UA49974C2 - Спосіб одержання (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[(2'-{n,n-диметиламіно}-етокси)]-2-[феніл]-1, 7, 7-три-[метил]-біцикло[2.2.1]гептану і його фармацевтично прийнятних кислотних адитивних солей - Google Patents
Спосіб одержання (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[(2'-{n,n-диметиламіно}-етокси)]-2-[феніл]-1, 7, 7-три-[метил]-біцикло[2.2.1]гептану і його фармацевтично прийнятних кислотних адитивних солей Download PDFInfo
- Publication number
- UA49974C2 UA49974C2 UA2000052641A UA200052641A UA49974C2 UA 49974 C2 UA49974 C2 UA 49974C2 UA 2000052641 A UA2000052641 A UA 2000052641A UA 200052641 A UA200052641 A UA 200052641A UA 49974 C2 UA49974 C2 UA 49974C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- tri
- bicyclo
- imethyl
- heptane
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 title abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 title abstract 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 76
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N heptan-2-one Chemical compound CCCCCC(C)=O CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- CETWDUZRCINIHU-UHFFFAOYSA-N methyl-n-amyl-carbinol Natural products CCCCCC(C)O CETWDUZRCINIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 18
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- -1 phenylmagnesium halide Chemical class 0.000 claims description 17
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 5
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M magnesium;benzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C1=CC=[C-]C=C1 IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- DSSYKIVIOFKYAU-OIBJUYFYSA-N (S)-camphor Chemical compound C1C[C@]2(C)C(=O)C[C@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-OIBJUYFYSA-N 0.000 claims 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims 2
- 229940075963 (-)- camphor Drugs 0.000 claims 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 14
- DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N camphor Chemical compound C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 5
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 4
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 3
- REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N (-)-isopinocampheol Natural products C1C(O)C(C)C2C(C)(C)C1C2 REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 3
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N borneol Natural products C1CC2(C)C(C)CC1C2(C)C CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940116229 borneol Drugs 0.000 description 3
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N dl-isoborneol Natural products C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 2
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- MGUOYHYADSTQRB-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;heptan-2-one Chemical compound CCCCCC(C)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O MGUOYHYADSTQRB-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- JSZIERUELMKQRO-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;heptane Chemical compound CCCCCCC.OC(=O)\C=C\C(O)=O JSZIERUELMKQRO-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical group C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
- C07C217/12—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
- C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Винахід стосується способу одержання (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-диметиламіно}-етокси)]-2-[феніл]-1,7,7-три-[метил]-біцикло[2.2.1]гептану і його фармацевтично прийнятних кислотних адитивних солей з більш високим виходом і більш високого ступеня чистоти.
Description
Опис винаходу
Винахід стосується способу одержання Кк, 25, 2 4)-(-)-2-(2'--М,М-диметиламіно)-етокси) |-2-Іфеніл/-1,7,7-три-Іметилі|-біцикло|2,2,1|)гептану і його фармацевтичне прийнятних кислотних адитивних солей. 2-(Е)-бутендіоатна (17) сіль (фумарат) Кк, 25, 4)-(-)-2-(2'--М,М-диметиламіно)-етокси) |-2-|Іфеніл/-1,7,7-три-Іметилі|-біцикло|2,2,1)гептану згідно з формулою 1 о
І зт ци є відомим седативним активним компонентом, що має МНН "дерамциклан фумарат".
Сполука згідно з формулою 1 підпадає під загальну Формулу 1 Угорського патенту Мо 179, 164, але в описі винаходу до цього патенту вона фактично не була виразно розкрита, а також її одержання не було підтверджено в прикладах. Згідно з Угорським патентом Мо 179, 164, циклоалкільні ефіри алканоламіну за загальною формулою 1 одержували шляхом реакції (ж)-1,7,7-три-Іметил|-біцикло|2,2,1)гептан-2-ону, тобто ()-камфори згідно з формулою с
ЇЇ о «
В м з відповідною металоорганічною сполукою, з подальшим гідролізом одержаного адукту, і введенням у о гідроксильну групу одержаного продукту основного бічного ланцюга шляхом етерифікації. В якості Ге») металорганічної сполуки використовується реактив Гриньяра або органічна сполука лужного Ієталу, бажано, сполука літію або натрію. З
Одержання сполуки згідно з формулою 1 було фактично розкрите в Угорському патенті Мо 212, 574. Сутність цього способу така, що очищення продукту здійснюється на більш пізній стадії синтезу. Згідно з цим способом, (ї4)-камфора згідно з формулою ІІ вступає в реакцію Гриньяра з фенілмагнієм бромідом у діетиловому ефірі з « одержанням (1К, 25, 4К)-(-)-2-Іфеніл/|-1,7,7-три-(ІметиліІ-біцикло|2,2,1|гептан-2-олу згідно з формулою З с . ІІ 2» ; ан ї -
Ф х р («е) ' ' - 50
Кк) З8уб-им виходом (згідно Кк) газовою хроматографію). Сполука Кк, 25,
Я» 4)-(-)-2-Іфеніл/)-1,7,7-три-ІметиліІ-біцикло|2,2,1)гептан-2-ол згідно з формулою знаходиться в реакційній суміші і не виділяється з неї. Далі комплекс руйнується, реакційна суміш переводиться без очищення в натрієву сіль шляхом реакції з амідом натрію або гідридом натрію, і одержана натрієва сіль вступає в реакцію з безводним (2-(хлоро)-етил)-диметиламіном у середовищі толуолі. Реакційна суміш містить крім основного (1К, о 25, 4)-(-)-2-((2-4М,М- диметиламіно)-етокси)|-2-Іфеніл/|-1,7,7-три-ІметиліІ-біцикло|2,2,1|гептану згідно з формулою І (що є присутнім у кількості від 20 до 3095) значна кількість домішок і вихідних продуктів, тобто їмо) (ї)-камфори згідно з формулою І, (1К, 25, 4К)-(-)-2-Іфеніл|-1,7,7-три- Іметил|-біцикло|2,2,1)гептан-2-олу, 1,7,7-три-(метил/)-біциклр(2,2,1|гептан-2-олу і біфенільних, трифенільних домішок і т.д., що не прореагувли. бо Основа (1К, 25, 4К)-(-)-2- |(2'-М,М-диметиламіно)-етокси)|-2-Іфеніл/-1,7,7-три-Іметил|-біцикло-(2,2,1Ігептан згідно з формулою І відокремлюється від цих домішкових речовин екстракцією у водний розчин винної кислоти, після чого основа звільняється й утворюється фумаратна сіль. Загальна кількість (ї-)-камфори згідно, з формулою І їі (1К, 25, 4К)-(-)-2-Іфенил|)-1,7,7-три-(метилі|- біцикло|2,2,1|)гептан-2-ола згідно з формулою ЇЇ, що не прореагували, залишається в органічній фазі після стадії екстракції винною кислотою, вона може бути 65 використана повторно в реакції Гриньяра після видалення розчинника і води (тобто можлива його рециркуляція у виробництві). Таким чином, відпрацьована (ї)-камфора може бути більш ефективно використана; без рециркуляції тільки 1695 за вагою узятої (ї-)-камфори може бути використано, у той час як у випадку однократної і триразової рециркуляції ця кількість зростає до 22965 і 2595 за вагою відповідно. Таким чином, виходи занадто малі, особливо з погляду комерційної здійсненості.
Дуже важливим є той факт, і це варто особливо підкреслити, що значна частина (ї)-камфори згідно з формулою ІІ, використаної в реакції Гриньяра, не вступає в реакцію, і цей вихідний продукт технічно не може бути вилучений з одержуваного продукту через фізичні властивості (ї)-камфори і лабільності сполуки, що утворюється, (1К, 25, 4К)-(-)-2-Іфеніл/)-1,7,7-три-Іметилі|-біцикло|2,2,1)гептан-2-ол згідно з формулою І, оскільки речовина (1К, 25, 4К)-(-)-2-Іфеніл/|-1,7,7-три-(метилІ|-біцикло(|2,2,1|гептан-2-ол піддана розкладанню. 70 Тому згідно із способом, розкритим в Угорському патенті Мо 212, 574, стадія алкілювання завжди протікає в присутності (ї)-камфори згідно з формулою ІІ.
Усе вищесказане обумовлює недоліки способу, розкритого в Угорському патенті Мо 212, 574. Гідриди й аміди лужних металів, використані на першій стадії реакції алкілювання, утворюють солі не тільки зі спиртом (1К, 25, 4К)-(-)-2-Іфенілі-1,7,7-три-Іметил|-біцикло|2,2,1)гептан-2-ол згідно з формулою 111, але також і 75 (ї)-камфорою згідно з формулою І! і з іншими присутніми в реакційній суміші сполуками, що містять активний атом водню. Тому, крім необхідної сполуки Кк, 25, 4)-(-)-2-(2'--М,М-диметиламіно)-етокси) |-2-Іфеніл/-1,7,7-три-Іметилі|-біцикло|2,2,1|)гептану згідно з формулою І, утворюються інші алкільовані похідні, утворені, наприклад, з (ї)-камфори, що не прореагувала, і необхідна сполука Кк, 25, 4)-(-)-2-(2'--М,М-диметиламіно)-етокси)|-2-І(фенілі-1,7,7-три-Іметил/|-біцикло|2,2,)гептан згідно з формулою
Ї повинна бути виділена із суміші, що містить такі домішки і також (н-)-камфору, що не прореагувала, і (1К, 25, 4К)-(-)-2-Іфеніл/І-1,7,7-три-Іметилі|-біцикло|2,2,1|гептан-2-ол згідно з формулами | і Ш. Неочищена речовина Кк, 25, 4)-(-)-2-(2'--М,М-диметиламіно)-етокси)3-2-Іфеніліц-1,7,7-три-(метил/)-біцикло|2,2,1|-гептан згідно з єс ов формулою ! може бути очищена, причому не повністю, тільки за допомогою перекристалізації з диметилформаміду. Однак за допомогою перекристалізації цілком вилучені можуть бути тільки домішки і) неосновного характеру, що не утворюють солей.
Іншим недоліком перекристалізації з диметилформаміду є те, що слідові кількості розчинника не можуть бути вилучені в потрібному ступені з необхідного фармацевтичного активного компонента. «Е зо Було виявлено, що у випадку проведення реакції алкілювання Кк, 25, 4)-(-)-2-Іфеніл/|-1,7,7-три-Іметилі|-біцикло|2,2,1)гептан-2-олу згідно з формулою І із застосуванням - (2-їхлоро)-етил)-диметиламіну в присутності (ї-)-камфори згідно з формулою І завжди утворюються значні Ге! кількості побічних продуктів, наприклад, Кк, 35, 4к)-3-(2-7М,М-диметиламіно)-етил)|-1,7,7-три-Іметилі|-біцикло|2,2,1|)гептан-2-он згідно з формулою ме) «
У
Же їх о - с це ц Побічний продукт Кк, 35, "» 4к)-3-(2-7М,М-диметиламіно)-етил)|-1,7,7-три-Іметилі|-біцикло|2,2,1|)гептан-2-он згідно з формулою М утворюється за такою схемою: в умовах, використовуваних для проведення реакції етерифікації, (ї-)-камфора
Згідно з формулою || утворює сіль лужного металу в позиції З, що, у свою чергу, реагує з ьч (2-(хлоро|-етил)у-диметиламіном, використовуваним в якості алкілюючого агента, у результаті утворюється сполука згідно з формулою М. Кількість побічного продукту згідно з формулою М може складати від 1 до 10905. шо Розчинність фумарату 2-(Е)-бутендіоату (17) сполуки Кк, З5, (Се) 4к)-3-(2-М,М-диметиламіно)-етил)|-1,7,7-три-Іметил|/|-біцикло|2,2,1)гептан-2-ону згідно з формулою М приблизно ідентична з розчинністю фумарату необхідної речовини Кк, 25, і 4)-(-)-2-(2'--М,М-диметиламіно)-етокси)|-2-Іфеніл/-1,7,7-три-(Іметилі|-біцикло (2,2, гептану згідно з «з» формулою І, і тому він кристалізується разом Кк) фумаратом сполуки Кк, 25, 4)-(-)-2-(2'--М,М-диметиламіно)-етокси)|-2-І(фенілі-1,7,7-три-Іметил|/|-біцикло|2,2,1|-гептану згідно з формулою І і забруднює необхідний кінцевий продукт. Якщо етерифікація виконується в толуолі, як описано в
Угорському патенті Мо 212, 574, то продукт, одержаний після утворення солі в етанолі, містить значні кількості домішки (ТК, 35, 4К)-3-(2-7М,М-диметиламіно)-етил)|-1,7,7-три-Іметил/|-біцикло|2,2,1)гептан-2-ону згідно з о формулою У. ко Сіль є дуже нерозчинною сполукою і може бути перекристалізована тільки з диметилформаміду. Однак при проведенні перекристалізації з диметилформаміду неможливо одержати сполуку (1К, 25, во 0 4кК)А(-)-2-((2-М,М-диметиламіно)-етокси)|-2-ІфеніліІ-1,7,7-три-ІметиліІ-біцикло|(2,2,1|гептан згідно з формулою
І, що відповідає за чистотою вимогам Фармакопеї, за такими причинами: а) Продукт, одержуваний після перекристалізації з диметилформаміду, усе-таки містить сполуку (1К, З5, 4к)-3-(2-7М,М-диметиламіно)-етил)|-1,7,7-три-Іметилі|-біцикло|2,2,1|гептан-2-он згідно з формулою М у кількості, що перевищує гранично припустиму за Фармакопею (приблизно 0,595); 65 б) Диметилформамід характеризується дуже високою температурою кипіння і не може бути вилучений із продукту в потрібному ступені, тому що при високій температурі має місце руйнування продукту.
Очищення з одержанням продукту зі ступенем чистоти, що задовольняє вимогам Фармакопеї для лікарських засобів, не могла бути досягнута із застосуванням звичайних способів, таких, як перекристалізація з розчинника або фракційна перегонка.
З урахуванням твердих вимог Фармакопеї домішки, що присутні в занадто великих кількостях, можуть привести до заборони застосування активного компонента для фармацевтичних цілей. Домішка (1К, 35, 4к)-3-(2-7М,М-диметиламіно)-етил)|-1,7,7-три-Імегип|-біцикло|2,2,1|гептан-2-ону згідно з формулою М може тому створити проблеми в застосуванні сполуки Кк, 25, 4)-(-)-2-(2'--М,М-диметиламіно)-етокси) |-2-Іфеніл/-1,7,7-три-Іметилі|-біцикло|2,2,1|)гептану згідно з 7/0 формулою І в якості активного компонента. в якості висновку можна припустити, що при очищенні Кк, 25, 4)-(-)-2-(2'--М,М-диметиламіно)-етокси) |-2-Іфеніл/-1,7,7-три-Іметилі|-біцикло|2,2,1|)гептану згідно з формулою І, одержаного за допомогою відомого способу, диметилформамід, очевидно, є єдино можливим розчинником. Однак цей спосіб перекристалізації не підходить для одержання фармацевтичного активного 7/5 інгредієнта, що задовольняє вимогам Фармакопеї, тому що диметилформамід має таку високу температуру кипіння, що його слідові кількості не можуть у достатньому ступені бути вилучені з продукту. При необхідній високій температурі сполуки Кк, 25, 4кК)-(-)-2-К2'-4М,М-диметиламіно з-етокси)|-2-Іфенилі-1,7,7-три-І(метил/)-біцикло|2,2,1|гептан згідно з формулою І піддається руйнуванню.
Як було показано раніше, (ї-)-камфора згідно з формулою І! є присутньою у реакції алкілювання. З (тукамфори утворюється інший контамінант - Кк, 4Кк)-2-(2-4М,М-диметиламіно)-етокси)|- 1,7,7-три-І(метил/)-біцикло|2,2,1|гептан згідно з формулою - М
Та сч до и (о) ал -
Якщо гідриди лужних металів або аміди лужних металів використовуються в якості агентів для одержання «т зо Основних солей, кількість домішки Кк, 4к)-2-(2-7М,М-диметиламіно)-етокси)|-1,7,7-три-І(метил/)-біцикло-І(2,2,1)гептану згідно з формулою мМ її знаходиться в межах від 1 до 1090. Речовина Кк, б 4к)-2-(2-7М,М-диметиламіно)-етокси)|-1,7,7-три-Іметил/|-біцикло(2,2,1)гептан згідно з формулою М була відома з існуючого рівня техніки (МаКидаки 7аввпі, 75. 1377, (1955); Спет. Абрвіг. 934) (1956)). Сполука (1К, (є) 4к)-2-(2-7М,М-диметиламіно)-етокси)|-1,7,7-три-Іметил/)-біциклої|2,2,1|гептан згідно з формулою ІМ «т утворюється за такою схемою: гідрид лужного металу або амід лужного металу, викосистовувані для утворення натрієвої солі на стадії етерифікації, відновлюють від 1 до 1095 (ї)-камфори згідно з формулою І! у борнеол, що перетворюється у використовуваних умовах реакції в сіль лужного металу, і ця сіль лужного металу вступає в реакцію алкілювання з (2-їхлоро)-етил)-диметиламіном. Однак ефір борнеолу Кк, « 20 4к)-2-(2-7М,М-диметиламіно)-етокси)|-1,7,7-три-Іметил/)-біцикло|2,2,1|гептан згідно з формулою ІМ може бути з с відділений від необхідного продукту Кк, 25, 4)-(-)-2-(2'-М,М-диметиламіно)-етокси)|-2-Іфеніліц-1,7,7-три-(метиліІ-біцикло|2,2,1|гептану згідно з формулою :з» І у процесі обробки реакційної суміші.
Рішенням задачі, поставленої у винаході повинний бути спосіб одержання (1К, 25, 4)-(-)-2-(2'--М,М-диметиламіно)-етокси) |-2-Іфеніл/-1,7,7-три-Іметилі|-біцикло|2,2,1|)гептану згідно з їз формулою І і його фармацевтичне прийнятних адитивних кислотних солей високого ступеня чистоти без необхідності проведення стадії очищення перекристалізацією, що так або інакше не забезпечила б потрібного іс), ступеня чистоти препарату і зменшила б його вихід, більш того, мала б той недолік, що залишкові кількості о розчинника не могли б бути вилучені з кінцевого продукту в достатньому ступені навіть за допомогою складних способів очищення. Несподівано ця задача була вирішена в даному винаході. Даний винахід базується на - дивному відкритті, що якщо реакція в реакційній суміші, що містить сполуки (ТК, 25,
Їх» 4)-(-)-2-Іфеніл/)-1,7,7-три-Іметил|-біцикло|2,2,1)гептан-2-ол згідно з формулою Ш і (2-їхлоро)-етил)-диметиламін, здійснюється в присутності гідриду лужного металу або аміду лужного металу у середовищі, що складається з 1 або більше сполуки(ук), що мають 5- або б-ч-ленне насичене гетероциклічне кільце з 2 атомами кисню в кільці, узятої(их) в якості розчинника(ів), наприклад, діоксану, той напрямок реакції зміщається убік утворення необхідного Кк, 25, (Ф) 4т)-(-)-2-К2-44М,М-диметиламіно)-етокси)|-2-І(фенілі-1,7,7-три-(метилі|-біцикло-|2,2,1)гептану згідно з
ГІ формулою І, а побічний продукт (Кк, 35, 4к)-3-(2-7М,М-диметиламіно)-етил)|-1,7,7-три-Іметилі|-біцикло|2,2,1|)гептан-2-он згідно з формулою М бор утворюється в мінімальних кількостях. Вищеописане відкриття уможливлює одержання необхідної сполуки (1К, 25, 4)-(-)-2-(2'--М,М-диметиламіно)-етокси) |-2-Іфеніл/-1,7,7-три-Іметил|і|-біцикло-(2,2,1|гептану згідно з формулою І з більш високим виходом і з більш високим ступенем чистоти, особливо по відношенню до домішки (Кк, 35, 4К)-3-(2-ЇМ,М-диметиламіно)-етил)|-1,7,7-три-Іметилі|-біцикло|2,2,1|)гептан-2-он згідно з формулою
М. Таким чином, може бути одержана сполука Кк, 25, 4к)-(-)-2-К2'-1М, М- 65 диметиламіно)-етокси)|-2-Іфеніл/-1,7,7-три-Іметилі|-біцикло|2,2,1|гептан згідно з формулою !/, що цілком задовольняє вимогам Фармакопеї по відношенню до чистоти і вмісту залишкових кількостей розчинника.
Скрізь по тексту процентні вираження, що показують вміст сполук за формулами | і М ї інших речовин, є результатами газохроматографічного аналізу, причому вони обчислюються як відносини площі піка індивідуальної речовини до загальної площі всіх піків.
Термін "фармацевтичне прийнятні кислотні адитивні солі", застосовуваний в описі даного патенту, означає солі, утворені з неорганічними кислотами, наприклад, соляною кислотою, бромистоводневою кислотою, сірчаною кислотою або фосфорною кислотою; або органічною кислотою, наприклад, оцтовою кислотою, винною кислотою, бурштиновою кислотою, яблучною кислотою, молочною кислотою, лимонною кислотою, малеїновою кислотою або фумаровою кислотою. Сіль, утворена з фумаровою кислотою, має особливо корисні властивості. 70 Кк, 25, 4т)-(-)-2-(2'--М,М-диметиламіно)-етокси)|-2-Іфеніл/-1,717-три-(Іметилі|-біцикло|2,2,1|)гептан згідно з формулою І має три асиметричних центри, а саме, у позиції 1, 2 і 4.
Таким чином, предметом винаходу є спосіб одержання Кк, 25, 4)-(-)-2-(2'--М,М-диметиламіно)-етокси) |-2-Іфеніл/-1,7,7-три-Іметил|-бщикло-|2,2,1|)гептану згідно з формулою І! і його фармацевтично прийнятних кислотних адитивних солей шляхом перетворення (-1,7,7-три-Іметил|і|-біцикло|2,2,1)гептан-2-ону Х)-камфори) згідно з формулою ' ЇЇ (в) у (ак, 25, 4К)-(-)-2-Іфеніл/|-1,7,7-7-три-Іметил/і-біцікло|2,2,1)гепган-2-ол згідно з формулою с
ЩІ
(8) он « сх їч- (що о (22) за допомогою реакції сполуки згідно з формулою ІІ з металоорганічною сполукою, зі здійсненням, при « необхідності, руйнування продукту реакції, як правило, гідролізу, і реакції одержаного в такий спосіб (1К, 25, 4)-(-)-2-Іфеніл/|-1,7,7-три-Іметил|-біцикло|2,2,1)гептан-2-олу згідно з формулою Ш з (2--галогено)-етил)-диметиламіном у присутності агента, що утворює основну сіль, в органічному розчиннику, і, якщо потрібно, перетворення в такий спосіб одержаної основи (пк, 25, « 20 41)502-2-Ц2 (М, М-диметиламіно)-етокси))-2-Іфенілі-1,7,7-три-Іметил)-біцикло (22 Лгептану згідно з з формулою І у сіль, який відрізняється тим, що реакцію Кк, 25, с 4)-(-)-2-Іфеніл/|-1,7,7-три-Іметил|-біцикло|2,2,1)гептан-2-олу згідно з формулою Ш з :з» (2--галогено)-етил)-диметиламіном проводять у середовищі, що містить 1 або більше сполуку(и), що має(ють) 5- або б--ленне насичене гетероциклічне кільце з 2 атомами кисню в кільці, узятого(их) як розчинник(и). Винахід не обмежується використанням 1 або більше сполуки(ук), що має(ють) 5- або б--ленне насичене гетероциклічне їх но кільце з 2 атомами кисню в кільці, таких, як діоксан, використовуваного(их) в якості розчинника(ів) солей, але також містить у собі використання розчинників, що містять, принаймні, 5090 за вагою, переважно, 7595 за се) вагою, однієї або більше сполуки(ук), що має(ють) 5- або б--ленне насичене гетероциклічне кільце з 2 атомами с кисню в кільці, таких, як діоксан.
Істотною ознакою способу за винаходом є те, що алкілювання здійснюється в розчиннику, який не підходить -і 50 для алкілювання в позиції З (ї-)-камфори згідно з формулою || у присутності агента, що утворює основну сіль.
І» Було виявлено, що сполуки, які мають 5- або б--ленне насичене гетероциклічне кільце з 2 атомами кисню в кільці, особливо діоксан, можуть бути переважно використані для цієї мети.
Як особливо кращий розчинник використовується діоксан. Іншим прикладом є діоксолан.
Придатною металоорганічною сполукою для реакції Гриньяра є фенілмагній галогенід. Іншими прикладами є феніллужні сполуки, такі, як феніллітій.
ГФ) Переважно використовується фенілмагній бромід. Фенілмагній хлорид також може бути використаний.
ГФ Переважно, спосіб згідно з винаходом здійснюють у такий спосіб: на першій стадії способу згідно з даним винаходом (к)-камфора згідно з формулою І! піддається реакції во Гриньяра, наприклад, з фенілмагній бромідом. Реакція здійснюється способом, відомим рег зе. Як реакційне середовище переважно може бути використаний тетрагідрофуран. Фенілмагній бромід може бути використаний у кількості від 1 до Змоль, переважно, близько 1,5моль, по відношенню до моля (ї)-камфори згідно з формулою
І. Краще здійснення може відбуватися при одержанні спочатку реактиву Гриньяра з магнію і бромбензолу у використовуваному розчиннику і далі додаванні розчину (ї)-камфори згідно з формулою ІІ в органічному розчиннику в реакційну суміш при температурі кипіння. Краще використовувати той самий розчинник для 65 одержання реактиву Гриньяра і розчину (ї)-камфори згідно з формулою ІІ. Як розчинник переважно може бути використаний тетрагідрофуран. Краще здійснювати реакцію при температурі кипіння реакційної суміші.
Реакційна суміш потім охолоджується, і одержаний адукт гідролізується. Гідроліз здійснюється відомим способом, бажано, у кислому середовищі. Переважно використовувати для цієї мети соляну кислоту. (Кк, 25, 4К)-(-)-2-Іфеніл/|-1,7,7-три-Іметилі|-біцикло|2,2,1|гептан-2-ол згідно з формулою І, одержаний після руйнування комплексу Гриньяра, може бути підданий алкілюванню без очищення реакційної суміші.
Реакція може бути здійснена в присутності (ї-)-камфори згідно з формулою ІІ, що не прореагувала. У результаті утворюється невелика кількість алкільованих побічних продуктів, тому що згідно із способом за даним винаходом утворення (ТК, 35, 4К)-3-((2'-М,М-диметиламіно)-етил)|-1,7,7-три-Іметилі|-біцикло|2,2,1|гептан-2-ону згідно з 7/0 формулою М подавлено.
Як уже було показано вище, алкілювання здійснюється в розчиннику, який не підходить для алкілювання в позиції З (ї)-камфори згідно з формулою ІЇ, тобто в який (ї)-камфора згідно з формулою ІІ алкілюється тільки в дуже невеликій кількості. Особливо переважно використовувати діоксан як органічний розчинник, тому що в середовищі, що містить діоксан, алкілювання (ї)-камфори згідно з формулою ІІ відбувається в невеликому ступені і, отже, вміст небажаної домішки Кк, 35, 4к)-3-(2-7М,М-диметиламіно)-етил)|-1,7,7-три-Іметилі|-біцикло|2,2,1|гептан-2-ону згідно з формулою М у кінцевому продукті (ТК, 25, 4К)-(-)-2-(2-М,М-диметиламіно)-етокси)1|-2-Іфенілі|-1,7,7-три-(метил/)-біцикло- (2,2,гептані згідно з формулою І! мало.
Асиметричні центри Кк, 25, 4)-(-)-2-(2'--М,М-диметиламіно)-етокси)|-2-Іфеніл/-1,7,7-три-(Іметилі|-біцикло (2,2, гептану згідно з формулою ! у позиції 1 і 4 утворюються з ()-1,7,7-три-(метил/)-біцикло(2,2,1|гептан-2-ону «ж)-камфори) згідно з формулою ЇЇ.
Апелювання виконують у присутності агента, що утворює основну сіль. Термін "агент, що утворює основну сіль" означає сполуки основного характеру, що перетворюють гідроксильну групу в сіль. Для цієї мети можуть сч бути використані переважно аміди лужних металів, наприклад, амід натрію, або гідриди лужних металів, наприклад, гідрид натрію. Краще використання аміду натрію. і)
В якості (2--галогено)-етил)-диметиламіну краще використовувати (2-(хлоро)-етил)-диметиламін.
Оптимальним є використання агента, що утворює основну с:ль, у кількості від 1 до Змоль, переважно від 1,5 до 2моль, по відношенню до моля (1К, 25, 4К)-(-)-2-Іфенілі|-1,7,7-три-Іметил)-біцикло(2,2,1|гептан-2-олу «г зо згідно з формулою І. Кількість алкілюючого агента переважно складає від 1,0 до 2,5моль, переважно від 1 до 1,моль по відношенню до агента, що утворює основну сіль. Переважно реакцію алкілювання (1К, 25, - 4К)-(-)-2-Іфенілц|-1,7,7- три-(метил)-біцикло|2,2,1|гептан-2-олу згідно з формулою Ш з Ф (2--хлоро)-етил)-диметиламіном проводять при нагріванні, зокрема, при температурі кипіння реакційної суміші.
Реакцію варто проводити протягом від З до 5 годин, кращим часом реакції є приблизно 4 години. ме)
Кк, 25, 4т)-(-)-2-(2'--М,М-диметиламіно)-етокси)|-2-Іфеніл/-1,7,7-три-Іметилі|-біцикло|2,2,1|)гептан «Е згідно з формулою | може бути перетворений у фармацевтичне прийнятну сіль, переважно фумарат, без його виділення. Це кращим образом можна зробити так: з реакційної суміші, одержаної після алкілювання, неорганічні солі віддаляються фільтруванням при температурі від О до З0"С, переважно при 20"С, після чого відповідна фармацевтичне прийнятна кислота, переважно фумарова кислота, « додається до фільтрату в еквімолярному кількості (від 1,0 до 1,5моль). Відфільтровується кристалічний з с продукт, осаджений із середовища, наприклад, з діоксану.
Тому що (1К, 25, 4К-)-2-(02-М,М- диметиламіно)-етокси))-2-Іфеніл/)-1,7,7-три-Іметил|-біцикло|2,2,1)гептан ;» згідно з формулою | або його фармацевтичне прийнятна кислотна адитивна сіль, особливо (1К, 25, 4)-(-)-2-(2'--М,М-диметиламіно)-етокси) |-2-Іфеніл/-1,7,7-три-Іметилі|-біцикло|2,2,1|)гептану фумарат (1:77), одержані за способом згідно з винаходом, містять, головним чином, малі кількості їх (1кК,35,4К)-3-((2-М,М-диметиламіно)-етил)|-1,7,7-три-(ІметиліІ-біцикло|2,2,1|гептан-2-олу згідно з формулою М або його фармацевтичне прийнятної кислотної адитивної солі, відповідно, то за способом згідно з винаходом ік можна працювати без перекристалізації з диметилформаміду, що використовується у відомих способах і що, в со будь-якому випадку, приводить до недостатнього очищення без видалення слідових кількостей 5р диметилформаміду з фармацевтичне активного - компонента. Також спосіб згідно з винаходом має значні - переваги в порівнянні з відомими способами, оскільки з їх допомогою неможливо видалити диметилформамід у ї» необхідному ступені через його високу температуру кипіння, при якій Кк, 25, 4)-(-)-2-(2'--М,М-диметиламіно)-етокси)|-2-І(фенілі-1,7,7-три-Іметил/|-біцикло|2,2,)гептан згідно з формулою
Ї розкладається. 5Б Перевагою способу даного винаходу є те, що він може здійснюватися зі значним виходом, і при цьому утворюється продукт високого ступеня чистоти. Вихід приблизно 4695, показаний у Прикладах, значно вище, ніж
Ф) вихід, розкритий у документах відомого рівня технікию, що не перевищує 2595, навіть якщо (к)-камфора ка рециркулюється кілька разів.
Винахід далі ілюструється Прикладами. Температури плавлення, представлені в Прикладах, є неточними бр даними.
Приклад 1
Кк, 25, 4т)-(-)-2-(2'--М,М-диметиламіно)-етокси)|-2-Іфеніл/-1,7,7-три-Іметилі|-біцикло|2,2,1|)гептан фумарат (1 : 1) |Формула І)
Реакція Гриньяра 65 До суспензії, що містить 48,бг (1,5г-атом) магнієвої стружки і бООмл безводного тетрагідрофурану, додається порція 20мл суміші 23бг (1,5моль) бромбензолу і 200мл безводного тетрагідрофурану при температурі кипіння. Після того, як реакція Гриньяра пішла, залишкова частина бромбензолової суміші додається до суспензії по краплях протягом 1 години. Реакційна суміш нагрівається до кипіння доти, поки магній цілком не розчиниться. До реактиву Гриньяра додається розчин 183,2г (1,О0моль) (ж)-камфори згідно з формулою ІІ і З0Омл безводного тетрагідрофурану в умовах постійного нагрівання до кипіння протягом приблизно півгодини, і далі реакційна суміш нагрівається до кипіння протягом ще 5 годин.
Гідроліз
Реакційна суміш охолоджується до 25"7С і вливається в суміш 50Омл гептану, 400г льоду, ЗОг хлориду натрію і 15О0мл концентрованої соляної кислоти при перемішуванні при температурі 0"С. Органічна фаза 76 відокремлюється і підлуговується до рНІ1О шляхом додавання 2595 за вагою/об'ємом водного розчину гідроксиду амонію. Після повторного відділення розчин висушується й упарюється у вакуумі. У такий спосіб одержують 220г безбарвного масла.
Аналіз на основі газової хроматографії
Дослідження виконувалося в газовому хроматографії Регкіп ЕІтег Аціозувіет.
Довжина 1Ом (0,25мм)
Використано капілярний стовпчик (СРБІІ-19С8В, Спготраск (|НапаеІзргодикІ) з нерухомою фазою 14965 ціанопропіл 1495 метил полісилокеан
Інжекція при 20070
Швидкість нагрівання 10"С/хв
Газ-носій: гелій
Детектор: полуменево-іонізаційний, температура інжекції 2002С, кінцева температура 250"С, тиск газу 40кРа
Вміст (1К,25,4К-)-2-Іфеніл/|-1,7,7-три-Іметил|-біцикло (2,2,1)Ігептан-2-олу: 66,5905. Вміст (ї)-камфори: 2590. ;
Етерифікація с
До суспензії, що містить 45,5г (1,05моль) аміду натрію (вміст 9095 вага/вага) і 5Х0О0мл безводного діоксану додається суміш 220 г безбарвного масла, одержаного гідролізом і такого, що містить (1К, 25, і) 4т)-(-)-2-Іфеніл/)-1,7,7-три-ІметиліІ-біцикло|2,2,1)гептан-2-ол, 1О0Омл безводного діоксану при температурі кипіння протягом півгодини. Суміш кип'ятиться протягом 2 годин, після чого додається 113,0г (1,05моль) (2-їхлоро)-етил)-диметиламіну, і далі реакційна суміш нагрівається до температури кипіння протягом 4 годин. «І
Утворення фумаратной солі
Суспензія охолоджується до 20"С, фільтрується, до чистого фільтрату додається 121,9г (1,05моль) - фумарової кислоти при енергійному перемішуванні. Реакційна суміш нагрівається до температури кипіння Ф протягом 10хв, охолоджується до 15"7С, перемішується далі протягом 1 години і фільтрується. Залишок після фільтрації промивається діоксаном, водою і етанолом і висушується при 80"С для видалення розчинника. У іа з5 такий спосіб виходить 190,5г (0,45бмоль) білих кристалів, вихід 45,675 (у розрахунку на (ї)-камфору). Точка «ф плавлення білих кристалів має значення від 214 до 21676.
Аналіз для формули С2оНзіМО 0 СНО, (417,55)
Розраховано: Суо - 69,0390; НУ - 8,4590; МУ -3,3590.
Виявлено: Соо - 69,0690; НОо - 8,4290; МУ - З,3990. «
Іш1729 --92,52 (с - 0,4 диметилсульфоксид, 435нм). - с Продукт містить менше, ніж 0,0595 домішки (Кк, 35, 4К)-3-(2'М,М-диметиламіно)-етил)|- ц 1,7,7-три-(метил/)-біцикло|2,2,1| гептан-2-ону фумарату (1: 1). ,» Приклад 2 (порівняльний приклад)
Кк, 25, 4)-(-)-2-(2'--М,М-диметиламіно)-етокси)|-2-І(феніль-1,7,7-три-Іметил|-біцикло|2.2.1)гептан фумарат(1 : 1) |Формула І г» Відтворення способу, розкритого в Угорському патенті Мо 212. 574 Реакція Гриньяра
До реактиву Гриньяра, приготовленого з 5,52г (0,2Зг-атом) магнієвої стружки і Зб, г (0,2Змоль) ї-о бромбензолу в 200 мл у безводному діетиловому ефірі, додається розчин 30,4г (0,20моль) (ї4)-камфори в 5Омл (Се) безводного діетилового ефіру. Реакційна суміш нагрівається до кипіння протягом 5 годин. Комплекс Гриньяра руйнується додаванням охолодженого льодом водного розчину 20г хлориду амонію, суміш промивається З рази водою по ЗОмол, розділяється, висушується над безводним сульфатом магнію, і розчинник віддаляється «г» випарюванням. Таким чином, виходить 40,5г безбарвного масла, що містить, згідно з газохроматографічним аналізом: 57,590 (к)- камфори згідно з формулою ІІ; 5,895 1,7,7-три-(метил/)|-біцикло|2,2,1|гептан-2-олу (борнеолу); 34595 (1К, 25, 4К)-(-)- 2-Іфенілі|-1,7,7-три-(метилі|-біцикло|2,2,1Ігептан-2-олу згідно з формулою ІІ; і і) 2,29о інших домішок у менших кількостях. ко Етерифікація
До суспензії, що містить З3,4г (б7мілімоль) гідриду натрію і ХоОмл безводного толуолу, додавали розчин 40г бо масла, одержаного в реакції Гриньяра, що містить Кк, 25, 4т)-(-)-2-Іфеніл/)-1,7,7-три-ІметиліІ-біцикло|2,2,1|Ї-гептан-2-ол згідно з формулою ПП ії ЗОмл безводного толуолу. Реакційну суміш нагрівали до кипіння протягом 1 години, після чого додавали розчин 6.85г (б7мілімоль) (2-їхлоро)-етил)-диметиламіну в 1їОмл толуолу при температурі кипіння. Далі реакційна суміш нагрівалася до кипіння протягом 4 годин. 65 Розділення
Реакційна суміш промивалася водою три рази по 25мл. Продукт екстрагували трьома рівними порціями розчину з 10г (0,12моль) винної кислоти і 40мл води. Фази розділяли, водні шари збирали, підлуговували до рн за допомогою концентрованого розчину гідроксиду амонію, екстрагували три рази дихлоретаном по 20мл, висушували над сульфатом магнію і розчинник видаляли у вакуумі. У такий спосіб одержували 14,5г безбарвного масла, що містило, згідно з газохроматографічним аналізом: 74290 (Кк, 23, 4)-(-)-2-(2'--М,М-диметиламіно)-етокси)|-2-(фенілі-1,7,7-три-(метил)|-біцикло|(2,2,1|гептан фумарату згідно з формулою І, 16,590 (пк, 4к)-2-(2'--М,М-диметиламіно)-етокси)|-2-Іфеніл/|-1,7,7-три-І(метил/|-біцикло|2,2,1)гептану 7о Згідно з формулою ІМ, 6,56 (Кк, 35, 4К)-3-(21--М,М-диметиламіно)-етил))|-1,7,7-три-Іметил/|-біцикло|2,2,1|-гептан-2-ону згідно з формулою У; деяка кількість інших неідентифікованих домішок, кожна в кількості менше 1905.
Утворення фумаратної солі
До розчину 14,0г основного Кк, 25, 4)-(-)-2-(2'--М,М-диметиламіно)-етокси) |-2-Іфеніл/-1,7,7-три-метил/і-біїчикло|2,2,1)гептану згідно з формулою І, виділеного з тартратної солі, і 15О0мл етанолу, додають 9,07г (43,бмілімоль) фумарової кислоти при 70"С. Продукт відфільтровують при 0"С і перекристалізовують з 5ХОмл диметилформаміду.
У такий спосіб одержують 13,5г необхідного продукту (Кк, 25, 4)-(-)-2-(2'--М,М-диметиламіно)-етокси) |-2-Іфеніл/-1,7,7-три-Іметилі|-біцикло|2,2,1|-гептану фумарату (1 : 1) згідно з формулою | у вигляді білих кристалів. Вихід 16,295 (у розрахунку на (ї)-камфору). Згідно з газохроматографічним аналізом в продукті можна знайти 0,590 (пк, 35, 4)-3-(2-7М,М-диметиламіно)-етил)|-1;7,7-три-Іметилі|-біцикло|2,2,1|гептан-2-ону згідно з формулою УМ.
Температура плавлення від 214 до 21670. сч
Аналіз для формули С20оНізіМО ПП С.Н/Од(417,55) Розраховано: Суб - 69,0395; НОю - 8,4590; Мою - З,3590.
Виявлено: Суо - 69,1690; НОо - 8,5290; МУ - 3,320. о
Claims (10)
1. Спосіб одержання Кк, 25, і - 4)-(-)-2-(2'--М,М-диметиламіно)-етокси) |-2-Іфеніл/-1,7,7-три-Іметилі|-біцикло|2.2.1|)гептану. формули о (22) « а І | ші с з і його фармацевтично прийнятних кислотних адитивних солей, що включає перетворення їз (-1,7,7-три-Іметил|-біцикло|2.2.1)гептан-2-ону ()-камфори) формули се) се) - 50 -» т п (о) о у (ак, 25, 4К)-(-)-2-Іфеніл/|-1,7,7-три-(метилі|-біцикло|2.2.1|)гептан-2-ол формули іме) 60 б5
Он ш шляхом реакції сполуки формули ІІ з металорганічною сполукою, зі здійсненням, якщо необхідно, руйнування продукту реакції, і реакцію одержаного в такий спосіб т (1кК,25,4К)-(-)-2-Іфеніл/-1,7,7-три-Іметилі|-біцикло-(2.2.1|гептан-2-олу формули Ш з (2--галогено)-етил)-диметиламіном у присутності агента, що утворює основну сіль, в органічному розчиннику, і, якщо потрібно, перетворення в такий спосіб одержаної основи Кк, 25, 4)-(-)-2-(2'--М,М-диметиламіно)-етокси) |-2-Іфеніл/-1,7,7-три-Іметилі|-біцикло|2.2.1)гептану формули | у сіль, який відрізняється тим, що реакцію (ЖК, 25, 4К)-(-)-2-ІфеніліІ-1,7,7-три-Іметил|-біцикло|2.2.1)гептан-2-олу формули І з (2--галогено)-етил)-диметиламіном проводять у середовищі, що містить 1 або більше сполуку(и), що має(ють) 5- або 6б--ленне насичене гетероциклічне кільце з 2 атомами кисню в кільці, узятому як розчинник(и).
2. Спосіб згідно з п.1, який відрізняється тим, що як розчинник використовують діоксан.
З. Спосіб згідно з пп.1 або 2, який відрізняється тим, що як металорганічну сполуку в реакції Гриньяра використовують фенілмагній галогенід. сч й й й я. й но й
4. Спосіб згідно з будь-яким з пп. від 1 до З, який відрізняється тим, що використовують фенілмагній бромід. Го)
5. Спосіб згідно з будь-яким з пп. від 1 до З, який відрізняється тим, що використовують фенілмагній хлорид.
б. Спосіб згідно з будь-яким з пп. від 7 до 5, який відрізняється тим, що як 2-(2'-талогено)-етил)-диметиламін використовують 2-(2--їхлоро)-етил)-диметиламін. « зо
7. Спосіб згідно з будь-яким з пп. від 1 до 6, який відрізняється тим, що як агент, що утворює основну сіль, використовують амід натрію. -
8. Спосіб згідно з будь-яким з пп. від 7 до 7, який відрізняється тим, що реакцію алкілування (1К, 25, б» 4)-(-)-2-Іфеніл/|-1,7,7-три-Іметил|-біцикло|2.2.1)гептан-2-олу формули Ш з 2-(2'-галогено)-етил)-диметиламіном здійснюють при нагріванні, зокрема при температурі кипіння реакційної (о) суміші. «
9. Спосіб згідно з будь-яким з пп. від 1 до 8, який відрізняється тим, що шляхом перетворення основи (1К, 25, 4т)-(-)-2-(2'-4М,М-диметиламіно)-етокси)|-2-Іфенілі-1,7,7-три-(метил)|-біцикло|2.2.1)гептану формули | у сіль одержують 2-(Е)-бутендіоатну (1:1) сіль (фумарат).
10. Спосіб згідно з будь-яким з пп. від 1 до 9, який відрізняється тим, що перетворення (1К, 25, « 4)-(-)-2-(2'--М,М-диметиламіно)-етокси) |-2-Іфеніл/-1,7,7-три-Іметилі|-біцикло|2.2.1|)гептану формули І у" з | ах й ! с 2-(Е)-бутендіоатну (1:1) сіль (фумарат) здійснюють без виділення сполуки формули І. :з» Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М 10, 15.10.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. щ» се) се) - 50 с» Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9901559A HU227114B1 (en) | 1999-05-11 | 1999-05-11 | (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA49974C2 true UA49974C2 (uk) | 2002-10-15 |
Family
ID=89998272
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000052642A UA61122C2 (uk) | 1999-05-11 | 2000-05-10 | (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-{n,n-диметиламіно}-етокси)]-2-[феніл]-1,7,7-три-[метил]-біцикло[2,2,1]гептан високого ступеня чистоти, його фармацевтично прийнятні кислотні адитивні солі, спосіб одержання цих сполук та лікарські засоби |
| UA2000052641A UA49974C2 (uk) | 1999-05-11 | 2000-05-10 | Спосіб одержання (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[(2'-{n,n-диметиламіно}-етокси)]-2-[феніл]-1, 7, 7-три-[метил]-біцикло[2.2.1]гептану і його фармацевтично прийнятних кислотних адитивних солей |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000052642A UA61122C2 (uk) | 1999-05-11 | 2000-05-10 | (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-{n,n-диметиламіно}-етокси)]-2-[феніл]-1,7,7-три-[метил]-біцикло[2,2,1]гептан високого ступеня чистоти, його фармацевтично прийнятні кислотні адитивні солі, спосіб одержання цих сполук та лікарські засоби |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6335469B1 (uk) |
| EP (4) | EP1052245B1 (uk) |
| JP (2) | JP4031203B2 (uk) |
| KR (3) | KR100581489B1 (uk) |
| CN (2) | CN1173928C (uk) |
| AR (2) | AR020860A1 (uk) |
| AT (4) | ATE252544T1 (uk) |
| AU (2) | AU777737B2 (uk) |
| BG (2) | BG64442B1 (uk) |
| BR (2) | BR0010406A (uk) |
| CA (2) | CA2373193A1 (uk) |
| CO (1) | CO5170480A1 (uk) |
| CZ (4) | CZ20014051A3 (uk) |
| DE (4) | DE60004126T2 (uk) |
| DK (4) | DK1177166T3 (uk) |
| EA (2) | EA002163B1 (uk) |
| EE (2) | EE200100596A (uk) |
| ES (4) | ES2208328T3 (uk) |
| FR (2) | FR2793489B1 (uk) |
| HR (2) | HRP20000290B1 (uk) |
| HU (1) | HU227114B1 (uk) |
| IL (4) | IL146420A0 (uk) |
| IS (2) | IS2570B (uk) |
| LT (2) | LT4928B (uk) |
| MX (2) | MXPA01011423A (uk) |
| MY (2) | MY122508A (uk) |
| NO (2) | NO321486B1 (uk) |
| NZ (2) | NZ515917A (uk) |
| PL (2) | PL202956B1 (uk) |
| PT (4) | PT1177167E (uk) |
| SI (4) | SI1177167T1 (uk) |
| SK (4) | SK285780B6 (uk) |
| TR (2) | TR200200147T2 (uk) |
| TW (2) | TWI286541B (uk) |
| UA (2) | UA61122C2 (uk) |
| WO (2) | WO2000068183A2 (uk) |
| ZA (2) | ZA200108956B (uk) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU227114B1 (en) * | 1999-05-11 | 2010-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same |
| US6589996B2 (en) | 2000-03-17 | 2003-07-08 | Orion Corporation | Treatment of disorders relating to the serotonergic system |
| US20040082665A1 (en) * | 2001-01-22 | 2004-04-29 | Outi Maki-Ikola | Method for treating stress or tension |
| HUP0103017A3 (en) * | 2001-07-18 | 2004-05-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Pharmaceutical composition for the treatment of diseases caused by impairment of cognitive functions and its use |
| GB0306604D0 (en) * | 2003-03-21 | 2003-04-30 | Curidium Ltd | Second medical use |
| HUP0301906A3 (en) * | 2003-06-23 | 2006-03-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Use of bicyclo[2.2.1]heptane derivatives for producing of pharmaceutical compositions having neuroprotectiv activity |
| HRP20060325A2 (en) * | 2004-03-12 | 2007-02-28 | Egis Gy�gyszergy�r Nyrt. | Combination of deramciclane and opoids as analgesics |
| JP4916680B2 (ja) * | 2005-06-30 | 2012-04-18 | 株式会社半導体エネルギー研究所 | 半導体装置の作製方法、剥離方法 |
| US20080258121A1 (en) * | 2007-04-23 | 2008-10-23 | Hasan Farooq | Fire Retardant Composition |
| MX355972B (es) | 2009-11-19 | 2018-05-07 | Yissum Res Dev Co Of Hebrew Univ Jerusalem Ltd | Canfenos arilados novedosos, procesos para su preparacion y usos. |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU179164B (en) * | 1979-12-14 | 1982-08-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing cycloalkyl-ethers of alkanolamines |
| HU212574B (en) * | 1990-09-21 | 1996-08-29 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing (1r,2s)-(-)-2-phenyl-(2'-dimethyl-amino-etoxy)-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1.]heptane |
| HU214588B (hu) * | 1994-07-01 | 1998-04-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás bicikloheptán-származékot tartalmazó, CCK-rendszer gátló hatású gyógyászati készítmények előállítására |
| HU226061B1 (en) | 1996-10-17 | 2008-04-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | 1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane derivative, pharmaceutical compositions containing the same and process for their preparation |
| HUP9900445A2 (hu) | 1999-02-24 | 2001-06-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás (1R,2S,4R)-(-)-N,N-(dimetilamino-etoxi)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptán előállítására és ennek köztiterméke |
| HU227114B1 (en) * | 1999-05-11 | 2010-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same |
-
1999
- 1999-05-11 HU HU9901559A patent/HU227114B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-10 KR KR1020017014355A patent/KR100581489B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 SK SK1624-2001A patent/SK285780B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 JP JP2000617162A patent/JP4031203B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 EA EA200000410A patent/EA002163B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 CZ CZ20014051A patent/CZ20014051A3/cs unknown
- 2000-05-10 MY MYPI20002033A patent/MY122508A/en unknown
- 2000-05-10 AU AU47731/00A patent/AU777737B2/en not_active Ceased
- 2000-05-10 IL IL14642000A patent/IL146420A0/xx active IP Right Grant
- 2000-05-10 CO CO00033730A patent/CO5170480A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 PL PL340108A patent/PL202956B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 BR BR0010406-0A patent/BR0010406A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 PT PT00929730T patent/PT1177167E/pt unknown
- 2000-05-10 TR TR2002/00147T patent/TR200200147T2/xx unknown
- 2000-05-10 AT AT00929730T patent/ATE252544T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 NZ NZ515917A patent/NZ515917A/xx unknown
- 2000-05-10 JP JP2000617164A patent/JP4536265B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 EA EA200000411A patent/EA002164B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 EE EEP200100596A patent/EE200100596A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 PL PL00340107A patent/PL340107A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 AR ARP000102244A patent/AR020860A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 SK SK690-2000A patent/SK6902000A3/sk unknown
- 2000-05-10 AT AT00927613T patent/ATE386714T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 HR HR20000290A patent/HRP20000290B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 HR HR20000291A patent/HRP20000291B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 DK DK00927613T patent/DK1177166T3/da active
- 2000-05-10 EP EP00110121A patent/EP1052245B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 CZ CZ20001723A patent/CZ291329B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 SK SK1623-2001A patent/SK285635B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 KR KR1020017014354A patent/KR100685071B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 AU AU46003/00A patent/AU776696B2/en not_active Ceased
- 2000-05-10 ES ES00929730T patent/ES2208328T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 KR KR1020067001294A patent/KR20060010874A/ko not_active Ceased
- 2000-05-10 CZ CZ20014050A patent/CZ20014050A3/cs unknown
- 2000-05-10 TR TR2002/00148T patent/TR200200148T2/xx unknown
- 2000-05-10 DE DE60004126T patent/DE60004126T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 CN CNB008082391A patent/CN1173928C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 WO PCT/HU2000/000044 patent/WO2000068183A2/en not_active Ceased
- 2000-05-10 BR BR0010412-4A patent/BR0010412A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 MX MXPA01011423A patent/MXPA01011423A/es active IP Right Grant
- 2000-05-10 EP EP00110122A patent/EP1052243B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 PT PT00927613T patent/PT1177166E/pt unknown
- 2000-05-10 CA CA002373193A patent/CA2373193A1/en not_active Abandoned
- 2000-05-10 BG BG104416A patent/BG64442B1/bg unknown
- 2000-05-10 US US09/569,046 patent/US6335469B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 FR FR0005940A patent/FR2793489B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 AT AT00110122T patent/ATE246170T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 NZ NZ515918A patent/NZ515918A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 EP EP00927613A patent/EP1177166B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 US US09/569,050 patent/US6242386B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 SI SI200030292T patent/SI1177167T1/xx unknown
- 2000-05-10 CA CA2369393A patent/CA2369393C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 ES ES00110121T patent/ES2194643T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 FR FR0005941A patent/FR2793490B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 PT PT00110121T patent/PT1052245E/pt unknown
- 2000-05-10 DK DK00929730T patent/DK1177167T3/da active
- 2000-05-10 BG BG104417A patent/BG64673B1/bg unknown
- 2000-05-10 SI SI200030219T patent/SI1052243T1/xx unknown
- 2000-05-10 MY MYPI20002032A patent/MY123523A/en unknown
- 2000-05-10 DK DK00110122T patent/DK1052243T3/da active
- 2000-05-10 ES ES00927613T patent/ES2302694T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 TW TW089108901A patent/TWI286541B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 SI SI200030124T patent/SI1052245T1/xx unknown
- 2000-05-10 DE DE60038112T patent/DE60038112T8/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 PT PT00110122T patent/PT1052243E/pt unknown
- 2000-05-10 CN CNB008083576A patent/CN1325465C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 IL IL14642100A patent/IL146421A0/xx active IP Right Grant
- 2000-05-10 DE DE60006097T patent/DE60006097T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 EE EEP200100595A patent/EE04638B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 ES ES00110122T patent/ES2203373T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 UA UA2000052642A patent/UA61122C2/uk unknown
- 2000-05-10 AR ARP000102239A patent/AR023900A1/es active IP Right Grant
- 2000-05-10 DK DK00110121T patent/DK1052245T3/da active
- 2000-05-10 AT AT00110121T patent/ATE237579T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 SI SI200030989T patent/SI1177166T1/sl unknown
- 2000-05-10 MX MXPA01011420A patent/MXPA01011420A/es active IP Right Grant
- 2000-05-10 UA UA2000052641A patent/UA49974C2/uk unknown
- 2000-05-10 DE DE60002117T patent/DE60002117T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 WO PCT/HU2000/000043 patent/WO2000068181A2/en not_active Ceased
- 2000-05-10 TW TW089108902A patent/TW528742B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 CZ CZ20001722A patent/CZ290734B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 EP EP00929730A patent/EP1177167B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 SK SK689-2000A patent/SK6892000A3/sk unknown
-
2001
- 2001-10-30 ZA ZA200108956A patent/ZA200108956B/en unknown
- 2001-10-30 ZA ZA200108958A patent/ZA200108958B/en unknown
- 2001-10-30 US US09/984,542 patent/US6624201B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-31 NO NO20015336A patent/NO321486B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-11-01 NO NO20015352A patent/NO321487B1/no unknown
- 2001-11-08 LT LT2001108A patent/LT4928B/lt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-08 LT LT2001109A patent/LT4927B/lt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-09 IS IS6153A patent/IS2570B/is unknown
- 2001-11-09 IS IS6152A patent/IS6152A/is unknown
- 2001-11-11 IL IL146421A patent/IL146421A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-11 IL IL146420A patent/IL146420A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IE930475A1 (en) | Process for the preparation of¹N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propylamine¹and acid addition salts thereof | |
| UA49974C2 (uk) | Спосіб одержання (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[(2'-{n,n-диметиламіно}-етокси)]-2-[феніл]-1, 7, 7-три-[метил]-біцикло[2.2.1]гептану і його фармацевтично прийнятних кислотних адитивних солей | |
| HK1031220B (en) | Process for preparing (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-(n,n-dimethylamino)-ethoxy)]-2-[phenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyclo[2.2.1]heptane and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof |