UA128873C2

UA128873C2 - Композиції, що містять тиголанер, для боротьби з паразитами

Info

Publication number: UA128873C2
Application number: UAA202200746A
Authority: UA
Inventors: Венката-Рангарао Каніканті; Венката-Рангарао КАНИКАНТИ; Іріс Хеп; Ирис Хэп; Елізабет Фельдхюс; Элизабет ФЕЛЬДХЮС; Давід Зігель; Давид Зигель; Габріелє Петрі; Габриэле ПЕТРИ
Original assignee: Ветокінол Са; Ветокинол Са
Priority date: 2019-08-14
Filing date: 2020-08-12
Publication date: 2024-11-13
Also published as: UY38841A; IL290597A; WO2021028479A1; US20260007662A1; US20220331314A1; TWI861178B; KR20220054319A; PH12022550328A1; AU2020328863B2; TW202122079A; EP4013388A1; CO2022002898A2; MX2022001764A; ZA202202672B; JP7596359B2; NZ785805A; JP2022544537A; BR112022002623A2; CA3147171A1; US12502390B2

Abstract

Цей винахід належить до композиції, що містить тиголанер і, необов'язково, ендопаразитицидні агенти, способу її виготовлення та її застосування як лікарського засобу для боротьби з паразитами.

Description

Цей винахід відноситься до композиції що містить тиголанер і, необов'язково, ендопаразитицидні агенти, способу її виготовлення та її застосування як лікарський засіб для боротьби з паразитами.

Препарати для боротьби з ектопаразитами у домашніх тварин, таких як кішки, можна вводити у вигляді так званих препаратів для топікального нанесення. Лікарський препарат для топікального нанесення може бути упакований в окремі дози рідини і зазвичай застосовується шляхом виливання рідини на спину домашньої тварини, наприклад, між плечима. Звідти активний агент всмоктується в організм домашньої тварини та/або розподіляється по шкірі тварини і може діяти відповідним чином.

МО 2008/080542 А2 розкриває композицію для боротьби з паразитами у тварин, що містить фіпроніл, флуметрин, аліфатичний циклічний карбонат та аліфатичний циклічний або ациклічний простий поліефір. МИО 2005/105034 АТ відноситься до композиції речовини, що містить: а) 0,1-60 мас. 95 активної піретроїдної сполуки; Б) 7,5-30,0 мас. 96 динотефурану та/або аналогів динотефурану; с) 27,5-62,5 мас. 96 органічних розчинників з класу метилпіролідонів, аліфатичних спиртів та циклічних карбонатів, аліфатичних, циклічних або ациклічних простих ефірів та їх сумішей; 4) 0-5 мас. 95 води; е) 0-0,5 мас. У6 фенольних антиоксидантів; та 9) 0-0,5 мас. 95 органічних кислот.

Емодепсид (цикло|(К)-лактоїл-М-метил-Ї -лейцил-(Н)-3-(п-морфолінофеніл)лактоїл-М-метил-

Ї -лейцил-(Н)-лактоїл-М-метил-Ї -лейцил-(Н)-3--п-морфолинофенил)лактоїл-М-метил-ї -лейцил) є антигельмінтним лікарським засобом, ефективним проти низки шлунково-кишкових нематод.

Його молекулярна структура, зображена нижче, може бути описана як циклічний октадепсипептид, причому депсипептид являє собою пептид, в якому одна або більша кількість його амідних груп замінені відповідними складноефірними групами. У технічному масштабі емодепсид може бути отриманий шляхом дериватизації речовини РЕ1022А, що зустрічається в природі, в якої два атоми водню замінені на морфолінові кільця. о ший щу ту и су о о -- - й сени о гі

ПОН М-- о о ра о г Ж. о с Ї Н (Емодепсид)

У УМО 93/19053 АТ (ЕР 0634408 АТ) розкрита сполука загальної формули: о А в с о А" в С

АКА АКА АХ

М о Ї о Ї о Ї о о ОО Ме о ОО Ме о ОО Ме о де А являє собою бензильну групу, яка має відповідний(ї) замінник(и), або фенільну групу, яка може мати відповідний(ї) замінник(и), Аг являє собою бензильну групу, яка може мати відповідний(ї) замінник(и), або фенільну групу, яка може мати відповідний(ї) замінник(и), кожен з

В і О являє собою нижчий алкіл, С являє собою водень або нижчий алкіл, і його фармацевтично прийнятна сіль.

ЕР 0 662 326 А2 стосується застосування празиквантелу та епсипрантелу для підсилення ендопаразицидної активності циклічних депсіпептидів в ендопаразицидних композиціях. 2003/125244 АТ відноситься до композицій, що вводяться черезшкірно, які містять 5 циклічні депсипептиди, до їх отримання і до їх застосування для боротьби з ендопаразитами. У композиціях за цією патентною заявкою активні сполуки можуть бути присутніми в суміші з синергістами або іншими сполуками, активними проти патогенних ендопаразитів. Прикладами таких активних сполук є І1-2,3,5,6-тетра-гідро-6-фенілімідазотіазол, карбамати бензімідазолу, такі як фебантел, крім того, пірантел, празіквантел та івермектин. 5 2008/255037 АТ відноситься до композицій для зовнішнього застосування, які містять емодепсид і празиквантел або епсипрантел і 1,2-ізопропіліденгліцерин, до їх приготування та їх застосування для боротьби з ендопаразитами.

Празиквантел та епсипрантел мають такі структури: о

М я о (Празиквантел) о 2

М о (Епсипрантел)

На ринку є антигельмінтні препарати для тварин під торговою маркою РгоїепдегФ?). Вони включають розчин для топікального нанесення Ргоїепаег? для кішок, який містить емодепсид і празиквантел як активні інгредієнти, а також бутилгідроксіанізол, ізопропіліденгліцерин та молочну кислоту як допоміжні речовини.

Тиголанер (МУНО Огид Іптогтайоп, том 31, Мо 2, 2017 р., стор. 341) є протипаразитарним агентом для ветеринарного застосування з наступною структурою:

ЕЕ СЕЗ г | вх М

М -- - М СМ

М Н

Ме

СІ

Тиголанер описаний у структурі Іс-2, таблиця З УМО 2014/122083 А1. Як приклад тиголанер також згадується у прикладі З (стор. 39) УМО 2016/177619 АТ. Міжнародними патентними заявками, що відносяться до синтезу таких сполук, є, наприклад: МО 2014/012975 А1, МО 2015/078846 АТ, УМО 2015/078847 АТ, УМО 2015/150302 А1, УМО 2015/181139 Аї та МО 2016/026789 А1.

Через велику різноманітність вимог, що висуваються до сучасних фармацевтичних препаратів, наприклад, щодо рівня активності (наприклад, концентрація активної сполуки в плазмі), тривалості дії, спектру дії, області застосування, токсичності, комбінації активних сполук, комбінації з допоміжними речовинами препарату, і через можливе виникнення резистентності, розробка нових фармацевтичних препаратів ніколи не може вважатися завершеною, і існує постійна велика потреба в нових композиціях, які мають переваги щонайменше в деяких аспектах порівняно з відомими композиціями.

Для того, щоб власник тварини міг застосовувати паразитицидно активні сполуки якомога більш простим способом, бажано також надати композицію для зовнішнього застосування, причому зовнішнє застосування в контексті цієї заявки в цілому означає нанесення на шкіру або шерсть тварин.

Такі композиції повинні відповідати додатковим критеріям, наприклад: - ефективність (особливо якщо активні сполуки діють системно) - цільова безпека тварин, безпека користувача - добре переноситься - зручність.

Цей винахід спрямовано на композицію за пунктом 1 і в додатковому варіанті здійснення на композицію за пунктом 5, спосіб за пунктом 14, композицію для застосування як лікарський засіб за пунктом 15 і композицію для застосування при лікуванні та/"або профілактики паразитарних інфекцій у тварин за пунктом 16. Переважні варіанти здійснення є об'єктом залежних пунктів формули винаходу. Їх можна вільно комбінувати, якщо в контексті не зазначено інше.

Відповідно, одним варіантом здійснення цього винаходу є композиція, що містить тиголанер і 1,2-ізопропіліденгліцерин. Вказана композиція переважно може містити тиголанер у кількості від 21 мас.95 до х15 мас. 90; згідно з додатковими переважними варіантами здійснення композиція може містити тиголанер в кількостях від 21 мас. 95 до «11 мас. 95 або від 27 мас. 95 до х11 мас. 95 або від 21 мас. 95 до «9,5 мас. У5 або від 27 мас. 95 до х9,5 мас. 95). Вказана композиція необов'язково додатково містить празиквантел, переважно в концентраціях від 21 мас. 95 до «15 мас. 95 (переважно від 26 мас. 95 до «9 мас. 95). У композиціях цього винаходу, які містять тиголанер і солкеталь, але не містять празиквантел, кількість тиголанера становить переважно «10 мас. 95, більш переважно «9,5 мас. 95.

У відповідності з додатковим варіантом здійснення цей винахід містить композицію, що містить празиквантел, емодепсид і розчинний компонент, що додатково містить тиголанер. Ці речовини мають структури, які вже визначені в попередньому розділі. Композиція згідно з цим варіантом здійснення доповнює ендопаразитицидну дію празиквантелу та емодепсиду ектопаразитицидною дією тиголанера. Зокрема, можна боротися із цестодами, трематодами, нематодами, акантоцефалами, бліхами та кліщами.

Якщо не зазначено інше, розчинний компонент переважно містить розчинники, придатні для черезшкірного застосування активних фармацевтичних інгредієнтів, такі як ЮОМ5О, ММР, 2- піролідон, диметилацетамід (ОМАс), гліцерінформаль (також званий гліцеролформаль), тетрагліколь, триетилфоскарб, пропіленкарбонат або 1,2-ізопропіліденгліцерин (також відомий як солкеталь).

Шляхом боротьби з патогенними ендопаразитами, передбачається знизити захворюваність, смертність та зниження продуктивності (наприклад, при виробництві м'яса, молока, вовни, шкур, яєць, меду тощо), щоб зробити утримання тварин більш економічним та простим, шляхом використання вказаних активних сполук. До патогенних ендопаразитів належать цестоди, трематоди, нематоди та акантоцефали:

Празиквантел особливо ефективно бореться з наступними ендопаразитами: з загону РзецдорпуїЇаєеа, наприклад: ОірпуПобоїйгічт 5рр., Зріготеїга 5рр., Зспізвіосерпайв5 5рр., Гідша 5рр., Воїпгіаішт 5рр., Оірпіодопорогиз 5рр. з загону СусіорпуїаДеа, наприклад: Мезосевіосідез 5рр., Апоріосерпаїа 5рр., Рагапоріосерпаїа 5рр., Мопієгіа зрр., Тнузапозотвза з5рр., ТПнузапієгіа 5рр., Аміїейна 5рр., 5Шезіа 5рр., Сіноїаепіа 5рр., Апауга 5рр., ВепівІа 5рр., Таєпіа 5рр., Еспіпососсив5 5рр., Нудаїідега 5рр., Оамаіпеа 5рр.,

Вайіейна 5рр., Нутепоїерів 5рр., ЕспПіпоіері5 5рр., Еспіпосоїуїе 5рр., Ріогспіз 5рр., Оіруїїдіит 5рр.,

Уоуеихівїа 5рр., Оіріоруїїдішт 5рр. з підкласу Моподепеа, наприклад: Сугодасіуїю5 5рр., Оасіуіодуги5 5рр., Роїувіота 5рр. з підкласу Оідепеа, наприклад: Оіріовіотит 5рр., Розіподіріозіотит 5рр., Зспівіозота 5рр.,

Тиспобріїйаггіа 5рр., Огпійпобінагліа 5рр., А!йзігорійаггіа 5рр., СідапобіІНаггіа зврр.,

І еисоспіотідіит 5рр., Вгаспуїаіїта 5рр., Еспіпозіота 5рр., Еспіпорагурпішт з5рр., Еспіпоспназтив 5рр., Нуродегаєшт зрр., ЕРазсіоїа 5рр., Разсіоійде5 5рр., Разсіоіорзіз врр., Сусіосовішт 5рр.,

Турпіосоєїшт 5рр., РагатрНізіотит врр., Саїсорпогоп 5рр., Соїуіорпогоп з5рр., Сідапіосоїуїє 5рр., ЕРізспоєдегтив 5рр., Сазігоїпуїасиз 5рр., Моїосоїушв 5рр., Саїапторів з5рр., Ріадіогснів 5рр.,

Ргозіподопітив 5рр., Оістосоеійшт 5рр., Еигуїгтета 5рр., Ггодіоїтета 5рр., Рагадопіти5 5рр.,

СопПутісішт врр., Мапорпуєїи5 5рр., Орізіпогспів 5рр., Сіопогенів зрр. Мепогеспів 5рр., Негегорпуєз 5рр., Меїадопітиз 5рр. бо Емодепсид особливо ефективно бореться з наступними ендопаразитами:

з загону Епоріїда, наприклад: Тгіспигіз зрр., Сарійагта 5рр., Тіспотовзоїдез 5рр., ТіспіпеМа 5рр. з загону Кпабрайа, наприклад: Місгопета з5рр., 5ігоподуІоіїде5 5рр., Аеішгозігопдуїшв5 5рр.,

Тгодіозігопауїив Бгеміог з загону 5ігопдуїїда, наприклад: 5ігопуїш5 5рр., Піодопіорпоги5 5рр., Оезорпадодопісиз 5рр.,

Тиіспопета з5рр., Суаіосерна!шз 5рр., Суїпакорнагупх з5рр., Роїегіовіотит зврр., Сусіососегсив 5рр., Суїїсозіернапизв 5рр., Оезорпадовзіотит 5рр., Спабепіа 5рр., Зіерпнапигив 5рр., Апсуїозіота 5рр., Опсіпатіа 5рр., Виповіотит 5рр.

Спіоросернайив5 зрр., Зупдатив з5рр., Суайозіота 5рр., МеїазігопдуЇи5 зрр., Рістуосаціив 5рр.,

Мие!їегіиз з5рр., РгоїозітопдуЇшз зрр., Меозігопдуїшв 5рр., Сувіосашіив 5рр., РпештозігопдуЇиз з5рр., зЗрісосаціиз з5рр., ЕіІарпозігтопауЇи5 зрр. РагеіарпозітопауЇиз 5рр., Степозота 5рр., Рагастепозота 5рр., Апдіовітопдує 5рр., АеїЇйгозігопдує 5рр., ЕПагоїде5 5рр., Рагаїйагоіїдеє 5рр.,

Тиісповігопдуює 5рр., Наетопспив 5рр., Овіепйадіа 5рр., МагїзНаІМадіа 5рр., Соорегіа 5рр.,

Метаїйсаїгив 5рр., Нуозігопдуїив зрр., Обеїїзсоідев зрр., Атідовїотит з5рр., ОїІшШапив рр. з загону Охушпгіда, наприклад: Охушгіз 5рр., Епіегобій5 5рр., Раззаїшги5 5рр., зурпасіа 5рр.,

Азрісшигіз 5рр., Неїегаків 5рр. з загону Азсагідіа, наприклад: Азсагі5 5рр., Тохазсагіз 5рр., Тохосага 5рр., Рагазсагі5 зрр.,

АпізакКів 5рр., Азсагіайа 5рр. з загону Зрігигіда, наприклад: Спаф(овзіота 5рр., РПузаІоріега зрр., ТНпеїІйла б5зрр.,

Сюопауіопета 5рр., Набгопета з5рр., Рагабгопета 5рр., Огазсніа з5рр., Огасипсшциз з5рр. з загону Рііагіда, наприклад: 5іерпапоїйагта 5рр., Рагайагпа 5рр., Зеїагпа 5рр., І са 5рр.,

ОРігойагіа 5рр., | пПотозоїдез 5рр., Вгидіа з5рр., МисНегеїтіа 5рр., ОпсНосегса 5рр. з загону Сідапіогпупспіда, наприклад: Ріїїсоїї5 5рр., Мопіїйогтів зрр., Масгасапіпогппупспи5 5рр., Ргозіпепогспіз 5рр.

Шкідники, на які націлений тиголанер, включають: з загону Апорішга, наприклад, Наеїтаїйоріпиє5 5рр., Ііподпаїйив5 5рр., боіІепороїе5 5рр.,

Редісшиз 5рр., Рійіги5 5рр.; з загону МаПорпада, наприклад, Тгітепороп 5рр., Мепороп 5рр., Еотепа-сапійив5 5рр.,

Мепасапійиз 5рр., Гісподесієз 5рр., Ееїїсоїа 5рр., Сатаїнвеа 5рр., Вомісоїа 5рр.;

Зо з загону Оіріега, підзагону Вгаспусега, наприклад, Спгузорз5 5рр., Табапив 5рр., Мизса 5рр.,

Нуагоїаєа 5рр., Мизсіпа 5рр., Наетаїйобозса з5рр., Наетаїйбіа 5рр., 5іотохуз 5рр., Раппіа 5рр.,

Спіозвзіпа 5рр., І исіїйа 5рр., Саїйрнога 5рр., Аиспітеготуїа 5рр., Согауіобіа 5рр., СосНііоптуїа 5рр.,

Спгузотуїа 5рр., Загсорнпада 5рр., УМопітаніа 5рр., Савзіегорпій5 зрр., Оезієеготуіа 5рр.,

Оєдетадепа 5рр., Нуро-дегта 5рр., Оеєзігив зрр., Кпіпоезігиз 5рр., МеІорпадизх 5рр., Нірробозса зрр.; з загону Оірієга, подотряда Метаїйосега, наприклад, Сціех 5рр., Аедез 5рр., Апорпеїез 5рр.,

Сиїїсоїдез 5рр., РпіТероїотиз врр., Зітийшт 5рр.. з загону 5ірпопаріега, наприклад, СіепосерПаїїдез5 5рр., Еспічпорпада 5рр., Сега(орпуПи5 5рр., Ршех 5рр.. з загону Меїавзіїдтаїа, наприклад, Нуаіотта зрр., КПірісерпав 5рр., Воорпйи5 5рр.,

Атбріуотта 5рр., Наетарнпузаїї5 зрр., Оептасепіог з5рр., Їходе5 з5рр., Агдаз 5рр., ОтйНодогив 5рр., Оіобіиз 5рр.; з загону Мезовіїдтагїйа, наприклад, Оегптапувззиз 5рр., Огпйпопуззиз 5рр., Рпештопувз5ив 5рр.. з загону Ргозіїдтайїа, наприклад, СПеуїейеїййа 5рр., Рзогегдаїез5 5зрр., Муобіа 5рр., Оетодех 5рр., Меоїготбісшціа 5рр.; з загону Авііїдтаїйа, наприклад, Асагих5 5рр., Муосоріев 5рр., Рзогоріез 5рр., СПогіоріез 5рр.,

Оїодесієз зрр., Загсорієз з5рр., Моїоєдгез 5рр., Кпетідосорієз з5рр., МеоКпетідосоріев з5рр.,

Сугюоаіез 5рр., І атіповзіорієз в5рр..

Особливу увагу слід приділити дії проти бліх (Зірпопарієга, наприклад, Сіепосерпаїїдез 5рр.,

Еспідпорнада 5рр., Сегаорнуїив5 5рр., Ришех з5рр.), клещей (Нуаітіта 5рр., КПірісерпаив5 5рр.,

Воорпіиз5 з5рр., Атбіуотта 5рр., Наетарпузаїї5 5рр., Оегтасепіог 5рр., Іходез 5рр., Агдаз 5рр.,

Огпіїйодогиз зрр., Ообіиз 5рр.) та згадані вище Оіріега (Спгузорз 5рр., Табапизх 5рр., Мизса 5рр.,

Нуагоїаєа 5рр., Мизсіпа 5рр., Наетаїйобозса 5рр., Наетаїйобіа 5рр., Біотохуз 5рр., Раппіа 5рр.,

СПгузотуїа в5рр., Загсорпада з5рр., УМопІапіа з5рр., Савзіегорпйи5 зрр., Оевіеготуїа зрр.,

Оєдетадепа зрр., Нуродепта зрр., Оеєзіги5 5рр., ВНіпоезігив зрр., МеІорнадиз з5рр., Нірробозса 5рр.).

В одному варіанті здійснення композиції розчинний компонент містить /-1,2- ізопропіліденгліцерин, а вміст води в композиції становить не більше 5 мас. 95, переважно, не бо більше З мас. 965, більш переважно не більше 2 мас. 95, ще більш переважно не більше 1,5 мас. 9Уо, зокрема, не більше 1 мас. 95.

В іншому варіанті здійснення композиції розчинний компонент містить тільки 1,2- ізопропіліденгліцерин. Було визначено, що розчинність тиголанера лише у солкеталі перебуває у діапазоні близько 9,5-9,9 мас. 95. Несподівано було виявлено, що вона може бути збільшена до більш ніж 10,5 мас. 95 у солкеталі у присутності празиквантелу, зокрема, від 7,5 до 8,5 мас. 95 празиквантелу.

В іншому варіанті здійснення композиція містить: від 21 мас. 95 до «15 мас. 95 (переважно від 26 мас. 95 до «9 мас. 9Уо) празиквантелу; від 21 мас. 95 до «10 мас. 95 (переважно від 21,2 мас. 95 до «3 мас. 95) емодепсиду; від 21 мас. 95 до «15 мас. 95 (переважно від 27 мас. 95 до «11 мас. 9Уо) тиголанера; при цьому масові відсотки грунтуються на загальній масі композиції.

Переважно композиція містить: від 21 мас. 95 до «15 мас. 95 (переважно від 26 мас. 95 до «9 мас. 9Уо) празиквантелу; від 21 мас. 95 до «10 мас. 95 (переважно від 21,2 мас. 95 до «3 мас. 90) емодепсиду; від 21 мас. 95 до «15 мас. 95 (переважно від 27 мас. 95 до «11 мас. 9Уо) тиголанера; від 20 мас. 95 до «5 мас. 95 (переважно від 21 мас. 956 до «3 мас. 95) інших компонентів, крім розчинників; при цьому масові відсотки грунтуються на загальній масі композиції, а залишок до 100 мас. 95 становить 1,2-ізопропіліденгліцерин як розчинний компонент.

В іншому варіанті здійснення, композиція додатково містить антиоксидант. Ці антиоксиданти можуть, зокрема, захищати празиквантел та/або емодепсид від окиснення.

В іншому варіанті здійснення антиоксидантом є бутилгідроксианізол (ВНА) та/або бутилгідрокситолуол (ВНТ). Переважно представлені композиції містять ВНТ. У відповідності з іншим переважним варіантом здійснення представлені композиції містять ВНА та ВНТ.

В іншому варіанті здійснення композиція додатково містить кислоту. Ці кислоти переважно є карбоновими кислотами. Вони можуть діяти як стабілізатор.

В іншому варіанті здійснення кислота є молочною кислотою.

В іншому варіанті здійснення композиція містить: від 21 мас. 95 до «15 мас. 95 (переважно від 26 мас. 95 до «9 мас. 9Уо) празиквантелу; від 21 мас. 95 до «10 мас. 95 (переважно від 21,2 мас. 95 до «3 мас. 95) емодепсиду; від 21 мас. 95 до «15 мас. 95 (переважно від 27 мас. 95 до «11 мас. 9Уо) тиголанера; від 20,01 мас.9бю до х1 мас. (переважно від 20,1 мас.95 до «0,5 мас. бр) бутилгідроксіанізолу (ВНА) та/або бутилгідрокситолуолу (ВНТ); від 21 мас. 95 до «5 мас. 95 (переважно від 21,5 мас. 95 до «2,5 мас. 95) молочної кислоти; при цьому масові відсотки грунтуються на загальній масі композиції.

Переважно композиція містить: від 21 мас. 95 до «15 мас. 95 (переважно від 26 мас. 95 до «9 мас. 9Уо) празиквантелу; від 21 мас. 95 до «10 мас. 95 (переважно від 21,2 мас. 95 до «3 мас. 95) емодепсиду; від 21 мас. 95 до «15 мас. 95 (переважно від 27 мас. 95 до «11 мас. 9Уо) тиголанера; від 20,01 мас.9бю до х1 мас. (переважно від 20,1 мас.95 до «0,5 мас. бр) бутилгідроксіанізолу (ВНА) та/або бутилгідрокситолуолу (ВНТ); від 21 мас. 95 до «5 мас. 95 (переважно від 2,5 мас. 95 до «2,5 мас. 95) молочної кислоти; при цьому масові відсотки грунтуються на загальній масі композиції, а залишок до 100 мас. 95 становить 1,2-ізопропіліденгліцерин як розчинний компонент.

Присутність молочної кислоти дещо знижує розчинність о тиголанера у 1,2- ізопропіліденгліцерині. Тому переважно використовувати низькі концентрації молочної кислоти в композиціях, що містять тиголанер і 1,2-ізопропіліденгліцерин, а саме від 21 мас. 95 до «3 мас. 95 (переважно від 21 мас. 95 до «2,5 мас. 90) молочної кислоти.

Винахід відноситься до способу отримання композиції у відповідності з цим винаходом, що включає стадію розчинення активного інгредієнта або активних інгредієнтів, а також додаткових необов'язкових інгредієнтів в розчинному компоненті. Згідно з одним варіантом здійснення цей спосіб включає стадію розчинення празиквантелу, емодепсиду і тиголанера в розчинному компоненті.

Композиції готують шляхом змішування відповідних кількостей компонентів у відповідних ємностях; переважно, компоненти змішують до утворення прозорого розчину.

Згідно з одним варіантом здійснення композиції, що містить емодепсид і тиголанер, емодепсид може бути доданий перед тиголанером для полегшення розчинення тиголанера.

Відповідно до додаткового варіанту здійснення композиції, що містить празиквантел, емодепсид і тиголанер, празиквантел і емодепсид можуть бути додані перед тиголанером для 60 полегшення розчинення тиголанера.

Щоб прискорити кінетику розчинення, суміш може бути нагріта та/"або може бути докладено зсувальне зусилля.

Приготування представлених композицій може бути проведене в атмосфері інертного газу переважно сухого інертного газу, наприклад, шляхом захисту за допомогою азоту або аргону. "Сухий" інертний газ переважно означає, що газ містить менше 100 частин на мільйон (за об'ємом) води.

В цілому, було виявлено, що доцільно дозувати композиції згідно з винаходом таким чином, щоб за одне застосування вводилося близько від 1 мг до близько 100 мг активної сполуки, що розглядається, на кг маси тіла. Переважними у разі емодепсиду є від 1 мг до 20 мг, особливо від 1 мг до 10 мг активної сполуки на кг маси тіла; у випадку празиквантелу від 5 мг до 50 мг, зокрема від 5 мг до 20 мг активної сполуки на кг маси тіла; і у випадку тиголанера від 5 мг до 30 мг, зокрема від 10 мг до 20 мг на кг маси тіла.

Ще одним аспектом винаходу є композиція відповідно до цього винаходу для застосування як лікарський засіб.

Не прив'язуючись до будь-якої теорії, вважається, що тиголанер переважно діє системно, тобто проникає через шкіру і потрапляє в кровотік. Оскільки емодепсид та празиквантел діють проти ендопаразитів, вважається, що вони також діють системно.

Застосування може проходити як профілактично, і терапевтично.

Переважно, композиції відповідно до цього винаходу підходять для топікального нанесення, поливання або розпилення, причому нанесення розпиленням може здійснюватися, наприклад, з використанням розпилювача з насосом або аерозольного розпилювача (розпилювача під тиском). За особливими показаннями вказані препарати можна використовувати після розведення водою у вигляді крапель; у цьому випадку препарат повинен містити емульгуючі добавки.

Переважними формами нанесення є розпилювач з насосом, поливання та топікальне нанесення. Топікальне нанесення особливо переважно.

Цей винахід також охоплює композицію відповідно до цього винаходу для застосування при лікуванні та/або профілактиці паразитарних інфекцій у тварин.

Тварини переважно являють собою ссавців, таких як, наприклад, кішки, собаки або тхори.

В одному варіанті здійснення тварини є кішками.

В іншому варіанті здійснення паразити являють собою ендопаразити та ектопаразити.

В іншому варіанті здійснення паразити вибрані з групи, що складається з:

Ендопаразитів, вибраних з: Тохосага саї), Тохазсагіз Іеопіпа, Апсуіозіота Шваеєїопте,

Опсіпагіа 5іепосернаїа, Оіруїдішт сапіпит, Таєпіа Іаепіаєїогтіб5, Еспіпососси5 тиПосшагів,

З5 Авішовігтопауїн5 арзігивив, та Годіозігопдууїи5 5рр.;

Ектопаразитів, вибраних з: Сіепосерпаїіде5 5рр., Еспідпорпада з5рр., СіегаїорнпуПи5 5рр.,

Ршїех 5рр., Нуатта 5рр., НПірісерпа!ш5 5рр., Воорпіи5 5рр., Атбіуотта 5рр., Наетарпузаїїв5 5рр., Оептасепіог 5рр., Іходев 5рр., Агдаз 5рр., Огпійподогив 5рр., Оюобіив 5рр., Оіодесієз супоїї5,

Могоеєагез саїї, та їх комбінацій.

Тиголанер виявляє довгострокову ефективність. Таким чином, ці композиції можна наносити на тварину-господаря з інтервалами в 4 тижні або більше, переважно 8 тижнів або більше, більш переважно 10 тижнів або більше, зокрема 12 тижнів або більше.

Приклади

Цей винахід буде далі описано в наведених нижче прикладах, не обмежуючись ними.

Солкеталь уявляє собою 1,2-ізопропіліденгліцерин. Всі наведені приклади включають солкеталь, який вже містить 0,3 95 ВНА для загальної стабільності розчинника.

Приклади готували шляхом змішуванням інгредієнтів за допомогою мішалки. У композиції, що містять празиквантел і тиголанер, празиквантел додавали першим для полегшення розчинення тиголанера. У композиціях, що містять емодепсид та тиголанер, кращим варіантом є додавання емодепсиду першим для полегшення розчинення тиголанера. В композиціях, що містять празиквантел, емодепсид і тиголанер, кращим варіантом є додавання празиквантелу та емодепсиду першими для полегшення розчинення тиголанера. Всі приклади є однорідними розчинами. б

Приклад 1: до 100,0

Приклад 2: до 100,0

Приклад 3: до 100,0

Приклад 4:

Тиголанер..//./://// Ї 77/89 24 до 100,0

Приклад 5:

Тиголанер..///:///// ОЇ 89 2 до 100,0

Приклад 6:

Тиголанер..//./://// Ї 77/89 24 до 100,0

Приклад 7:

Тиголанер..//./:/ | 9 до 100,0

Приклад 8: до 100,0

Приклад 9:

Тиоланер.././:/:///Г/ | Я до 100,0

Приклад 10: до 100,0

Приклад 11:

Тиоланер.././:/://З | 7/9 22 до 100,0

Приклад 12: до 100,0

Приклад 13:

Тиоланер././:/// ЇЇ 7/9 2 до 100,0

Приклад 14: до 100,0

Приклад 15:

Тиголанер..//./:/ |! 9 1984 до 100,0

Приклад 16:

Тиголанер..//./:/ |! 9

Приклад 17:

Тиголанер..././:/ ЇЇ 9

Приклад 18:

Тиголанер..//:////ї77779

Приклад 19:

Тиголанер.7.././:/ ЇЇ 9

Приклад 20:

Приклад 21:

Приклад 22:

Приклад 23:

Приклад 24:

Приклад 25:

Біологічні приклади

А. Зведення результатів випробувань для тиголанера іп міїго, розкритих у МО 2014/122083:

Методи випробувань та результати вже описані у МО 2014/122083. Результати, розкриті в ньому для тиголанера (приклад Іс-2 УМО 2014/122083) для паразитів, що мають значення в області ветеринарії, резюмовані нижче:

Атбіуотіта пебгаєит: 100 95 ефективність при 100 ррт

Воорнпісз тісторіив - Оір тезі: 100 95 ефективність при 100 ррт

Воорнпісз тісторіив - ін'єкційний тест: 100 95 ефективність при 20 мкг/кліщ

Степосергаїйаез Геїїз - оральний тест: 100 95 ефективність при 100 ррт

Сієпосерпаїіаєз їеїї5 - контактний тест: 100 95 ефективність при 1 мкг/сме

І исіїйа сиргіпа: 100 95 ефективність при 100 ррт

Мизса дотевзіїса: 100 95 ефективність при 100 ррт

Впірісерна!и5 запдиіпеив - контактний тест: 100 95 ефективність при 1 мкг/см?

Іходез гісіпив - контактний тест: 100 95 ефективність при 1 мкг/см?

Атбріуотта Небгаєит - контактний тест: 100 95 ефективність при 1 мкг/см?

В. Зведення результатів випробувань для тиголанера на щурах іп-мімо, розкритих у мОг2014/122083:

Методи випробувань та результати вже описані у М/О 2014/122083. Результати для тиголанера (приклад Іс-2 УМО 2014/122083) для паразитів, що мають значення в області ветеринарії, резюмовані нижче:

Рептасепіог магіабіїї5 - системна активність іп мімо проти німф американських собачих кліщів на щурах: Ефективність »90 95 проти німф кліщів на 2-й день при нормі застосування 10 мг/кг.

Степосергаїйаез їеїї5 - системна активність іп мімо проти бліх у щурів: ефективність 295 95 на 2-й день та »90 95 на 9-й день при нормі застосування 10 мг/кг.

С. Дослідження ендопаразитів іп мімо: Ефективність препарату для топікального нанесення проти патентних інфекцій Тохосага саїї та Оіруїдіит сапіпит у експериментально інфікованих кішок.

Перед лікуванням 16 кішок були експериментально заражені Т. саїї (личинки яєць) та котячим штамом 0. сапіпит (з використанням інфікованих бліх б. ТеЇїз - пероральне та місцеве зараження).

У день - 1 у дослідження було включено 14 кішок з явними інфекціями як Т. саї), такі 0. сапіпит. Кішки були поділені на 2 групи по 7 кішок у кожній.

Досліджуваний ветеринарний продукт (МР) для топікального нанесення був композицією згідно з цим винаходом, що містить 1095 тиголанера, 7,94 95 празиквантелу і 1,98 95 емодепсиду (мас./об.) в розчині на основі солкеталю. ІМР вводили кішкам у групі ІМР (група 2) на день 0 у дозі 3,2 мг емодепсиду плюс 12,7 мг празиквантелу та 16 мг тиголанера/кг МТ (МТ - маса тіла), що відповідає 0,16 мл препарату для топікального нанесення/кг МТ. Кішки у групі 1 служили як негативна контрольна група. На 10-й день кішок піддавали евтаназії, а шлунково- кишкові гельмінти були виявлені під час розтину. Черв'яків ідентифікували та підрахували.

Розрахунки ефективності були засновані на кількості черв'яків, вилучених під час розтину у групі

ІМР, порівняно з негативною контрольною групою. Була використана така формула:

Ефективність (95)- 100х (Мсе-МО/Мс, де

Мс - середня геометрична кількість черв'яків/сколекс у негативній контрольній групі (група 1)

МІ - середня геометрична кількість черв'яків/сколекс у групі ІМР (група 2)

У всіх кішок у негативній контрольній групі були виявлені черв'яки Т. саї), а у 5 кішок були виявлені сколекси 0. сапіпит. Ефективність 100 95 була отримана у групі ІМР як проти Т. саї), і проти 0. сапіпит.

Небажаних явищ (НЯ) не було.

О. Дослідження ектопаразитів іп мімо: Ефективність препарату для топікального нанесення проти експериментальних кліщів та інвазій бліх у кішок.

На 50-4 в дослідження було включено дванадцять кішок. На 50-1 кішок експериментально заражали кліщами Іходез гісіпих, яких враховували без видалення на 50 0 (для розподілу за групами), видаляли та враховували на 50 2 (ефективність лікування). На 50 0 шість кішок лікували одноразово топікальним нанесенням дози 14 мг тиголанера 4-3 мг емодепсиду «12 мг празиквантелу на кг маси тіла. Шість кішок служили як безліковий контроль.

ЇМР містила 1095 (м/0б) тиголанера, 8,58 95 (м/0б) празиквантелу та 2,14 95 (м/об) емодепсиду в розчині на основі солкеталю.

Кожні два тижні кішок експериментально заражали кліщами та бліхами. Ефективність ІМР визначали шляхом порівняння числа кліщів та бліх в експериментальній групі та контрольній групі. ЩЩоденно спостерігали за загальним станом.

Таблиця 1

План дослідження г Кількість Лікування та День Дні зараження та підрахунки рупа : . ет тх - кішок дозування лікування Блохи"" С. їевїїв

ІМР (14 мг Зараження: Зараження: 4 тиголанера «3 мг 50-1,16,29,43,57, 1501, 15, 42, 56, 71, емодепсиду «12 мг 72, 85 78 празиквантел Підрахунок (48 годин): | Підрахунок: 2 н/ н/ ЗО ОО, 2, 18, 31, 45, 59,1 50 2, 16, 29, 43, 57,

А А 174,87 72, 85 " Кожна кішка була заражена 20 самками та 20 самцями кліщів ІЇходез гісіпив. "7" Кожна кішка була заражена 100 С геїв.

Таблиця 2

Ефективність проти бліх та кліщів на основі середнього арифметичного

Ефективність проти бліх 5016 | 50291 5043 | 5057 | 5072 | 50 85 й 100,00 | 99,09 | 100,00 | 100,00 | 100,00 | 100,00 | 99,59

Ефективність проти кліщів 5р18 | 5031) 5045 | 5059 | 5074 | 5087 й щ 100,00 | 100,00 | 100,00 | 97,60 | 100,00 | 100,00 | 100,00

Ефективність (299 95) проти бліх можна було заявити протягом усіх днів дослідження аж до

БО 85.

Терапевтична ефективність (290 95) проти кліщів може бути заявлена при 50 2, а профілактична ефективність проти кліщів може бути заявлена аж до 50 87.

ЇМР дуже добре переносився кішками при одноразовому місцевому застосуванні. Небажаних явищ, пов'язаних із лікуванням ІМР, під час цього дослідження не було.

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Композиція для лікування та/або профілактики паразитарних інфекцій, де зазначена композиція містить відносно загальної маси композиції: 6-9 мас. 95 празиквантелу, 1,2-3 мас. 95 емодепсиду, 7-11 мас. 95 тиголанеру, та 1,2-ізопропіліденгліцерину.

2. Композиція за п. 1, в якій вміст води становить не більше 5 мас. 95.

3. Композиція за п. 1 або 2, яка додатково містить антиоксидант.

4. Композиція за п. З, в якій антиоксидант являє собою бутилгідроксіанізол (ВНА) і/або бутилгідрокситолуол (ВНТ).

5. Композиція за будь-яким із пп. 1-4, яка додатково містить кислоту.

6. Композиція за п. 5, в якій кислота являє собою молочну кислоту.

7. Спосіб одержання композиції за п. 1, який включає стадію розчинення празиквантелу, емодепсиду та тиголанеру у 1,2-ізопропіліденгліцерині.

8. Композиція за будь-яким із пп. 1-6 для застосування як лікарського засобу.

9. Композиція за будь-яким із пп. 1-6 для лікування та/або профілактики паразитарних інфекцій у тварин.

10. Композиція за п. 9, в якій паразити являють собою ендопаразитів й ектопаразитів.

11. Композиція за п. 9 або 10, в якій паразити вибрані з групи, що складається з: ендопаразитів, вибраних із: Тохосага саїй, Тохазсагів Іеопіпа, Апсуїозіота Шшвраеюгтте, Опсіпагіа 5Іепосерна!а, Оіруїйййшт сапіпит, Таепіа Іаепіаеїоптіх, ЕсРіпососсиє / тиПіосиагів, Аешовзігопду! 5 абвзігивзив і Тодіозігопду!ив 5рр.; ектопаразитів, вибраних із: Сіепосерна/аез 5рр., Еспідпорнада зрр., Сіегаїорнупив 5рр., Риех

5рр., Нуаїтта 5рр., ННРірісерна!з5 5рр., Воорпйи5 в5рр., Атбіуотта 5рр., Наетарнузаїїв5 врр.,

ПРегптасепіог врр., Їходе5 5рр., Агудаз врр., Отййподогив 5рр., Опобіив 5рр., Огодесіев супоїїв, Мооеагез саїї, та їх комбінацій.