UA48205C2 - Таксоїди, способи їх одержання та фармацевтична композиція, що їх містить - Google Patents
Таксоїди, способи їх одержання та фармацевтична композиція, що їх містить Download PDFInfo
- Publication number
- UA48205C2 UA48205C2 UA98063216A UA98063216A UA48205C2 UA 48205 C2 UA48205 C2 UA 48205C2 UA 98063216 A UA98063216 A UA 98063216A UA 98063216 A UA98063216 A UA 98063216A UA 48205 C2 UA48205 C2 UA 48205C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- radical
- carbon atoms
- alkyl
- hydrogen atom
- atoms
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- -1 carbamoyloxy Chemical group 0.000 claims abstract description 162
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 78
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 60
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 17
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims abstract 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 165
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 103
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 45
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 30
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 12
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 8
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical compound O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N cyanyl Chemical compound N#[C] JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 claims description 4
- 125000004495 thiazol-4-yl group Chemical group S1C=NC(=C1)* 0.000 claims description 4
- IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane Chemical compound C[C](C)C IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N F[C](F)F Chemical compound F[C](F)F WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000010703 silicon Substances 0.000 claims description 3
- 125000004496 thiazol-5-yl group Chemical group S1C=NC=C1* 0.000 claims description 3
- KKFDJZZADQONDE-UHFFFAOYSA-N (hydridonitrato)hydroxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=N KKFDJZZADQONDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BGPJLYIFDLICMR-UHFFFAOYSA-N 1,4,2,3-dioxadithiolan-5-one Chemical compound O=C1OSSO1 BGPJLYIFDLICMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 claims description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical group O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005239 aroylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical group O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 15
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000004465 cycloalkenyloxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000005333 aroyloxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 168
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000000047 product Substances 0.000 description 69
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 29
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 21
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 13
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 13
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 13
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 11
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 9
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000724822 Teia Species 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 5
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 5
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical class [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 2
- 101150060910 MMEL1 gene Proteins 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 2
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 10-dab iii Chemical compound O([C@H]1C2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- UCJJEGAYJWEUSN-UHFFFAOYSA-N C(=O)(O)C(C)O[SiH3] Chemical compound C(=O)(O)C(C)O[SiH3] UCJJEGAYJWEUSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTEBGKZZGCBLNT-RVWNTZLHSA-N CC(O)=O.C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(OC)[C@H](C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 Chemical compound CC(O)=O.C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(OC)[C@H](C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 GTEBGKZZGCBLNT-RVWNTZLHSA-N 0.000 description 1
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 244000089742 Citrus aurantifolia Species 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N Hydroxyprogesterone caproate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CCCCC)[C@@]1(C)CC2 DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 206010048723 Multiple-drug resistance Diseases 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 1
- PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N Testosterone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045688 antineoplastic antimetabolites pyrimidine analogues Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical compound ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 150000004625 docetaxel anhydrous derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 1
- 229960001751 fluoxymesterone Drugs 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical class CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- NOXXLRQACCOFLZ-UHFFFAOYSA-N n-(dimethylamino)carbamoyl chloride Chemical compound CN(C)NC(Cl)=O NOXXLRQACCOFLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical group 0.000 description 1
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 101150003509 tag gene Proteins 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 229960001712 testosterone propionate Drugs 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 150000004654 triazenes Chemical class 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical class OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Описуються таксоїди загальної формули (I): (I) , їх одержання та фармацевтичні композиції, що містять їх. У загальній формулі (I): Ζ означає атом водню чи радикал загальної формули (II) : (II) , де R1 означає незаміщений чи заміщений бензоїльний радикал, фуроїл чи теноїл або радикал R2-О-СО-, де R2 означає алкіл, алкеніл, алкиніл, циклоалкіл, циклоалкеніл, біциклоалкіл, незаміщений чи заміщений або заміщений феніл або гетероциклічний залишок; R3 означає алкіл, алкеніл, алкиніл, циклоалкіл, циклоалкеніл, феніл, нафтил чи гетероциклічний ароматичний залишок; або R4 означає атом водню, R6 і R7 разом утворюють кетону функцію та R і R5 разом утворюють зв’язок ; чи R4 означає атом водню чи гідроксил або алкокси-радикал, алкенилокси-радикал, незаміщений чи заміщений алкінілокси-радикал, алканоїлокси-, ароїлокси-, алкеноїлокси-, алкіноїлокси-, циклоалканоїлокси-, алкоксиацетильний, алкілтіоацетильний, алкілоксикарбонілокси-, циклоалкілокси-, циклоалкенілокси-, карбамоїлокси-, алкілкарбамоїлокси- чи диалкілкарбамоїлокси-радикал; R5 означає атом водню, або R4 і R5 разом утворюють кетону функцію, R6 означає атом водню та R і R7 разом утворюють зв’язок. Нові продукти загальної формули (I), де Ζ означає радикал загальної формули (II), має помітні протипухлинні та антилейкемічні властивості.
Description
Опис винаходу
Настоящее изобретение относится к новьім таксоидам общей формуль(1): й В Ве;
КЕ Б о-Кк го то Ф 70 я о но у Оососн, х осос,н, в которой: 7 означает атом водорода или радикал общей- формульк11): в.
М: ее,
АЖ в. : (п) он
Ку означает бензоильньй радикал, незамещенньій или замещенньй одним или несколькими одинаковьми или разньми, атомами или радикалами, вьібираемьми среди атомов галогена и алкильньїх радикалов с 1 - 4 атомами углерода, алкоксильньїх радикалов с 1 - 4 атомами углерода или трифторметильного радикала; теноил или фуроил или радикал К»-0-СО-, в котором Ко означает алкильньй радикал с 1 - 8 атомами углерода, алкенильньй радикал с 2 - 8 атомами углерода, алкинильньій радикал с 3 - 8 атомами углерода, циклоалкильньій радикал с З - б атомами углерода, циклоалкепильньій радикал с 4 - б атомами углерода, С бициклоалкильньй радикал с 7 - 10 атомами углерода, причем зти радикаль! незамещеньї или замещеньії одним о или несколькими -заместителями, вьібираемьми среди атомов галогена и гидроксила, алюоксильного радикала со1 - 4 атомами углерода, диалкиламиногруппьй с 1 - 4 атомами углерода в каждой алкильной части, пиперидиногруппьі!, морфолиногруппь!і, пиперазин - 1 - или(возможно замещенного в положенийи 4 алкильньім радикалом с 1 - 4 атомами углерода или фенилалкильньм радикалом с 1 - 4 атомами углерода в алкильной М) части), циклоалкильного радикала с З - б атомами углерода, циклоалкенильного радикала с 4 - б атомами о углерода, фенильного радикала(возможно замещенного одним или несколькими атомами или радикалами, вьібираємьми среди атомов галогена и алкильньїх радикалов с 1 - 4 атомами углерода или алкоксильньїх СМ радикалов с 1 - 4 атомами углерода), цианогруппьї, карбоксила или алкоксикарбонила с 1 - 4 атомами углерод в со алкильной части; фенильньй или А - или В - нафтильньй радикал, незамещенньїй или замещенньій одним или несколькими атомами или радикалами, вьібираємьми среди атомов галогена и алкильньїх радикалов с 1-4 Ж атомами углерода или алкоксильньїх радикалов с 1 - 4 атомами углерода; или пятичленньій гетероциклический ароматический радикал, вьібираемьй предпочтительно среди фурильного и тиенильного радикалов; или насьіщенньїй гетероциклильньй радикал с 4 - б атомами углерода, незамещенньій или замещенньій одним или « несколькими алкильньми радикалами с 1 -4 атомами углерода; КЗ означает линейньй или разветвленньй алкильньій радикал с 1 - 8 атомами углерода, линейньй или разветвленньй алкенильньй с 2 - 8 атомами ші с углерода, линейньй или разветвленньй алкинильньй радикал с 2 - 8 атомами углерода, циклоалкильньй м радикал с З - б атомами углерода, циклоалкенильньсе радикальі с 4 - б атомами углерода, фенил или(А- или В - » нафтил, незамещенньй или замещенньй одним или несколькими атомами или радикалами, вьібираемьми среди атомов галогена и алкильньїх, алкенильньїх, алкинильньїх, арильньїх, аралкильньїх, алкоксильньх, алкилтио -, арилоксильньїх, арилтио -, гидроксильного, гидроксиалкильного, меркапто -, формильного, - ацильного, ациламино -, ароиламино -, алкоксикарбониламино -, Мино -, алкиламино -, диалкиламино -, со карбоксильного, алкоксикарбонильного, карбамоильного, алкилкарбамоильного, диалкилкарбамоильного, циано -, Нитро - и трифторметильного радикалов; или пятичленньій гетероциклический ароматический радикал, іме) содержащий один или несколько, одинаковьх или разньїх, гетероатомов, вьібираемьх среди атомов азота, о 50 кислорода или серьі, и незамещенньй или замещенньй одним или несколькими, одинаковьми или разньми, заместителями, вьібираемьми среди атомов галогена и алкильньїх, арильньх, амино -, алкиламино -, сл диалкиламино -, алкоксикарбониламино -, ацильного, арилкарбонильного, циано-, карбоксильного, карбамоильного, алкилкарбамоильного, диалкилкарбамоильного или алкоксикарбонильного радикалов, при условий, что в заместителях фенильного, А- или В - нафтильного и гетероциклильньїх ароматических радикалов алкильнье радикальі и алкильньіе части других радикалов содержат 1 - 4 атома углерода и алкенильнье и о алкинильнье радикаль! содержат 2 - 8 атомов углерода, а также арильньми радикалами являются фенильнье радикаль! или А - или В - нафтильнье радикаль!; или К; означает атом водорода, Ко и К; вместе образуют де кетонную функцию и К и Ко вместе образуют связь; или К я означает атом водорода или гидроксил или алкоксильньй радикал с 1 - б атомами углерода в линейной или разветвленной цепи, алкенилокси - радикал с З бо - 6 атомами углерода в линейной или разветвленной цепи, алкинилокси - радикал с З - б атомами углерода в линейной или разветвленной цепи, циклоалкилокси - радикал с З - б атомами углерода , циклоалкенилокси - радикал с З - б атомами углерода; алканоилокси - радикал, алканоильная часть которого содержит 1 - б атомов углерода в линейной или разветвленной цепи; ароилокси - радикал с 6 - 10 атомами углерода в арильной части; алкеноилокси - радикал, алкеноильная часть которого содержит З - б атомов углерода в линейной или 65 разветвленной цепи; алкиноилокси - радикал, алкиноильная часть которого содержит З - б атомов углерода в линейной или разветвленной цепи; циклоалканоилокси - радикал с З - б атомами углерода; алюоксиацетильньй радикал, алкильная часть которого содержит 1 - б атомов углерода в линейной или разветвленной цепи; алкилтисацетильньій радикал, алкильная часть которого содержит 1 - б атомов углерода в линейной или разветвленной цепи; алкилоксикарбонилокси - радикал, алкильная часть которого содержит 1 - б атомов углерода в линейной или разветвленной цепи; причем зти радикаль! незамещеньі или замещеньі! одним или несколькими атомами галогена или алкоксильньі!м радикалом с 1 - 4 атомами углерода, алкилтио - радикалом с 1 - 4 атомами углерода; или карбоксил, алкилоксикарбонил с 1 - 4 атомами углерода в алкильной части, циано - радикал, карбамоильньій радикал, М-алкилкарбамоильньй или М,М-диалкилкарбамоильньій радикал, каждая алкильная часть которого содержит 1 - 4 атома углерода или вместе с атомом азота, с которьім она связана, 7/0 образует пяти - или шестичленньйй гетероциклический насьіщенньй радикал, которьій может содержать второй гетероатом, вьібираемьй среди атомов кислорода, серб или азота, возможно замещенньй алкильньм радикалом с 1 - 4 атомами углерода или фенильньм радикалом или фенилалкильньм радикалом с 1 - 4 атомами углерода в алкильной части; или Ку означает карбамоилокси - радикал, алкилкарбамоилокси - радикал с 1 - 4 атомами углерода в алкильной части, диалкилкарбамоилокси - радикал с 1 - 4 атомами углерода в /5 каждой алкильной части или бензойлокси - радикал или гетероциклилкарбонилокси - радикал, в котором гетероциклическая часть означаеєт пяти - или шестичленньій ароматический гетероцикл с одним или несколькими гетероатомами, вьібираемьми среди атомов кислорода, серьі или азота; и К5е5 означает атом водорода или К; и К5 вместе образуют кетонную функцию, Ко означает атом водорода и К и К7вместе образуют связь.
Арильнье радикаль), которье могут бьть обозначеньй как Кз предпочтительно представляют собой фенильньсе или А - или В - нафтильнье радикальі, незамещеннье или замещеннье одним или несколькими атомами, вьібираемьми среди атомов галогена(фтор, хлор, бром, йод) и алкильньх, алкенильньх, алкинильньх, арильньх, арилалкильньх, алкоксильньх, алкилтио -, оарилокси -, оарилтио -, гидроксильного, гидроксиалкильного, меркапто -, формильного, ацильного, ациламино -, ароиламино -, алкоксикарбониламино-, су амино -, алкиламино -, диалкиламино -, карбоксильного, алкоксикарбонильного, карбамоильного, диалкилкарбамоильного, циано -, нитро - и трифторметильного радикалов, при условии, что алкильнье і) радикаль! и алкильнье части других радикалов содержат 1 - 4 атома углерода, алкенильнье и алкинильнье радикаль! содержат 2 - 8 атомов углерода и арильньми радикалами являются фенильнье или А- или В - нафтильньсе радикаль!. ю
Гетероциклические радикаль!, которне могут бьіть обозначень как К", предпочтительно представляют собой пятичленнье гетероциклические ароматические радикальі, содержащие один или несколько, одинаковьх или о разньїх, атомов, вьібираемьїхх среди атомов азота, кислорода или серьї, незамещеннье или замещенньеодним су или несколькими, одинаковь!ми или разньіми, заместителями, вьібираемьми среди атомов галогена(фтор, хлор, бром, йод) и алкильньїх радикалов с 1 - 4 атомами углерода, арильньїх радикалов с 6 - 10 атомами углерода, со з5 алкоксильньїх радикалов с 1 - 4 атомами углерода, арилокси-радикалов с б - 10 атомами углерода, «ж аминогруппьі, алкиламиногруппь! с 1 - 4 атомами углерода, диалкиламиногруппь! с 1 - 4 атомами углерода в каждой алкильной части, оациламиногруппльі со 1 - 4 атомами углерода в ацильной части, алкоксикарбониламиногруппь! с 1 - 4 атомами углерода в алкоксильной части, ацильного радикала с 1 - 4 « атомами углерода, арилкарбонильного радикала с б - 10 атомами углерода в арильной части, циано -, карбоксильного, карбамоильного радикалов, алкилкарбамоильного радикала с 1 - 4 атомами углерода в с алкильной части, диалкилкарбамоильного радикала с 1 - 4 атомами углерода в каждой алкильной части или й алкоксикарбонильного радикала с 1 - 4 атомами углерода в алкоксильной части. "» Более предпочтительно, настоящее изобретение относится к продуктам общей формулькІ), в которой 7 означаєт атом водорода или радикал общей формулькіїЇ), в которой К1 означаеєт бензоильньій радикал или радикал К»-0О-СО-, где Ко означает трет.-бутильньй радикал и Кз означает - алкильньїй радикал с 1 - б атомами «» углерода, алкенильньи радикал с 2 - б атомами углерода, циклоалкильньйй радикал с З - 6 атомами углерода; фенильньй радикал, незамещенньй или замещенньй одним или несколькими, одинаковьіми или разньми, со атомами или радикалами, вьбираемьми среди оатомов галогена(фтор, хлор) и алкильньх(метил), ко алкоксильньіїх(метокси), диалкиламино(диметиламино), ациламино(ацетиламино), алкоксикарбониламино(трет.-бутоксикарбониламино) или трифторметильного радикалов ; или фур - 2 - ил или о фур - 3 - ил, тиен - 2 - ил или тиен - З - ил или тиазол - 2 - ил, тиазол - 4 - ил или тиазол - 5- ил; или Ку. означаєт сл атом водорода, и Кб; и К7 вместе образуют кетонную функцию и К и К5 вместе образуют связь; или К. означает гидроксил, алкоксильньй радикал с 1 - 6 атомами углерода, алканоилокси - радикал с 1 - б атомами углерода или алкоксиацетильньїй радикал с 1 - б атомами углерода в алкильной части; и Ко означает атом водорода, Квозначает атом водорода и К и К7 вместе образуют связь; или Ку и Ко вместе образуют кетонную функцию, и
Ке означаєт атом водорода, и К и К7 вместе образуют связь.
Ф, Еще более предпочтительно, настоящее изобретение относится к продуктам общей формулькіІ), в которой 7 ко означаеєт атом водорода или радикал общей формулькІ!), в которой К/ означает бензоильньй радикал или радикал К.-0-СО-, где Ко означает трет.-бутильньій радикал и Кз означает изобутил, изобутенил, бутенил, бо циклогексил, фенил, фур - 2 - ил, фур - З - ил, тиен - 2 - ил, тиен - З - ил, тиазол - 2 - ил, тиазол - 4 - ил или тиазол - 5 - ил; или Ку; означаєт атом водорода, и Ко; и К7 вместе образуют кетонную функцию и К и Кв вместе образуют связь; или К 4 означает гидроксил или метокси -, ацетокси -, пропаноилокси - или метоксиацетокси - радикал, и Ко означаеєт атом водорода, и Ке означает атом водорода и К и К; вместе образуют связь. 65 Продуктьї общей формульц(І), в которой 7 означает радикал общей формулькі!), обладают заметньми противоопухолевьіми и антилейкемическими свойствами.
Согласно изобретению, продуктьї общей формулькІ), в которой или К, означает атом водорода, Кб и К7 вместе образуют кетонную функцию и К и Кб; -вместе образуют связь; или Ку; означает гидроксил, Кв означает атом водорода, К; означает атом водорода и К и К7 вместе образуют связь, могут бьіть полученьі! путем воздействия восстановителя на продукт общей формульції!): 909 ох но / ососн, 70 осос,н, в которой 723 означает атом водорода или защитную для гидроксильной функции группу или радикал общей формульцім): й о вич що о-в, в которой Ка означает защитную для гидроксильной функции группу и Х вместе с атомом кислорода, с которьім он связан, означаеєт группу, вьібираемую среди алкилсульфонила с 1 - 4 атомами углерода, 2о незамещенного или замещенного одним или несколькими атомами галогена; арилсульфонила, арильной частью которого является фенил, незамещенньй или замещенньй одним или несколькими, одинаковьіми или разньіми, атомами или радикалами, вьібираемьмми среди атомов галогена и алкильного радикала с 1 - 4 атомами углерода, нитрогруппьї или трифторметильного радикала, с получением продукта общей формулькм): в В, КУ с 4«ї 15 ОК
І о нку но у ососн, Іо) : (ав) осос,Н, в которой27., К, Ку, К5 Кб и К7 имеют вьішеуказанное значение, с последующей заменой защитной группь, с обозначаемой 21 илиКав, атомом водорода. со
Как правило, восстановитель вьібирают среди алюмогидридов или боргидридов, таких, как боргидридь! 39 щелочного или щелочноземельного металла, как, например, боргидрид натрия, в присутствий алифатического - спирта с 1 - 4 атомами углерода, такого, как зтанол, причем реакцию осуществляют при температуре от 0 до 50"С, предпочтительно около 2070.
Защитную группу, обозначаемую как Кв, предпочтительно вьібирают из групп, которье могут бьіть легко /«Ф, введень и легко удаленьій без затрагивания остальной части молекульі), таких, как кремнийсодержащие радикальі, как, например, тризтилсилил. Замену защитной группьі атомом водорода, когда она означаєт З с кремнийсодержащий радикал, обьічно осуществляют с помощью неорганической кислоть!, такой, как соляная » кислота, в алифатическом спирте с 1 - 4 атомами углерода при температуре от - 107С до 207С, предпочтительно около 0"С, или в присутствии источника фтор - ионов, такого, как комплекс тризтиламина с фтороводородом, работая в инертном органическом растворителе, таком как галогенированньй алифатический углеводород, как дихлорметан, при температуре 0 - 50С, предпочтительно около 202С. о Осуществление способа обьічно приводит к смеси продукта общей формулькі), в которой К/ означаєт атом о водорода, Ко и К7 вместе образуют кетонную функцию и К и К5 вместе образуют связь, с продуктом общей формулькі), в которой Ку. означает гидроксил, К;5 означает атом водорода, Ке означает атом водородай К и Кк; о вместе образуют связь, которье разделяют обьічньіми методами, такими, как хроматография. о 20 Продукт общей формульціЇ) может бьїть получен путем воздействия окислителя на продукт общей формулькм 1): сл но, 9 ох
М
(Ф, НЕ но / Оососн, ко А осос,н, 60 в которой 24 и Х имеют вьішеуказанное значение.
Обьічно окислитель вьібирают из агентов, которье позволяют окислять вторичную спиртовую функцию без затрагивания остальной части молекульі, как, например, кислород, перутенат аммония, диоксид марганца, ацетат меди или пиридинийхлорхромат. Предпочтительно используют пиридинийхлорхромат, работая в органическом растворителе, таком, как алифатические углеводородь, которьіе могут бьіть галогенировань, как 65 дихлорметан, при температуре 0 - 50"С, предпочтительно около 2576.
Продукт общей формулькМіІ), в которой 723 и Х имеют вьішеуказанное значение, могут бьіть полученьі путем воздействия сульфонилгалогенида на продукт общей формулькМ 1): но, о он 9 539 (мо улкеди і
ЕЬ; о
Нн І но и ососн, осос,Н, 10 в которой 25 имеет вьішеуказанное значение.
Продукт общей формулькМіІ), в которой Х предпочтительно означает трифторметилсульфонильньй радикал, может бьїть получен путем воздействия производного трифторметансульфокислоть!, такого, как ангидрид или
М-фенил-трифторметансульфонимид, в инертном органическом растворителе, таком, как алифатический 7/5 Ууглеводород, которьій может бьть галогенирован, как, например, дихлорметан, работая в присутствий органического основания, такого как пиридин или третичньій алифатический амин, как, например, тризтиламин, при температуре от -507С до 20"С, на продукт общей формулькмі!).
Продукт общей формуль(МіІ!), в которой 74 означает радикал общей формульц(ІМ), где Ка имеет вьшеуказанное значение, может бьіть получен путем воздействия силилирующего агента на продукт общей 2о формулькмІЇ): но, о он
В '
Мн о ра УП 25 он НІ о) х но и осОсН, . осос,Н, в которой Ку и Кз имеют вьішеуказанное значение. ю зо Как правило, используют триалкилсилилгалогенид, такой, как тризтилсилилхлорид, работая в углеводороде, которьїй может бьїіть галогенирован, таком, как дихлорметан, в присутствии органического основания, такого, как о пиридин или третичньій алифатический амин, такой как тризтиламин. с
Продукт общей формульк(МіІІ!), в котором Кз означает фенил и Кі означает трет.-бутильньй радикал, известен под названием доцетаксел. Производнье доцетаксела, которне соответствуют общей формуле(МІі), со
Зв МоГгут бьїть получень в условиях, описанньїх в международньх заявках 92/09589, 93/16060 и 94/1284. «Е
Продукт общей формуль(МІ!), в которой 73 означаент атом водорода, представляет собой 10--дезацетилбаккатин--І|ІЇ, которьій известньім образом зкстрагируют из листьев тиса(Тахиз рассаїйа).
Согласно изобретению, продуктьї общей формулькк!), в которой 7 имеет вьшеуказанное значение; Кі означаєт алкоксильньїй радикал с 1 - б атомами углерода в линейной или разветвленной цепи, алкенилокси - « 70 радикал с З - б атомами углерода в линейной или разветвленной цепи, алкинилокси - радикал с З - батомами 7-3 с углерода в линейной или разветвленной цепи, циклоалкилокси - радикал с З - б атомами углерода , циклоалкенилокси - радикал с З - б атомами углерода, алканоилокси - радикал, алканоильная часть которого ;» содержит 1 - б атомов углерода в линейной или разветвленной цепи, алкеноилокси - радикал, алкенильная часть которого содержит З - б атомов углерода в линейной или разветвленной цепи, алкиноилокси - радикал, 45 алкиноильная часть которого содержит З - б атомов углерода в линейной или разветвленной цепи, ї5» циклоалканоилокси - радикал с 1 - б атомами углерода, алкоксиацетильньйй радикал , алкильная часть которого содержит 1 - 6 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи, алкилтисацетильньй радикал, алкильная со часть которого содержит 1 - б атомов углерода в линейной или разветвленной цепи, алкилоксикарбонилокси -
ГІ радикал, алкильная часть которого содержит 1 - 6 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи, причем 50 Зти радикальь незамещеньй или замещень одним или несколькими атомами галогена или алкоксильньм о радикалом с 1 - 4 атомами углерода, алкилтио - радикалом с 1 - 4 атомами углерода; или карбоксил, с алкилоксикарбонил с 1 - 4 атомами углерода в алкильной части, циано - радикал, карбамоил, М-алкилкарбамоил или М, М-диалкилкарбамоил, каждая алкильная часть которого содержит 1 - 4 атома углерода или с атомом азота, с которьім она связана, образует пяти - или шестичленньій насьіщенньій гетероциклический радикал, Которьй может содержать второй гетероатом, вьібираемьй среди атомов кислорода, серь или азота, и которьй может бьть замещен алкильньм радикалом с 1 - 4 атомами углерода или фенилом или фенилалкилом, (Ф, алкильная часть которого содержит 1 - 4 атома углерода; или К 4 означает карбамоилокси - радикал, ка алкилкарбамоилокси - радикал с 1 - 4 атомами углерода в алкильной части, диалкилкарбамоилокси - радикал с 1 - 4 атомами углерода в каждой алкильной части или бензоилокси - радикал или гетероциклилкарбонилокси - бо радикал, в котором гетероциклическая часть означаєт пяти - или шестичленньій ароматический гетероцикл с одним или несколькими гетероатомами, вьібираемьми среди атомов кислорода, серьі или азота; Кв означает атом водорода; Ко означаеєт атом водорода; и К и К7 вместе означают связь; могут бьіть полученьі! путем воздействия продукта общей формульціІх): б Ва-м (іх в которой Кявляется таким, что КК /-0 - идентичен имеющему вьішеуказанное значение Ку, и У означает удаляемую группу, такую как атом галогена, на продукт общей формулькуМ), в которой 721 имеет вьішеуказанное значение, Ку; означает гидроксил, Ке означает атом водорода и К и К7 вместе образуют связь.
Обьічно продуктом общей формульцІХ) воздействуют на продукт вьішеприведенной общей формулькм), после возможной металлации гидроксильной функции в положении 10 с помощью гидрида щелочного или щелочноземельного металла, такого, как гидрид о натрия, амида щелочного металла, такого, как диизопропиламид лития, или алкилпроизводного щелочного металла, такого, как н - бутиллитий, работая в органическом растворителе, таком как диметилформамид или тетрагидрофуран или пиридин, при температуре /09-50'С, при необходимости с последующей заменой защитной для гидроксильной функции группь! 21 или Ка в вьішеописанньйх условиях.
Когда 754 отличен от радикала общей формулькІМ), особенно предпочтительно осуществлять реакцию с продуктом общей формулькКМ), в которой 71 означает защитную для гидроксильной функции группу, которая представляет собой предпочтительно тризтилсилильньй радикал. В зтом случае защитную группу вводят путем /5 Воздействия триалкилсилилгалогенида, предпочтительно тризтилсилилгало-генида, на продукт общей формулькм!І), в которой 73 означает атом водорода.
Согласно изобретению, продуктьї общей формульк(І), в которой 7 означает радикал общей формулькії), К/ и Ко вместе образуют кетонную функцию, Ка означает атом водорода и К и К7 вместе образуют связь, могут бьіть полученьї путем окисления продукта общей формулькМ), в которой 71 имеет вьішеуказанное значение, Ка 2о означает гидроксил, К5 означает атом водорода, Ке означаєт атом водорода и К и К7 вместе образуют связь, при необходимости с последующей заменой защитной группьї, обозначаемой как 75 или Ка, атомом водорода в вьішеописанньйх условиях.
Как правило, окисление осуществляют в условиях, описанньїх вьіше для окисления продукта общей формулькм 1). сч
Согласно изобретению, продуктьї общей формулькц(І), в которой 7 означает радикал общей формулькі!Ї), каждьй из К/, Кв и Ко означает атом водорода и К и К7 вместе образуют связь, могут бьіть получень! из і) продукта общей формульц(М), в которой 71 имеет вьішеуказанное значение, К. означаєт гидроксил, каждьй из Кб и Ке означает атом водорода и К и КК; вместе образуют связь, после превращения гидроксила, обозначаємого как К. в дитиокарбонат, с последующим восстановлением полученного продукта с помощью (у зо триалкилоловогидрида, такого, как трибутилоловогидрид, при необходимости с последующей заменой защитной группьї, обозначаемой как 7; или Кв, атомом водорода в вьішеописанньїх условиях. о
Согласно изобретению, продуктьї общей формульц(І) также могут бьїть полученьі путем зтерификации с с образованием сложного зфира продукта общей формулькц(І), в которой 7 означаєт атом водорода, с помощью кислотьї общей формулькхХ): со вм зо «І
Баш со
О-Ко « в которой или Ко означаєт атом водорода и Ку/о означаєт защитную для гидроксильной функции группу, или ств) с Ко и К/о вместе образуют пяти - или шестичленньїй насьіщенньй гетероцикл, или с помощью производного зтой кислоть, с последующей заменой защитньїх групп атомами водорода. ;» Условия зтерификации с образованием сложного зфира и заменьі защитньїх групп идентичньї таковьм, которье описьіваются, например, в международньх заявках 92/09589, 93/16060 и 94/12484.
Новье продуктьї общей формульк(І), получаемье путем осуществления способов согласно изобретению, ї5» могут бьіть очищеньї известньми методами, такими как кристаллизация или хроматография.
Продуктьї общей формульц(І), в которой 7 означает радикал общей формулькі!), обладают заметньми со биологическими свойствами.
ГІ Ин витро, определение биологической активности осуществляют при использований тубулина, вьіделенного 5р путем зкстракции из головного мозга свиньи по методу М. Г. ЗпеїапекКіІ и др., Ргос. Май). Асад. 5сіІ. О5А, 70, о 765 - 768(1973).Изучение деполимеризации микротрубочек до тубулина осуществляют по методу с. Спацйміеге и сп др., С. К. Асай. 5сі., 293. серия ІІ, 501 - 503(1981). При зтом исследований продуктьї общей формулькі), в которой 2 означает радикал общей формулькції), оказьяваются по крайней мере такими же активньми, как таксол и таксотер.
Ин виво, продуктьї общей формульц(І), в которой 7 означает радикал общей формулькії), оказьіваются активньіми у мьішей, которьім трансплантирована меланома В16, в дозах 1 - 10мг/кг внутрибрюшинно, также, как (Ф, в случае других жидких или твердьїх опухолей. ка Новье продуктьї обладают противоопухолевьіми свойствами и в особенности активностью в отношений опухолей, которне резистентнь! к Таксолує или к ТаксотеруФдФ. К таким опухолям относятся опухоли ободочной бо Кишки, при которьїх наблюдается повьішенная зкспрессия гена таг (ген множественной лекарственной устойчивости). Множественная лекарственная устойчивость представляет собой обьічньій термин, относящийся к устойчивости опухоли к различньм продуктам различньїх структур и различньхх механизмов действия.
Таксоидь! вообще известнь как в вьісокой степени распознаваемье зкспериментальньми опухолями, такими как
РЗ88/0ОХ, линия клеток, вьібираемая по ее резистентности к доксорубицину(БОХ), которьій зкспримирует таг б5 1.
Нижеследующие примерьї иллюстрируют настоящее изобретение.
Список сокращений, используемьй в нижеследующих примерах к ЯМР - спектрам:
З - с(синглет); й - ді(дублет); Ї - т(триплет); 4 - к(квадруплет); 44 - дд; ті - м(мультиплет); ті - массив; АВ ПтЦе - АВ ограниченньй; Іагде - уш.(уширенньй); ейаіе - растянутьй; тейа - мета - положение; вага - пара - положение; ого - орто - положение;
Пример 1
К раствору 0,65г(2К,35)-4А-ацетокси-2А-бензоилокси-5В8,20-зпокси-1В-гидрокси-9,10-диоксо-7В-трифторметансульфонилок си-такс-11-ен-13А-ил-трет.-бутоксикарбониламино-З3-фенил-2-тризтилсилилокси-пропионата в б,Бсм3 70 абсолютного зтанола, поддерживаемому в атмосфере аргона, при температуре около 207"С добавляют 117мМг боргидрида натрия. После вьідерживания в течение 5 минут при температуре около 207С реакционную смесь разбавляют с помощью 50см зтилацетата. Органическую фазу промьівают З раза по 10см? дистиллированной водь, затем 2 раза по 10см? водного насьщщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют через фриттированное стекло и концентрируют при пониженном давлений(2,7кПа) при температуре 75 около 407"С, Таким образом получают бО0Омг меренги белого цвета, которую комбинируют с З1Змг такой же сьірой смеси, полученной из
БООмг(2кК,35)-4А-ацетокси-2А-бензоилокси-58В,20-зпокси-1В-гидрокси-9,10-диоксо-7В-трифторметансульфонило кси-такс-11-ен-13А-ил-3-трет.-бутоксикарбониламино-З-фенил-2-тризтилсилилокси-пропионата в тех же условиях. Очистку осуществляют путем хроматографии при атмосферном давлении на 100г диоксида кремния(0,063 - 0,2мм), содержащихся в колонке диаметром З,5см, злюируя смесью зтилацетата с дихлорметаном(градиент злюирования от 2 : 98 до 15 : 85 по обьему) и собирая фракции по 20см 3. Фракции, содержащие только целевье продуктьі!, обьеединяют и концентрируют досуха при пониженном давлений(2,7кПа) при температуре ос в течение двух часов. Таким образом получают 153мг((2Кк,35)-4А-ацетокси-2А-бензоилокси-5В,20-зпокси-1В-гидрокси-7А,10А-зпокси-9-оксо-тако-11-ен-13А-ил-3 с -трет--бутоксикарбониламино-3-фенил-2-тризтилсилилокси-пропионата в виде меренги обелого цвета и о
Зваімг(2К,35)-4А-ацетокси-2А-бензоилокси-58,20-зпокси-18,10В-дигидрокси-7А,9А-зпокси-такс-11-ен-13А-ил-3-тр ет.-утоксикарбонил-амино-З-фенил-2-тризтилсилиокси-пропионата в виде меренги белого цвета. (2кК,35)-4А-Ацетокси-2А-бензоилокси-58,20-зпокси-1В-гидрокси-7А,10А-зпокси-9-оксо-такс-11-ен-13А-ил-3-тр ет.-бутоксикарбониламино-З3-фенил-2 тризтилсилилокси-пропионат имеет следующие характеристики: т) 1Н - ЯМР - спектрІ40ОМГц; дейтерохлороформ; 5 в м. д.(миллионньсе доли); константь! связьівания ./ в Гці о 0,34 еї 0,41(2 тів, 6Н : СНотризтилсилил еп 2); 0,77(Ь, 9) - 7,5, 9 Н : СНз тризтилсилил еп 2); 1,23(5, ЗН:
СН); 1,38(5, ЗН : СНаі) ; 1,40(5, УЗН : С(СНа)з); 1,82(8, ЗН : СНа) ; 1,90(8, ЗН : СНа) ; 1,93(5, 1Н : ОН еп 1); де СМ 2,15 а 2,40(тЬ 2Н : СН» еп 14) ; де 2,15 а 2,40 еї 2,48(2 тів, 1Н каждьй : СН» еп 6) ; 2,48(5, ЗН : СОСНУ) ; со 3,79(а4,94-8,1Н :Н еп 7) 4,25 ег 4,32(2 д, У - 8, 1Н каждьй : СНо еп 20); 4,58(0,9 - 7,1Н : Н еп 3); 4,59(85
Зо |аде, ІН. Н єп 2); 4,86(ті, ІН: Но еп 10); 511(0, 9 - БМН : Н єп 5) ; 5,324(а Іагде, У - 10ОМН с: Н еп - 3); 5,56(а, 9 - 10, 1Н : СОМН) ; 5624(9,9 - 7, 1Н с: Н еп 2) ; 6б,34А( агде, У - 9, 1Н : Н еп 13) ; де 7,25 а 7,45(ті, БН : Н ароматический 3); 7,500, У - 7,5, 2Н : ОСОС»ЬНЬ Н еп теїйа) ; 7,62(,9) - 7,51: ОСОСоНЬ Н еп рага); 8,13(а, 9 - 7,5, 2Н:ОСОСНБН еп опо). « (2кК,35)-4А-Ацетокси-2А-бензоилокси-58,20-зпокси-18,10В-дигидрокси-7А,9А-зпокси-такс-11-ен-13А-ил-3-тре т.--бутоксикарбониламино-З-фенил-2-тризтилсилил-окси-пропионат имеет следующие характеристики: в) с 1Н-ЯМР - спектр(40ОМГц; дейтерохлороформ; 5 в м. д.; константь! связьівания ./ в Гц): "з 0,33 еї 0,40(2 тів, 6Н с: СН» : тризтилсилил. 2); 0,750, У - 7,5, 9 Н: СНу тризтилсилил еп 2); 1,13(5, ЗН : " СнН3з); 1,27(85, ЗН: СНз) ; 1,37(5, 9Н.: С(СНУ)з) ; 1,75(85, ЗН : СНУ); 1,85(8, 1Н ОН еп 1); 2,04(5, ЗН: СНУ) ; 2,23 еї 25 де 2,30 а 2,50(соответств; ад еї ті, У - 15 еї 8, 1Н каждьй : СН» еп 14) ; де2,30а2,50(т, 2Н: СН» еп 6) ; 2,А8(в, ЗН : СОСН») ; 2,55(й, у - 7, 1Н: ОН еп 10) 4,05 е 14,29(2 д, у - 7,5, 1Н каждьй : СН» еп 20); 4,17(д, 9 - ве б. 1Н : Н еп 3) ; 4,60(5 ІіІаде, ІН : Н еп 2) ; де4,75а490(т, ЗН :Неп7-НепвоеїН еп 10) ; 4,97(в5
Го) Іагде, 1Н с: Н еп 5); 5,33(й Іагде, 9У - 10, 1Н .: Н еп 3); 554(4,9 - 10, їн : СОМН) ; 56Фіа, -6,1Н :
Н еп2) ; 6,18(Нагде, У - 8, 1Н : Н еп 13); де 7,25 а 7,45(ті, 5Н : Н ароматическ 3); 7,49 (ї, У - 7,5,2Н : ОСОС нь ко Н еп тега); 7,62(, у) - 7,5, 1Н : ОСОС»НЬ Н еп рага) ; 8,15(49, 9 - 7,5, 2: ОСОС»НЬ Н еп огійо) с ШІ Раствор 126мг((2к,35)-4А-ацетокси-2А-бензоилокси-5В,20--зпокси-18,10В-дигидрокси-7А,9А-зпокси-такс-11-ен-13А-ил-3-т сл рет.-бутоксикарбониламино-З-фенил-2-тризтилсилилокси-пропионата в 1,7см? 0,їн раствора хлороводорода в зтаноле перемешивают в атмосфере аргона при температуре около О"С в течение 1 часа. Затем реакционную смесь разбавляют с помощью 20см З дихлорметана. Органическую фазу промьвают 2 раза по 5см? дистиллированной водьі, затем ?2раза по 5см? водного насьщенного раствора хлорида натрия, сушат над (Ф) сульфатом магния, фильтруют через фриттировацное стекло и концентрируют при пониженном
ГІ давлений(2,7кПа) при температуре около 40"С. Таким образом получают 13Омг меренги цвета слоновой кости, которую очищают путем препаративной тонкослойной хроматографии(12 препаративньх пластин Мерк; бо биликагель бОБ254; 20 х 20см; толщина 0,25мм; наносят в виде раствора в дихлорметане), злюируя 2 раза смесью метанола с дихлорметаном(в обьемном соотношениий 5 : 95). После злюирования соответствующей целевому продукту зоньі с помощью смеси метанола с дихлорметаном(ів обьемном соотношениий 15 : 85), фильтрации через фриттированное стекло, затем вьіпаривания растворителей при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40с, получают 65 22,б6мг(2к,35)-4А-ацетокси-2А-бензоилокси-5В,20-зпокси-18,10ОВ-дигидрокси-7А,9А-зпокси-такс-11-ен-13А-ил-3-т рет.-бутоксикарбониламино-3-фенил-2-гидрокси-пропионата в виде меренги белого цвета, характеристики которого следующие: 1Н-ЯМР - спектр(40ОМГЦц; дейтерохлороформ; при температуре 60"С; 5 в м. д.; константь! связьівания У в
Гц): 1,14(8, ЗН : СНУз) ; 1,25(8, ЗН : СНУ); 1,40 (в, УН : С(СНу)з) ; 1,74(8, ЗН : СНУ) ; 1,86(8, ІН: ОН еп 1); 1,95 (85, ЗН : СНу); де 2,15 а - 245(ті, 4Н : СН» еп 14 е( СН» еп 6) ; 2,33(5, ЗН : СОСН») ; 2,50(ті, 1Н : ОН еп 10); 3,67(ті, ІН ОН еп 2); 4,06 е4,27(24, 9 - 7,5, 1Н каждьй: СНо еп 20) ;:4,17(д,9 6, 1Н.: Н еп 3) ; 4,65(ті, 1Н :Неп2); де4,75а490(тї ЗН НН еп 7 -Н еп 9 е( Н еп 10) ; 4,93(5 Іагде, ІН : Н еп 5) ; 5,3Ф(а
Іагде, У - 101Н Но еп 33; 550(40, 9 - 10, 1Н : СОМН) ; 5,79(а,9 - 6, 1Н : Н еп 2) ; 6б,Об(ї Іагде, У - 9, 70 Н.Н еп 13); 7,30(6 9 - 7,5, 1Н.: Н еп рага ароматический еп 3); 7,38(Ї, 9 - 7,5, 2Н с: Н еп теїйа ароматический еп 3); 7,44(а, 9) - 7, 2Н : Н еп огійо ароматический; еп 3); 7,49, - 7,5, 2Н : ОСОСоНЬ Н еп тега); 7,61(, 9) - 7,5, 1Н : ОСОСЬНЬБН еп рага) ; 8,13(а, 9 - 7,5, 2: ОСОС»Н5 Н еп огпійо). (2кК,35)-4А-Ацетокси-2А-бензоилокси-5В, 20-зпокси-1В-гидрокси-9, 10-диоксо-7В-трифторметансульфонилокси-такс-11-ен-ІЗА-ил-3-трет,-бутоксикарбониламино-З-фенил-2-тризтил 7/5 силилокси-пропионат может бьіть получен, следующим образом:
К суспензийи 1,87г(2К,35)-4А-ацетокси-2А-бензоилокси-58,20-зпокси-18,10В-дигидрокси-9-оксо-7В-трифторметансульфонило кси-такс-11-ен-13А-ил-3-трет.-бутоксикарбониламино-3-фенил-2-тризтилсилилокси-пропионата и 4г активированного молекулярного сита 4 Ангстрема в 1Осм З безводного дихлорметана, поддерживаємой в атмосфере аргона, при температуре около 207 бьістро добавляют 1,91г пиридинийхлорхромата. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 часов при температуре около 20"С, затем очищают прямо путем внесения в колонку для хроматографии при атмосферном давлении, содержащую 200г диоксида кремния(0,063 - 0,2мм; колонка диаметром З3,5см), злюируя одним дихлорметаном, затем смесью метанола с дихлорметаном( в обьемном соотношений 0,5 : 99,5) и собирая фракции по 15см?. Фракции, содержащие только целевой продукт, СМ обьединяют и концентрируют досуха при пониженном давлений(2,7кПа) при температуре 40"С в течение двух о часов. Таким образом получают 1,16(2Кк,35)-4А-ацетокси-2А-бензоилокси-5АВ,20-зпокси-1Вгидрокси-9,10-диоксо-7В-трифторметансульфонилок си-такс-11-ен-13А-ил-3-трет.-бутоксикарбониламино-3-фенил-2-тризтилсилилокси-пропионата в виде меренги бледножелтого цвета, характеристики которого следующие: ів) 1Н-ЯМР - спектр(40ОМГц; дейтерохлороформ; 5 в м. д.; константь! связьівания ./ в Гц): о 0,42(ті, 6Н : СНо.тризтилсилил еп 2); 0,810, 9) - 7,5, 9 Н : СНз ди тризтилсилил 2); 1,26(8, ЗН : СНУ) ; 1,35(8, ЗН : СН); 1,37(8, 9Н : С(СНа)з) : 1,93(в8, ЗН : СН) ; 2,01(8, ЗН : СНа) ; 223 ек 2,43(2 да, - 15 е9, СМ 1Н каждьй СН» еп 14); 2,36 еі 2,89(2 ті, 1Н каждьй : СН» еп 6); 2,57(85, ЗН : СОСНУ); 3,82(0,9 - 71Н .: Н еп со 3); 423 еї 4,42(24, 94 - 8,5, 1Н каждьй СН» еп 20) ; 4,58(5 Іагде, 1Н : Н еп 2) ; 4,95(а Іагде, У - 9,5, 1Н :
НН еп 5); Б28(да, 9) - 10 ей 7,5, 1Н : Н еп 7) ; 5,30(й Іагде, У - 10ИН : Но еп 3); 5,54, ЛОНО: ОХ
СОМН) ; 587(4, 9 - 7МН : Но еп 2); 6,28( іагде,ї У - 9МН ОН оеп 13); де 725 а 745(тЕ 5Н:Н ароматический 3); 7,55(Ї, 9 - 7,5, 2Н : ОСОСЬНБН еп тега); 7,67(Ь, 9) - 7,5, 1Н : ОСОСЬНЬ Н еп рага); 8,13(й, У т 7,5 НЯ, 2Н : ОСОСЬН5 Н еп огпійо). « (2кК,35)-4А-Ацетокси-2А-бензоилокси-58,20-зпокси-18,10В-дигидрокси-9-оксо-7В-трифторметансульфонилок си-такс-11-ен-13А-ил-3-трет.-бутоксикарбонилоамино-З-фенил-2-тризтилсилилокси-пропионат может бьіть т с получен следующим образом. "» К суспензийи " 8,85(2К,35)-4А-ацетокси-2А-бензоилокси-58,20-зпокси-18,78,10В-тригидрокси-9-оксо-такс-11-ен-13А-ил-З3-трет.- бутоксикарбониламино-З3-фенил-2-тризтилсилилокси-пропионата и 2г активированного молекулярного сита 4
Ангстрема в 5Осм? безводного дихлорметана и 3,9см3 безводного пиридина, поддерживаеємой в атмосфере е аргона, при температуре около -30"С прикальввают раствор 3,2см? ангидрида трифторметансульфокислоть! в (ее) Зсм? безводного дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают в течение пяти минут при температуре з -35"С, затем в течение 1 часа при температуре около О"С. После охлаждения до температурь! около -107С добавляют бсм? дистиллированной водьі. После фильтрации через содержащее целит фриттированное стекло, - промьвки фриттированного стекла с помощью 20см? смеси зтилацетата с дихлорметаном(в обьемном сл соотношениий 50 : 50) и декантации, органическую фазу промьівают два раза по 10см? дистиллированной водь, сушат над сульфатом магния, фильтруют через фриттированное стекло и концентрируют при пониженном давлений(2,7кКПа) при температуре около 40"С. Таким образом получают 11,3г меренги оранжевого цвета, Которую очищают путем хроматографии при атмосферном давлений .на 800г диоксида кремния(0,063 - О0,2мм), содержащихся в колонке диаметром 7см, злюируя смесью метанола с дихлорметаном(ів обьемном о соотношении 1 : 99, затем 2 : 98) и собирая фракции по бОсм. Фракции, содержащие только целевой продукт, іме) обьединяют и концентрируют досуха при пониженном давлений(2,7кПа) при температуре 40"С в течение двух часов. Таким образом получают бо 9,55((2К,35)-4А-ацетокси-2А-бензоилокси-58,20-зпокси-18,10В-дигидрокси-9-оксо-7В-трифторметансульфонило кси-такс-11-ен-13А-ил-3-трет.-бутоксикарбониламино-З3-фенил-2-тризтилсилилокси-пропионата в виде смеси.
Зту смесь очищают путем хроматографийи при атмосферном давлений на 700г диоксида кремния(0,063 - 0,2мм), содержащихся в колонке диаметром бсм, злюируя одним дихлорметаном, затем смесью зтилацетата с дихлорметаном(в обьемном соотношений 5 : 95) и собирая фракции по бОсм. Фракции, содержащиеє только 65 целевой продукт, обьеединяют и концентрируют досуха при пониженном давлений(0,27кПа) при температуре с в течение двух часов. Таким образом получают
4,09г(2К,35)-4А-ацетокси-2А-бензоилокси-58,20-зпокси-18,10В-дигидрокси-9-оксо-7В-трифторметансульфонило кси-такс-11-ен-13А-ил-3-трет.-бутоксикарбониламино-З3-фенил-2-тризтилсилилокси-пропионата в виде меренги бледножелтого цвета, характеристики которого следующие: 1Н-ЯМР - спектр(З00О МГц; дейтерохлороформ; 5 в м. д. ; константь! связьівания У в Гц): :0,з8(ті, 6Н : СН» тризтилсилил еп 2) 50,79 (1, 9 - 7,5, 9 Н : СН» ац тризтилсилил еп 2); 1,14(8, ЗН : СНУ) ; 1,28(85, ЗН : СН); 1,38(85, 9Н : С(СНУ)з); 1,74(8, 1Н : ОН еп 1); 1,94(5, ЗН : СН); 1,98(8, ЗН : СНУз) ; 2,20 еї 2,37(2 да, - 16 ег 9, 1Н каждьй ; СН» еп 14); де 2,25 а 2,40 еї 2,84(2 ті, 1Н каждьй СН» еп 6); 2,55(8, ЗН :
СОСН») ; 4,02(з Іагдае, ІН : ОН еп 10); 4,04(й, 9 - 7 НІ, 1Н : Н еп 3) ; 4,24 ег 4,38(2а, 9 - 8,5, 1Н каждьй : СНьо еп 70.20) 5 4,54(в Іагре, 1Н с: Н еп 2) 4.96(а Іагде, У - 9,5, 1Н с: Н еп 5); 528(й Іагрде, У - 10, Н.Н еп 3); 5,38(5 Іагде, 1Н : Н еп 10) ; 544(да, 9-10 еї 7,5, 1Н Но еп 7); 5,52(0, 9 - 10, ІН. : СОМ) ; 5,74(9, 9 - 7, 1Н 1 Н еп 2) ; 6б,ЗА(Ї Іагде, У - 9, 1Н : Н еп 13) ; де 7,25 а 7,40(ті, 5Н : Н ароматическа 3) ; 7,50, т 7,5,2Н : ОСОСЬНЬ Н еп тега); 7,63(Ї, У - 7,5, 1Н : ОСОСЬНЬ Н еп рага) ; 8,12(а,9 - 7,5, 2: ОСОСоНЬ Н еп огіпо). (2кК,35)-4А-Ацетокси-2А-бензоилокси-58,20-зпокси-18,78,10В-тригидрокси-9-оксо-такс-11-ен-13А-ил-З-трет.-б утоксикарбониламино-З-фенил-2-тризтилсилилокси-пропионат может бьіть получен следующим образом:
К раствору 8,6г(2К,35)-4А-ацетокси-2А-бензоилокси-58, 20-зпокси-18,78,10В-тригидрокси-9-оксо-такс-11-ен-13А-ил-3-трет.-бутоксикарбониламино-3-фенил-2-гидрокси-п ропионата в 40см? безводного дихлорметана и 8,б6см? безводного пиридина, при температуре около 20"С и в инертной атмосфере аргона, прикальвают 8,05 см? тризтилсилилхлорида. Реакционную смесь перемешивают при температуре около 202С в течение двух часов, затем добавляют З00см? дихлорметана. Органическую фазу промьівают два раза по 5Осм? дистиллированной водьі, 5Осму водного 0,1н раствора соляной кислоти, 5Осм З дистиллированной водь, затем 50см? водного насьіщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют через фриттированное стекло и концентрируют при пониженном давлений(2,7кПа) при с температуре около 407С. Таким образом получают 14,2г меренги белого цвета, которую очищают путем (9 хроматографии при атмосферном давлений на 800г диоксида кремния(0,063 - О0,2мм), содержащихся в колонке диаметром 7см, злюируя смесью метанола с дихлорметаном(ів обьемном соотношениий 2 : 98) и собирая фракции по ЗОсм3. Фракции, содержащие только целевой продукт, обьединяют и концентрируют досуха при ою 20 пониженном давлений(2,7кПа) при температуре 40"С в течение двух часов. Таким образом получают 8,85(2К,35)-4А-ацетокси-2А-бензоилокси-5В,20-зпокси-18,78,10В-тригидрокси-9-оксо-такс-11-ен-ІЗА-ил-З3-трет.- (ав) бутоксикарбониламино-З-фенил-2-тризтилсилилокси-пропионата в виде меренги белого цвета. сч
Пример 2
К раствору (ее) з 200мг(2к,35)-4А-ацетокси-2А-бензоилокси-58,20--зпокси-18,10В-дигидрокси-7А,98-зпокси--такс-11-ен-13А-ил-3- « трет.-бугоксикарбониламино-З-фенил-2-тризтилсилилокси-пропионата в 2см? безводного пиридина, поддерживаемому в атмосфере аргона, при температуре около 20"С добавляют 0,0125см уксусного ангидрида, затем 13,5мг М,Мі'-диметиламино-4-пиридина. После вьідерживания в течение ЗОминут при температуре около 207, реакционную смесь разбавляют с помощью 40см? зтилацетата. Органическую фазу промьвают 2 раза по « всем? дистиллированной водь, затем бсм? водного насьщенного раствора хлорида натрия, сушат над - с сульфатом магния, фильтруют через фриттированное стекло и концентрируют при пониженном давлений ц (2,7кПа) при температуре около 40"С. Таким образом получают 237,4мг меренги бледножелтого цвета, которую ,» очищают путем хроматографии при атмосферном давлении на 20г диоксида кремния(0,063 - 0,2мм), содержащихся в колонке диаметром 2,5см, злюируя смесью зтилацетата с дихлорметаном(градиент злюийрования от 2 : 98 до 10 : 90 по обьему) и собирая фракции по 10см?. Фракции, содержащие только целевой т. продукт, обьеединяют и концентрируют досуха при пониженном давлений(2,7кПа) при температуре 40"С в со течение двух часов. Таким образом получают 184 вмг(2К,35)-4А,108-диацетокси-2А-бензоилокси-5В,20-зпокси-1В-гидрокси-7А,9А-зпокси-такс-11-ен-1За-ил-3- іме) трет.-бутоксикарбониламино-З-фенил-2-тризтилсилилокси-пропионата в виде меренги белого цвета, о 50 характеристики которого следующие: 1Н-ЯМР-спектр(40ОМГЦц ; дейтерохлороформ ; 5 в м. д.; константь! связьівания ./ в Гц): сл 0,34 ег0,40(2 ті, 6Н : СН» тризтилсилил 2); 0,76(, У - 7,5, 9 Н : СНз тризтилсилил еп 2); 1,26(85, ЗН : СНУ) х1,28 (в, ЗН : СНУ); 1,38 (в, УЗН: С(СНУ)з) ; 172 (в, ЗН: СНуз) ; 1,88(5, ІН. : ОН еп 1); 2,01(5, ЗН : СНУ) ; 2,14 (в,
ЗН: СОСН») ; 2,23 еї де 2,30 а 2,45(соответств да еї ті, у - 15 ег 9, 1Н каждьй: СН» еп 14) ;2,39(ті,2Н:СНь еп 6); 2,48(58, ЗН : СОСН») ; 4,05 еї 4,30(2 а, 9 - 7,5, 1Н каждьй : СНо еп 20); 413(0,9 6, 1Н .: Н еп 3); о 4,62(5 Іагде,ї ІН :Н еп 2) 4,800, - 7, 51Н : Н еп 7); 4,88(0,9У - 6, 1Н : Н еп 9) ; 4,98(в5 Іагде, 1Н
ІН еп 5); 5,34(й Іагде, У - 10, 1Н : Н еп 3); 5,54 (а, 9 - 10, 1Н : СОМН) ; 5,71(А,9У - 6, 1ТН.: Н еп 10) де х5,83(49,9У -6,1Н : Н еп 2) ; б10(Іагде, У - 9, 1Н с: Н еп 13) ; де 7,25 а 7,45(ті, 5Н : Н ароматическ 3); 7,48(6 9 - 7,5, 2Н : ОСОСоБНЬ Н еп тега); 7,62(, 9 - 7,5, 1Н : ОСОСОНь5 Н еп рага) ; 8,15(й, 9 - 7,5, 60 2нНОсСОСсеНнеБН еп огіпо).
К раствору 180мг(2К,35)-4А,10В-диацетокси-2А-бензоилокси-58,20-зпокси-1В-гидрокси-7А,9А-зпокси-такс-11-ен-13А-ил-3-т рет.-бутоксикарбониламино-З-фенил-2-тризтилсилилокси-пропионата в ї7см? безводного дихлорметана, поддерживаемому в атмосфере аргона, при температуре около 207"С прикальшвают 0,9Зсм? комплекса бо тризтиламина с фтороводородом(З НЕ.ЕБЇМ). После вьідерживания в течение 7,5часов при температуре около
20"С, реакционную смесь разбавляют с помощью ЗОсм З зтилацетата и Зсм? водного насьшщенного раствора гидрокарбоната натрия. После декантации органическую фазу промьвают 2 раза по Всм? дистиллированной водьі, затем Всм? водного насьіщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют через фриттированное стекло и концентрируют при пониженном давлений(2,7кПа) при температуре около 407С
Таким образом получают 167,5мг меренги белого цвета, которую очищают путем препаративной тонкослойной хроматографии на диоксиде кремния(9 препаративньїх пластин Мерк, силикагель 60254 ; 20 х 20см ; толщина
О,5мм ; наносят в виде раствора в дихлорметане), злюируя смесью метанола с дихлорметаном(в обьемном соотношений 4 : 96). После злюирования соответствующей целевому продукту зоньі с помощью смеси метанола 70 с дихлорметаном(ів обьемном соотношении 15 : 85), фильтрации через фриттированное стекло, затем вьіпаривания растворителей при пониженном давлений(2,7кПа) при температуре около 40"С, получают 143,6мг(2К,35)-4А,108В-диацетокси-2А-бензоилокси-5В,20-зпокси-1В-гидрокси-7А,9А-зпокси-такс-11-ен-13А-ил-3- трет.-бутоксикарбониламино-3-фенил-2-гидрокси-пропионата в виде меренги белого цвета, характеристики которого следующие: 1Н-ЯМР - спектр(40ОМГЦ, дейтерохлороформ ; 5 в м. д.; константь! связьівания .) в Гц) 1,24(8, ЗН : СНУ) ; 1,32(8, ЗН : СНУз) ; 1,41(8, 9Н.: С(СНУз)з) ; 1,68(5, ЗН : СНУз) ; 1,91(8, ІН : ОН еп 1); 1,92(5, ЗН: СН3з) ; 2,12(5, ЗН: СОСН») ; 2,21 ес де 2,25 а 2,55(соответств да еї ті, у) - 15 ег8, 1Н каждьй: СНьо еп 14); де 225а 2,55(ті, 2Н.: СНьо 6); 2,31(85, ЗН : СОСНУ); 343(ті, 1Н ОН еп 2): 403 ее, 4,30(2 а, - 8, 1Н каждьй ; СНо еп 20); 413 (А, -6, 1Н : Н еп 3); 465(ті, 1Н ОН еп 2) ; 482(ай, у - 8,5 еї 5,5, 1нН:Неп7);486(0, -6,1Н : Н єп 9) ; 4,93(5 Іагде, 1Н : Н еп 5) ; 5,34(й Іагде, 9 - 10, ІН : Н еп 3) ;554аК(а, 10, 1нН : СОМН) ; 565(4,9У -6,1Н :Н еп 10); 583(4,9У -6, 1Н : Н еп 2) ; 6,03(Ї Іагоде, У - 8, 1Н ОО: Н еп 13); 7,300, 9) - 7,5, 1Н : Н еп рага ароматическ еп 3); 7,38(, 9 - 7,5, 2Н с: Н еп теїйа ароматическ еп 3); 7,43(а, 9 2 7,5, 2Н : Н еп опо де ароматическ еп 3); 7,500, 9) - 7,5, 2Н.: ОСОСЬНЬ Н еп тега); 7,62(, 9) - 7,5, 1Н : ОСОСЬНЬ5 Н еп рага) ; 8,13(а, 9 - 7,5, 2Н.: ОСОС»НЬ5 Н еп огпійо). се
Пример З о
К раствору 149мг(2Кк,35)-4А-ацетокси-2А-бензоилокси-5В,20--зпокси-1В-гидрокси-7А,10А-зпокси-9-оксо-такс-11-ен-13А-ил-3- трет.-бутоксикарбониламино-3-фенил-2-тризтилсилилокси-пропионата, полученного в примере 1, в 1,5см? безводного дихлорметана, поддерживаємому в атмосфере аргона, при температуре около 207С прикальшают МО 0,805см комплекса тризтиламина с фтороводородом(З НЕ.ЕБМ). После вьідерживания в течение 1 часа при о температуре около 202С, реакционную смесь разбавляют с помощью 5Осм З дихлорметана, Бсм? водного сч насьіщенного раствора гидрокарбоната натрия и 5см? дистиллированной водь. После декантации органическую фазу промьвают З раза по Всм дистиллированной водьі, затем всм? водного насьщенного раствора хлорида 90 зв натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют через фриттированное стекло и концентрируют при « пониженном давлений(2,7кПа) при температуре около 40"С. Таким образом получают 133,2мг меренги бледножелтого цвета, которую очищают путем препаративной тонкослойной хроматографии на диоксиде кремния(10 препаративних пластин Мерк, силикагель 60254 ; 20 х 20см; толщина 0,5мм; наносят в виде раствора в дихлорметане ), злюируя смесью метанола с дихлорметаном(ів обьемном соотношений 5 : 95). « 20 После злюирования соответствующей целевому продукту зоньі с помощью смеси метанола с дихлорметаном(в 7 с обьемном соотношении 15 : 85), фильтрации через фриттированное стекло, затем вьіпаривания растворителей при пониженном давлений(2,7кПа) при температуре около 40с, получают ; т 114 2мг((2К,35)-4А-ацетокси-2А-бензоилокси-58,20-зпокси-1В-гидрокси-7А,10А-зпокси-9-оксо--такс-11-ен-13А-ил-
З-трет.-бутокси-карбониламино-З-фенил-2-гидрокси-пропионата в виде меренги белого цвета, которую чищают путем препаративной тонкослойной хроматографии на диоксиде кремния(8 препаративньїх пластин ї» Мерк ; силикагель бОБ254 ; 20 х 20см; толщина О,5мм; нанесение в виде раствора в дихлорметане), злюируя смесью метанола с дихлорметаном(в обьемном соотношений 2 : 98). После злюирования соответствующей бо целевому продукту зоньі с помощью смеси метанола с дихлорметаном(ів обьемном соотношениий 15 : 85),
Ге фильтрации через фриттированное стекло, затем вьшаривания растворителей при пониженном давленицй(2,7кЛа) при температуре около 40с, получают о 92,8мг(2Кк,35)-4А-ацетокси-2А-бензоилокси-58,20--зпокси-1В-гидрокси-7А,10А-зпокси-9-оксо-такс-11-ен-13А-ил-3 с -трет.-бутокси-карбониламино-З-фенил-2-гидрокси-пропионата в виде меренги белого цвета, характеристики которого следующие: 1Н-ЯМР-спектр(40ОМГц; дейтерохлороформ ; при температуре 60"С; 5 в м. д.; константь! связьівания .// в вв ГЦ) 1,23(8, ЗН : СН3) ; 1,33 (5, ЗН : СН3) ; 1,41(8, 9Н : С(СН»)з) 1.78(8, ЗН : СН3) ; 1,83(8, ЗН : СН) ; 1,88 (в, 1Н
ОН еп 1); 2,12 е2,35(2 да, 2 - 15 е( 8.1Н каждьй: СН» єп 14); 2,28(5, ЗН : СОСН») ; 2,33 єї 2,43(2 49, Н еп
Ф) 7); 3 85(ті, 1Н : ОН еп 2) ; 4,28(АВ Пте, у - 8, 2Н : СН» еп 20) ;А;52(д0,9У - 6,51Н : Н еп 3) ; 4,63(ті, 1Н : ка Н еп 2); 4,83 (тії, 1Н и: Н еп 10); 506(0,9 - 51Н : Н оеп 5).; 5,30(й Іагде, У - 10, ІН. : Н еп 3); 5,53(40, 9 - 10, 1Н : СОМ); 5,59(4,9 - 6,5, ІН. : Н еп 2) ; 622(КІагде, У - 8, 1Н Но еп 13); 7,300, У - 60 7,5, 1Н с: Н еп рага ароматическ. еп 3); 7,37( 9 7,5, 2Н с: Н еп теїйа де ароматическ еп 3) ; 7,44 (а, т 7,5, 2Н : Н еп опо ароматическ: еп 3); 7,50(Ї, У - 7,5, 2Н: ОСОСНЬБ Н еп тега); 7,61(Ї, 9 - 7,5, 1: ОСОСЬНе
Н еп рага) ; 8,09(а, 9 - 7,5, 2Н : ОСОС»ЬНЬБ Н еп опо).
Пример 4
К раствору 65 10мг(2К,35)-4А-ацетокси-2А-бензоилокси-58,20--зпокси-18,10В-дигидрокси-7А,9А-зпокси-такс-11-ен-13А-ил-3-тр ет.-бутоксикарбониламино-З-фенил-2-тризтилсилилокси-пропионата в 0,1см? метилиодида и 0,01см?
безводного диметилформамида, в атмосфере аргона , при температуре около 20"С добавляют 1мг 5095-ного гидрида натрия в масле. После вьідерживания в течение 12 минут при температуре около 20"7С, сьірую реакционную смесь очищают путем препаративной тонкослойной хроматографии на диоксиде кремния(1 препаративная пластина Мерк, силикагель б60ОЕ254 ; 20 х 20см; толщина О,5мм; наносят сьірую реакционную смесь), злюируя смесью метанола с дихлорметаном(ів обьемном соотношений З : 97). После злюирования соответствующей целевому продукту зоньі с помощью смеси метанола с дихлорметаном(в обьемном соотношениий 15 : 85), фильтрации Через вату, затем вьшпаривания растворителей при пониженном давленицй(2,7кЛа) при температуре около 40с, получают 70 4,7мг(2К,35)-4А-ацетокси-2А-бензоилокси-58,20--зпокси-1В-гидрокси-10В-метокси-7А,9А-зпокси-такс-11-ен-13А- ил-З-трет.-бутоксикарбониламино-З-фенил-2-тризтилсилилокси-пропионата в виде белого лака.
К раствору 4мг(2кК,35)-4А-ацетокси-2В-бензоилокси-5В,20-зпокси-1В-гидрокси-10В-метокси-7А,9А-зпокси-такс-11-ен-13А-ил-
З-трет.--бутоксикарбониламино-З-фенил-2-тризтилсилилокси-пропионата в 0,1см? безводного дихлорметана, 75 поддерживаеємому в атмосфере аргона, при температуре около 20"С прикальвают 0,01см комплекса тризтиламина с фтороводородом(З НЕ.ЕБЇМ). После вьідерживания в течение 35 минут при температуре около 207С, сьрую реакционную смесь очищают путем препаративной тонкослойной хроматографии на диоксиде кремния(1 препаративная пластина Мерк; силикагель б0ОБ254 ; 20 х 20см; толщина 0,5мм ; наносят сьірую реакционную смесь) злюируя смесью метанола с дихлорметаном(ів обьемном соотношениий 4 : 96). После злюийрования соответствующей целевому продукту зоньі с помощью смеси метанола с дихлорметаном(в обьемном соотношений 15 : 85), фильтрации через вату, затем вьіпаривания растворителей при пониженном давлений(2,7кПа) при температуре около 40с, получают 3,Змг(2К,35)-4А-ацетокси-2А-бензоилокси-5В,20--зпокси-1В-гидрокси-10В-метокси-7А,9А-зпокси-такс-11-ен-13А- ил-З-трет.-бутоксикарбониламино-З-фенил-2-гидрокси-пропионата в виде белого лака, характеристики которого су следующие: 1Н-ЯМР-спектр(40ОМГЦц ; дейтерохлороформ ; при температуре 60"С ; 5 в м. д. ; константь! связьівания У в і9)
Гц): 1,17(8, ЗН : СНуаз) ; 1,22(8, ЗН : СНУз) ; 1,41(8, УЗН. : С(СНУз)з) ; 1,67(8, ЗН : СНУ) ; 1,94(5, ІН : ОН еп 1); 2,00(85, ЗН : СНУ); 2,23 еї 2,41(2 да, соответств ) - 15еї18 еїу) - 15 еї 10, 1Н каждьй : СНьо еп 14); де220а 10 2,Аб(тЬ 2Н с: СН» еп 6) ; 2,31(5, ЗН : СОСНУ); 3,33(5, ЗН : ОСН») ; 4,03(т, 1Н ОН еп 2); 4,03 еї 4,31(2 а,
У - 7,5, 1Н каждьй : СНо еп 20); 4,13(д,9У 6,5, 1Н : Н еп 3): 4,29(0,9- 7, ІН. : Н еп 9) ; 4,67(ті, 1Н : о
Неп2);477 (аа, -85е6155,1Н :Н еп 7); 499(й0,9У - 7, 1Н : Н еп 10) ; 4,93(5 Іагде, ІН : Н 5); Ге! 5,37(й Іагде, У - 10, ЯН. : Но еп 3); 5,61(40, 9 - 10, НН. : СОМН) ; 5,81(а4,9 - 6,5, 1Н.: Н еп 2) ; боб(ті, 1Н о: Ноеп 13); 7,300, 9 - 7,5, 1Н : Н еп рага ароматическ еп 3); 7,38 (5.9. 7,5, 2Н с: Н еп теїйа со з5 ароматическ еп 3); 7,46(й,9 - 7,5, 2Н : Н еп опо ароматическ. еп 3); 7,49(69-7 52Н.: ОСОСЬНЬ5 Н еп тега) ч;Е ;7,63(0 9 -7,51Н : ОСОСБНЬ Н еп рага) ; 8,13(й, 9 - 7,5, 2Н:ОСОСЬНБН еп опійо).
Пример 5 (2кК,35)-4А-Ацетокси-2А-бензоилокси-58,20--зпокси-1В-гидрокси-7А,9А-окса-10В-пропаноилокси-такс-11-ен-1 «
ЗА-ил-3-трет.-бутоксикарбониламино-З3-фенил-2-гидрокси-пропионат может бьіть получен следующим образом:
К раствору - с Б5омг(2Кк,45,5К)-4А-ацетокси-2А-бензоилокси-58,20--зпокси-1В-гидрокси-7А,9А-окса-10В-пропаноилокси-такс-11- ц ен-13А-ил-3-трет.-бутоксикарбо-ниламино-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилата в » О,5см 3 зтилацетата, поддерживаємому при температуре около 20С, добавляют 0,0053см концентрированной соляной кислоть(3695 ; а - 1,18). После вьідерживания в течение двух часов при температуре около 207С сьірую реакционную смесь очищают путем препаративной тонкослойной хроматографий(1 препаративная пластина - Мерк; силикагель 6ОБ254 ; 20 х 20см;, толщина їмм) , злюируя смесью метанола с дихлорметаном(в обеемном о соотношений 5 : 95). После злюирования соответствующей целевому продукту зоньі с помощью смеси метанола с дихлорметаном(ів обьемном соотношений 15 : 85), фильтрации через фриттированное стекло, затем іме) вьіпаривания растворителей при пониженном давлений(2,7кПа) при температуре около 40"С, получают о 50 21мг((2к,35)-4А-ацетокси-2А-бензоилокси-58,20--зпокси-1В-гидрокси-7А,9А-окса-10А-пропаноилокси-такс-11-ен-1
ЗА-ил-3-трет.-бутоксикарбониламино-З-фенил-2-гидрокси-пропионата в виде меренги белого цвета, сл характеристики которого следующие: 1 НнАЯМРЕ - спектр(40ОМГц ; дейтерохлороформ ; 5 в м. д.): 11809 - 7,5 Н2, ЗН: СНьз де Т еїцуїе); 1,26(85, ЗН : СНз) ; 1,33(8, ЗН : СНуз) ; 1,41(8, 9Н : С(СНУ)3) ; 1,69(в, 29 ЗН:. СН»); 1,92(8, ЗН : СНУ) ; 2,23 еї де 2,25 а 2,50(соответственен еї ті, у) - 16 еі( 8 Н7, 1Н каждьй : СН» 14);
Ф! де 2,25 а 2,50(ті, 4Н : СН» 6 ее ОСОСН» еїПуїє) ; 2,33(5, ЗН : СОСН») ; 3,97(в Іагде, ІН : ОН еп 2) ; 4,03 еї 4,31(2 а, - 8 НІ, 1Н каждьй СНо 20); 4,13(а,9у 6 Не, ІН. : НО З); 4ба(ті ЯН: НО 2); 4,в4(аа, о - 8,5 о ег 5,5 НІ, 1Н.: Н 7); 4,88(4,9 - 6 НІ, 1Н с: Н 9) ; 4,96(5 Іагде, 1ТЇН.: НО 5); 5,35(й Іагде, У - 10 НІ, тн:
Н 3); 5,58(0, 9 - 10 НІ, ІН : СОМН) ; 5,69 еї 5.85(24,9) - 6Н2, 1Н каждьй ; Н 2 еї Н 10) ; 6,Оо5(ї Іагде, 9 - 60 8 НІ нІН 13) 5 7,910, 9 - 7,5 НІ, 1Н с: Н еп рага. ароматическ еп 3); 7,39(,.9) - 7,5 Н7, 2Н : Н еп тейа ароматическ еп 3); 7,46(а, 9 - 7,5 Ня, 2Н : Н еп опо ароматическ еп 3); 7,50(Ї, У - 7,5 Н7, 20. : ОСОСЬНЬ
Н тега); 7,53(І, У - 7,5 Н7, ІН : ОСОС»ЬНЬ Н рага) ; 8,13(49, 9 - 7,5 Н7, 2Н : ОСОСЄНЬ5 Н огійо). (2кК,45,5К)-4А-ацетокси-2А-бензоилокси-58,20-зпокси-1В-гидрокси-7А,9А-окса-10В-пропаноилокси-такс-11-е н-13А-ил-3-трет.-бутоксикарбониламино-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилат может бо бить получен следующим образом:
К раствору 100мг(2к,45,5К)-4А-ацетокси-2А-бензоилокси-58,20-зпокси-18І0В-дигидрокси-7А,9А-окса-такс-11-ен-13А-ил-3-т рет.-бутоксикарбониламино-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилата в см? безводного пиридина, поддерживаемому в атмосфере аргона, при температуре около 207"С последовательно добавляют 20мг М,М'-диметиламино-4-пиридина, затем 0,042см пропионового ангидрида. После вьідерживания в течение двух часов при температуре около 202С, реакционную смесь разбавляют с помощью 5см? дихлорметана и 2см? дистиллированной водьі. После декантации органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют через фриттированное стекло и концентрируют при пониженном давлений(2,7кПа) при температуре около 40"С. Таким 70 образом получают бесцветное масло, которое очищают путем препаративной тонкослойной хроматографиий(З3 препаративнье пластиньії Мерк; силикагель 60254 ; 20 х 20см ; толщина 1мм; наносят в виде раствора в минимальном количестве дихлорметана), злюируя смесью ометанола с дихлорметаном(ів обьемном соотношений 5 : 95). После злюирования соответствующей целевому продукту зоньі с помощью смеси метанола с дихлорметаном (в обьемном соотношении 15 : 85), фильтрации через фриттированное стекло, затем вьіпаривания растворителей при пониженном давлений(2,7кПа) при температуре около 40"С, получают 51мг(2К,45,5К)-4А-ацетокси-2А-бензоилокси-58,20-зпокси-1В-гидрокси-7А,9А-окса-10В-пропаноилокси-такс-11-е н-13А-ил-3-трет.-бутоксикарбониламино-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилата в виде меренги белого цвета, характеристики которого следующие: 1 НнАЯМР - спектр(40ОМГЦц ; - дейтерохлороформ ; 5 в м. д.): 1.04, 9 - 7,5 Но, ЗН : СН» де т ефпує) ; 1,05(5, УН : С(СН»/)з); 1,24(8, 6Н : СНу) ; 1,63(5, ЗН : СНУ) ; 1,70 (в,
ЗН СН»); 1,80(5, ЗН : СОСНУ») ; 2,10 еї де 2,15 а 2,55(соответствен ад еї ті, у - 16 е 8 Н7, 1Н каждьій СНо 14) ; де 2,15 а 2,55(ті, 4Н : СН» 6 егОСОСН;» еїпуе) ; 3,80(5, ЗН :АгОснН»); 3,92 ег4,22(2 4, У - 8 Н2, 1Н каждьй СН» 20); 402(а,9 -6 НІ, ІН. : Н 3); 464(а, у - 5 НЯ, ІН: Н 2) ; 4,73(а9д, 9 - 8 еї 7,5 НІ, 1Н. : Н 7); 4,78(4, 9-6 НН, 1Н с: Н 9); 4,88(5 Іагде, 1ТН : НО 5); 5535(й Іагде; У - 5 Н7, 1Н.: НО 3); 5,63 еї 5,75(2 с д,9д в 6 Н7, 1Н каждьй: Н 2 ві Н 10) 5 5,93(Ї Іагде, У - 8 Нл, 1Н : НО 13) ; 6,30(5 Іагде, ІН: Н 5); г) 6,89(а, 9 - 8,5 Н2, 2Н : Н ароматич, еп опійо ди ОСН») ; де 7,25 а 7,50(ті, 9Н : Н ароматически 3 - Н ароматич еп тебйа ди ОСНз егОСОСс»НЬ Н тега) ; 7,58(Ї, У - 7,5 Н7, 1Н : ОСОС»ЬНЬ Н рага) ; 8,03(а, У - 7,5 Ня, 2Н.: ОСОСоН
Н огіпо). (2кК,45,5К)-4-ацетокси-2А-бензоилокси-58В,20-зпокси-18,10В-дигидрокси-7А,9А-окса-такс-11-ен-13А-ил-3-тре що) т.-бутоксикарбониламино-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилат может бьть получен о следующим образом:
К раствору с 1,142к,45,5К)-4А-ацетокси-2А-бензоилокси-58,20-зпокси-1В-гидрокси-9,10-диоксо-7В-трифторметансульфонат- со такс-11-ен-13А-ил-З-трет.-бутоксикарбониламино-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилата в З0см3 абсолютного зтанола, поддерживаемому в атмосфере аргона, при температуре около О"С добавляют З бОмг боргидрида натрия. После вьідерживания в течение часа при температуре около 0"С, реакционную смесь разбавляют с помощью 100см З зтилацетата. Органическую фазу промьвают с помощью 5О0см? дистиллированной водьі, затем 2 раза по 25см? водного насьшщенного раствора хлорида натрия, сушат над « 20 сульфатом магния, фильтруют через фриттированное стекло и концентрируют при пониженном -о давлений(2,7кКПа)при температуре около 407"С. Таким образом получают 1,04г меренги бледножелтого цвета, с которую очищают путем хроматографим при атмосферном давлений на 50г диоксида кремния(0,063 - О0,2мм), :з» содержащихся в колонке диаметром 2,5см, злюируя смесью метанола с дихлорметаном(в обьемном соотношении 2 : 98) и собирая фракции по 20см?. Фракции, содержащиеє только целевой продукт, обьеєдиняют й Концентрируют досуха при пониженном давлений(2,7 кПа) при температуре 40"С в течение двух часов. Таким ї5» образом получают 230мг(2Кк,45,5К)-4А-ацетокси-2А-бензоилокси-58В,20-зпокси-18,10В-дигидрокси-7А,9А-окса-такс-11-ен-13А-ил-3-т со рет.-бутоксикарбониламино-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилата в- виде меренги
ГІ белого цвета, характеристики которого следующие: доро Н-ЯМР - спектр(400МГу, дейтерохлороформ; 5 в м. д.): о 1,05(5, ЗН.: С(СНУз)з) ; 1,10(85, ЗН: СНУз) ; 1,25(8, ЗН : СНУз) ; 1,58(5, ЗН с: СНУз) ; 1,70(8, ЗН с: СНУ) ; 1,85(8 с Іагде, ЗН : СОСНУ); 2,10 еї2,22(2 да, - 16 еї 8 Но 1Н каждьй: СН» 14) ; де225а245(ті, 2Н.: СН» 6) ; 3,82(5, ЗН : АгОСснН») ; 3,93 ег 4,23(2 й, 9 - 8 Но, 1Н каждьй СН» 20); 4,08(0,9 -6 НІ, 1Н : Н 3); 4,65(а, - 5НІН:нН2г); де4т70ачво(ті2нН: нен 10); 48діаа, у - 85 еї6 Но, 1Н : Н 7) ; 4,88(з Іагде,
З1Н:Н 5); 5З3б(тй 1Н ОН О3); 5575(4,9У -6 Н7, ІН. : Н 2); 602 аде, У - 8 НЯ, 1Н : Н 13) ; 6б,37(ті егаеє, 1Н : Н 5); 6,95 (а, - 8,5 Н7, 2Н : Н ароматич. еп опйо ди ОСН») ; де 7,25 а 7,55(ті, 9Н : Н ароматич еп іФ) З Н ароматич еп тейа ди ОСНз ее ОСОСсСЬНЬ Н тега) ; 7,65(, у) - 7,5 Н7, 1Н : ОСОС»НБ Н рага); 8,07(а,9 - 7,5 іме) На, 2Н : ОСОСЬНЬ Н огійо). (2кК,45,5К)-4А-ацетокси-2-бензоилокси-58,20-зпокси-1В-гидрокси-9,10-диоксо-7В-трифторметансульфонат-т бо акс-11-ен-13А-ил-3-трет.-бутоксикарбониламино-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-іІ,3-оксазолидин-5-карбоксилат может бьіть получен следующим образом:
К суспензийи 2,24(2к,45,5К)-4А-ацетокси-2А-бензоилокси-58,20-зпокси-18,10В-дигидрокси-9-оксо-7В-трифторметансульфона т-такс-11-ен-13А-ил-3-трет.-бутоксикарбониламино-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-іІ,3-оксазолидин-5-карбоксилата 65 и 4,5г активированного молекулярного сита 4 Ангстрема в 10см? безводного дихлорметана, поддерживаємой в атмосфере аргона, при температуре около 20"С бьістро добавляют 1,8г пиридинийхлорхромата. Реакционную смесь перемешивают в течение 17 часов при температуре около 20"С, затем фильтруют через Сіагсеї, Твердьй остаток промьвают дихлорметаном, затем фильтрат концентрируют при пониженном давлений(2,7кПа) при температуре около 40"С. Таким образом получают меренгу коричневого цвета, которую очищают путем хроматографии при атмосферном давлений на 200г диоксида кремния(0,063 - О0,2мм), содержащихся в колонке диаметром 4см, злюируя смесью метанола с дихлорметаном(в обьемном соотношений 0,5: 99,5) и собирая фракции по 20см3. Фракции, содержащие только целевой продукт, обьединяют и концентрируют досуха при пониженном давлений(2,/7кПа) при температуре 40 "С в течение двух часов. Таким образом получают 1,54(2к,45,5К)-4А-ацетокси-2-бензоилокси-5В,20-зпокси-1В-гидрокси-9,10-диоксо-7В-трифторметансульфонат-т 70 акс-11-ен-13А-ил-З-трет.-бутоксикарбониламино-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилата в виде меренги желтого цвета, характеристики которого следующие: 1Н-ЯМР - спектр(40ОМГЦц ; дейтерохлороформ ; 5 в м. д,): 1,07(85, ЗН. : С(СН3)з) ; 1,20(5, ЗН : СНз) ; 1,27(85, ЗН : СНУ); 1,58(5, ЗН : СНУ); 1,85(85, ЗН : СНУ) ; 1,94(ті, ЗН : СОСНУІ); 2,13 ег2,27(2 да, о - 16 е( 8 Но, 1Н каждьй СН» 14); 2,13 еї 2,82(2 тів, 1Н каждьй: СНо 6) ; З66(а, 9 75 6,5 Н2,1Н: Н 3); 3,84(85, ЗН : АгОСснН») ; 4,11 е 4,31(2 д, У - 8 Но, 1Н каждьй; СН» 20) ; 4,58(4,9 - 5 Не, 1Н:
Н 2) ; 4,81(а іагде, У - 10 НЯ, ІН. : ОН ОБ); 518(аа, ую 10 ег7,5 НІ, 1Н НО); 544(т, ІН: Н 3); 5,77а, 9-65 НН. : НО); 611 аде, 9 - 8 НН, 1Н ОН О13) ; бадт НО: НО5) ; 6беМа, - 8,5
На, 2Н с: Н ароматич ; еп опйо ди ОСН») ; де 7,30 а 7,50(ті, 7Н : Н ; ароматич еп 3 - Н ароматич , еп тейа ди
ОСНУ); 7,510 9 - 7,5 НІ, 2Н. : ОСОСЬНЬ Н теїйа) ; 7,66(Ї, 9 - 7,5 Н7, ТН : ОСО Сен Н рага) ; 8,04(а,Уу 7,5
НІ, 2Н : ОСОСБНЬ Н огійо). (2к,45,5К)-4А-Ацетокси-2А-бензоилокси-5В,20-зпокси-18,10В-дигидрокси-9-оксо-7А-трифторметансульфона т-такс-11-ен-13А-ил-3-трет.-бутоксикарбониламино-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилат получают, например, по методике, описанной в патенте Франции 9408198(первая подача заявки 04. 07. 1994).
Пример 6 Ге (2кК,35)-4А-Ацетокси-2А-бензоилокси-58,20-зпокси-1В-гидрокси-10В-метокси-ацетокси-7А,9А-окса-такс-11-ен- о 13А-ил-3-трет.-бутоксикарбониламино-З-фенил-2-гидрокси-пропионат может бьіть получен следующим образом:
К раствору ЗОмг(2Кк,45,5К)-4А-ацетокси-2А-бензоилокси-58,20-зпокси-1В-гидрокси-10В-метоксиацетокси
ТА,9А-окса-такс-11-ен-ІЗА-ил--3-трет.-бутоксикарбониламино-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-- 5-карбоксилата в їсм? зтилацетата, поддерживаемому при температуре около 207С, добавляют 0,0053Зсм З ІФ) концентрированной соляной кислоть(З36б9о ; а - 1,18). После вьідерживания в течение 45 минут при температуре о около 20"С, добавляют 0,002см З концентрированной соляной кислотьі. После вьідерживания в течение двух часов при температуре около 202С, сьрую реакционную смесь очищают путем препаративной тонкослойной /--СМ хроматографиий(1 препаративная пластина Мерк; силикагель бОБ254 ; 20 х 20см; толщина 0О,5мм), злюируя со смесью метанола с дихлорметаном(в обьемном соотношениий 5 : 95). После злюирования соответствующей
Зо целевому продукту зоньі с помощью смеси метанола с дихлорметаном(в обьемном соотношении 15 : 85), « фильтрации через фриттированное стекло, затем вьіпаривания растворителей при пониженном давлений (2,7кПа) при температуре около 40с, получают 13мг(2К,35)-4А-ацетокси-2А-бензоилокси-58,20-зпокси-1В-гидрокси-108-метоксиацетокси-7А,9А-окса-тако-11-е « н-13А-ил-З-трет.-бутоксикарбониламино-З-фенил-2-гидрокси-пропионата в виде меренги белого цвета характеристики которого следующие: в) с 1Н-ЯМР - спектр(40ОМГЦц ; дейтерохлороформ ; 5 в м. д.): "» 1,24(8, ЗН : СН3з) ; 1,31(8, ЗН : СНУ); 1,40(85, УН : С(СНУ)з) ; 1,67(8, ЗН : СН); 1,86(5, ЗН : СНУ) ; 1,99(8, 1Н : " ОН еп 1) - 2,20 еї де 2,25 а 2,50(соответственн еї ті, у - 16 еї 8 Н2, 1Н каждьй: СН» 14) ; де 2,25 а 2,50(ті, 2Н
СН» 6); 2,31(5, ЗН : СОСН») ; 3,44(5, ЗН : ОСН») ; 3,87(5 Іаде, ЯН. ОН еп2) 5401 е14418(2 4,9 8 Н»?, 41Н каждьй : СН»о 20) ; 4,04 еї 4,11(2 а, 9 - 16,5 Н7, 1Н каждьй; 0СОС2О) ; 4,1д(а,9 -6 НІ, ІН: Н З); т- 4,64(тЬ 1Н : Н О2) ; 48Фаа,о - 8,5 еї 5,5 Н7, 1Н :Н 7); 4,86(й4,94 - 6 Ня, 1Н с: Н 9) ; 4,92(з Іагде, 1Н
Го! ІН 5); 53Ф(а іагде, У - 10 НІ, 1Н ; НОЗ3); 553(0, 9 - 10 НІ, ІН. : СОМН); 5,74 е,580(2 а, 9 - 6 Но, 1Н каждьй : Н 2 ек Н 10); 6,01(ї Іагде, У - 8 НІ, НО: НО 13); 7,300, 9 - 7,5 НІ, 1Н : Н еп рага де ароматич. ко еп 3); 7,36(Б 9) - 7,5 НІ, 2Н : Н еп тейа де ароматич еп 3); 7,42(й, 9) - 7,5 Н7, 2Н : Н еп ого ароматич о 20 еп 3); 74 - 7,5 Н7, 2Н : ОСОСЄНЬь Н теїа) ; 7,61(Ї, У - 7,5 Но, 1ІН : ОСОСЬНЬ Н рага) ; 8,11(4, 3 - 7,5 Не, 2Н:ОСоОСрНЬ Н огійо). сл (2к,45,5К)-4А-Ацетокси-2А-бензоилокси-58,20--зпокси-1В-гидрокси-10В-метоксиацетокси-7А,9А-окса-такс-11 -ен-13А-ил-3-трет.-бутоксикарбониламино-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилат может бьіть получен следующим образом:
К раствору
ГФ) 9омг(2Кк,45,5К)-4А-ацетокси-2А-бензоилокси-58В,20-зпокси-18,10ОВ-дигидрокси-7А,9А-окса-7В-трифторметансуль фонат-тако-11-ен-13А-ил-3-трет.-бутоксикарбониламино-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбок о силата в 2см? безводного тетрагидрофурана, поддерживаеємому в атмосфере аргона, при температуре около во -18"С добавляют 0,09Зсм З н-бутиллития(в виде 1,6М раствора в гексане), затем , спустя 8 минут, 0,023см З метоксиацетилхлорида. Охлаждающую баню удаляют, затем сьірую реакционную смесь, после доведения ее до температурьі около 207С, очищают путем препаративной тонкослойной хроматографий(2 препаративнье пластиньі Мерк ; силикагель 60254 ; 20 х 20 см ; толщина 1мм), злюируя смесью метанола с дихлорметаном(в обьемном соотношениий 5 : 95). После злюирования соответствующей целевому продукту зоньї с помощью смеси метанола с дихлорметаном(в обьемном соотношениий 15 : 85), фильтрации через фриттированное стекло, 65 затем вьіпаривания растворителей при пониженном давлений(2,7 кПа) при температуре около 40"С, получают
З1мг(2К,45,5К)-4А-ацетокси-2А-бензоилокси-58,20--зпокси-1В-гидрокси-10В-метоксиацетокси-7А,9А-окса-такс-1 1-ен-13А-ил-3-трет.-бутоксикарбониламино-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилата в виде меренги белого цвета, характеристики которого следующие: 1Н-ЯМР - спектр(40ОМГЦц ; дейтерохлороформ ; 5 в м. д.): 1,05(5, ЗН.: С(СНУ)з) ; 1,26(85, 6Н : СНУ) ; 1.64(5, ЗН : СНУ); 1,67(т, ЗН : СНУ); 1,78(8, ЗН: СОСНУ); 2,10 еї 2,21(2 да, 0 - 16 е( 8,5 Но, 1Н каждьй : СН» 14); 2,29(ті, 2Н : СН» 6); 3,45(5, ЗН : ОСН») ; 3,81(8, ЗН : АГгОСсН») ; 3,92 е( 4,24(2 а, - 8 НІ, 1Н каждьй : СНь 20): 4,0д(а,9у-6 НІ, 1Н : Н 3) 403 е(4,19(2 а, - 16 Но, тн каждьй : ОСОСсСнНьЬО) ; 4,64(а,ю4-5Н72, НН: Н 23: 475(а9д, у - в е(7,5 НІ, ІН: Н 7); 484(а,9У - 6 Ну», 70 ЛН.:Н 9); 4,85(5аде, ТН НО 5); 5ЗА(ті НІ: Н З) 568 еї,5,75(2а,9У-6 НІ 1 Н каждьй : Н 2 єї Н 10); 595(т ЯН ОО: Н 13) ; де 6,30 а 6б,45(ті (гез ейаіе, 1ТН.: НО 5); 6,92 (й, 9 - 8,5 Н7, 2Н : Н ароматич- еп ого ди ОСН») ; де 7,25 а 7,50(ті, 9Н : Н ароматич еп 3 - Н .. ароматич еп тейа ди ОСНз е( ОСОСсС»Нь Н тега); 7,62(Ї, У - 7,5 Н7, 1Н : ОСОСЬНЬ Н рага) ; 8,06(4, У - 7,5 Н7, 2 СОС» НЬь огійо).
Пример 7 (2кК,35)-4А-Ацетокси-2А-бензоилокси-58,20--зпокси-1В-гидрокси-108-диметил-аминокарбонилокси-7А,9А-окс а-такс-11-ен-13А-ил-3-трет.-бутоксикарбониламино-3-фенил-2-гидрокси-пропионат может бьіть получен следующим образом:
К раствору 40мг(2Кк,45,5К)-4А-ацетокси-2А-бензоилокси-58,20-зпокси-1В-гидрокси-108-диметиламинокарбонилокси-7А,9А- окса-такс-1 1-ен-13А-ил-З-трет.-бутоксикарбониламино-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбокс илата в 1 см? озтилацетата, поддерживаємому при температуре около 207С, добавляют 0,004Зсм З концентрированной соляной кислотьц(3б95; а - 1,18). После вьідерживания в течение полутора часов при температуре около 20"С, сьрую реакционную смесь очищают путем препаративной тонкослойной хроматографий(2 препаративнье пластиньі Мерк ; силикагель 60254 ; 20 х 20см ; толщина 0,5мм), злюируя Ге смесью метанола с дихлорметаном(в обьемном соотношениий 5 : 95). После злюирования соответствующей о целевому продукту зоньї с помощью смеси метанола с дихлорметаном (в обьеемном соотношений 15 : 85), фильтрации через фриттированное стекло, затем вьшаривания растворителей при пониженном давлений(2,7кПа) при температуре около 40с, получают 20мг(2к,35)-4А-ацетокси-2А-бензоилокси-58,20--зпокси-1В-гидрокси-10В-диметиламинокарбонилокси-7А,9А-окс юю а-такс-11-ен-13А-ил-3-трет.-бутоксикарбониламино-З-фенил-2-гидрокси-пропионата в виде меренги белого цвета, характеристики которого следующие: о 1Н-ЯМР - спектр(40ОМГЦц ; дейтерохлороформ ; 5 в м. д.): с
Зресіге де К. М. М. 7 Н(400 МН2, СОСІ13, 5 еп ррт) : 1,24(8, ЗН : СНаз) ; 1,31 (в, ЗН : СНу) ; 1,40(5, ЗН.: со
С(СНУ)»5) ; 1,69(85, ЗН : СНз) ; 1,91(8, 1Н : ОН еп 1); 1,97(в, ЗН : СН3) ; 2,22 еї де 2,25 а 2,5О0(соответств аа еї 325 ті, у - 16 еї 8 Н7, 1Н каждьй: СН» 14) ; де 2,25 а 2,50(ті, 2Н : СН» 6); 2,32(8, ЗН : СОСН») ; 2,94 еї 2,96(2 8, -
ЗН каждьй М(СН3)») ; 3,96(5 Іагде, ІН: ОН еп 2); 4,03 е 4,31(2 а, У - 8 Но, 1Н каждьй: СНо 20); 413(а,9- 6
На, ІН: Н З); 46бут Но: Н 23; 481(а9, 0-85 еї 5,5 НІ, Н.Н 7); 491(а,9у-6 НІ, ІН. : Н 9); 4,95(5 Іагде, 1ТН НО 5); 524(а Іагде, 9 - 10 НІ, ІН. : НО 3); 558(4, 9 - 10 НІ, ІН: СОМ); 5,69 еї « 5,3(2 8,9 - 6 Н7, ІН каждьй : Н 2 ек Н 10); 6,07(Іагде, У - 8 НІ, 1Н НО 13); 7,310, 9 - 7,5 Н7, 1Н: З
Н еп рага ароматич , еп 3); 7,39(6 9 - 7,5 Н7, 2Н : Н еп тейфа ароматич . еп 3); 7,46(4,9 - 7,5 Н2, 2Н: с Н еп опо . ароматическ еп 3); 7,48(ї, 9) - 7,5 Н7, 2Н.: ОСОСЬНЬ Н тега); 7,62(, у) - 7,5 Н7, 1Н : ОСОСОНЬ Н
Із» рага) ; 8,13(й, 9 - 7,5 Ня, 2Н : ОСОС»НЬ5 Н опо). (2кК,45,5)-4А-Ацетокси-2А-бензоилокси-58,20-зпокси-1В-гидрокси-10В-диметиламинокарбонилокси-7А,9А-ок са-такс-11-ен-13А-ил-3-трет.-бутоксикарбо-ниламино-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксил ат может бьть получен следующим образом: шк К раствору
Ге | 100мг(2Кк,45,5К)-4А-ацетокси-2В-бензоилокси-58,20-зпокси-18,10В-дигидрокси-1А,9А-окса-такс-11-ен-13А-ил-3-т юю рет.-бутоксикарбонил-амино-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилата в см безводного тетрагидрофурана, поддерживаємому в атмосфере аргона, при температуре около -78С добавляют 0,10Зсм З («в») н-бутиллития(в виде 1,6М раствора в гексане), затем, спустя 5 минут, 0,0253см З сп диметиламинокарбамоилхлорида. После вьідерживания в течение 30 минут при температуре около -787С, охлаждающую баню удаляют, затем сььрую реакционную смесь, после доведения ее до температурь! около 202С, разбавляют с помощью їсм З дистиллированной водь. После декантации водную фазу повторно Зкстрагируют с помощью 2см3 зтилацетата. Обьєединеннье органические фазьі сушат над сульфатом магния, фильтруют через фриттированное стекло и концентрируют при пониженном давлений(2,7 кПа) при температуре (Ф. около 4076. ко Таким образом получают 9Омг бесцветного лака, которьій очищают путем препаративной тонкослойной хроматографицй(2 препаративнье пластинь! Мерк ; силикагель 60254 ; 20 х 20см; толщина 1мм ; наносят в виде бо раствора в минимальном количестве дихлорметана), злюируя смесью метанола с дихлорметаном(в обьемном соотношений 5 : 95). После злюирования соответствующей целевому продукту зоньі с помощью смеси метанола с дихлорметаном(ів обьемном соотношений 15 : 85), фильтрации через фриттированное стекло, затем вьіпаривания растворителей при пониженном давлениий (2,7 кПа) при температуре около 40"С, получают 4Змг(2к,45,5К)-4А-ацетокси-2А-бензоилокси-58,20-зпокси-1В-гидрокси-108-диметиламинокарбонилокси-7А,9А- 65 окса-такс-11-ен-13А-ил-3-трет.-бутоксикарбониламино-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбокси лата в виде меренги белого цвета, характеристики которого следующие:
1Н-ЯМР - спектр(40ОМГЦц ; дейтерохлороформ ; 5 в м. д.):
ІО5(5,9Н:С(СН»)3)7,24(5, 6Н с: СНУ); 1,61(8, ЗН : СНУ); 1,70(8, ЗН : СНУ) ; 1,81(85, 1Н : ОН еп 1) ; 1,87(з, ЗН : СОСНУ»); 2,14 еї де 2,15 а 2,35( соответств: да еї ті, у) - 16 еї( 8 Но, 1Н каждьй : СН» 14) ; де 2,15 а 2,35(ті, 2Н:сСНЬ 6); 2.92(8, 6Н : М(СНЗ)») ; 3,80(5, ЗН АгОсН») ; 3,92 ег4,29(2 а, 9 - 8 Не, 1Н каждьй : СН» 20); 402(а, 9-6 НІ, НН :Н З); 464а, 2-5 НН: НО); 4,71(аа, 0-8 еї 7,5 Н7, ІН : Н 7); 483(а, 9 - 6 НІ, 1Н ОН 9); 4,88(5 Іагде, 1ТН : НО 5); 535(й іагде, У - 5 Н7, ІН: Н 3); 568 е 5772 а,9-56
На ІН: нг ек Н 10); боб(кіІагде, 9 - 8 НІ, 1Н : Н 13); 630(5, ІН. : НО 5); 692(а,юу - 85 НІ НН ароматическ огійо ди ОСН») ; де 7,25 а 7,50(ті, 9Н : Н ароматическ 3 - Н ароматическ еп тейа ди ОСНУ еї 7/0 ОСОСс ень Н тега); 7,60(Ї, 9 - 7,5 На, ІН: ОСОСНЬ Н рага) : 8.05(4, у - 7,5 Н2, 2Н : ОСОС»Нв Н огіпо).
Новье продуктьь общей формульц(І), в которой 7 означаєт радикал общей формулькії), проявляют значительную ингибирующую активность в отношений отклоняющейся от нормь! пролиферации клеток и обладают терапевтическими свойствами, позволяющими лечить заболевания, при которьїхх имеются патологические состояния, ассоциированнье с отклоняющейся от нормь пролиферацией клеток. 7/5 Патологические состояния включают отклоняющуюся от нормь пролиферацию злокачественньх и незлокачественньіїх клеток различньїх тканей и/или органов, к которьім относятся, причем зтот перечень не является исчерпьивающим, мьішечнье, костнье или соединительнье ткани, кожа, головной мозг, легкие, половье органь, лимфатические или почечнье системь, клетки крови или груднье клетки, печень, пищеварительньй аппарат, поджелудочная железа и щитовиднье или надпочечнье железь. Зти го патологические состояния также могут включать псориаз, твердье(солиднье) опухоли, злокачественнье опухоли яичника, молочной железьї, головного мозга, простатьі, ободочной кишки, желудка, почки или яичек, ангиосаркоматоз
Капоши, холангиокарциному, хориокарциному, нейробластому, опухоль Вильмса, болезнь Ходжкина, меланомь, множественнье миеломь, хронические лимфоцитарнье лейкемии, острье или хронические су гранулоцитарнье лимфомьі. Новье продуктьі согласно изобретению особенно пригодньі для лечения рака яичника. Продукть! согласно изобретению могут бьіть использованьї для предотвращения или замедления о появления или повторного появления патологических состояний или для лечения зтих патологических состояний.
Продуктьі согласно изобретению можно вводить больному в различньх формах, приспособленньх к юю зо Вьібранному пути введения, которьім предпочтительно является парентеральньій или пероральньй путь введения. Введение парентеральньм путем включает внутривенное, интраперитонеальное, внутримьішечное о или подкожное введения. Особенно предпочтительньм является интраперитонеальное или внутривенное с введение.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, которье содержат по крайней со
Зз5 мере один продукт общей формулькІ) в достаточном количестве, применимом для использования в терапий « человека или животного. Композиции могут бьть получень! обьчньми способами при использований одной(одного) или нескольких фармацевтически приемлемьх добавок, носителей или зксципиентов.
Приемлемье носители включают разбавители, стерильнье воднье средь и различнье нетоксичнье растворители. Предпочтительно композиции находятся в форме водньїх растворов или суспензий, растворов « для иньекций, которье могут содержать змульгаторьі, красители, консервантьі или стабилизаторьі. Однако, 8 с композиции также могут находиться в форме таблеток, пилюль, порошков или гранул, вводимьїх перорально. й Вьібор добавок или зксципиентов можно определять в зависимости от растворимости и химических свойств "» продукта, конкретного способа введения и квалификации фармацевтов.
Для парентерального введения используют стерильнье воднье или неводньсе растворь! или суспензии. Для приготовления неводньїх растворов или суспензий можно использовать природнье растительнье масла, как, ї» например, оливковое масло, кунжутное масло, или парафиновое масло или сложнье органические зфирь! для иньекций, как, например, зтилолеат. Воднье стерильнье растворьі могут представлять собой раствор бо фармацевтически приемлемой соли, растворенной в воде. Воднье растворьї пригодньії для внутривенного ко введения в соответствии с тем, где надлежащим образом установлено значение рН и где реализована 5р Мзотоничность, например, с помощью достаточного количества хлорида натрия или глюкозьі. Стерилизацию о можно осуществлять путем нагревания или любьїм другим способом, которьій не ухудшаєт композицию. сл Разумеется, что все продуктьї, входящие в композицию согласно изобретению, должнь! бьіть чистьімМи и нетоксичньіми в используемьїх количествах.
Композиции могут содержать по крайней мере 0,0195 терапевтически активного продукта. Количество активного продукта в композиции является таким, чтобьі можно бьло прописать пригодную дозировку.
Композиции предпочтительно получают таким образом, что разовая доза содержит около 0,01 - 100Омг іФ) активного продукта для введения парентеральнь/м путем. ко Лечение можно проводить одновременно с другими терапевтическими обработками, при которьх используют антинеопластические лекарственнье средства, моноклональнье антитела, иммунологические бо терапий или рентгенотерапии или модификаторь! биологических ответов. Модификаторь! ответов включают, не исчерпьвающим образом, лимфокиньі и цитокиньі, такие, как интерлейкиньі, интерферонь(А, В или 5 ) и фактор некроза опухоли. Другие химиотерапевтические агентьї, пригодньіе для лечения нарушений, связанньх с отклоняющейся от нормь! пролиферацией клеток, представляют собой, не исчерпьвающим образом, алкилирующие агентьі, такие, как горчичнье газьі, как мехлоретамин, циклофосфамид, мелфалан и 65 хлорамбуцил; алкилсульфонать), как бисульфан; нитрозомочевиньі, как кармустин, ломустин, семустин и стрептозоцин; триазеньі, как дакарбазин; антиметаболить), как аналоги фолиевой кислоть!, как метотрексат;
аналоги пиримидина, как флуороурацил и цитарабин; аналоги пуринов, как меркаптопурин и тиогуанин; природньюе продуктьі, такие, как алкалоидьі барвинка, как винбластин, винкристин и ведезин; зпиподофиллотоксинь, как зтопосид и тенипосид; антибиотики, как дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин, блеомицин, пликамицин и митомицин; ферментьї, как Г. - аспарагиназа; различньсе агентьї, как координационнье платиновье комплексь, такой, как цисплатина; замещеннье мочевиньі, такиєе, как гидроксимочевина; производнье метилгидразина, как прокарбазин; адренокортикоиднье супрессорь, как митотан и аминоглютетимид; гормоньії и антагонистьї, как адренокортикостероидьі, как преднизолон, прогестинь, как гидроксипрогестеронкапроат, метоксипрогестеронацетат и мегестролацетат; зстрогень, как 70 дизтилстильбестрол и зтинилзстрадиол; антизстрогень, как тамоксифен; андрогеньї, как тестостеронпропионат и флюоксиместерон.
Используемьіми для осуществления способов согласно изобретению дозами являются такие, которье позволяют проводить профилактическую обработку или достигать максимума терапевтического ответа. Дозь! изменяются в зависимости от формь! введения, конкретного вьібранного продукта и характеристик, присущих /5 изпечиваемому субьекту. Обьічно -дозьі являются такими, которье терапевтически зффективнь! для лечения нарушений, возникающих вследствие отклоняющейся от нормь! пролиферации клеток. Продукть! согласно изобретению можно вводить настолько часто, насколько зто необходимо для достижения желательного терапевтического зффекта. Некоторье больнье могут бьстро реагировать на относительно сильнье или слабьне дозьі, затем нуждаясь в поддерживающих слабьїх дозах или вообще обходясь без лекарства. Обьічно слабне дозьі используют в начале лечения и, если необходимо, вводят все более и более сильнье дозь! вплоть до достижения оптимального зффекта. Для других больньїх может оказаться необходимьм введение поддерживающих доз 1 - 8 раз в день, предпочтительно 1 - 4 раза, в зависимости от физиологических потребностей рассматриваемого больного. Также возможно, что для некоторьїх больньїх необходимо вводить лекарство 1 - 2 раза в день. сч
Для человека дозьі обьічно составляют 0,01 - 200мг/кг. Для интраперитонеального введения дозь! обьічно составляют 0,1 - 10О0мг/кг и предпочтительно 0,5 - 5Омг/кг и еще более специфически 1 - 10мг/кг. Для введения (8) внутривенно дозьї обьічно составляют 0,1 - 5Омг/кг и предпочтительно 0,1 - 5мг/кг и еще более специфически 1 - 2мг/кг. Разумеется, что для вьібора найболее соответствующей дозировки нужно учитьівать путь введения, массу больного, общее состояние его здоровья, его возраст и все факторьі), которье могут влиять на ю зо Ззффективность лечения.
Следующий пример иллюстрирует композицию согласно изобретению. о
ПРИМЕР с 4Омг полученного в примере 1 продукта растворяют в 1см З змульфора ЕЇ 620 и 1Тсм3 зтанола, затем раствор разбавляют добавлениєм 18см? физиологической сьіворотки. со
Композицию вводят путем перфузии в течение 1 часа путем введения в физиологическом растворе. чІ
Claims (13)
- Формула винаходу « 40 1. Таксоидьї общей формуль (1): - с Е,; ВВ ' ї Ї "з ке Б О-Е чн оо 0ЕШЬ. (9) со но// "М ососн, о осос,н, о в которой: с 7 означаєт атом водорода или радикал общей формуль (ІІ): В (1), ще: Ко, 7 АЖ о А, : ко он .. 60 где Кі означаєт бензоильньій радикал, незамещенньій или замещенньій одним или несколькими, одинаковьми или разньмми, атомами или радикалами, вьібираемьми среди атомов галогена и алкильньїх радикалов с 1-4 атомами углерода, алкоксильньїх радикалов с 1-4 атомами углерода или трифторметильного радикала; теноил или фуроил или радикал К»-0О-СО-, в котором Ко означает алкильньй радикал с 1-8 атомами углерода, 65 алкенильньйй радикал с 2-8 атомами углерода, алкинильньій радикал с 3-8 атомами углерода, циклоалкильньй радикал с 3-6 атомами углерода, циклоалкенильньій радикал с 4-6 атомами углерода, бициклоалкильньй радикал с 7-10 атомами углерода, причем зти радикаль! незамещеньі или замещень! одним или несколькими заместителями, вьібираемьми среди атомов галогена и гидроксила, алкоксильного радикала с 1-4 атомами углерода, диалкиламиногруппьі с 1-4 атомами углерода в каждой алкильной части, пиперидиногруппь,Мморфолиногруппь), пиперазин-1-ила (возможно замещенного в положений 4 алкильньм радикалом с 1-4 атомами углерода или фенилалкильньм радикалом с 1-4 атомами углерода в алкильной части), циклоалкильного радикала с 3-6 атомами углерода, циклоалкенильного радикала с 4-6 атомами углерода, фенильного радикала (возможно замещенного одним или несколькими атомами или радикалами, вьібираемьми среди атомов галогена и алкильньїх радикалов с 1-4 атомами углерода или алкоксильньїх радикалов с 1-4/о атомами углерода), цианогруппь), карбоксила или алкоксикарбонила с 1-4 атомами углерода в алкильной части; фенильньй или сх - или й -нафтильньй радикал, незамещенньй или замещенньй одним или несколькими атомами или радикалами, вьібираемьми среди атомов галогена и алкильньїх радикалов с 1-4 атомами углерода или алкоксильньїх радикалов с 1-4 атомами углерода; или пятичленньій гетероциклический ароматический радикал, вьібираемьй предпочтительно среди фурильного и тиенильного радикалов; или насьщенньй75 гетероциклильньій радикал с 4-6 атомами углерода, незамещенньій или замещенньй одним или несколькими алкильньіми радикалами с 1-4 атомами углерода;Кз означает линейньй или разветвленньій алкильньй радикал с 1-38 атомами углерода, линейньій или разветвленньій алкенильньій радикал с 2-8 атомами углерода, линейньій или разветвленньй алкинильньй радикал с 2-8 атомами углерода, циклоалкильньій радикал с 3-6 атомами углерода, циклоалкенильнье радикаль! с 4-6 атомами углерода, фенил или єх - или й -нафтил, незамещенньй или замещенньй одним или несколькими атомами или радикалами, вьібираемьми среди атомов галогена и алкильньх, алкенильньх, алкинильньїх, арильньїх, аралкильньїх, алкоксильньїх, алкилтио-, арилоксильньїх, арилтио-, гидроксильного, гидроксиалкильного, меркапто-, формильного, ацильного, ациламино-, ароиламино-, алкоксикарбониламино-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, карбоксильного, алкоксикарбонильного, карбамоильного, сч алкилкарбамоильного, диалкилкарбамоильного, циано-, нитро- и трифторметильного радикалов; или (3 пятичленньій гетероциклический ароматический радикал, содержащий один или несколько, одинаковьх или разньїх, гетероатомов, вьбираемьх среди атомов азота, кислорода или серь, и незамещенньій или замещенньїй одним или несколькими, одинаковьми или разньіми, заместителями, вьібираемьми среди атомов галогена и алкильньїх, арильньїх, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, алкоксикарбониламино-, ацильного, ю арилкарбонильного, циано-, карбоксильного, карбамоильного, алкилкарбамоильного, диалкилкарбамоильного ССЗ или алкоксикарбонильного радикалов, при условий, что в заместителях фенильного, є - или Я -нафтильного и сч гетероциклильньїх ароматических радикалов алкильнье радикальй и алкильнье части других радикалов содержат 1-4 атома углерода и алкенильнье и алкинильнье радикаль! содержат 2-8 атомов углерода, а также со арильньми радикалами являются фенильнье радикальсили єх-или Я -нафтильнье радикаль; «І или Ку означает атом водорода;Кв и К7 вместе образуют кетонную функцию иК и К5 вместе образуют связь; или «Ку означает атом водорода или гидроксил или алкоксильньій радикал с 1-6 атомами углерода в линейной или разветвленной цепи, алкенилокси-радикал с 3-6 атомами углерода в линейной или разветвленной цепи, З с алкинилокси-радикал с 3-6 атомами углерода в линейной или разветвленной цепи, циклоалкилокси-радикал с» 3-6 атомами углерода, циклоалкенилокси-радикал с 3-6 атомами углерода; алканоилокси-радикал, алканоильная часть которого содержит 1-6 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи; ароилокси-радикал с 6-10 атомами углерода в арильной части; алкеноилокси-радикал, алкеноильная часть которого содержит 3-6 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи; алкиноилокси-радикал,те алкиноильная часть которого содержит 3-6 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи; о циклоалканоилокси-радикал с 3-6 атомами углерода; алкоксиацетильньій радикал, алкильная часть которого содержит 1-6 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи; алкилтисацетильньїй радикал, алкильная о часть которого содержит 1-6 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи; о 20 алкилоксикарбонилокси-радикал, алкильная часть которого содержит 1-6 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи; причем зти радикальь незамещеньії или замещеньй одним или несколькими атомами сл галогена или алкоксильньім радикалом с 1-4 атомами углерода, алкилтио-радикалом с 1-4 атомами углерода; или карбоксил, алкилоксикарбонил с 1-4 атомами углерода в алкильной части, циано-радикал, карбамоильньй радикал, М-алкилкарбамоильньій или М, М-диалкилкарбамоильньїй радикал, каждая алкильная часть которого 5о содержит 1-4 атома углерода или вместе с атомом азота, с которьім она связана, образует пяти- или Ф! шестичленньй гетероциклический насьщенньй радикал, которьій может содержать второй гетероатом, вьібираемьй среди атомов кислорода, серьі или азота, возможно замещенньй алкильньм радикалом с 1-4 о атомами углерода или фенильньм радикалом или фенилалкильньм радикалом с 1-4 атомами углерода в алкильной части; или К, означает карбамоилокси- радикал, алкилкарбамоилокси-радикал с 1-4 атомами60 углерода в алкильной части, диалкилкарбамоилокси-радикал с 1-4 атомами углерода в каждой алкильной части или бензоилокси-радикал или гетероциклилкарбонилокси-радикал, в котором гетероциклическая часть означает пяти- или шестичленньій ароматический гетероцикл с одним или несколькими гетероатомами, вьібираемьми среди атомов кислорода, серь или азота;и К5 означает атом водорода или бо Ку и К5 вместе образуют кетонную функцию,Ке означает атом водорода и К и К7 вместе образуют связь.
- 2. Таксоидь по п. 1, в которьїх 7 означает атом водорода или радикал общей формульі (Ії), в которой К. означаєт бензоильньй радикал или радикал К»-0О-СО-, где Ко означаєт трет.- бутильньйй радикал и Кз означает алкильньій радикал с 1-6 атомами углерода, алкенильньій радикал с 2-6 атомами углерода, циклоалкильньй радикал с 3-6 атомами углерода; фенильньїй радикал, незамещенньйй или замещенньй одним или несколькими, одинаковьмми или разньми, атомами или радикалами, вьібираемьми среди атомов галогена и алкильньмх, алкоксильньїх, диалкиламино-, ациламино-, алкоксикарбониламино- или трифторметильного радикалов ; или 70 фур-2-ил или фур-З-ил, тиен-2-ил или тиен-3З-ил или тиазол-2-ил, тиазол-4-ил или тиазол-5-ил; или Ку означает атом водорода, Ке и К7 вместе образуют кетонную функцию и К и К5 вместе образуют связь; или Ку; означает гидроксил, алкоксильньій радикал с 1-6 атомами углерода, алканоилокси-радикал с 1-6 атомами углерода или алкоксиацетильньій радикал с 1-6 атомами углерода в алкильной части; К5е5 означаеєт атом водорода, Ке означаєт атом водорода и К и К7 вместе образуют связь; или Ку и Ко вместе образуют кетонную функцию , Кв /5 означает атом водорода, К и К7 вместе образуют связь.
- 3. Таксоидь по п. 1, в которьїх 7 означает атом водорода или радикал общей формуль! (І), в которой Ку означает бензоильньй радикал или радикал К»-О-СО-, где Ко означает трет.- бутильньій радикал и Кз означает изобутил, изобутенил, бутенил, циклогексил, фенил, фур-2-ил, фур-3-ил, тиен-2-ил, тиен-З-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил или тиазол-5-ил; или Ку. означает атом водорода, и Ке и К7 вместе образуют кетонную функцию и К М Кв вместе образуют связь, или К 4 означает гидроксил или метокси-, ацетокси-, пропаноилокси- или метоксиацетокси-радикал, Ко означает атом водорода, Ко означаєет атом водорода и К и К7 вместе образуют связь.
- 4. Способ получения продукта по любому из пп. 1, 2 или З, где или К/ означает атом водорода, Ке и К7 вместе образуют кетонную функцию, и К и Ко вместе образуют связь; или Ку; означает гидроксил, Кь означает с ов атом водорода, Ке означает атом водорода и К и К; вместе образуют связь, отличающийся тем, что восстановитель вводят во взаймодействие с продуктом общей формульї (ПП): і) 90 ох й ів) зо то на Ф (п) о но но СМ/ 7 ососн, с осос,н, со в которой 723 означает атом водорода или защитную для гидроксильной функции группу или радикал общей З формуль (ІМ): , руч ІМ о) с ВУ (М І» О-нв, в которой Кі и Кз имеют указанное в любом из пп. 1, 2 или З значение и Ка означаеєт защитную для пидроксильной функции группу ; и Х вместе с атомом кислорода, с которьім он связан, означаєт удаляемую ї5» группу, виібираемую среди алкилсульфонильного радикала с 1-4 атомами углерода, незамещенного или замещенного одним или несколькими атомами галогена, арилсульфонильного радикала, арильной частью со которого является фенил, незамещенньій или замещенньій одним или несколькими одинаковьми или разньіми ГІ атомами или радикалами, вьібираемьми среди атомов галогена и алкильного радикала с 1-4 атомами углерода, 5р Нитрогруппьі или трифторметила, с получением продукта общей формуль! (М): («в) В В , сп - Ве ве 5 0-К ово М м юю но но У/ ососн, 60 2 осос,н. в которой 2.4, Р, Ку, Кв, Кб и К7 имеют вьішеуказанное значение , в виде смеси продукта общей формульї (1), в которой Ку. означает атом водорода, Ке и К7 вместе образуют кетонную функцию, и К и Кбе вместе образуют де сСвязь, с продуктом общей формуль (1), в которой Кл означаеєт гидроксил, К5 означаєт атом водорода, Ке означаєт атом водорода, и К и К7 вместе образуют связь, которую разделяют обьічньми способами, затем при необходимости заменяют защитную группу, обозначаемую как 71 или Ка, атомом водорода.
- 5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что восстановитель вьібирают среди алюмогидридов или боргидридов, таких как боргидридьі! щелочного или щелочноземельного металла, в присутствий алифатического спиртас 1-4 атомами углерода, такого как зтанол, причем реакцию осуществляют при температуре от О до 5076.
- 6. Способ по п. 4, отгличающийся тем, что, когда защитная группа представляет собой кремнийсодержащий радикал, ее заменяют атомом водорода с помощью неорганической кислотьї в алифатическом спирте с 1-3 атомами углерода при температуре от -10"Сб до 20"Сб или с помощью комплекса тризтиламина с фтороводородом, работая в инертном органическом растворителе при температуреот 0" С до 5070. 70
- 7. Способ получения продукта по любому из пп. 1, 2 или 3, где 7 имеет указанное в любом из пп. 1,2 или З значение, К; означаєт алкоксильньій радикал с 1-6 атомами углерода в линейной или разветвленной цепи, алкенилокси-радикал с 3-6 атомами углерода в линейной или разветвленной цепи, алкинилокси-радикал с 3-6 атомами углерода в линейной или разветвленной цепи, циклоалкилокси-радикал с 3-6 атомами углерода , циклоалкенилокси-радикал с 3-6 атомами углерода, алканоилокси-радикал, алканоильная часть которого 7/5 содержит 1-6 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи, алкеноилокси-радикал, алкенильная часть которого содержит 3-6 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи, алкиноилокси-радикал, алкиноильная часть которого содержит 3-6 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи, циклоалканоилокси-радикал с 1-6 атомами углерода, алкоксиацетильньій радикал, алкильная часть которого содержит 1-6 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи, алкилтисацетильньїй радикал, алкильная го часть которого содержит 1-6 атомов углерода в линейной или оразветвленной /цепи, алкилоксикарбонилокси-радикал, алкильная часть которого содержит 1-6 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи, причем зти радикальь незамещеньії или замещеньй одним или несколькими атомами галогена или алкоксильньім радикалом с 1-4 атомами углерода, алкилтио-радикалом с 1-4 атомами углерода; или карбоксил, алкилоксикарбонил с 1-4 атомами углерода в алкильной части, циано-радикал, карбамоил, с М-алкилкарбамоил или М,М-диалкилкарбамоил, каждая алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода или с атомом азота, с которьім она связана, образует пяти- или шестичленньйй насьіщенньй гетероциклический і) радикал, которьій может содержать второй гетероатом, вьібираемьй среди атомов кислорода, серь или азота, и которьій может бьіть замещен алкильньїм радикалом с 1-4 атомами углерода или фенилом или фенилалкилом, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода; или К 5 оозначает карбамоилокси-радикал, му зо алкилкарбамоилокси-радикал с 1-4 атомами углерода в алкильной части, диалкилкарбамоилокси-радикал с 1-4 атомами углерода в каждой алкильной части или бензоилокси-радикал или гетероциклилкарбонилокси-радикал, о в котором гетероциклическая часть означает пяти- или шестичленньій ароматический гетероцикл с одним или с несколькими гетероатомами, вьбираемьми среди атомов кислорода, серь или азота; КК; означает атом водорода; Ко означаєт атом водорода; и К и К7 вместе означают связь, отличающийся тем, что продукт общей со формуль (ІХ): «Е ЕА-Х (ІХ), в которой Ку является таким, что К' /-О- идентичен имеющему вьішеуказанное значение Ку, и М означает удаляемую группу, вводят во взайимодействие с продуктом общей формульі (М): В, В, В, Що їх ші о 3 с Кк. 15 0-В ;» туго о Ф їх НІ о) со 20) осОсН, й осос,н, о 50 в которой 723 имеет вьішеуказанное значение, Ку. означает гидроксил, Ке означает атом водорода й К и Кк; сл вместе образуют связь, с последующей заменой защитной группьі, обозначаемой как 73 или Кв, атомом водорода в условиях, указанньх в п. 6.
- 8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что до воздействия продукта общей формуль (ІХ) при необходимости металлируют гидроксильную функцию в положении 10 с помощью гидрида, амида или алкилпроизводного о щелочного металла.
- 9. Способ получения продукта по любому из пп. 1, 2 или 3, в котором 7 означаєт радикал общей формуль! де (І), Кі и Кь вместе образуют кетонную функцию, Ко означает атом водорода и К и К; вместе образуют связь, отличающийся тем, что окисляют продукт общей формуль! (М): 60 б5В. В, В, (т, вх в: 44: 1-5 0-Е " т 5 ж то - і то 2(в; ососн, Осос,Н, в которой 74 имеет указанное в п. 4 значение, К. означает гидроксил, Ко означает атом водорода, Ке /5 означает атом водорода й К и К7 вместе образуют связь, затем при необходимости заменяют защитную группу, обозначаемую как 23 или Кв, атомом водорода в условиях, указанньх в п. 6.
- 10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что окисление осуществляют с помощью кислорода, перутената аммония, диоксида марганца, ацетата меди или пиридинийхлорхромата.
- 11. Способ получения продукта по любому из пп. 1, 2 или З, в котором 7 означает радикал общей формуль! (І), каждьй из Ку, Ко и Ке означает атом водорода и К и К7 вместе образуют связь, отличающийся тем, что его получают из продукта общей формуль! (М), в которой 74 имеет указанное в п. 4 значение, К; означает гидроксил, каждьїй из Кб и Ко означает атом водорода и К и К; вместе образуют связь, после превращения гидроксила, обозначаемого как Ку, в дитиокарбонат, с последующим восстановлением полученного продукта с помощью триалкилоловогидрида, при необходимости с последующей заменой защитной группьі, обозначаемой сч дв Как 74 или Кв, атомом водорода в условиях, указанньх в п. 6.
- 12. Способ получения продукта по любому из пп. 1, 2 или З, отличающийся тем, что продукт по любому из о пп. 1, 2 или З зтерифицируют с образованием сложного зфира с помощью кислотьї общей формуль! (Х): (о), т АСОЖ о а: сч О-К, о с в которой или Ко означает атом водорода и К.о означает защитную для гидроксильной функции группу, или «г Ко и К/о вместе образуют пяти- или шестичленньїй насьіщенньй гетероцикл, или с помощью производного зтой кислоть, затем защитнье группьї заменяют атомами водорода, работая в известньїх условиях.
- 13. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит по крайней мере один продукт по любому из пп. 1,2 или З, в котором 7 означает радикал общей формуль (Ії), в сочетаний с одним или « несколькими фармацевтически приемлемьми разбавителями или добавками и при необходимости одним или 7-3 с несколькими приемлемьми и фармакологически активньіми соединениями. ів ам - . . . - и?» Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М 8, 15.08.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і Науки України. щ» (ее) іме) («в) сл іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9515379A FR2742751B1 (fr) | 1995-12-22 | 1995-12-22 | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| PCT/FR1996/002031 WO1997023473A1 (fr) | 1995-12-22 | 1996-12-19 | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA48205C2 true UA48205C2 (uk) | 2002-08-15 |
Family
ID=9485871
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA98063216A UA48205C2 (uk) | 1995-12-22 | 1996-12-19 | Таксоїди, способи їх одержання та фармацевтична композиція, що їх містить |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5728849A (uk) |
| EP (1) | EP0876362B1 (uk) |
| JP (1) | JP3953106B2 (uk) |
| KR (1) | KR100500351B1 (uk) |
| CN (1) | CN1103766C (uk) |
| AR (1) | AR005197A1 (uk) |
| AT (1) | ATE250593T1 (uk) |
| AU (1) | AU712597B2 (uk) |
| BG (1) | BG63204B1 (uk) |
| BR (1) | BR9612135A (uk) |
| CA (1) | CA2238884C (uk) |
| CO (1) | CO4520184A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ294972B6 (uk) |
| DE (1) | DE69630145T2 (uk) |
| DK (1) | DK0876362T3 (uk) |
| DZ (1) | DZ2149A1 (uk) |
| EA (1) | EA001533B1 (uk) |
| ES (1) | ES2202490T3 (uk) |
| FR (1) | FR2742751B1 (uk) |
| HU (1) | HU225032B1 (uk) |
| IL (1) | IL124994A (uk) |
| IN (4) | IN186768B (uk) |
| MA (1) | MA26412A1 (uk) |
| MX (1) | MX9804688A (uk) |
| MY (1) | MY113934A (uk) |
| NO (1) | NO317358B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ324337A (uk) |
| OA (1) | OA10700A (uk) |
| PE (1) | PE25198A1 (uk) |
| PL (1) | PL189311B1 (uk) |
| PT (1) | PT876362E (uk) |
| RO (1) | RO116194B1 (uk) |
| SK (1) | SK282835B6 (uk) |
| TN (1) | TNSN96169A1 (uk) |
| TR (1) | TR199801179T2 (uk) |
| TW (1) | TW371659B (uk) |
| UA (1) | UA48205C2 (uk) |
| UY (1) | UY24386A1 (uk) |
| WO (1) | WO1997023473A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA9610737B (uk) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9920548D0 (en) * | 1999-08-31 | 1999-11-03 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Treatment of hepatocellular carcinoma |
| PL350028A1 (en) | 2000-02-02 | 2002-10-21 | Univ Florida State Res Found | C10 carbonate substituted taxanes as antitumor agents |
| SI1757606T1 (sl) * | 2001-02-24 | 2009-10-31 | Boehringer Ingelheim Pharma | Ksantinski derivati za uporabo kot zdravila kot tudi postopek za njihovo pripravo |
| US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| US20080107721A1 (en) * | 2003-05-20 | 2008-05-08 | Jonathan Lewis | Combination Chemotherapy Comprising A Liposomal Platinum Complex |
| US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
| DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| EP1669358A1 (en) * | 2004-12-07 | 2006-06-14 | Aventis Pharma S.A. | Cytotoxic agents comprising new taxanes |
| DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| KR101452915B1 (ko) | 2006-05-04 | 2014-10-21 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 다형태 |
| EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
| PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
| US20080207743A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-08-28 | Rodger Lamb | Biologically Active Taxane Analogs and Methods of Treatment |
| NZ600126A (en) * | 2007-08-17 | 2013-12-20 | Boehringer Ingelheim Int | Purine derivatives for use in the treatment of fap-related diseases |
| PE20140960A1 (es) | 2008-04-03 | 2014-08-15 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
| PE20100156A1 (es) * | 2008-06-03 | 2010-02-23 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de nafld |
| UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
| KR20190016601A (ko) | 2008-08-06 | 2019-02-18 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
| WO2010018217A2 (en) * | 2008-08-15 | 2010-02-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Organic compounds for wound healing |
| MX2011002558A (es) | 2008-09-10 | 2011-04-26 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia de combinacion para el tratamiento de diabetes y estados relacionados. |
| US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
| AU2009331471B2 (en) | 2008-12-23 | 2015-09-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Salt forms of organic compound |
| AR074990A1 (es) | 2009-01-07 | 2011-03-02 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina |
| KR20120107080A (ko) | 2009-11-27 | 2012-09-28 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료 |
| KR101927068B1 (ko) | 2010-05-05 | 2018-12-10 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 체중 감소 치료에 후속하는 dpp-4 억제제에 의한 순차적 병용 요법 |
| KR20220025926A (ko) | 2010-06-24 | 2022-03-03 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 당뇨병 요법 |
| AR083878A1 (es) | 2010-11-15 | 2013-03-27 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento |
| CN103781788B (zh) | 2011-07-15 | 2016-08-17 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 经取代的喹唑啉、其制备及其在药物组合物中的用途 |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| WO2013171166A1 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp-4 inhibitor for use in the treatment of sirs and/or sepsis |
| JP6224084B2 (ja) | 2012-05-14 | 2017-11-01 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 糸球体上皮細胞関連障害及び／又はネフローゼ症候群の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体 |
| WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
| JP6133431B2 (ja) | 2012-11-24 | 2017-05-24 | ハンジョウ ディーエーシー バイオテック シーオー．，エルティディ．Ｈａｎｇｚｈｏｕ Ｄａｃ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． | 親水性連結体及び薬物分子と細胞結合分子との共役反応における親水性連結体の使用 |
| FR3010839B1 (fr) * | 2013-09-17 | 2017-04-21 | Schneider Electric Ind Sas | Dispositif de raccordement electrique d'au moins un conducteur dans une borne appartenant a un appareil electrique |
| JP6615109B2 (ja) | 2014-02-28 | 2019-12-04 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用 |
| US10464955B2 (en) | 2014-02-28 | 2019-11-05 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Charged linkers and their uses for conjugation |
| EP3319936B1 (en) | 2015-07-12 | 2025-12-17 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Bridge linkers for conjugation of cell-binding molecules |
| US9839687B2 (en) | 2015-07-15 | 2017-12-12 | Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. | Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule |
| MX390363B (es) | 2016-06-10 | 2025-03-20 | Boehringer Ingelheim Int | Combinacion de linagliptina y metformina |
| KR20220147721A (ko) | 2016-11-14 | 2022-11-03 | 항저우 디에이씨 바이오테크 씨오, 엘티디 | 결합 링커, 그러한 결합 링커를 함유하는 세포 결합 분자-약물 결합체, 링커를 갖는 그러한 결합체의 제조 및 사용 |
| AU2021362997A1 (en) | 2021-11-03 | 2024-05-16 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Specific conjugation of an antibody |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2017724C1 (ru) * | 1990-07-12 | 1994-08-15 | Дзе Юниверсити оф Канзас | Способ получения производных таксола |
| US5059699A (en) * | 1990-08-28 | 1991-10-22 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Water soluble derivatives of taxol |
| FR2678930B1 (fr) * | 1991-07-10 | 1995-01-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii. |
| RU2059631C1 (ru) * | 1991-11-29 | 1996-05-10 | Дзе Юниверсити оф Канзас | Производные таксола и фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью |
| JPH07505887A (ja) * | 1992-04-17 | 1995-06-29 | アボツト・ラボラトリーズ | タキソール誘導体 |
| US5254580A (en) * | 1993-01-19 | 1993-10-19 | Bristol-Myers Squibb Company | 7,8-cyclopropataxanes |
| MX9307777A (es) * | 1992-12-15 | 1994-07-29 | Upjohn Co | 7-HALO-Y 7ß, 8ß-METANO-TAXOLES, USO ANTINEOPLASTICO Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN. |
-
1995
- 1995-12-22 FR FR9515379A patent/FR2742751B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-12-04 PE PE1996000871A patent/PE25198A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-12-18 MA MA24431A patent/MA26412A1/fr unknown
- 1996-12-19 RO RO98-01093A patent/RO116194B1/ro unknown
- 1996-12-19 SK SK853-98A patent/SK282835B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 BR BR9612135A patent/BR9612135A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 WO PCT/FR1996/002031 patent/WO1997023473A1/fr not_active Ceased
- 1996-12-19 AT AT96942433T patent/ATE250593T1/de active
- 1996-12-19 EA EA199800588A patent/EA001533B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 ES ES96942433T patent/ES2202490T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-19 PL PL96327405A patent/PL189311B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 NZ NZ324337A patent/NZ324337A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 HU HU9904046A patent/HU225032B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 JP JP52336197A patent/JP3953106B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-19 AU AU11809/97A patent/AU712597B2/en not_active Ceased
- 1996-12-19 TW TW085115683A patent/TW371659B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 KR KR10-1998-0704792A patent/KR100500351B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-19 EP EP96942433A patent/EP0876362B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-19 PT PT96942433T patent/PT876362E/pt unknown
- 1996-12-19 IL IL12499496A patent/IL124994A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 DK DK96942433T patent/DK0876362T3/da active
- 1996-12-19 ZA ZA9610737A patent/ZA9610737B/xx unknown
- 1996-12-19 CZ CZ19981961A patent/CZ294972B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 TR TR1998/01179T patent/TR199801179T2/xx unknown
- 1996-12-19 UA UA98063216A patent/UA48205C2/uk unknown
- 1996-12-19 CN CN96199168A patent/CN1103766C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-19 DE DE69630145T patent/DE69630145T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-19 CA CA002238884A patent/CA2238884C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-20 AR ARP960105851A patent/AR005197A1/es active IP Right Grant
- 1996-12-20 TN TNTNSN96169A patent/TNSN96169A1/fr unknown
- 1996-12-20 US US08/771,751 patent/US5728849A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 IN IN2893DE1996 patent/IN186768B/en unknown
- 1996-12-20 CO CO96067023A patent/CO4520184A1/es unknown
- 1996-12-20 MY MYPI96005421A patent/MY113934A/en unknown
- 1996-12-21 DZ DZ960194A patent/DZ2149A1/fr active
-
1998
- 1998-06-05 NO NO19982580A patent/NO317358B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-06-11 MX MX9804688A patent/MX9804688A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-06-19 OA OA9800087A patent/OA10700A/fr unknown
- 1998-06-22 BG BG102569A patent/BG63204B1/bg unknown
-
2000
- 2000-04-10 IN IN420DE2000 patent/IN188469B/en unknown
- 2000-04-10 IN IN419DE2000 patent/IN188680B/en unknown
- 2000-04-10 IN IN421DE2000 patent/IN188470B/en unknown
- 2000-12-02 UY UY24386A patent/UY24386A1/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA48205C2 (uk) | Таксоїди, способи їх одержання та фармацевтична композиція, що їх містить | |
| JP3790826B2 (ja) | 新規なタキソイド、その製造及びそれを含有する製薬学的組成物 | |
| JP3217156B2 (ja) | 新規なフリル及びチエニル置換されたタキサン及びそれらを含有する薬剤組成物 | |
| AU715228B2 (en) | Taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
| CA2214322C (fr) | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| RU2144920C1 (ru) | Таксоиды, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| AU692269B2 (en) | Taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP3423002B2 (ja) | タキサン誘導体、その調製、及びそれを含有する処方物 | |
| SK139994A3 (en) | Taxane derivatives, their preparation and compositions containing same | |
| FR2742753A1 (fr) | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| UA61883C2 (en) | Taxoids, methods for preparation thereof and a pharmaceutical composition based thereon |