[go: up one dir, main page]

UA126292C2 - Активатори піруваткінази для застосування у лікуванні порушень, асоційованих із кров'ю - Google Patents

Активатори піруваткінази для застосування у лікуванні порушень, асоційованих із кров'ю Download PDF

Info

Publication number
UA126292C2
UA126292C2 UAA202001747A UAA202001747A UA126292C2 UA 126292 C2 UA126292 C2 UA 126292C2 UA A202001747 A UAA202001747 A UA A202001747A UA A202001747 A UAA202001747 A UA A202001747A UA 126292 C2 UA126292 C2 UA 126292C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
methyl
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
pyrrolo
pyrazol
Prior art date
Application number
UAA202001747A
Other languages
English (en)
Inventor
Джованні Чіанкетта
Джованни Чианкетта
Тао ЛЮ
Аніл Кумар Падьяна
Анил Кумар Падьяна
Чжихуа Суй
Чженьвей Цай
Давей Цуй
Цзинцзин Цзи
Original Assignee
Аджиос Фармасьютікалз, Інк.
Аджиос Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Аджиос Фармасьютікалз, Інк., Аджиос Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Аджиос Фармасьютікалз, Інк.
Publication of UA126292C2 publication Critical patent/UA126292C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

У даному документі описані сполуки, які активують піруваткіназу, фармацевтичні композиції на їх основі та способи їх застосування. Такі сполуки представлені формулою (I): , (I) де R1, R2, Ra, Rb, Rj, Rk і Q визначені в даному документі.

Description

РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Дефіцит піруваткінази (РКО) являє собою захворювання еритроцитів, спричинене дефіцитом ферменту піруваткінази К (РКК) через рецесивні мутації гена РКК (М/ї)К еї аї.
Нитап Мшиїайоп, 2008, 30 (3) 446-453). Активатори РКК можуть бути корисними щодо лікування
РКО, таласемії (наприклад, бета-таласемії), спадкового еліптоцитозу, абеталіпопротеїнемії або синдрому Бассена-Корнцвейга, серпоподібноклітинної хвороби, пароксизмальної нічної гемоглобінурії, анемії (наприклад, видів вродженої анемії (наприклад, видів ензимопатії), гемолітичної анемії (наприклад, спадкової та/"або вродженої гемолітичної анемії, набутої гемолітичної анемії, хронічної гемолітичної анемії, спричиненої дефіцитом фосфогліцераткінази, анемії, зумовленої хронічними захворюваннями, несфероцитарної гемолітичної анемії або спадкового сфероцитозу). стислии опис
У даному документі описані сполуки формул (1), (І), (1, (ІМ) ї (М) (разом називані у даному документі "формули (І) - (М)»), які активують піруваткіназу К (РКЕ) дикого типу та/або мутантні ферменти (такі як ферменти, що описані в даному документі), та їх фФармацевтично прийнятні солі.
В одному варіанті здійснення у даному винаході передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль: ві В ж- Ме
В Я
-ш () де ЕЕ", В, Ва, ВУ, ВІ, АК 0 визначені в даному документі.
В одному варіанті здійснення сполука або її фармацевтично прийнятна сіль вибрані зі сполук із таблиці 1 або фігури 1.
Також передбачені фармацевтичні композиції, які містять сполуку формул (І) - (М) або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій.
У даному винаході додатково передбачено спосіб лікування анемії у суб'єкта, який включає введення суб'єкту ефективної кількості (1) сполуки, описаної в даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі; (2) фармацевтично прийнятної композиції, яка містить сполуку, описану в даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій. У певних варіантах здійснення анемія являє собою дизеритропоетичну анемію, таку як вроджена дизеритропоетична анемія І, ІІ, Ш або ІМ типу.
У даному винаході додатково передбачено спосіб лікування серпоподібноклітинної хвороби у суб'єкта, який включає введення суб'єкту ефективної кількості (1) сполуки, розкритої у даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі; (2) фармацевтичної композиції, що містить сполуку, розкриту в даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій.
У даному винаході додатково передбачено спосіб лікування гемолітичної анемії (наприклад, хронічної гемолітичної анемії, спричиненої дефіцитом фосфогліцераткінази, Віосй СеїІв Мої рів, 2011; 46(3):206) у суб'єкта, який включає введення суб'єкту ефективної кількості (1) сполуки, розкритої у даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі; (2) фармацевтичної композиції, що містить сполуку, розкриту у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій. У певних варіантах здійснення гемолітична анемія являє собою спадкову та/або вроджену гемолітичну анемію, набуту гемолітичну анемію або анемію як частину системного ураження. У певних варіантах здійснення гемолітична анемія являє собою вроджену анемію. У певних варіантах здійснення гемолітична анемія є спадковою (наприклад, несфероцитарна гемолітична анемія або спадковий сфероцитоз).
У даному винаході додатково передбачено спосіб лікування таласемії (наприклад, бета- таласемії), спадкового сфероцитозу, спадкового еліптоцитозу, абеталіпопротеїнемії (або синдрому Бассена-Корнцвейга), пароксизмальної нічної гемоглобінурії, набутої гемолітичної анемії (наприклад, видів вродженої анемії (наприклад, видів ензимопатії)), серпоподібноклітинної хвороби або анемії, зумовленої хронічними захворюваннями, у суб'єкта, який включає введення суб'єкту ефективної кількості (1) сполуки, розкритої у даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі; (2) фармацевтичної композиції, що містить сполуку, розкриту у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій. В одному варіанті здійснення набута гемолітична анемія включає види вродженої анемії. У певних варіантах здійснення передбачений спосіб призначений для лікування таласемії. У певних варіантах здійснення таласемія являє собою бета-таласемію.
У даному винаході додатково передбачено спосіб лікування дефіциту піруваткінази (РКО) у суб'єкта, причому спосіб включає введення суб'єкту ефективної кількості (1) сполуки, розкритої у даному документі або її фармацевтично прийнятної солі; (2) фармацевтичної композиції, яка містить сполуку, розкриту в даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій. У певних варіантах здійснення РКО являє собою дефіцит
РКК. У певних варіантах здійснення дефіцит РКК асоційований із мутацією піруваткінази К.
Сполуки та фармацевтичні композиції, описані у даному документі, являють собою активатори РКК, що характеризується меншими значеннями активності порівняно з ферментом дикого типу, отже, є придатними у способах за даним винаходом. У певних варіантах здійснення
РКК являє собою фермент дикого типу. У певних варіантах здійснення РКК є мутантною. Такі мутації в РКК можуть впливати на активність ферменту (каталітичну ефективність), регуляторні властивості (модуляцію фруктозо-бісфосфатом (ЕВР)УАТР) та/або термостабільність ферменту.
Приклади таких мутацій описані в Маїепіїпі еї аі, УВС 2002. Деякі приклади мутантів, які активуються сполуками, описаними у даному документі, включають (33325, (33640, Т384М,
К4А79Н, К479К, К486МУ, К532УМ, К41ОЕ, К5100 і К490МУ. Не обмежуючись теорією, у певних варіантах здійснення сполуки, описані у даному документі, впливають на значення активності мутантних РКК шляхом активації ЕВР-несприйнятливих мутантних РКК, відновлення термостабільності мутантам зі зниженою стабільністю або відновлення каталітичної ефективності ураженим мутантам. Активувальна активність сполук за даним винаходом щодо мутантних РКК може бути досліджена згідно зі способом, описаним у прикладах. У певних варіантах здійснення сполуки, описані у даному документі, є також активаторами РКК дикого типу.
В одному варіанті здійснення у даному винаході передбачено спосіб активування РКЕ. в еритроцитах у суб'єкта, який потребує цього, що включає введення суб'єкту ефективної кількості (1) сполуки, розкритої у даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі; (2) фармацевтичної композиції, яка містить сполуку, розкриту у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій. У певних варіантах
Зо здійснення РКК являє собою фермент дикого типу. У певних варіантах здійснення РКК є мутантною.
В одному варіанті здійснення мутантна РКК вибрана із 53325, (33640, Т384М, КА1ТОЕ,
В8479Н, ВА79К, НА8бМУ, В532УМ, К5100 і К490МУ. У певних варіантах здійснення мутантна РКК вибрана із А468У, А495М, ІЗОМ, Т4081І ї 0О421К, а також К498Н. У певних варіантах здійснення мутантна РКК являє собою К532МУ, КАТОЕ або К5100.
СТИСЛИЙ ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ
Фігура 1 являє собою перелік структур ілюстративних сполук за даним винаходом.
На фігурі 2 продемонстровано синтез ілюстративних проміжних сполук, застосовуваних у прикладах 1-10.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Докладний опис конфігурації та розташування компонентів, викладений у подальшому описі або проілюстрований у графічних матеріалах, не призначений для обмеження. Варіанти здійснення можна здійснити або реалізувати різними способами. Фразеологія і термінологія застосовуються у даному документі з метою опису та не повинні розглядатися як обмежувальні.
Визначення
Сполуки, описані у даному документі, можуть містити один або більше асиметричних центрів і, отже, можуть існувати у різних стереоїізомерних формах, наприклад, енантіомери та/або діастереомери. Наприклад, сполуки, описані у даному документі, можуть бути у формі окремого енантіомеру, діастереомеру або геометричного ізомеру або можуть бути у формі суміші стереоізомерів, у тому числі рацемічних сумішей і сумішей, збагачених одним або більше стереоїзомерами. Ізомери можуть бути виділені з сумішей за допомогою способів, відомих фахівцям у даній галузі, у тому числі шляхом хіральної рідинної хроматографії (НР'І С) високого тиску й утворення та кристалізації хіральних солей; або переважні ізомери можуть бути одержані шляхом асиметричного синтезу. Див., наприклад, Часдциеб5 еї аї.,, Епапіотегв5,
Васетаїгїез апа Незоїішіопз (УМіеу Іпівгбсіепсе, Мем МоїКк, 1981); М/пеп єї аї., Теманейдгоп 33:2725 (1977); Ейеї, Е.Г. 5іегеоспетівігу ої Сагтбоп Сотрошпавз (МесСтам/-НІіЇ, ММ, 1962) і УмМіеп, 5.Н.
Табіез ої Везоїміпд Адепіз апа Оріїса! ВБезоішіоп5 р. 268 (Е.І. Еїеї, Ед., Опім. ої Моїте Сате
Рге55, Моїге Оате, ІМ 1972).
Сполуки, описані в даному документі, також можуть бути представлені у численних бо таутомерних формах, що в таких випадках безумовно включають всі таутомерні форми сполук,
описаних у даному документі, навіть якщо може бути представлена лише одна таутомерна форма (наприклад, алкілування кільцевої системи може призвести до алкілування у численних місцях; всі такі продукти реакцій включені безумовно). Всі такі ізомерні форми таких сполук включені безумовно. Якщо таутомер сполуки є ароматичним, дана сполука є ароматичною.
Аналогічно, якщо таутомер замісника являє собою гетероарил, то даний замісник являє собою гетероарил.
Термін "алкіл" стосується радикала, який являє собою насичену вуглеводневу групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю ("Сі-іоалкіл").
Приклади С:-валкільних груп включають метил (Сі), етил (Сг), пропіл (Сз) (наприклад, н-пропіл, ізопропіл), бутил (Са) (наприклад, н-бутил, трет-бутил, втор-бутил, ізобутил), пентил (Св) (наприклад, н-пентил, З-пентаніл, аміл, неопентил, З-метил-2-бутаніл, третинний аміл) і гексил (Св) (наприклад, н-гексил). Якщо не вказано інше, кожний варіант алкільної групи незалежно незаміщений ("незаміщений алкіл") або заміщений ("заміщений алкіл") одним або більше замісниками (наприклад, галогеном, таким як Е). У певних варіантах здійснення алкільна група являє собою незаміщений -С:-оалкіл. У певних варіантах здійснення алкільна група являє собою заміщений -С:-іоалкіл.
Термін "галогеналкіл" стосується заміщеної алкільної групи, де один або більше атомів водню незалежно замінені галогеном, наприклад фтором, бромом, хлором або йодом, і включає алкільні фрагменти, в яких всі атоми водню були замінені галогеном (наприклад, перфторалкіл).
У деяких варіантах здійснення галогеналкільний фрагмент містить від 1 до 8 атомів вуглецю ("Сі-вгалогеналкіл").
Термін "алкокси" або "алкоксил" стосується -О-алкільного радикала. Наприклад, який містить від 1 до б атомів вуглецю.
Термін "арилокси" стосується -О0-арильного радикала. У деяких варіантах здійснення арилоксигрупа являє собою фенокси.
Термін "алкеніл" стосується радикала, який являє собою вуглеводневу групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 2 до 10 атомів вуглецю й один або більше вуглець- вуглецевих подвійних зв'язків (наприклад, 1, 2, З або 4 подвійні зв'язки). Один або більше вуглець-вуглецевих подвійних зв'язків можуть бути внутрішніми (наприклад, у 2-бутенілі) або
Зо кінцевими (наприклад, в 1-бутенілі). Приклади -Сг--алкенільних груп включають етеніл (Сг), 1- пропеніл (Сз), 2-пропеніл (Сз), 1-бутеніл (Са), 2-бутеніл (Са), бутадієніл (Са), пентеніл (Св), пентадієніл (Св), гексеніл (Св), гептеніл (С7), октеніл (Св), октатриєніл (Св) тощо. Якщо не вказано інше, кожний варіант алкенільної групи незалежно незаміщений ("незаміщений алкеніл") або заміщений ("заміщений алкеніл") одним або більше замісниками. У певних варіантах здійснення алкенільна група являє собою незаміщений -Сго-оалкеніл. У певних варіантах здійснення алкенільна група являє собою заміщений -Со-оалкеніл. В алкенільній групі С-С подвійний зв'язок може являти собою (Е)- або (7)-подвійний зв'язок.
Термін "алкініл" стосується радикала, який являє собою вуглеводневу групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 2 до 10 атомів вуглецю й один або більше вуглець- вуглецевих потрійних зв'язків (наприклад, 1, 2, З або 4 потрійні зв'язки) ("С2-іоалкініл"). Приклади алкінільних груп включають етиніл (Сг), 1-пропініл (Сз), 2-пропініл (Сз), 1-бутиніл (Са), 2-бутиніл (Са), пентиніл (Св), гексиніл (Св) гептиніл (С7), октиніл (Св) тощо. Якщо не вказано інше, кожний варіант алкінільної групи незалежно незаміщений ("незаміщений алкініл") або заміщений ("заміщений алкініл") одним або більше замісниками. У певних варіантах здійснення алкінільна група являє собою незаміщений -Сг-ісалкініл. У певних варіантах здійснення алкінільна група являє собою заміщений -Сг-іоалкініл.
Термін "карбоцикліл" або "карбоциклічний" стосується радикала, який являє собою неароматичну моноциклічну, біциклічну, або трициклічну, або поліциклічну вуглеводневу кільцеву систему, що містить від З до 14 атомів вуглецю кільця ("Сз-«карбоцикліл") і не містить гетероатомів у неароматичній кільцевій системі. Карбоциклільні групи включають повністю насичені кільцеві системи (наприклад, циклоалкіли) і частково насичені кільцеві системи. У деяких варіантах здійснення карбоциклільна група містить від З до 10 атомів вуглецю кільця ("Сзлокарбоцикліл").
Термін "циклоалкіл", використовуваний у даному документі, включає насичені циклічні, біциклічні, трициклічні або поліциклічні вуглеводневі групи, які містять від З до 14 атомів вуглецю, містять зазначене число кілець й атомів вуглецю (наприклад, Сз-С1і«моноциклічний, Са-
Сі«біциклічний, С5-Ст«трициклічний або Св-Сі4«-поліциклічний циклоалкіл). У деяких варіантах здійснення "циклоалкіл" являє собою моноциклічний циклоалкіл. Приклади моноциклічних циклоалкільних груп включають циклопентил (Св), циклогексил (С5), циклопропіл (Сз), 60 циклобутил (Са), циклогептил (С7) і циклооктил (Св). У деяких варіантах здійснення "циклоалкіл"
являє собою біциклічний циклоалкіл. Приклади біциклічних циклоалкілів включають біцикло|1.1.0|бутан (Са), біцикло|1.1.1|Іпентан (Св), спіро(2.2|Іпентан (Св), біцикло(2.1.О|пентан (Св), біциклоЇ2.1.1|гексан (Свє), біцикло|3.3.З)ундекан (С:ії), декагідронафталін (Со), біцикло|4.3.2)ундекан (Счт1), спіро(5.5)ундекан (С:ії) і біцикло|4.3.З)додекан (Сі2г). У деяких варіантах здійснення "циклоалкіл" являє собою трициклічний циклоалкіл. Приклади трициклічних циклоалкілів включають адамантин (Сіг2г). Якщо не вказано інше, кожний варіант циклоалкільної групи незалежно незаміщений ("незаміщений циклоалкіл") або заміщений ("заміщений циклоалкіл") одним або більше замісниками. У певних варіантах здійснення циклоалкільна група являє собою незаміщений Сз-і4циклоалкіл. У певних варіантах здійснення циклоалкільна група являє собою заміщений Сз-і«циклоалкіл.
Термін "гетероцикліл" або "гетероциклічний" стосується радикала, який являє собою 3-14- членну неароматичну кільцеву систему, яка містить атоми вуглецю кільця та від 1 до 4 гетероатомів кільця, де кожний гетероатом незалежно вибраний із азоту, кисню та сірки ("3-14- членний гетероцикліл"). У гетероциклільних групах, які містять один або більше атомів азоту, точка приєднання може являти собою атом вуглецю або азоту, як це дозволяє валентність.
Гетероциклільна група може являти собою або моноциклічну ("моноциклічний гетероцикліл"), або поліциклічну (наприклад, конденсовану, місткову або спіро-кільцеву систему, таку як біциклічна система ("біциклічний гетероцикліл"), або трициклічну систему ("трициклічний гетероцикліл")) і може бути насиченою або може містити один або більше вуглець-вуглецевих подвійних або потрійних зв'язків. Гетероциклільні поліциклічні кільцеві системи можуть передбачати один або більше гетероатомів в одному або обох кільцях. "Гетероцикліл" також передбачає кільцеві системи, де гетероциклільне кільце, визначене вище, конденсоване з однією або більше карбоциклільними групами, де точка приєднання знаходиться або на карбоциклільному, або на гетероциклільному кільці, або кільцеві системи, де гетероциклільне кільце, визначене вище, конденсоване з однією або більше арильними або гетероарильними групами, де точка приєднання знаходиться на гетероциклільному кільці, й у таких випадках число членів кільця продовжує позначати число членів кільця у гетероциклільній кільцевій системі. Якщо не вказано інше, кожний варіант гетероциклілу незалежно незаміщений ("незаміщений гетероцикліл") або заміщений ("заміщений гетероцикліл") одним або більше
Зо замісниками. У певних варіантах здійснення гетероциклільна група являє собою незаміщений 3- 14-членний гетероцикліл. У певних варіантах здійснення гетероциклільна група являє собою заміщений 3-14-членний гетероцикліл. У деяких варіантах здійснення гетероциклільна група являє собою 5-10-ч-ленну неароматичну кільцеву систему, яка містить атоми вуглецю кільця та 1-4 гетероатоми кільця, де кожний гетероатом незалежно вибраний із азоту, кисню та сірки ("5- 10-ч-ленний гетероцикліл"). Ілюстративні гетероциклільні групи включають азиридиніл, оксираніл, тіїраніл, азетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, тетрагідрофураніл, дигідрофураніл, тетрагідротіофеніл, дигідротіофеніл, піролідиніл, дигідропіроліл, піроліл-2,5-дин, діоксоланіл, оксотіоланіл, дитіоланіл, триазолініл, оксадіазолініл, тіадіазолініл, піперидиніл, тетрагідропіраніл, дигідропіридиніл, тіаніл, піперазиніл, морфолініл, дитіаніл, діоксаніл, триазинаніл, азепаніл, оксепаніл, тієпаніл, азоканіл, оксеканіл, тіоканіл, індолініл, ізоіндолініл, дигідробензофураніл, дигідробензотієніл, тетрагідробензотієніл, тетрагідробензофураніл, тетрагідроіндоліл, тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл, декагідрохінолініл, декагідроізохінолініл, октагідрохроменіл, октагідроізохроменіл, декагідронафтиридиніл, декагідро-1,85-нафтиридиніл, октагідропіроло|З,2-В|пірол, індолініл, фталімідил, нафталімідил, хроманіл, хроменіл, 1Н-бензоїе)|/1,4|діазепініл, 1,4,5,7-тетрагідропірано|3,4-б|Іпіроліл, 5,6- дигідро-4Н-фурої|3,2-Б|піроліл, б,7-дигідро-5Н-фуро|3,2-Б|піраніл, 5,7-дигідро-4Н-тієно|2,3- с|Іпіраніл, 2,3-дигідро-1Н-піроло|2,3-б|піридиніл, 2,3-дигідрофурої|2,3-В|Іпіридиніл, 4,5,6,7- тетрагідро-1Н-піроло|2,3-В|піридиніл, 4,5,6,7-тетрагідрофуро!їЗ,2-с|піридиніл, 4,5,6,7- тетрагідротієноЇЗ,2-В|піридиніл, 1,2,3,4-тетрагідро-1,6-нафтиридиніл тощо.
Термін "арил" стосується радикала, який являє собою моноциклічну або поліциклічну (наприклад, біциклічну або трициклічну) ароматичну кільцеву систему 4п2 (наприклад, яка містить 6, 10 або 14 спільних п-електронів у циклічний матриці), що містить 6-14 атомів вуглецю кільця та не містить гетероатомів, представлених у ароматичній кільцевій системі ("Св-4гарил").
У деяких варіантах здійснення арильна група містить б атомів вуглецю кільця ("Сварил"; наприклад, феніл). У деяких варіантах здійснення арильна група містить 10 атомів вуглецю кільця ("Стоарил"; наприклад, нафтил, такий як 1-нафтил і 2-нафтил). У деяких варіантах здійснення арильна група містить 14 атомів вуглецю кільця ("Сі4арил"; наприклад, антрацил). "Арил" також передбачає кільцеві системи, де арильне кільце, визначене вище, конденсоване з однією або більше карбоциклільними або гетероциклільними групами, де радикал або точка бо приєднання знаходяться на арильному кільці, і у таких випадках число атомів вуглецю продовжує позначати число атомів вуглецю у арильній кільцевій системі. Якщо не вказано інше, кожний варіант арильної групи незалежно незаміщений ("незаміщений арил") або заміщений ("заміщений арил") одним або більше замісниками. У певних варіантах здійснення арильна група являє собою незаміщений Св-ізарил. У певних варіантах здійснення арильна група являє собою заміщений Св-і4-арил.
Термін "гетероарил" стосується радикала, який являє собою 5-14-ч-ленну моноциклічну або поліциклічну (наприклад, біциклічну, трициклічну) ароматичну кільцеву систему 4п42 (наприклад, яка містить 6 спільних п-електронів у циклічній матриці), що містить атоми вуглецю кільця та 1-4 гетероатоми кільця, представлені у ароматичній кільцевій системі, де кожний гетероатом незалежно вибраний із азоту, кисню та сірки ("5-14-членний гетероарил"). У деяких варіантах здійснення гетероарил може являти собою 5- або б-членний моноциклічний гетероарил, який містить 1-4 гетероатоми. У деяких варіантах здійснення гетероарил може являти собою 8-12-членний біциклічний гетероарил, який містить 1-6 гетероатомів. "5- або 6- членний моноциклічний гетероарил" або "5-членний або б--ленний моноциклічний гетероарил" стосується 5- або 6б-членної моноциклічної та неконденсованої ароматичної кільцевої системи 4п--2, яка містить атоми вуглецю кільця й 1-4 гетероатоми кільця. Ілюстративні моноциклічні 5- або 6-членні гетероарильні групи включають піроліл, фураніл, тіофеніл, імідазоліл, піразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, тріазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазиніл і тетразиніл. Як застосовується. у даному документі, якщо таутомер радикала являє собою гетероарил, то даний радикал являє собою гетероарил. Термін "таутомери" або "таутомерний" стосується двох або більше взаємоперетворюваних сполук/замісників, що виникають внаслідок щонайменше однієї формальної міграції атома водню та щонайменше однієї зміни у валентності (наприклад, одинарний зв'язок у подвійний зв'язок, потрійний зв'язок у одинарний зв'язок або навпаки).
Точне співвідношення таутомерів залежить від декількох факторів, у тому числі температури, розчинника та рН. Таутомеризація (тобто реакція, що забезпечує таутомерну пару), може каталізуватися кислотою або основою. Ілюстративні таутомеризації включають таутомеризації кето-в-енол, амід-в-імід, лактам-у-лактим, енамін-в-імін і енамін-у-(відмінний енамін).
Термін "насичений" стосується фрагмента, який не містить подвійного або потрійного
Зо зв'язку, тобто фрагмент містить лише одинарні зв'язки.
Термін "необов'язково заміщений" стосується заміщених або незаміщених фрагментів.
Загалом термін "заміщений" означає, що щонайменше один атом водню, присутній на групі, замінений допустимим замісником, наприклад замісником, який у разі заміщення забезпечує утворення стійкої сполуки, наприклад сполуки, яка не піддається спонтанно трансформації, наприклад, шляхом перегрупування, циклізації, видалення або іншої реакції. Якщо не вказане інше, "заміщена" група містить замісник (наприклад, С:-валкіл, галоген, нітро, ціано, гідроксил,
С:-вгалогеналкіл, С:-єгалогеналкокси, С:і-ацил, Сз-єциклоалкіл, Св-сарил, моноциклічний або біциклічний гетероарил і моноциклічний або біциклічний гетероцикліл) в одному або більше заміщуваних положеннях групи, і якщо більше ніж одне положення у будь-якій даній структурі заміщене, то замісник є або однаковим, або різним у кожному положенні. Термін "заміщений" передбачає включення заміщення усіма допустимими замісниками органічних сполук і включає будь-які з замісників, описаних у даному документі, що забезпечує утворення стійкої сполуки. У даному винаході охоплюються будь-які всі такі комбінації з метою одержання стійкої сполуки.
Для цілей даного винаходу гетероатоми, такі як азот, можуть мати водневі замісники та/або будь-який придатний замісник, описаний у даному документі, який насичує валентності гетероатомів і забезпечує утворення стійкого фрагмента. Даний винахід не передбачає обмеження будь-яким способом ілюстративними замісниками, описаними у даному документі. "Заміщуваний атом вуглецю кільця" стосується атома вуглецю арильного/гетероарильного/карбоциклільного/гетероциклільного кільця, при цьому щонайменше один атом водню, присутній на атомі вуглецю, замінений допустимим замісником, як визначено вище. "Заміщуваний атом азоту кільця" стосується атома азоту гетероарил-гетероциклільного кільця, при цьому щонайменше один атом водню, присутній на атомі азоту, замінений допустимим замісником.
Якщо не вказане інше, "заміщена" група містить замісник в одному або більше заміщуваних положеннях групи, і якщо більше ніж одне положення у будь-якій даній структурі заміщене, то замісник є або однаковим, або різним у кожному положенні. Термін "заміщений" передбачає включення заміщення усіма допустимими замісниками органічних сполук і включає будь-які з замісників, описаних у даному документі, що забезпечує утворення стійкої сполуки. У даному винаході охоплюються будь-які всі такі комбінації з метою одержання стійкої сполуки. Для цілей 60 даного винаходу гетероатоми, такі як азот, можуть мати водневі замісники та/або будь-який придатний замісник, описаний у даному документі, який насичує валентності гетероатомів і забезпечує утворення стійкого фрагмента. Даний винахід не передбачає обмеження будь-яким способом ілюстративними замісниками, описаними у даному документі.
Термін "галогено" або "галоген" стосується фтору, хлору, брому або йоду.
Термін "ацил" стосується групи, яка має загальну формулу -С(5О)ВХ, -С(5О)ОВХ, -б(х0)-0О-С(5О)ВХ, -С(50)58Х, -С(ЕО)М(ВХ)», -С(ж5)ВХ, -С(Е5)М(АХ)» її -С(55)5(8), -б(ЕМеХ))ВАХ, -С(ЕМАХ)ОВХ, -С(-МАХ)БАХ ї -С(МеХООМ(В)2, де ЕХ! являє собою водень; галоген; заміщений або незаміщений гідроксил; заміщений або незаміщений тіол; заміщений або незаміщений аміно; заміщений або незаміщений ацил, циклічний або ациклічний, заміщений або незаміщений, розгалужений або нерозгалужений Сі-оалкіл; циклічний або ациклічний, заміщений або незаміщений, розгалужений або нерозгалужений Сг-іоалкеніл; заміщений або незаміщений Сг-ісалкініл; заміщений або незаміщений Св-ігарил, заміщений або незаміщений гетероарил, якщо валентність дозволяє. Ілюстративні ацильні групи включають альдегіди (-СНО), карбонові кислоти (-СО2Н), кетони, ацилгалогеніди, естери, аміди, іміни, карбонати, карбамати та сечовини.
У певних варіантах здійснення замісник, присутній на атомі азоту, на атомі кисню або на атомі сірки, являє собою відповідно захисну групу для атома азоту, захисну групу для атома кисню або захисну групу для атома сірки. Захисні групи для атомів азоту, кисню та сірки широко відомі з рівня техніки і включають захисні групи, докладно описані у Ргоїесіїпд сгоиМрз іп Огдапіс
Зупіпезів, Т. МУ. Сгеєпе апа Р. С. М. МУцшїв, 3'Я еайіоп, допп УмМієу 5 Боп5, 1999, включеному у даний документ за допомогою посилання. Наприклад, захисні групи для атома азоту включають без обмеження формамід, ацетамід, хлорацетамід, трихлорацетамід, трифторацетамід, фенілацетамід, метилкарбамат, етилкарбамат, 9-флуоренілметилкарбамат (Гтос), трет- бутилкарбамат (ВОС або Вос), 1-адамантилкарбамат (Аадос), вінілкарбамат (Мос), алілкарбамат (АІос), 2-«триметилсіліл)етокси|метил (ЗЕМ), п-толуолсульфонамід (Т5), бензолсульфонамід, 2,3,6-триметил-4-метоксибензолсульфонамід (Міг), 2,4,6-триметоксибензолсульфонамід (МІВ), фенотіазиніл-(10)-ацильну похідну, М'-п--олуолсульфоніламінонацильну похідну тощо.
Ілюстративні захисні групи для атома кисню включають без обмеження метил, метоксиметил (МОМ), метилтіометил (МТМ), трет-бутилтіометил, (фенілдиметилсілілуметоксиметил (ЗМОМ),
Зо бензилоксиметил (ВОМ), п-метоксибензилоксиметил (РМВМ), (4-метоксифенокси)метил (р-
АОМ), тетрагідропіраніл (ТНР), метансульфонат (мезилат), бензилсульфонат і тозилат (15).
Терміну "група, що відходить" надається його звичайне значення у рівні техніки синтетичної органічної хімії та стосується атома або групи, здатних до заміщення нуклеофілом. Приклади придатних груп, що відходять, включають без обмеження галоген (такий як Е, СІ, Вг або І (йод)), алкоксикарбонілокси, арилоксикарбонілокси, алкансульфонілокси, аренсульфонілокси, алкілкарбонілокси (наприклад, ацетокси), естер сульфонової кислоти, такий як толуолсульфонат (тозилат, -Ю015), метансульфонат (мезилат, -ОМ5), п- бромбензолсульфонілокси (брозилат, -085), -05(-0)2(СЕг)3СЕз (нонафлат, -ОМЕЮ) або трифторметансульфонат (трифлат, -ОТ1).
Термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується тих солей, які, в межах обгрунтованого медичного судження, придатні для застосування у контакті з тканинами людей та нижчих тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергічної реакції тощо і відповідають розумному співвідношенню користь/ризик. Фармацевтично прийнятні солі є широко відомими з рівня техніки. Наприклад, Вегде еї а. описують фармацевтично прийнятні солі докладно У 9.
Ріпаптасеціїса!| бсіепсевз, 1977, 66, 1-19, включеному у даний документ за допомогою посилання.
Фармацевтично прийнятні солі сполук за даним винаходом включають солі, одержані з придатних неорганічних і органічних кислот і основ. Приклади фармацевтично прийнятних, нетоксичних солей приєднання кислот являють собою солі аміногрупи, утворені за допомогою неорганічних кислот, таких як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, фосфорна кислота, сірчана кислота та перхлорна кислота, або за допомогою органічних кислот, таких як оцтова кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бурштинова кислота або малонова кислота або шляхом застосування інших способів, відомих із рівня техніки, таких як іонний обмін. Інші фармацевтично прийнятні солі включають адипатні, альгінатні, аскорбатні, аспартатні, бензолсульфонатні, бензоатні, бісульфатні, боратні, бутиратні, камфоратні, камфорсульфонатні, цитратні, циклопентанпропіонатні, диглюконатні, додецилсульфатні, етансульфонатні, форміатні, фумаратні, глюкогептонатні, гліцерофосфатні, глюконатні, гемісульфатні, гептаносатні, гексаноатні, гідройодидні, 2-гідроксиетансульфонатні, лактобіонатні, лактатні, лауратні, лаурилсульфатні, малатні, малеатні, малонатні, метансульфонатні, 2-нафталінсульфонатні, нікотинатні, нітратні, олеатні, оксалатні, бо пальмітатні, памоатні, пектинатні, персульфатні, З-фенілпропіонатні, фосфатні, пікратні,
півалатні, пропіонатні, стеаратні, сукцинатні, сульфатні, тартратні, тіоцианатні, п- толуолсульфонатні, ундеканоатні, валератні солі тощо. Солі, одержані з придатних основ, включають солі лужних металів, лужноземельних металів, амонію та МУСі-залкіл)г-.
Ілюстративні солі лужних або лужноземельних металів включають солі натрію, літію, калію, кальцію, магнію тощо. Додаткові фармацевтично прийнятні солі включають, коли це доцільно, солі, утворені з катіонів нетоксичного амонію, четвертинного амонію й аміну із застосуванням протиіїонів, таких як галогенід, гідроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нітрат, нижчий алкілсульфонат й арилсульфонат.
Терміни "композиція" і "склад" застосовують взаємозамінно. "Суб'єкт", щодо якого передбачається введення, стосується людини (тобто чоловіка чи жінки будь-якої вікової групи, наприклад, педіатричного суб'єкта (наприклад, немовляти, дитини чи підлітка) або дорослого суб'єкта (наприклад, молодого дорослого, дорослого середнього віку або дорослого похилого віку) або тварини, що не належить до людей. У певних варіантах здійснення тварина, що не належить до людей, є ссавцем (наприклад, приматом (наприклад, макак-крабоїд або макак-резус), комерційно значущим ссавцем (наприклад, велика рогата худоба, свиня, кінь, вівця, коза, кіт або собака) або птахом (наприклад, комерційно значущим птахом, таким як курка, качка, гусак або індик)). У певних варіантах здійснення тварина, що не належить до людей, являє собою рибу, рептилію або земноводне. Тварина, що не належить до людей, може бути самцем або самицею на будь-якій стадії розвитку. Тварина, що не належить до людей, може бути трансгенною твариною або генетично сконструйованою твариною. У певних варіантах здійснення суб'єктом є пацієнт. Термін "пацієнт" стосується суб'єкта-людини, який потребує лікування захворювання. У певних варіантах здійснення термін "пацієнт" стосується дорослої людини, старшої за 18 років, яка потребує лікування захворювання. У певних варіантах здійснення термін "пацієнт" стосується людської дитини віком не більше 18 років, яка потребує лікування захворювання. У певних варіантах здійснення пацієнт не піддається регулярному переливанню крові (наприклад, у нього було не більше 4 випадків переливання крові протягом 12-місячного періоду). У певних варіантах здійснення пацієнт піддається регулярному переливанню крові (наприклад, у нього було щонайменше 4 випадки переливання крові протягом 12-місячного періоду). У певних варіантах здійснення суб'єкт зазнав спленектомії. У певних варіантах здійснення суб'єкт зазнав спленектомії і піддається регулярному переливанню крові. У певних варіантах здійснення суб'єкт зазнав спленектомії і не піддається регулярному переливанню крові.
Термін "вводити", "здійснення введення" або "введення" стосується імплантації, поглинання, прийому всередину, введення ін'єкцією, інгаляції або іншого введення сполуки, описаної в даному документі, або композиції на її основі суб'єкту або на нього.
Терміни "лікування", "лікувати" і "здійснення лікування" стосуються обернення, полегшення, затримки початку або пригнічення прогресування захворювання, описаного у даному документі.
У деяких варіантах здійснення засіб лікування може бути введений після того, як одна або більше з ознак або симптомів захворювання розвинулися або спостерігалися (тобто терапевтичне лікування). В інших варіантах здійснення засіб лікування може бути введений за відсутності ознак або симптомів захворювання. Наприклад, засіб лікування може бути введений сприйнятливому суб'єкту до появи симптомів (тобто профілактичне лікування) (наприклад, з урахуванням анамнезу та/або з огляду на вплив патогену). Лікування також може бути продовжено після усунення симптомів, наприклад, для затримки або запобігання рецидиву. У певних варіантах здійснення лікування включає затримку появи щонайменше одного симптому порушення протягом певного періоду часу.
Терміни "стан", "захворювання" та "порушення" застосовують взаємозамінно. "Ефективна кількість" сполуки, описаної у даному документі, стосується кількості, достатньої для забезпечення бажаної біологічної відповіді. Ефективна кількість сполуки, описаної у даному документі, може змінюватись залежно від таких факторів, як бажана біологічна кінцева точка, фармакокінетика сполуки, стан, лікування якого здійснюють, спосіб введення та вік і стан здоров'я суб'єкта. У певних варіантах здійснення ефективна кількість являє собою терапевтично ефективну кількість. У певних варіантах здійснення ефективна кількість призначена для формування у суб'єкта відповіді щодо гемоглобіну, що являє собою підвищення 21,5 г/дл концентрації НЬ відносно вихідного рівня. Вихідний рівень концентрації Нр у суб'єкта являє собою середнє значення з усіх доступних значень концентрації НЬ перед лікуванням за допомогою сполуки. У певних варіантах здійснення ефективна кількість призначена для формування у суб'єкта відповіді щодо гемоглобіну, що являє собою підвищення 21,0 г/дл концентрації НЬЮ відносно вихідного рівня. У певних варіантах здійснення ефективна кількість бо призначена для формування у суб'єкта відповіді щодо гемоглобіну, що являє собою підвищення
22,0 г/дл концентрації НЬ відносно вихідного рівня. У певних варіантах здійснення ефективна кількість являє собою кількість сполуки, описаної у даному документі, в однократній дозі. У певних варіантах здійснення ефективна кількість являє собою об'єднані кількості сполуки, описаної в даному документі, у багаторазових дозах. У певних варіантах здійснення ефективна кількість являє собою терапевтично ефективну кількість. "Терапевтично ефективна кількість" сполуки, описаної у даному документі, являє собою кількість, достатню для забезпечення терапевтичної користі у лікуванні стану або для затримки або мінімізації одного або більше симптомів, пов'язаних зі станом. Терапевтично ефективна кількість сполуки означає кількість терапевтичного засобу, окремо або в комбінації з іншими засобами терапії, що забезпечує терапевтичну користь у лікуванні стану. Термін "тнерапевтично ефективна кількість" може охоплювати кількість, яка поліпшує загальну терапію, зменшує або усуває симптоми, ознаки або причини стану та/або підвищує терапевтичну ефективність іншого терапевтичного засобу. У певних варіантах здійснення терапевтично ефективна кількість являє собою кількість, достатню для забезпечення вимірюваної активації РКК дикого типу або мутантної РКЕ. У певних варіантах здійснення терапевтично ефективна кількість являє собою кількість, достатню для регуляції рівнів 2,3-дифосфогліцерату та/або АТР у крові у разі потреби або для лікування дефіциту піруваткінази (РКО), гемолітичної анемії (наприклад, хронічної гемолітичної анемії, спадкової несфероцитарної анемії), серпоподібноклітинної хвороби, таласемії (наприклад, бета-таласемії), спадкового сфероцитозу, спадкового еліптоцитозу, абеталіпопротеїнемії (або синдрому Бассена-Корнцвейга), пароксизмальної нічної гемоглобінурії, набутої гемолітичної анемії (наприклад, видів вродженої анемії (наприклад, видів ензимопатії)), анемії, зумовленої хронічними захворюваннями, або лікування захворювань або станів, асоційованих з підвищеними рівнями 2,3-дифосфогліцерату (наприклад, захворювань печінки). У певних варіантах здійснення терапевтично ефективна кількість являє собою кількість, достатню для забезпечення вимірюваної активації РКК дикого типу або мутантної
РКК ії для регуляції рівнів 2,3-дифосфогліцерату у крові у разі потреби або для лікування дефіциту піруваткінази (РКО), гемолітичної анемії (наприклад, хронічної гемолітичної анемії, спадкової несфероцитарної анемії), серпоподібноклітинної хвороби, таласемії (наприклад, бета- таласемії), спадкового сфероцитозу, спадкового еліптоцитозу, абеталіпопротеїнемії (або
Зо синдрому Бассена-Корнцвейга), пароксизмальної нічної гемоглобінурії, набутої гемолітичної анемії (наприклад, видів вродженої анемії (наприклад, видів ензимопатії)), анемії, зумовленої хронічними захворюваннями, або лікування захворювань або станів, асоційованих з підвищеними рівнями 2,3-дифосфогліцерату (наприклад, захворювань печінки). В одному аспекті терапевтично ефективна кількість являє собою кількість, необхідну для формування у суб'єкта відповіді щодо гемоглобіну, яка являє собою підвищення 21,0 г/дл (наприклад, 21,5 г/дл або 22,0 г/дл) концентрації НЬ відносно вихідного рівня. Вихідний рівень концентрації НЬ у суб'єкта являє собою середнє значення з усіх доступних значень концентрації НЬ протягом щонайменше двох тижнів (наприклад, за З тижні, 4 тижні, 5 тижнів або б тижнів) перед лікуванням сполукою, описаною у даному документі. У певних аспектах терапевтично ефективна кількість являє собою кількість, необхідну для зниження навантаження, пов'язаного з переливанням крові пацієнту. В одному аспекті терапевтично ефективна кількість становить 0,01-100 мг/кг ваги тілау/ддоба для представленої сполуки, як, наприклад, 0,1-100 мг/кг ваги тіла/'доба. У певних варіантах здійснення терапевтично ефективна кількість являє собою кількість, необхідну для зниження навантаження, пов'язаного з переливанням крові пацієнту.
Застосовуваний у даному документі термін "зниження навантаження, пов'язаного з переливанням крові" означає щонайменше 20 95 зниження числа одиниць КВС, перелитих протягом щонайменше 5 тижнів лікування. У певних варіантах здійснення зниження навантаження, пов'язаного з переливанням крові, становить зниження 233 96 числа одиниць
КВС, перелитих протягом щонайменше 5 тижнів лікування. У певних варіантах здійснення зниження навантаження, пов'язаного з переливанням крові, спостерігається за щонайменше 10 тижнів (наприклад, за щонайменше 20 тижнів або за щонайменше 24 тижні) лікування.
Застосовувані у даному документі терміни серпоподібноклітинна хвороба (5(Д20), гемоглобіноз зо і серпоподібноклітинна анемія застосовують взаємозамінно.
Серпоподібноклітинна хвороба (5СО) описує групу спадкових порушень, пов'язаних з еритроцитами. У певних варіантах здійснення суб'єкти, які страждають на ЗСО, у своїх еритроцитах мають аномальний гемоглобін, називаний гемоглобіном 5 або серпоподібним гемоглобіном. У певних варіантах здійснення люди, які мають 5СО, мають щонайменше один аномальний ген, що зумовлює продукування організмом гемоглобіну 5. У певних варіантах здійснення люди, які мають 5С0О, мають два гени гемоглобіну 5, гемоглобін 55. бо Таласемія являє собою вроджене порушення, асоційоване з кров'ю, за якого організм продукує аномальну форму гемоглобіну. У певних варіантах здійснення аномальна форма гемоглобіну призводить до дефіциту або альфа-, або бетаглобіну. У певних варіантах здійснення порушення призводить до того, що великі кількості еритроцитів руйнуються, що призводить до анемії. У певних варіантах здійснення таласемія являє собою альфа-таласемію.
У певних варіантах здійснення таласемія являє собою бета-таласемію.
Термін "активатор", застосовуваний у даному документі, означає засіб, який (вимірювано) підвищує активність піруваткінази К дикого типу (УЛ РКК) або спричинює підвищення активності піруваткінази К дикого типу (Ул РКК) до рівня, який є вищим ніж вихідні рівні активності Ул РКК, або засіб, який (вимірювано) підвищує активність мутантної піруваткінази К (пРКЕ) або спричинює підвищення активності мутантної піруваткінази К (ПРКК) до рівня, який є вищим ніж вихідні рівні активності мутантної РКК, наприклад, до рівня, який становить 20 95, 40 о, 50 95, б6О Зо, 70 90, 80 90, 90 95 або 100 95 активності РКЕ дикого типу.
Термін "еритроцитарна маса" або РЕВС, застосовуваний у даному документі, стосується еритроцитів, одержаних з одиниці цільної крові шляхом центрифугування та видалення більшої частини плазми крові У певних варіантах здійснення одиниця РЕКВС характеризується гематокритом, що становить щонайменше приблизно 9595. У певних варіантах здійснення одиниця РЕВС характеризується гематокритом, що становить щонайменше приблизно 90 95, 80 то, 70 то, 6о0 то, 50 то, 40 то, Зо то, 20 95 або 10 95.
Термін "ех мімо", який стосується способу, застосовуваного у даному документі, означає, що спосіб здійснюють поза організмом. Наприклад, клітина (наприклад, еритроцити), тканина або кров (що містить щонайменше еритроцити, плазму крові та гемоглобін) можуть бути вилучені з організму для забезпечення контакту з однією або більше сполуками, передбаченими у даному документі, або їх фармацевтично прийнятними солями або фармацевтичною композицією на їх основі, необов'язково за штучно контрольованих умов (наприклад, температури).
Термін "іп міго", який стосується способу, застосовуваного у даному документі, означає, що спосіб здійснюють поза організмом і в межах штучного середовища. Наприклад, клітина (наприклад, еритроцити), тканина або кров (що містить щонайменше еритроцити, плазму крові та гемоглобін) можуть бути вилучені з організму для забезпечення контакту з однією або більше сполуками, передбаченими у даному документі, або їх фармацевтично прийнятними солями
Зо або фармацевтичною композицією на їх основі, у локалізованому штучному середовищі (наприклад, культуральній системі), наприклад, у тестовій пробірці, у культурі, у колбі, у титраційному мікропланшеті, на чашці Петрі тощо.
Сполуки
У даному документі описані сполуки та композиції, які активують РКК дикого типу та/або мутантні РКК, такі як РКК, описані у даному документі. В одному варіанті здійснення передбачена сполука формул (І) - (М) або її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтична композиція, яка містить сполуку формул (І) - (М) або її фармацевтично прийнятну сіль.
У першому варіанті здійснення даного винаходу передбачена сполука, представлена формулою (1): вів ж- Ма й зве
М да: (о) в! (), або її фармацевтично прийнятна сіль, де
А являє собою водень, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений галогеналкіл, необов'язково заміщений алкеніл, необов'язково заміщений алкініл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил, -
ОВ, -0(-0)8 або захисну групу для атома азоту; де
Во! являє собою водень, необов'язково заміщений алкіл або захисну групу для атома кисню;
Ве являє собою необов'язково заміщений алкіл або -М(Не"), де кожний варіант Ке" незалежно являє собою водень, -Сі-валкіл або захисну групу для атома азоту; кожний із К? і с) незалежно являє собою необов'язково заміщений 5- або б-членний моноциклічний гетероарил; кожний із Ба і 2» незалежно являє собою водень, галоген, -СМ, -МО», -Мз, необов'язково заміщений алкіл, -ОНе3, -М(А")», -0(-0)М(А")»2 або -С(-0)8; або альтернативно Ка і ВК? можуть бути взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням необов'язково заміщеного циклоалкілу або необов'язково заміщеного гетероциклілу; де кожний варіант К" незалежно являє собою водень, необов'язково заміщений -С1-Свалкіл або захисну групу для атома азоту;
ВЗ являє собою водень, необов'язково заміщений -С1-Свалкіл або захисну групу для атома кисню; і де являє собою необов'язково заміщений -С.-Свалкіл; і кожний із Б) і ЕХ незалежно являє собою водень, галоген, -СМ, -О827, -М(В 5)», -
М(В5)С(-0)Н8е, -06(-0)3М(8)2, -0(-0)82, -05(-0)0827, -585,5 -5(-0)285, -5(-0)В82 або необов'язково заміщений -С:і-Свалкіл; або альтернативно БК) і ЕХ можуть бути взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням С-О, необов'язково заміщеного С1-
Свємоноциклічного циклоалкільного кільця або необов'язково заміщеного Сз-Свмоноциклічного гетероциклільного кільця; де кожний варіант К"» незалежно являє собою водень, необов'язково заміщений -С1-Свалкіл, -О28 або захисну групу для атома азоту, де К-8 являє собою водень, необов'язково заміщений -С-Свалкіл або захисну групу для атома кисню; кожний варіант Ко" незалежно являє собою водень, необов'язково заміщений -С.1-Свалкіл або захисну групу для атома кисню; кожний варіант 2 незалежно являє собою необов'язково заміщений -С.-Свалкіл; і кожний варіант Б)» незалежно являє собою необов'язково заміщений -С:1-Свалкіл, необов'язково заміщений Св-гарил, необов'язково заміщений гетероарил або захисну групу для атома сірки.
У другому варіанті здійснення даного винаходу передбачена сполука, представлена формулою (І), або її фармацевтично прийнятна сіль, де 5- або б-членний моноциклічний гетероарил, представлений К-, необов'язково заміщений за кожним заміщуваним атомом вуглецю кільця за допомогою КК? і необов'язково заміщений за кожним заміщуваним атомом азоту кільця за допомогою "є; де кожний варіант КР? незалежно являє собою водень, галоген, -СМ, -МО», -Мз, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкеніл, необов'язково заміщений алкініл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений гетероарил, -ОН96, -513852, -М(В)», -С(-О)М(В З)», -
Зо М(В)(-0)8, -65(-0)82, -6(-0)0Н96, -00(-0)Н2, -5(-0)852, -5(-0)21852, -5(-0)0Н896, -
Оо5Б(-0О)Ня, -5(-0)20896,. -05(-0)282, -5(-0)М(А)2, -5(-0)2М(А8)2, -М(В)5(-0)Н, -
М(В)5(-0)2822, -М(В)С(-0)0826, -О0(-О)М(В 9)», -М(А)С(-О)М(А 9)», -М(А)5(-О)М(В З)», -
М(ВА)5(-0)2М(А)2, -М(А)5(-0)О Не, -М(А)5(-0)20Н826, -05(-0)М(А)» або -05(-0)2М(В)»; або альтернативно два варіанти Ке, приєднані до одного й того самого атома вуглецю або до суміжних атомів вуглецю, можуть бути взяті разом з атомом(атомами) вуглецю, до якого(яких) вони приєднані, з утворенням необов'язково заміщеного циклоалкілу або гетероциклоалкілу; де кожний варіант ЕК" незалежно являє собою водень, необов'язково заміщений -С:-Свалкіл або захисну групу для атома азоту; кожний варіант КК незалежно являє собою водень, необов'язково заміщений -С.1-Свалкіл або захисну групу для атома кисню; і кожний варіант 2? являє собою необов'язково заміщений -С:-Свалкіл; кожний варіант Кз? незалежно являє собою необов'язково заміщений -С:-Свалкіл або захисну групу для атома сірки; і
В'є являє собою водень, необов'язково заміщений -С:1-Свалкіл або захисну групу для атома азоту; де інші змінні є такими, як визначено в першому варіанті здійснення.
У третьому варіанті здійснення даного винаходу передбачена сполука, представлена формулою (І), або її фармацевтично прийнятна сіль, де 5- або б-членний моноциклічний гетероарил, представлений Р, вибраний з одного з наступного:
(Кр (Кор (ВР) (ВР)р (ВР)р їй їх (Вер (Ве)» (яр А (В (вв
М М М Мак рен оно М
Не віп віп Ніпе міх (ВР) (Вер (Вер (Ор (ВР)р ай 55 їх Ж (КР)р т (ВР)р н (ВР) (ВР) (ВР) тм МН ен нов в віп вд лі (ве) (ве) (впр КУ я як
М ть) -К йо У ше нд й м. Не мі, (вер (Ве (вк) (Ве)в и 00 (КО -рощЩрое о В що! в. он АЙ А м. ий і. Не м
(ВР) (ве) (Кр ФО (В2)р у А ;
У У
(ВР)р виє (КР)р ит (КР)р н (КР)р М (ВР)р і ножу р Не «і мі (ВР); (о (ве)
М й виє
М
1 В; й виш де кожний варіант Бе ії "Я незалежно являє собою водень, необов'язково заміщений -С1-
Свалкіл або захисну групу для атома азоту; р дорівнює 0, 1, 2, З або 4, як це дозволяє валентність; де інші змінні є такими, як визначено в першому або другому варіантах здійснення.
У четвертому варіанті здійснення даного винаходу передбачена сполука, представлена формулою (І), або її фармацевтично прийнятна сіль, де 5- або б-членний моноциклічний гетероарил, представлений Р, вибраний з одного з наступного: р (ВР); 00 (ВР); О0О(ВР)в 0 (ВР) 0 (ВР)рО0О(ВР); 0 (Кр м (В), (во,
У Ж ЯН у х ме М ою от од сю ом ох ре ре еще ле р БР) (КР) р (ВР)р (ВР); 0 (АОр (ВР); 00 (ВР); (КО щ, )р с |в мА ше не а Є мМ м М "мМ М в в і и пи пи па (ве)рн ВР чн м іо)
М М рис рис де інші змінні є такими, як визначено в першому, другому або третьому варіантах здійснення.
У п'ятому варіанті здійснення даного винаходу передбачена сполука, представлена формулою (І), або її фармацевтично прийнятна сіль, де 5- або б-членний моноциклічний гетероарил, представлений Кг, вибраний з одного з наступного: р ве (ВР) ВРрН Ру, В (ВР); (ВР; (ВР)р (ве)р 0 (КО вм Ле (в що
М ум М "Ж ва з Я бу Ки «Мо м-М М, мМ М М М М рис «а «й лак ле де де інші змінні є такими, як визначено в першому, другому, третьому або четвертому варіантах здійснення.
У шостому варіанті здійснення даного винаходу передбачена сполука, представлена формулою (І):
АК
Й й ту
М / М / М во впб-М М ра в) (КР)4 в (1) або її фармацевтично прийнятна сіль, де 4 дорівнює 0, 1, 2 або 3; де інші змінні визначені у першому, другому, третьому, четвертому або п'ятому варіантах здійснення. У певних варіантах здійснення передбачена сполука, представлена однією з наступних формул: дк
І Кк ві
Іс еЕ м (ВР) 5. М а виб--М М о ме М ва
М ва І, в щі к (П-а); (П-Б); її рармацевтично прийнятна сіль.
У сьомому варіанті здійснення даного винаходу передбачена сполука, представлена формулою (ПІ): в) вк (ВР) 5 шо Ге!
М М М
М да
І, й (1), або її фармацевтично прийнятна сіль, де 4 дорівнює 0, 1, 2 або 3; де інші змінні визначені у першому, другому, третьому, четвертому, п'ятому або шостому варіантах здійснення.
У восьмому варіанті здійснення даного винаходу передбачена сполука, представлена формулою (ІМ):
Ге в (ЕР)а 5 Шк Геї
М М М
Ух в! пе (М), або її фармацевтично прийнятна сіль, де 4 дорівнює 0, 1, 2 або 3; де інші змінні визначені у першому, другому, третьому, четвертому, п'ятому, шостому або сьомому варіантах здійснення.
У дев'ятому варіанті здійснення даного винаходу передбачена сполука, представлена формулою (М): ві (ВР) 5 -Ме
М М
М М / Х - сне М да , й (М), або її фармацевтично прийнятна сіль, де 4 дорівнює 0, 1, 2 або 3; де інші змінні визначені у першому, другому, третьому, четвертому, п'ятому, шостому, сьомому або восьмому варіантах здійснення.
У десятому варіанті здійснення даного винаходу передбачена сполука, представлена формулою (ІІ), (ІІ), (ІМ) або (М), або її фармацевтично прийнятна сіль, де К"б являє собою водень або -Сі-4залкіл; де інші змінні визначені у другому, третьому, четвертому, п'ятому, шостому, сьомому, восьмому або дев'ятому варіантах здійснення.
В одинадцятому варіанті здійснення даного винаходу передбачена сполука, представлена формулою (ІІ), (ПІ), (ІМ) або (М), або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний варіант КР незалежно являє собою водень, галоген, необов'язково заміщений С:-залкіл, -СМ, -МО», -Мвз, -
Ов, АМ(В2)», -0(-0)М(В8 2)», -С(-0)8З або -С0(-0)ОВ2"; де інші змінні визначені у другому,
Б третьому, четвертому, п'ятому, шостому, сьомому, восьмому, дев'ятому або десятому варіантах здійснення.
У дванадцятому варіанті здійснення даного винаходу передбачена сполука, представлена формулою (І), (ІІ), (ПІ), (ІМ) або (М), або її фармацевтично прийнятна сіль, де 5- або б-ч-ленний моноциклічний гетероарил, представлений С), вибраний із наступного: п пь п ооо о о Му о о
М М М М М іпа «іх -й «й ке Ж «4 й п п п Ка (Кп п (ва (ва (Вп (Ка (а (еп щ, Кож У (Кк ів ск
Ж в с ад з х мМ Ку уч не А жи а од ой сла я
М вне вч вла «і вла (ве (ва (ви (вип вла х (в (всю (в
М. Мо М" М -ХЕ -к
Ж ра 3 Є
Кола У. У (ВО (ВО (впр ВО (ВА (в7)в (в)в (вида (вд оо о МИ М МИ Оу м а я в м ни я т Я е ЕЕ вла дпа да два (вип (Вп (вип (й - ЖИ іх ШК,
М ІІ І о Кк в 5 мВ ; де кожний варіант К" незалежно являє собою водень, галоген, -СМ, -МО», -Мз, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкеніл, необов'язково заміщений алкініл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений гетероарил, -ОН21, -5851, -М(В"2)2, -0(-О)М(А 2)», -
М(А)(-0)Н, -0(-0)Н8, -0-0)0Н82, -00(-0)Н8, -5(-03)385, -5(-0)2881, -55-0)08, .-
Оо5(-0)Нз, -5(-0)20Н82, -05(-0)288 -5(-0)М(А2)2, -5(-0)2М(А2)», -М(В2)5(-0)88, -
М(В2)5(-0)282!, -М(В"2)0(-0)082, -О0(-О)М(В 2)», -М(А3С(-О)М(А 2)», -М(А 2) 5(-О)М(А 2)», -
М(В"2)5(-0)2М(ВА2)2, -М(А5(-0)0О Не, -М(ВИ2)5(-0)2082, -05(-О)М(ВА 2)2 або -05(-0)2М(В 2) 2; або два варіанти К", приєднані до одного й того самого атома вуглецю або до суміжних атомів вуглецю, взяті разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, з утворенням необов'язково заміщеного циклоалкілу або гетероциклоалкілу; де кожний варіант КЕ"? незалежно являє собою водень, необов'язково заміщений -С.1-Свалкіл або захисну групу для атома азоту; кожний варіант КК" незалежно являє собою водень, необов'язково заміщений -С1-Свалкіл або захисну групу для атома кисню; кожний варіант КЗ незалежно являє собою необов'язково заміщений -С.1-Свалкіл; кожний варіант Кз незалежно являє собою необов'язково заміщений -С--Свалкіл або захисну групу для атома сірки; п дорівнює 0, 1, 2 або 3, як це дозволяє валентність; і кожний із "2, ІД"» і В"Я незалежно являє собою водень, необов'язково заміщений -С1-Свалкіл або захисну групу для атома азоту; де інші змінні є такими, як визначено в першому, другому, третьому, четвертому, п'ятому, шостому, сьомому, восьмому, дев'ятому, десятому або одинадцятому варіантах здійснення.
У тринадцятому варіанті здійснення даного винаходу передбачена сполука, представлена формулою (І), (ІІ), (І), (ІМ) або (М), або її фармацевтично прийнятна сіль, де 5- або б-ч-ленний моноциклічний гетероарил, представлений С), вибраний із наступного:
ве) (в) (ве) в (Вип (Ко п п мя" (Кп мА в Мб жо - мя, Му, (Вип (Кп)д (Ва (вп (В)а
М. же ря о мо Ж
Мей М, м м м ! ! ра лі в" «і
Е") (вп (Ка (Ви) (ва 000 (Й) (КО
М ож ху нм нх в 5 "м ра реа ра (вп) (в)й (ви)й (ви)п п па М ренні М (ва Ж ра 3.
М М М о (с)
М М М али й ва де інші змінні є такими, як визначено в першому, другому, третьому, четвертому, п'ятому, шостому, сьомому, восьмому, дев'ятому, десятому, одинадцятому або дванадцятому варіантах здійснення.
У чотирнадцятому варіанті здійснення даного винаходу передбачена сполука, представлена формулою (І), (ІІ), (ПІ), (ІМ) або (М), або її фармацевтично прийнятна сіль, де 5- або б-ч-ленний моноциклічний гетероарил, представлений С), вибраний із наступного: п (веоо(виоо(вмо 0600» (Ва М ул Мов с Б ж М М хі М , па
М рп ра 54 (Ка па п п п ббеяоябу И дл шо о Кк шш й в! І "М М
М М, | 5 ! неон о
М 8 М вла га о де інші змінні є такими, як визначено в першому, другому, третьому, четвертому, п'ятому, шостому, сьомому, восьмому, дев'ятому, десятому, одинадцятому, дванадцятому або тринадцятому варіантах здійснення.
У п'ятнадцятому варіанті здійснення даного винаходу передбачена сполука, представлена формулою (І), (І), (ПІ), (ІМ) або (М), або її фармацевтично прийнятна сіль, де С являє собою (ВИ)а (Вп 5
Р
Ма або у; де інші змінні визначені в першому, другому, третьому, четвертому, п'ятому, шостому, сьомому, восьмому, дев'ятому, десятому, одинадцятому, дванадцятому, тринадцятому або чотирнадцятому варіантах здійснення. У додаткових варіантах здійснення передбачена сполука, представлена формулою (І), (ІІ), (ПІ), (ІМ) або (М),
(Вп
Кай або її фармацевтично прийнятна сіль, де С являє собою ке ; де інші змінні визначені в першому, другому, третьому, четвертому, п'ятому, шостому, сьомому, восьмому, дев'ятому, десятому, одинадцятому, дванадцятому, тринадцятому або чотирнадцятому варіантах здійснення.
У шістнадцятому варіанті здійснення даного винаходу передбачена сполука, представлена формулою (І), (І), (ПІ), (ІМ) або (М), або її фармацевтично прийнятна сіль, де ОО являє собою о ) ; де інші змінні визначені в першому, другому, третьому, четвертому, п'ятому, шостому, сьомому, восьмому, дев'ятому, десятому, одинадцятому, дванадцятому, тринадцятому або чотирнадцятому варіантах здійснення. У додаткових варіантах здійснення передбачена сполука, представлена формулою (1), (1), (ІІ), (ІМ) або (М), або її фармацевтично прийнятна (Ки
М із сіль, де О являє собою Ме ; де інші змінні визначені в першому, другому, третьому, четвертому, п'ятому, шостому, сьомому, восьмому, дев'ятому, десятому, одинадцятому, дванадцятому, тринадцятому або чотирнадцятому варіантах здійснення. У певних варіантах здійснення КЗ і С) є однаковими. У певних варіантах здійснення РМЗ і 0 є різними.
У сімнадцятому варіанті здійснення даного винаходу представлена сполука, представлена формулою (І), (І), (1), (ІМ) або (М), або її фармацевтично прийнятна сіль, де Ка являє собою водень або -С.-залкіл; де інші змінні є такими, як визначено у дванадцятому, тринадцятому, чотирнадцятому або п'ятнадцятому варіантах здійснення.
У сімнадцятому варіанті здійснення даного винаходу представлена сполука, представлена формулою (І), (1), (1), (ІМ) або (М), або її фармацевтично прийнятна сіль, де Б? являє собою водень або -С.-залкіл; де інші змінні є такими, як визначено у дванадцятому, тринадцятому, чотирнадцятому або п'ятнадцятому варіантах здійснення.
У сімнадцятому варіанті здійснення даного винаходу представлена сполука, представлена формулою (І), (І), (ПІ), (ІМ) або (М), або її фармацевтично прийнятна сіль, де КК" являє собою водень або -С.-залкіл; де інші змінні є такими, як визначено у дванадцятому, тринадцятому, чотирнадцятому або п'ятнадцятому варіантах здійснення.
У вісімнадцятому варіанті здійснення даного винаходу представлена сполука, представлена формулою (І), (1), (ПІ), (ІМ) або (М), або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний варіант К" незалежно являє собою водень, галоген, необов'язково заміщений С:-залкіл, -СМ, -МО», -Мвз, - зо Ов, -М(Вг)», -0(-0)М(А"2)», -0(-0)83 або -С0(-0)0ОН9 де інші змінні визначені у дванадцятому, тринадцятому, чотирнадцятому, п'ятнадцятому, шістнадцятому або сімнадцятому варіантах здійснення.
У дев'ятнадцятому варіанті здійснення даного винаходу представлена сполука, представлена формулою (І), (ІІ), (ПІ), (ІМ) або (М), або її фармацевтично прийнятна сіль, де К!' являє собою водень або -Сі-Сзалкіл; де інші змінні визначені у першому, другому, третьому, четвертому, п'ятому, шостому, сьомому, восьмому, дев'ятому, десятому, одинадцятому, дванадцятому, тринадцятому, чотирнадцятому, п'ятнадцятому, шістнадцятому, сімнадцятому або вісімнадцятому варіантах здійснення.
У двадцятому варіанті здійснення даного винаходу представлена сполука, представлена формулою (І), (І), (ПІ), (ІМ) або (М), або її фармацевтично прийнятна сіль, де К' являє собою метил; де інші змінні визначені у першому, другому, третьому, четвертому, п'ятому, шостому, сьомому, восьмому, дев'ятому, десятому, одинадцятому, дванадцятому, тринадцятому, чотирнадцятому, п'ятнадцятому, шістнадцятому, сімнадцятому або вісімнадцятому варіантах здійснення.
У двадцять першому варіанті здійснення даного винаходу представлена сполука, представлена формулою (І), (І), (ПІ), (М) або (М), або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний із Бі і ЕХ незалежно являє собою водень, галоген, -ОНе" або -Сі-Слалкіл; або альтернативно К) і КК з'єднані разом з утворенням -О, де інші змінні визначені у першому, другому, третьому, четвертому, п'ятому, шостому, сьомому, восьмому, дев'ятому, десятому, одинадцятому, дванадцятому, тринадцятому, чотирнадцятому, п'ятнадцятому, шістнадцятому,
сімнадцятому, вісімнадцятому, дев'ятнадцятому або двадцятому варіантах здійснення.
У двадцять другому варіанті здійснення даного винаходу представлена сполука, представлена формулою (І), (І), (ПІ), (М) або (М), або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний із Б) і ВХ являє собою водень; де інші змінні визначені у першому, другому, третьому, четвертому, п'ятому, шостому, сьомому, восьмому, дев'ятому, десятому, одинадцятому, дванадцятому, тринадцятому, чотирнадцятому, п'ятнадцятому, шістнадцятому, сімнадцятому, вісімнадцятому, дев'ятнадцятому, двадцятому або двадцять першому варіантах здійснення.
У двадцять третьому варіанті здійснення даного винаходу представлена сполука, представлена формулою (І), (І), (ПІ), (М) або (М), або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний із Кг і Ре являє собою водень; де інші змінні визначені у першому, другому, третьому, четвертому, п'ятому, шостому, сьомому, восьмому, дев'ятому, десятому, одинадцятому, дванадцятому, тринадцятому, чотирнадцятому, п'ятнадцятому, шістнадцятому, сімнадцятому, вісімнадцятому, дев'ятнадцятому, двадцятому, двадцять першому або двадцять другому варіантах здійснення.
У двадцять четвертому варіанті здійснення даного винаходу представлена сполука, представлена формулою (1), (І), (ПІ), (ІМ) або (М), або її фармацевтично прийнятна сіль, де а дорівнює 0 або 1; де інші змінні визначені у п'ятому, шостому, сьомому, восьмому, дев'ятому, десятому, одинадцятому, дванадцятому, тринадцятому, чотирнадцятому, п'ятнадцятому, шістнадцятому, сімнадцятому, вісімнадцятому, дев'ятнадцятому, двадцятому, двадцять першому, двадцять другому або двадцять третьому варіантах здійснення.
У двадцять п'ятому варіанті здійснення даного винаходу представлена сполука, представлена формулою (1), (І), (ПІ), (ІМ) або (М), або її фармацевтично прийнятна сіль, де п дорівнює 0 або 1; де інші змінні визначені у дванадцятому, тринадцятому, чотирнадцятому, п'ятнадцятому, шістнадцятому, сімнадцятому, вісімнадцятому, дев'ятнадцятому, двадцятому, двадцять першому, двадцять другому, двадцять третьому або двадцять четвертому варіантах здійснення.
В одному варіанті здійснення сполука або її фармацевтично прийнятна сіль вибрані зі сполук формул (І) - (М), наведених у прикладах, і у таблиці 1, і на фігурі 1.
Сполуки, описані у даному документі, є придатними як активатори мутантних РКК, які характеризуються нижчими значеннями активності порівняно 3 диким типом, отже, є придатними у способах за даним винаходом. Такі мутації в РКК можуть впливати на активність ферменту (каталітичну ефективність), регуляторні властивості (модуляцію Ффруктозо- бісфосфатом (ЕВР)АТР) та/або термостабільність ферменту. Приклади таких мутацій описані в
МаІепііпі еї аі, УВС 2002. Деякі приклади мутантів, які активуються сполуками, описаними у даному документі, включають (33325, (33640, Т384М, В479Н, ВН4А79К, ВА86МУ, В5З2МУ, КАТОЕ,
К5100 їі К490МУ. Не обмежуючись теорією, сполуки, описані у даному документі, впливають на значення активності мутантних РКК шляхом активації ЕВР-несприйнятливих мутантних РКК, відновлення термостабільності мутантам зі зниженою стабільністю або відновлення каталітичної ефективності ураженим мутантам. Активувальна активність сполук за даним винаходом щодо мутантних РКК може бути досліджена згідно зі способом, описаним у прикладах 11-17. Сполуки, описані у даному документі, також є придатними як активатори РКК дикого типу.
У варіанті здійснення для збільшення терміну життєздатності еритроцитів сполуку, композицію або фармацевтичну композицію, описані у даному документі, екстракорпорально додають безпосередньо до цільної крові або еритроцитарної маси або забезпечують пацієнту безпосередньо (наприклад, шляхом /і.р., і.м., ії.т., перорального, інгаляційного (аерозольна доставка), трансдермального, сублінгвального та інших шляхів доставки). Не обмежуючись теорією, сполуки, описані у даному документі, збільшують термін життєздатності ВС, отже, протидіють старінню крові, що зберігається, шляхом впливу на рівень 2,3-ОРО та/або АТР у крові. Зниження рівня концентрації 2,3-ЮРО індукує зсув вліво кривої дисоціації кисень- гемоглобін і зсуви алостеричної рівноваги в К, або окиснений стан, із забезпеченням у такий спосіб терапевтичного пригнічення внутрішньоклітинної полімеризації, яка лежить в основі утворення серпоподібних форм, шляхом підвищення афінності кисню через зменшення кількості 2,3-ОРО зі стабілізацією у такий спосіб більш розчинного оксигемоглобіну. Відповідно, в одному варіанті здійснення сполуки та фармацевтичні композиції, описані у даному документі, є придатними як засоби проти серпоподібноклітинної анемії. В іншому варіанті здійснення для регуляції кількості 2,3-дифосфогліцерату сполуку, композицію або фармацевтичну композицію, описані у даному документі, екстракорпорально додають безпосередньо до цільної крові або еритроцитарної маси або забезпечують пацієнту безпосередньо (наприклад, шляхом і.р., і.м., бо ілт., перорального, інгаляційного (аерозольна доставка), трансдермального, сублінгвального та інших шляхів доставки). В іншому варіанті здійснення сполука, композиція або фармацевтична композиція, описані у даному документі, можуть підвищувати рівень АТР і сприяти захисту клітин від реакційноздатних форм кисню (Мої! СеїІ. 2012 Осі 26; 48(2): 158-167).
У таблиці 1 сполука, описана у даному документі, може характеризуватися АСхо РКЕ. дикого типу, РКК К4А10ОЕ або РКЕА. 5100. "А" стосується АСзо менше ніж 0,300 мкМ; "В" стосується АСво від 0,301 мкМ до 0,800 мкМ; і "С" стосується АСзо більше ніж 0,800 мкМ. АСзо РКЕ дикого типу для певних сполук додатково визначали у клітинному аналізі щодо АТР. "АА" стосується АсСобво, що становить менше ніж або дорівнює 1 мкМ, і "ВВ" стосується АСзо більше ніж 1 мкМ.
Таблиця 1
Активація РКК дикого типу та мутантної РКК за допомогою ілюстративних сполук
Сполука КН М, РКА РК заліз ЩОДО
АСво КАТОЕ, АСво ІНЬ100, АСво АТР, АСво 8 М
ХМ м
М нога о | н
М м М" А А А АД
СЯ
Мк З с) ник ув і що 9 | щ А А А АА
Ме 5 т пф о | ц й М мМ
А А А АА
-
М 5 ( н до |і
Що Мем М А А А АА
М 5
Нам
У 3 ; - А А А АА «ЛУ
Ме, 8 нем га н
До і« що М мої А А А АА
М 8 рай ща ї
Шк о і мМ
А А А АА
М 5 ду 9. н
Вг М М
М 5
-
ЛЯХ | Н
М о М
М. ою М А А А АА мМ М ій
Ме З
У Н
3 і М
М А А А АД
53 ЛУ
Ме 8 -М й | х -/ о М
М" А А А АД
М
3 ЛУ
Ми 8 2 М М є. Су А А А АА
Мк, 5 он о | Н со ай й й А А А АД
М, З
НМ М
ІФ о | ц -М
М м й А А А АА
Ме З -
НМ Є о | Н шо М м7й
Ме З нм н -і І М
Ми А А А АД
Ме З -М
НМ ре о | Н й м СИ А А А АА
М З
М
М" А А А АД
М мив,
Ме 8 мо | Н що М м"
А А А АД
Мей 8 о . -- М м М" А А А АА
Ме в бо це м СУ А А А АА м У й хх Х
М в) г ї
МНо о им А А А АА
М 5 ех
Ше " з АА
А А А р Дт он
Ме, 5 в щі " В А А А АА ее І я х М
М 5
НМ
С; о | ке ем А А А АА
М М
М, 5 з ; й А А АА
А
М З
М ца Зо і М во М м М А А А АА
Мей 8
НМ в
Оз ї 5, А А А АА
Си А
М З
87 -Мо і в б СХ А А А АД
М Х Й х
М, З вх З М м М" с с с вв ква,
М, 5 ом о | ц ск, М а м щ А А А АА 53 ЛУ
М З
-
М ч"-е/ о | в
М
"шт; А А А АА
М Х / |) М
Ме, З
НМ в 1 о мм А А А АА
МУ
М 5 8 3 ц с
А А А АА ев,
М 5
НМ що о | в й у, А А А АА
М
М й ХК
М, З - в о | М
М х ве М | М А А АА
М Х / х М
Ме 5 - що о |і
М
М м й. А А А АА
МУЛ М
Ме З -
М
З Кв
А А А АА
М З ох «Мо і й
Мом А А А АА м Ух /
Ме 8
Зх о М мо Дом А А А АА
М Х / Х М
М 5 -М
НМ
-о0ш і -
Мом А А А АА
МУ «й М
М З
5-х
М н ни З ; Ху А А А АА
Мк, 5 не7х
З і Вг 5
М А А А АА
СОЯ
М 5
-
М о | Нн мо б м А А А АА м У М
М 5
НМ Н а мо й м А А А АА
МУ М
М 5
М
3 І М
М А А А АА
М 5
НМ
З рок
А А А АА
М З
57 «о, ш- м о ї. А А А АА
М Ух А утт
М З
Нн нак р і Н щі й мМ А А А АА
М, 5 - М -«ЖНо | М сі Мою А А А АА
М З еорЗ і н щі ї М, А А А АА
М | /М
Сл
Мк З -М іщ/х Мк -Мо | М
Мем м А А А АА
УС Ля
Ме, З на о
Ме ек (7 А А А АА
МУ М
М, З
НМТ ше- (Ф) й М з А А А АА
СД Лот
М 5
НМ
У з | в м з ЩО А А А АД
М 5 он
НМ Ко Н ре) п; М м б А А А АД
МУ Ля
М, З -М ін /х Мк 3 ; З А А А АА
М
Со
Ме З
Нам
І йо 8
М- У А А А АА
М УК М
М З
" м-«2 9 у 8
А А А АА
М, 5
Н
(в; і ще м а М Й А А А АА о мех З
НМ
З і -е 4 А А А АА
М 5
Ню
В, о і ер Сх А А АА
Ме ви
НюЮ п/о і м ие Сл с с с вв
Ме в
Е
Ве Шк Н пу і м-й А А А АА
М З мно ой мМ А А А АА но,
Ме 8 х
ГТ -ос-у / Х н
У к мо" А А А АД «53 ЛУ
Мк 5
НМ н- о ч м 44, А А А АА
МУ м
Мен 5
-М іх Му -Мо. і со в
М У А А А АА
М Х / Х М
М 5 нМ7х
З і СІ. 28
М А А А АД нов;
М 5
Нм хх
ХЕ УД і х "М
Мк ви
НМ з і х м з 1 А А А АА
Ме 2) он
НМ
У з і х м
Ме в он сі я і
М з в мМ А А А АА
Мк З то
НОМ чу Н - 9 що А А А АА
С ЛЯ
Мк З
У З І :
М А А А АА
М 5
Н
(о) і й м
МУ 7 с с с вв
ОО о
Мед". 5
НМ
Що коле м, А А А АД
М Х і у) М МН;
Ме, 5 -М
М | н
Мо о 2М й М м М А А А АА
Мк, в)
- шо о
М м А А А АА мМ Ул/ хх Мо 7Мн»
М, З
М
-МНо
М дю б А А А АА
М Х Й І) зм
М З
- М -ЛНо | А
ММ У А А А АА
М )х І Х М
Мк 5
НМ з і п:
Мн А А А АА ср
Ме, Кк)
НМ
3 о с ік мМ бу А А А АА
М Ух о
СН,
НМ
З І я
М
М А А А АА ер
М З
М, о |і
Маг М що
М Мн А А А АА єр
Мк З а
М Нн ноу і м А А А АА
М, 5 кН
М мо І Н м м-М А А А АА
М 5 зе 3 й ху А А А АА
Ме, З -М
І х Мк 3 і 5
А А А АА
М ев;
М З о Нн
НМ М,
Нн й і м с вв
Си
М, 5 нех ме о ко 8
М М
М 5 а -М
М М | Н -Мо М й М щ А А А АА м у / я,
М 5
Е
НоМ Ко Н м- о м А А А АА
М зЗ - с о
Мо, М Е де ї у М
М, 5 нм- М -Мо ії в в ря А А А АА
Ма 8 " -М іх Шк -Мо0 і
М УЗ А А А АА
Ме 5 нм, 3 | в
М
СЛ с с с вв
Мк З /0
М ох о | н
М ми А А А АА м У М Й
М 5
Ї щу (о; | Н
М м" А А А АА м у Й
М З ух Х -/ о | у м М" А А А АД м у М Й
М 5 о
МН н ї ло і що А А А АА
Мах 5 нН о) Шк н
Ж її мМ А А АД м М у Й -М
НМТ
«Мо і
М дю б А А А АА
М Х / х за
Ме З ж щі ма Ок мо бк- А А А АД
М іч ці
Ме 5
М
-ЛМНо і о. М м
М во; А А А АД
М Х / р
Ме 5
НМ
До | ц о М -м А А А АА
Мк 5
М хо | М -о мм А А А АА
Мк 5
Нн
М жк д Н -Мо | с с А вв мМ М Й
Ме 8 то м | н у у м м А А А АА
М І
М ЇХ / М Й
М
ЯК о | ц а М м М" А А А АА
М З н
М- -о 1 М А А А АА
М М
Ме 8
Нию з рокли
А А А АД пев.
Ме Є) Н о | Е
Мем Ян и У м А А А АД нм ве 8
Ге) п-Ну і й; 3 - А А А АД
Мк З нн
М пе но Н н ії шт А А А АА се
Ме, З
Е
НМА
Х н зх й мМ А А А АА
М зЗ
НМ Ко Н о. і мМ А А А АД и,
Ме З ді п 0)
М ню А А АА
М М
М 5 те Н
До
Нм М щи А А вв
С ЛЯ
М З
-М пр о | Е
М дю АН А А А АА
М Ух зм
М 5
М
-.МНо
М м уч А А А АА
М х | ХМ мем
М 5 н (о) ці м-М м Ал А А А АА --К Ж (в) | ц дев; А А А АД
М Х / і ше саке о і - ще У Ам А А А АА
М-- х М них, Мак 8 о ц й с чн а М Ж А А А АА ! М 5 ни - сі
Маг хи й М
М
Ко; " С А А А АА
М
/ в
М Х Х М (о) й т др (о; (о; вв м /
БО
«а - ї у А А А АА
М
/ ет ЇХ М
М р а у а А А А АА
М н во й І бр А А А АА
М
Н
Мі Х / Х М ЕЕ по; я р А А А АА
М
/
БОМ
- и а А А А АА
М
/ ет Хм
М а: ШЕ; бог А А А АА
М н ем
Мі М / ХМ М нм АХ мМ А А А АА
Е М ке
О М
У.8 ми КИМ м
М ко: ч ог А А А АА
М
/
Бо
Як у А А А АА
М н з М ква, 2 ч 5 у А А А АД
М
/
З. М
М хм о ну МИ А А А АА о І ?
М
«А ї її о А А АА і я
СМ в. ем о А о; АД і он
З М иа щи А А А АА й в) в. М ме ЖИ ово А А А АА ох Щ с ЕМ
З М
НМ, м У, А А А АА
А
Мне
ІК М
НМ М Е
Як й т; А А А АД
НОМ т
З М ер ЇХ й
НМ я С он бо А А А АА
М н 5 М
НМ М о... кі ще; А А А АД
М
Н
З М
ДО чи у А А А АА
Ге) Ше»
МВ
5 М зв;
М ща ї ще А А А АА шк зо
-5М в,
НМ М р н м А А А АА 2
Ф) 5 ем
НМ Е М ля А А А АА
Ге) Ш-з
М в в. (М п А а ДУ; нм А А АД
ОО ві
Мт юн, в кое, о. 2 "Я б ее А А А АА
М
/ в
М-- М о о вв
М МН» в)
З ем лу КІМ пф ноя и А А А АД ок в ем щу М дя - М
Її 5 ий А А А АА коуч; н (0)
З М
Мет М / ХМ нм А А А АА ше) ве
Ос
З М нм ОМ А А А АА ше) Фе
З'со 5 М ня м їк А А А АА о
М МН» 5 М пдв, р - у о ; ; ; вв
М
/
З М
НМ М М ля А А А АА ом о
5. М
М нм ш- Е ії боуе вв м Е
М
НМ, м м А А А АА в) ве от тмн, 5. - М пев; 2 т 5 бу с с А вв
ІЙ з М ев, Мн. шк м Х 2 о; (0; (0; вв
І ом 6
А з. ех
НМ ж м Ми нн с вв
По кун 5 М пот во А А А АА о ве
ЗЕ
5 М
НМ ї бук А А А АА -М
З. М
М
НМ т о о; (о; (о; вв
М
Н і) в
НМ, М М Ж Ж Ж оо о; о; (0; АД отут (9)
З. М в: І л ті А вв " о 5 -ї
НМ се М дитя вв кун
З М
НМ У ек А А А АА
М мо-тв 5 М
М нм ' тк А А ДА пот, МН
2) М зцева,
З М вик о ; 5 А А А АД
М н вом зав, « М А А А АА
З (Ф) | Ге) М Ї і ц н
М дев, о нн ї ря с с с вв
М
/ 5 М
М
Ша: І: а А А А АА
М н во М
Мі М М м (о) к НЕ; у А А А АА
М н в М
Ме хи М м нки Мт та А А А ДА
Х
М в М
Маг Х / Х М нм М о А А А АА
Е | о й Мін
З. М
М -
НМ се Е М а А А А ААД
М
Нн 8 КМ м ЩА с с с вв
Хм н (Ф)
З М
Ме і нм С с" с" с" АА окт
М
-к
М А й Що кое во, м в' де д: АА 9 ХМ 2-кмн.
З. М п,
М ї що с с с вв
Хм н в. М
Ма тв,
М М - А АД о х
М-й
З. М зво, Не входить у мам М М (о; (о; (о; - о діапазон
М й-мн,
М
8 М
ТА Не вхо є М М (9; (9; (0; . входить у
До діапазон
М мн,
М
М я Не Не Не
М, ам М У Не входить у ро Ин входить входить входить діапазон м діапазон діапазон діапазон о
Н нер А А А АД
НМ М
7 їй Ь дя
Х.МН 5 М
Ма Х М
НМ р 2 А А А АА ро
Х.мн (о) 5 М
Ми Х І «С с АА ро
Хмн «"» вказує на те, що значення базується на середньому значенні кількох результатів тестів.
Сполуки, описані у даному документі, можна одержувати із застосуванням низки методик синтезу, які представлено у прикладах. Синтетичні хімічні перетворення та методології, пов'язані з захисними групами (введення захисної групи та видалення захисної групи), придатні 5 для синтезу сполук, описаних у даному документі, відомі з рівня техніки та включають, наприклад, такі як описано у К. ГагоскК, Сотргепепвіме Огдапіс Тгапозтоптайоп5, МСН РибіїзНетгв (1989); Т.МУ. Стеєпе апа Р.С.М. М/ціїв5, Ргоїесіїме СтоиМрз іп Огдапіс зупіпевів, 2а. Еа., дУопп У/ївеу апа бопз (1991); І. Рієзег апа М. Рієзег, Рієзег апа Рієзег5 Веадепів Тог Огдапіс Ззупіпевів, доп
Уміеу апа опо (1994) та І. Радшиеце, ейд., Епсусіорєдіа ої Неадепів їог Огдапіс Зупіпевів, уопп
Уміеу апа 5опз (1995) та наступних їх виданнях.
Певні сполуки-активатори, придатними як активатори РКК дикого типу та/або мутантних
РКК, являють собою сполуки-активатори, які демонструють специфічність і активацію РКЕА- ферменту (ферменту дикого типу та/або мутантного ферменту) за відсутності ЕВР до рівня, більшого ніж рівень у присутності ЕВР на 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 99 або 100 95.
Синтез сполук за даним винаходом
Схема 1 м й й и Щ о І , ункціоналізація ї (
Ше м а РИММеСНО з -о з - ' й І" и Туту и и у в мне ЮК дн п и, ц М 2-Метоксиетанол М косо ОМЕ М о з о 1,9 М о і. в в Но ве 56 87 зв оо в)
М в М з -м А: -М
З М |! Нуклеофільне Х
М ОО уклеофі Х
Оксинення 4 Х / ХМ М Оксинення М / Х У заміщення М / Х пу --7 ж М ш 7 ж м у0---2нжЖк м '
КОМ а миши ше ри ше в! в в 511 512 510
У деяких варіантах здійснення сполуки формули (І) можуть бути одержані із застосуванням способів, проілюстрованих на схемі 1. Тіазолілальдегід формули 51 вступає у реакцію з етилазидоацетатом в умовах нуклеофільного приєднання (наприклад, основи) у придатному розчиннику (наприклад, етанолі) з одержанням проміжних сполук формули 52. Гідроксильна група сполуки формули 52 може бути перетворена на групу, що відходить, і піддана видаленню з одержанням сполуки формули 53. Циклізація та наступна функціоналізація аміногрупи забезпечує одержання біциклічної сполуки формули 55, яка піддається нуклеофільному заміщенню метантіолатом натрію з наступним окисненням з одержанням сполуки формули 57.
Подальша циклізація сполуки формули 57 у присутності гідразину з наступним нуклеофільним заміщенням з використанням 0'-СН2-С0' у присутності основи забезпечує одержання проміжних сполук формули 59. Сірковмісна група у сполуці формули 59 може бути окиснена до сульфінілу або сульфонілу з одержанням сполуки формули 510 або 511, яка є субстратом для додаткового нуклеофільного заміщення з одержанням сполуки загальної формули 512.
Застосовуваний у даному документі Х' являє собою групу, що відходить, як визначено у даному документі. У певних варіантах здійснення Х' являє собою галоген, алкансульфонілокси, аренсульфонілокси, діазоній, алкілдіазени, арилдіазени, алкілтриазени, арилтриазени, нітро, алкілнітрат, арилнітрат, алкілфосфат, арилфосфат, алкілкарбонілокси, арилкарбонілокси, алкокскарбонілокси, ариокскарбонілоксиаміак, алкіламіни, ариламіни, гідроксильну групу, алкілоксигрупу, арилоксигрупу; Її! являє собою групу, що відходить, яка визначена у даному документі; 0 являє собою необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил (наприклад, необов'язково заміщений 5- або б--ленний моноциклічний гетероарил); і Ми" являє собою нуклеофіл, який визначено у даному документі (наприклад, необов'язково заміщений 5- або б-ч-ленний моноциклічний гетероарилалкілен). Ми зі сполуки формули 512 може бути додатково перетворений в інші функціональні групи за допомогою стандартних хімічних перетворень. В' визначений у першому варіанті здійснення. У певних варіантах здійснення 0! являє собою необов'язково заміщений гетероарил.
Зо Схема 2
Є «Ж Є он Є 8 8
ХХ м Ї Ов 0 МБО ЕБМ | ОБ 0/о-Ксилол
Ї Итио Оу ав" М / х одарівання Її / Її овО/ - - - ----2-ь ї / | ов
Ма, ЕН із о Ма о м Функціоналізація м н 83 ще 8І5 вів о віт ЦЕ о п-- ИМН; З М ль
З що Ман ню з М ша іо о?
РОСІ, ОМЕ г АСОН « кат. АСОН КУ ну - 3535353 Х / х ово СОЛІ ж Х / ов М Х І х КСО, ОМЕ
М 2-Метоксиетанол М -Метоксиетанол й і, о іє (в) в! о 818 вв 520 5. -М
З 5. -
К / Х Х Галогенування Шк Х і" вемМех ви 5 м у ту -- - - - - я 33 Ці / У - ж Ж / Х М
М о2 о Сполучення М ту (в) М о М 2 в! І, (9) Ї а
Е в! о 521 522 823
У деяких варіантах здійснення сполуки формули (І) можуть бути одержаними із застосуванням способів, показаних на схемі 2. Подібно до схеми 1 сполука формули 521 може бути одержана з тіазолальдегіду формули 513. Галогенування сполуки формули 521 забезпечує одержання сполуки формули 522, яку можна піддавати реакції сполучення за участю органічної сполуки з алкілметалом, алкенілметалом, алкінілметалом, арилметалом, гетероарилметалом, гетероциклілметалом або циклоалкілметалом з одержанням сполуки формули 523. Застосовуваний у даному документі ХЗ являє собою галоген; ЕК визначений у першому варіанті здійснення даного винаходу; 052 являє собою групу, що відходить, яка визначена у даному документі; 02 являє собою необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил (наприклад, необов'язково заміщений 5- або б-членний моноциклічний гетероарил); М' являє собою метал (наприклад, іі, Ма, К, Ма, 7п, 5п, В, Ра, 5і, Си тощо), Х" являє собою галоген або естер алкілсульфонової кислоти або естер арилсульфонової кислоти;
В" являє собою необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкеніл, необов'язково заміщений алкініл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил. У певних варіантах здійснення реакція сполучення за участю органічної сполуки являє собою реакцію Негіши; ХУ являє собою І; і М' являє собою 2п.
Сполуки формули 522 і 523 являють собою придатні проміжні сполуки для введення більшої кількості функціональних груп в положенні ХЗ та/або КК" (схема 3). У певних варіантах здійснення сполука формули 23-і може бути додатково окиснена з утворенням сполуки формули 524. Нуклеофільне приєднання до сполуки 524 придатного нуклеофілу забезпечує одержання сполуки 525. В іншому варіанті здійснення сполуки формули 522 можуть бути введені у реакцію сполучення з вінілметалом з введенням вінільної групи в тіазольне кільце.
Окиснення вінільної групи з наступним нуклеофільним приєднанням забезпечує одержання сполуки формули 528. Застосовуваний у даному документі Ми? являє собою нуклеофіл. У певних варіантах здійснення К" являє собою необов'язково заміщений 5- або б-членний моноциклічний гетероарилалкілен, і 02 являє собою необов'язково заміщений 5- або б--ленний моноциклічний гетероарил.
Схема З о, 2 о ще; со ом Зак ПОощееи ве се ще І шк по | звя в І о ІЙ за о й Ба 525 о он - щи Трибутилівінілустанан се Й У ча, -к Й щи приеднання ер " вої Тут т Ол, пи нь ск В а нь У 5 Її 5 о Мо мо 822 вов 527 528
Застосовуваний у даному документі КК? являє собою необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкеніл, необов'язково заміщений алкініл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; і 02 визначений на схемі 2. У певних варіантах здійснення
Зо кожний із Вл ії 002 незалежно являє собою необов'язково заміщений 5- або б-членний моноциклічний гетероарил.
Застосовуваний у даному документі нуклеофіл являє собою хімічну сполуку, яка віддає електронну пару елетрофілу з утворенням хімічного зв'язку залежно від реакції. Усі молекули або іони з вільною парою електронів або щонайменше одним пі-зв'язком можуть діяти як нуклеофіли. Ілюстративні нуклеофіли містять щонайменше одну групу, яка має нуклеофільні функціональні характеристики, наприклад, альфа-вуглець (наприклад, атом вуглецю, суміжній з карбонільною, сульфонільною, сульфінільною, арильною групою або гетероарилом), тіольну групу, гідроксильну групу, групу у вигляді первинного аміну, групу у вигляді вторинного аміну, галогенід, ціанід, азид, алкоксид, органічний метал або неорганічну основу.
У деяких варіантах здійснення сполуки, описані у даному документі, можуть бути одержані із застосуванням способів, показаних на схемі 4. Нуклеофільне заміщення сполук формул 530 і 533 за допомогою вторинного циклічного аміну забезпечує одержання сполук формул 531 і 534 відповідно. Реакції сполучення за участю органічної сполуки (наприклад, сполучення за Сузукі, сполучення за Стілле тощо) для сполуки 535 забезпечують одержання сполуки формул 536) - (ії).
Схема 4 у но й Шо 5 ТК З М пови тази шодо дево,
Є М. «-йшж х З і. Ге) Ії М, Геї Основа у у, 2 в Ви 529 830 вм
Зб з. М нь х (їх в -- ен (і) х / Х Шк см с Х / Х кА
М о 0 0---» М 2
Це в) Основа І, (в) й
Кк 35 836 ох
Застосовуваний у даному документі являє собою 5- або б-членне моноциклічне гетероарильне кільце А з атомом азоту як атомом кільця. Застосовуваний у даному документі
См являє собою 5- або б-членне моноциклічне гетероарильне кільце В з точкою приєднання на атомі вуглецю кільця.
В' визначений у першому варіанті здійснення. Х" являє собою галоген або -ОТЇ. М? являє собою органічну сполуку з металом з придатними лігандами, якщо це необхідно (органічними або неорганічними), як це дозволяє валентність. Ілюстративний М" включає без обмеження органічні сполуки з Гі, 5п, В (наприклад, боронові кислоти й естери боронової кислоти), 2п, Ма, зі, Ра і Си.
Способи лікування
В одному варіанті здійснення представлено спосіб лікування захворювання, стану або порушення, описаних у даному документі (наприклад, лікування), який включає введення сполуки, фармацевтично прийнятної солі сполуки або фармацевтичної композиції, яка містить сполуку, описану у даному документі (наприклад, сполуку формул (І) - (М), описаних у прикладах, і у таблиці 1, і на фігурі 1).
Сполуки та композиції, описані у даному документі, можна вводити у клітини в культурі, наприклад іп міо або ех мімо, або суб'єкту, наприклад іп мімо, для лікування та/або діагностування низки порушень, у тому числі описаних у даному документі нижче.
В одному варіанті здійснення даного винаходу представлено спосіб збільшення терміну життєздатності еритроцитів (ЕВС) у разі потреби, який включає приведення крові у контакт з ефективною кількістю (1) сполуки, описаної у даному документі (наприклад, формули (І) - (М), У прикладах, і у таблиці 1, і на фігурі 1), або її фармацевтично прийнятної солі; (2) фармацевтично прийнятної композиції, що містить сполуку, описану у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій.
У додатковому варіанті здійснення сполуку або фармацевтичну композицію додають безпосередньо до цільної крові або еритроцитарної маси (наприклад, екстракорпорально). В іншому варіанті здійснення сполуку або фармацевтичну композицію вводять суб'єкту, який потребує цього.
Зо В одному варіанті здійснення даного винаходу передбачено спосіб регуляції рівнів 2,3- дифосфогліцерату у крові у разі потреби, який включає приведення крові у контакт з ефективною кількістю (1) сполуки, описаної в даному документі (наприклад, сполуки формул (І) - (М), у прикладах, і у таблиці 1, і на фігурі 1), або її фармацевтично прийнятної солі; (2) фармацевтично прийнятної композиції, що містить сполуку, описану у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій.
В одному варіанті здійснення даного винаходу передбачено спосіб лікування серпоподібноклітинної хвороби, який включає введення суб'єкту, який потребує цього, ефективної кількості (1) сполуки, описаної у даному документі (наприклад, сполуки формул (І) - (М), у прикладах, і у таблиці 1, і на фігурі 1), або її фармацевтично прийнятної солі; (2) фармацевтично прийнятної композиції, яка містить сполуку, описану в даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій.
Застосовувані у даному документі терміни серпоподібноклітинна хвороба (5бШ20), гемоглобіноз зо і серпоподібноклітинна анемія застосовують взаємозамінно.
Серпоподібноклітинна хвороба (5СО) описує групу спадкових порушень, пов'язаних з еритроцитами. У певних варіантах здійснення суб'єкти, які страждають на ЗСО, у своїх еритроцитах мають аномальний гемоглобін, називаний гемоглобіном 5 або серпоподібним гемоглобіном. У певних варіантах здійснення суб'єкт, який має 5СО, має щонайменше один аномальний ген, що зумовлює продукування організмом гемоглобіну 5. У певних варіантах здійснення суб'єкт, який має СО, має два гени гемоглобіну 5, гемоглобін 55.
В одному варіанті здійснення даного винаходу передбачено спосіб лікування дефіциту піруваткінази (РКО) у суб'єкта, який включає введення суб'єкту ефективної кількості (1) сполуки, описаної у даному документі (наприклад, сполуки формул (І) - (М), у прикладах, і у таблиці 1, і на фігурі 1), або її фармацевтично прийнятної солі; (2) фармацевтично прийнятної композиції, яка містить сполуку, описану у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій.
Як описано у даному документі, РКО являє собою дефіцит РКК. У певних варіантах здійснення дефіцит РКК асоційований із мутацією РКК. У певних варіантах здійснення РКО стосується присутності щонайменше 2 мутантних алелів у гені РКК. У певних варіантах здійснення щонайменше 1 із щонайменше 2 мутантних алелів у гені РКК передбачає місенс- мутацію. У певних варіантах здійснення пацієнт їз РКО має концентрацію НбЬ, яка становить менше або дорівнює 10,0 г/дл. У певних варіантах здійснення пацієнт не піддається регулярному переливанню крові (наприклад, у нього було не більше 4 випадків переливання крові протягом 12-місячного періоду). У певних варіантах здійснення пацієнт піддається регулярному переливанню крові (наприклад, у нього було щонайменше 4 випадки переливання крові протягом 12-місячного періоду). У певних варіантах здійснення пацієнт піддається регулярному переливанню крові, маючи щонайменше 6 випадків переливання крові протягом 12-місячного періоду. У певних варіантах здійснення пацієнт, який піддається регулярному переливанню крові, має гемоглобін (НБ) «12,0 г/дл (чоловік) або «11,0 г/дл (жінка). Приклад 15.
У певних варіантах здійснення пацієнт зазнав спленектомії.
У варіанті здійснення мутація РКЕ вибрана з групи, яка складається з АЗІМ, АЗбО, 370,
В4ОМУ, 400, І 73Р, 580Р, РВ2Н, ВА86Р, ІЗОМ, Т9ЗІ, 1958, М107Т, 1118, АТ115Р, 5120Е, НІ1І210,
ЗІЗОР, 5130, М1340, В1350, А137Т, 1435, І153Т, А154Т, І155Р, СІ1Б59М, В163С, В1631І,
Т164М, 2165М, 1167М, 21690, Е1720, М/2018, І219Т, Аг221Уу, 0221М, с222А, 1224Т, 2326,
М2530, с263В8, с2бЗМУ, Е266К, М269Б, 1272М, 1272Р, 2758, 2758, Е277К, М2802, р281М,
Е287М, г2871, М288І, 0293М, 0293, А295І, А295У, ІЗТОМ, ІЗ14Т, ЕЗІБ5К, МЗ16К, УЗ20І, УЗ2оМ, зЗ3зОоВ, 0331М, О331с, ЮЗЗ1Е, 3325, М335М, АЗ365, 337, АЗ37Р, 3370, ЮЗ339М, 03390,
СЗАТА, 23410, ІЗ42Е, К348М, АЗ520, ІЗ57Т, 23588, 2З358Е, 3590, АЗБОН, СЗ6ОМ, М3610, 23640, КЗ65М, МЗ68Е, Т371І, 1374Р, 5376І, Т384М, АЗ85МУ, З85К, ЕЗз87с, 0390М, АЗ92Т,
М3930, М3935, МЗ39З3К, АЗ3945, АЗ940, АЗО4М, М395І, 0397У, 2З398А, М403І, 4068, Е4О7К,
Е407с, Т408Р, Т408А, Т408І, КАТОЕ, 24115, 2411А, 0421К, АЯ423А, А423А, В426МУ, В4260,
Е427А, Е427М, А431Т, Н4490, І457У, 4580, А459У, М460М, А468У, А468с, А4700, Т477А,
Зо 84790, В479Н, 5485Е, В486МУ, 84861, 84880, Н490МУ, І494Т, А495Т, А495М, В498С, В498Н,
АБОЗМУ, 85041, О5О5Е, М5Об6І, 5100, 25118, 2511Е, 85185, А531С, В5З2МУ, 5320, Е5З380, 25408, 0550М, М552М, 1557А, 85592, А559Р, М56бК, М568М, 5690, АБбОІ, О58Х, Е174Х,
УУ2О1Х, Е241Х, К27ОХ, Е440Х, МК486Х, 0501Х,1508Х, К51ОХ, Е5З8Х, К559Х. Такі мутації описано в Сапи егаї., Віооа СеїЇ5, МоІесшев5 апа Оізеазе5з 2016, 57, рр. 100-109. В одному варіанті здійснення мутантна РКК вибрана із 33325, 53640, Т384М, КАТ1ОЕ, К479Н, К479К,
К486УМ, К532МУ, 25100 і К490МУ. У певних варіантах здійснення мутантна РКЕ вибрана із
А468У, А495У, ІЗОМ, Т408І ії 0421К, а також К498Н. У певних варіантах здійснення мутантна
РКЕ являє собою Е532МУ, К4А10Е або 5100.
В одному варіанті здійснення даного винаходу передбачено спосіб лікування анемії у суб'єкта, який включає введення суб'єкту ефективної кількості (1) сполуки, описаної у даному документі (наприклад, сполуки формул (І) - (М), у прикладах, і у таблиці 1, і на фігурі 1), або її фармацевтично прийнятної солі; (2) фармацевтично прийнятної композиції, яка містить сполуку, описану у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій. У певних варіантах здійснення анемія являє собою дизеритропоетичну анемію, таку як вроджена дизеритропоетична анемія І, ІЇ, ПІ або ІМ типу. У певних варіантах здійснення анемія являє собою гемолітичну анемію. У певних варіантах здійснення гемолітична анемія є вродженою та/або спадковою формою гемолітичної анемії, наприклад РКО, серпоподібноклітинна хвороба, види таласемії (наприклад, альфа- або бета-), спадковий сфероцитоз, спадковий еліптоцитоз), пароксизмальна нічна гемоглобінурія, абета-ліпротеїнемія (синдром Бассена-Корнцвейга). У певних варіантах здійснення гемолітична анемія являє собою набуту гемолітичну анемію, наприклад аутоїмунна гемолітична анемія, гемолітична анемія, спричинена лікарським засобом. У певних варіантах здійснення гемолітична анемія являє собою анемію як частину системного ураження, наприклад анемія за вродженої еритропоетичної порфірії, синдрому Фанконі, синдрому Даймонда-Блекфена.
Застосовуваний у даному документі термін "анемія" стосується дефіциту еритроцитів (КВС) та/або гемоглобіну. Застосовуваний у даному документі термін "анемія" включає всі типи клінічної анемії, наприклад (без обмеження) мікроцитарну анемію, залізодефіцитну анемію, гемоглобінопатії порушення синтезу гему, порушення синтезу глобіну, сидеробластне порушення, нормоцитарну анемію, анемію, зумовлену хронічним захворюванням, апластичну бо анемію, гемолітичну анемію, макроцитарну анемію, мегалобластну анемію, перніціозну анемію,
диморфну анемію, анемію недоношеності, анемію Фанконі, спадковий сфероцитоз, серпоподібноклітинну хворобу, теплу аутоїмунну гемолітичну анемію, гемолітичну анемію з холодовими аглютинінами, остеопетроз, таласемію та мієлодиспластичний синдром.
У певних варіантах здійснення анемія може бути діагностована за повним аналізом крові. У певних варіантах здійснення анемія може бути діагностована на основі вимірювання одного або більше маркерів гемолізу (наприклад, кількість КВС, гемоглобіну, ретикулоцитів, шизоцитів, лактатдегідрогенази (ОН), гаптоглобіну, білірубіну та феритину) та/або гемосидеринурії, середнього об'єму еритроциту (МСМ) та/або ширини розподілу еритроцитів за об'ємом (ЕСУМ). У контексті даного винаходу анемія присутня, якщо індивідуум має гемоглобін (НБ) менше необхідного рівня, наприклад, концентрація НО становить менше 14 г/дл, більш переважно менше 13 г/дл, більш переважно менше 12 г/дл, більш переважно менше 11 г/дл або найбільш переважно менше 10 г/дл.
У певних варіантах здійснення передбачено спосіб збільшення кількості гемоглобіну у суб'єкта, що потребує цього, який здійснюють шляхом введення ефективної кількості сполуки, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтично прийнятної композиції на її основі. У певних варіантах здійснення передбачений спосіб забезпечує збільшення концентрації гемоглобіну у суб'єкта. У певних варіантах здійснення передбачений спосіб забезпечує збільшення концентрації НЬ до необхідного рівня, наприклад, вище 10 г/дл, більш переважно вище 11 г/дл, більш переважно вище 12 г/дл, більш переважно вище 13 г/дл або найбільш переважно вище 14 г/дл. У певних варіантах здійснення передбачений спосіб забезпечує збільшення концентрації НЬ на щонайменше приблизно 0,5 г/дл. У певних варіантах здійснення передбачений спосіб забезпечує збільшення концентрації
НЬ на щонайменше приблизно 1,0 г/дл. У певних варіантах здійснення передбачений спосіб забезпечує збільшення концентрації НОЮ на щонайменше приблизно 1,5 г/дл. У певних варіантах здійснення передбачений спосіб забезпечує збільшення концентрації НЬ на щонайменше приблизно 2,0 г/дл. У певних варіантах здійснення передбачений спосіб забезпечує збільшення концентрації НОЮ на щонайменше приблизно 2,5 г/дл. У певних варіантах здійснення передбачений спосіб забезпечує збільшення концентрації НЬ на щонайменше приблизно 3,0 г/дл. У певних варіантах здійснення передбачений спосіб забезпечує збільшення концентрації
Ко) НЬ на щонайменше приблизно 3,5 г/дл. У певних варіантах здійснення передбачений спосіб забезпечує збільшення концентрації НОЮ на щонайменше приблизно 4,0 г/дл. У певних варіантах здійснення передбачений спосіб забезпечує збільшення концентрації НЬЮ на щонайменше приблизно 4,5 г/дл. У певних варіантах здійснення передбачений спосіб забезпечує збільшення концентрації НОЮ на щонайменше приблизно 5,0 г/дл. У певних варіантах здійснення передбачений спосіб забезпечує збільшення концентрації НЬЮ на щонайменше приблизно 5,5 г/дл. У певних варіантах здійснення передбачений спосіб забезпечує збільшення концентрації
НЬ на щонайменше приблизно 6,0 г/дл.
В одному варіанті здійснення даного винаходу передбачено спосіб лікування гемолітичної анемії, який включає введення суб'єкту ефективної кількості (1) сполуки, описаної у даному документі (наприклад, сполуки формул (І) - (М), у прикладах, і у таблиці 1, і на фігурі 1), або її фармацевтично прийнятної солі; (2) фармацевтично прийнятної композиції, яка містить сполуку, описану у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій.
У ще одному варіанті здійснення гемолітична анемія являє собою спадкову та/або вроджену гемолітичну анемію, набуту гемолітичну анемію або анемію як частину системного ураження. У певних варіантах здійснення гемолітична анемія являє собою вроджену анемію. У певних варіантах здійснення гемолітична анемія є спадковою (наприклад, несфероцитарна гемолітична анемія або спадковий сфероцитоз).
В одному варіанті здійснення даного винаходу представлено спосіб лікування таласемії; спадкового сфероцитозу; спадкового еліптоцитозу; абеталіпопротеїнемії або синдрому
Бассена-Корнцвейга; пароксизмальної нічної гемоглобінурії; набутої гемолітичної анемії (наприклад, видів вродженої анемії (наприклад, видів ензимопатії)); серпоподібноклітинної хвороби або анемії, зумовленої хронічними захворюваннями, який включає введення суб'єкту ефективної кількості (1) сполуки, описаної у даному документі (наприклад, сполуки формул (І) - (М), у прикладах, і у таблиці 1, ії на фігурі 1), або її фармацевтично прийнятної солі; (2) фармацевтично прийнятної композиції, яка містить сполуку, описану у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій. В одному варіанті здійснення набута гемолітична анемія включає види вродженої анемії. У певних варіантах здійснення передбачений спосіб призначений для лікування таласемії. У певних варіантах 60 здійснення таласемія являє собою бета-таласемію.
Застосовуваний у даному документі термін "таласемія" являє собою вроджене порушення, асоційоване з кров'ю, за якого організм продукує аномальну форму гемоглобіну. У певних варіантах здійснення порушення призводить до того, що великі кількості еритроцитів руйнуються, що призводить до анемії. У певних варіантах здійснення таласемія являє собою альфа-таласемію. У певних варіантах здійснення таласемія являє собою бета-таласемію.
В одному варіанті здійснення даного винаходу передбачено спосіб активування мутантної
РКК в еритроцитах, який включає введення суб'єкту, який потребує цього, ефективної кількості (1) сполуки, описаної у даному документі (наприклад, сполуки формул (І) - (М), у прикладах, і у таблиці 1, і на фігурі 1), або її фармацевтично прийнятної солі; (2) фармацевтично прийнятної композиції, яка містить сполуку, описану в даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій. В одному варіанті здійснення спосіб являє собою спосіб ех мімо. В іншому варіанті здійснення спосіб являє собою спосіб іп міо. У деяких варіантах здійснення кров або еритроцити отримують або одержують від суб'єкта, що страждає на або сприйнятливий до захворювання або порушення, вибраного з групи, яка складається з дефіциту піруваткінази (РКО), таласемії (наприклад, бета-таласемії), спадкового сфероцитозу, спадкового еліптоцитозу, абеталіпопротеїнемії або синдрому Бассена-Корнцвейга, серпоподібноклітинної хвороби, пароксизмальної нічної гемоглобінурії, анемії (наприклад, дизеритропоетичної анемії), гемолітичної анемії та анемії, зумовленої хронічними захворюваннями. У деяких варіантах здійснення гемолітична анемія являє собою спадкову та/або вроджену гемолітичну анемію, набуту гемолітичну анемію або анемію як частину системного ураження.
В одному варіанті здійснення даного винаходу передбачено спосіб активування РКЕ. дикого типу в еритроцитах, який включає введення суб'єкту, який потребує цього, ефективної кількості (1) сполуки, описаної у даному документі (наприклад, сполуки формул (І) - (М), у прикладах, і у таблиці 1, і на фігурі 1), або її фармацевтично прийнятної солі; (2) фармацевтично прийнятної композиції, яка містить сполуку, описану в даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій. В одному варіанті здійснення спосіб являє собою спосіб ех мімо. В іншому варіанті здійснення спосіб являє собою спосіб іп міо. У деяких варіантах здійснення кров або еритроцити отримують або одержують від суб'єкта, що страждає
Зо на або сприйнятливий до захворювання або порушення, вибраного з групи, яка складається з дефіциту піруваткінази (РКО), таласемії (наприклад, бета-таласемії), спадкового сфероцитозу, спадкового еліптоцитозу, абеталіпопротеїнемії або синдрому Бассена-Корнцвейга, серпоподібноклітинної хвороби, пароксизмальної нічної гемоглобінурії, анемії (наприклад, дизеритропоетичної анемії), гемолітичної анемії та анемії, зумовленої хронічними захворюваннями. У деяких варіантах здійснення гемолітична анемія являє собою спадкову та/"або вроджену гемолітичну анемію, набуту гемолітичну анемію або анемію як частину системного ураження.
В одному варіанті здійснення даного винаходу передбачено застосування (1) сполуки, описаної у даному документі (наприклад, сполуки формул (І) - (М), у прикладах, і у таблиці 1, і на фігурі 1), або її фармацевтично прийнятної солі; (2) фармацевтично прийнятної композиції, яка містить сполуку, описану в даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій, для одержання лікарського препарату, призначеного для збільшення терміну життєздатності еритроцитів (КВС) у разі потреби.
У додатковому варіанті здійснення сполука або фармацевтична композиція складена для безпосереднього додавання екстракорпорально до цільної крові або еритроцитарної маси. В іншому варіанті здійснення сполука або фармацевтична композиція складена для введення суб'єкту, який потребує цього.
В одному варіанті здійснення даного винаходу передбачено застосування (1) сполуки, описаної у даному документі (наприклад, сполуки формул (І) - (М), у прикладах, і у таблиці 1, і на фігурі 1), або її фармацевтично прийнятної солі; (2) фармацевтично прийнятної композиції, яка містить сполуку, описану в даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій, для одержання лікарського препарату, призначеного для регуляції рівнів 2,3-дифосфогліцерату у крові у разі потреби.
В одному варіанті здійснення даного винаходу передбачено застосування (1) сполуки, описаної у даному документі (наприклад, сполуки формул (І) - (М), у прикладах, і у таблиці 1, і на фігурі 1), або її фармацевтично прийнятної солі; (2) фармацевтично прийнятної композиції, яка містить сполуку, описану в даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій, для одержання лікарського препарату, призначеного для лікування анемії. У певних варіантах здійснення анемія являє собою дизеритропоетичну бо анемію, таку як вроджена дизеритропоетична анемія І, Ії, ПП або ІМ типу. У певних варіантах здійснення анемія являє собою гемолітичну анемію. У певних варіантах здійснення гемолітична анемія є вродженою та/або спадковою формою гемолітичної анемії, наприклад РКО, серпоподібноклітинна хвороба, види таласемії (наприклад, альфа- або бета-), спадковий сфероцитоз, спадковий еліптоцитоз), пароксизмальна нічна гемоглобінурія, абета-ліпротеїнемія (синдром Бассена-Корнцвейга). У певних варіантах здійснення гемолітична анемія являє собою набуту гемолітичну анемію, наприклад аутоїмунна гемолітична анемія, гемолітична анемія, спричинена лікарським засобом. У певних варіантах здійснення гемолітична анемія являє собою анемію як частину системного ураження, наприклад анемія за вродженої еритропоетичної порфірії, синдрому Фанконі, синдрому Даймонда-Блекфена.
В одному варіанті здійснення даного винаходу передбачено застосування (1) сполуки, описаної у даному документі (наприклад, сполуки формул (І) - (М), у прикладах, і у таблиці 1, і на фігурі 1), або її фармацевтично прийнятної солі; (2) фармацевтично прийнятної композиції, яка містить сполуку, описану в даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій, для одержання лікарського препарату, призначеного для лікування гемолітичної анемії.
В одному варіанті здійснення даного винаходу передбачено застосування (1) сполуки, описаної у даному документі (наприклад, сполуки формул (І) - (М), у прикладах, і у таблиці 1, і на фігурі 1), або її фармацевтично прийнятної солі; (2) фармацевтично прийнятної композиції, яка містить сполуку, описану в даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій, для одержання лікарського препарату, призначеного для лікування серпоподібноклітинної хвороби.
В одному варіанті здійснення даного винаходу передбачено застосування (1) сполуки, описаної у даному документі (наприклад, сполуки формул (І) - (М), у прикладах, і у таблиці 1, і на фігурі 1), або її фармацевтично прийнятної солі; (2) фармацевтично прийнятної композиції, яка містить сполуку, описану в даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій, для одержання лікарського препарату, призначеного для лікування дефіциту піруваткінази (РКО) у суб'єкта.
Як описано у даному документі, РКО являє собою дефіцит РКК. У певних варіантах здійснення дефіцит РКК асоційований із мутацією РКЕ.
Зо В одному варіанті здійснення даного винаходу передбачено застосування (1) сполуки, описаної у даному документі (наприклад, сполуки формул (І) - (М), у прикладах, і у таблиці 1, і на фігурі 1), або її фармацевтично прийнятної солі; (2) фармацевтично прийнятної композиції, яка містить сполуку, описану в даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій, для одержання лікарського препарату, призначеного для лікування таласемії; спадкового сфероцитозу; спадкового еліптоцитозу; абеталіпопротеїнемії або синдрому Бассена-Корнцвейга; пароксизмальної нічної гемоглобінурії; набутої гемолітичної анемії або анемії, зумовленої хронічними захворюваннями.
В одному варіанті здійснення даного винаходу передбачено застосування (1) сполуки, описаної у даному документі (наприклад, сполуки формул (І) - (М), у прикладах, і у таблиці 1, і на фігурі 1), або її фармацевтично прийнятної солі; (2) фармацевтично прийнятної композиції, яка містить сполуку, описану в даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій, для одержання лікарського препарату, призначеного для активування мутантної РКК в еритроцитах.
В одному варіанті здійснення даного винаходу передбачено застосування (1) сполуки, описаної у даному документі (наприклад, сполуки формул (І) - (М), у прикладах, і у таблиці 1, і на фігурі 1), або її фармацевтично прийнятної солі; (2) фармацевтично прийнятної композиції, яка містить сполуку, описану в даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій, для одержання лікарського препарату, призначеного для активування РКК дикого типу в еритроцитах.
В одному варіанті здійснення даного винаходу передбачено спосіб активування піруваткінази К (РКК), який включає приведення РКК у контакт з ефективною кількістю (1) сполуки, описаної у даному документі (наприклад, сполуки формул (І) - (М), у прикладах, і у таблиці 1, і на фігурі 1), або її фармацевтично прийнятної солі або (2) фармацевтично прийнятної композиції, яка містить сполуку, описану у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій. В одному варіанті здійснення РКК являє собою РКК дикого типу. В іншому варіанті здійснення РКК являє собою мутантну РКК. У деяких варіантах здійснення РКЕ експресується в еритроцитах. В одному варіанті здійснення спосіб являє собою спосіб ех мімо. В іншому варіанті здійснення спосіб являє собою спосіб іп мйго. У деяких варіантах здійснення кров або еритроцити отримують або одержують від суб'єкта, що 60 страждає на або сприйнятливий до захворювання або порушення, вибраного з групи, яка складається з дефіциту піруваткінази (РКО), таласемії (наприклад, бета-таласемії), спадкового сфероцитозу, спадкового еліптоцитозу, абеталіпопротеїнемії або синдрому Бассена-
Корнцвейга, серпоподібноклітинної хвороби, пароксизмальної нічної гемоглобінурії, анемії (наприклад, дизеритропоетичної анемії), гемолітичної анемії та анемії, зумовленої хронічними захворюваннями. У деяких варіантах здійснення гемолітична анемія являє собою спадкову та/"або вроджену гемолітичну анемію, набуту гемолітичну анемію або анемію як частину системного ураження.
Оскільки сполуки та композиції, описані у даному документі, діють на один і той самий біологічний шлях і мають подібний механізм дії, що й сполуки, описані у М/О 2012/151451, сполуки та композиції, представлені у даному документі можуть активувати мутантні РКК, як описано у УМО 2012/151451.
Композиції та шляхи введення
Композиції, визначені у даному документі, містять сполуки, визначені у даному документі (наприклад, сполуку, описану у даному документі), а також додаткові терапевтичні засоби, якщо вони присутні, у кількостях, ефективних для забезпечення модуляції захворювання або симптомів захворювання, у тому числі, описаних у даному документі.
Термін "фармацевтично прийнятний носій або фармацевтично прийнятна допоміжна речовина" стосується носія або допоміжної речовини, що можуть бути введені пацієнту разом зі сполукою, передбаченою у даному документі, та який не пригнічує її фармакологічну активність та є нетоксичним у разі введення у дозах, достатніх для доставки ефективної кількості сполуки.
Фармацевтично прийнятні носії, допоміжні речовини та середовища-носії, які можна застосовувати у фармацевтичних композиціях, передбачених у даному документі, включають без обмеження іонообмінні смоли, оксид алюмінію, стеарат алюмінію, лецитин, системи доставки здатного до самоемульгації лікарського засобу (ЗЕЮЮО5), такі як а-а-токоферол поліетиленгліколь 1000-сукцинат, поверхнево-активні речовини, застосовувані у фармацевтичних лікарських формах, такі як види Ту'ееп або інші подібні полімерні матриці доставки, білки сироватки крові, такі як людський сироватковий альбумін, буферні речовини, такі як фосфати, гліцин, сорбінова кислота, сорбат калію, суміші неповних гліцеридів насичених рослинних жирних кислот, воду, солі або електроліти, такі як протамінсульфат, гідрофосфат динатрію, гідрофосфат калію, хлорид натрію, солі цинку, колоїдний діоксид кремнію, трисилікат магнію, полівінілпіролідон, речовини на основі целюлози, поліетиленгліколь, карбоксиметилцелюлоза натрію, поліакрилати, воски, блок-співполімери полієтилену та поліоксипропілену, поліетиленгліколь та ланолін. Циклодекстрини, такі як а-, В- та у- циклодекстрин, або хімічно модифіковані похідні, такі як гідроксиалкілциклодекстрини, у тому числі 2- та 3-гідроксипропіл-В-циклодекстрини, або інші солюбілізовані похідні також можуть бути переважно застосовані для поліпшення доставки сполук формул, описаних у даному документі.
Фармацевтичні композиції, передбачені у даному документі, можна вводити перорально, парентерально, шляхом інгаляційного розпилення, місцево, ректально, назально, букально, вагінально або за допомогою імплантованого депо, переважно шляхом перорального введення або введення за допомогою ін'єкції. Фармацевтичні композиції, передбачені у даному документі, можуть містити будь-які традиційні нетоксичні фармацевтично-прийнятні носії, допоміжні речовини або середовища-носії.
Фармацевтичні композиції, передбачені в даному документі, можна вводити перорально у будь-якій прийнятній для перорального введення лікарській формі, у тому числі без обмеження капсулах, таблетках, емульсіях і водних суспензіях, дисперсіях та розчинах. У випадку таблеток для перорального застосування, носії, які зазвичай використовують, включають лактозу та кукурудзяний крохмаль. Зазвичай також додають змащувальні засоби, такі як стеарат магнію.
Для перорального введення у формі капсул придатні розріджувачі включають лактозу та висушений кукурудзяний крохмаль. Коли водні суспензії та/або емульсії вводять перорально, активний інгредієнт може бути суспендований або розчинений у масляній фазі, комбінований з емульгуючим та/або суспендуючим засобами.
Коли композиції, передбачені в даному документі, містять комбінацію сполуки формул, описаних у даному документі, та одного або більше додаткових терапевтичних або профілактичних засобів, як сполука, так і додатковий засіб повинні бути присутніми у рівнях доз в межах від приблизно 1 до 100 95, та більш переважно від приблизно 5 до 95 95 від дози, що зазвичай вводять за схеми монотерапії. Додаткові засоби можна вводити окремо, як частину схеми лікування із застосуванням різних доз, від сполук, передбачених у даному документі.
Альтернативно дані засоби можуть бути частиною окремої лікарської форми, змішаної разом зі бо сполуками, представленими у даному документі, у єдиній композиції.
Сполуки, описані у даному документі, можна вводити, наприклад, за допомогою ін'єкції, внутрішньовенно, внутрішньоартеріально, підшкірно, внутрішньочеревинно, внутрішньом'язово або підшкірно; або перорально, букально, назально, трансмукозально, місцево, у вигляді офтальмологічного препарату або шляхом інгаляції, з дозуванням в діапазоні від приблизно 0,5 до приблизно 100 мг/кг за вагою тіла, альтернативно -- у дозах від 1 мг до 1000 мг/доза, кожні 4- 120 годин або відповідно до вимог конкретного лікарського засобу. Кількість активного інгредієнта, яку можна комбінувати з матеріалами носія з одержанням окремої лікарської форми, буде варіювати залежно від реципієнта лікування та конкретного способу введення.
Типовий препарат буде містити від приблизно 595 до приблизно 95 95 активної сполуки (вага/вага). Альтернативно такі препарати містять від приблизно 20 95 до приблизно 80 95 активної сполуки.
Експерименти
Перелік скорочень
М5 | о Мас-сспектрометря | ЯМР | Ядерниймагнітнийрезонанс./-/-:У . Високоефективна рідинна спектрометрія або ТЕА Руг о ВіМАР | й те зр росфант) 1,1-біс(Дифенілфосфіно)фероцен кислота
В- відновлена форма
Загальні експерименти
У наступних прикладах хімічні реагенти одержували з комерційних джерел (таких як АПКа,
Асго5, бідта Аїдгіспй, ТСІ ії папоупаії СПпетіса! Кеадепі Сотрапу) і застосовували без додаткового очищення. Флеш-хроматографію проводили на Е7 Ригійег ЇЇ за допомогою колонки з частинками силікагелю з розміром 200-300 меш. Пластини для аналітичної і препаративної тонкошарової хроматографії (ТС) являли собою НОСЕ 254 (товщина 0,15-0,2 мм, Зпапопаї
Апрапд Сотрапу, Китай). Спектри ядерного магнітного резонансу (ЯМР) записували із застосуванням ВгисКег АМХ-300 або АМХ-400 ММК (ВгисКег, Швейцарія). Хімічні зсуви наведені в частинах на мільйон (ррт, б), застосовували (Е5І) в СТ ТО мас-спектрометрі (М/атегв,
США). Хроматограми НРІС записували на системі Адііепі 1200 для рідинної хроматографії (Адіїепі, США, колонка: ОКітаге, 4,6 м х 50 мм, 5 М, рухома фаза А: 0,1 95 мурашиної кислоти у воді; рухома фаза В: ацетонітрил). Реакції із застосування мікрохвильового випромінювання проводили у мікрохвильовому синтезаторі Іпйасог 2.5 (Віоїаде, Швеція).
Умови НРІС, застосовувані в експериментах, описаних в даному документі, були наступними.
Спосіб 1
Пристрій: Зпітааи І С-2010АНТ
Колонка: УМО-Ттгіагі С18, 50 х 4,6 мм, 5 мкм
Рухома фаза: Розчинник А: НгО/СНзЗОН/ТЕА-90/10/0,1, розчинник в:
НгО/СНІзОН/ТЕА-90/10/0,1
Швидкість потоку: 2,5 мл/хв.; температура колонки: 35"С; довжина хвилі: 220 нм/254 нм
Спосіб 2
Пристрій: Зпітааи І С-2010АНТ
Колонка: УМСО-Ттіаг С18, 50 х 4,6 мм, 5 мкм
Рухома фаза: Розчинник А: НгО/СНзЗОН/ТЕА-90/10/0,1, розчинник в:
НгО/СНІзОН/ТЕА-90/10/0,1
Швидкість потоку: 2,5 мл/хв.; температура колонки: 35"С; довжина хвилі: 220 нм/254 нм
Умови препаративної НРІ С, застосовувані в експериментах, описаних в даному документі, були наступними.
Пристрій: Умаїег5 25458/2767
Колонка: УМСО-Ттіаг С18, 50 х 4,6 мм, 5 мкм
Рухома фаза: Розчинник А: НгО (0,1 95 БА), розчинник В: СНЗОН або СНІЗІСМ
Швидкість потоку: 20 мл/хв.; температура колонки: 35"С; довжина хвилі: 220 нм/254 нм о-Ксилол 2-Етоксиетанол
Приклад 1. Синтез 6-(З-метоксибензил)-2,4-диметил-4,б-дигідро-5Н- тіазолої|5',474,5|піроло|(2,3-4|Іпіридазин-5-ону (9) ве о
М, 8 1) о-Ксилол 5 хм 5. в
Я лов йод 2уМман, Ммеї, ОМЕ ав, ТО й; дит нина; 3) РОС, ОМЕ М ВИК, ОМЕ М й МБ бно 7 Ди / У и
І Е1-2 3
Стадія А. Етил-(27)-2-азидо-3-(2-метилтіазол-5-іляуакрилат. До розчину Маокєї (803 мг, 11,79 ммоль) в ЕН (10 мл) за температури від приблизно -10 "С до приблизно -57С додавали краплями розчин 2-метилтіазол-5-карбальдегіду (500 мг, 3,93 ммоль) й етил-2-азидоацетату (1,53 г, 11,79 ммоль) в безводному ЕН (3 мл). Реакційну суміш перемішували протягом приблизно 1 год., при цьому температуру підтримували нижче 0 "С, потім нагрівали до к. т.і перемішували протягом ще 2 год. Одержану суміш виливали у насичений водний розчин МНС (50 мл) за 0С й екстрагували за допомогою ЕОАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над безводним Маг5О» і концентрували за зниженого тиску з одержанням необхідного продукту (500 мг), який безпосередньо застосовували на наступній стадії без будь-якого очищення. І СМ: маса/заряд 239 (МАН).
Стадія В. Етил-2-метил-4Н-піроло|2,3-4|гіазол-5--карбоксилат. Суміш етил-(27)-2-азидо-3-(2- метилтіазол-5-іллакрилату (500 мг, 2,1 ммоль) в о-ксилолі (5 мл) перемішували за 1407 протягом 2 год., потім охолоджували до к. т. і потім безпосередньо очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: пентан/БІ(ОАс-б/1) з одержанням необхідного продукту (220 мг, вихід 49,8 90). Ї СМ5: маса/заряд 211(М'Н)».
Стадія С. Етил-2,4-диметил-4Н-піроло|2,3-4гіазол-5-карбоксилат. До розчину етил-2-метил- 4АН-піроло|2,3-д4гіазол-5-карбоксилату (160 мг, 0,76 ммоль) у ОМЕ (3 мл) за 0 "С додавали Ман (36,5 мг, 1,52 ммоль). Реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 0,5 год. з наступним додаванням СнНзі (47 мкл, 0,76 ммоль). Одержану суміш перемішували за к. т. протягом 0,5 год., потім виливали у насичений водний розчин МНАСІ за 0 "С й екстрагували за допомогою ЕЮАСс.
Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над безводним Маг»50Ох і концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: пентан/етилацетат - 6/1) з одержанням необхідного продукту (124 мг, вихід 72,6 96). | СМ5: маса/заряд 225 (МН) У.
Стадія ОЮ. Етил-6-форміл-2,4-диметил-4Н-піроло|2,3-4|гіазол-5-карбоксилат. До суміші етил- 2,4-диметил-4Н-піроло|2,3-4Ігіазол-5о-карбоксилату (100 мг, 0,446 ммоль) в ОМЕ (1 мл) за 0 С додавали РОСІіз (122,5 мкл, 1,338 ммоль). Реакційну суміш перемішували за 100 "С протягом 2 год., потім виливали у насичений водний розчин МансСоОз за 0 "С й екстрагували за допомогою
ЕАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над безводним
Маг5О. і концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: пентан/«етилацетат - 5/1) з одержанням необхідного продукту (57 мг, вихід 50,7 905). | СМ5: маса/заряд 253 (МН).
Стадія Е. 2,4-Диметил-4,6-дигідро-5Н-тіазолої|5',474,5|піроло|2,3-9|Іпіридазин-5-он. До суміші етил-6-форміл-2,4-диметил-4Н-піроло|2,3-4|гіазол-5-карбоксилату (57 мг, 0,226 ммоль) в 2- етоксиетанолі (2 мл) додавали Ме2На.НгО (53,7 мкл, 1,130 ммоль). Реакційну суміш перемішували за 100 "С протягом 1 год., потім виливали у НгО й екстрагували за допомогою
ЕЮАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над безводним
Ма?5О. і концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: пентан/«етилацетат - 5/1) з одержанням необхідного продукту (49 мг, вихід 98,4 95). СМ: маса/заряд 221 (МА-Н)».
Стадія Е. 6-(3-Метоксибензил)-2,4-диметил-4,б-дигідро-5Н-тіазоло|5',474,5|піролої|2,3- дФ|Іпіридазин-5-он. До суміші 2,4-диметил-4,6-дигідро-5Н-тіазолої|5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-
Б-ону (49 мг, 0,223 ммоль) у ОМЕ (1 мл) за 0 "С додавали 1-ВиОК (50,8 мг, 0,454 ммоль).
Реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 0,5 год. з наступним додаванням 1- (хлорметил)-3-метоксибензолу (34,9 мг, 0,223 ммоль). Одержану суміш перемішували за к. т. протягом 1 год., потім виливали у насичений водний розчин МНАСІ за 0 С й екстрагували за допомогою ЕАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над безводним Маг5О: і концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: пентан/«етилацетат - 3/1) з одержанням необхідного продукту. Ї/СМ5: маса/заряд 341 (МАН). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-абв) 5 8,56 (5, 1Н), 7,23 (І, 1Н), 6,92-6,72 (т, ЗН), 5,32 (5, 2Н), 4,26 (в, ЗН), 3,72 (5, ЗН), 2,85 (5, ЗН).
У прикладі 1 наведений ілюстративний синтез сполуки Е1-3. Відомо, що різні сполуки можна синтезувати за допомогою відповідного гетероарил-СН»-галогеніду.
Приклади 2. Одержання сполук формули Е2-мії відповідно до схеми Е2
Схема Е2 о) 1) о-Ксилол й А я он мес є 2) К,СО,, Меї, ОМЕ Є чи ун --я С ух -- У г Верстка -4 мі о мі 5 5) 2-Метоксиетанол, кат. АСОН й Е2-ї Еочії РАМ
Е Е
-5- і в м ї- --М з -М Ше і Х пе бу и вв; шо в,
Основа пов у 1-ВиОК, толуол " Ї ія ді РО(РРП»)у, ТНЕ Ї о У о зо ву Е2-м Е2-мії
Де Х являє собою групу, що відходить (наприклад, СІ, Вг або І, ОМ5 або ОТ5); М являє собою металоорганічний комплекс (наприклад, комплекс борорганічних сполук, такий як комплекс на основі боронової кислоти або пінаколатобору, комплекс оловоорганічних сполук, такий як -5п(Ви)з; комплекс цинкорганічних сполук, такий як -7п(галоген)); кожний із 0 і Кк? незалежно являє собою необов'язково заміщений 5-ч-ленний або б-членний гетероарил.
Подібно до синтезу сполук формули Е1-м у прикладі 1, сполуку Е2-їм можна синтезувати з тіазолальдегіду Е2-і з декількома модифікаціями (наприклад, шляхом проведення реакції сполуки Е2-її з М5СІ з наступним елімінуванням із одержанням сполуки Ег-ії; трициклічну систему можна утворити за допомогою кат. АСОН в 2-метоксиетанолі). Заміщення і йодування сполуки Е2-ім забезпечує одержання сполуки Е2-мі. Шляхом сполучення сполуки Е2-мі із металоорганічною сполукою у присутності каталізатора одержують сполуку Е2-мії.
Приклад 2А. Синтез 4-метил-4,6-дигідро-5Н-тіазолої|5',474,5|піроло-(2,3-4|Іпіридазин-5-ону о 1) М5СІ, ЕБМ,ОСМ, 30 2С а 5 - М у тн (У р МЯКИЙ бю п, Сі посж "5 зворотно й:
Е2-їм
Стадія А. Етил-2-азидо-3-гідрокси-3-(тіазол-5-іл/упропаноат. Повільно додавали натрій (12,2 г, 0,531 моль) за к. т. до перемішуваного розчину сухого ЕН (300 мл). Потім реакційну суміш охолоджували до -20 "С з наступним додаванням краплями розчину етил-2-азидоацетату (68,5 г, 0,531 моль) і тіазол-о-карбальдегіду (20,0 г, 0,177 моль) у безводному ЕЮН (100 мл), при цьому підтримуючи температуру від -20"7С до -15"С. Після додавання реакційну суміш перемішували за -20 "С протягом додаткової 1 год. і потім виливали у насичений водний розчин
МН:СІ (1 л). Одержану суміш насичували за допомогою Масі й екстрагували за допомогою
ЕАс. Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, висушували над безводним
Ма?5О. і концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі із застосуванням (елюент: РЕ/ЕЮАс-6/1-5/1-14/1) з одержанням необхідного продукту (34 г) у вигляді блідої речовини. І СМ5: маса/заряд- 243 (МААН)».
Стадія В. ЄЕтил-(27)-2-азидо-3-(тіазол-5-іл)яуакрилат. До перемішуваної суміші етил-2-азидо-3- гідрокси-3-(тіазол-5-іл)упропаноату (103 г, 0,426 моль) у сухому ОСМ (1,5 л) за -35 "С додавали
М5СЇІ (146 г, 1,28 моль) з наступним додаванням краплями ТЕА (301 г, 2,98 моль), при цьому підтримуючи температуру від -35 "С до -30 "С. Після додавання реакційну суміш перемішували за -30 "С протягом ще 15 хв., потім виливали у насичений водний розчин МНаАСіІ (1,5 л).
Одержану суміш насичували за допомогою Масі та двічі екстрагували за допомогою ОСМ.
Об'єднані органічні шари послідовно промивали водним розчином НСІ (1 М) ї сольовим розчином, висушували над безводним Маг5О54 і концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі із застосуванням (елюент:
РЕ/ЕЮАсС-5/1) з одержанням необхідного продукту (82,0 г, вихід 86,3 95). | СМ5: маса/заряд- 225(М.Н).
Стадії С-Е для синтезу етил-4Н-піроло|2,3-4|гіазол-о--карбоксилату, етил-4-метил-4Н- піроло|2,3-4гіазол-о-карбоксилату Й етил-6-форміл-4-метил-4Н-піроло|2,3-4|гіазол-5- карбоксилату були подібні до процедур у прикладі 1.
Стадія Р. Етил-(Е)-6-«гідразонометил)-4-метил-4Н-піроло|2,3-4|гіазол-о-карбоксилат. До перемішуваної суміші МеаНа.Н2гО (2,0 г, 9895, 40 ммоль) у 2-метоксиетанолі (50 мл) за к. т. додавали етил-б6-форміл-4-метил-4Н-піроло|2,3-4|гіазол-о-карбоксилат (4,8 г, 20 ммоль) з наступним додаванням 20 краплин АСОН. Реакційну суміш перемішували за к. т. протягом приблизно 30 хв., доти, поки суміш не ставала прозорою. Одержану суміш виливали у воду (100 мл) із перемішуванням й екстрагували за допомогою ЮОСМ. Об'єднані органічні шари
Зо висушували над безводним Ма»5О: і концентрували за зниженого тиску з одержанням необхідного продукту, який застосовували на наступній стадії без додаткового очищення. І СМ: маса/заряд- 253 (МАН)».
Стадія б. 4-Метил-4,6-дигідро-5Н-тіазолої|5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5-он. До перемішуваної суспензії етил-(Е)-6-(гідразонометил)-4-метил-4Н-піроло|2,3-4Ігіазол-5- карбоксилату (4,8 г, 0,19 моль) в 2-метоксиетанолі (50 мл) за к. т. додавали АСОН (20 краплин).
Реакційну суспензію перемішували за 105 "С протягом З год. і потім фільтрували. Осад на фільтрі промивали водою та висушували за високого вакууму з одержанням першої партії необхідного продукту. Фільтрат розбавляли водою та двічі екстрагували за допомогою ОСМ.
Органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над безводним Ма250О»4 і концентрували за зниженого тиску з одержанням другої партії необхідного продукту. Об'єднані дві партії необхідного продукту (2,5 г) безпосередньо застосовували на наступній стадії без додаткового очищення. І! СМ5: маса/заряд- 207 (МН). 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ509) б 12,68(5, 1Н), 9,35 (5, 1Н), 8,55 (5, 1Н), 4,30 (5, ЗН)
Приклад 3. Синтез сполук ЕЗ-мії і ЕЗ-міїї
Схема ЕЗ
З з РимМмесНО -о на! ма 5 ви МьнаНО
М 2-Метоксиетанол
М М о | о Ї (в)
ЕЗ-ї ЕЗ-її ЕЗ-її р 5 ет Ще ль у Необов'язкова сь у
М додаткова пев, а вве обробка О вве
Ї М 0юсо,оМЕ Ї а Ї о
ЕЗ-їм ЕЗм ЕЗ-мії
І тОСРВА (о) оо
М М з М 5 з М ра Х ТСРВА 00 х
Х М - - з он г г
М о М о а | о
Ез-м ЕЗ-мії де На! являє собою галоген (наприклад, СІ, Вг або І); Ї б являє собою групу, що відходить, (наприклад, СІ, Вг, І, ОМ5 або ОТ5); О являє собою необов'язково заміщений 5-членний або 6- 5 членний гетероарил; і С являє собою додатково функціоналізований 5--ленний або б-ч-ленний гетероарил. Шляхом реакції ароматичного заміщення сполуки ЕЗ-і метантіолатом натрію одержують сполуку ЕЗ-іїї, яку можна перетворити у сполуку ЕЗ-м із застосуванням синтезу сполук Е1-їй-Е1-мі. Шляхом окиснення сполуки ЕЗ-м за допомогою тсРВА одержують сполуки
ЕЗ-мі і ЕЗ-мії відповідно.
Приклад ЗА. Синтез //4-метил-2-(метилтіо)-4,6-дигідро-5Н-тіазолої|5',47:4,5|піроло|2,3- а|піридазин-5-ону т
У С
Ве з 8 8 ре З ЕМ
Кт овочем ОО с пи вд Н
М ЕН 25 М РОСІ,, ОСЕ, 1309 М Х 5 Ї 5 соня Ше
ЕЗ-1 ЕЗ-2 ЕЗ-3
Стадія А. Етил-4-метил-2-(метилтіо)-4АН-піроло|2,3-4)гіазол-5-карбоксилат. До суміші етил-2- бром-4-метил-4Н-піроло|2,3-4|гіазол-5-карбоксилату (500,0 мг, 1,73 ммоль) у ЕЮН (10,0 мл) додавали Мазме (240,0 мг, 3,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували за 25 "С протягом З год., потім гасили крижаною водою й екстрагували за допомогою ЮСМ. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над безводним Ма»5О4 і концентрували за зниженого тиску з одержанням необхідного продукту (460 мг), який безпосередньо застосовували на наступній стадії без будь-якого очищення. І С-Ме: маса/заряд 257 (МН).
Стадія В. Етил-6-форміл-4-метил-2-(метилтіо)-4Н-піроло|2,3-4Ігіазол-о-карбоксилат. До розчину етил-4-метил-2-(метилтіо)-4Н-піроло (2,3-4гіазол-5-карбоксилату (460,0 мг, 1,8 ммоль) і
М-метил-М-фенілформаміду (490 мг, 3,6 ммоль) у ОСЕ (10 мл) додавали РОСІ» (550,0 мг, 3,6 ммоль). Одержану суміш перемішували за 130 "С протягом З год., потім гасили крижаною водою й екстрагували за допомогою ЮСМ. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над безводним Маг5О54 і концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: РЕ/ЕЮАсС-8/1) з одержанням необхідного продукту (320,0 мг, вихід 63 9). | С-М5: маса/заряд 285 (М.Н).
Стадія С. 4-Метил-2-(метилтіо)-4,6-дигідро-5Н-тіазолої|5',4"74,5|піроло (2,3-4|Іпіридазин-5-он. До розчину етил-6-форміл-4-метил-2-(метилтіо)-4Н-піроло(|2,3-
Зо а|гіазол-5-карбоксилату (300,0 мг, 1,06 ммоль) у ЕН (5,0 мл) додавали МеНа.НгО (2 мл, 98 ваг. 95). Реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 1 год., потім нагрівали до 60"С протягом ночі, потім охолоджували. Тверду речовину збирали за допомогою фільтрації та висушували за високого вакууму з одержанням необхідного продукту (180,0 мг, вихід 67 95).
ІЇ6-М5: маса/заряд 253 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) 6 12,61 (5, 1Н), 8,48 (5, 1Н), 4,22 (5,
ЗН), 2,81 (5, ЗН).
Приклад ЗВ. Синтез 6-(2-амінопіридин-4-іл)метил)-4-метил-2-(метилсульфініл)-4Н- тіазоло|5',47:4,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)-ону
З з -ІМ
ВГ: тп- ши ми я пев, ще
Мв5 М 2 ду. АІВМ, СІ, 4 х К.СО,, ТВАВ, ОМЕ І р
Вт . сс, Вг осо, , | о х с5СО,, Ра (іба)» м М Хапірпов, діоксан
ЕЗ-А з зм М рай з ЗК ло К пев, 1) т-СРВА в,
М 2) ТЕГАОСМ М
ЕЗ-6 сем Й ЕЗ-Т тем М,
Стадія А. 2-Бром-4-(бромметил)піридин. Суміш 2-бром-4-метилпіридину (1 г, 5,81 ммоль),
МВ5 (1,1 г, 6,39 ммоль) і каталітичної кількості АЇВМ (100 мг) в ССІх; (10 мл) перемішували за 80 "С протягом ночі. Одержану суміш концентрували за зниженого тиску і залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: РЕ/ЕТОАсС-200/1) з одержанням необхідного продукту Е3-4 (500 мг, вихід 34,28 Об).
Стадія В. 6-(2-Бромпіридин-4-іл)уметил)-4-метил-2-(метилтіо)-4Н-тіазоло(|5',474,5|піроло|2,3- а|піридазин-5(6Н)-он. Суміш 4-метил-2-(метилтіо)-4Н-тіазоло|5',474,5|піроло/2,3-4|піридазин-
Б(6Н)-ону (100 мг, 0,40 ммоль) і К»СОз (164 мг, 1,19 ммоль) у ОМЕ (8 мл) перемішували за 607 протягом 2 год. з наступним додаванням розчину 2-бром-4-(бромметил)піридину (199 мг, 0,80 ммоль) у ЮОМЕ (2 мл) і каталітичної кількості ТВАВ (13 мг). Суміш перемішували за 60 "с протягом ночі, потім гасили водою (20 мл) й екстрагували за допомогою ЕЮАс. Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином МНаАСіІ, висушували над безводним
Ма?5О. і концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: РЕ/ЕЮАс-10/1) з одержанням необхідного продукту (150 мг, вихід 89,62 905). СМ5: маса/заряд 423 (МН).
Стадія с. Трет-бутил-(4-((4-метил-2-(метилтіо)-5-оксо-4Н-тіазолої|5',474,5|піроло|2,3-
Фпіридазин-6(5Н)-іл)уметил)піридин-2-іл)карбамат. Суміш 6-(2-бромпіридин-4-іл)метил)-4- метил-2-(метилтіо)-4Н-тіазоло|5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)-ону (100 мг, 0,24 ммоль), трет-бутилкарбамату (83 мг, 0,71 ммоль), КзРОх- (201 мг, 0,95 ммоль), Раз(ава)з (18 мг, 0,02 ммоль) і Хапірпоз (11 мг, 0,02 ммоль) у діоксані (10 мл) перемішували за 100 "С в атмосфері азоту протягом ночі. Одержану суміш гасили водою й екстрагували за допомогою ЕАс.
Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над безводним Маг5Ох і концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: РЕ/ЕТОАсС-3/1) з одержанням необхідного продукту (100 мг, вихід 92,10 905). ГСМ5: маса/заряд 459 (МАН) ».
Зо Стадія 0. Трет-бутил-(4-((4-метил-2-(метилсульфініл)-5-оксо-4Н-тіазоло|5'474,5|піроло|2,3-
Фпіридазин-6(5Н)-іл)уметил)піридин-2-іл)карбамат. До суміші трет-бутил(4-((4-метил-2- (метилтіо)-5-оксо-4Н-тіазоло|5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-6(5Н)-іл)метил)піридин-2- іл)укарбамату (100 мг, 0,22 ммоль) у ОСМ (5 мл) за 0 "С додавали З-хлорпероксибензойну кислоту (38 мг, 0,22 ммоль). Реакційну суміш перемішували за 0 "С протягом 1 год., потім гасили водою й екстрагували за допомогою ЮОСМ. Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином МанНсСоз, висушували над безводним Маг5О» і концентрували за зниженого тиску з одержанням необхідного продукту (100 мг, вихід 96,63 95), який безпосередньо застосовували на наступній стадії без будь-якого очищення. І! СМ5: маса/заряд 475 (МАН)».
Стадія Е. 6-(2-Амінопіридин-4-іл)метил)-4-метил-2-(метилсульфініл)-4Н- тіазолої|5',474,5|піроло|2,3-4Я|Іпіридазин-5(6Н)-он. Суміш трет-бутил(4-((4-метил-2- (метилсульфініл)-5-оксо-4Н-тіазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-6(5Н)-іл)уметил)піридин-2- іл)укарбамату (100 мг, 0,21 ммоль) у ТЕА (1 мл) і ОСМ (3 мл) перемішували за к. т. протягом 1 год., потім концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою препаративної
НРІ С з одержанням необхідного продукту (20 мг, вихід 25,35 95). | СМ5: маса/заряд 375 (МАН).
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 8,67 (5, 1Н), 7,73 (а, 1Н), 6,30 (й, 1Н), 6,12 (5, 1Н), 5,89 (5, 2Н), 5,24-5,03 (т, 2Н), 4,29 (5, ЗН), 3,03 (5, ЗН).
Процедуру, наведену вище, застосовували для одержання наступних сполук із застосуванням відповідних вихідних матеріалів. За необхідності можна застосовувати стандартні методи введення і видалення захисної групи.
Структура та хімічна назва
ЕЗ-8 о ІЇС-М5: маса/заряд 376 (М.Н). - М "Н ЯМР (400 МГц, ЮМ5О-4в) б "ХА 8,76 (5, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 6,60 (з, 2Н), т Мом б,22 (а, 1Н), 5,20 (, 2Н), 4,28 (5, ЗН), т 3,12 (5, ЗН). 6-(2-Амінопіримідин-4-іл)метил)-4-метил- -«(метилсульфініл)-4Н- іазоло(5',474,5|піроло(2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
ЕЗз-9 о Гб-м5: 376(М.Н). 5-47 М "Н ЯМР (400 МГц, ЮМ5О-4в) б 7 ї / ХМ й 8,70 (5, 1Н), 8,29 (5, 2Н), 6,66 (5, 2Н),
М 5,16 (5, 2Н), 4,28 (в, ЗН), 3,10 (5, ЗН). о их ме
МН» 6-(2-Амінопіримідин-5-іл)метил)-4-метил- -(метилсульфініл)-4,6б-дигідро-5|Н- іазоло(|5',4":4,5|піроло|(2,3-4|Іпіридазин-5-он
Приклад З. Синтез 6-(2-амінотіазол-5-ілуметил)-4-метил-2-(метилсульфініл)-4Н- тіазоло|5',47:4,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)-ону о-- рай 5 -М
Вг М ра 5. -М
З мв5 З взз. | о й ,'/ Х НА ру дво | й- К,СО,, ТВАВ, ОМЕ М д- пиши
М , л М | о -ї ОІРЕА, ММР
ЕЗ-10 Е3-11 - " Вг
І в. М їх 8. 8. з. в ра й й дев, Оксон У. ТЕАЛСМ Й У. ва га, / ? /
Стадія А-В. 2-Бром-5-(бромметил)/тіазол і 6-(2-бромтіазол-5-іл)метил)-4-метил-2-(метилтіо)- 4Н-тіазолої|5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)-он синтезували подібно до прикладу ЗВ.
Стадія С. 0 6-(2-(2,4-Диметоксибензил)аміно)тіазол-5-іл)уметил)-4-метил-2-(метилтіо)-4Н- тіазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|піридазин-5(6Н)-он. Суміш 6-(2-бромтіазол-5-іл)метил)-4-метил-2- (метилтіо)-4Н-тіазоло|5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)-ону (130 мг, 0,30 ммоль) і ОІРЕА (0,1 мл) у ММР (0,1 мл) і (2,4-диметоксифеніл)метанаміні (0,1 мл) перемішували за 150 "С протягом 4 год. Потім реакційну суміш гасили водою (10 мл), екстрагували за допомогою ЕЮАс.
Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над безводним Маг50Ох і концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюювали за допомогою РЕ/ЕЮАс-5/1) з одержанням необхідного продукту (60 мг, вихід 38,4 95). | 0-М5: маса/заряд 515 (М.Н).
Стадія 0. 6-(2-(2,4-Диметоксибензил)аміно)тіазол-5-іл)уметил)-4-метил-2-(метилсульфініл)- 4Н-тіазоло|5',474,5|піроло2,3-4|піридазин-5(6Н)-он. До суміші 6-(2-(2,4- диметоксибензил)аміно)тіазол-5-іл)уметил)-4-метил-2-(метилтіо)-4Н-тіазолої|5',4"7:4 5|піроло|2,3- а|піридазин-5(6Н)-ону (50 мг, 0,10 ммоль) у ТНЕ (3 мл) за 0 "С додавали оксон (61 мг, 0,10 ммоль). Суміш перемішували за 0 "С протягом 1 год., потім гасили насиченим водним розчином
Маг52Оз (5 мл) й екстрагували за допомогою ОСМ. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над безводним Маг5О» і концентрували за зниженого тиску з одержанням необхідного продукту (30 мг, вихід 50,1 95), який застосовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. І С-М5: маса/заряд 531 (М.Н).
Стадія Е. 6-(2-Амінотіазол-5-іл)уметил)-4-метил-2-(метилсульфініл)-4Н- тіазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)-он синтезували подібно до прикладу ЗВ. І С-М5: маса/заряд 381 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-св) 5 8,70 (5, 1Н), 6,97 (5, 1Н), 6,87 (5, 2Н), 5,28 (5, 2Н), 4,29 (5, ЗН), 3,11 (5, ЗН).
Процедуру, наведену вище, застосовували для одержання наступних сполук із застосуванням відповідних вихідних матеріалів. За необхідності можна застосовувати стандартні методи введення і видалення захисної групи.
ЕЗ-15 Ге) -М ГсМм5: маса/заряд 381 5 З , (Ману. 5-Х чх / х / І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав)
М М ВЕ о 8,69 (5, 1Н), 6,92 (5, 2Н), 6,21 (в; ре (5, 1Н), 5,26-5,05 (т, 2Н), 4,30 (5, 5 МН» ЗН), 3,11 (5, ЗН). 6-(2-Амінотіазол-4-іл)уметил)-4-метил-2- (метилсульфініл)-4,6-дигідро-5|Н- іазоло(5',4"7:4,5|піроло(2,3-4|піридазин-5-он
Приклади 4. Синтез 6-(1Н-піразол-3-іл)метил)-2-(1 Н-піразол-5-іл)уметил)-4-метил-4Н- тіазоло|5',47:4,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)-ону
Приклад 4А. Синтез 3-(фенілсульфоніл)метил)-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н- піразолу
Її су АдСе
ВАК нн мо 00 их Су во як 177 Ав М-- 7 М-вЕМ - 2 - (- 2 5 :--- 52 бу 2)1АН, ТНЕ, 0 сС-клт., 1 год То 2) маі, ОМЕ ТО МЕ, ос угод вл
Стадія А. Метил-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-З-карбоксилат. За 0"С в атмосфері М2 до перемішуваного розчину метил-1 Н-піразол-3З-карбоксилату (90 г, 0,72 моль) у
ТНЕ (1 л) додавали Ман (20,7 г, 0,864 моль, 60 95). Одержану суміш повільно нагрівали до к. т. і перемішували протягом 1 год. Реакційну суміш потім охолоджували до 0"С і додавали краплями 5ЕМСІ (151,5 мл, 0,842 моль). Перемішування продовжували протягом ще 2 год. перед гасінням насич. розчином МНАСІ й екстрагуванням етилацетатом (З х). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином і висушували над Маг25О4. Розчинники видаляли під вакуумом з одержанням 210 г неочищеного продукту, який застосовували на наступній стадії без очищення.
Стадія В. (1-(2-(«Триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-З3-іл)метанол. За 0 "С в атмосфері
Ма до суспензії ГАН (16,9 г, 0,44 моль) у ТНЕ (760 мл) додавали неочищений метил-1-((2-
Зо (триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-піразол-З-карбоксилат (76 г). Одержану суміш повільно нагрівали до к. т. і перемішували протягом 1 год. Реакційну суміш охолоджували зновудо 0 "С і послідовно додавали Н2гО (15,6 мл), 10 95 Маон (15,6 мл), Н2О (15,6 мл). Одержану суміш фільтрували через подушку із целіту і промивали за допомогою МТВЕ (4 х). Об'єднані органічні фракції висушували над Ма»5О»х4. Розчинники видаляли за зниженого тиску з одержанням 69,4 г неочищеного продукту, який застосовували на наступній стадії без очищення. І|С-М5: маса/заряд 229 (М-Н)».
Стадія С. 3-(Йодметил)-1-((2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол. За 0 "С в атмосфері
Ма до перемішуваного розчину (1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-3-іл)уметанолу (61,5 г, теоретично 0,262 моль) у ТНЕ (310 мл) додавали ТЕА (55,42 мл, 0,393 моль) з наступним додаванням М5СІ (24 мл, 0,314 моль). Реакційну суміш нагрівали до к. т. і перемішували протягом 1 год. перед введенням Ма! (196,5 г, 1,31 моль, у 310 мл ОМРЕ).
Одержану суміш перемішували протягом ще 1 год. і гасили крижаною водою, екстрагували за допомогою МТВЕ (3 х). Об'єднані органічні шари промивали насич. розчином Маг252Оз і сольовим розчином, висушували над Маг50О» і концентрували з одержанням 77,5 г неочищеного продукту, який застосовували на наступній стадії без очищення. І С-М5: маса/заряд 339 (МН). 5О0
Стадія 0. 3-(Фенілсульфоніл)метил)-1-(2-«триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол. За 07 в атмосфері М2 до перемішуваного розчину (1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-3- іл)уметанолу (77,5 г, теоретично 0,229 моль) у ОМЕ (600 мл) додавали бензолсульфінат натрію (53,5 г, 0,32 моль) і перемішували протягом 1 год. за 0 "С. Після нагрівання до к. т. реакційну суміш гасили крижаною водою і насич. розчином Маг52Оз, екстрагували етилацетатом (3 х).
Об'єднані органічні шари промивали насич. розчином МанНсСОз і сольовим розчином, висушували над Маг5О:. Розчинники видаляли під вакуумом і залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, 20 95 - 70 96 етилацетату в петролейному етері) з одержанням 56,7 г у вигляді світло-жовтого масла. І СМ: МАНІ" 353. 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) б 7,85-7,77 (т, 4Н), 7,62 (аа, 2н), 6,19 (а, 1), 5,35 (4, 2Н), 4,70 (а, 2Н), 3,44-3,38 (т, 2Н), 0,88- 0,77 (т, 2Н), -0,01 (5, 9Н).
Приклад 48. Синтез 6-(1Н-піразол-3-іл)метил)-2-(1 Н-піразол-5-іл)уметил)-4-метил-4Н- тіазоло(5',474,5|Піроло|2,3-а|піридазин-5(6Н)-ону 5 8 щем й з х - (е)
М | оу ЕМ нови
Е4-2 8 п ш- ке ШНнМО5 о, 4 / "Мн - Бтіг й що в х "ун ві,
Х М ТНЕ,-450С тв о Му | К»обОоз ОМЕ вал ЗЕМ ваз ва4
ЕМ 8 М цк 8 М
М здо ТЕАОСМ М, У. зам 6062220 | зам
У ХІН
Е4-5 Вос Е4-6
Стадія А. 4-Метил-2-(фенілсульфоніл)(1-(2-«триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-піразол-5- іл)уметил)-4Н-тіазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|піридазин-5(6Н)-он. До розчину 3- ((фенілсульфоніл)метил)-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразолу (1,8 г, 5,1 ммоль) у сухому ТНЕ (30 мл) за -407С краплями додавали ГІНМО5 (7,5 мл, 7,5 ммоль). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 30 хв. з наступним додаванням суспензії 4- метил-2-(метилсульфініл)-4Н-тіазолої|5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(бН)-ону (580 мг, 2,7 ммоль) у сухому ТНЕ (30 мл) за кімнатної температури. Суміш перемішували за к. т. протягом ще 1 год. і виливали в охолоджений льодом насичений водний розчин МНАСІ (20 мл) й екстрагували за допомогою ЕЇОАс (З х 100 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (60 мл), висушували над безводним Ма»25Ої і концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, 0 «2,5 до метанолу в дихлорметані) з одержанням необхідного продукту (800 мг, 66 95). | С-МО(Е5І), виявлено: 557 (МН). 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) б 12,78 (5, 1Н), 8,65 (5, 1Н), 8,03 (а, 1Н), 7,84-7,78 (т, ЗН), 7,67-7,59 (т, 2Н), 6,94 (5, 1Н), 6,72 (9, 1Н), 5,48 (9, 2Н), 4,29 (5, ЗН), 3,56 (да, 2Н), 0,88 (аа, 2Н), 0,00 (5, 9Н).
Стадія В. 4-Метил-2-(1-(2-«триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-піразол-5-іл)уметил)-4Н-
Зо тіазоло|5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)-он. До суміші 4-метил-2-((фенілсульфоніл)(1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-5-іл)метил)-4Н-тіазолої|5',474,5|піроло|2,3-4|піридазин- 5(6Н)-ону (0,8 г, 1,41 ммоль) у ТНЕ (5 мл) ії МеОнН (10 мл) в атмосфері М2 додавали краплями
Оті» (0,1 М/ТНЕ, 45 мл) із застосуванням льодяної бані. Після перемішування протягом 10 хв. реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНаАСІ (50 мл) й екстрагували за допомогою ЕАОАсС (50 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали водою (60 мл), висушували над безводним Ма»5Ох і концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, 0 «- З 95 метанолу в дихлорметані) з одержанням необхідного продукту (310 мг, 51,0 95). І С-М5, виявлено: 417 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,31 (5, 1Н), 7,60 (9, 1Н), 6,39 (9, 1Н), 5,49 (5, 2Н), 4,58 (5, 2Н), 4,43 (5, ЗН), 3,62 (І, 2Н), 0,95 (І, 2Н), 0,0 (5, 9Н).
Стадія С. трет-Бутил-3-((4-метил-5-оксо-2-((1-(2-(«триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-
Б-іл)уметил)-4Н-тіазоло(|5',474,5|піроло|2,3-4|піридазин-6(5Н)-іл)метил)-1Н-піразол-1-карбоксилат.
У суміші 4-метил-2-(1-(2-«триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-піразол-5-іл)метил)-4Н- тіазоло(5',474,5|піроло|2,3-4Я|піридазин-5(6Н)-ону (30 мг, 0,07 ммоль) і К»СОз (25 мг, 0,18 ммоль) у ОМЕ (5,0 мл) здійснювали барботування аргоном і її перемішували за 50 "С протягом 1 год.
Потім додавали трет-бутил-3-(бромметил)-1Н-піразол-1-карбоксилат (37 мг, 0,14 ммоль). Після перемішування за 50 "С протягом ночі в атмосфері аргону реакційну суміш охолоджували до к. т. і гасили насиченим водним розчином МНАСІ (20 мл) й екстрагували за допомогою ЕАОАсС (30 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали водою (40 мл), висушували над безводним Маг25О4 і концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою препаративної ТІ С (ОСМ:Меон-15:1) з одержанням необхідного продукту (15 мг, 35,0 Фв). | С-МО(Е5І) виявили: 597 (МАН).
Стадія р. 6-(1Н-Піразол-З3-іл)уметил)-2-(1Н-піразол-5-іл)метил)-4-метил-4Н- тіазоло|5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)-он. До розчину трет-бутил-3-((4-метил-5-оксо-2-(1- ((2-«триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-5-іл)метил)-4Н-тіазолої|5',47:4,5|піроло|2,3-
Фпіридазин-6б(5Н)-іл)уметил)-1Н-піразол-1-карбоксилату (15 мг, 0,025 ммоль) у ОСМ (5 мл) додавали ТЕА (1 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі перед концентруванням і очищенням за допомогою препаративної ТС (ЮСМ:Меоне:15:1) з одержанням необхідного продукту (5 мг, 50 95). | 0-М5, виявлено: 367(М-Н)". "Н ЯМР (400 МГц,
ОМ5О) б 12,80 (5, 1Н), 12,65 (5, 1Н), 8,50 (5, 1Н), 7,71 (ріг, 1Н), 7,60 (рг5, 1Н), 6,26 (а, 1Н), 6,11 (9, 1Н), 5,32 (5, 2Н), 4,49 (5, 2Н), 4,27 (5, ЗН).
Приклад 5. Синтез 4-метил-2-(метилсульфініл)-4,6-дигідро-5Н-тіазоло|5',474,5|піроло|2,3- д|Іпіридазин-5-ону к. т., 2 год. (о) /В- й б н Т-СРВА, 5-8 М
М щ ї ОСМ, п, 2 п 7 пев о М в)
ЕЗ-3 Е4-2
До перемішуваної суспензії 4-метил-2-(метилтіо)-4,6-дигідро-5Н-тіазолої|5',474,5|піроло|2,3-
Фпіридазин-5-ону (1,01 г, 4,0 ммоль) у ОСМ (20 мл) додавали З-хлорпероксибензойну кислоту (0,77 г, 3,8 ммоль) за к. т. Суміш перемішували за к. т. протягом 2 год. Потім суміш фільтрували, промивали за допомогою ЕОАс і розтирали з МеОнН. Тверду речовину висушували у вакуумі з одержанням 4-метил-2-(метилсульфініл)-4,6-дигідро-5Н-тіазоло|5',47:4,5|піроло|2,3-4|піридазин-
Б-ону (600 мг). СМ5: маса/заряд 269 (МН). ІН ЯМР(400 МГц, ЮОМ5О) 5 12,78(5, 1Н), 8,64 (5, 1Н), 4,28 (5, ЗН), 3,11 (5, ЗН).
Приклад 6. Синтез 4-метил-2-(метилсульфоніл)-4,б-дигідро-5Н-тіазоло|5',474,5|піроло|2,3- а|піридазин-5-ону
М М й з М 85 щ-М 5 5 - Х -я Х
ОС ее ОД ТО»
М м 30 оС, протягом ночі м М М в) о | (о)
Е4-2 Е6-1
У тригорлу колбу завантажували 4-метил-4,6-дигідро-5Н-тіазоло|5',474,5|піроло|2,3-
Фпіридазин-5-он (30 г, 0,119 моль, 1,0 екв.) у ОСМ (600 мл), трьома порціями додавали т-СРВА (61,5 г, З екв.) за 20 "С. Суміш перемішували за 30 "С протягом ночі, І С-М5 вказувала на 100 96
Зо витрачання вихідних матеріалів, утворювалось 20 Фо Е4-2 і 80 95 Е6-1. Суміш охолоджували до к. т., додавали ще одну порцію т-СРВА (1,0 екв.). Реакційну суміш перемішували за 30 "С протягом 2 год., ЇС-М5 вказувала на утворення Е4-2 (ІСМ5: маса/заряд 269 (М.АН)".) « 8 9.
Суміш охолоджували до к. т. і фільтрували. Осад на фільтрі суспендували у Меон (500 мл) і перемішували за к. т. протягом 1 год. Тверду речовину збирали за допомогою фільтрації, промивали етилацетатом, висушували у вакуумі з одержанням 28 г суміші з 5 95 Е4-2 і 95 95 Еб- 1. Суміш (28 г) суспендували у ОМ5О (600 мл), нагрівали до 120 С - 130 С з утворенням прозорого розчину. Потім охолоджували до к. т., тверду речовину осаджували. Суміш фільтрували та висушували з одержанням 23 г чистої Еб-1, СМ5: маса/заряд 285 (МАН). 1 Н
ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 612,87 (5, 1Н), 8,69 (5, 1Н), 4,32 (5, ЗН), 3,56 (5, ЗН).
Приклад 7. Синтез сполук Е7-м і Е7-міїї
Схема Е7 х М в щ-т род ст й Х Аг и у (в) г | 5 шк вт 7 у Ї у й
Е4-2 АГ, | и їх сота я тн М
Е7-і КУ М або 7п/Ас: | Ге) (о) пе Основа со й її 1 в) Е7-ії ой 5 -М - / у " М (в)
Еб-1 жо, 5 -М - ЕМ 17 пев або нок, М Аг.
ЕТ-х | о (Мет п фоофоран ЕТ-мі
Шляхом нуклеофільного ароматичного заміщення між сполукою Е7-і та сполукою Е4-2 та/лабо сполукою Еб-1 одержують проміжну сполуку Е7-ї. Шляхом відновлення фенілсульфонільної групи сполуки Е7-ї одержують проміжну сполуку Ер?-їйї. Шляхом застосуванням стандартної реакції алкілування Е7-ім і сполуки Е?7-її у присутності основи (наприклад, К2СОЗ, КЗРОЯ4, І-ВиОК або С52С03) одержують сполуку Е7-мі, де Ха являє собою групу, що відходить, таку як СІ, Вг, І, ОМ5, ОТ5; кожний із Аг: і Агсо незалежно являє собою необов'язково заміщений 5--ленний або б-ч-ленний моноциклічний гетероарил. Сполуку Е7-мі також можна синтезувати шляхом реакції Міцунобу сполуки Е?7-її зі Е7у-м із застосуванням ціанометилентрибутилфосфорану (СМВР) в толуолі.
Приклад 7А. Синтез 4-метил-2-(1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-піразол-З3-іл)уметил)- 4,6-дигідро-5Н-тіазоло|5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5-ону о вЕМА М, возРн РО» в ов ЗМ 4-1 5 по нин Ми Кн і вв НМ БЛНЕ сем Се тнемеон вені З см
Евл1 Її о в шля Її о гг? 1 о
Стадія А. 4-Метил-2-(фенілсульфоніл)(1-(2-«триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-піразол-3- іл)метил)-4,6-дигідро-5Н-тіазоло|5',474,5|піроло|2,3-4|піридазин-5-он. До розчину 3- ((фенілсульфоніл)метил)-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразолу (26 г, 78,86 ммоль, 2/1 екв.) у безводному ТНЕ (700 мл) додавали ГІНМОЗ5 (81,2 мл, 81,2 ммоль, 1 М у ТНЕ, 2,31 екв.) за -40 "С. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 1 год. Потім до суміші додавали 4-метил-2-(метилсульфоніл)-4Н-тіазоло(|5'474,5|піроло(|2,3- а|піридазин-5(6Н)-он (10 г, 35,17 ммоль, 1 екв.) за кімнатної температури. Реакційну суміш перемішували протягом ще 0,5 год. за кімнатної температури. Реакційну суміш виливали в насичений розчин хлориду амонію (500 мл) за 0 "С та двічі екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні шари промивали водою та сольовим розчином, висушували та концентрували з одержанням жовтого залишку. Залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (дихлорметан:метанол - 100: 1--30: 1) з одержанням 4-метил-2- ((фенілсульфоніл)(1-(2-(«триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-3-іл)метил)-4Н- тіазоло|5',474,5|піроло|2,3-4Я|Іпіридазин-5(6Н)-ону (13 г). ГС-М5 ЕБІ МАСА/ЗАРЯД - 557 (МН). 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 5 12,81 (5, 1Н), 8,65 (5, 1Н), 8,03 (а, 1Н), 7,84--7,78 (т, ЗН), 7,66 (ї, 2Н), 6,94 (5, 1Н), 6,72 (0, 1Н), 5,50 (й, 2Н), 4,29 (5, ЗН), 3,56 (аа, 2Н), 0,91 (ад, 2Н), 0,02 (5, 9Н).
Зо Стадія В. 4-Метил-2-(1-(2-«триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-піразол-З3-іл)метил)-4,6- дигідро-5Н-тіазолої|5',4"74,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5-он. До розчину 4-метил-2- ((фенілсульфоніл)(1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-3-іл)метил)-4Н- тіазолої|5',474,5|піроло|2,3-4Я|Іпіридазин-5(6Н)-ону (8 г, 14,37 ммоль, 1 екв.) у ТНЕ (500 мл) і меон (500 мл) додавали 5іті» (503 мл, 50,29 ммоль, 0,1 М у ТНЕ, 3,5 екв.) за кімнатної температури.
Реакційну суміш перемішували протягом 0,5 год. і концентрували. Залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний етер: етилацетат: метанол - 75:25:0- 20:20: 1) з одержанням 4-метил-2-(1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-піразол-З3-іл)метил)- 4Н-тіазоло|5',474,5|піроло(2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)-ону (4,3 г). ГС0-М5 Е5І МАСА/ЗАРЯД - 417 (МаН). "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,31 (5, 1Н), 7,60 (а, 1), 7,28 (5, 1Н), 6,39 (й, 1Н), 5,49 (5, 2Н), 4,58 (5, 2Н), 4,43 (5, ЗН), 3,62 (І, 2Н), 0,95 (ї, 2Н), 0,0 (5, 9Н).
Приклад 7В. Синтез 6-(1Н-імідазол-2-іл)метил)-2-(1 Н-піразол-3-іл)уметил)-4-метил-4Н- тіазоло|5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)-ону
М о 4.8ЕМСЬМАН СІ ОЕМ У 8
Фі 2. мавну, меон р, КСО ОМ 7 Ко: їх їшумн 8. МОБРРОз /-вЕМ 2) ТЕА, ОСМ -4 "5 У ін
М
Е7-3 Е7-4 Е7-5 чен!
Стадія А. 1-(2-«Триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-імідазол-2-карбальдегід. Зразок Ман 5 промивали гексаном (2 х 10 мл) в атмосфері М2. У колбу завантажували сухий ОМЕ (20 мл) і невеликим порціями додавали 1Н-імідазол-2-карбальдегід (500 мг, 5,2 ммоль). Після перемішування за кімнатної температури протягом 1,5 год. додавали краплями ЗЕМСІ (864 мг, 5,2 ммоль). Реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 30 хв. Реакційну суміш виливали у воду, екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Маг505, концентрували за зниженого тиску з одержанням неочищеного 1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-імідазол-2-карбальдегіду (800 мг). Г/СМ: 227 (МН).
Стадія В. (1-(2-«"«Триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-імідазол-2-ілуметанол. До перемішуваної суміші 1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-імідазол-2-карбальдегіду (1,6 г, 7 ммоль) у ТНЕ (20 мл) додавали МавВна (1,34 г, 35 ммоль) за 0 "С. Реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 30 хв. Реакційну суміш виливали у водн. розчин МНАСІ й екстрагували за допомогою
ЕЮОАс. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Маг5О54, концентрували за зниженого тиску з одержанням неочищеного (1-((2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н- імідазол-2-іл)метанолу (1,3 г).
Стадія С. 2-(Хлорметил)-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-імідазол. До перемішуваної суміші (1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-імідазол-2-ілуметанолу (400 мг, 1,75 ммоль) у
ОСМ (20 мл) додавали МО5 (466 мг, 3,5 ммоль) і РРІз (920 мг, 3,5 ммоль) за к. т. Суміш перемішували за к. т. протягом 2 год. Реакційну суміш виливали у воду й екстрагували за допомогою ЮОСМ. Суміш промивали водою й органічний шар концентрували за зниженого тиску.
Залишок очищували за допомогою препаративної ТС (РЕ: ЕТАсС-1: 1) з одержанням 2- (хлорметил)-1-(2-«триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-імідазолу. ІСМ5: 247 (МН). До перемішуваної суміші 4-метил-2-((1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-З3-ілуметил)- 4Н-тіазоло|5',474,5|піроло(2,3-4|піридазин-5(6Н)-ону (50 мг, 0,12 ммоль) у сухому ОМЕ (5 мл) додавали К2СОз (66 мг, 0,48 ммоль) за 60 "С в атмосфері М». Через 20 хв. додавали сполуку Е7- 2 (60 мг, 0,24 ммоль) у сухому ОМЕ (2 мл) за 60 "С в атмосфері М». Суміш перемішували за
Зо 60 "С протягом 1,5 год. в атмосфері М». Реакційну суміш охолоджували до к. т. і регулювали до рн-5-6 за допомогою 0,5 н. водн. розчину НС. Потім суміш екстрагували за допомогою ЕІЮАСс, промивали водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над Ма»5Оа, концентрували за зниженого тиску й очищували за допомогою препаративної ТІ С (РЕ: ЕЮАС-1: 1,5) з одержанням 4-метил-6-(1-(2-«триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-імідазол-2-іл)уметил)-2-((1- ((2-«триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-3-іл)уметил)-4Н-тіазолої|5',47:4,5|піроло|2,3- а|піридазин-5(6Н)-ону (25 МГ). І сМм5: 627 (МАН)». Суміш 4-метил-6-(1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-імідазол-2-іл)метил)-2-(1-(2-(«триметилсиліл)етокси)метил)- 1Н-піразол-3-іл)метил)-4Н-тіазоло|5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)-ону (25 мг, 0,04 ммоль) у
ОСМ/ТЕА (2 мл/2 мл) перемішували за к. т. протягом 1 години. Реакційну суміш концентрували.
Залишок очищували за допомогою препаративної НРІ С з одержанням необхідного продукту (1,3 му). СМ: 367 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б 8,51 (5, 1Н), 7,66 (й, 1Н), 6,9 (5, 2Н), 6,27 (8, 1Н), 5,34 (5, 2Н), 4,51 (5, 2Н), 4,27 (5, ЗН).
Наступні сполуки синтезували відповідно до схеми Е7 і процедури у прикладах 7А-7В із застосуванням відповідного вихідного матеріалу. За необхідності можна застосовувати стандартні способи введення та видалення захисної групи.
Мо с г. Характеристики спол. | Ступуратахмннанажа | ЮМИ
Е7-6 5 М СМ: 384 (М.Н). ев "Н ЯМР (400 МГЦ, ОМ5О) б 12,78 (5, я шия 1Н), 9,03 (а, 1Н), 8,52 (5, 1Н), 7,71 (в, й | с) ре 1Н), 7,42 (0, 1Н), 6,27 (0, 1), 5,48 (5, ж-5 ОН), 4,48 (5, 2Н), 4,27 (5, ЗН).
2-(1Н-Піразол-3-іл)метил)-4-метил-б- (тіазол-4--ілметил)-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е7-7 5 М І СМ5: 385 (М.Н) к.
Мх- хи М 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 6 12,79 (5,
НМ М М У 1Н), 8,84 (5, 1Н), 8,64 (5, 1Н), 7,72 (в,
О 8 М 1Н), 6,27 (9, 1Н), 5,84 (5, 2Н), 4,51 (5, ме ОН), 4,28 (в, ЗН) 6-(1,2,4-Тіадіазол-5-іл)уметил)-2-(Ц1 Н- піразол-З3-ілуметил)-4-метил-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е7-8 5 М І СМ5: маса/заряд 399 (М.Н) к.
Міг ЛА М ТІ яЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) б
НМ - 12,78 (5, 1Н), 8,52 (5, 1Н), 7,70 (в, 1Н), ,Й7з 6,91 (в, 1Н), 6,87 (ріг 5, 2Н), 6,27 (9, 1Н),
Кн 5,26 (5, 2Н), 4,49 (в, 2Н), 4,27 (5, ЗН). 2 2-(1Н-Піразол-3-іл)уметил)-6-((2- амінотіазол-5-іл)уметил)-4-метил-4Н- іазоло(5',474,5|піроло(2,3-4|піридазин-5(6Н)- он
Е7-9 8 М І СМ5: маса/заряд 367 (МАН) к.
М-- с / М М 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) 5 8,48
М (5, 1Н), 7,68 (5, 1Н), 7,52 (5, 1Н), 6,91 (5,
Н с-4 М М 1Н), 6,27 (9, 1Н), 5,25 (5, 2Н), 4,50 (5, 0 ФІ ОН), 4,28 (в, ЗН). 6-1 Н-Імідазол-4-іл)уметил)-2-(1 Н-піразол-
З-іл)уметил)-4-метил-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е7-10 5 М ІЇС-М5: маса/заряд 367 (М.Н). ни ХЛ Х М 1ТН ЯМР (400 МГц, ЮМ5О) б 12,77
М |! М (рг5, 2Н), 8,49 (5, 1Н), 7,72-7,35 (т, ЗН), хх М 6,25 (5, 1Н), 5,20 (5, 2Н), 4,48 (5, 2Н),
По и 427 (в, ЗН).
ММ
Н
6-(1 Н-Піразол-4-ілуметил)-2-((1Н-піразол-
Б-іл)уметил)-4-метил-4|Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е7-11 5 М ІЇ6-М5: маса/заряд 384 (М-1)».
Я; Х М 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 56 12,77 (5,
М м 1Н), 8,59 (в, 1Н), 8,46 (й, 1Н), 7,71 (в, м'я М о и 1Н), 7,42 (а, тн), 6,26 (9, 1), 5,66 (5,
Н | -м ОН), 4,48 (5, 2Н), 4,28 (5, ЗН). 2-(1Н-Піразол-3-іл)метил)-6-(ізотіазол-5- ілметил)-4-метил-4Н- тіазоло|5',4"4,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин- 5(6Н)-он
Е7-12 он І СМ5: маса/заряд 414 (МН).
ХЇ 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 56 12,78 (5,
МУ в 1Н), 8,48 (5, 1Н), 7,70 (в, 1Н), 7,28 (5,
М у 1Н), 6,26 (а, 1), 6,15 (І, 1), 5,39 (5,
Мах мМ м ОН), 4,66 (а, 2Н), 4,49 (5, 2Н), 4,25 (5,
НМ шу ЗН). (Ф) 2-(1Н-Піразол-3-іл)уметил)-6-((2- (гідроксиметил)тіазол-4-іл)уметил)-4-метил-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е7-13 (е) І СМ5: маса/заряд 427 (М.Н) к.
Ва ІН ЯМР (400 МГЦ, ОМ5О) 5 12,78 (5,
М З - М- 1Н), 8,51 (5, 1Н), 8,11 (5, 1Н), 7,78 (5,
ТІ / м. Ли 1Н), 7,70-7,60 (т, 2Н), 6,27 (д, 1Н), 5,50
М М (5, 2Н), 4,48 (5, 2Н), 4,26 (в, ЗН).
Го 4-(2-(1 Н-Піразол-3-ілуметил)-4-метил-5- оксо-4Н-тіазоло|5',4"7:4,5|піролої|2,3- а|піридазин-6(5Н)-іл)метил)тіазол-2- карбоксамід
Е7-14 5 М І СМ5: маса/заряд 368 (МАН).
Мі х/ Х М ТІ яЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) б
НМ М М 14,89 (в, 1Н), 12,78 (в, 1Н), 8,51 (в, 1Н), о М 7,95-7,54 (т, 2Н), 6,26 (й, 1Н), 5,42 (в, мМ ОН), 4,49 (5, 2Н), 4,27 (в, ЗН).
Н
6-1 Н-1,2,3-Триазол-4-іл)уметил)-2-(1Н- піразол-З3-ілуметил)-4-метил-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е7-15 5 М ЇСМ5: (Е5І) маса/заряд 453 (М.Н).
Мі хи М о ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 12,84
НМ М М М у- (5, 1Н), 10,41 (5, 1Н), 8,57 (5, 1Н), 8,06
ОК / х МН (5, 1Н), 7,71 (5, 2Н), 6,34 (5, 1Н), 5,52 (5, - 2Н), 4,58 (5, 2Н), 4,33 (5, ЗН), 2,08 (5,
М-(6-(2-(1Н-Піразол-3-іл)метил)-4-метил- ЗН). 5-оксо-4Н-тіазоло(5',474,5|піроло(|2,3- а|піридазин-6(5Н)-іл)уметил)-5-фторпіридин-2- іл)уацетамід
Е7-16 з М І 0-м5: 384 (МАНІ кю. тої КХ м ІН ЯМР (400 МГЦ, ОМ50О) 5 12,78 (5, й М М У 1Н), 8,58 (5, 1Н), 7,75 (а, 1Н), 7,70 (5,
М | о м З 1Н), 7,64 (й, 1Н), 6,27 (5, 1Н), 5,65 (5, че ОН), 4,48 (5, 2Н), 4,27 (в, ЗН). 2-(1Н-Піразол-3-іл)метил)-4-метил-б- (тіазол-2-ілметил)-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е7-17 5 М ЇСМ5: маса/заряд 462, 464 (М,
Мі ла М Маг).
НМ М Вг Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 612,77 й о) де (5, 1Н), 9,04 (5, 1Н), 8,49 (5, 1Н), 7,71 (в,
М 1Н), 6,26 (й, 1Н), 5,41 (в5, 2Н), 4,48 (5, -з8 ОН), 4,25 (5, ЗН 2-(Ч1Н-Піразол-3-іл)метил)-6-((5- ), 4.25 (в, ЗН). бромтіазол-4-іл)уметил)-4-метил-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е7-18 5 М І СМ5: маса/заряд 399 (МА-Н)».
М-- с / Х М І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 12,78
НМ р М МН (5, 1Н), 8,51 (5, 1Н), 7,99 (5, 1Н), 7,71 (5, т о де 2 | Н), 6,27 (д, 1Н), 5,83 (5, 2Н), 5,27 (5,
М 8 ОН), 4,49 (5, 2Н), 4,27 (в, ЗН) 2-(1Н-Піразол-З3-іл)уметил)-6-((5- амінотіазол-4-іл)уметил)-4-метил-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е7-19 5 М І СМ5: маса/заряд 409 (М.Н).
Мт х/ М ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 612,77
НМ - М М СМ (5, 1Н), 9,36 (5, 1Н), 8,56 (5, 1Н), 7,71 (5, о мщ 1Н), 6,26 (9, 1), 5,61 (5, 2Н), 4,49 (в, х-5 ОН), 4,25 (5, ЗН). 4-(2-(1 Н-Піразол-3-ілуметил)-4-метил-5- оксо-4Н-тіазоло|5',4"7:4,5|піролої|2,3- а|піридазин-6(5Н)-іл)метил)тіазол-б- карбонітрил
Е7-20 З М І СМ5: маса/заряд 427 (МН).
Мі хи М (в) І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 12,78
НМ М М ре (5, 1Н), 8,97 (5, 1Н), 8,51 (5, 1Н), 7,70 (5, оо г МН Он), 775 (д, 2Н), 6,26 (4, 1Н), 5,67 (5, х-5 ОН), 4,49 (5, 2Н), 4,25 (5, ЗН). 4-(2-(1 Н-Піразол-3-ілуметил)-4-метил-5- оксо-4Н-тіазоло|5',4"7:4,5|піролої|2,3- а|піридазин-6(5Н)-іл)метил)тіазол-б- карбоксамід
Е7-21 5 М І СМ5: маса/заряд 398 (МАН).
М-- ХО / Х М І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6 12,77
НМ р М (5, 1Н), 8,74 (5, 1Н), 8,47 (5, 1Н), 7,70 (5, її Уже 1Н), 6,26 (9, 1Н), 5,39 (5, 2Н), 4,49 (в,
М в ОН), 4,26 (5, ЗН), 2,49 (5, ЗН). 2-(1Н-Піразол-3-іл)уметил)-4-метил-6-((5- метилтіазол-4-іл)метил)-4,6-дигідро-5Н- іазоло(5',4"7:4,5|піроло(2,3-4|піридазин-5-он
Е7-22 5 М І СМ: 421 (МАН.
Ге І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) б 12,78 (5,
НМ р М 1Н), 8,53 (5, 1Н), 7,68 (5, 1Н), 7,39 (аа, й о МИТ 1Н), 6,47 (а, 1н), 6,27 (а, тн), 6,17 (а, у М 1Н), 5,27 (в, 2Н), 4,47 (т, 2Н), 4,26 (5,
ШЕ: М ЗН), 2,94 (5, 6Н). 2-(1Н-Піразол-З3-іл)уметил)-6-((6- (диметиламіно)піридин-2-іл)уметил)-4-метил- 4,6-дигідро-5Н-тіазолої|5',474,5|піроло|2,3- а|піридазин-5-он
Е7-23 5 зам ІСМ5: маса/заряд 452 (М.Н) к. ттОї ЖК м "Н ЯМР (400 МГЦ, ОМ5О) б 12,85 (5,
ІМ М М СЕЗ 1Н), 9,24 (5, 1Н), 8,50 (5, 1Н), 7,67 (5,
М | ом 1Н), 6,27 (й, 1Н), 5,57 (5, 2Н), 4,50 (в, щ-А5 ОН), 4,25 (5, ЗН). 2-(1Н-Піразол-3-іл)уметил)-4-метил-6-((5- (трифторметил)тіазол-4-іл)уметил)-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е7-24 5 М ІСМ5: маса/заряд 418 (М.Н) к.
Мі ХО й Х М І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 5 12,79 (5,
НМ М сі 1Н), 8,94 (5, 1Н), 8,49 (5, 1Н), 7,70 (5, ї о де 1Н), 6,26 (й, 1Н), 5,42 (в, 2Н), 4,49 (5,
М 8 ОН), 4,26 (5, ЗН). 2-(1Н-Піразол-З3-іл)уметил)-6-((5- ортіазол-4-іл)уметил)-4-метил-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е7-25 5 М ЇСМ5 (Е5І): маса/заряд 414 (М.Н).
М- х/ Х М ІН ЯМР ОМ5О-а6 400МГц 5 8,45 (5,
НМ 5 М о 1Н), 8,41 (5, 1Н), 8,29 (5, 1Н), 7,66 (5, й у ик 0 ИН), 6,26 (й, 1Н), 5,30 (5, 2Н), 4,49 (5,
М 5 ОН), 4,26 (5, ЗН), 3,93 (5, ЗН). 2-(1Н-Піразол-З3-іл)уметил)-6-((5- метокситіазол-4-іл)уметил)-4-метил-4|Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е7-26 5 М ЇСМ5 (Е5І): маса/заряд 378 (М.-Н).
Міг хи М "Н ЯМР (0М50О-46 400 МГц) б 12,79
НМ М М (5, 1Н), 8,57 (0, 1Н), 8,54 (в, 1Н), 8,48 о и (аа, 1н), 7,71 (ааа, 2Н), 7,35 (дай, тн), - 6,26 (9, 1Н), 5,38 (5, 2Н), 4,49 (5, 2Н), 2-(1Н-Піразол-З3-іл)метил)-4-метил-б- 7.26 (8, ЗН). (піридин-3-ілметил)-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е7-27 З зам І СМ5: маса/заряд 423 (МАН).
Мет / М м ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-в) 5 12,78
НМ (5, 1Н), 8,51 (5, 1Н), 7,71 (5, 1Н), 6,91 (а,
М 1Н), 6,26 (а, 1Н), 6,17 (9, 1), 5,68 (5,
М ЖИ МН. ЕН), 5,16 (5, 2Н), 4,49 (в, 2Н), 4,27 (5,
ЗН), 3,72 (5, ЗН). 2-(1Н-Піразол-З3-іл)уметил)-6-(6-аміно-5- метоксипіридин-2-іл)метил)-4-метил-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е7-28 З ЗМ І СМ5: маса/заряд 411 (МАН).
Мі ,/ М м ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 8,56
НМ, ше (5, 1Н), 7,67 (в, 1Н), 6,3-6,2 (т, 2Н), 6,18 й М (ОА, 1Н), 5,27 (5, 2Н), 4,51 (5, 2Н), 427 (5,
Е
2-(1Н-Піразол-3-іл)уметил)-6-(6-аміно-4- фторпіридин-2-іл)уметил)-4-метил-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е7-29 5 М І СМ5: маса/заряд 426 (М.-Н)».
Мі ( / Х М І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) б 8,56 (5,
НМ М 1Н), 7,73 (а, 1Н), 7,67 (5, 1Н), 7,08 (а, її о ММ 1Н), 6,26 (49, 1Н), 5,39 (5, 2Н), 4,50 (5, що у сі ОН), 4,26 (5, ЗН), 2,30 (5, ЗН). 2-(1Н-Піразол-3-іл)уметил)-6-((б-хлор-5- метилпіридин-2-іл)уметил)-4-метил-4Н- іазоло(5',4"7:4,5|піроло(2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)-
рн
Е7-30 5 М І СМ5: маса/заряд 385 (МАН).
М-- ( Й Х М І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 5 12,83 (5,
НМ р М Е 1Н), 12,68 (5, 1Н), 8,46 (5, 1Н), 7,64 (5, ї щи ОН), 6,26 (5, 1Н), 5,33 (в, 2Н), 4,48 (в,
М | ОН), 4,24 (в, ЗН).
Н
2-(1Н-Піразол-3-іл)уметил)-6-((4-фтор-1Н- піразол-З3-ілуметил)-4-метил-4,6-дигідро-5Н- іазоло(5',4"7:4,5|піроло(2,3-4|піридазин-5-он
Е7-31 5 М І СМ5: маса/заряд 394 (МАН).
М-- Х / Х М І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 5 12,79 (5, ни р М М (в) 1Н), 11,74 (5, 1Н), 8,55 (5, 1Н), 7,72 (в, о и 1Н), 7,30 (9, тн), 6,83 (а, 1Н), 6,27 (а, - /ЛН 1Н), 6,09 (ї, 1Н), 5,10 (5, 2Н), 4,51 (5, 2-(Ч1Н-Піразол-3-іл)метил)-4-метил-6-((2- ен), вет (в, ЗН); оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е7-32 5 -: М І СМ5: маса/заряд 408 (МАН).
Мі х/ Х М х ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 6 12,78 (5,
НМ М М в) 1Н), 8,56 (5, 1Н), 8,08 (ад, 1), 7,70 (в, о и 1Н), 7,16 (9, 1), 6,90 (аа, 1Н), 6,27 (а,
Ж 1Н), 5,29 (65, 2Н), 4,51 (5, 2Н), 4,27 (5, 2-(1Н-Піразол-3-іл)метил)-6-((2- ЗН), 8,93 (в, ЗН); метоксипіридин-3-іл)уметил)-4-метил-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е7-33 З М І СМ5: маса/заряд 385 (М.Н).
Ме / М М І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 12,88
НМ М (5, 1Н), 12,61 (5, 1Н), 8,61 (а, 1Н), 7,78 / (5, 1Н), 6,33 (9, 1Н), 5,89 (9, 1Н), 5,36 (5, х ОН), 4,54 (0, 2Н), 4,34 (5, ЗН).
МОСТЕ
Н
2-(1Н-Піразол-3-іл)метил)-6-(5-фтор-1 Н- піразол-З3-ілуметил)-4-метил-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е7-34 5 М І СМ5: маса/заряд 407 (МН).
Ме хи М І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 12,84
НМ М М (5, 1Н), 8,58 (5, 1Н), 7,79 (5, 1Н), 7,18 (а,
Ї о и А: 1Н), 6,33(5, 1Н), 6,15 (9, 1), 5,75 (5, п МНа ЕН), 5,25 (5, 2Н), 4,55 (5, 2Н), 4,33 (5,
ЗН), 2,05 (5, ЗН). 2-(1Н-Піразол-З3-іл)уметил)-6-(6-аміно-5- метилпіридин-2-іл)уметил)-4-метил-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е7-35 5 М ІЇС-М5: маса/заряд 408 (М.Н).
Міс / Х М ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О) б 12,87 (5, ни - М 1Н), 8,60 (5, 1Н), 8,27 (а, 1Н), 7,84-7,72
Ше (т, 2Н), 6,86 (а, 1), 6,34 (9, 1Н), 5,37
Х р (5, 2Н), 4,55 (5, 2Н), 4,34 (5, ЗН), 3,89 (5,
ЗН). / 2-Ц1Н-Піразол-3-іл)метил)-6-((6-
метоксипіридин-3-іл)уметил)-4-метил-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е7-36 З М ІЇС-М5: маса/заряд 394 (М.Н).
Ма / М М ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 6 12,77 (5,
НМ - 1Н), 11,53 (5, 1Н), 8,52 (5, 1Н), 7,69 (5, сх 1Н), 7,47 (да, тн), 7,40 (а, 1Нн), 6,27 (аа,
М Н ОН), 5,07 (5, 2Н), 4,49 (5, 2Н), 4,26 (5,
ЗН). 2-(1Н-Піразол-3-іл)уметил)-4-метил-6-((6- оксо-1,6-дигідропіридин-З3-іл)метил)-4,6- дигідро-5Н-тіазолої|5',474,5|піроло|2,3- 9|піридазин-5-он
Е7-37 З М ІЇС-М5: маса/заряд 408 (М.Н).
Мі / Х М І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 5 12,86 (5,
НМ. ш- 1Н), 8,65 (а, 1Н), 8,17 (9, 1), 7,80 (5,
Ше 1Н), 6,94-6,89 (т, 1Н), 6,66 (5, 1Н), 6,34
Х р (9, 1Н), 5,41 (5, 2Н), 4,56 (5, 2Н), 4,34 (5,
ЗН), 3,89 (5, ЗН). х 2-(1Н-Піразол-3-іл)уметил)-6-((2- метоксипіридин-4-іл)уметил)-4-метил-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е7-38 З М ІЇС-М5: маса/заряд 394 (М.Н).
Ма / М М І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) б 8,57 (5,
НМ - 1Н), 7,68 (5, 1Н), 7,931 (9, 1Нн), 7,23 (ї, й Х 1Н), 6,27 (а, 1Н), 6,07 (ад, 1Н), 5,97 (5, 1Н), 5,17 (65, 2Н), 4,51 (5, 2Н), 4,27 (5,
ЗН). (е) 2-(1Н-Піразол-3-іл)уметил)-4-метил-6-((2- оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)метил)-4,6- дигідро-5Н-тіазолої|5',474,5|піроло|2,3- 9|піридазин-5-он
Е7-39 5 М І СМ5: маса/заряд 382 (МАН).
Ге ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О) б 12,80 (5,
НМ р М 1Н), 8,46 (5, 1Н), 8,39 (5, 1Н), 7,66 (5, її 5 р 1Н), 6,34 (в, 1Н), 6,26 (а, 1Н), 5,18 (в,
А ОН), 5,06 (5, 2Н), 4,49 (5, 2Н), 4,27 (5,
МО смна ВН).
Н
2-(1Н-Піразол-3-іл)уметил)-6-(2-аміно-1 Н- імідазол-4-іл)уметил)-4-метил-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е7-40 З М ІСМ5: маса/заряд 409 (МАН)».
М й Х М І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 5 12,83 (5,
НМ - М М 1Н), 8,74 (5, 1Н), 8,55-8,65 (т, 2Н), 7,79 о и К (5, 1Н), 7,56 (Ї, 1Н), 6,77 (а, 1Н), 6,40 (а, ш-. МН 1Н), 6,32 (9, 1Н), 5,32 (5, 2Н), 4,52 (5,
ОН ОН), 4,31 (з, ЗН) 2-(1Н-Піразол-З-іл)уметил)-6-((6- (гідроксиаміно)піридин-2-ілуметил)-4-метил- 4Н-тіазолої|5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин- 5(6Н)-он бо
Е7-41 5 М ЇСМ5: Е5І маса/заряд 384 (М.-Н)».
Ми Х / ХМ М І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б 9,01
НМ М (а, 1Н), 8,54 (5, 1Н), 7,67 (а, 1Н), 7,21 (а, й о Ки 1Н), 6,27 (9, 1Н), 5,50 (5, 2Н), 4,51 (5,
Ма | 2Н), 4,26 (з, ЗН). 2-(1Н-Піразол-3-іл)метил)-6-(ізотіазол-3- ілметил)-4-метил-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е7-42 5 М ЇСМ5: Е5І маса/заряд 382 (М.Н).
Мі М І Х М ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 12,78
НМ М М р (5, 1Н), 8,55 (5, 1Н), 7,71 (5, 1Н), 7,62 (5, о й М 1Н), 6,26 (49, 1Н), 5,49 (5, 2Н), 4,48 (5, -М ОН), 4,26 (5, ЗН), 4,10 (в, ЗН).
М
2-(1Н-Піразол-3-іл)уметил)-4-метил-6-(1- метил-1Т Н-1,2,3-триазол-5-іл)уметил)-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е7-43 5 М ЇСМ5: Е5І маса/заряд 382 (М.-Н)».
М-- Х Й Х М І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 12,78
НИ М (5, 1Н), 8,51 (5, 1Н), 7,96 (5, 1Н), 7,71 (в, 4 М М 1Н), 6,27 (9, 1Н), 5,38 (5, 2Н), 4,49 (в, ой ОН), 4,27 (5, ЗН), 3,99 (5, ЗН). м / 2-(1Н-Піразол-3-іл)уметил)-4-метил-6-(1- метил-1Т Н-1,2,3-триазол-4-іл)уметил)-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е7-44 5 М ЇСМ5: Е5І маса/заряд 378 (МААН)».
Ме х л Х М І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 12,94
НМ їх М (5, 1Н), 8,64 (5, 1Н), 8,57 (й, 1Н), 7,82 (т, о ММ ОН), 7,36 (т, 1Н), 7,23 (9, 1Н), 6,36 (а, що 1Н), 5,55 (5, 2Н), 4,58 (5, 2Н), 4,36 (5, 2-(1Н-Піразол-3-іл)метил)-4-метил-б- ЗН). (піридин-2-ілметил)-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е7-45 СІ х І СМ5: маса/заряд 401 (МАН).
М у М ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б 12,96
М-- М 7 Х М МН (5, 1Н), 12,77 (5, 1Н), 8,48 (5, 1Н), 7,91
НМ ру М (5, 1Н), 7,71 (5, 1Н), 6,26 (й, 1Н), 5,33 (5, її о) ОН), 4,49 (5, 2Н), 4,27 (в, ЗН). 2-(1Н-Піразол-3-іл)уметил)-6-(4-хлор-1 Н- піразол-5-ілуметил)-4-метил-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е7-46 5 М І СМ5: маса/заряд 410 (МАН). тв, "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) 5 13,34
НМ М (5, 1Н), 12,81 (5, 1Н), 8,54 (5, 1Н), 7,70 й о 0 (5, 2Н), 7,26 (т, 1Н), 6,64 (5, 1Н), 6,27 (в, м | 1Н), 5,35 (5, 2Н), 4,50 (з, 2Н), 4,28 (в,
М о вн)
Н
МН» 3-(2-(1 Н-Піразол-3-ілуметил)-4-метил-5- оксо-4,5-дигідро-6Н- іазоло(5',4"7:4,5|піроло(2,3-4|піридазин-6-
000110 дліметилуТН-піразол-б-карбоксамід.ї ЇЇ
Е7-47 5 - М І 0-М5 маса/заряд 411,0 (М-Н)». / с / Х М І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 5 12,79 (5,
Щ М Е 1Н), 8,46 (5, 1Н), 7,73 (5, 1Н), 7,29 (аа,
М 7 ом 1Н), 6,34 (аа, 1), 6,27 (й, 1Н), 5,74 (5, хх 2Н), 5,30 (5, 2Н), 4,46 (5, 2Н), 4,26 (5,
ЗН)
НьЬМ 2-(1Н-Піразол-3-іл)уметил)-6-(6-аміно-3- фторпіридин-2-іл)уметил)-4-метил-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е7-48 5 М ІЇС-М5 маса/заряд 382,0 (МАН)».
Мі хи М І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 5 12,79 (5,
НМ М М 1Н), 8,51 (5, 1Н), 7,68 (5, 1Н), 7,68 (5, є) М 1Н), 6,26 (а, 1Н), 5,38 (в, 2Н), 4,50 (5, -М ОН), 4,26 (5, ЗН), 4,08 (5, ЗН) 2-(1Н-Піразол-3-іл)уметил)-4-метил-6-((2- метил-2Н-1,2,3-триазол-4-іл)уметил)-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е7-49 5 -М ІЇС-М5 маса/заряд 425 (М.Н). г "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) б 12,77 (в,
НМ М Е 1Н), 8,47 (5, 1Н), 7,71 (5, 1Н), 7,31 (ї, 4 М м ІН), 6,33-6,26 (т, ЗН), 5,34 (5, 2Н), 4,49 м (в, 2Н), 4,26 (в, ЗН), 2,48 (в, ЗН)
М
Н
2-(1Н-Піразол-3-іл)метил)-6-((3-фтор-6- (метиламіно)піридин-2-іл)уметил)-4-метил-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е7-50 5 М ЇСМ5: (Е5І) маса/заряд 411 (Ма-Н)».
М их М ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б 8,59
НМ се М М (5, 1Н), 7,73 (в, 1Н), 7,29 (ад, 1Н), 6,47- о М 6,06 (т, 4Н), 5,26 (5, 2Н), 4,56 (5, 2Н), - МН» 4,32 (5, ЗН)
Е
2-(1Н-Піразол-З-іл)метил)-6-((6б-аміно-5- фторпіридин-2-іл)уметил)-4-метил-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е7-51 5 М ЇСМ5: (Е5І) маса/заряд 378 (МН). зв, "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-4б) б 12,84
НМ М (5, 1Н), 8,64 (в, 1Н), 8,57 (й, 1Н), 8,55 (4, 4 М У й 1Н), 7,77 (в, 1Н), 7,28 (й, 2Н), 6,33 (4,
Х 1Н), 5,45 (5, 2Н), 4,56 (5, 2Н), 4,92 (5,
М ЗН) 2-(1Н-Піразол-З-іл)уметил)-4-метил-б- (піридин-4-ілметил)-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е7-52 5 М ЇСМ5: (Е5І) маса/заряд 384 (М.Н). / Х / Х М ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 12,85 ї, М (5, 1Н), 9,01 (в, 1Н), 8,54 (й, 1Н), 7,95 (й,
М й М дух 1Н), 7,74 (5, 1Н), 6,24 (8, 1Н), 5,55 (5,
Нн З ем ОН), 4,46 (5, 2Н), 4,30 (в, ЗН)
2-(1Н-Піразол-3-іл)метил)-4-метил-б- (тіазол-5-ілметил)-4,6-дигідро-5Н- іазоло(5',4"7:4,5|піроло(2,3-4|піридазин-5-он
Е7-53 5 М ЇСМ5: (Е5І) маса/заряд 392 (М.Н). ло / Х М ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 12,78
М М (5, 1Н), 8,55 (5, 1Н), 7,74 (5, 1Н), 7,61
М т о ММ (ад, 1), 7,14 (а, 1Н), 6,81 (а, тн), 6,26 н о у (5, 1Н), 5,39 (5, 2Н), 4,50 (5, 2Н), 4,26 (5, 2-(Ч1Н-Піразол-3-іл)метил)-4-метил-6-((6- ЗН), 2, (5, ЗН) метилпіридин-2-іл)метил)-4,6-дигідро-5Н- іазоло(5',4"7:4,5|піроло(2,3-4|піридазин-5-он
Е7-54 5 М ЇСМ5: (Е5І) маса/заряд 384 (М.Н).
Х Й Х М ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 12,78 / М (5, 1Н), 8,91 (5, 1Н), 8,56 (5, 1Н), 8,53 (в, м М ш- 1Н), 7,71 (5, 1Н), 6,26 (5, 1Н), 5,48 (5,
Н | о Х в ОН), 4,49 (5, 2Н), 4,91 (5, ЗН)
М
2-(1Н-Піразол-З-іл)метил)-6-(ізотіазол-4- ілметил)-4-метил-4,6б-дигідро-5Н- іазоло(5',4"7:4,5|піроло(2,3-4|піридазин-5-он
Е7-55 5 М ЇСМ5: (Е5І) маса/заряд 368 (М.Н). с Х М І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 13,85 / Ї, М У (5, 1Н), 12,78 (5, 1Н), 8,51 (5, 1Н), 8,49-
М М о М 8,21(т, 1Н), 7,71 (5, 1Н), 627 (й, тн),
Нн | М МІН 5,41 (5, 2Н), 4,49 (в, 2Н), 4,26 (5, ЗН) 6-1 Н-1,2,4-Триазол-3-іл)метил)-2-(1Н- піразол-З3-ілуметил)-4-метил-4,6-дигідро-5Н- іазоло(5',4"7:4,5|піроло(2,3-4|піридазин-5-он
Е7-56 5 М ЇСМ5: (Е5І) маса/заряд 385 (М.Н).
Мі / ХМ М ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 12,79 нм. - (5, 1Н), 9,57 (5, 1Н),8,61 (5, 1Н), 7,71 (5, тез 1Н), 6,26 (9, 1Н), 5,80 (5, 2Н), 4,49 (в, м 2Н), 4,27 (в, ЗН) 6-(1,3,4-Тіадіазол-2-іл)уметил)-2-Ц1 Н- піразол-З3-ілуметил)-4-метил-4,6-дигідро-5Н- іазоло(5',4"7:4,5|піроло(2,3-4|піридазин-5-он
Е7-57 5 М ЇСМ5: (Е5І) маса/заряд 476
Ох А м (МагНу».
ІЧ М І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 12,78
М її о МИТМ (5, 1Н), 8,57 (5, 1Н), 7,81 (аа, 1), 7,71
Н х Вг (5, 1Н), 7,30 (аа, 1Н), 6,26 (а, 1Н), 5,43
Ше (5, 2Н), 4,49 (5, 2Н), 4,26 (5, ЗН)
Е
2-(1Н-Піразол-3-іл)метил)-6-((6-бром-5- фторпіридин-2-іл)метил)-4-метил-4,6-дигідро- 5Н-тіазоло|5',474,5|піроло|2,3-4|піридазин-5- он
Е7-58 5 М ЇСМ5: (Е5І) маса/заряд 401 (М.Н). х Х М ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 13,01 з М Ї (5, 1Н), 12,95 (5, 1Н), 8,53 (5, 1Н), 7,68 мл М у, (д9, 1Н), 6,26 (а, 1Н), 6,17 (в, 1Н), 5,32
Н ом | (5, 2Н), 4,50 (з, 2Н), 4,26 (з, ЗН) ке
Н
2-(1Н-Піразол-3-іл)уметил)-6-(5-хлор-1 Н- піразол-З3-ілуметил)-4-метил-4,6-дигідро-5Н- іазоло(5',4"7:4,5|піроло(2,3-4|піридазин-5-он
Е7-59 5 М ЇСМ5: (Е5І) маса/заряд 399 (М.Н). ев, 'Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-0б) 5 12,77
НМ М (5, 1Н), 8,47 (в, 1Н), 7,75 (й, 1Н), 7,71 (в, 4 М / Е 1Н), 6,26 (в, 1Н), 5,29 (в, 2Н), 4,47 (5, ом | ОН), 4,26 (5, ЗН), 3,70 (в, ЗН)
М
/ 2-(1Н-Піразол-3-іл)метил)-6-((4-фтор-1- метил-1Н-піразол-3-іл)уметил)-4-метил-4,6- дигідро-5Н-тіазолої|5',474,5|піроло|2,3- а|піридазин-5-он
Е7-60 5 М ЇСМ5: (Е5І) маса/заряд 415 (М.Н). ев, "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) 5 12,82
НМ М (5, 1Н), 8,52 (5, 1Н), 7,92 (5, 1Н), 7,76 (в, - М з-їв ІН), 6,31 (5, 1Н), 5,34 (5, 2Н), 4,53 (в, ом | ОН), 4,31 (5, ЗН), 3,79 (в, ЗН)
М
/ 2-(1Н-Піразол-3-іл)уметил)-6-((4-хлор-1- метил-1Н-піразол-3-іл)уметил)-4-метил-4,6- дигідро-5Н-тіазолої|5',474,5|піроло|2,3- а|піридазин-5-он
Е7-61 -М ЇСМ5: (Е5І) маса/заряд 399 (МН).
З Х М І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6 12,79 х ) М (5, 1Н), 8,49 (5, 1Н), 7,71 (5, 1Н), 6,91 (в,
Ї М Й о / ре ОН), 6,27 (в, 1Н), 6,18 (5, 1Н), 5,12 (5,
М 8 Мне ОН), 4,49 (5, 2Н), 4,27 (в, ЗН). 2-(1Н-Піразол-3-іл)уметил)-6-((2- амінотіазол-4-іл)уметил)-4-метил-4,6-дигідро- 5Н-тіазоло|5',474,5|піроло|2,3-4|піридазин-5- он
Е7-62 5 М ЇСМ5: (Е5І) маса/заряд 408 (М.Н).
Мі хи М ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 12,79
НМ М М (5, 1Н), 8,56 (5, 1Н), 7,71 (5, 1Н), 7,63 о МТМ (аа, 1н), 6,68 (а, 1Н), 6,60 (а, 1Н), 6,27 о у о (9, 1Н), 5,36 (5, 2Н), 4,51 (5, 2Н), 4,26 (в, 2-(Ч1Н-Піразол-3-іл)метил)-6-((6- ЗН), 3,76 (в, ЗН); метоксипіридин-2-іл)метил)-4-метил-4,6- дигідро-5Н-тіазолої|5',474,5|піроло|2,3- а|піридазин-5-он
Е7-63 5 М ЇС-М5: маса/заряд 406 (МН). Н
М-- Х Х М ЯМР (400 МГц, ЮОМ5О-аб) 6: 12,79 (5,
НМ М дя 1ТН), 8,53 (5, 1Н), 8,44 (в, 1Н), 7,72 (5, 2-4 М / 1Н), 6,27 (в, 1Н), 5,40 (в, 2Н), 4,48 (5, ом | ОН), 4,26 (з, ЗН), 3,83 (з, ЗН).
М
/ 3-(2-(1 Н-Піразол-3-ілуметил)-4-метил-5- оксо-4Н-тіазоло|5',4"7:4,5|піролої|2,3- а|піридазин-6(5Н)-іл)уметил)-1-метил-1 Н- піразол-4-карбонітрил
Е7-64 5 М ЇС-М5: маса/заряд 424 (МЕН. "Н
М-- Х Й Х М о ЯМР (400 МГц, ЮОМ5О-аб) 6: 12,79 (5,
НМ М 1Н), 8,46 (5, 1Н), 8,10 (в, 1Н), 7,72 (5, 2-24 М / МН. ПН), 7,57 (5, 1Н), 7,02 (в, 1Н), 6,27 (5, о М. | 1Н), 5,53 (5, 2Н), 4,48 (в, 2Н), 4,26 (в,
Й ЗН), 3,69 (5, ЗН). 3-(2-(Ц1 Н-Піразол-3-іл)метил)-4-метил-5-
оксо-4Н-тіазоло|5',4"7:4,5|піроло|2,3- а|піридазин-6(5Н)-іл)уметил)-1-метил-1 Н- піразол-4-карбоксамід
Е7-65 5 М ЇС-М5: маса/заряд 396 (МН). Н
Ме Х Й Х М ЯМР (400 МГц, ЮОМ50-46) 0: 8,51 (5,
НМ М МН 1Н), 7,67 (5, 1Н), 6,95 (5, 1Н), 6,27 (а,
Ж М / 2 1Н), 5,17 (5, 2Н), 4,50 (5, 2Н), 4,27 (5, ом | ЗН), 3,61 (5, ЗН).
М
/ 2-(1Н-Піразол-З3-іл)уметил)-6-(4-аміно-1- метил-1Н-піразол-3-іл)уметил)-4-метил-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е7-66 5 М ЇС-М5: маса/заряд 392 (МЕН). "Н
М-- Х / Х М ЯМР (400 МГц, ЮОМ5О-аб) 6: 13,62 (5,
НМ р М ДМ 1Н), 12,79 (в, 1Н), 8,54 (т, 2Н), 7,71 (5, й Ой 1Н), 6,27 (9, 1Н), 5,45 (5, 2Н), 4,49 (в,
М | ОН), 4,26 (в, ЗН).
Н
3-(2-(1 Н-Піразол-3-ілуметил)-4-метил-5- оксо-4Н-тіазоло|5',4"7:4,5|піролої|2,3- а|піридазин-6(5Н)-іл)уметил)-1 Н-піразол-4- карбонітрил
Е7-67 5 М ЇС-М5: маса/заряд 410 (МЕН). ТТН - в о ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) 5: 12,75 (8,
НМ р М ОН), 8,48 (5, 1Н), 8,17 (5, 1Н), 7,68 (5, ї ОК МНо Н), 7,56 (5, 1Н), 7,01 (5, 1Н), 6,27 (а,
М, | 1Н), 5,57 (5, 2Н), 4,50 (5, 2Н), 4,26 (5,
М зн).
Н
3-(2-(1 Н-Піразол-3-ілуметил)-4-метил-5- оксо-4Н-тіазоло|5',4"7:4,5|піролої|2,3- а|піридазин-6(5Н)-іл)уметил)-1 Н-піразол-4- карбоксамід
Е7-68 5 М ЇС-М5: маса/заряд 449 (МЕН). Н
М-- Х Х М Е ЯМР (400 МГц, ЮОМ5О-аб) б: 12,85 (5,
НМ М Е тн), 8,54 (5, 1Н), 8,34 (й, 1Н), 7,77 (в, 24 М / Е ПН), 6,32 (5, 1Н), 5,44 (9, 2Н), 4,54 (5, ом і ОН), 4,32 (з, ЗН), 3,83 (з, ЗН).
М
/ 2-(1Н-Піразол-3-іл)уметил)-4-метил-6-(1- метил-4-«трифторметил)-1Н-піразол-3- іл)уметил)-4Н-тіазоло|5',474,5|піроло|2,3- а|піридазин-5(6Н)-он
Е7-69 5 М ЇС-М5: маса/заряд 411 (МЕН). Н
М-- Х Й Х М ЯМР (400 МГц, ЮОМ5О-аб) 6: 12,77 (5,
НМ М о 1Н), 8,43 (5, 1Н), 7,71 (в, 1Н), 7,41 (5, ш М / - 1Н), 6,26 (9, 1Н), 5,20 (5, 2Н), 4,48 (5, о М, | ОН), 4,26 (5, ЗН), 3,65 (5, ЗН), 9,61 (5,
М ЗН). / 2-(1Н-Піразол-3-іл)уметил)-6-(4-метокси- 1-метил-1Н-піразол-3-іл)уметил)-4-метил-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е7-70 5 М ЇС-М5: маса/заряд 399 (МЕН). "Н зв, ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) 5: 12,90-12,30
НМ р М (т, 2Н), 8,49 (5, 1Н), 7,81 (5, 1Н), 7,34 (в,
Е її що 1Н), 5,30 (5, 2Н), 4,50 (в, 2Н), 4,26 (в,
М | ЗН), 1,96 (з, ЗН).
Н
2-(4-Фтор-1Н-піразол-3-іл)метил)-4- метил-6-((4-метил-1Н-піразол-З3-іл)метил)-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е7-71 5 М ЇС-М5: маса/заряд 402 (МЕН). "Н с вв ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) б: 12,80 (5,
НМ р М 1Н), 9,04 (а, 1Н), 8,54 (5, 1Н), 7,88 (5,
Е й о ря 1Н), 7,49-7,39 (т, 1Н), 5,48 (в, 2Н), 4,50
М 8 (5, 2Н), 4,26 (з, ЗН). 2-(4-Фтор-1Н-піразол-3-іл)метил)-4- метил-6-(тіазол-4-ілметил)-4,6-дигідро-5|Н- іазоло(5',4"7:4,5|піроло(2,3-4|піридазин-5-он
Е7-72 5 М ІЇ0-М5: маса/заряд 395 (МН). "НН
М-- Х Й Х М ЯМР (400 МГц, ЮОМ5О-аб) б: 12,86 (5,
НМ М 1Н), 8,51 (5, 1Н), 7,72 (в, 1Н), 7,41 (5, - М Й 1Н), 6,32 (5, 1Н), 5,29 (5, 2Н), 4,55 (в,
І ом | ОН), 4,32 (в, ЗН), 3,74 (з, ЗН), 1,99 (в,
М ЗН). / 2-(1Н-Піразол-3-іл)уметил)-6-(1,4- диметил-1Н-піразол-3-іл)метил)-4-метил-4|Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е7-73 5 М ІЇ0-мМ5: маса/заряд 400 (МН). Н
М-- ( / Х М ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) 5: 8,53 (5, 1
НМ р М МН Н), 7,80 (5, 1 Н), 6,96 (5, 1 Н), 5,23 (5,2
Е М / 2 Н), 4,50 (5,2 Н), 4,27 (5, З Н). о м
М
Н
6-(4-Аміно-1Н-піразол-З3-іл)метил)-2-((4- фтор-1Н-піразол-3-іл)уметил)-4-метил-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е7-74 5 М ІЇ0-мМ5: маса/заряд 411 (МЕН). "Н
М-- Х Х М ЯМР (400 МГц, ЮОМ5О-аб) 6: 12,82 (5,
НМ М 1Н), 8,48 (5, 1Н), 7,67 (в, 1Н), 7,50 (5, 2-4 М / ОН ПН), 6,27 (й, 1Н), 5,28 (5, 2Н), 4,50 (в, в) М, | ОН), 4,38 (в, 2Н), 4,27 (в, ЗН), 3,71 (5,
М ЗН). / 2-(1Н-Піразол-З3-іл)уметил)-6-((4- (гідроксиметил)-1-метил-1 Н-піразол-3- іл)уметил)-4-метил-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е7-75 5 М ІЇ0-мМ5: маса/заряд 411 (МЕН). "Н
М-- х Й Х М о ЯМР (400 МГц, ЮОМ5О-аб) б: 12,80 (5, ни М 1Н), 8,49 (5, 1Н), 8,38 (5, 1Н), 8,09 (5, ж М с- МН. НУ, 7,80 (5, 1Н), 7,72 (5, 1Н), 627 (а,
О м 1Н), 5,56 (в, 2Н), 4,49 (в, 2Н), 4,26 (5, -о зн). 4-(2-(Ц1 Н-Піразол-3-іл)метил)-4-метил-5-
оксо-4Н-тіазоло|5',4"7:4,5|піролої|2,3- а|піридазин-6(5Н)-ілуметил)оксазол-5- карбоксамід
Е7-76 5 М ЇС-М5: маса/заряд 403 (МН). ТТН
М-- ( ЇЇ х М ЯМР (400 МГц, ЮОМ5О-аб) 6: 12,82 (5,
НМ р М 1Н), 8,94 (й, 1Н), 8,57 (5, 1Н), 8,26 (аа,
М є) М 1Н), 7,69 (в, 1Н), 7,42 (а, 1н), 6,27 (й,
М у 1Н), 5,55 (5, 2Н), 4,51 (5, 2Н), 4,25 (5,
ЗН).
М
М
6-(2-(1 Н-Піразол-3-іл)уметил)-4-метил-5- оксо-4Н-тіазоло|5',4"7:4,5|піролої|2,3- а|піридазин-6(5Н)-іл)метил)нікотинонітрил
Е7-77 5 М ІЇ0-мМ5: маса/заряд 421 (МЕН). "НН
М-- Х Ї; Х М ЯМР (400 МГц, ЮОМ50-аб6) 6: 12,82 (5,
НМ М 1Н), 8,92 (й, 1Н), 8,56 (5, 1Н), 8,14 (аа, 24 М М ОН), 7,69 (в, 1Н), 7,57 (в, 1Н), 7,23 (й, о х 1Н), 6,27 (9, 1Н), 5,50 (5, 2Н), 4,51 (5, ї ОН), 4,26 (з, ЗН). б МН. 6-(2-(1 Н-Піразол-3-іл)уметил)-4-метил-5- оксо-4Н-тіазоло|5',4"7:4,5|піролої|2,3- а|піридазин-6(5Н)-ілуметил)нікотинамід
Е7-78 5 М ЇС-М5: маса/заряд 421 (МЕН. "Н - вв, ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) 5: 12,79 (8,
НМ М 1Н), 8,59 (5, 1Н), 7,97-7,82 (т, ЗН), 7,75- -4 М о ИМ 7,60 (т, 2Н), 7,26 (ай, 1Н), 6,27 (а, тн),
МУ МН2в 53 (5, 2Н), 4,51 (5, 2Н), 4,26 (5, ЗН). (е) 6-(2-(1 Н-Піразол-3-іл)уметил)-4-метил-5- оксо-4Н-тіазоло|5',4"7:4,5|піролої|2,3- а|піридазин-6(5Н)-іл)уметил)піколінамід
Е7-79 5 М ЇС-М5: маса/заряд 403 (МН). ТТН
М-- х ; Х М ЯМР (400 МГц, ЮМ5О-46) 0: 8,64 (5,
НМ М 1Н), 8,12-7,98 (т, 2Н), 7,74 (в, 1Н), 7,60 й М М (а, 1Н), 6,33 (й, 1Н), 5,57 (5, 2Н), 4,57 (в, ох ОН), 4,32 (з, ЗН). 6-(2-(1 Н-Піразол-3-іл)уметил)-4-метил-5- оксо-4Н-тіазоло|5',4"7:4,5|піролої|2,3- а|піридазин-6(5Н)-ілуметил)піколінонітрил
Е7-80 5 М ЇС-М5: маса/заряд 399 (МЕН). Н г вв ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) 5: 12,79 (85,
НМ р М У 1Н), 8,55 (5, 1Н), 7,68 (5, 1Н), 6,89 (5, ї в ІН), 6,27 (5, 1Н), 5,58 (в, 2Н), 5,36 (в,
Ме. ОН), 4,50 (5, 2Н), 4,27 (в, ЗН).
Мне 2-(1Н-Піразол-З3-іл)уметил)-6-((5- амінотіазол-2-іл)уметил)-4-метил-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е7-81 5 М ЇС-М5: маса/заряд 429 (МЕН). "Н - вд, ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б: 12,84. (5,
НМ р М Е 1Н), 8,48 (5, 1Н), 7,88 (а, 1Н), 7,29 (ї,
Е т о їв; 1Н), 6,34 (аа, 1), 5,76 (5, 2Н), 5,91 (5, що ОН), 4,51 (5, 2Н), 4,23 (в, ЗН).
НьЬМ 6-(6-Аміно-3-фторпіридин-2-іл)метил)-2- ((4-фтор-1Н-піразол-З3-іл)метил)-4-метил-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е7-82 5 М ЇС-М5: маса/заряд 383 (МН). Н
М- с / Х М ЯМР (400 МГц, ЮОМ5О-аб) б: 12,85 (5,
НМ р М он 1Н), 12,10 (5, 1Н), 8,57 (5, 1Н), 8,32 (в, її ще 1Н), 7,77 (в, 1Н), 7,21 (в, 1Н), 6,33 (4,
М, | 1Н), 5,32 (5, 2Н), 4,55 (5, 2Н), 4,34 (5,
М зн).
Н
2-(1Н-Піразол-З3-іл)уметил)-6-(4-гідрокси- 1Н-піразол-3-іл)метил)-4-метил-4|Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е7-83 5 М ЇС-М5: маса/заряд 415 (МЕН). "Н
М-- Х /; Х М ЯМР (400 МГц, ЮОМ5О-аб) 6: 12,76 (5,
НМ р М о 1Н), 12,13 (5, 1Н), 8,45 (5, 1Н), 7,87 (в,
Е й ОК й 1Н), 7,39 (в, 1Н), 5,25 (5, 2Н), 4,49 (5,
Му | ОН), 4,26 (5, ЗН), 3,63 (в, ЗН).
Н
2-(4-Фтор-1Н-піразол-З-іл)уметил)-6-((4- метокси-1Н-піразол-3-іл)уметил)-4-метил-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е7-84 5 М ЇС-М5: маса/заряд 416 (МЕН). ТТН г вв, ЯМР (400 МГц, ОМ5О-96) 5: 12,78 (8,
НМ р М 1Н), 8,75 (5, 1Н), 8,49 (5, 1Н), 7,85 (5,
Е її їх Ми 1Н), 5,39 (в, 2Н), 4,50 (5, 2Н), 4,26 (в,
М в ЗН), 2,51 (5, ЗН). 2-(4-Фтор-1Н-піразол-3-іл)метил)-4- метил-6-(5-метилтіазол-4-ілуметил)-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е7-85 5 -: М ІЇ0-мМ5: маса/заряд 409 (МН). Н
Мі х // Х М ЯМР (400 МГц, ЮОМ5О-аб) б: 12,80 (5,
НМ М У 1Н), 8,82 (5, 1Н), 8,63 (5, 1Н), 7,69 (5, її о! М 1Н), 6,27 (а, 1Н), 5,69 (в, 2Н), 4,51 (5,
МА ОН), 4,27 (в, ЗН). м 2-(2-(1Н-Піразол-З3-ілуметил)-4-метил-5- оксо-4Н-тіазоло|5',4"7:4,5|піролої|2,3- а|піридазин-6(5Н)-іл)метил)тіазол-4- карбонітрил
Е7-86 5 М ЇС-М5: маса/заряд 427 (МЕН. "Н г вв; ЯМР (400 МГц, 0М5О-46) б: 8,63 (5,
НМ р М У 1Н), 8,19 (в, 1Н), 7,76-7,63 (т, 2Н), 7,57 її є) М (5, 1Н), 6,27 (5, 1Н), 5,67 (5, 2Н), 4,51 (в, пе. ул, ОН), 4,28 (5, ЗН). (в) 2-(2-(1Н-Піразол-З3-ілуметил)-4-метил-5- оксо-4Н-тіазоло|5',4"7:4,5|піролої|2,3- а|піридазин-6(5Н)-іл)метил)тіазол-4- карбоксамід
Е7-87 5 М ЇС-М5: маса/заряд 436 (МН). Н
М-- с / Х М ЯМР (400 МГц, ОМ50-аб) 6: 12,83 (5,
НМ р М сі 1Н), 8,94 (5, 1Н), 8,51 (5, 1Н), 7,83 (5,
Е її є) Же 1Н), 5,43 (5, 2Н), 4,51 (5, 2Н), 4,26 (5,
М 8 ЗН). 6-(5-Хлортіазол-4-іл)метил)-2-((4-фтор- 1Н-піразол-3-іл)метил)-4-метил-4|Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е7-88 5 М ІЇ0-М5: маса/заряд 383 (МН) '"Н
М-- Х / Х М ЯМР (400 МГц, ЮОМ5О-аб) 6: 12,79 (5,
НМ р М 1Н), 8,50 (5, 1Н), 7,70 (5, 1Н), 6,65 (5, її о мито 1Н), 6,57 (5, 2Н), 6,23 (й, 1Н), 5,21 (5, -К ОН), 4,49 (5, 2Н), 4,27 (в, ЗН).
Мтюн 2 2-(1Н-Піразол-3-іл)уметил)-6-((2- амінооксазол-5-іл)метил)-4-метил-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е7-89 5 М ІЇ0-М5: маса/заряд 465 (МН) '"Н
М-- Х Й Х М ЯМР (400 МГц, ЮОМ5О-аб) 6: 12,78 (5,
НМ М 0. 1Н), 8,48 (5, 1Н), 7,99 (5, 1Н), 7,72 (5, 2 М / ве 1Н), 6,27 (д, 1Н), 5,91 (в, 2Н), 4,49 (5, ом | рн) 427 (в, ЗН), 3,76 (5, ЗН).
М
/ 2-(1Н-Піразол-3-іл)уметил)-4-метил-6-(1- метил-4-(трифторметокси)-1 Н-піразол-3- іл)уметил)-4Н-тіазоло|5',474,5|піроло|2,3- аІпіридазин-5(6Н)-он
Е7-90 5 М ІЇ0-мМ5: маса/заряд 411 (МЕН). Н у вд; ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) 5: 12,78 (8,
НМ р М 1Н), 8,56 (5, 1Н), 8,17 (5, 1Н), 7,84 (5, її о х 1Н), 7,72 (в, 1Н), 7,34 (5, 1Н), 6,27 (5, - 1Н), 5,48 (5, 2Н), 4,49 (в, 2Н), 4,27 (5, кут ЗН). в) 5-(2-(1 Н-Піразол-З3-іл)уметил)-4-метил-5- оксо-4Н-тіазоло|5',4"7:4,5|піролої|2,3- а|піридазин-6(5Н)-іл)уметил)оксазол-2- карбоксамід
Е7-91 5 М ІЇ0-мМ5: маса/заряд 402 (МН). "Н
М- ( Ї Х М ЯМР (400 МГц, ЮОМ5О-аб) 6: 12,78 (5,
НМ р М Е 1Н), 8,57 (49, 1Н), 8,50 (5, 1Н), 7,71 (5, її У ие ІН), 6,26 (9, ІН), 5,38 (9, 2Н), 4,49 (в,
М в ОН), 4,26 (5, ЗН). 2-Ц1Н-Піразол-3-іл)метил)-6-((5-
фтортіазол-4-іл)уметил)-4-метил-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е7-92 5 М ЇС-М5: маса/заряд 410 (МЕН). ТТН зв, ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) 5: 12,83 (8,
НМ р М 1Н), 8,49 (5, 1Н), 7,67 (5, 2Н), 7,38 (5, її я З 1Н), 7,06 (5, 1Н), 6,26 (й, 1Н), 5,30 (в, ноут ОН), 4,49 (5, 2Н), 4,27 (в, ЗН).
Н і) 4-(2-(1 Н-Піразол-3-ілуметил)-4-метил-5- оксо-4Н-тіазоло|5',4"7:4,5|піролої|2,3- а|піридазин-6(5Н)-іл)метил)-1 Н-імідазол-2- карбоксамід
Е7-93 5 М ЇС-М5: маса/заряд 402 (МЕН). "Н г вд, ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) 5: 12,79 (8,
НМ р М 1Н), 8,52 (5, 1Н), 8,17 (5, 1Н), 7,71 (5, її є) З 1Н), 6,26 (49, 1Н), 5,23 (5, 2Н), 4,49 (в,
АЖ ОН), 4,27 (в, ЗН).
Ос 2-(1Н-Піразол-3-іл)уметил)-6-((2- ороксазол-4-іл)уметил)-4-метил-4Н- іазоло(5',474,5|піроло(2,3-4|піридазин-5(6Н)- он
Е7-94 5 М ІЇ0-мМ5: маса/заряд 418 (МН). Н 7 вв, ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) б: 12,82. (8,
НМ ру М 1ТН), 8,58 (5, 1Н), 7,75 (5, 1Н), 7,49 (5, її о) У 1Н), 6,31 (а, 1Н), 5,42 (в5, 2Н), 4,54 (в,
А ОН), 4,31 (в, ЗН).
З со 2-(1Н-Піразол-3-іл)уметил)-6-((2- ортіазол-4-іл)уметил)-4-метил-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е7-95 5 М ІЇ0-М5: маса/заряд 382 (МН). "Н г вв ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б: 8,48 (5,
НМ - М 1Н), 7,67 (5, 1Н), 7,37 (9, 1), 6,34 (а, її о М 2Н), 6,27 (а, 1Н), 6,00 (9, 1), 5,24 (5,
М М ОН), 4,50 (5, 2Н), 4,27 (в, ЗН). "Мне 2-(1Н-Піразол-3-іл)уметил)-6-(1-аміно-1 Н- піразол-З3-ілуметил)-4-метил-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е7-96 5 М ЇС-М5: маса/заряд 425 (МЕН). "Н
М-- Х ; М М ЯМР (400 МГц, ЮОМ5О-аб) 6: 12,79 (5,
НМ М р 1Н), 8,46 (5, 1Н), 7,72 (в, 1Н), 7,59 (5, шо М / ОО ПН), 6.27 (5, 1Н), 5,28 (5, 2Н), 4,48 (в, (в; М | ОН), 4,29-4,25 (т, 5Н), 3,73 (в, ЗН), 3,11
И (5, ЗН). 2-(1Н-Піразол-З3-іл)уметил)-6-((4- (метоксиметил)-1-метил-1 Н-піразол-3- іл)уметил)-4-метил-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е7-97 5 М ЇС-М5: маса/заряд 402 (МЕН). "Н
Мм-- Х /Ї Х М ЯМР (400 МГц, ЮОМ5О-аб) 6: 12,78 (5,
НМ я М сі 1Н), 8,52 (5, 1Н), 8,39 (5, 1Н), 7,68 (5, ї є) Же 1Н), 6,27 (9, 1Н), 5,24 (5, 2Н), 4,50 (5,
М о ОН), 4,26 (5, ЗН). 2-(1Н-Піразол-З3-іл)уметил)-6-((5- ороксазол-4-іл)уметил)-4-метил-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е7-98 5 М ІЇ0-М5: маса/заряд 469 (МН). Н
М-- ( І Х М ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) 5: 13,37-12,75
НМ р М о. (т, 2Н), 8,65-8,50 (т, 1Н), 8,15-7,58 (т,
Е її Ос ва 2Н), 5,49-5,36 (т, 2Н), 4,67-4,50 (т, 2Н),
М | в ідз2 (в, зн).
М
Н
2-(4-Фтор-1Н-піразол-3-іл)метил)-4- метил-6-((4-«трифторметокси)-1 Н-піразол-3- іл)уметил)-4Н-тіазоло|5',474,5|піроло|2,3- а|піридазин-5(6Н)-он
Е7-99 5 М ІЇ0-М5: маса/заряд 383 (МН). Н - вв, ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) б: 12,84. (5,
НМ - М 1Н), 8,53 (5, 1Н), 7,77 (в, 1Н), 7,25 (5, її о У 1Н), 6,58 (5, 2Н), 6,32 (а, 1Н), 5,10 (5,
А ОН), 4,54 (5, 2Н), 4,32 (в, ЗН). о смн, 2-(1Н-Піразол-З-іл)уметил)-6-(2- амінооксазол-4-іл)уметил)-4-метил-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е7- 5 М ЇС-М5: маса/заряд 410 (МЕН). ТТН 100 М-- х Й Х М ЯМР (400 МГц, ЮОМ5О-аб) б: 12,89 (5,
НМ М 1Н), 8,58 (5, 1Н), 8,45 (5, 1Н), 7,77-7,64 ш М / МН. Кт, 2Н), 6,93 (д, 1Н), 5,39 (5, 2Н), 4,57 (5, о М, | ОН), 4,33 (5, ЗН), 3,96 (5, 2Н), 3,82 (5,
М ЗН). / 2-(1Н-Піразол-З3-іл)уметил)-6-((4- (амінометил)-1-метил-1 Н-піразол-З-іл)уметил)- 4-метил-4Н-тіазолої|5',4"74,5|піроло|2,3- а|піридазин-5(6Н)-он
Е7- 5 М ЇС-М5: маса/заряд 438 (МЕН). Н 101 Мі: х/ Х М ЯМР (400 МГц, ЮОМ5О-аб) 6: 12,78 (5,
НМ М М МНН), 8,46 (5, 1Н), 7,72 (5, 1Н), 7,44 (5,
Ге) М | 1Н), 7,25 (5, 1Н), 6,80 (5, 1Н), 6,26 (а,
М ОН), 5,26 (5, 2Н), 4,48 (5, 2Н), 4,26 (5, / ЗН), 3,70 (5, ЗН), 3,91 (5, 2Н). 2-(3-(2-(1 Н-Піразол-З3-іл)уметил)-4-метил-5- оксо-4Н-тіазоло|5',4"7:4,5|піролої|2,3- а|піридазин-6(5Н)-іл)уметил)-1-метил-1 Н- піразол-4-іл)іуацетамід
Е7- 5 М ЇС-М5: маса/заряд 410 (МЕН). ТТН 102 -г вв о ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) 5: 12,79 (8,
НМ ру М 1Н), 12,10 (в, 1Н), 8,51 (5, 1Н), 7,72 (в, ї їх р 1Н), 7,53 (5, 1Н), 7,29 (5, 1Н), 7,08 (в,
М МІН 1Н), 6,27 (9, 1Н), 5,72 (5, 2Н), 4,50 (в, . . ОН), 4,30 (5, ЗН) 4-(2-(1 Н-Піразол-3-ілуметил)-4-метил-5- оксо-4,5-дигідро-6Н- іазоло(5',4"7:4,5|піроло(2,3-4|піридазин-6-
000111 дліметилуїН-мідазол-б-карбоксамід.ї | 77777771
Е7- 5 М ЇС-М5: маса/заряд 402 (МЕН). "Н 103 ер ке ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб6) б: 12,85 (5,
НМ М 1Н), 8,59 (в, 1Н), 7,80 (а, 1Н), 7,14 (5, 2-4 М о! У 1Н), 6,33 (9, 1), 5,36 (а, 2Н), 4,53 (а, 8-Х ОН), 4,33 (5, ЗН)
Е
2-(1Н-Піразол-3-іл)уметил)-6-((2- фтортіазол-4-іл)метил)-4-метил-4,6-дигідро- 5Н-тіазоло|5',474,5|піроло|2,3-4|піридазин-5- он
Е7- 5 М ІЇ0-М5: маса/заряд 382 (МН). "Н 104 М-- с / Х М ЯМР (400 МГц, ЮОМ5О-аб) б: 12,80 (5,
І М 1ТН), 8,53 (5, 1Н), 7,69 (5, 1Н), 7,16 (а,
НМ, а М Но
ОМ 1Н), 6,30 (5, 2Н), 6,27 (5, 1Н), 5,88 (5, 2 1Н), 5,41 (5, 2Н), 4,50 (5, 2Н), 4,27 (5, 2-(1Н-Піразол-3-іл)уметил)-6-(1-аміно-1 Н- зн). піразол-5-ілуметил)-4-метил-4,6-дигідро-5Н- іазоло/5',4":4,5Іпіроло(2,3-4|Іпіридазин-5-он
Е7- 5 -:М ІЇ0-М5: маса/заряд 384 (МН). НН 105 ер вд ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) б: 12,79 (85,
НМ М 1Н), 11,31 (5, 1Н), 8,54 (й, 1Н), 7,69 (5, р У о Ки МН 1Н), 6,27 (а, тн), 5,17 (9, 2Н), 4,51 (в,
МА 2Н), 4,27 (5, ЗН).
Н е) 2-(1Н-Піразол-3-іл)уметил)-4-метил-6-((5- оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-З3-іл)метил)- 4,6-дигідро-5Н-тіазолої|5',474,5|піроло|2,3- аІпіридазин-5-он
Е7- 5 М ІЇ0-мМ5: маса/заряд 411 (МЕН). "Н 106 у вд, ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) 5: 12,78 (5,
НМ р М 1Н), 8,52 (5, 1Н), 8,25-8,12 (т, 2Н), 7,84 її іх З (в, 1Н), 7,70 (5, 1Н), 6,26 (й, 1Н), 5,30 (в, оте ОН), 4,48 (5, 2Н), 4,26 (в, ЗН) (о) 4-(2-(1 Н-Піразол-3-ілуметил)-4-метил-5- оксо-4,5-дигідро-6Н- іазоло(5',4"74,5|піроло|2,3-4|піридазин-6- іл)уметил)оксазол-2-карбоксамід
Е7- 5 М ІЇ0-М5: маса/заряд 383 (МН). Н 107 ер вд ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) 5: 12,79 (85,
НМ р М 1Н), 8,51 (5, 1Н), 8,36 (5, 2Н), 7,67 (5, й о Же 1Н), 6,26 (49, 1Н), 5,31 (5, 1Н), 5,19 (5, шко ОН), 4,49 (5, 2Н), 4,27 (в, ЗН).
Н о); 2-(1Н-Піразол-3-іл)уметил)-4-метил-6-((5- оксо-2,5-дигідро-1Н-піразол-З-іл)метил)-4,6- дигідро-5Н-тіазолої|5',474,5|піроло|2,3- а|піридазин-5-он
Е7- 8 М ІЇ0-М5: маса/заряд 382 (МН). "Н 108 М-- Х /; Х М ЯМР (400 МГц, ЮОМ5О-аб) 6: 12,79 (5,
НМ р М МН 1Н), 11,47 (5, 1Н), 8,52 (5, 1Н), 7,68 (в, її о Же 2 1Н), 7,04 (5, 1Н), 6,27 (5, 1Н), 5,17 (5,
М МН ОН), 4,50 (5, 2Н), 4,28 (в, ЗН) 2-Ц1Н-Піразол-3-іл)метил)-6-((5-аміно-1 Н-
У ПЕЧЕ пл винність іазоло(5',4"7:4,5|піроло(2,3-4|піридазин-5-он
Е7- 5 М ЇС-М5: маса/заряд 394 (МЕН). Н 109 г вд, ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) 5: 12,78 (85,
НМ р М 1Н), 8,56 (5, 1Н), 8,11 (а, 1), 7,71 (в,
Й о М 1Н), 6,60 (5, 2Н), 6,27 (а, 1Н), 6,18 (а,
Х А-кн 1Н), 5,19 (в5, 2Н), 4,50 (5, 2Н), 4,26 (5,
М 2 ВН) 2-(1Н-Піразол-3-іл)уметил)-6-((2- амінопіримідин-4-іл)метил)-4-метил-4,6- дигідро-5Н-тіазолої|5',474,5|піроло|2,3- а|піридазин-5-он
Е7- 5 М ІЇ0-М5: маса/заряд 394 (МН). "Н 110 Мі Х / ХМ М ЯМР (400 МГц, ЮОМ5О-аб) б: 12,84 (5,
НМ М М У 1Н), 8,55 (5, 1Н), 7,99 (а, 1), 7,77 (5, о М М 1Н), 6,86 (5, 2Н), 6,44-6,16 (т, 2Н), 5,28
М-М-мн, (5, 2Н), 4,57 (5, 2Н), 4,32 (5, ЗН) 2-(1Н-Піразол-З3-іл)уметил)-6-((4- амінопіримідин-2-іл)метил)-4-метил-4,6- дигідро-5Н-тіазолої|5',474,5|піроло|2,3- а|піридазин-5-он
Приклад 8. Синтез сполук Е8-м, ЕВ-мі і Ев8-міїї
Схема ЕВ (в) коси, в-и Х : у
ЕВІх зоснова - М Т-СРВА / Ж |! Х М ї и ще Яте тв У Ше: " М У (д М / Їх або НО вх Аг; вії | я 2 ЕВ-у | (в)
М і та/або е бутилфосфоран, т М в -к
ЕВ-ї СМВР), толуол -їх й Х 8 --М й ща дев 8 х основа М м Т-СРВА у яв, ра - вв Ї у Аг, з тд або оксон М або Аг У (й ев; -- жЩя ЕВ-Її | о й "єв
М та/або бутилфосфоран, о о о (СМВР), толуол
ЕВ-і М 8 ку / дя,
ЕВ-їм Ї в)
Х М о уд 5 п- дев : » че " і: -хі ) З шк Бі, о та/або дю о М Аг, або ТЕБ, ЛІ.Сі, | (в) ле
М 5 шк о | й ЕВ-мії дев ЕвВ-мії
М Аг.
Ев-мі о)
Сполуку Ев-і можна перетворити у проміжну сполуку Ев8-її шляхом або алкілування, або реакції Міцунобу, подібно до прикладів Е?7-ії-Е7-мі (див. шлях (ї) на схемі ЕВ). Шляхом окиснення
Ев-її за допомогою або тСРВА, або оксону одержують сполуки Е8-м та/або Е8-мі. Обидві сполуки Ев-м і Ев-мі також можна утворювати з Ев-ії шляхом спочатку окиснення з наступним алкілуванням або реакцією Міцунобу (див. шлях (ії) на схемі Е8). Де Ха являє собою групу, що відходить (наприклад, СІ, Вг, І, ОМ5, ОТ5); сполуку Ев-м та/або Ев-мі можна перетворити у проміжну сполуку Ев8-мії шляхом проведенням реакції нуклеофільного ароматичного заміщення зі сполукою Ев8-хі із застосуванням основи, такої як ГІНМО5 або 1-ВиОК. Сполуку Ев8-мії можна синтезувати зі сполуки Ев8-мії із застосуванням або Зтіг», або 7п у АСОН, або ТЕЗ у АЇСів.
Застосовуваний у даному документі кожний із Аг! і Аг2 незалежно являє собою необов'язково заміщений 5-ч-ленний або б-членний гетероарил.
Приклад 8А. Синтез 2-(1Н-піразол-3-іл)уметил)-6-(6-амінопіридин-2-іл)метил)-4-метил-4Н- тіазоло|5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)-ону і 6-(6б-амінопіридин-2-іл)метил)-4-метил-2-(1Н- піразол-З-карбоніл)-4Н-тіазолої|5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)-ону дк м Й ово зем - м КоРО,, СН.СМ ---- 2 --- Я -я-85 8Е 477 М М
Еб-1 Ї о ШИ вв Ї о х р пимов, тнє що | ій Я пот ї. н п, СОН пу Не. ОН у
ПиТУЧчанн 4 Ї о Я вдстюдо бе Ї о хе
ЕМ - Ї М, бя Во М ї у Я
Стадія А. трет-Бутил-М-Ктрет-бутокси)карбоніл|-М-(6-(4-метансульфоніл-7-метил-9-оксо-3- тіа-5,7,10,11-тетраазатрициклої/6.4.0.042,6У)додека-1(8),2(6),4,11-тетраєн-10-іл)уметил)піридин-2- іл|карбамат. Суміш /4-метил-2-(метилсульфоніл)-4Н-тіазолої|5',474,5|піроло|2,3-4|піридазин-
Б(6Н)-ону (7,5 г, 26,4 ммоль) і КзРО: (8,3 г, 39,3 ммоль) у безводному МесмМм (300 мл) перемішували за 70 "С протягом 1 год. в атмосфері М». Потім додавали розчин трет-бутил-М-
Ктрет-бутокси)карбоніл|-М-(6-(бромметил)піридин-2-іл|карбамату (11,2 г, 29,0 ммоль) у МесМм (30 мл). Після перемішування за 70 "С протягом 2,5 год. в атмосфері М» реакційну суміш гасили насич. розчином МНАСІ й екстрагували за допомогою ЕА (300 мл Х 3). Об'єднані органічні шари промивали водою та сольовим розчином, висушували над Маг5О4, фільтрували й органічну фазу концентрували. Неочищений продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, 0 - 50 95 етилацетату в петролейному етері) з одержанням трет-бутил-М-(трет- бутокси)карбоніл|-М-(6-(4-метансульфоніл-7-метил-9-оксо-3-тіа-5,7,10,11- тетраазатрицикло!/6.4.0.042,6Удодека-1(8),2(6),4,11-тетраєн-10-ілуметил)піридин-2-ілікарбамату (5,5 г). І С-М5 (Е5І), виявлено: 591,1 (М'еН)».
Стадія В. трет-Бутил-(6-(4-метил-5-оксо-2-((фенілсульфоніл)(1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-3-іл)метил)-4Н-тіазолої|5',474,5|піроло|2,3-4|піридазин- 6(БН)-іл)уметил)піридин-2-іл)укарбамат. До перемішуваної суміші 3-(фенілсульфоніл)метил)-1- ((2-«(триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-піразолу (11,9 г, 33,8 ммоль) у безводному ТНЕ (200 мл) додавали ГІНМОЗ5 (50 мл, 1 М у ТНЕ) за -40 "С в атмосфері аргону. Через 10 хв. суміш нагрівали до 10 "С і перемішували протягом 1 год., потім додавали трет-бутил-М-Ктрет-бутокси)карбоніл|-
ІМ-(6-(44-метансульфоніл-7-метил-9-оксо-3-тіа-5,7,10,11-тетраазатрициклої|6.4.0.042,6Удодека- 1(8),2(6),4,11-тетраєн-10-ілуметил)піридин-2-іл|Ікарбамат (9,1 г, 154 ммоль у 35 мл ТНЕ).
Реакційну суміш перемішували за 10 "С протягом ще 30 хв. Реакційну суміш виливали у водн.
Зо розчин МНАСІ, екстрагували за допомогою ЕМОАс (200 мл Х 3). Об'єднані органічні шари промивали водою та сольовим розчином, висушували над безводним Ма»5Ох і концентрували.
Неочищений продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, 0 - 50 95 етилацетату в петролейному етері) з одержанням трет-бутил-(6-(4-метил-5-оксо-2- ((фенілсульфоніл)(1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-3-іл)метил)-4Н- тіазоло|5'4"4,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-6(5Н)-іл)уметил)піридин-2-іл)укарбамату (6,6 г)». 10-М5 (ЕБІ), виявлено: 763,2 (МН).
Стадія С. трет-Бутил-(6-(4-метил-5-оксо-2-((1-(2-(«триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-
З-ілуметил)-4Н-тіазоло|5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-6(5Н)-іл)метил)піридин-2-іл)укарбамат.
Розчин трет-бутил-(6-((4-метил-5-оксо-2-(фенілсульфоніл)(1-(2-(«триметилсиліл)етокси)метил)- 1Н-піразол-3-іл)метил)-4Н-тіазолої|5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-6(5Н)-іл)уметил)піридин-2- іл)укарбамату (6,0 г, 7,86 ммоль) у ЕЮН/АСОН (35 мл/50 мл) нагрівали до 50 "С з енергійним перемішуванням у присутності 2п (2,55 г, 117,9 ммоль) протягом 40 хв. Додавали додаткову кількість цинку кожні 40 хв. (2,55 г, двічі, реакцію контролювали за допомогою ТІ С/Л С-М5 для запобігання одержання побічного продукту і надмірно відновленого продукту). Розчин фільтрували й осад на фільтрі промивали за допомогою ЮОСМ. Фільтрат частково випарювали, нейтралізували за допомогою насиченого розчину МансСоО»з, висушували над Мд5О» і розчинник видаляли під вакуумом. Неочищений продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії (силікагельї ОСМ: МеОоН-40:1) з одержанням трет-бутил-(6-(4-метил-5-оксо-2-(1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-3-іл)метил)-4Н-тіазолої|5',474,5|піроло|2,3-4|піридазин- 6(БН)-іл)уметил)піридин-2-іл)укарбамату (3,1 г). | С-М5 (ЕІ), виявлено: 623,3 (МАН).
Стадія р. 2-(1Н-Піразол-з3-іл)метил)-6-((б-амінопіридин-2-іл)метил)-4-метил-4Н- тіазоло|5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)-он. До суміші трет-бутил-(6-(4-метил-5-оксо-2-(1- ((2-«триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-3-іл)уметил)-4Н-тіазолої|5',47:4,5|піроло|2,3-
Фпіридазин-6б(5Н)-іл)уметил)піридин-2-іл)карбамату (3,0 г, 4,8 ммоль) в етанолі (30 мл) додавали
НОЇ (30 мл, 4 М у діоксані). Реакційну суміш перемішували за 80 "С протягом 40 хв. Реакційну суміш охолоджували до к. т., фільтрували і тверду речовину збирали, суспендували у воді та нейтралізували за допомогою водного розчину МанНСОз за 10 "С. Фільтрували з одержанням необхідної сполуки 2-(1Н-піразол-з-ілуметил)-6-(б-амінопіридин-2-іл)метил)-4-метил-4Н- тіазоло|5',4":4,5|піроло|2,3-4Іпіридазин-5(6Н)-ону (1,5 г). ГО-М5 (Е5І), виявлено: 393,2 (МН). "НН
ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 12,78 (5, 1Н), 8,53 (5, 1Н), 7,72(5, 1Н), 7,25 (ад, 1Н), 6,33--6,24 (т, 2Н), 6,08 (й, 1Н), 5,90 (5, 2Н), 5,19 (5, 2Н), 4,49 (5, 2Н), 4,26 (5, ЗН).
Стадія Е. Синтез трет-бутил-(6-(4-метил-5-оксо-2-(1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н- піразол-З-карбоніл)-4Н-тіазолої|5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-6(5Н)-іл)метил)піридин-2- ілукарбамату. До розчину трет-бутил-(6-(4-метил-5-оксо-2-((1-(2-(«триметилсиліл)етокси)метил)- 1Н-піразол-3-іл)метил)-4Н-тіазолої|5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-6(5Н)-іл)уметил)піридин-2- іл)укарбамату (100 мг, 0,16 ммоль) у ОМЕ (2 мл) додавали КоСОз (88 мг, 0,64 ммоль). Суміш перемішували за 70 "С протягом 8 год. Суміш виливали у воду, осад збирали за допомогою фільтрації й очищували за допомогою препаративної ТІ С (295 Меон у ОСМ) з одержанням трет-бутил-(6-(4-метил-5-оксо-2-(1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-піразол-3-карбоніл)- 4Н-тіазолої|5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-6(5Н)-іл)уметил)піридин-2-ілукарбамату (20 мг). І С-М5 (ЕБ5І): маса/заряд 637 (МН).
Стадія Б. Синтез 6-(6б-амінопіридин-2-іл)уметил)-4-метил-2-(1Н-піразол-3-карбоніл)-4Н- тіазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6бН)-ону. До розчину трет-бутил-(6-(4-метил-5-оксо-2-
Зо (1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-3-карбоніл)-4Н-тіазоло|5',4"74,5|піроло|2,3-
Фпіридазин-6(5Н)-іл)уметил)піридин-2-іл)укарбамату (20 мг, 0,03 ммоль) у ЕЮН (1 мл) додавали
НОСІ (1 мл, 4 моль/л у діоксані). Суміш перемішували за 80 "С протягом 1 год. й охолоджували.
Осад збирали за допомогою фільтрації та нейтралізували насич. розчином Мансо», промивали водою та висушували з одержанням 5 мг 6-((6-амінопіридин-2-іл)метил)-4-метил-2-(1Н-піразол-
З-карбоніл)-4Н-тіазоло(|(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)-ону. І! С-М5 (Е5І): маса/заряд 407 (МаН). Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6: 8,75 (5, 1Н), 7,96 (5, 1Н), 7,50 (5, 1Н), 7,31-7,22 (т, 1Н), 6,31 (а, 1Н), 6,14 (0, 1Н), 5,91 (5, 2Н), 5,23 (5, 2Н), 4,38 (5, ЗН).
Приклад 88. Синтез 6-(1Н-піразол-3-ілуметил)-2-(6-(диметиламіно)піридин-2-іл)метил)-4- метил-4,6-дигідро-5Н-тіазоло|5',47:4,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5-ону
Й в М дв, 5 й о ЕМ еще А х 1)8осі,, СМ РнОВ дх р | вв 5 Е по х й ХХ л ть, МЕОН-ТНЕ, до у Й ХА ТЕА ОСМ ще
М м ше у Ї бу шні Ї бе , | Х М. , Х М ч Ж н ре ЕМ ре ЗЕМ / Ев8
Стадія А. (6-(Диметиламіно)піридин-2-іл)уметанол. До розчину (б-хлорпіридин-2-іл)уметанолу (500 мг, 2,67 ммоль) у диметиламіні в ТНЕ (35 мл) додавали РаА(ОАс)» (78 мг, 0,35 ммоль),
Хапірнпоз (170 мг, 0,29 ммоль) і І-«ВиОМа (385 мг, 4,01 ммоль). Реакційну суміш перемішували за 100 "С протягом 18 год. Реакційну суміш фільтрували та концентрували за зниженого тиску.
Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, 0 - 35 95 етилацетату в петролейному етері) з одержанням (6-(диметиламіно)піридин-2-іл)уметанолу (180 мг). СМ5: 153 (МАН.
Стадія В. 6-(Хлорметил)-М, М-диметилпіридин-2-амін. До перемішуваної суміші (6- (диметиламіно)піридин-2-ілуметанолу (170 мг, 1,1 ммоль) у ОСМ (10 мл) додавали 5ОСІг (665 мг, 5,6 ммоль) за 0 "С. Реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 1 год. Реакційну суміш регулювали до ріН-7-8 за допомогою водн. розчину МансСоОз. Потім суміш екстрагували за допомогою ЮОСМ, промивали водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над
Ма?5О», концентрували за зниженого тиску з одержанням 6-(хлорметил)-М, М-диметилпіридин- 2-аміну (70 мг). ГСМ5: 171 (МАН) ».
Стадія С. М, М-Диметил-6-(фенілсульфоніл)метил)піридин-2-амін. До перемішуваної суміші б-(хлорметил)-М, М-диметилпіридин-2-аміну (500 мг, 2,94 ммоль) у ОМ5О (10 мл) додавали
РИБО» Ма (1,44 г, 8,82 ммоль) за к. т. Суміш перемішували за к. т. протягом 18 год. Реакційну суміш виливали у воду й екстрагували за допомогою ОСМ. Суміш промивали водою й органічний шар концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою флеш- хроматографії (силікагель, 0 - 20 96 етилацетату в петролейному етері) з одержанням М, М- диметил-6-(фенілсульфоніл)метил) піридин-2-аміну (380 мг). Гм: 277 (Ман).
Стадія р. 2-(6-(Диметиламіно)піридин-2-ілууфенілсульфоніл)метил)-4-метил-6-((1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-3-іл)метил)-4Н-тіазолої|5',474,5|піроло|2,3-4|піридазин- 5(6Н)-он. До перемішуваної суміші 4-метил-2-(метилсульфоніл)-6-((1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-3-іл)метил)-4Н-тіазолої|5',474,5|піроло|2,3-4|піридазин- 5(6Н)-ону (180 мг, 0,36 ммоль), який синтезували подібно до сполуки Е8-1 у прикладі 8А, у сухому ТНЕ (10 мл) додавали М, М-диметил-б6-((фенілсульфоніл)метил)піридин-2-амін (120 мг, 0,44 ммоль) і І-ВиОкК (122 мг, 1,1 ммоль) за 60 "С в атмосфері М». Суміш перемішували за 607 протягом 2 год. в атмосфері М2. Потім суміш виливали у воду й екстрагували за допомогою
ЕАс, промивали водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над Маг»50Ох, концентрували за зниженого тиску й очищували за допомогою препаративної ТІ С (РЕ: ЕТОАс-1: 1,5) з одержанням 2-((6б-(диметиламіно)піридин-2-ілууфенілсульфоніл)метил)-4-метил-6-((1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-3-іл)метил)-4Н-тіазолої|5',474,5|піроло|2,3-4|піридазин- 5(6Н)-ону (50 мг). ГСМ5: 691 (МН).
Стадія Е. 2-(6-(Диметиламіно)піридин-2-ілуметил)-4-метил-6-((1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-3-іл)метил)-4Н-тіазолої|5',474,5|піроло|2,3-4|піридазин- 5(6Н)-он. До суміші 2-((6-(диметиламіно)піридин-2-іл)у(фенілсульфоніл)метил)-4-метил-6-((1-((2-
Зо (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-3-іл)метил)-4Н-тіазолої|5',474,5|піроло|2,3-4|піридазин-
Б(6Н)-ону (50 мг, 0,07 ммоль) у ТНЕ (5 мл) і Мен (5 мл) за к. т. в атмосфері М2 додавали Зтіг (5 мл, 0,1 М у ТНЕ) за -40 "С. Реакційну суміш перемішували за -40 "С протягом 10 хв. і потім гасили водою. Потім суміш двічі екстрагували за допомогою ЕІЮАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (30 мл), висушували над безводним Ма»5Ох і концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою препаративної ТС (РЕ/ЕТОАсС-1/1,5) з одержанням необхідного продукту (10 мг). Г(СМ5: маса/заряд 551 (М.Н) к.
Стадія Р. 6-(1Н-Піразол-3-іл)метил)-2-(6-(диметиламіно)піридин-2-іл)метил)-4-метил-4Н- тіазоло|5',474,5|піроло|(2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)-он. Суміш 2-((6-(диметиламіно)піридин-2-іл)метил)- 4-метил-6-((1-(2-(«триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-З3-іл)метил)-4Н- тіазолої|5',474,5|піроло|2,3-4Я|Іпіридазин-5(6Н)-ону (10 мг, 0,018 ммоль) у ОСМ/РА (2 мл/2 мл) перемішували за к. т. протягом 1 години. Реакційну суміш концентрували. Залишок очищували за допомогою препаративної НРІ С з одержанням необхідного продукту (1,4 мг). Ї/СМ5: 421 (МаН). "Н ЯМР (400 МГц, ЮОМ5О) б 8,51 (5, 1Н), 7,55 (5, 1Н), 7,48 (ад, 1Н), 6,64 (а, 1Н), 6,54 (й, 1Н), 6,11 (0, 1), 5,32 (5, 2Н), 4,44 (5, 2Н), 4,26 (5, ЗН), 3,05 (5, 6Н).
Наступні сполуки синтезували відповідно до схеми Е8 і прикладу 8С із застосуванням відповідного вихідного матеріалу. За необхідності можна застосовувати стандартні методи введення і видалення захисної групи. спол.
Е8-7 з М І СМм5: 393(М-Н)».
Ше С ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О) б 12,67
М ом М У, З (5, 1Н), 8,50 (5, 1Н), 7,62 (5, 1Н), 7,46 (в,
Мн» ХМНн 1Н), 6,60 (а, тн), 6,45 (5, 1Н), 6,11 (а, 6-(1 Н-Піразол-3-ілуметил)-2-((6- 1Н), 5,33 (в, 2Н), 542 (в, 2Н), 526 (5, амінопіридин-2-іл)уметил)-4-метил-4Н- М) іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е8-8 5 М ІСМ5: маса/заряд 385 (М'Н)». р, хи М 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б 8,60
М М М У (5, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 7,75 (а, 1Н), 7,67 (а,
Їх | ом З 1ТН), 5,65 (5, 2Н), 4,63 (5, 2Н), 4,27 (в, х- н). 2-ЦІ1Н-1,2,3-Триазол-4-іл)метил)-4-метил- б-(тіазол-2-ілметил)-4Н- іазоло(5',474,5|піроло(2,3-4|піридазин-5(6Н)- он
Е8-9 З М І СМ: маса/заряд 368 (МАН).
Міс '/ хх М 1ЇН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) б
НМ - 12,79 (5, 1Н), 8,51 (5, 1Н), 8,29 (5, 1Н), «І 8,00 (5, 1Н), 7,68 (в, 1Н), 6,26 (5, 1Н), 5,26 (5, 2Н), 4,49 (5, 2Н), 4,27 (в, ЗН). 2-(1Н-Піразол-3-іл)метил)-4-метил-б- (оксазол-4-ілметил)-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е8-10 5 М І СМ5: маса/заряд 410 (М'Н)».
Же хи М 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б 9,03 р на є ре (а, 1Н), 8,52 (5, 1Н), 7,42(а9, 1Н), 7,36 (Її, ом" 1Н), 6,55 (а, 1), 6,35 (9, 1Н), 5,98 (5,
МН» -5 Н), 5,48 (в, 2Н), 4,37 (в, 2Н), 4,26 (5, 2-((6-Амінопіридин-2-іл)метил)-4-метил-6- ВН) (тіазол-4--ілметил)-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е8-11 5 М ІЇ6-М5: маса/заряд 401 (Ма-Н)».
М х Й Х М 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ5ЗО) 5 9,13 (а,
Фу м У. 1Н), 8,60 (5, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,72 (4,
М пив 1Н), 7,67 (а, 1Н), 5,65 (5, 2Н), 4,71 (в,
М Н), 4,27 (в, ЗН). 4-Метил-6-(тіазол-2-ілметил)-2-(тіазол-4- ілметил)-4Н-тіазолої|5',474,5|піроло|2,3- а|піридазин-5(6Н)-он
ЕВ8-12 5 М ІЇ6-М5: маса/заряд 395 (Ма-Н)». п-- х / Х М 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 5 8,60 (5, у М М У 1Н), 8,57 (аа, 1н), 7,81 (9, 1), 7,74 (а, й М 8 1Н), 7,67 (а, 1), 7,51 (а, тн), 7,36-7,30
М з (т, ІН), 5,65 (5, 2Н), 4,68 (5, 2Н), 4,26 4-Метил-2-(піридин-2-ілметил)-6-(тіазол-2-/" ЗН) ілметил)-4Н-тіазолої|5',474,5|піроло|2,3- а|піридазин-5(6Н)-он
Е8-13 5 М ІЇ6-М5: маса/заряд 401 (МаН)».
М х Й Х М 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ5ЗО) 5 9,13 (а, «| М 1Н), 9,03 (4, 1), 8,54 (5, 1Н), 7,72 (4,
З М є) рем 1Н), 7,44-7,А41 (т, 1Н), 5,48 (в, 2Н), 4,71
М в (5, 2Н), 4,27 (5, ЗН). 4-Метил-2,6-біс(тіазол-4-ілметил)-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е8-14 5 М ІЇС-М5: маса/заряд 385 (МаеН) к. зв, ІН ЯМР (400 МГЦ, ОМ5О) б 9,03 (4,
М. | М ТН), 8,54 (в, 1Н), 7,89 (в, 1Н), 7,42 (а,
М М ре ІН), 5,48 (5, 2Н), 4,63 (5, 2Н), 4,26 (в,
Н | о м Н). х-5 2-(1 Н-1,2,3-Триазол-4-ілуметил)-4-метил-
б-(тіазол-4-ілметил)-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е8-15 5 М І СМ5: маса/заряд 392 (М-Н)». по с / Х М 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ5ЗО) 5 8,56 (а,
Х М М М 1Н), 8,50 (5, 1Н), 7,81 (19, 1Н), 7,55 (й, 2 | о М 1Н), 7,50 (а, 1Н), 7,32 (да, 1н), 6,07 (а,
Х М. 1Н), 5,26 (5, 2Н), 4,67 (в, 2Н), 4,26 (5, 4-Метил-6-(1-метил-1Н-піразол-3- НУ, 3,76 (в, ЗН). ілуметил)-2-(піридин-2-ілметил)-4Н- іазоло(5',474,5|піроло(2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е8-16 5 М ІСМ5: маса/заряд 379 (М.Н) к. де ( / Х М 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ5ЗО) 5 8,56 (а, у М М 1Н), 8,52 (5, 1Н), 7,84-7,78 (т, 1Н), 7,71 2 й о сх (5, 1), 7,50 (а, 1Н), 7,36-7,28 (т, 1Н),
М. і-МН 5,42 (5, 2Н), 4,67 (5, 2Н), 4,26 (5, ЗН). 6-(1 Н-1,2,3-Триазол-4-іл)метил)-4-метил- 2-(піридин-2-ілметил)-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е8-17 5 М І СМ5: маса/заряд 378 (МАН).
Ма их М 1ЇН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) б
М й М М У 12,63 (5, 1Н), 8,57-8,55 (т, 1Н), 8,51 (5, о 1Н), 7,81 (ад, тн), 7,59 (5, 1Н), 7,50 (а,
Х мн 1Н), 7,34-7,30 (т, 1Н), 6,11 (а, 1Н), 5,32 6-(1 Н-Піразол-3-іл)уметил)-4-метил-2- (5, 2Н), 4,67 (5, 2Н), 4,26 (5, ЗН). (піридин-2-ілметил)-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е8-18 5 М ІЇ6-М5: маса/заряд 414(М'1) к. но М хи М 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ50О) б 12,63
М- | М М (5, 1Н), 8,51 (5, 1Н), 7,61 (5, 1Н), 7,56 (5,
З | Ге) у 1Н), 6,11 (5, 1Н), 6,06 (ї, 1Н), 5,32 (5,
Х.мн Н), 4,70 (а, 2Н), 4,60 (в, 2Н), 4,27 (5, 6-(1 Н-Піразол-3-ілуметил)-2-((2- Н). (гідроксиметил)тіазол-4-іл)уметил)-4-метил- 4Н-тіазолої|5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин- 5(6Н)-он
Е8-19 5 М ІЇ6-М5: маса/заряд 431 (М.н1) к. но М хи М 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 5 8,60 (5,
М -ї | М М У 1Н), 7,75 (а, 1Н), 7,67 (9, 1Н), 7,57 (в,
З | О 5 М 1Н), 6,10-5,97 (т, 1Н), 5,65 (в, 2Н), 4,70 хі (а, 2Н), 4,61 (5, 2Н), 4,26 (5, ЗН). 2-(2-(Гідроксиметил)тіазол-4-іл)уметил)-4- метил-6-(тіазол-2-ілметил)-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
ЕВ8-20 5 М ІЇ6-М5: маса/заряд 428(М'1)». но ну ,/ їх М 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 5 8,49 (5, а ная 1Н), 7,62-7,58 (т, 2Н), 6,07-6,03 (т,
З оо Н), 5,26 (5, 2Н), 4,70 (9, 2Н), 4,60 (в,
М. Н), 4,26 (5, ЗН), 3,76 (5, ЗН). 2-(2-(Гідроксиметил)тіазол-4-іл)уметил)-4- метил-6-(1-метил-1Н-піразол-З3-іл)метил)-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
ЕВ8-21 5 М ІЇ6-М5: маса/заряд 415(М'1) к. но дев, 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ50О) б 14,77 - - (5, 1Н), 8,52 (5, 1Н), 7,65 (5, 1Н), 7,56 (5,
З | о с з 1ТН), 6,05 (ї, 1Н), 5,42 (5, 2Н), 4,70 (а,
Мм-МН Н), 4,60 (5, 2Н), 4,26 (з, ЗН). 6-2 Н-1,2,3-Триазол-4-іл)метил)-2-((2- (гідроксиметил)тіазол-4-іл)уметил)-4-метил- 4Н-тіазолої|5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин- 5(6Н)-он
ЕВ8-22 5 -: М ІЇСМ5: маса/заряд 416 (МеН) ж. 1Н
М ху Х М ЯМР (400 МГц, ОМ509) б 9,13 (а, 1Н), й М М 8,51 (5, 1Н), 7,72 (й, 1Н), 7,03 (Брі 5, 2Н),
М о ММ 6,22 (5, 1Н), 5,13 (5, 2Н), 4,71 (в, 2Н),
А А 27 (5, ЗН).
З'"Мн, 6-(2-Амінотіазол-4-іл)уметил)-4-метил-2- (тіазол-4--ілметил)-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
ЕВ8-23 5 М ІСМ5: маса/заряд 382 (МАН) к.
М Ї Х М 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б 8,50
М | (5, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 7,56 (а, 1Н), 6,07 (а,
Їх / 1Н), 5,26 (5, 2Н), 4,63 (5, 2Н), 4,26 (в, шо); | Н), 3,76 (5, ЗН).
М
/ 2-ЦІ1Н-1,2,3-Триазол-4-іл)метил)-4-метил- 6-(1-метил-1Н-піразол-3-іл)уметил)-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е8-24 5 М ІСМ5: маса/заряд 368 (МАН) к. м з и, ІН ЯМР (400 Мгц, ОМ50-ав) б
М | М 14,73 (5, 1Н), 12,64 (5, 1Н), 8,51 (5, 1Н), "М ї Ой 7,89 (5, 1Н), 7,61 (5, 1Н), 6,11 (4, 1Н),
Н М | 5,33 (5, 2Н), 4,63 (5, 2Н), 4,26 (в, ЗН).
Н
2-(1Н-1,2,3-Триазол-4-ілуметил)-6-(Ц1 Н- піразол-3-ілуметил)-4-метил-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
ЕВ8-25 5 М ЇС-М5: маса/заряд 384,0 (МаеН)к.
М ХЛ х М 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ509) б 12,62 (5, є | М 1Н), 9,12 (а, 1), 8,51 (5, 1Н), 7,72 (й, 5 її о М 1Н), 7,61 (5, 1Н), 6,11 (5, 1Н), 5,32 (5,
ХМ МН Н), 4,70 (5, 2Н), 4,27 (в, ЗН). 6-(1 Н-Піразол-3-іл)уметил)-4-метил-2- (тіазол-4--ілметил)-4,6-дигідро-5Н- іазоло(5',4"7:4,5|піроло(2,3-4|піридазин-5-он
Е8-26 з М ІГ0-ме: 440,0 (МАНІ, ІН ЯМР (400 но ша ,'/ М МГц, ОМ5О) 5 8,55 (5, 1Н), 7,57 (5, 1Н), - м М 7,29-7,21 (т, 1Н), 6,29 (й, 1Н), 6,13-6,07 о и М (т, 2Н), 5,92 (5, 2Н), 5,19 (в, 2Н), 4,70 по МНаа, 2Н), 4,61 (5, 2Н), 4,26 (5, ЗН). 6-(6-Амінопіридин-2-ілуметил)-2-((2- (гідроксиметил)тіазол-4-іл)уметил)-4-метил- 4Н-тіазолої|5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин- 5(6Н)-он
ЕВ8-27 Е 5 М І СМ: 418 (М-АНУ. - Й Х М І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О) 5 8,53 (5, в М 1Н), 7,74 (5, 1Н), 6,92 (в, 2Н), 5,43 (5,
М М с- Н), 4,27 (5, 2Н), 4,26 (5, ЗН). ом,
НМ "м-н 6-1 Н-1,2,3-Триазол-4-іл)метил)-2-((2- аміно-5-фтортіазол-4-іл)уметил)-4-метил-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е8-28 Е 5 М ІСМ5: 403 (М.-Н) У. - Й Х М І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) б 8,70 (а,
М 1ТН), 8,54 (5, 1Н), 7,73 (5, 1Н), 5,42 (5, ха т У п-- Н), 4,60 (а, 2Н), 4,25 (5, ЗН).
М, і 6-1 Н-1,2,3-Триазол-4-іл)метил)-2-((5- фтортіазол-4-іл)метил)-4-метил-4,6-дигідро- 5Н-тіазолої|5',474,5|піроло|2,3-4|піридазин-5- он
Е8-29 р І СМ: 429 (МАН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) б 9,09 (а, (о) 8 -м 1Н), 8,57 (5, 1Н), 7,88 (0, 1), 7,7З (в, т ' 1Н), 6,12 (5, 1Н), 5,54-5,34 (т, 2Н), 4,23 є шк М / М й (5, ЗН), 3,76-3,61 (т, 2Н), 1,20 (а, ЗН). мам М ом м-н 6-(1 Н-1,2,3-Триазол-4-іл)метил)-2- (етокси(тіазол-4-іл)уметил)-4-метил-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е8-30 5 М ІСМ5: маса/заряд 398 (МН) к.
М с / Х М І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) б 9,12 (а, г | М 1Н), 8,50 (5, 1Н), 7,72 (а, 1Н), 7,56 (а,
З ї о М 1Н), 6,07 (а, 1), 5,26 (5, 2Н), 4,70 (в,
Х М. Н), 4,26 (5, ЗН), 3,76 (5, ЗН). 4-Метил-6-(1-метил-1 Н-піразол-3- іл)уметил)-2-(тіазол-4-ілметил)-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е8-31 5 М І СМ5: маса/заряд 400 (МН) к.
М Х / Х М І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О) 5 8,50 (5,
М" | М 1ТН), 7,89 (5, 1Н), 6,90 (5, 2Н), 6,18 (5, "М і ОО ИТМ 1Н), 5,02 (5, 2Н), 4,63 (5, 2Н) 4,26 (5,
Н А Н).
З сМмн, 2-(1Н-1,2,3-Триазол-4-ілуметил)-6-((2- амінотіазол-4-іл)уметил)-4-метил-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
ЕВ8-32 5 М ІСМ5: маса/заряд 419 (М.Н) к.
М х Й Х М І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О) 5 9,09 (5, єї | М 1Н), 8,53 (5, 1Н), 7,73 (в, 1Н), 5,42 (5,
З М Н), 4,65 (5, 2Н), 4,25 (5, ЗН).
М
Н
6-1 Н-1,2,3-Триазол-4-іл)метил)-2-((5- ортіазол-4-іл)уметил)-4-метил-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
ЕВ8-33 5 М ІСМ5: маса/заряд 418 (М.Н) к.
М х ; Х М ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О) б 9,09 (5, 4 | М 1ТН), 8,51 (5, 1Н), 7,55 (5, 1Н), 6,11 (а,
З СІ М 1Н), 5,32 (5, 2Н), 4,65 (5, 2Н), 4,26 (5,
І ом | н).
М
Н
6-(1 Н-Піразол-З3-ілуметил)-2-((5- ортіазол-4-іл)уметил)-4-метил-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е8-34 К 5 М ІЇ6-М5 маса/заряд 386,0 (М.Н). / Х / М М ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О) б 14,82
М (5, 1Н), 12,82 (5, 1Н), 8,57 (5, 1Н), 7,95 7 М (5, 1Н), 7,70 (5, 1Н), 5,47 (5, 2Н), 4,54 (5,
ДЗ Н), 4,31 (з, ЗН) 6-1 Н-1,2,3-Триазол-4-іл)метил)-2-((4- фтор-1Н-піразол-З3-ілуметил)-4-метил-4,6- дигідро-5Н-тіазолої|5',474,5|піроло|2,3- а|піридазин-5-он
Е8-35 5 М ІСМ5: маса/заряд 462 (М.Н).
М х Й Х М ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 12,64 є | М (5, 1Н), 9,19 (5, 1Н), 8,51 (5, 1Н), 7,57 (5,
М 1Н), 6,11 (а, 1Н), 5,33 (5, 2Н), 4,65 (5,
ЗВ І ом Н), 4,265, ЗН).
М
Н
6-(1 Н-Піразол-З3-ілуметил)-2-((5- бромтіазол-4-іл)уметил)-4-метил-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|піридазин-5(6Н)- он
Е8-36 5 М ІСМ5: маса/заряд 394 (МН) к.
Міг ХО / Х М ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О) б 12,77
НМ М М (5, 1Н), 11,71 (5, 1Н), 8,58 (5, 1Н), 7,70 о МН (5, 1Н), 7,32 (5, 1Н), 6,25-6,05 (т, 2Н), 5,75 (5, 1Н), 5,19 (5, 2Н), 4,50 (5, 2Н), - о дов(в,ЗН 2-(1Н-Піразол-3-іл)метил)-4-метил-6-((6- |" (5, ЗН). оксо-1,6-дигідропіридин-2-іл)метил)-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е8-37 Е 5 М ІГСМ5: маса/заряд 417 (М.Н) ». - і Х М "Н ЯМР ОМ5О-аб 400 МГц б 12,65
М М (5, 1Н), 8,51 (5, 1Н), 7,57 (5, 1Н), 6,92 (5,
У М М Н), 6,12 (9, 1Н), 5,33 (5, 2Н), 4,26 (5,
НьМ МН І 6-(1 Н-Піразол-З3-ілуметил)-2-(2-аміно-5- фтортіазол-4-іл)метил)-4-метил-4,6-дигідро- 5Н-тіазоло|5',474,5|піроло|2,3-4|піридазин-5- он
Е8-38 Е 5 М І СМ5: маса/заряд 402 (МН) 7. - Х М "Н ЯМР ОМ5О-аб6 400 МГц б 12,70
М М (5, 1Н), 8,70 (а, 1Н), 8,52 (5, 1Н), 7,55 (5, м її ем 1Н), 611 (а, 1Н), 5,33 (5, 2Н), 4,60 (а,
ХМ МН Н), 4,26 (5, ЗН). 6-(1 Н-Піразол-З3-ілуметил)-2-((5- фтортіазол-4-іл)уметил)-4-метил-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е8-39 5 М ІСМ5: маса/заряд 389 (МН) 7.
Же у // ХМ М "Н ЯМР ОМ50-а6 400 МГц б 8,61-
М М 8,54 (т, 2Н), 8,51-8,46 (т, 1Н), 7,82 (а, 2 ї ОМ 1Н), 7,73 (ід, тн), 7,52 (й, 1Н), 7,34 що (ааа, тн), 7,27 (аа, 1Н), 7,14 (а, тн), 4-Метил-2,6-біс(піридин-2-ілметил)-4Н- 5,46 (8, 2Н), 4,69 (5, 2Н), 4,26 (5, ЗН). іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е8-40 5 М ІСМ5: маса/заряд 385 (МАН).
М х Й Х М І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 9,13 ї | М (а, 1Н), 8,53 (5, 1Н), 7,74 (5, 1Н), 7,72 (а,
З М пш-- 1ТН), 5,42 (5, 2Н), 4,70 (5, 2Н), 4,26 (в, ом, Н).
МУ МН
6-(1 Н-1,2,3-Триазол-4-іл)метил)-4-метил- 2-(тіазол-4-ілметил)-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е8-41 5 -:М ІСМ5: маса/заряд 381 (МАН)».
М Х М ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 12,77
ЛК М (5, 1Н), 8,48 (5, 1Н), 7,71 (5, 1Н), 7,55 (й, ми Жов 1Н), 6,26 (4, 1Н), 6,07 (й, 1Н), 5,26 (в,
Н Х М. Н), 4,47 (з, 2Н), 4,27 (в, ЗН), 3,76 (5, 2-(1Н-Піразол-3-іл)уметил)-4-метил-6-(1- М). метил-1Н-піразол-3-іл)уметил)-4Н- іазоло(5',474,5|піроло(2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
ЕВ8-42 5 М ІСМ5: маса/заряд 407 (МАН).
НМ Мі Х / Х М І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 8,48 2 Х М (5, 1Н), 7,55 (9, 1Н), 7,35 (І, 1Н), 6,55 (а, 7 її о М ПН), 6,35 (а, 1Н), 6,07 (а, 1Н), 5,97 (5,
Хх М. Н), 5,26 (5, 2Н), 4,36 (5, 2Н), 4,26 (5, 2-((6-Амінопіридин-2-іл)метил)-4-метил-6- НУ, 3,76 (5, ЗН). ((1-метил-1Н-піразол-3-іл)уметил)-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е8-43 5 М І СМ5: маса/заряд 382 (М-Н)».
М-- с / х М ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 14,70 -« М (5, 1Н), 8,51 (5, 1Н), 7,74 (5, 1Н), 7,65 (а, -4 М У п 1Н), 6,22 (а, 1), 5,42 (5, 2Н), 4,43 (в,
М, Н), 4,26 (5, ЗН), 3,81 (5, ЗН).
Мм-МН 6-(1 Н-1,2,3-Триазол-4-іл)метил)-4-метил- 2-(1-метил-1Н-піразол-3-іл)метил)-4Н- іазоло(5',474,5|піроло(2,3-4|піридазин-5(6Н)- он
Е8-44 5 М ІСМ5: маса/заряд 395 (МАН).
Мі Х / Х М І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 8,48 -Х М М (5, 1Н), 7,65 (а, 1Н), 7,55 (9, тн), 6,22 о М (а, 1Н), 6,07 (9, 1Н), 5,26 (5, 2Н), 4,43 (в,
Х М. Н), 4,26 (5, ЗН), 3,82 (5, ЗН), 3,76 (5, 4-Метил-2,6-біс(1-метил-1 Н-піразол-3- Н). іл)уметил)-4Н-тіазоло|5',474,5|піроло|2,3- а|піридазин-5(6Н)-он
Е8-45 5 М І СМ5: маса/заряд 403 (М.Н).
Мі ( / Х М "їН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) б
НМ - М Е 13,02-12,57 (т, 2Н), 8,49 (5, 1Н), 7,6-7,8
Е її Оки (т, 2Н), 5,33 (5, 2Н), 4,49 (5, 2Н), 4,27
М | (в, ЗН).
М
Н
2,6-біс(4-Фтор-1Н-піразол-З3-іл)метил)-4- метил-4Н-тіазоло(5',474,5|піролої|2,3- а|піридазин-5(6Н)-он
Е8-46 5 М ІЇСМ5: маса/заряд 410 (МАН).
М ХО / ХМ М ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 56 9,13 4 | М (а, 1Н), 8,55 (5, 1Н), 7,72 (а, 1Н), 7,25 (ї, й о М 1Н), 6,29 (а, тн), 6,07 (9, 1Н), 5,92 (5,
Х Ж-мно Н), 5,19 (5, 2Н), 4,71 (5, 2Н), 4,26 (5, 6-(6-Амінопіридин-2-іл)метил)-4-метил-2- Н). (тіазол-4--ілметил)-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е8-47 5 М І СМ5: маса/заряд 385 (МН).
Мі и М ІН ЯМР (400 МГц, ЮМ5О) б 12,77
НМ М М (5, 1Н), 12,62 (5, 1Н), 8,50 (5, 1Н), 7,87
Е | о М (а, 1Н), 7,61 (5, 1Н), 6,11 (5, 1Н), 5,32 (5,
Хмн Н), 4,49 (5, 2Н), 4,26 (5, ЗН). 6-(1Н-Піразол-3-ілуметил)-2-((4-фтор-1 Н- піразол-3-ілуметил)-4-метил-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Ев8-48 5 М ІСМ5: маса/заряд 399 (МАН) к.
М ХО Х М І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) б 8,95 г | М (5, 1Н), 8,55 (5, 1Н), 7,79 (5, 1Н), 5,47 (5,
З М М Н), 4,66 (5, 2Н), 4,31 (5, ЗН), 2,55 (5, 9) 7 ЦІ н) м"
Но 6(н- 1,2,3-Триазол-4-ілуметил)-4-метил-2-((5- метилтіазол-4-іл)метил)-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е8-49 5 сх М І СМ5: маса/заряд 381 (М'Н)».
Мі их М ІН яЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) б -М М М 12,64 (5, 1Н), 8,49 (5, 1Н), 7,65 (5, 1Н), о / МН 7,56 (5, 1Н), 6,23 (а, 1Н), 6,11 (49, 1), 2-1 5,32 (5, 2Н), 4,43 (5, 2Н), 4,26 (5, ЗН), 6-(1 Н-Піразол-5-іл)метил)-4-метил-2-((1- ІЗ,82 (5, 2Н). метил-1Н-піразол-3-іл)уметил)-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е8-50 5 М ІСМ5: маса/заряд 398 (М'Н)».
М ХО л х М ІН яЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) б єї | М 12,63 (5, 1Н), 8,90 (в, 1Н), 8,48 (5, 1Н), т о ИТМН 7,60 (в, 1Н), 6,11 (а, 1Н), 5,32 (в, 2Н), -М 4,61 (в, 2Н), 4,26 (в, ЗН) 2,50 (в, ЗН 6-((1Н-Піразол-5-іл)метил)-4-метил-2-((5-. рекриваються з ОМБО 6). метилтіазол-4-іл)метил)-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е8-51 5 М ІЇСМ5: маса/заряд 399 (МАН).
Міг хи М "їн яЯМР (400 МГц, ОЮМ50-авб) б
НМ М М 12,83 (5, 1Н), 8,54 (5, 1Н), 7,91 (5, 1Н),
Е | є! М | 7,61 (5, 1Н), 6,13 (в, 1Н), 5,32 (5, 2Н),
М 4,54 (в, 2Н), 4,34 (5, ЗН), 3,81 (5, ЗН). / 2-(4-Фтор-1Н-піразол-3-іл)метил)-4- метил-6-(1-метил-1Н-піразол-З3-іл)метил)-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
ЕВ8-52 Е 5 М І СМ5: маса/заряд 425 (М.-Н)».
Ша ІН ЯМР (400 МГц, МО) б 12,68 у М (5, 1Н), 8,56 (5, 1Н), 7,65 (5, 1Н), 7,43 (ї,
І А М 1Н), 6,62 (9, 1), 6,46 (ад, 1Н), 6,16 (в, (в) М 1ТН), 5,37 (5, 2Н), 4,52 (5, 2Н), 4,91 (в,
НМ... ХМ мн Н), 2,83 (а, ЗН) 6-(1 Н-Піразол-3-іл)метил)-2-((3-фтор-6- (метиламіно)піридин-2-іл)уметил)-4-метил-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е8-53 Е 5 М ІЇ6-М5: маса/заряд 411 (Мае-Н). у х І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 12,64
Ше С (5, 1Н), 8,50 (5, 1Н), 7,57 (в, 1Н), 7,36 (Її,
Х ЮМ М - 1Н), 6,41 (аа, 1), 6,11 (а, 1Н), 5,96 (в, (9) Х М Н), 5,32 (5, 2Н), 4,44 (й, 2Н), 4,26 (5,
Мне МН н 6-(1 Н-Піразол-З3-ілуметил)-2-((б-аміно-3- фторпіридин-2-іл)уметил)-4-метил-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е8-54 5 М ІЇ6-М5: маса/заряд 410 (Ме-Н)». ев, "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) 5 8,52
М (5, 1Н), 8,49 (в, 1Н), 7,83 (а, 1Н), 7,51 (а, ке, т о їх 1Н), 7,40-7,25 (т, 1Н), 6,91 (5, 2Н), 6,17
А (5, 1Н), 5,12 (5, 2Н), 4,67 (5, 2Н), 4,26 (в,
З'смн, ВН) 6-(2-Амінотіазол-4-іл)уметил)-4-метил-2- (піридин-2-ілметил)-4,6-дигідро-5Н- іазоло(5',4"7:4,5|піроло(2,3-4|піридазин-5-он
Е8-55 5 М ІЇ6-М5: маса/заряд 395 (Ма-Н)». ев, "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) б 9,09
М (а, 1Н), 8,63 (т, 1Н), 8,59 (5, 1Н), 7,88 ше М о ре (т, 1Н), 7,57 (а 1), 7,51 (5, 1Н), 7,39
М 8 (аа, 1), 5,54 (5, 2Н), 4,73 (в, 2Н), 4,32 . . . (5, ЗН) 4-Метил-2-(піридин-2-ілметил)-6-(тіазол-4- ілметил)-4,6-дигідро-5Н- іазоло(5',4"7:4,5|піроло(2,3-4|піридазин-5-он
Е8-56 5 М ІЇ6-М5: маса/заряд 369 (Ма-Н)». ев, "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) б 8,53
М | М (5, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 7,74 (5 1Н), 5,43 (в, "М " іє ря Н), 4,63 (5, 2Н), 4,26 (в, ЗН)
Н М. м-н 2,6-біс(1 Н-1,2,3-Триазол-4-іл)метил)-4- метил-4,6-дигідро-5|Н- іазоло(5',4"7:4,5|піроло(2,3-4|піридазин-5-он
Е8-57 5 М ІЇ6-М5: маса/заряд 404 (МН). гу '"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-4) б 8,57
М (5, 1Н), 8,54 (5, 1Н), 7,82 (аа, 1Н), 7,51
Ме й о М (а тн), 7,33 (аа, 1Н), 7,27-7,22 (т, НН),
Х Ж-мн»е 6,29 (а тн), 6,07 (а 1), 5,90 (в, 2Н), 6-(6-Амінопіридин-2-іл)метил)-4-метил-2- 2.19 (8, 2Н), 4,68 (5, 2Н), 4,26 (5, ЗН) (піридин-2-ілметил)-4,6-дигідро-5Н- іазоло(5',4"7:4,5|піроло(2,3-4|піридазин-5-он
Е8-58 5 М І 0-М5: маса/заряд 394 (М.Н). зт, "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 8,55
М, | М (5, 1Н), 7,90 (в, 1Н), 7,26 (аа тн), 6,30
М й о й (а, 1Н), 6,07 (а 1Н), 5,91 (5, 2Н), 5,19 (в,
Н що мно /РН)А,64 (5, 2Н), 4,26 (в, ЗН) 2-(1Н-1,2,3-Триазол-4-ілуметил)-6-((6- амінопіридин-2-іл)уметил)-4-метил-4,6-дигідро- 5Н-тіазоло|5',474,5|піроло|2,3-4|піридазин-5- он
Е8-59 5 М ІЇ6-М5: маса/заряд 396 (МаН)".
Же х Й М М І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 12,60
М М М Е (5, 1Н), 8,57 (в, 1Н), 8,55 (5, 1Н), 7,90- 7 | в! М і 7,80 (т, 1Н), 7,68 (в, 1Н), 7,49 (а тн),
М 7,31 (ад, 1Н), 5,32 (5, 2Н), 4,65 (в, 2Н),
Н 4,24 (5, ЗН) 6-(4-Фтор-1Н-піразол-з-ілуметил)-4- метил-2-(піридин-2-ілметил)-4,6-дигідро-5Н- іазоло(5',4"7:4,5|піроло(2,3-4|піридазин-5-он
Е8-60 5 М ІЇ6-М5: маса/заряд 412 (МН).
Же Х Й М М ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 13,00 хі мМ М М с (5, 1Н), 8,67 (й, 1Н), 8,46 (5, 1Н), 7,86 (в, | о М і 1Н), 7,82 (аа, 1), 7,51 (а, тн), 7,33 (аа,
М 1ТН), 5,34 (5, 2Н), 4,67 (5, 2Н), 4,26 (в,
Н Н) 6-(4-Хлор-1Н-піразол-3-іл)метил)-4- метил-2-(піридин-2-ілметил)-4,6-дигідро-5Н- іазоло(5',4"7:4,5|піроло(2,3-4|піридазин-5-он
Е8-61 5 М ІЇ6-М5: маса/заряд 492 (МН).
М у ЇЇ Х М "їн яЯМР (400 МГц, ОмМ50-аб6) б:
Вг-ї | М 12,64 (5, 1Н), 8,52 (5, 1Н), 7,61 (5, 1Н), 57 со її ОС 6,11 (в, 1Н), 5,32 (5, 2Н), 4,44 (в, 2Н),
М | 4,26 (з, ЗН), 3,99 (5, ЗН).
Н
6-(1 Н-Піразол-3-іл)метил)-2-(2-бром-5- метокситіазол-4-іл)уметил)-4-метил-4|Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
ЕВ8-62 5 М ІЇ6-М5: маса/заряд 414 (МН).
М х ЇЇ Х М ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб6) б:
М м 12,63 (5, 1Н), 8,57 (5, 1Н), 8,50 (5, 1Н), в'То їм 7,60 (5, 1Н), 6,11 (9, 1Н), 5,32 (в, 2Н),
М | А АТ (5, 2Н), 4,26 (в, ЗН), 3,97 (в, ЗН).
Н
6-(1 Н-Піразол-З3-ілуметил)-2-((5- метокситіазол-4-іл)уметил)-4-метил-4|Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е8-63 5 М ІЇ6-М5: маса/заряд 425 (Ма-Н)».
М-- Х Й Х М о І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб6) 5: 9,12
НМ М (5, 1Н), 8,19 (5, 1Н), 7,66 (5, 1Н), 6,25 (в, 2-4 М / ОН ПН), 5,59 (в, 2Н), 4,49 (5, 2Н), 4,91 (в, ом | Н), 3,81 (5, ЗН).
М
/ 3-(2-(1 Н-Піразол-3-ілуметил)-4-метил-5- оксо-4Н-тіазоло|5',4"7:4,5|піролої|2,3- а|піридазин-6(5Н)-іл)уметил)-1-метил-1 Н- піразол-4-карбонова кислота
Е8-64 5 М ІЇ6-М5: маса/заряд 419 (Ма-Н)».
М-- с ЇЇ Х М ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб6) б:
НМ р М сі 13,28-12,57 (т, 2Н), 8,49 (в, 1Н), 7,90-
Е ї о 7,50 (т, 2Н), 5,34 (в, 2Н), 4,50 (в, 2Н),
М | 4,26 (5, ЗН).
Н
6-(4-Хлор-1Н-піразол-3-іл)уметил)-2-((4- фтор-1Н-піразол-3-іл)уметил)-4-метил-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е8-65 5 М ІЇ6-М5: маса/заряд 428 (Ма-Н)». затв, о ІН ЯМР (400 Мгц, ОМ5О-аб6) б:
НМ р М 12,89-12,76 (т, 2Н), 8,49 (в, 1Н), 8,22
Е ї що МН» (в, 1Н), 7,86 (5, 1Н), 7,60 (5, 1Н), 7,00 (в,
М, | 1Н), 5,57 (5, 2Н), 4,51 (в, 2Н), 4,26 (в,
М Н).
Н
3-(2-(4-Фтор-1Н-піразол-З3-іл)метил)-4- метил-5-оксо-4Н-тіазолої|5',474,5|піроло|2,3- а|піридазин-6(5Н)-іл)уметил)-1 Н-піразол-4- карбоксамід
Е8-66 5 М ІЇ6-М5: маса/заряд 426 (МН).
Мі ХО / М М ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб6) б:
НМ М М 0о-- 12,80 (5, 1Н), 8,57 (9, 1Н), 8,08 (ад, 1Н),
Е | о их 7,92 (а, 1), 7,16 (а, 1Н), 6,90 (аа, 1Н), с 5,29 (5, 2Н), 4,50 (в, 2Н), 4,26 (5, ЗН), 2-(4-Фтор-1Н-піразол-З3-іл)метил)-6-((2- 2 (в, ЗН); метоксипіридин-3-іл)уметил)-4-метил-4Н- іазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е8-67 5 ж: М ІЇ6-М5: маса/заряд 412 (МН).
Ме х/ Х М "їн яЯМР (400 МГц, ОмМ50-аб6) б:
НМ М М |е) 12,78 (5, 1Н), 11,71 (в, 1Н), 8,56 (5, 1Н),
Е | о и 7,87 (5, 1Н), 7,30 (а, 1Н), 6,82 (9, тн), - МН 6,08 (ад, 1Н), 5,10 (в, 2Н), 4,50 (5, 2Н), 2-((4-Фтор-1Н-піразол-З3-ілуметил)-4- 26 (в, ЗН).
метил-6-((2-оксо-1,2-дигідропіридин-3- іл)уметил)-4Н-тіазоло|5',474,5|піроло|2,3- а|піридазин-5(6Н)-он
Е8-68 5 М ІЇ6-М5: маса/заряд 410 (Ма-Н)».
Мі- Х / Х М "їн яЯМР (400 МГц, ОмМ50-аб6) б:
НМ р М ДМ 13,63 (5, 1Н), 12,81 (5, 1Н), 8,55 (5, 1Н),
Е її Ой 8,37 (5, 1Н), 7,81 (5, 1Н), 5,45 (5, 2Н),
М | АБ (5, 2Н), 4,25 (5, ЗН).
Н
3-(2-(4-Фтор-1Н-піразол-З3-іл)метил)-4- метил-5-оксо-4Н-тіазолої|5',474,5|піроло|2,3- а|піридазин-6(5Н)-іл)уметил)-1 Н-піразол-4- карбонітрил
Е8-69 5 М ІЇ6-М5: маса/заряд 467 (МН). - ( ЇЇ Х М "їн яЯМР (400 МГц, ОмМ50-аб6) б: -4 М Е 010,35 (5, 1Н), 8,49 (5, 1Н), 8,00 (5, 1Н), "М М о до 7,70 (аа, 2Н), 7,45 (5, 1Н), 5,45 (5, 2Н), о М у 4,34 (5, 2Н), 4,26 (5, ЗН), 3,83 (5, ЗН), «01 (5, ЗН) жк
Н
М-(5-Фтор-6-(4-метил-2-((1-метил-1Н- піразол-4-іл)уметил)-5-оксо-4,5-дигідро-6|Н- іазоло(5',4"74,5|піроло|2,3-4|піридазин-6- іл)уметил)піридин-2-іл)ацетамід
Е8-70 Ге) ІЇ6-М5: маса/заряд 395 (Ма-Н)».
З М І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 13,85
Ме ( / М М (5, 1Н), 8,70 (5, 1Н), 8,04 (5, 1Н), 7,58 (й,
НМ М 1Н), 7,38 (5, 1Н), 6,12 (9, 1), 5,30 (5, й ем Н), 4,38 (5, ЗН), 3,77 (5, ЗН).
Х І
М. 4-Метил-6-(1-метил-1 Н-піразол-3- ілуметил)-2-(1Н-піразол-3-карбоніл)-4Н- іазоло(5',474,5|піроло(2,3-4|піридазин-5(6Н)- он
Приклад 9. Синтез сполук Е9-мі і Е9-мії
Схема Е9 ак зи ще, ї й Ше вва й Шо ШнМОв, ОМЕ й Х Чавн, но Х и й Й й І. Й й 1) 4 впви, з -М ве З ту з шк і сі 5 шк РО(РРИЗ); ОМЕ Мн Є А о М м ц " м М 3) мавн,, ЕН М Я Й о "
Й о | о й і, і-ї І й нем Аго-М у- шу 8. -- у 1у мс, ОСМ, ОС о Шлях І: Ра або каталізатор на основі СО й » пев зн ар МАУ,
М моя | о ! | о
Щі ЕВ-у | Шля Ії: Мен, се, се, л.-609с вм
І-1м ч: нуклеофіл з 5
В
Е9-мі
Шлях ІІ: Ми-Н, С5Е, ТНЕ, к. т.-60С
Сполуку Е9-їм можна синтезувати за допомогою двох підходів (ії) та (ії) на схемі 9. У випадку підходу () сполуку Е9-ї можна синтезувати зі сполуки Е9-і шляхом реакції алкілування, як показано у прикладі 7 або прикладі 8. Застосовуваний у даному документі Хе являє собою групу, що відходить. Шляхом проведення реакції формілювання сполуки Е9-іїї за допомогою ГІНМОЗ і
ОМЕ одержують проміжну сполуку Е9З-йї. Шляхом введення у реакцію Еб-їйї з відновником (наприклад, МавВнНіа) одержують сполуку ЕЗ9У-їм. Як альтернатива, у підході (ії) шляхом галогенування сполуки Е9-і одержують сполуку Е9-їх. Сполуку Е9-їх піддають реакції Стілле, озонолізу та відновлення з одержанням сполуки Е9У-х. Сполуку Е9-х можна алкілувати за допомогою ЕО-мії з одержанням сполуки Е9-ім. На схемі 9, (ії), сполуку Е9-їм піддають галогенуванню з одержанням проміжної сполуки Е9-м (Х? являє собою галоген, такий як СІ або
ВГ). Шляхом каталізованого металом (наприклад, Ра або Си) сполучення Е9-м з органічними сполуками олова, бору, цинку або магнію одержують сполуку Е9-мі. Застосовуваний у даному документі М являє собою металоорганічний комплекс (наприклад, комплекс борорганічних сполук, такий як комплекс на основі боронової кислоти або пінаколатобору, комплекс оловоорганічних сполук, такий як -5п(Ви)з; комплекс цинкорганічних сполук, таких як - г л(галоген)); сполуку Е9-м також можна вводити в реакцію з деякими нуклеофілами, такими як азот у гетероциклі, з одержанням продукту Е9-мі. Застосовуваний у даному документі кожний із
Аг і Аг» незалежно являє собою необов'язково заміщений 5-членний або б--ленний гетероарил,
Ха являє собою групу, що відходить (наприклад, Вг, І, ОМ5 або ОТ75); і ХУ? являє собою галоген.
Приклад 9А. Синтез 6-(1Н-індазол-4-іл)метил)-4-метил-2-(тіазол-4-ілметил)-4Н- тіазоло|5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)-ону со ШНМОЗ, ОМЕ ер мавн, св, та
Ї (в) бо Соню Ї о бо МеОН, ТНЕ, 0 «С кт. Ї (в) бо БМ, ОСМ вм ЕВ-1 сем Е9-2 ЕМ та А 9 ща зво у є и М я - |; ще ч ММ, 120 С, 40 хв. | М всм | о И
ЗЕМ Е9-4 Мем вв МН
Стадія А. Синтез 4-метил-5-оксо-6-(1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-індазол-4- ілуметил)-5,6-дигідро-4Н-тіазолої|5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-2-карбальдегіду. До суміші 4- метил-6-(1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-індазол-4-іл)уметил)-4Н- тіазоло|5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)-ону (2,6 г, 5,57 ммоль, 1 екв.) у сухому ТНЕ (30 мл) додавали ГІНМОЗ5 (1 М, 11,14 мл, 2,0 екв.) за -78 С. Суміш перемішували за -78 "С протягом 2 год. Потім до вищевказаної суміші додавали краплями ОМЕ (2,04 г, 27,86 ммоль, 2,14 мл, 5,0 екв.). Суміш перемішували за -78 "С протягом 2 год. За допомогою ТІ С (РЕ: ЕА-271, УФ - 254
Зо нм) було показано, що утворювалась одна основна нова пляма. Суміш виливали у холодний насич. розчин МНАСІ (20 мл). Потім суміш нагрівали до кімнатної температури. Суміш екстрагували за допомогою ЕІЮАс (40 мл х 3). Органічний шар промивали водою (20 мл х 3) і концентрували іп масио з одержанням необхідного продукту (2,6 г, неочищений). І! СМ5: маса/заряд 495,2 (МАНІ:
Стадія В. Синтез 2-(гідроксиметил)-4-метил-6-(1-((2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н- індазол-4-іл)метил)-4Н-тіазолої|5',4":4,5|піроло|(2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)-ону. До суміші неочищеного 4-метил-5-оксо-6-(1-(2-«триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-індазол-4-ілуметил)-5,6-дигідро-4Н- тіазолої|5',4"74,5|піроло|2,3-4Іпіридазин-2-карбальдегіду (1,0 г, 2,02 ммоль, 1 екв.) у ТНЕ (10 мл) і
Меон (10 мл) додавали Мавнае (152,97 мг, 4,04 ммоль, 2 екв.). Суміш перемішували за 30 "С протягом 14 год. За допомогою ТІ С (ЮСМ:Меоне-10:1, Уф - 254 нм) було показано, що вихідний матеріал був повністю витрачений і утворювалась одна основна нова пляма. Реакційну суміш гасили шляхом додавання води (20 мл) й екстрагували за допомогою ЕТАс (30 мл х 3).
Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (20 мл). Органічну фазу концентрували іп масо. Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (ІБЄСОФ); колонка для флеш-хроматографії ЗераБіазя!ю з 40 г силікагелю, елюент 0 - 595 Меон/лосмМ за 30 мл/хв.). Елюент концентрували іп масио з одержанням необхідного продукту (382 мг). ЇСМ5: маса/заряд 497,1 МАНІ "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 8,61 (5, 1Н), 8,25 (5, 1Н), 7,66 (а, 1Н), 7,38 (І, 1), 7,05 (а, 1Н), 6,36 (ї, 1Н), 5,74 (5, 2Н), 5,68 (5, 2Н), 4,89 (й, 2Н), 4,26 (5, ЗН), 3,50 (, 2Н), 0,78 (ї, 2Н), -0,12 (5, 9Н).
Стадія С. Синтез 2-(хлорметил)-4-метил-6-(1-(2-(«триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-індазол- 4-ілуметил)-4Н-тіазолої|5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)-ону. До суміші 2-(гідроксиметил)-4-
метил-6-(1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-індазол-4-іл)уметил)-4Н- тіазоло|5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)-ону (150,0 мг, 302,02 мкмоль, 1 екв.) ії Е8М (61,12 мг, 604,04 мкмоль, 84,08 мкл, 2,0 екв.) у ОСМ (5 мл) додавали 4-метилбензолсульфонілхлорид (75,0 мг, 393,40 мкмоль, 1,30 екв.). Суміш перемішували за 30 "С протягом 5 год. За допомогою
ТІ С (РЕ: ЕА-471, УФ - 254 нм) було показано, що вихідний матеріал був повністю витрачений.
До суміші додавали воду (10 мл) і ОСМ (20 мл). Органічні шари концентрували іп масио з одержанням жовтої смоли (0,1 г). Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (ІЗСОФ; колонка для флеш-хроматографії ЗеранБіає5пФф з 4 г силікагелю, елюент: градієнт 0 - 2095 етилацетат/петролейний сетер за 30 мл/хв.). Необхідну фракцію концентрували іп масио з одержанням необхідного продукту (40,0 мг, 76,88 мкмоль). І! СМ5: маса/заряд 515,1 МАНІ "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-О) б ррт 8,27 (й, 1Н), 8,26 (5, 1Н), 7,52 (9, 1 Н), 7,39 (ай, 1 Н), 7,25 (5, 1Н), 5,76 (в, 2Н), 5,72 (5, 2Н), 4,96 (5, 2Н), 4,40 (в, ЗН), 3,50--3,57 (т, 2Н), 0,84--0,90 (т, 2Н), від -0,09 до -0,06 (т, 9Н).
Стадія О. Синтез 4-метил-2-(тіазол-4-ілметил)-6-(1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н- індазол-4-іл)метил)-4,6-дигідро-5Н-тіазоло(5',47:4,5|піроло|(2,3-4|Іпіридазин-5-ону. До розчину 2- (хлорметил)-4-метил-6-((1-(2-«триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-індазол-4-іл)метил)-4Н- тіазоло|5',474,5|піроло|2,3-4Я|піридазин-5(6Н)-ону (50 мг, 0,97 ммоль) і 4-«трибутилстаніл)тіазолу (114 мг, 2,91 ммоль) у толуолі (4 мл) додавали Ра(РРІз)а« (402 мг, 2,91 ммоль). Потім суміш нагрівали у реакторі для обробки із застосуванням ММУУ за 120 "С протягом 30 хв. в атмосфері
М». Розчин виливали у воду й екстрагували за допомогою ЕІОАс, висушували над безводним
Ма?5О». Органічний шар концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, 0 -- 50 95 етилацетату в петролейному етері) з одержанням 4- метил-2-(тіазол-4-ілметил)-6-((1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-індазол-4-іл)метил)-4Н- тіазолої|5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)-ону (30 мг). ГОМ5: 564 (МАН).
Стадія Е. Синтез 6-(1Н-індазол-4-іл)метил)-4-метил-2-(тіазол-4-ілметил)-4,6-дигідро-5|Н- тіазоло|5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5-ону. До суміші сполуки Е9-4 (30 мг, 0,05 ммоль) у ОСМ (З мл) за к. т. в атмосфері Мо додавали ТЕА (3 мл). Реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 1 год. Суміш концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою препаративної НРІ С (С18, 0 - 9095 ацетонітрилу в Н2О з 0,195 мурашиної кислоти) з
Зо одержанням необхідного продукту (3,9 мг). Ї/СМ5: 434 (МАН). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 5 13,12 (5, 1Н), 9,12 (9, 1Н), 8,56 (5, 1Н), 8,14 (5, 1Н), 7,71 (а, 1Н), 7,45 (й, 1Н), 7,35--7,24 (т, 1Н), 6,96 (а, 1Н), 5,65 (5, 2Н), 4,70 (5, 2Н), 4,27 (5, ЗН).
Приклад 98. Синтез 4-метил-2-(піридин-2-ілметил)-6-(піридин-З-ілметил)-4Н- тіазоло|5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)-ону 5 пом в - 8 тим я - х Х М ог тва ев, - ТО ОО. с їх
Ї ХЯ їх 2) Ммавн, ЕеоНн Ї у їх ЕМ, ОсСМ Ї о й тоб стати ночі - М - во» -й ввоз с Е9-24
Стадія А. Синтез 2-(гідроксиметил)-4-метил-6-(піридин-3-ілметил)-4Н- тіазоло|5',474,5|піроло|2,3-4Я|Іпіридазин-5(6Н)-ону. За -78"С до суміші 4-метил-6-(піридин-3- ілметил)-4Н-тіазоло|5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)-ону (640 мг, 2,15 ммоль) у ТНЕ (10 мл) додавали ГІНМО5 (4,3 мл, 1 М у ТНЕ). Через 30 хв. до суміші додавали сухий ОМЕ (0,84 мл, 10,8 ммоль). Після того, як вихідний матеріал був повністю витрачений, додавали суміш Мавна (164 мг, 4,3 ммоль) у ЕН (4 мл) і перемішували протягом 5 хв. Потім суміш виливали у насич. розчин МНАСІ, екстрагували за допомогою ЕїОАс. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над безводн. Маг5О:, фільтрували та концентрували. Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, 0 «- 5 96 МеоН у ОСМ) з одержанням 2-(гідроксиметил)-4-метил-6-(піридин-3-ілметил)-4Н-тіазолої|5',474,5|піроло|2,3-4|піридазин- 5(6Н)-ону (220 мг). ГО-М5 (ЕБ5І): маса/заряд 328 (МАН).
Стадія В. Синтез 2-(хлорметил)-4-метил-6-(піридин-3-ілметил)-4Н-тіазоло|5,474,5|піроло|2,3- а|піридазин-5(6Н)-ону. До суміші 2-(гідроксиметил)-4-метил-б6-(піридин-3-ілметил)-4Н- тіазолої|5',474,5|піроло|2,3-4Я|Іпіридазин-5(6Н)-ону (100 мг, 0,31 ммоль) у ОСМ (5 мл) додавали
ЕїзМ (0,43 мл, 3,1 ммоль) і М5СІ (0,12 мл, 1,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 6 год. Потім суміш промивали за допомогою насич. розчину
МНАСІ (водн.), висушували над безводн. Маг25О.:, фільтрували та концентрували. Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, 0 - 50 95 Ес у РЕ) з одержанням 65 мг 2-(хлорметил)-4-метил-6-(піридин-3-ілметил)-4Н-тіазоло|5',474,5|піроло|2,3-4|піридазин- 5(6Н)-ону. ГО-М5 (Е5І): маса/заряд 346 (МАН).
Стадія с. Синтез 4-метил-2-(піридин-2-ілметил)-6-(піридин-З-ілметил)-4Н- тіазоло|5',47:4,5|піроло|(2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)-ону. В атмосфері азоту до суміші 2-(хлорметил)-4-
метил-6-(піридин-3-ілметил)-4Н-тіазоло|5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6бН)-ону (50 мг, 0,14 ммоль) і 2-(трибутилстаніл)піридину (0,14 мл, 0,43 ммоль) у толуолі (3 мл) додавали Ра(РРНз)4 (17 мг, 0,014 ммоль). Реакційну суміш перемішували за 100 "С протягом ночі. Потім суміш охолоджували, концентрували за зниженого тиску і залишок очищували за допомогою препаративної ТС (елюент: 1096 МеоН у ОСМ) з одержанням 2 мг 4-метил-2-(піридин-2- ілметил)-6-(піридин-3-ілметил)-4Н-тіазоло(5',47:4,5|піроло|(2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)-ону. І 6-мМм5 (Е5І): маса/заряд 389 (МАН). " Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) 5 8,56 (т, ЗН), 8,48 (аа, 1Н), 7,81 (ід, 1Н), 7,71 (а, 1н), 7,50 (а, 1Н), 7,37--7,30 (т, 2Н), 5,38 (5, 2Н), 4,67 (5, 2Н), 4,25 (5, ЗН).
Приклад 9С. Синтез 2-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)уметил)-6-((1 Н-піразол-3-іл)уметил)-4-метил-4Н- тіазоло|5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)-ону і 6-(1Н-піразол-3-ілуметил)-2-(4Н-1,2,4- триазол-4-іл)метил)-4-метил-4Н-тіазоло|5',47:4,5|піроло|(2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)-ону о й Ох з шк З 5 1) ЗЕМСІ, ОІРЕА М М 5. -М
Х ус 7 зх -м | Ту лев, швом, ер
Х КА м Мо бРО,ма,оме, ооо | о Фі -твос, ТНЕ Ї у, З и ге "єм щі М "вм ке ІВ; ше ше в, 1умавн,, ЕН вав, МИ свв г Х / Х М й у Х Й Х М 2уМ5сі, ЕМ, ОСМ м м щ-к Ля нетвения м я З че Ї У З на й що т з М. ог що з Мои з - М з Ку неї ев, я я
Діоксан, НО М ет М У -м що Ї о Її.
Еб-11 | Ж Ін Ел? ХМ ін
Стадія А. Синтез 1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-З-карбальдегіду. До суспензії 1Н-піразол-З-карбальдегіду (10,0 г, 104,07 ммоль, 1 екв.) і СІРЕА (33,63 г, 260,18 ммоль, 45,32 МЛ, 2,5 екв.) у см (500 мл) додавали краплями 2- (хлорметокси)етилтриметилсилан (26,03 г, 156,11 ммоль, 27,63 мл, 1,5 екв.) за -40 "С. Потім реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 16 год. За допомогою ТС (петролейний етер:'ЕОАс-5:1) було показано, що вихідний матеріал був повністю витрачений і утворювалися дві нові плями. Реакційну суміш концентрували іп масио.
Залишок об'єднували з іншими 2 партіями (10,0 г кожна) й очищували за допомогою Сотрійавзип (від 100 95 петролейного етеру до 40 95 ЕОАс у петролейному етері) з одержанням 60,0 г необхідного продукту (примітка: суміш 2 регіоіїзомерів зі співвідношенням «5/4). "Н ЯМР (400
МГц, ХЛОРОФОРМ-О) б ррт 10,06 (5, 1Н), 10,00 (5, 1Н), 7,68 (а, 1Н), 7,67 (а, 1Нн), 7,03 (а, 1), 6,92 (ад, 1Н), 5,87 (5, 2Н), 5,56 (в, 2Н), 3,61--3,67 (т, 4Н), 0,91-1,01 (т, 4Н), -0,09-0,05 (т, 18Н).
Стадія В. Синтез (1-(2-«триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-піразол-3-іл)уметанолу. До розчину 1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-З-карбальдегіду (30 г, 132,54 ммоль, 1 екв., суміш 2 регіоіїзомерів зі співвідношенням 5/4) у ТНЕ (200 млумеон (100 мл) порціями додавали Мавна (7,52 г, 198,81 ммоль, 1,50 екв.) за 0 "С, реакційну суміш перемішували за температури від 0"С до кімнатної температури протягом 18 год. За допомогою ТІС (петролейний етер:ЕОАс-2:1) було показано, що вихідні матеріали були повністю витрачені й утворювалися дві нові плями. Розчинник концентрували іп масо. Залишок очищували за допомогою Сотрійази (від 100 95 петролейного етеру до 10095 ЕТАс) з одержанням 25 г необхідного продукту. (Примітка: суміш 2 регіоізомерів у співвідношенні 3/2). "Н ЯМР (400 МГц,
ХЛОРОФОРМ-9) б ррт 7,55 (й, 1Н), 7,47 (рг5, 1Н), 6,36 (й, 1Н), 6,34 (й, 1Н), 5,57 (5, 2Н), 5,42 (5, 2Н), 4,74-4,76 (т, 4Н), 3,55-3,60 (т, 4Н), 0,85-0,96 (т, 4Н), 0,00-0,06 (т, 18Н).
Стадія С. Синтез 3-(бромметил)-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразолу. До розчину (1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-3-іл)уметанолу (23 г, 100,72 ммоль, 1 екв., суміш 2 регіоіїзомерів у співвідношенні 3/2) і РРПз (36,98 г, 141,00 ммоль, 1,4 екв.) у ОСМ (200 мл) додавали СВга (46,76 г, 141,00 ммоль, 1,4 екв.) за 0 "С і реакційну суміш перемішували за 0 С протягом З год. За допомогою ТІ С (петролейний етер:ЕІОАс-5:1) було показано, що вихідні матеріали були повністю витрачені й утворювалася нова пляма. Реакційну суміш концентрували іп масо. Залишок об'єднували з іншою партією (2,0 г) та очищували за допомогою Сотбрійазп (від 100 96 петролейного етеру до 50 96 ЕТОАс у петролейному етері) з одержанням 22,0 г необхідного продукту (75,53 ммоль). "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-а) б ррт 7,91 (0, 1Н), 6,39 (й, 1Н), 5,38 (5, 2Н), 4,50 (в, 2Н), 3,52-3,57 (т, 2Н), 0,86-0,96 (т, 2Н), -0,03- 0,02 (т, 9Н).
Стадія О. Синтез 4-метил-6-(1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-піразол-З3-іл)метил)-4Н- тіазолої|5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)-ону. Суспензію 4-метил-4Н- тіазоло(5',474,5|піроло|2,3-4Я|піридазин-5(6Н)-ону (1,0 г, 4,85 ммоль, 1 екв.), 3-(бромметил)-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразолу (2,12 г, 7,27 ммоль, 1,5 екв.), КзРОа (2,57 г, 12,12 ммоль, 2,5 екв.) ії МаїЇ (218,05 мг, 1,45 ммоль, 0,3 екв.) у ОМЕ (15 мл) перемішували за 607 протягом 18 год. в атмосфері М». За допомогою ТС (петролейний етер:'ЕАс-1:1) було показано, що вихідний матеріал був повністю витрачений і утворювалася нова пляма. Реакційну суміш об'єднували з іншими З партіями (1,0 г кожна) і виливали у крижану воду (250 мл). Суміш екстрагували за допомогою ЕЮАс (150 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали водою (120 мл х 2), сольовим розчином (120 мл) і висушували над Маг5О4. Розчинник концентрували іп масцо. Неочищений продукт очищували за допомогою Соптбійавзі (від 100 90 петролейного етеру до 80 95 ЕЇОА у петролейному етері) з одержанням необхідного продукту (3,6 г). "Н ЯМР (400
МГц, ХЛОРОФОРМ-О) б ррт 8,91 (5, 1Н), 8,27 (5, 1Н), 7,49 (й, 1Н), 6,36 (й, 1Н), 5,51 (5, 2Н), 5,40 (т, 2Н), 4,45 (5, З Н), 3,52-3,58 (т, 2Н), 0,85-0,90 (т, 2Н), -0,05 (5, 9Н).
Стадія ЕЕ. Синтез 4-метил-5-оксо-6-(1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-піразол-3- ілуметил)-5,6-дигідро-4Н-тіазолої|5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-2-карбальдегіду. В атмосфері аргону до розчину 4-метил-6-(1-(2-(«триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-піразол-3-іл)уметил)-4Н- тіазоло|5',474,5|піроло|2,3-4ЯІпіридазин-5(6Н)-ону (1,7 г, 4.09 ммоль, 1 екв.) у ТНЕ (30 мл) повільно додавали ГІНМО5 (1,0 М, 8,18 мл, 2 екв.) за -78 "С, реакційну суміш перемішували за - 70 С протягом 1 год. Потім до суміші додавали краплями розчин ОМЕ (1,49 г, 20,45 ммоль, 1,57 мл, 5 екв.) у ТНЕ (З мл). Одержану суміш перемішували за -70 "С протягом 1 год. За допомогою
ТС (петролейний етер: ЕІАс-1:1) було показано, що утворилася нова пляма. Реакційну суміш краплями додавали до водн. розчину МНАСІ (50 мл) за 0 "С, потім суміш екстрагували за допомогою ЕОАс (30 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (40 мл) і висушували над Маг5О54. Розчинник видаляли іп масо з одержанням неочищеного необхідного продукту (1,8 г), який застосовували для наступної стадії без додаткового очищення.
Стадія б. Синтез 2-(гідроксиметил)-4-метил-6-(1-((2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н- піразол-З3-ілуметил)-4Н-тіазоло|5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)-ону. До розчину 4-метил-5- оксо-6-(1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-З3-іл)метил)-5,6-дигідро-4Н-
Зо тіазоло(5',474,5|піроло|2,3-4Я|Іпіридазин-2-карбальдегіду (1,8 г, 3,24 ммоль, 1 екв.) у ТНЕ (20 мл) і
Меон (10 мл) додавали МавВна (245,08 мг, 6,48 ммоль, 2 екв.) за 0"С і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 18 год. За допомогою ТІ С (петролейний етер:ЕІАс-1:2) було показано, що вихідний матеріал був повністю витрачений і утворювалася нова пляма. Реакційну суміш концентрували іп масио, залишок очищували за допомогою
Сотбійахй (від 100 95 ОСМ до 5 95 МеоН у ОСМ). Одержували необхідний продукт (1,1 г). "Н
ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ррт 8,63 (5, 1Н), 7,86 (й, 1Н), 6,44 (І, 1Н), 6,27 (8, 1Н), 5,40-5,42 (т,
АН), 4,98 (9, 2Н), 4,34 (5, ЗН), 3,55-3,61 (т, 2Н), 0,86-0,91 (т, 2Н), 0,00 (5, 9Н).
Стадія б. Синтез (4-метил-5-оксо-6-(1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-піразол-3- іл)уметил)-5,6-дигідро-4Н-тіазоло|5',474,5|піроло(2,3-4|піридазин-2-іл)уметил метансульфонату. До розчину 2-(гідроксиметил)-4-метил-6-((1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-3- іл)уметил)-4Н-тіазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)-ону (700 мг, 1,57 ммоль, 1 екв.) і ЕїЇзМ (317,21 мг, 3,13 ммоль, 436,33 мкл, 2,0 екв.) у ОСМ (15 мл) додавали краплями М5СІ (269,32 мг, 2,35 ммоль, 181,97 мкл, 1,5 екв.) за 0"С ії реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. За допомогою ТІ С (петролейний етер:ЕОАс-1:1) було показано, що вихідний матеріал був повністю витрачений і утворювалася нова пляма. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕОАс (80 мл) і промивали водою (30 мл х 4), сольовим розчином (40 мл) і висушували над Маг5О:5. Розчинник видаляли іп масио з одержанням неочищеного продукту (700 мг). ГСМ5: (маса/заряд 525,5 (М.-Н).
Стадія Н. Синтез 2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ілуметил)-4-метил-6-(1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-3-іл)метил)-4Н-тіазолої|5',474,5|піроло|2,3-4|піридазин- 5(6Н)-ону ії 2-(4Н-1,2,4-триазол-4-іл)уметил)-4-метил-6-((1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н- піразол-З3-ілуметил)-4Н-тіазоло|5',474,5|піроло/2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)-ону. Суміш (4-метил-5-оксо- 6-(1-(2-«триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-піразол-З3-іл)метил)-5,6-дигідро-4Н- тіазоло|5',4":4,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-2-ілуметилметансульфонату (150 мг, 285,88 мкмоль, 1 екв.), 1Н-1,2,4-триазолу (197,45 мг, 2,86 ммоль, 10 екв.) і С5Е (86,85 мг, 571,77 мкмоль, 21,08 мкл, 2 екв.) у МесмМм (8 мл) перемішували за 60 С в атмосфері М» протягом 18 год. За допомогою ІЇСМ5 було показано, що вихідний матеріал був повністю витрачений та утворювалися два нові піки. Реакційну суміш концентрували іп масио і залишок очищували за допомогою СотріПйазп (від 100 96 ОСМ до 8 96 Меон у ОСМ). Одержували продукт, що являє бо собою 2-(Ц1Н-1,2,4-триазол-1-іл)уметил)-4-метил-6-((1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-
піразол-З3-ілуметил)-4Н-тіазоло|5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6бН)-он (55 мг) їі 2-(4Н-1,2,4- триазол-4-іл)метил)-4-метил-6-((1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-піразол-З3-іл)метил)-4Н- тіазолої|5',474,5|піроло|2,3-4Я|Іпіридазин-5(6Н)-он (30 мг).
Стадія |. Синтез 2-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)уметил)-6-(1 Н-піразол-3-іл)метил)-4-метил-4Н- тіазоло|5',474,5|піроло|(2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)-ону. До суспензії 2-(1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)уметил)- 4-метил-6-((1-(2-(«триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-З3-іл)метил)-4Н- тіазоло|5',474,5|піроло|2,3-4Я|Іпіридазин-5(6Н)-ону (55 мг, 110,52 мкмоль, 1 екв.) і НСі/діоксан (4
М, 1 мл, 36,19 екв.) у ОСМ (3 мл) додавали НО (1,99 мг, 110,52 мкмоль, 0,05 мл, 1 екв.) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 18 год. За допомогою ЇЇ СМ5 було показано, що вихідний матеріал був повністю витрачений, і було виявлено 84 95 необхідного продукту. Реакційну суміш концентрували іп масо і залишок очищували за допомогою препаративної НРІ С з одержанням необхідного продукту (24,1 мг, 65,60 мкмоль, вихід 59,35 965). Колонка: Хійптасе С18, 150725 мм"5 мкм, рухома фаза: |вода (0,225 95ЕА)-АСМІ;
В 9: 13 95-43 95, 11,2 хв. СМ5: маса/заряд 367,9(МяН): "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а4) б ррт 8,72 (5, 1Н), 8,35 (5, 1Н), 8,05 (5, 1Н), 7,52 (рг5, 1Н), 6,26 (й, 1Н), 5,92 (5, 2Н), 5,43 (5, 2Н), 4,30 (5,
ЗН).
Стадія 9. Синтез 6-(1Н-піразол-З3-іл)уметил)-2-((4Н-1,2,4-триазол-4-іл)метил)-4-метил-4Н- тіазоло|5',474,5|піроло|(2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)-ону. До суспензії 2-(4Н-1,2,4-триазол-4-іл)уметил)- 4-метил-6-((1-(2-(«триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-З3-іл)метил)-4Н- тіазоло|5',474,5|піроло|2,3-4|піридазин-5(6Н)-ону (30 мг, 60,28 мкмоль, 1 екв.) і НСі/діоксан (4 М, 1 мл, 66,35 екв.) у ОСМ (3 мл) додавали НгО (50,00 мг, 2,78 ммоль, 0,05 мл, 46,04 екв.) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 18 год. За допомогою І! СМ5 було показано, що вихідний матеріал був повністю витрачений, був виявлений необхідний продукт. Реакційну суміш концентрували іп масо і залишок очищували за допомогою препаративної НРІ С з одержанням необхідного продукту (2,1 мг, 5,72 мкмоль). Колонка: Хіїтаїе
С18, 150725 мм"5 мкм; рухома фаза: |вода (0,225 95 ЕА)-АСМІ; В бо: 13 95-43 95, 11,2 хв. | СМ5: маса/заряд 368,0 (М--Н)". "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а») б ррт 8,74 (5, 2Н), 8,38 (5, 1Н), 7,52 (а, 1Н), 6,26 (й, 1Н), 5,84 (5, 2Н), 5,44 (5, 2Н), 4,91 (5, ЗН).
Наступні сполуки синтезували відповідно до схеми Е9 і процедури у прикладах 9А-9В із застосуванням відповідного вихідного матеріалу. За необхідності можна застосовувати стандартні методи введення і видалення захисної групи. спол.
Е9-13 5 М І СМ: маса/заряд 367,0 (МАНІ: ев, 'Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-44) б дм М с ррт 8,39 (5, 1Н), 7,90 (й, 1Н), 7,63 (а, 1Н), щі рез 7,59 (рів, 1Н), 6,43 (ї, 1Н), 6,29 (рі, 1Н), 2-(1Н-Піразол-1-ілуметил)-6-(1Н- 5,85 (5, 2Н), 5,18 (5, 2Н), 7,97 (8, ЗН); піразол-З3-іл)уметил)-4-метил-4Н- іазоло(5',474,5|піроло(2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е9-14 Ге) 5 -М ІСМ5: маса/заряд 383,0 М'АНІ" уче / Х М "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а4) б
НМ М ррт 8,41 (5, 1Н), 7,55-7,57 (т, 1Н), 6,64
М о М (а, 1Н), 6,51 (а, 1Н), 6,30 (5, 1Н), 5,48 (5,
М чи Н), 5,28 (5, 2Н), 4,37 (5, ЗН). 6-(1Н-Піразол-3-ілуметил)-4-метил-2-((2- оксо-2,3-дигідро-1Н-імідазол-1-іл)уметил)-4Н- іазоло(5',474,5|піроло(2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е9-15 5 М І СМ5: маса/заряд 412,0 МАНІ" ак ГК м 'Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-с0в) б. ррт / мМ 12,61 (бів, 1Н), 8,55 (5, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 4 т о М 7,58 (рів, 1Н), 7,13 (а, 1), 6,08 (а, 1),
ОМ Х МН 6,03 (5, 2Н), 5,30 (рів, 2Н), 4,24 (5, ЗН). 6-(1Н-Піразол-3-ілуметил)-4-метил-2-((3- нітро-1Н-піразол-1-іл)метил)-4,6-дигідро-5Н- іазоло(|5',474,5|піроло(2,3-4|Іпіридазин-5-он
Е9-16 5 М І СМ5: маса/заряд 382,0 МАНІ: акт ХХ м "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-йд) б / М М ррт 8,35 (5, 1Н), 7,53 (9, 2Н), 6,26 (рів, й т є) М 1Н), 5,71 (0, 1), 5,54 (5, 2Н), 5,44 (5, 2Н),
НОМ хо МН 4,33 (5, ЗН). 6-(1Н-Піразол-З3-ілуметил)-2-(З-аміно- 1Н-піразол-1-іл)уметил)-4-метил-4Н- іазоло(5',474,5|піроло(2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е9-17 5 М ЇСМ5: маса/заряд 366,9 |МЖНГ "Н ак / Х М ЯМР(400 МГц, МЕТАНОЛ-а4) б ррт 8,36
ТУ М (5, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 7,54 (рів, 1Н), 7,30 (5,
М й о М 1Н), 7,03 (5, 1Н), 6,26 (5, 1Н), 5,72 (5, 2Н),
Х МН 5,44 (5, 2Н), 4,33 (5, ЗН). 2-(1Н-Імідазол-1-іл)уметил)-6-((1 Н- піразол-З3-іл)уметил)-4-метил-4Н- іазоло(5',474,5|піроло(2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е9-18 5 М І СМ5: маса/заряд 368 МАНІ: мА г м 'Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б. ррт
М М 8,53 (рів, 1Н), 8,32 (5, 1Н), 7,81 (5, 1Н), 4 її ем 7,58 (бів, 1Н), 6,17 (5, 2Н), 6,07 (рів, 1Н),
Х МН 5,29 (рів, 2Н), 4,23 (5, ЗН). 2-(1Н-1,2,3-Триазол-1-ілуметил)-6-(1 Н- піразол-З3-іл)уметил)-4-метил-4Н- іазоло(5',474,5|піроло(2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е9-19 5 М ІЇ6-М5: маса/заряд 453 (Ма-Н)». ак ХМ М ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 56: 10,36 7 М Е (5, 1Н), 8,55 (5, 1Н), 8,07-7,84 (т, 2Н),
М М о пе 7,70 (, 1Н), 7,37 (5, 1Н), 7,00 (в, 1Н), 5,79
Ї ом, (5, 2Н), 5,45 (в, 2Н), 4,26 (5, ЗН), 2,01 (в,
Н)
Хм
Н
М-(6-(2-(1Н-Імідазол-1-іл)метил)-4- метил-5-оксо-4,5-дигідро-6Н- іазоло(|5',474,5|піроло|2,3-4|піридазин-6- іл)уметил)-5-фторпіридин-2-іл)уацетамід
Приклад 90. Синтез 2-((1Н-1,2,4-триазол-1-ілуметил)-6-(2-амінопіримідин-4-іл)метил)-4- метил-4Н-тіазоло|5,474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)-ону ! а о па Ов, о: ниви вив зано ом
М й тНЕств'є м м 2у0,, Месмосм м м со, ОМЕ | и р о | о 3) мавн,, ІОН Ї Геї Ев25 с сі 5. ек в. М - М, в. тм кат лСОН ев; Ме5сі, ЕМ пив; Но; п''к сі | о й Ж Ї о Я косо, ОМЕ М Ї те 5. у
Неі/діоксан п месм М | й 4 у
Стадія А. Синтез 2-хлор-4-метил-4Н-тіазолої|5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)-ону. До суміші 4-метил-4Н-тіазоло|5'4"74,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)-ону (З г, 14,5 ммоль) у сухому
ТНЕ (80 мл) краплями додавали ГІНМО5 (30,5 мл) за -65 "С. Після перемішування протягом 1 год. додавали розчин гексахлоретану (1,8 мл, 16 ммоль) у сухому ТНЕ (20 мл). Температуру реакційної суміші підвищували до -20 "С протягом З год. Потім суміш гасили насич. розчином
МНАСІ і перемішували за к. т. протягом 20 хв. Осад збирали за допомогою фільтрації та промивали за допомогою ЕОАс Кк! одержанням 3,5 Г 2-хлор-4-метил-4Н- тіазоло|5',474,5|піроло|2,3-4Я|Іпіридазин-5(6Н)-ону. І. С-М5 (Е5І): маса/заряд 241 (МН).
Стадія В. Синтез 4-метил-2-вініл-4Н-тіазоло(|5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)-ону.. - В атмосфері азоту до суміші 2-хлор-4-метил-4Н-тіазолої|5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)-ону (1,5 г, 6,2 ммоль) і трибутил(етеніл)станану (5,5 мл, 18,7 ммоль) у ОМЕ (30 мл) додавали
РДЯІ(РРз)4 (0,36 г, 0,31 ммоль). Реакційну суміш перемішували за 100 "С протягом 2 год. Потім суміш охолоджували і розбавляли за допомогою ЕОАс, промивали водою та сольовим розчином, висушували над безводн. Ма»25О4 і концентрували. Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, 0 - 10 95 Меон у ОСМ) з одержанням 1,4 г 4- метил-2-вініл-АН-тіазолої|5',47:4,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)-ону. І С-М5 (Е5І): маса/заряд 233 (МАН.
Стадія С. Синтез 4-метил-5-оксо-5,6-дигідро-4Н-тіазолої|5',474,5|піроло|2,3-4|піридазин-2- карбальдегіду. За -60 "С суміш 4-метил-2-вініл-4Н-тіазоло|5',4":4,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- ону (500 мг, 2,15 ммоль) у ОСМ/МесМм (500 мл, 1:1 за об'ємом) продували за допомогою Оз протягом 20 хв. Потім реакційну суміш гасили диметилсольфаном і концентрували з одержанням 500 мг 4-метил-5-оксо-5,6-дигідро-4Н-тіазоло(|5',474,5|піроло|2,3-4|піридазин-2- карбальдегіду. І С-М5 (Е5І): маса/заряд 235 (МАН).
Стадія ОЮ. Синтез 2-(гідроксиметил)-4-метил-4Н-тіазоло|5',47:4,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- ону. До суміші 4-метил-5-оксо-5,6-дигідро-4Н-тіазоло|5',474,5|піроло|2,3-4|піридазин-2- карбальдегіду (500 мг, 2,13 ммоль) у ЕН (3 мл) додавали Мавна (81 мг, 2,13 ммоль) за 0 "с.
Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 5 хв. Потім суміш виливали у насич. розчин МНА:СІ, екстрагували за допомогою ЕІЮАс. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над безводн. Ма»25О4 і концентрували. Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, 0 - 8 96 Меон у ОСМ) з одержанням 120 мг 2- (гідроксиметил)-4-метил-4Н-тіазоло|5',474,5|піроло(2,3-4|піридазин-5(6Н)-ону. ЇС-М5 (ЕБІ): маса/заряд 237 (МН).
Зо Стадія Е. Синтез 6-(2-хлорпіримідин-4-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-4-метил-4Н- тіазоло|5',474,5|піроло|2,3-4Я|Іпіридазин-5(6Н)-ону. До суміші 2-(гідроксиметил)-4-метил-4Н- тіазолої|5',474,5|піроло|2,3-4Я|Іпіридазин-5(6Н)-ону (200 мг, 0,85 ммоль) у ОМЕ (8 мл) додавали
К»СОз (351 мг, 2,54 ммоль). Після перемішування за 60 "С протягом 30 хв. додавали розчин 2- хлор-4-(хлорметил)піримідину (276 мг, 1,7 ммоль) у ОМЕ (2 мл). Реакційну суміш перемішували протягом ще 4 год., виливали у насич. розчин МНАСІ, екстрагували за допомогою ЕЮАСс.
Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над безводн. Ма»5бО.х і концентрували. Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, 0 - 8 Фо
Меон у ОСМ) з одержанням 160 мг 6-(2-хлорпіримідин-4-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-4-метил- 4Н-тіазоло|5',474,5|піроло(2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)-ону. ГО-М5 (Е5І): маса/заряд 363 (МАН) У.
Стадія Е. Синтез 6-(2-(біс(2,4-диметоксибензил)аміно)піримідин-4-іл)метил)-2- (гідроксиметил)-4-метил-4Н-тіазоло|5',474,5|піроло(2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)-ону. До суміші 6-(2- хлорпіримідин-4-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-4-метил-4Н-тіазолої|5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-
Б(6Н)-ону (160 мг, 0,44 ммоль) у МесСМ (5 мл) додавали біс(2,4-диметоксибензил)амін (280 мг, 0,88 ммоль) і АСОН (1 краплина). Реакційну суміш перемішували за 80 "С протягом ночі.
Реакційну суміш випарювали і залишок очищували за допомогою препаративної ТІ С (елюент: 59 МеонН у ОСМ) з одержанням 75 мг 6-(2-(біс(2,4-диметоксибензил)аміно)піримідин-4- ілуметил)-2-(гідроксиметил)-4-метил-4Н-тіазоло(|5',474,5|піроло(2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)-ону. І С-М5 (ЕБ5І): маса/заряд 644 (М.Н) ».
Стадія б. Синтез 6-((2-(біс(2,4-диметоксибензил)аміно)піримідин-4-іл)уметил)-2-(хлорметил)- 4-метил-4Н-тіазоло(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)-ону. За 0 "С до розчину 6-(2-(біс(2,4- диметоксибензил)аміно)піримідин-4-іл)уметил)-2-(гідроксиметил)-4-метил-4Н- тіазоло|5',474,5|піроло|2,3-4Я|Іпіридазин-5(6Н)-ону (75 мг, 0,12 ммоль) у ОСМ (5 мл) додавали
ЕзМ (0,16 мл, 1,16 ммоль) і М5СІ (0,05 мл, 0,58 ммоль). Суміш перемішували за к. т. протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЮОСМ, промивали за допомогою насич. розчином МНАСІ ії сольовим розчином, висушували над безводн. Маг5О4 і концентрували з одержанням 70 мг неочищеного продукту, що являє собою /-6-(2-(біс(2,4- диметоксибензил)аміно)піримідин-4-іл)уметил)-2-(хлорметил)-4-метил-4Н- тіазолої|5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)-он. ГО-М5 (Е5І): маса/заряд 662 (МН).
Стадія Н. Синтез 2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ілуметил)-6-(2-(біс(2,4- бо диметоксибензил)аміно)піримідин-4-іл)метил)-4-метил-4Н-тіазолої|5',474,5|піроло|2,3-
Фпіридазин-5(6Н)-ону. Суміш 4Н-1,2,4-триазолу (39 мг, 0,57 ммоль) і К»СОз (78 мг, 0,57 ммоль) у
ОМЕ (3 мл) перемішували за 6б0"С протягом 30 хв. Додавали 6-((2-(біс(2,4- диметоксибензил)аміно)піримідин-4-іл)уметил)-2-(хлорметил)-4-метил-4Н- тіазоло|5',474,5|піроло|2,3-4|піридазин-5(6Н)-он (75 мг, 0,11 ммоль) і перемішували протягом ще
ЗО хв. Суспензію виливали у насич. розчин МНаАСІ, екстрагували за допомогою ЕюАСс.
Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над безводн. Ма»5бО.х і концентрували. Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, 0 - 10 Фо
ОСМ у Меон) з одержанням 60 мго 2-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)уметил)-6-((2-(біс(2,4- диметоксибензил)аміно)піримідин-4-ілуметил)-4-метил-4Н-тіазолої|5',474,5|піроло|2,3- а|піридазин-5(6Н)-ону. ГО-М5 (Е5І): маса/заряд 695 (МН).
Стадія б. Синтез 2-((1Н-1,2,4-триазол-1-іл)метил)-6-(2-амінопіримідин-4-іл)метил)-4-метил- 4Н-тіазоло|5',474,5|піроло(2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)-ону. До суміші 2-((1Н-1,2,4-триазол-1-іл)метил)- 6-(2-(біс(2,4-диметоксибензил)аміно)піримідин-4-іл)уметил)-4-метил-4Н- тіазоло|5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)-ону (30 мг, 0,043 ммоль) у ЕЮН (2 мл) додавали
НОЇ (0,5 мл, 4 М у діоксані). Реакційну суміш перемішували за 80 "С протягом ночі. Потім суміш охолоджували і виливали у насич. розчин МансСоО»з, екстрагували за допомогою ЕюАс.
Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над безводн. Ма»5бО.х і концентрували. Залишок очищували за допомогою препаративної НРІ С з одержанням 8 мг 2- ((1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)метил)-6-(2-амінопіримідин-4-іл)уметил)-4-метил-4Н- тіазоло|5',4":4,5|піроло|2,3-4Іпіридазин-5(6Н)-ону. І С-М5 (ЕБ5І): маса/заряд 395 (МАН). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) 5 8,80 (5, 1Н), 8,62 (5, 1Н), 8,12--8,10 (т, 2Н), 6,60 (5, 2Н), 6,19 (а, 1Н), 6,01 (5, 2Н), 5,19 (5, 2Н), 4,26 (5, ЗН). спол.
Е9-31 5 М ІЇ6-М5: маса/заряд 394 (МаН)». ак / Х М І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) 6: 8,62
ТУ М (5, 1Н), 8,11 (9, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 7,36 (5,
М ї о М 1ТН), 6,99 (5, 1Н), 6,61 (5, 2Н), 6,18 (а, 1Н), 5,79 (5, 2Н), 5,19 (5, 2Н), 4,26 (5,
Х ф-но ну 2-(1Н-Імідазол-1-іл)уметил)-6-((2- амінопіримідин-4-іл)уметил)-4-метил-4Н- іазоло(5',474,5|піроло(2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)- он
Е9-32 5 М І 0-М5: маса/заряд 385 (М.Н). я І Х М ІН ЯМР (400 МГц, ОоМ5О-а6) б:
М М М У 11,32-11,28 (т, 2Н), 8,80 (5, 1Н), 8,59 (5,
М ї о КИ ТМН 1Н), 8,11 (5, 1Н), 6,01 (5, 2Н), 5,14 (5,
М, А Н), 4,26 (5, ЗН).
Ме; нН 2-ЦІН-1,2,4-Триазол-1-іл)метил)-4-метил- 6-((5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-3- іл)уметил)-4Н-тіазолої|5',474,5|піроло|2,3- а|Іпіридазин-5(6Н)-он
Приклад 10. Синтез сполуки Е10-ії
Схема Е10 9) но 5 п- 5 М
Кк вв сінМо5, пра ки вд,
М 6-5 М З
М Аг; ТНЕ, -789С М Аг (о) | о
Е10-ї Е10-її
Шляхом проведення реакції Е10-і з ГІНМО5 і альдегідом одержують сполуку Е10-ії, яку можна розділити за допомогою хіральної НРС або 5ЕС з одержанням двох енантіомерів.
Зо Застосовуваний у даному документі кожний із Аг: і Аго незалежно являє собою необов'язково заміщений 5- або б--ленний моноциклічний гетероарил.
Приклад 10А. Синтез (К)-6-((1Н-піразол-3-іл)метил)-2-(гідрокси(1 Н-піразол-З3-іл)метил)-4-
метил-4Н-тіазолої|5,474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(бН)-ону її / (5)-6-(1Н-піразол-3-іл)метил)-2- (гідрокси(1 Н-піразол-3-іл)уметил)-4-метил-4Н-тіазолої|5',4":4,5І|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)-ону ! 5 М ЖК 8. -М не 8. і о -у пу вв, тА в: в, я ще у ве, й сію пада и | С врнюнин Ї С 2 Ї ще ) бо о, У Мом 0-3 із т віб4 із т
Стадія А. Синтез 2-(гідрокси(1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-піразол-З-іл)метил)-4- метил-6-(1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-піразол-З3-іл)метил)-4Н- тіазоло|5',47:4,5|піроло|(2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)-ону. В атмосфері аргону до розчину 4-метил-6-(1- ((2-«триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-3-іл)уметил)-4Н-тіазолої|5',47:4,5|піроло|2,3- а|піридазин-5(6Н)-ону (0,5 г, 1,20 ммоль, 1 екв.) у ТНЕ (10 мл) повільно додавали ГІНМОЗ5 (1,0
М, 2,41 мл, 2 екв.) за -78 "С і реакційну суміш перемішували за -70 "С протягом 1 год. Потім розчин 1-(2-триметилсилілетоксиметил)піразол-3-карбальдегіду (816,97 мг, 3,61 ммоль, З екв.) у
ТНЕ (1 мл) додавали до реакційної суміші. Одержану суміш перемішували за -70 "С протягом 1 год. За допомогою ТІ С (петролейний етер:Е(ОАс-1:1) було показано, що утворилися дві нові плями. Реакційну суміш гасили за допомогою водн. розчину МНАСІ (5 мл) за -70 С їі потім нагрівали до кімнатної температури. Суміш розбавляли водою (10 мл) й екстрагували за допомогою ЕІЮОАс (8 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (10 мл) і висушували над Ма»5О»4. Розчинник концентрували іп масо. Залишок очищували за допомогою
СотрШави (від 10095 петролейного етеру до 10095 ЕЮАс) з одержанням неочищеного продукту (130 мг) у вигляді блідо-коричневої смоли, яку застосовували для наступної стадії без додаткового очищення. І СМ5: маса/заряд 643,2 МАНІ"
Стадія В. Синтез 6-(1Н-піразол-з-іл)метил)-2-(гідрокси(1Н-піразол-З3-іл)метил)-4-метил-4Н- тіазолої|5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)-ону. До розчину 2-(гідрокси(1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-3-іл)уметил)-4-метил-6-((1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-3-іл)метил)-4Н-тіазолої|5',474,5|піроло|2,3-4|піридазин- 5(6Н)-ону (0,13 г, 202,20 мкмоль, 1 екв.) у ОСМ (8 мл) додавали ТЕА (4,62 г, 40,52 ммоль, З мл, 200,38 екв.) з наступним додаванням НгО (500,00 мг, 27,75 ммоль, 0,5 мл, 137,26 екв.), потім реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 18 год., потім нагрівали до 40 "С протягом 18 год. За допомогою І СМ5 було показано, що вихідний матеріал був повністю витрачений. Реакційну суміш концентрували іп масио і залишок очищували за допомогою препаративної НРІС з одержанням необхідного продукту (20,5 мг). ЇСМ5: маса/заряд 382,9
Зо ІМАНІ "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6 ррт 12,72 (рг5, 1Н), 12,61 (Бг5, 1Н), 8,52 (5, 1Н), 7,56-7,62 (т, 2Н), 6,82 (рів, 1Н), 6,18 (а, 1Н), 5,99-6,09 (т, 2Н), 5,24-5,32 (т, 2Н), 4,19 (в, ЗН).
Стадія С. Синтез (К)-6-((1Н-піразол-3-іл)метил)-2-(гідрокси(1 Н-піразол-3-іл)метил)-4-метил- 4Н-тіазоло|5',474,5|піроло(2,3-4|піридазин-5(6Н)-ону і (5)-6-((1 Н-піразол-З3-іл)метил)-2- (гідрокси(1 Н-піразол-3-іл)уметил)-4-метил-4Н-тіазолої|5',4":4,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5(6Н)-ону.
Сполуку 6-(1Н-піразол-з3-іл)метил)-2-(гідрокси(1 Н-піразол-3-іл)метил)-4-метил-4Н- тіазоло|5',474,5|піроло|2,3-4Іпіридазин-5(6Н)-ону розділяли за допомогою ЕС. Умови здійснення ЕС: колонка являє собою ВАЇСЕЇ СНІКАЇ СЕ 0-Н (250 мм"30 мм, 5 мкм); рухома фаза: А: 55 95 002; В: 45 95 (0,1 95 МНіНгО у ЕЮН/хв. Шляхом розділення за допомогою ЗЕС одержували 2-К(В)-гідрокси(1Н-піразол-3-іл)уметил|-4-метил-6-(1 Н-піразол-3- ілметил)тіазоло|З3,4|піроло(1,3-4|Іпіридазин-5-он їі 2-((5)-гідрокси(1 Н-піразол-З3-іл)метил|-4-метил- 6-(1Н-піразол-3-ілметил)тіазоло!|З3,4|піроло|1,3-4|Іпіридазин-5-он. Один ізомер (44 мг): І СМ5: маса/заряд 383 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-да) б ррт 8,39 (5, 1Н), 7,61 (рг5, 1Н), 7,55 (ріг, 1Н), 6,34 (рів, 1Н), 6,25 (рів, 1Н), 6,18 (рів, 1Н), 5,44 (5, 2Н), 4,29 (5, ЗН). Інший ізомер (4,1 мг): (СМ: маса/заряд 383 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а») 6 ррт 8,40 (5, 1Н), 7,59 (бів, 1Н), 7,54 (рев, 1Н), 6,34 (рів, 1Н), 6,26 (ргв, 1 Н), 6,19 (рів, 1 Н), 5,44 (5, 2Н), 4,29 (5, ЗН).
Приклад 108. Синтез 6-(1Н-піразол-З3-іл)метил)-2-(дифтор(1 Н-піразол-3-іл)уметил)-4-метил- 4,6-дигідро-5Н-тіазоло|5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5-ону но (о) з ем 5 ем о М- М М о М М М / о | о хо рем, / о | о по 0-5 фл Е1О-6 фи
К/ в -М ще
ВАБТ,ОСЕ, 5 9 дев, з ем
М-8М о М ке ТЕАОСМ дев, / о | в) ' - Я ( (Я Ж - -- 5 М М
Хм о М М
Я шк ре
Е10-7 о 108
Стадія А. 3-(6-(1-(М, М-Диметилсульфамоїл)-1Н-піразол-3-іл)уметил)-4-метил-5-оксо-5,6- дигідро-4Н-тіазолої|5',4"4,5|піроло|2,3-д|Іпіридазин-2-карбоніл)-М, М-диметил-1 Н-піразол-1- сульфонамід. До суміші 3-(2-(1-(М, М-диметилсульфамоїл)-1Н-піразол-з-іл)(гідрокси)метил)-4- метил-5-оксо-4,5-дигідро-6Н-тіазоло|5',4":4,5|піроло2,3-4|піридазин-б-іл)уметил)-М, М-диметил- 1Н-піразол-1-сульфонаміду (50 мг, 83,80 мкмоль, одержаного подібно до Е10-1) у ОСМ (1,5 мл) додавали МпоО»5 (72,85 мг, 838,00 мкмоль) і суміш перемішували за 15 "С протягом 1,5 години.
Реакційну суміш фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням неочищеного продукту (60 мг, неочищений). І СМ5: маса/заряд 595,1 (М--Н)". "Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 8,34 (5, 1Н), 8,12 (й, 1Н), 7,90 (а, 1), 7,41 (а, 1Н), 6,38 (0, 1Н), 5,54 (5, 2Н), 4,49 (5, ЗН), 3,10 (5, 6Н) 2,93 (5, 6Н).
Стадія В. 3-((2-((1-(М, М-Диметилсульфамоїл)-1Н-піразол-3-ілудифторметил)-4-метил-5-оксо- 4,5-дигідро-6бН-тіазоло(|5,474,5|піроло|2,3-4Я|Іпіридазин-6-ілуметил)-М, М-диметил-1 Н-піразол-1- сульфонамід. До розчину 3-(6-(1-(М, М-диметилсульфамоїл)-1Н-піразол-3-іл)уметил)-4-метил-5- оксо-5,6-дигідро-4Н-тіазолої(5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-2-карбоніл)-М, М-диметил-1 Н- піразол-1-сульфонаміду (240 мг, 403,60 мкмоль) у ОСЕ (4 мл) додавали ВА5Т (1,34 г, 6,05 ммоль, 1,33 мл) і суміш перемішували за 50 "С протягом 12 год. Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном (20 мл) і промивали насиченим розчином МанНсоз (10 мл " 2), висушували над безводним Маг5О.:, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням неочищеного продукту (300 мг, неочищений), який застосовували на наступній стадії без додаткового очищення. І СМ: маса/заряд 617,1 (МАН).
Стадія С. 6-(1Н-Піразол-3-ілуметил)-2-(дифтор(1Н-піразол-з3-іл)метил)-4-метил-4,6б-дигідро-
БН-тіазоло|5',474,5|піроло|(2,3-4|Іпіридазин-5-он. До суміші 3-((2-(1-(М, М-диметилсульфамоїл)- 1Н-піразол-3-ілудифторметил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-6бН-тіазолої|5',4":4,5|піроло|2,3- а|піридазин-6б-іл)уметил)-М, М-диметил-1 Н-піразол-1-сульфонаміду (240 мг, 163,47 мкмоль) у
ОСМ (2 мл) додавали ТЕА (2,07 г, 18,15 ммоль, 1,34 мл) і суміш нагрівали до 50 "С протягом 5 год. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою препаративної НРІ С (колонка: Адеіа АЗВ 150725 мм"5 мкм; рухома фаза: |вода (0,05 95 НОСЇ)-
АСМІ; В бо: 30 95-60 95, 8 хв.) з одержанням необхідного продукту (3,9 мг, вихід 5,45 95, чистота
Зо 92 95) у вигляді білої твердої речовини. Г/СМ: маса/заряд 403,1 (МН). "Н ЯМР (400 МГц,
ОМ50-дв) б 8,67 (5, 1Н), 7,95 (5, 1Н), 7,61 (5, 1Н), 6,72 (5, 1Н), 6,16 (5, 1Н), 5,36 (5, 2Н), 4,28 (5,
ЗН).
Приклад 100. Синтез 2-(1-(1Н-піразол-З-іл)етил)-6-(1 Н-піразол-3-іл)метил)-4-метил-4,6- дигідро-5Н-тіазолої|5',4"74,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5-ону о НС. он (о) зе, о М в, Ме ее / СТ сан нн шини ве / о т Акя / о т Ак Го Кн
Е10-6 9 Е10-9 97 10-10
Стадія А. 3-((2-(1-(1--М, М-Диметилсульфамоїл)-1Н-піразол-3-іл)-1-гідроксиетил)-4-метил-5- оксо-4,5-дигідро-6бН-тіазоло|5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-6-іл)метил)-М, М-диметил-1 Н- піразол-1-сульфонамід. До розчину 3-(6-(1-(М, М-диметилсульфамоїл)-1Н-піразол-3-ілуметил)- 4-метил-5-оксо-5,6-дигідро-4Н-тіазоло|5',4"7:4,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-2-карбоніл)-М, М-диметил- 1Н-піразол-1-сульфонаміду (160 мг, 269,07 мкмоль) у ТНЕ (3 мл) додавали СНЗМОВг (З М, 179,38 мкл) і реакційну суміш перемішували за 0 "С протягом З год. Реакційну суміш виливали у насичений розчин МНАСІ (10 мл) за 0 "С, екстрагували етилацетатом (20 мл " 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (10 мл), висушували над безводним Ма2504, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі (І5СОФ; колонка для флеш-хроматографії ЗерагіазпФ з 12 г силікагелю, елюент: градієнт 0 -«- 90 95 етилацетат/петролейний етер за 40 мл/хв.) з одержанням необхідного продукту (50 мг, 81,87 мкмоль). Ї/СМ5: маса/заряд 611,1 (МеАН)».
Стадія В. /2-(1-"1Н-Піразол-З3-іл)етил)-6-(1 Н-піразол-3-іл)уметил)-4-метил-4,6-дигідро-5Н- тіазоло|5',474,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5-он. До суміші 3-((2-(1-(1-(М, М-диметилсульфамоїл)-1 Н- піразол-3-іл)-1-гідроксиетил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-6Н-тіазоло|5',474,5|піроло|2,3- а|піридазин-6б-іл)уметил)-М, М-диметил-1 Н-піразол-1-сульфонаміду (50 мг, 81,87 мкмоль) у ОСЕ
(0,5 мл) додавали ЕЇЗ5ІН (19,04 мг, 163,75 мкмоль, 26,15 мкл) за 0 "С з наступним додаванням
ТЕА (1,54 г, 13,51 ммоль, 1 мл, 164,96 екв.) і перемішували за 0 "С протягом 1 год. Суміш нагрівали до 50 "С протягом ще 1 год. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску.
Залишок очищували за допомогою препаративної НРІ С (колонка: Адеіа АБВ 150725 мм"5 мкм; рухома фаза: І|вода (0,05 95 НСІ)-АСМІ; В Фе: 25 95 - 55 95, 7 хв.) з одержанням 7,0 мг необхідного продукту. Ї СМ5: маса/заряд 381,2 (МАН). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОр) 5 8,46 (5, 1Н), 8,15 (а, 2Н), 6,78 (а, 1), 6,74 (а, 1Н), 5,60 (5, 2Н), 5,00 (9, 1Н), 4,33 (5, ЗН), 1,94 (й, ЗН).
Приклад 100. Синтез 6-(1Н-піразол-3-іл)уметил)-4-метил-2-(1Н-піразол-З-карбоніл)-4,6- дигідро-5Н-тіазолої|5',4"74,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-5-ону (е)
З М о
ОМ М М З М что ево - ОЛЕАЮСЕ и и л / б | о М НМА м
Х М. ро; т Ге) М
Е10-6 дн 10-14 Х мн
Стадія А. 4-Метил-2-(1Н-піразол-3-карбоніл)-6-(1 Н-піразол-З-ілметил)тіазоло|3,4|піроло|(1,3- а|піридазин-5-он. До розчину 3-(6-(1-(М, М-диметилсульфамоїл)-1Н-піразол-з3з-іл)уметил)-4- метил-5-оксо-5,6-дигідро-4Н-тіазолої|5',47:4,5|піроло|2,3-4|Іпіридазин-2-карбоніл)-М, М-диметил- 1Н-піразол-1-сульфонаміду (50 мг, 84,08 мкмоль) у ОСЕ (1,5 мл) додавали ТЕА (2,31 г, 20,26 ммоль, 1,5 мл) і реакційну суміш нагрівали до 50 "С протягом 12 год. Реакційну суміш концентрували під вакуумом. Залишок очищували за допомогою препаративної НРІС з одержанням 6,0 мг необхідного продукту. СМ: маса/заряд 381,1 (МАН). "Н ЯМР (400 МГЦ,
ОМ50-дв) б 8,72 (5, 1Н), 7,96 (9, 1Н), 7,64 (а, 1), 7,49 (9, 1Н), 6,19 (й, 1Н), 5,37 (в, 2Н), 4,38 (5,
ЗН).
Приклад 11. Аналіз мутантної РКК
Процедура
Розчин РКК або мутантного ферменту РКЕ розбавляли у реакційній суміші, яка містить їх буфер (100 мм КСІ, 50 мМ Тті5 з рН 7,5, 5 мМ МоОсіг), а також РЕР (конц. залежить від ферменту), 180 мкМ МАБН, 0,5 одиниці І ОН, 1 мМ ОТТ, 0,03 95 В5А; вказані кінцеві концентрації для аналізу після 1,11-кратного розведення.
Спочатку додавали у лунки 2 мкл тестованої сполуки, а потім додавали 180 мкл реакційної суміші.
Об'єднували реакційні суміші з тестованою сполукою, за винятком АОР, і планшети зберігали протягом 60 хвилин за кімнатної температури.
Зо Додавали 20 мкл АОР для ініціації реакції за кімнатної температури і прогресування реакції вимірювали у вигляді змін у поглинанні за довжини хвилі 340 нм за кімнатної температури.
Одержання тестованої сполуки:
Одержували вихідний розчин тестованої сполуки з 100х концентрацією у 100 95 ЮМ5О (10
ММ)
Одержували 1-3 розведення для 11 точок (тобто 50 мкл з першою концентрацією додавали до 100 мкл 100 95 ОМ5О з одержанням 3,33 мМ, 50 мкл даного розчину додавали до 100 мкл
ОМ5О з одержанням 1,11 мМ і так далі) 1-00 розведень у аналізі (2 мкл у 200 мкл) забезпечували вихідну концентрацію, що становить 100 мкМ, яка зменшувалася З-кратно для 11 точок.
Буфер для аналізу: 100 мМ КСІ, 50 мМ Тті5 7,5, 5 мМ Мосі2, 1 мМ От, 0,03 95 ВБА
Реакційна суміш: мутантний фермент РКЕ: 40-400 нг/лунка; АОР: 0,2-1,65 мМ; РЕР: 0,1-0,5 мкм; МАОН:180 мкм; ГОН: 0,5 одиниці (Ме у ЗБідта 59023); ОТТ: 1 мМ; ВЗА: 0,03 95.
Приклад 12. Одноточковий аналіз активації РКК УМТ у відсотках
Сполуку, описану в даному документі, розбавляли за допомогою ОМ5О і піддавали тестуванню за концентрації 1 мкМ. Фермент розбавляли у розчині для ферменту, який містить їх буфер (100 мМ КСІ, 50 мМ Тгтгі5 з рН 7,5, 5 мМ Мосі»), а також РЕР (конц. залежить від ферменту), 180 мкМ МАБН, 0,5 одиниці І ОН, 1 мМ ОТТ, 0,03 95 В5А; вказані кінцеві концентрації для аналізу після 1,11-кратного розведення.
Спочатку додавали у лунки 2 мкл розчину сполуки, а потім додавали 180 мкл розчину для ферменту. Розчини для аналізу об'єднували, за винятком АОР, і планшети зберігали протягом 60 хвилин за к. т. Додавали 20 мкл АОР для початку аналізу та результати аналізу оцінювали із застосуванням 00340. Аналіз проводили за кімнатної температури.
Кінцева концентрація: РКК ул (100 нг/лунка), Тгі5 з рН 7,5 (50 мМ), КСІ (100 мМ), Мосіг» (5 мМ), АОР (0,48 мМ), РЕР (0,15 мм), МАСН (180 мкм), ГОН (0,5 одиниці, Зідта 59023), ОТТ (1
ММ) і ВЗА (0,03 б).
Приклад 13. Одноточковий аналіз активації РКК К5100 у відсотках
Сполуку, описану в даному документі, розбавляли за допомогою ОМ5О і піддавали тестуванню за концентрації 1 мкМ. Фермент розбавляли у розчині для ферменту, який містить 1Тх буфер (100 мМ КСІ, 50 мМ Ттгі5 з рН 7,5, 5 мМ МоОсі2), а також РЕР (конц. залежить від ферменту), 180 мкМ МАБН, 0,5 одиниці І ОН, 1 мМ ОТТ, 0,03 95 В5А; вказані кінцеві концентрації для аналізу після 1,11-кратного розведення.
Спочатку додавали у лунки 2 мкл розчину сполуки, а потім додавали 180 мкл розчину для ферменту. Розчини для аналізу об'єднували, за винятком АОР, і планшети зберігали протягом 60 хвилин за к. т. Додавали 20 мкл АОР для початку аналізу та результати аналізу оцінювали із застосуванням 00340. Аналіз проводили за кімнатної температури.
Кінцева концентрація: РКК К5100 (40 нг/лунка), Тгіз з рН 7,5 (50 мМ), КСІ (100 мм), Мосіг» (5 мМ), АОР (0,2 мМ), РЕР (0,11 мм), МАСН (180 мкМ), ГОН (0,5 одиниці, Зідта 59023), ОТТ (1 мм) і ВБА (0,03 Об).
Приклад 14. Одноточковий аналіз активації РКК К5З32МУ у відсотках
Сполуку, описану в даному документі, розбавляли за допомогою ОМ5О і піддавали тестуванню за концентрації 1 мкМ. Фермент розбавляли у розчині для ферменту, який містить їх буфер (100 мМ КСІ, 50 мМ Тгтгі5 з рН 7,5, 5 мМ Мосіг), а також РЕР (конц. залежить від ферменту), 180 мкМ МАБН, 0,5 одиниці І ОН, 1 мМ ОТТ, 0,03 95 В5А; вказані кінцеві концентрації для аналізу після 1,11-кратного розведення.
Спочатку додавали у лунки 2 мкл розчину сполуки, а потім додавали 180 мкл розчину для ферменту. Розчини для аналізу об'єднували, за винятком АОР, і планшети зберігали протягом 60 хвилин за к. т. Додавали 20 мкл АОР для початку аналізу та результати аналізу оцінювали із застосуванням 00340. Аналіз проводили за кімнатної температури.
Кінцева концентрація: РКК К5З2УМ (100 нг/лунка), Ттгіз з рН 7,5 (50 мМ), КСІ (100 мМ), МосІ2 (5 мМ), АОР (0,36 мм), РЕР (0,1 мм), МАСН (180 мкМ), І ОН (0,5 одиниці, Зідта 59023), ОТ (1
ММ) і ВЗА (0,03 б).
Приклад 15. Одноточковий аналіз активації РКК ТЗ384М у відсотках
Сполуку, описану в даному документі, розбавляли за допомогою ОМ5О і піддавали
Зо тестуванню за концентрації 1 мкМ. Фермент розбавляли у розчині для ферменту, який містить їх буфер (100 мМ КСІ, 50 мМ Тгтгі5 з рН 7,5, 5 мМ Мосіг), а також РЕР (конц. залежить від ферменту), 180 мкМ МАБН, 0,5 одиниці І ОН, 1 мМ ОТТ, 0,03 95 В5А; вказані кінцеві концентрації для аналізу після 1,11-кратного розведення.
Спочатку додавали у лунки 2 мкл розчину сполуки, а потім додавали 180 мкл розчину для ферменту. Розчини для аналізу об'єднували, за винятком АОР, і планшети зберігали протягом 60 хвилин за к. т. Додавали 20 мкл АОР для початку аналізу та результати аналізу оцінювали із застосуванням 00340. Аналіз проводили за кімнатної температури.
Кінцева концентрація: розчинний РКК Т384М (300 нг/лунка), Тгі5 з рН 7,5 (50 мМ), КСІ (100
ММ), МосІ2 (5 мМ), АОР (0,08 мМ), РЕР (0,23 мМ), МАОСН (180 мкМ), ІОН (0,5 одиниці, Зідта 59023), ОТТ (1 мМ) і В5А (0,03 95).
Приклад 16. Очищення еритроцитів (КВС)
У пробірки К"ЕЮОТА збирали свіжу кров, відібрану у здорових добровольців. Цільну кров осаджували шляхом обертання за 500 д протягом 10 хвилин. Відрізають отвір у мішку для трансфузії фільтра Мео для лейкоредукції від Ригесеї! (Гізпег МСО267633) на один (1) дюйм вище, ніж фільтр. Приєднують 10 мл циліндр шприца до вирізаних трубок, що залишилися, приєднаних до фільтра Мео. Шар плазми крові видаляли від осаду цільної крові й осад ресуспендували у 2х об'єму фосфатно-сольового буферного розчину (РВ5). Переносять 9 мл ресуспендованого осаду клітин крові у приготовлений 10 мл шприц, який приєднаний до фільтра Мео. Забезпечують потік під дією гравітації цільної крові через фільтр, доти, поки вся рідина не пройде через верхні трубки у диск фільтра. Приєднують поршень шприца, видаляють шприц із затискача та змінюють напрямок фільтрування фільтра, потім за допомогою поршня вводять повітря через систему фільтра зі шприцом. Із застосуванням нового 5 мл шприца видаляють фільтровані КВС з мішка через отвір для шприца і переносять очищені КВС у 5 мл пробірку з ковпачком, що защіплюється, яка була інкубована на льоду. Піддають обертанню 5 мл пробірку з ковпачком, що защіплюється, за 500 д протягом 10 хвилин за 15 "С, аспірують супернатант і ресуспендують у АСАМ (1х РВ5, 1 95 глюкози, 170 мг/л аденіну, 5,25 г/л маніту) за щільності 4 х 109 клітин/мл.
Приклад 17. Клітинний аналіз щодо АТР
Для клітинних аналізів щодо АТР сполуку, описану в даному документі, одержували у 100 Фо бо ОМ5О у вигляді 10 мМ вихідного розчину. Здійснювали послідовні розведення (1:4) у 96-
лунковому планшеті для зберігання з М-подібними лунками, а потім додавали 1:100 у 96-лункові планшети з М-подібними лунками, що містять АЗАМ. КВС розбавляли у середовищі АСАМ до щільності 1 х 107 клітин/мл перед додаванням 90 мкл/лунка у чорні планшети з прозорим дном для аналізу (кінцева концентрація сполуки за концентрації ОМ5О 0,1 95). Планшети для аналізу закривали із застосуванням покриттів з алюмінієвої фольги й інкубували протягом ночі за 37 "С у камері зі зволоженою атмосферою. Рівні АТР зчитували із застосуванням СеїІ-Піег-с1о (Рготеда).
Описавши таким чином деякі аспекти декількох варіантів здійснення, слід розуміти, що різні зміни, модифікації та удосконалення будуть очевидні спеціалістам в даній галузі. Такі зміни, модифікації та удосконалення призначені для включення як частини даного винаходу та призначені для включення в межі сутності та обсягу даного винаходу. Відповідно, вищевказані опис і графічні матеріали наведені лише як приклад.

Claims (2)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука, вибрана з наступних: Кк й ві їх3 рі ве
5. -М (ВР) 5 -5М Ге! М и и и вгб-- М ра н ра о) еР 1 1 (кр) т (І) к ; (1) ві в) ВЕ (ва Є а (ве) 5 -Мо М ри. й КИ Ин М да: що М а Ке Ці о І, й п (Мі в ; (М) або її фармацевтично прийнятна сіль, де: В' являє собою С:-Слалкіл, О незалежно являє собою б-членний гетероарил, вибраний із групи, яка складається з: п УЖЕ їК і» (Кз, Кагу ца Ж М зер у з й і ; ВА" незалежно являє собою водень, галоген, -СМ, -ОН8е», -М(В 2)», -М(В2)С(-О)В8, -ФЩ(-О)М(А 2)» або -С1-Сзалкіл, кожний варіант В? незалежно являє собою водень, -С1-Сзалкіл або -ОН, кожний варіант Бе" незалежно являє собою водень або -С:-Сзалкіл, кожний варіант ВЗ незалежно являє собою -С1-Сдаалкіл, ДВга являє собою водень і п дорівнює 0, 1 або 2, як дозволяє валентність; кожний із 2 і КЕ? являє собою водень; кожний із Ві і Ех являє собою водень; або як альтернатива Б) і ЕХ, взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, можуть утворювати С-О; кожний варіант ВР незалежно являє собою водень, галоген або С.і-Сзалкіл, необов'язково заміщений -ОН; а дорівнює 0, 1 або 2; і Ве являє собою водень або -С:-Сзалкіл.
2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В'"Є являє собою водень або -СНз.
3. Сполука за п. 1 або 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний варіант КР незалежно являє собою водень, Е або -СН2ОН.
4. Сполука за будь-яким із пп. 1-3 або її фармацевтично прийнятна сіль, де б-членний моноциклічний гетероарил, представлений ОС), вибраний із наступного:
(-" Й па -м о (в А п .
5. Сполука за будь-яким із пп. 1-3 або її фармацевтично прийнятна сіль, де б-членний моноциклічний гетероарил, представлений СО), являє собою (Кв н п:
6. Сполука за будь-яким із пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний варіант К" незалежно являє собою водень, Сі, Вг, ЕР, -СНз, -СМ, -МНг, -МНОН», -МН-ОН, -М(СНвз)», - МНО(-О)СН»з, -ОСН»з або -С(-О)МН».
7. Сполука за будь-яким із пп. 1-6 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЕ" являє собою метил.
8. Сполука за будь-яким із пп. 1-7 або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний із К) і Кк з'єднаний один з одним з утворенням -0.
9. Сполука за будь-яким із пп. 1-7 або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний із ВІ і Вк являє собою водень.
10. Сполука за будь-яким із пп. 1-9, де д дорівнює 0 або 1.
11. Сполука за будь-яким із пп. 1-10, де п дорівнює 0 або 1.
12. Сполука за п. 1, вибрана з групи, яка складається з: ледь щи чин С м Й і - М мої Мем МУ і / Му. М Мк 5 Мк 5 Мк 5 Нам 7 Нам Нам Х н у Х У зи т У зе У У зе у- М 3 Ли ев Є ото Ме 8 Ме, 5 Ме 5 Е МН» с- хх х пе Ве но м (є Н М с н ну й мМ ХУ й мо" щ у мМ М 8 Ме 5 Мк 8 -о Е на сі те ном З М Н Х н 2 Н І) о ц мМ Ко о щи; І); о | мМ Мк 5 Ме 5 Ме 5 М М ак н ох н ще н -мло і М -Мош і М -/о і М М М М М М М М м7 м У М ХАЙ м у М Й ша 3 Й М З М 5 Мк 5
(о) МН Н М пе Н (в НМ Н (Ф) М |! Маг 8 Мей Св Ме 8 Н -о М Ше 7 во м н м н во Н о |і М йо | -ЖМо. і М о М м" З Й і Я ен г й о м їх / у Й м у 3 Й м ) Мк 8 | Ме 5 Ме 5 н М-- М / ЖК Н о- и ц (є; М ту що і Н а | ще м ще ); М М Й М Х |, 3 Й М Х / у ХАЙ Ми ; ! Маг 8 Ме 8 , Ме з , ; Н Е щш Шо Ше НМ й. н НМ Н 2 Х | Н но м | що ох і ще 5. М нок є ЛУ иа, ев, Мах 5 Ме 8 Ме 8 з в --М 7 Х | ОТ о Н нм А М " ще З З М М Ко. Щі « М М м Х Й ев К мох Й М ХАЙ щ Ме 8 Мк з ,; , з 5 М М- у / Х М 5 М 8 - нм м М хм м-- Су 9 у ним М НМ. М й | о и х Мне - т М м ом в: | ш-е/ ЕМ З М НМ тт Не що том Х о; м ем ня м ре Ше: Го ХМ й-кн Іо и Н ном М щ ше/ МН з в чем пот М / ХМ мМ 5 М 5 зем кошт вя, -- Е Ма Х М Ма Х М | М Е М й Го щ 9 Мн Н
М Ге) / М '/ М 8 -М ГУ М Е 5 М М Х І М М ск М Х І ше: / М М | О М т М / Х М нм А м о 7; і М М М оди Й Мне Н М й З М 5 М я ОЗ І м МА М А М хаМ Й о М М її о М ХМ й-кн. М й-кн, М і М або її фармацевтично прийнятна сіль.
13. Сполука за п. 1, яка являє собою: Х н Що (о) і, мМ 5 Ме 5 ! або її фармацевтично прийнятна сіль.
14. Сполука за п. 1, яка являє собою: Нам Х Н п; о | мМ Мо 5 або її фармацевтично прийнятна сіль.
15. Сполука за п. 1, яка являє собою: М 0-й / й о | н М М М М 5 або її фармацевтично прийнятна сіль.
16. Сполука за п. 1, яка являє собою: 5 М кеВ Е Е | о М Х НЬМ або її фармацевтично прийнятна сіль.
17. Сполука за п. 1, яка являє собою: 5 М ро М мн, М або її фармацевтично прийнятна сіль.
18. Сполука за п. 1, яка являє собою: З М Ми М М не зв о Е о йИ МН с, з або її фармацевтично прийнятна сіль.
19. Фармацевтична композиція, яка містить ефективну кількість сполуки за будь-яким із пп. 1-18 або її фармацевтично прийнятної солі і фармацевтично прийнятний носій.
20. Спосіб збільшення тривалості життя еритроцитів (КВС), який передбачає приведення еритроцитів у контакт із ефективною кількістю (1) сполуки за будь-яким із пп. 1-18 або її фармацевтично прийнятної солі або (2) фармацевтичної композиції за п. 19.
21. Спосіб за п. 20, де сполуку або фармацевтичну композицію екстракорпорально додають безпосередньо до цільної крові, що містить еритроцити, або до еритроцитарної маси, що містить еритроцити.
22. Спосіб за п. 21, де сполуку або фармацевтичну композицію вводять суб'єкту, в організмі якого містяться еритроцити.
23. Спосіб регуляції рівнів 2,3-дифосфогліцерату в крові, який передбачає приведення крові у контакт із ефективною кількістю (1) сполуки за будь-яким із пп. 1-18 або її фармацевтично прийнятної солі або (2) фармацевтичної композиції за п. 19.
24. Спосіб лікування анемії у суб'єкта, який передбачає введення суб'єкту ефективної кількості (1) сполуки за будь-яким із пп. 1-18 або її фармацевтично прийнятної солі або (2) фармацевтичної композиції за п. 19.
25. Спосіб за п. 24, де анемія являє собою дизеритропоетичну анемію.
26. Спосіб лікування гемолітичної анемії у суб'єкта, який передбачає введення суб'єкту ефективної кількості (1) сполуки за будь-яким із пп. 1-18 або її фармацевтично прийнятної солі або (2) фармацевтичної композиції за п. 19.
27. Спосіб за п. 26, де гемолітична анемія являє собою спадкову і/або вроджену гемолітичну анемію, набуту гемолітичну анемію або анемію, яка є складовою мультисистемного захворювання.
28. Спосіб лікування серпоподібноклітинної анемії у суб'єкта, який передбачає введення суб'єкту ефективної кількості (1) сполуки за будь-яким із пп. 1-18 або її фармацевтично прийнятної солі або (2) фармацевтичної композиції за п. 19.
29. Спосіб лікування дефіциту піруваткінази (РКО) у суб'єкта, який передбачає введення суб'єкту ефективної кількості (1) сполуки за будь-яким із пп. 1-18 або її фармацевтично прийнятної солі або (2) фармацевтичної композиції за п. 19.
30. Спосіб лікування таласемії, спадкового сфероцитозу, спадкового еліптоцитозу, абеталіпопротеїнемії або синдрому Бассена-Корнцвейга, серпоподібноклітинної анемії, Зо пароксизмальної нічної гемоглобінурії, набутої гемолітичної анемії або анемії при хронічних захворюваннях у суб'єкта, який передбачає введення суб'єкту ефективної кількості (1) сполуки за будь-яким із пп. 1-18 або її фармацевтично прийнятної солі або (2) фармацевтичної композиції за п. 19.
31. Спосіб лікування таласемії у суб'єкта, який передбачає введення суб'єкту ефективної кількості (1) сполуки за будь-яким із пп. 1-18 або її фармацевтично прийнятної солі або (2) фармацевтичної композиції за п. 19.
32. Спосіб за п. 31, де таласемія являє собою бета-таласемію.
33. Спосіб активації мутантної форми піруваткінази К (РКК) в еритроцитах у суб'єкта, який потребує цього, який передбачає введення суб'єкту ефективної кількості (1) сполуки за будь- яким із пп. 1-18 або її фармацевтично прийнятної солі або (2) фармацевтичної композиції за п.
19.
34. Спосіб активації піруваткінази К (РКК) дикого типу в еритроцитах у суб'єкта, який потребує цього, який передбачає введення суб'єкту ефективної кількості (1) сполуки за будь-яким із пп. 1- 18 або її фармацевтично прийнятної солі або (2) фармацевтичної композиції за п. 19.
35. Спосіб збільшення кількості гемоглобіну у суб'єкта, який потребує цього, який передбачає введення суб'єкту ефективної кількості (1) сполуки за будь-яким із пп. 1-18 або її фармацевтично прийнятної солі або (2) фармацевтичної композиції за п. 19.
м ну «і сит га й мая й Мак С и я г ї й З Ся ; Е; Є Гоше ВИ ке г ї С и ше не Я син х ї А І у с. ей. С ана 5 тю я Бе пн сонета і ка а х її С хо зах зво й ни прий каві дерен я т фе ч 5 не Й щ-К Ме А. Дж кої.
«В. у ра ши вия г поді у я г й-о я г кни ще щи їх ден шк ша в х Н з Е -К Кк і Ба -6 г: КІ , вк, В і шк 4 І шиття ж ша не Б сосок :. г й з я а и цк пені і шк т хз ері ті Ж жк Що в Хв ная сх. г ех т їе Е в що я Му тая Я ож ся 7 щ. шия не Ї я моду лак р ред Чі па вн я т з зв, рені що уж ї лу шия КВ Кит но нм, мин ще У дей ше Я в ле ІЗ ре " 5 роз Ди 1 я жк ик Б пні пе и: ле Фе Ка Ж їх Рішен й х Мч дз У ; шо ел и я ни в сина нн и ї ЩО я ре по й как яю ий ях сте она - З сиве М ше Я КО Ж З хну є я я У гине ноя цу мн іч дев шк що в шк що
Фіг. 1
- Таблиця з проміжними спочуками. застосованими у поикладах 1-5 Спету Снцтезповмікнихспедтко 00000000
ЯН. Жжнтез проміжних сполук : прикладах ї - : ГЕН? че ОМЕ- Е : з 8 МА, СМ КОТ. Мов : Н І іо Я ВУ ЕК ОВК ЙО А і ХОМ Хо ВБЕОНоЮтТ б , :
: 3. гей в т бат кдд товкткктнк кати сх «В : ма о ши р 21 Менні Мн : : а ЗУСВгу ев, ОС : КУТ т попе а а п ян Н оВІЖ чн і : - г. г ї : ЧК с со ї ше, тутаонітотуют М : м ммс і тод. в : : з о мн рн Е : ФО зумов вт - се : ізн нов з оо о й ін по п п п пі поп поп пан ГЕО ! он с Е : Е м і рови і Е Н і є пе ЗО з СМ їх г рай Е Н Н і анна он 5 : ! ож А : ні тя р-А1В Ї я ік ве : : Е пу. 00 тиСьмантня я Е Н й АНА ТЕ пк Ї Е в зве; Рея СМ. й Е
НМ. пк рю Ї ї У : | Тіма. АВМ, ВРО ССЬ неповання з ворот мовним Е У кр ФІ ГЯВАС-Н, ТНЕ дн В : їх М пд я х : Зх ї Е -фп - ЗОН ВТБА СМ тіче ще Е ЕІ : ра НіВсесво, ОМА рас : : роя ТЕ не, і Ї Ї Ї є сдлллхлнок. т. З ТОД. Воду ак дня Ве Ї ном 2385, АІВМ, СС й : Н й іо Н : ВЕРСІЯ гол, Е нх: Же и мим в п п п они ї реа ЖК ї що ї Її я й з мавнусяоіа й : : є Я пот» тТНЕвЬО г ке ис : Я пт Ї Н Е яд й 2) СВ еРНя ще Е : їй ОМ ВЕ ї Кт-о о, ЗМ щНаННс я Н : й Ме Ос італ 5 У : іден ; і "к ї в Н ШЕ: І МУ. АНМ Ін и Н шо | п М ткіАН, ТЕО . Кох ї Х ПЕ АИЙЙ Яни Н че ча: нин : роту гу ц Ще З яВИ Е І а ге ваг ем : екв З Е
Фіг. 2
І ЕУ- і З|іДкмаетилямін ох НЕ Я Н жк ТБ, Хлріх Ей й І і ! 1 ВИоАБ» м ще і МО цжррсттня ша І мо в БОСь СМ Поеми ни знов м ППП ППП Пан: І ЕХ і ТБ, ОА ж т. СЯ гад. ; ! 2 Ним ТНК, ВОК. т. З год. І і З ЗрМіетитпл-с с диотов- с фторсульфовітіацетат і І : ; І - дк що я І З ї м. Ж до СИМЕ, аб серметняна пробірка Мотчи не - з и и Є ЇЇ В. ів 5 яввіАнА, ГМК, пк. т. і год. Ви Н й лворамтинаенвітфосв М: : ВОМ СЕ т ож : нерва ясрнимо З Томи 15 ВК Су вололильниваем І тод. ї КІ хм й пн ввана ватні івтьсьсьііновра. з ! : Я 7 : су нрвЕн я едннм речки ВЕ ОЇ лвав во ссу вена ее рий ОКХ є в тІСнУМма Мерновобся тод о п ! 5 Щ - ИЙ мб, 0 ВНАНЬТНЕ он і Ки : Я В о СЕРБОЇ ! | Ше : пк: ЗР), осо СМ, кот. ра і и ві фо» зумва, во ео, ПЕК ; і ; ! ча | ше в: а сь С, Н дод и й ! Мо ЗсвсСом, РОСЗАЄЬ, ВІМАР Б : ше нагршзння з зворотним халодежькнозие ех Її доб ЗКЖВАК. ОМЕ, БО й а -БЕ Н Вг Ж ВЕ ей тва у ОМЕ СБУ пам "ду й ЕЯ ! : ЗНО, РекоррОсСьЬ ТЕ, Мен ! і арцуну, ТНЕ Н ї н мк щ Е НМ. еову ОСМ ши ши пн а оо нн и и и ин ОК і Не М есевВА ОСМ ко т. шов є: де и п ов т І ія: і Бе з реь ПУБОЛ.ВВЕрЕанняз І я - і ЕКС сзвефрютЕниь ЗЕ СТВА ан тя ВуіАН. ТНЕ ОС ! Зееоме ТЕТИСІ, ТА, ВОМ те А 2рІАЇНУ, ТК КОТ. М. и ПО дб т. як й -- то -Е Е НКИ 00 ЗІМБсрірвА ром тябоюя
Фіг. 2 продовження межу шт шт пеня Н стеоошг М у Н в ру ва попа зи Я шк он і ! Ї В! М КІс-Нодоенаюнна кислота ОК Я ще зннОовОоювн. ' ав пСМ ! ОЕТЯЗ о Ту Маму СН СиЗОя ц : і ї Зкюориат натвво ме і ! в т х Я і. о евю іАНТНЕ Я зн ЕТ , - ІН о і :
Я.В і зо : / тер щ пи ! ! пек о 0 ВЗЕМСОЮРЕА АХ М-БЕМО А ЕвЕМ ОО Я но шоб трі Й ВЕМО г Я гуманн., Меон ше м Ба ' і ше сон !
2. 7 ' ПО в ЗК тя-м, -й ЕФ ТЬвН, НЕ год ит і І5ч з зам як с і щі МЕС ТЕА ПОМ то зб тод 00 Е Ї о ЗуНСі ОМБОх то З Тед. : ГКР Я і тн Ї о дич З т з я т р ря, Н ПОМ ВдО ОЯ нни ЗІВВА й В. си лови АШУЛю ше ня в-ї сі Зрроду,дюокеяно МОМ сли кине ВИВЕ 459 тод, Й . і - 3 п и В Бв-Я ; зЕВосьо І : гіВоєвО, ВМАВ СТНЕ м Е ! вач ЗЕ МАВ, АІВМ, ОСЕ ХМ Е ЩЕ птн чроооні ос, ее ВТ ;
ар . ! БМ Е ЕЕ Ме) а. йоє ; речи т : о Увн : і ТеЕА, СНУСМ ий ЕВ Я ті мавня, мен ж: двосьосм и чо ще ТЕХ : я Ам БО 00 лолодильником пІНТЯКОМ вові м і 000000 сс наМрЕавнязізворотнимо щу ОО жи оУВІВАСНОТНЕ ОС Ми ТОВ і -« ще ЗІОНР.ОКТБА, ОСМ тру я : І дІРВЯСЬоМа, ОМБО ря і 9 Н я ше а - Соки о ЗЕМ сЬМаН нн а ні ЗИ АНОТНЕ ще і КИЙ ЗО, ОС Ї і аренде ма, ОМС
Фіг. 2 продовження
UAA202001747A 2017-08-15 2018-08-15 Активатори піруваткінази для застосування у лікуванні порушень, асоційованих із кров'ю UA126292C2 (uk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2017097496 2017-08-15
US201862673533P 2018-05-18 2018-05-18
US201862673526P 2018-05-18 2018-05-18
PCT/US2018/000128 WO2019035864A1 (en) 2017-08-15 2018-08-15 PYRUVATE KINASE ACTIVATORS FOR USE IN THE TREATMENT OF BLOOD DISORDERS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA126292C2 true UA126292C2 (uk) 2022-09-14

Family

ID=63524352

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202001747A UA126292C2 (uk) 2017-08-15 2018-08-15 Активатори піруваткінази для застосування у лікуванні порушень, асоційованих із кров'ю

Country Status (34)

Country Link
US (8) US11590132B2 (uk)
EP (4) EP3668513B1 (uk)
JP (5) JP7301040B2 (uk)
KR (3) KR102764124B1 (uk)
CN (3) CN117186119A (uk)
AU (4) AU2018316587B2 (uk)
BR (2) BR112020003262A2 (uk)
CA (1) CA3072455A1 (uk)
CL (1) CL2020000375A1 (uk)
CO (2) CO2020002959A2 (uk)
CR (1) CR20200123A (uk)
CY (1) CY1124953T1 (uk)
DK (2) DK3668512T3 (uk)
EC (1) ECSP20018487A (uk)
ES (3) ES2944545T3 (uk)
FI (1) FI3668512T3 (uk)
HR (2) HRP20230452T1 (uk)
HU (2) HUE061910T2 (uk)
IL (3) IL272599B (uk)
LT (2) LT3668513T (uk)
MD (1) MD3668513T2 (uk)
MX (2) MX2020001832A (uk)
MY (1) MY204421A (uk)
PE (1) PE20200724A1 (uk)
PH (1) PH12020500343B1 (uk)
PL (2) PL3668512T3 (uk)
PT (2) PT3668512T (uk)
RS (2) RS62871B1 (uk)
SG (2) SG11202001262QA (uk)
SI (2) SI3668512T1 (uk)
SM (2) SMT202300146T1 (uk)
TW (3) TWI790271B (uk)
UA (1) UA126292C2 (uk)
WO (3) WO2019035864A1 (uk)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11014927B2 (en) 2017-03-20 2021-05-25 Forma Therapeutics, Inc. Pyrrolopyrrole compositions as pyruvate kinase (PKR) activators
ES2944545T3 (es) 2017-08-15 2023-06-22 Agios Pharmaceuticals Inc Moduladores de piruvato quinasa y uso de los mismos
EP3697354A4 (en) 2017-10-20 2021-06-30 The Regents of The University of Michigan EYE DISEASE COMPOSITIONS AND METHODS
JP7450610B2 (ja) 2018-09-19 2024-03-15 ノヴォ・ノルディスク・ヘルス・ケア・アーゲー ピルビン酸キナーゼｒの活性化
MA53668B1 (fr) 2018-09-19 2024-06-28 Novo Nordisk Health Care Ag Traitement de la drépanocytose avec un composé activant la pyruvate kinase r
BR112021015996A2 (pt) * 2019-02-13 2021-11-09 Agios Pharmaceuticals Inc Derivados de tieno[3,2-b]pirrol[3,2-d]piridazinona e seu uso como derivados de pkm2 para o tratamento de câncer, obesidade e distúrbios relacionados a diabetes
KR102794329B1 (ko) * 2019-06-26 2025-04-14 닛산 가가쿠 가부시키가이샤 전하 수송성 바니시
MA57202B1 (fr) 2019-09-19 2025-09-30 Novo Nordisk Health Care Ag Compositions d'activation de la pyruvate kinase r (pkr)
AU2021311597A1 (en) * 2020-07-21 2023-02-02 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for activating pyruvate kinase
CN112490502B (zh) * 2020-12-04 2022-01-21 广州天赐高新材料股份有限公司 一种电解液及锂二次电池
WO2022170200A1 (en) 2021-02-08 2022-08-11 Global Blood Therapeutics, Inc. 1-(2-sulfonyl-2,6-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(4h)-yl]-ethanone derivatives as pyruvate kinase (pkr) and pkm2 activators for the treatment of sickle cell disease
US12128035B2 (en) 2021-03-19 2024-10-29 Novo Nordisk Health Care Ag Activating pyruvate kinase R
CA3231728A1 (en) * 2021-09-30 2023-04-06 Sitryx Therapeutics Limited Novel compounds
MX2024005852A (es) * 2021-11-16 2024-05-28 Agios Pharmaceuticals Inc Compuestos para tratar anemias asociadas a mds y otras afecciones.
CN116159061A (zh) * 2023-03-09 2023-05-26 上海市第十人民医院 丙酮酸激酶m2激活剂在制备预防或治疗心力衰竭的药物中的应用
JPWO2024204337A1 (uk) 2023-03-28 2024-10-03
TW202509043A (zh) 2023-05-15 2025-03-01 美商阿吉歐斯製藥公司 ２－（（１ｈ－吡唑－３－基）甲基）－６－（（６－胺基吡啶－２－基）甲基）－４－甲基－４，６－二氫－５ｈ－噻唑基［５＇，４＇：４，５］吡咯并［２，３－ｄ］嗒𠯤－５－酮之結晶形式
CN121443584A (zh) * 2023-07-05 2026-01-30 安吉奥斯医药品有限公司 丙酮酸激酶活化剂的合成
WO2025207563A1 (en) 2024-03-27 2025-10-02 Agios Pharmaceuticals, Inc. Use of a pk activator in the treatment of sickle cell disease

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4405635A (en) 1979-06-18 1983-09-20 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 4-Aroylimidazol-2-ones and their use as pharmaceuticals
US4883914A (en) 1987-08-17 1989-11-28 American Cyanamid Company Benzenesulfonyl carboxamide compounds useful as herbicidal agents
MXPA02001088A (es) 1999-07-30 2003-09-22 Abbott Gmbh & Co Kg 2-pirazolin-5-onas..
CA2381581A1 (en) 1999-09-04 2001-03-15 Astrazeneca Ab Substituted n-phenyl 2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluoropropanamide derivatives which elevate pyruvate dehydrogenase activity
EP1972629A1 (en) * 2007-03-23 2008-09-24 Mutabilis SA New imidazolo-heteroaryl derivatives with antibacterial properties
FR2933983B1 (fr) * 2008-07-15 2010-08-27 Servier Lab Nouveaux derives tricycliques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EP2318408B1 (en) * 2008-07-23 2016-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors
WO2010025202A1 (en) * 2008-08-29 2010-03-04 Amgen Inc. PYRIDO[3,2-d]PYRIDAZINE-2(1H)-ONE COMPOUNDS AS P38 MODULATORS AND METHODS OF USE THEREOF
EP3173415B1 (en) 2008-10-09 2019-06-05 The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Activators of human pyruvate kinase
CA2758071C (en) * 2009-04-06 2018-01-09 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pyruvate kinase m2 modulators, therapeutic compositions and related methods of use
TWI691493B (zh) 2009-06-29 2020-04-21 美商阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
WO2011137089A1 (en) 2010-04-29 2011-11-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Activators of human pyruvate kinase
UY33766A (es) 2010-12-06 2012-06-29 Glaxo Group Ltd COMPUESTOS CON ESTRUCTURA DE PIRIMIDINONA PARA USO EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES MEDIADAS POR Lp-PLA2
TWI549947B (zh) 2010-12-29 2016-09-21 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
KR102024027B1 (ko) 2011-05-03 2019-09-23 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 치료에 사용하기 위한 피루베이트 키나아제 활성제
US9388164B2 (en) 2011-05-03 2016-07-12 Agios Pharmaceuticals, Inc Methods of using pyruvate kinase activators
EP2704719B1 (en) 2011-05-03 2018-02-21 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pyruvate kinase activators for use for increasing lifetime of the red blood cells and treating anemia
AU2012250690B2 (en) * 2011-05-03 2017-06-08 Agios Pharmaceuticals, Inc Pyruvate kinase activators for use in therapy
US8969363B2 (en) * 2011-07-19 2015-03-03 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US20140249150A1 (en) * 2011-10-13 2014-09-04 Agios Pharmaceuticals, Inc Activators of pyruvate kinase m2 and methods of treating disease
US9921221B2 (en) 2012-07-26 2018-03-20 Joslin Diabetes Center, Inc. Predicting and treating diabetic complications
CA2890664A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions and their use as pkm2 modulators
JP2016506943A (ja) * 2013-01-30 2016-03-07 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト Ｍｋｎｋ−１キナーゼ阻害剤としてのアミドイミダゾピリダジン類
BR112015023328A2 (pt) 2013-03-13 2017-07-18 Flatley Discovery Lab compostos de piridazinona e métodos para o tratamento de fibrose cística
WO2014139144A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
AR097543A1 (es) * 2013-09-06 2016-03-23 Lexicon Pharmaceuticals Inc COMPUESTOS BASADOS EN IMIDAZO[1,2-b]PIRIDAZINA, COMPOSICIONES QUE LOS COMPRENDEN Y SUS MÉTODOS DE USO
CA3067410A1 (en) 2017-07-07 2019-01-10 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds
ES2944545T3 (es) 2017-08-15 2023-06-22 Agios Pharmaceuticals Inc Moduladores de piruvato quinasa y uso de los mismos
CN111818917A (zh) 2017-08-15 2020-10-23 艾伯维公司 大环mcl-1抑制剂和使用方法
AR112475A1 (es) 2017-08-15 2019-10-30 Agios Pharmaceuticals Inc Moduladores de piruvato quinasas y uso de los mismos
UY37847A (es) 2017-08-15 2019-03-29 Inflazome Ltd Sulfonilureas y sulfoniltioureas útiles como inhibidores de nlrp3
BR112021015996A2 (pt) * 2019-02-13 2021-11-09 Agios Pharmaceuticals Inc Derivados de tieno[3,2-b]pirrol[3,2-d]piridazinona e seu uso como derivados de pkm2 para o tratamento de câncer, obesidade e distúrbios relacionados a diabetes

Also Published As

Publication number Publication date
WO2019035863A8 (en) 2019-03-28
WO2019035864A1 (en) 2019-02-21
AU2023202772A1 (en) 2023-05-18
WO2019035864A8 (en) 2019-03-28
SMT202200023T1 (it) 2022-03-21
TW201920203A (zh) 2019-06-01
WO2019035865A8 (en) 2019-03-28
TWI796353B (zh) 2023-03-21
EP4026838A1 (en) 2022-07-13
PL3668513T3 (pl) 2022-03-21
SMT202300146T1 (it) 2023-07-20
SI3668512T1 (sl) 2023-06-30
JP7301040B2 (ja) 2023-06-30
IL272597B (en) 2022-06-01
CN117186119A (zh) 2023-12-08
KR20230127364A (ko) 2023-08-31
EP3668881B1 (en) 2023-10-04
RU2020110573A3 (uk) 2021-12-24
IL272599A (en) 2020-03-31
US20200206225A1 (en) 2020-07-02
ES2905100T3 (es) 2022-04-07
US20210130371A1 (en) 2021-05-06
SG11202001353PA (en) 2020-03-30
WO2019035865A1 (en) 2019-02-21
US11040036B2 (en) 2021-06-22
AU2024205818A1 (en) 2024-09-05
RU2020110573A (ru) 2021-09-16
PH12020500343A1 (en) 2021-02-08
RS62871B1 (sr) 2022-02-28
JP2020531432A (ja) 2020-11-05
BR112020003262A2 (pt) 2020-09-01
TWI790271B (zh) 2023-01-21
CN111032046A (zh) 2020-04-17
KR102717594B1 (ko) 2024-10-14
CN111032045A (zh) 2020-04-17
LT3668512T (lt) 2023-06-12
PH12020500343B1 (en) 2024-02-21
US20220233541A1 (en) 2022-07-28
AU2018316587B2 (en) 2023-05-11
KR102764124B1 (ko) 2025-02-05
CL2020000375A1 (es) 2020-12-11
AU2023202772B2 (en) 2024-05-16
US12133853B2 (en) 2024-11-05
DK3668513T3 (da) 2022-01-10
CN111032046B (zh) 2023-09-26
AU2018316588A1 (en) 2020-02-20
US20200207785A1 (en) 2020-07-02
EP3668512A1 (en) 2020-06-24
US11872225B2 (en) 2024-01-16
CA3072455A1 (en) 2019-02-21
SG11202001262QA (en) 2020-03-30
US11464775B2 (en) 2022-10-11
HRP20230452T1 (hr) 2023-07-21
JP2024147805A (ja) 2024-10-16
CO2020002961A2 (es) 2020-04-13
CR20200123A (es) 2020-06-29
TW201919631A (zh) 2019-06-01
PT3668512T (pt) 2023-05-22
FI3668512T3 (fi) 2023-05-12
AU2018316588B2 (en) 2023-02-02
BR112020003254A2 (pt) 2020-10-27
IL272597A (en) 2020-03-31
JP2023027276A (ja) 2023-03-01
KR20200054199A (ko) 2020-05-19
IL272599B (en) 2022-08-01
EP3668513A1 (en) 2020-06-24
MX2020001833A (es) 2020-07-22
PT3668513T (pt) 2022-01-21
TWI823580B (zh) 2023-11-21
JP2023052478A (ja) 2023-04-11
AU2018316587A1 (en) 2020-02-20
US11364240B2 (en) 2022-06-21
LT3668513T (lt) 2022-03-25
MY204421A (en) 2024-08-28
US20250144093A1 (en) 2025-05-08
US11590132B2 (en) 2023-02-28
PE20200724A1 (es) 2020-07-21
KR20200054200A (ko) 2020-05-19
TW202323258A (zh) 2023-06-16
EP3668512B1 (en) 2023-02-15
EP3668513B1 (en) 2021-11-10
DK3668512T3 (da) 2023-05-22
PL3668512T3 (pl) 2023-06-19
RS64221B1 (sr) 2023-06-30
US20220395503A1 (en) 2022-12-15
US11957680B2 (en) 2024-04-16
CA3071993A1 (en) 2019-02-21
EP3668881A1 (en) 2020-06-24
HUE057178T2 (hu) 2022-04-28
CO2020002959A2 (es) 2020-04-13
JP2020531443A (ja) 2020-11-05
MD3668513T2 (ro) 2022-04-30
MX2020001832A (es) 2020-07-22
US20230226055A1 (en) 2023-07-20
ES2944545T3 (es) 2023-06-22
JP7275107B2 (ja) 2023-05-17
SI3668513T1 (sl) 2022-04-29
IL292530B2 (en) 2023-06-01
WO2019035863A1 (en) 2019-02-21
HRP20220039T1 (hr) 2022-04-15
US20210077490A1 (en) 2021-03-18
JP7530453B2 (ja) 2024-08-07
IL292530A (en) 2022-06-01
HUE061910T2 (hu) 2023-08-28
ECSP20018487A (es) 2020-05-29
ES2966825T3 (es) 2024-04-24
KR102642408B1 (ko) 2024-02-28
CN111032045B (zh) 2023-08-15
CY1124953T1 (el) 2023-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA126292C2 (uk) Активатори піруваткінази для застосування у лікуванні порушень, асоційованих із кров'ю
CA3011189C (en) 5-substituted 2-(morpholin-4-yl)-1,7-naphthyridines
ES3039644T3 (en) Novel ferroportin inhibitors
EP3177619B1 (en) 2-(morpholin-4-yl)-1,7-naphthyridines
WO2018177403A1 (zh) 1H-咪唑[4,5-h]喹唑啉类化合物作为蛋白激酶抑制剂
CN104736535B (zh) 用于治疗疾病的hif活性的杂环调节剂
KR20240131463A (ko) 헤테로방향족 거대환식 에터 화학치료제
EP4667464A1 (en) Azolylpyridine pyridazinone amide as sos1 inhibitor
CN114364675A (zh) Cdk抑制剂
CA2907592A1 (en) 3-heteroaryl substituted indazoles
BRPI0813707B1 (pt) Derivados de pirimidinil-piridazinona, seu uso, e medicamentos
US11401278B2 (en) Macrocyclic indole derivatives
US11478451B1 (en) Macrocyclic chlorine substituted indole derivatives
AU2019346028B2 (en) Novel compounds as NADPH Oxidase inhibitors
CN108191857B (zh) 6-取代的吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物作为蛋白激酶抑制剂
WO2024152710A1 (zh) 谷氨酰胺环化酶抑制剂及其应用
CN113329789A (zh) 作为血红蛋白调节剂的吡唑类
HK40077435A (en) Pyruvate kinase activators for use in treating blood disorders
CA3071993C (en) Thiazolo(5',4':4,5)pyrrolo(2,3-d)pyridazine-5-one derivatives and pharmaceutical compositions thereof useful as pyruvate kinase activators for use in treating blood disorders
HK40030323B (en) Pyruvate kinase activators for use in treating blood disorders
EA042084B1 (ru) Активаторы пируваткиназы для применения в лечении нарушений со стороны крови
HK40004096B (zh) 1h-咪唑[4，5-h]喹唑啉类化合物作为蛋白激酶抑制剂
TW201524969A (zh) 葡萄糖轉運抑制劑