[go: up one dir, main page]

UA129118C2 - Циклоолефінозаміщені гетероароматичні сполуки та їх використання - Google Patents

Циклоолефінозаміщені гетероароматичні сполуки та їх використання Download PDF

Info

Publication number
UA129118C2
UA129118C2 UAA202002089A UAA202002089A UA129118C2 UA 129118 C2 UA129118 C2 UA 129118C2 UA A202002089 A UAA202002089 A UA A202002089A UA A202002089 A UAA202002089 A UA A202002089A UA 129118 C2 UA129118 C2 UA 129118C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
sez
compound
formula
mom
independently selected
Prior art date
Application number
UAA202002089A
Other languages
English (en)
Inventor
Вей-Ґо Сю
Вей-Го Сю
Ґуансю Дай
Гуансю Дай
Кун Сяо
Original Assignee
Хатчісон Медіфарма Лімітед
Хатчисон Медифарма Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Хатчісон Медіфарма Лімітед, Хатчисон Медифарма Лимитед filed Critical Хатчісон Медіфарма Лімітед
Publication of UA129118C2 publication Critical patent/UA129118C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Даний винахід відноситься до сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі і/або сольватів, рацемічних сумішей, енантіомерів, діастеромерів та таутомерів, де A, R1, R2, R3, R3', R4, R4', R5, R6, R7, R8, m і n є такими, як визначено в детальному описі винаходу. (I)

Description

В4, В, В», Нв, ІВ7, Нв, т і п є такими, як визначено в детальному описі винаходу.
МНК яд, п
Ше ()
Галузь техніки, до якої відноситься винахід
Даний винахід відноситься до циклоолефінозаміщених гетероароматичних сполук та їх використання при лікуванні захворювань, спричинених мутаціями ІОН.
Передумови винаходу
Життєдіяльність пухлинних клітин відрізняється від такої нормальних клітин, так само, як і споживання енергії та її використання. Загальний метаболічний шлях у аеробних організмів - це цикл трикарбонової кислоти, в якому ізоцитрат дегідрогеназа (ІОН), що каталізує перетворення ізоцитрату на а-кетоглютанову кислоту (0-КО), є фактором обмеження швидкості. Відома родина ІОН включає три ізозими ІОНІ, ІСН2 і ІОНЗ, які розташовані в різних органелах і виконують однакові біологічні функції, тобто каталізують утворення а-КО. Останні дослідження показали, що певний відсоток гетерозиготних мутацій ІОНІ/2 були присутні у таких різноманітних пухлинах, як гліома (60-80 95), хондросаркома (55 95), гостра мієлоїдна лейкемія (15-25 95) тощо. Мутантні ІОНІ або ІЮН2 втрачають здатність каталізувати перетворення ізоцитрату на о-КО, тоді як він має здатність каталізувати реакцію а-КоО до а-гідроксиглутарової кислоти (2-НО). Оскільки структура 2-НО є подібною до структури а-КО, 2-НО може конкурентно інгібувати активність багатьох ферментів, залежних від а-КО (наприклад: гістондеметилази та метилцитозин гідроксилази родини ТЕТ тощо), коли накопичується певна її кількість і, таким чином, вона впливає на деметилювання гістонів та ДНК, перешкоджає нормальному диференціюванню клітин та призводить до проліферації незрілих клітин.
Компанія Адіоз Ріпагтасеціїсаі5 опублікувала результати досліджень у журналі Зсіепсе за 2013 рік: мутантний інгібітор ферменту ІЮШНІ АсІ-5198 (ОЗсіеєпсе, 2013, 340, 626-630) та мутантний інгібітор ферменту ІЮН2 АсІ-6780 (Зсієпсе, 2013, 340, 622-626), розроблені компанією, можуть ефективно пригнічувати генерацію 2НО, опосередковану мутантними
ІОНІЛЮОН2О в клітинах, і може викликати диференціацію ракових клітин з аномальною проліферацією. Обробка АСІ-5198 тих клітин гліоми, які мають мутантний ген ІОН, як і обробка
АО-6780 тих клітин лейкемії, які несуть мутантний ген ІСН2, призводить до посилення експресії зрілих маркерів у клітинах.
Фаза І клінічних випробувань розробленого Адіоз Рпаптасеціісаів АС-120, який є інгібітором мутантного ІОНІ, продемонструвала, що серед пацієнтів з гострою мієлоїдною лейкемією (АМІ.) або мієлодиспластичним синдромом (МОБ), які мають мутантний ІОНІ, 98 95 мають знижений рівень о-гідроксиглутарової кислоти (2Но).
Гостра мієлоїдна лейкемія (АМІ) - є одним з найскладніших захворювань серед поширених гематологічних злоякісних захворювань, які підлягають лікуванню. Для неї характерна висока частота рецидивів. Повільна розробка нових препаратів для боротьби з хворобою зумовлює відсутність ефективної медикаментозної терапії. Деякі дослідження показали, що близько 15 95 пацієнтів з гострою мієлоїдною лейкемією мають мутації генів ІОН2. Енасиденіб (колишня назва
АОЦ-221), мутантний інгібітор ІОН2, розроблений Адіоз Рпагтасеціїсаі5 та СеІдепе, у клінічному дослідженні проявляв суттєвий вплив на рецидивуючі та рефрактерні гострі мієлоїдні лейкемії з мутацією гена ІСН2.
Для задоволення потреби в лікуванні пацієнтів з гематологічними пухлинами, зокрема гострою мієлоїдною лейкемією, гліомами та іншими пухлинами, пов'язаними з мутацією ІОН, необхідно розробити нові інгібітори мутантів ІОН. Даний винахід задовольняє ці потреби.
Короткий зміст винаходу
Даний винахід пропонує сполуку формули (1):
МНУЕ
АХ пов (Ко) () іабо її фармацевтично прийнятну сіль і/або сольвати, рацемічні суміші, енантіомери, діастеромери та таутомери, де А, Кі, Я», Нз, Аз, На, Не, Н5, Нв, Н7, Нв, т, і п є такими, як визначено в детальному описі винаходу.
Також пропонується фармацевтична композиція, яка містить щонайменше одну сполуку формули (І) (наприклад, будь-яку з поміж описаних тут сполук) і/або її фармацевтично прийнятну сіль, і необов'язково містить щонайменше один фармацевтично прийнятний ексципієнт (наприклад, фармацевтично прийнятний носій).
Також пропонується спосіб лікування захворювання, спричиненого мутацією ІОН, який передбачає введення суб'єкту, який цього потребує, ефективної кількості щонайменше однієї сполуки формули (І) (наприклад, будь-якої з поміж описаних тут сполук) і/або щонайменше однієї її фармацевтично прийнятної солі.
Також передбачено використання щонайменше однієї сполуки формули (І) (наприклад, будь-якої з поміж описаних тут сполук) і/або щонайменше однієї її фармацевтично прийнятної солі для лікування захворювання, спричиненого мутацією ІОН.
Також передбачено використання щонайменше однієї сполуки формули (І) (наприклад, будь-якої з поміж описаних тут сполук) ілиабо щонайменше однієї її фармацевтично прийнятної солі у виробництві лікарського засобу для лікування захворювання, спричиненого мутацією ІОН.
Короткий опис креслень
На Фіг. 1 показаний загальний спосіб синтезу І для отримання описаних тут сполук.
На Фіг. 2 показаний загальний спосіб синтезу ІЇ для отримання описаних тут сполук.
На Фіг. З показаний загальний спосіб синтезу ІЇЇ для отримання описаних тут сполук.
На Фіг. 4 показаний загальний спосіб синтезу ІМ для отримання описаних тут сполук.
На Фіг. 5 показаний загальний спосіб синтезу М для отримання описаних тут сполук.
На Фіг. 6 показаний загальний спосіб синтезу МІ для отримання описаних тут сполук.
Детальний опис винаходу
Визначення
Наступні слова, фрази та символи, які використовується в даній заявці, як правило, мають вказані нижче значення, за винятком випадків, коли контекст, в якому вони використовуються, передбачає інакше.
Тире (-), яке не знаходиться між двома літерами або символами, використовується для позначення місця приєднання для замісника. Наприклад, -ОН. приєднується через кисень.
Однак, коли точка приєднання групи очевидна для фахівців у даній галузі, наприклад, для галогенозамісників, знак "-" може бути опущений.
Якщо чітко не зазначено іншого, форма однини охоплює і однину і множину.
Термін "алкіл", як він тут використовується, відноситься до прямого або розгалуженого насиченого вуглеводневого радикала, який містить 1-18 атомів вуглецю, бажано 1-10 атомів вуглецю, ще краще 1-6 атомів вуглецю і навіть ще краще 1-4 атоми вуглецю. Наприклад, "С1-6 алкіл" відноситься до алкілу, що містить 1-6 атомів вуглецю. Приклади алкільних груп включають, але не обмежуючись названими, метил ("Ме"), етил (ЕР), п-пропіл ("п-Рг"), і-пропіл (АР), п-бутил ("п-Ви"), і-бутил ("і-Ви"), з-бутил ("5-Ви") і трет-бутил (Ви).
Термін "алкеніл", як він тут використовується, відноситься до прямого або розгалуженого вуглеводневого радикала, який містить один або кілька, наприклад, 1, 2 або 3 вуглець- вуглецевих подвійних зв'язків (С - С) і 2-10 атомів вуглецю, переважно 2-6 атомів вуглецю, ще краще 2-4 атоми вуглецю. Наприклад, "Сг-є алкеніл" відноситься до алкенілу, що містить 2-6 атомів вуглецю. Приклади алкенільних груп включають, але не обмежуються названими, вініл, 2-пропеніл та 2-бутеніл. Точка приєднання у алкенілу може перебувати на подвійному зв'язку або ні.
Термін "алкиніл", як він тут використовується, відноситься до прямого або розгалуженого вуглеводневого радикала, який містить один або кілька, наприклад, 1, 2 або 3, вуглець- вуглецевих подтрійних зв'язків (СЕС) і 2-10 атомів вуглецю, бажано 2-6 атоми вуглецю, ще краще 2-4 атоми вуглецю. Наприклад, "Сг алкиніл" відноситься до алкинілу, який містить 2-6 атомів вуглецю. Приклади алкинільних груп включають, але не обмежуються названими, етиніл, 2-пропініл та 2-бутиніл. Точка приєднання для алкинілу може перебувати на потрійному зв'язку або ні.
Термін "галоген" або "гало", як він тут використовується, позначає фтор, хлор, бром та йод, головним чином фтор, хлор і бром, ще краще фтор і хлор.
Термін "галоалкіл", як він тут використовується, відноситься до алкільного радикалу, визначеного в даному описі, в якому один або кілька, наприклад 1, 2, 3, 4 або 5, атомів водню замінені атомом галогену і якщо атомом галогену замінений більше ніж один атом водню, то такі атоми галогену можуть бути однаковими або відрізнятися один від одного. У певному варіанті здійснення, термін "галогеналкіл", як він тут використовується, відноситься до визначеного тут алкільного радикалу, в якому два або більше, наприклад, 2, 3, 4 або 5 атомів водню заміщені атомами галогену, і в якому атоми галогену однакові. В іншому варіанті здійснення, термін "галогеналкіл", як він тут використовується, відноситься до визначеного тут алкільного радикалу, в якому два або більше атомів водню, наприклад, 2, 3, 4 або 5 атомів водню заміщені 60 атомами галогену, і де атоми галогену відрізняються один від одного. Приклади галоалкільних груп включають, але не обмежуються названими, -СЕЗ, -СНЕ», - СН2СЕ»з тощо.
Термін "алкокси", як він тут використовується, відноситься до групи -О-алкіл, де алкіл є таким, як визначено вище. Приклади алкоксигрупп включають, але не обмежуючись названими,
С.і.-6 алкокси, такі як метокси, етокси, н-пропілокси, і-пропілокси, н-бутилокси, і-бутилокси, трет- бутилокси, пентилокси та гексилокси, включаючи їх ізомери.
Термін "циклоалкіл", як він тут використовується, відноситься до насиченого або частково ненасиченого циклічного вуглеводневого радикала, який містить 3-12 кільцевих атомів вуглецю, наприклад, 3-8 кільцевих атомів вуглецю, 5-7 кільцевих атомів вуглецю, 4-7 кільцевих атомів вуглецю або від З до 6 кільцевих атомів вуглецю, які можуть формувати одне або кілька кілець, наприклад 71, 2 або 3 кільця, переважно 1 або 2 кільця. Наприклад, "Сз-2 циклоалкіл" відноситься до циклоалкілу, який містить 3-12 атомів вуглецю в кільці. "Циклоалкіл" також включає злите або зв'язане кільце або спіроциклічне кільце. Кільця циклічної групи можуть бути насиченими або мати один або кілька, наприклад, один або два подвійних зв'язки (тобто є частково ненасиченими), але не повністю кон'юговані і не є арилом, як визначено в даному документі. Приклади циклоалкільних груп включають, але не обмежуються названими, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооКтил, біциклоЇ4.1.О|гептил, біциклоїЇ3.1.1)гептил, спіро|З3.З|Ігептил, спіро(2.2|Іпентил, циклопропеніл, циклобутеніл, циклопентеніл, циклопентадієніл, циклогексеніл, циклогептеніл, циклооктеніл та біциклоїЇ3.1.1|)гепта-2-ен.
Термін "гетероцикл", "гетероцикліл" або "гетероциклік"; як він тут використовується, відноситься до моноциклічних, біциклічних або трициклічних насичених або частково ненасичених циклічних радикалів, які мають 3-12 атомів кільця, як от 3-8 атомів кільця, 5-7 атомів кільця, 4-7 атомів кільця або 3-6 атомів кільця і містять у кільцях один або кілька, наприклад, 1, 2 або 3, бажано 1 або 2 гетероатоми, незалежно обрані з поміж М, О і 5, при цьому решта атомів кільця є вуглецем. Гетероциклічні групи також включають ті, в яких гетероатоми 5 або М необов'язково мають різні ступені окислення. Точки прикріплення гетероциклу може бути на гетероатомі М або вуглеці. Наприклад, "3-8-ч-ленний гетероцикл" відноситься до гетероциклу, який містить 3-8-атомні кільця і містить щонайменше один гетероатом, незалежно вибраний з поміж М, О та 5.
Гетероциклічна група також включає злите або зв'язане кільце або спіроциклічне кільце, де, щонайменше, одне кільце містить щонайменше один гетероатом, обирають з поміж О, ЗМ, Її жодне з інших кілець не є арилом або гетероарилом, як визначено тут. Кільця гетероциклічних груп можуть бути насиченими або мати один або більше, наприклад, один або два подвійних зв'язки (тобто є частково ненасиченими), але не повністю кон'юговані і не є гетероарилом, як визначено в даному документі. Приклади гетероциклічних груп включають, але не обмежуються названими, оксетаніл, азетидініл, піролідиніл, тетрагідрофурил, діоксоланейл, морфолініл, тіоморфолініл, піперідил, піперазиніл, піразолідиніл та оксаспіро|3.З|гептаніл.
Термін "арил", як він тут використовується, відноситься до карбоциклічного вуглеводневого радикала з 6-14 атомами вуглецю, який складається з одного кільця або кількох зрощених кілець, де щонайменше одне кільце є ароматичним кільцем. Приклади арильних груп включають, але не обмежуючись ними, феніл, нафталеніл, 1,2,3,4-тетрагідронафталеніл, інденіл, інданіл, азуленіл, бажано феніл та нафталеніл.
Термін "гетероарил", як він тут використовується, відноситься до: моноциклічного ароматичного вуглеводневого радикалу, який містить 5, б або 7-атомне кільце, переважно, б-атомне кільце і містить один або кілька, наприклад 1, 2 або 3, бажано 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибраних з поміж М, О і 5 (бажано М) у кільці, причому інші атоми кільця є вуглецем; і біциклічного ароматичного вуглеводневого радикалу, який має 8-12 циклічних атомів, переважно, 9 або 10 циклічних атомів, і містить один або більше, наприклад, 1, 2, З або 4, переважно 2, З або 4 гетероатомів, незалежно вибраних з поміж М, ОС, і 5 (бажано М) у кільцях, причому решта атомів кільця є вуглецем, при цьому щонайменше одне з кілець є ароматичним.
Наприклад, біциклічний гетероарил включає 5-6-ч-ленне гетероциклічне ароматичне кільце, злите з 5-6-членним циклоалкільним кільцем.
Коли загальна кількість атомів 5 і О в гетероарильній групі перевищує 1, зазначені 5 і 0 гетероатоми не примикають один до одного.
Гетероарильні групи включають також такі, в яких гетероатом М зустрічається у вигляді М- оксиду, такого як піридиловий М-оксид.
Приклади гетероарильної групи включають, але не обмежуються названими, піридил, піридил М-оксид, піразиніл, піримідиніл, піразоліл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, 60 ізотіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, тріазоліл, тієніл, фурил, піраніл, піроліл, піридазиніл,
бензодіоксоліл, бензооксазоліл, бензоізоксазоліл, бензотієніл, бензотіазоліл, бензоізотіазоліл, імідазопіридил (такий як імідазо|1,2-а|піридил), піролопіридил, піролопіримідиніл, піразолопіридиніл (такий як піразоло|1,5-а|Іпіридил), піразолопіримідиніл, тріазолопіридиніл (такий як І1,2,Атріазоло|1,5-а|Іпіридил), тетразолопіридиніл, тетрагідропіразолопіридил (такий як 4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піридил, бензофурил, бензоїімідазолініл, індоліл, індазоліл, піриніл, хінолініл та ізохінолініл. "Гідроксил", як він тут використовується, відноситься до -ОН-радикалу. "Меркапто", як він тут використовується, відноситься до -«5Н-радикалу. "Оксо", як він тут використовується, відноситься до хО-радикалу.
Коли структура в даному описі позначена зірочкою """, то це означає, що хіральний центр сполуки, позначеної "" має або К- або 5-конфігурацію, і вміст сполуки позначеної """, з цією конфігурацією, становить щонайменше 90 95 (наприклад, 90 95, 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96
Фо, 97 ою, 98 95, 99 95, 99,5 95, 99,9 95, 100 95 або будь-яке значення між вказаними значеннями).
Конфігурацію сполук можна визначити, використовуючи різні аналітичні методи, наприклад, монокристалічну рентгенівську кристалографію і/або оптичну поляриметрію згідно з рутинними протоколами фахівців в даній галузі.
Коли структура в даному описі позначена "(К5)", це означає, що хіральний центр сполуки, позначеної ""(К5)" має як К-конфігурацію, так і 5-конфігурацію.
Термін "необов'язково", як він тут використовується, означає, що описана згодом подія чи обставина можуть відбутися або можуть не відбутися, і опис включає випадки, коли події або обставини відбувається і випадки, коли вони не відбуваються. Наприклад, "необов'язково заміщений алкіл" охоплює, як визначено тут, як "незаміщений алкіл", так і "заміщений алкіл".
Фахівцям в даній галузі техніки буде зрозуміло, що стосовно будь-якої групи, яка містить один або більше замісників, такі групи не передбачають введення будь-яких форм заміщення або замін, які б були стерильно недоцільними, хімічно неправильними, синтетично недоцільними іл або власне нестабільними.
Термін "заміщений" або "заміщений......", як він тут використовується, означає, що один або більше водень на зазначеному атомі або групі замінені одним або декількома виділеннями із зазначеної групи замісниками, за умови, що нормальна валентність позначеного атома не перевищується. Коли замісником є оксо (тобто - 0), то 2 водні біля одного атома замінюються оксо-групою. Поєднання замісників і/або змінних допустимі лише в тому випадку, якщо такі комбінації призводять до хімічно правильної та стабільної сполуки. Під хімічно правильною і стабільною сполукою слід розуміти сполуку, яка є достатньо міцною, щоб бути виділеною з реакційної суміші, щоб можна було ідентифікувати хімічну структуру сполуки, а також достатньо міцною, щоб дозволити таку рецептуру як агент, який має принаймні одну практично корисну функцію.
Якщо не вказано іншого, замісники називаються в основній структурі. Наприклад, слід розуміти, що коли (циклоалкіл) алкіл вказаний як можливий замісник, то точка приєднання цього замісника до основної структури знаходиться в алкільній частині.
Термін "заміщений одним або декількома замісниками", як він тут використовується, означає, що один або більше воднів на зазначеному атомі або групі незалежно заміняються одним або декількома виділеними із зазначеної групи замісниками. У деяких варіантах "заміщений одним або декількома замісниками" означає, що позначений атом або група заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з зазначеної групи замісників.
Фахівець у даній галузі техніки зрозуміє, що деякі сполуки формули (І) можуть містити один або кілька хіральних центрів і, отже, існувати у вигляді двох або кількох стереоїзомерних форм.
Рацемати цих ізомерів, окремі ізомери та суміші, збагачені одним енантіомером, а також діастереомери, коли присутні два хіральні центри, і суміші, частково збагачені специфічними діастереомерами, охоплюються даним винаходом. Фахівцем у даній галузі техніки буде додатково оцінено, що даний винахід включає всі окремі стереоізомери (наприклад, енантіомери), рацемічні суміші або частково розчинені суміші сполук формули (І) та, де це доречно, окремі їх таутомерні форми.
Іншими словами, у деяких варіантах здійснення, даний винахід відноситься до сполук різної стереоізомерної чистоти, тобто, діастереомерної або енантіомерної чистоти, вираженої в різних одиницях "ее" або "де". У деяких варіантах реалізації сполука формули (І) (наприклад, описана тут) має енантіомерну чистоту, щонайменше, 60 95 ее (наприклад, 60 95, 65 905, 70 95, 75 90, 80 905, 8595, 90 95, 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96 95, 97 95, 98 95, 99 95, 99,5 95, 99,9 9У5 ее, або будь- яке значення між перерахованими значеннями). У деяких варіантах здійснення, сполука формули (І) (наприклад, описана тут) має енантіомерну чистоту більше 99,9 95 ее, яка 60 наближається до 100 95 ее. У деяких варіантах здійснення, сполука формули (І) (наприклад,
описана тут) має діастереомерну чистоту щонайменше 60 95 де (наприклад, 60 95, 65 90, 70 90, 75 96, 80 95, 85 Зо, 90 У, 91 У, 92 90, 93 95, 94 95, 95 Ую, 96 У, 97 У, 98 У, 99 95, 99,5 Уо, 99,9 95 де, або будь-яке значення між перерахованими значеннями). У деяких варіантах здійснення сполука формули (І) (наприклад, описана тут) має діастереомерну чистоту більше 99,9 9о ав.
Термін "енантіомерний надлишок" або "ее" позначає наявну кількість одного енантіомеру відносно іншого. Для суміші К та 5 енантіомерів відсотковий енантіомерний надлишок визначається як Ів - 5| 100, де К і 5 - відповідні мольні або вагові частки енантіомерів у суміші, така що К жї 5 - 1. Знаючи оптичне обертання хіральної речовини, можна визначити відсотковий енантіомерний надлишок як (Га|об5/а|тах)"100, де (аїор5 - оптичне обертання суміші енантіомерів і (а|)тах є оптичне обертання чистого енантіомеру.
Термін "діастереомерний надлишок" або "де" позначає наявну кількість одного діастереомеру відносно іншого і визначається за аналогією з енантіомерним надлишком. Таким чином, для суміші діастереомерів О1 і 02 відсотковий діастереомерний надлишок визначається як | р1-о2| "100, де 01 і 02 - відповідні мольні або вагові частки діастереомерів у суміші, так що р1-02-1.
Визначення діастереомерного і/або енантіомерного надлишку може бути здійснене за допомогою різних методів аналізу, включаючи ЯМР-спектроскопію, хіральну колонкову хроматографію і/або оптичну поляриметрію згідно з рутинними протоколами, відомими фахівцям у даній галузі.
Рацемати можуть використовуватись як такі або можуть бути розділені на їх окремі ізомери.
Розділення може забезпечити стереохімічно чисті сполуки або суміші, збагачені одним або декількома ізомерами. Способи розділення ізомерів добре відомі (пор. АйПіпдег М. І. апа Еїіеї! Е.
М. їп "Торісв іп Зіегеоспетівігу", Мої. 6, УМіеу Іпіегзсіепсе, 1971) і включають фізичні методи, такі як хроматографія з використанням хірального адсорбенту. Окремі ізомери можуть бути отримані в хіральній формі з хіральних попередників. Альтернативно, окремі ізомери можуть бути хімічно відокремлені від суміші, шляхом утворення діастереомерних солей з хіральною кислотою, такої як окремі енантіомери 10-камфорсульфонової кислоти, камфорної кислоти, альфа-бромокамфорної кислоти, винної кислоти, діацетилтарної кислоти, яблучної кислоти, піролідон-5-карбонової кислоти тощо, фракційної кристалізації солей, а потім виділення однієї або обох розчинених основ, необов'язково повторюючи процес, щоб отримати одну або обидві з них, власне вільними від іншої тобто у формі, яка має оптичну чистоту, наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96 95, 97 90, 98 95, 99 95 або 99,5 95 від потрібної маси стереоіїзомеру. Альтернативно, рацемати можуть бути ковалентно зв'язані з хіральною сполукою (допоміжною) для отримання діастереомерів, які можуть бути відокремлені хроматографією або фракційною кристалізацією, після чого хіральний допоміжний засіб хімічно видаляється для отримання чистих енантіомерів, як це відомо фахівцям у даній галузі техніки.
Термін "таутомер", як він тут використовується, відноситься до конституційних ізомерів сполук, які утворюються при швидкому переміщенні атома в двох положеннях молекули.
Таутомери легко перетворюються один на одного, наприклад, Форма енолу та кетона є типовими таутомерами. Наприклад, деякі сполуки, описані в даному документі, можуть існувати у Формах а, Б, с, ад, е, ї тощо, як показано на малюнку нижче, тобто сполуки у формах а, Б, с, а, е, Її є можливими таутомерами сполуки формули (І). Сигнальний таутомер та суміш цих таутомерів у будь-якому співвідношенні включені до описаних тут сполук.
Ва мН ще ТЕ ТЕ
А 4 хх м" тем
ММ М мн НМ М в, Ї тет ДО до н и | а ою вою б»
Він В т В, ті
Ж вче чу
ОТ є т те н н н н
Тата І о Я раю
"Фармацевтично прийнятна сіль" означає вільну сіль кислоти або основи сполуки формули (І), яка є нетоксичною, здатною біологічно переноситись або є в інакший спосіб біологічно придатною для введення суб'єкту. Див. наприклад, передусім 5. М. Вегде, єї аї!., "Рпагтасеціїса! зайве", У. Рінагт. 5сі., 1977, 66:1-19, апа Напароокї Рнаптасецшійсаї! Заїїв5, Ргорепієвз, Зеїесііоп, апа зе, еїані апа М/ептий, Еав., УМеу-МСН апа УНСА, 2итгісн, 2002.
Крім того, якщо описану тут сполуку отримують у вигляді кислотно-адитивної солі, вільна основа може бути отримана шляхом підлужування розчину кислотно-адитивної солі. | навпаки, якщо продукт є вільною основою, кислотно-адитивна сіль, зокрема фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль, може бути отримана шляхом розчинення вільної основи у відповідному розчиннику та оброблення розчину кислотою, згідно з загальноприйнятими процедурами приготування кислотно-адитивних солей із базових сполук. Фахівець у даній галузі техніки знає різні методи синтезу, які можуть бути використані без додаткових експериментів для приготування нетоксичних фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей.
Термін "сольвати" означає форми додавання розчинника, які містять стехіометричні або нестехіометричні кількості розчинника. Деякі сполуки мають тенденцію до уловлювання фіксованого мольного співвідношення молекул розчинника у твердому стані, утворюючи, таким чином, сольват. Якщо розчинником є вода, то утворений сольват є гідратом, коли розчинником є спирт, утворений сольват є алкоголятом. Гідрати утворюються шляхом поєднання однієї або декількох молекул води з однією молекулою речовин, у яких вода зберігає свій молекулярний стан як НгО, при цьому така комбінація здатна утворювати один або кілька гідратів, наприклад, напівгідратів, моногідратів і дигідратів, а також зміних гідратів.
Терміни "група", "радикал" і "фрагмент", які тут використовуються, є синонімами і призначені позначати функціональні групи або фрагменти молекул, які приєднані до інших фрагментів молекул.
Термін "діюча речовина" використовується для позначення хімічної речовини, яка має біологічну активність. У деяких варіантах "активний інгредієнт" є хімічною речовиною, що має фармацевтичну корисність. В Сполучених Штатах практична фармацевтична активність може бути визначена шляхом відповідних доклінічних аналізів, будь то іп мйго чи іп мімо.
Фармацевтична активність, достатня для прийняття регуляторним агентством, таким як ЕОА в
США, є вищим стандартом, ніж доклінічний аналіз. Такий більш високий стандарт фармацевтичної активності, успіх якого загалом не варто резонно очікувати від доклінічних результатів, може бути встановлений відповідними та успішними рандомізованими, подвійними сліпими, контрольованими клінічними випробуваннями на людях.
Терміни "лікувати", "лікування" або "терапія" захворювання або розладу для досягнення терапевтичної користі стосуються введення однієї або декількох фармацевтичних речовин, зокрема сполуки формули (І) і/або її фармацевтично прийнятної солі, описаної в даному документі, суб'єкту, який страждає на захворювання або розлад, який має симптоми захворювання або розладу або який схильний до розвитку захворювання або розладу, з метою вилікувати, покращити стан, полегшити перебіг, зупинити розвиток або вплинути на хворобу чи розлад, симптоми захворювання чи розладу, або схильність до захворювання чи розладу. У деяких варіантах захворювання або розлад є раком.
Терміни "обробка", "контакт" та "реагування" в контексті хімічної реакції означають додавання або змішування двох або кількох реагентів за відповідних умов для отримання зазначеного і/"або бажаного продукту. Слід враховувати, що реакція, в ході якої утворюється значений і/або бажаний продукт, необов'язково може бути результатом безпосереднього поєднання двох початково доданих реагентів, тобто можуть бути присутніми один або більше проміжних продуктів, які утворюються в суміші, які врешті-решт призводять до утворення зазначеного і/або бажаного продукту.
Термін "ефективна кількість", як він тут використовується, відноситься до кількості або дози агента, що інгібує мутацію ІОН, яка є достатньою для досягнення загальної терапевтичної користі для пацієнтів, які потребують лікування захворювання або розладу, спричиненого мутацією ІОН. Ефективні кількості або дози активного інгредієнта запропонованого в даному винаході можуть бути визначені такими методами, як моделювання, дослідження зростання дози або клінічні випробування та з урахуванням таких факторів, наприклад, як режим або спосіб введення або доставки лікарських засобів, фармакокінетика агента, тяжкість перебігу захворювання або розладу, попередня або триваюча терапія у суб'єкта, стан здоров'я суб'єкта і реакції на ліки та думка лікуючого лікаря. У Сполучених Штатах визначення ефективних доз, як правило, важко встановити виходячи з доклінічних випробувань. Фактично доза є абсолютно непередбачуваною, а також доза передбачає новий непередбачуваний режим дозування після 60 первинного застосування в ході рандомізованого, подвійно сліпого, контрольованого клінічного випробування.
Приблизна доза знаходиться в діапазоні приблизно від 0,0001 до приблизно 200 мг активного агента на кг маси тіла суб'єкта на день, наприклад, приблизно від 0,001 до 100 мг/кг/добу, або приблизно від 0,01 до 35 мг/кг/добу або приблизно від 0,1 до 10 мг/кг/добу в одиничних або розділених дозованих одиницях (наприклад, ВІО, ТІО, ОІЮ). Для людини масою 70 кг ілюстративний діапазон для відповідної дозованої кількості становить приблизно від 0,05 до приблизно 7 г/добу, або приблизно від 0,2 до приблизно 5 г/добу. Після того, як відбулося полегшення перебігу хвороби або розладу пацієнта, доза може бути скоригована для підтримуючого лікування. Наприклад, дозування або частота введення, або і те і те, можуть бути зменшені залежно від симптомів, до рівня, на якому підтримується бажаний терапевтичний ефект. Звичайно, якщо симптоми були полегшені на належному рівні, лікування може бути припинене. Однак, при будь-якому рецидиві симптомів пацієнти можуть вимагати періодичного лікування протягом тривалого терміну.
Термін "суб'єкт", як він тут використовується, означає ссавців і не ссавців. Ссавці включають будь-якого представника класу ссавців, включаючи, але не обмежуючись ними, людей; приматів крім людини, таких як шимпанзе та інші види людиноподібних та інших мавп; сільськогосподарські тварини, такі як велика рогата худоба, коні, вівці, кози та свині; домашні тварини, такі як кролики, собаки та коти; лабораторні тварини, включаючи гризунів, таких як щури, миші та морські свинки тощо. Приклади не ссавців включають, але не обмежуються названими, птахів тощо. Термін "суб'єкт" не позначає конкретний вік чи стать. У деяких варіантах реалізації, суб'єктом є людина.
Загалом, термін "приблизно" використовується тут для зміни числового значення на більше чи менше відносно зазначеного значення з відхиленням у 20 95.
Технічні та наукові терміни, які використовуються в даному документі та не визначені спеціально, мають значення, що їх зазвичай розуміє фахівець у даній галузі техніки, до якого відноситься це розкриття.
Пропонується сполука формули (1):
МН» си "отв (Ко)т () іабо її фармацевтично прийнятна сіль і/або сольвати, рацемічні суміші, енантіомери,
М я Тем
І М
Ї я їй ТЙ р Х
М діастеромери та їх таутомери, де А обирають з поміж й; й; -4 (вія а
СО ан й; М , де В? обирають з поміж Н, галогену, -СМ, -ОН або -МН»е; Вв обирають з поміж галогену, -СМ, -ОН або -МН»; 4 дорівнює 1 або 2;
АВ:і обирають з поміж Н, -ОН, галогену, Сі-є алкілу, Сі-ї алкоксилу, -МН», -МН(Сз-4-алкілу), -
М(Сз-4-алкілу)г, оксо або Сз.в циклоалкілу; кожен з Ко незалежно обирають з поміж Н, дейтерію, галогену, -ОН, -МН», -СМ, -5Н, Сч-6 алкілу, Сов алкенілу, Сов алкинілу, С:-є галоалкілу, Сз-в циклоалкіл, оксо, -«ОН5, -ОСОН5, -МНЕ 5, -
М(В5) (Сі-4 алкілу), -«СОВ», -МНСОР» або 3-8-членного гетероциклілу; в якому кожен з поміж зазначеного Сі алкілу, Сгвє алкенілу, Сгвє алкинілу, Сз-в -циклоалкілу або 3-8-членного гетероциклілу необов'язково заміщений однією або кілька групами, вибраними з поміж галогену, дейтерію, -СМ, - ОН, -5Н, -МН», -МН(Сзі-4-алкілу), -М(Сч1-4-алкілу)г або Сзі-6 алкоксилу; або два К», які приєднані до одного атома вуглецю, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані,
утворють 3-5-членний циклоалкіл, який необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену або дейтерієм;
Вз, А», Ви і КУ незалежно обирають з поміж Н, Сі-є алкілу, Сг-є алкенілу, Сг-в алкинілу, Сз-12 циклоалкілу, 3-12-членного гетероциклілу, фенілу, 5-12-членного гетероарилу, -С(О)В», -ОВ5 або -МНЕ», в якому кожен з поміж зазначеного Сі-є алкілу, Сов алкенілу, Сов алкинілу, Сз-2 циклоалкілу, 3-12-членного гетероциклілу, фенілу, або 5-12-ч-ленного гетероарилу необов'язково заміщений одним або більше Ке; де Кз, Нз, В». і Ки одночасно не є Н; за умови, що коли один з поміж Кз і К. необов'язково заміщений фенілом або необов'язково заміщений 5- б-членним гетероарилом, інший є -ОН5 або -МНЕА»; або Кз, і Кз незалежно обирають з поміж Н, С'і-є алкілу, Соє алкенілу, Сг-є алкинілу, Сз-2 циклоалкілу, 3-12-членного гетероциклілу, фенілу, 5-12-членного гетероарилу, -С(О)В», -ОВ5 або -МНЕ», в якому кожен з поміж зазначеного Сі-є алкілу, Сов алкенілу, Сов алкинілу, Сз-2 циклоалкілу, 3-12-членного гетероциклілу, фенілу або 5-12 членного гетероарилу необов'язково заміщений одним або декількома Кеє; На і Ки разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 3-8-членне гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене одним або декількома Ке;
В5 обраний із поміж С-6 алкілу або Сз-в циклоалкілу, кожний з яких необов'язково заміщений однією або декількома групами, незалежно обраними з поміж галогену, -СМ, -ОН, -5Н, -МНе» або
С:-в алкоксилу; кожен з Кє незалежно вибирається з поміж дейтерію, галогену, -СМ, -ОН, -5Н, -МН», Сз-6 алкоксилу, Сі-є алкілу, Сі-є галоалкілу, Сз-в циклоалкілу, 3-8-ч-ленного гетероциклілу, фенілу або 5-6-членного гетероарилу, в якому кожен з поміж зазначеного Сі-6 алкоксилу, Сі-є алкілу, Сз-8 циклоалкілу, 3-8--ленного гетероциклілу, фенілу або 5-6-ч-ленного гетероарилу необов'язково заміщений однією або декількома групами незалежно обраними з поміж галогену, -СМ, -ОН, -
ЗН, -МН», Сі-є алкоксилу, Сг-єв алкинілу або С.-в алкілу; т дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; п дорівнює 0, 1 або 2.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), КЕ: обирають з поміж Н, -ОН або галогену.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), Кі обирають з поміж -ОН або галогену.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), ЕК: є -ОН.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), К: галоген обирають з поміж Е, СІ або Вг.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), Кз є Е.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), два К», які приєднані до одного атома вуглецю, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-5-членний циклоалкіл, необов'язково заміщений одним або декількома РК.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), два К», які приєднані до одного атома вуглецю, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропіл.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), кожен Ко незалежно обирають з поміж Н, дейтерію, галогену, -ОН, -МНе»е, -СМ, -5Н, Сз-в алкілу, Сг-є алкенілу, Сг-є алкинілу, С:-є галоалкілу,
Сз-в циклоалкілу, оксо, -ОВ5, -ОСОВ», -МНА», -М(А5)(С1-4 алкілу), -МНСОВ» або 3-8-членного гетероциклілу.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), кожен Ко незалежно обирають з поміж Н, дейтерію, галогену, -ОН, -МН», -СМ, Сі-в алкілу, Сі-є галоалкілу, оксо, -ОВ5, -МНЕ» або -М(Б5)(Сч1-4 алкілу).
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), кожен Ко незалежно обирають з поміж Н, дейтерію, галогену, С:.в алкілу або Св галогеналкілу.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), кожен Н2 незалежно обирають з поміж галогену, такого як Е, Сі або Вг.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), Кае є Е.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), т дорівнює 0, 1, 2, З або 4.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), т дорівнює 0, 1 або 2.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), т дорівнює 1. У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), т дорівнює 2. У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), т дорівнює 3. У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), т дорівнює 4.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), Ез ії К. незалежно обирають з поміж Сч-6 алкілу, Сз-і2 циклоалкілу, 3-12-членного гетероциклілу, фенілу, 5-12-членного гетероарилу, -
С(О)В5, -ОН5 або -МНЕ;», в якому кожен з поміж зазначеного С'-в алкілу, Сз-і2 циклоалкілу, 3-12- членного гетероциклілу, фенілу або 5-12-ч-ленного гетероарилу необов'язково заміщений одним або декількома Ке; ВНз' і Ки незалежно обирають з поміж Н або С-.-в алкілу.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), Кз і Кг обидва є Н. бо У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), Ез ії К. незалежно обирають з поміж Сч-6 алкілу, Сзл2 циклоалкілу або 3-12-ч-ленного гетероциклілу, кожен з яких необов'язково заміщений одним або декількома Ке; Вз і Ки обидва є Н.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), Ез ії К. незалежно обирають з поміж Сч-6 алкілу, заміщеного одним або кількома атомами галогену, 5-12-членного гетероарилу, заміщеного Сі-є галоалкілом або -ОН5; Вз і Кг обидва є Н.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), Ез ії К. незалежно обирають з поміж Сч-6 алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами галогену; Кз і Кг обидва є Н.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), Кз є 5-12-членним гетероарилом, заміщеним С'-є галоалкілом, Ка є С:-є алкоксилом; Кз і Кг обидва є Н.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), Кз є 5-7--ленним гетероарилом, заміщеним СЕз, Ва є Счі-єв алкоксилом; Кз і Кг обидва є Н.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), Кз обирають з поміж Н, Сів алкілу, необов'язково заміщеного Сі галоалкілом або 5-12-членного гетероарилу, необов'язково заміщеного С:і- галоалкілом; Кз 'Н; Ва і Ки разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 3-8-членне гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене однією або декількома групами, вибраними з поміж галогену, -ОН або С:-в галогеналкілу.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), К5 є Сів алкілом або Сз.в циклоалкілом.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), К5 є Сі-в алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома галогенами.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), кожен з Кє незалежно обирають з поміж дейтерію, галогену, -СМ, -ОН, -МН», Сз-є алкоксилу, Сі-вє алкілу, С:і-є галоалкілу, Сз-я циклоалкілу, 3-8-ч-ленного гетероциклілу, фенілу або 5-6-ч-ленного гетероарилу, в якому кожен з поміж зазначеного Сі-є алкоксилу, Сі-вє алкілу, Сз-яв циклоалкілу, 3-8-ч-ленного гетероциклілу, фенілу або 5-6-членного гетероарилу необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), кожен з Кеє незалежно обирають з поміж дейтерію, галогену, -ОН, Сі- алкоксилу, Сі- алкілу, Сі-ї галоалкілу, Сз-в циклоалкілу, 3-8- членного гетероциклілу, фенілу або 5-6-членного гетероарилу.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), кожен з Кє незалежно обирають з поміж дейтерію, галогену, -СМ, -ОН, -МНг, Сі алкоксилу, Сі- алкілу, Сі галоалкілу або Сзв циклоалкілу.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), кожен Кє незалежно обирають з поміж дейтерію, галогену або Св галоалкілу.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), п дорівнює 1.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), К7 і Кв незалежно обирають з поміж галогену або -СМ.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), К7; і Кв незалежно обирають з поміж Е або -СМ.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І) сполуку формули (І) вибирають із
Ка У Ка Ук
М М
А с
Її тем | М
Кк Ж Кк в Ж Кк 1 м й З 1 м й З в ва п п (Код (7), (ода (І-2),
Ва ит ву В Ву
М М
СМ р ве | М в - ве в Ж ве 1 М Г З 1 М Г З
Кз Кз 7 в 7 в (Ко) (-3), (Код (1-4),
Ва ит,
М р в
Кк | р Кк 1 м й З в и Кк (Ко) (1-5). де Х є галогеном; Кі, НЕ», Вз, Нз, Ве, Ви, т і п є такими, як визначено для сполуки формули (І).
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), формула (І) є формулою (1-1), де Кі, Р»,
Вз, Аз, Ва, Ву, т і п є такими, як визначено для сполуки формули (І),
Ка т,
Х
Її М
В. й
КУ и Кк (Ко) (-1)
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І) формула (І) є формулою (І-Та), де ЕК», ВЗ,
В», В», В", т і п є такими, як визначено для сполуки формули (1),
Ки в
Х
Ї М но Ж Кк
М Г з
Ку и Кк ( 2) (І-1а)
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), формула (І) є формулою (І-1Б), де ЕК», ВЗ,
В», В», В", т і п є такими, як визначено для сполуки формули (1),
битву
А,
Ї | ХК но -- Кк
М ї з
Кз
І В
( 2) (І-16)
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І) формула (І) є формулою (ІІ), де Кн, Р», ВЗ,
В», В», Ве, п ії А є такими, як визначено для сполуки формули (1)); Х є галогеном; р дорівнює 0, 1 або 2; т дорівнює 0, 1 або 2,
МН» х 33
Кк.
МеВ, (Ор п
У деяких варіантах сполуки формули (ІЇ) Х є КЕ.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (ІІ), Кз є Е.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (ІІ), ЕК: є -ОН.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (ІІ), р дорівнює 0.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (ІІ), р дорівнює 1.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (ІІ), р дорівнює 2.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І) формула (Ії) вибирається з
Ка Ви Ка Ви
М М
ХК є х Ї М х | М в Ж в в Ж в 1 М г З 1 М Г З
Кк ву
Со, ї й 00 п з (Код (н-3), (де (п-2),
Ка т Ка т
М М
СМ Х х Ї Ех х | М я 7 Кк. й
Кз в 00 ї 00 ї (Ко)т (1-3), (Ко) (1І-4),
вах Ту
М р х Ї М:
Кк - Кк лог й
Кз
СО п (Ко) (1-5). де Кі, Н2, Нз, В», Ве, В, т і п такими, як визначено для сполуки формули (І); Х є галогеном; р дорівнює 0, 1 або 2; т дорівнює 0, 1 або 2.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І) формула (ІІ) є формулою (І-1), де КУ, Р»,
Вз, ВА»з, Ва, В, т і п є такими, як визначено для сполуки формули (І); Х є галогеном; р дорівнює 0, 1 або 2; т дорівнює 0, 1 або2,
Ва УТ
М р сь,
Кк Ж Кк 1 М г З в 00, п і (Бо) (1-1)
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І) формула (ІІ) є формулою (ІІ-1а), де К», ВЗ,
В», Ва, В, т і п є такими, як визначено для сполуки формули (1); Х є галогеном; р дорівнює 0, 1 або 2; т дорівнює 0, 1 або 2,
Ва Ви
М х и, но Ж Кк да й , в
СО п (Ко) (П-Та)
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), формула (ІІ) є формулою (1І-1Б5), де КЕ»,
Вз, ВА»з, Ва, В, т і п є такими, як визначено для сполуки формули (І); Х є галогеном; р дорівнює 0, 1 або 2; т дорівнює 0, 1 або2,
беууит ви х Су
Ї | ХК но -- Кк
М їй з в ( п (Кот (1-1 Б)
У деяких варіантах реалізації сполук формули (ІІ-1) - формули (1І-5), Х є Е.
У деяких варіантах реалізації сполук формули (ІІ-1) - формули (1-5), А: є КЕ.
У деяких варіантах реалізації сполук формули (11-1) - формули (1І-5), В: є -ОН.
У деяких варіантах реалізації сполук формули (ІІ-1) - формули (1І1-5), р дорівнює 0.
У деяких варіантах реалізації сполук формули (ІІ-1) - формули (1І1-5), р дорівнює 1.
У деяких варіантах реалізації сполук формули (ІІ-1) - формули (1І1-5), р дорівнює 2.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І) формула (І) є формулою (І), де К', Р»,
Вз, Аз, На», В, п і А є такими, як визначено для сполуки формули (І); Х є галогеном; р дорівнює 0, 1 або 2; т дорівнює 0, 1 або 2; м дорівнює 0, 1 або 2, со, МН.
Кк.
Ме, п
Х Кк (Кон (І),
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), Х є РЕ.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (ІІ), Кз є Е.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (ІІ), КЕ: є -ОН.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (ІІІ), р дорівнює 0.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (ІП), р дорівнює 1.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), р дорівнює 2.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (ІП), м дорівнює 0.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (ІІ), м дорівнює 1.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (ІП), м дорівнює 2.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І) і формули (Ії) обираються з поміж: в рай вах рай
М М
Ж Мо мем (5, | у в Ж я в Жов 1 м й З 1 м й З в в
М " М " (Ко)т (І-7), (Ко) (ПІ-2),
й в бе В
М Хх (Ом СО | М
Кк. 2 м К. й
Ку її п У п
М
(вод (п-3), (одю (1-4),
Ка ит Ви
М
Х
00, ве в - в 1 м й З
КУ у п (Ко) (ПІ-5). де ЕК, В2, Аз, АН», На, Ви, т і п є такими, як визначено для сполуки формули (1); Х є галогеном; р дорівнює 0, 1 або 2; т дорівнює 0, 1 або 2; м дорівнює 0, 1 або 2.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І) формула (Ії) є формулою (ПІ-1), де Кі, Р»,
Вз, ВА», Ва, В, т і п є такими, як визначено для сполуки формули (І); Х є галогеном; р дорівнює 0, 1 або 2; т дорівнює 0, 1 або 2; м дорівнює 0, 1 або 2,
Ка Ян
М бо р
Кк Ж Кк 1 м є З в
У п то (Ко)е (1)
У деяких варіантах реалізації сполук формули (1-1) - формули (ПІ-5), Х є Е.
У деяких варіантах реалізації сполук формули (1-1) - формули (П1-5), А: є КЕ.
У деяких варіантах реалізації сполук формули (П-1) - формули (ПІ-5), А: є -ОН.
У деяких варіантах реалізації сполук формули (1-1) - формули (П1І-5), р дорівнює 0.
У деяких варіантах реалізації сполук формули (1-1) - формули (П1І-5), р дорівнює 1.
У деяких варіантах реалізації сполук формули (1-1) - формули (П1І-5), р дорівнює 2.
У деяких варіантах реалізації сполук формули (1-1) - формули (ПІ-5), м дорівнює 0.
У деяких варіантах реалізації сполук формули (П1-1) - формули (ПІ-5), м дорівнює 1.
У деяких варіантах реалізації сполук формули (1-1) - формули (ПІ-5), м дорівнює 2.
Також пропонується сполука, обрана із сполук 1-87, 89-184, 186-301, пронумерованих в експериментальному розділі і/або їх фармацевтично прийнятних солей.
В іншому аспекті пропонується фармацевтична композиція, яка включає сполуку формули (І) (наприклад, будь-яку з поміж описаних тут сполук) і/або її фармацевтично прийнятну сіль, і необов'язково містить щонайменше один фармацевтично прийнятний ексципієнт (наприклад, фармацевтично прийнятний носій).
В іншому аспекті пропонується спосіб лікування захворювання, спричиненого мутацією ІН у суб'єкта, який передбачає введення суб'єкту, який цього потребує, певної кількості сполуки формули (І) (наприклад, будь-якої з поміж описаних тут сполук) і/або її фармацевтично прийнятної солі, ефективної для інгібування підвищення с-гідроксиглутарової кислоти (2Но), індукованого мутацією ІОН у зазначеного суб'єкта.
В іншому аспекті пропонується спосіб лікування захворювання, спричиненого мутацією ІЮН у суб'єкта, який передбачає введення суб'єкту, який цього потребує, певної кількості фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули (І) (наприклад, будь-яку з описаних тут сполук) і/або її фармацевтично прийнятної солі та щонайменше одого фармацевтично прийнятного ексципієнта (наприклад, фармацевтично прийнятного носія), ефективного для інгібування підвищення а-гідроксиглютанової кислоти (2НО), індукованого мутацією ІОН у зазначеного суб'єкта.
В іншому аспекті передбачене використання сполуки формули (І) (наприклад, будь-якої з поміж описаних тут сполук) і/або її фармацевтично прийнятної солі, описаної в цьому документі, для лікування захворювання, спричиненого мутацією ІОН шляхом інгібування збільшення а- гідроксиглутарової кислоти (2НС), індукованого мутацією ІОН у суб'єкта.
В іншому аспекті передбачено використання сполуки формули (І) (наприклад, будь-якої з поміж описаних тут сполук) і/або її фармацевтично прийнятної солі, описаної тут для виробництва лікарського засобу для лікування захворювання, спричиненого мутацією ІОН.
У деяких варіантах мутація ІОН є мутацією гена ІСНІ1.
У деяких варіантах мутація ІОН є мутацією гена ІСН2.
У деяких варіантах мутація ІОН є мутацією гена ІОНІТ1-К132Н або ІОН2-В1400.
У деяких варіантах захворювання, спричинене мутацією ІОН, є раком.
У деяких варіантах рак обирають з поміж солідного раку, нейрогліоцитоми або гематологічної злоякісної пухлини, такої як лейкемія, лімфома або мієлома.
У деяких варіантах рак обирають з поміж гострої мієлоїдної лейкемії (АМІ), гострої промієлоцитарної лейкемії (АРІ), гліобластоми (ВМ), мієлодиспластичного синдрому (МОБ), мієлопролітеративних новоутворень (МРМ), холангіокарциноми, наприклад, внутрішньопечінкової холангікарциноми (ІН) хондросаркоми, гігантської клітинної пухлини, рака кишківника, меланоми, рака легень або неходжкінської лімфоми (МН).
В іншому аспекті запропоновано сполуку формули (ІМ) і/або її сіль, і/або рацемічні суміші або її енантіомери, які можуть бути використані в багатьох сполуках формули (І) (наприклад, в будь-якій із описаних тут сполук), в, (Ро) і; (М) де Кі, НА», т і п є такими, як визначено для сполуки формули (І); Ка обирають з поміж галогену, -0О5(0)2СЕз, -«В(ОН)»,
Кк,
Кк, -8 В сі ' М --8 як КК -В(ОС: -валкілу)», ь або о ь;
Рь є Н або С. алкілом.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (ІМ) Ка обирають з поміж -В(ОН)», -В(ОСч-
Кк,
Кк, -8 Р бі со тА Х валкілу)», ь ;, або о й ;
Рь є Н або С. алкілом.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (ІМ), Ка обирають з поміж о о ' в си -- -- 8 ' о 1 Х -В(ОН)», -В(ОСНз)», -ВІОСН(СНЗз)гр,, ;або о
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (ІМ), формула (ІМ) є формулою (ІМ-1), де т дорівнює 0, 1 або 2; о (Кот па (ІМ-1).
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (ІМ), формула (ІМ) є формулою (ІМ-2), де Х є галогеном; т дорівнює 0, 1 або 2; о
Х
(Ро) й. (ІМ-2)
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (ІМ), формула (ІМ) є формулою (ІМ-3), де Х є галогеном; р дорівнює 0, 1 або 2; т дорівнює 0, 1 або 2;
СО о
Х
(Кот
Кк а (ІМ-3)
У деяких варіантах реалізації, сполуки формули (ІМ) К: є -«ОН або оксо.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (ІМ), Х є Е.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (ІМ), р дорівнює 0.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (ІМ), р дорівнює 1.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (ІМ), р дорівнює 2.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (ІМ), сполуку формули (ІМ) обирають з поміж о і он он он
Е Е Е | Е
Ка , Ка , Ка або Ка
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (ІМ), сполуку формули (ІМ) обирають з поміж о о о
Е Е і і Е до ді ц В но--В, о7|то ото но7 о Тон но7о Тон он Са СЕ
Щі
Е
057 що;
Загальні методи синтезу для описаних варіантів здійснення
Сполука формули (І) і/або її фармацевтично прийнятну сіль, описана в цьому документі, може бути синтезована з комерційно доступних вихідних матеріалів способами, добре відомими в даній галузі техніки, додатково до опису у даній заявці на патент. Фіг. 1-6 ілюструють загальні способи одержання описаних тут сполук.
Як показано на Фіг. 1, реакція заміщення 2,4,б-трихлоро-1,3,5-триазину аміном, заміщеним
Аз і Кз, забезпечує сполуку формули 1-1. Реакція заміщення сполуки формули 1-1 аміном, зміщени Ка їі Ки забезпечує сполуку формули 1-2. Реакція зв'язування Сузукі сполуки формули 1-2 з інтермедіатом, представленим формулою (ІМ), в присутності відповідного паладієвого каталізатора дає описану тут сполуку формули (1-1), де Ві, ВН», ВНз, Аз, Ва, В, Ва, т і п є такими, як визначено тут. Каталізована Ра реакція зв'язування С-С може проводитися за відповідних умов, і використаний розчинник може бути обирають з поміж полярних розчинників, таких як 1,4- діоксан, ОМЕ, ТНЕ, суміш 1,4-діоксану та води тощо, використана основа може бути обраною з поміж С52СОз, МагСОз, КзРОх тощо, і використовують каталізатор, який можна обрати з проміж з поміж Ра(арр)СіІгСНегсСіг, РЯ(РРНз)а, РЯ(ОАсС)»2 тощо.
Як показано на схемі 2, реакція зв'язування Сузукі сполуки формули 1-1 з проміжною сполукою, представленою формулою (ІМ) в присутності відповідного паладієвого каталізатора, дає сполуку формули 2-1. Реакція заміщення сполуки формули 2-1 аміном, заміщеним Ка» і К" дають описану в даному описі сполуку формули (І-1), в якій Н:, Р», Нз, В», Ва, Ве, Ва, ті п є такими, як визначено тут.
Як показано на схемі З, в результаті реакції зв'язування Сузукі сполуки формули 1-2 з проміжною сполукою, представленою формулою (ІМ-1) в присутності відповідного паладієвого каталізатора, отримують сполуку формули 3-1. Реакція зв'язування С-С в присутності Ра- каталізатора може проводитися за відповідних умов, при цьому обирають полярний розчинник, такий як 1,4-діоксан, ОМЕ, ТНЕ, суміш 1,4-діоксану та води тощо, і використовують основу обрану з поміж С520Оз, МагСОз, КзРОс тощо, і використовують каталізатор, який можна обрати з проміж з Ра(арр)СіІ»СНесСі», Ра(РРз)ї, Ра(ОАс)г тощо. Відновлення сполуки формули 3-1 забезпечує описану тут сполуку формули (І-Та).
Як показано на схемі 4, в результаті реакції зв'язування Сузукі сполуки формули 1-1 з проміжною сполукою, представленою формулою (ІМ-1) в присутності відповідного паладієвого каталізатора, отримують сполуку формули 4-1. Відновлення сполуки формули 4-1 дає сполуку формули 4-2. В результаті реакції заміщення сполуки формули 4-2 аміном, заміщеним К»е і Кг утворюється описана тут сполука формули (І-Та).
Як показано на схемі 5, в результаті реакції зв'язування Сузукі сполуки формули 1-2 з проміжною сполукою, представленою формулою (ІМ-2) в присутності відповідного паладієвого каталізатора, отримують сполуку формули 5-1. Галогенування сполуки формули 5-1 з використанням галогенізуючого реагенту, такого як МЕ5І тощо, у присутності основи, такої як нМО5, КНМО5, І ОА тощо, та у відповідних полярних розчинниках, таких як ТНЕ, ОСМ тощо дають сполуку формули 5-2. Відновлення сполуки формули 5-2 забезпечує описану тут сполуку формули (ІІ-Та).
Як показано на схемі 6, сполука формули 3-1 реагує з дейтеруючим реагентом, таким як
Маврі», дейтерований боран тощо, з утворенням описаної тут сполуки формули (1-15).
Отримані таким чином замісники сполук можуть бути додатково модифіковані, для отримання інших бажаних сполук. Синтетичні хімічні перетворення описані, наприклад, у Р.
Ларок, Комплексні органічні перетворення, видавництво МСН (1989); Л. Фізер та М. Фізер, реагенти Фієзера та Фієзера для органічного синтезу, Джон Вілі та сини (1994); та Л. Пакетт, ред., Енциклопедія реагентів для органічного синтезу, Джон Вілей та сини (1995) та наступні їх видання.
Перед застосуванням описана тут сполука формули (І) і/або її Фбармацевтично прийнятна сіль може бути очищена колонковою хроматографією, високоефективною рідинною хроматографією, кристалізацією або іншими відповідними способами.
Фармацевтичні композиції та практична корисність
Сполука формули (І) (наприклад, будь-яка із описаних тут) і/або описана тут її фармацевтично прийнятна сіль, використовується окремо або в поєднанні з одним або декількома додатковими активними інгредієнтами для формування фармацевтичних композицій. Фармацевтична композиція містить: (а) ефективну кількість сполуки формули (1) іабо описаної тут її фармацевтично прийнятної солі; і (Б) фармацевтично прийнятний ексципієнт (наприклад, фармацевтично прийнятний носій).
Фармацевтично прийнятним носієм є носій, сумісний з активними інгредієнтами композиції (і у деяких варіантах, здатний стабілізувати активні інгредієнти), який не є шкідливим для суб'єкта, що підлягає лікуванню. Наприклад, солюбілізуючі агенти, такі як циклодекстрини (які утворюють специфічні, більш розчинні комплекси із сполукою формули (І) і/або її фармацевтично прийнятною сіллю, описаними тут), можуть бути використані як фармацевтичні допоміжні речовини для доставки активних інгредієнтів. Приклади інших носіїв включають колоїдний діоксид кремнію, магнію стеарат, целюлозу, лаурилсульфат натрію та пігменти, такі як ОС
МеПом/ Мо 10. Відповідні фармацевтично прийнятні носії розкриті в стандартному довіднику
Ветіпдіоп'5 Рпагтасеціїса! Зсіепсе, А. О5ої.
Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) (наприклад, будь-яку з описаних тут) і/або її фармацевтично прийнятну сіль, описану в цьому документі, можна вводити різними відомими способами, такими як перорально, місцево, ректально, парентерально, шляхом інгаляції розпилювачем або через імплантований резервуар. Термін "парентеральний", як він тут використовується, включає підшкірні, внутрішньошкірні, внутрішньовенні, внутрішньом'язові, внутрішньосуглобові, внутрішньоартеріальні, внутрішньоочні, внутрішньочеревні, внутрішньотрахіальні, внутрішньолезіальні та внутрішньочерепні ін'єкції або вливання.
Описана тут фармацевтична композиція, може бути виготовлена у формі таблетки, капсули, саше, драже, порошка, гранул, пастилки, порошка для відновлення, рідкого препарата або суппозіторію. У деяких варіантах фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) і/або її фармацевтично прийнятну сіль, формується для внутрішньовенної інфузії, місцевого або перорального введення введення.
Пероральна композиція може бути будь-якою перорально прийнятною лікарською формою, включаючи, але не обмежуючись названими, таблетки, капсули, емульсії та водні суспензії, дисперсії та розчини. Носії, які найчастіше використовуються для таблеток, включають лактозу та кукурудзяний крохмаль. Також зазвичай додають у таблетки змащувальні речовини, такі як стеарат магнію. Для перорального прийому у формі капсул корисними розріджувачами є лактоза та сухий кукурудзяний крохмаль. Якщо водні суспензії або емульсії вводяться перорально, активний інгредієнт можна суспендувати або розчиняти в олійній фазі в поєднанні з емульгуючими або суспендуючими агентами. За бажанням можна додавати певні підсолоджувачі, ароматизатори або барвники.
У деяких варіантах реалізації сполука формули (І) і/або її фармацевтично прийнятна сіль можуть бути присутніми в кількості 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 200, 250, 300, 400 ї 500 мг у таблетці. У деяких варіантах реалізації сполука формули (І) і/або її фармацевтично прийнятна сіль можуть бути присутніми в кількості 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 200, 250, 300, 400 ї 500 мг у капсулі.
Стерильна ін'єкційна композиція (наприклад, водна або олійна суспензія) може бути сформована відповідно до методик, відомих в даній галузі техніки, з використанням відповід них диспергуючих або змочувальних агентів (такі як, наприклад, Тмееп 80) і суспендуючих агентів.
Стерильний ін'єкційний проміжний продукт також може бути стерильним розчином для ін'єкцій або суспензією в нетоксичному парентерально прийнятному розбавнику або розчиннику, 60 наприклад, у вигляді розчину у 1,3-бутандіолі Фармацевтично прийнятними носіями та розчинниками, що їх можна використовувати, є манітол, вода, розчин Рінгера та ізотонічний розчин натрію хлориду. Крім того, як розчинник або суспендуюче середовище зазвичай використовують стерильні жирні олії (наприклад, синтетичні моно- або дігліцериди). Жирні кислоти, такі як олеїнова кислота та її гліцеридні похідні, є придатними як проміжні сполуки для ін'єкцій, як і природні фармацевтично прийнятні олії, такі як оливкова олія або касторова олія, особливо їх поліоксиєтильовані варіанти. Ці олійні розчини або суспензії можуть також містити спиртовий розчинник або диспергатори з довгими ланцюгами або карбоксиметилцелюлозу або подібні диспергатори.
Інгаляційну композицію можна приготувати відповідно до методик, добре відомих в галузі фармацевтичної рецептури, а також їх можна приготувати у вигляді розчинів у сольовому розчині, використовуючи бензиловий спирт або інші відповідні консерванти, промотори абсорбції для підвищення біодоступності, фторвуглеводні і/або інші солюбілізуючі або диспергуючі агенти відомі у даній галузі.
Композиція для місцевого застосування може бути сформована у вигляді олії, крему, лосьйону, мазі тощо. Придатні носії для композиції включають рослинні або мінеральні олії, вазелін білого кольору (білий м'який парафін), жири або олії з розгалуженим ланцюгом, тваринні жири та спирти з високою молекулярною масою (більше С12). У деяких варіантах фармацевтично прийнятний носій є розчином, в якому активний інгредієнт є розчинним. Також можуть бути включені емульгатори, стабілізатори, зволожуючі речовини та антіоксиданти, а також, за бажанням, агенти, які надають колір або аромат. Крім того, в цих окремих препаратах можуть застосовуватися підсилювачі трансдермального проникнення. Приклади таких підсилювачів можна знайти в патентах США 3,989,816 та 4,444,762.
Креми можна приготувати із суміші мінеральної олії, самоемульгованого бджолиного воску та води, до якої домішують діючу речовину, розчинену у невеликій кількості олії, наприклад, мигдалевої олії. Прикладом такого крему є такий, що містить близько 40 вагових частин води, приблизно 20 частин бджолиного воску, приблизно 40 частин мінеральної олії і приблизно 1 частину мигдалевої олії. Мазі можуть бути виготовлені шляхом змішування розчину діючої речовини з рослинною олією, такою як мигдалева олія, з теплим м'яким парафіном, після чого дають суміші охолонути. Прикладом такої мазі є та, яка за масою включає близько 30 мас. 95 мигдалевої олії та близько 70 95 білого м'якого парафіну.
Для оцінки практичної корисності описаної тут сполуки формули (І) і/або її фармацевтично прийнятної солі для інгібування мутації ІОН можуть бути використані відповідні аналізи іп міїго.
Описана тут сполука формули (І) і/або її фармацевтично прийнятна сіль може бути додатково досліджена на предмет додаткової практичної корисності при лікуванні раку методами іп мімо.
Наприклад, сполуку формули (І) і/або її фармацевтично прийнятну сіль, описану в даному документі, можна вводити тварині (наприклад, мишачій моделі), яка має рак, і досліджувати її терапевтичний вплив. Якщо доклінічні результати будуть успішними, можна передбачити діапазон дозування та спосіб введення для таких савців, як людина.
Показано, що описана тут сполука формули (І) і/або її фармацевтично прийнятна сіль можуть мати достатню доклінічну практичну корисність під час клінічних випробувань і можуть демонструвати достатній терапевтичний або профілактичний ефект, наприклад, для суб'єктів, хворих на рак.
Термін "рак", як він використовується тут, відноситься до клітинного розладу, який характеризується неконтрольованою або нерегульованою проліферацією клітин, зниженою клітинною диференціацією, аномальною здатністю до вторгнення в навколишні тканини і/або здатністю відновлювати ріст на нових ділянках за межами первинного вогнища. Термін "рак" включає, але не обмежується ними, солідні пухлини та гематологічні злоякісні новоутворення.
Термін "рак" охоплює захворювання шкіри, тканин, органів, кісток, хрящів, крові та судин. Термін "рак" додатково охоплює первинний та метастатичний рак.
Необмежуючі приклади солідних пухлин включають рак підшлункової залози; рак сечового міхура; колоректальний рак; рак молочної залози, включаючи метастатичний рак молочної залози; рак передміхурової залози, включаючи андрогензалежний та андроген-незалежний рак передміхурової залози; рак нирок, включаючи, наприклад, метастази ракових клітин у нирки; гепатоцелюлярний рак; рак легень, включаючи, наприклад, недрібноклітинний рак легень (МЗС С), бронхіолоальвеолярну карциному (ВАС) та аденокарциному легень; рак яєчників, включаючи, наприклад, прогресуючий епітеліальний або первинний рак очеревини; рак шийки матки; рак шлунка; рак стравоходу; рак голови та шиї, включаючи, наприклад, плоскоклітинний рак голови та шиї; рак шкіри, включаючи, наприклад, злоякісну меланому; нейроендокринний рак, включаючи метастатичні нейроендокринні пухлини; пухлини головного мозку, включаючи, бо наприклад, гліому, анапластичну олігодендрогліому, мультиформу гліобластоми у дорослих та анапластичну астроцитому дорослої людини; рак кісток; саркому м'яких тканин; карциному щитовидної залози.
Необмежуючі приклади гематологічних злоякісних новоутворень включають гостру мієлоїдну лейкемію (АМІ); хронічну мієлолейкемію (СМ), включаючи фази акселерації СМІ. та бластного кризу СМІ. (СМІ -ВР); гостру лімфобластну лейкемію (АГ); хронічну лімфолейкемію (СУ); лімфому Ходжкіна; неходжкінську лімфому (МН), включаючи фолікулярну лімфому та мантійну клітинну лімфому; В-клітинну лімфому; Т-клітинну лімфому; множинну мієлому (ММ); макроглобулінемію Вальденстрома; мієлодиспластичні синдроми (МО5), включаючи рефрактерну анемію (КА), рефрактерну анемію з кільцевими сидербластами (КАК5Б), рефрактерну анемію з надлишком бластів (КАЕВ) та КАЕВ в трансформації (КАЕВ-Т); і мієлопроліферативні синдроми.
У деяких варіантах приклади гематологічних злоякісних новоутворень включають лейкемію, таку як гостру лімфоцитарну лейкемію (АГ), гостру мієлоїдну лейкемію (АМІ), хронічну лімфоцитарну лейкемію (СІ!) та хронічну мієлолейкемію (СМІ)3; множинну мієлому (ММ); та лімфоми, такі як лімфома Ходжкіна, неходжкінська лімфома (МН), лімфома мантійних клітин (МС), фолікулярна лімфома, В-клітинна лімфома, Т-клітинна лімфома та дифузна велика В- клітинна лімфома (І ВСІ).
Описана тут сполука формули (І) і/або її фармацевтично прийнятна сіль, може бути використана для досягнення сприятливого терапевтичного або профілактичного ефекту, наприклад, у суб'єктів, хворих на рак.
Крім того, сполука формули (І) (наприклад, будь-яка з описаних тут) і/або її фармацевтично прийнятна сіль, описана в цьому документі, може використовуватися в поєднанні з додатковими активними інгредієнтами при лікуванні раку. Додаткові активні інгредієнти можуть бути одночасно введені разом із сполукою формули (І) і/або їх фармацевтично прийнятною сіллю, описаною тут, або включені з такими інгредієнтами до фармацевтичної композиції запропонованої у описі, такої як комбінований лікарський засіб з фіксованою дозою. У типовому прикладі втілення додатковими активними інгредієнтами є ті, щодо яких відомо або встановлено їх ефективність при лікуванні захворювань, індукованих мутацією ІОН, наприклад інший мутантний інгібітор ІОН або сполука, активна проти іншої мішені, пов'язаної з конкретним захворюванням. Комбінація може служити для підвищення ефективності (наприклад, шляхом включення до комбінації сполуки, яка посилює активність або ефективність сполуки формули (Ї) ілабо її фбармацевтично прийнятної солі, описаної тут), усунення одного або кількох побічних ефектів або зменшення необхідної дози сполуки формули (І) і/або її фармацевтично прийнятної солі, описаної тут.
У деяких варіантах реалізації, описану тут сполуку формули (І) (наприклад, будь-яку з описаних тут) і/або її фармацевтично прийнятну сіль, вводять разом з антинеопластичним агентом. Термін "антинеопластичний агент", як він використовується тут, відноситься до будь- якого агента, який вводиться суб'єкту з раком з метою лікування раку. Необмежуючі приклади антинеопластичних засобів включають: променеву терапію; імунотерапію; хіміотерапевтичні засоби, що пошкоджують ДНК; і хіміотерапевтичні засоби, які порушують реплікацію клітин.
Необмежуючі приклади хіміотерапевтичних засобів, які пошкоджують ДНК, включають інгібітори топоіїзомерази І (наприклад, іринотекан, топотекан, камптотецин та його аналоги або метаболіти та доксорубіцин); інгібітори топоїзомерази ІІ (наприклад, етопозид, теніпозид, мітоксантрон, ідарубіцин та даунорубіцин); алкілюючі агенти (наприклад, мельфалан, хлорамбуцил, бусульфан, тіотепа, ірфросфамід, кармустин, ломустин, семустин, стрептозоцин, декарбазин, метотрексат, мітоміцин С та циклофосфамід); інтеркалятори ДНК (наприклад, цисплатин, оксаліплатин та карбоплатин); інтеркалятори ДНК та генератори вільних радикалів, такі як блеоміцин; і нуклеозидні міметики (наприклад, 5-фторурацил, капецитибін, гемцитабін, флударабін, цитарабін, азацитидин (МІСА2АФ); меркаптопурин, тіогуанін, пентостатин та гідроксисечовина).
Хіміотерапевтичні засоби, які порушують реплікацію клітин, включають: паклітаксел, доцетаксел та споріднені аналоги; аналоги вінкристину, вінбластину та супутні аналоги; талідомід та споріднені аналоги (наприклад, СС-5013 та СС-4047); інгібітори білкової тирозинкінази (наприклад, іматиніб мезилат та гефітиніб); інгібітори протеасоми (наприклад, бортезоміб); інгібітори МЕ-каппа В, включаючи інгібітори | кіппа В кінази; антитіла, які зв'язуються з білками, що надмірно експресуються при ракових захворюваннях і тим самим знижують реплікацію клітин (наприклад, трастузумаб, ритуксимаб, цетуксимаб та бевацизумаб); та інші інгібітори білків або ферментів, щодо яких відомо, що вони є регульваними, надмірно експресованими або активованими при ракових захворюваннях, інгібування яких знижує 60 реплікацію клітин.
ПРИКЛАДИ
Наведені нижче приклади мають бути типовими і не повинні жодним чином вважатися обмежуючими. Докладаються зусилля для забезпечення точності щодо наведених чисел (наприклад, кількості, температури тощо), але слід враховувати деякі похибки експериментів та відхилення. Якщо не зазначено іншого, частини є вагомими частинами, температура наводиться в градусах Цельсія, а тиск знаходиться на рівні атмосферного або є близьким до такого. Всі дані МС визначалися за Адііепі 6120 або Адііепі 1100. Усі дані ЯМР отримували за допомогою установки Магіап 400-МК. Всі реагенти, крім проміжних продуктів, які використовуються у даному винаході, є комерційно доступними. Всі назви сполук, крім реагентів, були згенеровані Спетагаух 12.0.
Якщо в будь-якій із розкритих тут структур є будь-який атом з порожньою валентністю(-ями), порожня(-ні) валентність(-ті) є атомом(-ами) водню, який (які) пропущено для зручності.
У цій заявці, у випадку невідповідності структури і назви сполуки, коли вони обидві наведені для сполуки, визначальною є структура сполуки, якщо тільки контекст не показує, що структура сполука невірна, а назва - правильна.
У наступних прикладах використовуються наведені нижче абревіатури: трифторид біс(2-метоксиетил)аміносульфуру (1)-2,2:-бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафталін 5)-Св5 5)-3,3-дифеніл-1-метилпіролідиної1,2-с|-1,3,2-оксазаборол
ЕА/ ЕЮАсС етил ацетат 411 вамГ/1111111111111111111111111111111111111111111111 їнМО5 біс(триметилсиліл)амід літію
МОо5 М-хлоросукцинімід
МЕБІ М-фторбензолсульфонімід біс(трифенілфосфін)паладію(ії) дихлорид трис(ідибензиліденацетон)дипаладію(0) 1,1"-бісідифенілфосфіно)фероценідихлоропаладіюції)
П,1-бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлоропаладіюці!) дихлорметан
СНесіг комплекс тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) 1-хлорометил-4-фтор-1,4- діазоніабіцикло (2.2.2|октан біс(тетрафторборат),
ТВО трет-бутилдиметилсилілтрифторметансульфонат трифтороцтова кислота трифторметансульфоновий ангідрид
ТНЕ тетрагідрофуран т5Оон-нго моногідрат 4-метилбензолсульфонової кислоти
Приклад 1
Приготування проміжних сполук
Проміжна сполука 1-1 3-(4-хлор-6-((НА)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)аміно)-1,3,5-триазин-2-іл)-2-фтор-циклогекс-2-ен- 1-олі
Проміжна сполука 1-61 ()3-(4-хлоро-6-((8)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)аміно)-1,3,5-триазин-2-іл)-2-фтор-циклогекс-2- ен-1-ол о о
Е Е М 7 тА о г
У - и ТЬО, ОІБА у о о І - , « « ;«Ц А --- - «5 -- - -яУь - - -Ж- --ь- --8 о месм ром о су
А1 Аг с се сі : на
Со. -- й 2 ща па ле м сі
АЗ о он (88)
РІ(РРА.);: ССО» Е мавн,,Сесів . 7Н,0 дО Е св, Мб мМ вон хх : 3 | сть т) М : я : лу в лучче
АД І он "Спіга! (5)-СВ5, ВНУ Ме,5 Е
ТНЕ СЕ м" м у ри (в й
І-81 (А) 2-фтор-3-гідроциклогекс-2-ен-1-он (АТ)
Суміш циклогексану-1,3-діону (30 г, 268 ммоль) і Селефлюоруф (94,8 г, 268 ммоль) в МесМ (122 л) перемішували при 70 "С протягом 9б годин в атмосфері азоту. Потім суміш концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в ОСМ (1,2 л) і фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі і очищували флеш-колонковою хроматографією (елююючи градієнтом
РЕ/ЕА - 100:0-0:100), отримуючи сполуку АТ у вигляді білої твердої речовини (7,7 г, вихід: 22
Фо). МС (т/г2): 131,1 (МАНІ. (В) 2-фтор-3-оксоциклогекс-ен-1-іл-трифторметансульфонат(Аг)
В атмосфері азоту сполуку А1 (208 мг, 1,6 ммоль) розчиняли в ОСМ і охолоджували до 0 "С.
Потім при 0 "С додавали ОІЕА (415 мг, 3,2 ммоль) і ТО (540 мг, 1,92 ммоль) і суміш перемішували протягом 2 годин при 0 "С в атмосфері азоту. Після завершення реакції її гасили додаванням води та екстрагували ОСМ. Органічний шар збирали, конденсували і очищували флеш-колонковою хроматографією (елюювання за допомогою РЕ/ЕА), отримуючи сполуку А2 у вигляді жовтої олії (220 мг, вихід: 52,5 90). МС (іт/2): 263,0 |МАНІ"
(С) (8)-4,6-дихлор-М-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2-амін (АЗ)
Розчин 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазину (9,1 г, 49,3 ммоль) у сухому ТНЕ охолоджували до 0 "С та (К9-1,1,1-трифторпропан-2-амін додавали гідрохлорид (7,37 г, 49,3 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 16 годин. Після завершення реакції суміш доводять до рН - 7 додаванням насиченого водного розчину МанНсСоОз і екстрагують ЕІЮАс.
Органічний шар збирали, конденсували та очищували флеш-колонковою хроматографією (еєлюювання градієнтом РЕ/ЕА - 100:0-0:100), отримуючи сполуку АЗ у вигляді безбарвної олії (7,8 г, вихід: 60,6 95). МС (пт/2): 260,9 (МАНІ: (0). (Н2)-3-(4-хлор-6-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)аміно)-1,3,5-триазин-2-іл)-2-фтор-циклогекс-2- ен-1-он(А4)
В атмосфері азоту суміш сполуки А2 (4,0 г, 15,3 ммоль), 4,4,44,5,5,5,5'-октаметил-2,2- бі(1,3,2-діоксаборолан) (4,3 г, 16,8 ммоль), АсОКкК (3,8 г, 38,3 ммоль), Ра(арросСі» (0,63 г, 0,77 ммоль) у 1,4-діоксані (40 мл) перемішували зі зворотним холодильником протягом 2 годин.
Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, потім додавали сполуку АЗ (4,0 г, 15,3 ммоль), С52СОз (14,4 г, 38,3 ммоль), Ра(РРз)4« (0,89 г, 0,77 ммоль) і вода (8 мл) послідовно. Реакційну суміш перемішували при 80 "С ще 2 години. Після завершення реакції суміш охолоджували до кімнатної температури, конденсували і очищували флеш-колонковою хроматографією (елюювання градієнтом РЕ/ЕА - 100:0-0:100), отримуючи сполуку А4 у вигляді білої твердої речовини (0,8 г, вихід: 15,4 95). МС (т/2): 339,0 (МАНІ: (Є). 3-(4-хлор-6-((8)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)аміно)-1,3,5-триазин-2-іл)-2-фтор-циклогекс-2- ен-1-ол (1-1)
Для отримання додавали сполуку А4 (1150 мг, 3,41 ммоль), СесСіз-7Н2гО (1269 мг, 3,41 ммоль) та ЕЮН (20 мл). Суміш охолоджували до 0 "С, додавали МавВне» (130 мг, 3,41 ммоль) і суміш перемішували при 0 "С протягом 2 годин. Після завершення реакції суміш гасили додаванням насиченого водного розчину МНАСІ (10 мл) та води (50 мл) та екстрагували Е(ОАс.
Органічний шар збирали, конденсували та очищували флеш-колонковою хроматографією (еєлюювання градієнтом РЕ/ЕА - 100:0-0:100), отримуючи 1-1 у вигляді білої твердої речовини (800 мг, вихід: 68,9 95). МС (т/з2): 341,2 МАНІ" (Р). С)3-(4-хлор-6-((А)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)аміно)-1,3,5-триазин-2-іл)-2-фтор-циклогекс- 2-ен-1-ол (1-61)
В атмосфері азоту до сухого ТНЕ (5 мл) додавали 1 моль/л (5) -СВ5/ТНЕ розчин (2,4 мл, 2,4 ммоль) при охолодженні крижаною банею"сС, потім 2 моль/л розчину ВНз:МегЗ/ТНЕ (2,4 мл, 4,8 ммоль) додавали в одній порції. Після перемішування в протягом 2-х хвилин, до зазначеного вище розчину додавали сполуку А4 (800 мг, 2,4 ммоль) в ТНЕ (3 мл) агору/з е. Після перемішування охолодженої"С протягом 1 години охолоджують крижану баню, до реакційної суміші додають Мен (0,5 мл), ЕЮАс (10 мл) і воду (20 мл). Органічний шар збирали. Водну фазу екстрагували ЕЮАс (10 мл). Органічні шари об'єднували, висушували над Ма250х і фільтрували. Фільтрат конденсували і оочищували флеш-колонковою хроматографією (еєлюювання градієнтом РЕ/ЕА - 100:0-0:100), отримуючи проміжну сполуку І-61 у вигляді білої твердої речовини (360 мг). МС (іт/2): 341,2 МАНІ"
Сполуки, наведені в поданій нижче таблиці, готували за процедурою для проміжної сполуки
І-1, використовуючи відповідні проміжні сполуки та реагенти за відповідних умов, які можуть бути визначені фахівцями у даній галузі техніки: сполука сполука о он
І-22 314.0 І-25 з23.0 м Се, ї тем
ХХ Ж Ж о
М М сі Н
Н о
І-23 279.1 285.0
Х уже с и
Н
І-24 І 265.1 : с 65 пути»
Н
Проміжна сполука 1-2 (2)-6-хлор-М2-ізопропіл-М-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-диамін
СІ ХХ СІ
ХХ Нм А
СЕ, я м -З--- ж» СЕ Ї М у я КОЖ ; - у Ж Ж ралльх М М (В) М М СІ (кюЮ В Н
АЗ
І-2
В герметично закриту пробірку послідовно додавали сполуку АЗ (3,5 г, 13,4 ммоль), пропан- 2-амін (872 мг, 14,7 ммоль), ОІЕА (3,5 г, 26,8 ммоль) і ТНЕ (20 мл), і суміш перемішували при 50 "С протягом ночі. Після завершення реакції суміш охолоджували до кімнатної температури, конденсували і очищували флеш-колонковою хроматографією (елюювання за допомогою
РЕ/ЕА), отримуючи проміжну сполуку 1-2 у вигляді білої твердої речовини (3,8 г, вихід: 100 95).
МС (т/г): 284,0 МАНІ"
Сполуки, наведені в поданій нижче таблиці, готували за процедурою для проміжної сполуки
І--, використовуючи відповідні проміжні сполуки та реагенти за відповідних умов, які можуть бути визначені фахівцями у даній галузі техніки:
Проміжна Будова М5 Проміжна Будова М5 сполука Уд МАН): | сполука Уд МАН):
СІ сі
І-7 т ХУ 314.0 і-50 А ь, 318.0 - І . т М .
АЦАК зві Ж р АХ вн Н он Н " Н
А св, ОМ СМ /, у : | о 312.0 ІБ зв | ХХ 321.0
КАК КЖА
М М (в) Н Н сі СІ
АХ , ХА и т Х її гу 332.0 і-54 г К ї г 332.0 ; хх хх ли м (8) М М сі сі
Е
Х ; то
І те Х Ж 346.0 БО Ж АХ 362.1
Н л ї
І12 се, ММ 310.0 І-71 св МТМ 284.0
ЖЖ Ж
ЕКО в КЖ У т. нН Н (5) М М М
СІ СІ
І1З тз С 298.1 І-72 св у і 320.4 в) М М г лу Е сі СІ
І14 г у 346.0 І-73 се м 308.1 тю, | чу
Н Н 7 ли М М (85)
СІ СІ
І15 СЕ нак СГ) 296.0 І-74 ой та С 296.1 ра Аж
Н Н Н Н
СІ сі
І16 Се чу 282.0 І-75 в с 350.9 - І . - Х . ра А Ж м М М сок
ФМ в
Х
СЕ чу СЕ МТМ
І-17 т ЖД ре 300.0 І-76 Е З Д Де 323.9
І по о ї пе сер ту тьть КОТ ТУ я,
СІ
СІ
І-18 ста ве 284.0 І-77 то С 296.0 7 : | : 7 : к : люду УЮ
СІ СІ поч що
І-19 : З Д С 270.0 І-78 : З Д ре 284.0
Ї Х і-го се С ДЗ Заг І-79 С ре 351.0 лету Мк Ко»
СІ СІ іі дл є, 3330.| ві оф є |за що ЖАХ АКА ЖК
Н Н Н Н
Ї ХХ
А - деку Я: М мві
СІ СІ
СЕ, чу СЕ у
І-31 ак 310.0 І-83 Я 288.0
ВИЩ тив) ле М 7
СІ СІ
Е
І-33 з й їз 352.2 І-84 г Ж но ре М М МУ се (в у М (в) Й Й з
СІ сі ст в СЕ с,
І-35 ХК Х 298.1 І-85 з Х Я 282.2 ви М М ЖЖ Мч
Н | 8) д Н
Х
І-36 ад. ак 276.0 ПЕНІ й; 324.0 р Ж Ж Ж У
Н Н (3) Й М М се.
СІ
І837 (|в ПИ 278.0 І-87 : м 333.0 пли путч
Мт це
СІ
А АХ й - СЕ ше СЕ
І-38 ДК А 290.0 їв Х Ж 2 | 38.
Х
СЕ ра со сг ре 8141
І-39 ста | | гаї Ж : - о лу ут УК ю (в н Но
Х се ва со сть ре 8144
І-40 з | | гаї І-91 :
А й- о
Дж ов лету іс н Но с
СІ в Ж СЕ, нах т І
І-42 Ж ТодоОт 285.1 І-101 : Ж Ж 318.0
АХ, пд н но Е
Е с
Її се, и»,
М. Ж
І-49 -- фі 1 318.0 І-1О02 ХА Ж Ж 318.1 дО МА (8) М М х У
Е
Е
Проміжна сполука 1-3 б-хлор-Ме,Ми-біс((К)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-диамін
СЕ сі : неї сі
ХХ лівчн, ХК
Мем ж СР ЇЇ М СЕ.
ПОЕА : сі М сі лк М М (в)
І-З3
При 0 "С в колбу додавали 1,4-діоксан (50 мл), 2,4,б6-трихлор-1,3,5-триазин (1,84 г, 10 ммоль), (К)-1,1,1-трифторпропану-2-амін гідрохлорид (2,99 г, 20 ммоль) та ОІЕА (5,17 г, 40 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 60 "С і перемішували протягом 4 годин. Після завершення реакції суміш конденсували і очищували флеш-колонковою хроматографією (елюювання градієнтом вода/Меон - 100:0-0:100), отримуючи проміжну сполуку І-3 у вигляді твердої речовини жовтого кольору (2,50 г, вихід: 74 95). МС (т/2): 338,0 МАНІ"
Сполуки, наведені в поданій нижче таблиці, готували за процедурою для проміжної сполуки
І-3, використовуючи відповідні проміжні сполуки та реагенти за відповідних умов, які можуть бути визначені фахівцями у даній галузі техніки:
Проміжна Будова М5 Проміжна Будова М5 сполука Уд МАН): | сполука Уд МАН).
СІ
Х А
Ж з
ХХ 254 І-34 Х ре т А. 230.1
М М М Ж кі ж я и я
Н Н
А 5 ; Й о ! о
ІО Ж ГИ ге 326.0.| 1106 7 сто | 446.0
ХА
ОМ І й ес
Х сх
І-32 Х ХХ Ж з | 838.0 - : (в) М м мух
Проміжна сполука 1-4 (8)-М-(4-хлор-6-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)амін)-1,3,5-триазин-2-іл)ізобутирамід п сі " сі се
ХХ КОН А
ХХ СІ а о т СЕ, М М о
ЇЇ т Ж Ж з з Ул АХ А
Ж Ж сі М ки реа вв "в
СІ М МН, Н
І-4
Суміш 4,б-дихлор-1,3,5-триазин-2-аміну (1 г, 6,06 ммоль) в ізобутирилхлориді (5 мл) перемішували при 100 "С протягом 2 годин. Після завершення реакції суміш охолоджували до кімнатної температури і концентрували насухо у вакуумі, отримуючи М-(4,6-дихлор-1,3,5- триазин-2-іл)ізобутирамід) ізобутирамид у вигляді жовтої твердої речовини. Потім до 1,4- діоксану (10 мл) додавали М-(4,6-дихлор-1,3,5-триазин-2-іл) ізобутирамил, отриманий вище, (К)- 1,1,1-трифторпропан-2-амін гідрохлорид (900 мг, 6,06 ммоль) і ОІЕА (2,34 г, 18,18 ммоль).
Суміш нагрівали зі зворотним холодильником і перемішували протягом 2 годин. Після завершення реакції суміш гасять додаванням води, екстрагованої ЕЮАс (20 мл). Органічний шар збирали, концентрували за зниженого тиску і оочищували флеш-колонковою хроматографією (елюювання за допомогою РЕ/ЕА), отримуючи проміжну сполуку 1-4 (80 мг). МС (т/2): 3121 (МАНІ.
Проміжні сполуки 1-26 і І-27 3-(4-хлор-6-((НА)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)амін)-1,3,5-триазин-2-іл)уциклогекс-2-ен-1-ол оптично чисті діастереоізомери : «он ; рон ! он х
Се. ї М 0 Хіральне розділення се, Ї тм СЕ. Мб М : - 6 - - - : : г са с МО тсї в Ме
Г25 І-26 81-27
Проміжні сполуки І-26 і І--7 були отримані розділенням проміжної сполуки 1-25 з використанням хіральної ВЕРХ (умови хіральної НМРІ: колонка: АбБ-Н; рухома фаза: н- гептан/зопропанол - 80:20; швидкість потоку: 0,5 мл/хв.; довжина хвилі детектування: УФ 254 нм). Ізомер, отриманий з першого елюенту (КТ - 1,770 хв.), був названий 1-26, дедо - 100 95, МС (т/2): 400,1 (МАНГ. Ізомер, отриманий з другого елюенту (КТ - 2,067 хв.), був названий 1-27, дебо - 99,4 95, М5 (т/л): 400,1 (М -- НІ 7).
Проміжна сполука 1-41 б-хлор-М2-(пропан-2-іл-а;)-М4-(2-(трифторметил)піридин-4-іл)-1,3,5-триазин-2,4-диамін то сі сі Мо сі Ж неї
АХ рве ХХ НМ со, д АЖ й МЕ М о М М М со, ее ДК Я КС хх - ПІЕА с 4 с мансо,, ТнЕ вс М Мі сі Е.С М М М ї со,
АБ І
(А) 4,6-дихлор-М-(2-«(трифторметил)піридин-4-іл)-1,3,5-триазин-2-амін (АБ)
До розчину 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазину (1,84 г, 10 ммоль) та 2-(«трифторметил)піридин-4- аміну (1,62 г, 10 ммоль) у сухому ТНЕ (20 мл) додавали МанНсо»з (1,68 г, 20 ммоль) при 0 "с.
Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 16 годин. Після завершення реакції суміш фільтрували. Фільтрат конденсували і очищували флеш-колонковою хроматографією
(еєлюювання градієнтом РЕ/ЕА - 100:0-0:100), отримуючи сполуку А5 у вигляді білої твердої речовини (2,68 г, вихід: 8695). МС (т/2): 309,9 МАНІ: (В) б-хлор-М--(пропан-2-іл-а;)-М'-(2-(трифторметил)піридин-4-іл)-1,3,5-триазин-2,4-диамін
До герметичної пробірки додавали сполуку АБ (465 мг, 1,5 ммоль), пропан-а;-2-амін гідрохлорид (154 мг, 1,5 ммоль), ОІЕА (388 мг, 3,0 ммоль) і 1,4-діоксан (20 мл) послідовно.
Суміш нагрівали до 60 "С і перемішували протягом 5 годин. Після завершення реакції суміш охолоджували до кімнатної температури, конденсували і очищували флеш-колонковою хроматографією (елюювання градієнтом РЕ/ЕА - 100:0-0:100), отримуючи проміжну сполуку 1-41 у вигляді білої твердої речовини (485 мг, вихід: 9595). МС (пт/г2): 340,0 (МАНІ:
Сполуки, наведені в поданій нижче таблиці, готували за процедурою для проміжної сполуки
І-3, використовуючи відповідні проміжні сполуки та реагенти за відповідних умов, які можуть бути визначені фахівцями у даній галузі техніки:
Проміжна Будова М5 Проміжна Будова М5 сполука Уд МАН): | сполука Уд МАН).
СІ сі ших до у
І-43 ув 268.0 І-94 сг 1 361.1 «КАХ ААЛАДОА
Н Н а СІ
І-44 Кі йо 308.0 С с 329.0 - І . о . вс хх чут» ах М Кс М жк
А Х
Ма
І45 СО ЛК 3040. | 1-97 С й 349 с АЖ сви Са «их сі а ли м: «А М Ї «у
І-53 СО ХК 334.0 АК Я рови сі сі і-59 хх т 329.0 Гі г 385.0 с 4 пк | сви Ж ЖА
Н Н " Н Й сі а і-63 г є 363.0.) 1100 С С 366.9 з АКАД но А н Н Н
Е
А сі
Ма в св, Мб М пф ДС 363.0.| 1101 ДЦ 318.0 "8 Ж, Що : пе я "он люди
Е сі сі
С зв40| лоз ді С 428.9 ау ук І . сви е І
Н Н " Н СЕ, а
А до
І-92 я | вит 321.1 І-104 Ж ЖК | 416.9 «М Ж АЖ о 75 КО
СЕ; М М її - Е
БЕ сі СІ
І-93 гу СІ 335 І1О5 от є, 5 | звол
КАК ря
Н Н «в В М Й
Проміжна сполука 1-46 2-(4-(трет-бутоксиамін)-6-хлор-1,3,5-триазин-2-іл)амін)ізонікотинонітрил сі ло сі С с ном р г ев, г явутит д. г
Ра(аррусСіУ ЕВиОМа,
АКА, мансо,, тНЕ стук акт Том хх ек
Ав І-46 (А) О-(трет-бутил)-М-(4,6-дихлор-1,3,5-триазин-2-іл)гідроксиламін (Аб)
До розчину 2,4,б-трихлор-1,3,5-триазину (0,92 г, 5 ммоль) та О-(трет-бутил) гідроксиламіну гідрохлориду (0,63 г, 5 ммоль) у сухому ТНЕ (50 мл) додавали МанНсоз (1,26 г, 15 ммоль) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 2 годин. Після завершення реакції суміш фільтрували. Фільтрат конденсували і очищували флеш-колонковою хроматографією (елююючи градієнтом РЕ/ЕА - 100:0-0:100), отримуючи сполуку Аб у вигляді безбарвної олії (0,83 г, вихід: 80 95). МС (т/2): 237,0 (МАНІ: (В) 2-(4-«трет-бутоксиамін)-6б-хлор-1,3,5-триазин-2-іл)амін)ізонікотинонітрил
До герметичної пробірки послідовно додавали сполуку Аб (0,83 г, 4,0 ммоль), 2- аміноізонікотінонітрил (0,48 г, 4,0 ммоль), Рас(аррОсСіг (0,15 г, 0,2 ммоль), т-ВиОМа (0,77 г, 8,0 ммоль) та 1,4-діоксан (10 мл). Суміш нагрівали до 90 "С і перемішували протягом З годин. Після завершення реакції суміш охолоджували до кімнатної температури, конденсували і очищували флеш-колонковою хроматографією (елюювання градієнтом РЕ/ЕА - 100:0-0:100), отримуючи проміжну сполуку 1-46 у вигляді твердої речовини жовтого кольору (109 мг, вихід: 8 95). МС (ті/л2): 320,0 |ІМАНІ"
Сполуки, наведені в поданій нижче таблиці, готували за процедурою для проміжної сполуки
І-46, використовуючи відповідні проміжні сполуки та реагенти за відповідних умов, які можуть бути визначені фахівцями у даній галузі техніки:
Проміжна Будова М5 Проміжна Будова М5 сполука Уд МАН): | сполука Уд МАН):
СІ с тм Я ч в
І-47 ко | Ж ре о 329.0 І-65 к | Ж о 313.0
Х Х т МУ тм М М тм
І-48 С ІД во о Ї Д | гвзо
ЖАХ, АХА, о ХК Ї х А
І-52 ХИТ тв 305.0 тв 304.0
Ку ОО
Н Н Н Н а сі
І-56 СО чі тео) зБ8О | 01-70 С чі До | зво . м .
М д ких з и
Зо
А
І-57 Сх "т 304.1 І-5 з чі 304.0
Мн АСК т й МКК
Н Н
СІ сі рве Ор че 295.0 і-28 Д г 309.0
АЖМАЖХХ зу
Н Н
СІ сі во вк 295.1 і-29 Ж с 310.0
ХХ | з ях щ
ЖАХ, бек
СІ сі
І-в2 Фа их т | 369.0 І-95 гг 363.9 . с Ж о .
Б кит св бю тр т тю іх
Х
Е
І-64 ХХ а. ду 385.0 вс й ра н Нн
Проміжна сполука 1І-88 2-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)циклогекс-2-ен-1-он о Е о о о х / Ра(дррі)СЬь, АсОК і я в-в - юхк Н-- - (- 5 2 -5- 97 о / х
Е о о
ОІЕ
І-88
Б А?
В атмосфері азоту до колби послідовно додавали сполуку А2 (80 г, 305 ммоль), 4,4,А445,5,5,5'-октаметил-2,2/-6і(1,3,2-діоксаборолан) (80 г, 315 ммоль), АсСОК (74,8 г, 763 ммоль), Ра(аррОСіг:СНесСі» (12,4 г, 15,3 ммоль) і 1,4-діоксан (1,4 л). Суміш перемішували при 90 "Сб протягом 4 годин, потім охолоджували до кімнатної температури і фільтрували. Фільтрат конденсували і очищували флеш-колонковою хроматографією (елюювання за допомогою РЕ/ЕА 4/1), отримуючи проміжну сполуку І-88 у вигляді жовтої твердої речовини (76 г, вихід 100 905).
МС (т/г2): 159,0 (МАНІ:
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав): 6 2,47-2,36 (м, 4Н), 1,91-1,82 (м, 2Н), 1,22 (с, 12Н).
Приклад 2
Синтез сполук 1-87, 89-184, 186-301
Сполука 1 2-фтор-3-(4-(ізопропіламін)-6-((А)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)амін)-1,3,5-триазин-2- іл)уциклогекс-2-ен-1-ол
СІ
А й се, її тем о о І
Е в УА Е тю о о о 9 Е 2 ов, ; Зм -- - -- Я ллЛ Ш яШ т-фк в о - 6( Ф - «( 6 - - - -ю І
РО(ЯРРОСІ; СН, С, от Су РІ(РРН. З Св, СО, КАК
АсОоК Н н л2 ві он (85) мавн, Сесі;. 7Н,оО -д Е
ЕЮН се, ; с
АжЖАЖ т Н Н 1 (А) (А)-2-фтор-3-(4-(ізопропіламін)-6-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)амін)-1,3,5-триазин-2- іл)уциклогекс-2-ен-1-он(В1)
В атмосфері азоту до колби додавали сполуку А2 (220 мг, 0,84 ммоль), 4,4,44,5,5,5,57- октаметил-2,2/-6і(1,3,2-діоксаборолан) (234 мг, 0,92 ммоль), АсОК (206 мг, 2,10 ммоль),
Рас(арр)Сі»СНоСі» (32 мг, 0,04 ммоль) і 1,4-діоксан (20 мл) послідовно і перемішували зі зворотним холодильником протягом 16 годин. Потім суміш охолоджували до кімнатної температури і послідовно додавали проміжну сполуку 1-2 (238 мг, 0,84 ммоль), С52СОз (682 мг, 2/1 ммоль), РА(РРНз)4 (46,2 мг, 0,04 ммоль л) і води (4 мл) і перемішували при 80 "С протягом 2 годин. Після завершення реакції суміш охолоджували до кімнатної температури, конденсували і очищували флеш-колонковою хроматографією (елюювання градієнтом РЕ/ЕА - 100:0-0:100), отримуючи сполуку ВІ у вигляді білої твердої речовини (160 мг, вихід: 52,8 95). МС (т/2): 362,1
ІМ-АНІ" (В) 2-фтор-3-(4-(ізопропіламін)-6-(((А)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)амін)-1,3,5-триазин-2- ілуциклогекс-2-ен-1-ол
До колби додавали сполуку В1 (80 мг, 0,22 ммоль), СесСіз-7НгО (107 мг, 0,29 ммоль) та ЕЮН (5 мл). Суміш охолоджували до 0 "С. Потім додавали МаВНа (11 мг, 0,29 ммоль) і суміш перемішували при 0 "С протягом 2 годин. Після завершення реакції суміш гасили додаванням насиченого водного розчину МНАСІ (2 мл) і води (20 мл) і екстрагували ЕЮАс. Органічний шар збирали, конденсували та очищували за допомогою флеш-колонкової хроматографії (еєлюювання градієнтом РЕ/ЕА - 100:0-0:100), отримуючи сполуку 1 у вигляді білої твердої речовини (61 мг, вихід: 76,3 90). МС (т/з2): 3641 (МАНІ:
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): 6 4,99-4,87 (м, 1Н), 4,33-4,23 (м, 1Н), 4,19-4,07 (м, 1Н), 2,61-2,47 (м, 1Н), 2,40 -2,24 (м, 1Н), 1,89-1,73 (м, ЗН), 1,70-1,61 (м, 1Н), 1,38-1,31 (м, ЗН), 1,22-1,16 (м, 6Н).
Сполуки, наведені в поданій нижче таблиці, готували за процедурою для сполуки 1, використовуючи відповідні проміжні сполуки та реагенти за відповідних умов, які можуть бути визначені фахівцями у даній галузі техніки:
М5 ! Проміжна он
Ге ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 5.01- 2 г дів 4.88 (м, 2Н), 4.36-4.24 (м, 1Н), 2.66- І-З сво матем СЕ 12.50 (м, 1Н), 2.41-2.31 (м, 1Н), 1.97-
Р | й 1.60 (м, 4Н), 1.38-1.30 (м, 6Н). я с щі 'Н ЯМР (400 МГу, СОЗООБ): б 5.06-4.90 (м, 1Н), 4.61-4.46 (м, 1Н)У, 4.37-4.21 (м,
З зд» |1Н), 4.04-3.87 (м, 2Н), 3.85-3.76. (м, своп 7 тн), 3.73-3.60 (м, 1Н), 2.66-2.49 (м, г | Сх 1Н), 2.44-2.14 (м, 2Н), 2.01-1.60 (М, лу в БН), 1.45-1.30 (м, ЗН). он
Ф 'Н ЯМР (400 МГц, СОЗзОО): 5 5.01-4.87 й (м, 1Н), 4.37-4.15 (м, ?Н)У, 3.05-2.84 (М, 4 водія |2Н), 2.77-2.49 (м, ЗН), 2.42-2.24 (М; 1-30 р ре г 1Н), 1.96-1.56 (м, 4Н), 1.44-1.31 (м, иа ЗН).
Фі 'Н ЯМР (400 МГц, СОзОО): б 4.37-4.22 ; 406.1. | (м, ЗН), 3.02-2.86 (м, 4Н), 2.73-2.50(мМ/ й нин й 7 |БН), 2.41-2.25 (М, 1Н), 1.91-1.72 (М, поши ЗН), 1.72-1.82 (м, 1Н). що ІН ЯМР (400 МГц, СОзОБ): 5 5.00-4.90 (м, 1Н), 4.51-4.41 (м, 1Н)У, 4.34-4.25 (М, бок | дова МН), 262-247 (м, 2Н), 238-217 (М) ско сх 7 Іван), 2.14-1.96 (м, 2Н), 1.90-1.75 (М,
НД 4Н), 1.70-1.81 (м, 1Н), 1.40-1.31. (м, ли (вв) ЗН). он
Фі "Н ЯМР (400 МГц, СОзОО): б 5.02-4.89
Е (м, 1Н), 4.33-4.24 (м, 1Н)У, 4.19-4.06 (м, 7 й 376.1. 1Н), 2.63-2.47 (м, 1Н), 240-2.25 (м) 1-15 се, Чтв ІН), 1.92-1.60 (М, 4Н), 1.40-1.30 (М,
АРАОЖХ ЗН), 1.23-1.15 (м, 6Н).
Н Н он
Фі ІН ЯМР (400 МГц, СОЗзОБ): 5 4.99-4.87 ; (м, 1Н), 4.36-4.22. (м, 1Н), 3.60-3.40 (м, задя |1Н), 266-247 (м, 1Н), 240-226 (м) | 84 сг нн 7 чну, 191-162 (м, 4Н), 1.37-1.31. (м,
А.А Ж ЗН), 1.27-1.21 (м, ЗН), 1.01-0.85 (м, «и ит) 1Н), 0.55-0.15 (м, 4Н). он "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ): б 4.99-4.88 (м, 1Н), 4.42-4.34 (м, 1Н)У, 4.18-4.07 (м, є зд» з |1Н), 240-217 (м, 2Н), 191-180 (м) (2
З чн), 1.82-1.53 (м, 1Н), 1.38-1.31. (М, се, ДО у ЗН), 1.22-1.15 (м, 6Н), 1.06 (с, ЗН), 1.00 : Ж (с, ЗН). он
Ф "Н ЯМР (400 МГц, СОзОО);: б 5.03-4.89
Е
(м, 1Н), 4.37-4.16 (м, 2Н), 264-247 (МІ у свой 3901 ІН), 240-2.24 (м, їн), 204-144 (м/ 72 г | С 12Н), 1.39-1.31 (м, ЗН). у, ) (м, ЗМ)
Н Н он о ІН ЯМР (400 МГц, СОзОБ): 5 5.04-4.90 і г діва (М, 2Н), 4.35-4.24 (м, 1Н), 2.66-2.52 (м, (З сво мжЖмоосн "У О1Н), 2.43-2.27 (м, 1Н), 1.95-1.60 (м, о До АН), 1.43-1.31 (м, 6Н). : с : он
Фф І'Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ): 5 5.00-4.89 г (м, 1Н), 4.35-4.23 (м, 1Н), 3.26-3.05 (м, 12 378.1 |2Н), 2.66-2.48 (м, 1Н), 2.42-2.25 (м/ 1-13
СЕ М тм г | 1Н), 1.97-1.59 (м, 5Н), 1.41- 1.30 (м, лю ЗН), 0.96-0.88 (м, 6Н).
Н Н он
Фі ІН ЯМР (400 МГц, СОзОБ): 5 5.02-4.89 й (м, 1Н), 4.35-4.23 (м, 1Н), 3.63-3.40 (м, 13 ов, нн 426.1 |2Н), 2.65-2.51 (м, ЗН), 2.47-2.21 (м, 1-14 рачи АН), 1.89-1.61 (м, 4Н), 1.39-1.31 (м, ву до зн) й ; он
Фф й І'Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ): 5 5.03-4.90 (м, 2Н), 4.36-4.23 (м, 1Н), 2.67-2.49 (м, 14 8 І-32 со мно се ), 2.42-2.26 (м, 1Н), 1.94-1.61 (м,
І т? АН), 1.40-1.31 (м, 6Н).
А : п І'Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ): 5 5.04-4.93 (м, 1Н), 4.82-4.70 (м, 1Н), 4.34-4.23 (м, є 1Н), 2.65-2.51 (м, 1Н), 2.43-2.28 (м, оно 432.3 1 1Н), 191-174 (м, 4Н), 171-164 (б) 013 г ! 2Н), 1.40-1.31 (м, ЗН), 1.04-0.93 (м, ую ЗН). що ІН ЯМР (400 МГц, СОзОБ): 5 5.12-4.92 (м, 1Н), 4.80-4.53 (м, 1Н), 4.37-4.26 (м, 16 є звої |ТН), 2-87-2.77 (м, 1Н), 2.68-2.51 (м, іл ск, кн У О1Н), 2.46-2.27 (м, 1Н), 1.97-1.60 (м,
А. ХХ о АН), 1.43-1.31 (м, ЗН), 1.2-1.06 (м, 1Н), ех 1.02-0.87 (м, 1Н). он
Фф ІН ЯМР (400 МГц, СОзОБ): 5 5.00-4.92 сі (м, 1Н), 4.22-4.07 (м, 2Н), 2.50-2.27 (м, 17 380.4 |2Н), 1.95-1.81 (м, ЗН), 1.76-1.66 (м, І-2 ст, ММ 1Н), 1.41-1.32 (м, ЗН), 1.23-1.18 (м,
КАК ву М он р
Фф ; ІН ЯМР (400 МГц, СОзОБ): б 5.02-4.87 18 4194 | (М, 2Н), 2.68-2.51 (м, 1Н), 2.44-2.28 (м, (З со нано св "О1н), 1.92-1.63 (м, 4Н), 1.42-1.30 (м, г | " вн). я ж гуд чих
ЗА
Фі : "Н ЯМР (400 МГц, СОЗзОБ): 5 4.38-4.15 є (м, 2Н), 3.05-2.85 (м, 4Н), 2.72-2.48(М) 19 й нон ОО ІБН), 240-226 (м, їн), 190-161 (м! (79
ЗХ ан).
Фі що ІН ЯМР (400 МГц, СОзОБ): 5 4.52-4.38 і (м, 1Н), 4.33-4.17 (м, 2Н), 2.99-2.84 (М, го |, к | 420.2 |АН), 2.71-2.48 (м, 5Н), 2.37-2.23 (м, 1-10 мя 1Н), 2.01-1.82 (м, ЗНУ, 1.74-1.60 (м
Е Е з з з з
Я
Н Н он
Фі "Н ЯМР (400 МГц, СОЗзОБ): 5 5.02-4.89 й (м, 2Н), 4.53-4.41 (м, 1Н), 2.77-2.62 (м, 21 432.3 |1Н), 2.40-2.27 (м, 1Н), 2.02-1.83. (м/ 1-3 се чо ЗН), 1.74-1.61 (м, ЗН), 1.39-1.32. (М, в ві он
Се) о "Н ЯМР (400 МГц, СОЗзОБ): 5 4.36-4.16 є (м, 2Н), 3.00-2.84 (м, 4Н), 2.73-2.50(М) гг | оц 211 ІБН), 239-221 (м, їн), 2.01-1.82 (м, 179
Е Е .
Я ЗН), 1.75-1.59 (м, ЗН).
Н Н он
Фф о "Н ЯМР (400 МГц, СОЗзОБ): 5 4.99-4.86 в (м, 1Н), 4.20-4.07 (м, 1Н), 2.61-2.47 (м, 23 365.2 ІН), 2.37-2.25 (м, 1Н), 188-162 (м/ 1-2 се, Сх г 4Н), 1.37-1.29 (м, ЗН), 1.20-1.17. (М, ; вн). ка он
Фі о "Н ЯМР (400 МГц, СОЗзОБ): 5 4.99-4.86 ; (м, 1Н), 4.34-4.15 (м, 1Н), 2.97-2.83 (м, 24 00427 |2Н), 2.73-2.51 (М, ЗН), 2.37-2.25. (М, ст ре г 1Н), 2.01-1.82 (м, ЗН), 1.72-1.60 (м, лиху ЗН), 1.39-1.13 (м, ЗН). он
Фф "Н ЯМР (400 МГц, СОЗзОБ): 5 4.36-4.24 в (м, 1Н), 4.24-4.00 (м, 2Н), 2.62-2.43 (м, 310.1 | 1Н), 2.39-2.22 (м, 1Н), 1.91-1.82 (м) 1-34 тв оН), 1.82-1.72 (м, 1Н), 1.70-1.60. (М,
АХА Х 1Н), 1.19 (с, 12Н).
Н Н он
Се "Н ЯМР (400 МГц, СОЗзОБ): 5 5.19-4.88
Е (м, 2Н), 4.38-4.22 (м, 1Н), 2.96 (с, ЗН), 2.68-2.49 (м, 1Н), 243-228 (М, 1)! 26 се р 3781 191-183 (м, 2), 1.83-1.70 (м, 1) 01799 : 1.70-1.59 (м, 1Н), 1.35 (9, 3 - 5.3 ГЦ, «ХК лим і ЗНУ, 1.16 (а, 7 « 6.5 Гц, 6Н). з5 он
Се "Н ЯМР (400 МГц, СОЗООБ): б 4.42-4.13 ; (м, 2Н), 3.02-2.86 (м, 2Н), 2.83-2.46 (м, 27 й 356.1. 4Н), 2.44-2.21 (м, 1Н), 1.92-1.83 (м) 1-36 2 г 2Н), 1.83-1.60 (м, ?Н), 0.82-0.67. (м,
Аг А 2Н), 0.60-0.45 (м, 2Н).
Н Н он
Се 'Н ЯМР (400 МГц, СОЗзОО): б 4.36-4.20
Е (м, 2Н), 4.20-4.04 (м, 1Н), 3.01-2.84 (м, 28 Е 358.1 ОН), 2.71-2.45 (м, ЗН), 2.40-2.23 (м) 1-37 ак ХК ІН), 1.90-1.83 (м, ?Н), 1.83-1.60 (м,
АК 2Н), 1.20 (с, 6Н).
Н Н он
Ф . "Н ЯМР (400 МГц, СОзОО): 5 4.98-4.88 (м, 1Н), 2.65-2.43 (м, 1Н), 2.41-2.23(М) 23 и: 3721 11Н), 192-170 (м, ЗН), 1.70-1.59 (м/ 79 : ІН), 1.37-1.29 (м, ЗН).
АНА Ко вм Ме, он
Фі . "Н ЯМР (400 МГц, СОзОО): 5 4.97-4.89 (м, 1Н), 2.70-2.42 (м, ІН), 2.41-2.241(М) сто нос, 3721 |1Н), 190-1.72 (м, ЗН), 169-159 (м/ 179
ХА ЖК АХ ІН), 1.37-1.29 (м, ЗН). в усю, он о ІН ЯМР (400 МГц, СОзОБ): 5 5.02-4.89 (м, 1Н), 4.38-4.14 (м, 2Н), 3.03-2.86 (м,
Е
81 во аг |2Н), 2.80-2.49 (м, ЗН), 2.44-2.26. (М,
Фо Кв ГЕ ІН), 1.95-1.59 (М, 4Н), 1.41-1.31 (м, ря ЗН).
Н Н он о ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 5.03-4.90 (м, 1Н), 4.38-4.16 (м, 2Н), 3.02-2.86 (м,
Е
32 о д12и1 он), 2.82-2.50 (м, ЗН), 2.43-2.25 (М, 1-54 ск, С ді ІН), 1.94-1.60 (М, 4Н), 1.42-1.32. (м, ре Ка М ЗН). он фі "Н ЯМР (400 МГц, СОзОО): 5 5.02-4.90 (м, 1Н), 4.38-4.22 (м, 1Н), 4.18-4.04(М,
Е
33 364.1 1Н), 2.66-2.49 (м, 1Н), 2.39-2.20 (м) 1-71 св, мм ІН), 2.03-1.58 (М, 4Н), 1.42-1.29 (м,
ХЖ ХМ Ж Х ЗН), 1.23-1.10 (м, 6Н). вд он "Н'ЯМР (400 МГц, СОзОБ) 5 8.93-8.75 фі (м, 2Н), 7.98-7.93 (м, 1Н), 7.83-8.77 (м, й 1Н), 4.37-4.29 (м, 1Н), 2.72-2.60 (М, м е те 431.0 |ХН), 2.47-2.35 (м, ЗА1Н), 1.92-1.85(м/ 1779 х ик 2Н), 1.84-1.75 (м, 1Н), 1.73-1.65 (м, й й 1Н), 1.32 (с, 9Н). о 'Н ЯМР (400 МГц, СОЗзО0): 5 9.55 (с,
ІН), 7.91-7.78 (м, 1Н), 7.64-7.48 (М, є ІН), 7.33-7.13 (м, ІН), 662-647 (м) у 200 со т ЗВ4Л1 ОН), 441-414 (м, 2Н), 2.72-2.32 (м! З х | ХХ 2Н), 1.91-1.83 (м, 4Н), 1.29-1.20. (м, я ми вн).
он
Фф є ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 8.59-8.34) (м, 2Н), 4.39-4.28 (м, 1Н), 2.74-2.61 (м, . 205 С та 3901 Ін), 255 (с, ЗН), 2.51-2.37 (м, 1) 179 - сек 1.98-1.66 (м, 4Н), 1.31 (с, 9Н).
Н Н
М он
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 5.05-4.86 (м, 2Н), 3.49-3.39 (м, 1Н), 2.73-2.58 (м, 1Н), 2.53-2.38 (м, 1Н), 2.22-2.09 (м,
Е - 219 444.2 1Н), 139-1.32 (м, 6Н), 1.03-0.94 (м/ З
С мом СЕ, 1Н), 0.78-0.68 (м, 1Н), 0.51-0.40 (м,
АЖ в м М (в п І'Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ): 5 9.34-9.19 (м, 1Н), 8.60-8.36 (м, 1Н), 7.73-7.54 (м,
Е 2Н), 4.39-4.30 (м, 1Н), 4.26-4.15 (м, . 223 5 ниток 401.0 ун), 2.72-2.56 (м, 1Н), 2.48-2.33 (м) 9
І ХХ 1Н), 1.93-1.63 (м, 4Н), 1.29-1.21 (м,
АКА ЖжгА ВН.
Н Н
Сполука 35 6-(2,3-дифтор-циклогекс-1-ен-1-іл)-Ме-ізопропіл-М-((В)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5- триазин-2,4-диамін 5
Он
Фф
Е Фф
АВТ Е
-- -яь 2 Я - св. Мб ТМ ром
Ж А: г Ї В
АК Я ЛЯ. Х
М М М ря 5 н Н в М М
Н
1 35
При 0 "С сполуку 1 (20 мг, 0,06 ммоль) розчиняли в ОСМ (З мл) і додавали ОА5Т (17 мг, 0,12 ммоль). Суміш перемішували при 0 "С протягом 2,5 годин. Після завершення реакції суміш гасили додаванням насиченого водного розчину МНАСІ (5 мл) і води (5 мл) і екстрагували ЕЮАс.
Органічний шар збирали, конденсували і очищували флеш-колонковою хроматографією (елюювання з градієнтом РЕ/ЕА - 100:0-0:100), отримуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (14 мг, вихід: 70 95). МС (т/2): 366,2 МАНІ"
ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 5,15-4,86 (м, 2Н), 4,21-4,08 (м, 1Н), 2,70-2,51 (м, 1Н), 2,42-2,26 (м, 1Н), 2,20 -2,08 (м, 1Н), 1,92-1,67 (м, ЗН), 1,37-1,31 (м, ЗН), 1,21-1,16 (м, 6Н).
Сполуки, наведені в поданій нижче таблиці, готували за процедурою для сполуки 35, використовуючи відповідні проміжні сполуки та реагенти за відповідних умов, які можуть бути визначені фахівцями у даній галузі техніки:
сполука
Е
Фі 'Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ): 5 7.16-6.94 (м, 1Н), 5.25-5.06 (м, 1Н), 5.05-4.89 (м,
Зб се 348.0 1Н), 4.27-4.06 (м, 1Н), 2.63-2.26 (м, 2Н))| Сполука 124
БО 1.95-1.63 (м, 4Н), 1.39-1.30 (а, 9 - 5.2 ГЦ
І І 1 1 1 1
КАК ЗН), 1.24-1.16 (м, 6Н).
Н Н
Е
С 'Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ): 5 7.26-7.00 (м, 1ТН), 5.08-4.85 (м, 2Н), 4.26-4.07 (м, 37 348.3 1Н), 2.87-2.70 (м, 1Н), 2.68-2.53 (м, 1Н),)| Сполука 144
Я Її би Х 2.44-2.26 (м, 2Н), 1.95-1.680 (м, 2Н), 1.36-
А, 1.30 (м, ЗН), 1.20-1.16 (м, 6Н).
Н Н
Е
Се 'Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ): 5 7.13-6.85 (м, 1ТН), 5.03-4.85 (м, 2Н), 4.24-4.07 (м,
ЗВ . 348.3. |Н), 2.63-2.35 (м, 4Н), 2.01-1.82 (м, 2Н)) Сполука 145 стат 1.36-1.31 (м, ЗН), 1.20-1.16 (м, 6Н).
АЖ Х с В и
Сполука 39 ()3-(4,6-біс(3,3-дифторциклобутил)амін)-1,3,5-триазин-2-іл)-2-фторциклогепт-2-ен-1-ол о о
Е Е
(3)-СВ5, ВНУ - Ме. й ни нище че в хх
Е Її М Е Е ЇЇ М Е в От
В атмосфері азоту 1 моль/л розчину (5)-СВБ/ТНЕ (1,4 мл, 1,4 ммоль) додавали до сухого
ТНЕ (5 мл) при охолодженні крижаної бані, потім до розчину однією порцією додавали 2 моль/л розчину ВНз:Мег25/ТНЕ (1,4 мл, 2,8 ммоль). Після перемішування протягом 2 хвилин 3-(4,6- біс((3,З-дифторциклобутил)амін)-1,3,5-триазин-2-іл)-2-фторциклогепт-2-ен-1-он (отриманого за процедурою для сполуки 1, використовуючи проміжну сполуку 1-10, 600 мг, 1,4 ммоль) краплями додавали в ТНЕ (З мл) і отриману суміш перемішували в крижаній бані протягом 1 години. Потім до реакційної суміші додавали Меон (0,5 мл), ЕЮАс (10 мл) і воду (20 мл). Органічний шар збирали. Екстрагували водним ЕОАс (10 мл). Органічні шари об'єднували, сушили над Ма5О» і фільтрували. Фільтрат конденсували і очищували флеш-колонковою хроматографією (елюювання градієнтом РЕ/ЕА - 100:0-0:100), отримуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (60 мг, вихід: 10 95). МС (т/2): 420,1 (МАНІ:
ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0б): б 4,52-4,38 (м, 1Н), 4,33-4,17 (м, 2Н), 2,99-2,84 (м, 4Н), 2,71-2,48 (м, 5Н), 2,37- 2,23 (м, 1Н), 2,01-1,82 (м, ЗН), 1,74-1,60 (м, ЗН).
Сполуки, наведені в поданій нижче таблиці, готували за процедурою для сполуки 39, використовуючи відповідні проміжні сполуки та реагенти за відповідних умов, які можуть бути визначені фахівцями у даній галузі техніки:
он "Н ЯМР (400 Мгц, СОзО0Б): 5 4.98- 4.87 (м, 1Н), 4.51-4.41 (м, 1Н), 4.31- дю Е дова 1416 (м, 1Н), 2.97-2.84. (м, 2Н), 2-73- свопи є 72,49 (м, ЗН), 2.37-2.23 (м, 1Н), 2.00-
ОО г, 1.81 (м, ЗН), 1.72-1.58 (м, ЗН), 1.39- ре 1.30 (м, ЗН).
Н Н он "Н ЯМР (400 Мгц, СОзО0): 5 5.00-
Е 4.89 (м, 1Н), 4.69-4.44 (м, 5Н), 4.34- ді во або 1422 (м, 1Н),2.65-2.50 (м, 1Н),2.404..1-72 се, мм 2.25 (м, 1Н), 1.89-1.57 (м, 4Н), 1.38- : І С. з з з з ла Ки, Е 1.29 (м, ЗН).
Щі 'Н ЯМР (400 МГц, СОЗзОБ): 5 5.00- і 4.89 (м, 1Н), 4.33-4.21 (м, 1Н), 3.13- 2.99 (м, 1Н), 2.62-2.47 (м, 1Н),2.374..... т2 соми 388215 48(м,1Н), 1.87-1.61(м,4Н), 1.374173 г 1.30 (м, ЗН), 1.25-1.19 (м, 1Н), 1.00- ли яд 0.71 (м, 5Н). он ще "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): 5 4.51- ї 4.18 (м, 5Н), 3.01-2.82 (м, 2Н), 2.71- 13 Я ре к)761 1245 (м, ЗН),2.38-2.20 (м, 1Н), 1.874777 шо ЛЯ С 1.59 (м, 4Н), 1.27-1.19 (м, ЗН).
Мо ов "Н'ЯМР (400 Мгц, СОзО0); 5 8.47-
АХ 8.11 (м, 2Н), 7.66 (с, 1Н), 7.49-7.37 є (м, 1Н), 7.18-7.05 (м, 1Н), 5.084944... 44 гр є 4381 (мін), 440-427 (м, 1Н),2.75-2.61| 1796
КМ АЖ Ж (м, 1), 2.51-2.37 (м, 1Н), 1.92-1.66 у (м, 4Н), 1.43-1.37 (м, ЗН). ов "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ): 5 8.37-
Вк 8.29 (бг, 1Н), 8.29-8.16 (м, 1Н), 7.65 е (с, 1Н), 7.47-7.38 (м, 1Н), 7.15-6.994...,. ло зва м, ну, 437-418 (м, 2Н), 274-256
Ж ЖАХ Х (м, 1Н), 2.51-2.34 (м, 1Н), 1.90- 1.64 ту (м, 4НУ, 1.29-1.22 (м, 6Н). он ІН ЯМР (400 Мгц, СОзОБ): б 8.63- 8.10 (м, 1Н), 7.69-7.53 (м, 1Н), 6.52
Е (4,45 9.6 ГЦ, 1Н), 436-424 (М.Н) 46 згх нич 375.1. 422-404 (м, 1н), 3.57 (с, ЗН), 2.684178
ХХ 2.50 (м, 1Н), 2.43-2.28 (м, 1Н), 1.89-
М . , , . . , , . я УА, 1.81 (м, 4Н), 1.23-1.16 (м, 6Н). он "Н ЯМР (400 Мгц, СОзО0): 5 8.48- ї 8.19 (м, 1Н), 8.14-8.04 (м, 1Н), 7.65- 47 г А 409.2. |7.46 (м, 1Н), 4.38-4.26 (м, 1Н),2.73-..... 1-59 2.58 (м, 1Н), 2.49-2.34 (м, 1Н), 1.91- и Ук 1.84 (м, 4Н), 1.32 (с, 9Н).
он ІН ЯМР (400 Мгц, СОзОБ): б 7.50- 7.42 (м, 1Н), 7.26-7.20 (м, 1Н), 6.81- 18 Е зво |8.68 (м, 1Н), 4.36-4.13 (м, 2Н), 3.48 г тон 2 (с, ЗН), 2.74-2.55 (м, 1Н), 2.46-2.32
Х (м, 1Н), 1.89-1.62 (м, 4Н), 1.27-1.17 а че (м, 6Н). он "Н ЯМР (400 Мгц, СОзОБ): 5 4.39- ; 4.18 (м, 2Н), 2.99-2.86 (м, 2Н), 2.80- 49 й й ЗзБб.1 12.46 (м, 4Н), 2.39-2.23 (м, 1Н),1.894.. 1-36 є й 1.82 (м, 2Н), 1.81-1.62 (м, 2Н), 0.79-
ЯГА К А 0.67 (м, 2Н), 0.55-0.48 (м, 2Н).
Н й
АХ "Н ЯМР (400 Мгц, СОзОО): 5 4.45- є 4.14 (м, 2Н), 3.05-2.82 (М, 2Н),2.794..... ши па 3701 |223(м, 5Н), 1.91-1.61(м,4Н), 1.184758 (5)
С Але 0.45 (м, 6Н). он "Н ЯМР (400 Мгц, СОзОО): 5 4.35- ; 4.20 (м, 2Н), 4.20-4.06 (м, 1Н), 2.98-
БІ є ЗБЕ. 12.86 (м, 2Н), 2.70-2.45 (м, ЗН),2.38-...М.1-37 а. 2.23 (м, 1Н), 1.89-1.82. (м, 2Н), 1.81-
АЖДХХ 1.60 (м, 2Н), 1.19 (с, бН).
Н Н он "Н ЯМР (400 Мгц, СОзОБ): 5 4.99-
Е 4.87 (м, 1Н), 4.33-4.23 (м, 1Н), 2.64-
Бо 374.1. |2.45(М, 1Н), 2.40-2.21 (м, 1Н),1.894... 1-39 сь, ре со, 1.71 (м, ЗН), 1.70-1.58 (м, 1Н), 1.36- 1.30 (м, ЗН). лм й я (м, ЗМ) он "Н ЯМР (400 Мгц, СОзОБ): 5 4.98-
Е 4.88 (м, 1Н), 4.35-4.19 (м, 1Н), 2.63- 53 374.1. |2.44 (м, 1Н), 2.44-2.21 (м, 1Н),1.934....1-40 т Тв 1.70 (м, ЗН), 1.70-1.53 (м, 1Н), 1.39- рраочиа Ж 1.29 (м, ЗН). 5 в тую, он "Н ЯМР (400 Мгц, СОзОБ): 5 8.60- , 8.22 (м, 2Н), 8.09-7.74 (м, 1Н), 4.38-
БА шій 4200427 (м, 1Н),2.75-2.58 (м, 1Н), 24841 і йоех 2.33 (м, 1Н), 1.91-1.75 (м, ЗН), 1.73-
ДК, 1.64 (м, 1Н).
ОН й "Н ЯМР (400 Мгц, СОзОБ): 5 4.36- є 4.15 (М, 2Н), 3.02-2.81(М,2Н), 2734... ря Єв 365.1. 1241 (м, ЗН), 2.40-2.19 (м, 1), 1.894172
А 1.71 (м, ЗН), 1.70-1.59 (м, 1Н).
Ку (м. ЗН) (мн)
ро п ІН ЯМР (400 Мгц, СОзОБ): 5 4.32- 4.19 (м, 2Н), 4.19-4.04 (м, 1Н), 2.98- 56 є 360.1. 2.83 (м, 2Н), 2.72-2.43(м, 3Н), 2.394137 є неон 2.21 (м, 1Н), 1.80-1.70 (м, 1Н), 1.68-
МК 1.58 (м, 1Н), 1.25-1.11 (рг, 6Н).
Н Н он ІН ЯМР (400 Мгц, СОзОБ): б 8.16- 7.44. (м, 2Н), 4.38-4.24 (м, 1Н), 4.24-
Е 4.10 (м, 1Н), 3.84 (с, ЗН), 269-249... 97 г ве За81 (м, Ну, 2.47-2.27 (м, 1Н), 1.91-1.741 З м | Х (м, ЗНУ, 1.72-1.61 (м, 1Н), 1.29-1.18 їх и (м, бН). он "Н ЯМР (400 Мгц, СОзО0): 5 8.61- ; 8.24 (м, 2Н), 8.04-7.81 (м, 1Н), 4.39- 58 388.0. 14.27 (м, 1Н), 2.75-2.58 (м, 1Н), 2.514144 ре С 2.31 (м, 1Н), 1.92-1.75 (м, ЗНУ, 1.73- и зу зичу 1.64 (м, 1Н).
І "Н'ЯМР (400 МГц, СОзОБ): 5 8.39- 8.25 (м, 2Н), 7.86-7.79 (м, 1Н), 7.13- , 7.02 (м, 1Н), 6.42-6.36 (м, 1Н), 4.37- 59 щ у з48.1. 1428 (м, 1Н), 4.26-4.15 (М, 1Н),2.72-... 1-45
СО С ХК 2.55 (м, 1Н), 2.47-2.34 (м, 1Н), 1.91-
Я М 1.85 (м, 2Н), 1.85-1.74 (м, 1Н), 1.73- 1.64 (м, 1Н), 1.28-1.21 (м, 6Н). т "Н'ЯМР (400 МГц, СОзО0): 5 9.07- 8.95 (м, 1Н), 8.49-8.43 (м, 1Н), 7.68- ; 7.57 (м, 2Н), 7.57-7.52 (м, 1Н), 7.30- дя нач 400.1. 17.25 (м, 1Н), 4.39-4.28 (м, 1Н),2.75-.... 1-46 г ХХ, 2.59 (м, 1Н), 2.48-2.35 (м, 1Н), 1.92- на Моє 1.84 (м, 2Н), 1.84-1.76 (м, 1Н), 1.74- 1,65 (м, 1Н), 1.33 (с, 9Н). он "Н'ЯМР (400 МГц, СОзО0): 5 8.91- 8.64 (м, 1Н), 8.27-8.16 (м, 1Н), 7.11- і 6.99 (м, 1Н), 4.38-4.28 (м, 1Н), 2.74- 61 сх тр 409.1. 2 56(м,1Н),2.48-2.33(м, 1), 1.924147 а- пк 1.84 (м, 2Н), 1.84-1.76 (м, 1НУ, 1.73- і і 1.64 (м, 1Н), 1.33 (с, 9Н). "Н'ЯМР (400 Мгц, СОзО0): 5 8.75- он 8.53 (м, 1Н), 8.25-8.15 (м, 1Н), 7.83- й 7.73 (м, 2Н), 7.66-7.59 (м, 1Н), 7.45- ї 7.36 (м, 1Н), 4.39-4.28 (м, 1Н),4.264.... 62 зон 395.1. |4415(м,1Нн),2.73-2.56 (м, 1Н), 2.484178
Ж Х 2.33 (м, 1Н), 1.92-1.85 (м, 2Н), 1.85-
М М М М
: : 1.75 (м, 1Н), 1.72-1.63 (м, 1Н), 1.27- 1.20 (м, 6Н). т "Н'ЯМР (400 МГц, СОзО0): 5 8.18- 8.11 (м, 1Н), 8.09-8.01 (м, 1Н), 7.52- і 7.46 (м, 1Н), 7.46-7.32 (м, 1Н), 4.35- 63 шою Ж, 398.1. 14.26 (м, 1Н), 4.22-4.16 (м, 1Н), 4.15)...1-49 -С т (с, ЗН), 2.70-2.29 (м, ?Н), 1.90-1.84 шт Ж (м, 2Н)У, 1.84-1.74 (м, 1Н), 1.71- 1.63 (м, НУ, 1.25-1.18 (м, 6Н).
І "Н'ЯМР (400 МГц, СОзО0): 5 8.25- 8.10 (м, 1Н), 7.94-7.86 (м, 1Н), 7.66- , 7.39 (м, 2Н), 4.35-4.25 (бг, 1Н), 4.23- 64 у у 398.1. 14.11 (м, 1Н), 4.02 (с, ЗН), 2.70-2.51|...1-50 ве тв (м, 1Н), 2.45-4.28 (м, 1Н), 1.91-1.83
У Ж (м, 2Н), 1.83-1.74 (м, 1Н)У, 1.71-1.62 (м, 1Н), 1.26-1.17 (м, 6Н).
І "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): 5 8.89- 8.84 (м, 1Н), 8.83-8.66 (м, 1Н), 7.98- , 7.91 (м, 1Н)У, 7.82-7.70 (м, 1Н), 4.36- 65 о у 401.1. 14.28 (м, 1Н), 4.25-4.18 (м, ІН), 2.71-...1-51 с тв 2.56 (м, 1Н), 2.47-2.34 (м, 1Н), 1.91-
З Ж 1.85 т, 2Н), 1.85-1.77 (м, 1Н), 1.72- 1.64 (м, 1Н), 1.28-1.22 (м, 6Н). бе "Н 'ЯМР (400 Мгц, СОЗОБ/СОСІЗ - 2/1у: 5 8.63-8.54 (м, 1Н), 7.62-7.57 - ; зво (м, НУ, 7.13-7.04 (м, 1Н), 438-412 с іч чі 7 (м, 2н), 2.70-2.32 (м, 2Н)У, 1.91-1.84 ху р (м, 2Н), 1.84-1.74 (м, 1Н), 1.73- 1.63
М М М М - ; ї (м, 1Н), 1.25-1.20 (м, 6Н). т "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): 5 8.38- 8.22 (м, 2Н), 7.89-7.76 (м, 1Н), 7.12- й 7.01 (м, 1Н)У, 6.45-6.34 (м, 1Н), 4.38- 67 нори ку 414.1. 14.27 (м, 1Н), 3.51-3.42 (м, 2Н),2.70-.....1-53 сх Ж 2.56 (м, 1Н), 2.46-2.34 (м, 1Н), 1.91-
КОТИ 1.84 (м, 2Н), 1.83-1.74 (м, 1Н), 1.72- 1.64 (м, 1Н), 1.26-1.18 (м, 6Н). 7 "Н ЯМР (400 МГц, СОЗзОБ): 5 8.86- , 7.07 (м, 6Н), 5.19-4.97 (м, 1Н), 4.41- р | 449.1. 14.27 (м, 1Н), 2.78-2.60 (м, 1Н),2.53-....1-62
М М СЕ. : 2.37 (м, 1Н), 1.94-1.78 (м, ЗН), 1.76-
СО 1.65 (м, 1Н), 1.45-1.36 (м, ЗН).
Н ною он ; 'Н ЯМР (400 МГц, СОЗзОО): 5 5.00- діва 487 (м, 2Н), 436-422 (М, 1Н), 26543 сон 712551 (м, 1н), 2.43-2.29 (м, 1Н), 1.89-
Ж Я з 1.60 (м, 4Н), 1.38-1.29 (м, 6Н). шо (в). Й м мів он 'Н ЯМР (400 МГц, СОЗзОО): 5 8.64- й 7.13 (м, ЗН), 4.43-4.27 (м, 1Н), 3.53- 70 ув лу 443.1. |3.43 (м, 2Н), 2.79-2.61 (м, 1Н), 2.52- 2.36 (м, 1Н), 1.92-1.67 (м, 4Н), 1.24- сти ук, тв (м, ен). мих он 'Н ЯМР (400 МГц, СОЗзОО): 5 8.55- й 8.36 (м, 2Н), 8.01-7.90 (м, 1Н), 4.41- 7 г ниток 443.1. |4.30 (м, 1Н), 2.77-2.62 (м, 1Н),2.52-.... 1-63 2.32 (м, 1Н), 1.96-1.64 (м, 4Н), 1.31 с З жук (с он), ) шу
Вк 'Н ЯМР (400 МГц, СОЗзОО): 5 8.58- : 7.52 (м, 5Н), 7.14-6.94 (М, 2Н), 4424... 72 г є, (у 65.0 |д27(м,1Н),2.80-2.65(м,1Н), 2.564764
КА 2.37 (м, 1Н), 1.94-1.66 (м, 4Н).
он
І'Н ЯМР (400 МГц, СОзОб): 5 8.09- є 7.85 (м, 2Н), 7.51-7.39 (м, 1Н), 4.41- 73 г. сон 393.1. 14.26 (м, 1Н), 2.74-2.57 (м, 1Н),2.49-1.МКМ 1-65
І 2.32 (м, 1Н), 1.96-1.64 (м, АН), 1.32- вх пк 1.29 (м, 9Н). сне 'Н ЯМР (400 Мгц, СОзОб): 5 8.02- 7.88 (м, 1Н), 7.85-7.72 (м, 1Н), 7.52- є 7.39 (м, 1Н), 4.39-4.29 (м, 1Н), 4.26- І 74 сх ще 363.1 1412(м, Ін), 2.76-2.56(м,1Н), 2.494167
АХ 2.32 (м, 1Н), 1.99-1.61 (м, 4Н), 1.28- ох УА, 1.20 (м, бН). он
АХ І'Н ЯМР (400 МГц, СОзОб): 5 9.18- й 8.77 (м, 2Н), 4.45-4.24 (м, 1Н), 2.81- 175 кою 444.1. 2,64 (м, 1Н), 2.53-2.34 (м, 1Н), 2.00-
АКА ЖАКА ою 1.66 (м, 4Н), 1.37-1.26 (м, ОН).
З н н ж он "Н'ЯМР (400 МГц, СОзОб): 5 9.63- 9.01 (м, 1Н), 7.74 (с, 1Н), 7.54-7.48 ; (м, 1Н), 7.47-7.40 (м, 1Н), 7.38-7.22 76 ние С 384.1 |(м, 1Н), 4.39-4.29 (м, 1Н), 4.25-412 чих М М (м, 1Н), 2.73-2.55 (м, 1Н), 2.50-2.31 зов (м, 1Н), 1.96-1.63 (м, 4Н), 1.29-1.18 (м, 6Н). он 'Н ЯМР (400 МГц, СОзОб): 5 6.59- 6.32 (м, 1Н), 4.36-4.27 (м, 1Н), 4.23- ї 4.10 (м, 1Н), 4.03-3.90 (м, 2Н), 2.82- І 71 щоки 388.1. 12 72(м,2н),2.65-2.51(м,1Н), 2.464179
М А р 2.29 (м, 1Н), 2.09-1.97 (м, 2Н), 1.90-
М М М у у 1.63 (м, 6Н), 1.25-1.16 (м, 6Н). он
І'Н ЯМР (400 МГц, СОзОб): 5 5.04- є 4.89 (м, 1Н), 4.34-4.24 (м, 1Н), 3.25- 78 вона 378.2. 13.07 (м, 2Н), 2.65-2.48 (м, 13), 2404... 1-13 й КС 2.20 (м, 1Н), 1.96-1.59 (м, 5Н), 1.38- ги щей 1.30 (м, ЗН), 0.95-0.87 (м, 6Н).
ОН
І'Н ЯМР (400 МГц, СОзОб): 5 5.03-
Е 4.90 (м, 1Н), 4.35-4.26 (м, 1Н), 4.21- 79 404.1. 14.00 (м, 2Н), 2.65-2.49 (м, 13), 243-11-76 се, С 2.24 (м, 1Н), 1.93-1.59 (м, АН), 1.42- : 1.30 (м, ЗН). лев зу Моя, і ) он ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0Б): 5 5.50- 4.87 (м, 1Н), 4.34-4.23 (м, 1Н), 3.26- є 3.14 (м, 2Н), 2.62-2.47 (м, 1Н), 2.39- й 378.1. 12.22 (м, 1Н), 1.89-1.82 (м, 2Н),1.824....1-77 сте Ж ув 1.73 (м, 1Н), 1.71-1.63 (Бг, 1Н), 1.37- лети з Є 1.31 (м, ЗНУ, 1.14-0.99 (м, 1Н), 0.51-
Н н 0.42 (м, 2Н), 0.26-0.19 (м, 2Н).
он ІН ЯМР (400 МГу, СОзО0б): б 5.01- 4.87 (м, 1Н), 4.34-4.22 (м, 1Н), 3.37-
Е 3.30 (м, 1Н), 3.28-3.23 (м, 1Н), 2.62- 81 364.1 12.48 (м, 1Н), 2.38-2.22 (м, 1Н), 1.88- І-78 се, С 1.82 (м, 2Н), 1.82-1.72 (м, 1Н), 1.69- ди Ж 1.62 (м, 1Н), 1.62-1.53 (м, 2Н), 1.37-
А" ша 1.30 (м, ЗН), 0.96-0.89 (м, ЗН). он ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 8.91- 8.85 (м, 1Н), 8.80-8.66 (м, 1Н), 7.99- в 7.91 (м, 1Н), 7.82-7.72 (м, 1Н), 4.38- 199 я ма 431.0 14.28 (м, 1Н), 3.53-3.40 (м, 2Н), 2.72- І-79
С АЖ 2.58 (м, 1Н), 2.48-4.34 (м, 1Н), 1.93-
БО" Кон 1.85 (м, 2Н), 1.84-1.76 (м, 1Н), 1.73- 1.65 (м, 1Н), 1.25-1.19 (м, 6Н). он
ІН ЯМР (400 МГу, СОзОб): б 8.30-
Е 8.09 (м, 1Н), 7.93-7.58 (м, 2Н), 4.40- 204 Сх матч 389.1 14.28 (м, 1Н), 2.75-2.60 (м, 1Н), 2.52- І-28 2.36 (м, 4Н), 1.95-1.65 (м, 4Н), 1.32 з пк (с, 9Н). си 'Н ЯМР (400 МГц, СОзОО): 5 5.12- 4.89 (м, 1Н), 4.36-4.21 (м, 1Н), 2.81-
Е 2.66 (м, 1Н), 2.65-2.46 (м, 1Н), 2.41- 224 362.0 12.21 (м, 1Н), 1.90-1.82 (м, 2Н), 1.82- І-16 св МОм 1.72 (м, 1Н), 1.70-1.59 (м, 1Н), 1.39- : | х 1.29 (м, ЗН), 0.77-0.68 (м, 2Н), 0.55-
А с " , , " " , , " лу 0.47 (м, 2Н). он ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 4.98- 4.90 (м, 1Н), 4.60-4.52 (м, 1Н), 4.49-
Е 4.40 (м, 1Н), 4.35-4.20 (м, 1Н), 3.74- 240 368.0 13.54 (м, 2Н), 2.68-2.45 (м, 1Н), 2.43- І-8З3 се, С 2.22 (м, 1Н), 1.91-1.81 (м, 2Н), 1.81- дини Ж Е 1.72 (м, 1Н), 1.70-1.60 (м, 1Н), 1.34 стю (с, ЗН). он
ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 4.35-
Е 4.17 (м, 2Н), 4.16-4.04 (м, 2Н), 3.00- 241 Е 398.0 12.84 (м, 2Н), 2.71-2.48 (м, ЗН), 2.42- І-84
А чи Ії 2.26 (м, 1Н), 1.91-1.82 (м, 2Н), 1.82-
Кут 1.73 (м, 1Н), 1.70-1.60 (м, 1Н).
Сполуки 82 і 83 ()3-(4,6-біс((РО-1,1,1-трифторпропан-2-іл)амін)-1,3,5-триазин-2-іл)-2-фтор-циклогекс-2-ен- 6,6-О02-1-ол та 3-(4,6-біс((РО-1,1,1-трифторпропан-2-іл)амін)-1,3,5-триазин-2-іл)-2-фтор-циклогекс-2-ен- 1,6,6-О3-1-ол ро ро о о он
В й косо, о Е (5)-СО5, ВН.. Ме,З Е с ОМ ї се, се, С ХГ те с МУ Моск : : 17 | З хх ж я дух ле тув ду их 82 ро он
В) маво,, Сесі, - 7Н,О Е
ЖД
А ще ля я 83 (А) 3-(4,6-біс((РО-1,1,1-трифторпропан-2-іл)амін)-1,3,5-триазин-2-іл)-2-фтор-циклогекс-2-ен- 1-он-6,6-О2
До розчину 3-(4,6-біс((РО-1,1,1-трифторпропан-2-іл)амін)-1,3,5-триазин-2-іл)-2-фтор- циклогекс-2-ен-1-ону (отриманого відповідно за процедурою для сполуки 1 за допомогою проміжної сполуки 1-3, 114 мг, 0,27 ммоль) в 1,4-діоксані (6 мл) додавали О2О (2 мл) і К»СОз (75 мг, 0,54 ммоль). Суміш перемішували при 80 "С протягом 4,5 годин. Потім розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищували флеш-колонковою хроматографією (елюювання градієнтом
РЕ/ЕА - 100:0-0:100), отримуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтої олії (64 мг, вихід: 56 95). МС (т/2): 418,0 МАНІ" (8) 0/0(()3-(4,6-біс((РО-1,1,1-трифторпропан-2-іл)амін)-1,3,5-триазин-2-іл)-2-фтор-циклогекс-2- ен-6,6-Ю02-1-ол
Сполука 82 було готове АККО відеозапис до процедури для сполуки 39. М5 (м/2): 420,1
ІМАНІ"
ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 5,00-4,87 (м, 2Н), 4,32-4,23 (м, 1Н), 2,63-2,53 (м, 1Н), 2,37-2,26 (м, 1Н), 1,81-1,69 (м, 1Н), 1,67-1,60 (м, 1Н), 1,37-1,31 (м, 6Н). (С). 3-(4,6-біс((Р)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)амін)-1,3,5-триазин-2-іл)-2-фтор-циклогекс-2-ен- 1,6,6-О3-1-ол
Сполуку 83 отримували за процедурою стадії (В) для Сполуки 1, використовуючи МаВО4. М5 (т/2): 421.1 (МАНІ
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): 6 5,00-4,87 (м, 2Н), 2,63-2,53 (м, 1Н), 2,37-2,26 (м, 1Н), 1,81-1,69 (м, 1Н), 1,67-1,60 (м, 1Н), 1,37-1,31 (м, 6Н).
Сполуки, наведені в поданій нижче таблиці, готували за процедурою для Сполуки 82, використовуючи відповідні проміжні сполуки та реагенти за відповідних умов, які можуть бути визначені фахівцями у даній галузі техніки:
Проміжна я 1 пола | Будовв Мем) ням ро он ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 4.98- 4.89 (м, 1Н), 4.35-4.13 (м, 2Н), І-Б4 ва Е д144 3.02-2.81 (м, 2Н), 2.75-2.46 (м,
Е І ЗН), 2.44-2.24 (м, 1Н), 1.82-1.71
Ге т 7 ге (м, 1ТН), 1.69-1.58 (м, 1Н), 1.38-
АЖАХ 128 (м, ЗН). "й ро що ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): 5 4.36- 4.14 (м, ЗН), 2.98-2.85 (м, 4Н), 85 г 408.1 |2.67-2.46 (м, 5Н), 2.39-2.22 (м, Іл1О що мен Щі 1Н), 1.82-1.71 (м, 1Н), 1.68-1.57
ЗХ ін). им (м, 1Н) ро що ІН ЯМР (400 МГц, СОЗзОБ): 5 8.60- 8.23 (м, 2Н), 8.10-7.75 (м, 1Н), г 422.1 |4.36-4.28 (м, 1Н), 2.72-2.56 (м, І-41 г й Хм со, 1Н), 2.48-2.33 (м, 1Н), 1.83-1.73 щи ання (м, 1Н), 1.71-1.63 (м, 1Н). ро он
ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): 6 5.02-
Е 4.88 (м, 2Н), 4.34-4.24 (м, 1Н), 87 420.0 |2.60-2.48 (м, 1Н), 2.42-2.30 (м, І-32 сом ЗеК 1Н), 1.88-1.72 (м, 1Н), 1.70-1.58
Ж ДІЙ А те (м, 1НУ, 1.36-1.31 (м, 6Н). - : (8) М М мух ро он ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 8.54- 8.35 (м, 2Н), 8.03-7.83 (м, 1Н),
Е 4.40-4.24 (м, 1Н), 2.74-2.60 (м, . сх кон я451 |чн), 248-232 (м, 1Н), 1.85-1.74 153 ; 1Н), 1.71- 1.60 (м, 1Н), 1.31 (с, «Лук 0 яв
Сполуки, наведені в поданій нижче таблиці, готували за процедурою для Сполуки 83, використовуючи відповідні проміжні сполуки та реагенти за відповідних умов, які можуть бути визначені фахівцями у даній галузі техніки: сполука р о он ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): б фі о 4.98-4.89 (м, 1Н), 4.35-4.13 (м,
Е 1Н), 3.02-2.81 (м, 2Н), 2.75-2.46 . (м, зн), 244-224 (м, 1Н), 1.824174 сЕь Ії Тем Е 1.71 (м, 1Н), 1.69-1.58 (м, 1Н),
А Ж Ж 1.38-1.28 (м, ЗН). вв ро
Ще 'Н ЯМР (400 Мгц, СОзО0): 5 ? 4.36-4.14 (м, 2Н), 2.98-2.85 (м, 91 г 409.1 АН), 2.67-2.46 (м, 5Н), 2.39-2.22 Іл1О щі мем Щ (м, 1Н), 1.82-1.71 (м, 1Н), 1.68- г 1.57 (м, 1Н).
А (тн)
ро он ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): б
Ф о 4.34-4.18 (м, 1Н), 4.18-4.00 (м,
Е 1Н), 3.01-2.81 (м, 2Н), 2.72-2.41 . 32 ; 361.1 (м, зн), 241-218 (м, Н), 180-007 є м" ем 1.70 (м, 1Н), 1.69-1.58 (м, 1Н),
ЖЖ Х 1.25-1.11 (г, 6Н).
М М М
Н Н
Сполука 93 ()3-(4-Амін-6-((А)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)амін)-1,3,5-триазин-2-іл)-2-фтор-циклогекс-2- ен-1-ол о он он : І ТРА Е (5)-СВ5, ВНу: Ме» Е сг, М7бзм сво МбМ ТНЕ св, МОМ
М А А то, я ее,
Фу Й (в 2 М в от ВЗ 93 (А) (2)-2-фтор-3-(4-((4-метоксибензил)амін)-6-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)амін)-1,3,5- триазин-2-іл)уциклогекс-2-ен-1-он(В2)
Вказану в заголовку Сполуку В2 отримували за процедурою для Сполуки 1, за допомогою проміжної сполуки І-55. МС (т/з2): 4401 МАНІ" (8) (8)-3-(4-амін-6-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)амін)-1,3,5-триазин-2-іл)-2-фтор-циклогекс-2- ен-1-он(В3)
Розчин Сполуки В2 (1,1 г, 2,5 ммоль) у ТЕА (10 мл) перемішували зі зворотним холодильником протягом 4 годин. Розчинник видаляли. Залишок промивали насиченим водним розчином МанНсСОз і очищували флеш-колонковою хроматографією (елюювання градієнтом
РЕ/ЕА - 100:0-0:100), отримуючи Сполуку ВЗ у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. МС (т/2): 320,0 |ІМАНІ" (С). С)3-(4-Амін-6-((А)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)амін)-1,3,5-триазин-2-іл)-2-фтор-циклогекс- 2-ен-1-ол
Сполуку 93 отримували за процедурою для Сполуки 39. МС (т/2): 322,0 МАНІ"
ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 5,01-4,89 (м, 1Н), 4,38-4,19 (м, 1Н), 2,62-2,47 (м, 1Н), 2,38-2,24 (м, 1Н), 1,89- 1,61 (м, 4Н), 1,36-1,29 (м, ЗН).
Сполуки 95 і 96 2,6-дифтор-3-(4-(ізопропіламін)-6-(((А)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)амін)-1,3,5-триазин-2- іл)уциклогекс-2-ен-1-ол, оптично чисті діастереоізомери
Е Е Е о о он он к ШНМОВ, МЕ8І Ф Е (5)-сВ5, ВНУ: Ме,5 Е Е св. мМ св; ММ св Мб м св; ММ ди : І й І : 123 ва 95896
Зо 2,6-дифтор-3-(4-(ізопропіламін)-6-(((А)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)амін)-1,9,5-триазин-2- іл)уциклогекс-2-ен-1-он (84)
В атмосфері азоту до 1 моль/л розчину ГІНМО5З/ТНЕ (14,85 мл, 14,85 ммоль) краплями додавали розчин Сполуки 123 (1,2 г, 3,30 ммоль) в ТНЕ (20 мл) при -78 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 2 годин. Краплями додавали повільно розчин МЕ5І (3,12 г, 9,90 ммоль) в ТНЕ, потім суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом З годин. Після завершення реакції суміш гасили додаванням насиченого водного розчину МНАСІ (30 мл).
Органічний шар збирали і екстрагували водним Е(ОАс. Органічні шари об'єднували, сушили над безводним Маг5О: і фільтрували. Фільтрат конденсували у вакуумі та очищували флеш- колонковою хроматографією (елюювання з градієнтом РЕ/ЕА - 100:0-0:100), отримуючи
Сполуку ВА у вигляді білої твердої речовини (190 мг, вихід: 15,2 95). МС (т/2): 380,2 МАНІ" (8) 2,6-дифтор-3-(4-(ізопропіламін)-6-((Н)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)амін)-1,3,5-триазин-2- іл)уциклогекс-2-ен-1-ол
Сполуки 95 і 96 готували за процедурою для Сполуки 39, і очищували з допомогою препаративної тонкошарової хроматографії (ТІ С) (елюент: РЕ/ЕА : 2/1).
Сполука 95, БІ хз 0,55, М5 (т/2): 382,1 (МАНІ; "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 4,97-4,90 (м, 1Н), 4,72-4,55 (м, 1Н), 4,38-4,03 (м, 2Н), 2,63-2,46 (м, 2Н), 2,06-1,90 (м, 2Н), 1,38-1,931 (м, ЗН), 1,23- 1,13 (с, 6Н).
Сполука 96, КІ хз 0,50, М5 (пт/г2): 382,2 (МАНІ; "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 4,97-4,90 (м, 1Н), 4,71-4,55 (м, 1Н), 4,51-4,40 (м, 1Н), 4,20-4,05 (м, 1Н), 2,76-2,58 (м, 1Н), 2,48-2,31 (м, 1Н), 2,15- 2,01 (м, 1Н), 1,98-1,81 (м, 1Н), 1,40-1,30 (м, ЗН), 1,22-1,12 (м, 6Н).
Сполуки, наведені в поданій нижче таблиці, готували за процедурою для Сполук 95 та 96, використовуючи відповідні проміжні сполуки та реагенти за відповідних умов, які можуть бути визначені фахівцями у даній галузі техніки:
М5 ! Проміжна
Е он є ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 4.98- 4.88 (м, 2Н), 4.82-4.63 (м, 1Н), 4.35- . 97 воно 436.2 4 48(м,1Н),2.64-2.49(м,2Н), 206-013 : -90 (м, ; 1.37-1.31 (м, .
ХА з 1.90 (м, 2Н), 1.37-1.31 (м, 6Н)
АІАКАК АЖ
(в М Мов
ВІ
0.55
Е он
ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0б): б 5.03-
Е 4.89 (м, 2Н), 4.80-4.65 (м, 1Н), 4.55- 436.1 |4.38 (м, 1Н), 2.80-2.62 (м, 1Н), 2.52- І-З3 са ї М Се, 2.34 (м, 1Н), 2.17-2.02 (м, 1Н), 1.98- : 1.84 (м, 1Н), 1.40-1.29 (м, 6Н).
АКА оку плотів вн) (в) й МД, 0.50
Е он
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 4.79-
Й 4.64 (м, 1Н), 4.37-4.15 (м, ЗН), 2.99- . шик пьц Ор Мея 1283 (м, ан), 2.70-2.47 (м, 6Н), 2.064179 ве г 1.88 (м, 2Н).
Ов
КГ: 0.55
Е он
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 4.81-
Е 4.64 (м, 1Н), 4.52-4.38 (м, 1Н), 4.34- 202 Е ще Е 424.2 |4.17 (м, 2Н), 2.99-2.83 (м, АН), 2.70- І1ЛО
З АХ Ж г, 2.32 (м, 6Н), 2.13-2.01 (м, 1Н), 1.96-
М: ве 1.81 (м, 1Н). х- 0.50
Е он
ІН ЯМР (400 МГц, СОЗзОБ): б 5.01- й 4.90 (м, 1Н), 4.79-4.62 (м, 1Н), 4.35- 4.19 (м, 1Н), 3.27-3.11 (м, 2Н), 2.65- І 225 пок 394.2 12 43(м,2Н),2.07-1.87(м,2Н), 1.404777 : 1.29 (м, ЗН), 1.13-1.00 (м, 1Н), 0.55- лиж 0.40 (м, 2Н)У, 0.31-0.15 (м, 2Н).
Ві - 0.55
Е он ІН ЯМР (400 МГц, СОЗзО0Б): б 5.00- 4.89 (м, 1Н), 4.80-4.64 (м, 1Н), 4.51-
Е 4.37 (м, 1Н), 3.27-3.09 (м, 2Н), 2.78- 226 ом 394.2 2.57 (м, 1Н), 2.52-2.30 (м, 1), 2.15-....1-77 сте Х Ж 2.01 (м, 1Н), 1.97-1.80 (м, 1Н), 1.40- іч кт, 1.27 (м, ЗН), 1.13-0.98 (м, 1Н), 0.55- н н ві 0.40 (м, 2Н), 0.30-0.14 (м, 2Н). - 0.50 - он
ІН ЯМР (400 МГц, СОЗзОБ): б 5.01- є 4.90 (м, 1Н), 4.80-4.63 (м, 1Н), 4.35- 227 є 430.0. 4.11 (м, 2Н), 3.01-2.86 (м, 2Н), 2.55 сени МК гу (с, 4Н), 2.09-1.92 (м, 2Н), 1.42-1.31 ри (м, ЗН). (т й М ві - 0.55 - о ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): 5 5.05- 4.88 (м, 1Н), 4.82-4.64 (м, 1Н), 4.54- є 4.40 (м, 1Н), 4.36-4.17 (м, 1Н), 3.00- 228 свой є 430.0 12 в4 (м, 2Н), 2.77-2.34 (м, АН), 2.16-
В | г 2.02 (м, 1Н), 1.96-1.83 (м, 1Н), 1.41- ду 1.30 (м, ЗН). ве 0.50 " ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-0в): 5 он 7.89-7.69 (м, 1Н), 7.54-7.36 (м, 1Н), 5.82-5.56 (м, 1Н), 4.93-4.59 (м, 2Н), є зво 2-39-4.28 (м, 1Н), 3.22-3.10(М,2Н)).. 8
У 2.56-2.39 (м, 1Н), 2.38-2.20 (м, 1Н),
Фе 1.98-1.88 (м, 1Н), 1.86-1.73 (м, 1Н),
АЖ Ж А 1.50-1.41 (м, 2Н), 1.29-1.23 (м, ЗН), (й м Й 0.86-0.79 (м, ЗН). 2308231 Е ' он ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-0в): 5 7.92-7.89 (м, 1Н), 7.60-7.34 (м, 1Н), 6.11-5.82 (м, 1Н), 4.96-4.59 (м, 2Н), є 382.0 4.24-4.08 (м, 1Н), 3.22-3.09 (м, 28), 1-18 сеомтьн 2.АБ-2.29 (м, 2Н), 1.97-1.89 (м, 2Н), г 1.52-1.40 (м, 2Н), 1.29-1.22 (м, ЗН), ду й у 0.86-0.78 (м, ЗН).
Е т "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ): 5 5.00- є 4.89 (м, 1Н), 4.81-4.63 (м, 1Н), 4.52-
Е 4.37 (м, 1Н), 4.36-4.19 (м, 1Н), 2.65- . 232 вон г 444.2 2 46(м,ЗН),2.28-214(м,2Н),2.13-.0.182 :Д 1.91 (м, 4Н), 1.85-1.70 (м, 1Н), 1.39- дути вд 1.29 (м, ЗН). 0.55
Е он
ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): 6 5.01-
Й 4.89 (м, 1Н), 4.80-4.62 (м, 1Н), 4.57- еЕ , , , , - 233 вот БО 1429(м, он), 2.74-2.34(м,3Н), 2.294792 1.71 (м, 7Н), 1.41-1.27 (м, ЗН). - ли ;
КГ: 0.50
Примітка: Сполуки 230 і 231 отримували за допомогою флеш-колонкової хроматографії (елюювання з градієнтом НгО/Меон - 100:0-0:100). Сполука отримана при першому елююванні отримала назву Сполуки 230, а сполуку отриману при другому елююванні було названо
Сполукою 231.
Сполуки 242, 266-269 3-(4,6-біс((РО-1,1,1-трифторпропан-2-іл)амін)-1,3,5-триазин-2-іл)-2,6-дифторциклогекс-2-ен- 1-0-1-ол, оптично чисті діастереоізомери
Е о ФІ о
Шк ПНМОВ, МЕВІ Е Хіральне розділення се, МОМ СЕ св, МТМ СЕ,
ЖАХ Ж
: - - дути вт ох 295 242
Е Е о о р
Я сон еаОоН сх маво,, СесСіз 7» с , ве се, Мб СЕ, хх св, МТМ ОБ, : Ж Ж СЕ, ЇЇ М СЕ, : А АЖ : Ж-Е : р лу» ДУМКА А вутут т 266 8 267
Е Кв : й о г ееОоН нн ОН
Е маво, Сесіз: 7НО с . Е се, МОМ СЕ се, МТМ СЕ, ко : з АХ Ж з СЕ, ММ СЕ, : Ж я : - : | : - ву м ана Кт у що 268 8 269 (А) 3-(4,6-біс((К)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)амін)-1,3,5-триазин-2-іл)-2,6-дифтор-циклогекс-2-
ен-1-он
Сполуку 242 отримували за процедурою стадії А для сполук 95 і 96, використовуючи сполуку 295 і відповідні реагенти. МС (пт/2): 434,0 МАНІ»;
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 5,31-5,06 (м, 1Н), 5,03-4,90 (м, 2Н), 3,09-3,00 (Бг, 1Н), 2,90-2,74 (м, 1Н), 2,57-2,42 (м, 1Н), 2,31-2,12 (м, 1Н), 1,39-1,31 (м, 6Н). (8)3-(4,6-біс((К)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)амін)-1,3,5-триазин-2-іл)-2,6-дифтор-циклогекс-2- ен-1-он, оптично чисті діастереоізомери
Сполуку 242 відокремлюють хіральною ВЕРХ для отримання пари оптичних чистих діастереоізомерів, Сполук 246 і 247 (умови хіральної НМР/: колонка: АО-Н (0,46 см ІО х 15 см
І); рухома фаза: н-гептан/зопропанол - 80/20; швидкість потоку: 0,5 мл/хв.; довжина хвилі детектування: УФ 254 нм). Перше елюювання (Сполука 246: КТ - 2,025 хв., деуо - 100 95, МС (т/2): 434,0 (МАНІ). Друге елюювання (Сполука 247: КТ - 2,083 хв., дедо - 100 95, МС (т/лг): 434,0 ІМ-ААНІЮ). (С) 3-(4,6-біс((К)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)амін)-1,3,5-триазин-2-іл)-2,6-дифтор-циклогекс-2- ен-1-0-1-ол, оптично чисті діастереоізомери
Сполуки 266 і 267 були отримані, відповідно, за процедурою для Сполуки 1, з використання
Сполук 246 і Мавбо)х, і очищувались за допомогою колонкової флеш-хроматографії (елюювання сумішшю РЕ/ЕА).
Сполука 266: БІ хх 0,55, М5 (т/г2): 437,2 МАНІ; "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 4,93-4,80 (м, 20. 2Н), 4,71-4,55 (м, 1Н), 2,54-2,40 (м, 2Н), 1,97-1,83 (м, 2Н), 1,30-1,22 (м, 6Н).
Сполука 267: Б: 0,50, М5 (т/г2): 437,2 (МАНІ; "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 4,95-4,79 (м, 2Н), 4,75-4,57 (м, 1Н), 2,68-2,52 (м, 1Н), 2,45-2,27 (м, 1Н), 2,07-1,92(м, 1Н), 1,90-1,75 (м, 1Н), 1,31-1,21 (м, 6Н).
Сполуки 268 і 269 були отримані, відповідно, за процедурою для Сполуки 1, з використання
Сполуки 247 і Маво»х, і очищувались за допомогою колонкової флеш-хроматографії (елюювання сумішшю РЕ/ЕА).
Сполука 268: БІ хх 0,55, М5 (т/г2): 437,2 МАНІ; "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 4,93-4,80 (м, 2Н), 4,71-4,55 (м, 1Н), 2,54-2,40 (м, 2Н), 1,97-1,83 (м, 2Н), 1,30-1,22 (м, 6Н).
Сполука 269: Б хх 0,50, М5 (т/г2): 437,2 МАНІ; "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 4,95-4,79 (м, 2Н), 4,75-4,57 (м, 1Н), 2,68-2,52 (м, 1Н), 2,45-2,27 (м, 1Н), 2,07-1,92 (м, 1Н), 1,90-1,75 (м, 1Н), 1,31-1,21 (м, 6Н).
Сполука 94 2,6,6-трифтор-3-(4-(ізопропіламін)-6-(((Н)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)амін)-1,3,5-триазин-2- іл)уциклогекс-2-ен-1-ол
КЕ КОЖ о о Фі он ке ПНМОВ, МЕ8І б Е (8)-СВ5, ВНУ Ме»8 Е се. ММ ТНЕ СЕ; МТМ ТНЕ ст МТМ з ХХ : | у Х : |, Х лу бе аа бе аа
ЗБ 123 во 94 (А) (8)-2,6,6-трифтор-3-(4-(ізопропіламін)-6-((1,1,1-трифторпропан-2-іл)амін)-1,3,5-триазин-2- іл)уциклогекс-2-ен-1-он(В5)
В атмосфері азоту до розчину 1 моль/л ГІНМО5 в ТНЕ (14,85 мл, 14,85 ммоль) краплями додавали розчин сполуки 123 (1,2 г, 3,30 ммоль) в ТНЕ (20 мл) при -78 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 2 годин. Потім до суміші краплями додавали розчин МЕбБІ (3,12 г, 9,90 ммоль) в ТНЕ, потім реакцію нагрівали повільно до кімнатної температури і перемішували ще З години.
Після завершення реакції суміш гасили додаванням насиченого водного розчину МНАСІ (30 мл).
Органічний шар збирали і водний шар екстрагували ЕІЮАс. Органічні шари об'єднували, сушили над Маг5О»: і фільтрували. Фільтрат конденсували у вакуумі і очищували флеш-колонковою хроматографією (елюювання градієнтом РЕ/ЕА - 100:0-0:100), отримуючи сполуку В5 у вигляді білої твердої речовини (25 мг, вихід: 1,9 95). МС (т/2): 398,1 МАНІ: (в) 2,6,6-Трифтор-3-(4-(ізопропіламін)-6-(((Н)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)амін)-1,3,5-триазин- 2-іл)циклогекс-2-ен-1-ол
Сполуку 94 отримували за процедурою для Сполуки 39, використовуючи Сполуку В5 та відповідні реагенти. МС (пт/2): 400,2 (МАНІ:
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 4,97-4,88 (м, 1Н), 4,33-4,19 (м, 1Н), 4,19-4,07 (м, 1Н), 2,78-2,61 (м, 1Н), 2,59-2,40 (м, 1Н), 2,21-2,00 (м, 2Н), 1,37-1,30 (м, ЗН), 1,21-1,12 (м, 6Н).
Сполуки, наведені в поданій нижче таблиці, готували за процедурою для Сполуки 94, використовуючи відповідні проміжні сполуки та реагенти за відповідних умов, які можуть бути визначені фахівцями у даній галузі техніки: сполука
Е Е он ее ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): 5 5.00-
Е 4.86 (м, 2Н), 4.36-4.17 (м, 1Н), 2.80- . 196 4541 265(м,1Нн),2.58-242(м,1Н), 2254... 13
СЕ, ре СЕ 2.05 (м, 2Н), 1.37-1.31 (м, 6Н).
ЖК
ВУ тв
Е. Е он
Се ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 4.37- 203 й г 442.2. |4.14 (м, ЗН), 3.00-2.85 (м, 4Н), 2.74- І1О в у Хом " є 2.44 (м, 6Н), 2.24-2.02 (м, 2Н).
ЗХ н н
Е Е он ее ІН ЯМеР (400 МГц, СОзО0): 5 5.01-
Е 4.92 (м, 1Н), 4.35-4.01 (м, ЗН), 2.77- . 208 440.0 267 (Б, 1Н), 263-246 (м, 1Н)) 1776 ст, ОМ7еМ 2.33-2.01 (м, 2Н), 1.41-1.32 (м, ЗН).
ОКА п вух М М СЕ,
Е Е он ІН ЯМР (400 МГц, СОзОБ): 5 4.99- 4.90 (м, 1Н), 4.31-4.20 (м, 1Н), 3.25-
Е 3.16 (м, 2Н), 2.79-2.63 (м, 1Н), 2.59- . 203 4122 зда (мн), 2.23-2.03(м,2Н), 1.374178 св, МОм 1.31 (м, ЗН), 1.13-0.99 (м, 1Н), 0.53-
АФК А 0.41 (м, 2Н), 0.28-0.17 (м, 2Н). (т у Й се,
Е Е он ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 5.03- ее) 4.89 (м, 1Н), 4.55-4.37 (м, 1Н), 4.02-
Е 3.77 (м, 2Н), 2.81-2.61 (м, 1Н), 2.58- . 28 400.0. 1237 (м, 1н), 2.17-2.05(м, 1), 2.044178 се, Т Тем 1.84 (м, 1Н), 1.81-1.51 (м, 2Н), 1.43- р 1.31 (м, ЗН), 1.05-0.90 (м, ЗН). (вн Н
Е Е он ес ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 5.02-
Е 4.89 (м, 1Н), 4.38-4.14 (м, 2Н), 3.03- . 233 180 286(м,2н), 278-244 (м,4Н), 2.304017
Се, т 7Ум є 2.01 (м, 2Н), 1.42-1.30 (м, ЗН).
АЖА
Тв
Е Е он фі ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 5.01-
Е 4.92 (м, 1Н), 4.35-4.01 (м, ЗН), 2.77- . 245 440.0 1267 (Б, 1Н), 263-246 (м, 1Н)) 1775 ст МОМ 2.33-2.01 (м, 2Н), 1.41-1.32 (м, ЗН).
Ж Ж ит ви М М СЕ,
Сполука 234 3-(4-(«Циклопропілметил)амін)-6-(((А)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)амін)-1,3,5-триазин-2-іл)- 2,6,6-гіфторциклогекс-2-ен-1-ол
ЕЕ ЕЕ о о і он че ПНМОВ, МЕВІ Е мавн, Сесіз. НО й св, ММ св, МОМ ст МОМ
ОД ОД Ж ЖК ли лев у лем у вв В7 234 (А). (А)-3-(4-(циклопропілметил)амін)-6-((1,1,1-трифторпропан-2-іл)амін)-1,3,5-триазин-2-іл)- 2,6,6-трифторциклогекс-2-ен-1-он(В7)
Вказану в заголовку Сполуку В7 отримували, відповідно, за процедурою стадії А для
Сполуки 94 з використанням Сполуки Вб (яку готували за процедурою для Сполуки 1 з використанням проміжної Сполуки 1-77) та відповідних реагентів. (В). 3-(4-(«Циклопропілметил)амін)-6-((А)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)амін)-1,3,5-триазин-2-іл)- 2,6,6-трифторциклогекс-2-ен-1-ол
Сполуку 234 отримували за процедурою для Сполуки 1, використовуючи Сполуку В7 та відповідні реагенти. МС (пт/2): 412,2 (МАНІ:
ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0б): б 4,99-4,90 (м, 1Н), 4,31-4,20 (м, 1Н), 3,25-3,16 (м, 2Н), 2,79-2,63 (м, 1Н), 2,59-2,44 (м, 1Н), 2,23-2,03 (м, 2Н), 1,37-1,31 (м, ЗН), 1,13-0,99 (м, 1Н), 0,53-0,41 (м, 2Н), 0,28-0,17 (м, 2Н).
Сполуки, наведені в поданій нижче таблиці, готували за процедурою для Сполуки 234, використовуючи відповідні проміжні сполуки та реагенти за відповідних умов, які можуть бути визначені фахівцями у даній галузі техніки:
М5 і Проміжна
Е Е он фі ? ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 5.03-4.87
Е (м, 2Н), 2.82-2.66 (м, 1Н), 2.62-2.45 (м, . 21 455.1. |1Н), 227-202 (м, 28), 140-129 (м) (З се, її М СЕ, вн). а
Н Н
Е Е он ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0б): б 5.02-4.88 се (м, 1Н), 4.54-4.39 (м, 1Н), 4.33-4.17 (м, 235 г Е 462.2. |1Н), 2.79-2.64 (м, 1Н), 2.61-2.44 (м, І-82 возі г 2Н), 2.29-2.00 (м, 6Н), 1.90-1.67 (м, ди А 1Н), 1.39-1.31 (м, ЗН).
Е Е п "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ): б 5.05-4.91 (м, 1Н), 4.31-4.20 (м, 1Н), 2.86-2.60 (м, 238 г 398.0 |2Н), 2.59-2.43 (м, 1Н), 2.24-2.04 (м, І-16 св. мМ 2Н), 1.38-1.31 (м, ЗН), 0.78-0.66 (м,
НД 2Н), 0.57-0.44 (м, 2Н).
КАМ (м, зн)
Е Е он ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 4.98-4.90 се (м, 1Н), 4.32-4.19 (м, 1Н), 3.38-3.23 (м,
Е 2Н), 2.80-2.61 (м, 1Н), 2.60-2.41 (м, . 248 о 400.0 |урн), 228-202 (м, 2Н), 1.64-1.52 (м) 178
Ні А Ж 2Н), 1.38-1.30 (м, ЗН), 0.99-0.87 (м, ув М и ЗН).
Сполука 259 3-(4-((3,3-Дифторциклобутил)амін)-6-((В)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)амін)-1,3,5-триазин-2- іл)-2,6,6-трифторциклогекс-2-ен-1-ол
І є (в) ї (88) о
Е ТВ5ОТІ, ЕБ М Е Веіектног (53 Е те " св, Мб См ї Е се. М М се. ЗУ
УАД Ал дл
А й жд : лю лю ДУЖА, ва во вто
А КЕ о он
ШНМОВ, МЕВІ є Вяме о
ТНЕ во г є се, Мб м їх
С ду обу ги
А - :
Уют де ви 259 (А) (п)-6-(3-«(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-фторциклогекса-1,З-дієн-1-іл)-Ме-(3,3- дифторциклобутил)-М-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-диамін (89)
В атмосфері азлоту до суміші Сполуки В8 (яку готували за процедурою для Сполуки 39 з використанням проміжної Сполуки 1-9: 750 мг, 1,83 ммоль) та Е8М (371 мг, 3,66 ммоль) у сухому
ОСМ (15 мл) додавали розчин з ТВ5ОТІ (726 мг, 2,75 ммоль) в ОСМ (5 мл) при 0 - 5 "С. Суміш перемішували протягом 30 хвилин. Потім її виливали у воду і екстрагували ОСМ. Органічний шар збирали, сушили над безводним Маг5О»4, конденсували за зниженого тиску і очищували флеш-колонковою хроматографією (елюювання за допомогою РЕ/ЕА), отримуючи Сполуку ВУ у вигляді жовтої олії (958 мг, вихід 100 905). МС (т/2): 524 1 МАНІ" (8). 3-(4-(3,3-Дифторциклобутил)амін)-6-(((А)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)амін)-1,3,5-триазин- 2-іл)-2,6-дифторциклогекс-2-ен-1-он(В10)
В атмосфері азоту розчин Сполуки ВУ (958 мг, 1,83 ммоль) у сухому МесмМ (20 мл) краплями додавали до суспензії ЗеІейногФе (778 мг, 2,20 ммоль) у сухому ацетонітрилі (20 мл) при 0 - 570 і перемішували протягом 2 годин. Реакційну суміш виливали у воду і екстрагували ЕЮАс.
Органічний шар збирали, конденсували за зниженого тиску та очищували флеш-колонковою хроматографією (елюювання за допомогою РЕ/ЕА), отримуючи Сполуку В10 у вигляді білої твердої речовини (512 мг, вихід: 66 95). МС (т/2): 428,0 МАНІ". (С). (8)-3-(4-((3,3-дифторциклобутил)амін)-6-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)амін)-1,3,5-триазин- 2-іл)-2,6,6-трифторциклогекс-2-ен-1-он (В11)
В атмосфері азоту до розчину Сполуки В10 (512 мг, 1,12 ммоль) в М ГІНМО5/ТНЕ сухого
ТНЕ (10 мл) краплями додавали розчин (3,47 мл, 3,47 ммоль) при -78 "С і перемішували протягом 30 хвилин. Потім до суміші краплями додавали розчин МЕб5І (388 мг, 1,23 ммольУТтнНЕ (10 мл) при -78 "С і реакційну суміш перемішували протягом 2 годин. Після завершення реакції додавали насичений водний розчин МНАСІ для гасіння реакції. Суміш екстрагували ЕЮАс.
Органічний шар збирали, конденсували за зниженого тиску і очищували флеш-колонковою хроматографією (елюювання за допомогою РЕ/ЕА), отримуючи Сполуку В11 у вигляді твердої речовини жовтого кольору (230 мг, вихід: 46 95). МС (пт/2): 446,2 МАНІ" (60). 3-(4-(3,3-Дифторциклобутил)амін)-6-(((А)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)амін)-1,3,5-триазин- 2-іл)-2,6,6-трифторциклогекс-2-ен-1-ол
Сполуку 259 отримували за процедурою для Сполуки 39, використовуючи Сполуку В11 та відповідні реагенти. МС (т/2): 448,0 |МАНІ:
ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 4,91-4,81 (с, 1Н), 4,26-4,09 (м, 2Н), 2,92-2,76 (м, 2Н), 2,72-2,33 (м, 4Н), 2,18-1,96 (м, 2Н), 1,30-1,22 (м, ЗН).
Сполуки, наведені в поданій нижче таблиці, готували за процедурою для Сполуки 259, використовуючи відповідні проміжні сполуки та реагенти за відповідних умов, які можуть бути визначені фахівцями у даній галузі техніки:
М5 4 Проміжна
Е Е он
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 4.99-4.83 ее) (м, 1Н), 4.26-4.09 (м, 1Н), 2.76-2.53 (м, 260 г 398.0 |2Н), 2.51-2.34 (м, 1Н), 2.17-1.95 (м, І-85 се, м' м 2Н), 1.31-1.23 (м, ЗН), 0.69-0.59 (м,
ХЖ Ж Ж А 2Н), 0.48-0.38 (м, 2Н). вв
Е Е он ее "Н ЯМР (400 МГц, СОЗОО): 5 4.36-4.09
Е (м, ЗН), 3.02-2.87 (м, 2Н), 2.79-2.43 (м, 261 А, ОЇ 92 дн), 226-204 (м, 2Н), 128-115 (м. 07 гр вн).
АХ
Е Е он
Фо ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 4.92-4.82
Е (м, 1Н), 4.28-3.90 (м, ЗН), 2.72-2.38 (м, 279 440.2 12Н), 220-196 (М, 2Н), 1.33-1.21. (М, се ї тем зн).
КА уче, г он ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 8.31-8.20 се) (м, 1Н), 7.63-7.50 (м, 1Н), 7.25-7.14 (м,
Е 1Н), 7.13-7.01 (м, 1Н), 4.83-4.68 (м, 271 ч 449.2 |1Н), 4.52-4.39 (м, 2Н), 4.13-3.98 (м, І-87
Не АХ Ж 1Н), 2.57-2.18 (м, 2Н), 2.08-1.78 (м, лу що 2Н), - 1.18-1.00 (м, ЗН).
Сполука 274 3-(4-((3,3-дифторциклобутил)амін)-6-(ізопропіламін)-1,3,5-триазин-2-іл)-2,6,6- трифторциклогекс-2-ен-1-0-1-ол о о
ХЇ Ма.Расі,, ОТВРРБ, 1) ТВБОТ ї с й , Е Кк, со,, месм, Но Е 2) веіекітиог С5)
АХА оо т М г 137 І-88 в12
Е
(25) о
БЕ КИ он : Х о о
Й 1) ТВ5ОТ Ф г м з , 2) веіекійцог (5) в маво, Сесі. 7Н;О Е
А 4 ЖЕ Хе г нон Хе г
Й М Й т М де | М ге м р АХА в14 214 (А) 3-(4-((3,3-Дифторциклобутил)амін)-6-(ізопропіламін)-1,3,5-триазин-2-іл)-2-фтор- циклогекс-2-ен-1-он(В12)
В атмосфері азоту суміш проміжної Сполуки 1-37 (4,17 г, 15,0 ммоль), проміжної Сполуки І-88 (4,32 г, 18,0 ммоль), МагРаФСівх (221 мг, 0,75 ммоль), ОТВРР5 (402 мг, 1,5 ммоль)), Кг2СОз (5,18 г, 37,5 ммоль), МесмМ (40 мл) і НгО (10 мл) перемішували при 60 "С протягом 2 годин. Після завершення реакції суміш виливали у воду і екстрагували ОСМ. Органічний шар збирали, конденсували та очищували флеш-колонковою хроматографією (елюювання за допомогою
РЕ/ЕА), отримуючи Сполуку В12 у вигляді жовтої твердої речовини (4,98 г, вихід: 93 95). МС (т/2): 356,1 (МАНІ: (В) 3-(4-((3,3-Дифторциклобутил)амін)-6-(ізопропіламін)-1,3,5-триазин-2-іл)-2,6- дифторциклогекс-2-ен-1-он(В13)
Вказану в заголовку Сполуку В13 отримували за процедурою стадій А і В для Сполуки 259, використовуючи Сполуку В12 та відповідні реагенти. МС (іт/2): 3741 МАНІ: (С) 3-(4-((3,3-Дифторциклобутил)амін)-6-(ізопропіламін)-1,3,5-триазин-2-іл)-2,6,6- трифторциклогекс-2-ен-1-он(В14)
Вказану в заголовку Сполуку В14 отримували за процедурою стадій А і В для Сполуки 259, використовуючи Сполуку В13 і відповідні реагенти. МС (іт/2): 392,0 МАНІ" (0) 3-(4-((3,3-Дифторциклобутил)амін)-6-(ізопропіламін)-1,3,5-триазин-2-іл)-2,6,6- трифторциклогекс-2-ен-1-0-1-ол
Сполуку 274 отримували за процедурою стадії В для Сполуки 1, використовуючи Сполуку
В14, МавоО» та відповідні реагенти. МС (Ітп/2): 3951 МАНІ"
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 4,33-4,20 (м, 1Н), 4,20-4,03 (м, 1Н), 3,05-2,85 (м, 2Н), 2,80-2,41 (м, 4Н), 2,29-2,02 (м, 2Н), 1,25-1,14 (м, 6Н).
Сполуки, наведені в поданій нижче таблиці, готували за процедурою для Сполуки 274, використовуючи відповідні проміжні сполуки та реагенти за відповідних умов, які можуть бути визначені фахівцями у даній галузі техніки: сполука п ІН ЯМР (400 МГу, СОзОб): б 8.67- о) є 8.30 (м, 2Н), 8.06-7.80 (м, 1Н), 4.45- 275 А С 479.2 |4.23 (м, 1Н), 2.93-2.75 (м, 1Н), 2.69- І-6З3 т пт 2.50 (м, 1Н), 2.33-2.06 (м, 2Н), 1.42-
КА 1.20 (м, 9Н).
Се " "Н ЯМР (400 МГц, СОЗзОБ): 5 8.67-
Е 8.32 (м, 2Н), 8.08-7.80 (М, 1Н), 2914... 216 шен 480.2. 1275(Мм,1Н),2.69-2.52(м,1Н),2.32-....163 во 2.08 (м, 2Н), 1.42-1.26 (м, 9Н).
ЕЕ он
Ф "Н ЯМР (400 Мгц, СОзО0): 5 5.05- в 4.91 (м, 2Н), 4.38-4.16 (м, 1Н), 2.83- 217 454.2 266 (м, 1Н), 2.62-2.45 (м, 1Н), 2.29- се, ее се, 2.03 (м, 2Н), 1.44-1.26 (м, 6Н). : хо :
Ву ТМ мВ»
ЕЕ р он "Н ЯМР (400 Мгц, СОзО0): 5 5.14- 4.92 (м, 1Н), 2.88-2.64 (м, 2Н), 2.59- 278 г 399.2. 2.43 (м, ІН), 2.32-1.99 (м, 2Н),1.45-... 1-85 соку 128 (в ЗН) 0.82-0.66 (м, 2Н), 0.58- иа
ЕЕ р он "Н ЯМР (400 Мгц, СОзОО): 5 5.13- 4.93 (м, 1Н), 2.90-2.64 (м, 2Н), 2.61- 279 г 399.0. 2.41 (м, ІН), 2.33-1.99 (м, 2Н),1.49-.. 1-16 сво нен 1.24 (м, ЗН), 0.86-0.67 (м, 2Н), 0.62- п /х 0.46 (м, 2Н).
АЖА
(КН Н
ЕЕ он і "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): 5 7.22- 6.87 (м, 1Н), 510-491 (М, 2Н),449-,. 281 436.2. |4241(м,1н),2.90-254(м,2Н), 2.34. в, Ко 1.98 (м, 2Н), 1.50-1.20 (м, 6Н). и,
Н Н
ЕЕ р он "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): 5 7.22- 6.87 (м, 1Н), 5.10-4.91 (М, 2Н),2.90-....,. 282 437.2 |254(м,2Нн),2.34-1.98(м,2Н), 150-013 се, Мб М св, 1.20 (м, 6Н). :
ХХ
Н нок
ЕЕ он т "Н ЯМР (400 Мгц, СОзОО): 5 5.05- в 4.90 (м, 2Н), 440-419 (М,1Н), 2844... 283 454.0 266 (м, 1), 262-245 (м, 1Н)) 12
Її рве се, 2.30-2.03 (м, 2Н), 1.42-1.27 (м, 6Н). й І ви" Му
ЕЕ он
Се ІН ЯМР (400 МГу, СОзОб): б 5.09-
Е 4.91 (м, 1Н), 4.34-4.21 (м, 1Н), 2.82- 293 430.2. 12.68 (м, 1Н), 2.61-2.46 (м, 1Н), 2.28- св Мб СМ 2.03 (м, 2Н), 1.39-1.34 (м, ЗН), 1.29-
ЖЖ 1.26 (м, 9Н). вв іх
КЕ он
Ф ІН ЯМР (400 МГу, СОзОб): б 5.09-
Е 4.91 (м, 1Н), 4.34-4.21 (м, 1Н), 2.82- 294 430.2. 12.68 (м, 1Н), 2.61-2.46 (м, 1Н), 2.28- І-91 св, Мб СМ 2.03 (м, 2Н), 1.39-1.34 (м, ЗН), 1.29- ра ЖЖ 1.26 (м, 9Н). (в н Н іх
ЕЕ о
Ф Е ІН ЯМР (400 МГу, СОзОб): б 5.01- 296 452.1 4.88 (м, 2Н), 3.07-2.09 (м, 4Н), 1.39- І-З3 се, ї хм се, 1.31 (м, ЄН).
АКА
(кн но
КЕ он ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 8.77-
С 8.34 (м, 2Н), 8.01-7.69 (м, 1Н), 4.47- 298 г 4371 4.17 (м, 1Н), 3.81 (с, ЗН), 2.89-2.73 І-92 г ї Жем (м, 1Н), 2.67-2.52 (м, 1Н), 2.30-2.06 щи аа (м, 2Н).
Сполука 297 2,6,6- Трифтор-3-(4-(метоксиамін)-6-(((А)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)амін)-1,3,5-триазин-2- іл)уциклогекс-2-ен-1-ол
Е ЕЕ о о о (к5) неї - о
Ї ; 2) вегето? ко рІВвОт воно се, Мн се ми хм АТ
Ж с А и - я й : вн М' То до дути
Ад в15 вів
ЕЕ ЕЕ о : он
КЕ мАвн, сСесі;: 7 НО Р се, ї тем се, її м
А их, А ик
Нн Н Нн Н 817 297 (А) (А)-3-(4-хлор-6-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)амін)-1,3,5-триазин-2-іл)-2,6,6-трифтор- циклогекс-2-ен-1-он(В16)
Вказану в заголовку Сполуку В16 отримували за процедурою стадій В і С для Сполуки 274, використовуючи проміжну Сполуку А4 та відповідні реагенти. МС (т/2): 375,1 (МАНІ: (В). (8)-2,6,6-трифтор-3-(4-(метоксиамін)-6-((1,1,1-трифторпропан-2-іл)амін)-1,3,5-триазин-2- іл)уциклогекс-2-ен-1-он(В17)
Вказану в заголовку Сполуку В17 отримували за процедурою для Сполуки 190, використовуючи Сполуку В16 і відповідні реагенти. МС (іт/2): 386,1 МАНІ" (С) 2,6,6-Трифтор-3-(4-(метоксиамін)-6-((А)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)амін)-1,3,5-триазин-2- іл)уциклогекс-2-ен-1-ол
Сполуку 297 отримували за процедурою стадії В для Сполуки 1, використовуючи Сполуку
В17 та відповідні реагенти. МС (т/2): 388,2 МАНІ:
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): 6 5,04-4,92 (м, 1Н), 4,34-4,20 (м, 1Н), 3,81-3,66 (м, ЗН), 2,80-2,64 (м, 1Н), 2,59- 2,44 (м, 1Н), 2,31-2,04 (м, 2Н), 1,41-1,32 (м, ЗН).
Сполука 280 3-(4-амін-6-(((Н)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)амін)-1,3,5-триазин-2-іл)-2,6,6-трифтор-циклогекс- 2-ен-1-ол 5 сі А о о он
А в?
СД ші лк Ми Й РФ(РРНз)у, С52СО»з СЕ ї м г се, ї тем де, ее,
Ії1о5 Н Н Н в18 в ї ЕЕ БЕ о он он 1) ТВ5ОТ С 1) тВ5ОТі С)
Олвеесног ко/2) Веіестиог . . мавн,, Сесіз. НО Е св Мб М
Р | о НЕ ї тем ст» її тем де чи дич дети 280 (А). (А)-2-фтор-3-(4-((4-метоксифеніл)амін)-6-((1,1,1-трифторпропан-2-іл)амін)-1,3,5-триазин- 2-іл)уциклогекс-2-ен-1-он(В18)
Вказану в заголовку Сполуку В18 отримували за процедурою для Сполуки 1, використовуючи проміжну Сполуку І-105 та відповідні реагенти. МС (т/2): 440,2 МАНІ" (8) (Н)-3-(4-амін-6-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)амін)-1,3,5-триазин-2-іл)-2-фтор-циклогекс-2- ен-1-он (819)
Суміш Сполуки В18 (1,4 г, 3,19 ммоль) і ТЕА (10 мл) перемішували зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Розчинник видаляли у вакуумі. Залишок розчиняли в ЕАс і промивали насиченим водним розчином МанНсСоОз. Органічний шар збирали, конденсували за зниженого тиску, отримуючи вказану в заголовку Сполуку В19 у вигляді жовтої твердої речовини (800 мг, вихід 79 95), яку використовували для наступної стадії без очищення. (С) 3-(4-амін-6-(((А)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)амін)-1,3,5-триазин-2-іл)-2,6,6- трифторциклогекс-2-ен-1-ол
Сполуку 280 отримували за процедурою для Сполуки 274, використовуючи Сполуку В19 і відповідні реагенти. МС (т/2): 358,1 (МАНІ;
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 5,00-4,92 (м, 1Н), 4,38-4,18 (м, 1Н), 2,80-2,61 (м, 1Н), 2,61-2,44 (м, 1Н), 2,31- 2,10 (м, 2Н), 1,50-1,23 (м, ЗН).
Сполука 284 3-(4,6-диаміно-1,3,5-триазин-2-іл)-2,6,6-трифторциклогекс-2-ен-1-ол о
СІ Як
А о є
М І Ї в / гру и Фе єв о с СО
РО(РРА»);, С8.СО, Н Н о т І-1О6 б о 5
Е т вго і. о о пк, ГО з)веестио, З ; У одвет в шо
МУ тм ,
ІІ й " З І и вої | М що
КЕ Е Е ЕЕ о он з он
Е Сопса. НС, меон Е мавн,, Сесі; НО Е
М тм й Ї СЕ. С й чик а чИ ля Б Мн, во? | вгз 284 (А) 3-(4,6-біс((3,5-диметоксибензил)амін)-1,3,5-триазин-2-іл)-2-фторциклогекс-2-ен-1-он(В20)
Вказану в заголовку Сполуку В20 отримували за процедурою для Сполуки 1, використовуючи проміжну Сполуку 1-106 та відповідні реагенти. МС (т/2): 542,1 |МАНІ: (В) 3-(4,6-Диаміно-1,3,5-триазин-2-іл)-2-фторциклогекс-2-ен-1-он(В21)
Вказану в заголовку Сполуку В21 отримували за процедурою стадії В для Сполуки 280, використовуючи Сполуку В20 та відповідні реагенти. МС (т/2): 224,0 (МАНІ (С) 3-(4,6-біс(трет-бутилдиметилсиліл)амін)-1,3,5-триазин-2-іл)-2,6,6-трифторциклогекс-2- ен-1-он(В22)
Вказану в заголовку Сполуку В22 отримували за процедурою стадій В і С для Сполуки 274, використовуючи Сполуку В21 та відповідні реагенти. МС (т/2): 4881 (МАНІ: (0) 3-(4,6-диаміно-1,3,5-триазин-2-іл)-2,6,6-трифторциклогекс-2-ен-1-он(В23)
Розчин Сполуки В22 (410 мг, 0,84 ммоль) у концентрованому водному розчині НСІ (1 мл) та
Меон (5 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 30 хвилин. Суміш розбавляли
ЕТАс і доводили рН до 8 насиченим водним розчином МаНсСоОз. Органічний шар збирали, концентрували насухо під вакуумом і очищували флеш-колонковою хроматографією (єлюювання з МеоОнН та водою), отримуючи вказану в заголовку Сполуку В23 у вигляді білої твердої речовини (150 мг, вихід: 69 95). МС (т/2): 260,0 (МАНІ: (Е) 3-(4,6-диаміно-1,3,5-триазин-2-іл)-2,6,6-трифторциклогекс-2-ен-1-ол
Сполуку 284 отримували за процедурою стадії В для Сполуки 1, використовуючи Сполуку
В23 та відповідні реагенти. МС (т/2): 262,0 МАНІ"
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): 6 4,33-4,20 (м, 1Н), 2,73-2,60 (м, 1Н), 2,56-2,43 (м, 1Н), 2,29-2,04 (м, 2Н).
Сполука 99 3-(4,6-біс((РО-1,1,1-трифторпропан-2-іл)амін)-1,3,5-триазин-2-іл)-6-хлор-2-фтор-циклогекс-2- ен-1-ол
СІ СІ о о о . . Мо8, ТОН. НО 5 Е (5)-С85, ВНУ Ме»5 З Е
СН.СМ ТНЕ св. Мб Мм СЕ " СЕ, МТМ СЕ СЕ, МТМ СЕ, : з | з : з | з :
КАК А А Аа, ри (т М М (в ФМ М (в М М
Во За (А) 3-(4,6-біс((К)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)амін)-1,3,5-триазин-2-іл)-6-хлор-2-фтор- циклогекс-2-ен-1-он(В24)
В герметичну пробірку послідовно додавали 3-(4,6-біс((К)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)амін)- 1,3,5-триазин-2-іл)-2-фторциклогекс-2-ен-1-он (який готували за процедурою для Сполуки 1 з використанням проміжної Сполуки 1-3, 700 мг, 1,69 ммоль), МО5 (224 мг, 1,69 ммоль), Т2ОН-НгО (321 мг, 1,69 ммоль) і Месм (10 мл). Суміш нагрівали до 80 "С і перемішували протягом 16 годин. Після завершення реакції суміш охолоджували до кімнатної температури, конденсували та очищували флеш-хроматографією на колонці (елююючи градієнтом РЕ/ЕА - 100:0-0:100), отримуючи вказану в заголовку Сполуку В24 у вигляді білої твердої речовини (320 мг, вихід 42,2 95). МС (т/г): 450,1, 452,1 | МАНІ" (В) 3-(4,6-біс((К)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)амін)-1,3,5-триазин-2-іл)-6-хлор-2-фтор- циклогекс-2-ен-1-ол
Сполуку 99 отримували за процедурою для Сполуки 39, використовуючи Сполуку В24 і відповідні реагенти. МС (пт/2): 4521 (МАНІ:
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): 6 5,02-4,90 (м, 2Н), 4,40-4,33 (м, 1Н), 4,27-4,19 (м, 1Н), 2,80-2,66 (м, 1Н), 2,52-2,38 (м, 1Н), 2,13-1,97 (м, 2Н), 1,36-1,30 (м, 6Н).
Сполука 122 (4)-3-(4-(ізопропіламін)-6-((1,1,1-трифторпропан-2-іл)амін)-1,3,5-триазин-2-іл)циклогекс-2-ен- 1-он : ло ? в ик о
СЕ, нах - 65 6 648 :;Я 48-ке СЕ ММ ; АХ Ж Х РФ(РРАз);, С8оСОз : Ж Ж Х в М М вм М М
Н Н
2 122
В колбу додавали проміжну Сполуку І-2 (500 мг, 1,76 ммоль), 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл) циклогекс-2-ен-1-он (391 мг, 1,76 ммоль), С52С0Оз (1144 мг, 3,52 ммоль),
РДА(РРПЗз)4 (101 мг, 0,09 ммоль), 1,4-діоксан (20 мл) і воду (4 мл). Суміш перемішували при 80 "С протягом 2 годин в атмосфері азоту. Після завершення реакції суміш охолоджували до кімнатної температури, конденсували і очищували флеш-колонковою хроматографією (елюювання за допомогою РЕ/ЕА), отримуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (350 мг, вихід 57,9 95). МС (т/2): 3441 МАНІ"
ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 7,00 (с, 1Н), 5,05-4,86 (м, 1Н), 4,26-4,04 (м, 1Н), 2,87-2,74 (м, 2Н), 2,48-2,41 (м, 2Н), 2,11-2,02 (м, 2Н), 1,39-1,32 (м, ЗН), 1,23-1,17 (м, 6Н).
Наведені нижче сполуки отримували за процедурою для Сполуки 122, використовуючи відповідні проміжні сполуки та реагенти за відповідних умов, які можуть бути визначені фахівцями у даній галузі техніки:
М5 і Проміжна о
Я ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 5.01-4.90 (м, г 1Н), 4.22-4.10 (м, 1Н), 2.89-2.77 (м, 2Н), 123 сах 3621 264-255 (м, 2Н), 2.12-2.02 (м, 2), 1.394127
УА Ж 1.32 (м, ЗН), 1.23-1.17 (м, 6Н). о
Е ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 5.00-4.88 (м, 295 ч 416.2. |2Н), 2.91-2.78 (м, 2Н), 2.62-2.53 (м, 2Н), І-З3
ТИ те 2.11-2.00 (м, 2Н), 1.40-1.30 (м, 6Н). : І , , , люди чит»
Сполука 124 3-(4-(ізопропіламін)-6-(((А)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)амін)-1,3,5-триазин-2-іл)циклогекс-2-ен- 1-ол о : о мавн,, СесСіз -/7НоО ------яя.
СЕ ї М ов СЕ Її тем лу лу
Н Н Н Н
До колби додавали Сполуку 122 (250 мг, 0,73 ммоль), СесСіз-7НгО (353 мг, 0,95 ммоль) та
ЕЮН (10 мл). Суміш охолоджували до 0 "С, додавали МавВнНа (36 мг, 0,95 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 2 годин. Після завершення реакції суміш гасили додаванням насиченого водного розчину МНАСІ (З мл) і води (20 мл) і екстрагували Е(Ас.
Органічний шар збирали, конденсували і очищували за допомогою флеш-колонкової хроматографії (елюювання за допомогою РЕ/ЕА), отримуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (210 мг, вихід 83,3 95). МС (т/2): 346,0 (МАНІ:
ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 7,19-6,92 (м, 1Н), 5,10-4,87 (м, 1Н), 4,37-4,26 (м, 1Н), 4,25-4,07 (м, 1Н), 2,51-2,30 (м, 2Н), 2,01-1,82 (м, 2Н), 1,71-1,49 (м, 2Н), 1,38-1,30 (м, ЗН), 1,23-1,12 (м, ЄН).
Наведені нижче сполуки отримували за процедурою для Сполуки 124, використовуючи відповідні проміжні сполуки та реагенти за відповідних умов, які можуть бути визначені фахівцями у даній галузі техніки: сполука яв) 'Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ): б 6.88-6.70 (м, 1ТН), 5.07-4.87 (м, 2Н), 4.23-4.08 (м, 1Н), 2.90-2.77 (м, ІН), 2.63-2.49 (м, . 128 оку 3320 чн), 243-230 (м, 1Н), 1.85-1.69 (м) (7
НИ! ХХ 1Н), 1.39-1.31 (м, ЗН), 1.22-1.17 (м, и, бН).
Н Н он
Ф ІН ЯМР (400 МГц, СОзОБ): 5 7.23-7.01 (м, 1Н), 5.08-4.87 (м, 2Н), 4.37-4.27 (м, 126 400.0 |1Н), 2.49-2.35 (м, 2Н), 1.98-1.82 (м, І-З3 се Мб СтМ осв, 2Н), 1.68-1.53 (м, 2Н), 1.39-1.32 (м
І І з 1 1 в ; бН). ду чу )
с "Н'ЯМР (400 МГц, СОзО0): 5 7.22-6.93
Ф (м, ТН), 4.36-4.19 (м, ЗН), 2.97-2.87 (М, 127 ' А | з8вло |ІАН), 269-250 (м, 4Н), 2.45-2.34 (м) 1-10 та г 2Н), 1.97-1.80 (м, 2Н), 1.67-1.51 (м,
МЕ 2Н). он
Се "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ): 5 7.26-6.90 (м, 1Н), 5.10-4.92. (м, 1Н), 4.60-4.26 (м, 128 А 358.1 2Н), 2.56-2.23 (м, 4), 2.11-1.81 (м) 1-15
СЕ М М се 4Н), 1.79-1.49 (м, 4Н), 1.42-1.28 (М,
АЖ ло зн),
Н щі 'Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ): 5 7.27-6.85
Фф (м, 1Н), 5.17-4.95 (м, 1Н), 4.45-4.20 (м, 1Н), 2.84-2.63 (м, 1Н), 2.53-2.27 (м, 123 воокжечн За41 он), 200-182 (м, 2), 1.74-1.514 (м/ 1759 ших 2Н), 1.А43-1.29 (м, ЗН), 0.84-0.67. (М, свт 2Н), 0.58-0.46 (м, 2Н). он 3 'Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ): 5 7.22-6.89 (м, 1ТН), 5.09-4.92. (м, 1Н), 4.41-4.18 (м, 130 372.1. 2Н), 2.54-2.31 (м, 2), 2.09-1.82 (м) 1-12 се нт 4Н), 1.80-1.69 (м, ?2Н), 1.67-1.44. (М,
АКА МО ЄН), 1.40-1.31 (м, ЗН).
Нн Н он
Фф "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ): 5 7.24-6.95 (м, 1Н), 5.12-4.90 (м, 1Н), 4.43-4.25 (м, 131 ой 376.1. 1Н), 3.53-3.37 (м, 2Н), 2.47-2.33 (м) 1-7
АХ 2Н), 2.01-1.81 (м, ?2Н), 1.69-1.52. (М,
ОТИТ 2Н), 1.38-1.33 (м, ЗН), 1.19 (с, 6Н).
Ф " ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 7.23-6.91 (м, 1Н), 5.12-4.91 (м, 1Н), 4.43-4.25 (м, 132 А 362.1. 1Н), 3.65-3.46 (м, 4Н), 3.36 (с, ЗН)) 1-17
Її о 2.53-2.32 (м, 2Н), 2.01-1.83 (м, 2Н), луку - 1.69-1.52 (м, 2Н), 1.40-1.31 (м, ЗН). он "Н'ЯМР (400 МГц, СОзО0): 5 7.02-6.87
Фф (м, 1Н), 5.11-4.90 (м, 1Н), 4.40-4.23 (м, 1Н), 3.40-3.30 (м, 2Н), 2.55-2.28 (М, 133 нн 346.1 он), 198-181 (м, 2Н), 1.68-1.53 (м/ 9 р АН), 1.39-1.31 (м, ЗН), 0.97- 0.89 (м, сур й ЗН). з т ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 7.23-6.90 (м, 1Н), 5.14-4.89 (м, 1Н), 4.45-4.21 (м, 1Н), 3.25-3.07 (м, 2Н), 2.50-2.33 (м, 134 во в 3601 Дон), 197-180 (м, ЗН), 1.74-1.51 (м/ 73 ле, 2Н), 1.38-1.31 (м, ЗН), 0.95-0.89 (м, і є вн). он ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): 5 7.28-6.88 (м, 1Н), 5.14-4.93 (м, 1Н), 4.40-4.22 (м, 1Н), 3.48-3.35 (м, 2Н), 257-227 (м, 135 своп 3321 он), 198-183 (м, 28), 1.70-1.52 (м/ 3 2 | - -
КАМ А 2Н), 1.40-1.31 (м, ЗН), 1.20-1.13 (М, де Й ЗН). он "Н'ЯМР (400 МГц, СОзО0): 5 7.22-6.92 3 (м, 1Н), 5.11-4.88 (м, 1Н), 4.41-4.26 (м, 1Н), 3.95-3.72 (м, 1Н), 2.53-2.31 (м, 136 нн 386.1. Тон), 208-186 (м, 4Н), 1.79-1.70 (м) 1729
ЖД г 2Н), 1.68-1.53 (М, ЗН), 1.41-1.20 (м,
ЩЕ Ї вн).
з т ІН ЯМР (400 Мгц, СОзО0): б 7.31- 7.215 (м, 1Н), 5.09-4.95 (м, 1Н), 4.39- 4.30 (м, 1Н), 3.16-2.81 (м, 1Н), 2.51- . 137 а 3741 1237 (м, 2Н), 2.01-1.84 (м, 2), 1.714001 лю 151 (м, 2Н), 1.40-1.34 (м, ЗН), 1.22- й в 1.11 (м, ЄН).
Сполука 138 (2)-6-(3,З-дифторциклогекс-1-ен-1-іл)-М2-ізопропіл-М-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5- триазин-2,4-диамін о Е
Е рА5Т, ВАЗТ ----- - ее
СЕ ЇЇ І рем св МОМ (Кк) М М М тем М М тн Н 122 138
У герметичну пробірку додавали Сполуку 122 (100 мг, 0,29 ммоль), ОА5Т (1 мл), ВА5Т (1 мл) і ОСМ (10 мл). Суміш перемішували при 80 "С протягом 48 годин. Після завершення реакції суміш охолоджували до кімнатної температури, конденсували і очищували флеш-колонковою хроматографією (елюювання за допомогою РЕ/ЕА), отримуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (40 мг, вихід 38,1 95). МС (т/2): 366,1 (МАНІ
ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 7,00-6,82 (м, 1Н), 5,05-4,88 (м, 1Н), 4,27-4,05 (м, 1Н), 2,59-2,47 (м, 2Н), 2,14 -2,00 (м, 2Н), 1,91-1,83 (м, 2Н), 1,39-1,32 (м, ЗН), 1,22-1,17 (м, 6Н).
Сполуку 139 в наведеній нижче таблиці готували за процедурою, описаної для Сполуки 138 з використанням відповідних проміжних сполук і реагентів за відповідних умов, які можуть бути визначені фахівцями у даній галузі техніки: сполука
Е ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 7.12-6.83 (м, 1ТН), 5.07-4.92 (м, 1Н), 4.64-4.41 (м, 1Н), 4.03-3.88 (м, 2Н), 3.87-3.76 (м, 1Н), 139 тА 394.0 372-360 (м, 1Н), 2.64-2.46 (М, 2Н),
Р А Ж М 2.34-2.18 (м, 1Н), 2.13-2.00 (м, 2Н), ву От в) 1.95-1.82 (м, ЗН), 1.42-1.30 (м, ЗН).
Сполука 140 6-(З-метоксициклогекс-1-ен-1-іл)-М2,Ми-біс((Б)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4- диамін он о
Ф 7
Меї, АдьО -----т- 1 3
М й ХХ Ж І ге Ї Щі І" в) М М М' (В) у 126 140
Суміш сполуки 126 (100 мг, 0,25 ммоль) та АдгО (115 мг, 0,5 ммоль) у СНзі (4 мл) перемішували зі зворотним холодильником протягом 16 годин. Після завершення реакції суміш 5 охолоджували до кімнатної температури, конденсували і очищували флеш-колонковою хроматографією (елюювання за допомогою РЕ/ЕА), отримуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (60 мг, вихід: 58,3 95). МС (т/2):414,0 (МАНІ;
ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0б): б 7,27-7,08 (м, 1Н), 5,05-4,87 (м, 2Н), 4,03-3,91 (м, 1Н), 3,42 (с,
ЗН), 2,51-2,34 (м, 2Н), 1,98-1,80 (м, 2Н), 1,69-1,56 (м, 2Н), 1,38-1,29 (м, 6Н).
Сполука 141 6-(3-"Диметиламін)циклогекс-1-ен-1-іл)-М2,Ми-біс((К)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5- триазин-2,4-диамін он
ФУ СІ М о | (5) зосі, МН. Неї -
СЕ, ї М с рем с -6Ш65232323 : Ст м се Свв МОМ СЕ, лют АЖ ХХХ
ФА" у в) ФММ в) 126 141
До розчину Сполуки 126 (50 мг, 0,125 ммоль) в сухому ОСМ (3 мл) додавали 5ОСІ» (16 мг, 0,137 ммоль) при охолодженні крижаною банею і суміш перемішували на крижаній бані протягом 30 хвилин. Потім розчин завантажували в герметичну пробірку, додавали диметиламін гідрохлорид (20 мг, 0,25 ммоль) і перемішували суміш зі зворотним холодильником протягом ночі. Після завершення реакції суміш охолоджували до кімнатної температури і розподіляли між
ЕТОАс і водою. Органічний шар збирали, конденсували і очищували флеш-колонковою хроматографією (елюювання за допомогою РЕ/ЕА), отримуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (10 мг, вихід: 18,9 95). МС (пт/г2): 427,0 МАНІ:
ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 7,27-7,11 (м, 1Н), 5,06-4,89 (м, 2Н), 3,58-3,44 (м, 1Н), 2,64-2,53 (м, 1Н), 2,44-2,38 (м, 6Н), 2,38-2,25 (м, 1Н), 2,05-1,92 (м, 2Н), 1,66-1,53 (м, 2Н), 1,39-1,31 (м, ЄН).
Сполуку 142 у наведеній нижче таблиці готували за процедурою для Сполуки 141, використовуючи відповідні проміжні сполуки та реагенти за відповідних умов, які можуть бути визначені фахівцями у даній галузі техніки: сполука
М ве ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 7.26-7.06 -д (м, 1Н), 5.08-4.91 (м, 2Н), 3.89-3.73 (м, 142 413.1 1Н), 2.74-2.66 (м, ЗН), 2.63-2.44 (м, 2Н)) Сполука 126 сто МОСтМ ов, 2.19-2.07(т, 1Н), 2.02-1.92 (м, 1Н), 1.76- и А. 1.Б7(т, 2Н), 1.38-1.33 (м, 6Н).
Н Н
Зо
Сполука 143
3-(4,6-біс((Р)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)амін)-1,3,5-триазин-2-іл)-1-(трифторметил)- циклогекс-2-ен-1-ол о СЕз ев он
СЕВІ(СНУ)з; ТВАЕ ----4----
СЕ ше СЕ і Ж Ж т г | я І" (в) М М Мов р - (т й МОМ ов)
До розчину 3-(4,6-біс((К)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)амін)-1,3,5-триазин-2-іл)уциклогекс-2-ен- 1-ону (який готували за процедурою для Сполуки 122 з використанням відповідних проміжних сполук та реагентів, 100 мг, 0,25 ммоль) та триметил(трифторметил)силану (142 мг, 1,25 ммоль) у сухому ТНЕ (10 мл) додавали ТВАЕ (1М), 1,25 мл) використовуючи крижану баню.
Суміш перемішували зі зворотним холодильником протягом 2 годин, гасили додаванням насиченого водного розчину МНАСІ і екстрагували ЕфОАс. Органічний шар збирали, конденсували і очищували флеш-колонковою хроматографією (елюювання за допомогою
РЕ/ЕА), отримуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (10 мг, вихід: 8,6 905). МС (т/2): 468,0 МАНІ»;
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 7,10 (с, 1Н), 5,05-4,88 (м, 2Н), 2,81-2,63 (м, 1Н), 2,35-2,21 (м, 1Н), 1,92-1,77 (м, 4Н), 1,39-1,31 (м, 6Н).
Сполука 144 3-(4-(ізопропіламін)-6-(((А)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)амін)-1,3,5-триазин-2-іл)циклогекс-3-ен- 1-ол
Ї о
В о У о о
Її
ТЕА
С ворот р
А - РО(РРНз);, С5аСО ї - Х : я Х де век ду де 2 В25 во в он мавн,, Сесіз - 7Н,0
ЕЮН с ре
Фе воб (А). (А)-Ме-ізопропіл-6-(1,4-диоксаспіро|4.5|дек-7-ен-7-іл)-Ми-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5- триазин-2,4-диамін (825)
В атмосфері азоту до колби додавали проміжну сполуку 1-2 (320 мг, 1,13 ммоль), 4,4,5,5- тетраметил-2-(1,4-диоксаспіро|4.5|дек-7-ен-7-іл)-1,3,2-діоксаборолан (300 мг, 1,13 ммоль), б52СО»з (734 мг, 2,26 ммоль), Ра(РРз)4 (69 мг, 0,06 ммоль), 1,4-діоксан (10 мл) і воду (2 мл).
Суміш перемішували при 80 "С протягом 2 годин. Після завершення реакції суміш охолоджували до кімнатної температури, конденсували і очищували флеш-колонковою хроматографією (елюювання за допомогою РЕ/ЕА), отримуючи вказану в заголовку Сполуку
В25 у вигляді білої твердої речовини. (8) (8)-3-(4-(ізопропіламін)-6-((1,1,1-трифторпропан-2-іл)амін)-1,3,5-триазин-2-іл)уциклогекс-
З-ен-1-он (826)
До розчину Сполуки В25 в сухому ОСМ (3 мл) додавали ТЕА (3 мл) і перемішували суміш протягом ночі за кімнатної температури. Після завершення реакції її гасять додаванням насиченого водного розчину МанНСОз і екстрагують ЕЮАс. Органічний шар збирали, конденсували і очищували флеш-колонковою хроматографією (елюювання за допомогою
РЕ/ЕА), отримуючи вказану в заголовку Сполуку В26 у вигляді жовтої твердої речовини (200 мг, вихід: 51,5 905). МС (т/2): 344,3 (МАНІ: (С) 3-(4-(ізопропіламін)-6-((Р)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)амін)-1,3,5-триазин-2-іл)уциклогекс-
З-ен-1-ол
Сполуку 144 отримували за процедурою для Сполуки 124, використовуючи Сполуку В26 та відповідні реагенти. МС (т/2): 346,3 |МАНІ"
ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): 6 7,27-6,96 (м, 1Н),), 5,08-4,89 (м, 1Н), 4,28-4,07 (м, 1Н), 4,02-3,83 (м, 1Н), 2,91-2,72 (м, 1Н), 2,47-2,20 (м, ЗН), 1,93-1,80 (м, 1Н), 1,65-1,53 (м, 1Н), 1,38-1,28 (м, ЗН), 1,24-1,13 (м, 6Н).
Сполуку 145 у наведеній нижче таблиці готували за процедурою для Сполуки 144, використовуючи відповідні проміжні сполуки та реагенти за відповідних умов, які можуть бути визначені фахівцями у даній галузі техніки: сполука
ОН
ІН ЯМР (400 МГу, СОзО0): б 7.1-6.90 (м, ее 1Н), 5.04-4.88 (м, 1Н), 4.25-4.07 (м, 1Н), 3.97-3.85 (м, 1Н), 2.74-2.60 (м, 1Н), 2.57- . 145 і. 346.3. 248 (м, 1Н), 2.46-2.33 (м, 1Н), 2.21-2.09)....012
СЕ, М М г (м, 1Н), 1.97-1.87 (м, 1Н), 1.70-1.58 (м, луки 1Н), 1.36-1.29 (м, ЗН), 1.21-1.14 (м, 6Н).
Сполука 152 2-фтор-3-(4-((В8)-1-фенілетил)амін)-6-(((Н)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)амін)-1,3,5-триазин-2- іл)уциклогекс-2-ен-1-ол он : ; он
НМ (В)
Е
Е
-------я -я - - - св МОМ ОІЕА ї Ж ЖЖ го ЇЇ Щі : в) М М сі - 5 н ВМ М М ("Ж Н НО
До герметичної пробірки послідовно додавали проміжну Сполуку 1-1 (50 мг, 0,15 ммоль) (К)- 1-фенілетан-1-амін (36 мг, 0,30 ммоль), ОІЕА (77 мг, 0,60 ммоль) і 1,4-діоксан (З мл). Суміш перемішували при 100 "С протягом 2 годин. Після завершення реакції суміш охолоджували до кімнатної температури, конденсували і очищували флеш-колонковою хроматографією (єлюювання за допомогою РЕ/ЕА), отримуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (15 мг, вихід: 23,4 90). МС (пт/2): 426,3 МАНІ:
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 7,35-7,15 (м, 5Н), 5,22-4,60 (м, 2Н), 4,33-4,21 (м, 1Н), 2,62-2,23 (м, 2Н), 1,89-1,73 (м, ЗН), 1,67-1,58 (м, 1Н), 1,50-1,44 (м, ЗН), 1,34-1,28 (м, 2Н), 1,16-1,07 (м, 1Н).
Сполуки, наведені в поданій нижче таблиці, готували за процедурою для сполуки 152 використовуючи відповідні проміжні сполуки та реагенти за відповідних умов, які можуть бути визначені фахівцями у даній галузі техніки: сполука оп ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): 5 о 7.24-6.96 (м, 1Н), 5.09-4.88 (м, 1Н), 4.39-4.13 (м, 2Н), 2.99-2.87 153 В 394.1. |(м, 2Н), 2.71-2.50 (м, 2Н), 2474. 1-25 сет гу 2.32 (М, 2Н), 1.99-1.81 (м, 2Н), руч 1,87-1.52 (м, 2Н), 1.39-1.31 (м, и в зн он
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОБ): 5 7.28-7.03 (м, 1Н), 5.07-4.90 (м, 1Н), 4.38-4.26 (м, 1Н), 4.21-4.02 І 154 овочем 386.1 (м, он), 249-233 (м, ?2Н), 1.974729 г 1.82 (м, ?2Н), 1.67-1.52 (М, 2Н), дію чут, 1.39-1.31 (м, ЗН). он
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОБ): 5 7.24-6.89 (м, 1Н), 5.07-4.87 (м, 1Н), 4.36-4.24 (м, 1Н), 2.48-2.33 І 155 своп 3601 (м, он), 1.97-1.83 (м, 2), 1.684.01729 г А 1.52 (м, 2Н), 1.43 (с, ОН), 1.38- лем, 1.32 (м, ЗН).
Н Н що ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): 5 7.25-6.90 (м, 1Н), 5.13-4.93 (м, 1Н), 4.38-4.23 (м, 1Н), 2.54-2.31 156 358.1 |(м, 2Н), 1.97-1.81 (м, 2Н), 1.694.... 1-25 св, М Зм 1.51 (м, ?2Н), 1.42-1.31 (м, 6Н) : | М. . , , . , ,
АЖ АЖ 0.80-0.72 (м, 2Н), 0.66-0.58. (м, вм м 2н). он
Се 'НЯМР (400 Мгц, СОзО0): 5 7.А0-7.15 (м, 5Н), 5.23-4.62. (м, 2Н), 4.34-4.18 (м, 1Н), 2.82-2.24 І 157 г тебя (м, он), 188-160 (м, 4), 1534 лю Зичу 1.44 (м, ЗН), 1.35-1.29 (м, 2Н), " Й 1.18-1.07 (м, 1Н). он ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): 5
Се 4.99-4.88 (м, 1Н), 4.33-4.22 (м, й 1Н), 3.61- 3.40 (м, 1Н), 2.85-2.47 (м, 1Н), 2.43-2.25 (м, 1Н), 1.91- І 158 во 390.1. 1472 (м, ЗН), 1.70-1.59 (М, МН), й
АК 1.36-1.31 (м, ЗН), 1.27-1.21 (м, св мів) ЗН), 1.03-0.86 (м, 1Н), 0.56-0.30 (м, ЗНУ, 0.26-0.15 (м, 1Н). що ІН ЯМР (400 МГц, СсОзОб): б 4.97-4.88 (М, 1Н), 4.35-4.13 (м,
Е 2Н), 2.60-2.47 (м, 1Н), 2.44-2.26 159 со не се 416.3 (м, зн), 210-202 (м, 2Н), 1.974777
Я 1.76 (м, 9Н), 1.70-1.60 (м, 1Н) й з з з з дих, 1.38-1.29 (м, ЗН).
ок "Я ЯМР (400 Мгц, сОзО0): 5
Се 4.97-4.89 (с, 1Н), 4.43-4.22. (М, і є 2Н), 2.88-2.43 (М, 7Н), 2.37-2.25 І 160 не |О4523 (м, ян), 2.121-2.06 (м, 28), 1914. 7 ре 1.73 (м, ЗН), 1.73-1.58 (м, МН),
ФК в 1.37-1.29 (м, ЗН). он ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): 5 4.97-4.88 (м, 1Н), 4.78-4.71. (М, і 2Н), 4.64-4.55 (м, 2Н), 4.37-4.14 161 сто нон де 418.3 (м, он), 2.70-248 (м, ЗН), 2.38 2.12 (м, ЗН), 1.90-1.61 (м, 4Н) й , , , , діти 1.38-1.29 (м, ЗН). он ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): 5 5.10-4.89 (м, МН), 4.33-4.20. (м,
Е 1Н), 2.79-2.67 (м, 1Н), 2.64-2.48 162 362.3. |(м, 1Н), 2.40-2.22 (м, 1Н), 1.89- Ії ст, чт 1.72 (м, ЗН), 1.70-1.59 (Б, 1Н),
ААЖГд 1.40-1.31 (м, ЗН), 0.77-0.67. (М, вм тм 2Н), 0.55-0.48 (м, 2Н). он ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): 5 4.98-4.89 (м, 1Н), 4.33-4.22. (м, 1Н), 4.00-3.86 (м, 1Н), 2.62-2.47 163 оч 392.3. |(м, 1Н), 2.41-2.23 (м, 1Н), 1.89- Ії
Кі. 1.72 (м, 4Н), 1.71-1.80 (м, МН), глютн зм ме 1.38-1.30 (М, ЗН), 1.15-1.07. (м, й й ЗН), 0.96-0.88 (м, 6Н). сн "НО ЯМР (400 Мгц, сОзО0): 5 4.97-4.90 (м, 1Н), 4.34-4.22. (М, і ІН), 4.03-3.91 (м, 1Н), 2.53-2.48 (м, 1Н), 2.40-2.24 (м, 1Н), 1.90- І 164 свой. 378.3. 1473 (м, ЗН), 169-161 (М, 1Н), й г До 158-147 (М, 2Н), 1.39-1.30 (м, ди ЗН), 1.19-1.11 (м, ЗН), 0.97-0.88 (м, ЗН). сн "ЯН ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 4.97-4.90 (м, 1Н), 4.34-4.22. (М, і ІН), 4.03-3.91 (м, 1Н), 2.53-2.48 (м, 1Н), 2.40-2.24 (м, 1Н), 1.90- І 165 сон 378.3. 1473 (м, ЗН), 169-161 (М, 1Н), й г | ХХ, 158-147 (М, 2Н), 1.39-1.30 (м, ди, с ЗН), 1.19-1.11 (м, ЗН), 0.97-0.88 (м, ЗН). он
С ІН ЯМР (400 Мгц, СОзО0): б
Е 5.02-4.95 (м, 1Н), 4.78-4.57. (М, 1Н), 4.41-4.22 (М, 1Н), 2.57-2.52 І 166 св, ме 426.3 (м, 1н), 243-231 (м, 1), 22747
АЖ Ж 2 2.05 (м, ЗН), 1.95-1.62 (М, 7Н), я тк . 1.43-1.31 (м, ЗН).
Е он 'Н ЯМР (400 Мгц, СОзОб): б 5.00-4.93 (м, МН), 4.36-4.23. (м, 1Н), 4.04-3.90 (м, 1Н), 2.64-2.50 167 рок 392.4. |(м, 1Н), 2.40-2.27 (м, 1Н), 1.90- Ії
ОХ 183 (м, 5Н), 1.40-1.32 (м, ЗН),
КИ зт 1118-1.09 (м, ЗН), 0.98-0.88. (м, вн).
он Но ЯМР (400 МГц, СОзО0) 5 о 4.99-4.93 (м, 1Н), 4.42-4.25 (М, є 2Н), 2.88-2.71 (М, 2Н), 2.86-2.52 168 389.3. |(м, 1Н), 2.44-2.28 (м, 1Н), 1.92- Ії ни 1.83 (м, 2Н), 1.82-1.73 (м, МН),
АДМ ОЖК Ж о 171-163 (м, 1Н), 1.42-1.31 (м, в Й м Й (вв) вн). он
Ф 'Н ЯМР (400 Мгц, СОзО0): б
Е 5.01-4.92 (м, МН), 4.51-4.26 (м, 169 | 382.2 |4Н), 2.64-2.49 (М, 1Н), 2.39-2.25 Ії ст. Мб (м, 1Н)У, 1.90-1.61 (м, 4Н), 1.40-
І | С 1.31 з з з р 31 (м, ЗН), 1.27-1.19 (м, ЗН). дій 4 он о 'Н ЯМР (400 Мгц, СОзО0): б
Е 5.01-4.92 (м, МН), 4.51-4.26 (м, 170 | 382.3 |4Н), 2.64-2.49 (М, 1Н), 2.39-2.25 Ім се Мб мо 0-7 (м, 1Н)У, 1.90-1.61 (м, 4Н), 1.40-
АЖ
: Ж і 1.31 (м, ЗНУ, 1.27-1.19 (м, ЗН). он НО ЯМР (400 МГц, СОзО0) б
С 4.99-4.91 (м, 1Н), 4.34-4.24. (М, ; ІН), 3.67-3.44 (м, 2Н), 3.19-3.03 171 оо нитьн 428.3. |(м, 1Н), 2.60-2.30 (м, 4Н), 1.95- Ім
ОХ Ж дея 1.74 (м, 4Н), 1.70-1.62 (м, 1Н), вити Кк 1.58-1.49 (м, М1Н), 1.39-1.33 (м,
ЗН). он
Се ІН ЯМР (400 Мгц, СОзО0): б : 5.02-4.93 (м, МН), 4.33-4.26 (м,
ІН), 2.63-2.55 (м, 1Н), 2.34-2.28 І 172 вон 3943 (м, Ну), 190-176 (м, ЗН), 1.741417
АЖ АЖ с 182 (м, 1Н), 1.38-1.35 (М, ЗН),
Ж у ж 1.28 (с, 9Н). он
Но ЯМР (400 Мгц, СОзО0): б . 5.01-4.90 (м, МН), 4.58-4.43. (м, 1Н), 4.35-4.25 (м, 1Н), 3.00-2.84 І 173 воно | 052 (му Ян), 274-242 (м, 43), 240491 ет Ж 2.21 (м, 5Н), 1.89-1.58 (М, 5Н), дети в 1.40-1.28 (м, ЗН). он ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): 5 6.07-5.70 (м, МН), 5.01-4.88 (м,
Е ІН), 4.52-4.35 (м, 1Н), 4.33-4.23 174 ово пн 400.2. |(м, 1Н), 2.65-2.51 (м, 1Н), 2444... 1-81
ОО 2.25 (м, 1Н), 1.89-1.61 (М, 4Н), ли уви 1.38-1.30 (м, ЗН), 1.28-1.21. (м,
І ЗН). що ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): 5 5.03-4.89 (м, МН), 4.69-4.51. (м,
Е ІН), 4.35-4.22 (м, 1Н), 2.58-2.50 175 поп 414.2. |(м, 1Н), 2.41-2.25 (м, 1Н), 1.904.... 1-81 шві 1.73 (м, ЗН), 1.68-1.50 (М, 4Н), нан ах 1.38-1.31 (м, ЗН), 1.28-1.22. (м, п п зн).
"НСЯМР (400 Мгц, СО) 5 он 7.27-6.94 (м, 1Н), 5.10-4.87 (м, 1Н), 4.57-4.38 (М, 1Н), 4.36-4.25 (м, їн), 2.62-2.48 (м, 1Н), 2474. 176 сон ЕІ О3081 1232 (м, 2н), 228-215 (м, 2Н)) 01726
ХХХ в 213-197 (М, 2Н), 1.96-1.72. (М, р ЗН), 1.66-1.50 (м, 2Н), 1.39-1.31 (м, ЗН). 'НОЯМР (400 Мгц, СОзо0) 5 он 7.27-8.94 (м, 1Н), 5.10-4.87 (м, 1Н), 4.57-4.38 (м, 1Н), 4.36-4.25 (м, 1Н), 2.62-2.48 (м, 1Н), 2474. 177 сон ЕІ О081 1232 (м, 2н), 228-215 (м, 2Н)) 0727
ХХХ в 213-197 (М, 2Н), 1.96-1.72. (М, р ЗН), 1.66-1.50 (м, 2Н), 1.39-1.31 (м, ЗН). он ІН ЯМР (400 МГц, СсОзОб): б 7.17-8.98 (м, 1Н), 5.18-4.90. (м, 2Н), 4.90-4.86 (м, 2Н), 4.66-4.59 178 360.0 |(м, 2Н), 4.35-4.26 (м, 1Н), 2464... 1-27 с, мм 2.35 (М, ?Н), 1.97-1.81 (м, 2Н) : | Ж з з з з
ЖД 167-152 (М, 2Н), 1.35-1.30. (М,
Ж ак зн). за НО ЯМР (400 Мгц, СОзо0) 5 723-8.95 (м, 1Н), 5.08-4.90. (м, 1Н), 4.61-4.44 (М, 1Н), 4.35-4.25 (м, 1Н), 4.00-3.89 (м, 2Н), 3854... 173 воонаея 374 376 (м, їн), 3.70-3.59 (м, 1), 127 о | С» 248-2.35 (М, 2Н), 2.29-2.18. (М, дек ие ІН), 1.96-1.83 (м, ЗНУ, 1.68-1.52 (м, 2Н), 1.37-1.31 (м, ЗН). сн 'НОЯМР (400 Мгц, СО): 5 723-8.95 (м, 1Н), 5.08-4.90. (м, 1Н), 4.61-4.44 (М, 1Н), 4.35-4.25 (м, 1Н), 4.00-3.89 (м, 2Н), 3854... 180 вони ЗИ |8376 (м, їн), 3.70-3.59 (м, 1), 127 ге | М 248-2.35 (М, 2Н), 2.29-2.18. (М, лечу с ІН), 1.96-1.83 (м, ЗНУ, 1.68-1.52 (м, 2Н), 1.37-1.31 (м, ЗН). ся 'НОЯМР (400 Мгц, СО) 5
Й 723-8.93 (м, 1Н), 5.13-4.88. (М, 1Н), 4.39-4.27 (М, 1Н), 4.14-3.91 в - 181 с, С су 4221 (м, н), 253-235 (м, 2Н), 2.144127 ! . 181 (М, 8Н), 1.73-1.51 (М, 4Н), и 1.40-1.30 (м, ЗН). он 'НОЯМР (400 Мгц, СОзо0) 5 724-8.90 (м, 1Н), 5.10-4.88. (М, 1Н), 4.39-4.27 (м, 1Н), 4.23-4.08 182 но, (в з88.2. |(м, 2Н), 2.46-2.35 (м, 2Н), 2.07-.....1-27 се, би 197 (М, 1Н), 1.95-1.80 (М, 4Н),
А дм 170-152 (М, 5Н), 1.37-1.31. (М,
Ф И м М о ЗН). я "Н ЯМР (400 Мгц, СОзо0) 5 720-8.93 (м, 1Н), 5.07-4.89. (м, 1Н), 4.37-4.19 (м, 2Н), 3.48-3.41 183 376.3. |(м, ІН), 3.38-3.32 (м, 4Н), 2454... 1-27 сь, Д. 2.34 (М, 2Н), 1.96-1.81 (М, 2Н), ра а о 167-153 (М, 2Н), 1.37-1.31. (М,
Й 7 ЗН), 1.20-1.15 (м, ЗН).
он ІН яЯМР (400 МГц, СОзО0): б 7.19-6.91 (м, 1Н), 5.06-4.90 (м, 1Н), 4.35-4.07 (м, 2Н), 3.63-3.48 184 2 362.2 (м, 2Н), 2.47-2.33 (м, 2Н), 1.96- І-27
СЕ. М М . : Ж ре (вв) 1.81 (м, 2Н), 1.67-1.52 (м, 2Н), ти ЗИ он 1.36-1.31 (м, ЗН), 1.22-1.16 (м, 9 н Н ЗН).
Сполука 186 6-(Циклогекс-1-ен-1-іл)-М2,Ми-біс(()-1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-диамін
СІ Ф
СЕ Су СЕ в св МОМ СЕ
ЖЖ Ма МА Дд : : вм М вм же (В) (кр (КН нов)
Н Н РЯ(РРз);, ССО»
І-З
Б 186
В атмосфері азоту в колбу послідовно додавали проміжну Сполуку 1-3 (150 мг, 0,44 ммоль), циклогексен-1-ен-1-іл-боронову кислоту (85 мг, 0,66 ммоль), С52С0Оз (290 мг, 0,88 ммоль),
РДА(РРз)4 (26 мг, 0,022 ммоль), 1,4-діоксан (10 мл) і воду (2 мл). Суміш перемішували при 100 "С протягом 16 годин. Після завершення реакції суміш охолоджували до кімнатної температури, конденсували і очищували флеш-колонковою хроматографією (елюювання за допомогою
РЕ/ЕА), отримуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (154 мг, вихід: 90,4 95). МС (т/2): 384 1 (МАНІ.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 7,84-7,60 (м, 2Н), 7,18 (с, 1Н), 5,07-4,76 (м, 2Н), 2,40-2,28 (м, 15. 2Н),2,25- 2,16 (м, 2Н), 1,68-1,52 (м, 4Н), 1,34-1,25 (м, 6Н).
Сполуки, наведені в поданій нижче таблиці, готували за процедурою для Сполуки 186 використовуючи відповідні проміжні сполуки та реагенти за відповідних умов, які можуть бути визначені фахівцями у даній галузі техніки: сполука
ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 7.20- 6.87 (м, 1Н), 3.27-3.16 (м, 4Н), 2.45- 187 мен 300.2 1|2.34 (м, 2Н), 2.26-2.18 (м, 2Н), 1.74-
Ж Ж. 1.60 (м, 4Н), 1.12-1.00 (м, 2Н), 0.53- ху оку 0.39 (м, 4Н), 0.29-0.16 (м, АН).
ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 7.41- 6.99 (м, 1Н), 5.11-4.88 (м, 1Н), 3.60- 188 ско нач 360.1 3.34 (м, 2Н), 2.55-2.35 (м, 2Н), 2.29- І-7 г | 2.15 (м, 2Н), 1.81-1.57 (м, 4Н), 1.40- лук, 1.30 (м, ЗН), 1.19 (с, 6Н).
ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 6.96- 6.78 (м, 1Н), 5.06-4.87 (м, 1Н), 4.25- 189 хх 316.1 4.07 (м, 1Н), 2.72-2.62 (м, 2Н), 2.56- І-2 т ЇЇ т 2.49 (м, 2Н), 2.03-1.93 (м, 2Н), 1.38- р 1.30 (м, ЗН), 1.22-1.15 (м, 6Н).
Нн Н
Сполука 190 (2)-6-(циклогекс-1-ен-1-іл)-Ме-ізопропіл-Ми-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4- диамін
СЕЗ т Неї лвумн, -- ---явзеж
Ї тем ВІЕА СЕЗ Її М ил»
Сі М М (в) ї М М
І-22 190
Суміш проміжної Сполуки /-22 (85 мг, 0,33 ммоль), («(К)-1,1,1-трифторпропан-2-амін гідрохлориду (201 мг, 1,34 ммоль) та СІЕА (0,47 мл, 2,69 ммоль) в 1,4-діоксані (3 мл) перемішували в мікрохвильовій печі при 150 "С протягом З годин. Після завершення реакції суміш охолоджували до кімнатної температури, конденсували і очищували флеш-колонковою хроматографією (елюювання за допомогою РЕ/ЕА), отримуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (18 мг, вихід 14 905). МС (т/2): 330,1 (МАНІ:
ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 7,32-6,94 (м, 1Н), 4,66-4,52 (м, 1Н), 4,32-4,02 (м, 1Н), 2,52-2,33 (м, 2Н), 2,29-2,16 (м, 2Н), 1,79-1,60 (м, 4Н), 1,40-1,29 (м, ЗН), 1,24-1,14 (м, 6Н).
Сполуки, наведені в поданій нижче таблиці, готували за процедурою для Сполуки 190, використовуючи відповідні проміжні сполуки та реагенти за відповідних умов, які можуть бути визначені фахівцями у даній галузі техніки: сполука
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 7.19- 6.85 (м, 1Н), 3.60-3.40 (м, 2Н), 2.46-2.29 (м, 2Н), 2.25-2.16 (м, . 191 вно. 328.2 |28),173-160(м,4Н), 123(4,0 00123
ЖЖ ; 6.6 Гц, 6Н), 0.97-0.85 (м, 2Н), 0.53-
Н бу 0.30 (м, ЄН), 0.23-0.15 (м, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): 6 7.30- 7.02 (м, 1Н), 5.08-4.90 (м, 1Н), 3.28-3.16 (м, 2Н), 2.50-2.34 (м, 192 5 342.1 2Н), 2.28-2.18 (м, 2Н), 1.79-1.59 І--4 сть Ж АХ (м, 4Н), 1.40-1.31 (м, ЗН), 1.15- в 4 жу 1.01 (м, 1Н), 0.56-0.44 (м, 2Н), й НА 0.30-0.19 (м, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): 6 7.25- 6.82 (м, 1Н), 3.28-3.13 (м, 2Н), 2.89 (с, ЗН), 2.47-2.33 (м, 2Н), 2.27-2.17 . 193 мем 260.1. (м, 2н), 1.75-1,60 (м, 4Н), 1.144124 0.99 (м, 1Н), 0.53-0.42 (м, 2Н), ши 0.31-0.17 (м, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): 6 7.24- 6.85 (м, 1Н), 4.27-4.06 (м, 1Н), 3.28-3.17 (м, 2Н), 2.45-2.35 (м, 194 а 288.2. |2Н), 2.26-2.19 (м, 2Н), 1.75-1.61 І--4
А АЖ ХХ (м, 4Н), 1.19 (а, 9 - 6.5 Гц, 6Н), ху М 1.12-1.01 (м, 1Н), 0.53-0.43 (м, й н 2Н), 0.29-0.18 (м, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): 6 7.26- 6.89 (м, 1Н), 3.45-3.35 (м, 2Н), 3.27-3.16 (м, 2Н), 2.45-2.35 (м, 195 а 318.2. |2Н), 2.26-2.19 (м, 2Н), 1.75-1.61 І--4
АХ Ж (м, 4Н), 1.20 (с, 6Н), 1.10-1.02 (м, у м ше 1Н), 0.52-0.43 (м, 2Н), 0.26-0.19 (м, 2Н).
Сполука 206 і 207 3-(5-фтор-4,6-біс((Р)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)амін)піримідин-2-іл)уциклогекс-2-ен-1-ол та 3-(5-фтор-2,6-біс((К)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)амін)піримідин-4-іл)уциклогекс-2-ен-1-ол сх
І о В.о
Е се. сі сі тоне у Се, й сво се, Фе СЕ, » сиза у у лу сю тутєх ПЛИТУ»
Е Е о о он он (85) мавн,, юн . Е Сесі 7нО ка . Е сн. МУ Ї сн, сн. МУ і со З2З2070св М ї сн, сн. оч і сн, лу тут» лу ко ут ду, М
Н Н Н Н Н Н Н
Е Е
206 207 (А) Суміш 2-хлор-5-фтор-Ми,Мб-біс((в)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)піримідин-4,6-диаміну та 6- хлор-5-фтор-Ме,Ми-біс((К)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)піримідине-2,4-диаміну
В атмосфері азоту суміш 2,4,б-трихлор-5-фторпіримідину (1,12 г, 5,6 ммоль), (К)-1,1,1- трифторпропан-2-амін гідрохлориду (2,51 г, 16,8 ммоль), СБІЕА (4,22 г, 56 ммоль) і М- метилпіролідону (5 мл) перемішували в мікрохвильовій печі при 200 "С протягом 1 години. Після охолодження до кімнатної температури, суміш безпосередньо вводили в колонку КР-С18 і очищували з допомогою колонкової флеш-хроматографії (елюювання з градієнтом водаліМмеон - 100:0-0:100) з отриманням продукту у вигляді білої твердої речовини (80 мг, вихід 4,2 95). МС (т/2): 354,9 МАНІ" (В) Суміш 3-(5-фтор-4,6-біс(К)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)амін) піримідин-2-іл)уциклогекс-2- ен-1-ону та 3-(5-фтор-2,6-біс(Р)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)амін)піримідин-4-іл)уциклогекс-2-ен- 1-ону
В атмосфері азоту, суміш продукту отриманого на стадії (А) (80 мг, 0,23 ммоль), 3-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл) циклогексен-2-ен-1-ону (50 мг, 0,23 ммоль), Сб520Оз (150 мг, 0,46 ммоль), 1,4-діоксан (5 мл) і води (1,5 мл) перемішували в мікрохвильовій печі при 130 "С протягом 40 хвилин. Після охолодження до кімнатної температури суміш конденсували і очищували флеш-колонковою хроматографією (елюювання градієнтом РЕ/ЕА - 100:0-0:100), отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини (60 мг, вихід 63,2 95). МС (т/2): 415,0
ІМ-АНІ" (С). 3-(5-фтор-4,6-біс((Р)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)амін)піримідин-2-іл)уциклогекс-2-ен-1-олу та 3-(5-фтор-2,6-біс((К)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)амін)піримідин-4-іл)уциклогекс-2-ен-1-олу
Сполуки 206 і 207 отримували за процедурою для Сполуки 124 з використанням суміші 3-(5- фтор-4,6-біс((К)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)амін)піримідин-2-іл)уциклогекс-2-ен-і-ону та /-3-(5- фтор-2,6-біс((К)-1,1,1-трифтор пропан-2-іл)амін)піримідин-4-іл)уциклогекс-2-ен-1-ону, отриманих на стадії (В) та відповідних реагентів, і очищували флеш-колонковою хроматографією (елюювання градієнтом РЕ/ЕА - 100:0-0:100).
Сполука 206, МС (т/г): 417,0 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 6,97-6,89 (м, 1Н), 5,21- 5,03 (м, 2Н), 4,38-4,26 (м, 1Н), 2,55-2,34 (м, 2Н), 1,96-1,82 (м, 2Н), 1,68-1,52 (м, 2Н), 1,42-1,32 (м, бН).
Сполука 207, МС (т/г): 417,0 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 6,47-6,40 (м, 1Н), 5,10- 4,97 (м, 1Н), 4,82-4,72 (м, 1Н), 4,35-4,26 (м, 1Н), 2,50-2,30 (м, 2Н), 1,99-1,85 (м, 2Н), 1,71-1,56 (м, 2Н), 1,38 (д, У - 7,1 Гц, ЗН), 1,32 (д, У - 7,0 Гц, ЗН).
Сполуки, наведені в поданій нижче таблиці, готували за описаною вище процедурою, використовуючи відповідні проміжні сполуки та реагенти за відповідних умов, які можуть бути визначені фахівцями у даній галузі техніки: сполука
КЕ он ІН яЯМР (400 МГц, СОзО0): б 8.54-8.35 (м, 2Н), 7.98-7.78 (м,
Е 1Н), 4.37-4.24 (м, 1Н), 4.10-3.94 . 2812 А ц 451.2 |(м, 2н), 2.89-2.72 (м, 1Н), 2.664013 г Х Ж 2.52 (М, 1Н), 2.33-2.05 (м, 2Н), ст ЗИ ЗИ зу 1.33-1.24 (м, ЗН).
КЕ ЇЯ ЯМР (400 МГц, СОзО0): б он 8.50-8.31 (м, 2Н), 8.00-7.88 (м, 1Н), 4.41-4.24 (м, 1Н), 3.78 (ай, У - 213 г 477.2 |7.2 Гц, 2Н), 2.90-2.73 (м, МН), І-94 "Ж мм 2.66-2.49 (м, 1Н), 2.32-2.05 (м,
ХА 2Н), 1.28-1.09 (м, 1Н), 0.82-0.51
І В й (м, 2Н), 0.35-0.25 (м, 2Н).
ЕЕ щі но яЯМР (400 Мгц, СОзО0): 5 в 8.92-8.76 (м, 1Н), 8.73-8.64 (м, 214 480.0 |1Н), 4.40-4.26 (м, 1Н), 2.93-2.77 І-95 ій Мн (м, 1Н), 2.71-2.55 (м, 1Н), 2.34-
АД ме 2.07 (м, 2Н), 1.31 (с, 9Н).
З Н Н
КЕ он
ІН яЯМР (400 МГц, СОзО0): б
Е 8.05-7.88 (м, 2Н), 7.47-7.43 (м, 215 429.2 |1Н), 4.34-4.30 (м, 1Н), 2.85-2.77 І-65
М Мем (м, 1Н), 2.65-2.55 (м, 1Н), 2.31- г, 2.06 (м, 2Н), 1.32 (с, 9Н).
ЕЕ он
ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 8.31 в (с, 1Н), 8.13-8.02 (м, 1Н), 7.64- 216 445.0 |7.47 (м, 1Н), 4.38-4.23 (м, 1Н), м | я й 2.89-2.71 (м, 1Н), 2.66-2.50 (м, сит Же АЖА 1Н), 2.32-2.03 (м, 2Н), 1.32 (с, 9Н). жк ще ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): б он 8.61-8.28 (м, 2Н), 8.07-7.76 (м,
ІН), 4.42-4.16 (м, 1Н), 4.03-3.82 217 й 465.2 |(м, 2Н), 2.88-2.72 (мМ, 1Н), 2.674..1-97
С т 2.50 (м, 1Н), 2.31-2.06 (М, 2Н), що Ум туво-1,63 (м, ?Н), 1.10-0.90. (м,
КО "
Ге
ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): б г 8.61-8.26 (м, 2Н), 7.91-7.74 (м, 218 497.2. |1Н), 4.45-4.21 (м, 1Н), 3.98-3.77 г ТИ (м, 4Н), 2.90-2.75 (м, 1Н), 2.65- сти ша 2.41 (м, ЗН), 2.30-2.05 (м, 2Н).
Е
М он ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 8.77-7.63 (м, 2Н), 7.68 (с, 1Н), й 4.39-4.18 (м, 1), 3.27-3.16 220 501.1 (тн), 2.89-2.45 (М, 2Н), 2.33- й ци зи 2.02 (м, 2Н), 1.17-0.98 (м, 2Н),
ДАХ, 0.60-0.47 (м, 2Н), 0.44-0.27 (м, н н вн).
ЕЕ он
ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): б є 8.50-8.37 (м, 2Н), 7.88-7.80 (м, 221 А ч 483.2. |1Н), 4.60-4.40 (м, 4Н), 4.34-4.27...1-100 ре ше (м, 1Н), 2.85-2.75 (м, 1Н), 2.65- сви ЗА Що 2.55 (м, 1Н), 2.31-2.05 (м, 2Н).
Е
Е
ЕЕ он
ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): б
Е 5.03-4.86 (м, 1Н), 4.49-4.34 (м, 243 ч 434.0 |4Н), 4.30-4.20 (м, 1Н), 2.75-2.65і1....1-101 ст Х Х (м, 1Н), 2.55-2.45 (м, 1Н), 2.27- ; 2.02 (м, 2Н), 1.45-1.33 (м, ЗН). ана (м, 2Н) (м, ЗН)
Е
Е
ЕЕ он
ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): б
Е 5.01-4.90 (Біг, 1Н), 4.37-4.20 (м, 244 400.0. |ЧН), 4.19-4.03 (м, 1Н), 2.85-2.39 І-2 (м, 2Н), 2.32-2.02 (м, 2Н), 1.43-
СЕ Мом г А АХ ХХ 1.29 (м, ЗН), 1.23-1.09 (м, 6Н). тек Мк (юн Н
РЕ он
ІН яЯМР (400 МГц, СОзО0): б
Е 5.04-4.86 (м, 1Н), 4.50-4.34 (м, 2993 434.0 |4Н), 4.31-4.20 (м, 1Н), 2.78-2.65 І-1О02
СЕ, т 7хм (м, 1Н), 2.59-2.44 (м, 1Н), 2.29-
ДЖ Ж Ж 1.98 (м, 2Н), 1.41-1.31 (м, ЗН). и
Е
Е
КЕ он ІН яЯМР (400 МГц, СОзО0): б 8.60-8.47 (м, 1Н), 8.43-8.38 (м,
Р 1Н), 7.86-7.70 (м, 1Н), 4.38-4.23 300 рАнНО 945.1 (м, їн), 401-366 (м, 48), 2.894...17193 г 2.73 (м, 1), 2.69-2.51 (м, 1Н), ск; Мк; їх 2.А1-2.06 (м, 4Н).
ЕЕ он
ІН яЯМР (400 МГц, СОзО0): б
Е 8.51-8.43 (м, 1Н), 8.42-8.38 (м, 1Н), 7.91-7.84 (м, 1Н), 4.40-4.29
Зо г С 5331 (м, їн), 424-412 (м, 4Н), 2.934104 су" МИ Е 2.77 (м, 1Н), 2.69-2.55 (м, 1Н), і Сук 2.36-2.06 (м, 2Н). і Е
Сполуки 197 та 198 3-(4,6-біс((РО-1,1,1-трифторпропан-2-іл)амін)-1,3,5-триазин-2-іл)-2,6,6-трифторциклогекс-2- ен-1-ол, оптично чисті діастереоізомери
БЕ ЕЕ КЕ т он он он
Е Хіральне розділення Е я й Е сву Мб М СЕ Сву Мб М СЕ сву Мб СЕ
Я | Ж НІ Ж | ХХ - ; ; дей в дей в дей ві 196 197 8 198
Сполука 196 була розділена за допомогою хіральної ВЕРХ для отримання пари оптично чистих діастереоіїзомерів - Сполук 197 та 198 (умови хіральної ВЕРХ: інструмент для приготування: Зпітайд2и І С-10А0О мур ; колонка: ОаїсеІ АСБ-Н (250 мм " 30 мм, 5 фунтів); рухома фаза: н-гептан/зопропанол - 90/10; швидкість потоку: 40 мл/хв.; температура колонки: 40 "С).
Перший елюент (КТ - 4,203 хв.) концентрували і очищували за допомогою колонкової флеш- хроматографії (елюювання з градієнтом РЕ/ЕА - 100:0-0:100) з отриманням сполуки, якій давали назву Сполуки 197, дедо - 99,27 95, МС (т/г2): 454,1 |М--1)". Другий елюент (КТ - 5,906 хв.) концентрували і очищували за допомогою колонкової флеш-хроматографії (елюювання з градієнтом РЕ/ЕА - 100:0-0:100) з отриманням сполуки, якій давали назву Сполуки 198, дебдо - 97,82 95, МС (пт/г): 454,2 |М--1)У.
Сполука 197: "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 5,00-4,86 (м, 2Н), 4,36-4,17 (м, 1Н), 2,80-2,65 (м, 1Н), 2,58-2,42 (м, 1Н)), 2,25-2,05 (м, 2Н), 1,37-1,31 (м, 6Н).
Сполука 198: "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 5,00-4,86 (м, 2Н), 4,36-4,17 (м, 1Н), 2,80-2,65 (м, 1Н), 2,58-2,42 (м, 1Н)), 2,25-2,05 (м, 2Н), 1,37-1,31 (м, 6Н).
Сполуки, наведені в поданій нижче таблиці, отримували за процедурою для Сполук 197 і 198 з використанням відповідних сполук та за відповідних умов ВЕРХ (швидкість потоку: 0,5 мл/хв.; довжина хвилі детектування: УФ 254 нм):
Умови |Розді-
ВЕРХ |сполук "Я ЯМР (400 МГЦ,
СОзОр): б 5.00-4.89 (м, 1Н), 4.33-4.24 (м,
ІН), 4.21-4.06 (м, 1Н), 2.63-2.47 (м, вер Колонка: 100 364.1 1Н), 241-247 (б1.230 1005; | О9-Н 1Н), 1.93-1.71. (м, ? |(0.46. см
ЗН), 1.70-1.61. (м, І.О. х 15 оч сон 1Н), 1.40-1.30 (м, см І);
ЗН), 121-115. (м, Рухома
А, ши С вн). фаза: пі .
АЛЛА ЖК ІН ЯМР (400 МГу, гептан/ и ет СОзо0): б 5.01-4.90 ізобути- п (м, 1Н), 4.34-4.24 (м, рамідпро- 1Н), 4.20-4.06 (м, панол
ІН), 2.65-2.48 (м, веб 096 101 364.1 1), 243-223 (м,1.316 10055 |Б2МН) - 1н), 1.92-1.72 е 90/10 (т,ЗН), 1.68-1.59 (м,
ІН), 1.40-1.31 (м,
ЗН), 1.21-1.14 (М, вн). "Я ЯМР (400 МГЦ,
СОзО): б 5.03-4.88 копонка: (м, 2Н), 4.34-4.25 (м, АН 1Н), 2.68-2.51 (м, деоо- 102 а18.0|уН), 241-226 (м, 899110095 б тв
ІН), 1.90-1.74 (м, см у) б " ян ЗН), 1.70-1.58. (м, Рухома ву щ-к 1Н), 1.37-1.31 (м, 6Н) фа: п. ст тн осв, се ММС, ІН яЯМР (400 МГц, й 2
УА луМАх сОзо0): б 5.02-4.87 попа манто (м, 2Н), 4.34-4.24 (М, рамідпро-
ІН), 2.64-2.50. (м, дееб- | панол 103 418.11), 2.45-2.32 (м,2.263)4005, (04 1Н), 1.91-1.71 (м, ОЕ Й
ЕСМН) -
ЗН), 1.69-1.71 (м, 80/20
ІН), 1.38-1.30 (м, вн). "НЯ ЯМР (400 МГЦ,
СбОзОр): б 4.37-4.22 Колонка: (м, ЗН), 3.02-2.86 (м, АО-Н
АН), 2.73-2.50. (м, ееоо- |(0.46 см 104 406.3 5Н), 241-225 (м/908110095 1.0. х 15
ІН), 1.91-1.72. (м, см І); ка ко ЗН), 1.72-1.62 (м, Рухома й С, С, 1Нн). фаза: п- пай пам де Я ЯМР (400 МГц, гептан/ | 7 знач СбОзОр): б 4.37-4.22 ізобути- (м, ЗН), 3.02-2.86 (м, рамідпро- 4Н), 2.73-2.50 (м, ееуо- |панол 105 406.3 БН), 241-225 (м. 71140095 (0.1... 95
ІН), 1.91-1.72. (м, ЕСМН) -
ЗН), 1.72-162. (М, 70/30 1Нн).
їн ЯМР (400 МГц,
СсОозор): б 5.02-4.89 (м, 2Н), 4.53-4.А41 (м, Колонка: 1Н), 2.77-2.82. (м, дев - А5-Н 106 а321|1Н), 240-227 (м, 9-940197 7994) (046 см . 1Н), 2.02-1.83. (м, ГО. х 15
Фі ще ЗН), 174-161. (м, см у; г . є ЗН), 1.39-1.32 (м, 6Н) Рухома г ді г ДИ А г їн ЯМР (400 МГу, фаза: п- дует усе СсОзО): 5 5.02-4.89 гептан/ п (м, 2Н), 4.53-4.А41 (м, ізобути- 1Н), 2.77-2.62 (м, дет -| рамідпро- 107 432211), 240-227. (м) 9412097 вдеріпанол. - 1Н), 2.02-1.83. (м, 90/10
ЗН), 1.741681. (м, 19
ЗН), 1.39-1.32 (м, 6Н) їн ЯМР (400 МГц, колонка:
СсОозор): б 4.38-4.15 АН (м, 2Н), 3.05-2.85 (м, деов - 108 з07 дн), 272-248 (м/)7799 998965 (об св м я БН), 2.40-2.26. (м, см. ст 1Н), 1.90-1.61 (м, 4Н Рухома
АЙ КИ Аді гу, їн ЯМР (400 МГЦ ' і і ! - или ауд созо0): б 4.38-4.15 фаза: п те (м, 2Н), 3.05-2.85 (м, десь - ізобути- 109 407.1|4Н), 2.72-2.АВ (м/)4897 сб
БН), 2.40-2.26. (м, 99-З23ю рамідпро" 1Н), 1.90-1.61.. (м, 70/30
АН).
Ії ЯМР (400 МГу, Колонка:
СсОозор): б 5.02-4.87 АО-Н (м, 2Н), 2.68-2.51 (м, део5 -(0.46 см о я д- |З 244228 (м/ 99010095 |. х 15 то : 1ІН), 1.92-1.63. (м, см М); (е й « 7 АН), 1.42-1.30 (м, 6Н) Рухома 18
ЖК СІ ІН ЯМР (400 МГу, фаза: п- бр ту СО): б 5.02-4.87 гептан/
М (м, 2Н), 2.68-2.51 (м, дезь - ізобути- 1 419111), 244228 (м/ 98001005, | рамідпро- 1Н), 1.92-1.63 (м, паноло -
АН), 1.42-1.30 (м, 6Н) 90/10 їн ЯМР (400 МГц,
СбОзОо0): б 5.00-4.87 Колонка: (м, 2Н), 2.63-2.53 (м, деер - АО-Н 112 421.1 1Н), 2.37-2.26 (м)5.5001|4005у, (0.46. см щ ще 1Н), 1.81-1.69 (М, 9 |ГО. х 15 се «У 1Н), 1.67-1.60. (м, см М); є , є 1Н), 1.37-1.31 (м, 6Н) Рухома 83
Фе нове тоб її ЯМР (400 МГЦ фаза: п- : Ї : Ї з дух лу СОзО0): б 5.00-4.87 гептан/ пав из (м, 2Н), 2.63-2.53 (м, дев - ізобути- 113 421.1|1Н), 2.37-2.26 (м, 7.420 97 5497 рамідпро- 1Н), 1.81-1.69 (м, сл даноло - 1Н), 1.67-1.60. (м, 80/20 1Н), 1.37-1.31 (м, 6Н)
Ії ЯМР (400 МГу,
СбОзО0): б 4.98-4.89 (м, 1Н), 4.35-4.13 (м, 1Н), 3.02-2.81 (м, дес «| Колонка: 114 415.1 |2Н), 2.75-2.46 (м), 5.960 1009; Ар-Н
ЗН), 2.44-2.24 (м, " |(0.46 см р р 1Н), 1.82-1.71 (м, І.О. х 15 се СЕ ІН), 1.69-1.58. (М, см |); є , є 1Н), 1.38-1.28 (м, ЗН Рухома то ово й ІН ЯМР (400 МГу, фаза: п-
АХА Ж АХА СОзОор): б 4.98-4.89 гептан/ ши (м, 1Н), 4.35-4.13 (м, ізобути- 1Н), 3.02-2.81 (м, дес/ - рамідпро- 115 415.1 |2Н), 2.75-2.46 (м) 7.800 98 309 паноло -
ЗН), 2.44-2.24 (м, 77 77/во0/20 1Н), 1.82-1.71 (м, 1Н), 1.69-1.58 (м, 1Н), 1.38-1.28 (м, ЗН) їН яЯМР (400 МГЦ,
СбОрзОо0): б 4.36-4.14 Колонка: (м, 2Н), 2.98-2.85 (м, дво - АДр-Н 116 409.114Н), 2.67-2.46 (м./10.170) 7 005; (0.46 см с, с, БН), 2.39-2.22 (м, "ПО. х 15 й и 1Н), 1.82-1.71 (м, см У); о со с, І 1Н), 1.68-1.57 (м, 1Н) Рухома 94 пад аг ІН ЯМР (400 МГу, фаза: п- ват СбОзО0): б 4.36-4.14 гептан/ (м, 2Н), 2.98-2.85 (м, дев - ізобути- 117 409.114Н), 2.67-2.46 (м)13.590 99 169; рамідпро- 5Н), 2.39-2.22 (м, бт7"Чдпаноло - 1Н), 1.82-1.71 (м, 80/20 1Н), 1.68-1.57 (м, 1Н) їН яЯМР (400 МГЦ,
СбОзО0): б 5.00-4.89 (м, 1Н), 4.36-4.25 (м, 1Н), 4.19-4.08 (м, дес -| Колонка: 118 364.1|1Н), 2.68-2.50 2 (м), 1.334 97565 АБ-Н 1Н), 2.40-2.24 (м, 7779(0,46 см он он 1Н), 1.96-1.57 (м, І.О. х 15
АН), 1.41-1.29 (м, см І);
А й А й ЗН), 1.23-1.12 (м, 6Н) Рухома 33
КАК ККД ІН ЯМР (400 МГу, фаза: п- тя т ; СОзО0): б 5.01-4.89 гептан/ пи (м, 1ТН), 4.32-4.25 (м, ізобути- 1Н), 4.20-4.07 (м, дес/ - рамідпро- 119 364.1 |1Н), 2.64-2.48 (м) 1.403 1009; паноло - 1Н), 2.42-2.26 (м, 7 І90/10 1Н), 1.93-1.59. (м,
АН), 1.38-1.31 (м,
ЗН), 1.22-1.15 (м, 6Н)
ІН ЯМР (400 МГц, Колонка: (з он я СбОзО0): б 5.05-4.89 0О-Н щ- щ- (м, 1Н), 4.41-4.13 (м, деоі - (0.46 см 120 | 5 оре 412.0) 2Н), 3.08-2.80 (м, 2Н))2.589 бу М.О. х 25| 31
АКА Ж БЖАЖД 2718-2.24 (М, 4Н), 100 | см у; тов 2.01-1.60 (м, 4Н), Рухома 1.47-1.24 (м, ЗН) фаза: п-
ІН ЯМР (400 МГЦ, гептан/
СбОзОор): б 5.07-4.88 ізобути- (м, ТТН), 4.39-4.13 (м, дев - рамідпро- 121 412.0| 2Н), 3.06-2.83 (м, 2Н),3.189 1009 7 панол 2.77-2.23 (М, 4Н), (0195 1.95-1.60 (м, АН), ЕСМН) - 1.45-1.28 (м, ЗН) 90/10 "НН ЯМР (400 МГЦ,
СОзО0): б 7.21-6.90 (м, 1Н), 5.03-4.92 (м, 1Н), 4.36-4.26 (м, 1Н), 422-407 (м, 1Н), дебь /-| Колонка: 146 346112 48-234 (м, 2Н)) 29110095 | А-Н 1.96-1.83 (м, 2Н), (046 см он мон 1.66-1.54 (м, 2Н), І.О. х 15
Ф Й 1.37-1.31. (м, ЗН), см І);
С би 1.26-1.13 (м, 6Н) Рухома 124
С Й Н ЯМР (400 МГу, фаза: п- лу вжи» СОзО0): б 7.18-6.93 гептан/ ме м (м, 1Н), 5.06-4.91 (м, ізобути- 1Н), 4.37-4.25 (м, 1Н), рамідпро- 4.24-4.06 (м, 1), де -панол.нн- 147 346112 51-2.28 (м, 2Н)) 791 99.77495 80/20 1.98-1.79 (м, 2Н), 1.69-1.49.. (м, 2Н), 1.38-1.30 (м, ЗН), 1.22-1.15 (м, 6Н) "ІН ЯМР (400 МГЦ, бОзОор): б 7.22-7.03 Колонка: (м, 1н), 5.06-4.87 (м, АВ-Н 2Н), 4.36-4.26 (м, 1Н), деоб -(0.46 см 148 400112 50-2.34 (м, 2н)) 9910095. 0. х 15 он шен 1.99-1.81. (м, 2Н), см І);
Фф в 1.68-1.50 (м, 2), Рухома с бони 1.38-1.31 (м, б6Н фаза: п- 126 с Я ІН ЯМР (400 МГу, гептан/ лу чутх лу» СОозО0): б 7.22-7.03 ізобути- зав в мо (м, 1Н), 5.06-4.87 (м, рамідпро- 2Н), 4.36-4.26 (м, 1Н), аеУю - панол 143 400112 50-2.34 (м, НМ 10096 (0495 1.99-1.81. (м, 2Н), ЕСМН) - 1.68-1.50. (м, 2Н), 80/20 1.38-1.31 (м, 6Н) "ЯН ЯМР (400 МГц,
СОзО0): б 7.22-6.93 (м, ТТН), 4.36-4.19 (м, Колонка:
ЗН), 2.97-2.87 (м, 4Н), вед - А5-Н 150 388112 69-2.50 (м, 4Н), 2.4542777110096 |(046 см 2.34 (м, 2Н), 1.97-1.80 І.О. х 15 су ще (м, 2Н), 1.67-1.51 (м, см І); й Ка в, З , 2Н Рухома 127 па а гу НН ЯМР (400 МГу, фаза: п- даю ШИ СОзО0): б 7.22-6.93 гептан/ (м, ТТН), 4.36-4.19 (м, ізобути-
ЗН), 2.97-2.87 (м, 4Н), ее - рамідпро- 151 388112 69-2.50 (м, 4Н), 2.4549289110096 |панол. - 2.34 (м, 2Н), 1.97-1.80 70/30 (м, 2Н), 1.67-1.51 (м, 2н
ІН ЯяЯМР (400 МГЦ,
СбОзОб): б 8.93-8.78 (м, 2Н), 7.98-7.93 (М,
ІН), 7.84-7.77 (м, 1Н), 4.37-4.30 (м, 1Н), 2.70- еедуо -| Колонка: 222 431.012 в1 (м, 1Н), 2.48-2.3617:997| 99,8995 ІС-Н (м, 1Н), 1.92-1.86 (м, (0.46. см 2Н), 1.85-1.76 (м, 1Н), І.О. х 15 в ки 1.73-1.65 (м, 1Н), 1.33 см У; я Ки, С. (с, ЗН) Рухома з4
СИ о СОС, "НО ЯМР (400 МГц, фаза: п- кт г ке СбОзОор): б 8.93-8.75 гептан/ (м, 2Н), 7.98-7.93 (м, ізобути- 1Н), 7.83-7.77 (м, 1Н), рамідпро- 4.37-4.30 (м, 1Н), 2.71- евеус -панол.п: 223 431.012 в1 (м, 1н), 2.48-2.3612:9911 976795 60/40 (м, 1Н), 1.92-1.86 (м, 2Н), 1.85-1.77 (м, 1Н), 1.73-1.66 (м, 1Н), 1.33 (с, ОН)
ІН ЯяЯМР (400 МГц, Колонка:
СбОзО0б): б 4.41-4.08 о, ТА0-Н 236 442.2 (м, ЗН), 3.01-2.82. (м/4.121 Оси (0.46. см 4Н), 2.74-2.43 (м, бН), 2 |0.х15 щі о. 2.25-2.02 (м, 2Н) см М); он с Рухома о . й фаза: п- 203 барв А р т, ІН ЯМР (400 МГу, гептан/ вид га ЙдиХ СбОзО0): б 4.41-4.08 вві |ізобути- 237 442.2|1(м, ЗН), 3.01-2.82 (м/4.453 1009; 7 рамідпро- 4Н), 2.74-2.43 (м, 6Н), 7 |панол 2.25-2.02 (м, 2Н) (019
ЕСМН) - 80/20
ІН ЯМР (400 МГЦ, Колонка:
СбОрзО0): б 5.03-4.87 АР-Н (м, 2Н), 2.82-2.66 (м, деоб - (0.46. см 243 що 455.2 1Н), 2.62-2.45 (м, 1Н)/2273| 10095 11.0. х 15
М ян рн 2.27-2.02 (м, 2Н), 1.40- см М); о С 1.29 (м, 6Н) Рухома шо І ! фаза: п- 244
Фон ооск, вот Н ЯМР (400 МГц, гептан/
ДА у ечх сорзО0): б 5.03-4.87 ізобути- мо в зво (м, 2Н), 2.82-2.66 (м, дезь - рамідпро- 250 455.2 1Н), 2.62-2.45 (м, 1Н)/ 78110095. | панол 2.27-2.02 (м, 2Н), 1.40- (0195 1.29 (м, 6Н) ЕСМН) - 80/20 . ІН ЯМР (400 МГЦ, Колонка:
Мо Мо СОзО0): б 5.14-4.92 0-Н їх (м, 1Н), 4.33-4.19 (м, (0.46. см
Аве това еб 2зв поті СІЯ А -60-2.41 (м, 1Н), 2.25- Обуо |см М);
ДА лу 2.05 (м, 2Н), 1.38-1.32 Рухома ов в во (м, ЗН), 0.77-0.69 (м, фаза: п- 2Н), 0.55-0.48 (м, 2Н) гептан/
ІН ЯМР (400 МГЦ, ізобути-
СбОзОо0р): б 5.04-4.94 рамідпро- (м, 1Н), 4.32-4.19 (м, паноло - 1Н), 2.83-2.61 (м, 2Н), дет - 690/10 252 398.01 о Б8-2.42 (м, 1Н), 2.234-799199.7695 2.05 (м, 2Н), 1.39-1.32 (м, ЗН), 0.77-0.69 (м, 2Н), 0.57-0.47 (м, 2Н)
Її ЯяЯМР (400 МГу,
СбОзОо0): б 5.04-4.89 (м, 1Н), 4.38-4.16 (м, дер - Колонка: 253 448.0|2Н), 3.05-2.85 (м, 2Н))3.225 1009; 7Т00-Н щу / 2.81-2.43 (м, 4Н), 2.31- " |(0.46 см 7 С 1.96 (м, 2Н), 1.42-1.30 І.О. х 15 б, ше (м, ЗН) см М; 239 во є ПЕН ді є ІН ЯМР (400 МГЦ, Рухома
АКА АКАД СбОзОо0р): б 5.05-4.92 фаза: п- звали (м, 1Н), 4.34-4.14 (м, де - гептан/ 254 448.0|2Н), 3.02-2.85 (м, 2Н))3.790 1009; ТЧетапол - 2.80-2.45 (м, 4Н), 2.29- 7 |80/20 2.01 (м, 2Н), 1.43-1.29 м, ЗН
Її ЯяЯМР (400 МГу,
СбОзОо0р): б 4.97-4.83 Колонка: (м, 1Н), 4.29-3.90 (м, дев - 00-Н 255 440.0| ЗН), 2.77-2.58 (м, 1Н))3.119 1009; 7(0.46 см
Мо М он 2.51-2.37 (м, 1Н), 2.26- "МО. х 15
С 1.93 (м, 2Н), 1.37-1.20 см І); в , є (м, ЗН) Рухома 245 2 СХ т ХХ ІН ЯяЯМР (400 МГц, фаза: п- люде зу ЖИ тут, СбОз0О0): б 5.03-4.82 гептан/ 2558; 256 (м, 1н), 4.27-3.84 (м, де» - ізобути- 256 440.0| ЗН), 2.75-2.58 (м, 1Н))3.644 1009; 7 рамідпро- 2.52-2.35 (т 1Н), 2.21- ?" |панол. - 1.95 (м, 2Н), 1.39-1.23 во/20 м, ЗН
Її ЯяЯМР (400 МГу,
СбОзО0): б 4.90-4.81 (м, 1Н), 4.24-4.11 (м, 1Н), 3.33-3.14 (м, 2Н), деоб - Колонка: 257 400.0| 2.70-2.55 (м, 1Н), 2.48-3.436 99 од АОр-Н 2.34 (м, 1Н), 2.17-2.96 779 (0,46 см
Мо Мом (м, 2Н), 1.56-1.44 (м, І.О. х 15
С 2Н), 1.29-1.23 (м, ЗН), см І); є й г 0.88-0.80 (м, ЗН) Рухома 248
С ще ІН ЯМР (400 МГЦ, фаза: п- люде ут леу тету СОзО0): б 4.90-4.83 гептан/ звта вв (м, 1Н), 4.25-4.10 (м, ізобути- 1Н), 3.34-3.13 (м, 2Н), де - рамідпро- 258 400.0| 2.70-2.54 (м, 1Н), 2.54-4.005 99 7495 паноло - 2.33 (м, 1Н), 2.19-1.96 77 во/20 (м, 2Н), 1.56-1.44 (м, 2Н), 1.29-1.22 (м, ЗН), 0.89-0.81 (м, ЗН)
ІН ЯМР (400 МГц,
СбОзОо0р) б 5.04-4.95 Колонка: (м, 1Н)У, 4.42-4.14 (м, дво - АО-Н 262 447.912Н), 3.04-2.87 (м, 2Н))3.388 1009 (0.46 см кл Кл 2.84-2.45 (м, 4Н), 2.31- І.О. х 15 7 7 2.06 (м, 2Н), 1.45-1.33 см М; п, ши (м. ЗН) Рухома 259 зт є о є Н ЯяЯМР (400 МГЦ, фаза: п-
БАД КА СОзО0): б 4.92-4.83 гептан/ пкт (м, ТТН), 4.31-4.04 (м, дев - ізобути- 263 448.012Н), 2.94-2.73 (м, 2Н))3.968 99 АВ рамідпро- 2.72-2.34 (м, 4Н), 2.18- І паноло - 1.91 (м, 2Н), 1.32-1.21 во/20 (м, ЗН)
ІН ЯМР (400 МГц,
СбОрзО0): б 5.00-4.83 (м, 1ТН), 4.26-4.09 (м, Колонка: 1Н), 2.73-2.53 (м, 2Н), дедо --А0-Н 264 398.0) 2 53-2.34 (м, 1Н), 2.1742277199.5695 (046 см
Моя М 1.94 (м, 2Н), 1.31-1.22 І.О. х 15
С (м, ЗНУ), 0.70-0.58 (м, см у; є , г 2Н), 0.47-0.39 (м, 2Н Рухома 260 сво б тон Її ЯяЯМР (400 МГу, фаза: п-
КААА АДАМ сОзО0): б 5.03-4.83 гептан/ вав, 26 (м, 1ТН), 4.26-4.10 (м, ізобути- 1Н), 2.78-2.54 (м, 2Н), дезь - рамідпро- 265 398.02 52-2.32 (м, 1Н), 2.19-2737199.5895 панол. - 1.94 (м, 2Н), 1.32-1.22 во/20 (м, ЗН), 0.71-0.53 (м, 2Н), 0.51-0.35 (м, 2Н)
Її яЯМР (400 МГЦ, Колонка:
СОрзоОб): б 4.36-4.09 (м, ее» А0-Н
ЗН), 3.02-2.87 (м, 2Н), бе 1(046 см 212 К/ к/ 394.11279-2.43 (м, 4Н), 2.264179 Та (0. х 15 7 С 2.04 (м, 2Н), 1.28-1.15 " |см У); сх 2. г . м, бН Рухома ові я я (Я й Її яЯМР (400 МГЦ, фаза: п-
АД АХА СОзОр): б 4.36-4.09 (м, вві гептан, зво ЗН), 3.02-2.87 (м, 2Н), 7777 )ізобути- 213 394.02 79-2.43 (м, 4Н), 2.264975 тов; рамідпро- 2.04 (м, 2Н), 1.28-1.15 чпаноло - (м, ВН) 70/30
Н ЯМР (400 МГц,
СОзОр): б 8.67-8.30 (м, Колонка: 2Н), 8.06-7.80 (м, 1Н), еедо | АЮ-Н 285 479.214.4А5-4.23 (м, 1Н), 2.93-3.399| - (0.46 см и се 2.75 (м, 1Н), 2.69-2.50 100991.О0. х 15 зе Сер" (м, ІН), 2.33-2.06. (м, см. М; й й 2Н), 1.42-1.20 (м, З9Н Рухома 275
СС. сс, "ІН ЯМР (400 МГу, фаза: п- тю ють СОзОб): б 8.67-8.30 (м, гептан/ шо 2Н), 8.06-7.80 (м, 1Н), еезь | ізобути- 286 479.2|4.45-4.23 (м, 1Н), 2.93-4.0891| - рамідпро- 2.75 (м, 1Н), 2.69-2.50 100ебпаноло - (м, МН), 2.33-2.06. (м, 70/30 2Н), 1.42-1.20 (м, 9Н)
ІН ЯМР (400 МГЦ,
СОзОр): б 8.67-8.32 (м, Колонка: 2Н), 8.08-7.80 (м, 1Н), еедо | АБ-Н 287 480.2|2.91-2.75 (м, 1Н), 2.69-3.4001| - (0.46 см у у 2.52 (м, 1Н), 2.32-2.08 100951.О0. х 15 о сс (м, 25), 1.42-1.26 (м, см І); ' ' Зн Рухома 276
СС. сс, "МН ЯМР (400 МГу, фаза: п- юю СОзОО): б 8.67-8.32 (М, гептан/ шо 2гНн), 8.08-7.80 (м, 1), еезь | ізобути- 288 480.2|2.91-2.75 (м, 1Н), 2.69-4.0861| - рамідпро- 2.52 (м, 1Н), 2.32-2.08 1ООУспанол о - (м, 2Н), 1.42-1.26 (м, 70/30
Зн
ІН ЯМР (400 МГЦ,
СОзОр): б 5.00-4.92 (м, Колонка: 1Н), 4.38-4.18 (м, 1Н), дездь | АБ-Н 289 БЕ ЕЕ 358.2|2.80-2.61 (м, 1Н), 2.61-3.506|- 1001(0.46 см он мон 2.44 (м, 1Н), 2.31-2.10 о І.О. х 15
З (м, 2Н), 1.50-1.23 (м, см У; є г зн Рухома 280 се нн яо0обво нн Її яЯМР (400 МГЦ, фаза: п- ен тА, СОзОВ): б 5.00-4.92 (М, гептан/
Й 7 1Н), 4.38-4.18 (м, 1Н), десь | ізобути- 290 вк тю 358.1|2.80-2.61 (м, 1Н), 2.61-3.754| - рамідпро- 2.44 (м, 1Н), 2.31-2.10 1ООУспанол о - (м, 2Н), 1.50-1.23 (м, во/2о0 зн
ІН ЯМР (400 МГЦ,
СбОзО0): б 7.22-6.87 (м, Колонка: 1Н), 5.10-4.91 (м, 2Н), дездь | АБ-Н 291 436.2| 4.49-4.21 (м, 1Н), 2.90-2.3761| - (0.46 см
М м У сон 2.54 (м, 2Н), 2.34-1.98 100951.О0. х 15
ФІ (м, 2Н), 1.50-1.20 (м, см У; г г вн Рухома 281
Фе знов ве Її яЯМР (400 МГЦ, фаза: п- ана луку СОзО0): б 7.22-6.87 (м, гептан/ затв 202 1Н), 5.10-4.91 (м, 2Н), десь | ізобути- 292 436.2| 4.49-4.21 (м, 1Н), 2.90-3.3211| - рамідпро- 2.54 (м, 2Н), 2.34-1.98 1ООУспанол о - (м, 2Н), 1.50-1.20 (м, во/2о0 вн
Приклад З Флуоресцентне визначення активності клітин ІПОН2-Н1400)
Матеріали:
Клітини О87МОМК1400: клітини О87МО були придбані у банку клітин АТСС, а потім трансфіковані плазмідою, яка має мутацію ІЮН2-К1400, моноклональні клітини, які стабільно експресували мутацію К1400 були виділені для експериментів. Клітини культивували в середовищі МЕМ, яке містить 10 95 ЕВ5. 96-комірковий планшет а: Бекман Дікінсон, Каталог Мо 353072; 96-комірковий планшет р: Термо, Каталог Мо 249952; 96-комірковий планшет с: Грейнер, Каталог Мо 675076.
Приготування розчину:
Ензимний реакційний розчин: 1 мМ нікотинамід - аденін динуклеотид (МАО), 0,6 нг/мкл О-2- гідроксиглютарат дегідрогенази (02НООЮН), 0,8 Од./мл ліпоамідази дегідрогенази (Діафораза) та 60 мкМ Резазуріну в 40 мМ Трис. Буфер для аналізу НСІ рН 8,8.
Вихідний розчин з стандартною кривою: стандартну натрієву сіль 2-НО серійно розбавляли в безсивороточному середовищі МЕМ для отримання вихідного розчину з стандартною кривою.
Кінцеві концентрації градієнта становлять: 500 мкМ, 167 мкМ, 56 мкМ, 18,5 мкМ, 6 мкм, 2 мкм, 0,7 мкМ, 0,2 мкМ.
Методи: 100 мкл клітин О87МО1400 висівали з щільністю бх107/мл на комірку в 96-комірковому планшеті а. Планшет інкубували при 37 "С в 5 95 СО» протягом ночі, потім в кожну комірку додавали 10 мкл розчину досліджуваної сполуки, розбавленої безсивороточним МЕМ (кінцева концентрація досліджуваної сполуки: 10 мкМ, 3,3 мкМ, 1,1 мкМ, 0,37 мкМ, 0,12 мкМ, 0,041 мкм, 0,014 мкМ та 0,005 мкм, кінцева концентрація ДМСО 0,5 95) або додавали 10 мкл контрольного розчину (безсивороточне МЕМ-середовище, яке містить в кінцевій концентрації 0,5 95 ДМСО) та інкубували протягом 72 годин.
З кожної комірки 96-коміркового планшета а 50 мкл супернатанту культури переносили у відповідну комірку 96-коміркового планшета р; в той же час до інших комірок 96-коміркового планшета Б додавали 50 мкл розчину з стандартною кривою. Потім у всі комірки додавали 10 мкл 360 мМ соляної кислоти. Після струшування і перемішування планшет поміщали на кригу на 10 хвилин, після чого додавали 10 мкл трис-основи 420 мМ. Після струшування і перемішування планшет додатково поміщали на кригу на 5 хвилин. Потім планшет центрифугували при 2500 об./хв. протягом 10 хвилин.
Після центрифугування з кожної комірки 96-коміркового планшета Б 20 мкл супернатанту переносили на 9б-комірковий планшет с. Додаткові 80 мкл розчину ферментної реакції додавали до кожної комірки та інкубували при 25 "С протягом 90 хвилин.
Визначення:
Планшет досліджували на приладі Тесап Іпіпіє Е500 Кеадег при збудженні 544 нм і випромінюванні 590 нм. Була побудована стандартна крива залежності значень флуоресценції від відповідної концентрації 2-НО, і була розрахована концентрація 2-Нео, яка відповідає кожній точці концентрації сполуки, потім був розрахований коефіцієнт інгібування, і дані були проаналізовані за допомогою ХІТ (0 Вивіпез5 ЗоЇшіоп5 І ітйей) для визначення значення
ІСьво.
Коефіцієнт інгібування розраховували таким чином:
Коефіцієнт інгібування (ІНУбю) - (1 - 2-НО концентрація оброблених дослідною сполукою клітин / 2-НО концентрація контрольних клітин) х 100 9.
Нижче наведені значення активності деяких запропонованих даним винаходом сполук, визначені в даному прикладі. 6 | олив | 80 | 0079 | 153 | 009 | 227 | 0048 77 | 0087 | 81 | 009 | 154 | 0202 | 228 | 047 8 | 026 | 82 | 0075 | 155 | 0,19 | 229 | 0983 9 | 057 | 83 | 0203 | 156 | 0657 | 230 | 0658 712 | 0299 | 86 | 0021 | 159 | 0205 | 233 | 0968 714 | 0230 | 89 | 0057 | 162 | 077 | 235 | 030 715 | 0259 | 90 | 0065 | 163 | 062 | 236 | 0045 20 | 0232 | 96 | 0675 | 169 | 0738 | гаї | ооо 21 | 009 | 97 | 0052 | 170 | 79582 | 242 | 0802 22 | 09336 | 98 | 0344 | 171 | 0268 | 243 | 1175 23 | 0292 | 99 | 0553 | 172 | 0344 | 244 | 0053
60 | 05 | 133 | 0174 | 20 | 0093 | 285 | 0034 68 | 0435 | 139 | 2505 | 216 | 0082 | 293 | 0637 69 | 0173 | 140 | 2390 | 217 | 0069 | 294 | 0425
Приклад 4 Флуоресцентне визначення активності клітин ІОН1І-НТЗ2Н
Інгібіторну активність запропонованих винаходом 2-НО сполук у клітинах О87МОК132Н, трансфікованих мутантними плазмідами ІЮОНІ-К1І32Н, визначали відповідно до методу з
Прикладу 3.
Наведені нижче значення активності деяких з запропонованих даним винаходом сполук, визначених в даному прикладі. 5 | 0869 | 96 | 2703 | 200 | 510 | 249 | 034 6 | 0670 | 97 | 0047 | 201 | 009 | 250 | 2480 77 | лоз | 98 | 0254 | 202 | лиої | 252 | 2621 8 | тег! | 99 | 0938 | 203 | 0,733 | 254 | 02б2
60 | 510 | 149 | 0693 | 224 | 4650 | 277 | 1030 80 | 2695 | 170 | 6933 | 236 | 0252 | 292 | 3639 87 | 0781 | 196 | 02 | 243 | 510 89 | 2957 | 197 | 0лго | 244 | тове | -:
Приклад 5 Тест на метаболічну стійкість у мікросомах печінки
Матеріали:
Мікросоми печінки самців мишей СО1 були надані Науково-дослідним інститутом захворювань печінки (Шанхай) Со., ЦЯ. Чоловічі Мікросоми печінки самців пацюків 50 були надані компанією Віогесіатайопі МТ, США.
Фенацетин, глюкозо-6-фосфат (0-6-Р), глюкозо-6-фосфатдегідрогеназа (0-6-РО) та нікотинамід аденін динуклеотид фосфат (МАОР) поставлялися компанією 5ідта-А|Пагісй (Міссурі,
США).
Приготування розчину: 10 мМ вихідного розчину досліджуваної сполуки: певну кількість досліджуваної сполуки зважували та розчиняли у певному об'ємі диметилсульфоксиду (0ОМ5О) для отримання вихідного розчину досліджуваної сполуки при 10 мм.
Розчин для припинення реакції: певну кількість фенацетину як внутрішнього стандарту зважували та розчиняли в ацетонітрилі для отримання розчину для припинення реакції при 1000 нг/мл і зберігали за кімнатної температури для використання.
Експериментальний метод:
Вихідний розчин досліджуваної сполуки розбавляли до визначеної концентрації органічним розчином (зазвичай сумішшю ацетонітрилу, метанолу та води в різних пропорціях залежно від розчину сполуки), щоб кінцева концентрація становила 1 мкМ та вміст органічних розчинників не більше 1 95 (для ДМСО контрольована межа становила 0,1 95) у кінцевій системі інкубації. 100
ММ НАДФ, 500 мМ О-6-Р і 100 Од./мл 5-6-РОН змішували і розбавляли ультрачистою водою, щоб отримати регенеруючу систему НАДФН, яка містить 1 мМ НАДФ, 5 мМ о-6-Р і 1Ш/мл 0-6-
РО, який попередньо інкубували при 37 "С на водяній бані протягом 10 хв., а потім охолоджували на кризі до додавання в реакційну систему. 20 мг/мл мікросом печінки змішували з 200 мМ РВЗ5Б їі розбавляли ультрачистою водою, щоб концентрація мікросом печінки та РВ5 становила 0,5 мг/мл та 50 мМ у кінцевій інкубаційній системі відповідно. Після змішування розбавлених мікросом печінки з регенеруючим розчином НАДФН були додані певні об'єми 100
ММ ЕОТА та 300 мМ МоОосіг (концентрація ЕОТА та МасСі» у кінцевій інкубаційній системі відповідно 1 мМ та З мМ відповідно) та інкубаційну систему поміщали на водяну баню при 37 "б. Інкубацію починали додаванням вихідного розчину досліджуваної сполуки і витримували протягом 30 хв. Інкубацію закінчували додаванням розчину для припинення реакції. Зразок 0 хв. готували додаванням розчину для закінчення реакції в інкубаційну систему безпосередньо перед поміщенням системи на водяну баню з додаванням вихідного розчину досліджуваної сполуки. Закінчені інкубаційні суміші струшували і центрифугували при 4400 об./хв. протягом 10 хв., і супернатант збирали для аналізу І! С-М5/М5.
Аналітичний метод:
Концентрацію досліджуваної сполуки визначали за допомогою І1С-М5/М5 методу.
Використовуючи як показник співвідношення площі піку сполуки та внутрішнього стандарту, розраховували відсоток залишку сполуки після інкубації протягом 30 хвилин у порівнянні з 0- хвилинним зразком та оцінювали метаболічну стабільність сполуки.
Згідно з вищезазначеними тестами, запропоновані винаходом сполуки демонстрували високу метаболічну стабільність. Метаболічна стабільність у деяких типових запропонованих винаходом сполук є наступною:
Стабільність Стабільність Стабільність Стабільність
Сполука мікросом мікросом Сполука мікросом мікросом печінки щурів печінки мишей печінки щурів печінки мишей 6 | 70095 | 76395 | 147 | 65095 | 48195 90 | 82495 | 80995 | 227 | 88895 | Від 98 | 99295 | 83795 | 249 | 98095 | 100095 «
Приклад 6 Визначення розчинності 1. Приготування розчину зразка
Стандартний розчин зразка: близько 3-5 мг досліджуваної сполуки точно зважували і додавали в пробірку для зразка 5 мл, після чого додавали 5 мл ДМСО. Струшували і обробляли ультразвуком протягом 1 години.
Розчин зразка рнН 2,1: близько 1 мг досліджуваної сполуки точно зважували і додавали в пробірку для зразка 1 мл, після чого додавали 1їЇ мл буфера з фосфатом натрію рН 21.
Струшували. Додавали до розчину досліджувану сполуку, доти допоки розчин залишався візуально прозорим, і в розчині не було очевидно нерозчинного осаду. Обробляли ультразвуком протягом 1 години.
Розчин зразка рН 7,4: близько 1 мг досліджуваної сполуки точно зважували і додавали в пробірку для зразка 1 мл, після чого додавали 1 мл буфера фосфату натрію рН 7,4.
Струшували. Додавали до розчину досліджувану сполуку, доти допоки розчин залишався візуально прозорим, і в розчині не було очевидно нерозчинного осаду. Обробляли ультразвуком протягом 1 години. 2. Визначення 1 мл стандартного розчину зразка акуратно піпетували в пробірку для ВЕРХ. Площу піку визначали за допомогою ВЕРХ. 0,5 мл розчину зразка рН 2,1 відфільтровували шприцевим фільтром і точно піпетували в пробірку для ВЕРХ, і точно додавали 0,5 мл буфера з фосфатом натрію рН 2,1. Струшували.
Площу піку визначали за допомогою ВЕРХ. 0,5 мл розчину зразка рН 7,4 відфільтровували шприцевим фільтром і акуратно піпеткували в пробірку для ВЕРХ, і точно додавали буфер 0,5 фосфату натрію рН 7,4. Струшували. Площу піку визначали за допомогою ВЕРХ.
Умови ВЕРХ:
Інструмент: Адііепі 1200
Колонка: Адіїепї 58-С18 5и 4.67150 мм
Рухома фаза:
Фаза А: Вода (містить 0,1 95 мурашиної кислоти)
Фаза В: МеонН (містить 0,1 95 мурашиної кислоти)
Таблиця градієнту 0г96611111111111111111115СССсС2С 3. Розрахунок
Розчинність досліджуваної сполуки в буферах з фосфатом натрію рН 21 ї рН 7,4 розраховували за такими формулами:
Розчинність зразка при рН 2,1 (мг/мл) 5 - 2хАхУ-Х
Розчинність зразка при рН 7,4 (мг/мл) 5 - 2хАхУ-Х де:
А: Концентрація досліджуваної сполуки у стандартному розчині зразка, мг/мл;
Х: площа піку стандартного розчину зразка;
У: площа піку розчину зразка рН 2,1; 2: площа піку розчину зразка рН 7,4.
Розчинність зразків деяких запропонованих винаходом сполук є наступною: 77775789. ,| 7000 | 0085 | 219 | 09 | 0бово 768... | олят | «0005 | 243 | 0055 | «0,005

Claims (22)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (1): Ме
Кк. сх) ор ЗО ЧЕ)т () або її фармацевтично прийнятна сіль або сольвати, рацемічні суміші, енантіомери, діастеромери та таутомери, де мем Са А є М ; А: вибирають з Н, -ОН, галогену, С:-валкілу, Сі-валкоксилу, -МНе, -МН(Сз -залкілу), -М(С:-залкілу)», оксо або Сз-ациклоалкілу; кожен із Кг незалежно вибирають з Н, дейтерію, галогену, -ОН, -МН»е, -СМ, -5Н, Сз-валкілу, Со- валкенілу, Сг-валкінілу, С:і-вєгалоалкілу, Сз--циклоалкілу, оксо, -ОН5, -ОСОН»5, -МНА», -М(Н5)(Сч- 4алкілу), -СОВ», -МНСОН» або 3-8-ч-ленного гетероциклілу, що містить один або більше гетероатомів, незалежно вибраних з М, О та 5; в якому кожен з зазначеного С.-валкілу, С2- валкенілу, Сг-валкінілу, Сз--циклоалкілу або 3-8-ч-ленного гетероциклілу, що містить один або більше гетероатомів, незалежно вибраних з М, О та 5, необов'язково заміщений однією або кількома групами, вибраними з галогену, дейтерію, -СМ, -ОН, -5Н, -МН», -МН(Сз-залкілу), -М(Сч- 4алкілу)2 або Сі-валкоксилу; або два К», які приєднані до одного атома вуглецю, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-5-ч-ленний циклоалкіл, який необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену або дейтерієм; Вз'ї Кг обидва є Н; Аз та Ка незалежно вибирають з Н, Сз-валкілу, Сг-галкенілу, Сг-валкінілу, Сз-ігциклоалкілу, 3-12- членного гетероциклілу, що містить один або більше гетероатомів, незалежно вибраних з М, О та 5, фенілу, 5-12-членного гетероарилу, що містить один або більше гетероатомів, незалежно вибраних з М, О та 5, -С(О)В5, -ОН» або -МНЕ», в якому кожен з зазначеного Сі-валкілу, С2- валкенілу, Сг-валкінілу, Сз-гциклоалкілу, 3-12-членного гетероциклілу, що містить один або більше гетероатомів, незалежно вибраних з М, О та 5, фенілу, або 5-12-членного гетероарилу, що містить один або більше гетероатомів, незалежно вибраних з М, О та 5, необов'язково заміщений одним або кількома Ке; за умови, що Кз та Ка не є одночасно Н; за умови, що, коли один із Ез і Ка. є необов'язково заміщеним фенілом або необов'язково заміщеним 5-6--ленним гетероарилом, що містить один або більше гетероатомів, незалежно вибраних з М, О та 5, інший є -ОН5 або -МНЕ;5; або Кз і Кз незалежно вибирають з Н, С:-валкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу, Сз-гциклоалкілу, 3- 12-членного гетероциклілу, що містить один або більше гетероатомів, незалежно вибраних з М, О та 5, фенілу, 5-12-ч-ленного гетероарилу, що містить один або більше гетероатомів, незалежно вибраних з М, О та 5, -С(О)В5, -ОН» або -МНЕА», в якому кожен з зазначеного Сч- валкілу, Сг-вгалкенілу, Сг-валкінілу, Сз-гциклоалкілу, 3-12-членного гетероциклілу, що містить один або більше гетероатомів, незалежно вибраних з М, О та 5, фенілу або 5-12 членного гетероарилу, що містить один або більше гетероатомів, незалежно вибраних з М, О та 5, необов'язково заміщений одним або декількома Ке; Ва і Кг" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 3-8--ленний гетероцикліл, що містить один або більше гетероатомів, незалежно вибраних з М, О та 5, необов'язково заміщене одним або декількома Кб; АВ5 вибирають з Сі-валкілу або Сз-вциклоалкілу, кожний з яких необов'язково заміщений однією або декількома групами, незалежно вибраними з галогену, -СМ, -ОН, -5Н, -МНо або С-- валкоксилу; кожен із Кє незалежно вибирають з дейтерію, галогену, -СМ, -ОН, -5Н, -МН», С:і-валкоксилу, Сч- валкілу, Сі-галоалкілу, Сзациклоалкілу, 3-8--ленного гетероциклілу, що містить один або більше гетероатомів, незалежно вибраних з М, О та 5, фенілу або 5-6-ч-ленного гетероарилу, що містить один або більше гетероатомів, незалежно вибраних з М, О та 5, у якому кожен з зазначеного Сі-валкоксилу, Сі-валкілу, Сз-циклоалкілу, 3-8--ленного гетероциклілу, що містить один або більше гетероатомів, незалежно вибраних з М, О та 5, фенілу або 5-6-ч-ленного гетероарилу, що містить один або більше гетероатомів, незалежно вибраних з М, О та 5, необов'язково заміщений однією або декількома групами, незалежно вибраними з галогену, - СМ, -ОН, -5Н, -МНа», С:-валкоксилу, Сг-валкінілу або С: -валкілу; т дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; п дорівнює 0, 1 або 2.
2. Сполука формули (І) за п. 1 або її фармацевтично прийнятні солі або сольвати, рацемічна суміш, енантіомери, діастеромери та таутомери, яка відрізняється тим, що К: вибирають з Н, - ОН або галогену.
3. Сполука формули (І) за п. 2 або її фармацевтично прийнятні солі або сольвати, рацемічна суміш, енантіомери, діастеромери та таутомери, яка відрізняється тим, що Кі. є -ОН.
4. Сполука формули (І) за п. 1 або її фармацевтично прийнятні солі або сольвати, рацемічна суміш, енантіомери, діастеромери та таутомери, яка відрізняється тим, що кожен з Ко незалежно вибирають з Н, дейтерію, галогену -ОН, -МН»е, -СМ, -5Н, Сз-валкілу, Сго-валкенілу, Со- валкінілу, С-і-вєгалоалкілу, Сз-вциклоалкілу, оксо, -ОН»5, -ОСОРВ», -МНА», -М(Н5)Сі-залкілу), - МНСОР;» або 3-8-членного гетероциклілу, що містить один або більше гетероатомів, незалежно вибраних з М, О та 5.
5. Сполука формули (І) за п. 4 або її фармацевтично прийнятні солі або сольвати, рацемічна суміш, енантіомери, діастеромери та таутомери, яка відрізняється тим, що кожен із К2 незалежно вибирають з Н, дейтерію, галогену, С:-валкілу або С:-вгалоалкілу.
6. Сполука формули (І) за п. 1 або її фармацевтично прийнятні солі або сольвати, рацемічна суміш, енантіомери, діастеромери та таутомери, яка відрізняється тим, що Кз і К4- незалежно вибирають з Сі-валкілу, Сз-гциклоалкілу, 3-12-ч-ленного гетероциклілу, що містить один або більше гетероатомів, незалежно вибраних з М, О та 5, фенілу, 5-12-членного гетероарилу, що містить один або більше гетероатомів, незалежно вибраних з М, О та 5, -(О)В5, -ОВ5 або - МНЕ», в якому кожен з зазначеного Сі-валкілу, Сз-гциклоалкілу, 3-12-членного гетероциклілу, Що містить один або більше гетероатомів, незалежно вибраних з М, О та 5, фенілу або 5-12- членного гетероарилу, що містить один або більше гетероатомів, незалежно вибраних з М, О та 5, необов'язково заміщений одним або декількома Кв.
7. Сполука формули (І) за п. 6 або її фармацевтично прийнятні солі або сольвати, рацемічна суміш, енантіомери, діастеромери та таутомери, яка відрізняється тим, що Кз і К4- незалежно вибирають з С:-валкілу заміщеного одним або кількома галогеном, 5-12-членним гетероарилом, що містить один або більше гетероатомів, незалежно вибраних з М, О та 5, заміщеним С-- вгалоалкілом, або -ОВ5.
8. Сполука формули (І) за п. 1 або її фармацевтично прийнятні солі або сольвати, рацемічна суміш, енантіомери, діастеромери та таутомери, яка відрізняється тим, що Кз і К4- незалежно вибрані з С:-валкілу, заміщеного одним або декількома галогенами.
9. Сполука формули (І) за п. 1 або її фармацевтично прийнятні солі або сольвати, рацемічна суміш, енантіомери, діастеромери та таутомери, яка відрізняється тим, що К5 є Сі-валкілом, необов'язково заміщеним одним або кількома атомами галогену.
10. Сполука формули (І) за п. 1 або її фармацевтично прийнятні солі або сольвати, рацемічна суміш, енантіомери, діастеромери та таутомери, яка відрізняється тим, що кожен із Ке незалежно вибраний з дейтерію, галогену, -СМ, -ОН, -МН»е, С:і-алкоксилу, С'і-валкілу, Сч- вгалоалкілу, Сз-вциклоалкілу, 3-8--ленного гетероциклілу, що містить один або більше гетероатомів, незалежно вибраних з М, О та 5, фенілу або 5-6-членного гетероарилу, що містить один або більше гетероатомів, незалежно вибраних з М, О та 5, в якому кожен з зазначеного Сі-валкоксилу, Сі-валкілу, Сз--циклоалкілу, 3-8-ч-ленного гетероциклілу, що містить один або більше гетероатомів, незалежно вибраних з М, О та 5, фенілу або 5-6-ч-ленного гетероарилу, що містить один або більше гетероатомів, незалежно вибраних з М, О та 5, необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену.
11. Сполука формули (І) за п. 1 або її фармацевтично прийнятні солі або сольвати, рацемічна суміш, енантіомери, діастеромери та таутомери, яка відрізняється тим, що п є 1.
12. Сполука формули (І) за п. 1 або її фармацевтично прийнятні солі або сольвати, рацемічна суміш, енантіомери, діастеромери та таутомери, де Кз вибирають з Н, Сі-валкілу, необов'язково заміщеного Сівгалоалкілом або 5-12--ленним гетероарилом, що містить один або більше гетероатомів, незалежно вибраних з М, О та 5, необов'язково заміщеним Сі-вгалоалкілом; Кз є Н; А ї Ку разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 3-8-членний гетероцикліл, що містить один або більше гетероатомів, незалежно вибраних з М, О та 5, необов'язково заміщене однією або декількома групами, вибраними з галогену, -ОН або С. -вгалогеналкілу.
13. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-12 або її фармацевтично прийнятні солі або 60 сольвати, рацемічна суміш, енантіомери, діастеромери та таутомери, яка відрізняється тим,
що сполука формули (І) має структуру формули (1-1): Веди ах Кк Ж Кк М г й КУ по (Кк (де (1-1).
14. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-12 або її фармацевтично прийнятні солі або сольвати, рацемічна суміш, енантіомери, діастеромери та таутомери, яка відрізняється тим, що сполука формули (І) має структуру формули (ІЇ), де Х є галогеном; р дорівнює 0, 1 або 2; т дорівнює 0, 1 або 2: МЕзЕз х
Кк. а (х І (Ко)т
(І).
15. Сполука формули (І) за п. 14 або її фармацевтично прийнятні солі або сольвати, рацемічна суміш, енантіомери, діастеромери та таутомери, яка відрізняється тим, що сполука формули (І) має структуру формули (1-1), де Х є галогеном; р дорівнює 0, 1 або 2; т дорівнює 0, 1 або 2: Веди х нах Кк Ж Кк о ши Кк їх Р "(Від (1-1).
16. Сполука формули (І) за п. 1, вибрана з: т он Є он Е Е 1 152 Ї сгз ММ з 1 Ж з лу» тям м й є он є он Е 2 153 Е АК ХХ Дух мм м» ММ М Н Н н Н
С пу Е З 154 о» п лін зн к їв) МОМ МСЕ Н Н Н Н СИ ту Е 4 Е 155 Ді ех ля битм ЕМ СМ см Н Н Н н с пу Е й Ї 7 Ї 756 Сез ММ М М з А дя ех мк лк С Са о А 1 і Е 57 вух с в т лх х вм М М 85) М М М) Н Н СИ о Е Е ! Сез ММ 758 Сез ММ -3 СЕз т зм АК А», ЖК лан Со са Р Е 159 ек воло ЛЕМ зм мб гук Нн Нн Н Н са и Е Е Е ц 160 св ; Сез ММ СЕЗ ММ т у Х са т г / люк лінк Н Н Н Н С са й Е 161 о АД вад лм тютм ВМ СМ М Н Н Н Н Са о Р Е 1 А 162 / СЕЗ М М СЕЗ СЕЗ М М х | т - І лк но» ро он он б Е 5 Е 12 163 ех в ЕМ зм у литеув Н Н Н Н с он Е 13 СЕЗ МТМ 164 АД ер: ВИМ М м : : ор Кв вм ЗМ Ммляя Н Н Е он он о Е о Е 14 165 фо СКК, лом МИ мВ» лк мне Н Н Н Н он С ОН Свгз МОМ 0ОСЕ 166 СЕЗ МОМ З З -г3 А я Ло г ка рана Н Н Н НЕ он он о Е С Е 16 С 167 св мМ Сез ММ СЕЗ т Де ВД лм кв пе ву Н Н Н Н он он о сі 5 Е 17 168 п ву . лк ВМ М Мте5) см Н Н Н Н он он бе з Е Е 18 169 в Сєз ММ оз се С ра вано мМ мл Н Н Н Н он ОН бе са Е Е 19 Е Е 170 Е АОС ді о є мк кн Н Н Н Н Сер Со Е Е Е Е 171 Бад сеї мк ММ пава Н Н Н Н
Сер са Е Е 21 172 з СЕз з лм тм м'я» ям М Кк он он бе ; 22 Е ше: 173 / На дія ДК мон н лунки (2 н Нн Н Н он в с о Е Е 23 174 С сез ММ сез ММ Я Ї 7 І лан леви Н Н Н нї он он бе ; 24 Св 175 сві мем СЕЗ М М -г3 Я І / ТЕ І І лу лак Н Н Н Не З Й Е «Кк 176 св. ке ЗЛО дв т Н Н ФМ М М Н Н он 177 с : гз ММ вх т І не лввіс, Н Н з Й Е 27 Е о 178 й Свз МУСМ о Се о «и Ух А Ж ХГ, Й М вм тм Є он он Е 28 в с х 179 / Сез МУСМ зач І т З Ї С у лнсюскі бе Е 23 СсСЕз М'УСсМ о со 180 СЕЗ ММ СЕЗ з СЕЗ А ни тям со» лек ві он ОН СС Е СЕЗ М'СсМ о со 181 СЕЗ МОМ Г з | З сЕз М в УМ ог» лк з Й Е З СЕз М'М Г 182 СЕЗ МУ мо в. пут 9; вує гімн тк в Н Н Н Н З Щі ОН Е 32 Сез ММ гі 183 СЕ й М З З бики Ком. н н Н Н он он 33 СЕз МОМ 184 СЕз М СМ З І ; т З Же гл Леон Н Н Н Н й Й г 34 З ММ 186 СЕз МОМ СЕ ві А Хо :Л " аск лу юна і 187 Сез МОМ ММ т | Ж Х Ж Ж илЕ А й ММ С м ї 36 188 Сез МОМ СЕз МУ м 37 189 З Сез МОМ СЕз МОМ Сез М раущри ХХ лю ВМ СМ ТМ Н Н Н Н Е 38 о 190 І; : сСЕз ММ СЕз ММ Де Х Я І ля ле М Н Н он 39 Е бо 191 А Де ХХ я ММ мя да, лу он 40 бо 192 Сез МОМ Сез МОМ ОД не М М М т у он ді г 193 ї С у І - Е - й лем тю фути он г 42 св. мк 194 ре г -3 Ї щи дю» вм М М іяв) ку М М он 43 г 19 Е / 5 у я ХХ шо ше МОМ см хи м МТ Кон он Ки он 44 А жк 196 г г з СЕЗ ММ СЕ п Ї га З я ув» Вина» н н он рон Е 45 ех ї й ві МОм СЕз ММ ОО СЕ - | ЖК Х - З З М - А - 7 І В лм юн» 197 і 198 п! Н КЕ С і сез М ЗМ СЕЗ гм кн» Н Н он он ОО кох - / х що асист КОМ Тон
ОН А 200 с мм шк ААДХ н н Е он ва Е 49 Е / Е МТМ Е Е Е | мм ЗА А А дя Н н М М М он 2011202 Е он Е Е Е АК СХ ді і «ву лев Р є вч мм Н Н н н он БИ он ; С БІ Кока 203 є Е со с Ах мм АКА Р ХА Де Н Н М М он он Бо А 204 шк СЕЗ МУСМ о сОоз ХК : | «ЖК А ЖК а у вм м ТМ со» М М ж он Є он 53 СЕЗ ММ ср. 205 М ММ з І з у І и У сю г пами СД 206 Свз МТМО сЕз лине» нн он Е Е 207 Е са ра А СЕ МУ СЕ ММ ЗМО» : Д | З Н но : - АЖ вм М М") Н Н ро КЕ он Є он 56 є є 208 г ММ СЕз МОМ са І щи АЖ лік чке св Н Н н н КО х Й 209 Р фе тд 2 КЕ х о 210 Е Се М зм он Б он себГо Е 59 Мі А 211 й -М ММ 2 Й СЕз МУСМ о се Х -Ез | З зве АФК н н Н Н КО ва он Е 212 й ОС г но С, он КЕ он Е Е 61 213 со ще: І си мм мо свуТ З» кро Н Н Н Н КО он он Е 62 а А 214 Е М М -2 З о пр Ох св с ук Н Н Н Н КО он он Е 63 М «2 215 г -кє Ех М М У ЯК ХХ о Н Н Н Н й
КО он он Е ва у З 216 г , ММ Мч ММ Я Ку С, ММ сі ММ М ж Н Н Н Н он Ко он Е 65 в А 217 Р и М М са с х оо КА рос Н Н Н Н он БИ он Е
(т . я 218 " т М МОМ хі І С Її чу КК А ля Н Н Н Е он М он вд а Е 67 ща 219 ово се у зе - -- се т Мм7сМ см рах М М "Кон вм тм он і сот зм кн» Н Н Кк он : с Е Е / 221 в іс Сез ММ ОО СЕЗ ХК км АЖжЖААХ свуб З мм вм осМ см Н ря з й і м що х усну он 222 і 223 тон Е Е 71 8 Ха ОХ Ж Хо х Зх. 70 ММ см сг "І ж Н Н ж он Е 224 й Свз МУСМ 7 І ри Н Н Е он он Е Е 73 225 ев ог с 2 "у - З І Е ММ см и лу Н Н ж вм м ху Е он 226 Е Ж лех 2 он Е Ї он Р Е й Жо т 3 І Ге СЕ; мм ж лу Е он он Е 76 Мить ме 228 Р Е А се ОКО Де Мн Ки Н Н он Є он Е Е ЩІ Ка ММ 229 М мм о «А Ж АЖ Н Н Н Н он Е ОН Е 78 Сез МУСМ і -г3 хх АЖ ста пт 230 і 231 я-т- он Е А он Е 79 й Е Свз МЯСМ сх с | Сез МОМ вужуть ие н н
Е он он Е що 232 КЕ є Е НК у гу ек" у лм М МВ он й он Е 81 А 233 ке КА его М у лм М МВ ро он 82 Е СЕз МУ Мо св лік бн тн в- Н Н ро он Р он Се а 83 Р 235 Ек Свз МУСМ ОО св Сез Мем лине» ву ув Н Н ов КО он он ; , 7 , Й г А мм Ї Іф ЖД ех Де ОМА Де ХА (5) М М М Н Н Н Н 236 і 237 ро КО он он Е 2 Е 85 Е Е Е Е ММ ММ ОС дя АОС дея М М М М М М Н Н н н ЕЕ Є он 238 Р Сез ММ ТЗ у А лінки н Н ро БЕ он тв он 87 є 239 ше СЕз ММ СЕЗ Сез МОЗМ уп Ї т І Е тоне ан лук Н Н Н Н ро он он Е Е 240 А М мм Сез мм В І СЕ ХЛ гу учи З Н Н Н Н ж ро он Ге бе ; Е Е 241 Е А МТМ Сез ММ са ЖАХ Тв мм мс М М М Н Н Н Н ро Е он о Се» С 91 Е ше 242 Е Мом СЕ ММ СЕ НАХ дея ее А м Н Н Н Н КЕ ро он он бе ; 92 є АХ 243 се ї з са | Х лм тм КА, вуду Н Н Я он БФ он Е 93 ; 244 Е СЕЗ МОМ Сез МОМ т І І З Ї Х лк, гін чк Н Н Н КЕ 7 он 94 | Е СЕз ММ ВНІ лан. Н Н Е Е он о Е Е лю лм М мо» 95 і 96 Е 246 і 247 Е он А ло 4 ее ДМС М гм кн» Н Н Н Н
Е он Е стаз М Е СЕЗ лк мя» 97 і 98 в ЕЕ ОН он о Е Е Сез ММ СЕЗ Сез ММ СЕЗ й Ї Я Ї луюув» листу» 249 і 250 СІ К он о Фф г г Е Е СЕз МОЗМ 0 СЕЗ Стз М'ОСМ ОО СЕЗ т ие луки» лвуроєув» Ж он Є и Е Е за ХК СЕз МОЗМ І І І ву лу 100 ї 101 Н 2511252 Н Н с Б он і з, Сез МОМ ХК сез ММ лю ли Н Н М М С сво й Е Е Свз М'СМ ОО СЕЗ без ММ ВІ І / Те листя» кю 102 і 103 253 і 254 кт Он ОН Е СЕЗ ММ СЕз СЕ МОМ т І З Е г чно ЖАХ АХ ДЕ Н Н М М Е ад м є са те "В лов, 104 і 105 он 255 і 256 я "7 он Е Ф Е мк Е й - КАХ дя Я кн вн мс, Н Н Н Н
(з он Є з Е Е Св МОМ ОО СЕЗ сЕз ММ т І я - З лк» ву ею 106 і 107 ОН 257 і 258 КЕ що он Стз М'СМ ОО Свз сСЕз МОМ 7 І з І лев Ви ки Н Н Н Н он Кк, он Со сті г 259 Р Е Е Е ММ Б Е і Е ба МОН Е УАД у о 108109 ЕЕ он он В а г 260 є Е Е ММ ОК дя сг Мт з І нн р: Нн нН он Я То ) он Е С 261 ше св МОМ СЕ мм Е и А, тюеу м М м) Н Н 110 ї 111 ОН он Е Е Е
СЕ. ММ СЕ без МОМ шо ї Ж А А тр : А ВМ М м"; 262 і 263 Н Н ро КЕ он Он с се сх, Е СЕз МОЗМ ОО СЕЗ Сез МОм ока ХК я луна» лам : Нн н 112 ії 113 Б'в т Ахон он ор Е 264 і 265 Е СЕз МОЗМ ОО СЕЗ Сез МОМ т І ана р н Нн н н ро он Е Р он фе Ф Р Е Е Сез МОМ Свз ММ І Е І МИХ Ж, А 114 і 115 Н ро Е кон р о Кон Е Е Е СЕЗ М М св ММ СЕ А Ж и т З лк Мом лу юн» ро он Е Р г Е Кк Е у СЕЗ М М СЕ.
АКА ля 266, и 116 і 117 й й 267, Ясна В о 268, г Є 269 он г Е З де сто й -З з ва г лек н Н т де он Е о вк СЕ Е Е СЕз МОМ АЖА Ж Сгз МОТМ ОО сСвз ЕД 1181119 М М Е Ще Ен Е б Свз МОМ 270 Р З - риф Свз МОм вим тм люд тов КЕ С С Р Е т Свз ММ І І Е СЕЗ ди р ХХ М . Н Н ВИМ М зх 120 і 121 М КО пон --й он Е Г -х Е Сез ММ І І Е ММ я АжА для о 2721273 вт Ф СЕз МОМ і. т АХ ММ ля АКА Ді Н Н М Н Н о БИ он со Е 123 СЕз ММ 2 і г з З ЛА Х Мт г АЛ я Х | Е в/м М М нки он БИ 124 с 275 г СЕЗ М М мм Я ХХ ро АК ру М 2 а з 7 МТМ м СЕЗ "М т он КЕ (в5) ве 125 216 і сез ММ С МУ" т АЖ о лик» сви КЕ т он о он 126 С 277 Р Стз МОТМ ОС» СЕЗ МУСМО0ОсЕ ВІ СЕЗ СЕЗ лм но» ра ан Н Н Н Н он КЕ о З се 127 Е Е 278 й АЖ дея СА А ММ см люк Н Н Н Н он Ко з ще 128 св. м 2173 і Сез М" М г СЕз МОМ т І т з І лік бм як р: Н Н Н Н КЕ он Є он 123 Свз МУСМ 280 і СЕЗ Сез ММ чи ся лящ тм лю, КО си у 130 св. мк 281 СЕ з Сез ММ СЕ : | СУ т з лан лук» Н Н Н Н он Ко о тон 131 св мк 282 СЕЗ СЕз ММ Свз АК 1 лм м М Кон люту» КЕ СИ С 132 св. мч 283 Е СЕЗ Свз ММ ОО СЕ т І З І - з лін них, Ана н Нн Н Н ; он 133 Сез МУ м лінз чн Н Н КЕ Є що он 134 Р КА ди лю у сву7 З усу н н Н Н 285 і 286 Ет в що он 135 Свз МУСМ з М ММ Я І ро 1 лук ння сву" З па Н Н Н Н он КРОН ва о 136 Р о ку лук бничм св» це г її 287 і 288 ЕЕ он он Ка СЯ 137 Р ви ют свуб З па Н Н Н Н Е КО Е он 138 289 і 290 й СЕз МОМ СЕЗ МОМ т Х ще лк км ню, Н Н
Е КЕ Е Ф 139 Е еу с» ех лен р З 78 М Мн» о КО в : 140 і. Стз М ОСМ ОО Св» Сгз ММ ООСЕ т І тЗ І з лют» луках 291і292 ЕЕ 141 Сгз ММ СЕЗ СЕз МОЗМ ОО СЕЗ еВ т ре лін» МТМ м М М Н ко С М Е он 142 293 Е СЕз ММ СЕЗ Сез ММ т Ї Ї о гум чн лк жк Н Н СЕз КО оз он свв он 143 294 Е Св ММ ОО СЕЗ СЕЗ МОМ т І т І гіумл кино лук Н Н ща о 5 Е 144 і. 295 і СЕз ММ СЕз МОЗМ ОО СЕЗ «З Х т лік кек лк но Н Н Н Н он ко
Фі . 145 296 Е Сез МОМ Стз М'СМ ОО СЕЗ т Х А ліва» літо вим тм М у КЕ СІ ар 146 і 147 Є 297 Е Ста мМ Сез МОМ т | ХХ - З І кв гум кох, Н Н
ОН КЕ я он ? 298 | г СЕЗ М М ММ А ! 2 Х хх луки св З пасм Н Н Н Н й он он і 2 т ле лк кн» я 148 і 149 Н Н Е СД СЕЗ м ЗМ СЕЗ лено» Н Н з он Е | Е НА дея - 150 ї 151 тон Е | Е А дя л- М М М н Нн або її фармацевтично прийнятна сіль.
17. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-16 або її фармацевтично прийнятну сіль.
18. Фармацевтична композиція за п. 17, яка додатково містить щонайменше один фармацевтично прийнятний ексципієнт.
19. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-16 або її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського засобу для лікування захворювання, спричиненого мутацією ІОН у суб'єкта, де захворювання, спричинене мутацією ІЮОН, є раком, який вибирають з солідних пухлин, нейрогліоцитоми або гематологічних злоякісних пухлин.
20. Застосування за п. 19, де рак вибирають із лейкемії, лімфоми або мієломи.
21. Застосування за п. 19, яке відрізняється тим, що рак вибирають з гострої мієлоїдної лейкемії (АМІ), гострої промієлоцитарної лейкемії (АРІ), гліобластоми (СВМ), мієлодиспластичного синдрому (МОБ), мієлопролітеративних новоутворень (МРМ), холангіокарциноми, хондросаркоми, гігантської клітинної пухлини, раку кишечнику, меланоми, раку легень або неходжкінської лімфоми (МН).
22. Застосування за п. 19, яке відрізняється тим, що рак є внутрішньопечінковою холангіокарциномою (ІНСС).
UAA202002089A 2017-09-07 2018-09-07 Циклоолефінозаміщені гетероароматичні сполуки та їх використання UA129118C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710801364.3A CN109467538A (zh) 2017-09-07 2017-09-07 环烯烃取代的杂芳环类化合物及其用途
PCT/CN2018/104531 WO2019047909A1 (en) 2017-09-07 2018-09-07 HETEROAROMATIC COMPOUNDS SUBSTITUTED WITH CYCLOOLEFINS AND THEIR USE

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA129118C2 true UA129118C2 (uk) 2025-01-22

Family

ID=65634832

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202002089A UA129118C2 (uk) 2017-09-07 2018-09-07 Циклоолефінозаміщені гетероароматичні сполуки та їх використання

Country Status (19)

Country Link
US (3) US11414390B2 (uk)
EP (1) EP3679020A4 (uk)
JP (2) JP7273030B6 (uk)
KR (1) KR102566237B1 (uk)
CN (6) CN109467538A (uk)
AR (1) AR112794A1 (uk)
AU (1) AU2018329047B2 (uk)
CA (1) CA3073782A1 (uk)
CL (1) CL2020000553A1 (uk)
EA (1) EA202090653A1 (uk)
IL (1) IL272923B2 (uk)
MX (1) MX2020002505A (uk)
PE (1) PE20200727A1 (uk)
PH (1) PH12020500408A1 (uk)
SG (1) SG11202001642WA (uk)
TW (1) TWI816693B (uk)
UA (1) UA129118C2 (uk)
WO (1) WO2019047909A1 (uk)
ZA (1) ZA202001448B (uk)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112020003494A2 (pt) 2017-09-07 2020-08-25 Augusta University Research Institute, Inc composto, métodos para aumentar uma resposta imunossupressora, para tratar um distúrbio inflamatório, uma doença autoimune, doença do enxerto contra hospedeiro, infecção crônica e obesidade e para inibir ou reduzir a rejeição a um transplante, e, composição farmacêutica
CN109467538A (zh) * 2017-09-07 2019-03-15 和记黄埔医药（上海）有限公司 环烯烃取代的杂芳环类化合物及其用途
WO2022095756A1 (zh) * 2020-11-09 2022-05-12 贝达药业股份有限公司 突变型idh1和idh2抑制剂及其应用
CN118355008A (zh) * 2022-01-11 2024-07-16 正大天晴药业集团股份有限公司 一种1,3,5-三嗪衍生物的制备方法

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3555154A (en) 1967-08-16 1971-01-12 Armour Pharma Preparations containing 6 - cycloalkylguanamines and methods for treating inflammatory conditions therewith
EP0361489A3 (en) 1988-09-30 1991-06-12 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Novel 3,4-diaminoquinoline and pyridine compounds
AU770600B2 (en) 1999-10-07 2004-02-26 Amgen, Inc. Triazine kinase inhibitors
TWI259081B (en) * 2001-10-26 2006-08-01 Sugen Inc Treatment of acute myeloid leukemia with indolinone compounds
WO2005115242A2 (en) 2004-05-24 2005-12-08 Equusys, Incorporated Animal instrumentation
GB0512324D0 (en) * 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
US8598168B2 (en) 2006-04-07 2013-12-03 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US20100035863A1 (en) 2006-09-12 2010-02-11 Ucb Pharma, S.A. 2 Amino-Pyrimidine Derivatives As H4 Receptor Antagonists, Processes For Preparing Them And Their Use In Pharmaceutical Compositions
WO2008122378A1 (en) * 2007-04-04 2008-10-16 Ucb Pharma, S.A. Novel pyridine derivatives, processes for preparing them, pharmaceutical compositions thereof
JO3240B1 (ar) 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
WO2009086303A2 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
AU2010265932B2 (en) * 2009-06-25 2014-11-20 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
WO2011078143A1 (ja) 2009-12-22 2011-06-30 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
US20130090323A1 (en) * 2010-06-30 2013-04-11 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
WO2012117048A1 (en) 2011-03-02 2012-09-07 Lead Discovery Center Gmbh Pharmaceutically active disubstituted triazine derivatives
BR112014005468A2 (pt) 2011-09-12 2017-03-21 Merck Patent Gmbh derivados de aminopiridina para uso como moduladores de atividade quinase
US9145392B2 (en) 2011-09-12 2015-09-29 Merck Patent Gmbh Imidazole amines as modulators of kinase activity
TWI547493B (zh) 2011-09-27 2016-09-01 諾華公司 作為突變ｉｄｈ之抑制劑之３－嘧啶－４－基－唑啶－２－酮
EP3984997B1 (en) 2012-01-06 2025-07-30 Les Laboratoires Servier Therapeutically active compounds and their methods of use
HUE031444T2 (en) 2012-10-24 2017-07-28 Basf Se Herbicide azines
CN103044469A (zh) * 2012-11-30 2013-04-17 大连联化化学有限公司 一种制备环戊烯/环己烯-1-硼酸频哪醇酯的方法
US9862692B2 (en) 2013-01-23 2018-01-09 The University Of Toledo Highly selective anti-cancer agents targeting non-small cell lung cancer and other forms of cancer
WO2015003355A2 (en) * 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
CN105517996B (zh) * 2013-07-11 2019-03-26 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性化合物及其使用方法
WO2015003360A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
CA2917671A1 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. 2,4-or 4,6-diaminopyrimidine compounds as idh2 mutants inhibitors for the treatment of cancer
CN105492435B (zh) * 2013-07-11 2018-06-29 安吉奥斯医药品有限公司 作为idh2突变体抑制剂的化合物
SG11201600479WA (en) 2013-08-02 2016-02-26 Agios Pharmaceuticals Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
TR201811764T4 (tr) 2013-11-01 2018-09-21 Novartis Ag Kinaz inhibitörleri olarak aminoheteroaril benzamidleri.
JP6635949B2 (ja) * 2014-06-04 2020-01-29 トーマス・ヘレデイズ・スティフテルス・フォー・メディシンスク・フォルスクニング 炎症性および自己免疫性の病気の処置のためのｍｔｈ１阻害剤
WO2015187088A1 (en) 2014-06-04 2015-12-10 Thomas Helledays Stiftelse För Medicinsk Forskning Mth1 inhibitors for treatment of cancer
US10745383B2 (en) * 2015-07-30 2020-08-18 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. 1,3,5-triazine derivative and method of using same
US10526309B2 (en) 2015-10-02 2020-01-07 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pan-TAM inhibitors and Mer/Axl dual inhibitors
MX391229B (es) 2015-12-04 2025-03-21 Agios Pharmaceuticals Inc Metodos de tratamiento de neoplasias malignas.
WO2017096945A1 (zh) * 2015-12-07 2017-06-15 北京康美特科技股份有限公司 含硼有机硅化合物、太阳能电池组件用密封剂以及太阳能电池组件
TWI751155B (zh) 2016-04-15 2022-01-01 美商雅酶股份有限公司 經胺取代之芳基或雜芳基化合物
CN107382840B (zh) 2016-05-16 2020-09-01 四川大学 吡啶类化合物及其作为idh功能变异突变体抑制剂类药物的用途
CR20200124A (es) 2017-08-15 2020-09-28 Abbvie Inc Inhibidores macrocíclicos de mcl-1 y métodos de uso
AR112788A1 (es) 2017-09-07 2019-12-11 Eisai R&D Man Co Ltd Compuesto pentacíclico
CN109467538A (zh) * 2017-09-07 2019-03-15 和记黄埔医药（上海）有限公司 环烯烃取代的杂芳环类化合物及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
CL2020000553A1 (es) 2020-08-07
JP7603740B2 (ja) 2024-12-20
JP7273030B6 (ja) 2024-02-15
KR20200052321A (ko) 2020-05-14
ZA202001448B (en) 2024-11-27
JP2023103290A (ja) 2023-07-26
EP3679020A4 (en) 2021-05-05
US20220372005A1 (en) 2022-11-24
CN116999441A (zh) 2023-11-07
CN117024363A (zh) 2023-11-10
US12234211B2 (en) 2025-02-25
TW201912632A (zh) 2019-04-01
US20250223267A1 (en) 2025-07-10
EA202090653A1 (ru) 2021-02-03
AU2018329047B2 (en) 2023-09-07
JP7273030B2 (ja) 2023-05-12
WO2019047909A1 (en) 2019-03-14
MX2020002505A (es) 2020-07-20
IL272923A (en) 2020-04-30
US20210163426A1 (en) 2021-06-03
JP2020533319A (ja) 2020-11-19
TWI816693B (zh) 2023-10-01
PH12020500408A1 (en) 2021-03-01
SG11202001642WA (en) 2020-03-30
PE20200727A1 (es) 2020-07-23
AR112794A1 (es) 2019-12-11
NZ762447A (en) 2023-09-29
CA3073782A1 (en) 2019-03-14
US11414390B2 (en) 2022-08-16
AU2018329047A1 (en) 2020-03-12
CN117257809A (zh) 2023-12-22
CN111132967A (zh) 2020-05-08
EP3679020A1 (en) 2020-07-15
US20210363115A2 (en) 2021-11-25
CN111132967B (zh) 2023-08-04
IL272923B2 (en) 2023-06-01
CN109467538A (zh) 2019-03-15
KR102566237B1 (ko) 2023-08-14
CN117797156A (zh) 2024-04-02
BR112020004563A2 (pt) 2020-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6877407B2 (ja) Ｎｔｒｋ関連障害の治療に有用な化合物および組成物
EP4056563A1 (en) Compound as shp2 inhibitor and use thereof
EP4596551A1 (en) Compounds with anti-kras mutant tumor activity
US12234211B2 (en) Cycloolefin substituted heteroaromatic compounds and their use
US11478474B2 (en) 2-(3′-(hydroxymethyl)-1-methyl-5-((5-(2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-6-oxo-1,6-dihydro-[3,4′-bipyridin]-2′-yl)-7,7-dimethyl-7,8-dihydro-2H-cyclopenta[4,5]pyrrolo[1,2-a]pyrazin-1(6H)-one as a BTK inhibitor
UA116534C2 (uk) Піразолопіримідинілові інгібітори убіквітинактивуючого ферменту
JP2023522863A (ja) Ｅｇｆｒ阻害剤としての三環式化合物
TW202003469A (zh) 具有抗癌活性之化合物
CN120225530A (zh) 异双官能化合物及治疗疾病的方法
NZ762447B2 (en) Cycloolefin substituted heteroaromatic compounds and their use
HK40109090A (zh) 环烯烃取代的杂芳环类化合物及其用途
HK40096142A (zh) 环烯烃取代的杂芳环类化合物及其用途
HK40098874A (zh) 环烯烃取代的杂芳环类化合物及其用途
HK40097382A (zh) 环烯烃取代的杂芳环类化合物及其用途
HK40027076A (en) Cycloolefin substituted heteroaromatic compounds and their use
BR112020004563B1 (pt) Compostos heteroaromáticos substituídos por ciclo-olefina e seu uso
CN121001717A (zh) 作为cdk2抑制剂的新型大环氨基吡唑化合物
HK40027076B (zh) 环烯烃取代的杂芳环类化合物及其用途