[go: up one dir, main page]

HU227114B1 - (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same - Google Patents

(1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same Download PDF

Info

Publication number
HU227114B1
HU227114B1 HU9901559A HUP9901559A HU227114B1 HU 227114 B1 HU227114 B1 HU 227114B1 HU 9901559 A HU9901559 A HU 9901559A HU P9901559 A HUP9901559 A HU P9901559A HU 227114 B1 HU227114 B1 HU 227114B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenyl
trimethylbicyclo
heptan
heptane
acid addition
Prior art date
Application number
HU9901559A
Other languages
English (en)
Inventor
Gyoergy Krasznai
Tibor Dr Mezei
Zoltan Dr Budai
Donath Gyoergyi Vereczkeyne
Gyula Lukacs
Marta Porcs-Makkay
Gyula Dr Simig
Kalman Dr Nagy
Norbert Nemeth
Tibor Szabo
Janos Szulagyi
Original Assignee
Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan filed Critical Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan
Priority to HU9901559A priority Critical patent/HU227114B1/hu
Publication of HU9901559D0 publication Critical patent/HU9901559D0/hu
Priority to CZ20001723A priority patent/CZ291329B6/cs
Priority to DE60004126T priority patent/DE60004126T2/de
Priority to AT00110122T priority patent/ATE246170T1/de
Priority to TW089108901A priority patent/TWI286541B/zh
Priority to EA200000411A priority patent/EA002164B1/ru
Priority to EP00929730A priority patent/EP1177167B1/en
Priority to NZ515918A priority patent/NZ515918A/xx
Priority to MXPA01011420A priority patent/MXPA01011420A/es
Priority to ARP000102244A priority patent/AR020860A1/es
Priority to SI200030989T priority patent/SI1177166T1/sl
Priority to ES00110122T priority patent/ES2203373T3/es
Priority to MYPI20002032A priority patent/MY123523A/en
Priority to DE60006097T priority patent/DE60006097T2/de
Priority to ARP000102239A priority patent/AR023900A1/es
Priority to SK690-2000A priority patent/SK6902000A3/sk
Priority to MXPA01011423A priority patent/MXPA01011423A/es
Priority to EA200000410A priority patent/EA002163B1/ru
Priority to PCT/HU2000/000044 priority patent/WO2000068183A2/en
Priority to PT00110121T priority patent/PT1052245E/pt
Priority to KR1020067001294A priority patent/KR20060010874A/ko
Priority to UA2000052641A priority patent/UA49974C2/uk
Priority to PL340108A priority patent/PL202956B1/pl
Priority to AT00110121T priority patent/ATE237579T1/de
Priority to CA2369393A priority patent/CA2369393C/en
Priority to TR2002/00147T priority patent/TR200200147T2/xx
Priority to SK1623-2001A priority patent/SK285635B6/sk
Priority to ES00927613T priority patent/ES2302694T3/es
Priority to SK689-2000A priority patent/SK6892000A3/sk
Priority to FR0005940A priority patent/FR2793489B1/fr
Priority to PCT/HU2000/000043 priority patent/WO2000068181A2/en
Priority to PT00929730T priority patent/PT1177167E/pt
Priority to SI200030292T priority patent/SI1177167T1/xx
Priority to BG104417A priority patent/BG64673B1/bg
Priority to JP2000617162A priority patent/JP4031203B2/ja
Priority to ES00110121T priority patent/ES2194643T3/es
Priority to BR0010412-4A priority patent/BR0010412A/pt
Priority to CNB008083576A priority patent/CN1325465C/zh
Priority to SI200030219T priority patent/SI1052243T1/xx
Priority to KR1020017014355A priority patent/KR100581489B1/ko
Priority to AU47731/00A priority patent/AU777737B2/en
Priority to EP00927613A priority patent/EP1177166B1/en
Priority to SI200030124T priority patent/SI1052245T1/xx
Priority to AT00929730T priority patent/ATE252544T1/de
Priority to EP00110122A priority patent/EP1052243B1/en
Priority to EEP200100596A priority patent/EE200100596A/xx
Priority to UA2000052642A priority patent/UA61122C2/uk
Priority to CZ20014051A priority patent/CZ20014051A3/cs
Priority to DE60038112T priority patent/DE60038112T8/de
Priority to CZ20001722A priority patent/CZ290734B6/cs
Priority to CZ20014050A priority patent/CZ20014050A3/cs
Priority to HR20000291A priority patent/HRP20000291B1/xx
Priority to PT00927613T priority patent/PT1177166E/pt
Priority to SK1624-2001A priority patent/SK285780B6/sk
Priority to ES00929730T priority patent/ES2208328T3/es
Priority to DK00110121T priority patent/DK1052245T3/da
Priority to KR1020017014354A priority patent/KR100685071B1/ko
Priority to TW089108902A priority patent/TW528742B/zh
Priority to DE60002117T priority patent/DE60002117T2/de
Priority to PL00340107A priority patent/PL340107A1/xx
Priority to BG104416A priority patent/BG64442B1/bg
Priority to US09/569,046 priority patent/US6335469B1/en
Priority to US09/569,050 priority patent/US6242386B1/en
Priority to NZ515917A priority patent/NZ515917A/xx
Priority to IL14642000A priority patent/IL146420A0/xx
Priority to AT00927613T priority patent/ATE386714T1/de
Priority to EEP200100595A priority patent/EE04638B1/xx
Priority to DK00929730T priority patent/DK1177167T3/da
Priority to CA002373193A priority patent/CA2373193A1/en
Priority to DK00110122T priority patent/DK1052243T3/da
Priority to IL14642100A priority patent/IL146421A0/xx
Priority to PT00110122T priority patent/PT1052243E/pt
Priority to MYPI20002033A priority patent/MY122508A/en
Priority to JP2000617164A priority patent/JP4536265B2/ja
Priority to CNB008082391A priority patent/CN1173928C/zh
Priority to BR0010406-0A priority patent/BR0010406A/pt
Priority to CO00033730A priority patent/CO5170480A1/es
Priority to DK00927613T priority patent/DK1177166T3/da
Priority to EP00110121A priority patent/EP1052245B1/en
Priority to AU46003/00A priority patent/AU776696B2/en
Priority to FR0005941A priority patent/FR2793490B1/fr
Priority to TR2002/00148T priority patent/TR200200148T2/xx
Priority to HR20000290A priority patent/HRP20000290B1/xx
Priority to HK00108103.7A priority patent/HK1031220B/en
Priority to HK01100582.3A priority patent/HK1031372B/en
Priority to ZA200108958A priority patent/ZA200108958B/en
Priority to ZA200108956A priority patent/ZA200108956B/en
Priority to US09/984,542 priority patent/US6624201B2/en
Priority to NO20015336A priority patent/NO321486B1/no
Priority to NO20015352A priority patent/NO321487B1/no
Priority to LT2001109A priority patent/LT4927B/lt
Priority to LT2001108A priority patent/LT4928B/lt
Priority to IS6153A priority patent/IS2570B/is
Priority to IS6152A priority patent/IS6152A/is
Priority to IL146420A priority patent/IL146420A/en
Priority to IL146421A priority patent/IL146421A/en
Publication of HUP9901559A2 publication Critical patent/HUP9901559A2/hu
Publication of HU227114B1 publication Critical patent/HU227114B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/12—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya nagy tisztaságú (1 R,2S,4R)-(—)2-[N, N-(d imeti l-am ino-etoxi)]-2-fen il-1,7,7-tri metilbiciklo[2.2.1 jheptán és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói, valamint ezek előállítása.
Az (I) képletű (1 R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(dimetilamino-etoxi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 jheptán 2-(E)-buténdioátja (1:1) (fumarát) a „deramcidane fumarát” nemzetközi szabadnevű anxiolitikus gyógyászati hatóanyag.
Az (I) képletű vegyület a 179 164 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás általános képlete alá tartozik, azonban a szabadalmi leírásban ténylegesen nem került ismertetésre, előállítását a példák nem ismertetik. A 179 164 lajstromszámú magyar szabadalomban leírt általános eljárás szerint az (I) képletű (1 R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(dimetil-amino-etoxi)]-2-fenil1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 jheptánnak megfelelő típusú vegyületeket oly módon állítják elő, hogy a (II) képletű (+)-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 ]heptán-2-ont [(+)kámfor] a megfelelő szerves fémvegyülettel reagáltatják, a kapott adduktot hidrolizálják, majd az ily módon nyert termék hidroxilcsoportjára a bázikus oldalláncot éterezéssel felviszik. Szerves fémvegyületként Grignard-vegyületet vagy szerves alkálifém-vegyületet - célszerűen lítium- vagy nátriumvegyületet - alkalmaznak.
Az (I) képletű vegyület előállítási eljárása a 212 574 számú magyar szabadalmi leírásban került ténylegesen ismertetésre. Ennek lényege, hogy a termék tisztítását a szintézis későbbi fázisában végzik el. Az eljárás során a (II) képletű (+)-kámfort dietil-éterben fenil-magnézium-bromiddal végzett Grignard-reakcióval 28%-os kitermeléssel (GC-vizsgálat alapján) a (III) képletű (1 R,2S ,4 R)-(—)-2-fen il-1,7,7-tri meti l-bici klo[2.2.1 ]heptán-2-ollá alakítják (reakcióelegyben van; nem nyerik ki), majd a reakcióelegyet a komplex megbontása után tisztítás nélkül nátrium-amiddal vagy nátrium-hidriddel nátriumsóvá alakítva toluolos közegben vízmentes (2-klór-etil)-dimetil-aminnal hozzák reakcióba. A reakcióelegy a kívánt, 20-30% mennyiségben jelen lévő (I) képletű bázis mellett jelentős mennyiségű szennyezéseket és kiindulási anyagokat tartalmaz, például reagálatlan (II) képletű (+)-kámfort, (1 R,2S,4R)-(—)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptán-2-olt és 1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptán-2-olt, valamint bifenil, trifenil stb. szennyezéseket. E szennyezések mellől az (I) képletű bázist vizes borkősavas extrakcióval nyerik ki, majd a bázis felszabadítása után fumársavas sót képeznek. A jelen lévő reagáltatlan (II) képletű (+)-kámfor és (III) képletű (1 R,2S,4R)-(—)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 ]heptán-2-ol teljes mennyisége a borkősavas extrakció szerves fázisában marad, amely oldószer- és vízmentesítés után a Grignardreakcióban kiindulási anyagként újra felhasználható, azaz visszaforgatható. Ezáltal a felhasznált (+)-kámfor jobban hasznosítható; míg visszaforgatás nélkül a felhasznált (+)-kámfor 17%-a, addig egyszeri visszaforgatással 22%-a és háromszori visszaforgatással 25%-a hasznosítható.
Nagyon fontos tényező, hogy a Grignard-reakcióban kiindulási anyagként felhasznált (II) képletű (+)kámfor jelentős része nem reagál, és ennek eltávolítása a kívánt termék mellől a kámfor fizikai tulajdonságai, valamint a keletkezett (III) képletű vegyület bomlékonysága miatt technikailag nem oldható meg. Ezért a 212 574 lajstromszámú magyar szabadalomban ismertetett eljárás esetében az alkilezés mindig (+)-kámfor jelenlétében játszódik le.
Ebből adódik a 212 574 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásban ismertetett eljárás hátránya: az alkilezési reakció első lépésében használt alkálifémhidridek és -amidok nemcsak a (III) képletű alkoholból képeznek sót, hanem a reakcióelegyben jelen lévő kámforból és egyéb aktív hidrogént tartalmazó vegyületből is. Ezáltal az alkilezési reakció során az (I) képletű célvegyület mellett egyéb, többek között a reagálatlan kámforból származó, alkilezett származék keletkezik és az (I) képletű célvegyület kinyerése ilyen típusú szennyezések [továbbá a reagálatlan (II) és (III) képletű vegyület] mellől történik. Ezért a nyers (I) képletű vegyület tisztítása csak dimetil-formamidos átkristályosítással oldható meg. Az átkristályosítás azonban maradéktalanul csak a nem bázikus jellegű, sót nem képező szennyezések eltávolítására alkalmas.
A dimetil-formamidos átkristályosítás további hátránya, hogy az oldószer nyomai a kívánt gyógyászati hatóanyagból nehezen távolíthatók el.
Azt találtuk, hogy a (2-klór-etil)-dimetil-aminnal végzett alkilezési reakció során az ismert eljárások esetében mindenkor jelen lévő (II) képletű (+)-kámfor jelentős mennyiségű melléktermékek képződéséhez vezet.
Az (V) képletű (1 R,3S,4R)-(-)-3-[2-N,N-(dimetilamino-etil)]-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 ]heptán-2-on oly módon keletkezik, hogy az éterezés alkalmazott körülményei között a kámfor a 3-as helyzetben alkálifémsóvá alakul, amely a reakcióban alkilezőszerként felhasznált (2-klór-etil)-dimetil-aminnal (V) képletű vegyületté alakul. Az (V) képletű melléktermék mennyisége eléri az 1—10%-ot. Az (V) képletű vegyület 2-(E)-buténdioátja (1:1) hozzávetőlegesen azonos mértékben oldódik, mint az (I) képletű célvegyület fumarátja, így a kívánt vegyület fumarátjával együtt kristályosodik és az éterezési reakció körülményeitől függő mértékben szennyezi a terméket. Az éterezést a 212 574 lajstromszámú szabadalmi leírásban ismertetett módon toluolban elvégezve a végtermék a dimetil-formamidos átkristályosítás után is, gázkromatográfiás mérések szerint körülbelül 0,5%-os mennyiségben van jelen. A vegyületek hasonló oldhatósága miatt az (I) képletű kívánt termék csak újabb átkristályosítással tisztítható meg, amely az egyébként is mérsékelt termelést tovább csökkenti.
A szigorú gyógyszerkönyvi előírások miatt a 0,1—0,2%-nál nagyobb mennyiségben jelen lévő szennyezések igen megnehezít(het)ik egy hatóanyag gyógyszerként való felhasználhatóságát. Az (V) képletű szennyezés tehát az (I) képletű hatóanyag gyógyászati alkalmazhatóságát gátolhatja, illetve mennyiségének a megengedett érték alá történő csökkentése a kitermelést jelentős mértékben rontja.
Az alkilezésnél jelen lévő (II) képletű (+)-kámforból további szennyezésként a (IV) képletű (1R,4R)-(—)2
HU 227 114 Β1
1.7.7- trimetil-biciklo[2.2.1 ]heptán-2-ol-2-(N ,N-dimetilamino-etil)-éter keletkezik. Ennek mennyisége - alkálifém-hidrid mint sóképző alkalmazása esetén - szintén 1-10%. A (IV) képletű vegyület az irodalomból ismert. [Yakugaku Zasshi, 75, 1377, (1955); Chem., Abstr. 9340 (1956)]. A (IV) képletű vegyület oly módon képződik, hogy az éterezési reakcióban nátriumsóképzésre felhasznált alkálifém-hidrid a (II) képletű (+)-kámfort
1- 10%-ban borneollá redukálja, amely az alkalmazott reakciókörülmények között kvantitatív kitermeléssel alkálifémsóvá alakul és a (2-klór-etil)-dimetil-aminnal alkilezési reakcióba lép. A (IV) képletű borneol-éter azonban a (I) képletű célvegyülettöl elválasztható, mert
2- (E)-buténdioát-sója vízben és szerves oldószerekben jól oldódó színtelen olaj.
Találmányunk célkitűzése az (V) képletű (1 R,3S,4R)-(-)-3-[2-N, N-(dimetil-amino-etil )]-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 ]heptán-2-ont legfeljebb 0,2% mennyiségben tartalmazó (I) képletű (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(dimetil-amino-etoxi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 jheptán előállítása, a kitermelést rontó és a végtermékben visszamaradó oldószer nehézkes eltávolítását okozó átkristályosításos tisztítás kiküszöbölésével.
A fenti célkitűzést a jelen találmány segítségével oldjuk meg.
Találmányunk alapja az a felismerés, hogy amennyiben a (III) képletű vegyületet tartalmazó reakcióelegy és a (2-klór-etil)-dimetil-amin reakcióját alkálifém-hidrid vagy -amid jelenlétében dioxános közegben végezzük el, az (V) képletű melléktermék csupán minimális mennyiségben keletkezik. A fenti felismerés segítségével 0,2%-nál kisebb mennyiségű (V) képletű vegyületet tartalmazó (I) képletű kívánt vegyület állítható elő, amely átkristályosítás nélkül is megfelel a szokásos gyógyszerkönyvi követelményeknek.
Találmányunk tárgya (I) képletű (1R,2S,4R)-(—)2-[N, N-(d imeti l-am ino-etoxi)]-2-fen il-1,7,7-tri metilbiciklo[2.2.1 jheptán és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói, amely(ek) legfeljebb 0,2% (V) képletű (1 R,3S ,4R)-(-)-3-[2-N ,N-(dimetil-amino-etil)]-1,7,7trimetil-biciklo[2.2.1]heptán-2-ont vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját tartalmaz(zák).
Találmányunk különösen előnyös kiviteli alakja (1 R,2S,4R)-(—)-2-[N,N-(dimetil-amino-etoxi)]-2-fenil1.7.7- tri meti l-biciklo[2.2.1 ]heptán-2-( E)-buténd ioát (1:1), amely legfeljebb 0,2% (1 R,3S,4R)-(-)-3-[2-N,N(dimetil-amino-etil)]-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 jheptán2-on 2-(E)-buténdioátot (1:1) tartalmaz.
A fenti termékből egyszerű etil-alkoholos szuszpendálással 0,05% (V) képletű (1 R,3S,4R)-(-)-3-[2-N,N(dimetil-amino-etil)]-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 jheptán2-on-2-(E)-buténdioátot (1:1) tartalmazó (I) képletű (1 R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(dimetil-amino-etoxi)]-2-fenil1,7,7-tri meti l-biciklo[2.2.1 ]heptán-2-( E)-buténd ioát (1:1) állítható elő.
Találmányunk előnyös kiviteli alakja (I) képletű vegyület és gyógyászatilag alkalmas sói, amely(ek) legfeljebb 0,05% (V) képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját tartalmaz(nak).
Találmányunk fenti különösen előnyös kiviteli alakja (1 R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(dimetil-amino-etoxi)]-2-fenil1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 ]heptán-2-( E)-buténd ioát (1:1), amely legfeljebb 0,05% (1 R,3S,4R)-(-)-3-[2-N,N(dimetil-amino-etil)j-l ,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 jheptán2-on 2-(E)-buténdioátot (1:1) tartalmaz.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás legfeljebb 0,2% (V) képletű (1 R,3S,4R)-(-)-3-[2-N,N-(dimetilamino-etil)]-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 ]heptán-2-ont vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját tartalmazó (I) képletű (1 R,2S,4R)-(—)-2-[N,N-(dimetil-aminoetoxi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 jheptán és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói előállítására a (II) képletű (+)-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 ]heptán-2-on fenilmagnézium-bromiddal végzett Grignard-reakciója, a kapott termék hidrolízise, a kapott (III) képletű (1 R,2S,4R)-(-)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 jheptán-2-olt tartalmazó reakcióelegy és (2-halogén-etil)dimetil-amin szerves oldószerben sóképző alkálifémamid vagy -hidrid jelenlétében végzett reakciója, majd kívánt esetben sóképzés útján, azzal jellemezve, hogy a (III) képletű (1 R,2S,4R)-(-)-2-fenil-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1 ]heptán-2-ol és a (2-halogén-etil)-dimetilamin reakcióját olyan oldószerben végezzük el, amelyben a (II) képletű (+)-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 jheptán2-onnak a 3-as helyzetben a (2-halogén-etil)-dimetilaminnal történő alkilezése csupán kismértékben megy végbe.
Az eljárás lényeges jellemző ismérve tehát, hogy az alkilezési reakciót olyan oldószerben végezzük el, amely a (II) képletű (+)-kámfor 3-as helyzetében a bázikus sóképző jelenlétében lejátszódó alkilezésnek kevéssé kedvez. Azt találtuk, hogy e célra dioxán különösen előnyösen alkalmazható.
Az eljárás első lépésében a (II) képletű (+)-kámfort fenil-magnézium-bromiddal Grignard-reakciónak vetjük alá. A reakciót ismert módon végezzük el. Reakcióközegként előnyösen tetrahidrofuránt alkalmazhatunk. A (II) képletű (+)-kámfor 1,0 mol-jára vonatkoztatva 1-3 mól, előnyösen körülbelül 1,5 mól fenil-magnézium-bromidot alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen oly módon végezhetjük el, hogy előbb magnéziumból és bróm-benzolból az alkalmazott oldószerben elkészítjük a Grignard-reagenst, majd a reakcióelegy forráspontján hozzáadjuk a (II) képletű vegyület szerves oldószeres oldatát. A Grignard-reagens elkészítéséhez és a (II) képletű vegyület feloldásához előnyösen ugyanazt az oldószert - célszerűen tetrahidrofuránt alkalmazzuk. A reakciót a reakcióelegy forráspontján végezzük el.
Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, majd a kapott adduktot hidrolizáljuk. A hidrolízist ismert módon végezzük el, előnyösen savas közegben. Savként előnyösen sósavat alkalmazhatunk.
A Grignard-komplex megbontása után a kapott (III) képletű vegyületet tartalmazó reakcióelegy tisztítása nélkül alkilezhetjük. A reakciót reagálatlan (II) képletű (+)-kámfor jelenlétében hajtjuk végre; ez azonban csak csekély mennyiségű alkilezett melléktermékek keletkezéséhez vezet, mert az (V) képletű (1 R,3S,4R)-(—)-33
HU 227 114 Β1 [2-N,N-(dimetil-amino-etil)]-1, 7,7-trimeti l-biciklo[2.2.1 ]heptán-2-on képződését a találmányunk szerinti eljárás alkalmazásával tudatosan visszaszorítjuk.
Az alkilezést - mint már említettük - olyan oldószerben végezzük el, amelyben a (II) képletű (+)-kámfor a 3-as helyzetben csupán kismértékben alkileződik. Szerves oldószerként előnyösen dioxánt alkalmazhatunk, amikor is a (+)-kámfor 3-as helyzetű alkilezése csupán igen kis mértékben játszódik le és ennek megfelelően a nem kívánt (V) képletű vegyület mennyisége a végtermékben 0,2%-nál alacsonyabb érték.
Az alkilezést bázikus sóképző jelenlétében végezzük el. A „bázikus sóképző’’ az enolos hidroxilcsoportot sóvá alakítja. E célra alkálifém-amidokat (például nátrium-amid) vagy alkálifém-hidrideket (például nátriumhidrid) alkalmazhatunk, különösen előnyösen nátriumamidot használhatunk.
A bázikus sóképzőt a (III) képletű vegyületre vonatkoztatva 1-3 mól - előnyösen 1,5-2 mól - mennyiségben alkalmazzuk. Alkilezőszerként (2-halogén-etil)dimetil-aminokat, előnyösen (2-klór-etil)-dimetil-amint alkalmazunk. Az alkilezőszert a bázikus kondenzálószerre vonatkoztatva 1,0-2,5 mól - előnyösen 1-1,1 mól mennyiségben használjuk. Az alkilezést melegítés közben, előnyösen a reakcióelegy forráspontján hajtjuk végre. A reakció néhány - körülbelül 3-5 - óra alatt lejátszódik. Az előnyös reakcióidő körülbelül 4 óra.
A kapott (I) képletű (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[N,N-(dimetilamino-etoxi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 jheptánt izolálás nélkül alakítjuk gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá, előnyösen fumaráttá. Az alkilezés után kapott reakcióelegyből a szervetlen sókat 0-30 °C-on, előnyösen 20 °C-on szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrlethez a felhasznált alkilezőszerrel közel ekvimoláris (1,0-1,05 mól) mennyiségű gyógyászatilag alkalmas savat, előnyösen fumársavat adunk. A dioxános közegből kristályosán kiváló terméket szűrjük.
A jelen szabadalmi leírásban alkalmazott „gyógyászatilag alkalmas savaddíciós só” kifejezésen szervetlen savakkal (például sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav stb.) vagy szerves savakkal (például ecetsav, borkősav, borostyánkősav, almasav, tejsav, citromsav, maleinsav vagy fumársav stb.) képezett sók értendők. Különösen kedvező tulajdonságokkal rendelkezik a fumársawal képezett só.
Az ily módon előállított (I) képletű vegyület - különösen az (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(dimetil-amino-etoxi)j2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 ]heptán-2-(E)-buténdioát (1:1) - a gyógyszerkönyvi követelményeknek megfelelően 0,2%-nál kevesebb (V) képletű (1 R,4R)-(-)-3-[2-N,N-(dimetil-amino-etil))-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1]heptán-2-ont, illetve fumarátját tartalmazza. Ezért az ismert módszereknél alkalmazott dimetilformamidos átkristályosításra nincs szükség, következésképpen a dimetil-formamid nyomainak a gyógyászati hatóanyagból történő nehézkes eltávolítását kiküszöböljük.
A végtermékben szükség esetén az (V) képletű vegyület a 0,2% alatti értékről egyszerű etanolos szuszpendálással 0,05% alá csökkenthető.
A találmány szerinti eljárás nem csupán gyógyszerkönyvi tisztaságú termék előállítását teszi lehetővé, hanem kitűnő kitermeléssel végezhető el. A példákban bemutatott körülbelül 45%-os kitermelés lényegesen felülmúlja az irodalomban ismertetett értéket, amelynél a (+)-kámfor többszöri visszaforgatásával sem haladja meg a 25%-ot.
Találmányunk tárgya továbbá (V) képletű (1 R,3S,4R)-(-)-3-[2-N ,N-(dimetil-amino-etil )]-1,7,7trimetil-biciklo[2.2.1]heptán-2-on és savaddíciós sói.
Találmányunk fenti előnyös kiviteli alakja az (V) képletű (1 R,3S,4R)-(—)-3-[2-N,N-(dimetil-amino-etil)]1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 ]heptán-2-on-2-(E)-buténdioát (1:1).
Az (V) képletű vegyület királis, ezért diasztereomer izomerpár képződésére nyílik lehetőség. Találmányunk az egyes diasztereomerekre, valamint ezek keverékeire egyaránt kiterjed.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás az (V) képletű (1 R,3S,4R)-(-)-3-[2-N ,N-(dimetil-amino-etil )]-1,7,7trimetil-biciklo[2.2.1 ]heptán-2-on és savaddíciós sói előállítására oly módon, hogy (II) képletű (+)-1,7,7trimetil-biciklo[2.2.1]heptán-2-ont nátrium-amid jelenlétében toluolos közegben 2-(halogén-etil)-dimetilaminnal reagáltatjuk, majd a kapott (V) képletű vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. A reakciót előnyösen a reakcióelegy forráspontján végezzük el. A reakció körülbelül 3-5 óra alatt lejátszódik. Az előnyös reakcióidő 4 óra. Alkilezőszerként előnyösen 2-(klór-etil)-dimetil-amint alkalmazhatunk.
A kívánt terméket oly módon izolálhatjuk, hogy a reakcióelegyet savval (előnyösen borkősav) extraháljuk, a vizes fázist elválasztjuk, meglúgosítjuk, majd az (V) képletű vegyületet szerves oldószerrel (például etilacetát) extraháljuk.
A kapott (V) képletű bázisból szerves oldószeres közegben ismert módon képezhetünk sót, előnyösen fumarátot.
Találmányunk tárgya továbbá gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként legfeljebb 0,2% (V) képletű (1 R,3S,4R)-(-)-3-[2-N,N-(dimetil-amino-etil)]-1,7,7trimetil-biciklo[2.2.1]heptán-2-ont vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját tartalmazó (I) képletű (1 R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(dimetil-amino-etoxi)]-2-fenil1.7.7- trimetil-biciklo[2.2.1 jheptánt vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját és inért gyógyászati hordozóanyagokat és/vagy hígítóanyagokat tartalmaz.
Találmányunk fenti előnyös kiviteli alakja gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként legfeljebb 0,2% (1 R,3S,4R)-(-)-3-[2-N,N-(dimetil-amino-etil)]1.7.7- trimeti l-biciklo[2.2.1 ]heptán-2-on-2-(E)-buténdioátot (1:1) tartalmazó (1 R,2S,4R)-(—)-2-[N,N-(dimetilamino-etoxi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 jheptán2-(E)-buténdioátot (1:1) tartalmaz.
A találmány szerinti anxiolitikus hatású gyógyászati készítmények a gyógyszergyártás szokásos módszereivel állíthatók elő. A készítmények előnyösen orális adagolásra alkalmas formában (például tabletta, bevonatos tabletta, kapszula, oldat, emulzió vagy szuszpenzió), vagy parenterálisan (intravénás, perkután vagy intra4
HU 227 114 Β1 muszkuláris injekciós oldatok) alkalmazhatók. A gyógyászati készítmények szokásos hordozóanyagokat (például keményítő, laktóz, kalcium-karbonát, stb; illetve víz, polialkilénglikólók, konyhasóoldat, dextrózoldat stb.) tartalmazhatnak. A készítmények továbbá szokásos gyógyászati segédanyagokat (például emulgeáló-, stabilizáló-, nedvesítőszerek, szétesést elősegítő anyagok, az ozmózisnyomás változását elősegítő sók, pufferek, antioxidánsok stb.) tartalmazhatnak.
A találmányunk tárgya továbbá eljárás szorongásos állapotok kezelésére, azzal jellemezve, hogy a kezelésre rászoruló betegnek hatékony mennyiségben legfeljebb 0,2% (V) képletű (1 R,3S,4R)-(-)-3-[2-N,N-(dimetilamino-etil)]-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptán-2-ont vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját tartalmazó (I) képletű (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(dimetil-amino-etoxi)]2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 jheptánt vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját adunk be.
A fenti eljárás előnyös kiviteli alakja szerint a kezelésre rászoruló betegnek hatékony mennyiségben legfeljebb 0,2% (1R,3S,4R)-(-)-3-[2-N,N-(dimetil-aminoetil)]-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 ]heptán-2-on-2-(E)-buténdioátot (1:1) tartalmazó (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(dimetilamino-etoxi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 jheptán2-(E)-buténdioátot (1:1) adunk be.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük, anélkül hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. (A példákban szereplő Op. adatok korrigálatlanok).
1. példa (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(Dimetil-amino-etoxi)]-2fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptán-2-(E)buténdioát (1:1)
Grígnard-reakció
48,6 g (1,5 gatom) magnéziumforgács 600 cm3 vízmentes tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához forrásponton 236 g (1,5 mól) bróm-benzol 200 cm3 vízmentes tetrahidrofuránban készült elegyéből először egyszerre 20 cm3-t adunk. A Grígnard-reakció beindulása után a maradék bróm-benzol elegyet egy óra alatt csepegtetjük a szuszpenzióhoz, és a reakcióelegyet a magnézium teljes feloldódásáig (körülbelül 1 óra) forraljuk. Ezután állandó forralás mellett 152,2 g (1,0 mól) (+)-kámfor 300 cm3 vízmentes tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük körülbelül fél óra alatt a Grignard-vegyülethez és további öt órát forraljuk.
Hidrolízis
A reakcióelegyet 25 °C-ra hűtjük és kevertetés közben, 0 °C-on 500 cm3 heptán, 400 g jég, 30 g nátriumklorid és 150 cm3 tömény sósav elegyére öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, majd 25%-os vizes ammónium-hidroxiddal pH=10-ig lúgosítjuk. Ismételt elválasztás után az oldatot szárítjuk, vákuumban bepároljuk. Nyeredék: 220 g színtelen olaj.
Analízis GC. alapján
- A vizsgálatot Perkin-Elmer Autosystem gázkromatog ráfon,
- 10 m hosszú, 0,25 mm-es,
- 14% ciano-propil 14% metil-polisziloxán állófázisú (CPSH-19CB, Chrompack gyártmányú) kapillárkolonnát használtunk,
- injektálás 250 °C-on,
- a felfűtés 100 °C/perc sebességgel történt,
- vivőgáz: hélium.
(1R,2S,4R)-(-)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptán-2-ol tart.: 66,5% [146,3 g/0,634 mól] termelés: 63,4% (+)-kámfor: 25% [55,0 g/0,36 mol/36%] (1 R,3S,4R)-(-)-3-[2-N, N-(di metil-amino-eti I)]-1,7,7trimetil-biciklo[2.2.1]heptán-2-on tartalma 0,18%.
Éterezés
45,5 g (1,05 mól) nátrium-amid 500 cm3 vízmentes dioxánban készült szuszpenziójához forrásponton fél óra alatt hozzáadjuk a 220 g (146,3 g/0,634 mól) (1R,2S,4R)-(-)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptán-2-ol 100 cm3 vízmentes dioxános elegyét. Két óra forralás után forrásponton hozzáadunk 113,0 g (1,05 mól) 2-klór-etil-dimetil-amint és további 4 órát forraljuk.
Fumarátsóképzés
A szuszpenziót 20 °C-ra hűtve szűrjük, a leszűrt éles oldathoz intenzív kevertetés közben 121,9 g (1,05 mól) fumársavat adunk, majd 10 perc forralás után 15 °C-ra hűtjük, egy órát kevertetjük, szűrjük, a szűrőn dioxánnal mossuk, 80 °C-on oldószermentesre szárítjuk. Nyeredék: 190,5 g (0,456 mól) fehér kristály termelése (+)-kámforra számítva 45,6%.
Analízis: Op.: 214-216 °C
Analízis a C20H31NO.C4H4O4 (417,55) képletre számítva:
számított: 0 69,03% H 8,45% N 3,35% talált: C 69,06% H 8,42% N 3,39% [a]20=-92,5° (c=0,4 DMSO, 435 nm)
A termék olyan tiszta, hogy 1%-os etil-alkoholos oldat nem készíthető belőle a 212 574 lajstromszámú szabadalom példája szerint, ezért optikai forgatóképességét dimetil-szulfoxidban adjuk meg! A termék 0,05% alatti mennyiségben tartalmaz 3-[2-N,N-(dimetil-aminoetil )]-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 ]heptán-2-on-2-(E)buténdioát (1:1) sószennyezést, amit a minőségi előírások szigorítása esetén az alábbiak szerint lehet 0,01% alá csökkenteni a következő módon:
Tisztítás
100,0 g az előzőek szerint előállított 2-(E)-buténdioát sót 400 cm3 abszolút etil-alkoholban, 60 °C-on, egy órát kevertetünk, a szuszpenziót 10 °C-on szűrjük, szárítjuk. Nyeredék: 97,5 g (97,5%).
2. példa
3-[2-N,N-(Dimetil-amino-etil)]-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1]heptán-2-on 2-(E)-buténdioát (1:1) (V képletű vegyület)
4,55 g (0,105 mól) nátrium-amid 100 cm3 vízmentes toluolban készült szuszpenziójához, inertgáz-atmoszférában, forrásponton fél óra alatt hozzáadjuk
HU 227 114 Β1
15,2 g (0,1 mól) (+)-kámfor 100 cm3 vízmentes toluolban készült oldatát.
A gázfejlődés megszűnése után (körülbelül egy óra) a reakcióelegybe csepegtetjük 11,3 g (0,105 mól) 2-klór-etil-dimetil-amin toluolos oldatát és további 4 órát forraljuk a reakcióelegyet.
Preparálás
A reakcióelegyet vízzel mossuk, a terméket 15 g (0,1 mól) borkősav 15 cm3 vizes oldatával extraháljuk, elválasztás után a vizes fázist lúgosítva a terméket etilacetáttal extraháljuk. Nyeredék: 14,5 g színtelen olaj, ami GC-MS vizsgálat alapján 74% (1R,3S,4R)-(-)-3[2-(N,N-dimetil-amino-etil)]-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 ]heptán-2-ont és 21% (1 R,4R)-(—)-[1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptán2-ol 2-(N,N-dimetil-amino-etil)étert, valamint néhány százalék egyéb azonosítatlan egy% alatti mennyiségű szennyezést tartalmaz.
Fumarátsóképzés
A preparálás során nyert 14,5 g olajat 150 cm3 izopropil-alkoholban oldjuk, kevertetés közben 7,54 g (65 mmol) fumársavat adunk hozzá, a kristályszuszpenziót egy órát 40 ’C-on, majd két órát 0-(-5) ’C-on kevertetjük, szűrjük, a szűrőn izopropil-alkohollal mossuk. Nyeredék: 10,3 g (30,3 mmol), termelés (+)-kámforra számítva: 30,3%. Op.: 120-122 ’C.
Analízis a C18H29NO5 (339,44) képletre számítva: számított: C 63,69% H8,61% N4,13% talált: C 63,49% H 8,62% N4,15% [a]2D°=-90,5° (c=0,4/DMSO/436 nm/20 ’C) 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 12,77 (2H, sz.s.), 6,77 (2H, s), 3,20 (2H, m), 2,35 (1H, dd, J=11,9 Hz),
2,08 (1H, t, J=4,2 Hz), 2,00 (1H, m), 1,75 (3H, m),
1,492,30 (1 He, m), 1,27 (1 Ha, m), 0,98 (3H, s), 0,88 (3H,s), 0,85 (3H,s)
3. példa (1R,4R)-1,7,7- Trimetil-biciklo[2.2.1 ]heptán-2-ol
2-(N,N-dimetil-amino-etil)-éteroxalát (1:1) [(IV) képletű vegyület]
4,55 g (0,105 mól) nátrium-amid 100 cm3 vízmentes dioxánban készült szuszpenziójához, inertgáz-atmoszférában, forrásponton fél óra alatt hozzáadjuk 15,2 g (0,1 mól) (+)-kámfor 100 cm3 vízmentes dioxánban készült oldatát.
A gázfejlődés megszűnése után (körülbelül egy óra) a reakcióelegybe csepegtetjük 11,3 g (0,105 mól) 2-klór-etil-dimetil-amin toluolos oldatát és további 4 órát forraljuk a reakcióelegyet.
Preparálás
A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékhoz 150 cm vizet és 150 cm toluolt adunk, elválasztás után a szerves fázisból a terméket 15 g (0,1 mól) borkősav 15 cm3 vizes oldatával extraháljuk, majd a vizes fázist lúgosítva a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Nyeredék: 2,5 (11 mmol/11,1%) g színtelen olaj, ami GC-MS vizsgálat alapján 2,5% (1 R,3S,4R)-(—)-3[2-(N,N-dimetil-amino-etil)]-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1]heptán-2-ont és 95% (1 R,4R)-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptán-2-ol 2-(N,N-dimetil-amino-etil)étert, valamint néhány százalék egyéb azonosítatlan 1% alatti mennyiségű szennyezést tartalmaz. A báziskeverékből fumarátsó nem kristályosodik, ezért oxalátsót állítottunk elő oly módon, hogy a 2,25 g (10 mmol) bázis 20 cm3 etil-acetátos oldatához 40 °C-on 0,9 g (10 mmol) oxálsavat adtunk, a kivált sót 0 °C-on szűrtük, etil-acetáttal mostuk. Nyeredék: 1,66 g (52,6%) fehér kristály. Op.: 165-167,5 ’C
Analízis a C16H29NO5 (339,44) képletre számítva: számított: C 60,95% H 9,27% N 4,44% talált: C 60,75% H 9,32% N 4,35%
4. példa (összehasonlító példa) (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(Dimetil-amino-etoxi)]-2fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptán-2-(E)buténdioát (1:1) (A 212 574 számú magyar szabadalomban ismertetett eljárás reprodukálása)
Grignard-reakció
5,52 g (0,23 gatom) magnéziumforgácsból és 36,1 g (0,23 mól) bróm-benzolból 200 cm3 vízmentes dietil-éterben Grignard-vegyületet állítunk elő, amelyet 30,4 g (0,20 mól) (+)-kámfor 50 cm3 vízmentes dietiléterben készült oldatával reagáltatunk öt órát forralva az elegyet. A Grignard-komplexet 20 g ammónium-klorid jeges vizes oldatával megbontjuk, háromszor 30 cm3 vízzel mossuk, elválasztás után izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, majd oldószermentesre pároljuk. A párlási maradék 40,5 g színtelen olaj, amely gázkromatográfiás vizsgálat alapján 57,5% (+)-kámfort, 5,8% 2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 ]heptán-2-olt, 34,5% (III) képletű borneolt és 2,2% egyéb kisebb szennyezést tartalmaz.
Éterezés
3,4 g (67 mmol) nátrium-amid 50 cm3 vízmentes toluolos szuszpenziójához forrásponton fél óra alatt hozzáadjuk a Grignard-reakcióban nyert 40,0 g (1 R,2S,4R)-(—)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptán-2-ol 30 cm3 vízmentes toluolos oldatát. Egy óra forralás után forrásponton hozzáadunk 6,85 g (67 mmol) 2-klór-etil-dimetil-amin 10 cm3 toluolos oldatát és további 4 órát forraljuk.
Preparálás
A reakcióelegyet 3^25 cm3 vízzel mossuk, a terméket 18 g (0,12 mól) borkősav 40 cm3 vizes oldatával három egyenlő részletben extraháljuk, elválasztás után a vizes fázisokat egyesítjük, tömény vizes ammóniumhidroxiddal pH=10-ig lúgosítjuk, háromszor 20 cm3 diklór-etánnal extraháljuk, majd magnézium-szulfáton történő szárítás után vákuumban oldószermentesítjük.
Nyeredék: 14,5 g színtelen olaj, ami gázkromatográfiás vizsgálat alapján 74,2% (1 R,2S,4R)-(-)-3[2-(N,N-dimetil-amino-etil)]-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1 jheptán 16,5% (1 R,4RH-)-[1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1 ]heptán-1 -ol-2-(N,N-dimetil-amino-etil)6
HU 227 114 Β1 étert, valamint 6,5% (1 R,3S,4R)-(-)-3-[2-N,N-(dimetilamino-etil)]-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 ]heptán-2-ont és néhány százalék egyéb azonosítatlan egy % alatti mennyiségű szennyezést tartalmaz.
Fumarátsóképzés
A borkősavas só visszacsapásával nyert 14,0 g bázis 150 cm3 etil-alkoholos oldatához 70 °C-on 5,07 g fumársavat adtunk, a terméket 0 °C-on szűrjük, majd 50 cm3 dimetil-formamidból átkristályosítottuk.
Nyeredék: 13,5 g [termelés (+)-kámforra számítva 16,2%] fehér kristály, amelyből a bázist felszabadítva és gázkromatográfiásán vizsgálva 0,5% (1R,3S,4R)-(-)-3[2-N, N-(di meti l-a mi no-eti l)]-1,7,7-tri metil biciklo[2.2.1]heptán-2-on mutatható ki. Analízis: Op.: 214-216 °C
Analízis a 02(^3-^0.04^04 (417,55) képletre számítva:
számított: 0 69,03% H 8,45% N 3,35% talált: 0 69,16% H 8,52% N 3,32%

Claims (16)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) képletű (1 R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(dimetil-aminoetoxi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 jheptán és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói, amely(ek) legfeljebb 0,2% (V) képletű (1 R,3S,4R)-(-)-3-[2-N,N-(dimetilamino-etil)]-1,7,7-tri metil-biciklo[2.2.1 ]heptán-2-ont vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját tartalmaz(nak).
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (1 R,2S,4R)-(—)-2-[N,N(dimetil-amino-etoxi)]-2-fenil-1,7,7-tri meti Ibiciklo[2.2.1]heptán-2-(E)-buténdioát (1:1), amely legfeljebb 0,2% (1R,3S,4R)-(-)-3-[2-N,N-(dimetil-aminoetil)]-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 ]heptán-2-on-2-(E)-buténdioátot (1:1) tartalmaz.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti (I) képletű vegyület és gyógyászatilag alkalmas sói, amely(ek) legfeljebb 0,05% (V) képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját tartalmaz(zák).
  4. 4. A 3. igénypont szerinti (1 R,2S,4R)-(—)-2-[N,N(dimetil-amino-etoxi)]-2-fenil-1,7,7-tri meti Ibiciklo[2.2.1]heptán-2-(E)-buténdioát (1:1), amely legfeljebb 0,05% (1R,3S,4R)-(-)-3-[2-N,N-(dimetil-aminoetil)]-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 ]heptán-2-on-2-(E)-buténdioátot (1:1) tartalmaz.
  5. 5. Eljárás legfeljebb 0,2% (V) képletű (1 R,3S ,4R)-(-)-3-[2-N ,N-(dimetil-amino-etil)]-1,7,7trimetil-biciklo[2.2.1 ]heptán-2-ont vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját tartalmazó (I) képletű (1 R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(dimetil-amino-etoxi)]-2-fenil1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 jheptán és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói előállítására a (II) képletű (+)1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 ]heptán-2-on fenil-magnézium-bromiddal végzett Grignard-reakciója, a kapott termék hidrolízise, a kapott (III) képletű (1 R,2S,4R)-(-)2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptán-2-ol és (2-halogén-etil)-dimetil-amin szerves oldószerben bázikus sóképző jelenlétében végzett reakciója, majd kívánt esetben sóképzés útján azzal jellemezve, hogy a (III) képletű (1 R,2S,4R)-(-)-2-fenil-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1 ]heptán-2-ol és a (2-halogén-etil)-dimetilamin reakcióját dioxánban végezzük el.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (2-klór-etil)-dimetil-amint alkalmazunk.
  7. 7. Az 5-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázikus sóképzőként nátriumamidot alkalmazunk.
  8. 8. Az 5-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkilezést melegítés közben, előnyösen a reakcióelegy forráspontján végezzük el.
  9. 9. Az 5-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű (1R,2S,4R)-(—)2-[N, N-(dimetil-amino-etoxi )]-2-feni 1-1,7,7-tri meti Ibiciklo[2.2.1]heptánt izolálás nélkül alakítják 2-(E)-buténdioát (1:1), (fumarát) sóvá.
  10. 10. Eljárás a 3. igénypont szerinti termék előállítására, azzal jellemezve, hogy az 5. igénypont szerinti eljárással kapott terméket szerves oldószerből átkristályosítjuk.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az átkristályosítást etanolból végezzük el.
  12. 12. Eljárás (V) képletű (1 R,3S,4R)-(-)-3-[2-N,N(dimetil-amino-etil)j-l ,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 jheptán2-on és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy (II) képletű (+)-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 jheptán2-ont nátrium-amid jelenlétében toluolos közegben (2-halogén-etil)-dimetil-aminnal reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott (V) képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk.
  13. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (2-klór-etil)-dimetil-amint alkalmazunk.
  14. 14. A 12. vagy 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót a reakcióelegy forráspontján végezzük el.
  15. 15. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként legfeljebb 0,2% (V) képletű (1 R,3S,4R)-(-)-3-[2-N,N(dimetil-amino-etil)j-l ,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 jheptán2-ont vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját tartalmazó (I) képletű (1 R,2S,4R)-(—)-2-[N,N-(dimetilamino-etoxi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 ]heptánt vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját és inért gyógyászati hordozóanyagokat és/vagy hígítóanyagokat tartalmaz.
  16. 16. A 15. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként legfeljebb 0,2% (1 R,3S,4R)-(—)-3-[2-N, N-(dimeti l-ami no-etil)]-1,7,7trimetil-biciklo[2.2.1 ]heptán-2-on-2-(E)-buténdioátot (1:1) tartalmazó (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(dimetil-aminoetoxi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptán-2-(E)buténdioátot (1:1) tartalmaz.
HU9901559A 1999-05-11 1999-05-11 (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same HU227114B1 (en)

Priority Applications (96)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9901559A HU227114B1 (en) 1999-05-11 1999-05-11 (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same
CZ20001723A CZ291329B6 (cs) 1999-05-11 2000-05-10 Vysoce čistý (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2´-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan, jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, léčiva obsahující jednu nebo více těchto sloučenin a jejich použití
DE60004126T DE60004126T2 (de) 1999-05-11 2000-05-10 Verfahren zur Herstellung von (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-(N,N-dimethylamino)-ethoxy)]-2-[phenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyclo[2.2.1]heptan und ihre pharmazeutisch akzeptierbaren Säure-Additions-Salze
AT00110122T ATE246170T1 (de) 1999-05-11 2000-05-10 Verfahren zur herstellung von (1r, 2s, 4r)-(-)-2- ((2'-(n,n-dimethylamino)-ethoxy))-2-(phenyl)-1, , 7-tri-(methyl)-bicyclo(2.2.1)heptan und ihre pharmazeutisch akzeptierbaren säure-additions- salze
TW089108901A TWI286541B (en) 1999-05-11 2000-05-10 High purity (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethyl-amino}-ethoxy)]-2-[phenyl]-1,7,7-tri[methyl]-bicyclo[2.2.1]heptane and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof and a process for the preparation of these compounds
EA200000411A EA002164B1 (ru) 1999-05-11 2000-05-10 (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло [2,2,1]гептан высокой степени чистоты, его фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли, способ получения этих соединений и их применение, а также лекарственные средства, содержащие одно или более из этих соединений
EP00929730A EP1177167B1 (en) 1999-05-11 2000-05-10 High purity (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[(2'-(n,n-dimethylamino)-ethoxy)]-2-[phenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyclo[2.2.1]heptane and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for the preparation of these compounds and medicaments containing them.
NZ515918A NZ515918A (en) 1999-05-11 2000-05-10 High purity (1R,2S,4R)-(-)-2- [(2'-{N,N- dimethylamino} - ethoxy)] -2-[phenyl] -1,7,7-tri-[methyl] -bicyclo[2.2.1] heptane and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof and a process for the preparation of these compounds as well as medicaments containing 1 or more of these compounds
MXPA01011420A MXPA01011420A (es) 1999-05-11 2000-05-10 Proceso para la preparacion de (1r, 2s, 4r)- (-)-2- ((2'-(n, n-dimetilamino)- etoxi))- 2-(fenil)- 1, 7, 7- tri-(metil)- biciclo( 2.2.1) heptano y las sales por adicion de acido farmaceuticamente aceptables del mismo.
ARP000102244A AR020860A1 (es) 1999-05-11 2000-05-10 Proceso para la preparacion de (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[(2'-{n,n-dimetilamino}-etoxi]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano y las salesde adicion de acido farmaceuticamente aceptables del mismo.
SI200030989T SI1177166T1 (sl) 1999-05-11 2000-05-10 Postopek za pripravo (1R,2S,4R)-(-)-2-((2-N,N-dimetilamino)-etoksi)-2-(fenil)-1,7,7,-tri- (metil)-biciklo (2.2.1)heptana in njegovih farmacevtsko sprejemljivih kislinskih adicijskih soli
ES00110122T ES2203373T3 (es) 1999-05-11 2000-05-10 Procedimiento para preparar (1r,2s,4r)-(-)-2-((2'-(n,n-dimetilamino)-etoxi))-2-(fenil)-1,7,7-tri-(metil)-biciclo(2.2.1)heptano y las sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables del mismo.
MYPI20002032A MY123523A (en) 1999-05-11 2000-05-10 Process for preparing (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2''-<n,n-dimethylamino>-ethoxy)]-2-[phenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyclo[2.2.1]heptane and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof
DE60006097T DE60006097T2 (de) 1999-05-11 2000-05-10 Hochreine (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[(2'-(n,n-dimethylamino)-ethoxy)]-2-[phenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyclo[2.2.1]heptan und ihre pharmazeutisch akzeptierbaren säure-additions-salze, verfahren zu ihrer herstellung sowie sie enthaltendes medikament.
ARP000102239A AR023900A1 (es) 1999-05-11 2000-05-10 (1R, 2S, 4R) - (-)-2-[(2'-{N,N-DIMETILAMINO}-ETOXI)/-2-/FENIL/-1, 7, 7-TRI -/METIL/-BICICLO/2.2.1/HEPTANO DE ALTA PUREZA Y LAS SALES DE ADICION DE ACIDO FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES DEL MISMO, ASI COMO UN PROCESO PARA LA PREPARACIoN DE ESTOS COMPUESTOS Y MEDICAMENTOS QUE CONTIENEN UNO O MAS DE ESTOS
SK690-2000A SK6902000A3 (en) 1999-05-11 2000-05-10 Process for preparing (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-{n,n-dimethylamino}- -ethoxy)]-2-[phenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyclo[2.2.1]heptane and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof
MXPA01011423A MXPA01011423A (es) 1999-05-11 2000-05-10 (1r, 2s, 4r)-(-)-2-((2'-(n,n-dimetilamino)-etoxi))-2-(fenil)-1, 7, 7-tri-(metil)-biciclo (2.2.1)heptano de alta pureza y las sales por adicion de acido farmaceuticamente aceptables del mismo, y un proceso para la preparacion de estos compuestos asi c
EA200000410A EA002163B1 (ru) 1999-05-11 2000-05-10 Способ получения (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n, n-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7 -триметилбицикло[2,2,1] гептана и его фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей
PCT/HU2000/000044 WO2000068183A2 (en) 1999-05-11 2000-05-10 High purity (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-{n,n-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[phenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyclo[2.2.1]heptane and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for the preparation of these compounds and medicaments containing them
PT00110121T PT1052245E (pt) 1999-05-11 2000-05-10 (1r,2s,4r)-(-)-2-¬(2'-(n,n-dimetilamino)-etoxi)|-2-¬fenil|-1,7,7-tri-¬metil|-biciclo¬2.2.1|heptano de elevada pureza e seus sais de adicao de acido farmaceuticamente aceitaveis processo para a preparacao destes compostos e medicamentos que os contem
KR1020067001294A KR20060010874A (ko) 1999-05-11 2000-05-10 고순도의 (１ｒ, ２ｓ,４ｒ)-(-)-２-〔(２'-｛ｎ,ｎ―디메틸아미노｝-에톡시)〕-２-〔페닐〕-１,７,７-트리-〔메틸〕-비시클로〔２.２.１〕헵탄, 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 이들화합물을 제조하는 방법, 이들 화합물을 하나 이상함유하는 약제 및 이들의 용도
UA2000052641A UA49974C2 (uk) 1999-05-11 2000-05-10 Спосіб одержання (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[(2'-{n,n-диметиламіно}-етокси)]-2-[феніл]-1, 7, 7-три-[метил]-біцикло[2.2.1]гептану і його фармацевтично прийнятних кислотних адитивних солей
PL340108A PL202956B1 (pl) 1999-05-11 2000-05-10 Wysokiej czystości (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dwumetyloamino}-etoksy)]-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2,2,1]-heptan i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami oraz proces otrzymywania tych związków oraz leki zawierające jeden lub więcej z tych związków i ich stosowanie
AT00110121T ATE237579T1 (de) 1999-05-11 2000-05-10 Hochreine (1r, 2s, 4r)-(-)-2-((2'-(n,n- dimethylamino)-ethoxy))-2-(phenyl)-1,7,7-tri- (methyl)-bicyclo(2.2.1)heptan und ihre pharmazeutisch akzeptierbaren säure-additions- salze, verfahren zu ihrer herstellung sowie sie enthaltendes medikament.
CA2369393A CA2369393C (en) 1999-05-11 2000-05-10 High purity (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-{n,n-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[phenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyclo[2.2.1]heptane and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for the preparation of these compounds as well as medicaments containing 1 or more of these compounds and their use
TR2002/00147T TR200200147T2 (tr) 1999-05-11 2000-05-10 Yüksek saflıkta deramsiklan fumarat ve tuzlar, hazırlanmasına mahsus yöntem ve kullanımı
SK1623-2001A SK285635B6 (sk) 1999-05-11 2000-05-10 Vysoko čistý (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-2- [fenyl]-1,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptán a jeho farmaceuticky prijateľné adičné soli s kyselinami, liečivá s ich obsahom a ich použitie
ES00927613T ES2302694T3 (es) 1999-05-11 2000-05-10 Procedimiento para la preparacion de (1r,2s,4r)-(-)-2-(2'-n,n-dimetilamino-etoxi)-2-fenil-1,7,7-tri-metil-biciclo 2.2.1 heptano y sus sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables.
SK689-2000A SK6892000A3 (en) 1999-05-11 2000-05-10 Highly pure (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-{n,n-dimethylamino}-ethoxy)]- -2-[phenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyclo[2.2.1]heptane, process for preparing thereof, pharmaceutical composition containing the same and its use
FR0005940A FR2793489B1 (fr) 1999-05-11 2000-05-10 (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-{n,n-dimethylamino}-ethoxy)]-2- [phenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyclo[2.2.1]-heptane, ses sels d'addition et procede de preparation
PCT/HU2000/000043 WO2000068181A2 (en) 1999-05-11 2000-05-10 Process for preparing (1r,2s,4r) -(-)-2-[(2'- {n,n-dimethylamino} -ethoxy)] -2-[phenyl] -1,7,7-tri- [methyl] -bicyclo [2.2.1] heptane and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof
PT00929730T PT1177167E (pt) 1999-05-11 2000-05-10 (1r,2s,4r)-(-)-2-¬8'-¬n,n-dimetilamino)-etoxi)|-2-¬fenil|-1,7,7-tri-¬metil|-biciclo¬2.2.1|heptano de elevada pureza e seus sais de adicao de acido farmaceuticamente aceitaveis e processo para a preparacao destes compostos assim como medicamentos contendo um o mais destes compostos e sua utilizacao
SI200030292T SI1177167T1 (en) 1999-05-11 2000-05-10 High purity (1r, 2s, 4r)-(-)-2-((2'-(n,n-dimethylamino)-ethoxy))-2-(phenyl)-1,7,7-tri-(methyl)-bicyclo(2.2.1)heptane and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for the preparation of these compounds and medicaments containing them.
BG104417A BG64673B1 (bg) 1999-05-11 2000-05-10 Метод за получаване на (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-{n,n- диметиламино}- етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1] хептан и негови фармацевтично приемливи с киселина соли
JP2000617162A JP4031203B2 (ja) 1999-05-11 2000-05-10 （１ｒ，２ｓ，４ｒ）−（−）−２−［（２’−｛ｎ，ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン及びその薬学上許容される酸付加塩の製法
ES00110121T ES2194643T3 (es) 1999-05-11 2000-05-10 (1r,2s,4r)-(-)-2-((2'-(n,n-dimetilamino)-etoxi))-2-(fenil)-1,7,7-tri(metil)-biciclo(2,2,1)heptano de elevada pureza, sus sales de adicion farmaceuticamente aceptables, su procedimiento de preparacion y los medicamentos que los contienen.
BR0010412-4A BR0010412A (pt) 1999-05-11 2000-05-10 Processo para preparar (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-{n,n-dimetilamino}-etóxi) ]-2-[fenil]-1,7,7-tri [metil]-biciclo [2.2.1] heptano
CNB008083576A CN1325465C (zh) 1999-05-11 2000-05-10 高纯度德伦环烷及其可药用酸加成盐、制备这些化合物的方法以及含有它们的药物
SI200030219T SI1052243T1 (en) 1999-05-11 2000-05-10 Process for preparing (1R, 2S, 4R)-(-)-2-((2'-(N,N-dimethylamino)-ethoxy))-2-(phenyl)-1,7,7-tri-(methyl)-bicyclo(2.2.1)heptane and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof
KR1020017014355A KR100581489B1 (ko) 1999-05-11 2000-05-10 고순도의 (１ｒ, ２ｓ, ４ｒ)-(-)-２-〔(２'-｛ｎ,ｎ―디메틸아미노｝-에톡시)〕-２-〔페닐〕-１,７,７-트리-〔메틸〕-비시클로〔２.２.１〕헵탄, 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 이들 화합물을 제조하는 방법, 이들 화합물을 하나 이상 함유하는 약제 및 이들의 용도
AU47731/00A AU777737B2 (en) 1999-05-11 2000-05-10 High purity (1R,2S,4R)-(-)-2-((2'-(N,N-dimethylamino) -ethoxy))-2-(phenyl)-1,7,7-tri-(methyl)-bicyclo(2.2.1) heptane and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof and a process for the preparation of these compounds as well as medicaments containing 1 or more of
EP00927613A EP1177166B1 (en) 1999-05-11 2000-05-10 Process for preparing (1r,2s,4r) -(-)-2- (2'- n,n-dimethylamino -ethoxy) -2- phenyl -1,7,7-tri- methyl -bicyclo 2.2.1 heptane and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof
SI200030124T SI1052245T1 (en) 1999-05-11 2000-05-10 High purity (1R, 2S, 4R)-(-)-2-((2'-(N,N-dimethylamino)-ethoxy))-2-(phenyl)-1,7,7-tri-(methyl)-bicyclo(2.2.1)heptane and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for the preparation of these compounds and medicaments containing them
AT00929730T ATE252544T1 (de) 1999-05-11 2000-05-10 Hochreine (1r, 2s, 4r)-(-)-2-((2'-(n,n- dimethylamino)-ethoxy))-2-(phenyl)-1,7,7-tri- (methyl)-bicyclo(2.2.1)heptan und ihre pharmazeutisch akzeptierbaren säure-additions- salze, verfahren zu ihrer herstellung sowie sie enthaltendes medikament.
EP00110122A EP1052243B1 (en) 1999-05-11 2000-05-10 Process for preparing (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-(N,N-dimethylamino)-ethoxy)]-2-[phenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyclo[2.2.1]heptane and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof
EEP200100596A EE200100596A (et) 1999-05-11 2000-05-10 Ülipuhas (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetüülamino}etoksü)]-2-[fenüül]-1,7,7-tri[metüül]bitsüklo[2.2.1 ]heptaan ja selle farmatseutiliselt vastuvõetavad happeliitsoolad ning nimetatud ühendite, samutiravimite, mis sisaldavad üks või enam nimetatud üh
UA2000052642A UA61122C2 (uk) 1999-05-11 2000-05-10 (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-{n,n-диметиламіно}-етокси)]-2-[феніл]-1,7,7-три-[метил]-біцикло[2,2,1]гептан високого ступеня чистоти, його фармацевтично прийнятні кислотні адитивні солі, спосіб одержання цих сполук та лікарські засоби
CZ20014051A CZ20014051A3 (cs) 1999-05-11 2000-05-10 Vysoce čistý (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2´-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2,2,1]heptan a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami a způsob přípravy těchto sloučenin, jakoľ i léčiva obsahující 1 nebo více těchto sloučenin a jejich pouľití
DE60038112T DE60038112T8 (de) 1999-05-11 2000-05-10 Verfahren zur herstellung von (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[(2'-{n,n-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[phenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyclo[2.2.1]heptan und ihre pharmazeutisch akzeptierbaren säure-additions-salze
CZ20001722A CZ290734B6 (cs) 1999-05-11 2000-05-10 Způsob přípravy (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2´-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptanu a jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami
CZ20014050A CZ20014050A3 (cs) 1999-05-11 2000-05-10 Způsob přípravy (1R,2S,4R)-(-)-2[(2´-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2,2,l]heptanu a jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami
HR20000291A HRP20000291B1 (en) 1999-05-11 2000-05-10 High purity (1r, 2s, 4r)-(-)-2-/(2'-/n,n-dimethylamino/-ethoxy)/-2-/phenyl/-1,7,7-tri-/methyl/bicyclo/2.2.1/ heptane and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof and process for the preparation of these compounds as well medicaments containing one or more of them and the use thereof
PT00927613T PT1177166E (pt) 1999-05-11 2000-05-10 Processo de preparação de (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2¿-{n,ndimetilamino}- etoxi)]-2-fenil-1,7,7-tri-metil-biciclo- [2.2.1]heptano e de seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis
SK1624-2001A SK285780B6 (sk) 1999-05-11 2000-05-10 Spôsob prípravy (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}- etoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptánu a jeho farmaceuticky prijateľných adičných solí s kyselinami
ES00929730T ES2208328T3 (es) 1999-05-11 2000-05-10 "(r,2s,3r)-(-)-2-((2`-)n,n-dimetilamino)-2-(fenil)-1,7,7-tri-(mentil)-biciclo(2.2.1)heptano de gran pureza, sus sales de adicion acida farmaceutica aceptables y procedimiento para la preparacion de estos compuestos asi como medicamentos que los contienen.
DK00110121T DK1052245T3 (da) 1999-05-11 2000-05-10 (1R, 2S,4R)-(-)-2-[(N,N-dimethylamino)-ethoxy)]-2-[phenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyclo[2.2.1]heptan af høj renhedsgrad og farmaceutisk acceptable syretilsætningssalte deraf, fremgangsmåde til fremstilling...
KR1020017014354A KR100685071B1 (ko) 1999-05-11 2000-05-10 (１ｒ, ２ｓ,４ｒ)-(-)-２-〔(２'-｛ｎ,ｎ―디메틸아미노｝-에톡시)〕-２-〔페닐〕-１,７,７-트리-〔메틸〕-비시클로〔２.２.１〕헵탄 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 제조하는방법
TW089108902A TW528742B (en) 1999-05-11 2000-05-10 Process for preparing (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-(N,N-dimethylamino)-ethoxy)]-2-[phenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyclo[2.2.1]heptane and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof
DE60002117T DE60002117T2 (de) 1999-05-11 2000-05-10 Hochreine (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-(N,N-dimethylamino)-ethoxy)]-2-[phenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyclo[2.2.1]heptan und ihre pharmazeutisch akzeptierbaren Säure-Additions-Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltendes Medikament.
PL00340107A PL340107A1 (en) 1999-05-11 2000-05-10 Process for obtaining (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-{n,n-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[phenyl]-1,7,7-tri-{methyl]-dicyclo[2,2,1]heptane and its pharmacologically compatible additive salts with acids
BG104416A BG64442B1 (en) 1999-05-11 2000-05-10 High purity (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-[n,n-dimethylamino]-ethoxy)]-2-[phenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyclo[2.2.1]heptane and its pharmaceutically acceptable salts, method for the preparation of these compounds and medicaments containing them
US09/569,046 US6335469B1 (en) 1999-05-11 2000-05-10 High purity (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2′-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[phenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyclo[2.2.1]heptane and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof
US09/569,050 US6242386B1 (en) 1999-05-11 2000-05-10 Process for preparing (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[phenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyclo[2.2.1]heptane and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof
NZ515917A NZ515917A (en) 1999-05-11 2000-05-10 Process for preparing (1R,2S,4R) -(-)-2-[(2'- {N,N- dimethylamino} -ethoxy)] -2-[phenyl] -1,7,7-tri- [methyl] - bicyclo [2.2.1] heptane and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof
IL14642000A IL146420A0 (en) 1999-05-11 2000-05-10 High purity (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-{n,n-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[phenyl]-1,7,7-thr-[methyl]-bicyclo[2.2.1.] heptane and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof and a process for the preparation of these compounds as well as medicaments containing one or more of these compounds and their use
AT00927613T ATE386714T1 (de) 1999-05-11 2000-05-10 Verfahren zur herstellung von (1r, 2s, 4r)-(-)-2- (2'-(n,n-dimethylamino)-ethoxy) -2- phenyl -1,7, 7-tri- methyl -bicyclo[2.2.1 heptan und ihre pharmazeutisch akzeptierbaren säure-additions- salze
EEP200100595A EE04638B1 (et) 1999-05-11 2000-05-10 Meetod (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetüülamino}etoksü)]-2-[fenüül]-1,7,7-tri-[metüül]bitsüklo[2.2 .1]heptaani ja selle farmatseutiliselt vastuvõetavate happeliitsoolade valmistamiseks
DK00929730T DK1177167T3 (da) 1999-05-11 2000-05-10 (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-[(N,N,-dimethylamino)-ethoxy)]-2-[phenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyclo[2.2.1] heptan med høj renhed og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, fremgangsmåde til fremstilling af disse forbindelser og medikamenter, der inde...
CA002373193A CA2373193A1 (en) 1999-05-11 2000-05-10 Process for preparing (1r,2s,4r) -(-)-2-[(2'- {n,n-dimethylamino} -ethoxy)] -2-[phenyl] -1,7,7-tri- [methyl] -bicyclo [2.2.1] heptane and pharmaceutically acceptable acid additionsalts thereof
DK00110122T DK1052243T3 (da) 1999-05-11 2000-05-10 Fremgangsmåde til fremstilling af (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-(N,N-dimethylamino)-ethoxy)]-2-[phenyl]-1,7,7-tri[methyl]-bicyclo[2.2.1]heptan og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
IL14642100A IL146421A0 (en) 1999-05-11 2000-05-10 Process for preparing (1r,2s,4r)-(-)-2-[2'- {n,n-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[phenyl]-1,7,7-thr-[methyl]-bicyclo [2.2.1] heptane and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof
PT00110122T PT1052243E (pt) 1999-05-11 2000-05-10 Processo para a preparacao de (1r,2s,4r)-(-)-2-¬(2'-(n,n-dimetilamino)-etoxi)|-2-¬fenil|-1,7,7-tri-¬metil|-biciclo¬2.2.1|heptano e seus sais de adicao de acido farmaceuticamente aceitaveis
MYPI20002033A MY122508A (en) 1999-05-11 2000-05-10 High purity (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-<n,n-dimethylamino>-ethoxy)]-2-[phenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyclo[2.2.1]heptane and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for the preparation of these compounds and medicaments containing them
JP2000617164A JP4536265B2 (ja) 1999-05-11 2000-05-10 高純度（１ｒ，２ｓ，４ｒ）−（−）−２−［（２′−｛ｎ，ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、その薬理的に許容し得る酸付加塩、これら化合物およびこれら化合物の一つまたはそれ以上を含む薬剤の調製方法、ならびにその使用
CNB008082391A CN1173928C (zh) 1999-05-11 2000-05-10 制备(1r,2s,4r)-(-)-2-[(2′-({n,n-二甲基氨基}乙氧基)]-2-[苯基]-1,7,7三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷及其可药用酸加成盐的方法
BR0010406-0A BR0010406A (pt) 1999-05-11 2000-05-10 Composto, processo para preparar um composto, medicamentos e uso de compostos
CO00033730A CO5170480A1 (es) 1999-05-11 2000-05-10 Proceso para preparar (1r, 2s, 4r)-(-)-2-((2´-(n,n- dimetilamino)-etoxi))-2-(fenil)-1,7,7-tri-(metil)- biciclo (2.2.1) heptano y sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables del mismo
DK00927613T DK1177166T3 (da) 1999-05-11 2000-05-10 Fremgangsmåde til fremstilling af (1R,2S,4R)-(-)-2(2'-N,N-dimenthylamino-etoxy)-2-phenyl-1,7,7-tri-mehtyl.bicyclo-2.2.1-heptan og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
EP00110121A EP1052245B1 (en) 1999-05-11 2000-05-10 High purity (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-(N,N-dimethylamino)-ethoxy)]-2-[phenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyclo[2.2.1]heptane and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for the preparation of these compounds and medicaments containing them
AU46003/00A AU776696B2 (en) 1999-05-11 2000-05-10 Process for preparing (1R,2S,4R) -(-)-2-((2'- (n,n-dimethylamino) -ethoxy)) -2-(phenyl) -1,7,7-tri- (methyl) -bicyclo (2.2.1) heptane and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof
FR0005941A FR2793490B1 (fr) 1999-05-11 2000-05-10 Procede de preparation du (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-{n,n- dimethylamino}-ethoxy)]-2-[phenyl]-1,7,7-tri-[methyl]- bicyclo[2.2.1]-heptane et ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables
TR2002/00148T TR200200148T2 (tr) 1999-05-11 2000-05-10 Yüksek saflıkta deramsiklan fumarat ve tuzların hazırlanmasına mahsus yöntem
HR20000290A HRP20000290B1 (en) 1999-05-11 2000-05-10 High purity (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-{n,n-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[phenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyclo [2.2.1] heptane and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof and a process for the preparation of these compounds as well as medicaments containing 1or more of these compounds and th
HK00108103.7A HK1031220B (en) 1999-05-11 2000-12-14 Process for preparing (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-(n,n-dimethylamino)-ethoxy)]-2-[phenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyclo[2.2.1]heptane and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof
HK01100582.3A HK1031372B (en) 1999-05-11 2001-01-27 High purity (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-(n,n-dimethylamino)-ethoxy)]-2-[phenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyclo[2.2.1]heptane and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for the preparation of these compounds and medicaments containing them
ZA200108958A ZA200108958B (en) 1999-05-11 2001-10-30 Process for preparing (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[phenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyclo [2.2.1] heptane and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.
ZA200108956A ZA200108956B (en) 1999-05-11 2001-10-30 High purity (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[phenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyclo[2.2.1]heptane and phamaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for the preparation of these compounds and medicaments containing them.
US09/984,542 US6624201B2 (en) 1999-05-11 2001-10-30 High purity (1r,2s,4r)-(−)-2-[(2′-{n,n-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[phenyl]-1,7,7 -tri-[methyl]-bicyclo [2.2.1]heptane and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof and a process for the preparation of these compounds as well as medicaments containing 1 or more of these compounds and their use
NO20015336A NO321486B1 (no) 1999-05-11 2001-10-31 (IR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[metyl]-bisyklo[2,2,1]heptan med hoy renhet og farmasoytisk akseptable syreaddisjonssalt derav og en fremgangsmate til fremstilling av disse forbindelser, sa vel som legemidler som inneholder en eller flere av disse forbindelser og deres anvendelser.
NO20015352A NO321487B1 (no) 1999-05-11 2001-11-01 Fremgangsmate for a fremstille (IR,2S,4R)-(-)-2-[2'-{N,N-dimetylamino}-etoksy]-2-[fenyl]-1,7,7-tri[metyl]-bisyklo[2,2,1]heptan og farmasoytiskakseptable addisjonssalter derav
LT2001109A LT4927B (lt) 1999-05-11 2001-11-08 Labai grynas (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-{n,n-dimetilamino}-etoksi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciklo[2.2.1] heptanas, jo druskos, šių junginių gavimo būdas, vaistai
LT2001108A LT4928B (lt) 1999-05-11 2001-11-08 (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-{n,n-dimetilamino}-etoksi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptano ir jo farmaciškai priimtinų adityvinių druskų su rūgštimis gavimo būdas
IS6153A IS2570B (is) 1999-05-11 2001-11-09 Mjög hreint (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dímetýlamínó}-etoxý)]-2-[fenýl]-1,7,7-trí-[metýl]-bísýkló [2.2.1] heptan og lyfjafræðilega viðurkennd sýruviðbótarsölt þess, aðferð til að útbúa þessi efnasambönd og lyf sem innihalda þau
IS6152A IS6152A (is) 1999-05-11 2001-11-09 Aðferð til að útbúa (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetýlamínó}-etoxý)]-2-[fenýl]-1,7,7-trí-[metýl]-bísýkló [2.2.1] heptan og lyfjafræðilega viðurkennd sýruviðbótarsölt þess
IL146420A IL146420A (en) 1999-05-11 2001-11-11 1,7,7 - [PHENYL] - 2 - [(ETHOXY - (DIMETHYLAMINO - N, N) - '2)] - 2 - (-) - (4R, 2S, 1R) HEPTANE HIGH PURITY [2.2.1] BICYCLO - [METHYL] - TRI - in high quality and acid addition salts for their medical purposes, a process for preparing the vaccines and drugs that contain them
IL146421A IL146421A (en) 1999-05-11 2001-11-11 Preparation process of - 2 - [(ETHOXY - (DIMETHYLAMINO - N, N) - '2) 2] - 2 - (-) - (4R, S2, R1) HEPTANE [2.2.1] BICYCLO - [METHYL] - TRI - 1,7,7 - [1PHENYL]

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9901559A HU227114B1 (en) 1999-05-11 1999-05-11 (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9901559D0 HU9901559D0 (en) 1999-07-28
HUP9901559A2 HUP9901559A2 (hu) 2002-01-28
HU227114B1 true HU227114B1 (en) 2010-07-28

Family

ID=89998272

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9901559A HU227114B1 (en) 1999-05-11 1999-05-11 (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same

Country Status (37)

Country Link
US (3) US6335469B1 (hu)
EP (4) EP1052245B1 (hu)
JP (2) JP4031203B2 (hu)
KR (3) KR100581489B1 (hu)
CN (2) CN1173928C (hu)
AR (2) AR020860A1 (hu)
AT (4) ATE252544T1 (hu)
AU (2) AU777737B2 (hu)
BG (2) BG64442B1 (hu)
BR (2) BR0010406A (hu)
CA (2) CA2373193A1 (hu)
CO (1) CO5170480A1 (hu)
CZ (4) CZ20014051A3 (hu)
DE (4) DE60004126T2 (hu)
DK (4) DK1177166T3 (hu)
EA (2) EA002163B1 (hu)
EE (2) EE200100596A (hu)
ES (4) ES2208328T3 (hu)
FR (2) FR2793489B1 (hu)
HR (2) HRP20000290B1 (hu)
HU (1) HU227114B1 (hu)
IL (4) IL146420A0 (hu)
IS (2) IS2570B (hu)
LT (2) LT4928B (hu)
MX (2) MXPA01011423A (hu)
MY (2) MY122508A (hu)
NO (2) NO321486B1 (hu)
NZ (2) NZ515917A (hu)
PL (2) PL202956B1 (hu)
PT (4) PT1177167E (hu)
SI (4) SI1177167T1 (hu)
SK (4) SK285780B6 (hu)
TR (2) TR200200147T2 (hu)
TW (2) TWI286541B (hu)
UA (2) UA61122C2 (hu)
WO (2) WO2000068183A2 (hu)
ZA (2) ZA200108956B (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU227114B1 (en) * 1999-05-11 2010-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same
US6589996B2 (en) 2000-03-17 2003-07-08 Orion Corporation Treatment of disorders relating to the serotonergic system
US20040082665A1 (en) * 2001-01-22 2004-04-29 Outi Maki-Ikola Method for treating stress or tension
HUP0103017A3 (en) * 2001-07-18 2004-05-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Pharmaceutical composition for the treatment of diseases caused by impairment of cognitive functions and its use
GB0306604D0 (en) * 2003-03-21 2003-04-30 Curidium Ltd Second medical use
HUP0301906A3 (en) * 2003-06-23 2006-03-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Use of bicyclo[2.2.1]heptane derivatives for producing of pharmaceutical compositions having neuroprotectiv activity
HRP20060325A2 (en) * 2004-03-12 2007-02-28 Egis Gy�gyszergy�r Nyrt. Combination of deramciclane and opoids as analgesics
JP4916680B2 (ja) * 2005-06-30 2012-04-18 株式会社半導体エネルギー研究所 半導体装置の作製方法、剥離方法
US20080258121A1 (en) * 2007-04-23 2008-10-23 Hasan Farooq Fire Retardant Composition
MX355972B (es) 2009-11-19 2018-05-07 Yissum Res Dev Co Of Hebrew Univ Jerusalem Ltd Canfenos arilados novedosos, procesos para su preparacion y usos.

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU179164B (en) * 1979-12-14 1982-08-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing cycloalkyl-ethers of alkanolamines
HU212574B (en) * 1990-09-21 1996-08-29 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing (1r,2s)-(-)-2-phenyl-(2'-dimethyl-amino-etoxy)-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1.]heptane
HU214588B (hu) * 1994-07-01 1998-04-28 EGIS Gyógyszergyár Rt. Eljárás bicikloheptán-származékot tartalmazó, CCK-rendszer gátló hatású gyógyászati készítmények előállítására
HU226061B1 (en) 1996-10-17 2008-04-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan 1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane derivative, pharmaceutical compositions containing the same and process for their preparation
HUP9900445A2 (hu) 1999-02-24 2001-06-28 EGIS Gyógyszergyár Rt. Eljárás (1R,2S,4R)-(-)-N,N-(dimetilamino-etoxi)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptán előállítására és ennek köztiterméke
HU227114B1 (en) * 1999-05-11 2010-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
IS2570B (is) 2010-01-15
AR020860A1 (es) 2002-05-29
DE60002117T2 (de) 2003-12-24
DK1052243T3 (da) 2003-11-24
PT1052243E (pt) 2003-12-31
ZA200108958B (en) 2002-10-30
SI1177166T1 (sl) 2008-08-31
CZ290734B6 (cs) 2002-10-16
NO321487B1 (no) 2006-05-15
MXPA01011420A (es) 2002-06-04
IL146420A0 (en) 2002-07-25
AU4600300A (en) 2000-11-21
DE60038112T2 (de) 2009-02-12
NO20015352D0 (no) 2001-11-01
LT2001109A (en) 2002-03-25
CZ291329B6 (cs) 2003-02-12
LT4927B (lt) 2002-07-25
NO20015336L (no) 2002-01-08
PL340107A1 (en) 2000-11-20
EA002164B1 (ru) 2001-12-24
CO5170480A1 (es) 2002-06-27
SK16232001A3 (sk) 2002-04-04
KR100581489B1 (ko) 2006-05-22
SK6892000A3 (en) 2000-12-11
EP1177166A2 (en) 2002-02-06
AU776696B2 (en) 2004-09-16
EA200000410A3 (ru) 2001-02-26
SK285780B6 (sk) 2007-08-02
ES2203373T3 (es) 2004-04-16
HK1031372A1 (en) 2001-06-15
EA200000411A3 (ru) 2001-02-26
MXPA01011423A (es) 2002-06-04
IL146421A0 (en) 2002-07-25
ES2302694T3 (es) 2008-08-01
IS6153A (is) 2001-11-09
FR2793490B1 (fr) 2004-04-23
IL146421A (en) 2008-11-26
DE60038112D1 (de) 2008-04-03
CA2369393A1 (en) 2000-11-16
PT1177167E (pt) 2004-03-31
NZ515917A (en) 2004-02-27
HRP20000291A2 (en) 2001-06-30
CN1353687A (zh) 2002-06-12
SI1177167T1 (en) 2004-04-30
US6624201B2 (en) 2003-09-23
KR100685071B1 (ko) 2007-02-22
CZ20001722A3 (cs) 2000-12-13
ZA200108956B (en) 2003-02-17
NZ515918A (en) 2004-02-27
SK285635B6 (sk) 2007-05-03
AU4773100A (en) 2000-11-21
HUP9901559A2 (hu) 2002-01-28
CZ20001723A3 (cs) 2000-12-13
BR0010406A (pt) 2002-02-13
HK1031220A1 (en) 2001-06-08
WO2000068183A2 (en) 2000-11-16
BG104417A (en) 2001-03-30
SI1052245T1 (en) 2003-10-31
CN1325465C (zh) 2007-07-11
AR023900A1 (es) 2002-09-04
DK1177166T3 (da) 2008-06-16
ATE246170T1 (de) 2003-08-15
JP4031203B2 (ja) 2008-01-09
WO2000068181A3 (en) 2001-06-28
CA2369393C (en) 2010-07-06
CZ20014050A3 (cs) 2002-05-15
US6242386B1 (en) 2001-06-05
SK6902000A3 (en) 2000-12-11
KR20020010914A (ko) 2002-02-06
EP1052245B1 (en) 2003-04-16
EE200100596A (et) 2003-02-17
DE60006097D1 (de) 2003-11-27
SI1052243T1 (en) 2004-02-29
BG64673B1 (bg) 2005-11-30
CZ20014051A3 (cs) 2002-05-15
EP1177167B1 (en) 2003-10-22
ATE252544T1 (de) 2003-11-15
CA2373193A1 (en) 2000-11-16
EA200000410A2 (ru) 2000-12-25
ES2194643T3 (es) 2003-12-01
EP1177166B1 (en) 2008-02-20
SK16242001A3 (sk) 2002-04-04
IS6152A (is) 2001-11-09
TR200200147T2 (tr) 2002-06-21
PL202956B1 (pl) 2009-08-31
DE60004126D1 (de) 2003-09-04
NO20015336D0 (no) 2001-10-31
EE04638B1 (et) 2006-06-15
NO20015352L (no) 2002-01-08
NO321486B1 (no) 2006-05-15
DE60002117D1 (de) 2003-05-22
EP1052243B1 (en) 2003-07-30
FR2793489A1 (fr) 2000-11-17
DK1177167T3 (da) 2004-03-01
BG104416A (en) 2001-03-30
US6335469B1 (en) 2002-01-01
PL340108A1 (en) 2000-11-20
KR20010112486A (ko) 2001-12-20
DE60006097T2 (de) 2004-06-17
UA49974C2 (uk) 2002-10-15
EP1052243A3 (en) 2001-02-28
EA002163B1 (ru) 2001-12-24
BR0010412A (pt) 2002-02-13
EP1052245A2 (en) 2000-11-15
JP2002544184A (ja) 2002-12-24
DK1052245T3 (da) 2003-08-11
FR2793489B1 (fr) 2004-04-02
CN1353686A (zh) 2002-06-12
JP4536265B2 (ja) 2010-09-01
JP2002544185A (ja) 2002-12-24
ES2208328T3 (es) 2004-06-16
MY122508A (en) 2006-04-29
WO2000068181A2 (en) 2000-11-16
PT1052245E (pt) 2003-09-30
HRP20000291B1 (en) 2005-06-30
EA200000411A2 (ru) 2000-12-25
LT2001108A (en) 2002-03-25
BG64442B1 (en) 2005-02-28
HRP20000290B1 (en) 2007-08-31
EE04672B1 (hu) 2006-08-15
EP1052243A2 (en) 2000-11-15
EP1177167A2 (en) 2002-02-06
US20020040164A1 (en) 2002-04-04
TW528742B (en) 2003-04-21
EE200100595A (et) 2003-02-17
UA61122C2 (uk) 2003-11-17
EP1052245A3 (en) 2001-02-28
TR200200148T2 (tr) 2002-06-21
DE60038112T8 (de) 2009-05-28
MY123523A (en) 2006-05-31
TWI286541B (en) 2007-09-11
KR20060010874A (ko) 2006-02-02
IL146420A (en) 2007-06-03
PT1177166E (pt) 2008-06-02
CN1173928C (zh) 2004-11-03
WO2000068183A3 (en) 2001-07-26
LT4928B (lt) 2002-07-25
DE60004126T2 (de) 2004-04-22
AU777737B2 (en) 2004-10-28
ATE237579T1 (de) 2003-05-15
HRP20000290A2 (en) 2005-02-28
ATE386714T1 (de) 2008-03-15
FR2793490A1 (fr) 2000-11-17
HU9901559D0 (en) 1999-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5535082B2 (ja) ボセンタン、その多形形態及びその塩の合成方法
HU227114B1 (en) (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same
EP2177221A1 (en) Process for the preparation of substantially optically pure Repaglinide and precursors thereof
HK1031220B (en) Process for preparing (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2&#39;-(n,n-dimethylamino)-ethoxy)]-2-[phenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyclo[2.2.1]heptane and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof
JP2002155035A (ja) ３−アミノ−１−インダノール、その合成方法及びそれからなる光学異性体用分離剤

Legal Events

Date Code Title Description
HC9A Change of name, address

Owner name: EGIS GYOGYSZERGYAR NYILVANOSAN MUEKOEDOE RESZV, HU

Free format text: FORMER OWNER(S): EGIS GYOGYSZERGYAR RT., HU

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees