[go: up one dir, main page]

UA124576C2 - Циклічні простоефірні похідні піразоло[1,5-a]піримідин-3-карбоксаміду - Google Patents

Циклічні простоефірні похідні піразоло[1,5-a]піримідин-3-карбоксаміду Download PDF

Info

Publication number
UA124576C2
UA124576C2 UAA201804978A UAA201804978A UA124576C2 UA 124576 C2 UA124576 C2 UA 124576C2 UA A201804978 A UAA201804978 A UA A201804978A UA A201804978 A UAA201804978 A UA A201804978A UA 124576 C2 UA124576 C2 UA 124576C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
group
compound
formula
alkyl
shk
Prior art date
Application number
UAA201804978A
Other languages
English (en)
Inventor
Крістоф Хьонке
Кристоф Хёнке
Барбара Бертані
Барбара Бертани
Марко Феррара
Джакомо Фоссаті
Джакомо Фоссати
Сара Фраттіні
Сара Фраттини
Ріккардо Джованніні
Риккардо Джованнини
Скотт Хобсон
Original Assignee
Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх, Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх
Publication of UA124576C2 publication Critical patent/UA124576C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/22—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)

Description

Галузь винаходу
Винахід відноситься до циклічних простоефірних похідних піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоксаміду загальної формули (І), які є інгібіторами фосфодіестерази 2, корисними при лікуванні захворювань центральної нервової системи та інших захворювань.
До того ж, винахід відноситься до способів одержання фармацевтичних композицій, а також способів одержання сполук за винаходом.
Передумови створення винаходу
Інгібітори фосфодіестерази 2 (РОЕ2) є перспективними терапевтичними мішенями для лікування когнітивних порушень при таких захворюваннях, як шизофренія, хвороба
Альцгеймера і депресія. Інгібітори РОЕ2 з'явились як потенційні кандидати для покращення синаптичної пластичності та функції пам'яті.
Фосфодіестерази (РОЕ) експресуються майже у всіх клітинах ссавців. На сьогоднішній день у ссавців ідентифіковано одинадцять сімейств фосфодіестераз. Добре відомо, що РОЕ істотним чином залучені в систему клітинних сигналів. Зокрема, відомо, що РОЕ дезактивують циклічні нуклеотиди САМР і/або СМР.
РОЕ2 гідролізують як СОМР, так і САМР. Вони в достатку експресуються в мозку, що вказує на їх актуальність в функції ЦНС.
Експресія РОЕ2 в гіпокампі, корі та в стріатумі носить характер участі в механізмі навчання і пам'яті/пізнання. Це також підтверджується тим фактом, що в процесі формування короткого і довгострокового потенціювання (ТР) беруть участь підвищені рівні як СОМР, так і СсСАМР.
Подальші дані підтримують прокогнітивний ефект РОЕ2 і синергетичний ефект РОЕ2 на пізнавальну здатність. Крім того, експресія РОЕ2 в прилеглому ядрі (частина стріатума), нюховій цибулині, нюховому горбку і мигдалині підтримує додаткове залучення РОЕ2 в патофізіологію тривожності та депресії. Це підтверджується дослідженнями іп мімо.
Загальноприйнятим (відповідно до гіпотези про лікарську речовину, незв'язану з білками плазми крові) є те, що концентрація лікарської речовини, незв'язаної з білками плазми крові, в місці прикладання дії, відповідає за фармакологічну активність іп мімо в стабільному стані і, за відсутності активного транспорту, концентрація лікарської речовини, незв'язаної з білками плазми крові, однакова в будь-який біомембрані.
Зо Для препаратів з передбачуваним впливом на центральну нервову систему (ЦНС) передбачається, що незв'язаний препарат в інтерстиціальних просторах (ІЗЕ) в головному мозку знаходиться в прямому контакті або знаходиться в рівновазі з місцем докладання дії.
Оскільки цереброспінальна рідина (ЦСР) знаходиться в безпосередньому контакті з мозковою тканиною, передбачається, що вона легко врівноважується концентрацією проміжної рідини в мозку, так що концентрація в ЦСР використовується для звичайної сурогатної процедури визначення концентрації незв'язаної лікарської речовини в доклінічних фармакологічних дослідженнях. Відповідно, для сполук з передбачуваною дією в центральній нервовій системі важливо, щоб вони досягали високої концентрації в ЦСР і високого співвідношення концентрації в ЦСР до концентрації в плазмі, щоб мати високу фармакологічну активність в ЦНС.
В стабільному стані та за відсутності активного транспорту, незв'язана концентрація в мозку також може бути оцінена за допомогою експериментально більш доступної незв'язаної концентрації в плазмі шляхом вимірювання зв'язування з білками плазми (РРВ) за видами.
Висока мембранна проникність і відсутність активного процесу транспорту при ВВВ (гематоенцефалічному бар'єрі) разом зі зв'язуванням плазми/тканини мозку визнані у вигляді первинної детермінанти лікарського засобу в ЦНС.
Бажана висока метаболічна стабільність для досягнення значного впливу препарату на організм.
Відомі декілька сімейств інгібіторів РОЕ2. Імідазотриазінони заявлені в МО 2002/068423 для лікування, наприклад, порушення пам'яті, когнітивних розладів, деменції і хвороби
Альцгеймера. Оксіндоли описуються в УМО 2005/041957 для лікування недоумства. Інші інгібітори РОЕ2 відомі з УМО 2007/121319 для лікування тривожності і депресії, з УМО 2013/034761, МО 2012/104293 і М/02013/000924 для лікування неврологічних і психічних розладів, з МО 2006/072615, УМО 2006/072612, УМО 2006/024640 ії УМО 2005/113517 для лікування артриту, раку, едеми і септичного шоку, з УМО 2005/063723 для лікування ниркової і печінкової недостатності, дисфункції печінки, синдрому неспокійних ніг, ревматичних розладів, артриту, риніту, астми і ожиріння, з ММО 2005/041957 для лікування раку і тромботичних розладів, з ММО 2006/102728 для лікування стенокардії і гіпертонії, з ММО 2008/043461 для лікування серцево-судинних порушень, еректильної дисфункції, запалення і ниркової недостатності і з М/О 2005/061497 для лікування, наприклад, недоумства, порушень пам'яті, бо раку і остеопорозу.
Бензодіазепіни, як інгібітори РОЕ2, описуються в МО 2005/063723 для загального лікування захворювань ЦНС, включаючи тривожність, депресію, СДУГ, нейродегенерацію, хворобу
Альцгеймера і психоз.
Більш нові сімейства інгібіторів РОЕ2 описані в МО 2015/096651, ММО 2015/060368 і УМО 2015/012328.
Завдання винаходу
На даний час встановлено, що сполуки за даним винаходом відповідно до загальної формули (І) є ефективними інгібіторами фосфодіестерази 2. Крім властивості інгібування щодо ферментів фосфодіестерази 2, сполуки даного винаходу виявляють додаткові переваги, такі як висока селективність по відношенню до РОЕ 10, низький рівень зв'язування білка плазми за видами, високе співвідношення ЦСР до плазми, адекватна проникність тканини і висока метаболічна стійкість.
Наприклад сполуки за даним винаходом показують низьке зв'язування з білками плазми за видами і, як наслідок, високу незв'язану фракцію в плазмі, високу концентрацію в спинномозковій рідині (ЦСР) і високе співвідношення концентрації в ЦСР до концентрації в плазмі, що призводить до більш низьких ефективних доз з'єднань для лікування захворювань і, як наслідок, до додаткових потенційних переваг, таких як мінімізація побічних ефектів. Крім того, сполуки за даним винаходом мають хорошу метаболічну стійкість як у видів гризунів, так і не гризунів, хорошу проникність через мембрану без активного транспорту на ВВВ. Крім того, у сполук за даним винаходом дуже високі значення ІС5О для РОЕ 10.
Відповідно, один з аспектів винаходу відноситься до сполук формули (І) або їх солей як інгібіторів фосфодіестерази 2.
Інший аспект винаходу відноситься до сполук формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей у вигляді інгібіторів фосфодіестерази 2 і досягнення високих концентрацій в цереброспінальній рідині (ЦСР) (або з високим співвідношенням концентрації в ЦСР до концентрації в плазмі.
Інший аспект винаходу відноситься до сполук формули (І), або їх фармацевтично прийнятних солей у вигляді інгібіторів фосфодіестерази 2 з низьким зв'язуванням з білками плазми і, отже, високою незв'язаною фракцією.
Зо Інший аспект винаходу відноситься до сполук формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей у вигляді інгібіторів фосфодіестерази 2 і демонструє хорошу мембранну проникність і іп міго ефлюкс від низького до середнього.
Інший аспект винаходу відноситься до сполук формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей у вигляді інгібіторів фосфодіестерази 2 і демонструє хорошу метаболічну стабільність.
В наступному аспекті даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій, які містять принаймні одну сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятні солі, необов'язково разом з одним або декількома інертними носіями і/або розчинниками.
Ще один аспект даного винаходу відноситься до сполук формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей або фармацевтичних композицій, які містять сполуки формули (І), або їх фармацевтично прийнятні солі для застосування в профілактиці і/або лікуванні розладів, пов'язаних з гіперактивністю РОЕ2 і/або гіпофункцією САМР і/або СМР.
Інший аспект винаходу відноситься до способів одержання сполук за даним винаходом.
Ще один аспект даного винаходу відноситься до сполук формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей або фармацевтичних композицій, які містять сполуки формули (І), або їх фармацевтично прийнятні солі для застосування в профілактиці і/або лікуванні захворювань або станів, на які може впливати інгібування гіперактивності РОЕ2 і/або гіпофункції САМР і/або
СОМР, таких як (1) розлади, які включають симптом когнітивного дефіциту; (2) органічні, включаючи симптоматичні, психічні розлади, деменцію; (3) розумова відсталість; (4) афективні розлади настрою; (5) невротичні, стресові та соматоформні розлади, включаючи тривожні розлади; (б) поведінкові та емоціональні розлади з початком, що звичайно виникає в дитячому і підлітковому віці, синдром дефіциту уваги і гіперактивності (СДУГ), включаючи порушення спектра аутизму; (7) порушення психологічного розвитку, порушення розвитку схоластичних навичок; (8) шизофренія та інші психотичні розлади; (9) порушення особистості та поведінки дорослих; (10) психічні та поведінкові розлади, пов'язані із вживанням психоактивних речовин; (11) екстрапірамідні та рухові розлади; (12) епізодичні та пароксизмальні розлади, епілепсія; (13) системні атрофії, головним чином вражають центральну нервову систему, атаксія; (14) поведінкові синдроми, пов'язані з фізіологічними порушеннями і фізичними факторами; (15) сексуальна дисфункція, що включає надмірний сексуальний потяг; (16) фактологічні порушення; (17) обсесивно-компульсивнірозлади; (18) депресія; (19) нейропсихіатричні симптоми бо (наприклад, депресивні симптоми при хворобі Альцгеймера); (20) змішане недоумство; (21)
когнітивні порушення при шизоафективному розладі; (22) когнітивні порушення при біполярному розладі і (23) когнітивні порушення при змішаній деменції.
Крім того, сполуки за даним винаходом можуть використовуватися для лікування, покращення і/або профілактики когнітивних порушень, пов'язаних зі сприйняттям, концентрацією, пізнанням, навчанням, увагою або пам'яттю.
До того ж, сполуки за даним винаходом можна застосовувати для лікування хвороби
Альцгеймера. Крім того, сполуки за даним винаходом можна застосовувати для покращення, лікування і/або профілактики когнітивних порушень, асоційованих з віком порушень процесу навчання і пам'яті, вікової втрати пам'яті, судинної деменції, черепно-мозкової травми, інсульту, деменції після інсультів (післяопераційна деменція), посттравматичної деменції, порушень загальної концентрації, порушень концентрації у дітей з проблемами навчання і пам'яті, хвороби
Альцгеймера, деменції тіла Льюї, недоумства з дегенерацією лобових часток, включаючи синдром Піка, хвороби Паркінсона, прогресуючого над'ядерного паралічу, деменції з кортикобазальною дегенерацією, бічного аміотропного склерозу (БАС), хвороби Хантінгтона, розсіяного склерозу, таламічної дегенерації, деменції Кройцфельда-Якоба, деменції при хворобі, викликаної ВІЛ, шизофренії з деменцією або психозом Корсакова. Крім того, сполуки за даним винаходом можна застосовувати для лікування хвороби Альцгеймера.
До того ж сполуки за даним винаходом можна застосовувати для лікування больових розладів, включаючи, але не обмежуючись ними, запальну, нейропатичну і остеоартритну біль.
До того ж, сполуки за даним винаходом можна застосовувати для лікування розладів сну, біполярного розладу, метаболічного синдрому, ожиріння, цукрового діабету, гіперглікемії, дисліпідемії, порушення толерантності до глюкози, або захворювання яєчок, головного мозку, тонкої кишки, скелетного м'яза, серця, легенів, тимусу або селезінки.
Інші завдання даного винаходу стануть очевидними для спеціаліста безпосередньо з вищевикладеного і наступних приміток.
Докладний опис
В першому аспекті даний винахід відноситься до сполук загальної формули (І) 4 5 в я ная ш- й Кк
Ї Ї Я ц А 5
ОД я ї шк Ні н вішоьй
НВ
Еч
Коо)
Де
А вибирають з групи А?, яка складається з - ве . р З В: -я ЕФ. щч г у КУ ц 7 І ц ра о. рай і Й
Й Й о : ще Ж
Ж Ж 7 де вищевказані групи заміщені одним Р: і одним Ре;
В вибирають з групи К"2, яка складається з галогену, Сі-з-алкілу- і Сз-є-циклоалкілу-, де вищевказані С|і-з-алкільні і Сз-є--циклоалкільні групи можуть бути необов'язково заміщені 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену,
МО- і НО-;
г вибирають з групи К22, яка складається з арилу і гетероарилу, де вищевказані арильні і гетероарильні групи можуть бути необов'язково заміщені 1-5 замісниками Б; в вибирають з групи КЗа, яка складається з
Н- ї Сі.з.алкілу-, де вищевказані С:і-з-алкільні групи можуть бути необов'язково заміщені 1-7 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, яка складається з галогену; в незалежно один від одного вибирають з групи Ка, яка складається з галогену, МС-, НО-, Сі-«-алкілу- і Сі-з-алкіл-О- де вищевказані С.-4алкільні і Сі-з-алкіл-О- групи можуть бути необов'язково заміщені 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з НО- і Е-;
Во вибирають з групи К»е, яка складається з
НУ, галогену, МС-, НО- і Сі-з-алкілу-, де вищевказана Сі-з-алкільна група може бути необов'язково заміщена 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з НО- і Б- або Р і КЗ разом утворюють групу О:; де вибирають з групи КЗа, яка складається з
НУ, галогену, МС-, НО- і Сі-з-алкілу-, де вищевказана Сі-з-алкільна група може бути необов'язково заміщена 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з НО- і Б- або Ко і РЕЯ разом утворюють групу О:; або їх солей.
Якщо не вказано інше, групи, залишки і замісники, зокрема КЕ", В, ВУ, В" і Е? визначені вище і далі. Якщо залишки, замісники або групи зустрічаються декілька разів у сполуці, вони можуть мати однакові або різні значення. Деякі переважні значення груп і замісників сполук за винаходом будуть наведені нижче.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу
А вибирають з групи Аг, яка складається з
А ра ок З шт "ее О-- ї й ц у вч а я , чн т
Ж Ж Ж де вищевказані групи заміщені одним Ез і одним е.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу
А вибирають з групи Аг, яка складається з о - й т, п-- з - я я й гяЯ ве о 8 м Аж ре І Як і м . й ча. я шк оз Е; в шк й . так ка -ч я ні в' тю че м КУ ей Ко
Ж я х в Ж
В іншому варіанті здійснення даного винаходу
А вибирають з групи А-, яка складається з а щ Ср В в гої
Шк реж кв - то рув щ В я е
Ж Кк Ж
В іншому варіанті здійснення даного винаходу
А вибирають з групи Аг, яка складається з (в) 6
Фк ж в 5 В іншому варіанті здійснення даного винаходу
В' вибирають з групи ЕК", яка складається з
Е-, СіІ-, Сі-з-алкілу- і Сз.є-циклоалкілу-, де вищевказані Сі-з-алкільні і Сз---циклоалкільні групи можуть бути необов'язково заміщені 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, яка складається з Е-.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу
В вибирають з групи Кг, яка складається з
Е-, НзО- і циклопропілу.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу
В' вибирають з групи КЗ, яка складається з
Нзс- і циклопропілу.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу в вибирають з групи Е2», яка складається з хінолінілу, фенілу і піридинілу, де вищевказані хінолінільні, фенільні і піридильні-групи можуть бути необов'язково заміщені 1-5 замісниками КК".
В іншому варіанті здійснення даного винаходу г вибирають з групи К-г, яка складається з фенілу і піридилу, де вищевказані фенільні і пиридильні групи можуть бути необов'язково заміщені 1-2 замісниками КУ.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу г вибирають з групи К29, що являє собою
КІ
Кк ві С ви СУ ни ря В-.7-я ни - М х-кі щ- 4
Е ий РАС 2- дм 4 КІ х
Кк -КСК і ж в їх й Ж мя -- Я уй Й
В іншому варіанті здійснення даного винаходу в вибирають з групи Кт, що являє собою 4
Кк - -
А й х лк чу я с щи й й хх ни а В-0.5-ж -КЖКМ й
М -к 4
Кк й Х гл 4 й х Е ул К -0.75-жк У я к--к х - Кк .
В іншому варіанті здійснення даного винаходу г вибирають з групи Е2ї, що являє собою
Е Е й й я--- й, хх й хх й ще в-753-ж Б-0У-ж
З Кч ро Б Я хх -- У-7и - йх
В іншому варіанті здійснення даного винаходу в вибирають з групи ЕР», яка складається з
Н-, Нзб-, Езб-, Б2НО-, ЕНеС- і Езб-.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу
ВЗ вибирають з групи КЗ:г, яка складається з
Н- і Нзо-.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу в вибирають з групи БЗ4, що являє собою Н-.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу в незалежно один від одного вибирають з групи ВЕ», яка складається з галогену, Сч-4- алкілу- і Сі-з-алкіл-О- де вищевказані Сі--алкільні і Сі-з-алкіл-О- групи можуть бути необов'язково заміщені 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з НО-, і Б-
В іншому варіанті здійснення даного винаходу б в незалежно один від одного вибирають з групи Кс, яка складається з галогену, Сі-з-алкілу-, Ез0-0-, 25НО-О-, ЕН2гО-О- і Нзб-О-, де вищевказані С.-з-алкільні групи можуть бути необов'язково заміщені 1-5 Б-.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу в незалежно один від одного вибирають з групи Р9, яка складається з
Е, СІ, Вг, ЕзС-, Е2НО-, ЕН2С-, НзО-, Езб-О-, Б2НО-О-, ЕН2О-О- і НзО-О-.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу в незалежно один від одного вибирають з групи Кг, яка складається з
Е, СІ, Езб-, Езб-О- і НзС-О-.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу в незалежно один від одного вибирають з групи Р", яка складається з
Е ї Езб-.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу
Во вибирають з групи ЕР?, яка складається з
Н-, НО- і С.і.».алкілу-, де вищевказана Сі-г»-алкільна група може бути необов'язково заміщена 1-5 Г-, або і Я разом утворюють групу Ох.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу
Во вибирають з групи Кг, яка складається з
Н- і НО.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу
Во вибирають з групи КЗЗ, що являє собою
НО-.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу де вибирають з групи Р», яка складається з
Н- і Сі-2-алкілу-, де вищевказана Сі-г»-алкільна група може бути необов'язково заміщена 1-5 Г-, або КУ/ВУ разом утворюють групу О:.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу де вибирають з групи Кег, яка складається з
Ні нзс-, де вищевказана метильна група може бути необов'язково заміщена 1-3 Е-.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу де вибирають з групи Р, яка складається з
Н- і Нзо-.
Кожний Ах, ВХ, ех, Ах В, Ах і Кбх являє собою характерний індивідуальний варіант здійснення для відповідного замісника, як описано вище. Таким чином, з урахуванням наведених вище визначень індивідуальні варіанти здійснення першого аспекту винаходу повністю характеризуються терміном (Ах, В'"х, В2х, ях, В Ах і КУ), де для кожного індексу х надається окрема фігура, яка коливається від "а" до самої високої букви, вказаної вище. Всі індивідуальні варіанти здійснення, описані терміном у круглих дужках із повною перестановкою індексів х, що відносяться до вищезгаданих визначень, повинні бути представлені даним винаходом.
Наступна Таблиця 1 показує такі варіанти здійснення винаходу Е-1-Е-39, які вважаються переважними. Варіант здійснення Е-39, представлений позиціями в останньому рядку Таблиці 1, є найбільш переважним варіантом здійснення.
Таблиця 1: Варіанти здійснення винаходу Е-1-Е-39 кнпрх ке ію кю рек жавра ке ков сорюгі кт
Ек А ГІКИІ В В 1 кз| жк іютьют с вра км|жмютІютьюті т вер кзв| жк кт ює т юка тз| мік тю тю в
Відповідно, наприклад Е-1 охоплює сполуки формули (І), де
А вибирають з групи А?, яка складається з мод а ; ке те шк іх Га о пу р. о шини аршнео,
Ст ни ; Ж - ж ж х
Ж де вищевказані групи заміщені одним Р: і одним Ре;
В вибирають з групи К"2, яка складається з галогену, Сі-з-алкілу- і Сз-є-циклоалкілу-, де вищевказані Сі-з.алкільні і Сзє-циклоалкільні групи можуть бути необов'язково заміщені 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, МС- і НО-; г вибирають з групи К22, яка складається з арилу і гетероарилу, де вищевказані арильні і гетероарильні групи можуть бути необов'язково заміщені 1-5 замісниками Б; в вибирають з групи КЗа, яка складається з
Н- ї Сі.з.алкілу-, де вищевказана Сі-з-алкільна група може бути необов'язково заміщена 1-7 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, яка складається з галогену; в незалежно один від одного вибирають з групи КЕ", яка складається з галогену, Сі-«алкілу- і Сі-з-алкіл-О- де вищевказані Сі--алкільні і Сі-з-алкіл-0О- групи можуть бути необов'язково заміщені 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з НО-, і Б-
Во вибирають з групи К"е, яка складається з
НУ, галогену, МС-, НО- і Сі-з-алкілу-, де вищевказана Сі-з-алкільна група може бути необов'язково заміщена 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з НО- і Б- або Р і КЗ разом утворюють групу О:; де вибирають з групи КЗа, яка складається з
НУ, галогену, МС-, НО- і Сі-з-алкілу-, де вищевказана Сі-з-алкільна група може бути необов'язково заміщена 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з НО- і Б- або Ко і РЕЯ разом утворюють групу О:; або їх солі.
Відповідно, наприклад Е-5 охоплює сполуки формули (І), де
А вибирають з групи А?, яка складається з р а; М р о о - р к шрншн рн. б , т ца й Бк і х
Ж Ж Ж де вищевказані групи заміщені одним КЗ і одним Ке; в вибирають з групи Е2», яка складається з хінолінілу, фенілу і піридинілу, де вищевказані хінолінільні, фенільні і піридильні групи можуть бути необов'язково заміщені 1-5 замісниками КУ;
ВЗ вибирають з групи КЗс, яка складається з
Н- їі Нзб-; в незалежно один від одного вибирають з групи К"-, яка складається з
Е, СІ, ЕзС-, ЕзО-О- і НзОС-О-;
Во вибирають з групи ЕР, яка складається з
НУ, НО- і С..».алкілу-, де вищевказана Сі-.-алкільна група може бути необов'язково заміщена 1-5 Е-, або Ко і РЕЯ разом утворюють групу Ох: де вибирають з групи ЕЄЄ, яка складається з
Н- ії С:-»-алкілу-, де вищевказана Сі-.-алкільна група може бути необов'язково заміщена 1-5 Е-, або Б/Н разом утворюють групу О-; або їх солі.
Відповідно, наприклад Е-39 охоплює сполуки формули (І), де
А вибирають з групи Аг, яка складається з (в)
ФК; ж в?
В' вибирають з групи КЗ, яка складається з
Нзо- і циклопропілу-; г вибирають з групи Е2ї, що являє собою
Е Е
Кк Я й Я н й а Є
Б.- -ш ж Ес х йИСЙ783- Кз х - х- -- г
ВЗ вибирають з групи КЗ, що являє собою Н-;
Во вибирають з групи 2, що являє собою нОо-; де вибирають з групи РЗ, яка складається з
Н- і метилу-; або їх солі.
Крім того, переважними є наступні сполуки, перераховані в Таблиці 2:
Ме | Структура ме | Структура в) (9) (в)
Е б ок Е М-- ше; ро. - Н -6- щі / щі
Е М Е М в ве
Е М- ї
М с и М М
Е М І, в о в)
Е т М- Ге) Й М-
У МОМ я 7- МІ ММ ше -к вчи М сі Й (9) (9) в)
Е о м-- і М-
МІ прО-я МИ А, дек тем Е М сі тд: (9) (6) (в) щ- о
Е " о -ий
КО " (в) (в)
Й М Й М
ХІ - Й Хі - О-
Х и щи Х и щи
М М о.
ІФ) 9) 7 М-
ХІЇ Су ХІМ де / ій
Ве зм у о Е (в) - о в) - (у м -
Е М в -9 й сі
Е о (в)
Ге! в)
Е М-- Е М-
ХМ нт ве ,-ч ХУ - СО. й Ми в ; хе і ве в оте о (в); о о
Р М- Е М-
ХІх Кр 7- хх - же ,- і хи с , хи с
БО БО
(9) 9) (9) 9)
М- М-
ХХІ АК ,- ХХІ - нн -7- й х /, в й Х /Й ве ги ВО о (0)
Ге! 9)
М- М-
М
ХХІ о Ск ,-ч ХХІМ - пО- є М й в Х І с
Е ги БО о (в)
Ге! |в)
М- М-
ХХ - ве ,-Ч ХХ - гО- й Х К в ; хо й те г оте о (6)
Ге! |в)
М- М-
ХХІ - Ск ,-Ч ХХМІЇ - щО- й Х й в ; хо й те ги от о в) (в) в)
М- Е М-
ХХІХ - ххх же ,- й М що ий що ий
Е М М Е М
ГУ ГУ
9 (9)
Е її М- т М-
М
ХХХІ нор 7- ХХХІ же ,-ч - и щи
Е " й Й
З ШИ о (в о Е
М 7 Я
ХХХІЇ КА, - ХХХІМ пу
Е щИ Е -
Р
(6) (6)
Й (в) (в)
ХХХУ 70 ХХХМІ у
Е - Е - р я ко зни" ко Зм
Р |в) (в) ій о хххМі | по, ХХХМЇ М м у - ня ви сі у
М о 9)
К о Е Й М-
М
- Н шщ- и
СІ «І р Е
М ве о о
Е Й М л - М-
М М хи паче /- хи - ве ,- й хи де ; у й и
БО БО
(9) о) (9) |)
М- М-
М М
ХП тут - Хм паче /- щі о ЩО, оте БО 9) о Е о он
М- Е МН
ХМ КА, / З ХІМ е о їх и в Е | А
Е М
М
(в)
Е о он
Е МН м / мНоН
Е хім |У р» хім ЕК оче
М Е | ща
М що х
0) о.
Ма он - н'он мА
Е ї | М, о А ХХ | о хих сх І ех г шк: Зо М и
Х і ча га, ї
Ге) (в)
Я Е он
Е їн Е мн и ТУ ру І й р
М Е | /
М М
ВХ М в що (в) о Е
Ї он он й Мн
Е 4 | Мн й хх і
ШИ Е бр» им |У Ом
Е | / М м М М що но о (в)
Е он он
Е МН Е МН
Гм ІМ шк: хору ще тр»
М М
М М що що о 8)
Е є мн Е й | мн
ХМ ИМ
(МІ т Ох ми ут Ом
М ї М у ве ве (9)
Е о
Е он
І их ту ех шо | єс
М у м ве де
(в) (в)
Е й мн" ; З мн" хх ИМ
І ХІ шт єр І Хі ща р м Е що їй ів) ів) і дО мн ом й дб мн оч жим ф
І ХІІ ТУ Ом І ХІМ ТУ Ор
М, у М, у щ щ
Ів) т) дк он це: Шев
ЇХ ту Ор І ХМІ є о з
М Е
М М М х що о (в) є щ мн Е М я зх им ЗИМ з
ХМ т Ом ВАЛИ Що
М М
Ге) ІФ)
ЗМ о їх - хіх | бр» ва; єр / ре що
ІФ)
ІФ) дх он ве он ве с М ГФ) їх
І ХХІ ма; єр хх | оо
М М о (в) м Й М-
ЕХХІ і м - іххм А м 7- й Е со и Е М
Е М Е Ще
Е М в) (в) (9) |в) М- ; н- Ук Ку
М їх |, - /- І ХХМІ ох -
Е м 6) М
Е во
Ф)
ІФ) М- й Н
М р //
ІЇ ХХМІЇ я
ІФ) М
Е. во або їх солі.
Деякі терміни, які використовуються вище і далі для опису сполук за винаходом, тепер будуть більш точно визначені.
Термінам, не визначеним конкретно в даному документі, повинні бути надані значення, які визначить спеціаліст в даній галузі в світлі опису винаходу та контексту. Проте, як використовується в специфікації, якщо не вказано інше, наступні терміни мають вказане значення і дотримуються наступні домовленості.
В групах, радикалах або фрагментах, визначених нижче, кількість атомів вуглецю часто вказується перед групою, наприклад Сі-в-алкіл означає алкільну групу або радикал з 1-6 атомами вуглецю. В загальному випадку для груп, що містять дві або більше підгруп, остання названа підгрупи є точкою приєднання радикалів, наприклад, замісник "арил-С:-з-алкіл-" означає арильну групу, яка приєднана до С(-з.алкільної групи, остання з яких приєднана до молекули ядра або до групи, до якої приєднаний замісник.
В рамках даного винаходу термін "молекула ядра" визначається наступною структурою: а
Ще Ї я
МО М уж Н
М
Загалом, місце приєднання даного залишку до іншої групи має бути змінним, тобто будь- який функціональний атом, шо несе водень, який підлягає заміні, всередині цього залишку може бути зв'язуючою ділянкою з приєднаною групою, якщо не вказано інше.
В разі, якщо сполука за даним винаходом представлена у вигляді хімічної назви і зображена у вигляді формули, в разі будь-якої розбіжності формула має переважну силу.
Символ зірочки можна використовувати в підформулах для позначення точки зв'язку або приєднання, яка пов'язана з молекулою ядра, залишком молекули або із замісником, з яким вона пов'язана за визначенням.
Якщо спеціально не вказано, в описі та доданій формулі винаходу, дана хімічна формула або назва повинні включати в себе таутомери і всі стерео, оптичні та геометричні ізомери (наприклад енантіомери, діастереомери, Е/7 ізомери тощо) та їх рацемати, а також суміші в
Зо різних пропорціях окремих енантіомерів, суміші діастереомерів або суміші будь-яких з перерахованих вище форм, де існують такі ізомери та енантіомери, а також солі, включаючі їх фармацевтично прийнятні солі та їх сольвати, такі як, наприклад, гідрати, включаючи сольвати вільних сполук або сольвати солі сполуки.
Вираз "фармацевтично прийнятний" або "фізіологічно прийнятний" використовується в даному документі для позначення тих сполук, матеріалів, композицій і/або лікарських форм, які з медичної точки зору є придатними для застосування в контакті з тканинами людей і тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергічної реакції або інших проблем або ускладнень і сумірні з розумним співвідношенням вигоди/ризику.
Використовуваний в даному документі термін "фармацевтично прийнятні солі" або "фізіологічно прийнятні солі" відноситься до похідних відкритих сполук, в яких вихідна сполука модифікована шляхом одержання її кислот або її основ. Приклади фармацевтично прийнятних солей або фізіологічно прийнятних солей включають, але не обмежуються ними, солі мінеральних або органічних кислот основних залишків, таких як аміни; лужних або органічних солей кислих залишків, таких як карбонові кислоти тощо. Наприклад, такі солі включають солі аміаку, І-аргініну, бетаїну, бенетаміну, бензатину, гідроксиду кальцію, холіну, деанолу, діетаноламін (2,2'-імінобіс(етанолу)), діетиламіну, 2-(діетиламіно)-етанолу, 2-аміноетанолу, етилендіаміну, М-етил-глюкаміну, гідрабаміну, 1Н-імідазолу, лізину, гідроксиду магнію, 4-(2- гідроксіетил)-морфоліну, піперазину, гідроксиду калію, 1-(2-гідроксіетил)-піролідину, гідроксиду натрію, триетаноламіну (2,27,2"-нітрилотріс(етанолу)), трометаміну, гідроксиду цинку, оцтової кислоти, 2,2-дихлор-оцтової кислоти, адипінової кислоти, альгінової кислоти, аскорбінової кислоти, І-аспарагінової кислоти, бензолсульфонової кислоти, бензойної кислоти, 2,5- дигідроксибензойної кислоти, 4-ацетамідо-бензойної кислоти, (ї)-камфорної кислоти, (ж)- камфор-10-сульфонової кислоти, вугільної кислоти, коричної кислоти, цитричної кислоти, циклічної кислоти, деканової кислоти, додецилсірчаної кислоти, етан-1,2-дисульфонової кислоти, етансульфонової кислоти, 2-гідроксі-етансульфонової кислоти, етилендіамінтетраоцтової кислоти, мурашиної кислоти, фумарової кислоти, галактаринової кислоти, гентизинової кислоти, Ю-глюкогептонової кислоти, Ю-глюконової кислоти, ОЮ- глюкуронової кислоти, глутамінової кислоти, глутарової кислоти, 2-оксо-глутарової кислоти, гліцерофосфкамфорної кислоти, гліцину, гліколевої кислоти, гексанової кислоти, гіпурової кислоти, бромистоводневої кислоти, соляної кислоти, ізомасляної кислоти, Оі-молочної кислоти, лактобіонової кислоти, лауринової кислоти, лізину, малеїнової кислоти, (-)-І - яблучної кислоти, малонової кислоти, 0 -мигдальної кислоти, метансульфонової кислоти, галакторової кислоти, нафталін-1,5-дисульфонової кислоти, нафталін-2-сульфонової кислоти, 1-гідрокси-2- нафтойної кислоти, нікотинової кислоти, азотної кислоти, октанової кислоти, олеїнової кислоти, оротової кислоти, щавлевої кислоти, пальмітинової кислоти, памової кислоти (ембонової кислоти), фосфорної кислоти, пропіонової кислоти, (-)-І - піроглутамінової кислоти, саліцилової
Зо кислоти, 4-аміно-саліцилової кислоти, себацинової кислоти, стеаринової кислоти, бурштинової кислоти, сірчаної кислоти, дубильної кислоти, (ж)-І-винної кислоти, тіоціанової кислоти, п- толуолсульфонової кислоти і ундециленової кислоти. Інші фармацевтично прийнятні солі можуть утворюватися катіонами металів, таких як алюміній, кальцій, літій, магній, калій, натрій, цинк тощо. (також див. Ріаптасеціїйсаї! зай, Вегде, З.М. та ін., у). Рнатт. 5сі., (1977), 66, 1-19).
Фармацевтично прийнятні солі за даним винаходом можна бути синтезувати з вихідної сполуки, яка містить основну або кислотну частину, звичайними хімічними методами. Як правило, такі солі можна одержувати шляхом взаємодії вільної кислоти або основних форм цих сполук з достатньою кількістю відповідної основи або кислоти в воді або в органічному розчиннику, такому як ефір, етилацетат, етанол, ізопропанол або ацетонітрил, або їх суміші.
Солі інших кислот, що відрізняються від згаданих вище, які, наприклад, придатні для очистки або виділення сполук за даним винаходом (наприклад, солі трифторацетату), також складають частину винаходу.
Використовуваний в даному документі термін "заміщений" означає, що будь-який один або декілька атомів водню на позначеному атомі заміщений на вибір із зазначеної групи за умови, що можливе валентне число виділеного атома не перевищується, і що заміщення призводить до стабільної сполуки.
Використовуваний в даному документі термін "частково ненасичений" означає, що в зазначеній групі або фрагменті 1, 2 або більше, переважно 1 або 2, присутні подвійні зв'язки.
Переважно, як використовується в даному документі, термін "частково ненасичений» не охоплює повністю ненасичені групи або фрагменти.
Термін "галоген" звичайно позначає фтор (Р), хлор (СІ), бром (Ві) і йод (І).
Термін "С.і-п-алкіл", де п являє собою ціле число від 2 до п, або окремо, або в поєднанні з іншим радикалом позначає ациклічний, насичений, розгалужений або лінійний вуглеводневий радикал з 1-п атомами С. Наприклад термін С.:-5-алкіл охоплює радикали НзС-, НзС-СНе-, НзО-
Сн.сСнН»., НзС-СН(СНз)-, НаіС-СнНе.СНоСНе., Нзаіб-СНоСН(СнНз)-, НзаС-СН(СНз)-СНе-, Нзб-С(СНз)».,
Нзабс-Сна.СнН.СНаСН», Нзаб-СнНасСНнсСНн(СНз)-, Нзб-СНоСН(СНз)-СНе-, | Наб-СН(СНз)-СНео-СНь.,
Наб-Сно-Ф(СНз)»-, Наб-С(СНз)»-СНе-, Наб-СН(СНз)-СН(СНз)- і Наб-СН.СнН(СНоСНЗ)-.
Термін "Сз-я-циклоалкіл", де п являє собою ціле число від 4 до п, або окремо, або в поєднанні з іншим радикалом позначає циклічний, насичений, нерозгалужений вуглеводневий бо радикал з 3-п атомами С. Наприклад термін Сз-;»-циклоалкіл включає циклопропіл, циклобутил,
циклопентил, циклогексил і циклогептил.
Використовуваний в даному документі термін "арил" або окремо, або в поєднанні з іншим радикалом, позначає карбоциклічну ароматичну моноциклічну групу, яка містить б атомів вуглецю, що може бути додатково конденсована з другою 5 або б-членною карбоциклічною групою, яка може бути ароматичною, насиченою або ненасиченою. Арил включає, але не обмежується ними, феніл, інданіл, інденіл, нафтил, антраценіл, фенантреніл, тетрагідронафтил і дигідронафтил.
Термін "гетероарил" означає моно- або поліциклічні кільцеві системи, які містять один або декілька гетероатомів, вибраних з М, О або 5(О);», де г/-0, 1 або 2, що містить 5-14 атомів кільця, де принаймні один з гетероатомів є частиною ароматичного кільця. Термін "гетероарил" призначений для включення всіх можливих ізомерних форм.
В одному варіанті здійснення термін "гетероарил" означає моно- або біциклічну кільцеву систему, яка містить від одного до трьох гетероатомів, вибраних з М, О або 5(О),, де г-0, 1 або 2, яка складається з від 5 до 10 атомів кільця, де принаймні один из гетероатомів є частиною ароматичного кільця.
Таким чином, термін "гетероарил" включає наступні ілюстративні структури, які не позначені як радикали, так як кожна форма може бути приєднана через ковалентний зв'язок з будь-яким атомом доти, доки зберігаються відповідні валентності: (в)
Н о 5 її о- н М
У 55) ух 7 с с «у «с Ок
ХМ / ДН чик а Ак
М М
(о) о. од род З Ум
М М М М М с « у; «с «и ки хи жи у
М го) З З М
З З о «; ж «; «й ранья М М хи
М М Тл М Й 7
М // 57 7 Х М МА Х М МАМ
М М М М ІЙ М М
- ня зЗсбов5ое - У 2 р - - М ру Мі
М З й о Х хо о в)
М М М
У У У М МУ
М в М о
Н о Н
Х Кт 2-2 М - М М Х лй М Ми щш- З | ше
З її мот Мі М - М М 5 бо Со СО бу й Мі М - М Ш-Е8 Мі - М М -- М
М Н н Н М Н Н тех ХХ Ма М -д М
См ГХ У б Те б;
ММ ем ве Орел,
Н Н хо им ми Й хо мк І, І, ч М й - М й ки Ех М у; ? хм Х
Мякі зи Мі М - нН
Нм Нм нм нету Нм нм
Б Ха г "З со д сви
М І
Багато з наведених вище термінів можуть неодноразово використовуватися у визначенні формули або групи і в кожному разі мають одне зі значень, вказаних вище, незалежно один від одного.
Сполуки за винаходом можуть бути одержані із застосуванням відомих в принципі методів синтезу. Переважно сполуки одержують наступними способами відповідно до винаходу, які більш детально описані нижче.
Одержання
Наступні схеми ілюструють в цілому, як одержувати сполуки за даним винаходом як приклад. Скорочені замісники можуть бути такими, як визначено вище, якщо вони не визначені інакше в контексті схем.
Процес одержання може включати: а) Реакцію сполуки формули (Ії) до с. І
НА в" 2 (Ії) або її похідних, зі сполукою формули (ЇЇ) 1
В х в
ХУ ешо
М
Г
(в) (ПІ) де Е", В, ВЗА», Не і А визначені вище, і І є відхідною придатною групою, такий як атом галогену (наприклад, хлор або бром) або гідроксильна група.
У разі І - галоген, процес а) як правило містить реакцію сполуки формули (ІІ) зі сполукою формули (ІІ) у відповідному розчиннику, такому як ацетонітрил або М,М-диметилформамід в присутності основи, такої як ТЕА або ДІЕА при кімнатній температурі.
У разі І-ОН, процес а) як правило містить реакцію сполуки формули (Ії) зі сполукою формули (ІП) у відповідному розчиннику, такому як М,М-диметилформамід і в присутності придатного зв'язувального агента (наприклад НАТИ або ТВТИ).
Сполуки формули (ІІ) або комерційно доступні, або можуть бути одержані, як описано в наступних схемах, слідуючи загальновідомим процедурам.
Коо)
Скевиві: чу оре щ
Ще В кт я . , сла М Я
Ен ЖК, . курди, ди У . підт : з ї ре о -Ж ка Ї І; п Бе Ще сен і. їй т вк щем це Кия
Б ен
Са стація 2
М й х я нки п па
ГГ бот вий, я ще я унія ї х «Х б я у : хо ї- шо я я шин я «ОН де ей о
На схемі 1, Стадія 1 як правило включає реакцію комерційно доступних похідних амінопіразолу з 2бром-малондегідом в присутності оцтової кислоти в придатному розчиннику, такому як ЕЮН при нагріванні. На Стадії 2, циклопропільну групу вводять за допомогою реакції крос-сполучення, каталізованного паладієм, використовуючи, наприклад, циклопропілтрифторборат калію, придатний паладієвий каталізатор, такий як ацетат паладію (І) ї 2-дициклогексилфосфіно-2",6'-дізопропокси 1,1-біфеніл у вигляді ліганду в придатному розчиннику, такому як толуол при нагріванні. На Стадії З етиловий ефір потім гідролізують в лужних умовах із застосуванням гідроксиду натрію або гідроксиду літію моногідрату в придатному розчиннику, такому як ЕН або суміш ТГф/вода.
Схема б : х й : Ж х хо чо У Чия ї У що ке поки і І шк З -жфаО Єадіні ту
Мол дн Кн фрой х шко. «дк кіпддттоясфи. г щ- я й в б к-« Ж ЕІ їж х | ра й я
З
! ан й
Я х т і, я СИ й: де ше Са Не Ї ж
М ос сфе яння миша МОХ й об
ЗЕ х Бе ди х хм х сш шееОоВ ат чу
І ее іже З
С й
На схемі 2, Стадія 1 як правило включає реакцію комерційно доступного похідного амінопіразолу з 1,1,3,3,- тетраетокси-пропаном в присутності соляної кислоти в придатному розчиннику, такому як ЕН при нагріванні. Бромування із застосуванням брому в оцтовій кислоті як розчинника при кімнатній температурі дає бромпохідне і потім представляє циклопропільну групу, як описано на схемі 1. ії хо: й щ -к у к о у ев НЕОН Ше а
Я я ри? ча х ! Я рання щі СЕ В м й х нати нем осно ії диу
Гв) і стан
Ж
Ук кад дО
ЕІ
На схемі 3, Стадія 1 як правило включає реакцію комерційно доступного похідного амінопіразолу з 1,1,3,3,А- тетраетокси-2-метил-пропаном в присутності соляної кислоти в придатному розчиннику, такому як ЕН при нагріванні. Основний гідроліз дає бажане похідне карбонової кислоти.
Сполуки формули (Ії) або комерційно доступні, або можуть бути одержані, як описано в наступних схемах.
Схема 4 ай сн що ет з ши що І у м: : ке
Ї Ма 16 М Він лентані бе -- - -- -л- Ку й : ра «к: - и | | -060790ОИ2И27 2 Мн. - ц п П.ОНОЇ - сін
На схемі 4, К? являє собою арил або гетероарил
На схемі 4, Стадія 1, комерційно доступний кетон конвертують у відповідний 2-метил- пропан-2-сульфініл-іїмін, використовуючи етоксид титану (ІМ) і амід 2-метилпропан-2- сульфінової кислоти, як описано в УМО 2005087751.
Одержану проміжну сполуку потім по краплях додають до попередньо приготовленого розчину похідних літійорганічної сполуки відповідних галогенових сполук (К2Х, де Х являє собою бром або йод), одержаної шляхом використання, наприклад, комерційно доступного розчину трет-бутиллітію або н-бутиллітію в гексані або пентані при низькій температурі (-757С ) в придатному розчиннику, такому як толуол або ТГФ. Розщеплення одержаного сульфідного аміду обробкою кислотою, такою як 4 н. розчин НСІ в придатному розчиннику, такому як діоксан, дає бажані проміжні аміни.
Вищеописаний синтез застосовується також для аналогів з 5 і 4-ч-ленним кільцем, починаючи з комерційно доступного циклопентанону і оксетан-3-ону.
Схема 5 їі - ше я-- о а г що дя
Ї | а | з. Трифаукова кислота, п де» ре о снІєм нм чо
З С | ет с ш- ---333333--- юн --------44-- - ---- 4 -1ї --).3- о о зжон чу
На схемі 5, 22 являє собою похідні арилу.
Стадія 1 включає реакцію крос-сполучення Сузукі з комерційно доступною бориновою кислотою або похідними складного пінаколового ефіру і відповідними похідними галогену (Х:- Вг або І), із застосуванням, наприклад 1,1'-біс(ідифенілфосфіно)фероцендихлорпаладію (ІЇ) як каталізатора, карбонату калію як основи у відповідному розчиннику, такому як суміш толуол/вода при нагріванні. Стадію епоксидування проводять з використанням МХПБК як окислювача в ДХМ при кімнатній температурі. Бажаний аміноспирт проміжної сполуки потім одержують шляхом розкриття епоксиду з модифікованою процедурою Ріттера з використанням трифторметансульфонової кислоти і ацетонітрилу з подальшим лужним гідролізом утвореної проміжної сполуки за аналогією з процедурою, описаною в Теїгапедгоп Азутіпеїгу, 1996, 5, 1501-1506.
Відносна стереохімія вищевказаних аміноспиртів описана в Експериментальному описі.
Схема 6
Мои -
ІЗ і ще Що Ще ко чо я но ко т Мамі, МНаСІ, А МО М. м бот» розчниник НО М 3-3 те з Є - а кт а З т головний другорядний 2. МНАКсОН с.
Ки т й а
На схемі 6, 22 являє собою арил або гетероарил.
На схемі 6, розкриття епоксиду проводять із застосуванням азиду натрію в присутності хлориду амонію при нагріванні в придатному розчиннику, такому як диметилформамід. Після відокремлення двох регіоіїзомерів (див. Експериментальну частину) азидну групу потім конвертують в аміногрупу шляхом відновлення після добре відомої описаної процедури, такої як, наприклад, із застосуванням цинку і форміату амонію в придатному розчиннику, такому як метанол, при кімнатній температурі.
Відносна стереохімія вищевказаних аміноспиртів описана в Експериментальному описі.
Схема 7
В т і о чі по г - до ш-йй Й У зі Сноу НЕ о Мхуи на й Бо ва тий ва ВО сг п ди «ди : Сжкислення зе -
А. дз ц | Ї ; В МеменЕ ТГФ і т ши Чен со пи ни ак во
НО, На І. шал ши М.)
А | сід хх ххх Ж й сх Ше за зад ій Ш
М
На схемі 7, В? являє собою арил або гетероарил
На схемі 7, регіоїзомерну суміш азидних проміжних сполук, одержану відповідно до методики, описаної на схемі б, відновлюють в умовах каталітичного гідрування, із застосуванням, наприклад, Ра/С в придатному розчиннику, такому як етиловий спирт і в присутності ди-трет-бутилдикарбонату для одержання захищених похідних аміноспиртів.
Окислення до кетону проводять з використанням перйодату Десса-Мартіна в придатному розчиннику, такому як ДХМ, при кімнатній температурі або з використанням Методу Сверна.
Формування третинних спиртів здійснюють додаванням метилмагнійхлориду до карбонільної групи при низькій температурі (-207 С) в придатний розчинник, такий как ТГФ. Розщеплення захисної групи Вос проводять в кислотних умовах, застосовуючи, наприклад, трифтороцтову кислоту в придатному розчиннику, такому як ДХМ при кімнатній температурі.
Регіоїзомерне співвідношення розкриття епоксиду і відносна стереохімія вищеописаних аміноспиртів наведені в Експериментальному описі.
Схема 8 п щ
ЇЇ дрон Вон Я вн дну ВХ Ж в-т5он | тюн,снм ІА,
КО тро --яеК У. 1лю То йВ- НТІВ в! - кас 5 ШО;
На схемі 8 В? являє собою арил.
На схемі 8, бажані проміжні сполуки тетрагідро фуран-З3-олу одержують додаванням відповідних похідних літію, одержаних реакцією відповідних галогеновмісних сполук (Б2Х,
Ха-галоген з комерційно доступним розчином трет-бутиллітію або н-бутиллітію в гексані або пентані при низькій температурі (-75"С) в придатному розчиннику, такому як толуол або ТІФ, в карбонільну групу. Обробка рТ5онН в толуолі зі зворотним холодильником забезпечує похідні з подвійним зв'язком, які перетворюються на бажані аміноспирти, дотримуючись методик, описаних на схемі 5.
Відносна стереохімія сполук аміноспиртів наведена в Експериментальному описі.
Схема 9
Коо)
му ій ГЕ в3 до мо. Мод; но Не й МХНБК (- шок НОМ р То и
Є з У поні я с 4 Мам. МНС І 1 ка нин 6066622 о св)
Б 5- н, ВЕС нОоСьо
М СО -В ще н.д ва Т яз Од нос но ЦД щи Ї до зи Я ши З Б нене на м. Ї Її
Її. мемову | | птроннтнннннтннняя Пи ще З що нини Гн першодат | р зтео Десєсз-Мартіназ о 7
На схемі 9, 22 являє собою арил або гетероарил.
Бажані аміноспирти одержують відповідно до методик, описаних вище на схемах 6 і 7.
Регіохімічне співвідношення розкритого епоксиду і відносної стереохімії сполук аміноспиртів наведено в Експериментальному описі.
Біологічні приклади
Ефект іп-міїто:
Ефект іп-міго активних сполук за винаходом може бути продемонстрований за допомогою наступних біологічних аналізів. а) Аналіз фосфодіестерази (РОЕ) 2А і 10 з флуоресцентним субстратом
Принцип аналізу:
Реакція РОЕ розщеплює САМР до АМР. Систему ІМАР (Моїесціаг Оемісе5) з використанням флуоресцентної поляризації (ФП) як принципу виявлення використовували для вимірювання активності ферменту. Як субстрат для реакції використовували флуоресцентний маркований
САМР, що генерує маркований АМР. Флуоресцентний АМР специфічно зв'язується з великими
М (ПШ) -основними наночастинками, що зменшує швидкість обертання субстрату і, отже, збільшує його поляризацію.
Розгорнутий метод:
Інгібування ферментативної активності РОЕ 2А або 10 оцінювали із застосуванням флуоресцентного маркованого субстрату ІЕАР-фосфодіестераза-СсАМР (Моїесшціаг Ремісев, Кат.
Мо. МК7506), експресуючого скринінгу ІМАР ТК-ЕКЕТ (МоїІесшіаг ЮОемісез, Кат. Мо. К8160, компонент ТЕ-ЕРКЕТ застосовувати не будуть) і білок РОЕ 2А або РОЕ10, що експресується при бакуловірусній інфекції в клітинах в 5Е9. Клітини інкубували після інфікування протягом -- З днів і підтверджували за допомогою МУУевіегп Віої. Клітини збирали центрифугуванням і осад заморожували в рідкому азоті до того, як його ресуспендували в РВ5, що містить 195 Топ Х- 100 та інгібітори протеази. Після 45-хвилинної інкубації на льоду клітинний дебрис видаляли центрифугуванням (13 000 об/хв, 30 хв). Так як клітини 5Е 9 не експресують ферменти, що гідролізують САМР, в значній мірі, немає потреби в подальшій очистці.
Зо Всі реакції проводили в 384-ямкових планшетах, чорних опти-планшетах РегкКіп ЕЇІтег і реакційному буфері ІМАР з 0,195 Туееп20 (компонент набору).
Сполуки серійно розводили в ДМСО. При проміжній стадії розведення реакційним буфером концентрація ДМСО знижувалась до досягнення 196 ДМСО в реакції. Проведення аналізу починали з 10 мкл ферменту (-- 10 нг/лунка, залежно від попередньо підготовленої партії), 5 мкл сполуки, реакцію починали з додавання 5 мкл маркованого САМР (30 нМ, кінцева концентрація), негайно перемішували протягом 15 секунд на Еррепаогї тіхтаїе ( 2000 об/хв) з подальшою інкубацією при кімнатній температурі протягом 90 хвилин в темряві. Реакцію зупиняли додаванням 60 мкл сполучного буфера для ЕР/САМР (компонент набору). Через принаймні 90 хвилин, подальшої інкубації (кімнатна температура, темрява) аналіз проводили при 485 нм збудженні/525 нм емісії на передбаченому багатоканальному рідері (РегкіпЕІтег).
На кожному аналітичному планшеті перебували лунки з контрольним наповнювачем (195
ДМСО) для вимірювання неїінгібованої реакції (- 10095 контроль) і лунки без ферменту як 095 контроль.
Аналіз даних проводили шляхом розрахунку відсотка інгібування в присутності тестованої сполуки порівняно із зразками контрольного наповнювача (10095 контроль, відсутність інгібування) і низький контроль (контроль 0595, відсутність ферменту).
Значення ІСво розраховували за допомогою Аб5зау Ехріогег або іншого придатного програмного забезпечення на основі вирівнювання експериментальних даних принаймні з 8 різних концентрацій сполуки. Концентрації сполуки можуть варіюватися залежно від необхідного діапазона, але звичайно вони охоплюють діапазон від 10 мкМ до 0,1 пМ.
Таблиця За
РОЕЗ2А активність прикладів (Ех), зібраних в експериментальній частині, на основі вищеописаного аналізу ((ІМАР-флуоресцентного)
І ІСво (НМІ І ІСво (НМІ І ІСво (НМІ І ІСво (НМІ 6 | 199 | 32 | 67 | 58 | ющ 714 | 8а | 20 7 | 77 | з | 83 | 59 1БЮюжКк Я" 60 | 846 | 2790 8 ЇЇ 69 | 34 | 27 | 60 | 22 | Ва | т 98 | 17 | 935 | з | 61 | 719 | 8ба | 398 70 | 80 | 936 | 180 | 62 | 127 | 866 | 2550 Щ /( 74 | 456 | 40 | 84 | 66 | 25 | 886 | зо30 716 | 537 | 42 | 130 | 68 | 24 | 90а. | 200 717 | 39 | 43 | 359 | 69 | 1740 | 905 | 14 24 | 754 | 50 | 596 | 80617775 | 88 | 51 | 5 | 8Вба | зі3 | '/ 26 | 174 | 52 | 231 | бла | 34
Таблиця ЗБ
РОЕТ10 активність прикладів (Ех), зібраних в експериментальній частині, на основі вищеописаного аналізу ІМАР-флуоресцентного).
РОЕТО РОЕТО РОЕТО РОЕТО
6 | 10000 32 | 10000 | 58 | 510000 | Ва | 10000 8 | 10000 34 | ло800 | 60 | 510000 | Вба | 10000 9 | 10000 35 | 10000 | 6ї | 6650 | 8ба | 10000
Продовження таблиці ЗБ 14 | 8430 | 40 | 5730 | 66 | 510000 886 | 10000 16 | 10000 42 | 5590 | 68 | 510000 90а | 8590 17 | 6940 | 43 | 6860 | 69 | 10000 906 | 7350 24 | 10000 50 | 0000 | 806 | 5280. їЙ7ЙЙЄЮСК«Ь.АИ Ї.4СССшСС 25 | 9070 | 51 | 9040 | 8ба | 77606..ЙйЙїЙ.ь.ЙЖ.Г:У-Ї і 26 | 10000 | 52 | 10000 | Вта | 10000
Ефект іп-мімо:
Експерименти на тваринах і аналіз зразків (ЦСР):
Випробувані сполуки вводили тваринам (щурам) різними шляхами в дозах 10,0 або 5 мкмоль/кг (як перорально, так і внутрішньовенно). Зразки ЦСР ретельно збирали шляхом проколу мосто-мозочкової цистерни під анестезією. Відразу ж після взяття зразків ЦСР, кров брали шляхом проколу серця і мозок розсіювали. Кров збирали в мікротетрах, покритих ЕДТА, і плазму готували центрифугуванням. Концентрацію тестованих сполук в плазмі, ЦСР або гомогенаті головного мозку визначали з використанням ВЕРХ-МО-МС.
Таблиця 4
Концентрація в плазмі, головному мозку і ЦСР конц. в плазмі головному с (головний конц. в ЦСР С (ЦСР)/
Приклад |Час (У) (год) й мозоК)/ у (нмоль/л) мозку с (плазма) (нмоль/л) С (плазма) (нмоль/л) 21 | 0542 | 1210 | 1320 | 117 | 106 | 009
І вза | 05 | 794 | 449 | 06 | 6 | 008 (УЧас між введенням і вибіркою ЦСР
Спеціалістам в даній галузі техніки очевидно, що сполуки за даним винаходом є не тільки потужними інгібіторами фосфодіестерази 2, але також досягають високих концентрацій в ЦСР і адекватних співвідношень концентрацій в ЦСР до концентрації в плазмі.
Зв'язування з білками плазми (Визначення зв'язування білка людини і щура з рівноважним діалізом))
Цей метод рівноважного діалізу (ЕЮ) використовується для визначення приблизного фракційного зв'язування іп міго тестованих сполук з білками плазми людини і щура.
Використовували клітини діалізу Оіапопт Терпоп (мікро 0,2). Кожна клітина складається з донора і акцепторної камери, розділеної ультратонкою напівпроникною мембраною з відсіканням по молекулярній масі 5 кДа.
Вихідні розчини для кожної випробуваної сполуки готували в ДМСО при 1мМ і розбавляли до кінцевої концентрації 1,0 мкм. Подальші діалізні розчини готували в об'єднаній плазмі людини і щура (з МаєЮТА)..
В буферну камеру розподіляли аліквоти 200 мкл діалізного буфера (100 мМ фосфату калію, рН 7,4). У плазмові камери видавали аліквоти 200 мкл розчину для діалізу тестованої сполуки.
Інкубацію проводили протягом 2 годин при обертанні при 37 "С.
В кінці періоду діалізу діалізат переносили в реакційні трубки. Пробірки для буферної фракції містили 0,2 мл ацетонітрілу/води (80/20). Аліквоти 25 мкл плазмового діалізату переносили в пластини глибокої лунки і змішували з 25 мкл ацетонітрілу/води (80/20), 25 мкл буфера, каліброваного розчину 25 мкл і 25 мкл розчину внутрішнього стандарту. Випадання білка проводили шляхом додавання 200 мкл ацетонітрилу. Аліквоти 50 мкл буферного діалізату переносили в пластини глибокої лунки і змішували з 25 мкл порожньої плазми, 25 мкл внутрішнього стандартного розчину і 200 мкл ацетонітрілу.
Зразки вимірювали на системах ВЕРХ-МС/МС і оцінювали за допомогою Апаїузі-5оймаге.
Відсоткова оцінка розраховується за формулою:9о норми-(концентрація в плазмі- концентрація буфера/концентрація в плазмі) Х 100 і 95 вільний розраховується як різниця.
Таблиця 4
РРВ (зв'язування з білками плазми) сполук за даним винаходом в плазмі людини і щура
І 96 ЗВ'ЯЗУВАННЯ | 95 ЗВ'ЯЗУВАННЯ "95 ЗВ'ЯЗУВАННЯ | 95 ЗВ'ЯЗУВАННЯ 2 | 7955 Щ | 97 щ (701 ющ 74 | - 17177771117196 11111968 11711118 Її 91 1 953 юЮюЮюЮюЮЙ|..ЮюЮюрД976 1151 1114680 | 77- ше: ши Ух зви ик хх До ПОС ЛО ПО: ХА ВОНО ПОЛО о 37. | щющМ,/944 .ЮюЮЙ|.рЮюЮр ово 18861144 3 1 .843 щющ| 777-118 1 653 | 662 2 щФ ( 68 | ющющ.РЕВЯЯ..717771717171717117- 111111 83а1844 | 7822 0щЩ- 69 | щющ 9007 щ| - | 8баї 8955 | 9535
Спеціалістам в даній галузі техніки очевидно, що з наведених вище експериментальних результатів сполуки за даним винаходом є не тільки потужними інгібіторами фосфодіестерази 2, але також мають низьке зв'язування з білками плазми.
Оцінка ефлюксу в клітинах Мадін-Дарбі нирок собак, трансфікованих геном МОКІ людини (МоОСсК-аналіз)
Вимірювали коефіцієнти проникності (РЕ) сполук через моношари клітин МОСК-МОНІ1 (рн 7.4, 37 "С) в апікально-базальному (АВ) і базально-апікальному (ВА) напрямку транспорту.
Проникність АВ (РЕАВ) являє собою абсорбцію лікарського засобу з крові в мозок і ефлюкс лікарського засобу ВА (РЕВА) з головного мозку назад в кров за допомогою як пасивної проникності, так і активних механізмів транспорту, опосередковуваних транспортом ефлюксу і поглинання, які виражаються на МОСК-МОКІ, переважно за допомогою надекспресованого людського МОКІ Р-др. Сполуки відносяться до класів проникності/абсорбції шляхом порівняння проникності АВ з АВ проникностями еталонних сполук з відомою проникністю іп міго і пероральним всмоктуванням у людини. Ідентичні або подібні проникності в обох напрямках транспорту вказують на пасивне проникнення, векторна проникність вказує на додаткові активні механізми транспорту. Більш високий РЕВА, ніж РЕАВ, вказує на участь активного ефлюксу,
Зо опосередкованого МОКІ1 Р-др. Активний транспорт залежить від концентрації.
Клітини МОСК-МОНВІ1 (1-2 х 10е5 клітин/1 сме площі) висівали на фільтровальні вкладиші (полікарбонат Созіаг або РЕТ-фільтри, розмір пір 0,4 мкм) і культивували (ОМЕМ) протягом 7 днів. Згодом експресію МОКІ підвищували шляхом культивування клітин з 5 мМ бутиратом натрію в повному середовищі протягом 2 днів. Сполуки розчиняли в придатному розчиннику (наприклад, ДМСО, 1-20 мМ вихідних розчинів). Вихідні розчини розбавляли буфером НТР-4 (128.13 мМ Масі, 5.36 мм КСІ, 1 мм Мгзо», 1.8 мМ Сасі», 4.17 мМ Мансо», 1.19 мм МагНРО» х 7Н»О, 0.41 мМ МанНе»РОзхНгоО, 15 мМ НЕРЕ5, 20 мМ глюкози, 0.25 95 ВЗА, рН 7.4) для одержання транспортувальних розчинів (0,1-300 мкм сполуки, кінцевий ДМСО «0,590).
Транспортувальний розчин (ТІ) застосовували до апікального або базолатерального боку донора для вимірювання проникності А-В або В-А (З фільтра), відповідно. Бік приймача містить той же буфер, що і бік-донор. Зразки збирали на початку і в кінці експерименту від донора і з різними часовими інтервалами протягом 2 годин також з боку приймача для вимірювання концентрації за допомогою ВЕРХ-МС/МС або підрахунку сцинтиляції. Семпліровані об'єми приймачів замінювались новим приймачем. Розраховували коефіцієнт ефлюксу, який ділить значення Рарр (р-а) на значення Рарр (а-Б).
Таблиця 5
Рарр (РЕВА) і ефлюкс сполук даного винаходу
Рарр (а-Б) знач. Коефіцієнт Рарр (а-Б) знач. Коефіцієнт 17177711778.17771111106 | 53 | щ 15 | 18 72 | 84 1706 | 8га | 59 6ЮЖщ | 10 737. | .ьявб щющ мм 05 2 Щ | 51 | й | 50 2 717. | .85 5юЮщ | 06 | 8а | 6 | 14 725 | 10017708 | 46 | 6 | 14 721. | ЮюЮюЙмхжЯ 04 5 ющ|рор0о6 | 86 | 6 | 12 769 | щ2е5 ющЩ | 13 | 8ма | з | 22
Я 12г31ї11111118 11111
Для спеціалістів в даній галузі техніки очевидно, що сполуки за даним винаходом є не тільки потужними інгібіторами фосфодіестерази 2, але також мають хорошу мембранну проникність іп міго ефлюксу від низького до середнього.
Метаболічна стійкість
Метаболічна стійкість сполук відповідно до винаходу була досліджена наступним чином:
Метаболічну деградацію випробуваної сполуки аналізували при 37 "С з об'єднаними мікросомами печінки від різних видів. Кінцевий об'єм інкубації 100 мкл. Кінцевий об'єм інкубації 100 мкл на момент часу містив буфер ТРИС з рн 7,6 при кімнатній температурі (0.1 М), хлорид магнію (5 мМ), мікросомальний білок (1 мг/мл для людини і собаки, 0,5 мг/мл для інших) і випробувану сполуку при кінцевій концентрації 1 мкм. Після короткого преінкубаційного періоду при 37 "С, реакції ініціювали додаванням бетанікотинамідаденіндинуклеотидфосфату, відновленої форми (НАДФН, 1 мМ), і ії закінчували перенесенням аліквоти в розчинник після різних часових точок. Після центрифугування (10000 г, 5 хв), аліквоту супернатанту аналізували за допомогою ГГ С1О0М5/М5 для кількості вихідної сполуки. Період напіврозпаду визначався нахилом напівлогарифмічного графіка профілю концентрації-часу.
Таблиця 4
Стійкість сполук за даним винаходом в мікросомах печінки людини
Період напіввиведення - Період напіввиведення - пи: ви Ех ЕТ о ПОЛ: УНН ОО ЕТ ПО нини ши пил ПО: Х СЯ ПО ЕТ По
Для спеціалістів в даній галузі техніки очевидно, що сполуки за даним винаходом є не тільки потужними інгібіторами фосфодіестерази 2, але також мають хорошу метаболічну стійкість.
Беручи до уваги їх здатність інгібувати активність активності фосфодіестерази 2 і їх переважні фармакокінетичні властивості, сполуки загальної формули (І) за винаходом або їх фізіологічно прийнятні солі придатні для лікування і /"або профілактичного лікування всіх тих захворювань або станів, на які може впливати інгібування гіперактивності РОЕ2 і/або гіпофункції сСАМР і/або сОМР. Тому сполуки за винаходом, включаючи їх фізіологічно прийнятні солі,
особливо придатні для профілактики або лікування захворювань, зокрема таких, як (1) розлади, які включають симптом когнітивного дефіциту; (2) органічні, включаючи симптоматичні, психічні розлади, деменція; (3) розумова відсталість; (4) афективні розлади настрою; (5) невротичні, стресові та соматоформні розлади, включаючи тривожні розлади; (б) поведінкові та емоціональні розлади з початком, що звичайно виникає в дитячому і підлітковому віці, синдром дефіциту уваги і гіперактивності (СДУГ), включаючи порушення спектра аутизму; (7) порушення психологічного розвитку, порушення розвитку схоластичних навичок; (8) шизофренія та інші психотичні розлади; (9) порушення особистості та поведінки дорослих; (10) психічні та поведінкові розлади, пов'язані із вживанням психоактивних речовин; (11) екстрапірамідні та рухові розлади; (12) епізодичні та пароксизмальні розлади, епілепсія; (13) системні атрофії, які, головним чином, вражають центральну нервову систему, атаксія; (14) поведінкові синдроми, пов'язані з фізіологічними порушеннями і фізичними факторами; (15) сексуальна дисфункція, що включає надмірний сексуальний потяг; (16) фактологічні порушення; (17) обсесивно- компульсивні розлади; (18) депресія; (19) нейропсихіатричні симптоми (наприклад, депресивні симптоми при хворобі Альцгеймера); (20) змішане недоумство; (21) когнітивні порушення при шизоафективному розладі; (22) когнітивні порушення при біполярному розладі і (23) когнітивні порушення при змішаній деменції.
Крім того, сполуки за даним винаходом можна використовувати для покращення лікування і/або профілактики когнітивних порушень, пов'язаних зі сприйняттям, концентрацією, пізнанням, навчанням, увагою або пам'яттю.
Крім того, сполуки за даним винаходом можна використовувати для покращення, лікування і або профілактики когнітивних порушень, асоційованих з віком порушень процесу навчання і пам'яті, вікової втрати пам'яті, судинної деменції, черепно-мозкової травми, інсульту, деменції після інсультів (післяопераційна деменція), посттравматичної деменції, порушень загальної концентрації, порушень концентрації у дітей з проблемами навчання і пам'яті, хвороби
Альцгеймера, деменції тіла Льюї, недоумства з дегенерацією лобових часток, включаючи синдром Піка, хвороби Паркінсона, прогресуючого над'ядерного паралічу, деменції з кортикобазальною дегенерацією, аміотропного бічного склерозу (БАС), хвороби Хантінгтона, розсіяного склерозу, таламічної дегенерації, деменції Кройцфельда-Якоба, деменції при
Зо хворобі, викликаної ВІЛ, шизофренії з деменцією або психозом Корсакова. Крім того, сполуки за даним винаходом можна використовувати для лікування хвороби Альцгеймера.
До того ж сполуки за даним винаходом можна використовувати для лікування больових розладів, включаючи, але не обмежуючись ними, запальну, нейропатичну і остеоартритну біль.
До того ж, сполуки за даним винаходом можна використовувати для лікування розладів сну, біполярного розладу, метаболічного синдрому, ожиріння, цукрового діабету, гіперглікемії, дисліпідемії, порушення толерантності до глюкози, або захворювання яєчок, головного мозку, тонкої кишки, скелетного м'яза, серця, легенів, тимусу або селезінки.
Переважно, сполуки за винаходом придатні для лікування хвороби Альцгеймера і для лікування шизофренії.
Більш переважно сполуки за даним винаходом придатні для симптоматичного лікування хвороби Альцгеймера і для лікування когнітивних порушень, пов'язаних з шизофренією.
Зокрема, сполуки за винаходом придатні для симптоматичного лікування продромального і легкого-помірного ступеня тяжкості хвороби Альцгеймера і для лікування когнітивних порушень, пов'язаних із шизофренією, і симптоматичного лікування когнітивних порушень, пов'язаних із шизофренією.
В наступному аспекті даного винаходу даний винахід відноситься до способів лікування або профілактики вищезазначених захворювань і станів, причому цей спосіб включає введення людині ефективної кількості сполуки загальної формули (І) або її фармацевтично прийнятних солей.
Діапазон доз сполук загальної формули (І), застосовуваних на день, звичайно становить від 0,1 до 1000 мг, переважно від 1 до 500 мг пероральним шляхом, в кожному разі вводять 1-4 рази на день.
Кожна одиниця дози може звичайно містити від 0,1 до 500 мг, переважно від 1 до 100 мг.
Фактична фармацевтично ефективна кількість або терапевтична доза буде, звичайно, залежати від факторів, відомих спеціалістам в даній галузі, таких як вік і вага пацієнта, спосіб введення і тяжкість захворювання. В будь-якому разі, комбінація буде вводитись в дозах і способом, який дозволяє одержувати фармацевтично ефективну кількість залежно від індивідуального стану пацієнта.
Придатні склади для введення сполуки формули І, включаючи їх фармацевтично прийнятні 60 солі, будуть очевидні спеціалістам в даній галузі і включають, наприклад, таблетки, пігулки,
капсули, супозиторії, коржі, пастилки, розчини, сиропи, еліксири, саше, ін'єкційні, інгаляційні засоби, порошки тощо. Вміст фармацевтично активної сполуки має становити від 0,1 до 95 мас.9о, переважно від 5,0 до 90 мас.9о композиції в цілому.
Придатні таблетки можуть бути одержані, наприклад, шляхом змішування одного або декількох сполук формули І з відомими ексципієнтами, наприклад, інертними розчинниками, носіями, розпушувачами, ад'ювантами, поверхнево-активними речовинами, сполучними і/або мастильними речовинами. Таблетки також можуть складатися з декількох шарів.
З цією метою сполуки формули І/, одержані відповідно до винаходу, можуть бути приготовлені, необов'язково разом з іншими активними речовинами, разом з одним або декількома інертними звичайними носіями і/або розчинниками, такими, як, наприклад, кукурудзяний крохмаль, лактоза, глюкоза, мікрокристалічна целюлоза, стеарат магнію, лимонна кислота, винна кислота, вода, полівінілпіролідон, вода/етанол, вода/гліцерин, вода/сорбіт, вода/поліетиленгліколь, пропіленгліколь, цетилстеариловий спирт, карбоксиметилцелюлоза або жирні речовини, такі як твердий жир або їх придатні суміші.
Сполуки за винаходом можна також використовувати в поєднанні з іншими активними речовинами, зокрема для лікування і/або профілактики захворювань і станів, згаданих вище.
Інші активні речовини, які є придатними для таких комбінацій, включають, наприклад, інгібітори
ВАСЕ; інгібітори амілоїдної агрегації (наприклад, ЕЇМО-005); прямо або опосередковано діючі нейрозахисні і/або модифікуючі хвороби речовини; антиоксиданти (наприклад, вітамін Е або гінколід); протизапальні речовини (наприклад інгібітори ЦОГ, НПЗЗ додатково або виключно зі знижувальними властивостями АБбеїа); інгібітори редуктази ГМГ-КоА (статини); інгібітори ацетилхолінестерази (наприклад, донепезил, ривастигмін, такрин, галантамін); антагоністи
ММОА рецепторів (наприклад, мемантін); агоністи рецептора АМРА; АМРА-рецепторні позитивні модулятори, ампакіни, інгібітори зворотного захоплення моноамінових рецепторів, речовини, які модулюють концентрацію або вивільнення нейротрансмітерів; речовини, що викликають секрецію гормону росту (наприклад, ібутаморен мезілат і капророрелін); антагоністи рецептора СВ-1 або зворотні агоністи; антибіотики (наприклад, міноциклін або рифампіцин); інгібітори РОЕ2, РОЕ4, РОЕ5, РОЕ9, РОЕТ10, зворотні агоністи рецептора ГАМК, антагоністи рецептора ГАМК, агоністи нікотинових рецепторів або часткові агоністи або позитивні
Зо модулятори, агоністи нікотинових рецепторів альфадбета? або часткові агоністи або позитивні модулятори, агоністи альфа-7 нікотинових рецепторів або часткові агоністи або позитивні модулятори; антагоністи гістаміна НЗ, агоністи 5НТ-4 або часткові агоністи, антагоністи 5НТ-6, антагоністи альфа2-адренорецептори, антагоністи кальцію, агоністи мускаринового рецептора
МІ або часткові агоністи або позитивні модулятори, антагоністи мускаринового рецептора М2, антагоністи мускаринового рецептора М4, позитивні модулятори метаботропних глутаматного рецептора 5, інгібітори гліцин-транспортера 1, антидепресанти, такі як циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралін і тразодон; анксіолітики, такі як лоразепам і оксазепам; антипсихотики, такі як арипіпразол, клозапін, галоперидол, оланзапін, кветіапін, рисперидон і зипразидон та інші речовини, які модулюють рецептори або ферменти таким чином, що ефективність і/або безпека сполук за винаходом збільшується і/або небажані побічні ефекти зменшуються.
Сполуки за винаходом також можна використовувати в комбінації з імунотерапією (наприклад, активна імунізація за допомогою Абеїа або їх частин або пасивна імунізація гуманізованими антитілами анти-Абеїа або наночастинками) для лікування вищезазначених захворювань і станів.
Дозування складових частин комбінації, згаданих вище, є корисною для 1/5 найменшої дози, звичайно рекомендованої до 1/1 рекомендованої дози.
Тому в іншому аспекті даний винахід відноситься до застосування сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі в поєднанні принаймні з одним із активних вищеописаних речовин у вигляді складової частини комбінації, для одержання фармацевтичної композиції, яка є придатною для лікування або профілактики захворювань або станів, на які можуть впливати інгібітори фосфодіестерази 2. Це переважно патології, пов'язані з гіперактивністю РОЕЗ2 і/або гіпофункцією САМР і/або сОМР, зокрема з одним з вищевказаних захворювань або станів, самим особливим чином продромального і легкого-помірного ступеня вираження хвороби
Альцгеймера і когнітивних порушень, пов'язаних з шизофренією.
Використання сполуки за винаходом в поєднанні з іншою активною речовиною може відбуватися одночасно або в шаховому порядку, але особливо протягом короткого проміжку часу. Якщо вони вводяться одночасно, дві активні речовини передаються пацієнту разом; в той час, коли вони використовуються в шаховому порядку, дві активні речовини передаються пацієнту протягом часу, що менше або дорівнює 12 годинам, але особливо менше або дорівнює 60 6 годинам.
Зо
Отже, в іншому аспекті даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка включає сполуку за винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль і принаймні одну з вищеописаних активних речовин в складових частинах комбінації, необов'язково разом з одним або декількома інертними носіями і/або розчинниками.
Сполука за винаходом може одночасно бути присутньою разом в одній композиції, наприклад таблетці або капсулі, або окремо в двоох ідентичних або різних складах, наприклад, у вигляді так званого набору компонентів.
Приклади
Наступні приклади призначені для ілюстрації винаходу без обмеження його обсягу.
Хімічне виробництво
Скорочення: до Їденв///////11111111111111111111111111111111111111С гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М",М'- тетраметилуронію гексафторфосфат З-оксиду 1-Ібіс(диметиламіно)метилен|-1 Н-1,2,3- триазолої|4,5-б|Іпіридинію
О-(бензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронійгексафторфосфат
Аналітичні методи:
НЕРХ-МС, ВЕРХ-МС, РХ-МС:
Метод 1:
Інструмент: РХ/МС ТпегтоРіппідап НРІ С Зигмеуог САО, одноквадрупольний МБО
Колонка: зупегоді Нудго КР1ООА, 2,5 мкм, 3х50 мм
Рухлива фаза: А-Н2гО 90 95--10 95 СНзСМ-АМНАСООН 10 мм вВ-СНІСМ 90 95--НгО 10 95--МНАСООН 10 мм
77000 | 100 Її 01 777777777777777711111111т121 пиття ГТ ОТ ТОНЯ ПО Є ОО пи ст: ПО ПО ТТ Я ПО Є ОО пи Кт ПИ ОО ТТ ЛЯ ПО ОО 7800 | 100 Її 01777771 78500 | л00 | 01 77777772
Детектування: УФ 254 нм
Детектування: Ріппідап М5О, одноквадрупольний
Джерело іонів: АРСІ/АРСІ-
Діапазон розгорнення: 100-900 а.о.м.
Метод 2:
Інструмент: РХ/МС Умаїег5 Асдийу ОРІ С Зузієт БАО, одноквадрупольний 500
Колонка: ВЕН С18 1.7 мкм 2.1х50 мм, Темп 35 С
Рухлива фаза: А-Н2гО 90 95--СНзІСМ 10 95--МНАСООН 5 мм в-СНзСМ 90 95--Н2О 10 95 776000 | 100 Її 01 77777770 пи Ето ПО ПО ТЕТ ЛЯ ПОС м ОО 7145 | 0 | 7007 77777770 пи с ГТ ОТ ПОН ПОЛОН м ОО пи пе З ГТ ПОТ ПОН ПОЛОН м ОО
Детектування: УФ 254 нм
Детектування: БОЮ, одноквадрупольний
Джерело іонів: Е5/ ЕЗ -
Діапазон розгорнення: 90-900 а.о.м.
Метод 3:
Інструмент: РХ/МС Умаїег5 АПапсе 2695 НРІ С Зузіет ВА, Оцанго Місго триквадрупольний
Колонка: Айапії5 аС18 5мкм 4,6х50 мм, Темп 35 С
Рухлива фаза: А-Н2гО 90 95--10 95 СНзСМ-АСЕзСООН 0,05 95 вВ-СНІСМ 90 965-410 ую НгО 77000 | 100 Її 01 77777777777777771111111111181111111111111 770707 | л00 Її 01777778 пи: ПИ ПО ТТ Я ПО ОПО 117580.4..Й.Ї1.Д.0 | 70017778 600 | л00 | 01777771
Детектування: УФ 254 НМ
Детектування: Оцайго Місго, триквадрупольний
Джерело іонів: Еб'
Діапазон розгорнення: 90-1000 а.о.м.
Метод 4:
Зо Інструмент: РХ/МС Умаїег5 АПапсе 2695 НРІ С Зузіет ВА, Оцанго Місго триквадрупольний
Колонка: ХВгідде Рпепуї 3.5 мкм 3х30 мм, Темп 357
Рухлива фаза: А-Н2гО 90 95--10 95 СНзСМ-АМНАНСО: 5 мМ
В-СНІСМ 90 965-410 ую НгО 77600 | 100 Її 01 77777771 пит: ПИ Я ПО ТЕТ ПОН МЕ ОО 117580... 0 | 7001 7777717171717171717171717111111181111111111111111 1600 | ло | 0 ЇЇ 77771718
Детектування: УФ 254 НМ
Детектування: Оцайго Місго, триквадрупольний
Джерело іонів: Еб'
Діапазон розгорнення: 90-1000 а.о.м.
Метод 5:
Інструмент: РХ/МС УмМаїег5 Асдийу ОРІ С Зувіеєт БАЮ, 500 одноквадрупольний
Колонка: ВЕН С18 1.7 мкм 2.1х50 мм, Темп 35 С
Рухлива фаза: А-Н2гО 90 95--СНзІСМ 10 95--МНАНСО: 5 мМ в-СНзСМ 90 95--Н2О 10 95 77000 | 100 Її 0 7777777777777777711111111070111111111111 пи Ето ПЕ ГТ ОТ ЛО ПОЛОННЕ От ОО 17145 | 0 | 7007 77777777777171717171717171711107011111111111 2185... 0 | 7001 777777777171717171717171717110701111111111111111 175 | лою ЇЇ 01777770
Детектування: УФ 254 нм
Детектування: БОЮ, одноквадрупольний
Джерело іонів: Е5/ ЕЗ -
Діапазон розгорнення: 90-900 а.о.м.
Метод 6:
Інструмент: РХ/МС Умаїег5 Асдийу Зузіет ВСАЮ, 500 одноквадрупольний
Колонка: ХВгідде С18 2.5 мкм 3.0х30 мм, Темп 60 С
Рухлива фаза: А-НгОз-1Ф0О 0.1 95 в-СнзСМ 77000198 | 2 | щЩщ 715 « пил ЕЕ и Я ПО: ОО ПО НАС УДО ни с ВЕ В ПО: СО ПО НАС УДО 716 | 98 | 2 | щЮщЮ777111115 1
Метод 7:
Інструмент: РХ/МС Умаїег5 Асдийу Зузіет ВСАЮ, 500 одноквадрупольний
Колонка: ХВгідде С18 2.5 мкм 3.0х30 мм, Темп 60 С
Рухлива фаза: А-НгО-МНАОН 0.1 95 в-СнзСМ 77000195 | 5 | щ (715 .ДЩщЩщ « ни Ес и В Я ПО: ТОВ ПО НАС УДО ил ЕВ ПЕ В ПО: ТОВ ПО НАС У
Метод 8:
Зо Інструмент: РХ/МС Адіїепі 1100 Зузівт САО
Колонка: Зипіїге С18 2.5 мкм 3.0х30 мм, Темп 607
Рухлива фаза: А-НгОз-1Ф0О 0.1 95 в-СнзСМ 000 | 98 | 20 щЩщ г (020 г щЩщ ('-Г г Ф 7712 | 00 | 700 Її 77777772 7147 | 00 | 700 Її 77777772
Метод 10:
Інструмент: РХ/МС ТпептоРіппідап НРІ С Зигуеуог БАБ, І СОРІее| Іоп Тгар
Колонка: Хзеїесі С5Н, 2.5 мкм, 4,6х50 мм
Рухлива фаза: А:НгО 90 95-10 96 СНзаСМаАНСООН 0.1 95 в-СНІСМ 90 95--НгО 10 95--НСООН 0.1 95 77000 | 100 Її 01 7777777777777777711111114 пит Я ПО ТТ Я ПО МО п то Я ПО ТЕТ ЛЯ ПО ОО 117550... | 100 Ї 0 Ю.777777777771111111111111114 600 | л00 | 0 її 77777777777777171717171717171717111114
Детектування: УФ 254 нм
Детектування: Ріппідап Ріеєї, Іоп Тгар
Джерело іонів: Еб'
Діапазон розгорнення: 100-900 а.о.м.
Метод ГХ/МС
Метод 9:
Інструмент: ГХ/МС Тпегто 5сіепіййс ТЕАСЕ ГХ ОГТРЕА, 050 ІІ МС одноквадрупольний
Колонка: Адіїеєпї ОВ-5М5, 25 м х 0.25мММ х 0.25 мкм
Газ-носій: Гелій, 1 мл/хв постійний потік
Програма нагріву: 50 "С, до 100 "С при 10 "С/хв, до 200 С при 20 "С/хв, до 320 С при 30 "С/хв (тримати 10 хв).
Детектування: 050) ІІ МС одноквадрупольний
Джерело іонів: ЕЇ
Діапазон розгорнення: 50-450 а.о.м.
Методи хіральної ВЕРХ:
Інструмент: ВЕРХ Адіепі 1100 (обладнаний ЮАЮ; УФ Детектування: 230 нм); швидкість потоку: 1 мл/хв; температура колонки: 25 "С.
Метод С1
Колонка: Оаїсеї! СпігаІраск АО-Н; елюент: гексан'ізопропанол--70:30
Метод С2
Колонка: Оаїсе! СпігаІраск А0-Н; елюент: гексан'іізопропанол-60:40
Метод СЗ3
Колонка: Оаїсеї! СпігаІраск АО-Н; елюент: гексан:'іізопропанол-80:20
Метод СА
Колонка: Оаїсеї! СпігаІсеІ 0У-Н; елюент: гексан:ЕОН-80:20
Метод С5
Колонка: Оаїсеї! СпігаІсеІ! 0О-Н; елюент: гексан:ЕН-85:15
Метод Сб
Колонка: Оаїсеї! СпігаІсеІ 0У-Н; елюент: гексан:ЕЮН-70:30
Метод С7
Колонка: Оаїсеї СпігаІсе! А5-Н; елюент: гексан:"ЕОН-75:25
ЯМР обладнання:
Спектри "Н ЯМР реєстрували на приладі ВгиКег Амапсе ІП (500 МГц) або Магіап 400 (400
МГц) або Мапйап Мегсигу (300 МГц) із застосуванням дейтерованого диметилсульфоксиду (ДМСО-0в6) як розчинника з тетраметилсиланом (ТМС) і піку залишкового розчинника як внутрішнього стандарту. Хімічні зсуви виражені в значеннях б (м.ч.) по відношенню до ТМС.
Очистка:
Найбільш придатними способами очистки, що застосовуються для очистки сполук за даним винаходом, є флеш-хроматографія на прямий фазі із силікагелем і хроматографія на оберненій фазі, якщо спеціально не вказано інше.
Загальний коментар щодо представлення структур
Сполуки зі стереогенним центром (центрами): структури, зображені в експериментальному розділі, не обов'язково будуть показувати всі стереохімічні можливості сполук, а тільки одну.
Структурне представлення сполук в експериментальному розділі покаже стереохімічний зв'язок тільки в тому разі, коли відома абсолютна стереохімія.
Структурне представлення сполук в експериментальному розділі з невідомою абсолютною стереохімією покаже зв'язок, що лежить в одній площині, плюс додатковий коментар, який вказує, чи є описана сполука рацемічною сумішшю, одним стереоізомером і, де застосовно, відносну стереохімію.
Нижче наводяться два приклади.
Приклад 1: Представлена хімічна структура зображується як:
ді о
Рацемічна суміш
Доданий термін рацемічна суміш вказує на два стереохімічні варіанти, і, таким чином, одержані сполуки являють собою суміш ди д о ще
Коли рацемічні суміші вищевказаних структур розділені, відокремлені стереоізомери зображуються як: о- а-
Окремий стереоітомер я Окремні стересбізамер В
Доданий термін окремий стереоізомер' і зв'язок, що лежить в одній площині, показують, що абсолютна конфігурація невідома.
Окремий стереоіїзомер а відноситься до першого елююючого ізомеру при виконанні хіральної ВЕРХ, окремий стереоіїзомер р відноситься до другого елююючого ізомеру при виконанні хіральної ВЕРХ.
Приклад 2: Представлена хімічна структура зображується як:
А
Су )
ТРАНС-рацемічна суміш
Доданий термін "ТРАНС- рацемічна суміш" вказує на два стереохімічні варіанти, і, таким чином, одержані сполуки являють собою суміш:
А А опо о (о
Зо Ті ж принципи застосовуються до "ЦИС-рацемічної суміші".
Коли рацемічні суміші вищевказаних структур розділені, відокремлені стереоізомери зображуються як:
Ї Ї м и: Ж В 2- о-
ТВАНЄ окремий стереавомер з
Доданий термін "ТРАНС-окремий стереоіїзомер вказує на відому відносну конфігурацію (ТРАНС) і зв'язок, що лежить в одній площині, вказує на невідому абсолютну конфігурацію.
Ті ж принципи застосовуються до "ЦИС-окремого стереоізомеру.
Окремий стереоіїзомер а відноситься до першого елююючого ізомеру при виконанні хіральної ВЕРХ, окремий стереоїзомер Б відноситься до другого елююючого ізомеру при виконанні хіральної ВЕРХ.
Експериментальний розділ
Наступні проміжні сполуки і приклади призначені для ілюстрації винаходу, без зміни його обсягу.
Проміжні сполуки
Проміжна сполука 1: урай -М
М ще нан
М о) о З
До розчину З3-аміно-4-карбетоксипіразолу (4 г, 25.27 ммоль) в абсолютному ЕН (40 мл) додавали 1,1,3,3-тетраетокси-2-метилпропан (6.34 г, 26.53 ммоль), і потім 13.90 мл 1М розчину
НСІ в діоксані. Суміш нагрівали при 80 "С протягом ночі. Розчинники упарювали, потім додавали ДХМ і воду. Фази розділяли, органічні речовини промивали насиченим розчином масі, сушили над сульфатом натрію і упарювали з одержанням 5.17 г зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (Метод 2): Кі-0.73 хв
МС (ЕІ поз): т/2-206 (М.Н);
Проміжна сполука 2 й -М
МОХ ще наш
М он в)
Проміжну сполуку 1 (5 г) розчиняли в суміші ТГФ/вода (1:11, 100 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 48 годин. Одержану суспензію розбавляли водою і додавали 70
Зо мл ЕТОАс. Фази розділяли, водні фази обробляли 4 н. розчином НСІ (приблизно 20 мл).
Утворювалась біла тверда речовина. Суміш охолоджували при 02С, потім утворену білу тверду речовину збирали фільтрацією і сушили в вакуумі при 6590 з одержанням 3.50 г зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (Метод 3): Кі-1.62 хв
МС (ЕІ поз): т/2-178 (МАН);
Проміжна сполука 3:
Вг М
ТМ Х а щш--
М о У
До розчину 2-броммалональдегіду (9.73 г; 64 ммоль) в БЕН (100 мл) при 70 9Сб додавали З-аміно-4-карбетоксипіразол (10 г 64 ммоль) і АСОН (100 мл), і суміш перемішували при 709С протягом 1 години. Розчинники упарювали, залишок обробляли ДХМ (100 мл) і 1 н. розчином Маон (100 мл). Фази розділяли, органічні речовини промивали насиченим розчином масі, сушили над сульфатом натрію і упарювали. Сирий продукт очищали за допомогою ФХ (елюент 10:11 ПЕ/ЕОАсС) з одержанням 15 г зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС (Метод 2): К-0.98 хв
МС (ЕІ поз): т/2-271 (МАН):
Проміжна сполука 4: -М
ТМ Х ге -
М о о іч
Проміжну сполуку З (5 г, 18.5 ммоль) суспендували в сухому толуолі (50 мл) і додавали 5 мл води. До цієї суміші додавали циклопропілтрифторборат калію (4 г, 28 ммоль), і потім 2- дициклогексилфосфіно-2",6'-дізопропокси 1,1'-біфеніл (0.864 г, 1,85 ммоль), ацетат паладію (0.208 г, 0.93 ммоль) і карбонат калію (7.7 г, 55 ммоль). Суміш нагрівали зі зворотним холодильником при 1307"С протягом З годин, потім охолоджували до кімнатної температури, фільтрували через целіт і промивали АСОЕЇї і потім ЕН. Розчинник упарювали в вакуумі, і сирий продукт застосовували на наступній стадії без додаткової очистки.
РХ-МС (Метод 2): Кі-0.9 хв
МС (ЕІ поз): т/2-232 (МАН);
Проміжна сполука 5: -М
ТМ Х п -
М о он
Проміжну сполуку 4 (4 г, 17.5 ммоль) суспендували в 50 мл ЕН, 8 мл 4 н. Маон і 30 мл
Зо води, і перемішували протягом ночі. ЕН упарювали і додавали 4 н. розчин НСІ. Тверду речовину відфільтровували, промивали водою і сушили в вакуумі при 707"С протягом ночі з одержанням 3.6 г зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (Метод 3): Кі-2.75 хв
МС (ЕІ поз): т/2-204 (МАН);
Проміжна сполука 6:
Р М й -
ХХ со нь
М
ОЇ о)
Проміжну сполуку 6 одержували, як описано в УМО 2010/007074, виходячи з комерційно доступного (2) 3-(діетиламіно)-2-фторпроп-2-еналю (1.34 мл, 9.0 ммоль) і З-аміно-4- карбетоксипіразолу (2.1 г, 13.6 ммоль) з одержанням 0.53 г зазначеної в заголовку сполуки.
ІН ЯМР (300 МГц, СОС»): б м.ч. 1.44-1.39 (і, ЗН), 4.47-4.40 (д 2Н) 8.57 (5,1Н) 8.7 (т, 1Н), 8.8 (а, тн)
Проміжна сполука 7: рай -М
ХХ чі Що
М
6) о) ше
До розчину етилового ефіру 5-аміно-3З-метил-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (1 г, 5.91 ммоль) в абсолютному ЕН (25 мл) додавали 1,1,3,3-тетраетокси-2-метилпропан (1.4 г, 6.2 ммоль), і потім 1.63 мл 4 н. розчину НСЇІ в діоксані. Суміш нагрівали при 80"С протягом 5 годин, залишали при кімнатній температурі на ніч і потім розчинники упарювали до висихання.
Одержану фіолетову тверду речовину розчиняли в ДХМ, додавали воду і фази розділяли.
Органічні фази сушили над сульфатом натрію і концентрували в вакуумі з одержанням 1.26 г зазначеної в заголовку сполуки, яку застосовували на наступній стадії без додаткової очистки.
РХ-МС (Метод 2): Кі-0.79 хв
МС (ЕІ поз): т/2-224 (МАН);
Проміжна сполука 8: рай -М
МОХ че пан
М
Он )
До розчину проміжної сполуки 7 (1.26 г, 5.75 ммоль) в ТГФ (25мл) і воді (25мл) додавали 1.Бмл 1 н. розчину гідроксиду натрію і суміш нагрівали при 60"С протягом 2 годин. Розчинник упарювали, додавали воду і 30 мл 12 н. розчину НСІ до значення рН 2. Тверду речовину відфільтровували, промивали водою і сушили при 70"С в вакуумі з одержанням 0.9 г зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини.
Зо РХ-МС (Метод 1): Кі-0.27 хв
МС (АРСІ): т/2-192 (МАН):
Проміжна сполука 9:
Уа -М
ЛХ
У наш
М о) о) М.
До розчину етилового ефіру 5-аміно-3-метил-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (4 г, 23.64 ммоль) в абсолютному ЕН (80 мл) додавали 1,1,3,3-тетраетоксипропан (5.96 мл, 23.64 ммоль) і 5.9 мл 4 н. розчину НСІ в діоксані. Одержану суміш нагрівали при 80"С протягом З годин. Розчинники упарювали, залишок розбавляли ДХМ і водою. Органічний шар відділяли, сушили над сульфатом натрію і упарювали з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (3.6 г)
РХ-МС (Метод 1): Кі-263 хв
МС (АРСІ): т/2-206 (МАН):
Проміжна сполука 10:
Вг М
ТМ Х а -
М о) о) іч
До розчину проміжної сполуки 9 (3.6 г, 17.54 ммоль) в АСОН (70 мл) по краплях додавали бром (2.26 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім обережно виливали в 500 мл води і екстрагували ЕІОАсС (З3х100 мл). Органічні фази збирали і промивали 100 мл 595 розчину Маг52Оз і потім 100 мл насиченого розчину Масі, сушили над сульфатом натрію і концентрували в вакуумі.
Сирий продукт очищали за допомогою ФХ (елюент: ДХМ/ЕОАсС; градієнт від 10095 до 70905) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (2.1 г)
РХ-МС (Метод 1): Кі-3.52 хв
МС (АРСІ): т/2-284 (МАН):
Проміжна сполука 11: -М ах Х хо й
М о) о) ше
До розчину проміжної сполуки 10 (2.05 г, 7.22 ммоль) в толуолі (40 мл) додавали воду (4мл), і потім циклопропілтрифторборат калію (1.6 г, 10.82 ммоль), ацетат паладію (Ії) (0.08 г, 0.36 ммоль), дициклогексилфосфіно-2",6'-ді--пропокси-ди-1,1-біфеніл (КОРНОЗ, 0.34 г, 0.72 ммоль) і
Зо карбонат калію (3 г, 21.65 ммоль). Суміш нагрівали при 1307"С протягом З годин, потім охолоджували до кімнатної температури, фільтрували через целіт і промивали АСОБЕЇї.
Органічний шар сушили і упарювали з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (1.5 г), застосовували на наступній стадії без додаткової очистки.
РХ-МС (Метод 2): Кі-0.92 хв
МС (Е5І поз): т/2-246 (МАН);
Проміжна сполука 12:
-М
ТМ Х п -
М о он
До розчину проміжної сполуки 11 (1.5 г, 6.2 ммоль) в абсолютному ЕН (30 мл) додавали воду (10 мл), і потім 7.7 мл 8 н. розчину Маон. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім розчинник упарювали і додавали 4 н. розчину НСІ до значення рне-ї1.
Тверду речовину відфільтровували, промивали водою і сушили в вакуумі при 70"С протягом ночі (1.5 г).
РХ-МС (Метод 1): Кі-0.6 хв
МС (АРСІ): т/2-218 (МАН):
Проміжна сполука 13: (6) ре. ме Е
Ї
Мах Й Мн, оман (6) ж СІН
Е
Е
До розчину 4-бром-3-фторбензотрифториду (585 мг, 2.36 ммоль) в 15 мл ТГФ, який перемішували при -757"С в атмосфері азоту, по краплях додавали 1,53 мл (2.6 ммоль) 1.7М розчину трет-бутиллітію в пентані. Реакційну суміш перемішували при -607С протягом 15 хвилин, потім по краплях додавали розчин (тетрагідропіран-4-іліден)-аміду 2-метилпропан-2- сульфінової кислоти (400 мг, 1.97 ммоль; одержували, як описано в літературі: УМО2005/87751
А2) в 10 мл ТГФ. Реакційній суміші дозволяли досягти кімнатної температури і перемішували протягом 1 години. Додавали насичений розчин хлориду амонію і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Органічні фази збирали, сушили над сульфатом натрію і концентрували в вакуумі. Одержаний сирий продукт очищали за допомогою ФХ (елюент: циклогексан/АсСОЕС градієнт від 12 95 до 10095 АСОЕЮ). Одержане масло розбавляли в 2 мл 1,4-діоксану, додавали 0.4 мл 4 М розчину соляної кислоти в 1,4-діоксані, реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години і потім концентрували в вакуумі з одержанням 100 мг зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС (Метод 2): Кі-0.90 хв
МС (ЕІ поз): т/2-264 (МАН);
Наступні амінні проміжні сполуки одержували за аналогією з Проміжною сполукою 13,
Зо виходячи з відповідного комерційно доступного бромурильного/ гетероарильного або йодарильного/гетероарильного похідного:
(в);
Е
4-хлор-2-фтор- 230, 232 йодбензол 14 Мн, (Мен)є | 079 | Метод?
СІ
(в) 4-йод-бензотри- 246 фторид 15 Е МН, (мен)я Метод 2
Е СІН
Е
(в); 16 СІН
Комерційно доступна від МН
ЕМАМІМЕ-ВВ 2 (Кат. номер Е
ЕМЗОО- 185595) 9 / (в) 2-бром-хінолін 17 | 7 МН, (Мене Метод 2
А-М
СІН
18 о
Комерційно доступна від
ЕМАМІМЕ-ВВ МН, (Кат. номер
ЕМЗ300-50665) | Ву 6) 4-бром-1- 262 (дифторметокси)- 19 Е Мне 0.68 | Метод 2 2-фторбензол ХХ (Мун) го СІН
Е
(в) 4-хлор-3-фтор- 230, 232 йодбензол 20 ру (М--Н)-- 0.77 | Метод2
СІ СІН о
Е
2-бром-3-фтор-5- 265 (трифтор- 21 а МН, СІН | (Мун) 0.83 / Метод2 метил)піридин Е «щих
СІН
Є
(в) 2-йод-5- 247 (трифтор- 22 7 і МН, СІН (Мен) 0.75 |) Метод2 метил)піридин А м
СІН
Є
(в) 5-йод-2- д 247 (трифтор- 23 Е | МН, СІН (МаіН)- 0.71 Метод 2 метил)піридин М СІН
Е
Е о
Б5-бром-3-фтор- Е дй 265 2-(трифтор- 24 Е МН, СІН (Ман) 0.81 | Метод 2 метил)піридин м СІН
Е
Е
(в);
СІ
2-хлор-4-фтор- 230,232 йодбензол 25 Мн, (Мен) 0.59 | Метод 2
Е СІН
Проміжна сполука 26:
Е
А-К- Й Е ? о й Е
С ----. й
М Е
СІН
Й Е
Проміжну сполуку 26 одержували, як описано для Проміжної сполуки 13, виходячи з комерційно доступного 4-бром-3-фторбензотрифториду (560 мг, 2.30 ммоль) і Ідигідропіран- (32)-іліденІ-аміду 2-метил-пропан-2-сульфінової кислоти (390 мг, 1.92 ммоль; одержували за аналогією з (тетрагідропіран-4-іліден)-амідом 2-метилпропан-2-сульфінової кислоти, описаним в
УММО2005/87751 Аг) з одержанням 120 мг зазначеної в заголовку сполуки, у вигляді рацемічної суміші.
РХ-МС (Метод 2): Кі-1.00 хв
МС (ЕІ поз): т/2-264 (МАН);
Наступні амінні проміжні сполуки одержували за аналогією з проміжною сполукою 26, виходячи з відповідного комерційно доступного бромурильного похідного: (в) 21 246 4-бром-бензотрифторид | Рацемічна МН, СІН 0.92 | Метод 2 : Е (МАН) суміш
ДИ в) 28 1-бром-4- . 262 (трифторметокси)бензол ДН в МН, сіно | (Мман)з | 995 | Метод 2 о
Е
Проміжна сполука 29:
Е
Ве о);
Е Е о) є) Е
Її Е МН, ми Е і -я СІН й Е
Проміжну сполуку 29 одержували, як описано для Проміжної сполуки 13, виходячи з комерційно доступного 4-бром-3-фторбензотрифториду (462, г, 1.90 ммоль) і Ідигідрофуран- (32)-іліденІ-аміду 2-метил-пропан-2-сульфінової кислоти (300 мг, 1.58 ммоль; одержували за аналогією з (тетрагідропіран-4-іліден)-амідом 2-метил-пропан-2-сульфінової кислоти, описаним в УМО2005/87751 Аг) з одержанням 50 мг зазначеної в заголовку сполуки, як рацемічної суміші.
РХ-МС (Метод 2): Кі-0.90 хв
МС (ЕІ поз): т/2-250 (МАН);
Наступні амінні проміжні сполуки одержували за аналогією з Проміжною сполукою 29, виходячи з відповідного комерційно доступного бромурильного/гетероарильного або йодарильного/гетероарильного похідного:
сполука (0) 4-йодбензотри- Рацемічна МН, 232 0.83 | Метод 2 фторид суміш Е (МАН).
Е СІН
Е
(Ф) 4-хлор-2- 31 її фторйод- . 216, 218 бензол Рацемічна МН, (Мін) 0.75 | Метод 2 суміш (3 СІН о
Е
2-бром-3-фтор- 32 5-(трифтор- : й МН. СІН 251 метил)піридин Рацемічна Е | 2 (Ман). 0.76 | Метод 2 суміш М
СІН
ДИ: о
Б-йод-2- З3 (трифтор- | Рацемічна| р їх | МН». сСІН (мМещя 0.68 / Метод 2 метил)піридин суміш хх
Е М СІН
Е о 2-йод-5- ЗА й МН. СІН 233 (трифтор- Гацемічна Е Ї. 2 (Мін) 0.70 | Метод 2 метил)піридин У з СІН
Е
Е
Проміжна сполука 35: 2 М р - ще Ї ї й в -- ер т
Е ра мое ох пт -- СЛ ЩО ЩІ ва Ко) ши ее пише СЕ:
Ан й ТЕ Стадіхі й ) Стадія З Ї | Стадія З 7
В м о - і З й" ку а 7
Стадія 1:
Складний пінаколовий ефір 3.6-дигідро-2Н-піран-4-боринової кислоти (5.62 г, 26.75 ммоль), 4-бром-3-фторбензотрифторид (5.00 г, 20.58 ммоль), карбонат калію (8.53 г, 61.73 ммоль) і 1,1-
бісідифенілфосфіно)фероцендихлорпаладій (І) (753 мг, 1.03 ммоль) суспендували в 50 мл 1,4- діоксану і 10 мл води. Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом З годин, розчинники упарювали і сирий продукт екстрагували етилацетатом (50 мл) і водою (50 мл).
Органічний шар відділяли, сушили над сульфатом натрію і упарювали. Одержаний сирий продукт очищали за допомогою ФХ (елюент: циклогексан/АсСОЕС градієнт від 40 95 до 100905
АсОЕ з одержанням 4.0 г зазначеної в заголовку сполуки, як чистого масла.
ГХ-МеС (Метод 9): К-7.76 хв
МС: т/2-246 (М)
Стадія 2:
До розчину 4-(2-фтор-4-трифторметилфеніл)-3,6-дигідро-2Н-пірану (одержаного як описано на Стадії 1; 7.0 г, 25.18 ммоль) в 150 мл дихлорметану, який перемішували при 0"С, додавали порційно З-хлорпероксибензойну кислоту (11.3 г, 50.37 ммоль). Реакційній суміші дозволяли досягти кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до 0"С і утворений осад відфільтровували. Органічний розчин промивали двічі водним насиченим розчином карбонату калію, сушили над сульфатом натрію і концентрували в вакуумі.
Одержаний сирий продукт очищали за допомогою ФХ (елюент: циклогексан/АсСОЕї; градієнт від 50 95 до 10095 АСОЕЮ) з одержанням 4.2 г зазначеної в заголовку сполуки.
ГХ-МеС (Метод 9): К-7.68 хв
МС: т/2-262 (М)
Стадія 3:
До розчину 6-(2-фтор-4-трифторметилфеніл)-3,7-діокса-біцикло|4.1.0)гептану (одержаного як описано на Стадії 2; 1.64 г, 6.25 ммоль) в 10 мл ацетонітрилу, який перемішували в атмосфері азоту при -45"С, по краплях додавали трифторметансульфонову кислоту (1.88 г, 12.5 ммоль). Реакційній суміші дозволяли досягти кімнатної температури і перемішували протягом 2.5 годин. Додавали 10 мл води, нагрівали реакційну суміш до 100"С і дистилювали ацетонітрил. Реакційну суміш перемішували при 100"С протягом 5 годин, потім охолоджували до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Розбавляли реакційну суміш дихлорметаном і розділяли фази. Водну фазу обробляли 4М розчином Маон до основного значення рН і екстрагували дихлорметан. Органічну фазу сушили над сульфатом натрію і
Зо концентрували в вакуумі з одержанням 290 мг кінцевої сполуки (неочищеного безбарвного масла), 4-аміно-4-(2-фтор-4-трифторметилфеніл)-тетрагідропіран-З3-олу, у вигляді рацемічної суміші (ТРАНС/ЦИС діастереоізомерне співвідношення 85:15, визначене за ЯМР).
Сирий продукт застосовували на наступній стадії без будь-якої додаткової очистки.
РХ-МС (МЕТОД 2): Е-0.77 хв
МС (ЕІ поз): т/2-280 (М.-Н);
І"Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) 6 7.59 - 7.47 (т, ЗН), 4.74 (й, У-5.8 Гц, 1Н), 4.04 (да, 9У-11.7, 1.5
Гу, 1Н), 3.90 (даа, 9-12.5, 11.0, 2.0 Гу, 1Н), 3.74 (а, 9У-5.68 Гу, 1Н), 3.67 (аа, 9У-11.1, 4.1 Гц, 1Нн), 3.56 - 3.51 (т, 1Н), 2.51 - 2.44 (т, 1Н), 2.09 (ріг 5, 1Н), 1.56 (т, 1Н).
МОЕ: 2.09 (МНге): 3.74; 4.04. 4.74 (ОН): 3.55; 2.45
Наступну аміно-спиртову проміжну сполуку одержували за аналогією з Проміжною сполукою 34, виходячи з відповідного комерційно доступного бромгетероарильного похідного: он 36 МН з-бром'2- ТРАНС усу 263 Метод 1 (трифтор- (о) у (МАН) ! рацемат Х метил)піридин М Е Е
Відносна стереохімія Проміжної сполуки 36, встановлена за допомогою ЯМР і МОЕ:
І"Н ЯМР (500 МГц, ДМСО- ав) б 8.87 (а, уУ-2.3 Гц, ТН, 13), 8.10 (ада, 9У-8.3, 2.4, 0.8 Гц, 1Н), 7.81 (ад, У-8.3, 0.68 Гц, 1Н), 4.78 (й, 9У-5.9 Гц, 1Н), 4.05 (аа, 9У-11.6, 1.5 Гц, 1Н), 3.91 (а, 9У-11.7, 2.3 Гц, 1Н), 3.68 (ада, 9-11.1, 4.9, 2.2 Гу, 1Н), 3.56 (да, 9У-11.7, 2.4 Гц, 1Н), 3.47 (а, 9У-5.9 Гц, 1Н), 2.49 - 2.44 (т, 1Н), 2.12 (5, 2Н), 1.49 (аа, 9У-13.1, 1.9 Гу, 1Н).
МОЕ: 2.12 (МНг»г): 3.47; 3.91:4.05. 4.78 (ОН): 3.56; 2.48
З ї Й і
Е - і ; | а ях я й ай и бадівї Ган Стидія ій сад а Ствнн Я дів, н ве Ж у є 5, с і Є ху- он
І а- цех й
Кт;
Стадія 1:
Трет-бутиллітій (21.8 мл, 1.7М в пентані, 37.0 ммоль) по краплях додавали до 4-бром-3- фторбензотрифториду (5.00 г, 20.58 ммоль) в ТГФ (50 мл) при -70"С. Через 1 годину по краплях додавали З-оксотетрагідрофуран (1.78 г, 20.58 ммоль) в ТГФ. Реакційну суміш нагрівали до -10 "б ї гасили насиченим розчином МН.АСІ. Додавали етилацетат, відділяли органічний шар, сушили над сульфатом натрію і упарювали. Одержаний сирий продукт очищали за допомогою
ФХ (елюент: циклогексан/АсСОЕЇї; градієнт від 0 95 до 8095 АСОЕХ з одержанням 1.6 г 3-(2-фтор-4- трифторметилфеніл)-тетрагідрофуранолу.
ГХ-МС (Метод 9): К-7.58 хв
МС: т/2-250 (М):
Стадія 2:
Моногідрат п-толуолсульфонової кислоти (1.75 г, 9.19 ммоль) додавали до 3-(2-фтор-4- трифторметилфеніл)-тетрагідрофуранолу (одержаного, як описано на Стадії 1; 2.3 г, 9.19 ммоль) в толуолі (20 мл). Після кип'ятіння зі зворотним холодильником протягом 1 години, упарювали леткі речовини, додавали ДХМ і воду, відділяли органічний шар, сушили над сульфатом натрію і упарювали з одержанням 2.0 г (вміст 7790) неочищеного продукту 3-(2-фтор- 4--рифторметилфеніл)-2,5-дигідрофурану, який застосовували без додаткової очистки.
ГХ-МС (Метод 9): Ке-7.12-7.21 хв
МС: т/2-232 (М):
Стадія 3:
До розчину 3-(2-фтор-4-трифторметилфеніл)-2,5-дигідрофурану (одержаного як описано на
Стадії 2; 2.0 г, вміст 7795, 6,63 ммоль) в 50 мл дихлорметану, який перемішували при 0"С, додавали порційно З-хлорпероксибензойну кислоту (2.63 г, 15,26 ммоль). Реакційній суміші дозволяли досягти кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до 0"С і утворений осад відфільтрували. Органічний розчин промивали двічі водним насиченим розчином карбонату калію, сушили над сульфатом натрію і концентрували в вакуумі. Одержаний сирий продукт очищали за допомогою ФХ (елюент: циклогексан/(АсСОЕС градієнт від 50 906 до 10095 АсСОБЮ з одержанням 1.2 г (вміст 98905) 1-(2-фтор-4-трифтор-
Зо метилфеніл)-3,6-діокса-біцикло|3.1.О)гексану.
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): б м.д. 3.91-3.95 (т, 2Н), 4.06-4.19 (т, ЗН) 7.37 (ад, 9-10.2, 1.3
ГЦ,1Н), 6 7.47 (аа, 2-8.4, 1.1 Гц, 1Н), 7.59 (т, 1Н)
Стадія 4:
До розчину 1-(2-фтор-4-трифторметилфеніл)-3,6-діокса-біцикло|3.1.О)гексану (одержаного як описано на Стадії 3; 1.20 г, вміст 9895, 4,74 ммоль) в 20 мл ацетонітрилу, який перемішували в атмосфері азоту при -40"С, по краплях додавали трифторметан сульфонової кислоти (0.84 мл, 9.48 ммоль). Реакційній суміші дозволяли досягти кімнатної температури і перемішували протягом 2.5 годин. Додавали 20 мл води, нагрівали реакційну суміш до 100"С і дистилювали ацетонітрил. Реакційну суміш перемішували при 100"С протягом 20 годин, потім охолоджували до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Розбавляли реакційну суміш дихлорметаном і фази розділяли. Водну фазу обробляли 4М розчином Маон до основного значення рН і екстрагували дихлорметаном. Органічну фазу сушили над сульфатом натрію і концентрували в вакуумі з одержанням 200 мг 4-аміно-4-(2-фтор-4-трифторметилфеніл)- тетрагідрофуран-З-олу, у вигляді рацемічної суміші (ТРАНС/ЦИС діастереоізомерне співвідношення 88/12, визначене за ЯМР).
Сирий продукт застосовували на наступній стадії без будь-якої додаткової очистки.
РХ-МС (МЕТОД 1): К-2.52-3.04 хв
МС (ЕІ поз): т/2-266 (МАН)
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-адв) 6 7.59 - 7.54 (т, 1Н), 7.52 - 7.45 (т, 2Н), 5.08 (й, 9-4.8 Гц, 1Н), 4.29 (а, 9У-3.8 Гц, 1Н), 4.25 (аа, 9-8.6, 3.68 Гу, 1Н), 4.14 (а, 2-7.6 Гц, 1Н), 3.95 (аа, 9У-8.0, 2.2 Гц, 1Н), 3.65 (й, У-8.6 Гц, 1Н), 2.06 (5, 2Н).
МОЕ: 2.06 (МНг»г): 3.95; 4.29; 4.25. 5.08 (ОН): 4.14; 3.65
Проміжна сттука ЖЕ
Е Е Е о Е і 4 КЕ «їх не ше з ее ще но : ; а ї Ох : й й щ
БУ я Ма сиве са ЧАЙ М, тих ще Зав Ми ше жа кв пан ор а он м Нв м ЗЛ У ПИ ВО Ви Се М я Мой ва Мі м я бе Ї шк Ге утиди :
КЕ є
Ши БЕ Е
Сх сш ЕХ і ї п ще
З по их Бере дО СЕ Ей хЕ дк Це кр : в Кк у бо ія М гай ЗК Кі її ХК у ве Єзвдін й ? НК ник Єледіі т га ЗЕ
ЗВ Ше
Стадія 1: 6-(2-фтор-4-трифторметилфеніл)-3,7-діокса-біцикло/4.1.0)гептан (одержаний як описано на
Стадії 2 при одержанні Проміжної сполуки 34; 4.20 г, 16.02 ммоль), азид натрію (2.08 г, 32.04 ммоль) і хлорид амонію (1.72 г, 32.04 ммоль) суспендували в 50 мл метилового спирту і 10 мл води. Реакційну суміш перемішували зі зворотним холодильником протягом 18 годин.
Розчинники видаляли, сирий продукт суспендували в воді і екстрагували двічі етилацетатом.
Органічний шар сушили над сульфатом натрію і концентрували в вакуумі з одержанням 4.70 г кінцевої сполуки у вигляді суміші бажаного регіоїзомеру 4-азидо-4-(2-фтор-4- трифторметилфеніл)-тетрагідропіран-3-олу і небажаного регіоїзомеру 3-азидо-4-(2-фтор-4- трифторметилфеніл)-тетрагідропіран-4-олу. в регіоїзомерному співвідношенні 76/24, визначеному за ЯМР. Регіоіїзомерну суміш застосовували на наступній стадії без відділення.
ГХ-МС (МЕТОД 9): Еч-9.57 хв
МС: т/2-248 (М)
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) 6 7.77 - 7.74 (т, 1Н), 7.72 (а, 9-7.9 Гц, 1Н), 7.67 - 7.64 (т, 1Н), 5.37 (а, 9-6.0 Гц, 1Н), 3.93 - 3.89 (т, 1Н), 3.85 -- 3.80 (т, 1Н), 3.78 (ад, 9-12.3, 1.5 Гу, 1Н), 3.74 - 3.66 (т, 2Н), 2.65 (ада, У-13.8, 11.9, 4.8 Гц, 1Н), 2.02 - 1.95 (т, 1Н).
Стадія 2:
Суміш 4-азидо-4-(2-фтор-4-трифторметилфеніл)-тетрагідропіран-3-олу і 3-азидо-4-(2-фтор- 4-трифторметилфеніл)-тетрагідропіран-4-олу (одержаного як описано на Стадії 1, 2.0 г, 6.55 ммоль), Ра/с (300 мг, 2.82 ммоль) і ди-трет-бутилдикарбонату (1.86 г, 8.52 ммоль) суспендували в 150 мл етилового спирту. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері водню (2.5 бар) протягом 1 години. Реакційну суміш фільтрували на целітовій
Зо прокладці і органічний розчин концентрували в вакуумі. Одержаний сирий продукт очищали за допомогою ФХ (елюент: циклогексан/(АсСОЕС градієнт від 10 96 до 10095 АСОЕЮО з одержанням 1.75 г зазначеної в заголовку сполуки (жовта тверда речовина) у вигляді суміші бажаного регіоїзомеру трет-бутилового ефіру І4-(2-фтор-4-трифторметилфеніл)-3- гідрокситетрагідропіран-4-іл|І-карбамінової кислоти і небажаного регіоїзомеру трет-бутилового ефіру (4-(2-фтор-4-трифторметилфеніл)-4-гідрокситетрагідропіран-3-іл|І-карбамінової кислоти в регіоїзомерному співвідношенні 85/15, визначеному за ЯМР. Регіоізомерну суміш застосовували на наступній стадії без відділення.
ГХ-МС (МЕТОД 8): К-10.92-10.99 хв
МС: т/2-323 (М)
Стадія 3:
Суміш трет-бутилового ефіру (4-(2-фтор-4-трифторметилфеніл)-3-гідрокситетрагідропіран-4- іл|- карбамінової кислоти і трет-бутилового ефіру 4-(2-фтор-4--рифторметилфеніл)-4- гідрокситетрагідропіран-З3-ілІ|-карбамінової кислоти (одержана як описано на Стадії 2, 3.7 г, 7.30 ммоль) розчиняли в 20 мл дихлорметану, порційно додавали перйодат Деса-Мартіна (2.18 г, 9.5 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном, промивали насиченим водним розчином бікарбонату, промивали водним насиченим розчином бісульфіту натрію, органічний шар відділяли, сушили над сульфатом натрію і концентрували в вакуумі. Одержаний сирий продукт очищали за допомогою ФХ (елюент: дихлорметан/АсоЕЇї; градієнт від 095 до 7095 АСОЕЮ з одержанням 2.4 г цільової сполуки.
РХ-МС (МЕТОД 1): К-4.23-4.83 хв
МС (ЕІ поз): т/2-278 (фрагмент) (МН):
Стадія 4:
Трет-бутиловий ефір І4-(2-фтор-4-трифторметилфеніл)-3-оксотетрагідропіран-4-іл|- карбамінової кислоти (одержаний як описано на Стадії 3; 340 мг, 0.9 ммоль) суспендували в 10 мл сухого ТГФ. Реакційну суміш перемішували при -20"С і по краплях додавали 0.29 мл 3.4М розчину метилмагнійброміду в метилтетрагідрофурані. Реакційну суміш перемішували при - 20"С протягом 1 години, потім гасили насиченим водним розчином хлориду амонію. Органічний шар відділяли, сушили над сульфатом натрію і концентрували в вакуумі. Одержаний сирий продукт очищали за допомогою ФХ (елюент: дихлорметан/(АсСОЄЕС градієнт від 095 до 3090
АСОЕХ з одержанням 200 мг зазначеної в заголовку сполуки, трет-бутилового ефіру 4-(2-фтор- 4--рифторметилфеніл)-3-гідрокси-3-метилтетрагідропіран-4-іл|-карбамінової кислоти, у вигляді рацемічної суміші (ТРАНС/ЦИС діастереоізомерне співвідношення 82/12, визначене за ЯМР).
ГХ-МС (МЕТОД 9): Ех-11.01 хв
МС: т/2-292 (фрагмент) (М)
Коо) "ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б 7.58 - 7.53 (т, 1Н), 7.52 - 7.48 (т, 1Н), 7.45 (й, 9-12.8 Гц, 1Н), 6.92 (5, 1Н), 4.78 (в, 1Н), 3.88 (й, 9-12.2 Гу, 1Н), 3.70 (Ії, 9-6.7 Гц, 1Н), 3.60 (д, У-12.8, 12.2 Гу, 1Н), 3.28 - 3.26 (0, 9-12.2 Гу, 1Н), 2.68 (І, 9У-11.4 Гц, 1Н), 1.33 (5, 9Н), 0.9 (5, ЗН).
МОЕ: 6.92 (МН): 0.90; 3.88. 4.78 (ОН): 2.88; 3.27
Стадія 5:
Трет-бутиловий ефір 4-(2-фтор-4-трифторметилфеніл)-3-гідрокси-3-метилтетрагідропіран-4- іл|-карбамінової кислоти (одержаний як описано на Стадії 4, у вигляді переважного діастерео- ізомеру; 200 мг, 0.51 ммоль) розчиняли в 5 мл дихлорметану. Додавали трифтороцтову кислоту (0.39 мл, 5.1 ммоль), перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 1 години і потім концентрували в вакуумі. Одержаний сирий продукт очищали двічі етиловим ефіром з одержанням 198 мг зазначеної в заголовку сполуки, трифторацетат солі 4-аміно-4-(2- фтор-4-трифторметилфеніл)-3-метилтетрагідропіран-З-олу, у вигляді рацемічної солі (ТРАНС/ЦИС діастереоізомерне співвідношення 85/15, визначене за ЯМР).
РХ-МС (МЕТОД 1): ЕХ-3.35 хв
МС (ЕІ поз): т/2-294 (МАН);
І"Н ЯМР (500 МГц, ДМСО- ав) 5 8.61 (5, ЗН), 7.96 (І, 9У-8.2 Гц, 1Н), 7.81 (да, 9У-13.3, 2.0 Гц, 1Н), 7.70 - 7.66 (т, 1Н), 5.40 (в, 1Н), 3.98 (аа, 9У-13.3, 10.7, 2.8 Гу, 1Н), 3.92 - 3.85 (т, 1Н), 3.62 (а, 9-12.6 Гу, 1Н), 3.40-3.38 (а, 9-12.6 Гц, 1Н), 2.99 (ааа, 9У-14.4, 10.7, 5.2 Гц, 1Н), 1.79 (а, 9-14.4, 3.0 Гц, 1Н), 1.11 (а, 9У-1.8 Гц, ЗН).
В БК Же-н-К ! !
Ей я ня І. пе п як заг Мод яв Монте б і: вх В "й Е
Мокачк не: ять | | | В
Ц КК втадяз чк свв 0 пащі З я уд де Ех у
ЖЕ є
М ще: хто
А і нан х
Стадія 1:
Стадію 1 виконували за аналогією зі Стадією 1 при одержанні Проміжної сполуки 35, виходячи з 2-бром-3-фтор-5-(трифторметил)піридину (5 г, 20.49 ммоль) з одержанням 2-(3,6- дигідро-2Н-піран-4-іл)-3-фторметилпіридину (5.7 г).
РХ-МС (МЕТОД 2): ЕЧ-1.17 хв
МС (ЕІ поз): т/2-248 (МАН);
Стадія 2:
Стадію 2 виконували за аналогією зі Стадією 2 при одержанні Проміжної сполуки 35, виходячи з 2-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-3-фторметилпіридину (5.7 г, 23.06 ммоль) з одержанням 2-(3,7-діокса-біцикло|4.1.0)гепт-б-іл)-3-фтор-5-трифторметилпіридину (3.25 г).
РХ-МС (МЕТОД 2): Еч-0.95 хв
МС (ЕІ поз): т/2-264 (М.Н);
Стадія 3:
Стадію З виконували за аналогією зі Стадією 1 при одержанні Проміжної сполуки 38, виходячи з 2-(3,7-діокса-біцикло|4.1.0|гепт-6б-ил)-3-фтор-5-трифторметилпіридину (250 мг, 0.95 ммоль) з одержанням після очистки флеш-хроматографією (елюент: циклогексан/ЕОАс; градієнт від 095 до 3095 ЕАс), 4-азидо-4-(3-фтор-5-трифторметилпіридин-2-іл)- тетрагідропіран-3-олу (160 мг) у вигляді головного регіоізомеру.
РХ-МС (МЕТОД 2): ЕЧ-1.05 хв
МС (ЕІ поз): т/2-307 (МАН);
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б 8.90 (ад, 9У-2.0, 0.9 Гц, 1Н), 8.39 (ада, 9У-11.5, 1.9, 0.7 Гц, 1Н), 5.42 (5, 1Н), 4.01 (5, 1Н), 3.93 - 3.86 (т, 1Н), 3. 78 - 3.64 (т,ЗН), 2.73 (ада, У-14.6, 12.6, 4.9 Гу, 1Н), 2.02 (дд, 9У-14.7, 2.0 Гу, 1Н).
Також виділяли другорядний регіоїзомер, З3-азидо-4-(3-фтор-5-трифторметилпіридин-2-іл)- тетрагідропіран-4-ол (40мгГ).
РХ-МС (МЕТОД 2): ЕУ-1.04 хв
МС (ЕІ поз): т/2-307 (МАН);
Зо Стадія 4:
До розчину 4-азидо-4-(3-фтор-5-трифторметилпіридин-2-іл)-тетрагідропіран-З-олу (160 мг, 0.52 ммоль) в 5 мл метилового спирту, який перемішували в атмосфері азоту, додавали форміат амонію (165 мг, 2.61 ммоль) і цинк (51.2 мг, 0.78 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію і екстрагували реакційну суміш дихлорметаном. Органічну фазу відділяли, промивали насиченим розчином солі, сушили над сульфатом натрію і концентрували в вакуумі з одержанням 115 мг 4-аміно-4-(3-фтор-5-трифторметилпіридин-2-іл)-тетрагідропіран-
З-олу, у вигляді ТРАНС-рацемічної суміші.
РХ-МС (МЕТОД 5): Еч-0.71 хв
МС (ЕІ поз): т/2-281 (МАН):
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б 8.75 (да, 9У-2.0, 1.0 Гц, 1Н), 8.18 - 8.12 (т, 1Н), 4.80 (й, 9-5.6
Гу, 1Н), 4.01 (аа, Ю-11.7, 1.5 Гц, 1Н), 3.89 - 3.83 (т, 1Н), 3.78 (а, 9У-5.5, 1.9 Гц, 1Н), 3.74 - 3.66 (т, 1Н), 3.55 (ад, 9У-11.7, 1.7 Гц, 1Н), 2.71 - 2.61 (т, 1Н), 2.09 (5, 2Н), 1.65 - 1.58 (т, 1Н).
МОЕ: 2.09 (МН): 3.55; 3.70; 3.78 4.80 (ОН): 1.61; 3.78
Наступна проміжна сполука одержували за аналогією з Проміжною сполукою 39, виходячи з 2-бром-5-трифторметилпіридину.
Аміно-спиртова проміжна сполука он
МН, - 5 Е 2-бром-5-трифтор- 40 о 263 0.68 |МЕТОД2 метилпіридин ХМ /й Е
М Е
І"Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-дв) б 8.89 (ад, 9У-2.6, 0.9 Гц, 1Н), 8.13 (дай, 9-8.4, 2.5, 0.8 Гц, 1Н), 7.69 (1, 9У-8.4, 0.8 Гц, 1Н), 4.69 (а, 2-5.6 Гу, 1Н), 4.05 (аа, 9У-11.4, 1.7 Гу, 1Н), 3.84 (19, У-11.3, 2.4
Гу, 1Н), 3.72 (аа, У-10.9, 4.7, 2.7 Гц, 1Н), 3.60 (ада, 9У-5.7, 2.6, 1.4 Гу, 1Н), 3.54 (аа, 9У-11.5, 2.8
Гу, 1Н), 2.56 - 2.51 (т, 1Н), 2.02 (5, 2Н), 1.62 - 1.52 (т, 1Н).
МОЕ: 2.09 (МНг2г): 3.55; 3.70; 3.78 4.80 (ОН): 1.61; 3.78
Проміжна спелука 4:
В шк: Мед чий одн Ше В У бай ТЕ
Фен М не ше яд с На ен ЗКекво шу дю ОН Мк,
Ж 00 чесне ше ех мо КУ й ! Ко і у і У ! я жежннннкнехює і Я й | а 7 те а а о з за : стани у
І.
Е ЕК х
Вевннв Есе в ! Е
Й Са сит о х щі я ГТ дет бо ою Хощотях що дже бевджя - МК шк
Р Е г | в Кк стаж З за т дж їй баб Е о. с В. т маш о, х ши б ее кі а Ні і с
Стадія 1:
Стадію 1 виконували за аналогією зі Стадією 1 при одержанні Проміжної сполуки 38, виходячи з 1-(2-фтор-4-трифторметилфеніл)-3,6-діоксабіцикло|3.1.0)гексану (750, 3.02 ммоль, одержували, як описано на Стадії З при одержанні Проміжної сполуки 37) з одержанням 4- азидо-4-(2-фтор-4-трифторметилфеніл)-тетрагідрофуран-3-олу у вигляді головного регіоїзомеру і 4-азидо-3-(2-фтор-4-трифторметилфеніл)-тетрагідрофуран-З3-олу у вигляді другорядного регіоїзомеру. (900 мг, регіоїізомерне співвідношення 82/18, визначене за ЯМР) 5О0
ГХ-МС (МЕТОД 9): Еч-9.22 хв
МС: т/2-190 (фрагмент) (М)
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСоО-ав) б 7.82 - 7.77 (т, 1Н), 7.66 - 7.60 (т, 2Н), 5.72 (й, 9-5.4 Гц, 1Н), 4.59 - 4.55 (т, 1Н), 4.39 (ад, 2-9.7, 1.8 Гц, 1Н), 4.23 (а, 9У-9.7 Гу, 1Н), 4.18 (дай, 9У-9.6, 4.1 Гу, 1Н), з3.79-3.75(а,1Н).
Стадія 2:
Стадію 2 виконували за аналогією зі Стадією 1 при одержанні Проміжної сполуки 38, виходячи з регіоїзомерної суміші з одержанням трет-бутилового ефіру ІЗ-(2-фтор-4- трифторметилфеніл)-4-гідрокситетрагідрофуран-3-іл|-карбамінової кислоти у вигляді переважного регіоїзомеру і трет-бутилового ефіру 4-(2-фтор-4--рифторметилфеніл)-4- гідрокситетрагідрофуран-З3-іл|-карбамінової кислоти (670 мг) (регіоїзомерне співвідношення 80/20, визначене за ЯМР).
ГХ-МС (МЕТОД 9): ЕЧ-10.67 хв
МС: т/2-265 (фрагмент) (М)
Стадія 3:
Стадію З виконували за аналогією зі Стадією З при одержанні Проміжної сполуки 38, виходячи з регіоїзомерної суміші трет-бутилового ефіру ІЗ-(2-фтор-4-трифторметилфеніл)-4- гідрокситетрагідрофуран-З3-іл|-карбамінової кислоти і трет-бутилового ефіру 4-(2-фтор-4- трифторметилфеніл)-4-гідрокситетрагідрофуран-З-іл|-карбамінової кислоти (670 мг, 1.47 ммоль), з одержанням трет-бутилового ефіру ІЗ-(2-фтор-4-трифторметилфеніл)-4- оксотетрагідрофуран-3-іл|-карбамінової кислоти (455 мг).
ГХ-МС (МЕТОД 9): Ех-10.15 хв
МС: т/2-249 (фрагмент) (М)
Стадія 4:
Стадію 4 виконували за аналогією зі Стадією 4 при одержанні Проміжної сполуки 38, виходячи з трет-бутилового ефіру І3-(2-фтор-4-трифторметилфеніл)-4-оксотетрагідрофуран-3- іл|-карбамінової кислоти (455 мг, 1.23) з одержанням трет-бутилового ефіру І|З-(2-фтор-4- трифторметилфеніл)-4-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-З-іл|-карбамінової кислоти у вигляді рацемічної суміші (ТРАНС/ЦИС діастереоізомерне співвідношення 91/9, визначене за ЯМР).
Зо (365 мг").
РХ-МС (МЕТОД 10): К-3.46-3.62 хв
МС (Е5І поз): т/72 5280 (фрагмент) (Ма-Н):
І"Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б 7.64 (1, 9У-7.9 Гц, 1Н), 7.51 (а, 9У-9.5 Гц, 2Н), 7.04 (5, 1Н), 4.98 (5, 1), 4.72 - 4.65 (т, 1Н), 4.13 (0, У-8.4 Гу, 1Н), 3.94 (а, У-8.8 Гц, 1Н), 3.60 (а, 9-8.8 Гц, 1Н), 1.31 (5, 12Н).
МОЕ: 7.04 (МН): 3.94; 4.13; 1.31 4.98 (ОН): 1.31; 4,68 1.31 (Ме): 7.04; 4.13; 4.98
Стадія 5:
Стадію 5 виконували за аналогією зі Стадією 5 при одержанні Проміжної сполуки 38, виходячи З трет-бутилового ефіру ІЗ-(2-фтор-4-трифторметилфеніл)-4-гідрокси-4- метилтетрагідрофуран-З3-іл|-карбамінової кислоти (365 мг, 1.0 ммоль) з одержанням трифторацетату 4-аміно-4-(2-фтор-4-трифторметилфеніл)-3-метилтетрагідрофуран-З-олу, у вигляді рацемічної солі (ТРАНС/ЦИС діастереоіїзомерне співвідношення 90/10, визначене за
ЯМР). (378 мг)
РХ-МС (МЕТОД 1): Ні-2.91-3.19 хв
МС (ЕІ поз): т/2 «280 (МН):
І"Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б 8.67 (5, ЗН), 7.88 - 7.79 (т, 2Н), 7.70 (аа, 2-8.5, 1.9 Гц, 1Н), 5.62 (5, 1Н), 4.62 (ад, 9У-10.0, 1.1 Гу, 1Н), 4.19 (да, У-10.0, 1.5 Гц, 1Н), 3.98 (а, 9У-9.6 Гц, 1Н), 3.80 (а, 9-9.6 Гц, 1Н), 1.48 (а, 2-1.3 Гц, ЗН).
Проміжна сполука 42:
Е
Е Е нм но
ІФ)
Проміжну сполуку 42 одержували за аналогією з Проміжною сполукою 35, виходячи з 4- йодбензотрифториду (З г, 10.7 ммоль) з одержанням, після хроматографічної очистки на третій стадії (елюент: циклогексан/Е(ОАс; градієнт від 095 до 10095 ЕТОАс), 105 мг зазначеної в заголовку сполуки, у вигляді рацемічної солі (ТРАНС/ЦИС діастереоізомерне співвідношення 93/7, визначене за ЯМР).
РХ-МС (МЕТОД 5): Е-0.77 хв
МС (ЕІ поз): т/2 5262 (МАН).
І"Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) 6 7.71 - 7.67 (т, 2Н), 7.65 - 7.61 (т, 2Н), 4.58 (а, 9-5.9 Гц, 1Н), 4.05 (ад, 9У-11.5, 1.5 Гц, 1Н), 3.92 - 3.86 (т, 1Н), 3.67 (даа, 9У-11.1, 4.9, 2.3 Гц, 1Н), 3.57 - 3.52 (т, 1Н), 3.48 (да, 9У-5.7, 1.5 Гц, 1Н), 2.49 - 2.41 (т, 1Н), 1.97 (5, 2Н), 1.49 - 1.42 (т, 1Н).
МОЕ 1.97 (МН): 3.48; 4.05; 1.47 4.58 (ОН): 2.46; 3.55 3.48 (СН): 1.97; 3.89
Прозіжна єнелУуки я г - - ЖЕ
К ав Е «а Е ев
Маю М вид і КК ЩІ : М с
М. вл ск о ев
НО Нет, Ко й
ТО жах "о я бладаоя та спаді З т Е й й; Й Бик ва. в ше п ши Не
М ШЕ: М. сек Е
У М щі. їм едіяя шк ТЕ
НО тю Ж за 7 ій 4 че аа
Стадія 1:
Стадію 1 виконували за аналогією зі Стадією 2 при одержанні Проміжної сполуки 38, виходячи з 4-азидо-4-(3З-фтор-5-трифторметилпіридин-2-іл)-тетрагідропіран-З-олу (1.7 г, 4.77 ммоль) з одержанням після фільтрації на силікагелі, 1.3 г зазначеної в заголовку сполуки у вигляді ТРАНС-рацемічної суміші.
РХ-МС (МЕТОД 1): ГХ-3.93 хв
МС (АРСІ): т/2-381 (МАН):
Стадія 2:
До розчину ооксалілхлориду (0.25мл, 2.6 ммоль) в сухому ДХМ (20 мл) при -550С7 по краплях додавали ДМСО (0.37мл, 0.51 ммоль). Через 20 хвилин по краплях додавали розчин трет-бутилового ефіру (3-фтор-5-трифторметилпіридин-2-іл)-3-гідрокситетрагідропіран- 4-ілІ-карбамінової кислоти (1.0 г, 2.37 ммоль), розчиненого в Змл сухого ДХМ.
Суміш перемішували протягом 1 години при -70 "С, потім по краплях додавали ТЕА, перемішували протягом 1.30 годин при -40 "С і потім дозволяли досягти кімнатної температури.
Зо Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 48 годин. Розчинник упарювали, залишок розбавляли 50 мл етилацетату і промивали З3х10 мл води. Органічну фазу відділяли, сушили над сульфатом натрію з одержанням 0.92 г цільової сполуки, яку застосовували на наступній стадії без додаткової очистки.
РХ-МС (МЕТОД 1): ЕХ-3.79 хв
МС (АРСІ): т/2-475 (МАН):
Стадія 3:
Стадію З виконували за аналогією зі Стадією 4 при одержанні Проміжної сполуки 38, виходячи З трет-бутилового ефіру 4-(3-фтор-5-трифторметилпіридин-2-іл)-3- оксотетрагідропіран-4-іл|-карбамінової кислоти (0.92 г, 2.41 ммоль) з одержанням після хроматографічної очистки (елюент: циклогексан/Е(ОАс; градієнт від 10095 до 4095 ЕОАс), 0.190 г ЦИС стереоізомеру і 0.35 г ТРАНС стереоізомеру, обох у вигляді рацемічної солі.
РХ-МС (МЕТОД 9): Ні-10.49 хв (ЦИС стереоізомер)
МС (ЕБІ): т/2-394 (МАН):
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 0.88 (5, З Н) 1.22-1.38 (т, 9 Н) 2.26-2.42 (т, 1 Н) 2.80 (9, 913.54, 4.65 Гц, 1 Н) 3.25-3.29 (т, 1 Н) 3.54-3.63 (т, 2 Н) 3.78 (рг аа, 9У-11.37, 3.42 Гц, 1 Н) 5.31 (5, 1 Н) 6.40 (Бг 5, 1 Н) 8.18 (рг а, 9У-11.61 Гц, 1 Н) 8.81-8.86 (т, 1 Н)
МОЕ: 6.40 (МН): 5.31 5.31 (ОН): 6.40
РХ-МС (МЕТОД 9): Еч-10.76 хв (ТРАНС стереоізомер)
МС (ЕБІ): т/2-394 (МАН):
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 1.03 (а, 9У-2.93 Гц, З Н) 1.10-1.44 (т, 9 Н) 1.96-2.03 (т, 1
Н) 3.06-3.18 (т, 1 Н) 3.24 (а, 9-11.98 Гу, 1 Н) 3.54-3.69 (т, 1 Н) 3.72-3.86 (т, 2 Н) 4.71 (5, 1 Н) 7.01 (Бг 5, 1 Н) 8.09 (рг а, 9У-11.74 Гц, 1 Н) 8.79 (5,1 Н)
МОЕ: 7.01 (МН): 1.02; 3.62; 3.77 4.71 (ОН): 3.12; 3.24
Стадія 4:
Стадію 4 виконували за аналогією зі Стадією 5 при одержанні Проміжної сполуки 38, виходячи з трет-бутилового ефіру ТРАНС КК)-4-(3-фтор-5-трифторметилпіридин-2-іл)-3- гідрокси-3-метилтетрагідропіран-4-іл|-карбамінової кислоти (0.350 г, 0.89 ммоль) з одержанням 0.25 г бажаної Проміжної сполуки 42, 4-аміно-4-(3-фтор-5-трифторметилпіридин-2-іл)-3- метилтетрагідропіран-3-олу, у вигляді трифторацетатної солі.
РХ-МС (МЕТОД 1): Еч-2.90 хв
МС (АРСІ): т/2-295 (МАН):
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 1.00 (5, З Н) 1.87-1.93 (т, 1 Н) 3.14 (даа, 9У-14.49, 9.72,
Зо 4.65 Гц, 1 Н) 3.39-3.43 (т, 1 Н) 3.66-3.69 (т, 1 Н) 3.81-3.88 (т, 1 Н) 4.04 (а, 9-11.86, 4.34 Гц, 1 Н) 5.48 (рі 5, 1 Н) 8.43-8.48 (т, 1 Н) 8.72 (ріг 5, З Н) 8.94 (5,1 Н)
МОЕ: 8.72 (МНЗ-к): 1.00; 1.90; 3.68; 3.84 1.0 (Ме):8.72; 1.89; 3.66
Проміжна сполука 44:
Е
9.
СІН Е
НМ
(6) в)
Трет-бутиловий ефір І4-(2-фтор-4-трифторметилфеніл)-3-оксотетрагідропіран-4-іл|- карбамінової кислоти (одержаний на Стадії З при одержанні Проміжної сполуки 38; 90 мг, 0.23 ммоль) розчиняли в 1 мл 1.4-діоксану. Додавали 1.67 мл 1.4М розчину хлористого водню в 1.4- діоксані, реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години і потім концентрували в вакуумі. Одержаний сирий продукт очищали двічі етиловим ефіром з одержанням 70 мг зазначеної в заголовку сполуки, яку застосовували на наступній стадії без додаткової очистки.
РХ-МС (МЕТОД 1): ЕЗ-3.70 хв
МС (ЕІ поз): т/2-278 (МАН);
Сполуки-Приклади:
Приклад 1:
в) в)
Е М-
М я с
Е вОЕ
До суспензії Проміжної сполуки 5 (40.68 мг, 0.20 ммоль) в 1.0 мл сухого ДМФА, додавали
НАТИ (82.47 мг, 1.3 ммоль) і ДІЕА (0.11 мл 0.67 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі. Додавали розчин Проміжної сполуки 13 (50 мг, 0.17 ммоль) в 1.0 мл сухого ДМФА, і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.
Реакційну суміш обробляли основним оксидом алюмінію і концентрували в вакуумі. Одержаний сирий продукт очищали за допомогою ФХ (елюент: вода/ацетонітрил; градієнт від 1095 до 10090 ацетонітрилу) з одержанням 62 мг цільової сполуки.
РХ-МС (МЕТОД 1): ЕЗ-4.78 хв
МС (ЕІ поз): т/2-463 (М.Н);
Наступні приклади одержували за аналогією з Прикладом 1 і очищали із застосуванням найбільш придатного способу очистки, виходячи з відповідної кислоти і відповідних амінних проміжних сполук: о - Не с | Ж ж МС т/х вв| що
ЕЗ вх Е Приклад Структура ІМеНг Ве (хв) Метод х -
У са са о (в)
Е М-
М
2 13 2 О- 423 4,53 МЕТОД 1
Аа
Е М во о (в)
Е М-
М Е
13 К! о. 427 3,50 | МЕТОД 10 ще,
Е М во (в) бр ;
М
Н
14 4 |с у 403 МЕТОДб / М и
Ше в Б| ще МС т/х я х 5 Приклад Структура ІМАНІ Ае(хв) Метод х ей (в
ІФ) (6) ь М- 2.| 14 5 Моя 7- 389 428 | МЕТОД 1 с М
М
СІ
ІФ,
СІ л М- 5 | 25 бе -« 415 487 | МЕТОД щи
М
;
ІФ,
ІФ) ій М- 5 | 14 7 не р- 415 478 |) МЕТОД с (ФІ о (9)
М- 5178 по ч 431 498 |) МЕТОД 1 є в бо (Ф) (Ф)
М-- 275 пО- 405 440 | МЕТОДІ
Е в ве (в) (6)
Б | 16 10 й Ме 411 0.80 | МЕТОД 7 (в) --
М
(9) (9)
М-. 12.1 17 11 г ,-ч 428 321. | МЕТОД 10 чи що (9)
І)
М- 217 12 -щО- 388 2.86. | МЕТОД 10 чи що
Ше ве Ех МС т/х х Е Приклад Структура ІМеНг Ве (хв) Метод х (па)
ІФ) т М
Б. | 18 13 - 4 0.87 ша бде МЕТОД 8
Вг М (Ф) 9)
М-
Б. | 19 14 же ,- 447 354 | МЕТОД 10
Е те
У
Е
(в) в)
М- 2 | 19 15 щО- 421 326 | МЕТОД 10
Е в у
Е
(о) (о)
М-
Б | го 16 7 -- 7-5 415 470. | МЕТОД 1 е - и
М
СІ
(9) (9)
Е М- 12. | 21 17 - и І- 464 493 | МЕТОД 1
Х Й -щ- и
Е М
БО
(6) в)
Е М-
М
21 18 Кр 7- 438 3,58 | МЕТОД 10 хе ул що ИЙ
Й М оте (6) в)
Е М- 2 | м 19 КОКО 7- 424 327 | МЕТОД 10
Ми що ий
Й М оте
Бе хх
Не ве| Ех МС т/» х Е Приклад Структура ІМеНг Ве (хв) Метод х га (ав) (Ф) (9)
Е М- в 20 - же ,-1 450 359 | МЕТОД 10
Х Й т
Е.
БО
(Ф) (9)
М- 12. | 22 21 - ее - 446 дво | МЕТОДІ
МИ т
Е.
БО
(Ф) (6)
М-- 22 22 о с - 420 323 | МЕТОД 10
Х у що ий є М ве (Ф) (9)
М-
Б | 22 23 - же ,-л1 432 3АБ | МЕТОД 10
Х Й с
Е.
ВО
(9) (0)
М--
М
2 | 22 24 -оно р 7- 406 312 | МЕТОД 10 хе І -ий
Е М
БО
(Ф) (9)
М- 12. | 23 25 - ве -ч 446 4,75 | МЕТОДІ
М й ий
Е м й
БО
(9) (6)
М- 23 26 КО 7- 420 313 | МЕТОД 10 хо у що ий
Е М й оте в Б| шо Е МС т/г х Е Приклад Структура ІМеНг Ве (хв) Метод х са (в) (9)
М-
Б | 23 27 - же ,-ч 432 3,02 | МЕТОД 10
М й - и
Е М й вБоОСя в) (в)
М-
М
2 | 23 28 м ЧИ са 7- 406 3,01 | МЕТОД 10
М й що ий
Е м й во (в) 9)
М- 12 24 29 ві ве / 4 464 3,70 МЕТОД 10
М й щ-о ий
Е М й во (9) (9)
М
5 26 Рацеміч- Ак / 4 449 3,87 МЕТОД 10 на суміш в
Е. вБоОСя (в) (в) 31 ; м М- 2 26 Рацеміч- н щ- м и 423 3,60 МЕТОД 10 на суміш ем
Е. во (9) (о) 32 м 7 (Мама) 5 27 | Рацеміч- Н У Й 453 4,78 МЕТОД З на суміш в
Е во (9) 9) 33 м М- 5 28 Рацеміч- Н У / З 447 4,83 МЕТОД З на суміш Е МИ ій го) т
Ще
ЕЕ МС т/х
Е 5 х Е Приклад Структура ІМеНг Ве (хв) Метод в ба са 6)
Е
34 о 5 29 | Рацеміч- пу 435 4,92 МЕТОД 1 на суміш | М - й Р вне
Е в)
Е о 2 29 | Рацеміч- у 409 3,44 МЕТОД 10 на суміш | Р - ви
Е зи 7
Е в) 36 о 2 З0 | Рацеміч- Й Ма 391 3,36 МЕТОД 10 на суміш | Р - я
Е Зм 7
Е
0) 37 о 5 | 30 | Рацеміч- у 417 477 |) МЕТОД а сумі Е - на суміш ; у
Е в)
Е
38 о 5 З1 Рацеміч- Й Ма 401 4,71 МЕТОД 1 на суміш - й
СІ и Я
М
8)
Е
39 / (Мама) 2 31 Рацеміч- Й Ма 397 2,81 МЕТОД 4 на суміш -
СІ ий р о)
Е ї М
М ЩІ
12.) 32 | Рацеміч- у ве / З 450 3,3 | МЕТОД 10 на суміш | ул ем вБоОСя о (в;
Е М- 4 о 7- 32 | Рацеміч- нач, 424 3,32 | МЕТОД 10 на суміш й ХМ и зем во о - Не щоо| Ж Ж МС т/
БІ дош х Е Приклад Структура ІМеНг Ве (хв) Метод
М Рея
У га са 0) її М 42 тм Що, 4 12 З3 | Рацеміч- р й У / 432 3,47 МЕТОД 10 на суміш У у ем во о (в
М- 43 м 7-
З3 | Рацеміч- й що М / 406 3,14 МЕТОД 10 на суміш й М
Е.
Бо о (в)
М- 44 ШУ - 34 | Рацеміч- М й що М / 406 3,25 МЕТОД 10 на суміш М и в
Е во 19) в) 45 м Щ, 4 12 34 Рацеміч- ФУ й щ: / 432 3,53 МЕТОД 10 на суміш | є м во
Приклад 46: (6)
Е он
МН
Е о йх
Е
М
М що
Приклад 46 синтезували за аналогією з Прикладом 1, виходячи з кислотної Проміжної сполуки 2 (34.6 мг, 0.2 ммоль) і аміноспиртової Проміжної сполуки 35 (65 мг, 0.19 ммоль) з одержанням, після очистки флеш-хроматографією (елюент: вода/ацетонітрил; градієнт від 1090 до 100965 ацетонітрилу), 27 мг зазначеної в заголовку сполуки, у вигляді ТРАНС- рацемічної суміші.
РХ-МС (МЕТОД 1): ЕЗ-3.70 хв
МС (ЕІ поз): т/2-439 (М.Н);
І"Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 2.40 (й, 9-1.00 Гц, З Н) 2.59-2.73 (т, 2 Н) 3.62-3.71 (т, 1
Н) 3.79-3.85 (т, 2 Н) 3.82 (Бг а, 9У-11.62 Гц, 2 Н) 4.02 (Бга, 1 Н) 4.10 (т, 1 Н) 5.33 (г 5, 1 Н) 7.46- 7.50 (т, 1 Н) 7.55 (й, 9-7.99 Гц, 1 Н) 7.73 (І, 9У-8.19 Гц, 1 Н) 8.34 (5, 1 Н) 8.42 (5, 1 Н) 8.81 (а, у-2.08 Гц, 1 Н) 9.19 (да, У-1.96, 1.10 Гц, 1 Н) бо
МОЕ: 8.42 (МН): 4.10; 4.03; 3.65; 3.82 5.33 (ОН): 4.10; 3.70
Приклад 47: (в)
Е
(віх
Е МН о йх
Е
М М що
Подальше елюювання з колонки при одержанні Прикладу 46 дало 5 мг зазначеної в заголовку сполуки у вигляді ЦИСсС-рацемічної суміші.
РХ-МС (МЕТОД 1): К-3.97 хв
МС (ЕІ поз): т/2-439 (М.Н);
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСоО-ав) б м.ч. 2.35-2.48 (т, 4 Н) 3.12 (рг а, 9У-14.18 Гц, 1 Н) 3.47 (Бгї,
У-11.86 Гц, 1 Н) 3.58 (Ї, 9У-10.76 Гц, 1 Н) 3.72 (рг да, 9У-11.62, 2.57 Гц, 1 Н) 3.74-3.84 (т, 1 Н) 4.10 (аа, У-10.03, 5.14 Гц, 1 Н) 5.66 (5, 1 Н) 7.47-7.59 (т, 2 Н) 7.61-7.67 (т, 1 Н) 8.49 (5, 1 Н) 8.62 (5,1
Н) 8.76 (й, 9-1.96 Гц, 1 Н) 9.21 (ад, 9У-2.08, 1.10 Гц, 1 Н)
МОЕ: 8.62 (МН): 4.10; 5.66; 2.49; 3.78; 3.12 5.66(ОН): 8.62; 4.10; 3.78; 3.12
Наступні приклади одержували за аналогією з Прикладом 46 і Прикладом 47, виходячи з відповідних кислотних і аміноспиртових проміжних сполук: 5 | 5 се| ж Б МС т/ о ч
ЕЗ о хо Приклад Структура ІМеНг Ве (хв) Метод х в а Із) (в)
Е он 48 Е МН
ТРАНС- Е (в) Х 5 35 Рацемічна Е ор» 465 412 МЕТОД 1 суміш о в)
Е он
МН
49 й
ЦиИс- Е (в) х 5 35 Рацемічна Е | щй 465 4.33 МЕТОД 1 суміш М щі
Відносна стереохімія, встановлена за допомогою ЯМР:
ІН ЯМР (500 МГЦ,
ДМСО-ав) 6 м.ч. 0.94- 111 (т, 4 Н) 2.11 (й, о у-8.47, 5.10 Гц, 1 Н)
Й 2.56-2.76 (т, 2 Н) 3.66 мн" (Ід, 9У-11.68, 2.08 Гц, 1 й Н) 3.81 (рг а, 9У-11.25 зв р» Рацемічна суміш Гц, 2 Н) 4.03 (а, 8.40 (МН): 4.09
Е щ 9У-11.74 Гц, 1 Н) 4.09 | 5.33(ОН): 4.09
М (т, 1 Н) 5.33 (рг 5, 1 Н)
Її 7.А6-7.50 (т, 1 Н) 7.54 во (а, У-8.03 Гц, 1 Н) 7.73 (і, 9У-7.98 Гц, 1 Н) 8.33 (5, 1 Н) 8.40 (5,1 Н) 8.77 (а, 9-2.20 Гц, 1 Н) 9.13 (а, 9У-2.20 Гц, 1 Н)
ІН ЯМР (500 МГц,
ДМСО-ав) 6 м.ч. 0.86- 1.07 (т, 4 Н) 2.06-2.16 (т, 1 Н) 2.42-2.48 (т, о 1 Н) 3.12 (ра, 2-14.18
Й ГЦ, 1 Н) 3.26-3.29 (т, н - й мн 1 Н) 3.47 (ри, У-11.98 8.58 (МН): 5.66;
Гц, 1) 358 8 | 3,58; 3.47; 3.2 да | є (в; Х ЦИС- Рацемічна | У-10.76 Гц, 1 Н) 3.65- | ХАТА вро.
Е | сумі 375 1 Н 5.66(ОН): 8.58;
М уміш 75 (т, ) 3.78 (аа, 3,77 4.09 (СН);
М у-11.49, 5.14 Гц, 1 Н) " о 46 І 7 4.09 (да, 3-10.27, 5.14 '
Гу, 1 Н) 5.66 (Бг 5, 1 Н) 7.48-7.60 (т, 2 Н) 7.60-7.65 (т, 1 Н) 8.48 (5, 1 Н) 8.58 (5, 1 Н) 8.71 (а, 9-2.20 Гц, 1 Н) 9.14 (а, 9У-1.71 Гц, 1 Н)
Приклад 50 в) сх (в) х
М М що
Приклад 50 синтезували за аналогією з Прикладом 1, виходячи з кислотної Проміжної сполуки 2 (100 мг, 0.56 ммоль) і аміноспиртової Проміжної сполуки 36 (171.4 мг, 0.62 ммоль) з одержанням, після очистки флеш-хроматографією (елюент: вода/ацетонітрил; градієнт від 090 до 6095 ацетонітрилу), 209 мг зазначеної в заголовку сполуки, у вигляді ТРАНС- рацемічної суміші.
РХ-МС (МЕТОД 1): ГХ-3.04 хв
МС (ЕІ поз): т/2-422 (МАН):
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 6 м.ч. 2.41 (5, З Н) 2.45-2.48 (т, 1 Н) 2.64-2.74 (т, 1 Н) 3.63-3.75 (т, 1 Н) 3.76-3.87 (т, 2 Н) 3.94 (Бг а, У-4.89 Гц, 1 Н) 4.08 (а, 9У-11.74 Гц, 1 Н) 5.30 (а, 9У-5.67 Гц, 1
Н) 7.83 (й, 9-8.22 Гц, 1 Н) 8.10 (ай, 9У-8.31, 1.66 Гц, 1 Н) 8.38 (5, 1 Н) 8.44 (5, 1 Н) 8.82 (й, 9-1.96
Гу, 1 Н) 8.85 (й, 9У-1.76 Гу, 1 Н) 9.20 (ад, 9У-1.96, 0.98 Гц, 1 Н)
МОЕ: 8.44 (МН): 4.08; 3,94; 3.68; 2.48 5.32(ОН): 8.58; 3,78, 2.68 3.94 (СН): 8.44; 2.48
Наступні приклади одержували за аналогією з Прикладом 50, виходячи з відповідних кислотних і аміноспиртових проміжних сполук:
РУ Е о я 5 я Е Е Приклад Структура МН В.і(хв) Метод й Е Бо
Го)
ТРАНС- хх 12 36 Рацемічна т Ах 462 3.87 МЕТОД 1 суміш А о он 52 му
ТРАНС- Е (в) їх 5 36 Рацемічна й о» 448 3.58 | МЕТОД 1 суміш о
Відносна стереохімія, встановлена за допомогою ЯМР: стереохімія о І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 6 м.ч. 0.86- 1.07 (т, 4 Н) 2.03-2.17 (т, 1 Н) 2.47 (5, З нон Н) 2.49-2.5 (т, 1Н) 2.68 (9, 9-12.57,
ОМ оо рак ечна суміш 440 Гц, 1 Н) 3.64-3.72 (т, 1 Н) 3.77- ві | КЗ ц с м У 3.88 (т, З Н) 4.10 (а, У-12.13 Гц, 1 Н)
Р а: У 5.28 (а, 9У-5.67 Гц, 1 Н) 7.83 (а, 9У-8.22
МАМ, - Гу, 1 Н) 8.08 (а, 9-7.73 Гу, 1 Н) 8.65 (5, 1 Н) 8.71 (а, 9-1.96 Гц, 1 Н) 8.83 (5, 1 Н) 9.03 (а, 9У-1.96 Гц, 1 Н) в І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 6 м.ч. 0.91- 1.09 (т, 4 Н) 2.08-2.15 (т, 1 Н) 2.46 (5, 1 м2- он Н) 2.59-2.78 (т, 1 Н) 3.64-3.75 (т, 1 Н)
Ж | тн ТРАНС 3.76-3.86 (т, 2 Н) 3.92 (рг й, 9-4.21 Гц,
Бо | (в) Сн Рацемічна суміш 1 Н) 4.08 (а, 9У-11.93 Гц, 1 Н) 5.29 (й, й М 95.77 Гу, 1 Н) 7.83 (а, 9У-8.31 Гц, 1 Н) ім р 8.10 (аа, У-8.12, 2.15 Гу, 1 Н) 8.37 (5,1
Н) 8.43 (5, 1 Н) 8.77 (0, 9-2.15 Гц, 1 Н) 8.84 (а, 9-1.96 Гц, 1 Н) 9.14 (й, 9-2.15
Гц, 1 Н)
Приклад 53:
Го)
Е он
Е МН
(в)
М
М що
Приклад 53 синтезували за аналогією з Прикладом 1, виходячи з кислотної Проміжної сполуки 5 (98 мг, 0.48 ммоль) і аміноспиртової Проміжної сполуки 38 (198 мг, 0.48 ммоль) з одержанням, після очистки флеш-хроматографією (елюент: вода/ацетонітрил; градієнт від 1090 до 8095 ацетонітрилу), 7 мг зазначеної в заголовку сполуки, у вигляді ЦИС- рацемічної суміші.
РХ-МС (МЕТОД 1): Е-4.45 хв
МС (ЕІ поз): т/2-479 (М.Н);
І"Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) 5 м.ч. 0.94-1.07 (т, 4 Н) 1.12 (5, З Н) 2.12 (4, У-8.38, 5.20 Гу, 1
Н) 2.72 (ргї, 9У-11.98 Гу, 1 Н) 2.98 (Ббг й, 9У-13.69 Гу, 1 Н) 3.47 (а, 9-11.25 Гу, 1 Н) 3.56 (Бгі, 911.74 Гц, 1 Н) 3.72-3.76 (т, 1 Н) 3.76-3.87 (т, 1 Н) 5.38 (5, 1 Н) 7.46-7.56 (т, 2 Н) 7.70 (І, У-8.07
Гц, 1 Н) 8.35 (5, 1 Н) 8.72 (й, 9-2.20 Гц, 1 Н) 8.88-8.95 (т, 1 Н) 9.12 (й, 9-2.20 Гц, 1 Н)
МОЕ: 8.92 (МН): 5.38; 3,80 5.38(ОН): 8.92; 3,80
Приклад 54: в)
Е он
Е МН
(в)
М М що
Подальше елюювання з колонки при одержанні Прикладу 53 дало 29 мг зазначеної в заголовку сполуки у вигляді рацемічної суміші (ТРАНС/ЦИС діастереоізомерне співвідношення 92/8, визначене за ЯМР).
РХ-МС (МЕТОД 1): Е-4.45 хв
МС (ЕІ поз): т/2-479 (МАН);
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 0.95-1.07 (т, 4 Н) 1.10 (4, З Н) 2.12 (й, 9У-8.44, 5.14 Гц, 1
Н) 2.51-2.56 (т, 1 Н) 3.03 (14, 9-12.65, 4.28 Гу, 1 Н) 3.53-3.65 (т, 2 Н) 3.74-3.76 (т, 1 Н) 3.88 (а, 912.23 Гц, 1 Н) 5.10 (5, 1 Н) 7.44-7.48 (да, 1 Н) 7.53 (а, 9У-8.27 Гц, 1 Н) 7.66 (І, У-8.05 Гц, 1 Н) 8.38 (5, 1 Н) 8.48 (5, 1 Н) 8.79 (й, 9-52.20 Гу, 1 Н) 9.16 (а, У-2.20 Гц, 1 Н)
МОЕ: 8.48 (МН): 1.09; 3,88; 2.53 5.10(ОН): 3,04, 3.57 1.09 (Ме): 8.48; 3,57; 2.53; 3.88
Приклад 55: (в) му он
МН
Е о іх
Е
М М що
Приклад 55 синтезували за аналогією з Прикладом 1, виходячи з кислотної Проміжної сполуки 2 (304 мг, 1.68 ммоль) і аміноспиртової Проміжної сполуки 38 (700 мг, 1.68 ммоль) з одержанням, після очистки флеш-хроматографією (елюент: вода/ацетонітрил; градієнт від 1090 до 10095 ацетонітрилу), 300 мг зазначеної в заголовку сполуки, у вигляді рацемічної солі (ТРАНС/ЦИС діастереоізомерне співвідношення 96/4, визначене за ЯМР).
РХ-МС (МЕТОД 1): К-4.02 хв
МС (ЕІ поз): т/2-453 (М.Н);
І"Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 1.10 (а, 9-1.00 Гц, З Н) 2.41 (а, 9У-0.86 Гц, З Н) 2.52-2.58 (т, 1 Н) 3.03 (Бг а, 9У-4.16 Гу, 1 Н) 3.46-3.66 (т, 2 Н) 3.72-3.82 (т, 1 Н) 3.88 (а, 9-12.23 Гц, 1 Н) 5.10 (5, 1 Н) 7.46 (рга, 9У-12.72 Гц, 1 Н) 7.50-7.57 (т, 1 Н) 7.67 (Ї, 9-8.23 Гу, 1 Н) 8.35-8.39 (т, 1
Н) 8.50 (5, 1 Н) 8.83 (а, 9У-1.96 Гц, 1 Н) 9.18-9.24 (т, 1 Н)
МОЕ: 8.50 (МН): 1.10; 3,89; 3.64 5.10(ОН): 3,03, 3.58 1.10 (Ме): 8.50; 3,56; 3.89
Приклад 56:
Го)
Е он т МН
Е що ИМ о іх
М М о
Приклад 56 синтезували за аналогією з Прикладом 1, виходячи з кислотної Проміжної сполуки 2 (36 мг, 0.21 ммоль) і аміноспиртової Проміжної сполуки 39 (55 мг, 0.2 ммоль) з одержанням, після очистки флеш-хроматографією (елюент: вода/ацетонітрил; градієнт від 1090 до 6595 ацетонітрилу), 52 мг зазначеної в заголовку сполуки, у вигляді ТРАНС- рацемічної суміші.
РХ-МС (МЕТОД 1): Е-3.57 хв
МС (ЕІ поз): т/2-440 (М.-Н);
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 5 м.ч. 2.40 (5, З Н) 2.42-2.48 (т, 1 Н) 2.89 (Ід, 9У-13.35, 4.40 Гц, 1
Н) 3.65 (Бгї, 9У-11.30 Гу, 1 Н) 3.79-3.89 (т, 2 Н) 4.01 (а, 9У-12.42 Гц, 1 Н) 4.09 (5, 1 Н) 5.35 (Бг 5, 1
Зо Н) 8.11 (а, 9-11.684 Гу, 1 Н) 8.35 (5, 1 Н) 8.46 (5, 1 Н) 8.81 (а, 9У-1.76 Гу, 2 Н) 9.20 (5, 1 Н)
Приклад 57: (в)
Е он й й і МН «ФІ ів) іх
Е Е | у;
М
М ве
Приклад 57 синтезували за аналогією з Прикладом 1, виходячи з кислотної Проміжної сполуки 5 (42 мг, 0.21 ммоль) і аміноспиртової Проміжної сполуки 39 (55 мг, 0.2 ммоль) з одержанням, після очистки флеш-хроматографією (елюент: вода/ацетонітрил; градієнт від 1090 до 7095 ацетонітрилу), 48 мг зазначеної в заголовку сполуки, у вигляді ТРАНС- рацемічної суміші.
РХ-МС (МЕТОД 1): К-4.00 хв
МС (ЕІ поз): т/2-466 (М.-Н)" "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 0.87-1.11 (т, 4 Н) 2.07-2.15 (т, 1 Н) 2.47 (т, 1 Н) 2.89 (Ю,
У-13.11, 4.11 Гц, 1 Н) 3.64 (Бгї, 9У-11.54 Гу, 1 Н) 3.78-3.89 (т, 2 Н) 4.01 (а, 9У-12.52 Гц, 1 Н) 4.09 (Бг 5, 1 Н) 5.35 (Бг 5, 1 Н) 8.11 (а, 9У-11.93 Гу, 1 Н) 8.34 (5, 1 Н) 8.44 (в, 1 Н) 8.77 (в, 1 Н) 8.81 (5,1
Н) 9.14 (а, 9У-1.96 Гц, 1 Н)
Приклад 58: в)
Е он
Е МН в) Мх ща ох
М
М о
Приклад 58 синтезували за аналогією з Прикладом 1, виходячи з кислотної Проміжної сполуки 2 (187 мг, 1.06 ммоль) і аміноспиртової Проміжної сполуки 41 (378 мг, 0.96 ммоль) з одержанням, після очистки флеш-хроматографією (елюент: дихлорметан/Меон; градієнт від 095 до 6095 Меон), 22 мг зазначеної в заголовку сполуки, у вигляді рацемічної солі (ТРАНС/ЦИС діастереоізомерне співвідношення 91/93)
РХ-МС (МЕТОД 10): К-3.16 хв
МС (ЕІ поз): т/2-439 (МАН);
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСоО-ав) 6 м.ч. 1.56 (5, З Н) 2.40 (й, 9У-0.73 Гц, 4 Н) 3.78 (й, 9У-9.05 Гц, 1
Н) 3.90 (а, 9-9.05 Гц, 1 Н) 4.39 (а, 9У-8.680 Гц, 1 Н) 4.90 (а, 9-8.80 Гц, 1 Н) 5.31 (5, 1 Н) 7.48-7.56 (т, 2 Н) 7.71 (І, 2-8.07 Гу, 1 Н) 8.37 (5, 1 Н) 8.67 (5, 1 Н) 8.82 (а, 9-1.96 Гу, 1 Н) 9.09-9.26 (т, 1 Н)
Зо 9.21 (ай, 9у-2.08, 1.10 Гц, 1 Н)
МОЕ: 8.67 (МН): 1.56; 3,90; 4.38 5.31(ОН): 3,78, 4.90 1.56 (Ме): 8.67
Приклад 59:
Го) це: й
МН
Е о ВХ
М М що
Приклад 59 синтезували за аналогією з Прикладом 1, виходячи з кислоти Проміжної сполуки 2 (35.6 мг, 0.20 ммоль) і аміноспиртової Проміжної сполуки 42 (50 мг, 0.19 ммоль) з одержанням, після очистки флеш-хроматографією (елюент: вода/ацетонітрил; градієнт від 1095 до 6595 ацетонітрилу), 42 мг зазначеної в заголовку сполуки, у вигляді ТРАНС- рацемічної суміші.
РХ-МС (МЕТОД 1): ЕЗ-3.77 хв
МС (ЕІ поз): т/2-421 (МАН);
І"Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 2.40 (а, 9-0.98 Гц, З Н) 2.51-2.54 (т, 1 Н) 2.62-2.70 (т, 1
Н) 3.67 (10, 9У-11.68, 1.83 Гц, 1 Н) 3.75-3.82 (т, 2 Н) 3.82-3.89 (т, 1 Н) 4.06 (а, 9-11.49 Гц, 1 Н) 5.14 (Бг а, 9-4.16 Гц, 1 Н) 7.62-7.70 (т, 4 Н) 8.35 (5, 1 Н) 8.37 (5, 1 Н) 8.80 (а, 9У-1.96 Гц, 1 Н) 9.19 (ад, 9У-2.08, 1.10 Гц, 1 Н)
Приклад 60:
Го) це: й
МН
Е ів) йх
М
М що
Приклад 60 синтезували за аналогією з Прикладом 1, виходячи з кислотної Проміжної сполуки 5 (40.8 мг, 0.2 ммоль) і аміноспиртової Проміжної сполуки 42 (50 мг, 0.19 ммоль) з одержанням, після очистки флеш-хроматографією (елюент: вода/ацетонітрил; градієнт від 10905 до 7095 ацетонітрилу), 39 мг зазначеної в заголовку сполуки, у вигляді ТРАНС- рацемічної суміші.
РХ-МС (МЕТОД 1): Еч-4.07 хв
МС (ЕІ поз): т/2-424 (МАН); "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 0.86-1.06 (т, 4 Н) 2.07-2.14 (т, 1 Н) 2.51-2.53 (т, 1 Н) 2.62-2.70 (т, 1 Н) 3.66 (4, 9У-11.74, 1.71 Гу, 1 Н) 3.75-3.87 (т, З Н) 4.07 (а, 9-11.25 Гц, 1 Н) 5.14 (а, 9-5.62 Гц, 1 Н) 7.62-7.70 (т, 4 Н) 8.35 (5, 1 Н) 8.36 (5, 1 Н) 8.76 (а, 9-2.20 Гц, 1 Н) 9.13 (а, 9-2.20 Гц, 1 Н)
Коо)
Приклад 61:
Е он й МН
Е
КИМ о іх
Е
М
М ве
Приклад 61 синтезували за аналогією з Прикладом 1, виходячи з кислотної Проміжної сполуки 12 (82 мг, 0.29 ммоль) і аміноспиртової Проміжної сполуки 39 (66.7 мг, 0.31 ммоль) з одержанням, після очистки флеш-хроматографією (елюент: вода/ацетонітрил; градієнт від 1095 до 7095 ацетонітрилу), 110 мг зазначеної в заголовку сполуки, у вигляді ТРАНС- рацемічної суміші.
РХ-МС (МЕТОД 1): К-4.22 хв
МС (ЕІ поз): т/2-480 (М.Н);
І"Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 0.90-1.06 (т, 4 Н) 2.09 (НН, 9У-8.44, 5.14 Гц, 1 Н) 2.45 (5, З
Н) 2.47 (т, 1 Н) 2.88 (19, 9-13.27, 4.28 Гц, 1 Н) 3.59-3.67 (т, 1 Н) 3.77-3.88 (т, 2 Н) 4.01-4.05 (т, 1
Н) 4.08 (рг а, 9У-5.14 Гц, 1 Н) 5.32 (й, 9У-5.62 Гц, 1 Н) 8.11 (аа, 9У-11.86, 1.59 Гц, 1 Н) 8.69 (5, 1 Н) 8.71 (а, 9-2.36 Гц, 1 Н) 8.81 (5, 1 Н) 9.03 (а, 9У-2.20 Гц, 1 Н)
МОЕ: 8.69 (МН): 4.08; 2.47 3.64 5.32(ОН): 3,82, 2.88 4.08 (СН): 8.69; 2.47
Приклад 62: 16)
Е он й МН
Е
ХМ ИМ о іх
Е
М
М ве
Приклад 62 синтезували за аналогією з Прикладом 1, виходячи з кислотної Проміжної сполуки 12 (103 мг, 0.6 ммоль) і аміноспиртової Проміжної сполуки 43 (250 мг, 0.6 ммоль) з одержанням, після очистки флеш-хроматографією (елюент: вода/ацетонітрил; градієнт від 1090 до 7095 ацетонітрилу), 115 мг зазначеної в заголовку сполуки, у вигляді ТРАНС- рацемічної суміші.
РХ-МС (МЕТОД 1): Рч-4.40хв
МС (Е5І поз): т/2-494 (МАН);
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 0.92-1.06 (т, 4 Н) 1.21 (а, 9-3.18 Гц, З Н) 2.10 (Н, 9У-8.47, 5.23 Гц, 1 Н) 2.30-2.36 (т, 1 Н) 2.47-2.49 (т, З Н) 3.22-3.29 (т, 1 Н) 3.49-3.54 (т, 1 Н) 3.62 (Бг1, 910.88 Гц, 1 Н) 3.76-3.88 (т, 2 Н) 4.96 (5, 1 Н) 8.08 (да, 9-11.98, 1.47 Гц, 1 Н) 8.72 (а, 9-1.96 Гу,
Зо 1 Н) 8.78 (5, 1 Н) 8.84 (5, 1 Н) 9.05 (й, 9-2.20 Гц, 1 Н)
МОЕ: 8.78 (МН): 1.21; 2.34; 3.62 4.96(ОН): 3.51, 3.35 1.21 (Ме): 8.78; 2.34
Приклад 63: (в) он "т
М
Е о х
М
М ще
Приклад 63 синтезували за аналогією з Прикладом 1, виходячи з кислотної Проміжної сполуки 5 (45 мг, 0.22 ммоль) і аміноспиртової Проміжної сполуки 40 (55мг, 0.21 ммоль) з одержанням, після очистки флеш-хроматографією (елюент: вода/ацетонітрил; градієнт від 1090 до 7095 ацетонітрилу), 55 мг зазначеної в заголовку сполуки, у вигляді ТРАНС- рацемічної суміші.
РХ-МС (МЕТОД 1): К-3.82 хв
МС (ЕІ поз): т/2-448 (М.Н); "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 0.91-1.08 (т, 4 Н) 2.06-2.17 (т, 1 Н) 2.41-2.А48 (т, 1 Н) 2.16-2.84 (т, 1 Н) 3.65-3.76 (т, 2 Н) 3.92 (аї, 9У-11.23, 3.58 Гц, 1 Н) 3.95-4.00 (т, 1 Н) 4.04 (рг 5,1
Н) 5.24 (й, 2-4.03 Гц, 1 Н) 7.75 (а, У-8.44 Гц, 1 Н) 8.11 (да, 9У-8.50, 2.02 Гц, 1 Н) 8.33 (5, 1 Н) 8.43 (5, 1 Н) 8.76 (а, 9-2.08 Гц, 1 Н) 8.88 (аа, 9-1.53, 0.79 Гу, 1 Н) 9.13 (а, У-2.20 Гц, 1 Н)
МОЕ 8.43 (МН): 4.04; 2.44; 3.98 5.24(ОН): 3.66, 2.80 4.04 (СН): 8.43; 2.44
Приклад 64:
Ге) он фев:
Е ху ИМ ів) х
М
М о
Приклад 64 синтезували за аналогією з Прикладом 1, виходячи з кислотної Проміжної сполуки 2 (39мг, 0.22 ммоль) і аміноспиртової Проміжної сполуки 40 (55мг, 0.21 ммоль) з одержанням, після очистки флеш-хроматографією (елюент: вода/ацетонітрил; градієнт від 1090 до 6595 ацетонітрилу), 31 мг зазначеної в заголовку сполуки, у вигляді ТРАНС- рацемічної суміші.
РХ-МС (МЕТОД 10): К-2.66 хв
МС (ЕІ поз): т/7-422(МаН):
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 2.40 (5, З Н) 2.42 (Бг 5, 1 Н) 2.76-2.85 (т, 1 Н) 3.64-3.77 (т, 2 Н) 3.90-3.95 (т, 1 Н) 3.97 (рг а, 9У-12.23 Гу, 1 Н) 4.05 (Бг 5, 1 Н) 5.24 (а, 9-5.56 Гц, 1 Н) 7.75 (а,
Зо 3-8.44 Гу, 1 Н) 8.11 (ад, 9-8.47, 2.11 Гу, 1 Н) 8.33 (5, 1 Н) 8.45 (5, 1 Н) 8.80 (й, 9-1.90 Гц, 1 Н) 8.88 (5, 1 Н) 9.19 (5, 1 Н)
МОЕ: 8.45 (МН): 4.05; 2.44; 3.98; 3.68 5.24(ОН): 3.72; 3.97; 2.80 4.05 (СН): 8.45; 2.44
Приклад 65:
Ге) он ув: г «фі (в) іх м М во
Приклад 65 синтезували за аналогією з Прикладом 1, виходячи з кислотної Проміжної сполуки 12 (78мг, 0.36 ммоль) і аміноспиртової Проміжної сполуки 40 (9Омг, 0.34 ммоль) з одержанням, після очистки флеш-хроматографією (елюент: вода/ацетонітрил; градієнт від 1090 до 70965 ацетонітрилу), 110 мг зазначеної в заголовку сполуки у вигляді ТРАНС- рацемічної суміші.
РХ-МС (МЕТОД 1): К-4.07 хв
МС (ЕІ поз): т/2-462(М--Н)"
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСоО-ав) б м.ч. 0.90-1.07 (т, 4 Н) 2.09 (Кф, У-8.59, 4.98 Гц, 1 Н) 2.42-2.47 (т, 4 Н) 2.79 (дад, О-13.66, 11.34, 4.34 Гу, 1 Н) 3.64-3.76 (т, 2 Н) 3.91 (аї, 9У-11.28, 3.59 Гц, 1 Н) 3.99 (й, 9У-12.35 Гц, 1 Н) 3.98-3.99 (т, 1 Н) 4.02 (Бг 5, 1 Н) 5.21 (й, 9-4.52 Гц, 1 Н) 7.73 (й, 9У-8.44
Гу, 1 Н) 8.12 (аа, 9-8.50, 2.14 Гц, 1 Н) 8.69 (а, 9У-10.11 Гц, 2 Н) 8.88 (аа, 9У-1.47, 0.73 Гц, 1 Н) 9.02 (а, У-1.83 Гц, 1 Н)
Приклад 66:
Е
Е
Е
(в) /й М Е
М (Ф,;
М г
Приклад 66 синтезували за аналогією з Прикладом 1, виходячи з кислотної Проміжної сполуки 5 (16.вмг, 0.08 ммоль) і аміноспиртової Проміжної сполуки 44 (20мг, 0.08 ммоль) з одержанням, після очистки флеш-хроматографією (елюент: вода/ацетонітрил; градієнт від 090 до 10095 ацетонітрилу), 11 мг зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (МЕТОД 1): К-4.78 хв
МС (ЕІ поз): т/2-463 (МАН)
Приклад 67:
Е
Е
Е
(в); 7 М Е
Фе
М (в);
М
У і
Приклад 67 синтезували за аналогією з Прикладом 1, виходячи з кислотної Проміжної сполуки 2 (19.7мг, 0.11 ммоль) і аміноспиртової Проміжної сполуки 44 (З5мг, 0.11 ммоль) з одержанням, після очистки флеш-хроматографією (елюент: вода/ацетонітрил; градієнт від 090 до 10095 ацетонітрилу), 24 мг зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (МЕТОД 1): Р-4.40 хв
МС (ЕІ поз): т/2-437 (МАН);
Приклади 68, 69, 70, 71:
Приклади 68, 69, 70 їі 71 синтезували за аналогією з Прикладом 1, виходячи з кислотної
Проміжної сполуки 5 (150 мг, 0,74 ммоль) і аміноспиртової Проміжної сполуки 37 (230 мг, 0.71 ммоль) з одержанням, після очистки флеш-хроматографією (елюент: вода/ацетонітрил; градієнт від 095 до 8095 ацетонітрилу), 143 мг суміші зазначених в назві сполук, які одержували у вигляді окремих стереоізомерів за допомогою розділення хіральної ВЕРХ.
Ве (хв)
МС т/2 В(хв) . . в)
Е ис й окремий стерео- | г (в) їх 9.66 ізомер а Е | щ 451 4.28 МЕТОД 1 ІЗ)
М ще
ІФ)
Е он 6о Е МН
ЦИС окремий стерео- | 7 Ом 451 4.28 МЕТОД 1 Тез ізомер Б М М ще
(в)
Е
(Фін! 70 Е МН
ТРАНС окремий стерео- | ЕЕ єр 451 4.21 МЕТОД 1 ев ізомера М М ве (в)
Е
(Фін! 71 Е МН
ТРАНС окремий стерео- | 7 єс 451 4.23 МЕТОД 1 ке ізомер р М М ІСЗІ ще
Відносна стереохімія, встановлена за допомогою ЯМР:
Відносна "Н ЯМР (500 МГЦ, о ДдМСО-аб) б м.ч. 0.94-
Е 1.06 (т, 4 Н) 2.07-2.14 щі (т, 1 Н) 3.58 (да,
Е Мн цис 379.29, 54 ГЦ, НУ Го 44 (Мн): 6.34; окремий стерео-) 7702 (90, 279.29, 5-87 4.14; 3.58
Е о З і Гц, 1 Н) 4.14 (а, У-9.78 і
Е | м ізомер а гі 1 НА 4О(бг5 1 Н 6.ЗА(ОН): 9.11, м ден) о (ог 1) А 14358440
М 4.80 (0, 9-10-03ГгЩ,1 сну 480
ЩА Н) 6.34 (бг 5, 1 Н) 7.54- - 7.63 (т, 2 Н) 7.63-7.68 (т, 1 Н) 8.39 (5, 1 Н) 8.72 (д, 9-2.20 Гц, 1 Н) 9.09-9.13 (т, 2 Н "Н ЯМР (500 МГЦ, о ДдМСО-аб) б м.ч. 0.94-
Е 1.06 (т, 4 Н) 2.07-2.14 он (т, 1 Н) 3.58 (да,
МН 9-9.29, 5.14 Гц, 1 Н) дв. є цис 4.02 (49, 4-9.29,5.87 7) вв;
Е (в) ие окремий стерео- | Гц, 1 Н) 4.14 (а, 9-9.78 в здОН): 9 14
Е | чі ізомер р Гц, 1 Н) 4.40 (рг 5, 1 Н) 414 з 58 А 40 х 4.80 (0, 9-10-03ГгЩ,1 (сну 480 ї Н) 6.34 (ріг 5, 1 Н) 7.54- 7 7.63 (т, 2 Н) 7.63-7.68 (т, 1 Н) 8.39 (5, 1 Н) 8.72 (д, 9-2.20 Гц, 1 Н) 9.09-9.13 (т, 2 Н
ІН ЯМР (500 МГЦ, о ДМСО-аб) 5 м.ч. 0.92-
Е 1.07 (т, 4 Н) 3.71-3.80
Он (т, 1 Н) 4.25 (да,
Е МН ТРАНС 99.78, 4.40 Гц, 1 Н) | 8.28 (МН): 4.69; 70 о Х окремий стерео- 4.35 (а, У-8.80 Гц, 1 Н) 4.76; 4.25 ше | м ізомеб а 4.69 (й, У-8.80 Гц, 1 Н) | 5.64(ОН): 4.35;
М М р 4.76 (Бг 5, 1 Н) 5.64 (рг | 3.76 4.76 (СН):
Я 5, 1 Н) 7.51-7.56 (т, 2 8.28
Н) 7.73 (І, 9У-7.82 Гц, 1 ще Н) 8.28 (5, 1 Н) 8.36 (5, 1 Н) 8.74 (а, 2-1.96 Гц, 1 Н) 9.09-9.11 (т, 1 Н
ІН ЯМР (500 МГЦ, о ДМСО-аб) 5 м.ч. 0.92-
Е 1.07 (т, 4 Н) 3.71-3.80
Он (т, 1 Н) 4.25 (да,
Е МН ТРАНС 9У-9.78, 4.40 Гц, 1 Н) /| 8.28 (МН): 4.69; 7 о Х окремий стерео- 4.35 (а, У-8.80 Гц, 1 Н) 4.76; 4.25 ше | м ізомео 5 4.69 (й, У-8.80 Гц, 1 Н) | 5.64(ОН): 4.35;
М М р 4.76 (Бг 5, 1 Н) 5.64 (рг | 3.76 4.76 (СН):
М 5, 1 Н) 7.51-7.56 (т, 2 8.28
Н) 7.73 (І, 9У-7.82 Гц, 1 ще Н) 8.28 (5, 1 Н) 8.36 (5, 1 Н) 8.74 (а, 2-1.96 Гц, 1 Н) 9.09-9.11 (т, 1 Н
Приклади 72, 73, 74, 75
Приклади 72, 73, 74 і 75 синтезували за аналогією з Прикладом 1, виходячи з кислотної
Проміжної сполуки 2 (92 мг, 0.52 ммоль) і аміноспиртової Проміжної сполуки 37 (160 мг, вміст 4390, 0.26 ммоль) з одержанням, після двох подальших очисток флеш-хроматографією (елюент: вода/ацетонітрил; градієнт від 095 до 8095 ацетонітрилу; елюент: ДХМ/ізопропіловий спирт; градієнт від 095 до 3095 ізопропілового спирту), 110 мг суміші зазначених в назві сполук, які одержали у вигляді окремих стереоізомерів за допомогою розділення хіральної ВЕРХ.
Ве (хв)
Ї о)
Е
72 й МНН дис 3.84 12.08 окремий стерео х Ух 425 МЕТОД 1 ІСЗ)
М
М
Ш о)
Е
73 й мно дис 3.85 13.41 окремий стерео й ро 425 МЕТОД 1 ІСЗІ
М
Ш о
Е
74 мн"
ТРАНС й й 3.75 22.54 окремий стерео- Е (в) їх 425 ізомер а Е щі МЕТОД 1 ІСЗІ
М що о
Е
75 мн"
ТРАНС 5 й 3.78 26.59 окремий стерео- | р (в) їх 425 ізомер р й щі Метод (ОЗ)
М що
Наступні Приклади одержали у вигляді окремих стереоізомерів за допомогою розділення хіральної ВЕРХ відповідної рацемічної суміші:
Вихідна Ве(хв) Ве (хв) рацемічна | Приклад Структура МС т/х ІМето РХ- Метод суміш Приклад я руктур ІМААНІ" МС хіральної
Ей ВЕРХІ 19); 8ба е Йон
Окремий - ня 7-4 3.89 5.98 стерео- ЧУ; де. 450 | МЕТОД1О ІСІ ізомера | г во 19);
Е Й М во щі - - ве 7-4 3.89 6.76 окремий м щ: 450 стерео- |. Ми г МЕТОД 10 ІСІ ізомер р Е
ЕР
(9)
Е он 46 81а Е МН 1119
ТРАНС- ТРАНС- о 439 3.67 (са
Рацемічна | окремий 7 Х Що МЕТОД 1 суміш стерео- м ізомера що (9)
Е он 46 8165 Е МН 13.99
ТРАНС- ТРАНС- о 439 3.67 са
Рацемічна | окремий 7 Х Що МЕТОД 1 суміш стерео- как; ізомер б що рацемічна Приклад Структура МС т/2 метод Рх- Метод суміш Приклад я руктур ІМААНІ" МС хіральної я ВЕРХ) (в)
Е он
МН
48 8га й 1178
ТРАНС- ТРАНС- | в о, 465 3. ІС)
Рацемічна окремий й щі МЕТОД 10 суміш стерео- М ізомера во (в)
Е мн он 48 8гь й
ТРАНС- ТРАНС- | в о З 3.
Рацемічна | окремий ї що 465 МЕТОД1О Тся суміш стерео- М ізомер б во (в)
Е
МН он
ТРАНС/ЦИС (За ;
ТРАНС-
Ра 'емічна окремий | ГО их 453 МЕТОДІ цем стерео- М ІСЗІ суміш . М ізомера що (в)
Е
55 мн
ТРАНС /цИиС | 830 ; ав/4 ТРАНС- о
Рапемічна окремий | 7 Що 453 4.07 26.90 с м стерео- пак МЕТОД 1 ІСЗІ
У ізомер б що (в)
Е
55 мн
ТРАНС /цис | Ва ; 96/4 цис- о
Рапемічна окремий | 7-Х Що 453 4.07 13.67 с м стерео- бак МЕТОД 1 ІСЗІ
У ізомера що
Вихідна Ве(хв) Ве (хв) рацемічна Приклад Структура МС т/2 (Метод РХ- ІМетод суміш Приклад я ІМААНІ" МС. хіральної я ВЕРХ) (в)
Е
МН он
ТРАНС /цИС | 96 ;
Зб/А окремий Е ни 4.07 184113 ! 7
Рацемічна стерео- М 453 МЕТОДІ | (СЗ) суміш й М ізомер б що (в)
Е
МН он
БА є
ТРАНС/ЦИС | В5а 92/8 ис | Ом
Рацемічна окремий Е М 479 4.48 5.46 ц стерео- М МЕТОД 1 ІСІ суміш й во ізомера (в)
Е
МН он
БА є
ТРАНС/ЦИС | 850 92/8 ис | Ом
Рапемічна окремий й щ 479 4.48 6.73 с м стерео- І МЕТОД 1 ІСІ
У ізомер б що (в)
Е
МН он
БА є вба
Пи ТРАНС- | о с
Рапемічна окремий й | М 479 4.48 6.08 ді стерео- М МЕТОД 1 СТІ суміш й во ізомера (в)
Е
МН он
БА є бо
Пи ТРАНС- | ах
Рапемічна окремий й щ 479 4.48 10.75 с м стерео- І МЕТОД 1 (СТІ
У ізомер б во
Вихідна Ве(хв) Ве (хв) рацемічна | Приклад Структура МС т/х ІМето РХ- Метод суміш Приклад я руктур ІМААНІ" МС хіральної й ВЕРХІ (9) он 87а мух
ТРАНС- ТРАНС- зх 3.08
Рацемічна | окремий | 77 р» 722 | МЕТОДІ тв суміш стерео- цк; ізомер а що (9) он 50 8765 мух
ТРАНС- ТРАНС- хх 3.08
Рацемічна | окремий | 77 р Т22 | МЕТОДІ св суміш стерео- м ІСбЇ ізомер 5 що (9)
МЕ он
БІ 8ва мух
ТРАНС- ТРАНС- | є (в) їх 3.87
Рацемічна | окремий Е | ща 462 МЕТОД 1 С суміш стерео- М ізомера що (9)
МЕ он
Б 88 мух
ТРАНС- ТРАНС- | є (в) їх 3.87
Рацемічна | окремий й | ща 462 МЕТОД 1 с суміш стерео- М ізомер Б во (9) д он
Б2 ва мух
ТРАНС- ТРАНС- | є (в) їх 3.60
Рацемічна | окремий й | й 448 МЕТОД 1 те суміш стерео- М ізомера во
Вихідна Ве(хв) Ве (хв) рацемічна | Приклад Структура МС т/х ІМето РХ- Метод суміш Приклад я руктур ІМААНІ" МС хіральної
Ен ВЕРХІ (9) м щі Ге
Б2 воь чу
ТРАНС- ТРАНС- | є (в) Б 448 3.60 16
Рацемічна окремий й | щ МЕТОД 1 ІС6Ї суміш стерео- М ізомер б во о
Е до мо ві 90а Ж
ТРАНС- ТРАНС | є (в) Бе 480 4.22 4.9
Рацемічна окремий й | М МЕТОД 1 ІС7 суміш стерео- Ж ізомера що о
Е д мо 61 906 КА
ТРАНС- ТРАНС | є (в; | Бе 480 4.22 5.54
Рацемічна окремий й М МЕТОД 1 ІС7 суміш стерео- Хе ізомер б що о
Е д мон в2 9та Ж
ТРАНС- ТРАНС | є (в | БА 494 44 6.68
Рацемічна окремий й М МЕТОД 1 ІСІ суміш стерео- М ізомера що о
Е д- мон в2 916 р щ
ТРАНС- ТРАНС | є (в | Б 494 44 12.94
Рацемічна окремий й М МЕТОД 1 ІСІ суміш стерео- М ізомер б що
Вихідна В ов) В хв) реве Приклад Структура МС пуд (Метод РХ- ІМетод суміш Приклад я ПТУ імені| ес. хіральної й ВЕРХ)
ІФ)
Е
58 он 9га Е МН
Пре ОцИС Е о 439 3.16 4.16
Рацемічна Окремий Е | МЕТОД 10 І С11 ! стерео- М суміш . М ізомера що
ІФ)
Е
58 он 926 є Мн
Пра 0цИС. Е о 139 316 8.24
Рацемічна Окремий Е | МЕТОД 10 І СІ . стерео- М суміш . М ізомер 5 що
ІФ)
Е
58 он 9За Е МН
ПНО тРАНС ой 139 316 7.20 й Е
Рацемічна Окремий Е | МЕТОД 10 І СІ . стерео- М суміш . М ізомер а що в)
Е
58 он 936 є Мн ув | ТРАНС о 439 3.16 16.60 я Е
Рацемічна Окремий Е | МЕТОД 10 І Ст ! стерео- М суміш . М ізомер 5 що
Відносна стереохімія, встановлена за допомогою ЯМР:
"Н'ЯМР (500 МГц, ДМСО- о аб) б м.ч. 2.40 (5, З Н)
Е 2.60-2.71 (т, 2 Н) 3.63- щі 3.69 (т, 1 Н) 3.82 (бг 4, й Кн ТРАНС- у-11.98 гц, 2 Н) 4.03(4, | 8.42 (МН): 4.08: віа ой окремий | 9-11.74 Гц, 1 Н)4.08-4.11 | 4.03; 3.65; 3.82
АХ Гх стерео- | (т, 1 Н) 5.32 (а, 4-5.38 Гц, | 5.32 (ОН): 4.10; бак іомера | 1 Н) 7.46-7.56 (т, 2 Н) 7.73 3.70. іо (і, 97.51 ГЦ, 1 Н) 8.34 (5, 1
Н) 8.42 (в, 1 Н) 8.81 (а, у-2.20 ГЦ, 1 Н) 9.17-9.19 т, 1 "Н'ЯМР (500 МГц, ДМСО- аб) б м.ч. 0.93-1.06 (т, 4 о Н) 2.10 (її, У-8.38, 5.20 ГЦ,
Е 1 Н) 2.59-2.71 (т, 2 Н) 3.66 он (і, 7-11.68, 2.08 Гц, 1 Н)
Е Кн ТРАНС- 381 (га, 2-1125 Гц, 2 Н) о З окремий 4-03 (9, 5-11.86 ГЦ, НІ) во (мн): 4.09 вга | ЕХ Г стерео. 4.09 (ого, ун465 ГНН) | ЗОН) 09 бак сере 5.32 (4,538 гц, г4.
М р 7.48 (й, 9-12.47 ГЦ, 1 Н) 7.54 (44, 4-8.31, 1.22 Гц, 1
Н) 7.73 (, 928.19 Гц, 1 Н) 8.33 (в, 1 Н) 8.40 (5,1 Н) 8.77 (0, 94-2.20 ГЦ, 1 Н) 913 (5,1 Н "Н'ЯМР (500 МГц, ДМСО- аб) б м.ч. 1.10 (а, 922.57 гц, З Н) 2.41 (а, 920.73 Гц, о З Н) 2.52-2.57 (т, 1 Н) 3.03
Е (ог а, 4-4.40 Гц, 1 Н) 3.56 - он 3.58 (т, 1 Н) 3.60-3.65 (т, в. й Кн ТРАНС- 1 Н) 3.75 (вг ад, 9-11.49,. | 558 БИКА окремий 2.57 ГЦ, 1 Н) 3.88 (4, 88: 2.
ВЗа |у р стерео- 9-12.23 ГЦ, 1 Н) 5.10 (5, 1 зов й бак іомера / Н) 7.46 (ай, 2-12.78, 1.41 ово. о що гц, 1 Н) 7.53 (аа, 928.31, | 9-20: 3.88; 2. 1.34 Гц, 1 Н) 7.67 (ї, 958.25
Гц, 1 Н) 8.39 (5, 1 Н) 8.50 (в, 1 Н) 8.83 (4, 94-2.08 ГЦ, 1 Н) 9.23 (аа, 4-1.96, 1.10 гц Н "Н'ЯМР (500 МГц, ДМСО- аб) б м.ч. 1.12 (5,2 Н) о 2.36-2.47 (т, З Н) 2.67-
Е 2.84 (т, 1 Н) 2.98 (бг а, он у-14.18 Гц, 1 Н) 3.47 (ай,
Е Мн цис- 911.00 Гц, 1 Н) 3.56 (бгі, раб. вда о у окремий 9-11.98 ГЦ, 1 Н) 3.75 (бг отв ЗОН ух Гх стерео- аа, уе11.37, 3.55 ГЦ, 1) | ок бак іомера 3.81 (4, 9-11.25 Гц, 1 Н) 962. що 5.39 (5, 1 Н) 7.46-7.55 (т, 2
Н) 7.70 (і, 9-8.07 Гц, 1 Н) 8.35 (в, 1 Н) 8.77 (а, 9-1.96
Гц, 1 Н) 8.96 (5, 1 Н) 9.18 (944, 4-2.08, 110 Гц, 1 Н) во
Відносна "Н'ЯМР (500 МГц, ДМСО- аб) б м.ч. 1.12 (5,2 Н) о 2.36-2.47 (т, З Н) 2.67-
Е 2.84 (т, 1 Н) 2.98 (бг а, он у-14.18 Гц, 1 Н) 3.47 (ай,
Е Мн цис- 911.00 Гц, 1 Н) 3.56 (бгі, раб. вл о у окремий 9-11.98 ГЦ, 1 Н) 3.75 (бг отв ЗОН ух Гх стерео- аа, уе11.37, 3.55 ГЦ, НУ | кЯ ба іомерб 3.81 (4, 911.25 Гц, 1 Н) 96,2. що 5.39 (в, 1 Н) 7.46-7.55 (т, 2
Н) 7.70 (і, 9-8.07 Гц, 1 Н) 8.35 (в, 1 Н) 8.77 (а, 9-1.96
Гц, 1 Н) 8.96 (5, 1 Н) 9.18 (944, 4-2.08, 1.10 Гц, 1 Н) "Н'ЯМР (500 МГц, ДМСО- аб) б м.ч. 1.10 (а, 922.57 гц, З Н) 2.41 (а, 920.73 Гц, о З Н) 2.52-2.57 (т, 1 Н) 3.03
Е (ог а, 4-4.40 Гц, 1 Н) 3.56 - он 3.58 (т, 1 Н) 3.60-3.65 (т, в.
Е Кн ТРАНС- 1 Н) 3.75 (бг да, 4-11.49, 8.5 ва окремий 2.57 ГЦ, 1 Н) 3.88 (4, 88: 2.
Во р» стерео- 9-12.23 ГЦ, 1 Н) 5.10 (5, 1 зов й фак іомерб о Н) 7.46 (ай, 2-12.78, 1.41 ово. о що Гц, 1 Н) 7.53 (да, 2-8.31, | У 999; с. 1.34 Гц, 1 Н) 7.67 (ї, 958.25
Гц, 1 Н) 8.39 (5, 1 Н) 8.50 (в, 1 Н) 8.83 (4, 94-2.08 ГЦ, 1 Н) 9.23 (аа, 4-1.96, 1.10 гц, 1 н) "Н'ЯМР (500 МГц, ДМСО- аб) б м.ч. 0.94-1.07 (т, 4 о Н) 1.12 (в, З Н) 2.12 (Й,
Е 4-8.38, 5.20 Гц, 1 Н) 2.72 он (ог, 4-11.98 ГЦ, 1 Н) 2.98
Е Кн цис- (бг а, 9-13.69 ГЦ, 1 Н) 3.47 | 8.92 (МН): 5.38: ой окремий 0/9, 9-1125 Гц, 13.5 (рг| 3.81; 3.56 вва | 7 Гм стврео 00011474 Гу, 1 НУ 3.75 (бг | 5.ЗВ(ОН): 8.92; бак помера | 99, 0211.37,3.30 ГЦ, 1) | 1.12 (Ме): 347;
М 3.81 (0, 9-11.25 Гц, 1 Н) 2.12 5.38 (в, 1 Н) 7.46-7.56 (т, 2 во Н) 7.70 (і, 9-8.07 Гц, 1 Н) 8.35 (в, 1 Н) 8.72 (а, 9-2.20
Гц, 1 Н) 8.92 (5, 1 Н) 9.12 (9, 9-2.20 Гц, 1 Н) ві
Відносна "Н'ЯМР (500 МГц, ДМСО- аб) б м.ч. 0.95-1.07 (т, 5 о Н) 1.10 (а, 922.57 Гц, 2 Н)
Й 2.12 (й, 9-8.44, 5.14 Гц, 1 щ Н) 2.51-2.56 (т, 1 Н) 3.03
МН (19, 9-12.65, 4.28 Гц, 1 Н) му ТРАНС- | 3.54-3.59 (т, 1 Н) 3.62 (ї, вв дане вва | 7 СУ, окремий 9-11.25 ГЦ, 1 Н) 3.75 (бг БЛО(ОН): 3.57:
М стерео- да, 9-11.25,245ГгЦ,1Н) | 308410 (Ме):
І ізомер а 3.88 (д,3-12.23 ГЦ, 1 Н). | 8 48. 3 88. 2.59 - 5.10 (в, 1 Н) 7.46 (бга, пили 9-12.96 Гц, 1 Н) 7.47-7.56 (т, 1 Н) 7.59-7.71 (т, 1 Н) 8.35-8.40 (т, 1 Н) 8.48 (в, 1
Н) 8.79 (а, у-2.20 Гц, 1 Н) 9.16 (а, у-2.20 Гц, 1 Н) "Н'ЯМР (500 МГц, ДМСО- ав) б м.ч. 0.94-1.07 (т, 4 о Н) 1.12 (5, З Н) 2.12 (її,
Е 9-8.38, 5.20 Гц, 1 Н) 2.72
ОН (бгі, 9-11.98 Гц, 1 Н) 2.98
Е МН цис- (бога, 9-13.69 Гц, 1 Н) 3.47 | 8.92 (МН): 5.38; о з окремий (9.921125 Гц, 1 Н) 3.56 (г) 3.81; 3.56 вв | що сть ео- Б 9-11.74 Гц, 1 Н) 3.75 (бг | 5.ЗВ(ОН): 8.92; щак; стерео р ад, 9-11.37, 3.30 Гц, 1 НУ). | 1.12 (Ме): 3.47;
М 3.81 (а, 9-11.25 Гц, 1 Н) 2.72 5.38 (в, 1 Н) 7.46-7.56 (т, 2 во Н) 7.70 (ї, 9-8.07 Гц, 1 Н) 8.35 (в, 1 Н) 8.72 (а, 9-2.20
ГЦ, 1 Н) 8.92 (5, 1 Н) 9.12 (а, 9-2.20 Гц, 1 Н) "Н'ЯМР (500 МГц, ДМСО- аб) б м.ч. 0.95-1.07 (т, 5 о Н) 1.10 (а, 922.57 Гц, 2 Н)
Й 2.12 (й, 9-8.44, 5.14 Гц, 1 щ Н) 2.51-2.56 (т, 1 Н) 3.03
МН (19, 9-12.65, 4.28 ГЦ, 1 Н) мух ТРАНС- | 3.54-3.59 (т, 1 Н) 3.62 (і, вв дане вв | СУ, окремий 9-11.25 ГЦ, 1 Н) 3.75 (бг БЛО(ОН): 3.57: щ стерео- ча, 9-11.25,2.45ГгЦ,1Н) | 308410 (Ме):
ЩА ізомер 5 3.88 (д,4-12.23 ГЦ, 1) 8 ув. 3 88. 2.53 7 5.10 (5, 1 Н) 7.46 (бга, пили 9-12.96 Гц, 1 Н) 7.47-7.56 (т, 1 Н) 7.59-7.71 (т, 1 Н) 8.35-8.40 (т, 1 Н) 8.48 (в, 1
Н) 8.79 (й, 9-2.20 Гц, 1 Н) 9.16 (а, у-2.20 Гц, 1 Н)
Відносна "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- 46) б м.ч. 2.41 (5, З Н) 2.47 о (т, 1 Н) 2.63-2.74 (т, 1 Н) 3.63-3.75 (т, 1 Н) 3.76- он 3.87 (т, 2 Н) 3.94 (бг 4, спе.
ОМ твн ТРАНС- 9-4.89 ГЦ, 1 Н) 4.08 (а, шо ун зх окремий у-11.74 Гц, 1 Н) 5.30 (а, бе.
Ва | р» стерео- 9-5.67 ГЦ, 1 Н) 7.83 (9, з вв) (сну. бак ізомер а ч-8.22 гц, 1 Ну влоаа, | дл що 9-8.31, 1.86 Гц, 1 Н) 8.38 пе. (5, 1 Н) 8.44 (5, 1 Н) 8.82 (9, 9-1.96 Гц, 1 Н) 8.85 (4, у-1.76 Гц, 1 Н) 9.20 (ай, ч-1.96, 0.98 Гц, 1 Н) "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО- о 46) б м.ч. 0.87-0.99 (т, 2
Н) 1.00-1.06 (т, 2 Н) 2.10 (й, 9-8.47, 510 Гц, 1 Н)
М мно" 2.46 (в, З Н) 2.51-2.53 (т, 1
МА | ТРАНС- Н) 2.64-2.71 (т, 1 Н) 3.64- вва Е (в) | Бе окремий 3.72 (т, 1 Н) 3.77-3.88 (т, й В, стерео- З Н) 4.10 (а, 9-11.49 ГЦ, 1
М ізомера Н) 5.29 (рі 5, 1 Н) 7.84 (а, і 2 9У-8.07 Гц, 1 Н) 8.08 (аа, 9Ч-8.19, 2.08 Гц, 1 Н) 8.65 (5, 1 Н) 8.71 (д, 9-2.20 Гу, 1 Н) 8.83 (й, 9-2.20 ГЦ, 1
Н) 9.04 (а, 9-1.71 Гц, 1 Н) "Н'ЯМР (500 МГЦ, -46) б м.ч. 0.92-1.07 (т, 4 Н) 2.12 о (й, 9-8.47, 5.10 Гц, 1 Н) 2.44-2.48 (т, 1 Н) 2.64- 2 он 2.72 (т, 1 Н) 3.65-3.73 (т, є Дон ТРАНС 7 Н) 3.76-3.86 (т, 2 Н) 3.92
З о окремий (рога, 9-5.87 Гц, 1 Н) 4.09 вв Що сть о- (а, 9-11.49 Гу, 1 Н) 5.29 (а, ак: стерео о Ч-6.11 Гц, 1 Н) 7.83 (а,
М 9У-8.07 Гц, 1 Н) 8.10 (аа, 9Ч-8.19, 2.08 Гц, 1 Н) 8.37 во (5, 1 Н) 8.43 (з, 1 Н) 8.77 (9, 94-2.20 Гц, 1 Н) 8.84 (4, у-2.20 Гц, 1 Н) 9.14 (а, у-2.20 Гц, 1 Н)

Claims (45)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (1): Тк не ши, я Кк й пи и ДИ ЩЕ - шк КА ре М й з й що де А вибирають з групи, яка складається 3:
не й о о о ще и Е їі НУ і Ка - т й в шт чи і МУ - Е ще і у Ж Ж х де вищевказані групи заміщені одним ЕЗ і одним Ре; А" вибирають з групи, яка складається з галогену, Сі-з-алкілу і Сзє-циклоалкілу, де вищевказані Сі-з-алкільна і Сзє-циклоалкільна групи необов'язково заміщені 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, МС- і НО-; В? вибирають з групи, яка складається з арилу і гетероарилу, де вищевказані арильна і гетероарильна групи необов'язково заміщені 1-5 замісниками К", де арильна група означає карбоциклічну ароматичну моноциклічну групу, яка містить б атомів вуглецю, що може бути додатково конденсована з другою 5- або б-ч-ленною карбоциклічною групою, яка може бути ароматичною, насиченою або ненасиченою, і де гетероарильна група означає моно- або поліциклічну кільцеву систему, яка містить один або декілька гетероатомів, вибраних з М, О або З(О), де г-0, 1 або 2, що складається з 5-14 атомів кільця, де принаймні один з гетероатомів є частиною ароматичного кільця; АЗ вибирають з групи, яка складається з Н- і Сі-з-алкілу, де вищевказана С|і-з-алкільна група необов'язково заміщена 1-7 замісниками, незалежно один від одного вибраними з галогену; В" незалежно один від одного вибирають з групи, яка складається з галогену, МО-, НО-, Сч.4- алкілу і Сі-з-алкіл-О-, де вищевказані Сч---алкільна ії Сі-з-алкіл-О- групи необов'язково заміщені 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з НО- і Е-; В? вибирають з групи, яка складається з Н-, галогену, МС-, НО- і С:і-з-алкілу, де вищевказана С-- з-алкільна група необов'язково заміщена 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з НО- і БЕ-; ВУ вибирають з групи, яка складається з Н-, галогену, МС-, НО- і С:і-з-алкілу, де вищевказана С-- з-алкільна група необов'язково заміщена 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з НО- і Е-, або ЕР: і РУ разом утворюють групу О:; або її фармацевтично прийнятна сіль.
2. Сполука за п. 1, де А вибирають з групи, яка складається з: ран вай оч о о т пиши ши ни и б х б М Ж Ж Ж де вищевказані групи заміщені одним ЕЕ: і одним Ре, або її фармацевтично прийнятна сіль.
3. Сполука за п. 1, де А вибирають з групи, яка складається з: к о зво , 0- дв Кк | ге ОК у кх АТ ї ке чих битв и хутв ж і жо ! або її фармацевтично прийнятна сіль.
4. Сполука за будь-яким із пп. 1-3, де Е" вибирають з групи, яка складається з РБ-, СІ-, Сі-з-алкілу і Сз-є-циклоалкілу, де вищевказані Сі-з-алкільна і Сз-є-циклоалкільна групи необов'язково заміщені 1-3 атомами Р-, або її фармацевтично прийнятна сіль.
5. Сполука за будь-яким із пп. 1-3, де КЕ" вибирають з групи, яка складається з Е-, НзС- і циклопропілу, або її фармацевтично прийнятна сіль.
6. Сполука за будь-яким із пп. 1-5, де В? вибирають з групи, яка складається з хінолінілу, фенілу і піридинілу, де вищевказані хінолінільна, фенільна і піридильна групи необов'язково заміщені 1- 5 замісниками КУ, або її фармацевтично прийнятна сіль.
7. Сполука за будь-яким із пп. 1-5, де К? вибирають з групи, яка складається з фенілу і піридинілу, де вищевказані фенільна і піридинільна групи необов'язково заміщені 1-2 замісниками К-, або її фармацевтично прийнятна сіль.
8. Сполука за будь-яким із пп. 1-7, де КЗ вибирають з групи, яка складається з Н-, НзС-, Г2Но-, ЕНС- і Езб-, або її фармацевтично прийнятна сіль.
9. Сполука за будь-яким із пп. 1-8, де КЕ" незалежно один від одного вибирають з групи, яка складається з галогену, Сі-4--алкілу- і Сі-з-алкіл-О-, де вищевказані Сі---алкільна і С:-з-алкіл-О-
групи необов'язково заміщені 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з НО- і Е-, або її фармацевтично прийнятна сіль.
10. Сполука за будь-яким із пп. 1-9, де ЕЕ? вибирають з групи, яка складається з Н-, НО- і Сіо- алкілу, де вищевказана С:і-2-алкільна група необов'язково заміщена 1-5 Е-, або 5 і К9 разом утворюють групу О-, або її фармацевтично прийнятна сіль.
11. Сполука за будь-яким із пп. 1-10, де КУ вибирають з групи, яка складається з Н- і С: -2-алкілу-, де вищевказана Сі-2-алкільна група необов'язково заміщена 1-5 Е-, або КЗ і КУ разом утворюють групу О-, або її фармацевтично прийнятна сіль.
12. Сполука, вибрана з групи, яка складається з: х кет и ре Є Н х ее на її в рай чі ФК сти, Кк пк ЩІ Бути т. В ш ЯЖКУ ча тА й Зно й Дреня киш: НИ й М НЬЯ ТАМ ЕТ шу Ся чу зу в що КЕ. й я й в і: Е ям зі : Я; Беж Кк й з шк Тк В і кла: а Ло й ; Кк З В кіля РЕК ни -я сн й яко й акту й КЕ р Ох ГУ Що Е Ма т Мох їх о М З УНН х Кі й шк й х Боні я Я дих д сх МО ршжх рн зе М жк дн учня сю ря й с Е Фо р - КК й г к шо р Мінх ож й ко ран кю В ре я се НІ в У ГО мн й ШИ: годен Я Ме ХХ Б хх чо шо я І ЕК Ко Ії З - нах - ях и чих, т К, мк рн ож Фе х А Ве звик йти х. й їй ше - НИ нн р -у Св ой ЩІ Міна їй ок . Її Мах Янх ї ше ри Ме Ж я ра ий ера АВ мен Є І м НИ: рн ше и Ко Щ Я і Кк ря б де я ке х - У. ці У
« СОН: с ї ї Ме ї о, кт ши В їі КМ й Мапу ДИ Ки сишй СК х с м й Де й ТЯ хм Ку Ех кииЖ А їх дк пенні Кк Б Н мс - хв У, де і ку У М в х ща х Н х г 7 Бе Мох Ж ву, х : ванн Сай ект ся м. СЯ У я 7, шт М ок Меч х ц х Мн М ех п с КЕ -
с. А й й я і р Е і ї ї т х а З КВ ж В Е ж В Мих Кк ве й - В 5; МЛ, х Ь, й ПпИТУ х Я р; у, й х шк, Мету ке и и не нич ре І; у ; ! г й зу ач УК КА
«. й М нн ї ! й ШУ ей хх М х ення ун ОКУ Хяя нд я З и Ме ех п : х С Ж Жозе я ї Кк Яд в як не ; ї
ТМ. ра: "їх с х ху х ї ща ї ї щ і ж В і ї а КЕ Шо Ну Мих, пе о : х Яр г х к, ХХ, Щ ТИХ, ее М й рн х Я ом, г х -х УМХ, м М, КЗ зеУУм Те вчу пн й вчи Н уче ях пе ЧИЯ - гй х БоОщнНх р ш і ше хх хв ху я щі кі Не «й зу й нн 5 хх "КЕ м ОО ве о речи Ка РУКУ ЗИ а лк їі НИ ух хх ж Н 1 гу Кк М М. й М щі В. ни я Я чи То й ших, ТК 1 М вен До а З не де ОМ ке ЯМУ н Кене г кі сн іх о КІ
- . : чех Е ! Є 2 ща «М НО зн хо хх Н Кен мож рев ЕІ ре во й? он яоб-я ем - ме УК яд ри Ж г ТЕ : Е «Ж «у а х й ї г ї і х х ї - ї Н 25 Кк й Машу р В щит, І ММ й х жк ї М Ме Х х зеттнн З ше Дю! ну М тк ку й я Я меж 00 ит М у ре хх М Я чи Со маш : х Б и Сук я їх З Н ще
У. ря Тра Я й во щі Мн М ли 7 Ха КК Щщ Ме У Ше їй чі й ТУ. З в ах г Яр Еш ї НЯ ра ях ї ї ї ї Н З в і ко я Ка 5 х ЩА Хек ма г Ж й В роя КН На - К-Я г: КУ Ко -х ї Ж остмУх ; х й на чай се г ри М чик дян ен Я йо се Дрлллляя - У Ух, д щі ЙТЖМЕ ру на о : х Ї че щі - че : к КЕ Х -х : Мен 7 х і МН ке: оси хх я жк ра я КЕ хх сх яю Фш пам т -М х М меч ї ОТ ре ше що ЕЕ рах з Я Гой к 2 2 он Клаинья г Ї і Н у ї 3 й Ме и В -и її мч ви п щи Ж й Вритх й м Кк Мо ОС г х рі уч А ЕТУ, В. ук жу "ХХ М й ді пен я х Е : вч й -ї у н ТУ Су хх 22 і. М є х : чі о Хе с Де : Мен Жан МІ а ГЕ Ме м пече У А Фу Се Хе М ч Кк ї х й ка КЕ. че яОЕ се Е т речи : Кк « ; «
«ШЬ Ка т, па и : й -7та х і Х Н о В ї ї в з ї Кри по ра чу лих в х В Кдщух, Кцих М о М пен ее: ї х а: г В М с А мит М хни, пря ш й У 7 ! х. т У тА М ТК А і ВН й ГО щея г х Бон й хх що кове ху КАТ Мене 7 КУ що Ах со шов Й Ж. ГУ Тк Е щі ва щу ра в Й ши: ух, В ї ЯЗ ї г : кн я ВНІ 3 їж
Е. ра й Мих ет ; х г: тк с-м, г х х. й Мгех, НЯ учня Коти У Е я ДК в ни Ка й зт що Її Зх й х м Те в й як ОМ ух, а КИ : і Манн Ю й НИМ я хх Ж 1» М хх в Н деех хх А ЧЕХИ Без щі нн У Ах Мч "М ВЕ Х у г бо у я о й "У 7 К їх т т Е: з ня ї Зх шен М В й о й Мі, нь і Жоуан 4 т х те м тим Х ий шнн Алли м т ЯМ В ТА яй не ровн ЧНЯ ой Бо КОВО ВТ у КО ЕЗ козі до А ой ЕК ци жа у Жено . т р ДЕ тю Е Е БУ х Тл г в х езана ке т ух х : х йо 2 7 і 1 би З о мх б я А Ж ще Кеш - з Сам акт ке Ка й Мен : аа ща : й ТЕХ М. ке жВни щ--ї Н М М х рімог Її" ц У з Га Ко ди х у вх ху ходи дику х в ху М би х Кей Ми ; Н ков мне т х ях Ох да т ОК де її шк коки кА чИСУ я Й Є М Е зе й я ма де т р їх Х-х уд тт г ї ще т ій чи аа в Н т ря р а 2 5 ле Ко Ки ї ре - ка чт їх Н п Кох пох ум ОД юне й т 1. й зум х ї ц щ х «Му оо Ух Я і ШЕ: В ех рема Кий Мк ил у ших в ЧЕ щи ТМ ех ХЕ Е Б й р сх об я тя У за ен - Р: ГІ - 4 Н ; її ж; КВ х у З Кк Я ЩА Мих х кх Ко Н я КУ дих р Ко) й г ФМ, Ї х ве: Коша . КЕ зн М т уцежи т, НН ох мн : яп М ше я -Ї ї Це ВА Ме - ша : х КН ве ї КУ М ДА їх у Ї щення Й А Зими х хо М Ко ДК у ЕД ще кома ї х дат КЕ Дт 7 М й оон в М БЕ: Ех : Ко 4 і у Й ди соц їв і хх ж ес й дір Кий Ко У роя КЯ реж би и Ми х яоОщ ї х се НУ й, пи М дей дення ач В х - с В Гтх БІ лих М че ви ХА пу Аля т У 23 : Му сх -Х КК М їх КБ Ч рн кт ХК и г я У рин 7 М о меч ка о ОТ Яр Кк й вої ет ної ; т я і і: -3 : У Ки м : р. З Ж ВА Мих З п : й й рив їх її ВипИ», ох р ї Ге де ї к-т В й дня Яви, А х и В мае у ко ФН отці, ди й х ! й й М Кк ану У ХХ й І. фрння їх У : М чий хх вк: ро У вч ке ке « Мосс ву я ж ее - Ї іх Ууенннй - НІ шо Е ях і ня мий Бач в Е отв КЕ й ше с ня ще і ж ОК иа з В м и І я -й Кк м х м к г? п "ВВ с я МОЖ Й а ЧИ Ще х я" СА ту си вет, ри кт У м ж з ; й кої Н шш не ВК ях (Й Н Че ДЯ ще х : й : оса и Ка а -щ Й к ще йки зве М ях бот, хошую ї Н к Кк КОТ ду ку Не штХ Мо ше шо и х щ Б М. А Х а й Ге; м- нон «7 мн" Е ОМ го ій й св Е Е о х й чи Е і м
М. І: М -М ц м о що о ; о Е он в Мн он МН Е е в о | Ще в Е о її» м й Й "м Й М що о о й Е он я що й 4 і М Е І чн шк з им Е о в: Й й 7 Е | ла і | й м М к М Щи ще о о Е Он он Е чн Е Мн Е о З м Е | х м М ї у /
о о он і Е Мн дЕ он й Е І чн є | м т / Е М й й І М и Й о - пане ЗК : г НЯ Н з ОЙ ? дк: ди ик й я ак ск ї ЩІ ві В: щи щ- х р к Н ; ке г ! і ясне х ц ї Й | роя КО Ен мне - кое ех : й Ї Й вх пошня ме Е от хе ;
: . у и Я М У, т Ли ем й Е о КЯ »
І г. НУ хх х і ї ї БА шко и А і : оо Укюц о Я 5 иа - В ї Е м : ГК і і п й до и ер і не СОМ же КЕ Н й УМ Ше У ук ок у М хх ї 7 ши А в зі ЕТ п пе, І ; й Е ою х і
: . ди і М т шк ух поь Ко й гм пов їх АХ і і хи Що у ії і З й і Де ди». й - я х 1 : ї що во кош й ї ве хи см кі В в Хосе х Н Ш ши Ши и ра у Й Ох з сом | ; й х Й после хо й | . ; НИ м й я ще и С ет с пе І х ск А щі Гей я Є КУ я з У КІ їх же у їх : в й - Жах : 1 и ех. ОН й ШК де я ЩІ нн НЕ: щ ие, Кх : В Ах жо ее, ще У щу ПОя К Щ и дк вк У зоні Я Е ТО ще ши КУЦИК КО " й в а Ще БУ х пл з У ; д с, КУ с, і 2 щ ке В хи ! М, К ХХ х у М я бе й Ка 7 о МК сяк, ва ж, м ще А ок . Ї те це г; ту си тр сне с ких 7 дну | . й Ех пох кл і ; Й че Ж ЩІ хх
1. Що шу ра | Й Го ре : он хх -ї Що т ві бі ; ! я ц як г і - г Бе Ще М Я й дян ем Й ес мон - Еш їх Щ я. о он он 5 МН п М Е 7 М М їжу щі о о о (в) Е М-- Е ч- М -« М й Е щ А / Е Е щ сЇ- є М Е Б о й о М о Е т й М 7 і я Шк -к й М Е - м 0 М Е М Е в О Е н о щ-- М ре / щшЩ- м в) М Е БО
13. Сполука формули: о бот екон М "ян в. пат ь Е Іа ик Як
14. Сполука формули:
й х ї нн х й мя » я у и х ех укл нний ! ОК К Я Е - рей ; : і ! Шк ее , реч ке с
15. Сполука формули: 7 і: щ ї зх КН х я - х р. І й й шу ТЯ ди, У ї у же р Дронннн є В як хх я й У, у м ї й ху її ек я х Ка 7 ї з З Кі й ЗЩШКЯ М. й 7 ме фл, я Е Як Е
16. Сполука формули: АК шк а и ке як бе о и ? в ж они а я У її їй Б Й чн ». й ще М ТЕ х Ко ж -ї З м
17. Сполука формули: б як бот м ту Її. НЯ і Ха Мк що Ба Кт ел а дек: ре й що ж Уж с
18. Сполука формули:
ме поь чини й ши М "вн і І; і Кон осши я с ж ша й Кощій а Шк х
19. Сполука формули: де : ешщ и ша о а Жов, Й ее: Шк - «о кн КЕ" х. М Її Ьх М м я т у їх
20. Сполука формули: ес ше - о дитя дет с Мт вн еЕ : Н : ІЗ В : ЕН Н а о но і ци пе у
М. й М ше
21. Сполука формули: ще ве с й гй бі в це Н ща дит Я еиту,
Е х. й ц Ж й І; г а: В х М Я а у ге фін
22. Сполука формули:
що С, я шк ша ОМ кн М сс х ях й ре вет з ж ТК М о я -
23. Сполука формули: й ян Є і Кай і С вх ик ж й у ка кн с а не КУ Мисай косе й пк вх йо ЕКО й Б Е Н В ин щ С х ній і
24. Сполука формули: 2 ще М яю 00 . б й ки ту 3. ІІ Н а х ш-К й с Е ІН а Аді М ч м " іш; С Н
25. Сполука формули: Мена щи а: Ше сови ЗБ ЩІ Я ок я Мей Ко я Ох, в пох ри с М й М, х ц Ку х чо
26. Сполука формули: шк о Моя ее бе їн Н Її м Ей : Н Ї у я що до Е ех м Оу, ї Ех І "М иТеМ З, у я З х 1027. Сполука формули:
ей ша кое кі, Кк ЛИ вн я | й Е хх дош т ше й . дет у а бух хх Кк я | "м м ка с М й
28. Сполука формули: а ко і ше - СОМ х да шк ЕК. д ман йо от Ше: ром те ; Х
29. Сполука формули: Як КЕ рі Я Роше і Ж ОН КО осн а ЧИ НИ де й т Шк У
Е В. В ит М, у М
30. Сполука формули:
2. Ши Не ши ше іх і ше ше УК й М кит о гий пе Ше: ЩЕ Я М Е: й
31. Сполука формули: дк В й Е се : хо рак ; я мн Он Б | Й І кн ШК к зай ше о шк, ТУ 7 о ж БА ню М сх х чия - і
32. Сполука формули:
о Гі ст сон Е МН (о; їх М М що
33. Сполука формули: 9) Е он ШИ в Ї Мн с им о х М М ще
34. Сполука формули: о
Е т. он т "МН Е ж М о їх н М що
5 .
35. Сполука формули: (в) Е С м тон пр ме шим о х Ч М ще
36. Сполука формули:
(в) Е он с Е і МН с и о йх Кк М ве
37. Сполука формули: о Е - трон с - Е | рн им о іх м М ще
38. Сполука формули: о Е С тон са с им о х М м що
5 .
39. Сполука формули: о он най им о іх Е м М що
40. Сполука формули:
(в) он сн МН Е с им о ВХ Е Е | ру М М х
41. Сполука формули: т С са ие Б й ! і! пдв и: НИ Щі --х ни аз Е і В І р що са т Мох і М о
42. Сполука формули: я що Мая пОторе бом и пи ем Ми ден Ел й Ж Е ! й М, х а т,
43. Фармацевтично прийнятна сіль будь-якої зі сполук за будь-яким із пп. 12-42.
44. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-42 або її фармацевтично прийнятної солі як лікарського засобу, що інгібує фосфодіестеразу 2.
45. Фармацевтичні композиції, які містять принаймні одну сполуку за будь-яким із пп. 1-42 або її фармацевтично прийнятну сіль разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями та мають активність інгібіторів фосфодіестерази 2.
UAA201804978A 2015-10-13 2016-10-12 Циклічні простоефірні похідні піразоло[1,5-a]піримідин-3-карбоксаміду UA124576C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15189600.8A EP3156405A1 (en) 2015-10-13 2015-10-13 Spirocyclic ether derivatives of pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide
PCT/EP2016/074380 WO2017064082A1 (en) 2015-10-13 2016-10-12 Cyclic ether derivatives of pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxyamide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA124576C2 true UA124576C2 (uk) 2021-10-13

Family

ID=54293164

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201804978A UA124576C2 (uk) 2015-10-13 2016-10-12 Циклічні простоефірні похідні піразоло[1,5-a]піримідин-3-карбоксаміду

Country Status (30)

Country Link
US (5) US10023575B2 (uk)
EP (2) EP3156405A1 (uk)
JP (1) JP6626965B2 (uk)
KR (1) KR102611558B1 (uk)
CN (2) CN114181213B (uk)
AU (1) AU2016338602B2 (uk)
BR (1) BR112018004347B1 (uk)
CA (1) CA3001929C (uk)
CL (1) CL2018000856A1 (uk)
CO (1) CO2018003756A2 (uk)
CY (1) CY1125323T1 (uk)
DK (1) DK3362453T3 (uk)
EA (1) EA035350B1 (uk)
ES (1) ES2912223T3 (uk)
HR (1) HRP20220595T1 (uk)
IL (1) IL258070B (uk)
LT (1) LT3362453T (uk)
MA (1) MA42988B1 (uk)
MX (1) MX376458B (uk)
MY (1) MY195169A (uk)
NZ (1) NZ740119A (uk)
PE (2) PE20190778A1 (uk)
PH (1) PH12018500796B1 (uk)
PL (1) PL3362453T3 (uk)
PT (1) PT3362453T (uk)
RS (1) RS63218B1 (uk)
SA (1) SA518391334B1 (uk)
SI (1) SI3362453T1 (uk)
UA (1) UA124576C2 (uk)
WO (1) WO2017064082A1 (uk)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3156405A1 (en) * 2015-10-13 2017-04-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Spirocyclic ether derivatives of pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide
RU2671964C1 (ru) * 2017-08-30 2018-11-08 Сиа Эволед Пиразоло[1,5-а]пиримидинкарбоксилаты гадолиния и органические светодиоды на их основе
EP3781574B1 (en) 2019-01-18 2023-05-10 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Macrocyclic spiroethers as mcl-1 inhibitors
CN110339197A (zh) * 2019-06-24 2019-10-18 中山大学 一种防治血管性痴呆的磷酸二酯酶9a抑制剂的用途
CR20220216A (es) * 2019-10-16 2023-01-09 Chemocentryx Inc Aminas de heteroaril-bifenilo para el tratamiento de enfermedades pd-l1

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10108752A1 (de) 2001-02-23 2002-09-05 Bayer Ag Neue Substituierte Imidazotriazinone
BRPI0313880B8 (pt) * 2002-08-26 2021-05-25 Takeda Pharmaceuticals Co composto
US20060089375A1 (en) 2002-09-16 2006-04-27 Allen David G Pyrazolo[3,4-b] pyridine compounds, and their use as phosphodiesterase inhibitors
WO2005041957A1 (en) 2003-10-29 2005-05-12 Pfizer Products Inc. Oxindole derivatives and their use as phosphodiesterase type 2 inhibitors
RS50575B (sr) 2003-12-16 2010-05-07 Pfizer Products Inc. Pirido(2,3-d)pirimidin-2,4-diamini kao inhibitori pde 2
EP1548011A1 (en) 2003-12-23 2005-06-29 Neuro3D Benzo[1,4]diazepin-2-one derivatives as phosphodiesterase PDE2 inhibitors, preparation and therapeutic use thereof
WO2005087751A2 (en) 2004-03-09 2005-09-22 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxyethylamine aspartyl protease inhibitors
FR2870539B1 (fr) 2004-05-19 2006-08-04 Greenpharma Sa Sa Nouvelles methodes et medicaments
BRPI0514586A (pt) 2004-09-02 2008-06-17 Altana Pharma Ag triazolftalazinas
ES2397080T3 (es) 2005-01-05 2013-03-04 Nycomed Gmbh Triazoloftalazinas como agentes inhibidores de la PDE2
US7671050B2 (en) 2005-01-05 2010-03-02 Nycomed Gmbh Triazolophthalazines
BRPI0502411A (pt) 2005-03-31 2006-11-28 Univ Minas Gerais processo de desenvolvimento de substáncias como inibidores potentes e seletivos de isoformas de fosfodiesterases dos tipos 1 a 5 (pde1,pde2,pde3, pde4, pde5) na base de diocleìna, fluranol ou análogos e suas composições farmacêuticas para o estudo e tratamento de doenças cardiovasculares e produtos associados
BRPI0617659A2 (pt) * 2005-10-21 2011-08-02 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp composto de pirazolo[1,5-a]pirimidina e composição farmacêutica que o contém
AU2006305104B2 (en) * 2005-10-21 2009-10-22 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as cannabinoid receptor antagonists
JP4847275B2 (ja) * 2005-10-21 2011-12-28 田辺三菱製薬株式会社 ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物
WO2007121319A2 (en) 2006-04-14 2007-10-25 University Of California Compostions and methods for determining and predicting treatment responses for depression and anxiety
TW201345908A (zh) 2006-07-05 2013-11-16 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 吡唑并〔１，５-ａ〕嘧啶化合物
AR061793A1 (es) * 2006-07-05 2008-09-24 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compuesto de pirazolo[1,5-a] pirimidina y composicion farmaceutica
WO2008026687A1 (en) 2006-09-01 2008-03-06 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolopyridine carboxamide derivative and phosphodiesterase (pde) inhibitor comprising the derivative
DE102006048693A1 (de) 2006-10-14 2008-04-17 Bayer Healthcare Ag Inhibition der PDE2A
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
RU2539568C2 (ru) 2008-10-31 2015-01-20 Дженентек, Инк. Пиразолопиримидиновые соединения-ингибиторы jak и способы
CA2750935A1 (en) 2009-01-30 2010-08-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and their use as pi3k inhibitors
US8859768B2 (en) 2010-08-11 2014-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
US9540379B2 (en) 2011-01-31 2017-01-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh (1,2,4)triazolo[4,3-A]quinoxaline derivatives as inhibitors of phosphodiesterases
CA2838645C (en) 2011-06-27 2020-03-10 Janssen Pharmaceutica Nv 1-aryl-4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline derivatives
JP2014526453A (ja) 2011-09-09 2014-10-06 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット ピリジン化合物およびそれらの使用
US20140045856A1 (en) 2012-07-31 2014-02-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh 4-Methyl-2,3,5,9,9b-pentaaza-cyclopenta[a]naphthalenes
WO2014025651A1 (en) * 2012-08-06 2014-02-13 Amgen Inc. Chroman derivatives as trpm8 inhibitors
EP3026051A4 (en) 2013-07-24 2017-03-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
JPWO2015060368A1 (ja) 2013-10-23 2017-03-09 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
EP3087060B1 (en) 2013-12-23 2020-05-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrimidone carboxamide compounds as pde2 inhibitors
EP3156405A1 (en) * 2015-10-13 2017-04-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Spirocyclic ether derivatives of pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide
JP2017095366A (ja) * 2015-11-18 2017-06-01 持田製薬株式会社 新規ビアリールアミド誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
CA3001929A1 (en) 2017-04-20
EP3362453A1 (en) 2018-08-22
US20210032259A1 (en) 2021-02-04
CL2018000856A1 (es) 2018-07-27
US10023575B2 (en) 2018-07-17
WO2017064082A1 (en) 2017-04-20
AU2016338602A1 (en) 2018-03-15
KR20180063316A (ko) 2018-06-11
SI3362453T1 (sl) 2022-06-30
PE20190778A1 (es) 2019-06-06
US20180134720A1 (en) 2018-05-17
AU2016338602B2 (en) 2020-07-16
US10479794B2 (en) 2019-11-19
EP3156405A1 (en) 2017-04-19
MA42988A (fr) 2021-04-07
CN108137602A (zh) 2018-06-08
CN114181213B (zh) 2024-08-30
HK1254651A1 (en) 2019-07-26
CN114181213A (zh) 2022-03-15
MX376458B (es) 2025-03-07
MY195169A (en) 2023-01-11
MA42988B1 (fr) 2022-04-29
JP2018534279A (ja) 2018-11-22
US20230286993A1 (en) 2023-09-14
EP3362453B1 (en) 2022-03-30
ES2912223T3 (es) 2022-05-25
US20170101411A1 (en) 2017-04-13
PH12018500796A1 (en) 2018-10-29
NZ740119A (en) 2022-02-25
CN108137602B (zh) 2021-09-28
SA518391334B1 (ar) 2021-03-29
US10875867B2 (en) 2020-12-29
IL258070A (en) 2018-05-31
EA201890922A1 (ru) 2018-11-30
CY1125323T1 (el) 2024-12-13
RS63218B1 (sr) 2022-06-30
PE20181447A1 (es) 2018-09-12
PL3362453T3 (pl) 2022-07-25
US11691977B2 (en) 2023-07-04
CA3001929C (en) 2023-11-28
US12351584B2 (en) 2025-07-08
HRP20220595T1 (hr) 2022-06-10
BR112018004347A2 (pt) 2018-10-09
PH12018500796B1 (en) 2022-10-26
KR102611558B1 (ko) 2023-12-11
BR112018004347B1 (pt) 2023-12-05
PT3362453T (pt) 2022-05-04
US20200039991A1 (en) 2020-02-06
JP6626965B2 (ja) 2019-12-25
DK3362453T3 (da) 2022-06-07
IL258070B (en) 2020-06-30
MX2018004524A (es) 2018-06-27
LT3362453T (lt) 2022-05-25
EA035350B1 (ru) 2020-05-29
CO2018003756A2 (es) 2018-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2220083B1 (en) Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
FI105916B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3R-3,7-difenyyli-1,8-diatsaspiro[5,5]undekaanijohdannaisten valmistamiseksi
TWI543974B (zh) 苯基－３－氮雜－雙環［３．１．０］己－３－基－甲酮及其作為藥物之用途
EP2953943B1 (en) Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
UA124576C2 (uk) Циклічні простоефірні похідні піразоло[1,5-a]піримідин-3-карбоксаміду
EP2964617B1 (en) Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
WO2019182925A1 (en) Oxadiazole transient receptor potential channel inhibitors
JP2017512809A (ja) 二環式縮合ヘテロアリールまたはアリール化合物およびｉｒａｋ４阻害剤としてのそれらの使用
EP3174882B1 (en) 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5h)-one compounds and their use as negative allosteric modulators of mglu2 receptors
JP2016521722A (ja) 置換フェニル−２，３−ベンゾジアゼピン
CN104163813B (zh) 取代的吲哚化合物及其使用方法和用途
KR20170032464A (ko) ６，７―디히드로피라졸로［１，５―ａ］피라진―４（５Ｈ）―온 화합물 및 ＭＧＬＵＲ２ 수용체의 음성 알로스테릭 조절제로서의 그 용도
EP1648882A1 (en) 3-fluoro-piperidines as nmda/nr2b antagonists
EP3512849B1 (de) 7-substituierte 1-aryl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
EP3215514B1 (en) Bace1 inhibitors
JP4580653B2 (ja) 置換されたアミノイソオキサゾリン誘導体および抗鬱薬としてのそれらの使用
RU2818244C2 (ru) Ингибиторы каналов с транзиторным потенциалом на основе оксадиазолов
HK1254651B (en) Cyclic ether derivatives of pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxyamide
ZA200304994B (en) Piperazine derivatives, their preparation and their use for treating central nervous systems (CNS) disorders.