MXPA00009137A - Forma cristalina de paroxetina - Google Patents

Abstract

Se describe una base libre de paroxetina pura y libre de solventes, por ejemplo cristalina, y su uso en la terapia para tratar la depresión.

Description

FORMA CRISTALINA DE PAROXETINA MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a nuevos compuestos farmacéuticamente activos y, en particular, a formas cristalinas novedosas de paroxetina. Los productos farmacéuticos con propiedades antidepresívas y anti-Parkínson se describen en los documentos US-A-3912743 y US-A-4007196. Un compuesto especialmente importante entre los descritos es paroxetina, el isómero (-)trans de 4-(4'-fluorofenil)-3-(3',4'-met¡lened¡ox¡-fenoximetiI)-piperidina. En la literatura, este compuesto se aisla como una sal de ácido, en especial el clorhidrato. La paroxetina está aprobada para uso humano como sal de clorhidrato y se ha propuesto para el tratamiento y profilaxis de, entre otros padecimientos, depresión, trastorno obsesivo-compulsivo (OCD, por sus siglas en inglés) y pánico. El clorhidrato de paroxetina se ha descrito en la literatura como un hemihidrato cristalino (ver EP-A-0223403 de Beecham Group) y como diversas formas de anhidrato cristalino (ver WO96/24595 de SmithKIine Beecham). La base libre de paroxetina hasta ahora se ha descrito en la literatura sólo como un aceite y, por lo tanto, la base libre no se ha considerado en sí misma para uso terapéutico, dándose preferencia a las formas cristalinas que pueden purificarse y procesarse más fácilmente en formas dosificadas. La presente invención provee la base libre de paroxetina en forma cristalina y el uso de la base libre de paroxetina cristalina como agente terapéutico. La base libre de paroxetina cristalina se caracteriza por una banda estrecha en el espectro infrarrojo (mordente de nujol) en aproximadamente 3330 cm"1, la cual no está presente en el espectro infrarrojo de la forma líquida. El solicitante ha preparado muestras que tienen un punto de fusión en el intervalo de 45 a 47°C. La base libre de paroxetina puede prepararse mediante cristalización a partir de una solución en una solvente orgánico, como propan-2-ol. La cristalización es un método eficaz para remover impurezas y/o solvente. Un aspecto adicional de la invención provee, por consiguiente, una base libre de paroxetina, la cual es sustancialmente pura; por ejemplo, por lo menos 98%, de preferencia por lo menos 99%, muy preferiblemente por lo menos 99.5% pura. Un aspecto adicional de la invención provee una base libre de paroxetina, la cual es sustancialmente libre de solvente; por ejemplo, que contiene menos de 2%; de preferencia, menos de 1%; muy preferiblemente, menos de 0.5%; de mayor preferencia, menos de 0.1% de solvente.

Una solución adecuada de la base libre puede prepararse agregando una base, como trietilamína, a una solución de una sal de paroxetina cristalina, en especial el clorhidrato. En forma alternativa, la solución puede prepararse basificando una solución de un clorhidrato de paroxetina amorfo o un anhidrato cristalino o una forma hidratada de clorhidrato de paroxetina. La preparación de la base libre y la sal de ácido maleíco se describen en el ejemplo 2 del documento de Estados Unidos núm. 4007196. También se puede utilizar la sal de acetato. En el documento EP-A-0223403 se describen procedimientos para formar sales adecuadas. Asimismo, la base libre de paroxetina puede prepararse en solución agregando una base, como hidróxido de potasio, a una solución de compuesto de paroxetina N-protegida, como N-fenoxicarbonílparoxetina. La cristalización de la base libre de paroxetina a partir de la solución puede iniciarse mediante medios acostumbrados, como la adición de un no solvente, evaporación de solvente, enfriamiento de una solución saturada, adición de núcleos o semillas o raspando las paredes del recipiente que contiene una solución supersaturada de la base libre o la base libre en forma de un aceite. De preferencia, la cristalización se lleva a cabo utilizando semillas de la base libre de paroxetina cristalina. Las semillas pueden prepararse por métodos rutinarios a partir de soluciones como las descritas anteriormente.

Los productos de esta invención pueden formularse para terapia, como se describe en los documentos EP-A-0223403 o WO96/00477 para el clorhidrato. La cantidad de paroxetina utilizada se ajusta de tal manera que en una dosis de una sola unidad, hay una cantidad terapéuticamente eficaz de paroxetina. De preferencia, la dosis de una unidad contiene de 10 a 100 mg de paroxetina (medida en términos de la base libre). La cantidad más preferida de paroxetina en una dosis de una unidad es 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg o 50 mg. La cantidad de paroxetina que más se prefiere en una dosis de una unidad es de 20 mg. Los usos terapéuticos del producto de paroxetina de esta invención incluyen el tratamiento de: alcoholismo, ansiedad, depresión, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, dolor crónico, obesidad, demencia senil, migraña, bulimia, anorexia, fobia social, síndrome premenstrual (PMS), depresión de la adolescencia, tricotílomanía, distimia y abuso de sustancias, que en lo sucesivo se refieren como 'los trastornos'. De acuerdo con esto, esta invención también provee: una composición farmacéutica para tratamiento o profilaxis de los trastornos, la cual comprende un producto de acuerdo con la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable; el uso de un producto de acuerdo con la invención para elaborar un medicamento para el tratamiento o profilaxis de los trastornos; y un método para tratar los trastornos, que consiste en la administración de una cantidad eficaz o profiláctica de un producto de acuerdo con la invención a una persona que padece de uno o más de los trastornos. La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos: EJEMPL0 1 Preparación de la base libre de paroxetina cristalina Se disolvió clorhidrato de paroxetina (50 g) en diclorometano (250 ml) agregando trietilamina (67.6 g) y se agitó a 20°C durante 12 horas. Se filtró clorhidrato de trietilamina sólido y el filtrado se lavó dos veces con agua (2 x 200 ml), se secó con sulfato de magnesio anhidro y se evaporó para formar un aceite viscoso, quitando tanto solvente como fuera posible. Se agregó Propan-2-ol (165 ml) y la mezcla se calentó y agitó hasta formar una solución homogénea. La solución se enfrió a -10°C y las paredes del recipiente se rasparon para iniciar la siembra. Después de 12 horas, el producto se filtró, se lavó con propan-2-ol (50 ml a -10°C) y se secó al vacío.

EJEMPLO 2 Se evaporó una solución de base libre de paroxetina (obtenida a partir de 80 g de clorhidrato de paroxetina hemíhidratado) en propan-2-ol al vacío para remover el solvente. Se sembraron aproximadamente 13 g de aceite residual con cristales de base libre de paroxetina y se dejaron reposar durante 18 horas, después de las cuales se formó un sólido blanco cristalino. Pureza de CLAR 98.04% Propan-2-ol residual <0.1 % p/p Punto de fusión 45-47°C Datos de IR (mordente de nujol) cm"1 Datos XRD, radiación CuKa, escudriñada a partir de 3.5 a 35 grados. Ángulo (grados 2T) Intensidad relativa (%) 4.1 24.7 6.1 1.1 8.2 0.5 13.2 12.3 13.6 2.3 14.4 8.9 15.5 19.0 16.1 54.1 16.6 19.5 18.0 77.3 19.9 83.5 20.8 41.0 21.1 33.8 22.3 100.0 22.8 39.6 23.5 14.1 23.9 21.0 10 24.5 26.8 25.6 19.2 26.3 7.2 27.4 43.0 28.0 8.4 29.2 10.7 30.5 14.6 31.1 4.6 32.1 2.5 32.9 6.2 15 33.8 7.0 Datos de RMN en estado sólido (ppm) -160 ancha 155.2 149.5 142.5 140.5 129.6 115.7 107.6 102.6 99.2 70.8 52.7 48.6 46.5 45.3 35.1 EJEMPLO 3 Se agregó mesilato de paroxetina (10.0 g) al agua (100 ml) y la mezcla se agitó hasta observar una solución completa. Se agregó acetato de etilo (100 ml), seguido por una solución acuosa de hidróxido de sodio (10% en peso, 20 ml) y la mezcla de dos fases se agitó vigorosamente durante 5 minutos. Se dejó que las capas se sedimentarán y la capa orgánica se separó y se lavó con agua (100 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se evaporó bajo presión reducida a baño María calentado a 40°C, hasta que ya no salió más solvente, para dar un aceite viscoso café-anaranjado pálido.

Se analizó el producto mediante 1H RMN (CDCI3) y se descubrió que era consistente con la base libre de paroxetina que contiene acetato de etilo, 5.6% p/p. Se sembró la base libre de paroxetina cristalina en el aceite viscoso y se dejó reposar a 21°C durante 24 horas para obtener la base libre de paroxetina como un sólido cristalino. El producto se secó al vacío a 21 °C durante 6 horas. Peso del producto: 7.5 g. Contenido de acetato de etilo: 0.8% p/p. El producto se secó por 3 horas más al vacío a 21°C para obtener una base libre de paroxetina que contiene acetato de etilo, 0.2% p/p (mediante 1H RMN). Análisis de CLAR: 98.7%.

EJEMPLO 4 Se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio (20% en peso, 20 ml) a una suspensión agitada de solvato de clorhidrato de paroxetina-propan-2-ol (10.0 g) en una mezcla de acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml), y la mezcla se agitó vigorosamente durante 5 minutos. Se dejó que las capas se sedimentaran y la capa orgánica se separó y se lavó con agua (100 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se evaporó bajo una presión reducida a baño María calentado a 40°C durante 30 minutos, cuando la remoción del solvente pareció estar completa, para obtener un aceite viscoso café pálido. Se analizó el producto mediante 1H RMN (CDCI3) y se descubrió que era consistente con la base libre de paroxetina que contiene acetato de etilo, 5.5% p/p. La base libre de paroxetina cristalina se sembró en el producto y se dejó reposar a 21°C durante 24 horas para dar un sólido cristalino café pálido. El producto se secó al vacío a 21°C durante 6 horas. Peso del producto: 8.1 g. Acetato de etilo: 0.8% p/p (mediante 1H RMN). El producto se secó durante 3 horas más al vacío a 21 °C para obtener una base libre de paroxetina que contiene acetato de etilo, 0.2% p/p (mediante 1H RMN).

EJEMPLO 5 Se agregó acetato de paroxetina (10.0 g) al agua (100 ml) y la mezcla se agitó hasta que se observó una solución completa. Se agregó acetato de etilo (100 ml) seguido de una solución acuosa de hidróxido de sodio (10% en peso, 20 ml) y la mezcla de dos fases se agitó vigorosamente durante 5 minutos. Se dejó que las capas se sedimentaran y la capa orgáncia se separó y se lavó con agua (100 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el filtrado se evaporó bajo una presión reducida a baño María calentado a 40°C, hasta que la remoción del solvente pareció estar completa, para obtener un aceite viscoso incoloro. Se analizó el producto mediante 1H RMN (CDCI3) y se descubrió que era consistente con la base libre de paroxetina que contiene acetato de etilo, 5.9% p/p. La base libre de paroxetina cristalina se sembró en el aceite viscoso y se dejó reposar a 21 °C durante 24 horas. El producto se secó al vacío a 21 °C durante 6 horas. Peso del producto: 8.2 g. Contenido de acetato de etilo: 0.8% p/p (medíante 1H RMN). Se secó el producto por 3 horas más al vacío a 21 °C para obtener una base libre de paroxetina que contiene acetato de etilo, 0.2% p/p (medíante 1H RMN). Análisis de CLAR: 99.2%.

EJEMPLO 6 Una mezcla de base libre de paroxetina (2.0 g) y heptano (50 ml) se agitó y calentó a 55°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución clara resultante se decantó para separarla de una pequeña cantidad de residuos insolubles y se enfrío a 21 °C bajo una atmósfera de nitrógeno y se agitó durante un periodo de 30 minutos. La mezcla se enfrío a 0°C sin dejar de agitar durante 10 minutos, y el sólido cristalino blanco resultante se recogió medíante filtración y se lavó con heptans frío (5 ml a 0°C). El producto se secó al vacío a 21 °C durante 4 horas para obtener una base libre de paroxetina como un sólido cristalino blanco de flujo libre. Peso del producto: 1.0 g. Contenido de heptano: <0.1 % p/p (mediante 1H RMN). Análisis de CLAR: 99.6%. IR (mordente de nujol): bandas mayores en 3328, 3051 , 2811 , 1627, 1603, 1509, 1502, 1489, 1329, 1283, 1248, 1218, 1188, 1159, 1143, 1113, 1101 , 1038, 1027, 976, 934, 919, 888, 849, 828, 801 , 776, 760, 722, 652, 621 , 592, 574, 542, 527, 490, 471 , 458 cm"1. Difractograma de polvo con rayos X: Picos mayores a: Ángulo (grados 2 teta) Intensidad relativa (%) 4.1 53.6 8.2 1.5 12.4 2.0 13.2 10.1 14.5 7.2 15.5 7.4 16.1 39.2 16.7 13.7 18.1 64.5 19.9 4.34 20.3 22.4 20.9 37.1 21.2 20.4 22.4 100.0 22.9 17.8 23.5 4.6 24.0 17.7 24.7 13.0 25.7 26.2 26.0 8.6 26.4 6.4 27.5 50.2 28.4 6.3 29.2 18.2 30.5 17.0 31.1 8.0 31.7 7.7 32.1 6.7 33.0 8.6 33.9 9.9 EJEMPLO 7 Se agitó una mezcla base libre de paroxetina (1.1 g) y hexano (25 ml) y se calentó a 55°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución clara resultante se decantó para separarla de una pequeña cantidad de residuos insolubles y después se enfrió a -5°C agitando bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar a -5°C durante 10 minutos, se recogió un producto cristalino mediante filtración, se lavó con hexano frío (5 ml a -5°C) y se secó al vacío a 21 °C durante 4 horas para dar como resultado una base libre de paroxetina como un sólido cristalino blanco de flujo libre. Peso del producto: 0.52 g. Contenido de hexano: <0.1 % (mediante 1 H RMN). Análisis de CLAR: 98.2%.

EJEMPLO 8 Se agregó mesilato de paroxetina (3.0 g) al agua (35 mi) y la mezcla se agitó hasta observar una solución completa. Se agregó acetato de etilo (35 ml), seguido de una solución acuosa de hidróxído de sodio (10% en peso, 7.5 ml) y la mezcla de dos faces se agitó vigorosamente durante 5 minutos. Se dejó que las capas se sedimentarán y la capa orgánica se separó y se lavó con agua (35 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se evaporó bajo una presión reducida a baño María calentado a 40°C durante 30 minutos para obtener un aceite viscoso café-anaranjado pálido. Se agregó heptano (55 ml) al residuo y la mezcla se agitó y calentó a 55°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución clara resultante se decantó para separarla de una pequeña cantidad de residuos insolubles y después se enfrió a -5°C agitando bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar a -5°C durante 10 minutos, se recogió un producto cristalino mediante filtración, se lavó con heptano frío (10 ml a -5°C) y se secó al vacío a 21 °C durante 4 horas para obtener una base de paroxetína como un sólido cristalino blanco de flujo libre. Peso del producto: 1.1g. Contenido de heptano: <0.1 % p/p (mediante 1H RMN). No se observó acetato de etilo mediante 1H RMN: Análisis de CLAR: 99.2%.

EJEMPLO 9 Un matraz cónico equipado con una barra magnética de agitación se cargó con acetato de paroxetina (40.4 g), agua (400 ml) y acetato de etilo (300 ml). La mezcla se agitó hasta que todo el acetato de paroxetina se había disuelto y después se agregaron 60 gramos de una solución acuosa de hídróxido de sodio (10% en peso). La suspensión se agitó por 30 minutos más. Las capas resultantes se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 200 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron por evaporación a una presión reducida para obtener un aceite, el cual, al dejarse reposar, se cristalizó lentamente para producir una base de paroxetina cristalina. Rendimiento=32.9 g IR (Reflexión total atenuada): 3331, 1628, 1605, 1500, 1488, 1466, 1439, 1395, 1329, 1283, 1246, 1219, 1185, 1159, 1143, 1113, 1102, 1036, 1027, 1015, 976, 947, 934, 920, 889, 848, 827, 815, 801, 776, 760, 722, 652, 621,592, 572 cm"1.

Claims (7)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una base libre de paroxetina en forma cristalina.

2.- Una base libre de paroxetina cristalina, caracterizada además por una banda estrecha en el espectro infrarrojo (mordente de nujol) en aproximadamente 3330 cm"1.

3.- Una base libre de paroxetína en una forma sustancialmente pura.

4.- Una base libre de paroxetina que es sustancialmente libre de solventes.

5.- Una composición farmacéutica que comprende un producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

6.- El uso de un producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para elaborar un medicamento o para el tratamiento de la depresión.

7.- Un procedimiento para preparar un producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que consiste en cristalizar una base libre de paroxetina a partir de un aceite o de una solución.