UA47427C2 - ПОХІДНІ ПІРИДО[2,3-d] ПІРИМІДИНУ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ, СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ЗАХВОРЮВАНЬ, ОПОСЕРЕДКОВАНИХ КЛІТИННОЮ ПРОЛІФЕРАЦІЄЮ, ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ РАКУ, АТЕРОСКЛЕРОЗУ, ПСОРІАЗУ АБО РЕСТЕНОЗУ - Google Patents

Abstract

Винахід стосується 6-арилпіридо[2,3-d]піримідинів формули (І), які містять при атомі вуглецю в положенні 7 іміногрупу, кисень та двовалентну сірку. Ці сполуки є інгібіторами протеїнтирозинкіназ і, таким чином, є придатними для лікування опосередкованої цими ферментами клітинної проліферації. Сполуки є особливо корисними для лікування раку, рестенозу та псоріазу.

Description

Опис винаходу

Даний винахід стосується інгібування опосередкованої протеїнтиро-зинкіназою (ПТК). клітинної 2 проліферації. Більш конкретно, цей винахід стосується (|2,3-4|піримідинів та їх використання для інгібування клітинної проліферації та ферментативної активності протеїнтирозинкінази.

Багато хворобливих станів характеризуються неконтрольованою проліферацією та диференціацією клітин. Ці хворобливі стани стосуються різних типів клітин і хвороб, таких як рак, атеросклероз та рестеноз. Важливими біоло-гічними фактами в механізмі патології проліферативних хвороб є стимуляція фактора росту, 70 аутофосфориляція та фосфориляція внутрішньоклітинних білкових субстратів.

В нормальних клітинах фосфориляція радикалів тирозину на білкових субстратах служить вирішальною функцією у внутрішньоклітинних доріжках, які сигналізують про ріст, ініційованою позаклітинними рецепторами, стимульованими фактором росту. Наприклад, об'єднання факторів росту, таких як тромбоцитарний фактор росту (ТФР), фібробластний фактор росту (ФФР) та епідермальний фактор росту (ЕФР), з їх відповідними 12 позаклітинними рецепторами активізує внутрішньоклітинні білкові області тирозинкінази цих рецепторів, каталізуючи при цьому фосфориляцію або внутрішньоклітинних субстратів, або самих рецепторів. Фосфориляція рецепторів фактору росту у відповідь на зв'язування ліганда є відомою як аутофосфориляція.

Наприклад, ЕФР рецептор має як свої два найважливіші ліганди ЕФР та трансформуючий фактор росту о (ТФРо). Рецептори, схоже, виконують лише другорядні функції у здорових дорослих людей, але вони 20 залучені у хворобливі процеси значної частини всіх ракових захворювань, особливо раку товстого кишечника та раку молочної залози. Споріднені рецептори Егр-В82 та Ег-ВЗ мають як своїх головних лігандів родину

Негедиїйпв, і однозначно було проде-монстровано, що надекспресія та мутація рецепторів є головним фактором ризику при поганому прогнозі раку молочної залози.

Розмноження та спрямована міграція клітин гладкої мускулатури судин (КГМС) є важливими компонентами у сч 25 таких процесах як корекція судин, рестеноз та атеросклероз. Тромбоцитарний фактор росту був ідентифікованийї (3 як один з найсильніших ендогенних мітогенів КГМС і хемоатрактантів. Підвищена васкулярна експресія МРНК ланцюгів ТФР-А і -В та рецепторів ТФР спостерігалася в сонних артеріях пацюків при введенні балону (9. СеїЇ.

Віоі., 111:2149-2158 (1990)). В цій моделі хірургічного втручання інфузія ТФР також сильно підвищує потовщення інтіми та міграцію КГМС (У. Сійп. Іпмеві,, 89:507-511 (1992)). Крім того, антитіла, які - 3о нейтралізують ТФР, значно знижують потовщення інтіми в результаті введення балону ("Наука" (Зсіепсе), Ге 253:1129-1132 (1991)). Показано, що інгібітори тирозинкінази рецептора тирфостіну, які блокують доріжку перетворення сигналу ТФР, інгібують стимульовану ТФР фосфориляцію тирозинкінази рецепторів іп мімо в З моделі ураження у пацюків в результаті скопичення клітин навкруг кровоносної судини (Огид Юемеїіор. Кев., ї- 29:158-166 (1993)). 35 Як кислотний фактор фібробластного росту (КФФР), так і основний фактор фібробластного росту (оФФР) З мають широку біологічну активність, включаючи здатність підтримувати клітинну проліферацію та диференціацію. Прямий доказ у підтримку залучення ФФР в КГМС був описаний І іпапег і Кеїду (Ргос. Маї)!. Асад.

Зсі. США, 88:3739-3743 (1991)), котрі продемонстрували, що систематичне вприскування нейтралізуючого « дю антитіла проти оФФР перед балонною ангіопластикою сонних артерій пацюків сповільнювало викликану з втручанням проліферацію клітин медіальних гладких м'язів більше ніж на 8095, коли виміри проводили через два с дні після хірургічного втручання. Очевидно, що оФФР, вивільнений з уражених клітин, діє пов'язаним із :з» зжиманням способом для індукування росту КГІМС. Нещодавно Іі іпапег і Кеїду (Сіг. Кев., 73:589-595 (1993)) продемонстрували підвищену експресію обох МРНК для оФФР та ФФР-К-1 у реплакуючих КГМС та ендотелії в препаратах зовнішньої поверхні сонних артерій пацюків в результаті вьручання при введенні балона. Дані ї» доводять з очевидністю, що в артеріях після втручання система лігандів/ рецептор ОФФР та ФФР-К-Ї може бути залучена до тривалої відповіді КГМС, що веде до утворення неоінтіми.. - Виспдипдег та ін., Ргос. Май. Асад. Зсі, т. 92, березень 1995 р., 2558-2562, описали інгібування їз доріжки перетворення сигналу ТФР як іп мікго, так і іп мімо тирозинпротеїнкіназним інгібітором рецептора ТФР.

Сполука виявила проти-пухлинну активність в моделях пухлин з використанням ліній клітин астро-цитоми. їмо) Таким чином, ЕФР, ТФР, ФФР та інші фактори росту відіграють вирішальну роль в механізмах патології «М захворювань, зумовлених клітинною проліферацією, таких як рак, атеросклероз та рестеноз. При поєднанні з їх відповідними рецепторами ці фактори росту стимулюють активність тирозинкінази як одне з вихідних біохімічних явищ, що призводять до синтезу ДНК та ділення клітин. При цьому слідує, що сполуки, які інгібують протеїнтирозинкінази, пов'язані з внутрішньоклітинним доріжками перетворення сигналу фактора росту, є корисними засобами для лікування хвороб, обумовлених клітинною проліферацією. Ми нещодавно виявили, що (Ф) деякі тридої|2,3-сі|піримідини інгібують протеїнтирозинкінази і є придатними для лікування та запобігання

ГІ атеросклерозу, рестенозу та раку.

Деякі піридо|2,3-4Іпіримідини є відомими. Наприклад, в Патенті США 3,639,401 описаний ряд сполук во б-арил-2,7-бістриалкілсилил)аміно|піридо(2,3-4|)піримідин як діуретиків; в Патенті США 4,271,164 описаний ряд 6-(заміщений арил)-піридо(2,3-4|Іпіримідин-7-амінів та похідних як знижуючих тиск засобів; в опублікованій європейській заяві на патент 0 537 463 А? описується ряд заміщених в піридиновій частині піридо(2,3-4|піримідинів, придатних як гербіциди. В жодному з попередніх посилань не повідомляється про сполуки даного винаходу і не передбачається, що такі сполуки є придатними для лікування атеросклерозу, де Вестенозу, псоріазу та раку.

Даний винахід забезпечує одержання нових сполук, які характеризуються як піридо|2,3-4|Ішримідини, є придатними для інгібування протеїн-тирозинкінази, і внаслідок цього є ефективними при лікуванні хвороб, викликаних клітинною проліферацією, таких як атеросклероз, рестеноз, псоріаз та рак. Більш детально винахід стосується сполук, визначених формулою І,

Й М Фа ю В 1 М Ї Х в якій Що

Х означає іміногрупу, М-ацил, кисень або сірку;

Ку означає МЕзК., З(О)п-Кз, де п є 0, 1 або 2, або ОК»;

КЕ», Кз, та К. незалежно означають водень, (СН2)БРИ, де РА є фенілом або заміщеним фенілом і п є 1,2, або 3; гетероароматичний залишок; циклоалкіл, алканоїльний залишок з 1-6 атомами вуглецю, алкіл з 1-6 2о атомами вуглецю, алкенільну групу з 2-6 атомами вуглецю та алкінільну групу з 2-6 атомами вуглецю, де алкіл, алкенільна та алкінільна групи можуть бути заміщені МЕКБКе, фенілом, заміщеним фенілом, тіоалкілом, алкілоксигрупою, гідроксигрупою, карбоксильною групою, галогеном, циклоалкілом, і де Ко та Ке незалежно означають водень, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, алкенільну групу з 2-6 атомами вуглецю та алкінільну групу з 2-6 атомами вуглецю, (СНО) РИ, де Р є фенілом або заміщеним фенілом і п є 1, 2, або 3; циклоалкіл, сч об Гетероароматичний залишок, і г5 та Ку з атомом азоту, з яким вони зв'язані, можуть утворювати цикл, який містить від З до 7 атомів вуглецю і в який можуть також входити 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані з азоту, (8) кисню та сірки;

Ку; може додатково бути -С(-О)Кз, -С(-О0)ОКз, -5025Е3, -502МККв, -С(-О)МКоКв, -С(-5)МКоКв, -«С(-МН) Кз, -СЩуеЕмМН)МА 5, і Кз та Ку; разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, можуть утворювати цикл, який містить М зо від З до 7 атомів вуглецю і в який можуть також входити 1, 2 або З гетероатоми, вибрані з азоту, кисню та сірки;

Аг означає феніл, заміщений феніл або гетероароматичний залишок; та їх фармацевтичне прийнятних с солей. «Е

Бажані сполуки мають вищезазначену формулу, в якій Аг означає феніл або феніл, заміщений однією або двома групами, вибраними з алкілу з 1-6 атомами вуглецю та галогену, особливо галогену, такого як хлор або -

З5 бром. | | | в

Іншими переважаючими сполуками є ті, в яких Ко означає алкіл з 1-6 атомами вуглецю, алкенільну групу з 2-6 атомами вуглецю, (СНо)»РИ, таким як феніл або бензил, або циклоалкіл з 3-6 атомами вуглецю, таким як циклопропіл. Особливо переважаюча група сполук має вищезгадану формулу, в якій Х означає кисень.

Іншою переважаючою групою сполук є ті, де Х означає аміногрупу. Ці сполуки є імінами і є особливо «

Корисними як проміжні сполуки, які приводять до сполук, в яких Х означає кисень. в с Далі бажані сполуки мають вищезгадану формулу, в якій Кі є МН» або МНЕ», де Кз є алкілом з 1-6 атомами вуглецю, який необов'язково може бути заміщеним МКеКе- . а Особливо бажана група сполук винаходу має формулу,

Кк щ» -і щ» «мч М

А М о з і 60 Що й в якій КЕ; означає МКзКА ОК» або ЗК», де Кз є воднем або алкілом з 1-6 атомами вуглецю, а К. є воднем або алканоїльним залишком з 1-6 атомами вуглецю; Ко є алкілом з 1-6 атомами вуглецю, К; і Ка є незалежно алкілом з 1-6 атомами вуглецю або галогеном, особливо хлором, фтором або бромом. Переважаючі алкільні групи заміщені МКоЕв, де Кв та Ко означають водень або 65 алкіл, або разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють цикл, який має два гетероатоми, наприклад,

ВК н- та о; М

М. / МК / і то де Ко означає водень, алкіл з 1-6 атомами вуглецю або (СНО) РІ. Інша бажана група сполук має формулу,

Кк, т М»

А Кв

ВІ 5) М МН або М-ацил сч в о 2 де Ку, Ко, К7 та Ка є такими, як визначено вище. М зо Інша група сполук, який надоється перевага, має формулу с к7 « ча « най м: « | Е ші с А 8 з КІМ Ї 5 » во -І де Ку, Ко, К7 та Ка є такими, як визначено вище. ве Слід враховувати, що коли Ко означає водень, сполуки можуть існувати в таутомерній формі, як показано

Мо 70 нижче, д т-- . и Аг - Ї нь іній ря - с й о ОК М М Х М М Х ю Е 1 60 б5 ри | Ка т5 АТ В де К»о, К7, Кв та Аг є такими, як визначено вище.

В ідеальному випадку К»о означає алкіл, такий як метил або етил, а К7 та Ка означають галоген, наприклад, хлор або бром. Найбільш бажаним арилом є феніл, в ідеалі феніл, заміщений однією, двома або трьома групами, вибраними з галогену, алкілу з 1-6 атомами вуглецю, гідроксигрупи, алкоксигрупи з 1-6 атомами вуглецю, карбоксильної групи, алкоксикарбонільної групи з 1-6 атомами вуглецю в алкільному залишку та алкілу з 1-6 атомами вуглецю, заміщеного гідроксигрупою, карбоксильною групою, алкоксикарбонілом, аміногрупою, алкіламіногрупою з 1-6 атомами вуглецю в алкільному залишку та діалкіламіногрупою з 1-6 атомами вуглецю в алкільному залишку. Особливо бажана група таких сполук має формулу, с щі сі 6) у й

М ше с

З нк7 З сі г.

Н Ї о « «

С.,-С, алкі « 7-6 л - . й Ко й й й ї5» де ЖКзо означає о феніл, хлор, бром, метил, метоксигрупу, гідроксигрупу, гідроксиметил, 2-діетиламіноетоксигрупу, метоксикарбонілметил, карбокси-групу, карбоксиметил, етоксикарбоніл,

Ш- 2-карбоксиетил або 2-етокси-карбонілетил. їх Даний винахід також представляє фармацевтичні форми, які включають сполуку формули | разом з Фармацевтично прийнятним носієм, розріджувачем або інертним наповнювачем. ю Сполуки у рамках даного винаходу мають специфічну спорідненість по відношенню до однієї або більше "М субстратних ділянок тирозинкіназної області ЕФР та іншої родини рецепторів ЕФР, таких як егь В2, З та 4: ФФР,

ТФР, вірусного вгс ота клітинного згсе. Сполуки в рамках даного винаходу ефективно інгібували автофосфориляцію рецептора ТФР та інгібували проліферацію і міграцію КГМСО.

Як інгібітори протеїнкіназ сполуки цього винаходу є придатними для контролю проліферативних порушень, й - й й щ й й включаючи лейкемію, рак, псоріаз, проліферації гладкої мускулатури судин, пов'язаної з атеросклерозом, та (Ф, післяопераційного судинного стенозу та рестенозу у ссавців. ка Подальшим втіленням цього винаходу є метод лікування суб'єктів, що страждають від захворювань, викликаних проліферацією гладкої мускулатури судин. Спосіб являє собою інгібування проліферації та/або бо Міграції при введенні ефективної кількості сполуки формули І суб'єкту у випадку необхідності проведення лікування.

Сполуки даного винаходу можуть існувати як в нерозчинних, так і в розчинних формах, включаючи гідратні форми. Звичайно розчинні форми, включаючи гідратні форми, є еквівалентними до нерозчинних форм і призначені для включення в рамки даного винаходу.

У сполуках формули І, термін "алкіл з 1-6 атомами вуглецю" означає вуглеводний залишок з прямим або б5 розгалуженим ланцюгом, який має від 1 до б атомів вуглецю і включає, наприклад, метил, етил, н-пропіл,

ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил та подібні.

Термін "галоген" включає фтор, хлор, бром та йод.

Термін "алкенільна група з 2-6 атомами вуглецю" означає вуглеводневі залишки з прямим або розгалуженим ланцюгом, які мають від 2 до 6 атомів вуглецю та один подвійний зв'язок і включають етеніл, 3-бутен-1-іл, 2-етенілбутил, З-гексен-1-іл та подібні. Типові алкінільні групи з 2-6 атомами вуглецю включають пропініл, 2-бутин-1-іл, З-пентин-1-іл та подібні.

Термін "циклоалкіл з 3-6 атомами вуглецю" означає П циклічну вуглеводневу групу, таку як циклопропіл, циклобутил, циклогексил та циклопентил. 70 Термін "алкоксигрупа з 1-6 атомами вуглецю" відноситься до алкільних груп, згаданих вище, з'єднаних через кисень, приклади яких включають метоксигрупу, етоксигрупу, ізопропоксигрупу, трет-бутоксигрупу та подібні.

Термін "алканоїльні залишки з 1-6 атомами вуглецю" означають алкіли, об'єднані через карбоніл, тобто С4-Св алкіл С-. Такі групи включають форміл, ацетил, пропіоніл, бутирил та ізобутирил.

Термін "ацил" означає алкіл або арильну (Аг) групу, об'єднану через карбонільну групу (-С-). Наприклад, /5 ацил включає алканоїльний залишок з 1-6 атомами вуглецю, включаючи заміщений алканоїльний залишок, в якому алкільна ділянка може бути заміщена МК 5Ко або карбоксильною, або гетероциклічною групою. Типові ацильні групи включають ацетил, бензоїл та подібні.

Алкільна, алкенільна, алкоксильна та алкінільна групи, описані вище, можуть бути заміщеними. Заміщуючі групи, які можуть бути частиною алкільної, алкенільної, алкоксильної та алкінільної груп, є МК 5Кб6, фенілом, 2о заміщеним фенілом, тіоалкілом з 1-6 атомами вуглецю, алкоксигрупою з 1-6 атомами вуглецю, гідроксигрупою, карбоксильною групою, алкоксикарбонілом з 1-6 атомами вуглецю, галогеном, циклоалкілом, і 5- - б-ланковим карбоцик-лічним кільцем або гетероциклічним кільцем з 1 або 2 гетероатомами, виділеними з азоту, заміщеного азоту, кисню та сірки. Термін "заміщений азот" означає азот з приєднаним до нього алкілом з 1-6 атомами вуглецю або (СНО) РА. с

Приклади заміщених алкільних груп включають, таким чином, 2-аміноетил, 2-діетиламіноетил, 2-диметиламінопропіл, етоксикарбонілметил, З-фенілбутил, метилсульфанілметил, метоксиметил, (8)

З-гідроксипентил, 2-карб-оксибутил, 4-хлорбутил, З-циклопропілпропіл, З-морфолінопропіл, піпера-зинілметил та 2-(4-метилпіперазиніл)етил.

Приклади заміщених алкенільних груп включають , таким чином, 2-ди-етиламіноетеніл, З-аміно-2-бутеніл, М зо З-(1-піперазиніл)-1-пропеніл, З-гідрокси-1-пропеніл, 2-(1-сим-триазиніл)етеніл, З-феніл-З-пентеніл та подібні.

Приклади заміщених алкінільних груп включають 2-метоксиетеніл, 2-етилсульфанілетеніл, с 4-(1-піперазиніл)-3-(бутиніл), З-феніл-5-гексиніл, З-ди-етиламін-3-бутиніл, 4-хлор-3-бутиніл, «г 4циклобутил-4-гексиніл та подібні.

Типові заміщені алкоксигрупи включають амінометоксигрупу, трифтор-метоксигрупу, ї- 2-диетиламінетоксигрупу, 2-етоксикарбонілетоксигрупу, З-гідрок-сипропоксигрупу, б-карбоксигексилоксигрупу та «Е подібні.

Далі, приклади заміщених алкільних, алкенільних та алкінільних груп включають диметиламінометил, карбоксиметил, 4-диетиламін-З-бутен-1-іл, Б-етилметиламін-3-пентин-1-іл, 4-морфолінобутил, 4-тетрагідропіридинілбутил-З-імідазолідин-1-ілпропіл, 4-тетрагідротіазол-З-іл-бутил, фенілметил, «

З-хлор-фенілметил та подібні. з с Термін "Аг" відноситься до незаміщених та заміщених ароматичних та гетероароматичних залишків. . Гетероароматичні залишки мають від 4 до 9 кільцевих атомів, з яких від одного до чотирьох виділені з кисню, и?» сірки та азоту. Переважаючі групи мають від 1 до 2 гетероатомів в 5- або б-ланковому ароматичному кільці.

Сюди включаються моно- та біциклічні кільцеві системи. Типові ароматичні та гетероароматичні залишки

Включають феніл, З-хлорфеніл, 2,6-дибромфеніл, піридил, З-метилпіридил, бензотіеніл, 2,4,6-трибромфеніл, їх 4-етилбензотіеніл, фураніл, 3,4-диетилфураніл, нафтил, 4,7-дихлорнафтил та подібні.

Перевага надається таким ароматичними залишками як феніл та феніл, заміщений 1, 2 або З групами,

Ш- вибраними незалежно з галогену, алкілу, алкоксигрупи, тіогрупи, тіоалкілу, гідроксигрупи, алканоїльного їх залишку, ціаногрупи, нітрогрупи, -«СООКА групи, -СЕз групи, алканоїлоксигрупи або аміногрупи формули 5р 0 ЗМЕБКв- Алкільні та алкоксигрупи можуть бути заміщеними, як зазначено вище. Наприклад, типовими групами є ю карбоксиалкіл, тобто алкіл з 1-6 атомами вуглецю з замісником у вигляді карбоксильної групи по будь-якому "М атому вуглецю, алкоксикарбонілалкіл з 1-6 атомами вуглецю в алкілі, де гідроксиалкіл може знаходитися при будь-якому атомі вуглецю, і алкоксиалкіл, тобто алкіл з 1-6 атомами вуглецю, заміщений по одному з вуглеців алкоксигрупою 5Б Дизаміщений феніл є найбільш бажаним, а особливо бажаним є 2,6-дизаміщений феніл.

Типові фенільні групи із заміщеним ароматичним залишком, які є бажаними, включають, таким чином, (Ф) 2-амінофеніл, З-хлор-4-метокси-феніл, 2,6-диметилфеніл, 2,6-диетилфеніл, 2-н-гексил-З-фторфеніл, ка З-гідрокси-феніл, 4-гідроксиметилфеніл, З,4-диметоксифеніл, 2,6б-дихлорфеніл, 4-(3-аміно-пропокси)феніл, 2,6-дифторфеніл, 2-хлор-б6-метилфеніл, 2,4,6б-трихлорфеніл, 2,6-диметоксифеніл, 4-(діетиламіноетокси)феніл, во 2,6-дигідроксифеніл, 2,6-дибром-феніл, 2,6-динітрофеніл, 2,6-ди(трифторметил)феніл,

З-(диметиламіноетил)феніл, 2,6-диметилфеніл, 2,3,6-триметилфеніл, 2,6-дибром-4-метилфеніл та подібні.

У бажаному варіанті втілення винаходу Ку у формулі І означає групу МКзЕ. Де К»з та К. є незалежно воднем, алкілом з 1-6 атомами вуглецю, алкілом з 1-6 атомами вуглецю, заміщеного групою МКК, і де Кз є воднем, а Ку є С4-Св алканоїльним залишком з 1-6 атомами вуглецю або алканоїльним залишком, заміщеним карбоксильною в Групою.

Приклади таких груп МЕ3зК; включають аміногрупу, метиламіногрупу, дізопропіламіногрупу,

ацетиламіногрупу, пропіоніламіногрупу, З-амінопропіл-аміногрупу, З-етиламінобутиламіногрупу,

З-ди-н-пропіламіногрупу, 4-діетил-амінобутиламіногрупу та З-карбоксипропіоніламіногрупу. Кз та К; можуть разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворювати кільце, яке може містити два або більше гетероатомів, переважно атоми азоту. Приклади таких циклічних МЕз3зК; груп включають піролідиніл, піперазиніл, 4-метилпіперазиніл, 4-бензилпіперазиніл, піридиніл, піперидиніл, піразиніл, морфолініл та подібні. Кз та Ку можуть додатково утворювати циклічне кільце, яке є заміщеним однією або двома оксогрупами. Наприклад, коли

Кз означає водень, а К;. означає алканоїл (тобто, алкілкарбоніл з 1-5 атомами вуглецю в алкілі), в якому алкіл має замісник, такий як карбоксигрупа або галоген, такі групи можуть піддавати циклізації з утворенням 70 циклічних кетонів. Типові групи включають 2-кето-піролідиніл та 1-піролідиніл-2,5-діон. Як відмічалося вище, переважаючою групою сполук є ті сполуки, в яких Куз означає водень, а К;. означає арил, особливо феніл та феніл, заміщений такими групами, як аміноалкіл та аміноалкоксигрупа, наприклад, диметиламіноетил та диметиламіноетоксигрупа.

Сполуки формули | здатні в подальшому утворювати як фармацевтичне прийнятні солі в результаті /5 приєднання кислоти та/або основи. Всі ці форми знаходяться в рамках даного винаходу.

Фармацевтичне прийнятні солі приєднання кислоти сполук формули | включають солі, одержані з неорганічних кислот, таких як соляна кислота, азотна кислота, фосфорна кислота, сірчана кислота, бромистоводнева кислота, йодистоводнева кислота, фосфориста кислота та подібні, а також солі, одержані з органічних кислот, таких як аліфатичні моно- та дикарбонові кислоти, фенілзаміщені одноосновні кислоти жирного ряду, одноосновні гідрокислоти жирного ряду, двоосновні кислоти жирного ряду, ароматичні кислоти, аліфатичні та ароматичні сульфокислоти і т.і. Такі солі, отже, включають сульфат, піросульфат, бісульфат, сульфіт, бісульфіт, нітрат, фосфат, кислий фосфат, первинний кислий фосфат, метафосфат, хлорид, бромід, йодид, ацетат, пропіонат, каприлат, ізобутират, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацат, фумарат, малеат, манделат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динітробензоат, фталат, бензенсульфонат, с ов толуолсульфонат, фенілацетат, цитрат, лактат, малеат, тартрат, метансульфонат та подібні. Розглядаються також солі амінокислот, такі як аргінат та подібні і глюконат, галактуронат, (див., наприклад, Вегде 5.М. та (8) ін., "Фармацевтичні солі" ("Рпагтасеціїсаї Заїї8"), "Журнал фармацевтичної науки" (9). ої РПНагтасеціїса

Зсіепсе), 66:1-19 (1977)).

Солі приєднання кислот до основних сполук одержують загальноприйнятим способом при взаємодії ї- зо речовини у вигляді вільної основи із достатньою кількістю бажаної кислоти.. Речовину у вигляді вільної основи можна регенерувати при взаємодії солі з основою та виділенні вільної основи звичайним способом. Сполуки у с вигляді вільної основи в деякій мірі відрізняються від відповідних солей певними фізичними властивостями, «г такими як розчинність в полярних розчинниках, але, з іншого боку, солі є еквівалентними до їх відповідних вільних основ для цілей даного винаходу. -

Фармацевтичне прийнятні солі приєднання основи отримують з використанням металів або амінів, таких як «г лужні та лужноземельні метали або органічні аміни. Прикладами металів, які використовуються як катіони, є натрій, калій, магній, кальцій та подібні. Приклади придатних амінів включають М,М'-дибензилетилендіамін, хлорпрокаїн, холін, діетаноламін, етилендіамін, М-метилглюкамін та прокаїн (див., наприклад, Вегде 5.М. та ін., "Фармацевтичні солі" ("Рпагтасеціїсаї Заїї8"), "Журнал фармацевтичної науки" (9). ої РПНагтасеціїса| « Зсівепсе), 66:1-19 (1977)). з с Солі приєднання основ до кислотних сполук (наприклад, коли Кз означає карбоксиалкільну групу, таку як карбоксиметил або З-карбоксибутил) одержують при взаємодії вільної кислотної форми з достатньою кількістю ;» бажаної основи для одержання солі звичайним способом. Речовину у формі вільної кислоти можна регенерувати при взаємодії солі з кислотою та виділенні вільної кислоти загальноприйнятим способом. Речовини у вигляді вільної кислоти відрізняються від відповідних форм у вигляді солей за деякими фізичними властивостями, їх такими як розчинність в полярних розчинниках, але з іншого боку, солі є еквівалентними до їх відповідної вільної кислоти для цілей даного винаходу. - Тоді як форми згідно з даним винаходом є в даному випадку переважаючими варіантами здійснення їх винаходу, є можливими також і багато інших. Тут не мають на меті згадувати всі можливі еквівалентні форми або 5р розгалуження винаходу. Є зрозумілим, що терміни, використані тут, є скоріш описовими, аніж обмежувальними, і ю що можна робити різні зміни, не відходячи від суті або рамок винаходу. "М Сполуки формули | можна одержати при синтезах, представлених в схемах І-МІІ. Хоча на цих схемах часто вказують точні структури, такі способи широко застосовуються до аналогічних сполук формули І, що даєтй придатні міркування щодо захисту та зняття захисту з реакційноздатних функціональних груп способами, які є ов стандартними в органічній хімії. Наприклад, для уникнення небажаних побічних реакцій гідроксильні групи загалом потребують перетворення на прості або складні ефіри під час хімічних реакцій на інших ділянках (Ф, молекули. Захисна гідроксильна група легко видаляється, даючи при цьому вільну гідроксильну групу. ка Аміногрупи та карбоксильні кислотні групи також перетворюють у подібні похідні для їх захисту від небажаних побічних реакцій. Типові захисні групи та способи їх приєднання та відщеплення докладно описані Сгеепе та бо УУцїв в кн. "Захисні групи в органічному синтезі" ("Ргоїесіїме Сгоцрв іп Огдапіс 5упіпевів"), вид. дойп УмМіеу Є

Зоп5, Нью-Йорк, (2-е Видання; 1991), та МсОтіє, "Захисні групи в органічній хімії" (Ргоїесіме Сгоицмрзв іп

Огдапіс Спетівігу), вид. Ріепит Ргезв, Нью-Йорк, 1973.

На схемі | представлений типовий спосіб одержання піридої|2,3,-4|Іпіримідинів-7(8Н)-он та 7-(8Н)-імідів винаходу, тобто сполук формули І, в яких Х означає кисень або іміногрупу. Синтез починають, піддаючи реакції 65 Чіаноацетат, наприклад, етилетоксиметиленціаноацетат, з тіопсевдосечовиною, наприклад, сульфатом 2-метил-2-тіоїзосечовини, з метою одержання 5-ціано-4-гідрокси-2--(метилсульфаніл)піримідину. Більш докладно ця реакція описана Неїм. СПпіт. Асіа., 42:763-772 (1959). Потім 4-гідроксипіримідин піддають реакції з галогенуючим агентом, таким як хлорокис фосфору або тіонідхлорид, для одержання 4-галопіримідину, наприклад, 5-ціано-4-хлор-2-(метилсульфаніл)-піримідину. Потім галопіримідин піддають реакції з аміном КоМН» і одержують 5-ціано-4-заміщений амін-2-(метилсульфаніл)піримідину. Використовуваний амін може мати як Ко» групу, яку бажано мати у кінцевому продукті формули І, наприклад, алкіл, такий як метил, або Ко» може бути групою, яка потім може бути видалена, наприклад, бензильною або подібною, щоб одержати сполуки формули І, в 'яких Ко означає водень. Сполуки, в яких Ко є воднем, можна алкілувати або ацилювати стандартними способами. 70 Реакцію між галогенпіримідином та аміном КоМН» звичайно проводять шляхом змішування еквімолярних об'ємів галогенпіримідину та аміну в інертному органічному розчиннику, такому як толуол, ксилол, хлористий метилен або подібні, при температурі від близько 507"С до близько 15070.

Надлишок аміну можна використати при необхідності. Одержаний 4-амінопіримідин потім піддають реакції з гідразином або заміщеним гідразином, щоб замістити 2-метилсульфанільну групу та одержати 2-гідразин-4-заміщений аміно-5-ціано-піримідину. Гідразинпіримідин піддають реакції з нітритом натрію у водній мінеральній кислоті, щоб викликати диазотизацію гідразинової групи і одержати 2-азидо-4-(заміщений аміно)-5-ціано-піримідину. Реакція цієї сполуки із відновлюючим агентом, таким як нікель Ренея, приводить до гідрування як ціаногрупи, так і азидогрупи з утворенням 2-аміно-4-(заміщений аміно)-5-піримідинкарбоксальдегіду.

Альтернативно 4-(заміщений аміно)-5-піримідинкарбоксальдегіди можна одержати, виходячи з комерційне доступного складного ефіру 4-галоген-5-піримідинкарбонової кислоти. Наприклад, етиловий ефір 2-метилсульфаніл-4-хлор-5-піримідинкарбонової кислоти (який можна придбати в Альдріч Ко.) можуть піддати реакції з аміном КоМН», наприклад, метиламіном, бензиламіном або їм подібними, для заміщення хлору в положенні 4 та одержання відповідного етилового ефіру сч 2-метилсульфаніл-4-(заміщений-аміно)-5-піримідинкарбоновоїкислоти. Складноефірна група відновлюється. у спирт, наприклад, при реакції з алюмогідридом літю в тетрагідрофурані, а спиртова група потім окислюється в і) альдегідну при реакції з окислювачем, таким як дихромат натрію, закисом марганцю або їм подібними, для одержання відповідного 2-метилсульфаніл-4-(заміщений аміно)-5-піримідинкарбоксальдегі-ду.

Метилсульфанільну групу в положенні 2 заміщують гідразином, а гідразинову групу диазотують і потім р. зо відновлюють, як описано вище, для одержання бажаного 2-аміно-4-(заміщений аміно)-5-піримідинкарбоксальдегіду. Піримідинкарбоксальдегід потім піддають реакції з арилацетонітрилом у с присутності основи в розчиннику, як, наприклад, ксилол, 2-етоксиетанол, діоксан або подібні, як показано в «Е схемі І. Типовими основами, які можуть бути використані, є гідрид натрію, метилат натрію, металічний натрій, карбонат калію та подібні. Піримідинкарбоксальдегід та арилацетонітрил звичайно використовуються приблизно ї- зв В еквімолярних об'ємах. Типові арилацетонітрили, які можуть застосовуватися, включають фенілацетонітрил, «Е 2,6-дихлорфеніл-ацетонітрил, 2,6-диметилфенілацетонітрил, о-толилацетонітрил, піридил-ацетонітрил, фуранілацетонітрил, нафтилацетонітрил та подібні. Реакцію звичайно проводять в інертному розчиннику, такому як метилцелозольв або етилцелозольв, диглим, диметилфорамід або подібні, та при підвищеній температурі від близько 507С до близько 200" і звичайно реакція в основному закінчується за проміжок часу приблизно від 2 до « 24 годин. Продукт реакції, б-арил-7-іміно-8-заміщений-7,8-дигідро-піридо|2,3,-4)гаримідин-2-іламін формули !, пл») с де Х означає іміногрупу, а К/ означає МКзЕу легко видаляють шляхом додавання води до реакційної суміші, що звичайно викликає осадження продукту. Одержаний імін може бути потім при необхідності очищений шляхом ;» перекристалізації з розчинників, таких як етилацетат, ацетон, ізопропанол та подібні або шляхом хроматографії на твердих носіях, таких як силікагель.

Одержаний таким чином б-арил-7-іміно-8-заміщений- 7,8-дигідро-піри-доІ(2,3-4|піримідин-2-іламін має чї» формулу, т Ах ї» ж -е з 50 що ще вЗваК М М МЕ (Ф) КЕ ю 2 в якій Ко, Кз, Ку та Аг є такими, як визначено вище. во Типові іміни, одержані таким чином, включають: б5

Ко В Ва Аг метил водень метил феніл : . циклопронпіл метил метил Зз-метоксифеніл

З-бутиніл етил ацетил І1-нафтил 70 З-хлорфеніл водень водень З-піридил з-амінопропіл водень д-фурил 2-тієніл

Втім бензил -сно-сСНе-СНе-СНо 2,3,5-трибром- феніл и: НСІ етил етил етил феніл - с етил водень тт феніл о -свосЕЗ В -сні етил водень 2-йодфеніл м с ши « метил водень ибяз 0 2,6-дибромфеніл -Йтес сок - у Я сн « 6-Арил-7-іміно-8-заміщені-7,8-дигідро-піридо|2,3,-4|Іпіримідин-2-іламіни є придатними терапевтичними засобами, а також проміжними сполуками, осільки вони легко перетворюються на 7-кетопохідну шляхом простого нагрівання у мінеральній кислоті, як, наприклад, соляна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота « 20 або подібні. Гідроліз звичайно в основному завершується приблизно через 5-24 годин, коли його проводять при - с температурі приблизно від 607С до 200". Продукт, 2-аміно-6-арил-8-заміщений-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7(8Н)-он легко виділяють шляхом видалення реакційного розчинника, наприклад, шляхом випарення під зниженим :з» тиском, і кристалізації із звичайних розчинників, таких як етилацетат, ацетон, тетрагідрофуран та подібні. 7-Оксо-піридо(2,3-Я|)піримідини винаходу можна одержати альтернативно шляхом простого гідролізу 7-аміно-піридопіримідину в мінеральній кислоті, як проілюстровано у схемі Ії. 7-Амінопіридопіримідини легко їх одержати способами, описаними в Патенті США 3,534,039. 7-

Амінопіридопіримідин легко розчиняється в мінеральній кислоті, такій як концентрована соляна кислота, і сірчана кислота, фосфорна кислота та подібні. Реакція гідролізу звичайно завершується через приблизно 12-24 їх години, коли її проводять при температурі приблизно від 807С до приблизно 2007. Продукт 20 легко видаляють шляхом видалення розчинника реакції і кристалізації з розчинника, такого як їмо) диметилсульфоксид, диметилформамід, діоксан або подібні.

І 7-Оксопіридо|2,3-4|Іпіримідини альтернативно можна одержати при реакції 2,4-діаміно-5-піримідинкарбоксальдегіду із складним ефіром арилоцтової кислоти, як показано нижче: 9;

Й її і щі основа

Ї що | ниву во - сте-о р ак СІ МК: Кан м

О алкіл

Ка В б5 де Ко,Кз,Ка та Аг є такими, як визначено вище, а алкіл є нижчою алкільною групою, як, наприклад, метилом,

етилом, ізобутилом та їм подібними. Реагенти звичайно змішують в інертному розчиннику, такому як диметилформамід, тетрагідрофуран або етилцолозольв, а складний ефір оцтової кислоти звичайно використовують у надлишку, наприклад, в 0.5-1.0 молярному надлишку відносно піримідину. Реакцію проводять

У присутності основи, такої як метилат натрію або гідрид натрію, і звичайно завершується протягом приблизно 2-24 годин, коли її проводять при підвищеній температурі приблизно від 507С до 12070. Продукт, 7-оксо-піридо|2,3-4Іпіримідини, відновлюється шляхом видалення розчинників реакції та кристалізації продукту з органічного розчинника, такого як метанол, етилацетат та подібні. Процес можна проводити з 2-окси (Кі - -ОКз) та 2-тіо (К/ - -ЗКз) 4-аміно-5-піримідинкарбоксальдегідами з метою одержання 70 Відповідних 7-оксо-2-окси- та 2-тіопіридо(2,3-4|піримідинів винаходу.

Сполуки винаходу, в яких Ко в формулі | означає другі замісники, а не водень, лего можна одержати шляхом використання заміщеного аміну КоМН» в реакції, описаній вище, або альтернативно шляхом алкілування піридо-піримідину, в якому К»а є воднем, як, наприклад, проілюстровано на схемі ЇЇ.

Реакція звичайно протікає при змішуванні піридопіримідину з еквімолярним об'ємом або надлишком 7/5 алкілуючого агента, наприклад, алкілгалогеніду, такого як йодистий метил, бромистий бензил,

З-гексен-1-ілиодид або подібні, у загальному розчиннику, такому як толуол, ксилол, диметилформамід або подібні. Для каталізу реакції і для дії як акцептора кислоти можна додати основу, таку як гідроксид натрію.

Одержаний продукт, заміщений у позиції 8 піридорпіридин легко виділяють шляхом видалення розчинників реакції і потім очищують, якщо це необхідно, шляхом хроматографії або кристалізації з толуолу, ацетону або їм подібних.

Схема І ілюструє реакцію 2-амінопіридопіримідинів з адилюючими агентами та диацилюючими агентами для утворення амідів та циклічних аміносистем. Наприклад, 2-амінопіридопіримідин формули,

М Ме: сч | о с че 2 | т-

В с 2 « де К» означає інший замісник, а не водень, Х означає кисень або сірку, а Аг є таким, як зазначено вище, можна піддати реакції з еквімолярним об'ємом або невеликим надлишком галоїдангідриду кислоти або ангідриду -

КИСЛОТИ, для того щоб провести ацилування 2-аміногрупи. Типові галоїдангідриди кислоти включають хлористий «І ацетил, бензоїлбромід, пропіонілиодид та подібні. Звичайно використовувані ангідриди включають оцтовий ангідрид, ангідрид пропіонової кислоти та змішані ангідриди, такі як ангідрид оцтової та масляної кислоти.

Ацилюючі агенти, як, наприклад, бурштиновий ангідрид та подібні, можуть бути використані для утворення « циклічних імідів, як показано на схемі ПІ.

Сполуки винаходу, в яких Х є сіркою, мають формулу, шщ . "» й Ех щ» -І хх їх 1 іме) "І Ко де К/,Ко та Аг є такими, як зазначено вище. Ці піридопіримідинтіони одержують при реакції відповідних 5Б Т-оксосполук (тобто, де Х означає кисень) з еквівалентною кількістю реагента І аулезвопа або фосфорного пентасульфіду в розчиннику, переважно піридині або толуолі, при підвищеній температурі від близько 907 до (Ф, близько 1257С протягом приблизно від 1 до 24 годин. Продукт легко виділяють шляхом простого видалення ко всього реакційного розчинника, а подальшу очистку можна здійснити при бажанні звичайними способами, такими як кристалізація, хроматографія та подібні. во 2-Окси-, 3-тіо та 2-амінопіридопіримідини винаходу, сполуки формули, б5

Ах й ЗЕ

М

Кк3о М цу Х б ЕЗ КАМ

Кк або З

К35 т можна одержати альтернативно, як показано на схемах ІМ та М. т Схема ІМ ілюструє спосіб синтезу сполук, в яких основний боковий ланцюг знаходиться в положенні 2 піридо(2,3-4|Іпіримідин циклічної системи, наприклад, де К; означає МЕЗзК», а Кз означає водень або алкіл з 1-6 атомами вуглецю, заміщений МЕКоКье, і Ку; означає водень. На першій стадії альдегід, такий як 4-метиламіно-2-метилсульфаніл-піримідин-5-карбальдегід, піддають конденсації з похідною арилацетонітрилу, такою як 2,6б-дихлорфенілацетонітрил, у загальному розчиннику, такому як М,М-диметилформамід, і в присутності надлишку (від 1 до 5 молей) основи, переважно подрібненого в порошок карбонату калію або карбонату цезію, при температурі переважно в межах від 1107С до 1537"С протягом часу від 0.5 до 25 годин.

Одержувані 7-іміно-2-метил-сульфанілпохідні придатні для одержання різних 2-амінопохідних. Наприклад, обробка 100-500956-ним молярним надлишком первинного аміну, такого як М,М-діетиламінопропіламін, при температурі в межах від 1007С до 1507 протягом часу приблизно від 1 до 24 годин, приводить до отримання с 2-заміщених амінопохідних. В тому випадку, коли аміни киплять при температурі, нижчій ніж близько 100"С, о наприклад, метиламін, етиламін, пропіламін та подібні, для досягнення бажаної температури реакції можна використати придатний посуд високого тиску. Отримувані 2-аміно-7-імінопохідні легко піддаються гідролізу, якщо це бажано, в 2-аміно-7-оксопохідні при реакції із сильною мінеральною кислотою, такою як концентрована соляна кислота або сірчана кислота, при температурах нагрівання із зворотним холодильником протягом ге 3о тривалого проміжку часу у межах від 6 годин до 7 днів. Ге

Альтернативно, 7-іміно-2-метилсульфанілпохідні можна ацетилювати при реакції з галоїд-ангідридами та ангідридами карбонових кислот, наприклад, ацетилхлоридом або ангідридом пропіонової кислоти, для ч одержання відповідних 7-ациліміно-2-метилсульфанілпіридопіримідинів. Ці сполуки можна піддати реакції з ї- аміном, як описано вище, щоб здійснити заміщення 2-метилсульфанільної групи і одержати 2-амінопіридопіридин, який має ациліміногрупу в положенні 7 (тобто Х - М ацил). 7-Ацилімідопохідні можна З піддати реакції із сильною кислотою, як описано вище, для гідролізу 7-ациліміногрупи в 7-оксогрупу.

Сульфанільні сполуки формули І, тобто де Ку; означає ЗКз, легко окиснюються у відповідні сульфоксиди та сульфони при реакції з такими засобами, як м-хлорпербензойна кислота, пероксид водню, перборат натрію, « дю кислий персульфат калію та подібні. Як зазначалося вище, сульфанільні, сульфінільні та сульфонільні похідні з формули І! є особливо придатними для утворення відповідних амінопохідних, тому що вони легко реагують з с амінами (НМКзК)), піддаючись нуклеофільному заміщенню. Це особливо переважаючий спосіб одержання :з» 2-ариламіно- та 2-гетероариламіносполук винаходу (наприклад, де Кз означає феніл або піридил). Попередні реакції окиснення та нуклео-фільного заміщення проілюстровані на схемі МІ.

Окиснення сульфанільної сполуки формули | здійснюють при реакції останньої з еквімолярним об'ємом їз 15 окиснювача, переважно м-хлорпербензойної кислоти, для одержання відповідного сульфоксиду, або з двома молярними еквівалентами для одержання відповідного сульфону. Окиснення звичайно проходить в органічному -і розчиннику, такому як хлороформ або дихлорметан, і, як правило, завершується за 1-24 години, коли його 1» проводять при температурі від 257С до 45"С. Більші кількості окиснювача та довший час реакції забезпечують повне утворення сульфону. Відповідний сульфоксид або сульфон легко виділяють при фільтрації або при іме) 50 видаленні розчинника, використовуваного в реакції, шляхом випарювання під зниженим тиском. -ч Аміни легко заміщують сульфанільні, сульфінільні та сульфонільні групи, що приводить до одержання сполук формули !, де КК. є МЕ3зКу.. Це особливо переважаючий спосіб одержання ариламіносполук, тобто феніл-аміносполук, заміщених феніламіносполук, гетероариламіносполук (наприклад, піридиламіносполук, тіеніламіносполук) та заміщених гетероариламіносполук (наприклад, етилпіридиламіносполук). Заміщення здійснюють при змішуванні сульфанільної, сульфінільної або сульфонільної сполуки з аміном, переважно

ГФ) первинним або вторинним аміном. Амін головним чином використовують у надлишку, наприклад, від приблизно 7 20 до 500- молярного надлишку по відношенню до сульфанільної, сульфінільної або сульфонільної сполуки.

Реагенти звичайно змішують чистими або у загальному органічному розчиннику, наприклад, диметилформаміді, етоксиетиловому ефірі, крижаній оцтовій кислоті, диметилсульфоксиді та їм подібних. Реакція звичайно бо завершується через приблизно від 5 хвилин до приблизно б годин, коли вона проводиться при підвищеній температурі від приблизно 1007С до приблизно 2507. Продукт реакції, сполука формули І, де К./ означає

МЕзКу, легко виділяють при фільтрації або при видаленні розчинника, використовуваного в реакції, шляхом випарю-вання. Продукт може бути очищений далі, якщо бажано, шляхом кристалізації, хроматографії або подібних способів. 65 пи с, 2-Амінопіридопіримідини винаходу (формула І, де К/ означає МКзЕ/) можуть бути одержані альтернативно при реакції 2,4-діаміно-5-піримідин-карбоксальдегіду з арилацетонітрилом (АгСНьЬСсМ). 2,4-Диамін-5-піримідинкар-боксальдегіди можуть бути одержані з легко доступних 2-сульфаніл- або суль-фінілпіримідинів при нуклеофільному заміщенні аміном, як описано вище. Наприклад, 2-сульфаніл-4-заміщений аміно-5-алкоксикарбонілпіримідин можуть піддати реакції з окислювачем, таким як оксазиридін, щоб одержати відповідний сульфоксид або сульфон. Сульфоксидний або сульфоновий замісник легко заміщується при реакції з аміном (НМЕК зК/), в результаті чого утворюється відповідний 2,4-діаміно-5-алкоксикарбонілпіримідин. Алкоксикар-бонільна ділянка може бути перетворена на альдегідну стандартними способами (тобто відновленням у спирт та оокисненням спирту в альдегід). 70 2,А4-Діаміно-5-піримідинкарбоксальдегід легко реагує з арилацетонітрилом з утворенням 2-аміно-б6-арил-піридопіримідину за винаходом. Попередні реакції представлені на схемі МІЇ.

Як зазначено вище, деякі сполуки винаходу є основними за природою за рахунок заміщуючої групи, яка є основною, такою як, наприклад, аміногрупи. Сполуки формули І, в яких К 5 означає МЕКз3Ку), є звичайно основними. Такі основні сполуки легко утворюють фармацевтичне придатні солі з будь-яким числом /5 неорганічних та органічних кислот. Солі звичайно є кристалічними і водорозчинними і таким чином добре підходять для орального введення та йому подібного.

Схема М ілюструє синтез 2-оксипіридопіримідинів. Проміжні сполуки з 2-метилсульфанільними замісниками, такими як описано вище, можуть бути піддані реакції з алкоголятом, таким як натрієва сіль етоксиетанолу, який звичайно одержують з еквівалентних кількістей гідриду натрію та спирту.

Етоксиетанол звичайно застосовується як розчинник для реакції. Реакцію краще проводити при підвищеній температурі приблизно 1007С до приблизно 1507 і звичайно реакція завершується через проміжок часу приблизно від 15 хвилин до приблизно б годин. Одержуваний 2-(2-етокси)етоксиефір легко перетворюють на 2-гідроксисполуку при реакції із сильною мінеральною кислотою, переважно бн соляною кислотою протягом часу приблизно від 5 хвилин до приблизно 1 години. 2-Гідрокси-7-імінопохідна може бути гідролізо-вана в сч ов Т-оксосполуку шляхом тривалої реакції з сильною мінеральною кислотою, переважно з концентрованою соляною кислотою, при температурах нагрівання із зворотним холодильником протягом часу від б годин до 7 і) днів. Алкілування та аралкілування 2-гідроксипохідних (переважно, коли К 25 означає інший замісник, а не водень) можуть бути проведені за бажанням при реакції з алкілуючим агентом, таким як йодистий метил, бензилбромід, діетиламіно-етилхлорид та подібні, у загальному розчиннику, переважно диметилформаміді, М зо звичайно у присутності основи, такої як порошкоподібного карбонату калію. Такі реакції звичайно завершуються протягом приблизно 2 годин, коли проводяться при температурах приблизно від 257С до 100"С. Продукт легко с виділяють шляхом видалення розчинників, використовуваних в реакції, а подальша очистка може бути здійснена «К шляхом кристалізації, хроматографії або подібними способами. у « - . и? щ» -і щ» іме) що іме) 60 б5

СХЕМА І

ЕС зо нн наоме н ри 1/2 Ново, неон - че Ми Мей сні 2 созБЕ си

ЖИ росія ка КОМ щі й 720 снз5 КІ он снз5 М сі си їй ся к- нНоМН Кай нОоКо (о) ж снАб М МНЕ нокЕ К нНко ї- зо Е! 2 сч «І сно А й

Ї

С Я за НСОЗН Фе г « п ннннннх і що ся ка/ні Ше ск ра м СннВ. на М МНК « - с :з» Ах нан ай "З ная я ро ї ЕВОСНОСНЬОН ної М х МЕ їм т Кз з 50 нм

Аг

Н

(Ф) АЖ юю д і: М 1 о бо ка

Е!- етил 65 Ме-метил

СХЕМА П

70 іх "Є Ах 4. М 7 - Ат «СЯ -- ГІ н М Н д ве з мно ном У мото

Е

- Ак - Є - -ью ра сч

НАМ М М о; 2 | 5)

Ко їм зо сч «І їм « « - с з с» -І с» му "і

Ф) ко бо б5

СХЕМА ПІ

Аг

Й фе "ацилюючий агент" и в в р: нам Ме Мне Кк3е-, " | Ї

Ва о

Аг най Ве ра сч

НИ М Ї о о

Я сч « ї- «

Ах 2 - я ч

Кн | 7 "диацилюючий агент - я ря т

Но ном М М о; ЇЇ

С--ї, й Й ( т» ч - (сна) що о з 50 що

Ак й о) н | І: о Ак о М М М о; бо ( ни їв! Ко де ГІ є відщеплюваною групою, такою як хлор або бром, а т є цілим числом 1, 2, З або 4. б5

СХЕМА 1У

СІ

Фа й си ско

Фе я сс

А КосСо3, ЮМЕ ре 2753 т сі

Ме КІ МНК. 1209с Меб з М ше б годин 4090 Ко нан-яс -аос. алкіл 2 1 | 6 ацил-ї або

НЕСЕ

56 (ацил) 20 2 сі с сі (5) ка ха : - Х пе с сч

ВК Її нн Ме Сн Ї н- ацил - ко во - сі ї5 алкіл « що | у - с1 в - с г» сі: й хх

А, СІ - і у | ш- в му о | | 3-3 - Сфвалкіл -ч В. Її

Ср-- Но алкіл 56

НЕСЕ о "76 о) бо .

ОМЕ- диметилформамід б5

СХЕМА У

--н сі 70 Кк | - ЕБОСНОСНоОН/Нан --- '(СчШЩЧ--М-------Ук

А сі

Мев8 І гЗ МЕ ко й с сі 2 зе

Кі 2-7 ре | вн нс1 н 7 сч о й я к с1 8-х А сі (5) кип'ятіння но М Ї нн

І? о. Во м сна Га

НСІ т

ОБ | конц. ща кип'ятіння « сі сі «

З с із нт | й: Кз ай | те

С. нин! 16 А. сі А сі т. Ез3о М Ї о но М Ї о -І

Ва ко г» з 50 "м

Ф) Ес етил т 60 б5

СХЕМА У1 кай Ат - хх Аг 70 | окиснення

Кз » х к35 н ї х ву Кі і х

Кк» (0)1-2 ка 2б нуклеофільне заміщення

НЕК, сч о н й хо Ак

А ї-

Й каз н М х сч / | їй в, Кз м « « - с з

Сг» -І

Сг»

Ге 50 "мч (Ф. то бо б5

СХЕМА УП о о

ІІ ЇЇ се-о алкіл с-свалкіл то ше: Кона МОХ

Хо -

К45 у галоген к35 М Янко окиснення о

Ії е-о алкіл

М --

Ж й в35 М НЕК. сч

ЇЇ о в! нМиКков

І 374 м з0 о сч с--оалкіл « (й ій ра що «І « ! відновлення о, с ;» і се сов во ЇЇ ТЗ окиснення и "З «фони - ВОВК А Ж - з 50 я о Ас- ацил о) бо 65

СХЕМА ЧІ (продовження) ї ві: Ах ше: АгСБоСМ аа: що є и ВД т -- казка М ій ЕЗВАМ М ! МН

Во ко р АсьзО с Аг м/о З 2, не1 ра - сч

КЗ | о

Наступні докладні приклади далі ілюструють синтез сполук даного винаходу. Приклади є тільки ілюстративними і не можуть тлумачитися як обмежуючі винахід у будь-якому відношенні. чн зо Приклад1 5-Ціан-4-гідрокси-2-(метилсульфаніл)-піримідин

До розчину свіжоперегнаного етилового ефіру етоксиметилен-ціанооцтової кислоти (118,99 г) в метанолі (800. ЄМ мл) при 5"7С додавали 2-метил-2- «т тіоїзосечовину (107,69г). До цієї суміші додавали розчин метилату натрію в метанолі, одержаного шляхом розчинення металічного натрію (35,59г) в метанолі (80Омл). Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної в. з5 температури і перемішували протягом б годин. Після витримування протягом ночі розчинник видаляли під «т зниженим тиском, а залишок, перемішуючи, розчиняли у 1500мл води при 50"С, і розчин фільтрували гарячим.

Кислотність фільтрату доводили до рН 2 концентрованою соляною кислотою і лишали на ніч при кімнатній температурі. Продукт відфільтровували і сушили, одержуючи 48,33г 5-ціано-4-гідрокси-2-метилсульфаніл-піримідину. Цей продукт використовували безпосередньо на наступній « 20 стадії без подальшої очистки. з с Приклад2 4-Хлор-5-ціан-2-метилсульфанілпіримідин

Суміш 5-ціан-4-гідрокси-2-метилсульфанілпіримідину (48.33г) з прикладу 1 та хлорокис фосфору (150мл) :з» нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом З годин. Реакційну суміш залишали для охолодження до кімнатної температури, фільтрували, а фільтрат концентрували до сухого стану у вакуумі.

Залишок розподіляли між хлористим метиленом та крижаною водою. Органічний шар відділяли, промивали їз водою, висушували над сульфатом магнію, фільтрували та випарювали під зниженим тиском. Залишок нагрівали із зворотним холодильником у гексані (750мл) при перемішуванні. Гарячий гексановий розчин декантували від - нерозчинного залишку та залишали охолонути до кімнатної температури, одержували 32 г зазначеної в їз заголовку сполуки 4-хлор-5-ціан-2-метилсульфанілпіримідину.

Приклад3 5-Ціан-4-метиламшо-2-метилсульфанілпіримідин їмо) Через холодний (57С) розчин 4-хлор-5-ціан-2-метилсульфанілпіримідину з прикладу 2 в диетиловому ефірі «М (700мл) барботували газоподібний метиламін протягом 20 хвилин. Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин при 5"С, потім давали нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Тонкошарова хроматографія на пластинах з силікагелем вказувала на те, що реакція не завершилася. Реакційну суміш вв Повторно охолоджували до 5"С і барботували газоподібний метиламін через суспензію при перемішуванні протягом іще 20 хвилин. Реакційну суміш перемішували при 257С протягом 6 годин, потім залишали на ніч. (Ф) Реакційний продукт збирали і суспендували у воді при перемішуванні. Суспензію фільтрували і продукт

ГІ висушували у вакуумі, одержуючи 25.87 г зазначеної в заголовку сполуки 5-ціан-4-метиламіно-2-метилсульфанілпіримідину; точка плавлення 185-18770. во Аналіз, обчислений для СУНаМА 5:

С, 46.65; Н, 4.47; М, 31.09;

Знайдено: С, 46.62; Н, 4.61; М, 31.43.

ПРИКЛАД 4 5-Шан-2-гідразино-4-метиламшопіримідин

Суміш 5-ціан-4-метиламіно-2-метилсульфанілпіримідину (25.86 г) з прикладу З та гідразингідрату (52 мл) в 65 етанолі (250 мл) нагрівали із зворотним холодильником при перемішуванні протягом З годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, а нерозчинний продукт збирали при фільтруванні, промивали холодним водним етиловим спиртом (1:1) і одержували 23 г зазначеної у заголовку сполуки. При кристалізації з етилового спирту одержували аналітичне чистий зразок 5-ціан-2-гідразин-4-метиламінопіримі-дину; точка плавлення 247-24976.

Аналіз, обчислений для СаНеМа:

С, 43.90; Н, 4.91; М, 51.21; Знайдено: С, 44.05; Н, 4.92; М. 51.39.

Прикладо 2-Азидо-5-ціан-4-метиламінопіримідин

До холодного (57С) розчину 5-ціан-2-гідразин-4-метиламінопіримідину (21.7г) з прикладу 4 до суміші води (260мл) та концентрованої соляної кислоти (26.5 мл) додавали по краплях розчин Мамо 2 (10.03г) у воді 7/0. (25мл) при механічному перемішуванні зверху. Утворювався білий осад, і після того, як припинили додавання, реакційну суміш перемішували іще додатково 20 хвилин при 5"С. Нерозчинний продукт відфільтровували і промивали холодною водою, одержуючи 22.4г зазначеної в заголовку сполуки після висушування при 237С у високому вакуумі протягом ночі. При кристалізації з етилового спирту одержували аналітично чистий зразок 2-азидо-5-ціан-4-метиламінопіримідину; точка плавлення 225-23070.

Аналіз, обчислений для СеНеМ»:

С, 41.14; Н, 2.88; М, 55.99;

Знайдено: С, 40.88; Н, 2.81; М, 55.82.

Прикладб 2-Аміно-4-метиламіно-5-піримідинкарбоксальдегід

До суспензії 2-азидо-5-ціан-4-метиламінопіримідину (22.24г) з прикладу 5 в 400мл 5095-ної водної мурашиної

Кислоти додавали нікелевий каталізатор Ренея (5г). Реакційну суміш струшували в атмосфері водню (40.кг/см2) в апараті Парра для гідрування. Спостерігалося інтенсивне утворення газу, коли суміш струшували при кімнатній температурі. Через 30 хвилин апарат вентилювали, додавали додаткову кількість Нікелю Ренея (5г), в апарат знову додавали водень і суміш струшували протягом ночі. Каталізатор видаляли при фільтрації, а фільтрат упарювали у високому вакуумі. Залишок суспендували у воді і фільтрували. Нерозчинний залишок су Збирали та розчиняли в 450мл киплячої води. Водний розчин фільтрували, а рН фільтрату доводили до 7 за допомогою ІМ їдкого натру. Осаджений продукт відфільтровували та перекристалізовували з етилового спирту, і9) одержуючи 5.0г 2-аміно-4-метил-аміно-5-піримідинкарбоксальдегіду.

Приклад7 6-(2.6-Диметилфеніл)-7-імшо-8-метил-7.8-дигщропіридо|2.3-гі|піримідин-2-іламін

До 2-етоксиетанолу (7мл) при -107"С обережно додавали при перемішуванні гідрид натрію (б09о-на суспензія в о/з Мінеральному маслі, 8Змг, 2.08 ммоль). Суміші давали нагрітися до кімнатної температури і додавали 2,6-диметил-фенілацетонітрил (1.5г, 10.33 ммоль), а потім 2-аміно-4-метиламіно-5-піримідинкарбоксальдегід с (1,5г., 9,86 ммоль) з прикладу 6. Одержану в результаті реак-ційну суміш нагрівали із зворотним холодильником /«фФ протягом 2 годин, давали їй охолодитися до кімнатної температури та виливали у воду. Нерозчинний сирий продукт збирали і висушували на фільтрі. Продукт очищували при розчиненні у киплячому етилацетаті, додаючи - гарячий гексан до моменту, що передує осадженню. Гарячий розчин відфільтровували і при охолодженні «І продукт осаджу-вався, одержували 1.22г 6-(2,6-диметилфеніл)7-іміно-8-метил-7 8-дигідропіри-до|2, 3-4|піримідин-2-іламіну; точка плавлення 197-198".

Аналіз, обчислений для С.і6Н.7Ме 0.15 НьО: «

С, 68.14; Н, 6.18; М, 24.83;

Знайдено: С, 68.19; Н, 6.14; М, 24.60. 8 с Приклад8 6-(2-Метилфеніл)-7-іміно-З-метил-7,8-дигідропіридо|2.3-4Ішримідин-2-іламін й Зазначену в заголовку сполуку одержували способом, аналогічним описаному вище у прикладі 7, виходячи з "» 2-метилфенілацетонітрилу (0.72г, 5.45 ммоль) та 2-аміно-4-метиламіно-5-піримідинкарбоксальдегіду (0.79г, 5.19 ммоль). Як було описано вище, гідрид натрію (б095о-на суспензія в мінеральному маслі, 0.083г, 2.08 ммоль) та 2-етоксиетанол застосовували як відповідні основу і розчинник. Продукт очищували при кристалізації з «г» етилацетату-гексану і одержували 0.бвг 6-(2-метилфеніл)-7-іміно-8-метил-7,8-дигідро-піридо|2,3-д|Ітримідин-2-іламін; точка плавлення 189-190. і Аналіз, обчислений для Сі5НіБМБ: «» С, 67.91; Н, 5.70; М, 26.40;

Знайдено: С, 67.52; Н, 5.71; М, 26.33. ді Приклад9о б-Фешл-7-іміно-8-метил-7.8-дигідро-піридо|2.3-4|піримідин-2-іламін "І Зазначену в заголовку сполуку одержували способом, аналогічним описаному вище у прикладі 7, виходячи з фенілацетонітрилу (6.5 мл) та 2-аміно-4-метиламіно-5-тримідинкарбоксальдегіду (8.10 г). Проте, в цій реакції замість гідриду натрію використовували метилат натрію (0.5 г). Продукт очищували перекристалізацією з 5ь ізопропілового спирту і одержували 0.2г б-феніл-7-іміно-дЗ-метил-7 8-дигідро-піридо|2,3-а|піримідин-2-іламін; точка плавлення 201-20370. іФ) Аналіз, обчислений для С"Щз": ко С, 66.91; Н, 5.21; М, 27.87; Знайдено: С, 66.74; Н, 5.22; М, 27.90.

ПРИКЛАД 10 2.7-Діаміно-6-(2,6-дихлорфешл)-шридої|2.3-а|Іпіримідин во (Одержаний за способом, описаним в Патенті США 3,534,039). До розчину 2-етоксиетилату натрію, одержаного Кк! 0.14г натрію та бомл 2-етоксиетилового спирту, додавали 2.07г 2,4-діаміно-5-піримідинкарбоксаль-дегіду та 2.79г 2,6-дихлорфенілацетонітрилу. Суміш нагрівали із зворотним холодильником протягом 4 годин, давали охолодитися до кімнатної температури, а осаджений продукт фільтрували і промивали діетиловим ефіром, одержуючи 2,7-діаміно-6-(2,6-дихлорфеніл)-піридо|2,3-4|Іпіримідин; 65 точка плавлення 325-33276.

Приклад11 2-Аміно-6-(2.6-дихлорфеніл)піридо|2. 3-4"ішримшин-7-ол

Розчин 2,7-діаміно-6-(2,6-дихлорфеніл)піридо|2,3-4Ітримідину (30.бг) з прикладу 10 в концентрованій соляній кислоті (200мл) нагрівали із зворотним холодильником протягом 24 годин. Реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури, фільтрували, промивали водою та висушували у вакуумі, одержуючи 16.5г неочищеного продукту. Фільтрат нагрівали із зворотним холодильником іще 24 години і після охолодження одержували додатково 8.8г продукту. Обидва продукти об'єднували і перекристалізовували з диметилформаміду, двічі промивали діетиловим ефіром і висушували у вакуумі, одержуючи 5.9г 2-аміно-6-(2,6-дихлорфеніл)піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-олу; точка плавлення (розпаду) 41070.

Аналіз, обчислений для С413НаСіІЬМАО: 70 С, 50.84; Н, 2.62; М, 18.24;

Знайдено: С, 50.45; Н, 2.87; М. 18.09.

Приклад12 2-Аміно-6-(2.6-дихлорфеніл)-8-метилпіридо(2. 3-4Ішримідин-7(8Н)-он

До суміші 2-аміно-6-(2,6-дихлорфеніл)піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-олу (3.7г) з прикладу 11 в диметилформаміді додавали гідрид натрію (5095о-на суспензія в мінеральному маслі, 0.64г). Одержану в результаті суспензію /5 нагрівали при 657С протягом 0.5 годин до розчинення. Потім охолоджували до 50"7С, і до реакційної суміші додавали по краплях розчин метилиодиду (2.0г) в диметилформаміді (1Омл). Реакційну суміш нагрівали і утримували при 607С-807"С протягом З годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш виливали у крижану воду. Нерозчинний білий продукт відфільтровували, промивали водою ( перекристалізовували з етилового спирту, використовуючи активоване вугілля, одержували 1.9г 2-аміно-6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метилпіридо|2, З-4)гримідин-7(8Н)-ону; точка плавлення 235-2377С.

Аналіз, обчислений для С4иНіоСі»2МА4О:

С, 52.36; Н, 3.14; М, 17.44;

Знайдено: С, 52.03; Н, 3.24; М. 17.46.

Приклад13 2-Аміно-6-(2,6-диметилфеніл)-8-метилпіридо|2.3-4|Іпіримідин-7(8Н)-он сч

Суміш 6-(2,6-диметилфеніл)-7-іміно-8-метил-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіну (0.96бг) з прикладу 7 та водну б н. соляну кислоту (25мл) нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом 2 днів. і)

Суміші давали охолонути до кімнатної температури та залишали на ніч при температурі навколишнього середовища. Нерозчинну білу тверду речовину відфіль-тровували, промивали водою і висушували на повітрі.

Неочищений продукт розчинювали у гарячому етиловому спирті, додаючи гарячий етилацетат до моменту ї- зо безпосередньо перед випадінням осаду, та фільтрували гарячий розчин. Після охолодження чистий продукт піддавали кристалізації і одержували 2Бмг СМ 2-аміно-6-(2,6-диметилфеніл)-8-метилпіридої|2,3-4|Іпіримідин-7(8Н)-ону; точка плавлення з поступовим розпадом «г вище 23570.

Аналіз, обчислений для Сі6Н.і86М4О 1 НС 0.15 НьО: -

С, 59.38; Н, 5.53; М, 17.31; «г

Знайдено: С, 59.42; Н, 5.37; М, 17.53.

Приклад14 2-Амшо-6-(2-метилфеніл)-8-метилпіридо|2.3-4|Іпіримідин-7(8Ш-он

До суміші 6-(2-метилфеніл)-7-іміно-8-метил-7,8-дигідропіридо|2,3-4|гри-мідин-2-іламшу (0.30г) з прикладу 8 та концентрованої соляної кислоти (0.бмл) додавали воду (11мл). Реакційну суміш нагрівали із зворотним « холодильником протягом 20 годин, потім давали охолонути до кімнатної температури. Білий осад з реакційної ств) с суміші відфільтровували і промивали водою. Продукт висушували у вакуумі, одержуючи 0.21г . 2-аміно-6-(2-метилфеніл)-8-метил-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7(8Н)-ону; точка плавлення 239-24176. а Аналіз, обчислений для Сі15Н414М40О 1.46 НОЇ:

С, 56.45; Н, 4.88; М, 17.55;

Знайдено: С, 56.47; Н, 4.68; М, 17.59. їх Приклад15 Н-І(6-(2.6-Дихлорфеніл)-8-метил-7-оксо-78-дигідропіридо(|2.3-4|Іпіримідин-2-іліацетамід

Суміш 64.2мг (0.20 ммоль) 2-аміно-6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-піри-до|(2,3-4|Іпіримідин-7(8Н)-ону (з

Ш- прикладу 12) та мл оцтового ангідриду нагрівали до кипіння. Одержаний в результаті розчин утримували при їх кипінні протягом 20 хвилин і упарювали при атмосферному тиску до об'єму близько 0.25мл. Розчин 5ор охолоджували до 257 і розводили діетиловим ефіром (мл). Виділені кристали фільтрували і промивали ю діетиловим ефіром, одержуючи "М ІМ-(6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-7-оксо-7 8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іл|-ацетамід, вага 44.Омг; точка плавлення 258-260"С. Мас-спектр (хімічна іонізація /х.і.Д) 363 (М 1).

Аналіз, обчислений для Сі5Н.2Сі»МАО» :

С, 52.91; Н, 3.33; М, 15.43;

Знайдено: С, 52.73; Н, 3.47; М, 15.09.

Ф, Приклад1бЄмМ-І(6-(2.6-Дихлорфеніл)-7-оксо-8-метил-7.8-дигідрошридої2.3-4|піримідин-2-іл)|) бурштинової ко кислоти

Суміш 0.40г (1.25 ммоль) 2-амшо-6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метилпіри-до(2,3-4Згримідин-7(8Н)-ону (з прикладу бо 12) та 2.00г (10.0 ммоль) бурштинового ангідриду піддавали реакції при 145"С. Через 10 хвилин гомогенний розплав охолоджували та розтирали з 25мл води. Суміш нагрівали при температурі кипіння протягом 5 хвилин для гідролізу надлишку ангідриду. Суміш фільтрували гарячою, а осад на фільтрі промивали 1Омл киплячої води. Висушений осад (вага 0.50г) розтирали з вмл метилового спирту:хлороформу (1:20). Нерозчинний твердий залишок відфільтровували і промивали 1 мл того ж розчинника і одержували 0.037г чистої сполуки, зазначеної в 65 заголовку; точка плавлення 214-21870.

Аналіз, обчислений для Сі8Н414СІ2М,040 0.8 НьЬО

С, 49.62; Н, 3.61; М, 12.86;

Знайдено: С, 49.26; Н, 3.16; М, 12.83.

Приклад17 1-І(6-(2.6-Дихлорфеніл)-7-оксо-8-метил-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іл|-піролідин-2.5- діон

Фільтрат метанол-хлороформу з прикладу 16 хроматографували на силікагелі вимиваючи метанолом:хлороформом (об'ємне співвідношення 1:20), одержували 0.161г чистого кристалічного 1-((6-(-2,6-дихлорфеніл)-7-оксо-8-метил-7,8-дигідропіридо(|2,3-4|піримідин-2-ілІ|Ї-піролідин-2,5-діону; точка плавлення 303-30570.

Аналіз, обчислений для Сі8Н412Сі2МА4Оз: 70 С, 53.62; Н, 3.00; М, 13.89;

Знайдено: С, 53.75; Н, 2.90; М, 13.79.

Приклад18 4-Метиламіно-2-метилсульфанілпіримідин-5-карбоксальдегід

Розчин 4.00г (0.022 моль) 5-ціан-4-метиламіно-2-метилсульфаніл-піримі-дину (з прикладу 3) в 150мл 5095-ної водної мурашиної кислоти піддавали реакції з 6.Ог нікелю Ренея у воді. Суміш перемішували при 257С протягом 7/5 12 годин. Тверді продукти відфільтровували і промивали 40мл 5096-ної водної мурашиної кислоти. При охолодженні у бані із льодом повільно додавали холодний насичений розчин карбонату калію до зеленого фільтрату до повного випадання в осад твердих речовин (рН є досі кислою, рН становить близько 5). Тверду речовину екстрагували 200мл етилацетату, а розчин висушували (карбонатом калію), фільтрували та упарювали, одержували 2.3Ог (5795); точка плавлення 98-1007С, при тонкошаровій хроматографії в 2о гексані:етилацетаті (1:1) спостерігають одну пляму з КГ 0.5. Мас-спектр (х.І.) 184 (М х 1).

Аналіз, обчислений для С/НоМ3О5:

С, 45.89; Н, 4.95; М, 22.93;

Знайдено: С, 46.24; Н, 4.88; М, 23.11.

Приклад18 А Альтернативний синтез 4-метиламіно-2-метилсульфанілпіримідин-5-карбокс-альдегіду сч

До розчину етилового ефіру 4-хлор-2-метилсульфаніл-5-піримідинкарбонової кислоти (18.6бг, 80.4 ммоль) в 26Омл тетрагідрофурану додавали триетиламін (З4мл, 244 ммоль), а потім ЗОмл 4095-ного водного розчину і) метиламіну. Розчин перемішували протягом 30 хвилин при 25"С, потім концентрували у вакуумі і розподіляли між хлороформом та насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Органічний шар промивали соляним розчином, висушували над сульфатом магнію, фільтрували та упарювали, одержуючи білий твердий залишок. м. зо Твердий залишок суспендували у гексані та фільтрували, одержували 14.7Ог (8195) етилового ефіру 4-метиламіно-2-метилсульфаніл-5-піримідинкарбонової кислоти; точка плавлення 91-932С. с

Аналіз, обчислений для СоН4і3М30»59: «Е

С, 47.56; Н, 5.76; М, 18.49;

Знайдено: С, 47.93; Н, 5.67; М, 18.58. в.

Розчин етилового ефіру 4-метиламіно-2-метилсульфаніл-5-піримідинкарбонової кислоти (4.36г, 19.3 ммоль) в «Е бОмл тетрагідрофурану додавали по краплях до суспензії алюмогідриду літію кімнатної температури (1.10г, 29.0 ммоль) в 40мл тетрагідрофурану. Через 10 хвилин реакційну суміш обережно охолоджували додаванням 2мл води, 2мл 1595-ного їдкого натру та 7мл води. Суміш перемі-шували протягом 1 години, і білий осад, що утворювався, видаляли фільтра-цією і промивали етилацетатом. Фільтрат концентрували у вакуумі та додавали «

Гексан'етилацетат З. Твердий продукт збирали і одержували 2.99г (84965) 4-метиламіно-2-метилсульфаніл-б- пт) с піримідинметанолу; точка плавлення 155-15770.

Й Аналіз, обчислений для С7Н4і41М3О5: и? С, 45.39; Н, 5.99; М, 22.68;

Знайдено: С, 45.42; Н, 5.93; М, 22.42. 4-Метиламіно-2-метилсульфаніл-5-піримідинметанол (2.40г, 13.0 ммоль) в 7мл оцтової кислоти додавали до їх розчину дигідрату двохромовокислого натрію (1.30г, 4.4 ммоль) в 6 мл оцтової кислоти. Через 2 години при кімнатній температурі додавали іще дигідрат двохромовокислого натрію (0.Зг, 1.0 ммоль) в їмл оцтової кислоти.

Ш- Після повного реакційного часу, що становив 3,5 години, видаляли шляхом фільтрації яскраво-жовту тверду їх речовину. До фільтрату додавали воду (ЗОмл), а потім водний гідроксид амонію до лужної реакції (рН 9.0).

Суміш охолоджували в холодильнику протягом 30 хвилин. Осад збирали і розчинювали в етилацетаті, а розчин ю висушували над сульфатом магнію. Після фільтрації та концентрування у вакуумі одержували 0.72г (30905) "М 4-метиламіно-2-метилсульфаніл-5-піримідинкарбоксальдегіду; точка плавлення 99-10176.

Аналіз, обчислений для С/НоМ3О5:

С, 45.89; Н, 4.95; М, 22.93;

Знайдено: С, 45.80; Н, 4.96; М, 22.86.

Приклад19 6-(2.6-ДихлорфенілУв-метил-2-метилсульфаніл-8Н-піридо|2.3-ад|Іпіримідин-7- (Ф) іліденамін ка Порошкоподібний карбонат калію (0.8г; 5.8 ммоль) додавали до розчину 0.220г (1.2 ммоль) альдегіду з прикладу 18 та 0.235г (1.26 ммоль) (приблизно 59о-ний надлишок) 2,6-дихлорфенілацетонітрилу в 2.Омл бо диметилформаміду. Суміш нагрівали при перемішуванні при 12573 протягом 6 годин. До охолодженої суміші додавали етилацетат (бмл), а твердий продукт відфільтровували і промивали етилацетатом. Фільтрат концентрували під зниженим тиском. Смолоподібний залишок розтирали з ТОмл води і утворений твердий продукт відфільтровували, добре промивали водою і висушували. Цей неочищений продукт хроматографували, наносячи хлороформний розчин на колонку з силікагелем, промиту хлороформом. Речовину з колонки вимивали 65 Гексаном:'етилацетатом 1:11 (об'ємне співвідношення), збираючи фракції, в яких виявляли пляму з КІ 0.25 при тонкошаровій хроматографії (в гекса-ніхетилацетаті 1:1). При випарюванні розчину одержували твердий продукт.

Твердий продукт розчинювали приблизно в О.Бмл хлористого метилену. Утворювалися кристали. Додавали петролейний ефір (близько 2 мл) і відфільтровували кристали, одержуючи 0.168г (40905) 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-2-метилсульфаніл-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-іліденаміну; точка плавлення 198-20070.

Мас-спектр (х.і.) 351 (М 5 1).

Аналіз, обчислений для Сі5Н12Сі»МАЗ :

С, 51.29; Н, 3.44; М, 15.95;

Знайдено: С, 51.31; Н, 3.41; М, 15.73. 70 Приклад20

І6-(2.6-Дихлорфеніл)-7-іміно-8-метил-7.8-дигідротридої2,3-4|піримідин-2-ілІ|-(З-діетиламінопропіліамін

Розчин 0.275г (0.78 ммоль) похідної метилсульфанілу з прикладу 19 в Змл М,М-діетиламінопропіламіну нагрівали при перемішуванні на масляній бані з температурою 1357"С (температура в реакційній посудині приблизно 1257С) ротягом 16 годин. Надлишок аміну видаляли при зниженому тиску, а масло, що залишалося, 7/5 Бозчинювали в 1Омл діетилового ефіру. Мутний розчин освітлювали целітом, фільтрували і концентрували.

Залишок розтирали з петролейним ефіром і фільтрували; одержуючи 0.288г (вихід 8595). При перекристалізації з етилацетату-петролейного ефіру одержували чистий продукт, який ідентифікували як

І6-(2,6-дихлорфеніл)-7-іміно-8-метил-7,8-дигідропіридо|2,3-4|піримідин-2-ілІ|-(З-діегиламшопрогал)-амін; точка плавлення 154-15670.

Мас-спектр (х.і.) 433 (МУ.

Аналіз, обчислений для С21НовСіоМе 0.25 НьО:

С, 57.60; Н, 6.10; М, 19.19;

Знайдено: С, 57.46; Н, 5.85; М, 19.16.

Приклад21 Га |6-(2.6-Дихлорфеніл)-8-метил-7-оксо-7.8-дигідропіридо(2.3-4|піримідин-2-ілІ|-(З-діетиламінопропілі-амін

Розчин 0.111г (0.25 ммоль) імінопохідної з прикладу 20 в 5мл концентрованої соляної кислоти нагрівали із і9) зворотним холодильником протягом 6 днів. Розведену кислоту випарювали при зниженому тиску, а залишок розчинювали в 1.Омл води. Додавали водний 1095-ний розчин карбонату калію для повного осадження смолистої речовини. Розчинник декантували, а смолисту речовину розчинювали в 15мл метиленхлориду. Розчин /|ж висушували над безводним карбонатом калію, фільтрували, а фільтрат випарювали. Смолисту речовину, що залишалася, розчинювали в 0.5мл діетилового ефіру. Утворений кристалічний продукт фільтрували і с висушували, одержуючи «Її

І6-(2,6-дихлорфе-ніл)-8-метил-7-оксо-7,8-дигідропіридо(2,3-4|піримідин-2-іл|(3-діетиламінопропіл)-амін.

Мас-спектр (х.і.) 434 (МУ. -

Приклад22 56-(2.6-Дихлорфешл)-2-(2-етоксиетокси)-8-метил-8Н-шридої|2.3-4|Іпіримідин-7-іліденамін «І

Кількість в 40.Омг (1.0 ммоль) бОбо-ної суспензії гідриду натрію в мінеральному маслі додавали при перемішуванні до 5.О0мл етоксиетанолу. Після припинення виділення водню додавали 0.351г (1.0 ммоль) метилсульфанілової похідної з прикладу 19. Розчин нагрівали при 1357С протягом 15 хвилин. Реакційну суміш « охолоджували. Додавали воду з льодом (5О0мл) для осадження твердої смолистої речовини. Цю речовину екстрагували діетиловим ефіром, розчин висушували (карбонатом калію) і концентрували до об'єму 15мл. - с Випалі кристали відфільтровували і промивали діетиловим ефіром, одержували продукт, який ідентифікували як а 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-(2-етокси-етокси)-8-метил-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-іліденамін; точка плавлення ,» 133-1352С.

Мас-спектр (х.і.) 393 (М 5 1).

Аналіз, обчислений для Сі8НівСі2М4О»о: т. С, 54.97; Н, 4.61; М, 14.25; - Знайдено: С, 55.05; Н, 4.65; М, 14.15.

Приклада2г3 6-(216-Дихлорфешл)-2-гшрокси-8-метил-8Н-піридо|2.3-4)піримідин-7-іліденамін

Її Розчин 78.Омг (0.20 ммоль) етоксиетилового ефіру з прикладу 22 в 1.Омл 6 н. соляної кислоти нагрівали із юю 50 зворотним холодильником протягом 5 хвилин. Розчинник видаляли випарюванням під зниженим тиском. Тверду солянокислу сіль, що залишалася, перекристалізовували з етилового спирту: етилацетату і одержували що кристалічний гідрохлорид 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-гідрокси-8-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-іліденамін; точка плавлення 255-26070.

Мас-спектр (х.і.) 321 (М 5 1).

Аналіз, обчислений для С4иН.і0Сі2М4О НОСІ 0.3 СНБОН:

С, 47.21; Н, 3.48; М, 15.08;

ІФ) Знайдено: С, 47.21; Н, 3.40; М, 14.73. іме) Приклад24 6-(2.6-Дихлорфеніл)-2-гідрокси-8-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он

Розчин 76.Омг (0.19 ммоль) імінопохідної з прикладу 23 в 5.О0мл концентрованої соляної кислоти нагрівали 60 із зворотним холодильником протягом З днів і розчинник потім видаляли випарюванням. Залишок розтирали з водою, фільтрували і висушували, одержуючи 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-гідрокси-8-метил-8Н-піридо|2,3-4дІтримідин-7-он у вигляді гідрату.

Мас-спектр (х.і.) 322 (МУ).

Аналіз, обчислений для С44НоСі»М3О» 1.25 НьО: 65 С, 48.78; Н, 3.37; М, 12.19;

Знайдено: С, 48.68; Н, 3.25; М, 11.96.

Приклад25 6-(2.6-Дихлорфеніл)-2-(2-(діетиламіно)етокси|-8-метил-8Н-шридої|2.3-4|піримі-дин-7-он

Суміш 0.173г (0.5 ммоль) 2-гідроксипохідної з прикладу 24, 0.08бг (0.5 ммоль) хлоргідрату 2-діетиламіноетилхлориду, Змл диметилформаміду та 1.0г порошкоподібного безводного карбонату калію перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Для осадження неочищеного продукту додавали воду (2б5мл). Очистку здійснювали при хроматографії на силікагелі одержуючи бажану сполуку, яку ідентифікували як 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-(2-(діетиламіно)-етокси|-8-метил-8Н-гаридої|2,3-4|Іпіримідин-7-он.

Приклад2б 2-Аміно-б6-фешл-8-метил-піридо/2.3-4Ішримідин-7(8Н)-он

Дану сполуку одержували з б-феніл-7-іміно-8-метил-7,8-дигідро-піри-до|(2,3-4|Іпіримідин-2-іламіну - з 7/0 прикладу 9 при кислотному гідролізі, аналогічному до описаного в прикладі 14; точка плавлення 250-25570.

Приклад27 2-Аміно-6-(2.6-дихлорфеніл)-8-метилпіридо|2.3-4|Іпіримідин-7(8Н)-тюн

Суміш 0.321г (1.0 ммоль) 2-аміно-6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-піри-до(2,3-4гаримідин-7(8Н)-ону з прикладу 12 та 0.404г (1.0 ммоль) реагенту І ажмеззопа в 1Омл піридину нагрівали із зворотним холодильником при перемішуванні протягом 24 годин. Розчинник випарювали під зниженим тиском, а залишок розтирали з 20 мл 7/5 Води, фільтрували і осад на фільтрі добре промивали водою. Очистку проводили хроматографією на силікагелі і одержували бажану сполуку, яку ідентифікували як 2-аміно-6-(2,6-дихлор-фетл)-8-метилтридої|2,3-4|гримідин-7(8Н)-тіон.

Приклад28 М-І(6-(2.6-Дихлорфеніл)-8-метил-2-метилсульфаніл-8Н-піридо|2.3-4Ішримідин-7-іліден|-ацетамід 20 сі с 25 М й чо о

А, - сі - 30 Мез к М МАС сч ч

СЕ З і - 35 « . ан "чнллннчі ОО -. лину. руде КОД Мен» мнения

Суміш 0.161г (0.46 ммоль) 6-(2,6 « дихлорфеніл)-8-метил-2-метилсульфа-ніл-ВН-тридо|2,3-4|Іпіримідин-7-іліденаміну з прикладу 19 та 1.Омл 40 оцтового ангідриду нагрівали до утворення розчину при температурі кипіння. Через 2 хвилини кипіння розчин З с концентрували до половини об'єму, після чого утворювалися кристали. Суміш охолоджували, додавали 2мл "» діетилового ефіру і продукт фільтрували та промивали ефіром; точка плавлення 229-23176. " Мас-спектр (х.і.) 393 (М).

Аналіз, обчислений для С47Н44Сі2М,О5 :

С, 51.92; Н, 3.59; М, 14.25; шк Знайдено: С, 52.12; Н, 3.62; М, 14.20. -І Приклад29 їх М-(6-(2.6-Дихлорфеніл)-2-(4-діетиламінобутиламіно)-8-метил-8Н-піридо|2.3-4|Іпіримідин-7-іліден|-ацетамід з 50 що

Ф) іме) 60 б5 сії й -Х

Н й А с1

НИ М Ї НАС і в:

МЕ сч о

Суміш 0.112г (0.29 ммоль) М-(6-(22,6-дихлорфеніл)-8-метил-2-метилсуль фаніл-8Н-піридо|2,3-4Ф|піримідин-7-іліденіацетаміду з прикладу 28 та 7.0тл (великий надлишою) М 4-(діетиламіно)бутиламіну нагрівали при перемішуванні нг масляній бані при температурі 135"С. Через 1 годину розчин концентрувала при зниженому тиску, а залишок розтирали з їмл етилацетату. Додавала петролей-ний с ефір (1мл) і продукт фільтрували. Мас-спектр (х.і.) 489 (М). «І

Прикладзо 2-Аміно-6-(2.6-дихлорфеніл)-8-етилпіридо(|2. З-а|Іпіримідин-7(8Н)-он

До суспензії гідриду натрію (б09о-на в мінеральному маслі, 27мг) в мл диметилформаміду додавали - 2-аміно-6-(2,6-дихлорфеніл)-піридо|2,3-4|піримідин-7(8Н)-он (172мг, 0.56 ммоль) з прикладу 11. Суміш «Ж нагрівали при 50"С протягом 1 години і одержували прозорий розчин. Додавали йодистий етил (бОмкл, 0.75 ммоль), а розчин перемішували при 50"С протягом 3.5 годин, охолоджували до кімнатної температури і виливали у ЗО мл води з льодом. Утворений в результаті цього осад видаляли фільтрацією та розподіляли між « етилацетатом та водою. Органічний шар виділяли і висушували над сульфатом магнію, фільтрували та Концентрували у вакуумі. Після флеш-хроматографії і вимивання етилацетатом одержували 1Омг (5590) - с 2-аміно-6-(2,6-дихлорфеніл)-8-етилпіридо|2, 3-4|Іпіримідин-7(8Н)-ону; точка плавлення 207-209". Аналіз, й обчислений для С.45Н4і2Сі»Му/О: "» С, 53.75; Н, 3.61; М, 16.71;

Знайдено: С, 53.84; Н, 3.67; М. 16.57.

Приклад31 2-Аміно-6-(2.6-дихлорфеніл)-8-прошл-8Н-піридо(|2. 3-4|Іпіримідин-7-он ьч До суспензії гідриду натрію (бО09о-на в мінеральному маслі, 31 мг) в б мл диметилформаміду додавали 2-аміно-6-(2,6-дихлорфеніл)-піридо|2,3-с1|піримі-дин-7(8Н)-ону (205мг, 0.67 ммоль) з прикладу 11. Суміш 7 нагрівали при 50"С протягом 1 години і одержували прозорий розчин. Додавали 1-йодопропан (10Омкл, 1.03 «г» ммоль), а розчин перемішували при 507С протягом 10 хвилин, потім охолоджували до кімнатної температури і виливали у 40мл води з льодом. Утворений осад відфільтровували та промивали водою. Залишок висушували і ді очищували за допомогою флеш-хроматографії, вимивали гексаном:етилацетатом 1:1, одержували 15Омг (68905) "І 2-аміно-6-(2,6-дихлорфеніл)-8-пропіл-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону; точка плавлення 196-19776.

Аналіз, обчислений для С16Н414Сі2М4О:

С, 55.03; Н, 4.04; М, 16.04;

Знайдено: С, 55.28; Н, 4.22; М. 15.81.

Приклад32 2-Аміно-8-бутил-6-(2.6-дихлорфеніл)-8Н-піридоїЇ2. 3-4|Іпіримідин-7-он о До суспензії гідриду натрію (б09о-на в мінеральному маслі, З4мг) в бмл диметилформаміду додавали ко 2-аміно-6-(2,6-дихлорфеніл)-піридо|2,3-4)гримі-дин-7(8Н)-ону (202мг, 0.66 ммоль). Суміш нагрівали до 50"С і в результаті отримували прозорий розчин. Додавали 1-йодбутан (1О05мкл, 0.92 ммоль), а розчин перемішували при 6о 50"С протягом ЗО хвилин, потім охолоджували до кімнатної температури і виливали у 40мл води з льодом.

Утворений в результаті осад видаляли фільтрацією та промивали водою. Залишок висушували і очищували за допомогою флеш-хроматографії, вимиваючи з градієнтом гексаном:етилацетатом 1:1 по відношенню до всього етилацетату, одержували 152мг (6495) 2-аміно-8-бутил-6-(2,6-дихлорфеніл)-8Н-тридо|2,3-4Ігаримідин-7-ону; точка плавлення 202-20570. 65 Аналіз, обчислений для С.47Н.6Сі2М4О 0.08 ЕЮоАс:

С, 56.18; Н, 4.52; М, 15.13;

Знайдено: С, 56.39; Н, 4.64; М. 14.99.

Приклад33 2-Аміно-6-(2.6-дихлорфеніл)-8-ізобутил-8Н-піридо(|2. 3-4|Іпіримідин-7-он

До суспензії гідриду натрію (б09о-на в мінеральному маслі, Збмг) в вмл диметилформаміду додавали 2-аміно-6-(2,6-дихлорфеніл)-піридоЇ2, 3-4|Іпіримі-дин-7(8Н)-ону (205мг, 0.67 ммоль). Суміш нагрівали при 60 протягом 20 хвилин в результаті отримували прозорий розчин. Додавали 1-йод-2-метил-пропан (11Омкл, 0.94 ммоль), а розчин перемішували при 50"С протягом 30 хвилин. Додавали додаткову кількість 1-йод-2-метилпропану (4Омкл, 0.34 ммоль) і розчин перемішували при 50"С протягом 40 хвилин, потім охолоджували до кімнатної температури і виливали у 4О0мл води з льодом. Утворений осад видаляли 7/0 фільтрацією та промивали водою. Смолистий залишок розчинювали в етилацетаті та промивали водою.

Органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували ті концентрували у вакуумі. Отриману в результаті тверду речовину очищували за допомогою флеш-хроматографії, вимиваючи гексаном:етилацетатом 11, одержували 123Змг (5195) 2-аміно-6-(2,6-дихлор-феніл)-8-ізобутил-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-ону; точка плавлення 193-1957С. Аналіз, обчислений для С.47Н.л6Сі»М4О:

С, 56.21; Н, 4.44; М, 15.42.

Знайдено: С, 56.60; Н, 4.59; М, 15.11.

Приклад34 2-Аміно-6-(2.6-дихлорфеніл)-8-(З-диметиламінопропіл)-8Н-тридо|2.3-4|Іпіри-мідин-7-он

До суспензії гідриду натрію (б09о-на в мінеральному маслі, 50мг) в вмл диметилформаміду додавали 2-аміно-6-(2,6-дихлорфеніл)піридо|2,3-4Іпіримідин-7(8Н)-он (319мг, 1.04 ммоль). Суміш нагрівали при 70 2о протягом 1.5 години і в результаті отримували прозорий розчин. У другу колбу, що містила гідрид натрію (б09о-на суспензія в мінеральному маслі, бЗмг) в бмл диметил-формаміду, додавали хлоргідрат

З-диметиламінопропілхлориду (248мг, 1.56 ммоль). Цю суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, потім нагрівали при 707"С протягом 10 хвилин і додавали до вищезазначеного розчину натрієвої солі 2-аміно-6-(2,6-дихлорфеніл)піридо|2,3-4Іпіримідин-7(8Н)-ону. Одержану в результаті суспензію сч ов нагрівали при 707С протягом З годин, потім охолоджували до кімнатної температури і фільтрували, промиваючи етилацетатом. Фільтрат концентрували у вакуумі та додавали етилацетат і гексан. Утворену в результаті тверду і) речовину збирали фільтрацією і висушували у вакуумі, одержуючи 216 МГ (5390) 2-аміно-6-(2,6-дихлор-феніл)-8-(З3-диметиламінопропіл)-8Н-піридо|2,3-4Ігаримідин-7-ону; точка плавлення 136-141. Аналіз, обчислений для С/8НіоСі» МБО: ї- зо С, 55.11; Н, 4.88; М, 17.85.

Знайдено: С, 55.07; Н, 5.00; М, 17.53. с

Приклад35 Метиловий ефір (2-аміно-6-(2.6-дихлорфеніл)-7-оксо-7 Н-піридо|2.3-4|піримі-дин-8-іл|іоцтової «г кислоти

До суспензії гідриду натрію (б09о-на в мінеральному маслі, Звмг) в бмл диметилформаміду додавали ї- 2-аміно-6-(2,6-дихлорфеніл)піридр(|2,3-с|тримідин-7(8Н)-ону (203мг, 0.66 ммоль). Суміш нагрівали при 507"С «Е протягом 40 хвилин і в результаті отримували прозорий розчин. Додавали метиловий ефір хлороцтової кислоти (дФОмкл, 1.03 ммоль) і розчин нагрівали при 507"С протягом 20 хвилин, потім охолоджували до кімнатної температури і виливали в ЗОмл води з льодом. Отриманий в результаті осад видаляли фільтрацією і промивали водою. Водний фільтрат екстрагували етилацетатом, а органічний шар висушували над сульфатом магнію, « Фільтрували і концентрували. Тверді продукти збирали і очищували за допомогою флеш-хроматографії, пт») с елююючи з градієнтом гексаном-.етилацетатом 1:1 по відношенню до усього етилацетату, одержували 152мг . (6190) метилового ефіру (2-аміно-6-(2,6-дихлорфеніл)-7-оксо-7 Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-8-іл|оцтової кислоти; а точка плавлення 188-19070.

Аналіз, обчислений для Сі8Н412СІ2М4Оз:

С, 50.68; Н, 3.19; М, 14.77. їх Знайдено: С, 50.74; Н, 3.31; М, 14.39.

Приклад3б Трет-бутиловий ефір (2-аміно-6-(2.6-дихлорфеніл)-7-оксо-7Н-піридо(2.3-4|піри-мідин-8-іл|оцтової ш- кислоти їз До суспензії гідриду натрію (б09уо-на в мінеральному маслі, б/мг) в їОмл диметил-формаміду додавали боро 2-аміно-6-(2,6-дихлорфеніл)тридої/2,3-а|піримідин-7(8Н)-он. (398мг, 1.30 ммоль). Суміш нагрівали при ю температурі 45"С-557"С протягом 40 хвилин і в результаті отримували прозорий розчин. Додавали "М трет-бутиловий ефір бромоцтової кислоти (250мкл, 1.69 ммоль) і розчин перемішували при 507С протягом декількох хвилин, потім охолоджували до кімнатної температури і виливали в бОмл води з льодом. Отриманий в результаті осад видаляли фільтрацією і промивали водою. Тверду речовину очищували за допомогою дв флеш-хроматографії, елююючи з градієнтом гексаном:етилацетатом 1:2 по відношенню до усього етилацетату, одержували 165мг (3090) трет-бутилового ефіру

Ф) (2-аміно-6-(2,6-дихлорфеніл)-7-оксо-7 Н-піридо(|2,3-4|Іпіримі-дин-8-іліоцтової кислоти; точка плавлення 171-17376. ка Аналіз, обчислений для С19Н./в8Сі»Оз:

С, 54.17; Н, 4.31; М, 13.30. во Знайдено: С, 54.17; Н, 4.34; М, 13.08.

Приклад37 6-(2,6-Дихлорфеніл)-8-метил-2-метилсульфаніл-8Н-піридо|2.3-4)гтаримідин-7-он Розчин 0.20г (0.51 ммоль) М-І6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-2-метилсуль-фаніл-8Н-піридо|2,3-4)гримідин-7-іліден|-ацетаміду з прикладу 28 в 2.Омл б н. соляної кислоти нагрівали при перемішуванні до температури кипіння. Відразу ж відділяллись кристали. Густу суміш нагрівали іще 2 хвилини при температурі кипіння, охолоджували і 65 фільтрували. Осад на фільтрі добре промивали водою і висушували; одержували 0.175г (9295); точка плавлення 249-25176.

Мас-спектр (х.і.) 352 (М).

Аналіз, обчислений для Сі5Н.11Сі»НзО5:

С, 47.58; Н, 3.57; М, 11.16.

Знайдено: С, 47.60; Н, 3.12; М, 11.14.

Прикладз8 6-(2.6-Дихлорфеніл)-8-метил-2-І3--4-метилтперазин-1-іл)у-прошламшо)|-8Н-піридо|2.3-4Ітримщин-7-он

Суміш 0.152г (0.43 ммоль) 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-2-метилсуль-фаніл-8Н-тридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону з прикладу 37 та 1.Ог (6.40 ммоль) 1-(3-амінопропіл)-4-метилпіперазину нагрівали при перемішуванні на масляній 70 бані з температурою 170"С (температура в реакційній посудині приблизно 160") протягом З годин. Надлишок аміну видаляли при зниженому тиску. Додавали воду (мл) і виділену смолисту речовину екстрагували 50мл 1095 хлористого метилену в діетиловому ефірі. Органічну фазу тричі промивали 1Омл води, висушували (карбонат калію), адсорбували активованим вугіллям, фільтрували та концентрували. Смолисту речовину, що залишалася, розчинювали в Змл діетилового ефіру. Кристали, які були виділені при додаванні затравки, 75 Відфільтровували та промивали діетиловим ефіром; одержували 0.033г; точка плавлення 170-1727С. Мас-спектр (х.і.) 461 (М).

Аналіз, обчислений для СооНовСі»МеО:

С, 57.27; Н, 5.68; М, 18.21.

Знайдено: С, 57.39; Н, 5.70; М, 18.10.

Приклад39 6-(2,6-Дихлорфеніл)-2-метансульфоніл-8-метил-8Н-піридо|2.3-4|Іпіримідин-7-он

Кількість 5095-6095 м-хлорнадбензойної кислоти, яка становила 0.346г (1.00 ммоль) (з припущенням, що була присутня 509о-на надкислота) додавали при 25"С до перемішуваного розчину 0.16б5г (0.47 ммоль) 6-2,6-дихлорфеніл)-8-метил-2-метилсульфаніл-ВН-піридо|2, 3-с1|піримідин-7-ону з прикладу 37 в 15мл хлороформу, і розчин перемішували протягом ночі. Додавали 0.25г (3.20 ммоль) диметилсульфоксиду для с зменшення надлишку надкислоти. Через 15 хвилин хлороформний розчин промивали ЗОмл насиченого о бікарбонату натрію, а потім водою. Виділений органічний шар висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували до об'єму приблизно 5мл. Випадали кристали. Додавали приблизно 5мл петролейного ефіру і фільтрували; одержували 0.165г (92965); точка плавлення вище 29070.

Мас-спектр (х.і.) 384 (М). в.

Аналіз, обчислений для Сі5Н.44Сі2М2)39: сч

С, 46.89; Н, 2.89; М, 10.94.

Знайдено: С, 47.14; Н, 2.96; М, 10.87. «

Приклад40 6-(2.6-Дихлорфеніл)-8-метил-2-метиламіно-8Н-піридо(|2.3-4|піримідин-7-он їч- 6-2,6-Дихлорфеніл)-8-метил-2-метилсульфаніл-8Н-піридо|2,3-сПтримі-дин-7-он з прикладу 37 у кількості 0.165г (0.47 ммоль) вливали в трубку під тиском, обладнану магнітною мішалкою. Трубку охолоджували в баніз Ж сухим льодом в ацетоні, і в трубці конденсувалося приблизно Змл газу монометил-аміну. Додавали диметилформамід (1.Омл), а трубку щільно закривали і залишали її для нагрівання до кімнатної температури.

При перемішуванні реакційну суміш нагрівали на масляній бані з температурою 1107С, використовуючи при « цьому захисний екран. Через 10 хвилин вся тверда речовина розчинилася. Розчин нагрівали на масляній бані протягом 20 годин. Трубку охолоджували в бані з сухим льодом в ацетоні, відкривали і нагрівали до кімнатної т с температури для видалення надлишку аміну. Більшу частину диметилформаміду випарювали при зниженому в тиску до утворення кристалів. Тверду речовину розтирали з бмл води, фільтрували, промивали водою і » висушували; одержували 0.128г. Очистку здійснювали при перекристалізації з етилацетату-петролейного ефіру і одержували 0.081г чистого продукту; точка плавлення 243-24476.

Мас-спектр (х.і.) 335 (М). те Аналіз, обчислений для Сі5Н.42Сі2М40: -І С, 53.75; Н, 3.61; М, 16.71.

Знайдено: С, 53.91; Н, 3.64; М, 16.80. ве Приклад41 6-(2.6-Дихлорфеніл')-2-диметиламіно-8-метил-8Н-тридої|2.3-4|Іпіримідин-7-он

ГІ 50 Дану сполуку одержували способом, подібним до того, що описаний у прикладі 40, виходячи з 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-2-метилсульфаніл-8Н-піридо|2,3-4Ігримідин-7-ону з прикладу 37 та газоподібного "м диметиламіну; точка плав-лення 256-25870.

Мас-спектр (х.і.) 349 (МУ.

Аналіз, обчислений для Сі16Н44Сі2М40: 59 С, 55.03; Н, 4.04; М, 16.04.

ГФ) Знайдено: С, 55.13; Н, 4.06; М, 16.03.

Приклад42 6-(2.6-Дихлорфенід)-2-етиламіно-8-метил-8Н-піридо|2.3-4|Іпіримідин-7-он по Дану сполуку одержували способом, подібним до того, що описаний у прикладі 40, виходячи з 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-2-метилсульфаніл-8Н-піридоЇ2,3-4Ігримідин-7-ону з прикладу 37 та газу етиламіну; 60 точка плавлення 180-1822С.

Мас-спектр (х.і.) 349 (МУ.

Аналіз, обчислений для Сі16Н44Сі2М40:

С, 55.03; Н, 4.04; М, 16.04.

Знайдено: С, 55.17; Н, 4.08; М, 16.07. бо Приклад43 6-(2.6-Дихлорфешлі1-2-(2-гідроксиетиламіно)-8-метил-8Н-піридо|2.3-4|Іпіримідин-7-он

Суміш 0.165 г (0.47 ммоль) 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-2-метилсуль-фаніл-8Н-піридо|2,3-С1|гримідин-7-ону з прикладу 37, 1.0г (16.4 ммоль) етанол-аміну та О.бмл диметилформаміду нагрівали на масляній бані з температурою 1257С при перемішуванні протягом 1.5 години. Отриманий в результаті розчин концентрували у вакуумі, і смолистий залишок розтирали з 5мл води. Липку тверду речовину відфільтровували, добре промивали водою та перекриста-лізовували з ацетону/петролейного ефіру, одержуючи 0.071г чистого продукту; точка плавлення 128-13170.

Мас-спектр (х.і.) 365 (М.

Аналіз, обчислений для Сі6Н14Сі2М4О» 0.7 СзНеО:

С, 53.56; Н, 4.52; М, 13.81.

Знайдено: С, 53.88; Н, 4.46; М, 14.17.

Приклад44 6-(2.6-Дихлорфеніл)-2-ізопропіламшо-8-метил-8Н-піридо|2.3-4|Ішримідин-7-он

Дану сполуку одержували способом, подібним до того, що описаний у прикладі 40, виходячи з 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-2-метилсульфаніл-8Н-піридої2, З-4|піримідин-7-ону з прикладу 37 та 75 ізопропіламіну; точка плавлення 194-196.

Мас-спектр (х.і.) 363 (М).

Аналіз, обчислений для С47Н.6Сі2М4О:

С, 56.21; Н, 4.44; М, 15.42.

Знайдено: С, 56.17; Н, 4.48; М, 15.43.

Приклад45 2-Бутиламіно-6-(2.6-дихлорфешл)-8-метил-8Н-піридо|2.3-4|Іпіримідин-7-он

Суміш 0.177г (0.50 ммоль) 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-2-метилсуль-фаніл-8Н-тридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону з прикладу 37, 1Омл н-бутиламіну та 1.0мл диметилформаміду нагрівали при перемішуванні до кипіння (масляна баня з температурою 1107). Через 1 годину розчинення закінчувалося. Через 20 годин кип'ятіння надлишок аміну та диметилформаміду випарювали, а залишок розтирали з водою і висушували; одержували 0.180г. «М

Перекристалізація, з ацетону/петролейного ефіру приводила до чистого продукту; одержували 0.116г; точка о плавлення 184-18670.

Мас-спектр (х.і.) 377 (МУ.

Аналіз, обчислений для Сі8НівСі2М4О:

С, 57.31; Н, 4.81; М, 14.85. -

Знайдено: С, 57.41; Н, 4.81; М, 14.83. с

Приклад4б 2-Бензиламшо-6-(2.6-дихлорфеніл1-8-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он

Суміш 0.165г (0.47 ммоль) 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-2-метилсуль-фаніл-8Н-піридої|2,3-аІгаримідин-7-ону з. Ж прикладу 37, 0.50г (4.70 ммоль) бензиламіну та О.5мл диметилформаміду нагрівали при перемішуванні на їч- масляній бані з температурою 120"С. Через 5 хвилин розчинення закінчувалося. Через 5 годин надлишок аміну та диметилформамід випарювали при зниженому тиску, а залишок розтирали з розчином їмл ацетону та 2мл Ж петролейного ефіру. Липку тверду речовину відфільтровували і перекристалізовували з ацетону/петролейного ефіру, одержуючи 0.092г чистого продукту; точка плавлення 217-21976.

Мас-спектр (х.і.) 411 (МУ. «

Аналіз, обчислений для С47Н414Сі2МАаОБ

С, 61.33; Н, 3.92; М, 13.62. З с Знайдено: С, 61.30; Н, 4.02; М, 13.59. "» Приклад47 6-(2.6-Дихлорфеніл)-8-метил-2-(3З-морфолін-4-іл-протламіно)-8Н-піридо|2.3-4Ішримідин-7-он " Суміш 0.165г (0.47 ммоль) 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-2-метилсуль-фаніл-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону з прикладу 37, 1.00г (6.90 ммоль) М-(З-амінопропіл)уморфоліну та О.бмл диметилформаміду нагрівали при перемішуванні на масляній бані з температурою 1252С. Через 2 хвилини розчин був готовий. Через 1.5 години те надлишок аміну та диметилформамід випарювали при зниженому тиску, а залишок розтирали з бБмл води. -І Смолисту речовину розчинювали в 25 л етилацетату і розчин промивали водою (2х5мл), висушували (карбонатом калію) і концентрували. Після розчинення в 5мл діетилового ефіру виділялися кристали чистого ве продукту; одержували 0.101г; точка плавлення 140-14276. ма 70 Мас-спектр (х.і.) 448 (М"). . Аналіз, обчислений для С21НозСі»М4О»: і С, 56.26; Н, 5.17; М, 15.62.

Знайдено: С, 56.48; Н, 5.24; М, 15.53. ря Приклад48 6-(2,6-Дихлорфешл)-2-(2-(3.4-диметоксифешл)-етиламіно)|-8-метил-8ВН-шридої|2,3-4|Іпіримідин-7 -он

ГФ) Суміш 0.165г (0.47 ммоль) 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-2-метилсуль-фаніл-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону з прикладу 37, 0.80г (4.40 ммоль) 2-(3,4-диметоксифеніл)етиламіну та О.5мл диметилформаміду нагрівали при о перемішуванні на масляній бані з температурою 125"С. Через 2 хвилини розчин був готовий. Через 5 годин надлишок аміну та диметилформамід випарювали при зниженому тиску, а залишок розтирали з 10мл води. 60 Смолисту речовину розчинювали в 75мл діетилового ефіру, а розчин промивали водою (2х1Омл) і висушували (карбонатом калію). Солянокислу сіль одержували шляхом проходження газу хлористого водню у даний ефірний розчин для осадження смолистої речовини. Діетиловий ефір декантували, а смолистий продукт розчинювали в 2.0мл 2-пропанолу. Кристали випадали при додаванні затравки. Додавали діетиловий ефір (10 мл), а чисті кристали відфільтровували і промивали ефіром; одержували 0.034г; точка плавлення 152-15570. бо Мас-спектр (х.і) 485 (М).

Аналіз, обчислений для Со/Но»СІ2М4Оз НС 0.75 СзНаеО:

С, 55.61; Н, 5.16; М, 9.88.

Знайдено: С, 55.32; Н, 5.28; М, 9.50.

Приклад49 6-(2.6-Дихлорфеніл)-8-метил-2-((піридин-2-ілметил)-аміно|-8Н-піридо|2.3-4|піримідин-7-он

Суміш 0.165г (0.47 ммоль) 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-2-метилсуль-фаніл-8Н-піридо(|2,3-4|піримідин-7-ону з прикладу 37, 1.08г (10.0 ммоль) 2-(амінометил)піридину та 0.бмл диметилформаміду нагрівали при перемішуванні на масляній бані з температурою 130"С. Через 2 хвилини розчин був готовий. Через 2 години надлишок аміну та диметилформамід випарювали при зниженому тиску. До залишку додавали діетиловий ефір 7/0 (бмл). Відразу ж утворювалися кристали. Додавали воду (5мл) і всю суміш фільтрували. Осад на фільтрі промивали бмл діетилового ефіру, мл води і потім висушували; одержували 0.164г. Перекристалізація з етилацетату приводила до 0.075г чистого продукту; точка плавлення 198-20176.

Мас-спектр (х.і.) 412 (МУ.

Аналіз, обчислений для С2оН./5СІ»МБО:

С, 58.27; Н, 3.67; М, 16.99.

Знайдено: С, 58.36; Н, 3.82; М, 16.82.

Прикладбо 6-(2,6-Дихлорфеніл)-8-метил-2-(тридин-3З-ілметил)-аміно|-ЗН-піридо|2.3-4|піримшин-7-он

Дану сполуку одержували способом, подібним до того, що описаний у прикладі 49, виходячи з 0.165г (0.47 ммоль) 56-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-2-метилсульфаніл-8Н-тридо|2,3-4З1гаримідин-7-ону з прикладу 37 та 1.08г (10.0 ммоль) 3-(амінометил)піридину, одержуючи 0.053г чистого продукту; точка плавлення 224-22676.

Мас-спектр (х.і.) 412 (МУ.

Аналіз, обчислений для С2оН./5СІ»МБО:

С, 58.27; Н, 3.67; М, 16.99.

Знайдено: С, 58.36; Н, 3.78; М, 16.79. Ге!

Прикладбо1 6-(2.6-Дихлорфеніл)-8-метил-2-(2-шридин-2-ілетиламіно|-ЗН-піридо(|2.3-4|піримі-дин-7-он о

Дану сполуку одержували способом, подібним до того, що описаний у прикладі 49, виходячи з 0.165г (0.47 ммоль) 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-2-метилсульфаніл-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону з прикладу 37 та 1.00г (8.20 ммоль) 2-(2-аміноетил)піридину, отримуючи 0.082г чистого продукту; точка плавлення 173-174".

Мас-спектр (х.і.) 426 (М). в.

Аналіз, обчислений для С21Н.47СІ2М5БО: сч

С, 59.17; Н, 4.02; М, 16.43.

Знайдено: С, 59.28; Н, 4.11; М, 16.29. «

Приклад52 їч- 6-(2.6-Дихлорфеніл)-2-13-І4--2-метоксифеніл)тперазин-1-іл|Іпропіламіно)-8-метил-8Н-піридо|2.3-4|піримідин-7-он

Дану сполуку одержували способом, подібним до того, що описаний у прикладі 49, виходячи з 0.165г (0.47 « ммоль) 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-2-метилсульфаніл-8Н-піридо(|2,3-4|Іпіримідин-7-ону з прикладу 37 та 1.00г (4.00 ммоль) 1-(3З-амшопропіл)-4-(2-метоксифеніл)піперазину, отримуючи 0.103г чистого продукту; точка плавлення 187-18870. «

Мас-спектр (х.і.) 553 (МУ.

Аналіз, обчислений для СовНзоСі»МеО». З с С, 60.76; Н, 5.46; М, 15.18. "» Знайдено: С, 61.04; Н, 5.41; М, 15.20. " Прикладо53 6-(2.6-Дихлорфеніл)-2-метансульфініл-8-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он

Дану сполуку виділяли як побічний продукт при окисненні м-хлорпербензойною / кислотою 8-2,6-дихлорфеніл)-8-метил-2-метилсульфаніл-8Н-піридо|2,3-аІгтримідин-7-ону з прикладу 37 в одному досліді, о аналогічному до того, як у прикладі 39, але за більш короткий час реакції; точка плавлення 244-24776. -І Мас-спектр (х.і.) 368 (М).

Аналіз, обчислений для Сі5Н14Сі2М30»55: ве С, 48.93; Н, 3.01; М, 11.41. ма 70 Знайдено: С, 48.42; Н, 3.20; М, 11.05. . Прикладб54 6-(2,6-Дихлорфеніл)-8-метил-2-феніламіно-8Н-піридо(|2.3-4|піримідин-7-он в Розчин 0.113г (0.29 ммоль) 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-метансульфоніл-8-метил-8Н-піридо|2,3-4Ігаримідин-7-ону з прикладу 39 в 1.00г (10.70 ммоль) аніліну утримували при кипінні (18472) протягом З хвилин. Більшу частину надлишку аніліну випарювали при зниженому тиску. Смолисту речовину, що залишалася, розчинювали в 1.О0мл етилацетату. При додаванні затравки випадали кристали; одержували 0.088г. Подальшу очистку з метою

ГФ) видалення темних домішок проводили шляхом хроматографії на силікагелі, вимиваючи хлороформом, а потім кю гексаном-етилацетатом 1:1, одержували чистий кристалічний продукт; вихід 0.046г; точка плавлення 247-24976.

Мас-спектр (х.і.) 397 (МУ.

Аналіз, обчислений для С2оНл4Сі»МаО: 60 с, водт;Н, 3.55; М, 14.10.

Знайдено: С, 60.25; Н, 3.64; М, 14.00.

Прикладо55 2-(3-Бромфешламшо)-6-(2.6-дихлорфеніл)-8-метил-8Н-піридо|2,3-4|піримшин-7-он

Розчин 0.155г (0.40 ммоль) 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-метансульфоніл-8-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону з прикладу 39 в 0.50г (2.90 ммоль) З-броманіліну утримували при кипінні (25172) протягом 5 хвилин. Більшу 65 частину надлишку З-броманіліну випарювали при зниженому тиску. Охолоджену смолисту речовину, що залишалася, розтирали з 1.Омл діетилового ефіру. Фіолетові кристали, які утворювалися, відфільтровували і промивали 2мл діетилового ефіру; одержували 0.18бг. Подальшу очистку з метою видалення темних забарвлених домішок проводили шляхом хроматографії на силікагелі, вимиваючи хлороформом, а потім гексаном-етилацетатом 111 для одержання чистого кристалічного продукту; вихід 0.104г; точка плавлення 246-24876.

Мас-спектр (х.і.) 447 (МУ).

Аналіз, обчислений для С2оН4ізВгСІ2М4О:

С, 50.45; Н, 2.75; М, 11.77. 70 Знайдено: С, 50.53; Н, 2.76; М, 11.52.

Прикладоб 2-(4-Хлорфеніламіно)-6-(2.6-дихлорфешл)-8-метил-8Н-піридо|2.3-4|Іпіримідин-7-он

Суміш 0.113г (0.29 ммоль) 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-метансульфоніл-8-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону з прикладу 39 в 0.50г (3.90 ммоль) 4-хлораніліну нагрівали при перемішуванні при температурі кипіння (2387) протягом 5 хвилин. До охолодженого темно-синього реакційного розчину додавали Змл етилацетату. Для 75 повного осадження темної твердої речовини додавали Змл петролейного ефіру. Твердий продукт відфільтровували і промивали гексаном-етилацетатом 1:1; вага 0.078г. Неочищену тверду речовину очищували, щоб видалити темні домішки, шляхом хроматографії на силікагелі вимиваючи хлороформом, а потім гексаном-етилацетатом 1:11 для одержання чистого кристалічного продукту; вихід 0.056бг; точка плавлення 255-256".

Мас-спектр (х.і.) 431 (МУ).

Аналіз, обчислений для СооН4із3СіІ»М/О:

С, 55.64; Н, 3.04; М, 12.98.

Знайдено: С, 55.75; Н, 3.04; М, 12.97.

Прикладоб57 2-(Бензо|1,3)диоксол-5-іламіно)-6-(2,6-дихлорфешл)-8-метил-8Н-піридої|2.3-4)| піримі дин - 7 -он с

Суміш 0.113г (0.29 ммоль) 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-метансульфоніл-8-метил-8Н-піридо|2,3-4Згаримідин-7-ону з о прикладу 39 в 0.50г (3.70 ммоль) 3,4-метилендіоксианіліну нагрівали при перемішуванні на масляній бані з температурою 2007С. Отриманий розчин нагрівали протягом 5 хвилин і охолоджували до кімнатної температури.

Додавали етилацетат (2мл) і відфільтровували незначну кількість твердої речовини. Кристали, що повільно випадали у фільтраті, відфільтровували та промивали 2мл етилацетату; одержували 0.080г. Твердий продукт /ї- для видалення темних забарвлених домішок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі, вимиваючи сч хлороформом, а потім гексаном-етилацетатом 1:11 для одержання чистого кристалічного продукту; одержували 0.о54г; точка плавлення 2440-2417. «

Мас-спектр (х.і.) 441 (МУ). їм

Аналіз, обчислений для С21Н44СІ2М4 Оз: 3о С, 57.16; Н, 3.20; М, 12.70. -

Знайдено: С, 56.95; Н, 3.11; М, 12.47.

Прикладо58 6-(2.6-Дихлорфеніл)-8-метил-2-(піридин-4-іламіно)-ЗН-шридої|2.3-4|Іпіримідин-7-он

Суміш 0.550г (1.25 ммоль) 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-метансульфоніл-8-метил-8Н-піридо|2,3-4Фтримідин-7-ону з « прикладу 39 та 1.50г (16.0 ммоль) 4-амінопіридину нагрівали при перемішуванні на масляній бані з температурою 1502С. Отриманий розчин нагрівали протягом 10 хвилин і охолоджували до кімнатної З с температури. Затверділий розплав розтирали з Змл метанолу. Після витримування протягом 24 годин утворену "» тверду речовину у вигляді гранул відфільтровували і промивали 2мл метанолу та 2мл діетилового ефіру; " одержували 0.471г. Гідрохлорид одержували таким чином: одержану вище неочищену основу суспендували в

БбБмл метанолу. При перемішуванні додавали мл 2 н. соляної кислоти, щоб одержати готовий розчин. Додатково додавали соляну кислоту, поки розчин не ставав трохи мутним. Кристали, які виділялися при внесенні затравки, те відфільтровували та промивали 1Омл діетилового ефіру з 1095 метилового спирту, а потім діетиловим ефіром; -І одержували 0.485г очищеного кристалічного продукту. Перекристалізація з метилового спирту/ефіру приводила до чистого кристалічного продукту; одержували 0.405г; точка плавлення 338-34076. е Мас-спектр (х.і.) 398 (М). ка 250 Аналіз, обчислений для С19Н413СІ2МБО НОЇ НО: . С, 50.40; Н, 3.56; М, 15.47.

У Знайдено: С, 50.78; Н, 3.18; М, 15.50.

Прикладо59 6-(2,6-Дихлорфеніл)-8-метил-2-І(4-(4-метилпіперазин-1-іл)бутиламіно|-8Н-піридо|2.3-4|Іпіримідин-7-он

Суміш 0.152г (0.43 ммоль) 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-2-метансуль-фаніл-8Н-піридо|2,3-4Ігаримідин-7-ону з

ГФ) прикладу 37 та 0.50г (2.90 ммоль) 1-(4-амінобутил)-4-метилпіперазину нагрівали при перемішуванні на масляній бані з температурою 170"С. Через 2 хвилини розчинення було завершено. Через 2 години розчин охолоджували о до кімнатної температури і темний смолистий продукт розчинювали в 25бмл діетилового ефіру. Розчин промивали водою (4х5мл). Більша частина забарвлюючих речовин переходила в промивну воду. Ефірний 60 розчин сушили над карбонатом калію, фільтрували і концентрували до об'єму близько 2мл. Кристали, які виділилися при внесенні затравки, відфільтровували і промивали діетиловим ефіром, одержували 0.063г; точка плавлення 130-13270.

Мас-спектр (х.і.) 475 (МУ.

Аналіз, обчислений для СозНовСі»МеО: 65 с,БВИМ;Н, 5.94; М, 17.68.

Знайдено: С, 58.39; Н, 5.99; М, 17.53.

Прикладбо 2-ЙИиклогексиламіно-6-(2.6-дихлорфеніл)-8-метил-8Н-піридо|2.3-4|Іпіримідин-7-он

Суміш 0.100г (0.26 ммоль) 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-метансульфоніл-8-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону з прикладу 39 та 0.300г (3.00 ммоль) циклогексиламіну нагрівали до температури кипіння (1347"С). Одержаний розчин нагрівали при кипінні протягом 2 хвилин. Більшу частину надлишку аміну випарювали у вакуумі.

Смолистий продукт, що залишився, розчинювали гарячим в 2мл етилацетату. Додавали петролейний ефір (2мл) і кристали, які утворилися в охолодженому розчині, відфільтровували і промивали водою; одержували 0.090 г.

Перекристалізація з етилацетату приводила до кристалічного продукту в кількості 0.048г; точка плавлення /0 242-24476.

Мас-спектр (х.і.) 403 (М).

Аналіз, обчислений для СооНооСі»МАО:

С, 59.56; Н, 5.00; М, 13.89.

Знайдено: С, 59.92; Н, 5.03; М, 13.86.

Прикладб!1 трет-Бутиловий ефір 6-І6-(2.6-дихлорфеніл)-8-метил-7-оксо-7.8-дигідропіри-до|2.3-4|Іпіримідин-2-іламіно|капронової кислоти

Суміш 0.152г (0.40 ммоль) 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-метансульфоніл-8-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону з прикладу 39 та 0.750г (4.00 ммоль) трет-бутилового ефіру 5-амінокапронової кислоти нагрівали при перемішуванні на масляній бані з температурою 1207С до повного розчинення. Через 10 хвилин розчин охолоджували до кімнатної температури і додавали 20мл 1095-ного розчину бісульфату калію із шматочками льоду. Смолистий залишок, що виділився, екстрагували ЗОмл діетилового ефіру. Органічну фазу промивали водою (Зхбмл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували до об'єму 2мл. Кристали, які виділилися при внесенні затравки, відфільтровували і промивали 1 мл діетилового ефіру, одержували 0.150Гг; точка плавлення 70-7570. Га

Мас-спектр (х.і.) 491 (МУ. о

Аналіз, обчислений для Со/НовСіІ»М4Оз 0.2 Н2»О:

С, 58.22; Н, 5.78; М, 11.32.

Знайдено: С, 57.84; Н, 5.71; М, 11.04.

Прикладб2 6-І6--2.6-Дихлорфеніл)-8-метил-7-оксо-7.8-дигідротридо|2,3-4дІтримідин-2-іламіно|капронова - кислота

Розчин 0.095г (0.19 ммоль) трет-бутилового ефіру см 6-І6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-7-оксо-7,8-дигідропіридоЇ2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно|їкапронової кислоти з прикладу 61 в 0.75мл трифтороцтової кислоти при 257"С утримували протягом 1 години. Більшу частину трифтороцтової кислоти випарювали. Смолистий продукт, що залишився, розтирали з 2мл води і декантували. ге Додавали мл метилового спирту для розчинення більшої частини смолистої речовини, коли з'являлися добре чІ оформлені кристали. Додавали воду (мл) і твердий продукт відфільтровували та сушили, одержували 0.100Гг; точка плавлення 240-24276.

Мас-спектр (х.і.) 435 (М). «

Аналіз, обчислений для СооНооСІ2Ма.Оз СЕЗСООН 075 СНЗОН:

С, 47.65; Н, 4.22; М, 9.77. т с Знайдено: С, 47.38; Н, 4.28; М, 9.72. ч Прикладб3 6-(2.6-Дихлорфеніл)-8-метил-2.-п-толіламіно-8Н-піридо|2.3-4|гримідин-7-он » Суміш 0.113г (0.29 ммоль) 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-метансульфоніл-8-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону з прикладу 39 та 0.50г (4.70 ммоль) метиланіліну нагрівали при перемішуванні на масляній бані з температурою 180"С. Одержаний розчин нагрівали протягом 10 хвилин. Більшу частину надлишку 4-метиланіліну випарювали у - вакуумі. Залишок розчинювали в 1мл етилацетату. Кристали, які випадали з темного розчину, відфільтровували і - промивали 2мл етилацетату, а потім діетиловим ефіром; одержували 0.111г. Перекристалізація з етилацетату приводила до чистого продукту, одержували 0.050 г; точка плавлення 243-24576. ве Мас-спектр (хі) 411 (М). ма 70 Аналіз, обчислений для Со1НівСіІ»М/О:

С, 61.33; Н, 3.92; М, 13.62. "м Знайдено: С, 61.11; Н, 4.00; М, 13.41.

Прикладба4 6-(2.6-Дихлорфеніл)-2-(4-мететоксифеніламіно)-8-метил-8Н-піридо(|2.3-4|піримі-дин-7-он

Суміш 0.113г (0.29 ммоль) 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-метансульфоніл-8-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону з 22 прикладу 39 та 0.50г (4.10 ммоль) 4-метоксианіліну нагрівали при перемішуванні на масляній бані з

ГФ) температурою 1807С. Одержаний розчин нагрівали протягом 10 хвилин. Більшу частину надлишку аніліну випарювали у вакуумі. Залишок розчинювали в 2мл етилацетату. Кристали, які випадали з темного розчину, де відфільтровували і промивали 2мл етилацетату, одержували 0.102г. Перекристалізація з етилацетату приводила до 0.047г чистого продукту; точка плавлення 221-223"76. 60 Мас-спектр (х.і.) 427 (МУ.

Аналіз, обчислений для С21Н16Сі»Ма Оз:

С, 59.03; Н, 3.77; М, 13.11.

Знайдено: С, 59.19; Н, 3.84; М, 13.07.

Прикладб5 6-(2,6-Дихлорфеніл)-8-етил-2-метилсульфаніл-8Н-піридо|2.3-4|піримідин-7-іліденамін бо Порошкоподібний безводний карбонат калію у кількості 20г додавали до розчину 4.95г (0.025 моль)

4-етиламіно-2-метилсульфанілпіримідин-5-карбальдегіду та 5.25г (0.028 моль) 2,6-дихлорфенілацетонітрилу в

БОмл диме-тилформаміду. Суміш нагрівали при перемішуванні на масляній бані з температурою 1307 (температура в реакційній посудині близько 1207) протягом 16 годин. Суміш охолоджували і фільтрували. Осад на фільтрі промивали ЗОмл диметилформаміду. До фільтрату додавали воду до легкого помутніння. Кристали, які випадали при внесенні затравки, відфільтровували, промивали 20мл води-диметилформаміду 121, а потім - 2Омл води і сушили, одержували 4.30г; точка плавлення 217-21976.

Мас-спектр (х.і.) 365 (М.

Прикладбб М-І(6-(2.6-Дихлорфеніл)-8-етил-2-метилсульфаніл-8Н-піридо|2.3-4|Іпіримідин-7-іліден|-ацетамід 70 Суміш 2.70г (7.40 ммоль) 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-етил-2-метилсульфаніл-8Н-піридо(|2,3-4|Іпіримідин-7-іліденаміну з прикладу 65 та 15мл оцтового ангідриду нагрівали при перемішуванні до температури кипіння. Одержаний розчин нагрівали при кипінні протягом 5 хвилин і концентрували у вакуумі до об'єму близько 8 мл. Розчин охолоджували і додавали ефір (вмл). Випалі, добре оформлені, кристали відфільтровували і промивали 5мл діетилового ефіру та 1Омл 75 петролейного ефіру; одержували 2.68г; точка плавлення 175-17776.

Мас-спектр (х.і.) 407 (МУ).

Прикладб7 6Ч2.6-Дихлорфеніл)-8-етил-2-метилсульфашл-8Н-піридо|2.3-4|Іпіримідин-7-он

ІМ-(6-(2,6-Дихлорфеніл)-8-етил-2-метилсульфаніл-8Н-піридо|2,3-4ФІтри-мідин-7-іліден)іацетамід з прикладу 66 в кількості 2.40г (5.90 ммоль) розчинювали в Збмл б н. соляної кислоти при 25"С. Розчин нагрівали при перемішуванні до температури кипіння. Через 1 хвилину відділялися кристали продукту. Іще через 5 хвилин нагрівання при температурі кипіння суміш охолоджували, фільтрували і осад на фільтрі промивали послідовно бмл б н. соляної кислоти, ї5мл води, бмл 2-пропанолу та 5мл діетилового ефіру; одержували 2.11г (9895).

Очищений продукт виділяли при використанні хроматографії на силікагелі, вимивали етилацетатом-хлороформом 1:1; точка плавлення 233-236"70. с

Мас-спектр (х.і.) 366 (М). (5)

Аналіз, обчислений для Сі6Н.3Сі2М3О5 0.1 С.НізО» 0.25 НьЬО:

С, 51.89; Н, 3.80; М, 11.07.

Знайдено: С, 51.89; Н, 3.58; М, 10.99.

Прикладб8 6-(2.6-Дихлорфеніл)-8-етил-2-метансульфоніл-8Н-піридо|2.3-4|Іпіримідин-7-он в.

Розчин 0.6бг (1.80 ммоль) 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-етил-2-метилсульфаніл-8Н-піридо|2,3-а|піримідин-7/-ону з сч прикладу 67 в 5БОмл хлороформу обробляли при перемішуванні 1.50г (4.32 ммоль) 50965-60956-ною м-хлорнадбензойною кислотою (припускаючи, що була 5095-на надкислота). «І

Розчин витримували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Додавали диметилсульфоксид в кількості їч-

О.5Ог (6.80 ммоль) для зменшення надлишку надкислоти. Через 15 хвилин розчин промивали (2хЗОмл) насиченим розчином бікарбонату натрію, а потім ЗОмл води. Хлороформний розчин сушили над безводним (ХЕ сульфатом натрію, фільтрували і концентрували до об'єму 1їОмл. Додавали петролейний ефір до легкого помутніння. Виділені кристали відфільтровували і промивали діетиловим ефіром; одержували 0.401г; точка плавлення 214-21670. «

Мас-спектр (х.і.) 398 (МУ.

Аналіз, обчислений для Сі6Н4і3СіІ»М3О35 0.25 НЬО: З с С, 47.70; Н, 3.38; М, 10.43. "» Знайдено: С, 47.41; Н, 3.17; М, 10.23. " Прикладб9 56-(2.6-Дихлорфеніл)-8-етил-2-феніламшо-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он

Суміш 0.134г (0.33 ммоль) 56-(2,6-дихлорфеніл)-8-етил-2-метансульфоніл-8ВН-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7/-ону з прикладу 68 та 0.500г (5.40 ммоль) аніліну нагрівали при перемішуванні до кипіння на масляній бані з о температурою 1957С. Одержаний розчин кип'ятили протягом 5 хвилин. Більшу частину надлишку аніліну -І випарювали у вакуумі. Смолисту речовину, яка залишилася, розчинювали в 15мл етилацетату. Після фільтрації відносно невеликої кількості нерозчинної речовини розчин фільтрували через шар силікагелю для видалення ве фіолетового забарвлення. Фільтрат концентрували до об'єму 2мл. Додавали петролейний ефір до легкого ко 20 помутніння. Кристали, які виділялися на індукції, відфільтровували і промивали петролейним ефіром-діетиловим ефіром 1:1; одержували 0.068г; точка плавлення 223-22576. т Мас-спектр (х.і.) 411 (М).

Аналіз, обчислений для С21Н/6Сі»МлаО 0.25 С.НвО»:

С, 60.98; Н, 4.19; М, 12.93.

Знайдено: С, 61.19; Н, 4.29; М, 12.57.

ГФ) ПРИКЛАД 70 т 6-(2.6-Дихлорфеніл)-8-етил-2-ІЗ-(4-метилтперазин-1-іл)упропіламіно|-8Н-піридо|2.3-4|Іпіримідин-7-он

Суміш 0.150г (0.41 ммоль) 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-етил-2-метилсульфаніл-8Н-тридо|2,3-4Ігримідин-7-ону з прикладу 67 та 0.500г (3.20 ммоль) 1-(З-амінопропіл)-4-метиллшеразину нагрівали на масляній бані з 60 температурою 1807С. Одержаний розчин нагрівали протягом 0.5 години. Більшу частину надлишку аніліну випарювали у вакуумі. Смолисту речовину, яка залишилася, розтирали в 2мл води і декантували. Смолисту речовину розчинювали в 15мл діетилового ефіру. Розчин промивали водою (Зх5мл), сушили (сульфатом натрію), фільтрували і концентрували до об'єму 2мл. Додавали петролейний ефір до легкого помутніння.

Кристали, які виділялися при внесенні затравки, відфільтровували і промивали 2мл суміші (3:1) діетилового бо ефіру та петролейного ефіру; одержували 0.90г; точка плавлення 126-12876.

Мас-спектр (х.і.) 475 (МУ).

Аналіз, обчислений для СозНовСІ»МЕО 0.4 НьО:

С, 57.24; Н, 6.01; М, 17.42.

Знайдено: С, 57.33; Н, 6.04; М, 17.07.

Приклад71! 6-(2.6-Дихлорфеніл)-2-(2-метоксифеніламіно)-8-метил-8Н-піридо(|2.3-4|піримідин-7-он

Суміш 0.113г (0.29 ммоль) 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-метансульфоніл-8-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону з прикладу 39 та 0.50г (4.10 ммоль) 2-метоксианіліну нагрівали при перемішуванні на масляній бані з температурою 175"С. Одержаний розчин нагрівали 5 хвилин і охолоджували до кімнатної температури. 70 Додавали 2мл діетилового ефіру. Випалі кристали відфільтровували і промивали їмл діетилового ефіру; одержували 0.070г. Для видалення забарвлених домішок тверду речовину піддавали хроматографії на силікагелі вимиваючи хлороформом. Перекристалізація з діетилового ефіру приводила до 0.029г чистої речовини; точка плавлення 200-20176.

Мас-спектр (х.і.) 427 (МУ.

Аналіз, обчислений для С21Н/6Сі»М4О»:

С, 59.03; Н, 3.77; М, 13.11.

Знайдено: С, 59.09; Н, 3.87; М, 13.02.

Приклад72 6-(2.6-Дихлорфеніл)-2-(3-метоксифеніламіно)-8-метил-8Н-піридо(|2.3-4|піримідин--7-он

Суміш 0.113г (0.29 ммоль) 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-метансульфоніл-8-метил-8Н-піридо|2,3-4Фтримідин-7-ону з прикладу 39 та 0.50г (4.10 ммоль) З-метоксианіліну нагрівали при перемішуванні на масляній бані з температурою 1757С. Одержаний розчин нагрівали протягом 5 хвилин і охолоджували до кімнатної температури.

Додавали діетиловий ефір (2мл). Випалі кристали відфільтровували і промивали 2мл діетилового ефіру; одержували 0.083г. Тверду речовину для видалення темних забарвлених домішок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі, вимиваючи хлороформом. Перекристалізація з діетилового ефіру приводила до с 0.037г чистої речовини; точка плавлення 203-20476. о

Мас-спектр (х.і.) 427 (М).

Аналіз, обчислений для С21Н/6СІ»2М4О» 0.5 Н2О:

С, 57.81; Н, 3.93; М, 12.84.

Знайдено: С, 57.98; Н, 3.82; М, 12.71. ї-

Приклад7З3 6Ч2.6-Дихлорфеніл)-2-(4-метокси-3-метилфешламіно)-8-метил-8Н-піридо(|2.3-4|піримідин-7-он сч

Суміш 0.113г (0.29 ммоль) 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-метансульфоніл-8-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону з прикладу 39 та 0.40г (2.9 ммоль) 3-метил-4-метоксианіліну нагрівали при перемішуванні на масляній бані з « температурою 1657С. Одержаний розчин нагрівали протягом 5 хвилин і охолоджували до кімнатної температури. їч-

Додавали діетиловий ефір (Імл). Випалі кристали відфільтровували і промивали 2мл діетилового ефіру; одержували 0.109г. Тверду речовину очищували від темних забарвлених домішок за допомогою хроматографії на силікагелі, вимиваючи хлороформом, а потім етилацетатом. Етилацетатний елюат концентрували до об'єму

Змл. При охолодженні випадали кристали чистого продукту, одержували 0.06б0г; точка плавлення 218-22076.

Мас-спектр (х.і.) 441 (МУ). «

Аналіз, обчислений для Со2Нів8Сі2зНаО»

С, 59.88; Н, 4.11; М, 12.70. З с Знайдено: С, 59.88; Н, 4.14; М, 12.57. "» Приклад74 6-(2.6-Дихлорфеніл)-8-етил-2-(4-метоксифеніламіно)-8Н-піридо|2.3-4дІтримідин-7-он " Розчин 0.100г (0.25 ммоль) 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-етил-2-метансульфоніл-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону з прикладу 68 та 0.061г (0.50 ммоль) 4-метоксианіліну в О.бмл диметилформаміду нагрівали при кипінні протягом 10 хвилин. Додавали три краплі води. Кристали випадали при внесенні затравки. Додатково додавали іще три ве краплі води для осадження додаткової кількості липкої твердої речовини. Після декантування твердий залишок -І розтирали з 0.5мл етилацетату та 0.5мл петролейного ефіру. Тверду речовину відфільтровували та промивали петролейним ефіром-етилацетатом 1:11, висушували; одержували 0.080г. Очистку здійснювали шляхом ве фільтрації розчину в етилацетаті через шар силікагелю. Концентрування фільтрату до об'єму 1 мл приводило до ко 20 чистого кристалічного продукту; одержували 0.033г; точка плавлення 213-2152С. . Мас-спектр (х.і.) 441 (МУ). з Аналіз, обчислений для Со2НівСі»МАаО»:

С, 59.88; Н, 4.11; М, 12.70.

Знайдено: С, 59.52; Н, 4.17; М, 12.56. 55 Приклад75 6-(2.6-Дихлорфеніл)-8-етил-2-(4-гідроксифеніламіно)-8Н-піридо|2.3-4|Іпіримідин-7-он

ГФ) Суміш 0.048г (0.11 ммоль) 7 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-етил-2-(4-метоксифеніламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону з прикладу 74 та 15мл концентрованої (4895) бромистоводневої кислоти нагрівали при перемішуванні при кипінні протягом З годин. З одержаного розчину при охолодженні випадали кристали; одержували 0.033г; точка плавлення 255-25876.

Мас-спектр (х.і.) 427 (МУ.

Аналіз, обчислений для С21Н/8СІ2М4О» НВг НьО:

С, 47.93; Н, 3.64; М, 10.65.

Знайдено: С, 47.78; Н 3.29; М, 10.46. 65 Приклад7б 56-(2.6-Дихлорфеніл)-2-(4-етоксифеніламіно)-8-етил-«ВН-шридо|2.3-4Ішримідин-7-он

Суміш 0.150г (0.38 ммоль) 56-(2,6-дихлорфеніл)-8-етил-2-метансульфоніл-8ВН-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7/-ону з прикладу 68 та 0.500г (3.60 ммоль) 4-етоксианіліну сплавляли при нагріванні на масляній бані з температурою 1607С протягом 10 хвилин. Темно-фіолетовий розплав охолоджували і розчинювали в їмл теплої крижаної оцтової кислоти. Цей розчин розводили водою до 1О0мл для осадження твердої речовини. Тверду речовину відфільтровували, добре промивали водою і висушували; одержували 0.140г. Очистку здійснювали при фільтрації розчину в етилацетаті крізь шар силікагелю та промиванні силікагелю етилацетатом. Фільтрат концентрували до об'єму 2мл і додавали 2мл петролейного ефіру. Кристали, що випадали при внесенні затравки, відфільтровували і промивали діетиловим ефіром; одержували 0.094г; точка плавлення 192-19476.

Мас-спектр (х.і.) 455 (МУ.

Аналіз, обчислений для СозНооСі»МАа020

С, 60.67; Н, 4.43; М, 12.30.

Знайдено: С, 60.62; Н 4.53; М, 12.11.

Приклад77 6-(2.6-Дихлорфеніл)-2-(3.4-диметоксифеніламіно)-8-етил-8Н-піридо|2.3-4|Іпіримідин-7-он

Суміш 0.150г (0.38 ммоль) 5-(2,6-дихлорфеніл)-8-етил-2-метансульфоніл-8Н-піридо|2,3-4дІтримідин-7/-ону з 75 прикладу 68 та 0.500г (3.30 ммоль) 3,4-диметоксианіліну нагрівали на масляній бані з температурою 1607 протягом 5 хвилин. Темно-синій розчин охолоджували і розчинювали в 2мл теплої крижаної оцтової кислоти. Цей розчин розводили до об'єму 1ТОмл водою для осадження твердої речовини. Тверду речовину відфільтровували, добре промивали водою і висушували; одержували 0.200г. Очистку здійснювали при фільтрації розчину в етилацетаті (25мл) крізь шар силікагелю та промиванні силікагелю етилацетатом. Фільтрат концентрували до об'єму З мл. Кристали, що випадали при внесенні затравки, відфільтровували і промивали 1мл етилацетату, а потім 1 мл діетилового ефіру; одержували 0.116г; точка плавлення 221-22376.

Мас-спектр (х.і.) 471 (МУ.

Аналіз, обчислений для СозНооСі»М4 Оз:

С, 58.61; Н, 4.28; М, 11.89. с

Знайдено: С, 58.31; Н 4.31; М, 11.71. о

Приклад78 6-(2.6-Дихлорфеніл)-8-етил-2-(3.4.5-триметоксифеніламіно)-8Н-піридо|2.3-4|Іпіримідин-7-он

Суміш 0.150г (0.38 ммоль) 56-(2,6-дихлорфеніл)-8-етил-2-метансульфоніл-8ВН-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7/-ону з прикладу 68 та 0.500г (2.70 ммоль) 3,4,5-триметоксианіліну нагрівали на масляній бані з температурою 1607С протягом 5 хвилин. Темний розчин охолоджували і розчинювали в 2мл теплої крижаної оцтової кислоти. Цей - розчин розводили до об'єму ї5мл водою для осадження фіолетової твердої речовини. Тверду речовину відфільтровували, добре промивали водою і висушували; одержували 0.140г. Очистку здійснювали при см фільтрації розчину в етилацетаті (ЗОмл) крізь шар силікагелю та промиванні силікагелю етилацетатом. Фільтрат «Ж концентрували до об'єму Змл. Кристали, що випадали при внесенні затравки, відфільтровували і промивали їмл етилацетату і їмл діетилового ефіру; одержували 0.054г; точка плавлення 275-27876. -

Мас-спектр (х.і.) 501 (М). «

Аналіз, обчислений для Со/Но»Сі»М/О4:

С, 57.50; Н, 4.42; М, 11.17.

Знайдено: С, 57.41; Н 4.51; М, 10.98. «

Приклад79 6-(2.6-Дихлорфеніл)-8-етил-2-(піридин-3-іламіно)-8Н-піридо|2.3-4|Іпіримідин-7-он

Суміш 0.165г (0.47 ммоль) 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-2-метилсульфоніл-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону з т с прикладу 37, 0.500г (5.30 ммоль) З-амінопіридину у вигляді основи та 0.0ббг (0.50 ммоль) хлоргідрату ч З-амінопіридину нагрівали при перемішуванні на масляній бані з температурою 2107С протягом 1 години. » Додавали воду (бмл) до охолодженої реакційної суміші для осадження твердої речовини. Тверду речовину відфільтровували, добре промивали водою і висушували; одержували 0.147г. Очистку здійснювали шляхом

Хроматографії на силікагелі при вимиванні хлороформом, а потім етилацетатом. Етилацетатний елюат, що ве містив очищений продукт, концентрували до об'єму 2мл. Кристали, що випадали при внесенні затравки, - відфільтровували і промивали 0.5мл етилацетату і 1 мл діетилового ефіру; одержували 0.810г; точка плавлення 2477-2486. ве Мас-спектр (х.і) 398 (М). ма 70 Аналіз, обчислений для СчоНізСі»М5О:

С, 57.30; Н, 3.29; М, 17.59. "м Знайдено: С, 57.33; Н 3.38; М, 17.43.

Прикладв8о 6-(2.6-Дихлорфеніл)-2-І4-(2-діетиламіноетокси)феніламіно|-8-метил-8Н-піридо|2,3-4|пір-имідин-7-он 59 Суміш 0.155г (0.40 ммоль) 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-2-метилсульфаніл-8Н-піридо|2,3-4тримідин-7-ону з

ГФ) прикладу 37, 0.167г (0.80 ммоль) 4-(2-діетиламіно-етокси)аніліну та їмл простого 2-метоксиетилового ефіру (температура кипіння 162"С) нагрівали при перемішуванні на масляній бані з температурою 1507С. Уся тверда де речовина поступово розчинювалася за 10 хвилин. Розчин нагрівали іще 10 хвилин і охолоджували до 10070.

Додавали по краплях воду до легкого помутніння. Кристали, що випадали при внесенні затравки, 60 відфільтровували, промивали 0.5мл діетилового ефіру та 2мл води, висушували; одержували 0.105г. Очистку проводили шляхом хроматографії, вимиваючи хлоро-формом, потім етилацетатом і наприкінці хлороформом з 1096 метилового спирту для одержання фракції, що містить чистий продукт. Елюат випарювали до сухого стану.

Аморфну тверду речовину, що залишилася, розчинювали в їмл теплого етилацетату. Кристали, що випадали при внесенні затравки, відфільтровували і обережно промивали етилацетатом та діетиловим ефіром; бо одержували 0.042г.; точка плавлення 141-1432С.

Мас-спектр (х.і.) 512 (МУ.

Аналіз, обчислений для СовНо7Сі»М5О»:

С, 60.94; Н, 5.31; М, 13.67.

Знайдено: С, 60.96; Н 5.36; М, 13.52.

Прикладг81 6-(2.6-Дихлорфеніл)-8-метил-2-І5-(4-метилпіперазин-1-іл)упентиламіно|-8Н-піридо|2.3-4|Іпіримідин-7-он

Суміш 0.165г (0.47 ммоль) 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-2-метилсульфаніл-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону з прикладу 37, 0.50г (2.70 ммоль) 1-(5-амінопентил)-4-метилпіперазину нагрівали при перемішуванні на масляній 70. бані з температурою 18070-1857С. Через 2 хвилини все розчинилося. Через 0.5 години розчин охолоджували до кімнатної температури і додавали 5мл води для осадження смолистого осаду, що нагадує цукерки "іриски".

Декантували і смолисту речовину розтирали знову з 5мл води. Декантували і смолистий залишок обробляли

Збмл діетилового ефіру. Ефірний розчин промивали водою (2х50мл), висушували (карбонатом калію) і концентрували до об'єму 5мл. Додавали петролейний ефір до легкого помутніння. Кристали, що випадали при 75 внесенні затравки, відфільтровували і промивали сумішшю 8095 діетилового ефіру та 2095 петролейного ефіру; одержували 0.060г.; точка плавлення 110-11276.

Мас-спектр (х.і.) 489 (МУ.

Аналіз, обчислений для Со/НзоСі»МеО:

С, 58.90; Н, 6.18; М, 17.17.

Знайдено: С, 58.75; Н 6.14; М, 16.96.

Приклад82 56-(2,6-Дихлорфеніл)-2-(3-гідроксиметилфеніламіно)-8-метил-8Н-піридо/2.3-4)шримідин-7-он

Суміш 0.155г (0.40 ммоль) 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-метансульфоніл-8-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону з прикладу 39 та 0.500г (4.10 ммоль) 3-(гідроксиметил)-аніліну нагрівали на масляній бані з температурою 1807С протягом 10 хвилин. При приблизно 120"С додавали2 мл крижаної оцтової кислоти для розчинення смолистого с залишку. Додавали воду (20мл) для осадження твердої речовини. Суміш фільтровували. Осад на фільтрі добре о промивали водою і висушували; одержували 0.130г. Очистку здійснювали шляхом хроматографії на силікагелі, елююючи хлороформом, а потім етилацетатом для одержання фракції, що містить чистий продукт.

Етилацетатний елюат концентрували до об'єму мл. Кристали, що випадали при внесенні затравки, відфільтровували і промивали 0.5мл етилацетату, а потім їмл діетилового ефіру; одержували 0.059г; точка їч- плавлення 215-21776. сч

Мас-спектр (х.і.) 427 (МУ.

Аналіз, обчислений для С21Н-Н16Сі2МлО» «

С, 59.03; Н, 3.77; М, 13.11. Знайдено: С, 59.14; Н 3.91; М, 12.78. їм

Приклад83 6-(2.6-Дихлорфеніл)-2-(3.5-диметоксифеніламіно)-8-метил-8Н-піридо(2;.3-4гримідин-7-он

Суміш 0.155г (0.40 ммоль) 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-метансульфоніл-8-метил-8Н-піридо|2,3-«Іпіримідин-7-ону з Ж прикладу 39 та 0.400г (2.60 ммоль) 3,5-диметоксианіліну нагрівали на масляній бані з температурою 1607С протягом 5 хвилин. При температурі близько 1007"С додавали Тмл крижаної оцтової кислоти для розчинення розплаву. Додавали воду (10 мл) для осадження смолистого осаду. Декантували і розчиняли смолистий осад в «

ЗБбБмл хлористого метилену. Розчин промивали водою (2х20мл), висушували над сульфатом магнію, обробляли активованим вугіллям, фільтрували і концентрували. Смолистий залишок, що залишився, очищували шляхом т с хроматографії на силікагелі, елююючи хлороформом, а потім гексаном-етилацетатом 2:1 для одержання фракції, в яка містила чистий продукт. Елюат випарювали майже до сухого стану, при цьому випадали кристали. Кристали ни відфільтровували і промивали 0.5мл діетилового ефіру; одержували 0.059Гг.; точка плавлення 228-23070.

Мас-спектр (х.і.) 457 (МУ.

Аналіз, обчислений для Со»НівСі»МаОз те С, 57.78; Н, 3.97; М, 12.25. -І Знайдено: С, 57.93; Н 4.07; М, 12.16.

Приклад84 Метиловий ефір ве Т1А-(І6-(2.6-дихлорфеніл)-8-метил-7-оксо-7.8-дигідро-шридої2.3-4|піримідин-2-іламіно|феніліюцтової кислоти ко 20 Суміш 0.226г (0.58 ммоль) 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-метансульфоніл-8-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону з прикладу 39 та 0.40г (2.80 ммоль) метилового ефіру 4-амінофенілоцтової кислоти основи нагрівали на масляній "М бані з температурою 1607С-1657С. Одержаний розчин нагрівали протягом 10 хвилин і охолоджували до кімнатної температури. Розчин обробляли їмл крижаної оцтової кислоти для розчинення. Додавали воду (1Омл) для осадження смолистого осаду. Суміш піддавали декантуванню, а смолисту речовину, що залишалася, розчиняли 29 в 20мл хлороформу. Хлороформний розчин промивали 25мл води, висушували (сульфатом магнію),

ГФ) фільтрували і концентрували. Очистку здійснювали за допомогою хроматографії на силікагелі, вимиваючи хлороформом, а потім етилацетатом-гексаном 1:11 для одержання фракції, яка містить чистий продукт. Елюат де випарювали до сухого стану для одержання твердої речовини; одержували 0.141г.. Після перекристалізації з етилацетату одержували кристали, вихід 0.054г; точка плавлення 224-22676. 60 Мас-спектр (х.і.) 469 (М).

Аналіз, обчислений для СозНів8Сі»МАОз:

С, 58.86; Н, 3.87; М, 11.94.

Знайдено: С, 59.10; Н 3.94; М, 11.85.

Приклад85 6-(2.6-Дихлорфеніл)-2-(б6-метоксипіридин-3-іламіно)-8-метил-8Н-піридо(|2.3-4|піримідин-7-он бо Суміш 0.155г (0.40 ммоль) 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-метансульфоніл-8-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону з прикладу 39 та 0.50г (4.00 ммоль) 5-аміно-2-метоксипіридину нагрівали при перемішуванні на масляній бані з температурою 1607С. Одержаний розчин нагрівали протягом 10 хвилин і охолоджували до кімнатної температури. Додавали воду (1Омл) для осадження смолистого осаду. Суміш піддавали декантуванню, а бмолисту речовину, що залишалася, розтирали з 5мл води. Відфільтровували утворену тверду коричневу речовину, добре промивали водою і сушили; одержували 0.135г. Очистку проводили шляхом хроматографії на силікагелі, вимиваючи хлороформом, а потім етилацетатом для одержання фракції, яка містить чистий продукт.

Елюат концентрували до об'єму 2мл. Кристали, які випали при внесенні затравки, відфільтровували і промивали

О.2мл етилацетату, а потім О.5мл діетилового ефіру; одержували 0.045г; точка плавлення 233-23576. 70 Мас-спектр (х.і.) 428 (МУ).

Аналіз, обчислений для С2оНі5СІ»М5О»

С, 56.09; Н, 3.53; М, 16.35.

Знайдено: С, 56.07; Н 3.53; М, 16.06.

Приклад8б 4-І6-(2.6-Дихлорфеніл)-8-метил-7-оксо-7.8-дигідрошридої|2.3-4|Іпіримідин-2-іламіноїфенілюцтова 75 Кислота

Метиловий ефір

ТА-І6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-7-оксо-7,8-дигідро-піридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно|феніл)юцтової кислоти з прикладу 84 в кількості 0.06б5г (0.14 ммоль) розчинювали в 25мл гарячого метилового спирту при перемішуванні.

При температурі кипіння додавали мл 2 н. їдкого натру. Після кип'ятіння протягом 1 години розчин Кконцентрували до об'єму 5мл (з розчину виділялася тверда речовина). Додавали воду (1Омл) до повного розчинення. Додавали крижану оцтову кислоту (0.25мл) для осадження твердого продукту у вигляді вільної кислоти. Тверду "речовину відфільтровували, добре промивали водою і висушували; одержували 0.06б0г.

Очистку проводили при розчиненні в ббмл хлористого метилену-метилового спирту 1:1. Відфільтровані сліди твердої речовини та фільтрат концентрували при перемішуванні до об'єму 2мл. Тверду речовину, що су

Виділилася, відфільтровували і промивали 0.5мл метилового спирту та діетиловим ефіром; одержували 0.050Г; точка плавлення 286-29070. і)

Мас-спектр (х.і.) 455 (МУ.

Аналіз, обчислений для С22Ні8СІ2М4О3:

С, 58.04; Н, 3.54; М, 12.31. -

Знайдено: С, 58.28; Н 3.59; М, 12.19.

Приклад87 6-(2.6-Дихлорфеніл)-2-(3-гідроксифеніламшо1-8-метил-8Н-піридо|2.3-4|Іпіримідин-7-он с

Суміш 0.155г (0.40 ммоль) 6-(2,6-дихлорфешл)-2-метансульфотл-8-метил-8Н-піридої|2,3-4|Іпіримідин-7-ону з «ЖЕ прикладу 39 та 0.50г (4.60 ммоль) З-амінофенолу плавили на масляній бані з температурою 1607С протягом 10 хвилин. Розплав охолоджували приблизно до 100"С. і додавали для розчинення 5мл крижаної оцтової кислоти. ге Додавали воду до виникнення легкого помутніння. Кристали, які випадали при внесенні затравки, «І відфільтровували, добре промивали водою і висушували; одержували 0.104г. Після перекристалізації з етилацетату/петролейного ефіру одержували 0.035г кристалічного продукту; точка плавлення 290-292.

Мас-спектр (х.і.) 413 (МУ). «

Аналіз, обчислений для С2оН14СІ2М502502 0.25 НЬьО:

С, 57.50; Н, 3.50; М, 13.41. т с Знайдено: С, 57.68; Н 3.50; М, 13.36. ч Прикладв8в8 Етиловий ефір ни 4-(6-(2.6-дихлорфеніл)-8-метил-7-оксо-7.8-дигідропіридо|2.3-4дЇшримідин-2-іламіно|Їбензойної кислоти

Суміш 0.226г (0.58 ммоль) 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-метансульфоніл-8-метил-8Н-піридо|2,3-4Ітримідин-7-ону з прикладу 39 та 0.40 г (2.42 ммоль) етилового ефіру 4-амінобензойної кислоти плавили на масляній бані з ве температурою 1707 для одержання прозорого розплаву. Через 15 хвилин в гарячому розплаві починали - відділятися кристали. Реакційну суміш охолоджували і розтирали з 2мл етилацетату. Додавали петролейний ефір (Імл). Суміш фільтрували і осад на фільтрі промивали 2мл діетилового ефіру; одержували 0.200г. - Перекристалізація з етилацетату приводила до 0.078г чистого продукту; точка плавлення 278-280". ма 70 Мас-спектр (х.і.) 469 (М).

Аналіз, обчислений для С2зНІВСІ27Оз П 0.1 БО: "м С, 58.63; Н, 3.89; М, 11.89. Знайдено: С, 58.43; Н 4.01; М, 11.61.

Приклад89 Етиловий ефір 3-І(6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-7-оксо-7.8-дигідропіридо|2.3-4|пі-римідин-2-іламшо|бензойної кислоти 59 Суміш 0.226г (0.58 ммоль) 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-метансульфоніл-8-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону з

ГФ) прикладу 39 та 0.40г (2.42 ммоль) етилового ефіру З-амінобензойної кислоти плавили на масляній бані з температурою 170"С для одержання прозорого розплаву. Через 6 хвилин розплав охолоджували приблизно до де 1007С. Додавали крижану оцтову кислоту (Імл) для розчинення розплаву. Для осадження твердої речовини додавали воду (5мл). Тверду речовину відфільтровували, добре промивали водою і розтирали з 2мл метилового 60 спирту. Суміш фільтрували, осад на фільтрі промивали їмл метилового спирту, а потім діетиловим ефіром; одержували 0.194г. Після перекристалізації з етилацетату одержували чистий продукт; вихід 0.075г; точка плавлення 238-24070.

Мас-спектр (х.і.) 469 (МУ.

Аналіз, обчислений для СозНі8СіІ»М4 Оз: бо С, 58.86; Н, 3.87; М, 11.94.

Знайдено: С, 58.91; Н 3.96; М, 11.87.

Приклад9о0 3-І6-(2.6-Дихлорфеніл)-8-метил-7-оксо-7.8-дигідрошридої|2.3-4|Іпіримідин-2-іламіно|бензойна кислота

Етиловий ефір 3-І6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-7-оксо-7 8-дигідропіри-до|2,3-4Ігримідин-2-іламіно|бензойної кислоти з прикладу 89 в кількості 0.0б5г (0.139 ммоль) розчинювали в 7/5мл киплячого метилового спирту.

Додавали 2 н. їдкий натр (2мл) і прозорий розчин витримували при кипінні протягом 2 годин. Розчин концентрували при перемішуванні до об'єму приблизно 1бмл. Мутний розчин фільтрували гарячим для видалення слідів твердої речовини. Фільтрат концентрували до об'єму приблизно 4мл. Додавали воду (мл) до 7/0 помутніння суміші. Додавали крижану оцтову кислоту (1мл) для осадження твердої речовини у вигляді пластівців. Тверду речовину відфільтровували, добре промивали водою і висушували; одержували 0.048Гг.

Очистку проводили при розчиненні в 4мл теплого диметилформаміду і додаванні 20мл діетилового ефіру.

Кристали, які повільно виділялися з прозорого розчину, відфільтровували і промивали діетиловим ефіром, а потім водою (для видалення слідів ацетату натрію); одержували 0.025г; точка плавлення вища 300"С.

Мас-спектр (х.і.) 441 (М).

Аналіз, обчислений дляС24Н.Сі»МА4 Оз:

С, 57.16; Н, 3.20; М, 12.70.

Знайдено: С, 56.88; Н 3.42; М, 12.52.

Прикладо!1 Етиловий ефір 4-4-(6-(2.6-дихлорфеніл)-8-метил-7-оксо-7.8-дигідропіридо|2.3-4|Іпіримідин-2-іламіно|фенілумасляної кислоти

Суміш 0.452г (1.16 ммоль) 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-метансульфоніл-8-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону з прикладу 39 та 1.00г (4.83 ммоль) етилового ефіру 4-амінофенілмасляної кислоти основи нагрівали на масляній бані з температурою 1607"С-165"С. Через 1 хвилину все розчинювалось. Через 10 хвилин реакційну суміш охолоджували приблизно до 100" і додавали 2мл крижаної оцтової кислоти для розчинення в'язкої речовини. с

Додавали воду (20мл) для осадження смолистого осаду. Суміш піддавали декантуванню, а смолистий осад, що о залишався, розтирали з водою (З3х1О0мл). Смолистий осад розчинювали в 25мл хлористого метилену, а розчин промивали 25мл води, висушували (сульфатом магнію), фільтрували і концентрували. Речовину, яка залишилася, розчинювали в 2мл гарячого етилацетату. Кристали, які випадали при внесенні затравки, відфільтровували і промивали 2мл діетилового ефіру; одержували 0.358г. Подальша очистка шляхом - хроматографії на силікагелі була необхідна для видалення слідів домішок. Розчин речовини в хлороформі наносили на колонку і речовину вимивали етилацетатом-гексаном 1:11. Елюат концентрували, а смолистий с залишок розчинювали в мл теплого діетилового ефіру. Кристали чистої речовини виділялися на індукції; Й одержували 0.256г; точка плавлення 16970-17076. м

Мас-спектр (х.і.) 511 (МУ.

Аналіз, обчислений для СобНо(Сі»М4 Оз: «

С, 61.06; Н, 4.73; М, 10.96.

Знайдено: С, 61.19; Н 4.76; М, 10.86.

Приклад92 « 4-14-(6-г2.6-дихлорфеніл)-8-метил-7-оксо-7.8-дигідротридо|2.3-4Ішримідин-2-іламіно|фенілімасляна кислота

Додавали з перемішуванням 5мл 2 н. їдкого натру до гарячого розчину 0.170Ог (0.33 ммоль) етилового спирту т с 4-(4-(6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-7-оксо-7,8-дигідротридої|2 (3-4|піримідин-2-іламіно|фенілумасляної кислоти з ч прикладу 91. Розчин витримували при кипінні протягом 1 години. Додавали мл крижаної оцтової кислоти і » реакційний розчин концентрували до об'єму близько 25мл. Додавали воду (5Омл) для осадження твердої речовини. Суміш фільтрували і осад на фільтрі старанно промивали водою і висушували; одержували 0.130г. У таких умовах гідроліз не проходив до кінця. Продукт очищували для видалення вихідного складного ефіру за - допомогою хроматографії на силікагелі, елюювали метиловим спиртом-хлороформом 1:20, одержували 55мМг - чистої кислоти; точка плавлення 1697-1717.

Мас-спектр (х.і.) 483 (МУ. о Аналіз, обчислений для Со/НооСі»М4 Оз:

ГІ 50 С, 59.64; Н, 4.17; М, 11.59.

Знайдено: С, 59.77; Н 4.24; М, 11.44. "М Приклад93 (2.6-Дихлорфеніл)-8-етил-2-(піридин-4-іламіно)-8Н-піридо(|2.3-4|піримідин-7-он

Суміш 0.126бг (0.31 ммоль) 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-метансульфоніл-8-етил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону у вигляді гідрату з 0.25 моль води з прикладу 68 та 0.300г (3.20 ммоль) 4-амінопіридину нагрівали при 22 перемішуванні на масляній бані з температурою 1502С протягом 10 хвилин. Через З хвилини випадали кристали.

ГФ) Суміш охолоджували і додавали їмл метилового спирту. Тверду речовину відфільтровували, промивали мл метилового спирту, а потім діетиловим ефіром; одержували 0.100г. Солянокислу сіль одержували таким чином. де Описану вище неочищену основу суспендували в 2мл метилового спирту. Додавали 1мл 2 н. соляної кислоти і суміш нагрівали до повного розчинення. Додавали іще 2мл 2 н. соляної кислоти. Кристали, які випадали при 60 внесенні затравки, відфільтровували і послідовно промивали мл 2 н. соляної кислоти, 2мл етилацетату, а потім діетиловим ефіром; одержували 0.110г. Перекристалізація з метилового спирту/діетилового ефіру приводила до 0.063г кристалічного продукту; точка плавлення 325-33070.

Мас-спектр (х.і.) 412 (МУ.

Аналіз, обчислений для С2оНі5СІ»МБО НОЇ: бо С, 53.53; Н, 3.59; М, 15.61.

Знайдено: С, 53.48; Н 3.74; М, 15.38.

Приклад94 Етиловий ефір 4-етиламіно-2-метилтіо-5--шримідинкарбонової кислоти

До розчину етилового ефіру 4-хлор-2-метилтіо-5-піримідинкарбонової кислоти (10.0г, 43.10 ммоль) в 150мл тетрагідрофурану при кімнатній температурі додавали триетиламін (18.5мл, 133 ммоль), а потім Умл 7090-ного водного розчину етиламіну. Розчин перемішували ЗО хвилин, потім концентрували у вакуумі та розподіляли між хлороформом і насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержували 9.32г (9090) етилового ефіру 4-етиламіно-2-метилтіо-5-піримідинкарбонової кислоти у вигляді масла. 70 Аналіз, обчислений для С1оНі5М3055:

С, 49.77; Н, 6.27; М, 17.41.

Знайдено: С, 49.77; Н 6.24; М, 17.30.

Приклад95 4-Етиламіно-2-метилтіо-5--шримідинметанол

Розчин етилового ефіру 4-етиламіно-2-метилтіо-5-піримідинкарбонової кислоти (8.93г, 37.1 ммоль) в 100мл 7/5 Ттетрагідрофурану додавали по краплях до суспензії кімнатної температури алюмогідриду літію (2.30г, 60.5 ммоль) в 100мл тетрагідрофурану. Через 10 хвилин реакцію обережно припиняли за допомогою 4.5мл води, 4.Бмл 1595-ного їдкого натру та 1бмл води, суміш перемішували протягом 1.5 години. Білий осад відділяли фільтрацією і промивали етилацетатом. Фільтрат концентрували у вакуумі і додавали гексан'етилацетат 1:1.

Тверду речовину відділяли і одержували 6.77г (9290) 4-етиламіно-2-метилтіо-5-гаримідинметанолу;. точка 2о плавлення 152-15670.

Аналіз, обчислений для СвН4ізМ3О5:

С, 48.22; Н, 6.58; М, 21.09.

Знайдено: С, 48.14; Н 6.61; М, 20.85.

Приклад9б 4-Етиламіно-2-метилтіо-5-формілпіримідин сч

До 4-етиламіно-2-метилтіо-5-піримідинметанолу (6.44г, 32.4 ммоль) в ббОмл хлороформу додавали двоокис марганцю (21.0г, 241 ммоль) протягом З хвилин. Суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 2 і) годин і додавали додатково 5.5г двоокису марганцю. Перемішування продовжували протягом 4.5 годин. Суміш потім фільтрували крізь целіт, промиваючи хлороформом. Фільтрат упарювали у вакуумі і одержували 6.25г (9790) 4-етиламіно-2-метилтіо-5-формілпіримідину;. точка плавлення 58-6170. М зо Аналіз, обчислений для СвН4і41М3О5:

С, 48.71; Н, 5.62; М, 21.30. с

Знайдено: С, 48.62; Н 5.60; М, 21.28. «г

Приклад97 Етиловий ефір 4-етиламіно-2-метансульфінілпіримідин-5-карбонової кислоти

До розчину етилового ефіру 4-етиламіно-2-метилтіо-5-піримідинкарбо-нової кислоти (2.011г, 8.34 ммоль) в ї- 7Омл хлороформу при кімнатній температурі додавали (--)-транс-2-(фенілсульфоніл)-3-фенілоксазиридін (2.70ОГг, «Е 10.34 ммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 7 годин, потім концентрували у вакуумі.

Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії, вимиваючи з градієнтом етилацетатом до етилацетату з 396 метанолу, одержували 2.07г (9790) етилового ефіру 4-етиламіно-2-метансульфінілпіримідин-5-карбонової кислоти;, точка плавлення 54-56". «

Аналіз, обчислений для С19Ні5М3О35 8 с С, 46.68; Н, 5.88; М, 16.33. й Знайдено: С, 46.56; Н 5.68; М, 16.23. «» Приклад98 Етиловий ефір 4-етиламіно-2-феніламінопіримідин-5-карбонової кислоти

Розчин етилового ефіру 4-етиламіно-2-метансульфішлпіримідин-5-карбонової кислоти (16бмг, 0.65 ммоль) в 4мл аніліну нагрівали до 110"С протягом 30 хвилин. Розчин охолоджували до кімнатної температури і «їз» концентрували у вакуумі. При флеш-хроматографії з вимиванням гексаном:етилацетатом 2:11 одержували 158мг (87906) білої твердої речовини, яка за даними ЯМР-спектру була в основному бажаним продуктом.

Ше Приклад99 (4-Етиламіно-2-феніламінопіримідин-5-іл)метанол ї» Розчин етилового ефіру 4-етиламіно-2-феніламінопіримідин-5-карбонової кислоти (109мг, 0.38 ммоль) в бмл 5о тетрагідрофурану додавали по краплях до суспензії кімнатної температури алюмогідриду літію (З5мг, 0.92 де ммоль) в бмл тетрагідрофурану. Через 25 хвилин додавали іще ЗОмг алюмогідриду літію і продовжували "І перемішування протягом 30 хвилин. Реакцію обережно припиняли за допомогою 120мкл води, 200мкл. 1596-ного їдкого натру та ЗООмкл води. Після перемішування протягом 1 години білий осад видаляли шляхом фільтрації, промиваючи етилацетатом. Фільтрат концентрували у вакуумі, а неочищену речовину очищували за допомогою флеш-хроматографії, елююючи етилацетатом, одержували Збмг (3990) (4-етиламіно-2-феніламінопіримідин-5-іл)уметанолу;. точка плавлення 174-17676. іФ) Аналіз, обчислений для С413Н/6М4О: ко С, 63.92; Н, 6.60; М, 22.93.

Знайдено: С, 63.97; Н 6.58; М, 22.79. во Приклад100 4-Етиламіно-2-феніламінопіримідин-5-карбальдегід

До розчину (4-етиламіно-2-феніламінопіримідин-5-іл)уметанолу (17З3мг, .0.71 ммоль) в 15мл хлороформу додавали двоокис марганцю (бООмг, 6.89 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі суміш фільтрували через прокладку з целіту, промивали хлороформом. Фільтрат концентрували у вакуумі і одержували 17Омг (9995) 4-етиламіно-2-феніламіно-піримідин-5-карбальдегіду;. точка плавлення 155-157". 65 Аналіз, обчислений для С413Н44М4О:

С, 64.45; Н, 5.82; М, 23.12.

Знайдено: С, 64.31; Н 6.01; М, 22.98.

Приклад101 (8-Етил-7-іміно-б-тіофен-3-іл-7.8-дигідропіридо|2.3-4|піримідин-2-іл)-феніламін

До суспензії гідриду натрію (бО09о-на в мінеральному маслі, 27мг) в бмл 2-етоксиетанолу додавали

З-тіофенацетонітрил (168мг, 1.36 ммоль). Після перемішування протягом 5 хвилин при кімнатній температурі додавали 4-етиламіно-2-феніламінопіримідин-5-карбальдегід (ЗООмг, 1.24 ммоль) і реакційну суміш нагрівали при 1207С протягом 2 годин, одержуючи в результаті темно-коричневий розчин. Після охолодження розчин виливали у воду, що викликало випадання осаду. Одержаний осад відфільтровували і промивали водою. Неочищений продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії, елююючи хлористим метиленом з 595 метилового 7/0 бтирту, апотім хлористим метиленом з 1095 метилового спирту. При концентрації фракцій, які містили продукт, одержували З4Омг (7896) (в-етил-7-іміно-б-тіофен-3-іл-7 8-дигідропіридо|2,3-4|піримідин-2-іл)-феніламіну; точка плавлення 220-22276.

Мас-спектр (х.і.) 348 (МУ.

Аналіз, обчислений для С19Н.47МБ:

С, 65.68; Н, 4.93; М, 20.16.

Знайдено: С, 64.42; Н 4.86; М, 19.78.

Приклад102 8-Етил-2-феніламіно-б-тіофен-3-іл-ЯВН-шридої|2,3-4|піримідин-7-он

Сполуку одержували з (8-етил-7-іміно-б-тіофен-3-іл-7,8-дигідропіри-до|2,3-4дгримідин-2-іл)уфеніламіну, згідно з методикою з прикладу 116. Продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії, елююючи хлористим 2о метиле-ном з 595 метилового спирту, а потім хлористим метиленом з 1095 метилового спирту; точка плавлення 223-22576.

Мас-спектр (х.і.) 349 (МУ.

Аналіз, обчислений для С19Ні6М4О5:

С, 65.49; Н, 4.63; М, 16.08. с

Знайдено: С, 65.33; Н 4.49; М, 15.73. о

Приклад103 (8-Етил-7-іміно-б-тіофен-2-іл-7.8-дигідропіридо|2.3-4|Іпіримідин-2-іл)уфеніламін

До суспензії гідриду натрію (бО09о-на в мінеральному маслі, 27мг) в бмл 2-етоксиетанолу додавали 2-тіофенацетонітрил (168мг, 1.36 ммоль). Після перемішування протягом 5 хвилин при кімнатній температурі додавали 4-етиламіно-2-феніламінопіримідин-5-карбальдегід (ЗООмг, 1.24 ммоль) і реакційну суміш нагрівали при їч- 1207 протягом 2 годин, одержуючи в результаті темно-коричневий розчин. Після охолодження розчин виливали у воду, в результаті чого випадав осад. Осад відфільтровували і промивали водою. Неочищений продукт см піддавали флеш-хроматографії, елююючи хлористим метиленом з 596 метилового спирту, а потім хлористим «Ж метиленом з 1095 метилового спирту. При концентрації фракцій, які містили потрібний продукт, одержували

З7Омг (85965) (8в-етил-7-іміно-б-тіофен-2-іл-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Ігримідин-2-іл)феніламіну; точка плавлення - 204-20576. «І

Мас-спектр (х.і.) 348 (МУ.

Аналіз, обчислений для С19Н.47МБ:

С, 65.68; Н, 4.93; М, 20.16. «

Знайдено: С, 64.38; Н 4.90; М, 19.78.

Приклад104 8-Етил-2-феніламіно-б6-тюфен-2-іл-ВН-піридо|2.3-4|Іпіримідин-7-он т с Сполуку одержували з (8-етил-7-іміно-б-тіофен-2-іл-7,8-дигідропіри-до|2,3-4|Іпіримідин-2-іл)феніламіну, ч згідно з методикою, описаною в прикладі 116. Одержану речовину очищували за допомогою ни флеш-хроматографії, елююючи хлористим метиленом, який містив 5906 метилового спирту, а потім хлористим метиленом, що містив 1095 метилового спирту; точка плавлення 223-22570.

Мас-спектр (х.і.) 349 (М). те Аналіз, обчислений для С19Ні6М4О5: -І С, 65.49; Н, 4.63; М, 16.08.

Знайдено: С, 65.36; Н 4.78; М, 15.72. ве Приклад105 (6-(2-Бром-6б-хлорфеніл)-8-етил-7-іміно-7.8-дигідропіридо|2.3-4|Іпіримідин-2-іл)-феніламін ко 50 До суспензії гідриду натрію (бО09о-на в мінеральному маслі, 12мг) в бмл 2-етоксиетанолу додавали 2-бром-6-хлорфенілацетонітрил (286бмг, 1.24 ммоль). Після перемішування протягом 5 хвилин при кімнатній "М температурі додавали 4-етиламшо-2-феніламінопіримідин-5-карбальдегід (200мг, 0.83 ммоль) і реакційну суміш нагрівали при 1307С протягом З годин, в результаті одержували темно-коричневий розчин. Після охолодження випадав осад, який розтирали з 20мл води. Осад відфільтровували і промивали діетиловим ефіром, одержували 22 178мг (6-(2-бром-6б-хлорфеніл)-8-етил-7-іміно-7,8-дигідропіридо(2,3-сПтримідин-2-іл)феніламіну.

ГФ) Приклад106(6-(2-Бром-6-хлорфеніл)-8-етил-2-феніламіно-ВН-шридої|2,3-4|Іпіримідин-7-он (6--2-Бром-6б-хлорфеніл)-8-етил-7-іміно-7,8-дигідропіридої2,3-4|піримі-дин-2-іл)-феніламін (15Омг) де додавали до 1мл оцтового ангідриду і нагрівали при кипінні протягом 5 хвилин. Реакційну суміш охолоджували і концентрували, одержуючи в результаті масло, яке нагрівали при кипінні з ТОмл 6 н. соляної кислоти протягом 60 10 хвилин. Реакційну суміш охолоджували і додавали ЗОмл води, що викликало випадіння осаду. Осад відфільтровували і промивали водою. Одержаний в результаті твердий продукт висушували і одержували 130мг (6-(2-бром-б-хлорфеніл)-8-етил-2-феніламіно-8Н-піридо|2,3-4Ігримідин-7-ону; речовина розм'якшується при 19572 і плавиться при 210-21476.

Мас-спектр (х.і.) 457 (МУ). бо Аналіз, обчислений для С21Н16МАОВгСІ НОЇ:

С, 51.24; Н, 3.48; М, 11.38.

Знайдено: С, 50.58; Н 3.51; М, 11.32.

Приклад107 (|2-Аміно-6-(2.6-дихлорфенілу 7-оксо-7Н-піридоГ2.3-4|піримідин-8-іл)|юцтова кислота

До розчину трет-бутилового ефіру (2-аміно-6-(2,6-дихлорфеніл)-7-оксо-7 Н-піридо|2,3-4|піримідин-8-іл)|оцтової кислоти (157мг, 0.37 ммоль) з прикладу 36 в 4мл хлористого метилену додавали 2 мл трифтороцтової кислоти. Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин, потім концентрували у вакуумі. Одержане в результаті масло розподіляли між хлористим метиленом і соляним розчином. Водний шар промивали етилацетатом, органічні /о шари об'єднували, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі, одержували смолисту тверду речовину. Додавали діетиловий ефір і відфільтровували утворений в результаті осад. До фільтрату додавали гексан і іще раз фільтрували утворений осад. Тверді речовини об'єднували і сушили у вакуумі при 80С і одержували 71мг (5295) (|2-аміно-6-(2,6-дихлорфеніл)-7-оксо-7Н-піридо|2,3-«І|піримідин-8-іл|оцтової кислоти з чистотою вище 9795 за даними високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ); точка плавлення 75. 297-300".

Аналіз, обчислений для Сі5НіоСі»МАОз:

С, 49.34; Н, 2.76; М, 15.34.

Знайдено: С, 46.01; Н 2.77; М, 13.28.

Приклад108 2-Аміно-8-бензил-6-(2.6-дихлорфеніл)-8Н-піридо(|2.3-4|Іпіримідин-7-он

До суспензії гідриду натрію (бОУо-на суспензія в мінеральному маслі, З4мг) в бмл диметилформаміду додавали 2-аміно-6-(-2,6-дихлорфеніл)-піридо|2,3-4|гримі-дин-7(8Н)-он (200мг, 0.65 ммоль). Суміш нагрівали до 50"С, одержуючи в результаті прозорий розчин. Додавали бромистий бензил (11Омкл, 0.92 ммоль) і розчин нагрівали при 507С протягом 5 хвилин, перемішували при кімнатній температурі 2 години, потім виливали в 40 мл води з льодом. Утворений в результаті осад відфільтровували і промивали водою. Тверду речовину сч ов очищували за допомогою флеш-хроматографії, елююючи етилацетатом, одержували 181мг продукту. Після повторної хроматографії та елюювання етилацетатом з наступним висушуванням у вакуумі одержували 11Омг і) (4395) 2-аміно-8-бензил-6-(2,6-дихлорфеніл)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону; точка плавлення 220-222".

Аналіз, обчислений для С2оН4і4Сі»МА4О:

С, 60.47; Н, 3.55; М, 14.10. ї- зо Знайдено: С, 60.55; Н 3.69; М, 13.93.

Приклад109 2-Аміно-8-(3-бромбензил)-6-(2,6-дихлорфеніл)-8Н-піридо|2.3-4|піримідин-7-он с

До суспензії гідриду натрію (б09о-на в мінеральному маслі, Звмг) в вмл диметилформаміду додавали «г 2-аміно-6-(2,6-дихлорфеніл)піридо|2,3-4|Іпіримі-дин-7(8Н)-он (200мг, 0.65 ммоль). Суміш нагрівали при 507"С протягом 20 хвилин, в результаті чого одержували прозорий розчин. Пристрій для нагрівання забирали і ї-

Зз5 додавали З-бромбензилбромід (24Омкл, 0.96 ммоль). Через 10 хвилин реакційну суміш виливали в ЗОмл води з «Е льодом. Утворений осад відфільтровували і промивали водою. Тверду речовину очищували за допомогою флеш-хроматографії, елююючи гексаном:етилацетатом 1:1, потім сушили у вакуумі і одержували 178мг (58965) 2-аміно-8-(3-бромбензил)-6-(2,6-дихлор-феніл)-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-ону; речовина розм'якшується при 1957С, плавиться при 21576. «

Аналіз, обчислений для СооН./зВгСІ2М4О: в с С, 50.45; Н, 2.75; М, 11.77.

Знайдено: С, 50.82; Н 2.91; М, 11.63. ;» Приклад1170 Метиловий ефір 4-(2-аміно-6-(2.6-дихлорфешл)-7-оксо-7Н-тридої2.3-4|піримі-дин-8-ілметил|бензойної кислоти

До суспензії гідриду натрію (бОУо-на суспензія в мінеральному маслі, Збмг) в 7мл диметилформаміду їх додавали 2-аміно-6-(2,6-дихлорфеніл)піридо|2,3-4Ігаримідин-7(8Н)-он (195мг, 0.64 ммоль). Суміш нагрівали протягом 20 хвилин при температурі від 407С до 50"С, в результаті одержували прозорий розчин. Додавали

Ш- метиловий ефір 4-(бромметил)бензойної кислоти (206бмг, 0.90 ммоль) і реакційну суміш нагрівали протягом 15 їх хвилин при 40"С-507С, потім виливали в ЗОмл води з льодом. Осад, що випав, відфільтровували і промивали 5о Водою. Тверду речовину очищували за допомогою флеш-хроматографії елююючи з градієнтом гексаном: ю етилацетатом 1:11 до гексануетилацетату 1:2, потім сушили у вакуумі і одержували 204мг метилового "М 4-(2-аміно-6-(2,6-дихлорфеніл)-7-оксо-7 Н-гаридо|2,3-4|Іпіримідин-8-ілметил|бензойної кислоти, який містив 0.16 еквіваленту етилацетату; точка плавлення 235-23776.

Аналіз, обчислений для Со2Ні6СІ»МлОз 0.16 С.НевО»: 5Б С, 57.95; Н, 3.68; М, 11.93.

Знайдено: С, 57.87; Н 3.74; М, 11.67.

Ф) Приклад111 2-Аміно-8-(2.6-дихлорбензил)-6-(2.6-дихлорфеніл1-8Н-шридої2.3-4|Ішримідин-7-оп ка До суспензії гідриду натрію (бОУо-на суспензія в мінеральному маслі, Збмг) в вмл диметилформаміду додавали 2-аміно-6-(2,6-дихлорфеніл)піридо|2,3-4дІтримідин-7(8Н)-он (208мг, 0.68 ммоль). Суміш нагрівали при бо 7Т9"С протягом 10 хвилин і потім при 50"С протягом ЗО хвилин, одержуючи в результаті прозорий розчин.

Додавали а-бром-2,6-дихлортолуол (215мг, 0.90 ммоль) і реакційну суміш нагрівали при 507С протягом 25 хвилин, потім виливали в воду з льодом. Випалий осад відфільтровували і промивали водою. Тверду речовину очищували за допомогою флеш-хроматографії елююючи гексаном:етилацетатом 1:1, потім висушували у вакуумі, одержували 112 МГ (3590) 65 2-аміно-8-(2,6-дихлорбензил)-6-(2,6-дихлорфеніл)-8Н-піридо|2,3-4Іпіримідин-7-ону; точка плавлення 2744-2766.

Аналіз, обчислений для С2оН.л12Сі МО:

С, 51.93; Н, 2.59; М, 12.02.

Знайдено: С, 51.92; Н 2.68; М, 11.84.

Приклад112 2-Аміно-6-(2.6-дихлорфеніл)-8-(4-метоксибензил)-8Н-піридо|2.3-4|Іпіримідин-7-он

До суспензії гідриду натрію (бОУо-на суспензія в мінеральному маслі, З8мг) в вмл диметилформаміду додавали 2-аміно-6-(2,6-дихлорфеніл)піридо|2,3-4|Іпіримідин-7(8Н)-он (208мг, 0.68 ммоль). Суміш нагрівали при

БОС протягом 1 години, в результаті чого одержували прозорий розчин. Додавали 4-метоксибензилхлорид (13Омкл, 0.95 ммоль) і реакційну суміш нагрівали при 507С протягом 25 хвилин, потім виливали в воду з льодом.

Випалий осад відфільтровували і промивали водою. Тверду речовину очищували за допомогою 7/0 фФлеш-хроматографії, елююючи гексаном'етилацетатом 1:11, потім висушували у вакуумі Її одержували 208мг (72905) 2-аміно-6-(2,6-дихлорфеніл)-8-(4-метоксибензил)-8Н-піридої|2,3-4|Іпіримідин-7-ону; точка плавлення 208-209.

Аналіз, обчислений для С21Н.вСі МАО»:

С, 59.03; Н, 3.77; М, 13.11.

Знайдено: С, 59.39; Н 3.92; М, 12.88.

Приклад113 2-Аміно-6-(2.6-дихлорфеніл)-8-піридин-4-ілметил-8Н-піридо|2.3-4|Іпіримідин-7-он

До суспензії гідриду натрію (бОУо-на суспензія в мінеральному маслі, З2мг) в бмл диметилформаміду додавали 2-аміно-6-(2,6-дихлорфеніл)піридо|2,3-4|Іпіримідин-7(8Н)-он (200мг, 0.65 ммоль) і суміш нагрівали до 707С. У другу колбу, що містила триетиламін (22О0мкл, 1.59 ммоль) в 4мл диметилформаміду, додавали 2о Хлоргідрат 4-піколілхлориду (1Змкл, 0.84 ммоль). Цю темно-червону суміш додавали до зазначеного вище розчину натрієвої солі 2-аміно-6-(2,6-дихлорфеніл)піридо|2,3-4|Іпіримідин-7(8Н)-ону. Суміш нагрівали до 70"С, потім охолоджували до кімнатної температури. Суміш виливали в 20мл води з льодом і. виділений осад відфільтровували і промивали водою. Цю тверду речовину промивали етилацетатом з 1095 метилового спирту і одержували У9бмг неочищеного продукту. Фільтрат концентрували і додатково одержували 77мг неочищеної сч ов речовини. Аналітичний зразок одержували при очищенні флеш-хроматографією, вимиваючи з градієнтом етилацетатом до етилацетату З 1090 метилового спирту, одержували і) 2-аміно-6-(2,6-дихлорфеніл)-8-піридин-4-ілметил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он; точка плавлення 268-270" (розп.).

Аналіз, обчислений для С19Н.4з3Сі»МБО: ї- зо С, 57.30; Н, 3.29; М, 17.59.

Знайдено: С, 57.62; Н 3.57; М, 17.31. с

Приклад114 2-Аміно-6-(2.6-дихлорфеніл)-8-(З-фенілпротл)-8Н-піридо|2,3-4|Ігримідин-7-он «г

До суспензії гідриду натрію (бОУо-на суспензія в мінеральному маслі, 58мг) в їмл диметилформаміду додавали 2-аміно-6-(2,6-дихлорфеніл)піридо|2,3-4|Іпіримідин-7(8Н)-он (32Омг, 1.04 ммоль). Суміш нагрівали до ї- 60"С, в результаті чого одержували прозорий розчин. Додавали 1-хлор-З-фенілпропан (26бОмкл, 1.81 ммоль) і «Е реакційну суміш нагрівали при 607С протягом 35 хвилин, потім виливали у воду з льодом. Одержану в результаті тверду смолисту речовину розчинювали в етилацетаті, промивали водою і висушували над сульфатом магнію.

Після фільтрації а потім концентрування у вакуумі одержували масло, яке очищували за допомогою флеш-хроматографією, елююючи гексаном: етилацетатом 1:3 і одержували З45мг технічного продукту. « Перекристалізація з етилацетату і гексану з наступною сушкою у вакуумі приводила до 235МмМг (57790) шщ с 2-аміно-6-(2,6-дихлорфеніл)-8-(3З-фенілпрогал)-8Н-піридо|2,3-4)гримідин-7-ону; точка плавлення 161-16370.

Й Аналіз, обчислений для Со2Н/8Сі2М4О: и? С, 62.13; Н, 4.27; М, 13.17.

Знайдено: С, 62.08; Н 4.37; М, 13.15.

Приклад115 (8-Етил-7-іміно-6-феніл-7.8-дигідротридо|2.3-4|Іпіримідин-2-іл)-2-феніламін їз До суспензії гідриду натрію (6095о-на суспензія в мінеральному маслі, мг) в 5мл 2-етоксиетанолу додавали фенілацетонітрил (10Омкл, 0.87 ммоль). Після перемішування протягом 5 хвилин при кімнатній температурі

Ш- додавали 4-етиламіно-2-феніламінопіримідин-5-карбальдегід (200Омг, 0.83 ммоль) і реакційну суміш нагрівали при їх 907С протягом 24 годин, в результаті одержували темно-коричневий розчин. Розчин охолоджували до кімнатної 5р температури і потім виливали в 20мл води. Випалий в результаті осад відфільтровували і промивали водою. ю Залишок висушували і очищували за допомогою флеш-хроматографії елююючи хлористим метиленом з 390 "М метилового спирту, одержували 145мМг (5196) (в-етил-7-іміно-б-феніл-7 8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримі-дин-2-іл)-2-феніламіну; точка плавлення 196-19776.

Мас-спектр (х.і.) 342 (МУ).

Аналіз, обчислений для С241НоМрв:

С, 73.88; Н, 5.61; М, 20.51. іФ) Знайдено: С, 73.22; Н 5.59; М, 20.29. ко Приклад11б6 8-Етил-б6-феніл-2-феніламіно-8Н-шридої|2.3-4|піримідин-7-он (8-Етил-7-іміно-6-феніл-7 8-дигідропіридо|2,3-ад|піримідин-2-іл)-2-феніл-амін (150мг) додавали до 2гмл бо оцтового ангідриду і нагрівали при кипінні протягом 2 хвилин. Реакційну суміш охолоджували і концентрували, одержуючи в результаті масло, яке нагрівали при кипінні з їОмл б н. Соляної кислоти протягом 10 хвилин.

Реакційну суміш охолоджували і додавали 20мл води, що викликало випадіння осаду. Осад відфільтровували і промивали водою. Одержану тверду речовину висушували у вакуумному сушильному пристрої при 4570 протягом 2 годин і одержували 122мг (8195) в-етил-6-феніл-2-феніламіно-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-ону; точка 65 плавлення 197-2007С (розпаду).

Мас-спектр (х.і.) 343 (МУ.

Аналіз, обчислений для С21Н.8М4О 0.5 НС:

С, 69.94; Н, 5.17; М, 15.53; СІ, 4.92.

Знайдено: С, 69.30; Н 5.07; М, 15.44; СІ, 5.21.

Приклад117 (6-(3.5-Диметилфеніл)-8-етил-7-іміно-7.8-дигідропіридо|2.3-4|Іпіримідин-2-іл)-2-феніламін

До суспензії гідриду натрію (б09о-на в мінеральному маслі, 1бмг) в мл 2-етоксиетанолу додавали 3,5-диметилфенілацетонітрил (12бмг, 0.87 ммоль). Після перемішування протягом 5 хвилин при кімнатній температурі додавали 4-етиламіно-2-феніламінопіримідин-5-карбоксальдегід (200мг, 0.83 ммоль) і реак-ційну суміш нагрівали при 1157 протягом 2 годин, одержуючи в результаті темно-коричневий розчин. Після 7/0 охолодження розчин твердів і його розтирали з ЗОмл води. Випалий в результаті осад відфільтровували і промивали діетиловим ефіром. Залишок висушували і одержували 232Мг (7690) (6-(3,5-диметилфеніл)-8-етил-7-іміно-7,8-дигідропіридоїЇ2,3-4|піримідин-2-іл)-2-феніл-аміну; точка плавлення 243-24476.

Аналіз, обчислений для СозНозМрв:

С, 74.77; Н, 6.27; М, 18.95.

Знайдено: С, 73.84; Н 6.30; М, 18.72.

Приклад118 6-(3.5-Диметилфеніл)-8-етил-2-феніламіно-8Н-піридо|2.3-4|Іпіримідин-7-он (6--3,5-Диметилфеніл)-8-етил-7-іміно-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іл)-2-феніламін (150мг) додавали до мл оцтового ангідриду і нагрівали при кипінні протягом 2 хвилин. Реакційну суміш охолоджували і Концентрували, одержуючи в результаті масло, яке кип'ятили з 1Омл 6 н. соляної кислоти протягом 10 хвилин.

Реакційну суміш охолоджували і додавали 20мл води, що викликало утворення осаду. Осад відфільтровували і промивали водою. Одержану в результаті тверду речовину сушили у вакуумному сушильному пристрої при 4570 протягом 2 годин, одержували 14О0мг (9390) 6-(3,5-диметил-феніл)-8-етил-2-феніламіно-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону; точка плавлення 220-22376. сч

Мас-спектр (х.і.) 371 (МУ.

Аналіз, обчислений для СозНо»М/О НС: і)

С, 67.89; Н, 5.70; М, 13.77.

Знайдено: С, 67.58; Н 5.68; М, 13.59.

Приклад119 (8-Етил-7-іміно-б6-піридин-4-іл-7.8-дигідропіридо|2.3-4|піримідин-2-іл)-2-феніл-амін рч-

Одержували з виходом 8095 з 4-піридилацетонітрилу та 4-етиламіно-2-феніламінопіримідин-5-карбальдегіду за методикою з прикладу 115. с

Приклад120 8-Етил-2-феніламшо-б-піридин-4-іл-ВН-піридо(|2.3-4|піримідин-7-он «І

Одержували З виходом бою З (в-етил-7-іміно-6-піридин-4-іл-7,8-дигідро-піридо/2,3-4|піримідин-2-іл)-2-феніламшу згідно з методикою з - прикладу 116; речовина розм'якшується при 2307С. Мас-спектр (х.і.) 344 (М). «І

Аналіз, обчислений для С2оН.7МБО НОЇ:

С, 63.24; Н, 4.78; М, 18.44

Знайдено: С, 63.92; Н 4.70; М, 18.66. «

Приклад121 (8-Етил-7-іміно-б-нафталін-2-іл-7.8-дигідропіридо(|2.3-4|піримідин-2-іл)уфешл-амін

До суспензії гідриду натрію (бО09о-на в мінеральному маслі, 27мг) в бмл 2-етоксиетанолу додавали - с 2-нафталацетонітрил (227мг, 1.36 ммоль). Після перемішування протягом 5 хвилин при кімнатній температурі а додавали 4-етиламіно-2-феніламінопіримідин-5-карбальдегід (ЗООмг, 1.24 ммоль) і реакційну суміш нагрівали при "» 1107 протягом 1 години, в результаті чого одержували темно-коричневий розчин. Після охолодження розчин виливали в ЗОмл води, що викликало утворення осаду. Випалий осад відфільтровували і промивали водою.

Технічний продукт піддавали очищенню за допомогою флеш-хроматографії, елююючи хлористим метиленом з т» 595 метилового спирту, а потім хлористим метиленом з 1095 метилового спирту. Після концентрування фракцій, - які містять продукт, одержували 40Омг (8295) твердої жовтої речовини, яка

Була (8-етил-7-іміно-б-нафталін-2-іл-7,8-дигідропіридої2,3-а|Іпіримідин-2-іл)уфеніламіном; точка плавлення т. 236-24276. ма 70 Мас-спектр (х.і.) 392 (М).

Аналіз, обчислений для СобБНо4 Мр: "м С, 76.70; Н, 5.41; М, 17.89.

Знайдено: С, 75.58; Н 5.49; М, 17.58.

Приклад122 8-Етил-б-нафталін-2-іл-2-феніламіно-8Н-піридо|2.3-4|Іпіримідин-7-он 22 (8-Етил-7-іміно-б-нафталін-2-іл-7,8-дигідропіридо/2,3-4|Іпіримідин-2-іл)у-феніламін (150мг) додавали до 1

Ге! мл оцтового ангідриду і кип'ятили протягом 2 хвилин. Реакційну суміш охолоджували і концентрували, в результаті одержуючи масло, яке кип'ятили з 1Омл 6 н. соляної кислоти протягом 10 хвилин. Реакційну суміш ко охолоджували і додавали 40мл води, що викликало випадіння осаду. Осад відфільтровували і промивали водою. Одержану тверду речовину висушували у вакуумному сушильному пристрої і одержували 60 в-етил-6-нафталін-2-іл-2-феніламіно-8Н-піридо|2,3-а|Іпіримідин-7-он;уточка плавлення 254-25676.

Мас-спектр (х.і.) 393 (М.

Аналіз, обчислений для Со5Но0МО НС:

С, 70.00; Н, 4.94; М, 13.06.

Знайдено: С, 68.61; Н 4.97; М, 12.83. бо Приклад123 (6б-Біфеніл-4-іл-8-етил-7-іміно-7.8-дигшропіридо|2.3-4|піримідин-2-іл)феніламін

До суспензії гідриду натрію (бО09о-на в мінеральному маслі, 27мг) в бмл 2-етоксиетанолу додавали 4-біфенілацетонітрил (26Змг, 1.36 ммоль). Після перемішування протягом 5 хвилин при кімнатній температурі додавали 4-етиламіно-2-феніламінопіримідин-5-карбоксальдегід (ЗООмг, 1.24 ммоль) і реакційну суміш нагрівали при 1107 протягом 1 години, в результаті одержували темно-коричневий розчин. Після охолодження розчин виливали у воду, що викликало випадіння осаду. Утворений осад відфільтровували і промивали водою.

Технічний продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії елююючи хлористим метиленом з 590 метилового спирту, а потім хлористим метиленом з 1095 метилового спирту. Концентрація фракцій, які містять продукт, приводила до 427мМг (8390) 70 (6-біфеніл-4-іл-8-етил-7-іміно-7, 8-дигідротридо|2,3-4|піримідин-2-іл)уфеніламіну; точка плавлення 245-24976.

Мас-спектр (х.і.) 418 (МУ).

Аналіз, обчислений для С27НозМрв:

С, 77.67; Н, 5.55; М, 16.78.

Знайдено: С, 76.16; Н 5.54; М, 16.36.

Приклад124 б6-Біфеніл-4-іл-З-етил-2-феніламіно-8Н-піридо(|2.3-4|піримідин-7-он

Цю речовину одержували Кк! (6-біфеніл-4-іл-8-етил-7-іміно-7,8-дигідро-піридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іл)уфеніламіну за методикою з прикладу 116; речовина розм'якшується при 23576.

Мас-спектр (х.і.) 419 (МУ).

Аналіз, обчислений для С2уН22"О п Не:

С, 71.28; Н, 5.10; М, 12.32.

Знайдено: С, 69.22; Н 5.10; М, 11.85.

Сполуки формули І! є цінними інгібіторами протеїн-тирозинкіназ і мають терапевтичну цінність як засоби протиклітинної проліферації для лікування проліферативних порушень. Ці сполуки є сильними інгібіторами однієї СМ або більше протеїн-кіназ, ТФР, ФФР, ЕФР, вірусного вгс (вір.-вгс) та клітинного згс (кл.-згс). Сполуки згідно о з винаходом придатні, таким чином, для лікування атеросклерозу, рестенозу та раку. Специфічні пухлини, які піддаються дії даних сполук, включають дрібноклітинний рак легень, як, наприклад, описаний в Ап. Кеу. Кезгріг.

Оів., 142: 554-556 (1990); рак молочної залози людини, описаний в Сапсег Кезеагсі, 52: 4773-4778 (1992); низько диференційований рак сечового міхура людини типу, описаного в Сапсег Кезеагсі, 52: 1457-1462 (1992); їхш колоректальний рак людини, який обговорюється в .). Сііп. Іпмеві.,, 91: 53-60 (1993) та в 9У. З!игу. Кев., 54: 293-294 (1993). с

Сполуки даного винаходу оцінювалися у стандартних дослідженнях, які використовуються для визначення «І інгібування тирозинкіназ. Досліди проводилися таким чином:

Очистка тирозинкінази рецептора епідермального фактора росту ге

Тирозинкіназу рецептора людського ЕФР виділяли з клітин епідермоїдного раку А431 такими способами. «І

Клітини вирощували в бутилях, що обертаються, на 5095 середовищі Голка в модифікації Дюльбекко та 5095 живильному середовищі НАМ Б-12 (Гібко), яке містить 1095 сироватки з плоду теляти. Приблизно Ю 9 клітин були ліговані в двох об'ємах буфера, який містив 20мМ 2-(4М-(2-гідроксиметил|піперазин-1-іл)оетансульфонову « кислоту, рН 7.4, 5мМ 1,2-О-біс((М,М-дикарбоксиметил)аміноетилІіетиленгліколь, 195 тритону Х-100, 1090 гліцерину, 0.1мМ ортованадат натрію, бмМ фторид натрію, 4ММ пірофосфат, 4мМ бензамід, 1мМ дитіотреїтол, т с 8Омкг/мл апротиніну, 40мкг/мл лейпептину та ММ фенілметилсульфонілфторид. Після центрифугування 25,000 ч х г протягом 10 хвилин супернатант врівноважували протягом 2 годин при 47С з 1О0мл сефарози з аглютиніном з » проростків пшениці, яку попередньо врівноважували з 50мММ М-2-гідроксиетилпіперазин-М-2-етансульфоновою кислотою (ГЕПЕС), 1095 гліцерином, 0.196 тритоном Х-100 та 150мММ хлоридом натрію, рН 7.5 (буфер для врівноваження). Домішки білків вимивали із смоли за допомогою 1М хлористого натрію в буфері для - врівноваження, фермент вимивали 0.5М М-ацетил-1-О-глюкозаміном в буфері для врівноваження. - Визначення значень ІКео

Досліди з ферментами для визначення значень ІКсо проводили у загальному об'ємі 0.1Тмл, який містив 25мММ ї- ГЕПЕС, рН 7.4, 5мММ хлористий магній, 2мМ хлористий марганець(2), 5О0мМмкМ ванадат натрію, 5-1Онг ко 20 тирозинкінази рецептора ЕФР, 200мкМ пептидний субстрат (Ас-І ув-Нів-І ув-І ув-І еи-Аїіа-с10-с1у-Зег-Аіа-Туг 772-(Іц-сіи-мМаІ-МН», похідний від амінокислоти (показано, що

Ще Тугі72 є одним з чотирьох залишків тирозину в РІ С-д, які фосфорилюються тирозинкіназою рецептора ЕФР (УУанп!і Мі., та ін., У. Віої. Спет., 265: 3944-3948 (1990)), та пептиди, похідні послідовності ферментів, які оточують цей сайт, є відмінними субстратами для ферменту), 10МмкМ аденозин-5'-трифосфат, який містить

Г2РІ|-аденозин-5-трифосфат з радіоактивністю МмкКі і проіїнкубований протягом 10 хвилин при кімнатній

ГФ) температурі. Реакцію припиняли при додаванні 2мл 75мММ фосфорної кислоти та пропусканні крізь круглий з фільтр розміром 2.5см з фосфоцелюлози для зв'язування пептиду. Фільтр промивали 5 разів 776мММ фосфорною кислотою та розміщували у пробірці разом з 5мл сцинтиляційної рідини (фірми Реді гель Бекман).

Випробування з тирозинкіназою рецепторів ТФР та ФФР 60 . . й я й

КДНК повної довжини для тирозинкіназ рецепторів мишачого ТФР-Д та людського ФФР-1 (Тід) одержували від

У. Евсоредо та готували, як описано в 9. Віої. Спет., 262: 1482-1487 (1991), були сконструйовані праймери полімеразної ланцюгової реакції для ампліфікації фрагменту ДНК, який кодує домен внутрішньоклітинної тирозинкінази. Фрагмент сполучали у вектор бакуловірусу, котрансформований з ДНК АсММРУ, і виділяли 65 рекомбінантний вірус. Клітини комах 5Е9 інфікували цим вірусом для надекспресії білка і клітинний лізат був використаний для аналізу. Аналіз проводили в 96-коміркових планшетах (10Омкл/інкубація/комірка), умови були оптимізовані для виміру включення З2Р з угр-аденозин-5'-трифосфату в співполімерний з глутамат-тирозином субстрат. Якщо коротко, в кожну комірку додавали 82.5мл буферу для інкубування, який містив 25ММ ГЕПЕС (рн 7.0), 150ММ хлористий натрій, 0.196 тритону Х-100, 0.2мММ фенілметансульфонілфторид (ФМСФ), 0.2мММ ортованадат натрію, 10ММ хлористий марганець(2) та 75Омкг/мл полі-(4:1)-глутамат-тирозину, а потім 2.Бмкл інгібітора та 5мкл ферментного лізату (7.5мкг/мкл ТК ФФР або б.Омкг/мкл ТК ТФР) для ініціювання реакції.

Після інкубування протягом 10 хвилин при 25"С додавали в кожну комірку 1Омкл угрР-аденозин-5'-трифосфату (0.А4мкКі та 5ОмкМ аденозин-5'-трифосфат) і проби інкубували іще 10 хвилин при 257"С. Реакцію припиняли шляхом додавання 1ООмкл З095-ної трихлороцтової кислоти (ТХК), яка містила 20ММ пірофосфат натрію, та 70 осадження речовини на фільтр із скловолокна (фірми Валлак). Фільтри промивали З рази 15956-ною ТХК, яка містила 100мММ пірофосфат натрію, а радіоактивність, яка залишалася на фільтрах, підраховували за допомогою пристрою (Валлак 1250) для зчитування бета-частинок з планшетів. Неспецифічну активність визначали як радіоактивність, яка утримувалася на фільтрах після інкубування проб тільки з буфером (без ферменту).

Специфічна ферментативна активність визначалася як загальна активність (фермент і буфер) мінус 75 неспецифічна активність. Концентрацію сполуки, яка викликала інгібування специфічної активності на 5095 (ІКео), визначали на основі кривої інгібування.

Випробування кіназ ВІР.-ЗКС та КЛ.-ЗКС

Кіназу вір-вгс та окл.-вгс виділяли у чистому вигляді з клітинних лізатів комах, інфікованих бакуловірусом, використовуючи антипептидне монокло-нальне антитіло, направлене проти М-кінцевих амінокислот 2-17. Антитіло, ковалентне пов'язане з латексними кульками розміром 0.бб5мкм, додають до суспензії буферу для лізісу клітин комах, яка складається з 150мММ хлориду натрію, 50мММ тригідроксиметиламінометану (тріс), рн 7.5, 1 ММ дитіотреїтолу, 190 нП-40, 2 ММ (етилендіокси)діетилендинітрил-тетраоцтової кислоти, 1 мМ ванадату натрію, мМ ФМСФ, мкг/мл кожного з лейпептину, пепстатину та апротиніну. Лізат клітин комах, який містить білок або кл.-згс, або вір.-8гс, Ге інкубують з цими кульками протягом 3-4 годин при 4"С при обертанні. У кінці інкубування лізату кульки тричі о промивають у буфері для лізису, повторно суспендують у буфері для лізису, який містить 1095 гліцерину, і заморожують.

Ці латексні кульки розморожують, тричі промивають в буфері для аналізу, який складається з 40 мМ тріс з рН 7.5, 5мМ хлористого магнію, і суспендують у цьому ж буфері. В 96-комірковий планшет фірми Мілліпор з. їч- основою у вигляді мембрани з полівінілідину (0.6ббмкм) додають компоненти реакції: 1Омкл кульок з вір.-згс або сч кл.-8вгс, 1О0мкл субстрату у вигляді поліглутамат-тирозину в концентрації 2.5мг/мл, 5МКМ аденозин-5'-трифосфат, якміий містить мічений З2Р. аденозин-5-трифосфат з радіоактивністю 0.2мкК, 5мкл диметилсульфоксиду, який « містить інгібітори, або як розчинника для контролю і буфер для доведення кінцевого об'єму до 125мкл. Реакцію їм- починають при кімнатній температурі при додаванні аденозин-5'-трифосфату і припиняють Через 10 хвилин при

Зо додаванні 125мкл З095-ної ТХК, 0.1М пірофосфату натрію протягом 5 хвилин при охолодженні льодом. Вміст « планшету потім фільтрують, а комірки промивають двома аліквотами в 25Омкл 1595-ної ТХК, 01М пірофосфатом. Фільтри піддають перфорації, проводять підрахунок у рідинному сцинтиляційному лічильнику і одержані дані досліджують на інгібіторну активність у порівнянні з відомим інгібітором, як, наприклад, « ербстатин. Більш докладно цей спосіб описаний в у). Мед. Спет., 37: 598-609 (1994).

Клітинна культура о) с Клітини гладкої мускулатури аорти пацюка (КГМАП) виділяли з торакальної аорти пацюків та експлантували "» за способом Росса, .). СеїІ. Віо!., 30: 172-186 (1971). Клітини вирощували на середовищі Голка в модифікації " Дюльбекко (ДМС, Гібко), яка містить 1095 сироватки з плоду теляти (сироватка плоду корови, Хіклон, Логан,

Юта), 195 глутаміну (Гібко) та 195 пеніциліну/стрептоміцину (Гібко). Клітини ідентифікували як клітини гладкої мускулатури за характером їх росту у вигляді "пагорбів і долин' і за флуоресціюючим забарвленням з пи моноклональним антитілом, специфічним до осо-актину клітин гладкої мускулатури (Сігма). КГМАП були -і використані між пасажами 5 і 20 для всіх експериментів. Досліджувані сполуки готували в диметилсульфоксиді для досягнення консистенції у середовищі для ліків і для забезпечення розчинності сполуки. Одночасно з ве оцінкою досліджуваних сполук проводилися відповідні контрольні досліди з диметилсульфоксидом. ко 20 Аналіз включення ІНіІгимідіну . КГМАП розміщували в 24-комірковий планшет (30,000 клітин/в комірці) в ДМСЇІ з 1095 сироватки плоду корови. і Через 4 дні клітини зливалися і робилися нерухомими при інкубуванні у середовищі ДМСІ/"12 (Гібко), яка містила 0.295 сироватки плоду корови, іще протягом 2 днів. Синтез ДНК був індукований при інкубуванні клітин протягом 22 годин або з ТФР-ВВ, оФФР, або з сироваткою плоду корови разом з досліджуваною сполукою у 99 середовищі (0.5 мл/в комірці) із заміною сироватки (ДМСІ/Е12 ж 196 СРЗК-2 /контрольована в процесі сироватка

ГФ) для заміни-тип 2/ від фірми Сігма). Через 18 годин додавали | НіІгимідін, 0.25мкКі/в комірці. Через 4 години

ГФ інкубування припиняли при видаленні радіоактивних середовищ, промиваючи клітини двічі 17 мл холодного забуференого фосфатом фізіологічного розчину, а потім промиваючи двічі холодною 596-ною ТХК. Нерозчинну в во кислоті фракцію лігували в 0.75мл 0.25 н. їдкого натру і радіоактивність визначали за допомогою рідинного сцинтиляційного лічильника. Графічно визначали значення ІКео.

Аутофосфорилювання рецептора ТФР

КГМАП вирощували до злиття у чашках діаметром 100мм. Середовище для вирощування видаляли і замінювали безсироватковим середовищем і клітини інкубували при 377"С іще 24 години. Потім додавали досліджувані сполуки безпосередньо в середовище і клітини інкубували іще 2 години. Через 2 години додавали 65 ТФР-ВВ до кінцевої концентрації ЗОнг/мл протягом 5 хвилин при 37"С для стимуляції аутофосфорилювання рецептора ТФР. Після обробки фактора росту середовище видаляли і клітини промивали холодним забуференим фосфатом фізіологічним розчином і відразу лізували з їмл буферу для лізису (ХОММ ГЕПЕС |рн 7.5), 150ММ хлористий натрій, 1095 гліцерину, 190 тритону Х-100, 1мММ етилендіамінтетраоцтова кислота (ЕДТК), 1ММ етиленглікольтетраоцтова кислота, 5ОММ фторид натрію, мМ ортованадат натрію, ЗО0мММ п-нітрофенілфосфат, 10мМ пірофосфат натрію, їмМ фенілметилсульфонілфторид, 1Омкг/мл апротиніну та 1О0мкг/мл лейпептину). Лізати центрифугували при 10,000х9 протягом 10 хвилин. Супернатанти інкубували з 10мкл кролячого антитіла проти рецептора людського ТФР типу АВ (1:1000) протягом 2 годин. Після інкубування додавали кульки з білка-А-сефарози протягом 2 годин з тривалим перемішуванням і імунні комплекси, зв'язані з 7/0 кульками, промивали чотири рази мл промивного буфера для лізісу. Імунні комплекси солюбілізували в ЗОмкл буфера Ліммлі для проб і піддавали електрофорезу в поліакриламідних гелях з 4-2096 додицилсульфату натрію.

Після електрофорезу розділені білки переносили на нітроцелюлозу та імуноблотували з антисироваткою проти фосфотирозину. Після інкубування з | 1251|Ї-білком-А визначали рівні фосфорильованих за тирозином білків за допомогою аналізу зображення фосфору і смуги білка оцінювали кількісно шляхом денситометрії. Значення ІК"о 75 одержували, виходячи з денси-тометричних даних.

Аналіз трансплантанованої пухлини

Деякі сполуки за винаходом (наприклад, сполуки з прикладів 54 та 80) підвищували тривалість життя тварин, інфікованих трансплантованими пухлинами. Для цього аналізу використовувалися гібридні миші Е1. Миші одержують асцитну рідину або розведення тонко подрібненої пухлинної тканини в ізотонічному середовищі в день 0. Зразок інокуляту інкубують в середовищах з тіогліколятом для контролю мікроскопічного зараження пухлинного матеріалу. Після того, як усім піддослідним тваринам прищеплюють пухлини, тварин рандомізують для випробування. Контрольні тварини одержують середовище для ліків, у той час як тварини, що піддаються лікуванню, одержують сполуку за винаходом, розчинену в середовищі, звичайно шляхом інфузії при зв'язуванні хвоста. Щоденно слідкують за розвитком гострої токсичності та іншими клінічними проявами у тварин. Щоденно су перевіряють виживання для контрольної групи та групи, яка піддається лікуванню. Випробування звичайно о триває 60 днів, після цього всіх тварин, які вижили, безболісно умертвляють.

У наведених далі таблицях | і Ії представлені біологічні дані для ряду сполук за винаходом, які аналізувалися при описаних вище випробуваннях. у с « у « - . и? щ» -і щ» іме) що іме) 60 б5

Таблиця І. Інгтібування протеін-тирозинкіназ ЧК5о мкМ або 95 інгібування при 50 мкМ)

Приклад 00 ТК о рецептора ТК рецептора ТЕбокл-бге 00 ЕФР-Е ОЇ С

ТФР ФФР нини жиииТТтТнТнтТини чн нини вІитнтни з жпншб ТТ 8 48,0 48,0 7 о 3590 3495 21,2 3,0 0,225 р; 4,87 1,32 0,262 5,6 паз 2,56 6,20 0,29 8895 14 1,1 7,65 3,92 6595 то 15 5,18 5,79 4,22 о 16 5,45 6,49 3 17 16,5 56,7 з 19 1695 2095 с 279 21,9 ч 21 8,85 1,97 0,963 9305 Кк з5 32 1395 1790 «г 23 1695 3495 24 1395 1895 « ю 26 11,3 19,8 о с 28 09 00 29 3295 17,2 з5. 30 0,98 0,54 0,155 7796 ь 31 1,2 0,46 10095 10095

В 32 0,875 0,737 339 10095 во Зо 1,84 0,426 0,89 9595 -4 34 2,73 12 0,037 9,9 3,57 1,81 0,34 1,2 86 7,53 1,45 0,56

ІФ) 37 3395 2995 3395 4295

З 88 1,09 0,23 0,003 8,7 во 39 1905 5,5 2695 2495 б5

Таблиця Б(продовження)у/

Ї 2 З 1 5 41 1695 бо 1295 5296 49 4 49 0,8 0,588 829 ше 5,35 1,35 0,325 679 44 2,09 0,88 1,57 6495 5,68 4,04 2,39 8595 7 17,6 18,1 47 5,98 126 3695 709 ю 8 17,9 19,6 2,54 6495 49 465 4,01 0,813 6195 7,81 417 3,24 5995 д т» 81 7,16 8,03 1,57 5595 о 52 5,36 3,81 1,05 4695 53 209 4595 1596 0,85 щ зо 54 0,231 0,84 0,024 0,078 сч 1,8 2,20 0,059 0,308 « 56 1,68 3,01 0,070 м зв 5 0,44 0,646 0,050 0,089 «т 58 0,071 0,159 0,023 0,119 59 0,853 0,201 0,12 0,21 « з 80 9,38 6,52 1,64 а - 61 26,5 8,6 6495 в 0,736 0,435 0,365 15 5. 63 1,01 1,05 0,033 0,14 з 64 0,546 0,403 0,020 0,065 об 3165 2796 ко 22. 68 2995 12,5 -4 69 0,593 0,214 0,079 0,12 то 0,475 0,109 0,о7о 55 71 114 3,46 6,0 0,54 о 73 0,959 0,365 0,052 0,033 73 1,3 0,45 0,037 0,16 5074 0,76 0,277 0,079 0,13 б5 во.

Таблиця /. (продовження) 1 5 З 4 5 т700883000000000410000000000000000000810.777 76 9,38 0,466 3396 0,3 77 М 0,124 0,019 0,094 ши: 1,69 0,143 4696 0,097 79 0,102 0,172 0,044 0,11 80 0,105 0,045 0,006 0,035 7 81 0,743 0,279 9495 4,5 82 0,14 0,122 0,004 83 118 0,333 0,019 0,059 7 ва 0,39 0,95 0,023 0,63 85 0,37 0,56 0,013 1,39 86 0,07 0,061 0,009 0,13 сч

Товт 0,35 017 0,020 0,14 о 88 38,0 69,0 0,095 зу 89 1,48 1,49 0,014 с 90 0,14 0,11 0,006 0,15 93 0,076 0,087 0,009 0,25 й зв 102 0,355 9899 щі 103 0,15 1,06 104 0,373 58,0 « ю 106 1,23 0,415 - с 107 4395 9,24 5295 :» 108 5,05 1,19 0,158 8795 ув 109 9,29 3,37 0,940 0,062 е 110 2596 20,3 17,19 6465

В пі 315 15 0,041 14 мою 112 11,9 91 1,16 1995 ще 113 1,76 0,97 8796 6,7 114 5,17 3,31 1,09 3,2 115 0,17 0,097

Ф, 116 0,152 1,96 1,38 0,18 йо 117 38,0 0,8 во 118 1295 2996 09 б5 ві.

Таблиця 1. (продовження) 1 ря З 4 5 шось 120 1,988 290 2906 121 4405 29,0 122 33,0 20,0 тю 123 2496 2690 124 3896 1590 119 , ,

Таблиця П. Аналізи клітин (ІК5) - МКМ)

Приклад Інгібування аутофосфорилювання стимульованого ТФР рецептора в клітинах гладкої мускулатури аорти пацюка 12 9,4 54 0,016 сч

Й 55 0,06 о)

З8 0,013 80 0,026 ї- сч птн

Сполуки за винаходом оцінювалися у випробуваннях, в яких використовувалися клітини різних З аденокарцином ободової кишки людини. Три такі лінії клітин людини були ідентифіковані як НСТ-8, ЗМУ-620 та ч-

НТ-29. В типовому аналізі клітини суспендуються в 0.395 напіврідкому агарі, який містить сполуку за винаходом у різних концентраціях, і розміщують в шестикоміркові планшети, кожний планшет містить блок з 195 агару. З

Планшети з клітинами інкубують при 37"С в інкубаторі з вологим двоокисом вуглецю (595) звичайно протягом 2 тижнів. В кінці періоду інкубування колонії клітин детек-тують при забарвленні комірок п-йоднітротетразолієм фіолетовим в концентрації тмг/мл. Клітини підраховують на оптичному лічильнику колоній. Концентрація « випробуваної речовини, яка потребується для інгібування утворення клітинних колоній на 5095 відносно З7З т0 контрольних планшетів, які не містять випробуваної речовини, реєструється як ІКБО- Величини ІК со для деяких с сполук за винаходом, які діють проти клітин аденокарциноми ободової кишки людини, наведені в таблиці ПІ. ч ак є» Таблиця Ш. Інгібування колонової аденокарциноми ІКв(о (МКМ)

АТЗ дупа т у ї» Сполука прикладу НСТ-8 БХУ-620 НтТ-29 -І че ї» 38 3.15 з 50 94 0.52 0.14 049 що 29 011 012 043 26 11 57 0.25 02 . о І) 0.74 їх) 58 0.17 015 0.38 1 о 63 10 69 111 70 3.5 65 Як зазначалося вище, сполуки формули І! є придатними для лікування раку та інших проліферативних хвороб, таких як псоріаз, рестеноз та атеросклероз.

Сполуки даного винаходу є особливо придатними для лікування рестенозу, викликаного балонною ангіопластикою закупорених артерій. Рестеноз зустрічається у 4095 людей, які пройшли ангіопластику закальцінованих артерій, і він являє собою важливу проблему, пов'язану з формою лікування пацієнтів, які страждають від такої серцевої хвороби. Сполуки даного винаходу демонструють високу активність при проведенні стандартних тестів, таких як ті, що описані нижче.

Балонна ангіопластика сонних артерій пацюків

Самців пацюків (лінії Зргадцие-Оамеу) з масою 350-450г розділяють на 2 групи обробки: 1 група пацюків (п-10) одержують ліки (1О0Омг/кг) перорально, двічі на день), а друга група одержує середовище для ліків 7/0. (2мл/кг перорально, двічі на день (п-10)). Всі тварини піддавалися обробці протягом двох днів до оперативного втручання і продовжували одержувати ліки після хірургічного втручання до їх умертвління.

Хірургічне введення балону в сонні артерії пацюків здійснювали у відповідності із таким протоколом.

Пацюків піддавали анестезії телазолом (0.1мл/100 г внутрішньом'язово) і сонну артерію оголювали , роблячи розріз спереду по середній лінії шиї. Сонну артерію ізолювали на розгалуженні внутрішньої та зовнішньої 7/5 бОННИХ артерій. Катетер 2Е для емболектомії вставляли у зовнішню сонну артерію і пересували вниз по загальній сонній артерії до рівня дуги аорти. Балон роздували і катетер тягнули назад до місця входу, а потім випускали повітря. Ця процедура повторюється іще два рази. Катетер для емболектомії потім видаляли і зовнішню сонну артерію перев'язували, залишаючи інтактною течію через внутрішню сонну артерію. Хірургічні розрізи закривали і тварину залишали, щоб вона опритомніла після анестезії перед її поверненням у власну

Клітку.

Через різні проміжки часу тварин після хірургічного втручання безболісно умертвляли при вдиханні вуглекислого газу, а сонну артерію фіксували перфузією і готували для гістологічного дослідження.

Морфологічне визначення розмірів ушкодження здійснювали шляхом виміру площі інтими сонної артерії, вираженої у вигляді відношення середніх значень для окремих тварин. Готували до 16 зрізів для кожної тварини, сч щоб одержати єдине уявлення про розміри ушкодження вниз по довжині сонної артерії. Кількісну оцінку площ поперечних зрізів кровоносних судин здійснювали з використанням програми аналізу зображення фірми і)

Прінстон Гамма Тек (Прінстон, штат Нью-Джерсі).

Із сполук за даним винаходом можна одержати велику різноманітність готових лікарських форм для орального та парентерального введення, включаючи черезшкірне і ректальне введення. Спеціалістам в даній ї- зо області варто усвідомлювати, що наступні дозовані форми можуть включати як активний компонент або сполуку формули І, або відповідну фармацевтично прийнятну сіль або сольват сполуки формули |. с

Наступним втіленням даного винаходу є фармацевтична форма, яка включає сполуку формули І! разом з «г фармацевтично прийнятним для неї носієм, розріджувачем або ексціпієнтом. Для приготування фармацевтичних композицій із сполуками даного винаходу фармацевтично прийнятні носії можуть бути або твердими, або ї- рідкими. Тверді готові лікарські форми включають порошки, таблетки, пілюлі, желатинові капсули, крохмальні «Е облатки, супозиторії та гранули, які легко диспергуються. Твердим носієм може бути одна або декілька речовин, які можуть також служити розріджувачами, смаковими речовинами, зв'язуючими речовинами, запобігаючими засобами, засобами, дезінтегруючими таблетки, або інкапсулуючою речовиною.

В порошках носієм є тонкоподрібнена тверда речовина, як, наприклад, тальк або крохмаль, яка присутня у « суміші з тонкоподрібненим активним компонентом. в с В таблетках активний компонент змішаний з носієм, який має необхідні зв'язуючі властивості, в прийнятних пропорціях і спресований в бажану форму бажаного розміру. ;» Готові форми за даним винаходом переважно містять приблизно від 595 до приблизно 7095 або більше активної сполуки. Прийнятні носії включають карбонат магнію, стеарат магнію, тальк, цукор, лактозу, пектин, декстрин, крохмаль, желатин, трагакант, метилцелюлозу, натрійкарбоксиметилцелюлозу, низькоплавкий віск, їх масло какао та їм подібні. Бажаною формою для орального використання є капсули, які включають поєднання активного компонента разом з інкапсулуючою речовиною в якості носія, що забезпечує одержання капсули, в - якій активний компонент з або без інших носіїв оточений носієм, який таким чином знаходиться з ним у їх поєднанні. Подібним чином такі форми включають крохмальні облатки і таблетки у вигляді пастилок. Таблетки, порошки, капсули, пілюлі, крохмальні облатки та таблетки у вигляді пастилок можуть бути використані як тверді ю готові лікарські форми, придатні для орального введення. "М Для приготування супозиторіїв спочатку плавлять низькоплавкий віск, як, наприклад, суміш гліцеридів жирних кислот або масло какао, і активний компонент диспергують там до гомогенності, наприклад, при перемішуванні. Розплавлену гомогенну суміш потім виливають у форми прийнятного розміру, залишають охолоджуватися, при цьому все твердіє.

Рідкі готові форми включають розчини, суспензії та емульсії, наприклад, водні розчини або розчини у воді

Ф) та пропіленгліколі. Для парентеральних ін'єкцій готують рідкі лікарські форми у вигляді розчину у водному ка поліетиленгліколі, ізотонічному фізіологічному розчині, 590 розчині глюкози у воді та їм подібних розчинниках.

Водні розчини, придатні для орального використання, можуть бути одержані при розчиненні активного бо Компонента у воді і додаванні, якщо це бажано, прийнятних забарвлюючих речовин, смакових речовин, стабілізуючих та згущуючих речовин.

Водні суспензії, придатні для орального використання, можуть бути одержані при диспергуванні тонкоподрібненого активного компонента у воді з в'язкою речовиною, як, наприклад, природні або синтетичні смолисті речовини, смоли, метилцелюлоза, натрійкарбоксиметилцелюлоза та інші добре відомі суспендуючі 65 засоби.

Лікарські форми також включають тверді форми, які передбачається перетворити відразу перед використанням у рідкі форми для орального введення. Такі рідкі форми включають розчини, суспензії та емульсії. Ці препарати можуть містити додатково до активного компонента забарвлюючі речовини, смакові речовини, стабілізатори, буфери, неприродні та природні підсолоджувачі, диспергуючі речовини, згущувачі, солюбілізуючі засоби та їм подібні речовини. Воски, полімери, мікрочастинки та їм подібні матеріали можуть бути використані для одержання дозованих форм з підтримуючим вивільненням. Також можуть бути використані осмотичні насоси для забезпечення однорідності активної сполуки протягом тривалого періоду.

Надається перевага фармацевтичним препаратам за винаходом є переважаючими у формі з разовим дозуванням. В такій формі препарат представлений в разових дозах, які містять прийнятні кількості активного 7/0 Компонента. Форма у вигляді разового дозування може являти собою упакований препарат, упаковка містить дискретні кількості препарату, як, наприклад, таблетки в упаковці та порошки в пляшечках та ампулах. Також форма з разовим дозуванням може бути представлена капсулами, таблеткою, крохмальною облаткою або таблеткою у вигляді пастилки або вона може являти собою прийнятне число будь-яких з них в упакованому вигляді.

Терапевтичне ефективна доза сполуки формули І! звичайно становить від 1мг до близько 100Омг/кг маси тіла на день. Типові дози для дорослих становлять приблизно від 50 до 800мг на день. Кількість активного компонента в препараті, який являє собою разову дозу, може змінюватися або бути доведеною приблизно від

О.5мг до 10Омг у відповідності з конкретним застосуванням та ефективністю активного компонента. Композиція може, якщо це бажано, також містити інші сумісні терапевтичні засоби. Суб'єкту при необхідності проведення

Лікування сполукою формули | буде введене дозування від приблизно 1 до приблизно 500 мг на день або за один прийом, або у вигляді декількох прийомів за період, який становить 24 години.

Приклад125

Фармацевтичне готову форму у вигляді твердих желатинових капсул для орального введення одержують з використанням таких інгредієнтів: сч щі 7 кльость мов катулу) о ща сч

Вищезгадані інгредієнти змішують і розміщують в тверді желатинові капсули в кількості 4бОмг в капсулу. «

Типовим активним інгредієнтом є 6-(2-метил-1-нафтил)-7-іміно-8-ізопротл-7,8-дигідропіридо/2,3-4)гримідин-2-іламін. Цю суміш вводять від 2 до - 4 разів на день для лікування рестенозу після хірургічного втручання. «

Приклад126 Технологія приготування суспензії для орального введення кість « о -; с г - Розчин сорбіту додають до 40мл дистильованої води і в цьому розчині суспендують піридопіримідин. - Додають сахарин, бензоат натрію та смакову речовину і усе розчинюють. Об'єм доводять до 100мл дистильованою водою. Кожний мілілітр сиропу містить 5мг активного інгредієнту. т. Приклад127 Таблетки з вмістом бОмг активного інгредієнта в кожній ва 7 с- -4 зв о т 60 Активні інгредієнти, крохмаль і целюлозу просіюють крізь сито Мо45 меш (за стандартами США) і ретельно перемішують. Розчин полівінілпіролідону змішують з одержаними порошками і потім просіюють крізь сито Мо14 меш. Гранули висушують при 5070-60" і просіюють крізь сито Мо18 меш. Натрій-карбоксиметил-крохмаль, стеарат магнію і тальк, попередньо просіяні крізь сито МобО меш, потім додають до гранул, які після змішування пресують на таблетувальній машині для одержання таблеток, масою 150мг кожна. 65 Типовим активним інгредієнтом, який використовується для зазначеного вище препарату, є сполука з прикладу 12.

Приклад128

Парентеральну композицію, прийнятну для введення шляхом ін'єкції, готують при розчиненні 10Омг 2-аміно-6-(2,6-дихлорфеніл)-7-тіоксопіридо(2,3-4І0шримідину в 25О0мл 0.995 розчину хлористого натрію у воді і доведенні рН розчину до близько 7.0. Ця лікарська форма добре підходить для лікування раку молочної залози.

Приклад129 Приготування супозиторіїв

Суміш 500мг 2-метилсульфаніл-6-(2,6-дихлорфеніл)піридо|2,3-4Ітримідин-7(8Н)-ону та 1500мг масла-какао перемішують до однорідного стану при 60"С. Суміш охолоджують до 247"С в конічних формах. Кожний супозиторій важить близько 2г і може бути введений від одного до двох разів щоденно для лікування 7/0 бактеріальних інфекцій.

Приклад130 Лікарський препарат для місцевого застосування 000 Первинний ес фоодвтняюю во,

ПРИКЛАД 131 сч

Препарат з повільним вивільненням

П'ятсот міліграмів хлоргідрату о 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-(4-(2-діетиламіно-етокси)-феніламіно|-8-метокси-8Н-гаридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону вводили в таблетку з осмотичним насосом і вводили орально для лікування та попередження рестенозу. ча

Claims (1)

1. Формула винаходу сч

   1. Похідні піридо|2,3-4|Іпіримідину загальної формули (1): ЩО) - М ОС «І А, « КІ М М Х т с ;» Ка де т» означає іміногрупу, М-ацил, кисень або сірку; - і Ку означає МЕзКу, З(О)т з, де т є 0, 1 або 2, або ОКу; їх Ко, Кз та К. незалежно означають водень, (СНО) РИ, де Рі є фенілом, незаміщеним або заміщеним 1-3 залишками, що вибирають з групи, що містить галоген, гідроксил, карбоксил, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, іме) 50 незаміщений або заміщений гідроксилом, карбоксилом, алкоксикарбонілом з 1-6 атомами вуглецю в -Ч алкоксильній частині, аміногрупою, алкіламіногрупою або діалкіламіногрупою з 1-6 атомами вуглецю в кожній алкільній частині і п є 0, 1, 2 або 3, гетероароматичний залишок з 4-9 кільцевими атомами, з яких 1-4 атоми вибрані з групи, що містить кисень, азот і сірку, циклоалкіл з 3-6 атомами вуглецю, алканоїл з 1-6 атомами вуглецю, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, алкеніл з 2-6 атомами вуглецю та алкініл з 2-6 атомами вуглецю, де алкіл, алкеніл та алкініл можуть бути заміщені МКК, де Кь та Ко незалежно означають водень, алкіл з 1-6 ГФ) атомами вуглецю, алкеніл з 2-6 атомами вуглецю, алкініл з 2-6 атомами вуглецю, (СНо)»РИ, де РА і п мають з вищевказані значення, циклоалкіл з 3-6 атомами вуглецю, гетероароматичний залишок з 4-9 кільцевими атомами, з яких 1-4 атоми вибрані з групи, що містить кисень, азот і сірку, або К5 та Ке разом з атомом азоту, з во яким вони зв'язані, можуть утворювати цикл, який містить від З до 7 атомів вуглецю, в який можуть також входити 1, 2 або З гетероатоми, вибрані з групи, що вміщує азот, кисень та сірку; фенілом, незаміщеним або заміщеним 1-3 залишками з вищевказаної групи, тісалкілом з 1-6 атомами вуглецю, алкілоксигрупою з 1-6 атомами вуглецю, гідроксилом, карбоксилом, галогеном або циклоалкілом з 3-6 атомами вуглецю,

   Ку. може додатково означати групу -С(2О)Кз, -(-О)ОКз, ЗО»Кз, -502МК5Кв, -С(О)МККв, -С(-5)МК»в, б -ФЩКЧеМНз, -С(С-МН)МЕ» в, і Кз, К5 та Ко мають вищевказані значення; або Кз та Ку разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, можуть утворювати цикл, який містить від З до 7 атомів вуглецю, в який можуть також входити 1, 2 або З гетероатоми, що вибирають з групи, яка містить азот, кисень та сірку; Аг означає феніл, незаміщений або заміщений 1-3 залишками, що вибрані з групи, яка містить галоген, гідроксил, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, тіоалкіл з 1-6 атомами вуглецю, алкокси з 1-6 атомами вуглецю, трифторметил, тіогрупу, ціаногрупу, нітрогрупу, алканоїл з 1-6 атомами вуглецю, алканоїлоксигрупу з 1-6 атомами вуглецю, групу -СООК», де К7 означає алкіл з 1-6 атомами вуглецю або галоген, і групу -МКоКв, де Кв та К5 мають вищевказані значення, або гетероароматичний залишок з 4-9 кільцевими атомами, з яких 1-4 атоми вибрані з групи, що містить кисень, азот і сірку, 70 за умови, що якщо Ко означає водень, то у не означає аміногрупу, та їх фармацевтично прийнятні солі.

   2. Похідні піридо(2,3-4|піримідину загальної формули (І) за п. 1, в якій Аг означає феніл, двократно незалежно заміщений залишками вибраними з галогену і алкілу з 1-6 атомами вуглецю.

   З. Похідні піридо(|2,3-4|піримідину загальної формули (І) за п. 2, де Ко означає алкіл з 1-6 атомами вуглецю, незаміщений або заміщений залишками вказаними в п. 1.

   4. Похідні піридо(2,3-4|Іпіримідину загальної формули (І) за п. З, де К; означає МЕзК.У.

   5. Похідні піридо|2,3-4|Іпіримідину загальної формули (І) за п. 4, де Кз означає водень.

   6. Похідні піридо|2,3-4|Іпіримідину загальної формули (І) за п. 5, де Ку означає водень.

   7. Похідні піридо|2,3-4|Іпіримідину загальної формули (І) за п. 6, де означає іміногрупу.

   7 8. Похідні піридо|2,3-4|піримідину загальної формули (І) за п. 1, де д означає кисень, Ку означає МЕКзК, де Кз є воднем або алкілом з 1-6 атомами вуглецю, а К; є алкілом з 1-6 атомами вуглецю або заміщеним аклілом з 1-6 атомами вуглецю, Ко означає алкіл з 1-6 атомами вуглецю і Аг означає феніл, двократно незалежно заміщений залишками вибраними з галогену і алкілу з 1-6 атомами вуглецю. с 25 9. Похідні піридо|2,3-4)піримідину загальної формули (І) зап. б,де у означає кисень. Ге)

   10. Похідні піридо|2,3-4|Іпіримідину загальної формули (І) за п. 5, де Ку означає алкіл з 1-6 атомами вуглецю, заміщений МЕ.

   11. Похідні піридо|2,3-4)піримідину загальної формули (І) за п. 10, де К5 та Ке обидва є алкілами з 1-6 М зо атомами вуглецю.

   12. Похідні піридо|2,3-4|піримідину загальної формули (І) за п. 10, де у означає іміногрупу. с

   13. Похідні піридо|2,3-4|Іпіримідину загальної формули (І) за п. 11, де дд означає кисень. «

   14. Похідні піридо|2,3-4|Іпіримідину загальної формули (І) за п. 6, де означає сірку. ї- Зо 15. Похідні піридо|2,3-4|Іпіримідину загальної формули (І) за п. 4, де дд означає кисень. М

   16. Похідні піридо|(2,3-4|піримідину загальної формули (І) за п. 3, де Ку означає ОК.

   17. Похідні піридо|2,3-4|Іпіримідину загальної формули (І) за п. 16, де означає іміногрупу. «

   18. Похідні піридо|2,3-4|Іпіримідину загальної формули (І) за п. 16, де Ж означає кисень. ш-в с 19. Похідні піридо|(2,3-4|Іпіримідину загальної формули (І) за п. З, де Ку означає З(О) Кз. » 20. Похідні піридо|2,3-4|Іпіримідину загальної формули (І) за п. 19, де Ж означає іміногрупу або кисень.

   21. Похідні піридо|2,3-4|Іпіримідину загальної формули (І) за п. 19, де до означає М-ацил. 1» 15 22. Похідні піридо|2,3-4|Іпіримідину загальної формули (І) за п. 1, в якому Кі означає МНРИ, де РІ! має вказані для РА значення або означає піридин, незаміщений або заміщений вказаними для фенілу залишками, К» -і є алкілом з 1-6 атомами вуглецю, незаміщений або заміщений вказаними залишками, ХХ означає кисень або ї- іміногрупу, і Аг означає феніл, двократно незалежно заміщений залишками, вибраними з галогену і алкілу з 1-6 з 20 атомами вуглецю.

   23. Похідні піридо(2,3-д|Іпіримідину загальної формули (І) за п. 1, в якій К/ означає МНК», де Ку; є фенілом, "м незаміщеним або заміщеним вказаними залишками, Ко означає алкіл з 1-6 атомами вуглецю, незаміщений або заміщений вказаними залишками, і означає іміногрупу або кисень.

   24. Похідні піридо|2,3-4)піримідину загальної формули (І) за п. 1, в якій Кз означає водень і Ку; означає циклоалкіл. Ф) 25. Похідні піридо|2,3-4Іпіримідину загальної формули (І) за п. 1, які являють собою ка 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-2-І3-(4-метилпіперазин-1-іл)іпропіламіно|-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он; 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-2-метиламіно-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он; во 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-диметиламіно-8-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он; 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-етиламіно-8-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он; 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-(2-гідроксиетиламіно)-8-метил-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он; 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-ізопропіламіно-8-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он; 2-бутиламіно-6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он; 65 2-бензиламіно-6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он; 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-2-(З-морфолін-4-ілпропіламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он; -58в-

   6-(2,6-дихлорфеніл)-2-(2-(3,4-диметоксифеніл)етиламіно|-8-метил-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он; 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-2-((піридин-2-ілметил)аміно|-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он; 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-2-((піридин-3-ілметил)аміно|-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он; 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-2-(2-піридин-2-ілетиламіно)-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он; 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-13-І(4-(2-метоксифеніл)піперазин-1-іл|Іпропіламіно)-8-метил-8Н-піридо|2,3-4|піримідин- 7-он; 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-2-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)бутиламіно|-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он; трет-бутиловий ефір

   70. 8-16-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-7-оксо-7,8-дигідропіридо/|2,3-4|піримідин-2-іламіно|їкапронової кислоти; 6-І6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-7-оксо-7,8-дигідропіридої2,3-4|піримідин-2- іламіно)капронову кислоту; 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-етил-2-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)/пропіламіно|-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он; 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-2-(5-(4-метилпіперазин-1-іл)пентиламіно|-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он; етиловий ефір 4-14-(6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-7-оксо-7 8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно|феніл)масляної кислоти; 4-14-(6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-7-оксо-7 8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2- іламіно|феніл)масляну кислоту; 2-аміно-6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метилпіридої2,3-4|піримідин-7(8Н)-он; 2-аміно-6-феніл-8-метилпіридо|2,3-4|Іпіримідин-7(8Н)-он; 2-аміно-6-(2,6-дихлорфеніл)-8-етилпіридо|2,3-4|Іпіримідин-7(8Н)-он; 2-аміно-6-(2,6-дихлорфеніл)-8-пропіл-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он; 2-аміно-8-бутил-6-(2,6-дихлорфеніл)-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он; 2-аміно-6-(2,6-дихлорфеніл)-8-ізобутил-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он; сч 2-аміно-6-(2,6-дихлорфеніл)-8-(З-диметиламінопропіл)-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он; метиловий ефір (2-аміно-6-(2,6-дихлорфеніл)-7-оксо-7Н-піридо|2,3-4|піримідин-8-іл|іоцтової кислоти; і) трет-бутиловий ефір (2-аміно-6-(2,6-дихлорфеніл)-7-оксо-7 Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-8-іл|Іоцтової кислоти; (2-аміно-6-(2,6-дихлорфеніл)-7-оксо-7 Н-піридо(|2,3-4|Іпіримідин-8-іл|оцтову кислоту; 2-аміно-8-бензил-6-(2,6-дихлорфеніл)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он; М зо 2-аміно-8-(3-бромбензил)-6-(2,6-дихлорфеніл)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он; метиловий ефір 4-(2-аміно-6-(2,6-дихлорфеніл)-7-оксо-7 Н-піридо|2,3-4|піримідин-8-ілметил|бензойної с кислоти; «Е 2-аміно-8-(2,6-дихлорбензил)-6-(2,6-дихлорфеніл)-8Н-піридо|2,3-4Іпіримідин-7-он; 2-аміно-6-(2,6-дихлорфеніл)-8-(4-метоксибензил)-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7- он; ї- 2-аміно-6-(2,6-дихлорфеніл)-8-піридин-4-ілметил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он; «Е 2-аміно-6-(2,6-дихлорфеніл)-8-(3-фенілпропіл)-8ВН-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он; І6-(2,6-дихлорфеніл)-7-іміно-8-метил-7,8-дигідропіридо|2,3-4|піримідин-2-ілІ|-(З-діетиламінопропіл)амін; І6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-7-оксо-7,8-дигідропіридої2,3-4|піримідин-2-іл|-(З-діетиламінопропіл)амін; ІМ-(6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-7-оксо-7 8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іл|ацетамід; « 2-аміно-6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метилпіридо(2,3-4|піримідин-7(8Н/)-тіон; з с І-І6-(2,6-дихлорфеніл)-7-оксо-8-метил-7,8-дигідропіридо|2,3-4Іпіримідин-2-іл|Інапівамід бурштинової кислоти;

   . 1-І(6--2,6-дихлорфеніл)-7-оксо-8-метил-7 8-дигідропіридо(|2,3-4|піримідин-2-іл|Іпіролідин-2,5-діон; и?» 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-гідрокси-8-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-іліден-амін; 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-(2-етоксіетокси)-8-метил-8Н-піридо(|2,3-4|Іпіримідин-7-іліденамін; 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-гідрокси-8-метил-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он; їх 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-(2-(діетиламіно)етокси|-8-метил-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он; 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-2-метилсульфаніл-8Н-піридої|2,3-4|піримідин-7-іліденамін; Ш- 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-етил-2-метилсульфаніл-8Н-піридо(|2,3-4|Іпіримідин-7-іліденамін; їх 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-метансульфініл-8-метил-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он; 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-2-метилсульфаніл-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он; ю 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-метансульфоніл-8-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он; "М 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-2-метилсульфаніл-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он; 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-етил-2-метансульфоніл-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он; ІМ-(6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-2-метилсульфаніл-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-іліден)ацетамід; ІМ-(6-(2,6-дихлорфеніл)-8-етил-2-метилсульфаніл-8Н-піридої|2,3-4|піримідин-7-іліденіацетамід; ІМ-І6-(2,6-дихлорфеніл)-2-(4-діетиламінобутиламіно)-8-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-іліденІацетамід; Ф) 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-2-феніламіно-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он; ка 2-(3-бромфеніламіно)-6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он; 2-(4-хлорфеніламіно)-6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он; во 2-(бензо|1,3)діоксол-5-іламіно)-6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он; 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-2-(піридин-4-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он; 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-2-п-толіламіно-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он; 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-(4-метоксифеніламіно)-8-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он; 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-етил-2-феніламіно-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он; 65 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-(2-метоксифеніламіно)-8-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он; 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-(3-метоксифеніламіно)-8-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он;

   6-(2,6-дихлорфеніл)-2-(4-метокси-3-метилфеніламіно)-8-метил-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он; 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-етил-2-(4-метоксифеніламіно)-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он; 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-етил-2-(4-гідроксифеніламіно)-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он; 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-(4-етоксифеніламіно)-8-етил-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он; 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-(3,4-диметоксифеніламіно)-8-етил-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он; 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-етил-2-(3,4,5-триметоксифеніламіно)-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он; 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-2-(піридин-3-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он; 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-(4-(2-діетиламіноетокси)феніламіно)|-8-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он; 70 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-(3-гідроксиметилфеніламіно)-8-метил-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он; 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-(3,5-диметоксифеніламіно)-8-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он; метиловий ефір ТА-І6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-7-оксо-7,8-дигідропіридої2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно|.фенілюцтової кислоти; 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-(б-метоксипіридин-3-іламіно)-8-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он; ТА-І6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-7-оксо-7,8-дигідропіридої2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно|фенілюцтову кислоту; 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-(3-гідроксифеніламіно)-8-метил-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он; етиловий ефір 4-І6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно|бензойної кислоти; етиловий ефір 3-І6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно|бензойної 2о КИСЛОТИ; 3-І6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-7-оксо-7,8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно|Їбензойну кислоту; 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-етил-2-(піридин-4-іламіно)-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он; І6-(2-бром-6-хлорфеніл)-8-етил-7-іміно-7,8-дигідропіридо|2,3-4|піримідин-8-ілІфеніламін; 6-(2-бром-6-хлорфеніл)-8-етил-2-феніламіно-8Н-піридо|2,3-4Іпіримідин-7-он; сч (в-етил-7-іміно-б-феніл-7 8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іл)-2-феніламін; 8-етил-6-феніл-2-феніламіно-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он; і) (6-(3,5-диметилфеніл)-8-етил-7-іміно-7,8-дигідропіридоїЇ2,3-4|піримідин-2-іл|-2-феніламін; 6-(3,5-диметилфеніл)-8-етил-2-феніламіно-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он; 8-етил-2-феніламіно-б-тіофен-3-іл-ВН-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он; М зо (в-етил-7-іміно-б-тіофен-2-іл-7,8-дигідропіридо(|2,3-4Я|піримідин-2-іл)уфеніламін; 8-етил-2-феніламіно-б-тіофен-2-іл-ВН-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он; с (в-етил-7-іміно-6-піридин-4-іл-7, 8-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іл)-2-феніламін; «г 8-етил-2-феніламіно-б-піридин-4-іл-ВН-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он; (в-етил-7-іміно-б-нафталін-2-іл-7,8-дигідропіридо(|2,3-4Я|Іпіримідин-2-іл)уфеніламін; ї- 8-етил-6-нафталін-2-іл-2-феніламіно-8Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он; «Е (6-біфеніл-4-іл-8-етил-7-іміно-7,8-дигідропіридо|2,3-4|піримідин-2-іл)феніламін; б-біфеніл-4-іл-вВ-етил-2-феніламіно-8Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он та 2-циклогексиламіно-6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-8Н-піридої2,3-4|піримідин-7- он.

   26. Фармацевтична композиція, яка має інгібіторну активність по відношенню до протеїнтирозинкінази, яка « Містить активну речовину і, як мінімум, один фармацевтично прийнятний носій, яка відрізняється тим, що як ств) с активну речовину вона містить сполуку за п. 1 або її фармацевтично прийнятну сіль в терапевтично ефективній кількості. ;» 27. Спосіб лікування захворювань, опосередкованих клітинною проліферацією, який полягає у введенні активної речовини ссавцю, який відрізняється тим, що як активну речовину вводять сполуку за п. 1 або її фармацевтично прийнятну сіль в терапевтично ефективній кількості. їх 28. Спосіб лікування раку, атеросклерозу, псоріазу або рестенозу, який полягає у введенні активної речовини ссавцю, який відрізняється тим, що як активну речовину використовують сполуку за п. 1 або її Ш- фармацевтично прийнятну сіль в ефективній кількості. щ» Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних ю мікросхем", 2002, М 7, 15.07.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і "М науки України. Ф) іме) 60 б5