UA45954C2 - Похідні 1-[2-(заміщений вініл)]-3,4-дигідро-5н-2,3-бензодіазепіну, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція, спосіб одержання фармацевтичної композиції та спосіб лікування захворювань центральної нервової системи - Google Patents
Похідні 1-[2-(заміщений вініл)]-3,4-дигідро-5н-2,3-бензодіазепіну, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція, спосіб одержання фармацевтичної композиції та спосіб лікування захворювань центральної нервової системи Download PDFInfo
- Publication number
- UA45954C2 UA45954C2 UA96020483A UA96020483A UA45954C2 UA 45954 C2 UA45954 C2 UA 45954C2 UA 96020483 A UA96020483 A UA 96020483A UA 96020483 A UA96020483 A UA 96020483A UA 45954 C2 UA45954 C2 UA 45954C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- benzodiazepine
- dihydro
- alkyl
- fact
- solvent
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 42
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 13
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 title claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 4
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims abstract description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 9
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 8
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims description 7
- YVOHCRLDUPTKOH-UHFFFAOYSA-N 5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1C=NN=CC2=CC=CC=C12 YVOHCRLDUPTKOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 6
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052762 osmium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- RPBDCDQMCRHNLM-UHFFFAOYSA-N C1=NNC=C2C=CC=CC2=C1 Chemical class C1=NNC=C2C=CC=CC2=C1 RPBDCDQMCRHNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 4
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical class COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- ZOIDJSXQPWPCDP-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-3h-2,3-benzodiazepine Chemical class C1=NNCCC2=CC=CC=C21 ZOIDJSXQPWPCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJBUZYZQFBEAIE-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-4-methyl-1-[2-(4-nitrophenyl)ethenyl]-4,5-dihydro-3h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)NN=C1C=CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OJBUZYZQFBEAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000004005 Nypa fruticans Species 0.000 description 2
- 235000005305 Nypa fruticans Nutrition 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010042008 Stereotypy Diseases 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 210000004884 grey matter Anatomy 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYSPNQHXTGRSLY-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-(4-aminophenyl)ethenyl]-7,8-dimethoxy-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)N(C(C)=O)N=C1C=CC1=CC=C(N)C=C1 BYSPNQHXTGRSLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYWACWWEVOYCAZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-nitrocyclohexa-2,4-dien-1-yl)ethenyl]-5h-2,3-benzodiazepine Chemical class N=1N=CCC2=CC=CC=C2C=1C=CC1([N+](=O)[O-])CC=CC=C1 IYWACWWEVOYCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPKPJQGGOHVLOW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3,4-dichlorophenyl)ethenyl]-7,8-dimethoxy-4-methyl-4,5-dihydro-3h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)NN=C1C=CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PPKPJQGGOHVLOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIPWMMNTBVBLLN-UHFFFAOYSA-N 1-[5-[2-(4-aminophenyl)ethenyl]-8-methyl-8,9-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-7-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C=CC1=CC=C(N)C=C1 NIPWMMNTBVBLLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXXSMYKOUFBFLL-UHFFFAOYSA-N 1-[7,8-dimethoxy-4-methyl-1-(2-phenylethenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)N(C(C)=O)N=C1C=CC1=CC=CC=C1 SXXSMYKOUFBFLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEUJRAFFJHADJA-UHFFFAOYSA-N 1-[7,8-dimethoxy-4-methyl-1-[2-(4-nitrophenyl)ethenyl]-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)N(C(C)=O)N=C1C=CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 UEUJRAFFJHADJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFPAIYLLXACXIA-UHFFFAOYSA-N 1-[8-methyl-5-[2-(4-nitrophenyl)ethenyl]-8,9-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-7-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C=CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 HFPAIYLLXACXIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYKOOYJETDRTMF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(7,8-dimethoxy-4-methyl-4,5-dihydro-3h-2,3-benzodiazepin-1-yl)ethenyl]aniline Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)NN=C1C=CC1=CC=C(N)C=C1 BYKOOYJETDRTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTMOGVHRWVVSDI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(8-methyl-8,9-dihydro-7h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-5-yl)ethenyl]aniline Chemical compound N=1NC(C)CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C=CC1=CC=C(N)C=C1 FTMOGVHRWVVSDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUBFJUSGPOYKSJ-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(2,4-dimethoxyphenyl)ethenyl]-8-methyl-9h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C=CC(C1=C2)=NN=C(C)CC1=CC1=C2OCO1 BUBFJUSGPOYKSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXPCKUACJMZULU-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethenyl]-8-methyl-8,9-dihydro-7h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C=CC(C1=C2)=NNC(C)CC1=CC1=C2OCO1 DXPCKUACJMZULU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJBYJXUMTUFQPJ-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(3-chlorophenyl)ethenyl]-8-methyl-8,9-dihydro-7h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine Chemical compound N=1NC(C)CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C=CC1=CC=CC(Cl)=C1 RJBYJXUMTUFQPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGWYJOLIUGXCLJ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-5-[2-(4-nitrophenyl)ethenyl]-8,9-dihydro-7h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine Chemical compound N=1NC(C)CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C=CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JGWYJOLIUGXCLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOQSWPDEXNBXDL-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-5-[2-(4-nitrophenyl)ethenyl]-9h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(C)=NN=C1C=CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FOQSWPDEXNBXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFBZZHVSGAHQPP-UHFFFAOYSA-N GYKI 52466 Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(C)=NN=C1C1=CC=C(N)C=C1 LFBZZHVSGAHQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- AHSBXOXPMIOTPJ-UHFFFAOYSA-N NC1=CC2=CC=CC=C2NN=C1C=CC1=CC=CC=C1 Chemical class NC1=CC2=CC=CC=C2NN=C1C=CC1=CC=CC=C1 AHSBXOXPMIOTPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000256856 Vespidae Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- WVMHLYQJPRXKLC-UHFFFAOYSA-N borane;n,n-dimethylmethanamine Chemical compound B.CN(C)C WVMHLYQJPRXKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRJRPHROCLHMHK-UHFFFAOYSA-N boron;n,n-dimethylmethanamine Chemical compound [B].CN(C)C LRJRPHROCLHMHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- YLRCQSOWFPATPZ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;trifluoroborane Chemical compound ClCCl.FB(F)F YLRCQSOWFPATPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Substances Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- XKKBLUIASOVVIO-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(7-acetyl-8-methyl-8,9-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-5-yl)ethenyl]phenyl]acetamide Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C=CC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 XKKBLUIASOVVIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Винахід відноситься до нових похідних 1-[2-(заміщений вініл)]-3,4-дигідро-5Н-2,3-бензодіазепіну, способу їхнього отримання, фармацевтичного складу, способу отримання фармацевтичного складу та способу лікування захворювань центральної нервової системи. Нові похідні 1-[2-(заміщений вініл)]-3,4-дигідро-5Н-2,3-бензодіазепіну відповідно до винаходу мають загальну формулу (I) , (І) де: R являє собою водень чи С1-4 алканоїл; R являє собою феніл, що може містити від 1 до 3 однакових чи різних замісників, взятих з групи, що містить в собі галоген, нітро-, аміно-, С1-4 алкіламіно-, ді-(С1-4 алкіл)-аміно-, С1-4 алканоїламіногрупу, С1-4 алкіл, С1-4 алкоксігрупу, метилендіоксил і гідроксил, або нафтил, що може містити замісник, взятий з групи, що містить в собі гідроксил, С1-4 алкіл та С1-4 алкоксі; R2 являє собою водень чи С1-4 алкіл; R3 і R4 незалежно один від одного являють собою С1-4 алкіл, або R3 і R4 разом утворюють метилен. Нові сполуки відповідно до винаходу впливають на центральну нервову систему і можуть з успіхом застосовуватись в терапії.
Description
Опис винаходу
Настоящее изобретение относится Кк новім производньім 1--2--(замещенньй 2 винил))|-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепина, способу его получения, фармацевтическому составу, применению указанньїх производньїх бензодиазепина для лечения заболеваний и приготовления фармацевтических составов, пригодньїх при лечении заболеваний.
Как известно, в литературе описаньі производнье 3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепина, содержащие в качестве заместителей атом водорода, фенил, нафтил, замещенньй фенил, фурил или тиенил в 1 положений 70 основной цепи молекульї |1 - 13).
Известное соединение 1-(4-аминофенил)-4-метил-7,8-метиленди-окси-5Н-2,3-бензодиазепин (которое имеет также название СУ-КІ-52466) представляет собой антагонист не-«ММОА-глутаминовой кислотьії, проявляющий спазмолитическую и противоишемическую активность, однако длительность его действия довольно коротка, что является недостатком с точки зрения возможности его терапевтического применения. 19 Задачей изобретения является получение новьїх производньх 2,3-бензодиазепина, сравнимьїх с известнь!ми бензодиазепинами по действию на центральную нервную систему, однако, превосходящих их по длительности воздействия.
Бьіло обнаружено, что соединения в соответствии с изобретением характеризуются следующими признаками.
В соответствии с о настоящим изобретением полученьї новье производнье 1-(2-(замещенньй винил))|-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепина общей формульі (І), ре УА,
Кк сч 22 РО сн о
М-Е во с-м (73 « | ю н-с ху Ме
С- ю | «
Е! где К представляет собой водород или С..4 алканоил,
В' представляет собой фенил, которьій может содержать от 1 до З одинаковьх или различньх « й заместителей, вьбранньх из группьї, включающей галоген, нитро-, амино-, Сі алкиламино-, ди-(С1.4 -о алкил)-амино-, Сіл алканоиламиногруппу, Сі.4 алкил, Сіл алкоксигруппу, метилендиоксил и гидроксил, либо с нафтил, которьій может содержать заместитель, вьібранньй из группьї, включающей гидроксил, Сіл алкил :з» и Сід алкокси,
В? представляет собой водород или С. 4 алкил,
ВЗ и В" независимо друг от друга представляют собой Сч..4 алкил, ї» или
ВЗ и 27 вместе образуют метилен, і-й их стереоизомерь! и фармацевтически приемлемьсе соли кислотного присоединения. (Те) Предпочтительньми соединениями общей формуль! (1) являются такие соединения, в которьїх К с 50 представляєет собой С 1.4 алканойл, Б! представляєет собой фенил или нафтил, содержащий в качестве заместителя С..4 алканоиламиногруппу или Сі.4 алкоксигруппу, В? представляет собой водород или зтил, а ВЗ
Т» и В" независимо представляют собой Сі. алкил.
В частности, предпочтительньми соединениями в соответствии с изобретением являются следующие производньєе: 29 1--4-ацетиламиностирил)-3-ацетил-4-метил-7,8-диметокси-3,4-дигидро-5Н-2,3- бензодиазепин,
Ф! 1--2-(1-нафтил)-винил|-4-метил-7,8-диметокси-3,4-дигидро-БН. -2,3-бензодиазепин, 1--22,3-диметоксистирил)-3-ацетил-4-метил-7,8-диметокси-3,4-дигидро-5Н-2,3- бензодиазепин, де их стереоизомерь! и фармацевтически приемлемьсе соли кислотного присоединения.
Употребляемьй в описаний и формуле изобретения термин "низшие" относится к группам или соединениям 60 с числом атомов углерода от 1 до 4. Термин "алкил" относится к линейньмм или разветвленньім группам, имеющим такое же число атомов углерода, например, таким, как метил, зтил, н-пропил, и т.п. Термин "алкоксигруппа" относится к зфирньм группам, содержащим алкильй с линейной или разветвленной цепью, например, таким как метокси-, зтокси-, изопропоксигруппа и др. Термин "алканоиламино-" относится к линейньім или разветвленньм алифатическим карбоксильньмм кисльм амидньм группам (например, Термин "атом бо галогена" включаєт все четьіре атома галогена, т.е. фтор, хлор, йод и бром.
Фармацевтически приемлемьсе соли кислотного присоединения соединений общей формульї (1) могут бьіть образовань! с неорганическими кислотами (например, галоговодородами, такими как хлористьій или бромистьй водород, серной, фосфорной или пергалоидньми кислотами, такими как хлорная кислота), органическими карбоновьіми кислотами (например, фумаровой, уксусной, пропионовой, гликолевой, малеиновой, гидроксималеийновой, аскорбиновой, лимонной, яблочной, салициловой, молочной, коричной, бензойной, фенилуксусной, пара-амино-бензойной, пара-гидроксибензойной, пара-аминосалициловой кислотой и др.), алкилсульфоновьми кислотами (например, метансульфокислотой, зтансульфокислотой) или арилсульфоновьми кислотами (например, пара-толуолсульфоновой, пара-бромфенилсульфоновой, нафтилсульфоновой, сульфанильной кислотами). 70 в изобретений предложен также способ получения производньх 1--2--(замещенньй винил))|-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепина общей формульї (1), включающий а) восстановление 5Н-2,3-бензодиазепина общей формули! (2), р2 Сн. ра 5 во сНА-сн ко
ЗО с- М н-о хх
С-Н сч
Р о где В", 2, КЗ и В" как указано вьіше, комплексньім гидридом металла и/или комплексом борана, и, при необходимости, последующее ацилирование полученного таким образом соединения общей формуль (1), гдек «ф - водород, а В", В2, ВЗ и 2" такие же, как указано вьіше, или ою б) восстановление соєдинения общей формуль! (1), где ЕЕ! представляет собой нитрофенил, которьій может содержать 1 или 2 одинаковьїх или различньїх заместителя, вьібранньх из группьі, включающей галоген, нитро-, /-Ф3 амино-, метилендиокси-, гидрокси-, Сіл алкил- и Су. алкоксигруппу, а К, в, ВЗ и 7 такие же, как указано У вьіше, гидратом гидразина в присутствий катализатора с о получением 1-(2-(замещенньй
Зо винил)|-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепина общей формуль! (1), где В! представляет собой аминофенил, (С 4 4 М алкил)аминофенил, ди-(С..4 алкил)-аминофенил или (С1-4 алканоил)-аминофенил, при зтом указаннье группь! могут иметь один или два одинаковьїх или различньїх заместителя, вьібранньх из группьі, включающей галоген, нитро-, амино-, метилендиокси-, Сі.4 алкил- и Сі.4 алкоксигруппу, а Б, 2, ВЗ и ВК? - такие же, как указано « дю вьіше, и, при необходимости, ацилирование или алкилирование полученного таким образом аминосоединения, -о а также, при желании, растворение полученного таким образом соединения общей формуль! (1) или с превращение полученного основания общей формуль! (1) в фармацевтически приемлемую соль кислотного :з» присоединения.
В соответствии с изобретением вариант (а) способа включает восстановление комплексньім гидридом металла и/или комплексом борана 5-Н-2,3-бензодиазепина общей формуль (1) и, при необходимости, їз 15 ацилирование полученного таким образом соединения общей формуль! (1), содержащее в качестве К водород.
Для селективного восстановления соединений общей формуль (1) можно использовать следующие 1 восстановительнье агенть: борогидрид натрия, гидрид лития-алюминия, боран и комплексь! борана. с Восстановление предпочтительно проводят в растворителе. В качестве растворителей можно использовать воду, низшие спиртьї, низшие карбоксильнье кислотьї, растворители зфирного типа, ароматические 1 20 углеводородьі, хлорированнье алифатические углеводородьі, пиридин или их смеси. Растворитель или смесь
Т» растворителей, которую используют в данном случає, зависит от вьібранного восстановительного агента.
Восстановление проводят при температуре от 0"С до 1007С с использованием предпочтительно от 1,1 до 25 молярньїх зквивалентов восстановительного агента.
В соответствии с изобретением предпочтительньійй пример осуществления варианта (а) способа включает 59 добавление от 1,5 до 2,0 зквивалентов зфирата боротрифторида к раствору или суспензии производного
ГФ) 5Н-2,3-бензодиазепина общей формуль (2) в сухом дихлорметане при температуре от 107"С до 157С, 7 добавление к раствору полученного таким образом комплекса 1,1 зквивалента комплекса борана-триметиламина и перемешивание полученной реакционной смеси при 25"С в течение от 0,5 до 4 ч. во Органическую фазу затем обрабатьвшают карбонатом натрия, промьвают водой, сушат, вьпаривают, кристаллизуют требуемьй продукт, фильтруют и при необходимости подвергают перекристаллизации из подходящего растворителя, например, низшего спирта, или суспендируют в подходящем растворителе.
В соответствии с изобретением другой предпочтительньй пример осуществления варианта (а) способа включает растворениеге или суспендирование соединения общей формуль (2) в сухом тетрагидрофуране, охлаждение до температурьі от 07С до 5"С, добавление 1 моль-зквивалента гидрида лития-алюминия и 65 перемешивание реакционной смеси при комнатной температуре в течение 2 ч. Комплекс затем подвергают разложению и вьшпаривают органическую фазу. Из остатка получают требуемьй 3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин либо на хроматографической колонке, либо путем кристаллизации и, при желаниийи, превращают его в соответствующее ацилпроизводное.
В соответствии с изобретением другой пример осуществления варианта (а) способа включает растворение или суспендирование в метаноле исходного основания общей формуль (2), добавление избьтка концентрированной хлористоводородной или уксусной кислоть! и введение борогидрида натрия к полученному таким образом хлориду или ацетату. После обработки реакционной смеси требуемое 3,4-дигидро-соединение получают путем кристаллизации и, при желании, превращают его в соответствующее ацилпроизводное. 70 Ацилирование можно осуществить известньми в литературе методами, предпочтительно, реакцией с галогенидами карбоновьїх кислот или их ангидридами.
В соответствий с изобретением в примере вьшолнения варианта (б) способа получают производнье 1-(2-(замещенньй винил)|-3,4-ди-гидро-5Н-2,3-бензодиазепина общей формульї (0), включающий бензодиазепина общей формуль (1), где К' представляет собой аминофенил, моно- или ди-(С 144 75 алкил)-аминофенил, которьій может содержать 1 или 2 одинаковьїх или различньїх заместителя, вьібранньх из группьї, включающей галоген, нитро-, метилендиокси-, гидрокси-, Сіл алкил- и Сі алкоксигруппу, путем восстановления соответствующего производного нитрофенила общей формуль! (1) гидратом гидразина в присутствий катализатора и, при необходимости, ацилирования или алкилирования полученного аминосоединения. Для восстановления нитрогруппь! используют метод селективного восстановления, которьй не приводит к насьщению винильной группьі Описание способа восстановления таких соединений в литературе неизвестно. Біло обнаружено, что использование гидразингидрата в присутствии катализатора может бьть применено для селективного восстановления соединений подобного типа. МИзвестно, что гидразингидрат в присутствиий катализатора использовали для превращения в аминосоединения только таких нитро-соединений, которне не содержали других групп, способньїх к восстановлению |14 - 16). Га
Восстановление предпочтительно осуществляют в присутствий органического растворителя.
Предпочтительно можно использовать следующие растворители или их смеси: низшие спиртьї, диоксан, і) тетра-гидрофуран, бензол, хлороформ, дихлорметан, диметилформамид, диметилсульфоксид и пиридин.
Предпочтительно проводить реакцию в избьтке 90 - 10095-ного гидрата гидразина. В качестве катализатора предпочтительно использовать палладий на костяном угле, платину или никель Рзнея. Реакцию проводят при «Її температуре от 0" С до точки кипения растворителя, предпочтительно от - 1072 до - 10070.
В соответствии с изобретением предпочтительньій пример вьіполнения варианта (б) способа включает юю суспендирование в метаноле производного 1-нитростирил-5Н-2,3-бензодиазепина общей формульі! (2) и (с) осуществление его взаймодействия с 2 - 4, предпочтительно З зквивалентами 98 - 10095-ного гидразингидрата, в присутствиий в качестве катализатора никеля Рзнея при комнатной температуре в течение 1 - 2 ч. Сьрой юю 3з5 продукт отделяют от реакционной смеси известньми методами. Если полученное соединениеє «І труднорастворимо в метаноле, так что происходит частичное его отделение, предпочтительно промьть катализатор несколько раз растворителем, в результате чего продукт легко будет растворен (например, хлороформом). Сьрой продукт при необходимости очищают путем перекристаллизации или растирания в « порошок в растворителе. В качестве растворителя можно использовать спирт, воду или их смеси.
Если желательно провести алкилированиє, его осуществляют известньми методами, предпочтительно со с алкилгалогенидами в индифферентном растворителе в присутствиий агента, связьвающего кислоту, при й температуре от комнатной до точки кипения растворителя. Предпочтительно можно использовать следующие "» растворители: алифатические спирть!, кетоньі, нитрильі, тетрагидрофуран, диоксан, диметилформамид или диметилсульфоксид. В качестве агента, связьівающего кислоту, предпочтительно используют карбонат или гидрокарбонат щелочного металла или 1 - 2 зквивалента низшего третичного амина. «» Полученньве, как указано вьіше, производнье аминостирилбензодиазепина при необходимости ацилируют.
Ацилирование проводят с помощью 1 - 2 зквивалентов галогенангидрида кислотьії или ангидрида кислоть. і-й Реакцию предпочтительно проводят в присутствий агента, связьівающего кислоту, предпочтительно низшего (Се) алифатического третичного амина или в пиридине. Предпочтительно проводить реакцию в растворителе (например, в алифатическом кетоне, нитриле, тетрагидрофуране, диоксане, пиридине), однако реакцию можно і-й провести также без растворителя, в избьтке реагента.
ГТ» Соединения общей формульї (2), использованнье в качестве исходньїх веществ, являются новьіми и могут бьіть получень по способу, описанному в литературе |17). Температурь! их плавления указань! ниже.
Новье соединения ообщей формульи (1) в соответствии с о изобретением ообладают ценньми фармацевтическими свойствами, в частности, активностью по отношению к центральной нервной системе. Зти соединения образуют сильнье связи с центрами, специфичньми по отношению к гомофталазинам
Ф, (2,3-бензодиазепинам) |19), в результате чего можно предположить, что, принимая во внимание аналогичную ко абсорбцию и метаболизм 2,3-бензодиазепинов, они будут проявлять значительную активность іп мімо по отношению к центральной нервной системе. 60 Величинь! К, определеннье с использованием БМ ЗН-гиризопама (1-«З-хлорфенил)-4-метил-7,8-диметокси-5Н-2,3-бензодиазепина| представлень в таблице 1. Величину К, рассчитьввали по следующей формуле:
І кн Сю са СВ, 65 Ко где Ко - константа диссоциации меченого комплекса лиганд-рецептор, || - концентрация меченого лиганда и
ІСвко - половина максимально ингибирующей концентрации испьітуемого образца. й й
Новье соединения в соответствий с изобретением значительно снижают спонтанную двигательную активность (СДА) мьішей после внутрибрюшинного или орального применения. то Ингибирующее действие на СДА, а также величина кратковременного токсического зффекта (умершие/обраб. указань! в скобках) новьїх соединений приведень в таблице 2.
Зксперименть! проводили по методу Ирвина (19). ов ячоюуоюоо п и т: ПЕ ПОТ ПОЗ ПО вро ою 01-01 ся 7 о « зо п З ЕЕ ВЕ я ПЕ о Я ю юю Ф и еов01010 ю 35 «
В противоположность известньмм веществам, молекуль! которьіх имеют аналогичную химическую структуру, соединения в соответствии с изобретением характеризуются значительньім потенцированием стереотипии, вьзванной амфетамином, проявляя, таким образом, вероятную активность в качестве антидепрессанта. « 20 Потенцирование стереотипии, индуцированной введением амфетамина оценивали по шкале СопвіаНа и -о с Мауїога (20). Результать! представлень в таблице 3. х» нн щ» нн ЕКО с д й с ї» зв о т во Соединения общей формульй (1) проявляют также умеренную антиконвульсивную активность.
Антиконвульсивная активность бьіила измерена на мьішах по методу боодтагпа (21). Конвульсии, вьізваннье введением 5Омг/кг ім. пентетразола, ичсгибировали на 30 - 4095 и 50 - 5595 после і.р. применения ЗОмг/кг соединений, полученньх в примерах 10,11,13,19, 28, 35, 40 и примерах 34 и 38, соответственно.
Действие соединений на дішатаїйегдіс передачу исследовали на срезе гиппокампа по методу Тагпажма (221. 65 Бьіли полученьї срезь! гиппокампа мозга крьісьї толщиной 40Омкм, которне находились в камере мембранного типа в условиях, имитирующих физиологические. Бьіла проведена коллатеральная стимуляция по Зспапегу и измереньї потенциаль! полей пирамидальньїх клеток области САТ гиппокампа. В качестве нейротрансмиттера в зтом процессе участвует глутамат, действующий главньім образом посредством АМРА рецепторов. Известньй антагонист АМРА, соединение, назьіваемое (зЗУКІ-52466, ингибирует с концентрационной зависимостью потенциаль полей СА1. Полученньсе результать! представлень в таблице 4. то ів
Соединения в примерах 39 и 41 обладают по меньшей мере такой же активностью, как молекуль!
СУКІ-52466. Однако, в случае применения последнего соединения, ингибирование, наблюдаемое после Ппромьвки, длившейся 30 мин, оказалось значительно ниже, чем ингибирование, измеренное после инкубационного периода, длившегося 6бО мин, в то время, как в случае соединений из примеров 41 и 49
З0О-минутная промьвка не привела к снижению зффекта. Зти результатьї показьівают, что длительность воздействия последних соединений превосходит длительность воздействия ЗУКІ-52466. Следующие три испьітуемье образца показали, что ингибированиєе, наблюдаемое после промьівки, оказалось даже вьіше сч ингибирования, измеренного после инкубационного периода.
Ингибирование потенциалов полей гиппокампа подтверждает возможность терапевтического применения (о) новьїх соединений в качестве антиишемических и нейропротективньїх средств (23). Таким образом, результать проведенньїх нами зкспериментов показали, что длительность воздействия новьїх соединений превосходит длительность воздействия известньїх веществ аналогичного действия. « зо Предлагаемое изобретение включаєт такхе фармацевтические составь), содержащие в качестве активного компонента соєдинение общей формуль! (1) или его фармацевтически приемлемую соль в смеси сподходящим МО инертньїм твердьмм или жидким фармацевтическим наполнителем. Фо
Фармацевтический состав в соответствии с настоящим изобретением может бьїть получен известньіми методами путем смешения активного компонента с подходящим инертньїм твердьім или жидким наполнителем т)
М перевода смеси в галеновую форму. «
Фармацевтический состав в соответствии с настоящим изобретением можно применять орально (например, в виде таблеток, гранул, гранул с покрьїтием, драже, твердьїх или мягких желатиновьїх капсул, растворов, змульсий или суспензий), парентерально (например, в виде раствора для иньекций) или ректально (например, в виде суппозитория). « 20 В качестве наполнителя для приготовления таблеток, таблеток с покрьітием, драже и твердьїх желатиновьх ту с капсул можно использовать, например, лактозу, кукурузньій и картофельньйй крахмал, тальк, карбонат магния, стеарат магния, карбонат кальция, стеариновую кислоту или ее соли и т.п. В качестве наполнителя мягких :з» желатиновьх капсул можно использовать, например, растительнье масла, жирьії, воска или многоатомнье спиртьї подходящей консистенции. В качестве наполнителя для растворов и сиропов можно использовать,
Например, воду, многоатомнье спирть (полизтиленгликоль), сахарозу или глюкозу. Растворь! для иньекций їз могут содержать, например, воду, спиртьї, многоатомнье спирть, глицерол или растительнье масла.
Суппозиторий можно приготовить с помощью, например, масел, восков, жиров или многоатомньїх спиртов о подходящей консистенции. о В дополнение к зтому фармацевтические составь! могут содержать вспомогательнье компоненть, обьічно 5р применяеємье в фармацевтической промьішленности, например, смачивающие агенть,, подслащшающие и о ароматизирующие вещества, соли, вьзьшающие изменение осмотического давления, буферь и т.п.
Ї» Фармацевтические составь! могут содержать также другие активнье компоненть.
Суточная доза соединений общей формуль! (1) может изменяться в широком интервале в зависимости от нескольких факторов, например, активности активного компонента, состояния и возраста пациента, тяжести заболевания и т.п. Предпочтительно оральная доза составляет от 0,1 до 50Омг/сутки. Следует подчеркнуть, что вьшеуказанная доза носит справочньй характер и применять состав можно только в дозах, назначенньх (Ф) врачом-терапевтом.
ГІ Настоящее изобретение включает также использование соединений общей формуль (1) или его фармацевтически приемлемьїх солей кислотного присоединения для получения фармацевтических составов, во воздействующих, в частности, на центральную нервную систему.
Настоящее изобретение включает также способ лечения расстройств центральной нервной системь, включающий назначение пациенту зффективного количества соединения общей формуль (1) или его фармацевтически приемлемой соли кислотного присоединения.
Более подробно изобретение описано в последующих примерах его реализации, которье, однако, не д5 ограничивают область изобретения.
Новне соединения, полученнье в соответствии с изобретением, бьіли исследовань! методами злементного анализа, МИК-спектроскопим, "Н-ММЕ (ядерного магнитного резонанса) и масс-спектроскопии. Протонь насьїщенньїх связей находятся исключительно в транс-положениях.
Пример 1 1-(3,4-диметоксистирил)-4-метил-7,8-метилендиокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин
К раствору 2,04г (5,6 ммолей) 1-(3,4-диметоксистирил)-4-метил-7,8-метилендиокси-2,3-бензопирила в 40мл безводного дихлорметана добавили 1,0мл (8,4 моля) зфирата бортрифторида при охлаждениий проточной водой, а затем 0,45г (6,16 моль) комплекса триметиламина борана. Реакционную смесь перемешивали при температуре 25"С в течение получаса и затем добавили ЗОмл 1095-ного водного раствора карбоната натрия по 70 каплям при охлажденийи проточной водой, после чего смесь перемешивали в течение 1 ч. Органическую фазу отделили, промьіли четьюре раза порциями дистиллированной водьй по ЗОмл, вьсушили и подвергли вьшариванию. Кристаллический осадок суспендировали в 1їОмл зтанола, отфильтровали, промьіли три раза, порциями по 1мл, зтанолом и вьісушили при 80 - 100"С. Бьіло получено 1,76бг требуемого продукта. Т.пл.:166 - 16876.
Для очистки сьірой продукт кипятили в 1Омл зтанола, охлаждали, фильтровали, промьівали тремя порциями по мл зтанола и сушили. В результате бьло получено 1,69г (82,4905) конечного продукта. Т.пл.:168 - 17076.
Другие соеєдинения общей формуль! (1), где К представляет собой водород, полученньюе по способу, описанному в примере 1, представлень в таблице 5. сч з о 51 завлреютююетт Ост; ста 00018442 мово воза зетюдюююент РО сн 0000153 ооо во ч » 8 чатмемлентовеня НО они 0000 ооо обох т62 ю
Ф ю з» ій
Пример 16 « 1-2,3-диметоксистирил)-4-метил-7,8-метилендиокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин гидрохлорид З7З 70 1,5г (4,12 ммолей) 1--22,3-диметоксистирил)-4-метил-7,8-метилендиокси-5Н-2,3-бензодиазепина с восстанавливали, как указано в примере 1, затем остаток после вьіпаривания растворили в зтилацетате и к "з раствору добавили 1Омл 1095-ного зтилацетата, насьщщенного газообразньм хлоридом водорода. Отделенньй продукт отфильтровали, промьіли три раза порциями по 5мл зтилацетата и вьісушили при 80 - 10070. Бьіло получено 0,76г (45,895) требуемого продукта. Т.пл.:193 - 195" С(разл.). 15 Пример 17 ве 1-2,4-диметоксистирил)-4-метил-7,8-метилендиокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин 1 К суспензиий 1,1г (3,0 ммолей) 1-(2,4-диметоксистирил)-4-метил-7,8-метилендиокси-5Н-2,3-бензодиазепина в 15мл безводного тетрагидрофурана охладили до температурь от 0"С до 5"С и добавили 0,114г (3,0 моля) ї-о гидрида лития-алюминия. Реакционную смесь перемешивали при температуре 257"С в течение 2 ч, снова 1 250 охладили до температурь! от 07С до 57С и подвергли разложению путем добавления 0,З3бмл 1095-ного водного
І» раствора тартарата калия-натрия. Затем смесь перемешивали в течение 1 ч при 25"С, осадок отфильтровали, фильтрат вньісушили и вьіпарили при пониженном давленийи. Сьірой продукт подвергли перекристаллизации из 1б0мл зтанола, отфильтровали, промьіли три раза порциями по мл зтанола и вьісушили при 80 - 10070. Бьіло получено 0,84г (7695) требуемого продукта. Т.пл.:176 - 17870. 99 Пример 18
ГФ) 1-2,4-диметоксистирил)-4-метил-7,8-диметокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин юю в качестве исходного вещества использовали 1-2,4-диметоксистирил)-4-метил-7,8-диметокси-5Н-2,3-бензодиазепина, которое подвергли операциям, описанньм в примере 17, с тем отличием, что сьірой продукт, полученньій после вьіпаривания, очищали на 60 хроматографической колонке, в качестве адсорбента использовали КіезеїЇде! 60 с частицами размером 0,063 - 2мм, злюент: бензол-метанол-МН.АОН (8:2:0,2). После виіпаривания фракций бьіл получен конечньій продукт в кристаллической форме. Вьіход 53905. Т.пл.:118 - 12076.
Пример 19 1-22,4-диметоксистирил)-3-ацетил-4-метил-7,8-метилендиокси-3,4-ди-гидро-5Н-2,3-бензодиазепин бо Сьрой продукт, полученньій после вьіпаривания соединения в примере 17, растворили в 7мл хлороформа,
добавили 0,7мл уксусного ангидрида и полученную смесь кипятили в течение 2 ч. Затем смесь охладили до комнатной температурьії, добавили 1Омл водьі и добавили гидрокарбонат натрия до достижения рН - 7 - 8.
Органическую фазу отделили, водную фазу зкстрагировали три раза хлороформом, порциями по 5мл, Зкстракть! обьединили и промьіли дваждь! дистиллированной водой порциями по 1Омл, вньісушили и вьіпарили при пониженном давлении. Остаток после вьіпаривания подвергли перекристаллизации из зтанола. Бьіло получено 0,8г (6595) конечного продукта. Т.пл.:185 - 18770.
В примерах 20 - 23 бьіли полученьї соединения по способу, описанному в примере 19.
Пример 20 70 1-стирил-3-ацетил-4-метил-7,8-диметокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин
Вьіход: 50,095. Т.пл.:118 - 12076.
Пример 21 1--22,3-диметоксистирил)-3-ацетил-4-метил-7,8-диметоксиЗ3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин
Вьіход: 56,095. Т.пл.: 85 - 8776.
Пример 22 1-2,4-диметоксистирил)-3-ацетил-4-метил-7,8-диметокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин
Вьїход: 58,0905. Т.пл.:72 - 747 (зт.сп.).
Пример 23 1--2,3-диметоксистирил)-3-ацетил-4-метил-7,8-метилендиокси-3,4-ди-гидро-5Н-2,3-бензодиазепин
Вьїход: 60,0905. Т.пл.:125 - 12872 (зт.сп.).
Пример 24 1-(4-нитростирил)-4-метил-7,8-метилендиокси-3, 4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин
К суспензии 3,бг (10,3 ммолей) 1-(4-нитростирил)-4-метил-7,8-метилендиокси-5Н-2,3-бензодиазепина в 130мл метанола добавили 17,7мл (0,218 молей) концентрированной соляной кислоть! при перемешивании. К сч ов полученному раствору через несколько минут добавили 9,8г (0,259 моль) гидроборида натрия порциями в течении 30 мин, и смесь продолжали перемешивать еще 30 мин. Затем к полученной суспензии оранжевого і) цвета добавили 150мл дистиллированной водьі по каплям, отфильтровали сьірой продукт, промьли четьіре раза дистиллированной водой порциями по 20мл и вьісушили при температуре от 807"С до 100 "С. Бьіло получено 3,37г требуемого продукта. Для очистки сьірой продукт кипятили в 17мл зтанола, охлаждали, «г зо фильтровали, промьівали и сушили. В результате бьіло получено 2,67г (73,890) конечного продукта. Т.пл.:175 - 1772С (разл.). о
Соединения в примерах 25 - 29 могут бьіть получень по способу, описанному в примере 24. Ге!
Пример 25 1-(4-нитростирил)-4-метил-7,8-диметокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин Щео,
Вьіход: 65,095. Т.пл.:173 - 17572 (разл.)(зт.сп.). «Е
Пример 26 1-(4-нитростирил)-4-метил-5-зтил-7,8-диметокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин
Вьіход: 64,5905. Т.пл.:168 - 16972 (разл.)(зт.сп.).
Пример 27 « 1-стирил-4-метил-5-зтил-7,8-метилендиокси-3,4-дигидро-5Н-2,3 -бензодиазепин з с Вьіполняют операции, указаннье в примере 24, за исключением того, что после добавления борогидрида натрия и завершения реакции смесь вьіпаривают и сьрой продукт, осажденньй водой, подвергают ;» перекристаллизации из зтанола. Вьіход: 40,0905. Т.пл.:153 - 15476.
Пример 28 1-(3,4-дихлорстирил)-4-метил-7,8-диметокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин ї5» Вьіполняют операции, как указано в примере 24, и затем реакционную смесь обрабатьвают, как указано в примере 27. Вьіход: 54,095. Т.пл.:132 - 13370 (зт.сп.). о Пример 29
Ге) 1-(3-хлорстирил)-4-метил-7,8-метилендиокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин
Вьіполняют операции, как указано в примере 24, и затем реакционную смесь обрабатьвают, как указано в о примере 27. Вьіход: 40,095. Т.пл.:114 - 11770 (зт.сп.). ї» Пример 30 1-(4-нитростирил)-3-ацетил-4-метил-7,8-диметокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин 2,6бг (7,07 моля) соединения, полученного в примере 25, перемешивали в 1Змл уксусного ангидрида в дв течение 1 ч при 257"С, добавили 5б0мл дистиллированной водьії и перемешивали смесь еще 1 ч. Отделенньй желтьій осадок отфильтровали, промьіли триждь! дистиллированной водой порциями по 15мл и вьісушили при
Ф) температуре от 80 до 1007. Бьіло получено 2,68г сьірого продукта, которьій подвергли перекристаллизации из ка 1Змл горячего зтанола. Бьіло получено 2,62г (90,695)конечного продукта в чистом виде. Т.пл.:182 - 18476.
В примерах 31 - 32 бьіли полученьї соединения по способу, описанному в примере 30. во Пример 31 1-(4-нитростирил)-3-ацетил-4-метил-7,8-метилендиокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин
Вьїход: 91,095. Т.пл.:188 - 19072 (зт.сп.).
Пример 32 1-(4-нитростирил)-3-ацетил-4-метил-5-зтил-7,8-диметокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин 65 Вьіход: 88,095. Т.пл.:184 - 18576.
Пример 33
1- (4-аминостирил)-4-метил-7,8-диметокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин 6,95г (18,9 ммолей) 1-(4-нитростирил)-4-метил-7,8-диметокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепина, полученного в соответствии с примером 25, суспендировали в 170мл метанола, добавили 0,7г сухого (что бСоответствуеєт 1,4г влажного) катализатора никель Рзнея и З3З,Змл (66 молей) 10095-ного гидрата гидразина, после чего перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч. Бьіл получен раствор, температура которого вначале поднялась до 40 - 4570. Катализатор отфильтровали, промьіли три раза метанолом порциями по 15мл, фильтрат вьіпарили в вакууме, сьірой продукт перенесли на фильтр в 8Омл водьії, промьіли три раза водой порциями по 1бмл и вьсушили. Бьіло получено 5,4бг требуемого продукта. Для очистки сьрой продукт 7/0 подвергли перекристаллизации из 25мл 5095-ного зтанола. В результате бьло получено 4,21г (66,095) конечного продукта. Т.пл.:152 - 15476.
Соединения в примерах 34 - 38 могут бьіть получень по способу, описанному в примере 33.
Пример 34 1--4-аминостирил)-4-метил-7,8-метилендиокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин
Вьїход: 80,0905. Т.пл.:159 - 16170 (50905 зт.сп.).
Пример 35 1--4-аминостирил)-4-метил-5-зтил-7,8-диметокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин
Вьіход: 75,5905. Т.пл.:155 - 15870 (5090 зт.сп.).
Пример 36 1--4-аминостирил)-3-ацетил-4-метил-7,8-диметокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин
Вьіполняют операции, указаннье в примере 33, за исключением того, что вследствие плохой растворимости исходного вещества и конечного продукта в качестве растворителя использовали смесь дихлорметана и метанола 2:1. Вьіход: 81,4900 Т.пл.:253 - 255752 (разл.)(зт.сп.)0
Пример 37 сч 1--4-аминостирил)-3-ацетил-4-метил-7,8-метилендиокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин
Вьіход: 68,995. Т.пл.:233 - 2347С (разл.)(зт.сп.). і)
Пример 38 1--4-аминостирил)-3-ацетил-4-метил-5-зтил-7,8-диметокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин
Вьїход: 77,1905. Т.пл.:104 - 10672 (зт.сп.). « зо Пример 39 1--4-ацетиламиностирил)-3-ацетил-4-метил-7,8-диметокси-3,4- дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин що) 1,2г (3,56 ммолей) 1--4-аминостирил)-4-метил-7,8-диметокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепина, Ге! полученного в соответствии с примером 33, суспендировали в бмл уксусного ангидрида. Суспензию перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. За зто время исходное вещество растворилось, о зв началось отделение конечного продукта и загущение реакционной смеси. Отделенньій продукт отфильтровали, «Е промьіли три раза дизтиловьім зфиром порциями по 15мл и вьісушили при температуре от 80 до 10070. Бьіло получено 1,07г (71,390) конечного продукта. Т.пл.:243 - 2467С (разл.).
Используя в качестве исходного вещества соединение, полученное в примере Зб, и вьіполняя операции примера 39, можно получить конечное вещество с вьіходом 78905. «
Соединения в примерах 40 - 41 могут бьіть получень по способу, описанному в примере 39. з с Пример 40 1--4-ацетиламиностирил)-3-ацетил-4-метил-7,8-метилендиокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин ;» Вьіход: 91,095. Т.пл.:252 - 255750 (разл.).
Пример 41 1--4-ацетиламиностирил)-3-ацетил-4-метил-5-зтил-7,8-метилендиокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин їз Вьіход: 73,5905. Т.пл.:137 - 14070 (зт.сп.).
Пример 42 1 1--2-(1-нафтил)-винил|-4-метил-7 8-диметокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин
Ге) К раствору 5,35г (143 ммолей) 1--2-«1-нафтил)-винил|-4-метил-7,8-диметокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепина в ЗОмл ледяной уксусной о кислоть! добавили раствор 1,7бг (46,3 ммолей) борогидрида натрия в 1Омл водьі по каплям при 507С при ї» перемешиваний и затем перемешивали реакционную смесь еще 2 ч. Продукт затем размешали в 250мл водні, добавили раствор гидроксида аммония для получения щелочной реакции, отфильтровали полученньїй желтьй осадок, промьіли водой и подвергли перекристаллизации из изопропанола. В результате бьло получено 3,75г дв (Т0,590) конечного продукта. Т.пл.:148 - 15270,
В таблице б представлень! новье исходнье вещества для получения соединений в соответствии с (Ф, приведенньіми примерами. іме) я бо 5. 3-зтокси-4-гидроксифенил НІ Сназ Сн3з/120 - 122 в зявтвтетоююенюі НГ онь| снарет тва в| Зажеттндюєтетт НО оно ово ; | «ятетемтюфент НО он ооо я
Я о с
Литература: о 1. НО 168 760. 2. НИ 198 494. 3. НИ 206 719. 4. Заявка на патент Венгрии Мо. 8398/90. «І 5. Спет. Вег. 95, 2012, 1962. ою 6. Нем. Спет. Асіа 59, 2786, 1976. 7. Зупіпевів, 1973, 159. Ге) 8. Зупіпезів, 1977, 1. ю 9. Асіа Спіт. Нипа, аз, 115, 1974. 10. Кес. Тгам. Спіт. 84, 661, 1965. Й 11.9. Спет. ос. Спет. Сотт. 1972, 823. 12. Ії. Рагтасо-Ед. 5с. 40, 942, 1985. 13. Спет. РНагт. Виї). 30, 3764, 1982. « 14. Спет. Кем. 65, 52, 1965. 15. 9. Ат. Спет. бос. 75, 4334, 1953. - с 16. Спет. І ей. 1975, 259. а 17. НО 195 788. ,» 18. РЕВЗ І ецег: 308(2), 215 - 217, 1992. 19. Рвуспорпагтасоїоду, 13, 222, 1968. 20. Ешг. 9). Рпаптасої)!.18, 95, 1972. т» 21. У. Рпагт. Ехр. ТНег.,106, 319, 1952. сл 22. Асіа Ріпузіо!. Нипа., 79, 163, 1992. 23. Ешг. У. Мешйговзсі., 4 (виррі.), 1068, 1991. (Се)
Claims (15)
1. Производньсе 1-(2-(замещенньй винил)|-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепина общей формуль! (І) Ф) ко бо б5
2 ; (І) | ра З ко Щ-Кк , с-м ро нН-сСх Сс-н є где К представляет собой водород или С..4 алканоил, В представляєт собой фенил, которьій может содержать от 1 до З одинаковьх или различньх заместителей, вьбранньх из группь,, включающей галоген, нитро-, оамино-, Сі); алкиламино-, ди(С1.4 алкил)амино-, Сіл алканоиламиногруппу, С-.4 алкил, Сіл алкоксигруппу, метилендиокси и гидроксил, с либо нафтил, которьій может содержать заместитель, вьібранньй из группьї, включающей гидроксил, С 4 о алкил и С..4 алкокси, В? представляет собой водород или С. 4 алкил, ВЗ и 27 независимо друг от друга представляют собой С 4 алкил, или « зо ВЗ и 27 вместе образуют метилен, их стереоизомерьії, возможнье смеси и фармацевтически приемлемьсе кислотно-аддитивнье соли. Іс)
2. Производньсе по п. 1, отличающиеся тем, что К представляет собой С. алканоил, в представляет Ге! собой фенил или нафтил, содержащий в качестве заместителя С 54 алканоиламиногруппу или С. алкоксигруппу, В? представляет собой водород или зтил, ВЗ и В" независимо представляют собой С. 4 алкил. о
3. Соединения общей формульі (І) по п. 1, представляющие собой: «І 1--4-ацетиламиностирил)-3-ацетил-4-метил-7,8-диметокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин, 1--2-«1-нафтил)винил)|-4-метил-7,8-диметокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин, 1-2,3-диметоксистирил)-3-ацетил-4-метил-7,8-диметокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин, « их стереоизомерьії, возможнье смеси и фармацевтически приемлемьсе кислотно-аддитивнье соли.
4. Способ получения производньїх 1-(2-(замещенньй винил))|-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепина общей - с формули (І) () :» ре | р 3 т з сн т РО щ-К І«е) 1 с? о Сп- М К - Я» й тен (Ф) й в бо где К, в, в, ВЗ и В" такие же, как указано в п. 1, включающий восстановление 5Н-2,3-бензодиазепина общей формули (ІІ) б5 до ; (В | ра З сн-С ро! в ра З С--- М Ро Н Ос, с-й Кк где В", 2, КЗ и В - такие же, как указано вьіше, комплексньмм гидридом металла и/или комплексом борана и, при необходимости, последующее ацилирование полученного таким образом соединения общей формульі (І), где В-водород, а В", Б, ВЗ и В" такие же, как указано вьіше.
5. Способ по п. 4, отгличающийся тем, что при восстановлениий 5Н-2,3-бензодиазепина общей формуль (І), СМ комплексньім гидридом металла и/или комплексом борана реакцию осуществляют в растворителе. о
6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют растворитель или смесь растворителей, которье не взаймодействуют с применяемьм восстановительньвм агентом или взаймодействуют с ним очень медленно.
7. Способ по любому из пп. 4 или б, отличающийся тем, что при восстановлениий 5Н-2,3-бензодиазепина «І общей формульї (ІЇ) комплексньмм гидридом металла и/или комплексом борана в качестве восстановительного ю агента используют борогидрид натрия, гидрид лития-алюминия или комплекс борана с триметиламином.
8. Способ по любому из пп. 4-7, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуреот боб до /Ф) температурьі кипения используемого растворителя, предпочтительно в интервале от -107С до 10070. ю
9. Способ получения производньїх 1-(2-(замещенньй винил)|-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепина общей Зо формуль! (І) « р2 ;() Сн - не) с го І» Ч-К "о Є -- щи » ЖК сл чвівидь за с 70 С Н г» І, где К, в, в2, ВЗ и 27 такие же, как указано в п. 1, включающий восстановление соединения общей формуль! а іме) 60 б5 д? ; (В | ри З з сн-С ХХ " о / 3 тв М ро С Н-Ох С-н 4 М где БК! представляєт собой нитрофенил, которьій может содержать 1 или 2 одинаковьх или различньх заместителя, вьібранньїх из группьї, включающей галоген, нитро-, амино-, метилендиокси-, гидрокси-, С 4.4 алкил- и Сі.4 алкоксигруппу, 2 р3 А с а К, К-, К" и К" такие же, как указано вьіше, гидратом гидразина в присутствий катализатора с получением 1-(2-(замещенньй о винил)|-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепина общей формуль! (І), где К представляет собой аминофенил, (С 1.4 алкил)аминофенил, ди(Сі.4 алкил)уаминофенил или (Сі. алканоиляаминофенил, при зтом указаннье группь! могут иметь один или два одинаковьїх или различньїх заместителя, вьібранньх из группьі, включающей галоген, « Зо Нитро-, амино-, метилендиокси-, Сіл алкил- и С..4 алкоксигруппу, а К, 22, ВЗ и в - такие же, как указано вьше, и, при необходимости, адилирование полученного таким образом аминосоединения, а также, при юю желании, растворение полученного таким образом соединения общей формуль (І) или превращение б полученного основания общей формуль! (І) в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что при восстановлений соединения общей формуль! (І) гидратом о з5 пидразина в присутствии катализатора в качестве катализатора используют палладий, платину или никель «г Ренея.
11. Способ по п. 9, отличающийся тем, что восстановление соединения общей формуль! (І) гидратом гидразина проводят в органическом растворителе.
12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют растворитель или смесь « 0 растворителей, которве не взаймодействуют с применяємьм восстановительньм агентом или в с взаймодействуют с ним очень медленно.
13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют растворитель, вьібранньй ;» из группьї, включающей низшие спирть, диоксан, тетрагидрофуран, бензол, диметилформамид, дихлорметан и их смеси.
14. Способ по любому из пп. 9-13, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре от 0"С до їх температурьі кипения используемого растворителя, предпочтительно в интервале от -107С до 10070.
15. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний центральной нервной системьі, содержащая в о качестве активного компонента зффективное количество по меньшей мере одного соединения общей формуль! со (І), охарактеризованного в п. 1, его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли, полученной 5ор присоединением о кислоть, в смеси с подходящим инертньм твердьм или жидким фармацевтическим о носителем. ї» 16. Фармацевтическая композиция, по п. 15, отличающаяся тем, что в качестве активного компонента она содержит: 1--4-ацетиламиностирил)-3-ацетил-4-метил-7,8-диметокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин, 1--2-«1-нафтил)винил)|-4-метил-7,8-диметокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин, 1-2,3-диметоксистирил)-3-ацетил-4-метил-7,8-диметокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин, или их (Ф, фармацевтически приемлемье кислотно-аддитивнье соли. ка 17. Способ получения фармацевтической композициий, отличающийся тем, что используют соединение общей формульї (І), его стереоизомерь или фармацевтически приемлемье кислотно-аддитивнье соли. 60 18. Способ лечения заболеваний центральной нервной системь, отличающийся тем, что пациенту назначают зффективное количество соединения общей формуль! (І) или его фармацевтически приемлемой соли, полученной присоединением кислоть. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних 65 мікросхем", 2002, М 5, 15.05.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9500386A HU224435B1 (hu) | 1995-02-09 | 1995-02-09 | Benzodiazepin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA45954C2 true UA45954C2 (uk) | 2002-05-15 |
Family
ID=10986432
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA96020483A UA45954C2 (uk) | 1995-02-09 | 1996-02-08 | Похідні 1-[2-(заміщений вініл)]-3,4-дигідро-5н-2,3-бензодіазепіну, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція, спосіб одержання фармацевтичної композиції та спосіб лікування захворювань центральної нервової системи |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6075018A (uk) |
| JP (1) | JP3354375B2 (uk) |
| KR (1) | KR960031444A (uk) |
| BE (1) | BE1009852A3 (uk) |
| CA (1) | CA2169112A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ291218B6 (uk) |
| ES (1) | ES2111492B1 (uk) |
| FI (1) | FI960616A7 (uk) |
| FR (1) | FR2730490B1 (uk) |
| GB (1) | GB2297749B (uk) |
| HR (1) | HRP960065A2 (uk) |
| HU (1) | HU224435B1 (uk) |
| IT (1) | IT1282591B1 (uk) |
| PL (1) | PL312707A1 (uk) |
| RU (1) | RU2155757C2 (uk) |
| SK (1) | SK281482B6 (uk) |
| UA (1) | UA45954C2 (uk) |
| YU (1) | YU8396A (uk) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1379511B1 (en) * | 2001-04-12 | 2005-07-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | DIHYDRO-BENZO (b) (1, 4) DIAZEPIN-2-ONE DERIVATIVES AS MGLUR2 ANTAGONISTS II |
| US6649607B2 (en) | 2001-05-18 | 2003-11-18 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing convulsions or seizures |
| EP1567161A4 (en) * | 2002-12-03 | 2008-09-03 | Vela Acquisition Corp | PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF 1- (3,4-DIMETHOXYPHENYL) -4-METHYL-5-ETHYL-7-METHOXY-8-HYDROXY-5H-2,3-BENZODIAZEPINE AND ITS USE |
| US6638928B1 (en) | 2002-12-03 | 2003-10-28 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of irritable bowel syndrome and nonulcer dyspepsia with substituted 2,3-benzodiazepines |
| US6864251B2 (en) * | 2002-12-03 | 2005-03-08 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of LTB4-mediated inflammatory disorders with optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines |
| US7022700B2 (en) * | 2002-12-03 | 2006-04-04 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Method of increasing neutrophil production using optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines |
| AU2003303312A1 (en) * | 2002-12-03 | 2004-08-30 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition of 1-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5h-2,3-benzodiazepine and uses therof |
| US20040152694A1 (en) * | 2003-02-04 | 2004-08-05 | Istvan Kurucz | Methods and compositions for treating inflammatory disorders of the airways |
| US20040224943A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-11-11 | Leventer Steven M. | Method of lowering body temperature with (R) - 2,3-benzodiazepines |
| ATE481398T1 (de) * | 2004-12-30 | 2010-10-15 | Inst Farmaceutyczny | Verfahren zur herstellung von imatinib-base |
| EP2338492A1 (en) | 2009-12-24 | 2011-06-29 | Universidad del Pais Vasco | Methods and compositions for the treatment of alzheimer |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU362013A1 (ru) * | 1969-11-01 | 1972-12-13 | Ростовский Ордена Трудового Красного Знамени Государственный Университет | Всесоюзная i |
| BE761315A (uk) * | 1970-01-12 | 1971-07-07 | S M B Anciens Etablissements J | |
| SU484873A1 (ru) * | 1974-01-23 | 1975-09-25 | Одесский Ордена Трудового Красного Знамени Государственный Университет Им.И.И.Мечникова | Вещество,обладающее транквилизирующей снотворной и противосудорожной активностью |
| JPS5919099B2 (ja) * | 1974-03-20 | 1984-05-02 | 藤沢薬品工業株式会社 | ２−置換チオ−１，４−ベンゾジアゼピン誘導体の製造法 |
| HU179018B (en) * | 1978-10-19 | 1982-08-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 5h-2,3-benzodiazepine derivatives |
| SU953819A1 (ru) * | 1980-08-25 | 1991-09-23 | Физико-химический институт АН УССР | 1-(Гидразинокарбонил)алкил-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-оны, обладающие транквилизирующими и противосудорожными свойствами |
| HU186760B (en) * | 1981-03-12 | 1985-09-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing 3,4-dihydro-5h-2,3-aenzodiazepine derivatives |
| DE3402507A1 (de) * | 1984-01-25 | 1985-08-01 | Fa. Paliz Peter M. Forrer, Basel | Arzneimittel |
| HU195788B (en) * | 1986-05-21 | 1988-07-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing 1-/hydroxy-stiryl/-5h-2,3-benzobiazepines and pharmaceutical compositions containing them |
-
1995
- 1995-02-09 HU HU9500386A patent/HU224435B1/hu active IP Right Grant
-
1996
- 1996-02-07 SK SK168-96A patent/SK281482B6/sk unknown
- 1996-02-08 FR FR9601551A patent/FR2730490B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-08 HR HRP9500386A patent/HRP960065A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-02-08 PL PL96312707A patent/PL312707A1/xx unknown
- 1996-02-08 UA UA96020483A patent/UA45954C2/uk unknown
- 1996-02-08 CZ CZ1996377A patent/CZ291218B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-02-08 BE BE9600110A patent/BE1009852A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1996-02-08 RU RU96102418/04A patent/RU2155757C2/ru active
- 1996-02-08 CA CA002169112A patent/CA2169112A1/en not_active Abandoned
- 1996-02-08 ES ES09600303A patent/ES2111492B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-09 KR KR1019960003129A patent/KR960031444A/ko not_active Withdrawn
- 1996-02-09 JP JP02396796A patent/JP3354375B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-09 YU YU8396A patent/YU8396A/sh unknown
- 1996-02-09 FI FI960616A patent/FI960616A7/fi unknown
- 1996-02-09 US US08/599,235 patent/US6075018A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-09 GB GB9602690A patent/GB2297749B/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-09 IT IT96MI000245A patent/IT1282591B1/it active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2169112A1 (en) | 1996-08-10 |
| GB2297749B (en) | 1998-07-01 |
| ITMI960245A1 (it) | 1997-08-09 |
| GB2297749A (en) | 1996-08-14 |
| JP3354375B2 (ja) | 2002-12-09 |
| GB9602690D0 (en) | 1996-04-10 |
| HRP960065A2 (en) | 1997-12-31 |
| FI960616A7 (fi) | 1996-08-10 |
| ES2111492B1 (es) | 1999-07-01 |
| ITMI960245A0 (uk) | 1996-02-09 |
| CZ37796A3 (en) | 1996-08-14 |
| FR2730490A1 (fr) | 1996-08-14 |
| HU224435B1 (hu) | 2005-10-28 |
| JPH08283247A (ja) | 1996-10-29 |
| RU2155757C2 (ru) | 2000-09-10 |
| BE1009852A3 (fr) | 1997-10-07 |
| CZ291218B6 (cs) | 2003-01-15 |
| KR960031444A (ko) | 1996-09-17 |
| FR2730490B1 (fr) | 1997-04-18 |
| FI960616A0 (fi) | 1996-02-09 |
| US6075018A (en) | 2000-06-13 |
| YU8396A (sh) | 1998-12-23 |
| SK281482B6 (sk) | 2001-04-09 |
| IT1282591B1 (it) | 1998-03-31 |
| PL312707A1 (en) | 1996-08-19 |
| ES2111492A1 (es) | 1998-03-01 |
| SK16896A3 (en) | 1996-10-02 |
| HU9500386D0 (en) | 1995-03-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69128236T2 (de) | N-Acyl-2,3-benzodiazepin-Derivate, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| CS236456B2 (en) | Method of 5h-2,3-benzodiazepine derivative production | |
| DK158727B (da) | 5h-2,3-benzodiazepinderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater indeholdende dem | |
| UA45954C2 (uk) | Похідні 1-[2-(заміщений вініл)]-3,4-дигідро-5н-2,3-бензодіазепіну, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція, спосіб одержання фармацевтичної композиції та спосіб лікування захворювань центральної нервової системи | |
| CA3217737A1 (en) | Selective, partial, and arrestin-biased 5-ht2a agonists with utility in various disorders | |
| DE69406678T2 (de) | Heterozyclische amine mit zns-wirksamkeit | |
| RU2144028C1 (ru) | Усовершенствованные способы получения дималеата 6,9-бис-[(2-аминоэтил)-амино]бензо[g]изохинолин-5,10-диона | |
| PL191091B1 (pl) | Nowe związki indanolowe, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie | |
| JP3128750B2 (ja) | １−［２−（置換ビニル）］−５ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体 | |
| RO116088B1 (ro) | Derivati de 2, 3, 4, 5-tetrahidro-1h-3-benzazepina, procedeu de obtinere a acestora si compozitie farmaceutica | |
| JPH06102660B2 (ja) | 新規なモルホリン誘導体およびこれらの誘導体を含有する医薬組成物 | |
| US3985732A (en) | 1,2,3,11A-Tetrahydro-10-methyl-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5,11(10H)-diones | |
| DE69612413T2 (de) | 1-(Hetero)Arylvinyl-5H-2,3-benzodiazepinderivative verwendbar zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems, sowie Benzopyrylium Intermediate zu ihrer Herstellung | |
| UA61873C2 (en) | Derivatives of 1-[2-(substituted vinyl)]-5h-2,3-benzodiazepine, a method for producing thereof (variants), intermediate compound, a pharmaceutical composition, a method for producing thereof and a method for treatment of central nervous system diseases | |
| CN112778201A (zh) | 一种苯并[b]氮杂䓬-查尔酮杂合物及其制备方法和用途 | |
| JPS60136566A (ja) | １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体及びその製法 | |
| JPS6153263A (ja) | ２−トリフルオロメチルトリプタミンおよびその製造方法 | |
| ITMI960244A1 (it) | Derivati di 1-/e-(vinilsostituite)/-5h-2,3-benzodiazepine | |
| HU184957B (en) | Process for preparing 3h-2-benzazepine derivatives | |
| JPS6016949B2 (ja) | １，４−ベンゾジアゼピン−２オンの３−ヒドロキシ誘導体の製造方法 | |
| HU221508B (en) | 1-vinyl-5h-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, process for the preparation of the compounds and intermediates |