[go: up one dir, main page]

UA116277C2 - Похідні етинілу - Google Patents

Похідні етинілу Download PDF

Info

Publication number
UA116277C2
UA116277C2 UAA201604513A UAA201604513A UA116277C2 UA 116277 C2 UA116277 C2 UA 116277C2 UA A201604513 A UAA201604513 A UA A201604513A UA A201604513 A UAA201604513 A UA A201604513A UA 116277 C2 UA116277 C2 UA 116277C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
dione
phenyl
phenylethynyl
chloro
difluoro
Prior art date
Application number
UAA201604513A
Other languages
English (en)
Inventor
Барбара Біманс
Вольфганг ГУБА
Гєорг Єшкє
Антоніо Річчі
Даніель Рюхер
Ерік Віейра
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of UA116277C2 publication Critical patent/UA116277C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
    • C07D475/04—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

Дана сполука стосується сполук формули І , I де Y позначає N або C-R1'; G позначає 5- або 6-членне ароматичне або гетероароматичне кільце, що містить 0, 1, 2 або 3 гетероатоми, вибране з групи, що включає феніл, піридиніл з різними N-позиціями, імідазоліл, піразиніл, піримідиніл, тіофеніл, тіазоліл, піразоліл або тіадіазол, яке, можливо, заміщена 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з групи, що включає галоген, нижчий алкіл, нижчий алкокси, нижчий алкокси, заміщений галогеном або NRR'; R і R' незалежно один від одного позначають водень або нижчий алкіл або можуть утворювати разом з атомом N, до якого вони приєднані, 5- або 6-членну насичену гетероциклічну групу, яка може містити додатковий кисень, NH або N-нижчу алкільну групу; R1 позначає водень, галоген або нижчий алкіл, заміщений галогеном; R1' позначає водень, галоген або нижчий алкіл, заміщений галогеном; R2 позначає водень, нижчий алкіл, нижчий алкоксіалкіл, циклоалкіл або гетероциклоалкіл; або R2 разом з найближчим атомом вуглецю в групі G може утворювати групу , при цьому А позначає -СН2-, -СН2СН2 або -С(СН3)2-, R3 позначає феніл або піридиніл, де атом N в піридинілгрупі може знаходитись в різних позиціях; або її фармацевтично прийнятної солі або кислотно-адитивної солі, рацемичної суміші або їх відповідного енантіомера та/або оптичного ізомеру та/або стереоізомера. Було виявлено, що сполуки загальної формули І є позитивними алостеричними модуляторами (РАМ) метаботропного рецептора глутамату 4 (mGluR4), можуть бути використані для лікування хвороби Паркінсона, тривожності, блювання, обсесивно-компульсивного розладу, аутизму, нейропротекції, раку, депресії і цукрового діабету типу 2.

Description

й ач Ко - шк ше ше о їх: І де
У позначає М або С-В"7; а позначає 5- або б-ч-ленне ароматичне або гетероароматичне кільце, що містить 0, 1, 2 або З гетероатоми, вибране з групи, що включає феніл, піридиніл з різними М-позиціями, імідазоліл, піразиніл, піримідиніл, тіофеніл, тіазоліл, піразоліл або тіадіазол, яке, можливо, заміщена 1, 2 або З замісниками, вибраними з групи, що включає галоген, нижчий алкіл, нижчий алкокси, нижчий алкокси, заміщений галогеном або МАВ; Е і ЕВ незалежно один від одного позначають водень або нижчий алкіл або можуть утворювати разом з атомом М, до якого вони приєднані, 5- або 6б-ч-ленну насичену гетероциклічну групу, яка може містити додатковий кисень, МН або М- нижчу алкільну групу;
В' позначає водень, галоген або нижчий алкіл, заміщений галогеном;
В' позначає водень, галоген або нижчий алкіл, заміщений галогеном;
В? позначає водень, нижчий алкіл, нижчий алкоксіалкіл, циклоалкіл або гетероциклоалкіл; або В: разом з найближчим атомом вуглецю в групі С може утворювати групу
А йоя а Кох їз. й у и в ка при цьому А позначає -СНе-, -СНаСН» або -С(СНз)»-,
ВЗ позначає феніл або піридиніл, де атом М в піридинілтгрупі може знаходитись в різних позиціях; або її фармацевтично прийнятної солі або кислотно-адитивної солі, рацемичної суміші або їх відповідного енантіомера та/або оптичного ізомеру та/або стереоізомера.
Було виявлено, що сполуки загальної формули І є позитивними алостеричними модуляторами (РАМ) метаботропного рецептора глутамату 4 (та|шВ4), можуть бути використані для лікування хвороби Паркінсона, тривожності, блювання, обсесивно-компульсивного розладу, аутизму, нейропротекції, раку, депресії і цукрового діабету типу 2.
Дана сполука відноситься до сполук формули в:
І
(в) М я
В! щ х а)
ЮШЦУ (о) 2 в' де
У позначає М або С-В";
С позначає 5- або б--ленне ароматичне або гетероароматичне кільце, що містить 0, 1, 2 або
З гетероатоми, вибране з групи, що включає феніл, піридиніл з різними М-позиціями, імідазоліл, піразиніл, піримідиніл, тіофеніл, тіазоліл, піразоліл або тіадіазоліл, яке, можливо, заміщене 1, 2 або З замісниками, вибраними з групи, що включає галоген, нижчий алкіл, нижчий алкокси, нижчий алкокси, заміщений галогеном або МАК; К і Е "незалежно один від одного позначають водень або нижчий алкіл, або можуть утворювати разом з атомом М, до якого вони приєднані, п'яти- або шестичленну насичену гетероциклічну групу, яка може містити додатковий кисень, МН або М-нижчу алкільну групу;
В' позначає водень, галоген або нижчий алкіл, заміщений галогеном;
В' позначає водень, галоген або нижчий алкіл, заміщений галогеном;
В? позначає водень, нижчий алкіл, нижчий алкоксіалкіл, циклоалкіл або гетероциклоалкіл; або В2 разом з найближчим атомом вуглецю в групі С може утворювати групу / я і при цьому А позначає -СНе-, -СНаСН» або -С(СНз)»-,
ВЗ позначає феніл або піридиніл, де атом М в піридиніл-групі може перебувати в різних позиціях; або до їх фармацевтично прийнятної солі або кислотно-адитивної солі, до рацемічної суміші або до відповідного енантіомера та/або оптичного ізомеру та/або стереоізомерів.
Несподівано було виявлено, що сполуки загальної формули І є позитивними алостеричними модуляторами (розійме аїовбіегіс тоаціаг, РАМ) метаботропного глутаматного рецептора 4 (тоШК4). Метаботропний глутаматний рецептор 4 є білком, який у людини кодується геном ам.
Разом з СОКМб, СКМ і СКМ8 він належить до групи ШШ сімейства метаботропних глутаматних рецепторів і негативно пов'язаний з аденілатциклазою за допомогою активації білка Саїй/о. Він експресується в першу чергу на пресинаптичних закінченнях, функціонує як
Зо ауторецептор або гетерорецептор, і його активація призводить до зменшення вивільнення трансмітера з пресинаптичних закінчень. В даний час на тсіІшШкК4 звернуто багато уваги, головним чином, через його унікальний розподіл і завдяки недавньому доказу того, що активація цього рецептора відіграє ключову регулюючу роль у багатьох шляхах ЦНС і не-ЦНС (Сеїапіге 5, Сатро В, Ехреїї Оріпіоп іп Огид Оізсомегу, 2012).
Подібність в доменах, що зв'язують ліганд, у тоішШК групи І утворює проблему для виявлення селективних ортостеричних агоністів цього рецептора, хоча певний прогрес в цій області був досягнутий. Проте, націлені позитивні алостеричні модулятори (РАМ), а не ортостеричні агоністи, забезпечують більш широку можливість виявлення молекул, які є виключно селективними серед ток.
РАМ тонка стає перспективною мішенню для лікування рухових (і нерухових) симптомів, а також в якості базисного агента (модифікуючого протікання захворювання) при хворобі
Паркінсона через недофамінергічний підхід.
Хвороба Паркінсона є прогресуючим нейродегенеративним захворюванням, яке призводить до втрати дофамінергічних нейронів в чорній речовині (з!иБб5іапійа підга, ЗМ). Одним з наслідків виснаження дофаміну при цьому захворюванні є серія рухових порушень, включаючи брадикінезію, акінезію, тремор, порушення ходи і проблеми з балансом. Ці рухові порушення є відмінною рисою РО, хоча є багато інших нерухових симптомів, пов'язаних з цим захворюванням. На початку протікання захворювання симптоми РО ефективно лікуються шляхом заміщення або збільшення дофаміну за допомогою агоністів рецептора допаміну 02, леводопи або інгібіторів моноаміноксидази В. Проте, по мірі того, як захворювання прогресує, ці агенти стають менш ефективними в контролі рухових симптомів. Крім того, їх застосування обмежується появою побічних ефектів, включаючи дискінезії, індуковані агоністами дофаміну.
Отже, зберігається потреба в нових підходах до лікування РО, які підвищили б ефективність контролю рухових симптомів.
Активація метаботропного глутаматного рецептора 4 (то Р4) була запропонована в якості потенційного терапевтичного підходу при хворобі Паркінсона. Член групи то ПШ, тоїШК4, є переважно пресинаптичним глутаматним рецептором, який експресується в декількох ключових місцях в ланцюгах базальних гангліїв, які контролюють рух. Активація тош4 агоністами, які надають перевагу групі ІШ, зменшує гальмуючий і збудливий постсинаптичний потенціал, мабуть, шляхом зменшення вивільнення ГАМК і глутамату, відповідно.
Особливий інтерес представляє пошук нових лікарських препаратів, які знімають рухові симптоми паркінсонізму, при цьому послаблюючи триваючу дегенерацію нігростріарних нейронів. Ортостерічний тосіШК4-агоніст І-АР4 продемонстрував нейропротекторну дію на моделі РО на гризунах 6-ЮОНОА, а перший позитивний алостеричний модулятор (-)У-РНОСС знижував нігростріарну дегенерацію у мишей, які отримували 1-метил-4-феніл-1,2,3,6- тетрагідропіридин (МРТР). Ці дослідження надають доклінічні дані, які свідчать про те, що активатори тоїшШК4 є спроможний підходом не тільки для симптоматичного лікування РО, а й потенційно в якості базисного агента (модифікуючого протікання захворювання).
Нейропротекторну дію селективного тошкК4 також було описано в Меигогерогі, 19(4), 475-8, 2008, Ргос.Маї!. Асад. сі, ОБА, 100(23), 13668-73, 2003 У).Мецгтовсі. 26(27), 7222-9, 2006, і в Мої.
Рпаптасої. 74(5), 1345-58, 2008.
Тривожні розлади знаходяться серед найбільш поширених в світі психічних порушень і супроводжують хворобі Паркінсона (Ргедідег ЕК, еї аЇ. Меигорпаптасоіюду 2012; 62:115-24).
Надлишкова глутаматергічна нейротрансмісія є важливою ознакою патофізіології тривожності.
На підставі пресинаптичної локалізації тоШКА в областях мозку, що беруть участь в розвитку тривожних розладів і розладів настрою, і гасячи надмірну збудливість мозку, активатори
Зо то|шкК4 можуть являти собою нове покоління анксіолітичних терапевтичних засобів (Еишг. «).
Рпагтасої., 498(1-3), 153-6, 2004).
У 2010 році Адаеєх повідомив, що АЮХ88178 був активним на двох доклінічних моделях тривожності у гризунів: тест закапування кульок (тагтбіе ригуїпуд Те5) на мишах і ЕРМ на мишах і щурах. АрХ88178 також демонструє анксіолітикоподібний профіль в тесті ЕРМ на щурах після перорального введення.
Також було показано, що модулятори тОішШКк4 надають антидепресивну дію (Меигорпаптасо!оаду, 46(2), 151-9, 2004).
Крім того, також було показано, що тоіШкК4 залучений в інгібування секреції глюкагону (іареїе5, 53(4), 998-1006, 2004). Тому ортостеричні або позитивні алостеричні модулятори то|ШКа4 мають потенціал для лікування цукрового діабету 2 типу через його гіпоглікемічну дію.
Більш того, було показано, що тоішК4 експресується в клітинній лінії раку передміхурової залози (Апіісапсег Ке5. 29(1), 371-7, 2009) або колоректальної карциноми (Сії. Сапсег Кезеагсй, 11(9) 3288-95, 2005). Тому модулятори ток можуть мати також потенційну роль в лікуванні злоякісних пухлин.
Можна очікувати, що інші запропоновані ефекти РАМ ток. зможуть використовуватися для лікування блювоти, обсесивно-компульсивного розладу і аутизму.
Сполуки формули І відрізняються цінними терапевтичними властивостями. Вони можуть бути використані для лікування або профілактики порушень, що відносяться до алостеричних модуляторів рецептора тека.
Найбільш бажаними показаннями для сполук, які є алостеричними модуляторами рецептора тоіШК4, є хвороба Паркінсона, тривожність, блювота, обсесивно-компульсивний розлад, аутизм, нейропротекція, рак, депресія і цукровий діабет типу 2.
Даний винахід відноситься до сполук формули І! та до їх фармацевтично прийнятних солей, до цих сполук у вигляді фармацевтично активних речовин, до способів їх одержання, а також до застосування в лікуванні або профілактиці порушень, пов'язаних з алостеричними модуляторами рецептора тоішШК4, таких як хвороба Паркінсона, тривожність, блювота, обсесивно-компульсивний розлад, аутизм, нейропротекція, рак, депресія і цукровий діабет типу 2, а також фармацевтичних композицій, що містять сполуки формули І.
Ще одним об'єктом даного винаходу є спосіб лікування або профілактики хвороби бо Паркінсона, тривожності, блювоти, обсесивно-компульсивного розладу, аутизму,
нейропротекції, раку, депресії і цукрового діабету типу 2, який включає введення ефективної кількості сполуки формули І ссавцю, який цього потребує.
Крім того, винахід включає всі рацемічні суміші, все їх відповідні енантіомери та/або оптичні ізомери.
Використовувані в даному описі загальні терміни мають такі визначення незалежно від того, чи використовуються ці терміни окремо або в комбінації.
Використовуваний в даному документі термін "нижчий алкіл" означає насичену групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил і т.п. Переважними алкільними групами є групи з 1-4 атомами вуглецю.
Використовуваний в даному документі термін "нижчий алкокси" означає нижчу алкільну групу, визначену вище, яка пов'язана з атомом 0.
Термін "циклоалкіл" означає насичене кільце, що містить від З до 7 атомів вуглецю, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогексеніл, циклогептил або циклогептеніл.
Термін "гетероциклоалкіл" означає циклоалкільне кільце, визначене вище, в якому щонайменше один атом вуглецю замінений на О, М або 5, наприклад, тетрагідрофураніл, морфолініл, піперидиніл або оксетаніл.
Термін "галоген" означає хлор, йод, фтор і бром.
Термін "нижчий алкіл, заміщений галогеном" означає нижчу алкільну групу, визначену вище, в якій щонайменше один атом водню заміщений атомом галогену, наприклад, наступні групи:
СЕз, СНЕ», СНР, СНоСЕз, СНаСНЕ», СНаСНоє, СНаСНоСЕ»з, СНаСНоСНосСЕ», СНеСНеСІ,
СНоСеР2СЕз, СНоСебСНЕ», СеаСНЕСЕ», Сб(СНз)»СЕз, СН(СНз)СЕз або СснН(СНгЕ)СНеЕ.
Переважною групою "нижчого алкілу, заміщеного галогеном" є СЕз.
Термін "нижчий алкокси, заміщений галогеном" означає алкокси-групу, визначену вище, в якій щонайменше один атом водню заміщений атомом галогену. Переважною групою є
ОосСНнесне».
Термін "п'яти- або шестичленна насичена гетероциклічна група, яка може містити додатковий кисень, МН або М-нижчу алкіл-групу" означає піперидинову групу, піперазинову
Зо групу або морфолінову групу.
Термін "нижчий алкоксіалкіл" означає алкільну групу, визначену вище, яка зв'язана з алкоксигрупою. в? ! (в) М т | в з -
Група о означає й (й й (й (й в) М в) М в) М М ІФ) М М в) М М з з ї Х лев! - з з з ї ча М з в) в) в) в) в) вВ' вВ' в' в вВ'
І І І І І
Ох М ох АЖ м ОМ в Ох М ої А м р т | В; щ | У щ у; ж МН щ мн
М в М в М М М в М но за за й і-й і-й (6) ; (6) ; (6) (6) ; (6) або
Ге
І олері КУ ме о /й зм в) де ці групи можуть бути заміщені, як описано вище для "с",
В2 визначено вьіше, а я позначає піридинову групу, де атом М може перебувати в різних позиціях, або означає групу т би чи о , де А є таким, як визначено вище.
Термін "фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі" охоплює солі з неорганічними і органічними кислотами, такими як соляна кислота, азотна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, лимонна кислота, мурашина кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, оцтова кислота, бурштинова кислота, винна кислота, метансульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота і т.п.
Одним втіленням даного винаходу є сполуки формули ІА в:
І
В! ої І в)
М ща
Фа ди
ІА, де со позначає 5- або б--ленне ароматичне або гетероароматичне кільце, що містить 0, 1, 2 або
З гетероатоми, вибране з групи, що включає феніл, піридиніл з різними М-позиціями, імідазоліл, піразиніл, піримідиніл, тіофеніл, тіазоліл, піразоліл або тіадіазоліл, яке, можливо, заміщено 1, 2 або З замісниками, вибраними з групи, що включає галоген, нижчий алкіл, нижчий алкокси, нижчий алкокси, заміщений галогеном або МКК"; К і К" незалежно один від одного позначають водень або нижчий алкіл, або можуть утворювати разом з атомом М, до якого вони приєднані, п'яти- або шестичленну насичену гетероциклічну групу, яка може містити додатковий кисень, МН або М-нижчу алкільну групу;
В' позначає водень, галоген або нижчий алкіл, заміщений галогеном;
В' позначає водень, галоген або нижчий алкіл, заміщений галогеном;
В? позначає водень, нижчий алкіл, нижчий алкоксіалкіл, циклоалкіл або гетероциклоалкіл; або Кг разом з найближчим атомом вуглецю в групі С може утворювати групу /л я і ; при цьому А позначає -СНе-, -СНаСН» або -С(СНз)»-, або їх фармацевтично прийнятна сіль або кислотно-адитивна сіль, рацемічна суміш або відповідний енантіомер та/або оптичний ізомер та/або стереоізомер, наприклад, наступні сполуки
Зо З-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-метил-хіназолін-2,4-діон
З-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1,8-диметил-хіназолін-2,4-діон 8-хлор-3-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|)-1-метил-хіназолін-2,4-діон 7-хлор-3-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|)-1-метил-хіназолін-2,4-діон
З-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1,7-диметил-хіназолін-2,4-діон
З-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1 Н-піридо(2,3-4|піримідин-2,4-діон
З-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-метил-піридо|2,3-4Я|Іпіримідин-2,4-діон
З-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-8-етил-1-метил-хіназолін-2,4-діон
З-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-метил-піридоЇ3,2-4|Іпіримідин-2,4-діон
З-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-метил-піридо|4,3-4Я|Іпіримідин-2,4-діон
1-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-3, 7-диметил-пурин-2,6-діон 2-(2-хлор-4-(фенілетиніл)феніл)-5,6-дигідро-1 Н-піроло|3,2,1-ї|)хіназолін-1,9(2Н)-діон
З-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-ізопропіл-хіназолін-2,4-діон
З-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-етил-хіназолін-2,4-діон
З-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-метил-птеридин-2,4-діон
З-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1 Н-піримідо|4,5-4|піримідин-2,4-діон
З-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-метил-піримідо|4,5-4|піримідин-2,4-діон
З-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-6-фтор-1-метил-хіназолін-2,4-діон
З-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-7,8-дифтор-1-метил-хіназолін-2,4-діон
З-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1,7-диметил-тієної|3,2-4|піримідин-2,4-діон
З-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-ізопропіл-птеридин-2,4-діон 3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|)-1-метил-хіназолін-2,4-діон 3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1,8-диметил-хіназолін-2,4-діон 3-(2,6-дифтор-4-фенілетиніл-феніл)-1-метил-1 Н-піридо|2,3-4|піримідин-2,4-діон 3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1,7-диметил-хіназолін-2,4-діон 3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1,7-диметил-тієно|3,2-4|піримідин-2,4-діон 2-(2,6-дифтор-4-(фенілетиніл)феніл)-5,6-дигідро-1 Н-піроло!|3,2,1-іхіназолін-1,3(2Н)-діон 6-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-4Н-тіазоло|4,5-4|піримідин-5, 7-діон 6-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-4-метил-тіазоло|4,5-4|піримідин-5, 7-діон 6-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл)-2,4-диметил-піразолої|4,3-4|піримідин-5, 7-діон 6-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл)|-1,4-диметил-піразолої|4,3-4|піримідин-5, 7-діон 6-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл)|-4-ізопропіл-2-метил-піразоло|4,3-4|піримідин-5, 7-діон 6-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл)|-4-ізопропіл-1-метил-піразоло|4,3-4|піримідин-5, 7-діон 3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-ізопропіл-піридо|2,3-4|піримідин-2,4-діон 3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл)|-1,8-диметил-піридоїЇЗ,2-4|піримідин-2,4-діон 6-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл)|-4-метил-І|1,2,5)гіадіазолої|3,4-4|піримідин-5, 7-діон 6-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл)|-4-ізопропіл-І(1,2,5|гіадіазолої|3,4-4|піримідин-5, 7-діон
З-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1,5-диметил-хіназолін-2,4-діон
З-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-(2-метоксиетил)хіназолін-2,4-діон
Зо 6-(д-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-4-метил-2-морфоліно-тіазолої|4,5-4|піримідин-5, 7-діон 6-(2-хлор-4-фенілетиніл-феніл)-4-метил-4Н-тіазоло|4,5-4|піримідин-5, 7-діон
З3-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-циклобутил-хіназолін-2,4-діон
З-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-8-ізопропіл-1-метил-хіназолін-2,4-діон 8-хлор-3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-метил-піридоїЇ3,2-4|піримідин-2,4-діон 5-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл)-2,7-диметил-піразоло!|3,4-4|піримідин-4,6-діон 5-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл)|-1,7-диметил-піразоло!|3,4-4|піримідин-4,6-діон 5-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл/)|-7-ізопропіл-2Н-піразолої|3,4-4|піримідин-4,6б-діон
З-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-8-метокси-1-метил-хіназолін-2,4-діон 3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-(оксетан-3-іл)хіназолін-2,4-діон 6-(д-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-4-метил-тіазоло|5,4-4|піримідин-5,7-діон 3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-ізопропіл-птеридин-2,4-діон 1-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-3,7-диметил-пурин-2,6-діон 3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-8-метокси-1-метил-хіназолін-2,4-діон
З3-(2-фтор-4-(2-фенілетиніл)-6-(трифторметил)феніл|-1-ізопропіл-хіназолін-2,4-діон або 8-(2,2-дифторетокси)-3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-метил-хіназолін-2,4-діон.
Одним втіленням даного винаходу також є сполуки формули ІВ в?
І
6) М 1
А т | о
Вова
А-М ІФ) с
ІВ, де со позначає 5- або б--ленне ароматичне або гетероароматичне кільце, що містить 0, 1, 2 або
З гетероатоми, вибране з групи, що включає феніл, піридиніл з різними М-позиціями, імідазоліл, піразиніл, піримідиніл, тіофеніл, тіазоліл, піразоліл або тіадіазоліл, яке, можливо, заміщено 1, 2 або З замісниками, вибраними з групи, що включає галоген, нижчий алкіл, нижчий алкокси, нижчий алкокси, заміщений галогеном або МКК"; К і К" незалежно один від одного позначають водень або нижчий алкіл, або можуть утворювати разом з атомом М, до якого вони приєднані, п'яти- або шестичленну насичену гетероциклічну групу, яка може містити додатковий кисень, МН або М-нижчу алкільну групу;
В' позначає водень, галоген або нижчий алкіл, заміщений галогеном;
В? позначає водень, нижчий алкіл, нижчий алкоксіалкіл, циклоалкіл або гетероциклоалкіл; або В2 разом з найближчим атомом вуглецю в групі С може утворювати групу / я і при цьому А позначає -СНе-, -СНаСН» або -С(СНз)»-, або їх фармацевтично прийнятна сіль або кислотно-адитивна сіль, рацемічна суміш або відповідний енантіомер та/або оптичний ізомер та/або стереоізомер, наприклад, наступні сполуки 3-ІЗ-хлор-5-(2-фенілетиніл)-2-піридил)|-1-метил-хіназолін-2,4-діон 3-ІЗ-хлор-5-(2-фенілетиніл)-2-піридил/|-1-ізопропіл-хіназолін-2,4-діон 3-ІЗ-хлор-5-(2-фенілетиніл)-2-піридил|-1,8-диметил-хіназолін-2,4-діон 2-(З-хлор-5-(фенілетиніл)піридин-2-іл)-5,6-дигідро-1Н-піролої3,2,1-і))Їхіназолін-1,3(2Н)-діон 1-метил-3-(5-(2-фенілетиніл)-3-«трифторметил)-2-піридил/ухіназолін-2,4-діон 3-ІЗ-фтор-5-(2-фенілетиніл)-2-піридил|-1,8-диметил-хіназолін-2,4-діон 1-ізопропіл-3-(5-(2-фенілетиніл)-2-піридил)іхіназолін-2,4-діон 6-ІЗ-фтор-5-(2-фенілетиніл)-2-піридил|-4-ізопропіл-2-метил-піразолої|4,3-4|піримідин-5, 7-діон або 6-І(З-хлор-5-(2-фенілетиніл)-2-піридил/|-4-ізопропіл-2-метил-піразоло|4,3-4|піримідин-5, 7-діон.
Одним втіленням даного винаходу є сполуки ІС в? щ- о
М ща
СС
Ф й
ІС, де со позначає 5- або б--ленне ароматичне або гетероароматичне кільце, що містить 0, 1, 2 або
З гетероатоми, вибране з групи, що включає феніл, піридиніл з різними М-позиціями, імідазоліл, піразиніл, піримідиніл, тіофеніл, тіазоліл, піразоліл або тіадіазоліл, яке, можливо, заміщено 1, 2 або З замісниками, вибраними з групи, що включає галоген, нижчий алкіл, нижчий алкокси, нижчий алкокси, заміщений галогеном або МК"; К і Е" незалежно один від одного позначають водень або нижчий алкіл або можуть утворювати разом з атомом М, до якого вони приєднані, п'яти- або шестичленну насичену гетероциклічну групу, яка може містити додатковий кисень, МН або М-нижчу алкільну групу;
В' позначає водень, галоген або нижчий алкіл, заміщений галогеном;
В' позначає водень, галоген або нижчий алкіл, заміщений галогеном;
В? позначає водень, нижчий алкіл, нижчий алкоксіалкіл, циклоалкіл або гетероциклоалкіл; або В2 разом з найближчим атомом вуглецю в групі С може утворювати групу
ІА я і при цьому А позначає -СНе-, -СНаСН» або -С(СНз)»-, або їх фармацевтично прийнятна сіль або кислотно-адитивна сіль, рацемічна суміш або відповідний енантіомер та/або оптичний ізомер та/або стереоізомер,
наприклад, наступні сполуки
З-(2-хлор-4-(2-(З-піридил)етиніл|феніл|-1-ізопропіл-птеридин-2,4-діон 3-(2,6-дифтор-4-(2-(З-піридил)етиніл|феніл|-1,7-диметил-тієноїЇ3,2-4|піримідин-2,4-діон 2-(2,6-дифтор-4-(піридин-3-ілетиніл)феніл)-5,6-дигідро-1 Н-піролої3З,2,1-1і|)хіназолін-1, З(2Н)- діон
З-(2-хлор-6-фтор-4-(2-(З-піридил)етиніл|феніл|-1-ізопропіл-хіназолін-2,4-діон
З-(2-хлор-б6-фтор-4-(2-(З-піридил)етиніл|феніл|-1,8-диметил-хіназолін-2,4-діон 6-(2,6-дифтор-4-(2-(З-піридил)етиніл|феніл|-4-ізопропіл-2-метил-піразолої|4,3-4|піримідин-5, 7- діон 6-(д-хлор-6-фтор-4-(2-(З-піридил)етиніл|феніл|-4-ізопропіл-2-метил-піразоло|4,3-4|піримідин- 5,7-діон
З3-(2-хлор-6-фтор-4-(2-(З-піридил)етиніл|феніл|-1-(оксетан-З-іл)хіназолін-2,4-діон або 3-(2,6-дифтор-4-(2-(З-піридил)етиніл|феніл|-1,8-диметил-хіназолін-2,4-діон.
Одним втіленням даного винаходу є сполуки ІЮ в?
І
В! ой ше в. щі ра
М (в) да
ІО, де со позначає 5- або б--ленне ароматичне або гетероароматичне кільце, що містить 0, 1, 2 або
З гетероатоми, вибране з групи, що включає феніл, піридиніл з різними М-позиціями, імідазоліл, піразиніл, піримідиніл, тіофеніл, тіазоліл, піразоліл або тіадіазоліл, яке, можливо, заміщено 1, 2 або З замісниками, вибраними з групи, що включає галоген, нижчий алкіл, нижчий алкокси, нижчий алкокси, заміщений галогеном або МАК; К і Е "незалежно один від одного позначають водень або нижчий алкіл, або можуть утворювати разом з атомом М, до якого вони приєднані, п'яти- або шестичленну насичену гетероциклічну групу, яка може містити додатковий кисень, МН або М-нижчу алкільну групу;
В' позначає водень, галоген або нижчий алкіл, заміщений галогеном;
В? позначає водень, нижчий алкіл, нижчий алкоксіалкіл, циклоалкіл або гетероциклоалкіл; або В2 разом з найближчим атомом вуглецю в групі С може утворювати групу / я і при цьому А позначає -СНе-, -СНеСН» або -С(СНз)»,
Зо або їх фармацевтичні прийнятна сіль або кислотно-адитивна сіль, рацемічна суміш або відповідний енантіомер та/або оптичний ізомер та/або стереоізомер, наприклад, наступна сполука 6-І(З-хлор-5-(2-(З-піридил)етиніл|-2-піридил|-4-ізопропіл-2-метил-піразолої|4,3-4|піримідин-5,7- діон.
Одержання сполук формули | даного винаходу може бути проведено послідовним або конвергентним синтетичним шляхом. Синтез сполук винаходу показаний на наступній схемі 1.
Навички, необхідні для проведення реакції і очищення одержаних продуктів, відомі фахівцям в даній області. Замісники та індекси, які використовуються в подальшому описі процесів, мають значення, наведені в даному документі раніше.
Сполуки формули І можуть бути виготовлені за допомогою способів, наведених нижче, за допомогою способів, наведених у прикладах, або за допомогою аналогічних способів. Відповідні умови реакції для окремих етапів реакції відомі фахівцям в даній області. Послідовність реакцій не обмежується відтвореною на схемах, проте, в залежності від вихідних матеріалів та їх відповідної реактивності послідовність етапів реакції може бути вільно змінена. Вихідні матеріали або є комерційно доступними, або можуть бути одержані способами, аналогічними тим способам, які наведені нижче, способами, описаними в посиланнях, цитованих в описі або в прикладах, або способами, відомими в даній галузі.
Дані сполуки формули І та їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути одержані способами, відомими в даній галузі, наприклад, шляхом варіанту процесу, описаного нижче, який включає а) взаємодію сполуки формули 2
Ге
І в! о ше її в)
Щі що
У (в)
Вг З із сполукою формули -- ви й 4 для утворення сполуки формули 2 в ! 6) М ше
В' ж Ух
Ї в) хх М шо ру У ІФ) в й де замісники описані вище, або при необхідності, перетворення одержаних сполук в фармацевтично прийнятні кислотно- адитивні солі.
Одержання сполук формули І також більш детально описано на схемах 1 і 2 та в прикладах 1-74.
Схема 1 й т В в м НМ, ОМ тя с їв 2-1 хи я жо тин у трікфостен, сх вай 1 з Си Зівгоюнгс Ко З
Хе Вкогі й) 7, БМ діоксан се о зве з БісчіфсьРевОсь
С, толуол; ф р кам: тер; см
Іівге І Що 4 дме, авт, 70 в 30 я тля,
ІЗ т ж ри о да !
Етиніл-феніл-, етиніл-піридин-заміщена піримідиніонова сполука формули І може бути одержана, наприклад, шляхом взаємодії відповідним чином заміщеного аніліну або амінопіридину 1 з відповідним ароматичним або гетероароматичним ортоаміноефіром 2 з фосгеном або еквівалентом фосгену, таким як трифосген або карбонілдіімідазол (СОЇ), в присутності або за відсутності основи, такої як триетиламін, в розчиннику, такому як толуол або діоксан, з одержанням відповідного піримідиндіону формули 3. Реакція сполучення Соногашіри бром- або йодпіримідиндіону З з відповідним чином зміщенням арилацетиленом 4 давала потрібні етинілові сполуки загальної формули І (схема 1). Введення замісника К? також може бути реалізовано в різні моменти в послідовності синтезу через алкілування відповідного проміжного продукту, де К2-Н.
Схема 21. ; БІСИрВУРЯЦСЬ 4 в ЕВ, ТРР,Сві в і. се оме,давто і пкунь ув ж и «бух МУ " Ще зе ких я ще
ХеВтогі з 5 2
Й трифостен, толуся зла голі її) 2, ЕБМ діоксан й «1625 т СЕ, топусл; 1 ; ера им як ре Т
Рей і
Говорячи в цілому, послідовність етапів, які використовуються для синтезу сполук формули
Ї може бути також змінена в деяких випадках, наприклад, з першим проведенням реакції сполучення Соногашіри з відповідним чином зміщеним бром- або йодамінопіридином 1 і відповідним чином зміщеним арилацетиленом 4 з одержанням відповідних етинілових сполук 5.
Взаємодія 5 з відповідним ароматичним або гетероароматичним ортоаміноефіром 2 з фосгеном або еквівалентом фосгену, таким як трифосген або карбонілдімідазол (СОЇ), в присутності або за відсутності основи, такої як триетиламін, в розчиннику, такому як толуол або діоксан, давало бажані етинілові сполуки загальної формули І! (схема 2). Введення замісника К? також може бути реалізовано в різні моменти в послідовності синтезу через алкілування відповідного проміжного продукту, де К2-Н
Біологічний аналіз і дані:
Визначення значень ЕСзхо за допомогою аналізу мобілізації Саг'їп міго на клітинах НЕК293, експресуючих рекомбінантний людський тоіча4:
Була створена моноклональна клітинна лінія НЕК-293, стабільно трансфікована кДНК, кодуючої людський рецептор тоіш4; для роботи з позитивними алостеричними модуляторами (РАМ) тоіІш4 була обрана клітинна лінія з низьким рівнем експресії рецептора і низькою конститутивною рецепторною активністю, щоб дозволити диференціацію агоністичної відносно
РАМ активності. Клітини культивували у відповідності зі стандартними протоколами (Егезппеу, 2000) в середовищі Ігла в модифікації Дульбекко з високим вмістом глюкози, доповненої 1мММ глутаміном, 10 95 (об'єм/об'єм) інактивованої нагріванням бичачої фетальної сироватки, пеніциліном/стрептоміцином, 50 мкг/мл гігроміцину і 15 мкг/мл бластицидину (всі реагенти для культивування клітин і антибіотики від Іпмігодеп, Базель, Швейцарія).
Приблизно за 24 години до експерименту в чорні 9б-лункові планшети з прозорим дном, вкриті полі-О-лізином, висівали 5 х 107 клітин/лунка. Клітини завантажували 2,5 мкМ РіІо-4АМ в завантажувальному буфері (їх НВЗ5, 20 мМ НЕРЕФЗ) протягом 1 г при 37 "С і промивали п'ять разів завантажувальним буфером. Клітини переносили в систему для скринінгу Рипсііопа! Огид зсгеепіпуд Зузієт 7000 (Нататаїзи, Париж, Франція) і додавали 11 напівлогарифмічних
Зо серійних розведень аналізованої сполуки при 37 "С, і клітини інкубували протягом 10-30 хвилин із записом флуоресценції в режимі онлайн. Після цього етапу попередньої інкубації до клітин додавали агоніст (25)-2-аміно-4--фосфонобутанову кислоту (І-АР4) в концентрації, що відповідає ЕСго, із записом флуоресценції в режимі онлайн; для того, щоб врахувати щоденні варіації здатності клітин відповідати, ЕСго для І-АР4 визначали безпосередньо перед кожним експериментом шляхом запису повної кривої "доза - відповідь" для І -АР4.
Відповіді вимірювали як пікове посилення флуоресценції мінус базальний рівень (тобто флуоресценція без додавання І-АР4), нормованої за максимальним стимулюючим ефектом, одержаного з насичуючими концентраціями І-АР4. Графіки будували з 95 від максимального стимулюючого ефекту за допомогою програми для побудови кривої Хі, яка багаторазово відкладає дані, використовуючи алгоритм Левенберга-Марквардта. Використовували рівняння для аналізу конкуренції на одному сайті у-Ачн(В-А)Л(1--(х/С)2))), де у позначає 95 від максимального стимулюючого ефекту, А є мінімальним у, В є максимальним у, С позначає ЕСбо, х позначає І0діо концентрації конкуруючої сполуки, а Ю позначає нахил кривої (коефіцієнт
Хілла). За допомогою цих кривих визначали ЕСвхо (концентрація лікарського засобу, при якій було досягнуто 5095 від максимальної активації рецептора), коефіцієнт Хілла, а також максимальна відповідь во від максимального стимулюючого ефекту, одержаного з насичуючими концентраціями І -АРА (див. Фіг. 1).
Позитивні сигнали, одержані в ході попередньої інкубації з досліджуваними сполуками РАМ (тобто перед нанесенням концентрації ЕСго І-АР4), свідчили про агоністичну активність, відсутність таких сигналів демонструвало відсутність агоністичної активності. Вимкнення, що спостерігається після додавання концентрації ЕСго І -АР4, вказувало на інгібуючу активність аналізованої сполуки.
Фіг. 1: Ілюстрація схеми експерименту для скринінгового аналізу РАМ тона по мобілізації
Са: та визначення значень ЕсСобо і 956 Етах.
Список прикладів і даних:
ЕСво (нМ) ЕФ.
Приклад Структура Назва РАМ тСШ4 о
І а
М З3-(2-хлор-4-(2- 1 Щі у фенілетиніл)феніл|-1- 150 102 дк метил-хіназолін-2,4-діон ос. не 3-І2-хлор-4-(2- фенілетиніл)феніл|-1,8- 2 й : 94 р (в) диметил-хіназолін-2,4- о 4 діон
СІ ж
М 8-хлор-3-(2-хлор-4-(2-
З фі о фенілетиніл)феніл|-1- 137 93 жд метил-хіназолін-2,4-діон
І с оз сі 9 7-хлор-3-(г-хлор-4-(2- 4 ФІ! фенілетиніл)фенілі-1- 220 120 б д- метил-хіназолін-2,4-діон окол
Й оо З-І2-хлор-4-(2- фенілетиніл)феніл|-1,7- 9 т ія о диметил-хіназолін-2,4- 93 108 дк .
С діон ох. сі в
КЗ З-(г-хлор-4-(2- фі фенілетиніл)феніл|-1 Н- ж щ піридо(2,3-4|піримідин- 179 104
ФІ 2,4-діон ол с 3-І2-хлор-4-(2- 7 Фі 4 фенілетиніл)феніл!|-1- 299 101 й (в) метил-піридої|2,3-
Ф й аІпіримідин-2,4-діон окол
А фенілетинілуфенілів енілетиніл)феніл|-8- а (в; етил-1-метил-хіназолін- 65 100 с до 2,4-діон у: о 8-(2-хлор-4-(2- фі М фенілетиніл)фенілі-1- зов 167 в (в) метил-піридої3,2-
С й а|Іпіримідин-2,4-діон що сх
Ї т ФІ 8-(2-хлор-4-(2- фі фенілетиніл)феніл!|-1- 399 180 р (в) метил-піридої4,3-
Фі с а|Іпіримідин-2,4-діон що аорту м к 1-(2-хлор-4-(2- 11 фі 5 Х фенілетиніл)феніл|-3,7- 175 122 дк диметил-пурин-2,6-діон ох
ТО 2-(2-хлор-4- 19 Фі (фенілетиніл)феніл)-5,6- 106 р (в) дигідро-1Н-піролої|3,2,1- фі й і)хіназолін-1,3(2Н)-діон
Ох М о о 3-(2-хлор-4-(2- фенілетиніл)феніл|-1- 13 фі Ге) ізопропіл-хіназолін-2,4- 97 115 д-х діон
Ох М с о З3-(2-хлор-4-(2- 14 фі фенілетиніл)фенілі-1- 172 97 де о етил-хіназолін-2,4-діон ол сі Хе
ХХ З3-(2-хлор-4-(2-
Фі 5 фенілетиніл)феніл|-1- 110 111 с дк: метил-птеридин-2,4-діон ох М й с Б фенілетиніл)феніл|-1 Н- 16 в С о піримідо|4,5- 152
С Я д|Іпіримідин-2,4-діон ол ел 3-(2-хлор-4-(2- 17 Фі 4 фенілетинілуфеніл|-1- 143 104 ру о метил-піримідої|4,5- фі я д|Іпіримідин-2,4-діон бал т 3-І2-хлор-4-(2- 18 фі Е фенілетиніл)феніл|-6- 148 р ів) фтор-1-метил-хіназолін-
С й 2,4-діон еЕ в С 3-(2-хлор-4-(2-
М . - . фенілетиніл)феніл|-7,8- 19 в Фі о дифтор-1-метил- 134 73
ФІ й хіназолін-2,4-діон ок.
Ї ІФ; 3-(2-хлор-4-(2-
З фенілетиніл)феніл|-1,7- й Фі (в) диметил-тієноїЇ3,2- 50 14
З Я д|Іпіримідин-2,4-діон (9) М М ет р 3-(2-хлор-4-(2- 24 м М "фенілетиніл)фенілі-1- во
Ге! ізопропіл-птеридин-2,4- ф до діон ої и М сі ХХ 3-(2-хлор-4-(2-(3- р . | ;
М піридил)етиніл|Іфенілі/|-1- 22 р о ізопропіл-птеридин-2,4- 167 88 ни, діон
Ї
І є ох
М 3-(2,6-дифтор-4-(2- 23 фі 5 фенілетиніл)феніл|-1- 203 168 с д- Е метил-хіназолін-2,4-діон ок лі
І 3-(2,6-дифтор-4-(2- 2А ія фенілетиніл) феніл/-1,8- 26 104 (в) диметил-хіназолін-2,4- дО Е й
Ф й діон о ль борт 3-І2,в-дифтор-4-(2-
М - - - - 25 ія фенілетиніл)феніл|-1- 109 й го метил-піридої|2,3- фі й а|піримідин-2,4-діон окол
Й мо 3-І2,в-дифтор-4-(2- фенілетиніл)феніл|-1,7- 26 р ія в 9 диметил-хіназолін-2,4- 115 108
Фі я діон ок лі
Й ,Фа; 3-(2,6-дифтор-4-(2- фенілетиніл)феніл|-1,7- 21 ру ЩІ в о диметил-тієноїЇ3,2- 16 83
Ф й а|піримідин-2,4-діон дк ЯЙ
Ї де З 3-(2,6-дифтор-4-(2-(3- 28 З піридил)етиніл|фенілі|- 29 й що; 1,7-диметил-тієноїЇЗ3,2- ми аІпіримідин-2,4-діон --
Ох М
Й хо 2-(2,6-дифтор-4- (фенілетиніл)феніл)-5,6- 23 р ія ще дигідро-1Н-піроло|3,2,1- зе 78 фі й іхіназолін-1,3(2Н)-діон
"но й 2-(2,6-дифтор-4-
М (піридин-3- 30 у ілетиніл)феніл)-5,6- 91 де Р дигідро-1Н-піролої|3,2,1- т й іхіназолін-1,3(2Н)-діон - ох Й
М
Е
МИ умревттсте енілетиніл)феніл|-4Н-
З ру в во тіазоло|4,5-4|піримідин- 187 85
С Я 5,7-діон ок.
М
Ї вв, 6-(2,6-дифтор-4-(2- фенілетиніл)феніл|-4- 32 й фі в 9 метил-тіазолої|4,5- 33 104
Ф й а|Іпіримідин-5, 7-діон ох. є Доюо- 6-(2,6-дифтор-4-(2- м фенілетиніл)феніл|-2,4- 33 й ія го диметил-піразоло!|4,3- 47
Фі я д|Іпіримідин-5, 7-діон ок.
Й ва; 6-І2,в-дифтор-4-(2-
К ! - .
Х фенілетиніл)феніл|-1,4-
За ру (Я во диметил-піразоло!|4,3- 74 85
Ф 4 аІпіримідин-5, 7-діон
Е но й - 6-(2,6-дифтор-4-(2-
СА фенілетиніл)феніл|-4- фі ізопропіл-2-метил- 30 де ко піразоло|4,3-
Фі Фпіримідин-5, 7-діон 9 з 6-(2,6-дифтор-4-(2- в, фенілетиніл)феніл|-4-
М
36 Фі х ізопропіл-1-метил- 155 дк ко піразоло|4,3- фі а|Іпіримідин-5, 7-діон
Е о? ел нфенія енілетиніл)феніл|-1- 37 Фі ко ізопропіл-піридо|2,3- 88 73
Ф й д|Іпіримідин-2,4-діон пе
В 3-(2,6-дифтор-4-(2-
М фенілетиніл)феніл|-1,8- 38 ру ія го диметил-піридоїЇЗ,2- 108 108
С Я а|піримідин-2,4-діон
Е бий М 6-(2,6-дифтор-4-(2- в; фенілетиніл)феніл|-4- 39 фі у метил- 17 107 д-х й П,2,5Ігіадіазолої3,4- фі д|Іпіримідин-5, 7-діон ше и 6-(2,6-дифтор-4-(2- ве, фенілетиніл)феніл|-4- 40 фі ізопропіл- 23 104 р. во П,2,5Ігіадіазоло!|3,4- фі а|піримідин-5, 7-діон окол
ІщЯ 3-(2-хлор-4-(2- ді ія фенілетиніл)фенілі/|-1,5- 294 р (в) диметил-хіназолін-2,4-
С й діон ще ас 3-(2-хлор-6-фтор-4-(2-(3- 42 м піридил)етиніл|феніл|-1- 83 р во ізопропіл-хіназолін-2,4- м ХО діон -
Фк о т 3-(2-хлор-в-фтор-4-(2-(3- піридил)етиніл|феніл|- 43 ру во 1,8-диметил-хіназолін- 14 107 ми 2,А-діон де ок ій о 3-ІЗ-хлор-5-(2- й: фенілетиніл)-2-піридилі- 44 р | ок (в) 1-метил-хіназолін-2,4- 372 180 й діон сі дО Ф ДВ хлор вч
Б енілетиніл)-2-піридилі/-
Ї ж (в) 1-ізопропіл-хіназолін- 137 З2 й 2,А-діон що ес 3-ІЗ-хлор-5-(2- 46 г й фенілетиніл)-2-піридил|- 144 113 ра АННИ 1,8-диметил-хіназолін- щ 2,4-діон аби 2-(З-хлор-5- зи (фенілетиніл)піридин-2- 47 | ри й іл)-5,6-дигідро-1 Н- 187 110
В піроло!/3,2,1-ї)хіназолін- 1,3(2Н)-діон сви" 1-метил-3-(5-(2- си фенілетиніл)-3- 48 | р (трифторметил)-2- 175 95 дщ піридил/діхіназолін-2,4- діон окол
І 3-ІЗ-фтор-5-(2- й: фенілетиніл)-2-піридилі- 49 ру Ї ох о 1,8-диметил-хіназолін- 302 1
Я 2,4-діон
Х сі Ох З-(2-хлор-4-(2-
БО ре фенілетиніл)феніл|)-1-(2- 499 110 фі метоксиетил)хіназолін- о р. ів) 2,4-діон о и 6-(2-хлор-4-(2- ї мово, фенілетиніл)феніл|-4-
БІ ФІ! метил-2-морфоліно- 164 127 7 тіазоло|4,5-4|піримідин-
Фі 5,7-діон
І
(в) М о ув; 6-(2-хлор-4-(2- фенілетиніл)феніл|/|-4- 52 ру і ів) метил-тіазолої|4,5- 200 110 фі й а|піримідин-5, 7-діон о ой 3-(2-хлор-4-(2- 5З М фенілетиніл)феніл|-1- 102 123 фі Ї циклобутил-хіназолін- о д 2,4-діон
ІЙ оо З-(2-хлор-4-(2-
Ці : . в
БА Ф фенілетиніл)феніл) 8 179 97 (в) ізопропіл-1-метил-
С с хіназолін-2,4-діон
Б шо о 1-ізопропіл-3-(5-(2-
Мои фенілетиніл)-2- | т о піридил/діхіназолін-2,4- 1766 123 с діон є о 6-(З-фтор-5-(2- вен фенілетиніл)-2-піридилі- 56 | ДІ 4-ізопропіл-2-метил- 121 120 , аа ? піразоло|4,3- д|Іпіримідин-5, 7-діон що о 6-(2,6-дифтор-4-(2-(3- очи піридил)етиніл|феніл/|-4- 57 ї " ізопропіл-2-метил- 65 134 дп Е піразоло|4,3- іш д|Іпіримідин-5, 7-діон до со о 6-(д-хлор-6-фтор-4-(2-(3- очи піридил)етиніл|феніл/|-4- 58 ї " ізопропіл-2-метил- 37 120 дп Е піразоло|4,3-
М д|Іпіримідин-5, 7-діон - сі о 6-І(З-хлор-5-(2-(3- вчи піридил)етиніл/|-2- 59 | ДІ піридил)|-4-ізопропіл-2- 169 146 , и о метил-піразоло|4,3- і 7 а|піримідин-5, 7-діон д-х со о 6-І(З-хлор-5-(2-
Хо фенілетиніл)-2-піридил|-
Фі " 4-ізопропіл-2-метил- 189 150 , жа ? піразоло|4,3- д|Іпіримідин-5, 7-діон
Ї СІ
Е оси с о що 8-хлор-3-(2,б-дифтор-4- (2-фенілетиніл)феніл|-1- б1 дО во метил-піридоїЇ3,2- 9 129 фі д|Іпіримідин-2,4-діон околі
М
Й ХДд- 5-(2,в-дифтор-4-(2- фенілетиніл)феніл|-2,7- б2 р Фі во диметил-піразоло!3,4- 137 145
Фо й а|піримідин-4,б-діон
Фа
М
І, 5-І2,6-дифтор-4-(2- фенілетиніл)феніл|-1,7- 63 ру ЩІ в? диметил-піразоло!3,4- 26 146
С й а|піримідин-4,6б-діон о о 5-(2,6-дифтор-4-(2-
КД фенілетиніл)феніл|-7- 64 фі ІЙ ізопропіл-2Н- 121 120 де Е піразоло!|З,4- фі д|Іпіримідин-4,6б-діон шк ві чо 3-(2-хлор-4-(2- м фенілетиніл)феніл|-8- 65 ія о метокси-1-метил- 32 Й с до хіназолін-2,4-діон о
Е би 3-(2,б-дифтор-4-(2-
М фенілетиніл)феніл|-1- 75 184
Фі ї (оксетан-З3-іл)хіназолін- с ж Е 2,4-діон пи сі ,в у; 6-(2-хлор-4-(2- м фенілетиніл)феніл|-4- 67 р СА о метил-тіазоло|5,4- 246 188
Фі 7 д|Іпіримідин-5, 7-діон що ож З 3-(2,6-дифтор-4-(2- м 2 фенілетиніл)феніл|-1- 48 225 фі во ізопропіл-птеридин-2,4-
Фі й діон о.
М а; 1-І2,6- -А-(2-
М (2,6-дифтор-4-(2
Ф о Х фенілетиніл)феніл|-3,7- 50 113 о де Е диметил-пурин-2,6-діон р
І (Ф) од
Е ХО 3-(2,6-дифтор-4-(2-
М . . . й й 70 фенілетиніл)фенілі)|-8 з8 152 во метокси-1-метил- дО хіназолін-2,4-діон
Фо сі Оз 3-(2-хлор-6-фтор-4-(2-(3-
М піридил)етиніл|Іфенілі/|-1- 71 ний , 103 й (оксетан-З3-іл)хіназолін- де Е 2,4-діон
М
! -- й Е о т
Е з З-(г-фтор-4-(2-
М фенілетиніл)-6- 72 Фі її (трифторметил)фенілі|- 63 134 ро Е 1-ізопропіл-хіназолін- 7 й
Ф 2,4-діон о.
Е
Я 3-(2,6-дифтор-4-(2-(3- 73 піридил)етиніл|феніл)- 154 197 ко 1,8-диметил-хіназолін- дд й ми 2,4-діон -
Е роту
Е оо Е 8-(2,2-дифторетокси)-3-
М - -4(2- 74 фі 2,б-дифтор-4-(2 122 р ее; фенілетиніл)феніл|-1-
С а метил-хіназолін-2,4-діон
Сполуки формули І! та їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути використані в якості лікарських препаратів, наприклад, у формі фармацевтичних препаратів. Фармацевтичні препарати можуть бути введені перорально, наприклад, у формі таблеток, таблеток з покриттям, драже, твердих і м'яких желатинових капсул, розчинів, емульсій або суспензій.
Проте, введення також може бути здійснено ректально, наприклад, у формі супозиторіїв, або парентерально, наприклад, у формі розчинів для ін'єкцій.
Сполуки формули І та їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути перероблені з фармацевтично інертними, неорганічними або органічними носіями для виробництва фармацевтичних препаратів. Наприклад, для таблеток, таблеток з покриттям, драже і твердих желатинових капсул в якості таких носіїв можуть використовуватися лактоза, кукурудзяний крохмаль або його похідні, тальк, стеаринова кислота або її солі і т.д. Відповідними носіями для м'яких желатинових капсул є, наприклад, рослинні олії, віск, жири, напівтверді і рідкі поліоли і т.д; тим не менш, в залежності від природи активної речовини в разі м'яких желатинових капсул носії, як правило, не потрібні. Відповідними носіями для виготовлення розчинів і сиропів є, наприклад, вода, поліоли, сахароза, інвертний цукор, глюкоза і т.п. Для водних ін'єкційних розчинів водорозчинних солей сполук формули (І) можуть бути використані ад'юванти, такі як спирти, поліоли, гліцерин, рослинні олії і т.п., але, як правило, вони не є необхідними.
Відповідними носіями для супозиторіїв є, наприклад, природні або затверділі масла, воски, жири, напіврідкі або рідкі поліоли і т.п.
Крім того, фармацевтичні препарати можуть містити консерванти, солюбілізатори, стабілізатори, змочуючі агенти, емульгатори, підсолоджувачі, барвники, ароматизатори, солі для зміни осмотичного тиску, буфери, маскуючі агенти або антиоксиданти. Вони також можуть містити й інші терапевтично корисні речовини.
Як згадувалося раніше, лікарські засоби, що містять сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятні солі і терапевтично інертний ексципієнт, також є об'єктом даного винаходу, як і спосіб виробництва таких лікарських засобів, який включає введення одної або більше ніж одної сполуки формули І або її фармацевтично прийнятних солей і, при необхідності, одної або більше ніж одної іншої терапевтично корисної речовини в галенову дозовану форму разом з одним або більше ніж одним терапевтично інертним носієм.
Як вже згадувалося раніше, застосування сполук формули (І) для одержання лікарських засобів, які можуть бути використані в профілактиці та/або лікуванні зазначених вище захворювань, також є об'єктом даного винаходу.
Дозування може варіювати в широких межах і буде, звичайно, пристосоване до індивідуальних вимог в кожному конкретному випадку. Як правило, в разі перорального або парентерального введення ефективна доза становить від 0,01 до 20 мг/кг/день, при цьому кращою для всіх описаних показань є дозування 0,1-10 мг/кг/день. Добова доза для дорослої людини вагою 70 кг, відповідно, знаходиться в інтервалі 0,7-1400 мг на день, переважно від 7 до 700 мг на день.
Одержання фармацевтичних композицій, що містять сполуки даного винаходу:
Таблетки наступного складу виготовляють звичайним способом: мг/таблетка
Активній інгредієнт 100
Порошкоподібна лактоза 95
Білий кукурудзяний крохмаль 35
Полівінілпіролідон 8
Натрію карбоксиметил крохмаль 10
Стеарат магнію 2
Вага таблетки 250
Експериментальний розділ:
Приклад 1
З-(2-дихлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|)-1-метил-хіназолін-2,4-діон с от
М о
С
Етап 1: 2-хлор-4-йод-1-ізоціанато-бензен 2-хплор-4-йоданілін (500 мг, 1,97 ммоль) розчиняли в толуолі (5 мл) і додавали біс (трихлорметил)ікарбонат (234 мг, 0,79 ммоль, 0,4 екв.) при кімнатній температурі. Суміш
Зо струшували протягом 16 годин при 110 "С. Реакційну суміш зневоднювали і осад суспендували в 5 мл гептану. Суспензію фільтрували і фільтрат зневоднювали до сухості. Потрібний 2-хлор-4- йод-1-ізоціанато-бензен (400 мг, 7395 вихід) одержували у вигляді блідо-жовтої твердої речовини і використовували на наступному етапі без додаткової характеризації.
Етап 2: 3-(2-хлор-4-йод-феніл)-1 Н-хіназолін-2,4-діон
Метил-2-амінобензоат (100 мг, 0,66 ммоль) розчиняли в діоксані (1,5 мл) і додавали 2-хлор- 4-йод-1-ізоціанато-бензен (Приклад 1, етап 1) (203 мг, 0, 73 ммоль, 1,1 екв.) і триетиламін (250 мкл, 1,79 ммоль, 2,7 екв.) при кімнатній температурі. Суміш струшували протягом 16 годин при 85"С. Реакційну суміш зневоднювали і осад викристалізовували з гептану і етилацетату, одержуючи потрібний 3-(2-хлор-4-йод-феніл)-1 Н-хіназолін-2,4-діон (155 мг, 59 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини, М5: т/е-399,0/401,0 (МН).
Етап 3: 3-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1 Н-хіназолін-2,4-діон
Біс-(трифенілфосфін)-паладію(ІІ) дихлорид (8 мг, 11,7 мкмоль, 0,03 екв.) розчиняли в 2 мл
ОМЕ. Додавали (155 мг, 389 мкмоль) 3-(2-хлор-4-йод-феніл)-1 Н-хіназолін-2,4-діон (Приклад 1, етап 2) і фенілацетилен (79 мг, 85 мкл, 0,778 ммоль, 2 екв.) при кімнатній температурі.
Додавали триєтиламін (157 мг, 217 мкл, 1,56 ммоль, 4 екв.), трифенілфосфін (6 мг, 23,4 мкмоль, 0,06 екв.) та йодид міді (І) (2 мг, 7,8 мкмоль, 0,02 екв.), і суміш струшували протягом 2 годин при 50 "С. Реакційну суміш охолоджували і екстрагували насиченим розчином Мансоз і два рази етилацетатом. Органічні шари промивали три рази водою, висушували над сульфатом натрію і зневоднювали до сухості. Неочищений продукт очищали шляхом флеш-хроматографії на колонці з силікагелем, елююючи градієнтом етилацетат: гептан від 0:100 до 50:50. Потрібний 3- (д-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1 Н-хіназолін-2,4-діон (135 мг, 93 95 вихід) одержували у вигляді блідо-жовтої твердої речовини, Ме: т/е-373,1/375,1 (МН).
Етап 4: 3-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-метил-хіназолін-2,4-діон (110 мг, 295 мкмоль) 3-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1 Н-хіназолін-2,4-діон (Приклад 1, етап 3) розчиняли в ацетоні (3 мл) і додавали калію карбонат (82 мг, 0,59 ммоль, 2 екв.) і йодметан (251 мг, 111 мкл, 1,77 ммоль, 6 екв.) при кімнатній температурі. Суміш струшували протягом 16 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш зневоднювали до сухості, а неочищений продукт очищали безпосередньо шляхом флеш-хроматографії на колонці з силікагелем, елююючи градієнтом етилацетат: гептан від 0:100 до 50:50. Потрібний 3-(2-хлор-4- (2-фенілетиніл)феніл|-1-метил-хіназолін-2,4-діон (92 мг, 81 95 вихід) одержували у вигляді блідо- жовтої твердої речовини, Ме: т/е-387,1/389,2 (МН).
Приклад 2
З-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1,8-диметил-хіназолін-2,4-діон с оси
М о с
Етап 1: 3-(2-хлор-4-йод-феніл)-8-метил-1 Н-хіназолін-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, М5: т/е-413,0/415,0 (МАН), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 2, з 2-хлор-4- йод-1-ізоціанато-бензену (Приклад 1, етап 1) і метил-2-аміно-3-метилбензоату.
Етап 2: 3-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-8-метил-1 Н-хіназолін-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді світло-коричневої твердої речовини, М5: т/е-387,1/389,1 (М.--НУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 3, з 3-(2-хлор-4-йод-феніл)-8-метил-1Н-хіназолін-2,4-діону (Приклад 2, етап 1) і фенілацетилену.
Зо Етап 3: 3-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1,8-диметил-хіназолін-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді світло-коричневої твердої речовини, М5: т/е-401,1/403,2 (М.--НУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 4, з 3-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-8-метил-1 Н-хіназолін-2,4-діону (Приклад 2, етап 2) і йодметану.
Приклад З 8-хлор-3-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|)-1-метил-хіназолін-2,4-діон
СІ с от
М о
С
Етап 1: в-хлор-3-(2-хлор-4-йод-феніл)-1 Н-хіназолін-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді блідо-жовтої твердої речовини, Ме: т/е-433,0/435,0 (МАННУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 2, з 2- хлор-4-йод-1-ізоціанато-бензену (Приклад 1, етап 1) і метил-2-аміно-3-хлорбензоату.
Етап 2: 8-хлор-3- (2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1 Н-хіназолін-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді блідо-жовтої твердої речовини, Ме: т/е-405,2/ 407,2 (М-НУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 3, з 8- хлор-3-(2-хлор-4-йод-феніл)-1 Н-хіназолін-2,4-діону (Приклад 3, етап 1) і фенілацетилену.
Етап 3: 8-хлор-3-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-метил-хіназолін-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді світло-коричневої твердої речовини, М5: т/е-421,1/423,1 (М.--НУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 4, з 8-хлор-3-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|)|-1 Н-хіназолін-2,4-діону (Приклад 3, етап 2) і йодметану.
Приклад 4 7-хлор-3-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|)-1-метил-хіназолін-2,4-діон сі ой СІ да од о
Етап 1: 2-хлор-4-(2-фенілетиніл)анілін
Названу сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, Ме: т/е-228,1/230 1 (МАННУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 3, з 2- хлор-4 -йоданіліну і фенілацетилену.
Етап 2: 2-хлор-1-ізоціанато-4-(2-фенілетиніл)бензен
Названу сполуку одержували у вигляді темно-коричневої воскоподібної твердої речовини, використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 1, з 2-хлор-4-(2- фенілетиніл)аніліну (Приклад 4, етап 1).
Етап 3: 7-хлор-3- (2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1 Н-хіназолін-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, Ме: пт/е-405,2/407,2 (М-
НУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 2, з 2-хлор- 1-ізоціанато-4-(2-фенілетиніл)бензену (Приклад 4, етап 2) і метил-2-аміно-4-хлорбензоату.
Етап 3: 7-хлор-3-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-метил-хіназолін-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, М: пт/е-421,1/423,1 (МАННУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 4, з 7- хлор-3-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1 Н-хіназолін-2,4-діону (Приклад 4, етап 3) і йодметану.
Приклад 5
З-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1,7-диметил-хіназолін-2,4-діон с о
М
2 й
Етап 1: 3-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-7-метил-1 Н-хіназолін-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/е-387,1/389,2 (МН),
Зо використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 2, з 2-хлор-1- ізоціанато-4-(2-фенілетиніл)бензену (Приклад 4, етап 2) і метил-2-аміно-4-метилбензоату.
Етап 2: 3-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1,7-диметил-хіназолін-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді блідо-жовтої твердої речовини, Ме: пт/е-401,1/403,2 (МАННУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 4, з 3-(2- хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-7-метил-1 Н-хіназолін-2,4-діону (Приклад 5, етап 1) і йодметану.
Приклад 6
З-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1 Н-піридо(2,3-4|піримідин-2,4-діон нН о М им дй од
Названу сполуку одержували у вигляді світло-коричневої твердої речовини, М5: т/е-374,1/376,1 (М.--НУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 2, з 2-хлор-1-ізоціанато-4-(2-фенілетиніл/бензену (Приклад 4, етап 2) і метил-2- амінонікотинатетилу.
Приклад 7
З-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-метил-піридо|2,3-4Я|Іпіримідин-2,4-діон ої М М - о:
Названу сполуку одержували у вигляді блідо-жовтої твердої речовини, М: т/е-388,1/390,1 (МАННУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 4, з 3-(2- хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1 Н-піридо(|2,3-4|піримідин-2,4-діону (Приклад б) і йодметану.
Приклад 8
З-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-8-етил-1-метил-хіназолін-2,4-діон х сі 5 да о с
Етап 1: 3 (2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл) -8-етил-1 Н-хіназолін-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді коричневої твердої речовини, Ме: т/е-401,2/403,3 (МАННУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 2, з 2- хлор-1-ізоціанато-4-(2-фенілетиніл)бензену (Приклад 4, етап 2) і метил-2-аміно-3-етилбензоату.
Етап 2: 3-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-8-етил-1-метил-хіназолін-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді світло-коричневої твердої речовини, М5: т/е-415,1/417,2 (М.--НУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 4, з 3-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-в8-етил-1 Н-хіназолін-2,4-діону (Приклад 8, етап 1) і йодметану.
Приклад 9
З-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-метил-піридоЇ3,2-4|Іпіримідин-2,4-діон
ОХ М сі о
М о: и й СА
Етап 1: 3-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1 Н-піридо|З3,2-4|піримідин-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді світло-коричневої твердої речовини, Ме: т/е-374,3/376,3 (М--НУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 2, з 2-хлор-1-ізоціанато-4-(2-фенілетиніл)бензену (Приклад 4, етап 2) і етил 3-
Зо амінопіколінату.
Етап 2: 3-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-метил-піридоїЇЗ3,2-4|піримідин-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді блідо-жовтої твердої речовини, Ме: т/е-388,2/390,3 (МАННУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 4, з 3-(2- хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1 Н-піридоЇЗ3,2-4|Іпіримідин-2,4-діону (Приклад 9, етап 1) і йодметану.
Приклад 10
З-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-метил-піридо|4,3-4Я|Іпіримідин-2,4-діон ох. сі о; р
ФІ с
Етап 1: З (2-хлор-4-йод-феніл)-1Н-піридо |4,3-4| піримідин-2,4-діон 2-хлор-4-йоданілін (200 мг, 0,79 ммоль) розчиняли в толуолі (2,0 мл) і додавали метил-4- амінонікотинат (120 мг, 0,79 ммоль, 1,0 екв.) і СОЇ (154 мг, 0,95 ммоль, 1,2 екв.) при кімнатній температурі. Суміш струшували протягом 16 годин при 110 "С. Реакційну суміш завантажували безпосередньо на колонку з силікагелем. Неочищений продукт очищали шляхом флеш- хроматографії, елююючи градієнтом етилацетат: гептан від 0:100 до 100:0. Потрібний 3-(2-хлор- 4-йод-феніл)-1Н-піридої|4,3-4|піримідин-2,4-діон (110 мг, 35 95 вихід) одержували у вигляді білої твердої речовини, М5: т/е-400,0/402,0 (МН).
Етап 2: 3-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1 Н-піридо|4,3-4|Іпіримідин-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, М: пт/е-374,1/376,1 (МАННУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 3, з 3- (2-хлор-4-йод-феніл)-1Н-піридо|4,3-4|піримідин-2,4-діону (Приклад 10, етап 1) і фенілацетилену.
Етап з: 3-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-метил-піридо|4,3-4|піримідин-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді блідо-жовтої твердої речовини, М: п/е-388,1/390,2 (МАННУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 4, з 3-(2- хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1 Н-піридоЇ4,3-4|піримідин-2,4-діону (Приклад 10, етап 2) і йодметану.
Приклад 11 1-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-3, 7-диметил-пурин-2,6-діон
Ох М
М М
(в) с
Етап 1: етил 5-(2-хлор-4-йод-феніл)карбамоїламіно|-З-метил-імідазол-4-карбоксилат
Названу сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: п/е-449,1/451,1 (М-НУ),, використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 10, етап 1, з 2-хлор-4- йоданіліну і етил 4-аміно-1-метил-1Н-імідазол-5-карбоксилату.
Етап 2: 1-(2-хлор-4-йод-феніл)-7-метил-ЗН-пурин-2,6-діон
Етил-5-(2-хлор-4-йод-феніл)укарбамоїламіно|-3-метил-імідазол-4-карбоксилат (Приклад 11, етап 1) (330 мг, 0,74 ммоль) розчиняли в ТНЕ (5,0 мл) і додавали КОЇїВи (124 мг, 1,1 ммоль, 1,5 екв.) при кімнатній температурі Суміш струшували протягом 16 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш екстрагували насиченим розчином МанНсСОз і два рази етилацетатом. Органічні шари промивали насиченим розчином Масі, висушували над сульфатом натрію і зневоднювали до сухості. Потрібний 1-(2-хлор-4-йод-феніл)-7-метил-ЗН- пурин-2,6-діон (220 мг, 74 95 вихід) одержували у вигляді блідо-жовтої твердої речовини, М5: т/е-403,0/405,0 (МАН).
Етап 3: 1-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-7-метил-ЗН-пурин-2,6-діон
Названу сполуку одержували у вигляді блідо-жовтої твердої речовини, Ме: т/е-377,1/379,0 (МАННУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 3, з 1-(2- хлор-4-йод-феніл)-7-метил-ЗН-пурин-2,6-діону (Приклад 11, етап 2) і фенілацетилену.
Етап 4: 1-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-3,7-диметил-пурин-2,6-діон
Названу сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, Ме: пт/е-391,1/393,1 (МАННУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 4, з 1-(2 хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-7-метил-ЗН-пурин-2,6-діону (Приклад 11, етап 3) і йодметану.
Приклад 12 2-(2-хлор-4-(фенілетиніл)феніл)-5,6-дигідро-1 Н-піроло|3,2,1-ї|)хіназолін-1,9(2Н)-діон
М ар
М
ФІ с
Названу сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, М5: т/е-399,1/401,0 (МАН), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 2, з 2-хлор-1- ізоціанато-4-(2-фенілетиніл)бензену (Приклад 4, етап 2) і метил-індолін-7-карбоксилату.
Приклад 13
З-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-ізопропіл-хіназолін-2,4-діон
М а
М
ФІ
С
Названу сполуку одержати у вигляді жовтого масла, Ме: те-415,2/417,1 (Ману), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 4, з 3-(2-хлор-4 - (2-фенілетиніл)феніл|)|-1 Н-хіназолін-2,4-діону (Приклад 1, етап 3) і 2-йодпропану.
Приклад 14 3- (2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-етил-хіназолін-2,4-діон
М а
М
ФІ с
Названу сполуку одержати у вигляді жовтого масла, Ме: пт/е-401,2/403,3 (МН), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 4, з 3-(2-хлор-4- (2-фенілетиніл)феніл|)|-1 Н-хіназолін-2,4-діону (Приклад 1, етап 3) і йодетану.
Приклад 15
З-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-метил-птеридин-2,4-діон ої М.М сі ві З
М
ФІ дх
Етап 1: 3-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1 Н-птеридин-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді блідо-жовтої твердої речовини, Ме: т/е-375,2/377,2 (М-НУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 10, етап 1, з 2- хлор-4-(2-фенілетиніл)аніліну (Приклад 4, етап 1) і метил-3-амінопіразин-2-карбоксилату.
Етап 2: 3-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-метил-птеридин-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді блідо-жовтої твердої речовини, МО: пт/е-389,1/391,1 (МАННУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 4, з 3-(2- хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1 Н-птеридин-2,4-діону (Приклад 15, етап 1) і йодметану.
Приклад 16
З-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1 Н-піримідо|4,5-4|піримідин-2,4-діон нН о М М с КА -
ФІ: д-х
Названу сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, М: т/е-375,2/377,1 (М-
НУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 10, етап 1, з 2-хлор- 4-(2-фенілетиніл)аніліну (Приклад 4, етап 1) і метил-4-амінопіримідин-5-карбоксилату.
Приклад 17
З-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-метил-піримідо|4,5-4|піримідин-2,4-діон о Ж М с Кл -
ФІ:
Ф й
Названу сполуку одержували у вигляді блідо-жовтої твердої речовини, МО: т/е-389,2/391,1 (МАННУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 4, з 3-(2- хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1 Н-піримідо|4,5-4|піримідин-2,4-діону (Приклад 16) і йодметану.
Приклад 18
З-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-6-фтор-1-метил-хіназолін-2,4-діон с! о
М
Е
1
Етап 1: 3-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-6-фтор-1 Н-хіназолін-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді світло-коричневої твердої речовини, М5: т/е-391,1/393,1 (М--НУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 2, з 2-хлор-1-ізоціанато-4-(2-фенілетиніл)бензену (Приклад 4, етап 2) і метил-2-аміно-5- фторбензоату.
Етап 2: 3-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-6-фтор-1-метил-хіназолін-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді блідо-жовтої твердої речовини, М: т/е-405,1/407,1 (МАННУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 4, з 3-(2- хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-б-фтор-1Н-хіназолін-2,4-діону (Приклад 18, етап 1) і йодметану.
Приклад 19
З-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-7,8-дифтор-1-метил-хіназолін-2,4-діон ре с ох Е
М о
С
Етап 1: 3-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл/|-7,8-дифтор-1 Н-хіназолін-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, М: т/е-407,2/409,2 (М-
НУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 10, етап 1, з 2-хлор-
Зо 4-(2-фенілетиніл)аніліну (Приклад 4, етап 1) і метил-2-аміно-3,4-дифторбензоату.
Етап 2: 3-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-7,8-дифтор-1-метил-хіназолін-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді блідо-жовтої твердої речовини, Ме: т/е-423,2/425,2 (МАННУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 4, з 3-(2- хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-7,8-дифтор-1 Н-хіназолін-2,4-діону (Приклад 19, етап 1) і йодметану.
Приклад 20
З-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1,7-диметил-тієної|3,2-4|піримідин-2,4-діон
Ох М 5 1
Етап 1: 3-(2-хлор-4-фенілетиніл-феніл)-7-метил-1 Н-тієноЇ3,2-4|піримідин-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді світло-коричневої твердої речовини, М5: т/е-391,1/393,1 (М--НУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 10, етап 1, з 2-хлор-4-(2-фенілетиніл)аніліну (Приклад 4, етап 1) і метил-3-аміно-4-метилтіофен- 2-карбоксилату.
Етап 2: 3-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1,7-диметил-тієноїЇ3,2-4|піримідин-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді твердої речовини білого кольору з жовтуватим відтінком, МО: т/е-407,2/409,1 (Ма-НУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 4, з 3-(2-хлор-4-фенілетиніл-феніл)-7-метил-1 Н-тієно|3,2-4|піримідин- 2,А-діону (Приклад 20, етап 1) і йодметану.
Приклад 21
З-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-ізопропіл-птеридин-2,4-діон
ОМ им
С ві З
М о да й (-
Етап 1: 3-(2-хлор-4-йод-феніл)-1 Н-птеридин-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, М5: т/е-401,1/403,1 (М-
НУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 10, етап 1, з 2-хлор- 4 -йоданіліну і метил-3-амінопіразин-2-карбоксилату.
Етап 2: З (2-хлор-4-йод-феніл)-1-ізопропіл-птеридин-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді блідо-жовтої твердої речовини, МО: т/е-443,2/445,1 (МАННУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 4, з 3- (2-хлор-4-йод-феніл)-1Н-птеридин-2,4-діону (Приклад 21, етап 1) і 2-йодпропану.
Етап з: 3-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-ізопропіл-птеридин-2,4-діон
Зо Названу сполуку одержували у вигляді фіолетового твердої речовини, Ме: т/е-:417,3/419,3 (МАННУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 3, з 3-(2- хлор-4-йод-феніл)-1-ізопропіл-птеридин-2,4-діону (Приклад 21, етап 2) і фенілацетилену.
Приклад 22
З-(2-хлор-4-(2-(З-піридил)етиніл|феніл|-1-ізопропіл-птеридин-2,4-діон ох М.М с ві З
М
(в) в х тях 4
Названу сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, М5: т/е-418,3/420,3 (М.іНУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 3, з 3- (2-хлор-4- йод-феніл)-1-ізопропіл-птеридин-2,4-діону (Приклад 21, етап 2) і З-етинілпіридину.
Приклад 23 3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|)-1-метил-хіназолін-2,4-діон
Е о ва ва: с
Етап 1: 3-(2,6-дифтор-4-йод-феніл)-1 Н-хіназолін-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді твердої речовини білого кольору з жовтуватим відтінком, М: т/е-401,0 (М.--НУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 10, етап 1, з 2,6-дифтор-4-йоданіліну і метил-2-амінобензоату.
Етап 2: 3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1 Н-хіназолін-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді світло-коричневої твердої речовини, Ме: т/е-375,1 (МАННУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 3, з 3- (2,6-дифтор-4-йод-феніл)-1 Н-хіназолін-2,4-діону (Приклад 23, етап 1) і фенілацетилену.
Етап з: 3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-метил-хіназолін-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді світло-коричневої твердої речовини, Ме: пт/е-389,2 (МАННУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 4, з 3- (2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1 Н-хіназолін-2,4-діону (Приклад 23, етап 2) і йодметану.
Приклад 24 3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1,8-диметил-хіназолін-2,4-діон
Е о их ва: с
Етап 1: 3-(2,6-дифтор-4-йод-фініл)-8-метил-1 Н-хіназолін-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді твердої речовини білого кольору з жовтуватим відтінком, М: т/е-415,1 (М.-НУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 10, етап 1, з 2,6-дифтор-4-йоданіліну і метил-2-аміно-3-метилбензоату.
Етап 2: 3-(2,6-дифтор-4-фенілетиніл-феніл)-8-метил-1 Н-хіназолін-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді світло-коричневої твердої речовини, Ме: пт/е-389,2 (МАННУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 3, з 3- (2,6-дифтор-4-фенілетиніл-феніл)-8-метил-1 Н-хіназолін-2,4-діону (Приклад 24, етап 1) і
Зо фенілацетилену.
Етап з: 3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1,8-диметил-хіназолін-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, М: т/е-403,1 (МАН), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 4, з 3-(2,6- дифтор-4-фенілетиніл-феніл)-8-метил-1 Н-хіназолін-2,4-діону (Приклад 24, етап 2) і йодметану.
Приклад 25 3-(2,6-дифтор-4-фенілетиніл-феніл)-1-метил-1 Н-піридо|2,3-4|піримідин-2,4-діон о М М - ва: дих
Етап 1: 2,6-дифтор-4-фенілетиніл-феніламін
Названу сполуку одержували у вигляді світло-коричневої твердої речовини, Ме: т/е-230,1 (МАННУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 3, з 2,6- дифтор-4-йоданіліну і фенілацетилену.
Етап 2: 3-(2,6-дифтор-4-фенілетиніл-феніл)-1 Н-піридо|2,3-4|піримідин-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді твердої речовини білого кольору з жовтуватим відтінком, М: т/е-376,2 (М'НУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 10, етап 1, з 2,6-дифтор-4-фенілетиніл-феніламіну і метил-2-амінонікотинату.
Етап з: 3-(2,6-дифтор-4-фенілетиніл-феніл)-1-метил-1 Н-піридо|2,3-4|піримідин-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді твердої речовини білого кольору з жовтуватим відтінком, М: т/е-390,1 (М'4НУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 4, з 3-(2,6-дифтор-4-фенілетиніл-феніл)-1 Н-піридо|2,3-4|піримідин-2,4-діону (Приклад 25, етап 2) і йодметану.
Приклад 26 3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1,7-диметил-хіназолін-2,4-діон
Е ові
М ї с
Етап 1: 3-(2,6-дифтор-4-фенілетиніл-феніл)-7-метил-1 Н-хіназолін-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді твердої речовини білого кольору з жовтуватим відтінком, М: т/е-389,1 (М'4НУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 10, етап 1, з 2,6-дифтор-4-фенілетиніл-феніламіну (Приклад 25, етап 1) і метил-2- аміно-4-метилбензоату.
Етап 2: 3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1, 7-диметил-хіназолін-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді твердої речовини білого кольору з жовтуватим відтінком, Ме: т/е-403,2 (М--НУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 4, з 3-(2,6-дифтор-4-фенілетиніл-феніл)-7-метил-1 Н-хіназолін-2,4-діону (Приклад 26, етап 1) і йодметану.
Приклад 27 3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1,7-диметил-тієно|3,2-4|піримідин-2,4-діон
Ох М
З й ст
Етап 1: 3-(2,6-дифтор-4-фенілетиніл-феніл)-7-метил-1 Н-тієно|З,2-4|піримідин-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді твердої речовини білого кольору з жовтуватим відтінком, М: т/е-395,0 (М'4НУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 10, етап 1, з 2,6-дифтор-4-фенілетиніл-феніламіну (Приклад 25, етап 1) і метил-3- аміно-4-метилтіофен-2-карбоксилату.
Етап 2: 3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1, 7-диметил-тієно|3,2-4|піримідин-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді твердої речовини білого кольору з жовтуватим відтінком, М: т/е-409,2 (М'4НУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 4, з 3-(2,6-дифтор-4-фенілетиніл-феніл)-7-метил-1 Н-тієно|3,2-4|піримідин-2,4- діону (Приклад 27, етап 1) і йодметану.
Приклад 28 3-(2,6-дифтор-4-(2-(З-піридил)етиніл|феніл|-1,7-диметил-тієноїЇ3,2-4|піримідин-2,4-діон що
Е в, (в) с Й
М
-дй
Етап 1: 2,6-дифтор-4-піридин-3-ілетиніл-феніламін
Названу сполуку одержували у вигляді світло-коричневої твердої речовини, Ме: т/е-:231,1 (МАННУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 3, з 2,6- 5 дифтор-4-йоданіліну і З-етинілпіридину.
Етап 2: 3-(2,6-дифтор-4-піридин-3-ілетиніл-феніл)-7-метил-1 Н-тієно|3,2-4|піримідин-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді твердої речовини білого кольору з жовтуватим відтінком, М: т/е-396,2 (М'4НУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 10, етап 1, з 2,6-дифтор-4-піридин-3З-ілетиніл-феніламіну (Приклад 28, етап 1) і метил-
З-аміно-4-метилтіофен-2-карбоксилату.
Етап з: 3-(2,6-дифтор-4-(2-(З-піридил)етиніл|феніл|-1,7-диметил-тієно|Ї3,24|піримідин-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді твердої речовини білого кольору з жовтуватим відтінком, М: т/е-410,2 (М.-НУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 4, з 3-(2,6-дифтор-4-піридин-З-ілетиніл-феніл)-7-метил-1 Н-тієної|3,2- а|піримідин-2,4-діону (Приклад 28, етап 2) і йодметану.
Приклад 29 2-(2,6-дифтор-4-(фенілетиніл)феніл)-5,6-дигідро-1 Н-піроло!|3,2,1-іхіназолін-1,3(2Н)-діон а
М
Фа: хо Й
Названу сполуку одержували у вигляді твердої речовини білого кольору з жовтуватим відтінком, М: т/е-401,2 (М.-НУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 10, етап 1, з 2,6-дифтор-4-фенілетиніл-феніламіну (Приклад 25, етап 1) і метил- індолін-7-карбоксилату.
Приклад 30 2-(2,6-дифтор-4-(піридин-3-ілетиніл)феніл)-5,6-дигідро-1 Н-піролої3З,2,1-1і|)хіназолін-1, З(2Н)- діон
СО
М
(в) 7 Й
М уд
Названу сполуку одержували у вигляді твердої речовини білого кольору з жовтуватим відтінком, М: т/е-402,2 (М'НУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 10, етап 1, з 2,6-дифтор-4-піридин-3З-ілетиніл-феніламіну (Приклад 28, етап 1) і метил-
Зо індолін-7-карбоксилату.
Приклад 31 6-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-4Н-тіазоло|4,5-4|піримідин-5, 7-діон
Зо ос иК
М
Е х в,
Фо: с Й
Названу сполуку одержували у вигляді твердої речовини білого кольору з жовтуватим відтінком, М: т/е-380,1 (М'4НУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 10, етап 1, з 2,6-дифтор-4-фенілетиніл-феніламіну (Приклад 25, етап 1) і метил-4- амінотіазол-5-карбоксилату.
Приклад 32 6-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-4-метил-тіазоло|4,5-4|піримідин-5, 7-діон (в) М М
Е
І, 5
ФО: с
Названу сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, МУ: пт/е-396,2 (Ману), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 4, з 6-(2,6- дифтор-4-(2 фенілетиніл)-феніл|-4Н-тіазоло|4,5-4|піримідин-5,7-діону (Приклад 31) і йодметану.
Приклад 33 6-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл)-2,4-диметил-піразолої|4,3-4|піримідин-5, 7-діон
Ох М
ОТ
М БА
Фа
Ф Й
Етап 1: Метил-4-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)фенілІікарбамоїламіно|-1-метил-піразол-3- карбоксилат 2,6-дифтор-4-фенілетиніл-феніламін (Приклад 25, етап 1) (200 мг, 0,87 ммоль) розчиняли в толуолі (6,0 мл) і додавали біс(трихлорметил)карбонат (104 мг, 0,35 ммоль, 0,4 екв.) при кімнатній температурі. Суміш струшували протягом 1 години при 110 "С. Суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали ЕЇїзМ (440 мг, 0,61 мл, 4,36 ммоль, 5 екв.) і метил-4-аміно-1- метил-1Н-піразол-3-карбоксилат (135 мг, 0, 87 ммоль, 1,0 екв.) при кімнатній температурі. Суміш струшували протягом 16 годин при 110 "С. Реакційну суміш завантажували безпосередньо на колонку з силікагелем. Неочищений продукт очищали шляхом флеш-хроматографії, елююючи градієнтом етилацетат: гептан від 5:95 до 100:0. Потрібний метил-4-(2,б-дифтор-4-(2- фенілетиніл)/феніл|карбамоїламіно|-1-метил-піразол-З-карбоксилат (223 мг, 6595 вихід) одержували у вигляді блідо-жовтої твердої речовини, Ме: т/е-409,4 (М.-НУ).
Етап 2: 6-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-2-метил-4Н-піразолої|4,3-4|піримідин-5, 7-діон
Названу сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, М: т/е-377,3 (М-НУ, використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 11, етап 2, з метил-4-
Зо (2,б-дифтор-4-(2-фенілетиніл)фенілІікарбамоїламіно|-1-метил-піразол-3-карбоксилату (Приклад 33, етап 1).
Етап з: 6-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-2,4-диметил-піразолої|4,3-4|піримідин-5, 7-діон
Названу сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, Ме: т/е-393,2 (Ману), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 4, з 6-(2,6- дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-2-метил-4Н-піразоло|4,3-4|піримідин-5,/-діону (Приклад 33, етап 2) і йодметану.
Приклад 34 6-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл)|-1,4-диметил-піразолої|4,3-4|піримідин-5, 7-діон ох.
Ї ма,
М Ка
ФО; (в) с
Етап 1: 6-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-метил-4Н-піразолої|4,3-4|піримідин-5, 7-діон
Названу сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/е-379,2 (М.Н), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 33, етап 1 і етап 2, починаючи з 2,6-дифтор-4-фенілетиніл-феніламіну (Приклад 25, етап 1) і метил-4-аміно-1- метил-1Н-піразол-5-карбоксилату.
Етап 2: 6-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1,4-диметил-піразолої|4,3-4|піримідин-5, 7-діон
Названу сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, М: т/е-393,3 (МАН), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 4, з 6-(2,6- дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-метил-4Н-піразоло|4,3-4|піримідин-5,7-діону (Приклад 34, етап 1) і йодметану.
Приклад 35 6-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл)|-4-ізопропіл-2-метил-піразоло|4,3-4|піримідин-5, 7-діон олф ще» ша
М хі
Фа
ХО Й
Названу сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, М: пт/е-421,3 (МаеНУ),, використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 4, з 6-(2,6- дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-2-метил-4Н-піразоло|4,3-4|піримідин-5,/-діону (Приклад 33, етап 2) і 2-йподпропану.
Приклад 36 6-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл)|-4-ізопропіл-1-метил-піразоло|4,3-4|піримідин-5, 7-діон (в) М
Й Ви | Зк
М КИ ваш; 6) хх і
Названу сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, М5: пт/е-421,3 (Ману), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 4, з 6-(2,6- дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-метил-4Н-піразоло|4,3-4|піримідин-5,7-діону (Приклад 34, етап 1) і 2-йодпропану.
Приклад 37 3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-ізопропіл-піридо|2,3-4|піримідин-2,4-діон ої Ж М
Е ХА
-д
Фа: хо Й
Названу сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, М: пт/е-418,3 (Ману), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 4, з 3-(2,6- дифтор-4-фенілетиніл-феніл)-1 Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-2,4-діону (Приклад 25, етап 2) і 2- йодпропану.
Приклад 38 3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл)|-1,8-диметил-піридоїЇЗ,2-4|піримідин-2,4-діон
Ох М
Се
Е ве
М
Фа:
С
Етап 1: 3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-8-метил-1 Н-піридоїЗ,2-4|піримідин-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, М5: пт/е-388,3 (Ману), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї яка описана в прикладі 10, етап 1, з 2,6- дифтор-4-фенілетиніл-феніламіну (Приклад 25, етап 1) і З-аміно-4-метилпіколінової кислоти.
Етап 2: 3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1,8-диметил-піридоїЇ3,2-4|піримідин-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді блідо-жовтої твердої речовини, М: т/е-404,2 (МАННУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 4, з 3- (2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-8-метил-1 Н-піридоЇЗ3,2-4|піримідин-2,4-діону (Приклад 38, етап 1) і йодметану.
Приклад 39 6-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл)|-4-метил-І|1,2,5)гіадіазолої|3,4-4|піримідин-5, 7-діон (в) М М
БОрте 8 ва (в) с
Етап 1: 6-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-4Н-|/1,2,5|гіадіазоло|3,4-4|піримідин-5, 7-діон
Названу сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, Ме: т/е-381,2 (Ману), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї яка описана в прикладі 10, етап 1, з 2,6- дифтор-4-фенілетиніл-феніламіну (Приклад 25, етап 1) ї 4-аміно-1,2,5-тіадіазол-3-карбонової кислоти.
Етап 2: 6-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-4-метил-|1,2,5|гіадіазоло|3,4-4|піримідин-5, 7- діон
Названу сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, М: т/е-397,2 (М.Н), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї яка описана в прикладі 1, етап 4, з 6-(2,6- дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-4-Н-П1,2,5|гіадіазоло|3,4-4|піримідин-5,7-діону (Приклад 39,
Зо етап 1) і йодметану.
Приклад 40 6-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл)|-4-ізопропіл-І(1,2,5|гіадіазолої|3,4-4|піримідин-5, 7-діон (в) М М оре 8 г (в) 7 і
Названу сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, М5: т/е-425,2 (МЕН), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 4, з 6-(2,6- дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-4-Н-П1,2,5|гіадіазоло|3,4-4|піримідин-5,7-діону (Приклад 39, етап 1) і 2-йодпропану.
Приклад 41
З-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1,5-диметил-хіназолін-2,4-діон
М а
М
Ф
С
Етап 1: 3-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-5-метил-1 Н-хіназолін-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, Ме: пт/е-387,1/389,2 (МАННУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 10, етап 1, з 2- хлор-4-(2-фенілетиніл)аніліну (Приклад 4, етап 1) і метил-2-аміно-6-метилбензоату.
Етап 2: 3-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1,5-диметил-хіназолін-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді блідо-жовтої твердої речовини, Ме: т/е-401,2/403,2 (МАННУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 4, з 3-(2- хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-5-метил-1 Н-хіназолін-2,4-діону (Приклад 41, етап 1) і йодметану.
Приклад 42
З-(2-хлор-6-фтор-4-(2-(З-піридил)етиніл|феніл|-1-ізопропіл-хіназолін-2,4-діон
М щи
М в 9 2 іме» -д
Етап 1: 2-хлор-6-фтор-4-(2-(З-піридил)етинілі|анілін
Названу сполуку одержували у вигляді оранжевого твердого речовини, М5: т/е-247,1/249,1 (МАННУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 3, з 2,6- дифтор-4-йоданіліну і З-етинілпіридину.
Етап 2: Метил-2-(ізопропіламіно)бензоат
Метил-2-амінобензоат (2 г, 13,2 ммоль) розчиняли в дихлорметані (6,0 мл) і трифтороцтовій кислоті (2,0 мл, 26,5 ммоль, 2,0 екв.), додавали ацетон (2,91 мл, 39,7 ммоль, З екв.) і тетраметиламонію триацетоксиборогідрид (5,22 г, 19,8 ммоль, 1,5 екв.) при кімнатній температурі. Суміш струшували протягом 16 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш екстрагували насиченим розчином МанНсоз і двічі дихлорметаном. Органічні шари об'єднували і зневоднювали до сухості. Неочищений продукт очищали шляхом флеш-хроматографії на колонці з силікагелем, елююючи градієнтом етилацетат: гептан від 0:100 до 20:80. Потрібний метил-2-(зопропіламіно)бензоат (2,43 г, 90 95 вихід) одержували у вигляді безбарвного масла,
М: т/е-194,2 (М.Н).
Етап з: 3-(2-хлор-6-фтор-4-(2-(З-піридил)етиніл|феніл|-1-ізопропіл-хіназолін-2,4-діон
Зо Названу сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, МУ: пт/е-434,3 (Ману), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 10, етап 1, з 2-хлор-6- фтор-4-(2-(З-піридил)етиніл|аніліну (Приклад 42, етап 1) і метил-2-(ізопропіламіно)бензоату (Приклад 42, етап 2).
Приклад 43
З-(2-хлор-б6-фтор-4-(2-(З-піридил)етиніл|феніл|-1,8-диметил-хіназолін-2,4-діон
М яр
М ще; дк
М уд
Етап 1: 3-(2-хлор-6-фтор-4-(2-(З-піридил)етиніл|феніл|-8-метил-1 Н-хіназолін-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, М5: т/е-406,2/408,2 (Ма-НУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 10, етап 1, з 2-хлор-6- фтор-4-(2-(З-піридил)етиніліаніліну (Приклад 42, етап 1) і метил-2-аміно-3-метилбензоату.
Етап 2: 3-(2-хлор-6-фтор-4-(2-(З-піридил)етиніл|феніл|-1,8-диметил-хіназолін-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді блідо-жовтої твердої речовини, М: п/е-420,2/422,2 (МАННУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 4, з 3-(2- хлор-6-фтор-4-(2-(З-піридил)етиніл|феніл|-8-метил-1 Н-хіназолін-2,4-діону (Приклад 43, етап 1) і йодметану.
Приклад 44 3-ІЗ-хлор-5-(2-фенілетиніл)-2-піридил)|-1-метил-хіназолін-2,4-діон сі но й зи
М ІФ) шдх
Етап 1: З-хлор-5- (2-фенілетиніл)піридин-2-амін
Названу сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, Ме: т/е-229,1/231,1 (МАННУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 3, з 5- бром-3З-хлорпіридин-2-аміну і фенілацетилену.
Етап 2: 3-І(З-хлор-5-(2-фенілетиніл)-2-піридил|-1 Н-хіназолін-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/е-374,2/376,2 (Ману), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 10, етап 1, з З-хлор-5- (2-фенілетиніл)піридин-2-аміну (Приклад 44, етап 1) і метил-2-амінобензоату.
Етап 3: 3-(З-хлор-5-(2-фенілетиніл)-2-піридил|-1-метил-хіназолін-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді блідо-жовтої твердої речовини, Ме: т/е-388,2/390,3 (МАННУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 4, з 3-|3- хлор-5-(2-фенілетиніл)-2-піридил|-1 Н-хіназолін-2,4-діону (Приклад 44, етап 1) і йодметану.
Приклад 45 3-ІЗ-хлор-5-(2-фенілетиніл)-2-піридил/|-1-ізопропіл-хіназолін-2,4-діон
М а зи -М ІФ) дх
Названу сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, М5: т/е-416,3/418,3 (МАН), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 10, етап 1, з З-хлор-5- (2-фенілетиніл)піридин-2-аміну (Приклад 44, етап 1) їі 2-(ізопропіламіно)бензоату (Приклад 42,
Зо етап 2).
Приклад 46 3-ІЗ-хлор-5-(2-фенілетиніл)-2-піридил|-1,8-диметил-хіназолін-2,4-діон с ой зи
М ІФ) дк
Етап 1: 3-(З-хлор-5-(2-фенілетиніл)-2-піридил|-8-метил-1 Н-хіназолін-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді блідо-жовтої твердої речовини, М: пт/е-388,3/390,3 (МАННУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 10, етап 1, з 3- хлор-5-(2-фенілетиніл)піридин-2-аміну (Приклад 44, етап 1) і метил-2-аміно-3-метилбензоату.
Етап 3: 3-(З-хлор-5-(2-фенілетиніл)-2-піридил|-1,8-диметил-хіназолін-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді блідо-жовтої твердої речовини, М: п/е-402,2/404 2 (МАННУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 4, з 3-|3- хлор-5-(2-фенілетиніл)-2-піридил|-8-метил-1 Н-хіназолін-2,4-діону (Приклад 46, етап 1) і йодметану.
Приклад 47 2-(З-хлор-5-(фенілетиніл)піридин-2-іл)-5,6-дигідро-1Н-піролої3,2,1-і))Їхіназолін-1,3(2Н)-діон я зи
М ІФ) дк
Названу сполуку одержували у вигляді блідо-жовтої твердої речовини, Ме: пт/е-400,1/402,2 (МАННУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 10, етап 1, з 3- хлор-5-(2-фенілетиніл)піридин-2-аміну (Приклад 44, етап 1) і метил-індолін-7-карбоксилату.
Приклад 48 1-метил-3-(5-(2-фенілетиніл)-3-«трифторметил)-2-піридил/ухіназолін-2,4-діон сви хи
М ІФ) шдх
Етап 1: 3 (5-бром-3-(трифторметил)-2-піридилі|-1 Н-хіназолін-2 4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, МУ: пт/е-386,1/388,1 (М-НУ),, використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 10, етап 1, з 5-бром-3- (трифторметил)піридин-2-аміну і метил-2-амінобензоату.
Етап 2: 3-(5-(2-Фенілетиніл)-3-«трифторметил)-2-піридил|-1 Н-хіназолін-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді блідо-жовтої твердої речовини, М: пт/е-408,2 (МАННУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 3, з 3-
І5-бром-3-(трифторметил)-2-піридилі|-1 Н-хіназолін-2,4-діону (Приклад 48, етап 1) і фенілацетилену.
Етап 2: 1-метил-3-(5-(2-фенілетиніл)-3-(трифторметил)-2-піридил)іхіназолін-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, М: т/е-422,3 (М.Н), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 4, з 3-(5-(2- фенілетиніл)-3-(трифторметил)-2-піридил|-1Н-хіназолін-2,4-діону (Приклад 48, етап 2) і йодметану.
Приклад 49
Зо 3-ІЗ-фтор-5-(2-фенілетиніл)-2-піридил|-1,8-диметил-хіназолін-2,4-діон с фа
М ІФ) шдх
Етап 1: З-фтор-5-(2-фенілетиніл)піридин-2-амін
Названу сполуку одержували у вигляді коричневої твердої речовини, Ме: т/е:х213,2 (Ману), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 3, з 5-бром-3- фторпіридин-2-аміну і фенілацетилену.
Етап 2: 3-І(З-фтор-5-(2-фенілетиніл)-2-піридил|-8-метил-1 Н-хіназолін-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді блідо-жовтої твердої речовини, М: т/е-372,2 (МАННУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 10, етап 1, з 3- фтор-5-(2-фенілетиніл)піридин-2-аміну (Приклад 49, етап 1) і метил-2-аміно-3-метилбензоату.
Етап 3: 3-І(З-фтор-5-(2-фенілетиніл)-2-піридил|-1,8-диметил-хіназолін-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді безбарвного масла, Ме: т/е-386,2 (МЕН), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 4, з 3-ІЗ-фтор-5- (2-фенілетиніл)-2-піридил|-8-метил-1 Н-хіназолін-2,4-діону (Приклад 49, етап 1) і йодметану.
Приклад 50
З-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-(2-метоксіетил)хіназолін-2,4-діон
Х сі ой ва ор: шо
Е в
Названу сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, Ме: пт/е-431,2/433,1 (МАННУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 4, з 3- (г-хлор-4-(2-фенілетинілуфеніл|-1 Н-хіназолін-2,4-діону (Приклад 1, етап 3) і 1-бром-2- метоксіетану.
Приклад 51 6-(д-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-4-метил-2-морфоліно-тіазолої|4,5-4|піримідин-5, 7-діон
ІФ) М М сі в У
М 5 ХМ / ї й
Етап 1: Метил-4-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|карбамоїламіно|-2-морфоліно-тіазол-5- карбоксилат
Названу сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, Ме: т/е-497,3/499,3 (М-
НУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 10, етап 1, з 2-хлор- 4-(2-фенілетиніл)аніліну (Приклад 4, етап 1) і метил-4-аміно-2-морфолінотіазол-5-карбоксилату.
Етап 2: 6-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-2-морфоліно-4Н-тіазоло|4,5-4|піримідин-5, 7-діон
Названу сполуку одержували у вигляді блідо-жовтої твердої речовини, Ме: т/е-463,3/465,3 (МаНУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 11, етап 2, з метил-4-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)фенілІікарбамоїламіно|-2-морфоліно-тіазол-5-карбоксилату (Приклад 51, етап 1).
Етап 3: 6-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-4-метил-2-морфоліно-тіазоло|4,5-4|піримідин-5, 7- діон
Зо Названу сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/е-479,2/481,2 (Ману), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 4, з 6-(2-хлор-4- (2-фенілетиніл)феніл|-2-морфоліно-4Н-тіазолої|4,5-4|піримідин-5, 7-діону (Приклад 51, етап 2) і йодметану.
Приклад 52 6-(2-хлор-4-фенілетиніл-феніл)-4-метил-4Н-тіазоло|4,5-4|піримідин-5, 7-діон ох.
М
СІ в;
З
(6)
Ф й
Етап 1: 6-(2-хлор-4-фенілетиніл-феніл)-4Н-тіазоло|4,5-4|піримідин-5, 7-діон
Названу сполуку одержували у вигляді блідо-жовтої твердої речовини, Ме: т/е-378,2/380,2 (МАННУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 10, етап 1, з 2- хлор-4-(фенілетиніл)-аніліну (Приклад 4, етап 1) і метил-4-амінотіазол-5-карбоксилату.
Етап 2: 6-(2-хлор-4-фенілетиніл-феніл)-4-метил-4Н-тіазоло|4,5-4|піримідин-5, 7-діон
Названу сполуку одержували у вигляді твердої речовини білого кольору з жовтуватим відтінком, М: т/е-394,1/396,1 (МАННУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 4, з 6-(2-хлор-4-фенілетиніл-феніл)-4Н-тіазоло|4,5-4|піримідин-5,7- діону (Приклад 52, етап 1) і йодметану.
Приклад 53
З3-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-циклобутил-хіназолін-2,4-діон а
М
ФІ
Ф й
Названу сполуку одержати у вигляді білої піни, МО: т/е-427,2/429,2 (М.-НУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї яка описана в прикладі 10, етап 1, з 2-хлор-4 (2- фенілетиніл)аніліну (Приклад 4, етап 1) і метил-2-(циклобутиламіно)бензоату.
Приклад 54
З-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-8-ізопропіл-1-метил-хіназолін-2,4-діон ох ар
М
ФД с
Етап 1: 3-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-8-ізопропіл-1 Н-хіназолін-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, М: пт/е-415,2/417 1 (МАННУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 10, етап 1, з 2- хлор-4-(2-фенілетиніл)аніліну (Приклад 4, етап 1) і метил-2-аміно-3-ізопропілбензоату.
Етап 2: 3-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-8-ізопропіл-1-метил-хіназолін-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді блідо-жовтої твердої речовини, МУ: п/е-429,2/431,2 (МАННУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 4, з 3-(2- хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-8-ізопропіл-1 Н-хіназолін-2,4-діону (Приклад 54, етап 1) і йодметану.
Приклад 55
Зо 1-ізопропіл-3-(5-(2-фенілетиніл)-2-піридил)іхіназолін-2,4-діон п
А 5 7
Етап 1: З (5-бром-2-піридил)-1-ізопропіл-хінолін-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, МО: т/е-360,1/362,1 (МААНУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї яка описана в прикладі 10, етап 1, з 5- бромпіридин-2-аміну і метил-2-(ізопропіламіно)бензоату (Приклад 42, етап 2).
Етап 2: 1-ізопропіл-3-(5-(2-фенілетиніл)-2-піридил/ухіназолін-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, М5: пт/е-382,3 (Ману), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 3, з 3-(5-бром-2- піридил)-1-ізопропіл-хіназолін-2,4-діону (Приклад 55, етап 1) і фенілацетилену.
Приклад 56 6-ІЗ-фтор-5-(2-фенілетиніл)-2-піридил|-4-ізопропіл-2-метил-піразолої|4,3-4|піримідин-5, 7-діон п ох М и вч жили
М (в) с
Етап 1: Метил-4-(ізопропіламіно)-1-метил-піразол-3З-карбоксилат
Названу сполуку одержували у вигляді блідо-блакитного масла, М5: т/е-198,2 (Ману), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 42, етап 2, з метил-4- аміно-1-метил-1 Н-піразол-3-карбоксилату.
Етап 2: 6-ІЗ-фтор-5-(2-фенілетиніл)-2-піридил|-4-ізопропіл-2-метил-піразоло|4,3-4|піримідин- 5,7-діон
Названу сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, М: т/е-404,3 (МАН), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 10, етап 1, з З-фтор-5- (2-фенілетиніл)піридин-2-аміну (Приклад 49, етап 1) і метил-4-(ізопропіламіно)-1-метил-піразол-
З-карбоксилату (Приклад 56, етап 1).
Приклад 57 6-(2,6-дифтор-4-(2-(З-піридил)етиніл|феніл|-4-ізопропіл-2-метил-піразолої|4,3-4|піримідин-5, 7- діон ре в ОМ ля дк Е о с
М" --
Етап 1: 2,6-дифтор-4-(2-(З-піридил)етиніліанілін
Названу сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, М5: пт/е-:231,2 (Ману), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 3, з 2,6-дифтор-
Зо 4-йоданіліну і З-етинілпіридину.
Етап 2: 6-(2,6-дифтор-4-(2-(З-піридил)етиніл|феніл|-4-ізопропіл-2-метил-піразоло!|4,3- д|Іпіримідин-5, 7-діон
Названу сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, М: т/е-422,3 (М.Н), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї яка описана в прикладі 10, етап 1, з 2,6- дифтор-4-(2-(З-піридил)етиніл|аніліну (Приклад 57, етап 1) і метил-4-(зопропіламіно)-1-метил- піразол-З-карбоксилату (Приклад 56, етап 1).
Приклад 58 6-(д-хлор-6-фтор-4-(2-(З-піридил)етиніл|феніл|-4-ізопропіл-2-метил-піразоло|4,3-4|піримідин- 5,7-діон
Ох М о
М вч во шо
М" -
Названу сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, М5: т/е-438,3/440,3 (МАН), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 10, етап 1, з 2-хлор-6- фтор-4-(2-(З-піридил)етиніл|аніліну (Приклад 42, етап 1) і 4-(ізопропіламіно)-1-метил-піразол-3- карбоксилату (Приклад 56, етап 1).
Приклад 59 6-І(З-хлор-5-(2-(З-піридил)етиніл|-2-піридил|-4-ізопропіл-2-метил-піразолої|4,3-4|піримідин-5,7- діон
Ох М ар жи и
М (в) с
М" -
Етап 1: 6-(5-бром-3-хлор-2-піридил)-4-ізопропіл-2-метил-піразолої|4,3-4|піримідин-5, 7-діон
Названу сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, М5: т/е-398,1/400,1 (МАН), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 10, етап 1, з 5-бром-3- хлорпіридин-2-аміну і 4-(ізопропіламіно)-1-метил-піразол-3-карбоксилату (Приклад 56, етап 1).
Етап 2: 6-ІЗ-хлор-5-(2-(З-піридил)етиніл|-2-піридил)-4-ізопропіл-2-метил-піразолої|4,3- д|Іпіримідин-5, 7-діон
Названу сполуку одержували у вигляді світло-коричневої твердої речовини, М5: т/е-421,2/423,2 (М--НУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 3, з 6-(5-бром-3-хлор-2-піридил)-4-ізопропіл-2-метил-піразоло|4,3-4|піримідин-5,7-діону (Приклад 59, етап 1) і З-етинілпіридину.
Приклад 60 6-(З-хлор-5-(2-фенілетиніл)-2-піридил)|-4-ізопропіл-2-метил-піразоло|4,3-4|піримідин-5, 7-діон
Ох М с ори М
М (в) сс
Названу сполуку одержували у вигляді світло-коричневої твердої речовини, М5: т/е-420,3/422,3 (М--НУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 3, з 6-(5-бром-3-хлор-2-піридил)-4-ізопропіл-2-метил-піразоло|4,3-4|піримідин-5,7-діону (Приклад 59, етап 1) і фенілацетилену.
Приклад 61 8-хлор-3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-метил-піридоїЇ3,2-4|піримідин-2,4-діон
СІ
Ох М
Е оо
М
7
Зо Етап 1: 8-хлор-3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1 Н-піридоїЇЗ,2-4|піримідин-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, М5: т/е-410,3/412,3 (МАН), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї яка описана в прикладі 10, етап 1, з 2,6- дифтор-4-фенілетиніл-феніламіну (Приклад 25, етап 1) і З-аміно-4-хлорпіколінової кислоти.
Етап 2: 8-хлор-3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-метил-піридої|З3,2-4|піримідин-2,4- діон
Названу сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, М5: т/е-424,2/426,2 (МНУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 4, з 8-хлор-3- (2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1 Н-піридої|3,2-4|піримідин-2,4-діону (Приклад 61, етап 1) і йодметану.
Приклад 62 5-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл)-2,7-диметил-піразоло!|3,4-4|піримідин-4,6-діон
Ох М
СОЮ»
М що да й од
Етап 1: Метил-3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)фенілІікарбамоїламіно|-1-метил-піразол-4- карбоксилат
Названу сполуку одержували у вигляді блідо-жовтої твердої речовини, Ме: пт/е-411,3 (М-
НУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 10, етап 1, з 2,6- дифтор-4 -фенілетиніл-феніламіну (Приклад 25, етап 1) і метил-3-аміно-1-метил-1 Н-піразол-4- карбоксилату.
Етап 2: 5-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-2-метил-7Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-4,6б-діон
Названу сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, М5: т/е-379,3 (Ману), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 11, етап 2, з метил-3- (2,б-дифтор-4-(2-фенілетиніл)фенілІікарбамоїламіно|-1-метил-піразол-4-карбоксилату (Приклад 62, етап 1).
Етап з: 5-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-2, 7-диметил-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-4,6б-діон
Названу сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, М: т/е-393,2 (МАН), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 4, з 5-(2,6- дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-2-метил-7Н-піразолої|3,4-4|піримідин-4,6-діону (Приклад (62, етап 2) і йодметану.
Приклад 63
Зо 5-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл)|-1,7-диметил-піразоло!|3,4-4|піримідин-4,6-діон ог.
М в,
М Й ва й
Етап 1: Метил-5-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)фенілІкарбамоїламіно|-1-метил-піразол-4- карбоксилат
Названу сполуку одержували у вигляді блідо-жовтої твердої речовини, М: пт/е-411,3 (М-
НУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 10, етап 1, з 2,6- дифтор-4-фенілетиніл-феніламіну (Приклад 25, етап 1) ії метил-5-аміно-1-метил-1 Н-піразол-4- карбоксилату.
Етап 2: 5-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-метил-7Н-піразолої|3,4-4|піримідин-4,6б-діон
Названу сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, М: т/е-379,3 (МАН), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 11, етап 2, з метил-5- (2,б-дифтор-4-(2-фенілетиніл)фенілІікарбамоїламіно|-1-метил-піразол-4-карбоксилату (Приклад 63, етап 1).
Етап з: 5-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1,7-диметил-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-4,6б-діон
Названу сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, М: т/е-393,2 (М.Н), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 4, з 5-(2,6-
дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-метил-7Н-піразолої|3,4-4|піримідин-4,6-діону (Приклад 63, етап 2) і йодметану.
Приклад 64 5-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл/)|-7-ізопропіл-2Н-піразолої|3,4-4|піримідин-4,6б-діон ої Ам
Й КД»
М шо ва с
Етап 1: Метил-3-(ізопропіламіно)-1 Н-піразол-4-карбоксилат
Названу сполуку одержували у вигляді блідо-блакитного масла, М5: т/е-184,2 (Ману), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 42, етап 2, з метил-3- аміно-1Н- піразол-4-карбоксилату.
Етап 2: 5-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-7-ізопропіл-2Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-4,6- діон
Названу сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, М: т/е-407,5 (МАН), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї яка описана в прикладі 10, етап 1, з 2,6- дифтор-4-фенілетиніл-феніламіну (Приклад 25, етап 1) і метил-3-(ізопропіламіно)-1 Н-піразол-4- карбоксилату (Приклад 64, етап 1).
Приклад 65
З-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-8-метокси-1-метил-хіназолін-2,4-діон (97 а
М
С дО
Етап 1: 3-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-8-метокси-1 Н-хіназолін-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, Ме: пт/е-403,2/405,1 (МАННУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 10, етап 1, з 2- хлор-4-(2-фенілетиніл)аніліну (Приклад 4, етап 1) і метил-2-аміно-3-метоксибензоату.
Етап 2: 3-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-8-метокси-1-метил-хіназолін-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді блідо-жовтої твердої речовини, М5: т/е-417,2/419,1 (МАННУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 4, з 3-(2- хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-8-метокси-1 Н-хіназолін-2,4-діону (Приклад 65, етап 1) і йодметану.
Приклад 66 3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-(оксетан-3-іл)хіназолін-2,4-діон 6) що
М ва: дО
Зо Етап 1: Метил-2-(оксетан-3-іламіно)бензоат
Названу сполуку одержували у вигляді безбарвного масла, Ме: т/е-208,2 (МН), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 42, етап 2, з метил-2- амінобензоату і оксетан-3-ону.
Етап 2: 3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-(оксетан-3-іл)хіназолін-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, МО: пт/е-431,3 (МАН), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї яка описана в прикладі 10, етап 1, з 2,6- дифтор-4-фенілетиніл-феніламіну (Приклад 25, етап 1) і метил-2-(оксетан-3-іламіно)бензоату (Приклад 65, етап 1).
Приклад 67 6-(д-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-4-метил-тіазоло|5,4-4|піримідин-5,7-діон сі Ух М 2
С
Названу сполуку одержували у вигляді блідо-жовтої твердої речовини, М: т/е-394,1/396,1 (МАННУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 10, етап 1, з 2- хлор-4-(2-фенілетиніл)аніліну (Приклад 4, етап 1) і етил-5-(метиламіно)тіазол-4-карбоксилату.
Приклад 68 3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-ізопропіл-птеридин-2,4-діон п є ло
М -
М ди й од
Етап 1: 3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1 Н-птеридин-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, М: т/е-377,1 (МАН), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї яка описана в прикладі 10, етап 1, з 2,6- дифтор-4-фенілетиніл-феніламіну (Приклад 25, етап 1) і метил-3-амінопіразин-2-карбоксилату.
Етап 2: 3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-ізопропіл-птеридин-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, М: т/е-419,3 (М.Н), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 4, з 3-(2,6- дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1 Н-птеридин-2,4-діону (Приклад 68, етап 1) і 2-йодпропану.
Приклад 69 1-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-3,7-диметил-пурин-2,6-діон ос
Е м;
М М дих б ?И
Етап 1: Етил 5-(2,6-дифтор-4-йод-феніл)карбамоїламіно|-З-метил-імідазол-4-карбоксилат
Названу сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, М: пт/е-425,3 (М-НУ),, використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї яка описана в прикладі 10, етап 1, з 2,6- дифтор-4-фенілетиніл-феніламіну (Приклад 25, етап 1) і етил-4-аміно-1-метил-1Н-імідазол-5- карбоксилату.
Етап 2: 1 (2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-7-метил-ЗН-пурин-2,6-діон
Названу сполуку одержували у вигляді блідо-жовтої твердої речовини, М: т/е-379,2 (МаАНУ), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 11, етап 2, з етил-5-(2,6-дифтор-4-йод-феніл)карбамоїламіно|-3-метил-імідазол-4-карбоксилату (Приклад 69, етап 1) і за допомогою натрію гідриду замість КОЇВИи.
Етап 3: 1-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-3, 7-диметил-пурин-2,6-діон
Названу сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, М5: т/е-393,2 (Ману), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 4, з 1-(2,6- дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-7-метил-ЗН-пурин-2,6-діону (Приклад 69, етап 2) і йодметану.
Приклад 70 3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-8-метокси-1-метил-хіназолін-2,4-діон шк ва (в) ст
Етап 1: 3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-8-метокси-1 Н-хіназолін-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, МУ: т/е-403,2 (М-Н), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї яка описана в прикладі 10, етап 1, з 2,6- дифтор-4-фенілетиніл-феніламіну (Приклад 25, етап 1) і метил-2-аміно-3-метоксібензоату.
Етап 2: 3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-8-метокси-1-метил-хіназолін-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, М: т/е-419,2 (М.Н), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 4, з 3-(2,6- дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-8-метокси-1 Н-хіназолін-2,4-діону (Приклад 70, етап 1) і йодметану.
Приклад 71
З-(2-хлор-б6-фтор-4-(2-(З-піридил)етиніл|феніл|-1-(оксетан-3-іл)хіназолін-2,4-діон в) ар
М
(о) 4 й
М" дй
Названу сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, М5: т/е-448,2/450,2 (МН), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 10, етап 1, з 2-хлор-6- фтор-4-(2-(З-піридил)етиніл|аніліну (Приклад 42, етап 1) і метил-2-(оксетан-3-іламіно) бензоату (Приклад 65, етап 1).
Приклад 72
З-(2-фтор-4-(2-фенілетиніл)-6-"трифторметил)феніл|-1-ізопропіл-хіназолін-2,4-діон що о ве
Ж
Фа (в) 4 й
Етап 1: 3-І(4-бром-2-фтор-6-(трифторметил)феніл|-1-ізопропіл-хіназолін-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді безбарвного масла, М: пт/е-445,2/447,2 (МН), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 10, етап 1, з 4-бром-2- фтор-6-«(трифторметил)аніліну і метил-2-(ізопропіламіно)бензоату (Приклад 42, етап 2).
Етап 2: 3-(2-фтор-4-(2-фенілетиніл)-6-"'трифторметил)феніл|)-1-ізопропіл-хіназолін-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді безбарвного масла, Ме: т/е-468,3 (МАН), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 3, з 3-(4-бром-2- фтор-6-«(трифторметил)феніл|-1-ізопропіл-хіназолін-2,4-діону (Приклад 72, етап 1) і фенілацетилену.
Приклад 73 3-(2,6-дифтор-4-(2-(З-піридил)етиніл|феніл|-1,8-диметил-хіназолін-2,4-діон о.
ОК
М
(в) - й
Ме -
Названу сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, М: т/е-404,2 (М.Н), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї яка описана в прикладі 10, етап 1, з 2,6- дифтор-4-піридин -З-ілетиніл-феніламіну (Приклад 28, етап 1) і метил-З-метил-2-(метиламіно) бензоату.
Приклад 74 8-(2,2-дифторетокси)-3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-метил-хіназолін-2,4-діон
Е о.
БО ва (в) ст
Етап 1: 8-(2,2-дифторетокси)-3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1 Н-хіназолін-2,4-діон
Названу сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, Ме: т/е-455,1 (Ману), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї яка описана в прикладі 10, етап 1, з 2,6- дифтор-4-фенілетиніл-феніламіну (Приклад 25, етап 1) і метил-2-аміно-3-(2,2-дифторетокси) бензоату.
Етап 2: 8-(2,2-дифторетокси)-3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-метил-хіназолін-2,4- діон
Названу сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, М: т/е-469,2 (М.Н), використовуючи хімічну реакцію, подібну до тієї, яка описана в прикладі 1, етап 4, з 8-(2,2- дифторетокси)-3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1 Н-хіназолін-2,4-діону (Приклад 74, етап 1) ї йодметану.

Claims (15)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули І що и, КОХ у! й в ки ця рі К зе й суки й вч -ї Не шо дк її де У позначає М або С-Е"; а позначає 5- або б--ленне ароматичне або гетероароматичне кільце, що містить 0, 1, 2 або З гетероатоми, вибране з групи, що складається з фенілу, піридинілу з різними положеннями Зо атома М, імідазолілу, піразинілу, піримідинілу, тіофенілу, тіазолілу, піразолілу або тіадіазолілу, яке, можливо, заміщене 1, 2 або З замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, нижчого алкілу, нижчого алкокси, нижчого алкокси, заміщеного галогеном, або МАВ"; В і в незалежно один від одного позначають водень або нижчий алкіл або можуть утворювати разом з атомом М, до якого вони приєднані, 5- або б--ленну насичену гетероциклічну групу, яка може містити додатковий кисень, МН або М-нижчу алкільну групу; В' позначає водень, галоген або нижчий алкіл, заміщений галогеном; В' позначає водень, галоген або нижчий алкіл, заміщений галогеном;
В2 позначає водень, нижчий алкіл, нижчий алкоксіалкіл, циклоалкіл або гетероциклоалкіл; або Ве разом з найближчим атомом вуглецю в групі С може утворювати групу рей ож М ра щу шо Жди при цьому А позначає -СНе-, -СНаСН»г або -С(СНз)»-, ВАЗ позначає феніл або піридиніл, де атом М в піридинілгрупі може знаходитись в різних позиціях; або її фармацевтично прийнятна сіль або кислотно-адитивна сіль, рацемічна суміш або відповідний енантіомер та/або оптичний ізомер, та/або стереоізомер.
2. Сполука формули А за п. 1 З МНН 7 ЕТ тд є 00 МА де а позначає 5- або б--ленне ароматичне або гетероароматичне кільце, що містить 0, 1, 2 або З гетероатоми, вибране з групи, що складається з фенілу, піридинілу з різними положеннями атома М, імідазолілу, піразинілу, піримідинілу, тіофенілу, тіазолілу, піразолілу або тіадіазолілу, яке, можливо, заміщено 1, 2 або З замісниками, вибраними з групи, що включає галоген, нижчий алкіл, нижчий алкокси, нижчий алкокси, заміщений галогеном або МАЕ;; КЕ і В' незалежно один від одного позначають водень або нижчий алкіл або можуть утворювати разом з атомом М, до якого вони приєднані, 5- або б-членну насичену гетероциклічну групу, яка може містити додатковий кисень, МН або М-нижчу алкільну групу; В' позначає водень, галоген або нижчий алкіл, заміщений галогеном; В' позначає водень, галоген або нижчий алкіл, заміщений галогеном; В2 позначає водень, нижчий алкіл, нижчий алкоксіалкіл, циклоалкіл або гетероциклоалкіл; або В: разом з найближчим атомом вуглецю в групі Сх може утворювати групу и при цьому А позначає -СНе-, -СНаСН»г або -С(СНз)»-, або її фармацевтично прийнятна сіль або кислотно-адитивна сіль, рацемічна суміш або їх відповідний енантіомер та/або оптичний ізомер, та/або стереоізомер.
3. Сполука формули ІА за п. 2, вибрана з групи: З-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-метилхіназолін-2,4-діон, З-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1,8-диметилхіназолін-2,4-діон, 8-хлор-3-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-метилхіназолін-2,4-діон, 7-хлор-3-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-метилхіназолін-2,4-діон, З-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1,7-диметилхіназолін-2,4-діон, З-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1Н-піридо(2,3-4|піримідин-2,4-діон, З-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-метилпіридої|2,3-4|піримідин-2,4-діон, З-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-8-етил-1-метилхіназолін-2,4-діон, З-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-метилпіридоїЇЗ,2-4д|піримідин-2,4-діон, З-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-метилпіридоїЇ4,3-4|піримідин-2,4-діон, 1-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-3,7-диметилпурин-2,6-діон, 2-(2-хлор-4-(фенілетиніл)феніл)-5,6-дигідро-1Н-піроло!|3,2,1-і|)хіназолін-1,3(2Н)-діон, З-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-ізопропілхіназолін-2,4-діон, З-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-етилхіназолін-2,4-діон,
З-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-метилптеридин-2,4-діон, З-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1Н-піримідо|4,5-4|Іпіримідин-2,4-діон, З-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|)|-1-метилпіримідо|4,5-4|піримідин-2,4-діон, З-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-6-фтор-1-метилхіназолін-2,4-діон, З-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-7,8-дифтор-1-метилхіназолін-2,4-діон, З-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1,7-диметилтієної3,2-а|піримідин-2,4-діон, З-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-ізопропілптеридин-2,4-діон, 3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|)-1-метилхіназолін-2,4-діон, 3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1,8-диметилухіназолін-2,4-діон, 3-(2,6-дифтор-4-фенілетинілфеніл)-1-метил-1Н-піридо(2,3-4|піримідин-2,4-діон, 3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1,7-диметилхіназолін-2,4-діон, 3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1,7-диметилтієної|3,2-4|піримідин-2,4-діон, 2-(2,6-дифтор-4-(фенілетиніл)феніл)-5,6-дигідро-1 Н-піролої|3,2,1-і|)хіназолін-1,3(2Н)-діон, 6-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-4Н-тіазоло|4,5-4|піримідин-5, 7-діон, 6-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-4-метилтіазоло|4,5-4|піримідин-5, 7-діон, 6-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-2,4-диметилпіразоло|4,3-4|піримідин-5, 7-діон, 6-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1,4-диметилпіразоло|4,3-4|піримідин-5, 7-діон, 6-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл)|-4-ізопропіл-2-метилпіразоло!|4,3-4|піримідин-5, 7-діон, 6-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл)|-4-ізопропіл-1 -метилпіразолої|4,3-4|піримідин-5, 7-діон, 3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-ізопропілпіридо|2,3-д|піримідин-2,4-діон, 3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл)|-1,8-диметилпіридоїЇЗ,2-4|піримідин-2,4-діон, 6-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-4-метил-(1,2,5Ігіадіазолої|3,4-4|піримідин-5, 7-діон, 6-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|)|-4-ізопропіл-(1,2,5|гіадіазолої|3,4-4|піримідин-5, 7-діон, З-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1,5-диметилхіназолін-2,4-діон, З-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-(2-метоксіетил)хіназолін-2,4-діон, 6-(д-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-4-метил-2-морфолінотіазоло|4,5-4|піримідин-5, 7-діон, 6-(2-хлор-4-фенілетинілфеніл)-4-метил-4Н-тіазоло|4,5-4|піримідин-5, 7-діон, З3-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-циклобутилхіназолін-2,4-діон, З-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-8-ізопропіл-1-метилхіназолін-2,4-діон, Зо 8-хлор-3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-метилпіридоїЇ3,2-4|піримідин-2,4-діон, 5-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-2,7-диметилпіразоло!|З3,4-4|піримідин-4,6б-діон, 5-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1,7-диметилпіразоло!|З3,4-4|піримідин-4,6б-діон, 5-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|)|-7-ізопропіл-2Н-піразолої|3,4-4|піримідин-4,6б-діон, З-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-8-метокси-1-метилухіназолін-2,4-діон, 3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-(оксетан-3-іл)хіназолін-2,4-діон, 6-(д-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-4-метилтіазолої|5,4-4|піримідин-5, 7-діон, 3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-ізопропілптеридин-2,4-діон, 1-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-3,7-диметилпурин-2,6-діон, 3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-8-метокси-1-метилхіназолін-2 4-діон, 3-(2-фтор-4-(2-фенілетиніл)-6-(трифторметил)феніл|-1-ізопропілхіназолін-2,4-діон або 8-(2,2-дифторетокси)-3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-метилхіназолін-2,4-діон.
4. Сполука формули ІВ за п. 1 од ння во ж ї я . 1 ци ккд ЕВ. ее ей ще Ах | ІВ де а позначає 5- або б--ленне ароматичне або гетероароматичне кільце, що містить 0, 1, 2 або З гетероатоми, вибране з групи, що складається з фенілу, піридинілу з різними положеннями атома М, імідазолілу, піразинілу, піримідинілу, тіофенілу, тіазолілу, піразолілу або тіадіазолілу, яке, можливо, заміщене 1, 2 або З замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, нижчого алкілу, нижчого алкокси, нижчого алкокси, заміщеного галогеном або МАВ, А їі в незалежно один від одного позначають водень або нижчий алкіл або можуть утворювати разом з атомом М, до якого вони приєднані, 5- або б--ленну насичену гетероциклічну групу, яка може містити додатковий кисень, МН або М-нижчу алкільну групу; В' позначає водень, галоген або нижчий алкіл, заміщений галогеном; В? позначає водень, нижчий алкіл, нижчий алкоксіалкіл, циклоалкіл або гетероциклоалкіл; або В? разом з найближчим атомом вуглецю в групі Сх може утворювати групу ж при цьому А позначає -СНе-, -СНаСН»г або -С(СНз)»-, або її фармацевтично прийнятна сіль або кислотно-адитивна сіль, рацемічна суміш або їх відповідний енантіомер та/або оптичний ізомер, та/або стереоізомер.
5. Сполука формули ІВ за п. 4, вибрана з групи: 3-ІЗ-хлор-5-(2-фенілетиніл)-2-піридил)|-1-метилхіназолін-2,4-діон, 3-ІЗ-хлор-5-(2-фенілетиніл)-2-піридил/|-1-ізопропілхіназолін-2,4-діон, 3-ІЗ-хлор-5-(2-фенілетиніл)-2-піридил|-1,8-диметилухіназолін-2,4-діон, 2-(З-хлор-5-(фенілетиніл)піридин-2-іл)-5,6-дигідро-1Н-піролої3,2,1-і|хіназолін-1,3(2Н)-діон, 1-метил-3-(5-(2-фенілетиніл)-3-«-«трифторметил)-2-піридиліхіназолін-2,4-діон, 3-ІЗ-фтор-5-(2-фенілетиніл)-2-піридил|-1,8-диметилухіназолін-2,4-діон, 1-ізопропіл-3-(5-(2-фенілетиніл)-2-піридил/іхіназолін-2,4-діон, 6-ІЗ-фтор-5-(2-фенілетиніл)-2-піридил)|-4-ізопропіл-2-метилпіразоло|4,3-4Я|піримідин-5, 7-діон або 6-(З-хлор-5-(2-фенілетиніл)-2-піридил)|-4-ізопропіл-2-метилпіразолої|4,3-4|піримідин-5, 7-діон.
6. Сполука формули ІС за п. 1 в є Я в Е і З ВИ од й де че і М щі. у ай , І с де а позначає 5- або б--ленне ароматичне або гетероароматичне кільце, що містить 0, 1, 2 або З гетероатоми, вибране з групи, що складається з фенілу, піридинілу з різними положеннями атома М, імідазолілу, піразинілу, піримідинілу, тіофенілу, тіазолілу, піразолілу або тіадіазолілу, яке, можливо, заміщено 1, 2 або З замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, нижчого алкілу, нижчого алкокси, нижчого алкокси, заміщеного галогеном або МАВ"; А їв незалежно один від одного позначають водень або нижчий алкіл або можуть утворювати разом Зо з атомом М, до якого вони приєднані, 5- або б--ленну насичену гетероциклічну групу, яка може містити додатковий кисень, МН або М-нижчу алкільну групу; В' позначає водень, галоген або нижчий алкіл, заміщений галогеном; В' позначає водень, галоген або нижчий алкіл, заміщений галогеном; В? позначає водень, нижчий алкіл, нижчий алкоксіалкіл, циклоалкіл або гетероциклоалкіл; або В? разом з найближчим атомом вуглецю в групі Сх може утворювати групу зо ух ї й при цьому А позначає -СНе-, -СНаСН»г або -С(СНз)»-, або її фармацевтичні прийнятна сіль або кислотно-адитивна сіль, рацемічна суміш або їх відповідний енантіомер та/або оптичний ізомер, та/або стереоізомер.
7. Сполука формули 1сС за п. 6, вибрана з групи: З-(2-хлор-4-(2-(З-піридил)етиніл|феніл|-1-ізопропілптеридин-2,4-діон, 3-(2,6-дифтор-4-(2-(З-піридил)етиніл|феніл|-1,7-диметил-тієноїЇ3,2-4|піримідин-2,4-діон,
2-(2,6-дифтор-4-(піридин-3-ілетиніл)феніл)-5,6-дигідро-1Н-піроло!|3,2,1-і|)хіназолін-1,3(2Н)-діон, З-(2-хлор-6-фтор-4-(2-(З-піридил)етиніл|феніл|-1-ізопропілхіназолін-2,4-діон, З-(2-хлор-6б-фтор-4-(2-(З-піридил)етиніл|феніл|-1,8-диметилхіназолін-2,4-діон, 6-(2,6-дифтор-4-(2-(З-піридил)етиніл|феніл|-4-ізопропіл-2-метилпіразолої|4,3-4|піримідин-5, 7- діон, 6-(д-хлор-6-фтор-4-(2-(З-піридил)етиніл|феніл|-4-ізопропіл-2-метилпіразоло|4,3-4|піримідин-5, 7- діон, З3-(2-хлор-6-фтор-4-(2-(З-піридил)етиніл|феніл|-1-(оксетан-З-іл)хіназолін-2,4-діон або 3-(2,6-дифтор-4-(2-(З-піридил)етиніл|феніл|-1,8-диметилхіназолін-2,4-діон.
8. Сполука формули ІО за п. 1 щі г Зо шо Ще ше М о ве б їн Шо , ІО де а позначає 5- або б--ленне ароматичне або гетероароматичне кільце, що містить 0, 1, 2 або З гетероатоми, вибране з групи, що складається з фенілу, піридинілу з різними положеннями атома М, імідазолілу, піразинілу, піримідинілу, тіофенілу, тіазолілу, піразолілу або тіадіазолілу, яке, можливо, заміщено 1, 2 або З замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, нижчого алкілу, нижчого алкокси, нижчого алкокси, заміщеного галогеном або МАВ"; А їв незалежно один від одного позначають водень або нижчий алкіл або можуть утворювати разом з атомом М, до якого вони приєднані, 5- або б--ленну насичену гетероциклічну групу, яка може містити додатковий кисень, МН або М-нижчу алкільну групу; В' позначає водень, галоген або нижчий алкіл, заміщений галогеном; В2 позначає водень, нижчий алкіл, нижчий алкоксіалкіл, циклоалкіл або гетероциклоалкіл; або В? разом з найближчим атомом вуглецю в групі Сх може утворювати групу й М р У у Й ше при цьому А позначає -СНе-, -СНаСН»г або -С(СНз)»-, або її фармацевтично прийнятна сіль або кислотно-адитивна сіль, рацемічна суміш або їх відповідний енантіомер та/або оптичний ізомер, та/або стереоізомер.
9. Сполука формули ІО за п. 8, де сполука являє собою 6-І(З-хлор-5-(2-(З-піридил)етиніл|-2-піридил|-4-ізопропіл-2-метилпіразолої|4,3-4|піримідин-5, 7- Зо діон.
10. Спосіб одержання сполуки формули І, за будь-яким з пп. 1-9, за яким здійснюють: взаємодію сполуки формули З в у і ве в Зоре - Б КО З із сполукою формули 8 ся з утворенням сполуки формули І ж Ж, дк ри От о й 151 дес ще" М ка и си вні 0 ї де замісники описані вище, або, при необхідності, перетворюють одержані сполуки в фармацевтично прийнятні кислотно- адитивні солі.
11. Сполука формули | за будь-яким з пп. 1-9 для застосування як терапевтично активної речовини.
12. Сполука формули | за будь-яким з пп. 1-9 для застосування при лікуванні хвороби Паркінсона, тривожності, блювання, обсесивно-компульсивного розладу, аутизму, для нейропротекції, при лікуванні раку, депресії і цукрового діабету типу 2.
13. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули | за будь-яким з пп. 1-9 і фармацевтично прийнятні екципієнти.
14. Застосування сполуки формули І за будь-яким з пп. 1-9 для виготовлення лікарського засобу для лікування хвороби Паркінсона, тривожності, блювання, обсесивно-компульсивного розладу, аутизму, для нейропротекції, для лікування раку, депресії і цукрового діабету типу 2.
15. Спосіб лікування хвороби Паркінсона, тривожності, блювання, обсесивно-компульсивного розладу, аутизму, раку, депресії, цукрового діабету типу 2 і нейропротекції, де спосіб включає введення ефективної кількісті сполуки формули І за будь-яким одним з пп. 1-9. Ефективність (в. від макс У ампптуди сигвалу, 1 й досягнутого з 1-АРА) чор ВАМЕСЬ Е е У ! е йо до 2 Попередня: т інкубація (нема - Й впливу) . Ще Вихідний рівень Х ЕбиБАРЕ ШИ І тазоні ткож НЕ ножні Ждтюсти ще коток се Вкя ос ЇМІ РАМ
UAA201604513A 2013-09-25 2014-09-22 Похідні етинілу UA116277C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13185856 2013-09-25
PCT/EP2014/070100 WO2015044075A1 (en) 2013-09-25 2014-09-22 Ethynyl derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA116277C2 true UA116277C2 (uk) 2018-02-26

Family

ID=49230629

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201604513A UA116277C2 (uk) 2013-09-25 2014-09-22 Похідні етинілу

Country Status (27)

Country Link
US (2) US20160207890A1 (uk)
EP (1) EP3049409B1 (uk)
JP (1) JP6134441B2 (uk)
KR (1) KR101757603B1 (uk)
CN (1) CN105579447B (uk)
AR (1) AR097721A1 (uk)
AU (1) AU2014327504B2 (uk)
BR (1) BR112016005994A2 (uk)
CA (1) CA2924376A1 (uk)
CL (1) CL2016000677A1 (uk)
CR (1) CR20160075A (uk)
DK (1) DK3049409T3 (uk)
EA (1) EA029352B1 (uk)
ES (1) ES2630319T3 (uk)
HU (1) HUE034849T2 (uk)
IL (1) IL244039B (uk)
MA (1) MA38885B1 (uk)
MX (1) MX370341B (uk)
MY (1) MY183953A (uk)
PE (1) PE20160666A1 (uk)
PH (1) PH12016500427A1 (uk)
PL (1) PL3049409T3 (uk)
SG (1) SG11201602029VA (uk)
SI (1) SI3049409T1 (uk)
TW (1) TWI527801B (uk)
UA (1) UA116277C2 (uk)
WO (1) WO2015044075A1 (uk)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT3110802T (pt) * 2014-02-25 2018-12-04 Hoffmann La Roche Derivados de etinilo
JP6539749B2 (ja) * 2015-03-19 2019-07-03 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍＧｌｕＲ４のモジュレーターとしての３−（４−エチニルフェニル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン誘導体
WO2017009275A1 (en) * 2015-07-15 2017-01-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Ethynyl derivatives as metabotropic glutamate receptor modulators
AR105556A1 (es) * 2015-08-03 2017-10-18 Hoffmann La Roche Derivados de etinilo
WO2017031116A1 (en) * 2015-08-18 2017-02-23 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Small molecule inhibitors of ku70/80 and uses thereof
HUE051006T2 (hu) 2016-07-18 2021-01-28 Hoffmann La Roche Etinil-származékok
KR20210039368A (ko) 2018-07-26 2021-04-09 도메인 테라퓨틱스 치환된 퀴나졸리논 유도체 및 mGluR4의 양성 알로스테릭 조절인자로서의 이의 용도

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10330359A (ja) * 1997-03-31 1998-12-15 Nippon Bayeragrochem Kk フエニルアセチレン誘導体及び除草剤
GB0503646D0 (en) * 2005-02-22 2005-03-30 Novartis Ag Organic compounds
MX2009013169A (es) * 2007-06-03 2010-04-30 Univ Vanderbilt Moduladores alostericos positivos del mglur5 benzamida y metodos de elaboracion y uso de los mismos.
AU2010289281A1 (en) * 2009-09-04 2012-04-12 Vanderbilt University mGluR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
US8916584B2 (en) * 2010-02-11 2014-12-23 Vanderbilt University Benzisoxazoles and azabenzisoxazoles as MGLUR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
US8420661B2 (en) * 2010-04-13 2013-04-16 Hoffmann-La Roche Inc. Arylethynyl derivatives
AU2011252974A1 (en) * 2010-05-12 2012-12-13 Vanderbilt University Heterocyclic sulfone mGluR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
UA110862C2 (uk) * 2011-10-07 2016-02-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Похідні етинілу як алостеричні модулятори метаботропного рецептора глутамату mglur 5
CN102503888A (zh) * 2011-10-08 2012-06-20 西安交通大学 2-芳基-1,3-异喹啉二酮类抗肿瘤化合物及其合成方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
AU2014327504A1 (en) 2016-02-18
CL2016000677A1 (es) 2016-11-04
SI3049409T1 (sl) 2017-08-31
JP2016531869A (ja) 2016-10-13
ES2630319T3 (es) 2017-08-21
KR20160044581A (ko) 2016-04-25
HK1220200A1 (zh) 2017-04-28
MX370341B (es) 2019-12-10
CN105579447B (zh) 2018-11-13
EA201690408A1 (ru) 2016-07-29
EP3049409A1 (en) 2016-08-03
MA38885B1 (fr) 2018-11-30
US20160207890A1 (en) 2016-07-21
MA38885A1 (fr) 2017-12-29
US20170114028A1 (en) 2017-04-27
JP6134441B2 (ja) 2017-05-24
CR20160075A (es) 2016-05-04
TWI527801B (zh) 2016-04-01
WO2015044075A1 (en) 2015-04-02
CA2924376A1 (en) 2015-04-02
DK3049409T3 (en) 2017-07-10
US9676732B2 (en) 2017-06-13
KR101757603B1 (ko) 2017-07-12
EA029352B1 (ru) 2018-03-30
MX2016002717A (es) 2016-06-08
AR097721A1 (es) 2016-04-13
TW201524963A (zh) 2015-07-01
IL244039A0 (en) 2016-04-21
MY183953A (en) 2021-03-17
SG11201602029VA (en) 2016-04-28
PH12016500427A1 (en) 2016-05-16
PL3049409T3 (pl) 2017-09-29
EP3049409B1 (en) 2017-05-03
PE20160666A1 (es) 2016-07-09
AU2014327504B2 (en) 2018-01-04
HUE034849T2 (en) 2018-03-28
CN105579447A (zh) 2016-05-11
BR112016005994A2 (pt) 2017-08-01
IL244039B (en) 2019-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111989332B (zh) 作为cdk抑制剂的大环化合物、其制备方法及其在医药上的应用
EP2137188B1 (de) Substituierte imidazo- und triazolopyrimidine
TWI618698B (zh) 新型嘧啶和吡啶類化合物及其用途
UA116277C2 (uk) Похідні етинілу
TW202300149A (zh) 吡啶衍生物及其在醫藥上的應用
KR20040062557A (ko) 글리코겐 신타제 키나제 3β 억제제로서의아미노벤즈아미드 유도체
EA029967B1 (ru) Производные этинилимидазолин-2,4-диона в качестве модуляторов метаботропного глутаматного рецептора 4 (mglur4)
JP6286577B2 (ja) エチニル誘導体
RU2722014C9 (ru) Этинильные производные
CN113164481B (zh) 环烷-1,3-二胺衍生物
IL270066B1 (en) Methods of use for trisubstituted benzotriazole derivatives as dihydroorotate oxygenase inhibitors
JP6539749B2 (ja) ｍＧｌｕＲ４のモジュレーターとしての３−（４−エチニルフェニル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン誘導体
US20240092774A1 (en) Heteroaromatic compounds and uses thereof
HK1220200B (zh) 乙炔基衍生物
HK1255833A1 (en) Hpk1 inhibitors and methods of using same
HK1241881A1 (en) 3-(4-ethynylphenyl)hexahydropyrimidin-2,4-dione derivatives as modulators of mglur4
HK1226404A1 (en) Ethynyl derivatives