фенилпропил|Іамино| уксусная кислота. Кристаллизация происходила при перемешивании в течение двух часов. Пастообразньй осадок охлаждался до 0 и перемешивался. Продукт в виде (25,38,4Р)Г((2-((4-(З-гидроксифенил)-3,4-диметил-1-пиперидинилі|- метил)|-1-оксо-3-фенилпропил|Іамино| уксусной кислотьї, отфильтровьшался при легком отсасьваниий влажного осадка. Кристалльй соединялись с 500мЛ водь при 2520 при перемешивании, затем следовало легкое отсасьівание, промьівание 500мЛ водьі и фильтрование с отсасьванием до твердого осадка. Кристалль! сушились до дигидрата на воздухе при 35965-о0й относительное влажности при 252С и продуваниий воздуха через продукт на фильтровальной воронке при слабом отсасьівании. Озаглавленное соединение вьіделялось с вьіходом » 9395 (88г) в виде белах кристаллов с четкой точкой плавления при 20826.
Анализ С25НзеМ2гОв:
Рассчитано: С 65,20, Н 7,88, М 6,08, О 20,84
Найдено: С 65,38, Н 7,87, М 6,25, О 20,90
Пример7 (25,38,4АХЦ2-(4-(З-гидроксифенил)-3,4-диметил-1-пиперидинил|метил|-1-оксо-3- фенилпропил|-амино| уксусная кислота, 2-метилпропиловьій зфир о гидрохлорид ацетон моносольват бг образца соединения примера! растворяли в 60,0мЛ сухого ацетона. Порция в 0,45г (0,982кв) газообразного хлористого водорода, растворенная в З0мЛ сухого ацетона, по каплям при 2523 добавлялась к первому раствору. Газообразньїй НСІ в ацетоне добавлялся по каплям, пока рН не достигало 3. Когда рН раствора достигло 3,0, добавлялась вторая аликвотная часть 1,0мЛ соединения примера! при такой же концентрации, как в исходном растворе. Образовался осадок. Реакционная смесь перемешивалась при 25"С в течение часа, затем охлаждалась до
ОС. Затем перемешивалась при 0Сб еще два часа. Желаемьй продукт (25,38,4АХ(2-((4-(3- гидроксифенил)-3,4-диметил-1-пиперидинилі|метил|-1-оксо-3-фенилпропил|-амино)Ї уксусная кислота, 2-метилпропиловьій зфир -гидрохлоридная соль - отфильтровьтувался фильтрованием под давлением с использованием азота. (25,38,4А)(2-((4-(З-гидроксифенил)-3,4-диметил-1- пиперидинил|метил|-1-оксо-3-фенилпропил|)|-амино)| уксусная кислота, 2-метилпропиловьй зфир - гидрохлоридная соль -сушилась потоком азота над фильтратом с образованием моно-сольвата ацетона. Ацетоновьй моносольват характеризовался с помощью // капиллярного газохроматографического анализа, которьйй вьіявил 9,3-9,9790 (по весу) ацетона (теоретическое значение 10 процентов). Продукт характеризовался удалением молекуль; ацетона из сольвата.
Гидрохлорид ацетонового моносольвата сушился далее в вакуумной печи в течение 2-8 дней при 5020. Образование гидрохлорид моногидрата бьіло затронуто распространением кристаллов на большую поверхность при 252С при 4095-ой относительной влажности в течение 2 дней.
Вьїход составлял » 8590 с чистотой около 99,395 по оценке ВЗЖХ с обращенньіми фазами.
Т.пл. 70-75960;
ИКС (КВі) 3217,7, 3063,4, 2965,0, 1749,7, 1671,5
ІН ЯМР (З00МГЦц, ДМСО-ав) б 9,45 (уш.с, 1Н), 9,37 (с, 1Н), 8,94 (т, 0,85Н, І - 1,5Гц). 8,92 (т,
ОМ15Н, І - 1,5Гц), 7,28-7,20 (м, Н), 7,09 (т, 1Н, І - 7,8Гу), 6,67-6,56 (м, ЗН), 3,83-3,76 (м, 4Н), 3,47- 3,10 (м, 5Н), 2,83. (д. кв., 2Н, І - 18,0гц, І - 5,5гц, І - 2,0Гц), 2,7-2,0 (м, 5Н), 1,82 (септ, 1Н, І - 6,7Гц), 1,70 (д, 1Н, І- 12,0Гцу), 1,29 (с, 0,85Н), 1,24 (с, 0,15Н), 0,99 (д, 0,45Н, І - 7,4Гц), 0,85 (д, 6Н, - 6,6Гц), 0,71 (д, 2,55Н, І - 7,3Гу);
ІЗ ЯМР (75,АГц, ДМСО-дв) б 172,7, 169,8. 157,4, 149,4, 129,3, 128,3, 121,6, 118,6, 115,7, 112,9, 112,3, 53,9, 57,1, 70,2, 48,1, 46,4, 40,68, 37,3, 36,9, 27,3, 27,0, 26,5, 18,8, 15,1;
УФ (МеОН) 274, (є - 2738), 202,2 (є 28413);
МС (ЕБ) 481 (М'-НСІ-НгО)
Анализ СгоНа М2гО4-НгО:
Рассчитано: С 65,09, Н 8,10, М 5,23, О 14,95, СІ 6,63
Найдено: С 66,06, Н 7,92, М 5,27, О 15,19 СІ 6,92
Примерв (а5,38,48)-4-(З-гидроксифенил)-3,4-диметил-а-(фенилметил)-1-пиперидинпропионовая кислота, зтиловьій зфир гидрохлорид
Образец /(ж)-3-(3,4-диметил-4-пиперидинилуфенола (50,0г, 243,5ммол, 1 зквивалент) помещался в круглодонную колбу. Добавлялись тетрагидрофуран (1Л) и зтилацетет (33,0МмЛ, 304 ,4ммол, 1,25 зквивалентов) и гетерогенная реакционная смесь перемешивалась в течение нескольких дней при комнатной температуре. Реакционная смесь фильтровалась через диатомовую землю и прозрачньїйй раствор вьіделял вязкое янтарное масло весом 75,0г. Порция аминозфира (1,16г, З,8О0ммол, 1,0 зквивалент) растворялась в 10мЛ тетрагидрофурана (ТГФ) и добавлялась при -759С Кк раствору литий диизопропиламида (3,90мЛ, 7,80ммол, 2,05 зквивалентов) в ТГФ (20мЛ). Дополнительно вьідерживали смесь приблизительно пять минут.
Затем, пастообразньй осадок перемешивался при -709С в течение 15 минут и добавлялся бензилбромид (0,47мЛ, 3,99ммол, 1,05 зквивалентов). Реакционной смеси дали нагреться до -25 - -302С и перемешивали ее в течение З часов. Затем, реакционная смесь бьістро заливается 10мМЛ насьщенного раствора хлорида аммония, 10мЛ НО и 20мЛ озтилацетата. Водньй слой отделялся. Органический слой промьівали насьшщенньїм солевьм раствором. Затем органический слой сушили над Мо5О:5. Смесь фильтровали, и ообразующийся раствор подвергали вьшариванию на ротационном испарителе с получением желтого масла весом 1,80г. Смесь продукта и исходного вещества затем подвергали флеш-хроматографированию смесью зтилацетата и гексана с вьіделением 1,07г (7190) зтилового зфира.
Приведенньй вьіше зтиловьїй зфир (14,8г, 37 4ммол) растворяли затем в 150мЛ зтанола. В раствор пропускали безводньй хлористьйй водород, а зтанол удаляли испарением на ротационном испарителе. Затем твердое вещество растирали в порошок с 50мЛ зтилацетата и фильтровали. Твердое вещество сушили в течение ночи при З0"С с вьіделением 12,25г гидрохлорида (7695, точка плавления 179-1812С). Соотношение диастереомеров составляло 4995 а5,38,4А (нужньй диастереомер) и 5195 «А,ЗНА,4А (ненужньй диастереомер).
Гидрохлоридная соль (1,02г) смешивалась с 5мЛ озтанола и нагревалась с обратньм холодильником в течение 3 часов. Смеси давали охлаждаться до комнатной температурь и перемешивали. Затем смесь перемешивали в течение часа при ОС и отфильтровьвали. Соль сушили в течение ночи при 409С. Вьіделяли белое твердоє вещество весом 0,42г (4795).
Соотношения диастереомеров бьіло: 7695 «5,3Н8,4А и 2495 ан,ЗА.аВ.
Гидрохлоридная соль (0,42г) смешивалась с бмл озтанола и нагревалась с обратньм холодильником в течение 2 часов, после чего ее охлаждали до комнатной температурь! и перемешивали. Пастообразньй осадок охлаждали до 09С в течение часа и фильтровали.
Твердое вещество сушили с получением палочки соли весом 0,31г (7495). Соотношение диастереомеров составляло: 9295 «5,38,4А и 895 аН,ЗА,4В.
Часть соли (0,24г) смешивали в третий раз с 2,5мЛ зтанола. Смесь нагревали в течение трех часов с обратньм холодильником, затем давали ей охладиться до комнатной температурь и перемешивали. Пастообразньїй осадок охлаждали до 02С в течение 1 часа и затем фильтровали.
Твердое вещество сушили. Диастереомерно чистая (9895 а5,38,482) гидрохлоридная соль зтилового зфира имела вес 0,23г (9695).

Claims (11)

1. Кристаллический пиперидинил-М-карбоксилат формуль (2) ОН м Фе я . (0):4 ги РЕ ? (2) где К является С1-Св алкилом, 7 является огруппой, вьбранной из огидрохлорида, гидробромида, сукцината и ()- дибензоилтартрата, которьйй может бьть использован как промежуточньй продукт.
2. Кристаллический пиперидинил-М-карбоксилат по п. І, отличающийся тем, что в нем 7 является гидрохлоридом, а К является метилом.
3. Кристаллический пиперидинил-М-карбоксилат формуль (4) й КУ М х м ов! ср у Ї РЕ , ( где КЕ! является С1-Се алкилом, и соединение представляєт собой соль, такую, как гидрохлорид ацетон моносольват, малат (1:1) и полуторамалат (3:2), которьій может бьїть использован как опиоидньй антагонист.
4. Кристаллический пиперидинил-М-карбоксилат по п. 3, отличающийся тем, что в нем соединениє формуль: (4) представляєт собой 2-метилпропиловьій зфир (25,3К4ЮДЦ(2-Ц4-(3- гидроксифенил)-3,4-диметил- І1-пиперидинил |метил |- І-оксо-3-фенилпропил |-амино |уксусной КИСЛОТЬ.
5. Кристаллический пиперидинил-М-карбоксилат по пп. 3 или 4, отличающийся тем, что в нем соль представляет собой гидрохлорид ацетон моносольват.
6. Кристаллический пиперидинил-М-карбоксилат по пп. 3 или 4, отличающийся тем, что в нем соль представляет собой полуторомалат.
7. Кристаллический дигидратньйй пиперидинил-М-карбоксилат формуль (5)
ОН КУ Ф ра Н о? МН (о;
РЕ . 2 (5) которьй может бьіть использован как опиоидньй антагонист.
8. Кристаллический пиперидинил-М-карбоксилат по п. 7, отличающийся тем, что кристаллическое дигидратное соединение состоит по крайней мере из 9795 (2К,3К.4К)дигидрата.
9. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она включает зффективноеє количество соединения, заявленного в любом из пунктов 3-8, в сочетаний с одним или несколькими фармацевтически приемлемьіми наполнителями, носителями или разбавителями зтого соединения.
10. Способ получения кристаллического дигидратного пиперидинил-М-карбоксилата в соответствий с любьм из пунктов 7 или 8, которьій включаєт гидролиз соединения формульі ОН Ки Ф М ра н І 10):4 ОЗ 0) РІЇ 2 (19) в которой К! представляєт собой Сі-Сб6 алкил, с использованиєм омьіляющих реагентов, с последующей нейтрализацией.
11. Способ получения кристаллического моногидратного пиперидинил-М-карбоксилата формуль он Кох Фе рах Нн е о) РЕ І з в) в котором нейтрализуют соединение формуль (7) ; Й Ко М е е ом РЕ з о) где М' является натриєм, литиеєм или калием, отличающийся тем, что кристаллизуют соединение формуль (3) из растворителя, котортЙ содержит приблизительно от 50905 до 7590 нижнего спирта, которьій виібирают из группьі, включающей метанол, зтанол, І-пропанол и 2- пропанол, и от 5090 до 2590 водь (по массе).
UA94129124A 1993-12-08 1994-12-02 Кристалічні піперидиніл-n-алкілкарбоксилати (варіанти), спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та проміжні продукти UA52577C2 (uk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/164,074 US5434171A (en) 1993-12-08 1993-12-08 Preparation of 3,4,4-trisubstituted-piperidinyl-N-alkylcarboxylates and intermediates

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA52577C2 true UA52577C2 (uk) 2003-01-15

Family

ID=22592858

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA94129124A UA52577C2 (uk) 1993-12-08 1994-12-02 Кристалічні піперидиніл-n-алкілкарбоксилати (варіанти), спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та проміжні продукти

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5434171A (uk)
EP (3) EP0657428B1 (uk)
JP (2) JP3834075B2 (uk)
KR (1) KR100356239B1 (uk)
CN (2) CN1057294C (uk)
AT (1) ATE200279T1 (uk)
AU (1) AU681198B2 (uk)
BR (1) BR9404842A (uk)
CA (1) CA2137221C (uk)
CO (1) CO4290427A1 (uk)
CZ (1) CZ290559B6 (uk)
DE (1) DE69427017T2 (uk)
DK (1) DK0657428T3 (uk)
ES (1) ES2155844T3 (uk)
FI (2) FI106455B (uk)
GR (1) GR3036136T3 (uk)
HU (1) HUT71489A (uk)
IL (1) IL111843A (uk)
MY (1) MY121543A (uk)
NO (1) NO302884B1 (uk)
NZ (1) NZ270039A (uk)
PE (1) PE41495A1 (uk)
PL (1) PL181734B1 (uk)
PT (1) PT657428E (uk)
RU (1) RU2145958C1 (uk)
SI (1) SI0657428T1 (uk)
TW (1) TW290540B (uk)
UA (1) UA52577C2 (uk)
YU (2) YU49312B (uk)
ZA (1) ZA949584B (uk)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2722497B1 (fr) * 1994-07-13 1996-08-14 Synthelabo Esters de alpha-4-chlorophenyl)-4-(4-fluorophenyl)methyl) piperidine-1-ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique
HN1999000149A (es) * 1998-09-09 2000-01-12 Pfizer Prod Inc Derivados de 4,4-biarilpiperidina
GB9912410D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912417D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912415D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912413D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912416D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912411D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
US6451806B2 (en) 1999-09-29 2002-09-17 Adolor Corporation Methods and compositions involving opioids and antagonists thereof
US6469030B2 (en) 1999-11-29 2002-10-22 Adolor Corporation Methods for the treatment and prevention of ileus
DE60234183D1 (de) * 2001-06-05 2009-12-10 Univ Chicago Verwendung von methylnaltrexon zur behandlung von immunsuppression
US20030068829A1 (en) * 2001-06-25 2003-04-10 Symyx Technologies, Inc. High throughput crystallographic screening of materials
EP1436012B1 (en) 2001-10-18 2017-12-20 Nektar Therapeutics Polymer conjugates of opioid antagonists
US6794510B2 (en) * 2002-08-08 2004-09-21 Adolor Corporation Processes for the preparation of peripheral opioid antagonist compounds and intermediates thereto
US7381721B2 (en) * 2003-03-17 2008-06-03 Adolor Corporation Substituted piperidine compounds
RU2373936C2 (ru) * 2003-04-08 2009-11-27 Проджиникс Фармасьютикалз, Инк. Применение метилналтрексона для лечения синдрома раздраженного кишечника
HRP20150037T4 (hr) 2003-04-08 2022-09-02 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Farmaceutske formulacije koje sadrže metilnaltrekson
US6992090B2 (en) * 2003-06-16 2006-01-31 Adolor Corporation Substituted piperidine compounds and methods of their use
FR2861304B1 (fr) * 2003-10-23 2008-07-18 Univ Grenoble 1 Modulateurs des canaux cftr
US20050148630A1 (en) * 2003-12-02 2005-07-07 Carpenter Randall L. Methods of preventing and treating non-opioid induced gastrointestinal dysfunction
US8946262B2 (en) * 2003-12-04 2015-02-03 Adolor Corporation Methods of preventing and treating gastrointestinal dysfunction
RS53279B (sr) * 2003-12-16 2014-08-29 Nektar Therapeutics Monodisperzne smeše pegilisanog naloksola
US20060182692A1 (en) 2003-12-16 2006-08-17 Fishburn C S Chemically modified small molecules
US7087749B2 (en) * 2004-03-11 2006-08-08 Adolor Corporation Substituted piperidine compounds and methods of their use
US20050240177A1 (en) * 2004-04-26 2005-10-27 Packaging Service Corporation Of Kentucky Electrosurgical forceps
CN100579373C (zh) * 2004-06-04 2010-01-13 阿得罗公司 包含鸦片样物质拮抗剂的组合物
US7700626B2 (en) * 2004-06-04 2010-04-20 Adolor Corporation Compositions containing opioid antagonists
US8039456B2 (en) 2004-08-12 2011-10-18 Helsinn Therapeutics (U.S.), Inc. Method of stimulating the motility of the gastrointestinal system using ipamorelin
EP1789067B8 (en) * 2004-08-12 2012-08-15 Helsinn Healthcare S.A. Use of growth hormone secretagogues for stimulating the motility of the gastrointestinal system
US20060063792A1 (en) * 2004-09-17 2006-03-23 Adolor Corporation Substituted morphinans and methods of their use
US20060211733A1 (en) * 2005-03-04 2006-09-21 Adolor Corporation Methods of preventing and treating opioid bowel dysfunction
US8524731B2 (en) 2005-03-07 2013-09-03 The University Of Chicago Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration
ES2714198T3 (es) * 2005-03-07 2019-05-27 Univ Chicago Uso de antagonistas opioideos para atenuar la proliferación y la migración de células endoteliales
US8518962B2 (en) 2005-03-07 2013-08-27 The University Of Chicago Use of opioid antagonists
US9662325B2 (en) 2005-03-07 2017-05-30 The University Of Chicago Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration
AR057325A1 (es) 2005-05-25 2007-11-28 Progenics Pharm Inc Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos
AR057035A1 (es) 2005-05-25 2007-11-14 Progenics Pharm Inc SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS
AU2006265639A1 (en) * 2005-07-01 2007-01-11 Jenrin Discovery MAO-B inhibitors useful for treating obesity
US7914776B2 (en) * 2005-10-07 2011-03-29 Adolor Corporation Solid dispersions of opioid antagonists
US20070092576A1 (en) * 2005-10-20 2007-04-26 Adolor Corporation Compositions containing opioid antagonists
US7538110B2 (en) 2005-10-27 2009-05-26 Adolor Corporation Opioid antagonists
CN100383121C (zh) * 2006-03-07 2008-04-23 天津泰普药品科技发展有限公司 阿韦苄酯化合物及其制备方法和以该化合物制备阿韦莫哌的工艺
KR101453107B1 (ko) 2006-04-21 2014-10-27 디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이. 오피오이드 수용체 길항제의 용도
TWI489984B (zh) 2006-08-04 2015-07-01 Wyeth Corp 用於非經腸道傳輸化合物之配方及其用途
US20090047279A1 (en) * 2006-11-22 2009-02-19 Progenics Pharmaceuticals, Inc. (R)-N-Stereoisomers of 7,8-Saturated-4,5-Epoxy-Morphinanium Analogs
SI2139890T1 (sl) 2007-03-29 2014-12-31 Wyeth Llc Antagonisti perifernih opioidnih receptorjev in njih uporaba
CA2865389A1 (en) 2007-03-29 2008-10-09 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Crystal forms and uses thereof
CL2008000905A1 (es) 2007-03-29 2008-08-22 Progenics Pharm Inc Compuestos derivados de morfina, antagonistas del receptor opioide periferico; metodo de preparacion; composicion farmaceutica; y uso para reducir los efectos de la actividad opioide endogena.
WO2009099411A1 (en) 2008-02-06 2009-08-13 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Preparation and use of (r),(r)-2,2'-bis-methylnaltrexone
AU2009225434B2 (en) 2008-03-21 2014-05-22 The University Of Chicago Treatment with opioid antagonists and mTOR inhibitors
US8637466B2 (en) 2008-08-11 2014-01-28 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric alkanoate conjugates
CA2676881C (en) 2008-09-30 2017-04-25 Wyeth Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof
CN101429154B (zh) * 2008-11-14 2011-01-05 天津泰普药品科技发展有限公司 无水阿维莫泮及其药物组合物
US20100311782A1 (en) 2009-06-08 2010-12-09 Adolor Corporation Substituted piperidinylpropanoic acid compounds and methods of their use
AU2010326676B2 (en) 2009-12-04 2013-03-14 Alkermes Pharma Ireland Limited Morphinan derivatives for the treatment of drug overdose
WO2011161646A2 (en) 2010-06-25 2011-12-29 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of alvimopan or its pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof
US10894087B2 (en) 2010-12-22 2021-01-19 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric prodrug conjugates of cabazitaxel-based compounds
WO2012088422A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric prodrug conjugates of taxane-based compounds
WO2012166555A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Nektar Therapeutics Water - soluble polymer - linked binding moiety and drug compounds
CN103360302B (zh) * 2012-03-29 2015-08-26 北大方正集团有限公司 阿维莫泮的纯化方法
GB2545368B (en) 2014-10-20 2021-04-21 Elysium Therapeutics Inc Diversion-resistant opioid formulations
CA2998708C (en) 2015-10-01 2019-09-03 Elysium Therapeutics, Inc. Polysubunit opioid prodrugs resistant to overdose and abuse
US10335406B2 (en) 2015-10-01 2019-07-02 Elysium Therapeutics, Inc. Opioid compositions resistant to overdose and abuse
WO2018170465A1 (en) 2017-03-17 2018-09-20 Elysium Therapeutics, Inc. Polysubunit opioid prodrugs resistant to overdose and abuse
EP4610253A1 (en) * 2022-10-27 2025-09-03 Kyoto Drug Discovery & Development Co., Ltd. Crystals of naphthalene derivative

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4891379A (en) * 1987-04-16 1990-01-02 Kabushiki Kaisha Kobe Seikosho Piperidine opioid antagonists
US5136040A (en) * 1991-02-26 1992-08-04 Eli Lilly And Company Preparation of substituted tetrahydropyridines
ZA922180B (en) * 1991-03-29 1993-09-27 Lilly Co Eli Piperidine derivatives
US5250542A (en) * 1991-03-29 1993-10-05 Eli Lilly And Company Peripherally selective piperidine carboxylate opioid antagonists
US5159081A (en) * 1991-03-29 1992-10-27 Eli Lilly And Company Intermediates of peripherally selective n-carbonyl-3,4,4-trisubstituted piperidine opioid antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
CZ299294A3 (en) 1995-10-18
FI106860B (fi) 2001-04-30
HU9403466D0 (en) 1995-02-28
EP0984004A2 (en) 2000-03-08
JP3834075B2 (ja) 2006-10-18
PE41495A1 (es) 1995-11-28
DE69427017D1 (de) 2001-05-10
NO944644L (no) 1995-06-09
CN1111239A (zh) 1995-11-08
KR100356239B1 (ko) 2002-12-26
TW290540B (uk) 1996-11-11
EP0657428B1 (en) 2001-04-04
KR950017957A (ko) 1995-07-22
NO944644D0 (no) 1994-12-02
DK0657428T3 (da) 2001-05-07
HUT71489A (en) 1995-11-28
EP1607387A2 (en) 2005-12-21
CN1223257A (zh) 1999-07-21
CN1121387C (zh) 2003-09-17
IL111843A0 (en) 1995-03-15
CA2137221C (en) 2011-02-22
AU7917094A (en) 1995-06-15
PL181734B1 (pl) 2001-09-28
GR3036136T3 (en) 2001-09-28
RU2145958C1 (ru) 2000-02-27
MY121543A (en) 2006-02-28
RU94042903A (ru) 1996-10-27
AU681198B2 (en) 1997-08-21
FI945703L (fi) 1995-06-09
EP0984004A3 (en) 2003-10-15
YU70294A (sh) 1997-07-31
CO4290427A1 (es) 1996-04-17
NZ270039A (en) 1996-08-27
JPH07215937A (ja) 1995-08-15
ES2155844T3 (es) 2001-06-01
SI0657428T1 (en) 2001-08-31
PT657428E (pt) 2001-07-31
ZA949584B (en) 1996-06-03
CZ290559B6 (cs) 2002-08-14
YU49312B (sh) 2005-06-10
FI106455B (fi) 2001-02-15
HK1013826A1 (en) 1999-09-10
BR9404842A (pt) 1995-08-08
ATE200279T1 (de) 2001-04-15
DE69427017T2 (de) 2001-09-06
IL111843A (en) 2000-02-29
PL306068A1 (en) 1995-06-12
FI945703A0 (fi) 1994-12-02
CA2137221A1 (en) 1995-06-09
FI20000353L (fi) 2000-02-17
US5434171A (en) 1995-07-18
EP0657428A1 (en) 1995-06-14
EP1607387A3 (en) 2007-01-03
NO302884B1 (no) 1998-05-04
CN1057294C (zh) 2000-10-11
JP2006070042A (ja) 2006-03-16
YU82304A (sh) 2006-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA52577C2 (uk) Кристалічні піперидиніл-n-алкілкарбоксилати (варіанти), спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та проміжні продукти
TWI290927B (en) 2-Acetoxy-5-(alpha-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine acid-additive salts
US6514986B2 (en) Chiral fluoroquinolone arginine salt forms
JPH10101565A (ja) 胃腸血行障害を治療および予防するための医薬製剤を製造するためのベンズアゼピン−ｎ−酢酸誘導体の使用
CA3021061A1 (en) Derivatives of amphotericin b
AU2017380213B2 (en) Crystalline forms of a janus kinase inhibitor
EP1474427A1 (en) Polymorphs of clopidogrel hydrochloride and their use as antithrombic compounds
WO2012156384A1 (en) Novel crystalline salts of asenapine
US7132541B2 (en) Crystalline fluoroquinolone arginine salt form
EP3773577B1 (en) Tricyclic ask1 inhibitors
JP2676113B2 (ja) 安定な結晶性の塩およびそれを含有するトロンボキサン受容体拮抗剤
MXPA01012328A (es) Polimorfos de un citrato de (2-benzhidril- 1-azabiciclo(2.2.2) oct-3-il- (5-iso- propil-2- metoxibencil) -amina como antagonistas del receptor de nk-1.
KR100893647B1 (ko) (2ｓ,5ｚ)-2-아미노-7-(에테인이미도일아미노)-2-메틸헵트-5-엔산의 결정성 고형
CA2049390A1 (en) Novel peptide derivatives and their pharmaceutical use
EP1509519B1 (en) Crystalline fluoroquinolone arginine salt form
KR20250025736A (ko) 중수소화된 콜로니 자극 인자-1 수용체(csf-1r) 저해제의 고체 형태
EP1918289A2 (en) Crystalline fluoroquinolone arginine salt form
HK1013826B (en) Preparation of 3,4,4-trisubstitutedpiperidinyl-n-alkylcarboxylates and intermediates, useful as opioid antagonists
HK1084950A (en) 3,4,4-trisubstituted piperidine derivatives and their use as opioid antagonists
RU2173146C2 (ru) Производные полициклических алкалоидов как антагонисты nmda-рецептора
JPH0788334B2 (ja) Ｎ−メチルフエニルセリン誘導体
MXPA00009137A (es) Forma cristalina de paroxetina