RU2020110573A - Модуляторы пируваткиназы и их применение - Google Patents
Модуляторы пируваткиназы и их применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2020110573A RU2020110573A RU2020110573A RU2020110573A RU2020110573A RU 2020110573 A RU2020110573 A RU 2020110573A RU 2020110573 A RU2020110573 A RU 2020110573A RU 2020110573 A RU2020110573 A RU 2020110573A RU 2020110573 A RU2020110573 A RU 2020110573A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- optionally substituted
- alkyl
- protecting group
- cycloalkyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 45
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 45
- -1 substituted Chemical class 0.000 claims 43
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 35
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 18
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 18
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 17
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 15
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 11
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 9
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 claims 8
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 claims 8
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 7
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 5
- 101001091538 Homo sapiens Pyruvate kinase PKM Proteins 0.000 claims 4
- 102100034911 Pyruvate kinase PKM Human genes 0.000 claims 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 4
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims 3
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 3
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 3
- 125000006708 (C5-C14) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims 2
- 208000005692 Bloom Syndrome Diseases 0.000 claims 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D513/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Claims (84)
1. Способ модуляции активности M2-пируваткиназы (PKM2) у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли
где Q представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
R1 представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный галогеналкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, -ORo1, -C(=O)Rc1 или защитную группу для атома азота;
L1 представляет собой связь, необязательно замещенный алкилен, -O-, -S-, -S-CH2-, -S(=O)CH2-, -S(=O)2CH2-, -NR3-, -NR3C(=O)-, -C(=O)NR3-, --C(=O)-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -NR3C(=O)O-, -OC(=O)NR3-, -NR3C(=O)NR3-, -OC(R4)2-, -C(R4)2O-, -NR3C(R4)2-, -C(R4)2NR3-, -S(=O)2-, -S(=O)-, -S(=O)2O-, -OS(=O)2-, -S(=O)O-, -OS(=O)-, -S(=O)2NR3-, -NR3S(=O)2-, -S(=O)NR3-, -NR3S(=O)-, -NR3S(=O)2O-, -OS(=O)2NR3-, -NR3S(=O)O-, -OS(=O)NR3- или -S(=O)(=NR3)-, где точка присоединения к R2 находится с левой стороны;
L2 представляет собой связь, необязательно замещенный алкилен, -C(=O)-, -S(=O)2- или -S(=O)-, где точка присоединения к Q находится с правой стороны;
R2 представляет собой водород, галоген, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, или необязательно замещенный гетероарил, или защитную группу для атома азота, если L1 представляет собой -NR3-, -NR3C(=O)-, -NR3C(=O)O-, -NR3C(R4)2-, -NR3S(=O)2-, -NR3S(=O)-, -NR3C(=O)NR3-, -NR3S(=O)2O- или -NR3S(=O)O-, защитную группу для атома кислорода, если L1 представляет собой -O-, -OC(=O)-, -OC(=O)NR3-, -OC(R4)2-, -OS(=O)2-, -OS(=O)2NR3-, -OS(=O)NR3- или -OS(=O)-, или защитную группу для атома серы, если L1 представляет собой -S-;
каждый вариант R3 независимо представляет собой водород, -ORo2, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или защитную группу для атома азота;
каждый вариант Ro1 и Ro2 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил или защитную группу для атома кислорода;
каждый вариант Rc1 независимо представляет собой необязательно замещенный алкил или -N(Rcn)2, где в каждом случае Rcn независимо представляет собой водород, -C1-6алкил или защитную группу для атома азота; и
каждый вариант R4 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.
2. Способ модуляции уровня глюкозы в плазме крови у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где формула (I) определена в п. 1.
3. Способ ингибирования пролиферации клеток у субъекта, страдающего от заболевания или нарушения, ассоциированного с функционированием PKM2, или предрасположенного к ним, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где формула (I) определена в п. 1.
4. Способ лечения заболевания, ассоциированного с отклоняющейся от нормы активностью PKM2, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где формула (I) определена в п. 1.
5. Способ по п. 4, где заболевание представляет собой пролиферативное заболевание.
6. Способ по п. 4, где заболевание представляет собой рак, ожирение, заболевание, связанное с диабетом (например, диабетическая нефропатия (DN)), атеросклероз, рестеноз, заболевание коронарной артерии (CAD), синдром Блума (BS), доброкачественную гиперплазию предстательной железы (BPH) или аутоиммунное заболевание.
7. Способ лечения гипергликемии у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где формула (I) определена в п. 1.
8. Способ лечения заболевания, связанного с диабетом, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где формула (I) определена в п. 1.
9. Способ по п. 8, где заболевание, связанное с диабетом, представляет собой диабетическую нефропатию.
10. Способ по любому из предыдущих пунктов, дополнительно включающий идентификацию субъекта, который будет получать пользу от модуляции PKM2.
11. Способ по п. 1, где модуляция представляет собой активацию.
12. Способ по любому из предыдущих пунктов, где Q представляет собой водород, необязательно замещенный -C1-C6алкил, необязательно замещенный C3-C12циклоалкил, необязательно замещенный 3-14-членный гетероциклил, необязательно замещенный 6-14-членный арил или необязательно замещенный 5-14-членный гетероарил; R1 представляет собой водород, необязательно замещенный -C1-C6алкил, необязательно замещенный -C1-C6галогеналкил, необязательно замещенный -C2-C6алкенил, необязательно замещенный -C2-C6алкинил, необязательно замещенный C3-C12циклоалкил, необязательно замещенный 3-14-членный гетероциклил, необязательно замещенный 6-12-членный арил, -ORo1, -C(=O)Rc1 или защитную группу для атома азота; L1 представляет собой связь, необязательно замещенный C1-6алкилен, -O-, -S-, -S-CH2-, -S(=O)CH2-, -S(=O)2CH2-, -NR3-, -NR3C(=O)-, -C(=O)NR3-, --C(=O)-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -NR3C(=O)O-, -OC(=O)NR3-, -NR3C(=O)NR3-, -OC(R4)2-, -C(R4)2O-, -NR3C(R4)2-, -C(R4)2NR3-, -S(=O)2-, -S(=O)-, -S(=O)2O-, -OS(=O)2-, -S(=O)O-, -OS(=O)-, -S(=O)2NR3-, -NR3S(=O)2-, -S(=O)NR3-, -NR3S(=O)-, -NR3S(=O)2O-, -OS(=O)2NR3-, -NR3S(=O)O-, -OS(=O)NR3- или -S(=O)(=NR3)-, где точка присоединения к R2 находится с левой стороны; L2 представляет собой связь, необязательно замещенный C1-C6алкилен, -C(=O)-, -S(=O)2- или -S(=O)-, где точка присоединения к Q находится с правой стороны; R2 представляет собой водород, галоген, необязательно замещенный -C1-C6алкил, необязательно замещенный -C1-C6алкокси, необязательно замещенный -C3-C12циклоалкил, необязательно замещенный 3-14-членный гетероциклил, необязательно замещенный -C6-C12арил, или необязательно замещенный 3-14-членный гетероарил, или защитную группу для атома азота, если L1 представляет собой -NR3-, -NR3C(=O)-, -NR3C(=O)O-, -NR3C(R4)2-, -NR3S(=O)2-, -NR3S(=O)-, -NR3C(=O)NR3-, -NR3S(=O)2O- или -NR3S(=O)O-, защитную группу для атома кислорода, если L1 представляет собой -O-, -OC(=O)-, -OC(=O)NR3-, -OC(R4)2-, -OS(=O)-, -OS(=O)2-, -OS(=O)2NR3-, -OS(=O)NR3- или -OS(=O)-, или защитную группу для атома серы, если L1 представляет собой -S-;каждый вариант R3 независимо представляет собой водород, -ORo2, необязательно замещенный -C1-C6алкил, необязательно замещенный -C2-C6алкенил, необязательно замещенный -C2-C6алкинил, необязательно замещенный C3-C12циклоалкил, необязательно замещенный C3-C12гетероциклил, необязательно замещенный C6-C12арил, необязательно замещенный C5-C12гетероарил или защитную группу для атома азота; каждый вариант Ro1 и Ro2 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный -C1-C6алкил или защитную группу для атома кислорода; каждый вариант Rc1 независимо представляет собой необязательно замещенный -C1-C6алкил или -N(Rcn)2, где в каждом случае Rcn независимо представляет собой водород, -C1-C6алкил или защитную группу для атома азота; каждый вариант R4 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный -C1-C6алкил, необязательно замещенный -C2-C6алкенил, необязательно замещенный -C2-C6алкинил, необязательно замещенный C3-C12циклоалкил, необязательно замещенный 3-14-членный гетероциклил, необязательно замещенный C6-C12арил или необязательно замещенный 5-14-членный гетероарил.
13. Способ по любому из предыдущих пунктов, где Q представляет собой C6-C12арил, 5-6-членный моноциклический гетероарил или 8-12-членный бициклический гетероарил, каждый из которых замещен 0-3 вариантами Rc; R1 выбран из водорода, -C1-C6алкила, -C1-C6галогеналкила, моноциклического C3-C7циклоалкила и 3-14-членного гетероциклила, -ORo1, -C(=O)Rc1 или защитной группы для атома азота; где каждый алкил, циклоалкил или гетероциклил замещен 0-3 вариантами Rd; R2 выбран из водорода, галогена, -C1-C6алкила, -C1-C6алкокси, моноциклического C3-C7циклоалкила, бициклического C6-C12циклоалкила, 3-14-членного гетероциклила, C6-C12арила, 5-6-членного моноциклического гетероарила, 8-12-членного бициклического гетероарила, где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил замещен 0-3 вариантами Re, или защитной группы для атома азота, если L1 представляет собой -NR3-, -NR3C(=O)-, -NR3C(=O)O-, -NR3C(R4)2-, -NR3S(=O)2-, -NR3S(=O)-, -NR3C(=O)NR3-, -NR3S(=O)2O- или -NR3S(=O)O-, защитной группы для атома кислорода, если L1 представляет собой -O-, -OC(=O)-, -OC(=O)NR3-, -OC(R4)2-, -OS(=O)-, -OS(=O)2-, -OS(=O)2NR3-, -OS(=O)NR3- или -OS(=O)-, или защитной группы для атома серы, если L1 представляет собой -S-; R3 выбран из водорода, -ORo2, -C1-C6алкила, моноциклического C3-C7циклоалкила, бициклического C6-C12циклоалкила, 3-14-членного гетероциклила, C6-C12арила, 5-6-членного моноциклического гетероарила и 8-12-членного бициклического гетероарила, где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил замещен 0-3 вариантами Rf; R4 выбран из водорода, -C1-C6алкила, моноциклического C3-C7циклоалкила и 3-14-членного гетероциклила, где каждый алкил, циклоалкил или гетероциклил замещен 0-1 вариантами Rg; L1 представляет собой связь, алкилен, замещенный 0-3 вариантами Rh, -O-, -S-, -S-CH2-, -S(=O)CH2-, -S(=O)2CH2-, -NR3-, -NR3C(=O)-, -C(=O)NR3-, --C(=O)-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -NR3C(=O)O-, -OC(=O)NR3-, -NR3C(=O)NR3-, -OC(R4)2-, -C(R4)2O-, -NR3C(R4)2-, -C(R4)2NR3-, -S(=O)2-, -S(=O)-, -S(=O)2O-, -OS(=O)2-, -S(=O)O-, -OS(=O)-, -S(=O)2NR3-, -NR3S(=O)2-, -S(=O)NR3-, -NR3S(=O)-, -NR3S(=O)2O-, -OS(=O)2NR3-, -NR3S(=O)O-, -OS(=O)NR3- или -S(=O)(=NR3)-, где точка присоединения к R2 находится с левой стороны; L2 представляет собой связь, алкилен, замещенный 0-3 вариантами Rh, -C(=O)-, -S(=O)2- или -S(=O)-, где точка присоединения к Q находится с правой стороны; каждый Rc независимо выбран из галогена, -C1-C6алкила, -C1-C6галогеналкила, -C1-C6гидроксиалкила, -OH, -OC1-C6алкила, -C1-C6аминоалкила, -NH(C1-C6алкил), -N(C1-C6алкил)2, -C(=O)OC1-C6алкила, -C(=O)OH, -C(=O)C1-C6алкила, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6алкил), -C(=O)N(C1-C6алкил)2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH(C1-C6алкил), -NH(C=O)N(C1-C6алкил)2, -NHC(=O)(C1-C6алкил), -N(C1-C6алкил)C(=O)(C1-C6алкил), -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(C1-C6алкил), -S(=O)2N(C1-C6алкил)2, -NHS(=O)2(C1-C6алкил), -NH2, -CN и -NO2; или два варианта Rc, присоединенные к одному и тому же или смежному атомам углерода, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклоалкил или гетероциклилC(=O)OH; каждый Rd независимо выбран из галогена, -C1-C6алкила, -OH, -OC1-C6алкила, -NH2 и -CN; каждый Re независимо выбран из галогена, -C1-C6алкила, -C1-C6галогеналкила, -C1-C6гидроксиалкила, -OH, -OC1-C6алкила, -C1-C6аминоалкила, -NH(C1-C6алкил), -N(C1-C6алкил)2, -C(=O)OC1-C6алкила, -C(=O)OH, -C(=O)C1-C6алкила, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6алкил), -C(=O)N(C1-C6алкил)2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH(C1-C6алкил), -NH(C=O)N(C1-C6алкил)2, -NHC(=O)(C1-C6алкил), -N(C1-C6алкил)C(=O)(C1-C6алкил), -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(C1-C6алкил), -S(=O)2N(C1-C6алкил)2, -NHS(=O)2(C1-C6алкил), -NH2, -CN и -NO2; или два варианта Re, присоединенные к одному и тому же или смежному атомам углерода, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклоалкил или гетероциклил; каждый Rf независимо выбран из галогена, -C1-C6алкила, -C1-C6галогеналкила, -C1-C6алкокси, -OH, -NH2, -CN и -NO2; каждый Rg независимо выбран из галогена, -C1-C6алкила, -C1-C6галогеналкила, -C1-C6алкокси, -OH, NH2, -CN и NO2, и каждый Rh независимо выбран из галогена, -C1-C6алкила, -C1-C6галогеналкила, -C1-C6гидроксиалкила, -OH, -OC1-C6алкила, -C1-C6аминоалкила, -NH(C1-C6алкил), -N(C1-C6алкил)2, -C(=O)OC1-C6алкила, -C(=O)OH, -C(=O)C1-C6алкила, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6алкил), -C(=O)N(C1-C6алкил)2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH(C1-C6алкил), -NH(C=O)N(C1-C6алкил)2, -NHC(=O)(C1-C6алкил), -N(C1-C6алкил)C(=O)(C1-C6алкил), -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(C1-C6алкил), -S(=O)2N(C1-C6алкил)2, -NHS(=O)2(C1-C6алкил), -NH2, -CN, и -NO2, S(=O)2арила, S(=O)2гетероарила и =NOH, или два варианта Rh, присоединенные к одному и тому же или смежному атомам углерода, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклоалкил или гетероциклил.
14. Способ по любому из предыдущих пунктов, где соединение представлено формулой (II)
или соответствующей ей фармацевтически приемлемой солью, где каждый из Ra и Rb независимо представляет собой водород, галоген, -CN,-NO2,-N3, необязательно замещенный алкил, -ORo3, -N(Rn1)2, -C(=O)N(Rn1)2 или -C(=O)Rc2, или Ra и Rb, взятые вместе с атомом углерода, могут образовывать необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный гетероциклил; каждый вариант Rn1 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный -C1-C6алкил или защитную группу для атома азота; каждый вариант Ro3 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный -C1-C6алкил или защитную группу для атома кислорода; и каждый вариант Rc2 независимо представляет собой необязательно замещенный -C1-C6алкил.
15. Способ по любому из предыдущих пунктов, где L1 представляет собой связь, необязательно замещенный -C1-6алкилен, -C(=O)-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NR3C(=O)- или -C(=O)NR3-.
16. Способ по любому из предыдущих пунктов, где L1 представляет собой C1-6алкилен, замещенный Rj и Rk; при этом каждый вариант Rj и Rk независимо выбран из H, галогена, -CN, -ORo7, -N(Rn5)2, -N(Rn5)C(=O)Rc5, -C(=O)N(Rn5)2, -C(=O)Rc5, -C(=O)ORo7, -SRjs, -S(=O)2Rjs или -S(=O)Rjs, необязательно замещенного -C1-C6алкила; или Rj и Rk, взятые вместе с атомом углерода, могут образовывать C=O, C=NRjn, необязательно замещенное моноциклическое C3-C6циклоалкильное кольцо или необязательно замещенное моноциклическое C3-C6гетероциклильное кольцо; каждый из Rn5 и Rjn независимо представляет собой водород, необязательно замещенный -C1-C6алкил, -ORo8 или защитную группу для атома азота; каждый вариант Ro7 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный -C1-C6алкил или защитную группу для атома кислорода; каждый вариант Rc5 независимо представляет собой необязательно замещенный -C1-C6алкил; и каждый вариант Rjs независимо представляет собой необязательно замещенный -C1-C6алкил, необязательно замещенный C6-12арил, необязательно замещенный гетероарил или защитную группу для атома серы.
17. Способ по любому из предыдущих пунктов, где Q представляет собой необязательно замещенный 5-6-членный моноциклический гетероарил.
18. Способ по любому из предыдущих пунктов, где Q соответствует одной из следующих формул
где каждый вариант Rn независимо представляет собой водород, галоген, -CN, -NO2, -N3, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, -ORo4, -SRs1, -N(Rn2)2, -C(=O)N(Rn2)2, -N(Rn2)C(=O)Rc3, -C(=O)Rc3, -C(=O)ORo4, -OC(=O)Rc3, -S(=O)Rs1, -S(=O)2Rs1, -S(=O)ORo4, -OS(=O)Rc3, -S(=O)2ORo4, -OS(=O)2Rc3, -S(=O)N(Rn2)2, -S(=O)2N(Rn2)2, -N(Rn2)S(=O)Rs1, -N(Rn2)S(=O)2Rs1, -N(Rn2)C(=O)ORo4, -OC(=O)N(Rn2)2, -N(Rn2)C(=O)N(Rn2)2, -N(Rn2)S(=O)N(Rn2)2, -N(Rn2)S(=O)2N(Rn2)2, -N(Rn2)S(=O)ORo4, -N(Rn2)S(=O)2ORo4, -OS(=O)N(Rn2)2 или -OS(=O)2N(Rn2)2; или два варианта Rn, присоединенные к одному и тому же или смежному атомам углерода, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный циклоалкил или гетероциклоалкил; где каждый вариант Rn2 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный -C1-C6алкил или защитную группу для атома азота; каждый вариант Ro4 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный -C1-C6алкил или защитную группу для атома кислорода; каждый вариант Rc3 независимо представляет собой необязательно замещенный -C1-C6алкил; каждый вариант Rs1 независимо представляет собой необязательно замещенный -C1-C6алкил или защитную группу для атома серы; n равняется 0, 1, 2 или 3, как позволяет валентность; и каждый из Rna, Rnb и Rnd независимо представляет собой водород, необязательно замещенный -C1-C6алкил или защитную группу для атома азота.
19. Способ по любому из пп. 1-16, где Q представляет собой необязательно замещенный 8-12-членный бициклический гетероарил или необязательно замещенный 8-12-членный бициклический гетероциклил.
20. Способ по любому из пп. 1-16 и 19, где Q соответствует одной из следующих формул
где каждый вариант Rn независимо выбран из водорода, галогена, -CN, -NO2, -N3, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероарила, -ORo4, -SRs1, -N(Rn2)2, -C(=O)N(Rn2)2, -N(Rn2)C(=O)Rc3, -C(=O)Rc3, -C(=O)ORo4, -OC(=O)Rc3, -S(=O)Rs1, -S(=O)2Rs1, -S(=O)ORo4, -OS(=O)Rc3, -S(=O)2ORo4, -OS(=O)2Rc3, -S(=O)N(Rn2)2, -S(=O)2N(Rn2)2, -N(Rn2)S(=O)Rs1, -N(Rn2)S(=O)2Rs1, -N(Rn2)C(=O)ORo4, -OC(=O)N(Rn2)2, -N(Rn2)C(=O)N(Rn2)2, -N(Rn2)S(=O)N(Rn2)2, -N(Rn2)S(=O)2N(Rn2)2, -N(Rn2)S(=O)ORo4, -N(Rn2)S(=O)2ORo4, -OS(=O)N(Rn2)2, -OS(=O)2N(Rn2)2, или два варианта Rn, присоединенные к одному и тому же или смежному атомам углерода, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный циклоалкил или гетероциклоалкил; каждый вариант Rna и Rnb независимо представляет собой водород, необязательно замещенный -C1-C6алкил или защитную группу для атома азота; каждый вариант Rn2 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный -C1-C6алкил или защитную группу для атома азота; каждый вариант Ro4 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный -C1-C6алкил или защитную группу для атома кислорода; каждый вариант Rc3 независимо представляет собой необязательно замещенный -C1-C6алкил; каждый вариант Rs1 независимо представляет собой необязательно замещенный -C1-C6алкил или защитную группу для атома серы; и n равняется 0, 1, 2 или 3, как позволяет валентность.
21. Способ по любому из предыдущих пунктов, где R2 выбран из водорода, гидроксила, галогена, -C1-C6алкила, -C2-C6алкенила, -C2-C6алкоксила, фенила, нафталинила, C3-6циклоалкила, 5-членного гетероарила, 6-членного гетероарила, 8-членного бициклического гетероарила, 9-членного бициклического гетероарила, при этом каждый алкил, алкенил, фенил и гетероарил замещен 0-3 вариантами Re.
22. Способ по любому из предыдущих пунктов, где R2 соответствует одной из следующих формул
где каждый вариант Rp независимо выбран из водорода, галогена, -CN, -NO2, -N3, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероарила, -ORo6, -SRs2, -N(Rn3)2, -C(=O)N(Rn3)2, -N(Rn3)C(=O)Rc4, -C(=O)Rc4, -C(=O)ORo6, -OC(=O)Rc4, -S(=O)Rs2, -S(=O)2Rs2, -S(=O)ORo6, -OS(=O)Rc4, -S(=O)2ORo6, -OS(=O)2Rc4, -S(=O)N(Rn3)2, -S(=O)2N(Rn3)2, -N(Rn3)S(=O)Rs2, -N(Rn3)S(=O)2Rs2, -N(Rn3)C(=O)ORo6, -OC(=O)N(Rn3)2, -N(Rn3)C(=O)N(Rn3)2, -N(Rn3)S(=O)N(Rn3)2, -N(Rn3)S(=O)2N(Rn3)2, -N(Rn3)S(=O)ORo6, -N(Rn3)S(=O)2ORo6, -OS(=O)N(Rn3)2, -OS(=O)2N(Rn3)2, или два варианта Rp, присоединенные к одному и тому же или смежному атомам углерода, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный циклоалкил или гетероциклоалкил; каждый вариант Rn3, Rnc и Rnd независимо представляет собой водород, необязательно замещенный -C1-C6алкил или защитную группу для атома азота; каждый вариант Ro6 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный -C1-C6алкил или защитную группу для атома кислорода; каждый вариант Rc4 независимо представляет собой необязательно замещенный -C1-C6алкил; каждый вариант Rs2 независимо представляет собой необязательно замещенный -C1-C6алкил или защитную группу для атома серы; и p равняется 0, 1, 2 или 3, как позволяет валентность.
23. Способ по любому из предыдущих пунктов, где R2 выбран из одного из следующих
24. Способ по любому из пп. 22 и 23, где каждый вариант Rp независимо представляет собой водород, галоген, необязательно замещенный C1-4алкил, -CN, -NO2, -N3, -ORo4, -N(Rn2)2, -C(=O)N(Rn2)2, -C(=O)Rc3 или -C(=O)ORo4.
25. Способ по любому из пп. 1-16 и 21-24, где соединение представлено формулой (III)
или соответствующей ей фармацевтически приемлемой солью, где Ra и Rb определены в п. 14; и Rn и n определены в п. 18 или 20.
26. Способ по любому из пп. 1-18 и 21-24, где соединение представлено формулой (IV)
или соответствующей ей фармацевтически приемлемой солью, где Ra и Rb определены в п. 14; и Rn и n определены в п. 18 или 20.
27. Способ по любому из пп. 1-18 и 21-24, где соединение представлено формулой (V-a)
или соответствующей ей фармацевтически приемлемой солью, где Ra и Rb определены в п. 14; Rn определен в п. 18 или 20; и m равняется 0, 1 или 2.
28. Способ по любому из пп. 1-18 и 21-24, где соединение представлено формулой (V-b)
или соответствующей ей фармацевтически приемлемой солью, где Ra и Rb определены в п. 14; Rn определен в п. 18 или 20; m равняется 0, 1 или 2; и Rnc независимо представляет собой водород, необязательно замещенный -C1-C6алкил или защитную группу для атома азота.
29. Способ по любому из пп. 1-16 и 19-24, где соединение представлено формулой (VI)
или соответствующей ей фармацевтически приемлемой солью, где Ra и Rb определены в п. 14; Rn и n определены в п. 18 или 20; и Rn7 представляет собой водород, необязательно замещенный -C1-C6алкил или защитную группу для атома азота.
30. Способ по любому из пп. 1-18 и 21-24, где соединение представлено формулой (IX)
или соответствующей ей фармацевтически приемлемой солью, где Ra и Rb определены в п. 14; Rn и n определены в п. 18 или 20; и Rnc независимо представляет собой водород, необязательно замещенный -C1-C6алкил или защитную группу для атома азота.
31. Способ по любому из предыдущих пунктов, где соединение представлено следующей структурной формулой
или соответствующей ей фармацевтически приемлемой солью, где Ra и Rb определены в п. 14; Rj и Rk определены в п. 16; Rp определен в п. 22; и q равняется 0, 1, 2 или 3.
32. Способ по любому из пп. 1-30, где соединение представлено следующей структурной формулой
или соответствующей ей фармацевтически приемлемой солью, где Ra и Rb определены в п. 14; Rj и Rk определены в п. 16; Rp определен в п. 22; и q равняется 0, 1, 2 или 3.
33. Способ по любому из пп. 1-30, где соединение представлено следующей структурной формулой
или соответствующей ей фармацевтически приемлемой солью, где Ra и Rb определены в п. 14; Rj и Rk определены в п. 16; Rp определен в п. 22; q равняется 0, 1, 2 или 3; и Rn6 представляет собой водород, необязательно замещенный -C1-C6алкил или защитную группу для атома азота.
34. Способ по любому из пп. 1-30, где соединение представлено следующей структурной формулой
или соответствующей ей фармацевтически приемлемой солью, где Ra и Rb определены в п. 14; Rj и Rk определены в п. 16; Rp определен в п. 22; и q равняется 0, 1, 2 или 3.
35. Способ по любому из пп. 20-34, где Rna представляет собой водород или -C1-4алкил.
36. Способ по любому из пп. 18-35, где каждый вариант Rn независимо представляет собой водород, галоген, необязательно замещенный C1-4алкил, -CN, -NO2, -N3, -ORo4, -N(Rn2)2, -C(=O)N(Rn2)2, -C(=O)Rc3 или -C(=O)ORo4.
37. Способ по любому из предыдущих пунктов, где R1 представляет собой водород или -C1-C4алкил.
38. Способ по любому из пп. 16-37, где каждый из Rj и Rk независимо представляет собой водород, галоген, -ORo7 или -C1-C4алкил.
39. Способ по любому из пп. 14-38, где каждый из Ra и Rb представляет собой водород.
40. Способ по любому из пп. 31-39, где q равняется 0 или 1.
41. Способ по любому из пп. 18-40, где n равняется 0 или 1.
42. Способ по любому из предыдущих пунктов, где соединение выбрано из таблицы 1.
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2017097496 | 2017-08-15 | ||
| CNPCT/CN2017/097496 | 2017-08-15 | ||
| US201862673533P | 2018-05-18 | 2018-05-18 | |
| US201862673526P | 2018-05-18 | 2018-05-18 | |
| US62/673,533 | 2018-05-18 | ||
| US62/673,526 | 2018-05-18 | ||
| PCT/US2018/000129 WO2019035865A1 (en) | 2017-08-15 | 2018-08-15 | MODULATORS OF PYRUVATE KINASE AND THEIR USE |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2020110573A true RU2020110573A (ru) | 2021-09-16 |
| RU2020110573A3 RU2020110573A3 (ru) | 2021-12-24 |
| RU2797518C2 RU2797518C2 (ru) | 2023-06-06 |
Family
ID=
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2675022T3 (es) | Inhibidores de indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO) | |
| JP2020531432A5 (ru) | ||
| RU2010150786A (ru) | Пирролопиридины как ингибиторы киназы | |
| Hu et al. | Discovery of novel 1, 3, 5-triazine derivatives as potent inhibitor of cervical cancer via dual inhibition of PI3K/mTOR | |
| AR049399A1 (es) | Difenilimidazopirimidina e -imidazol aminas como inhibidores de b-secretasa y metodo de obtencion de los mismos | |
| AR056548A1 (es) | Derivados de sulfonamidas, composiciones farmaceuticas y sus usos | |
| JP2016506960A5 (ru) | ||
| CA2473026A1 (en) | 2-(pyridin-2-ylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones | |
| JP2016510038A5 (ru) | ||
| RU2018126815A (ru) | Бициклические гидроксамовые кислоты, полезные в качестве ингибиторов активности деацетилазы гистонов млекопитающих | |
| RU2012127792A (ru) | Пиразолопиримидины и родственные гетероциклы как ск2 ингибиторы | |
| JP2007511618A5 (ru) | ||
| RU2018112252A (ru) | Конденсированное пиримидиновое соединение или его соль | |
| JP2010510237A5 (ru) | ||
| AR062409A1 (es) | Compuesto y composicion farmaceutica, utiles como agentes terapeuticos en el tratamiento, prevencion o mejoramiento de enfermedad o trastorno caracterizado por depositos o niveles de b-amiloide elevados o para inhibir o elucidar la enzima b-secretasa, y proceso para la preparacion del compuesto | |
| JP2018526413A5 (ru) | ||
| DK2484365T3 (da) | Sammensætninger og fremgangsmåde til behandling af neovaskulære sygdomme | |
| AR064452A1 (es) | Derivados de 1,2,4 oxadiazol-indol,composiciones farmaceuticas que los comprenden y usos en trastornos asociados a receptores s1p1. | |
| RU2012134306A (ru) | Азотосодержащие производные гетероарилов | |
| RU2015111133A (ru) | Ингибиторы тирозинкиназы брутона | |
| RU2020112558A (ru) | Терапия на основе ингибитора глутаминазы | |
| CO6190554A2 (es) | Compuestos de 4-hidroxi-2-oxo-2, 3-dihidro-1, 3-benzotiazol-7il para la modulacion de la actividad del adrenoreceptor beta2 | |
| RU2011105058A (ru) | Производные цетрагидроциннолина | |
| More et al. | Discovery and evaluation of 3, 5-disubstituted indole derivatives as Pim kinase inhibitors | |
| RU2017110211A (ru) | ИНГИБИТОРЫ α-АМИНО-β-КАРБОКСИМУКОНАТ-ε-СЕМИАЛЬДЕГИД-ДЕКАРБОКСИЛАЗЫ |