CN1168630A

CN1168630A - 药物制剂

Info

Publication number: CN1168630A
Application number: CN95196444A
Authority: CN
Inventors: L·李博维特; K·A·约翰森
Original assignee: Glaxo Inc
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1994-09-28
Filing date: 1995-09-27
Publication date: 1997-12-24
Anticipated expiration: 2015-09-27
Also published as: IS4438A; EP0783302A1; RO118564B1; NO971422L; AU3532195A; IS1991B; MX9702149A; JPH10506887A; EE9700061A; AP9700951A0; FI971279A0; GEP20002140B; GB9419536D0; AP742A; MD970134A; GR3032245T3; OA10603A; MD1900B2; DE69513671T2; US5849265A

Abstract

一种药用气雾制剂，该制剂包括药物微粒，氟碳化合物或含氢的氟氯烷烃类抛射剂和具有通式(1)的表面活性剂，其中，n是1～18的整数；m是0～17的整数；R¹，R²和R³分别代表氢原子或C_1-4烷基。

Description

药物制剂

本发明涉及用于吸入给药的气雾剂。使用气雾剂给药已有几十年。这些气雾剂通常包含药物，一种或多种氟氯烷烃类抛射剂以及一种表面活性剂或者一种溶剂，例如乙醇。最常用于药物制剂的气雾剂抛射剂曾经是含有抛射剂12(CCl₂F₂)的抛射剂11(CCl₃F)和/或者抛射剂114(CF₂ClCF₂Cl)。但是这些抛射剂现在被认为可引起同温层臭氧的分解，因此有必要提供使用所谓“对臭氧友好”抛射剂的药用气雾剂。有一类抛射剂，据认为它们和惯用的氟氯烷烃类抛射剂相比有最小的损耗臭氧作用，这类抛射剂包括氟碳化合物和含氢的氟氯烷烃类化合物，许多使用这类抛射剂体系的药用气雾剂被公开于例如EP0372777，WO91/04011，WO91/11173，WO91/11495和WO91/14422中。这些申请都涉及药用加压气雾剂的制备，并寻求克服与这类新型抛射剂的使用相关的问题，尤其是与所制备的药剂相关的稳定性问题。这些申请都提出加入一种或多种辅药，例如醇类，烷烃类，二甲醚和表面活性剂(包括氟化的和非氟化的表面活性剂，羧酸类，多乙氧基化物等)，甚至加入少量惯用的氟氯烷烃类抛射剂从而尽可能减小对臭氧的破坏。本领域中已很好地建立了一种可用氟化表面活性剂稳定微粒化药物在氢氟烷烃类抛射剂例如1，1，1，2-四氟乙烷(P134a)中的悬浮液，参见US5126123，WO91/11173，WO91/14422和WO92/00062。令人惊奇的是，这些申请人现在已经发现一组特殊的氟化表面活性剂可用于制备新型气雾剂，并且可能在减少药物沉淀，增加货架寿命等方面是有利的。因此，一方面，本发明提供一种药物气雾制剂，该制剂包含药物微粒，氟碳化合物或含氢的氟氯碳化合物类抛射剂和具有通式(1a)或(1b)的表面活性剂

或

其中：R¹代表：R_F(CH₂)_a-(CH＝CH)_b-(CH₂)_c-(CH＝CH)_d-(CH₂)_e-A-；R_F-(CH₂)_f-OCH₂CH(CH₂OH)₂-A-；R_F-(CH₂)_g-OCH₂CH(CH₂OH)-A-；其中，-A-代表-O-，-C(O)O-，-R⁶(R⁷)N⁺-，(这里R⁶和R⁷分别代表C₁-C₄烷基或羟乙基)，-(CH₂)_t-，其中t＝0或1，或者-C(O)N(R⁹)-(CH₂)_q-B，这里q是0～12的一个整数，B代表-O-或-C(O)-，R⁹是氢或R⁶，

其中a+c+e的总和是0～17，特别是0～11，b+d的总和是0～12，而f和g均是1～12；R_F-(CH₂-CH₂-O)_h-；R_F-(CH(CH₃)CH₂O)_h-；R_F-(CH₂-CH₂-S)_h-，

其中h是1～12；

其中R_F是具有下列结构之一的含氟部分：(a)F(CF₂)_i-，其中i是1～18，特别是2～12(b)(CF₃)₂CF(CF₂)_j-，其中j是0～8(c)R_F1(CF₂CF(CF₃))_k-，其中k是1～4，R_F1代表CF₃-，C₂F₅-或者(CF₃)₂CF-，(d)R_F2(R_F3)CFO(CF₂CF₂)₁，其中l是1～6，每一个R_F2和R_F3都分别代表CF₃-，C₂F₅-，n-C₃F₇-或CF₃CF₂CF(CF₃)-，或者R_F2和R_F3连在一起代表-(CF₂)₄-或-(CF₂)₅-，或(e)结构(a)到(d)之一，其中一个或多个氟原子按一定比例被一个或多

个氢原子或溴原子和/或者至少两个氯原子取代，使得和R_F的碳骨架

相连的原子至少有50％是氟原子，并且其中R_F含有至少4个氟原子，r是0或1；R²代表R¹，氢或OR基团，

其中R代表饱和或不饱和的C₁-C₂₀烷基或者C₃-C₂₀酰基；并且当r是1

时，R¹和R²可以交换它们的位置；以及每一个X和Y分别代表：

羟基；

-OCH₂CH(OH)CH₂OH；

-O(CH₂CH₂O)_tR³，

其中t是1～5的整数；R³代表氢原子或C₁-C₄烷基；

-NR⁴R⁵或者N⁺R⁴R⁵R⁸，

其中R⁴，R⁵和R⁸分别代表氢原子，C₁-C₄烷基，-CH₂CH₂O(CH₂CH₂O)sR³，其中s是1～5的整数，或者当R⁴和R⁵连在一起时代表-(CH₂)_q，其中q是2～5的整数，或者R⁴和R⁵与氮原子相连形成吗啉代基团；

-O(CH₂)_pZ，其中Z代表2-氨基乙酸基团，-NR⁴R⁵或-N⁺R⁴R⁵R⁸，其中R⁸同上面对R⁴和R⁵所限，p是1～5的整数；

以上均要以X和Y不都代表羟基或从羟基衍生的离子化形式为条件。在此引入作为参考的EP-0478686中描述了通式为(1a)和(1b)的化合物，符合通式(1a)和(1b)的适宜化合物及其制备工艺可以容易地由参考文献确定。但是，申请人已发现一组具有通式(1a)的特殊化合物在用于本发明的制剂中是特别优选的。因此，更进一步地说，本发明提供一种药物气雾制剂，该制剂包含药物微粒，氟碳化合物或含氢的氟氯碳化合物类抛射剂和具有通式(1)的表面活性剂

其中，n是1～18的整数，特别是2～12；

m是0～17的整数，特别是0～11；

R¹，R²和R³分别代表氢原子或C₁-C₄烷基。具体优选的结构式(1)的化合物是氟化的卵磷脂，其中R¹，R²和R³均为甲基，n是4～8的整数，特别是4或6，而m是4～10的整数，特别是4，6或10。通式(1)的某些化合物可以含有一个或多个手性中心。应当理解，通式(1)的化合物包括通式(1)化合物的所有光活异构体及其混合物，其中也包括其外消旋混合物。和本领域常识相反，按照本发明用于制剂制备的表面活性剂在相对于药物的量处于低浓度时是有效的稳定剂。因此，表面活性剂相对于药物的适宜用量在0.005～20％w/w，具体而言在0.05～20％w/w，更具体而言在0.05～15％w/w，更进一步说大约为0.1～10％w/w，0.5～大约10％w/w为优选。为了在使用气雾剂给药时保证基本上所有的药物吸入肺部，药物微粒(例如经微粒化)的粒子大小应当是小于100微米，最好小于20微米，优选在1～10微米，例如1～5微米。最终的气雾剂相对于制剂的总重量最好含有药物0.005～10％w/w，优选在0.005～5％w/w，特别是0.01～1.0％w/w。本发明所使用的气雾剂中所含药物为可用于吸入治疗的任一有效药物及能够以一种基本上完全不溶于所选抛射剂的形式存在的药物。适当的药物可以选自下列实例：止痛药，例如可待因，二氢吗啡，麦角胺，芬太尼或吗啡；潘生丁制剂，例如硫氮卓酮；抗变态反应药，例如色甘酸盐，酮替芬或奈多罗米；抗感染药，例如头孢子菌素类，青霉素类，链霉素，磺胺类，四环素类和戊双脒；抗组胺剂，例如麦沙吡立伦；抗炎药，例如氯地米松，9-去氟肤轻松，布地奈德，替利坦松，丙酮缩去炎松或氟替卡松；镇咳剂，例如诺司咳平；支气管扩张药，例如麻黄素，肾上腺素，芬忒醇，福莫特罗，异丙肾上腺素，间羟异丙肾上腺素，苯福林，去甲麻黄素，吡丁醇，茶丙喘宁，羟哌甲苯二酚，舒喘灵，沙美特罗，特普他林，新异丙肾上腺素，妥洛特罗，邻羟异丙肾上腺或(-)-4-氨基-3，5-二氯-α-[[[6-[2-(2-吡啶基)乙氧基]己基]氨基]甲基]苯甲醇；利尿剂，例如氨氯吡脒；抗胆碱药，例如异丙托品，阿托品或乙东莨菪碱；激素，例如可的松，氢化可的松或泼尼松龙；黄嘌呤，例如氨茶碱，胆茶碱，赖氨酸茶碱或茶碱；治疗用蛋白质和多肽，例如胰岛素或多血糖素。本领域的技术人员应当清楚，在适当的情况下，为最大程度地增强药物的活性和/或者稳定性，并使药物在抛射剂中的溶解度降至最小，药物可以以盐(例如以碱金属或胺盐或者以酸式盐)或者以酯(例如低级烷酯)或者以溶剂化物(例如水合物)的形式使用。本发明中通过吸入给药用于治疗诸如哮喘等呼吸失调症的气雾剂中最优选的药物包括抗变态反应药，支气管扩张药和抗炎甾族类药物，例如色甘酸盐(例如：做成钠盐)，舒喘灵(例如：做成游离碱或硫酸盐)，沙美特罗(例如：做成羟奈酸盐)，特普他林(例如：做成硫酸盐)，茶丙喘宁(例如：做成盐酸盐)，氯地米松酯(例如二丙酸酯)，氟替卡松酯(例如丙酸酯)或者(-)-4-氨基-3，5-二氯-α-[[[6-[2-(2-吡啶基)乙氧基]己基]氨基]甲基]苯甲醇。沙美特罗，尤其是沙美特罗羟奈酸盐，舒喘灵，丙酸氟替卡松，二丙酸氯地米松及其生理可接受的盐和溶剂合物是特别优选的。本领域的技术人员应当理解，依据本发明的气雾剂，如果需要的话，可以包含两种或多种活性成分的组合。含有两种活性成分的气雾剂组合物(在常用的抛射剂系统中)是已知的，例如，用于治疗例如气喘的呼吸失调的气雾剂。相应地，本发明进一步提供依据本发明含有两种或多种微粒药物的气雾剂。这样的支气管扩张药剂的适宜组合包括麻黄素和茶碱，芬忒醇和异丙托品，以及新异丙肾上腺素和苯福林气雾剂。本发明优选的气雾剂含有(a)有效量的一种支气管扩张药微粒，(b)有效量的一种抗炎药微粒，甾族的抗炎药是优选，(c)氟碳化合物或含氢的氟氯烷烃类抛射剂，和(d)具有通式(1)的表面活性剂。特别优选的气雾剂含有诸如舒喘灵(做成游离碱或硫酸盐)，沙美特罗(做成羟奈酸盐)或者盐酸异丙肾上腺素的支气管扩张药，并和诸如氯地米松酯(如其二丙酸酯)或者氟替卡松酯(如其丙酸酯)甾族抗炎药联用。另外供选择的气雾剂可以含有支气管扩张药，并和诸如色甘酸盐(如其钠盐)的抗变态反应药联用。盐酸异丙肾上腺素和色甘酸钠，沙美特罗和丙酸氟替卡松，或者舒喘灵和二丙酸氯地米松联用是特别优选的。在本发明中所使用的抛射剂可以是任何氟碳化合物或含氢的氟氯碳化合物类或者其混合物，它们要有足够的蒸汽压以保证其作为抛射剂的有效性。优选抛射剂是药物的非溶剂。适合的抛射剂包括，C_1-4含氢的氟氯烷烃类，例如CH₂ClF，CClF₂CHClF，CF₃CHClF，CHF₂CClF₂，CHClFCHF₂，CF₃CH₂Cl和CClF₂CH₃；C_1-4含氢的氟碳化合物，例如CHF₂CHF₂，CF₃CH₂F，CHF₂CH₃和CF₃CHFCF₃；以及全氟化碳，例如CF₃CF₃和CF₃CF₂CF₃。当使用氟碳化合物或含氢的氟氯碳化合物类的混合物时，它们应为如上所限的化合物或混合物(二元混合物为优选)，与其它例如CHClF₂，CH₂F₂和CF₃CH₃的氟碳化合物或含氢的氟氯烷烃类所组成的混合物。优选单独的氟碳化合物或含氢的氟氯烷烃类化和物作为抛射剂使用。特别优选的抛射剂是C_1-4含氢的氟碳化合物，例如1，1，1，2-四氟乙烷(CF₃CH₂F)和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(CF₃CHFCF₃)。期望本发明的制剂不含有可引起同温层臭氧分解的组分。特别期望制剂基本上不含有诸如CCl₃F，CCl₂F₂和CF₃CCl₃的氟氯烷烃类化合物。抛射剂还可以含有一种挥发性的辅剂，该辅剂可以是饱和烷烃，例如丙烷，正丁烷，异丁烷，戊烷和异戊烷，或者是一种例如二甲醚的二烷基醚。一般，高达抛射剂重量的50％w/w可以包含挥发性烷烃，例如1～30％w/w。但是，基本上不含有挥发性辅剂的制剂是优选的。在某些情况下，可能希望包括适合量的水，这对改进抛射剂的介电性质是有利的。依据本发明可以加入到制剂中的极性助溶剂包括(例如C_2-6)脂肪族的醇和多元醇，例如乙醇，异丙醇和丙二醇及其混合物。优选使用乙醇。一般，仅需少量(例如0.05～3.0％w/w)的极性助溶剂以改善分散性质，超过5％w/w的用量可能不利于药物的溶解。制剂优选含有少于1％w/w，例如大约0.1％w/w的极性助溶剂。极性可以用European PatentApplication Publication NO.0327777中所述的方法确定。除了通式(1)的表面活性剂，本发明的制剂可以任选含有在药用气雾剂领域中常规使用的一种或多种其它组分。这些可任选的组分包括但不局限于下述的一种或多种吸入给药时生理可接受的常用的表面活性剂，以及异味遮盖剂，一种或多种糖类，缓冲液，抗氧化剂，水和化学稳定剂。常用的生理可接受的表面活性剂的实例包括油酸，脱水山梨醇三油酸酯(司盘R85)，脱水山梨醇单油酸酯，脱水山梨醇单月桂酸酯，聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯，聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯，天然卵磷脂，聚氧乙烯(2)油醇醚，聚氧乙烯(2)硬脂醇醚，聚氧乙烯(4)月桂醇醚，聚氧乙烯和聚氧丙烯共聚物，合成的卵磷脂，二甘醇二油酸酯，油酸四氢糠酯，油酸乙酯，肉豆蔻酸异丙酯，单油酸甘油酯，单硬脂酸甘油酯，甘油单蓖麻醇酸酯，十六烷醇，十八烷醇，聚乙二醇400，氯化十六烷基吡啶嗡，苯扎氯铵，橄榄油，单月桂酸甘油酯，玉米油，棉籽油，向日葵籽油。本发明的药用制剂中优选的表面活性剂是卵磷脂，油酸和脱水山梨醇三油酸酯。适当地，本发明的气雾剂可含有相对于制剂总重量0.0001～50％w/w的糖，优选0.001～20％，例如0.001～1％。通常，药物：糖的比例为1∶0.01～1∶100，优选1∶0.1～1∶10。可以在本制剂中使用的常规的糖类，包括例如，蔗糖，乳糖，葡萄糖，优选乳糖以及诸如甘露糖醇和山梨糖醇的还原性糖，这些糖可以是微粒化或粉末化形式。本发明的特别优选实施方案提供一种药用气雾剂，该气雾剂基本上由一种或多种药物颗粒，一种或多种氟碳化合物或含氢的氟氯烷烃类抛射剂以及具有分子式(1)的表面活性剂组成。本发明的表面活性剂可以通过本领域众所周知的技术制备，参考实例可参见基本上如前文所述的EP-0478686。一种制备通式(1)化合物的表面活性剂的适合方法

包括通式(11)的化合物与(i)和(ii)反应，其中Hal代表选自氟，氯，溴和碘的卤素原子。(i)通式(111)的化合物其中L是负电反离子，如卤素或者烷基或芳基磺酰氧基团，例如甲磺酸根或甲苯磺酸根，(ii)羟基化试剂，例如水。适当情况下，反应可以在氯化的有机溶剂，例如氯仿等，以及碱性介质，例如吡啶等存在下进行。通式(11)和(111)的化合物在本领域中是众所周知的，如上所述，EP-0478686是可供参考的合适的现有技术文献。本发明的制剂可以通过在一个合适的容器中把药物和表面活性剂分散到所选的抛射剂中制备，例如借助于声处理技术。整个过程应当在无水条件下操作，以避免水分对悬浮液稳定性的任何不利影响。本发明的气雾剂的化学和物理稳定性以及药物的可接受性可以通过为本领域的技术人员所熟知的技术来测定。例如，可以在延长产品储存期后用HPLC方法测定组分的化学稳定性。物理稳定性数据可以由其它的常规分析技术得到，例如，渗漏试验，阀门输送检定(每次喷射的平均发射重量)，剂量重现性检定(每次喷射的活性组分)以及喷射分布分析。本发明气雾剂悬浮液的稳定性是特别重要的，可以由常规技术测定，例如，用背光散射仪测定絮凝粒子大小分布或者用阶式碰撞取样器或“双碰撞取样器”分析方法测定颗粒大小分布。如British Pharmacopaeia1988，pages A204-207，Appendix XVII C中所定义的，在此引用作为参考的“双碰撞取样器”分析的含义是“用装置A加压吸入给药中发射剂量的沉降测定”。这样的技术能够计算出气雾剂的“可呼吸部分”。在此引用作为参考的“可呼吸部分”意思是使用上述的双碰撞取样器方法，将每次喷射在低碰撞室内收集的活性组分的量用占每次喷射释放出的活性组分总量的百分数来表示。本发明的制剂中“可呼吸部分”占药物总重量20％或更多，优选为25～70％，例如30～60％。本发明的制剂可以灌装到适宜于喷射药用气雾剂的喷射罐中。喷射罐通常包括一种能够承受所用抛射剂蒸汽压力的容器，诸如塑料或涂有塑料保护层的玻璃瓶，优选金属罐，例如任选经阳极化处理，漆涂层和/或塑料涂层的铝罐，容器用计量阀关闭。计量阀的设计使得每次喷射输送一定量的制剂，加入垫圈用来防止抛射剂经阀门渗漏。垫圈包括任何合适的弹性材料，例如低密度的聚乙烯橡胶，氯丁橡胶，黑白丁二烯-丙烯腈橡胶，丁基橡胶和氯丁二烯橡胶。适合的阀门可由气雾剂工业中众所周知的制造厂商购得，例如，法国的Valois(供应例如DF10，DF30，DF60)，英国的Bespak plc(供应例如BK300，BK357)和英国的3M-Neotechnic Ltd(供应例如SpraymiserTM)。为药用气雾剂制造领域的技术人员所熟知的常规批量生产方法和设备可以用于灌充喷射罐商业成品的大规模批量制备。例如，在一步生产方法中，将阀门旋到铝罐上可组装成空喷射罐。药物微粒加到进样器，液化的抛射剂随着含有表面活性剂的液化的抛射剂经进样器压灌入制造容器中。在循环到装灌机之前，药物悬浮液经混合，然后经计量阀等量灌装到喷射罐中。通常，分批生产的药用制剂，每个灌装的喷射罐要检查重量，打上批号，在释放试验之前堆放在货架上储存。每个灌装的喷射罐在使用前通常装配一种合适的引导装置以组成计量吸入器，从而使药物进入病人的肺部或鼻腔。适合的引导装置包括例如阀门调节器和圆筒形或锥形通道，药物经计量阀从灌装的喷射罐释放出来通过此通道进入病人的鼻腔或口腔中，例如使用口状的调节器。计量吸入器设计成每次喷射或“一喷”释放出固定单位的药物剂量，例如每次喷射药物10～5000微克。使用该制剂可用于轻微，中等或严重的急性或慢性症状的治疗或者用于预防治疗。应当理解所使用的精确剂量应当根据病人的年龄和病情，以及使用的特定药物微粒和使用频度，最终由护理医生决定。当联合用药时，联用的每个成分的剂量一般是单独使用该成分时所用剂量。通常，用药可以每天一次或多次，例如每天1～8次，每次喷1，2，3或4次。适合的日用剂量可以依据疾病的严重程度而定，例如沙美特罗5～200微克，舒喘灵100～1000微克，丙酸氟替卡松50～2000微克，二丙酸氯地米松100～2000微克。例如，每次阀门喷射可以释放25微克的沙美特罗，100微克的舒喘灵，25，50，125或250微克的丙酸氟替卡松或者50，100，200或250微克的二丙酸氯地米松。通常用在计量吸入器中的每个灌装的喷射罐含有100，160或240个药物的规定剂量数或者喷射次数的药物。这里所述的灌装的容器和计量吸入器包括本发明的另一方面。本发明进一步还包括治疗例如气喘的呼吸失调症的一种方法，该方法包含这里所述的有效量制剂的吸入给药。下列的实施例用于举例说明本发明，但不限于这些。实施例1实施例1a通式(1)(R¹，R²，R³＝CH₃，n＝6，m＝6)的化合物在一个干燥的1L四口圆底烧瓶上装上机械搅拌，温度计和氮气导管，加入150ml(5volumes)干燥的异丙醚(用丁基化羟基甲苯稳定的)。溶液冷至-25℃后加入3.08ml(5.07g，33.07mmol)POCl₃，随后加入5.53ml(4.02g，39.68mmol)三乙胺。搅拌此浑浊液5分钟后，在20分钟内加入30.00g(31.50mmol)的8，8，9，9，10，10，11，11，12，12，13，13，13-十三氟-十三烷酸-3-羟基-2-(8，8，9，9，10，10，11，11，12，12，13，13，13-十三氟十三烷酰氧基)-丙酯¹的75ml(2.5vol)异丙醚溶液，确保反应液内温在-26^--23℃。反应混合物在1小时的反应过程中允许升温至20℃，用2×40ml(2.5vol)异丙醚洗涤，然后过滤，滤液在25℃蒸发至体积约为100ml。加入CHCl₃(500ml，除去乙醇)，溶液在25℃蒸发至体积约为100ml。加入120ml(8.3vol)除去乙醇的氯仿。溶液冷至0℃，然后加入12.8ml(12.3g，155.6mmol)吡啶和9.56g(34.7mmol)胆碱甲苯磺酸盐。反应混合物在1小时的反应过程中允许升温至25℃，然后室温搅拌7小时。加入2.8ml(155.6mmol)水，混合物在25℃搅拌5小时。混合物0℃放置过夜，然后加入250ml绝对乙醇。TMD-8离子交换树脂(400g)放置在600ml抽滤漏斗中。树脂用绝对乙醇(3×250ml)洗涤。再减压抽滤15分钟后，得到大约300g的树脂。TMD-8离子交换树脂(300g)加入到反应体系，混悬液在25℃搅拌2小时。过滤树脂，滤饼用3×250ml绝对乙醇洗涤。滤液0℃放置过夜，然后在25-30℃蒸去溶剂至总体积为200ml。加入500ml甲苯，在50℃蒸去溶剂至体积大约为400ml，这时产物开始以胶体形式从溶液中析出。加入500ml甲苯，蒸去溶剂至总体积500ml。悬浮液在室温下剧烈搅拌12小时，过滤收集固体粉末。滤饼用2×200ml甲苯洗涤得到23.0g(65.4％)的标题化合物。实施例1b通式(1)(R¹，R²，R³＝CH₃，n＝4，m＝10)的化合物在一个干燥的2L四口圆底烧瓶上装上机械搅拌，温度计，氮气导管和隔膜，加入100ml乙醚。溶液冷至-20℃后加入6.7mlPOCl₃，随后加入12.1ml三乙胺。62.5gm的12，12，13，13，14，14，15，15，15-九氟十五烷酸-1-羟甲基-2-(12，12，13，13，14，14，15，15，15-九氟十五烷酰氧基)-乙基酯1溶解在500ml乙醚中，冰浴冷却，然后在30分钟内加入到POCl₃溶液中。反应混合物允许升至室温。过滤反应混合物，用3×100ml乙醚洗涤，在高真空下除去溶剂。加入100ml氯仿以溶解剩余物，随后加入200ml乙腈，29.2ml吡啶和10.1gm氯化胆碱。反应混合物允许升至室温，在氮气氛下搅拌过夜。随后加入6.5ml水，反应在室温下搅拌超过2小时。在旋转蒸发仪上除去溶剂，剩余油状物在高真空下抽气约1小时。其间，用2×1L氯仿/甲醇(4∶1)混合物，2×1L甲醇和1×1L氯仿/甲醇(4∶1)处理850g的离子交换树脂(TMD-8)。化合物在1,500ml氯仿中稀释，加入离子交换树脂，随后室温搅拌2小时。然后除去溶剂，得到的滤液旋转蒸发得一油状物，冷藏箱中放置过夜，进一步纯化得到27.58gm的标题化合物。在下文实施例中所述的通式(1)的其它表面活性剂用类似方法制备。1.按照EP-0478686制备实施例2微粒化的舒喘灵碱(26mg)和通式(1)(R¹，R²，R³＝CH₃，n＝4，m＝10)的化合物(5.1mg)称重后加入到15ml的透明玻璃气雾剂管瓶中，旋上计量阀。1，1，1，2-四氟乙烷(P134a，18.2g)和七氟丙烷(P227，21g)通过阀门加入到管瓶中。管瓶超声30sec。以分散药物和表面活性剂。实施例3-6应用实施例2中所述方法制备下列制剂：实施例药物抛射剂表面活性剂/mg3 舒喘灵碱(26mg) P227 1.24 舒喘灵碱(26mg) P227 115 舒喘灵硫酸盐(32mg) P227 3.16 舒喘灵硫酸盐(32mg) P134a 0.5实施例7-20大规模批量制备实施例7-20的气雾剂。计量阀(例如DF60阀)旋到8ml的铝罐(对于实施例19和20为12.5ml的罐)上，铝罐在灌装前用1，1，1，2-四氟乙烷清洗。药物微粒(经微粒化)加入到进料容器中，液化的1，1，1，2-四氟乙烷抛射剂，与含有通式(1)(R¹，R²，R³＝CH₃，n和m如所注)的表面活性剂的液化抛射剂一起，经进料容器压灌到制造容器。在循环到装灌机之前，药物悬浮液经混合，然后经计量阀以等量(一般12g)灌装到喷射罐中，该吸气器通常含有可进行160次喷射量为75mg的等量喷射的药物(设计释放120次喷射)。所制备的吸气器如下：实施例7 每75.0mg 每160次喷射

喷射量 (即每罐)丙酸氟替卡松 275μg 44mg表面活性剂(n＝4，m＝4) 27.5μg 4.4mg1，1，1，2-四氟乙烷接近75.0mg 接近12.0g实施例8 每75.0mg 每160次喷射

喷射量 (即每罐)丙酸氟替卡松 275μg 44mg表面活性剂(n＝4，m＝4) 2.75μg 0.44mg1，1，1，2-四氟乙烷接近75.0mg 接近12.0g实施例9 每75.0mg 每160次喷射

喷射量 (即每罐)丙酸氟替卡松 275μg 44mg表面活性剂(n＝6，m＝6) 27.5μg 4.4mg1，1，1，2-四氟乙烷接近75.0mg 接近12.0g实施例10 每75.0mg 每160次喷射

喷射量 (即每罐)丙酸氟替卡松 275μg 44mg表面活性剂(n＝6，m＝6) 2.75μg 0.44mg1，1，1，2-四氟乙烷接近75.0mg 接近12.0g实施例11 每75.0mg 每160次喷射

喷射量 (即每罐)丙酸氟替卡松 27.5μg 4.4mg表面活性剂(n＝4，m＝4) 2.75μg 0.44mg1，1，1，2-四氟乙烷接近75.0mg 接近12.0g实施例12 每75.0mg 每160次喷射

喷射量 (即每罐)丙酸氟替卡松 27.5μg 4.4mg表面活性剂(n＝4，m＝4) 0.275μg 0.044mg1，1，1，2-四氟乙烷接近75.0mg 接近12.0g实施例13 每75.0mg 每160次喷射

喷射量 (即每罐)丙酸氟替卡松 27.5μg 4.4mg表面活性剂(n＝6，m＝6) 2.75μg 0.44mg1，1，1，2-四氟乙烷接近75.0mg 接近12.0g实施例14 每75.0mg 每160次喷射

喷射量 (即每罐)丙酸氟替卡松 27.5μg 4.4mg表面活性剂(n＝6，m＝6) 0.275μg 0.044mg1，1，1，2-四氟乙烷接近75.0mg 接近12.0g实施例15 每75.0mg 每160次喷射

喷射量 (即每罐)沙美特罗羟奈酸盐 39.88μg 6.38mg表面活性剂(n＝4，m＝4) 3.99μg 0.64mg1，1，1，2-四氟乙烷接近75.0mg 接近12.0g实施例16 每75.0mg 每160次喷射

喷射量 (即每罐)沙美特罗羟奈酸盐 39.88μg 6.38mg表面活性剂(n＝4，m＝4) 0.399μg 0.064mg1，1，1，2-四氟乙烷接近75.0mg 接近12.0g实施例17 每75.0mg 每160次喷射

喷射量 (即每罐)沙美特罗羟奈酸盐 39.88μg 6.38mg表面活性剂(n＝6，m＝6) 3.99μg 0.64mg1，1，1，2-四氟乙烷接近75.0mg 接近12.0g实施例18 每75.0mg 每160次喷射

喷射量 (即每罐)沙美特罗羟奈酸盐 39.88μg 6.38mg表面活性剂(n＝6，m＝6) 0.399μg 0.064mg1，1，1，2-四氟乙烷接近75.0mg 接近12.0g实施例19 每75.0mg 每248次喷射

喷射量 (即每罐)二丙酸氯地米松水合物 54.32μg 13.47mg表面活性剂(n＝6，m＝6) 5.4μg 1.35mg纯化水B.P. 0.045mg 11.16mg1，1，1，2-四氟乙烷接近75.0mg 接近18.6g吸气器含有248次等量喷射(释放200次喷射)的药量。实施例20 每75.0mg 每248次喷射

喷射量 (即每罐)二丙酸氯地米松水合物 54.32μg 13.47mg表面活性剂(n＝4，m＝4) 5.4μg 1.35mg纯化水B.P. 0.045mg 11.16mg1，1，1，2-四氟乙烷接近75.0mg 接近18.6g吸气器含有相当于248次等量喷射(释放200次喷射)的药量。实施例21-31微粒化的药物和表面活性剂称重后加入到15ml透明的气雾剂管瓶(Wheaton Industries，NJ)中。计量阀(Bespak valve No.BK300，或者Valois DF60 MK VI)旋到每个管瓶上。最后，经计量阀加入1，1，1，2-四氟乙烷(P134a)或者1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷(P227)。此后管瓶超声30秒钟。实施例药物(剂量) 表面活性剂表面活性剂抛射剂

类型 mg/吸气器 P134a(18g)

或

P227(22g)21 舒喘灵碱 n＝8，m＝4 2.0 P134a

(26mg)22 舒喘灵碱 n＝6，m＝10 1.8 P134a

(26mg)23 舒喘灵硫酸 n＝6，m＝10 2.3 P134a

盐

(29mg)24 舒喘灵碱 n＝4，m＝10 1.2 P227

(26mg)25 舒喘灵碱 n＝8，m＝4 2.0 P227

(26mg)26 舒喘灵碱 n＝6，m＝10 2.8 P227

(26mg)27 舒喘灵硫酸 n＝8，m＝4 2.0 P227

盐

(26mg)28 舒喘灵硫酸 n＝6，m＝10 2.0 P227

盐

(26mg)29 舒喘灵硫酸 n＝4，m＝10 3.1 P227

盐

(26mg)30 沙美特罗 n＝8，m＝4 2.5 P227

(9mg)31 沙美特罗 n＝6，m＝10 3.0 P227

(9mg)实施例32-43浓度为0.33mg/g的表面活性剂储备液可按照下面的步骤在玻璃管瓶中制备。6mg表面活性剂称重后加入有安全涂层的玻璃管瓶中。DF60MKIV阀用Pamasol折皱器旋到管瓶上。18.2g 1，1，1，2-四氟乙烷(P134a)用Pamasol压力装灌机经阀灌装。然后，超声吸气器30秒钟以分散表面活性剂。适合量的表面活性剂或表面活性剂储备液在药物加入之前放在有安全涂层的玻璃管瓶中。DF60 MKIV阀旋到管瓶上，P134a抛射剂经此阀灌装到管瓶中。灌装完毕后，超声吸气器30秒钟以分散药物和表面活性剂。实施例药物(剂量) 表面活性剂表面活性剂

类型 mg/吸气器32 舒喘灵硫酸盐(29mg) n＝4，m＝10 1.033 舒喘灵硫酸盐(29mg) n＝4，m＝4 1.034 舒喘灵硫酸盐(29mg) n＝6，m＝6 1.035 舒喘灵硫酸盐(29mg) n＝8，m＝4 1.036 沙美特罗(8mg) n＝4，m＝10 0.137 沙美特罗(8mg) n＝4，m＝4 0.138 沙美特罗(8mg) n＝6，m＝6 0.139 沙美特罗(8mg) n＝8.m＝4 0.1 40 丙酸氟替卡松(6mg) n＝4，m＝10 1.041 丙酸氟替卡松(6mg) n＝4，m＝4 1.042 丙酸氟替卡松(6mg) n＝6，m＝6 1.043 丙酸氟替卡松(6mg) n＝8，m＝4 1.0实施例44-51实施例44-51用实施例32-43中所述方法制备，但是使用含600ppm水的1，1，1，2-四氟乙烷(P134a)。湿的抛射剂由水和抛射剂在钢筒中混合制得，然后摇振过夜。实施例药物(剂量) 表面活性剂表面活性剂

类型 mg/吸气器44 二丙酸氯地米松水合物 n＝4，m＝10 1.0

(12mg)45 二丙酸氯地米松水合物 n＝4，m＝4 1.0

(12mg)46 二丙酸氯地米松水合物 n＝6，m＝6 1.0

(12mg)47 二丙酸氯地米松水合物 n＝8，m＝4 1.0

(12mg)48 舒喘灵硫酸盐(29mg) n＝4，m＝10 1.049 舒喘灵硫酸盐(29mg) n＝4，m＝4 1.050 舒喘灵硫酸盐(29mg) n＝6，m＝6 1.051 舒喘灵硫酸盐(29mg) n＝8，m＝4 1.0在实施例32-51中，针对每一个化合物和药物都检测了一系列药物/表面活性剂的比率(0.2％15％)。悬浮液的稳定性用背光散射技术测定。表面活性剂的浓度低至药物重量的0.2％时，悬浮液的稳定性可以提高。药物在玻璃管瓶壁上的沉积也被测定，并且可通过增加表面活性剂的浓度减少沉积。低至0.1％的药物/表面活性剂比率能够明显减少药物在玻璃壁上的沉积，即使是在抛射剂含水量较高的情况下，这在实施例44-50中得到证实。实施例52-67实施例52-67用实施例32-43中所述方法制备，但是不用玻璃管瓶而使用铝罐和18.2g 1，1，1，2-四氟乙烷(P134a)。在实施例64-67中使用了含有350ppm水的湿P134a(如实施例44-51中所述方法制备)。实施例药物(剂量) 表面活性剂表面活性剂

类型 mg/吸气器52 舒喘灵硫酸盐(29mg) n＝4，m＝10 1.053 舒喘灵硫酸盐(29mg) n＝4，m＝4 1.054 舒喘灵硫酸盐(29mg) n＝6，m＝6 1.055 舒喘灵硫酸盐(29mg) n＝8，m＝64 1.056 沙美特罗(8mg) n＝4，m＝10 1.057 沙美特罗(8mg) n＝4，m＝4 1.058 沙美特罗(8mg) n＝6，m＝6 1.059 沙美特罗(8mg) n＝8，m＝4 1.060 丙酸氟替卡松(6mg) n＝4，m＝1 1.061 丙酸氟替卡松(6mg) n＝4，m＝4 1.062 丙酸氟替卡松(6mg) n＝6，m＝6 1.063 丙酸氟替卡松(6mg) n＝8，m＝4 1.064 二丙酸氯地米松水合物 n＝4，m＝1 1.0

(12mg)65 二丙酸氯地米松水合物 n＝4，m＝4 1.0

(12mg)66 二丙酸氯地米松水合物 n＝8，m＝4 1.0

(12mg)67 二丙酸氯地米松水合物 n＝6，m＝6 1.0

(12mg)实施例68-73实施例68-73用实施例21-31中所述方法制备，在实施例68-73中所使用的表面活性剂均为n＝4，m＝10。实施例68 表面活性剂抛射剂

(用量) (用量)沙美特罗羟奈酸盐 (14mgn)＝4，m＝10(3.9mg) P134a(18.05mg)实施例69胍酰吡嗪盐酸盐 n＝4，m＝10(1.7mg) P134a(18.0mg)(32.3mg)实施例70沙美特罗羟奈酸盐 n＝4，m＝10(2.2mg) P227(20.8mg)(9.9mg)实施例71丙酸氟替卡松(26.7mg) n＝4，m＝10(3.0mg) P227(20.7mg)实施例72二丙酸氯地米松 n＝4，m＝10(2.2mg) P227(20.7mg)(26.9mg)实施例73胍酰吡嗪盐酸盐 n＝4，m＝10(2.0mg) P227(20.7mg)(30.7mg)

Claims

1.一种药用气雾制剂，该制剂包括药物微粒，氟碳化合物或含氢的氟氯碳化合物类抛射剂和具有通式(1a)或(1b)的表面活性剂，

或

其中：R¹代表：R_F(CH₂)_a-(CH-CH)_b-(CH₂)_c-(CH＝CH)_d-(CH₂)_e-A-；R_F-(CH₂)_f-OCH₂CH(CH₂OH)CH₂-A-；R_F-(CH₂)_g-OCH₂CH(CH₂OH)-A-；其中，-A-代表-O-，-C(O)O-，-R⁶(R⁷)N⁺－，(这里R⁶和R⁷的均代表C₁-C₄烷基或羟乙基)，-(CH₂)_t-，其中t＝0或1，或者-C(O)N(R⁹)-(CH₂)_q-B，其中q是0～12的整数，B代表-O-或-C(O)-，R⁹是氢或R⁶，其中a+c+e的总和是0～17，b+d的总和是0～12，而f和g均是1～12；R_F-(CH₂-CH₂-O)_h-；R_F-(CH(CH₃)CH₂O)_h-；R_F-(CH₂-CH₂-S)_h-，其中h是1～12；其中R_F是具有下列结构之一的含氟部分：(a)F(CF₂)_i-，其中i是1～18，(b)(CF₃)₂CF(CF₂)_j-，其中j是0～8，(c)R_F1(CF₂CF(CF₃))_k-，其中k是1～4，RF₁代表CF₃-，C₂F₅-或者(CF₃)₂CF-，(d)R_F2(R_F3)CFO(CF₂CF₂)₁，其中1是1～6，RF₂和RF₃分别代表CF₃-，C₂F₅-，n-C₃F₇-或CF₃CF₂CF(CF₃)-，或者R_F2和R_F3连在一起时代表-(CF₂)₄-或-(CF₂)₅-，(e)结构(a)到(d)之一，其中一个或多个氟原子按一定比例被一个或

多个氢原子或溴原子和/或者至少两个氯原子取代，以使和R_F的碳

骨架相连的原子至少有50％是氟原子，并且其中R_F至少含有4个

氟原子，r是0或1；R²代表R¹，氢或OR基团，其中R代表饱和或不饱和的C₁-C₂₀烷基或者C₃-C₂₀酰基；并且当r是1时，R¹和R²可以互换它们的位置；X和Y分别代表：

羟基；

-OCH₂CH(OH)CH₂OH；

-O(CH₂CH₂O)_tR³，

其中t是1～5的整数；R³代表氢原子或C₁-C₄烷基；

-NR⁴R⁵或者N⁺R⁴R⁵R⁸，

其中R⁴，R⁵和R⁸的分别代表氢原子，C₁-C₄烷基，-CH₂CH₂O(CH₂CH₂O)sR³，其中s是1～5的整数，或者当R⁴和R⁵连在一起时代表-(CH₂)_q，其中q是2～5的整数，或者R⁴和R⁵与氮原子相连形成吗啉代基团；

以上要以X和Y不同时代表羟基或从羟基衍生的离子化形式为条件。

2.一种药用气雾制剂，该制剂包括药物颗粒，氟碳化合物或含氢的氟氯碳化合物类抛射剂和具有通式(1)的表面活性剂其中，n是1～18的整数；

m是0～17的整数；

R¹，R²和R³分别代表氢原子或C₁-C₄烷基。

3.权利要求2的制剂，其中R¹，R²和R³分别代表甲基。

4.权利要求2或3的制剂，其中n是4～8的整数。

5.权利要求4的制剂，其中n是4或者6。

6.权利要求2～5中任何一个的制剂，其中m是4～10的整数。

7.权利要求6的制剂，其中m是4，6或者10。

8.权利要求1～7中任何一个的制剂，其中表面活性剂相对于药物的含量为0.05～15％w/w。

9.权利要求8的制剂，其中表面活性剂相对于药物的含量为0.5～10％w/w。

10.权利要求1～9中任何一个的制剂，其中药物微粒大小为1～10μm。

11.权利要求1～10中任何一个的制剂，其中药物相对于制剂的总重量的含量为0.01～1.0％w/w。

12.权利要求1～11中任何一个的制剂，其中药物微粒选自色甘酸盐，舒喘灵，沙美特罗，特普他林，茶丙喘宁，氯地米松酯，氟替卡松酯和(-)-4-氨基-3，5-二氯-α-[[[6-[2-(2-吡啶基)乙氧基]己基]氨基]甲基]苯甲醇。

13.权利要求12的制剂，其中药物微粒选自沙美特罗羟奈酸盐，舒喘灵，丙酸氟替卡松，二丙酸氯地米松及其生理可接受的盐类和溶剂合物。

14.权利要求2～13中任何一个的制剂，该制剂包括(a)有效量的一种支气管扩药微粒，(b)有效量的一种抗炎药微粒，(c)氟碳化合物或含氢的氟氯碳化合物类抛射剂，和(d)符合通式(1)的表面活性剂。

15.权利要求1～14中任何一个的制剂，其中所述的抛射剂包括C_1-4含氢的氟碳化合物。

16.权利要求15的制剂，其中所述的抛射剂选自1，1，1，2-四氟乙烷(CF₃CH₂F)和1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷(CF₃CHFCF₃)。

17.权利要求2～16中任何一个的制剂，该制剂基本上由一种或多种药物微粒一种或多种氟碳化合物或含氢的的氯氟碳化合物类抛射剂以及通式(1)的表面活性剂组成。

18.通式(1)的表面活性剂

其中，n是1～18的整数；

m是0～17的整数；

R¹，R²和R³分别代表氢原子或C_1-4烷基；

并且以当n等于4时，m不等于4为前提条件。

19.权利要求18的表面活性剂，其中R¹，R²和R³分别代表甲基。

20.权利要求18或19的表面活性剂，其中n是4～8的整数。

21.权利要求20的表面活性剂，其中n是4或6。

22.权利要求18～21中任何一个的表面活性剂，其中m是4～10的整数。

23.权利要求22的表面活性剂，其中m是4，6或10。

24.一种治疗呼吸失调症的方法，该方法包括吸入使用有效剂量的权利要求1～17中任何一个制剂。

25.一种制备权利要求1～17中任何一个的制剂的方法，该方法包括所述药物和表面活性剂在抛射剂中的分散。

26.一种制备权利要求18～23中任何一个表面活性剂的方法，该方法包括通式(11)的化合物与(i)和(ii)反应其中Hal代表卤素原子，该卤素原子选自氟，氯，溴和碘，

(i)通式(111)的化合物

其中L是负电反离子，

(ii)羟基化试剂。

27.基本上如这里所述的一种药用气雾制剂。

28.基本上如这里所述的具有通式(1)的表面活性剂。