UA123001C2 - Антитіло-антагоніст інтерферону альфа й омега - Google Patents
Антитіло-антагоніст інтерферону альфа й омега Download PDFInfo
- Publication number
- UA123001C2 UA123001C2 UAA201700532A UAA201700532A UA123001C2 UA 123001 C2 UA123001 C2 UA 123001C2 UA A201700532 A UAA201700532 A UA A201700532A UA A201700532 A UAA201700532 A UA A201700532A UA 123001 C2 UA123001 C2 UA 123001C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- iem
- antibody
- exception
- antibodies
- listed below
- Prior art date
Links
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 title description 23
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 title description 23
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 title description 18
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 92
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims abstract description 38
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims abstract description 38
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims abstract description 38
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 claims abstract description 24
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 claims abstract description 24
- 108010045648 interferon omega 1 Proteins 0.000 claims abstract description 19
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 203
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 111
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 107
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 102
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 52
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 40
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 claims description 30
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 29
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 28
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 27
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 25
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 22
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 22
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 22
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 19
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 19
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 19
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 13
- 208000028622 Immune thrombocytopenia Diseases 0.000 claims description 12
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 claims description 12
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims description 12
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims description 12
- 201000003067 thrombocytopenia due to platelet alloimmunization Diseases 0.000 claims description 12
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 11
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 11
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 11
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 208000004921 cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 8
- 102000002227 Interferon Type I Human genes 0.000 claims description 7
- 108010014726 Interferon Type I Proteins 0.000 claims description 7
- -1 deflazcort Chemical compound 0.000 claims description 7
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 claims description 7
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims description 7
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 claims description 6
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 claims description 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000010928 autoimmune thyroid disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 6
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 claims description 6
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 claims description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 claims description 5
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 5
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 claims description 5
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 claims description 4
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 claims description 4
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 4
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 4
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 claims description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 4
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 claims description 4
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003270 belimumab Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 3
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 claims description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 claims description 3
- 241000824268 Kuma Species 0.000 claims description 2
- 102220481012 Myosin-binding protein H-like_H28A_mutation Human genes 0.000 claims description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 2
- 241000566113 Branta sandvicensis Species 0.000 claims 3
- 235000014101 wine Nutrition 0.000 claims 2
- WLNBMPZUVDTASE-HXIISURNSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-amino-3,4,5,6-tetrahydroxyhexanal;sulfuric acid Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.O=C[C@H]([NH3+])[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.O=C[C@H]([NH3+])[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WLNBMPZUVDTASE-HXIISURNSA-N 0.000 claims 1
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 claims 1
- 244000005894 Albizia lebbeck Species 0.000 claims 1
- 101100287724 Caenorhabditis elegans shk-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 claims 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims 1
- 101100049052 Homo sapiens VASH1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 241001214257 Mene Species 0.000 claims 1
- 101100237844 Mus musculus Mmp19 gene Proteins 0.000 claims 1
- 235000016496 Panda oleosa Nutrition 0.000 claims 1
- 240000000220 Panda oleosa Species 0.000 claims 1
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 claims 1
- 102100021163 Tubulinyl-Tyr carboxypeptidase 1 Human genes 0.000 claims 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 claims 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 claims 1
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 claims 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 claims 1
- 239000010445 mica Substances 0.000 claims 1
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims 1
- 235000019997 soju Nutrition 0.000 claims 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 abstract description 10
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 150
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 88
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 87
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 75
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 75
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 75
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 66
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 50
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 49
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 47
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 47
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 45
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 43
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 32
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 29
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 28
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 28
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 28
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 24
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 22
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 21
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 21
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 21
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 21
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 20
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 20
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 20
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 20
- 101000628693 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 25 Proteins 0.000 description 19
- 102100026737 Serine/threonine-protein kinase 25 Human genes 0.000 description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 19
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 19
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 19
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 19
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 18
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 18
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 17
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 15
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 12
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 12
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 12
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 11
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 11
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 10
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 10
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 10
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 10
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 9
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 9
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 9
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 9
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 9
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 8
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 8
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 8
- 238000003571 reporter gene assay Methods 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102100033772 Complement C4-A Human genes 0.000 description 7
- 108700023707 TUG1 Proteins 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 230000004547 gene signature Effects 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 238000009745 resin transfer moulding Methods 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 6
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 6
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 6
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 6
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 6
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000002374 tyrosine Nutrition 0.000 description 6
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 5
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 5
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 5
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 5
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 5
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- 101150112867 MX1 gene Proteins 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 101000574441 Mus musculus Alkaline phosphatase, germ cell type Proteins 0.000 description 5
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 5
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 5
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 5
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 5
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 5
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 5
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 5
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 5
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 5
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 4
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 4
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 4
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 4
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 description 4
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 4
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 4
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 4
- 210000005134 plasmacytoid dendritic cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 4
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 3
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 3
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 3
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 3
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 101000756632 Homo sapiens Actin, cytoplasmic 1 Proteins 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- 101100460719 Mus musculus Noto gene Proteins 0.000 description 3
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 3
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 3
- 101150060303 SOK2 gene Proteins 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100187345 Xenopus laevis noto gene Proteins 0.000 description 3
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 3
- 238000012867 alanine scanning Methods 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004271 bone marrow stromal cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 3
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 3
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 102000016557 gamma Subunit Interferon-Stimulated Gene Factor 3 Human genes 0.000 description 3
- 108010067667 gamma Subunit Interferon-Stimulated Gene Factor 3 Proteins 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 3
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- 238000002898 library design Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 description 3
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004091 panning Methods 0.000 description 3
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 3
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 3
- 239000011269 tar Substances 0.000 description 3
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 3
- 238000004337 transverse relaxation-optimized spectroscopy Methods 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QEDXSHCYPROEOK-UHFFFAOYSA-N 3-phosphanylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCP QEDXSHCYPROEOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 2
- 208000024341 Aicardi syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- 102000001617 Interferon Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010054267 Interferon Receptors Proteins 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- AFYNADDZULBEJA-UHFFFAOYSA-N bicinchoninic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C=3C=C(C4=CC=CC=C4N=3)C(=O)O)=CC(C(O)=O)=C21 AFYNADDZULBEJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- PKAHQJNJPDVTDP-UHFFFAOYSA-N methyl cyclopropanecarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CC1 PKAHQJNJPDVTDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091027597 miR-1d stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 2
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 2
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 2
- 229950010316 rontalizumab Drugs 0.000 description 2
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 238000003146 transient transfection Methods 0.000 description 2
- VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N trioctanoin Chemical group CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 2
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 2
- SJFPJGQQUXJYPK-UHFFFAOYSA-N 1-[(6-chloropyridin-3-yl)methyl]-7-methyl-8-nitro-3,5,6,7-tetrahydro-2h-imidazo[1,2-a]pyridin-5-ol Chemical compound C12=C([N+]([O-])=O)C(C)CC(O)N2CCN1CC1=CC=C(Cl)N=C1 SJFPJGQQUXJYPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150042997 21 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100029632 28S ribosomal protein S11, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- HMMGKOVEOFBCAU-UHFFFAOYSA-N AKBA Natural products C1CC(OC(C)=O)C(C)(C(O)=O)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C)C(C)C5C4=CC(=O)C3C21C HMMGKOVEOFBCAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220553675 APC membrane recruitment protein 1_K59A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 101150014516 ASN2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 241000509639 Agama Species 0.000 description 1
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 241000408923 Appia Species 0.000 description 1
- 101000716806 Arabidopsis thaliana Protein SCO1 homolog 2, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000995861 Arabidopsis thaliana Regulatory protein NPR1 Proteins 0.000 description 1
- 241000203069 Archaea Species 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 241000182988 Assa Species 0.000 description 1
- 238000000077 Auger electron appearance potential spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 101150071434 BAR1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000304886 Bacilli Species 0.000 description 1
- 241000194110 Bacillus sp. (in: Bacteria) Species 0.000 description 1
- 101100491152 Caenorhabditis elegans lem-4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100256965 Caenorhabditis elegans sip-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 101100016398 Danio rerio hars gene Proteins 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 208000006926 Discoid Lupus Erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 108010067770 Endopeptidase K Proteins 0.000 description 1
- 102100023688 Eotaxin Human genes 0.000 description 1
- 101710139422 Eotaxin Proteins 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150070878 Ereg gene Proteins 0.000 description 1
- 241000238558 Eucarida Species 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 101001128393 Homo sapiens Interferon-induced GTP-binding protein Mx1 Proteins 0.000 description 1
- 101001057156 Homo sapiens Melanoma-associated antigen C2 Proteins 0.000 description 1
- 101000958041 Homo sapiens Musculin Proteins 0.000 description 1
- 101000711796 Homo sapiens Sclerostin Proteins 0.000 description 1
- 101000874160 Homo sapiens Succinate dehydrogenase [ubiquinone] iron-sulfur subunit, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000920618 Homo sapiens Transcription and mRNA export factor ENY2 Proteins 0.000 description 1
- 101000629921 Homo sapiens Translocon-associated protein subunit delta Proteins 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150042084 Ido2 gene Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 206010023230 Joint stiffness Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 101710197072 Lectin 1 Proteins 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 102100027252 Melanoma-associated antigen C2 Human genes 0.000 description 1
- 206010027374 Mental impairment Diseases 0.000 description 1
- 241001191378 Moho Species 0.000 description 1
- 102100028647 Mu-type opioid receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710178223 Mu-type opioid receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000011948 Multi-organ disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101100269376 Mus musculus Agfg2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000969137 Mus musculus Metallothionein-1 Proteins 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028780 Nasal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 208000007117 Oral Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000010222 PCR analysis Methods 0.000 description 1
- 101150012394 PHO5 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000287127 Passeridae Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241001442654 Percnon planissimum Species 0.000 description 1
- 101100333597 Petunia hybrida EOBI gene Proteins 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 101150086986 Pigu gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100038567 Properdin Human genes 0.000 description 1
- 101000720907 Pseudomonas savastanoi pv. phaseolicola Ornithine carbamoyltransferase 1, anabolic Proteins 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 101001026213 Rattus norvegicus Potassium voltage-gated channel subfamily A member 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000004389 Ribonucleoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010081734 Ribonucleoproteins Proteins 0.000 description 1
- 235000011449 Rosa Nutrition 0.000 description 1
- GTMJHPZRGBKJFX-UHFFFAOYSA-N SSSSSSSS Chemical compound SSSSSSSS GTMJHPZRGBKJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 101100386089 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) MET17 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000555745 Sciuridae Species 0.000 description 1
- 102100034201 Sclerostin Human genes 0.000 description 1
- 206010058556 Serositis Diseases 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 208000031709 Skin Manifestations Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- 102100031954 Transcription and mRNA export factor ENY2 Human genes 0.000 description 1
- 102100026226 Translocon-associated protein subunit delta Human genes 0.000 description 1
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 1
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 101001115885 Zea mays DNA mismatch repair protein MSH2 Proteins 0.000 description 1
- 108010084455 Zeocin Proteins 0.000 description 1
- SIIZPVYVXNXXQG-KGXOGWRBSA-N [(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-4-[[(3s,4r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-3-hydroxyoxolan-2-yl]methyl [(2r,4r,5r)-2-(6-aminopurin-9-yl)-4-hydroxy-5-(phosphonooxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OC2[C@@H](O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@H]2O)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)[C@@H](O)[C@H]1OP(O)(=O)OCC([C@@H](O)[C@H]1O)OC1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 SIIZPVYVXNXXQG-KGXOGWRBSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000012870 ammonium sulfate precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009833 antibody interaction Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009831 antigen interaction Effects 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940106943 azor Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000013378 biophysical characterization Methods 0.000 description 1
- 229930189065 blasticidin Natural products 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000002802 cardiorespiratory effect Effects 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000013611 chromosomal DNA Substances 0.000 description 1
- 208000011830 chronic cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000012926 crystallographic analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012866 crystallographic experiment Methods 0.000 description 1
- 150000001945 cysteines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000022811 deglycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116349 dibasic ammonium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L disodium [3-[2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propoxy-oxidophosphoryl]oxy-2-hydroxypropyl] 2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COP([O-])(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KAKKHKRHCKCAGH-UHFFFAOYSA-L disodium;(4-nitrophenyl) phosphate;hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-][N+](=O)C1=CC=C(OP([O-])([O-])=O)C=C1 KAKKHKRHCKCAGH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-ZXZARUISSA-N dithioerythritol Chemical compound SC[C@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000011066 ex-situ storage Methods 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000006750 hematuria Diseases 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 1
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 1
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 1
- 102000046949 human MSC Human genes 0.000 description 1
- 102000048122 human MX1 Human genes 0.000 description 1
- 102000045360 human SDHB Human genes 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000014726 immortalization of host cell Effects 0.000 description 1
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000000286 interferogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 1
- 238000011177 media preparation Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 108091050864 miR-1a stem-loop Proteins 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 238000000302 molecular modelling Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000007837 multiplex assay Methods 0.000 description 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 1
- 229940014456 mycophenolate Drugs 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CWCMIVBLVUHDHK-ZSNHEYEWSA-N phleomycin D1 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC[C@@H](N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCCNC(N)=N)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C CWCMIVBLVUHDHK-ZSNHEYEWSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 238000002616 plasmapheresis Methods 0.000 description 1
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 1
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000002731 protein assay Methods 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000012898 sample dilution Substances 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 125000005629 sialic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229950010077 sifalimumab Drugs 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000007390 skin biopsy Methods 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-HGVVHKDOSA-N temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CCC2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-HGVVHKDOSA-N 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005030 transcription termination Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000002396 uvula Anatomy 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000008957 viral persistence Effects 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
- C07K16/249—Interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
- A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/55—Fab or Fab'
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
Abstract
Винахід стосується антитіл з широким спектром специфічності нейтралізації інтерферону-α і інтерферону-ω, полінуклеотидів, які кодують антитіла або фрагменти, і способів отримання й використання вищезгаданого.
Description
Галузь техніки, до якої відноситься винахід
Цей винахід стосується антитіл з широким спектром специфічності нейтралізації інтерферону-о й інтерферону-о, полінуклеотидів, які кодують антитіла або фрагменти, і способів отримання й використання вищезгаданого.
Рівень техніки
Інтерферони (ІЕМ) | типу (ІЕМ-І) - це родина цитокінів, які передають сигнали через повсюдно експресований гетеродимерний рецептор ІЕМАК (гетеродимери ІЕМАК!І і ІЕМАКЗ), що викликає антивірусний, антипроліферативний та імуномодулювальний ефекти. У людини
ІРМ І типу складається з принаймні 12 підтипів білка ІЕМ-ос й 1 підтипу кожного з ІЕМ-ДВ, ІЕМ-є,
ІРМ-к ії ІЕМ-о. Вивільнення ІЕМ-І викликають як мікробні, так і стерильні ліганди. Після зв'язування з рецептором ІЕМ-Ї ініціює сигнальний каскад шляхом активації ЧАК і ТУК2, що призводить до фосфорилювання декількох представників родини 5ТАТ, у тому числі ЗТАТ 1-6.
У результаті активації 5ТАТІ і 5ТАТ2 утворюється комплекс з ІЕМ-регуляторним фактором-9 (ІКЕ9), також відомий як комплекс фактора-3 ІЕМ-стимульованого гена (І5ОЕЗ3). Цей комплекс зв'язується з І(ІЕМ-стимульованими елементами відповіді (ІЗКЕ) у клітинному ядрі, викликаючи транскрипцію багатьох інтерферон-стимульованих генів (ІЗ), у тому числі ІКЕ7 і СХСІ10 (ІР- 10) (СопгаІє2- Мама)аз еї аї., Маїште геміемув. Іттипоіоду 12, 125 (Реб, 2012). ІРМ-І також модулює клітинну функцію за допомогою інших шляхів, включаючи подібний (до пташиного) гомолог онкогена хм-сгК вірусу саркоми СТ10 (СКК), мітоген-активовану протеїнкіназу (МАРК), фосфотїнозитид-3-кіназу (РІЗК), а також за допомогою ядерного фактора енхансера легкого ланцюга каппа активованих В-клітин (МЕ-кр) І|Негуа5з-еїиррЬз еї аї., Сіїпіса! сапсег гезеагсі: ап ойісіа! |оигпаї! ої Те Атегісап Аззосіайоп їог Сапсег Незеагсй 17, 2619 (Мау 1, 2011)).
Декілька імуноопосередкованих запальних захворювань або аутоіїмунних захворювань, таких як вовчак (включаючи системний червоний вовчак (СЧВ) і шкірний червоний вовчак (ШЧВ)), цукровий діабет І типу, псоріаз, синдром Шегрена, системний склероз, ревматоїдний артрит, імунна тромбоцитопенія (ІТП), синдром Айкарді-Гутьєреса (САГ), міозит, загальна варіабельна імунна недостатність (ЗВІН) і аутоїмунне захворювання щитоподібної залози, пов'язані принаймні з субпопуляцією пацієнтів з підвищеною експресією ІРМ-індуцибельних генних транскриптів -- так званою ІЕМ-сигнатурою, присутньою в цільній крові й/або тканині або
Зо в пацієнтів із підвищеним рівнем ІЕМ-Ї.
СЧВ -- хронічне аутоїмунне або імуноопосередковане запальне захворювання, за якого продукування патогенних аутоантитіл та імунних комплексів призводить до пошкодження тканин у декількох системах органів. Це захворювання супроводжується великою кількістю симптомів із гетерогенною клінічною картиною й може включати системні, шкірні, ниркові, кістково-м'язові, неврологічні й гематологічні прояви. СЧВ дуже різниться за ступенями тяжкості й має хронічний, ремітуючий або рецидивуючий перебіг із чергуванням спалахів активності й періодів покращення або ремісії, які можуть тривати тижні, місяці або роки. У пацієнтів із СЧВ рівень ІЕМ- о підвищений. Вважається, що це сприяє втраті аутотолерантності. Було виявлено, що ІЕМ-о, сприяє стійкій активації дендритних клітин і, відповідно, презентації антигенів, а також пригніченню функції регуляторних Т-клітин, характерному для СЧВ. ІРМ-ох також індукує експресію білка Ві уз, на який спрямована дія наявного в продажу препарату ВЕМІ МЗТА М для лікування СЧВ. Було виявлено низку поліморфізмів, пов'язаних із продукуванням або відповіддю на ІЕМ-І, які відповідають більшій частині підтверджених поліморфізмів, пов'язаних із
СЧВ ЦОпоаКе- Ригапік а МіємоіЯ, Іпіегпайопа! фіоитта! ої сіїпісаї Пештайюіоду 8, дої:10.22177/)г.13.58 (2013)). Антитіла, що нейтралізують різноманітні підтипи ІЕМ-о; (антитіла пан-ІРМ-о), досліджують у клінічних випробуваннях, присвячених СЧВ (|див., наприклад, міжнародну патентну публікацію Мо МУУО02/066649, міжнародну патентну публікацію Мо
ММО05/059106, міжнародну патентну публікацію Мо У/006/086586, міжнародну патентну публікацію Мо М/О09/1 358611.
На долю ІЕМ-о припадає приблизно 15 95 загальної активності ІЕМ-І у препаратах людського лейкоцитарного ІРМ, виробленого після вірусної інфекції (Адоїї, Мігоїоду 175, 410 (Арг, 1990).
Повідомлялося про посилення експресії гена ІЕМ-о у пацієнтів із СЧВ (Нап еї аї., Сепе5 апа іттипіу 4, 177 (Арг, 2003); Мао єї аЇ.,, Нит Сепотіс5 Ргоїеотісв 2009, (2009)) і здатність ІЕМ-о індукувати диференціацію дендритних клітин (ДК) (УмаїЇКег апа Тоцйді, Еигореап |оигпа! ої іттипоїоду 36, 1827 (9диї, 2006)). Антитіла до ІЕМ-с, які зараз проходять клінічні випробування (сифалімумаб (МЕБОІ-545), ронталізумаб і АС5-009), не нейтралізують ІЕМ-о. Дані клінічних випробувань із застосуванням цих антитіл свідчать про часткове зниження сигнатури ІЕМ І типу у пацієнтів після лікування антитілами до ІЕМ-о; (Меттії! еї аІ., Апп Апеит бів 70:1905-1913, 2011;
Уао еї аї., Апйпгййб ВАПпешт 60:1785-1796, 2009), і дані клінічних випробувань 2 фази із бо застосуванням ронталізумабу (антитіла до пан- ІЕМ-) свідчать про покращення ознак і симптомів
СЧВ, кількості спалахів і стероїдного навантаження на 24-му тижні в попередньо визначеній за біомаркером групі пацієнтів з активним вовчаком від середнього до тяжкого ступеня тяжкості, які мають низький показник сигнатури інтерферону (ІЗМ-Іом/). У пацієнтів із більш високими рівнями ІРМ-індуцибельної експресії генів, попередньо визначених як група ІЗМ-Нідн, ефективність була відсутня (Каїшпіап еї аі., 2012 АСЕ/АКНР Аппиа! Мееїіпу; Абеігасі Ж 2622, 2012).
Крім антитіл до ІЕМ, досліджували також застосування антитіл до ІЕМАКІ у лікуванні вовчака (У/апд еї аї., 2013; Сіїпісаї Рпапптасоюду є Тнегарецшіїс5 ассерієй апісіє ргеміем/ 14
Еергчагу 2013; аої: 10.1038/сІрі.2013.35). Блокада ІЕМАКТ, імовірно, скасовує сигналізацію ІЕМ, яка індукується всіма ІЕМ І типу, включаючи ІЄМ-Д. Роль ІЕМ-р у захисті проти вірусів може бути більш критичною, оскільки специфічна делеція гена, що кодує ІЕМ-Д, викликає значну чутливість до великої кількості вірусів хазяїна порівняно з чутливістю мишей із функціональним геном ІЕМ- р, що зазнали аналогічного впливу вірусів (І а;еаг еї аї., У Міго! 85:7186-7194; Оеопагаїп еї аї.,
Міго! 74(7): 3404-340, 2000; Оеопагаїп єї аї., Сіксшайоп 110: 3540-3543, 2004; Сепаси, еї аї., У
Міго! 80: 3438-3444, 2006|. Отже, антитіла до ІЕМАКІ можуть підвищувати ризик побічних ефектів.
Сучасний стандарт терапії СЧВ включає застосування кортикостероїдів, протималярійних лікарських засобів, імунодепресантів або модуляторів активності В-клітин. Ці терапевтичні засоби можуть проявляти токсичність і викликати інші серйозні побічні ефекти, а також можуть не підходити для лікування всіх пацієнтів із вовчаком. Отже, існує потреба в додаткових терапевтичних засобах для лікування вовчака й інших імуноопосередкованих запальних захворювань або аутоіїмунних захворювань.
Короткий опис рисунків
На Фіг. 1А показані рівні ІЕМ-о ії ІЕМ-о; (пг/мл) у плазмі крові китайських пацієнтів із СЧВ.
Горизонтальні смуги на фігурі вказують на середнє значення для повторних зразків за результатами імуноферментного аналізу (ЕГІЗА), а вертикальні смуги вказують на стандартне відхилення (СВ).
На Фіг. 18 показані рівні ТЕМ-о і ІЕМ-о; (пг/мл) у сироватці крові пацієнтів із СЧВ європеоїдної раси. Темне зафарбоване коло вказує на найвищі рівні ІРМ-сх, а пунктирне коло вказує на
Зо найвищі рівні ІЕМ-о у плазмі від різних донорів. Горизонтальні смуги на фігурі вказують на середнє значення для повторних зразків за результатами імуноферментного аналізу (ЕГІЗА), а вертикальні смуги вказують на СВ.
На Фіг. 1С показано, що за використання аналізу репортерного гена ІЗКЕ сироватка крові пацієнтів активує низхідні сигнальні шляхи інтерферону. У донорів із найвищою кількістю білка
ІЕМ-с (темне зафарбоване коло) і ІЕМ-о (пунктирне коло) спостерігалися також найвищі рівні індукції ІЗКЕ в аналізі репортерного гена. Результати являють собою показники з однієї ямки планшета для кожного зразка сироватки.
На Фіг. 2 показане інгібування ІЕМ, індукованого імунними комплексами СЧВ, за підвищення концентрації (0,4-100 мкг/мл) антитіла до ІЄМ-ос, коли його використовують окремо, або за його концентрації 100 мкг/мл, коли його використовують у комбінації з антитілом до ІЄМ-о (20 мкг/мл). Імунні комплекси СЧВ (ІС СЧВ) отримували від двох різних донорів (донор 232 або 293 із СЧВ). Комбіноване блокування ІЕМ-о; і ІЕМ-о призводило до посиленої супресії активності ІЕМ, індукованої ІС СЧВ (вимірювання з використанням аналізу ІЗКЕ). Кондиціоновані середовища
НМ ІС являють собою кондиціоновані середовища з мононуклеарних клітин периферичної крові (МКПК), стимульовані імунними комплексами від здорових донорів.
На Фіг. 3 показана індукція секреції ІР-10 клітинами МКПК, отриманими від б здорових людей, стимульованої ІЕМ-сА або ІЕМ-о, як указано.
На Фіг. 4А показана секреція ІЄМ-у Т-клітинами СО4-- за присутності дендритних клітин (ДК), диференційованих за присутності ІЕМ-о, ІЄМ-о,, ІЕМ-о й антитіла до ІЕМ-о або ІРЄМ-о; й антитіла до ІЕМ-с, або з ізотипним контролем (ізо), як указано. ДК, диференційовані за присутності або
ІЕМ-о, або ІЕМ-с;, індукували активацію Т-клітин СО4-- однаковою мірою, а ДК, диференційовані за присутності нейтралізуючих антитіл до ІЕМ-о або ІРМ-са, не індукували диференціацію Т- клітин СО4»". Диференційовані ДК культивували з очищеними Т-клітинами СО4- у співвідношенні
ДК: Т-клітини СО4: 1:20. Секретований ІЕМ-у вимірювали на 6-й день. Представлені дані відповідають 2 дослідженням. Смуги похибок указують на СВ результатів аналізу І штіпех у трьох повторах. КОНЦ: концентрація.
На Фіг. 48 показана секреція І -17 Т-клітинами СО4-- за присутності ДК, диференційованих за присутності ІЕМ-0), ІЕМ-а, ІЕМ-0 й антитіла до ІЕМ-0о або ІРМ-4 й антитіла до ІЄМ-а, або ізотипним контролем (ізо), як указано. ДК, диференційовані за присутності або ІЕМ-о), або ІЄМ-а,
індукували активацію Т-клітин СО4- однаковою мірою, а ДК, диференційовані за присутності нейтралізуючих антитіл до ІЕМ-0 або ІРМ-й, не індукували диференціацію Т-клітин СО4».
Диференційовані ДК культивували з очищеними Т-клітинами СО4" у співвідношенні ДК : Т- клітини СО4- 1:20. Секретований 1-17 вимірювали на 6-й день. Представлені дані відповідають 2 дослідженням. Смуги похибок указують на СВ результатів аналізу І итіпех у трьох повторах.
КОНЦ: концентрація.
На Фіг. 5А показано, що ІЄМ-о індукує активацію В-клітин, незалежну від Т- клітин, такою самою мірою, що й ІЄМ-а. Активацію В-клітин оцінювали за експресією СО86 на поверхні клітин з використанням флуоресцентно міченого антитіла до СО86б. Активацію В-клітин, незалежну від
Т-клітин, індукували за допомогою Ср (00М2006) і/або антитіл до рецептора В-клітин (авск), як указано на фігурі. ІЕМ-0 або ІЄМ-« (ІЕМ-с482) використовували в указаній концентрації.
Вимірювали середню інтенсивність флуоресценції. В-клітини отримували від одного донора.
Результати представлені як середні значення для двох зразків х СВ.
На Фіг. 58 показано, що ІЄМ-о індукує секрецію 1-6 В-клітинами, активованими незалежним від Т-клітин способом, такою самою мірою, що й ІЕМ-а. Активацію В- клітин, незалежну від Т- клітин, індукували за допомогою Ср (00М-2006) і/або антитіл до ВСК (авск), як указано на фігурі. ІРМ-ю або ІЄМ-а (ІЕМ-с28) використовували в указаній концентрації. Концентрація 1/-6 указана в пг/мл. В-клітини отримували від одного донора. Результати представлені як середні значення для двох зразків - СВ.
На Фіг. 6 показано, що ІЄМ-о індукує секрецію ВГ уз людськими МКПК такою самою мірою, що й ІЕМ-а (ІЕМ-аВ2). По осі Х указана концентрація ІЄМ-0 або ІЄМ-а, використовувана для стимуляції МКПК. Концентрація Ві уз указана в пг/мл. Результати представлені як середні значення для двох зразків - СВ.
На Фіг. 7А показана загальна молекулярна структура комплексу ІЕМ-ю/Бар ІРМУ/УМ371 (для антитіла показано тільки фрагмент Ем). Область, окреслену прямокутником, у збільшеному вигляді показано на Фіг. 7В. На фігурі вказані петля АВ ІЕМ-о (АВ), спіраль Е (Е) і спіраль О (0)
ІЕМ-0. Маленькі кола представляють молекули води. На фігурі вказані варіабельна область легкого ланцюга (МІ) і варіабельна область важкого ланцюга (УН) або ІРМ/М371.
На Фіг. 7В показано збільшену окреслену прямокутником область із Фіг. 7А, яка демонструє
Зо мережу водневих зв'язків, опосередкованих молекулами води (водний комплекс (М/С) 1, 2 і 3), на межі поділу ІЕМ-ю/Раб ІРМУМ371.
На Фіг. 8А показано епітоп у комплексі ІЕМ-ю/Рар ІРМ/М371. Нумерація залишків ІЕМ-о відповідає послідовності 5ЕО ІЮО МО: 1.
На Фіг. 88 показано паратоп у комплексі ІЕМ-д/Рар ІРУУМ371. Залишки У32, У92, Т94 й 1 96 являють собою залишки у Мі, а залишки УМУ33, І50, 057, Т58, 59, НеЗ9, Р100, С101, 1102,
М103,ум104, А105 і 0107 являють собою залишки у МН, що контактують з ІЕМ-0. МІ: 5ЕО ІЮ МО: 29; МН: 5ЕО ІЮ МО: 28. Т94 і А105 на фігурі не показані.
На Фіг. 8С показана 2-мірна мапа взаємодії ІЕМ-о з Раб ІЕМ/М371. Прямокутниками обведено паратопні залишки МІ, а овалами - паратопні залишки МН. Сірим кольором позначені епітопні залишки ІЕМ-о). Нумерація залишків МІ, МН їі ІЕМ-о відповідає послідовностям ЗЕО ІЮ
МО: 29, 28 і 1 відповідно. Ван-дер-ваальсові (ВДВ) і гідрофобні взаємодії показані суцільними лініями, електростатичні й водневі зв'язки - пунктирними лініями, а стрілками вказані взаємодії між основними ланцюгами, причому стрілки вказують на атоми основного ланцюга. Більшість взаємодій відбувається між трьома епітопними залишками ІЄМ-о: Е27, І 30 і 33.
На Фіг. 9 показне вирівнювання послідовності ІЕМ-00 з послідовностями різноманітних підтипів ІЕМ-а. Стрілками позначені епітопні залишки, з якими зв'язується ІЕМУМ371. Б27, 130 ії
КЗЗ є консервативними в усіх ІЕМ І типу, за винятком ІЕМ-сО, з яким ІРМУМ371 не зв'язується.
Нумерація залишків відповідає послідовності людського ІЕМ-0о ЗЕО ІЮО МО: 1 (ІЄМо-01 на фігурі).
ІРМа-01/0/1: 5ЕО ІЮ МО: 18; Іє)Ма-02/А: ЗЕО ІЮ МО: 5; ІЄМа- 04/а/ю: 5ЕО ІЮ МО: 15; ІЄМа-07/):
ЗЕО ІЮ МО: 13; ІЄМа-10/С: 5ЕО ІО МО: 7; ІєМа-17/Л: 5ЕО ІЮ МО: 12; ІєМа-21/Е: 5ЕО ІЮ МО: 9;
ІРМа-14/Н: ЗЕО ІЮ МО: 11; ІРМа-16ЛЛ/А: ЗЕО ІЮ МО: 16; ІєРМа-08/82: 5ЕО ІЮ МО: 6; ІРМа-05/а:
ЗЕО ІЮ МО: 10; ІРМа-О6/К: 5ЕО І МО: 14.
На Фіг. 10 показані значення ІС50 для вибраних антитіл до різноманітних ІЕМ І типу в аналізі
ІЗВЕ.
На Фіг. 11А показана нейтралізація антитілами до ІЕМ-а/ло вивільнення ІР10, індукованого лейкоцитарним ІЕМ, у людській цільній крові. Для індукування секреції ІР-10 у цільній крові від 2 здорових донорів використовували лейкоцитарний (їК) ІЕМ. Цільну кров інкубували з лейкоцитарним (ЇК) інтерфероном за присутності або відсутності антитіла до ІЕМ-а/о
ІРМ/М3522 або ІРМУМ3525 за різних концентрацій (від 10 мкг/мл до 10 пг/мл), як указано на бо фігурі. Смуга представляє середнє значення та смуги похибки СВ для двох ямок. Представлені дані відповідають результатам 2 незалежних експериментів, проведених із використанням цільної крові від 2 різних донорів-людей.
На Фіг. 118 показана нейтралізація антитілами до ІЕМ-а/0 вивільнення ІР-10, індукованого лейкоцитарним ІЕМ, у людській цільній крові. Для індукування секреції ІР-10 у цільній крові від 2 здорових донорів використовували лейкоцитарний (1К) ІЕМ. Цільну кров інкубували з лейкоцитарним (ЇК) інтерфероном за присутності або відсутності антитіла до ІЕМ-а/о
ІРМ/М3399 або ізотипного контролю за різних концентрацій (від 10 мкг/мл до 10 пг/мл), як указано на фігурі. Смуга представляє середнє значення та смуги похибки СВ для двох ямок.
Представлені дані відповідають результатам 2 незалежних експериментів, проведених із використанням цільної крові від 2 різних донорів-людей.
На Фіг. 12А показана нейтралізація антитілами до ІЕМ-а/0 вивільнення ІР-10, індукованого імунними комплексами СЧВ, у людській цільній крові. Цільну кров інкубували з препаратами інтерферону, індукованого імунними комплексами СЧВ, за присутності або відсутності антитіла до ІЕМ-а/ю ІРМ/М3522 або ІРМ/М3525 за різних концентрацій (від 10 мкг/мл до 10 пг/мл), як указано на фігурі, і визначали ІР-10 у плазмі крові з використанням набору для ЕГІЗА. Смуга представляє середнє значення та смуги похибки СВ для двох ямок. Представлені дані відповідають результатам 4 незалежних експериментів, проведених із використанням цільної крові від 2 різних донорів-людей.
На Фіг. 128 показана нейтралізація антитілами до ІЕМ-а/0 вивільнення ІР-10, індукованого імунними комплексами СЧВ, у людській цільній крові. Цільну кров інкубували з препаратами інтерферону, індукованого імунними комплексами СЧВ, за присутності або відсутності антитіла до ІЕМ-ало ІРМУМ3399 або ізотипного контролю за різних концентрацій (від 10 мкг/мл до 10 пг/мл), як указано на фігурі, і визначали ІР-10 у плазмі крові з використанням набору ЕГІ5А.
Смуга представляє середнє значення та смуги похибки СВ для двох ямок. Представлені дані відповідають результатам 4 незалежних експериментів, проведених із використанням цільної крові від 2 різних донорів-людей.
На Фіг. 13А показана нормалізація експресії гена МХ1 у крові пацієнта з СЧВ після 24- годинної обробки крові іп міго антитілом до ІЕМ-а/л0 ІРУМУМ2423 або ізотипним контролем за різних концентрацій (мкг/мл), як указано на фігурі. Смуга представляє середнє значення та
Зо смуги похибки СВ для трьох ямок. Експресію гена МХ1 нормалізували по Д-актину.
На Фіг. 138 показана нормалізація експресії гена МХ1 у крові пацієнта з СЧВ після 24- годинної обробки крові іп міго антитілами до ІЕМ-а/0ю ІРМ/М3522 і ІРМУМ2525 або ізотипним контролем за різних концентрацій (мкг/мл), як указано на фігурі. Смуга представляє середнє значення та смуги похибки СВ для трьох ямок. Експресію гена МХ1 нормалізували по р-актину.
На Фіг. 14А показані взаємодії через водневий (Н) зв'язок між епітопним залишком КЗЗ і МН із М371, а також із молекулами води на межі поділу антитіло/антиген у структурі ІЕМ-ю/М341.
На Фіг. 148 показані модифіковані взаємодії через водневий зв'язок між епітопним залишком
КЗЗ ії МН із М3421, а також із молекулами води у структурі ІЕМ-ю/М3421.
На Фіг. 14С показана послідовність (мутація 1 961) і структурні зміни після дозрівання М371. У структурі М371 залишок Е108 МН найкраще описується як такий, що має дві альтернативні конформації. У структурі М3421 вони перетворюються на одну конформацію, яка забезпечує щільніше пакування між МН і М/.. Крім того, має місце перегортання ротамеру бічного ланцюга залишку УУ47 МН.
На Фіг. 140 показана послідовність і структурні зміни після дозрівання М371. Залишок У32
МІ мутував у більш гідрофобну форму Е (32) з розривом двох водневих зв'язків між залишком У32 у М371 і ІЕМ-0. Залишок АБО Мі мутував у Б (АБОР). Цей залишок не має безпосереднього контакту з антигеном, але сполучається з залишком М/104 МН, який контактує з антигеном. Дві інші зміни (5315 і 5300) не задіяні у зв'язуванні антигена або безпосередньому впливі на зв'язувальні залишки, такі як АБОР. Ці зміни залишків, імовірно, впливають на місцеву гідрофобність і оптимізують взаємодію з розчинником.
На Фіг. 15 показана 2-мірна мапа взаємодії ІЕМ-о з Раб ІРМУМ3421. Прямокутниками обведено паратопні залишки Мі, а овалами -- паратопні залишки МН. Сірим кольором позначені епітопні залишки ІЕМ-0. Нумерація залишків Мі, МН і ІРМ-о відповідає послідовностям ЗЕО ІЮ МО: 28, 71 і 1 відповідно. Ван-дер-ваальсові (ВДВ) і гідрофобні взаємодії показані суцільними лініями, електростатичні й водневі зв'язки - пунктирними лініями, а стрілками вказані взаємодії між основними ланцюгами, причому стрілки вказують на атоми основного ланцюга. Більшість взаємодій відбувається між трьома епітопними залишками
ІЕМ-о: Е27, 1 30 і 33.
На Фіг. 16 показана 2-мірна мапа взаємодії ІЕМ-о з Раб ІРМУМ3525. Прямокутниками бо обведено паратопні залишки МІ, а овалами -- паратопні залишки МН. Сірим кольором позначені епітопні залишки ІЕМ-0. Нумерація залишків Мі, МН і ІРМ-о відповідає послідовностям ЗЕО ІЮ МО: 28, 71 і 1 відповідно. Ван-дер-ваальсові (ВДВ) і гідрофобні взаємодії показані суцільними лініями, електростатичні й водневі зв'язки -- пунктирними лініями, а стрілками вказані взаємодії між основними ланцюгами, причому стрілки вказують на атоми основного ланцюга. Більшість взаємодій відбувається між трьома епітопними залишками
ІЕМ-о: Е27, 1 30 і 33.
Суть винаходу
Один варіант втілення винаходу являє собою виділене моноклональне антитіло, що зв'язується з людським інтерфероном омега (ІЕМ-0)) і принаймні трьома, чотирма, п'ятьма, шістьма, сімома, вісьмома, дев'ятьма, десятьма або одинадцятьма підтипами людського інтерферону альфа (ІЕМ-а) і нейтралізує їхню біологічну активність.
Інший варіант втілення винаходу являє собою виділене моноклональне антитіло, що зв'язується з людським інтерфероном омега (ІЕМ-0)) і принаймні трьома, чотирма, п'ятьма, шістьма, сімома, вісьмома, дев'ятьма, десятьма або одинадцятьма підтипами людського інтерферону альфа (ІЕМ-сй) і нейтралізує їхню біологічну активність, причому антитіло нейтралізує біологічну активність людського ІЕМ-0) за концентрації напівмаксимального інгібування ІСзо принаймні приблизно 1х109 М або менше, приблизно 1х1079 М або менше, приблизно 5х107! М або менше або приблизно 1х10-! М або менше.
В інших варіантах втілення антитіло за цим винаходом нейтралізує активність принаймні трьох, чотирьох, п'яти, шести, семи, восьми, дев'яти, десяти або одинадцяти підтипів людського
ІЕМ-а зі значенням ІСзо принаймні приблизно 2х10-79 М або менше, приблизно 1,5х1079 М або менше або приблизно 1х10-9 М або менше.
В інших варіантах втілення антитіло містить амінокислотні послідовності областей, що визначають комплементарність, важкого ланцюга (НСОК) 1 (НСОКТІ), 2 (НСОКЗ) і З (НСОКЗ) із
ЗЕО ІЮ МО: 109, 114 ї 121 відповідно й амінокислотні послідовності областей, що визначають комплементарність, легкого ланцюга (СОК) 1 (І СОК1),2 (1 СОК2) ії 3 (І СОМКЗ) із БЕО ІЮО МО: 118, 119 ї 120.
В інших варіантах втілення антитіло містить амінокислотні послідовності НСОКІ, НСОК2,
НСОКЗ, СОКІ1, СО2 і СОМ із БЕО ІЮО МО: 109, 114, 121, 159, 119 ї 160 відповідно.
В інших варіантах втілення антитіло нейтралізує принаймні десять підтипів людського ІЕМ-а, вибраних із групи, що складається з ІЕМ-аА, ІРМ-аВ2, ІРМ-асС, ІЄМ-ав, ІЄМ-ос, ІЕМ-аНна, ТЕМ-аї,
ІЕМ-ау1, ТЕМ-акК, ТЕМ-аУМА і ТЕМ-ада.
В інших варіантах втілення антитіло зв'язується з людським ІЕМ-о із БО ІО МО: 1 принаймні по амінокислотних залишках Е27, І 30 і К33.
В інших варіантах втілення антитіло містить амінокислотні послідовності НСОКІ, НСОК2,
НСОВЗ,І СОВІ1, І СО2 і І СОКЗ із ЗЕО ІО МО: 109, 114, 121, 161, 119 ї 162 відповідно.
В інших варіантах втілення антитіло нейтралізує принаймні підтипи людського ІЄМ-са ІЕМ-аА,
ІЕМ-аВ2, ІТЕМ-ас, ІЄМ-ае, ТЕМ-ао, ІЕМ-ан2г, ТЕМ-ау1 і ТЕМ-ада.
В інших варіантах втілення антитіло містить амінокислотну послідовність варіабельної області важкого ланцюга (МН), принаймні на 90 95, 91 95, 92 90, 93 95, 94 95, 95 95, 96 90, 97 90, 98
Фо або 99 95 ідентичну ЗЕО ІО МО: 28, і амінокислотні послідовності варіабельної області легкого ланцюга (МІ), принаймні на 90 95, 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96 95, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичні БЕО ІЮ МО: 150.
В інших варіантах втілення антитіло містить певні послідовності НСОК і І СОК, як описано в цьому документі.
В інших варіантах втілення антитіло містить певні послідовності МН і МІ, як описано в цьому документі.
Іншим варіантом втілення винаходу є фармацевтична композиція, яка містить антитіло за цим винаходом і фармацевтично прийнятний носій.
Іншим варіантом втілення винаходу є полінуклеотид, що кодує МН і/або Мі. антитіла за цим винаходом.
Іншим варіантом втілення винаходу є вектор, який містить полінуклеотид за цим винаходом.
Іншим варіантом втілення винаходу є клітина-хазяїн, яка містить вектор за цим винаходом.
Іншим варіантом втілення винаходу є спосіб отримання антитіла за цим винаходом, який включає культивування клітини-хазяїна за цим винаходом в умовах, за яких відбувається експресія антитіла, і виділення антитіла, виробленого клітиною-хазяїном.
Іншим варіантом втілення винаходу є спосіб лікування імуноопосередкованого запального захворювання або аутоїмунного захворювання, який включає введення терапевтично ефективної кількості виділеного антитіла за цим винаходом пацієнтові, який цього потребує, бо протягом часу, достатнього для лікування або профілактики захворювання.
У деяких варіантах втілення імуноопосередкованим запальним захворюванням або аутоїмунним захворюванням є вовчак, псоріаз, імунна тромбоцитопенія (ІТП), синдром Айкарді-
Гутьєреса (САГ), системний склероз, синдром Шегрена, міозит, загальна варіабельна імунна недостатність (ЗВІН), аутоїмунне захворювання щитоподібної залози, цукровий діабет І типу, ревматоїдний артрит, відторгнення трансплантата або реакція «трансплантат проти хазяїна» (РТПХ).
Детальний опис винаходу
Усі публікації, включаючи, серед іншого, патенти й патентні заявки, наведені в цьому описі, включені в цей документ шляхом посилання так, нібито їх було викладено повністю.
Необхідно розуміти, що термінологія в цьому документі вживається виключно для опису певних варіантів втілення й не має обмежувального характеру. Якщо не вказано інше, усі технічні й наукові терміни, використані в цьому документі, мають те саме значення, яке зазвичай розуміє звичайний фахівець у галузі, до якої належить цей винахід.
Незважаючи на те, що будь-які способи й матеріали, аналогічні або еквівалентні тим, які описані в цьому документі, можуть бути використані на практиці для тестування цього винаходу, у цьому документі описано типові матеріали й способи. В описі й формулі цього винаходу використовуватиметься наступна термінологія.
У цьому документі термін «специфічне зв'язування» або «специфічно зв'язується» або «зв'язується» стосується зв'язування антитіла з антигеном або епітопом у антигені з більшою афінністю, ніж з іншими антигенами. Зазвичай антитіло зв'язується з антигеном або епітопом у антигені з константою дисоціації (КО) 1х108 М або менше, наприклад 1х109 М або менше, 1х10- 10 М або менше, 1х10-" М або менше або 1х10-72 М або менше, зазвичай із КО, що принаймні в десять разів менше, ніж його КО зв'язування з неспецифічним антигеном (наприклад, бичачим сироватковим альбуміном (В5БА), казеїном). Константу дисоціації можна виміряти з використанням стандартних процедур. Однак антитіла, які специфічно зв'язуються з антигеном або епітопом у антигені, можуть мати перехресну реактивність до інших споріднених антигенів, наприклад до того самого антигена від інших видів (гомологів), таких як людина або мавпа, наприклад Масаса газсісціагі5 (яванський макак, супо) або Рап ігодіодуїе5 (шимпанзе, спітр).
Антитіла, які специфічно зв'язуються з антигеном або епітопом у антигені, можуть додатково зв'язуватися з епітопом, спільним для двох або більше різних антигенів, таких як принаймні один підтип інтерферону альфа (ІРМ-о) і інтерферон омега (ІЕМ-0)); тобто антитіла перехресно реагують з підтипами ІЕМ-а і ІЕМ-0).
У цьому документі термін «нейтралізуюче» або «нейтралізує», або «антитіло, яке нейтралізує», або «антитіло-антагоніст» стосується антитіла або фрагмента антитіла, що частково або повністю інгібує біологічну активність рекомбінантного людського інтерферону омега (ІЕМ-0)) і/або принаймні одного підтипу рекомбінантного людського інтерферону альфа (ІРМ-0). Нейтралізуючі антитіла можна ідентифікувати з використанням аналізів біологічної активності ІЄМ-а і/або ІЕМ-о, як описано в цьому документі. Антитіла, що нейтралізують ІЕМ-а і/або ІЄМ-о, можуть інгібувати виміряну біологічну активність ІЄМ-а і/або ІЕМ-о на 20 95, 30 9о, 40
Фо, 50 95, 60 905, 70 905, 75 95, 80 95, 85 95, 90 95, 95 95, 96 95, 97 95, 98 95, 99 95 або 100 95.
У цьому документі термін «інтерферон-са» (ІЕМ-0) стосується всіх нативних підтипів людських інтерферонів альфа. До нативного ІЕМ-« належать принаймні 12 близькоспоріднених підтипів білка, що кодуються різними генами з високим ступенем структурної гомології (У/візвтапп апа У/ерег, Ргод Мисі Асій Нез Мої Віої., 33: 251, 1986; Нобегпіз еї аї., ) Іпіепегоп
СуїоКіпе ЮНКевз. 18: 805-816, 1998). Номенклатура людських інтерферонів знаходиться за посиланням у мережі Інтернет: пЕр:/Лимлму депепатев5 огуд/депеїтатійев/ ІЕМ. У таблиці 4 наведені послідовності підтипів ІЕМ-а, використовуваних у цьому документі, а також інших ІЕМ І типу.
У цьому документі термін ІЕМ-0) стосується людського ІЕМ-0), який має амінокислотну
БО послідовність, наведену в 5ЕО ІЮ МО: 1 і в базі даних ОпіРгої за номером доступу РОБОО00О.
Людський ІЕМ-о також включає варіант із БЕО ІО МО: 2, у якому треонін у положенні 80 (Т80) заміщено на глутамінову кислоту.
Термін «інтерферон І типу» або ІРМ-І стосується всіх нативних підтипів людського інтерферону-а й одного підтипу інтерферону-В, інтерферону-є, інтерферону-о й інтерферону-к, які зв'язуються з загальним рецептором інтерферонів ІЕМАК.
У цьому документі термін ІЕМАК стосується добре відомого рецептора інтерферонів, який є гетеродимером: ІЕМАКТІ і ІЕМАК2. Послідовності білків ІЕМАКІ і ІРМАК2 наведені в ЗЕО ІЮ МО: 26 і 27 відповідно. Зрілий позаклітинний домен ІЕМАКІТ охоплює залишки 28-436 5ЕО ІЮ МО: 26, а зрілий позаклітинний домен ІЕМАК2 охоплює залишки 27-243 5ЕО ІО МО: 27. бо У цьому документі термін «антитіла» вживається в широкому значенні й включає молекули імуноглобуліну, у тому числі поліклональні антитіла, моноклональні антитіла, у тому числі мишачі, людські, гуманізовані й химерні моноклональні антитіла, фрагменти антитіл, біспецифічні або мультиспецифічні антитіла, утворені принаймні з двох інтактних антитіл або фрагментів антитіл, димерних, тетрамерних або мультимерних антитіл, одноланцюгових антитіл, доменів антитіл, і будь-яку іншу модифіковану конфігурацію молекули імуноглобуліну, яка містить сайт розпізнавання антигена з необхідною специфічністю.
Імуноглобуліни можна віднести до п'яти основних класів, ІдА, дО, ІДЕ, дос і ДМ, залежно від амінокислотної послідовності константного домену важких ланцюгів. (ДА і дО додатково поділяють на ізотипи ІдА!:, ІдАг, ІдсСи, ІДС», ІдСіз і ІдСз4. Легкі ланцюги антитіл будь-якого виду хребетних можна віднести до одного з двох чітко відмінних типів, а саме каппа (к) і лямбда (Х), на основі амінокислотних послідовностей їхніх константних доменів.
Термін «фрагменти антитіл» відноситься до частини молекули імуноглобуліну, яка зберігає антигензв'язувальний сайт важких ланцюгів і/або легких ланцюгів, наприклад областей, що визначають комплементарність, важких ланцюгів (НСОК) 1, 2 і 3, областей, що визначають комплементарність, легких ланцюгів (І СОК) 1, 2 і 3, варіабельної області важких ланцюгів (МН) або варіабельної області легких ланцюгів (МІ). Фрагменти антитіл включають добре відомі фрагменти Раб, Е(аб)2, ЕО і Ем і доменні антитіла (ДАБ), що містять один домен МН. Домени УН і МІ. можуть бути зв'язані один з одним за допомогою синтетичного лінкера з утворенням різних типів конструкцій одноланцюгових антитіл, де домени УНН. спарюються внутрішньомолекулярно або міжмолекулярно в тих випадках, коли домени МН і м. експресуються окремими конструкціями одноланцюгових антитіл з утворенням сайту зв'язування одновалентного антигена, наприклад, одноланцюговим Ем (5СЕм) або димером; описані, наприклад, у міжнародній патентній публікації Мо М/О1998/44001, міжнародній патентній публікації Мо М/О1988/01649; міжнародній патентній публікації Мо УУО1994/13804; міжнародній патентній публікації Мо М/О1992/01047.
Варіабельна область антитіла складається з області «каркаса», що переривається трьома «антигензв'язувальними сайтами». Антигензв'язувальні сайти визначаються з використанням різних термінів: (ії) області, що визначають комплементарність (СОК), три у МН (НСОКІ1, НСОМ2,
НОСОК) і три у МІ І СОКІ1, СОМ, І СОМ), на основі варіабельності послідовностей (Ми апа
Зо Кабаї, У Ехр Мей 132:211-50, 1970; Кабаї єї а!., хХедоепсез ої Ргоївїп5 ої Іттипоіодісаї Іпіегеві,
Б Ба. Рибіс Неантий Бегмісе, Маїййопа! Іпвійшев ої Неамнйй, ВеїШезаа, Ма., 1991); (ії) «гіперваріабельні області», НМА або НМ, три у МН (НІ, Н2, НЗ) і три у МІ (І1, І2, 13), відносяться до областей варіабельних доменів антитіл, які мають гіперваріабельну структуру за визначенням Споїпіа апа Геб5К (Споїйіа апа ГезК Мої Віо! 196:901-17, 1987). Інші терміни включають ІМСТ-СОВ (І еїтапс еї аіІ., Оєм Сотрагаї Іттипо! 27:55-77, 2003) і «використання залишку, який визначає специфічність» (5ОКИ) (АІтадго, Мо! Кесодпії 17:132-43, 2004).
Міжнародна база даних ІпМипоСепеТісз (МСТ) (пНр/Ллмим/м ітді огу) пропонує стандартизовану нумерацію й визначення антигензв'язувальних сайтів. Відповідність між визначеннями СОК, НМ і ІМСТ описана в публікації І еїгапс еї аІ.,, Оем Сотрагаї Іттипої 27:55-- 77, 2003.
У цьому документі термін «моноклональне антитіло» стосується популяції гомогенних антитіл з єдиною молекулярною композицією. Моноклональне антитіло може бути неспецифічним або мультиспецифічним.
У контексті цього документа «залишки Споїйіа» є залишками Мі і МН антитіл, пронумерованих відповідно до А!-І агікапі (А!-І агіКапі еї а/!., ) Мої Віої! 273:927-48, 1997). «Каркас» або «каркасні послідовності» -- це інші послідовності варіабельної області, крім тих, які визначено як антигензв'язувальний сайт. Оскільки антигензв'язувальний сайт можна визначити за допомогою різних термінів, як описано вище, точна амінокислотна послідовність у каркасі залежить від того, як визначено антигензв'язувальний сайт.
Термін «гуманізовані антитіла» стосується антитіл, у яких антигензв'язувальні сайти отримані з видів, відмінних від людини, а каркаси варіабельної області отримані з послідовностей людського імуноглобуліну. Гуманізовані антитіла можуть включати заміщення в областях каркасів, так що каркас може не бути точною копією експресованого людського імуноглобуліну або генних послідовностей зародкової лінії. «Адаптовані до людини» антитіла або «адаптовані до каркаса людського походження» антитіла (НЕА) стосуються гуманізованих антитіл, адаптованих згідно зі способами, описаними в публікації патенту США Ме 052009/0118127. Адаптовані до людини антитіла гуманізують шляхом відбору акцепторних каркасів людини на основі максимальної схожості СОК і ЕК, сумісності довжини й схожості послідовностей петель СОКІ і СОК2 і частини петель СОКЗ (516) легкого ланцюга.
Термін «людське антитіло» означає антитіло, яке має варіабельні області важкого й легкого ланцюгів, у яких каркас і антигензв'язувальний сайт отримано з послідовностей людського походження. Якщо антитіло містить константну область, цю константну область також отримують із послідовностей людського походження.
Людське антитіло містить варіабельні області важкого або легкого ланцюга, які «отримані 3» послідовностей людського походження, якщо варіабельні області антитіла отримують із системи, в якій використовуються гени імуноглобулінів зародкової лінії людини або перебудованих імуноглобулінів. Прикладами таких систем є бібліотеки генів людських імуноглобулінів, продемонстровані на фагові, і трансгенних тварин, відмінних від людини, наприклад мишей з локусами людського імуноглобуліну, як описано в цьому документі. «Людське антитіло» може містити амінокислотні відмінності порівняно з послідовностями імуноглобуліну зародкової лінії або перебудованого імуноглобуліну внаслідок, наприклад, природних соматичних мутацій або навмисного введення заміщень. Зазвичай амінокислотна послідовність «людського антитіла» принаймні приблизно на 80 95, 81 95, 82 95, 83 95, 84 95, 85 со, 86 Ус, 87 Ус, 88 о, 89 о, 90 о, 91 Ос, 92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96 95, 97 95, 98 95, 99 95 або 100
Фо ідентична амінокислотній послідовності, що кодується геном імуноглобуліну зародкової лінії людини або перебудованого імуноглобуліну. У деяких випадках «людське антитіло» може містити консенсусні каркасні послідовності, встановлені на основі аналізів людських каркасних послідовностей, наприклад як описано в публікації Кпаррік еї а! (2000) 9. Мої. Віо!І. 296:57-86), або синтетичну НСОМКЗ, включену в бібліотеки генів людських імуноглобулінів, продемонстровані на фагові, наприклад як описано в публікації Зпі еї а! (2010) 9. Мої. Віої!. 397:385-96, 2010 і міжнародній патентній публікації Мо ММО2009/085462.
Виділені гуманізовані антитіла є синтетичними. У той час як людські антитіла отримують із послідовностей людського імуноглобуліну, вони можуть бути отримані з використанням таких систем, як фаговий дисплей, що включає синтетичні СОР. і/або синтетичні каркаси, або можуть піддаватись мутагенезу іп мійго, щоб покращити властивості антитіл, що призводить до отримання антитіл, які не існують у природі в репертуарі зародкової лінії антитіл людини іп мімо.
Людські антитіла можуть включати заміщення в каркасі, або в антигензв'язувальному сайті, тому вони можуть не бути точними копіями експресованого людського імуноглобуліну або генних послідовностей людської зародкової лінії. Однак антитіла, в яких антигензв'язувальні сайти отримано з видів не людського походження, не включено у визначення терміну «людське антитіло».
У цьому документі термін «рекомбінантний» включає антитіла або інші білки, такі як різні підтипи ІЕМ-й4 або ІЄМ-о, отримані, експресовані, створені або виділені рекомбінантними способами.
У контексті цього документа термін «епітоп» означає частину антигена, з якою специфічно зв'язується антитіло. Епітопи, як правило, складаються з хімічно активних (наприклад, полярних, неполярних і гідрофобних) поверхневих скупчень функціональних груп, таких як амінокислоти або бічні ланцюги полісахаридів, і можуть мати специфічні тривимірні структурні характеристики, а також специфічні характеристики зарядів. Епітоп може складатися з суміжних іМабо несуміжних амінокислот, які утворюють конформаційну просторову одиницю. Для несуміжного епітопа амінокислоти з різних частин лінійної послідовності антигена опиняються в безпосередній близькості в З-вимірному просторі в результаті складання білкової молекули.
У контексті даного документа термін «біспецифічний» відноситься до антитіла, що зв'язує два різні антигени або два різні епітопи в межах антигена. Біспецифічне антитіло може мати перехресну реактивність до інших споріднених антигенів або може зв'язуватися з епітопом, спільним для двох або більше різних антигенів, таких як принаймні один підтип ІЕМ-а і ІЕМ-о.
У цьому документі термін «у комбінації з» означає, що лікарські або терапевтичні засоби можна вводити видам тварин, таким як людина, разом у вигляді суміші, одночасно у вигляді окремих агентів або послідовно у вигляді окремих агентів у будь-якому порядку. У цьому документі терміни «біологічна активність ІЕМ-са» і «біологічна активність ІЕМ-о0» стосується будь- якої активності, що відбувається в результаті зв'язування ІЕМ-а ії ІЕМ-о відповідно зі своїм рецептором ІЕМАК. Один вид біологічної активності ІЕМ-4 й ІЕМ-о) полягає у здатності ІЕМ-а і
ІЕМ-0 індукувати експресію секретованої ембріональної лужної фосфатази (5ЕАР) під дією інтерферон-індуцибельного промотора, такого як І5О54, у клітинах НЕК293, які стабільно експресують передавач сигналу й активатор транскрипції 2 (ЗТАТ2), регуляторний фактор інтерферону 9 (ІКЕ9) і ЗЕАР з використанням стандартних способів. Інший вид біологічної активності ІЕМ-й4 їі ІЕМ-о полягає в індукуванні вироблення хемокіну ІР-10 (СХСІ110) з мононуклеарних клітин периферичної крові (МКПК) або цільної крові, як описано в цьому 60 документі.
Термін «вектор» означає полінуклеотид, який здатний до дублювання в біологічній системі або який можна перемістити між такими системами. Полінуклеотиди вектора, як правило, містять елементи, такі як точки початку реплікації, сигнал поліаденілювання або маркери селекції, які функціонують для полегшення дублювання або підтримання даних полінуклеотидів у біологічній системі. Приклади таких біологічних систем можуть включати в себе клітину, вірус, тварину, рослину й відновлені біологічні системи, що використовують біологічні компоненти, здатні дублювати вектор. Полінуклеотид, який містить вектор, може бути молекулою ДНК або
РНК або їхнім гібридом.
Термін «експресійний вектор» означає вектор, який можна використати в біологічній системі або у відновленій біологічній системі для спрямування трансляції поліпептиду, кодованого полінуклеотидною послідовністю, присутньою в експресійному векторі.
Термін «полінуклеотид» означає молекулу, яка містить ланцюг нуклеотидів, ковалентно зв'язаних між собою цукор-фосфатним основним ланцюгом або іншим еквівалентним ковалентним хімічним зв'язком. Типовими прикладами полінуклеотидів є дво- й одноланцюгові
ДНК і РНК.
Термін «поліпептид» або «білок» означає молекулу, яка містить принаймні два амінокислотні залишки, зв'язані пептидним зв'язком з утворенням поліпептиду. Малі поліпептиди, що містять менш ніж 50 амінокислот, можна називати «пептидами».
У цьому документі вживаються загальноприйняті однобуквенні або трибуквенні коди амінокислот, як показано в таблиці 1.
Таблиця 1
Аланн. 77777771 Їаа///7777111111С ФА ///ССсС у
Аргінін Таю 77777111 8В 111111
Аспартат 7777777 Тавр/////// ДО
Глутамно 777777 Фа 11111111
Гліцин Ф4У 11111111
Пзолейцин//////7 Ше 77111111
Пролін.//////7777777 (рю 86111111
Композиції речовини
У цьому винаході пропонуються моноклональні антитіла що зв'язуються 3 людським інтерфероном омега (ІЕМ-ою) і декількома підтипами людського інтерферону альфа (ІЄМ-о) і нейтралізують їхню активність (антитіла до ІЕМ-с/0)). Винахід грунтується, принаймні частково, на розумінні ролі, яку ІМЕ-о відіграє в патогенезі вовчака, з імуномодулювальними ефектами, аналогічними ефектам одного ІЕМ-а. Було виявлено, що ІЕМ-о міститься й проявляє активність у сироватці крові пацієнтів із вовчаком і що ІЄМ-о так само індукує вивільнення цитокінів і
Зо профілі генної експресії, диференціацію дендритних клітин, і активацію В-клітин, незалежну від
Т-клітин, як і ІЕМ-са; це забезпечує основу для обгрунтування необхідності нейтралізації як ІЄМ- а, так ії ІЄМ-о для досягнення максимального терапевтичного ефекту. Винахід також грунтується, принаймні частково, на ідентифікації мінімального нейтралізуючого епітопа, спільного для ІЕМ-о і декількох підтипів ІЕМ-с, з яким зв'язуються антитіла до ІЕМ-а/0) за цим винаходом. Антитіла до ІЕМ-с/00 за цим винаходом можуть нейтралізувати ІЕМ-о і декілька підтипів ІЕМ-й з високою ефективністю, а тому вони можуть бути більш активними в нейтралізації пов'язаних із СЧВ препаратів ІЕМ І типу й сигнатур ІЕМ, ніж антитіла, що нейтралізують декілька підтипів ІЕМ-ї, але не нейтралізують ІЕМ-0. Отже, антитіла за цим винаходом можуть бути більш ефективними в лікуванні імуноопосередкованих запальних захворювань або аутоїмунних захворювань, включаючи вовчак. Оскільки антитіла до ІЕМ-а/о за цим винаходом не нейтралізують ІЕМ-В, вони можуть бути безпечнішими й мати більш сприятливі фармакокінетичні (ФК) профілі порівняно з препаратами із антитіл до ІЕМАК, які, як очікується, блокуватимуть усі ІЕМ І типу.
В одному варіанті втілення винаходу, описаному в цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення представлено виділене моноклональне антитіло, що зв'язується з людським інтерфероном омега (ІЕМ-о0)) ії принаймні трьома, чотирма, п'ятьма, шістьма, сімома, вісьмома, дев'ятьма, десятьма або одинадцятьма підтипами людського інтерферону альфа (ІЕМ-а) і нейтралізує їхню біологічну активність.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом нейтралізує активність людського ІЕМ-0 з показником ІСсо принаймні приблизно 1х109 М або менше, приблизно 1х1079 М або менше, приблизно 5х10-! М або менше або приблизно 1х10-! М або менше, де активність людського ІЕМ-о являє собою індуковану ІЕМ-0) експресію секретованої ембріональної лужної фосфатази (5ЕАР) під дією інтерферон- індуцибельного промотора І5О54 у клітинах НЕК293, які стабільно експресують передавач сигналу й активатор транскрипції 2 (ЗТАТ2), регуляторний фактор інтерферону 9 (ІКЕ9) і БЕАР (з використанням аналізу ІЗКЕ, як описано в цьому документі).
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом нейтралізує ІЕМ-о і принаймні три, чотири, п'ять, шість, сім, вісім, дев'ять, десять або одинадцять підтипів людського інтерферону альфа (ІЄМ-0), вибраних із групи, що складається з ІЕМ-аА, ІЄМ-аВ2, ІЕМ-асС, ІЕМ-аЕ, ІЕМ-ао, ІЕМ-ан2г, ТЕМ-аї, ТЕМ-а9у1, ТЕМ-аК, ТЕМ-
ОМА і ЕМ-ада.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з
Зо усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом нейтралізує ІЕМ-о і ІЕМ-аА, ІЄМ-аНа2 і ТЕМ-акК.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом нейтралізує ІЕМ-о і ІЕМ-аА, ІЄМ-а(о, ІЄМ-аНа2 ї ІЕМ-аК.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом нейтралізує ІЕМ-о і ІЕМ-св, ІЕМ-о(, ІЕМ-аНІ2 їі ТЕМ-акК.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом нейтралізує ІЕМ-о і ІЕМ-саА, ІЄМ-ав, ІЕМ-ос, ІЕМ-аНаІ2 і ТЕМ-акК.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом нейтралізує ІЕМ-о і ІЕМ-саА, ІЄМ-сав, ІЕМ-ос(, ІЕМ-аН2, ТЕМ-ау1 їі ТЕМ-акК.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом нейтралізує ІЕМ-о і ІЕМ-саА, ІЄМ-аВ, ІЕМ-ао, ІЕМ-аНІ2 і ТЕМ-акК.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом нейтралізує ІЕМ-о і ІЕМ-саА, ІЄМ-аВ, ІЄМ-ав, ІЕМ-ос, ІЕМ-аНаІ2 і ТЕМ-акК.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом нейтралізує ІЕМ-о і ІЕМ-саА, ІЄМ-аВ, ІЕМ-аС, ІЕМ-ао, ІЕМ-аНаІ2 і ТЕМ-акК.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом нейтралізує ІЕМ-о і ІЕМ-аА, ІЄМ-аВ, ІЕМ-асС, ІЕМ-ав, ІЕМ-осз і ІЕМ-о4а.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом нейтралізує ІЕМ-о і ІЕМ-аА, ІЄМ-аВ, ІЄМ-ав, ІЕМ-ос, ІЕМ-аН2, ТЕМ-аї ії ТЕМ-акК.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з бо усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом нейтралізує ІЕМ-о і ІЕМ-аА, ІЄМ-аВ, ІЕМ-аЕ, ІЕМ-о(, ТЕМ-сНнаг, ТЕМ-со91 ї ТЕМ-акК.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом нейтралізує ІЕМ-о і ІЕМ-аА, ІЕМ-аВ, ІЕМ-асС, ІЕМ-аЕ, ІЕМ- сб, ІЕМ-аНаг, ІЕМ-о9у1 ії ТЕМ-
Ок.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом нейтралізує ІЕМ-о ї ІЕМ-саА, ІЄМ-аВ, ІЕМ-асС, ІЄМ-ає, ІЕМ- ас, ІЕМ-саН2, ТЕМ-аї, ТЕМ- а91, ТЕМ-аКк і ТЕМ-ада.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом нейтралізує ІЕМ-о ї ІЕМ-саА, ІЄМ-аВ, ІЕМ-асС, ІЄМ-ає, ІЕМ- ас, ІЕМ-саН2, ТЕМ-аї, ТЕМ- а9у1, ТЕМ-аУМА і ІЕМ-ада.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом нейтралізує ІЕМ-о і ІЕМ-аА, ІТЕМ-аВ, ІЕМ-асС, ІЄМ-ай, ІЄМ- сб, ІЕМ-саН2, ТЕМ-а9у1, ТЕМ- ок, ІРМ-аУМА і ТЕМ-ада.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом нейтралізує ІЕМ-о ї ІЕМ-саА, ІЄМ-аВ, ІЕМ-асС, ІЄМ-ає, ІЕМ- ас, ІЕМ-саН2, ТЕМ-аї, ТЕМ- а9у1, ТЕМ-аК, ТЕМ-аУМА і ТЕМ-ада.
Антитіла за цим винаходом, описані в цьому документі і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення, можуть зв'язувати й нейтралізувати принаймні три, чотири, п'ять, шість, сім, вісім, дев'ять, десять або одинадцять підтипів ІЕМ-с на додаток до нейтралізації ІЕМ-о. Підтипи ІЕМ-а і ІЕМ-0ю можна отримати шляхом рекомбінантної експресії з використанням стандартних способів. Приклади сигнальних послідовностей, які можна використовувати для скеровування секреції, наведені в зЕО ІЮО МО: 21-25.
Антитіла за цим винаходом, описані в цьому документі й у деяких варіантах втілення з усіх
Зо без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення, можна випробувати на здатність нейтралізації ІРМ-й їі ІЕМ-о з використанням аналізу репортерного гена з використанням клітинних ліній, що продукують репортерні гени під дією чутливого до інтерферону промотора, і стимулюванням клітин різними підтипами ІБМ-са і/або ІРЕМ-0.
Наприклад, можна використовувати клітини ІЕМ-а/В НЕК-ВіІне м (Іпмімосеп, м. Сан-Дієго, штат
Каліфорнія, США), сконструйовані для експресії повністю активного сигнального шляху ІЕМ І типу (стабільно експресує ЗТАТ2 й ІКЕ9) і трансфіковані репортерним геном 5ЕАР під контролем ІЕМа/р-індуцибельного промотора І50554, як описано в цьому документі. Можна виявити сигнал від лужної фосфатази й розрахувати значення ІСз5о для інгібування з використанням добре відомих способів.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіла за цим винаходом нейтралізують біологічну активність людського ІЕМ-о зі значенням ІСзо приблизно 1х109 М або менше, приблизно 1х10-9 М або менше, приблизно 5х10-7 М або менше або приблизно 1х10-7 М або менше, де біологічна активність людського ІЕМ-0 являє собою інгібування експресії секретованої ембріональної лужної фосфатази (ЗЕАР) під дією інтерферон-індуцибельного промотора І5О554 у клітинах НЕК293, які стабільно експресують передавач сигналу й активатор транскрипції 2 (ЗТАТ2), регуляторний фактор інтерферону 9 (ІКЕ9) і БЕАР (з використанням аналізу репортерного гена ІЗКЕ, як описано в цьому документі в прикладі 1).
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіла за цим винаходом нейтралізують біологічну активність людського ІЕМ-о зі значенням ІСзхо принаймні приблизно 1х1079 М або менше, де ІСво вимірюють за допомогою аналізу репортерного гена
ІЗКЕ, як описано в цьому документі.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіла за цим винаходом нейтралізують біологічну активність людського ІЕМ-о зі значенням ІСбхо у діапазоні від приблизно 1х10-9 М до приблизно бх10-72 М, де ІСво вимірюють за допомогою аналізу репортерного гена ІЗКЕ, як описано в цьому документі. Фахівцям у цій галузі буде зрозуміло, бо що відхилення для аналізу репортерного гена ІЗКЕ може, як правило, бути приблизно в межах ріСво, яке дорівнює приблизно 0,28 (09 (М)). Таким чином, термін «приблизно» відображає типове стандартне відхилення в аналізі. Наприклад, типове СВ для ІСво 1х1079 М знаходиться в діапазоні від приблизно 0,53х107 до 1,9х10,
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіла за цим винаходом нейтралізують біологічну активність принаймні трьох, чотирьох, п'яти, шести, семи, восьми, дев'яти, десяти або одинадцяти підтипів людського ІЕМ-са зі значенням ІСво принаймні приблизно 2х1079 М або менше, приблизно 1,5х1079 М або менше або приблизно 1х1079 М або менше.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом нейтралізує активність людського ІЕМ-о0 зі значенням ІС5о принаймні приблизно 1х1079 М або менше і принаймні 6 підтипів людського ІЕМ-са зі значенням ІСзо приблизно 2х1070
М або менше, приблизно 1,5х1070 М або менше або приблизно 1х10-9 М або менше, де значення ІСво вимірюють з використанням аналізу репортерного гена ІЗКЕ, як описано в цьому документі.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом нейтралізує активність людського ІЕМ-о0 зі значенням ІС5о принаймні приблизно 1х1079 М або менше і принаймні 10 підтипів людського ІЕМ-а зі значенням ІСзо приблизно 2х10- 10 М або менше, приблизно 1,5х10-70 М або менше або приблизно 1х10-79 М або менше, де значення ІСво вимірюють з використанням аналізу репортерного гена ІЗКЕ, як описано в цьому документі.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом нейтралізує активність людського ІЕМ-о0 зі значенням ІС5о принаймні приблизно 1х1079 М або менше й принаймні 6 підтипів людського ІЕМ-а зі значенням ІСзо приблизно 1х1079
М або менше, де значення ІСзо вимірюють з використанням аналізу репортерного гена ІЗЕЕ, як описано в цьому документі.
Зо У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом нейтралізує активність людського ІЕМ-о0 зі значенням ІС5о принаймні приблизно 1х1079 М або менше й принаймні 10 підтипів людського ІЕМ-а зі значенням ІСзхо приблизно 1х10- 10 М або менше, де значення ІСзо вимірюють з використанням аналізу репортерного гена ІЗЕЕ, як описано в цьому документі.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіла за цим винаходом інгібують індуковане лейкоцитарним інтерфероном вивільнення ІР-10 у цільній крові, індуковане введенням 250 Од/мл інтерферону, на приблизно 50 95 або більше за присутності 10 мкг/мл антитіла порівняно з вивільненням за відсутності антитіла.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіла за цим винаходом інгібують індуковане імунними комплексами системного червоного вовчака (СЧВ) вивільнення ІР-10 у цільній крові на приблизно 50 95 або більше за присутності 10 мкг/мл антитіла порівняно з вивільненням за відсутності антитіла.
Антитіла за цим винаходом, описані в цьому документі й у деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення, можна випробувати на здатність до нейтралізації шляхом оцінювання їхньої здатності інгібувати ІРМ- індуковане вивільнення цитокінів, наприклад вивільнення ІР-10 з ІЄМ-індукованих мононуклеарних клітин периферичної крові (МКПК) або цільної крові. Наприклад, МКПК виділяють з гепаринізованої цільної крові від здорових донорів із використанням стандартних протоколів, обробляють попередньо приготованим комплексом ІЕМ і антитіла, яке підлягає випробуванню, і вимірюють вивільнення ІР-10 з використанням стандартних способів, наприклад з використанням набору
МіПіріех для визначення цитокіну/хемокіну (МійПроге, Ргетіхеа 39 ріех). Антитіла за цим винаходом можуть інгібувати вивільнення ІР-10 на принаймні 30 95, 40 905, 50 95, 60 95, 70 90, 75 со, 80 95, 85 90, 90 90, 95 90, 96 90, 97 95, 98 95, 99 95 або 100 95 порівняно з ІЄМ-індукованим вивільненням ІР-10 за відсутності антитіла.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіла за цим бо винаходом зв'язують людський ІЕМ-0 з константою дисоціації (КО), що дорівнює приблизно
1х107о0 М або менше, приблизно 5х10-! М або менше, приблизно 1х10-7! М або менше або приблизно 5х10-2 М або менше.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом зв'язує ІЕМ-о і принаймні три, чотири, п'ять, шість, сім, вісім, дев'ять, десять або одинадцять підтипів людського інтерферону альфа (ІЕМ-а), вибраних із групи, що складається з
ІЕМ-аА, ІТЕМ-аВ2, ІЕМ-ас, ІЄМ-ав, ІЄМ-оо, ІЕМ-ан2, ТЕМ-аї, ТЕМ-с91, ТЕМ-аК, ТЕМ-оУМА і ТЕМ-ада зі значенням КО приблизно 5х1079 М або менше, приблизно 1х1079 М або менше, приблизно
Бх10-7 М або менше, приблизно 1х10-! М або менше або приблизно 5х10-12 М або менше.
Афінність антитіла до ІЕМ-о або різних підтипів ІЕМ-й4 можна визначити експериментально з використанням будь-якого відповідного способу. У таких способах можуть застосовуватися вимірювальні прилади РгоївОп ХРЕЗб, Віасоге 3000 або КіпЕХА, аналізи ЕГІ5А або аналізи конкурентного зв'язування, відомі фахівцям у цій галузі. Виміряна афінність конкретної взаємодії антитілоЛЕМ-о або антитіло/підтипи ІЕМ-сй може змінюватися, якщо змінюються умови вимірювання (наприклад, осмолярність, рівень рН). Таким чином, вимірювання афінності та інших параметрів зв'язування (наприклад, Ко, Кпряма, Кзворотня) переважно проводять зі стандартними умовами та стандартизованим буфером, такими як буфер, описаний у цьому документі. Фахівцям у цій галузі буде зрозуміло, що внутрішня помилка під час вимірювання афінності, наприклад, із використанням Віасоге 3000 або Ргоїеоп (вимірюється як стандартне відхилення, СВ), зазвичай може перебувати в межах 5-33 95 для вимірювань у типових межах виявлення. Таким чином, термін «приблизно» відображає типове стандартне відхилення в аналізі. Наприклад, типове СВ для Ко 1х107 М становить до -0,33х107 М.
Антитіла, які зв'язують людський ІЕМ-о і підтипи ІЕМ-4 з бажаною афінністю й профілем нейтралізації можна вибрати з бібліотек варіантів або фрагментів шляхом пенінгу («просіювання») з людським ІЕМ-о і/або підтипами ІЕМ-са і необов'язково шляхом додаткового дозрівання афінності. За типової процедури пенінгу можна виконувати пенінг бібліотек фагів послідовно або з використанням суміші ІЕМ-0) шимпанзе й людського ІЕМ-а підтипів ІЕМ-а2, ТЕМ- а1, ІТЕМ-аН2, ІЄМ-ао і ІЕМ-оЕ. Альтернативно, антитіла за цим винаходом можна отримувати шляхом імунізації мишей ІЕМ-0) шимпанзе або яванського макака, людським ІЕМ-а підтипів ІЕМ- оо, ТЕМ-о9у1, ІЕМ-асС, ТЕМ-аВ2, ІЕМ-аН2, ІЕМ-аА, ІЕМ-а4а, ІЄМ-о(, ІЕМ-сЕ, ІЕМ-аУМА ії ТЕМ-аї і скринінгу отриманих гібридом на зв'язування з ІЕМ-0 й різноманітними підтипами ІЕМ-а з наступним оцінюванням здатності антитіл до нейтралізації з використанням способів, описаних у цьому документі.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить амінокислотні послідовності областей, що визначають комплементарність, важкого ланцюга (НСОК) 1 (НСОКТ), 2 (НСОК2) і 3 (НСОКЗ) із БЕО ІЮО МО: 109, 114 ії 121 відповідно й амінокислотні послідовності областей, що визначають комплементарність, легкого ланцюга (СО) 1 1 СОК1),2(1 СОК2) і з І СОКУ) із БЕО ІЮ МО: 118, 119 і 120.
Прикладами таких антитіл є антитіла ІРМ/М3308, ІРМ/М3307, ІРУМУ/М3410, ІРУ/М3322,
ІРМ/М3385, ІРМ/М3416, ІРМ/М3310, ІРМ/М3400, ІРМ/М3321, ІРМ/М3522, ІРМ/М3524, ІРМ/М3320,
ІРМ/М3304, ІТРМ/М3520, ІРМ/М3399, ІРМ/М3314, ІРМ/М3331, ІРМ/М3405, ІРМ/М3442, ІРМУ/М3525,
ІРУУМ3423, ІРМУМ3444 і ІЕУУМ3421. Ці антитіла нейтралізують людський ІЕМ-о і принаймні три підтипи ІЕМ-й зі значенням ІСво приблизно 1х1070 М або менше й містять консенсусні амінокислотні послідовності ЇСОМК1 (5ЕО ІЮ МО: 118), І СОК2 (5ЕО ІЮ МО: 119), І СОКЗ (5ЕО ІЮ
МО: 120), НСОМК2 (5ЕБО ІО МО: 114) і НСОКЗ (5ЕБО ІЮО МО: 121) і константну амінокислотну послідовність НСОКІ (5ЕО ІО МО: 109). Антитіла, які мають заміщення принаймні залишку МН у положенні 103 послідовностей 5ЕО ІЮО МО: 28, 31, 157 або 158, залишків МІ. у положеннях 30, 31, 32, 50, 91-94 або 96 із БЕО ІО МО: 35, 39, 40, 42, 46, 52, 53, 54, 71, 73, 75 або 135 і залишків
БО МІ. у положеннях 30, 31, 32, 50, 51, 92-95 або 97 послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 57, 61, 62, 68 і 150, які призводять до утворення більш активних антитіл порівняно з вихідним антитілом ІРУММ371.
ЗЕО ІЮ МО: 118
ОБІХ:Х2ХзХа; де
Хі являє собою 0, О, А, Е, Е, 5 або М;
Хг являє собою Ю, с, М, 5, РЕ, Е або К;
Хз являє собою Е, А, М, Т, 5 або М;
Ха являє собою У, М або є видаленим.
ЗЕО І МО: 119
Х5БАБ; де 60 Х5 являє собою Е, М або 0.
ЗЕО І МО: 120
ОСОХеХ7ХаХоР Хот; де
Хе являє собою А, 0, 5 або МУ;
Х7 являє собою І, У, Н, МУ, Е або І;
Хв являє собою О або 5;
Хе являє собою Е, Т, І, М або МУ; і
Хо являє собою Ї, Е або І.
ЗЕО І МО: 114
ЇХ1їХ1250501; де
Хії являє собою О або А; і
Хіг являє собою Р або А.
ЗЕО І МО: 121
АВНРОЇ Х:ізЗУМХАРОБОУ; де
Хіз являє собою А або М.
ЗЕО ІЮ МО: 109 УБЕТОММ.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить амінокислотні послідовності НСОМКІ, НСОМК2, НСОКЗ, І СОК1, І СО і
ІЇСОКЗ із БЕО ІО МО: 109, 114, 121, 159, 119 і 160 відповідно.
Прикладами таких антитіл є антитіла ІРМ/М3400, ІРМ/М3321, ІРМ/М3522, ІРМ/М3524,
ІРМУМ3320, ІРУМ3304, ІРМ/М3520, ІРМУМ3399, ІРМУМ3314, ІРМ/М3331, ІРМУ/М3405, ІРМ/МЗ3442,
ІРУУМ3525, ІРУУМ3423, ІРМУМ3444 і ІРУУМ3421. Ці антитіла нейтралізують людський ІЕМ-о і принаймні шість підтипів ІЕМ-сй зі значенням ІСво приблизно 1х1070 М або менше й містять консенсусні амінокислотні послідовності Ї/СОКІ (5ЕБО ІЮ МО: 159), ГСОК2 (5ЕБЕО ІЮО МО: 119),
ГСОКЗ (ЗЕО І МО: 160), НСОК2 (ЗЕО ІЮ МО: 114) і НСОКЗ (ЗЕО ІО МО: 121) і константну амінокислотну послідовність НСОК1 (5ЕО ІЮ МО: 109).
ЗЕО ІЮ МО: 159
ОБІХіаХі5ХівХ 17; де
Х:і« являє собою 0, 0, А, Е, 5 або М;
Ко) Хі5 являє собою Ю, с, М, 5 або Е;
Хів являє собою Е, А, М, 5 або М; і
Хі? являє собою У, М або є видаленим.
ЗЕО ІЮ МО: 160
ООХ івХіоХгоХа РХого Т; де
Хів являє собою А, с або 5;
Хі» являє собою У, Н, УМ або Е;
Хго являє собою О або 5;
Хгі являє собою ЕК, Т, І або МУ; і
Хгг являє собою Ї, Е або І.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить амінокислотні послідовності НСОМКІ, НСОМК2, НСОКЗ, І СОК1, І СО і
ЇСОКЗ із БЕО ІО МО: 109, 114, 121, 161, 119 і 162 відповідно.
Прикладами таких антитіл є антитіла ІРУУМ3405, ІРУМ/М3442, ІРМ/М3525, ІРМ/М3423,
ІРМ/М3444 їі ІРМУ/УМ3421. Ці антитіла нейтралізують людський ІЄМ-о і принаймні десять підтипів
ІЕМ-а зі значенням ІСзо принаймні приблизно 2х10-79 М або менше, приблизно 1,5х1079 М або менше або приблизно 1х10-9 М або менше й містять консенсусні послідовності СОР (5ЕО ІЮ
МО: 161), -СОК2 (5ЕО І МО: 119), ГСОКЗ (5ЕО ІЮ МО: 162), НСОК2 (ЗЕО ІО МО: 114) і НСОКЗ (ЗЕО ІЮ МО: 121) і константну послідовність НСОКІ1 (ЗЕО ІЮО МО: 109).
ЗЕО ІО МО: 161
ОБІХгзХгаХооХогв; де
Хгз являє собою А або 0;
Хга являє собою М або 0;
Х2г5 являє собою Е, М або 5; і
Хгв являє собою У, М або є видаленим.
ЗЕО ІЮ МО: 162
ООХ27ХгвХгоХзоРХа ГТ; де
Хг7 являє собою с або 5;
Хгв являє собою У; 60 Хго являє собою Ю;
Хзо являє собою Е, Т або і
Хзі являє собою Ї, Е або І.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом нейтралізує людський ІЕМ-о і принаймні десять підтипів людського ІЕМ-а, вибраних із групи, що складається з ІЕМ-аА, ІЄМ-аВ2, ІЕМ-аС, ІЄМ-сЕ, ІТЕМ-о(, ІЕМ-сНаг, ТЕМ-аї, ТЕМ-со91,
ІЕМ-аК, ТЕМ-аУМА і ТЕМ-ада.
У деяких варіантах втілення винаходу, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло нейтралізує людський ІЕМ-о і принаймні такі підтипи людського ІЕМ-са: ІЕМ-саА, ІЕМ-сВ2, ІЕМ-ас,
ІЕМ-ав, ІЕМ-о(о, ІЕМ-аНаг, ТЕМ-ау1 ії ІЕМ-ада.
У деяких варіантах втілення цього винаходу, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло не зв'язує або не нейтралізує ІЕМ-сО або ІЄМ-а1.
У деяких варіантах втілення цього винаходу, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло не зв'язує або не нейтралізує ІЄМ-ВД.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить амінокислотну послідовність НСОКІ із БЕО ІЮ МО: 109; амінокислотну послідовність НСОК2 із БЕО ІЮ МО: 111, 112 або 113; амінокислотну послідовність НСОКЗ із БЕО ІЮ МО: 115 або 116; амінокислотну послідовність ГСОКІ1 із БЕО ІЮ МО: 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90 або 91; амінокислотну послідовність ЇСОМК2 із БЕО ІЮО МО: 93, 94 або 95; і амінокислотну послідовність | СОКЗ із БЕО ІЮО МО: 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106 або 107.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з
Зо усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить амінокислотні послідовності НСОКІ, НСОМК2, НСОКЗ, І СОК1, СОН і
ІСОКЗ їз БЕО ІЮ МО: а) 109, 113, 116, 77, 93 і 104 відповідно;
Б) 109, 113, 116, 85, 93 і 96 відповідно; с) 109, 113, 115, 79, 95 і 107 відповідно; а) 109, 113, 116, 76, 93 і 103 відповідно; е) 109, 113, 115, 85, 93 і 96 відповідно;
Т) 109, 113, 115, 89, 95 і 100 відповідно; 9) 109, 113, 116, 86, 93 і 105 відповідно;
М) 109, 113, 115, 76, 93 і 103 відповідно; ї) 109, 113, 116, 80, 93 їі 97 відповідно; )) 109, 113, 116, 84, 93 і 97 відповідно;
К) 109, 113, 116, 90, 93 і 97 відповідно;
І) 109, 113, 116, 88, 93 і 102 відповідно; т) 109, 113, 116, 87, 93 і 105 відповідно; п) 109, 113, 116, 91, 93 і 106 відповідно; о) 109, 113, 115, 80, 93 і 97 відповідно; р) 109, 113, 116, 83, 93 і 101 відповідно; а) 109, 113, 116, 82, 94 і 98 відповідно; г) 109, 113, 115, 78, 95 і 100 відповідно; 5) 109, 111, 116, 81, 93 і 106 відповідно;
І 109, 113, 116, 82, 94 і 99 відповідно; и) 109, 113, 115, 81, 93 і 106 відповідно; м) 109, 112, 116, 81, 93 і 106 відповідно; або м) 109, 113, 116, 81, 93 і 106 відповідно.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить амінокислотні послідовності НСОКІ, НСОК2, НСОКЗ, СО, СО і
ІЇСОКЗ із БЕО ІО МО: 109, 113, 116, 77, 93 і 104 відповідно. бо У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить амінокислотні послідовності НСОМКІ, НСОМК2, НСОКЗ, І СОК1, І СО і
ІСОКЗ їз БЕО ІО МО: 109, 113, 116, 85, 93 і 96 відповідно.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить амінокислотні послідовності НСОМКІ, НСОМК2, НСОКЗ, І СОК1, І СО і
ІСОКЗ їз БЕО ІО МО: 109, 113, 115, 79, 95 і 107 відповідно.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить амінокислотні послідовності НСОКІ, НСОК2, НСОКЗ, І СОК1, І СО і
ІСОКЗ їз БЕО ІО МО: 109, 113, 116, 76, 93 і 103 відповідно.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить амінокислотні послідовності НСОМКІ, НСОК2, НСОКЗ, І СО1, І СО і
ІСОКЗ їз БЕО ІО МО: 109, 113, 115, 85, 93 і 96 відповідно.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить амінокислотні послідовності НСОМКІ, НСОМК2, НСОКЗ, І СОК1, І СО і
ІСОКЗ їз БЕО ІО МО: 109, 113, 115, 89, 95 і 100 відповідно.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить амінокислотні послідовності НСОМКІ, НСОМК2, НСОКЗ, І СОК1, І СО і
ІСОКЗ їз БЕО ІО МО: 109, 113, 116, 86, 93 і 105 відповідно.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить амінокислотні послідовності НСОМКІ, НСОМК2, НСОКЗ, І СОК1, І СО і
ІСОКЗ їз БЕО ІО МО: 109, 113, 115, 76, 93 і 103 відповідно.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить амінокислотні послідовності НСОКІ, НСОК2, НСОКЗ, І СОК1, І СО і
ІСОКЗ їз БЕО ІО МО: 109, 113, 116, 80, 93 і 97 відповідно.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить амінокислотні послідовності НСОМКІ, НСОМК2, НСОКЗ, І СОК1, І СО і
ІСОКЗ їз БЕО ІО МО: 109, 113, 116, 84, 93 і 97 відповідно.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить амінокислотні послідовності НСОМКІ, НСОМК2, НСОКЗ, І СОК1, І СО і
ІСОКЗ їз БЕО ІО МО: 109, 113, 116, 90, 93 і 97 відповідно.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить амінокислотні послідовності НСОМКІ, НСОМК2, НСОКЗ, І СОК1, І СО і
ІСОКЗ їз БЕО ІО МО: 109, 113, 116, 88, 93 і 102 відповідно.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить амінокислотні послідовності НСОМКІ, НСОМК2, НСОКЗ, І СОК1, І СО? і
ІСОКЗ їз БЕО ІО МО: 109, 113, 116, 87, 93 і 105 відповідно.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить амінокислотні послідовності НСОКІ, НСОК2, НСОКЗ, І СОК1, І СОК2 і
ІСОКЗ їз БЕО ІО МО: 109, 113, 116, 91, 93 і 106 відповідно.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить амінокислотні послідовності НСОМКІ, НСОМК2, НСОКЗ, І СОК1, І СО і
ІСОКЗ їз БЕО ІО МО: 109, 113, 115, 80, 93 і 97 відповідно.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить амінокислотні послідовності НСОМКІ, НСОМК2, НСОКЗ, І СОК1, І СО і (510) ІСОКЗ їз БЕО ІО МО: 109, 113, 116, 83, 93 і 101 відповідно.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить амінокислотні послідовності НСОМКІ, НСОМК2, НСОКЗ, І СОК1, І СОН і
ІСОКЗ їз БЕО ІО МО: 109, 113, 116, 82, 94 і 98 відповідно.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить амінокислотні послідовності НСОКІ, НСОМК2, НСОКЗ, І СОК1, СОН і
ІСОКЗ їз БЕО ІО МО: 109, 113, 115, 78, 95 і 100 відповідно.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить амінокислотні послідовності НСОМКІ, НСОМК2, НСОКЗ, І СОК1, І СО і
ІСОКЗ їз БЕО ІО МО: 109, 111, 116, 81, 93 і 106 відповідно.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить амінокислотні послідовності НСОКІ, НСОК2, НСОКЗ, І СОК1, І СО і
ІСОКЗ їз БЕО ІО МО: 109, 113, 116, 82, 94 і 99 відповідно.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить амінокислотні послідовності НСОМКІ, НСОМК2, НСОКЗ, І СОК1, І СО і
ІСОКЗ їз БЕО ІЮО МО: 109, 113, 115, 81, 93 і 106 відповідно.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить амінокислотні послідовності НСОКІ, НСОМК2, НСОКЗ, І СОК1, СОН і
ІСОКЗ їз БЕО ІО МО: 109, 112, 116, 81, 93 і 106 відповідно.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить амінокислотні послідовності НСОМКІ, НСОМК2, НСОКЗ, І СОК1, І СО і
ІСОКЗ їз БЕО ІО МО: 109, 113, 116, 81, 93 і 106 відповідно.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з
Зо усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло містить МН і
МІ,, причому МН містить амінокислотну послідовність з ФЕО ІЮ МО: 28, 31, 157 або 158.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло містить МН і
МІ, причому МГ. містить амінокислотну послідовність із «ЕО ІЮО МО: 35, 39, 40, 42, Аб, 52, 53, 54, 57,61, 62, 68, 71, 73, 75, 135 або 150.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 28, 31, 157 або 158 і МІ із ЗЕО ІО МО: 35, 39, 40, 42, 46, 52, 53, 54,57, 61, 62, 68, 71, 73, 75, 135 або 150.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН і МІ. із ФЕО ІЮ МО: 28 і 40, 28 і 39, 31 і 62, 281 54, 31 і 39, 31 і 68, 28 і 42, 31 їі 54, 2811 53, 281 73, 281 75, 28152, 281335, 281135, 31 їі 53, 281 46,28161, 31 ї 57, 157 і 71, 281150, 31 ї 71, 158 і 71 або 28 і 71.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло містить МН і
МІ,, причому МН містить амінокислотну послідовність з ФЕО ІЮ МО: 28, 30, 31, 157 або 158.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло містить амінокислотні послідовності НСОКІТ, НСОК2 й НСОКЗ МН із БЕО ІО МО: 28, 30, 31, 157 або 1581 амінокислотні послідовності Ї/СОК1, І СОК2 й І СОРЗ МІ із ЗЕО ІО МО: 29, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, А8, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 73, 74, 75, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 74, 148, 149, 150, 151, 152 або 153, причому СОК визначають відповідно до Кабаї, Споїпіа й/або ІМСТ.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло містить МН і
МІ, причому МГ. містить амінокислотну послідовність із «ЕО ІЮО МО: 29, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, Аб, 47, А8, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 60 66, 67, 68, 69, 70, 71, 73, 74, 75, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135,
136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 74, 148, 149, 150, 151, 152 або 153.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло містить МН і
МІ, причому МН містить амінокислотну послідовність 3 5ЕО ІЮО МО: 28, 30, 31, 157 або 1581 М. містить амінокислотну послідовність з ФЕО ІЮО МО: 29, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 73, 74, 75, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 74, 148, 149, 150, 151, 152 або 153.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 28 і МІ із ФЕО ІЮ МО: 29.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 28 і МІ із ФЕО ІЮ МО: 32.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 28 і МІ із ФЕО ІЮ МО: 33.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 28 і МІ із ЕО ІЮ МО: 34.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 28 і МІ із ФЕО ІЮ МО: 35.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 28 і МІ із БЕО ІЮ МО: 36.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із БЕО ІЮ МО: 28 і МІ із БЕО ІЮО МО: 37.
Зо У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 28 і МІ із БЕО ІО МО: 38.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 28 і МІ із ФЕО ІЮ МО: 39.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 28 і МІ із ФЕО ІЮ МО: 40.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 28 і МІ із ЕО ІЮ МО: 41.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 28 і МІ із ЕО ІЮ МО: 42.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 28 і МІ із ЕО ІЮ МО: 43.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим
БО винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 28 і МІ із ЕО ІЮ МО: 44.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 28 і МІ із ФЕО ІЮ МО: 45.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 28 і МІ із БЕО ІЮ МО: 46.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 28 і МІ із ЕО ІЮ МО: 47. бо У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 28 і МІ із ЕО ІЮ МО: 48.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 28 і МІ із ЕО ІЮ МО: 49.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 28 і МІ із БЕО ІЮО МО: 50.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 28 і МІ із БЕО ІЮО МО: 51.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮО МО: 28 і МІ із БЕО ІЮ МО: 52.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 28 і МІ із ФЕО ІЮ МО: 53.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 28 і МІ із ЕО ІЮ МО: 54.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 28 і МІ із ФЕО ІЮ МО: 55.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 28 і МІ із ФЕО ІЮ МО: 56.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 28 і МІ із ФЕО ІЮ МО: 57.
Зо У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 28 і МІ із ФЕО ІЮ МО: 58.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 28 і МІ із ФЕО ІЮ МО: 59.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 28 і МІ із ФЕО ІЮ МО: 60.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 28 і МІ із ФЕО ІЮ МО: 61.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 28 і МІ із ФЕО ІЮ МО: 62.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 28 і МІ із ЕО ІЮ МО: 63.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим
БО винаходом містить МН із БЕО ІЮ МО: 28 і МІ із БЕО ІЮО МО: 64.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 28 і МІ із БЕО ІО МО: 65.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 28 і МІ із БЕО ІЮ МО: 66.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 28 і МІ із ФЕО ІЮ МО: 67. бо У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 28 і МІ із ФЕО ІЮ МО: 68.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 28 і МІ із ФЕО ІЮ МО: 69.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 30 і МІ із ФЕО ІЮ МО: 32.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 30 і МІ із ФЕО ІЮ МО: 33.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 30 і МІ із ФЕО ІЮ МО: 34.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 30 і МІ із ФЕО ІЮ МО: 35.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 30 і МІ із БЕО ІЮ МО: 36.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 30 і МІ із ФЕО ІЮ МО: 37.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 30 і МІ із ФЕО ІЮ МО: 38.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 30 і МІ із БЕО ІЮО МО: 39.
Зо У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 30 і МІ із БЕО ІЮО МО: 40.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮО МО: 30 і МІ із БЕО ІЮ МО: 41.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 30 і МІ із ФЕО ІЮ МО: 42.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 30 і МІ із ФЕО ІЮ МО: 43.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 30 і МІ із ФЕО ІЮ МО: 44.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 30 і МІ із ФЕО ІЮ МО: 45.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим
БО винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 30 і МІ із БЕО ІЮ МО: 46.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 30 і МІ із ФЕО ІЮ МО: 47.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 30 і МІ із ФЕО ІЮ МО: 48.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 30 і МІ із ФЕО ІЮ МО: 49. бо У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 30 і МІ із ФЕО ІЮ МО: 50.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 30 і МІ із ФЕО ІЮ МО: 51.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 30 і МІ із ФЕО ІЮ МО: 52.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 30 і МІ із БЕО ІЮО МО: 53.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 30 і МІ із БЕО ІО МО: 54.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 30 і МІ із БЕО ІЮ МО: 56.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 30 і МІ із ФЕО ІЮ МО: 57.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 30 і МІ із ФЕО ІЮ МО: 58.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 30 і МІ із ФЕО ІЮ МО: 59.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 30 і МІ із ФЕО ІЮ МО: 60.
Зо У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: З0 і МІ із ФЕО ІЮ МО: 61.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 30 і МІ із ФЕО ІЮ МО: 62.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 30 і МІ із ФЕО ІЮ МО: 63.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 30 і МІ із ФЕО ІЮ МО: 64.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 30 і МІ із ФЕО ІЮ МО: 65.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 30 і МІ із БЕО ІЮ МО: 66.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим
БО винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 30 і МІ із БЕО ІЮ МО: 67.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 30 і МІ із БЕО ІЮО МО: 68.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮО МО: 30 і МІ із БЕО ІЮ МО: 69.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 31 і МІ із ФЕО ІЮ МО: 32. бо У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 31 ії МІ із ФЕО ІЮ МО: 33.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 31 їі МІ із ФЕО ІЮ МО: 34.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 31 їі МІ із ФЕО ІЮ МО: 35.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 31 їі МІ із БЕО ІЮ МО: 36.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 31 ї МІ із ФЕО ІЮ МО: 37.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 31 ії МІ із ФЕО ІЮ МО: 38.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 31 їі МІ із ФЕО ІЮ МО: 39.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 31 ї МІ із ФЕО ІЮ МО: 40.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 31 ї МІ із ФЕО ІЮ МО: 41.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 31 ї МІ із ФЕО ІЮ МО: 42.
Зо У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 31 і МІ із БЕО ІЮО МО: 43.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮО МО: 31 Її МІ із БЕО ІО МО: 44.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 31 ії МІ із ФЕО ІЮ МО: 45.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 31 їі МІ із БЕО ІЮ МО: 46.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 31 ї МІ із ФЕО ІЮ МО: 47.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 31 ії МІ із ФЕО ІЮ МО: 48.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим
БО винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 31 ії МІ із ФЕО ІЮ МО: 49.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 31 їі МІ із ФЕО ІЮ МО: 50.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 31 ї МІ із ФЕО ІЮ МО: 51.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 31 і МІ із ФЕО ІЮ МО: 52. бо У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 31 їі МІ із ФЕО ІЮ МО: 53.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 31 їі МІ із ФЕО ІЮ МО: 54.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 31 і МІ із БЕО ІЮ МО: 56.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із БЕО ІЮ МО: 31 ї МІ із БЕО ІЮО МО: 57.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 31 і МІ із БЕО ІО МО: 58.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 31 і МІ із ФЕО ІЮ МО: 59.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 31 ї МІ із ФЕО ІЮ МО: 60.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 31 ї МІ із ФЕО ІЮ МО: 61.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 31 і МІ із ФЕО ІЮ МО: 62.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 31 ії МІ із ФЕО ІЮ МО: 63.
Зо У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 31 ії МІ із ФЕО ІЮ МО: 65.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 31 ії МІ із БЕО ІЮ МО: 66.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 31 ї МІ із ФЕО ІЮ МО: 67.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 31 ї МІ із ФЕО ІЮ МО: 68.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 31 ії МІ із ФЕО ІЮ МО: 69.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 28 і МІ із ФЕО ІЮ МО: 70.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим
БО винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 31 ї МІ із ФЕО ІЮ МО: 70.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 30 і МІ із БЕО ІЮ МО: 70.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮО МО: 28 і МІ із БЕО ІЮО МО: 71.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 31 ї МІ із ФЕО ІЮ МО: 71. бо У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із БЕО ІЮ МО: 28 і МІ із БЕО ІЮО МО: 123.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із БЕО ІЮ МО: 28 і МІ із БЕО ІЮО МО: 124.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із БЕО ІЮ МО: 28 і МІ із БЕО ІЮ МО: 125.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із БЕО ІЮ МО: 28 і МІ із БЕО ІЮ МО: 126.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із БЕО ІЮ МО: 28 і МІ із БЕО ІЮ МО: 127.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із БЕО ІЮ МО: 28 і МІ із БЕО ІЮ МО: 128.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із БЕО ІЮ МО: 28 і МІ із БЕО ІЮ МО: 129.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із БЕО ІЮ МО: 28 і МІ із БЕО ІЮ МО: 130.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із БЕО ІЮ МО: 28 і МІ із БЕО ІЮ МО: 131.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із БЕО ІЮ МО: 28 і МІ із БЕО ІЮ МО: 132.
Зо У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із БЕО ІЮ МО: 28 і МІ із БЕО ІЮО МО: 133.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 28 і МІ із БЕО ІЮО МО: 134.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із БЕО ІЮ МО: 28 і МІ із БЕО ІЮО МО: 135.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із БЕО ІЮ МО: 28 і МІ із БЕО ІЮО МО: 136.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із БЕО ІЮ МО: 28 і МІ із БЕО ІЮ МО: 137.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із БЕО ІЮ МО: 28 і МІ із БЕО ІЮ МО: 138.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим
БО винаходом містить МН із БЕО ІЮ МО: 28 і МІ із БЕО ІЮ МО: 139.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втіленн я антитіло за цим винаходом містить МН із БЕО ІЮ МО: 28 і МІ із БЕО ІЮ МО: 140.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із БЕО ІЮ МО: 28 і МІ із БЕО ІЮ МО: 141.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 28 і МІ із ФЕО ІЮ МО: 73. бо У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із БЕО ІЮ МО: 28 і МІ із БЕО ІЮ МО: 142.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із БЕО ІЮ МО: 28 і МІ із БЕО ІЮО МО: 143.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 28 і МІ із ЕО ІЮ МО: 74.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 28 і МІ із ФЕО ІЮ МО: 75.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із БЕО ІЮ МО: 28 і МІ із БЕО ІЮО МО: 144.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із 5БЕО ІЮ МО: 28 і МІ із БЕО ІЮО МО: 145.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із БЕО ІЮ МО: 28 і МІ із БЕО ІЮО МО: 146.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 28 і МІ із БЕО ІЮ МО: 147.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із БЕО ІЮ МО: 28 і МІ із БЕО ІЮ МО: 148.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із БЕО ІЮ МО: 28 і МІ із БЕО ІЮ МО: 149.
Зо У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із БЕО ІЮ МО: 28 і МІ із БЕО ІЮ МО: 150.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілен ня антитіло за цим винаходом містить МН із БЕО ІЮ МО: 28 і МІ із БЕО ІЮ МО: 151.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із БЕО ІЮ МО: 28 і МІ із БЕО ІЮ МО: 1552.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із БЕО ІЮ МО: 28 і МІ із БЕО ІЮО МО: 153.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із БЕО ІЮ МО: 157 і МІ із БЕО ІЮ МО: 71.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом містить МН із БЕО ІЮ МО: 158 і МІ із БЕО ІЮО МО: 71.
Різновиди антитіл до ІЕМ-о/а за цим винаходом, які містять амінокислотні послідовності МН або Мі, наведені в таблиці 9, таблиці 13, таблиці 15, таблиці 17, таблиці 19 і таблиці 21, перебувають у межах цього винаходу. Наприклад, різновиди можуть містити 1,2,3,4,5,6, 7,8, 9, 10 або 11 амінокислотних заміщень у МН і/або Мі, які не чинять негативного впливу на властивості антитіла. У деяких варіантах втілення ідентичність послідовності може становити приблизно 90 95, 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96 95, 97 95, 98 95 або 99 95 амінокислотної послідовності МН або Мі. за цим винаходом. Відсоток ідентичності можна визначити, наприклад, шляхом попарного вирівнювання з використанням налаштувань за замовчуванням модуля
АїдпХ Месіог МТІ 9.0.0 (Іпмйгодеп, м. Карлобад, штат Каліфорнія, США). Прикладами модифікацій є, наприклад, консервативні амінокислотні заміщення в антигензв'язувальному сайті або в каркасі, які не погіршують властивостей антитіла. Консервативні заміщення також можуть бути виконані для покращення властивостей антитіл, наприклад стабільності або бо афінності. Консервативні заміщення - це ті, що відбуваються в родині амінокислот, які є спорідненими за своїми бічними ланцюгами. Генетично кодовані амінокислоти можуть бути розділені на чотири родини: (1) кислотні (аспартат, глутамат); (2) основні (лізин, аргінін, гістидин); (3) неполярні (аланін, валін, лейцин, ізолейцин, пролін, фенілаланін, метіонін, триптофан); і (4) незаряджені полярні (гліцин, аспарагін, глутамін, цистеїн, серин, треонін, тирозин). Фенілаланін, триптофан і тирозин іноді спільно класифікуються як ароматичні амінокислоти. Альтернативно, репертуар амінокислот можна розділити на групи: (1) кислотні (аспартат, глутамат); (2) основні (лізин, аргінін, гістидин); (3) аліфатичні (гліцин, аланін, валін, лейцин, ізолейцин, серин, треонін), де серин і треонін можна необов'язково виділити в окрему групу як аліфатично-гідроксильні; (4) ароматичні (фенілаланін, тирозин, триптофан); (5) аміди (аспарагін, глутамін); і (6) сірковмісні (цистеїн і метіонін) (5ігуег (ед.), Віоспетівігу, 2па єа, УМН
Егеетап апа Со., 1981). Крім того, будь- який нативний залишок у поліпептиді також можна замістити аланіном, як описано вище, для аланін-сканувального мутагенезу (Масі еппап еї аї (1998) Асі Рпузіої. Зсапа. Зиррі. 643:55-67; Зазакі єї а! (1998) Аду. Віорпув. 35:1-24). Фахівці в цій галузі можуть визначити бажані заміщення амінокислот на момент, коли такі заміщення є бажаними. Характеристики отриманих різновидів антитіл можна визначити з використанням аналізів, описаних у цьому документі.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло до ІЕМ-а/0 за цим винаходом містить амінокислотну послідовність варіабельної області важкого ланцюга (МН), принаймні на 90 95, 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96 95, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичну
ЗЕБЕО ІЮ МО: 28, і амінокислотні послідовності варіабельної області легкого ланцюга (МІ), принаймні на 90 95, 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96 95, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичні ЗЕО ІЮ
МО: 71.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло до ІЕМ-а/о за цим винаходом містить амінокислотну послідовність варіабельної області важкого ланцюга (МН), принаймні на 90 95, 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96 95, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичну
ЗЕБЕО ІЮ МО: 28, і амінокислотні послідовності варіабельної області легкого ланцюга (МІ), принаймні на 90 95, 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96 95, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичні ЗЕО ІЮ
Ко) МО: 150.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втіленн я антитіло до ІЕМ-а/о за цим винаходом містить амінокислотну послідовність варіабельної області важкого ланцюга (МН), принаймні на 95 95 ідентичну ЗЕО ІЮ МО: 28, і амінокислотні послідовності варіабельної області легкого ланцюга (МІ), принаймні на 95 95 ідентичні ЗЕО ІЮ МО: 71.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло до ІЕМ-а/0 за цим винаходом містить амінокислотну послідовність варіабельної області важкого ланцюга (МН), принаймні на 95 95 ідентичну ЗЕО ІЮ МО: 28, і амінокислотні послідовності варіабельної області легкого ланцюга (МІ), принаймні на 95 95 ідентичні БЕО ІЮ МО: 150.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло до ІЕМ-а/0 за цим винаходом містить амінокислотну послідовність варіабельної області важкого ланцюга (МН), принаймні на 97 95 ідентичну ЗЕО ІЮ МО: 28, і амінокислотні послідовності варіабельної області легкого ланцюга (МІ), принаймні на 97 95 ідентичні ЗЕО ІЮ МО: 71.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло до ІЕМ-а/0 за цим винаходом містить амінокислотну послідовність варіабельної області важкого ланцюга (МН), принаймні на 97 95 ідентичну 5ЕО ІЮ МО: 28, і амінокислотні послідовності варіабельної області легкого ланцюга (МІ), принаймні на 97 95 ідентичні БЕО ІЮ МО: 150.
Амінокислотні заміщення можна провести, наприклад, за допомогою ПЛР- мутагенезу (патент США Мо 4,683,195). Альтернативно, бібліотеки різновидів можна отримувати з використанням відомих способів, наприклад з використанням випадкових (ММК) або невипадкових кодонів, наприклад ЮМК-кодонів, які кодують 11 амінокислот (Аа, Су, Ар, СІМ,
Сспу, Гув, Авп, Ага, 5ег, Туг, Тгр), і скринінгу бібліотек на різновиди з бажаними властивостями.
Хоча варіанти втілення, проілюстровані в цих прикладах, містять пари варіабельних областей, одну з важкого ланцюга й одну з легкого ланцюга, фахівцеві в цій галузі буде зрозуміло, що альтернативні варіанти втілення можуть містити єдину варіабельну область важкого або легкого ланцюга. Єдину варіабельну область можна використовувати для скринінгу бо на варіабельні домени, що здатні формувати специфічний відносно двох доменів антигензв'язувальний фрагмент, здатний, наприклад, зв'язуватися з людським ІЕМ-0 або різноманітними підтипами людського ІЕМ-сй. Скринінг можна здійснити за допомогою способів скринінгу фагового дисплея з використанням, наприклад, комбінаторного ієрархічного подвійного підходу, розкритого в міжнародній патентній публікації Мо УМО92/01047. При такому підході окремі колонії, що містять клон або Н-, або І -ланцюга, використовують для інфікування повної бібліотеки клонів, що кодують інший ланцюг (І. або Н), і отриманий специфічний до двох ланцюгів антигензв'язувальний домен вибирають відповідно до методик фагового дисплея, як описано. Отже, окремі поліпептидні ланцюги МН і МІ. підходять для ідентифікування додаткових антитіл, які специфічно зв'язуються з людським ІЕМ-о або різноманітними підтипами ІЕМ-а, з використанням способів, розкритих у міжнародній патентній публікації Мо УУ/УО92/01047.
Антитіла за цим винаходом можна отримувати з використанням різноманітних технологій створення антитіл. Наприклад, для створення моноклональних антитіл можна використовувати гібридомний спосіб Копіег апа Міїсієїп, Мабиге 256:495, 1975. У гібридомному способі мишу або іншу тварину-хазяїна, таку як хом'як, щур або мавпа, імунізують людським ІЕМ-о і/або різноманітними підтипами ІЕМ-сй, або фрагментами цих білків із подальшим злиттям клітин селезінки імунізованих тварин із мієломними клітинами з використанням стандартних способів для отримання гібридомних клітин (содіпд, Мопосіопа!ї Апііїбодієв: Ргіпсіріє5 апа Ргасіїсе, рр.59-- 103 (Асадетіс Ргез55, 1986)). Проводять скринінг колоній, що утворюються з одиночних імморталізованих гібридомних клітин, на продукування антитіл із бажаними властивостями, такими як специфічність зв'язування, перехресна реактивність (або їх відсутність) і афінність до антигена.
Для отримання антитіл до ІЕМ-а/0 за цим винаходом можна використовувати різноманітних тварин-хазяїнів. Наприклад, можна використовувати мишей лінії ВаІр/с для створення мишачих антитіл до людського ІЕМ-с0/0). Антитіла, отримані в мишах ВаїрБ/с і інших тваринах, відмінних від людини, можна гуманізувати з використанням різноманітних технологій для створення більшої кількості послідовностей, подібних до людських. Типові методики гуманізації, включаючи відбір каркасів людських акцепторів, відомі фахівцям у цій галузі й включають СОК-щеплення (патент
США Мо 5,225,539), «ЄЮОК-щеплення (патент США Мо 6,818,749), технологію зміни поверхні (Раїїп,
МОЇ Іттипої! 28:489-499, 1991), зміну поверхні залишків, що визначають специфічність (5ОК)
Зо (публікація патенту США Мо 20100261620), адаптації для людини (або адаптація до каркасу людського походження) (публікація патенту США Мо Ш52009/0118127), супергуманізації (патент
США Мо 7,709,226) і керованої селекції (О5Броцигп еї а! (2005) МеїШтоа5 36:61-68, 2005; патент
США Мо 5,565,332).
Гуманізовані антитіла можна додатково оптимізувати для покращення їхньої селективності або афінності до бажаного антигена шляхом включення змінених залишків підтримки каркаса для збереження афінності зв'язування (зворотні мутації) за допомогою методик, таких як ті, що розкриті й описані в міжнародній патентній публікації Мо М/090/007861 і в міжнародній патентній публікації Мо М/092/22653.
Трансгенних мишей, що несуть людські локуси імуноглобулінів (Ід) у своєму геномі, можна використовувати для генерування людських антитіл проти білка-мішені, і це описано, наприклад, у міжнародній патентній публікації Мо УМО90/04036, патенті США Мо 6150584, міжнародній патентній публікації Мо Уу/О99/45962, міжнародній патентній публікації Мо
УМО02/066630, міжнародній патентній публікації Мо УУО02/43478, І опрега єї а! (1994) Маїшге 368:856-9; Стееп еї а! (1994) Маїште Сепеї. 7:13-21; Стеєп 45 ЧаКоромії5 (1998) Ехр. Меа. 188:483-95; І опрега апа Низлаг (1995) Іпі. Неум. Іттипої. 13:65-93; Вгиддетапп еї аї (1991) Єиг.
У. Іттипої. 21:1323-1326; Рівпм/Іа еї а! (1996) Маї. Віоїесппої. 14:845-851; Мепае? еї а! (1997)
Маї. Сепеї. 15:146-156; Стееп (1999) 9. Іттипої. Меїйоа5 231:11-23; Мапд еї а! (1999) Сапсег
Ве5. 59:1236-1243; Вгйддетапп апа Таиззід (1997) Си. Оріп. Віоїесппої. 8:455-458; міжнародній патентній публікації Ме УМО02/043478). Ендогенні локуси імуноглобулінів у таких мишей можна зруйнувати або видалити, і можна вставити в геном миші принаймні один повний або частковий локус людського імуноглобуліну з використанням гомологічної або негомологічної рекомбінації з використанням трансхромосом або з використанням мінігенів. Для отримання людських антитіл, спрямованих проти вибраного антигена з використанням технології, описаної вище, можна залучати такі компанії, як Кедепегоп (пЕр:/ млум/ гедепегоп сот), Нагроиг
Апіїродіез (пНру// ммлу Ппагроигапіїбодіеєє сот), Ореп Мопосіопа! ТесПпоіоду, Іпс. (ОМТ) (пИру/ мумли отійпс пе), Кума (пер:// м/мли Кутар сот), Тгіаппі (пЕр:// м/млуїгіаппі сот) і
Арієехів (пИр:// м/мли аріехібв сот).
Людські антитіла можна вибирати з бібліотеки фагового дисплея, де фаг сконструйовано для експресії людських імуноглобулінів або їхніх ділянок, таких як Бар, одноланцюгові антитіла 60 (5сЕмУ) або неспарені або спарені варіабельні області антитіл (Кпаррік еї а! (2000) У. Мої. Віої.
296:57-86; Ктер5 еї а! (2001) У. Іттипої. Меїй. 254:67-84; Мацдпап еї а! (1996) Маїйшге
Віоїесппоїоду 14:309-314; ЗНевєїв єї аіІ (1998) РІТАБ (О5А) 95:6157-6162; Ноодепроот апа
Уміпіег, (1991) У. Мої. ВіоїЇ. 227:381; Магк5 еї аЇ (1991) У. Мої. ВіоїЇ. 222:581). Антитіла за цим винаходом можна виділити, наприклад, із бібліотеки фагового дисплея, де фаги експресують варіабельні області важкого й легкого ланцюгів антитіла як гібридні білки з білюом оболонки ріхХ бактеріофага, як описано в публікації пі еї аіІ (2010) 9. Мої. ВіоІ. 397:385-96 і міжнародній патентній публікації Мо М/О09/085462). Можна провести скринінг бібліотек на зв'язування фага з людським ІЕМ-0 і ІЕМ-а, а отримані позитивні клони можна додатково охарактеризувати, виділити Раб із лізатів клонів і експресувати як повнорозмірні до. Такі способи з використанням фагового дисплея для виділення людських антитіл описані, наприклад, у патентах США МоМо 5,223,409; 5,403,484; і 5,571,698 авторів І адпег еї а); патентах США МоМо 5,427,908 і 5,580,717 авторів Ооугег еї аіІ.; патентах США МоМо 5,969,108 і 6,172,197 авторів МсеСапйепу еї а)1.; і патентах
США МоМо 5,885,793; 6,521,404; 6,544,731; 6,555,313; 6,582,915 і 6,593,081 авторів сгінйнзь еї аї.
Підготовку імуногенних антигенів і отримання моноклонального антитіла можна виконати з використанням будь-якого відповідного способу, такого як отримання рекомбінантного білка.
Імуногенні антигени можна вводити тварині у формі очищеного білка або сумішей білків, включаючи цілі клітини або екстракти клітин або тканин, або антиген можна отримати де помо у тілі тварини з нуклеїнових кислот, що кодують указаний антиген або його ділянку.
У типовому способі можна виконати пенінг бібліотек фагового дисплея проти біотинільованого людського ІЕМ-42 або біотинільованого людського ІЕМ-о(. Після трьох циклів пенінгу можна виконати аналіз ЕГІЗА поліклонального фага з використанням людського ІЄМ-а2,
ІРМ-асз ії ІЕМ-о як антигенів, щоб виявити специфічне збагачення за результатами окремих експериментів із пенінгу. Фаг, що демонструє збагачення у зв'язуванні з ІЕМ-а2, ІЕМ-а( і ІЕМ-о, можна зібрати й додатково піддати скринінгу шляхом стандартного аналізу ЕГІЗА на зв'язування з додатковими підтипами ІЕМ-5 у форматі Раб. Ідентифіковані клони БГар можна клонувати до повнорозмірних антитіл і додатково характеризувати на афінність і здатність до нейтралізації людських ІЕМ-о й різноманітних підтипів ІЕМ-а з використанням приладу РгоїеОп і аналізу репортерного гена ІЗКЕ, як описано в цьому документі.
Антитіла за цим винаходом можуть бути людськими або гуманізованими.
Зо У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіла до ІЕМ-са/0 за цим винаходом містять каркас УН, отриманий з гена людської зародкової лінії К3НМ5-51 (5ЕО
ІО МО: 155).
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіла до ІЕМ-а/о за цим винаходом містять каркас МІ, отриманий з гена людської зародкової лінії ІЄКМ10-39 (ЗЕО ІО МО: 156).
Антитіла за цим винаходом, описані в цьому документі й у деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення, можуть бути антитілами типу ІдДА, ІдО, ЧЕ, Ідс або ІдМ. Антитіла за цим винаходом можуть бути антитілами типу Іде,
Іа, Зав, Іа.
Імунні ефекторні властивості антитіл за цим винаходом можна посилювати або пригнічувати через Ес-модифікації за допомогою методик, відомих фахівцям у цій галузі. Наприклад, Ес- ефекторні функції, такі як зв'язування С1д, комплементзалежна цитотоксичність (СОС), антитілозалежна клітинноопосередкована цитотоксичність (АЮСС), фагоцитоз, негативна регуляція рецепторів клітинної поверхні (наприклад, В-клітинного рецептора; ВСЕ) тощо, можна реалізувати й/або контролювати шляхом модифікацій залишків у Ес, що відповідає за ці види активності. Фармакокінетичні властивості антитіл за цим винаходом можна підсилити шляхом мутації залишків у домені Ес, що подовжує період напіввиведення антитіла (5ігопІ (2009) Ситгг
Оріп Віоїесппої 20:685-91). Типовими модифікаціями Ес є Ід54 5228Р//234А/235А, Ід02
М252у/52541/1256Е (ОаіїАсдца ей а (2006) у. ВіоЇ Спет. 281:23514-24; або Ідсг2
М234А/5237А/Р2385, М234АК237А/Н2680, Н2бвАЛ/ЗОЗІ /А3305/Р331 або
М234А/5237А/Р2385/Н268АЛ/ЗОЗІ /А3305/Р3315 на Ідо2 (міжнародна патентна публікація Мо
ММО11/066501), або ті, що описані у патенті США Мо 6,737,056 (нумерація залишків відповідно до нумерації ЕМ).
Крім того, антитіла за цим винаходом, описані в цьому документі й у деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення, можна модифікувати після трансляції за допомогою таких способів, як глікозилювання, ізомеризація, деглікозилювання або ковалентна модифікація, що не зустрічається в природі, така як бо доповнення функціональними групами полієтиленгліколю (пегілювання) і ліпідизація. Такі модифікації можуть відбуватись іп омімо або іп омйго. Наприклад, для покращення фармакокінетичних профілів антитіл такі антитіла згідно з винаходом можна кон'югувати з поліетиленгліколем (ПЕГілювати). Кон'югацію можна здійснити за допомогою методів, відомих фахівцям у цій галузі. Було продемонстровано, що кон'югація терапевтичних антитіл із ПЕГ покращує фармакодинаміку без погіршення функції (Кпіднй еї а! (2004) Ріаїеїе(5 15:409--18; І еопд еї а! (2001) СуїюкКіпе 16:106-19; Мапа єї а! (2003) Ргоївіп Епод. 16:761--70).
Антитіла або їхні фрагменти за цим винаходом модифіковані для підвищення стабільності, селективності, перехресної реактивності, афінності, імуногенності або іншої бажаної біологічної або біофізичної властивості, перебувають у рамках цього винаходу. Стабільність антитіла залежить від низки факторів, включаючи (1) пакування ядра окремих доменів, що впливає на їхню внутрішню стабільність, (2) взаємодії на межі поділу між білками, які впливають на спарювання НС і с, (3) запас полярних і заряджених залишків, (4) мережу водневих зв'язків полярних і заряджених залишків; і (5) розподіл поверхневого заряду й полярних залишків серед інших внутрішньо- й міжмолекулярних сил (ММогп еї аі (2001) 9. Мої. Віої. 305:989-1010).
Залишки, які мають потенціал для дестабілізації структур, можна ідентифікувати на основі кристалічної структури антитіла або, у певних випадках, молекулярного моделювання, а вплив залишків на стабільність антитіла можна проаналізувати шляхом створення й оцінки різновидів, які несуть мутації в ідентифікованих залишках. Одним зі шляхів підвищення стабільності антитіла є підвищення середньої точки температурного переходу (Тт), яку вимірюють за допомогою диференціальної скануючої калориметрії (ДСК). Загалом Тт білка корелює з його стабільністю й зворотно корелює з його схильністю до розгортання й денатурації в розчині і процесами деградації, які залежать від схильності білка до розгортання (Кетитеїе еї аї (2000)
Віорпапті 13:36-46). У ряді досліджень виявлено кореляцію між розподілом за фізичною стабільністю композицій, виміряною як термічну стабільність за допомогою ДСК, ії фізичною стабільністю, виміряною за допомогою інших способів ((зиріа еї аІ (2003) ААРЗ РІагптозсі 5Е8; «папа еї а! (2004) У. Рпагт. з5сі. 93:3076-89; Маа еї а! (1996) Іпі. 9). Рпагт. 140:155-68; Веди-
Адао еї а! (2004) Ррагпт. Не5. 21:1353-61; Неттеїє еї а! (1997) РНапт. Нев5. 15:200-8).
Дослідження композицій показують, що Тт Раб впливає на довготривалу фізичну стабільність відповідного тАб. Відмінності в амінокислотах у каркасі або в СОК можуть значно впливати на
Зо термічну стабільність домену Раб (хтавиї еї аІ (1994) РЕВЗ І ей. 353:143--6).
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом конкурує за зв'язування з людським ІЕМ-о з виділеним антитілом, яке містить МН із
ЗЕО ІЮ МО: 28 і МІ із ЗЕО ІЮ МО: 71.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом конкурує за зв'язування з людським ІЕМ-о з виділеним антитілом, яке містить МН із
ЗЕО ІЮ МО: 28 і МІ із ЗЕО ІЮ МО: 150.
Конкуренцію між специфічним зв'язуванням із людським ІЕМ-0 з антитілами за цим винаходом, які містять певні послідовності МН і МІ, можна досліджувати іп міго з використанням добре відомих способів. Наприклад, зв'язування антитіла, міченого складним МН5З-ефіром М5О
ЗМ Мо-Тад м, з людським ІЕМ-о за присутності неміченого антитіла можна оцінити за допомогою аналізів ЕГІ5А або Віоасоге, або, для демонстрації конкуренції з антитілами за цим винаходом, можна використати проточну цитометрію.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом зв'язується з людським інтерфероном омега (ІЕМ-о) і принаймні трьома, чотирма, п'ятьма, шістьма, сімома, вісьмома, дев'ятьма, десятьма або одинадцятьма підтипами людського інтерферону альфа (ІРМ-а) і нейтралізує їхню біологічну активність, причому антитіло зв'язує ІРМ-о із «ЕО ІЮ МО: 1 принаймні по залишках Е27, І 30 і К33.
Залишки Е27, 130 ї К33 ІЄМ-о визначають мінімальний епітоп, необхідний для широкого спектра специфічності нейтралізуючої активності антитіл до ІБЕМ-0/0о за цим винаходом.
Кристалічна структура декількох комплексів антитілолЛЕМ-4 або антитілоЛЕМ-о дозволила виявити три залишки, що вносять переважний вклад у зв'язування антитіла. Залишок Е27 є консервативним у всіх людських ІЕМ-а, за винятком ІРМ-сО (01), з яким антитіла за цим винаходом не зв'язуються. Залишки І 30 і КЗЗ є консервативними в усіх людських ІЕМ-а, а також у людському ІЕМ-0). Додаткове підтвердження вкладу Е27 в епітоп стає очевидним із досліджень зв'язування з використанням різноманітних підтипів ІЕМ-й яванського макака: антитіла за цим винаходом не зв'язують ІЕМ-413 яванського макака, який, подібно до людського бо ІРМ-сО, має серин у положенні 27 (527).
В іншому варіанті втілення, описаному в цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом зв'язує людський ІЕМ-о із ЗЕО ІЮО МО: 1 принаймні по залишках 525, Р2б, Е27,128,
І 30, КЗ1, 833, К34 і 035.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом зв'язується з людським інтерфероном омега (ІЕМ-о) і принаймні трьома, чотирма, п'ятьма, шістьма, сімома, вісьмома, дев'ятьма, десятьма або одинадцятьма підтипами людського інтерферону альфа (ІРМ-а) і нейтралізує їхню біологічну активність, причому антитіло зв'язує людський ІЕМ-о із зЗЕО ІЮ МО: 1 по одному або декількох залишках, включаючи Е27.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло за цим винаходом являє собою біспецифічне антитіло, що зв'язується з людським інтерфероном омега (ІЄМ-о)) ії принаймні трьома, чотирма, п'ятьма, шістьма, сімома, вісьмома, дев'ятьма, десятьма або одинадцятьма підтипами людського інтерферону альфа (ІЕМ-а4) і нейтралізує їхню біологічну активність, і зв'язує Вуз, СО401, 1-6, бО027, ВОСАЗ2, 11-12, 11-23, ІЕМ-аО, 1-17,
СО20, 11-10, б022, 1-21, ІСО5, ІСО5І. або ІЄМ-у.
З огляду на наявність підвищеного рівня ІЕМ-о у пацієнтів із СЧВ і демонстрацію того, що
ІРМ-0ю може індукувати секрецію Ві уз в МКПК іп міго, комбіноване блокування ІЕМ-а/о0 у пацієнтів із СЧВ може ефективніше знижувати рівні ВГу5 у порівнянні зі специфічними підходами проти ІЕМ-й4. Очевидно, ступінь ІЕМ-сигнатури й активності ІЕМ у пацієнтів із СЧВ корелює з рівнями розчинних ВГ уз.
Антитіла до ІЕМ-0/00 за цим винаходом, описані в цьому документі й у деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення, можна сконструювати у формі біспецифічних антитіл, які також охоплені межами цього винаходу.
Області МІ і/або МН антитіл згідно з винаходом можна сконструювати з використанням опублікованих способів у формі одноланцюгових біспецифічних антитіл, таких як структури конструкцій Тападре (міжнародна патентна публікація Мо УУО99/57150; публікація патенту США
Мо Ш52011/0206672) або у формі біспецифічних 5СЕМ, таких як структури, розкриті в патенті
США Мо 55869620; міжнародній патентній публікації Ме У/О95/15388, міжнародній патентній публікації Мо УМО97/14719 або міжнародній патентній публікації Мо МУО11/036460.
Області МІ. і/або МН антитіл згідно з винаходом можна сконструювати у формі біспецифічних повнорозмірних антитіл, де кожне плече антитіла зв'язує певний антиген або епітоп. Такі біспецифічні антитіла звичайно створюють шляхом модуляції взаємодій СНЗ між двома важкими ланцюгами антитіл, отримуючи біспецифічні антитіла, з використанням методів, таких як ті, що описані в патенті США. Мо 7,695,936; міжнародній патентній публікації Мо ММО04/111233; публікації патенту США Мо 2010/0015133; публікації патенту США Мо 2007/0287170; міжнародній патентній публікації Ме УМО2008/119353; публікації патенту США Мо 2009/0182127; публікації патенту США Мо 2010/0286374; публікації патенту США Мо 2011/0123532; міжнародній патентній публікації Ме УМО2011/131746; міжнародній патентній публікації Ме УМО2011/143545; або публікації патенту США Мо 2012/0149876.
Наприклад, біспецифічні антитіла згідно з цим винаходом можна отримувати іп міго у безклітинному середовищі шляхом введення асиметричних мутацій у області СНЗ двох моноспецифічних гомодимерних антитіл і утворення біспецифічного гетеродимерного антитіла з двох вихідних моноспецифічних гомодимерних антитіл у відновних умовах, щоб забезпечити ізомеризацію дисульфідного зв'язку відповідно до способів, описаних у міжнародній патентній публікації Ме М/О2011/131746. У способах перше моноспецифічне двовалентне антитіло (наприклад, антитіло до ІЕМ-с/00 за цим винаходом) і друге моноспецифічне двовалентне антитіло (наприклад, антитіло до ВГу5, антитіло до СО40І,, антитіло до 1-6, антитіло до СО27, антитіло до ВОСА2, антитіло до ІІ-12, антитіло до ІЇ- 23, антитіло до ІЄМ-а0, антитіло до ЇЇ -17, антитіло до СО20, антитіло до 1-10, антитіло до СО22, антитіло до 1-21, антитіло до ІСО5, антитіло до ІСО5І або антитіло до ІЕМ-у) конструюють такими, що мають певні заміщення в домені СНЗ, які збільшують стабільність гетеродимерів; антитіла інкубують разом у відновних умовах, необхідних для забезпечення ізомеризації дисульфідного зв'язку в цистеїнах у шарнірній області; таким чином створюють біспецифічне антитіло шляхом обміну Раб- фрагментами. Умови інкубації оптимально можуть бути відновлені до невідновних. Прикладами відновлюючих агентів, що можуть використовуватися, є 2-меркаптоетиламін (2-МЕА), дитіотреїтол (ОТТ), дитіоеритритол (ОТЕ), глутатіон, трис(2-карбоксіетилуфосфін (ТСЕР), 1- цистеїн і бета- меркаптоетанол, переважно відновлюючий агент вибирають із групи, що бо складається з: 2- меркаптоетиламіну, дитіотреїтолу й трис(2-карбоксіетилуфосфіну. Наприклад,
Зо можна використовувати інкубування протягом принаймні 90 хв за температури принаймні 20 С за присутності принаймні 25 мМ 2-МЕА або за присутності принаймні 0,5 мМ дитіотреїтолу за рн у діапазоні 5-8, наприклад за рН 7,0 або за рн 7,4.
Прикладами мутацій в області СНЗ, які можна використовувати в першому важкому ланцюзі й у другому важкому ланцюзі біспецифічного антитіла, є К409Е. і/або Е405І.
Додатковими біспецифічними структурами, у які можна вбудувати області МІ і/або УН антитіл за цим винаходом, є, наприклад, імуноглобуліни з подвійним варіабельним доменом (0МО) (міжнародна патентна публікація Мо УМ/02009/134776) або структури, які включають різноманітні димеризаційні домени для поєднання двох плечей антитіла з відмінною специфічністю, такі як «лейцинова застібка» або колагенові димеризаційні домени (міжнародна патентна публікація Мо МУО2012/022811, патент США Мо 5,932,448; патент США Мо 6,833,441). рМО -- це повнорозмірні антитіла, які містять важкий ланцюг зі структурою МНІ1-лінкер-МН2-
СН і легкий ланцюг зі структурою МІ 1--лінкер-мі 2-Сї|: де лінкер є необов'язковим.
Області МН і МІ, що зв'язують Ві у5, СО40І, 1-6, 6027, ВОСА2, 1-12, 1-23, ІЄМ-аб, 1-17,
СО20, 11-10, бО22, 1-21, ІСО5, ІСО5І. або ІЄМ-у, для включення в біспецифічні антитіла до ІЕМ- са/0 можна створити де помо з використанням способів, описаних у цьому документі, або сконструювати з існуючих моноспецифічних антитіл. Прикладом антитіла до Вуз, що можна використовувати для створення біспецифічних антитіл за цим винаходом, є ВЕМІ УЗТАФ).
Прикладами антитіл до СО40Ї,, які можна використовувати, є антитіла, описані в патенті США Мо 5,474,771, патенті США Мо 5,747,037, міжнародній патентній публікації Мо МУ/ОО1/68860, міжнародній патентній публікації Ме М/006/033702 або міжнародній патентній публікації Мо
У/008/118356. Прикладами антитіл до 1-6, які можна використовувати, є антитіла, описані в міжнародній патентній публікації Мо МУ/006/119115, міжнародній патентній публікації Мо
УМО10/056948, міжнародній патентній публікації Мо УУМО10/088444 або міжнародній патентній публікації Ме УМО07/076927. Прикладами антитіл до СО27, які можна використовувати, є антитіла, описані в міжнародній патентній публікації Мо УМО13/138586, міжнародній патентній публікації Мо ММО11/130434 або міжнародній патентній публікації Мо М/О12/004367. Прикладом антитіла до 1-12 і І--23, яке можна використовувати, є ЗТЕГ АКАФ). Прикладами антитіл до ІІ - 23, які можна використовувати, є антитіла, описані в міжнародній патентній публікації Мо
ММО07/005955, міжнародній патентній публікації Ме УУО07/027714, міжнародній патентній публікації Мо УМ/008/103432, міжнародній патентній публікації Мо У/007/106769, міжнародній патентній публікації Мо УМО07/147019 або міжнародній патентній публікації Ме УУМО08/134659.
Прикладами антитіл до 1-17, які можна використовувати, є антитіла, описані в міжнародній патентній публікації Мо УМО06/013107, міжнародній патентній публікації Мо УУОО6/054059, міжнародній патентній публікації Мо М/007/070750, міжнародній патентній публікації Мо
УММО08/134659, міжнародній патентній публікації Мо УУО07/149032, міжнародній патентній публікації Мо У/008/021156, міжнародній патентній публікації Мо У/008/047134, міжнародній патентній публікації Мо УУО09/130459, міжнародній патентній публікації Мо УМО10/025400, міжнародній патентній публікації Ме УМО11/053763 і в міжнародній патентній публікації Мо
МО12/095662.
В іншому варіанті втілення винаходу, описаному в цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення представлено антитіло, що зв'язується з людським інтерфероном омега (ІЕМ-0)) і принаймні трьома, чотирма, п'ятьма, шістьма, сімома, вісьмома, дев'ятьма, десятьма або одинадцятьма підтипами людського інтерферону альфа (ІЕМ-0), які мають певні послідовності МН МІ, і нейтралізує їхню біологічну активність, причому МН антитіла кодується першим полінуклеотидом, а Мі. антитіла -- другим синтетичним полінуклеотидом. Полінуклеотид може являти собою комплементарну дезоксинуклеїнову кислоту (кКДНК) і може бути кодон- оптимізованим для експресії у відповідному хазяїні. Оптимізація кодонів є добре відомою технологією.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення полінуклеотид, що кодує МН або Мі. антитіла за цим винаходом, містить послідовності з «ЕО ІЮ МО: 72, 92, 108, 110, 117 або 122.
Іншим варіантом втілення винаходу є виділений полінуклеотид, що кодує будь-яку з варіабельних областей важкого ланцюга антитіла й/або варіабельних областей легкого ланцюга антитіла за цим винаходом. Певні типові полінуклеотиди розкрито в цьому документі, однак інші полінуклеотиди, які, враховуючи виродженість генетичного коду або переваги кодонів у цій системі експресії, кодують антитіла згідно з винаходом, також перебувають в рамках цього 60 винаходу. Прикладами полінуклеотидів є, наприклад, полінуклеотиди, які мають послідовності,
наведені в ЗЕО ІЮО МО: 72, 92, 108, 110, 117 або 122. Полінуклеотидні послідовності, що кодують
МН або МІ (або їхній фрагмент) антитіла за цим винаходом, можна функціонально пов'язати з одним або декількома регуляторними елементами, такими як промотор і енхансер, що забезпечує експресію нуклеотидної послідовності в призначеній для цього клітині-хазяїні.
Полінуклеотидом може бути кКДНК.
Іншим варіантом втілення винаходу є вектор, який містить полінуклеотид за цим винаходом.
Такі вектори можуть бути плазмідними векторами, вірусними векторами, векторами для експресії бакуловірусів, векторами на основі транспозону або будь-якими іншими векторами, придатними для введення синтетичного полінуклеотиду цього винаходу в певний організм або генетичне середовище за допомогою будь-яких засобів. Наприклад, полінуклеотиди, що кодують варіабельні області легкого й/або важкого ланцюгів антитіла за цим винаходом, необов'язково зв'язані з константними областями, вставляють у експресійні вектори. Легкі й важкі ланцюги можуть бути клоновані в однакові або різні експресійні вектори. Сегменти ДНК, що кодують ланцюги імуноглобулінів, можуть бути функціонально пов'язані з регуляторними послідовностями в експресійному (-их) векторі (-ах), що забезпечують експресію поліпептидів імуноглобуліну. Такі регуляторні послідовності включають сигнальні послідовності, промотори (наприклад природні або гетерологічні промотори), елементи-енхансери й послідовності завершення транскрипції, і їх вибирають, щоб вони були сумісними з клітиною-хазяїном, вибраною для експресії антитіла. Після введення вектора у відповідного хазяїна цього хазяїна утримують в умовах, що підходять для високого рівня експресії білків, які кодуються введеними полінуклеотидами.
Відповідні експресійні вектори звичайно здатні до реплікації в організмах- хазяїнах як епісоми або як невід'ємна частина хромосомної ДНК хазяїна. Звичайно експресійні вектори містять селективні маркери, наприклад, резистентності до ампіциліну, резистентності до гігроміцину, резистентності до тетрацикліну, резистентності до канаміцину або резистентності до неоміцину, щоб дозволити виявлення клітин, трансформованих бажаними послідовностями
ДНК.
Відповідні промотори й енхансерні елементи відомі в цій галузі. Для експресії в бактеріальній клітині типові промотори включають |асі, Іас/, Т3, Т7, орі, Іатбраа Р і їгс. Для
Зо експресії в еукаріотичній клітині типові промотори включають промотор і енхансерний елемент гена легкого і/або важкого ланцюга імуноглобуліну; безпосередній ранній промотор цитомегаловірусів; промотор тимідинкінази вірусу простого герпесу; ранній і пізній промотори
ЗМ40; промотор, присутній у довгих кінцевих повторах ретровірусу; промотор металотіонеїну-І миші; і різноманітні відомі в цій галузі тканиноспецифічні промотори. Для експресії у дріжджовій клітині типовий промотор є конститутивним промотором, таким як промотор АОНІ, промотор
РОКІ, промотор ЕМО, промотор РУКІ1 тощо; або регульований промотор, такий як промотор
САЇ1 промотор СА 10, промотор АСН2, промотор РНО5, промотор СОРІ, промотор сАЇ17, промотор МЕТ25, промотор МЕТЗ, промотор СУС1, промотор НІ5ЗЗ, промотор АСНІ, промотор
РОК, промотор САРОН, промотор АЮС1, промотор ТКРІ, промотор ОКАЗ, промотор І ЕШ2, промотор ЕМО, промотор ТРІ ії АОХІ (наприклад, для використання в Ріспіа). Вибір відповідного вектора й промотора перебуває в межах рівня звичайного фахівця у цій галузі.
Фахівцеві в цій галузі відома значна кількість відповідних векторів і промоторів; багато з них є комерційно доступними для отримання рекомбінантних конструкцій, що є предметом обговорення. Наступні вектори пропонуються як приклад. Бактеріальні: рВ5, рпадезогірі,
Рзіх174, рВінезогірі ЗК, рВ5 К5, рМНва, рМНі1ва, рМНт1ва, рМиНаібва (5ігаг(адепе, м. Ла-Хойя, штат
Каліфорнія, США); рТгс99А, рКккК223-3, ркК233-3, рок540 і рКкІТ5 (Рпагтасіа, м. Уппсала,
Швеція). Еукаріотичні: рум пео, рем2саї, рос44, РХК1, рбоО (5ігаїадепе) ремМКЗ, рвРУ, рМо і ром. (Рпаптасіа).
Іншим варіантом втілення цього винаходу є клітина-хазяїн, яка містить один або декілька векторів за цим винаходом. Термін «клітина-хазяїн» стосується клітини, у яку ввели вектор.
Зрозуміло, що термін «клітина-хазяїн» призначений для позначення не тільки конкретної клітини, що є предметом обговорення, але й потомства такої клітини, а також стабільної клітинної лінії, утвореної з конкретної клітини, що є предметом обговорення. Оскільки в наступних поколіннях можуть відбутися деякі модифікації внаслідок або мутації, або впливів навколишнього середовища, таке потомство може не бути ідентичним вихідній клітині, але все ще буде включене в рамки терміна «клітина-хазяїн», що використовується в цьому документі.
Такі клітини-хазяїни можуть бути еукаріотичними клітинами, прокаріотичними клітинами, рослинними клітинами або клітинами архей.
Прикладами прокаріотичних клітин-хазяїнів є ЕбсПегіспіа соїї, бацили, такі як Васійи5 5з,ирйїв, бо і інші ентеробактерії, такі як ЗаІтопеїІа, Зеггацйіа і різноманітні види Рхоендотопав. Для експресії також підходять інші мікроорганізми, такі як дріжджі. Прикладами відповідних дріжджових клітин- хазяїнів є засспаготусез (наприклад, 5. сегемізіає) і Ріспіа. Типові еукаріотичні клітини можуть походити від ссавців, комах, птахів або інших тварин. Еукаріотичні клітини ссавців включають імморталізовані клітинні лінії, такі як гібридоми або лінії клітин мієломи, такі як мишачі клітинні лінії хР2/О (Американська колекція типових культур (АТСС), м. Манассас, штат Вірджинія, США
СВІ -1581), МО (Європейська колекція культур клітин (ЕСАСС), м. Солеобері, графство Вілтшир,
Великобританія, ЕСАСС Мо 85110503), РО (АТСС СНІ -1646) і А9653 (АТС СКІ -1580). Типовою лінією клітин мієломи людини є 0266 (АТТС СК -ТІВ-196). Інші придатні клітинні лінії включають отримані з яєчника китайського хом'ячка (СНО), такі як СНО-КІЗМ (10п7ла Віоіодіс5, м.
Уокерсвіль, штат Мериленд, США), СНО-КІ1 (АТСС СНІ -61) або ОС44.
Іншим варіантом втілення винаходу є спосіб отримання антитіла за цим винаходом, який включає культивування клітини-хазяїна за цим винаходом в умовах, за яких відбувається експресія антитіла, і виділення антитіла, виробленого клітиною-хазяїном. Способи отримання антитіл і їхнього очищення добре відомі у цій галузі. Після синтезу (або хімічного, або рекомбінантного) цілі антитіла, їхні димери, окремі легкі й/або важкі ланцюги або інші фрагменти антитіла, такі як МН й/або Мі,, можна очистити відповідно до стандартних процедур, включаючи преципітацію сульфатом амонію, афінні колонки, колонкову хроматографію, очищення високоефективною рідинною хроматографією (ВЕРХ), гель-електрофорез тощо (див. загалом
Зсорев5, Ргоїєїп Ригіїйсайоп (брііпдег-Мегіад, М.М., (1982)). Антитіло, яке є предметом обговорення, може бути по суті чистим, наприклад, чистим на принаймні від приблизно 80 95 до 85 95, чистим на принаймні від приблизно 85 95 до 90 95, чистим на принаймні від приблизно 90
Фо до 95 95, чистим на принаймні від приблизно 98 95 до 99 95 або більше, наприклад вільним від забруднюючих речовин, таких як клітинний детрит, макромолекули тощо, крім антитіла, яке є предметом обговорення.
Іншим варіантом втілення винаходу є спосіб отримання антитіла, що зв'язується з людським інтерфероном омега (ІЕМ-о)) і принаймні трьома, чотирма, п'ятьма, шістьма, сімома, вісьмома, дев'ятьма, десятьма або одинадцятьма підтипами людського інтерферону альфа (ІЕМ-а) і нейтралізує їхню біологічну активність, який включає: вбудовування в експресійний вектор першого полінуклеотиду, що кодує МН антитіла, і другого полінуклеотиду, що кодує область Мі. антитіла; трансформацію клітини-хазяїна за допомогою експресійного вектора; культивування клітини-хазяїна в культуральному середовищі в умовах, за яких МІ їі УНН експресуються й формують антитіло; і виділення антитіла з клітини-хазяїна або культурального середовища.
Полінуклеотиди, які кодують певні послідовності МН або М. згідно з винаходом, вбудовують у вектори з використанням стандартних способів молекулярної біології. ТГрансформацію клітини- хазяїна, культивування, експресію антитіла й очищення виконують із використанням добре відомих способів.
Способи лікування
Антитіла до ІЕМ-а/0ю за цим винаходом можна використовувати для лікування імуноопосередкованих запальних захворювань або аутоїмунних захворювань, таких як вовчак (включаючи системний червоний вовчак (СЧВ) або шкірний червоний вовчак (ШЧВ)), або інших імуноопосередкованих запальних захворювань, таких як псоріаз, імунна тромбоцитопенія (ІТП), синдром Айкарді-Гутьєреса (САГ), системний склероз, синдром Шегрена, міозит, загальна варіабельна імунна недостатність (ЗВІН), аутоїмунне захворювання щитоподібної залози, цукровий діабет | типу, ревматоїдний артрит, відторгнення трансплантата або реакція «трансплантат проти хазяїна» (РТПХ). Ці захворювання можуть бути пов'язані з підвищенням продукування ІЕМ-а й/або ІЄМ-о або сигнатури ІЕМ І типу.
Одним варіантом втілення цього винаходу є спосіб лікування імуноопосередкованого запального захворювання або аутоїмунного захворювання, який включає введення терапевтично ефективної кількості виділеного антитіла, що зв'язується 3 людським інтерфероном омега (ІЕМ-о)) і принаймні трьома, чотирма, п'ятьма, шістьма, сімома, вісьмома, дев'ятьма, десятьма або одинадцятьма підтипами людського інтерферону альфа (ІЕМ-а) і нейтралізує їхню біологічну активність, пацієнтові, який цього потребує, протягом часу, достатнього для лікування імуноопосередкованого запального захворювання або аутоімунного захворювання.
Іншим варіантом втілення цього винаходу є спосіб лікування вовчака, який включає введення терапевтично ефективної кількості виділеного антитіла, що зв'язується 3 людським інтерфероном омега (ІЕМ-о)) і принаймні трьома, чотирма, п'ятьма, шістьма, сімома, вісьмома, бо дев'ятьма, десятьма або одинадцятьма підтипами людського інтерферону альфа (ІЕМ-а) і нейтралізує їхню біологічну активність, пацієнтові, який цього потребує, протягом часу, достатнього для лікування вовчака.
У деяких варіантах втілення вовчак являє собою системний червоний вовчак (СЧВ) або шкірний червоний вовчак (ШЧВ).
У деяких варіантах втілення пацієнт має вовчаковий нефрит.
У деяких варіантах втілення імуноопосередкованим запальним захворюванням або аутоїмунним захворюванням є псоріаз, імунна тромбоцитопенія (ІТП), синдром Айкарді-
Гутьєреса (САГ), системний склероз, синдром Шегрена, міозит, загальна варіабельна імунна недостатність (ЗВІН), аутоїмунне захворювання щитоподібної залози, цукровий діабет І типу, ревматоїдний артрит, відторгнення трансплантата або реакція «трансплантат проти хазяїна» (РТПХ).
Іншим варіантом втілення цього винаходу є спосіб лікування хронічної вірусної інфекції, який включає введення терапевтично ефективної кількості виділеного антитіла, що зв'язується з людським інтерфероном омега (ІЕМ-0)) і принаймні трьома, чотирма, п'ятьма, шістьма, сімома, вісьмома, дев'ятьма, десятьма або одинадцятьма підтипами людського інтерферону альфа (ІРМ-о) і нейтралізує їхню біологічну активність, пацієнтові, який цього потребує, протягом часу, достатнього для лікування хронічної вірусної інфекції.
Добре відомо, що ІЕМ-І відіграє захисну роль під час гострої вірусної інфекції. Нещодавно було продемонстровано, що ІЕМ-І відіграє імуносупресивну роль у хронічних вірусних інфекціях через механізм, принаймні частково опосередкований І! - 10 і лігандом 1 програмованої загибелі клітини 1 (РОЇ 1) (Теїаго еї аї., 5сіепсе 340, 207-211, (2013); ММіїзоп єї аї., Зсієпсе 340, 202-207, 2013). Комбіноване блокування множини підтипів ІЕМ-й й ІЕМ-00 може надавати сприятливі ефекти в пацієнтів із хронічними вірусними інфекціями, включаючи ВІЛ і гепатит С, шляхом негативної модуляції імуносупресивного середовища, яке сприяє персистенції вірусу.
У деяких варіантах втілення хронічною вірусною інфекцією є ВІЛ або гепатит С. Терміни «лікування» або «лікувати» стосуються терапевтичного лікування.
Пацієнти, яких можна лікувати, також включають тих, хто схильний або вразливий до порушення, із тих, у кого порушення підлягає запобіганню. Особи, які потребують лікування, включають тих, хто вже має порушення або симптом порушення. Сприятливі або бажані клінічні
Зо результати включають полегшення симптомів, зменшення ступеня захворювання, стабілізацію (тобто відсутність погіршення) стану захворювання, затримку або вповільнення прогресування захворювання, покращення або тимчасове полегшення стану захворювання й ремісію (часткову або повну), які можна виявити або не можна виявити. «Лікування» також може означати збільшення тривалості життя у порівнянні з очікуваною тривалістю життя за відсутності лікування.
Приклади антитіл, які можна використовувати в способах за цим винаходом, включають області УН, МІ, НОСОК і/або І СОЕК, як показано в таблицях 9, 13, 15, 17, 19, 21, 22, 23, 24, 25, 26 або 27, і антитіла ІРУММ3308, ІРМУМ3307, ІРУУ/М3410, ІРМ/М3322, ІРМ/М3385, ІРУУМ3416,
ІРМ/М3310, ІРМ/М3400, ІРМ/М3321, ІРМ/М3522, ІРМ/М3524, ІРМ/М3320, ТРМ/М3304, ІРМУ/М3520,
ІРМ/М3399, ІРМ/М3314, ІРУУМ3331, ІРУУМ3405, ІРУУМ3442, ІРМ/М3525, ІРМ/М3423, ІРМУМ3444 і
ІРМ/ МЗ3421.
Іншими прикладами антитіл, які можна використовувати в способах за цим винаходом, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення, є антитіла, що зв'язуються з людським інтерфероном омега (ІЕМ-о0)) ії принаймні трьома, чотирма, п'ятьма, шістьма, сімома, вісьмома, дев'ятьма, десятьма або одинадцятьма підтипами людського інтерферону альфа (ІЕМ-а) і нейтралізують їхню біологічну активність, причому антитіло зв'язує ІЕМ-о із 5ЕО ІЮ МО: 1 принаймні по залишках Е27, 1 30 і К33.
Інші приклади антитіл, які можна використовувати в способах винаходу, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення, являють собою антитіла, що зв'язують людський ІЕМ- 0 із
ЗЕО ІЮО МО: 1 принаймні по залишках 525, Р2б, Е27,128, 1 30, КЗ1, К33, 34 і О35.
Способи цього винаходу можна використовувати для лікування хворих тварин, які належать до будь-якої класифікації. Приклади таких тварин включають ссавців, таких як люди, гризуни, собаки, коти й свійські тварини.
Антитіла за цим винаходом можуть бути корисні у виготовленні лікарського засобу для такого лікування, де лікарський засіб готують для введення в дозах, визначених у даному документі. СЧВ являє собою хронічне аутоїмунне поліорганне захворювання, розвитку якого сприяють генетичні й екологічні чинники. бо СЧВ характеризується виробленням патогенних аутоантитіл і відкладенням імунних комплексів у тканинах, що призводить до пошкодження тканин у багатьох органах. У пацієнтів спостерігається поєднання ускладнень із боку шкіри, кістково- м'язової системи, гематологічних показників, неврологічних і ниркових ускладнень із періодами загострень і ремісій. Вовчаковий нефрит визначається як випадок СЧВ із діагностуванням нефриту, протеїнурії, гематурії й/або ниркової недостатності. У пацієнтів із вовчаковим нефритом ураження нирок характеризується протеїнурією (» 0,5 г/24 години) і/або наявністю в зразку сечі еритроцитів або циліндрів.
Без зв'язку з будь-якою конкретною теорією вважають, що пускові чинники СЧВ, такі як імунні комплекси у вигляді аутоантитіл, викликають відповіді ІЕМ 1! типу, пов'язані з надвиробництвом ІЕМ-са і ІРЄМ-0, але не ІРМ-В. Таким чином, антитіла до ІЕМ-са/00 за цим винаходом можуть забезпечити ефективніше лікування вовчака і іншого імуноопосередкованого запального захворювання шляхом широкого спектру інгібування ІЕМ-о) і багатьох підтипів ІЄМ-а, зберігаючи функцію ІЄМ-В, який може відігравати більш важливу роль у противірусному захисті й молекула якого може не мати біологічного зв'язку з вовчаком. Наприклад, антитіла до ІЕМ-ВД не в змозі нейтралізувати його активність у сироватці як у пацієнтів із СЧВ, так і з САГ, захворюванням, яке також пов'язане з підвищенням активності ІЄМ-І типу й сигнатури ІЕМ (Ноокз еї аї., АйНтйї5 апа Апешйтаїівт 25:396-400, 1982; Ниа евї а!., Айпийй5 апа Апеиштаїйвт 54: 1906 (Фип, 2006); Вісе еї а!., Ї апсеї Мешгоіоду доі:10.1016/51474-4422(13)70258-8 (2013)).
Інші типи вовчака крім СЧВ включають шкірний червоний вовчак (ШЧВ) і вовчак у дітей.
Симптоми, пов'язані з вовчаком, включають біль і порушення рухливості в суглобах, неерозивний артрит, м'язові болі, болі, слабкість, підвищену температуру, нездужання, виразки на тканинах ротової порожнини, прояви з боку шкіри (наприклад, висип у формі метелика на носі й щоках; викликані сонячним світлом спалахи дерматологічних проявів), безпричинну втрату ваги або збільшення ваги, анемію, низькі рівні лімфоцитів і/або тромбоцитів, неврологічні або психоневрологічні прояви (наприклад, труднощі мислення, проблеми з пам'яттю, сплутаність свідомості, депресія, головний біль, судоми, інсульти), проблеми з нирками (наприклад, нефрит, наприклад, гломерулонефрит), чутливість до сонячних променів або до світла, випадіння волосся, зміна кольору пальців рук на ціанотичний або блідий внаслідок стресу або холоду, ураження судин або інші судинні прояви, або серцево-легеневі симптоми, такі як перикардит або плеврит. У пацієнтів із вовчаком зареєстровано підвищені рівні
Зо інтерлейкінів 1-1, 1-6, 1-10, 11-12, 11-17, 11-18, 1-5 ії І-16; ТМЕ-с або інтерферонів І! типу, а також надмірна експресія ІЄМ-індуцибельних генів. Пацієнти можуть мати підвищені рівні аутоантитіл до ядерних і клітинних компонентів, таких як дволанцюгова ДНК (длДнК), рибонуклеопротеїн (ЕМР), З5-а/Но, 55- БЛа фосфоліпіди, гістони або кардіоліпін. У пацієнтів може відбуватися відкладення імунних комплексів у принаймні одній тканині.
СЧВ можна діагностувати або класифікувати з використанням, наприклад, рекомендацій
Американського інституту ревматології (АСК) або відповідно до критеріїв класифікації системного червоного вовчака, розроблених Міжнародною організацією співробітництва клінік системного червоного вовчака (5 СС). Наприклад, критерії БІС від 2012 р. вимагають, щоб у пацієнтів спостерігалися принаймні 4 із 11 критеріїв, причому принаймні один клінічний їі один імунологічний критерій або вовчаковий нефрит, підтверджений біопсією, і наявність антитіл до
ДНК (АбВА) або антитіл до нуклеїнової кислоти (АМА). Клінічні критерії являють собою гострий шкірний червоний вовчак, хронічний шкірний червоний вовчак, виразки в ротовій порожнині або в носі, нерубцеву алопецію, артрит, серозит, ниркові симптоми, неврологічні симптоми, гемолітичну анемію, лейкопенію або тромбоцитопенію («100 000/мм3). Імунологічні критерії включають АМА, АБА, антитіла до 5т, антифосфоліпідні антитіла, низькі рівні компонентів комплементу (С3, С4 або СН5БО) або пряму пробу Кумбса, яка не враховується за наявності гемолітичної анемії (Реїге еї аї!., Агіпгйй5 апа Кпешитаїізт Ацд 2012). Активне захворювання може бути визначене за наявністю одного критерію А згідно з індексом Британської групи вивчення активності вовчака (ВІГАС) або двох критеріїв В згідно з ВІГ АС; згідно з індексом активності захворювання СЧВ (ЗІ ЕВАЇ); або згідно з індексом відповіді системного червоного вовчака (СЧВ) на лікування (ЗКІ), описаного в публікації Ригіеє еї аї., Агійгйі5 Кпеит. 61(9): 1143-51 (2009).
Тяжкість і активність захворювання СЧВ можуть бути визначені лікарем із досвідом роботи з
СЧВ шляхом оцінювання згідно з індексом ВІГАС. Для визначення оцінки в балах ВІГАС використовують індекс ВІГАСЄ 2004 (див. Уее, еї аї. Агпійпйі5 5 КПпешитаїйізт 54:3300-3305, 2006;
Івбепрегу еї а!., Апештайю!оду 44:902-906; 2005). В індексі ВІГАСЄ 2004 оцінюється 97 клінічних ознак, симптомів і лабораторних показників у дев'яти системах органів: конституційні, з боку шкіри ії слизових оболонок, психоневрологічні, кістково-м'язові, шлунково-кишкові, кардіореспіраторні, офтальмологічні, ниркові й гематологічні. 97 симптомів оцінюють за бо ступенем тяжкості за попередній місяць (4 тижні) і за будь-якими змінами порівняно з попереднім обстеженням (новий, покращення, стабільний, загострення, відсутній). Із результатів оцінювання в кожній категорії органів розраховують оцінку для кожної з дев'яти областей, яку виставляють однією літерою (А-Е). У таблиці 2 продемонстровані категорії
ВІГАа.
Таблиця 2 нини якого з наступних видів 00000 Флікуванняїу//71111111111111111111111111111111111111111 7777777. |. Пероральне введення високих системних доз глюкокортикоїдів (еквівалентних 11111111 Ї»2Омг/добапреднізолону..ї//-/:///////771111111111111111111111111сСсС 7777... |2. Внутрішньовенна пульс-терапія глюкокортикоїдами (еквівалент ударній дозі 11111111 |метилпреднізолонуя500м)../////7777777711111111111111111111111111111с1сСсС
ШЕ пнів іній іній й плазмаферез). 01111111 4. Призначеннявисокихтерапевтичнихдозантикоагулянтів.-.:// 01111111 ЩУпоєднаннізвисокимидозами стероїдівабо.ї//-/:/ ее) 1111111 (імуномодуляторів, наприклад, варфаринуз мішенню МВ 3-4..:.//;24:СЮЬЄИсСс9
СИНИ нний іній якого з наступних видів 000000 Флікуванняїу//77711111111111111111111111111111111111111 7777777. |. Пероральне введення низьких системних доз глюкокортикоїдів (еквівалентних 11111111 Ф(ЕгОмудобапреднізолону)..ї//:/ 77111111 7... |2. Введення внутрішньом'язово, або внутрішньосуглобово, або у м'якітканини з) 11111111 (ін'єкційглюкокортикоїдів(еквіваленто//://7777777777111111с1с1 11111110 |55б0Омгметилпреднізолону).ї//-/://(//111111111111111111111сСсС 0 0 |Неактивнезахворювання, але раніше спостерігалосьураження.ду -:/ "у
Залежно від сукупності клінічних ознак і тривалості шкірних уражень, відхилень лабораторних показників, а також гістологічних змін біопсії шкіри ШЧВ додатково класифікується як гострий (ГШЧВ), підгострий (ПГШЧВ), хронічний (ХШЧВ) або періодичний (ПШЧВ). Класифікація й клінічні прояви різних форм ШЧВ описані в публікації Кийп апа
І апатапи, У Ашіоттипніу 48-49:14-19, 2014.
Повідомлялося, що генна сигнатура ІЕМ !/ типу позитивно корелює з клінічними й серологічними ознаками вовчака (Кагадеогдаз еї аї., У Віотеа Віоїесппої 273907, 2011 Ваеспіег еї аї., Ргос Маї! Асай бсі ОБА 100:2610-2615, 2003, Веппеїй еї аї!., У Ехр Мей 197:711-723, 2003,
Оаїгега єї аі. Апп Впєит бів 64: 1692-1697, 2005, Міемоїа еї аІ. Сепев5 Іттип 8: 492-502,2007).
Перевалювання аутоантитіл в поєднанні з порушенням їхнього кліренсу призводить до «зворотного зв'язку» у вигляді циклу вироблення ІЕМ, де Ес- рецептор-залежна інтерналізація імунних комплексів у плазмоцитоїдні дендритні клітини (ПДК) призводить до збільшення кількостей ІЕМ і, таким чином, до створення сигнатури ІЕМ. У клінічних дослідженнях антитіла до
ІЕМ-са у пацієнтів із СЧВ продемонстрували часткове зниження сигнатури ІЕМ І типу у більшості пацієнтів, у яких спостерігали сигнатуру ІЕМ, і невелику ефективність у дослідному аналізі (Реїгі еї а!., АпПпийй5 апа "теитаїйєт 65, 1011 (Арг, 2013); Меттії! у еї а)., Аппаї!5 ої (Пе Пешитаїйс адібеазев 70, 314 (2011); Кеппеду єї аї., Те 101п Іпіегпайопа! Сопдгев55 оп 5І Е, Виєпоз Аїгез, Агдепіїпа
Огаї Ргезепіаїйоп 5, 022, (Арі 201й, 2013)).
Стандарт лікування вовчака грунтується на поточних, прийнятих у лікарській практиці моделях, затверджених керівних документах, розроблених ревматологічними товариствами (наприклад, Американським інститутом ревматології, Європейським протиревматичним союзом) і на рішенні лікуючого лікаря. У пацієнтів із вовчаком активність захворювання продовжується протягом тривалого періоду часу після встановлення діагнозу, навіть за умови правильного
Зо лікування, часто з залученням нових систем органів або з ураженням конкретної системи органів. Існує три моделі активності захворювання вовчака: спалах (або ремітуюча активність захворювання з періодами загострення), хронічно активне захворювання й довготривала ремісія. Ці моделі захворювання характеризують із використанням систематичних клінічних оцінок, звичайних лабораторних аналізів, стандартизованих показників активності захворювання, а також інтеграції цих оцінок із власним відчуттям пацієнта про стан здоров'я і якість життя. Якщо ознаки й симптоми спалаху в пацієнта зберігаються або погіршуються, лікар може виявити необхідність зміни лікарських засобів і/або доз. Лікарські засоби, що використовуються для лікування вовчака, включають, серед іншого, такі: (1) нестероїдні протизапальні засоби (НПЗ33), включаючи безрецептурні НПЗ33, наприклад, напроксен (Аїеме) і ібупрофен (Адмії, Моїгіп, інші), а також більш ефективні НПЗ3, доступні за рецептом лікаря; (2) протималярійні лікарські засоби, наприклад гідроксихлорохін (Ріадиепії); (3) кортикостероїди, наприклад преднізон і інші типи кортикостероїдів, і (4) імунодепресанти, наприклад циклофосфамід (Суїохап), азатіоприн (Ітигап, А7азап), мікофенолат (СейПсер), лефлуномід (Агама) і метотрексат (Тгехаї!).
Антитіла цього винаходу можуть бути досліджені на їхню ефективність іп міго у клітинах, пов'язаних із захворюванням, з використанням препаратів ІЕМ, пов'язаних із захворюванням.
Таке тестування іп міго може являти собою, наприклад, оцінювання інгібування вироблення ІЕМ, індукованого імунними комплексами пацієнтів із СЧВ, у цільній крові або оцінювання здатності антитіл зменшувати сигнатуру ІЕМ у цільній крові, як описано в цьому документі. Також можуть бути використані тваринні моделі вовчака, наприклад миші лінії МАВ/МАМУ Е1, які демонструють залежне від часу захворювання з більшою схильністю до розвитку в осіб жіночої статі, з декількома характерними ознаками людського вовчака, включаючи гломерулонефрит. Однак, оскільки миші не виробляють ІЕМ-о, їхнє використання як моделі для оцінювання ефективності антитіл цього винаходу є обмеженим.
У деяких варіантах втілення у пацієнта спостерігається сигнатура інтерферону І типу. У цьому документі термін «сигнатура інтерферону І типу» або «сигнатура інтерферону» відноситься до підвищеної регуляції підмножини генів, які індукуються ІЕМ-І. Відомі різні типи сигнатур ІЕМ І типу в межах 3-27 генів. Ці сигнатури можуть бути використані, наприклад, як маркери фармакодинаміки для оцінювання цільового залучення інгібіторів ІМ І типу в лікування
СЧВ і для цілей стратифікації пацієнтів із СЧВ.
Приклади сигнатури інтерферону І типу продемонстровано в таблиці 3, у якій наведено 21
Зо ген із підвищеною регуляцією, як описано в публікації Мао еї аї., Агіпгйй5 апа гпештаїіт 60, 1785 (дип, 2009). Інші приклади сигнатур інтерферону І типу описані в публікаціях Топегерапома, І., еї а!., Аппаї5 ої Ше гппешйтаїййс аізеазевз 71(Зиррі 3) (2012) і Кіспагазоп, В. єї аі. Оємеюртеп ої А
Опцапійайме РОСА Меїнод о Оеєїептіпе Іпівепегоп БЗідпайте Меїйгіс Зіайв5 іп 5ІЕ Раїепів: різііршіоп апа СіїпісаІ 5 Зегоіодіса! Авзосіайопв іп Го І ирив Сіїпіса! Тііаіє. АСВ/АВНР 2012
Аппиаї! Мевїіпуд Абвігасі 620 (2012).
У деяких способах антитіло до ІЕМ-а/0) є біспецифічним антитілом.
У деяких способах біспецифічне антитіло до ІЕМ-а/0 нейтралізує Ві уб5, СО401І,, 1-6, СО27,
ВОСАЗ, 1-12, 1-23, ІЄМ-об, 11-17 або СО20.
Таблиця З
ВССУ паї ПН с
Номер Назва гена гена 6 |ОБРІВ убіквітин-специфічнапептидаза78 /-:/ ее 8 ЇОАБІ 2 б-олігоаденілатсинтетаза7,40/46бкДа.д -:(/ -:(бГ:/ 9 ВІСІ БІСГЕСТІд-подібний лектин 1, що зв'язує сіаловікислоти./-/:/
Таблиця З (продовження)
СЯ пь-ой ПИННННН -- ЗНИНЯ
Номер Назва гена гена
Введення/фармацевтичні композиції
У винаході запропоновано фармацевтичні композиції, які містять антитіло до ІЇЕМ-с/0 за цим винаходом, описане в цьому документі й у деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення, і фармацевтично прийнятний носій.
Для терапевтичного застосування антитіло до ІЕМ-а/00 за цим винаходом можна отримати у вигляді фармацевтичних композицій, що містять ефективну кількість антитіла до ІЕМ-со/0 як активного інгредієнта у фармацевтично прийнятному носії. Термін «носій» означає розріджувач, ад'ювант, наповнювач або носій, з яким вводять активну сполуку. Такі носії можуть бути рідинами, такими як вода й олії, у тому числі олії з нафти, тваринного, рослинного або синтетичного походження, такі як арахісова олія, соєва олія, мінеральна олія, кунжутна олія тощо. Наприклад, можна використовувати 0,4 95 фізіологічний розчин і 0,3 95 гліцин. Ці розчини повинні бути стерильними й не містити жодних твердих частинок. Їх можна стерилізувати за допомогою загальноприйнятих, добре відомих способів стерилізації (наприклад, фільтрації).
Композиції можуть містити фармацевтично прийнятні допоміжні речовини, необхідні для наближення до фізіологічних умов, такі як агенти, що коригують рН, і буферні агенти, стабілізуючі агенти, загущувачі, ковзні агенти й барвники тощо. Концентрація молекул або антитіл згідно з цим винаходом у такій фармацевтичній композиції може змінюватися в широких межах, тобто від менш ніж приблизно 0,5 95, звичайно до принаймні приблизно 1 95, навіть до 15 або 20 95, 25 95, 30 95, 35 90, 40 95, 45 95 або 50 95 за масою, і буде вибрана в першу чергу виходячи з необхідної дози, об'ємів рідини, в'язкості тощо залежно від вибраного конкретного способу введення. Відповідні носії й композиції включно з іншими білками людини, наприклад сироватковим альбуміном людини, описані, наприклад, в публікації Кетіпдіоп: Те 5сіепсе апа
Ргасіїсе ої Рпаптасу, 2151 Еайіоп, Тиоу, О.В. єд., Ііріпсой УМПШіатв5 апа УМіКін5, Рийадеїрніа, РА 2006, Рап 5, Рпаптасецшіїса! Мапитасіигіпу рр 691-1092, див. особливо рр. 958-989.
Спосіб введення антитіла до ІЕМ-а/0 у способах винаходу, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення може бути будь-яким відповідним способом, таким як парентеральне введення,
Зо наприклад внутрішньошкірне, внутрішньом'язове, внутрішньоочеревинне, внутрішньовенне або підшкірне, легеневе, через слизові оболонки (пероральне, інтраназальне, інтравагінальне, ректальне) або іншими способами, визнаними фахівцями й добре відомими в цій галузі.
Антитіло до ІЕМ-а/0 у способах винаходу, описаних у цьому документі й у деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення, можна вводити пацієнтові будь-яким відповідним способом, наприклад, парентерально шляхом внутрішньовенної (в/в) інфузії або болюсної ін'єкції, внутрішньом'язово, або підшкірно, або внутрішньоочеревинно. Внутрішньовенну (в/в) інфузію можна, наприклад, вводити протягом 15, 30, 60, 90, 120, 180 або 240 хвилин або впродовж 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12 годин.
Доза, яку вводять пацієнтові з імуноопосередкованим запальним захворюванням або аутоїмунним захворюванням, таким як вовчак, є достатньою, щоб полегшити або принаймні частково зупинити захворювання, що підлягає лікуванню («терапевтично ефективна кількість»), і може іноді становити від 0,005 мг/кг до приблизно 100 мг/кг, наприклад від приблизно 0,05 мг/кг до приблизно 20 мг/кг, або від приблизно 0,1 мг/кг до приблизно 20 мг/кг, або від приблизно 1 мг до приблизно 20 мг/кг, або приблизно 4 мг/кг, приблизно 8 мг/кг, приблизно 16 мг/кг або приблизно 24 мг/кг, або, наприклад, приблизно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 мг/кг, але може бути навіть вищою, наприклад приблизно 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 або 100 мг/кг.
Можна також вводити фіксовану одиничну дозу, наприклад 50, 100, 200, 500 або 1000 мг, або доза може грунтуватися на площі поверхні тіла пацієнта, наприклад 500, 400, 300, 250, 200 або 100 мг/м". Зазвичай для лікування імуноопосередкованого запального захворювання, такого як вовчак, можна вводити від 1 до 8 доз (наприклад, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8), але можна вводити 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 або більше доз.
Введення антитіла до ІЕМ-а/0 у способах винаходу й у деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення можна повторювати через один день, два дні, три дні, чотири дні, п'ять днів, шість днів, один тиждень, два тижні, три тижні, один місяць, п'ять тижнів, шість тижнів, сім тижнів, два місяці, три місяці, чотири місяці, п'ять місяців, шість місяців або довше. Повторні курси лікування також можливі як довготривале введення. Повторне введення може бути в тій самій дозі або в іншій дозі. Наприклад, антитіло до ІЕМ-а/0 у способах винаходу можна вводити в дозі 0,1 мг/кг, 1 мг/кг, 5 мг/кг, 8 мг/кг або 16 мг/кг з інтервалом один тиждень протягом 8 тижнів з наступним введенням у дозі 8 мг/кг або 16 мг/кг кожні два тижні протягом додаткових 16 тижнів з наступним введенням у дозі 8 мг/кг або 16 мг/кг кожні чотири тижні шляхом внутрішньовенної інфузії.
У способах винаходу й у деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіла до ІЕМ-а/00 можна вводити як підтримуючу терапію, наприклад, один раз на тиждень протягом періоду 6 місяців або більше.
Наприклад, антитіла до ІЕМ-а/о у способах винаходу й у деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення можуть бути забезпечені у вигляді добової дози в кількості приблизно 0,1-100 мг/кг, наприклад 0,5, 0,9, 1,0, 1,1, 1,5, 2, 3, 4,5,6, 7,8, 9,10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90 або 100 мг/кг на добу принаймні в один із днів 1, 2, 3,4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 або 40 або, альтернативно, принаймні в один із тижнів 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 або 20 після початку лікування (або в будь-якій комбінації перерахованого) із використанням однократних або розділених доз кожні 24, 12, 8, 6, 4 або 2 години (або будь-якої комбінації перерахованого).
Антитіла до ІЕМ-а/00 у способах цього винаходу й у деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення також можна вводити профілактично з метою зниження ризику розвитку імуноопосередкованого запального захворювання або аутоїмунного захворювання, такого як вовчак, затримки початку імуноопосередкованого запального захворювання або аутоїмунного захворювання й/або зниження ризику рецидиву, якщо імуноопосередковане запальне захворювання або аутоїмунне
Зо захворювання, таке як вовчак, перебуває в стадії ремісії.
Таким чином, фармацевтичну композицію за цим винаходом для внутрішньом'язової ін'єкції можна приготувати так, щоб вона містила 1 мл стерильної буферної води й приблизно від 1 нг до приблизно 100 мг/кг, наприклад, від приблизно 50 нг до приблизно 30 мг/кг, або переважно від приблизно 5 мг до приблизно 25 мг/кг антитіл до ІЕМ-а/0) за цим винаходом.
Наприклад, у способах цього винаходу, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення, для введення пацієнтові з масою 80 кг можна приготувати фармацевтичну композицію для внутрішньовенної інфузії, яка містить антитіло до ІЕМ-о/0 і складається з приблизно 200 мл стерильного розчину Рінгера й від приблизно 8 мг до приблизно 2400 мг, від приблизно 400 мг до приблизно 1600 мг або від приблизно 400 мг до приблизно 800 мг антитіла до ІМЕ-а/о.
Способи приготування композицій, які вводять парентерально, добре відомі й детальніше описані, наприклад, у «Кетіпдіоп'є Рпагтасеціїса! Зсіепсе», 151Ій ед., Маск Рибвіїєпіпд Сотрапу,
Еазіюоп, РА. «Терапевтично ефективна кількість» антитіл до ІЕМ-0/0о за цим винаходом, що є ефективною для лікування імуноопосередкованого запального захворювання або аутоімунного захворювання, може бути визначена за допомогою стандартних методів дослідження.
Наприклад, як допоміжний засіб для визначення оптимальних діапазонів дозування можна додатково використати аналізи іп мійго. Необов'язково, дози антитіл до ІЕМ-й0/0о за цим винаходом, що можуть бути ефективними для лікування імуноопосередкованого запального захворювання або аутоїмунного захворювання, такого як вовчак, включаючи СЧВ, можна визначити шляхом введення антитіл до ІЕМ-а/0 відповідним тваринним моделям, відомим у цій галузі. Вибір конкретної ефективної дози можуть визначити (наприклад, шляхом клінічних досліджень) фахівці в цій галузі з урахуванням декількох чинників. Такі чинники включають захворювання, яке потрібно лікувати або попередити, пов'язані симптоми, маса тіла пацієнта, імунний статус пацієнта і інші фактори, відомі фахівцям у цій галузі. Точна доза для застосування в композиції буде також залежати від шляху введення й тяжкості захворювання, і її необхідно підбирати відповідно до оцінки лікаря, який проводить лікування, а також обставин для кожного пацієнта. Ефективні дози можна екстраполювати з кривих «доза-відповідь», отриманих із дослідних систем іп міго або тваринних моделей випробування. Антитіла згідно з бо винаходом можна тестувати на їхню ефективність і ефективну дозу з використанням будь-якої моделі, описаної в цьому документі.
У способах винаходу, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло до ІЕМ-а/00 можна ліофілізувати для зберігання, а безпосередньо перед використанням розводити у відповідному носії. Доведено, що ця методика є ефективною при використанні звичайних білкових препаратів, і можна використовувати добре відомі методики ліофілізації й відновлення.
Антитіло до ІЕМ-а/0 у способах винаходу, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення можна вводити в комбінації з другим терапевтичним агентом одночасно, послідовно або окремо.
Другий терапевтичний агент може являти собою кортикостероїд, протималярійний лікарський засіб, імунодепресант, цитотоксичний лікарський засіб або В-клітинний модулятор.
У деяких варіантах втілення другий терапевтичний агент являє собою преднізон, преднізолон, метилпреднізолон, дефлазкорт, гідроксихлорохін, азатіоприн, метотрексат, циклофосфамід, мікофенолатмофетіл (ММФ), мікофенолат натрію, циклоспорин, лефлуномід, такролімус, Ритуксимаб М або Белімумаб "М,
Додаткові варіанти втілення винаходу
Нижче наведені деякі додаткові варіанти втілення винаходу відповідно до розкриття, наведеного в іншому місці цього опису. Наведені вище особливості варіантів втілення винаходу, які описані як такі, що відносяться до винаходу, розкритого в цьому документі, також відносяться до всіх без винятку цих додаткових пронумерованих варіантів втілення. 1) Виділене моноклональне антитіло, що зв'язується з людським інтерфероном омега (ІЕМ- 0) і принаймні трьома, чотирма, п'ятьма, шістьма, сімома, вісьма, дев'ятьма, десятьма або одинадцятьма підтипами людського інтерферону альфа (ІЄМ-со) і нейтралізує їхню біологічну активність. 2) Антитіло за варіантом втілення 1, де біологічна активність людського ІЕМ-о і підтипів людського ІЕМ-а являє собою індуковану під дією індуцибельного промотора інтерферону ІЗО54 експресію секретованої ембріональної лужної фосфатази (ЗЕАР) людським ІРМ-0 або підтипами людського ІЕМ-са у клітинах НЕК293, що стабільно експресують передавач сигналу й активатор транскрипції 2 (ЗТАТ2), регуляторний фактор інтерферону 9 (ІКЕ9) і БЕАР.
Зо 3) Антитіло за варіантом втілення 1 або 2, яке нейтралізує біологічну активність людського
ІРМ-ою за концентрації напівмаксимального інгібування ІСзо принаймні приблизно 1х1079 М або менше, приблизно 1х1079 М або менше, приблизно 5х10-! М або менше або приблизно 1х10-!!
М або менше. 4) Антитіло за будь-яким із варіантів втілення 1-3, яке нейтралізує біологічну активність людського ІЕМ-о зі значенням ІСво принаймні приблизно 1х1079 М або менше. 5) Антитіло за будь-яким із варіантів втілення 1-4, яке нейтралізує активність людського ПЕМ- о зі значенням ІСзхо від приблизно 1х10-9 М до приблизно бх10-2 М. б) Антитіло за будь-яким із варіантів втілення 1-5, яке нейтралізує активність принаймні трьох, чотирьох, п'яти, шести, семи, восьми, дев'яти, десяти або одинадцяти підтипів людського
ІЕМ-а зі значенням ІСво принаймні приблизно 1х10-о М або менше. 7) Антитіло за варіантом втілення 6, де підтипи ІЕМ-« вибирані з групи, що складається з
ІЕМ-аА, ІЕМ-аВ2, ІЕМ-асС, ТЕМ-аЕ, ІЕМ-ао, ІЕМ-сН2, ТЕМ-аї, ТЕМ-о9у1, ТЕМ-акК, ІЕМ-оУМА і ТЕМ-ода. 8) Антитіло за варіантом втілення 7, яке містить амінокислотні послідовності областей, що визначають комплементарність, важкого ланцюга (НСОН) (НСОВ) 1 (НСОНІ1), 2 (НСОН2) і З (НСОВЗ) із 5ЕО ІЮ МО: 109, 114 ї 121 відповідно й амінокислотні послідовності областей, що визначають комплементарність, легкого ланцюга (СОН) 1 (СОР), 2 1 СО) і З (1 СОВЗ) із
ЗЕО ІО МО: 118, 119 і 120. 9) Антитіло за будь-яким із варіантів втілення 1-5, яке нейтралізує принаймні шість підтипів людського ІЕМ-а, вибраних із групи, що складається з ІЄМ-аА, ІЕМ-аВаг, ТЕМ-ас, ТЕМ-ав, ІЕМ-ас,
ІЕМ-аНаг, ТЕМ-аї, ТЕМ-су1, ТЕМ-акК, ТЕМ-оУМА і ІЕМ-ада. 10) Антитіло за варіантом втілення 9, яке містить амінокислотні послідовності НСОВІ,
НеОВ2г, НСОВЗ, І СОВА, 1 СОВА СОВЗ із БЕО ІО МО: 109, 114, 121, 159, 119 і 160 відповідно. 11) Антитіло за будь-яким із варіантів втілення 1-5, яке нейтралізує принаймні десять підтипів людського ІЕМ-а, вибраних із групи, що складається з ІЕМ-аА, ІЄМ-аВаг, ІЕМ-асС, ТЕМ-а,
ІЕМ-ао, ТЕМ-анаг, ТЕМ-аї, ТЕМ-ау1, ІЕМ-аК, ТЕМ-оУМА і ТЕМ-ада. 12) Антитіло за варіантом втілення 11, яке зв'язує людський ІЕМ-0о із 5ЕО ІО МО: 1 принаймні по амінокислотних залишках Е27, І 30 і 833. 13) Антитіло за будь-яким із варіантів втілення 1-5, яке містить амінокислотні послідовності
НеОВІ, НСОВ2, НСОВЗ, ІСОВ1, І СОВ2і1 СОВА із БЕО ІО МО: 109, 114, 121, 161, 119 і 162 60 відповідно.
14) Антитіло за будь-яким із варіантів втілення 11-13, яке нейтралізує принаймні підтипи людського ІЄМ-а ІЕМ-аА, ТЕМ-аВа2, ІЕМ-асС, ТЕМ-аеЕ, ТЕМ-ао, ТЕМ-анаг, ТЕМ-а9у1 і ТЕМ-ада. 15) Антитіло за варіантом втілення 14, яке додатково нейтралізує ІЕМ-аї, ІРМ-аК або ТЕМ-
ОМА. 16) Антитіло за будь-яким із варіантів втілення 1-15, яке а) інгібує індуковане лейкоцитарним інтерфероном вивільнення ІР-10 у цільній крові, індуковане введенням 250 Од/мл інтерферону на приблизно 50 95 або більше за присутності 10 мкг/мл антитіла; або
Б) інгібує індуковане імунними комплексами системного червоного вовчака (СЧВ) вивільнення ІР-10 у цільній крові на приблизно 50 95 або більше за присутності 10 мкг/мл антитіла. 17) Антитіло за будь-яким із варіантів втілення 1-16, яке містить амінокислотну послідовність варіабельної області важкого ланцюга (УН), яка принаймні на 90 95, 91 95, 92 9б, 93 95, 94 95, 95 95, 96 95, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентична 5ЕО ІЮО МО: 28, і амінокислотні послідовності варіабельної області легкого ланцюга (МІ), принаймні на 90 95, 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96 95, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичні БЕО ІЮ МО: 150. 18) Антитіло за будь-яким із варіантів втілення 1-17, яке містить а) амінокислотні послідовності НСОКІ із БЕО ІЮО МО: 109; р) амінокислотні послідовності НСОК2 із БЕО ІЮ МО: 111, 112 або 113; с) амінокислотні послідовності НСОКЗ із БЕО ІЮО МО: 115 або 116; а) амінокислотні послідовності І СОМ із БЕО ІЮ МО: 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90 або 91; е) амінокислотні послідовності Ї/СОМ2 із ЗЕО ІЮ МО: 93, 94 або 95; і
І) амінокислотні послідовності Ї/СОКЗ із БЕО ІЮ МО: 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106 або 107. 19) Антитіло за варіантом втілення 18, яке містить послідовності НСОКІ, НСОК2, НСОКЗ,
ІСОКІ, І СОК2ії СОКЗ із ЗЕО ІЮ МО: а) 109, 113, 116, 77, 93 і 104 відповідно;
Б) 109, 113, 116, 85, 93 і 96 відповідно;
Зо с) 109, 113, 115, 79, 95 і 107 відповідно; а) 109, 113, 116, 76, 93 і 103 відповідно; е) 109, 113, 115, 85, 93 і 96 відповідно;
Т) 109, 113, 115, 89, 95 і 100 відповідно; 9) 109, 113, 116, 86, 93 і 105 відповідно;
М) 109, 113, 115, 76, 93 і 103 відповідно; ї) 109, 113, 116, 80, 93 їі 97 відповідно; )) 109, 113, 116, 84, 93 і 97 відповідно;
К) 109, 113, 116, 90, 93 і 97 відповідно;
І) 109, 113, 116, 88, 93 і 102 відповідно; т) 109, 113, 116, 87, 93 і 105 відповідно; п) 109, 113, 116, 91, 93 і 106 відповідно; о) 109, 113, 115, 80, 93 і 97 відповідно; р) 109, 113, 116, 83, 93 і 101 відповідно; а) 109, 113, 116, 82, 94 і 98 відповідно; г) 109, 113, 115, 78, 95 і 100 відповідно; 5) 109, 111, 116, 81, 93 і 106 відповідно;
І 109, 113, 116, 82, 94 і 99 відповідно; и) 109, 113, 115, 81, 93 і 106 відповідно; м) 109, 112, 116, 81, 93 і 106 відповідно; або м) 109, 113, 116, 81, 93 і 106 відповідно. 20) Антитіло за будь-яким із варіантів втілення 1-19, яке є гуманізованим або людським антитілом. 21) Антитіло за варіантом втілення 20, в якому каркас варіабельної області важкого ланцюга людського антитіла отримують із гена ІЖНМУ5-51 зародкової лінії людини (5ЕО ІЮ МО: 155). 22) Антитіло за варіантом втілення 21, в якому каркас варіабельної області легкого ланцюга людського антитіла отримують із гена ІКМ10-39 зародкової лінії людини (5ЕО ІО МО: 156). 23) Антитіло за будь-яким із варіантів втілення 1-22, яке належить до підтипу а, дае,
ІЧИЗ або Ід. 24) Антитіло за варіантом втілення 23, яке має принаймні одне заміщення в області Ес.
25) Антитіло за варіантом втілення 24, в якому заміщення являє собою заміщення
М252У/52541/1256Е, М234А/5237А/Р2385/Н28А/ЛУЗОЗІ /АЗ3305/Р3315 або Р2385/І 234АЛ 235А, де нумерація залишків відповідає нумерації ЕО. 26) Антитіло за будь-яким із варіантів втілення 1-26, яке місить варіабельну область важкого ланцюга (УН) і варіабельну область легкого ланцюга (МІ), причому а) МН містить амінокислотну послідовність із ЗЕО ІО МО: 28, 31, 157 або 158. 27) Антитіло за варіантом втілення 26, в якому МІ. містить амінокислотну послідовність із
ЗЕО ІЮ МО: 35, 39, 40, 42, 46, 52, 53, 54, 57, 61, 62, 68, 71, 73, 75, 135 або 150. 28) Антитіло за варіантом втілення 27, яке містить МН і Мі. із БЕО ІО МО: а) 28 і 40 відповідно; р) 28 і 39 відповідно; с) 31 і 62 відповідно; 9) 28 і 54 відповідно; е) 31 і 39 відповідно;
І) 31 і 68 відповідно; 9) 28 і 42 відповідно;
Р) 91 і 54 відповідно; ії) 28 і 53 відповідно;
Ї) 28 і 73 відповідно;
К) 28 і 75 відповідно;
І) 28 і 52 відповідно; т) 28 і 35 відповідно; п) 28 їі 135 відповідно; о) 91 і 53 відповідно; р) 28 і 46 відповідно; а) 28 і 61 відповідно; г) 31 і 57 відповідно; 5) 157 і 71 відповідно;
У 28 і 150 відповідно;
Ко) и) З1 і 71 відповідно; м) 158 і 71 відповідно; або мі) 28 і 71 відповідно. 29) Антитіло за будь-яким із варіантів втілення 1-28, яке є біспецифічним. 30) Антитіло за варіантом втілення 29, яке зв'язується з Ві у5, СО401, 1-6, 027, ВОСАЗ2, ІІ - 12, 11-23, ТЕМ-аб, 1-17, 6020, 11-10, б022, 11-21, ІСО5, ІСОБІ або ІЄМ-у. 31) Фармацевтична композиція, яка містить антитіло за будь-яким із варіантів втілення 1-30 і фармацевтично прийнятний носій. 32) Полінуклеотид що кодує МН або Мі антитіла або МН їі Мі антитіла за будь-яким із варіантів втілення 1-28. 33) Вектор, який містить полінуклеотид за варіантом втілення 32. 34) Клітина-хазяїн, яка містить вектор за варіантом втілення 33. 35) Спосіб отримання антитіла за варіантом втілення 19, який включає культивування клітини-хазяїна за варіантом втілення 33 в умовах, в яких відбувається експресія антитіла, і виділення антитіла, виробленого в клітині-хазяїні. 36) Антитіло за будь-яким із варіантів втілення 1-30 для застосування в лікуванні імуноопосередкованого запального захворювання або аутоїмунного захворювання. 37) Антитіло за варіантом втілення 36 для застосування в лікуванні а) імуноопосередкованого запального захворювання або аутоїмунного захворювання, де імуноопосередковане запальне захворювання або аутоїмунне захворювання необов'язково являє собою вовчак, псоріаз, імунну тромбоцитопенію (ІТП), синдром Айкарді-Гутьєреса (САГ), системний склероз, синдром Шегрена, міозит, загальну варіабельну імунну недостатність (ЗВІН), аутоїмунне захворювання щитоподібної залози, цукровий діабет І типу, ревматоїдний артрит, відторгнення трансплантата або реакцію «трансплантат проти хазяїна» (РТПХ); р) хронічної вірусної інфекції, де хронічна вірусна інфекція необов'язково являє собою ВІЛ або гепатит С. 38) Антитіло за будь-яким із варіантів втілення 1-30 для застосування в лікуванні вовчака. 39) Антитіло за варіантом втілення 38 для застосування в лікуванні вовчака, де вовчак являє собою системний червоний вовчак (СЧВ) або шкірний червоний вовчак (ШЧВ). 40) Антитіло за будь-яким із варіантів втілення 1-30 для застосування в лікуванні 60 імуноопосередкованого запального захворювання або вовчака, де пацієнт, якого лікують, має а) вовчаковий нефрит; або
Юр) демонструє сигнатуру інтерферону І типу. 41) Антитіло за будь-яким із варіантів втілення 1-30 для застосування за варіантами втілення 37-40 у комбінації з другим терапевтичним агентом. 42) Антитіло за варіантом втілення 41, де другий терапевтичний агент являє собою а) антитіло, що зв'язується з Ві уз, СО40І, 1-6, 6027, ВОСА2, 1-12, І -23, ІЄМ- сб, 1-17,
СО20, 11-10, б022, 1-21, ІСО5, ІСО5І. або ІЄМ-у;
Б) кортикостероїд, протималярійний лікарський засіб, імунодепресант, цитотоксичний лікарський засіб або В-клітинний модулятор; або с) преднізон, преднізолон, метилпреднізолон, дефлазкорт, гідроксихлорохін, азатіоприн, метотрексат, циклофосфамід, мікофенолатмофетіл (ММФ), мікофенолат натрію, циклоспорин, лефлуномід, такролімус, Ритуксимаб "М або Белімумаб "М, 43) Антитіло за будь-яким із варіантів втілення 1-30, яке не нейтралізує ІЄМ-о0, ІЄМ-с1 і/або
ІЕМ-В.
Цей винахід далі буде описаний з посиланням на наступні специфічні необмежуючі приклади.
Матеріали й способи
Аналіз репортерного гена ІЗКЕ («аналіз репортерного гена ІЗКЕ»)
Використовували клітини ІЕМ-с/В НЕК-ВіІсе"м (Іпмімосбеп, м. Сан-Дієго, штат Каліфорнія,
США), сконструйовані для експресії повністю активного сигнального шляху ІЕМ І типу (стабільно експресує 5ТАТ2 і ІКЕ9), і проводили трансфекцію репортерного гена ЗЕАР під контролем ІЕМ- а/В-індуцибельного промотора ІЗО54. Клітини вирощували в покритих колагеном І типу колбах
Т-150 у середовищі Ігла в модифікації Дульбекко з додаванням 10 95 фетальної бичачої сироватки, 100 мкг/мл бластицидину і 30 мкг/мл зеоцину за температури 37 "С у атмосфері 5 95
СО2. Клітини збирали й висівали в 384- ямкові планшети в кількості 50 мкл на ямку в концентрації 50 000 клітин на мл. Висіяні клітини інкубували за 37 "С, 5 956 СО» протягом 24 год.
Готували дослідні зразки інтерферону, розводили у відпрацьованому безсироватковому середовищі НЕК ІЗЕЕ, і в кожну ямку додавали 50 мкл зразка ІМ. Висіяні клітини інкубували за 37 "С, 5 96 СО» протягом 20 год. Лужну фосфатазу виявляли в 20 мкл супернатантів висіяних
Зо клітин з повторним суспендуванням з 60 мкл/'ямка ОШАМТІ-Вісе м у фільтрованій воді (після інкубування протягом 20 хв за кімнатної температури). Оптичну густину визначали на спектрофотометрі для зчитування планшетів Віотек Зупегду за довжини хвилі 650 нм.
Деякі аналізи репортерного гена ІЗКЕ проводили в 96-ямковий планшетах так, як описано нижче. Клітини ІЕМ-а/В НЕК-ВіІне м (Іпмімосеп, м. Сан-Дієго, штат Каліфорнія, США) висівали в концентрації 50 000 клітин на ямку в 100 мкл середовища для селекції (ОМЕМ «т глутамакс/10 90 фетальної бичачої сироватки (ЕВ5), сірсо) і залишали для інкубації протягом ночі за 37 "с.
Наступного дня готували подразники - ІЕМ І! типу (тобто рекомбінантний інтерферон, лейкоцитарний ІЕМ, індуковані імунними комплексами препарати ІЄМ, сироватку тощо) з інгібіторами ІЕМ І типу або без них у окремих 96-ямкових планшетах з О-подібним дном для перенесення зразків (ВО Раїсоп), і попередньо нагрівали за 37 "С протягом 10 хвилин. Планшет із клітинами виймали з термостата, видаляли середовище й заміняли на 100 мкл відповідних засобів для обробки, приготованих у 9б-ямкових планшетах з О-подібним дном для перенесення зразків. Клітини повертали в умови температури 37 "С на 24 години. Наступного дня 40 мкл супернатанту переносили в 96- ямковий планшет із пласким дном (ВО Раїсоп), що містив 160 мкл субстрату ОШАМТІ-Віне"м ЗЕАР (Іпмімодеп). Планшет витримували протягом приблизно 15 хвилин для проявлення, після чого зчитували з використанням спектрометра за поглинання на довжині хвилі 650 нм.
Приклад 1. У крові пацієнтів із СЧВ є присутнім і активним розчинний ІЕМ-ю Проводили аналіз плазми (від двох незалежних когорт хворих на СЧВ із м. Нанкін у Китаї) і сироватки, отриманої в когорті європейської раси в США, на розчинний ІЕМ-0 ії ІЕМ-й4 за допомогою мультиплексного аналізу ЕЇІБА з використанням набору для визначення людського інтерферону МепРіех для мультиплексного аналізу ЕГІЗА (РВІ Авззау Зсієпсе, номер за каталогом 51500-1) відповідно до інструкцій виробника. Мультиплексний аналіз ЕГІЗА виявляє багато, але не всі підтипи ІЄМ-а, і може не точно відображати кількісні відмінності між кількістю загального ІЄМ-а порівняно з ТЕМ-0).
Було виявлено, що у деяких пацієнтів із кожної з обох когорт із м. Нанкін у Китаї (Фіг ТА) і когорти європейської раси (Фіг. 18) підвищені рівні ІЕМ-о на додачу до ІЕМ-а. На Фіг. 1А показано результати тільки тих пацієнтів, у яких виявили підвищені рівні ІЕМ- « або ІЕМ-0.
Провели додатковий скринінг зразків сироватки від групи європейської раси на активність ІЕМ-Ї з бо використанням аналізу репортерного гена ІЗКЕ. Донори, у яких спостерігали найбільшу кількість виявлюваного білка ІРМ у аналізі ЕГІЗА, також продемонстрували найбільший рівень індукції ІЗКЕ в аналізі репортерного гена (Фіг. 1).
Приклад 2. Комбінована блокада ІЄМ-о ії ІЕМ-й4 призводить до більшого інгібування ІЕМ, індукованого імунними комплексами СЧВ, ніж блокада тільки одного ІЕМ-а
Оцінювали вплив інгібування тільки ІЕМ-сє або обох ІЕМ-о ї ІЕМ-«є на зниження рівня ІЕМ, індукованого імунними комплексами СЧВ, подразника, який краще представляє середовище ІЕМ
Ї типу при СЧВ. ІЕМ, індукований імунними комплексами СЧВ, отримували шляхом стимулювання людських МКПК імунними комплексами, отриманими від двох різних донорів із
СЧВ, і ці кондиціоновані середовища використовували в аналізі індуцибельного репортерного гена ІЕМ І типу (аналіз репортерного гена ІЗКЕ) за присутності інгібіторів ІМ і контролю.
Отримання імунних комплексів
Плазму від донорів 232 і 293 із СЧВ (яку попередньо піддавали скринінгу на активність ІЕМ) і контрольні зразки плазми від здорового донора (Авіапце Віоіодіє5) використовували для очищення Ідс з використанням колонок білка А/з (Тпепто 5сіепійіс, номер за каталогом 89958) відповідно до інструкцій виробника. Препарат сироватки від пулу здорових донорів (І їе
Тесппоодіеє5, номер за каталогом 34005100) використовували для очищення контрольного до без патології. Для створення лізатів для утворення імунних комплексів, клітини, НЕК293Т (АТСС, номер за каталогом СКІ-3216) концентрували до 5 Х 107 клітин/мл у середовищі 1 Х
ОРВ5З (Ше Тесппоїодіе5, номер за каталогом 14190-250). Для створення лізатів проводили 4 цикли заморожування-розморожування по 10 хвилин, заморожування виконували за температури -807С, а розморожування -- за 37 "С, крім першого заморожування, яке проводили протягом 30 хв. Після 4-го заморожування- розморожування, клітинні відходи видаляли шляхом центрифугування за швидкості 400 х д протягом 5 хвилин. Потім проводили кількісне оцінювання препаратів очищеного Ідс і лізатів клітин з використанням аналізу білка на основі біцинхонінової кислоті (БХК) (Ріегсе, номер за каталогом 23225) відповідно до інструкцій виробника. Для створення препаратів кондиціонованого середовища, стимульованих імунними комплексами, із гепаринізованої з натрієм крові здорових донорів виділяли МКПК з використанням пробірок для підготовки клітин (ВО Масшіаїпег, номер за каталогом 362753), повторно суспендували в середовищі ЕРМІ 1640 (І їе ТесппоЇодіє5, номер за каталогом 11875-
Зо 085) ї- 10 95 ЕВ5 (Ше Тесппоїодіе5х, номер за каталогом 16140-063) у концентрації 2 х 106 клітин/мл і висівали в б-ямкові планшети в об'ємі 2 мл/ямка. Очищений Ідс з сироватки хворих на СЧВ і здорових суб'єктів попередньо змішували з клітинними лізатами в еквівалентних концентраціях 500 мкг/мл кожного, інкубували за КТ протягом 30 хвилин, після чого додавали до
МКПК у об'ємі 2 мл на ямку, і інкубували протягом 24 годин за 37 "С. Планшети центрифугували за 1000 об./хв протягом 5 хвилин і збирали кондиціоновані середовища з МКПК, стимульованих імунними комплексами, ділили на аліквоти й зберігали для подальшого використання за -80 "С.
Аналіз активності
Клітини НЕК-ВіІсе ІЄМа/В (Іпмімодеп) висівали в 9б-ямкові планшети з пласким дном у кількості 50 000 клітин на ямку в 200 мкл середовища ОМЕМ (І їе ТесппоїЇодіеєх) з додаванням 10 95 фетальної бичачої сироватки (Ге Тесппоїіодіє5) і інкубували протягом 5 годин за 37 "С, щоб надати можливість адгезії клітин до планшету. Через 5 годин клітини Нек-Вісе виймали з термостата, і заміняли супернатанти кондиціонованими середовищами МКПК від донора 232 у розведенні 1:6 або кондиціонованими середовищами від донора 293 у розведенні 1:81 (з використанням як розчинника середовища для культивування клітин НЕК-Вішне) без обробки або з обробкою перерахованим нижче: тАбБ антитіло-антагоніст ІЕМ-й широкого спектру (М24, людський Ідс1) у концентрації 0,4, 2, 10, 50 і 100 мкг/мл разом із фіксованою концентрацією ізотипного контролю 20 мкг/мл (К85О Зузіет5, мишачий Ідс1), 100 мкг/мл тАбр антитіла- антагоніста ІЄМ-са у комбінації з 20 мкг/мл антитіла-антагоніста ІЕМ-о (еВіозсіепсе, клон ОМО5, мишачий Ідс1) або 100 мкг/мл ізотипного контролю людського Ідс1 (Зошійегп Віоїесп) у комбінації з 20 мкг/мл ізотипного контролю мишачого Ідс1. Клітини інкубували протягом ночі за температури 37 "С. Наступного дня з кожної ямки видаляли 40 мкл супернатанту клітин і додавали до 160 мкл субстрату лужної фосфатази Опапіїі-Вісе (Іпмімодеп) в окремі 96-ямкові планшети з пласким дном. Супернатанти залишали для взаємодії з субстратом на 10 хвилин, після чого планшет зчитували за допомогою спектрофотометра на довжині хвилі 650 нм.
Показники оптичної густини наносили на графік з використанням програмного забезпечення
СтарпРадй Р'гізт
Додаткове блокування ІЕМ-о0 за присутності антагоніста ІЕМ-4 призводило до підвищення супресії активності ІЕМ-І, пов'язаної з СЧВ, порівняно з блокуванням тільки ІЕМ-а (Фіг. 2). Як і слід було очікувати, у кондиціонованих середовищах із МКІПК від здорового донора, бо стимульованих імунними комплексами (кондиціоновані середовища НМ ІС), не було виявлено активності ІЗКЕ, що вказує на інтерфероногенний потенціал імунних комплексів від пацієнта з
СВ.
Приклад 3. Ефекти імуномодуляції ІЕМ-о схожі з ефектами імуномодуляції ІЕМ-а
Оцінювали здатність ІЕМ-о індукувати секрецію хемокінів, генну сигнатуру ІЕМ, дозрівання й активацію дендритних клітин і дозрівання В-клітин у порівнянні з ІЄМ-с. У цих дослідженнях 1ЕМ- аА і ІєМ-а2, дві з найбільш широко використовуваних терапевтичних молекул ІЄМ-а, у першу чергу використовували як репрезентативні контролі підтипів ІЕМ-й4. У деяких аналізах використовували ІЕМ-аВ2.
Індукування секреції хемокінів і генної сигнатури ІЕМ
МКПК, виділені від 6 окремі здорових донорів-людей, стимулювали ІЄМ-аА (ІЕМ- аг) або ІЄМ- 0, і збирали для аналізів супернатант і осад через 3, б і 24 години після обробки. У супернатантах за допомогою імуноаналізу Гитіпех проводили вимірювання панелі з 25 цитокінів: І -1рД, 1-1 ВА, 1-2, 1-28, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-10, 11-12, 11-13, 11-15, 11-17, ТМЕа,
ІЄМ-а, ІЕМ-у, ЗМ-С5Е, МІР-1а, МІР-1Д, ІР-10, МІС, еотаксин, КАМТЕ5 і МОР-1. Як ІЄМ-о), так і
ІРМ-а2 підвищували рівень виявлюваних ІР-10, МОСР-1, І -1ВА, 1-6, МІР-Та ї МІР-1Д. На фіг. З показано індукування ІР-10 інтерфероном ІЄМ-о і ІЕМ-42. У цих експериментах обидва види обробки знижували секрецію 1-8. Обробка ІЄМ-са або ІЕМ-о не впливала на рівні ІІ -28, 1-12 і
КАМТЕЗ5З (за винятком одного донора, який мав підвищення тільки рівня КАМТЕЗ5). Рівні всіх інших аналітів у панелі цитокінів не змінювалися внаслідок обробки ІЄМ-«а або ІЄМ-о, або були нижчими за межу виявлення.
Зібраний осад обробляли для отримання РНК їі оцінювали з використанням панелі генної сигнатури ІЕМ із 21 гена за допомогою мікроматриць, виконуючи оцінювання можливих подібностей і/або відмінностей експресії, індукованої ІЄМ-о0) і ІЕМ-й4. МКПК людини, оброблені
ІЕМ-ою, продемонстрували майже непомітні якісні та кінетичні реакції експресії генів порівняно з клітинами, обробленими ІЕМ-саА. 92,5 95 генів, модульованих обробкою ІЕМ-сА для порівняння з необробленими контролями, через З год були також промодульовані обробкою ІЕМ-0. У моменти часу 6 і 24 год після обробки 97,83 95 і 99,25 95 генів, модульованих обробкою ІЕМ-а, були також промодульовані обробкою ІЕМ-о відповідно (дані не показані).
Таким чином, ІЕМ-а4 і ІЕМ-0 індукували майже нерозрізненні якісні профілі вивільнення
Зо цитокінів і профілі експресії генів у препаратах МКПК, отриманих від 6 окремих здорових донорів-людей, що дає можливість припустити, що вони можуть мати подібну імуномодулюючу дію.
ІЕМ-о індукує диференціювання дендритних клітин, яке інгібується антитілами, що блокують
ІЕМ-о
Оцінювали здатність ІЕМ-0 ї ІЕМ-йж індукувати диференціювання моноцитів на ДК і функціональне призначення.
Проводили диференціювання очищених моноцитів на ДК за присутності тільки ЗМ-СЗЕ або разом з ІЕМ-а або ІЄМ-о, з додаванням або без додавання 50 мкг/мл антитіла до ІЕМ-« або антитіла до ІРМ-о протягом З діб з використанням стандартних способів. Клітини збирали й аналізували на експресію поверхневого маркера за допомогою 8-колірного аналізу флуоресцентно-активованого сортування клітин (ЕАС5). Обидва інтерферони, ІЄМ-а ї ІЕМ-о, індукували характерну для ДК експресію поверхневого маркера СО83, СО80, 2086, С040,
СО11с їі зменшували експресію моноцитарного маркера СО14. Додавання на початку культивування антитіла до ІЕМ-й або антитіла до ІЕМ-0 у концентрації 50 мкг/мл частково інгібувало диференціювання ДК, у той час як ізотипне антитіло не мало ніякого впливу (дані не показані).
Реакції змішаної культури лімфоцитів (МІК) використовували для демонстрації функціональної здатності диференційованих ДК. Диференційовані ДК збирали, промивали, повторно суспендували у свіжому середовищі й культивували з очищеними Т-клітинами СО4-. у співвідношенні ДК : Т-клітини СО4-1 :10,1:20 111 : 100. На 6-й день супернатанти збирали і аналізували на секрецію цитокінів з використанням мультиплексного аналізу на мікросферах (для 26 цитокінів/хемокінів). ДК, диференційовані за присутності ІЕМ-а або ІЄМ-о, активували клітини СО4-, що підтверджується секрецією специфічних для Т-клітин цитокінів ІЕМ-у і 1-17.
ДК, диференційовані за присутності антитіла до ІЕМ-а або антитіла до ІЕМ-о, не індукували активацію Т-клітин СО4 к. На Фіг. 4А показано відсутність індукованої ІЕМ-у секреції клітин СО4, активованих ДК, диференційованими за присутності антитіл до ІЕМ-а або до ІЕМ-о. На Фіг. 48 показано відсутність індукованої //- 17 секреції клітин СО4-, активованих ДК, диференційованими за присутності антитіл до ІЕМ-с або до ІЕМ-0). ТЕМ-а і ІЕМ-о також індукують секрецію 1-4, 11 -5, 1. -12ра40 ї 1-13 (дані не показано). Усі умови культивування включали СМ- 60 С5Е. Представлені дані відповідають 2 дослідженням. Смуги похибок указують на СВ результатів аналізу Гитіпех у трьох повторах. В експерименті, показаному на фігурі, проілюстровано дані для використання співвідношення ДК до Т-клітин СО4 1: 20.
ІЕМ-о індукує незалежну від Т-клітин активацію В-клітин
В-клітини відіграють критично важливу роль в патогенезі вовчака за рахунок виробництва патогенних аутоантитіл і цитокінів, а також за рахунок презентації антигенів Т-клітинам.
Активація й функціональне дозрівання В-клітин може відбуватися залежним від Т-клітин (ТО) або незалежним від Т-клітин (ТІ) способом. Під час В-клітинних відповідей ТІ- способом, В- клітини вивільняються з Т-залежного контролю толерантності як ліганди ТІК, або цитокіни, отримані з дендритних клітин, здатні заміняти допомогу Т-клітин. Під час СЧВ, коли, як вважають, обидва ліганди ТК (наприклад, дволанцюгова ДНК) і цитокіни, отримані з ДК (наприклад, ІЕМ І типу), беруть участь у патогенезі захворювання, ТІ В-клітинна активація являє собою імовірний відповідний механізм. Вважають, що крім вироблення аутоантитіл, аутореактивні В-клітини відіграють важливу патогенетичну роль шляхом презентаціїї аутоантигенів Т-клітинам і секреції прозапальних цитокінів. Було зареєстровано, що ІЕМ-а підвищує вироблення прозапального 1-6 В-клітинами людини, активованими антитілами до В- клітинного рецептора (ВСЕ) і Сро (імітує специфічний антиген і ТІ К- сигнали відповідно) за відсутності факторів, отриманих із Т-клітин. Крім того, було показано, що спільне культивування з плазмоцитоїдними ДК підвищує залежну від розчинних факторів активацію В-клітин, як визначено за рівнями експресії СО86б. Здатність ІЕМ-0о підвищувати експресію СО86 і вироблення прозапальних цитокінів В-клітинами людини досліджували з використанням системи культивування, незалежної від Т-клітин. В-клітини периферичної крові культивували з
Сра (0014-2006), антитілом до ВСЕ, Сро і антитілом до ВСЕ і різними концентраціями ІЕМ-а2 (альфа 25) або ІЕМ-о), згідно з вказівками (концентрації ІЕМ наведено в Од/мл). Експресію СО8б (середні рівні флуоресценції) визначали через 3 дні шляхом проточної цитометрії, а супернатанти аналізували за допомогою імуноаналізу 26-Ріех ІГитіпех, включно з 1-6.
Результати представлені як середні значення для двох зразків х СВ.
Дозозалежна ІЕМ-0-індукована підвищена регуляція експресії СО8б під час стимуляції антитілом до ВСЕ і антитіллом до ВСЕ/Сро спостерігалась у досліджуваних зразках від обох донорів, тоді як спільне культивування В-лімфоцитів без подразника продемонструвало лише
Зо слабкий ефект. ІМЕ-ю-індукована експресія СО8б6 була схожою за ступенем з ІЄМ-со28В. На фіг.
БА показано індуковану ІЕМ-о експресію СО86 у В-клітинах від одного донора. У протестованих зразках від обох донорів ІЕМ-о) також дозозалежним способом індукував вироблення 1І--6 після стимуляції Сро і антитілом до ВСК/Сро схоже за ступенем з ІЕМ-с2В. На Фіг. 5В8 показано індуковану ІЕМ-о секрецію 1-6 у В-клітинах від одного донора.
ІЕМ-о індукує секрецію ВІ уз
ВГУ5 (ВАЕРЕ) являє собою фактор виживання В-клітин і є клінічно підтвердженою мішенню у людини з СЧВ. Було виявлено, що обробка ІЄМ-са індукує експресію гена Ві уз іп мімо, що підтверджується результатами аналізів з використанням мікроматриць і аналізу КПЛР виділених від пацієнтів МКПОК через 24 год після введення дози. Тому оцінювали здатність ІЕМ-0 індукувати секрецію ВІ ув.
МКІК виділяли від двох різних нормальних здорових донорів. Для стимуляції клітин використовували еквівалентні концентрації ІЄМ-о і ІЕМ-с« протягом 72 годин, після чого збирали супернатанти, і аналізували їх за допомогою ЕЇІЗА на розчинний Ві уз. Результати представлені як середні значення для двох зразків х СВ.
ІЕМ-о і ІРМ-« були однаково компетентними в стимулюванні секреції ВГ уз у МКПК іп міїго.
Результати від одного донора показані на Фіг. 6.
Приклад 4. Створення антигенів людського ІЕМ | типу використовували для імунізації, фагового пенінгу, характеризації антитіл і кристалографічних досліджень 20 окремих рекомбінантних людських ІЕМ-альфа І типу, показаних у таблиці 4, клонували й експресували в клітинах НЕК 293 за допомогою стандартних способів з використанням сигнальних послідовностей, таких як 5ЕО І МО: 21-25. Якщо не вказано інше, білки є людськими. Для підвищення рівня експресії й розчинності створювали одну амінокислотну мутацію в положенні 80 людського ІЕМ-0, ІЕМ-о (Т8ОЕ), і експресували її в клітинах НЕК 293.
Варіант Т8ОЕ ІЄМ-ою (5ЕО ІЮО МО: 2) мав активність, порівнянну з активністю білка дикого типу.
ІРМ-ФО їі ІЕМ-а1 відрізняються однією амінокислотою в положенні 114 (валін порівняно з аланіном). Альфа А і альфа 2 відрізняються однією амінокислотою в положенні 23 (лізин у альфа А порівняно з аргініном у альфа 2). Альфа 4 має дві форми -- 4а і 4б, які відрізняються двома амінокислотами в положеннях 51 (аланін у альфа 4а і треонін у альфа 45) і 114 (глутамат у альфа 4а порівняно з валіном у альфа 46). Ці варіації перебувають поза межами області бо зв'язування рецептора й не впливають на активність. Були виявлено, що антитіла нейтралізують ці пари варіантів (40/01, «А/42 і а4а/с445) однаково добре, і в подальшому в деяких експериментах використовували тільки один антиген із кожної пари.
Таблиця 4 . Ухвалений номер доступу в базі , єМмлава 0 ЛбМа8в 7 |Х03125..../:/:К«/ССССССС/ |... 76,
Маю 1 фМайтаїємаї 0 |М005398.7.7.:КХ 44:ЛЩГ:ССССС|71/781
Має 0 ПбМчаг! 0 |М005407777777777777777777771111117|11119
ЕМВ 77771111 |М00534.7777777777717171717111111111112о
Ем 77771111 (ММ 111111
Ем ТВО Ї77111111111111111Г1111111111111112
ЕМ-юшимпанзеї | |ЇХМ БавБЯ7777777777777777/ 1113 шия Го макака
Приклад 5. Створення антитіл, що зв'язуються з ІЕМ-а і ІЕМ-о
Еаб, що зв'язують ІЄМ-а ї ІЕМ-ю, вибирали з бібліотек фагового дисплея де помо ріХ, як описано в ЗПі еї аїЇ., 9 Мої! Віої 397:385-96, 2010; міжнародній патентній публікації Мо
УМО2009/085462; публікації патенту США Мо О52010/0021477). Коротко, бібліотеки створювали шляхом диверсифікації каркасів людського походження, де гени ІЗНМ1- 69701, І4НМ3-23701 і
ІСНМ5-51701 зародкової лінії МН рекомбінували з людським мінігеном ІСН.)-4 через петлю НУ, їі гени 012 (І6КМ1-39701), 16 (МаКМ3-11701), А27 (П102КМ3-20701) ії ВЗ (ІСКМ4-1701) людської зародкової лінії МІ Карра рекомбінували з мінігеном І5К.О-1 для складання повних доменів УН і
М. Для диверсифікації вибрали положення варіабельних областей важких і легких ланцюгів навколо петель НІ, Н2г, 11,12 ї ІЗ, які відповідають положенням, визначеним як ті, що часто контактують із білююовими й пептидними антигенами. Відмінність послідовності в обраних положеннях обмежувалася залишками, які зустрічаються в кожному положенні в сімействах генів ІСНМ або ІСІ М зародкової лінії відповідних генів ІЗНМ або ІСІ М. Відмінність на петлі НЗ створювали з використанням короткої та середньої синтетичних петель довжиною 7-14 амінокислот. Розподіл амінокислот на НЗ створили з метою імітації варіації амінокислот, яку спостерігали в людських антитілах. Розробку бібліотеки докладно описано в ЗП еї аї., У Мої Віої 397:385-96, 2010. Каркаси, які використовували для створення бібліотек, назвали відповідно до генів МН ії МІ людської зародкової лінії, з яких вони походять. Для створення 12 унікальних комбінацій МН : МІ для експериментів пенінгу проти ІЕМ-а і ІРМ-0о три бібліотеки важких ланцюгів об'єднували з чотирма легкими ланцюгами зародкової лінії або бібліотеками легких ланцюгів зародкової лінії.
Виконували пенінг бібліотек проти біотинільованого людського ІЄМ-о02 або біотинільованого людського ІЄМ-а0. Після трьох циклів пенінгу виконували аналіз ЕГІЗА поліклонального фага з використанням як антигенів ІЕМ-а2, ІЕМ-ао і ТЕМ-о яванського макака для детекції специфічного збагачення окремих експериментів пенінгу. Фаг, зібраний у тих експериментах пенінгу, які продемонстрували збагачення агентів зв'язування з ІБЕМ-а2, ІЕМ-абс і ІРМ-о, піддавали додатковому скринінгу з моноклональними ЕРабвб за допомогою аналізу ЕГІЗА, в якому як агенти зв'язування використовували Рар-білки, експресовані з окремих Рар-клонів. Клони Раб, сигнал зв'язування яких щодо 20 нМ біотинільованого антигена був утричі вище, ніж у негативного контролю, вибирали для вторинного скринінгу Раб. Відібрані Гар клонували в середовище
ІЧе1/к і додатково характеризували з використанням аналізу РгоїеОп і аналізу репортерного гена ІЗКЕ. За результатами цих аналізів для додаткового конструювання й дозрівання афінності вибрали тАбБ ІРУМУМ371.
У таблиці 5 показано значення афінності (Ко) і ІСво для ІЕМУМ371, виміряні з використанням аналізу РгоїєОп і аналізу репортерного гена ІЗКЕ різних ІЕМ І типу, а також ІЕМ-Д. За винятком
ІЄМ-а1 (ЧЕМ-сО), ІРМ/М371 зв'язується з усіма протестованими людськими білками ІЕМ-альфа з показником у діапазоні 179 пмМ-10 нМ. Антитіла не зв'язуються з ІЕМ-с1 (ІЕМ-а0). Антитіло також зв'язується з ІЕМ-0) людини, шимпанзе і яванського макака, але не зв'язується з ІЄМ-В. Антитіло
ІРУУМ371 продемонструвало нейтралізуючу активність щодо всіх протестованих молекул ІЕМ-а, за винятком ІЕМ-а1 (ФО), який воно не нейтралізувало. ІЕМУМ371 містить МН ІЕМУН5БОЇТ (5ЕО І
МО: 28) і МІ РНОЇГ 4 (зародкова лінія 012) (ЗЕО ІЮ МО: 29.
Таблиця 5 11111111 кому 17717111 СводнМ)ЇГ/// пЕМана 7111111111111111111111111111111179111111111111111119671
ПЕМ-юшимпанзед 77777777 10801111с1с
ЕМ-юяванськогомакакаїд/////777777771111111111111887111111сСсС
НЗ: не зв'язується
НВ: не виконували
НН: не нейтралізує
Приклад 6. Кристалічна структура ІЕМУМ371 у комплексі з ІЕМ-0 Т8ОЕ
Для виявлення епітопа й паратопа, структурної основи широкого спектра специфічності зв'язування з підтипами ІЕМ-сй і ІЕМ-0о і для забезпечення підтримки конструювання для покращення афінності й специфічності виконували кристалографічний аналіз комплексу людського ІЄМ-о Т8ОЕ і Раб ІЕРМУМ371.
Ніз-мічені Раб ІРМУМ371 (ізотип ІдДс1/каппа) клонували й експресували в клітинах НЕК29З3 і очищали з використанням афінної, іонообмінної і гель- хроматографії. Раб отримували в 20 мМ буфера трис із рН 7,4, 50 мМ Масі. Варіант людського ІЕМ-0 Т80ОЕ (далі просто ІЕМ-о)) із С- кінцевою міткою 6 х Ніх5 експресували в клітинах НЕК293. Білок отримували в 20 мМ буфера трис із рН 7,4, 50 мМ масі.
Комплекс отримували шляхом змішування ІЕМ-0оо із Бар ІБУМУМ371 у молярному співвідношенні 1,2: 1,0 (надлишок ІЕМ-0)), інкубували за 4 "С протягом ночі й очищали на колонці Зирегадех 200, урівноваженій 20 мм НЕРЕБЗ рН 7,5, 0,25 М Масі, після чого концентрували до 9,96 мг/мл з використанням пристрою Атісоп-Ойга з порогом відсікання 10 кДа. Кристали, придатні для рентгенівської дифракції, отримували з 20 96 ПЕГ ЗК, 02 М двохосновного фосфату амонію зі скринінгом затравкових кристалів методом мікроперенесення (ММ5) (Обтоїіома, С, Маїйа, Т. 9У., ТеріуаКком, А., Змуеєї, АВ. в (ШПапа, сх ЇЇ. (2010). Рготоїїпа сгувіаїІї2айоп ої апіїроду-апідеп сотріехев міа тістозеєйд таїгіх зстеєпіпд. Асіа СтузіавНодг О Віо
Стузіаводг 66, 927-33.).
Для збору даних рентгенівської дифракції один кристал із комплексу ІЕМ-ю/Рар ІРУМ/М371 просочували протягом декількох секунд в маточному розчині (20 96 ПЕГ 3350, 02 М (МНО2НРОХЯ, рН 7,9) з додаванням 20 95 гліцерину, і миттєво заморожували в потоці азоту за 100 К. Дані рентгенівської дифракції отримували з використанням мікрофокусного генератора рентгенівського випромінювання КідаКи МісгоМах 7-007НЕ, оснащеного співфокусним оптичним приладом О5тіс"м МагімМмах"мМ, детектором Зайшгтп 944 ССО і системою кріоохолодження Х-
зігеат"м 2000 (Рідаки, ТХ). Показники інтенсивності дифракції визначали за обертання кристала на 205"у зображеннях з розподіленням, що дорівнює чверті градуса. Дані рентгенівської дифракції обробляли за допомогою програмного забезпечення ХО5. Статистичні дані рентгенівської дифракції наведено в таблиці 6.
Структуру комплексу ІЕМ-ш/Равб ІЕМ371 визначали методом молекулярного заміщення (МЕ) з використанням програмного забезпечення РПпазег. Моделі пошуку для МК являли собою кристалічну структуру Бар1!5 (РОВ ІЮО ЗМА9У; Го, 9., Орітоїома, б., Ниапо, А., 5ігаке, В.,
Теріуаком, А., Маїа, Т., Мигаттії, 5., 2пао, М., СіШШапа, с . 5 Репо, У. (2010). Соемоїшіоп ої апіїроду віарійу апа Мкарра СОВ-ІЇ З сапопіса! вігисіиге. /) Мої! Віо! 402, 7008-19) і ІЕРМ-а4А. Однак отримати МЕ для ІЕМ-0 було неможливо через сильні міжмолекулярні зіткнення. Огляд фазованої мапи електронної густини тільки для Бар ІЕМУМ371 продемонстрував відсутність електронної густини майже в половині молекули ІЕМ-0. Проте решта молекули ІЕМ-о легко пристосовувалась за густиною. Уточнення структури проводили з використанням програмного забезпечення РНЕМІХ, а коригування моделі проводили з використанням програмного забезпечення СООТ.
Таблиця 6
Данікристалаї//-//771111111111111111111111111111111111Ї11111111111111
Розміриелементарноткоміркиї 7777111 11111101 РентгенографФічнідані.//.//7777771/Ї11111111111111111111111с1С
В-фактор (графік Вільсона) (Аг) бУточченняд/ 77777711 зв'язків (А '
РМ5О головного ланцюга В-фактора (Аг)
МоірторйуІ25Ї
Оцінказікнень 77771111 Ї11111111116811сСс21 у
Випадніобластімапи Рамачандрана(9).////ИсИЙИЙ 11111100, (Відхилення СВ я ба5А 11111101 " Значення для оболонки з високою роздільністю наведені в дужках
Загальну молекулярну структуру комплексу ІЕМ-ю/Раб ІРМУМ371 показано на Фіг. 7А. Один комплекс перебував у асиметричній ланці. Молекулярна модель молекули ІЕМ-0 включала залишки 23-39 і 119-153, які відповідають спіральному сегменту АВ і спіралям 0 і Е. Нумерація залишків відповідає амінокислотній послідовності ІЕМ-о), наведеній у 5ЕО ІЮО МО: 1. Спіралі А, В і С і сполучні петлі були невпорядкованими. Молекулярна модель Рабр містила залишки від 1 до 212 для легкого ланцюга (5ЕО ІО МО: 29) і від 1 до 222 для важкого ланцюга (ЗЕО ІЮО МО: 28). С- кінцева мітка 6 х Ні5, міжланцюговий дисульфідний зв'язок і залишки 137-141 важкого ланцюга були невпорядкованими. Крім того, існувала низка молекул води на межі поділу антитіло/антиген, які утворювали велику мережу водневих зв'язків (Фіг. 7В).
Спостережувані частини молекули ІЕМ-0о були майже ідентичними відповідним частинам описаної повнрозмірної моделі ІЕМ-0 (РОВ ІЮ Ззе4, Са ЕМ5О 0,54 А для 40 залишків) і дуже схожими з ІЕМ-о2 із середнім Са ЕМ50О 0,42 А (шість молекул ІЕМ-аг2, код РОВ 1гп2) приблизно для Са 40 атомів. Модель для ІЕМ-о у ІЕМ-о/Рав ІРМУМ371 містили лише частини спіралей С і р, а також сполучну петлю (петля АВ). Інші частини в електронній густині були відсутні. Аналізи пакування кристалу показали, що для відсутніх спіралей не було достатньо місця. Ретельний аналіз дифракційних даних показав, що це не був артефакт внаслідок відхилень, таких як двійникування або неправильне призначення просторової групи. Таким чином, швидше за все, білок ІЕМ-о був розщеплений ще під час процесу кристалізації.
Еаб ІРМУМ371 розпізнавав конформаційний епітоп, який складався з залишків петлі АВ (між 25 і 035) і залишків М146 і К150 петлі Е (Фіг. 8А). Паратоп складався з залишків із п'яти СОК за винятком ЇСОМК2. Паратопні залишки утворюють низку кишень, в які входять бічні ланцюги залишків Е27, І 30 і К33 короткої петлі АВ ІЕМ-0). На Фіг. 88 показано паратопні залишки у Мі і
МН ІРМУ/М371. Взаємодії між антитілом і антигеном, як видається, в основному являють собою ван-дер-ваальсові (ВДВ) взаємодії і гідрофобне пакування, а також утворення водневих зв'язків між антитілом і антигеном. На Фіг. 8С показана 2-мірна мапа взаємодій між ІЄМ-о і ІЕУММ371. На цій фігурі епітопні залишки ІЕМ-0 виділені сірим кольором, паратопні залишки МІ обведені прямокутником, а паратопні залишки МН обведені овалом. На фігурі показано, що більшість взаємодій антиген/антитіло утворюється трьома епітопними залишками Е27, І 30 і КЗЗ петлі АВ
ІЕМ-0Ф. Таким чином, ця область ІРМ-0 становить основну частину епітопа. Ще однією особливістю цього комплексу є те, що молекули води, як продемонстровано, відіграють важливу роль опосередковування розпізнавання антигена. На межі поділу були присутні три кластери води (М/С). МУС1 сприяв взаємодіям водневих зв'язків між НСОКЗ і К34, ЕЗ6 і Е147 у ІЕМ-ю. УУС2 опосередковував спарювання МН/Л// і утворення водневих зв'язків між Ем і основними
Зо епітопними залишками 30, К33 і суміжними з ними. Молекули води М/СЗ3 перебували на периферії межі поділу, імовірно, вони менш важливі для взаємодій.
ІРМ/М371 міцно зв'язується з низкою підтипів ІЄМ-а ії ІЕМ-о0 за винятком ІЕМ-сО або ІЄМ-а1.
ІРУУМ371 не зв'язується з ІЕМ-В. Вирівнювання послідовностей ІЕМ показано на фіг. 9. Епітопні залишки ІРМУМ371 є значною мірою консервативними серед підтипів, що означає, що широкий спектр специфічності ІЕММ371 є результатом збереження епітопа. Однак ІЕМ-сО або ІЕМ-а1, з якими не зв'язується ІЕМ/М371, містить 527 замість Б27, що призводить до втрати більшості гідрофобних контактів бічного ланцюга Е27. Оскільки Е27 входить у глибоку кишеню, утворену залишками НСОК2, НСОКЗ і Її СОМ, втрата контактів бічного ланцюга найімовірніше відповідає за дуже низьке або відсутнє зв'язування білками ІЕМ-оО їі ІЕМ-41. Це також означає, що Е27 є одним із залишків, які являють собою «гарячу точку» зв'язування. Р2б є найменш консервативним залишком. У декількох підтипах І(ЕМ-й4 це положення займає залишок Ні або
Геи. Через відмінності розміру й форми цей залишок може істотно впливати на локальні взаємодії між ПЕРУММ371 і ІЄМ-а з цими мутаціями.
Приклад 7. Аланінове сканування ІЕМ/М371
Аланінове сканування СОР-залишків важкого і легкого ланцюгів ІРМММ371 проводили з метою керування наступними зусиллями з дозрівання афінності. Усі залишки СОК як важкого, так і легкого ланцюгів, заміняли на аланін, за винятком деяких залишків, які піддаються впливу розчинників незначуще або не піддаються впливу розчинників взагалі Якщо нативними залишками СОК були аланінові залишки, їх заміняли на тирозин, і/або серин, і/або аспарагінову кислоту. В одному положенні з можливою здатністю до швидкого розгортання (М/104 у ІРМУН5БЯО!1,
ЗЕО ІЮ МО 28) виконували заміну на аланін, тирозин, серин і аспарагінову кислоту. Мутантні тАр тимчасово експресували в клітинах НЕК 293, і супернатанти клітин досліджували на активність зв'язування з панеллю ІЕМ з використанням ЕГІЗА. Два мутанти УН, ІРМУН5Ь9ЗЇ НБЗА (ЗЕБЕО ІО МО: 30) ії ІРМУНБУЇ МІОЗА (5ЕО ІО МО: 31), мали значно покращене зв'язування порівняно з вихідним тАб.
Приклад 8. Дозрівання афінності ІЕМУМ371 Дизайн бібліотеки
Конструювали дві різні бібліотеки МІ. (РНОЇ 412 і РНОЇ 41 3) і використовували їх для легкого ланцюга з дозрілою афінністю ІРМ/М371 РНОЇ4 (012) (ЗЕБЕО ІО МО: 29). Положення для диверсифікації бібліотеки РНОЇ412 були вибрані на основі положень залишків, які часто бо зустрічаються в комплексах антитіло-білок і антитіло-пептид. Залишки, які використовуються 5О0 для диверсифікації кожного положення, були закодовані в межах сімейства генів зародкової лінії ІСКМ (Пі еї аїЇ (2010) 9. Мої. Віо!Ї. 397:385-96). Складність бібліотеки була обмежена, і не могла перевищувати ліміт представників бібліотекию, що дорівнював 107, тобто можна було повністю оцінити відмінність під час дозрівання афінності (фактична складність бібліотеки: 3,57).
У таблиці 7 показана схема диверсифікації дизайну бібліотеки для положень 30, 31 і 32 І! СОКІ1, положення 50 ЇСОМК2 і положень 91, 92, 93, 94 і 96 ІСОКЗ МІ РНОЇІ 4 (012) у бібліотеці.
Нумерація залишків відповідає Кабаї.
Таблиця 7
Положення залишків для диверсифікації в бібліотеці дозрівання афінності другого легкого ланцюга, РНОІГ 4/3, вибирали на основі аналізу структур між комплексами антитіло-білок, і відмінність у кожному положенні була розроблена на основі структурного аналізу комплексів антитіло-білок, а також на основі використання амінокислоти в генах зародкової лінії у кожному положенні (5. Кадпипаїнап еї аї, Апіїдеп- ріпаїпо 5іїе апату апа 5отаїййс тшиаїйопв іп апіїроадіеє5
Шаї гесодпіге айегепі їуреб5 ої апіїдепе. у). Мо! Несодпії. 25:103-113 (2012). Для /СОКЗ відмінність було розширено за межі природного репертуару, щоб гарантувати, що кожне положення має амінокислоти з різними біохімічними властивостями (тобто полярні/неполярні, позитивно/негативно заряджені). Крім того, змінювали відносну частоту кожної амінокислоти на положення, що було можливим завдяки використанню методики синтезу бібліотеки Зіопіпд. У таблиці 8 показано склад бібліотеки РНОЇ 41 3. Нумерація залишків відповідає Кабаї.
Таблиця 8
Пенінг і характеризація
Бібліотеки дозрівання афінності створювали шляхом комбінування бібліотеки легкого ланцюга РНОЇ 412 або РНЯЗЇ 41 З із вихідним важким ланцюгом ІРМ/Н5О1 (5ЕО ІЮО МО: 28). Потім бібліотеки використовували для пенінгу, щоб вибрати високоафінні антитіла. Деякі експерименти пенінгу дозрівання афінності призвели до зсуву покращення зв'язування або тільки з ІРМ-о або тільки з декількома підтипами ІЕМ-а, але не з обома. Для створення антитіл із широким спектром нейтралізації з покращеними показниками ІС50О для більшості підтипів ІЕМ-а і
ІЕМ-о, підмножину підтипів ІЕМ-а, які більше відрізнялись один від одного (ІЕМ-а2, ІЕМ-а4а, ІЕМ-
Ов і 1ЕМ- об), піддавали пенінгу по черзі в кожному циклі пенінгу з І(ЕМ-о0 яванського макака або людини. Загалом у кожному експерименті пенінгу проводили три цикли пенінгу.
Білки Бар окремих клонів експресували в ТО-1 БЕ. соїї, і лізати бактеріальних клітин використовували для аналізів ЕГІЗА ЕРар для визначення їхніх афінностей до людського ІЕМ-
ада, ІЄМ-ОЕ ії ІЕМ-о порівняно з ІЕМУМ371. Оскільки Раб ІРМ/М371 зв'язується з цими антигенами слабо, як Рар-замінник для порівняння використовували Раб ІРМУР477, який має вищу афінність до антигенів. Було ідентифіковано 42 клони, які в аналізі ЕГІЗА продемонстрували в декілька разів вищу активність зв'язування, ніж сурогатний Раб. Деякі варіанти містили одну інсерцію амінокислоти в І СОКТ, яка не була частиною оригінального дизайну бібліотеки, а була введена під час синтезу бібліотеки. В цілому, дозрівання афінності МІ. призвело до значного покращення зв'язування порівняно з сурогатним Раб. Найкращі клони з двох бібліотек продемонстрували більш ніж у 23 рази вищу активність зв'язування з людським ІЕМ-0, ніж сурогатний Еар
ІРМУР477, відповідно. Для додаткової функціональної й біофізичної характеризації загалом 42 легких ланцюги, отриманих із бібліотек, спарювали з вихідним важким ланцюгом ІРУМН5О1 (5ЕО
ІО МО: 28), а також з двома варіантами МН з покращеною активністю зв'язування, ІРУУНб24 (ІРУУН591 К59А, 5ЕО І МО: 30) і ІРУУНбЄ29 (ІРУУН5БО1 МТОЗА, 5ЕО ІЮО МО: 31), ідентифікованими в експериментах аланінового сканування, описаних у прикладі 7. У цілому після цього експресували й додатково характеризували 126 конвертованих тАр (42 легкі ланцюги, спарені з трьома важкими ланцюгами). У таблиці 9 продемонстровано вихідні й вибрані антитіла з дозрілою афінністю і їхні варіабельні області важкого й легкого ланцюгів.
Таблиця 9
Назвакднк | Назва біпка амінокислоти Назва пептиду | Назва пептиду| 5ЕО І МО: ЗЕО І МО: ілк 0ЕРМУМ3330 ЛІРМУВЗО65 0 ІРМУСТО71 о ПРМНЬЯЇ | 28777760
ПЕМУМ3336 (ІРМУВЗО71 0 ІРМУСТО85 РМУНЬЯЇ | 28 | 66 2 ж
Таблиця 9 (продовження)
Назвакднк | Назва біпка амінокислоти Назва пептиду | Назва пептиду| 5ЕО І МО: ЗЕО І МО: ілк
РМУМ3338 ІРМУВЗО7З ІРМУСТ091 ПРМНЬЯЇ | 28 777 68 2 шщ (
РМУМ3339 ІРМУВЗО74 ІРМУТ093 ПРНЬЯЇ | 28777769 2 ш4
РМУМ3369 ІРМУВЗ104 ІРМУТО71 0 ПРМНбЯЄ | 30 17777760 0ЕРМУМ3375 ІРМУВЗ1І1О ІРМУСТО85 ПРМНбЯ | 30 17777766 4 4
РМУМ3377 ІРМУВЗ112 ІРММТ091 ПРЖНбЯЄ | 30 17777768 24 З 0РМУМ3378 ІРМУВЗ11З 0 ІРМУТ093 ПРМНбЄ | 30 1777777169 2 24
Таблиця 9 (продовження)
Назвакднк | Назва біпка амінокислоти Назва пептиду | Назва пептиду| 5ЕО І МО: ЗЕО І МО: ілк 0ЕРМУМ3408 ІРМУВЗ143 0 ІРММТО71 0 ПРЖУНВ2Я | 31717776
РМУМ3414 ІРМУВЗ3149 ІРММСТО85 ПРМНв2Я | 31177777 66 4.
ЕРМУМ3416 ЛІРМУВЗІ51 0 ІРММТ091 ПРЖУНб2Я | 31177777 68 2 24
ЕРМУМ3417 ІРМУВЗІ52 ІРММТ093 ПРЖУНв2Я | 31 71777777169
Афінності 126 створених тАБб до панелі підтипів людського ІЕМ-0 і людського ІЕМ-а вимірювали за допомогою РгоїеОп. Виконували тимчасову трансфекцію в трьох повторах разом із контролями в клітинах НЕК 293Е в 48-ямкових планшетах, і в цьому експерименті використовували клітинні супернатанти. Для підвищення продуктивності аналізу використовували тільки одну концентрацію окремого антигена. У таблиці 10 продемонстровано значення КО для вихідного ІРЕМУМ371 і вибраних антитіл з дозрілою афінністю. Більшість тАБр продемонструвала значне покращення афінності зв'язування з усіма протестованими антигенами. Деякі з них продемонстрували покращення більш ніж у 100 разів порівняно з вихідним тАбБ.
Таблиця 10 (619, (віщі 91 о4а ав2 (ве ОУМА а2
ІРМУМ3302 | 52 | 83 | 72 | 231 | 268 | 54 | 98 | 168 | 250
Таблиця 10 (продовження) ас аг 1 ада ава2 ас аУМА аг єМуМм3Згяї | 28 | 45 | 51 | 122 | 317 | 60 | 67 | 125 | 82
ЕМУМУЗо6 | 20 | 27 | 25 | 86 | 147 | 30 | 29 | 70 38 єМУМУЗзо8 | 38 | 52 | 53 | 203 | 246 | 49 | 45 | 99 109 єМУМ3309 | 55 | 109 | 140 | 275 | 383 | 41 | 120 / 139 96 єМумУЗ31т2 | 13 | 22 | 20 | 68 | 144 | 22 | 13 | 38 35 єМумУзго | 21 1 20 | 13 | 61 | 89 | 26 | 33 | 4 | 24 єМуМмУЗза! | 33 | 33 | 24 | 79 | 159 | 45 | 36 | 58 90 єМумУзаг | 40 | 42 | 33 | 127 | 272 | 56 | 58 | 86 37 єМумУЗза5 | 11 122 | 32 | 92 | 1 | 6 | 33 | 91 55. єМумУЗз2г7 | 39 | 34 | 35 | 113 | 164 | 60 | 35 / 106 | 60 ємумУзав | 7108 | 99 | 91 | з60 | 410 | 132 | 72 | 207 482 єМум3332 | 34 | 31 | 54 | 135 | 139 | 55 | 50 / 7/6 68 єМУМм3333 | 53 | 65 | 89 | 607 | 477 | 137 | 77 | 258 457 єМУМУЗ34 | 345 | 620 | 5210 | 2400 | 744 | 436 | 941 | 5/7 86 ємумУз4о | 4 1 48 | 41 | 124 | 201 | 8 | 24 | 56 44 ємумУзаї | 8 | 7104 | 88 | 275 | 445 | 7 | 63 | 134 151 ємумУзя2 | 68 | 142 | 164 | 269 | 589 | 43 | 14 | 95 47 ємумУза3 | 20 | 65 | 63 | 157 | 237 | 60 | 60 | 83 / 106 ємумУзяя4 | 78 | 161 | 140 | 274 | 442 | 80 | 112 | 105 / 305 єМуМм3Згяг | 18 | 123 | 98 | 295 | 613 | 21 | 49 | 72 / 254 єМумУз45 | 4 | 72 | 120 | 169 | 324 | 9 | 92 | 111 / 158 єМУМУзаЄ | 52 | 105 | 117 | 505 | 480 | 44 | 86 | 170 183 єМум3347 | 48 | 96 | 136 | 411 | 350 | 41 | 84 | 125 / 47 ємумузав | 50 | 83 | 64 | 164 | 89 | 58 | 20 1 49 42 ємум3з49 | 7 | 56 | 52 | 123 | 174 | 8 | 65 | 102 291
ЕМУМ3З350 | 20 | 57 | 54 | 55 | 161 | 33 | 98 / 66 / 366
ЕМУМУЗз52г | 60 | 121 | 152 | 287 | 267 | 48 | 90 | 87 / 193 єМУМ3353 | 6 | 54 | 55 | 95 | МО | 6 | 16 | 31 90 ємумУз54 | 17 | 43 | 32 | 98 | 123 | 23 | 43 | 52 / З60
ЕМУМУ355 | 26 | 55 | 52 | 79 | 122 | 39 | 60 | 41 | 212 єМуМУЗ356 | 2741 11101011 1 пємум3357 | 4 | 23 | 39 | 130 | 170 | 8 | 14 | 37 | 8
Таблиця 10 (продовження) ас аг 1 ада ава2 ас аУМА аг єМУМУЗ6! | 30 | 101 | 135 | 388 | 622 | 48 | 66 | 98 | 151 ємумУзвЯ | 13 | 93 | 109 | 254 | 269 | 39 | 80 / 118 / 151 єМуМмУЗз66 | 21 | 30 | 27 | 109 | 122 | 40 | 30 | 66 / 433
ЕМУМ3367 | 57 | 116 | 100 | 453 | 465 | 86 | 67 | 152 42735 єМУм3372 | 49 | 94 | 116 | 690 | 432 | 154 | 103 | 272 7 єМУМ3374 | 55 | 106 | 121 | 568 | 540 | 139 | 96 / 208 / 349 ємум3383 | 28 | 69 | 60 | 86 | 143 | 33 | 84 | 64 / 194 ємумузвя | 26 | 29 | 33 | 68 | 77 | 13 | 22 | 17 | 25 єМум3387 | 39 | 90 | 58 | 161 | 169 | 36 | 34 / 69 / 19 ємум3389 | 17 | 24 | 9 | 32 | 98 | 10 | 33 | 30 69 єМуМм3391 | 23 | 16 | 25 | 66 | 117 | 29 | 44 | 42 63 єМум3393 | 57 | 49 | 41 | 96 | 166 | 70 | 64 | 78 284 ємум3396 | 11 1 5 | 7 | 37 | 79 | 48 | 61 1 68 52. єМУМУлоо | 33 | 23 | 22 | 60 | 135 | 32 | 52 / 49 68 ємум3о3 | 77 1 25 | 27 | 59 | 62 | 8 | 27 | 23 | п" єМУМм3407 | 17 | 32 | 33 | 58 | 128 | 13 | 27 | 60 65 ємУМмУло8 | 86 | 730 | 5690 | 1870 | 703 | 54 | 895 176 17 ємума409 | 14 1 11 | 9 | й | 58 | 18 1 5 | 25 28 ємумзато | 29 | 37 | 52 | 82 | 86 | 595 | 52 | 52 33 ємумзатя | 58 | 68 | 101 | 174 | 193 | 13 | 33 | 70 26 пемуму4ї5 | 18 | 19 | 26 | 5 | 69 | 15 | 26 | 44 | з9
Таблиця 10 (продовження) (619, (віщі 91 о4а ав2 (ве ОУМА а2
ІРМУМ3416 | 28 | 29 | 45 | 68 | 103 | 37 | 29 | 69 | 55
РМУМ3418 | 89 | 191 | 229 | 656 1160 | 206 | 178 | 493 | 208
РМУМ3419 | 86 | 126 | 158 | 399 / 582 | 90 / 81 | 193 | 87
Відібрані антитіла з панелі з 126 антитіл характеризували в аналізі ІЗКЕ щодо їхньої здатності інгібувати спектр підтипів ІЕМ-са і ІЕМ-о ї оцінювали їхню розчинність і біофізичні характеристики. Значення ІСво з аналізу ІЗКЕ для відібраних антитіл продемонстровані в таблиці 11 і таблиці 12. Значення ІСзхо для декількох антитіл до 11 підтипів рекомбінантного ІЄЕМ- а ї до ІЕМ-о) були на рівні двозначних чисел пМ або нижчими. Це становить покращення більш ніж у сто разів порівняно з вихідним тАб, ІРУММ371, показники ІСзо якого проти своїх антигенів були в діапазоні від однозначного до двозначного числа в нМ. Як і вихідне антитіло, антитіла з дозрілою афінністю не нейтралізують ІЕМ-сО або ІЕМ-В. Найефективніше антитіло з дозрілою афінністю тАб ІРУУМ3423 мало майже однозначне пікомолярне значення ІС50 для всіх підтипів інтерферону, з якими воно зв'язується.
Таблиця 11 а | ав2 | ос | 00 | ог | сс | ан
ІРМУМ3308 17194 | 230 | 996 Мт | 155 | 7167 | -з2
ІРМУМ3331 1718 | 80 | 98 нн | 48 | 27 |ДЙГ:ЗУ З3
ІРМУМ3332 1104 | 327 | 479 нн | 228 | 99 .рДЮюжюяю 92
ІРМУМ3385 | 63 | 158 | 272 нн | 66 | 77 | 29
ІРМУМ3400 | 35 | 86 | 7138 нн | 43 | 935 |Дф '815
ІРМУМ3405 | 40 | 99 | 68 нн | з5 | 26 | 16 аРМУМ3421 1713 | 716 | 20 нн | лі | 18 (8 пЕМУМ3423 | 12 | лі | 12 нн | 8 | 9 1 4
НН: не нейтралізує;
НТ: не тестували
Таблиця 12 а ЇЇ ом | ок | ОМА | сла | ІМ-В | ІРМо
ІРМУМ371 17777777 | 35700 | 7300 | 74200 | з2800 |НН. 43900
ІРМУМ3307 | 752 | 328 | 95 | 600 | 5 |НН | 00
Таблиця 12 (продовження) а ЇЇ о | ок | ОМА | са | ІМ-В | ІМ пРМУМ331О 1 258 | 166 | 96 | 473 | 169 |ННн. | 8
ІРМУМ3314 | 163 | 86 | 65 | 188 | 137 |нн. | з2
ІРМУМ3385 | 225 | 251 | 65 | 839 | 414 |нн. | 68
ІРМУМ3405 | 72 | 26 | 22 | 216 | 86 |нн./ | 19
ІРМУМЗ41О 1183 | 217 | 41 | 538 | 192 |нн. | 89 аРМУМ3421 17117. | 74 | 18 | 14 | 715 |нн./ 8 пеМум3423 | 4 | 6 | 9 1 710 | 8 |нн./ | 6
НН: не нейтралізує
Приклад 9. Конструювання антитіл для мінімізації ризику післятрансляційної модифікації
На основі нейтралізуючої активності, розчинності й біофізичних властивостей проводили додатковий аналіз чотирьох тАбр, отриманих з афінного дозрівання ІРУУМ371, ІРУУМ3331 (ІРУУВ3066), ІРУУМ3399 (ІРУУВ3134), ІРМУ/М3421 (ІБМУ/В3156) і ІРУУМ3423 (ІРУУВ3158).. Важкі ланцюги цих тАБ складалися або з ІЕМУН5БУ91 (ЗЕО ІЮ МО: 28) або з ІРУУНбЄ29 (ЗЕО ІЮ МО: 31), а їхні легкі ланцюги складалися або з ІРУМІ 984 (5ЕО ІЮ МО: 71) або з ІРУМ 1048 (ЗЕО ІЮ МО: 53) або з РММІ 1073 (5ЕО І МО: 61).
Обидва ланцюги МН містять у своїх СОК декілька мотивів потенційних післятрансляційних модифікацій (РТМ), включаючи мотив послідовності кислотокаталізованого гідролізу (052-Р5БЗ), мотив ізомеризації (055-556) на НСОКЗ і сайти потенційного окиснення на НСОКІ1 (М/33) і СОК-
НЗ (МУ104).
МІ. ІРУМІ.984 (5ЕО ІО МО: 71) і ІРУМ-1048 (5БО ІЮО МО: 53) містять один мотив ізомеризації (030-031) на ГСОКІ, тоді як МІ. ТЕМУ1073 (5ЕО ІЮ МО: 61) містить сайти потенційного окиснення на ГСОКЗ (УМ92 і МУ94) і сайт потенційного дезамідування на І СОК1 (М31-532).
Для зниження ризиків РТМ на СОК важкого ланцюга виконували зворотну мутацію 052 у
НСОК2 на залишок тирозину (0527) зародкової лінії. Виконували мутацію Р5З на аланін. М/104 у НСОКЗ (МН М/104) заміняли на аланін, тирозин, серин або аспарагінову кислоту. Мутовані важкі ланцюги експресували спільно з трьома різними легкими ланцюгами, і проводили тестування в аналізі ІЗКЕ. Із цих експериментів антитіла з важким ланцюгом ІЕУМУНбЄ15 (ЗЕО І
МО: 157) і ІРМУНб17 (ЗЕО ІЮО МО: 158) характеризували додатково.
Для зниження ризиків РТМ на МІ. ІРУМІ 984 (ЗЕО ІЮ МО: 71) і ІРУМ. 1048 (ЗЕО ІО МО: 53) була розроблена низка мутацій для видалення мотивів потенційних РТМ під управлінням структурної інформації, отриманої зі структурного аналізу комплексу ІРМУМ371/ЛЕМ-о, описаного в прикладі 6. Крім того, для покращення розчинності ІРУУМ3421 (ІРМ/В3156) і ІРУУМ3423 (ІРМУВ3158), які мають загальний легкий ланцюг ІРУМІ 984, виконували низку мутацій на декількох гідрофобних залишках у їхніх СОК, щоб знизити загальну гідрофобність поверхні легких ланцюгів антитіл.
Варіанти ІРУМІ 984 експресували в клітинах НЕК29ЗЕ із вихідним важким ланцюгом ІРУУНЗЯО, і
Зо виконували скринінг експресованого антитіла в клітинних супернатантах у аналізі репортерного гена ІЗКЕ на інгібування ІРМ-о і лейкоцитарного ІЕМ з використанням способів, описаних у прикладі 11. Отримані антитіла ІЕМУ/В3196 (ОЗ3ОЕ 32), ІРЕМУ/В3201 (0305, 5315) і ІРМУВ3202 (0305, (315, ЕЗ32У) зберігали хорошу нейтралізуючу активність. У таблиці 13 продемонстровано послідовності МІ. створених антитіл, які мають варіабельну область важкого ланцюга вихідного ІРМУНЬЯЇ (5ЕБЕО ІЮО МО: 28) і легкий ланцюг варіанта ІРМ/І 984. Вихідне
ІРУММ3421 має МН ІРМУН5БОЇ, а вихідне ІБРМ/М3423 має МН ІРМУНб29. У таблиці 14 продемонстровано значення ІС5О для нейтралізації ІРМ-0 і лейкоцитарного ІЕМ вибраних створених антитіл.
Таблиця 13 антитіла антитіла пептиду МО: 01700001 ПРМІ1173 ПРОВА ОЗОБ Зам ЕБОМ 17771138 11017711 ЛеУміл175 Пігу ев4о305,31550У. | 140
Таблиця 14 людини
РМУМ3463 000000 МІРМУВ3198777777777/|Ї777171711414 |777777717111661СсС1С у
РМУМ3466 000000 МІРУВЗ2ОЇ | 77777 ло3 | 777777771717110977171
РМУМ3467 0 МУВЗ32О2 | 77777518 |777777717171171081771
Аналогічно конструювали 26 варіантів ІРУМ.1048 для зниження ризиків РТМ. Створені легкі ланцюги експресували спільно з важким ланцюгом ІРМУН5БУ1 у клітинах НЕК2О9ЗЕ, і супернатант, що містить антитіло, піддавали скринінгу в аналізі ІЗКЖЕ. У таблиці 15 продемонстровані послідовності МН і МІ створених антитіл, а в таблиці 16 продемонстровано значення ІС50 антитіл до ІЕМ-о і лейкоцитарного ІЕМ. Отримані антитіла з ланцюгами варіанта ІРУМ 1048, в яких був видалений мотив СО (030-531) у ГСОМК1, включно з ІРММВ3210 (0305), ІРМУ/В3211 (ОЗОЕЄ) і ТЕМ/В3223 (0305, 5315), показали нейтралізуючу активність, яка була аналогічною активності вихідного тпАБбБ,
ІРУУВ3О56 (МІ: ІРУМІ 1048, МН: ТЕМУН5БОТ) і ІРМУВЗ3134 (МІ: ІРУМІ 1048; МН: ІРУУНб29).
Однак отримані антитіла з ланцюгами варіанта ІРМ/І 1048, у яких був видалений мотив Ос і виконані заміщення для зменшення гідрофобності, включно з ІРМУВ3219 (ОЗОЕ, АЗ2У),
ІРУМУВ3227 (0305, 5315, Е941)) і ІРМУВ3230 (0305, 5315, АЗ2У, Е94І)), продемонстрували нижчу активність, ніж вихідний тАБ.
Таблиця 15 . - утація І антитіла антитіла пептиду МО: 11100171 пев! ПРУМІлто48о30с,310,АЗОР,РБОДОЯСІ 147
Таблиця 16 людини
Мотиви потенційних РТМ на МІ ІЕММ/1073 у ІРМ/В83066 включали сайти потенційного окиснення на /СОКЗ (УУ92 і М/94). Виконували заміну ГІСОРЗ ІРУМ 1073 (ООСУМОМУРІ ТТ; 5ЕО ІЮ
МО: 98) консенсусною послідовністю СОР, наявність якої ідентифікували в Ї СОКЗ багатьох антитіл з дозрілою афінністю (ФО5УОЕРІТ; 5ЕО ІЮО МО: 154). Крім того, конструювали декілька мутантів для вирішення проблем з сайтом потенційного дезамідування (М31-532) на І! СОКТ1. 14 створених варіантів ІЕУМ1073 спаювали з ІРМ/Н5БЯ1 і експресували у 48-ямковому планшеті в
НЕК293Е, виконуючи тимчасову трансфекцію. Клітинні супернатанти тестували безпосередньо в аналізі ІЗКЕ на їхню нейтралізуючу активність проти рекомбінантного людського ІЕМ-о і індукованих вірусом лейкоцитів, що експресують ІЕМ. тАбБ з мутаціями УМОЗМ і/або УМО5Е продемонстрували деяке покращення нейтралізуючої активності. Мутанти з видаленим мотивом
МО шляхом заміщення або укорочення СОМ-І1 продемонстрували зниження або втрату нейтралізуючої активності. У таблиці 17 продемонстровані послідовності МН і МІ. створених антитіл, а в таблиці 18 продемонстровано значення ІС50О для ІЕМ-о і лейкоцитарного ІЕМ.
Таблиця 17 антитіла антитіла пептиду МО: бо
Таблиця 17 (продовження)
ІЮ ДНК І АА ІМ. Мутація М. МІ. із зЕО ІЮ антитіла антитіла пептиду МО:
ІРУМ3503 ПЕМУВЗ238 ІРМІ1164 ІРАМІ-1073 УОЗ МОБЕ
ІРМУМ3527 ПеРМУВЗ252 ІРМІ1176 ІРАМІ.1073 М31О,М/93У УМ95Е
ІРУМ3528 ПАРУ ВЗ253 ІРМІ1177 ІРАМІ-1073 М31Т,М/93М ОБ
ІРУМ3529 ПМ ВЗ254 ІРМІ1178 ІРАМІ1073 53271 М93У М95Е
Таблиця 18
Ію ДНК ІО АА То 50 (ПМ) . : ТЕМ-о Й Й антитіла антитіла Лейкоцитарний ІЕМ людини
ІЕМ/М3331 ІРМ/В3066
ІЕМ/МЗ3501 ІРМ/В3236
ІЕМ/МЗ3502 ІЕМ/В3237
ІЕМ/М3503 ІЕМуВЗ3238
Вибрані варіанти Мі, отримані зі спроб конструювання для мінімізації ризику РТМ, спарювали або з ІРУМУН5БОЇ, або з ІРМ/Нб29, і масштабували для експресії й очищення. У таблиці 19 продемонстровано спарювання МІЛ/Н антитіл. У таблиці 20 продемонстровано значення
ІС50 вибраних отриманих антитіл до різних підтипів рекомбінантного ІЕМ-а і ІЕМ-0).
Таблиця 19
Антитіло Тв МІ. із ЗЕО ІЮ МН із БЕО ІЮ
ІЕМ-1073 ІЕМ/НЬО
ІРУМІ 1164 ІРУМІ.1073 М/93У М95Е| ІЕМУН5БОЇ
Мутанти ІРМ/І 1073 івмітоїз МТВ мзтомезумеве | УНОВІ
ІРУМІ 1073
ІЕУМ.984 ІЕМ/НЬО
ІЕУМ.984 ІЕМ Нег9
ІЕУМ.984 ІЕМ него
ІРУМІ 1125 ІГР 984 0305,0315 ПП ЕМУНБО
ІРУМІ 984
Мутанти ІГРУМІ 1126 136 ІЕМ/Н5БО1 28
ТЕМ оВ8А 0305,0315,Е32У
ІРУМІ.1174 ІРМУ/1984 ОЗОЕ,Е5ОМ /ПЕМУ/НБОї
ІЕММ-1048 ІЕМ/НЬО ємлл048 | 53 щ| ЮюБж4и 77777777 пПЕмнего
ІРУМІ 1136 ІРММІ.1048 ОЗОЄ ІРМУН5БО
ІРУМІ. 1148 ІРУМІ.1048 0305,2315 | ІРМУНБОЇ
Таблиця 20 пот ІС во (ПМ) шк | 06 |кіжшіє|к юні білка білка , 26 | 77 | 48 | 157 | 33 | | 52 й ММ зоб6 зі 65 1 881 30 | 23 | | 30 , 16 | 719 | 29 | 16 | 718 | 22 | 8
УМ ММ В36 77177191 281 151 14 | 19 | 9 ,
УМА МВ гла 1713 1717. 1 11 | 70 | 8 | 7
Таблиця 20 (продовження) нини ет ил білка білка х результати з двох незалежних експериментів
Приклад 10. Широкий спектр нейтралізуючої здатності антитіл до ІЕМ-а/о
Декілька створених антитіл нейтралізували ІЕМ-о і множину підтипів ІЄМ-а зі значенням ІСво 100 пМ або менше, як виміряно з використанням аналізу ІЗЕЕ, описаного вище. Послідовності варіабельних областей цих антитіл показані в таблиці 21. У таблиці 22 показані послідовності
ІЇСОН, у таблиці 23 ЇСОК2, у таблиці 24 І! СОКЗ, у таблиці 25 НСОКІ, у таблиці 26 НСОН2 і в таблиці 27 НСОКЗ антитіл. На Фіг. 10 показані значення ІС5О для кожного ІЕМ І типу в аналізі
ІЗВЕ.
Таблиця 21
РМУМ3416 0 ІРМУВЗ3І51 0 ПЕМУНбго | 31 0 ПРйМШОбї | 68 2 з
Таблиця 22
РМУМ3308 10 |5 | ТА (ЕЕ | Її /! щ щх77 Ж («
ІРМУМ3307 0 |5 | 8 (0 | ЇЇ 85 62Ж Ж ЮЖБмЖ аєМуМ3ато 10 |5 | А |м Її м ЇЇ 79 2ЮД КГЗсб'
ІРМУМ3322 10 5 | А (0 | Її Її 76 К8ККЖ пєМуМ3385 | |5 | |в (0 | її 85 25 ж
Таблиця 22 (продовження) аМуМ3а16 о 5 | |в (м Її (м Її 898 2ЗрКК аРМуМ331о 10 |5 | (8 (Кк 5 | ! щфщ(Б86' КЖхКИ( аРМУМ3400 10 |5 | А (0 (Б ЇЇ 76 КККК(((«( аРМУМ332ї о 5 | рр (60 А ЇЇ 7777780 гФ 2
ІРМУМ3522 0 |5 | ЕЕ (60 А | | -Бв
ІРМУМ3524 0 |5 | |5 |5 А | ! щ-Б 90 С аРМуМ332го 10 |5 | |м (6 ЇМ ЇЇ 88 щ (К(
РМУМ3304 10 |5 | |(8 |5 А | | 7 щ4-Х 87. ЙЮЙГКС
ІРМУМ352о 10 5 | |5 |5 |в Її Її 9 іРМУМ3399,....... о |5 | рр (60 А (| 777780 г Ф (К(КБКБ
ІРМУМ3314, 10 |5 | рр |в (А ЇЇ 77777783 З аРМУМ333ї 10 5 | рр (м |5 м | щ(ЗБ 827
ІРМУМ3405 0 |5 | ФА (м |мМ м Ї 78 2 щЩ КЗрКбб аРМуМ3442 10 5 | рр (6 (в ЇЇ 785 г Фж
ІРМУМ3525 0 |5 | рр (м |5 М | щ(ЗБМ 82 аРМУМ3423 10 5 | рр (69 (є ЇЇ 85 ж пРМуМ3444,. 10 5 | р (69 (є ЇЇ 785 ж пємум342гі 00 5 | р (6 | її 8 ж
Таблиця 23
Таблиця 24 іРМуМ3308 10 10 |5 0 (о | |Р | | | 104 пєМУМ3307 0 |0 А Її (о |є |Р | | | 96 ж
Таблиця 24 (продовження) пєМумз3ало 10 (0 м ЇМ (о |м |Р Ї- (т | 107 іРМУМ3322 10 10 |5 Ін |5 | |Р | |їТ | 103
ІРМУМ3385 0 0 ІА 0 (0 | |Р |- | | 96 пРМУМ3а16 00 0 |(60 ЇМ (о Її |Р (є | | 100 (« іРМУМ331О 10 0 |5 ЇМ (о | |Р | |ї | 105 пРМуМ3400 10 0 |5 |нН |5 | |Р | |їТ | 103
ІРМУМ332ї 10 0 ФА ЇМ (0 | |Р Її | | щ 9 2 Ж«о(|)
ІРМУМ3522 10 (0 А ЇМ (0 | |Р | | | 9
ІРМУМ3524, 10 (0 А ЇМ (о (є |Р | | | 9 іРМУМ332го 010 10 |5 |нН (о | (Р | |їТ | 102 іРМУМ3304 10 (0 |5 ЇМ (о | |Р | |ї | 105
ІРМУМ352о 10 0 |5 ЇМ (о 1-4 Р Пп |їт | 106
ІРМУМ3399,.. 10 0 ІА ЇМ (о | |Р | | | 9 «
ІРМУМ3314, 10 10 |5 | (0 | |Р | | | 101 іРМУМ333ї 10 0 |(60 ІМ (о ЇМ |Р Її | | щ98 г Ф іРМУМ3405 0 0 |(06 ЇМ (о Її |Р (є |ї | 100 пРМуМ3442 10 10 |5 ЇМ (о 01- Р Пп (7 | 106 З(
ІРМУМ3525 0 0 |(60 ЇМ (о |(є |Р | | | щ9 іРМИМ3423 10 10 |5 ЇМ (о 01 Р Пп (7 | 106 З пРМУМ3444, 10 10 |5 ЇМ (о 01 Р Пп (7 | 106 З пємум34гі 0 (0 |5 ЇМ (о 01 Р Пп (7 | 106 З«з
Таблиця 25
Таблиця 26
ІРМУМ3308 1 00 (Р |5 (0 |5 0 т | ліз 7.
ІРМУМ3307 1 00 |Р |5 0 |5 0 ст | щБ пз б аРМУМЗаТО 109 (Р |5 0 |5 0 07 | щБЖ з б
ІРМУМ3322 119 (Р |5 (0 |5 0 07 | щ-Б з 747.
ІРМУМ3385 1 10 |Р |5 |0 |5 0 ст | щ Б "пз б
ІРМУМ3416 100 (Р |5 (0 |5 0 07 | щБ пз б
ІРМУМ331О 109 (Р |5 0 |5 0 07 | щБ пз б
ІРМУМ3400 100 (Р |5 0 |5 0 ст | щБ "з б
ІРМУМ332ї 109 (Р |5 0 |5 0 07 | щ-Б з 747
ІРМУМ3522 119 (Р |5 0 |5 0 07 | щ-Б з 77.
ІРМУМ3524 1 010 (Р |5 (0 |5 0 ст | щБ з б
ІРМУМ332о 100 (Р |5 0 |5 0 07 | щБ з б
ІРМУМ3304 1010 (Р |5 0 |5 0 ст | щБ "пз б
ІРМУМ352о 1 00 (Р |5 0 |5 0 07 | щБ з б
ІРМУМ3399,. 1 10 |Р |5 |0 |5 0 ст | щБ "пз б 2
ІРМУМ3314, 100 (Р |5 (0 |5 0 07 | щБ з б
ІРМУМ3331 109 (Р |5 (0 |5 0 07 | щБЖБ "пз б
ІРМУМ3405 1 010 |Р |5 0 |5 0 ст | щБ пз б
ІРМУМ3442 1 ТА (Р |5 (0 5 0 ст | щЖБ пп 724247
ІРМУМ3525 1 10 |Р |5 0 |5 0 07 | щБ з б
ІРМУМ3423 119 (Р |5 (0 |5 0 07 | щБ з 9
ІРМУМ3444, 1010 ФА 5 (0 5 0 ст | щ КМ пе пеМуМ3421 100 |Р |5 0 |5 00 т | ліз 71
Таблиця 27
ІРМУМ3308 (А |в (нН (Р (0 | м (МТА (Р (0 (є (0 ЇМ | 116
ІРМУМ3307 ІА |в (ІН (Р (0 | |м МА Р 0 Є 0 ЇМ | 116
ІРМУМ3а1о ІА |в (Н (Р (0 | А МА Р 0 Є (0 ЇМ | 15
ІРМУМ3322 ІА |В (ІН (Р (0 | |м МА Р 0 Є (0 ЇМ | 116
ІРМУМ3385 А |В (ІН (Р (0 | А МАР 0 (| (0 ЇМ | 15
ІРМУМ3416 ФА |в (Н (Р (0 | ФА МА Р 0 Є (0 ЇМ | 15 єМУМ331о ІА |в (нН (Р 6 | м (МТА (Р (ОО (Е (0 дм | 116
РМУМ3400 ТА |В (ІН (Р (20 |С А МАР 0 (є (0 ЇМ | 15
РМУМ3321 ТА |В (ІН (Р (20 |С |м МА Р 0 є (0 ЇМ | 116 0РМУМ3522 ІА |В (ІН (Р (20 |С |м МА Р 0 є (0 ЇМ | 116
РМУМ3524 ІА |В (ІН (Р (20 |С |м МА Р 0 |є (0 ЇМ | 116 пРМУМ332о ІА |В (ІН (Р (20 |С |м МА Р 0 є (0 ЇМ | 116
РМУМ3304 ТА |В (ІН (Р (20 |С |м МА Р 0 є (0 ЇМ | 116 0РМУМ3520 ІА |В (ІН (Р (20 |С |м МТА Р 0 є (0 ЇМ | 116
РМУМ3399 ТА |В (ІН (Р (20 |С А МАР 0 (є (0 ЇМ | 15
РМУМ3314 ІА |В (ІН (Р (20 |С |м МА Р 0 є (0 ЇМ | 116
РМУМ333ї ТА |В (ІН (Р (20 |С |м МА Р 0 є (0 ЇМ | 116 пРМУМ3405 ІА |В (ІН (Р (20 |С А МА Р 0 (є (0 ЇМ | 15
РМУМ3442 ІА |В (ІН (Р (20 |С |м МА Р 0 є (0 ЇМ | 116 0РМУМ3525 ІА |В (ІН (Р (20 |С |м МТА Р 0 є (0 ЇМ | 116
РМУМ3423 ІА |В (ІН (Р (20 |С А МАР 0 (є (0 ЇМ | 15
РМУМ3444 ІА |В (ІН (Р (20 |С |м МА Р 0 є (0 ЇМ | 116 пємум342і ФА |в |(нН (Р 6 0 Ім (МА Р (0 (є (о М | п6
Приклад 11. Антитіла до ІЕМ-с/0 нейтралізують лейкоцитарний ІЕМ
Здатність антитіл нейтралізувати лейкоцитарний ІРМ оцінювали за здатністю антитіл інгібувати індуковане ІЕМ вивільнення ІР-10 із цільної крові.
Вибрані антитіла з циклу афінного дозрівання або після мінімізації ризику РТМ додатково характеризували за їхньою здатністю інгібувати ендогенний ІЕМ І типу. Усі охарактеризовані антитіла мали тип Ідс1/к. В аналізі використовували антитіла ІРМУМ3522, ІРУУМ3525, ІРУУМ3399 і ТРУУМ3423.
Аналіз вивільнення ІР-10
В окремі ямки в 9б-ямкові планшети з О-подібним дном, які містили 30 мкл антитіла (антитіло до ІЕМ-а/0 або ізотипний контроль) з ІЕМ або без нього, або кондиціоновані середовища, які містили ІЕМ, розведені в середовищі для культивування клітин (КРМІ-1640 з 10
Фо НІ ЕВЗ5 ії 1 95 пеніциліну й стрептоміцину) додавали 240 мкл цільної крові (Віоіодіса! Зресіаку
Согрогайоп). Для стимуляції використовували людський лейкоцитарний ІЕМ (5ідта-Аїакгісп) у концентрації 250 Од/мл (кінцевий об'єм) і кондиціоновані середовища, оброблені імунними комплексами СЧВ, в об'ємі 10 мкл на ямку. Перед додаванням цільної крові суміші ІЕМ і антитіла піддавали попередній інкубації за кімнатної температури протягом 20-30 хв. Планшети інкубували протягом ночі впродовж 20-22 годин за 37 "С. Наступного дня планшети центрифугували за швидкості 400 х д протягом 5 хвилин за кімнатної температури, відбирали плазму й заморожували за -20"С. Повтори зразків з кожної обробки аналізували з використанням набору СХСІТО/ЛР-10 для ЕГІЗА від Оіадеп. Після розморожування зібрану плазму розводили в 2,5 рази з використанням буфера для розведення зразків і використовували в аналізі. Дотримувалися протоколу виробника з незначними модифікаціями розведення стандартів, як описано нижче. Виконали двократні серійні розведення стандарту антигена, починаючи з концентрації 4000 пг/мл і закінчуючи концентрацією 31,25 пг/мл.
Планшети зчитували за поглинання на довжині хвилі 450 нм впродовж 30 хвилин після зупинення реакції. Аналіз виконували з використанням програмного забезпечення 5ойтах Рго.
Результати
Відібрані антитіла були охарактеризовані за їхньою здатністю нейтралізувати препарати ендогенного ІЕМ-І у відповідних типах клітин. Стимуляція ІЕМ-І цільної крові індукує вивільнення
Зо ІР-10 (СХСІ 10) іп міїго і іп мімо (Агісо, Е. еї ам. Сопсотйапі деїгесіоп ої ІЄМаїІрпа зідпаїтге апа асімаїед топосуїе/депанйіс сеї! ргесигзог5 іп їйе регірпега! ріоса ої ІєМаїрпа-їнєаївєй 5!ибіесів аї вапу їйтез айег гереаїєа оса! суюкКіпе еаїтепів. У Тгапві Меа 9, 67, доі:10.1186/1479-5876-9-67 (2011).; Моту, А. М. еї аї. Іпаисійоп ої ІР-10/СХСІ 10 зесгеїйоп аз ап іттипотоацшіагу ейМесі ої
Іом-дозе адіимапі іпіепегоп-аіїрна диппуд ігеайтепі ої теІапота. Іттипобріоіоду 215, 113-123, дої:10.1016/.ітпбіо.2009.03.008 (2010)). Рівні ІР--0 при СЧВ є підвищеним, і в декількох дослідженнях спостерігали їхню кореляцію з активністю захворювання й клінічними проявами захворювання (Вапег, -). МУ. еї аї. Іптегпегоп-гедшатейд спетокКіпез а5 рБіотаїКег5 ої зузівтіс Іприв егуїпетаюзив аїбзеабзе асімпу: а маїїдайоп вішаду. Апгййв ап ппешцтаїївт 60, 3098-3107, доі:10.1002/ап.24803 (2009).; Копо, К. 0. єї ам. Епнапсеєд ехргеззіоп ої іпіенегоп-іпаисіріє ргоївіп- 10 сотеїаїе5 мій дібеабзе асіїмнпу апа сіїпіса! тапітевіайоп5 іп 5узіетіс Іприб5 егуїшйетаїйо5ив5.
Сіїпіса! апа ехрегітепіа! іттипоїоду 156, 134-- 140, доі:10.1111/.1365-2249.2009.03880.х (2009).;
Возе, Т. єї а). ІЕМаїІрна апа її5 ге5ропвзе ргоївїпв, ІР-10 апа ІСІ ЕС-1, аге БіотагКегв ої аізеазе асімйу іп взубіетіс Ішрив егуїйетаїйозив. Аппаіє ої Ше пПешцтаїйс аібзєеазе5 72, 1639-1645, дої:10.1136/апптпешйтаїів-2012-201586 (2013).
Здатність тАБ антитіл до ІЕМ-а/о інгібувати індуковане лейкоцитарним ІЕМ вивільнення ІрР- 10 у цільній крові досліджували іп міго. Для допомоги в боротьбі з інфекцією у відповідь на інфекційні агенти, такі як віруси, відбувається швидке вироблення ІЕМ-І. Людський лейкоцитарний ІЕМ є природною сумішшю ІМ, вироблених лейкоцитами після інфікування вірусами, і в основному складається з підтипів ІЕМ-са ї ІЕМ-ю. Вважають, що ІЕМ-о становить приблизно 15 95 від загальної активності ІЕМ-І у цих препаратах. Важливо відзначити, що інфекції, як вважають, потенційно сприяють як індукуванню, так і загостренню СЧВ. У цьому дослідженні людський лейкоцитарний ІЕМ додавали до зразків цільної крові, отриманих від 2 здорових донорів-людей, за присутності інгібіторів або контролів, і через 24 год після впливу ІЕМ оцінювали плазму щодо вивільнення ІР-10. Усі тАб-антитіла до ІЕМ-с/0): ІРМУ/М3522 і ІЕМ/М3525 (Фіг. 11А) ії ІРМУМ3399 (Фіг. 118) нейтралізували індуковане лейкоцитарним ІЕМ вивільнення ІР- 10 у дослідженій крові від обох донорів дозозалежним способом.
Приклад 12. Антитіла до ІЕМ-о/0) нейтралізують імунні комплекси СЧВ
Відмінною рисою СЧВ є наявність аутоантитіл, таких як антитіла до дволанцюгової ДНК (анти-длДНК), поява яких зазвичай передує розвитку клінічно визначеного захворювання. 60 Аутоантитіла зв'язуються 3 лігандами нуклеїнових кислот, які вважають ендогенними індукторами ІЕМ | типу у пацієнтів із СЧВ. Перевалювання аутоантитіл в поєднанні з порушенням їхнього кліренсу призводить до «зворотного зв'язку» у вигляді циклу вироблення
ІЕМ, де Ес-рецептор-залежна інтерналізація імунних комплексів у плазмоцитоїдні дендритні клітини (ПДК) призводить до збільшення кількостей циркулюючого ІЕМ і до створення генної сигнатури ІЕМ.
Автори цього винаходу додатково дослідили здатність антитіл до ІЕМ-а/0) нейтралізувати більше пов'язаних із захворюванням препаратів ендогенного ІЕМ.
Імунні комплекси отримували по суті так, як описано в прикладі 1. Потім ці імунні комплекси, отримані від пацієнтів з СЧВ, додавали до МКІПК здорових донорів і кондиціонованих середовищ, що містять ІЕМ, зібраних із клітинних культур (1С92 і ІС163). Після цього кондиціоновані середовища додавали до цільної крові здорового донора, отриманої від 4 здорових донорів, за присутності інгібіторів або контролю, щоб визначити вплив нейтралізації
ІЕМ-а/о0 на ІЕМ-індуковане вивільнення ІР-10. Усі антитіла ІЕМ/М3522, ІРУМУМ3525, ії ІЕРМУМ3399 дозозалежним способом нейтралізували вивільнення ІР-10 як у препаратах ІЕМ, індукованих імунними комплексами СЧВ, так і в дослідженій цільній крові від донорів. На Фіг. 12А показано нейтралізацію вивільнення ІР-10, стимульованого ІЕМ, індукованим імунними комплексами СЧВ, антитілами ІРМ/М3522 ї ІЕМУМ2525 у цільній крові людини від одного донора (донор 92 із СЧВ).
На Фіг. 128 продемонстровані результати для антитіла ІЕМУМ3399 і ізотипного контролю.
Приклад 13. Антитіла до ІЕМ-0/0 нейтралізують плазму СЧВ
Антитіла тАб до ІРМ-а/0 продемонстрували ефективну дозозалежну нейтралізацію препаратів ендогенного ІЕМ-І, отриманого з первинних клітин людини після впливу як стерильних (імунні комплекси; приклад 12), так і мікробних лігандів (лейкоцитарний ІЕМ; приклад 11). Ефективність тАб до ІЕМ-а/00 щодо нейтралізації фізіологічного ІЕМ І типу додатково оцінювали за здатністю антитіл нейтралізувати активність ІЕМ-І у сироватці й плазмі пацієнтів із
СЧВ. Таким чином, у цьому підході оцінюють здатність антитіл нейтралізувати середовище фактично циркулюючого ІЄМ-І від пацієнта, яке може містити такий спектр ІЕМ, можливість відтворення якого іп міго є обмеженою.
Аналіз ІЗКЕ з використанням сироватки СЧВ
Клітини НЕК Вінсе (с/р) (Іпмімосеп) висівали в кількості 50 000 клітин на ямку в загальному
Зо об'ємі 200 мкл ЮОМЕМ ї- 10 95 ЕВ5 і інкубували їх протягом ночі за 37 "С. Наступного дня об'єднану плазму (від З донорів) або сироватку (від 13 донорів), попередньо відібрану на основі досягнення ОГ, що перевищує або дорівнює 1,0 після 30- хвилинної інкубації в цьому аналізі, розморожували і змішували з ОМЕМ « 10 95 ЕВ5 у співвідношенні 1 : 1 (об./06.). Із попередньо висіяних клітин Нек Віпе видаляли супернатанти, заміняли на 100 мкл плазми або сироватки
СЧВ/суміші середовищ і інкубували протягом ночі за 37 "С. Наступного дня видаляли 40 мкл кондиціонованих середовищ і додавали в новий планшет до 160 мкл субстрату Оцапії-Віне (ІплімосСеп), який залишали для інкубації на 30 хвилин. Планшети зчитували з використанням спектрофотометра за поглинання на довжині хвилі 650 нанометрів, і розраховували значення
ІС50 з використанням програмного забезпечення СсгарпРавй Ргізт.
Результати
Проводили попередній скринінг сироватки СЧВ від китайської когорти пацієнтів (когорта 1 із
СЧВ) і плазми СЧВ від, головним чином, афро-американської когорти (когорта 2 із СЧВ) на активність ІЕМ-І з використанням аналізу ІЗКЕ. Виявили, що зразки плазми або сироватки від донорів із СЧВ, які мали ОГ - 1,0 або більше, мали достатнє вікно активності ІЕМ-Ї, що дозволяло легко виміряти інгібування антитілом-антагоністом. Потім ці зразки від донорів об'єднували, щоб створити запас сироватки або плазми для отримання достатнього об'єму зразків для можливості проведення повторних експериментів і титрування антитіл. Зразки від пацієнтів із СЧВ з різних расових/етнічних когорт використовували для кращого збору даних щодо потенційних відмінностей якісних і кількісних відповідей ІЕМ-І у пацієнтів із СЧВ. Як вважають, афро-американські й азіатські донори мають більш високу активність ІЕМ-Ї, ніж донори європейської раси. Протестовані антитіла тАб до ІЕМ-а4/0ю) дозозалежним способом нейтралізували активність ІЕМ-І в об'єднаних зразках сироватки й плазми від пацієнтів із СЧВ. У таблиці 28 показані значення ІС50 із двох незалежних експериментів, в яких використовували об'єднані зразки з обох когорт пацієнтів із СЧВ.
Таблиця 28
Приклад 14. Антитіла до ІЕМ-со/0 нейтралізують генну сигнатуру ІЕМ
ІЕМ І типу індукує спектр генів, які також надмірно експресуються в деяких пацієнтів із СЧВ порівняно зі здоровими людьми (контролями). Зразки плазми від пацієнтів із СЧВ, у яких спостерігається ця генна сигнатура ІЄМ, здатні індукувати надмірну експресію аналогічного набору генів при додаванні до МКПК від здорових донорів або до клітинних ліній, і ця активність переважно нейтралізується антитілами, націленими на ІЕМ- са (Ниа еї а1., Агійгіїі5 апа гпештаїйівт 54, 1906-1916, дої10.1002/ап.21890 (2006)).
Був розроблений аналіз для визначення впливу антитіл на нормалізацію сигнатури ІЕМ-Ї, присутньої в гепаринізованій цільній крові від пацієнта з СЧВ. Експресію ІЕМ-І-індуцибельного гена МХ1 (ген резистентності до міксовірусу 1) використовували як маркер активності ІЕМ-1.
Матеріали
Через 2--4 год після відбору крові від пацієнта з СЧВ або здорової людини в гепаринізовані пробірки, її в об'ємі 240 мкл висівали в 9б-ямкові планшети з О-подібним дном, які містили антитіла до ІЕМ-с/0) або людський Ідс1 як ізотипний контроль. У кожну ямку, що містила 240 мкл крові, додавали 30 мкл розведених у РВЗ антитіл. Після інкубації протягом 24 год за 37 "С у 9б-ямкові планшети з глибокими ямками додавали 745 мкл реагента стабілізації РАХдепе (СІАСЕМ), переносили зразки крові, і ретельно перемішували їх піпетуванням. Планшети герметизували й заморожували за -80 "С до подальшої обробки. Після розморожування зразки переносили в пробірки багїе-І оск (Еррепаогі) об'ємом 2 мл і центрифугували за швидкості 5000 х а протягом 10 хвилин. Виконували аспірацію супернатантів, і осад від зразка повторно суспендували в 432 мкл реагента ДНКази/РНКази Егее УмМаїег шляхом інтенсивного перемішування. Зразки додатково центрифугували за 5000 х 9, і повторно суспендували осад у 350 мкл буфера ВК1. Потім додавали 300 мкл буфера ВК2 з наступним додаванням 40 мкл протеїнази К, інкубували зразки за температури 55 "С і перемішували за швидкості 800 об./хв протягом 10 хвилин. Подальше очищення виконували відповідно до протоколу виробника (ОІАСЕМ, номер за каталогом 762164). Загалом 120 нг РНК з кожного зразка перетворювали на
КДНК з використанням набору для синтезу ДНК ізЗсгірі СОМА 5упіпевів (Віо-Кай), а для кПЛлЛР
Зо використовували пари праймер/зонд для людського МХ1 і бета-актину (АСТВ) (номер за каталогом Н5»00895608 т ії Нх01060665 91 відповідно). Дані збирали в системі Міа7 для ПЛР у реальному часі й аналізували з використанням програмного забезпечення сгарпРаай Ргізт, щоб продемонструвати зміну експресії МХ1 щодо АСТВ (аСТ).
Результати
Здатність антитіл до ІЕМ-с/00 знижувати сигнатуру ІЕМ-І у крові пацієнтів оцінювали з використанням експресії гена МХ1 як маркера активності ІЕМ-Ї.
Експресія гена МХІ1 у крові пацієнтів із СЧВ підвищувалася приблизно в 7 разів порівняно з контролем від здорової людини. Досліджені антитіла до ЕМ-а/ло дозозалежним способом знижували експресію МХ1 у крові пацієнтів із СЧВ після інкубації протягом 24 годин, а після застосування найвищої концентрації антитіл експресія МХ1 нормалізувалася майже до рівнів, спостережуваних у здорової людини (контролю). На Фіг. 13 продемонстровано вплив обробки антитілом на експресію МХ1 у одного донора з СЧВ, з нормалізацією на експресію бета-актину, і це є типовим для багатьох донорів, які мають підвищену вихідну експресію МХ1 порівняно зі здоровою людиною (контролем).
Приклад 15. Антитіла до ІЕМ-а/0 нейтралізують ІЕМ І типу яванського макака
Здатність відібраних антитіл до ІЕМ-а/0 нейтралізувати різні ІЕМ І типу яванського макака оцінювали з використанням аналізу репортерного гена ІЗКЕ.
У цьому аналізі використовували ІЄМ-а2 (РВІ. Авзау Зсіепсев), ІЕМ-а4 (5іпо Віоіодісаї), ІЄМ- а8 (Зіпо Віоіодісаї!) ії ІЕМ-с«13 (Зіпо Віоіодіса!) яванського макака. Значення ІС5О визначали з використанням раніше визначених значень ЕС75 для кожного ІЕМ (0,078 нг/мл для ІЄМ-а2, 2,68 нг/мл для ІЄМ-а4, 0,66 нг/мл для ІЄМ-а8 і 18,4 для ІЄМ-а13). Значення ІС50О вибраних тАб- антитіл до ІЕМ-ало продемонстровані в таблиці 29). Дані в таблиці 20 являють собою середнє значення з двох незалежних експериментів. тАбБ до ІБМ-а/юо ІРУУМ3525 їі ІРУУМ3522 продемонстрували аналогічні властивості перехресної нейтралізації між антигенами людини й ортологічними антигенами яванського макака, доступними для проведення тестів. Відсутність нейтралізації ІЕРМ-413 яванського макака була очікуваною, оскільки ця молекула подібно до людського ІЕМ-сО має серин у положенні 27 (527).
Таблиця 29 яванського яванського яванського яванського яванського макака макака макака макака макака 921,5 м/- 6,769 м/- 3,346 ч/- 0,5668 -/- 0,9568 -/- 8063 /- 7,348 м/- 9,887 /- 0,5497 ч/- 2,028 з/-
Приклад 16. Кристалічна структура ІРМУМ3421 у комплексі з ІЕМ-ю Т8ОЕ
Кристалізацію, збір даних рентгенівської дифракції й визначення структури виконували по суті так, як описано в прикладі 6, за винятком перерахованих нижче змін.
Комплекс отримували шляхом змішування ІБМ-0 : Бар у співвідношенні 1,05 : 1,00 (надлишок ІЄМ-0)), інкубували за 4 "С протягом ночі, а потім концентрували без очищення до 8,37 мг/мл у 20 мМ трис рН 7,4, 50 мМ Масі. Кристали для збору даних рентгенівської дифракції отримували з НЕРЕ5 рН 7,5, 0,02 М 112504, 18 95 ПЕГ 3350 із затравкою затравковими кристалами методом ММ5.
Для збору даних рентгенівської дифракції для комплексу ІРМо/Рар3186 кристал просочували в синтетичному маточному розчині (0,1 М НЕРЕ5, рН 7,5, 20 95 ПЕГ 3350,0,2 М ііБО4 із 20 95 гліцерином) і миттєво заморожували в рідкому азоті. Збір даних рентгенівської дифракції проводили в АР5 (Агдоппе Маїйопа! ар). ЕСМ АТеріуак-2013- 0014. Дані дифракції обробляли за допомогою програмного забезпечення ХО5. Статистичні дані уточнення структури наведено в таблиці 30.
Таблиця 30 11111111 ПбМмоугарм3421ї/
Данікристалаї//-//777111111111111111111111111111
Розміриелементарноїкоміркиїд 777711 11111101 Рентгенографічнідані//////77777777771717111111111111111111111с1сС
В-фактор (графік Вільсона) (Аг) 00000000 Уточнення././: 71/77/7111 зв'язків (А) '
РМ5О головного ланцюга В-фактора (Аг)
Таблиця 30 (продовження)
МоірторйуІ25Ї
Випадніобластімапи Рамачандрана(9).////ИсИсИЙйЙ 11100111, (Відхилення СВ я ба5А 11111101 " Значення для оболонки з високою роздільністю наведені в дужках
Визначили кристалічну структуру ІЕМо/Рар3421 до роздільності 1,9 А (таблиця 30). Модель
ІЕМ-ою містила залишки 23-39 і 118-153. Більшість молекул ІЕМ-о) не мала електронної густини, і їм не було місця в кристалі, що означає, що також відбулося розщеплення ІЕМ-0).
Загальна структура комплексу ІРМ-0/Баб3421 була дуже схожою з ІЕМо/Барм371. Усі структури основного ланцюга окремих компонентів (МН, МІ. і ІЕМо)) є майже ідентичними (Са
ВМ50О 0,17, 0,23 і 0,36 А відповідно).
Однак спостерігалася низка значних структурних відмінностей. По-перше, коли ці дві структури були накладені на МІ., то МН був повернений на 4 градуси, а антиген був повернений на 11 градусів, що призводить до великого зсуву молекули ІЕМ-о відносно МІ. По-друге, водневі зв'язки й водні структури (зокрема М/С2) у обох структурах були різними (Фіг. 14А і 148). К33 у
ІЕМ-0 утворює 6 водневих зв'язків, включаючи соляний місток з 0107 у НСОКЗ у вихідному комплексі М371 (Фіг. 14А). У зрілій формі електронна густина бічного ланцюга для обох КЗ3 із
ІЕМ-о ї 0107 із МН визначена гірше (не показано), і вони, здається, перебувають далі один від одного, тим самим зменшуючи кількість і силу взаємодії між зарядами (Фіг. 148). Молекула води, що включає НОЗ із МН у М371 тепер відсутня (Фіг. 14А, 148). По-третє, Е108 із НСОКЗ не бере участі у зв'язуванні з антигеном, але є частиною межі поділу М /Л/Н. Він набуває двох альтернативних конформацій у вихідній структурі (Фіг. 14С). Відносне обертання доменів М /УН разом з мутацією ІГ96І у МІ перетворює його на один ротамер. Таким чином, здається, що частина мутацій дозрівання призводить до покращення спарювання Ем. По-четверте, під час дозрівання два положення мутували на Е (АБОЕ ії У32Е). 32 утворює два водневих зв'язки з основним ланцюгом ІЕМ-0). Але вони також були втрачені в результаті мутації на Е (Фіг. 140).
Мутація АБОЕ не утворює жодного нового контакту з антигеном. Швидше його фенільне кільце укладається разом із МН М/104, який, у свою чергу, упаковується з антигеном (Фіг. 1403.
Здається, що в ЇСОМЗ дві додаткові гідрофобні мутації (Т94Ї і 196І) краще утворюють гідрофобну кишеню для 130 і 27 антигена. Дві додаткові мутації негативного заряду (5390 і 59300) не утворюють будь-яких взаємодій, за винятком розчинника. Взагалі покращення афінності є результатом процесу дозрівання, який зменшує полярні взаємодії, але
Зо сприяє/підсилює гідрофобну упаковку з антигеном, а також покращує спарювання МІ/Л/Н.
Епітопні й паратопні залишки. На Фіг. 15 продемонстровано 2-мірні взаємодії тАБб між ІЕМ-0 і ІРУУМ3421. Епітопні залишки ідентичні залишкам у структурі М371. Паратопні залишки також є майже ідентичними (Фіг. 15). Однак, як описано вище, процес дозрівання призводив до низки структурних відмінностей і відмінностей взаємодії, які, імовірно, відповідають за покращення афінності зв'язування.
Приклад 17. Кристалічна структура ІЕМУМ3525 1 у комплексі з ІЕМ-0 Т8ОЕ
Кристалізацію, збір даних рентгенівської дифракції й визначення структури виконували по суті так, як описано в прикладі 6.
Комплекс отримували шляхом змішування ІБМ-0о із Бар ІРУУМ3525 у молярному співвідношенні 1,05 : 1,0 (надлишок ІЕМ-о0), 1,92 : 1,12 мг), інкубували протягом ночі за 4 С і очищали на колонці Зирегаех 200, урівноваженій 20 мм НЕРЕБЗ рН 7,5, 0,25 М масі, 10 95 гліцерину, після чого концентрували до 9,79 мг/мл. Кристали, придатні для рентгенівської дифракції, отримували з 18 956 ПЕГ ЗК, 0,2 М цитрату натрію з затравкою затравковими кристалами з ІЕМ-0/Рар3186 методом ММ5.
Для збору даних рентгенівської дифракції один кристал із комплексу ІЕМ- оЛЕМ/М3525 просочували протягом декількох секунд у синтетичному маточному розчині (20 95 ПЕГ 3350, 0,2
М цитрату натрію, 25 95 гліцерину) і миттєво заморожували в рідкому азоті. Збір даних рентгенівської дифракції проводили в АР5 (Агдоппе Маїйопаї І аб). Дані дифракції обробляли за допомогою програмного забезпечення ХО510.
Структуру комплексу ІЕМ-0// ІЕМ/М3525 визначали методом молекулярного заміщення (МЕ) з використанням програмного забезпечення РІазег. Моделі пошуку для МК являли собою кристалічну структуру ІЕМ-ю /Барм371. Уточнення структури проводили з використанням програмного забезпечення РНЕМІХ, а коригування моделі проводили з використанням програмного забезпечення СООТ. Усі інші кристалографічні розрахунки були виконані з набором програм ССР4. Усі молекулярні графіки були отримані з використанням програми
РУМОЇ.. Статистичні дані уточнення структури наведено в таблиці 31.
Таблиця 31 11111111 Пе момбарірумумМ3525./-/:
Данікристалаї//-//777111111111111111111111111111111Ї11111111111111111111
Розміриелементарноткоміркиїд 77771111 11111110 Рентенографічнідані.//./://5///З(/||ССС711111111111111111111111111с1С
В-фактор (графік Вільсона) (Аг) 00000000 Уточнення././: С! (КількістьмолекулрозчинникаїГ 11111110
Речі Й НИМ -- ЗНМ нд 0,002 довжин зв'язків (А)
ВМО кутівміжзв'язками()Ї ///77777777771111111111111111Ї1111111111111110601111сСс1 у
РМ5О головного ланцюга В-фактора (Аг) 11111111 Моібюртурб! 7777711!
Відхилення СВ (» 0,25 А) нн шиш " Значення для оболонки з високою роздільністю наведені в дужках
Загальна структура комплексу ІЕМ-ОЛЕМ/М35258 була дуже схожою з ІЄМ- о/Барм371.
Молекулярні моделі молекул ІЕМ-0 включають залишки 23-39 і 119-153, які відповідають спіральному сегменту АВ і спіралям ОО і Е. Спіралі А, В і С і сполучні петлі були невпорядкованими. Втрата цих частин ІЕМ-0 відбувається, імовірно, через обмежений протеоліз, як це було встановлено для структур комплексу М371 і М3421. Молекулярна модель гар містить залишки від 1 до 213 для легкого ланцюга й від 1 до 222 для важкого ланцюга. С- кінцева мітка 6 х Ні5, міжланцюговий дисульфідний зв'язок і залишки 137-141 важкого ланцюга є невпорядкованими. Через низьку роздільність дифракції молекули розчинника води не були включені.
На Фіг. 16 показана 2-мірна мапа взаємодії ІЄМ-о із Бар ІЕМУМ3525. Епітопні залишки Е27, 30 ї 33 петлі АВ відповідають за більшість взаємодій АБ/Ад. Таким чином, здається, що ця область ІЕМ-о0 становить основну частину епітопа. Порівняно з вихідним М371 епітоп містить два додаткові залишки з петлі Е з ІЕМ-0), які утворюють взаємодії з НСОКЗ із ІЕУУМ3525.
ІРУУМ3525 має широкий спектр специфічності зв'язування з ІЄМо і більшістю підтипів ІЄМа.
Це антитіло не зв'язується з ІЕМВ і ІЕМаИ-0/1. Вирівнювання послідовностей ІЕМ (Фіг. 9) указує, що епітопні залишки ІРЕМУМ3525 є значною мірою консервативними серед підтипів ІЕМ-о і ІЄМ-а.
Крім того, структурне порівняння епітопних залишків у ІЕМ-са (РОВ код 2КНЕ2, який був заново побудований і уточнений із використанням депонованих даних, оскільки в РОВ були доступні лише сліди Са) і ІЕМ-о) вказують, що епітопні залишки мають дуже схожі структури основного ланцюга й бічного ланцюга. Таким чином, збереження послідовності й структури (або збереження епітопа), імовірно, відповідають за широкий спектр зв'язування ІЕМоа/0 антитілом
ІРМ/МЗ3525.
Перелік послідовностей
ФЕОЮ Амінокислотна послідовність (або
МО: Тип Опис нуклеотидна послідовність, залежно від обставин)
СОРОМНО ЗАМ М НОМАА
ІЗРЕ СІ КОВАВОРВЕРОЕМУКОЗО
ГОКАНМУМ5МУІ НЕМІ О0ІЕ5І ЕНТ ! . ЕВЗЗААМУММТІ І БОЇ НТИаіноо 1 РАТ Ното зарієп5 людський ІЕМм/ ОНГЕТСІ ОУУСЕСЕЗАСАІТеРА
ГТ ААМЕОСІВУМІ КЕККУЗОСА
МЕМУАМЕЇ!МКОІ РІ ЗТММОЕВІ В зкКрвог аз
СОРОМНО ЗАМ М НОМАА
ІЗРЕ СІ КОВАВОРВЕРОЕМУКОЗО
ГОКАНМУМ5МІ НЕМІ ООІЕБІ ЕНТ . людський ІЕМм/ ЕВЗЗААМУММЕГ І БОЇ НТаї НОЇ. 2 |РНТ |Нотозварівпе Тор ОНГЕТСИ ОУУСЕСЕВАСАІВ5РА
ГТ ААМЕОСІВУМІ КЕККУЗОСА
МЕМУАМЕЇ!МКОІ РІ ЗТММОЕВІ В зкКрвог аз
СОРОМНО ЗАМ М НОМАА
ІЗРЕ СІ КОВАВОРВЕРОЕМУКОЗО
ГОКАОММ5МІ НЕМІ ООІЕБІ ЕНТ
ІЕМ-омега ЕВЗЗААМУММТІ І БОЇ НТИаіноо
З |РНТО |Шимпанзе шимпанзе ОНІЕТСИ ОУМСОЕСЕЗАСАІЗОРА
ГТ ААМЕОСІВУМІ КЕККУЗОСА
МЕМУАМЕЇ!МКОІ РІ ЗТММОЕВІ В зкКкрвоГавзвзАМо5н
СОРОМНО ЗАМ М НОМАА
ІЗРЕ СІ КОВАВОРВЕРОЕММУЕ СО
ІЕМ-омега ГОКАОММ5МІ НЕМІ ООІЕБІ ЕНТ 4 РАТ Яванський макак| яванського ЕНЗЗААМУМТ ТОНІ НТОСНАСЇ. макака ЕНГЕТСІЇ МОММАЕСЕБЗАСАІВЗРА
ГТ ААМЕОСІВУМІ КЕККУЗОСА
МУУМАМЕЇІМКОІ РІ ЗТММОЕВІК зкКрарі ав
СО РОТНО аЗАВТІ М АОМАК
ІЗ ЕС КОВНОРСЕРОЕЕРОаМО
ОКАЕТІРМІ НЕМІООСІЕМІ ЕЗТКОБ
5 РАТ Ното зарієпо альфа А ЗААМРЕТИ ОКЕМТЕЇ МООІ МОЇ.
ЕАСМІОСМСОМТЕТРІ МКЕОБІГАМ
АКУРОВІТІ МІ КЕККУЗРСАМ/ ЕМ
МААЄІ!МАЗЕБІ ЗТМІОЄЕБІ ВЗКЕ
Продовження таблиці
ФЕОЮ Амінокислотна послідовність (або
МО: Тип Опис нуклеотидна послідовність, залежно від обставин)
СОГРОТН5О ЯМАВАГІГАОМАВІ
ЗРЕБСІ КОВНОРЕЕРОЕЕРООКОЕ
ОКАОСАІБМІ НЕМІООТЕМІ ЕЗТКО
РАТ Ното зарієп5 ІРМ-альфа В2 ЗЗААГОЕТІ ГОБЕРМІЕГ ССО МОЇ.
ЕЗБСММОЕМОМІЕЗРІ МУЕОБІІ АМ
АКУРОВІТІ МІ ТЕККУЗБСАМ/ ЕМ
МВАЕІМА5ЗЕБІ БІМ'ОКАВІКЗКЕ
СОГРОТНОІ ЯМАВАИ СОМаИВІ
ЗРЕБСІ КОВНОЕВІРОЕЕЕРИ МОГ
ОКАОСАІБМІ НЕМІООТЕМІ ЕЗТЕЮО
7 РАТ Ното зарієп5 альфа С ЗЗААМ/ЕОБИЕКЕЗТЕЇ МОЇ МО
ГЕАСМІОЕМОМЕЕТРІ ММЕОБІГА
МАКУРОВІТІ МІТЕВКУЗРСАМЕМ
МВАЄІМАБІ ЗЕЗТМС ОКАСВАКО
СОГРЕТН5ОІ ОМАВТІ МІ АОМ5ВІ
ЗРЗБЗСЇ МОВНОГО ЕРОЕБЕРООаМО
ОКАРАЇЗМІ НЕПООІЕМІ ЕТТКО5
РАТ Ното зарієпв альфа О ЗААМ/ОЕОІ ГГ ОКЕСТЕСМОСІ МОЇ.
ЕАСУМОЕЕВМСЕТРІ МММОБІГА
МУККУЕВАВІТМТЕККУЗРСАМЕ
МУВАЕЇІМНАБІ 5І ТМ ОЕВІ ААКЕ
СОГРОТНО ЯМАВАГ АОМаВІ
ЗРЕБСІ КОВНОРСЕРОЕЕРрамо
ОКАОСАІБМІ НЕМІООТЕМІ ЕЗТКО
РАТ Ното зарієп5 альфа ЕЕ ЗЗАТМЕОБИГЕКЕЗТЕЇ МОСІ МОМ
ЕАСМІОЕМОМЕЕТРІ МММОБІГАМ
ККУРОВПІ МІТЕККУЗРСАМ ЕММ
ВАЄІМА5Е5І ЗКІРОЕВІ АВКЕ
СОІГРОТН5БІ БМАВТІ МІМАОМОаВІ
ЗРЕБСІЇ КОВНОРСЕРОЕБЕРООа МОГО
КАОАЇІЗМІ НЕМІООТЕМІ ЕТКОЗ5
РАТ Ното зарієпо альфа О АТМОРЕТІ ГОКЕМТЕЇ МООІ МО Е
АСММОЕМОМЕОТРІ МММОБІСТМ
АКУРОВІТІ МІ. ТЕККУБРСАМЕММ
ВАЄІМА5Е5І ЗАМ ОЄВІАВКЕ
СМІ 5ОТН5І ММАВТІ МІ МАОМА А
ІЗРЕБСІ КОВНОРГЕРРОЕЄЕРОО МО БЕ
ОКАОСАІЗМІ НЕММООТЕМІ ЕЗТКМ
11 РАТ Ното зарієп5 альфа Н2 ЗЗААМОЕТИ ЕКЕМІЕ РООММОЇ.
ЕАСМІОЕМОМЕЕТРІ ММЕОБІГАМ
ККУРОВПІ МІ МЕККУЗРСАМ ЕМ
МВАЄІМАБІ ЗЕЗТМС ОКАСВАКО
СОГРОТН5О ЯМААВАГІ І АОМаИ
ВІБРЕЗСІ КОВРОРСІ РОБЕРОС
МОРОКТОАІБЗМІ НЕМІООТЕМІ. ! ЕЗБТЕОЗБЗААМ/ЕОБІИ ЕКЕ5ТЕЇ У 12 БРАТ )|Ното зарівпе /ПЕМГаї ОСІ ММІ ЕАСМІОЕЄМОМЕЕТРІ М
МЕОБІГАМАКУРОВІТІ МІ ТЕКК
УЗРСАМЕМУВАЄЕІМА5БІ ЗЕЗТМІ.
ОКІСАВКО
Продовження таблиці
ФЕОЮ Амінокислотна послідовність (або
МО: Тип Опис нуклеотидна послідовність, залежно від обставин)
СОГРОТНОІ АМАВАГІ АОМаИВІ
ЗРЕБСІ КОВНЕЕНЕРЕЕЕРЕВСИНО Є
ОКТОАІ5БМІ НЕМІООТЕМІ ЕЗТЕО 13 РАТ Ното зарієпо аіІрна 91 ЗБЗААМ/ЕОБИЇ ЕКЕЗТЕЇ! МОСІ МО
ГЕАСМІОЕМОМЕЕТРІ ММЕОРІГ А
МАКУРБОВІТІ МІ МЕККУЗРСАМ/ Е
МУВАЕІМА5БЕ5БЕБЗТМІ ККИаІ ВААКО
СОГРОТНОІ анНАеАеТММІ ГГ АОМАА
ІБ ЕЗСІ КОВНОЕЄЕВЕРОЕЕРВИ МО
ОКАЕАЇІБМІ НЕМІООТЕМІ ЕЗТКО5 14 РАТ Ното зарієп5 альфа К ЗМАМ/ОЕВІ ГОКІ МУТЕІ МО МО.
ЕАСУМОЕМММИаСТтТРІ ММЕОБІЇ А
МАКУБОВІТ М ТЕККУ5РСАУМ ЕМ
МААБЕІМА5ЗЕ555АМІ ОЕВІ ВАКЕ
СОГРОТНО ЯМАВАГ ГГ АОМаИВІ
ЗНЕЗСІ КОВНОГСЕРЕЕЕРЕВаТноО г
ОКТОАІ5БМІ НЕМІООТЕМІ ЕЗТЕО
РАТ Ното зарієпо альфа 4р ЗБЗААМ/ЕОБИЇ ЕКЕЗТЕЇ! МОСІ МО
ГЕАСМІОЕМОМЕЄЕТРІ МММОБІІ А
МАКУРБОВІТ МІ ТЕККУ5РСАМ Е
МУВАЕБІМА5БІ 5ЕЗТМІ ОКВІВАКО
СОГРОТНО ЯМАВАГ ГГ АОМаИВІ
ЗНЕЗСІ КОВМОБГЯЕРОЕМЕВИаТМО
ОКАСАІЗАЄНЕМІСОТЕМІ ЕЗТКО
16 РАТ Ното зарієпо альфа МА ЗБЗААМ/ОЕТІ ЇЇ ОКЕМІЕГ РОСІЇ МОЇ.
ЕАСМТОЕМОМЕЕЇІАЇ ММЕОБІ АМ
ВКМУЕОВІТ МІ МОККУ5РСАУМ ЕМ
МААБІМАБЕБЕЗТМІ Ока ААКО
СОГРОТНОГ а5АВТІ МЛГАОМ
ВАІБІ ЕЗСІ КОАНОБГСЕРОЕЕРО
МОРБОКАЕТІРМІ НЕМІООСІЕМІЕ
. ЗТКО5БААМОЕТИЇ ОКЕМТЕЇ М 170 О|РНТО |Нотозарієпе / ПЕМа? ОСІ МОГ ЕАСУМІОСУСУТЕТРІ М
КЕОБІГАУВКМУРЕОВІТІ МІ КЕКК
Х5РСАМЕММУМВАБЕІМА5ЕБІ 5ТМІ.
ОЕБІ ВЗКЕ
СОГРЕТНОУ ОМАВТІ М ГГ АОМ5
ВІБРОЗБСІ МОВНОБГСЕРОЕЕРОС
МОРБОКАРАЇБМІ НЕПООТІЕМІ ЕТ
. ТКОББААМ/СЕОГ ГГ ОКЕСТЕЇ МО 18 РНТО Ното зарівпе ЕМ! ОІМОГ ЕАСУМОЄЕВУСЕТРІ ММ
АОБІЇ АУМККУЕВВІТІ МІ ТЕККУ5
РСАМЕММААЕЇІМНА5БІ 5І 5ТМІ ОБ
ВІ ВАКЕ
СОГРОТН5ОІ аМАВАП АОМаИ
ВІЗНЕЗСІ КОВНОБГСЕРЕЕЕБРОС
НОРОКАОАІ5МІ НЕМІСООТЕМІ. . ЕЗБТЕО5БААМ/ЕОБІ І ЕКЕЗТЕЇ М 19 |РНТ |Нотозаріепе /ПЕМата ОСІ МОГ ЕАСМІОЕУСУЄЕТРІ М
МЕОБІАМАКМУРЕОНВІТІ МІ ТЕКК
Х5РСАМЕММУВАБЕЇІМА5БІ 5ЕЗТМ ще еще ев)
Продовження таблиці
ФЕОЮ Амінокислотна послідовність (або
МО: Тип Опис нуклеотидна послідовність, залежно від обставин)
МЗУМИ СЕГОАЗЗМЕОСОКГ М
ОЇ МавгЕМСІ КОВММЕОІРЕБЕЇК
ОГООРОКЕВААСТІМЕМГОМІЕ
! АІЕНОр5ЗЗТОаММЕТІМЕМІЇ АМ
РНТО Ното зарієпе / ПЕМЬ МУНОЇМНІ КТМІЕЕКІ ЕКЕОЕТ вакімМ55ІНІ КАМІН Кк
АКЕУЗНОСАМ/ТІУАМЕЇСАМЕМІ маСтам ам послідовність пептид послідовність пептид послідовність пептид послідовність пептид послідовність пептид 1 ттумідай мімамармжм Ізааадокпі кзракКмемаї ідапілмп г5аезудпмі б1 ї5Таудкідт ОпуУКіздсЯ 0 пИвікспі5 5ІКіпууєеві КіпітаеКеп І55угуемаві 121 рикКадідр ремпієаваК аїміпізраді казмптма!од ІПувімім Ки55удмееті 181 епіузтйКіу Ківрейус!І /КуКааїйНвм
Кідмхузруйс ікімепеї!р ррепівеубзмд 241 папумікжау їуаптідма міпайктр 26 РАТ Ното зарієп5 ІЕМАВІ дппукмкаї расепукна смірдпутаК
З01 діуйПєудаз ддппіспузе /еікмкіеїда
ТПррмуїпіг візавєтпіуї зарказапір 361 міддуріує іймжшепізпа /-еткієккіа мімрпікрії мусуКагані таекіпко5м 421 ї5дамсекік ропібКімлі / мдісіаїГа! рімууаакмі! Іксіпумир 5ікроззіде 481 уїзедріКп!І Пвізеєдіє // Кспіепіві іаїмевїпадї аеанкКузза іздазапузп 541 єдезевківе віддам 1 тііздпайії г5Іпімітму ізімідізуа зрауїдевзсі їКівігпйв йвмеїКпн 61 їмрійушу йт5Креаїк /муКпсапійг вісанаємт віпеаумім! едізудпнії 121 вс5ппм/аї атвГерреїе 27 РАТ Ното зарієп5 ІЕМАН2 їмупйийпіпм туКірвімеє еїдавімі еедзедімкк 181 НКреїкдпт5 дппуїйаКІ ірпіпусубм уензадедам ік5рікеї ррддезезає 241 5акіддійм Піамивії імукм/адуї сіг5іркмі гадіаКдмпа маійто5Нпа 301 ІдзеїреїКа 55сівїрзвм ауКгавісрз а
ЕМО МОБСАЕМККРОИ ЕІ КІЗБСК вБах5ЕТЗУМІСМУМУАОМРИакКаї.
Штучна ЕМ МаИаПОРБОБОТАУБРОРОСОМТ 28 РАТО послідовність | УУНОЗІ ІЗАОКВІЗТАМІ ОМ/551.КАБОТАМ
УУСАВНРОГММАРОРО УМ СХОСТ
МТЗ
Продовження таблиці
ФЕОЮ Амінокислотна послідовність (або
МО: Тип Опис нуклеотидна послідовність, залежно від обставин)
БПІОМТОБРУБІ ЗАЗУСОВУТІТСВ
Штучна АБОБІЗЗМІ ММУУООКРОКАРКЦ 29 ОРАТОпоолідовність | РНА УААБОЇ О5СУРЗВЕ5О5О5ОТОЕТ
І ТІЗВГОРЕОБАТУУСОО5УЗТРІ Т
ЕСОСТКУЕІК
ЕМОГУО5САЕУККРОЕВІКІЗСКО
ЗСУ5ЕТЗУМІСМУВОМРОКСІ Е
Штучна МУ/УМСТПОРБЗОЗОТАУ5РОБОСОМТІ
ООРАТО |послідовність | 1УУНб2я ЗАОКОІЗТАУІ ОМ/58І КАБОТАМ
УУСАВНРСІ ММ/'АРОЕОУМ СОСТ і УТУЗ5
ЕМОГУО5САЕУККРОЕВІКІЗСКО
ЗСУ5ЕТЗУМІСМУВОМРОКСІ Е
Штучна МУМСТОРБЗОЗОТВУ5РОЗЕОСОМТІВ
ЗООІРАТ рослідовність | 1УУНб2З АОКЗВІЗТАХІ ОМ/55ІКАБЗОТАМУ
УСАВНРСЇ АМ'АРОЕОУМСОСТІ.
УТУ85
ПІОМТОБРУБІ ЗАЗУСОВУТІТСВ
Штучна АБОВІОСВІММ/УООКРОКАРКЦ 32 ООРАТОпослідовність | РМІОВЗ УЕАЗ5І О5СУРЗВЕЗО5О5СТОЕТ
І ТІЗВГОРЕОБАТУУСОО5У ОРІ Т
ЕСОСТКУЕІК
ПІОМТО5РУБІ ЗАЗУСОВУТІТСВ
Штучна АБОВІМАРІ ММ/УООКРОКАРКІ 33 ООРАТОопоолідовність ОО РМіВВІ УААБУЇ О5СУРЗВЕ5О5О5ОТОЕТ
І ТІЗВГОРЕОБАТУУСООАОЇ РЕТ
ЕСОСТКУЕІК
ПІОМТО5РУБІ ЗАЗУСОВУТІТСВ
Штучна АБОВІСЗРІ ММ/УООКРОКАРКІ І 34 ООРАТОпослідовність ОО РМіВ92 УЕАЗ5І О5СУРЗВЕЗО5О5СТОЕТ
І ТІЗБГОРЕОБАТУУСООУ ЗІРІТЕ
СОСТКУЕІК
ПІОМТО5РУБІ ЗАЗУСОВУТІТСВ
Штучна АБОВІСЗАІ ММ/УООКРОКАРКЦ
ОООРАТ ОО послідовність | РМ/897 УЕАЗ5І О5СУРЗВЕЗО5О5СТОЕТ
І ТІЗВІОРЕОБАТУУСОО5У ОРІ Т
ЕСОСТКУЕІК
ПІОМТО5РУБІ ЗАЗУСОВУТІТСВ
Штучна АБОВІЗКЕММ/УООКРОКАРКЦ І 36 ООРАТО послідовність РМЗ УЕАЗ5І О5СУРЗВЕЗО5О5СТОЕТ
І ТІЗБГОРЕОБАТУУСОО5МТІ РЕТ
ЕСОСТКУЕІК
ПІОМТО5РУБІ БАБУСОВУТІТСВ
Штучна АБОВІОЕРІ ММУУООКРОКАРКЦ 37 ОРАТО послідовність | РМі98о УЕАЗ5І О5СУРЗВЕЗО5О5СТОЕТ
І ТІЗВГОРЕОБАТУУСООАНЗЕРІ Т
ЕСОСТКУЕІК
ПІОМТО5РУБІ ЗАЗУСОВУТІТСВ
Штучна АБОВІТМЕММ/УООКРОКАРКЦ І 38 ООРАТОо послідовність | РМі-ТО0О УЕАЗ5І О5СУРЗВЕЗО5О5СТОЕТ
І ТІЗБГОРЕОБАТУУСОО5І ОРРІ Т
ЕСОСТКУЕІК
Продовження таблиці
ФЕОЮ Амінокислотна послідовність (або
МО: Тип Опис нуклеотидна послідовність, залежно від обставин)
РІОМТО5РБОБІ БАЗМООВМТІТСВ
Штучна АБОБІСОГІ МУ МООКРОКАРКІ | І 39 РВАТ послідовність ІРМ/І 1001 МмЕАБОЗ ОБаУРОнЕЗОаБОБаТОЕТ
І ТІ5ББ ОРЕОБАТУУСООАГ ОРІ.
ТтТРсОСТКМЕїК
РІОМТО5РБОБІ БАЗМООВМТІТСВ
Штучна АБОБІАЕРІ МУ МООКРОКАРКІ І І 40 РВАТ послідовність ІРМ/І 1004 МмЕАБОЗ ОБаУРОнЕЗОаБОБаТОЕТ
І ТІ5ББІ ОРЕОБАТУУСООЗБІОЕРІ Т гаОатТКкМЕїКк
РІОМТО5РБОБІ БАЗМООВМТІТСВ
Штучна АБОБІСИОРІ МУМООКРОКАРКГИІ І 41 РАТ послідовність ІРМІ 1006 МмЕАБОЗ ОБаУРОнЕЗОаБОБаТОЕТ
І ТІ5ББІ ОРЕОБАТУУСООБМБІ РІТ гаОатТКкМЕїКк
РІОМТО5РБОБІ БАЗМООВМТІТСВ
Штучна АБОБІСКОІ МУ МООКРОКАРКІ | І 42 РВАТ послідовність ІРМ/І 1007 МмЕАБОЗ ОБаУРОнЕЗОаБОБаТОЕТ
І ТІББІ ОРЕОБАТУУСОО5БМОЕРІ Т гаОатТКкМЕїКк
РІОМТО5РБОБІ БАБМООВМТІТСВ
Штучна АБОБІООРІ МУМООКРОКАРКИ І 43 РВАТ послідовність ІРМІ 1009 МмЕАБОЗ ОБаУРОнЕЗОаБОБаТОЕТ
І ТІББ ОРЕОБАТУМСОО5НТІ РІ Т гаОатТКкМЕїКк
РІОМТО5РБОБІ БАЗМООВМТІТСВ
Штучна АБОБІОСАЇ МУМООКРОКАРКІ 44 РАТ послідовність ІРМІ 1010 ІМЕАЗБІ ОБСОМРОНЕЗОЗИБОТОЕТ
І ТІББІ ОРЕОБАТУУСОО5БЕОЕРІ Т гаОатТКкМЕїКк
РІОМТО5РБОБІ БАЗМООВМТІТСВ
Штучна АБОБІММЕЇ МУМООКРОКАРКИ І 45 РВАТ послідовність ІРМІ 1013 МмЕАБОЗ ОБаУРОнЕЗОаБОБаТОЕТ
І ТІ5ББІ ОРЕОБАТУМСООЗЕМІ РІТ гадаткмМЕїКк
РІОМТО5РБОБІ БАЗМООВМТІТСВ
Штучна АБОБІОВАЇ МУ МООКРОКАРКІ 46 РВАТ послідовність ІРМ/І 1014 ІМЕАЗБІ ОБСОМРОНЕЗОЗИБаТОЕТ
І ТІББІ ОРЕОБАТУУСОО5БЕОЕРІ Т гаОатТКкМЕїКк
РІОМТО5РБОБІ БАЗМООВМТІТСВ
Штучна АБОБІТ55І МУ УООКРОКАРКІ І І 47 РВАТ послідовність ІРМ/І 1017 МмЕАБОЗ ОБаУРОнЕЗОаБОБаТОЕТ
І ТІББІ ОРЕОБАТУМУСООБЕОІ РІ Т гаОатТКкМЕїКк
РІОМТО5РБОБІ БАЗМООВМТІТСВ
Штучна АБОБІМЕРІ МУУООКРИЕИКАРКИ І 48 РВАТ послідовність ІРМІ 1022 МмЕАБОЗ ОБаУРОнЕЗОаБОБаТОЕТ
І ТІББІ ОРЕОБАТУУСОО5БМ5ТРІ Т гаОатТКкМЕїКк
Продовження таблиці
ФЕОЮ Амінокислотна послідовність (або
МО: Тип Опис нуклеотидна послідовність, залежно від обставин)
РІОМТО5РБОБІ БАЗМООВМТІТСВ
Штучна АБОБІЗКРІ МУ МООКРОКАРКІ І І 49 РВАТ послідовність ІРМІ 1026 МмЕАБОЗ ОБаУРОнЕЗОаБОБаТОЕТ
І ТІББ ОРЕОБАТУУСООБМОЕРІТ гаОатТКкМЕїКк
РІОМТО5РБОБІ БАЗМООВМТІТСВ
Штучна АБОБІЗЕМІ МУУОСООКРОКАРКІ І І
РВАТ послідовність ІРМІ 1038 МмЕАБОЗ ОБаУРОнЕЗОаБОБаТОЕТ
І ТІ5ББІ ОРЕОБАТУУСООЗБНОІ РІТ гаОатТКкМЕїКк
РІОМТО5РБОБІ БАЗМООВМТІТСВ
Штучна АБОБІТаРІ МУУООКРИЕИКАРКИ І 51 РВАТ послідовність ІРЖІ 1041 МУААББбІ О5аМРОНЕЗОЗИОБОТОБЕТ
І ТІББІІ ОРЕОБАТУУСООЗНОЕРІ Т гаОатТКкМЕїКк
РІОМТО5РБОБІ БАЗМООВМТІТСВ
Штучна АБОБІМОМІ МУ МООКРОКАРКІ 52 РВАТ послідовність ІРМ/І 1047 ІМЕАЗБІ ОБСОМРОНЕЗИОБОБИТОЕТ
І ТІББІІ ОРЕОБАТУУСООЗНОЕРІ Т гаОатТКкМЕїКк
РІОМТО5РБОБІ БАЗМООВМТІТСВ
Штучна АБОБІОСАЇ МУМООКРОКАРКІ 53 РВАТ послідовність ІРМІ 1048 ІМЕАЗБІ ОБСОМРОНЕЗОЗИБОТОЕТ
І ТІ5ББ ОРЕОБАТУУСООСАМОЕРІ.
ТтТРсОСТКМЕїК
РІОМТО5РБОБІ БАБМООВМТІТСВ
Штучна АБОБІАОРІ МУУООКРИЕИКАРКИ І 54 РВАТ послідовність ІРМ/І 1051 МмЕАБОЗ ОБаУРОнЕЗОаБОБаТОЕТ
І ТІББ ОРЕОБАТУУСОО5Н5ЕРІ Т гаОатТКкМЕїКк
РІОМТО5РБОБІ БАЗМООВМТІТСВ
Штучна АБОБІТМНІ МУМООКРОКАРКИ І
РВАТ послідовність ІРМІ 1053 МмЕАБОЗ ОБаУРОнЕЗОаБОБаТОЕТ
І ТІББ ОРЕОБАТУУСООАНМЕРІ. тТЕсОоатТкМЕїК
РІОМТО5РБОБІ БАЗМООВМТІТСВ
Штучна АБОБІВМОЇІ ММ МООКРОКАРКІ | І 56 РВАТ послідовність ІРМІ 1060 кМмАББОІ ОБаМРОоНнЕЗОаБОБаТОЕТ
І ТІ5ББІ ОРЕОБАТУУСООЇ МОМ РІ.
ТтТРсОСТКМЕїК
РІОМТО5РБОБІ БАЗМООВМТІТСВ
Штучна АБОБІАМММІ МУ МОСОКРОаКАРКІ. 57 РВАТ послідовність ІРМІ 1063 ПІНУ АББІ О5аМРЗНЕБЗОЗООБИТО
АНІ ТІЗ55І ОРЕОБАТУУСООСМОТ
РЕТРИаОСТКМЕїК
РІОМТО5РБОБІ БАЗМООВМТІТСВ
Штучна АБОБІММІ МУ УООКРОКАРКИ І 58 РВАТ послідовність ІРМ/І 1064 УМ АБ О5аМРОНЕЗОЗОБОТОБЕТ
І ТІББІІ ОРЕОБЕАТУУСОССМОТРЕ
ТтТРсОСТКМЕїК
Продовження таблиці
ФЕОЮ Амінокислотна послідовність (або
МО: Тип Опис нуклеотидна послідовність, залежно від обставин)
РІОМТО5РБОБІ БАЗМООВМТІТСВ
Штучна АБОБІВМММІ МУ МООКРОКАРКІ. 59 РВАТ послідовність ІРМ/І 1067 ПІНУ АББІ О5аМРЗНЕБЗОЗООБИТО
АНІ ТІЗ55І ОРЕОБГАТУУСООСМОТ
РЕТРИаОСТКМЕїК
РІОМТО5РБОБІ БАБМООВМТІТСВ
Штучна АБОБІВММ5І МУ МООКРОаКАРКІ.
РАТ послідовність ІРМІ 1071 ПМад5і оБамРОАЕБОаЗавБатоЕ
ТІ ТІ ОРЕОБАТУМСООЮМММУ Р
ІТРЕЕОСТКМЕїК
РІОМТО5РБОБІ БАЗМООВМТІТСВ
Штучна АБОБІОМОМІ МУМООКРОКАРКІ. 61 РВАТ послідовність ІРМ/І 1073 ПМад5і оБамРОАЕБОаЗавБатоЕ
ТІ ТІ ОРЕОБАТУМСООСМУ ОМ
Р ТРОСИ, ТКМЕК
РІОМТО5РБОБІ БАЗМООВМТІТСВ
Штучна АБОБІАМТМІ МУУОСООКРОКАРКІ. 62 РВАТ послідовність ІРМ/І 1074 ПІНУ АББІ О5аМРЗНЕБЗОЗООБИТО
АП ТІЗ55І ОРЕОБАТУУСОСММ ОМ
Р ТРОСИ, ТКМЕК
РІОМТО5РБОБІ БАЗМООВМТІТСВ
Штучна АБОБІОМММІ МУ МООКРОКАРКІ. 63 РВАТ послідовність ІРМ/І 1076 ПМААБО О5аУРЗАЕЗОБОБаТтОг
ТІ ТІ ОРЕОБАТУМСООСУОМ Р
ГТРаОатТкМЕїКк
РІОМТО5РБОБІ БАЗМООВМТІТСВ
Штучна АБОБІВММ5І МУ МООКРОаКАРКІ. 64 РВАТ послідовність ІРМІ 1082 ПМААБОІ О5аУРЗАЕЗОБИаБаТОг
ТІ ТІ ОРЕОБАТУМСООЮМММУ Р
ГТРаОатТкМЕїКк
РІОМТО5РБОБІ БАБМООВМТІТСВ
Штучна АБОБІММУІ МУ УООКРОКАРКИ І 65 РВАТ послідовність ІРМ/І 1084 УаАББ5І ОБаМРОНЕЗОБЗОБаТОЕТ
І ТІББ ОРЕОБАТУУСОО5БНОМУ РІ тТЕсОоатТкМЕїК
РІОМТО5РБОБІ БАЗМООВМТІТСВ
Штучна АБОБІВМММІ МУ МООКРОаКАРКІ.
РАТ послідовність ІРМІ 1085 ПМААБОІ О5аУРЗАЕЗОБИаБаТОг
ТІ ТІ ОРЕОБАТУУСООСУОТР
ГТРаОатТкМЕїКк
РІОМТО5РБОБІ БАЗМООВМТІТСВ
Штучна АБОБІЗМОМІ МУМООКРОКАРКІ. 67 РВАТ послідовність ІРМ/І 1087 ПІНУ АББІ О5аМРЗНЕБЗОЗООБИТО
АНІ ТІЗ55І ОРЕОБАТУУСОСМУМ ОН
Р ТРОСИ, ТКМЕК
РІОМТО5РБОБІ БАЗМООВМТІТСВ
Штучна АБОБІВМТМІ МУМООКРОКАРКІ.
РАТ послідовність ІРМ/І 1091 ПІНУ АББІ О5аМРЗНЕБЗОЗООБИТО
АНІ ТІЗ55І ОРЕОБАТУУСООСМОТ
РЕТРИаОСТКМЕїК
Продовження таблиці
ФЕОЮ Амінокислотна послідовність (або
МО: Тип Опис нуклеотидна послідовність, залежно від обставин)
РІОМТО5РББІ БАБУ ОС ВМТІТОВ
Штучна АБОБІАММОЇ МУ МООКРОКАРКІ.
РАТ послідовність ІРМІ 1093 ПНУМАББОЗІ О5аУРЗАЕЗОЗОЗИТО
А ТІ ОРЕОБАТУУСООВМУОМУ
РГ.ТРаОСТКМІК
РІОМТО5РББІ БАБУ ОС ВМТІТОВ
Штучна АБОБІАСЕІ МУУООКРОаКАРКИЇ І 70 РАТ послідовність ІРМІ 1049 уУхАБЗБЗІ ОБаУРЗАЕЗОВОВОТОЕТ
ГТ ОРЕОБАТУМСООБУБІРІТЕ сОстТКкМУєїК
РІОМТО5РББІ БАБУ ОС ВМТІТСВ
Штучна АБОБІОСРІ МУМООКРОКАРКИЇ І 71 РАТ послідовність ІРМІ 984 МЕАБЗБЗІ О5аМРОВНЕЗОЗОБИОТОЕТ
І/ТІЗ5 ОРЕОБАТУМСООБМОІ РІТ га,ОаТтТКкУєїК
САТАТТСАСАТаАСССАаАС,ОСС сасдасласстадасасСадасса тасасаАтсасаТтаАССАТТАС стасса,аСса,аСс,сдасСАаАасСАТ таАТОССИТТОСТаААСТОасаСТтТАТ
СсАаСАпАААССапсасСААдаСс
Штучна ССОААДАСТастаАТТТАТТТОС 72 ДНК послідовність КДНК ІРУМІ 984 Сс,сАд,аСбАа,аоСстасСсАац,вАласаваСа тасссХлассасттАаасСаасСА ссаСсАда,аСаасСАСССАТТТТАС
СсСстТаАССАТТАИаСАаССтТасАс сСсапААСАТТТТасаАССТАТТ
АттассСсАаСсАаТСсСТАССОСАССТ
СоСаАТТАСАТТТЯаСССАСаССЯС
АССААДИатТасдлАААТТААДА
РІОМТО5РББІ БАБУ ОС ВМТІТОВ
Штучна АБОБІЄСАІЇ МУМООКРОКАРКИЇ І 73 РАТ послідовність ІРМІ 1136 МЕАБЗБЗІ О5аМРОВНЕЗОЗОБИОТОЕТ
ІТ ОРЕОБАТУМСООСАМОЕРІ. тТРсОоатТкМЕїК
РІОМТО5РББІ БАБУ ОС ВМТІТОВ
Штучна АБОБІЄСМУІ МУМООКРОКАРКИЇ І 74 РАТ послідовність ІРМІ 1144 МЕАБЗБЗІ О5аМРОВНЕЗОЗОБИОТОЕТ
ІТ ОРЕОБАТУМСООСАМОЕРІ. тТРсОоатТкМЕїК
РІОМТО5РББІ БАБУ ОС ВМТІТОВ
Штучна АБОБІЗБЗАІ МУМООКРИКАРКИ І 75 РАТ послідовність ІРМІ 1148 МЕАБЗБЗІ О5аМРОВНЕЗОЗОБИОТОЕТ
ІТ ОРЕОБАТУМСООСАМОЕРІ. тТРсОоатТкМЕїК
Штучна
Штучна
Штучна
Штучна
Продовження таблиці
Амінокислотна послідовність (або
ЗЕО І . й .
МО: Тип Опис нуклеотидна послідовність, залежно від
І обставин)
Штучна
Штучна
Штучна
Штучна
Штучна
Штучна
Штучна
Штучна
Штучна
Штучна
Штучна
Штучна
САСАТССАААТОАСсОаВСАаТтсто ссластототадасСсасСсАТоСИатТа сасбсАтТсасСатААСТАТСАСТТа тса,асСсассТоСсСАпАасСАТТИаАТА
АСТОСТАТСТСААТТОааТАТСАА
САДААдССаавааТААаасСАССвА
Штучна ААСТаСТаАТТТАСОЯСАа,аСсаИтос 92 ОІДНКО послідовність /|ДНКІРУМТТвЯ | ТототТосАСТОСОСТСТОССеТе ссатстоссасласаа7ттоста атТАССОАТТТСАСастаАССАТСОС дастототасСАдсСа,ааАдасАСТТ тастАСатАСТАСТаССААСАСО асСтТАССОСАТТТОССТОТСАСАТТО ваССААСаСаТАССААдИаТтасьАдА ТТАДА
Штучна
Штучна
Штучна
Штучна
Штучна
Штучна
Штучна
Штучна
Продовження таблиці
Амінокислотна послідовність (або
ЗЕО І . й .
МО: Тип Опис нуклеотидна послідовність, залежно від
І обставин)
Штучна
Штучна
Штучна
Штучна
Штучна
Штучна
Штучна
САТАТТСАСАТаАСССАаАС,ОСС
Сс,ада,асбАд,асставАда,аСса,аСсасА;а7асат сасбаАтса,асатаАССАТТАССТ ссваса,абадасСсСАаАаСАТССА тасбассССстТаААСТОааТтАТСАСС
АПВАААсСса,аспсаСААддаСассСпАА
Штучна АСсТасСтТаАТТТАТТТоССадасА 108 ДНК послі овність КДНКІРУМ 1048 |ІссСстасСсав,вАаа,асСсвасста,ассаАа д ссасттАа,аСссасада,аСсасасСАас ваСАСССАТТТТАСССТОаАССАТ таасда,асстасАдасСацпААаАТ ттасСсаАССТАТТАТТаССАаЙсСА сассСтТАСИАСТТТоСатТтаАСАТ тпаа,ЙссдасаСАССАдДАдатТасА
ААТТАДА носові вУБЕТБУМ слессотасластаптасСсАаАасСа ссасббсАасатаААдаАдасосСас
СбаАдаАдаССТаААаАтТСАаСТас
АдссасХда,асаасСтТАСАасСТТСА ссАдастАСстТасАатссастасат ссааСсАсАтТассСа,ааСААлСаСсоС ставдатасАтТасаСАТСАТОСС
Штучна АССССАаСОаАСАаСаАСАСОССа 110 ДНК поспідовність КДНК ІРУУН5БУ91 аТАСАСССССАасСтТтоСА,асаС д сАдаатТаАССАТСАаа,аСсассСсаАСА
АаАаСАТСАаСАССасстТАССТ сслатасласдассСстаААааосо аСсаАСАССасСАТатАСТАСТ ссассоссасАасссСаасстадА ставдасСССССаАСТТССАСТАСТ саааоСсАадса,САассстастадс са,атадасдас
Штучна
Штучна
Штучна
Продовження таблиці
ФЕОЮ Амінокислотна послідовність (або
МО: Тип Опис нуклеотидна послідовність, залежно від обставин)
Консенсусна послідовність ІХиХ 25050: де 114 |РВТ |Штучна НСОМоіз тА ОХ, являє собою О або А; і нейтралізує ви Хіг являє собою Р або А. принаймні З ІЕМ- альфа слессотасластапТасСАсАс ссабасбаАдаатаААаААаС сссабаАдадаСсСсТаААСпАТСА сбтасСсАдссасАаСаасСтТАСА
СТ сАССсАастТАСТОаСАТОСС сстасатассасСАсАтТаСос сабААлсасасстасАстТацАТ сааСАТСАТСОСАСОаССАаСОсА
Штучна сАдаСспАСАсССаатАСАаСос
ПИ ОАНКО рослідовність | СДНКІРМУНВТИ | САоСтТТоСАССОССАССТСАС
САТСАССасССОсАСААДИаАаТасАТ сАдаСАсСасстТАсСстасАата слабадасстаАд,сасСАасса
АСАССасССАТОаТАСТАСТОСОЯ ссс,сасАсооСааоСтТаААСТ сабо ССаАСТТССАСТАСТ ссасасСсАд,сааСАСоСстаатТОа
АССсСОЯатаАдасСА,Сс послідоснівть ОБІХ:Х2ХзХа; де
СОБІ із тА Хі являє собою с, 0, А, ЕК, Е, 5 або М; 118 РАТ Штучна нейтралізує Хг2 являє собою Ю, б, М, 5, К, Е або К; 7 Хз являє собою КЕ, А, М, Т, 5 або М; принаймні З ІЕМ- -
Ха являє собою У, М або видалений. альфа
Консенсусна послідовність
ІСОК2 із тАБ ХБАЗ; де 119 РА Штучна нейтралізує Хо являє собою Е, УМ або 05. принаймні З ІЕМ- альфа
Консенсусна ООХвХ7ХаХоРХ от; де послідовність Хе являє собою А, 0, 5 або МУ;
І СОВЗ із тАб Х7 являє собою Ї, У, Н, МУ, Е або І; 120 РА Штучна нейтралізує Хв являє собою 0 або 5; принаймні З ІРМ- |Х» являє собою КЕ, Т, Ї, М або М; і альфа Хо являє собою Ї,, Е або І.
Консенсусна послідовність
НСОКЗ із тАр АВНРОЇ ХізЗУУАРОБОХУ; де 121 РА Штучна нейтралізує Хіз являє собою А або М. принаймні З ІЕМ- альфа
Продовження таблиці
ФЕОЮ Амінокислотна послідовність (або
МО: Тип Опис нуклеотидна послідовність, залежно від обставин) слаатасластаатасСдада сава,ас,асСбадасТаААапАдАас сса,васСсаАпдасССсТаААСАТСА астТасСсАлдсааСАасСаасСТАСА
ССТТСсАССАаСтТАСТаСАТСС астпастасСсааСАсАтТассс саСсАдАдсаасстасАатТааАТ саапСАТСАТСОАССССАасаА
Штучна СсАдасСсаАСсАСССватАСАаСсс 122 ДНК послідовність 0 СДНКІРМУНВ? Я С САОСтТТоСАСОСССАССТОАС
САТСАССасСаАСАдадасАТ
СсАдасАссасстАсста|асАата сласласстаААдаассАасСа
АСАССОаССАТатТАСТАСТОаСО ссссасАасссссасстаасст ваассСССОпАСТТСОАСТАСТ сасвасСбАдс,сааСАсосТаатТа
АоСсатТОдасСАсас
РІОМТО5РБОБІ БАЗМООВМТІТСВ
АБОБІБИаРІ МУМООКРОКАРКИ І 123 РАТ Штучна ІРМІ 1112 МмЕАБОЗ ОБаУРОнЕЗОаБОБаТОЕТ
І ТІБ5І ОРЕОБАТУМУСООБМОІ РІТ гаОатТКкМЕїКк
РІОМТО5РБОБІ БАЗМООВМТІТСВ
АБОБІБЄЯРІ МУМООКРОКАРКИ І
124 РАТ Штучна ІРМІ 1113 МмЕАБОЗ ОБаУРОнЕЗОаБОБаТОЕТ
І ТІБ5І ОРЕОБАТУМУСООБМОІ РІТ гаОатТКкМЕїКк
РІОМТО5РБОБІ БАЗМООВМТІТСВ
АБОБІСИМІ МУМООКРОКАРКІ
125 РАТ Штучна ІРМІ 1114 ІМЕАЗБІ ОБСОМРОНЕЗОЗИБОТОЕТ
І ТІБ5І ОРЕОБАТУМУСООБМОІ РІТ гаОатТКкМЕїКк
РІОМТО5РБОБІ БАЗМООВМТІТСВ
АБОБІСОРІ МУ МООКРОКАРКІ | І 126 РАТ Штучна ІРМІ 1115 МУААББбІ О5аМРОНЕЗОЗИОБОТОБЕТ
І ТІБ5І ОРЕОБАТУМУСООБМОІ РІТ гаОатТКкМЕїКк
РІОМТО5РБОБІ БАЗМООВМТІТСВ
АБОБІСОРІ МУ МООКРОКАРКІ | І 127 РАТ Штучна ІРМІ 1117 МАББІ ОБаМРОВЕЗОБИаБОИтТОЕТтІ.
ТІББ ОРЕОБАТУУСООБМОІ РІТЕ сОсатТКкМєїКк
РІОМТО5РБОБІ БАЗМООВМТІТСВ
АБОБІСОРІ МУ МООКРОКАРКІ | І 128 РАТ Штучна ІРМІ 1118 МІ АБО О5БаМРОАЕЗОБОБаТОЕТ
І ТІБ5І ОРЕОБАТУМУСООБМОІ РІТ гаОатТКкМЕїКк
РІОМТО5РБОБІ БАЗМООВМТІТСВ
АБОБІСОРІ МУ МООКРОКАРКІ | І 129 РАТ Штучна ІРМІ 1119 УМАБЗБІ О5аМРОНЕЗОЗОБОТОБЕТ
І ТІБ5І ОРЕОБАТУМУСООБМОІ РІТ гаОатТКкМЕїКк
Продовження таблиці
ФЕОЮ Амінокислотна послідовність (або
МО: Тип Опис нуклеотидна послідовність, залежно від обставин)
РІОМТО5РБОБІ БАЗМООВМТІТСВ
АБОБІБИМІ МУ МООКРОКАРКІ | І 130 РВАТ Штучна ІРМ/І 1120 МмЕАБОЗ ОБаУРОнЕЗОаБОБаТОЕТ
І ТІ5ББІ ОРЕОБАТУУСООБМОІ РІТ гаОатТКкМЕїКк
РІОМТО5РБОБІ БАЗМООВМТІТСВ
АБОБІБЄЯРІ МУМООКРОКАРКИ І
131 РВАТ Штучна ІРММІ 1121 МУААББбІ О5аМРОНЕЗОЗИОБОТОБЕТ
І ТІ5ББІ ОРЕОБАТУУСООБМОІ РІТ гаОатТКкМЕїКк
РІОМТО5РБОБІ БАЗМООВМТІТСВ
АБОБІБЄЯРІ МУМООКРОКАРКИ І
132 РВАТ Штучна ІРМІ 1122 МАББІ ОБаМРОВЕЗОБИаБОИтТОЕТтІ.
ТІББГОРЕОБАТУМСОО5МОЇ РІТЕ сОсатТКкМєїКк
РІОМТО5РБОБІ БАЗМООВМТІТСВ
АБОБІБЄЯРІ МУМООКРОКАРКИ І
133 РВАТ Штучна ІРМІ 1123 МІ АБО О5БаМРОАЕЗОБОБаТОЕТ
І ТІ5ББІ ОРЕОБАТУУСООБМОІ РІТ гаОатТКкМЕїКк
РІОМТО5РБОБІ БАБМООВМТІТСВ
АБОБІБЄЯРІ МУМООКРОКАРКИ І
134 РВАТ Штучна ІРУМІ 1124 УМАБЗБІ О5аМРОНЕЗОЗОБОТОБЕТ
І ТІ5ББІ ОРЕОБАТУУСООБМОІ РІТ гаОатТКкМЕїКк
РІОМТО5РБОБІ БАЗМООВМТІТСВ
АБОБІЗЗЕІ МУ УООКРОКАРКІ І І
135 РВАТ Штучна ІРМ/І 1125 МмЕАБОЗ ОБаУРОнЕЗОаБОБаТОЕТ
І ТІ5ББІ ОРЕОБАТУУСООБМОІ РІТ гаОатТКкМЕїКк
РІОМТО5РБОБІ БАЗМООВМТІТСВ
АБОБІЗБУІ МУУООКРаКАРКІ І І 136 РВАТ Штучна ІРМ/І 1126 МмЕАБОЗ ОБаУРОнЕЗОаБОБаТОЕТ
І ТІ5ББІ ОРЕОБАТУУСООБМОІ РІТ гадаткмМЕїКк
РІОМТО5РБОБІ БАЗМООВМТІТСВ
АБОБІСОГІ МУ МООКРОКАРКІ | І 137 РВАТ Штучна ІРМ/І 1129 УМА О5БаМРОНЕЗОЗОБОТОЕТ
І ТІ5ББІ ОРЕОБАТУУСООБМОІ РІТ гаОатТКкМЕїКк
РІОМТО5РБОБІ БАЗМООВМТІТСВ
АБОБІБИМІ МУ МООКРОКАРКІ | І 138 РВАТ Штучна ІРМ/І 1173 УМА О5БаМРОНЕЗОЗОБОТОЕТ
І ТІ5ББІ ОРЕОБАТУУСООБМОІ РІТ гаОатТКкМЕїКк
РІОМТО5РБОБІ БАЗМООВМТІТСВ
АБОБІБЄЯРІ МУМООКРОКАРКИ І
139 РВАТ Штучна ІРУМІ 1174 УМА О5БаМРОНЕЗОЗОБОТОЕТ
І ТІ5ББІ ОРЕОБАТУУСООБМОІ РІТ гаОатТКкМЕїКк
Продовження таблиці
ФЕОЮ Амінокислотна послідовність (або
МО: Тип Опис нуклеотидна послідовність, залежно від обставин)
РІОМТО5РБОБІ БАЗМООВМТІТСВ
АБОБІЗЗЕІ МУ УООКРОКАРКІ І І
140 РВАТ Штучна ІРМ/І 1175 УМА О5БаМРОНЕЗОЗОБОТОЕТ
І ТІ5ББІ ОРЕОБАТУУСООБМОІ РІТ гаОатТКкМЕїКк
РІОМТО5РБОБІ БАЗМООВМТІТСВ
АБОБІБИАІ МУ МООКРОКАРКІ | І 141 РАТ Штучна ІРМІ 1135 МмЕАБОЗ ОБаУРОнЕЗОаБОБаТОЕТ
І ТІ5ББ ОРЕОБАТУУСООСАМОЕРІ.
ТтТРсОСТКМЕїК
РІОМТО5РБОБІ БАЗМООВМТІТСВ
АБОБІСИМІ МУМООКРОКАРКІ
142 РАТ Штучна ІРМ/І 1137 ІМЕАЗБІ ОБСОМРОНЕЗИОБОБИТОЕТ
І ТІ5ББ ОРЕОБАТУУСООСАМОЕРІ.
ТтТРсОСТКМЕїК
РІОМТО5РБОБІ БАЗМООВМТІТСВ
АБОБІОСАЇ МУМООКРОКАРКІ
143 РВАТ Штучна ІРМ/І 1143 ІМЕАЗБІ ОБСОМРОНЕЗОЗИБОТОЕТ
І ТІББ ОРЕОБАТУМУСООАМОІ РІ.
ТтТРсОСТКМЕїК
РІОМТО5РБОБІ БАЗМООВМТІТСВ
АБОБІЗБУІ МУУООКРаКАРКІ І І 144 РАТ Штучна ІРМ/І 1149 МмЕАБОЗ ОБаУРОнЕЗОаБОБаТОЕТ
І ТІ5ББ ОРЕОБАТУУСООСАМОЕРІ.
ТтТРсОСТКМЕїК
РІОМТО5РБОБІ БАЗМООВМТІТСВ
АБОБІЗБАІ МУУОСООКРаКАРКІ І І 145 РВАТ Штучна ІРМ/І 1152 МмЕАБОЗ ОБаУРОнЕЗОаБОБаТОЕТ
І ТІББ ОРЕОБАТУМУСООАМОІ РІ.
ТтТРсОСТКМЕїК
РІОМТО5РБОБІ БАЗМООВМТІТСВ
АБОБІЗБМУІ МУУООКРОаКАРКГИІ І 146 РВАТ Штучна ІРМ/І 1155 МмЕАБОЗ ОБаУРОнЕЗОаБОБаТОЕТ
І ТІББ ОРЕОБАТУМУСООАМОІ РІ. тТЕсОоатТкМЕїК
РІОМТО5РБОБІ БАЗМООВМТІТСВ
АБОБІСОГІ МУ МООКРОКАРКІ | І 147 РАТ Штучна ІРМ/І 1161 МУААББбІ О5аМРОНЕЗОЗИОБОТОБЕТ
І ТІББ ОРЕОБАТУМУСООАМОІ РІ.
ТтТРсОСТКМЕїК
РІОМТО5РБОБІ БАБМООВМТІТСВ
АБОБІОМОМІ МУМООКРОКАРКІ. 148 РВАТ Штучна ІРМІ 1162 ПМад5і оБамРОАЕБОаЗавБатоЕ
ТІ ТІ ОРЕОБАТУМСООСУОМ Р
ГТРаОатТкМЕїКк
РІОМТО5РБОБІ БАЗМООВМТІТСВ
АБОБІОМОМІ МУМООКРОКАРКІ. 149 РВАТ Штучна ІРМІ 1163 ПМад5і оБамРОАЕБОаЗавБатоЕ
ТІ ТІВ ОРЕОБАТУМСООСУУОЕР
ГТРаОатТкМЕїКк
Продовження таблиці
ФЕОЮ Амінокислотна послідовність (або
МО: Тип Опис нуклеотидна послідовність, залежно від обставин)
РІОМТО5РБОБІ БАЗМООВМТІТСВ
АБОБІОМОМІ МУМООКРОКАРКІ. 150 РАТ Штучна ІРМІ 1164 ПМад5і оБамРОАЕБОаЗавБатоЕ
ТІТІББ ОРЕОБАТУУСООСХОЕР
ГТРаОатТкМЕїКк
РІОМТО5РБОБІ БАЗМООВМТІТСВ
АБОБІБОБУІ ММ МООКРОКАРКІ. 151 РАТ Штучна ІРМІ 1176 ПМад5і оБамРОАЕБОаЗавБатоЕ
ТІТІББ ОРЕОБАТУУСООСХОЕР
ГТРаОатТкМЕїКк
РІОМТО5РБОБІ БАЗМООВМТІТСВ
АБОБІЮОТ5ОУІ МУМООКРОКАРКІ. 152 РАТ Штучна ІРМІ 1177 ПМад5і оБамРОАЕБОаЗавБатоЕ
ТІТІББ ОРЕОБАТУУСООСМОЕР
ГТРаОатТкМЕїКк
РІОМТО5РБОБІ БАЗМООВМТІТСВ
АБОБІОМТМІ МУМООКРОКАРКІ. 153 РАТ Штучна ІРМІ 1178 ПМад5і оБамРОАЕБОаЗавБатоЕ
ТІТІББ ОРЕОБАТУУСООСХОЕР
ГТРаОатТкМЕїКк
ЕМОЇ МОБОАЕМККРОИЕБІ КІС
КаваУБЕТ5УМСМУКОМРОаК 155 РАТ Ното зарієп5 іанм5-51 еГЕМУМИапмРєРарзоТАУ5РБЗЕО
СОМТІБАОКОІЗТАМІ ОМ/55І КА
ЗОТАМУУСАН
РІОМТО5РББІ БАБМООВМТІТС
ВАБОБІЗБМУІ МУМООКРИаКАРК 156 РАТ Ното зарієпо ІакКМ10-39 ГИМААБОІ ОБСОУРЗНЕЗОЗОБИтТ
ОЕТІ ТІББІ ОРЕОБАТУУСОО5БУ
ЗТРИТРИ,аОСТКМЕК
ЕМОЇ МОБОАЕМККРОИЕВБІ КІС
КаваУБЕТ5УМСМУКОМРОаК
Штучна СГЕММОПАРБОБОТАВУРОБОС 157 |РАТ послідовність |/У/НбТо ОМТІЗАОКВІЗТАМІ ОМ/55І КАБ
ОТАМУУСАННРИЇ ММАРОБОУ ма,датімтУв5
ЕМОЇ МОБОАЕМККРОИЕБІ КІС
КаваУБЕТ5УМСМУКОМРОаК
Штучна СГЕМУМОаПОАБОБОТАУРОЗБОС 158 |РАТО рослідовність | УНЄТУ ОМТІЗАОКВІЗТАМІ ОМ/55І КАБ
ОТАМУУСАННРИЇ ММАРОБОУ ма,датімтУв5 послідоснівть ОБІХіаХі5ХівХ 17; де
СОБІ із тА Х:і« являє собою 0, 0, А, Е, 5 або М; 159 РАТ Штучна М ; Хі5 являє собою Ю, с, М, 5 або Е; нейтралізує з, 7 Хів являє собою Е, А, М, 5 або М; і принаймні 6 ІЕМ- Х - 17 являє СОбою У, М або видалений. альфа
Продовження таблиці
ФЕОЮ Амінокислотна послідовність (або
МО: Тип Опис нуклеотидна послідовність, залежно від
І обставин)
Консенсусна ООХ і8Х1оХгоХа РХог Т; де послідовність Хів являє собою А, С або 5;
І СОВЗ із тАб Хі» являє собою У, Н, УМ або Е; 160 РА Штучна нейтралізує Хго являє собою 0 або 5; принаймні 6 ІРМ- |Х»:ї являє собою ЕК, Т, Ї або М; і альфа Хгг являє собою Г,, Е або І.
Консенсусна енсус О5ІХгзХоаХовХогв; де послідовність й
СОБІ із тА Хгз являє собою А або 0; 161 РАТ Штучна М ; Хга являє собою М або о; нейтралізує . 072 Х2г5 являє собою Е, М або 5; і принаймні 10 ІЕМ- -
Хгв являє собою У, М або видалений. альфа
Консенсусна ООХ»27ХгвХгоХзоРХа Т; де послідовність Хг7 являє собою с або 5; 162 РВТ Штучна ісок3 із тА Хгв являє собою ї нейтралізує Хго являє собою Ю; принаймні 10 ІЕМ- | Хзо являє собою ЕК, Т абої |і альфа Хзі являє собою Ї,, Е або І.
ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
«1105 САМ55ЕМ ВІОТЕСН, ІМС.
СНІ, ЕБЕТІЕМ
СОММОВ, ФИРІТН
НОАМС, СНІСНІ
СОВОАМ, ОСАВВАТ 1ІМ-5СНМІРТ, ХІЕЕАМ
ПО, ОСІМОСАМ п, ЦО
МАВТІМЕЙ, СНВІБЗТІАМ
ОВМОТОУА, САГІМА
ЗШАМ5ОМ, ВОМАГО «1205 АНТИТІЛА-АНТАГОНІСТИ ІНТЕРФЕРОНУ АЛЬФА Й ОМЕГА «1305 ОВІБбБО48ЩМОРСТ «1405» Перевідступлення прав «1415 2015-06-22 «1505 62/015,765 «1515 2014-06-23
«1605 162 «1705 РабепесІпПп, версія 3.5 «2105 1 «2115 172 «212» РЕТ «213» Ношо зарієепь «4005 1
Сув Авр Гей Рго біп Авп Нів сіу Гей Гей бек Агуд Авп ТПг Іец Уаї 1 5 10 15
Тец Гей Нів сіп Меє Агуд Агуд І1е Бек Рго Рпе Гей Сув Гей Тув Авр 20 Агуд Агуд Авр Рбе Агуд Рпе Рго сбіп сій Меє Уаї Ппувз сіу бек біп Іецй біп гув Аза Нів Уа1ї Меє бек Уаі Гей Нів сій Меє Ггец сбіп сіп І1е 25 50 з9 бо
Рпе бек Гец Робе Ні ТПг бій Агд бек бек Аї1а Аза Тгр Авп Меє ТЕГ 65 70 75 80
Зо
Тец Гей Авр сіп Гей Нів ТПг сіу Гей Нів біп сбіп Гец біп Нів Іей 85 90 95
З5 бі Тс Сув Гей Гей біп Уаі1 Уа1і с1у біш с1у сіц бек Аза сС1у А1а 100 105 110 40
І1е бек бек Рго Аза Іїецй ТПг Іец Агуд Агуд Ту Рпе сіп с1у Іїе Агд
115 120 125
Уаї Тук гей пув бі Ппув Ппув Тук Бек Авр Сув Аїа Тгр сіц Уаї Уаї 130 135 140
Аку Меє сіц І1е Меє Гув бек Гец Рібе ІТецй бек ТПг Авп Меє сіп сіц 145 150 155 160
Акуд Гей Агуд бек Тув Авр Агуд АвБр ІТец б1у бек 5бег 165 170 «2105 2 «2115 172 «212» РЕТ «213» Ношо зарієепь «4005 2
Сув Авр Гей Рго біп Авп Нів сіу Гей Гей бек Агуд Авп ТПг Іец Уаї 1 5 10 15
Тец Гей Нів сіп Меє Агуд Агуд І1їе Бек Рго Рпе Гей Сув Гей Тув Авр 20 25 30
Зо Агуд Агуд Авр Рбе Агуд Рпе Рго сбіп сій Меє Уаї Ппувз сіу бек біп Іецй біп гув Аза Нів Уа1ї Меє бек Уаі Гей Нів біц Меє Гей біп сбіп Пе
З5 50 з9 бо
Рпе бек Гец Робе Ні ТПг бій Агд бек бек Аї1а Аза Тгр Авп Меє сіц 65 70 75 80 40
Тец Гей Авр сіп Гей Нів ТпПг сіу Гей Нів біп біп Гей біп Нів Іецй 85 90 95 сі Тк Сув Гецп Гей сбіп Уаї Уа1і с1у сб1іц с1іу сій бек Аїа с1у А1їа 100 105 110
І1е бек бек Рго Аза ІТецй ТПг їец Агуд Агуд Ту Ропе сіп сі1у І1е Агд 115 120 125
Уаї Тук гей пув бі Ппув Ппув Тук Бек Авр Сув Аїа Тгр сіц Уаї Уаї 130 135 140
Акуд Меє сіц І1ї1е Меєсє Гув бек Гец Робе Гей бек ТПг Авп Месє сбіп сій 145 150 155 160
Акуд Гей Агуд бек Тув Авр Агуд АвБр ІТец б1у бек 5бег 165 170 «2105 З «2115 177 «212» РЕТ «213» Рап Екгодіоауєсе
Зо «4005 З
Сув Авр Гей Рго біп Авп Нів сіу Гей Гей бек Агуд Авп ТПг Іец Уаї 1 в) 10 15 ем Гей Ні біп Меє Акуд Агуд І1е бек Рго Рпе Гей Сув Тецй Ппув Авр 20 25 30
Акуд Агуд Авр о Рбе Агд Рпе Рго біп біц Меє Уаї Ппув с1іу Бек сбіп Гей 35 40 45 біп гув Аї1а сіп Уаї1ї Меє бек Уаі Гей Нів сій Меє Ггец сбіп сіп І1е 50 з9 (210)
Рпе бек Гец Робе Ні ТПг бій Агд бек бек Аї1а Аза Тгр Авп Меє ТЕГ 65 70 75 80
Тем тей Авр біп Гей Нів ТПг с1іу Гей Нів сіп сіп Гей сіп Нів Гей 85 90 95 бі Тс Сув Гей Гей біп Уаі1 Меє с1у біш с1іу сіц бек Аза сС1у А1а 100 105 110
І1е бек бек Рго Аза Іїецй ТПг Іец Агуд Агуд Ту Рпе сіп с1у Іїе Агд 115 120 125
Уаї Тук гей пув бі Ппув Ппув Тук Бек Авр Сув Аїа Тгр сіц Уаї Уаї 130 135 140
Аку Меє сіц І1е Меє Гув бек Гец Рібе ІТецй бек ТПг Авп Меє сіп сіц 145 150 155 160
Зо Агд Геї Акуд бек Гув Авр Агуд Авр Гецп сіу бек Бек Агд Авп Авр 5бег 165 170 175
Нів
З5 «2105 4 «2115 172 «212» РЕТ «213» Масаса Ттавсісиціагів
«4005 4
Сув Авр Гей Рго біп Авп Нів сіу Гей Гей бек Агуд Авп ТПг Іец Уаї 1 5 10 15
Тец Гей Нів сіп Меє Агуд Агуд І1їе Бек Рго Рпе Гей Сув Гей Тув Авр 20 25 30
Акуд Агуд Авр о Рбе Агуд Рпе Рго біп біц Меє Уаі сій с1у Бек сіп ГІец 35 40 45 сіп гув Аїа біп Уаії Меє бек Уа1і Гей Ніз сій Меє Те с1п сіп Те 50 55 бо
Рпе бек Гец Робе Ні ТПг бій Ні бек бек Аї1а Аза Тгр АвБп ТПг ТЕГ 65 70 75 80
Тецшц Гей Авр Нів Гей Нів ТПг сіу Гей Нів Агуд сіп Гей сіц Нів Іей 85 90 95 бі Тс Сув Гей Уаі біп Уаі1 Меє Агу сбіш сіу сіц бек Аза сС1у А1а 100 105 110
Зо
І1е Агуд бек Рго Аза Іїецй ТПг Іец Агуд Агуд Ту Рпе сіп с1у Іїе Агд 115 120 125
Уаї Тук гешп Ппув сій їув Пув Тук Бек Авр Сув Аїа Тгр Уаї Уаї Уаї 130 135 140
Аку Меє сіц І1е Меє Гув бек Гец Рібе ІТецй бек ТПг Авп Меє сіп сіц 145 150 155 160
Акуд Гей пуб бек Тув Авр б1у АвБр Іец б1у бек 5бег 165 170 «2105 5 «2115» 165 «212» РЕТ «213» Ношо зарієепь «4005 5
Сув Авр Гей Рго біп ТПг Нів Бек Гец сіу бек Агуд Агд ТПг Іец Меє 1 5 10 15
Тец теп Аї1а сіп Меє Агуд пув Іїе Бек Гей Рпе бек Сув Гей Тув Авр 20 Агуд Нів Авр Рбе сб1у Рпе Рго сбіп сій бійц Робе сб1у АвБп сбіп Рібе сіп пу Аїа бій ТПпг о І1їе Рго Уаі1і Гей Нів сбіш Меє І1е сіп сбіп І1е РБПе 25 50 55 бо
Авп оГецй РіПе бек ТПг Гув Авр бег бек Аїа Азїа Тгр АБр бій ТіПг Іей 65 70 75 80
Зо
Тец Авр Гув Рпе Туг ТПг бій Гей Тук біп біп Гей Авп Авр Тец бій 85 90 95
З5
А1їа Сув Уаі І1і1е біп сб1у Уаї сіу Уаії ТПпг бій ТПг Рго Іїец Меє Гу 100 105 110 40 сій Авр бек Іїе Гей Аїа Маї Акуд Ппув Тук Рпе сіп Акуд І1е ТПг Гей 115 120 125
Тук гейш пув сіц пув пу Тук бек Рго Сув Аїа Тер сій Уаї Уаї Агд 130 135 140
А1їа сій І1ї1е Мес Агд бек Рпе бБег Іецй бек ТПг АвБп Гей біп бій б5ег 145 150 155 160
Тец Агд бек Гув с1и 165 «2105 6 «211» 166 «212» РЕТ «213» Ношо зарієепь «4005 6
Сув Авр Гей Рго біп ТПг Нів Бек Ге с1у Авп Агуд Агуд Аїа Іецй І1е 1 5 10 15
Тем Гей Аї1а біп Меє Акуд Агуд І1е бек Рго Рре бек Сув Гей Гпув Авр 20 25 30
Акуд Нів Авр Рбе біц Рпе Рго біп біц бій Рпе Авр Авр Гпув біп Ре
Зо 35 40 45 біп гув Аза сіп Аза Іїе бек Уаі Гей Нів біш Меє І1е сб1п сіп ТПг 50 55 бо
З5
Рпе Авп о Гец РіПе бек ТПг Гув Авр бек бек Аї1а Аза Гей Ар бій ТЕГ 65 70 75 80
Тец теп Авр сій Рпе Туг Іїе сій Гей Авр біп біп Тец АвБп Авр Гей
85 90 95 бі бек Сув Уаі Меє сбіп сій Уа1і сіу Уаі1і Іїе сій бек Рго Іецй Меє 100 105 110
Тук біц Авр бек І1ї1е Іїец Азїа Уаї Агд Ппув Тук Рпе сіп Агд І1е ТЕПг 115 120 125
Тецп Тук Гей ТПг бій Ппув Ппув Туг бек Бек Сув Аза Тгр сіц Уа1ї Уаї 130 135 140
Акуд Аза сіц І1е Мес Агуд бек Рпе бек Гей бек І1їе Авп Тец біп Гув 145 150 155 160
Агд Геч Ппув бек Ппув сі1ц 165 «2105 7 «211» 166 «212» РЕТ «213» Ношо зарієепь «4005 7
Зо Сув Авр Гей Рго біп ТПг Нів бек Тецй б1у Авп Агуд Агуд Аїа Ге І1е 1 5 10 15
Тецп Гецп с1у сіп Меє с1іу Акуд Іїе Бек Рго Рпе бек Сув Гей Тув Авр
З5 20 25 30
Акуд Нів Авр Рбе Агд І1е Рго біп бі бі Рбе Авр с1у АвБп біп РБе 40 біп гув Аза сіп Аза Іїе бек Уаі Гей Нів сіц Меє І1е сбіп сіп ТПг 50 55 бо
Рпе Ап Гей Ріе бек ТПг бій Авр бег бек Аїа Аїа Ткгр бій сіп 5ег 65 70 75 80
Тецп Гецп бій Ппув Рпе бек ТПг сій Гей Тук біп біп Гей Авп Авр Іей 85 90 95 бі Аї1а Сув Уаі І1їе біп сій Уа1і сіу Уаі1 бій сій ТБг Рго Іецй Меє 100 105 110
Ап обіц Авр бег І1е Іїец А1їа Уаії Агд Гув Тук Рпе сбіп Агд І1е ТЕГ 115 120 125
Тецп Тук Ге І1їе бій Агуд пув Тук Бек Рго Сув Аза Тгр сіц Уа1ї Уаї 130 135 140
Агуд Аїа сій І1їе Мес Агуд бек Гей бек Рпе бек ТПг АБп Гей сіп Тув 145 150 155 160
Агд теп Агуд Агд Гув Авр
Зо 165 «2105 8 «211» 166 «2125 РЕТ «213» Ношо зарієепь «4005 8
Сув Авр Гей Рго бій ТПг Нів бек Гей Авр Авп Агуд Агуд ТБг Іец Меє 1 в) 10 15
Тец теп Аї1а сіп Меє бек Агуд І1е бек Рго бек бек Сув Пец Меє Авр 20 25 30
Акуд Нів Авр Робе біу Рпе Рго біп біц бій Рпе Авр б1у Авп біп Ре 35 40 45 сіп гув Аїа Рго Аїа І1їе бек Уаі! ІТей Ні сій Гей І1е с1п сіп Те 50 55 бо
Рпе Авп Гец Рое ТПг ТПг Гув Авр бек бек Азїа Аза Тгр АвБр бій Авр 65 70 75 80
Тецшц Гей Авр Ппув Рпе Сув ТПг сій Гей Тугк біп біп Гей Авп Авр Іей 85 90 95 бі Аї1а Сув Уаі Меє біп бій сій Агуд Уа1і с1у сій ТБг Рго Іецй Меє 100 105 110
Ап оУаі1і Авр бБег І1е Іїец Азїа Уаї Гуз Ппув Тук Рпе Агуд Агд І1е ТЕГ 115 120 125
Зо ем Тук Гецп ТПг сій пув Ппув Тук бек Рго Сув Аїа Ткгр сій Уаї Уаї 130 135 140
Акуд Аїа сіц І1е Мес Агд бек Гец бек Гей бек ТПг Авп Гей біп сіц 145 150 155 160
Акд гей Агуд Агд Гув б1и 165
«2105 9 «211» 166 «212» РЕТ «213» Ношо зарієепь «4005 9
Сув Авр Гей Рго біп ТПг Нів Бек Ге с1у Авп Агуд Агуд Аїа Іецй І1е 1 5 10 15
Тецп теп Аї1а сіп Меє с1іу Акуд Іїе Бек Рго Рпе бек Сув Гей Тув Авр 20 25 30
Агкуд Нів Авр Рбе сб1у Рпе Рго сбіп сій бій Рбе Авр с01у Авп біп Ріе 35 40 45 біп гув Аза сіп Аза Іїе бек Уаі Гей Нів сіц Меє І1е сбіп сіп ТПг 50 55 бо
Рпе Авп о Гец РіПе бек ТПг Гув Авр бек бек Аїа ТПг Тгр бі сбіп б5ег 65 70 75 80
Тецп Гецп бій Ппув Рпе бек ТПг сій Гей Авп біп біп Гей Авп Авр Меє 85 90 95
Зо бі Аї1а Сув Уаі І1їе біп сій Уа1і сі1у Уаі1 бій сій ТБг Рго Іецй Меє 100 105 110
Авп оУаії Авр бек І1ї1е Геш Аїа УМаї Ппув Пув Тук Рпе сбіп Агуд І1е ТПг 115 120 125
Тецп Тук Гей ТПг бій Ппув Ппув Тук Бек Рго Сув Аза Тгр сіц Уа1ї Уаї 130 135 140
Акуд Аїа сіц І1е Мес Агуд бек Рібе бек ІТец бек Гпув Іїе Рпе сіп сіц 145 150 155 160
Акд гей Агуд Агд Гув б1и 165 «2105 10 «211» 166 «212» РЕТ «213» Ношо зарієепь «4005 10
Сув Авр Гей Рго біп ТПг Нів Бек Гей бек Авп Агуд Агуд ТБг Іец Меє 1 5 10 15
Іїе Меє Аїа сбіп Мес с1іу Акуд І1їе бек Ркго РіПе бек Сув Гечп Тув Авр 20 25 30
Акуд Нів Авр Робе біу Рпе Рго біп біц бій Рпе Авр б1у Авп біп Ре біп гув Аза сіп Аза Іїе бек Уаі Гей Нів сіц Меє І1е сбіп сіп ТПг бо
Зо
Рпе Авп о Гец РіПе бек ТПг Гув Авр бек бек Аїа ТПг Тгр АБр бій ТЕГ 65 70 75 80
З5
Тецшц Гей Авр Ппув Рпе Туг ТПг сій Гей Тук біп біп Гей Авп Авр Іей 85 90 95 40 січ Аїа Сув Меє Меє сіп бій Уа1і! сі1у Маі бій Авр ТБПг Рго Гей Меє 100 105 110
Ап оУаі1 Авр бБег І1е Іїецй ТПг Уаії Агд Гув Тук Рпе сбіп Агд І1е ТЕГ 115 120 125
Тецп Тук Гей ТПг бій Ппув Ппув Тук Бек Рго Сув Аза Тгр сіц Уа1ї Уаї 130 135 140
Акуд Аїа сіц І1е Мес Агуд бек Рібе бек ІТец бек Аза Авп Гей сбіп сіц 145 150 155 160
Агд Геч Агуд Агуд Гув бі 165 «2105 11 «211» 166 «212» РЕТ «213» Ношо зарієепь «4005 11
Сув Авп Гей бек біп ТБг Нів бек Гей АБп Авп Агуд Акуд ТПг Гей Меє 1 5 10 15
Тец Меє Аї1а сіп Меє Агу Агуд І1е Бек Рго Рпе бек Сув Гей Тув Авр
Зо 20 25 30
Акуд Нів Авр Рбе біц Рпе Рго біп біц бій Рпе Авр б1у Авп біп Ре
З5 біп гув Аза сіп Аза Іїе бек Уаі Гей Нів біц Меє Меє сбіп сіп Тс бо 40
Рпе Авп о Гец РіПе бек ТПг Гув Авп бек бек Аї1а Аза Тгр АБр бій ТЕГ
65 70 75 80
Тецп їецп бій Ппув Рпе Туг Іїе сій Гей Рпе сбіп сіп Меєсє Авп Авр Іей 85 90 95 бі Аї1а Сув Уаі І1їе біп сій Уа1і сі1у Уаі1 бій сій ТБг Рго Іецй Меє 100 105 110
Ап обіц Авр бег І1е Іїецшц Азїа Уаї пув пув Тук Рпе сіп Агуд І1е ТЕПг 115 120 125
Тецп Тук Геп Меє сій Ппув Ппув Тук Бек Рго Сув Аза Тгр сіц Уа1ї Уаї 130 135 140
Агуд Аїа сій Іїе Мес Агуд бек Гей бек Рібе бек ТПг Авп Гей сбіп Гув 145 150 155 160
Агд теп Агуд Агд Гув Авр 165 «2105 12 «211» 166
Зо «2125 РЕТ «213» Ношо зарієепь «4005 12
Сув Авр Гей Рго біп ТПг Нів бек Гей с1у Авп Агуд Агуд Аїа Тец Те
З5 1 в) 10 15
Тецп теп Аї1а сіп Меє с1іу Акуд Іїе Бек Рго Рпе бек Сув Гей Тув Авр 20 25 30
Акуд Рго Авр Робе біу Іїецй Рго біп біц бій Рпе Авр б1у АвБп біп РБе 35 40 45 сіп пув ТЕ біп Аїа І1їе бек Уа1і ІТей Ніз сій Меє І1е с1іп сіп Тіг 50 55 бо
Рпе Авп Гец Рібе бек ТПг бій Авр бек бек Аї1а Аза Тер біц сіп 5ег 65 70 75 80
Тецп Гецп бій Ппув Рпе бек ТПг сій Гей Тук біп біп Гей Ап Авп Іей 85 90 95 бі Аї1а Сув Уаі І1ї1е біп сіц Уа1і сі1у Меє біц біцп ТП Рго Геи Меє 100 105 110
Ап обіц Авр бег І1е Іїец А1їа Уаії Агд Гув Тук Рпе сбіп Агд І1е ТЕГ 115 120 125 ем Тук Гецп ТПК сій пув Ппув Тук бек Рго Сув Аїа Тгр сій Уа1ї Уаї1ї 130 135 140
Акуд Аза сій І1е Мес Агд бек Гец бек Рібе бек ТПг АвБп Гей сіп Гув
Зо 145 150 155 160
І1е гей Агд Агд Тув5 Авр 165
З5 «2105 13 «211» 166 «212» РЕТ «213» Ношто варієпвь
«4005 13
Сув Авр Гей Рго біп ТПг Нів Бек Гей Агуд А5п Агуд Агуд Аїа Іец І1е 1 5 10 15
Тец теп Аї1а сіп Меє с1іу Акуд Іїе Бек Рго Робе бек Сув Гечп Гув Авр 20 25 30
Агуд Нів бій Рбе Агуд Рпе Рго бій сій бій Рбе АБр с1іу Нів біп РіПе 35 40 45 біп гув ТПпг о біп Аза Іїе Бек Уа1! Ггец Нів сіц Меє І1е сб1п сіп ТПг 50 55 бо
Рпе Авп Гец Рібе бек ТПг бій Авр бек бек Аї1а Аза Тгр бій сбіп б5ег 65 70 75 80
Тецп Гецп бій Ппув Рпе бек ТПг бій Гей Туг біп біп Тец АвБп Авр Гей 85 90 95 бі Аї1а Сув Уаі І1їе біп сій Уа1і сі1у Уаі1 бій сій ТБг Рго Іецй Меє 100 105 110
Зо Авп обіц Авр Рбе І1е Геш Аїа Уа1і Агуд Пув Тук Рпе сбіп Агуд І1е ТПг 115 120 125
Тецп Тук Геп Меє сій Ппув Ппув Тук Бек Рго Сув Аза Тгр сіц Уа1ї Уаї 130 135 140
Акуд Аза сій І1е Мес Агд бек Ріе бек РПе бек ТПг АвБп Гей пув Гув 145 150 155 160 сб1у Гей Агд Агд Гув Авр «2105 14 «211» 166 «212» РЕТ «213» Ношо зарієепь «4005 14
Сув Авр Гей Рго біп ТПг Нів бек Ггец біу Ніб5 Агд Акд ТПг Меє Меє 1 5 10 15
Тем Гей Аї1а біп Меє Акуд Агуд І1е бек Гей Рре бек Сув Гей Ппув Авр
Акуд Нів Авр Робе Агд Рпе Рго біп біц бій Рпе Авр б1у Авп біп Ре 20 35 40 45 біп ув Аза сій Аза Іїе бек Уаі Гей Нів сбіц Уа1і! І1е сбіп сіп Тс 50 55 бо 25
Рпе Авп Гец РіПе бек ТПг Гув Авр бБег бек Уаі Аїа Тгр АвБр бій Аг4д 65 70 75 80
Зо
Тецшц Гей Авр Ппув Гей Туг ТПг сій Гей Тук біп біп Гей Авп Авр Іей 85 90 95 січ Аїа Сув Уаї Меє сбіп бій Уа1і! Тгр Уаії с1іу с1у ТБг Рго Гей Меє 100 105 110
Ап обіц Авр бег І1е Іїец А1їа Уаії Агд Гув Тук Рпе сбіп Агд І1е ТЕГ 115 120 125
Тецп Тук Гей ТПг бій Ппув Ппув Тук Бек Рго Сув Аза Тгр сіц Уа1ї Уаї 130 135 140
Акуд Аїа сій І1е Мес Агуд бек Ріе бек бек бек Агд Авп Гей біп сіц 145 150 155 160
Агд Геч Агуд Агуд Гув бі 165 «2105 15 «211» 166 «212» РЕТ «213» Ношо зарієепь «4005 15
Сув Авр Гей Рго біп ТПг Нів бек Гей б1у Авп Агуд Акуд Аїа Іец Те 1 5 10 15
Тецп теп Аї1а сіп Меє с1іу Акуд Іїе Бек Нів Рпе бек Сув Гей Тув Авр 20 25 30
Акуд Нів Авр Робе біу Рпе Рго біц біц бій Рпе Авр с1у Нів сбіп Ре
Зо біп гув ТпПг о біп Аза Іїе бек Уаі Гей Нів сіц Меє І1е сбіп сіп Тс бо
З5
Рпе Авп Гец Рібе бек ТПг бій Авр бек бек Аї1а Аза Тгр бій сбіп б5ег 65 70 75 80 40 їемч Гей сбіц Ппув Рпе бек ТПг бій Гей Тук біп сбіп Гей Авп Авр Гей 85 90 95 бі Аї1а Сув Уаі І1їе біп сій Уа1і сі1у Уаі1 бій сій ТБг Рго Іецй Меє 100 105 110
Ап оУаі1і Авр бБег І1е Іїец А1їа Уаї Агд Гув Тук Рпе сбіп Агд Ії1е ТЕГ 115 120 125
Тецп Тук Гей ТПг бій Ппув Ппув Тук Бек Рго Сув Аза Тгр сіц Уа1ї Уаї 130 135 140
Агуд Аїа сій І1їе Мес Агуд бек Гей бек Рпе бек ТПг АБп Гей сіп Тув 145 150 155 160
Агд теп Агуд Агд Гув Авр 165 «2105» 16 «211» 166 «212» РЕТ «213» Ношо зарієепь «4005 16
Сув Авр Гей Рго біп ТПг Нів Бек Ге с1у Авп Агуд Агуд Аїа Іецй І1е
Зо 1 в) 10 15
Тецп теп Аї1а сіп Меє с1іу Акуд Іїе Бек Нів Рпе бек Сув Гей Тув Авр 20 25 30
З5
Акуд Туг Авр Робе біу Рпе Рго біп біц Маії Рпе Авр б1у Авп біп Ре 40 біп гув Аза сіп Аза Іїе бек Аза Рпе Нів сіш Меє І1е сбіп сіп ТПг
50 55 бо
Рпе Авп о Гец РіПе бек ТПг Гув Авр бек бек Аї1а Аза Тгр АБр бій ТЕГ 65 70 75 80
Тецшц Гей Авр Ппув Рпе Туг Іїе сій Гей Рпе сбіп сбіп Гей Авп Авр Іей 85 90 95 бі Азї1а Сув Уаі ТПг біп бій Уа1і сіу Уаі1 сій сій І1е А1їа Іевц Меє 100 105 110
Ап обіц Авр бег І1е Іїец А1їа Уаії Агд Гув Тук Рпе сбіп Агд І1е ТЕГ 115 120 125
Пес Тук Гецп Меє с1у Ппув Пув Тук бек Рго Сув Аїа Ткгр сій Уаї Уаї 130 135 140
Акуд Аза сій І1е Мес Агд бек Ріе бек РПе бек ТПг АвБп Гей сіп Гув 145 150 155 160 сб1у Гей Агд Агд Гув Авр 165
Зо «2105 17 «2115» 165 «212» РЕТ «213» Ношто варієпвз «4005 17
Сув Авр Гей Рго біп ТПг Нів Бек Гец сіу бек Агуд Агд ТПг Іец Меє 1 5 10 15
Тец теп Аї1а сіп Меє Агуд Агуд І1їе Бек Гей Рпе бек Сув Гей Тув Авр 20 25 30
Агуд Нів Авр Рбе сб1у Рпе Рго сбіп сій бійц Робе сб1у АвБп сбіп Рібе сіп 35 40 45 пу Аїа бій ТПпг о І1їе Рго Уаі1і Гей Нів сбіш Меє І1е сіп сбіп І1е РБПе 50 з9 бо
Авп оГецй Рібе бек ТПг Гув Авр бБег бек Аїа Аїа Тгр АБр бій ТПг Ієц 65 70 75 80
Тец Авр Гув Рпе Туг ТПг бій Гей Тук біп біп Гей Авп Авр Тец бій 85 90 95
А1їа Сув Уаі І1і1е біп сб1у Уаї сіу Уаії ТПпг бій ТП Рго Гей Меє Гув 100 105 110 сій Авр бек Іїе Гей Аїа Маї Акуд Ппув Тук Рпе сіп Акуд І1е ТПг Гей 115 120 125
Тук гейш пув сіц пув пу Тук бек Рго Суб А1їа Тгр сій Уаї Уаї Агд
Зо 130 135 140
А1їа сій І1ї1е Мес Агд бек Рпе бБег Іецй бек ТПг АвБп Гей біп бій б5ег 145 150 155 160
З5
Тец Агд бек Гув с1и 165 «2105 18
«211» 166 «212» РЕТ «213» Ношо зарієепь «4005 18
Сув Авр Гей Рго бій ТПг Нів бек Гей Авр Авп Агуд Агуд ТБг Іец Меє 1 5 10 15
Тем Гей Аїа біп Меє бек Агуд І1е бек Рго бек бек Сув Гей Меє Авр 20 25 30
Акуд Нів Авр Робе біу Рпе Рго біп біц бій Рпе Авр б1у Авп біп Ре 35 40 45 біп гув Аза Рго Аїа Іїе бек Уаі Гей Нів бій Гей І1е б1іп сіп Ше 50 55 бо
Рпе Авп Гец Рое ТПг ТПг Гув Авр бек бек Азїа Аза Тгр АвБр бій Авр 65 70 75 80
Тецшц Гей Авр Гпув Рпе Сув ТпПг бій Гей Ту біп біп Тец АвБп Авр Гей 85 90 95
Зо січ Аїа Сув Уаї Меє сбіп бій бій Агкгуд Уаії с1іу бій ТБг Рго Гей Меє 100 105 110
Ап Аза Авр бБег І1е Іїецшц Азїа Уаї пуб Ппув Ту Рпе Агд Агд І1е ТЕГ
З5 115 120 125
Тецп Тук Гей ТПг бій Ппув Ппув Тук Бек Рго Сув Аза Тгр сіц Уа1ї Уаї 130 135 140
Акуд Аза сій І1е Мес Агд бек Гей бек Гей бек ТПг Авп Гец біп сій 145 150 155 160
Агд Геч Агуд Агуд Гув бі 165 «2105» 19 «211» 166 «212» РЕТ «213» Ношо зарієепь «4005 19
Сув Авр Гей Рго біп ТПг Нів бек Гей б1у Авп Агуд Агуд Аїа Ге І1е 1 5 10 15
Тецп теп Аї1а сіп Меє с1іу Акуд Іїе Бек Нів Рпе бек Сув Гей Тув Авр 20 25 30
Акуд Нів Авр Робе біу Рпе Рго біц біц бі Рпе Авр сіу Нів біп РБе 35 40 45 біп гув Аза сіп Аза Іїе бек Уаі Гей Нів сіц Меє І1е сбіп сіп ТПг 50 55 бо
Зо
Рпе Авп Гец РіПе бек ТПг бій Авр бек бБег Аїа Аза Тер біц сіп 5ег 65 70 75 80 їемч Гей сбіц Ппув Рпе бек ТПг бій Гей Тук біп сбіп Гей Авп Авр Гей 85 90 95 бі Аї1а Сув Уаі І1ї1е біп сбіц Уа1 сіу Уаі біц біцш ТП Рго Ге Меє 100 105 110
Ап обіц Авр бег І1е Іїец А1їа Уаії Агд Гув Тук Рпе сбіп Агд І1е ТЕГ 115 120 125
Тецп Тук Гей ТПпг бій Ппув Ппув Тук бек Рго Сув Аза Тгр сіц Уа1ї Уаї 130 135 140
Агуд Аїа сій І1їе Мес Агуд бек Гей бек Рпе бек ТПг АБп Гей сіп Тув 145 150 155 160
Агд теп Агуд Агд Гув Авр 165 «2105 20 «211» 166 «212» РЕТ «213» Ношо зарієепь «4005 20
Меє бек Тук Авп Гей Гей сіу Рпе Гей сіп Агуд бек бек АвБп Рпе сіп 1 в) 10 15
Сув біп Гув Гей Гей Тер біп Гей Авп біу Агд Іец біцп Тук Сув Іецй 20 25 30
Зо пуб Авр Акуд Меє Авп Рпе Ар І1їе Рго бій бій І1їе пув біп Іец сіп
З5 біп Рпе біп пув бій Авр Аза Аїа Гей ТПг Іїе Тук сіц Меєсє Іец сіп бо 40 АвБп отІ1е Рпе Аїа І1е Рпбе Агуд біп Авр бек бек бек ТПг с1у Тгр Авп 65 70 75 80 бі Тс І1е Уаі бій Авп Гей Гей Аза А5п Уа1 Тук Нів біп І1е Авп 85 90 95
Нів Гей пув ТПг Уаії Гец біц сій пув Гец біц Гуз 611 Авр Рпе ТПг 100 105 110
Аку с1у пуб Пец Меєс бек бек Гец Нів Іецй Гув Агуд Туг Тук с1у Аг4д 115 120 125
Іїе Гей Нів Тук Гешп пув Аїа Ппув сій Тук бек Нів Сув Аїа Тгр ТПг 130 135 140
І1е Уаії Акд Уаії біцш І1їе Гей Агд АвБп Рпе Туг Рпе Іїе Авп Аг9д Іецй 145 150 155 160
ТП с1у Тук Гей Агд Авп 165 «2105 21 «2115 23 «212» РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид
З5 «4005 21
Мен АїТа гей ТПг Рпе Тукг Гец Ге Уа1 Аїа Гец Уаї Уаї Іецй бек Туг 1 5 10 15
Тпув бек Рпе бБег Бек Ге 0Щ1У
«2105 22 «2115 23 «2125 РВТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид «4005 22
Мен Аза Агуд Бек Рібе бек Ггец Гей Меє Уаї Уаї Гец Уаї Іецй бек Туг 1 в; 10 15
Тпув бек І1ї1е Сув Бек гей Щ1У 20 «2105 23 «2115 23 «2125 РВТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид «4005 23
Меє АїТа гей Рго Рпе Аїа Гецй Гей Меє Аза Гей Уаї Уаї Іец бек Сув 1 5 10 15
Гув бек Бек Сув бек Гей Авр 20 «2105 24 «2115 23
«2125 РВТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид «4005 24
Меє АїТа Гей бек Рпбе бек Ггец Ггеш Меє Аїа Уаї ІГец Уаї Іецй бек Туг 1 в; 10 15
Тпув бек І1ї1е Сув Бек гей Щ1У 20 «2105 25 «2115 23 «2125 РВТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид «4005 25
Меє Аїа гей ТПг Рпе Аза Гецй Геш Уаі Аїа Гей Гец Уаї Іец бек Сув 1 5 10 15
Тпув бек бек Сув Бек Уаі1і ШУ 20
З5 «2105 26 «2115 557 «2125 РВТ «213» Ношо зарієепь «4005 26
Меє Меє Уаї Уаії Гей гец сіу Аїа ТПг ТПг Гей Уаї Гец Уаії А1а Уаї
1 5 10 15
Аза Ркго Тгр Уаії Іец бек Азї1а Аїа Аза с1у б1у Ппув Авп Гей Ппув б5ег 20 25 30
Рго сбіп пув Уаі біц Маї Авр І1е І1е АвБр Авр АвБп Рпе Іїе Гей Аг4д 35 40 45
ТЕр Авп Агуд бБег Авр біц бек Уа1 с1іу Авп Уа! ТПг Рре бек Рпе Авр 50 55 бо
Тук біп пув ТПг сіу Мес Авр Авп Тер І1е пуб Іец бек б1у Сув сіп 65 70 75 80
Авпот1е ТПг о бек ТПг пуб Сув Авп о Рпе бек бек Гецп Ппув Гей Авп Уаї 85 90 95
Тук бішц бій І1їе пуб Гец Агд І1е Агуд Аїа сбіц Гув бій АБп ТпПг 5бег 100 105 110 зек Тер Тук біц УМаії Авр бек Робе ТПг Рго Рпе Агуд пуб Аза Сбіп І1е 115 120 125
Зо б1у Ркго Рго сій Уаі Нів гей сіш Аза бій Авр пув Аїа І1е Уа1ї І1е 130 135 140
З5
Нів Іїе бек Рго біу ТБПг Гув Авр бек Уаі Меє Тгр Аїа Гей Ар с1У 145 150 155 160
Пен бек Рпе ТПг Тук бек ТГецй Уа1! І1е Тер Пув Авп бек бек сіу Уаї 165 170 175 бі бій Агуд чІ1е бій Ав5п о І1е Тук бек Агуд Нів їув І1е Тук пув Іецй 180 185 190 зек Рго біц ТПг ТП Тук Сув Тец Гуз Маї гув Аза Аїа Гей Гей ТЕГ 195 200 205 зек Тер пув І1е бі1у Маї Тук Бек Рго Уа1і Нів Сув І1ї1е пуб ТПг ТЕПг 210 215 220
Уаї б1іц Авп бій Гей Рго Рго Рго біц Авп І1їе бій Уаї Бек Уаї сіп 225 230 235 240
Авп обіп Авп о Туг Уаії ІТец ув Тгр Авр Тук ТПг Туг Аза Авп Меє ТЕГ 245 250 255
Рпе сіп Уаї біп ТЕр їешп Нів Аза Рбе Іїецй Гув Агд АвБп Рго с1у Авп 260 265 270
Нів Гей Тук Ппув Тер Мпув біп І1е Рго Авр Сув біц Авп о Уаї Гув ТПг 275 280 285
Зо
ТПг біп Сув Уа1! Рібе Рго біп Азп Уаі Рібе сіп Гуз б1у І1е Тукг Іеєец 290 295 300
Те Акуд Уаії біп Аїа бек Авр б1у Авп АБп ТП бек Рібе Тгр бек сіц 305 310 315 320 бі І1е пув Рпе Авр ТПг сій І1їе сіп Аїа Рпбе Гей Гец Рго Рго Уаї 325 330 335
Рпе Авп І1е Агд бек ТІецй бек Авр бек Рпе Нів Іїе Туг Ії1е сС1у Аї1а 340 345 350
Ркго Ппув біп бек бі1у АБп ТПг Рго Уаі І1ї1е сбіп Авр Туг Рго Гей І1е 355 3З6о 365
Тук іш Іїе І1їе Рбе Тгр біц АБп ТПг бек Авп Азїа бі Агд пув І1е 370 375 380
ІІе сіц пув пуб ТП Авр оУаї ТПг Уаї Рго АвБп Гей Ппув Рго Гей ТЕГ 385 390 395 400
Уаї Тук Сув Уаі пув Аза Агуд Аїа Нів ТПг Мес Авр б1іцп Гув ТІечй Авп 405 410 415
Пув бек бек Уаі Рпе бБег Авр Аза Уаі Сув бій Ппув ТПг пуб Рго 01Уу 420 425 430
АвпоТПг бек пуб І1е Тгр Іїецп І1е Уаії с1у І1е Сув Іїе Аїа Гей Ріє 435 440 445
Зо А1їа Гей Ркго Рібе Уаії Іїе Тук Аїа Аїа Пув Уаї Ррпе Гей Агуд Сув І1е 450 455 460
АвпоТук Уаї РіПе Рібе Рго бек Гец Гув Рго бек бек Бек Іїе Ар сіц 465 470 475 480
Тук Рпе бек бій біп Рго Тец Пув Авп о Гец Тец Іец бек ТПг бек с1ци 485 490 495 бі бі1іп тІ1е сій пув Сув Рпе Іїе І1їе бій Ап І1е бек ТПг І1е А1а 500 505 510
ТПпЕ Маії сій бій ТБг АБп обіп ТЕ Авр бій Авр о Нів Ппув пуб Тук бег 515 520 525 зек біп ТПг бек біп Авр бек б1іу Авп Тук бек АвБп бій Авр бій б5ег 530 535 540 біц бек Гпув ТПг Бек бі бій Гей біп біп Авр Ріе Уаї 545 550 555 «2105 27 «2115 331 «212» РЕТ «213» Ношто варієпвь «4005 27
Меє Гей Гей бек біп Авп Аза Рпе Іїе Рпе Агуд бек Гец Авп Іец Уаї 1 5 10 15
Тецп Меє Уаї Туг Іїе Бек Гецй Уа1! Рбе сіу І1е бек Тукг Авр бек Рго 20 25 30
Зо
Авр Тут ТПг Авр о біц бек Сув ТПг Роре Гув І1е бек Гей Агд Авп Ріє 35 Агдуд бек І1їе Іей бек Тгр бій Гей Пув АБп о Нів бек І1їе Уаі Рго ТПг бо
Нів Тук ТПг Гей Гец Тук ТПг Іїе Меєс бек Гув Рго бій Авр Гей Гув 40 65 70 75 80
Уаї Уаї пув Авп Сув Аза Авп ТПг ТПг Агуд бек Робе Суб Авр Іецп ТПг 85 90 95
Авр бій Тер Агуд бек ТПг Нів біц Аза Туг Уаії ТПпг Уаі тей бі щу 100 105 110
Рпе бек с1у Авп ТПг ТПг Гей Ррпе бек Сув бек Нів Авп Рпе Тер Іецй 115 120 125
Аза І1їе Авр Меєс бек Рпе бій Рго Рго бій Рпе сій Іїе Уаі1і с1у Ріе 130 135 140
ТПЕ Авп Нів Іїе Авп Уаї Меєсє Уа1! пуб Рібе Рго бек І1е Уаі сій с1ци 145 150 155 160 біц Гей біп Рпе Авр Гей бек Гей Уаі Ії1е бій бій сбіп бек біц с01Уу 165 170 175
ІТІе Уаї Ппув пуб Нів Гув Рго біц І1е Гув б1у Авп Меє Бек С1у Авп 180 185 190
Зо Рпе ТПг Туг І1їе І1е Авр Пув Гей І1їе Рго АБп ТП Авп Тук Сув Уаї 195 200 205 зек Уаії Тук ІГец біц Нів Бек Авр біц біп Аї1а Уаї І1ї1е Гпув Бек Рго 210 215 220 теп Ггув Сув ТПг Гей Гей Рго Рго сіу біп бій бек біц бек Аїа бій 225 230 235 240 зек Аїа пув І1е с1у б1у Іїе І1е ТПпг Уаї Рпе Гей Іїе Аїа Іец Уаї 245 250 255
Пес ТПг бек ТПг Іїе Уа1! ТБПг Гей Гуз Тгр чІ1їе сіу Тук І1ї1е Сув Гей 260 265 270
Акуд Авпобект Гец Рго Гув Уаії Гец Агуд біп с1у Гей Аїа Ппув сС1у Тгр 275 280 285
Ап Аїа Уаії Аза І1е Ні Агуд Сув бек Нів АвБп Аза Гей біп бек сіц 290 295 300
ТПЕ Рго бій Гей пув біп бек бек Сув Пец бек РПе Рго бек бек Тгр 305 310 315 320
Авр Тут пув Агуд Аїа бек ІТецйц Сув Рго бБег Авр 325 330 «2105 28 «2115 121 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність
Зо «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 28 бі Маї біп Гей Уаі сбіп бек сі1у Аїа біш Уа1 Ппув Пув Рго біу бій 1 в) 10 15 зек Гей пув І1е бек Сув Ппув біу бек біу Тук Бек РПпе ТПг бек Туг 20 25 30
Тер І1е сі1у Тер Уаії Агкд біп Меє Рго сіу пув б1у Іейп бій Тгр Меє 35 40 45 с1у І1їе І1е Авр Рго бек Авр бек Авр ТПг Агуд Туг бек Рго бек РІе 50 55 бо біп б1у біп Уаі ТПг Іїе Бек Аза Авр Гпув бек Іїе бек ТПг Аїа Туг 65 70 75 80
Тец біп Тер бек Бек Гей пув Аїа Бек Авр ТПг Аїа Меєсє Тук Тук Сув 85 90 95
Аза Акуд Нів Рго біу Тец АБп Тгр Аїа Рго Авр Рпе Авр Туг Тер 01У 100 105 110 біп б1у ТПпг Гей Уаі ТПг Уа1і бек 5ег 115 120 «2105» 29 «2115 107 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність
Зо «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 29
Авр І1е сіп Месє ТіПг о біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 в) 10 15
Авр Акуд Уаї ТіПг І1е Тпг Сув Агуд Азїа бек біп бек Іїе Бек Бек Туг 20 25 30
Тец АБп Тер Ту біп біп пув Рго с1іу Ппув Аїа Рго пуб Гей Іецй І1е 35 40 45
Туг Аза Аїа бек бек Гей біп бек сіу Уа1і Рго Бек Агд Рпе бек 01Уу 50 55 бо зек сіу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Іецй ТПг І1ї1е Бек Бек Гей сбіп Рго 65 70 75 80 бі Авр Рпе Аїа ТПг Туг Тук Сув біп біп бек Тук бек ТПг Рго Іей 85 90 95
ТПЕ Рпе сіу сбіп сбіу ТПг Гуз Уаї сбіц І11е Гув 100 105 «2105 30 «2115 121 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 30
Зо сій Маї біп Гецп Уаі сіп бек б1у Аїа сбіцш Уаї Ппув МПув Рго б1у сіц 1 5 10 15 зек Гей пув І1е бек Сув Ппув біу бек біу Тук Бек РПпе ТПг бек Туг
З5 20 25 30
Тер І1е сі1у Тер Уаії Агкд біп Меє Рго сіу пув б1у Іейп бій Тгр Меє 40 сб1у І1е І1е Авр Рго Бек Авр Бек Авр ТПг Аїа Тук бек Рго бек РіПе 50 55 бо сіп бі1у біп Уаї ТПг І1їе бек Аза Авр Ппув бек І1їе бек ТПг А1їа Туг 65 70 75 80
Тец біп Тер бек Бек Гей пув Аїа Бек Авр ТПг Аїа Меєсє Тук Тук Сув 85 90 95
Аза Акуд Нів Рго біу Тец АБп Тгр Аїа Рго Авр Рпе Авр Туг Тер 01У 100 105 110 біп б1у ТПпг Гей Уаі ТПг Уа1і бек 5ег 115 120 «2105 31 «2115 121 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 31
Зо сій Маї біп Гецп Уаі сіп бек с1у Аї1а сіцш Уаї Ппув МПув Рго б1у сіц 1 5 10 15 зек Гей пув І1е бек Сув КГув біу Бек с1іу Тук Бек РоПе ТПг бек Туг
З5 20 25 30
Тер І1е сі1у Тер Уаії Агкд біп Меє Рго сіу пув б1у Іейп бій Тгр Меє 40 сб1у І1е І1е Авр Рго Бек Авр бек Авр ТПг Агуд Туг бек Рго бек РІе 50 55 бо сіп бі1у біп Уаї ТПг І1їе бек Аза Авр Ппув бек І1їе бек ТПг А1їа Туг 65 70 75 80
Тец біп Тер бек Бек Гей пув Аза бБег Авр ТПг Аїа Меєсє Тук Тук Сув 85 90 95
Аза Акуд Нів Рго сбіу Іїец А1ї1а Тгр Аїа Рго Авр Рпе Авр Туг Тер 01У 100 105 110 біп б1у ТПпг Гей Уаі ТПг Уа1 бек 5ег 115 120 «2105 32 «2115 107 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 32
Зо Авр чІ1е сіп Меє ТПг сбіп бек Рго бек бек ІТецй бек Аза бек Уаі 1У 1 5 10 15
Авр Акуд Уаї ТіПг І1е Тпг Сув Агуд Азїа бек біп бек Іїе Авр сі1у б5ег
З5 20 25 30
Тец АБп Тер Ту біп біп пув Рго с1іу Ппув Аїа Рго пуб Іечп Ге Ше 40
Тук Рпе Аїа бек бБекг ІТец біп бек біу Уаі Ркго бек Агуд Рпе Бех щЩ1У 50 55 бо
Ззек с1іу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТіПг Іїе бек бек Іецйц сбіп Рго 65 70 75 80 бі Авр Рпе Аїа ТПг Туг Тук Сув біп біп бек Туг Авр Ріе Рго Іей 85 90 95
ТПЕ Рпе сіу сіп біу ТПг Гуз Уаї бій І1е Гув 100 105 «2105 33 «2115 107 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 33
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 5 10 15
Зо Авр Агуд Уа1і ТПг І1е ТПг Сув Агуд Аїа бек біп бек Іїе Авп Акд Ріе 20 25 30
Тец АБп Тер Ту біп біп пув Рго с1іу Ппув Аїа Ркго пуб Гец ІТец ІШе 35 40 45
Туг Аїа Аїа бек бБекг ІТец біп бек біу Уаі Ркго бек Агуд Рпе Бех щЩ1У 50 55 бо зек сіу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Іецй ТПг І1е Бек Бек Гец біп Рго 65 70 75 80 сі Авр Рпе Аза ТПг Туг Туг Сув біп сбіп Аїа І1їе Авр Гей Рго Ріе 85 90 95
ТПЕ Рпе сіу сбіп сбіу ТПг Гуз Уаї сбіц І11е Гув 100 105 «2105 34 «2115 107 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 34
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 5 10 15
Авр Акуд Уаї ТПг І1е Тпг Сув Агуд Азїа бек біп бек Іїе сіу Бек Ріе 20 25 30
Зо Тем АвБп оТгр Тук біп біп Гпув Ркго сбіу Ппув Аза Рго ГУу5 Іецй Гей Те
Тук Рпе Аїа бек бБекг ІТец біп бек біу Уаі Ркго бек Агуд Рпе Бех щЩ1У 35 50 з9 бо зек сіу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Іецй ТПг І1е Бек Бек Гей сбіп Рго 65 70 75 80 40 бі Авр Рпе Аїа ТПг Тукг Тук Сув біп біп бек Тук бек І1е Рго І1е 85 90 95
ТПЕ Рпе с1у біп сб1іу ТПг пув УМаї сій І1е Гув 100 105 «2105 35 «2115 107 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 35
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 5 10 15
Авр Акуд Уаї ТПг І1е Тпг Сув Агуд Азїа бек біп бек Іїе сіу бек Аїа 20 25 30
Тец АБп Тер Ту біп біп пув Рго с1іу Ппув Аїа Рго пуб Гей Іецй І1е
Зо Тук Рпе Аїа бек бек Гей біп бек сіу Уа1і Рго Бек Агд Рпе бек 01Уу бо зек сіу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Іецй ТПг І1ї1е Бек Бек Гей сбіп Рго 35 65 70 75 80 бі Авр Рпе Аїа ТПг Туг Тук Сув біп біп бек Туг Авр Ріе Рго Іей 85 90 95 40
ТПЕ Рпе сіу сбіп сбіу ТПг Гуз Уаї сбіц І11е Гув 100 105 «2105 36 «2115 107 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 36
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 в) 10 15
Авр Акуд Уаї ТіПг І1е ТПпг Сув Агуд Азїа бек біп бек Іїе Бек Гпув Ріе 20
Тец АБп Тер Ту біп біп пув Рго с1іу Ппув Аїа Рго пуб Гей Іецй І1е 25
Тук Рпе Аїа бек бБекг ІТец біп бек біу Уаі Ркго бек Агуд Рпе Бех щЩ1У бо
Зо зек с1іу бек біу ТПгЕ Авр Рпе ТПг Гей ТіПг І1е бек бек Гей біп Рго 65 70 75 80 бі Авр Рпе Аїа ТПг Тук Тук Сув біп біп бек Авп ТПг Гец Рго РБПе
З5 85 90 95
ТПЕ Рпе сіу сбіп сбіу ТПг Гуз Уаї сбіц І11е Гув 100 105 40
«2105 37 «2115 107 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 37
Авр чІ1е сіп Меє ТПг сбіп бек Рго бек бек ІТецй бек Аза бек Уа1і с1Уу 1 5 10 15
Авр Акуд Уаї ТПг І1е Тпг Сув Агуд Азїа бек біп бек Іїе Авр бій Ріе
Тец АБп Тер Ту біп біп пув Рго с1іу Ппув Аїа Рго пуб Гей Іецй І1е 20
Тук Рпе Аїа бек бБекг ІТец біп бек біу Уаі Ркго бек Агуд Рпе Бех щЩ1У бо 25 зек сіу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Іецй ТПг І1ї1е Бек Бек Гей сбіп Рго 65 70 75 80
Зо сі Авр Рпе Аза ТПг Туг Туг Сув біп біп Аза Нів бек РоПе Рго Гей 85 90 95
ТПЕ Рпе сіу сбіп сбіу ТПг Гуз Уаї сбіц І11е Гув
З5 100 105 «2105 38 «2115 107 40 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність
«223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 38
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 5 10 15
Авр Агуд Уа1і ТПг І1е ТПг Сув Агуд Аїа бек біп бек І1їе ТПг Авп Ріе 20 25 30
Тец АБп Тер Ту біп біп пув Рго с1іу Ппув Аїа Рго пуб Гей Іецй І1е 35 40 45
Тук Рпе Аїа бек бБекг ІТец біп бек біу Уаі Ркго бек Агуд Рпе Бех щЩ1У 50 55 бо зек сіу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Іецй ТПг І1ї1е Бек Бек Гей сбіп Рго 65 70 75 80 бі Авр Рпе Аїа ТПг Туг Тук Сув біп біп бек Гей Авр Ріе Рго Іей 85 90 95
Зо ТПЕ Рпе с1у біп сб1іу ТПг пув УМаї сій І1е Гув 100 105 «2105 39
З5 «2115 107 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид
«4005 39
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 5 10 15
Авр Акуд Уаї ТПг І1е Тпг Сув Агуд Азїа бек біп бек Іїе с1у Авр Ріє 20 25 30
Тем АвБп оТгр Тук біп біп Гпув Ркго сбіу Ппув Аза Рго ГУу5 Іецй Гей Те 35 40 45
Тук Рпе Аїа бек бБекг ІТец біп бек біу Уаі Ркго бек Агуд Рпе Бех щЩ1У 50 з9 бо зек сіу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Іецй ТПг І1ї1е Бек Бек Гей сбіп Рго 65 70 75 80 бі Авр Рпе Аїа ТПг Туг Тук Сув біп біп Аїа Гей Авр Ріе Рго Іей 85 90 95
ТПЕ Рпе сіу сбіп сбіу ТПг Гуз Уаї сбіц І11е Гув 100 105
Зо «2105 40 «2115 107 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005» 40
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 в) 10 15
Авр Акуд Уаї ТПг І1е Тпг Сув Агуд Азїа бек біп бек Іїе Аїа сій Ріе 20 25 30
Тец АБп Тер Ту біп біп пув Рго с1іу Ппув Аїа Рго пуб Гей Іецй І1е 35 40 45
Тук Рпе Аїа бек бек Гей біп бек сіу Уа1і Рго Бек Агд Рпе бек 01Уу 50 55 бо зек сіу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Іецй ТПг І1ї1е Бек Бек Гей сбіп Рго 65 70 75 80 бі Авр Рпе Аїа ТПг Туг Тук Сув біп біп бек Іїе Авр Ріе Рго Іей 85 90 95
ТПЕ Рпе сіу сбіп сбіу ТПг Гуз Уаї сбіц І11е Гув 100 105 «2105» 41 «2115 107 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність
Зо «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005» 41
Авр чІ1е сіп Меє ТПг сбіп бек Рго бек бек ІТецй бек Аза бек Уа1і с1Уу 1 5 10 15
Авр Акуд Уаї ТіПг І1е Тс Сув Агуд Аза Бек біп бек І1е с1у с1у Ріе 20 25 30
Тец АБп Тер Ту біп біп пув Рго с1іу Ппув Аїа Рго пуб Гей Іецй І1е 35 40 45
Тук Рпе Аїа бек бБекг ІТец біп бек біу Уаі Ркго бек Агуд Рпе Бех щЩ1У 50 55 бо зек с1іу бек біу ТПгЕ Авр Рпе ТПг Гей ТіПг І1е бек бек Гей біп Рго 65 70 75 80 бі Авр Рпе Аїа ТПг Тукг Тук Сув біп біп бек Тук бек Гей Рго І1е 85 90 95
ТПЕ Рпе сіу сбіп сбіу ТПг Гуз Уаї сбіц І11е Гув 100 105 «2105 42 «2115 107 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид
Зо «4005 42
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 5 10 15
Авр Агуд Уаі ТПг І1е ТПг Сув Акуд Аза бек біп бек І1е с1іу Ппув 5ег 20 25 30
Тец АБп Тер Ту біп біп пув Рго с1іу Ппув Аїа Рго пуб Гей Іецй І1е 35 40 45
Тук Рпе Аїа бек бБекг ІТец біп бек сіу Уаі Рго Бек Акд Ріе бег 01Уу 50 55 бо зек сіу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Іецй ТПг І1ї1е Бек Бек Гей сбіп Рго 65 70 75 80 січ Авр Рпе Аза ТПг Тугк Тук Сув біп біп бек Туг Авр Робе Рго Гей 85 90 95
ТПЕ Рпе сіу сбіп сбіу ТПг Гуз Уаї сбіц І11е Гув 100 105 «2105» 43 «2115 107 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 43
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 5 10 15
Зо
Авр Акуд Уаї ТіПг І1е Тпг Сув Агуд Азїа Бек біп бек І1е Авр Авр РПе 20 25 30
Тем АвБп оТгр Тук біп біп Гпув Ркго сбіу Ппув Аза Рго ГУу5 Іецй Гей Те 35 40 45
Тук Рпе Аїа бек бБекг ІТец біп бек сіу Уаі Рго Бек Акд Ріе бег 01Уу з9 бо зек сіу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Іецй ТПг І1ї1е Бек Бек Гей сбіп Рго 65 70 75 80 бі Авр Рпе Аза ТПг Туг Тук Сув біп біп бек Нів ТПг Іец Рго Іецй 85 90 95
ТПЕ Рпе с1у біп сб1іу ТПг пув УМаї сій І1е Гув 100 105 «2105» 44 «2115 107 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005» 44
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 5 10 15
Авр Акуд Уаї ТіПг І1е Тпг Сув Агуд Азїа бек біп бек І1ї1е АвБр с1у А1а 20 25 30
Зо
Тец АБп Тер Ту біп біп пув Рго с1іу Ппув Аїа Рго пуб Гей Іецй І1е 35 Тук Рпе Аїа бек бек Гей біп бек сіу УМаї Рго бек Акуд Робе бехг 1У бо зек сіу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Іецй ТПг І1ї1е Бек Бек Гей сбіп Рго 40 65 70 75 80 бі Авр Рпе Аза ТПг Туг Тук Сув біп біп бек Роре Авр Рпе Рго Іецй 85 90 95
ТПЕ Рпе сіу сбіп сбіу ТПг Гуз Уаї сбіц І11е Гув 100 105 «2105» 45 «2115 107 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 45
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 в) 10 15
Авр Акуд Уаї ТіПг І1е Тпг Сув Агуд Азїа бек біп бек Іїе Авп Авп Ріе 20 25 30
Тец АБп Тер Ту біп біп пув Рго с1іу Ппув Аїа Рго пуб Гей Іецй І1е
Зо
Тук Рпе Аїа бек бБекг ІТец біп бек біу Уаі Ркго бек Агкуд Ріе бег 01Уу бо 35 зек с1іу бек біу ТПгЕ Авр Рпе ТПг Гей ТіПг І1е бек бек Гей біп Рго 65 70 75 80 бі Авр Рпе Аїа ТПг Туг Тук Сув біп біп бек Роре АБп Гей Рго Ше 40 85 90 95
ТПЕ Рпе сіу сбіп сбіу ТПг Гуз Уаї сбіц І11е Гув 100 105 «2105» 46 «2115 107 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005» 46
Авр чІ1е сіп Меє ТПг сбіп бек Рго бек бек ІТецй бек Аза бек Уа1і с1Уу 1 5 10 15
Авр Акуд Уаї ТПг І1е Тпг Сув Агуд Азїа бек біп бБег Іїе Ар Агуд Аїа 20 25 30
Тец АБп Тер Ту біп біп пув Рго с1іу Ппув Аїа Рго пуб Гей Іецй І1е 35 40 45
Тук Рпе Аїа бек бБекг ІТец біп бек біу Уаі Ркго бек Агд Рпе бБег 01Уу 50 55 бо
Зо зек сіу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Іецй ТПг І1ї1е Бек Бек Гей сбіп Рго 65 70 75 80 сі Авр Рпе Аза ТПг Тугк Туг Сув біп біп бек Рпе Авр Роре Рго Гей 85 90 95
ТПЕ Рпе сіу сбіп сбіу ТПг Гуз Уаї сбіц І11е Гув 100 105
«2105» 47 «2115 107 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 47
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 5 10 15
Авр Агуд Уаі ТПг І1е ТПг Сув Агуд Аїа бек біп бек І1їе ТПг бек 5бег
Тец АБп Тер Ту біп біп пув Рго с1іу Ппув Аїа Рго пуб Гей Іецй І1е 20 35 40 45
Тук Рпе Аїа бек бБекг ІТец біп бек біу Уаі Ркго бек Агуд Рпе Бех щЩ1У 50 55 бо 25 зек сіу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Іецй ТПг І1ї1е Бек Бек Гей сбіп Рго 65 70 75 80
Зо бі Авр Рпе Аза ТПг Туг Тук Сув біп біп Бек Рпе Авр Гей Рго Іецй 85 90 95
ТПЕ Рпе с1у біп сб1іу ТПг пув УМаї сій І1е Гув 100 105 «2105» 48 «2115 107 «212» РЕТ
«2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 48
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 5 10 15
Авр Акуд Уаї ТПг І1е Тпг Сув Агуд Азїа бек біп бек Іїе АвБп бій Ре 20 25 30
Тем АвБп оТгр Тук біп біп Гпув Ркго сбіу Ппув Аза Рго ГУу5 Іецй Гей Те 35 40 45
Тук Рпе Аїа бек бБекг ІТец біп бек біу Уаі Ркго бек Агуд Рпе Бех щЩ1У 50 з9 бо зек сіу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Іецй ТПг І1ї1е Бек Бек Гей сбіп Рго 65 70 75 80 бі Авр Рпе Аїа ТПг Туг Тук Сув біп біп бек Тук бек ТПг Рго Іей 85 90 95
Зо
ТПЕ Рпе сіу сбіп сбіу ТПг Гуз Уаї сбіц І11е Гув 100 105 «2105 49 «2115 107 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид
«4005» 49
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 5 10 15
Авр Акуд Уаї ТіПг І1е ТПпг Сув Агуд Азїа бек біп бек Іїе Бек Гпув Ріе 20 25 30
Тец АБп Тер Ту біп біп пув Рго с1іу Ппув Аїа Рго пуб Гей Іецй І1е 35 40 45
Тук Рпе Аїа бек бек Гей біп бек сіу Уа1і Рго Бек Агд Рпе бек 01Уу 50 55 бо зек сіу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Іецй ТПг І1ї1е Бек Бек Гей сбіп Рго 65 70 75 80 бі Авр Рпе Аїа ТПг Тук Тук Сув біп біп бек Туг Авр Робе Рго І1е 85 90 95
ТПЕ Рпе сіу сбіп сбіу ТПг Гуз Уаї сбіц І11е Гув 100 105
Зо «2105 50 «2115 107 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність
З5 «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 50
Авр чІ1е сіп Меє ТПг сбіп бек Рго бек бек ІТецй бек Аза бек Уа1і с1Уу 1 5 10 15
Авр Акуд Уаї ТіПг І1е Тпг Сув Агуд Азїа бек біп бек Іїе Бек бій Туг 20 25 30
Тец АБп Тер Ту біп біп пув Рго с1іу Ппув Аїа Рго пуб Гей Іецй І1е 35 40 45
Тук Рпе Аїа бек бБекг ІТец біп бек біу Уаі Ркго бек Агуд Рпе Бех щЩ1У 50 55 бо зек с1іу бек біу ТПгЕ Авр Рпе ТПг Гей ТіПг І1е бек бек Гей біп Рго 65 70 75 80 бі Авр Рпе Аїа ТПг Тукг Тук Сув біп біп бек Нів бек Гей Рго І1е 85 90 95
ТПЕ Рпе сіу сбіп сбіу ТПг Гуз Уаї сбіц І11е Гув 100 105 «2105 51 «2115 107 «212» РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 51
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 5 10 15
Авр Агуд Уа1і ТПг І1е ТПг Сув Агуд Аїа бек біп бек І1їе ТПг с1у Ріе 20 25 30
Тец АБп Тер Ту біп біп пув Рго с1іу Ппув Аїа Рго пуб Гей Іецй І1е 35 40 45
Туг Аїа Аїа бек бБекг ІТец біп бек біу Уаі Ркго бек Агуд Рпе Бех щЩ1У 50 55 бо зек сіу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Іецй ТПг І1ї1е Бек Бек Гей сбіп Рго 65 70 75 80 сі Авр Рпе Аза ТПг Туг Тук Сув біп біп бек Нів Авр РоПе Рго Гей 85 90 95
ТПЕ Рпе сіу сбіп сбіу ТПг Гуз Уаї сбіц І11е Гув 100 105 «2105 52 «2115 107 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид
Зо «4005 52
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 5 10 15
З5
Авр Акуд Уаї ТПг І1е ТПпг Сув Агуд Азїа бек біп Бек Іїе Авп сіу Уаї 20 25 30 40 Тем АвБп оТгр Тук біп біп Гпув Ркго сбіу Ппув Аза Рго ГУу5 Іецй Гей Те
Тук Рпе Аїа бек бБекг ІТец біп бек біу Уаі Ркго бек Агуд Рпе Бех щЩ1У 50 55 бо зек сіу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Іецй ТПг І1ї1е Бек Бек Гей сбіп Рго 65 70 75 80 бі Авр Рпе Аїа ТПг Туг Тук Сув біп біп бек Нів Авр Ріе Рго Іей 85 90 95
ТПЕ Рпе с1у біп сб1іу ТПг пув УМаї сій І1е Гув 100 105 «2105 53 «2115 107 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 53
Авр І1е сіп Месє ТПг о біп бек Рго бБег бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 5 10 15
Зо
Авр Акуд Уаї ТПг І1е Тпг Сув Агуд Азїа бек біп бБег Іїе Ар с1у Аїа 20 25 30
З5
Тец АБп Тер Ту біп біп пув Рго с1іу Ппув Аїа Рго пуб Гей Іецй І1е 40 Тук Рпе Аїа бек бек Гей біп бек сіу Уа1і Рго Бек Агд Рпе бек 01Уу бо зек сіу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Іецй ТПг І1ї1е Бек Бек Гей сбіп Рго 65 70 75 80 бі Авр Рпе Аїа ТПг Туг Тук Сув біп біп Аїа Туг Авр Ріе Рго Іей 85 90 95
ТПЕ Рпе сіу сбіп сбіу ТПг Гуз Уаї сбіц І11е Гув 100 105 «2105 54 «2115 107 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 54
Авр І1е сіп Месє ТіПг о біп бек Рго Бек Бек Гей бБег Аза бек Уаі с1У 1 в) 10 15
Авр Акуд Уаї ТПг І1е Тпг Сув Агуд Азїа бек біп бек Іїе Аїа Авр Ріє 20 25 30
Зо
Тец АБп Тер Ту біп біп пув Рго сіу Пув Аїа Рго пуб Гец Іецй І1е
З5
Тук Рпе Аїа бек бБекг ІТец біп бек біу Уаі Ркго бек Агуд Рпе Бех щЩ1У бо 40 зек с1іу бек біу ТПгЕ Авр Рпе ТПг Гей ТіПг І1е бек бек Гей біп Рго 65 70 75 80 бі Авр Рпе Аїа ТПг Туг Тук Сув біп біп бек Нів бек Ріе Рго Іей 85 90 95
ТПЕ Рпе сіу сбіп сбіу ТПг Гуз Уаї сбіц І11е Гув 100 105 «2105 55 «2115 107 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 55
Авр чІ1е сіп Меє ТПг сбіп бек Рго бек бек Гей бек Аїа бек Уаі 1У 1 5 10 15
Авр Акуд Уаї ТПг І1е Тс Сув Агуд Азїа бек біп бек І1е ТПг Авп Нів 20 25 30
Тец АБп Тер Ту біп біп пув Рго сіу Ппув Аїа Ркго Гув Іечп Ге Ше
Зо
Тук Рпе Аїа бек бБекг ІТец біп бек біу Уаі Ркго бек Агуд Рпе Бех щЩ1У бо
З5 зек сіу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг І1е Бек Бек Гей сбіп Рго 65 70 75 80 40 сі Авр Рпе Аза ТПг Туг Туг Сув біп біп Аза Нів Авп Роре Рго Гей 85 90 95
ТПЕ Рпе сіу сбіп сбіу ТПг Гуз Уаї біц І11е Гув 100 105 «2105 56 «2115 107 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 56
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек Гей бек Аза бек Уаі с1У 1 5 10 15
Авр Агуд Уаі ТПг І1е ТПг Сув Агуд Аїа бек біп бек Іїе Аг9д Авп 5бег 20 25 30
Тец АБп Тер Ту біп біп пув Рго сіу Ппув Аїа Ркго Гув Іечп Ге Ше
Тпув Тер А1їа бек Бек Гей біп бек сіу Уа1і Рго Бек Агкд Робе бег 01Уу бо
Зо зек сіу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг Іїе бек бек Гец біп Рго 65 70 75 80
З5 бі Авр Рпе Аїа ТПг Туг Тук Сув біп біп Гей Туг Авр Тгр Рго Іей 85 90 95 40 ТПЕ Рпе с1у біп сбіу ТПЕг Ппув Уаї січ І1їе Гув 100 105
«2105 57 «2115» 108 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 57
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІТецй бек Аїа бек Уаїі с1У 1 5 10 15
Авр Акуд Уаї ТіПг І1е Тпг Сув Агуд Азїа бек біп бек Іїе Аїа Авп Авп 20 Авп о Геї Ап Тер Туг біп біп пув Рго с1і1у Пув Аїа Рко Пув Іецй Гей
І1е Нів Тгр Аза бек бек Гей біп бек біу Уаі Рго Бек Агд РПе 5ег 25 50 з9 бо бі1у бек біу Бек с1у ТПг Авр Рпе ТПг Ггец ТПг І1е бек бек Іеч сіп 65 70 75 80
Зо
Рго біц Авр Роре Аза ТПг Туг Тук Сув біп біп с1у Туг Авр ТПг Рго 85 90 95
З5
Рпе ТПг Рре б1і1у біп сб1у ТПг Ппув Уаі сій І1е Гув 100 105 40 «2105 58 «2115» 106
«212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 58
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІТецй бек Аїа Бек Уаї с1У 1 5 10 15
Авр Акуд Уаї ТіПг І1е Тпг Сув Агуд Азїа бек біп бек Іїе Авп Авп Гей 20 25 30
АвпоТер Тук біп біп Гув Рго біу Гпув Аїа Рго Пув Гей Гец І1е Туг 35 40 45
Тгр Аза бек бек ІТецй біп бек б1і1у Маії Рго бек Агу Рпе бек с1у бег 50 55 бо бі1у бек б1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг Іїе бек бек Те бі1іп Рго с1ци 65 70 75 80
Авр Рпе Аїа ТПг Тук Тук Сув біп біп б1у Тук Авр ТПг Рго Рпе ТЕГ 85 90 95
Зо
Рпе с1іу біп сб1у ТПг Гув Уаії бій І1е Гув 100 105
З5 «2105 59 «2115» 108 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205
«223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 59
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 в) 10 15
Авр Акуд Уаї ТіПг І1е Тпг Сув Агуд Азїа бек біп бек Іїе Агд Авп Авп 20 25 30
Ап оГгецй Авп Тер Тук біп біп пув Рго б1у Гпув АТїа Рго Пув Гецй Іецй 35 40 45
І1е Нів Тгр Аза бек бек Гей біп бек біу Уаі Рго Бек Агд РПе 5ег 50 55 бо сіу бек сіу Бек с1у ТБг Авр Робе ТПг Гецй ТПг І1їе бек бек Геч сіп 65 70 75 80
Рго біц Авр Роре Аза ТПг Туг Тук Сув біп біп с1у Туг Авр ТПг Рго 85 90 95
Рпе ТПг Рре бі1у біп с1у ТПг Гуз УМаї бій І1е Гув 100 105
Зо «2105 60 «2115 108 «212» РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 60
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У
1 5 10 15
Авр Акуд Уаї ТіПг І1е Тпг Сув Агуд Азїа бек біп бек Іїе Агд Авп Авп 20 25 30 зек Гей Авп о Тгр Тук біп біп Гпув Рго б1у Гпув АТа Рго Пув Гей Іец 35 40 45
ІТІе Тук бі1у Аїа бек бек Гей біп бек біу Уаі Рго Бек Агд РПе 5ег 50 55 бо бі1у бек біу Бек с1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг І1їе бек бек Геч сіп 65 70 75 80
Рго бій Авр Рпбе А1їа ТПг Тугк Тук Сув біп б1п Авр Тук Авп Тгр Рго 85 90 95
І1е ТБг Ре с1у біп с1у ТПпг Гуз УМаї бій І1е Гув 100 105 «2105» 61 «2115» 108
Зо «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид
З5 «4005» 61
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 5 10 15
Авр Акуд Уаї ТіПг І1е Тпг Сув Агуд Азїа бек біп бек Іїе Авр Авп б5ег
20 25 30
Тук Гей Авп Тер Тук біп біп пув Рго біу Ппув Аїа Ркго Гув Іец Іецй 35 40 45
ІТІе Тук бі1у Аїа бек бек Гей біп бек біу Уаі Рго Бек Агд РПе 5ег 50 55 бо бі1у бек біу Бек с1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг І1їе бек бек Гец сіп 65 70 75 80
Рго біц Авр Роре Аза ТПг Туг Тук Сув біп біп с1у Тер Авр Тер Рго 85 90 95
Тем ТПг Рпе сіу сіп біу ТПг Ппув Уаії бі І1е Гуз 100 105 «2105 62 «2115» 108 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 62
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 5 10 15
З5
Авр Акуд Уаї ТіПг І1е Тпг Сув Агуд Азїа бек біп бек Іїе Аїа Авп ТЕГ 20 25 30
Ап оГгецй Авп Тер Тук біп біп пув Рго б1у Гпув АТїа Рго Пув Гецй Іецй
35 40 45
І1е Нів Тгр Аза бек бек Гей біп бек біу Уаі Рго Бек Агд РПе 5ег 50 з9 бо бі1у бек біу Бек с1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг І1їе бек бек Гец сіп 65 70 75 80
Рго біц Авр Роре Аза ТПг Туг Тук Сув біп біп Тер Туг Авр Авп Рго 85 90 95
Тецп ТПпг Рпе сіу біп сіу Тбкг Ппув Уаі1і сій І1е Гув 100 105 «2105» 63 «2115» 108 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 63
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У
Зо 1 в) 10 15
Авр Акуд Уаї ТіПг І1е Тпг Сув Агуд Азїа бек біп бек Іїе Авр Авп Авп 20 25 30
З5
Ап оГгецй Авп Тер Тук біп біп пув Рго б1у Гпув АТїа Рго Пув Гецй Іецй 40
ІТІе Тут Аза Аза бек бек Гей біп бек біу Уаі Рго Бек Агд РПе 5ег
50 55 бо бі1у бек біу Бек с1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг І1їе бек бек Іец біп 65 70 75 80
Рго біц Авр Роре Аза ТПг Туг Тук Сув біп біп с1у Туг Авр Тер Рго 85 90 95
Тецп ТПпг Рпе сіу біп сіу Тбкг Ппув Уаі1і сій І1е Гув 100 105 «2105» 64 «2115» 108 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005» 64
Авр чІ1е сіп Меє ТПг сбіп бек Рго бек бек ІТецй бек Аза бек Уа1і с1Уу 1 5 10 15
Авр Акуд Уаї ТіПг І1е Тпг Сув Агуд Азїа бек біп бек Іїе Агд Авп Авп
Зо 20 25 30 зек Гей Авп о Тгр Тук біп біп Гпув Рго б1у Гпув АТа Рго Пув Гей Іец
З5
ІТІе Тут Аза Аза бек бек Гей біп бек біу Уаі Рго Бек Агд РПе 5ег бо 40 бі1у бек біу Бек с1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг І1їе бек бек Іец біп
65 70 75 80
Рго біц Авр Роре Аза ТПг Туг Тук Сув біп біп Авр Туг Авп Тер Рго 85 90 95
Тецп ТПпг Рпе сіу біп сіу Тбкг Ппув Уаі1і сій І1е Гув 100 105 «2105» 65 «2115» 106 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 65
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 5 10 15
Авр Агуд Уаі ТПг І1е ТПг Сув Агуд Аїа бек біп бек І1їе Авп Тукг Іецй 20 25 30
АвпоТер Тук біп біп Гув Рго біу Гув АТїа Рго Пув Гей Гей І1їе Туг
Зо 35 40 45 б1у А1їа бек Бек Гей біп бек сіу Уаі Рго Бек Акуд РіПе бек біу бег 50 55 бо
З5 бі1у бек б1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг Іїе бек бек Гей біп Рго бій 65 70 75 80
Авр Рпе Аїа ТПг Тук Тук Сув біп біп бек Нів Авр Тгр Рго Ії1е ТЕГ
85 90 95
Рпе с1іу біп сбі1у ТПг Гув Уаї сбіц І11е Гув 100 105 «2105» 66 «2115» 108 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005» 66
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 5 10 15
Авр Акуд Уаї ТіПг І1е Тпг Сув Агуд Азїа бек біп бек Іїе Агд Авп Авп 20 25 30
Тук Ггецп Авп Тер Туг біп біп Ппув Рго с1і1у Пув Аїа Рго Ппув Геч Іец
ІТІе Тут Аза Аза бек бек Гей біп бек біу Уаі Рго Бек Агд РПе 5ег
Зо 50 з9 бо бі1у бек біу Бек с1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг І1їе бек бек Іец біп 65 70 75 80
З5
Рго біц Авр Роре Аза ТПг Туг Тук Сув біп біп с1у Туг Авр ТПг Рго 85 90 95 40
Тецп ТПпг Рпе сіу біп сіу Тбкг Ппув Уаі1і сій І1е Гув
100 105 «2105 67 «2115» 108 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 67
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 5 10 15
Авр Акуд Уаї ТіПг І1е Тпг Сув Агуд Азїа бек біп бек Іїе Бек Авп бег 20
Ап оГгецй Авп Тер Тук біп біп пув Рго б1у Гпув АТїа Рго Пув Гецй Іецй 25 І1їе Нів Ткгр Аїа бек бек Гей біп бек біу Уаї Рго бек Акд Рібе 5ег бо бі1у бек біу Бек с1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг І1їе бек бек Іец біп
Зо 65 70 75 80
Рго біц Авр Роре Аза ТПг Туг Тук Сув біп біп Тер Туг Авр Нів Рго 85 90 95
З5
Тецп ТПпг Рпе сіу біп сіу Тбкг Ппув Уаі1і сій І1е Гув 100 105 40 «2105» 68
«2115» 108 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 68
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 в) 10 15
Авр Акуд Уаї ТіПг І1е Тпг Сув Агуд Азїа бек біп бек Іїе Агд Ап о ТПг 20 25 30
Ап оГгецй Авп Тер Тук біп біп пув Рго б1у Гпув АТїа Рго Пув Гецй Іецй 35 40 45
І1е Нів Тгр Аза бек бек Гей біп бек біу Уаі Рго Бек Агд РПе 5ег 50 55 бо сіу бек сіу Бек с1у ТБг Авр Робе ТПг Гецй ТПг І1їе бек бек Іец сіп 65 70 75 80
Рго біц Авр Роре Аза ТПг Туг Тук Сув біп біп с1у Туг Авр ТПг Рго
Зо 85 90 95
Рпе ТПг Рре бі1у біп с1у ТПг Гуз УМаї бій І1е Гув 100 105
З5 «2105 69 «2115» 108 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність
«223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 69
Авр чІ1е сіп Меє ТПг сбіп бек Рго бек бек ІТецй бек Аза бек Уа1і с1Уу 1 5 10 15
Авр Акуд Уаї ТіПг І1е Тпг Сув Агуд Азїа бек біп бек Іїе Аїа Авп Авп 20 25 30
Авр Гей Авп Тер Тук біп біп пув Рго б1у Гпув АТїа Рго Пув Гецй Іецй 35 40 45
І1е Нів Тгр Аза бек бек Гей біп бек біу Уаі Рго Бек Агд РПе 5ег 50 55 бо бі1у бек біу Бек с1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг І1їе бек бек Іец біп 65 70 75 80
Рго бій Авр Рпбе А1їа ТПг Тугк Тук Сув біп б1п Авр Тук Авр Тгр Рго 85 90 95
Тецп ТПпг Рпе сіу біп сіу Тбкг Ппув Уаі1і сій І1е Гув
Зо 100 105 «2105 70 «2115 107 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 70
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 5 10 15
Авр Агуд Уа1і ТПг І1е ТПг Сув Агуд Аїа бек біп бек Іїе Аїа сіу РіПе 20 25 30
Тец АБп Тер Ту біп біп пув Рго с1іу Ппув Аїа Рго пуб Гей Іецй І1е 35 40 45
Тук Тук Аїа бек бБекг ІТец біп бек біу Уаі Ркго бек Агуд Рпе Бех щЩ1У 50 55 бо зек сіу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Іецй ТПг І1ї1е Бек Бек Гей сбіп Рго 65 70 75 80 бі Авр Рпе Аїа ТПг Тукг Тук Сув біп біп бек Тук бек І1е Рго І1е 85 90 95
ТПЕ Рпе с1у біп сб1іу ТПг пув УМаї сій І1е Гув 100 105 «2105 71
Зо «2115 107 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 71
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 5 10 15
Авр Акуд Уаї ТПг І1е Тпг Сув Агуд Азїа бек біп бек Іїе Авр с1у Ріє 20 25 30
Тем АвБп оТгр Тук біп біп Гпув Ркго сбіу Ппув Аза Рго ГУу5 Іецй Гей Те 35 40 45
Тук Рпе Аїа бек бБекг ІТец біп бек біу Уаі Ркго бек Агуд Рпе Бех щЩ1У 50 з9 (210) зек сіу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Іецй ТПг І1ї1е Бек Бек Гей сбіп Рго 65 70 75 80 бі Авр Рпе Аїа ТПг Тук Тук Сув біп біп бек Туг Авр Гей Рго І1е 85 90 95
ТПЕ Рпе сіу сбіп сбіу ТПг Гуз Уаї сбіц І11е Гув 100 105 «2105 72 «2115 321 «2125 ОМА «2135 Штучна послідовність
Зо «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «4005 72 часаєссада Єдасссадад сссдадсадс сеЕдадсодсда дсодЕдддсда Есдсдєдасес (216) аєвсасседсс дсдсдадсса дадсасєсдає дододсссссда ассддраєса дсадааассд 120 чдасааадсдс сдааасеєдсеЕ даєеєвсасссс дсдадсадсс сдсададсдд сдедссдадс 180 сдассссадсуд дсадсддсад сддсассдає єсгасссрда ссаєсадсад ссрдсадссд 240 чаачаєєєвєд сдасстаєса єсдссадсад Сссгтасдасс сСсссддаєсас асссддессад Зоо дадасассааад Єддазаєстаа а 321 «2105 73 «2115 107 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 73
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІТецй бек Аза бек Уаїі с1У 1 5 10 15
Авр Агуд Уаі ТПг І1е ТПг Сув Агуд Аїа бек біп бек Іїе сій с1у А1а 20 25 30
Тец АБп Тер Ту біп біп пув Рго с1іу Ппув Аїа Ркго Гув Іечп Ге Ше
Тук Рпе Аїа бек бБекг ІТец біп бек біу Уаі Ркго бек Агуд Рпе Бех щЩ1У бо
Зо зек сіу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Іецй ТПг Іїе бек бек Гец біп Рго 65 70 75 80
З5 бі Авр Рпе Аїа ТПг Туг Тук Сув біп біп Аїа Туг Авр Ріе Рго Іей 85 90 95 40 ТПЕ Рпе с1у біп сбіу ТПЕг Ппув Уаї січ І1їе Гув 100 105
«2105 74 «2115 107 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 74
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІТецй бек Аїа Бек Уа1і с1У 1 5 10 15
Авр Акуд Уаї ТіПг І1е Тпг Сув Агуд Азїа бек біп бек Іе бі с1у Туг 20 Тем АБп оТгр Тук біп біп пуб Ркго біу Ппув Аза Рго ПУув Гецп Геч І1е
Тук Рпе Аїа бек бБекг ІТец біп бек біу Уаі Ркго бек Агуд Рпе Бех щЩ1У 25 50 з9 бо зек сіу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Іецй ТПг І1е бек бек Гец біп Рго 65 70 75 80
Зо бі Авр Рпе Аїа ТПг Туг Тук Сув біп біп Аїа Туг Авр Ріе Рго Іей 85 90 95
З5
ТПЕ Рпе сіу сіп біу ТПг Гуз Уаї сбіц І1е Гув 100 105 40 «2105 75 «2115 107
«212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 75
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 5 10 15
Авр Акуд Уаї ТПг І1е Тпг Сув Агуд Азїа бек біп бек Іїе Бек бек Аїа 20 25 30
Тец АБп Тер Ту біп біп пув Рго с1іу Ппув Аїа Ркго пуб Гей Іецй І1е 35 40 45
Тук Рпе Аїа бек бек Гей біп бек сіу Уа1і Рго Бек Агд Рпе бек 01Уу 50 55 бо зек сіу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Іецй ТПг І1е Бек Бек Гец біп Рго 65 70 75 80 бі Авр Рпе Аїа ТПг Туг Тук Сув біп біп Аїа Туг Авр Ріе Рго Іей 85 90 95
Зо
ТПЕ Рпе сіу сбіп сбіу ТПг Гуз Уаї сбіц І11е Гув 100 105
З5 «2105 76 «2115 6 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205
«223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид «4005 76 сіп бек І1е Аза Авр Ріє 1 5 «2105 77 «2115 6 «2125 РВТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид «4005 77 біп бек Іїе Аїа сіц Ре 1 5 «2105 78 «2115 7 «2125 РВТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид
«4005 78 біп бек Іїе Аїа Авп Авп Авп 1 5
«2105 79 «2115 7 «2125 РВТ «2135 Штучна послідовність
«223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид «4005 79 біп бек Іїе Аїа Ап ТК Авп 1 5 «2105 80 «2115 6 «2125 РВТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид «4005 80 сСіп бек І1е АБр с1у Аїа 1 5 «2105 81 «2115 6 «2125 РВТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид «4005 81 біп бек І1ї1е Авр с1у РПе 1 5 «2105 82 «2115 7 «2125 РВТ «2135 Штучна послідовність
«223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид «4005 82 біп бек І1їе Авр Авп бек Туг 1 5 «2105 83 «2115 6 «2125 РВТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид «4005 83 біп бек І1ї1е АБр Агуд Аїа 1 5 «2105 84 «2115 6 «2125 РВТ «2135 Штучна послідовність
Зо «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид «4005 84 сіп бек І1е бі с1у Аїа 1 5 «2105 85 «2115 6 «2125 РВТ
«2135 Штучна послідовність
«2205
«223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид
«4005 85 біп бек І1е с1у Авр РІГе
1 5
«2105 86
«2115 6
«2125 РВТ «2135 Штучна послідовність
«2205
«223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид
«4005 86 біп бек Іїе с1у Ппув бБег
1 5
«2105 87
«2115 6
«2125 РВТ
«2135 Штучна послідовність
«2205
«223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид «4005 87 біп бек І1ї1е сі1у Бек Аїа
1 5 «2105 88
«2115 6
«2125 РВТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид «4005 88 біп бек І1ї1е Авп с1у Уаї 1 5 «2105 89 «2115 7 «2125 РВТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид
«4005 89 біп бек І1ї1е Агд Авп ТПг Авп 1 5
«2105 90 «2115 6 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид
«4005 90 біп бек Іїе бек Бек Аїа 1 5
«2105 91
«2115 6 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид «4005 91
Сіп бек І1е Бек бек Ріе 1 в) «2105 92 «2115 324 «2125 ОМА «2135 Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «4005 92 часаєссааа Єдасдсадес Єссдадсеєсе седадсдсає ссаядєдоаддсда ЄсоасаєЄаасе (216) аєсасеЕєдеЕсС дсдссеЕссса дадсаєсєсдає аассссстаєс ссааєссддба Ссаасааааа 120 ссдддсаадд сассдааасс дссдаєєсас ддадсдеєсс сеЕСЕДдсадес соддедесдссд 180
Зо ЕсссУусеЕесс ссоддсадсоод СЕССддудсасс даєсссасдс Єдассаєсад сЕСЄСтгдсаа 240 ссддаддасс сСсдссасдсба ссассдссаа садддстасу арсєссссест сасаєєссоддес Зоо сааддеасса аадсдддааає бааа 324 «2105 93 «2115 З «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність
«223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид «4005 93
Рпе Аїа 5ег 1 «2105 94 «2115 З «2125 РВТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид «4005 94 с1у Аїа 5ег 1 «2105 95 «2115 З «2125 РВТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид «4005 95
ТЕр Аїа 5ег 1 «2105 96 «2115 9 «2125 РВТ «2135 Штучна послідовність
«223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид «4005 96 біп бі1іп Аї1а Гей Авр Рпе Рго Гей ТЕГ 1 5 «2105 97 «2115 9 «2125 РВТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид «4005 97 біп бі1іп Азїа Туг Авр Рпе Рго Іец ТПг 1 5 «2105 98 «2115 9 «2125 РВТ «2135 Штучна послідовність
Зо «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид «4005 98 сіп біп б1у Тер Авр Тер Рго Іей ТЕПг 1 5 «2105 99 «2115 9 «2125 РВТ
«2135 Штучна послідовність
«2205
«223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид
«4005 99 біп бі1іп б1у Туг Авр Рпе Рго Іец ТПг
1 5
«2105 100
«2115 9
«2125 РВТ «2135 Штучна послідовність
«2205
«223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид
«4005 100 біп бі1іп б1у Ту Авр ТПг Рго Рпе ТПг
1 5
«2105 101
«2115 9
«2125 РВТ
«2135 Штучна послідовність
«2205
«223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид «4005 101 біп біп бек Рпе Авр Рпе Рго Гей ТЕГ
1 5 «2105 102
«2115 9
«2125 РВТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид «4005 102 біп біп бек Нів Авр Рпе Рго Іец ТПг 1 5 «2105 103 «2115 9 «2125 РВТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид
«4005 103 біп біп бек Нів бек РоПе Рго Ієц ТПг 1 5
«2105 104 «2115 9 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид
«4005 104 біп біп бек Іїе Авр Рпе Рго Іец ТПг 1 5
«2105 105
«2115 9 «2125 РВТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид «4005 105 сіп біп бек Тук Авр Рібе Рго Іей ТіПг 1 5 «2105 106 «2115 9 «2125 РВТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид «4005 106 біп біп бек Туг Авр Гей Рго І1е ТПг 1 5 «2105 107 «2115 9
Зо «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид «4005 107 біп біп Тер Туг Авр Авп Рго Іецп ТПг 1 5
«2105 108 «2115 321 «2125 ОМА «2135 Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «4005 108 чаєаєєсада єЄдасссадад сссдадсадс ссдадсдсда дсдсдддсда Ссдсдєдасс (216) аєвсасседсс дсдсдадсса дадсаєсдає ддсдссссда ассддсаєсса дсадааассд 120 дадасааадсудс сааассдсеЕ даєссассеєсдсдадсадсс сдсададсудд сдєсєдссдадс 180 сдассссадсуд дсадсддсад сддсассдає єсгасссрда ссаєсадсад ссрдсадссд 240 чаачаєєєвєд сдасстаєса єсдссадсад дссгтасддасс ссссаєссдас асссддесад Зоо дадасассааад Єддазаєстаа а 321 «2105 109 «2115 8 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид «4005 109 сбі1у Тук бек Рпе ТПг бек Тук Тгр
З5 1 5 «2105 110 «2115» 363 «2125 ОМА «2135 Штучна послідовність
«223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «4005 110 чаддєдсадс єддеЕдсадад соддсодссдад дсдаадаадс ссддсдадад сссдаадаєс 6о адсеЕдсаадд дсадсддсвра садсессасс адстасердда єсоддсеЕдоадЕ дсддсадаєд 120 сссддсаадд дсссддадсд дасдддсаєс ассдасссса дсдасадсда сасссддгас 180 адссссадсе Ессадддсса додєдассаєсс адсдссдаса ададсаєсад сассдсестас 240 сеЕдсадедда дсадссЕдаа додссадсдас ассдссаєудЕ ассраседсдс ссддсасссс Зоо чдассеЕдаасеЕ доддсссссда сеЕсЄсдассас сддддссадда дсассссддс дассдсдадс 360 адес 363 «2105 111 «2115 8 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид «4005 111
І1е Аза Рго бБег Авр бек Авр ТЕГ 1 5 «2105 112 «2115 8 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205
«223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид «4005 112
І1е Авр Аза бек Авр бек Авр ТЕГ 1 5 «2105 113 «2115 8 «2125 РВТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид «4005 113
І1е Авр Рго бБег Авр бек Авр ТЕГ 1 5 «2105 114 «2115 8 «2125 РВТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид «2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (2)..2) «223» Авр або Аїа «2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (3)..(3) «223» Рго або Аза
«4005 114
І1е Хаа Хаа бБег Авр бек Авр ТЕГ 1 5 «2105 115 «2115 14 «2125 РВТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид «4005 115
Аза Акуд Нів Рго сіу Іецшц Азї1а Тгр Аїа Рго Авр Рпе АБр Туг 1 5 10 «2105 116 «2115 14 «2125 РВТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид «4005 116
Аза Акуд Нів Рго біу ІТец АБп о Тгр Аїа Рго Авр Рпе АБр Туг 1 5 10 «2105 117 «2115 363 «2125 ОМА «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид
«4005 117 чаддєдсадс єддеЕдсадад соддсодссдад дсдаадаадс ссддсдадад сссдаадаєс (216) адсеЕдсаадд дсадсддсвра садсессасс адссасрдда єсоддсеЕдоадЕ дсддсадаєд 120 сссддсаадд дсссддадсд дасдддсаєс ассдасдсса дсдасадсда сасссддгас 180 адссссадсс Ессадддсса ддєдассаєс адсдссдаса ададсаєсад сассдсстас 240 сідсадсдда дсадсссдаа ддссадсдас ассдссаєрдс астрасрдсдс ссддсасссс Зоо чдассеЕдаасеЕ доддсссссда сеЕсЄсдассас сддддссадда дсассссддс дассдсдадс 3З6о адес 363 «2105 118 «2115 7 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид «220»
Зо «221» МО ВЕ5 «222» (4)..(4) «223» сб1у, Авр, Аї1а, Агуд, бій, бек або Авп «220»
З5 «221» МО ВЕ5 «2225 (5)..(5) «223» Авр, б1у, Авп, бБег, Акд, біц або Гув «220» «221» МО ВЕ5 «222» (6)..(6)
«223» Рпе, Аіїа, Авп, ТПг, бек або Уаї1 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (7)..(7) «223» Туг, Авп або відсутній «4005 118 біп бек Іїе Хаа Хаа Хаа Хаа 1 5 «2105 119 «2115 З «2125 РВТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид «2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (1)..(1) «223» Рпе, Тгр або Щ1У «4005 119
Хаа Аїа бек 1 «2105 120 «2115 9 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид
«221» МОЮ ВЕ5 «222» (3)..(3) «223» А1їа, сбіу, бек або Тгр «2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (4)..(4) «223» Кей, Туг, Нів, Тер, Ріе або І1е «2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (5)..(5) «223» Авр або 5ег «2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (6)..(6) «223» РіПе, ТіПг, Іецй, Авп або Тер «2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (8)..(8) «223» Теч, РіПе або І1еє «4005 120 біп біп Хаа Хаа Хаа Хаа Рго Хаа ТПг 1 5
«2105 121 «2115 14 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид
«221» МО ВЕ5 «2225 (7)..(7) «223» А1їа або Авп «4005 121
Аза Акуд Нів Рго сіу Іец Хаа Тгр Аїа Рго Авр Рпе АБвр Туг 1 в) 10 «2105 122 «2115» 363 «2125 ОМА «2135 Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «4005 122 чаддєдсадс єддеЕдсадад соддсодссдад дсдаадаадс ссддсдадад сссдаадаєс (216) адсеєдсаадд дсадсддсса садсеЕссасс адссассдда СсддссдддЕ дсддсадаєд 120 сссддсаадуд дсседдадчед дасдоддсаєс аєсдасссса дсддасадсда сасссддгас 180 адссссадсе Ессадддсса додєдассаєсс адсдссдаса ададсаєсад сассдсестас 240 сідсадсдда дсадсссдаа ддссадсдас ассдссаєрдс астрасрдсдс ссддсасссс Зоо
Зо чдассЕддссЕ доддсссссда сеЕЄсдассас сддддссаддуа дсассссддс дассдсдадс 3З6о адес 363 «2105 123 «2115 107 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «220»
«223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 123
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 в) 10 15
Авр Акуд Уаї ТПг І1е Тпг Сув Агуд Азїа бек біп бек Іїе Бек с1у Ріе 20 25 30
Тец АБп Тер Ту біп біп пув Рго с1іу Ппув Аїа Ркго пуб Гец ІТец Те 35 40 45
Тук Рпе Аїа бек бБекг ІТец біп бек біу Уаі Ркго бек Агуд Рпе Бех щЩ1У 50 55 бо
Ззек с1іу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТіПг І1е бек бек Гей сбіп Рго 65 70 75 80 бі Авр Рпе Аїа ТПг Тук Тук Сув біп біп бек Туг Авр Гей Рго І1е 85 90 95
ТПЕ Рпе сіу сбіп сбіу ТПг Гуз Уаї сбіц І11е Гув 100 105
Зо «2105 124 «2115 107 «212» РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 124
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У
1 5 10 15
Авр Акуд Уаї ТПг І1е Тпг Сув Агуд Азїа бек біп бек І1е бі с1у Ре 20 25 30
Тец АБп Тер Ту біп біп пув Рго с1іу Ппув Аїа Рго пуб Гей Іецй І1е 35 40 45
Тук Рпе Аїа бек бБекг ІТец біп бек біу Уаі Ркго бек Агуд Рпе Бех щЩ1У 50 55 бо зек сіу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Іецй ТПг І1е Бек Бек Гей сбіп Рго 65 70 75 80 січ Авр Рпе Аза ТПг Тугк Тук Сув біп біп бек Туг Авр Тей Рго Те 85 90 95
ТПЕ Рпе сіу сбіп сбіу ТПг Гуз Уаї сбіц І11е Гув 100 105 «2105» 125 «2115 107
Зо «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид
З5 «4005 125
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 5 10 15
Авр Акуд Уаї ТіПг І1е Тпг Сув Агуд Азїа бек біп бек Іїе АвБр с01у Туг
20 25 30
Тец АБп Тер Ту біп біп пув Рго с1іу Ппув Аїа Рго пуб Гей Іецй І1е 35 40 45
Тук Рпе Аїа бек бБекг ІТец біп бек біу Уаі Ркго бек Агуд Рпе Бех щЩ1У 50 55 бо зек сіу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Іецй ТПг І1ї1е Бек Бек Гей сбіп Рго 65 70 75 80 бі Авр Рпе Аїа ТПг Тук Тук Сув біп біп бек Туг Авр Гей Рго І1е 85 90 95
ТПЕ Рпе с1у біп сб1іу ТПг пув УМаї сій І1е Гув 100 105 «2105» 126 «2115 107 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 126
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 5 10 15
З5
Авр Акуд Уаї ТПг І1е Тпг Сув Агуд Азїа бек біп бек Іїе Авр с1у Ріє 20 25 30
Тец АБп Тер Ту біп біп пув Рго с1іу Ппув Аїа Рго пуб Гей Іецй І1е
35 40 45
Туг Аїа Аїа бек бБекг ІТец біп бек біу Уаі Ркго бек Агуд Рпе Бех щЩ1У 50 з9 бо зек сіу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Іецй ТПг І1ї1е Бек Бек Гей сбіп Рго 65 70 75 80 бі Авр Рпе Аїа ТПг Тук Тук Сув біп біп бек Туг Авр Гей Рго І1е 85 90 95
ТПЕ Рпе сіу сбіп сбіу ТПг Гуз Уаї сбіц І11е Гув 100 105 «2105 127 «2115 107 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 127
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У
Зо 1 в) 10 15
Авр Акуд Уаї ТПг І1е Тпг Сув Агуд Азїа бек біп бек Іїе Авр с1у Ріє 20 25 30
З5
Тец АБп Тер Ту біп біп пув Рго с1іу Ппув Аїа Рго пуб Гей Іецй І1е 40
Туг Іїе Аза бек бек ІТец біп бек біу Уаі Ркго бек Агуд Рпе Бех щЩ1У
50 55 бо зек сіу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Іецй ТПг І1ї1е Бек Бек Гей сбіп Рго 65 70 75 80 бі Авр Рпе Аїа ТПг Тук Тук Сув біп біп бек Туг Авр Гей Рго І1е 85 90 95
ТПЕ Рпе сіу сбіп сбіу ТПг Гуз Уаї сбіц І11е Гув 100 105 «2105» 128 «2115 107 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 128
Авр чІ1е сіп Меє ТПг сбіп бек Рго бек бек ІТецй бек Аза бек Уа1і с1Уу 1 5 10 15
Авр Акуд Уаї ТПг І1е Тпг Сув Агуд Азїа бек біп бек Іїе Авр с1у Ріє
Зо 20 25 30
Тец АБп Тер Ту біп біп пув Рго с1іу Ппув Аїа Рго пуб Гей Іецй І1е
З5
Тук Ггеш Аїа бек бБекг ІТец біп бек біу Уаі Ркго бек Агуд Рпе Бех щЩ1У бо 40 зек сіу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Іецй ТПг І1ї1е Бек Бек Гей сбіп Рго
65 70 75 80 бі Авр Рпе Аїа ТПг Тук Тук Сув біп біп бек Туг Авр Гей Рго І1е 85 90 95
ТПЕ Рпе сіу сбіп сбіу ТПг Гуз Уаї сбіц І11е Гув 100 105 «2105 129 «2115 107 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 129
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 5 10 15
Авр Агуд Уа1і ТПг І1е ТПг Сув Агуд Аїа бек біп бек Іїе Авр с1іу РіПе 20 25 30
Тец АБп Тер Ту біп біп пув Рго с1іу Ппув Аїа Рго пуб Гей Іецй І1е
Зо 35 40 45
Тук Уаі1 Аїа бек бек ІТец біп бек біу Уаі Ркго бек Агуд Рпе Бех щЩ1У 50 55 бо
З5 зек сіу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Іецй ТПг І1ї1е Бек Бек Гей сбіп Рго 65 70 75 80 бі Авр Рпе Аїа ТПг Тук Тук Сув біп біп бек Туг Авр Гей Рго І1е
85 90 95
ТПЕ Рпе сіу сбіп сбіу ТПг Гуз Уаї сбіц І11е Гув 100 105 «2105 130 «2115 107 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 130
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 5 10 15
Авр Акуд Уаї ТіПг І1е Тпг Сув Агуд Азїа бек біп бек Іе бі с1у Туг 20 25 30
Тем АвБп оТгр Тук біп біп Гпув Ркго сбіу Ппув Аза Рго ГУу5 Іецй Гей Те
Тук Рпе Аїа бек бБекг ІТец біп бек біу Уаі Ркго бек Агуд Рпе Бех щЩ1У
Зо 50 з9 бо зек сіу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Іецй ТПг І1ї1е Бек Бек Гей сбіп Рго 65 70 75 80
З5 бі Авр Рпе Аїа ТПг Тук Тук Сув біп біп бек Туг Авр Гей Рго І1е 85 90 95 40
ТПЕ Рпе сіу сбіп сбіу ТПг Гуз Уаї сбіц І11е Гув
100 105 «2105 131 «2115 107 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 131
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 5 10 15
Авр Акуд Уаї ТПг І1е Тпг Сув Агуд Азїа бек біп бек І1е бі с1у Ре 20
Тец АБп Тер Ту біп біп пув Рго с1іу Ппув Аїа Рго пуб Гей Іецй І1е 25 Туг Аза Аїа бек бек Гей біп бек сіу Уа1і Рго Бек Агд Рпе бек 01Уу бо зек сіу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Іецй ТПг І1ї1е Бек Бек Гей сбіп Рго
Зо 65 70 75 80 бі Авр Рпе Аїа ТПг Тук Тук Сув біп біп бек Туг Авр Гей Рго І1е 85 90 95
З5
ТПЕ Рпе сіу сбіп сбіу ТПг Гуз Уаї сбіц І11е Гув 100 105 40 «2105 132
«2115 107 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 132
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 в) 10 15
Авр Акуд Уаї ТіПг І1е Тпг Сув Агуд Азїа бек біп бек І1е бі с1у Ре 20 25 30
Тец АБп Тер Ту біп біп пув Рго с1іу Ппув Аїа Рго пуб Гей Іецй І1е 35 40 45
Туг Іїе Аза бек бек ІТец біп бек біу Уаі Ркго бек Агуд Рпе Бех щЩ1У 50 55 бо зек с1іу бек біу ТПгЕ Авр Рпе ТПг Гей ТіПг І1е бек бек Гей біп Рго 65 70 75 80 бі Авр Рпе Аїа ТПг Тук Тук Сув біп біп бек Туг Авр Гей Рго І1е
Зо 85 90 95
ТПЕ Рпе сіу сбіп сбіу ТПг Гуз Уаї сбіц І11е Гув 100 105
З5 «2105 133 «2115 107 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність
«223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 133
Авр чІ1е сіп Меє ТПг сбіп бек Рго бек бек ІТецй бек Аза бек Уа1і с1Уу 1 5 10 15
Авр Акуд Уаї ТіПг І1е Тс Сув Агуд Аза Бек біп бек І1е біц с1у РБе 20 25 30
Тец АБп Тер Ту біп біп пув Рго с1іу Ппув Аїа Рго пуб Гей Іецй І1е 35 40 45
Тук Ггеш Аїа бек бБекг ІТец біп бек біу Уаі Ркго бек Агуд Рпе Бех щЩ1У 50 55 бо зек сіу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Іецй ТПг І1ї1е Бек Бек Гей сбіп Рго 65 70 75 80 січ Авр Рпе Аза ТПг Тугк Тук Сув біп біп бек Туг Авр Тей Рго Те 85 90 95
ТПЕ Рпе сіу сбіп сбіу ТПг Гуз Уаї сбіц І11е Гув
Зо 100 105 «2105 134 «2115 107 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 134
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 5 10 15
Авр Агуд Уаі ТПг І1е ТПг Сув Акуд Азїа бек біп бек І1е біц с1у РБе 20 25 30
Тец АБп Тер Ту біп біп пув Рго с1іу Ппув Аїа Рго пуб Гей Іецй І1е 35 40 45
Тук Уаі1 Аїа бек бек ІТец біп бек сіу Уаі Рго Бек Акд Ріе бег 01Уу 50 55 бо зек сіу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Іецй ТПг І1ї1е Бек Бек Гей сбіп Рго 65 70 75 80 бі Авр Рпе Аїа ТПг Тук Тук Сув біп біп бек Туг Авр Гей Рго І1е 85 90 95
ТПЕ Рпе с1у біп сб1іу ТПг пув УМаї сій І1е Гув 100 105 «2105 135
Зо «2115 107 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 135
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 5 10 15
Авр Акуд Уаї ТіПг І1е Тпг Сув Агуд Аза Бек біп бек І1е бек бек РПе 20 25 30
Тем АвБп оТгр Тук біп біп Гпув Ркго сбіу Ппув Аза Рго ГУу5 Іецй Гей Те 35 40 45
Тук Рпе Аїа бек бБекг ІТец біп бек сіу Уаі Рго Бек Акд Ріе бег 01Уу 50 з9 бо зек сіу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Іецй ТПг І1ї1е Бек Бек Гей сбіп Рго 65 70 75 80 бі Авр Рпе Аїа ТПг Туг Тук Сув біп біп бек Туг Авр Тей Рго Ше 85 90 95
ТПЕ Рпе сіу сбіп сбіу ТПг Гуз Уаї сбіц І11е Гув 100 105 «2105» 136 «2115 107 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність
Зо «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 136
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 в) 10 15
Авр Акуд Уаї ТіПг І1е Тпг Сув Агуд Азїа бек біп бек І1їе бек бек Туг 20 25 30
Тец АБп Тер Ту біп біп пув Рго с1іу Ппув Аїа Рго пуб Гей Іецй І1е 35 40 45
Тук Рпе Аїа бек бек Гей біп бек сіу Уаї Рго бек Акуд Робе бехг 1У 50 55 бо зек сіу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Іецй ТПг І1ї1е Бек Бек Гей сбіп Рго 65 70 75 80 бі Авр Рпе Аїа ТПг Туг Тук Сув біп біп бек Туг Авр Тей Рго Ше 85 90 95
ТПЕ Рпе сіу сбіп сбіу ТПг Гуз Уаї сбіц І11е Гув 100 105 «2105 137 «2115 107 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 137
Зо Авр чІ1е сіп Меє ТПг сбіп бек Рго бек бек ІТецй бек Аза бек Уа1і с1Уу 1 5 10 15
Авр Акуд Уаї ТіПг І1е Тпг Сув Агуд Азїа бек біп бек Іїе б1у Авр РПе
З5 20 25 30
Тец АБп Тер Ту біп біп пув Рго с1іу Ппув Аїа Рго пуб Гей Іецй І1е 40
Тук Тук Аїа бек бБекг ІТец біп бек біу Уаі Рго Бек Акд Ріе бег 01Уу 50 55 бо зек с1іу бек біу ТПгЕ Авр Рпе ТПг Гей ТіПг І1е бек бек Гей біп Рго 65 70 75 80 бі Авр Рпе Аїа ТПг Туг Тук Сув біп біп бек Туг Авр Тей Рго Ше 85 90 95
ТПЕ Рпе сіу сбіп сбіу ТПг Гуз Уаї сбіц І11е Гув 100 105 «2105 138 «2115 107 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 138
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 5 10 15
Зо Авр Агуд Уаі ТПг І1е ТПг Сув Агуд Аїа бек біп бек Іїе сій с1у Туг 20 25 30
Тец АБп Тер Ту біп біп пув Рго с1іу Ппув Аїа Рго пуб Гей Іецй І1е 35 40 45
Тук Тук Аїа бек бБекг ІТец біп бек біу Уаі Ркго бек Агуд Ріе бег 01Уу 50 55 бо зек сіу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Іецй ТПг І1ї1е Бек Бек Гей сбіп Рго 65 70 75 80 січ Авр Рпе Аза ТПг Туг Тук Сув біп біп бек Туг Авр Гей Рго І1е 85 90 95
ТПЕ Рпе сіу сбіп сбіу ТПг Гуз Уаї сбіц І11е Гув 100 105 «2105 139 «2115 107 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 139
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 5 10 15
Авр Акуд Уаї ТПг І1е Тпг Сув Агуд Азїа бек біп бек І1е бі с1у Ре 20 25 30
Зо Тем АвБп оТгр Тук біп біп Гпув Ркго сбіу Ппув Аза Рго ГУу5 Іецй Гей Те
Тук Тук Аїа бек бБекг ІТец біп бек біу Уаі Ркго бек Агд Рпе бБег 01Уу 35 50 з9 бо зек сіу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Іецй ТПг І1ї1е Бек Бек Гей сбіп Рго 65 70 75 80 40 бі Авр Рпе Аїа ТПг Туг Тук Сув біп біп бек Туг Авр Тей Рго Ше 85 90 95
ТПЕ Рпе с1у біп сб1іу ТПг пув УМаї сій І1е Гув 100 105 «2105» 140 «2115 107 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 140
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 5 10 15
Авр Акуд Уаї ТіПг І1е Тпг Сув Агуд Азїа бек біп бек Іїе Бек Бек Ріє 20 25 30
Тец АБп Тер Ту біп біп пув Рго с1іу Ппув Аїа Рго пуб Гей Іецй І1е
Зо Тук Тук Аїа бек бек Гей біп бек сіу Уа1і Рго Бек Агд Рпе бек 01Уу бо зек сіу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Іецй ТПг І1ї1е Бек Бек Гей сбіп Рго 35 65 70 75 80 бі Авр Рпе Аїа ТПг Туг Тук Сув біп біп бек Туг Авр Гей Рго Ше 85 90 95 40
ТПЕ Рпе сіу сбіп сбіу ТПг Гуз Уаї сбіц І11е Гув 100 105 «2105 141 «2115 107 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 141
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 в) 10 15
Авр Акуд Уаї ТПг І1е Тпг Сув Агуд Азїа бек біп бБег Іїе Бек с1у Аїа 20
Тец АБп Тер Ту біп біп пув Рго с1іу Ппув Аїа Рго пуб Гей Іецй І1е 25
Тук Рпе Аїа бек бБекг ІТец біп бек біу Уаі Ркго бек Агуд Рпе Бех щЩ1У бо
Зо зек с1іу бек біу ТПгЕ Авр Рпе ТПг Гей ТіПг І1е бек бек Гей біп Рго 65 70 75 80 бі Авр Рпе Аїа ТПг Туг Тук Сув біп біп Аїа Туг Авр Ріе Рго Іей
З5 85 90 95
ТПЕ Рпе сіу сбіп сбіу ТПг Гуз Уаї сбіц І11е Гув 100 105 40
«2105 142 «2115 107 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 142
Авр чІ1е сіп Меє ТПг сбіп бек Рго бек бек ІТецй бек Аза бек Уа1і с1Уу 1 5 10 15
Авр Акуд Уаї ТіПг І1е Тпг Сув Агуд Азїа бек біп бек Іїе АвБр с01у Туг
Тец АБп Тер Ту біп біп пув Рго с1іу Ппув Аїа Рго пуб Гей Іецй І1е 20
Тук Рпе Аїа бек бБекг ІТец біп бек біу Уаі Ркго бек Агуд Рпе Бех щЩ1У бо 25 зек сіу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Іецй ТПг І1ї1е Бек Бек Гей сбіп Рго 65 70 75 80
Зо сі Авр Рпе Аза ТПг Туг Туг Сув біп біп Аза Тук Авр Робе Рго Гей 85 90 95
ТПЕ Рпе сіу сбіп сбіу ТПг Гуз Уаї сбіц І11е Гув
З5 100 105 «2105 143 «2115 107 40 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність
«223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 143
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 5 10 15
Авр Агуд Уа1і ТПг І1е ТПг Сув Агуд Аїа бек біп бек Іїе Авр с1у А1а 20 25 30
Тец АБп Тер Ту біп біп пув Рго с1іу Ппув Аїа Рго пуб Гей Іецй І1е 35 40 45
Тук Рпе Аїа бек бБекг ІТец біп бек біу Уаі Ркго бек Агуд Рпе Бех щЩ1У 50 55 бо зек сіу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Іецй ТПг І1ї1е Бек Бек Гей сбіп Рго 65 70 75 80 бі Авр Рпе Аїа ТПг Туг Тук Сув біп біп Аїа Тукг Авр Гей Рго Іей 85 90 95
Зо ТПЕ Рпе с1у біп сб1іу ТПг пув УМаї сій І1е Гув 100 105 «2105 144
З5 «2115 107 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид
«4005» 144
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 5 10 15
Авр Акуд Уаї ТіПг І1е Тпг Сув Агуд Азїа бек біп бек Іїе Бек Бек Туг 20 25 30
Тем АвБп оТгр Тук біп біп Гпув Ркго сбіу Ппув Аза Рго ГУу5 Іецй Гей Те 35 40 45
Тук Рпе Аїа бек бБекг ІТец біп бек біу Уаі Ркго бек Агуд Рпе Бех щЩ1У 50 з9 бо зек сіу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Іецй ТПг І1ї1е Бек Бек Гей сбіп Рго 65 70 75 80 бі Авр Рпе Аїа ТПг Туг Тук Сув біп біп Аїа Туг Авр Ріе Рго Іей 85 90 95
ТПЕ Рпе сіу сбіп сбіу ТПг Гуз Уаї сбіц І11е Гув 100 105
Зо «2105» 145 «2115 107 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005» 145
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 в) 10 15
Авр Акуд Уаї ТПг І1е Тпг Сув Агуд Азїа бек біп бек Іїе Бек бек Аїа 20 25 30
Тец АБп Тер Ту біп біп пув Рго с1іу Ппув Аїа Рго пуб Гей Іецй І1е 35 40 45
Тук Рпе Аїа бек бек Гей біп бек сіу Уа1і Рго Бек Агд Рпе бек 01Уу 50 55 бо зек сіу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Іецй ТПг І1ї1е Бек Бек Гей сбіп Рго 65 70 75 80 бі Авр Рпе Аїа ТПг Туг Тук Сув біп біп Аїа Тукг Авр Гей Рго Іей 85 90 95
ТПЕ Рпе сіу сбіп сбіу ТПг Гуз Уаї сбіц І11е Гув 100 105 «210» 146 «2115 107 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність
Зо «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «400» 146
Авр чІ1е сіп Меє ТПг сбіп бек Рго бек бек ІТецй бек Аза бек Уа1і с1Уу 1 5 10 15
Авр Акуд Уаї ТіПг І1е Тпг Сув Агуд Азїа бек біп бек Іїе Бек Бек Туг 20 25 30
Тец АБп Тер Ту біп біп пув Рго с1іу Ппув Аїа Рго пуб Гей Іецй І1е 35 40 45
Тук Рпе Аїа бек бБекг ІТец біп бек біу Уаі Ркго бек Агуд Рпе Бех щЩ1У 50 55 бо зек с1іу бек біу ТПгЕ Авр Рпе ТПг Гей ТіПг І1е бек бек Гей біп Рго 65 70 75 80 бі Авр Рпе Аїа ТПг Туг Тук Сув біп біп Аїа Тукг Авр Гей Рго Іей 85 90 95
ТПЕ Рпе сіу сбіп сбіу ТПг Гуз Уаї сбіц І11е Гув 100 105 «2105» 147 «2115 107 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид
Зо «4005 147
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 5 10 15
Авр Агуд Уа1і ТПг І1е ТПг Сув Агуд Аїа бек біп бек Іїе с1у Авр РіПе 20 25 30
Тец АБп Тер Ту біп біп пув Рго с1іу Ппув Аїа Рго пуб Гей Іецй І1е 35 40 45
Туг Аїа Аїа бек бБекг ІТец біп бек біу Уаі Ркго бек Агуд Рпе Бех щЩ1У 50 55 бо зек сіу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Іецй ТПг І1ї1е Бек Бек Гей сбіп Рго 65 70 75 80 сі Авр Рпе Аза ТПг Туг Туг Сув біп біп Аїа Тук Авр Гей Рго Гей 85 90 95
ТПЕ Рпе сіу сбіп сбіу ТПг Гуз Уаї сбіц І11е Гув 100 105 «2105» 148 «2115» 108 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005» 148
Авр І1е сіп Месє ТПг о біп бек Рго Бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 5 10 15
Зо
Авр Акуд Уаї ТіПг І1е Тпг Сув Агуд Азїа бек біп бек Іїе Авр Авп б5ег 20 25 30
Тук Ггецп Авп Тер Туг біп біп Ппув Рго с1і1у Пув Аїа Рго Ппув Геч Іец 35 40 45
ІТІе Тук бі1у Аїа бек бек Гей біп бек біу Уаі Рго Бек Агд РПе 5ег з9 бо бі1у бек біу Бек с1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг І1їе бек бек Іец біп 65 70 75 80
Рго біц Авр Роре Аза ТПг Туг Тук Сув біп біп с1у Туг Авр Тер Рго 85 90 95
Тем ТПг Рпе сіу сіп біу ТПг Ппув Уаії бі І1е Гуз 100 105 «2105» 149 «2115» 108 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 149
Авр І1е сіп Месє ТПг о біп бек Рго Бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 5 10 15
Авр Акуд Уаї ТіПг І1е Тпг Сув Агуд Азїа бек біп бек Іїе Авр Авп б5ег 20 25 30
Зо
Тук Гей Авп Тер Тук біп біп пув Рго біу Ппув Аїа Ркго Гув Іец Іецй 35 Іїе Тук с1у Аїа бек бек Гей біп бек біу Уаї Рго бек Акд Ріе 5ег бо бі1у бек біу Бек с1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг І1їе бек бек Іец біп 40 65 70 75 80
Рго біц Авр Роре Аза ТПг Туг Тук Сув біп біп с1у Тгр Авр Робе Рго 85 90 95
Тецп ТПпг Рпе сіу біп сіу Тбкг Ппув Уаі1і сій І1е Гув 100 105 «2105 150 «2115» 108 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 150
Авр І1е сіп Месє ТПг о біп бек Рго Бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 в) 10 15
Авр Акуд Уаї ТіПг І1е Тпг Сув Агуд Азїа бек біп бек Іїе Авр Авп б5ег 20 25 30
Тук Гей Авп Тер Тук біп біп пув Рго біу Ппув Аїа Ркго Гув Іец Іецй
Зо
ІТІе Тук бі1у Аїа бек бек Гей біп бек біу Уаі Рго Бек Агд РПе 5ег бо 35 сіу бек сіу Бек с1у ТБг Авр Робе ТПг Гецй ТПг І1їе бек бек Іец сіп 65 70 75 80
Рго біц Авр Роре Аза ТПг Туг Тук Сув біп біп с1у Туг Авр Робе Рго 40 85 90 95
Тецп ТПпг Рпе сіу біп сіу Тбкг Ппув Уаі1і сій І1е Гув 100 105 «2105 151 «2115» 108 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 151
Авр чІ1е сіп Меє ТПг сбіп бек Рго бек бек ІТецй бек Аза бек Уа1і с1Уу 1 5 10 15
Авр Акуд Уаї ТіПг І1е Тпг Сув Агуд Азїа бек біп бек Іїе Авр біп б5ег 20 25 30
Тук Гей Авп Тер Тук біп біп пув Рго біу Ппув Аїа Ркго Гув Іец Іецй 35 40 45
ІТІе Тук бі1у Аїа бек бек Гей біп бек біу Уаі Рго Бек Агд РПе 5ег 50 55 бо
Зо бі1у бек біу Бек с1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг І1їе бек бек Іец біп 65 70 75 80
Рго бій Авр Рпбе А1їа ТПг Туг Тук Сув біп б1іп с1іу Тук Авр Робе Рго 85 90 95
Тецп ТПпг Рпе сіу біп сіу Тбкг Ппув Уаі1і сій І1е Гув 100 105
«2105 152 «2115» 108 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 152
Авр І1е сіп Месє ТПг о біп бек Рго Бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 5 10 15
Авр Агуд Уаі ТПг І1е ТПг Сув Агуд Аїа бек біп бек Іїе Авр ТіПг 5ег
Тук Гей Авп Тер Тук біп біп пув Рго біу Ппув Аїа Ркго Гув Іец Іецй 20 35 40 45
ІТІе Тук бі1у Аїа бек бек Гей біп бек біу Уаі Рго Бек Агд РПе 5ег 50 55 бо 25 бі1у бек біу Бек с1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг І1їе бек бек Іец біп 65 70 75 80
Зо
Рго біц Авр Роре Аза ТПг Туг Тук Сув біп біп с1у Туг Авр Робе Рго 85 90 95
Тем ТПг Рпе сіу сіп біу ТПг Ппув Уаії бі І1е Гуз 100 105 «2105 153 «2115» 108 «212» РЕТ
«2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 153
Авр І1е сіп Месє ТПг о біп бек Рго Бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 5 10 15
Авр Акуд Уаї ТіПг І1е Тпг Сув Агуд Азїа бек біп бек Іїе Авр Авп ТЕГ 20 25 30
Тук Ггецп Авп Тер Туг біп біп Ппув Рго с1і1у Пув Аїа Рго Ппув Геч Іец 35 40 45
ІТІе Тук бі1у Аїа бек бек Гей біп бек біу Уаі Рго Бек Агд РПе 5ег 50 з9 бо бі1у бек біу Бек с1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг І1їе бек бек Іец біп 65 70 75 80
Рго біц Авр Роре Аза ТПг Туг Тук Сув біп біп с1у Туг Авр Робе Рго 85 90 95
Зо
Тецп ТПпг Рпе сіу біп сіу Тбкг Ппув Уаі1і сій І1е Гув 100 105
З5 «2105 154 «2115 8 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид
«4005 154 біп біп бек Туг Авр РпПе Рго Іец 1 5 «2105 155 «2115 98 «212» РЕТ «213» Ношо зарієепь «4005 155 бі Маї біп Гей Уаі сбіп бек сі1у Аїа біш Уа1 Ппув Пув Рго біу бій 1 в) 10 15 зек Гей пув І1е бек Сув Ппув сіу Бек с1іу Тук Бек РПпе ТПг бек Туг 20
Тер І1е сі1у Тер Уаії Агкд біп Меє Рго сіу пув б1у Іейп бій Тгр Меє 25 сб1у І1е І1е Тук Рго б1у Авр Бек Авр ТПг Агуд Туг бек Рго бек РіПе бо
Зо сіп бі1у біп Уаї ТПг І1їе бек Аза Авр Ппув бек І1їе бек ТПг А1їа Туг 65 70 75 80
Тец біп Тер бек Бек Гей пув Аїа Бек Авр ТПг Аїа Уаї Тук Тук Сув
З5 85 90 95
А1їа Аг4д 40
«2105 156 «2115 107 «212» РЕТ «213» Ношо зарієепь «4005 156
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ТІГецй бек Аїа бек Уаії с1У 1 5 10 15
Авр Акуд Уаї ТіПг І1е Тпг Сув Агуд Азїа бек біп бек Іїе Бек Бек Туг 20 25 30
Тем АБп оТгр Тук біп біп пуб Ркго біу Ппув Аїа Рго Пув Гецп Геч І1е 35 40 45
Туг Аїа Аїа бек бБекг ІТец біп бек біу Уаі Ркго бек Агуд Рпе Бех щЩ1У 50 з9 бо зек сіу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг Іїе бек бек Гец біп Рго 65 70 75 80 бі Авр Рпе Аїа ТПг Тукг Тук Сув біп біп бек Тук бек ТПг Рго Тгр 85 90 95
Зо
ТПЕ Рпе сіу сіп біу ТЕ Гуз УМаї сій І1е Гув 100 105
З5 «2105 157 «2115 121 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид
«4005 157 бі Маї біп Гей Уаі сбіп бек с1у Аїа бі Уа1і Ппув пув Рго с1у с1ци 1 5 10 15 зек Гей пув І1е бек Сув Ппув біу бек біу Тук Бек РПпе ТПг бек Туг 20 25 30
ТЕр І1е сі1у Тер Уаії Акд біп Меє Рго сіу пув с1у Гей бі Тер Меє 35 40 45 с1у І1ї1е І1е Аза Рго бек Авр бек Авр ТПг Агуд Туг бек Рго бек РІе 50 55 бо біп б1у біп Уаі ТПг Іїе Бек Аза Авр пуб бБег І1е бек ТПг Аїа Туг 65 70 75 80
Тец біп Тер бек Бек Гей пув Аїа Бек Авр ТПг Аїа Меєсє Тук Тук Сув 85 90 95
Аза Акуд Нів Рго біу Тец АБп Тгр Аза Рго Авр Рпе Авр Туг Тер 01У 100 105 110
Зо біп б1у ТПпг Гей Уаі ТПг Уа1і бек 5ег 115 120
З5 «2105 158 «2115 121 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид
«4005 158 бі Маї біп Гей Уаі сбіп бек сі1у Аїа біш Уа1 Ппув Пув Рго біу бій 1 5 10 15 зек Гей пув І1е бек Сув Ппув біу бек біу Тук Бек РПпе ТПг бек Туг 20 25 30
Тер І1е сі1у Тер Уаії Агкд біп Меє Рго сіу пув б1у Іейп бій Тгр Меє 35 40 45 с1у І1їе І1е Авр Аїа бек Авр бек Авр ТПг Агуд Туг бек Рго бек РІе 50 55 бо біп б1у біп Уаі ТПг Іїе Бек Аза Авр Гпув бек Іїе бек ТПг Аїа Туг 65 70 75 80 теп біп Тер бек Бек Гей пув Аїа Бек Авр ТПг АТїа Меєс Тук Тук Сув 85 90 95
Аза Акуд Нів Рго біу Тец АБп Тгр Аїа Рго Авр Рпе Авр Туг Тер 01У 100 105 110
Зо біп б1у ТПпг Гей Уаі ТПг Уа1і бек 5ег 115 120
З5 «2105 159 «2115 7 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид
«2215 МОР ВЕ5 «222» (4)..(4) «223» с1у, Авр, Аї1а, бій, бек або Авп «2205 «2215 МОР ВЕБ «222» (5)..(5) «223» Авр, б1у, Авп, бБег або Аг4д «2205 «2215 МОР ВЕБ «222» (6)..(6) «223» Рпе, А1їа, Авп, бек або Уаї «2205 «2215 МОР ВЕ5 «222» (7)..(7) «223» Туг, Авп або відсутній «4005 159 біп бек Іїе Хаа Хаа Хаа Хаа 1 5 «2105 160
Зо «2115 9 «2125 РВТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид «2205 «2215 МОР ВЕ5 «222» (3)..(3)
«223» А1ї1а, бі1у або 5ег «221» МОЮ ВЕ5 «222» (4)..(4) «223» Тук, Нів, Тер або РБе «2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (5)..(5) «223» Авр або 5ег «2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (6)..(6) «223» РПпе, ТПг, Гец або Тгр «2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (8)..(8) «223» Пес, Рпе або І1є «4005 160 біп біп Хаа Хаа Хаа Хаа Рго Хаа ТПг 1 5 «2105 161 «2115 7
Зо «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид «2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (4)..(4) «223» А1їа або Авр
«221» МОЮ ВЕ5 «222» (5)..(5) «223» Авп або С1У «2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (6)..(6) «223» Рпе, Авп або бег «2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (7)..(7) «223» Туг, Авп або відсутній «4005 161 біп бек Іїе Хаа Хаа Хаа Хаа 1 5
«2105 162 «2115 9 «2125 РВТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид
«2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (3)..(3) «223» сіу або бБег «2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (6)..(6) «223» Рпе, ТіПг або Ієц
«2215 МОР ВЕ5 «222» (8)..(8) «223» Пес, Рпе або І1є
«4005 162 біп бі1іп Хаа Туг Авр Хаа Рго Хаа ТПг
Claims (25)
1. Виділене антитіло, що зв'язується з і нейтралізує біологічну активність людського інтерферону омега (ІЕМ-00) і підтипу людського інтерферону альфа (ІЕМ-а), яке містить амінокислотну послідовність варіабельної області важкого ланцюга (МН) із БЕО ІЮ МО: 28 і амінокислотну послідовність варіабельної області легкого ланцюга (МІ) із ЗЕО ІЮ МО: 150.
2. Антитіло за п. 1, яке відрізняється тим, що антитіло має підтип Іде1, Ідс2, ІДо3 або Ідсаі.
3. Антитіло за п. 1, яке відрізняється тим, що антитіло має щонайменше одне заміщення в області Ес.
4. Антитіло за п. З, яке відрізняється тим, що заміщення включає заміщення М252Уу/52541/1256Е, М234А/5237А/Р2385/Н28А/Л/ЗО9І /АЗ3305/Р3315 або Р2385/ 234АЛ/Л 235А, де нумерація залишків відповідає нумерації ЕО.
5. Антитіло за п. 1 або 4, яке відрізняється тим, що антитіло є біспецифічним.
6. Антитіло за п. 5, яке відрізняється тим, що антитіло зв'язує Ві у5, СО40І., І--6, 027, ВОСА2, І-12, 1-23, ТЕМ-сбО, 1-17, СО20, 11-10, бО22, 11-21, ІСО5, ІСОБІ. або ІЄМ-у.
7. Фармацевтична композиція, яка містить антитіло за будь-яким з пп. 1-6 і фармацевтично прийнятний носій.
8. Полінуклеотид, що кодує МН і Мі. антитіла за будь-яким з пп. 1-6.
9. Вектор, який містить полінуклеотид за п. 8.
10. Клітина-хазяїн, яка містить вектор за п. 9. Зо
11. Спосіб отримання антитіла за будь-яким з пп. 1-6, який включає культивування клітини- хазяїна за п. 10 в умовах, в яких відбувається експресія антитіла, і виділення антитіла, виробленого в клітині-хазяїні.
12. Спосіб отримання антитіла за будь-яким з пп. 1-6, який включає: ї) вбудовування в експресійний вектор першого полінуклеотиду, що кодує МН антитіла, і другого полінуклеотиду, що кодує Мі. антитіла; і) трансформацію клітини-хазяїна за допомогою експресійного вектора; ії) культивування клітини-хазяїна в культуральному середовищі в умовах, за яких МІ ії МН експресуються й формують антитіло; і їм) виділення антитіла з клітини-хазяїна або культурального середовища.
13. Спосіб лікування імуноопосередкованого запального захворювання, аутоімунного захворювання або хронічної вірусної інфекції, який включає введення терапевтично ефективної кількості виділеного антитіла за п. 1 пацієнтові, який цього потребує, протягом часу, достатнього для лікування захворювання або інфекції.
14. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що імуноопосередковане запальне захворювання або аутоїмунне захворювання являє собою вовчак, псоріаз, імунну тромбоцитопенію (ІТП), синдром Айкарді-Гутьєреса (САГ), системний склероз, синдром Шегрена, міозит, загальну варіабельну імунну недостатність (ЗВІН), аутоїмунне захворювання щитоподібної залози, цукровий діабет | типу, ревматоїдний артрит, відторгнення трансплантату або реакцію "трансплантат проти хазяїна" (РТПХ).
15. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що вовчак являє собою системний червоний вовчак (СЧВ) або шкірний червоний вовчак (ШЧВ).
16. Спосіб за п. 15, який відрізняється тим, що пацієнт має вовчаковий нефрит.
17. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що в пацієнта спостерігається сигнатура інтерферону І типу.
18. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що хронічна вірусна інфекція являє собою інфекцію ВІЛ або гепатиту С.
19. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що антитіло включає антитіло за п. 1.
20. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що антитіло являє собою біспецифічне антитіло.
21. Спосіб за п. 20, який відрізняється тим, що біспецифічне антитіло нейтралізує ВІ уз, СО401, 1-6, 6027, ВОСА2, 11-12, І -23, ІЕМ-альфаб, 11-17, Сб020, 11-10, бО022, 1-21, ІСОБ5, ЇСО5І. або ІЕМ-гамма.
22. Спосіб за п. 13, який додатково включає введення другого терапевтичного агента.
23. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що другий терапевтичний агент являє собою антитіло, що зв'язує Ві уз, СО401І, 1-6, б027, ВОСАЗ2, 11-12, І -23, ІРМ-альфаб, 1-17, СО20, 1 - 10, б022, 1-21, ІСО5, ІСО5І. або ІЄМ-гамма.
24. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що другий терапевтичний агент являє собою кортикостероїд, протималярійний лікарський засіб, імунодепресант, цитотоксичний лікарський засіб або В-клітинний модулятор.
25. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що другий терапевтичний агент являє собою преднізон, преднізолон, метилпреднізолон, дефлазкорт, гідроксихлорохін, азатіоприн, метотрексат, циклофосфамід, мікофенолатмофетил (ММФ), мікофенолат натрію, циклоспорин, лефлуномід, такролімус, Ритуксимаб "М або Белімумаб "М, я ЛЕМ "Я зн "як З Топка З щі ! ікхча я ме ще яко Її ше їх ; МЕ щ КЕЕЕя ій ! Та; : КЗ ЩО : в ще ХХ ї ШЕ в й й Е : ек ї : ДЕ і ше І СЯ КУ 15 : чад Б ие ВОК ж зе вет я я шк З З ж з шк й ВАШ - й сш ще чех. іде ХЕ» Фооошо В з ой р ЗК м НЕ НН МА ння З ННІ хо жк КОХ й З ОКХ і; Уж ож ж ою жк ее ее Ж гестагени Есе ФА ча вовну, з Же не я ї в ВХ ча ЕЕ. В КЗ Ж св . Е х лиж я НЕ З Ж і лю м. Б її: Верна ерченючнин ою -ннкевнр евро НИ нкорнваннн вві певне» ПОПпЕНОІНиООЕВОоВО Во сосотоооее во фік сан еко ЕЕ . пе с по НУ НН НЄ оно онк он нн нн онов Фів
Активність БИК, індукована сироваткою вд тпавентв Б СЧВ свровесно шасн КЗ - ЗО т я Ф кое - я і ши і щи я ей шві. » хх Май авБав З юш жим и Ми 5 ЗБ С к ЗВЕЗ ОО п ме з Ва ЕВ І ОК п З п ПОЖИК СЕ ПК М и КН шо | її ОО. ї ВОосуоощ Ос Зоо ресосзовевенекої ші п о, во Пон нн нн Донор : ве ІС т щенов ие вч і | Іонова із че Зев ше 5 ; -е- ваш» в. а КЗ ОБ Б и З В М НО їх в І З и М зах ни ше и ок ше и ще В кН ЕЕ В Б М С з ВХ в й ЕВ ЕЕ ЕЕ ЕЕ. її. 1111 11111 хх за 5 5 БЕ ЗО А пи Ж Ва ОУЕН НК Я ОН НК Я З У хо хх інн на й ; ння кана х ОМУМ й Я Я х х З йй КЗ й Х ї ДК К Ба г і х гу она г: вч ї го З ММ с ох Я ще о ох Ж я оо ко Ж Ж Е «ОО Ех Я 0 б тлюееаенко з 3 - Ше Ж Шен . 8 дека 1 З - дека іотня 5 . ож З з СВ щЩ 5 щі попе Я 5 - втіх . ши В ! ж Х о а Зо ох В У ше С т ж її ш - ЗК, - ж шо В Би рі ря -к х 5 Ж: ні я ее 5 У й ш Ж КОНЦ НОВ ж кондеціневан зеревовиви КК ОЧИ сперацоваа КВ «Фет.
З в.о з00оч що | | що Й я УК Б: СК о ши шк ще І І що М Ж: жах КК КУ В М МОХ КУ: КО ЕЕ Кк о ккоккокх о кх Донор А Денов Деневс Донові домов Пенов чн. З 0005 т | й Е х Я ї ду ї ї Х ох Я кава я : З 3 ГО - х ї 3 Н : Е ни Е 3 З : Н ЕН ще 10 0005 ши шш щ ши я еще що а ши и щ Не; й шш ше ще З ЖЕ ЖЕ МЕ ЖЕ. Е яко 1 : же Ж З ЖЕ : шк ЗЕ НЕ Ж х хз х У : КЗ Е щу й п є юЮ а 5 Ка ях в я
- ке м . Ї ж МКК, й оон е Е як ща чи Фе Фо тдь шо - ВНТ БО " янново
Фіг. 4
Кккпюоюі вчене СОВЕ ідовов АН ; Мк т : : я і : ї ЕУ Зак Хо ї ко и В Е «й ЕІ В : ї М і : Як шк Е : БОЖКО ЗЕ Еш и їх Зх Я . їх . хо ЕЕ я З Ж ЕХ Бе Як дак до ЗЕ МНК КЕ ЗК В Як ЗК у ша ее ше В ши ще КЗ Б дк Ме З ще Зк А Ж З ЗК ЗК ВК З ЗК СК З М КК ях м о. ЕЕ ШЕ 3 ЩЕ я - щи І ЦІ З Б | С || : в з и ен НЯ, ж ши НН ше заея Ша УК дай пу ; ЩЕ: о ання кн Я во ЕІ Мбек 0 ЗЕМ жо їж їз Ж я ої «а Же пе НМ БЖ 0 зКче ОБЖ кі : й Дравекн кожи ем: : « на Цю /
секреція Є івонев АН 3 ан шви е бонею з вних в й о Ш З я - ЕЕ як - г о яко ; І | р. ВА уяву ню Ж «ве і. К: Я-ее Ше» . ЩЕ. с «Мак ЖЖ ПЖж Денннюннйннюнікнннннкнюннні фетою Донна я ЯК з з ж Зк - г «й КО Яке Я За Шен беж Шк СОДИ М: УВУ бак ЗКВчах Ша Ще ще ЗІОННКаюь женка а ЕМВ в МО
Фнг. В
ЩШонов вом з я ІЕМнх ВО зе зе не | п па зо- 5 АП й що | ще як ї . | . Зам ШО 11 ЕІ т їі -е 5 Б Б І В зах . . ії. . си ЕЕ ЕЕ Я ЕЕ. о . о . . "НИВИ ЕІ ші У ве обої обої ки и ЗО, «б, в в, У Кз,
Фіг.
х 5 кума КУ Е В ке о, 1 З Не : ІЗ є. Ме: х зн нн нн ИЙ КУ Я Й Сея ї -- У З Око ; че - Б : - в ОО І; ГО Я ща : її в Б а : шк З Ж ше То Я- з Кокс Ж З ї 8 з ВК че Я се ШЕ зе Зоо 5 о КУ п «В ря Кожне функ кн кодек х Зк ПОЗ й по ННІ ШК Ю ш ше ій ПК ВОК Я МЖК ша и ще У Мох 0 ШКО ЗЕ, МЕ ЖК до КЗ і її. За | З Еш де ДИС ща ож ї ВЕНЬ: х «Б ШО Ся СЗЗ ІННО х КишеЯ - в в с ж ше ШЕ ШЕ їх и щи ще ЩА . ря Ох Хе ях ОБО т й шо НИ НЕ зії і я а Ка ---- іш і ши шо Бі Б в З
Фіг. А и КК, зо ГЕ: і. ще я т х Бе у 3 К Ку Її й ї ши ше ШІ миши у ять й НН че З ее о М ШЕ : ши 5 пе: и ша мк ши се : ЗВ НН ба Й її ок.
ЗІ і : ше ши і ц . НН Ж Я ». Бо: ОЛЖХ, ЦИ ї ши пунш ше і Хм їх до КО с: я х Е Ше я ії . . гу М х ПОТ й тя, ди ние ЩЕ Чашу ЖЕ ЗХ ї шип Бу х о КА її - Же НВ 0 ЖК: Фіг В ж : . ши шо -а я "дом Зеров б й і уь. |. ват 130» Кз
Фіг. ЗА а не скску МОЯ но и. ке ше З й ; ШК ме сь ЕН в пи ща ше до ОК З З Б Я З ї / і шиї ПИЛИ, ФК Ой З: ення МАК З БУ Я І На, Км ШЕ? ОК СЗШ М ОК ОМЕЕ УКХ З е ВН а ЕВ ї : ще я я «Чнг.
В і КЕ ся ко Її б кн п НН: с ПЕК ї і: «о МЕ 5 З тан Я я й ее ї Бонн ой Я ж їй ба Ж дек де. ух Аж РО каевкеа У Я 5 оса Й й тя Я у сх РОЖеХ КУ к. ; пи НИ Усе кн с -йло2Н- С ее її зх з. нище а Виу оно. -- КІ. а І ШИ: ММ ВЕ Я ж і. ж рай Я сен 5 З аа ЩО и х Чековев со СОЮ
Фіг. С
Е : - ох ж ЖЕК ЖЖ ДЕМО ек Воксух зв жу же я й КВ ЗК В МА ЯК : же З ПЕ. КАК А и и Я Я ТК ХКВЕ КЕ КВК КК УВК КВ В КВ КВ У КВ ЗВОКХ маки В: ше ща Щі щи ПОЯНИя Ме: сто ПВ ВВР В ен о ЕВ В В В Ж ОК С Я СКК вк КВ кВ В шити пиво ен в п пн ОА НО ОКО а о ная ІВ ВУХ СКК и ди АК ке жакУм АХ ДЕК КУМ КУ раси М о КК КЗ У КК КК З нки м кеди МКК Ме І ЕЕ я аа Ах о ов КК о с СО с БОНН зародок птчковн шо З С ВО МЖК ЖЖ ОК ВХ ЕК ке мА ВК У их ВН Ва ХХЖМИ МЕ : «внанжцій евевовеВеОМ ен нн кревосавах п ШЕ 0-55. ВО вв кове ень кан ЗВУ М У пі ешнннн ное нн ен ша о я ЖЕК ндіди і Ма о М ВКМ ККУ УКХ З ОККО ОК НК ко соки х що ее я «ВеВОнК Ок шк ва ті вони ення й нн не ев в ня ХВ МОН Ка Ж ІКБИНО ОО ОО В В БВ маку поко кто щі х ІМ ОМ ВС о Кк ОК ЗК Я см МТК КУ КЕ КК ОК о В в ВК ВОК Я М Ж У ОК кевен ав» Медея ев нин ще нн й й Б З ПММ ооо но УС А КК КК КК ЕК од м дим Є КК ВЕ ОВлВа ке нн. КОКОН В КВК вн о Зно ВА комах о ВК о о то ОКУ КК ЗВ МВ Я нене ко Ко квонове Кен ни ж сок ВЕ ДЖ Ж Ж АНА УМ АК М АОККК 3. ОБОХ МОБ ех, ООН СНИ о а Ж дк фен ЗХ Кая оку КК К КВК КК с : х КОНЯ хх Ве ОО ВО ке ОК ОК ОВО по ЕЕ ша ОО кі хо ки коник МКК В що я зе на ВОВНА КВК ВЗН Хек в їх Кн Ек УКХ КК ВК В КЗ я В деки се що сок Женачовий вин не асо шик шасі пн ев х й км КК КК ЕК ОК КОКО ОК ЖК КАК КК жк КО Кк, кркк шт и ННЯ ен нн. оквск КК о. ВК М КК ОК у В ВВ ВЕ мА о на мине во осн кас в кан к а коня не шо нн МЕМ Б ЕНН ОВ ОВО Ом пою ВДВС У БЕКАНА ЧУВАК МАЕ ж нн вка МК ММ ММ З КУ ЯКЕ ях У МБ ку кір де кон о Я хе шани ее пн тних Ж КО ОО КК ЗК ЗХ КК З виска м ОО нео ов ООН ЗО МКУ В Овни мен Хе м Ка Ух т ОО КО ЕК ДЕ ХО ВА КВ ехо о КК МОУ ОВК ККУ ЕІ соки ану БЕК З БІБІК КОВО а пи НЯ З БУМЕКХ МЕНЕ КВК з; Ух СК МОУ КК Х ема нн НМ А М АКОКК ММ КК КК К СОВОК НЯ ЖОМаУОВАЮ ке ВК, о всю он в но; нене з виш со МІК о ШК в ЕК КУ уко ух ЗНОВ 0 вівнО ВЕ вно ке ао в еовоке ТИ ИН ств рені тіж хни КК КВК КВ В Я У В ВК ВХ В А КК Я Я ТОМУ 00 фанеру ІК МоМчаМЬ Пт
Хш. ТА рак А ня з пити текти : ї ни нн іх : й : її ОЗ СУ «щи: ні її ї ї ї зх : ї п аа ілкжманя БО ащюоїОщх кн ни ни В НВ М нн в ни око ргажАВ а Брю ї на я Мк 1 У У НЕ НИ УЗ КИПШИЮМИИМ ж на м п В ї т ОК ЩА МУ М Ленні ВУ; БАНЯ ЖУК ОМ МОЯ шк 1 етану ше КІ ШОН ШИН ше 0 шен 0 ен Моя В КК ОТ РО УЖ БДНЖ ОСМУ С МИКА нм нн ШО НЕ Тен ня Ох БО З 5 ОМ: Енн Й Ж Ок МО ниж о Никон ня ОЛЯ і : жах пн нини нн ни НН ЗО: І БЕК І кор ни о и з о о С ОВ и у У н ШОРТИ МУ ОМИМННИ з их ЧИ З З о НН ще - 000 шия В: ИН НН Дотетуих кт КЕКВ нини ТОМ О КЕКВ БОННІ тії МЕЖ шко Ту фенікс ооо Я зі Р ОЖшМО КЕКВ КК КВ зн нн ен ни ни Її ї ВМ Не нн як ж ЯМ о КИ, ВОК В КО Е ОМ: ці: і В І о ЗО УНН НИ 1... і кх ї Гчад а МО: РРО ОБЕОУУСН я В 1 Уа зах они нм зно ень І ВеМміа КЕКВ о НН нн цево МО: ЯМУ ОКО: МО ОВ ї НИ о нн ни НН о НН оон нн чМ Ж. А М Ох ОК В Уж 1 344 УА нн в в І РУММІЯЯ: КЕКВ о У о ВК Но: З В З Ди УМ КЕКОКМЕ КК ВЕ ох ОО В о и М У ух Анна Т.О0ж х ПИ нин КО ОО В НК ОО ни на І ВОМ о нн ДЗ о ВК Й ШЕ ЗУ ї НК т ії ох 0 шиШшеш шен ДО З ОКХ ХК ТОЖ НИК М за ої ЩА МНОЖИНА дО: овен нон ї ОККО пор ва с М ВО ще ШО У ВН З ЕЕ ї БЕК МОХІВ ОКО І нн и ин я ше АН : шен і : | и шн миннн В о МНН 00 ши о ФМ ди : КАМНІ БеОЕКЕВЯ Сни ин о ШИ М НН м ОК Б МК ОВ З Бе нон нн нн НУК 000 ше 000000 шин ще ВО З 1 о Р ММ ВО МНН пе нн ВО т ниви ОО о поп о пн ЕОМ АН ; ї : і ВЕ в дитин ОБО їж її Ме 5-8 мом о ОН ВЕК Н їх ї Ку те КК Кн ж НН А М ТИКНАКХ о вн нн ТЕЖ АЕНЯ ЕОМ а ЩО ЗВ: РОЇ ММ : ЕЛ Пон нія СК У о о вини ни кни ни ни АН і УМО 0 йй ж ЕВ ех З НК УНН и МН ОК 0 ЕКОН ОК ОНКО о нини ни ни м нн нн З щи : нини: ши фей иИн і ЕК МИХ ОХ ВЕИИКУ МКК о а о НН о ШИНИ НН М ПТ ВЕК ЕКО т КО М КО хо ДЕННЯ а Н ва Клич пи нн нн педа БОМ К нн мм ж ї ЖИМ се М ох КСВ М: З і НК В КО ЗК ОС ВНННУ М М ММ Мая 4 й Ав ди ЕС М ВАМ нео Ж КО ОО во С нео нн нн і вони ЕЕ І МОМИХО ЕК М М ОКО ОКО КОКС нн ії нед о нин З ОМ ОО В В В и: 0000 МЕ езеимивкатерк й В М В ВИН : зрір. 16
ЗІ: н ОКО ЕК жу М КН з ЇВ КЕ шЖМОАХХ І ЖАВ Е шк Кт ГЕ МКУ І Ід х я А ККУ : КАМ ЦИК ; ї - х ї х г ї - х У ї Е ин ї -Ж ї і Зх х ку х 5 Бк «ех Хто і зе У ВЕК вся зах ЗВНИХ зни Зх Ва «ке В їх ВЕ З: я що З де ї Я З Зане» и Зх В ї ї сн свв Сто сккк. МИПИИИОИ У З до з Я Зк З. - З У Ух МАМ слова, Мен Зк ЗК У: хни се ох х денне За Зех ЗКУ Хе, Хе Хе Мх Мн жено Зннн ЗМНх нин 0 ЗМННиННх ооо г. ун ї - ЗЕ НН ЗВ Зх сен НЕ Не НН НЕ Є ї мо. ен нене жене ЗК ще ще НН НН МНК овадехх, ах ВЕ, МН НЕ НЕ З де. ЗЕ ЗЕ НН НН: НН НН пе х : х СХ ж же не - же - -х -- зе же дк се ля х же -ї іх хе «В мк охх ще МЕ ЕН - сі Б М ах «ЖЕ хе як ву як Ха с пе х й -Е ща Ех й -к хи ху КУ дою т -- Я хз -- ох ою хх Х ох кю Й «У Я оо воююкккя Й - х сх Її х ме: їх пк Ким ка Кк ХХ. НЕК ЕКО ІВАН В мн Ж М 7 » У ХХ Ж У КУ х ї. КУ й М ХЕ Зх й «у Ні х Н ід кока ДК, метниннЯ Конта ль ЗКІЖУх Ії ЗВ 53 пе ві ( я | Ку БК САУ ЗБК ХК І У: Я ся УЖ х й й У іх ВОК Б, МЕ М К НЕ і Ж в. я ї Її У і х ї М си ж В у зе у ї
Ух. ї ї з сах сов коле. в с - ко У 3 хг т ЖК ЗББОВНЯ: зо: Зх Зх. ! Мосжяхчкучи о ЗУ ІЗ хо 3 БОНН Зно давню Ух. ЗИ о Еш 1 БЕ зак З ек ее З З їх: х х ПИТИ ПИЙ КИ МОТИВ ИИИИ ПТО оо ЗК. де ї "МО: айбвоюю ЗК: НКТ и доню ОКИИИ УК МК оон М Ех т зн зве сеИИИи Кк ОЗ КИ ПИТ сни нн: МАХ ї ще ше З Я щеНех ЗК ех ЗК З З п ї ЗИ ОЗ с У ек ее и Не НН З: НЕ - х сно ЗВеНОНи мен 2 Зеаниние СОннии; Зони: ОН и сне ЗМ ХХ які ен нн ни НН НЕ ни НН НИ З НН ЗХ в Бе дан ЗМ Знне ннни» Не ни З: Не НН З их Ух ІЗ сяк. ЗБЕ ЗНОЄ Зо Зе не и З НЕ ЗЕ З; а Хо їх ОН ЯН ниє ння» НИ Зк НН НА Не НЕ них НН у ек БО ЗБ Бе 5 З и В ОХ М т З 5 55 Б: 5 І М М М М Е Я: ЗУ ЗОЮ ЗЕ ЗЕ ОК За ек Не ЗИ ЕС Ю Зои5 хх є пив ИпИмИІ зо, ТИПИ ТИПИ ПИТИ ОПП ТИПИ ПИ ИН СПИПИИЗ Типи ПИВ ооо «х ух вх ук Ук де ше їх я ж ж де --е я м щк Я хх «Е щ Ах Сея Ж кх. шу ке «а Ко я ще й -ї БУ п шк М ме хе -х яку х 5 КЕ жк ХХ Я ду «х ще КЗ Ук Ку о кх Ух МК Ж у й» М ЗК СУ Ще «У п 75. доро їх М яю - к Мухо-я Ся кдокодусомити спін З ооо рос ому ХО Ж Х. в З Боя З диких си скік вих ї х БУ х ІЕЕ ПМК ; ТОЖ х їх х в; Е х їх х 7 Я р ан В
« КУ 2 сту дев іх щі х іклхк Й ще суку ЕК ми шия МОЗ СЕМ ої РАМА СН : ІЗ ЕК ЯК у ЗІЗ х В! ХК є 1 ї ще хх : ИН я т ; х з ІЗ - х ІЗ КУ х ї Ех Кк я | Зк У У кт що що Коя Б СЕК ох: їх ЖЕ ї нн У ДНК» дай МУ ї Зк х ко ще ХЕ ІЗ «ОВ. жах днк енвне ех ї МОН ек у о Мн ХХ, їх нн ме ХО: зав вс 3 ск шо дин.
В І ЕЗ ще Зх нн р ї де ЩО Ох З: де ї ее М Зх де ВО їощжк Ох же З е Дек В М -: Б Я: З. ще.
ЗНМ, Х ІЗ с ? ник Зк ВХ ща З Я хек З ке ре шах З ЖЕ ЗУ зо де В ТО зи МН ЗЕ НЕ З» ек Ж Не ЗВО ВЕ т ж нн Шик З: НК хуо о р ШЕННН вх НК З КЕ ЗХ ще кни вОНо С СМ НК. не Я доле НИК ЗВИК и СО то У я окон КТ ни Сн ВОК є СОС ПИЙ и Вик ППП С НН.
Хо ох «З сор, аввовх не Знне Ум сук: З » ЗМ ник нн КІСТИ днк ЩЕ НН нн, І Б ше ЗХ Як ех з: За Ко о о хх су ух І ее Зк ЗЕ оо фе се с х х х 7 я ее х мок о З т |: На й . щі їх хе же Ук х Ж СХ ЕК: й й с щ що ж же ОВ» щи ОЗ я Я ж хх: й чо ХУ Бе жу хе с о х Ж же х і хх сх Ж хе -х ме оо йозі ох шу сх СУ шо -о ОО ОВ -х м НН НО ВИННУ У її м: А З Не ККУ ху ЖОВ х Ж млн СЕ З щік ше 7 мих ХЕ у РУ Сас т ЩЕ ЩО кю Й кредо Я Щ хх што смофімх Ко ккких ОоОВОнюю Комо І ж Концентрація : ік КК уивхя пики Ту « її Нею пахииі ї ЧНІ й ов я З ШЕ А ОЧКк:
ЗІ Я щк- є з ус 5 а й х Кк ї ІІ як щК й й ї ЖЕК З Ж Ї : КО х іх Я хек ід Ек ж КО не о У х їт ої М: У х ВКМ дек У У С: Я Її т г джек у х вище М : ЗТ х Й З - ро ї ЯК Ь ох т В «Ж ве дах Я се их ВХ - ща ах се зе З ДН ВН хх х жк с ик ово зроби ЗК х МНН ня ІЗ й ден о о ее ЗЕ З, З ТУУХУЄ. ї сах жах ПІПИИ Ки ОК з ми ин й їх о ху НН золою УНК ЗК нн мне дик ХУ й ще ВЕ КЕ, Не ее е З ЗЕ ЗЕ З З Я зве ек г сне сне З ВЕ З ех дних ту КК ЗЕ Б хх зе М М В 5 Б Її З 5 5: к Б ЗБ 5 5 о Зк З З - ДО ЗК НН х зовн СЕК ЗБЕ ЗВ ЗЕ Не Бк ев дих 290 Ве и Зк НУ дона же ее З шк них З ЕЕ ЖХ ЗЕ НЕ ек Зк НЕ ни ще З ЗК НК Зниннех шин Б ; зона НУ 5 НО НЕ З ни Не ЗЕ 5 НЕ ах со а ха: ак У Ок шк З ок щи Не Не НЕ ОКХ ях умо ос ПП ЗК не ВАНН ЗЕ НН х НН З ЗЕ Кк Не ее в вх З Я сх. Б ЗЕ и ее БО ше, За и НЕ 5 ЗЕ Ск дних ЗЕ «М Б Б В 6 Б В А ВІ М М Б и 3 Б он нан ска знана сан нн Ян ЯК ЯН В ВВ СОН ЗХ ВН схем «х «ее чех же дяк й х «ОХ і: х й анна мно анна ван МеБАВН МИ З. й ї й й со ях Я с дк х і ха У я - Же ше 45 З ве Ж их жо Жмо ще с ме 0 ОЩЕ х я 5 5 А Ах що 5 ЩО ВО Ж же Ж Ох пед ЗВ в НЕ В НН З КЗ ех ЩЕ М НН вх : и ке 5 Ж ме ооммюю зок пе що й Же МК кох Ж - онцювнтваія Коен С Тен ши ке ох о Чиг ЗВ ж. ик хх ки хе ЗК щ БК З х х : в с Ізотий ВОС; «Ї зум її й: : г щу У зх жив н мом ! : у К в Її ЕХ М: ї у : | й з її Ух в " Б : Ве но З ЗО а с Гя КБ чу КОС В : З : З : КО ї НЄ ах ня оо х х ї ЕЕ. :щщ я ЕНН ПЕК х : . | і ОО КК Дон ПЕН 3 х В і и: ся ПНІ певних ССС 5 ц ще ї к В ОК ОВ о дан Во і сі 7. ще п. о. 5 ее ПЕ В ООН ї . годе З Я СНО Б ЕТ Я со Я а З В я зовн БО ях Х ї де х ї І ОО ЩЕ М: зе с: ЕЗ з щи: М КО КО В В звався: БО М: З й о о щі ЕС БВ ЗОН дн Я щі В Я. В ОО ВВ КО БО ях ї в ЖЖ м ДН УК ОО х Я МНН ЗБ ОСС : шо он ДО ПЕВ КО ЯН: ве КО 0 х Он ен ВВ ДО ЗБ М: Є т ї і жк Есе КО Во С ооо 5 ї 7 іа ма : ї ен дО КОВО : | 5 з ма Би Ба фон КК я ЕЕ - щОям » ово ще Я ТЗ шо: «а с рої Бе ! «й З о К м ; х с -у о В Зх х Я Й : ах Я х п НН я Ше | . Е г . й й мхю я НЕ З ї Б Бк й | т с ; «оккжкк т М ї за З Ух : З х М: ї Й сососо я : | і: 5 ем ХО ї х дж МК Б ОК ж М х ЖЕ Хе НЕ г ух 7 Я і. 1аА
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201462015765P | 2014-06-23 | 2014-06-23 | |
| PCT/US2015/036883 WO2015200165A1 (en) | 2014-06-23 | 2015-06-22 | Interferon alpha and omega antibody antagonists |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA123001C2 true UA123001C2 (uk) | 2021-02-03 |
Family
ID=54869049
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201700532A UA123001C2 (uk) | 2014-06-23 | 2015-06-22 | Антитіло-антагоніст інтерферону альфа й омега |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US10208113B2 (uk) |
| EP (1) | EP3157564B1 (uk) |
| JP (2) | JP6756625B2 (uk) |
| KR (2) | KR102553752B1 (uk) |
| CN (1) | CN106573053B (uk) |
| AR (1) | AR100944A1 (uk) |
| AU (1) | AU2015280275B2 (uk) |
| CA (1) | CA2952965C (uk) |
| CL (1) | CL2016003291A1 (uk) |
| CR (1) | CR20160593A (uk) |
| DO (1) | DOP2016000334A (uk) |
| EA (1) | EA039946B1 (uk) |
| EC (1) | ECSP17003946A (uk) |
| IL (1) | IL249477B (uk) |
| JO (1) | JO3607B1 (uk) |
| MX (1) | MX2016017380A (uk) |
| MY (1) | MY182046A (uk) |
| PE (1) | PE20170519A1 (uk) |
| PH (1) | PH12016502535B1 (uk) |
| SG (1) | SG11201610497RA (uk) |
| SV (1) | SV2016005352A (uk) |
| TW (1) | TWI713453B (uk) |
| UA (1) | UA123001C2 (uk) |
| UY (1) | UY36187A (uk) |
| WO (1) | WO2015200165A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA201700483B (uk) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3824906A1 (en) | 2016-12-21 | 2021-05-26 | Amgen Inc. | Anti-tnf alpha antibody formulations |
| EP3801599A1 (en) * | 2018-06-01 | 2021-04-14 | ILC Therapeutics Ltd | Compositions and methods relating to the treatment of diseases |
| MA54085A (fr) * | 2018-10-26 | 2021-09-15 | Janssen Biotech Inc | Signatures d'interféron de type i et méthodes d'utilisation |
| CN116333132A (zh) * | 2019-01-31 | 2023-06-27 | 广东旋玉健康生物科技有限公司 | 新型抗ifnar1抗体 |
| JP7522749B2 (ja) * | 2019-02-15 | 2024-07-25 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | Ｉ型インターフェロン媒介性障害 |
| MA55559A (fr) * | 2019-04-04 | 2022-02-09 | Janssen Biotech Inc | Procédé d'administration d'un anticorps anti-ifn-alpha/-oméga |
| WO2021108109A1 (en) * | 2019-11-26 | 2021-06-03 | Beijing Xuanyi Pharmasciences Co., Ltd. | Modulators of t-cell activity |
| MX2022006578A (es) * | 2019-12-17 | 2022-07-04 | Pfizer | Anticuerpos especificos para cd47, pd-l1 y sus usos. |
| CN111087461B (zh) * | 2020-01-13 | 2022-06-14 | 武汉科前生物股份有限公司 | 一种重组蛋白、编码该重组蛋白的核酸及其应用 |
| BR112023026050A2 (pt) | 2021-06-18 | 2024-03-05 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Compostos e métodos para reduzir expressão de ifnar1 |
| CN113584149A (zh) * | 2021-07-09 | 2021-11-02 | 中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心 | 用于检测hiv感染者免疫重建状况的试剂和方法 |
| WO2025067469A1 (zh) * | 2023-09-28 | 2025-04-03 | 南京维立志博生物科技股份有限公司 | Bdca2单克隆抗体及其和taci组成的融合蛋白及其方法和用途 |
| WO2025247917A1 (en) * | 2024-05-28 | 2025-12-04 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | ANTI-IFN-α2 AND ANTI-IFN-ω1 MONOCLONAL ANTIBODIES |
| WO2025247913A1 (en) * | 2024-05-28 | 2025-12-04 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Anti-ifn-omega1 monoclonal antibodies |
Family Cites Families (84)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4683195A (en) | 1986-01-30 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences |
| EP0490233A1 (de) * | 1986-03-10 | 1992-06-17 | BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GmbH | Monoclonale Antikörper gegen BgIII-Hybridinterferone, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE3607835A1 (de) * | 1986-03-10 | 1987-09-24 | Boehringer Ingelheim Int | Hybridinterferone, deren verwendung als arzneimittel und als zwischenprodukte zur herstellung von antikoerpern und deren verwendung sowie verfahren zu ihrer herstellung |
| US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
| US5869620A (en) | 1986-09-02 | 1999-02-09 | Enzon, Inc. | Multivalent antigen-binding proteins |
| DE3633323A1 (de) | 1986-10-01 | 1988-04-07 | Boehringer Ingelheim Int | Neue monoklonale antikoerper gegen ifn-omega, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung zur reinigung sowie zum nachweis von ifn-omega |
| US5223409A (en) | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
| AU4507589A (en) | 1988-10-11 | 1990-05-01 | United States of America, as represented by the Secretary, U.S. Department of Commerce, The | New plasmid constructions for high level production of eukaryotic proteins |
| IL162181A (en) | 1988-12-28 | 2006-04-10 | Pdl Biopharma Inc | A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same |
| US6150584A (en) | 1990-01-12 | 2000-11-21 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
| US5427908A (en) | 1990-05-01 | 1995-06-27 | Affymax Technologies N.V. | Recombinant library screening methods |
| GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
| US6172197B1 (en) | 1991-07-10 | 2001-01-09 | Medical Research Council | Methods for producing members of specific binding pairs |
| US6255458B1 (en) | 1990-08-29 | 2001-07-03 | Genpharm International | High affinity human antibodies and human antibodies against digoxin |
| JP4124480B2 (ja) | 1991-06-14 | 2008-07-23 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 免疫グロブリン変異体 |
| ES2136092T3 (es) | 1991-09-23 | 1999-11-16 | Medical Res Council | Procedimientos para la produccion de anticuerpos humanizados. |
| US5474771A (en) | 1991-11-15 | 1995-12-12 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Murine monoclonal antibody (5c8) recognizes a human glycoprotein on the surface of T-lymphocytes, compositions containing same |
| US5932448A (en) | 1991-11-29 | 1999-08-03 | Protein Design Labs., Inc. | Bispecific antibody heterodimers |
| DE69233782D1 (de) | 1991-12-02 | 2010-05-20 | Medical Res Council | Herstellung von Autoantikörpern auf Phagenoberflächen ausgehend von Antikörpersegmentbibliotheken |
| CA2177367A1 (en) | 1993-12-03 | 1995-06-08 | Andrew David Griffiths | Recombinant binding proteins and peptides |
| US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
| BR9606706A (pt) | 1995-10-16 | 1999-04-06 | Unilever Nv | Análogo de fragmento de anticorpo biespecífico ou bivalente uso processo para produzir o mesmo |
| DE19819846B4 (de) | 1998-05-05 | 2016-11-24 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts | Multivalente Antikörper-Konstrukte |
| US6818749B1 (en) | 1998-10-31 | 2004-11-16 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Variants of humanized anti carcinoma monoclonal antibody cc49 |
| US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
| GB0006398D0 (en) | 2000-03-16 | 2000-05-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US6596541B2 (en) | 2000-10-31 | 2003-07-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of modifying eukaryotic cells |
| EP1916303B1 (en) | 2000-11-30 | 2013-02-27 | Medarex, Inc. | Nucleic acids encoding rearranged human immunoglobulin sequences from transgenic transchromosomal mice |
| US7087726B2 (en) | 2001-02-22 | 2006-08-08 | Genentech, Inc. | Anti-interferon-α antibodies |
| EP1539233B1 (en) | 2001-07-12 | 2011-04-27 | FOOTE, Jefferson | Super humanized antibodies |
| US6833441B2 (en) | 2001-08-01 | 2004-12-21 | Abmaxis, Inc. | Compositions and methods for generating chimeric heteromultimers |
| EP1631590B1 (en) * | 2003-04-23 | 2011-07-27 | Medarex, Inc. | Humanized antibodies to interferon alpha receptor-1 (ifnar-1) |
| US6747037B1 (en) | 2003-06-06 | 2004-06-08 | Allergan, Inc. | Piperidinyl prostaglandin E analogs |
| WO2004111233A1 (ja) | 2003-06-11 | 2004-12-23 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 抗体の製造方法 |
| US20070253966A1 (en) * | 2003-06-12 | 2007-11-01 | Eli Lilly And Company | Fusion Proteins |
| SI2418220T1 (sl) * | 2003-12-10 | 2017-10-30 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Interferon alfa protitelesa in njihova uporaba |
| DK1781705T3 (en) * | 2004-06-21 | 2015-01-12 | Squibb & Sons Llc | Interferon-alpha receptor 1 antibodies and uses thereof |
| US8647625B2 (en) | 2004-07-26 | 2014-02-11 | Biogen Idec Ma Inc. | Anti-CD154 antibodies |
| GB0417487D0 (en) | 2004-08-05 | 2004-09-08 | Novartis Ag | Organic compound |
| GB0425569D0 (en) | 2004-11-19 | 2004-12-22 | Celltech R&D Ltd | Biological products |
| WO2006106905A1 (ja) | 2005-03-31 | 2006-10-12 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 会合制御によるポリペプチド製造方法 |
| PA8672101A1 (es) | 2005-04-29 | 2006-12-07 | Centocor Inc | Anticuerpos anti-il-6, composiciones, métodos y usos |
| EP1896073B1 (en) | 2005-06-30 | 2013-03-06 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-il-23 antibodies, compositions, methods and uses |
| EP2354160A1 (en) | 2005-08-31 | 2011-08-10 | Schering Corporation | Engineered anti-IL-23-antibodies |
| SI1963368T1 (sl) | 2005-12-13 | 2012-11-30 | Lilly Co Eli | Anti il protitelesa |
| BRPI0620797A2 (pt) | 2005-12-30 | 2011-11-22 | Merck Patent Ges Mit Beschonkter Haftung | anticorpos anti-il-6 que previnem a ligação de il-6 complexado com il-6ralfa a gp130 |
| US7790862B2 (en) | 2006-06-13 | 2010-09-07 | Zymogenetics, Inc. | IL-17 and IL-23 antagonists and methods of using the same |
| EP1996622A2 (en) | 2006-03-10 | 2008-12-03 | Zymogenetics, Inc. | Antibodies that bind both il-17a and il-17f and methods of using the same |
| PT1999154E (pt) | 2006-03-24 | 2013-01-24 | Merck Patent Gmbh | Domínios proteicos heterodiméricos modificados |
| US20090182127A1 (en) | 2006-06-22 | 2009-07-16 | Novo Nordisk A/S | Production of Bispecific Antibodies |
| TW200815469A (en) | 2006-06-23 | 2008-04-01 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| MX2009001620A (es) | 2006-08-11 | 2009-02-23 | Schering Corp | Anticuerpos para il-17a. |
| GB0620729D0 (en) | 2006-10-18 | 2006-11-29 | Ucb Sa | Biological products |
| DK2426144T3 (en) | 2007-02-23 | 2019-01-07 | Merck Sharp & Dohme | Manipulated Anti-IL-23P19 Antibodies |
| JP5721951B2 (ja) | 2007-03-22 | 2015-05-20 | バイオジェン アイデック マサチューセッツ インコーポレイテッド | 抗体、抗体誘導体、および抗体断片を含む、ｃｄ１５４に特異的に結合する結合タンパク質ならびにその使用 |
| MX2009010282A (es) | 2007-03-29 | 2009-10-12 | Genmab As | Anticuerpos biespecificos y metodos para su produccion. |
| CA2683145C (en) | 2007-04-27 | 2018-06-12 | Katherine E. Lewis | Antagonists to il-17a, il-17f, and il-23p19 and methods of use |
| US8748356B2 (en) | 2007-10-19 | 2014-06-10 | Janssen Biotech, Inc. | Methods for use in human-adapting monoclonal antibodies |
| CA2710373A1 (en) | 2007-12-19 | 2009-07-09 | Ping Tsui | Design and generation of human de novo pix phage display libraries via fusion to pix or pvii, vectors, antibodies and methods |
| SI2235064T1 (sl) | 2008-01-07 | 2016-04-29 | Amgen Inc. | Metoda za izdelavo heterodimernih molekul - protitelesa fc z uporabo elektrostatičnih usmerjevalnih učinkov |
| GB0807413D0 (en) | 2008-04-23 | 2008-05-28 | Ucb Pharma Sa | Biological products |
| CN102076355B (zh) | 2008-04-29 | 2014-05-07 | Abbvie公司 | 双重可变结构域免疫球蛋白及其用途 |
| EP2279207B1 (en) * | 2008-05-07 | 2015-09-09 | Argos Therapeutics, Inc. | Humanized antibodies against human interferon-alpha |
| US8790642B2 (en) | 2008-08-29 | 2014-07-29 | Genentech, Inc. | Cross-reactive and bispecific anti-IL-17A/F antibodies |
| WO2010045340A1 (en) | 2008-10-14 | 2010-04-22 | Centocor Ortho Biotech Inc. | Methods of humanizing and affinity-maturing antibodies |
| CA2742786A1 (en) | 2008-11-13 | 2010-05-20 | Femta Pharmaceuticals, Inc. | Humanized anti-il-6 antibodies |
| RU2650594C1 (ru) | 2009-01-29 | 2018-04-17 | Медиммун, Ллк | Человеческие анти-il-6 антитела с пролонгированным периодом выведения in vivo и их применение при лечении онкологических, аутоиммунных заболеваний и воспалительных заболеваний |
| WO2010129304A2 (en) | 2009-04-27 | 2010-11-11 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Method for making heteromultimeric molecules |
| GB201005063D0 (en) | 2010-03-25 | 2010-05-12 | Ucb Pharma Sa | Biological products |
| CN102905727B (zh) | 2009-10-30 | 2016-12-07 | 詹森生物科技公司 | Il-17a拮抗剂 |
| KR101791430B1 (ko) | 2009-11-30 | 2017-10-30 | 얀센 바이오테크 인코포레이티드 | 이펙터 기능이 제거된 항체 Ｆｃ 돌연변이체 |
| CN102812039B (zh) * | 2010-02-16 | 2016-01-20 | 诺沃—诺迪斯克有限公司 | 缀合蛋白质 |
| US20110206672A1 (en) | 2010-02-25 | 2011-08-25 | Melvyn Little | Antigen-Binding Molecule And Uses Thereof |
| NZ602892A (en) | 2010-04-13 | 2014-08-29 | Celldex Therapeutics Inc | Antibodies that bind human cd27 and uses thereof |
| ES2989108T3 (es) | 2010-04-20 | 2024-11-25 | Genmab As | Proteínas que contienen FC de anticuerpos heterodiméricos y métodos para producir las mismas |
| US9527926B2 (en) | 2010-05-14 | 2016-12-27 | Rinat Neuroscience Corp. | Heterodimeric proteins and methods for producing and purifying them |
| AU2011275749C1 (en) | 2010-07-09 | 2015-09-17 | Aduro Biotech Holdings, Europe B.V. | Agonistic antibody to CD27 |
| EP2420253A1 (en) | 2010-08-20 | 2012-02-22 | Leadartis, S.L. | Engineering multifunctional and multivalent molecules with collagen XV trimerization domain |
| AU2011325833C1 (en) | 2010-11-05 | 2017-07-13 | Zymeworks Bc Inc. | Stable heterodimeric antibody design with mutations in the Fc domain |
| CN103384682B (zh) | 2011-01-14 | 2017-04-12 | Ucb医药有限公司 | 结合il‑17a和il‑17f的抗体分子 |
| US20140027648A1 (en) | 2011-09-22 | 2014-01-30 | Sture Petersson | Neutron Detector |
| HK1206251A1 (en) | 2012-03-15 | 2016-01-08 | Janssen Biotech, Inc. | Human anti-cd27 antibodies, methods and uses |
| KR20150128849A (ko) | 2013-03-15 | 2015-11-18 | 얀센 바이오테크 인코포레이티드 | 인터페론 알파 및 오메가 항체 길항제 |
| CN112358548B (zh) | 2013-07-03 | 2024-10-25 | 因美诺克股份公司 | 人抗IFN-α抗体、IFN-α结合片段、多核苷酸、组合物、试剂盒及应用和制备方法 |
-
2015
- 2015-06-18 TW TW104119686A patent/TWI713453B/zh active
- 2015-06-21 JO JOP/2015/0151A patent/JO3607B1/ar active
- 2015-06-22 JP JP2016575175A patent/JP6756625B2/ja active Active
- 2015-06-22 SG SG11201610497RA patent/SG11201610497RA/en unknown
- 2015-06-22 CR CR20160593A patent/CR20160593A/es unknown
- 2015-06-22 KR KR1020177001485A patent/KR102553752B1/ko active Active
- 2015-06-22 WO PCT/US2015/036883 patent/WO2015200165A1/en not_active Ceased
- 2015-06-22 MX MX2016017380A patent/MX2016017380A/es unknown
- 2015-06-22 KR KR1020237022813A patent/KR102678322B1/ko active Active
- 2015-06-22 CA CA2952965A patent/CA2952965C/en active Active
- 2015-06-22 UA UAA201700532A patent/UA123001C2/uk unknown
- 2015-06-22 MY MYPI2016704700A patent/MY182046A/en unknown
- 2015-06-22 PE PE2016002764A patent/PE20170519A1/es unknown
- 2015-06-22 AU AU2015280275A patent/AU2015280275B2/en active Active
- 2015-06-22 PH PH1/2016/502535A patent/PH12016502535B1/en unknown
- 2015-06-22 US US14/745,939 patent/US10208113B2/en active Active
- 2015-06-22 EP EP15811345.6A patent/EP3157564B1/en active Active
- 2015-06-22 EA EA201790057A patent/EA039946B1/ru unknown
- 2015-06-22 CN CN201580045496.7A patent/CN106573053B/zh active Active
- 2015-06-23 AR ARP150102006A patent/AR100944A1/es not_active Application Discontinuation
- 2015-06-23 UY UY0001036187A patent/UY36187A/es active IP Right Grant
-
2016
- 2016-12-11 IL IL249477A patent/IL249477B/en active IP Right Grant
- 2016-12-22 CL CL2016003291A patent/CL2016003291A1/es unknown
- 2016-12-22 SV SV2016005352A patent/SV2016005352A/es unknown
- 2016-12-23 DO DO2016000334A patent/DOP2016000334A/es unknown
-
2017
- 2017-01-19 EC ECIEPI20173946A patent/ECSP17003946A/es unknown
- 2017-01-20 ZA ZA2017/00483A patent/ZA201700483B/en unknown
-
2018
- 2018-12-17 US US16/222,285 patent/US10358491B2/en active Active
-
2019
- 2019-05-29 US US16/424,907 patent/US10759854B2/en active Active
- 2019-12-18 JP JP2019228092A patent/JP6893970B2/ja active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA123001C2 (uk) | Антитіло-антагоніст інтерферону альфа й омега | |
| US8329178B2 (en) | Antibodies against CXCR4 and methods of use thereof | |
| JP7324565B2 (ja) | Ｃｄ１２７に対する抗体 | |
| CN112812183B (zh) | 抗il-36r抗体 | |
| CN102083858B (zh) | 抗il-17a/il-17f交叉反应性抗体及其使用方法 | |
| DK2297202T3 (en) | ANTI-IL-6 / IL-6R ANTIBODIES AND PROCEDURES FOR USE THEREOF | |
| US11827710B2 (en) | Antibodies that bind to c-type lectin domain family 2 member d (CLEC2D) | |
| UA125382C2 (uk) | Антитіла проти людського vista та їх застосування | |
| UA124573C2 (uk) | Антитіло, яке специфічно зв'язується з tigit людини, та спосіб лікування або сповільнення прогресування раку у суб'єкта | |
| EA037397B1 (ru) | Гуманизированные антитела к рецептору ccr7 | |
| KR20220025174A (ko) | 항garp 단백질 항체와 그 용도 | |
| TW200927760A (en) | Monoclonal antibodies that bind to hGM-CSF and medical compositions comprising same | |
| UA123398C2 (uk) | Виділене антагоністичне антитіло, яке специфічно зв'язує cd154, та фармацевтична композиція, яка його містить | |
| EP4467567A1 (en) | Anti-cd70 nanoantibody and use thereof | |
| US20230040928A1 (en) | Antibodies having specificity to her4 and uses thereof | |
| CN117264062A (zh) | 一种特异性结合Trop2的抗体或其抗原结合片段及其制备方法和应用 | |
| RU2816592C2 (ru) | Антитела, индуцирующие иммунную толерантность, индуцированные лимфоциты и терапевтический агент/способ клеточной терапии с использованием индуцированных лимфоцитов | |
| McAdoo | The role of spleen tyrosine kinase in glomerulonephritis | |
| KR20240137027A (ko) | 항인간 cxcl1 항체 | |
| HK40086025B (zh) | 抗人nr1抗体衍生物 | |
| TW201400501A (zh) | 新穎抗體及其用途 | |
| JP2021504492A (ja) | 癌治療のための組成物および方法 | |
| BR112016030202B1 (pt) | Anticorpo monoclonal isolado do interferon alfa e ômega, seu uso,composição farmacêutica, polinucleotídeo, vetor, célula hospedeira, método para produção do anticorpo |