UA47412C2 - Фармацевтична аерозольна композиція (варіанти), спосіб виготовлення такої композиції, спосіб лікування респіраторних захворювань - Google Patents

Abstract

Фармацевтична аерозольна композиція, що містить діючу речовину у вигляді порошку, фторвуглецевий або водень-вмісний хлорфторвуглецевий пропелент та поверхнево-активну речовину загальної формули (I) , (I) де n - ціле число від 1 до 18; m - ціле число від 0 до 17; R1, R2 і R3 кожен незалежно - атом водню або С1-4 алкіл.

Description

Опис винаходу

Изобретение относится к азрозольньїм композициям для введения медикаментов ингаляцией, способам их 2 изготовления и способам лечения респираторньх заболеваний такими композициями, к поверхностно-активньм веществам (ПАВ) для использования в таких композициях и способам получения зтих ПАВ,

Мспользование азрозолей для введения медикаментов известно уже несколько десятилетий. Такие азрозоли обьічно содержат медикамент, один или более хлорфторуглеродньій пропеллент и произвольное ПАВ или такой растворитель, как зтанол. Найболее общеупотребительньми азрозольньми пропелентами для 70 медикаментов служили фреон 11 (ССІзЕ) и/или фреон 114 (СРОСІСлѲ) с фреоном 12 (ССІ»Р»). Однако ньіне полагают, что зти фреоньі истощают слой стратосферного озона, и позтому необходимо создать азрозольнье композиции для медикаментов с применением так назьіваемьх "озоносовместимьїх" пропеллентов.

Предполагаєтся, что класс более зфофективньїх в сравнении с ообьічньми хлорфторуглеродами пропеллентов содержит фторуглеродьь и водородосодержащие хлорфторуглеродь. Например, некоторье 12 медицинские азрозольнье композиции с такими системами пропеллентов описаньі в ЕР 0372777, ММО91/04011,

МО091/11173, МУМО91/11495 и МУО91/14422. Все зти заявки касаются изготовления находящихся под давлением азрозолей для введения медикаментов и поиска возможньїх решений проблем, связанньїх с использованием нового класса пропеллентов, в частности проблем стабильностиготовьіїх фармацевтических композиций. Во всех заявках для минимизации возможного ущерба озоновому слою предложено добавление одного или более таких вспомогательньх веществ, как спиртьї, алканьї, диметилафир, ПАВ (включая фторированнье и нефторированнье ПАВ, карбоновье кислотьі, полизтоксилатьи и т.д.) и, в небольших количествах, даже обьічньїх хлорфторуглеводородньїх пропеллентов.

Из уровня техники известно, что фторированнье ПАВ могут бьть использованьії для стабилизации микронньїх медикаментозньїх суспензий в таких гидрофторуглеродньїх пропеллентах, как 1,1,1,2-тетрафторзтан с (Р1З4а), см. например ОЗ 5126123, М/О91/11173, УУО91/14422, МУО92/00062. Авторьї неожиданно обнаружили, (39 что отдельнье группьі фторированньїх ПАВ могут бьіть использованьі для изготовления новьїх азрозольньх композиций и могут иметь преимущества с точки зрения уменьшения отложений медикаментов, увеличения срока хранения и т.п.

Таким образом, положенная в основу изобретения задача состоит в созданий фармацевтической с азрозольной композиции, которая содержит порошкообразньй медикамент, фторуглеродньй или «-- водородосодержащий хлорфторуглеродньій пропеллент и ПАВ общей формульї (Та) или (15) « ' . 1

Кк --еп сн, К - сн, о - | | |Ї « (ти сн) о или СН-О-Р-Х ше сн.-О-Р-Х вес, У « | - с й

І» | (Ів) (ІВ) в которьх: В! обозначает: го ВкСНоаснесн)ь (СНО) (СНеСН) о (СНодесА- кР(СнНУОоСснНьсСн(СНЬОН)СН»о-А-; -і Ке(СНг)-ОоСнНосСн(СНоОН)-А-; ї» в которьх -А-: -О-, -С(0)0-, -АЯ(В)М-, (где каждьй из ВУ и В" - С.-С, алкил, или гидроксизтил), -«СНо)- (гдеї - 0 или 1), или -ФК(Оо)Мщ(2)-(СНо)д-В (где д - целое число от 0 до 12, В - -О-, или -С(0)-, и ВЕУ - водород, или т то),

Кз и гдесуммаажс те - 0 - 17, в особенности 0 - 11, суммаб ка - 0 - 12, а каждьй из и 9 равен 1 - 12;

Ки(СНо-СН2-О)н-; кР(СН(СНІЗІСН2гО-;

Кие(-СН2о-СН2-5)р-; где п равно 1-12 и

Ф, где ЕХ - фторсодержащая часть одной из следующих структур: ко (а) Е(СЕ»))-,где і равно 1 - 18, в особенности 2 - 12, (в) (СР3)2СР(СЕ»)) где | равно 0 - 8, во (с) КЕ1(СРоСЕ(СЕз))к-,где К равно 1 - 4, а Ке1 - СЕ3-, СоЕв-, или (СЕ3)2С-, (4) КкЕ2(КЕз)СЕО(СЕоСЕ 5) где | равно 1 - 6 и где каждьй из Ке2 и КеЕЗ либо независимо СЕз3-, СоЕв-, Н-СзЕ7- или СЕЗСЕРСТ(СЕз)-, либо вместе взятье Ке2 и КЕЗ обозначают -(СЕ2)4- или -(СЕ2)в-, или (е) одну из структур от (а) до (4), в которой один или более атомов фтора замещеньі одним или более атомами водорода или брома и/или по меньшей мере двумя атомами хлора при условиях, что по меньшей мере 65 З09о атомов связанньїх с углеродньім скелетом К г суть атомь! фтора и что Кг содержит по меньшей мере 4 атома фтора,

г 0, или 1;

В2 обозначаєт ВЕ", водород или группу ОБ, где В - насьіщенньй или ненасььщенньй С.-Соралкил, или Сз-Сорацил, причем при г - 1 КК! и 8? могут менять свои позиции; и каждьй из Х или У независимо обозначают: гидроксил; -Осн.сн(ОоненОон; -Ф(СНоСНЬОХеЗ где їЇ- целое числоот 1 до 5, а ВЗ - атом водорода, или Сі-С;алкил; -МВ"ВЕ?, или М'К"ЕРЕ8 где каждое из ВК, КЕ? и З либо независимо обозначают атом водорода, Сі-Слалкил 70 или -СНеСНоФ(СНоСНоО)В где з - целое число от 1 до 5, либо вместе взятье В и В? обозначают «(СНо)д'где д - целое число от 2 до 5, либо вив образуют с атомом азота морфолиновую группу; -Ф(СНо)р2 где 7 -группа 2-аминоуксусной кислоть, -МВ" ВЕ», или -М'В" ЕВ где КЗ определено вьіше для К7 и в», а р - целое число от 1 до 5; при условии, что Х и У оба не являются гидроксилом или ионизированной формой производного гидроксила.

Соединения формул (Та) и (15) описаньі в ЕР-0478686, которьій включен здесь в виде ссьілки, причем и подходящее соединение формульї (Та) или (15) и способьї их получения могут бьіть легко определень! по зтому источнику. Однако авторьй обнаружили, что отдельнье группьі соединений формуль! (Та) особенно предпочтительньї для использования в композициях согласно изобретению.

Таким образом, другая из положенньх в основу изобретения задач состоит в созданий такой фармацевтической азрозольной композиции, которая содержит медикамент, фторуглеродньй или водородосодержащий хлорфторуглеродньій пропеллент и ПАВ общей формульі (І) в)

І сі

СЕ (СНО) С-о-СН, (5) о. | ()

СЕ с й «Ега(СН;) у С-0-СН - 1 ще Фе Ш сн.,-О-г-0о-сн.сн,М-в" Р

І « о в в которой п - целое число от 1 до 18, в частности от 2 до 12; т - целое число от 0 до 17, в частности 0 - 11; и каждьй В, В2 и ВЗ независимо обозначают атом водорода, или С. у алкил. «

Из соединений формуль! (І) особенно предпочтительньі фторированнье фосфатидилхолинь), в которьїх с каждьй из в, вив - метил, п - целое число от 4 до 8, особенно 4 или 6, а т - целое число от 4 до 10, а особенно 4, 6 или 10. "» Определеннье соединения формульї (І) могут содержать один или больше хиральньїх центров. Понятно, что соединения формульиь! (І) включают и все их оптические изомерь и их смеси, включая рацемические смеси.

В отличие от известньїх из уровня техники, ПАВ для получения композиций согласно изобретению являются т» зффективньми стабилизаторами даже при низкой концентрации относительно количества медикамента. Так, - расход ПАВ желателен на уровне от 0,005 до 2095, лучше от 0,05 до 2095, предпочтительно от 0,05 до 15965, еще более предпочтительно от 0,1 до примерно 1095, и найболее предпочтительно от 0,5 до примерно 1095 от массь г» медикамента. шу 20 Размерьї частиц порошкообразного (например, микронного) медикамента должнь при ингаляции азрозольньїх композиций обеспечивать введение в легкие по существу всего медикамента, и позтому должнь! що) бьіть менее 20мкм, желательно менее 1Омкм и предпочтительно на уровне 1 - 10мкм, например, 1 - 5мкм.

Желательно, чтобь! готовая азрозольная композиция содержала 0,005 - 1095, предпочтительно 0,005 - 590, лучше 0,01 - 1,095 медикамента от ее общей массь.

В азрозольнье композиции согласно изобретению могут бьіть введень любье медикаменть, которье показаньі при ингаляционной терапийи и которье могут бьіть взять! в по существу полностью нерастворимой в о вьібранньїх пропеллентах форме. Таким образом, подходящие медикаменть! могут бьіть вьібраньії, например из ко анальгетиков, в частности кодеина, дигидроморфина, зрготамина, фентанила или морфина; ангинальньх препаратов типа дилтиазема; антиаллергических препаратов, в частности хромогликата, кетотифена или 60 недохромила; противомикробньїх препаратов, в частности цефалоспоринов, пенициллинов, стрептомицина, сульфаниламидов, тетрациклинов и пентамидина; антигистаминов типа метапирилена; противовоспалительньх средств, в частности беклометазона, флунизолида, будезонида, типредана, триамцинолонацетонида или флутиказона; средств от кашля типа носкапина; бронхорасширяющих средств, в частности зфедрина, адреналина, фенотерола, формотерола, изопреналина, метапротеренола, фенилзфрина, 65 фенилпропаноламина, пирбутерола, репротерола, римитерола, салбутамола, салметерола, тербуталина, изозтарина, тулобутерола, орсипреналина, или

(-)-4-амино-3,5-дихлор- о-((6-(2-(2-пиридинил)зтокси|гексиліамино|метил|бензоло-метанола; мочегонньїх средств типа амилорида; антихолинергиков, в частности ипратропиума, атропина или окситропиума; гормонов, в частности кортизона, гидрокортизона или преднизолона; ксантинов, в частности аминофиллина, Холинтеофиллината, лизинтеофиллината или теофиллина; и терапевтических протеийнов и пептидов, в частности инсулина или глюкадона. Специалисту очевидно, что там, где возможно, медикаменть! для оптимизации их активности и/или стабилизации, и/или минимизации растворимости в пропелленте могут бьїіть использованьь в виде солей (например: солей щелочньїх металлов, или аминосолей, или кисльх солей присоединения), или зфиров (например низших алкилзфиров) или сольватов (например гидратов). 70 Для введения в виде азрозольньх композиций согласно изобретению особенно предпочтительнь антиаллергики, бронхорасширяющие средства и противовоспалительнье стероидь! для лечения ингаляционной терапией таких респираторньїх расстройств, как астма, например: хромогликатом (в частности в виде соли натрия), салбутамолом (в частности в виде свободного основания или сульфата), салметеролом (в частности в виде соли хинафоата), тербуталином (в частности в виде сульфата), репротеролом (в частности в виде 75 гидрохлорида), зфиром беклометазона (в частности дипропионатом), зфиром флутиказона (в частности пропионатом) или (-)-4-амино-3,5-дихлор-о-І((6-(2-(2-пиридинил)зтокси)гексиліамино|метил|бензолометанолом.

Найболее предпочтительньії салметерол (особенно в виде хинафоата), салбутамол, пропионат флутиказона, дипропионат беклометазона и их физиологически приемлемьсе соли и сольвать!.

Специалисту понятно, что азрозольнье композиции согласно изобретению при желаний могут включать комбинацию двух или более активньїх ингредиентов.

Например, для лечения респираторньх расстройств типа астмь! известньї азрозольнье композиции, содержащие два активньїх ингредиента (в обьчной системе пропеллентов). Кроме того, азрозольнье композиции согласно изобретению могут содержать два или более порошкообразньїх медикамента. Такие подходящие комбинации бронхорасширяющих средств включают азрозольнье композиции зфедрина и Га рї теофиллина, фенотерола и ипратропиума, изозтарина и фенилзфрина.

Предпочтительнье композиции согласно изобретению содержат: (а) зффективное количество о порошкообразного бронхорасширяющего медикамента; (б) зффективное количество порошкообразного противовоспалительного средства; (в) фторуглеродньй или водородсодержащий хлорфторуглеродньй пропеллент; (г) ПАВ общей формуль! (І). Особо предпочтительнье азрозольнье композиции содержат такле с бронхорасширяющие средства, как салбутамол (например, как свободное основание или сульфат), салметерол (например, как соль хинафоата) или изопреналин в комбинации с таким противовоспалительньїм стероидом, как - зфир беклометазона (например пропионат). Кроме того, азрозольнье композиции могут содержать «Ж бронхорасширяющее средство в сочетаниий с таким антиаллергиком, как хромогликат (например, в виде соли натрия). Особо предпочтительньі комбинации изопреналина и хромогликата натрия, салметерола и пропионата т флутиказона, салбутамола и дипропионата беклометазона. «І

В композициях согласно изобретению могут бьть использованьь любой фторуглерод или водородосодержащий хлорфторуглерод или их смесь, давление паров которьїх достаточно для зффективного исполнения роли пропеллентов. Преймущественно пропеллент не растворяет медикамент. Примерами « подходящих пропеллентов служат такие С 34водородосодержащие хлорфторуглеродь, как СНеосІЕ,

ССІБоСНСІЕ, СЕЗСНСІЕ, СНЕОССІв», СНСІЕСНЕ», СЕЗСНоСІ и ССІР»СНУ, такие Судводородосодержащие 2 с фторуглеродьі, как СНЕ2СНЕ», СЕЗСНог, СНЕР»СНз и СЕРЗСНЕСЕз и такие перфторуглеродьі, как СЕзЗСЕз и и СЕЗСЕ»СЕ». є» В качестве смесей фторуглеродов или водородосодержащих хлорфторуглеродов могут бьіть использовань предпочтительно бинарнье смеси указанньх соединений или о смеси с о другими фтор- или водородосодержащими хлорфторуглеродами, например: СНСІР», СНоРо и СЕзСНуау. В качестве пропеллента т» предпочтительно применение одного фторуглерода или водородосодержащего хлорфторуглерода. Как - пропелленть! особо предпочтительнь! такие Сі лводородосодержащие фторуглеродь, как 1,1,1,2-тетрафторзтан (СЕЗСН»еЕ) и 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-н-пропан (СЕЗСНЕСЕ 3). т» Желательно, чтобьі композиции согласно изобретению не содержали компонентов, способньіїх разрушать -л 20 стратосферньій озон, и, в частности, ббіли по существу свободньі от таких хлорфторуглеродов, как ССІзЕ,

ССІЬв» и СЕзЗССІ»з.

Ко) Пропеллент может дополнительно содержать такой летучий активатор, как насьшщенньій углеводород, например: пропан, н-бутан, изобутан, пентан и изопентан - или диалкилзфир, например диметилзфир. Обьічно пропеллент может содержать до 5095, например, от 71 до 30906 по массе летучего углеводорода. Однако предпочтительньі композиции, которье по существу не содержат летучие активаторьі. В определенньїх случаях о для модификации дизлектрических свойств пропеллента желательно включать необходимое количество водь.

Полярнье со растворители, которье могут бьіть введень в композиции согласно изобретению, включают їмо) такие (например, Сов) алифатические спирть! и многоатомньюе спирть,, как зтанол, изопропанол и пропиленгликоль и их смеси, а предпочтительно - зтанол. Для улучшения дисперсии обьічно требуется лишь 60 небольшое, например 0,05 - 3,095 по массе, количество полярного сорастворителя, ибо его введение более 595 по массе может ухудшить растворение медикамента. Прейимущественно композиции содержат менее 190, например около 0,196 по массе полярного сорастворителя. Полярность может бьіть определена, например методом, описанньїм в опубликованной заявке на Европатент Мо 0327777.

В дополнение к ПАВ общей формуль! (І) композиции согласно изобретению могут по желанию содержать 65 один или более дополнительньх ингредиентов, обьічно используемьх в практических фармацевтических азрозольньїх композициях. Такими ингредиентами служат, но без ограничения приводимьм списком, одно или более из общеизвестньх описанньїх здесь и далее физиологически приемлемьх при ингаляции ПАВ, маскирующие вкус добавки, один (или более) сахар, буферь, антиоксиданть,, вода и химические стабилизаторнь.

Примерами общеизвестньїх физиологически приемлемьїх ПАВ служат олейиновая кислота, триолеат сорбита (Зрап? 85), моноолеат сорбита, монолаурат сорбита, моноолеат полиоксизтилен(20)сорбита, натуральньй лецитин, олеилпо-лиоксизтилен(2)зфир, стеарилполиоксизтилен(2)з3фир, лаурилполиоксизтилен(4)зфир, блоксополимер ооксизтилена и оксипропилена, синтетический лецитин, дизтиленгликольдиолеат, тетрагидрофурфурилолеат, зтилолеат, изопропил-миристат, глицерилмоноолеат, глицерилмоностеарат, 70 цетиловьй спирт, стеариновьій спирт, полизтиленгликоль 400, хлорид цетилпиридиния, хлорид бензалкония, оливковое масло, глицерилмонолаурат, кукурузное, хлопковое и подсолнечное масла. Для композиций согласно изобретению как ПАВ предпочтительнь! лецитин, олеиновая кислота и триолеат сорбита.

Азрозольнье композиции согласно изобретению могут включать 0,0001 - 50, предпочтительно 0,001 - 20, например, 0,001 - 195 сахара от их общей массьї. Обьічное соотношение медикамент/сахар - от 1:0,01 до 1:100, 75 предпочтительное - от 1:0,1 до 1:10. Типичнье используемье в композициях сахара включают, например: сахарозу, лактозу и декстрозу, предпочтительно лактозу, и такие восстановительнье сахара, как маннит и сорбит - и могут бьіть в "микронизированном" или тонкоизмельченном виде.

В частности, предпочтительньій вариант изобретения представляет собой фармацевтическую азрозольную композицию, содержащую по существу один или более порошкообразньй медикамент, один или более фторуглеродньій или водородосодержащий хлорфторуглеродньій пропеллент и ПАВ формуль! (1).

ПАВ согласно изобретению могут бьіть полученьії способом, по существу подобньм описанному вьше в уровне техники, например, в ЕР-0478686. Подходящий процесс получения ПАВ формуль! (І) зв || сч

Сави (СН) С-о-СН, о) сови. (СНО) ш-о | 7 п заз 2) т7 -0-Сн й «- ще: Є Ш сн,-о-р-о-сн,сн,М-В" т

І « о в" включает введение в реакцию соединения формульі (ІЇ) « 9 - с ( ) - сб, Е, сн.) б-о-сн, п

Ї щ» й був, (СсН,),-0-0-сН к | о о» Й сн, Оо-Р-На!

Ко)

Н а в которой Наї - атом галогена, вьібранньй из группьії, содержащей фтор, хлор, бром и йод, с (І) соединением

Ге! формульї (І) 1 о Кк бо ю 2 с, н-о-сн,сн,-М-". (11) ; З бе в которой ЇЇ - такой отрицательно заряженньй противоположньй ион, как галид- или алкил-, или такая арилсульфонилоксигруппа, как мезилат или тозилат, и с (ІІ)гидроксилирующей добавкой, например водой.

Реакцию целесообразно проводить в присутствий такого хлорированного растворителя, как хлороформ, или ему подобного, в присутствии основания, например, пиридина, или ему подобного.

Соединения формул (ІЇ) и (ІІ), как зто вьіше описано, хорошо известньі из уровня техники, и ЕР-0478686 является документом зтого уровня, которьїй может бьіть включен сюда ссьілкой.

Композиции согласно изобретению могут бьіть изготовленьь диспергированием медикамента и ПАВ в вьібранном пропелленте в подходящем сосуде, например, пригодном для обработки звуком. Во избежание любьїх неблагоприятньїх влияний на стабильность суспензии процесс желательно проводить без влаги.

Химическая и физическая стабильность и фармацевтическая приемлемость азрозольньїх композиций 7/0 согласно изобретению могут бьіть определеньі известньми специалистам методами. Например, химическую стабильность компонентов можно определить путем ВЗЖХ проб, взятьїх, в частности, после длительного хранения продукта. Даннье о физической стабильности могут бьіть получень! с применением других известньсх методов анализа, например, путем течеискания, испьітанием клапана на пропускную способность (по средней массе дозьі при нажатии), пробой на воспроизводимость дозьі (по количеству активного ингредиента) и /5 анализом диспергирования при распьле.

Стабильность суспензимй азрозольной композиции согласно изобретению особенно важна и может бьть измерена общеизвестньм методом, например, исходя из распределения флокулированньїх частиц по размерам, определенного с применением рассеивателя отраженного света, или путем каскадного соударения, или аналитическим методом "двойного сталкивания". Термин "двойное сталкивание" означаєет "определение 2о осаждения вьіпущенной дозьі при ингаляциях с противодавлением при использований аппарата "А", как зто определено в Британской фармакопее 19888, с. А2О04 - 207, Приложение ХМІЇ С. Такой метод позволяет рассчитать "вдьїхаемую долю" азрозольньїх композиций. Термин "вдьїхаемая доля" означаєт количество активного ингредиента, собранного при распьле с использованиегм вьшеописанного метода "двойного сталкивания" в нижней части ударной камерьї, в 95 от его общего переносимого при распьіле количества. Бьіло с об Обнаружено, что композиции согласно изобретению содержат во вдьхаемой доле 20 или более, предпочтительно 25 - 70, например ЗО - 6095 по массе медикамента. о

Композициями согласно изобретению могут бьть наполненьй баллонь, пригоднье для поставки фармацевтических азрозольньїх композиций. Они обьічно содержат способньій вьідержать давление паров пропеллента сосуд, например, пластмассовьій или покрьїтьій полимером стеклянньй флакон, или, с зо предпочтительно металлический, например алюминиевьй баллончик, которьій при желаний может бьть анодирован, покрьїт лаком и/или пластмассой, при зтом такой сосуд закрьт дозирующим клапаном. Зти клапаньі ХУ" служат для вьмшпуска дозьі композиции при нажатии. Они имеют прокладку, предотвращающую утечку «Е пропеллента. Прокладка может бьіть изготовлена из любого подходящего зластичного материала, например, полизтилена низкой плотности, полихлорбутилена, белой и черной бутадиенакрилонитриловой резиньї, ї- полибутадиеновой резиньії и неопрена. Подходящие клапаньй коммерчески доступнь». Их производят, в «г частности, хорошо известнье на рьінке производителей азрозолей фирмь! Маїоіз, Франция (например, ОЕ10,

ОЕЗО, ОБЕбО0О) Везрак РІС, Соединенное королевство (например, ВКЗОО, ВКЗ57) и ЗМ-Меоіеспипіс Цоа,

Соединенное королевство (например, Зргаутігегтм),

Большинство общеизвестньх специалистам в области фармацевтических азрозолей промьішленньмх « методов и оборудования могут бьть примененьій для массового производства заполненньїх баллонов. 8 с Например, по одному из таких методов дозирующие клапаньї обжимают на алюминиевом сосуде для получения й пустого баллончика. Порошкообразньій медикамент вносят в загрузочньій сосуд и пропускают через него под "» давлением сжиженньй содержащий ПАВ пропеллент для заполнения рабочего сосуда. Медикаментозную суспензию смешивают перед передачей в фасовочную машину, а затем ее аликвотную часть через дозирующий клапан впускают в баллон. Обьічно, при дозирований приготовленньїх для фармацевтического использования ї» препаратов в зависимости от остроть! заболевания каждьй заполненньій баллончик взвешивают, наносят номер дозь! и упаковьівают в поддон для хранения перед употреблением. і Каждьй заполненньій баллончик перед использованием в качестве ингалятора с фиксированной дозой ї» обьічно устанавливают в направляющее приспособление для введения медикамента в легочную или носовую з ю полость пациента. Зто приспособление имеет, например, средство нажатия на клапан и цилиндрический или конусообразньй канал, например мундштук, для пропуска медикамента из заполненного баллончика через

ГЯ6) дозирующий клапан в рот или нос пациента. Ингаляторьії с фиксированной дозой проектируют так, чтобьі при нажатии или "распьіле" они вьіпускали единичную фиксированную дозу медикамента, например 10 - 500Омкг медикамента за один распьл.

Введение медикамента может бьіть показано для устранения легких, умеренньїхх, острьїх или хронических симптомов и для профилактики. Следует учесть, что точная доза для введения зависит от возраста и состояния іФ) пациента, используемого порошкообразного медикамента и частоть! введения и в конечном счете назначается ко по усмотрению врача. При применений комбинаций медикаментов дозу каждого из них обьічно устанавливают такой, которая характерна для его отдельного использования. Обьічно медикамент вводят один или более, бо например 1 - 8 раз в день, по 1, 2, З или 4 распьіла каждьй раз.

Подходящие дневньсе дозьї в зависимости от тяжести заболевания могут составлять, например, 50 - 200мкг салметерола, 100 - 1000мкг салбутамола, 50 - 200мкг пропионата флутиказона или 100 - 200О0мкг дипропионата беклометазона.

Например, при каждом нажатии клапана может вьіделяться 25мкг салметерола, 100мкг салбутамола, 25, 50, 65 125 или 250мкг пропионата флутиказона или 50, 100, 200 или 250мкг дипропионата беклометазона. Обьічно каждьй заполненньй баллончик для использования в ингаляторе с фиксированной дозой содержит 100, 160 или

240 фиксированньх доз или распьілов медикамента.

Описаннье здесь заполненнье баллончики и ингаляторьі с фиксированной дозой являются дополнительньми обьектами изобретения.

Еще одним обьектом изобретения служит способ лечения таких респираторньїх расстройств, как, например астма, включающий ингаляторное введение зффективного количества композиции подобно тому, как здесь описано.

Ниже изобретение поясняется примерами, не ограничивающими его обьем.

Пример 1 70 Пример 12. Соєдинениє формуль (І) (В, В, ВЗ - СНу, п - 6, т - 6)

В сухую круглодонную четьірехгорлую колбу емкостью 1л с механической мешалкой, температурнь!м зондом и трубкой для ввода азота внесли 150мл (5 обьемов) стабилизированного 2,6-ди-третбутил-п-крезолом сухого изопропилзфира. Раствор охладили до -25"С, добавили З,О8мл (5,07г, 33,07мММоля) РОСІ»з и затем 5,5З3мл (4,02г, 39,68мМоля) тризтиламина. Мутньйй раствор перемешали в течение 5 мин и в течение 20 мин добавили 75. ЗОг (31,5мМоля)

З-гидрокси-2-(8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,13-тридекафторторотридеканоилокси)-пропилзфира 1 8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,13-тридекафтортридеканойной кислоть! в 75мл (2,5 обьема) изопропилзфира при температуре между -26"С и -23"С. В течение 1ч. смесь нагрели до 20"С и промьіли ее 2 х 40мл (2,5 обьема) изопропилзафира, фильтрат при 257"С упарили примерно до 100мл, добавили 500мл свободного от зтанола

СНО» и повторно упарили при 257С примерно до 100Омл.

Вновь добавили 120Омл (8,3 обьема) свободного от зтанола хлороформа. Раствор охладили до 0"С, затем добавили 12,вмл (12,3мг, 155,6мМоля) пиридина и 9,56бг (34,7мМоля) холинтозилата. Реакционную смесь в течение 1ч. подогрели до 25"С, затем перемешивали в течение 7ч. при температуре окружающей средь, добавили 2,8мл (155,6мМоля) водьі и перемешивали при 25"С в течение 5ч. Смесь оставили на ночь при 0"С, Ге затем добавили 250мл абсолютного зтанола. о 400г ионообменной смольї ТМО-8 поместили в бО0Омл воронкообразньй фильтр и промьли З х 250мл абсолютньмм зтанолом. После отсасьвания под вакуумом в течение 15мин получили примерно ЗО00г смоль..

Добавили ионообменную смолу ТМО-8 (300г) и суспензию перемешивали в течение 2ч. при 2570. Смолу отфильтровали и осадок на фильтре промьіли З х 250мл абсолютного зтанола. Фильтрат оставили на ночьпри Се 0"С, а затем упарили при температуре 25 - З0"С до общего обьема 200мл. Добавили 500мл толуола и вновь «- упарили при 507С до обьема примерно 400Омл, при зтом раствор продукта начал желироваться. Добавили 500мл толуола и упарили до общего обьема Б50Омл. Суспензию интенсивно перемешивали в течение 124. при Ж температуре окружающей средь,, а твердьій порошок отфильтровали, промьіли 2 х 200мл толуола и получили М 23,0г (65,4965) конечного продукта.

Пример 16. Соединение формуль! (І) (ВЕ, В2, ВЗ - СНу, п - 4. т - 10) -

В сухую круглодонную четьюрехгорлую колбу емкостью їл с механической мешалкой, температурньм зондом, трубкой для ввода азота и мембраной внесли 100мл дизтилзфира. Раствор охладили до -207С, ввели б,/мл РОСІ»5) затем 12мл тризтиламина. в 50Омл дизтилзфира растворили 62,5г « 1-гидроксиметил-2-(12,12,13,13,14,14,15,15,15-нонафторпентадеканоилокси)-зтилзфира 1 12,12,13,13,14,14,15,15,15-нонафторпентадеканойной кислотьї, охладили в ледяной ванне и через 30 мин З с добавили к раствору РОСІЗ- Смесь оставили для нагрева при комнатной температуре. з» Смесь профильтровали и промьіли З х 100мл дизтилзфира, а растворитель удалили под вьісоким вакуумом.

Для растворения осадка добавили 100мл хлороформа, а затем 200мл ацетонитрила, 29,2мл пиридина и 10,1мг холинхлорида. Смесь оставили на ночь для нагрева при комнатной температуре, а затем перемешали в атмосфере азота. Затем добавили 6б,5мл водьі и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре шк в течениеє 2,5ч. -І Растворитель удалили на роторном испарителе, а полученное масло откачивали при глубоком вакууме в течение примерно 1ч. е Тем временем 850г ионообменной смоль! ТМО-8 обработали 2 х 1л смеси 4:11 хлороформ/метанол, 2 х ЛЛл - 20 метанолай 1 х Тл смесью 4:1 хлороформ/метанол.

Кз Соединение разбавили 1500мл хлороформа и добавили йионообменную смолу с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2ч4. Затем растворитель удалили, а полученньй фильтрат на роторном испарителе превратили в масло и поместили на ночь в холодильник; после очистки получили 27,58г конечного продукта. 59 Другие указаннье в последующих примерах ПАВ формульї (І) получили аналогичньіїми способами.

ГФ) 1. Приготовление согласно ЕР-0478686.

ГФ Пример 2 26мг микронного салбутамола-основания и 5,1мг соединения формуль (І) (В 7, 2, КЗ - СНу, п - 4, т - 10) бо Вчесли в 15мл прозрачньйй стеклянньій азрозольньій флакон, ввернули дозирующий клапан и добавили через него 18,2г 1,1,1,2-тетрафторзтана (Р134а2) и 21ггептафторпропана (Р227). Флакон подвергли акустической обработке в течение З0с для диспергирования медикамента и ПАВ.

Примерьї З - 6. Способом согласно примеру 2 изготовили такие композиции: бо З|Ісалбутамол - основание (2бмг) Р227 12 е| сульфатосалсутамола(Замі РІЗМа. ов

Примерь 7 - 20. Азрозольнье композиции в примерах 7 - 20 получили в больших обьемах. Дозирующие клапаньь (например ОЕб6О) обжали в предварительно продутьїх 1,1,1,2-тетрафторзотаном алюминиевьх баллончиках емкостью 8мл (в примерах 19 и 20 - 12,5мл). Порошкообразньй (микронньїй) медикамент внесли в загрузочньій сосуд и, прокачивая через него под давлением сжиженньй содержащий ПАВ формуль! (І) (где

Кв? и ві - СНУ, п и т - указаньі ранее) пропеллент (1,1,1,2-тетерафторзтан), заполнили рабочий сосуд.

Медикаментозную суспензию перед рециркуляцией в фасовочной машине перемешали, и ее аликвотньми частями (обьічно 12г) через дозирующие клапаньі! заполнили баллончики для ингаляции, обьічно содержащие зквивалент 160 распьлов по 75мг (при проектной поставке 120 распьілов). Бьіли приготовленьї следующие ингаляторь!: сч о сч зо - - м з - « зо З с з 5 ть - м -о щі з о ю во вв гидрат дипропионата беклометазона 54,32Ммкг 13,47мг

Далее ингаляторь! содержат зквивалент 248 (при поставке 200) распьлов). й

Примерь 21 - 31. Микронньій медикамент и ПАВ внесли в 15мл прозрачнье азрозольнье флаконь (фирмь!

УУпеаюп Іпадизігіев, МІ). Дозирующие клапань! (типа ВезракК маїме Мо. ВКЗОО или Маїсіз ОРб6О МК МІ) установили 19 на каждьй флакон. Через клапаньій в флаконьь добавили 1,1,1,2-тетрафторотан (Р134а8) или 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-н-пропан (Р227). Затем флаконь! подвергли акустической обработке в течение З0с. сч о с «-

Примерь! 32 - 43. Сборнье растворьі ПАВ с концентрацией 0,3Змг/г приготовили в стеклянньїх флаконах следующим способом. Во флаконьі! внесли по бмг ПАВ, щипцами типа Ратазвзої! обжали на них клапань! типа А в

ОЕбО МК ІМ и нагнетателем типа Ратазо! под давлением ввели через них во флаконьй по 18,2г р 1,1,1,2-тетрафторотана (Р134а4). Затем для диспергирования ПАВ ингаляторьій акустически обработали в течение Збс. З

В стекляннье флаконьй с предохранительньм покрьтием перед добавлением медикамента внесли необходимое количество ПАВ или сборного раствора ПАВ, установили клапань!і типа А ОЕб6О МК М, ввели через них пропеллент Р1З4а и заполненнье ингаляторь! акустически обработали в течение З0с для диспергирования « медикамента и ПАВ. - с щ ; ще т - що - 5

Із 29 Примерь 44 - 51. Примерь 44 - 51 бьли вьіполненьі! способом, описанньм в примерах 32 - 43, но с

ГФ) использованиєм 1,1,1,2-тетрафторзтана (Р134а), содержащего бООмлн водь. Влажньй пропеллент т приготовили, смешав воду и пропеллент в цилиндре и затем встряхивая в течение ночи. во бо 49) Сульфат салбутамола (29мг) п-4, т: 4 10

В примерах 32 - 51 для каждого медикамента и каждого соединения бьіло проверено соотношение медикамент/ПАВ (0,2 - 1590). Стабильность суспензий определили методом рассеяния отраженного света.

Стабильность суспензий можно улучшить при концентрациий ПАВ ниже 0,295 от массь! медикамента. Бьіло определено, что отложение медикамента на стенках стеклянньїх флаконов уменьшается с ростом концентрации

ПАВ. Так, при соотношениий медикамент/ПАВ ниже 0,195 такое отложение значительно уменьшается даже при /0 вьісокой концентрации водь в пропелленте, что показано в примерах 44 - 50.

Примерь 52 - 67. Зти примерь бьли вьіполнень! способом, описанньм в примерах 32 - 43, но с использованием алюминиевьїх баллонов вместо стеклянньїх флаконов и 18,2г 1,1,1,2-тетрафторзтана (Р134а).

В примерах 64 - 67 использовали влажньй Р1іЗ4а, содержащий ЗБОмлн'! водь (изготовленньй согласно примерам 44 - 51). ю сч во Пролионат флугиказона (вміло тю 00010 о сч зо вв Пидратворомо псвтся 00100010 - «

Примерь 68 - 73. Примерь 68 - 73 бьіли вьіполненьі способом, описанньм в примерах 21 - 31, но -

Зз5 применяемое в каждом из них ПАВ имело п -4, т - 10. « нин нн п « 4 З с м ї» нини ин 4 пт 00000000 г опммертя7//////11111111111111111 т щ»

Claims (19)

Формула винаходу Ко)

1. Фармацевтическая азрозольная композиция, содержащая порошкообразньй медикамент, фторуглеродньій или водородсодержащий хлорфторуглеродньій пропеллент, отличающаяся тем, что о содержит поверхностно-активное вещество (ПАВ) общей формуль! (Іа) или (ІБ) і (ІВ) или ' (Іа) 7 пе о по й сн-АО-Р-Х (Кисн), о ЇЇ в'сн, ме СН. О-Р-Х ; ча 65 (ІБ) (в)

в которьх: В" обозначаєт: Кк(СнНозЮеНеСН)Ь(СНа)сСНАСН)асСНо)е-А-; кР(СнНУОоСснНьсСн(СНЬОН)СН»о-А-; КЕ(СН2г)дДОСНоСН(СНоОН)-А-; в которьх -А-: -О-, -С(О0)0-, -ВЯ(В УМ" -, (где каждьй из ВЗ и в -- С.-Суалкил, или гидроксизтил), -«СНо); (где 1-0 или 1), или -СК(Оом(ВУ)-(СНо)д-В (где д - целое число от 0 до 12, В - -О- или -С(0)-, и ВЗ - водород или КЗ), и где суммаа їж с же - 0-17, сумма б ж а- 0-12, а каждьй из ї и д равен 1-12; 710 КР-(СНо-СНо-О)р-; КЕ(СН(СНЗІСН2О) -; КЕССНо-СН2-З)р-, где п равно 1-12 и где Ке - фторсодержащая часть одной из следующих структур: (а) К(СЕ»);-, где і равно 1-18, (в) (Сг3)2»Ст(СЕ2))-, где ) равно 0-8, (с) КЕ1(СРоСЕ(СЕз))К-, где К равно 1-4, а КеЕ1 - СЕ3-, СоЕв-, или (СЕ3)2СЕ-, (4) КкЕг(КЕЗІ)СЕО(СРЬСЕ»)), где І равно 1-6 и где каждьй из Кер2 и КЕЗ либо независимо СЕз3-, СоЕв-, Н-СзЕ7- или СЕЗСЕРСЕ(СЕз)-, либо вместе взятье Ке2 и КЕЗ обозначают -(СЕ»2)у- или - (СЕз)в-, или (е) одна из структур от (а) до (4), в которой один или более атомов фтора замещеньі одним или более атомами водорода или брома и/или по меньшей мере двумя атомами хлора при условиях, что по меньшей мере 50905 атомов, связанньїх с углеродньім скелетом Кер, атомь! фтора и что Ке содержит по меньшей мере 4 атома фтора, ге, или 1; се В2 обозначаєт в, водород или группу ОК, где К - насьщенньій или ненасьищенньй С.і-Соралкил, или г)

С.-С.дацил, причем при г - 1 В! и В2 могут менять свои позиции; и каждьй из Х или у независимо обозначают: гидроксил; -Осн.сн(ОоненОон; сч -Ф(СНоСНьЬОХВУ, где Її - целое числоот т доб, а ВЗ - атом водорода или С.і-С;алкил; -МВ7В? или М'К"ВУв8, где каждоє из В", В? и З независимо обозначают атом водорода, С--Слалкил или (77 -СНСНоО(СНоСНоО)юВУ, где з - целое число от 1 до 5, либо вместе взятье 27 и 2? обозначают «(СН2)д, где а - «І целое число от 2 до 5, либо Ви В? образуют с атомом азота морфолиновую группу; м -Ф(СН2)ра, где 7 - группа 2-аминоуксусной кислоть, -МА"В5 или -М'В"вРр, где З определено вьіше для К" мВ, а р - целое число от 1 до 5; « при условии, что Х и у оба не являются гидроксилом или ионизированной формой производного гидроксила.

2. Фармацевтическая азрозольная композиция, содержащая порошкообразньй медикамент, фторуглеродньій или водородсодержащий хлорфторуглеродньй пропеллент, отличающаяся тем, что « содержит ПАВ общей формульі (І) о ,( - с СуБов (СН, -с-о-сн, г» 9

С.Ба.«((СсН, ,-0-0о-Сн й | їє Й о, їх сн.-о-в-о-сн,сн.М-В (в в - - ! в которой п - целое число от 1 до 18; с» т - целое число от 0 до 17; цу 5 2": и ВЗ каждьй независимо - водород или С.-алкил.

3. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что каждьй 27,82 83 - метил. о)

4. Композиция по п.2 или З, отличающаяся тем, что п - целое число от 4 до 8.

5. Композиция по п.4, огличающаяся тем, что п равно 4 или 6.

6. Композиция по любому из пунктов 2-5, отличающаяся тем, что т - целое число от 4 до 10. оо

7. Композиция по п.б, отличающаяся тем, что т равно 4, б, или 10. ГФ!

8. Композиция по любому из пунктов от 1 до 7, отличающаяся тем, что содержит ПАВ в количестве от 0,05 до 1595 от массь! медикамента.

ю

9. Композиция по п.8, отличающаяся тем, что содержит ПАВ в количестве от 0,5 до 1095 от массь медикамента. бо

10. Композиция по любому из пунктов от 1 до 9У, отличающаяся тем, что частицьї медикамента имеют размерь в интервале 1-10 мкм.

11. Композиция по любому из пунктов от 1 до 10, отличающаяся тем, что содержит медикамент в количестве от 0,01 до 1 95 от ее общей массь.

12. Композиция по любому из пунктов от 1 до 11, отличающаяся тем, что порошкообразньій медикамент бо Ввьібран из группьії, состоящей из хромогликата, салбутамола, салметерола, тербуталина, репротерола, зфира беклометазона, зфира флутиказона и (-)-4-амино-3,5-дихлоро- о-((6-(2-(2-пиридинил)зтокси|гексиліІіамино|метил|бензолометанола.

13. Композиция по п. 12, отличающаяся тем, что порошкообразньй медикамент вьбран из группь, состоящей из хинафоата салметерола, салбутамола, пропионата флутиказона, дипропионата беклометазона и их физиологически приемлемьїх солей и сольватов.

14. Композиция по любому из пунктов от 2 до 13, отличающаяся тем, что она содержит: (а) зффективное количество порошкообразного бронхорасширяющего медикамента, (б) зффективное количество порошкообразного противовоспалительного средства, (в) фторуглеродньй или водородсодержащий 70 хлорфторуглеродньй пропеллент и (г) ПАВ общей формульі (1).

15. Композиция по любому из пунктов от 1 до 14, отличающаяся тем, что указанньй пропеллент содержит С.і.4 водородсодержащий фторуглерод.

16. Композиция по п. 15, отличающаяся тем, что указанньій пропеллент вьібран из 1,1,1,2-тетрафторзтана (СЕЗСН»еЕ) и 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-н-пропана (СЕЗСНЕСЕ з).

17. Композиция по любому из пунктов от 2 до 16, отличающаяся тем, что она содержит по существу один или более порошкообразньїх медикаментов, один или более фторуглеродньїх или водородсодержащих хлорфторуглеродньїх пропеллентов и ПАВ общей формульі (1).

18. Способ лечения респираторньїх заболеваний, отличающийся тем, что осуществляют ингаляционное введение зффективного количества композиции по любому из пунктов с 1 по 17.

19. Способ изготовления композиции по любому из пунктов с 1 по 17, отличающийся тем, что указанньй порошкообразньій медикамент и ПАВ диспергируют в указанном пропелленте. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М 7, 15.07.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і су науки України. о с «- « у «

- . и? щ» -і щ» - 70 Ко) іме) 60 б5