[go: up one dir, main page]

TW202003469A - 具有抗癌活性之化合物 - Google Patents

具有抗癌活性之化合物 Download PDF

Info

Publication number
TW202003469A
TW202003469A TW108111333A TW108111333A TW202003469A TW 202003469 A TW202003469 A TW 202003469A TW 108111333 A TW108111333 A TW 108111333A TW 108111333 A TW108111333 A TW 108111333A TW 202003469 A TW202003469 A TW 202003469A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
formula
group
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
Prior art date
Application number
TW108111333A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI825085B (zh
Inventor
內田賢司
川井諒平
山本圭介
金井寿美
伊古田秀夫
今枝隆
吉田慶
Original Assignee
日商協和麒麟股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 日商協和麒麟股份有限公司 filed Critical 日商協和麒麟股份有限公司
Publication of TW202003469A publication Critical patent/TW202003469A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI825085B publication Critical patent/TWI825085B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/44—Nitrogen atoms attached in position 4 with aryl radicals attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

本發明提供一種具有抗癌活性之化合物或其藥學上所容許之鹽。本發明係使用下述式(I)所表示之化合物或其藥學上所容許之鹽：
Figure 108111333-A0101-11-0001-1
(式中，L1 及L2 分別相同或不同，表示選自由式(A)～(F)所組成之群中之1個式所表示之基，S表示選自由式(S1)～(S18)所組成之群中之1個式所表示之基)。

Description

具有抗癌活性之化合物
本發明係關於一種具有抗癌活性之化合物或其藥學上所容許之鹽等。
人類中，已知有識別組織蛋白之乙醯化離胺酸之46個溴區(bromodomain)蛋白質。作為其中之一，報告有BET(bromodomain and extra-teminal domain，溴區及超末端結構)家族，識別組織蛋白H3及H4之乙醯離胺酸。關於BET家族，已知有BRD(bromodomain containing protein，含溴區蛋白)2、BRD3、BRD4及BRDT(bromodomain testis specific protein，睾丸特異性含溴區蛋白)。BET家族蛋白質係於N末端具有2個溴區(BD1、BD2)，且序列於家族間得到良好保存。又，報告有BET蛋白質係與癌增生[非專利文獻1及2參照]或炎症之進展[參照非專利文獻3]相關。
BRD4藉由於有絲分裂染色體上組建P-TEBb而使促進增生之基因之表現亢進。於NUT中線癌(NUT-midline carcinoma)(NMC)中，確認到藉由BRD4-NUT融合蛋白質而c-MYC蛋白質之表現上升[參照非專利文獻4]。又，亦報告有於源自人類多發性骨髓瘤之MM1.S細胞中，在藉由BET抑制藥JQ-1治療而表現降低之基因中，MYC基因之表現降低之程度為最顯著之等級[參照非專利文獻5]。
作為代表性之BET抑制劑，RVX-208/Apabetalone[參照非專利文獻6]、I-BET762/GSK-525762A[參照非專利文獻7]、OTX-015/MK8628[參照非專利文獻8]、CPI-0610[參照非專利文獻9]、TEN-010[參照非專利文獻10]、ABBV-075[參照非專利文獻11]等之臨床試驗在進行中。該等藥劑中，RVX-208以外係作為癌治療藥被開發出。
又，近年來，作為2價之BET抑制劑，亦報告有藉由同時抑制BD1及BD2區域而顯示更強之BET抑制活性之化合物(參照非專利文獻12)。作為如上述之2價BET抑制劑，例如已知有下述式(P1)～(P5)所表示之化合物等(參照非專利文獻12、專利文獻1、2及3)。 [化1]
Figure 02_image004
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2013/033268號說明書 [專利文獻2]國際公開第2015/081284號說明書 [專利文獻3]國際公開第2017/091673號說明書 [非專利文獻]
[非專利文獻1]Nature, 2011年, 第478卷, p.524-528 [非專利文獻2]Cell, 2011年, 第146卷, p.904-917 [非專利文獻3]Nature, 2010年, 第468卷, p.1119-1123 [非專利文獻4]Cancer Res., 2003, 第63卷, p.304-307 [非專利文獻5]Cell, 2013年, 第153卷, p.320-334 [非專利文獻6]Proceedings of the National Academy of Sciences(Proc. Natl. Acad. Sci.), 2013年, 第110卷, p.19754-19759 [非專利文獻7]Journal of Medicinal Chemistry(J. Med. Chem.), 2013年, 第56卷, p.7501-7515. [非專利文獻8]Oncotarget, 2015年, 第6卷, p.17698-17712. [非專利文獻9]Blood, 2015年, 第126卷, p.4255-4255 [非專利文獻10]Molecular Cancer Therapeutics(Mol. Cancer Ther.), 2015年, 第14卷, A49 [非專利文獻11]Cancer Res., 2016年, 第76卷, p.4718-4718. [非專利文獻12]Nature Chemical Biology(Nat. Chem. Bio.), 2016年, 第112卷, p.1089-1096
本發明係提供一種具有抗癌活性之化合物或其藥學上所容許之鹽等。
近年來，作為2價之BET抑制劑，亦報告有藉由同時抑制BD1及BD2區域，而顯示比通常之BET抑制劑更強之BET抑制活性之化合物。然而，其藥理活性依然不充分，從而要求具有更強之藥理作用之化合物。
本發明中，發現藉由使成為配位體之2個BET抑制劑於特定之鍵結位置上以特定結構之間隔基進行鍵結而具有強力BET抑制作用之化合物或其藥學上所容許之鹽等。
本發明係關於以下之(1)～(56)。 (1)一種化合物或其藥學上所容許之鹽，該化合物由下述式(I)表示： [化2]
Figure 02_image006
(式中，L1 及L2 分別相同或不同，表示選自由下述式(A)～(F)所組成之群中之1個式所表示之基，S表示選自由下述式(S1)～(S18)所組成之群中之1個式所表示之基： [化3]
Figure 02_image008
RA1 、RA2 及RA3 分別相同或不同，表示氫原子或低級烷基， RA5 表示氫原子、鹵素、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之低級烯基、可具有取代基之四氫吡啶基、可具有取代基之二氫-1H-吡咯基或可具有取代基之四氫-1H-氮雜環庚三烯基， 環RA表示苯二基、環烷烴二基、吡啶二基、哌啶二基、吖丁啶二基、吡咯啶二基或高哌啶二基， n1A 表示0或1， RB1 表示氫原子、可具有取代基之低級烷氧基羰基甲基、可具有取代基之環烷氧基羰基甲基或-CH2 CONRB5 RB6 (式中，RB5 及RB6 分別相同或不同，表示氫原子或可具有取代基之低級烷基，或者與鄰接之氮原子一起表示可具有取代基之含氮脂肪族雜環基)， RB2 表示可具有取代基之低級烷基， RB3 及RB4 分別相同或不同，表示鹵素或可具有取代基之低級烷基， RC1 表示氫原子、低級烷基或低級烷醯基， RC3 表示氫原子或羥基， 環RC表示苯二基、哌啶二基、吖丁啶二基、吡咯啶二基或高哌啶二基， RD1 表示可具有取代基之低級烷基或可具有取代基之低級烷氧基羰基， RE1 及RF1 係與RA1 含義相同， RE2 及RF2 係與RA2 含義相同， RE3 及RF3 係與RA3 含義相同， RE5 及RF5 係與RA5 含義相同，以及 RF7 表示氫原子或鹵素)， [化4]
Figure 02_image010
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位， n1a 及n1b 分別相同或不同，表示0或1， X1a 及X1b 分別相同或不同，表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -、-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-， R1a 及R1b 係R1a 表示氫原子，R1b 表示氫原子或低級烷基，或者R1a 及R1b 一起表示羰基， X2a 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-或-NH-SO2 -， X2b 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -或-CH2 -， Z2 表示CH或N， n3a 及n3b 分別相同或不同，表示1或2， X3 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -、-NH-C(=O)-NH-或-NH-CH2 -， Z3 表示CH或N， X5a 及X5b 分別相同或不同，表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-或-NH-SO2 -， n6 表示1或2， Ar6 表示三唑二基、㗁二唑二基、吡唑二基、噻吩二基或四氫吡啶二基， X6 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -、-CH2 -NH-、-NH-CH2 -或-NH-C(=O)-NH-， X7 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-或-NH-C(=O)-NH-， n7 表示1、2或3， Z7 表示S、SO或SO2 ， X8a 表示-C(=O)-、-CH2 -或-NH-C(=O)-， X8b 表示鍵、-C(=O)-、-CH2 -或-CH(OH)-， Ar9 表示三唑二基或㗁唑二基， Z9 表示CH2 或NH， Z10 表示O或NH， X11a 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -或-NH-C(=O)-NH-， X11b 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-或-C(=O)-， X12 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、SO2 -NH-、-NH-SO2 -或-NH-C(=O)-NH-， Z12a 表示CH2 或NH， Z12b 表示CH2 或O， Z12c 表示鍵、CH2 或O， n13 表示0、1或2， n16 表示1或2， Z16 表示鍵、CH2 或O， X16 表示-CH2 -O-、-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-或-NH-C(=O)-NH-， Ar16 表示三唑二基、㗁二唑二基或吡唑二基， n17 表示1或2， X17 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-NH-SO2 -或-NH-C(=O)-NH-，以及 n18a 、n18b 及n18c 分別相同或不同，表示1或2))。 (2)一種化合物或其藥學上所容許之鹽，其由下述式(I)表示： [化5]
Figure 02_image012
(式中，L1 及L2 分別相同或不同，表示選自由下述式(A)～(F)所組成之群中之1個式所表示之基，S表示選自由下述式(S1)～(S18)所組成之群中之1個式所表示之基： [化6]
Figure 02_image014
(式中，波浪線表示與S之鍵結部位， RA1 、RA2 及RA3 分別相同或不同，表示氫原子或低級烷基， RA5 表示氫原子、鹵素、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之低級烯基、可具有取代基之四氫吡啶基、可具有取代基之二氫-1H-吡咯基或可具有取代基之四氫-1H-氮雜環庚三烯基， 環RA表示苯二基、環烷烴二基、吡啶二基、哌啶二基、吖丁啶二基、吡咯啶二基或高哌啶二基， n1A 表示0或1， RB1 表示氫原子、可具有取代基之低級烷氧基羰基甲基、可具有取代基之環烷氧基羰基甲基或-CH2 CONRB5 RB6 (式中，RB5 及RB6 分別相同或不同，表示氫原子或可具有取代基之低級烷基，或者與鄰接之氮原子一起表示可具有取代基之含氮脂肪族雜環基)， RB2 表示可具有取代基之低級烷基， RB3 及RB4 分別相同或不同，表示鹵素或可具有取代基之低級烷基， RC1 表示氫原子、低級烷基或低級烷醯基， RC3 表示氫原子或羥基， 環RC表示苯二基、哌啶二基、吖丁啶二基、吡咯啶二基或高哌啶二基， RD1 表示可具有取代基之低級烷基或可具有取代基之低級烷氧基羰基， RE1 及RF1 係與RA1 含義相同， RE2 及RF2 係與RA2 含義相同， RE3 及RF3 係與RA3 含義相同， RE5 及RF5 係與RA5 含義相同，以及 RF7 表示氫原子或鹵素)， [化7]
Figure 02_image016
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位， n1a 及n1b 分別相同或不同，表示0或1， X1a 及X1b 分別相同或不同，表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -、-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-(其中，將(i)X1a 為-NH-SO2 -且X1b 為-SO2 -NH-之情形、(ii)n1a 及n1b 為0且X1a 為-C(=O)-NH-、-SO2 -NH-、-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-或-NH-C(=O)-NH-且X1b 為-NH-C(=O)-、-NH-SO2 -、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-之情形、以及(iii)X1a 為-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-且X1b 為-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-之情形除外)， R1a 及R1b 係R1a 表示氫原子，R1b 表示氫原子或低級烷基，或者R1a 及R1b 一起表示羰基， X2a 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-或-NH-SO2 -， X2b 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -或-CH2 -(其中，將X2a 為-NH-SO2 -且X2b 為-SO2 -NH-之情形除外)， Z2 表示CH或N(其中，將(i)Z2 為N且X2b 為-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-或-NH-SO2 -之情形；以及(ii)Z2 為CH且X2b 為-CH2 -之情形除外)， n3a 及n3b 分別相同或不同，表示1或2， X3 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -、-NH-C(=O)-NH-或-NH-CH2 -， Z3 表示CH或N(其中，將(i)Z3 為N且X3 為-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -、-NH-C(=O)-NH-或-NH-CH2 -之情形；以及(ii)Z3 為N且n3a 或n3b 為1之情形除外)， X5a 及X5b 分別相同或不同，表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-或-NH-SO2 -(其中，將X5a 為-NH-SO2 -且X5b 為-SO2 -NH-之情形除外)， n6 表示1或2， Ar6 表示三唑二基、㗁二唑二基、吡唑二基、噻吩二基或四氫吡啶二基， X6 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -、-CH2 -NH-或-NH-C(=O)-NH-(其中，將(i)Ar6 為㗁二唑二基、吡唑二基、噻吩二基或四氫吡啶二基且X6 為-NH-SO2 -之情形；以及(ii)n6 為1且Ar6 為吡唑二基或四氫吡啶二基且X6 為-C(=O)-NH-、-SO2 -NH-、-CH2 -NH-或-NH-C(=O)-NH-之情形除外)， X7 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-或-NH-C(=O)-NH-， n7 表示1、2或3， Z7 表示S、SO或SO2 ， X8a 表示-C(=O)-、-CH2 -或-NH-C(=O)-， X8b 表示鍵、-C(=O)-、-CH2 -或-CH(OH)-， Ar9 表示三唑二基或㗁唑二基， Z9 表示CH2 或NH(其中，將(i)Ar9 為三唑二基且Z9 為NH之情形；以及(ii)Ar9 為㗁唑二基且Z9 為CH2 之情形除外)， Z10 表示O或NH， X11a 表示-C(=O)-NH-、-SO2 -NH-或-NH-C(=O)-NH-， X11b 表示-C(=O)-NH-或-C(=O)-， X12 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-或-NH-C(=O)-NH-， Z12a 表示CH2 或NH(其中，將X12 為-C(=O)-NH-、-SO2 -NH-或-NH-C(=O)-NH-且Z12a 為NH之情形除外)， Z12b 表示CH2 或O(其中，將Z12a 為NH且Z12b 為O之情形除外)， Z12c 表示鍵、CH2 或O(其中，將(i)Z12b 為O且Z12c 為O之情形；以及(ii)Z12a 為NH且Z12c 為CH2 或O之情形除外)， n13 表示0、1或2， n16 表示1或2， Z16 表示鍵、CH2 或O， X16 表示-CH2 -O-、-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-或-NH-C(=O)-NH-(其中，將Z16 為O且X16 為-NH-C(=O)-或-NH-C(=O)-NH-之情形除外)， Ar16 表示三唑二基、㗁二唑二基或吡唑二基(其中，將(i)X16 為-CH2 -O-且Ar16 為㗁二唑二基或吡唑二基之情形；以及(ii)n16 為1且X16 為-C(=O)-NH-或-NH-C(=O)-NH-且Ar16 為吡唑二基之情形除外)， n17 表示1或2， X17 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-NH-SO2 -或-NH-C(=O)-NH-，以及 n18a 、n18b 及n18c 分別相同或不同，表示1或2))。 (3)如(1)或(2)記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中L1 表示式(A)、(B)、(C)、(D)或(F)所表示之基，L2 表示式(A)、(B)、(C)或(D)所表示之基，且S為式(S1)所表示之基。 (4)如(1)或(2)記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中L1 表示式(A)所表示之基，L2 表示式(A)所表示之基，且S為式(S2)所表示之基。 (5)如(1)或(2)記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中L1 表示式(A)、(B)或(C)所表示之基，L2 表示式(A)或(B)所表示之基，且S為式(S3)所表示之基。 (6)如(1)或(2)記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中L1 表示式(A)所表示之基，L2 表示式(A)所表示之基，且S為式(S4)或(S5)所表示之基。 (7)如(1)或(2)記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中L1 表示式(A)、(B)、(C)或(D)所表示之基，L2 表示式(A)、(B)或(D)所表示之基，且S為式(S6)所表示之基。 (8)如(1)或(2)記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中L1 表示式(A)或(B)所表示之基，L2 表示式(A)所表示之基，且S為式(S7)所表示之基。 (9)如(1)或(2)記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中L1 表示式(A)或(B)所表示之基，L2 表示式(A)所表示之基，且S為式(S8)所表示之基。 (10)如(1)或(2)記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中L1 表示式(A)所表示之基，L2 表示式(A)所表示之基，且S為式(S9)所表示之基。 (11)如(1)或(2)記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中L1 表示式(A)或(B)所表示之基，L2 表示式(A)所表示之基，且S為式(S10)所表示之基。 (12)如(1)或(2)記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中L1 表示式(A)或(B)所表示之基，L2 表示式(A)或(B)所表示之基，且S為式(S11)所表示之基。 (13)如(1)或(2)記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中L1 表示式(A)所表示之基，L2 表示式(A)所表示之基，且S為式(S12)、(S13)、(S14)或(S15)所表示之基。 (14)如(1)或(2)記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中L1 表示式(E)所表示之基，L2 表示式(A)所表示之基，且S為式(S16)、(S17)或(S18)所表示之基。 (15)如(1)至(14)中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中式(A)為下述式(A)-1： [化8]
Figure 02_image018
(式中， 波浪線表示與S之鍵結部位， RA1-1 表示氫原子， RA2-1 及RA3-1 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基， RA5-1 表示氫原子、氟原子、可具有取代基之碳數1～5之烷基、可具有取代基之碳數2～6之烯基或可具有取代基之四氫吡啶基， 環RΑ-1表示苯二基、環烷烴二基、吡啶二基或哌啶二基，以及 n1Α-1 表示0或1)。 (16)如(1)～(3)、(5)、(7)～(9)、(11)及(12)中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中式(B)為下述式(B)-1： [化9]
Figure 02_image020
(式中， 波浪線表示與S之鍵結部位， RB1-1 表示氫原子、可具有取代基之碳數1～5之烷氧基羰基甲基、可具有取代基之環烷氧基羰基甲基或-CH2 CONRB5-1 RB6-1 (式中，RB5-1 及RB6-1 分別相同或不同，表示氫原子或碳數1～5之烷基，或者與鄰接之氮原子一起表示可具有取代基之含氮脂肪族雜環基)， RB2-1 表示可具有取代基之碳數1～5之烷基，以及 RB3-1 及RB4-1 表示可具有取代基之碳數1～5之烷基)。 (17)如(1)、(2)、(3)、(5)及(7)中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中式(C)為下述式(C)-1： [化10]
Figure 02_image022
(式中， 波浪線表示與S之鍵結部位， RC1-1 表示氫原子， RC3-1 表示氫原子或羥基，以及 環RC-1表示苯二基或哌啶二基)。 (18)如(1)～(3)及(7)中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中式(D)為下述式(D)-1： [化11]
Figure 02_image024
(式中， 波浪線表示與S之鍵結部位，以及 RD1-1 表示可具有取代基之碳數1～5之烷基或可具有取代基之碳數1～5之烷氧基羰基)。 (19)如(1)、(2)及(14)中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中式(E)為下述式(E)-1： [化12]
Figure 02_image026
(式中， 波浪線表示與S之鍵結部位， RE1-1 表示氫原子， RE2-1 及RE3-1 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基，以及 RE5-1 表示氫原子)。 (20)如(1)至(3)中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中式(F)為下述式(F)-1： [化13]
Figure 02_image028
(式中， 波浪線表示與S之鍵結部位， RF1-1 表示氫原子， RF2-1 及RF3-1 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基， RF5-1 表示氫原子，以及 RF7-1 表示氫原子或氟原子)。 (21)如(1)至(3)中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中S為下述式(S1)-1： [化14]
Figure 02_image030
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位， n1a-1 及n1b-1 分別相同或不同，表示0或1， X1a-1 及X1b-1 分別相同或不同，表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -、-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-(其中，將(i)X1a-1 為-NH-SO2 -且X1b-1 為-SO2 -NH-之情形、(ii)n1a-1 及n1b-1 為0且X1a-1 為-C(=O)-NH-、-SO2 -NH-、-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-或-NH-C(=O)-NH-且X1b-1 為-NH-C(=O)-、-NH-SO2 -、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-之情形、以及(iii)X1a-1 為-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-且X1b-1 為-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-之情形除外)，以及 R1a-1 及R1b-1 係R1a-1 表示氫原子，R1b-1 表示氫原子或碳數1～5之烷基，或者R1a-1 及R1b-1 一起表示羰基)。 (22)如(1)、(2)及(4)中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中S為下述式(S2)-1： [化15]
Figure 02_image032
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位， X2a-1 表示-C(=O)-NH-或-NH-C(=O)-， X2b-1 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-或-CH2 -，以及 Z2-1 表示CH或N(其中，將(i)Z2-1 為N且X2b-1 為-NH-C(=O)-之情形；以及(ii)Z2-1 為CH且X2b-1 為-CH2 -之情形除外)。 (23)如(1)、(2)及(5)中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中S為下述式(S3)-1： [化16]
Figure 02_image034
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位， n3a-1 及n3b-1 分別相同或不同，表示1或2， X3-1 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-NH-C(=O)-NH-或-NH-CH2 -，以及 Z3-1 表示CH或N(其中，將(i)Z3-1 為N且X3-1 為-NH-C(=O)-、-NH-C(=O)-NH-或-NH-CH2 -之情形；以及(ii)Z3-1 為N且n3a-1 或n3b-1 為1之情形除外))。 (24)如(1)、(2)及(6)中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中S為下述式(S5)-1： [化17]
Figure 02_image036
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位，以及 X5a-1 及X5b-1 分別相同或不同，表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-或-NH-SO2 -)。 (25)如(1)、(2)及(7)中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中S為下述式(S6)-1： [化18]
Figure 02_image038
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位， n6-1 表示1或2， Ar6-1 表示三唑二基、㗁二唑二基、吡唑二基、噻吩二基或四氫吡啶二基，以及 X6-1 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-或-CH2 -NH-(其中，將(i)n6-1 為1且Ar6-1 為吡唑二基或四氫吡啶二基且X6-1 為-C(=O)-NH-或-CH2 -NH-之情形除外))。 (26)如(1)、(2)及(8)中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中S為下述式(S7)-1： [化19]
Figure 02_image040
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位， X7-1 表示-C(=O)-NH-或-NH-C(=O)-， n7-1 表示1，以及 Z7-1 表示S、SO或SO2 )。 (27)如(1)、(2)及(9)中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中S為下述式(S8)-1： [化20]
Figure 02_image042
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位， X8a-1 表示-C(=O)-或-CH2 -，以及 X8b-1 表示鍵、-C(=O)-、-CH2 -或-CH(OH)-)。 (28)如(1)、(2)及(10)中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中S為下述式(S9)-1： [化21]
Figure 02_image044
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位， Ar9-1 表示三唑二基或㗁唑二基，以及 Z9-1 表示CH2 或NH(其中，將(i)Ar9-1 為三唑二基且Z9-1 為NH之情形；以及(ii)Ar9-1 為㗁唑二基且Z9-1 為CH2 之情形除外))。 (29)如(1)、(2)及(11)中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中S為下述式(S10)-1： [化22]
Figure 02_image046
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位，以及 Z10-1 表示O或NH)。 (30)如(1)、(2)及(12)中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中S為下述式(S11)-1： [化23]
Figure 02_image048
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位， X11a-1 表示-C(=O)-NH-，以及 X11b-1 表示-C(=O)-NH-或-C(=O)-)。 (31)如(1)、(2)及(13)中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中S為下述式(S12)-1： [化24]
Figure 02_image050
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位， X12-1 表示-C(=O)-NH-或-NH-C(=O)-， Z12a-1 表示CH2 或NH(其中，將X12-1 為-C(=O)-NH-且Z12a-1 為NH之情形除外)， Z12b-1 表示CH2 或O(其中，將Z12a-1 為NH且Z12b-1 為O之情形除外)，以及 Z12c-1 表示鍵或O(其中，將(i)Z12b-1 為O且Z12c-1 為O之情形；以及(ii)Z12a-1 為NH且Z12c-1 為O之情形除外))。 (32)如(1)、(2)及(13)中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中S為下述式(S13)-1： [化25]
Figure 02_image052
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位，以及 n13-1 表示0或2)。 (33)如(1)、(2)及(14)中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中S為下述式(S16)-1： [化26]
Figure 02_image054
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位， n16-1 表示1或2， Z16-1 表示鍵、CH2 或O， X16-1 表示-CH2 -O-或-C(=O)-NH-，以及 Ar16-1 表示三唑二基、㗁二唑二基或吡唑二基(其中，將(i)X16-1 為-CH2 -O-且Ar16-1 為㗁二唑二基或吡唑二基之情形；以及(ii)n16-1 為1且X16-1 為-C(=O)-NH-且Ar16-1 為吡唑二基之情形除外))。 (34)如(1)、(2)及(14)中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中S為下述式(S17)-1： [化27]
Figure 02_image056
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位， n17-1 表示1或2，以及 X17-1 表示-C(=O)-NH-)。 (35)如(1)、(2)及(14)中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中S為下述式(S18)-1： [化28]
Figure 02_image058
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位，以及 n18a-1 表示2，n18b-1 表示2，n18c-1 表示1)。 (36)如(1)或(2)記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中L1 及L2 表示式(A)所表示之基，且S為式(S1)所表示之基， 上述式(A)中， RA1 表示氫原子，RA2 及RA3 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基，RA5 表示氫原子，環RA表示苯二基，n1A 表示0，以及 上述式(S1)中， n1a 及n1b 表示1，X1a 及X1b 分別相同或不同，表示-C(=O)-NH-或-NH-C(=O)-，R1a 表示氫原子，R1b 表示氫原子。 (37)如(1)或(2)記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中L1 及L2 表示式(A)所表示之基，且S為式(S1)所表示之基， 上述式(A)中， RA1 表示氫原子，RA2 及RA3 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基，RA5 表示氫原子，環RA表示苯二基或環烷烴二基，n1A 表示0，以及 上述式(S1)中， n1a 及n1b 表示0， X1a 及X1b 分別相同或不同，表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-或-NH-C(=O)-NH-(其中，將X1a 為-C(=O)-NH-或-NH-C(=O)-NH-且X1b 為-NH-C(=O)-或-NH-C(=O)-NH-之情形除外)， R1a 表示氫原子，R1b 表示氫原子。 (38)如(1)或(2)記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中L1 及L2 表示式(A)所表示之基，且S為式(S1)所表示之基， 上述式(A)中， RA1 表示氫原子，RA2 及RA3 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基，RA5 表示氫原子，環RA表示苯二基或吡啶二基，n1A 表示0，以及 上述式(S1)中， n1a 及n1b 表示1， X1a 及X1b 分別相同或不同，表示-C(=O)-NH-或-NH-C(=O)-，及 R1a 表示氫原子，R1b 表示氫原子。 (39)如(1)或(2)記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中L1 及L2 表示式(A)所表示之基，且S為式(S3)所表示之基， 上述式(A)中， RA1 表示氫原子，RA2 及RA3 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基，RA5 表示氫原子，環RA表示苯二基或環烷烴二基，n1A 表示0，以及 上述式(S3)中， n3a 及n3b 表示2，X3 表示-C(=O)-NH-，Z3 表示N。 (40)如(1)或(2)記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中L1 及L2 表示式(A)所表示之基，且S為式(S3)所表示之基， 上述式(A)中， RA1 表示氫原子，RA2 及RA3 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基，RA5 表示氫原子，環RA表示苯二基或環烷烴二基，n1A 表示0，以及 上述式(S3)中， n3a 及n3b 表示1，X3 表示-C(=O)-NH-，Z3 表示CH。 (41)如(1)或(2)記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中L1 及L2 表示式(A)所表示之基，且S為式(S6)所表示之基， 上述式(A)中， RA1 表示氫原子，RA2 及RA3 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基，RA5 表示氫原子，環RA表示苯二基，n1A 表示0，以及 上述式(S6)中， n6 表示1，Ar6 表示㗁二唑二基，X6 表示-CH2 -NH-。 (42)如(1)或(2)記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中L1 及L2 表示式(A)所表示之基，且S為式(S6)所表示之基， 上述式(A)中， RA1 表示氫原子，RA2 及RA3 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基，RA5 表示氫原子，環RA表示苯二基，n1A 表示0，以及 上述式(S6)中， n6 表示1，Ar6 表示三唑二基，X6 表示-CH2 -NH-。 (43)如(1)或(2)記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中L1 及L2 表示式(A)所表示之基，且S為式(S6)所表示之基， 上述式(A)中， RA1 表示氫原子，RA2 及RA3 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基，RA5 表示氫原子，環RA表示苯二基或環烷烴二基，n1A 表示0，以及 上述式(S6)中， n6 表示1，Ar6 表示㗁二唑二基，X6 表示-C(=O)-NH-。 (44)如(1)或(2)記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中L1 及L2 表示式(A)所表示之基，且S為式(S6)所表示之基， 上述式(A)中， RA1 表示氫原子，RA2 及RA3 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基，RA5 表示氫原子，環RA表示苯二基或環烷烴二基，n1A 表示0，以及 上述式(S6)中， n6 表示2，Ar6 表示三唑二基，X6 表示-C(=O)-NH-。 (45)一種醫藥組合物，其含有如(1)至(44)中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽。 (46)如(45)記載之醫藥組合物，其進而含有載體。 (47)如(45)或(46)記載之醫藥組合物，其用以抑制BET。 (48)如(45)或(46)記載之醫藥組合物，其用以治療癌。 (49)一種治療或預防方法，其包括將如(1)至(44)中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽投予至對象。 (50)如(49)記載之治療或預防方法，其係癌之治療或預防方法。 (51)如(1)至(44)中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其係用作醫藥。 (52)如(1)至(44)中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其用於癌之治療或預防。 (53)一種如(1)至(44)中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽之用途，其用於製造用以治療或預防癌之藥劑。 (54)一種如(1)至(44)中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽之用途，其用以治療或預防癌。 (55)一種醫藥，其含有如(1)至(44)中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。 (56)一種癌之預防或治療劑，其含有如(1)至(44)中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。
根據本發明，提供一種具有抗癌活性之化合物或其藥學上所容許之鹽等。 本發明之化合物藉由如上述(1)～(56)般，使成為配位體之2個特定之BET抑制劑於特定之鍵結位置上經由特定結構之間隔基進行鍵結而顯示強力之BET抑制作用。
根據本發明，提供一種化合物或其藥學上所容許之鹽，該化合物由下述式(I)表示： [化29]
Figure 02_image060
(式中，L1 及L2 分別相同或不同，表示選自由下述式(A)～(F)所組成之群中之1個式所表示之基，S表示選自由下述式(S1)～(S18)所組成之群中之1個式所表示之基： [化30]
Figure 02_image062
(式中，波浪線表示與S之鍵結部位， RA1 、RA2 及RA3 分別相同或不同，表示氫原子或低級烷基， RA5 表示氫原子、鹵素、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之低級烯基、可具有取代基之四氫吡啶基、可具有取代基之二氫-1H-吡咯基或可具有取代基之四氫-1H-氮雜環庚三烯基， 環RA表示苯二基、環烷烴二基、吡啶二基、哌啶二基、吖丁啶二基、吡咯啶二基或高哌啶二基， n1A 表示0或1， RB1 表示氫原子、可具有取代基之低級烷氧基羰基甲基、可具有取代基之環烷氧基羰基甲基或-CH2 CONRB5 RB6 (式中，RB5 及RB6 分別相同或不同，表示氫原子或可具有取代基之低級烷基，或者與鄰接之氮原子一起表示可具有取代基之含氮脂肪族雜環基)， RB2 表示可具有取代基之低級烷基， RB3 及RB4 分別相同或不同，表示鹵素或可具有取代基之低級烷基， RC1 表示氫原子、低級烷基或低級烷醯基， RC3 表示氫原子或羥基， 環RC表示苯二基、哌啶二基、吖丁啶二基、吡咯啶二基或高哌啶二基， RD1 表示可具有取代基之低級烷基或可具有取代基之低級烷氧基羰基， RE1 及RF1 係與RA1 含義相同， RE2 及RF2 係與RA2 含義相同， RE3 及RF3 係與RA3 含義相同， RE5 及RF5 係與RA5 含義相同，以及 RF7 表示氫原子或鹵素)， [化31]
Figure 02_image064
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位， n1a 及n1b 分別相同或不同，表示0或1， X1a 及X1b 分別相同或不同，表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -、-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-， R1a 及R1b 係R1a 表示氫原子，R1b 表示氫原子或低級烷基，或者R1a 及R1b 一起表示羰基， X2a 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-或-NH-SO2 -， X2b 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -或-CH2 -， Z2 表示CH或N， n3a 及n3b 分別相同或不同，表示1或2， X3 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -、-NH-C(=O)-NH-或-NH-CH2 -， Z3 表示CH或N， X5a 及X5b 分別相同或不同，表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-或-NH-SO2 -， n6 表示1或2， Ar6 表示三唑二基、㗁二唑二基、吡唑二基、噻吩二基或四氫吡啶二基， X6 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -、-CH2 -NH-、-NH-CH2 -或-NH-C(=O)-NH-， X7 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-或-NH-C(=O)-NH-， n7 表示1、2或3， Z7 表示S、SO或SO2 ， X8a 表示-C(=O)-、-CH2 -或-NH-C(=O)-， X8b 表示鍵、-C(=O)-、-CH2 -或-CH(OH)-， Ar9 表示三唑二基或㗁唑二基， Z9 表示CH2 或NH， Z10 表示O或NH， X11a 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -或-NH-C(=O)-NH-， X11b 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-或-C(=O)-， X12 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、SO2 -NH-、-NH-SO2 -或-NH-C(=O)-NH-， Z12a 表示CH2 或NH， Z12b 表示CH2 或O， Z12c 表示鍵、CH2 或O， n13 表示0、1或2， n16 表示1或2， Z16 表示鍵、CH2 或O， X16 表示-CH2 -O-、-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-或-NH-C(=O)-NH-， Ar16 表示三唑二基、㗁二唑二基或吡唑二基， n17 表示1或2， X17 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-NH-SO2 -或-NH-C(=O)-NH-，以及 n18a 、n18b 及n18c 分別相同或不同，表示1或2))。
根據本發明之較佳態樣，提供一種化合物或其藥學上所容許之鹽，該化合物由下述式(I)表示： [化32]
Figure 02_image066
(式中，L1 及L2 分別相同或不同，表示選自由下述式(A)～(F)所組成之群中之1個式所表示之基，S表示選自由下述式(S1)～(S18)所組成之群中之1個式所表示之基： [化33]
Figure 02_image068
(式中，波浪線表示與S之鍵結部位， RA1 、RA2 及RA3 分別相同或不同，表示氫原子或低級烷基， RA5 表示氫原子、鹵素、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之低級烯基、可具有取代基之四氫吡啶基、可具有取代基之二氫-1H-吡咯基或可具有取代基之四氫-1H-氮雜環庚三烯基， 環RA表示苯二基、環烷烴二基、吡啶二基、哌啶二基、吖丁啶二基、吡咯啶二基或高哌啶二基， n1A 表示0或1， RB1 表示氫原子、可具有取代基之低級烷氧基羰基甲基、可具有取代基之環烷氧基羰基甲基或-CH2 CONRB5 RB6 (式中，RB5 及RB6 分別相同或不同，表示氫原子或可具有取代基之低級烷基，或者與鄰接之氮原子一起表示可具有取代基之含氮脂肪族雜環基)， RB2 表示可具有取代基之低級烷基， RB3 及RB4 分別相同或不同，鹵素或可具有取代基之低級烷基， RC1 表示氫原子、低級烷基或低級烷醯基， RC3 表示氫原子或羥基， 環RC表示苯二基、哌啶二基、吖丁啶二基、吡咯啶二基或高哌啶二基， RD1 表示可具有取代基之低級烷基或可具有取代基之低級烷氧基羰基， RE1 及RF1 係與RA1 含義相同， RE2 及RF2 係與RA2 含義相同， RE3 及RF3 係與RA3 含義相同， RE5 及RF5 係與RA5 含義相同，以及 RF7 表示氫原子或鹵素)， [化34]
Figure 02_image070
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位， n1a 及n1b 分別相同或不同，表示0或1， X1a 及X1b 分別相同或不同，表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -、-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-(其中，將(i)X1a 為-NH-SO2 -且X1b 為-SO2 -NH-之情形、(ii)n1a 及n1b 為0且X1a 為-C(=O)-NH-、-SO2 -NH-、-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-或-NH-C(=O)-NH-且X1b 為-NH-C(=O)-、-NH-SO2 -、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-之情形、以及(iii)X1a 為-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-且X1b 為-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-之情形除外)， R1a 及R1b 係R1a 表示氫原子，R1b 表示氫原子或低級烷基，或者R1a 及R1b 一起表示羰基， X2a 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-或-NH-SO2 -， X2b 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -或-CH2 -(其中，將X2a 為-NH-SO2 -且X2b 為-SO2 -NH-之情形除外)， Z2 表示CH或N(其中，將(i)Z2 為N且X2b 為-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-或-NH-SO2 -之情形；以及(ii)Z2 為CH且X2b 為-CH2 -之情形除外)， n3a 及n3b 分別相同或不同，表示1或2， X3 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -、-NH-C(=O)-NH-或-NH-CH2 -， Z3 表示CH或N(其中，將(i)Z3 為N且X3 為-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -、-NH-C(=O)-NH-或-NH-CH2 -之情形；以及(ii)Z3 為N且n3a 或n3b 為1之情形除外)， X5a 及X5b 分別相同或不同，表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-或-NH-SO2 -(其中，將X5a 為-NH-SO2 -且X5b 為-SO2 -NH-之情形除外)， n6 表示1或2， Ar6 表示三唑二基、㗁二唑二基、吡唑二基、噻吩二基或四氫吡啶二基， X6 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -、-CH2 -NH-或-NH-C(=O)-NH-(其中，將(i)Ar6 為㗁二唑二基、吡唑二基、噻吩二基或四氫吡啶二基且X6 為-NH-SO2 -之情形；以及(ii)n6 為1且Ar6 為吡唑二基或四氫吡啶二基且X6 為-C(=O)-NH-、-SO2 -NH-、-CH2 -NH-或-NH-C(=O)-NH-之情形除外)， X7 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-或-NH-C(=O)-NH-， n7 表示1、2或3， Z7 表示S、SO或SO2 ， X8a 表示-C(=O)-、-CH2 -或-NH-C(=O)-， X8b 表示鍵、-C(=O)-、-CH2 -或-CH(OH)-， Ar9 表示三唑二基或㗁唑二基， Z9 表示CH2 或NH(其中，將(i)Ar9 為三唑二基且Z9 為NH之情形；以及(ii)Ar9 為㗁唑二基且Z9 為CH2 之情形除外)， Z10 表示O或NH， X11a 表示-C(=O)-NH-、-SO2 -NH-或-NH-C(=O)-NH-， X11b 表示-C(=O)-NH-或-C(=O)-， X12 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-或-NH-C(=O)-NH-， Z12a 表示CH2 或NH(其中，將X12 為-C(=O)-NH-、-SO2 -NH-或-NH-C(=O)-NH-且Z12a 為NH之情形除外)， Z12b 表示CH2 或O(其中，將Z12a 為NH且Z12b 為O之情形除外)， Z12c 表示鍵、CH2 或O(其中，將(i)Z12b 為O且Z12c 為O之情形；以及(ii)Z12a 為NH且Z12c 為CH2 或O之情形除外)， n13 表示0、1或2， n16 表示1或2， Z16 表示鍵、CH2 或O， X16 表示-CH2 -O-、-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-或-NH-C(=O)-NH-(其中，將Z16 為O且X16 為-NH-C(=O)-或-NH-C(=O)-NH-之情形除外)， Ar16 表示三唑二基、㗁二唑二基或吡唑二基(其中，將(i)X16 為-CH2 -O-且Ar16 為㗁二唑二基或吡唑二基之情形；以及(ii)n16 為1且X16 為-C(=O)-NH-或-NH-C(=O)-NH-且Ar16 為吡唑二基之情形除外)， n17 表示1或2， X17 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-NH-SO2 -或-NH-C(=O)-NH-，以及 n18a 、n18b 及n18c 分別相同或不同，表示1或2))。
以下，將通式(I)所表示之化合物稱為化合物(I)。其他式編號之化合物亦相同。
本說明書中，作為低級烷基，例如可列舉：直鏈或支鏈狀之碳數1～10之烷基，更具體而言，可列舉：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。
本說明書中，作為低級烷氧基羰基甲基，例如可列舉C1-10 (碳數1～10之)烷氧基羰基甲基，更具體而言，可列舉：甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、丙氧基羰基甲基、異丙氧基羰基甲基、丁氧基羰基甲基、異丁氧基羰基甲基、第二丁氧基羰基甲基、第三丁氧基羰基甲基、戊氧基羰基甲基、異戊氧基羰基甲基、新戊氧基羰基甲基、己氧基羰基甲基、庚氧基羰基甲基、辛氧基羰基甲基、壬氧基羰基甲基、癸氧基羰基甲基等，較佳為第三丁氧基羰基甲基。
本說明書中，作為鹵素，意指氟、氯、溴、碘之各原子。
本說明書中，作為低級烷醯基，例如可列舉C2-11 (碳數2～11之)烷醯基。
RA1 、RA2 及RA3 中之低級烷基較佳為碳數1～5之烷基，更佳為碳數1～3之烷基，進而較佳為甲基或乙基。
RA5 中之低級烷基較佳為碳數1～5之烷基，更佳為碳數1～3之烷基，進而較佳為丙基。
RA5 中之低級烯基較佳為碳數2～6之烯基，更佳為碳數2～4之烯基，進而較佳為丙烯基。
RA2-1 及RA3-1 中之碳數1～5之烷基較佳為碳數1～3之烷基，更佳為甲基或乙基。
RA5-1 中之碳數1～5之烷基較佳為碳數1～3之烷基，進而較佳為丙基。
RA5-1 中之碳數2～6之烯基較佳為碳數2～4之烯基，更佳為丙烯基。
環RA及環RΑ-1中之環烷烴二基較佳為碳數3～8之環烷烴二基，更佳為環丁烷二基或環己烷二基。
RB1 中之低級烷氧基羰基甲基較佳為碳數為1～10之烷氧基羰基甲基，更佳為乙氧基羰基甲基、丙氧基羰基甲基或丁氧基羰基甲基(較佳為第三丁氧基羰基甲基)。
RB1 及RB1-1 中之環烷氧基羰基甲基較佳為碳數為3～8之環烷氧基羰基甲基，更佳為環己氧基羰基甲基。
RB1-1 中之碳數1～5之烷氧基羰基甲基較佳為乙氧基羰基甲基、丙氧基羰基甲基或丁氧基羰基甲基(較佳為第三丁氧基羰基甲基)。
RB5 及RB6 中之低級烷基較佳為碳數1～5之烷基，更佳為碳數1～5之烷基，進而較佳為乙基。
RB5-1 及RB6-1 中之低級烷基較佳為碳數1～5之烷基，更佳為乙基。
RB5 及RB6 以及RB5-1 及RB6-1 之「與鄰接之氮原子一起表示可具有取代基之含氮脂肪族雜環基」中之含氮脂肪族雜環基較佳為碳數4～6之含氮脂肪族雜環基，更佳為吖丁啶、吡咯啶、哌啶、哌𠯤或𠰌啉，進而較佳為哌𠯤。
RB2 中之低級烷基較佳為碳數1～5之烷基，更佳為碳數1～3之烷基，進而較佳為甲基。
RB2-1 中之碳數1～5之烷基較佳為碳數1～3之烷基，更佳為甲基。
RB3 及RB4 中之鹵素較佳為氟原子或氯原子。
RB3 及RB4 中之低級烷基較佳為碳數1～5之烷基，更佳為碳數1～3之烷基，進而較佳為甲基。
RB3-1 及RB4-1 中之碳數1～5之烷基較佳為碳數1～3之烷基，更佳為甲基。
RC1 中之低級烷基較佳為碳數1～5之烷基，更佳為碳數1～3之烷基，進而較佳為甲基或乙基。
RC1 中之低級烷醯基較佳為碳數2～11之烷醯基，更佳為碳數2～5之烷醯基，進而較佳為乙醯基。
RD1 中之低級烷基較佳為碳數1～5之烷基，更佳為碳數1～3之烷基，進而較佳為乙基。
RD1-1 中之碳數1～5之烷基更佳為碳數1～3之烷基，更佳為乙基。
RD1 中之低級烷氧基羰基較佳為碳數1～5之烷氧基羰基，更佳為碳數1～3之烷氧基羰基，進而較佳為乙氧基羰基或甲氧基羰基。
RD1-1 中之碳數1～5之烷氧基羰基較佳為碳數1～3之烷氧基羰基，更佳為乙氧基羰基或甲氧基羰基。
RF7 中之鹵素較佳為氟原子。
R1b 中之低級烷基較佳為碳數1～5之烷基，更佳為碳數1～3之烷基，進而較佳為甲基或丙基(較佳為異丙基)。
RA5 及RA5-1 之「可具有取代基之低級烷基」及「可具有取代基之碳數1～5之烷基」中之取代基例如為選自由鹵素、羥基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、胺基、甲基胺基、乙基胺基、二甲胺基、二乙胺基、胺甲醯基、甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、㗁唑基、噻唑基、三唑基、㗁二唑基、四唑基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、及吡𠯤基等所組成之群中之一個以上之取代基，較佳為胺基。
RA5 及RA5-1 之「可具有取代基之低級烯基」及「可具有取代基之碳數2～6之烯基」中之取代基例如為選自由鹵素、羥基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、胺基、甲基胺基、乙基胺基、二甲胺基、二乙胺基、胺甲醯基、甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、㗁唑基、噻唑基、三唑基、㗁二唑基、四唑基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、及吡𠯤基等所組成之群中之一個以上之取代基，較佳為胺基。
RA5 及RA5-1 之「可具有取代基之四氫吡啶基」中之取代基例如可列舉：鹵素、甲基、乙基、羥基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、胺基、甲基胺基、乙基胺基、二甲胺基、二乙胺基、胺甲醯基、甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基等，較佳為未經取代。
RA5 之「可具有取代基之二氫-1H-吡咯基」中之取代基例如可列舉：鹵素、甲基、乙基、羥基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、胺基、甲基胺基、乙基胺基、二甲胺基、二乙胺基、胺甲醯基、甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基等，較佳為未經取代。
RA5 之「可具有取代基之四氫-1H-氮雜環庚三烯基」中之取代基例如可列舉：鹵素、甲基、乙基、羥基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、胺基、甲基胺基、乙基胺基、二甲胺基、二乙胺基、胺甲醯基、甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基等，較佳為未經取代。
RB1 及RB1-1 之「可具有取代基之低級烷氧基羰基甲基」及「可具有取代基之碳數1～5之烷氧基羰基甲基」中之取代基例如為選自由鹵素、羥基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、胺基、甲基胺基、乙基胺基、二甲胺基、二乙胺基、胺甲醯基、甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、㗁唑基、噻唑基、三唑基、㗁二唑基、四唑基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、及吡𠯤基等所組成之群中之一個以上之取代基，較佳為羥基、甲氧基或二甲胺基，亦較佳為未經取代之情形。
RB1 及RB1-1 之「可具有取代基之環烷氧基羰基甲基」中之取代基例如為選自由鹵素、甲基、乙基、羥基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、胺基、甲基胺基、乙基胺基、二甲胺基、二乙胺基、胺甲醯基、甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、及二乙基胺甲醯基等所組成之群中之一個以上之取代基，較佳為羥基。
RB5 及RB6 以及RB5-1 及RB6-1 之「與鄰接之氮原子一起表示可具有取代基之含氮脂肪族雜環基」中之取代基例如為選自由鹵素、甲基、乙基、羥基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、胺基、甲基胺基、乙基胺基、二甲胺基、二乙胺基、胺甲醯基、甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基、羥基甲基、羥基乙基、及羥基丙基等所組成之群中之一個以上之取代基，較佳為羥基乙基。
RB2 及RB2-1 之「可具有取代基之低級烷基」及「可具有取代基之碳數1～5之烷基」中之取代基例如可列舉：鹵素、羥基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、胺基、甲基胺基、乙基胺基、二甲胺基、二乙胺基、胺甲醯基、甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、㗁唑基、噻唑基、三唑基、㗁二唑基、四唑基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基等，較佳為未經取代。
RB3 及RB4 以及RB3-1 及RB4-1 之「可具有取代基之低級烷基」及「可具有取代基之碳數1～5之烷基」中之取代基例如為選自由鹵素、羥基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、胺基、甲基胺基、乙基胺基、二甲胺基、二乙胺基、胺甲醯基、甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、㗁唑基、噻唑基、三唑基、㗁二唑基、四唑基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、及吡𠯤基等所組成之群中之一個以上之取代基，較佳為氟原子或氰基。作為RB3 及RB4 以及RB3-1 及RB4-1 之「可具有取代基之低級烷基」及「可具有取代基之碳數1～5之烷基」，尤佳為分別為未經取代之低級烷基及未經取代之碳數1～5之烷基。
RD1 及RD1-1 之「可具有取代基之低級烷基」及「可具有取代基之碳數1～5之烷基」中之取代基例如可列舉：鹵素、羥基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、胺基、甲基胺基、乙基胺基、二甲胺基、二乙胺基、胺甲醯基、甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、㗁唑基、噻唑基、三唑基、㗁二唑基、四唑基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基等，較佳為未經取代。
RD1 及RD1-1 之「可具有取代基之低級烷氧基羰基」及「可具有取代基之碳數1～5之烷氧基羰基」中之取代基例如為選自由鹵素、羥基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、胺基、甲基胺基、乙基胺基、二甲胺基、二乙胺基、胺甲醯基、甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、㗁唑基、噻唑基、三唑基、㗁二唑基、四唑基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、及吡𠯤基等所組成之群中之一個以上之取代基，較佳為羥基或二甲胺基，亦較佳為未經取代之情形。
上述式(S1)中之X1a 及X1b 分別相同或不同，表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -、-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-，較佳為將(i)X1a 為-NH-SO2 -且X1b 為-SO2 -NH-之情形、(ii)n1a 及n1b 為0且X1a 為-C(=O)-NH-、-SO2 -NH-、-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-或-NH-C(=O)-NH-且X1b 為-NH-C(=O)-、-NH-SO2 -、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-之情形、以及(iii)X1a 為-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-且X1b 為-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-之情形除外。 此處，X1a 之左側之鍵結鍵與L1 鍵結，X1b 之右側之鍵結鍵與L2 鍵結。例如，下述表1之化合物編號1a係L1 與X1a (-C(=O)-NH-)之左側之鍵結鍵進行鍵結成為L1 -C(=O)-NH-，且L2 與X1b (-NH-C(=O)-)之右側之鍵結鍵進行鍵結成為-NH-C(=O)-L2 所形成的化合物。以下亦相同。
上述式(S2)中之X2a 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-或-NH-SO2 -，X2b 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -或-CH2 -，較佳為將X2a 為-NH-SO2 -且X2b 為-SO2 -NH-之情形除外。雖與上述相同，但X2a 之左側之鍵結鍵與L1 鍵結，X2b 之右側之鍵結鍵與L2 鍵結。
上述式(S3)中之X3 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -、-NH-C(=O)-NH-或-NH-CH2 -。雖與上述相同，但X3 之右側之鍵結鍵與L2 鍵結。
上述式(S5)中之X5a 及X5b 分別相同或不同，表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-或-NH-SO2 -，較佳為將X5a 為-NH-SO2 -且X5b 為-SO2 -NH-之情形除外。雖與上述相同，但X5a 之左側之鍵結鍵與L1 鍵結，X5b 之右側之鍵結鍵與L2 鍵結。
上述式(S6)中之X6 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -、-CH2 -NH-或-NH-C(=O)-NH-，較佳為將(i)Ar6 為㗁二唑二基、吡唑二基、噻吩二基或四氫吡啶二基且X6 為-NH-SO2 -之情形；以及(ii)n6 為1且Ar6 為吡唑二基或四氫吡啶二基且X6 為-C(=O)-NH-、-SO2 -NH-、-CH2 -NH-或-NH-C(=O)-NH-之情形除外。雖與上述相同，但X6 之左側之鍵結鍵與L1 鍵結。
上述式(S7)中之X7 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-或-NH-C(=O)-NH-。雖與上述相同，但X7 之左側之鍵結鍵與L1 鍵結。
上述式(S8)中之X8a 表示-C(=O)-、-CH2 -或-NH-C(=O)-，X8b 表示鍵、-C(=O)-、-CH2 -或-CH(OH)-。雖與上述相同，但X8a 之左側之鍵結鍵與L1 鍵結，X8b 之右側之鍵結鍵與L2 鍵結。
上述式(S11)中之X11a 表示-C(=O)-NH-、-SO2 -NH-或-NH-C(=O)-NH-，X11b 表示-C(=O)-NH-或-C(=O)-。雖與上述相同，但X11a 之左側之鍵結鍵與L1 鍵結，X11b 之右側之鍵結鍵與L2 鍵結。
上述式(S12)中之X12 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-或-NH-C(=O)-NH-。雖與上述相同，但X11a 之左側之鍵結鍵與L1 鍵結。
上述式(S16)中之X16 表示-CH2 -O-、-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-或-NH-C(=O)-NH-，較佳為將Z16 為O且X16 為-NH-C(=O)-或-NH-C(=O)-NH-之情形除外。雖與上述相同，但X16 之左側之鍵結鍵經由Z16 等與L1 進行鍵結。
上述式(S17)中之X17 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-NH-SO2 -或-NH-C(=O)-NH-。雖與上述相同，但X17 之右側之鍵結鍵與L2 鍵結。
通式(I)中，L1 及L2 分別相同或不同，表示選自由式(A)～(F)所組成之群中之一個式所表示之基，較佳為L1 及L2 中至少任一者為式(A)或(B)所表示之基，更佳為L1 及L2 中至少任一者為式(A)所表示之基。
根據本發明之較佳態樣，於通式(I)中，L1 及L2 分別相同或不同，為式(A)、(B)、(C)或(D)所表示之基之情形時，S較佳為選自由式(S1)～(S15)所組成之群中之一個式所表示之基。
根據本發明之較佳態樣，於通式(I)中，L1 或L2 為式(E)所表示之基之情形時，S較佳為式(S16)、(S17)或(S18)所表示之基。
根據本發明之較佳態樣，於通式(I)中，L1 為式(F)所表示之基之情形時，S較佳為下述任一者所表示之基： X1a 為-C(=O)-NH-之式(S1)所表示之基、 X2a 為-C(=O)-NH-之式(S2)所表示之基、 式(S3)所表示之基、 式(S4)所表示之基、 X5a 為-C(=O)-NH-之式(S5)所表示之基、 X6 為-C(=O)-NH-之式(S6)所表示之基、 X7 為-C(=O)-NH-之式(S7)所表示之基、 X8a 為-C(=O)-之式(S8)所表示之基、 X11a 為-C(=O)-NH-之式(S11)所表示之基、 X12 為-C(=O)-NH-之式(S12)所表示之基、 式(S14)所表示之基、或者 式(S15)所表示之基。
根據本發明之另一較佳態樣，於通式(I)中，L2 為式(F)所表示之基之情形時，S為下述任一者所表示之基： X1b 為-NH-C(=O)-之式(S1)所表示之基、 X2b 為-NH-C(=O)-之式(S2)所表示之基、 X3 為-NH-C(=O)-之式(S3)所表示之基、 式(S4)所表示之基、 X5b 為-NH-C(=O)-之式(S5)所表示之基、 n13 為0之式(S13)所表示之基、 式(S15)所表示之基、或者 X17 為-NH-C(=O)-之式(S17)所表示之基。
根據本發明之較佳態樣，提供一種化合物或其藥學上所容許之鹽，其中上述式(I)中，L1 表示式(A)、(B)、(C)、(D)或(F)所表示之基，L2 表示式(A)、(B)、(C)或(D)所表示之基，且S為式(S1)所表示之基。
根據本發明之較佳態樣，提供一種化合物或其藥學上所容許之鹽，其中上述式(I)中，L1 表示式(A)(較佳為式(A1)、式(A5)或式(A15))所表示之基，L2 表示式(A)(較佳為式(A1))所表示之基，且S為式(S1)所表示之基。
根據本發明之較佳態樣，提供一種化合物或其藥學上所容許之鹽，其中上述式(I)中，L1 表示式(A)所表示之基，L2 表示式(A)所表示之基，且S為式(S2)所表示之基。
根據本發明之較佳態樣，提供一種化合物或其藥學上所容許之鹽，其中上述式(I)中，L1 表示式(A)、(B)或(C)所表示之基，L2 表示式(A)或(B)所表示之基，且S為式(S3)所表示之基。
根據本發明之較佳態樣，提供一種化合物或其藥學上所容許之鹽，其中上述式(I)中，L1 表示式(A)(較佳為式(A1)或式(A5))所表示之基，L2 表示式(A)(較佳為式(A1)或式(A5))所表示之基，且S為式(S3)所表示之基。
根據本發明之較佳態樣，提供一種化合物或其藥學上所容許之鹽，其中上述式(I)中，L1 表示式(A)所表示之基，L2 表示式(A)所表示之基，且S為式(S4)或(S5)所表示之基。
根據本發明之較佳態樣，提供一種化合物或其藥學上所容許之鹽，其中上述式(I)中，L1 表示式(A)、(B)、(C)或(D)所表示之基，L2 表示式(A)、(B)或(D)所表示之基，且S為式(S6)所表示之基。
根據本發明之較佳態樣，提供一種化合物或其藥學上所容許之鹽，其中上述式(I)中，L1 表示式(A)(較佳為式(A1)或式(A5))所表示之基，L2 表示式(A)(較佳為式(A1)或式(A5))所表示之基，且S為式(S6)所表示之基。
根據本發明之較佳態樣，提供一種化合物或其藥學上所容許之鹽，其中上述式(I)中，L1 表示式(A)或(B)所表示之基，L2 表示式(A)所表示之基，且S為式(S7)所表示之基。
根據本發明之較佳態樣，提供一種化合物或其藥學上所容許之鹽，其中上述式(I)中，L1 表示式(A)或(B)所表示之基，L2 表示式(A)所表示之基，且S為式(S8)所表示之基。
根據本發明之較佳態樣，提供一種化合物或其藥學上所容許之鹽，其中上述式(I)中，L1 表示式(A)所表示之基，L2 表示式(A)所表示之基，且S為式(S9)所表示之基。
根據本發明之較佳態樣，提供一種化合物或其藥學上所容許之鹽，其中上述式(I)中，L1 表示式(A)或(B)所表示之基，L2 表示式(A)所表示之基，且S為式(S10)所表示之基。
根據本發明之較佳態樣，提供一種化合物或其藥學上所容許之鹽，其中上述式(I)中，L1 表示式(A)或(B)所表示之基，L2 表示式(A)或(B)所表示之基，且S為式(S11)所表示之基。根據本發明之更佳態樣，提供一種化合物或其藥學上所容許之鹽，其係上述式(I)中，L1 表示式(A)或(B)所表示之基，L2 表示式(A)所表示之基，且S為式(S11)所表示之基，該式(S11)所表示之基係X11b 為-C(=O)-之基，L2 中之該式(A)所表示之基係環RA為哌啶二基、吖丁啶二基、吡咯啶二基或高哌啶二基之基。
根據本發明之較佳態樣，提供一種化合物或其藥學上所容許之鹽，其中上述式(I)中，L1 表示式(A)所表示之基，L2 表示式(A)所表示之基，且S為式(S12)、(S13)、(S14)或(S15)所表示之基。
根據本發明之較佳態樣，提供一種化合物或其藥學上所容許之鹽，其中上述式(I)中，L1 表示式(E)所表示之基，L2 表示式(A)所表示之基，且S為式(S16)、(S17)或(S18)所表示之基。
根據本發明之較佳態樣，提供一種化合物或其藥學上所容許之鹽，其中上述式(I)中，式(A)為下述式(A)-1： [化35]
Figure 02_image072
(式中， 波浪線表示與S之鍵結部位， RA1-1 表示氫原子， RA2-1 及RA3-1 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基(較佳為RA2-1 表示甲基，RA3-1 表示乙基)、 RA5-1 表示氫原子、氟原子、可具有取代基之碳數1～5之烷基(較佳為可經胺基取代之碳數1～3之烷基，更佳為經胺基取代之丙基)、可具有取代基之碳數2～6之烯基(較佳為可經胺基取代之丙烯基，更佳為經胺基取代之丙烯基)、或者可具有取代基之四氫吡啶基(較佳為四氫吡啶基)， 環RΑ-1表示苯二基、環烷烴二基(較佳為環丁烷二基或環己烷二基)、吡啶二基或哌啶二基，以及 n1Α-1 表示0或1(較佳為0))。
根據本發明之更佳態樣，提供一種化合物或其藥學上所容許之鹽，其中上述式(I)中，式(A)為上述式(A)-1，且上述式(A)-1中， 波浪線表示與S之鍵結部位， RA1-1 表示氫原子， RA2-1 及RA3-1 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基(較佳為RA2-1 表示甲基，RA3-1 表示乙基)、 RA5-1 表示氫原子， 環RΑ-1表示苯二基、環己烷二基或吡啶二基，以及 n1Α-1 表示0或1(較佳為0)。
根據本發明之較佳態樣，提供一種化合物或其藥學上所容許之鹽，其中上述式(I)中，式(B)為下述式(B)-1： [化36]
Figure 02_image074
(式中， 波浪線表示與S之鍵結部位， RB1-1 表示氫原子、可具有取代基之碳數1～5之烷氧基羰基甲基(較佳為可具有取代基之乙氧基羰基甲基(更佳為經羥基取代之乙氧基羰基、經甲氧基取代之乙氧基羰基或經二甲胺基取代之乙氧基羰基)、可具有取代基之丙氧基羰基甲基(更佳為經甲氧基取代之丙氧基羰基甲基)或丁氧基羰基甲基(更佳為第三丁氧基羰基甲基))、可具有取代基之環烷氧基羰基甲基(較佳為可具有取代基之環己氧基羰基甲基(更佳為經羥基取代之環己基甲基))或-CH2 CONRB5-1 RB6-1 (式中，RB5-1 及RB6-1 分別相同或不同，表示氫原子或碳數1～5之烷基(較佳為RB5-1 表示氫原子，RB5-1 表示乙基)，或者與鄰接之氮原子一起表示可具有取代基之含氮脂肪族雜環基(較佳為表示哌𠯤))， RB2-1 表示可具有取代基之碳數1～5之烷基(較佳為甲基)，以及 RB3-1 及RB4-1 表示可具有取代基之碳數1～5之烷基(較佳為甲基))。
根據本發明之更佳態樣，提供一種化合物或其藥學上所容許之鹽，其中上述式(I)中，式(B)為上述式(B)-1，且上述式(B)-1中， 波浪線表示與S之鍵結部位， RB1-1 表示第三丁氧基羰基甲基， RB2-1 表示可具有取代基之碳數1～5之烷基(較佳為甲基)，以及 RB3-1 及RB4-1 表示可具有取代基之碳數1～5之烷基(較佳為甲基)。
根據本發明之較佳態樣，提供一種化合物或其藥學上所容許之鹽，其中上述式(I)中，式(C)為下述式(C)-1： [化37]
Figure 02_image076
(式中， 波浪線表示與S之鍵結部位， RC1-1 表示氫原子， RC3-1 表示氫原子或羥基，以及 環RC-1表示苯二基或哌啶二基(較佳為於RC3-1 為氫原子之情形時環RC-1為哌啶二基，於RC3-1 為羥基之情形時環RC-1為苯二基))。
根據本發明之較佳態樣，提供一種化合物或其藥學上所容許之鹽，其中上述式(I)中，式(D)為下述式(D)-1： [化38]
Figure 02_image078
(式中， 波浪線表示與S之鍵結部位， RD1-1 表示可具有取代基之碳數1～5之烷基(較佳為乙基)或可具有取代基之碳數1～5之烷氧基羰基(較佳為經羥基取代之乙氧基羰基、經二乙胺基取代之乙氧基羰基或未經取代之甲氧基羰基))。
根據本發明之較佳態樣，提供一種化合物或其藥學上所容許之鹽，其中上述式(I)中，式(E)為下述式(E)-1： [化39]
Figure 02_image080
(式中， 波浪線表示與S之鍵結部位， RE1-1 表示氫原子， RE2-1 及RE3-1 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基(較佳為RE2-1 表示甲基，RE3-1 表示乙基)，以及 RE5-1 表示氫原子)。
根據本發明之較佳態樣，提供一種化合物或其藥學上所容許之鹽，其中上述式(I)中，式(F)為下述式(F)-1： [化40]
Figure 02_image082
(式中， 波浪線表示與S之鍵結部位， RF1-1 表示氫原子， RF2-1 及RF3-1 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基(較佳為RF2-1 表示甲基，RF3-1 表示乙基)、 RF5-1 表示氫原子，以及 RF7-1 表示氫原子或氟原子)。
根據本發明之較佳態樣，提供一種化合物或其藥學上所容許之鹽，其中上述式(I)中，S為下述式(S1)-1： [化41]
Figure 02_image084
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位， n1a-1 及n1b-1 分別相同或不同，表示0或1， X1a-1 及X1b-1 分別相同或不同，表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -、-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-(其中，將(i)X1a-1 為-NH-SO2 -且X1b-1 為-SO2 -NH-之情形、(ii)n1a-1 及n1b-1 為0且X1a-1 為-C(=O)-NH-、-SO2 -NH-、-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-或-NH-C(=O)-NH-且X1b-1 為-NH-C(=O)-、-NH-SO2 -、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-之情形、以及(iii)X1a-1 為-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-且X1b-1 為-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-之情形除外)，較佳為X1a-1 及X1b-1 分別相同或不同，表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-或-NH-C(=O)-NH-(其中，將(i)X1a 為-NH-C(=O)-NH-且X1b 為-NH-C(=O)-NH-之情形、以及(ii)n1a 及n1b 為0且X1a 為-C(=O)-NH-或-NH-C(=O)-NH-且X1b 為-NH-C(=O)-之情形除外)，更佳為X1a 表示-NH-C(=O)-或-NH-C(=O)-NH-，X1b 表示-C(=O)-NH-，以及 R1a-1 及R1b-1 係R1a-1 表示氫原子，R1b-1 表示氫原子或碳數1～5之烷基(較佳為甲基或異丙基)，或者R1a-1 及R1b-1 一起表示羰基)。
根據本發明之更佳態樣，提供一種化合物或其藥學上所容許之鹽，其中上述式(I)中，S為上述式(S1)-1，且上述式(S1)-1中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位， n1a-1 及n1b-1 分別相同或不同，表示0或1， X1a-1 及X1b-1 分別相同或不同，表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -、-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-(其中，將(i)X1a-1 為-NH-SO2 -且X1b-1 為-SO2 -NH-之情形、(ii)n1a-1 及n1b-1 為0且X1a-1 為-C(=O)-NH-、-SO2 -NH-、-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-或-NH-C(=O)-NH-且X1b-1 為-NH-C(=O)-、-NH-SO2 -、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-之情形、以及(iii)X1a-1 為-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-且X1b-1 為-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-之情形除外)，較佳為X1a-1 及X1b-1 分別相同或不同，表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-或-NH-C(=O)-NH-(其中，將(i)X1a 為-NH-C(=O)-NH-且X1b 為-NH-C(=O)-NH-之情形、以及(ii)n1a 及n1b 為0且X1a 為-C(=O)-NH-或-NH-C(=O)-NH-且X1b 為-NH-C(=O)-之情形除外)，更佳為X1a 表示-NH-C(=O)-或-NH-C(=O)-NH-，X1b 表示-C(=O)-NH-，以及 R1a-1 表示氫原子，R1b-1 表示氫原子。
根據本發明之較佳態樣，提供一種化合物或其藥學上所容許之鹽，其中上述式(I)中，S為下述式(S2)-1： [化42]
Figure 02_image086
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位， X2a-1 表示-C(=O)-NH-或-NH-C(=O)-， X2b-1 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-或-CH2 -，以及 Z2-1 表示CH或N(其中，將(i)Z2-1 為N且X2b-1 為-NH-C(=O)-之情形；以及(ii)Z2-1 為CH且X2b-1 為-CH2 -之情形除外)。
根據本發明之較佳態樣，提供一種化合物或其藥學上所容許之鹽，其中上述式(I)中，S為下述式(S3)-1： [化43]
Figure 02_image088
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位， n3a-1 及n3b-1 分別相同或不同，表示1或2， X3-1 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-NH-C(=O)-NH-或-NH-CH2 -(較佳為-C(=O)-NH-)，以及 Z3-1 表示CH或N(其中，將(i)Z3-1 為N且X3-1 為-NH-C(=O)-、-NH-C(=O)-NH-或-NH-CH2 -之情形；以及(ii)Z3-1 為N且n3a-1 或n3b-1 為1之情形除外))。
根據本發明之較佳態樣，提供一種化合物或其藥學上所容許之鹽，其中上述式(I)中，S為下述式(S5)-1： [化44]
Figure 02_image090
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位，以及 X5a-1 及X5b-1 分別相同或不同，表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-或-NH-SO2 -(較佳為X5a 為-C(=O)-NH-或-NH-SO2 -，X5b 為-C(=O)-NH-或-NH-C(=O)-))。
根據本發明之較佳態樣，提供一種化合物或其藥學上所容許之鹽，其中上述式(I)中，S為下述式(S6)-1： [化45]
Figure 02_image092
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位， n6-1 表示1或2， Ar6-1 表示三唑二基、㗁二唑二基、吡唑二基、噻吩二基或四氫吡啶二基，以及 X6-1 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-或-CH2 -NH-(其中，將(i)n6-1 為1且Ar6-1 為吡唑二基或四氫吡啶二基且X6-1 為-C(=O)-NH-或-CH2 -NH-之情形除外))。
根據本發明之較佳態樣，提供一種化合物或其藥學上所容許之鹽，其中上述式(I)中，S為下述式(S7)-1： [化46]
Figure 02_image094
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位， X7-1 表示-C(=O)-NH-或-NH-C(=O)-， n7-1 表示1，以及 Z7-1 表示S、SO或SO2 )。
根據本發明之較佳態樣，提供一種化合物或其藥學上所容許之鹽，其中上述式(I)中，S為下述式(S8)-1： [化47]
Figure 02_image096
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位， X8a-1 表示-C(=O)-或-CH2 -，以及 X8b-1 表示鍵、-C(=O)-、-CH2 -或-CH(OH)-)。
根據本發明之較佳態樣，提供一種化合物或其藥學上所容許之鹽，其中上述式(I)中，S為下述式(S9)-1： [化48]
Figure 02_image098
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位， Ar9-1 表示三唑二基或㗁唑二基，以及 Z9-1 表示CH2 或NH(其中，將(i)Ar9-1 為三唑二基且Z9-1 為NH之情形；以及(ii)Ar9-1 為㗁唑二基且Z9-1 為CH2 之情形除外))。
根據本發明之較佳態樣，提供一種化合物或其藥學上所容許之鹽，其中上述式(I)中，S為下述式(S10)-1： [化49]
Figure 02_image100
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位，以及 Z10-1 表示O或NH)。
根據本發明之較佳態樣，提供一種化合物或其藥學上所容許之鹽，其中上述式(I)中，S為下述式(S11)-1： [化50]
Figure 02_image102
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位， X11a-1 表示-C(=O)-NH-，以及 X11b-1 表示-C(=O)-NH-或-C(=O)-)。
根據本發明之較佳態樣，提供一種化合物或其藥學上所容許之鹽，其中上述式(I)中，S為下述式(S12)-1： [化51]
Figure 02_image104
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位， X12-1 表示-C(=O)-NH-或-NH-C(=O)-， Z12a-1 表示CH2 或NH(其中，將X12-1 為-C(=O)-NH-且Z12a-1 為NH之情形除外)， Z12b-1 表示CH2 或O(其中，將Z12a-1 為NH且Z12b-1 為O之情形除外)，以及 Z12c-1 表示鍵或O(其中，將(i)Z12b-1 為O且Z12c-1 為O之情形；以及(ii)Z12a-1 為NH且Z12c-1 為O之情形除外))。
根據本發明之較佳態樣，提供一種化合物或其藥學上所容許之鹽，其中上述式(I)中，S為下述式(S13)-1： [化52]
Figure 02_image106
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位，以及 n13-1 表示0或2)。
根據本發明之較佳態樣，提供一種化合物或其藥學上所容許之鹽，其中上述式(I)中，S為下述式(S16)-1： [化53]
Figure 02_image108
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位， n16-1 表示1或2， Z16-1 表示鍵、CH2 或O， X16-1 表示-CH2 -O-或-C(=O)-NH-，以及 Ar16-1 表示三唑二基、㗁二唑二基或吡唑二基(其中，將(i)X16-1 為-CH2 -O-且Ar16-1 為㗁二唑二基或吡唑二基之情形；以及(ii)n16-1 為1且X16-1 為-C(=O)-NH-且Ar16-1 為吡唑二基之情形除外))。
根據本發明之較佳態樣，提供一種化合物或其藥學上所容許之鹽，其中上述式(I)中，S為下述式(S17)-1： [化54]
Figure 02_image110
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位， n17-1 表示1或2，以及 X17-1 表示-C(=O)-NH-)。
根據本發明之較佳態樣，提供一種化合物或其藥學上所容許之鹽，其中上述式(I)中，S為下述式(S18)-1： [化55]
Figure 02_image112
(式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位，以及 n18a-1 表示2，n18b-1 表示2，n18c-1 表示1)。
根據本發明之更佳態樣，提供一種化合物或其藥學上所容許之鹽，其中上述式(I)中，L1 及L2 表示式(A)(較佳為式(A1))所表示之基，且S為式(S1)所表示之基， 上述式(A)中， RA1 表示氫原子，RA2 及RA3 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基(較佳為RA2 表示甲基，RA3 表示乙基)，RA5 表示氫原子，環RA表示苯二基，n1A 表示0，以及 上述式(S1)中， n1a 及n1b 表示1，X1a 及X1b 分別相同或不同，表示-C(=O)-NH-或-NH-C(=O)-，R1a 表示氫原子，R1b 表示氫原子。
根據本發明之更佳態樣，提供一種化合物或其藥學上所容許之鹽，其中上述式(I)中，L1 及L2 表示式(A)(較佳為式(A1)或(A5))所表示之基，且S為式(S1)所表示之基， 上述式(A)中， RA1 表示氫原子，RA2 及RA3 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基(較佳為RA2 表示甲基，RA3 表示乙基)，RA5 表示氫原子，環RA表示苯二基或環烷烴二基，n1A 表示0，以及 上述式(S1)中， n1a 及n1b 表示0， X1a 及X1b 分別相同或不同，表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-或-NH-C(=O)-NH-(較佳為-NH-C(=O)-或-NH-C(=O)-NH-)(其中，將X1a 為-C(=O)-NH-或-NH-C(=O)-NH-且X1b 為-NH-C(=O)-或-NH-C(=O)-NH-之情形除外)， R1a 表示氫原子，R1b 表示氫原子。
根據本發明之更佳態樣，提供一種化合物或其藥學上所容許之鹽，其中上述式(I)中，L1 及L2 表示式(A)(較佳為式(A1)或(A15))所表示之基，且S為式(S1)所表示之基， 上述式(A)中， RA1 表示氫原子，RA2 及RA3 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基(較佳為RA2 表示甲基，RA3 表示乙基)，RA5 表示氫原子，環RA表示苯二基或吡啶二基，n1A 表示0，以及 上述式(S1)中， n1a 及n1b 表示1， X1a 及X1b 分別相同或不同，表示-C(=O)-NH-或-NH-C(=O)-，及 R1a 表示氫原子，R1b 表示氫原子。
根據本發明之更佳態樣，提供一種化合物或其藥學上所容許之鹽，其中上述式(I)中，L1 及L2 表示式(A)(較佳為式(A1)或(A5))所表示之基，且S為式(S3)所表示之基， 上述式(A)中， RA1 表示氫原子，RA2 及RA3 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基(較佳為RA2 表示甲基，RA3 表示乙基)，RA5 表示氫原子，環RA表示苯二基或環烷烴二基，n1A 表示0，以及 上述式(S3)中， n3a 及n3b 表示2，X3 表示-C(=O)-NH-，Z3 表示N。
根據本發明之更佳態樣，提供一種化合物或其藥學上所容許之鹽，其中上述式(I)中，L1 及L2 表示式(A)(較佳為式(A1)或(A5))所表示之基，且S為式(S3)所表示之基， 上述式(A)中， RA1 表示氫原子，RA2 及RA3 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基(較佳為RA2 表示甲基，RA3 表示乙基)，RA5 表示氫原子，環RA表示苯二基或環烷烴二基，n1A 表示0，以及 上述式(S3)中， n3a 及n3b 表示1，X3 表示-C(=O)-NH-，Z3 表示CH。
根據本發明之更佳態樣，提供一種化合物或其藥學上所容許之鹽，其中上述式(I)中，L1 及L2 表示式(A)(較佳為式(A1))所表示之基，且S為式(S6)所表示之基， 上述式(A)中， RA1 表示氫原子，RA2 及RA3 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基(較佳為RA2 表示甲基，RA3 表示乙基)，RA5 表示氫原子，環RA表示苯二基，n1A 表示0，以及 上述式(S6)中， n6 表示1，Ar6 表示㗁二唑二基，X6 表示-CH2 -NH-。
根據本發明之更佳態樣，提供一種化合物或其藥學上所容許之鹽，其中上述式(I)中，L1 及L2 表示式(A)(較佳為式(A1))所表示之基，且S為式(S6)所表示之基， 上述式(A)中， RA1 表示氫原子，RA2 及RA3 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基(較佳為RA2 表示甲基，RA3 表示乙基)，RA5 表示氫原子，環RA表示苯二基，n1A 表示0，以及 上述式(S6)中， n6 表示1，Ar6 表示三唑二基，X6 表示-CH2 -NH-。
根據本發明之更佳態樣，提供一種化合物或其藥學上所容許之鹽，其中上述式(I)中，L1 及L2 表示式(A)(較佳為式(A1)或(A5))所表示之基，且S為式(S6)所表示之基， 上述式(A)中， RA1 表示氫原子，RA2 及RA3 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基(較佳為RA2 表示甲基，RA3 表示乙基)、RA5 表示氫原子，環RA表示苯二基或環烷烴二基，n1A 表示0，以及 上述式(S6)中， n6 表示1，Ar6 表示㗁二唑二基，X6 表示-C(=O)-NH-。
根據本發明之更佳態樣，提供一種化合物或其藥學上所容許之鹽，其中上述式(I)中，L1 及L2 表示式(A)(較佳為式(A1)或(A5))所表示之基，且S為式(S6)所表示之基， 上述式(A)中， RA1 表示氫原子，RA2 及RA3 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基(較佳為RA2 表示甲基，RA3 表示乙基)，RA5 表示氫原子，環RA表示苯二基或環烷烴二基，n1A 表示0，以及 上述式(S6)中， n6 表示2，Ar6 表示三唑二基，X6 表示-C(=O)-NH-。
化合物(I)之藥學上所容許之鹽例如包含藥學上所容許之酸加成鹽、金屬鹽、銨鹽、有機胺加成鹽、胺基酸加成鹽等。作為化合物(I)之藥學上所容許之酸加成鹽，例如可列舉：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽；乙酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽等有機酸鹽等，作為藥學上所容許之金屬鹽，例如可列舉：鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鎂鹽、鈣鹽等鹼土金屬鹽；鋁鹽；鋅鹽等，作為藥學上所容許之銨鹽，例如可列舉銨、四甲基銨等鹽，作為藥學上所容許之有機胺加成鹽，例如可列舉𠰌啉、哌啶等加成鹽，作為藥學上所容許之胺基酸加成鹽，例如可列舉離胺酸、甘胺酸、苯丙胺酸、天冬胺酸、麩胺酸等加成鹽。
本發明之化合物意指如下化合物，即不限於藥理學上之活性，物理穩定性、生理條件下之穩定性、對於生物之安全性等醫藥組合物或癌之治療或預防劑所要求之多種評價項目中1個或1個以上之項目具有較佳性質。
化合物(I)之製造法 繼而對化合物(I)之製造法進行說明。 再者，於以下所示之製造法中，於所定義之基在該製造法之條件下產生變化或不適合實施該製造法之情形時，可藉由使用有機合成化學中所常用之保護基之導入及去除方法[例如，有機合成中之保護基 第3版(Protective Groups in Organic Synthesis, third edition)、Greene(T.W.Greene)著、John Wiley & Sons Inc.(1999年)等所記載之方法]等而製造目標化合物。又，亦可視需要改變取代基導入等反應步驟之順序。 首先，對化合物(I)中具有相當於配位體之L1 或L2 之化學結構之化合物的製造法進行說明。
[製造法1] 式(A)中，具有環RA為環RA1且n1A 為0之化學結構，(i)於波浪線部鍵結有羧基之化合物(a-10)、(ii)於波浪線部鍵結有胺基之化合物(a-14)及(iii)於波浪線部鍵結有鹵素之化合物(a-12)可依據以下之步驟進行製造。 [化56]
Figure 02_image114
(式中，RA1 、RA2 、RA3 及RA5 係與上述含義相同，X表示鹵素，RA4 表示低級烷基，環RA1表示苯二基或吡啶二基，P例如表示第三丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、對甲氧基苄基(PMB)等胺之保護基)
(步驟1) 化合物(a-2)可藉由使化合物(a-1)及0.001當量～0.5當量之銠觸媒於溶劑中且於-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下反應5分鐘～120小時而製造。 作為銠觸媒，例如可列舉：三(三苯基膦)羰基氫化銠等。
作為溶劑，例如可列舉：四氫呋喃(THF)、乙腈等，該等可單獨或混合使用。
化合物(a-1)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，13卷，p.118，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(a-4)可藉由使化合物(a-a2)、1當量～5當量之化合物(a-2)及1當量～5當量之化合物(a-3)於觸媒量之氯化鉍(III)之存在下，且於溶劑中在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下反應5分鐘～120小時而製造。
作為溶劑，例如可列舉：THF、乙腈等，該等可單獨或混合使用。
化合物(a-3)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，15卷，p.1，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。 化合物(a-a2)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，14卷，p.351，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟3) 化合物(a-6)可藉由使化合物(a-4)及1當量～5當量之化合物(a-5)於1當量～大為過量之鹼之存在下，且於溶劑中在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下反應5分鐘～120小時而製造。
作為鹼，例如可列舉：氫化鈉、氫化鉀、二異丙基醯胺鋰(LDA)、雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰、雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉、甲醇鈉、乙醇鉀、第三丁醇鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(DBU)、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶等。
作為溶劑，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺(DMA)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、二甲基亞碸(DMSO)、THF、乙腈等，該等可單獨或混合使用。
化合物(a-5)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，16卷，p.101，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟4) 化合物(a-7)於化合物(a-6)中之P為例如Boc之情形時，可藉由使化合物(a-6)於1當量～大為過量之酸之存在下，且於溶劑中在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下反應5分鐘～120小時而製造。 作為酸，例如可列舉：鹽酸、硫酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、雙(三氟甲磺醯基)醯亞胺等。
作為溶劑，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷、甲苯、THF、乙腈等，該等可單獨或混合使用。
又，化合物(a-7)於化合物(a-6)中之P為例如Cbz之情形時，可藉由使化合物(a-6)於0.001當量～0.5當量之鈀觸媒之存在下，於氫氣氛圍下，且於溶劑中在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下反應5分鐘～120小時而製造。
作為鈀觸媒，例如可列舉：鈀碳、氫氧化鈀等。
作為溶劑，例如可例舉：甲醇、乙醇、乙酸乙酯、THF、1,4-二㗁烷等，該等可單獨或混合使用。
又，化合物(a-7)於化合物(a-6)中之P為例如PMB之情形時，可藉由使化合物(a-6)於1當量～5當量之氧化劑之存在下，且於溶劑中在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下反應5分鐘～120小時而製造。又，亦可藉由與P為Boc或Cbz之情形相同之方法進行製造。
作為氧化劑，例如可列舉：2,3-二氯-5,6-二氰基-對苯醌(DDQ)、硝酸鈰(IV)銨(CAN)等。
作為溶劑，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等，該等可單獨或混合使用。
(步驟5) 化合物(a-9)可藉由使化合物(a-7)、1當量～5當量之化合物(a-8)及0.001當量～2當量之銅觸媒(II)於1當量～大為過量之鹼之存在下，於氧氣氛圍下，且於溶劑中在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下反應5分鐘～120小時而製造。
作為銅觸媒，例如可列舉：乙酸銅(II)、氯化銅(II)、氧化銅(II)、硫酸銅五水合物等。
作為鹼，例如可列舉：吡啶、4-二甲胺基吡啶、DBU、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺等。
作為溶劑，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷、THF、乙腈等，該等可單獨或混合使用。
化合物(a-8)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，18卷，p.97，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟6) 化合物(a-10)可藉由使化合物(a-9)於1當量～大為過量之鹼之存在下，且於溶劑中在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下反應5分鐘～120小時而製造。
作為鹼，例如可列舉：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鉀等。
作為溶劑，例如可列舉：甲醇、乙醇、DMF、DMA、NMP、DMSO、THF、乙腈、水等，該等可單獨或混合使用。
(步驟7) 化合物(a-13)可藉由使化合物(a-7)及1當量～5當量之化合物(a-15)於1當量～大為過量之鹼之存在下，且於溶劑中在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下反應5分鐘～120小時而製造。
作為鹼，例如可列舉：氫化鈉、氫化鉀、LDA、雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰、雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉、甲醇鈉、乙醇鉀、第三丁醇鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、DBU、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺等。
作為溶劑，例如可列舉：DMF、DMA、NMP、DMSO、THF、乙腈等，該等可單獨或混合使用。
化合物(a-15)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，17卷，p.396，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟8) 化合物(a-14)可藉由使化合物(a-13)於0.001當量～0.5當量之鈀觸媒之存在下，於氫氣氛圍下，且於溶劑中在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下反應5分鐘～120小時而製造。
作為鈀觸媒，例如可列舉：鈀碳、氫氧化鈀等。
作為溶劑，例如可列舉：甲醇、乙醇、乙酸乙酯、THF、1,4-二㗁烷等，該等可單獨或混合使用。
(步驟9) 化合物(a-12)可使用化合物(a-7)及1當量～5當量之化合物(a-11)，以與製造法1之步驟5相同之方式進行製造。
化合物(a-11)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，18卷，p.97，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
[製造法1-2] 具有式(A)中環RA為環RA1，n1A 為1之化學結構，且(i)於波浪線部鍵結有羧基之化合物(a-18)、(ii)於波浪線部鍵結有胺基之化合物(a-21)及(iii)於波浪線部鍵結有鹵素之化合物(a-23)可依據以下之步驟進行製造。 [化57]
Figure 02_image116
(式中，RA1 、RA2 、RA3 及RA5 係與上述含義相同，RA4 表示低級烷基，Xt1 表示鹵素，環RA1表示苯二基或吡啶二基)
(步驟1) 化合物(a-17)可藉由使化合物(a-7)及1當量～5當量之化合物(a-16)於1當量～大為過量之鹼之存在下，且於溶劑中在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下反應5分鐘～120小時而製造。
作為鹼，例如可列舉：氫化鈉、氫化鉀、LDA、雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰、雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉、甲醇鈉、乙醇鉀、第三丁醇鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、DBU、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺等。
作為溶劑，例如可列舉：DMF、DMA、NMP、DMSO、THF、乙腈、二氯甲烷、氯仿等，該等可單獨或混合使用。 化合物(a-16)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，13卷，p.377，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(a-18)可使用化合物(a-17)，以與製造法1之步驟6相同之方式進行製造。
(步驟3) 化合物(a-20)可使用化合物(a-7)及1當量～5當量之化合物(a-19)，以與製造法1-2之步驟1相同之方式進行製造。 化合物(a-19)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，13卷，p.377，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟4) 化合物(a-21)可使用化合物(a-20)，以與製造法1之步驟8相同之方式進行製造。
(步驟5) 化合物(a-23)可使用化合物(a-7)及1當量～5當量之化合物(a-22)，以與製造法1-2之步驟1相同之方式進行製造。
化合物(a-22)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，13卷，p.377，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
[製造法1-3] 具有式(A)中環RA為環RA2，n1A 為0之化學結構，且(i)於波浪線部鍵結有羧基之化合物(a-26)、及(ii)於波浪線部鍵結有胺基之化合物(a-29)、以及式(A)所表示之化合物中環RA為環RA3之化合物(a-32)可分別依據以下之步驟進行製造。 [化58]
Figure 02_image118
(式中，RA1 、RA2 、RA3 、RA5 及P係與上述含義相同，RA4 表示低級烷基，環RA2表示環烷烴二基，環RA3表示哌啶二基、吖丁啶二基、吡咯啶二基或高哌啶二基)
(步驟1) 化合物(a-25)可藉由使化合物(a-7)及1當量～5當量之化合物(a-24)於1當量～5當量之還原劑及1當量～5當量之酸之存在下，且於溶劑中在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下反應5分鐘～120小時而製造。
作為還原劑，可列舉硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉及三乙醯氧基硼氫化鈉等。
作為酸，可列舉：鹽酸、三氟乙酸、乙酸等。
作為溶劑，例如可列舉：甲醇、乙醇等，該等可單獨或混合使用。
化合物(a-24)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，15卷，p.153，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(a-26)可使用化合物(a-25)，以與製造法1之步驟6相同之方式進行製造。
(步驟3) 化合物(a-28)可使用化合物(a-7)及1當量～5當量之化合物(a-27)，以與製造法1-3之步驟1相同之方式進行製造。
化合物(a-27)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如、實驗化學講座、第5版、15卷、p.153、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟4) 化合物(a-29)可使用化合物(a-28)，以與製造法1之步驟4相同之方式進行製造。
(步驟5) 化合物(a-31)可使用化合物(a-7)及1當量～5當量之化合物(a-30)，以與製造法1-3之步驟1相同之方式進行製造。
化合物(a-30)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，15卷，p.153，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟6) 化合物(a-32)可使用化合物(a-31)，以與製造法1之步驟4相同之方式進行製造。
[製造法1-4] 具有式(A)中環RA為環RA2，n1A 為1之化學結構，且(i)於波浪線部鍵結有羧基之化合物(a-35)、及(ii)於波浪線部鍵結有胺基之化合物(a-38)、以及式(A)所表示之化合物中環RA為環RA3之化合物(a-41)可分別依據以下之步驟進行製造。 [化59]
Figure 02_image120
(式中，RA1 、RA2 、RA3 、RA5 及P係與上述含義相同，RA4 表示低級烷基，環RA2表示環烷烴二基，環RA3表示哌啶二基、吖丁啶二基、吡咯啶二基或高哌啶二基)
(步驟1) 化合物(a-34)可使用化合物(a-7)及1當量～5當量之化合物(a-33)，以與製造法1-3之步驟1相同之方式進行製造。
化合物(a-33)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，15卷，p.1，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(a-35)可使用化合物(a-34)，以與製造法1之步驟6相同之方式進行製造。
(步驟3) 化合物(a-37)可使用化合物(a-7)及1當量～5當量之化合物(a-36)，以與製造法1-3之步驟1相同之方式進行製造。
化合物(a-36)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，15卷，p.1，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟4) 化合物(a-38)可使用化合物(a-37)，以與製造法1之步驟4相同之方式進行製造。
(步驟5) 化合物(a-40)可使用化合物(a-7)及1當量～5當量之化合物(a-39)，以與製造法1-3之步驟1相同之方式進行製造。
化合物(a-39)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，15卷，p.1，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟6) 化合物(a-41)可使用化合物(a-40)，以與製造法1之步驟4相同之方式進行製造。
[製造法2] 具有式(B)中RB1 為RB7 之化學結構，且(i)於波浪線部鍵結有溴之化合物(b-9)、(ii)於波浪線部鍵結有羧基之化合物(b-10)及(iii)於波浪線部鍵結有胺基之化合物(b-11)可依據以下之步驟分別進行製造。 [化60]
Figure 02_image122
(式中，RB2 、RB3 及RB4 係與上述含義相同，RB7 表示氫原子及第三丁氧基羰基甲基，Fmoc表示9-茀基甲氧基羰基)
(步驟1) 化合物(b-3)可藉由使化合物(b-1)及1當量～5當量之化合物(b-2)於1當量～5當量之硫及0.25當量～5當量之鹼之存在下，且於溶劑中在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下反應5分鐘～120小時而製造。
作為鹼，例如可列舉：吡咯啶、哌啶、𠰌啉等。
作為溶劑，例如可列舉：甲醇、乙醇、DMF、DMA、NMP、DMSO、THF、乙腈等，該等可單獨或混合使用。
化合物(b-1)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，14卷，p.517，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
化合物(b-2)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，15卷，p.153，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(b-5)可藉由使化合物(b-3)及1當量～5當量之化合物(b-4)於1當量～大為過量之縮合劑之存在下，視需要於1當量～大為過量之添加劑之存在下，且於溶劑中在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下反應5分鐘～120小時而製造。
作為縮合劑，例如可列舉：二環己基碳二醯亞胺(DCC)、N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(EDC)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亞乙基胺基氧基)二甲胺基-𠰌啉基-碳鎓六氟磷酸鹽(COMU)等。
作為添加劑，例如可列舉：1-羥基苯并三唑・一水合物(HOBt)、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺等。
作為溶劑，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷、DMF、DMA、THF、乙腈等，該等可單獨或混合使用。
化合物(b-4)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，16卷，p.175，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟3) 化合物(b-6)可藉由使化合物(b-5)於1當量～大為過量之鹼之存在下，且於溶劑中在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下反應5分鐘～120小時而製造。
作為鹼，例如可列舉：吡咯啶、哌啶、𠰌啉等。
作為溶劑，例如可列舉：甲醇、乙醇、DMF、DMA、NMP、DMSO、THF、乙腈等，該等可單獨或混合使用。
(步驟4) 化合物(b-7)可藉由使化合物(b-6)於1當量～大為過量之酸之存在下，且於溶劑中在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下反應5分鐘～120小時而製造。
作為酸，例如可列舉：乙酸、甲酸、鹽酸、硫酸鎂等。
作為溶劑，例如可列舉：甲醇、乙醇、甲苯等，該等可單獨或混合使用。
(步驟5) 化合物(b-9)可藉由使化合物(b-7)及1當量～5當量之化合物(b-8)於1當量～大為過量之鹼及1當量～5當量之磷酸酯之存在下，且於溶劑中在-78℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下反應5分鐘～120小時而製造。
作為鹼，例如可列舉：氫化鈉、氫化鉀、LDA、雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰、雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉、甲醇鈉、乙醇鉀、第三丁醇鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、DBU、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺等。
作為磷酸酯，例如可列舉：氯磷酸二乙酯、氯磷酸二甲酯等。
作為溶劑，例如可列舉：DMF、DMA、NMP、DMSO、THF、乙腈等，該等可單獨或混合使用。
化合物(b-8)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，14卷，p.406，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟6) 化合物(b-10)可藉由使化合物(b-9)於0.001當量～0.5當量之鈀觸媒、0.001當量～0.5當量之磷配位基及1當量～大為過量之鹼之存在下，於一氧化碳氛圍下，且於溶劑中在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下反應5分鐘～120小時而製造。
作為鈀觸媒，例如可列舉：乙酸鈀、氯化鈀、四(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3 )4 )、雙(三苯基膦)二氯化鈀、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(Pd(dppf)Cl2 )、三(二亞苄基丙酮)二鈀(Pd2 (dba)3 )等。
作為磷配位基，例如可列舉：三苯基膦、三丁基膦、雙(二苯基膦)丙烷、雙(二苯基膦)丁烷、雙(二苯基膦)二茂鐵等。
作為鹼，例如可列舉：氫化鈉、氫化鉀、LDA、雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰、雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉、甲醇鈉、乙醇鉀、第三丁醇鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、DBU、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺等。
作為溶劑，例如可列舉：DMF、DMA、NMP、DMSO、THF、乙腈、1,4-二㗁烷、甲苯、水等，該等可單獨或混合使用。
(步驟7) 化合物(b-11)可藉由使化合物(b-10)於1當量～5當量之疊氮磷酸二苯酯及1當量～大為過量之鹼之存在下，且於溶劑中在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下反應5分鐘～120小時而製造。
作為鹼，例如可列舉：碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、DBU、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺等。
作為溶劑，例如可列舉：THF、乙腈、1,4-二㗁烷、甲苯、水等，該等可單獨或混合使用。
[製造法T2] 具有式(B)中RB1 為RB9 之化學結構，且(i)於波浪線部鍵結有溴之化合物(b-16)、(ii)於波浪線部鍵結有羧基之化合物(b-20)及(iii)於波浪線部鍵結有胺基之化合物(b-24)可依據以下之步驟分別進行製造。 [化61]
Figure 02_image124
(式中，RB2 、RB3 、RB4 、RB5 及RB6 係與上述含義相同，RB8 表示可具有取代基之低級烷基或可具有取代基之環烷基，RB9 表示可具有取代基之低級烷氧基羰基甲基、可具有取代基之環烷氧基羰基甲基或-CH2 CONRB5 RB6 ，t Bu表示第三丁基，Bn表示苄基，P例如表示Cbz、Fmoc等胺之保護基)
(步驟1) 化合物(b-13)可藉由使用化合物(b-12)，於1當量～大為過量之酸之存在下，且於無溶劑或溶劑中在0℃與150℃之間之溫度下反應5分鐘～120小時而製造。 化合物(b-12)係製造法2之步驟5中所獲得之化合物(b-9)中RB7 為第三丁氧基羰基甲基之化合物。
作為酸，例如可列舉：鹽酸、硫酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、四氯化鈦、三氟化硼等，該等可單獨或混合使用。
作為溶劑，例如可列舉：甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、1,4-二㗁烷、DMF、DMA、NMP等，該等可單獨或混合使用。
(步驟2) 化合物(b-16)可使用化合物(b-13)、及1當量～10當量之化合物(b-14)或化合物(b-15)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
化合物(b-14)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，14卷，p.1，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
化合物(b-15)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，14卷，p.351，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟3) 化合物(b-18)可藉由使化合物(b-17)及1當量～10當量之苄基溴於1當量～10當量之鹼之存在下，且於無溶劑或溶劑中在-20℃與150℃之間之溫度下反應5分鐘～120小時而製造。
化合物(b-17)係製造法2之步驟6中所獲得之化合物(b-10)中RB7 為第三丁氧基羰基甲基之化合物。
作為鹼，例如可列舉：碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉、第三丁醇鉀、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、N-甲基𠰌啉、吡啶、DBU等。
作為溶劑，例如可列舉：甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、THF、DME、1,4-二㗁烷、DMF、DMA、NMP、吡啶等，該等可單獨或混合使用。
(步驟4) 化合物(b-19)可使用化合物(b-18)、及1當量～10當量之化合物(b-14)或化合物(b-15)，以與步驟1及步驟2相同之方式進行製造。
(步驟5) 化合物(b-20)可藉由使化合物(b-19)於0.001當量～0.5當量之鈀觸媒之存在下，於氫氣氛圍下，且於溶劑中在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下反應5分鐘～120小時而製造。
作為鈀觸媒，例如可列舉：鈀碳、氫氧化鈀等。
作為溶劑，例如可列舉：甲醇、乙醇、乙酸乙酯、THF、1,4-二㗁烷等，該等可單獨或混合使用。
(步驟6) 化合物(b-22)可藉由使化合物(b-21)及1當量～10當量之化合物(b-1t)於1當量～10當量之鹼之存在下，且於無溶劑或溶劑中在-20℃與150℃之間之溫度下反應5分鐘～120小時而製造。
化合物(b-1t)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，Organic Syntheses, Coll. Vol.3, p.167 (1955)等]或依據該等之方法而獲得。
化合物(b-21)係製造法2之步驟7中所獲得之化合物(b-11)中RB7 為第三丁氧基羰基甲基之化合物。
作為鹼，例如可列舉碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、第三丁醇鉀、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、N-甲基𠰌啉、吡啶、DBU、4-二甲胺基吡啶等。
作為溶劑，例如可列舉：甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、1,4-二㗁烷、DMF、DMA、NMP、吡啶、水等，該等可單獨或混合使用。
(步驟7) 化合物(b-23)可使用化合物(b-22)、及1當量～10當量之化合物(b-14)或化合物(b-15)，以與步驟1及步驟2相同之方式進行製造。
(步驟8) 化合物(b-24)於化合物(b-23)中之P為例如Cbz之情形時，可以與步驟5相同之方式進行製造，於化合物(b-23)中之P為例如Fmoc之情形時，可以與製造法2之步驟3相同之方式進行製造。
[製造法3] 具有式(C)中RC3 為羥基，環RC為苯二基之化學結構，且於波浪線部鍵結有羧基之化合物(c-7)可依據以下之步驟進行製造。 [化62]
Figure 02_image126
(式中，RC1 係與上述含義相同，X表示鹵素，RC2 表示低級烷基)
(步驟1) 化合物(c-3)可藉由使化合物(c-1)及1當量～5當量之化合物(c-2)於1當量～大為過量之鹼之存在下，且於溶劑中在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下反應5分鐘～120小時而製造。
作為鹼，例如可列舉：氫化鈉、氫化鉀、丁基鋰、LDA、雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰、雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉、甲醇鈉、乙醇鉀、第三丁醇鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、DBU、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺等。
作為溶劑，例如可列舉：DMF、DMA、NMP、DMSO、THF、乙腈等，該等可單獨或混合使用。
化合物(c-2)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，13卷，p.341，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。 (步驟2)
化合物(c-5)可藉由使化合物(c-3)及1當量～5當量之化合物(c-4)於溶劑中在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下反應5分鐘～120小時而製造。
作為溶劑，例如可列舉：THF、1,4-二㗁烷、二乙醚、甲苯等，該等可單獨或混合使用。
化合物(c-4)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，18卷，p.78，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟3) 化合物(c-6)可藉由使化合物(c-5)及1當量～5當量之3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)異㗁唑於0.001當量～0.5當量之鈀觸媒及1當量～大為過量之鹼之存在下，且於溶劑中在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下反應5分鐘～120小時而製造。
作為鈀觸媒，例如可列舉：乙酸鈀、氯化鈀、Pd(PPh3 )4 、雙(三苯基膦)二氯化鈀、Pd(dppf)Cl2 、Pd2 (dba)3 等。
作為鹼，例如可列舉碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、DBU、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺等。
作為溶劑，例如可列舉：DMF、DMA、NMP、DMSO、THF、乙腈、1,4-二㗁烷、甲苯、水等，該等可單獨或混合使用。
(步驟4) 化合物(c-7)可使用化合物(c-6)，以與製造法1之步驟6相同之方式進行製造。
[製造法Y4] 具有式(C)中RC3 為氫原子，環RC為環RC1之化學結構，且(i)於波浪線部鍵結有羧基之化合物(c-11)及(ii)於波浪線部鍵結有胺基之化合物(c-14)可依據以下之步驟分別製造。 [化63]
Figure 02_image128
(式中，RC1 及RC2 係與上述含義相同，P表示Boc、Cbz、PMB等胺之保護基，環RC1表示哌啶二基、吖丁啶二基、吡咯啶二基或高哌啶二基；再者，形成環RC1之一個二級胺成為與化合物(c-8)之反應點)
(步驟1) 化合物(c-8)可使用化合物(c-3)，以與製造法3之步驟3相同之方式進行製造。
(步驟2) 化合物(c-10)可使用化合物(c-8)及1當量～5當量之(c-9)，以與製造法1-3之步驟1相同之方式進行製造。
化合物(c-9)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，14卷，p.351，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟3) 化合物(c-11)可使用化合物(c-10)，以與製造法1之步驟6相同之方式進行製造。
(步驟4) 化合物(c-13)可使用化合物(c-8)及1當量～5當量之化合物(c-12)，以與製造法1-3之步驟1相同之方式進行製造。
化合物(c-12)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，14卷，p.351，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟5) 化合物(c-14)可使用化合物(c-13)，以與製造法1之步驟4相同之方式進行製造。
[製造法4] 具有式(D)所表示之化學結構，且(i)於波浪線部鍵結有羧基之化合物(d-6)、(ii)於波浪線部鍵結有胺基之化合物(d-9)及(iii)於波浪線部鍵結有溴之化合物(d-11)可依據以下之步驟而分別製造。 [化64]
Figure 02_image130
(式中，RD1 係與上述含義相同，RD2 表示低級烷基，P表示Boc、Cbz、PMB等胺之保護基)
(步驟1) 化合物(d-3)可藉由使環己烷-1,3-二酮及1當量～5當量之化合物(d-2)於1當量～大為過量之鹼之存在下，且於溶劑中在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下反應5分鐘～120小時而製造。
作為鹼，例如可列舉：氫化鈉、氫化鉀、LDA、雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰、雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉、甲醇鈉、乙醇鉀、第三丁醇鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、DBU、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺等。
作為溶劑，例如可列舉：DMF、DMA、NMP、DMSO、THF、乙腈等，該等可單獨或混合使用。
化合物(d-2)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，13卷，p.374，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(d-5)可藉由使化合物(d-3)及1當量～5當量之化合物(d-4)於1當量～大為過量之鹼之存在下，且於溶劑中在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下反應5分鐘～120小時而製造。
作為鹼，例如可列舉：氫化鈉、氫化鉀、LDA、雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰、雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉、甲醇鈉、乙醇鉀、第三丁醇鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、DBU、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺等。
作為溶劑，例如可列舉：甲苯、DMF、DMA、NMP、DMSO、THF、乙腈等，該等可單獨或混合使用。
化合物(d-4)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、14卷、p.351、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟3) 化合物(d-6)可使用化合物(d-5)，以與製造法1之步驟6相同之方式進行製造。
(步驟4) 化合物(d-8)可使用化合物(d-3)及1當量～5當量之化合物(d-7)，以與步驟2相同之方式進行製造。
化合物(d-7)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，14卷，p.351，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟5) 化合物(d-9)可使用化合物(d-8)，以與製造法1之步驟4相同之方式進行製造。 (步驟6) 化合物(d-11)可使用化合物(d-3)及1當量～5當量之化合物(d-10)，以與步驟2相同之方式進行製造。
化合物(d-10)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，14卷，p.351，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
[製造法Y5] 具有式(E)所表示之化學結構，且於波浪線部鍵結有氫原子之化合物(e-1)可以與製造法1之步驟4相同之方式獲得。 [製造法Y6] 具有式(F)所表示之化學結構，且於波浪線部鍵結有羧基之化合物(f-5)可依據以下之步驟進行製造。 [化65]
Figure 02_image132
(式中，RF1 、RF2 、RF3 、RF5 及RF7 係與上述含義相同，RF4 及RF8 分別表示低級烷基)
(步驟1) 化合物(f-1)可使用化合物(f-f1)及1當量～10當量之4-羥基環己烷-1-酮，以與製造法1-3之步驟1相同之方式進行製造。 化合物(f-f1)可以與製造法1之步驟4相同之方式獲得。
(步驟2) 化合物(f-2)可藉由使化合物(f-1)於1當量～5當量之氧化劑之存在下，且於溶劑中在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下反應5分鐘～120小時而製造。
作為氧化劑，例如可列舉戴斯-馬丁過碘烷(DMP)、DMSO/氯化乙二醯基、三氧化硫-吡啶等。
作為溶劑，例如可列舉：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、1,4-二㗁烷、DMF、DMA、NMP、DMSO等，該等可單獨或混合使用。
(步驟3) 化合物(f-4)可藉由使1當量～5當量之化合物(f-3)及1當量～5當量之鹼於溶劑中，在-78℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下反應5分鐘～30分鐘後，向反應混合物添加化合物(f-2)，並在-78℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下反應5分鐘～120小時而進行製造。
作為鹼，例如可列舉：氫化鈉、第三丁醇鉀、LDA、雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰、雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉、DBU等。
作為溶劑，例如可列舉：THF、DME、六甲基磷酸三醯胺(HMPA)等，該等可單獨或混合使用。
化合物(f-3)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第4版，24卷，p.243，丸善股份有限公司(1994年)等]或依據該等之方法而獲得。 (步驟4)
化合物(f-5)可使用化合物(f-4)，以與製造法1之步驟6相同之方式進行製造。
繼而，對使用上述製造法1、製造法1-2、製造法1-3、製造法1-4、製造法2、製造法T2、製造法3、製造法Y4、製造法4或製造法Y6中所獲得之化合物(a-10)、(a-12)、(a-14)、(a-18)、(a-21)、(a-23)、(a-26)、(a-29)、(a-32)、(a-35)、(a-38)、(a-41)、(b-9)、(b-10)、(b-11)、(b-16)、(b-20)、(b-24)、(c-7)、(c-11)、(c-14)、(d-6)、(d-9)、(d-11)、(e-1)、(f-1)及/或(f-5)之化合物(I)的製造法進行說明。
此處，將化合物(a-10)、(a-18)、(a-26)、(a-35)、(b-10)、(b-20)、(c-7)、(c-11)、(d-6)及(f-5)統一表示為L-CO2 H(I-1)。同樣地，將化合物(a-14)、(a-21)、(a-29)、(a-38)、(b-11)、(b-24)、(c-14)及(d-9)表示為L-NH2 (I-2)，將化合物(a-12)及(a-23)中X由溴表示之化合物、以及(b-9)、(b-16)及(d-11)表示為L-Br(I-3)。
[製造法5] S為式(S1)之化合物(I)中，(i)X1b 為-NH-C(=O)-之化合物(I-13)及(ii)X1b 為-NH-SO2 -之化合物(I-14)可分別依據以下之步驟進行製造。 [化66]
Figure 02_image134
(式中，R1a 、R1b 、n1a 、n1b 及X1a 係與上述含義相同，L表示L1 或L2 ，P表示Boc、Cbz、PMB等胺之保護基)
(步驟1) 化合物(I-5)可使用化合物(I-1)及1當量～5當量之化合物(I-4)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
化合物(I-4)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、14卷、p.351、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(I-7)可使用化合物(I-2)及1當量～5當量之化合物(I-6)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
化合物(I-6)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，16卷，p.1，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟3) 化合物(I-9)可藉由使化合物(I-2)及1當量～5當量之化合物(I-8)於1當量～大為過量之鹼之存在下，且於溶劑中在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下反應5分鐘～120小時而製造。
作為鹼，例如可列舉：三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶等。
作為溶劑，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷、DMF、DMA、NMP、DMSO、THF、乙腈等，該等可單獨或混合使用。
化合物(I-8)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，Organic Syntheses, Coll. Vol.4, p.571(1963)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟4) 化合物(I-11)可藉由使(i)化合物(I-3)於1當量～5當量之4-甲氧基苯基甲硫醇、0.001當量～3當量之鈀觸媒、0.001當量～3當量之磷配位基及1當量～大為過量之鹼之存在下，且於溶劑中在室溫與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下反應5分鐘～120小時，繼而，使(ii)所獲得之化合物於1當量～5當量之三氯異三聚氰酸、1當量～大為過量之化合物(I-4)之存在下，且於溶劑中在-20℃與室溫之間之溫度下反應5分鐘～120小時而進行製造。
作為(i)中所使用之鈀觸媒，例如可列舉Pd2 (dba)3 等。
作為(i)中所使用之磷配位基，例如可列舉4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽等。
作為(i)中所使用之鹼，例如可列舉：三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶、第三丁醇鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等。
作為(i)中所使用之溶劑，例如可列舉：DMF、DMA、NMP、DMSO、THF、乙腈、1,4-二㗁烷等，該等可單獨或混合使用。
作為(ii)中所使用之溶劑，例如可列舉乙腈、水等，該等可單獨或混合使用。
(步驟5) 化合物(I-12)可使用化合物(I-5)、(I-7)、(I-9)、(I-11)、(I-2t)、(I-3t)、(I-5t)或(I-6t)，以與製造法1之步驟4相同之方式進行製造。
(步驟6) 化合物(I-13)可使用化合物(I-12)及1當量～5當量之化合物(I-1)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
(步驟7) 化合物(I-14)可使用化合物(I-12)及1當量～5當量之化合物(I-3)，以與製造法5之步驟4相同之方式進行製造。
(步驟8) 化合物(I-2t)可藉由使化合物(I-1t)、1當量～10當量之化合物(I-4)、及1當量～10當量之硫羰基試劑於1當量～10當量之鹼之存在下，且於溶劑中在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下反應5分鐘～120小時而進行製造。
作為硫羰基試劑，例如可列舉硫光氣、1,1-硫羰基二咪唑等。
作為鹼，例如可列舉：三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶等。
作為溶劑，例如可列舉：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DMF、NMP、吡啶等，該等可單獨或混合使用。
化合物(I-1t)係將製造法YS12-1之步驟1中所獲得之化合物(ly-58)及製造法Y6之步驟1中所獲得之化合物(f-1)一起表示為化合物(I-1t)。
(步驟9) 化合物(I-3t)可藉由使化合物(I-1t)、1當量～10當量之化合物(I-4)、及1當量～10當量之羰基試劑於1當量～10當量之鹼之存在下，且於溶劑中在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下反應5分鐘～120小時而製造。
作為羰基試劑，例如可列舉光氣、1,1-羰基二咪唑(CDI)等。
作為鹼，例如可列舉：三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶等。
作為溶劑，例如可列舉：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DMF、NMP、吡啶等，該等可單獨或混合使用。
(步驟10) 化合物(I-5t)可使用化合物(I-2)及1當量～10當量之化合物(I-4t)，以與步驟9相同之方式進行製造。
化合物(I-4t)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，14卷，p.1，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。 (步驟11)
化合物(I-6t)可使用化合物(I-2)及1當量～10當量之化合物(I-4)，以與步驟9相同之方式進行製造。
[製造法6] S為式(S1)之化合物(I)中X1b 為-C(=O)-NH-之化合物(I-24)可依據以下之步驟進行製造。 [化67]
Figure 02_image136
(式中，R1a 、R1b 、n1a 、n1b 及X1a 係與上述含義相同，L表示L1 或L2 ，Re 表示低級烷基)
(步驟1) 化合物(I-19)可使用化合物(I-1)及1當量～5當量之化合物(I-15)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
化合物(I-15)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，14卷，p.351，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(I-20)可使用化合物(I-2)及1當量～5當量之化合物(I-16)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
化合物(I-16)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，16卷，p.1，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟3) 化合物(I-21)可使用化合物(I-2)及1當量～5當量之化合物(I-17)，以與製造法5之步驟3相同之方式進行製造。
化合物(I-17)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，Organic Syntheses, Coll. Vol.4, p.571 (1963)等]或依據該等之方法而獲得。 (步驟4)
化合物(I-22)可使用化合物(I-3)及1當量～5當量之化合物(I-15)，以與製造法5之步驟4相同之方式進行製造。
(步驟5) 化合物(I-23)可使用化合物(I-19)、(I-20)、(I-21)、(I-22)、(I-9t)、(I-10t)、(I-12t)或(I-13t)，以與製造法1之步驟6相同之方式進行製造。
(步驟6) 化合物(I-24)可使用化合物(I-23)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。 (步驟7) 化合物(I-9t)可使用化合物(I-1t)及1當量～10當量之化合物(I-15)，以與製造法5之步驟8相同之方式進行製造。
(步驟8) 化合物(I-10t)可使用化合物(I-1t)及1當量～10當量之化合物(I-15)，以與製造法5之步驟9相同之方式進行製造。
(步驟9) 化合物(I-12t)可使用化合物(I-2)及1當量～10當量之化合物(I-11t)，以與製造法5之步驟9相同之方式進行製造。
化合物(I-11t)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，14卷，p.1，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟10) 化合物(I-13t)可使用化合物(I-2)及1當量～10當量之化合物(I-15)，以與製造法5之步驟9相同之方式進行製造。
[製造法7] S為式(S1)之化合物(I)中X1b 為-SO2 -NH-，(i)X1a 為-C(=O)-NH-之化合物(I-16t)、(ii)X1a 為-SO2 -NH-之化合物(I-17t)、(iii)X1a 為-O-C(=S)-NH-之化合物(I-18t)、(iv)X1a 為-O-C(=O)-NH-之化合物(I-19t)、(v)X1a 為-NH-C(=O)-NH-之化合物(I-20t)、(vi)X1a 為-NH-C(=O)-之化合物(I-21t)、及(vii)X1a 為-NH-C(=O)-O-之化合物(I-22t)可分別依據以下之步驟進行製造。 [化68]
Figure 02_image138
(式中，R1a 、R1b 、n1a 及n1b 係與上述含義相同，L表示L1 或L2 ，Re 表示低級烷基，P表示Boc、Cbz、PMB等胺之保護基)
(步驟1) 化合物(I-27)可使用化合物(I-2)及1當量～5當量之化合物(I-25)，以與製造法5之步驟3相同之方式進行製造。
化合物(I-25)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，Organic Syntheses, Coll. Vol.4, p.571 (1963)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(I-28)可使用化合物(I-2)及1當量～5當量之化合物(I-26)，以與製造法5之步驟3相同之方式進行製造。
化合物(I-26)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，Organic Syntheses, Coll. Vol.4, p.571 (1963)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟3) 化合物(I-29)可使用化合物(I-27)，以與製造法1之步驟4相同之方式進行製造。
(步驟4) 化合物(I-30)可使用化合物(I-28)，以與製造法1之步驟6相同之方式進行製造。
(步驟5) 化合物(I-16t)可使用化合物(I-29)及1當量～5當量之化合物(I-1)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
(步驟6) 化合物(I-17t)可使用化合物(I-29)及1當量～5當量之化合物(I-3)，以與製造法5之步驟4相同之方式進行製造。
(步驟7) 化合物(I-21t)可使用化合物(I-30)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
(步驟8) 化合物(I-18t)可使用化合物(I-29)及1當量～5當量之化合物(I-1t)，以與製造法5之步驟8相同之方式進行製造。
(步驟9) 化合物(I-19t)可使用化合物(I-29)及1當量～5當量之化合物(I-1t)，以與製造法5之步驟9相同之方式進行製造。
(步驟10) 化合物(I-20t)可使用化合物(I-29)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法5之步驟9相同之方式進行製造。
(步驟11) 化合物(I-15t)可使用化合物(I-2)及1當量～5當量之化合物(I-14t)，以與製造法5之步驟3相同之方式進行製造。
化合物(I-14t)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，Organic Syntheses, Coll. Vol.4, p.571 (1963)等]或依據該等之方法而獲得。 (步驟12)
化合物(I-22t)可使用化合物(I-15t)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法5之步驟9相同之方式進行製造。
[製造法8] S為式(S2)之化合物(I)中Z2 為CH，且(i)X2b 為-NH-C(=O)-之化合物(I-41)及(ii)X2b 為-NH-SO2 -之化合物(I-42)可分別依據以下之步驟進行製造。 [化69]
Figure 02_image140
(式中，X2a 係與上述含義相同，L表示L1 或L2 ，P表示Boc、Cbz、PMB等胺之保護基)
(步驟1) 化合物(I-36)可使用化合物(I-1)及1當量～5當量之化合物(I-32)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
化合物(I-32)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，14卷，p.351，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(I-37)可使用化合物(I-2)及1當量～5當量之化合物(I-33)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
化合物(I-33)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，16卷，p.1，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟3) 化合物(I-38)可使用化合物(I-2)及1當量～5當量之化合物(I-34)，以與製造法5之步驟3相同之方式進行製造。
化合物(I-34)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，Organic Syntheses, Coll. Vol.4, p.571 (1963)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟4) 化合物(I-39)可使用化合物(I-3)及1當量～5當量之化合物(I-32)，以與製造法5之步驟4相同之方式進行製造。
(步驟5) 化合物(I-40)可使用化合物(I-36)、(I-37)、(I-38)或(I-39)，以與製造法1之步驟4相同之方式進行製造。
(步驟6) 化合物(I-41)可使用化合物(I-40)及1當量～5當量之化合物(I-1)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
(步驟7) 化合物(I-42)可使用化合物(I-40)及1當量～5當量之化合物(I-3)，以與製造法5之步驟4相同之方式進行製造。
[製造法9] S為式(S2)之化合物(I)中Z2 為CH且X2b 為-C(=O)-NH-之化合物(I-52)可依據以下之步驟進行製造。 [化70]
Figure 02_image142
(式中，X2a 係與上述含義相同，L表示L1 或L2 ，Re 表示低級烷基)
(步驟1) 化合物(I-47)可使用化合物(I-1)及1當量～5當量之化合物(I-43)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
化合物(I-43)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，14卷，p.351，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(I-48)可使用化合物(I-2)及1當量～5當量之化合物(I-44)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
化合物(I-44)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，16卷，p.1，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟3) 化合物(I-49)可使用化合物(I-2)及1當量～5當量之化合物(I-45)，以與製造法5之步驟3相同之方式進行製造。
化合物(I-45)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，Organic Syntheses, Coll. Vol.4, p.571 (1963)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟4) 化合物(I-50)可使用化合物(I-3)及1當量～5當量之化合物(I-43)，以與製造法5之步驟4相同之方式進行製造。
(步驟5) 化合物(I-51)可使用化合物(I-47)、(I-48)、(I-49)或(I-50)，以與製造法1之步驟6相同之方式進行製造。
(步驟6) 化合物(I-52)可使用化合物(I-51)與1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
[製造法10] S為式(S2)之化合物(I)中Z2 為CH且X2b 為-SO2 -NH-之化合物(I-59)可依據以下之步驟進行製造。 [化71]
Figure 02_image144
(式中，X2a 係與上述含義相同，L表示L1 或L2 ，Re 表示低級烷基，P表示Boc、Cbz、PMB等胺之保護基)
(步驟1) 化合物(I-55)可使用化合物(I-2)及1當量～5當量之化合物(I-53)，以與製造法5之步驟3相同之方式進行製造。
化合物(I-53)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，Organic Syntheses, Coll. Vol.4, p.571 (1963)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(I-56)可使用化合物(I-2)及1當量～5當量之化合物(I-54)，以與製造法5之步驟3相同之方式進行製造。
化合物(I-54)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，Organic Syntheses, Coll. Vol.4, p.571 (1963)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟3) 化合物(I-57)可使用化合物(I-55)，以與製造法1之步驟4相同之方式進行製造。
(步驟4) 化合物(I-58)可使用化合物(I-56)，以與製造法1步驟6相同之方式進行製造。
(步驟5) 化合物(I-59)中X2a 為-C(=O)-NH-之化合物可使用化合物(I-57)及1當量～5當量之化合物(I-1)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
(步驟6) 化合物(I-59)中X2a 為-SO2 -NH-之化合物可使用化合物(I-57)及1當量～5當量之化合物(I-3)，以與製造法5之步驟4相同之方式進行製造。
(步驟7) 化合物(I-59)中X2a 為-NH-C(=O)-之化合物可使用化合物(I-58)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
[製造法YS2] S為式(S2)之化合物(I)中Z2 為N且(i)X2b 為-C(=O)-NH-之化合物(I-31t)、及(ii)X2b 為-CH2 -之化合物(I-32t)可依據以下之步驟進行製造。 [化72]
Figure 02_image146
(式中，X2a 係與上述含義相同，L表示L1 或L2 ，P表示Boc、Cbz、PMB等胺之保護基)
(步驟1) 化合物(I-26t)可使用化合物(I-1)及1當量～10當量之化合物(I-23t)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
化合物(I-23t)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，14卷，p.351，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(I-27t)可使用化合物(I-2)及1當量～10當量之化合物(I-24t)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
化合物(I-24t)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，16卷，p.1，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟3) 化合物(I-28t)可使用化合物(I-2)及1當量～10當量之化合物(I-25t)，以與製造法5之步驟3相同之方式進行製造。
化合物(I-25t)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，Organic Syntheses, Coll. Vol.4, p.571 (1963)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟4) 化合物(I-29t)可使用化合物(I-3)及1當量～10當量之化合物(I-23t)，以與製造法5之步驟4相同之方式進行製造。
(步驟5) 化合物(I-30t)可使用化合物(I-26t)、化合物(I-27t)、化合物(I-28t)或化合物(I-29t)，以與製造法1之步驟4相同之方式進行製造。
(步驟6) 化合物(I-31t)可使用化合物(I-30t)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法5之步驟9相同之方式進行製造。 (步驟7)
化合物(I-32t)可使用化合物(I-30t)及1當量～5當量之化合物(I-40t)，以與製造法1-3之步驟1相同之方式進行製造。
化合物(I-40t)可藉由製造法17之步驟10而獲得。
[製造法11] S為式(S3)之化合物(I)中Z3 為CH且X3 為X3a 之化合物(I-63)可依據以下之步驟進行製造。 [化73]
Figure 02_image148
(式中，n3a 及n3b 係與上述含義相同，L表示L1 或L2 ，X3a 表示-NH-C(=O)-、-NH-SO2 -、-NH-C(=O)-NH-或-NHCH2 -，P表示Boc、Cbz、PMB等胺之保護基)
(步驟1) 化合物(I-61)可使用化合物(I-1)及1當量～5當量之化合物(I-60)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
化合物(I-60)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，14卷，p.351，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。 (步驟2)
化合物(I-62)可使用化合物(I-61)，以與製造法1之步驟4相同之方式進行製造。
(步驟3) 化合物(I-63)中X3a 為-NH-C(=O)-之化合物可使用化合物(I-62)及1當量～5當量之化合物(I-1)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
(步驟4) 化合物(I-63)中X3a 為-NH-SO2 -之化合物可使用化合物(I-62)及1當量～5當量之化合物(I-3)，以與製造法5之步驟4相同之方式進行製造。
(步驟5) 化合物(I-63)中X3a 為-NH-C(=O)-NH-之化合物可使用化合物(I-62)及1當量～5當量之化合物(l-2)，以與製造法5之步驟9相同之方式進行製造。
(步驟6) 化合物(I-63)中X3a 為-NHCH2 -之化合物可使用化合物(I-62)及1當量～5當量之化合物(I-40t)，以與製造法1-3之步驟1相同之方式進行製造。
[製造法12] S為式(S3)之化合物(I)中Z3 為CH且X3 為X3b 之化合物(I-68)可依據以下之步驟進行製造。 [化74]
Figure 02_image150
(式中，n3a 及n3b 係與上述含義相同，L表示L1 或L2 ，X3b 表示-C(=O)-NH-或-SO2 -NH-，P表示Boc、Cbz、PMB等胺之保護基)
(步驟1) 化合物(I-66)中X3b 為-C(=O)-NH-之化合物可使用化合物(I-2)及1當量～5當量之化合物(I-64)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
化合物(I-64)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，16卷，p.1，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(I-66)中X3b 為-SO2 -NH-之化合物可使用化合物(I-2)及1當量～5當量之化合物(I-65)，以與製造法5之步驟3相同之方式進行製造。
化合物(I-65)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，Organic Syntheses, Coll. Vol.4, p.571 (1963)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟3) 化合物(I-67)可使用化合物(I-66)，以與製造法1之步驟4相同之方式進行製造。
(步驟4) 化合物(I-68)可使用化合物(I-67)及1當量～5當量之化合物(I-1)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
[製造法YS3] S為式(S3)之化合物(I)中Z3 為N且X3 為-C(=O)-NH-，n3a 及n3b 為2之化合物(I-35t)可依據以下之步驟進行製造。 [化75]
Figure 02_image152
(式中，L表示L1 或L2 ，P表示Boc、Cbz、PMB等胺之保護基)
(步驟1) 化合物(I-33t)可使用化合物(I-1)及1當量～10當量之化合物(I-36t)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
化合物(I-36t)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，14卷，p.351，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(I-34t)可使用化合物(I-33t)，以與製造法1之步驟4相同之方式進行製造。
(步驟3) 化合物(I-35t)可使用化合物(I-34t)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法5之步驟9相同之方式進行製造。
[製造法13] S為式(S4)之化合物(I)可依據以下之步驟進行製造。 [化76]
Figure 02_image154
(式中，L表示L1 或L2 ，P表示Boc、Cbz、PMB等胺之保護基)
(步驟1) 化合物(I-70)可使用化合物(I-1)及1當量～5當量之化合物(I-69)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
化合物(I-69)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，14卷，p.351，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(I-71)可使用化合物(I-70)，以與製造法1之步驟4相同之方式進行製造。
(步驟3) 化合物(I-72)可使用化合物(I-71)及1當量～5當量之化合物(I-1)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
[製造法14] S為式(S5)之化合物(I)中(i)X5b 為-NH-C(=O)-之化合物(I-82)及(ii)X5b 為-NH-SO2 -之化合物(I-83)可分別依據以下之步驟進行製造。 [化77]
Figure 02_image156
(式中，X5a 係與上述含義相同，L表示L1 或L2 ，P表示Boc、Cbz、PMB等胺之保護基)
(步驟1) 化合物(I-77)可使用化合物(I-1)及1當量～5當量之化合物(I-73)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
化合物(I-73)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，14卷，p.351，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(I-78)可使用化合物(I-2)及1當量～5當量之化合物(I-74)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
化合物(I-74)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，16卷，p.1，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟3) 化合物(I-79)可使用化合物(I-2)及1當量～5當量之化合物(I-75)，以與製造法5之步驟3相同之方式進行製造。
化合物(I-75)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，Organic Syntheses, Coll. Vol.4, p.571 (1963)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟4) 化合物(I-80)可使用化合物(I-3)及1當量～5當量之化合物(I-73)，以與製造法5之步驟4相同之方式進行製造。
(步驟5) 化合物(I-81)中X5a 為-C(=O)-NH-之化合物可使用化合物(I-77)，以與製造法1之步驟4相同之方式進行製造。
(步驟6) 化合物(I-81)中X5a 為-NH-C(=O)-之化合物可使用化合物(I-78)，以與製造法1之步驟4相同之方式進行製造。
(步驟7) 化合物(I-81)中X5a 為-NH-SO2 -之化合物可使用化合物(I-79)，以與製造法1之步驟8相同之方式進行製造。
(步驟8) 化合物(I-81)中X5a 為-SO2 -NH-之化合物可使用化合物(I-80)，以與製造法1之步驟4相同之方式進行製造。
(步驟9) 化合物(I-82)可使用化合物(I-81)及1當量～5當量之化合物(I-1)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
(步驟10) 化合物(I-83)可使用化合物(I-81)及1當量～5當量之化合物(I-3)，以與製造法5之步驟4相同之方式進行製造。
[製造法15] S為式(S5)之化合物(I)中X5b 為-C(=O)-NH-之化合物(I-93)可依據以下之步驟進行製造。 [化78]
Figure 02_image158
(式中，X5a 係與上述含義相同，L表示L1 或L2 ，Re 表示低級烷基)
(步驟1) 化合物(I-88)可使用化合物(I-1)及1當量～5當量之化合物(I-84)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
化合物(I-84)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，14卷，p.351，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(I-89)可使用化合物(I-2)及1當量～5當量之化合物(I-85)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
化合物(I-85)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，16卷，p.1，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟3) 化合物(I-90)可使用化合物(I-2)及1當量～5當量之化合物(I-86)，以與製造法5之步驟3相同之方式進行製造。
化合物(I-86)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，Organic Syntheses, Coll. Vol.4, p.571 (1963)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟4) 化合物(I-91)可使用化合物(I-3)及1當量～5當量之化合物(I-84)，以與製造法5之步驟4相同之方式進行製造。
(步驟5) 化合物(I-92)可使用化合物(I-88)、(I-89)、(I-90)或(I-91)，以與製造法1之步驟6相同之方式進行製造。
(步驟6) 化合物(I-93)可使用化合物(I-92)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
[製造法16] S為式(S5)之化合物(I)中X5b 為-SO2- NH-之化合物(I-100)可依據以下之步驟進行製造。 [化79]
Figure 02_image160
(式中，X5a 係與上述含義相同，L表示L1 或L2 ，Re 表示低級烷基)
(步驟1) 化合物(I-96)可使用化合物(I-2)及1當量～5當量之化合物(I-94)，以與製造法5之步驟3相同之方式進行製造。
化合物(I-94)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，Organic Syntheses, Coll. Vol.4, p.571 (1963)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(I-97)可使用化合物(I-2)及1當量～5當量之化合物(I-95)，以與製造法5之步驟3相同之方式進行製造。
化合物(I-95)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，Organic Syntheses, Coll. Vol.4, p.571 (1963)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟3) 化合物(I-98)可使用化合物(I-96)，以與製造法1之步驟8相同之方式進行製造。
(步驟4) 化合物(I-99)可使用化合物(I-97)，以與製造法1之步驟6相同之方式進行製造。
(步驟5) 化合物(I-100)中X5a 為-C(=O)-NH-之化合物可使用化合物(I-98)及1當量～5當量之化合物(I-1)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
(步驟6) 化合物(I-100)中X5a 為-SO2 -NH-之化合物可使用化合物(I-98)及1當量～5當量之化合物(I-3)，以與製造法5之步驟4相同之方式進行製造。
(步驟7) 化合物(I-100)中X5a 為-NH-C(=O)-之化合物可使用化合物(I-99)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
[製造法17] S為式(S6)之化合物(I)中Ar6 為三唑之化合物(I-103)可依據以下之步驟進行製造。 [化80]
Figure 02_image162
(式中，X6 及n6 係與上述含義相同，L表示L1 或L2 )
(步驟1) 化合物(I-101)中X6 為-C(=O)-NH-之化合物可使用化合物(I-1)及1當量～5當量之化合物(I-37t)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
化合物(I-37t)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，14卷，p.351，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(I-101)中X6 為-NH-C(=O)-之化合物可使用化合物(I-2)及1當量～5當量之化合物(I-38t)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
化合物(I-38t)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，16卷，p.1，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟3) 化合物(I-101)中X6 為-NH-SO2 -之化合物可使用化合物(I-2)及1當量～5當量之化合物(I-39t)，以與製造法5之步驟3相同之方式進行製造。
化合物(I-39t)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，Organic Syntheses, Coll. Vol.4, p.571 (1963)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟4) 化合物(I-101)中X6 為-SO2 -NH-之化合物可使用化合物(I-3)及1當量～5當量之化合物(I-37t)，以與製造法5之步驟4相同之方式進行製造。
(步驟5) 化合物(I-102)可藉由使化合物(I-2)及1當量～5當量之疊氮化劑於視需要之1當量～5當量之添加劑之存在下，且於溶劑中在室溫與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下反應5分鐘～120小時而製造。
作為疊氮化劑，例如可列舉：2-疊氮基-1,3-二甲基咪唑啉鎓六氟磷酸鹽(ADMP)等。
作為添加劑，例如可列舉：4-二甲胺基吡啶(DMAP)、三乙胺等。
作為溶劑，例如可列舉：二氯甲烷、乙腈、THF等，該等可單獨或混合使用。
(步驟6) 化合物(I-103)可藉由使化合物(I-101)及1當量～5當量之化合物(I-102)於0.001當量～2當量之銅觸媒及0.001當量～2當量之L-抗壞血酸鈉之存在下，且於溶劑中在室溫與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下反應5分鐘～120小時而製造。
作為銅觸媒，例如可列舉硫酸銅五水合物等。
作為溶劑，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷、DMF、DMA、NMP、DMSO、THF、乙腈、水、1,4-二㗁烷、第二丁醇等，該等可單獨或混合使用。
(步驟7) 化合物(I-101)中X6 為-CH2 -NH-之化合物可使用化合物(I-40t)及1當量～5當量之化合物(I-37t)，以與製造法1-3之步驟1相同之方式進行製造。
(步驟8) 化合物(I-101)中X6 為-NH-C(=O)-NH-之化合物可使用化合物(I-2)及1當量～5當量之化合物(I-37t)，以與製造法5之步驟9相同之方式進行製造。
(步驟9) 化合物(I-41t)可藉由使化合物(I-1)於1當量～10當量之還原劑之存在下，且於溶劑中在-78℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下反應5分鐘～120小時而製造。
作為還原劑，例如可列舉：氫化鋁鋰、二異丁基氫化鋁、雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉、硼烷二甲基硫醚錯合物、氫硼化鋰、硼氫化鈉等。
作為溶劑，例如可列舉：甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙腈、二乙醚、THF、DME、1,4-二㗁烷、DMF、DMA、NMP等，該等可單獨或混合使用。
(步驟10) 化合物(I-40t)可藉由使化合物(I-41t)於1當量～10當量之氧化劑之存在下，且於溶劑中在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下反應5分鐘～120小時而製造。
作為氧化劑，例如可列舉：二氧化錳、DMP、三氧化硫-吡啶、DMSO/氯化乙二醯基等。
作為溶劑，例如可列舉：二氯甲烷、THF、DME、1,4-二㗁烷、DMF、DMA、NMP、DMSO等，該等可單獨或混合使用。
[製造法18] S為式(S6)之化合物(I)中Ar6 為1,3,4-㗁二唑二基之化合物(I-112)可依據以下之步驟進行製造。 [化81]
Figure 02_image164
(式中，X6 及n6 係與上述含義相同，L表示L1 或L2 ，Re 表示低級烷基，P表示Boc、Cbz、PMB等胺之保護基)
(步驟1) 化合物(I-106)可使用化合物(I-1)及1當量～5當量之化合物(I-104)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
化合物(I-104)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，14卷，p.406，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(I-107)可使用化合物(I-1)及1當量～5當量之化合物(I-105)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
化合物(I-105)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，14卷，p.406，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟3) 化合物(I-108)可藉由使用化合物(I-106)，於1當量～5當量之三苯基膦、1當量～5當量之四氯化碳及1當量～大為過量之鹼之存在下，且於溶劑中在室溫與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下反應5分鐘～120小時而製造。
作為鹼，例如可列舉：三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、DBU、吡啶等。
作為溶劑，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷、DMF、DMA、NMP、THF、乙腈、1,4-二㗁烷等，該等可單獨或混合使用。
(步驟4) 化合物(I-109)可使用化合物(I-107)，以與製造法18之步驟3相同之方式進行製造。
(步驟5) 化合物(I-110)可使用化合物(I-108)，以與製造法1之步驟4相同之方式進行製造。
(步驟6) 化合物(I-111)可使用化合物(I-109)，以與製造法1之步驟6相同之方式進行製造。
(步驟7) 化合物(I-112)中X6 為-C(=O)-NH-之化合物可使用化合物(I-110)及1當量～5當量之化合物(I-1)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
(步驟8) 化合物(I-112)中X6 為-SO2 -NH-之化合物可使用化合物(I-110)及1當量～5當量之化合物(I-3)，以與製造法5之步驟4相同之方式進行製造。
(步驟9) 化合物(I-112)中X6 為-NH-C(=O)-之化合物可使用化合物(I-111)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
(步驟10) 化合物(I-112)中X6 為-CH2 -NH-之化合物可使用化合物(I-110)及1當量～5當量之化合物(I-40t)，以與製造法1-3之步驟1相同之方式進行製造。
(步驟11) 化合物(I-112)中X6 為-NH-C(=O)-NH-之化合物可使用化合物(I-110)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法5之步驟9相同之方式進行製造。
[製造法19] S為式(S6)之化合物(I)中Ar6 為1,2,4-㗁二唑二基之化合物(I-119)可依據以下之步驟進行製造。 [化82]
Figure 02_image166
(式中，X6 及n6 係與上述含義相同，L表示L1 或L2 ，Re 表示低級烷基，P表示Boc、Cbz、PMB等胺之保護基)
(步驟1) 化合物(I-115)可藉由使化合物(I-1)及1當量～5當量之化合物(I-113)於1當量～大為過量之縮合劑及1當量～大為過量之鹼之存在下，且於溶劑中在60℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下反應5分鐘～120小時而製造。
作為縮合劑，例如可列舉：DCC、EDC、HATU、COMU等。
作為鹼，例如可列舉：三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶等。
作為溶劑，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷、DMF、DMA、NMP、DMSO、THF、乙腈等，該等可單獨或混合使用。
化合物(I-113)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，Chemical Reviews, Volume 62, Issue 2, p.155 (1962)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(I-116)可使用化合物(I-1)及1當量～5當量之化合物(I-114)，以與製造法19之步驟1相同之方式進行製造。
化合物(I-114)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，Chemical Reviews, Volume 62, Issue 2, p.155 (1962)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟3) 化合物(I-117)可使用化合物(I-115)，以與製造法1之步驟4相同之方式進行製造。
(步驟4) 化合物(I-118)可使用化合物(I-116)，以與製造法1之步驟6相同之方式進行製造。
(步驟5) 化合物(I-119)中X6 為-C(=O)-NH-之化合物可使用化合物(I-117)及1當量～5當量之化合物(I-1)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
(步驟6) 化合物(I-119)中X6 為-SO2 -NH-之化合物可使用化合物(I-117)及1當量～5當量之化合物(I-3)，以與製造法5之步驟4相同之方式進行製造。
(步驟7) 化合物(I-119)中X6 為-NH-C(=O)-之化合物可使用化合物(I-118)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
(步驟8) 化合物(I-119)中X6 為-CH2 -NH-之化合物可使用化合物(I-117)及1當量～5當量之化合物(I-40t)，以與製造法1-3之步驟1相同之方式進行製造。
(步驟9) 化合物(I-119)中X6 為-NH-C(=O)-NH-之化合物可使用化合物(I-117)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法5之步驟9相同之方式進行製造。
[製造法YS6-1] S為式(S6)之化合物(I)中Ar6 為吡唑二基，且(i)X6 為-C(=O)-NH-之化合物(Iy-119)、(ii)X6 為-SO2 -NH-之化合物(Iy-120)、(iii)X6 為-CH2 -NH-之化合物(Iy-121)、(iv)X6 為-NH-C(=O)-NH-之化合物(Iy-122)及(v)X6 為-NH-C(=O)-之化合物(Iy-123)可分別依據以下之步驟進行製造。 [化83]
Figure 02_image168
(式中，n6 係與上述含義相同，L表示L1 或L2 ，Re 表示低級烷基，R6a 表示氫原子或低級烷基，P表示Boc、Cbz、PMB等胺之保護基)
(步驟1) 化合物(Iy-115)可使用化合物(I-3)及1當量～5當量之化合物(Iy-113)，以與製造法3之步驟3相同之方式進行製造。
化合物(Iy-113)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、18卷、p.95、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(Iy-116)可使用化合物(I-3)及1當量～5當量之化合物(Iy-114)，以與製造法3之步驟3相同之方式進行製造。
化合物(Iy-114)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，18卷，p.95，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟3) 化合物(Iy-117)可使用化合物(Iy-115)，以與製造法1之步驟4相同之方式進行製造。
(步驟4) 化合物(Iy-118)可使用化合物(Iy-116)，以與製造法1之步驟6相同之方式進行製造。
(步驟5) 化合物(Iy-119)可使用化合物(Iy-117)及1當量～5當量之化合物(I-1)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
(步驟6) 化合物(Iy-120)可使用化合物(Iy-117)及1當量～5當量之化合物(I-3)，以與製造法5之步驟4相同之方式進行製造。
(步驟7) 化合物(Iy-121)可使用化合物(Iy-117)及1當量～5當量之化合物(I-40t)，以與製造法1-3之步驟1相同之方式進行製造。
(步驟8) 化合物(Iy-122)可使用化合物(Iy-117)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法5之步驟9相同之方式進行製造。
(步驟9) 化合物(Iy-123)可使用化合物(Iy-118)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
[製造法YS6-2] S為式(S6)之化合物(I)中Ar6 為四氫吡啶二基，且(i)X6 為-C(=O)-NH-之化合物(Iy-102a)、(ii)X6 為-SO2 -NH-之化合物(Iy-102b)、(iii)X6 為-CH2 -NH-之化合物(Iy-102c)、(iv)X6 為-NH-C(=O)-NH-之化合物(Iy-102d)及(v)X6 為-NH-C(=O)-之化合物(Iy-102e)可分別依據以下之步驟進行製造。 [化84]
Figure 02_image170
(式中，n6 係與上述含義相同，L表示L1 或L2 ，Re 表示低級烷基，R6a 表示氫原子或低級烷基，X表示鹵素，P表示Boc、Cbz、PMB等胺之保護基)
(步驟1) 化合物(Iy-94)可使用化合物(I-3)及1當量～5當量之化合物(Iy-93)，以與製造法3之步驟3相同之方式進行製造。
化合物(Iy-93)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，18卷，p.95，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(Iy-95)可使用化合物(Iy-94)，以與製造法1之步驟4相同之方式進行製造。
(步驟3) 化合物(Iy-98)可使用化合物(Iy-95)及1當量～5當量之化合物(Iy-96)，以與製造法1-2之步驟1相同之方式進行製造。
化合物(Iy-96)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，13卷，p.374，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟4) 化合物(Iy-99)可使用化合物(Iy-95)及1當量～5當量之化合物(Iy-97)，以與製造法1-2之步驟1相同之方式進行製造。
化合物(Iy-97)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，13卷，p.374，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟5) 化合物(Iy-100)可使用化合物(Iy-98)，以與製造法1之步驟4相同之方式進行製造。
(步驟6) 化合物(Iy-101)可使用化合物(Iy-99)，以與製造法1之步驟6相同之方式進行製造。
(步驟7) 化合物(Iy-102a)可使用化合物(Iy-100)及1當量～5當量之化合物(I-1)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
(步驟8) 化合物(Iy-102b)可使用化合物(Iy-100)及1當量～5當量之化合物(I-3)，以與製造法5之步驟4相同之方式進行製造。
(步驟9) 化合物(Iy-102c)可使用化合物(Iy-100)及1當量～5當量之化合物(I-40t)，以與製造法1-3之步驟1相同之方式進行製造。
(步驟10) 化合物(Iy-102d)可使用化合物(Iy-100)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法5之步驟9相同之方式進行製造。
(步驟11) 化合物(Iy-102e)可使用化合物(Iy-101)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
[製造法YS6-3] S為式(S6)之化合物(I)中Ar6 為噻吩二基，且(i)X6 為-C(=O)-NH-之化合物(Iy-109)、(ii)X6 為-SO2 -NH-之化合物(Iy-110)、(iii)X6 為-CH2 -NH-之化合物(Iy-111)、(iv)X6 為-NH-C(=O)-NH-之化合物(Iy-112)及(v)X6 為-NH-C(=O)-之化合物(Iy-112a)可分別依據以下之步驟進行製造。 [化85]
Figure 02_image172
(式中，n6 係與上述含義相同，L表示L1 或L2 ，Re 表示低級烷基，R6a 表示氫原子或低級烷基，P表示Boc、Cbz、PMB等胺之保護基)
(步驟1) 化合物(Iy-105)可使用化合物(I-3)及1當量～5當量之化合物(Iy-103)，以與製造法3之步驟3相同之方式進行製造。
化合物(Iy-103)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，18卷，p.95，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(Iy-106)可使用化合物(I-3)及1當量～5當量之化合物(Iy-104)，以與製造法3之步驟3相同之方式進行製造。
化合物(Iy-104)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座、第5版、18卷、p.95、丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟3) 化合物(Iy-107)可使用化合物(Iy-105)，以與製造法1之步驟4相同之方式進行製造。
(步驟4) 化合物(Iy-108)可使用化合物(Iy-106)，以與製造法1之步驟6相同之方式進行製造。
(步驟5) 化合物(Iy-109)可使用化合物(Iy-107)及1當量～5當量之化合物(I-1)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
(步驟6) 化合物(Iy-110)可使用化合物(Iy-107)及1當量～5當量之化合物(I-3)，以與製造法5之步驟4相同之方式進行製造。
(步驟7) 化合物(Iy-111)可使用化合物(Iy-107)及1當量～5當量之化合物(I-40t)，以與製造法1-3之步驟1相同之方式進行製造。
(步驟8) 化合物(Iy-112)可使用化合物(Iy-107)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法5之步驟9相同之方式進行製造。
(步驟9) 化合物(Iy-112a)可使用化合物(Iy-108)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
[製造法20] 化合物(I)中S為式(S7)之化合物(I-126)、化合物(I-126a)及化合物(I-126b)可分別依據以下之步驟進行製造。 [化86]
Figure 02_image174
(式中，X7 及n7 係與上述含義相同，L表示L1 或L2 ，Re 表示低級烷基，P表示Boc、Cbz、PMB等胺之保護基)
(步驟1) 化合物(I-122)可藉由使化合物(I-3)及1當量～5當量之化合物(I-120)於0.001當量～3當量之鈀觸媒、0.001當量～3當量之磷配位基及1當量～大為過量之鹼之存在下，且於溶劑中在室溫與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下反應5分鐘～120小時而製造。
作為鈀觸媒，例如可列舉Pd2 (dba)3 等。
作為磷配位基，例如可列舉4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽等。
作為鹼，例如可列舉：三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶、第三丁醇鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等。
作為溶劑，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷、DMF、DMA、NMP、DMSO、THF、乙腈、1,4-二㗁烷等，該等可單獨或混合使用。
化合物(I-120)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，Organic Syntheses, Coll. Vol.3, p.363 (1955)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(I-123)可使用化合物(I-3)及1當量～5當量之化合物(I-121)，以與製造法20之步驟1相同之方式獲得。
化合物(I-121)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，Organic Syntheses, Coll. Vol.3, p.363 (1955)等]或者依據該等之方法進行製造。
(步驟3) 化合物(I-124)可使用化合物(I-122)，以與製造法1之步驟6相同之方式進行製造。
(步驟4) 化合物(I-125)可使用化合物(I-123)，以與製造法1之步驟4相同之方式進行製造。
(步驟5) 化合物(I-126)中X7 為-NH-C(=O)-之化合物可使用化合物(I-124)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
(步驟6) 化合物(I-126)中X7 為-C(=O)-NH-之化合物可使用化合物(I-125)及1當量～5當量之化合物(I-1)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
(步驟7) 化合物(I-126)中X7 為-SO2 -NH-之化合物可使用化合物(I-125)及1當量～5當量之化合物(I-3)，以與製造法5之步驟4相同之方式進行製造。
(步驟8) 化合物(I-126)中X7 為-NH-C(=O)-NH-之化合物可使用化合物(I-125)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法5之步驟9相同之方式進行製造。
(步驟9) 化合物(I-126a)及(I-126b)可藉由使化合物(I-126)於1當量～10當量之氧化劑存在下，且於溶劑中在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下反應5分鐘～120小時而製造。
作為氧化劑，例如可列舉：間氯過苯甲酸(m-CPBA)、過氧化苯甲醯、過乙酸、過氧化氫水、過碘酸鈉等。
作為溶劑，例如可列舉：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯等，該等可單獨或混合使用。
再者，化合物(I-126a)及(I-126b)例如可藉由調節氧化劑之當量數、溫度等反應條件等而有選擇地獲得一者，亦可將該等以混合物之形式獲得。
[製造法YS-8-1] S為式(S8)之化合物(I)中X8b 為鍵之化合物(Iy-85)可依據以下之步驟進行製造。 [化87]
Figure 02_image176
(式中，X8a 係與上述含義相同，L表示L1 或L2 ，X表示鹵素，P表示Boc、Cbz、PMB等胺之保護基)
(步驟1) 化合物(Iy-83)可藉由如下方式製造：使(i)化合物(I-3)於1當量～5當量之雙(頻那醇酯)二硼、0.001當量～3當量之鈀觸媒、視需要之0.001當量～3當量之磷配位基及1當量～大為過量之鹼之存在下，且於溶劑中在室溫與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下反應5分鐘～120小時，繼而使(ii)所獲得之化合物於1當量～5當量之化合物(I-127)、0.001當量～3當量之鈀觸媒、視需要之0.001當量～3當量之磷配位基及1當量～大為過量之鹼之存在下，於溶劑中在室溫與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下反應5分鐘～120小時。
作為(i)中所使用之鈀觸媒，例如可列舉：Pd(dppf)Cl2 、Pd2 (dba)3 、Pd(PPh3 )4 等。
作為(i)中所使用之磷配位基，例如可列舉：三環己基膦等。
作為(i)中所使用之鹼，例如可列舉：乙酸鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鉀等。
作為(i)中所使用之溶劑，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷、DMF、DMA、NMP、DMSO、THF、乙腈、1,4-二㗁烷、水等，該等可單獨或混合使用。
作為(ii)中所使用之鈀觸媒，例如可列舉Pd(dppf)Cl2 、Pd2 (dba)3 、Pd(PPh3 )4 等。
作為(ii)中所使用之磷配位基，例如可列舉：三苯基膦、三環己基膦等。
作為(ii)中所使用之鹼，例如可列舉：乙酸鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鉀等。
作為(ii)中所使用之溶劑，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷、DMF、DMA、NMP、DMSO、THF、乙腈、1,4-二㗁烷、水等，該等可單獨或混合使用。
化合物(I-127)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，13卷，p.341，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(Iy-84)可使用化合物(Iy-83)，以與製造法1之步驟4相同之方式進行製造。
(步驟3) 化合物(Iy-85)中X8a 為-C(=O)-之化合物可使用化合物(Iy-84)及1當量～5當量之化合物(I-1)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
(步驟4) 化合物(Iy-85)中X8a 為-CH2 -之化合物可使用化合物(Iy-84)及1當量～5當量之化合物(I-40t)，以與製造法1-3之步驟1相同之方式進行製造。
(步驟5) 化合物(Iy-85)中X8a 為-NH-C(=O)-之化合物可使用化合物(Iy-84)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法5之步驟9相同之方式進行製造。
[製造法YS-8-2] S為式(S8)之化合物(I)中(i)X8b 為-C(=O)-之化合物(Iy-92)、(ii)X8b 為-CH2 -之化合物(Iy-91)及(iii)X8b 為-CH(OH)-之化合物(Iy-90)可分別依據以下之步驟進行製造。 [化88]
Figure 02_image178
(式中，X8a 係與上述含義相同，L表示L1 或L2 ，X表示鹵素，P表示Boc、Cbz等胺之保護基)
(步驟1) 化合物(Iy-87)可藉由使1當量～10當量之化合物(I-127)及1當量～10當量之有機金屬試劑於溶劑中在-78℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下反應5分鐘～24小時後，向反應混合物添加化合物(I-40t)，並在-78℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下反應5分鐘～120小時而製造。
作為有機金屬試劑，例如可列舉：正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰、異丙基氯化鎂-氯化鋰等。該等有機金屬試劑可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，18卷，p.7(Li)，p.59(Mg)，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
作為溶劑，例如可列舉：甲苯、二乙醚、THF、DME、1,4-二㗁烷、己烷等，該等可單獨或混合使用。
(步驟2) 化合物(Iy-88)可使用化合物(Iy-87)，以與製造法1之步驟4相同之方式進行製造。
(步驟3) 化合物(Iy-89)於化合物(Iy-87)中之P為例如Boc之情形時，可藉由使化合物(Iy-87)於1當量～大為過量之酸及1當量～大為過量之還原劑存在下，且於無溶劑或溶劑中在室溫與150℃之間之溫度下反應5分鐘～120小時而製造。
作為酸，例如可列舉：鹽酸、硫酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、四氯化鈦、三氟化硼等。
作為還原劑，例如可列舉：三乙基矽烷、二乙基矽烷、三苯基矽烷等。
作為溶劑，例如可列舉：甲苯、二氯甲烷、THF、DME、1,4-二㗁烷、二氯乙烷等，該等可單獨或混合使用。
又，化合物(Iy-89)於化合物(Iy-87)中之P為例如Cbz之情形時，可藉由使化合物(Iy-87)於0.001當量～0.5當量之鈀觸媒及1當量～大為過量之酸存在下，於氫氣氛圍下，且於溶劑中在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下反應5分鐘～120小時而製造。
作為鈀觸媒，例如可列舉：鈀碳、氫氧化鈀等。
作為酸，例如可列舉：鹽酸、硫酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、甲磺酸等。
作為溶劑，例如可列舉：甲醇、乙醇、乙酸乙酯、THF、1,4-二㗁烷等，該等可單獨或混合使用。
(步驟4) 化合物(Iy-90)中X8a 為-C(=O)-之化合物可使用化合物(Iy-88)及1當量～5當量之化合物(I-1)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
(步驟5) 化合物(Iy-90)中X8a 為-CH2 -之化合物可使用化合物(Iy-88)及1當量～5當量之化合物(I-40t)，以與製造法1-3之步驟1相同之方式進行製造。
(步驟6) 化合物(Iy-90)中X8a 為-NH-C(=O)-之化合物可使用化合物(Iy-88)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法5之步驟9相同之方式進行製造。
(步驟7) 化合物(Iy-91)中X8a 為-C(=O)-之化合物可使用化合物(Iy-89)及1當量～5當量之化合物(I-1)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
(步驟8) 化合物(Iy-91)中X8a 為-CH2 -之化合物可使用化合物(Iy-89)及1當量～5當量之化合物(I-40t)，以與製造法1-3之步驟1相同之方式進行製造。
(步驟9) 化合物(Iy-91)中X8a 為-NH-C(=O)-之化合物可使用化合物(Iy-89)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法5之步驟9相同之方式進行製造。
(步驟10) 化合物(Iy-92)可使用化合物(Iy-90)，以與製造法Y6之步驟2相同之方式進行製造。
[製造法YS9-1] S為式(S9)之化合物(I)中Ar9 為三唑二基且Z9 為-CH2 -之化合物(Iy-75)可依據以下之步驟進行製造。 [化89]
Figure 02_image180
(式中，L表示L1 或L2 )
(步驟1) 化合物(Iy-72)可藉由使化合物(I-41t)於1當量～10當量之疊氮磷酸二苯酯及大為過量之鹼存在下，且於溶劑中在室溫與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下反應5分鐘～120小時而製造。
作為鹼，例如可列舉第三丁醇鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、DBU、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶等。
作為溶劑，例如可列舉：甲苯、二氯乙烷、THF、1,4-二㗁烷等，該等可單獨或混合使用。
(步驟2) 化合物(Iy-74)可使用化合物(I-2)及1當量～10當量之丙炔酸，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
(步驟3) 化合物(Iy-75)可使用化合物(Iy-74)及1當量～5當量之化合物(Iy-72)，以與製造法17之步驟6相同之方式進行製造。
[製造法YS9-2] S為式(S9)之化合物(I)中Ar9 為㗁唑二基且Z9 為-NH-之化合物(Iy-81)可依據以下之步驟進行製造。 [化90]
Figure 02_image182
(式中，L表示L1 或L2 ，X表示鹵素，Re 表示低級烷基，P表示三甲基矽烷基、-C(=O)-CCl3 等胺之保護基)
(步驟1) 化合物(Iy-77)可藉由使化合物(I-2)及1當量～10當量之化合物(Iy-76)於溶劑中在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下反應5分鐘～120小時而製造。
化合物(Iy-76)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第4版，20卷，p.473，丸善股份有限公司(2001年)等]或依據該等之方法而獲得。
作為溶劑，例如可列舉：二氯甲烷、甲苯、乙腈、THF、1,4-二㗁烷等，該等可單獨或混合使用。
(步驟2) 化合物(Iy-79)可藉由使化合物(Iy-77)及1當量～10當量之化合物(Iy-78)於溶劑中在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下反應5分鐘～120小時而製造。
化合物(Iy-78)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，15卷，p.153，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
作為溶劑，例如可列舉：甲苯、乙腈、乙醇、1,4-二㗁烷、DMF、DMA、NMP等，該等可單獨或混合使用。
(步驟3) 化合物(Iy-80)可使用化合物(Iy-79)，以與製造法1之步驟6相同之方式進行製造。
(步驟4) 化合物(Iy-81)可使用化合物(Iy-80)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
[製造法YS10-1] S為式(S10)之化合物(I)中Z10 為-O-之化合物(Iy-71)可依據以下之步驟進行製造。 [化91]
Figure 02_image184
(式中，L表示L1 或L2 ，Re 表示低級烷基)
(步驟1) 化合物(Iy-69)可使用化合物(I-2)及1當量～5當量之化合物(Iy-68)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
化合物(Iy-68)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，16卷，p.1，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(Iy-70)可使用化合物(Iy-69)，以與製造法1之步驟6相同之方式進行製造。
(步驟3) 化合物(Iy-71)可使用化合物(Iy-70)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
[製造法YS10-2] S為式(S10)之化合物(I)中Z10 為-NH-之化合物(I-46t)可依據以下之步驟進行製造。 [化92]
Figure 02_image186
(式中，L表示L1 或L2 ，Re 表示低級烷基，P表示Boc、Cbz、PMB、Fmoc等胺之保護基)
(步驟1) 化合物(I-43t)可使用化合物(I-2)及1當量～5當量之化合物(I-42t)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
化合物(I-42t)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，16卷，p.1，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(I-44t)可使用化合物(I-43t)，以與製造法1之步驟6相同之方式進行製造。
(步驟3) 化合物(I-45t)可使用化合物(I-44t)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
(步驟4) 化合物(I-46t)於化合物(I-45t)中之P為例如Boc、Cbz、PMB之情形時，可使用化合物(I-45t)，以與製造法1之步驟4相同之方式進行製造，於化合物(I-45t)中之P為例如Fmoc之情形時，可使用化合物(I-45t)，以與製造法2之步驟3相同之方式進行製造。
[製造法YS11-1] S為式(S11)之化合物(I)中X11b 為-C(=O)-NH-之化合物(Iy-116a)可依據以下之步驟進行製造。 [化93]
Figure 02_image188
(式中，X11a 係與上述含義相同，L表示L1 或L2 ，P表示Boc、Cbz、PMB等胺之保護基)
(步驟1) 化合物(Iy-114a)可使用化合物(I-2)及1當量～5當量之化合物(Iy-113a)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
化合物(Iy-113a)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，16卷，p.1，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(Iy-115a)可使用化合物(Iy-114a)，以與製造法1之步驟4相同之方式進行製造。
(步驟3) 化合物(Iy-116a)中X11a 為-C(=O)-NH-之化合物可使用化合物(Iy-115a)及1當量～5當量之化合物(I-1)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
(步驟4) 化合物(Iy-116a)中X11a 為-SO2 -NH-之化合物可使用化合物(Iy-115a)及1當量～5當量之化合物(I-3)，以與製造法5之步驟4相同之方式進行製造。
(步驟5) 化合物(Iy-116a)中X11a 為-NH-C(=O)-NH-之化合物可使用化合物(Iy-115a)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法5之步驟9相同之方式進行製造。
[製造法YS11-2] L1 為(A)且S為式(S11)之化合物(I)中，環RA為環RA3且X11b 為-C(=O)-，(i)X11a 為-C(=O)-NH-之化合物(Iy-118a)、(ii)X11a 為-SO2 -NH-之化合物(Iy-118b)、及(iii)X11a 為-NH-C(=O)-NH-之化合物(Iy-118c)可分別依據以下之步驟進行製造。 [化94]
Figure 02_image190
(式中，RA1 、RA2 、RA3 、RA5 、n1A 及環RA3係與上述含義相同，L表示L2 ，P表示Boc、Cbz、PMB等胺之保護基；再者，形成環RA3之一個二級胺成為與化合物(Iy-113a)之反應點)
(步驟1) 化合物(Iy-117a)可使用化合物(I-47t)及1當量～5當量之化合物(Iy-113a)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
化合物(I-47t)係將製造法1-3之步驟6中所獲得之化合物(a-32)及製造法1-4之步驟6中所獲得之化合物(a-41)統一表示為化合物(I-47t)。
化合物(Iy-113a)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，16卷，p.1，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(Iy-117b)可使用化合物(I-117a)，以與製造法1之步驟4相同之方式進行製造。
(步驟3) 化合物(Iy-118a)可使用化合物(Iy-117b)及1當量～5當量之化合物(I-1)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
(步驟4) 化合物(Iy-118b)可使用化合物(Iy-117b)及1當量～5當量之化合物(I-3)，以與製造法5之步驟4相同之方式進行製造。
(步驟5) 化合物(Iy-118c)可使用化合物(Iy-117b)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法5之步驟9相同之方式進行製造。
[製造法YS12-1] S為式(S12)之化合物(I)中，Z12a 為CH2 ，且(i)X12 為-C(=O)-NH-之化合物(Iy-67)、(ii)X12 為-SO2 -NH-之化合物(I-48t)、及(iii)X12 為-NH-C(=O)-NH-之化合物(I-49t)可分別依據以下之步驟進行製造。 [化95]
Figure 02_image192
(式中，Z12b 及Z12c 係與上述含義相同，n12a 及n12b 分別相同或不同，表示0或1，L表示L1 或L2 ，X表示鹵素，P表示Boc、Cbz、PMB等胺之保護基)
(步驟1) 化合物(Iy-58)可藉由使(i)化合物(I-3)於1當量～5當量之雙(頻那醇酯)二硼、0.001當量～3當量之鈀觸媒、視需要之0.001當量～3當量之磷配位基及1當量～大為過量之鹼之存在下，且於溶劑中在室溫與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下反應5分鐘～120小時，繼而使(ii)所獲得之化合物於1當量～大為過量之氧化劑之存在下，且於溶劑中在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下反應5分鐘～120小時而製造。
作為(i)中所使用之鈀觸媒，例如可列舉Pd(dppf)Cl2 、Pd2 (dba)3 、Pd(PPh3 )4 等。
作為(i)中所使用之磷配位基，例如可列舉：三環己基膦等。
作為(i)中所使用之鹼，例如可列舉：乙酸鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鉀等。
作為(i)中所使用之溶劑，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷、DMF、DMA、NMP、DMSO、THF、乙腈、1,4-二㗁烷、水等，該等可單獨或混合使用。
作為(ii)中所使用之氧化劑，例如可列舉過氧化氫水、過硼酸鈉等。
作為(ii)中所使用之溶劑，例如可列舉：THF、1,4-二㗁烷、水等，該等可單獨或混合使用。
(步驟2) 化合物(Iy-63)可藉由使化合物(I-3)及1當量～10當量之化合物(Iy-60)於0.001當量～3當量之鈀觸媒、及視需要之0.001當量～3當量之磷配位基存在下，且於溶劑中在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下反應5分鐘～120小時而製造。
化合物(Iy-60)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，18卷，p.77，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
作為鈀觸媒，例如可列舉Pd(dppf)Cl2 、Pd2 (dba)3 、Pd(PPh3 )4 等。
作為磷配位基，例如可列舉：三環己基膦、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(SPhos)等。
作為溶劑，可列舉：THF、DMF、DMA、NMP等，該等可單獨或混合使用。
(步驟3) 化合物(Iy-64)可藉由使化合物(I-1t)於1當量～5當量之化合物(Iy-61)及1當量～大為過量之鹼之存在下，且於溶劑中在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下反應5分鐘～120小時而製造。
作為鹼，例如可列舉氫化鈉、第三丁醇鉀、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、N-甲基𠰌啉、DBU、碳酸鉀、碳酸銫等。
作為溶劑，例如可列舉：甲苯、二乙醚、THF、DME、1,4-二㗁烷、DMF、DMA、NMP、吡啶、乙腈等，該等可單獨或混合使用。 化合物(Iy-61)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，13卷，p.374，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
化合物(I-1t)係將步驟1中所獲得之化合物(ly-58)及製造法Y6之步驟1中所獲得之化合物(f-1)統一表示為化合物(I-1t)。
(步驟4) 化合物(Iy-65)可藉由使化合物(I-41t)及1當量～10當量之化合物(Iy-62)於1當量～10當量之鹼之存在下，且於溶劑中在-20℃與150℃之間之溫度下反應5分鐘～120小時而製造。
化合物(Iy-62)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，13卷，p.374，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
作為鹼，例如可列舉氫化鈉、第三丁醇鉀、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、N-甲基𠰌啉、DBU等。
作為溶劑，例如可列舉：甲苯、二乙醚、THF、DME、1,4-二㗁烷、DMF、DMA、NMP、吡啶等，該等可單獨或混合使用。
化合物(I-41t)可藉由製造法17之步驟9而獲得。
(步驟5) 化合物(Iy-66)可使用化合物(Iy-63)、化合物(Iy-64)或化合物(Iy-65)，以與製造法1之步驟4相同之方式進行製造。
(步驟6) 化合物(Iy-67)可使用化合物(Iy-66)及1當量～5當量之化合物(I-1)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
(步驟7) 化合物(I-48t)可使用化合物(Iy-66)及1當量～5當量之化合物(I-3)，以與製造法5之步驟4相同之方式進行製造。
(步驟8) 化合物(I-49t)可使用化合物(Iy-66)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法5之步驟9相同之方式進行製造。
[製造法YS12-2] S為式(S12)之化合物(I)中，Z12a 為CH2 且X12 為-NH-C(=O)-之化合物(Iy-67a)可依據以下之步驟進行製造。 [化96]
Figure 02_image194
(式中，Z12b 及Z12c 係與上述含義相同，n12a 及n12b 分別相同或不同，表示0或1，L表示L1 或L2 ，X表示鹵素，Re 表示低級烷基)
(步驟1) 化合物(Iy-63a)可使用化合物(I-3)及1當量～5當量之化合物(Iy-60a)，以與製造法YS12-1之步驟2相同之方式進行製造。
化合物(Iy-60a)可以市售品之形式獲得，或藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，18卷，p.77，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(Iy-64a)可使用化合物(I-1t)及1當量～5當量之化合物(Iy-61a)，以與製造法YS12-1之步驟3相同之方式進行製造。
化合物(Iy-61a)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，13卷，p.374，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
化合物(I-1t)係將製造法YS12-1之步驟1中所獲得之化合物(ly-58)及製造法Y6之步驟1中所獲得之化合物(f-1)統一表示為化合物(I-1t)。
(步驟3) 化合物(Iy-65a)可使用化合物(I-41t)及1當量～5當量之化合物(Iy-62a)，以與製造法YS12-1之步驟4相同之方式進行製造。
化合物(Iy-62a)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，13卷，p.374，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
化合物(I-41t)可藉由製造法17之步驟9而獲得。
(步驟4) 化合物(Iy-66a)可使用化合物(Iy-63a)、化合物(Iy-64a)或化合物(Iy-65a)，以與製造法1之步驟6相同之方式進行製造。
(步驟5) 化合物(Iy-67a)可使用化合物(Iy-66a)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
[製造法YS12-3] S為式(S12)之化合物(I)中Z12a 為NH之化合物(I-53t)可依據以下之步驟進行製造。 [化97]
Figure 02_image196
(式中，L表示L1 或L2 ，P表示Boc、Cbz、PMB等胺之保護基) (步驟1)
化合物(I-51t)可使用化合物(I-2)及1當量～5當量之化合物(I-50t)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
化合物(I-50t)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，16卷，p.175，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(I-52t)可使用化合物(I-51t)，以與製造法1之步驟4相同之方式進行製造。
(步驟3) 化合物(I-53t)可使用化合物(I-52t)及1當量～5當量之化合物(I-40t)，以與製造法1-3之步驟1相同之方式進行製造。
[製造法YS13] S為式(S13)之化合物(I)中，(i)n13 為0之化合物(Iy-53)及(ii)n13 為n13a 之化合物(Iy-57)可分別依據以下之步驟進行製造。 [化98]
Figure 02_image198
(式中，n13a 表示1或2，L表示L1 或L2 ，X表示鹵素，Re 表示低級烷基)
(步驟1) 化合物(Iy-51)可藉由使化合物(I-2)及1當量～10當量之3-(硝基亞甲基)氧雜環丁烷於大為過量之鹼存在下，且於溶劑中在-20℃與150℃之間之溫度下反應5分鐘～120小時而製造。
作為鹼，例如可列舉：三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、N-甲基𠰌啉、DBU等。
作為溶劑，例如列舉甲苯、二乙醚、THF、DME、1,4-二㗁烷等，該等可單獨或混合使用。
(步驟2) 化合物(Iy-52)可使用化合物(Iy-51)，以與製造法1之步驟8相同之方式進行製造。
(步驟3) 化合物(Iy-53)可使用化合物(Iy-52)及1當量～5當量之化合物(I-1)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
(步驟4) 化合物(Iy-55)可使用化合物(I-3)及1當量～5當量之化合物(Iy-54)，以與製造法YS12-1之步驟2相同之方式進行製造。
化合物(Iy-54)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，18卷，p.77，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟5) 化合物(Iy-56)可使用化合物(Iy-55)，以與製造法1之步驟6相同之方式進行製造。
(步驟6) 化合物(Iy-57)可使用化合物(Iy-52)及1當量～5當量之化合物(Iy-56)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
[製造法YS14] 化合物(I)中，S為式(S14)之化合物(Iy-49)可依據以下之步驟進行製造。 [化99]
Figure 02_image200
(式中，L表示L1 或L2 ，R14a 表示氫原子或低級烷基，P表示Boc、Cbz、PMB等胺之保護基)
(步驟1) 化合物(Iy-47)可使用化合物(I-3)及1當量～5當量之化合物(Iy-47a)，以與製造法3之步驟3相同之方式進行製造。
化合物(Iy-47a)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，18卷，p.95，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(Iy-48)可使用化合物(Iy-47)，以與製造法1之步驟4相同之方式進行製造。
(步驟3) 化合物(Iy-49)可使用化合物(Iy-48)及1當量～5當量之化合物(I-1)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
[製造法YS15] 化合物(I)中S由式(S15)表示之化合物(Iy-46c)可依據以下之步驟進行製造。 [化100]
Figure 02_image202
(式中，L表示L1 或L2 ，P表示Boc、Cbz、PMB等胺之保護基)
(步驟1) 化合物(Iy-46a)可使用化合物(I-1)及1當量～5當量之化合物(Iy-45)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
化合物(Iy-45)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，14卷，p.351，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(Iy-46b)可使用化合物(Iy-46a)，以與製造法1之步驟4相同之方式進行製造。
(步驟3) 化合物(Iy-46c)可使用化合物(Iy-46b)及1當量～5當量之化合物(I-1)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
[製造法YS16-1-2] L1 為LE 且S為式(S16)之化合物(I)中，Ar16 為三唑二基，且(i)X16 為-C(=O)-NH-之化合物(Iy-14)、(ii)X16 為-NH-C(=O)-之化合物(Iy-20)、(iii)X16 為-NH-C(=O)-NH-之化合物(Iy-17b)、及(iv)X16 為-CH2 -O-之化合物(I-60t)可分別依據以下之步驟進行製造。 [化101]
Figure 02_image204
(式中，RE1 、RE2 、RE3 、RE5 、n16 及Z16 係與上述含義相同，LE 為式(E)所表示之基，L表示L2 ，X表示鹵素，Re 表示低級烷基，P表示Boc、Cbz、PMB、2-硝基苯磺醯基(Ns)等胺之保護基)
(步驟1) 化合物(Iy-10)可使用化合物(e-1)及1當量～5當量之化合物(Iy-9)，以與製造法1-2之步驟1相同之方式進行製造。 化合物(e-1)可以與製造法1之步驟4相同之方式獲得。
化合物(Iy-9)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，13卷，p.374，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(Iy-11)可使用化合物(Iy-10)，以與製造法1之步驟6相同之方式進行製造。
(步驟3) 化合物(Iy-13)可使用化合物(Iy-11)及1當量～5當量之化合物(Iy-12)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
化合物(Iy-12)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，14卷，p.351，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟4) 化合物(Iy-14)可使用化合物(Iy-13)及1當量～5當量之化合物(I-102)，以與製造法17之步驟6相同之方式進行製造。
(步驟5) 化合物(Iy-16)可使用化合物(e-1)及1當量～5當量之化合物(Iy-15)，以與製造法1-2之步驟1相同之方式進行製造。
化合物(Iy-15)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，13卷，p.374，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟6) 化合物(Iy-17)可使用化合物(Iy-16)，以與製造法1之步驟4相同之方式進行製造。
(步驟7) 化合物(Iy-19)可使用化合物(Iy-17)及1當量～5當量之化合物(Iy-18)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
化合物(Iy-18)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，16卷，p.1，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟8) 化合物(Iy-20)可使用化合物(Iy-19)及1當量～5當量之化合物(I-102)，以與製造法17之步驟6相同之方式進行製造。
(步驟9) 化合物(Iy-17a)可使用化合物(Iy-17)及1當量～5當量之化合物(Iy-12)，以與製造法5之步驟9相同之方式進行製造。
(步驟10) 化合物(Iy-17b)可使用化合物(Iy-17a)及1當量～5當量之化合物(I-102)，以與製造法17之步驟6相同之方式進行製造。
(步驟11) 化合物(I-54t)可使用化合物(e-1)及1當量～5當量之化合物(b-1t)，以與製造法T2之步驟6相同之方式進行製造。
(步驟12) 化合物(I-56t)可使用化合物(I-54t)及1當量～10當量之化合物(I-55t)，以與製造法1-2之步驟1相同之方式進行製造。
化合物(I-55t)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，13卷，p.374，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟13) 化合物(I-58t)可使用化合物(I-56t)及1當量～10當量之化合物(I-57t)，以與製造法YS12-1之步驟4相同之方式進行製造。
化合物(I-57t)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，13卷，p.374，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟14) 化合物(I-59t)可使用化合物(I-58t)及1當量～5當量之化合物(I-102)，以與製造法17之步驟6相同之方式進行製造。
(步驟15) 化合物(I-60t)於化合物(I-59t)中之P為例如Ns之情形時，可藉由使化合物(I-59t)於1當量～10當量之硫醇及1當量～大為過量之鹼存在下，且於溶劑中在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度下反應5分鐘～120小時而製造。
作為硫醇，例如可列舉：苯硫酚、巰基乙酸、2-巰基乙醇等。
作為鹼，例如可列舉碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉等。
作為溶劑，例如可列舉乙腈、DMF、DMSO等，該等可單獨或混合使用。
[製造法YS16-2-2] S為式(S16)之化合物(I)中，Ar16 為吡唑二基，且(i)X16 為-C(=O)-NH-之化合物(Iy-7)、(ii)X16 為-NH-C(=O)-之化合物(Iy-27)、及(iii)X16 為-NH-C(=O)-NH-之化合物(Iy-7a)；以及Ar16 為㗁二唑二基且(i)X16 為-C(=O)-NH-之化合物(Iy-8)、(ii)X16 為-NH-C(=O)-之化合物(Iy-28)及(iii)X16 為-NH-C(=O)-NH-之化合物(Iy-8a)可分別依據以下之步驟進行製造。 [化102]
Figure 02_image206
(式中，n16 及Z16 係與上述含義相同，LE 為式(E)所表示之基，L表示L2 )
(步驟1) 化合物(Iy-7)可使用化合物(Iy-11)及1當量～5當量之化合物(Iy-117d)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
化合物(Iy-117d)可以與製造法YS6-1之步驟3相同之方式獲得。
(步驟2) 化合物(Iy-8)可使用化合物(Iy-11)及1當量～5當量之化合物(I-110a)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
化合物(I-110a)可以與製造法18之步驟5相同之方式獲得。
(步驟3) 化合物(Iy-27)可使用化合物(Iy-17)及1當量～5當量之化合物(Iy-118d)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
化合物(Iy-118d)可以與製造法YS6-1之步驟4相同之方式獲得。
(步驟4) 化合物(Iy-28)可使用化合物(Iy-17)及1當量～5當量之化合物(I-111a)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
化合物(I-111a)可以與製造法18之步驟6相同之方式獲得。
(步驟5) 化合物(Iy-7a)可使用化合物(Iy-17)及1當量～5當量之化合物(Iy-117d)，以與製造法5之步驟9相同之方式進行製造。
(步驟6) 化合物(Iy-8a)可使用化合物(Iy-17)及1當量～5當量之化合物(I-110a)，以與製造法5之步驟9相同之方式進行製造。
[製造法YS17] L1 為LE 且S為式(S17)之化合物(I)中，(i)X17 為-C(=O)-NH-之化合物(I-64t)、(ii)X17 為-NH-C(=O)-之化合物(I-68t)、(iii)X17 為-NH-SO2 -之化合物(I-69t)及(iv)X17 為-NH-C(=O)-NH-之化合物(I-70t)可分別依據以下之步驟進行製造。 [化103]
Figure 02_image208
(式中，RE1 、RE2 、RE3 、RE5 、n17 係與上述含義相同，LE 為式(E)所表示之基，L表示L2 ，X表示鹵素，Re 表示低級烷基，P表示Boc、Cbz、PMB等胺之保護基)
(步驟1) 化合物(I-62t)可使用化合物(e-1)及1當量～10當量之化合物(I-61t)，以與製造法1-2之步驟1相同之方式進行製造。
化合物(I-61t)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，13卷，p.374，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(I-63t)可使用化合物(I-62t)，以與製造法1之步驟6相同之方式進行製造。
(步驟3) 化合物(I-64t)可使用化合物(I-63t)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
(步驟4) 化合物(I-66t)可使用化合物(e-1)及1當量～10當量之化合物(I-65t)，以與製造法1-2之步驟1相同之方式進行製造。
化合物(I-65t)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，13卷，p.374，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟5) 化合物(I-67t)可使用化合物(I-66t)，以與製造法1之步驟4相同之方式進行製造。
(步驟6) 化合物(I-68t)可使用化合物(I-67t)及1當量～5當量之化合物(I-1)，以與製造法2之步驟2相同之方式進行製造。
(步驟7) 化合物(I-69t)可使用化合物(I-67t)及1當量～5當量之化合物(I-3)，以與製造法5之步驟4相同之方式進行製造。
(步驟8) 化合物(I-70t)可使用化合物(I-67t)及1當量～5當量之化合物(I-2)，以與製造法5之步驟9相同之方式進行製造。
[製造法YS18] L1 為LE 且S為式(S18)之化合物(I)可依據以下之步驟進行製造。 [化104]
Figure 02_image210
(式中，RE1 、RE2 、RE3 、RE5 、n18a 、n18b 及n18c 係與上述含義相同，LE 為式(E)所表示之基，L表示L2 ，X表示鹵素，P表示Boc、Cbz、PMB等胺之保護基)
(步驟1) 化合物(I-72t)可使用化合物(e-1)及1當量～10當量之化合物(I-71t)，以與製造法1-2之步驟1相同之方式進行製造。
化合物(I-71t)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如，實驗化學講座，第5版，13卷，p.374，丸善股份有限公司(2004年)等]或依據該等之方法而獲得。
(步驟2) 化合物(I-73t)可使用化合物(I-72t)，以與製造法1之步驟4相同之方式進行製造。
(步驟3) 化合物(I-74t)可使用化合物(I-73t)及1當量～5當量之化合物(l-2)，以與製造法5之步驟9相同之方式進行製造。
上述化合物(I)之製造法中之各種官能基之轉化亦可利用公知之方法[例如，綜合有機轉化 第2版(Comprehensive Organic Transformations 2nd edition)，R. C. Larock(Larock)著，Vch Verlagsgesellschaft Mbh(1999年)等所記載之方法]或依據該等而進行。
上述各製造法中之中間物及目標化合物可藉由有機合成化學中所常用之分離精製法，例如過濾、萃取、洗淨、乾燥、濃縮、再結晶、各種層析法等而進行單離精製。又，中間物亦可不特別進行精製而供於接下來之反應。
於化合物(I)中亦有可存在幾何異構物、光學異構物等立體異構物、互變異構物等者，本發明包含包括該等在內之所有可能之異構物及該等之混合物。例如下述表2之化合物編號2c及2d分別為光學異構物，但該等均包含於本發明之化合物(I)之範圍內。
化合物(I)中之各原子之一部分或全部亦可分別被取代為相對應之同位素原子，本發明亦包含該等經同位素原子取代之化合物。例如化合物(I)中之氫原子之一部或全部亦可為原子量2之氫原子(氘原子)。
化合物(I)中之各原子之一部分或全部分別被取代為相對應之同位素原子而成之化合物可使用市售之基本組份，藉由與上述各製造法相同之方法進行製造。又，化合物(I)中之氫原子之一部分或全部被取代為氘原子而成之化合物例如亦可使用如下方法進行合成：1)使用過氧化氘，於鹼性條件下將羧酸等進行氘化之方法(參照美國專利第3849458號說明書)；2)使用銥錯合物作為觸媒，使用重水作為氘源，將醇、羧酸等進行氘化之方法[參照Journal of the American Chemical Society(J.Am.Chem.Soc.), Vol.124, No.10, 2092 (2002)]；3)使用鈀碳作為觸媒，僅使用氘氣作為氘源，將脂肪酸進行氘化之方法[參照LIPIDS, Vol.9, No.11, 913 (1974)]；4)使用鉑、鈀、銠、釕、銥等金屬作為觸媒，使用重水或重水及氘氣作為氘源，將丙烯酸、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯等進行氘化之方法(參照日本專利特公平5-19536號公報、日本專利特開昭61-277648號公報及日本專利特開昭61-275241號公報)；5)使用鈀、鎳、銅或亞鉻酸銅等觸媒，使用重水作為氘源，將丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯等進行氘化之方法(參照日本專利特開昭63-198638號公報)等。
於欲取得化合物(I)之鹽時，於化合物(I)係以鹽之形態獲得時，只要直接進行精製即可，又，於以游離之形態獲得時，只要使化合物(I)溶解或懸浮於適當之溶劑中，添加酸或鹼，藉此形成鹽並進行單離、精製即可。
又，化合物(I)及其藥學上所容許之鹽亦有時以與水或各種溶劑之加成物之形態存在，但該等加成物物亦包含於本發明中。
化合物(I)較佳為下述表1～15中所記載之化合物。再者，表中，作為L1 或L2 所記載之A1、A2、A5、A6、A9、A10、A11、A12、A14、A15、A16、A17、A18、A19、A20、A21、B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9、C1、C2、D1、D2、D3、D4、E1、F1及F2分別為以下之結構。 [化105]
Figure 02_image212
[化106]
Figure 02_image214
[化107]
Figure 02_image216
[表1]
Figure 02_image218
[表2]
Figure 02_image220
[表3]
Figure 02_image222
[表4]
Figure 02_image224
[表5]
Figure 02_image226
[表6]
Figure 02_image228
[表7]
Figure 02_image230
[表8]
Figure 02_image232
[表9]
Figure 02_image234
[表10]
Figure 02_image236
[表11]
Figure 02_image238
[表12]
Figure 02_image240
[表13]
Figure 02_image242
[表14]
Figure 02_image244
[表15]
Figure 02_image246
化合物(I)或其藥學上所容許之鹽亦可直接單獨地進行投予，但期望以通常各種之醫藥製劑之形式來提供。又，該等醫藥製劑係用於動物或人，較佳為用於人。
本發明之醫藥製劑可單獨地含有、或以與任意其他之用以治療之有效成分之混合物之形式含有化合物(I)或其藥學上所容許之鹽作為活性成分。又，該等醫藥製劑可將活性成分與藥學上所容許之一種或一種以上之載體(例如稀釋劑、溶劑、賦形劑等)一併進行混合，並藉由製劑學之技術領域中眾所周知之任意方法進行製造。
作為投予路徑，期望使用治療時最具效果者，可列舉：經口或例如靜脈內等非經口。
作為投予形態，例如可列舉錠劑、注射劑等。
適合經口投予之例如錠劑等可使用乳糖等賦形劑、澱粉等崩解劑、硬脂酸鎂等潤滑劑、羥丙基纖維素等結合劑等進行製造。
適合非經口投予之例如注射劑等可使用鹽溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液之混合液等稀釋劑或溶劑等進行製造。
關於化合物(I)或其藥學上所容許之鹽之投予量及投予次數，根據投予形態、患者之年齡、體重、應治療之症狀之性質或嚴重度等而不同，通常於經口之情形時，於成人每人0.01～1000 mg、較佳為0.05～100 mg之範圍內1天投予1次或數次。於靜脈內投予等非經口投予之情形時，於成人每人0.001～1000 mg、較佳為0.01～100 mg之範圍內1天投予1次或數次。然而，該等投予量及投予次數係根據上述各種條件而變動。
根據本發明之另一態樣，提供一種醫藥組合物，其含有化合物(I)或其藥學上所容許之鹽，該醫藥組合物中亦可含有載體。本發明之醫藥組合物可以與上述醫藥製劑同樣之投予路徑、投予形態等使用。又，本發明之醫藥組合物中亦可含有之載體與上述醫藥製劑同樣地，可為稀釋劑、溶劑、賦形劑等。進而，本發明之醫藥組合物較佳為用於抑制BET、用於癌之治療或預防，更佳為用於癌之治療或預防。此處，所謂預防，係指使疾病之病態或其生物學徵兆之預計或嚴重度實質上減輕、或者使此種病態或其生物學徵兆之發病延遲等。以下之預防亦相同。
根據本發明之另一態樣，提供一種治療或預防方法，其包括將化合物(I)或其藥學上所容許之鹽(較佳為預防上或治療上安全且有效之量之化合物(I)或其藥學上所容許之鹽)投予至對象(較佳為需要其之對象)。該對象亦包括人以外之動物，較佳為人。以下之對象亦相同。本發明之治療或預防方法較佳為用於抑制BET、或者用於癌之治療或預防，更佳為用於癌之治療或預防。
根據本發明之另一態樣，提供一種化合物(I)或其藥學上所容許之鹽，其係用作醫藥。
根據本發明之另一態樣，提供一種化合物(I)或其藥學上所容許之鹽，其用於抑制BET、或者用於癌之治療或預防(較佳為用於癌之治療或預防)。
根據本發明之另一態樣，提供一種化合物(I)或其藥學上所容許之鹽之用途，其用於製造用以抑制BET、或者用以治療或預防癌(較佳為用以治療或預防癌)之藥劑。
根據本發明之另一態樣，提供一種化合物(I)或其藥學上所容許之鹽之用途，其用以抑制BET、或者用以治療或預防癌(較佳為用以治療或預防癌)。
根據本發明之另一態樣，提供一種醫藥，其含有化合物(I)或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。
根據本發明之另一態樣，提供一種BET抑制劑或者癌之預防或治療劑(較佳為癌之預防或治療劑)，其含有化合物(I)或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。 [實施例]
以下，藉由實施例，對本發明進一步具體地進行說明，但本發明之範圍並不限定於該等實施例。
針對化合物(I)中代表性之化合物之藥理作用，藉由試驗例具體地進行說明。
[試驗例1]細胞存活抑制效果 SU-DHL-4細胞(Code No. ACC 495, Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH)係使用37℃、二氧化碳培養箱(95%空氣、5%CO2 )，於添加有成為最終濃度10 vol%之量之滅活胎牛血清(FBS：Code No. 10099-148，Thermo Fisher Scientific)及成為最終濃度1 vol%之量之青黴素/鏈黴素溶液(PS：Code No. 15140-122，Thermo Fisher Scientific)的RPMI1640培養基(Code No. 11875-093，Thermo Fisher Scientific)中培養。以在20-40 mL之容量下保持1×106 cells/mL以下之細胞濃度之方式以一週2次之間隔進行繼代。
將所培養之SU-DHL-4細胞以2000 cells/well接種至透明之384孔板(Code No. 781182，Greiner bio-one)。接種後，於37℃、二氧化碳培養箱內預培養18～25小時。繼而，製備試驗化合物之1、0.1或0.01 mmol/L DMSO溶液，以於上述包含FBS與PS之RPMI1640培養基中成為最終濃度之200倍之方式製作9階段之稀釋系列，並以1/200容量添加至各孔中。此時，以DMSO之最終濃度成為0.1 vol%之方式進行調整。添加試驗化合物後，於37℃、二氧化碳培養箱內培養72小時。繼而，於各孔中各添加利用磷酸緩衝生理鹽水(PBS)稀釋2倍或4倍而成之細胞計數套組8(Cell Counting Kit-8)(Code No. CK04，DOJINDO)溶液0.020 mL。於37℃、二氧化碳培養箱內進行2～3小時顯色反應，使用SpectraMax 340PC(Molecular Devices)，測定波長450 nm下之吸光度。藉由以下之式，算出細胞存活抑制率，算出顯示90%之細胞存活抑制率之試驗化合物之濃度(IC90 值)。 細胞存活抑制率(%)＝100－(Α－B)/(C－B)×100 A：添加有試驗化合物之孔之吸光度 B：未添加細胞之孔之吸光度 C：未添加試驗化合物之孔之吸光度
其結果如以下之表所示。 [表16]
Figure 108111333-A0304-0001
如上所述，試驗化合物所代表之本發明之化合物(I)對於SU-DHL-4細胞顯示出較強之細胞存活抑制效果。又，其抑制率遠遠強於公知之比較化合物1及2。因此，可知本發明之化合物(I)對於預防或治療癌有用。
再者，比較化合物1係於專利文獻2中作為example 14所記載之化合物，比較化合物2係於專利文獻3中作為MT1所記載之化合物。該等比較化合物係依據各專利文獻所記載之方法進行合成，並用於本試驗。
[試驗例2]MYC mRNA之表現抑制效果 SU-DHL-4細胞係使用37℃、二氧化碳培養箱(95%空氣，5%CO2 )，於添加有成為最終濃度10 vol%之量之FBS及成為最終濃度1 vol%之量之PS的RPMI1640培養基中培養。以於20-40 mL之容量下保持1×106 cells/mL以下之細胞濃度之方式以1週2次之間隔進行繼代。 將所培養之SU-DHL-4細胞以6×105 cells/well接種至透明之6-孔板(Code No. 140675，Thermo Fisher Scientific)。接種後，於37℃、二氧化碳培養箱內預培養18～25小時。繼而，製備試驗化合物之0.1 mmol/L DMSO溶液，以於上述包含FBS與PS之RPMI1640培養基中成為最終濃度之200倍之方式進行稀釋，並於各孔中添加1/200容量。此時，以DMSO之最終濃度成為0.1 vol%之方式進行調整。添加試驗化合物後，於37℃、二氧化碳培養箱內培養6小時。
繼而，進行離心分離而回收細胞，並用於mRNA之提取。自細胞提取mRNA時，使用Maxwell(R) 16 LEV simplyRNA純化套組(Maxwell(R) 16 LEV simplyRNA Purification Kits)(Code No. AS1270，Promega)進行。mRNA回收操作說明係依據套組所隨附之製造商推薦操作說明來進行。 將所回收之mRNA 0.001 mg藉由含有ezDNase酶之SuperScript IV VILO主預混物(SuperScript IV VILO Master Mix with ezDNase Enzyme)(Code No. 11766050，Thermo Fisher Scientific)進行cDNA化。cDNA化係依據套組所隨附之製造商推薦操作說明，於0.020 mL之反應液中進行，並使用GeneAmp(R) 9700型PCR系統(GeneAmp(R) PCR System 9700)(Applied Biosystems)。經cDNA化之樣本係藉由添加無RNase水(RNase Free Water)(Code No. 10977-023，Thermo Fisher Scientific)0.180 mL進行10倍稀釋，並用於定量即時聚合酶鏈鎖反應(qRT-PCR)。qRT-PCR之校正曲線用係藉由對以DMSO作為試驗化合物之cDNA樣本添加無RNase水0.08 mL而稀釋5倍。進而階段性地製作2點之5倍稀釋，將該3個樣本作為校正曲線用樣本。
qRT-PCR係使用以下之試劑。TaqMan基因表現檢測(庫存(Inventoried))(引物探針：Code. No. 4331182，Thermo Fisher Scientific，Assay ID: (i) MYC: Hs00153408_m1, (ii) ACTB: Hs01060665_g1, (iii) GAPDH: Hs04420697_g1, (iv)HPRT1: Hs02800695_m1)，2X TaqManR快速通用PCR主預混物(無AmpEraseR UNG)(2X TaqManR Fast Universal PCR Master Mix, no AmpEraseR UNG)(主預混物(Master Mix): Code. No. 4367846，Thermo Fisher Scientific)。
將引物探針(0.001 mL)、主預混物(Master Mix)(0.010 mL)、水(0.004 mL)及上述稀釋過之cDNA樣本(0.005 mL)進行混合，進行qRT-PCR分析。qRT-PCR分析係使用QuantStudio 7 Flex(Thermo Fisher Scientific)或7500快速即時PCR(7500 Fast Real-Time PCR)(Applied Biosystems)，於快速(Fast)模式下進行測定並分析。MYC基因之表現量係對作為管家基因之ACTB、GAPDH、HPRT1進行定量，並利用以下之式進行修正，藉此算出使試驗化合物以100 nmol/L之濃度作用時之MYC mRNA之表現抑制率(%)。 修正過之MYC表現量＝A/B A：MYC之表現量 B：ACTB、GAPDH及HPRT1之表現量之幾何平均 使用修正後之值，利用以下之式算出相對於未添加試驗化合物之孔而言之MYC表現抑制率。 MYC表現抑制率(%)＝100－C/D×100 C：添加有試驗化合物之孔之修正過之MYC表現量 D：未添加試驗化合物之孔之修正過之MYC表現量
其結果係如以下之表所示。 [表17]
Figure 108111333-A0304-0002
如上所述，試驗化合物所代表之本發明之化合物(I)較強地抑制MYC mRNA之表現。又，其抑制率遠遠強於公知之比較化合物1及2。因此，可知本發明之化合物(I)係對於預防或治療癌有用。
再者，比較化合物1係於專利文獻2中作為example 14記載之化合物，比較化合物2係於專利文獻3中作為MT1記載之化合物。該等比較化合物係依據各專利文獻所記載之方法進行合成，並用於本試驗。
[試驗例3]對於SCID小鼠DLBCL株SU-DHL-4皮下移植模型之抗腫瘤效果 將懸浮於將PBS與matrigel(CORNING Code No. 354234)以1：1混合而成之溶液中之1×107 cells之DLBCL株SU-DHL-4(Code No. ACC 495, Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH)移植至雄性SCID小鼠之腹側皮下。移植18天後，測定體重及腫瘤徑，並藉由以下之式算出腫瘤體積後，以各群之平均腫瘤體積成為同等之方式分群成2群(n＝5)。分群及測定係使用E-workbook software(ID Business Solusions)。 [腫瘤體積(mm3 )]＝[腫瘤之長徑(mm)]×[腫瘤之短徑(mm)]2 ×0.5 試驗係於溶劑投予群、化合物1a投予群(化合物投予群)之2群中進行。對於化合物1a投予群，將使化合物1a以最終濃度成為0.6 mg/mL之方式溶解於30% DMSO/3% Tween 80/生理鹽水中所得之溶液以5 mL/kg(3 mg/kg)且以1週5次之方式進行尾靜脈內投予2週。對於溶劑投予群，將30% DMSO/3% Tween 80/生理鹽水以5 mL/kg且以與化合物1a投予群相同之排程進行尾靜脈內投予。試驗開始後，1週測定體重及腫瘤徑2次。各測定日之腫瘤體積係利用上述式算出。腫瘤增生率(以下，記為V/V0)係藉由用各測定日之腫瘤體積V除以試驗開始日(Day0)之腫瘤體積V0而算出。T/C係藉由用各群之V/V0之平均值(T)除以溶劑投予群之平均值(C)而算出。
將其結果示於以下之表(表示n＝5之平均值)。 [表18]
Figure 108111333-A0304-0003
Figure 108111333-A0304-0004
如上所述，化合物1a投予群之腫瘤體積、腫瘤增生率及T/C小於溶劑投予群。另一方面，未發現化合物1a投予群之體重減少。即，化合物1a對於SU-DHL-4皮下移植腫瘤顯示出較強之抗腫瘤效果。因此，可知試驗化合物所代表之本發明之化合物(I)作為癌之治療藥有用。
以下之參考例及實施例中所使用之質子核磁共振譜(1 H NMR)係於300 MHz或400 MHz下所測得者，且根據化合物及測定條件，有未明確地觀測到交換性質子之情況。再者，作為訊號之多重性之表述，使用通常所使用者，但br係表示表觀上範圍廣泛之訊號。又，關於所合成之各化合物之命名，視需要使用ChemBioDraw Ultra version 14.0。
[參考例1] 4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸 (步驟1) 使苯胺(25.0 g，268.82 mmol)溶解於乙腈(200 mL)中，添加乙醛(15 mL，268.8 mmol)、氯化鉍(III)(8.5 g，26.9 mmol)及N-乙烯基甲醯胺(22.67 mL，322.6 mmol)，於室溫下攪拌36小時。向反應混合物添加飽和碳酸鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鈉將有機層進行乾燥，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得N-[(2S* ,4R* )-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]甲醯胺(18.0 g)。
(步驟2) 使步驟1中所獲得之N-[(2S* ,4R* )-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]甲醯胺(18.0 g，94.7 mmol)溶解於二氯甲烷(100 mL)中，添加吡啶(30.5 mL，379.0 mmol)、丙醯氯(8.3 mL，94.7 mmol)，於0℃下攪拌1小時。於反應混合物中添加水，利用二氯甲烷萃取2次。利用無水硫酸鈉將有機層進行乾燥，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(二氯甲烷/甲醇＝19/1)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得N-[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]甲醯胺(15.0 g)。
(步驟3) 使步驟2中所獲得之N-[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]甲醯胺(15.0 g，61.0 mmol)溶解於甲醇(100 mL)中，於冰浴冷卻下添加鹽酸(5 mol/L，18 mL)，於70℃下攪拌3小時。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取2次。利用無水硫酸鈉將有機層進行乾燥，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(二氯甲烷/甲醇＝19/1)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得1-[(2S* ,4R* )-4-胺基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮(9.0 g，3步驟合計產率15%)。
(步驟4) 使步驟3中所獲得之1-[(2S* ,4R* )-4-胺基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮(5.0 g，22.9 mmol)溶解於二氯甲烷(100 mL)中，添加[4-(甲氧基羰基)苯基]硼酸(12.3 g，68.8 mmol)、三乙胺(12.9 mL，91.7 mmol)及乙酸銅(II)(6.2 g，34.4 mmol)，於氧氣氛圍下，在室溫下攪拌24小時。將反應混合物進行減壓濃縮，利用矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝7/3)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸甲酯(2.1 g，18%)。
(步驟5) 利用超臨界流體層析法(SFC)(Chiralcel OX-H(250×30 mm，5u)，CO2 /甲醇＝60/40，流速90.0 g/min，保持時間(rt)＝7.5 min)對步驟4中所獲得之4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸甲酯(2.1 g，5.84 mmol)進行精製，藉此獲得4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸甲酯(750 mg，36%)。 SFC(Chiralpak AD-H(250×4.6 mm，5u)，甲醇/CO2 ＝25/75，流速3.0 ml/min)：rt＝5.38 min
(步驟6) 使步驟4中所獲得之4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸甲酯(410 mg，1.16 mmol)溶解於甲醇(6.0 mL)中，添加氫氧化鈉水溶液(4 mol/L，1.45 mL)，50℃下攪拌整夜。向反應混合物添加鹽酸(1 mol/L)，利用氯仿萃取2次。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥並進行減壓濃縮，藉此獲得4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(390 mg，99%)。
(步驟7) 使用步驟5中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸甲酯(2.0 g，5.67 mmol)，以與步驟6相同之方式獲得4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(1.92 g，100%)。 ESI-MS m/z: 337 (M - H)- ,1 H-NMR (CDCl3 , δ): 1.08 - 1.23 (m, 6H), 1.23 - 1.40 (m, 1H), 2.32 - 2.46 (m, 1H), 2.52 - 2.77 (m, 2H), 4.21 - 4.46 (m, 2H), 4.87 - 5.03 (m, 1H), 6.56 - 6.66 (m, 2H), 7.09 - 7.34 (m, 4H), 7.88 - 7.99 (m, 2H).
[參考例2] 1-{(2S,4R)-4-[(4-溴苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮 使用參考例1之步驟3中所獲得之1-[(2S* ,4R* )-4-胺基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮(15.0 g，68.8 mmol)、及(4-溴苯基)硼酸(13.76 g，68.81 mmol)，以與參考例1之步驟4相同之方式獲得1-{(2S* ,4R* )-4-[(4-溴苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(15.0 g)。利用SFC((R,R) Whelk-01(250×30 mm，5u)，CO2 /甲醇＝80/20，流速100 g/min，rt＝10.63 min)對所獲得之1-{(2S* ,4R* )-4-[(4-溴苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(15.0 g)進行精製，藉此獲得1-{(2S,4R)-4-[(4-溴苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(5.4 g，21%)。 ESI-MS (M+H)+ : 373,1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.99 - 1.04 (m, 6H), 1.13 - 1.20 (m, 1H), 2.20 - 2.25 (m, 1H), 2.55 - 2.61 (m, 2H), 4.14 (ddd, J = 11.98, 7.71, 4.12 Hz, 1H), 4.70 - 4.75 (m, 1H), 6.28 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 6.59 - 6.62 (m, 2H), 7.10 (d, J = 7.50 Hz, 1H), 7.16 - 7.23 (m, 3H), 7.25 - 7.30 (m, 2H). SFC((R,R) Whelk-01 (250×4.6 mm，5u)，甲醇/CO2 ＝25/75，流速3.0 ml/min)：rt＝7.29 min
[參考例3] (S)-4-{6-[2-(第三丁氧基)-2-側氧乙基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基}苯甲酸 使依據WO2017030814所記載之方法所合成之2-[4-(4-溴苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸第三丁酯(5.0 g，10.0 mmol)溶解於DMF及水之混合溶劑(70 mL，5：2)中，添加碳酸鉀(2.1 g，15.0 mmol)、乙酸鈀(0.67 g，1.0 mmol)及雙(二苯基膦)丙烷(0.82 g，2.0 mmol)，於一氧化碳氛圍下在100℃下攪拌16小時。將反應混合物進行矽藻土過濾，向濾液添加水，將水層利用乙酸乙酯洗淨。向水層添加檸檬酸，利用乙酸乙酯萃取2次。利用無水硫酸鈉將有機層進行乾燥，於減壓下進行濃縮。利用逆相管柱層析法(乙腈/0.1%甲酸水溶液＝1/1)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得4-{6-[2-(第三丁氧基)-2-側氧乙基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基}苯甲酸(2.75 g)。利用SFC(Chiralpak AD-H(250×30 mm，5u)，CO2 /甲醇＝70/30，流速90 g/min，rt＝3.89 min)對所獲得之4-{6-[2-(第三丁氧基)-2-側氧乙基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基}苯甲酸(2.75 g)進行精製，藉此獲得(S)-4-{6-[2-(第三丁氧基)-2-側氧乙基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基}苯甲酸(1.68 g，36%)。 ESI-MS (M+H)+ : 467,1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 1.43 (s, 9H), 1.60 (d, J = 0.61 Hz, 3H), 2.42 (d, J = 0.61 Hz, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.34 - 3.40 (m, 2H), 4.46 (dd, J = 8.24, 6.41 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 13.14 (brs, 1H). SFC(Chiralpak AD-H(250×4.6 mm，5u)，甲醇/CO2 ＝25/75，流速3.0 ml/min)：rt＝3.62 min
[參考例4] 4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸 (步驟1) 使(第三丁氧基羰基)甘胺酸(79 mg，0.451 mmol)溶解於DMF(1.6 mL)中，添加HATU(184 mg，0.484 mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.11 mL，0.645 mmol)，並於室溫下攪拌10分鐘。向反應混合物添加利用WO2017030814所記載之方法所合成之(2-胺基-4,5-二甲基噻吩-3-基)(4-溴苯基)甲酮(100 mg，0.322 mmol)，於室溫下攪拌整夜。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯萃取2次。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥並進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯＝100/0～80/20)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得(2-{[3-(4-溴苯甲醯基)-4,5-二甲基噻吩-2-基]胺基}-2-側氧乙基)胺基甲酸第三丁酯(110 mg，73%)。
(步驟2) 使步驟1中所獲得之(2-{[3-(4-溴苯甲醯基)-4,5-二甲基噻吩-2-基]胺基}-2-側氧乙基)胺基甲酸第三丁酯(110 mg，0.235 mmol)溶解於二氯甲烷(0.79 mL)中，添加三氟乙酸(0.54 mL)，於室溫下攪拌整夜。將反應混合物進行減壓濃縮，使所獲得之殘渣(110 mg)溶解於甲苯(2.0 mL)中，添加吡啶(0.36 mL，4.49 mmol)及分子篩4A(300 mg)，整夜回流。將反應混合物進行抽吸過濾，向所獲得之濾液添加水，利用乙酸乙酯萃取2次。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥並進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇＝100/0～90/10)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得5-(4-溴苯基)-6,7-二甲基-1,3-二氫-2H-噻吩并[2,3-e][1,4]二氮呯-2-酮(56 mg，68%)。
(步驟3) 使步驟2中所獲得之5-(4-溴苯基)-6,7-二甲基-1,3-二氫-2H-噻吩并[2,3-e][1,4]二氮呯-2-酮(55 mg，0.157 mmol)溶解於THF(1.0 mL)中，冷卻至-78℃後，添加第三丁醇鉀(21 mg，0.189 mmol)，於室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至-78℃，添加二乙基磷醯氯(0.027 mL，0.189 mmol)，於-10℃下攪拌45分鐘。向反應混合物添加乙醯肼(18 mg，0.236 mmol)及1-丁醇(1.0 mL)，於90℃下攪拌2小時。將反應混合物進行減壓濃縮，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇＝100/0～90/10)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得4-(4-溴苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯(24 mg，39%)。
(步驟4) 使步驟3中所獲得之4-(4-溴苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯(160 mg，0.413 mmol)溶解於DMF及水之混合溶劑(2.2 mL，10:1)中，添加乙酸鈀(9.3 mg，0.041 mmol)、1,3-雙(二苯基膦)丙烷(34 mg，0.083 mmol)及碳酸鉀(120 mg，0.868 mmol)，於一氧化碳氛圍下在80℃下攪拌整夜。向反應混合物添加鹽酸(1 mol/L)，利用氯仿萃取2次。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥並進行減壓濃縮。利用乙酸乙酯將所獲得之殘渣進行漿化，藉此獲得4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸(170 mg，100%)。 ESI-MS m/z: 351 (M - H)- :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 2.40 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 4.17 - 4.20 (m, 1H), 5.26 - 5.33 (m, 1H), 7.53 - 7.59 (m, 2H), 7.94 - 8.02 (m, 2H).
[參考例5] 4-[(2-乙基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸 (步驟1) 使依據文獻(Eur. J. of Org. Chem. 2016, 5169-5179)所記載之方法所合成之2-(2-側氧基丁基)環己烷-1,3-二酮(150 mg，0.823 mmol)溶解於甲苯(1.2 ml)中，添加4-(胺基甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(174 mg，0.864 mmol)及三乙胺(0.23 ml，1.65 mmol)，於室溫下攪拌15分鐘後，進行7小時回流。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取3次。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥並進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇＝100/0～90/10)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得4-[(2-乙基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸甲酯(120 mg，47%)。
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之4-[(2-乙基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸甲酯(230 mg，0.739 mmol)，以與參考例1之步驟6相同之方式獲得4-[(2-乙基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸(170 mg，77%)。 ESI-MS m/z: 296 (M - H)- ;1 H-NMR (CDCl3 , δ) : 1.20 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.06 - 2.18 (m, 2H), 2.41 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.45 - 2.52 (m, 2H), 2.58 - 2.64 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 2H).
[參考例6] 4-{[3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苯基](羥基)甲基}苯甲酸 (步驟1) 使3-溴-5-羥基苯甲醛(3.7 g，18.41 mmol)溶解於DMF(100 mL)中，添加第三丁基二甲基氯矽烷(3.33 g，22.09 mmol)及咪唑(1.38 g，20.25 mmol)，於室溫下攪拌2小時。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取2次。利用無水硫酸鈉將有機層進行乾燥，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝100/0～90/10)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得3-溴-5-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]苯甲醛(4.6 g，79%)。
(步驟2) 將步驟1中所獲得之3-溴-5-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]苯甲醛(800 mg，2.54 mmol)及[4-(乙氧基羰基)苯基](碘)鋅(0.5 mol/L in THF，30.4 mL，15.20 mmol)進行混合，於室溫下攪拌24小時。向反應混合物添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取3次。利用無水硫酸鈉將有機層進行乾燥，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝95/5～50/50)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得4-({3-溴-5-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]苯基}(羥基)甲基)苯甲酸乙酯(570 mg，45%)。
(步驟3) 使步驟2中所獲得之4-({3-溴-5-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]苯基}(羥基)甲基)苯甲酸乙酯(550 mg，1.18 mmol)溶解於1,4-二㗁烷及水之混合溶劑(24 mL，5:1)中，添加3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)異㗁唑(343 mg，1.54 mmol)、碳酸鉀(490 mg，3.54 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (87 mg，0.12 mmol)，於80℃下攪拌16小時。向反應混合物添加乙酸乙酯，利用無水硫酸鈉將有機層進行乾燥，於減壓下進行濃縮。利用薄層層析法(石油醚/乙酸乙酯＝67/33)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得4-({3-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-5-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)苯基}(羥基)甲基)苯甲酸乙酯(570 mg，95%)。
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之4-({3-[(第三丁基二甲基矽烷基l)氧基]-5-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)苯基}(羥基)甲基)苯甲酸乙酯(570 mg，1.18 mmol)，以與參考例1之步驟6相同之方式獲得4-{[3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苯基](羥基)甲基}苯甲酸(400 mg，98%)。 ESI-MS (M+H)+ : 340,1 H NMR (CD3 OD, δ): 2.20 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 5.80 (s, 1H), 6.65 - 6.61 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 6.84 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
[參考例7] 1-{(2S,4R)-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮 (步驟1) 使參考例1之步驟3中所獲得之1-[(2S* ,4R* )-4-胺基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮(10.0 g，45.87 mmol)溶解於DMF(150 mL)中，添加1-氟-4-硝基苯(9.7 mL，91.74 mmol)、N,N-二異丙基乙基胺(8.0 mL，45.87 mmol)及碳酸鉀(19 g，137.61 mmol)，於100℃下攪拌48小時。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥並進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝92/8～90/10)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得1-{(2S* ,4R* )-2-甲基-4-[(4-硝基苯基)胺基)]-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(4.7 g，30%)。 ESI-MS (M+H)+ : 340.
(步驟2) 使步驟1中所獲得之1-{(2S* ,4R* )-2-甲基-4-[(4-硝基苯基)胺基]-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(2.6 g，7.66 mmol)溶解於乙醇、水及THF之混合溶劑(45 mL，1:1:1)中，添加鐵(2.13 g，38.3 mmol)及氯化銨(0.6 g，11.50 mmol)，於70℃下攪拌2小時。將反應混合物進行過濾，向濾液添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鈉將有機層進行乾燥，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝60/40～50/50)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得1-{(2S* ,4R* )-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(1.65 g，70%)。 ESI-MS (M+H)+ : 310:1 H-NMR (DMSO-d6 ,δ): 0.97-1.03 (m, 6H), 1.06 - 1.08 (m, 1H), 2.18 - 2.24 (m, 1H), 2.57 - 2.60 (m, 2H), 3.95 - 3.99 (m, 1H), 4.29 (brs, 2H), 4.68 - 4.70 (m, 1H), 5.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.41 - 6.46 (m, 4H), 7.14 - 7.18 (m, 1H), 7.22 - 7.28 (m, 3H)
(步驟3) 藉由SFC(Chiralcel OJ-H(250×21 mm，5u)，CO2 /甲醇＝85/15，流速70 g/min，rt＝6.36 min)對步驟2中所獲得之1-{(2S* ,4R* )-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(530 mg)進行精製，藉此獲得1-{(2S,4R)-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(180 mg，34%)。 ESI-MS (M+H)+ : 310:1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 1.12 - 1.19 (m, 7H), 2.32 - 2.37 (m, 1H), 2.52 - 2.67 (m, 2H), 3.49 (brs, 2H), 4.08 (dd, J = 12.0, 3.5 Hz, 1H), 4.89 - 4.90 (m, 1H), 6.53 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.21 (m, 1H), 7.24 - 7.25 (m, 1H), 7.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H). SFC(Chiralcel OJ-H(250×4.6 mm，5u)，甲醇/CO2 ＝20/80，流速3.0 ml/min)：rt＝6.51 min
[參考例8] (4-甲醯基苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基甲酸第三丁酯 (步驟1) 使參考例1之步驟5中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸甲酯(0.5 g，1.42 mmol)溶解於四氫呋喃(10 mL)中，添加DMAP(0.693 g，5.68 mmol)及二碳酸二-第三丁酯(1.24 g，5.68 mmol)，於70℃下攪拌16小時。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鈉將有機層進行乾燥，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得4-((第三丁氧基羰基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲酸甲酯(0.5 g，77%)。 ESI-MS m/z: 453 (M + H)+
(步驟2) 使步驟1中所獲得之4-((第三丁氧基羰基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲酸甲酯(0.50 g，1.1 mmol)溶解於甲醇(10 mL)中，添加4 mol/L氫氧化鈉水溶液(10 mL)，於80℃下攪拌4小時。將反應混合物進行減壓濃縮，添加檸檬酸水溶液直至所獲得之水溶液成為約pH值5。將所產生之固體進行抽氣過濾，藉此獲得4-((第三丁氧基羰基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲酸(0.4 g，83%)。 ESI-MS m/z: 439 (M + H)+
(步驟3) 使步驟2中所獲得之((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲酸4-((第三丁氧基羰基)酯(0.40 g，0.91 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，添加氯甲酸乙酯(0.10 mL，1.1 mmol)及三乙胺(0.38 mL，2.74 mmol)，於室溫下攪拌5小時。向反應混合物添加水，利用二氯甲烷進行萃取。利用無水硫酸鈉將有機層進行乾燥，於減壓下進行濃縮。使所獲得之殘渣溶解於甲醇(5 mL)中，將硼氫化鈉(0.069 g，1.83 mmol)於0℃下添加，於室溫下攪拌3小時。向反應混合物添加水，利用二氯甲烷進行萃取。利用無水硫酸鈉將有機層進行乾燥，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝7/3)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得(4-(羥基甲基)苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.28 g，72%)。 ESI-MS m/z: 425 (M + H)+
(步驟4) 使步驟3中所獲得之(4-(羥基甲基)苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.400 g，0.94 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，將DMP(0.480 g，1.13 mmol)於0℃下添加，於室溫下攪拌3小時。將反應混合物利用二氯甲烷進行稀釋，進行矽藻土過濾。將所獲得之濾液進行減壓濃縮，利用矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝9/1)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得(4-甲醯基苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.26 g，65 %)。 ESI-MS m/z: 423 (M + H)+ :1 H-NMR(DMSO-d6 , δ)：0.92 - 0.99 (m, 6H), 1.34 (s, 9H), 2.10 - 2.18 (m, 1H), 2.36 (brs, 1H), 2.47 - 2.48 (m, 1H), 2.51 - 2.52 (m, 1H), 4.63 - 4.68 (m, 1H), 4.86 (brs, 1H), 7.34 (brs, 4H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.88 - 7.90 (m, 2H), 9.97 (s, 1H).
[參考例9] 1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-胺基環己基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二鹽酸鹽 (步驟1) 使參考例1之步驟3中所獲得之1-[(2S* ,4R* )-4-胺基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮(50.0 g，230 mmol)溶解於甲醇(600 mL)中，添加乙酸(68.80 mL，1147 mmol)、(4-側氧基環己基)胺基甲酸第三丁酯(68.4 g，344 mmol)及氫硼化鈉(26.0 g，689 mmol)，於室溫下攪拌24小時。將反應混合物進行減壓濃縮，向所獲得之殘渣添加水，利用乙酸乙酯萃取2次。利用無水硫酸鈉將有機層進行乾燥，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝3/7)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(17 g)。利用SFC(Chiralpak IA(250×30 mm，5u)，CO2 /甲醇＝85/15，流速90.0 g/min，保持時間(rt)＝6.7 min)對所獲得之粗產物進行精製，藉此獲得((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(6.0 g，6.2%)。 SFC(Chiralpak AD-H(250×4.6 mm，5u)，甲醇/CO2 ＝15/85，流速3.0 ml/min)：rt＝6.7 min ESI-MS m/z: 416.3 (M + H)+
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(6.0 g，14 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-胺基環己基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二鹽酸鹽(5.0 g，89%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 316.41.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.17 - 1.28 (m, 1H), 1.38 - 1.54 (m, 1H), 1.58 - 1.69 (m, 1H), 1.74 - 1.88 (m, 1H), 2.00 - 2.17 (m, 3H), 2.21 - 2.37 (m, 2H), 2.54 - 2.64 (m, 1H), 2.92 - 2.97 (m, 2H), 3.21 - 3.22 (m, 1H), 4.22 - 4.24 (m, 1H), 4.62 - 4.74 (m, 1H), 6.52 (brs, 1H), 7.31 - 7.41 (m, 3H), 7.56 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 8.18 (brs, 3H), 9.63 - 9.93 (m, 2H).
[參考例10] 1-((2S* ,4R* )-4-(((1r,4R)-4-胺基環己基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二鹽酸鹽 (步驟1) 使用參考例9之步驟1中所獲得之(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(8.0 g)，利用SFC(Chiralpak IA(250×30 mm，5u)，CO2 /甲醇＝85/15，流速90.0 g/min，保持時間(rt)＝7.62，11.0 min)進行精製，藉此獲得((1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(3.0 g，2步驟合計產率6.7%)。 SFC(Chiralpak AD-H(250×4.6 mm，5u)，甲醇/CO2 ＝15/85，流速3.0 ml/min)：rt＝7.62，11.0 min1 H NMR(CDCl3 , δ): 0.88 - 0.91 (m, 1H), 1.07 - 1.12 (m, 6H), 1.16 - 1.40 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 2.01 - 2.06 (m, 4H), 2.24 - 2.28 (m, 1H), 2.48 - 2.61 (m, 2H), 2.63 - 2.66 (m, 1H), 3.46 - 3.60 (m, 2H), 4.36 (brs, 1H), 4.85 (brs, 1H), 7.09 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.25 (m, 2H), 7.45 - 7.47 (m, 1H).
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之((1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(3.0 g，7.23 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得1-((2S* ,4R* )-4-(((1r,4R)-4-胺基環己基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二鹽酸鹽(2.5 g，90%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 316.3.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.98 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.23 - 1.25 (m, 2H), 1.44 - 1.51 (m, 2H), 1.61 - 1.69 (m, 1H), 1.81 - 1.89 (m, 1H), 2.05 - 2.14 (m, 3H), 2.25 - 2.33 (m, 2H), 2.51 - 2.62 (m, 1H), 2.93 - 2.98 (m, 2H), 4.18 - 4.28 (m, 1H), 4.68 - 4.70 (m, 1H), 7.30 - 7.41 (m, 3H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.21 (brs, 3H), 9.82 - 9.88 (m, 2H).
[參考例11] (1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羧酸 (步驟1) 使用參考例1之步驟3中所獲得之1-[(2S* ,4R* )-4-胺基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮(2.0 g，9.2 mmol)、及4-側氧基環己烷-1-羧酸甲酯(2.86 g，18.35 mmol)，以與參考例9之步驟1相同之方式獲得4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羧酸甲酯之粗產物。利用SFC(Chiralpak IA (250×30 mm，5 μm)，CO2 /甲醇＝90/10，流速90.0 g/min)對粗產物進行精製，藉此獲得(1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羧酸甲酯(0.240 g，7.3%)。 SFC(Chiralpak IA(250×4.6 mm，5 μm)，CO2 /甲醇＝90/10，流速3 mL/min，保持時間(rt)＝8.0 min)1 H NMR (CD3 OD, δ): 0.89 - 1.01 (m, 1H), 1.03 - 1.10 (m, 6H), 1.21 - 1.36 (m, 2H), 1.39 - 1.57 (m, 2H), 1.93 - 2.14 (m, 4H), 2.15 - 2.22 (m, 1H), 2.24 - 2.38 (m, 2H), 2.49 - 2.60 (m, 1H), 2.62 - 2.70 (m, 1H), 2.72 - 2.83 (m, 1H), 3.63 - 3.70 (m, 3H), 4.76 - 4.79 (m, 1H), 7.21 - 7.46 (m, 4H).
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羧酸甲酯(0.05 g，0.14 mmol)，以與實施例2f之步驟2相同之方式獲得(1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羧酸(0.040 g，83%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 345.60.
(步驟3) 利用SFC(Lux Cellulose-2(250×30 mm，5 μm)，CO2 /甲醇＝75/25，流速90.0 g/min，保持時間(rt)＝2.3 min)對步驟2中所獲得之(1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羧酸(250 mg，0.725 mmol)進行精製，藉此獲得(1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羧酸(65 mg，26%)。 SFC(Lux Cellulose-2(250×4.6 mm，5 μm)，CO2 /甲醇＝55/45，流速3.0 mL/min，保持時間(rt)＝2.3 min) ESIMS, (M + H)+ , m/z: 345.35.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.81 - 0.84 (m, 1H), 0.92 - 1.01 (m, 6H), 1.03 - 1.26 (m, 2H), 1.34 (qd, J = 12.72, 2.75 Hz, 2H), 1.85 - 2.02 (m, 4H), 2.09 - 2.19 (m, 2H), 2.53 (brs, 1H), 2.54 - 2.62 (m, 2H), 3.45 (dd, J = 11.90, 3.97 Hz, 1H), 4.56 - 4.68 (m, 1H), 7.19 - 7.25 (m, 3H), 7.47 - 7.51 (m, 1H).
[參考例12] 1-((2S,4R)-2-甲基-4-(哌啶-4-基胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二鹽酸鹽 (步驟1) 使用參考例1之步驟3中所獲得之1-[(2S* ,4R* )-4-胺基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮(1.5 g，6.9 mmol)、及4-側氧基哌啶-1-羧酸第三丁酯(2.73 g，13.76 mmol)，以與參考例9之步驟1相同之方式獲得4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(2.4 g，87%)。 ESI-MS m/z: 402 (M + H)+
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(2.4 g，5.98 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得1-((2S,4R)-2-甲基-4-(哌啶-4-基胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二鹽酸鹽(1.9 g，86%)。 ESI-MS m/z: 302.23 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 ,δ): 0.99 (t, J = 7.34 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.36 Hz, 3H), 1.20 - 1.32 (m, 1H), 2.01 - 2.23 (m, 3H), 2.39 (t, J = 15.16 Hz, 2H), 2.55 - 2.62 (m, 1H), 2.82 - 3.02 (m, 3H), 3.37 - 3.39 (m, 2H), 3.64 - 3.68 (m, 1H), 4.28 - 4.32 (m, 1H), 4.67 - 4.70 (m, 1H), 7.30 - 7.41 (m, 3H), 7.57 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 9.07 - 9.09 (m, 1H), 9.30 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 10.16 - 10.21 (m, 2H).
[參考例13] 1-((2S,4R)-2-甲基-4-(哌啶-4-基胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二鹽酸鹽 (步驟1) 利用SFC(Chiralpak IG(30×250 mm), 5 μ，CO2 /甲醇＝75/25，流速90 g/min，rt＝2.4 min)對所獲得之參考例12之步驟1中所獲得之4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(3.0 g，7.47 mmol)進行精製，藉此獲得4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.900 g，30%)。 SFC(Chiralpak IC-3(150×4.6 mm，3 μm)，甲醇/CO2 ＝35/65，流速3.0 ml/min)：rt＝2.4 min ESI-MS m/z: 402.35 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.17 - 1.25 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.52 - 1.60 (m, 1H), 1.70 - 1.75 (m, 1H), 2.09 - 2.23 (m, 3H), 2.54 - 2.67 (m, 1H), 2.79 - 2.95 (m, 3H), 3.55 - 3.61 (m, 1H), 4.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.27 - 4.31 (m, 1H), 4.64 - 4.72 (m, 1H), 7.35 - 7.39 (m, 3H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.58 (brs, 1H).
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.800 g，1.99 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得1-((2S,4R)-2-甲基-4-(哌啶-4-基胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二鹽酸鹽(0.4 g，53%)。 ESI-MS m/z: 302 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 0.99 (t, J = 7.34 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.14 Hz, 3H), 1.20 - 1.35 (m, 1H), 1.96 - 2.25 (m, 3H), 2.39 (t, J = 15.13 Hz, 2H), 2.54 - 2.67 (m, 1H), 2.85 - 3.04 (m, 3H), 3.32 - 3.34 (m, 2H), 3.66 - 3.69 (m, 1H), 4.26 - 4.32 (m, 1H), 4.68 - 4.72 (m, 1H), 7.26 - 7.43 (m, 3H), 7.58 (d, J = 7.45 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 8.99 Hz, 1H), 9.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.13 - 10.18 (m, 2H).
[參考例14] 1-((2S* ,4R* )-4-(((1r,3R)-3-胺基環丁基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二鹽酸鹽 (步驟1) 使用參考例1之步驟3中所獲得之1-[(2S* ,4R* )-4-胺基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮(0.5 g，2.29 mmol)及(3-側氧基環丁基)胺基甲酸第三丁酯(0.678 g，3.66 mmol)，以與參考例9之步驟1相同之方式獲得(3-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物。利用SFC(Chiralpak IG(30×250 mm)，5 μm，CO2 /乙醇＝75/25，流速90 g/min)對所獲得之粗產物進行精製，藉此獲得((1R,3r)-3-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯(120 mg，13%)。 ESI-MS m/z: 388 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ) : 0.79 - 0.84 (m, 1H), 0.92 - 0.99 (m, 6H), 1.37 (s, 9H), 1.99 - 2.04 (m, 3H), 2.06 - 2.33 (m, 3H), 2.54 - 2.61 (m, 2H), 3.23 - 3.25 (m, 1H), 3.46 - 3.49 (m, 1H), 4.02 - 4.05 (m, 1H), 4.57 - 4.63 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.25 (m, 3H), 7.42 - 7.47 (m, 1H).
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之((1R,3r)-3-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯(0.25 g，0.64 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得1-((2S* ,4R* )-4-(((1r,3R)-3-胺基環丁基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二鹽酸鹽(0.21 g，90%)。 ESI-MS m/z: 288 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 ,δ): 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.10 - 1.23 (m, 1H), 2.10 - 2.14 (m, 1H), 2.51 - 2.60 (m, 3H), 2.74 - 2.79 (m, 1H), 2.84 - 2.88 (m, 1H), 2.91 - 2.99 (m, 1H), 3.91 - 3.98 (m, 1H), 4.11 - 4.19 (m, 1H), 4.29 - 4.34 (m, 1H), 4.62 - 4.72 (m, 1H), 7.32 - 7.41 (m, 3H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.42 (brs, 3H), 10.36 (brs, 1H), 10.44 (brs, 1H).
[參考例15] 4-((((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)甲基)苯甲酸 (步驟1) 使參考例1之步驟3中所獲得之1-[(2S* ,4R* )-4-胺基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮(1.0 g，4.6 mmol)溶解於DMF(3 mL)中，添加4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.56 g，6.88 mmol)及碳酸鉀(1.89 g，13.8 mmol)，於80℃下攪拌16小時。將反應混合物利用水進行稀釋，利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鈉將有機層進行乾燥，於減壓下進行濃縮。利用逆相管柱層析法(乙腈/水＝1/1)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得4-((((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.0 g，60%)。 ESI-MS m/z: 367 (M + H)+
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之4-((((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.0 g，2.73 mmol)，以與實施例2f之步驟2相同之方式獲得4-((((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)甲基)苯甲酸(0.6 g，62%)。 ESI-MS m/z: 353.34 (M + H)+
[參考例16] 1-((2S* ,4R* )-4-((5-胺基吡啶-2-基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮 (步驟1) 使參考例1之步驟3中所獲得之1-[(2S* ,4R* )-4-胺基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮(1.0 g，4.6 mmol)溶解於DMF(5 mL)中，添加2-氟-5-硝基吡啶(0.488 g，3.44 mmol)及碳酸鉀(0.94 g，6.88 mmol)，於70℃下攪拌1小時。向反應混合物添加水，將所產生之固體進行抽氣過濾，藉此獲得1-((2S* ,4R* )-2-甲基-4-((5-硝基吡啶-2-基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.55 g，71%)。 ESI-MS m/z: 341 (M + H)+
(步驟2) 使步驟1中所獲得之1-((2S* ,4R* )-2-甲基-4-((5-硝基吡啶-2-基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.55 g，1.61 mmol)溶解於THF(3 mL)、乙醇(3 mL)及水(3 mL)之混合溶劑中，添加鐵粉末(0.452 g，8.08 mmol)及氯化銨(0.128 g，2.42 mmol)，於60℃下攪拌1小時。將反應混合物進行減壓濃縮，向所獲得之殘渣添加水，利用乙酸乙酯萃取3次。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥，並進行減壓濃縮，藉此獲得1-((2S* ,4R* )-4-((5-胺基吡啶-2-基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.45 g，90%)。 ESI-MS m/z: 311 (M + H)+
[參考例17] 1-((2S,4R)-4-((5-胺基吡啶-2-基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮 (步驟1) 利用SFC(CHIRALPAK IB，CO2 /甲醇＝94/6，30 mL/min，rt＝12.38 min)對參考例16之步驟1中所獲得之1-((2S* ,4R* )-2-甲基-4-((5-硝基吡啶-2-基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(940 mg，2.76 mmol)進行精製，藉此獲得1-((2S,4R)-2-甲基-4-((5-硝基吡啶-2-基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(230 mg，24%)。 ESI-MS, (M+H)+ , m/z: 341.1 H-NMR (CDCl3 , δ): 1.10 - 1.20 (m, 6H), 1.33 - 1.44 (m, 1H), 2.29 - 2.43 (m, 1H), 2.53 - 2.64 (m, 1H), 2.66 - 2.76 (m, 1H), 4.90 - 5.04 (m, 1H), 5.69 - 5.96 (m, 1H), 6.48 - 6.59 (m, 1H), 7.16 - 7.25 (m, 3H), 7.29 - 7.36 (m, 1H), 8.21 - 8.27 (m, 1H), 9.00 - 9.04 (m, 1H).
(步驟2) 使步驟1中所獲得之1-((2S,4R)-2-甲基-4-((5-硝基吡啶-2-基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(90 mg，0.264 mmol)溶解於乙醇(2 mL)及水(2 mL)之混合溶劑中，添加鋅粉末(173 mg，2.64 mmol)及氯化鈉(141 mg，2.64 mmol)，於回流下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，利用矽土過濾後，將濾液利用乙酸乙酯萃取2次。將有機層利用硫酸鎂進行乾燥，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯＝4/6～0/10)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得1-((2S,4R)-4-((5-胺基吡啶-2-基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(52 mg，63%)。 ESI-MS, (M+H)+ , m/z: 311.1 H-NMR (CDCl3 , δ): 1.12 - 1.17 (m, 6H), 2.27 - 2.39 (m, 1H), 2.51 - 2.61 (m, 1H), 2.62 - 2.71 (m, 1H), 3.27 (br s, 2H), 4.26 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.46 - 4.54 (m, 1H), 4.87 - 4.95 (m, 1H), 6.35 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 - 7.22 (m, 1H), 7.24 - 7.29 (m, 1H), 7.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 3.2 Hz, 1H).
[參考例18] 1-((2S* ,4R* )-2-甲基-4-((哌啶-4-基甲基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二鹽酸鹽 (步驟1) 使參考例1之步驟3中所獲得之1-[(2S* ,4R* )-4-胺基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮(0.26 g，1.0 mmol)溶解於二氯乙烷(5 mL)中，添加4-甲醯基哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.239 g，1.12 mmol)、乙酸(0.029 mL，0.510 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.433 g，2.04 mmol)，於室溫下攪拌整夜。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取3次。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥並進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝7/3)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得4-((((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.41 g，98%)。 ESI-MS m/z: 416 (M + H)+
(步驟2) 使步驟1中所獲得之4-((((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.41 g，0.98 mmol)溶解於乙酸乙酯(5 mL)中，添加氯化氫/乙酸乙酯溶液(4 mol/L，2.5 mL，9.9 mmol)，於室溫下攪拌3小時。將反應混合物進行抽吸過濾，使所獲得之固體溶解於甲醇中，進行減壓濃縮，藉此獲得1-((2S* ,4R* )-2-甲基-4-((哌啶-4-基甲基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二鹽酸鹽(0.43 g，定量)。 ESI-MS m/z: 316 (M + H)+
[參考例19] 4-(((2S* ,4R* )-6-氟-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲酸 (步驟1) 使用4-氟苯胺(1.0 g，9.0 mmol)，以與參考例1之步驟1相同之方式獲得N-((2S* ,4R* )-6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)甲醯胺(0.3 g，16%)。 ESI-MS m/z: 209 (M + H)+
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之N-((2S* ,4R* )-6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)甲醯胺(1.0 g，4.81 mmol)，以與參考例1之步驟2相同之方式獲得N-((2S* ,4R* )-6-氟-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)甲醯胺(1.0 g，79%)。 ESI-MS m/z: 265 (M + H)+
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之N-((2S* ,4R* )-6-氟-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)甲醯胺(1.0 g，3.79 mmol)，以與參考例1之步驟3相同之方式獲得1-((2S* ,4R* )-4-胺基-6-氟-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.5 g，56%)。 ESI-MS m/z: 237 (M + H)+
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之1-((2S* ,4R* )-4-胺基-6-氟-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.3 g，1.3 mmol)，以與參考例1之步驟4相同之方式獲得4-(((2S* ,4R* )-6-氟-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲酸甲酯(0.08 g，10%)。 ESI-MS m/z: 371 (M + H)+
(步驟5) 使用步驟4中所獲得之4-(((2S* ,4R* )-6-氟-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲酸甲酯(0.9 g，2.4 mmol)，以與參考例1之步驟6相同之方式獲得4-(((2S* ,4R* )-6-氟-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲酸(0.65 g，75%)。 ESI-MS m/z: 357 (M + H)+ :1 H-NMR (CDCl3 , δ): 1.14 - 1.22 (m, 6H), 1.25 - 1.34 (m, 1H), 2.32 - 2.38 (m, 1H), 2.53 - 2.59 (m, 1H), 2.66 - 2.73 (m, 1H), 4.24 - 4.31 (m, 2H), 4.96 (brs, 1H), 6.61 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.93 - 7.02 (m, 2H), 7.15 (brs, 1H), 7.95 (d, J = 8.80 Hz, 2H).
[參考例20] ((E)-3-((2S* ,4R* )-4-((4-胺基苯基)胺基)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)烯丙基)胺基甲酸第三丁酯 (步驟1) 使用3-溴苯胺(25.0 g，145 mmol)，以與參考例1之步驟1相同之方式獲得N-((2S* ,4R* )-7-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)甲醯胺(24 g，62%)。 ESI-MS m/z: 269 (M + H)+
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之N-((2S* ,4R* )-7-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)甲醯胺(24 g，89 mmol)，以與參考例1之步驟2相同之方式獲得N-((2S* ,4R* )-7-溴-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)甲醯胺(5.5 g，19%)。 ESI-MS m/z: 325 (M + H)+
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之N-((2S* ,4R* )-7-溴-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)甲醯胺(3.0 g，9.2 mmol)，以與參考例1之步驟3相同之方式獲得1-((2S* ,4R* )-4-胺基-7-溴-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(2.0 g，74%)。 ESI-MS m/z: 297 (M + H)+
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之1-((2S* ,4R* )-4-胺基-7-溴-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(500 mg，1.69 mmol)、及(4-硝基苯基)硼酸(422 mg，2.53 mmol)，以與參考例1步驟4相同之方式獲得1-((2S* ,4R* )-7-溴-2-甲基-4-((4-硝基苯基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.18 g，25%)。 ESI-MS m/z: 418 (M + H)+
(步驟5) 使步驟4中所獲得之1-((2S* ,4R* )-7-溴-2-甲基-4-((4-硝基苯基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.33 g，0.79 mmol)溶解於甲苯(5 mL)中，添加(E)-(3-(三丁基錫烷基)烯丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.422 g，0.95 mmol)及Pd(PPh3 )4 (0.091 g，0.08 mmol)，於氬氣氛圍下在110℃下攪拌5小時。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鈉將有機層進行乾燥，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝7/3)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得((E)-3-((2S* ,4R* )-2-甲基-4-((4-硝基苯基)胺基)-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)烯丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.3 g，77%)。 ESI-MS m/z: 495 (M + H)+
(步驟6) 使用步驟5中所獲得之(E)-(3-((2S* ,4R* )-2-甲基-4-((4-硝基苯基)胺基)-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)烯丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.3 g，0.61 mmol)，以與參考例16之步驟2相同之方式獲得((E)-3-((2S* ,4R* )-4-((4-胺基苯基)胺基)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)烯丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.25 g，88%)。 ESI-MS m/z: 465 (M + H)+
[參考例21] 4-((2S* ,4R* )-4-((4-胺基苯基)胺基)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯 (步驟1) 使參考例20之步驟4中所獲得之1-((2S* ,4R* )-7-溴-2-甲基-4-((4-硝基苯基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.18 g，25%)溶解於1,2-二甲氧基乙烷及水之混合溶劑(6 mL，5:1)中，添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(0.388 g，1.25 mmol)、氯化鋰(0.052 g，1.25 mmol)、碳酸鈉(0.177 g，1.67 mmol)及Pd(PPh3 )4 (0.096 g，0.08 mmol)，於氬氣氛圍下在100℃下攪拌2小時。將反應混合物進行矽藻土過濾，將濾液進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝7/3)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得4-((2S* ,4R* )-2-甲基-4-((4-硝基苯基)胺基)-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(0.3 g，68%)。 ESI-MS m/z: 521 (M + H)+
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之4-((2S* ,4R* )-2-甲基-4-((4-硝基苯基)胺基)-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(0.3 g，0.57 mmol)，以與參考例16之步驟2相同之方式獲得4-((2S* ,4R* )-4-((4-胺基苯基)胺基)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(0.25 g，88%)。
[參考例22] 4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯胺 使參考例4之步驟3中所獲得之4-(4-溴苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯(2.0 g，5.17 mmol)溶解於DMSO(30 mL)中，添加碘化銅(0.196 g，1.03 mmol)、1,2-二甲基乙二胺(0.136 g，1.55 mmol)及28%氨水(150 mL)，於130℃下攪拌16小時。向反應混合物添加飽和硫酸鈉水溶液，利用乙酸乙酯萃取2次。利用無水硫酸鈉將有機層進行乾燥，於減壓下進行濃縮。利用逆相HPLC(10 mmol/L 碳酸氫銨水溶液/乙腈)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯胺(0.850 g，19%)。 ESI-MS m/z: 324 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 1.71 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 4.00 (d, J = 12.47 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 12.72 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 6.52 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
[參考例23] 1-(4-胺基苄基)-2-乙基-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮 (步驟1) 使依據文獻(Eur. J. of Org. Chem. 2016, 5169-5179)中記載之方法所合成之2-(2-側氧基丁基)環己烷-1,3-二酮(1.7 g，9.34 mmol)溶解於甲苯(20 ml)中，添加(4-(胺基甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(2.49 g，11.21 mmol)，於室溫下攪拌10分鐘後，進行4小時回流，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚＝1/4～1/2)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得(4-((2-乙基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(0.550 g，16%)。 ESI-MS m/z: 369 (M + H)+
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(4-((2-乙基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(0.550 g，1.49 mmol)，以與實施例8h之步驟1相同之方式獲得1-(4-胺基苄基)-2-乙基-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(0.350 g，87%)。 ESI-MS m/z: 269 (M + H)+
[參考例24] 1-(3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苄基)哌啶-4-羧酸 (步驟1) 使市售之乙基3-溴-5-羥基苯甲醛(0.25 g，1.24 mmol)溶解於1,4-二㗁烷及水之混合溶劑(3 mL，2:1)中，添加市售之3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)異㗁唑(0.332 g，1.49 mmol)、磷酸三鉀(0.791 g，3.73 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (0.09 g，0.12 mmol)，於100℃下攪拌4小時。將反應混合物進行減壓濃縮，利用管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚＝30/70)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苯甲醛(0.17 g，63%)。 ESI-MS m/z: 218 (M + H)+
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苯甲醛(2.0 g，9.22 mmol)、及市售之哌啶-4-羧酸乙酯(1.73 g，11.06 mmol)，以與實施例7d之步驟1相同之方式獲得1-(3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苄基)哌啶-4-羧酸乙酯(0.75 g，23%)。 ESI-MS m/z: 359 (M + H)+
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之1-(3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苄基)哌啶-4-羧酸乙酯(0.55 g，1.54 mmol)，以與實施例3d之步驟2相同之方式獲得1-(3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苄基)哌啶-4-羧酸(0.295 g，58%)。 ESI-MS m/z: 331 (M + H)+
[參考例25] 3-((4-胺基哌啶-1-基)甲基)-5-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)苯酚二鹽酸鹽 (步驟1) 使用參考例24之步驟1中所獲得之3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苯甲醛(2.0 g，9.22 mmol)、及市售之哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯(1.84 g，9.22 mmol)，以與實施例7d之步驟1相同之方式獲得(1-(3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苄基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.76 g，21%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 402.35.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(1-(3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苄基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.740 g，1.84 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得3-((4-胺基哌啶-1-基)甲基)-5-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)苯酚二鹽酸鹽(0.23 g，7%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 302.27.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 1.91 - 2.07 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.73 - 2.89 (m, 2H), 3.19 - 3.25 (m, 3H), 3.96 - 4.11 (m, 2H), 6.81 - 7.03 (m, 3H), 8.14 (s, 1H), 8.24 - 8.29 (m, 3H), 9.89 (brs, 1H).
[參考例26] (S)-4-(6-(2-(2-(二甲胺基)乙氧基)-2-側氧乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸 (步驟1) 使參考例3中所獲得之(S)-4-{6-[2-(第三丁氧基)-2-側氧乙基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基}苯甲酸(1.0 g，2.14 mmol)溶解於DMF(5 mL)中，添加碳酸鉀(0.88 g，6.44 mmol)及苄基溴(0.55 g，3.22 mmol)，於100℃下攪拌2小時。向反應混合物添加水，濾取所析出之固體濾取並進行減壓乾燥，藉此獲得(S)-4-(6-(2-(第三丁氧基)-2-側氧乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸苄酯(1.1 g，92%)。 ESI-MS m/z: 557 (M + H)+
(步驟2) 使步驟1中所獲得之(S)-4-(6-(2-(第三丁氧基)-2-側氧乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸苄酯(1.1 g，1.98 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(5 mL)中，添加氯化氫/1,4-二㗁烷溶液(4 mol/L，5.0 mL，20 mmol)，於室溫下攪拌2小時。向反應混合物添加水，將水層利用乙酸乙酯萃取2次。利用無水硫酸鈉將有機層進行乾燥，於減壓下進行濃縮。利用管柱層析法(二氯甲烷/甲醇＝95/5)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得(S)-2-(4-(4-((苄氧基)羰基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸(0.8 g，80%)。 ESI-MS m/z: 501 (M + H)+
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之(S)-2-(4-(4-((苄氧基)羰基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸(0.250 g，0.5 mmol)、及2-(二甲胺基)乙烷-1-醇(0.044 g，0.5 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得(S)-4-(6-(2-(2-(二甲胺基)乙氧基)-2-側氧乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸苄酯之粗產物(0.165 g)。 ESI-MS m/z: 572 (M + H)+
(步驟4) 使步驟3中所獲得之(S)-4-(6-(2-(2-(二甲胺基)乙氧基)-2-側氧乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸苄酯之粗產物(0.165 g)溶解於甲醇(5 mL)中，添加鈀碳(0.05 g，10% wt)，於氫氣氛圍下在室溫下攪拌2小時。將反應混合物進行矽藻土過濾，將濾液進行減壓濃縮，藉此獲得(S)-4-(6-(2-(2-(二甲胺基)乙氧基)-2-側氧乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸之組成產物(0.300 g)。 ESI-MS m/z: 482 (M + H)+
[參考例27] 4-((S)-6-(2-(((1r,4S)-4-羥基環己基)氧基)-2-側氧乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸 (步驟1) 使參考例26之步驟2中所獲得之(S)-2-(4-(4-((苄氧基)羰基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸(0.250 g，0.5 mmol)溶解於氯仿(5 mL)中，添加對甲苯磺酸(0.019 g，0.1 mmol)及反式-1,4-環己烷二醇(0.290 g，2.5 mmol)，於70℃下攪拌36小時。將反應混合物進行減壓濃縮，利用逆相管柱層析法(乙腈/0.1%甲酸水溶液＝45/55)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得4-((S)-6-(2-(((1r,4S)-4-羥基環己基)氧基)-2-側氧乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸苄酯(0.110 g，37%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 599.23.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之4-((S)-6-(2-(((1r,4S)-4-羥基環己基)氧基)-2-側氧乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸苄酯(0.150 g，0.25 mmol)，以與參考例26之步驟4相同之方式獲得4-((S)-6-(2-(((1r,4S)-4-羥基環己基)氧基)-2-側氧乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸(0.115 g，90%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 509.34:1 H NMR (DMSO-d6 , δ) 1.23 - 1.32 (m, 2H), 1.37 - 1.45 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.75 - 1.78 (m, 2H), 1.85 - 1.91 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.17 (d, J = 5.38 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 8.80, 6.36 Hz, 1H), 3.46 - 3.55 (m, 1H), 4.49 - 4.56 (m, 2H), 4.70 - 4.74 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 13.17 (brs, 1H).
[參考例28] (S)-4-(6-(2-(乙基胺基)-2-側氧乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸 (步驟1) 使用參考例26之步驟2中所獲得之(S)-2-(4-(4-((苄氧基)羰基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸(0.200 g，0.4 mmol)、及乙基胺(2 mol/L THF溶液，0.6 ml，1.2 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得(S)-4-(6-(2-(乙基胺基)-2-側氧乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸苄酯(0.180 g，86%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 528.24.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(S)-4-(6-(2-(乙基胺基)-2-側氧乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸苄酯(0.180 g，0.34 mmol)，以與參考例26之步驟4相同之方式獲得(S)-4-(6-(2-(乙基胺基)-2-側氧乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸(0.135 g，90%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 438.
[參考例29] (S)-4-(6-(2-(4-(2-羥基乙基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸 (步驟1) 使用參考例26之步驟2中所獲得之(S)-2-(4-(4-((苄氧基)羰基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸(0.150 g，0.3 mmol)、及2-(哌𠯤-1-基)乙烷-1-醇(0.039 g，0.3 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得(S)-4-(6-(2-(4-(2-羥基乙基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸苄酯之粗產物(0.140 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 613.27.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(S)-4-(6-(2-(4-(2-羥基乙基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸苄酯之粗產物(0.140 g)，以與參考例26之步驟4相同之方式獲得(S)-4-(6-(2-(4-(2-羥基乙基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸(0.062 g，80%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 523.
[參考例30] (S)-4-(6-(2-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸 (步驟1) 使用參考例26之步驟2中所獲得之(S)-2-(4-(4-((苄氧基)羰基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸(0.3 g，0.6 mmol)、及3-甲氧基丙烷-1-醇(0.540 g，6 mmol)，以與參考例27之步驟1相同之方式獲得(S)-4-(6-(2-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸苄酯(0.192 g，56%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 573.31.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(S)-4-(6-(2-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸苄酯(0.192 g，0.33 mmol)，以與參考例26之步驟4相同之方式獲得(S)-4-(6-(2-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸(0.130 g，80%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 483.
[參考例31] (S)-4-(6-(2-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸 (步驟1) 使用參考例26之步驟2中所獲得之(S)-2-(4-(4-((苄氧基)羰基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸(0.3 g，0.6 mmol)、及2-甲氧基乙烷-1-醇(0.456 g，6 mmol)，以與參考例27之步驟1相同之方式獲得(S)-4-(6-(2-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸苄酯(0.2 g，59%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 559.29.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(S)-4-(6-(2-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸苄酯(0.2 g，0.36 mmol)，以與參考例26之步驟4相同之方式獲得(S)-4-(6-(2-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸(0.125 g，75%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 469.
[參考例32] 4-((2-((2-(二甲胺基)乙氧基)羰基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸 (步驟1) 使氯化鋁(4.73 g，35.6 mmol)溶解於二氯甲烷(25 mL)中，添加1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(2.0 g，14.9 mmol)，於-40℃下攪拌5分鐘。向反應混合物添加三氯乙醯氯(2.02 mL，17.8 mmol)，於-40℃下攪拌5分鐘後，於室溫下攪拌16小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用二氯甲烷對水層萃取2次。利用無水硫酸鈉將有機層進行乾燥，於減壓下進行濃縮。利用管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝7/3～6/4)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得2-(2,2,2-三氯乙醯基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(2.0 g，48%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 280.03.
(步驟2) 使步驟1中所獲得之2-(2,2,2-三氯乙醯基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(2.0 g，7.17 mmol)溶解於甲醇(15 mL)中，添加甲醇鈉(0.425 g，7.88 mmol)，於室溫下攪拌5小時。將反應混合物利用鹽酸(1 mol/L)進行稀釋，將水層利用二氯甲烷進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥，進行減壓濃縮，藉此獲得4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(1.0 g，72%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 194.11.
(步驟3) 使步驟2中所獲得之4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(1.0 g，5.18 mmol)溶解於乙腈(10 mL)，添加碳酸鉀(1.43 g，10.36 mmol)，於室溫下攪拌5分鐘。向反應混合物添加4-(溴甲基)苯甲酸第三丁酯(1.4 g，5.18 mmol)，於80℃下攪拌16小時。將反應混合物進行減壓濃縮，添加水，將水層利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鈉將有機層進行乾燥，於減壓下進行濃縮。利用管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚＝1/4)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得1-(4-(第三丁氧基羰基)苄基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(1.45 g，73%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 384.21.
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之1-(4-(第三丁氧基羰基)苄基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(1.45 g，3.78 mmol)，以與實施例2f之步驟2相同之方式獲得1-(4-(第三丁氧基羰基)苄基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸(0.900 g，64%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 370.22.
(步驟5) 使用步驟4中所獲得之1-(4-(第三丁氧基羰基)苄基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸(0.3 g，0.81 mmol)、及2-(二甲胺基)乙烷-1-醇(0.12 mL，1.22 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得1-(4-(第三丁氧基羰基)苄基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸2-(二甲胺基)乙酯(0.280 g，81%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 441.46.
(步驟6) 使用步驟5中所獲得之1-(4-(第三丁氧基羰基)苄基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸2-(二甲胺基)乙酯(0.280 g，0.64 mmol)，以與實施例1k之步驟2相同之方式獲得4-((2-((2-(二甲胺基)乙氧基)羰基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸(0.150 g，61%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 385:1 H NMR (DMSO-d6 , δ) δ 2.04 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.45 (s, 6H), 2.75 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.90 - 2.92 (m, 2H), 4.32 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 5.69 (s, 2H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
[參考例33] 4-((2-((2-羥基乙氧基)羰基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸 (步驟1) 使用參考例32之步驟4中所獲得之1-(4-(第三丁氧基羰基)苄基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸(0.3 g，0.81 mmol)、及2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙烷-1-醇(0.19 mL，0.97 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得作為粗產物之1-(4-(第三丁氧基羰基)苄基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙酯及1-(4-(第三丁氧基羰基)苄基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸2-羥基乙酯之混合物(0.350 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 528.36.
(步驟2) 使用步驟5中所獲得之1-(4-(第三丁氧基羰基)苄基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙酯及1-(4-(第三丁氧基羰基)苄基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸2-羥基乙酯之粗產物(0.350 g)，以與實施例1k之步驟2相同之方式獲得4-((2-((2-羥基乙氧基)羰基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸之粗產物(0.3 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 358.35.
[參考例34] 4-((2-(甲氧基羰基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸 使用參考例32之步驟3中所獲得之1-(4-(第三丁氧基羰基)苄基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(0.145 g，0.37 mmol)，以與實施例1k之步驟2相同之方式獲得4-((2-(甲氧基羰基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸(0.1 g，81%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 328: 1H NMR (CDCl3 , δ) δ 2.13 - 2.18 (m, 2H), 2.53 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.10 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 5.69 (s, 2H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H).
[實施例1a] N,N'-(丙烷-1,3-二基)雙(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺)(化合物1a) (步驟1) 使參考例1之步驟6中所獲得之4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(200 mg，0.89 mmol)溶解於DMF(6.0 mL)中，添加HATU(337 mg，0.89 mmol)、(3-胺基丙基)胺基甲酸第三丁酯(155 mg，0.89 mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.21 mL，1.18 mmol)，於室溫下攪拌整夜。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯萃取2次。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥，並進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇＝100/0～90/10)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得[3-(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺)丙基]胺基甲酸第三丁酯(330 mg，75%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 495.
(步驟2) 使步驟1中所獲得之[3-(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺)丙基]胺基甲酸第三丁酯(330 mg，0.67 mmol)溶解於乙酸乙酯(20 mL)中，添加氯化氫/1,4-二㗁烷溶液(4 mol/L，5.0 mL，20 mmol)，於室溫下攪拌24小時。濾取所產生之固體，利用乙酸乙酯洗淨，藉此獲得N-(3-胺基丙基)-4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺鹽酸鹽(260 mg，89%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 395.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之N-(3-胺基丙基)-4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺鹽酸鹽(543 mg，1.38 mmol)、及參考例1之步驟6中所獲得之4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(466 mg，1.38 mmol)，以與步驟1相同之方式獲得化合物1a之粗產物(360 mg)。利用逆相高速液體層析法(逆相HPLC)(Column：CHIRALART Cellulose-SB S-5 μm，甲基第三丁醚(MtBE)/甲醇＝80/20，流速1 mL/min，rt＝3.9 min)對所獲得之粗產物進行精製，藉此獲得化合物1a(34 mg，3.4%。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 715.1 H NMR (CDCl3 , δ): 1.08 - 1.20 (m, 12H), 1.21 - 1.38 (m, 4H), 1.70 - 1.90 (m, 2H), 2.30 - 2.44 (m, 2H), 2.50 - 2.71 (m, 4H), 3.40 - 3.75 (m, 4H), 4.19 - 4.29 (m, 2H), 4.88 - 5.01 (m, 2H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.11 - 7.31 (m, 8H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 4H). HPLC(CHIRAL Cellulose-SB (0.46×15 cm，3 μm)，MtBE(0.1%DEA)/甲醇＝80/20，流速1.0 ml/min)：rt＝7.9 min
[實施例1b] 2,2'-[(6S,6'S)-({[丙烷-1,3-二基雙(氮二基)]雙(羰基)}雙(4,1-伸苯基))雙(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4,6-二基)]二乙酸二第三丁酯(化合物1b) (步驟1) 使參考例3中所獲得之(S)-4-{6-[2-(第三丁氧基)-2-側氧乙基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基}苯甲酸(800 mg，1.71 mmol)溶解於DMF(10 mL)中，添加HATU(744 mg，1.71 mmol)、N,N-二異丙基乙基胺(5 mL，28.1 mmol)及N-(3-胺基丙基)胺基甲酸苄酯(464 mg，2.23 mmol)，於室溫下攪拌25小時。將反應混合物進行減壓濃縮，利用矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝90/10～50/50)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得(S)-2-(4-{4-[(3-{[(苄氧基)羰基]胺基}丙基)胺甲醯基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸第三丁酯(910 mg)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 657.
(步驟2) 使步驟1中所獲得之(S)-2-(4-{4-[(3-{[(苄氧基)羰基]胺基}丙基)胺甲醯基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸第三丁酯(900 mg，1.37 mmol)溶解於甲醇(20 mL)中，添加10%鈀碳(0.20 g，10%wt)，於氫氣氛圍下且於室溫下攪拌5小時。將反應混合物進行抽吸過濾，將濾液進行減壓濃縮，藉此獲得(S)-2-(4-{4-[(3-胺基丙基)胺甲醯基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸第三丁酯之粗產物(0.72 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 523.
(步驟3) 使參考例3中所獲得之(S)-4-{6-[2-(第三丁氧基)-2-側氧乙基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基}苯甲酸(500 mg，1.07 mmol)溶解於DMF(45 mL)中，添加COMU(2g，4.62 mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(5 mL，28.0 mmol)，於室溫下攪拌5分鐘。向反應混合物添加步驟2中所獲得之(S)-2-(4-{4-[(3-胺基丙基)胺甲醯基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸第三丁酯之粗產物(700 mg，1.34 mmol)，於室溫下攪拌24小時。將反應混合物進行減壓濃縮，利用逆相HPLC(0.1%甲酸/乙腈＝53/47～43/57)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得化合物1b(285 mg，3步驟合計產率18%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 971.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 1.58 (s, 18H), 1.75 (s, 6H), 1.70 - 1.90 (m, 2H), 2.41 (s, 6H), 2.61 (s, 6H), 3.20-3.40 (m, 8H), 4.44 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 8.60 (t, J = 5.6 Hz, 2H).
[實施例1c] 4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}-N-[1-(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯基)哌啶-4-基]苯甲醯胺(化合物1c) (步驟1) 使用參考例1之步驟6中所獲得之4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(50 mg，0.148 mmol)、及4-胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯(30 mg，0.148 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得4-(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺)哌啶-1-羧酸第三丁酯(62 mg，80%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 521.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之4-(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺)哌啶-1-羧酸第三丁酯(66 mg，0.127 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}-N-(哌啶-4-基)苯甲醯胺鹽酸鹽(55 mg，92%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 421.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}-N-(哌啶-4-基)苯甲醯胺鹽酸鹽(49 mg，0.144 mmol)，以與實施例1a之步驟3相同之方式獲得化合物1c(30 mg，28%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 741.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 1.10 - 1.20 (m, 12H), 1.24 - 1.36 (m, 2H), 2.03 - 2.17 (m, 2H), 2.31 - 2.44 (m, 2H), 2.51 - 2.75 (m, 4H), 2.93 - 3.19 (m, 5H), 4.18 - 4.32 (m, 4H), 4.87 - 5.02 (m, 2H), 5.91 - 5.99 (m, 1H), 6.56 - 6.64 (m, 5H), 7.14 - 7.35 (m, 11H), 7.58 - 7.68 (m, 2H).
[實施例1d] 4-{[3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苯基](羥基)甲基}-N-[3-(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺)丙基]苯甲醯胺(化合物1d) 使實施例1a之步驟2中所獲得之N-(3-胺基丙基)-4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺鹽酸鹽(123 mg，0.32 mmol)溶解於DMF(6.0 mL)中，添加參考例6中所獲得之4-{[3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苯基](羥基)甲基}苯甲酸(110 mg，0.32 mmol)、EDCI(124 mg，0.65 mmol)、HOBt(88 mg，0.65 mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.23 mL, 1.30 mmol)，於室溫下攪拌16小時。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取2次。利用無水硫酸鈉將有機層進行乾燥，於減壓下進行濃縮。利用逆相HPLC(10 mmol/L 碳酸氫銨水溶液/乙腈＝63/37～59/41)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得化合物1d(39 mg，17%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 716.1 H NMR (CD3 OD, δ): 1.08 - 1.19 (m, 6H), 1.23 - 1.38 (m, 1H), 1.80 - 1.91 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.38 - 2.49 (m, 1H), 2.54 - 2.72 (m, 2H), 3.29 - 3.32 (m, 1H), 3.39 - 3.50 (m, 4H), 4.25 (dd, J = 12.3, 4.2 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 6.61 - 6.70 (m, 3H), 6.79 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.18 - 7.30 (m, 4H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
[實施例1e] 4-[(2-乙基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)甲基]-N-[3-(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺)丙基]苯甲醯胺(化合物1e) 使用實施例1a之步驟2中所獲得之N-(3-胺基丙基)-4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺鹽酸鹽(40 mg，0.093 mmol)、及參考例5中所獲得之4-[(2-乙基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸(28 mg，0.093 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得化合物1e(15 mg，24%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 674.1 H NMR (CDCl3 , δ): 1.10 - 1.22 (m, 9H), 1.27 - 1.35 (m, 1H), 1.79 - 1.89 (m, 2H), 2.06 - 2.18 (m, 2H), 2.37 - 2.48 (m, 3H), 2.51 - 2.72 (m, 6H), 3.44 - 3.59 (m, 4H), 4.22 - 4.32 (m, 1H), 4.92 - 5.04 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 6.60 - 6.66 (m, 2H), 6.96 - 7.01 (m, 2H), 7.11 - 7.17 (m, 1H), 7.19 - 7.24 (m, 2H), 7.28 - 7.35 (m, 1H), 7.68 - 7.72 (m, 2H), 7.72 - 7.78 (m, 1H), 7.82 - 7.88 (m, 2H).
[實施例1f] 4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}-N-{3-[4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲醯胺]丙基}苯甲醯胺(化合物1f) 使用實施例1a之步驟2中所獲得之N-(3-胺基丙基)-4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺鹽酸鹽(35 mg，0.081 mmol)、及參考例4中所獲得之4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸(29 mg，0.081 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得化合物1f(20 mg，34%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 729.1 H NMR (CDCl3 , δ): 1.11 - 1.21 (m, 6H), 1.28 - 1.37 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.53 - 2.74 (m, 6H), 3.48 - 3.61 (m, 4H), 4.11 - 4.18 (m, 1H), 4.19 - 4.33 (m, 2H), 4.89 - 5.01 (m, 1H), 5.47 - 5.55 (m, 1H), 6.58 - 6.65 (m, 2H), 6.84 - 6.91 (m, 1H), 7.14 - 7.25 (m, 3H), 7.28 - 7.33 (m, 1H), 7.55 - 7.61 (m, 2H), 7.68 - 7.73 (m, 2H), 7.75 - 7.83 (m, 1H), 7.92 - 7.96 (m, 2H).
[實施例1g] 4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}-N-[1-(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯基)吖丁啶-3-基]苯甲醯胺(化合物1g) (步驟1) 使用參考例1之步驟6中所獲得之4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(40 mg，0.118 mmol)、及4-胺基吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(20 mg，0.118 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得3-(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(47 mg，80%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 493.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之3-(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(39 mg，0.079 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得N-(吖丁啶-3-基)-4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺鹽酸鹽(34 mg，100%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 393.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之N-(吖丁啶-3-基)-4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺鹽酸鹽(34 mg，0.079 mmol)，以與實施例1a之步驟3相同之方式獲得化合物1g(12 mg，21%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 713.1 H NMR (CDCl3 , δ): 1.09 - 1.19 (m, 12H), 1.23 - 1.35 (m, 2H), 2.32 - 2.46 (m, 2H), 2.51 - 2.72 (m, 4H), 4.16 - 4.29 (m, 4H), 4.58 - 4.72 (m, 2H), 4.82 - 5.03 (m, 3H), 6.49 - 6.63 (m, 4H), 7.14 - 7.25 (m, 8H), 7.25 - 7.33 (m, 2H), 7.43 - 7.54 (m, 2H), 7.67 - 7.76 (m, 2H).
[實施例1h] 2-[(S)-2,3,9-三甲基-4-(4-{[3-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺)丙基]胺甲醯基}苯基)-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸第三丁酯(化合物1h) (步驟1) 使用參考例1之步驟7中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(350 mg，1.03 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得[3-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺)丙基]胺基甲酸第三丁酯(512 mg，100%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 495.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之[3-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺)丙基]胺基甲酸第三丁酯(320 mg，0.647 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得N-(3-胺基丙基)-4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺鹽酸鹽(279 mg，100%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 395.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之N-(3-胺基丙基)-4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺鹽酸鹽(50 mg，0.116 mmol)、及參考例3中所獲得之(S)-4-{6-[2-(第三丁氧基)-2-側氧乙基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基}苯甲酸(54 mg，0.116 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得化合物1h(35 mg，36%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 843.1 H NMR (CDCl3 , δ) : 1.10 - 1.18 (m, 6H), 1.25 - 1.35 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.97 - 2.10 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.30 - 2.46 (m, 4H), 2.52 - 2.73 (m, 5H), 3.45 - 3.59 (m, 6H), 4.16 - 4.28 (m, 1H), 4.37 - 4.44 (m, 1H), 4.56 - 4.64 (m, 1H), 4.83 - 5.01 (m, 1H), 6.51 - 6.66 (m, 2H), 6.99 - 7.10 (m, 1H), 7.10 - 7.23 (m, 3H), 7.50 - 7.59 (m, 2H), 7.67 - 7.77 (m, 2H), 7.84 - 7.98 (m, 3H).
[實施例1i] 2-((S)-4-{4-[4-(4-{(S)-6-[2-(第三丁氧基)-2-側氧乙基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基}苯甲醯胺)哌啶-1-羰基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸第三丁酯(化合物1i) (步驟1) 使4-胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.0 g，5.0 mmol)溶解於二氯甲烷(15 mL)中，於冰浴冷卻下添加N,N-二異丙基乙基胺(2.61 mL，15 mmol)、氯甲酸苄酯(0.78 mL，5.5 mmol)，於室溫下攪拌2小時。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取2次。利用無水硫酸鈉將有機層進行乾燥，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝85/15～80/20)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得4-{[(苄氧基)羰基]胺基}哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.17 g，70%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 335.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之4-{[(苄氧基)羰基]胺基}哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.17 g，3.50 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得哌啶-4-基胺基甲酸苄酯(0.80 g，85%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 235.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之哌啶-4-基胺基甲酸苄酯(69 mg，0.25 mmol)、及參考例3中所獲得之(S)-4-{6-[2-(第三丁氧基)-2-側氧乙基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基}苯甲酸(104 mg，0.21 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得(S)-2-(4-[4-(4-{[(苄氧基)羰基]胺基}哌啶-1-羰基)苯基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸第三丁酯(105 mg，72 %)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 683.
(步驟4) 使步驟3中所獲得之(S)-2-(4-[4-(4-{[(苄氧基)羰基]胺基}哌啶-1-羰基)苯基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸第三丁酯(105 mg，0.15 mmol)溶解於甲醇(3.0 mL)，添加20%氫氧化鈀(50 mg)，於氫氣氛圍下且於室溫下攪拌16小時。將反應混合物進行矽藻土過濾，將濾液進行減壓濃縮。利用戊烷將所獲得之殘渣進行漿化精製，藉此獲得(S)-2-{4-[4-(4-胺基哌啶-1-羰基)苯基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸第三丁酯(70 mg，83%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 549.
(步驟5) 使用步驟4中所獲得之(S)-2-{4-[4-(4-胺基哌啶-1-羰基)苯基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸第三丁酯(105 mg，0.19 mmol)、及參考例3中所獲得之(S)-4-{6-[2-(第三丁氧基)-2-側氧乙基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基}苯甲酸(89 mg，0.19 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得化合物1i(80 mg，42%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 997.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 1.44 (s, 19H), 1.58 (s, 4H), 1.66 (s, 3H), 1.75 (brs, 1H), 1.91 (brs, 1H), 2.36 - 2.42 (m, 6H), 2.60 - 2.64 (m, 6H), 2.95 (brs, 1H), 3.15 - 3.16 (m, 1H), 3.37 (m, 4H), 3.49 - 3.51 (m, 1H), 4.08 (brs, 1H), 4.44 (q, J = 6.5 Hz, 3H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 8.5 Hz, 4H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H).
[實施例1j] N,N'-[(1r,3r)-環丁烷-1,3-二基]雙(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺)(化合物1j) (步驟1) 使用參考例1之步驟7中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(50 mg，0.148 mmol)、及[(1r,3r)-3-胺基環丁基]胺基甲酸第三丁酯(28 mg，0.148 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得[(1R,3r)-3-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺)環丁基]胺基甲酸第三丁酯(70 mg，94%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 507.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之[(1R,3r)-3-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺)環丁基]胺基甲酸第三丁酯(70 mg，0.138 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得N-[(1r,3R)-3-胺基環丁基]-4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺鹽酸鹽(60 mg，98%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 407.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之N-[(1r,3R)-3-胺基環丁基]-4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺鹽酸鹽(60 mg，0.137 mmol)、及參考例1之步驟7中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(42 mg，0.124 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物1j(25 mg，28%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 727.1 H NMR (CDCl3 , δ): 1.11 - 1.19 (m, 12H), 1.23 - 1.37 (m, 2H), 2.31 - 2.45 (m, 2H), 2.44 - 2.53 (m, 2H), 2.53 - 2.75 (m, 4H), 4.16 - 4.33 (m, 4H), 4.59 - 4.75 (m, 2H), 4.90 - 5.02 (m, 2H), 6.24 - 6.29 (m, 2H), 6.59 - 6.64 (m, 4H), 7.14 - 7.32 (m, 10H), 7.63 - 7.69 (m, 4H).
[實施例1k] 1,1'-{(2S,2'S,4R,4'R)-{[(2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,5-二羰基)雙(4,1-伸苯基)]雙(氮二基)}雙[2-甲基-3,4-二氫喹啉-4,1(2H)-二基]}雙(丙烷-1-酮)(化合物1k) (步驟1) 使用參考例1之步驟7中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(50 mg，0.148 mmol)、及2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(35.2 mg，0.177 mmol)，以與實施例1d之步驟1相同之方式獲得5-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(38 mg，49%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 519.
(步驟2) 使步驟1中所獲得之5-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(38 mg，0.073 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，添加三氟乙酸(1 mL)，於室溫下攪拌1小時。將反應混合物進行減壓濃縮，藉此獲得1-[(2S,4R)-4-{[4-(2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)苯基]胺基}-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮三氟乙酸鹽之粗產物(38 mg)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 419.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之1-[(2S,4R)-4-{[4-(2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)苯基]胺基}-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮三氟乙酸鹽之粗產物(38 mg)、及參考例1之步驟7中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(50 mg，0.148 mmol)，以與實施例1d之步驟1相同之方式獲得化合物1k(17 mg，32%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 739.1 H-NMR (CDCl3 , δ): 1.12 - 1.19 (m, 12H), 1.26 - 1.36 (m, 4H), 2.31 - 2.43 (m, 2H), 2.53 - 2.72 (m, 4H), 3.67 - 3.83 (m, 4H), 4.11 - 4.18 (m, 2H), 4.18 - 4.27 (m, 2H), 4.90 - 5.00 (m, 2H), 6.54 - 6.66 (m, 4H), 7.14 - 7.33 (m, 9H), 7.39 - 7.49 (m, 3H).
[實施例1l] N,N'-(2-側氧基丙烷-1,3-二基)雙(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺)(化合物1l) (步驟1) 使用參考例1之步驟7中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(500 mg，1.47 mmol)、及1,3-二胺基丙烷-2-醇(66 mg，0.73 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得N,N'-(2-羥基丙烷-1,3-二基)雙(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺)(200 mg，19%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 731.
(步驟2) 使步驟1中所獲得之N,N'-(2-羥基丙烷-1,3-二基)雙(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺)(50 mg，0.068 mmol)溶解於二氯甲烷(3 mL)中，添加DMP(58 mg，0.136 mmol)，於50℃下攪拌2小時。向反應混合物添加碳酸氫鈉水溶液，利用二氯甲烷進行萃取。將有機層利用水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥，並進行減壓濃縮。利用逆相HPLC(乙腈/10 mM碳酸氫銨水溶液＝42/58)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得化合物1l(22 mg，22%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 729.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 1.00 - 1.06 (m, 12H), 1.18 - 1.25 (m, 2H), 2.22 - 2.27 (m, 2H), 2.56 - 2.62 (m, 4H), 4.10 (d, J = 5.49 Hz, 4H), 4.29 (t, J = 11.60 Hz, 2H), 4.74 (d, J = 6.71 Hz, 2H), 6.63 - 6.68 (m, 6H), 7.10 (d, J = 7.63 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 7.25 - 7.32 (m, 4H), 7.67 (d, J = 8.54 Hz, 4H), 8.41 (t, J = 5.49 Hz, 2H).
[實施例1m] 4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}-N-{1-[4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲醯基]哌啶-4-基}苯甲醯胺(化合物1m) (步驟1) 使用參考例4中所獲得之4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸(150 mg，0.420 mmol)、及(哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(93 mg，0.460 mmol)，以與實施例1d之步驟1相同之方式獲得{1-[4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲醯基]哌啶-4-基}胺基甲酸第三丁酯(200 mg，88%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 535.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之{1-[4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲醯基]哌啶-4-基}胺基甲酸第三丁酯(110 mg，0.200 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得(4-胺基哌啶-1-基)[4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯基]甲酮鹽酸鹽之粗產物(65 mg)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 435.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之(4-胺基哌啶-1-基)[4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯基]甲酮鹽酸鹽之粗產物(196 mg)、及參考例1之步驟7中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(120 mg，0.350 mmol)，以與實施例1d之步驟1相同之方式獲得化合物1m(25 mg，2步驟合計產率9%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 755.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.99 - 1.05 (m, 6H), 1.17 - 1.24 (m, 1H), 1.40 - 1.51 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.71 (s, 1H), 1.86 (s, 1H), 2.25 (dd, J = 15.72, 7.48 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.51 - 2.64 (m, 5H), 2.95 (s, 1H), 3.14 - 3.17 (m, 1H), 3.49 - 3.50 (m, 1H), 4.03 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 12.82 Hz, 1H), 4.24 - 4.29 (m, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.74 (d, J = 6.10 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 12.51 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 7.20 - 7.32 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 7.93 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 7.63 Hz, 1H).
[實施例1n] 2-[(S)-2,3,9-三甲基-4-(4-{[1-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯基)吖丁啶-3-基]胺甲醯基}苯基)-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸第三丁酯(化合物1n) (步驟1) 使用參考例1之步驟7中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(150 mg，0.440 mmol)、及(吖丁啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(76 mg，0.440 mmol)，以與實施例1d之步驟1相同之方式獲得[1-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯基)吖丁啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(170 mg，81%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 493.
(步驟2) 使步驟1中所獲得之[1-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯基)吖丁啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(170 mg，0.340 mmol)溶解於二氯甲烷(6 mL)中，添加三氟乙酸(1 mL)，於室溫下攪拌2小時。將反應混合物進行減壓濃縮，藉此獲得1-[(2S,4R)-4-{[4-(3-胺基吖丁啶-1-羰基)苯基]胺基}-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮三氟乙酸鹽(150 mg，89%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 393.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之1-[(2S,4R)-4-{[4-(3-胺基吖丁啶-1-羰基)苯基]胺基}-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮三氟乙酸鹽(100 mg，0.190 mmol)、及參考例3中所獲得之(S)-4-{6-[2-(第三丁氧基)-2-側氧乙基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基}苯甲酸(92 mg，0.190 mmol)，以與實施例1d之步驟1相同之方式獲得化合物1n(69 mg，39%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 841.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.99 - 1.05 (m, 6H), 1.20 - 1.25 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.59 (s, 3H), 2.19 - 2.27 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.57 - 2.64 (m, 5H), 3.34 - 3.36 (m, 2H), 4.15 (s, 1H), 4.23 - 4.28 (m, 3H), 4.43 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 4.53 - 4.75 (m, 3H), 6.65 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 7.10 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.16 - 7.19 (m, 1H), 7.25 - 7.32 (m, 2H), 7.47 - 7.51 (m, 4H), 7.91 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 9.12 (d, J = 7.02 Hz, 1H).
[實施例1o] 2-[(S)-2,3,9-三甲基-4-(4-{[2-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺)乙基]胺甲醯基}苯基)-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸第三丁酯(化合物1o) (步驟1) 使用參考例3中所獲得之(S)-4-{6-[2-(第三丁氧基)-2-側氧乙基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基}苯甲酸(300 mg，0.64 mmol)、及(2-胺基乙基)胺基甲酸苄酯(249 mg，1.29 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得(S)-2-(4-{4-[(2-{[(苄氧基)羰基]胺基}乙基)胺甲醯基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸第三丁酯(290 mg，70%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 643.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(S)-2-(4-{4-[(2-{[(苄氧基)羰基]胺基}乙基)胺甲醯基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸第三丁酯(290 mg，0.45 mmol)，以與實施例1i之步驟4相同之方式獲得(S)-2-(4-{4-[(2-胺基乙基)胺甲醯基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸第三丁酯(200 mg，87%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 509.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之(S)-2-(4-{4-[(2-胺基乙基)胺甲醯基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸第三丁酯(200 mg，0.39 mmol)、及參考例1之步驟7中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(133 mg，0.39 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物1o(220 mg，67%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 829.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.99 - 1.06 (m, 6H), 1.17 - 1.26 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.59 (s, 3H), 2.22 - 2.28 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.57 - 2.64 (m, 5H), 3.24 - 3.28 (m, 2H), 3.40 (s, 4H), 4.27 (m, 1H), 4.44 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.73 - 4.74 (m, 1H), 6.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.32 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.21 (brs, 1H), 8.68 (brs, 1H).
[實施例2a] 4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}-N-{2-[(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺基]-2-側氧乙基}苯甲醯胺(化合物2a) (步驟1) 使用參考例7之步驟2中所獲得之1-{(2S* ,4R* )-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(100 mg，0.323 mmol)、及{[(9H-茀-9-基)甲氧基]羰基}甘胺酸(144 mg，0.485 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得{2-[(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺基]-2-側氧乙基}胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯之粗產物(263 mg)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 589.
(步驟2) 使步驟1中所獲得之{2-[(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺基]-2-側氧乙基}胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯粗產物(263 mg)溶解於DMF(1.6 mL)中，添加哌啶(0.160 mL，1.62 mmol)，於室溫下攪拌整夜。向反應混合物添加水後，進行過濾，利用乙酸乙酯將濾液萃取2次。利用飽和氯化鈉水溶液將有機層洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥，並進行減壓濃縮。利用矽膠層析法(氯仿/甲醇＝10/0～9/1)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得2-胺基-N-(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)乙醯胺(50.7 mg，2步驟合計產率43%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 367.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之2-胺基-N-(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)乙醯胺(19.5 mg，0.053 mmol)、及參考例1之步驟6中所獲得之4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(21.4 mg，0.063 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得化合物2a(3.2 mg，9%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 6871 H-NMR (CDCl3 , δ): 1.10 - 1.20 (m, 12H), 1.24 - 1.33 (m, 2H), 2.31 - 2.44 (m, 2H), 2.51 - 2.73 (m, 4H), 4.10 - 4.19 (m, 2H), 4.21 - 4.30 (m, 4H), 4.88 - 5.00 (m, 2H), 5.32 - 5.37 (m, 1H), 6.59 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.13 - 7.30 (m, 8H), 7.33 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 2H).
[實施例2b] 2-[(S)-4-{4-[2-(4-{(S)-6-[2-(第三丁氧基)-2-側氧乙基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基}苯甲醯胺)乙醯胺]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸第三丁酯(化合物2b) (步驟1) 使參考例3中所獲得之(S)-4-{6-[2-(第三丁氧基)-2-側氧乙基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基}苯甲酸(200 mg，0.430 mmol)溶解於甲苯(10 mL)中，添加DPPA(124 mg，0.450 mmol)及三乙胺(104 mg，1.03 mmol)，於室溫下攪拌3小時。向反應混合物添加水(3 mL)，於70℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，利用乙酸乙酯進行稀釋，利用無水硫酸鈉進行乾燥，並進行減壓濃縮。利用逆相HPLC(乙腈/10 mmol/L 碳酸氫銨水溶液＝42/58)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得(S)-2-{4-(4-胺基苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸第三丁酯(45 mg，22%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 438.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(S)-2-{4-(4-胺基苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸第三丁酯(60 mg，0.140 mmol)、及2-{[(苄氧基)羰基]胺基}乙酸(34.4 mg，0.160 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得(S)-2-{4-[4-(2-{[(苄氧基)羰基]胺基}乙醯胺)苯基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸第三丁酯(70 mg，74%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 629.
(步驟3) 使步驟2中所獲得之(S)-2-{4-[4-(2-{[(苄氧基)羰基]胺基}乙醯胺)苯基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸第三丁酯(70 mg，0.110 mmol)溶解於甲醇(20 mL)中，添加鈀碳(70 mg，10% wt)，於氫氣氛圍下且於室溫下攪拌整夜。將反應混合物進行過濾，將濾液進行減壓濃縮，藉此獲得(S)-2-{4-[4-(2-胺基乙醯胺)苯基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸第三丁酯(50 mg，84%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 495.
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之(S)-2-{4-[4-(2-胺基乙醯胺)苯基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸第三丁酯(53 mg，0.110 mmol)、及參考例3中所獲得之(S)-4-{6-[2-(第三丁氧基)-2-側氧乙基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基}苯甲酸(50 mg，0.110 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得化合物2b(17 mg，17%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 943.1 H NMR (CD3 OD, δ): 1.53 (s, 18H), 1.73 (d, J = 8.8 Hz, 6H), 2.48 (s, 6H), 2.80 - 2.70 (m, 6H), 3.52 - 3.40 (m, 4H), 4.22 (s, 2H), 4.64 - 4.51 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
[實施例2c] 4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}-N-{(R)-1-[(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺基]-1-側氧基丙烷-2-基}苯甲醯胺(化合物2c) (步驟1) 使用參考例7之步驟2中所獲得之1-{(2S* ,4R* )-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(150 mg，0.480 mmol)、及(第三丁氧基羰基)-D-丙胺酸(92 mg，0.480 mmol)，以與實施例1d之步驟1相同之方式獲得{(R)-1-[(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺基]-1-側氧基丙烷-2-基}胺基甲酸第三丁酯(160 mg，68%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 481.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之{(R)-1-[(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺基]-1-側氧基丙烷-2-基}胺基甲酸第三丁酯(200 mg，0.410 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得(R)-2-胺基-N-(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)丙醯胺鹽酸鹽(160 mg，92%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 381.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之(R)-2-胺基-N-(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)丙醯胺鹽酸鹽(160 mg，0.380 mmol)、及參考例1之步驟7中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(130 mg，0.380 mmol)，以與實施例1d之步驟1相同之方式獲得化合物2c(86 mg，32%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 701.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.98 - 1.06 (m, 12H), 1.11 - 1.23 (m, 2H), 1.37 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.20 - 2.33 (m, 2H), 2.55 - 2.67 (m, 4H), 4.12 (brs, 1H), 4.26 - 4.28 (m, 1H), 4.53 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.71 - 4.73 (m, 2H), 5.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.57 - 6.67 (m, 5H), 7.09 - 7.18 (m, 4H), 7.23 - 7.32 (m, 6H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.59 (s, 1H)
[實施例2d] 4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}-N-{(S)-1-[(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺基]-1-側氧基丙烷-2-基}苯甲醯胺(化合物2d) (步驟1) 使用參考例7之步驟2中所獲得之1-{(2S* ,4R* )-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(150 mg，0.480 mmol)、及(第三丁氧基羰基)-L-丙胺酸(92 mg，0.480 mmol)，以與實施例1d之步驟1相同之方式獲得{(S)-1-[(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺基]-1-側氧基丙烷-2-基}胺基甲酸第三丁酯(155 mg，67%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 481.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之{(S)-1-[(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺基]-1-側氧基丙烷-2-基}胺基甲酸第三丁酯(155 mg，0.320 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得(S)-2-胺基-N-(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)丙醯胺鹽酸鹽(120 mg，90%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 381.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之(S)-2-胺基-N-(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)丙醯胺鹽酸鹽(120 mg，0.310 mmol)、及參考例1之步驟7中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(106 mg，0.310 mmol)，以與實施例1d之步驟1相同之方式獲得化合物2d(55 mg，27%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 701.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.98 - 1.06 (m, 12H), 1.14 - 1.24 (m, 2H), 1.35 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 2.20-2.28 (m, 2H), 2.55 - 2.64 (m, 4H), 4.08 - 4.12 (m, 1H), 4.26 - 4.31 (m, 1H), 4.54 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.71 - 4.75 (m, 2H), 5.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56 - 6.60 (m, 3H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 - 7.18 (m, 4H), 7.24 - 7.32 (m, 6H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.58 (s, 1H)
[實施例2e] N-{(S)-3-甲基-1-[(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺基]-1-側氧基丁烷-2-基}-4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺(化合物2e) (步驟1) 使用參考例7之步驟2中所獲得之1-{(2S* ,4R* )-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(150 mg，0.480 mmol)、及(第三丁氧基羰基)-L-纈胺酸(105 mg，0.480 mmol)，以與實施例1d之步驟1相同之方式獲得{(S)-3-甲基-1-[(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺基]-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸第三丁酯(160 mg，67%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 509.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之{(S)-3-甲基-1-[(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺基]-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸第三丁酯(160 mg，0.314 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得(S)-2-胺基-3-甲基-N-(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)丁醯胺鹽酸鹽(125 mg，92%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 409.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之(S)-2-胺基-3-甲基-N-(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)丁醯胺鹽酸鹽(125 mg，0.280 mmol)、及參考例1之步驟7中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(95 mg，0.280 mmol)，以與實施例1d之步驟1相同之方式獲得化合物2e(55 mg，27%)。 ESIMS, (M-H)- , m/z: 727.1 H NMR (DMSO-d6, δ): 0.93 - 1.06 (m, 18H), 1.11 - 1.26 (m, 2H), 2.13 - 2.28 (m, 3H), 2.56 - 2.63 (m, 4H), 4.11 - 4.23 (m, 1H), 4.27 - 4.36 (m, 2H), 4.71 - 4.75 (m, 2H), 5.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58 - 6.67 (m, 4H), 7.08 - 7.18 (m, 4H), 7.25 - 7.33 (m, 5H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 9.70 (s, 1H).
[實施例2f] 4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}-N-{3-[(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺基]-3-側氧基丙基}苯甲醯胺(化合物2f) (步驟1) 使用參考例1之步驟7中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(150 mg，0.44 mmol)、及3-胺基丙酸乙酯鹽酸鹽(0.102 g，0.66 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得3-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺)丙酸乙酯(150 mg，77%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 438.
(步驟2) 使步驟1中所獲得之3-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺)丙酸乙酯(150 mg，0.34 mmol)溶解於THF及水之混合溶劑(5.0 mL，4:1)中，添加氫氧化鋰一水合物(0.029 g，0.69 mmol)，於室溫下攪拌3小時。將反應混合物進行減壓濃縮，將所獲得之殘渣於冰水中進行稀釋，於0℃下添加檸檬酸水溶液直至成為酸性。濾取所析出之固體，並進行減壓乾燥，藉此獲得3-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基]苯甲醯胺}丙烷酸之粗產物(100 mg)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 410.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之3-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基]苯甲醯胺}丙烷酸之粗產物(100 mg，0.24 mmol)、及參考例7之步驟2中所獲得之1-{(2S* ,4R* )-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(75.0 mg，0.24 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得化合物2f(65 mg，2步驟合計產率27%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 701.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 1.01 - 1.05 (m, 12H), 1.13 - 1.24 (m, 2H), 2.21 - 2.23 (m, 2H), 2.56 - 2.62 (m, 6H), 3.48 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 4.09 - 4.12 (m, 1H), 4.25 - 4.26 (m, 1H), 4.72 - 4.74 (m, 2H), 5.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56 - 6.65 (m, 5H), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 - 7.18 (m, 3H), 7.23 - 7.31 (m, 6H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.14 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 9.59 (s, 1H).
[實施例2g] 1-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯基)-N-(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)哌啶-4-甲醯胺(化合物2g) (步驟1) 使用參考例7之步驟2中所獲得之1-{(2S* ,4R* )-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.1 g，0.32 mmol)、及1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸(0.074 g，0.32 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得4-[(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺甲醯基]哌啶-1-羧酸第三丁酯之粗產物(0.12 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 521.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之4-[(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺甲醯基]哌啶-1-羧酸第三丁酯之粗產物(0.17 g，0.32 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得N-(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)哌啶-4-甲醯胺鹽酸鹽之粗產物(0.15 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 421.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之N-(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)哌啶-4-甲醯胺鹽酸鹽之粗產物(0.15 g，0.32 mmol)、及參考例1之步驟7中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(0.11 g，0.32 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得化合物2g(0.032 g，3步驟合計產率9%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 741.61.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.99 - 1.05 (m, 12H), 1.13 - 1.24 (m, 2H), 1.55 - 1.57 (m, 2H), 1.77 (d, J =11.60 Hz, 2H), 2.21 - 2.25 (m, 2H), 2.53 - 2.62 (m, 5H), 2.92 (s, 2H), 4.09 - 4.22 (m, 4H), 4.73 (t, J = 7.25 Hz, 2H), 5.87 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.14 - 7.31 (m, 12H), 9.54 (s, 1H).
[實施例2h] 1-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯基)-N-(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)吖丁啶-3-甲醯胺(化合物2h) (步驟1) 使用參考例7之步驟2中所獲得之1-{(2S* ,4R* )-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.1 g，0.32 mmol)、及1-(第三丁氧基羰基)吖丁啶-3-羧酸(0.065 g，0.32 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得3-[(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺甲醯基]吖丁啶-1-羧酸第三丁酯之粗產物(0.12 g，75%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 493.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之3-[(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺甲醯基]吖丁啶-1-羧酸第三丁酯之粗產物(0.12 g，0.24 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得N-(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)吖丁啶-3-甲醯胺鹽酸鹽之粗產物(0.1 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 393.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之N-(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)吖丁啶-3-甲醯胺鹽酸鹽之粗產物(0.1 g，0.23 mmol)、及參考例1之步驟7中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(0.078 g，0.23 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物2h(0.03 g，3步驟合計產率18%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 713.53.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 1.00 - 1.05 (m, 12H), 1.14 - 1.22 (m, 2H), 2.21 - 2.24 (m, 2H), 2.59 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 3.50 (s, 1H), 4.06 - 4.12 (m, 3H), 4.26 - 4.45 (m, 3H), 4.73 (s, 2H), 5.91 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 6.59 - 6.67 (m, 5H), 7.01 - 7.19 (m, 4H), 7.26 - 7.32 (m, 6H), 7.45 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 9.70 (s, 1H).
[實施例2i] (R)-1-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯基)-N-(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)吡咯啶-3-甲醯胺(化合物2i) (步驟1) 使用參考例7之步驟2中所獲得之1-{(2S* ,4R* )-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(40 mg，0.129 mmol)、及(R)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-羧酸(28 mg，0.129 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得(R)-3-[(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺甲醯基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(55 mg，84%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 507.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(R)-3-[(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺甲醯基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(65 mg，0.128 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得(R)-N-(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽(57 mg，100%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 407.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之(R)-N-(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽(55 mg，0.124 mmol)、及參考例1之步驟7中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(42 mg，0.124 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物2i(25 mg，28%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 727.1 H NMR (CDCl3 , δ): 1.07 - 1.20 (m, 12H), 1.20 - 1.33 (m, 2H), 2.32 - 2.44 (m, 3H), 2.50 - 2.68 (m, 4H), 2.86 - 3.14 (m, 1H), 3.36 - 3.66 (m, 4H), 3.72 - 3.92 (m, 2H), 4.07 - 4.25 (m, 2H), 4.82 - 5.02 (m, 2H), 6.52 - 6.66 (m, 4H), 7.11 - 7.49 (m, 13H), 7.99 - 8.19 (m, 1H).
[實施例2j] 3-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺)-N-(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)苯甲醯胺(化合物2j) (步驟1) 使用參考例1之步驟7中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(0.1 g，0.29 mmol)、及3-胺基苯甲酸甲酯(0.045 g，0.29 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得3-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺)苯甲酸甲酯之粗產物(0.12 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 472.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之3-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺)苯甲酸甲酯之粗產物(0.12 g，0.25 mmol)，以與實施例2f之步驟2相同之方式獲得3-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺)苯甲酸(0.1 g，87%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 458.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之3-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺)苯甲酸(0.1 g，0.21 mmol)、及參考例7之步驟2中所獲得之1-{(2S* ,4R* )-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.068 g，0.218 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得化合物2j(0.037 g，19%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 749.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.99 - 1.07 (m, 12H), 1.56 - 1.25 (m, 2H), 2.22 - 2.29 (m, 2H), 2.55 - 2.66 (m, 4H), 4.10 - 4.19 (m, 1H), 4.27 - 4.36 (m, 1H), 4.75 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 5.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 7.24 - 7.33 (m, 4H), 7.41 - 7.47 (m, 3H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 9.98 (s, 1H).
[實施例3a] 4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}-N-{[1-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}苯甲醯胺(化合物3a) (步驟1) 使用參考例1之步驟7中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(50 mg，0.148 mmol)、及炔丙基胺(0.014 mL，0.222 mmol)，以與實施例1d之步驟1相同之方式獲得4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}-N-(丙-2-炔-1-基)苯甲醯胺(52 mg，96%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 376.
(步驟2) 使參考例7之步驟3中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(6 mg，0.019 mmol)溶解於乙腈中，添加ADMP(6.6 mg，0.023 mmol)及DMAP(2.8 mg，0.023 mmol)，於室溫下攪拌1小時。將反應混合物進行減壓濃縮，獲得1-{(2S,4R)-4-[(4-疊氮基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮之粗產物(15 mg)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 336.
(步驟3) 使步驟2中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-疊氮基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮之粗產物(15 mg)、及步驟1中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}-N-(丙-2-炔-1-基)苯甲醯胺(6.7 mg，0.018 mmol)溶解於乙醇及水之混合溶劑(0.6 mL，1:1)中，添加L-抗壞血酸鈉(1.8 mg，0.0089 mmol)及硫酸銅五水合物(4.5 mg，0.018 mmol)，於60℃下攪拌整夜。將反應混合物利用乙酸乙酯進行稀釋，利用硫酸鎂進行乾燥，並進行減壓濃縮。利用逆相HPLC(乙腈/0.1%TFA水溶液＝45/55～50/50)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得化合物3a(4 mg，2步驟合計產率9%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 711.1 H-NMR (CDCl3, δ): 1.12 - 1.21 (m, 12H), 1.23 - 1.37 (m, 2H), 2.35 - 2.45 (m, 2H), 2.54 - 2.74 (m, 4H), 4.01 (brs, 2H), 4.20 - 4.28 (m, 2H), 4.76 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.95 - 4.97 (m, 2H), 6.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.14 - 7.37 (m, 8H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H).
[實施例3b] 2-[(S)-4-(4-{4-[(4-{(S)-6-[2-(第三丁氧基)-2-側氧乙基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基}苯甲醯胺)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸第三丁酯(化合物3b) (步驟1) 使依據WO2017/030814中記載之方法所合成之(S)-2-[4-(4-溴苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸第三丁酯(5.0 g，10.0 mmol)溶解於乙醇與水之混合溶劑(2.0 mL，3:1)中，添加疊氮化鈉(26 mg，0.399 mmol)、(1R,2R)-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.00473 mL，0.030 mmol)、(R)-抗壞血酸鈉(2.4 mg，0.012 mmol)及碘化銅(3.8 mg，0.02 mmol)，進行3小時回流。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯萃取2次。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥並進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯＝100/0～60/40)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得(S)-2-[4-(4-疊氮基苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸第三丁酯(60 mg，65%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 464.
(步驟2) 使用參考例3中所獲得之(S)-4-{6-[2-(第三丁氧基)-2-側氧乙基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基}苯甲酸(90 mg，0.193 mmol)、及丙-2-炔-1-胺(0.0183 mL，0.289 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得(S)-2-{2,3,9-三甲基-4-[4-(丙-2-炔-1-基胺甲醯基)苯基]-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸第三丁酯(90 mg，93%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 504.
(步驟3) 使步驟1中所獲得之(S)-2-[4-(4-疊氮基苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸第三丁酯(21 mg，0.045 mmol)、及步驟2中所獲得之(S)-2-{2,3,9-三甲基-4-[4-(丙-2-炔-1-基胺甲醯基)苯基]-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸第三丁酯(27 mg，0.054 mmol)溶解於第二丁醇及水之混合溶劑(1.5 mL，3:2)中，添加(R)-抗壞血酸鈉(2.4 mg，0.012 mmol)及硫酸銅(II)五水合物(5.7 mg，0.023 mmol)，於50℃下攪拌6小時。向反應混合物添加水，利用氯仿萃取2次。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥並進行減壓濃縮。利用逆相HPLC(碳酸氫銨水溶液/乙腈＝50/50～40/60)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得化合物3b(14 mg，32%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 967.1 H NMR (CDCl3 , δ): 1.24 - 1.27 (m, 3H), 1.48 - 1.53 (m, 18H), 1.61 - 1.63 (m, 3H), 2.36 - 2.48 (m, 6H), 2.63 - 2.78 (m, 6H), 3.49 - 3.60 (m, 4H), 4.54 - 4.64 (m, 2H), 4.75 - 4.85 (m, 2H), 7.05 - 7.14 (m, 1H), 7.47 - 7.56 (m, 2H), 7.59 - 7.67 (m, 2H), 7.69 - 7.84 (m, 4H), 8.13 (s, 1H).
[實施例3c] 4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}-N-{[5-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]甲基}苯甲醯胺(化合物3c) (步驟1) 使用參考例1之步驟7中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(80 mg，0.236 mmol)、及(2-醯肼-2-側氧乙基)胺基甲酸第三丁酯(67.1 mg，0.355 mmol)，以與實施例1d之步驟1相同之方式獲得{2-[2-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯基)醯肼]-2-側氧乙基}胺基甲酸第三丁酯(30 mg，25%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 510.
(步驟2) 使步驟1中所獲得之{2-[2-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯基)醯肼]-2-側氧乙基}胺基甲酸第三丁酯(15 mg，29 μmol)溶解於乙腈(0.3 mL)中，添加三苯基膦(15 mg，0.059 mmol)、四氯化碳(0.011 mL，0.118 mmol)及三乙胺(0.0082 mL，0.059 mmol)，於80℃下攪拌1小時。將反應混合物進行減壓濃縮，利用逆相HPLC(乙腈/0.1%TFA水溶液＝40/60～50/50)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得{[5-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯(10 mg，產率69%)。 ESI-MS, (M+H)+ , m/z: 492.
(步驟3) 使步驟2中所獲得之{[5-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯(10 mg，0.020 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，添加三氟乙酸(1 mL)，於室溫下攪拌1小時。將反應混合物進行減壓濃縮，藉此獲得1-[(2S,4R)-4-({4-[5-(胺基甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]苯基}胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮三氟乙酸鹽之粗產物(8 mg)。 ESI-MS, (M+H)+ , m/z: 392.
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之1-[(2S,4R)-4-({4-[5-(胺基甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]苯基}胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮三氟乙酸鹽之粗產物(8 mg)、及參考例1之步驟7中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(10.3 mg，0.031 mmol)，以與實施例1d之步驟1相同之方式獲得化合物3c(2.3 mg，2步驟合計產率16%)。 ESI-MS, (M+H)+ , m/z: 712.1 H-NMR (CDCl3, δ): 1.13 - 1.19 (m, 12H), 1.25 - 1.35 (m, 2H), 2.23 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.33 - 2.43 (m, 2H), 2.54 - 2.65 (m, 2H), 2.64 - 2.74 (m, 2H), 4.23 - 4.30 (m, 2H), 4.91 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.93 - 5.01 (m, 2H), 5.32 - 5.37 (m, 1H), 6.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.15 - 7.34 (m, 8H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H).
[實施例3d] 4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}-N-{[5-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]甲基}苯甲醯胺(化合物3d) (步驟1) 使參考例1之步驟5中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸甲酯(1.9 g，5.39 mmol)溶解於THF(20 mL)中，添加二碳酸二-第三丁酯(3.53 g，16.2 mmol)及二甲胺基吡啶(66 mg，0.539 mmol)，於回流下攪拌整夜。將反應混合物冷卻至室溫並進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝8/2～6/4)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得4-{(第三丁氧基羰基)[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸甲酯(2.09 g，86%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 453.
(步驟2) 使步驟1中所獲得之4-{(第三丁氧基羰基)[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸甲酯(259 mg，0.572 mmol)溶解於甲醇(3 mL)中，添加氫氧化鈉水溶液(4 mol/L，3 mL)，於回流下攪拌3小時。將反應混合物利用鹽酸(5 mol/L)進行中和，利用乙酸乙酯萃取2次。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥並進行減壓濃縮，藉此獲得4-{(第三丁氧基羰基)[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸之粗產物(270 mg)。 ESIMS, (M-H)- , m/z: 437.
(步驟3) 使步驟2中所獲得之4-{(第三丁氧基羰基)[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸之粗產物(270 mg)溶解於DMF(3 mL)中，添加[2-胺基-2-(羥基亞胺基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(175 mg，0.924 mmol)、COMU(396 mg，0.924 mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.209 mL，1.23 mmol)，於60℃下攪拌整夜後，於100℃下攪拌4小時。將反應混合物進行減壓濃縮，利用矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝8/2～6/4)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得[4-(3-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}-1,2,4-㗁二唑-5-基)苯基][(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基甲酸第三丁酯(57 mg，2步驟合計產率15%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 592.
(步驟4) 使步驟3中所獲得之[4-(3-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}-1,2,4-㗁二唑-5-基)苯基][(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基甲酸第三丁酯(57 mg，0.096 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，添加三氟乙酸(1 mL)，於室溫下攪拌1小時。將反應混合物進行減壓濃縮，藉此獲得1-[(2S,4R)-4-({4-[3-(胺基甲基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]苯基}胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮三氟乙酸鹽之粗產物(37 mg)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 392.
(步驟5) 使用步驟4中所獲得之1-[(2S,4R)-4-({4-[3-(胺基甲基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]苯基}胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮三氟乙酸鹽之粗產物(37 mg，0.095 mmol)、及參考例1之步驟7中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(32 mg，0.095 mmol)，以與實施例1d之步驟1相同之方式獲得化合物3d(1.6 mg，2步驟合計產率2%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 712.1 H-NMR (CDCl3, δ): 1.11 - 1.20 (m, 12H), 1.27 - 1.37 (m, 2H), 2.33 - 2.44 (m, 2H), 2.54 - 2.74 (m, 4H), 4.22 - 4.33 (m, 2H), 4.81 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 6.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.14 - 7.34 (m, 8H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H).
[實施例3e] 1-[(2S,4R)-2-甲基-4-({4-[3-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑[1,2-a]吡𠯤-7-羰基]苯基}胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮(化合物3e) (步驟1) 使自J&W PharmLab購入之3-溴-5,6-二氫咪唑[1,2-a]吡𠯤-7(8H)-羧酸第三丁酯(80 mg，0.265 mmol)溶解於THF(1.5 ml)中，於-10℃下添加異丙基氯化鎂-氯化鋰(1.3 mol/L THF溶液，0.346 ml，0.450 mmol)，於-10℃下攪拌1小時。向反應混合物添加三丁基氯化錫(0.122 ml，0.450 mmol)，於0℃下攪拌1小時後，於室溫下攪拌1小時。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥並進行減壓濃縮，藉此獲得3-(三丁基錫烷基)-5,6-二氫咪唑[1,2-a]吡𠯤-7(8H)-羧酸第三丁酯之粗產物(312 mg)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 514.
(步驟2) 使參考例2中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-溴苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(39.6 mg，0.106 mmol)溶解於甲苯(2 mL)中，添加步驟1中所獲得之3-(三丁基錫烷基)-5,6-二氫咪唑[1,2-a]吡𠯤-7(8H)-羧酸第三丁酯之粗產物(312 mg)、及Pd(PPh3 )4 (12.3 mg，0.011 mmol)，於回流下攪拌1小時。將反應混合物進行減壓濃縮，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇＝99/1～97/3)及逆相HPLC(0.05%TFA/乙腈＝53/35～43/45)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得3-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)-5,6-二氫咪唑[1,2-a]吡𠯤-7(8H)-羧酸第三丁酯(28.2 mg，52%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 516.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之3-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)-5,6-二氫咪唑[1,2-a]吡𠯤-7(8H)-羧酸第三丁酯(28.2 mg，0.055 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得1-((2S,4R)-2-甲基-4-{[4-(5,6,7,8-四氫咪唑[1,2-a]吡𠯤-3-基)苯基]胺基}-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽(23.0 mg，93%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 416.
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之1-((2S,4R)-2-甲基-4-{[4-(5,6,7,8-四氫咪唑[1,2-a]吡𠯤-3-基)苯基]胺基}-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽(23.0 mg，0.051 mmol)、及參考例1之步驟7中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(17.2 mg，0.051 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物3e(15.7 mg，42%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 736.6.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.98 - 1.06 (m, 12H), 1.17 - 1.28 (m, 2H), 2.19 - 2.30 (m, 2H), 2.54 - 2.69 (m, 4H), 3.85 - 3.89 (m, 2H), 4.01 - 4.08 (m, 2H), 4.15 - 4.30 (m, 2H), 4.70 - 4.79 (m, 4H), 6.29 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.6, 4.5 Hz, 4H), 6.88 (s, 1H), 7.12 - 7.37 (m, 12H).
[實施例3f] 1-[(2S,4R)-2-甲基-4-({4-[2-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑[1,2-a]吡𠯤-7-羰基]苯基}胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮(化合物3f) (步驟1) 使參考例2中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-溴苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(200 mg，0.536 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(1 mL)中，添加乙酸鉀(105 mg，1.07 mmol)、雙(頻那醇酯)二硼(163 mg，0.643 mmol)及PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 (43.8 mg，0.054 mmol)，於回流下攪拌2小時。向反應混合物添加水及乙酸乙酯，利用矽藻土進行過濾，將濾液進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯＝90/10～60/40)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得1-((2S,4R)-2-甲基-4-{[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]胺基}-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(101 mg，45%)。 ESIMS, (M + H)+, m/z: 421.
(步驟2) 使步驟1中所獲得之1-((2S,4R)-2-甲基-4-{[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]胺基}-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(50.0 mg，0.119 mmol)溶解於1,4-二㗁烷及水之混合溶劑(3.3 mL，3:1)中，添加自J&W PharmLab購入之2-溴-5,6-二氫咪唑[1,2-a]吡𠯤-7(8H)-羧酸第三丁酯(53.9 mg，0.178 mmol)、碳酸銫(78.0 mg，0.238 mmol)及Pd(PPh3 )4 (20.6 mg，0.018 mmol)，於回流下攪拌14小時。向反應混合物添加水及乙酸乙酯，利用矽藻土進行過濾，將濾液進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯＝50/50～0/100)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得2-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)-5,6-二氫咪唑[1,2-a]吡𠯤-7(8H)-羧酸第三丁酯之粗產物(87.4 mg)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 516.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之2-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)-5,6-二氫咪唑[1,2-a]吡𠯤-7(8H)-羧酸第三丁酯之粗產物(87.4 mg)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得1-((2S,4R)-2-甲基-4-{[4-(5,6,7,8-四氫咪唑[1,2-a]吡𠯤-2-基)苯基]胺基}-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽(49.4 mg，92%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 416.
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之1-((2S,4R)-2-甲基-4-{[4-(5,6,7,8-四氫咪唑[1,2-a]吡𠯤-2-基)苯基]胺基}-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽(42.1 mg，0.101 mmol)、及參考例1之步驟7中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(37.7 mg，0.111 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物3f(11.4 mg，15%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 736.1 H NMR (DMSO-d6, δ): 0.99 - 1.06 (m, 12H), 1.14 - 1.28 (m, 2H), 2.19 - 2.30 (m, 2H), 2.57 - 2.67 (m, 4H), 3.92 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.14 - 4.31 (m, 2H), 4.69 - 4.79 (m, 4H), 6.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.60 - 6.65 (m, 3H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.13 - 7.23 (m, 4H), 7.24 - 7.34 (m, 7H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 2H).
[實施例4a] N1 ,N5 -雙(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)戊二醯胺(化合物4a) (步驟1) 使用參考例7之步驟2中所獲得之1-{(2S* ,4R* )-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.1 g，0.32 mmol)及5-甲氧基-5-側氧基戊酸(0.047 g，0.32 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得5-[(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺基]-5-側氧基戊酸甲酯之粗產物(0.15 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 438.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之5-[(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺基]-5-側氧基戊酸甲酯之粗產物(0.15 g，0.34 mmol)，以與實施例2f之步驟2相同之方式獲得5-[(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺基]-5-側氧基戊酸之粗產物(0.1 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 424.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之5-[(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺基]-5-側氧基戊酸之粗產物(0.1 g，0.23 mmol)、及參考例7之步驟2中所獲得之1-{(2S* ,4R* )-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.073 g，0.23 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得化合物4a(0.09 g，3步驟合計產率39%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 715.54.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.98 - 1.04 (m, 12H), 1.11 - 1.18 (m, 2H), 1.84 - 1.88 (m, 2H), 2.21 - 2.29 (m, 6H), 2.59 (t, J = 15.25 Hz, 4H), 4.11 (s, 2H) , 4.72 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 5.86 (d, J = 7.93 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 7.16 (d, J = 4.27 Hz, 4H), 7.25 - 7.31 (m, 8H), 9.52 (s, 2H).
[實施例4b] 3-甲基-N1 ,N5 -雙(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)戊二醯胺(化合物4b) (步驟1) 使用參考例7之步驟2中所獲得之1-{(2S* ,4R* )-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.1 g，0.32 mmol)及5-甲氧基-3-甲基-5-側氧基戊酸(0.052 g，0.324 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得3-甲基-5-[(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺基]-5-側氧基戊酸甲酯之粗產物(0.1 g，68%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 452.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之3-甲基-5-[(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺基]-5-側氧基戊酸甲酯之粗產物(0.1 g，0.22 mmol)，以與實施例2f之步驟2相同之方式獲得3-甲基-5-[(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺基]-5-側氧基戊酸之粗產物(0.09 g，94%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 438.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之3-甲基-5-[(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺基]-5-側氧基戊酸之粗產物(0.09 g，0.20 mmol)、及參考例7之步驟2中所獲得之1-{(2S* ,4R* )-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.064 g，0.23 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得化合物4b(0.04 g，27%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 729.1 H NMR (DMSO-d6, δ): 0.94 (d, J = 6.41 Hz, 3H), 0.98 - 1.04 (m, 12H), 1.11 - 1.15 (m, 2H), 2.12 (dd, J = 13.73, 8.54 Hz, 2H), 2.21 - 2.31 (m, 4H), 2.36 - 2.45 (m, 1H), 2.51 - 2.61 (m, 4H), 4.08 - 4.12 (m, 2H), 4.72 (d, J = 6.41 Hz, 2H), 5.86 (d, J = 7.93 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 9.16 Hz, 4H), 7.16 (d, J = 4.27 Hz, 4H), 7.23 - 7.30 (m, 8H), 9.53 (s, 2H).
[實施例4c] 4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}-N-{3-[N-(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺磺醯基]苯基}苯甲醯胺(化合物4c) (步驟1) 使參考例7之步驟2中所獲得之1-{(2S* ,4R* )-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(200 mg，0.536 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，添加吡啶(0.026 mL，0.323 mmol)及3-硝基苯磺醯氯(43.0 mg，0.194 mmol)，於室溫下攪拌2小時。向反應混合物添加鹽酸(1 mol/L)及乙酸乙酯，利用矽藻土進行過濾，將濾液進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯＝80/20～40/60)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得N-(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)-3-硝基苯磺醯胺(74.4 mg，93%)。 ESIMS, (M - H)+ , m/z: 493.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之N-(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)-3-硝基苯磺醯胺(74.4 mg，0.150 mmol)，以與參考例7之步驟2相同之方式獲得3-胺基-N-(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)苯磺醯胺(74.2 mg，定量)。 ESIMS, (M - H)+ , m/z: 463.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之3-胺基-N-(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)苯磺醯胺(20.0 mg，0.043 mmol)、及參考例1之步驟7中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(14.6 mg，0.043 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物4c(15.9 mg，47%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 785.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.95 - 1.07 (m, 12H), 1.22 - 1.28 (m, 2H), 2.14 - 2.30 (m, 2H), 2.57 - 2.69 (m, 4H), 4.00 - 4.08 (m, 1H), 4.29 - 4.36 (m, 1H), 4.62 - 4.78 (m, 2H), 5.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.48 - 6.52 (m, 2H), 6.72 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.76 - 6.80 (m, 3H), 7.07 - 7.13 (m, 2H), 7.15 - 7.22 (m, 2H), 7.25 - 7.32 (m, 4H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 10.06 (s, 1H).
[實施例4d] 4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}-N-{2-[(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)磺醯胺]乙基}苯甲醯胺(化合物4d) (步驟1) 使參考例2中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-溴苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(200 mg，0.536 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(4 mL)中，添加(4-甲氧基苯基)甲硫醇(0.112 ml，0.804 mmol)、Pd2 (dba)3 (49.1 mg，0.054 mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(62.0 mg，0.107 mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.187 ml，1.072 mmol)，於回流下攪拌15小時。將反應混合物進行減壓濃縮，利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯＝80/20～40/60)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得1-[(2S,4R)-4-({4-[(4-甲氧基苄基)硫基]苯基}胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮(244 mg，定量)。 ESIMS, (M - H)+ , m/z: 445.
(步驟2) 使步驟1中所獲得之1-[(2S,4R)-4-({4-[(4-甲氧基苄基)硫基]苯基}胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮(127 mg，0.284 mmol)溶解於乙腈與水之混合溶劑(0.9 mL，8:1)中，於-15℃下添加三氯異三聚氰酸(79.0 mg，0.341 mmol)並攪拌30分鐘。將反應混合物升溫至-5℃，添加N-(第三丁氧基羰基)-1,2-二胺基乙烷(0.135 ml，0.853 mmol)並攪拌30分鐘。將反應混合物升溫至5℃，添加N-(第三丁氧基羰基)-1,2-二胺基乙烷(0.090 ml，0.569 mmol)並攪拌30分鐘。向反應混合物添加水及飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，利用無水硫酸鎂進行乾燥並進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯＝70/30～20/80)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得{2-[(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)磺醯胺]乙基}胺基甲酸第三丁酯(14.4 mg，10%)。 ESIMS, (M - H)+ , m/z: 515.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之{2-[(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)磺醯胺]乙基}胺基甲酸第三丁酯(23.4 mg，0.045 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得N-(2-胺基乙基)-4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯磺醯胺鹽酸鹽之粗產物(24.7 mg)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 417.
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之N-(2-胺基乙基)-4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯磺醯胺鹽酸鹽之粗產物(24.7 mg)、及參考例1之步驟7中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(15.2 mg，0.045 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物4d(23.9 mg，2步驟合計產率72%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 737.51.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.18 - 1.25 (m, 2H), 2.19 - 2.30 (m, 2H), 2.59 (q, J = 7.5 Hz, 4H), 2.80 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.24 (dt, J = 6.3, 5.9 Hz, 2H), 4.24 - 4.32 (m, 2H), 4.69 - 4.78 (m, 2H), 6.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.16 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 7.24 - 7.33 (m, 5H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.03 (t, J = 5.9 Hz, 1H).
[實施例4e] N-(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)-3-[(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)硫基]丙醯胺(化合物4e) (步驟1) 使用參考例2中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-溴苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.150 g，0.403 mmol)、及3-巰基丙酸甲酯(0.13 mL，1.21 mmol)，以與實施例4d之步驟1相同之方式獲得3-[(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)硫基]丙酸甲酯(0.12 g，72%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 413.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之3-[(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)硫基]丙酸甲酯(0.09 g，0.22 mmol)，以與實施例2f之步驟2相同之方式獲得3-[(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)硫基]丙烷酸之粗產物(0.075 g，86%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 399.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之3-[(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)硫基]丙烷酸之粗產物(0.075 g，0.19 mmol)、及參考例7之步驟2中所獲得之1-{(2S* ,4R* )-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.058 g，0.19 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物4e(0.04 g，30%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 690.69.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.98 - 1.05 (m, 12H), 1.14 - 1.19 (m, 2H), 2.20 - 2.26 (m, 2H), 2.45 - 2.47 (m, 2H), 2.55 - 2.61 (m, 4H), 2.97 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.11 - 4.15 (m, 2H), 4.72 (brs, 2H), 5.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.56 - 6.65 (m, 4H), 7.13 - 7.30 (m, 12H), 9.54 (s, 1H).
[實施例4f] 4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}-N-{2-[(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)硫基]乙基}苯甲醯胺 (化合物4f) (步驟1) 使用參考例2中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-溴苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.150 g，0.403 mmol)、及(2-巰基乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.214 g，1.21 mmol)，以與實施例4d之步驟1相同之方式獲得{2-[(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)硫基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(0.080 g，42%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 470.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之{2-[(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)硫基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(0.08 g，0.17 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得1-[(2S,4R)-4-({4-[(2-胺基乙基)硫基]苯基}胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮鹽酸鹽(0.06 g，87%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 370.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之1-[(2S,4R)-4-({4-[(2-胺基乙基)硫基]苯基}胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮鹽酸鹽(0.06 g，0.15 mmol)、及參考例1之步驟7中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(0.05 g，0.15 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物4f(0.025 g，25%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 690.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 1.02 - 1.05 (m, 12H), 1.14 - 1.24 (m, 2H), 2.21 - 2.26 (m, 2H), 2.54 - 2.63 (m, 4H), 2.85 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.35 (s, 2H), 4.15 (brs, 1H), 4.24 - 4.27 (m, 1H), 4.73 - 4.74 (m, 2H), 6.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.62 - 6.65 (m, 4H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 - 7.19 (m, 3H), 7.22 - 7.31 (m, 6H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.17 (t, J = 5.5 Hz, 1H).
[實施例5a] N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)㗁唑-4-甲醯胺(化合物5a) (步驟1) 使參考例7之步驟3中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(200 mg，0.646 mmol)、及三甲基矽烷基異氰酸酯(0.128 mL，0.970 mmol)溶解於THF(4 mL)中，於回流下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加水，利用乙酸乙酯萃取2次。將有機層利用硫酸鎂進行乾燥，並進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇＝10/0～9/1)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)脲(185 mg，81%)。 ESI-MS, (M+H)+ , m/z: 353.
(步驟2) 使步驟1中所獲得之1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)脲(180 mg，0.511 mmol)、及3-溴丙酮酸乙酯(0.077 mL，0.613 mmol)溶解於乙醇(5 mL)中，於回流下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫，並進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯＝6/4～2/8)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)㗁唑-4-羧酸乙酯(150 mg，65%)。 ESI-MS, (M+H)+ , m/z: 449.
(步驟3) 使步驟2中所獲得之2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)㗁唑-4-羧酸乙酯(40 mg，0.089 mmol)、及三甲基氫氧化錫(18 mg，0.098 mmol)溶解於1,2-二氯乙烷(1 mL)中，於80℃下攪拌整夜。將反應混合物冷卻至室溫，進行矽土過濾。將濾液進行減壓濃縮，藉此獲得2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)㗁唑-4-羧酸之粗產物(40 mg)。 ESI-MS, (M+H)+ , m/z: 421.
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)㗁唑-4-羧酸之粗產物(30 mg)及參考例7之步驟3中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(27 mg，0.086 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物5a之粗產物。利用逆相HPLC(10 mmol/L 碳酸氫銨水溶液/乙腈＝60/40～50/50)對所獲得之粗產物進行精製，藉此獲得化合物5a(8 mg，2步驟合計產率16%)。 ESI-MS, (M+H)+ , m/z: 712.1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 1.10 - 1.18 (m, 12H), 1.22 - 1.31 (m, 2H), 2.32 - 2.43 (m, 2H), 2.52 - 2.71 (m, 4H), 3.79 - 3.86 (m, 2H), 4.12 - 4.22 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 6.63 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.13 - 7.23 (m, 4H), 7.27 - 7.35 (m, 5H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 8.46 (s, 1H).
[實施例5b] 1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-((2-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-5,6-二氫咪唑[1,2-a]吡𠯤-7(8H)-基)甲基)苯基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(化合物5b) (步驟1) 向實施例3f之步驟3中所獲得之1-((2S,4R)-2-甲基-4-{[4-(5,6,7,8-四氫咪唑[1,2-a]吡𠯤-2-基)苯基]胺基}-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽(0.120 g，0.265 mmol)添加飽和碳酸氫鈉水溶液，將有機層利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥並進行減壓濃縮，藉此獲得1-((2S,4R)-2-甲基-4-{[4-(5,6,7,8-四氫咪唑[1,2-a]吡𠯤-2-基)苯基]胺基}-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮之粗產物(0.090 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 430.
(步驟2) 使實施例3f之步驟3中所獲得之1-((2S,4R)-2-甲基-4-{[4-(5,6,7,8-四氫咪唑[1,2-a]吡𠯤-2-基)苯基]胺基}-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮之粗產物(0.09 g)溶解於甲醇(2 mL)中，添加參考例8中所獲得之(4-甲醯基苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.091 g，0.22 mmol)、及乙酸(0.08 mL，1.30 mmol)，於室溫下攪拌40分鐘。向反應混合物添加氰基硼氫化鈉(0.041 g，0.65 mmol)，於室溫下攪拌6小時。將反應混合物利用水進行稀釋，將水層利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥，並進行減壓濃縮，藉此獲得((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)(4-((2-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-5,6-二氫咪唑[1,2-a]吡𠯤-7(8H)-基)甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(0.120 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 822.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)(4-((2-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-5,6-二氫咪唑[1,2-a]吡𠯤-7(8H)-基)甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(0.140 g，0.17 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得化合物5b(0.020 g，3步驟產率10%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 722:1 H NMR (DMSO-d6 , δ) 0.96 - 1.08 (m, 12H), 1.11 - 1.28 (m, 2H), 2.18 - 2.28 (m, 2H), 2.55 - 2.64 (m, 4H), 2.81 (t, J = 5.36 Hz, 2H), 3.52 (d, J = 16.93 Hz, 4H), 3.93 (t, J = 5.25 Hz, 2H), 4.10 - 4.20 (m, 2H), 4.68 - 4.80 (m, 2H), 5.99 - 6.05 (m, 2H), 6.62 (t, J = 8.4 Hz, 4H), 7.08 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 7.15 - 7.22 (m, 5H), 7.23 - 7.32 (m, 4H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
[實施例5c] 1,1'-((2S,2'S,4R,4'R)-((((5,6-二氫咪唑[1,2-a]吡𠯤-3,7(8H)-二基)雙(亞甲基))雙(4,1-伸苯基))雙(氮二基))雙(2-甲基-3,4-二氫喹啉-4,1(2H)-二基))雙(丙烷-1-酮)(化合物5c) (步驟1) 使市售之3-溴-5,6-二氫咪唑[1,2-a]吡𠯤-7(8H)-羧酸第三丁酯(0.644 g，2.13 mmol)溶解於THF(5 mL)中，將異丙基氯化鎂-氯化鋰(1.3 mol/L THF溶液，2.46 mL，3.20 mmol)於0℃下添加，於0℃下攪拌30分鐘。於0℃下向反應混合物添加參考例8中所獲得之(4-甲醯基苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.3 g，0.71 mmol)，於0℃下攪拌30分鐘。將反應混合物利用飽和氯化銨水溶液進行稀釋，將水層利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鈉將有機層進行乾燥，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝1/4)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得3-((4-((第三丁氧基羰基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)(羥基)甲基)-5,6-二氫咪唑[1,2-a]吡𠯤-7(8H)-羧酸第三丁酯(0.150 g，32%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 646.
(步驟2) 使步驟1中所獲得之3-((4-((第三丁氧基羰基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)(羥基)甲基)-5,6-二氫咪唑[1,2-a]吡𠯤-7(8H)-羧酸第三丁酯(0.100 g，0.15 mmol)溶解於三氟乙酸(1 mL)中，添加三乙基矽烷，於室溫下攪拌1小時。將反應混合物進行減壓濃縮，藉此獲得1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-((5,6,7,8-四氫咪唑[1,2-a]吡𠯤-3-基)甲基)苯基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮三氟乙酸鹽之粗產物(0.085 g)。 ESIMS, (M - TFA + H)+ , m/z: 430.
(步驟3) 向步驟2中所獲得之1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-((5,6,7,8-四氫咪唑[1,2-a]吡𠯤-3-基)甲基)苯基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮三氟乙酸鹽之粗產物(0.120 g)添加飽和碳酸氫鈉水溶液，將有機層利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥並進行減壓濃縮，藉此獲得1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-((5,6,7,8-四氫咪唑[1,2-a]吡𠯤-3-基)甲基)苯基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮之粗產物(0.090 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 430.
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-((5,6,7,8-四氫咪唑[1,2-a]吡𠯤-3-基)甲基)苯基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮之粗產物(0.090 g)及參考例8中所獲得之(4-甲醯基苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.088 g，0.21 mmol)，以與實施例5b之步驟2相同之方式獲得((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)(4-((3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苄基)-5,6-二氫咪唑[1,2-a]吡𠯤-7(8H)-基)甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(0.120 g，3步驟合計產率68%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 836.
(步驟5) 使用步驟4中所獲得之((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)(4-((3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苄基)-5,6-二氫咪唑[1,2-a]吡𠯤-7(8H)-基)甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(0.120 g，0.14 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得化合物5c(0.027 g，26%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 736;1 H NMR (DMSO-d6 , δ) 0.97 - 1.05 (m, 12H), 1.12 - 1.22 (m, 2H), 2.18 - 2.32 (m, 2H), 2.57 - 2.61 (m, 4H), 2.68 - 2.78 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.61 - 3.70 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 4.05 - 4.15 (m, 2H), 4.71 - 4.73 (m, 2H), 5.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.59 (dd, J = 12.99, 8.46 Hz, 4H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 - 7.19 (m, 4H), 7.22 - 7.30 (m, 4H).
[實施例5d] 2,2'-氮二基雙(N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)乙醯胺)(化合物5d) (步驟1) 使用參考例7中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.112 g，0.36 mmol)、及N-(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-N-(2-(第三丁氧基)-2-側氧乙基)甘胺酸(0.150 g，0.36 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得N-(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-N-(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-2-側氧乙基)甘胺酸第三丁酯(250 mg，97%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 703.48.
(步驟2) 使步驟1中所獲得之N-(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-N-(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-2-側氧乙基)甘胺酸第三丁酯(240 mg，0.34 mmol)溶解於二氯甲烷(3 mL)中，於冰浴冷卻下添加三氟乙酸(1.5 mL)，並攪拌2小時。將反應混合物進行減壓濃縮，藉此獲得N-(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-N-(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-2-側氧乙基)甘胺酸之粗產物(0.200 g)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 647.02.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之N-(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-N-(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-2-側氧乙基)甘胺酸之粗產物(0.200 g)及參考例7中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.095 g，0.31 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得雙(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-2-側氧乙基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯之粗產物(0.200 g)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 938.60.
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之雙(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-2-側氧乙基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯之粗產物(0.250 g)，以與實施例2a之步驟2相同之方式獲得化合物5d(0.037 g，3步驟合計產率19%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 716.21.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.98 - 1.04 (m, 12H), 1.13 - 1.17 (m, 2H), 2.20 - 2.26 (m, 2H), 2.53 - 2.61 (m, 4H), 3.29 (s, 4H), 4.10 - 4.14 (m, 2H), 4.72 - 4.74 (m, 2H), 5.87 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 9.2 Hz, 4H), 7.16 (d, J = 3.2 Hz, 4H), 7.23 - 7.35 (m, 8H), 9.63 (s, 2H).
[實施例5e] 1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-(((1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯基)吖丁啶-3-基)胺基)甲基)苯基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(化合物5e) (步驟1) 使實施例1n之步驟1中所獲得之[1-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯基)吖丁啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(0.160 g，0.32 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)中，添加三氟乙酸(1 mL)，於室溫下攪拌1小時。將反應混合物進行減壓濃縮，利用飽和碳酸氫鈉水溶液對所獲得之殘渣進行中和，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥，並進行減壓濃縮，藉此獲得1-[(2S,4R)-4-{[4-(3-胺基吖丁啶-1-羰基)苯基]胺基}-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮(0.115 g，90%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 393.66.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之1-[(2S,4R)-4-{[4-(3-胺基吖丁啶-1-羰基)苯基]胺基}-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮(0.115 g，0.29 mmol)及參考例8中所獲得之(4-甲醯基苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.123 g，0.29 mmol)，以與實施例5b之步驟2相同之方式獲得((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)(4-(((1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯基)吖丁啶-3-基)胺基)甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(0.180 g，76%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 799.79.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)(4-(((1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯基)吖丁啶-3-基)胺基)甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(0.180 g，0.22 mmol)，以與步驟1相同之方式獲得化合物5e(0.063 g，41%)。 ESI-MS m/z: 699.5 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 0.98 - 1.05 (m, 12H), 1.09 - 1.25 (m, 2H), 2.18 - 2.28 (m, 2H), 2.53 - 2.67 (m, 4H), 3.48 - 3.57 (m, 3H), 3.65 - 4.33 (m, 6H), 4.61 - 4.82 (m, 2H), 5.92 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 6.57 - 6.65 (m, 5H), 7.03 (d, J = 8.55 Hz, 2H), 7.09 - 7.19 (m, 4H), 7.22 - 7.31 (m, 4H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
[實施例5f] 1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-(((2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)胺基)甲基)苯基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(化合物5f) 使參考例8中所獲得之(4-甲醯基苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基甲酸第三丁酯(30 mg，0.071 mmol)溶解於二氯甲烷(1.5 mL)中，添加實施例6q之步驟2中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-(1-(2-胺基乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(28.7 mg，0.071 mmol)，於室溫下攪拌10分鐘。向反應混合物添加三乙醯氧基硼氫化鈉(75 mg，0.355 mmol)，於室溫下攪拌2小時。將反應混合物利用1 mol/L 氫氧化鈉水溶液進行稀釋，將水層利用氯仿進行萃取。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥並進行減壓濃縮。使所獲得之殘渣溶解於二氯甲烷(5 mL)中，添加三氟乙酸(1 mL)，於室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物利用飽和碳酸氫鈉水溶液進行中和，將水層利用氯仿進行萃取。利用無水硫酸鈉將有機層進行乾燥，於減壓下進行濃縮。利用逆相HPLC(10 mmol/L碳酸氫銨水溶液/乙腈＝50/50～40/60)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得化合物5f(46.3 mg，92%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 710:1 H NMR (CDCl3 , δ) 1.06 - 1.41 (m, 16H), 2.30 - 2.41 (m, 2H), 2.50 - 2.71 (m, 4H), 3.09 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.09 - 4.31 (m, 4H), 4.85 - 5.08 (m, 1H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06 - 7.36 (m, 12H), 7.54 (s, 1H), 7.69 (s, 1H).
[實施例5g] 1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-((((5-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)甲基)胺基)甲基)苯基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(化合物5g) (步驟1) 使用參考例8之步驟2中所獲得之4-((第三丁氧基羰基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲酸(300 mg，0.684 mmol)、及(2-醯肼-2-側氧乙基)胺基甲酸第三丁酯(259 mg，1.37 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得(4-(2-((第三丁氧基羰基)甘胺醯基)肼-1-羰基)苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(468 mg)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 610. (步驟2) 使用步驟1中所獲得之(4-(2-((第三丁氧基羰基)甘胺醯基)肼-1-羰基)苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(450 mg)，以與實施例3c之步驟2相同之方式獲得(4-(5-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(374 mg)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 592. (步驟3) 使步驟2中所獲得之(4-(5-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(370 mg)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，添加三氟乙酸(2 mL)，於室溫下攪拌1小時。將反應混合物利用乙酸乙酯進行稀釋，利用水洗淨2次。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥並進行減壓濃縮。利用管柱層析法(氯仿/甲醇＝100/0～80/20)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得1-((2S,4R)-4-((4-(5-(胺基甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(250 mg，3步驟合計產率97%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 392. (步驟4) 使用參考例8中所獲得之(4-甲醯基苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基甲酸第三丁酯(30 mg，0.071 mmol)、及步驟3中所獲得之1-[(2S,4R)-4-({4-[5-(胺基甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]苯基}胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮(27.8 mg，0.071 mmol)，以與實施例5f相同之方式獲得化合物5g(42.9 mg，2步驟合計87%)。 ESIMS, (M - H)- , m/z: 696:1 H NMR (CDCl3 , δ) 1.06 - 1.41 (m, 16H), 2.31 - 2.46 (m, 2H), 2.52 - 2.65 (m, 3H), 2.67 - 2.78 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 4.06 - 4.17 (m, 1H), 4.21 - 4.40 (m, 2H), 4.81 - 5.08 (m, 2H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 - 7.38 (m, 10H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
[實施例5h] 1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-((((1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺基)甲基)苯基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(化合物5h) (步驟1) 使用參考例8中所獲得之(4-甲醯基苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.150 g，0.35 mmol)、及丙-2-炔-1-胺(0.023 g，0.42 mmol)，以與實施例5b之步驟2相同之方式獲得((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)(4-((丙-2-炔-1-基胺基)甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(0.140 g，85%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 462.39.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)(4-((丙-2-炔-1-基胺基)甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(0.140 g，0.30 mmol)及實施例3a之步驟2中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-疊氮基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮之粗產物(0.102 g)，以與實施例5j之步驟3相同之方式獲得((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)(4-((((1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺基)甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(0.130 g，53%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 797.67.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)(4-((((1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺基)甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(0.130 g，0.16 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得化合物5h(0.040 g，35%)。 ESI-MS m/z: 697.69 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 0.98 - 1.07 (m, 12H), 1.13 - 1.26 (m, 2H), 2.21 - 2.28 (m, 2H), 2.55 - 2.66 (m, 4H), 3.76 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 4.10 - 4.19 (m, 1H), 4.21 - 4.31 (m, 1H), 4.65 - 4.84 (m, 2H), 6.05 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 7.13 - 7.20 (m, 6H), 7.24 - 7.33 (m, 4H), 7.54 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 8.44 (s, 1H).
[實施例5i] 2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苄基)胺基)-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)乙醯胺鹽酸鹽(化合物5i) (步驟1) 使用參考例7中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.150 g，0.48 mmol)、及(第三丁氧基羰基)甘胺酸(0.084 g，0.48 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-2-側氧乙基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(0.170 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 467.28.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-2-側氧乙基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(0.170 g)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得2-胺基-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)乙醯胺鹽酸鹽之粗產物(0.130 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 367.25.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之2-胺基-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)乙醯胺鹽酸鹽之粗產物(0.130 g)及參考例8中所獲得之(4-甲醯基苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.136 g，0.32 mmol)，以與實施例5b之步驟2相同之方式獲得((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)(4-(((2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-2-側氧乙基)胺基)甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(0.120 g)。 ESIMS, (M + H)+, m/z: 773.70.
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)(4-(((2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-2-側氧乙基)胺基)甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(0.120 g)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得化合物5i(0.030 g，3步驟合計產率28%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 673.61.1 H NMR (DMSO-d6, δ): 0.99 - 1.05 (m, 12H), 1.12 - 1.20 (m, 1H), 2.20 - 2.27 (m, 2H), 2.56 - 2.63 (m, 4H), 3.67 - 3.78 (m, 2H), 4.03 - 4.21 (m, 4H), 4.73 - 4.75 (m, 2H), 5.99 - 6.05 (m, 1H), 6.29 - 6.32 (m, 1H), 6.62 - 6.69 (m, 4H), 7.08 - 7.18 (m, 4H), 7.22 - 7.32 (m, 8H), 9.15 (brs, 2H), 10.18 (s, 1H).
[實施例5j] 1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苄基)-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-1,2,3-三唑e-4-甲醯胺(化合物5j) (步驟1) 使用參考例7中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.150 g，0.48 mmol)及丙炔酸(0.036 g，0.51 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)丙炔醯胺(0.140 g，80%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 362.25.
(步驟2) 使參考例8之步驟3中所獲得之(4-(羥基甲基)苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.150 g，0.35 mmol)溶解於甲苯(3 mL)中，添加DPPA(0.11 mL，0.53 mmol)及DBU(0.1 mL，0.70 mmol)，並於室溫下攪拌16小時。向反應混合物添加水(3 mL)，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥並進行減壓濃縮，藉此獲得(4-(疊氮基甲基)苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(0.180 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 450.29.
(步驟3) 使步驟1中所獲得之N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)丙炔醯胺(0.085 g，0.23 mmol)及步驟2中所獲得之(4-(疊氮基甲基)苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(0.180 g)溶解於第三丁醇(2 mL)中，添加L-抗壞血酸鈉(9 mg，0.05 mmol)、硫酸銅五水合物(6 mg，0.023 mmol)及水(1 mL)，於室溫下攪拌16小時。將反應混合物利用水進行稀釋，利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鈉將有機層進行乾燥，於減壓下進行濃縮。利用逆相管柱層析法(乙腈/0.1%甲酸水溶液＝45/55)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)(4-((4-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(0.100 g，52%)。 ESIMS, (M + H)+, m/z: 811.58.
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)(4-((4-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(0.1 g，0.12 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得化合物5j(0.020 g，23%)。 ESIMS, (M + H)+, m/z: 711.50. 1H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.98 - 1.12 (m, 12H), 1.15 - 1.17 (m, 2H), 2.20 - 2.27 (m, 2H), 2.51 - 2.62 (m, 4H), 4.11 - 4.17 (m, 2H), 4.71 - 4.74 (m, 2H), 5.47 (s, 2H), 5.96 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 6.60 - 6.65 (m, 4H), 7.10 - 7.18 (m, 6H), 7.23 - 7.30 (m, 4H), 7.48 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 8.61 (s, 1H), 10.03 (s, 1H).
[實施例5k] N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙醯胺(化合物5k) (步驟1) 使參考例2中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-溴苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(300 mg，0.804 mmol)、及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(373 mg，1.21 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(2.5 mL)及水(1.0 mL)之混合溶劑中，添加Pd(dppf)Cl2 二氯甲烷錯合物(65.6 mg，0.080 mmol)及碳酸鉀(512 mg，2.41 mmol)，於100℃下攪拌整夜。將反應混合物冷卻至室溫，進行矽土過濾。將濾液進行減壓濃縮，利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯＝8/2～5/5)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(348 mg，91%)。 ESI-MS, (M+H)+, m/z: 476.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(348 mg，0.732 mmol)，以與實施例1k步驟2相同之方式獲得1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮三氟乙酸鹽之粗產物(275 mg)。 ESI-MS, (M+H)+, m/z: 376.
(步驟3) 使步驟2中所獲得之1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮三氟乙酸鹽之粗產物(275 mg)溶解於DMF(5 mL)中，添加溴乙酸第三丁酯(0.161 mL，1.10 mmol)及碳酸銫(716 mg，2.2 mmol)，於室溫下攪拌整夜。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水洗淨2次，利用飽和鹽水洗淨1次，利用硫酸鎂進行乾燥，並進行減壓濃縮，藉此獲得2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙酸第三丁酯之粗產物(421 mg)。 ESI-MS, (M+H)+, m/z: 490.
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙酸第三丁酯之粗產物(421 mg)，以與實施例1k之步驟2相同之方式獲得2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙酸三氟乙酸鹽之粗產物(100 mg)。 ESI-MS, (M+H)+, m/z: 434.
(步驟5) 使用步驟4中所獲得之2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙酸三氟乙酸鹽之粗產物(40 mg)及參考例7之步驟3中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(35 mg，0.112 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物5k之粗產物。利用逆相HPLC(10 mmol/L 碳酸氫銨水溶液/乙腈＝45/55～35/65)對所獲得之粗產物進行精製，藉此獲得化合物5k(4 mg，4步驟合計產率6%)。 ESI-MS, (M+H)+, m/z: 725. 1H-NMR (CDCl3 ) δ: 1.11 - 1.19 (m, 12H), 2.20 - 2.25 (m, 1H), 2.32 - 2.42 (m, 2H), 2.51 - 2.71 (m, 6H), 2.85 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.31 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.13 - 4.24 (m, 2H), 4.89 - 4.99 (m, 2H), 5.32 - 5.37 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 6.59 - 6.64 (m, 4H), 7.13 - 7.22 (m, 4H), 7.25 - 7.32 (m, 6H), 7.39 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 9.03 (s, 1H).
[實施例5l] N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-3-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)磺醯基)丙醯胺(化合物5l) (步驟1) 使用實施例4e之步驟2中所獲得之3-[(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)硫基]丙烷酸(0.370 g，0.93 mmol)及參考例7之步驟3中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.287 g，0.93 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-3-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)硫基)丙醯胺(0.4 g，62%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 690.
(步驟2) 使步驟1中所獲得之N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-3-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)硫基)丙醯胺(0.2 g，0.29 mmol)溶解於二氯甲烷(4 mL)中，將間氯過苯甲酸(60%w/w(含水)，0.167 g，0.58 mmol)於0℃下添加，並於室溫下攪拌2小時。將反應混合物利用水進行稀釋，將水層利用二氯甲烷進行萃取。將有機層利用飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥並進行減壓濃縮。利用逆相HPLC(10 mmol/L 碳酸氫銨水溶液/乙腈＝40/60～10/90)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得化合物5l(0.027 g，13%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 722:1 H NMR (DMSO-d6 , δ) 0.97 - 1.05 (m, 12H), 1.13 - 1.21 (m, 2H), 2.19 - 2.26 (m, 2H), 2.54 - 2.62 (m, 6H), 3.40 (t, J = 7.56 Hz, 2H), 4.08 - 4.13 (m, 1H), 4.25 - 4.34 (m, 1H), 4.71 - 4.74 (m, 2H), 5.86 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.99 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.07 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 - 7.33 (m, 9H), 7.56 (d, J = 8.99 Hz, 2H), 9.69 (s, 1H).
[實施例5m] N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-3-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)亞磺醯基)丙醯胺(化合物5m) 使實施例5l之步驟1中所獲得之N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-3-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)硫基)丙醯胺(0.150 g，0.22 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)中，將間氯過苯甲酸(60%w/w(含水)，0.037 g，0.13 mmol)於0℃下添加，並於室溫下攪拌2小時。將反應混合物利用水進行稀釋，將水層利用二氯甲烷進行萃取。將有機層利用飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥並進行減壓濃縮。利用逆相HPLC(10 mmol/L 碳酸氫銨水溶液/乙腈＝55/45～19/81)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得化合物5m(0.042 g，27%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 706:1 H NMR (DMSO-d6 , δ) 0.98 - 1.05 (m, 12H), 1.10 - 1.25 (m, 2H), 2.20 - 2.27 (m, 2H), 2.38 - 2.45 (m, 1H), 2.53 - 2.64 (m, 5H), 2.94 - 3.01 (m, 1H), 3.06 - 3.13 (m, 1H), 4.07 - 5.13 (m, 1H), 4.22 - 4.28 (m, 1H), 4.71 - 4.76 (m, 2H), 5.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 6.65 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11 - 7.19 (m, 4H), 7.24 - 7.32 (m, 6H), 7.38 - 7.40 (m, 2H), 9.64 (s, 1H).
[實施例5n] 4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-(2-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯氧基)乙基)苯甲醯胺(化合物5n) (步驟1) 使參考例2中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-溴苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(500 mg，1.34 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(10 mL)中，添加雙(頻那醇酯)二硼(395 mg，1.61 mmol)及乙酸鉀(276 mg，2.82 mmol)，於氬氣氛圍下且於室溫下攪拌5分鐘。向混合物添加PdCl2 (dppf)二氯甲烷錯合物(49 mg，0.067 mmol)，並於氬氣氛圍下且於100℃下攪拌16小時。將反應混合物進行矽藻土過濾，將濾液進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯＝100/0～70/30)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(380 mg，67%)。 ESI-MS m/z: 421 (M + H)+
(步驟2) 使步驟1中所獲得之1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(380 mg，0.900 mmol)溶解於THF(5 mL)中，於冰浴冷卻下添加30%過氧化氫水溶液(0.51 mL，4.52 mmol)，於室溫下攪拌16小時。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鈉將有機層進行乾燥，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝100/0～70/30)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得1-((2S,4R)-4-((4-羥基苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(190 mg，68%)。 ESI-MS m/z: 311 (M + H)+
(步驟3) 使步驟2中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-羥基苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(300 mg，0.97 mmol)溶解於乙腈(5 mL)中，添加碳酸鉀(400 mg，2.90 mmol)及(2-溴乙基)胺基甲酸第三丁酯(431 mg，1.93 mmol)，於80℃下攪拌16小時。將反應混合物進行矽藻土過濾，將濾液進行減壓濃縮。利用逆相矽膠管柱層析法(乙腈/0.1%甲酸＝50/50)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得(2-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(300 mg)。使用所獲得之粗產物(0.03 g，0.07 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得1-((2S,4R)-4-((4-(2-胺基乙氧基)苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽(200 mg，77%)。 ESI-MS m/z: 354 (M + H)+
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-(2-胺基乙氧基)苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽(20 mg，0.05 mmol)及參考例1中所獲得之4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲酸(14 mg，0.04 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物5n(13 mg，37%)。 ESI-MS m/z: 674 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 ,δ): 0.98 - 1.06 (m, 12H), 1.11 - 1.13 (m, 2H), 2.22 - 2.25 (m, 2H), 2.52 - 2.64 (m, 4H), 3.52 (q, J = 5.90 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 6.10 Hz, 2H), 4.05 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.66 - 4.80 (m, 2H), 5.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.85 Hz, 3H), 6.65 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 9.16 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.14 - 7.17 (m, 3H), 7.23 - 7.31 (m, 4H), 7.65 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 8.22 (t, J = 5.5 Hz, 1H).
[實施例5o] 2,2'-氧基雙(N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)乙醯胺)(化合物5o) (步驟1) 使用參考例7中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-胺基苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(270 mg，0.63 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得2-(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-2-氧基乙氧基)乙酸甲酯之粗產物(0.15 g)。使用所獲得之粗產物，以與實施例2f之步驟2相同之方式獲得2-(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-2-氧基乙氧基)乙酸之粗產物(0.13 g)。 ESI-MS m/z: 426 (M + H)+
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之2-(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-2-氧基乙氧基)乙酸之粗產物(0.13 g)及參考例7中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-胺基苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(270 mg，0.63 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物5o(6 mg，2步驟合計產率13%)。 ESI-MS m/z: 717 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 ,δ): 1.01-1.04 (m, 12H), 1.14-1.17 (m, 2H), 2.21-2.25 (m, 2H), 2.56-2.61 (m, 4H), 4.20-4.31 (m, 6H), 4.72-4.74 (m, 2H), 5.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 9.0 Hz, 4H), 7.15-7.18 (m, 4H), 7.24-7.30 (m, 4H), 7.34 (d, J = 8.85 Hz, 4H), 9.76 (s, 2H).
[實施例5p] 4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-(3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯氧基)丙基)苯甲醯胺(化合物5p) (步驟1) 使實施例5n之步驟2中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-羥基苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(190 mg，68%)溶解於乙腈(5 mL)中，添加碳酸鉀(0.334 g，2.41 mmol)及(3-溴丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.288 g，1.21 mmol)，於80℃下攪拌16小時。將反應混合物進行矽藻土過濾，將濾液進行減壓濃縮。利用逆相管柱層析法(乙腈/0.1%甲酸＝60/40)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得(3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯氧基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.05 g，13%)。 ESI-MS m/z: 468 (M + H)+
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯氧基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.05 g，0.11 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得1-((2S,4R)-4-((4-(3-胺基丙氧基)苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽(0.04 g，93%)。 ESI-MS m/z: 368 (M + H)+
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-(3-胺基丙氧基)苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽(0.04 g，0.1 mmol)及參考例1中所獲得之4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲酸(30 mg，0.09 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物5p(0.024 g，35%)。 ESI-MS m/z: 688 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 0.97 - 1.08 (m, 12H), 1.10 - 1.25 (m, 2H), 1.89 (quin, J = 6.47 Hz, 2H), 2.20 - 2.28 (m, 2H), 2.54 - 2.63 (m, 4H), 3.34 - 3.37 (m, 2H), 3.88 (t, J = 6.25 Hz, 2H), 4.02 - 4.06 (m, 1H), 4.26 - 4.28 (m, 1H), 4.71 - 4.79 (m, 2H), 5.60 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.99 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.99 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.14 - 7.19 (m, 3H), 7.24 - 7.31 (m, 4H), 7.63 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 5.4 Hz, 1H).
[實施例5q] 1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-((7-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯基)-5,6,7,8-四氫咪唑[1,2-a]吡𠯤-3-基)甲基)苯基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(化合物5q) (步驟1) 使實施例6a之步驟1中所獲得之3-((4-((第三丁氧基羰基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)(羥基)甲基)-5,6-二氫咪唑[1,2-a]吡𠯤-7(8H)-羧酸第三丁酯(0.20 g，0.31 mmol)溶解於三氟乙酸(2.0 mL)中，添加三乙基矽烷(0.1 mL，0.62 mmol)，並於室溫下攪拌3小時。將反應混合物進行減壓濃縮，藉此獲得1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-((5,6,7,8-四氫咪唑[1,2-a]吡𠯤-3-基)甲基)苯基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮三氟乙酸鹽(0.2 g，98%)。 ESI-MS m/z: 430 (M + H)+
(步驟2) 使用參考例1中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(0.1 g，0.29 mmol)及步驟1中所獲得之1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-((5,6,7,8-四氫咪唑[1,2-a]吡𠯤-3-基)甲基)苯基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮三氟乙酸鹽(0.19 g，0.29 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物5q(0.1 g，45%)。 ESI-MS m/z: 750 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 ,δ): 0.97 - 1.06 (m, 12H), 1.11 - 1.26 (m, 2H), 2.19 - 2.26 (m, 2H), 2.54 - 2.64 (m, 4H), 3.73 - 3.87 (m, 6H), 4.07 - 4.13 (m, 1H), 4.22 - 4.27 (m, 1H), 4.65 - 4.73 (m, 4H), 5.92 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 6.55 - 6.60 (m, 4H), 6.68 (d, J = 8.55 Hz, 2H), 6.91 - 6.93 (m, 2H), 7.13 - 7.21 (m, 4H), 7.22 - 7.32 (m, 6H).
[實施例5r] N,4-雙(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)丁醯胺(化合物5r) (步驟1) 使參考例2中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-溴苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(55.3 mg，0.148 mmol)溶解於THF(1.0 mL)中，添加SPhos(24.33 mg，0.059 mmol)、乙酸鈀(6.65 mg，0.030 mmol)及4-乙氧基-4-側氧基丁基溴化鋅(0.5 mol/L THF溶液，0.44 ml，0.22 mmol)，於室溫下攪拌2小時。向反應混合物添加飽和氯化銨水溶液及乙酸乙酯，利用矽藻土進行過濾，將濾液進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯＝90/10～70/30)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)丁酸乙酯(57.5 mg，95%)。 ESIMS, (M + H)+, m/z: 409.
(步驟2) 使步驟1中所獲得之4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)丁酸乙酯(53.8 mg，0.132 mmol)溶解於乙醇(0.88 mL)中，添加氫氧化鈉水溶液(4 mol/L，0.17 mL，0.66 mmol)，於室溫下攪拌1小時。將反應混合物進行減壓濃縮，向所獲得之殘渣添加水，利用乙酸乙酯洗淨。向水層添加鹽酸(1 mol/L)，利用乙酸乙酯萃取2次。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥並進行減壓濃縮，藉此獲得4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)丁酸(42.0 mg，84%)。 ESIMS, (M - H)- , m/z: 379.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)丁酸(21.0 mg，0.055 mmol)、及參考例7中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-胺基苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(13.76 g，68.81 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物5r(30.1 mg，81%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 672.1 H NMR (DMSO-d6, δ): 0.98 - 1.04 (m, 12H), 1.10 - 1.21 (m, 2H), 1.75 - 1.83 (m, 2H), 2.19 - 2.28 (m, 4H), 2.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.53 - 2.62 (m, 4H), 4.06 - 4.15 (m, 2H), 4.68 - 4.77 (m, 2H), 5.84 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.14 - 7.18 (m, 4H), 7.23 - 7.30 (m, 6H), 9.47 (s, 1H).
[實施例6a] 1-((2S,4R)-4-((4-(3-(羥基(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑[1,2-a]吡𠯤-7-羰基)苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(化合物6a) (步驟1) 使市售之3-溴-5,6-二氫咪唑[1,2-a]吡𠯤-7(8H)-羧酸第三丁酯(0.4 g，1.32 mmol)溶解於THF(4 mL)中，於冰浴冷卻下添加異丙基氯化鎂-氯化鋰(1.3 mol/L THF溶液，1.52 mL，1.99 mmol)，於室溫下攪拌30分鐘。於冰浴冷卻下向反應混合物滴加參考例8中所獲得之(4-甲醯基苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.558 g，1.32 mmol)之THF溶液(1 mL)，於室溫下進而攪拌2小時。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鈉將有機層進行乾燥，於減壓下進行濃縮。利用逆相管柱層析法(乙腈/0.1%甲酸＝40/60)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得3-((4-((第三丁氧基羰基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)(羥基)甲基)-5,6-二氫咪唑[1,2-a]吡𠯤-7(8H)-羧酸第三丁酯(0.4 g，46%)。 ESI-MS m/z: 646 (M + H)+
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之3-((4-((第三丁氧基羰基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)(羥基)甲基)-5,6-二氫咪唑[1,2-a]吡𠯤-7(8H)-羧酸第三丁酯(150 mg，0.23 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得1-((2S,4R)-4-((4-(羥基(5,6,7,8-四氫咪唑[1,2-a]吡𠯤-3-基)甲基)苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽(0.110 g，98%)。 ESI-MS m/z: 446 (M + H)+
(步驟3) 使用參考例1中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(0.070 g，0.21 mmol)及步驟2中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-(羥基(5,6,7,8-四氫咪唑[1,2-a]吡𠯤-3-基)甲基)苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽(0.107 g，0.21 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物6a(0.045 g，28%)。 ESI-MS m/z: 766 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 0.98 - 1.06 (m, 12H), 1.13 - 1.26 (m, 2H), 2.19 - 2.28 (m, 2H), 2.55 - 2.67 (m, 4H), 3.86 - 3.94 (m, 4H), 4.15 - 4.28 (m, 2H), 4.61 - 4.75 (m, 4H), 5.59 (brs, 2H), 6.02 (d, J = 6.58 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 3.29 Hz, 1H), 6.59 - 6.63 (m, 3H), 6.69 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.09 - 7.23 (m, 6H), 7.26 - 7.32 (m, 6H).
[實施例6b] N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-3-(N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺磺醯基)丙醯胺(化合物6b) (步驟1) 使用參考例7中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-胺基苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(100 mg，0.32 mmol)、及3-(氯磺醯基)丙酸酯(0.046 mmol，0.35 mmol)，以與實施例6g步驟1相同之方式獲得3-(N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺磺醯基)丙酸甲酯(0.12 g，81%)。 ESI-MS m/z: 460 (M + H)+
(步驟2) 使參考例7中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-胺基苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.067 g，0.21 mmol)溶解於甲苯(2 mL)中，於冰浴冷卻下添加三甲基鋁(2 mol/L甲苯溶液，0.326 mL，0.65 mmol)，於室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物添加步驟1中所獲得之3-(N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺磺醯基)丙酸甲酯(100 mg，0.21 mmol)，於80℃下攪拌16小時。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鈉將有機層進行乾燥，於減壓下進行濃縮。利用逆相HPLC(10 mmol/L 碳酸氫銨水溶液/乙腈＝65/35～10/90)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得化合物6b(0.048 g，30%)。 ESI-MS m/z: 737 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 0.97 - 1.04 (m, 12H), 1.10 - 1.20 (m, 2H), 2.20 - 2.26 (m, 2H), 2.54 - 2.61 (m, 4H), 2.66 - 2.70 (m, 2H), 3.22 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.09 - 4.14 (m, 2H), 4.70 - 4.75 (m, 2H), 5.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 16.4, 8.8 Hz, 4H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 - 7.17 (m, 4H), 7.23 - 7.29 (m, 6H), 9.15 (s, 1H), 9.70 (s, 1H).
[實施例6c] 4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-(2-(1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)苯甲醯胺(化合物6c) (步驟1) 使用參考例1之步驟7中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(50 mg，0.148 mmol)、及3-丁炔-1-胺(0.018 μL，0.222 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得N-(丁-3-炔-1-基)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯胺(38 mg，66%)。 ESIMS, (M+H)+, m/z: 390.
(步驟2) 使用實施例3a之步驟2中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-疊氮基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮之粗產物(30 mg)、及實施例6c之步驟1中所獲得之N-(丁-3-炔-1-基)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯胺(20 mg，0.051 mmol)，以與實施例3a之步驟3相同之方式獲得化合物6c之粗產物。利用逆相HPLC(0.05%TFA水溶液/乙腈＝55/45～50/50)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得化合物6c(11 mg，2步驟合計產率29%)。 ESIMS, (M+H)+, m/z: 725.1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 1.13 - 1.20 (m, 12H), 1.24 - 1.35 (m, 2H), 2.33 - 2.44 (m, 2H), 2.54 - 2.74 (m, 4H), 3.07 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.84 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 4.10 - 4.27 (m, 4H), 4.96 (s, 2H), 6.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.02 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.22 (m, 5H), 7.25 - 7.33 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
[實施例6d] 1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苄基)-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)吖丁啶-3-甲醯胺(化合物6d) (步驟1) 使用參考例7之步驟3中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-胺基苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(70 mg，0.23 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得3-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺甲醯基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(55 mg，49%)。 ESI-MS m/z: 493 (M + H)+
(步驟2) 使步驟1中所獲得之3-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺甲醯基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(0.08 g，0.162 mmol)溶解於乙酸乙酯(0.8 mL)中，添加4 mol/L鹽酸(0.61 mL，2.4 mmol)，於室溫下攪拌1小時。將反應混合物進行減壓濃縮，藉此獲得N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)吖丁啶-3-甲醯胺鹽酸鹽(43 mg，67%)。 ESI-MS m/z: 393 (M + H)+
(步驟3) 使參考例8中所獲得之(4-甲醯基苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基甲酸第三丁酯(51 mg，0.12 mmol)溶解於二氯甲烷(1.5 mL)中，添加步驟2中所獲得之N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)吖丁啶-3-甲醯胺鹽酸鹽(43 mg，0.11 mmol)、及三乙醯氧基硼氫化鈉(38 mg，0.18 mmol)，於室溫下攪拌3小時。進而添加三乙醯氧基硼氫化鈉(38 mg，0.18 mmol)，於室溫下攪拌3小時。向反應混合物添加1 mol/L氫氧化鈉水溶液，利用二氯甲烷萃取2次。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥並進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇＝100/0～19/1)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)(4-((3-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺甲醯基)吖丁啶-1-基)甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(29 mg，30%)。 ESI-MS m/z: 799 (M + H)+
(步驟4) 使步驟3中所獲得之((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)(4-((3-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺甲醯基)吖丁啶-1-基)甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(29 mg，0.0036 mmol)溶解於乙酸乙酯(1 mL)中，添加4 mol/L鹽酸(0.18 mL，0.73 mmol)，於室溫下攪拌1小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿萃取3次。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥並進行減壓濃縮。利用逆相HPLC(0.05 mmol/L碳酸氫銨/乙腈＝50/50～40/60)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得化合物6d(9 mg，36%)。 ESI-MS m/z: 697 (M + H)+ :1 H-NMR (CDCl3 ,δ): 1.07 - 1.19 (m, 12H), 1.19 - 1.41 (m, 2H), 2.25 - 2.42 (m, 2H), 2.50 - 2.72 (m, 4H), 3.03 - 3.16 (m, 1H), 3.35 - 3.49 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 3.74 - 3.87 (m, 2H), 4.07 - 4.21 (m, 2H), 4.79 - 5.03 (m, 2H), 6.55 - 6.62 (m, 4H), 7.06 - 7.11 (m, 2H), 7.10 - 7.21 (m, 4H), 7.23 - 7.32 (m, 4H), 7.32 - 7.38 (m, 2H), 8.42 (s, 1H).
[實施例6e] N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-3-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)磺醯胺)丙醯胺(化合物6e) (步驟1) 使用實施例4d之步驟1中所獲得之1-[(2S,4R)-4-({4-[(4-甲氧基苄基)硫基]苯基}胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮(116 mg，0.260 mmol)、3-胺基丙酸乙酯鹽酸鹽(120 mg，0.779 mmol)及三乙胺(0.109 ml，0.779 mmol)，以與實施例4d之步驟2相同之方式獲得3-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)磺醯胺)丙酸乙酯(9.3 mg，7.6%)。 ESIMS, (M-H)- , m/z: 472.
(步驟2) 使用參考例7中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-胺基苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(13.76 g，68.81 mmol)、及步驟1中所獲得之3-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)磺醯胺)丙酸乙酯(10.0 mg，0.055 mmol)，以與實施例6b之步驟2相同之方式獲得化合物6e(8.8 mg，57%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 737.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 1.12 - 1.17 (m, 12H), 1.30 - 1.34 (m, 2H), 2.31 - 2.42 (m, 2H), 2.53 - 2.69 (m, 6H), 3.24 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 4.09 - 4.17 (m, 1H), 4.19 - 4.25 (m, 1H), 4.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.88 - 5.00 (m, 2H), 5.33 - 5.39 (m, 1H), 6.57 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.12 - 7.21 (m, 5H), 7.24 - 7.26 (m, 2H), 7.28 - 7.32 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.65 (d, J = 9.1 Hz, 2H).
[實施例6f] 1,1'-((2S,2'S,4R,4'R)-(((5,6,7,8-四氫咪唑[1,2-a]吡𠯤-3,7-二羰基)雙(4,1-伸苯基))雙(氮二基))雙(2-甲基-3,4-二氫喹啉-4,1(2H)-二基))雙(丙烷-1-酮)(化合物6f) (步驟1) 使實施例6a之步驟1中所獲得之3-((4-((第三丁氧基羰基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)(羥基)甲基)-5,6-二氫咪唑[1,2-a]吡𠯤-7(8H)-羧酸第三丁酯(0.20 g，0.31 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，於冰浴冷卻下添加戴斯-馬丁過碘烷(0.197 g，0.46 mmol)，於室溫下攪拌2小時。將反應混合物進行矽藻土過濾，向所獲得之濾液添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯萃取3次。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥並進行減壓濃縮。利用逆相HPLC(0.1%甲酸水溶液/乙腈＝45/55)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得3-(4-((第三丁氧基羰基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯基)-5,6-二氫咪唑[1,2-a]吡𠯤-7(8H)-羧酸第三丁酯(9 mg，36%)。 ESI-MS m/z: 644 (M + H)+
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之3-(4-((第三丁氧基羰基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯基)-5,6-二氫咪唑[1,2-a]吡𠯤-7(8H)-羧酸第三丁酯(120 mg，0.19 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-(5,6,7,8-四氫咪唑[1,2-a]吡𠯤-3-羰基)苯基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽(0.09 g，94%)。 ESI-MS m/z: 444 (M + H)+
(步驟3) 使用參考例1中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(0.070 g，0.21 mmol)、及步驟2中所獲得之1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-(5,6,7,8-四氫咪唑[1,2-a]吡𠯤-3-羰基)苯基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮 鹽酸鹽(0.091 g，0.18 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物6f(0.035 g，26%)。 ESI-MS m/z: 764 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 ,δ): 1.05 - 1.07 (m, 12H), 1.21 - 1.26 (m, 2H), 2.22 - 2.26 (m, 2H), 2.58 - 2.64 (m, 4H), 3.93 (s, 2H), 4.21 - 4.30 (m, 1H), 4.36 - 4.37 (m, 3H), 4.75 - 4.81 (m, 4H), 6.64 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.10 - 7.15 (m, 2H), 7.19 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 7.26 - 7.35 (m, 6H), 7.50 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H).
[實施例6g] 4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-(2-(N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺磺醯基)乙基)苯甲醯胺(化合物6g) (步驟1) 使參考例7中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-胺基苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(100 mg，0.32 mmol)溶解於吡啶(2 mL)中，於冰浴冷卻下添加(2-(氯磺醯基)乙基)胺基甲酸苄酯(0.108 g，0.38 mmol)，於室溫下攪拌3小時。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鈉將有機層進行乾燥，於減壓下進行濃縮。向所獲得之殘渣添加正戊烷，將所產生之固體進行過濾，藉此獲得(2-(N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺磺醯基)乙基)胺基甲酸苄酯(0.14 g，79%)。
(步驟2) 使步驟1中所獲得之 (2-(N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺磺醯基)乙基)胺基甲酸苄酯(0.16 g，0.29 mmol)溶解於甲醇(2 mL)中，添加20%氫氧化鈀/碳(0.04 g)，於氫氣氛圍下且於室溫下攪拌1小時。將反應混合物進行矽藻土過濾，將濾液進行減壓濃縮，藉此獲得2-胺基-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)乙烷-1-磺醯胺(0.11 g，92%)。
(步驟3) 使用參考例1中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(0.070 g，0.21 mmol)、及步驟2中所獲得之2-胺基-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)乙烷-1-磺醯胺(0.11 g，92%)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物6g(0.066 g，37%)。 ESI-MS m/z: 737 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 ,δ): 0.97 - 1.05 (m, 12H), 1.14 - 1.21 (m, 2H), 2.22 - 2.25 (m, 2H), 2.55 - 2.62 (m, 4H), 3.13 - 3.16 (m, 2H), 3.56 - 3.59 (m, 2H), 4.05 - 4.15 (m, 1H), 4.23 - 4.30 (m, 1H), 4.71 - 4.74 (m, 2H), 6.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.60 - 6.65 (m, 5H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14 - 7.19 (m, 3H), 7.24 - 7.32 (m, 4H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.19 (t, J = 5.75 Hz, 1H), 9.14 (brs, 1H).
[實施例6h] 4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-(4-((4-((2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-4-側氧基丁-2-炔-1-基)苯甲醯胺(化合物6h) (步驟1) 使用參考例7之步驟2中所獲得之1-((2S* ,4R* )-4-((4-胺基苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(150 mg，0.48 mmol)、及4-(第三丁氧基羰基胺基)丁-2-炔酸(145 mg，0.72 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得(4-((4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-4-側氧基丁-2-炔-1-基)胺基甲酸第三丁酯(110 mg，46%)。 ESI-MS, (M+H)+ , m/z: 491.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(4-((4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-4-側氧基丁-2-炔-1-基)胺基甲酸第三丁酯(90 mg，0.18 mmol)，以與實施例1k之步驟2相同之方式獲得4-胺基-N-(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)丁-2-炔醯胺三氟乙酸鹽(80 mg，90%)。 ESI-MS, (M+H)+ , m/z: 391.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之4-胺基-N-(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)丁-2-炔醯胺三氟乙酸鹽(80 mg，0.16 mmol)及參考例1之步驟7中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(0.53 mg，0.16 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-(4-((4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-4-側氧基丁-2-炔-1-基)苯甲醯胺(0.034 g，30%)。 ESI-MS, (M+H)+ , m/z: 711.38.
(步驟4) 利用SFC(CHIRALPAK IB，CO2 /甲醇＝75/25～70/30，30 mL/min，rt＝12.72 min)對步驟3中所獲得之4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-(4-((4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-4-側氧基丁-2-炔-1-基)苯甲醯胺(14 mg，0.020 mmol)進行精製，藉此獲得4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-(4-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-4-側氧基丁-2-炔-1-基)苯甲醯胺(4.3 mg，31%)。 ESI-MS, (M+H)+ , m/z: 711.1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 1.11 - 1.19 (m, 12H), 1.21 - 1.35 (m, 2H), 2.30 - 2.44 (m, 2H), 2.51 - 2.73 (m, 4H), 3.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.11 - 4.18 (m, 1H), 4.22 - 4.29 (m, 2H), 4.38 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 6.30 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.13 - 7.23 (m, 5H), 7.27 - 7.35 (m, 5H), 7.54 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.1 Hz, 2H).
[實施例6i] N-(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-2-(1-(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙醯胺 (化合物6i) (步驟1) 使市售之3-丁炔酸(0.272 g，3.23 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，添加乙二醯氯(1.04 mL，12.13 mmol)，於室溫下攪拌1小時。將反應混合物進行減壓濃縮，向所獲得之殘渣添加參考例7之步驟2中所獲得之1-((2S* ,4R* )-4-((4-胺基苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.5 g，1.61 mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.847 mL，4.85 mmol)之二氯甲烷溶液(2 mL)，於室溫下攪拌1小時。將反應混合物進行減壓濃縮，利用矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得N-(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)丁-3-炔醯胺(0.12 g，21%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 376.
(步驟2) 使用參考例7之步驟2中所獲得之1-{(2S* ,4R* )-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.25 g，0.80 mmol)，以與實施例3a之步驟2相同之方式獲得1-{(2S* ,4R* )-4-[(4-疊氮基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.07 g，32%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 336.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之1-{(2S* ,4R* )-4-[(4-疊氮基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.09 g，0.26 mmol)及步驟1中所獲得之N-(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)丁-3-炔醯胺(0.110 g，0.29 mmol)，以與實施例3a之步驟3相同之方式獲得化合物6i(0.014 g，7%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 711:1 H NMR (DMSO-d6 , δ) 0.98 - 1.07 (m, 12H), 1.11 - 1.20 (m, 2H), 2.20 - 2.33 (m, 2H), 2.55 - 2.63 (m, 4H), 3.74 (s, 2H), 4.09 - 4.14 (m, 1H), 4.14 - 4.28 (m, 1H), 4.73 - 4.76 (m, 2H), 5.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.15-7.21 (m, 4H), 7.23 - 7.32 (m, 6H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.37 (s, 1H), 9.83 (brs, 1H).
[實施例6j] N-(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-2-(3-(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)脲基)乙醯胺(化合物6j) (步驟1) 使市售之甘胺酸乙酯鹽酸鹽(0.112 g，0.80 mmol)及三光氣(0.096 g，0.32 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，於-10℃下添加三乙胺(0.5 mL，3.23 mmol)之二氯甲烷溶液(1 mL)，於0℃下攪拌1小時。於0℃下向反應混合物滴加參考例7之步驟2中所獲得之1-((2S* ,4R* )-4-((4-胺基苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.25 g，0.80 mmol)之二氯甲烷溶液(15 mL)，於室溫下攪拌6小時。將反應混合物利用水進行稀釋，藉由過濾去除所生成之固體，將濾液利用二氯甲烷進行萃取。利用無水硫酸鈉將有機層進行乾燥，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得((4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺甲醯基)甘胺酸乙酯之粗產物(0.26 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 439
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之((4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺甲醯基)甘胺酸乙酯之粗產物(0.14 g)及參考例7之步驟2中所獲得之1-{(2S* ,4R* )-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.1 g，0.32 mmol)，以與實施例6n之步驟2相同之方式獲得化合物6j(0.045 g，2步驟合計產率14%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 702:1 H NMR (DMSO-d6 , δ) 0.98 - 1.04 (m, 12H), 1.09 - 1.19 (m, 2H), 2.19 - 2.28 (m, 2H), 2.55 - 2.60 (m, 4H), 3.83 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.05 - 4.12 (m, 2H), 4.65 - 4.80 (m, 2H), 5.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.19 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 15.6, 8.8 Hz, 4H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 7.6, 3.6 Hz, 4H), 7.23 - 7.30 (m, 6H), 8.31 (s, 1H), 9.61 (s, 1H).
[實施例6k] N1 ,N5 -雙(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)戊二醯胺(化合物6k) (步驟1) 使用參考例7之步驟3中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.350 g，1.13 mmol)及5-甲氧基-5-側氧基戊酸(0.181 g，1.24 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得5-[(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺基]-5-側氧基戊酸甲酯(0.450 g，91%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 438.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之5-[(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺基]-5-側氧基戊酸甲酯(0.450 g，1.03 mmol)，以與實施例2f之步驟2相同之方式獲得5-[(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺基]-5-側氧基戊酸(0.350 g，80%)。 ESIMS, (M - H)- , m/z: 422.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之5-[(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺基]-5-側氧基戊酸(0.350 g，0.82 mmol)及參考例7之步驟3中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-胺基苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.255 g，0.82 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得化合物6k(0.290 g，49%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 715:1 H NMR (DMSO-d6, δ): 0.98 - 1.04 (m, 12H), 1.10 - 1.19 (m, 2H), 1.85 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.20 - 2.29 (m, 6H), 2.53 - 2.61 (m, 4H), 4.08 - 4.14 (m, 2H), 4.72 - 4.73 (m, 2H), 5.83 (d, J = 7.89 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 8.99 Hz, 4H), 7.15 - 7.16 (m, 4H), 7.23 - 7.31 (m, 8H), 9.50 (s, 2H).
[實施例6l] 4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-(2-(3-(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)脲基)乙基)苯甲醯胺(化合物6l) (步驟1) 使參考例7之步驟2中所獲得之1-{(2S* ,4R* )-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.2 g，0.64 mmol)及市售之(2-胺基乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.135 g，0.84 mmol)溶解於THF(6 mL)中，於0℃下添加DMAP(0.418 g，3.43 mmol)、N,N-二異丙基乙基胺(0.34 mL，1.94 mmol)及三光氣，於室溫下攪拌30分鐘，並於70℃下攪拌4小時。將反應混合物利用水進行稀釋，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥，並進行減壓濃縮，藉此獲得(2-(3-(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)脲基)乙基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(0.3 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 496
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(2-(3-(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)脲基)乙基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(0.3 g)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得1-(2-胺基乙基)-3-(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)脲鹽酸鹽之粗產物(0.2 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 396
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之1-(2-胺基乙基)-3-(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)脲鹽酸鹽之粗產物(0.159 g)及參考例1之步驟7中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(0.125 g，0.36 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物6l(0.04 g，3步驟合計產率1.9%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 716;1 H NMR (DMSO-d6 , δ) 0.98 - 1.06 (m, 12H), 1.08 - 1.20 (m, 2H), 2.20 - 2.28 (m, 2H), 2.54 - 2.64 (m, 4H), 3.18 - 3.23 (m, 4H), 4.04 - 4.10 (m, 1H), 4.24 - 4.30 (m, 1H), 4.67 - 4.77 (m, 2H), 5.67 (d, J =7.6 Hz, 1H), 6.03 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 - 7.10 (m, 3H), 7.14 - 7.19 (m, 3H), 7.23 - 7.31 (m, 4H), 7.64 (d, J =8.8 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.12 (t, J = 5.0 Hz, 1H).
[實施例6m] 4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯基)-N-(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)哌𠯤-1-甲醯胺(化合物6m) (步驟1) 使參考例7之步驟2中所獲得之1-{(2S* ,4R* )-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.3 g，0.97 mmol)溶解於THF(10 mL)中，於0℃下添加三乙胺(0.4 mL，2.91 mmol)及市售之4-(氯羰基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(0.24 g，0.97 mmol)並於室溫下攪拌16小時。將反應混合物利用水進行稀釋，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥，並進行減壓濃縮，藉此獲得4-((4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺甲醯基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯之粗產物(0.15 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 522.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之4-((4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺甲醯基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯之粗產物(0.3 g)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得N-(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)哌𠯤-1-甲醯胺鹽酸鹽之粗產物(0.2 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 422.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之N-(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)哌𠯤-1-甲醯胺鹽酸鹽之粗產物(0.2 g)及參考例1之步驟7中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(0.2 g，0.43 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得化合物6m(0.06 g，3步驟合計產率44.1%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 742:1 H NMR (DMSO-d6 , δ) 0.98 - 1.06 (m, 12H), 1.09 - 1.20 (m, 2H), 2.19 - 2.28 (m, 2H), 2.53 - 2.64 (m, 4H), 3.43 - 3.52 (m, 8H), 4.07 - 4.13 (m, 1H), 4.20 - 4.26 (m, 1H), 4.72 - 4.75 (m, 2H), 5.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 18.0, 7.2 Hz, 3H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 - 7.32 (m, 12H), 8.19 (s, 1H).
[實施例6n] N-(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺(化合物6n) (步驟1) 使參考例2中所獲得之乙基1-{(2S,4R)-4-[(4-溴苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.212 g，0.57 mmol)溶解於THF(20 mL)中，添加市售之2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(0.2 g，0.71 mmol)、碳酸鉀(0.363 g，1.71 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (0.038 g，0.05 mmol)，於80℃下攪拌16小時。將反應混合物利用水進行稀釋，將水層利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鈉將有機層進行乾燥，於減壓下進行濃縮。利用管柱層析法(甲醇/二氯甲烷=0/100～6/94)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(0.130 g，37%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 447.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(0.076 g，0.25 mmol)及參考例7之步驟2中所獲得之1-{(2S* ,4R* )-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.110 g，0.25 mmol)，以與實施例6b之步驟2相同之方式獲得化合物6n(0.050 g，24%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 710:1 H NMR (DMSO-d6 , δ) 0.98 - 1.05 (m, 12H), 1.11 - 1.24 (m, 2H), 2.20 - 2.28 (m, 2H), 2.54 - 2.67 (m, 4H), 4.09 - 4.20 (m, 2H), 4.70 - 4.75 (m, 2H), 4.90 (m, 2H), 5.92 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 18.85, 8.77 Hz, 4H), 7.15 - 7.18 (m, 4H), 7.23 - 7.32 (m, 8H), 7.71 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 9.92 (s, 1H).
[實施例6o] 1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-(1-(1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(化合物6o) (步驟1) 使參考例2中所獲得之乙基1-{(2S,4R)-4-[(4-溴苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.150 g，0.40 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(4 mL)中，添加市售之(1-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)硼酸(0.142 g，0.48 mmol)、碳酸銫(0.392 g，1.21 mmol)、Pd(PPh3 )4 (0.046 g，0.04 mmol)及水(1 mL)，於120℃下攪拌1小時。將反應混合物利用水進行稀釋，將水層利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鈉將有機層進行乾燥，於減壓下進行濃縮。利用管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚＝3/7)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得4-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.065 g，30%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 544.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之4-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.065 g，0.120 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽(0.050 g，87%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 444.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽(0.080 g，0.17 mmol)及參考例1之步驟7中所獲得之4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲酸(0.057 g，0.17 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-(1-(1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.035 g，27%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 764:1 H NMR (DMSO-d6 , δ) 0.99 - 1.06 (m, 12H), 1.17 - 1.25 (m, 2H), 1.86 - 1.90 (m, 2H), 2.04 - 2.07 (m, 2H), 2.21 - 2.33 (m, 2H), 2.55 - 2.67 (m, 4H), 3.06 - 3.10 (m, 2H), 4.14 - 4.23 (m, 4H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 4.71 - 4.75 (m, 2H), 6.00 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 11.62, 8.77 Hz, 4H), 7.14 - 7.21 (m, 4H), 7.23 - 7.31 (m, 8H), 7.68 (s, 1H), 8.03 (s, 1H).
[實施例6p] 1,1'-((2S,2'S,4R,4'R)-(((1,4-二氮雜環庚烷-1,4-二羰基)雙(4,1-伸苯基))雙(氮二基))雙(2-甲基-3,4-二氫喹啉-4,1(2H)-二基))雙(丙烷-1-酮)(化合物6p) 使用參考例1之步驟7中所獲得之4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲酸(0.1 g，0.29 mmol)、及1,4-二氮呯(0.015 g，0.15 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得化合物6p(0.035 g，11%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 741:1 H NMR (DMSO-d6 , δ) 0.98 - 1.05 (m, 12H), 1.16 - 1.24 (m, 2H), 1.73 - 1.75 (m, 2H), 2.18 - 2.27 (m, 2H), 2.54 - 2.62 (m, 4H), 3.53 - 3.62 (m, 8H), 4.18 - 4.23 (m, 2H), 4.73 - 4.76 (m, 2H), 6.43 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.13 - 7.19 (m, 8H), 7.24 - 7.31 (m, 4H).
[實施例6q] 4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-(2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)苯甲醯胺(化合物6q) (步驟1) 使用參考例2中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-溴苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(600 mg，1.6 mmol)、及(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(650 mg，1.93 mmol)，以與實施例5k之步驟1相同之方式獲得(2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物。利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯＝6/4～2/8)對所獲得之粗產物進行精製，藉此獲得(2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(640 mg，79%)。 ESI-MS, (M+H)+ , m/z: 504.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(640 mg，1.27 mmol)，以與實施例1k之步驟2相同之方式獲得1-((2S,4R)-4-((4-(1-(2-胺基乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮之粗產物。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇＝10/0～8/2)對所獲得之粗產物進行精製，藉此獲得1-((2S,4R)-4-((4-(1-(2-胺基乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(440 mg，86%)。 ESI-MS, (M+H)+ , m/z: 404.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-(1-(2-胺基乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(100 mg，0.248 mmol)及參考例8之步驟2中所獲得之4-((第三丁氧基羰基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲酸(109 mg，0.248 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)(4-((2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)胺甲醯基)苯基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(200 mg)。 ESIMS, (M+H)+, m/z: 824.
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)(4-((2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)胺甲醯基)苯基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(200 mg)，以與實施例1k之步驟2相同之方式獲得化合物6q之粗產物。利用逆相HPLC(0.05%TFA水溶液/乙腈＝5/5～3/7)對所獲得之粗產物進行精製，藉此獲得化合物6q(18 mg，2步驟合計產率10%)。 ESI-MS, (M+H)+ , m/z: 724.1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 1.12 - 1.18 (m, 12H), 1.21 - 1.34 (m, 2H), 2.32 - 2.44 (m, 2H), 2.53 - 2.62 (m, 2H), 2.62 - 2.72 (m, 2H), 3.90 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 4.18 - 4.26 (m, 2H), 4.39 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.94 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.83 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.14 - 7.22 (m, 5H), 7.27 - 7.33 (m, 5H), 7.56 (s, 1H), 7.62 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H).
[實施例7a] 3-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-甲醯胺)-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)吖丁啶-1-甲醯胺(化合物7a) (步驟1) 使吖丁啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(0.218 g，1.05 mmol)溶解於THF(10 mL)中，於0℃下添加N,N-二異丙基乙基胺(0.70 mL，4.04 mmol)及DMAP(0.049 g，4.04 mmol)，並於0℃下攪拌5分鐘。向反應混合物添加三光氣(0.12 g，0.40 mmol)，於0℃下攪拌30分鐘，添加參考例7中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.25 g，0.81 mmol)，於65℃下攪拌3小時。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取3次。將有機層利用飽和鹽水洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥，並進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得(1-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺甲醯基)吖丁啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(0.150 g，36%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 508.34.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(1-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺甲醯基)吖丁啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(0.1 g，0.20 mmol)，以與實施例1k之步驟2相同之方式獲得3-胺基-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)吖丁啶-1-甲醯胺三氟乙酸鹽(0.085 g，83%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 408.36
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之3-胺基-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)吖丁啶-1-甲醯胺三氟乙酸鹽(0.099 g，0.19 mmol)及參考例11中所獲得之(1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羧酸(0.06 g，0.17 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物7a(0.035 g，27%)。 ESI-MS m/z: 734.40 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 0.81 - 0.83 (m, 1H), 0.94 - 1.06 (m, 13H), 1.08 - 1.18 (m, 2H), 1.33 - 1.44 (m, 2H), 1.73 - 1.78 (m, 3H), 1.91 - 2.17 (m, 4H), 2.19 - 2.27 (m, 1H), 2.52 - 2.61 (m, 5H), 3.41 - 3.50 (m, 1H), 3.69 (dd, J = 8.39, 5.34 Hz, 2H), 4.06 - 4.12 (m, 3H), 4.34 - 4.42 (m, 1H), 4.59 - 4.77 (m, 2H), 5.74 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 9.16 Hz, 2H), 7.13 - 7.17 (m, 4H), 7.22 - 7.29 (m, 5H), 7.48 - 7.50 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.35 (d, J = 6.71 Hz, 1H).
[實施例7b] 1-((2S* ,4R* )-2-甲基-4-(((1R,4r)-4-(2-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑[1,2-a]吡𠯤-7-羰基)環己基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(化合物7b) 使用實施例3f之步驟3中所獲得之1-((2S,4R)-2-甲基-4-{[4-(5,6,7,8-四氫咪唑[1,2-a]吡𠯤-2-基)苯基]胺基}-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽(0.100 g，0.22 mmol)及參考例11之步驟2中所獲得之(1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羧酸(0.076 g，0.22 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物7b(0.037 g，22%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 742:1 H NMR (DMSO-d6 , δ) 0.83 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 0.92 - 1.08 (m, 12H), 1.14 - 1.32 (m, 3H), 1.34 - 1.52 (m, 2H), 1.66 - 1.81 (m, 2H), 1.90 - 2.06 (m, 2H), 2.11 - 2.30 (m, 2H), 2.55 - 2.75 (m, 6H), 3.41 - 3.51 (m, 2H), 3.81 - 4.08 (m, 4H), 4.09 - 4.22 (m, 1H), 4.56 - 4.85 (m, 4H), 6.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.58 Hz, 2H), 7.15 - 7.31 (m, 8H), 7.42 - 7.54 (m, 3H).
[實施例7c] N1 -((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)-N3 -(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)吖丁啶-1,3-二甲醯胺(化合物7c) 使參考例9中所獲得之1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-胺基環己基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二鹽酸鹽(0.106 g，0.28 mmol)溶解於DMF(3 mL)中，添加DMAP(0.084 g，0.69 mmol)、三乙胺(0.15 mL，1.10 mmol)及CDI(0.044 g，0.28 mmol)，並於85℃下攪拌1小時。向反應混合物添加實施例10e之步驟1中所獲得之N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)吖丁啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽之粗產物(0.140 g)之DMF溶液(1 mL)，於85℃下攪拌16小時。將反應混合物於冰水中進行稀釋，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水及飽和鹽水洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥，並進行減壓濃縮。利用逆相HPLC(10 mmol/L碳酸氫銨水溶液/乙腈＝60/40～10/90)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得化合物7c(0.070 g，35%)。 ESI-MS m/z: 734.51 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 ,δ): 0.81 - 0.83 (m, 1H), 0.93 - 1.22 (m, 18H), 1.70 - 1.77 (m, 3H), 1.87 - 2.01 (m, 2H), 2.06 - 2.29 (m, 2H), 2.52 - 2.62 (m, 4H), 3.34 - 3.48 (m, 3H), 3.83 - 3.90 (m, 4H), 4.07 - 4.17 (m, 1H), 4.58 - 4.77 (m, 2H), 5.91 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.15 - 7.31 (m, 9H), 7.48 - 7.50 (m, 1H), 9.63 (s, 1H).
[實施例7d] O-((1R,4R)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基) (2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-2-側氧乙基)硫代胺基甲酸酯(化合物7d) (步驟1) 使參考例1之步驟3中所獲得之1-((2S* ,4R* )-4-胺基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(2.01 g，9.21 mmol)溶解於甲醇(20 mL)中，添加4-羥基環己烷-1-酮(1.58 g，13.8 mmol)、氰基硼氫化鈉(1.78 g，28.3 mmol)及乙酸(2.64 mL，46.0 mmol)，於50℃下攪拌15小時。將反應混合物利用氫氧化鈉水溶液(4 mol/L)進行中和，將水層利用氯仿進行萃取。利用無水硫酸鈉將有機層進行乾燥，於減壓下進行濃縮。利用逆相HPLC(10 mmol/L碳酸氫銨水溶液/乙腈＝75/25～70/30)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得1-((2S* ,4R* )-4-(((1r,4R)-4-羥基環己基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(1.30 g，45%)及1-((2S* ,4R* )-4-(((1s,4S)-4-羥基環己基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(1.39 g，48%)。
1-((2S* ,4R* )-4-(((1r,4R)-4-羥基環己基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 317;1 H NMR (CDCl3 , δ) 0.85 - 0.98 (m, 2H), 1.01 - 1.13 (m, 6H), 1.16 - 1.43 (m, 4H), 1.88-2.09 (m, 4H), 2.18 - 2.34 (m, 1H), 2.46 - 2.74 (m, 3H), 3.53 (dd, J = 12.4, 4.4 Hz, 1H), 3.61 - 3.73 (m, 1H), 4.76 - 4.91 (m, 1H), 7.04 - 7.16 (m, 1H), 7.18 - 7.27 (m, 2H), 7.42 - 7.48 (m, 1H).
1-((2S* ,4R* )-4-(((1s,4S)-4-羥基環己基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 317;1 H NMR (CDCl3 , δ) 0.87 - 1.04 (m, 1H), 1.06 - 1.14 (m, 6H), 1.58 - 1.89 (m, 8H), 2.27 (ddd, J = 15.4, 8.0, 8.0 Hz, 1H), 2.46 - 2.65 (m, 2H), 2.76 - 2.87 (m, 1H), 3.52 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.98 (m, 1H), 4.78 - 4.96 (m, 1H), 7.10 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.33 (m, 2H), 7.48 - 7.58 (m, 1H).
(步驟2) 使用參考例7之步驟3中所獲得之1-{(2S,4R)-4-((4-胺基苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(150 mg，0.485 mmol)及市售之(第三丁氧基羰基)甘胺酸(102 mg，0.582 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-2-側氧乙基)胺基甲酸第三丁酯(227 mg，100%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 467
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-2-側氧乙基)胺基甲酸第三丁酯(227 mg，0.486 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得2-胺基-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)乙醯胺鹽酸鹽(196 mg，100%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 367
(步驟4) 使步驟1中所獲得之1-((2S* ,4R* )-4-(((1r,4R)-4-羥基環己基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(50.8 mg，0.161 mmol)溶解於DMF(1 mL)中，添加三乙胺(0.112 mL，0.803 mmol)、DMAP(49.0 mg，0.401 mmol)及1,1'-硫羰基二咪唑(28.6 mg，0.161 mmol)，於室溫下攪拌1小時。向反應混合物添加步驟4中所獲得之2-胺基-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)乙醯胺鹽酸鹽(70.6 mg，0.193 mmol)，於70℃下攪拌15小時。將反應混合物利用飽和碳酸氫鈉水溶液進行稀釋，將水層利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鈉將有機層進行乾燥，於減壓下進行濃縮。利用逆相HPLC(10 mmol/L碳酸氫銨水溶液/乙腈＝55/45～50/50)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得化合物7d(16.1 mg，14%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 725;1 H NMR (CDCl3 , δ) 1.03 - 1.48 (m, 18H), 1.90 - 2.43 (m, 6H), 2.47 - 2.69 (m, 4H), 2.70 - 2.82 (m, 1H), 3.44 - 3.61 (m, 1H), 3.77 - 3.89 (m, 1H), 4.09 - 4.23 (m, 1H), 4.34 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.78 - 5.04 (m, 2H), 5.19 - 5.45 (m, 1H), 6.60 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.94 - 7.35 (m, 9H), 7.42 - 7.55 (m, 1H), 7.80 (brs, 1H).
[實施例7e] (2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-2-側氧乙基)胺基甲酸(1R,4R)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己酯(化合物7e) (步驟1) 使用實施例7d之步驟1中所獲得之1-((2S* ,4R* )-4-(((1r,4R)-4-羥基環己基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(50.8 mg，0.161 mmol)及甘胺酸乙酯鹽酸鹽(33.0 mg，0.237 mmol)，以與實施例7c相同之方式獲得((((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)氧基)羰基)甘胺酸乙酯(55.8 mg，69%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 446.
(步驟2) 使步驟1中所獲得之((((1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)氧基)羰基)甘胺酸乙酯(55.0 mg，0.123 mmol)溶解於THF(1 mL)中，添加三甲基矽醇鉀(55.3 mg，0.431 mmol)，於50℃下攪拌5.5小時，將反應混合物進行減壓濃縮。使所獲得之殘渣溶解於DMF(1 mL)中，添加N,N-二異丙基乙基胺(0.107 mL，0.615 mmol)、COMU(79.0 mg，0.185 mmol)及參考例7之步驟3中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-胺基苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(38.1 mg，0.123 mmol)，於室溫下攪拌15小時。將反應混合物利用飽和碳酸氫鈉水溶液進行稀釋，將水層利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥並進行減壓濃縮。利用逆相HPLC(10 mmol/L碳酸氫銨水溶液/乙腈＝0/40～50/50)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得化合物7e(18.3 mg，21%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 709;1 H NMR (CDCl3 , δ) 0.82 - 0.99 (m, 2H), 1.03 - 1.56 (m, 14H), 1.91 - 2.15 (m, 5H), 2.18 - 2.42 (m, 2H), 2.45 - 2.80 (m, 5H), 3.51 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.08 - 4.22 (m, 1H), 4.58 - 4.75 (m, 1H), 4.78 - 5.03 (m, 2H), 5.40 (brs, 1H), 6.60 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.01 - 7.36 (m, 9H), 7.43 - 7.51 (m, 1H), 7.85 (brs, 1H).
[實施例7f] ((1R,4R)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)胺基甲酸2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-2-側氧乙酯(化合物7f) (步驟1) 使乙醇酸甲酯(0.2 g，2.22 mmol)及吡啶(0.35 mL，4.44 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，於0℃下添加氯甲酸4-硝基苯基酯(0.492 g，2.44 mmol)，於室溫下攪拌2小時。將反應混合物於水中進行稀釋，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水及飽和鹽水洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥並進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝85/15)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得2-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)乙酸甲酯之粗產物(0.405 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 256.17.
(步驟2) 使參考例9中所獲得之1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-胺基環己基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二鹽酸鹽(0.15 g，0.39 mmol)、及三乙胺(0.27 mL，1.94 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)中，添加步驟1中所獲得之2-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)乙酸甲酯之粗產物(0.148 g)，於室溫下攪拌2小時。將反應混合物進行減壓濃縮，利用逆相管柱層析法(乙腈/水＝40/60-60/40)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得3-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)㗁唑啶-2,4-二酮(0.090 g，58%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 400.27.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之3-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)㗁唑啶-2,4-二酮(0.09 g，0.21 mmol)，以與實施例2f之步驟2相同之方式獲得2-((((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)胺甲醯基)氧基)乙酸之粗產物(0.11 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 418.33.
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之2-((((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)胺甲醯基)氧基)乙酸之粗產物(0.11 g)、及參考例7中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.055 g，0.18 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得化合物7f(0.038 g，30%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 709.49.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.80 - 0.83 (m, 1H), 0.93 - 1.04 (m, 12H), 1.11 - 1.24 (m, 5H), 1.80 - 1.96 (m, 5H), 2.07 - 2.29 (m, 2H), 2.51 - 2.62 (m, 5H), 3.20 - 3.28 (m, 1H), 3.44 (dd, J = 11.32, 2.98 Hz, 1H), 4.07 - 4.17 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.64 - 4.73 (m, 2H), 5.92 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.15 - 7.30 (m, 10H), 7.47 - 7.49 (m, 1H), 9.58 (s, 1H).
[實施例7g] 2-(((1R,4R)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)胺基)-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)㗁唑-4-甲醯胺(化合物7g) (步驟1) 使參考例9中所獲得之1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-胺基環己基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二鹽酸鹽(200 mg，0.515 mmol)溶解於水(1 mL)中，添加氰酸鉀(45.9 mg，0.566 mmol)，於70℃下攪拌整夜。將反應混合物冷卻至室溫，利用氯仿萃取2次。將有機層利用硫酸鎂進行乾燥，並進行減壓濃縮，藉此獲得1-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)脲之粗產物(185 mg)。 ESI-MS, (M+H)+ , m/z: 359.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之1-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)脲之粗產物(185 mg)，以與實施例5a之步驟2相同之方式獲得2-(((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)胺基)㗁唑-4-羧酸乙酯之粗產物(100 mg)。 ESI-MS, (M+H)+ , m/z: 455.
(步驟3) 使步驟2中所獲得之2-(((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)胺基)㗁唑-4-羧酸乙酯之粗產物(70 mg)溶解於THF(1 mL)中，添加三甲基矽烷醇鉀(39.5 mg，0.308 mmol)，於室溫下攪拌1小時。將反應混合物進行減壓濃縮，藉此獲得2-(((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)胺基)㗁唑-4-羧酸之粗產物(60 mg)。 ESI-MS, (M+H)+ , m/z: 427.
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之2-(((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)胺基)㗁唑-4-羧酸之粗產物(60 mg)及參考例7步驟3中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(52.2 mg，0.169 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物7g之粗產物。利用逆相HPLC(0.05%碳酸氫銨水溶液/乙腈＝55/45～50/50)對所獲得之粗產物進行精製，藉此獲得化合物7g(4 mg，4步驟合計產率4%)。 ESI-MS, (M+H)+ , m/z: 718.1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 1.07 - 1.18 (m, 12H), 1.22 - 1.43 (m, 4H), 2.01 - 2.16 (m, 2H), 2.19 - 2.43 (m, 4H), 2.48 - 2.78 (m, 6H), 3.52 - 3.67 (m, 2H), 3.76 - 3.85 (m, 1H), 4.12 - 4.21 (m, 1H), 4.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.83 - 5.00 (m, 2H), 6.63 (m, 3H), 7.08 - 7.22 (m, 4H), 7.27 - 7.33 (m, 3H), 7.49 (m, 3H), 7.75 (s, 1H), 8.44 (s, 1H).
[實施例7h] N-((3-(((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)胺基)氧雜環丁烷-3-基)甲基)-3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)丙醯胺(化合物7h) (步驟1) 使參考例9中所獲得之1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-胺基環己基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二鹽酸鹽(50 mg，0.129 mmol)於THF(1 mL)中懸浮，將N,N-二異丙基乙基胺(0.090 mL，0.515 mmol)及3-(硝基亞甲基)氧雜環丁烷(16.30 mg，0.142 mmol)於0℃下添加，於室溫下攪拌5.5小時。將反應混合物利用飽和氯化銨水溶液進行稀釋，將水層利用氯仿進行萃取。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥並進行減壓濃縮，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇＝95/5～80/20)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得1-((2S,4R)-2-甲基-4-(((1r,4R)-4-((3-(硝基甲基)氧雜環丁烷-3-基)胺基)環己基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(28.9 mg，52%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 431.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之1-((2S,4R)-2-甲基-4-(((1r,4R)-4-((3-(硝基甲基)氧雜環丁烷-3-基)胺基)環己基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(28.0 mg，0.065 mmol)，以與參考例17之步驟2相同之方式獲得1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-((3-(胺基甲基)氧雜環丁烷-3-基)胺基)環己基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(20.9 mg，80%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 401.
(步驟3) 使參考例2中所獲得之乙基1-((2S,4R)-4-((4-溴苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(311 mg，0.833 mmol)溶解於THF(5 mL)中，添加乙酸鈀(37.4 mg，0.167 mmol)、SPhos(137 mg，0.333 mmol)及3-乙氧基-3-側氧基丙基溴化鋅(0.50 mol/L THF溶液，3.33 mL，1.67 mmol)，於室溫下攪拌22小時。將反應混合物利用飽和氯化銨水溶液進行稀釋，將水層利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥並進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/庚烷=1/9～3/7)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)丙酸乙酯(95.6 mg，29%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 395.
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)丙酸乙酯(95.0 mg，0.241 mmol)，以與參考例1之步驟6相同之方式獲得3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)丙烷酸之粗產物(90.0 mg)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 367.
(步驟5) 使用步驟2中所獲得之1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-((3-(胺基甲基)氧雜環丁烷-3-基)胺基)環己基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(18.4 mg，0.046 mmol)及步驟4中所獲得之3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)丙烷酸之粗產物(16.3 mg)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物7h(6.8 mg，20%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 749;1 H NMR (CDCl3 , δ) 1.32 - 1.40 (m, 16H), 1.70 - 1.84 (m, 2H), 1.89 - 2.08 (m, 2H), 2.17 - 2.69 (m, 10H), 2.88 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.50 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 3.57 - 3.69 (m, 3H), 3.71 - 3.86 (m, 1H), 4.14 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.76 - 5.05 (m, 2H), 5.70 - 5.86 (m, 1H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06 - 7.34 (m, 7H), 7.42 - 7.49 (m, 1H).
[實施例7i] 1-((2S* ,4R* )-2-甲基-4-(((1r,4R)-4-(3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯基)-5,6,7,8-四氫咪唑[1,2-a]吡𠯤-7-羰基)環己基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(化合物7i) (步驟1) 使用實施例5c之步驟1中所獲得之3-((4-((第三丁氧基羰基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)(羥基)甲基)-5,6-二氫咪唑[1,2-a]吡𠯤-7(8H)-羧酸第三丁酯(0.150 g，0.23 mmol)，以與實施例7r之步驟4相同之方式獲得3-(4-((第三丁氧基羰基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯基)-5,6-二氫咪唑[1,2-a]吡𠯤-7(8H)-羧酸第三丁酯(0.140 g，94%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 644.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之3-(4-((第三丁氧基羰基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯基)-5,6-二氫咪唑[1,2-a]吡𠯤-7(8H)-羧酸第三丁酯(0.140 g，0.22 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-(5,6,7,8-四氫咪唑[1,2-a]吡𠯤-3-羰基)苯基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二鹽酸鹽之粗產物(0.105 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 444.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-(5,6,7,8-四氫咪唑[1,2-a]吡𠯤-3-羰基)苯基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二鹽酸鹽之粗產物(0.099 g)及參考例11之步驟2中所獲得之(1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羧酸(0.06 g，0.17 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物7i(0.030 g，2步驟合計產率22%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 770;1 H NMR (DMSO-d6 , δ) 0.78 - 0.89 (m, 1H), 0.82 - 1.07 (m, 12H), 1.12 - 1.31 (m, 3H), 1.38 - 1.51 (m, 2H), 1.66 - 1.77 (m, 3H), 1.92 - 2.04 (m, 2H), 2.09 - 2.26 (m, 2H), 2.51 - 2.66 (m, 6H), 3.47 (d, J = 10.07 Hz, 1H), 3.87 - 4.03 (m, 2H), 4.19 - 4.26 (m, 1H), 4.32 - 4.38 (m, 2H), 4.57 - 4.68 (m, 1H), 4.69 - 4.94 (m, 3H), 6.75 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.16 - 7.35 (m, 6H), 7.47 - 7.55 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
[實施例7j] 4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-((3-(((1R,4R)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)胺基)氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺(化合物7j) 使實施例7h之步驟2中所獲得之1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-((3-(胺基甲基)氧雜環丁烷-3-基)胺基)環己基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(20.9 mg，0.052 mmol)及參考例8之步驟2中所獲得之4-((第三丁氧基羰基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲酸(16.3 mg，0.046 mmol)溶解於DMF(0.5 mL)中，添加N,N-二異丙基乙基胺(0.023 mL，0.130 mmol)及COMU(33.5 mg，0.078 mmol)，於室溫下攪拌17小時。將反應混合物利用飽和碳酸氫鈉水溶液進行稀釋，將水層利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥並進行減壓濃縮。使所獲得之殘渣溶解於二氯甲烷(0.5 mL)中，添加三氟乙酸(0.5 mL)，並於室溫下攪拌3小時。將反應混合物利用飽和碳酸氫鈉水溶液進行中和，將水層利用氯仿進行萃取。利用無水硫酸鈉將有機層進行乾燥，於減壓下進行濃縮。利用逆相HPLC(10 mmol/L碳酸氫銨水溶液/乙腈＝60/40～55/45)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得化合物5f(4.0 mg，11%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 721;1 H NMR (CDCl3 , δ) 1.03 - 1.36 (m, 16H), 1.76 - 2.12 (m, 4H), 2.16 - 2.43 (m, 2H), 2.45 - 2.74 (m, 7H), 3.50 (dd, J = 12.0, 4.4 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.16 - 4.33 (m, 2H), 4.47 (s, 4H), 4.77 - 5.04 (m, 2H), 6.44 - 6.53 (m, 1H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 - 7.34 (m, 8H), 7.42 - 7.51 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
[實施例7k] (1R,4R)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-2-側氧乙基)環己烷-1-甲醯胺(化合物7k) 使用實施例7d之步驟3中所獲得之2-胺基-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)乙醯胺鹽酸鹽(0.105 g，0.26 mmol)及參考例11之步驟2中所獲得之(1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羧酸(0.100 g，0.26 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物7k(0.064 g，35%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 693;1 H NMR (DMSO-d6 , δ) 0.77 - 0.89 (m, 1H), 0.91-1.20 (m, 16H), 1.33 - 1.45 (m, 2H), 1.67 - 1.83 (m, 3H), 1.90 - 2.05 (m, 2H), 2.08 - 2.28 (m, 3H), 2.52 - 2.64 (m, 4H), 3.42 - 3.51 (m, 1H), 3.78 (d, J = 5.70 Hz, 2H), 4.08 - 4.12 (m, 1H), 4.59 - 4.78 (m, 2H), 5.88 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 3.73 Hz, 2H), 7.22 - 7.29 (m, 7H), 7.46 - 7.52 (m, 1H), 7.97 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9. 53 (s, 1H).
[實施例7l] 1-((2S* ,4R* )-2-甲基-4-(((1r,4R)-4-(3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苄基)-5,6,7,8-四氫咪唑[1,2-a]吡𠯤-7-羰基)環己基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(化合物7l) 使用實施例5c之步驟2中所獲得之1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-((5,6,7,8-四氫咪唑[1,2-a]吡𠯤-3-基)甲基)苯基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮三氟乙酸鹽之粗產物(0.082 g)及參考例1之步驟7中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(0.045 g，0.13 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物7l(0.023 g，23%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 756;1 H NMR (DMSO-d6 , δ) 0.79 - 0.88 (m, 1H), 0.99 - 1.07 (m, 12H), 1.11 - 1.20 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 1H), 1.31 - 1.47 (m, 2H), 1.61 - 1.72 (m, 3H), 1.88 - 2.04 (m, 2H), 2.08 - 2.28 (m, 2H), 2.53 - 2.71 (m, 6H), 3.42 - 3.52 (m, 1H), 3.63 - 3.80 (m, 4H), 3.81 - 3.94 (m, 2H), 4.08 - 4.12 (m, 1H), 4.55 - 4.72 (m, 4H), 5.95 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.11 Hz, 3H), 6.91 (d, J = 8.11 Hz, 2H), 7.15 (brs, 2H), 7.22 - 7.29 (m, 5H), 7.50 (brs, 1H).
[實施例7m] 4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-(3-((1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-甲醯胺)丙基)苯甲醯胺(化合物7m) 使用實施例1h之步驟2中所獲得之N-(3-胺基丙基)-4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺鹽酸鹽(0.200 g，0.46 mmol)、及參考例11之步驟2中所獲得之(1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羧酸(0.176 g，0.46 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物7m(0.059 g，18%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 721.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.75 - 0.87 (m, 1H), 0.90 - 1.25 (m, 16H), 1.31 - 1.45 (m, 2H), 1.53 - 1.63 (m, 2H), 1.72 (d, J = 11.68 Hz, 3H), 1.89 - 2.18 (m, 4H), 2.21 - 2.29 (m, 1H), 2.52 - 2.66 (m, 4H), 3.06 (q, J = 6.44 Hz, 2H), 3.20 (q, J = 6.60 Hz, 2H), 3.40 - 3.51 (m, 1H), 4.22 - 4.30 (m, 1H), 4.56 - 4.79 (m, 2H), 6.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.06 - 7.11 (m, 1H), 7.13 - 7.33 (m, 6H), 7.46 - 7.53 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.73 (t, J = 5.60 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 5.60 Hz, 1H).
[實施例7n] 4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-(1-((1R,4R)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羰基)吖丁啶-3-基)苯甲醯胺(化合物7n) 使用實施例1n步驟2中所獲得之1-[(2S,4R)-4-{[4-(3-胺基吖丁啶-1-羰基)苯基]胺基}-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮三氟乙酸鹽(0.106 g，0.21 mmol)、及參考例11之步驟2中所獲得之(1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羧酸(0.08 g，0.21 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物7n(0.048 g，32%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 719.1 H NMR (DMSO-d6 , δ) : 0.76 - 0.86 (m, 1H), 0.93 - 1.06 (m, 13H), 1.09 - 1.26 (m, 3H), 1.29 - 1.44 (m, 2H), 1.69 (d, J = 12.87 Hz, 3H), 1.91 - 2.04 (m, 2H), 2.08 - 2.30 (m, 3H), 2.52 - 2.64 (m, 4H), 3.40 - 3.50 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 10.13, 5.36 Hz, 1H), 4.01 - 4.11 (m, 2H), 4.22 - 4.32 (m, 1H), 4.39 - 4.48 (m, 1H), 4.59 - 4.68 (m, 2H), 4.70 - 4.78 (m, 1H), 6.62 - 6.68 (m, 3H), 7.08 - 7.32 (m, 7H), 7.48 - 7.50 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 8.55 (d, J = 6.8 Hz, 1H).
[實施例7o] N1 -((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)-N5 -(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)戊二醯胺(化合物7o) 使用參考例9中所獲得之1-(4-(((1r,4r)-4-胺基環己基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二鹽酸鹽(0.127 g，0.33 mmol)及實施例6k之步驟2中所獲得之5-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-5-側氧基戊酸(0.140 g，0.33 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物7o(0.060 g，25%)。 ESIMS, (M + H)+, m/z: 721.55. 1H NMR (DMSO-d6, δ): 0.79 - 0.89 (m, 1H), 0.93 - 1.04 (m, 12H), 1.10 - 1.19 (m, 5H), 1.75 - 1.78 (m, 4H), 1.91 - 1.99 (m, 2H), 2.05 - 2.26 (m, 6H), 2.53 - 2.61 (m, 5H), 3.45 - 3.52 (m, 2H), 3.91 - 4.15 (m, 1H), 4.61 - 4.78 (m, 2H), 5.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.22 - 7.30 (m, 7H), 7.47 - 7.49 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.46 (s, 1H).
[實施例7p] 4-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羰基)-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)哌𠯤-1-甲醯胺(化合物7p) (步驟1) 使參考例7中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(70 mg，0.226 mmol)溶解於THF(3 mL)中，添加三乙胺(0.095 ml, 0.679 mmol)及4-(氯羰基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(61.9 mg，0.249 mmol)，於室溫下攪拌整夜。向反應混合物添加水及飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取2次。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥並進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇＝100/0～90/10)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得4-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺甲醯基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(156 mg，定量)。 ESIMS, (M - H)- , m/z: 520.80.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之4-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺甲醯基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(118 mg，0.226 mmol)，以與實施例8h之步驟1相同之方式獲得N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)哌𠯤-1-甲醯胺(113.9 mg，定量)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 422.58.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)哌𠯤-1-甲醯胺(20 mg，0.058 mmol)及參考例11中所獲得之(1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羧酸(20 mg，0.058 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物7p(27.2 mg，63%)。 ESIMS, (M + H)+, m/z: 749.04. 1H NMR (DMSO-d6, δ): 0.80 - 0.86 (m, 1H), 0.93 - 1.04 (m, 12H), 1.10 - 1.28 (m, 3H), 1.35 - 1.47 (m, 2H), 1.69 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.91 - 2.03 (m, 2H), 2.11 - 2.28 (m, 2H), 2.53 - 2.64 (m, 6H), 3.35 - 3.51 (m, 10H), 4.07 - 4.14 (m, 1H), 4.60 - 4.76 (m, 2H), 5.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.14 - 7.30 (m, 7H), 7.50 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H).
[實施例7q] (1R,4R)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-((5-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)甲基)環己烷-1-甲醯胺(化合物7q) 使用參考例11中所獲得之(1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羧酸(80 mg，0.232 mmol)及實施例5g之步驟3中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-(5-(胺基甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(91 mg，0.232 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得化合物7q(97.5 mg，59%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 718;1 H NMR (CDCl3 , δ) 1.04 - 1.41 (m, 17H), 1.96 - 2.80 (m, 12H), 3.56 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.38 (m, 2H), 4.72 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.79 - 5.06 (m, 2H), 6.24 - 6.33 (m, 1H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 - 7.36 (m, 7H), 7.43 - 7.50 (m, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
[實施例7r] 4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-(3-((1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-甲醯胺)-2-側氧基丙基)苯甲醯胺(化合物7r) (步驟1) 使用參考例8之步驟2中所獲得之4-((第三丁氧基羰基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲酸(250 mg，0.570 mmol)、及(3-胺基-2-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯(130 mg，0.684 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得(4-((3-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-羥基丙基)胺甲醯基)苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基甲酸第三丁酯(324 mg，93%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 611
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(4-((3-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-羥基丙基)胺甲醯基)苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基甲酸第三丁酯(322 mg，0.527 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得N-(3-胺基-2-羥基丙基)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯胺鹽酸鹽(216 mg，100%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 411.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之N-(3-胺基-2-羥基丙基)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯胺鹽酸鹽(60.0 mg，0.146 mmol)及參考例11之步驟2中所獲得之(1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羧酸(50.3 mg，0.146 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得N-(2-羥基-3-((1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-甲醯胺)丙基)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯胺(24.1 mg，22%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 737.
(步驟4) 使步驟3中所獲得之N-(2-羥基-3-((1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-甲醯胺)丙基)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯胺(11.6 mg，0.016 mmol)溶解於二氯甲烷(0.2 mL)中，添加DMP(26.7 mg，0.062 mmol)，於室溫下攪拌4小時。將反應混合物利用飽和硫代硫酸鈉進行稀釋，並攪拌5分鐘。進而向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，將水層利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥並進行減壓濃縮，利用逆相HPLC(10 mmol/L碳酸氫銨水溶液/乙腈＝65/35～55/45)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得化合物7r(4.1 mg，35%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 735;1 H NMR (CDCl3 , δ) 1.04 - 1.16 (m, 12H), 1.20 - 1.49 (m, 4H), 1.93 - 2.44 (m, 7H), 2.47 - 2.79 (m, 5H), 3.56 (dd, J = 12.4, 4.0 Hz, 1H), 4.19 - 4.31 (m, 2H), 4.24 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.35 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.76 - 5.06 (m, 2H), 6.19 - 6.31 (m, 1H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.68 - 6.76 (m, 1H), 7.07 - 7.38 (m, 8H), 7.43 - 7.51 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
[實施例8a] (1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-(2-(1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)環己烷-1-甲醯胺(化合物8a) (步驟1) 使用參考例11中所獲得之(1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羧酸(100 mg，0.290 mmol)、及3-丁炔-1-胺(0.029 mL，0.348 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得(1R,4r)-N-(丁-3-炔-1-基)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-甲醯胺(87 mg，76%)。 ESI-MS, (M+H)+ , m/z: 396.
(步驟2) 使用實施例3a之步驟2中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-疊氮基苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮之粗產物(80 mg)及步驟1中所獲得之(1R,4r)-N-(丁-3-炔-1-基)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-甲醯胺(80 mg，0.202 mmol)，以與實施例3a之步驟3相同之方式獲得化合物8a之粗產物。利用逆相HPLC(0.05%碳酸氫銨水溶液/乙腈＝6/4～5/5)對所獲得之粗產物進行精製，藉此獲得化合物8a (85 mg，2步驟合計產率57%)。 ESI-MS, (M+H)+ , m/z: 731.1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 1.06 - 1.12 (m, 6H), 1.15 - 1.20 (m, 6H), 1.47 - 1.56 (m, 2H), 1.56 - 1.64 (m, 3H), 1.90 - 1.97 (m, 2H), 1.98 - 2.05 (m, 1H), 2.06 - 2.15 (m, 2H), 2.22 - 2.34 (m, 1H), 2.34 - 2.44 (m, 1H), 2.46 - 2.63 (m, 3H), 2.64 - 2.75 (m, 2H), 2.97 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.55 (dd, J = 11.8, 4.1 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 6.0, 3.0 Hz, 2H), 4.11 - 4.17 (m, 1H), 4.20 - 4.27 (m, 1H), 4.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.38 - 6.44 (m, 1H), 6.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.07 - 7.13 (m, 1H), 7.17 - 7.26 (m, 4H), 7.27 - 7.33 (m, 2H), 7.43 - 7.47 (m, 1H), 7.49 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H).
[實施例8b] N-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)-2-(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-2-氧基乙氧基)乙醯胺(化合物8b) (步驟1) 使用參考例7之步驟3中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-胺基苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(100 mg，0.323 mmol)、及2-(2-甲氧基-2-氧基乙氧基)乙酸(96 mg，0.646 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得2-(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-2-氧基乙氧基)乙酸甲酯(140 mg，99%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 440
(步驟2) 使步驟1中所獲得之2-(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-2-氧基乙氧基)乙酸甲酯(54.0 mg，0.123 mmol)溶解於THF及甲醇之混合溶劑(1.2 mL，1:1)中，添加氫氧化鈉水溶液(4 mol/L，1.0 mL)，於室溫下攪拌整夜。將反應混合物利用6 mol/L 鹽酸進行中和，將水層利用氯仿進行萃取。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥並進行減壓濃縮。使所獲得之殘渣溶解於DMF(1 mL)中，添加N,N-二異丙基乙基胺(0.104 mL，0.611 mmol)、COMU(79 mg，0.183 mmol)及參考例9中所獲得之1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-胺基環己基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二鹽酸鹽(47.5 mg，0.122 mmol)，於室溫下攪拌21小時。將反應混合物利用飽和碳酸氫鈉水溶液進行稀釋，將水層利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鈉將有機層進行乾燥，於減壓下進行濃縮。利用逆相HPLC(10 mmol/L 碳酸氫銨水溶液/乙腈＝55/45～50/50)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得化合物8b(15.7 mg，18%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 724.03;1 H NMR (CDCl3 , δ) 1.04 - 1.17 (m, 12H), 1.19 - 1.40 (m, 5H), 1.94 - 2.19 (m, 4H), 2.17 - 2.42 (m, 2H), 2.45 - 2.73 (m, 5H), 3.45 - 3.59 (m, 1H), 3.76 - 3.96 (m, 2H), 4.08 - 4.22 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.77 - 5.06 (m, 2H), 6.15 - 6.28 (m, 1H), 6.62 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.07 - 7.35 (m, 8H), 7.37 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.43 - 7.57 (m, 1H), 8.13 (brs, 1H).
[實施例8c] 1-((1R,4R)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羰基)-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)吖丁啶-3-甲醯胺(化合物8c) 使用實施例10e之步驟1中所獲得之N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)吖丁啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽之粗產物(0.050 g)、及參考例11中所獲得之(1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羧酸(0.034 g，0.10 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物8c(0.028 g，40%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 719.71.1 H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.79 - 0.88 (m, 1H), 0.94 - 1.25 (m, 15H), 1.31 - 1.41 (m, 2H), 1.69 (d, J = 13.37 Hz, 3H), 1.93 - 2.03 (m, 2H), 2.10 - 2.29 (m, 3H), 2.56 - 2.60 (m, 5H), 3.41 - 3.47 (m, 2H), 3.85 - 4.03 (m, 2H), 4.11 - 4.13 (m, 1H), 4.20 - 4.32 (m, 2H), 4.59 - 4.79 (m, 2H), 5.90 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 3.73 Hz, 2H), 7.20 - 7.34 (m, 7H), 7.49 - 7.51 (m, 1H), 9.69 (s, 1H).
[實施例8d] 1-((2S* ,4R* )-2-甲基-4-(((1r,4R)-4-(4-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羰基)環己基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(化合物8d) (步驟1) 使參考例2中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-溴苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(60 mg，0.161 mmol)溶解於1,4-二㗁烷及水之混合溶劑(1.8 mL，8:1)中，添加4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(72.8 mg，0.193 mmol)、Pd(PPh3 )4 (19 mg，0.016 mmol)及碳酸銫(157 mg，0.482 mmol)，於氬氣氛圍下、微波照射下、120℃下攪拌1小時。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取2次。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥並進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇＝100/0～90/10)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得4-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.4 g，84%)。
(步驟2) 使步驟1中所獲得之4-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.55 g，0.101 mmol)溶解於乙酸乙酯(0.8 mL)中，添加4 mol/L 鹽酸(0.39 mL，1.52 mmol)，於室溫下攪拌3小時。將反應混合物進行抽吸過濾，將所獲得之固體利用乙酸乙酯洗淨，藉此獲得1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽之粗產物(55 mg)。
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮 鹽酸鹽之粗產物(55 mg)及參考例11之步驟2中所獲得之(1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羧酸(0.039 g，0.115 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物8d(10 mg，2步驟產率12%)。 ESI-MS m/z: 770 (M + H)+ :1 H-NMR (CDCl3 ,δ): 1.05 - 1.19 (m, 12H), 1.19 - 1.37 (m, 2H), 1.57 - 1.75 (m, 4H), 1.80 - 1.90 (m, 2H), 1.89 - 2.09 (m, 2H), 2.10 - 2.44 (m, 6H), 2.45 - 2.82 (m, 7H), 3.18 - 3.30 (m, 1H), 3.51 - 3.63 (m, 1H), 3.81 - 3.93 (m, 1H), 4.01 - 4.14 (m, 1H), 4.16 - 4.27 (m, 1H), 4.31 - 4.44 (m, 1H), 4.72 - 5.01 (m, 3H), 6.59 - 6.67 (m, 2H), 7.06 - 7.36 (m, 10H), 7.43 - 7.49 (m, 1H), 7.53 - 7.58 (m, 1H), 7.66 - 7.74 (m, 1H).
[實施例8e] (1R,4R)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-((5-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)噻吩-2-基)甲基)環己烷-1-甲醯胺(化合物8e) (步驟1) 使用參考例2中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-溴苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(70 mg，0.188 mmol)及(5-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)噻吩-2-基)硼酸(57.9 mg，0.225 mmol)，以與實施例8d之步驟1相同之方式獲得((5-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)噻吩-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(22 mg，23%)。 ESI-MS m/z: 506 (M + H)+
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之((5-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)噻吩-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(22 mg，0.044 mmol)，以與實施例8d步驟2相同之方式獲得1-((2S,4R)-4-((4-(5-(胺基甲基)噻吩-2-基)苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽之粗產物(25 mg)。 ESI-MS m/z: 406 (M + H)+
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-(5-(胺基甲基)噻吩-2-基)苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽之粗產物(25 mg)及參考例11之步驟2中所獲得之(1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羧酸(0.019 g，0.057 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物8e(8 mg，2步驟合計產率24%)。 ESI-MS m/z: 732 (M + H)+ :1 H-NMR (CDCl3 ,δ): 1.04 - 1.20 (m, 12H), 1.20 - 1.39 (m, 2H), 1.48 - 1.68 (m, 2H), 1.93 - 2.17 (m, 7H), 2.19 - 2.44 (m, 2H), 2.45 - 2.76 (m, 5H), 3.50 - 3.61 (m, 1H), 3.92 - 4.01 (m, 1H), 4.15 - 4.29 (m, 1H), 4.53 - 4.62 (m, 2H), 4.79 - 5.01 (m, 2H), 5.77 - 5.86 (m, 1H), 6.59 - 6.65 (m, 2H), 6.86 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.08 - 7.12 (m, 1H), 7.14 - 7.23 (m, 2H), 7.23 - 7.32 (m, 5H), 7.37 - 7.41 (m, 2H), 7.43 - 7.48 (m, 1H).
[實施例8f] 1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苄基)-N-((1R,4R)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(化合物8f) (步驟1) 使參考例8之步驟3中所獲得之(4-(羥基甲基)苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基甲酸第三丁酯(90 mg，0.212)溶解於甲苯(2 mL)中，添加疊氮磷酸二苯酯(0.055 mL，0.254 mmol)及DBU(0.038 mL，0.254 mmol)，並於室溫下攪拌3小時。利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯＝8/2～5/5)對反應混合物進行精製，而獲得(4-(疊氮基甲基)苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基甲酸第三丁酯(67 mg，70%)。
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(4-(疊氮基甲基)苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基甲酸第三丁酯(50 mg，0.111 mmol)及乙炔單羧酸(0.010 mL，0.167 mmol)，以與實施例3a之步驟3相同之方式獲得1-(4-((第三丁氧基羰基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸之粗產物(40 mg)。 ESI-MS, (M+H)+ , m/z: 520.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之1-(4-((第三丁氧基羰基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸之粗產物(40 mg)及參考例10中所獲得之1-((2S* ,4R* )-4-(((1r,4R)-4-胺基環己基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二鹽酸鹽(25 mg，0.064 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)(4-((4-(((1R,4R)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(52 mg)。 ESI-MS, (M+H)+ , m/z: 817.
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)(4-((4-(((1R,4R)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(52 mg)，以與實施例1k之步驟2相同之方式獲得化合物8f之粗產物。利用逆相HPLC(0.05%碳酸氫銨水溶液/乙腈＝55/45～45/55)對所獲得之粗產物進行精製，藉此獲得化合物8f(13 mg，3步驟合計產率28%)。 ESI-MS, (M+H)+ , m/z: 717.1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 1.06 - 1.12 (m, 6H), 1.12 - 1.17 (m, 6H), 1.23 - 1.40 (m, 5H), 1.98 - 2.05 (m, 1H), 2.07 - 2.16 (m, 3H), 2.22 - 2.43 (m, 2H), 2.47 - 2.74 (m, 5H), 3.54 (dd, J = 12.2, 4.1 Hz, 1H), 3.91 - 3.97 (m, 1H), 3.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.13 - 4.22 (m, 1H), 4.82 - 4.98 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 6.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 - 7.32 (m, 10H), 7.46 - 7.50 (m, 1H), 7.92 (s, 1H).
[實施例8g] (1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-(4-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-4-側氧基丁-2-炔-1-基)環己烷-1-甲醯胺(化合物8g) (步驟1) 使用參考例7之步驟3中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-胺基苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(50 mg，0.162 mmol)及4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁-2-炔酸(32.2 mg，0.162 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得(4-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-4-側氧基丁-2-炔-1-基)胺基甲酸第三丁酯(79 mg，100%)。 ESI-MS m/z: 491 (M + H)+
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(4-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-4-側氧基丁-2-炔-1-基)胺基甲酸第三丁酯(79 mg，0.161 mmol)，以與實施例1k之步驟2相同之方式獲得4-胺基-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)丁-2-炔醯胺三氟乙酸鹽之粗產物(79 mg)。 ESI-MS m/z: 391 (M + H)+
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之4-胺基-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)丁-2-炔醯胺三氟乙酸鹽之粗產物(32 mg，0.094 mmol)及參考例11之步驟2中所獲得之(1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羧酸(32 mg，0.094 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物8g(25 mg，2步驟合計產率22%)。 ESI-MS m/z: 717 (M + H)+ :1 H-NMR (CDCl3 , δ): 0.96 - 1.11 (m, 12H), 1.11 - 1.23 (m, 2H), 1.40 - 1.66 (m, 4H), 1.82 - 2.00 (m, 3H), 2.00 - 2.13 (m, 3H), 2.13 - 2.36 (m, 2H), 2.36 - 2.70 (m, 5H), 3.40 - 3.52 (m, 1H), 3.86 - 4.00 (m, 1H), 4.00 - 4.14 (m, 3H), 4.72 - 4.88 (m, 2H), 6.37 - 6.46 (m, 1H), 6.46 - 6.56 (m, 2H), 6.97 - 7.15 (m, 3H), 7.15 - 7.23 (m, 4H), 7.23 - 7.32 (m, 2H), 7.36 - 7.43 (m, 1H), 7.96 - 8.06 (m, 1H).
[實施例8h] 1-((2S* ,4R* )-2-甲基-4-(((1R,4R)-4-(3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑[1,2-a]吡𠯤-7-羰基)環己基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(化合物8h) (步驟1) 使實施例3e之步驟2中所獲得之3-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)-5,6-二氫咪唑[1,2-a]吡𠯤-7(8H)-羧酸第三丁酯(0.325 g，0.63 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(15 mL)中，於0℃下添加氯化氫/1,4-二㗁烷溶液(4 mol/L，4.0 mL，16 mmol)，並於室溫下攪拌2小時。將反應混合物進行減壓濃縮，利用10%碳酸氫鈉水溶液將所獲得之殘渣設為鹼性，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥並進行減壓濃縮，藉此獲得1-((2S,4R)-2-甲基-4-{[4-(5,6,7,8-四氫咪唑[1,2-a]吡𠯤-3-基)苯基]胺基}-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.220 g，84%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 416.27
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之1-((2S,4R)-2-甲基-4-{[4-(5,6,7,8-四氫咪唑[1,2-a]吡𠯤-3-基)苯基]胺基}-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.084 g，0.20 mmol)及參考例11之步驟2中所獲得之(1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羧酸，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物8h(0.045 g，30%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 742.7.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.97 - 1.06 (m, 12H), 1.15 - 1.23 (m, 1H), 1.41 - 1.68 (m, 4H), 1.84 - 1.92 (m, 2H), 2.09 - 2.34 (m, 4H), 2.54 - 2.69 (m, 4H), 2.72 - 2.80 (m, 1H), 2.94 (t, J = 9.10 Hz, 1H), 3.90 - 4.08 (m, 3H), 4.13 - 4.40 (m, 4H), 4.65 - 4.78 (m, 2H), 4.86 - 5.14 (m, 2H), 6.53 - 6.63 (m, 1H), 6.78 (d, J = 8.33 Hz, 2H), 7.12 - 7.21 (m, 2H), 7.25 - 7.45 (m, 7H), 7.61 (brs, 1H), 9.13 (brs, 2H).
[實施例8i] (1R,4R)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)硫基)乙基)環己烷-1-甲醯胺(化合物8i) 使用實施例4f之步驟2中所獲得之1-[(2S,4R)-4-({4-[(2-胺基乙基)硫基]苯基}胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮鹽酸鹽(0.078 g，0.19 mmol)及參考例11之步驟2中所獲得之(1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羧酸(0.06 g，0.17 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物8i(0.036 g，30%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 696.68.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.91 - 1.22 (m, 15H), 1.31 - 2.31 (m, 11H), 2.52 - 2.63 (m, 4H), 2.66 - 2.76 (m, 2H), 3.08 - 3.20 (m, 2H), 3.38 (brs, 1H), 4.11 - 4.19 (m, 1H), 4.54 - 4.81 (m, 2H), 6.27 (d, J = 7.45 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.55 Hz, 2H), 7.08 - 7.52 (m, 10H), 7.87 (brs, 1H), 9.11 (s, 1H).
[實施例8j] 2-(3-((1R,4R)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)脲基)-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)乙醯胺(化合物8j) (步驟1) 使參考例9中所獲得之1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-胺基環己基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二鹽酸鹽(0.250 g，0.64 mmol)溶解於DMF(5 mL)中，於室溫下添加三乙胺(0.18 mL，1.29 mmol)、DMAP(0.196 g，1.61 mmol)及CDI(0.208 g，0.64 mmol)，於80℃下攪拌45分鐘。於室溫下向反應混合物添加甘胺酸乙酯鹽酸鹽(0.116 g，0.84 mmol)，於80℃下攪拌16小時。將反應混合物利用水進行稀釋，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水及飽和鹽水洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥並進行減壓濃縮。利用逆相管柱層析法(乙腈/0.1%甲酸水溶液＝60/40)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得(((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)胺甲醯基)甘胺酸乙酯(0.150 g，52%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 445.56.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)胺甲醯基)甘胺酸乙酯(0.150 g，0.34 mmol)，以與實施例2f之步驟2相同之方式獲得2-(3-((1R,4r)-4-((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基胺基)環己基)脲基)乙酸 (0.110 g，79%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 417.36.
(步驟3) 使步驟2中所獲得之2-(3-((1R,4r)-4-((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基胺基)環己基)脲基)乙酸(0.110 g，0.26 mmol)溶解於DMF(5 mL)中，添加DCC(0.076 g，0.37 mmol)及DMAP(0.096 g，0.79 mmol)，於室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物添加參考例7中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.082 g，0.26 mmol)，於室溫下攪拌16小時。將反應混合物添加至冰水中並攪拌10分鐘。濾取所產生之固體並進行減壓乾燥。利用逆相HPLC(10 mmol/L碳酸氫銨水溶液/乙腈＝70/30～37/63)對所獲得之固體進行精製，藉此獲得化合物8j(0.064 g，34%)。 ESI-MS m/z: 708.67 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 ,δ): 0.78 - 0.86 (m, 1H), 0.93 - 1.06 (m, 12H), 1.09 - 1.22 (m, 4H), 1.83 - 1.99 (m, 4H), 2.07 - 2.28 (m, 2H), 2.53 - 2.67 (m, 5H), 3.37 - 3.38 (m, 1H), 3.43 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 5.48 Hz, 2H), 4.08 - 4.14 (m, 1H), 4.60 - 4.78 (m, 2H), 5.87 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 5.96 (t, J = 5.37 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 7.02 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 3.73 Hz, 2H), 7.19 - 7.27 (m, 7H), 7.49 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 9.54 (s, 1H).
[實施例8k] (1R,4R)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-((5-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲基)環己烷-1-甲醯胺(化合物8k) 使用實施例3d之步驟4中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-(3-(胺基甲基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮之粗產物(11 mg)及參考例11之步驟2中所獲得之(1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羧酸(10 mg，0.029 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物8k之粗產物。利用逆相HPLC(0.05%TFA水溶液/乙腈＝65/35～55/45)對所獲得之粗產物進行精製，藉此獲得化合物8k(1 mg，4%)。 ESI-MS, (M+H)+ , m/z: 718.1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 1.11 - 1.19 (m, 12H), 1.24 - 1.52 (m, 2H), 1.66 - 1.78 (m, 2H), 2.03 - 2.19 (m, 4H), 2.22 - 2.45 (m, 5H), 2.50 - 2.65 (m, 2H), 2.65 - 2.75 (m, 1H), 2.81 - 2.89 (m, 1H), 3.34 - 3.44 (m, 1H), 4.07 (dd, J = 13.1, 3.2 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 11.6, 4.3 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.89 - 5.02 (m, 2H), 6.31 - 6.36 (m, 1H), 6.68 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.18 - 7.24 (m, 4H), 7.27 - 7.35 (m, 2H), 7.38 - 7.43 (m, 1H), 7.47 - 7.53 (m, 1H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H).
[實施例8l] (1R,4R)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-((1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)環己烷-1-甲醯胺(化合物8l) (步驟1) 使用參考例11之步驟2中所獲得之(1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羧酸(30 mg，0.087 mmol)、及炔丙基胺(0.007 μL，0.105 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得(1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-(丙-2-炔-1-基)環己烷-1-甲醯胺之粗產物(30 mg)。 ESI-MS, (M+H)+ , m/z: 382. (步驟2) 使用實施例3a之步驟2中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-疊氮基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮之粗產物(30 mg)、及實施例8l之步驟1中所獲得之(1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-(丙-2-炔-1-基)環己烷-1-甲醯胺之粗產物(30 mg)，以與實施例3a之步驟3相同之方式獲得化合物8l之粗產物。利用逆相HPLC(0.05% 碳酸氫銨水溶液/乙腈＝6/4～5/5)對所獲得之粗產物進行精製，藉此獲得化合物8l(31 mg，2步驟合計產率56%)。 ESI-MS, (M+H)+ , m/z: 717.1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 1.06 - 1.19 (m, 12H), 1.18 - 1.36 (m, 3H), 1.49 - 1.55 (m, 2H), 1.92 - 2.06 (m, 3H), 2.08 - 2.17 (m, 2H), 2.21 - 2.44 (m, 2H), 2.47 - 2.74 (m, 5H), 3.55 (dd, J = 12.2, 4.1 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.19 - 4.27 (m, 1H), 4.57 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.80 - 4.89 (m, 1H), 4.92 - 5.01 (m, 1H), 6.23 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.07 - 7.12 (m, 1H), 7.16 - 7.20 (m, 1H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.26 (m, 2H), 7.28 - 7.33 (m, 2H), 7.44 - 7.47 (m, 1H), 7.49 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H).
[實施例8m] 4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-(4-(((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)胺基)-4-側氧基丁-2-炔-1-基)苯甲醯胺(化合物8m) (步驟1) 使用參考例9中所獲得之1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-胺基環己基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二鹽酸鹽(0.120 g，0.31 mmol)、及4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁-2-炔酸(0.062 g，0.31 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得(4-(((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)胺基)-4-側氧基丁-2-炔-1-基)胺基甲酸第三丁酯(0.120 g，72%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 497.33.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(4-(((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)胺基)-4-側氧基丁-2-炔-1-基)胺基甲酸第三丁酯(0.120 g，0.24 mmol)，以與實施例1k之步驟2相同之方式獲得4-胺基-N-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)丁-2-炔醯胺三氟乙酸鹽之粗產物(0.130 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 397.44.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之4-胺基-N-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)丁-2-炔醯胺 三氟乙酸鹽之粗產物(0.126 g)及參考例1中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(0.060 g，0.18 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物8m(0.026 g，2步驟合計產率15%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 717.4.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.79 - 0.86 (m, 1H), 0.91 - 1.27 (m, 17H), 1.70 - 1.80 (m, 2H), 1.84 - 2.03 (m, 2H), 2.06 - 2.33 (m, 2H), 2.53 - 2.68 (m, 5H), 3.39 - 3.52 (m, 2H), 4.16 (d, J = 5.26 Hz, 2H), 4.26 - 4.32 (m, 1H), 4.57 - 4.79 (m, 2H), 6.62 - 6.68 (m, 3H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.32 (m, 6H), 7.46 (brs, 1H), 7.65 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 8.48 - 8.55 (m, 2H).
[實施例8n] (1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-(2-(3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)脲基)乙基)環己烷-1-甲醯胺(化合物8n) (步驟1) 使用參考例7中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.250 g，0.81 mmol)、及(2-胺基乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.16 mL，1.05 mmol)，以與實施例14h之步驟1相同之方式獲得(2-(3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)脲基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.240 g，60%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 496.36.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(2-(3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)脲基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.240 g，0.48 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得1-(2-胺基乙基)-3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)脲鹽酸鹽(0.210 g，100%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 396.31.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之1-(2-胺基乙基)-3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)脲鹽酸鹽(0.210 g，0.49 mmol)及參考例11之步驟2中所獲得之(1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羧酸(0.167 g，0.49 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物8n(0.066 g，19%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 722.67.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.77 - 0.89 (m, 1H), 0.92 - 1.19 (m, 15H), 1.39 (q, J = 12.50 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 12.50 Hz, 3H), 1.90 - 2.28 (m, 5H), 2.51 - 2.65 (m, 5H), 3.09 (brs, 4H), 3.46 (dd, J = 11.62, 3.29 Hz, 1H), 4.02 - 4.12 (m, 1H), 4.56 - 4.78 (m, 2H), 5.68 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 5.91 (brs, 1H), 6.55 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.12 - 7.31 (m, 7H), 7.45 - 7.53 (m, 1H), 7.75 (brs, 1H), 8.02 (s, 1H).
[實施例8o] (1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-(2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)環己烷-1-甲醯胺(化合物8o) 使用參考例11之步驟2中所獲得之(1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羧酸(25.0 mg，0.073 mmol)及實施例6q之步驟2中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-(1-(2-胺基乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(29.3 mg，0.073 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得化合物8o(41.2 mg，78%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 730;1 H NMR (CDCl3 , δ) 1.04 - 1.34 (m, 18H), 1.86 - 2.17 (m, 5H), 2.19 - 2.43 (m, 2H), 2.45 - 2.75 (m, 5H), 3.54 (dd, J = 12.4, 4.4 Hz, 1H), 3.66 - 3.79 (m, 2H), 3.86 - 3.96 (m, 1H), 4.11 - 4.33 (m, 3H), 4.77 - 5.20 (m, 2H), 6.08 - 6.24 (m, 1H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 - 7.31 (m, 10H), 7.42 - 7.48 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.73 (s, 1H).
[實施例8p] 1-((2S,4R)-2-甲基-4-(((1R,4R)-4-((1R,4R)-5-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)環己基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮 (化合物8p) 使用參考例11之步驟2中所獲得之(1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羧酸(25.0 mg，0.073 mmol)及實施例1k之步驟2中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-(2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(30.4 mg，0.073 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得化合物8p(27.2 mg，50%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 745;1 H NMR (CDCl3 , δ) 0.84 - 1.36 (m, 18H), 1.72 - 2.43 (m, 10H), 2.45 - 2.82 (m, 5H), 3.37 - 3.88 (m, 5H), 4.08 - 4.29 (m, 2H), 4.75 - 5.10 (m, 3H), 6.52 - 6.67 (m, 2H), 7.04 - 7.34 (m, 7H), 7.37 - 7.51 (m, 3H).
[實施例8q] 1-((1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羰基)-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)哌啶-4-甲醯胺(化合物8q) (步驟1) 使用參考例7之步驟3中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.150 g，0.48 mmol)、及1-(第三丁氧基羰基)-哌啶-4-羧酸(0.111 g，0.48 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得4-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.180 g，71%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 521.41.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之4-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.180 g，0.35 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)哌啶-4-甲醯胺鹽酸鹽之粗產物(0.160 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 421.32.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)哌啶-4-甲醯胺鹽酸鹽之粗產物(0.160 g)及參考例11之步驟2中所獲得之(1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羧酸(0.121 g，0.35 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物8q(0.071 g，27%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 747.54.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.74 - 0.89 (m, 1H), 0.92 - 1.06 (m, 12H), 1.08 - 1.29 (m, 3H), 1.32 - 1.84 (m, 9H), 1.89 - 2.03 (m, 2H), 2.07 - 2.29 (m, 2H), 2.52 - 2.64 (m, 7H), 2.98 - 3.10 (m, 1H), 3.46 (dd, J = 11.51, 3.40 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 12.72 Hz, 1H), 4.11 - 4.21 (m, 1H), 4.38 - 4.47 (m, 1H), 4.58 - 4.76 (m, 2H), 5.84 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.99 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 3.73 Hz, 2H), 7.19 - 7.32 (m, 7H), 7.47 - 7.54 (m, 1H), 9.51 (s, 1H).
[實施例8r] 1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯基)-N-((1R,4R)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)吖丁啶-3-甲醯胺(化合物8r) (步驟1) 使用參考例1之步驟7中所獲得之4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲酸(0.4 g，1.18 mmol)及吖丁啶-3-羧酸甲酯鹽酸鹽(0.268 g，1.77 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯基)吖丁啶-3-羧酸甲酯(0.360 g，70%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 436.45.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯基)吖丁啶-3-羧酸甲酯(0.360 g，0.83 mmol)，以與實施例2f之步驟2相同之方式獲得1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯基)吖丁啶-3-羧酸(0.330 g，95%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 422.49.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯基)吖丁啶-3-羧酸(0.1 g，0.24 mmol)及參考例9中所獲得之1-((2S,4R)-4-(((1r,4r)-4-胺基環己基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二鹽酸鹽(0.090 g，0.24 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物8r(0.033 g，19%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 719.57.1 H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.75 - 0.86 (m, 1H), 0.94 - 1.06 (m, 12H), 1.11 - 1.26 (m, 5H), 1.80 - 1.91 (m, 4H), 2.10 - 2.26 (m, 2H), 2.51 - 2.63 (m, 5H), 3.34 - 3.36 (m, 1H), 3.52 - 3.54 (m, 2H), 4.22 - 4.28 (m, 5H), 4.63 - 4.65 (m, 1H), 4.73 - 4.75 (m, 1H), 6.63 - 6.66 (m, 3H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.32 (m, 6H), 7.43 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.48 (brs, 1H), 7.84 - 7.86 (m, 1H).
[實施例9a] 4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-(2-(N-((1R,4R)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)胺磺醯基)乙基)苯甲醯胺(化合物9a) (步驟1) 使參考例10之步驟2中所獲得之1-((2S* ,4R* )-4-(((1r,4R)-4-胺基環己基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二鹽酸鹽(0.2 g，0.51 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，添加三乙胺(0.29 mL，2.07 mmol)，於室溫下攪拌10分鐘。於0℃下向反應混合物添加(2-(氯磺醯基)乙基)胺基甲酸苄酯(0.143 g，0.51 mmol)，於室溫下攪拌16小時。將反應混合物於水中進行稀釋，利用二氯甲烷進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥並進行減壓濃縮。利用逆相管柱層析法(乙腈/0.1%甲酸水溶液＝45/55)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得(2-(N-(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)胺磺醯基)乙基)胺基甲酸苄酯(0.150 g，52%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 557.29.
(步驟2) 使步驟1中所獲得之(2-(N-(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)胺磺醯基)乙基)胺基甲酸苄酯(0.150 g，0.27 mmol)溶解於THF(5 mL)中，添加鈀碳(0.2 g，10%wt)，於氫氣氛圍下且於室溫下攪拌36小時。將反應混合物進行過濾，將濾液進行減壓濃縮，藉此獲得2-胺基-N-(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)乙烷-1-磺醯胺(0.090 g，80%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 423.37.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之2-胺基-N-(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)乙烷-1-磺醯胺(0.090 g，0.21 mmol)及參考例1中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(0.072 g，0.21 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物9a(0.045 g，28%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 743.47.1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 0.77 - 0.85 (m, 1H), 0.93 - 1.06 (m, 12H), 1.09 - 1.32 (m, 6H), 1.74 (brs, 1H), 1.90 - 1.97 (m, 4H), 2.10 - 2.16 (m, 1H), 2.22 - 2.27 (m, 1H), 2.52 - 2.64 (m, 4H), 3.06 - 3.11 (m, 1H), 3.19 - 3.22 (m, 2H), 3.42 (dd, J = 11.74, 3.42 Hz, 1H), 3.54 - 3.59 (m, 2H), 4.25 - 4.31 (m, 1H), 4.60 - 4.76 (m, 2H), 6.60 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 - 7.32 (m, 7H), 7.46 - 7.48 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 8.15 - 8.18 (m, 1H).
[實施例9b] N-((1R,4R)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)-2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺(化合物9b) (步驟1) 使用實施例6n之步驟1中所獲得之2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(0.250 g，0.56 mmol)，以與實施例2f之步驟2相同之方式獲得2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(0.140 g，60%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 419.29.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(0.150 g，0.36 mmol)及參考例10之步驟2中所獲得之1-((2S* ,4R* )-4-(((1r,4R)-4-胺基環己基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二鹽酸鹽(0.113 g，0.36 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得化合物9b(0.031 g，12%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 716.51.1 H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.85 - 1.05 (m, 13H), 1.11 - 1.24 (m, 5H), 1.84 - 2.33 (m, 7H), 2.54 - 2.67 (m, 4H), 3.35 - 3.52 (m, 2H), 4.14 - 4.19 (m, 1H), 4.66 - 4.75 (m, 4H), 6.03 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.33 Hz, 2H), 7.17 - 7.30 (m, 9H), 7.48 - 7.54 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.02 (brs, 1H).
[實施例9c] N-((1R,4R)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)-2-(3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)脲基)乙醯胺(化合物9c) 使用實施例14h之步驟2中所獲得之((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺甲醯基)甘胺酸(0.070 g，0.17 mmol)及參考例10之步驟2中所獲得之1-((2S* ,4R* )-4-(((1r,4R)-4-胺基環己基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二鹽酸鹽(0.066 g，0.17 mmol)，以與實施例14f之步驟3相同之方式獲得化合物9c(0.021 g，17%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 708.5.1 H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.76 - 0.89 (m, 1H), 0.94 - 1.04 (m, 12H), 1.09 - 1.23 (m, 6H), 1.72 - 1.83 (m, 2H), 1.91 - 2.00 (m, 2H), 2.07 - 2.26 (m, 2H), 2.54 - 2.58 (m, 4H), 2.85 - 3.05 (m, 1H), 3.44 - 3.52 (m, 2H), 3.65 (d, J = 5.38 Hz, 2H), 4.01 - 4.07 (m, 1H), 4.59 - 4.79 (m, 2H), 5.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.07 (t, J = 5.26 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.16 - 7.29 (m, 7H), 7.48 - 7.50 (m, 1H), 7.75 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H).
[實施例9d] (1R,4R)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-(4-(((1R,4R)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)胺基)-4-側氧基丁-2-炔-1-基)環己烷-1-甲醯胺(化合物9d) (步驟1) 使用市售之4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁-2-炔酸(0.129 g，0.65 mmol)及參考例11中所獲得之1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-胺基環己基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.250 g，0.65 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得(4-(((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)胺基)-4-側氧基丁-2-炔-1-基)胺基甲酸第三丁酯(0.100 g，31%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 497.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(4-(((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)胺基)-4-側氧基丁-2-炔-1-基)胺基甲酸第三丁酯(0.100 g，0.20 mmol)，以與實施例1k之步驟2相同之方式獲得4-胺基-N-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)丁-2-炔醯胺三氟乙酸鹽(0.095 g，93%)。 ESIMS, (M - TFA + H)+ , m/z: 397.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之4-胺基-N-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)丁-2-炔醯胺三氟乙酸鹽(0.089 g，0.17 mmol)及參考例11之步驟2中所獲得之(1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羧酸(0.05 g，0.14 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物9d(0.030 g，28%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 723;1 H NMR (DMSO-d6 , δ) 0.74 - 0.87 (m, 2H), 0.88 - 1.02 (m, 12H), 1.03 - 1.27 (m, 6H), 1.30 - 1.44 (m, 2H), 1.69 - 1.81 (m, 6H), 1.86 - 2.18 (m, 8H), 2.52 - 2.62 (m, 4H), 3.39 - 3.58 (m, 3H), 3.98 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.56 - 4.69 (m, 2H), 7.19 - 7.28 (m, 6H), 7.46 - 7.49 (m, 2H), 8.27 (t, J = 5.48 Hz, 1H), 8.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
[實施例9h] 1-(1-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羰基)吖丁啶-3-基)-3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)脲(化合物9h) (步驟1) 使用參考例11中所獲得之(1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羧酸(0.25 g，0.73 mmol)、及吖丁啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(0.149 g，0.87 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得(1-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羰基)吖丁啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(0.2 g，55%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 499.38.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(1-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-羰基)吖丁啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(0.2 g，0.40 mmol)，以與實施例1k之步驟2相同之方式獲得1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-(3-胺基吖丁啶-1-羰基)環己基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮三氟乙酸鹽(0.18 g，88%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 399.37.
(步驟3) 使步驟2中所獲得之1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-(3-胺基吖丁啶-1-羰基)環己基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮三氟乙酸鹽(0.08 g，0.16 mmol)溶解於DMF(5 mL)中，添加CDI(0.038 g，0.23 mmol)、DMAP(0.047 g，0.39 mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.13 mL，0.78 mmol)，並於室溫下攪拌2小時。向反應混合物添加參考例7中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-胺基苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.048 g，0.16 mmol)，於室溫下攪拌16小時。向反應混合物添加冰水，濾取所產生之固體並進行減壓乾燥。利用逆相HPLC(10 mmol/L碳酸氫銨水溶液/乙腈＝90/10～10/90)對所獲得之固體進行精製，藉此獲得化合物9h(0.054 g，47%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 734.43.1 H NMR (DMSO-d6, δ): 0.97 - 1.04 (m, 13H), 1.10 - 1.17 (m, 2H), 1.40 - 1.45 (m, 4H), 1.75 - 1.84 (m, 2H), 2.10 - 2.25 (m, 5H), 2.54 - 2.62 (m, 3H), 2.91 (brs, 1H), 3.65 - 3.68 (m, 1H), 3.98 - 4.08 (m, 3H), 4.40 - 4.440 (m, 3H), 4.70 - 4.73 (m, 2H), 5.75 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 6.52 - 6.61 (m, 3H), 7.08 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 7.15 - 7.17 (m, 2H), 7.24 - 7.30 (m, 2H), 7.39 - 7.41 (m, 4H), 8.09 (s, 1H), 9.03 (brs, 1H).
[實施例10a] N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-羰基)吖丁啶-3-甲醯胺(化合物10a) 使用實施例10e之步驟1中所獲得之N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)吖丁啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽之粗產物(0.080 g)及參考例13中所獲得之1-((2S,4R)-2-甲基-4-(哌啶-4-基胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二鹽酸鹽(0.067 g，0.17 mmol)，以與實施例14h之步驟1相同之方式獲得化合物10a(0.0185 g，8%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 720.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.79 - 0.89 (m, 1H), 0.94 - 1.04 (m, 12H), 1.13 - 1.24 (m, 4H), 1.85 - 1.87 (m, 3H), 2.07 - 2.28 (m, 2H), 2.54 - 2.62 (m, 3H), 2.77 - 2.84 (m, 3H), 3.39 - 3.50 (m, 2H), 3.66 (d, J = 9.90 Hz, 2H), 3.98 - 4.00 (m, 4H), 4.08 - 4.17 (m,1H), 4.59 - 4.77 (m, 2H), 5.91 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.14 - 7.32 (m, 9H), 7.47 - 7.52 (m, 1H), 9.64 (s, 1H).
[實施例10b] 4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-((1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-1-甲醯胺(化合物10b) (步驟1) 使參考例12之步驟2中所獲得之1-((2S* ,4R* )-2-甲基-4-(哌啶-4-基胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二鹽酸鹽(1.0 g，2.68 mmol)溶解於甲醇(5 mL)中，將氨水溶液(7 mol/L 甲醇溶液、5 mL)於0℃下進行添加，於室溫下攪拌10分鐘。將反應混合物進行減壓濃縮，利用逆相管柱層析法(乙腈/0.1%碳酸氫銨水溶液＝18/82)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得1-((2S* ,4R* )-2-甲基-4-(哌啶-4-基胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.55 g，68%)。
(步驟2) 使步驟1中所獲得之1-((2S* ,4R* )-2-甲基-4-(哌啶-4-基胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.2 g，0.66 mmol)及丙-2-炔-1-胺(0.036 g，0.66 mmol)溶解於THF(10 mL)中，添加N,N-二異丙基乙基胺(1.15 mL，6.64 mmol)及DMAP(0.096 g，0.79 mmol)，並於室溫下攪拌10分鐘。於0℃下向反應混合物添加三光氣(0.098 g，0.33 mmol)，並於50℃下攪拌24小時。將反應混合物進行減壓濃縮，利用逆相管柱層析法(乙腈/0.1%甲酸水溶液＝40/60)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-(丙-2-炔-1-基)哌啶-1-甲醯胺(0.12 g，47%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 383.35.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-(丙-2-炔-1-基)哌啶-1-甲醯胺(0.1 g，0.26 mmol)及實施例3a之步驟2中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-疊氮基苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮之粗產物(0.087 g)，以與實施例5j之步驟3相同之方式獲得化合物10b(0.058 g，31%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 718.60.1 H NMR (DMSO-d6, δ): 0.82 - 0.84 (m, 1H), 0.93 - 1.06 (m, 12H), 1.17 - 1.23 (m, 3H), 1.83 - 1.85 (m, 3H), 2.07 - 2.29 (m, 2H), 2.52 - 2.66 (m, 4H), 2.78 (t, J = 12.04 Hz, 3H), 3.44 - 3.50 (m, 1H), 3.88 - 3.91 (m, 2H), 4.26 - 4.32 (m, 3H), 4.59 - 4.80 (m, 2H), 6.49 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.06 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 5.60 Hz, 1H), 7.14 - 7.33 (m, 7H), 7.48 - 7.55 (m, 3H), 8.25 (s, 1H).
[實施例10c] 4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-基)-4-側氧基丁-2-炔-1-基)苯甲醯胺(化合物10c) (步驟1) 使用參考例13之步驟2中所獲得之1-((2S,4R)-2-甲基-4-(哌啶-4-基胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二鹽酸鹽(0.200 g，0.53 mmol)及市售之4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁-2-炔酸(0.106 g，0.53 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-基)-4-側氧基丁-2-炔-1-基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(0.250 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 483.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-基)-4-側氧基丁-2-炔-1-基)胺基甲酸第三丁酯(0.170 g，0.35 mmol)，以與實施例1k之步驟2相同之方式獲得4-胺基-1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-基)丁-2-炔-1-酮三氟乙酸鹽之粗產物(0.170 g)。 ESIMS, (M - TFA + H)+ , m/z: 383.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之4-胺基-1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-基)丁-2-炔-1-酮三氟乙酸鹽之粗產物(0.100 g)及參考例1之步驟7中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(0.068 g，0.20 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物10c(0.047 g，33%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 703;1 H NMR (DMSO-d6 , δ) 0.79 - 0.91 (m, 1H), 0.93 - 1.06 (m, 12H), 1.20 - 1.25 (m, 3H), 1.83 - 1.98 (m, 3H), 2.06 - 2.17 (m, 1H), 2.19 - 2.28 (m, 1H), 2.54 - 2.69 (m, 4H), 2.82 - 2.95 (m, 2H), 3.18 - 3.27 (m, 1H), 3.42 - 3.50 (m, 1H), 4.04 - 4.14 (m, 2H), 4.17 - 4.21 (m, 2H), 4.21 - 4.33 (m, 1H), 4.58 - 4.67 (m, 1H), 4.69 - 4.79 (m, 1H), 6.64 - 6.68 (m, 3H), 7.09 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 7.13 - 7.36 (m, 6H), 7.45 - 7.53 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 2H), 8.56 - 8.62 (m, 1H).
[實施例10d] 4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-(2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)哌啶-1-甲醯胺(化合物10d) (步驟1) 使用實施例之6q之步驟1中所獲得之(2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫-4-基)胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.180 g，0.36 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得1-((2S,4R)-4-((4-(1-(2-胺基乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽(0.160 g，94%)。
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-(1-(2-胺基乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽(0.290 g，0.66 mmol)及參考例12之步驟2中所獲得之1-((2S* ,4R* )-2-甲基-4-(哌啶-4-基胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.332 g，0.86 mmol)，以與實施例14h之步驟1相同之方式獲得化合物10d(0.023 g，5%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 731.63.1 H NMR (DMSO-d6, δ): 0.93 - 1.08 (m, 13H), 1.11 - 1.32 (m, 5H), 1.79 - 1.94 (m, 2H), 2.04 - 2.15 (m, 1H), 2.20 - 2.30 (m, 1H), 2.53 - 2.67 (m, 4H), 2.70 - 2.80 (m, 2H), 2.92 - 3.02 (m, 1H), 3.36 - 3.44 (m, 2H), 3.88 (d, J = 12.96 Hz, 2H), 4.08 - 4.20 (m, 3H), 4.59 - 4.79 (m, 2H), 6.03 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 6.62 - 6.67 (m, 3H), 7.16 - 7.41 (m, 9H), 7.47 (d, J = 6.11 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.87 (s, 1H).
[實施例10e] N-(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-羰基)吖丁啶-3-甲醯胺(化合物10e) (步驟1) 使用實施例6d之步驟1中所獲得之3-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺甲醯基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(0.290 g，0.66 mmol)，以與實施例1k之步驟2相同之方式獲得N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)吖丁啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽之粗產物(0.250 g)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 393.36.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)吖丁啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽之粗產物(0.250 g)及參考例12之步驟2中所獲得之1-((2S* ,4R* )-2-甲基-4-(哌啶-4-基胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.248 g，0.64 mmol)，以與實施例14h之步驟1相同之方式獲得化合物10e(0.011 g，3%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 720.47.1 H NMR (DMSO-d6, δ): 0.78 - 0.88 (m, 1H), 0.92 - 1.08 (m, 12H), 1.12 - 1.27 (m, 3H), 1.79 - 2.04 (m, 3H), 2.09 - 2.38 (m, 2H), 2.52 - 2.62 (m, 4H), 2.80 (t, J = 11.6 Hz, 3H), 3.38 - 3.52 (m, 2H), 3.68 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.96 - 4.04 (m, 4H), 4.09 - 4.15 (m, 1H), 4.59 - 4.68 (m, 2H), 5.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.15 - 7.19 (m, 2H), 7.23 - 7.32 (m, 7H), 7.50 (brs, 1H), 9.64 (s, 1H).
[實施例10f] 4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-(4-(((1R,3R)-3-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環丁基)胺基)-4-側氧基丁-2-炔-1-基)苯甲醯胺(化合物10f) (步驟1) 使用參考例14之步驟2中所獲得之1-((2S* ,4R* )-4-(((1r,3R)-3-胺基環丁基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.2 g，0.56 mmol)及4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁-2-炔酸(0.110 g，0.56 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得(4-(((1R,3r)-3-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環丁基)胺基)-4-側氧基丁-2-炔-1-基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(0.097 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 469.40.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(4-(((1R,3r)-3-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環丁基)胺基)-4-側氧基丁-2-炔-1-基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(0.090 g)，以與實施例1k之步驟2相同之方式獲得4-胺基-N-((1R,3r)-3-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環丁基)丁-2-炔醯胺三氟乙酸之粗產物(0.070 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 369.35.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之4-胺基-N-((1R,3r)-3-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環丁基)丁-2-炔醯胺三氟乙酸鹽之粗產物(0.070 g)、及參考例1中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(0.049 g，0.14 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物10f(0.021 g，3步驟合計產率21%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 689.45.1 H NMR (DMSO-d6, δ): 0.75 - 0.85 (m, 1H), 0.90 - 1.09 (m, 12H), 1.22 (td, J = 12.28, 8.55 Hz, 2H), 2.03 - 2.31 (m, 7H), 2.54 - 2.69 (m, 4H), 3.44 - 3.57 (m, 1H), 4.14 - 4.33 (m, 4H), 4.52 - 4.79 (m, 2H), 6.62 - 6.68 (m, 3H), 7.09 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 7.14 - 7.32 (m, 6H), 7.45 (brs, 1H), 7.65 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 8.54 (t, J = 5.48 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 6.4 Hz, 1H).
[實施例10g] 1-(4-((((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)甲基)苯甲醯基)-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)吖丁啶-3-甲醯胺(化合物10g) (步驟1) 使用參考例15之步驟2中所獲得之4-((((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)甲基)苯甲酸(0.25 g，0.71 mmol)及吖丁啶-3-羧酸甲酯鹽酸鹽(0.107 g，0.71 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得1-(4-((((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)甲基)苯甲醯基)吖丁啶-3-羧酸甲酯之粗產物(0.30 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 450.40.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之1-(4-((((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)甲基)苯甲醯基)吖丁啶-3-羧酸甲酯之粗產物(0.30 g)，以與實施例2f之步驟2相同之方式獲得1-(4-((((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)甲基)苯甲醯基)吖丁啶-3-羧酸(0.12 g，2步驟合計產率39%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 436.40.
(步驟3) 使步驟2中所獲得之1-(4-((((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)甲基)苯甲醯基)吖丁啶-3-羧酸(0.1 g，0.23 mmol)溶解於DMF(5 mL)中，添加DCC(0.071 g，0.34 mmol)及DMAP(0.084 g，0.69 mmol)，於室溫下攪拌15分鐘。向反應混合物添加參考例7中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.071 g，0.23 mmol)，於室溫下攪拌16小時。向反應混合物添加冰水，濾取所產生之固體並進行減壓乾燥。利用逆相HPLC(10 mmol/L碳酸氫銨水溶液/乙腈＝55/45～10/90)對所獲得之固體進行精製，藉此獲得化合物10g(0.045 g，27%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 727.45.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.86 - 0.89 (m, 1H), 0.91 (t, J = 7.39 Hz, 3H), 0.98 - 1.04 (m, 9H), 1.14 - 1.16 (m, 1H), 2.06 - 2.15 (m, 1H), 2.19 - 2.28 (m, 1H), 2.47 - 2.49 (m, 1H), 2.53 - 2.64 (m, 3H), 2.65 - 2.70 (m, 1H), 3.34 - 3.37 (m, 1H), 3.48 - 3.53 (m, 1H), 3.94 - 3.97 (m, 2H), 4.10 - 4.20 (m, 3H), 4.37 - 4.46 (m, 2H), 4.60 - 4.76 (m, 2H), 5.92 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 9.06 Hz, 2H), 7.14 - 7.16 (m, 2H), 7.23-7.33 (m, 7H), 7.51 - 7.63 (m, 5H), 9.72 (s, 1H).
[實施例10h] 4-((((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)甲基)-N-((1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)苯甲醯胺(化合物10h) (步驟1) 使用參考例15之步驟2中所獲得之4-((((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)甲基)苯甲酸(0.25 g，0.71 mmol)及丙-2-炔-1-胺(0.04 mL，0.71 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得4-((((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)甲基)-N-(丙-2-炔-1-基)苯甲醯胺(0.18 g，65%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 390.37.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之4-((((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)甲基)-N-(丙-2-炔-1-基)苯甲醯胺(0.174 g，0.45 mmol)及實施例3a之步驟2中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-疊氮基苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮之粗產物(0.15 g)，以與實施例5j之步驟3相同之方式獲得化合物10h(0.065 g，20%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 725.55.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.89 - 0.93 (m, 4H), 0.99 - 1.06 (m, 9H), 1.20 - 1.22 (m, 1H), 2.09 - 2.11 (m, 1H), 2.23 - 2.25 (m, 1H), 2.47 - 2.48 (m, 1H), 2.56 - 2.69 (m, 4H), 3.33 - 3.37 (m, 1H), 3.90 - 4.03 (m, 2H), 4.21 - 4.26 (m, 1H), 4.56 - 4.61 (m, 3H), 4.74 - 4.76 (m, 1H), 6.49 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.06 Hz, 2H), 7.14 - 7.32 (m, 7H), 7.50 - 7.58 (m, 5H), 7.86 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.98 (t, J = 5.60 Hz, 1H).
[實施例10j] 1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-((((1-(6-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺基)甲基)苯基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(化合物10j) (步驟1) 使用參考例8中所獲得之(4-甲醯基苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.150 g，0.35 mmol)及丙-2-炔-1-胺(0.039 g，0.71 mmol)，以與實施例7b之步驟1相同之方式獲得((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)(4-((丙-2-炔-1-基胺基)甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(0.160 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 462.
(步驟2) 使用參考例16之步驟2中所獲得之1-((2S* ,4R* )-4-((5-胺基吡啶-2-基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.150 g，0.48 mmol)，以與實施例3a之步驟2相同之方式獲得1-((2S* ,4R* )-4-((5-疊氮基吡啶-2-基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.110 g，68%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 337.
(步驟3) 使用步驟1中所獲得之((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)(4-((丙-2-炔-1-基胺基)甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(0.137 g)及步驟2中所獲得之1-((2S* ,4R* )-4-((5-疊氮基吡啶-2-基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.100 g，0.30 mmol)，以與實施例3a之步驟3相同之方式獲得((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)(4-((((1-(6-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺基)甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(0.1 g，42%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 798.
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)(4-((((1-(6-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺基)甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(0.1 g，0.12 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得化合物10j(0.026 g，30%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 698;1 H NMR (DMSO-d6 , δ) 0.93 - 1.08 (m, 12H), 1.09 - 1.31 (m, 2H), 2.14 - 2.28 (m, 2H), 2.53 - 2.70 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 4.01 - 4.12 (m, 1H), 4.72 - 4.76 (m, 3H), 5.94 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.58 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 9.06 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 7.14 - 7.34 (m, 8H), 7.42 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.94, 2.74 Hz, 1H), 8.36 - 8.41 (m, 2H).
[實施例10k] N1 -(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-N5 -(6-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)吡啶-3-基)戊二醯胺(化合物10k) 使用參考例17中所獲得之1-((2S,4R)-4-((5-胺基吡啶-2-基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(50 mg，0.161 mmol)及實施例6k之步驟2中所獲得之5-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-5-側氧基戊酸(80 mg，0.193 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物10k之粗產物。利用逆相HPLC(0.05% 碳酸氫銨水溶液/乙腈＝6/4～5/5)對所獲得之粗產物進行精製，藉此獲得化合物10k(48 mg，41%)。 ESI-MS, (M+H)+ , m/z: 716.1 H-NMR (CDCl3 , δ): 1.11 - 1.18 (m, 12H), 1.19-1.32 (m, 2H), 2.08 - 2.17 (m, 2H), 2.29 - 2.42 (m, 2H), 2.46 - 2.60 (m, 4H), 2.61 - 2.71 (m, 2H), 3.50 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.11 - 4.19 (m, 1H), 4.54 - 4.65 (m, 2H), 4.87 - 4.98 (m, 2H), 6.43 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.12 - 7.21 (m, 4H), 7.25 - 7.33 (m, 6H), 7.45 (s, 1H), 7.79 - 7.83 (m, 2H), 8.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H).
[實施例10l] N1 -(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-N5 -(5-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)吡啶-2-基)戊二醯胺(化合物10l) (步驟1) 使用參考例1之步驟3中所獲得之1-((2S* ,4R* )-4-胺基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(47.8 mg，0.219 mmol)、及5-氟-2-硝基吡啶(62.2 mg，0.438 mmol)，以與參考例16之步驟1相同之方式獲得1-((2S* ,4R* )-2-甲基-4-((6-硝基吡啶-3-基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(71.8 mg，96%)。 ESIMS, (M - H)- , m/z: 339.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之1-((2S* ,4R* )-2-甲基-4-((6-硝基吡啶-3-基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(71.8 mg，0.211 mmol)，以與參考例16之步驟2相同之方式獲得1-((2S* ,4R* )-4-((6-胺基吡啶-3-基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(52.8 mg，81%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 311.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之1-((2S* ,4R* )-4-((6-胺基吡啶-3-基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(32.4 mg，0.104 mmol)及實施例6k之步驟2中所獲得之5-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-5-側氧基戊酸(44.0 mg，0.104 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物10l(4.1 mg，5%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 716;1 H NMR (CDCl3 , δ) 1.02 - 1.08 (m, 14H), 2.13 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.26 - 2.73 (m, 10H), 3.71 - 3.88 (m, 2H), 4.07 - 4.19 (m, 2H), 4.81 - 5.04 (m, 2H), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.99 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.07 - 7.36 (m, 10H), 7.55 (s, 1H), 7.73 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.23 (brs, 1H).
[實施例10m] 1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯基)-N-(6-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲醯胺(化合物10m) (步驟1) 使用參考例1中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(0.1 g，0.29 mmol)、及哌啶-4-羧酸甲酯(0.042 g，0.29 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯基)哌啶-4-羧酸甲酯之粗產物(0.130 g)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 464.33.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯基)哌啶-4-羧酸甲酯之粗產物(0.130 g)，以與實施例2f之步驟2相同之方式獲得1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯基)哌啶-4-羧酸之粗產物(0.080 g)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 450.29.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯基)哌啶-4-羧酸之粗產物(0.080 g)及參考例16之步驟2中所獲得之1-((2S* ,4R* )-4-((5-胺基吡啶-2-基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.055 g，0.18 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物10m(0.034 g，26%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 742.60;1 H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.99 - 1.06 (s, 12H), 1.17 - 1.22 (m, 2H), 1.51 - 1.61 (m, 2H), 1.80 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.14 - 2.31 (m, 2H), 2.52 - 2.62 (m, 5H), 2.88 - 2.99 (m, 2H), 4.05 - 4.25 (m, 3H), 4.69 - 4.75 (m, 3H), 6.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.59 - 6.67 (m, 3H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 - 7.30 (m, 10H), 7.67 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 9.65 (s, 1H).
[實施例10n] 4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-(4-((6-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)吡啶-3-基)胺基)-4-側氧基丁-2-炔-1-基)苯甲醯胺(化合物10n) (步驟1) 使用參考例16之步驟2中所獲得之1-((2S* ,4R* )-4-((5-胺基吡啶-2-基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.18 g，0.58 mmol)、及4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁-2-炔酸(0.08 g，0.40 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得(4-((6-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)吡啶-3-基)胺基)-4-側氧基丁-2-炔-1-基)胺基甲酸第三丁酯(0.165 g，58%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 492.20.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(4-((6-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)吡啶-3-基)胺基)-4-側氧基丁-2-炔-1-基)胺基甲酸第三丁酯(0.15 g，0.30 mmol)，以與實施例1k之步驟2相同之方式獲得4-胺基-N-(6-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)吡啶-3-基)丁-2-炔醯胺三氟乙酸鹽之粗產物(0.15 g)。 ESIMS, (M-H)- , m/z: 390.17.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之4-胺基-N-(6-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)吡啶-3-基)丁-2-炔醯胺三氟乙酸鹽之粗產物(0.15 g)及參考例1中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(0.07 g，0.20 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物10n(0.05 g，2步驟合計產率23%)。 ESI-MS m/z: 712.43 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 0.98 - 1.06 (m, 12H), 1.16 - 1.26 (m, 2H), 2.15 - 2.30 (m, 2H), 2.52 - 2.65 (m, 4H), 4.23 - 4.32 (m, 3H), 4.69 - 4.75 (m, 3H), 6.63 - 6.69 (m, 4H), 7.09 - 7.20 (m, 5H), 7.24 - 7.32 (m, 4H), 7.67 (d, J = 8.77 Hz, 3H), 8.12 (d, J = 2.41 Hz, 1H), 8.60 (t, J = 5.48 Hz, 1H), 10.47 (brs, 1H).
[實施例10o] 4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-(3-((6-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)吡啶-3-基)胺基)-3-側氧基丙基)苯甲醯胺(化合物10o) 使用實施例2f之步驟2中所獲得之3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯胺)丙烷酸之粗產物(19 mg)及參考例16之步驟2中所獲得之1-(2S* ,4R* )-(4-((5-胺基吡啶-2-基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(16 mg，0.051 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物10o(10 mg，31%)。 ESI-MS m/z: 702 (M + H)+ :1 H-NMR (CDCl3, δ): 1.10 - 1.21 (m, 12H), 1.23 - 1.34 (m, 2H), 2.28 - 2.45 (m, 2H), 2.48 - 2.75 (m, 6H), 3.71 - 3.84 (m, 2H), 4.16 - 4.29 (m, 2H), 4.54 - 4.68 (m, 2H), 4.85 - 5.07 (m, 2H), 6.37 - 6.46 (m, 1H), 6.55 - 6.65 (m, 2H), 6.86 - 6.99 (m, 1H), 7.11 - 7.23 (m, 5H), 7.23 - 7.34 (m, 3H), 7.59 - 7.72 (m, 2H), 7.72 - 7.86 (m, 1H), 8.14-8.19 (m, 1H), 8.22 - 8.32 (m, 1H).
[實施例10p] 1-(4-((((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)甲基)哌啶-1-羰基)-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)吖丁啶-3-甲醯胺(化合物10p) (步驟1) 使實施例6之步驟1中所獲得之3-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺甲醯基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(80 mg，0.16 mmol)溶解於乙酸乙酯(0.8 mL)中，添加4 mol/L 鹽酸(0.61 mL，2.4 mmol)，於室溫下攪拌1小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥並進行減壓濃縮，藉此獲得N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)吖丁啶-3-甲醯胺之粗產物(55 mg)。 ESI-MS m/z: 393 (M + H)+
(步驟2) 使步驟1中所獲得之N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)吖丁啶-3-甲醯胺之粗產物(51 mg)溶解於二氯甲烷(1.3 mL)中，添加三光氣(19 mg，0.064 mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.067 ml，0.39 mmol)，並於0℃下攪拌2小時。向反應混合物添加參考例18之步驟2中所獲得之1-((2S* ,4R* )-2-甲基-4-((哌啶-4-基甲基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二鹽酸鹽(0.05 g，0.129 mmol)，進而於0℃下攪拌2小時。向反應混合物添加水，利用氯仿萃取3次。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥並進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇＝19/1)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得化合物10p(38 mg，2步驟產率50%)。 ESI-MS m/z: 734 (M + H)+ :1 H-NMR (CDCl3 ,δ): 1.00 - 1.19 (m, 12H), 1.19 - 1.37 (m, 2H), 1.74 - 2.07 (m, 3H), 2.21 - 2.43 (m, 4H), 2.43 - 2.90 (m, 10H), 3.29 - 3.45 (m, 2H), 3.76 - 4.01 (m, 3H), 4.10 - 4.33 (m, 4H), 4.70 - 5.03 (m, 2H), 6.57 - 6.68 (m, 2H), 6.94 - 6.98 (m, 1H), 7.08 - 7.31 (m, 6H), 7.31 - 7.38 (m, 2H), 7.41 - 7.48 (m, 1H), 7.48 - 7.52 (m, 1H).
[實施例10q] N,N'-(丙烷-1,3-二基)雙(4-(((2S,4R)-6-氟-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯胺)(化合物10q) 使用參考例19之步驟5中所獲得之4-((6-氟-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲酸(0.1 g，0.28 mmol)及市售之丙烷-1,3-二胺(0.0104 g，0.14 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物10q(0.065 g，41%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 751;1 H NMR (DMSO-d6 , δ) 0.99 - 1.05 (m, 12H), 1.16 - 1.24 (m, 2H), 1.70 (quin, J = 6.74 Hz, 2H), 2.21 - 2.27 (m, 2H), 2.54 - 2.64 (m, 4H), 3.24 - 3.27 (m, 4H), 4.27 - 4.33 (m, 2H), 4.73 - 4.74 (m, 2H), 6.56 (d, J = 7.89 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.77 Hz, 4H), 6.83 (dd, J = 9.10, 2.74 Hz, 2H), 7.07 - 7.13 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.55, 5.04 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.55 Hz, 4H), 8.10 (t, J = 5.8 Hz, 2H).
[實施例10r] N,N'-(乙烷-1,2-二基)雙(4-(((2S,4R)-6-氟-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯胺)(化合物10r) 使用參考例19之步驟5中所獲得之4-((6-氟-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲酸(0.1 g，0.28 mmol)及市售之乙烷-1,2-二胺(0.0084 g，0.14 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物10r(0.062 g，40%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 737:1 H NMR (DMSO-d6 , δ) 0.99 - 1.05 (m, 12H), 1.15 - 1.24 (m, 2H), 2.20 - 2.26 (m, 2H), 2.54 - 2.64 (m, 4H), 3.36 - 3.37 (m, 4H), 4.27 - 4.33 (m, 2H), 4.73 - 4.74 (m, 2H), 6.56 (d, J = 7.67 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.77 Hz, 4H), 6.82 (dd, J = 9.10, 2.74 Hz, 2H), 7.10 (td, J = 8.60, 2.96 Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 8.77, 5.04 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.77 Hz, 4H), 8.20 (brs, 2H).
[實施例10s] N1 -(4-(((2S* ,4R* )-7-(3-胺基丙基)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-N5 -(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)戊二醯胺(化合物10s) 使用實施例10t之步驟2中所獲得之N1 -(4-(((2S* ,4R* )-7-((E)-3-胺基丙-1-烯-1-基)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-N5 -(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)戊二醯胺(0.150 g，0.19 mmol)，以與實施例1b之步驟2相同之方式獲得化合物10s(0.054 g，37%)。 ESI-MS m/z: 772.62 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 ,δ): 0.98 - 1.04 (m, 12H), 1.09 - 1.19 (m, 2H), 1.63 (dq, J = 14.63, 7.25 Hz, 2H), 1.84 - 1.89 (m, 2H), 2.21 - 2.29 (m, 6H), 2.53 - 2.60 (m, 8H), 2.89 - 2.97 (m, 1H), 4.05 - 4.14 (m, 2H), 4.68 - 4.73 (m, 2H), 5.81 (dd, J = 17.98, 7.89 Hz, 2H), 6.58 (dd, J = 8.77, 4.17 Hz, 4H), 6.97 - 7.17 (m, 5H), 7.23 - 7.31 (m, 6H), 9.51 (s, 2H).
[實施例10t] N1 -(4-(((2S* ,4R* )-7-((E)-3-胺基丙-1-烯-1-基)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-N5 -(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)戊二醯胺(化合物10t) (步驟1) 使用參考例20之步驟6中所獲得之((E)-3-((2S* ,4R* )-4-((4-胺基苯基)胺基)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)烯丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.131 g，0.28 mmol)及實施例6k之步驟2中所獲得之5-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-5-側氧基戊酸(0.120 g，0.28 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得((E)-3-((2S* ,4R* )-2-甲基-4-((4-(5-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-5-側氧基戊烷醯胺)苯基)胺基)-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)烯丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.190 g，77%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 870.90.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之((E)-3-((2S* ,4R* )-2-甲基-4-((4-(5-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-5-側氧基戊烷醯胺)苯基)胺基)-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)烯丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.190 g，0.22 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得化合物10t(0.036 g，21%)。 ESI-MS m/z: 770.64 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 0.98 - 1.06 (m, 12H), 1.11 - 1.20 (m, 2H), 1.83 - 1.89 (m, 2H), 2.20 - 2.33 (m, 6H), 2.53 - 2.67 (m, 4H), 3.57 - 3.63 (m, 2H), 4.09 - 4.15 (m, 2H), 4.64 - 4.78 (m, 2H), 6.27 (dt, J = 15.89, 6.52 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 7.89 Hz, 4H), 6.70 - 6.74 (m, 1H), 7.17 (d, J = 3.51 Hz, 3H), 7.23 - 7.32 (m, 7H), 7.39 (s, 1H), 8.02 (brs, 3H), 9.53 (s, 2H).
[實施例10u] N1 -(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-N5 -(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-7-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)戊二醯胺(化合物10u) (步驟1) 使用參考例21之步驟2中所獲得之4-((2S* ,4R* )-4-((4-胺基苯基)胺基)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(0.121 g，0.25 mmol)及實施例6k之步驟2中所獲得之5-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-5-側氧基戊酸(0.105 g，0.25 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得4-((2S* ,4R* )-2-甲基-4-((4-(5-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-5-側氧基戊烷醯胺)苯基)胺基)-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(0.080 g，36%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 896.76.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之4-((2S* ,4R* )-2-甲基-4-((4-(5-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-5-側氧基戊烷醯胺)苯基)胺基)-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(0.08 g，0.09 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得化合物10u(0.036 g，21%)。 ESI-MS m/z: 796.57 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 0.98 - 1.05 (m, 12H), 1.10 - 1.19 (m, 2H), 1.83 - 1.87 (m, 2H), 2.22 - 2.29 (m, 6H), 2.33 - 2.37 (m, 1H), 2.51 - 2.62 (m, 6H), 2.94 (t, J = 5.59 Hz, 2H), 3.37 (d, J = 18.85 Hz, 2H), 4.08 - 4.13 (m, 2H), 4.68 - 4.78 (m, 2H), 5.81 - 5.84 (m, 2H), 6.20 (brs, 1H), 6.57 - 6.59 (m, 4H), 7.10 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 3.51 Hz, 2H), 7.21 - 7.31 (m, 8H), 9.50 (s, 2H).
[實施例12a] 1-(3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苄基)-N-((5-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)甲基)哌啶-4-甲醯胺(化合物12a) (步驟1) 使實施例3c之步驟2中所獲得之{[5-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯(0.2 g，0.41 mmol)溶解於乙酸乙酯(3 mL)中，添加氯化氫/乙酸乙酯溶液(4 mol/L，2 mL，8 mmol)，於室溫下攪拌2小時。濾取所產生之固體，利用乙酸乙酯洗淨，藉此獲得1-[(2S,4R)-4-({4-[5-(胺基甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]苯基}胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮鹽酸鹽(0.150 g，86%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 392.35.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之1-[(2S,4R)-4-({4-[5-(胺基甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]苯基}胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮鹽酸鹽(0.113 g，0.27 mmol)、及參考例24中所獲得之1-(3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苄基)哌啶-4-羧酸(0.08 g，0.24 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物12a(0.021 g，12%)。 ESI-MS, (M+H)+ , m/z: 704.35.1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 1.01 - 1.06 (m, 6H), 1.22 - 1.27 (m, 1H), 1.62 - 1.71 (m, 4H), 1.86 - 2.00 (m, 2H), 2.18 - 2.28 (m, 5H), 2.38 (s, 3H), 2.57 - 2.64 (m, 2H), 2.80 - 2.88 (m, 2H), 3.35 - 3.46 (m, 2H), 4.29 - 4.34 (m, 1H), 4.50 (d, J = 5.80 Hz, 2H), 4.72 - 4.75 (m, 1H), 6.61 - 6.80 (m, 5H), 6.88 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 7.48, 1.22 Hz, 1H), 7.26 - 7.33 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 8.56 (brs, 1H), 9.53 (brs, 1H).
[實施例12b] 1-(1-(3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苄基)哌啶-4-羰基)-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)吖丁啶-3-甲醯胺(化合物12b) 使用實施例10e之步驟1中所獲得之N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)吖丁啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽之粗產物(0.168 g)、及參考例24之步驟3中所獲得之1-(3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苄基)哌啶-4-羧酸(0.1 g，0.30 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得化合物12b(0.046 g，21%)。 ESI-MS, (M+H)+ , m/z: 705.39.1 H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.98 - 1.04 (m, 6H), 1.13 - 1.16 (m, 1H), 1.52 - 1.58 (m, 4H), 1.92 - 1.97 (m, 2H), 2.20 - 2.26 (m, 5H), 2.38 (s, 3H), 2.56 - 2.62 (m, 2H), 2.82 - 2.85 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.87 (dd, J = 9.54, 5.62 Hz, 1H), 3.94 - 3.99 (m, 1H), 4.08 - 4.15 (m, 1H), 4.20 - 4.23 (m, 1H), 4.29 (t, J = 8.07 Hz, 1H), 4.72 - 4.73 (m, 1H), 5.93 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 6.58 - 6.61 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.15 - 7.16 (m, 2H), 7.25 - 7.32 (m, 4H), 9.51 (brs, 1H), 9.71 (s, 1H).
[實施例12c] N1 -(1-(3-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5-羥基苄基)哌啶-4-基)-N5 -(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)戊二醯胺(化合物12c) 使用參考例25之步驟2中所獲得之3-((4-胺基哌啶-1-基)甲基)-5-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)苯酚二鹽酸鹽(0.079 g，0.24 mmol)、及實施例6k之步驟2中所獲得之5-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-5-側氧基戊酸(0.1 g，0.24 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物12c(0.036 g，21%)。 ESI-MS, (M+H)+ , m/z: 707.41.1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 0.98 - 1.04 (m, 6H), 1.13 - 1.15 (m, 1H), 1.35 - 1.38 (m, 2H), 1.69 - 1.78 (m, 4H), 1.99 (t, J = 10.46 Hz, 2H), 2.08 (t, J = 7.41 Hz, 2H), 2.18 - 2.23 (m, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.53 - 2.63 (m, 2H), 2.73 - 2.80 (m, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.49 - 3.58 (m, 1H), 4.06 - 4.14 (m, 1H), 4.67 - 4.77 (m, 1H), 5.85 (d, J = 7.85 Hz, 1H), 6.56 - 6.61 (m, 3H), 6.69 (d, J = 16.80 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 4.90, 1.20 Hz, 2H), 7.23 - 7.30 (m, 4H), 7.72 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 9.22 - 9.80 (m, 2H).
[實施例12d] N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-4-(3-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)丙基)哌啶-1-甲醯胺(化合物12d) (步驟1) 使用實施例12e之步驟1中所獲得之N-((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)-2-硝基苯磺醯胺(0.3 g，0.74 mmol)及4-(3-溴丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.339 g，1.11 mmol)，以與實施例12e之步驟2相同之方式獲得4-(3-((N-((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)-2-硝基苯基)磺醯胺)丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.34 g，73%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 629.70.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之4-(3-((N-((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)-2-硝基苯基)磺醯胺)丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.34 g，0.54 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得N-((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)-2-硝基-N-(3-(哌啶-4-基)丙基)苯磺醯胺鹽酸鹽(0.25 g，82%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 529.36.
(步驟3) 使步驟2中所獲得之N-((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)-2-硝基-N-(3-(哌啶-4-基)丙基)苯磺醯胺鹽酸鹽(0.24 g，0.42 mmol)及參考例7中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.131 g，0.42 mmol)溶解於THF(5 mL)中，添加N,N-二異丙基乙基胺(0.37 mL，2.12 mmol)及DMAP(0.129 g，1.06 mmol)，於室溫下攪拌10分鐘。於0℃下向反應混合物添加三光氣(0.083 g，0.42 mmol)，並於室溫下攪拌2小時。將反應混合物進行減壓濃縮，利用矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得4-(3-((N-((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)-2-硝基苯基)磺醯胺)丙基)-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)哌啶-1-甲醯胺之粗產物(0.2 g)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 864.39.
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之4-(3-((N-((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)-2-硝基苯基)磺醯胺)丙基)-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)哌啶-1-甲醯胺之粗產物(0.2 g)，以與實施例12e之步驟5相同之方式獲得化合物12d(0.028 g，2步驟合計產率10%)。 ESI-MS, (M+H)+ , m/z: 679.51.1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 0.81 - 0.83 (m, 1H), 0.93 - 1.06 (m, 14H), 1.09-1.18 (m, 1H), 1.27 - 1.34 (m, 2H), 1.37 - 1.47 (m, 1H), 1.48 - 1.58 (m, 2H), 1.61 - 1.70 (m, 2H), 1.85 - 2.01 (m, 1H), 2.07 - 2.17 (m, 1H), 2.20 - 2.29 (m, 1H), 2.54 - 2.64 (m, 5H), 2.65 - 2.76 (m, 3H), 3.24 - 3.29 (m, 1H), 4.08 - 4.09 (m, 3H), 4.59 - 4.66 (m, 1H), 4.68 - 4.77 (m, 1H), 5.72 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.13 - 7.29 (m, 7H), 7.44 - 7.47 (m, 1H), 8.05 (s, 1H).
[實施例12e] 1-((2S* ,4R* )-2-甲基-4-((2-(2-((1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)乙氧基)乙基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(化合物12e) (步驟1) 使參考例1之步驟3中所獲得之1-((2S* ,4R* )-4-胺基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.5 g，2.29 mmol)溶解於吡啶(10 mL)中，添加2-硝基苯磺醯氯(0.609 g，2.75 mmol)，於室溫下攪拌2小時。將反應混合物進行減壓濃縮，利用逆相管柱層析法(乙腈/0.1%甲酸水溶液＝10/90)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得N-((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)-2-硝基苯磺醯胺(0.25 g，27%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 404.19.
(步驟2) 使步驟1中所獲得之N-((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)-2-硝基苯磺醯胺(0.5 g，1.24 mmol)溶解於DMF(5 mL)中，添加碳酸鉀(0.513 g，3.72 mmol)及2-(2-溴乙氧基)乙烷-1-醇(0.41 mL，3.72 mmol)，於80℃下攪拌16小時。將反應混合物於冰水中進行稀釋，利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鈉將有機層進行乾燥，於減壓下進行濃縮。利用逆相管柱層析法(乙腈/0.1%甲酸水溶液＝20/80)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得N-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-N-((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)-2-硝基苯磺醯胺(0.25 g，41%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 492.29.
(步驟3) 使步驟2中所獲得之N-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-N-((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)-2-硝基苯磺醯胺(0.18 g，0.37 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(3 mL)中，於10℃下添加炔丙基溴(0.218 g，1.83 mmol)、40%氫氧化鈉水溶液(3.0 mL)及四丁基銨硫酸氫鹽(0.024 g，0.07 mmol)，於室溫下攪拌2小時。將反應混合物進行矽藻土過濾，將濾液利用乙酸乙酯洗淨。向水層添加檸檬酸，利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鈉將有機層進行乾燥，於減壓下進行濃縮。利用逆相管柱層析法(乙腈/0.1%甲酸水溶液＝20/80)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得N-((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)-2-硝基-N-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙基)苯磺醯胺(0.15 g，77%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 530.23.
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之N-((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)-2-硝基-N-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙基)苯磺醯胺(0.15 g，0.28 mmol)、及實施例3a之步驟2中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-疊氮基苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮之粗產物(0.094 g)，以與實施例5j之步驟3相同之方式獲得N-((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)-N-(2-(2-((1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)乙氧基)乙基)-2-硝基苯磺醯胺之粗產物(0.15 g)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 865.36.
(步驟5) 使步驟4中所獲得之N-((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)-N-(2-(2-((1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)乙氧基)乙基)-2-硝基苯磺醯胺之粗產物(0.15 g)溶解於DMF(3 mL)中，添加碳酸鉀(0.047 g，0.35 mmol)及苯硫酚(0.022 g，0.21 mmol)，於室溫下攪拌3小時。將反應混合物於冰水中進行稀釋，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥並進行減壓濃縮。利用逆相HPLC(10 mmol/L 碳酸氫銨/乙腈＝75/25～30/70)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得化合物12e(0.035 g，2步驟產率18%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 680.41.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.45 - 0.66 (m, 1H), 0.91 - 1.07 (m, 12H), 1.18 - 1.26 (m, 1H), 2.05 - 2.15 (m, 2H), 2.20 - 2.30 (m, 1H), 2.48 - 2.49 (m, 1H), 2.57 -2.64 (m, 4H), 2.79 - 2.80 (m, 1H), 2.86 - 2.88 (m, 1H), 3.54 - 3.64 (m, 6H), 4.21 - 4.32 (m, 1H), 4.60 (s, 3H), 4.71 - 4.80 (m, 1H), 6.50 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.14 - 7.21 (m, 5H), 7.26 - 7.33 (m, 2H), 7.42 - 7.44 (m, 1H), 7.53 (d, J = 9.06 Hz, 2H), 8.52 (s, 1H).
[實施例12f] 5-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-((1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)戊烷醯胺(化合物12f) (步驟1) 使用實施例12e之步驟1中所獲得之N-((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)-2-硝基苯磺醯胺(0.3 g，0.74 mmol)、及5-溴庚酸酯(0.21 mL，1.49 mmol)，以與實施例12e之步驟2相同之方式獲得5-((N-((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)-2-硝基苯基)磺醯胺)庚酸甲酯(0.25 g，65%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 518.31.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之5-((N-((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)-2-硝基苯基)磺醯胺)庚酸甲酯(0.25 g，0.48 mmol)，以與實施例2f之步驟2相同之方式獲得5-((N-((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)-2-硝基苯基)磺醯胺)戊酸(0.2 g，82%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 504.31.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之5-((N-((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)-2-硝基苯基)磺醯胺)戊酸(0.2 g，0.40 mmol)、及炔丙基胺(0.03 mL，0.60 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得5-((N-((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)-2-硝基苯基)磺醯胺)-N-(丙-2-炔-1-基)戊烷醯胺(0.18 g，83%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 541.24.
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之5-((N-((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)-2-硝基苯基)磺醯胺)-N-(丙-2-炔-1-基)戊烷醯胺(0.18 g，0.33 mmol)、及實施例3a之步驟2中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-疊氮基苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮之粗產物(0.111 g，0.33 mmol)，以與實施例5j之步驟3相同之方式獲得5-((N-((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)-2-硝基苯基)磺醯胺)-N-((1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)戊烷醯胺(0.25 g，86%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 876.45.
(步驟5) 使用步驟4中所獲得之5-((N-((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)-2-硝基苯基)磺醯胺)-N-((1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)戊烷醯胺(0.25 g，0.30 mmol)，以與實施例12e之步驟5相同之方式獲得化合物12f(0.060 g，30%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 691.43.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.79 - 0.81 (m, 1H), 0.92 - 1.06 (m, 12H), 1.20 - 1.22 (m, 1H), 1.44 - 1.52 (m, 2H), 1.57 - 1.63 (m, 2H), 1.82 - 1.89 (m, 1H), 2.09 - 2.17 (m, 3H), 2.21 - 2.29 (m, 1H), 2.48 - 2.49 (m, 1H), 2.56 - 2.65 (m, 4H), 2.66 - 2.74 (m, 1H), 3.25 - 3.29 (m, 1H), 4.23 - 4.27 (m, 1H), 4.35 (d, J = 5.49 Hz, 2H), 4.56 - 4.64 (m, 1H), 4.71 - 4.79 (m, 1H), 6.49 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.14 - 7.22 (m, 5H), 7.26 - 7.32 (m, 2H), 7.42 - 7.43 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 8.30 - 8.32 (m, 2H).
[實施例12g] 9-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)壬烷醯胺(化合物12g) (步驟1) 使參考例1之步驟3中所獲得之1-((2S* ,4R* )-4-胺基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.25 g，1.15 mmol)溶解於DMF(4 mL)中，添加碳酸鉀(0.316 g，2.29 mmol)及9-溴壬酸乙酯(0.302 g，1.15 mmol)，並於100℃下攪拌16小時。將反應混合物於水中進行稀釋，利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鈉將有機層進行乾燥，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝80/20)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得9-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)壬酸乙酯(0.3 g，65%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 403.36.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之9-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)壬酸乙酯(0.25 g，0.62 mmol)，以與實施例2f之步驟2相同之方式獲得9-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)壬酸(0.17 g，73%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 375.36.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之9-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)壬酸(0.14 g，0.37 mmol)、及參考例7之步驟3中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.115 g，0.37 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物12g(0.063 g，25%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 666.52.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.83 - 0.90 (m, 1H), 0.92 - 1.04 (m, 12H), 1.13 - 1.16 (m, 1H), 1.30 - 1.35 (m, 8H), 1.53 - 1.58 (m, 4H), 2.13 - 2.23 (m, 4H), 2.51 - 2.67 (m, 5H), 3.32 - 3.38 (m, 1H), 4.10 - 4.15 (m, 1H), 4.64 - 4.71 (m, 2H), 5.85 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 3.81 Hz, 2H), 7.23 - 7.30 (m, 7H), 7.42 - 7.44 (m, 1H), 9.47 (s, 1H).
[實施例12h] 8-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)辛烷醯胺(化合物12h) (步驟1) 使參考例1之步驟3中所獲得之1-((2S* ,4R* )-4-胺基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.450 g，2.06 mmol)溶解於DMF(3 mL)中，添加8-溴辛酸甲酯(0.733 g，3.09 mmol)及碳酸鉀(0.854 g，6.19 mmol)，於100℃下攪拌16小時。將反應混合物利用水進行稀釋，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥並進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝85/15)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得8-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)辛酸甲酯(0.234 g，30%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 375.29.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之8-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)辛酸甲酯(0.234 g，0.62 mmol)，以與實施例3d之步驟1相同之方式獲得8-((第三丁氧基羰基)((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)辛酸甲酯之粗產物(0.135 g)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 475.34.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之8-((第三丁氧基羰基)((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)辛酸甲酯之粗產物(0.150 g)，以與實施例2f之步驟2相同之方式獲得8-((第三丁氧基羰基)((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)辛酸之粗產物(0.140 g)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 461.38.
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之8-((第三丁氧基羰基)((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)辛酸之粗產物(0.150 g)及參考例7中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-胺基苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.087 g，0.28 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)(8-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-8-側氧基辛基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(0.150 g)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 752.65.
(步驟5) 使用步驟4中所獲得之((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)(8-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-8-側氧基辛基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(0.130 g)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得化合物12h(0.030 g，4步驟合計產率8.5%)。 ESI-MS m/z: 652.52 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 0.79 - 0.84 (m, 1H), 0.92 - 1.04 (m, 12H), 1.13 - 1.18 (m, 1H), 1.25 - 1.40 (m, 6H), 1.42 - 1.61 (m, 4H), 2.11 - 2.26 (m, 4H), 2.44 - 2.49 (m, 1H), 2.53 - 2.63 (m, 4H), 2.68 - 2.72 (m, 1H), 3.28 (dd, J = 12.28, 3.73 Hz, 2H), 4.08 - 4.12 (m, 1H), 4.58 - 4.77 (m, 2H), 5.86 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.99 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 3.95 Hz, 2H), 7.22 - 7.30 (m, 7H), 7.44 - 7.47 (m, 1H), 9.48 (s, 1H).
[實施例12i] 4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-(2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)丁醯胺(化合物12i) (步驟1) 使用參考例1之步驟3中所獲得之1-((2S* ,4R* )-4-胺基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(300 mg，1.374 mmol)、及4-溴丁酸甲酯(0.207 mL，1.649 mmol)，以與參考例15之步驟1相同之方式獲得4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)溴丁酸甲酯(273 mg，62%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 319.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)丁酸甲酯100 mg，0.314 mmol)，以與參考例8之步驟1相同之方式獲得4-((第三丁氧基羰基)((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)丁酸甲酯(70.5 mg，54%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 419.
(步驟3) 使步驟2中所獲得之4-((第三丁氧基羰基)((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)丁酸甲酯(180 mg，0.430 mmol)溶解於THF(2 mL)中，添加三甲基矽烷醇鉀(110 mg，0.860 mmol)，於室溫下攪拌17.5小時。將反應混合物進行減壓濃縮，藉此獲得4-((第三丁氧基羰基)((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)丁酸之粗產物(263 mg)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 405.
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之4-((第三丁氧基羰基)((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)丁酸之粗產物(29.0 mg)及實施例6q之步驟2中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-(1-(2-胺基乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(31.8 mg，0.079 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)(4-((2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)胺基)-4-側氧基丁基)胺基甲酸第三丁酯(44.5 mg，79%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 790.
(步驟5) 使用步驟4中所獲得之((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)(4-((2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)胺基)-4-側氧基丁基)胺基甲酸第三丁酯(44.5 mg，0.056 mmol)，以與實施例1k之步驟2相同之方式獲得化合物12i(25.5 mg，66%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 690;1 H NMR (CDCl3 , δ) 0.82 - 0.96 (m, 2H), 1.04 - 1.12 (m, 6H), 1.15 - 1.18 (m, 6H), 1.22 - 1.36 (m, 1H), 1.84 - 1.93 (m, 2H), 2.18 - 2.92 (m, 10H), 3.38 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 3.74 - 3.81 (m, 2H), 3.84 - 3.98 (m, 1H), 4.18 - 4.33 (m, 3H), 4.72 - 5.03 (m, 2H), 6.49 - 6.57 (m, 1H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 - 7.33 (m, 9H), 7.37 - 7.43 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.68 (s, 1H).
[實施例12j] 5-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-((5-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)甲基)戊烷醯胺(化合物12j) (步驟1) 使用參考例1之步驟3中所獲得之1-((2S* ,4R* )-4-胺基-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(300 mg，1.374 mmol)、及5-溴庚酸甲酯(0.288 mL，2.020 mmol)，以與實施例12i之步驟1相同之方式獲得5-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)庚酸甲酯(273 mg，61%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 333. (步驟2) 使用步驟1中所獲得之5-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)庚酸甲酯(42.3 mg，0.127 mmol)，以與實施例12i之步驟2相同之方式獲得5-((第三丁氧基羰基)((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)庚酸甲酯(33.4 mg，61%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 433. (步驟3) 使步驟2中所獲得之((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)庚酸5-((第三丁氧基羰基)酯(20.6 mg，0.048 mmol)溶解於THF(0.4 mL)中，添加三甲基矽烷醇鉀(110 mg，0.860 mmol)，並於室溫下攪拌21小時。將反應混合物進行減壓濃縮，使所獲得之殘渣溶解於DMF(0.5 mL)中，添加N,N-二異丙基乙基胺(0.042 mL，0.240 mmol)、COMU(30.8 mg，0.072 mmol)及實施例5g之步驟3中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-(5-(胺基甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(18.8 mg，0.048 mmol)，並於室溫下攪拌17小時。將反應混合物利用飽和碳酸氫鈉水溶液進行中和，將水層利用氯仿進行萃取。利用無水硫酸鈉將有機層進行乾燥，於減壓下進行濃縮。使用所獲得之殘渣，以與實施例1k之步驟2相同之方式獲得化合物12j(9.8 mg，30%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 692;1 H NMR (CDCl3 , δ) 0.99 - 1.45 (m, 16H), 1.76 - 1.92 (m, 2H), 2.18 - 3.04 (m, 11H), 3.42 (dd, J = 12.4, 4.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.43 (m, 2H), 4.73 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.77 - 5.05 (m, 2H), 6.51 - 6.60 (m, 1H), 6.67 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.06 - 7.13 (m, 1H), 7.16 - 7.35 (m, 6H), 7.39 - 7.47 (m, 1H), 7.84 (d, J = 9.2 Hz, 2H).
[實施例13a] 2-((S)-2,3,9-三甲基-4-(4-((2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)硫基)乙基)胺甲醯基)苯基)-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸2-(二甲胺基)乙酯(化合物13a) 使用實施例4f之步驟2中所獲得之1-[(2S,4R)-4-({4-[(2-胺基乙基)硫基]苯基}胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮鹽酸鹽(0.070 g，0.17 mmol)、及參考例26中所獲得之(S)-4-(6-(2-(2-(二甲胺基)乙氧基)-2-側氧乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸(0.083 g，0.17 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物13a(0.038 g，26%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 833.51.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.98 - 1.05 (m, 6H), 1.13 - 1.19 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 2.15 (s, 6H), 2.18 - 2.28 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.48 - 2.49 (m, 2H), 2.54 - 2.65 (m, 5H), 2.86 - 2.93 (m, 2H), 3.38 - 3.46 (m, 4H), 4.09 - 4.20 (m, 3H), 4.48 - 4.55 (m, 1H), 4.67 - 4.78 (m, 1H), 6.26 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.12 - 7.31 (m, 6H), 7.48 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.58 Hz, 2H), 8.69 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
[實施例13b] 2-((S)-2,3,9-三甲基-4-(4-(3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯胺)吖丁啶-1-羰基)苯基)-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸2-(二甲胺基)乙酯(化合物13b) (步驟1) 使用參考例26中所獲得之(S)-4-(6-(2-(2-(二甲胺基)乙氧基)-2-側氧乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸(0.1 g，0.21 mmol)、及吖丁啶-3-基胺基甲酸第三丁酯鹽酸鹽(0.043 g，0.21 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得(S)-2-(4-(4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)吖丁啶-1-羰基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸2-(二甲胺基)乙酯之粗產物(0.070 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 636.43.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(S)-2-(4-(4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)吖丁啶-1-羰基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸2-(二甲胺基)乙酯之粗產物(0.070 g)，以與實施例1k之步驟2相同之方式獲得(S)-2-(4-(4-(3-胺基吖丁啶-1-羰基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸2-(二甲胺基)乙酯三氟乙酸鹽之粗產物(0.06 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 536.42.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之(S)-2-(4-(4-(3-胺基吖丁啶-1-羰基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸2-(二甲胺基)乙酯三氟乙酸鹽之粗產物(0.06 g)、及參考例1中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(0.031 g，0.09 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物13b(0.027 g，3步驟合計產率15%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 856.3.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 1.00 (t, J = 7.32 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.41 Hz, 3H), 1.20 - 1.24 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 2.14 (s, 6H), 2.15 - 2.30 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.56 - 2.64 (m, 6H), 3.36 - 3.51 (m, 2H), 4.03 - 4.11 (m, 1H), 4.13 - 4.21 (m, 3H), 4.24 - 4.35 (m, 2H), 4.47 - 4.53 (m, 1H), 4.54 - 4.61 (m, 1H), 4.67 - 4.81 (m, 2H), 6.62 - 6.67 (m, 3H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 7.25 - 7.32 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 9.16 Hz, 4H), 8.59 (d, J = 6.5 Hz, 1H).
] [實施例13c] 2-((S)-2,3,9-三甲基-4-(4-((3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯胺)丙基)胺甲醯基)苯基)-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸2-(二甲胺基)乙酯(化合物13c) 使用參考例26中所獲得之(S)-4-(6-(2-(2-(二甲胺基)乙氧基)-2-側氧乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸(0.118 g，0.24 mmol)及實施例1h之步驟2中所獲得之N-(3-胺基丙基)-4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺鹽酸鹽(0.105 g，0.24 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物13c(0.035 g，17%)。 ESI-MS m/z: 858.49 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 1.01 (t, J = 7.32 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.41 Hz, 3H), 1.13 - 1.27 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.73 - 1.76 (m, 2H), 2.16 (s, 6H), 2.20 - 2.33 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.52 - 2.56 (m, 2H), 2.58 - 2.65 (m, 5H), 3.26 - 3.45 (m, 4H), 3.44 - 3.47 (m, 2H), 4.17 - 4.20 (m, 2H), 4.21 - 4.31 (m, 1H), 4.51 - 4.55 (m, 1H), 4.68 - 4.79 (m, 1H), 6.58 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 7.32, 0.92 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 8.11 (t, J = 5.65 Hz, 1H), 8.62 (t, J = 6.0 Hz, 1H).
[實施例13d] 2-((S)-2,3,9-三甲基-4-(4-((3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯胺)丙基)胺甲醯基)苯基)-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸4-羥基環己酯(化合物13d) 使用參考例27之步驟2中所獲得之4-((S)-6-(2-(((1r,4S)-4-羥基環己基)氧基)-2-側氧乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸(0.115 g，0.22 mmol)及實施例1h之步驟2中所獲得之N-(3-胺基丙基)-4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺鹽酸鹽(0.097 g，0.22 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得化合物13d(0.027 g，14%)。 ESI-MS m/z: 885.53 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.17 - 1.32 (m, 3H), 1.37 - 1.45 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.72 - 1.78 (m, 4H), 1.88 - 1.91 (m, 2H), 2.22 - 2.28 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.54 - 2.63 (m, 5H), 3.25 - 3.27 (m, 2H), 3.34 - 3.35 (m, 2H), 3.40 (d, J = 7.23 Hz, 2H), 3.50 (dt, J = 8.22, 4.22 Hz, 1H), 4.23 - 4.29 (m, 1H), 4.48 - 4.53 (m, 2H), 4.70 - 4.75 (m, 2H), 6.54 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.31 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.33 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.33 Hz, 2H), 8.07 (t, J = 5.59 Hz, 1H), 8.58 (t, J = 6.8 Hz, 1H).
[實施例13e] 4-((S)-6-(2-(乙基胺基)-2-側氧乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)-N-(3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯胺)丙基)苯甲醯胺(化合物13e) 使用參考例28中所獲得之(S)-4-(6-(2-(乙基胺基)-2-側氧乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸(0.135 g，0.31 mmol)及實施例1h之步驟2中所獲得之N-(3-胺基丙基)-4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺鹽酸鹽(0.133 g，0.31 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物13e(0.040 g，16%)。 ESI-MS m/z: 814.50 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 ,δ): 0.99 - 1.09 (m, 9H), 1.17 - 1.25 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.74 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H), 2.22 - 2.28 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.54 - 2.67 (m, 4H), 3.07 - 3.29 (m, 9H), 4.25 - 4.29 (m, 1H), 4.50 - 4.54 (m, 1H), 4.72 - 4.75 (m, 1H), 6.54 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.31 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.55 Hz, 2H), 8.07 (t, J = 5.37 Hz, 1H), 8.18 (t, J = 5.26 Hz, 1H), 8.58 (t, J = 5.8 Hz, 1H).
[實施例13f] 4-((S)-6-(2-(4-(2-羥基乙基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)-N-(3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯胺)丙基)苯甲醯胺(化合物13f) 使用參考例29之步驟2中所獲得之(S)-4-(6-(2-(4-(2-羥基乙基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸(0.1 g，0.19 mmol)及實施例1h之步驟2中所獲得之N-(3-胺基丙基)-4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺鹽酸鹽(0.082 g，0.19 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得化合物13f(0.040 g，23%)。 ESI-MS m/z: 899.60 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.13 - 1.27 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.72 - 1.75 (m, 2H), 2.19 - 2.31 (m, 1H), 2.37 - 2.39 (m, 2H), 2.41 - 2.44 (m, 5H), 2.57-2.63 (m, 5H), 3.27 - 3.31 (m, 6H), 3.41 - 3.42 (m, 2H), 3.51 - 3.55 (m, 3H), 3.64 - 3.66 (m, 3H), 4.21 - 4.28 (m, 1H), 4.45 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.68 - 4.72 (m, 1H), 6.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.28 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.10 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.61 (t, J = 5.5 Hz, 1H).
[實施例13g] 2-((S)-2,3,9-三甲基-4-(4-((3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯胺)丙基)胺甲醯基)苯基)-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸2-羥基乙酯(化合物13g) (步驟1) 使用實施例1h之步驟2中所獲得之N-(3-胺基丙基)-4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺鹽酸鹽(0.125 g，0.27 mmol)及參考例31之步驟2中所獲得之(S)-4-(6-(2-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸(0.114 g，0.27 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得2-((S)-2,3,9-三甲基-4-(4-((3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯胺)丙基)胺甲醯基)苯基)-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸2-甲氧基乙酯(0.075 g，33%)。 ESI-MS m/z: 844 (M + H)+
(步驟2) 使步驟1中所獲得之2-((S)-2,3,9-三甲基-4-(4-((3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯胺)丙基)胺甲醯基)苯基)-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸2-甲氧基乙酯(0.19 g，0.22 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，於冰浴冷卻下添加三溴化硼(0.1 mL，1.1 mmol)，於室溫下攪拌1小時。向反應混合物依序添加甲醇、水，利用二氯甲烷進行萃取。利用無水硫酸鈉將有機層進行乾燥，於減壓下進行濃縮。利用逆相HPLC(10 mmol/L碳酸氫銨水溶液/乙腈＝65/35～30/70)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得化合物13g(50 mg，27%)。 ESI-MS m/z: 831 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 0.92 - 1.06 (m, 6H), 1.17 - 1.25 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.71 - 1.77 (m, 2H), 2.22 - 2.33 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.55-2.67 (m, 5H), 3.24 - 3.27 (m, 2H), 3.33 - 3.34 (m, 2H), 3.40 - 3.52 (m, 2H), 3.60 (q, J = 5.33 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.23 - 4.29 (m, 1H), 4.53 (dd, J = 7.78, 6.47 Hz, 1H), 4.71 - 4.78 (m, 1H), 4.81 (t, J = 5.59 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.16 (td, J = 7.29, 1.21 Hz, 1H), 7.24 - 7.31 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.33 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.55 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.55 Hz, 2H), 8.07 (t, J = 5.59 Hz, 1H), 8.58 (t, J = 4.8 Hz, 1H).
[實施例13h] 2-((S)-2,3,9-三甲基-4-(4-((3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯胺)丙基)胺甲醯基)苯基)-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸3-甲氧基丙酯(化合物13h) 使用實施例1h之步驟2中所獲得之N-(3-胺基丙基)-4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺鹽酸鹽(0.116 g，0.27 mmol)及參考例30中所獲得之(S)-4-(6-(2-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸(0.13 g，0.27 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物13h(0.045 g，19%)。 ESI-MS m/z: 859 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 1.01 (t, J = 7.32 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.41 Hz, 3H), 1.20 - 1.23 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.74 (quin, J = 6.87 Hz, 2H), 1.82 (quin, J = 6.33 Hz, 2H), 2.22 - 2.27 (m, 1H), 2.41 (d, J = 0.61 Hz, 3H), 2.57 - 2.62 (m, 5H), 3.20 (s, 3H), 3.23 - 3.28 (m, 4H), 3.36 (t, J = 6.26 Hz, 2H), 3.39 - 3.52 (m, 2H), 4.11-4.18 (m, 2H), 4.24 - 4.28 (m, 1H), 4.52 (dd, J = 7.93, 6.41 Hz, 1H), 4.69 - 4.79 (m, 1H), 6.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 7.40, 1.07 Hz, 1H), 7.25 - 7.32 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 8.10 (t, J = 5.65 Hz, 1H), 8.61 (t, J = 5.8 Hz, 1H).
[實施例13i] 2-((S)-2,3,9-三甲基-4-(4-((3-((4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-3-側氧基丙基)胺甲醯基)苯基)-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸第三丁酯(化合物13i) (步驟1) 使用參考例7之步驟2中所獲得之1-((2S* ,4R* )-4-((4-胺基苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.100 g，0.32 mmol)及市售之3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙烷酸(0.061 g，0.32 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得(3-((4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-3-側氧基丙基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(0.180 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 479.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(3-((4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-3-側氧基丙基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(0.240 g)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得3-胺基-N-(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)丙醯胺鹽酸鹽(0.180 g，2步驟合計產率93%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 381.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之3-胺基-N-(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)丙醯胺鹽酸鹽(0.130 g，0.31 mmol)及參考例3中所獲得之(S)-4-{6-[2-(第三丁氧基)-2-側氧乙基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基}苯甲酸(0.145 g，0.31 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得化合物13i(0.025 g，10%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 829;1 H NMR (DMSO-d6 , δ) 0.92 - 1.04 (m, 6H), 1.10 - 1.21 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.59 (s, 3H), 2.20 - 2.33 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.52 - 2.67 (m, 7H), 3.34 - 3.38 (m, 2H), 3.50 - 3.55 (m, 2H), 4.07 - 4.13 (m, 1H), 4.42 - 4.45 (m, 1H), 4.70 - 4.73 (m, 1H), 5.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 3.73 Hz, 2H), 7.23 - 7.30 (m, 4H), 7.48 (d, J = 8.33 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.63 - 8.64 (m, 1H), 9.58 (s, 1H).
[實施例13j] 2-((S)-2,3,9-三甲基-4-(4-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯胺)哌啶-1-羰基)苯基)-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸第三丁酯(化合物13j) (步驟1) 使用參考例3中所獲得之(S)-4-(6-(2-(第三丁氧基)-2-側氧乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸(0.12 g，0.257 mmol)及市售之哌啶-4-基胺基甲酸苄酯鹽酸鹽(0.07 g，0.25 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得(S)-2-(4-(4-(4-((苄氧基)羰基)胺基)哌啶-1-羰基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸第三丁酯(0.12 g，69%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 683.
(步驟2) 使步驟1中所獲得之(S)-2-(4-(4-(4-((苄氧基)羰基)胺基)哌啶-1-羰基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸第三丁酯(0.12 g，0.17 mmol)溶解於甲醇(5 mL)中，添加20%氫氧化鈀(0.06 g)，於氫氣氛圍下且於室溫下攪拌16小時。將反應混合物進行矽藻土過濾，將濾液進行減壓濃縮，獲得(S)-2-(4-(4-(4-胺基哌啶-1-羰基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸第三丁酯(0.09 g，94%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 549.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之(S)-2-(4-(4-(4-胺基哌啶-1-羰基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸第三丁酯(0.046 g，0.136 mmol)、及參考例1之步驟7中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(0.075 g，0.136 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物13j(0.033 g，14%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 869 :1 H NMR (DMSO-d6 , δ) 0.95 (t, J = 7.48 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.17 - 1.24 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.49 - 1.53 (m, 1H), 1.66 - 1.70 (m, 4H), 1.86 (m, 1H), 2.22 - 2.27 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.56 - 2.63 (m, 5H), 2.93 (m, 1H), 3.12 - 3.16 (m, 1H), 3.38 - 3.40 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 4.21 - 4.32 (m, 1H), 4.42 - 4.46 (m, 2H), 4.73 - 4.74 (m, 1H), 4.73 - 4.75 (m, 1H), 6.57 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 7.25 - 7.32 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 7.63 Hz, 1H)
[實施例14a] 2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)-N-(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯基)乙醯胺(化合物14a) 使用參考例22中所獲得之4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯胺(0.123 g，0.38 mmol)及實施例6n之步驟1中所獲得之2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(0.170 g，0.38 mmol)，以與實施例6b之步驟2相同之方式獲得化合物14a(0.029 g，10%)。 ESI-MS m/z: 724.43 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 0.99 - 1.06 (m, 6H), 1.13 - 1.24 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 2.18 - 2.31 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.54 - 2.64 (m, 5H), 4.09 - 4.19 (m, 2H), 4.68 - 4.80 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 5.20 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.55 Hz, 2H), 7.17 - 7.20 (m, 2H), 7.22 - 7.35 (m, 4H), 7.43 (d, J = 8.55 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.99 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 10.51 (s, 1H).
[實施例14b] N-(2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲醯胺(化合物14b) 使用實施例10d之步驟1中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-(1-(2-胺基乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽(0.112 g，0.25 mmol)及參考例4中所獲得之4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸(0.075 g，0.21 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得化合物14b(0.031 g，20%)。 ESI-MS m/z: 738.43 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 0.98 - 1.05 (m, 6H), 1.13 - 1.21 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 2.19 - 2.28 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.54 - 2.67 (m, 5H), 3.66 (q, J = 5.85 Hz, 2H), 4.12 - 4.18 (m, 2H), 4.27 (t, J = 6.25 Hz, 2H), 4.66 - 4.81 (m, 1H), 5.28 (d, J = 12.50 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 3.73 Hz, 2H), 7.25 - 7.31 (m, 4H), 7.52 (d, J = 8.11 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.33 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.71 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
[實施例14c] N-(4-(((1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)胺基)-4-側氧基丁-2-炔-1-基)-4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲醯胺(化合物14c) (步驟1) 使用參考例10中所獲得之1-((2S* ,4R* )-4-(((1r,4R)-4-胺基環己基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二鹽酸鹽(0.02 g，0.051 mmol)，以與實施例9d之步驟1相同之方式獲得(4-(((1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)胺基)-4-側氧基丁-2-炔-1-基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(0.048 g)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 497.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(4-(((1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)胺基)-4-側氧基丁-2-炔-1-基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(0.048 g)，以與實施例1k之步驟2相同之方式獲得4-胺基-N-((1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)丁-2-炔醯胺三氟乙酸鹽之粗產物(34 mg)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 397.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之4-胺基-N-((1R,4r)-4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己基)丁-2-炔醯胺三氟乙酸鹽之粗產物(34 mg)及參考例4中所獲得之4-(2,3-二甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸(24 mg，0.071 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物14c(25 mg，3步驟合計產率66%)。 ESI-MS m/z: 731 (M + H)+ :1 H-NMR (CDCl3 , δ): 1.05 - 1.15 (m, 6H), 1.19 - 1.41 (m, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.91 - 2.11 (m, 7H), 2.21 - 2.33 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.46 - 2.64 (m, 2H), 2.64 - 2.74 (m, 4H), 3.52 - 3.62 (m, 1H), 3.66 - 3.81 (m, 1H), 4.13 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.26 - 4.33 (m, 2H), 4.77 - 4.95 (m, 1H), 5.52 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.52 - 6.63 (m, 1H), 7.09 - 7.13 (m, 1H), 7.21 - 7.35 (m, 2H), 7.44 - 7.54 (m, 3H), 7.75 - 7.84 (m, 3H).
[實施例14d] N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-2-(2-側氧基-2-((4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯基)胺基)乙氧基)乙醯胺(化合物14d) (步驟1) 使用參考例7中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.2 g，0.65 mmol)、及2-(2-甲氧基-2-氧基乙氧基)乙酸(0.143 g，0.97 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得2-(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-2-氧基乙氧基)乙酸甲酯(0.130 g，46%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 440.25.
(步驟2) 使用參考例22中所獲得之4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯胺(0.095 g，0.29 mmol)、及步驟1中所獲得之2-(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-2-氧基乙氧基)乙酸甲酯(0.13 g，0.29 mmol)，以與實施例6b之步驟2相同之方式獲得化合物14d(0.025 g，11%)。 ESI-MS m/z: 731.45 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 0.99 - 1.05 (m, 6H), 1.12 - 1.19 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 2.21 - 2.26 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.55 - 2.62 (m, 5H), 4.10 - 4.15 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.68 - 4.78 (m, 1H), 5.22 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.16 - 7.18 (m, 2H), 7.24 - 7.30 (m, 2H), 7.35 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 9.72 (s, 1H), 10.33 (s, 1H).
[實施例14e] N-(4-側氧基-4-((4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯基)胺基)丁-2-炔-1-基)-4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲醯胺(化合物14e) (步驟1) 使用參考例22中所獲得之4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯胺(0.150 g，0.46 mmol)、及4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁-2-炔酸(0.097 g，0.49 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得(4-側氧基-4-((4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯基)胺基)丁-2-炔-1-基)胺基甲酸第三丁酯(0.06 g，25%)。 ESI-MS (M+H)+ : 505.29
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(4-側氧基-4-((4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯基)胺基)丁-2-炔-1-基)胺基甲酸第三丁酯(0.05 g，0.1 mmol)，以與實施例1k之步驟2相同之方式獲得4-胺基-N-(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯基)丁-2-炔醯胺三氟乙酸鹽之粗產物(0.05 g)。 ESI-MS (M+H)+ : 405.22
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之4-胺基-N-(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯基)丁-2-炔醯胺三氟乙酸鹽之粗產物(0.120 g)及參考例4中所獲得之4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸(0.04 g，0.11 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物14e(0.033 g，40%)。 ESI-MS m/z: 739.63 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 ,δ): 1.58 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 2.40 (s, 6H), 2.59 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 4.09 - 4.20 (m, 2H), 4.32 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.19 - 5.30 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.58 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.20 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 10.92 (s, 1H).
[實施例14f] N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-2-(3-(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯基)脲基)乙醯胺(化合物14f) (步驟1) 使甘胺酸乙酯鹽酸鹽(0.086 g，0.62 mmol)及三光氣(0.073 g，0.25 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，於-10℃下添加三乙胺(0.34 mL，2.47 mmol)，並於-10℃下攪拌1小時。於-10℃下向反應混合物添加參考例22中所獲得之4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯胺(0.2 g，0.62 mmol)，於室溫下攪拌48小時。向反應混合物添加冰水，利用二氯甲烷萃取2次。將有機層利用飽和鹽水洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥並進行減壓濃縮。利用逆相管柱層析法(乙腈/0.1%甲酸水溶液＝1/1)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得((4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯基)胺甲醯基)甘胺酸乙酯(0.1 g，36%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 453.27.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之((4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯基)胺甲醯基)甘胺酸乙酯(0.1 g，0.22 mmol)，以與實施例2f之步驟2相同之方式獲得((4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯基)胺甲醯基)甘胺酸(0.080 g，86%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 425.31
(步驟3) 使步驟2中所獲得之((4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯基)胺甲醯基)甘胺酸(0.08 g，0.19 mmol)及參考例7中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.047 g，0.15 mmol)溶解於DMF(2 mL)中，添加DMAP(7 mg，0.057 mmol)，於室溫下攪拌5分鐘。向反應混合物添加DCC(0.054 g，0.26 mmol)，於室溫下攪拌16小時。向反應混合物添加冰水，濾取所產生之固體並進行減壓乾燥。利用逆相HPLC(10 mmol/L碳酸氫銨水溶液/乙腈＝60/40～10/90)對所獲得之固體進行精製，藉此獲得化合物14f(0.030 g，22%)。 ESI-MS m/z: 716.39 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.11 - 1.19 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 2.20 - 2.26 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.53 - 2.63 (m, 5H), 3.88 (d, J = 5.26 Hz, 2H), 4.06 - 4.15 (m, 2H), 4.70 - 4.76 (m, 1H), 5.18 (d, J = 12.72 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 6.51 (t, J = 5.26 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 3.51 Hz, 2H), 7.23 - 7.35 (m, 6H), 7.42 - 7.45 (m, 2H), 9.10 (s, 1H), 9.65 (s, 1H).
[實施例14g] 4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-(4-側氧基-4-((4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯基)胺基)丁-2-炔-1-基)苯甲醯胺(化合物14g) 使用實施例14e之步驟2中所獲得之4-胺基-N-(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯基)丁-2-炔醯胺三氟乙酸鹽之粗產物(0.05 g)及參考例1中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(0.03 g，0.09 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物14g(0.016 g，25%)。 ESI-MS m/z: 725.36 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 1.01 (t, J = 7.32 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.41 Hz, 3H), 1.21 - 1.25 (m, 1H), 1.62 (s, 3H), 2.22 - 2.27 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.58 - 2.64 (m, 5H), 4.10 (d, J = 12.51 Hz, 1H), 4.25 - 4.32 (m, 3H), 4.73 - 4.75 (m, 1H), 5.21 (d, J = 12.82 Hz, 1H), 6.66 - 6.69 (m, 3H), 7.09 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26 - 7.32 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 8.63 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 10.90 (s, 1H)
[實施例14h] 2-(3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)脲基)-N-(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯基)乙醯胺(化合物14h) (步驟1) 使參考例7中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.1 g，0.32 mmol)及甘胺酸乙酯鹽酸鹽(0.058 g，0.42 mmol)溶解於THF(5 mL)中，於0℃下添加N,N-二異丙基乙基胺(0.28 mL，1.61 mmol)及DMAP(0.209 g，1.71 mmol)，並於0℃下攪拌5分鐘。於0℃下向反應混合物添加三光氣(0.048 g，0.16 mmol)，且於0℃下攪拌0.5小時後，於回流下攪拌16小時。向反應混合物添加冰水，利用乙酸乙酯萃取2次。將有機層利用飽和鹽水洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥並進行減壓濃縮。利用逆相管柱層析法(乙腈/0.1%甲酸水溶液＝40/60-50/50)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺甲醯基)甘胺酸乙酯(0.065 g，46%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 439.24.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺甲醯基)甘胺酸乙酯(0.065 g，0.15 mmol)，以與實施例2f之步驟2相同之方式獲得((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺甲醯基)甘胺酸(0.050 g，83%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 411.23
(步驟3) 使步驟2中所獲得之((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺甲醯基)甘胺酸(0.05 g，0.12 mmol)及參考例22中所獲得之4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯胺(0.039 g，0.12 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)中，添加DMAP(0.004 g，0.04)及DCC(0.035 g，0.17 mmol)，並於室溫下攪拌16小時。向反應混合物添加冰水，利用二氯甲烷萃取2次。將有機層利用飽和鹽水洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥並進行減壓濃縮。利用逆相HPLC(10 mmol/L碳酸氫銨水溶液/乙腈＝70/30～10/90)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得化合物14h(0.015 g，17%)。 ESI-MS m/z: 716.43 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 0.98 - 1.04 (m, 6H), 1.13 - 1.15 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 2.22 - 2.26 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.54 - 2.59 (m, 5H), 3.90 (d, J = 5.48 Hz, 2H), 4.09 - 4.12 (m, 2H), 4.66 - 4.75 (m, 1H), 5.20 (d, J = 12.50 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.23 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.16 - 7.19 (m, 2H), 7.23-7.29 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.55 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.99 Hz, 2H), 8.31 (s, 1H), 10.17 (s, 1H).
[實施例14i] N-(4-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-4-側氧基丁-2-炔-1-基)-4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲醯胺(化合物14i) (步驟1) 使用參考例7中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.150 g，0.48 mmol)、及4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁-2-炔酸(0.097 g，0.48 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得(4-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-4-側氧基丁-2-炔-1-基)胺基甲酸第三丁酯(0.180 g，76%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 491.29.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(4-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-4-側氧基丁-2-炔-1-基)胺基甲酸第三丁酯(0.180 g，0.37 mmol)，以與實施例1k之步驟2相同之方式獲得4-胺基-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)丁-2-炔醯胺三氟乙酸鹽(0.180 g，97%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 391.22.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之4-胺基-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)丁-2-炔醯胺三氟乙酸鹽(0.150 g，0.30 mmol)及參考例4中所獲得之4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸(0.094 g，0.27 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物14i(0.035 g，16%)。 ESI-MS m/z: 725.43 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.14 - 1.16 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 2.22 - 2.25 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.54 - 2.61 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 4.09 - 4.12 (m, 1H), 4.18 (d, J = 12.82 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 5.49 Hz, 2H), 4.67 - 4.77 (m, 1H), 5.29 (d, J = 12.51 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.12 - 7.17 (m, 2H), 7.23 - 7.31 (m, 4H), 7.56 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 9.18 (t, J =5.49 Hz, 1H), 10.33 (s, 1H).
[實施例14j] 4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-((5-(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯基)噻吩-2-基)甲基)苯甲醯胺(化合物14j) (步驟1) 使參考例4之步驟3中所獲得之4-(4-溴苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯(0.150 g，0.39 mmol)溶解於1,4-二㗁烷及水之混合溶劑(5 mL，4:1)中，添加(5-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)噻吩-2-基)硼酸(0.109 g，0.43 mmol)、碳酸銫(0.379 g，1.16 mmol)及Pd(PPh3 )4 (0.045 g，0.04 mmol)，於氬氣氛圍下、微波照射下、120℃下攪拌1小時。將反應混合物於冰水中進行稀釋，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水及飽和鹽水洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用二乙醚洗淨，藉此獲得((5-(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯基)噻吩-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(0.160 g)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 520.25.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之((5-(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯基)噻吩-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(0.160 g)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得(5-(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯基)噻吩-2-基)甲烷胺鹽酸鹽之粗產物(0.160 g)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 420.82
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之(5-(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯基)噻吩-2-基)甲烷胺鹽酸鹽之粗產物(0.144 g)及參考例1中所獲得之4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲酸(0.107 g，0.32 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物14j(0.055 g，3步驟合計產率19%)。 ESI-MS m/z: 740.36 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.17 - 1.25 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 2.21 - 2.27 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.54 - 2.67 (m, 5H), 4.13 (d, J = 12.50 Hz, 1H), 4.25 - 4.31 (m, 1H), 4.58 (d, J = 5.70 Hz, 2H), 4.71 - 4.77 (m, 1H), 5.25 (d, J = 12.50 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 3.51 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 7.34, 1.32 Hz, 1H), 7.24 - 7.31 (m, 2H), 7.41 - 7.47 (m, 3H), 7.66 (dd, J = 16.99, 8.66 Hz, 4H), 8.73 (t, J = 6.0 Hz, 1H).
[實施例14k] 4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-(1-(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲醯基)吖丁啶-3-基)苯甲醯胺(化合物14k) 使用實施例1n之步驟2中所獲得之1-[(2S,4R)-4-{[4-(3-胺基吖丁啶-1-羰基)苯基]胺基}-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮三氟乙酸鹽(0.180 g，0.35 mmol)、及參考例4之步驟4中所獲得之4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸(0.125 g，0.35 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得化合物14k(0.050 g，20%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 727;1 H NMR (DMSO-d6 , δ) : 0.98 - 1.06 (m, 6H), 1.19 - 1.23 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 2.23 - 2.25 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.54 - 2.67 (m, 5H), 4.04 - 4.07 (m, 1H), 4.16 - 4.20 (m, 2H), 4.28 - 4.34 (m, 2H), 4.57 (q, J = 8.48 Hz, 1H), 4.69 - 4.74 (m, 2H), 5.28 (d, J = 12.72 Hz, 1H), 6.63 - 6.67 (m, 3H), 7.08 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.34 Hz, 1H), 7.25 - 7.32 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 8.44 Hz, 4H), 8.61 (d, J = 6.85 Hz, 1H).
[實施例14l] 4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-(2-側氧基-3-(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲醯胺)丙基)苯甲醯胺(化合物14l) (步驟1) 使用實施例7r之步驟2中所獲得之N-(3-胺基-2-羥基丙基)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯胺鹽酸鹽之粗產物(0.152 g)及參考例3中所獲得之4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸(0.120 g，0.34 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得N-(2-羥基-3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯胺)丙基)-4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲醯胺(0.150 g，59%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 745.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之N-(2-羥基-3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯胺)丙基)-4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲醯胺(0.150 g，0.20 mmol)，以與實施例7r之步驟4相同之方式獲得化合物14l(0.040 g，26%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 743;1 H NMR (DMSO-d6 , δ) 0.99 - 1.06 (m, 6H), 1.21 - 1.26 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 2.22 - 2.33 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.55 - 2.67 (m, 5H), 4.12 (d, J = 5.70 Hz, 2H), 4.16 - 4.20 (m, 3H), 4.27 - 4.30 (m, 1H), 4.70 - 4.78 (m, 1H), 5.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 7.34, 1.32 Hz, 1H), 7.25 - 7.32 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.33 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.55 Hz, 2H), 8.43 (t, J = 5.59 Hz, 1H), 8.88 (t, J = 5.59 Hz, 1H).
[實施例14m] 4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-(3-側氧基-3-((4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯基)胺基)丙基)苯甲醯胺(化合物14m) (步驟1) 使用參考例22中所獲得之4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯胺及市售之3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙烷酸(0.058 g，0.30 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得(3-側氧基-3-((4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯基)胺基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.11 g，72%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 495. (步驟2) 使用步驟1中所獲得之(3-側氧基-3-((4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯基)胺基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.11 g，0.22 mmol)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得3-胺基-N-(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯基)丙醯胺鹽酸鹽(0.09 g，95%)。 ESIMS, (M - (HCl) + H)+ , m/z: 395.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之3-胺基-N-(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯基)丙醯胺鹽酸鹽(0.09 g，0.20 mmol)及參考例1之步驟7中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-胺基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.07 g，0.20 mmol)，以實施例1b之步驟3為參考而獲得化合物14m(0.055 g，37%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 715;1 H NMR (DMSO-d6 , δ) 0.99 - 1.05 (m, 6H), 1.16 - 1.25 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 2.21 - 2.29 (m, 1H), 2.40 (m, 3H), 2.60 - 2.70 (m, 7H), 3.48 - 3.52 (m, 2H), 4.09 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.23 - 4.29 (m, 1H), 4.71 - 4.76 (m, 1H), 5.20 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 - 7.31 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 8.55, 6.80 Hz, 4H), 8.14 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 10.14 (brs, 1H).
[實施例14n] N-((1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲醯胺(化合物14n) (步驟1) 使用參考例4之步驟4中所獲得之4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸(0.1 g，0.28 mmol)及市售之丙-2-炔-1-胺(0.019 mL，0.31 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得N-(丙-2-炔-1-基)-4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲醯胺(0.1 g，90%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 390.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之N-(丙-2-炔-1-基)-4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲醯胺(0.1 g，0.25 mmol)及實施例3a之步驟2中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-疊氮基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮之粗產物(0.086 g)，以與實施例3a之步驟3相同之方式獲得化合物14n(0.038 g，19%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 725;1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.99 - 1.06 (m, 6H), 1.08 - 1.25 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 2.22 - 2.27 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.64 - 2.67 (m, 5H), 4.17 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.22 - 4.28 (m, 1H), 4.57 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.72 - 4.78 (m, 1H), 5.28 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 - 7.20 (m, 2H), 7.25 - 7.32 (m, 2H), 7.52 - 7.56 (m, 4H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.41 (s, 1H), 9.11 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
[實施例14o] N,N'-(2-側氧基丙烷-1,3-二基)雙(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲醯胺)(化合物14o) (步驟1) 使參考例4之步驟4中所獲得之4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸(0.2 g，0.56 mmol)溶解於DMF(5 mL)中，添加苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)(0.88 g，1.70 mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.50 mL，2.84 mmol)，於室溫下攪拌15分鐘。向反應混合物添加市售之1,3-二胺基丙烷-2-醇(0.025 g，0.28 mmol)，並於室溫下攪拌2小時。將反應混合物進行減壓濃縮，利用逆相HPLC(水/乙腈＝7/3)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得N,N'-(2-羥基丙烷-1,3-二基)雙(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲醯胺)(0.12 g，28%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 759.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之N,N'-(2-羥基丙烷-1,3-二基)雙(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲醯胺)(0.12 g，0.15 mmol)，以與實施例7r之步驟4相同之方式獲得化合物14o(0.1 g，9%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 725;1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 1.58 (s, 6H), 2.40 (s, 6H), 2.61 (m, 6H), 4.17 - 4.23 (m, 6H), 5.29 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 7.90 (d, J = 8.54 Hz, 4H), 8.94 (t, J = 5.80 Hz, 2H).
[實施例14p] (S)-2-(2,3,9-三甲基-4-(4-((1-(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲醯基)哌啶-4-基)胺甲醯基)苯基)-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸第三丁酯(化合物14p) (步驟1) 使用參考例4之步驟4中所獲得之4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸(0.1 g，0.28 mmol)及市售之哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯(0.059 g，0.29 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得1-(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲醯基)哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯之粗產物(0.14 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 535.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之1-(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲醯基)哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯之粗產物(0.14 g)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得(4-胺基哌啶-1-基)(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯基)甲酮鹽酸鹽之粗產物(0.12 g)。 ESIMS, (M+ H)+ , m/z: 435.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之(4-胺基哌啶-1-基)(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯基)甲酮鹽酸鹽之粗產物(0.12 g，0.25 mmol)及參考例3中所獲得之(S)-4-{6-[2-(第三丁氧基)-2-側氧乙基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基}苯甲酸(0.118 g，0.25 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物14p(0.043 g，3步驟合計產率26%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 883;1 H NMR (DMSO-d6, δ): 1.44 - 1.64 (m, 17H), 1.77 - 1.90 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.96 - 3.18 (m, 2H), 3.32 - 3.39 (m, 2H), 3.51 (s, 1H), 4.08 (brs, 1H), 4.18 (d, J = 12.72 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 7.23 Hz, 2H), 5.27 (d, J = 12.72 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.33 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.33 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.11 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.33 Hz, 2H), 8.38 (d, J = 7.45 Hz, 1H).
[實施例14q] 4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-((1-(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)苯甲醯胺(化合物14q) (步驟1) 使用參考例22中所獲得之4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯胺(0.3 g，0.92 mmol)，以與實施例3a之步驟2相同之方式獲得4-(4-疊氮基苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯之粗產物(0.5 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 350.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之4-(4-疊氮基苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯之粗產物(0.418 g)及實施例15h之步驟2中所獲得之4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-(丙-2-炔-1-基)苯甲醯胺(0.3 g，0.8 mmol)，以與實施例3a之步驟3相同之方式獲得化合物14q(0.035 g，2步驟合計產率6%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 725:1 H NMR (DMSO-d6 , δ) 0.99 - 1.06 (m, 6H), 1.64 (s, 3H), 2.22 - 2.27 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.55 - 2.64 (m, 5H), 2.94 (s, 1H), 4.18 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.22 - 4.31 (m, 1H), 4.56 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.65 - 4.80 (m, 1H), 5.28 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.31 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 18.96, 8.66 Hz, 4H), 7.98 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 8.62 (t, J = 5.26 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H).
[實施例14r] 1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-(7-(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲醯基)-5,6,7,8-四氫咪唑[1,2-a]吡𠯤-2-基)苯基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(化合物14r) 使用實施例3f之步驟3中所獲得之1-((2S,4R)-2-甲基-4-{[4-(5,6,7,8-四氫咪唑[1,2-a]吡𠯤-2-基)苯基]胺基}-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽(0.14 g，0.309 mmol)、及參考例4中所獲得之4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸(0.23 g，0.30 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物14r(0.03 g，13%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 750.1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.99 - 1.05 (m, 6H), 1.13 - 1.22 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 2.22 - 2.27 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.61 (s, 6H), 3.70 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 4.17 - 4.21 (m, 2H), 4.55 - 4.85 (m, 3H), 5.29 (d, J = 12.72 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.89 Hz, 2H), 7.17 - 7.18 (m, 2H), 7.24 - 7.31 (m, 3H), 7.44 (s, 2H), 7.50 - 7.58 (m, 4H).
[實施例14s] N-(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)硫基)乙基)-4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲醯胺(化合物14s) (步驟1) 使參考例2中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-溴苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.1 g，0.26 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(6 mL)中，添加4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(0.062 g，0.107 mmol)、N,N-二異丙基乙基胺(0.14 mL，0.806 mmol)、Pd2 (dba)3 (0.05 g，0.053 mmol)及(2-巰基乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.137 mL，0.80 mmol)，於90℃下攪拌90分鐘。將反應混合物進行矽藻土過濾，將濾液進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(甲醇/二氯甲烷=1/9)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)硫基)乙基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(0.18 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 470.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)硫基)乙基)胺基甲酸第三丁酯之粗產物(0.18 g)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得1-((2S,4R)-4-((4-((2-胺基乙基)硫基)苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽之粗產物(0.16 g)。 ESIMS, (M - HCl + H)+ , m/z: 370.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-((2-胺基乙基)硫基)苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽之粗產物(0.12 g，0.29 mmol)及參考例4中所獲得之4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯甲酸(0.105 g，0.29 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物13s(0.03 g，16%)。 ESIMS (M + H)+ , m/z: 704:1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.98 - 1.05 (m, 6H), 1.16 - 1.19 (m, 1H), 1.57 (m, 3H), 2.20 - 2.26 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.55 - 2.63 (m, 5H), 2.90 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.39 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 4.17 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 - 7.19 (m, 2H), 7.22 - 7.30 (m, 4H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.65 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
[實施例14t] N1 -(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-N5 -(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯基)戊二醯胺(化合物14t) 使用實施例4a步驟2中所獲得之5-[(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺基]-5-側氧基戊酸(0.15 g，0.35 mmol)及參考例22中所獲得之4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)苯胺(0.114 g，0.35 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得化合物14t(0.04 g，15%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 729:1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.98 - 1.04 (m, 6H), 1.10 - 1.16 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.86 - 1.89 (m, 2H), 2.20 - 2.33 (m, 3H), 2.36 - 2.40 (m, 5H), 2.53 - 2.61 (m, 5H), 4.09 (dd, J = 12.06, 3.95 Hz, 2H), 4.66 - 4.79 (m, 1H), 5.20 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.23 - 7.30 (m, 4H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 9.51 (s, 1H), 10.09 (s, 1H).
[實施例15a] 1-(4-(5-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-5-側氧基戊烷醯胺)苄基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸2-(二甲胺基)乙酯(化合物15a) (步驟1) 使用參考例32之步驟2中所獲得之4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(1.80 g，9.33 mmol)及(4-(溴甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(2.66 g，9.33 mmol)，以與參考例32之步驟3相同之方式獲得1-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)苄基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸甲酯之粗產物(2.0 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 399.26.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之1-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)苄基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸甲酯之粗產物(2.0 g)，以與實施例2f之步驟2相同之方式獲得1-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)苄基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸之粗產物(1.5 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 385.26.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之1-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)苄基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸之粗產物(1.5 g)，以與參考例32之步驟5相同之方式獲得1-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)苄基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸2-(二甲胺基)乙酯之粗產物(1.1 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 456.37.
(步驟4) 使用步驟3中所獲得之1-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)苄基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸2-(二甲胺基)乙酯之粗產物(1.1 g)，以與實施例1a之步驟2相同之方式獲得1-(4-胺基苄基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸2-(二甲胺基)乙酯鹽酸鹽之粗產物(0.8 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 356.24.
(步驟5) 使用步驟4中所獲得之1-(4-胺基苄基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸2-(二甲胺基)乙酯鹽酸鹽之粗產物(0.100 g)及實施例6k之步驟2中所獲得之5-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-5-側氧基戊酸(0.108 g，0.25 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物15a(0.054 g，5步驟合計產率6%)。 ESI-MS m/z: 761.57 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 0.96 - 1.06 (m, 6H), 1.14 (td, J = 12.04, 9.06 Hz, 1H), 1.86 (quin, J = 7.27 Hz, 2H), 1.98 - 2.06 (m, 2H), 2.17 (s, 6H), 2.19 - 2.40 (m, 7H), 2.52 - 2.62 (m, 4H), 2.77 (t, J = 6.08 Hz, 2H), 4.05 - 4.15 (m, 1H), 4.23 (t, J = 5.60 Hz, 2H), 4.67 - 4.78 (m, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.85 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 9.06 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.58 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.13 - 7.18 (m, 2H), 7.20 - 7.32 (m, 4H), 7.54 (d, J = 8.58 Hz, 2H), 9.51 (s, 1H), 9.91 (s, 1H).
[實施例15b] 1-(4-(((5-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)甲基)胺甲醯基)苄基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸2-(二甲胺基)乙酯(化合物15b) 使用實施例12a之步驟1中所獲得之1-[(2S,4R)-4-({4-[5-(胺基甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]苯基}胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮鹽酸鹽(0.150 g，0.35 mmol)及參考例32中所獲得之4-((2-((2-(二甲胺基)乙氧基)羰基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸(0.135 g，0.35 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物15b(0.050 g，19%)。 ESI-MS m/z: 758.44 (M + H)+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 0.99 - 1.06 (m, 6H), 1.22 - 1.24 (m, 1H), 2.02 - 2.05 (m, 2H), 2.16 (s, 6H), 2.17 - 2.27 (m, 1H), 2.36 - 2.42 (m, 2H), 2.56 - 2.68 (m, 4H), 2.71 - 2.78 (m, 2H), 4.21 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.26 - 4.32 (m, 1H), 4.70 - 4.75 (m, 3H), 5.67 (s, 2H), 6.77 - 6.86 (m, 3H), 7.09 - 7.19 (m, 5H), 7.25 - 7.32 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.33 Hz, 2H), 9.16 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
[實施例15c] 1-(4-((2-(1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)胺甲醯基)苄基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸2-(二甲胺基)乙酯(化合物15c) (步驟1) 使用參考例32中所獲得之4-((2-((2-(二甲胺基)乙氧基)羰基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸(0.250 g，0.65 mmol)、及丁-3-炔-1-胺鹽酸鹽(0.068 g，0.65 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得1-(4-(丁-3-炔-1-基胺甲醯基)苄基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸2-(二甲胺基)乙酯之粗產物(0.280 g)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 436.33.
(步驟2) 使步驟1中所獲得之1-(4-(丁-3-炔-1-基胺甲醯基)苄基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸2-(二甲胺基)乙酯之粗產物(0.150 g，0.34 mmol)溶解於第三丁醇(5 mL)中，於室溫下添加實施例3a之步驟2中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-疊氮基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮之粗產物(0.114 g)、L-抗壞血酸鈉(0.027 g，0.14 mmol)、硫酸銅五水合物(0.017 g，0.07 mmol)及水(2 mL)，並於60℃下攪拌16小時。將反應混合物進行減壓濃縮，將所獲得之殘渣利用水進行稀釋，攪拌15分鐘。濾取所產生之固體，進行減壓乾燥。利用逆相HPLC(10 mmol/L碳酸氫銨水溶液/乙腈＝60/40)對所獲得之固體進行精製，藉此獲得化合物15c(0.055 g，21%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 771.461 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 1.00 - 1.07 (m, 6H), 1.17 - 1.26 (m, 1H), 2.01 - 2.04 (m, 2H), 2.15 (s, 6H), 2.20 - 2.32 (m, 1H), 2.39 (t, J = 6.03 Hz, 2H), 2.55 - 2.69 (m, 4H), 2.74 (t, J = 5.92 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.13 Hz, 2H), 3.57 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 4.17 - 4.29 (m, 3H), 4.69 - 4.80 (m, 1H), 5.66 (s, 2H), 6.46 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.55 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.11 Hz, 2H), 7.14 - 7.21 (m, 3H), 7.26 - 7.32 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.55 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 7.89 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.56 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
[實施例15d] 1-(4-((2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)胺甲醯基)苄基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸2-(二甲胺基)乙酯(化合物15d) 使用參考例32之步驟6中所獲得之4-((2-((2-(二甲胺基)乙氧基)羰基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸(0.120 g，0.31 mmol)及實施例10d之步驟1中所獲得之1-((2S,4R)-4-((4-(1-(2-胺基乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽(0.137 g，0.31 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物15d(0.062 g，26%)。 ESI-MS m/z: 770.45 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 0.97 - 1.07 (m, 6H), 1.11 - 1.22 (m, 1H), 1.98 - 2.06 (m, 2H), 2.15 (s, 6H), 2.21 - 2.28 (m, 1H), 2.33 - 2.40 (m, 2H), 2.45 - 2.48 (m, 2H), 2.55 - 2.65 (m, 2H), 2.74 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.66 (q, J = 6.08 Hz, 2H), 4.15 - 4.26 (m, 5H), 4.70 - 4.78 (m, 1H), 5.65 (s, 2H), 6.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 7.14 - 7.17 (m, 3H), 7.21 - 7.24 (m, 4H), 7.69 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.56 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
[實施例15e] 1-(4-((3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯胺)丙基)胺甲醯基)苄基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸2-(二甲胺基)乙酯(化合物15e) 使用參考例32之步驟6中所獲得之4-((2-((2-(二甲胺基)乙氧基)羰基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸(0.1 g，0.19 mmol)及實施例1h之步驟2中所獲得之N-(3-胺基丙基)-4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺鹽酸鹽(0.082 g，0.19 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物15e(0.060 g，20%)。 ESI-MS m/z: 761.54 (M + H)+ :1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.17 - 1.25 (m, 1H), 1.71 (quin, J = 6.80 Hz, 2H), 2.03 (quin, J = 6.80 Hz, 2H), 2.16 (s, 6H), 2.22 - 2.28 (m, 1H), 2.39 (t, J = 6.25 Hz, 2H), 2.52 - 2.63 (m, 4H), 2.75 (t, J = 5.92 Hz, 2H), 3.24 - 3.27 (m, 4H), 4.19 - 4.29 (m, 3H), 4.69 - 4.79 (m, 1H), 5.66 (s, 2H), 6.54 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.08 - 7.11 (m, 3H), 7.15 - 7.18 (m, 2H), 7.25 - 7.31 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.33 Hz, 2H), 8.06 (t, J = 5.70 Hz, 1H), 8.41 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
[實施例15f] 4-((2-乙基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)甲基)-N-((1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)苯甲醯胺(化合物15f) (步驟1) 使用參考例5之步驟2中所獲得之4-[(2-乙基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸(0.1 g，0.33 mmol)及市售之炔丙基胺(0.023 mL，0.37 mmol)，以與實施例1a之步驟1相同之方式獲得4-((2-乙基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)甲基)-N-(丙-2-炔-1-基)苯甲醯胺(0.105 g，94%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 335.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之4-((2-乙基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)甲基)-N-(丙-2-炔-1-基)苯甲醯胺(0.105 g，0.31 mmol)及實施例3a之步驟2中所獲得之1-{(2S,4R)-4-[(4-疊氮基苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮之粗產物(0.105 g)，以與實施例3a之步驟3相同之方式獲得化合物15f(0.085 g，42%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 670;1 H NMR (DMSO-d6 , δ): 0.99 - 1.10 (m, 9H), 1.14 - 1.25 (m, 1H), 1.97 - 2.02 (m, 2H), 2.21 - 2.33 (m, 3H), 2.38 - 2.45 (m, 2H), 2.55 - 2.67 (m, 4H), 4.22 - 4.28 (m, 1H), 4.57 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.72 - 4.78 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 6.12 (s, 1H), 6.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 - 7.20 (m, 2H), 7.25 - 7.32 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.98 (t, J = 5.8 Hz, 1H).
[實施例15g] 1-(4-((3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯胺)丙基)胺甲醯基)苄基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(化合物15g) 使用參考例34中所獲得之4-((2-(甲氧基羰基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸(0.1 g，0.30 mmol)及實施例1h之步驟2中所獲得之N-(3-胺基丙基)-4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯甲醯胺鹽酸鹽(0.144 g，0.33 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物15g(0.075 g，35%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 704;1 H NMR (DMSO-d6 , δ) 0.99 - 1.06 (m, 6H), 1.20 - 1.25 (m, 1H), 1.71 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.03 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.22 - 2.28 (m, 1H), 2.40 (t, J = 6.25 Hz, 2H), 2.54 - 2.63 (m, 2H), 2.75 (t, J = 6.03 Hz, 2H), 3.25 - 3.26 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 4.21 - 4.31 (m, 1H), 4.66 - 4.79 (m, 1H), 5.67 (s, 2H), 6.54 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 7.15-7.18 (m, 2H), 7.25 - 7.31 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.06 (t, J = 5.48 Hz, 1H), 8.45 (t, J = 5.48 Hz, 1H).
[實施例15h] N-((1-(4-((2-乙基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲醯胺(化合物15h) (步驟1) 使用參考例23之步驟2中所獲得之1-(4-胺基苄基)-2-乙基-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(0.2 g，0.74 mmol)，以與實施例3a之步驟2相同之方式獲得1-(4-疊氮基苄基)-2-乙基-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮之粗產物(0.18 g)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 295.
(步驟2) 使用參考例1之步驟7中所獲得之4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯甲酸(0.2 g，0.59 mmol)，以與實施例3b之步驟2相同之方式獲得4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-(丙-2-炔-1-基)苯甲醯胺(0.15 g，68%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 376.
(步驟3) 使用步驟1中所獲得之1-(4-疊氮基苄基)-2-乙基-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮之粗產物(0.18 g)、及步驟2中所獲得之4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)-N-(丙-2-炔-1-基)苯甲醯胺(0.23 g，0.61 mmol)，以與實施例3a之步驟3相同之方式獲得化合物15h(0.03 g，2步驟合計產率6.1%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 670:1 H NMR (DMSO-d6 , δ) 0.99 - 1.12 (m, 9H), 1.20 - 1.22 (m, 1H), 1.99 - 2.02 (m, 2H), 2.23 - 2.32 (m, 3H), 2.44 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.56 - 2.63 (m, 2H), 2.68 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.21 - 4.32 (m, 1H), 4.54 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.65 - 4.80 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 6.14 (s, 1H), 6.58 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 12.4, 8.0 Hz, 3H), 7.24 - 7.31 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 18.96, 8.66 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.61 (t, J = 5.26 Hz, 1H).
[實施例15i] N1 -(4-((2-乙基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基)-N5 -(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)戊二醯胺(化合物15i) 使用實施例4a之步驟2中所獲得之5-[(4-{[(2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}苯基)胺基]-5-側氧基戊酸(0.1 g，0.23 mmol)及參考例23中所獲得之1-(4-胺基苄基)-2-乙基-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(0.071 g，0.23 mmol)，以與實施例1b之步驟3相同之方式獲得化合物15i(0.027 g，8%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 674;1 H NMR (DMSO-d6 , δ) 0.98 - 1.11 (m, 9H), 1.13 - 1.19 (m, 1H), 1.86 (quin, J = 3.8 Hz, 2H), 2.00 (quin, J = 6.0 Hz, 2H), 2.20 - 2.35 (m, 7H), 2.42 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.53 - 2.61 (m, 2H), 2.67 (t, J = 6.03 Hz, 2H), 4.07 - 4.13 (m, 1H), 4.67 - 4.79 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 5.83 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 6.58 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.55 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 3.51 Hz, 2H), 7.23 - 7.30 (m, 4H), 7.55 (d, J = 8.55 Hz, 2H), 9.50 (s, 1H), 9.90 (s, 1H).
[實施例15j] 2-(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)亞環己基)-N-(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-2-側氧乙基)乙醯胺(化合物15j) (步驟1) 使用實施例7d之步驟1中所獲得之1-((2S* ,4R* )-4-(((1s,4S)-4-羥基環己基)胺基)-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(70.3 mg，2.22 mmol)，以與實施例7r之步驟4相同之方式獲得4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-酮(418 mg，60%)。 ESIMS, (M+H)+ , m/z: 315.
(步驟2) 使膦醯基乙酸三乙酯(48.1 mg，0.215 mmol)溶解於THF(0.22 mL)中，添加氫化鈉(60%w/w(礦物油混合物)，8.6 mg，0.215 mmol)，並於0℃下攪拌30分鐘。向反應混合物添加步驟1中所獲得之4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-酮(45.0 mg，0.143 mmol)之THF溶液(3 mL)，於室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物添加飽和氯化銨水溶液，將水層利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鈉將有機層進行乾燥，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯＝7/3～1/1)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得2-(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)亞環己基)乙酸乙酯(38.9 mg，71%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 385.
(步驟3) 使用步驟2中所獲得之2-(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)亞環己基)乙酸乙酯(38 mg，0.099 mmol)及實施例7d之步驟3中所獲得之2-胺基-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)乙醯胺鹽酸鹽(80.0 mg，0.198 mmol)，以與實施例8b之步驟2相同之方式獲得化合物15j(29.1 mg，42%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 705;1 H NMR (CDCl3 , δ) 1.07 - 1.43 (m, 17H), 1.94 - 2.13 (m, 2H), 2.15 - 2.43 (m, 5H), 2.46 - 2.72 (m, 4H), 2.89 - 3.04 (m, 1H), 3.54 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 3.63 - 3.74 (m, 1H), 3.79 - 3.86 (m, 1H), 4.08 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.12 - 4.20 (m, 1H), 4.78 - 5.02 (m, 2H), 5.64 (s, 1H), 6.18 - 6.32 (m, 1H), 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 - 7.34 (m, 9H), 7.43 - 7.56 (m, 1H), 7.97 - 8.12 (m, 1H).
[實施例15k] 2-氟-2-(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)亞環己基)-N-(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-2-側氧乙基)乙醯胺(化合物15k) (步驟1) 使用實施例15j之步驟1中所獲得之4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)環己烷-1-酮(55.0 mg，0.175 mmol)及2-氟-2-膦醯基乙酸三乙酯(63.6 mg，0.262 mmol)，以與實施例15j之步驟2相同之方式獲得2-氟-2-(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)亞環己基)乙酸乙酯(66.7 mg，95%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 403.
(步驟2) 使用步驟1中所獲得之2-氟-2-(4-(((2S* ,4R* )-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)亞環己基)乙酸乙酯(13 mg，0.032 mmol)及實施例7d之步驟3中所獲得之2-胺基-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)胺基)苯基)乙醯胺鹽酸鹽(26 mg，0.064 mmol)，以與實施例8b之步驟2相同之方式獲得化合物15k(16.4 mg，71%)。 ESIMS, (M + H)+ , m/z: 723;1 H NMR (CDCl3 , δ) 1.03-1.49 (m, 16H), 1.94 - 2.14 (m, 3H), 2.20 - 2.44 (m, 3H), 2.46 - 2.72 (m, 4H), 2.78 - 3.01 (m, 2H), 3.54 (dd, J = 12.4, 4.0 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.07 - 4.22 (m, 1H), 4.12 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.78 - 5.21 (m, 1H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 - 7.34 (m, 10H), 7.44 - 7.57 (m, 1H), 7.76 - 7.86 (m, 1H).
[相關申請之參照] 本案專利申請係主張基於在2018年3月30日提出申請之日本申請專利特願2018-68816號之優先權者，該日本申請之全部揭示內容藉由引用而視為本案發明之揭示之一部分。
Figure 108111333-A0101-11-0001-2

Claims (29)

  1. 一種化合物或其藥學上所容許之鹽，該化合物由下述式(I)表示： [化1]
    Figure 03_image248
    (式中，L1 及L2 分別相同或不同，表示選自由下述式(A)～(F)所組成之群中之1個式所表示之基，S表示選自由下述式(S1)～(S18)所組成之群中之1個式所表示之基： [化2]
    Figure 03_image250
    (式中，波浪線表示與S之鍵結部位， RA1 、RA2 及RA3 分別相同或不同，表示氫原子或低級烷基， RA5 表示氫原子、鹵素、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之低級烯基、可具有取代基之四氫吡啶基、可具有取代基之二氫-1H-吡咯基或可具有取代基之四氫-1H-氮雜環庚三烯基， 環RA表示苯二基、環烷烴二基、吡啶二基、哌啶二基、吖丁啶二基、吡咯啶二基或高哌啶二基， n1A 表示0或1， RB1 表示氫原子、可具有取代基之低級烷氧基羰基甲基、可具有取代基之環烷氧基羰基甲基或-CH2 CONRB5 RB6 (式中，RB5 及RB6 分別相同或不同，表示氫原子或可具有取代基之低級烷基，或者與鄰接之氮原子一起表示可具有取代基之含氮脂肪族雜環基)， RB2 表示可具有取代基之低級烷基， RB3 及RB4 分別相同或不同，表示鹵素或可具有取代基之低級烷基， RC1 表示氫原子、低級烷基或低級烷醯基， RC3 表示氫原子或羥基， 環RC表示苯二基、哌啶二基、吖丁啶二基、吡咯啶二基或高哌啶二基， RD1 表示可具有取代基之低級烷基或可具有取代基之低級烷氧基羰基， RE1 及RF1 係與RA1 含義相同， RE2 及RF2 係與RA2 含義相同， RE3 及RF3 係與RA3 含義相同， RE5 及RF5 係與RA5 含義相同，以及 RF7 表示氫原子或鹵素)， [化3]
    Figure 03_image252
    (式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位， n1a 及n1b 分別相同或不同，表示0或1， X1a 及X1b 分別相同或不同，表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -、-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-(其中，(i)X1a 為-NH-SO2 -且X1b 為-SO2 -NH-之情形；(ii)n1a 及n1b 為0且X1a 為-C(=O)-NH-、-SO2 -NH-、-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-或-NH-C(=O)-NH-且X1b 為-NH-C(=O)-、-NH-SO2 -、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-之情形；以及(iii)X1a 為-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-且X1b 為-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-之情形除外)， R1a 及R1b 係R1a 表示氫原子，R1b 表示氫原子或低級烷基，或者R1a 及R1b 一起表示羰基， X2a 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-或-NH-SO2 -， X2b 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -或-CH2 -(其中，X2a 為-NH-SO2 -且X2b 為-SO2 -NH-之情形除外)， Z2 表示CH或N(其中，(i)Z2 為N且X2b 為-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-或-NH-SO2 -之情形；以及(ii)Z2 為CH且X2b 為-CH2 -之情形除外)， n3a 及n3b 分別相同或不同，表示1或2， X3 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -、-NH-C(=O)-NH-或-NH-CH2 -， Z3 表示CH或N(其中，(i)Z3 為N且X3 為-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -、-NH-C(=O)-NH-或-NH-CH2 -之情形；以及(ii)Z3 為N且n3a 或n3b 為1之情形除外)， X5a 及X5b 分別相同或不同，表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-或-NH-SO2 -(其中，X5a 為-NH-SO2 -且X5b 為-SO2 -NH-之情形除外)， n6 表示1或2， Ar6 表示三唑二基、㗁二唑二基、吡唑二基、噻吩二基或四氫吡啶二基， X6 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -、-CH2 -NH-或-NH-C(=O)-NH-(其中，(i)Ar6 為㗁二唑二基、吡唑二基、噻吩二基或四氫吡啶二基且X6 為-NH-SO2 -之情形；以及(ii)n6 為1且Ar6 為吡唑二基或四氫吡啶二基且X6 為-C(=O)-NH-、-SO2 -NH-、-CH2 -NH-或-NH-C(=O)-NH-之情形除外)， X7 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-或-NH-C(=O)-NH-， n7 表示1、2或3， Z7 表示S、SO或SO2 ， X8a 表示-C(=O)-、-CH2 -或-NH-C(=O)-， X8b 表示鍵、-C(=O)-、-CH2 -或-CH(OH)-， Ar9 表示三唑二基或㗁唑二基， Z9 表示CH2 或NH(其中，(i)Ar9 為三唑二基且Z9 為NH之情形；以及(ii)Ar9 為㗁唑二基且Z9 為CH2 之情形除外)， Z10 表示O或NH， X11a 表示-C(=O)-NH-、-SO2 -NH-或-NH-C(=O)-NH-， X11b 表示-C(=O)-NH-或-C(=O)-， X12 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-或-NH-C(=O)-NH-， Z12a 表示CH2 或NH(其中，X12 為-C(=O)-NH-、-SO2 -NH-或-NH-C(=O)-NH-且Z12a 為NH之情形除外)， Z12b 表示CH2 或O(其中，將Z12a 為NH且Z12b 為O之情形除外)， Z12c 表示鍵、CH2 或O(其中，(i)Z12b 為O且Z12c 為O之情形；以及(ii)Z12a 為NH且Z12c 為CH2 或O之情形除外)， n13 表示0、1或2， n16 表示1或2， Z16 表示鍵、CH2 或O， X16 表示-CH2 -O-、-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-或-NH-C(=O)-NH-(其中，Z16 為O且X16 為-NH-C(=O)-或-NH-C(=O)-NH-之情形除外)， Ar16 表示三唑二基、㗁二唑二基或吡唑二基(其中，(i)X16 為-CH2 -O-且Ar16 為㗁二唑二基或吡唑二基之情形；以及(ii)n16 為1且X16 為-C(=O)-NH-或-NH-C(=O)-NH-且Ar16 為吡唑二基之情形除外)， n17 表示1或2， X17 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-NH-SO2 -或-NH-C(=O)-NH-，以及 n18a 、n18b 及n18c 分別相同或不同，表示1或2))。
  2. 如請求項1之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中L1 表示式(A)、(B)、(C)、(D)或(F)所表示之基，L2 表示式(A)、(B)、(C)或(D)所表示之基，且S為式(S1)所表示之基。
  3. 如請求項1之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中L1 表示式(A)所表示之基，L2 表示式(A)所表示之基，且S為式(S2)所表示之基。
  4. 如請求項1之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中L1 表示式(A)、(B)或(C)所表示之基，L2 表示式(A)或(B)所表示之基，且S為式(S3)所表示之基。
  5. 如請求項1之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中L1 表示式(A)所表示之基，L2 表示式(A)所表示之基，且S為式(S4)或(S5)所表示之基。
  6. 如請求項1之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中L1 表示式(A)、(B)、(C)或(D)所表示之基，L2 表示式(A)、(B)或(D)所表示之基，且S為式(S6)所表示之基。
  7. 如請求項1之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中L1 表示式(A)或(B)所表示之基，L2 表示式(A)所表示之基，且S為式(S7)所表示之基。
  8. 如請求項1之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中L1 表示式(A)或(B)所表示之基，L2 表示式(A)所表示之基，且S為式(S8)所表示之基。
  9. 如請求項1之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中L1 表示式(A)所表示之基，L2 表示式(A)所表示之基，且S為式(S9)所表示之基。
  10. 如請求項1之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中L1 表示式(A)或(B)所表示之基，L2 表示式(A)所表示之基，且S為式(S10)所表示之基。
  11. 如請求項1之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中L1 表示式(A)或(B)所表示之基，L2 表示式(A)或(B)所表示之基，且S為式(S11)所表示之基。
  12. 如請求項1之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中L1 表示式(A)所表示之基，L2 表示式(A)所表示之基，且S為式(S12)、(S13)、(S14)或(S15)所表示之基。
  13. 如請求項1之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中L1 表示式(E)所表示之基，L2 表示式(A)所表示之基，且S為式(S16)、(S17)或(S18)所表示之基。
  14. 如請求項1至13中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中式(A)為下述式(A)-1： [化4]
    Figure 03_image254
    (式中， 波浪線表示與S之鍵結部位， RA1-1 表示氫原子， RA2-1 及RA3-1 分別相同或不同，表示碳數1～5之烷基， RA5-1 表示氫原子、氟原子、可具有取代基之碳數1～5之烷基、可具有取代基之碳數2～6之烯基或可具有取代基之四氫吡啶基， 環RΑ-1表示苯二基、環烷烴二基、吡啶二基或哌啶二基，以及 n1Α-1 表示0或1)。
  15. 如請求項1或2之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中S為下述式(S1)-1： [化5]
    Figure 03_image256
    (式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位， n1a-1 及n1b-1 分別相同或不同，表示0或1， X1a-1 及X1b-1 分別相同或不同，表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-SO2 -NH-、-NH-SO2 -、-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-(其中，(i)X1a-1 為-NH-SO2 -且X1b-1 為-SO2 -NH-之情形；(ii)n1a-1 及n1b-1 為0且X1a-1 為-C(=O)-NH-、-SO2 -NH-、-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-或-NH-C(=O)-NH-且X1b-1 為-NH-C(=O)-、-NH-SO2 -、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-之情形；以及(iii)X1a-1 為-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-且X1b-1 為-O-C(=S)-NH-、-O-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-O-或-NH-C(=O)-NH-之情形除外)，以及 R1a-1 及R1b-1 係R1a-1 表示氫原子，R1b-1 表示氫原子或碳數1～5之烷基，或者R1a-1 及R1b-1 一起表示羰基)。
  16. 如請求項1或4之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中S為下述式(S3)-1： [化6]
    Figure 03_image258
    (式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位， n3a-1 及n3b-1 分別相同或不同，表示1或2， X3-1 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-NH-C(=O)-NH-或-NH-CH2 -，以及 Z3-1 表示CH或N(其中，(i)Z3-1 為N且X3-1 為-NH-C(=O)-、-NH-C(=O)-NH-或-NH-CH2 -之情形；以及(ii)Z3-1 為N且n3a-1 或n3b-1 為1之情形除外))。
  17. 如請求項1或6之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中S為下述式(S6)-1： [化7]
    Figure 03_image260
    (式中， 波浪線表示與L1 或L2 之鍵結部位， n6-1 表示1或2， Ar6-1 表示三唑二基、㗁二唑二基、吡唑二基、噻吩二基或四氫吡啶二基，以及 X6-1 表示-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-或-CH2 -NH-(其中，將(i)n6-1 為1且Ar6-1 為吡唑二基或四氫吡啶二基且X6-1 為-C(=O)-NH-或-CH2 -NH-之情形除外))。
  18. 一種醫藥組合物，其含有如請求項1至17中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽。
  19. 如請求項18之醫藥組合物，其進而含有載體。
  20. 如請求項18或19之醫藥組合物，其用以抑制BET。
  21. 如請求項18或19之醫藥組合物，其用以治療癌。
  22. 一種治療或預防方法，其包括將如請求項1至17中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽投予至對象。
  23. 如請求項22之治療或預防方法，其係癌之治療或預防方法。
  24. 如請求項1至17中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其係用作醫藥。
  25. 如請求項1至17中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其用於癌之治療或預防。
  26. 一種如請求項1至17中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽之用途，其用於製造用以治療或預防癌之藥劑。
  27. 一種如請求項1至17中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽之用途，其用以治療或預防癌。
  28. 一種醫藥，其含有如請求項1至17中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。
  29. 一種癌之預防或治療劑，其含有如請求項1至17中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。
TW108111333A 2018-03-30 2019-03-29 具有抗癌活性之化合物 TWI825085B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2018-068816 2018-03-30
JP2018068816 2018-03-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW202003469A true TW202003469A (zh) 2020-01-16
TWI825085B TWI825085B (zh) 2023-12-11

Family

ID=68062014

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW108111333A TWI825085B (zh) 2018-03-30 2019-03-29 具有抗癌活性之化合物

Country Status (21)

Country Link
US (3) US11629152B2 (zh)
EP (1) EP3778573B1 (zh)
JP (2) JP7374887B2 (zh)
KR (1) KR102765467B1 (zh)
CN (1) CN111936468B (zh)
AU (1) AU2019242518B2 (zh)
BR (1) BR112020019963A2 (zh)
CA (1) CA3095415A1 (zh)
DK (1) DK3778573T3 (zh)
ES (1) ES2980254T3 (zh)
FI (1) FI3778573T3 (zh)
HR (1) HRP20240788T1 (zh)
HU (1) HUE066972T2 (zh)
MX (1) MX2020009967A (zh)
PL (1) PL3778573T3 (zh)
PT (1) PT3778573T (zh)
RS (1) RS65692B1 (zh)
SG (1) SG11202009088VA (zh)
SI (1) SI3778573T1 (zh)
TW (1) TWI825085B (zh)
WO (1) WO2019189778A1 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111936468B (zh) * 2018-03-30 2024-03-08 协和麒麟株式会社 具有抗癌活性的化合物
KR20220077138A (ko) * 2019-09-30 2022-06-08 쿄와 기린 가부시키가이샤 Bet 분해제
CN110693864B (zh) * 2019-10-31 2022-08-26 重庆医科大学 一类三羰基化合物在制备抗人宫颈癌药物中的应用
WO2021157684A1 (ja) * 2020-02-06 2021-08-12 田辺三菱製薬株式会社 Ｂｒｄ４蛋白質分解誘導作用を有するスルホンアミドあるいはスルフィンアミド化合物及びその医薬としての用途
JP7614145B2 (ja) * 2021-08-05 2025-01-15 田辺三菱製薬株式会社 Ｂｒｄ４蛋白質分解誘導剤を含む医薬
WO2025127150A1 (ja) * 2023-12-15 2025-06-19 協和キリン株式会社 ２価ｂｅｔ分解薬およびターゲティング分子－薬物複合体

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3849458A (en) 1966-01-21 1974-11-19 Incentive Res & Dev Ab Method for deuterating organic compounds
JPS61148141A (ja) 1984-12-21 1986-07-05 Mitsubishi Rayon Co Ltd 重水素化アクリル酸メチルまたは重水素化メタクリル酸メチルの製造法
JPS61277648A (ja) 1985-06-03 1986-12-08 Mitsubishi Rayon Co Ltd 重水素化アクリル酸又は重水素化メタクリル酸の製造方法
JPS61275241A (ja) 1985-05-29 1986-12-05 Mitsubishi Rayon Co Ltd 重水素化アクリル酸又は重水素化メタクリル酸の製造方法
DE3701302A1 (de) 1987-01-17 1988-07-28 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von deuterierten organischen verbindungen
GB201106750D0 (en) * 2011-04-21 2011-06-01 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB201107325D0 (en) 2011-05-04 2011-06-15 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
WO2013033268A2 (en) * 2011-08-29 2013-03-07 Coferon, Inc. Bivalent bromodomain ligands, and methods of using same
TWI602820B (zh) 2012-06-06 2017-10-21 星宿藥物公司 溴域抑制劑及其用途
US9637456B2 (en) 2013-03-14 2017-05-02 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited 2,3-disubstituted 1-acyl-4-amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives and their use as bromodomain inhibitors
WO2015081284A1 (en) * 2013-11-26 2015-06-04 Coferon, Inc. Bivalent bromodomain ligands, and methods of using same
EP3233846A4 (en) * 2014-12-17 2018-07-18 Zenith Epigenetics Ltd. Inhibitors of bromodomains
WO2017030814A1 (en) 2015-08-19 2017-02-23 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
SG10201913450PA (en) 2015-11-25 2020-03-30 Dana Farber Cancer Inst Inc Bivalent bromodomain inhibitors and uses thereof
WO2017197056A1 (en) * 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Bromodomain targeting degronimers for target protein degradation
WO2018111805A1 (en) * 2016-12-13 2018-06-21 St. Jude Children's Research Hospital Tetrahydroquinoline-based bromodomain inhibitors
CN111936468B (zh) * 2018-03-30 2024-03-08 协和麒麟株式会社 具有抗癌活性的化合物

Also Published As

Publication number Publication date
RS65692B1 (sr) 2024-07-31
DK3778573T3 (da) 2024-07-01
FI3778573T3 (fi) 2024-06-27
JP7374887B2 (ja) 2023-11-07
PL3778573T3 (pl) 2024-08-05
HUE066972T2 (hu) 2024-09-28
AU2019242518B2 (en) 2024-06-20
US20240360149A1 (en) 2024-10-31
CN111936468A (zh) 2020-11-13
JP2024019395A (ja) 2024-02-09
KR20200138778A (ko) 2020-12-10
JP7631473B2 (ja) 2025-02-18
US11629152B2 (en) 2023-04-18
US12054494B2 (en) 2024-08-06
EP3778573B1 (en) 2024-04-24
CA3095415A1 (en) 2019-10-03
EP3778573A4 (en) 2021-12-22
HRP20240788T1 (hr) 2024-09-27
PT3778573T (pt) 2024-06-14
MX2020009967A (es) 2021-01-08
JPWO2019189778A1 (ja) 2021-04-08
TWI825085B (zh) 2023-12-11
RU2020134995A (ru) 2022-05-04
AU2019242518A1 (en) 2020-10-15
US20210024540A1 (en) 2021-01-28
KR102765467B1 (ko) 2025-02-13
CN111936468B (zh) 2024-03-08
BR112020019963A2 (pt) 2021-01-05
ES2980254T3 (es) 2024-09-30
SI3778573T1 (sl) 2024-08-30
EP3778573A1 (en) 2021-02-17
WO2019189778A1 (ja) 2019-10-03
US20230159554A1 (en) 2023-05-25
SG11202009088VA (en) 2020-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI761961B (zh) 稠合吡啶酮類化合物及其製備方法和應用
TWI825085B (zh) 具有抗癌活性之化合物
US11466000B2 (en) Heteroaryl derivative, method for producing same, and pharmaceutical composition comprising same as effective component
US20250136619A1 (en) Heterobifunctional compounds and their use in treating disease
AU2019348094A1 (en) Isoindoline compound, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof
KR20190005838A (ko) 이중 lsd1/hdac 억제제로서 사이클로프로필-아마이드 화합물
CA3246087A1 (en) HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS BCL6 MODULATORS FOR USE AS DEGRADING AGENTS DIRECTED AGAINST A LIGAND
JP7642552B2 (ja) Ｂｅｔ分解剤
JP7417540B2 (ja) シクロアルカン－１，３－ジアミン誘導体
CN118525021A (zh) 靶向malt1的蛋白降解化合物
US12157730B2 (en) Heteroaryl derivative, method for producing same, and pharmaceutical composition comprising same as effective component
RU2809763C2 (ru) Соединение, обладающее противораковой активностью
CN121487943A (zh) 用于电化学器件的隔膜及包括其的电化学器件
TW202530213A (zh) Ａｋｔ１之半胱胺酸共價修飾劑及其用途
TW202537962A (zh) 抑制α-V β-1整合素
US20250353817A1 (en) Interlukin-17a inhibitors and uses thereof
HK40033052A (zh) 具有抗癌活性的化合物
HK40033052B (zh) 具有抗癌活性的化合物