TW202122079A

TW202122079A - 用於控制寄生蟲之組成物

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Publication number: TW202122079A
Application number: TW109127331A
Authority: TW
Inventors: 文卡達蘭加拉歐卡尼康堤; 艾瑞斯西普; 伊莉莎白費德胡斯; 大衛賽吉爾; 加百烈彼得里
Original assignee: 德商拜耳動物保健有限公司
Priority date: 2019-08-14
Filing date: 2020-08-12
Publication date: 2021-06-16
Also published as: US12502390B2; EP4013388A1; KR20220054319A; CA3147171A1; AU2020328863B2; CN114698369A; JP2022544537A; IL290597A; BR112022002623A2; CR20220112A; ECSP22012650A; DOP2022000035A; PH12022550328A1; UA128873C2; UY38841A; JP7596359B2; CO2022002898A2; CN120478592A; AU2020328863A1; US20260007662A1

Abstract

本發明係關於一種組成物，其包含泰格藍喏(tigolaner)和視需要的殺內寄生蟲劑，其製造方法及其作為控制寄生蟲的藥劑之用途。

Description

用於控制寄生蟲之組成物

用於控制寵物諸如貓外寄生蟲之調配物可以所謂的沾點(spot-on)調配物投予。沾點治療可包裝成單獨劑量的液體且通常藉由將液體倒在寵物的背部上(例如，肩膀之間)施用。從該處，該活性劑被吸收進入寵物全身及/或分佈在寵物皮膚上且因此可作用。

WO 2008/080542 A2揭示一種用於控制動物上寄生蟲之組成物，其包含芬普尼(fipronil)、氟滅寧(flumethrin)、脂族環狀碳酸鹽和脂族環狀或非環聚醚。WO 2005/105034 A1係關於一種物質之組成物，其包含：a)0.1-60重量%的活性擬除蟲菊酯化合物；b)7.5-30.0重量%的呋蟲胺(dinotefuran)及/或呋蟲胺衍生物；c)27.5-62.5重量%的有機溶劑，其來自甲基吡咯啶酮、脂族醇和環狀碳酸酯、脂族環狀或非環狀醚的類別和這些的混合物；d)0-5重量%的水；e)0-0.5重量%的酚類抗氧化劑(phenolic antioxidants)；和g)0-0.5重量%的有機酸。

艾默德斯(emodepside)(環[(R)-乳醯基-N-甲基-L-白胺醯基-(R)-3-(對-末啉基苯基)乳醯基-N-甲基-L-白胺醯基-(R)-乳醯基 -N-甲基-L-白胺醯基-(R)-3-(對-末啉基苯基)乳醯基-N-甲基-L-白胺醯基)為一種有效對抗許多胃腸道線蟲之驅蟲藥。下示分子結構可描述為環狀八酯肽，一種酯肽為其中其醯胺基中之一或多者以對應酯基置換之肽。在一技術規模上艾默德斯可藉由天然物質PF1022A衍生獲得，其中兩個氫原子被末啉環交換。

WO 93/19053 A1(EP 0 634 408 A1)揭示一種通式之化合物：

其中A為具有適當取代基之苯甲基或具有適當取代基之苯基，A^a為具有適當取代基之苯甲基或具有適當取代基之苯基，B和D皆為低級烷基，C係氫或低級烷基，及其醫藥上可接受的鹽。

EP 0 662 326 A2關於用於吡喹酮(praziquantel)和依西太爾(epsiprantel)用於增強殺內寄生蟲組成物中環狀酯肽之殺內寄生蟲活性之用途。

US 2003/125244 A1關於包含環狀酯肽之可經皮投予的組成物、其製備及其用於控制內寄生蟲之用途。在根據此專利申請案之組成物中，該活性化合物也可以與具有對抗致病內寄生蟲活性之增效劑或其他化合物旳混合物存在。該等活性化合物所給出之實例為L-2,3,5,6-四氫-6-苯基咪唑并噻唑、苯并咪唑基胺甲酸酯(benzimidazole carbamates)，諸如非斑太(febantel)，此外派拉替(pyrantel)、吡喹酮和伊維菌素(ivermectin)。

US 2008/255037 A1關於外部施用之組成物，其包含艾默德斯和吡喹酮或依西太爾和1,2-異亞丙基甘油、其製備及其用於控制內寄生蟲之用途。

吡喹酮和依西太爾具有下列結構：

名為Profender®之動物用驅蟲產品可在市場上獲得。這些包括Profender®貓用之沾點溶液，其含有艾默德斯和吡喹酮作為活性組分及丁基羥甲氧苯、異亞丙基甘油和乳酸作為賦形劑。

泰格藍喏(WHO藥物資訊，第31冊，第2號，2017，341頁)為具有下列結構之獸醫用抗寄生蟲劑：

泰格藍喏係描述於WO 2014/122083 A1的表3中Ic-2結構。舉例來說，泰格藍喏亦在WO 2016/177619 A1的實施例3中(39頁)提及。關於該等化合物的合成之國際專利申請案為例如：WO 2014/012975 A1、WO 2015/078846 A1、WO 2015/078847 A1、WO 2015/150302 A1、WO 2015/181139 A1和WO 2016/026789 A1。

因為現代製藥應符合各種需求，例如關於活性程度(例如，活性化合物的血漿濃度)、作用期間、作用範圍、施用範圍、毒性、活性化合物之組合、與調配助劑之組合，且因為可能產生抗藥性，所以永遠不能認為新穎藥物的開發是完全的，並對具有至少在某些方面優於已知組成物的優點之新穎組成物持續有很大的需求。

為了使寵物主人能夠以盡可能簡單的方式施用殺蟲活性化合物，另外更希望提供一種可外部施用的組成物，在本申請案的情況下的外部施用通常意指施用於動物的皮膚或外衣。

該等組成物需要符合另外的標準，例如：

- 效力(特別是其中活性化合物全身作用)

- 目標動物安全性、使用者安全性

- 耐受良好

- 便利性

本發明係關於一種根據請求項1和另一實施態樣中根據請求項5之組成物、根據請求項14之方法、根據請求項15之用作為藥物之組成物及根據請求項16之用於治療及/或預防動物的寄生蟲感染之組成物。有利的實施態樣為附屬項之標的。除非上下文另有明確指示，否則彼等可自由組合。

因此本發明之一個實施態樣為一種包含泰格藍喏和1,2-異亞丙基甘油之組成物。該組成物較佳可包含

1重量%至

15重量%的含量之泰格藍喏；根據另外的較佳實施態樣，組成物可含有

1重量 %至

11重量%或

7重量%至

11重量%或

1重量%至

9.5重量%或

7重量%至

9.5重量%的含量之泰格藍喏。組成物視需要另外包含吡喹酮，其較佳濃度為

1重量%至

15重量%(較佳

6重量%至

9重量%)。在含有泰格藍喏和丙酮縮甘油但不含有吡喹酮的根據本發明之組成物中，該泰格藍喏的含量較佳為<10重量%，更佳<9.5重量%。

根據另一實施態樣，本發明包含一種包含吡喹酮、艾默德斯和溶劑組分之組成物另外包含泰格藍喏。這些物質具有上述段落中已經定義的結構。根據此實施態樣之組成物擴充吡喹酮和艾默德斯的殺內寄生蟲作用與泰格藍喏的殺外寄生蟲劑作用。特別地，可控制絛蟲、吸蟲、線蟲、棘頭蟲、蚤和蜱。

除另有規定外，溶劑組分較佳含有適合於活性藥物組分之經皮施用的溶劑諸如DMSO、NMP、2-吡咯啶酮、二甲基乙醯胺(DMAc)、甘油縮甲醛(glycerine formal)(亦稱為環亞甲基甘油醚(glycerol formal))、四甘醇、磷酸三乙酯(triethylphosphate)、碳酸丙烯酯或1,2-異亞丙基甘油(亦稱為丙酮縮甘油)。

藉由控制致病內寄生蟲，其意欲降低疾病、死亡率和減少性能(例如肉、奶、羊毛、皮革、蛋、蜂蜜等等的生產中)，以使藉由使用該等活性化合物可能更經濟和更簡單地飼養動物。該致病內寄生蟲包括絛蟲、吸蟲、線蟲和棘頭蟲：

吡喹酮尤其控制下列之內寄生蟲：

來自擬葉目(Pseudophyllidea)，例如：廣節裂頭絛蟲屬(Diphyllobothrium spp.)、螺旋體蟲屬(Spirometra spp.)、裂頭絛蟲屬(Schistocephalus spp.)、舌狀絛蟲屬(Ligula spp.)、吸葉絛蟲屬(Bothridium spp.)、大複殖門絛蟲屬(Diphlogonoporus spp.)。

來自圓葉絛蟲目(Cyclophyllidea)，例如：中殖孔屬絛蟲屬(Mesocestoides spp.)、裸頭絛蟲屬(Anoplocephala spp.)、副裸頭絛蟲屬((Paranoplocephala spp.)、莫尼茨絛蟲屬(Moniezia spp.)、繸體絛蟲屬(Thysanosomsa spp.)、曲子官絛蟲屬(Thysaniezia spp.)、無卵黃腺絛蟲(Avitellina spp.)、史提拉絛蟲屬(Stilesia spp.)、錫帶絛蟲屬(Cittotaenia spp.)、安迪亞絛蟲屬(Andyra spp.)、伯特絛蟲屬(Bertiella spp.)、帶絛蟲屬(Taenia spp.)、棘球絛蟲屬(Echinococcus spp.)、泡尾絛蟲屬(Hydatigera spp.)、戴文絛蟲屬(Davainea spp.)、雷氏絛蟲屬(Raillietina spp.)、包膜絛蟲屬(Hymenolepis spp.)、瘍棘殼絛蟲屬(Echinolepis spp.)、棘葉絛蟲屬(Echinocotyle spp.)、雙睪屬(Diorchis spp.)、瓜實絛蟲屬(Dipylidium spp.)、約優克斯絛蟲屬(Joyeuxiella spp.)、雙孔絛蟲屬(Diplopylidium spp.)。

來自單殖吸蟲亞綱(Monogenea)，例如：三代蟲屬(Gyrodactylus spp.)、指標蟲屬(Dactylogyrus spp.)、多盤吸蟲屬(Polystoma spp.)。

來自複殖亞綱(Digenea)，例如：複口吸蟲屬(Diplostomum spp.)、莖雙穴吸蟲屬(Posthodiplostomum spp.)、血吸蟲屬(Schistosoma spp.)、毛畢屬(Trichobilharzia spp.)、毛樣線蟲屬(Ornithobilharzia spp.)、澳畢吸蟲屬(Austrobilharzia spp.)、巨畢吸蟲屬(Gigantobilharzia spp.)、彩蚴吸蟲屬(Leucochloridium spp.)、短咽吸蟲屬(Brachylaima spp.)、棘口吸蟲屬(Echinostoma spp.)、棘緣吸蟲屬(Echinoparyphium spp.)、棘隙吸蟲屬(Echinochasmus spp.)、低頸吸蟲屬(Hypoderaeum spp.)、肝吸蟲屬(Fasciola spp.)、擬片形吸蟲屬(Fasciolides spp.)、薑片蟲屬(Fasciolopsis spp.)、環腸吸蟲屬(Cyclocoelum spp)、盲腔屬(Typhlocoelum spp.)、雙口吸蟲屬(Paramphistomum spp.)、杯殖吸蟲屬(Calicophoron spp.)、盤吸蟲屬 (Cotylophoron spp.)、巨盤吸蟲屬(Gigantocotyle spp.)、菲策吸蟲屬(Fischoederius spp.)、腹袋吸蟲屬(Gastrothylacus spp.)、背孔吸蟲屬(Notocotylus spp.)、下彎吸蟲屬(Catatropis spp.)、斜睾吸蟲屬(Plagiorchis spp.)、前殖吸蟲屬(Prosthogonimus spp.)、雙腔吸蟲屬(Dicrocoelium spp.)、闊盤吸蟲屬(Eurytrema spp.)、鮭吸蟲屬(Troglotrema spp.)、並殖吸蟲屬(Paragonimus spp.)、肛瘤吸蟲屬(Collyriclum spp.)、隱孔吸蟲屬(Nanophyetus spp.)、後睾吸蟲屬(Opisthorchis spp.)、支睪吸蟲屬(Clonorchis spp.)、次睾吸蟲屬(Metorchis spp.)、異形吸蟲屬(Heterophyes spp.)、後殖吸蟲屬(Metagonimus spp.)。

艾默德斯尤其控制下列之內寄生蟲：

來自埃諾甫目(Enoplida)，例如：鞭蟲(Trichuris spp.)、毛細線蟲屬(Capillaria spp.)、線蟲屬(Trichomosoides spp.)、旋毛蟲屬(Trichinella spp.)。

來自小桿亞綱(Rhabditia)，例如：細頸線蟲屬(Micronema spp.)、糞桿線蟲屬(Strongyloides spp.)、肺線蟲屬(Aelurostrongylus spp.)、短竇圓線蟲(Troglostrongylus brevior)。

來自圓線蟲目(Strongylida)，例如：圓線蟲屬(Stronylus spp.)、三齒線蟲屬(Triodontophorus spp.)、食道齒線蟲屬(Oesophagodontus spp.)、毛線線蟲屬(Trichonema spp.)、輻首線蟲屬(Gyalocephalus spp.)、柱咽線蟲屬(Cylindropharynx spp.)、盆口線蟲屬(Poteriostomum spp.)、線蟲屬(Cyclococercus spp.)、杯冠線蟲屬(Cylicostephanus spp.)、食道口線蟲屬(Oesophagostomum spp.)、夏桕線蟲屬(Chabertia spp.)、冠尾線蟲屬(Stephanurus spp.)、鉤蟲屬(Ancylostoma spp.)、彎口線蟲屬(Uncinaria spp.)、仰口線蟲屬 (Bunostomum spp.)。

球首線蟲屬(Globocephalus spp.)、比翼線蟲屬(Syngamus spp.)、節蟲屬(Cyathostoma spp.)、後圓線蟲屬(Metastrongylus spp.)、網尾線蟲屬(Dictyocaulus spp.)、繆勒線蟲屬(Muellerius spp.)、原圓線蟲屬(Protostrongylus spp.)、新圓線蟲屬(Neostrongylus spp.)、囊尾線蟲屬(Cystocaulus spp.)、肺圓線蟲屬(Pneumostrongylus spp.)、指尾線蟲屬(Spicocaulus spp.)、鹿圓線蟲屬(Elaphostrongylus spp.)、副麂圓線蟲屬(Parelaphostrongylus spp.)、環體線蟲屬(Crenosoma spp.)、副環體線蟲屬(Paracrenosoma spp.)、住血線蟲屬(Angiostrongylus spp.)、肺線蟲屬(Aelurostrongylus spp.)、類絲線蟲屬(Filaroides spp.)、副類絲線蟲屬(Parafilaroides spp.)、毛圓線蟲屬(Trichostrongylus spp.)、血矛線蟲屬(Haemonchus spp.)、奧斯特線蟲屬(Ostertagia spp.)、馬歇爾線蟲屬(Marshallagia spp.)、古柏線蟲屬(Cooperia spp.)、細頸線蟲(Nematodirus spp.)、胃圓線蟲屬(Hyostrongylus spp.)、尖頭胃線蟲屬(Obeliscoides spp.)、裂口線蟲屬(Amidostomum spp.)、壺肛線蟲屬(Ollulanus spp.)。

來自尖尾線蟲目(Oxyurida)，例如：尖尾線蟲屬(Oxyuris spp.)、蟯蟲(Enterobius spp.)、楔尾屬(Passalurus spp.)、管線屬(Syphacia spp.)、光尾屬(Aspiculuris spp.)、盲腸屬(Heterakis spp.)。

來自蛔蟲屬(Ascaridia)之目，例如：蛔蟲屬(Ascaris spp.)、弓蛔屬(Toxascaris spp.)、弓首屬(Toxocara spp.)、馬迴蟲(Parascaris spp.)、異尖屬(Anisakis spp.)、禽蛔蟲屬(Ascaridia spp.)。

來自旋尾目(Spirurida)，例如：颚口屬(Gnathostoma spp.)、泡翼線蟲屬(Physaloptera spp.)、吸吮屬(Thelazia spp.)、筒線蟲屬(Gongylonema spp.)、柔線蟲屬(Habronema spp.)、副柔屬 (Parabronema spp.)、德拉西屬(Draschia spp.)、龍線屬(Dracunculus spp.)。

來自絲蟲目(Filariida)，例如：冠絲蟲屬(Stephanofilaria spp.)、副絲蟲屬(Parafilaria spp.)、鬃絲蟲屬(Setaria spp.)、羅阿絲蟲屬(Loa spp.)、惡絲蟲屬(Dirofilaria spp.)、棉鼠絲蟲屬(Litomosoides spp.)、布魯絲蟲屬(Brugia spp.)、吳策絲蟲屬(Wuchereria spp.)、盤尾蟲屬(Onchocerca spp.)。

來自大棘吻目(Gigantorhynchida)，例如：細頸屬(Filicollis spp.)、念珠屬(Moniliformis spp.)、巨吻屬(Macracanthorhynchus spp.)、前睾屬(Prosthenorchis spp.)。

泰格藍喏針對之害蟲包括：

來自蝨目(Anoplura)，例如：血蝨屬(Haematopinus spp.)、長顎蝨屬(Linognathus spp.)、管蝨屬(Solenopotes spp.)、蝨屬(Pediculus spp.)、陰蝨屬(Pthirus spp.)；

來自食毛目(Mallophaga)，例如：毛羽蝨屬(Trimenopon spp.)、禽蝨屬(Menopon spp.)、Eomenacanthus屬、雞蝨屬(Menacanthus spp.)、犬食毛蝨屬(Trichodectes spp.)、貓羽蝨屬屬(Felicola spp.)、畜蝨屬(Damalinea spp.)、牛羽蝨屬(Bovicola spp.)；

來自雙翅目(Diptera)、短角亞目(Brachycera)，例如：斑虻屬(Chrysops spp.)、虻屬(Tabanus spp.)、家蠅屬(Musca spp.)、齒股蠅屬(Hydrotaea spp.)、家蠅屬(Muscina spp.)、角蠅屬(Haematobosca spp.)、血蠅屬(Haematobia spp.)、廄螫蠅屬(Stomoxys spp.)、廁蠅屬(Fannia spp.)、舌蠅屬(Glossina spp.)、綠蠅屬(Lucilia spp.)、紅頭麗蠅屬(Calliphora spp.)、火蠅屬(Auchmeromyia spp.)、瘤蠅屬(Cordylobia spp.)、錐蠅屬(Cochliomyia spp.)、金蠅屬(Chrysomyia spp.)、麻蠅屬 (Sarcophaga spp.)、污蠅屬(Wohlfartia spp.)、胃蠅屬(Gasterophilus spp.)、歐特羅尼亞蠅屬(Oesteromyia spp.)、皮蠅屬(Oedemagena spp.)、牛蠅屬(Hypoderma spp.)、狂蠅屬(Oestrus spp.)、鼻狂蠅(Rhinoestrus spp.)、蜱蠅屬(Melophagus spp.)、蝨蠅屬(Hippobosca spp.)；

來自雙翅目(Diptera)、長角亞目(Nematocera)，例如：家蚊屬(Culex spp.)、斑蚊屬(Aedes spp.)、瘧蚊屬(Anopheles spp.)、庫蠓屬(Culicoides spp.)、白蛉屬屬(Phlebotomus spp.)、蚋屬(Simulium spp.)。

來自蚤目(Siphonaptera)，例如：頭梳蚤屬(Ctenocephalides spp.)、禽毒蚤(Echidnophaga spp.)、角葉蚤屬(Ceratophyllus spp.)、蚤屬(Pulex spp.)。

後氣亞目(Metastigmata)，例如：璃眼蜱屬(Hyalomma spp.)、扇頭蜱屬(Rhipicephalus spp.)、牛蜱屬(Boophilus spp.)、花蜱屬(Amblyomma spp.)、血蜱屬(Haemaphysalis spp.)、革蜱屬(Dermacentor spp.)、硬蜱屬(Ixodes spp.)、銳緣蜱屬(Argas spp.)、鈍緣蜱屬(Ornithodorus spp.)、殘喙蜱(Otobius spp.)；

來自中氣亞目(Mesostigmata)，例如：刺皮蟎屬(Dermanyssus spp.)、禽剌蟎屬(Ornithonyssus spp.)、肺刺蟎屬(Pneumonyssus spp.)。

前氣亞目(Prostigmata)，例如：姬蟄蟎屬(Cheyletiella spp.)、綿羊疥蟎屬(Psorergates spp.)、肉蟎屬(Myobia spp.)、脂蟎屬(Demodex spp.)、新恙蟎屬(Neotrombicula spp.)；

來自無氣亞目(Astigmata)，例如：粉蟎屬(Acarus spp.)、癬蟎屬(Myocoptes spp.)、癢蟎屬(Psoroptes spp.)、皮蟎屬(Chorioptes spp.)、恙蟲屬(Otodectes spp.)、疥蟎屬(Sarcoptes spp.)、耳蟎屬 (Notoedres spp.)、膝疥蟎屬(Knemidocoptes spp.)、新膝疥蟎屬(Neoknemidocoptes spp.)、氣囊蟎屬(Cytodites spp.)、氣囊蟎屬(Cytodites spp.)、雞雛蟎屬(Laminosioptes spp.)。

可特別強調對抗下列的作用：蚤(蚤目(Siphonaptera)，例如，頭梳蚤屬(Ctenocephalides spp.)、禽毒蚤(Echidnophaga spp.)、角葉蚤屬(Ceratophyllus spp.)、蚤屬(Pulex spp.))、蜱(璃眼蜱屬(Hyalomma spp.)、扇頭蜱屬(Rhipicephalus spp.)、牛蜱屬(Boophilus spp.)、花蜱屬(Amblyomma spp.)、血蜱屬(Haemaphysalis spp.)、革蜱屬(Dermacentor spp.)、硬蜱屬(Ixodes spp.)、銳緣蜱屬(Argas spp.)、鈍緣蜱屬(Ornithodorus spp.)、殘喙蜱(Otobius spp.))及上述雙翅目(Diptera)(斑虻屬(Chrysops spp.)、虻屬(Tabanus spp.)、家蠅屬(Musca spp.)、齒股蠅屬(Hydrotaea spp.)、家蠅屬(Muscina spp.)、角蠅屬(Haematobosca spp.)、血蠅屬(Haematobia spp.)、廄螫蠅屬(Stomoxys spp.)、廁蠅屬(Fannia spp.)、舌蠅屬(Glossina spp.)、綠蠅屬(Lucilia spp.)、紅頭麗蠅屬(Calliphora spp.)、火蠅屬(Auchmeromyia spp.)、瘤蠅屬(Cordylobia spp.)、錐蠅屬(Cochliomyia spp.)、金蠅屬(Chrysomyia spp.)、麻蠅屬(Sarcophaga spp.)、污蠅屬(Wohlfartia spp.)、胃蠅屬(Gasterophilus spp.)、歐特羅尼亞蠅(Oesteromyia spp.)、皮蠅(Oedemagena spp.)、牛蠅(Hypoderma spp.)、狂蠅(Oestrus spp.)、鼻狂蠅(Rhinoestrus spp.)、蝨蠅屬(Melophagus spp.)、蝨蠅屬(Hippobosca spp.))。

在一個實施態樣之組成物中，溶劑組分包含1,2-異亞丙基甘油且和組成物的含水量最多5重量%，較佳最多3重量%，更佳最多2重量%，甚至更佳最多1.5重量%，特別是最多1重量%。

在組成物之另一實施態樣中，溶劑組分僅包含1,2-異亞丙基甘油。泰格藍喏僅在丙酮縮甘油的溶解度已確定在約9.5-9.9% w/w的範圍內。令人驚訝地發現在吡喹酮存在情況下，其在丙酮縮甘油中可增加至大於10.5% w/w，特別是7.5至8.5% w/w的吡喹酮。

在另一實施態樣中，組成物包含：

1重量%至

15重量%(較佳

6重量%至

9重量%)吡喹酮；

1重量%至

10重量%(較佳

1.2重量%至

3重量%)艾默德斯；

1重量%至

15重量%(較佳

7重量%至

11重量%)泰格藍喏；其中重量百分比係以組成物之總重量為基準計。

較佳地組成物包含：

1重量%至

15重量%(較佳

6重量%至

9重量%)吡喹酮；

1重量%至

10重量%(較佳

1.2重量%至

3重量%)艾默德斯；

1重量%至

15重量%(較佳

7重量%至

11重量%)泰格藍喏

0重量%至

5重量%(較佳

1重量%至

3重量%)除溶劑外的其他組分；其中重量百分比係以組成物之總重量為基準計及至100重量%之餘額由作為溶劑組分之1,2-異亞丙基甘油組成。

在另一實施態樣中，該組成物包含抗氧化劑。此等抗氧化劑特別可防止吡喹酮及/或艾默德斯氧化。

在另一實施態樣中，抗氧化劑為丁基羥基甲氧苯(BHA)及/或丁基羥基甲苯(BHT)。較佳地本組成物含有BHT。根據另一較佳實施態樣，本組成物含有BHA和BHT。

在另一實施態樣中，組成物另外包含酸。此等酸較佳為羧酸。彼等可充當安定劑。

在另一實施態樣中，酸為乳酸。

在另一實施態樣中，組成物包含：

1重量%至

15重量%(較佳

6重量%至

9重量%)吡喹酮；

1重量%至

10重量%(較佳

1.2重量%至

3重量%)艾默德斯；

1重量%至

15重量%(較佳

7重量%至

11重量%)泰格藍喏；

0.01重量%至

1重量%(較佳

0.1重量%至

0.5重量%)丁基羥基甲氧苯(BHA)及/或丁基羥基甲苯(BHT)；

1重量%至

5重量%(較佳

1.5重量%至

2.5重量%)乳酸；其中重量百分比係以組成物之總重量為基準計。

較佳地組成物包含：

1重量%至

15重量%(較佳

6重量%至

9重量%)吡喹酮(praziquantel)；

1重量%至

10重量%(較佳

1.2重量%至

3重量%)艾默德斯；

1重量%至

15重量%(較佳

7重量%至

11重量%)泰格藍喏；

0.01重量%至

1重量%(較佳

0.1重量%至

0.5重量%)丁基羥基甲氧苯(BHA)及/或丁基羥基甲苯(BHT)；

1重量%至

5重量%(較佳

1.5重量%至

2.5重量%)乳酸；其中重量百分比係以組成物之總重量為基準計及至100重量%之餘額由作為溶劑組分之1,2-異亞丙基甘油組成。

乳酸的存在會略為降低泰格藍喏在1,2-異亞丙基甘油中的溶解度。因此較佳在含有泰格藍喏和1,2-異亞丙基甘油之組成物中使用低濃度的乳酸，亦即

1重量%至

3重量%(較佳

1重量%至

2.5重量%)乳酸。

本發明亦關於一種製造根據本發明組成物之方法，其包含將活性成分或活性成分等以及視需要之其他成分溶解在溶劑組分中的步驟。根據一個實施態樣，此方法包含將吡喹酮、艾默德斯和泰格藍喏在溶解溶劑組分中的步驟。

組成物係藉由在適當容器中混合適當量的組分而製備；較佳地，混合組分直到形成澄清溶液。

根據一個實施態樣，在含有艾默德斯和泰格藍喏之組成物中，艾默德斯可在泰格藍喏之前添加以促進泰格藍喏的溶解。

根據另一實施態樣，在含有吡喹酮、艾默德斯和泰格藍喏之組成物中，吡喹酮和艾默德斯可在泰格藍喏之前添加以促進泰格藍喏的溶解。

為了加速溶解動力學，可將混合物加熱及/或施加剪力。

本發明組成物之製備可在惰性氣體下進行，較佳乾燥惰性氣體，例如，用氮氣和氬氣覆蓋。“乾燥”惰性氣體較佳意指該氣體含有少於100ppm(每體積)的水。

通常，已發現計量根據本發明之組成物以使每次施用每公斤體重投予從約1至約100mg之討論中的活性化合物是有利的。在艾默德斯之情況中較佳為每kg體重從1至20mg(特別是從1至10mg)的活性化合物；在吡喹酮之情況中每kg體重從5至50mg(特別是從5至20mg)的活性化合物；及在泰格藍喏之情況中每kg體重5至30mg，特別是10至20mg。

本發明之另一態樣為一種用作為藥物的根據本發明之組成物。

不受任何理論的束縛，咸信泰格藍喏主要全身地作用，即其穿透皮膚並進入血液循環。由於艾默德斯和吡喹酮對內寄生蟲起作用，咸信彼等也可全身地作用。

施用可預防性和治療性地發生。

較佳地，根據本發明之組成物適合於沾點(spot-on)、澆淋(pour-on)或噴霧施用，其中可進行噴霧施用，例如使用泵噴霧或氣溶膠噴霧(加壓噴霧)。對於特定的適應症，也可在用水稀釋後以浸漬使用調配物；在此情況下，該調配物應包含乳化添加劑。

較佳施用形式為泵噴霧、澆淋和沾點。該沾點施用為非常特佳的。

本發明亦包括一種用於治療及/或預防動物的寄生蟲感染的根據本發明之組成物。

該等動物較佳為哺乳動物，例如貓、狗或雪貂。

在一個實施態樣中，該等動物為貓。

在另一實施態樣中，該等寄生蟲為內寄生蟲和外寄生蟲。

在另一實施態樣中，該等寄生蟲係選自由下列所組成之群組：

內寄生蟲，其係選自：貓蛔蟲(Toxocara cati)、獅蛔蟲(Toxascaris leonina)、貓鉤蟲(Ancylostoma tubaeforme)、狹頭鉤蟲(Uncinaria stenocephala)、犬絛蟲(Dipylidium caninum)、帶狀絛蟲(Taenia taeniaeformis)、多房型棘球縧蟲(Echinococcus multiocularis)、貓肺蟲(Aelurostrongylus abstrusus)和竇圓線蟲(Troglostrongylus spp.)；

外寄生蟲，其係選自：頭梳蚤屬(Ctenocephalides spp.)、禽毒蚤(Echidnophaga spp.)、角葉蚤屬(Cteratophyllus spp.)、蚤屬(Pulex spp.)、璃眼蜱屬(Hyalomma spp.)、扇頭蜱屬(Rhipicephalus spp.)、牛蜱屬(Boophilus spp.)、花蜱屬(Amblyomma spp.)、血蜱屬(Haemaphysalis spp.)、革蜱屬(Dermacentor spp.)、硬蜱屬(Ixodes spp.)、銳緣蜱屬(Argas spp.)、鈍緣蜱屬(Ornithodorus spp.)、殘喙蜱(Otobius spp.)、犬貓耳癢螨(Otodectes cynotis)、貓節痂蟎(Notoedres cati)、

及其組成物。

泰格藍喏顯示長期效力。本發明組成物因此可以4週或更長，較佳8週或更長，更佳10週或更長，特別是12週或更長的間隔施用於宿主動物。

實施例

下列實施例中將進一步描述本發明但不希望受彼等限制。丙酮縮甘油(solketal)為1,2-異亞丙基甘油。所有顯示之實施例包括丙酮縮甘油，其為了溶劑的一般穩定性已含有0.3%BHA。

藉由使用攪拌器混合該等成分以準備實施例。在含有吡喹酮和泰格藍喏之組成物中，先添加吡喹酮以促進泰格藍喏的溶解。在含有艾默德斯和泰格藍喏在組成物中，較佳選項為先添加艾默德斯以促進泰格藍喏的溶解。在含有吡喹酮、艾默德斯和泰格藍喏之組成物中，較佳選項為先添加吡喹酮和艾默德斯以促進泰格藍喏的溶解。所有實施例皆為均勻溶液。

實施例1：

實施例2：

實施例3：

實施例4：

實施例5：

實施例6：

實施例7：

實施例8：

實施例9：

實施例10：

實施例11：

實施例12：

實施例13：

實施例14：

實施例15：

實施例16：

實施例17：

實施例118：

實施例19：

實施例20：

實施例21：

實施例22：

實施例23：

實施例24：

實施例25：

生物實例

A.如WO2014/122083中所述之泰格藍喏體內測試結果的總結：

測試方法與結果已經描述於WO2014/122083中。其中揭示關於泰格藍喏(WO2014/122083中實施例Ic-2)之獸醫領域中相關的寄生蟲之結果係總結如下：

希伯來花蜱(Amblyomma hebraeum)：100%效力，於100ppm

微小牛蜱(Boophilus microplus)-浸泡測試：100%效力，於100ppm

微小牛蜱(Boophilus microplus)-注入測試：100%效力，於20μg/tick

貓櫛頭蚤(Ctenocephalides felis)-口服測試：100%效力，於100ppm

貓櫛頭蚤(Ctenocephalides felis)-接觸測試：100%效力，於1μg/cm²

銅綠蠅(Lucilia cuprina)：100%效力，於100ppm

家蠅(Musca domestica)：100%效力，於100ppm

血色扇頭壁蝨(Rhipicephalus sanguineus)-接觸測試：100%效力，於1μg/cm²

蓖麻豆蝨(Ixodes ricinus)-接觸測試：100%效力，於1μg/cm²

希伯來花蜱(Amblyomma hebraeum)-接觸測試：100%效力，於1μg/cm²

B.如WO2014/122083中所述之泰格藍喏在大鼠體內測試的結果之總結：

測試方法與結果已描述於WO2014/122083中。關於泰格藍喏(WO2014/122083中實施例Ic-2)之獸醫領域中相關的寄生蟲之結果係總結如下：

狗矩頭壁蝨(Dermacentor variabilis)-對抗大鼠上之美國狗蜱若蟲的全

身體內活性：以10mg/kg的施用率在第2天>90%對抗蜱若蟲之效力。

貓櫛頭蚤(Ctenocephalides felis)-對抗大鼠上之跳蚤的全身體內活性：以10mg/kg的施用率在第2天>95%和在第9天>90%之效力。

C.體內研究內寄生蟲：沾點(spot-on)調配物對抗實驗感染之貓的貓蛔蟲(Toxocara cati)和犬絛蟲(Dipylidium caninum)之效力。

在治療之前，將16隻貓各自以貓蛔蟲(幼蟲卵(larvated eggs))和犬絛蟲之貓品系(使用經感染之貓櫛頭蚤跳蚤-口腔和局部感染)進行實驗性感染。

在第-1天，將14隻同時以貓蛔蟲和犬絛蟲專利感染之貓納入研究。將貓分成兩組，每組7隻貓。

沾點獸醫研究產品(IVP)為根據本發明之組成物，其以丙酮縮甘油為基礎含有在溶液中之10%泰格藍喏、7.94%吡喹酮和1.98%艾默德斯(w/v)。在第0天將IVP以3.2mg艾默德斯加12.7mg吡喹酮和16mg泰格藍喏/kg BW(BW=體重)劑量比(對應於0.16mL的沾點調配物/kg BW)投予至IVP組(組2)之貓。組1中之貓作為負對照組。在第10天，將貓進行安樂死並在驗屍期間回收胃腸蠕蟲。鑑定和計數蠕蟲。效力計算係根據相較於負對照組之IVP組中驗屍時回收的蠕蟲數。使用下列公式：

效力(%)=100 x(Mc-Mt)/Mc，其中

Mc=負數對照組(組1)中蠕蟲/頭節(scoleces)的幾何平均數

Mt=IVP組(組2)中蠕蟲/頭節(scoleces)的幾何平均數

對照組中的所有貓含有貓蛔蟲蠕蟲，而5隻貓則含有犬絛蟲頭節。在IVP組中獲得對抗貓蛔蟲和犬絛蟲二者的100%之效力。

沒有發生不良事件(AE)。

D.體內研究外寄生蟲：沾點調配物對抗貓之實驗感染的蜱和跳蚤之效力。

在SD-4該研究中包括十二隻貓。在SD-1，以蓖麻豆蝨(Ixodes ricinus)蜱實驗感染貓，在SD 0，其在沒有移除下計數(用於組分配)及在SD 2被移去並計數(治療效力)。在SD 0，以沾點施用IVP一次而以每kg體重14mg泰格藍喏+3mg艾默德斯+12mg吡喹酮之劑量治療六隻貓。六隻貓作為未治療的對照組。

該IVP以丙酮縮甘油為基礎含有在溶液中之10%(m/V)泰格藍喏、8.58%(m/V)吡喹酮和2.14%(m/V)艾默德斯。

每兩週以蜱和跳蚤實驗感染貓。藉由比較治療組相對於對照組的蜱和跳蚤計數確定IVP之效力。每天觀察一般健康狀況。

表1：研究設計

*每隻貓以20雌性和20雄性蓖麻豆蝨(Ixodes ricinus)蜱感染。**每隻貓以100貓櫛頭蚤跳蚤感染。

表2：根據算術平均的對抗跳蚤和蜱之效力

可聲稱在最多至SD 85之所有研究日的對抗跳蚤之效力(

99%)。

在SD 2可聲稱對抗蜱之治療效力(

90%)及可聲稱最多至SD 87的對抗蜱之預防效力。

單次局部治療後，IVP對貓的耐受性非常好。在此研究中，沒有與IVP治療相關的不良事件。

Claims

一種組成物，其包含泰格藍喏(tigolaner)和1,2-異亞丙基甘油。
根據請求項1之組成物，其包含
1重量%至
15重量%泰格藍喏。
根據請求項1或2之組成物，另外包含吡喹酮(praziquantel)。
根據請求項3之組成物，其包含
1重量%至
15重量%吡喹酮。
一種組成物，其包含吡喹酮、艾默德斯(emodepside)和溶劑組分，其特徵在於該組成物另外包含泰格藍喏。
根據請求項5之組成物，其中該溶劑組分包含1,2-異亞丙基甘油和其中該組成物的含水量為最多5重量%，較佳為最多3重量%，更佳為最多2重量%。
根據前述請求項中之一項之組成物，其中該溶劑組分僅包含1,2-異亞丙基甘油。
根據請求項5至7中之一項之組成物，其包含：

1重量%至
15重量%吡喹酮；

1重量%至
10重量%艾默德斯；

1重量%至
15重量%泰格藍喏；

其中重量百分比係以組成物之總重量為基準計且總計達
100重量%。
根據前述請求項中之一項之組成物，其另外包含抗氧化劑。
根據請求項9之組成物，其中該抗氧化劑為丁基羥基甲氧苯(BHA)及/或丁基羥基甲苯(BHT)。
根據前述請求項中之一項之組成物，其另外包含酸。
根據請求項11之組成物，其中該酸為乳酸。
根據請求項9至12中之一項之組成物，其包含：

1重量%至
15重量%吡喹酮；

1重量%至
10重量%艾默德斯；

1重量%至
15重量%泰格藍喏；

0.01重量%至
1重量%丁基羥基甲氧苯(BHA)及/或丁基羥基甲苯(BHT)；

1重量%至
5重量%乳酸；

其中重量百分比係以組成物之總重量為基準計且總計達
100重量%。
一種製造根據請求項5之組成物之方法，其包含將吡喹酮、艾默德斯和泰格藍喏溶解在溶劑組分中的步驟。
一種用作為藥劑之根據請求項1至13中之一項之組成物。
一種用於治療及/或預防動物的寄生蟲感染之根據請求項1至13中之一項之組成物。
根據請求項16使用之組成物，其中該等動物為貓。
根據請求項16或17使用之組成物，其中該等寄生蟲為內寄生蟲和外寄生蟲。
根據請求項16至18使用之組成物，其中該等寄生蟲係選自由下列所組成之群組：

內寄生蟲，其係選自：貓蛔蟲(Toxocara cati)、獅蛔蟲(Toxascaris leonina)、貓鉤蟲(Ancylostoma tubaeforme)、狹頭鉤蟲(Uncinaria stenocephala)、犬絛蟲(Dipylidium caninum)、帶狀絛蟲(Taenia taeniaeformis)、多房型棘球縧蟲(Echinococcus multiocularis)、貓肺蟲 (Aelurostrongylus abstrusus)和竇圓線蟲(Troglostrongylus spp.)；

外寄生蟲，其係選自：頭梳蚤屬(Ctenocephalides spp.)、禽毒蚤(Echidnophaga spp.)、角葉蚤屬(Cteratophyllus spp.)、蚤屬(Pulex spp.)、璃眼蜱屬(Hyalomma spp.)、扇頭蜱屬(Rhipicephalus spp.)、牛蜱屬(Boophilus spp.)、花蜱屬(Amblyomma spp.)、血蜱屬(Haemaphysalis spp.)、革蜱屬(Dermacentor spp.)、硬蜱屬(Ixodes spp.)、銳緣蜱屬(Argas spp.)、鈍緣蜱屬(Ornithodorus spp.)、殘喙蜱(Otobius spp.)、犬貓耳癢螨(Otodectes cynotis)、貓節痂蟎(Notoedres cati)、及其組成物。