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CN111989332B - 作为cdk抑制剂的大环化合物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

作为cdk抑制剂的大环化合物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

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CN111989332B CN201980022306.8A CN201980022306A CN111989332B CN 111989332 B CN111989332 B CN 111989332B CN 201980022306 A CN201980022306 A CN 201980022306A CN 111989332 B CN111989332 B CN 111989332B
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Abstract

涉及作为CDK抑制剂的大环化合物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，涉及一种通式(I)所示的新的大环化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为CDK抑制剂的用途以及用于治疗癌症、炎症、病毒感染、心脏肥大或HIV的用途，其中通式(I)的各取代基与说明书中的定义相同。

Description

作为CDK抑制剂的大环化合物、其制备方法及其在医药上的 应用
技术领域
本发明涉及属于医药领域，涉及一种通式(I)所示的新的大环化合物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为CDK抑制剂在治疗过度增殖性疾病中的用途。
背景技术
近年来，肿瘤已超越心血管疾病，成为全球第一大死亡疾病，抗肿瘤药物研究具有重要的学术和现实意义。过度活化、持续的细胞增殖是肿瘤的一个基本特征，因此诱导细胞周期阻滞可有效抑制肿瘤的生长。细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin dependent kinase，CDK)属于丝/苏氨酸蛋白激酶家族，是参与细胞周期调节的关键激酶。目前已报道有20个不同的CDK，根据CDK功能的不同，可以将其主要分为两大类。一类CDK参与细胞周期调控，主要包括CDK1、CDK2、CDK4、CDK6等。另一大类CDK参与转录调节，主要包括CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11等。在肿瘤细胞中，细胞周期蛋白(cyclin)过表达或过度活化、CDKI活性被抑制、上游分裂信号持续激活等都会引起CDK的活性改变。CDK活性失调会直接或间接引起细胞增殖失控、基因组不稳定(DNA突变增加，染色体缺失等)和染色体不稳定(染色体数目变化)等，参与肿瘤的发生发展。由于CDK活性为细胞分裂所必需，而在肿瘤细胞中又常有CDK活性增强，因此长期以来，CDK一直被认为是抗肿瘤及其他增殖失调疾病药物研发的较好靶点。
LY2835219(也称作Bemaciclib或Abemaciclib)是由礼来(Eli Lilly)公司开发的一种以抑制细胞周期依赖性激酶4和6(CDK4/6)为机理的乳腺癌治疗药物。其结构式为
Figure GPA0000294332530000021
一期临床数据表明该药单药治疗转移性乳腺癌患者早期疗效较好，尤其对于那些激素受体阳性的乳腺癌患者，临床获益率可达61％，这意味着患者疾病控制的时间超过了24周，或肿瘤大小下降30％以上。目前，美国FDA已经批准礼来(Eli Lilly)的Abemaciclib(VERZENIO)联合非甾体芳香酶抑制剂(non-steroidalaromatase inhibitors，NSAI)来曲唑或阿那曲唑用于一线治疗绝经后激素受体(HR)阳性，人表皮生长因子受体2(HER2)阴性的晚期或转移性乳腺癌。非小细胞肺癌的临床研究也已开始。
PD0332991(也称作Ibrance或Palbociclib)是由辉瑞(Pfizer)公司开发的CDK4/6抑制剂。其结构式为
Figure GPA0000294332530000031
2015年2月3日，FDA加速批准了PD0332991的上市申请，与来曲唑联用治疗雌激素受体(ER)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性的绝经后妇女转移性乳腺癌。
CDK抑制剂也可用于治疗心血管病症如再狭窄和动脉粥样硬化和由异常细胞增殖所致的其他血管病症。细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂蛋白的过表达抑制气囊血管成形术之后的血管平滑肌增殖和内膜增生。而且，嘌呤CDK2抑制剂CVT-313(Ki＝95nM)使得大鼠新内膜生成的抑制大于80％。
CDK抑制剂可用于治疗由多种感染性物质引起的疾病，包括真菌、原生动物寄生虫如恶性疟原虫和DNA与RNA病毒。
最近，CDK9与HIV复制的预防有关，因此新CDK生物学的发现继续涌现出CDK抑制剂的新治疗适应症。
CDK在嗜中性粒细胞介导的炎症中非常重要，且CDK抑制剂促进动物模型中炎症的消退。因此，包括CDK9抑制剂的CDK抑制剂可用作抗炎剂。
选择性CDK抑制剂可用于改善各种自身免疫性病症的影响。慢性炎性疾病-类风湿性关节炎的特征为滑液组织增生；滑液组织增殖的抑制应将炎症降到最小并预防关节破坏。在大鼠关节炎模型中，通过用表达CDK抑制剂蛋白p16的腺病毒治疗而基本上抑制了关节肿痛。CDK抑制剂对抗细胞增殖的其他病症是有效的，包括银屑病(其特征为角质化细胞过度增殖)、肾小球肾炎、慢性炎症和狼疮。
目前已有的CDK抑制剂专利申请包括，如WO2015101293A1、WO2016015605A1、WO2016194831A1、WO2008079933A2等等。由于巨大的市场需求，所以仍有必要继续研发低毒、高效的CDK抑制剂。
大环素已被公认为药物发现中的重要结构类别。对于相同数量的重原子，大环化合物本身具有比其非环状类似物更少数量的可旋转键，这是口服生物利用度的有益特征(Mallinson，J.；Collins，I.Macrocycles in new drug discovery.FutureMed.Chem.2012，4，1409-1438)。结果，大环化合物比其非环状类似物更具构象限制，这可能赋予更高的靶标结合和选择性并改善口服生物利用度。
天然产物大环化合物的开发已经产生了几种肿瘤药物，这些药物被批准用于临床或已经达到后期临床开发，例如mTOR抑制剂
Figure GPA0000294332530000032
(temsirolimus)[Kwitkowski VE，Prowell TM，Ibrahim A et al.FDA approval summary：temsirolimus as treatment foradvanced renal cell carcinoma.Oncologist 15(4)，428-435(2010)]，微管蛋白稳定剂
Figure GPA0000294332530000033
(伊沙匹隆)和Hsp90抑制剂17-烯丙基氨基-格尔德霉素[Mcdonald E，Workman P，Jones K.Inhibitors of the HSP90 molecular chaperone：attacking the masterregulator in cancer.Curr.Top.Med.Chem.6(11)，1091-1107(2006)]。许多合成大环化合物已进入临床开发阶段，例如双重JAK2/FLT3抑制剂pacritinib，目前正在进行II期临床试验[Hart S，Goh KC，Novotny-Diermayr V et al.SB1518，a novel macrocyclicpyrimidinebased JAK2 inhibitor for the treatment of myeloid and lymphoidmalignancies.Leukemia 25(11)，1751-1759(2011)]，II期临床试验中的CDK2/JAK2/FLT3抑制剂SB1317[William AD，Lee ACH，Goh KC et al.Discovery of kinase spectrumselective macrocycle(16E)-14-methyl-20oxa5，7，14，26-tetraazatetracyclo[19.3.1.1(2，6).1(8，12)]heptacosa1(25)，2(26)，3，5，8(27)，9，11，16，21，23-decaene(SB1317/TG02)，a potent inhibitor of cyclin dependent kinases(CDKs)，januskinase 2(JAK2)，and Fms-like tyrosine kinase-3(FLT3)for the treatment ofcancer.J.Med.Chem.55(1)，169-196(2012)]和西仑吉肽(cilengitide)，一种用于治疗胶质母细胞瘤的III期临床试验中的合成环肽[Stupp R，Van Den Bent MJ，Erridge SC etal.Cilengitide in newly diagnosed glioblastoma with MGMT promotermethylation：Protocol of a multicenter，randomized，open-label，controlled phaseIII trial(CENTRIC).J.Clin.Oncol.28(15s)，TPS152(2010)]。泛CDK抑制剂化合物M是作为开发候选物提出的合成大环化合物的另一个实例[Hirai H，Takahashi-Suziki I，Shimomura T et al.Potent anti-tumor activity of a macrocycle-quinoxalinoneclass pan-Cdk inhibitor in vitro and in vivo.Invest.New Drugs 29(4)，534-543(2011)]。
发明内容
本发明的目的在于提供具有优异CDK抑制活性的化合物，发明人为了达到该目的反复进行了认真研究，结果发现经过分子内成环反应获得了一类新颖的具有优异CDK抑制活性的大环化合物，从而完成了本发明。
本发明更特别地涉及下面通式(I)的化合物：
Figure GPA0000294332530000041
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其药学上可接受的盐，
其中：
A和B各自独立地选自CH和N原子；
U、V、W、X和Y各自独立地选自CH和N原子；
Q选自一个键、C1-4亚烷基和-C(＝O)-，所述C1-4亚烷基任选被选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基和氰基中的一个或多个基团所取代；
G选自一个键、-O-、-N(R7)-、-C(＝O)-、C1-4亚烷基、C2-4烯基、-S-、-SO-、-SO2-和3-6元杂环基，其中所述C1-4亚烷基、C2-4烯基和3-6元杂环基各自独立地任选被选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基和氰基中的一个或多个基团所取代；
J选自一个键、-O-、-N(R7)-、-C(＝O)-、C1-4亚烷基、C2-4烯基、-S-、-SO-、-SO2-和3-6元杂环基，其中所述C1-4亚烷基、C2-4烯基和3-6元杂环基各自独立地任选被选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基和氰基中的一个或多个基团所取代；
L选自一个键、-C(＝O)-、C1-4亚烷基、C2-4烯基、-S-、-SO-、-SO2-和3-6元杂环基，其中所述C1-4亚烷基、C2-4烯基和3-6元杂环基各自独立地任选被选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基和氰基中的一个或多个基团所取代；
R1选自H原子、C1-4烷基、氰基、C2-4烯基和C2-4炔基，其中所述C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基各自独立地任选被选自卤素、氨基、硝基、羟基和氰基中的一个或多个基团所取代；
R2选自H原子和C1-4烷基，其中所述C1-4烷基任选被选自卤素、氨基、硝基、羟基和氰基中的一个或多个基团所取代；
或者，R1和R2与其相连接的原子一起形成C3-6环烷基或3-6元杂环基，所述C3-6环烷基和3-6元杂环基各自独立地任选被选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基和氰基中的一个或多个基团所取代；
R3和R6各自独立地选自H原子和C1-4烷基，其中所述烷基任选被选自C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基和氰基中的一个或多个基团所取代
R4和R5各自独立地选自H原子、C1-4烷基、卤素、羟基和C1-4烷氧基，其中所述C1-4烷基和C1-4烷氧基各自独立地任选被选自卤素、氨基、硝基、羟基和氰基中的一个或多个基团所取代；和
R7选自H原子和C1-4烷基，其中所述烷基任选被选自C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基和氰基中的一个或多个基团所取代。
在一个优选实施例方案中，在通式(I)所示的化合物中，-G-J-L-选自-NH-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-、-NH-C(＝O)-CH2-和-C(＝O)-NH-CH2-。
在另一个优选实施例方案中，在通式(I)所示的化合物中，A和B各自独立地为N原子。
在另一个优选实施例方案中，在通式(I)所示的化合物中，Q为一个键或亚甲基。
在另一个优选实施例方案中，在通式(I)所示的化合物中，U选自CH和N原子。
在另一个优选实施例方案中，在通式(I)所示的化合物中，V、X和Y各自独立地为CH。
在另一个优选实施例方案中，在通式(I)所示的化合物中，W为N原子。
在另一个优选实施例方案中，在通式(I)所示的化合物中，R1和R2各自独立地选自H原子和C1-4烷基，或者，R1和R2与其相连接的原子一起形成C3-6环烷基。
在另一个优选实施例方案中，在通式(I)所示的化合物中，R3和R6各自独立地为C1-4烷基，优选地R3为甲基，且R6为乙基。
在另一个优选实施例方案中，在通式(I)所示的化合物中，R4和R5各自独立地为卤素，优选F原子。
在另一个优选实施例方案中，在通式(I)所示的化合物中，R7为H原子。
本发明的典型化合物包括但不限于：
Figure GPA0000294332530000061
Figure GPA0000294332530000071
Figure GPA0000294332530000081
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及一种制备通式(I)所示的化合物的方法，其包括：
Figure GPA0000294332530000082
通式(IA)化合物在缩合剂存在下发生分子内成环反应形成通式(I)化合物，
其中：
LG1和LG2各自独立地为离去基；
A、B、U、V、W、G、J、L、R1至R6如通式(I)中所定义。
在一个优选实施例方案中，所述缩合剂选自2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N，N′-二环已基碳化二亚胺、N，N′-二异丙基碳二酰亚胺、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯、1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲脲六氟磷酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，优选2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)。
在另一个优选实施例方案中，LG1和LG2各自独立地选自H原子、OH、卤素、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯和对甲苯磺酸酯；优选地，LG1和LG2各自独立地选自H原子、OH、Cl原子和Br原子；更优选地，LG1为H原子，LG2为OH原子。
在另一个优选实施例方案中，G为-NH-，LG1为H原子，J为-C(＝O)-，且-LG2为OH原子。
本发明还涉及一种药物组合物，其包含治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在一个优选实施例方案中，所述药物组合物还包含一种或多种额外的抗肿瘤剂、抗炎剂、免疫抑制剂和/或免疫检测点抑制剂。
在另一个优选实施例方案中，所述药物组合物还包含以下一种或多种：PTK抑制剂、环孢菌素A、CTLA4-Ig、选自抗-ICAM-3、抗-IL-2受体、抗-CD45RB、抗-CD2、抗-CD3、抗-CD4、抗-CD80、抗-CD86和单克隆抗体OKT3的抗体、CVT-313、阻断CD40与gp39之间相互作用的活性剂、由CD40和gp39构建的融合蛋白、NF-κB功能抑制剂、非甾体抗炎剂、类固醇、金化合物、FK506、麦考酚酸吗啉乙酯、细胞毒性药、TNF-α抑制剂、抗-TNF抗体或可溶性TNF受体、TNFα、TRAIL、HDAC抑制剂、格列卫和其他涉及细胞增殖的信号转导途径的抑制剂、细胞低氧应答抑制剂、雷帕霉素、来氟米特、环氧合酶-2抑制剂、紫杉醇、顺铂、卡铂、阿霉素、去甲柔红霉素、柔红霉素、氨基蝶呤、氨甲蝶呤、甲基叶酸、丝裂霉素C、海鞘素743、泊非霉素、5-氟尿嘧啶、6-巯嘌呤、吉西他滨、阿糖胞苷、鬼臼毒素、依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、美法仑、长春碱、长春新碱、异长春碱、埃坡霉素、长春地辛、环氧长春碱、PD-1、PDL-1或其衍生物。
本发明还涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其药学上可接受的盐，或包含其的药物组合物在制备治疗CDK相关病症的药物中的用途。
本发明还涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其药学上可接受的盐，或包含其的药物组合物，其用作药物。
本发明还涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其药学上可接受的盐，或包含其的药物组合物，其用于治疗CDK相关病症。
本发明还涉及一种治疗CDK相关病症的方法，包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其药学上可接受的盐，或包含其的药物组合物。
在一个优选实施例方案中，所述CDK相关病症选自癌症、炎症、病毒感染、心脏肥大和HIV。
在一个更优选实施例方案中，所述癌症选自膀胱癌、头颈癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、肺癌、脑癌、喉癌、淋巴系统癌、造血系统癌、泌尿生殖道癌、胃肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、骨癌、小细胞肺癌、神经胶质瘤、结肠直肠癌和胰腺癌；
所述炎症与类风湿性关节炎、狼疮、1型糖尿病、糖尿病性肾病变、多发性硬化、肾小球肾炎、慢性炎症和器官移植排斥有关；
所述病毒感染与HIV病毒、人乳头状瘤病毒、疱疹病毒、痘病毒、EB病毒、新培斯病毒或腺病毒相关。
根据本发明的化合物可以被口服施用、舌下施用、肠胃外施用、皮下施用、肌内施用、静脉内施用、经皮施用、局部施用或直肠施用。
在本发明的药用化合物中，对于口服施用、舌下施用、肠胃外施用、皮下施用、肌内施用、静脉内施用、经皮施用、局部施用或直肠施用而言，活性成分可以与常规的药用载体混合在一起，以施用单位的形式施用于动物或人类。适合的施用单位形式包含口服形式如片剂、凝胶胶囊剂、粉剂、颗粒剂和口服的溶液剂或混悬剂，舌下或口腔施用形式，肠胃外、皮下、肌内、静脉内、鼻内或眼内施用形式和直肠施用形式。
当固体组合物被制备成片剂形式时，主要活性成分与药用载体如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石、阿拉伯胶等混合。片剂可以采用蔗糖或其他适合的材料包衣或者以如此的方式处理以至于其具有延长的或延迟的活性并且连续释放预定量的活性成分。
通过将活性成分与稀释剂混合并通过将获得的混合物倾倒入软质或硬质胶囊中来获得凝胶胶囊制剂。
糖浆剂或酊剂形式的制剂可以包含活性成分连同甜味剂、防腐剂以及芳香剂和适当的着色剂。
可分散于水中的粉剂或颗粒剂可以包含活性成分，其与分散剂、润湿剂或悬浮剂以及与矫味剂或甜味剂混合在一起。
栓剂用于直肠施用，其采用在直肠温度下熔化的粘合剂，例如，可可脂或聚乙二醇来制备。
水性混悬剂、等渗的生理盐水溶液剂或无菌的且可注射的溶液剂(其包含药理学上可兼容的分散剂和/或润湿剂)用于肠胃外、鼻内或眼内施用。
活性成分(可能与一种或多种添加剂载体一起)也可以被配制成微囊剂。
本发明的化合物能够以介于0.01mg/天和1000mg/天之间的剂量来使用，以单一剂量/天的方式来提供或者以全天内若干剂量的方式来施用，例如，相同剂量每天两次。所施用的日剂量有利地介于0.1mg和100mg之间，甚至更有利地介于2.5mg和50mg之间。使用超出这些范围的剂量可能是需要的，本领域技术人员自身将会意识到这一点。
在本发明的一个特定实施方案中，药物组合物也可以被配制用于外部施用。它可以被引入到该施用类型的常用形式(即，特别是洗剂、泡沫剂、凝胶剂、分散剂、喷雾剂)中，所述常用形式具有赋形剂，所述赋形剂特别地能够穿透皮肤，以便于改善活性成分的性质和可接近性。除了根据本发明的组合物之外，这些组合物通常进一步包含生理上可接受的介质，所述介质通常包含水或溶剂，例如，醇、醚或乙二醇。所述组合物还可以包含表面活性剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、增稠剂、产生互补效果或可能的协同效果的其他活性成分、微量元素、精油、香料、着色剂、胶原蛋白、化学或矿物过滤剂。
定义
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
在本发明的含义内，“立体异构体”是指几何异构体(或构型异构体)或旋光异构体。
几何异构体由双键上不同位置的取代基所导致，然后其可以具有Z或E构型，也被称作顺式或反式。
光学异构体特别地由碳原子上不同空间位置的取代基所导致，所述碳原子包含四个不同的取代基。这个碳原子则构成手性中心或不对称中心。光学异构体包括非对映异构体和对映异构体。彼此为不可重叠的镜像的光学异构体被称作“对映异构体”。彼此不为可重叠的镜像的光学异构体被称作“非对映异构体”。
含有等量的、相反手性的两种单独的对映异构体形式的混合物被称作“外消旋混合物”。
在本发明的含义内，“互变异构体”是指通过质子转移重排(prototropie)，即通过氢原子的迁移和双键的位置的改变而获得的化合物的结构异构体。化合物的不同互变异构体通常是可互相转化的，并且按比例平衡地存在于溶液中，所述比例可以根据所使用的溶剂、温度或pH而变化。
在本发明中，“药学上可接受的”被理解为是指其用于制备药物组合物，所述组合物一般是安全的，无毒的，在生物学或其他方面满足需要并且所述组合物可以被接受用于兽类和人类药物用途。
在本发明中，化合物的“药学上可接受的盐”被理解为指代下列盐，其是药学上可接受的(如本文所定义的)盐并且其具备预期的母体化合物的药理活性。这种盐包括：
(1)与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐，或与有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟萘酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸、三氟乙酸等形成的酸加成盐；和
(2)当母体化合物中存在的酸质子被金属离子，例如，碱金属离子(例如，Na+、K+或Li+)，碱土金属离子(如Ca2+或Mg2+)或铝离子代替；或者与有机碱或无机碱配位时形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
在本发明中，术语“卤素”是指氟、溴、氯或碘原子。
术语“C1-4烷基”是指包含1至4个碳原子的饱和的直链或支链的烃链。代表性的例子包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基基团。
术语“C1-4亚烷基”指包含1至4个碳原子的二价烃链。代表性的例子包括，但不限于，CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-等。
术语“C2-4烯基”是指具有至少一个双键并且具有2个至4个碳原子的直链或支链烃链。代表性的例子包括，但不限于，乙烯基、丙烯基、丁烯基等。
术语“C2-4炔基”是指具有至少一个三键并且具有2个至4个碳原子的直链或支链烃链。代表性的例子包括，但不限于，乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
术语“C1-4烷氧基”是指-O-(C1-4烷基)，其中C1-4烷基的定义如上所述。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
术语“卤代C1-4烷基”是指C1-4烷基被一个或多个卤素取代，其中C1-4烷基、卤素的定义如上所述。
术语“卤代C1-4烷氧基”是指C1-4烷氧基被一个或多个卤素取代，其中C1-4烷氧基、卤素的定义如上所述。
术语“C3-6环烷基”指包含3至6个碳原子的饱和或部分不饱和单环烃系统，代表性的例子包括，但不限于，环己基、环戊基、环丁基、环丙基、环己烯基等。
术语“3-6元杂烷基”指包含3至6个环原子，其中1-3个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是是0、1或2)的杂原子的饱和或部分不饱和单环烃系统，代表性的例子包括，但不限于，吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基等。
术语“羟基”是指-OH基团。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氨基”是指-NH2。
术语“氰基”是指-CN。
术语“一个键”指用“-”表示的一个共价键。
术语“离去基”是指在亲核取代反应期间可以容易地被亲核试剂置换的化学基团，例如H原子、OH、卤素原子如氯原子或溴原子、或磺酸酯。磺酸酯可以特别地为甲磺酸酯(-OS(O2)-CH3)、三氟甲磺酸酯(-OS(O)2-CF3)或对甲苯磺酸酯(-OS(O)2-(p-Me-C6H4))。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
具体实施方式
通过阅读下列实施例，本领域技术人员将会更好地理解本发明。这些实施例仅用于解释本发明。
本发明实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。测定溶剂为氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。使用下列缩写：s为单峰，bs为宽单峰，d为二重峰，t为三重峰，qdt为四重峰，m为多重峰或大量峰，dd为双二重峰等。
液质联用仪：Agilent LCMS1260/MSD6120，色谱柱：Agilent ZORBAX SB-C18，2.1*50mm，1.8μm，流动相：A：H2O(0.1％FA)，B：乙腈，梯度洗脱，0.5mL/min，45.0℃，电离模式：API-ES，极性：正。
核磁共振仪：Bruker ARX-500型和Bruker ARX-400型。
MTT检测仪器：Thermo Scientific Multiskan GO全波长酶标仪。
薄层层析硅胶板使用青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
实施例中如无特殊说明，反应均在氩气氛或氮气氛下进行。
实施例中如无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
实施例中如无特殊说明，反应的温度为室温。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)。
实施例1
45-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-14，25-二氟-12，8-二甲基-11H-3，5-二氮杂-1(6，1)-苯并[d]咪唑-2(4，2)-嘧啶-4(2，4)-吡啶环辛蕃-6-酮1
Figure GPA0000294332530000141
第一步
4-(苄胺基)-6-氯-烟酸甲酯102
将4，6-二氯烟酸甲酯101(6g，29.1mmol)，苄胺(3.4g，32mmol)和三乙胺(9.5g，87.3mmol)溶于30mL DMF中，室温搅拌过夜。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)检测，反应结束后，加入200mL水，搅拌30分钟，过滤，水洗，抽干。获得标题化合物，白色固体7.6g，收率94.1％。
MS(ESI)：277.7[M+1]+。
第二步
(4-(苄氨基)-6-氯吡啶-3-基)甲醇103
将氢化铝锂(2.1g，54.9mmol)悬浮于70mL四氢呋喃中，冷却至-20℃下，加入4-(苄胺基)-6-氯-烟酸甲酯102(7.6g，27.4mmol)，在-20℃下反应2小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)检测，反应结束后，依次加入2.1mL水、3.2mL 10％氢氧化钠溶液、10.2mL水，搅拌30分钟，干燥，过滤，旋干。获得标题化合物，白色固体7.5g，收率100％。
MS(ESI)：249.7[M+1]+。
第三步
4-(苄胺基)-6-氯烟碱醛104
将(4-(苄氨基)-6-氯吡啶-3-基)甲醇103(7.5g，30.2mmol)溶于100mL二氯甲烷中，冷却至0℃下，分批加入DMP(戴斯-马丁氧化剂，15.3g，36.3mmol)，室温搅拌过夜。TLC(乙酸乙酯)检测，反应结束后，加入100mL 10％NaOH溶液搅拌30分钟，分液，二氯甲烷萃取，合并，干燥，旋干获得粗品。粗品经柱层析纯化(PE∶EA＝3∶1)，获得标题化合物，黄色油状物6.5g。收率87.1％。
MS(ESI)：247.7[M+1]+。
第四步
N-苄基-2-氯-5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-胺105
将4-(苄胺基)-6-氯烟碱醛104(6.5g，26.3mmol)和N-乙基哌嗪溶于50mL二氯甲烷(3.6g，31.6mmol)中，冷却至0℃下，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(8.3g，39.45mmol)，室温搅拌过夜。TLC(乙酸乙酯)检测，反应结束后，加入100mL饱和碳酸氢钠溶液搅拌30分钟，分液，二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并，干燥，旋干获得粗品。粗品经柱层析纯化(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)，获得标题化合物，无色油状物7.8g。收率85.9％。
MS(ESI)：348.5[M+1]+。
第五步
N4-苄基-5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-2，4-二胺106
在氮气下，将中间体N-苄基-2-氯-5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-胺105(6g，17.4mmol)、二苯甲酮亚胺(3.7g，20.8mmol)、叔丁醇钠(2.34g，24.36mmol)、Pd2(dba)3(1.6g，1.74mmol)和BINAP(3.24g，5.22mmol)溶于100mL甲苯中，在100℃下反应14小时。TLC(DCM∶MeOH＝10∶1)检测，反应结束后，加入100mL甲基叔丁基醚搅拌30分钟，过滤，洗涤，旋干获得粗品。将粗品溶于50mL THF和20mL甲醇中，加入10mL浓盐酸室温搅拌2小时。TLC(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)检测，反应结束后，旋干反应液，加入饱和碳酸氢钠，乙酸乙酯萃取，保留水相，二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋干。获得标题化合物，白色固体3g，收率52.9％。
MS(ESI)：326.2[M+1]+。
第六步
3-氨基丁酸甲酯108
在0℃下，将二氯亚砜(8.4mL，116.4mmol)滴入40mL甲醇中，搅拌1小时，3-氨基丁酸107(4g，38.8mmol)加入反应体系中，室温搅拌5小时。TLC(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)检测，反应结束后，旋干反应液，甲醇带干2次。获得标题化合物，无色油状物5g，收率100％。
第七步
3-((5-溴-3-氟-2-硝基苯基)氨基)丁酸甲酯109
将1，3-二氟-5溴-2-硝基苯(2g，8.4mmol)和3-氨基丁酸甲酯108(0.98g，8.4mmol)溶于20mL DMF中，加入DIEA(3，25g，25，2mmol)，室温搅拌过夜。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)检测，反应结束后，加入水50mL水，乙酸乙酯萃取(3×25mL)，合并，水洗，干燥，旋干获得粗品。粗品经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1)，获得标题化合物，黄色固体2.4g，收率84.5％。
MS(ESI)：336.1[M+1]+。
第八步
3-((2-氨基-5-溴-3氟苯基)氨基)丁酸甲酯110
将3-((5-溴-3-氟-2-硝基苯基)氨基)丁酸甲酯109(2g，5.9mmol)溶于15mL DMF中，加入氯化亚锡(6.7g，29.8mmol)，室温搅拌过夜。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)检测，反应结束后，加入水50mL水，乙酸乙酯萃取(3×25mL)，合并，水洗，干燥，旋干。获得标题化合物，橙黄色油状物2.2g，收率100％。
MS(ESI)：306.2[M+1]+。
第九步
3-(6-溴-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁酸甲酯111
将3-((2-氨基-5-溴-3氟苯基)氨基)丁酸甲酯110(2.2g，5.9mmol)溶于9mL原甲酸三甲酯和6mL醋酸中，在90℃下反应8小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)检测，反应结束后，旋干反应液，加入饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取(3×15mL)，合并，水洗，干燥，旋干获得粗品。粗品溶于10mL石油醚∶乙酸乙酯＝1∶10的溶液中，搅拌1小时，过滤，石油醚洗涤，抽干，获得标题化合物，白色固体1.2g，收率61.2％。
MS(ESI)：330.1[M+1]+。
第十步
3-(6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁酸甲酯113
在氮气保护下，将3-(6-溴-4氟-2甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁酸甲酯111(2.5g，8mmol)、联硼酸频那醇酯(2.3g，9.1mmol)、醋酸钾(2.4g，24mmol)和Pd(dppf)Cl2(326mg，0.4mmol)溶于70mL二氧六环中，在100℃下反应2小时。HPLC检测反应，反应结束后，将中间体2，4-二氯-5氟嘧啶(1.7g，10.4mmol)、碳酸铯(7.8g，24mmol)、Pd(dppf)Cl2(326mg，0.4mmol)和7mL水加入反应液，在110℃下反应14小时。LC-MS检测反应，原料不再减少时，停止反应，旋干反应液，加入水，乙酸乙酯萃取(3×25mL)，合并，干燥，旋干获得粗品。粗品经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，获得标题化合物，黄色固体1g，收率32.5％。
MS(ESI)：381.1[M+1]+。
第十一步
3-(6-(2-((4-(苄胺基)-5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁酸甲酯114
在氮气保护下，将3-(6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁酸甲酯113(0.7g，1.8mmol)、N4-苄基-5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-2，4-二胺(0.72g，2.2mmol)、Pd2(dba)3(82mg，0.09mmol)、2-二环己基磷-2，4，6-三异丙基联苯(X-phos)(128mg，0.27mmol)和碳酸钾(0.745g，5.4mmol)悬浮于70mL二氧六环中，在100℃下反应12小时。TLC检测(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)，反应完全后，停止反应，旋干反应液，加入水，二氯甲烷萃取(3×25mL)，合并，干燥，旋干获得粗品。粗品经柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)，获得标题化合物，棕黄色固体0.5g，收率38.9％。
MS(ESI)：670.7[M+1]+。
第十二步
3-(6-(2-((4-氨基-5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-2-基)氨基)5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁酸甲酯115
在0℃下，将3-(6-(2-((4-(苄胺基)-5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁酸甲酯114(0.5g，0.7mmol)溶于4mL浓硫酸中，搅拌30分钟。TLC检测(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)，反应完全后，停止反应，将反应液倒入碎冰中，用10％氢氧化钠调节pH＝8-9，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并，干燥，旋干获得标题化合物0.4g，棕色固体，收率100％。
MS(ESI)：580.6[M+1]+。
第十三步
3-(6-(2-((4-氨基-5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-2-基)氨基)5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁酸116
将3-(6-(2-((4-氨基-5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-2-基)氨基)5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁酸甲酯115(0.4g，6.9mmol)，溶于5mL甲醇和5mL10％氢氧化钠中，室温搅拌过夜。TLC检测(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)，反应完全后，停止反应，用浓盐酸调节pH＝4-5，旋干，干燥，加入50mL乙醇搅拌5小时，过滤，洗涤，旋干，获得标题化合物，0.8g黄色固体，收率100％。
MS(ESI)：566.6[M+1]+。
第十四步
45-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-14，25-二氟-12，8-二甲基-11H-3，5-二氮杂-1(6，1)-苯并[d]咪唑-2(4，2)-嘧啶-4(2，4)-吡啶环辛蕃-6-酮1
将3-(6-(2-((4-氨基-5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-2-基)氨基)5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁酸116(0.8g，0.7mmol)、三乙胺(212mg，2.1mmol)溶于50mL二氯甲烷中，加入HATU(323mg，0.85mmol)，室温搅拌过夜。TLC检测(DCM∶MeOH＝5∶1)，反应完全后，停止反应，加入水，二氯甲烷萃取(3×20mL)，合并，干燥，旋干获得粗品。粗品经制备硅胶板(DCM∶MeOH＝5∶1)纯化，获得标题化合物，白色固体32mg。
MS(ESI)：548.6[M+1]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3))δ10.41(s，1H)，10.21(s，1H)，9.73(s，1H)，8.89-8.47(m，2H)，8.12(s，1H)，7.59(d，J＝11.8Hz，1H)，5.23(s，1H)，4.02(m，1H)，3.65-3.35(m，2H)，3.10-2.55(m，9H)，2.47-2.08(m，5H)，1.79(d，J＝6.4Hz，3H)，1.03(t，J＝6.5Hz，3H)。
实施例2
(R)-45-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-14，25-二氟-12，8-二甲基-11H-3，5-二氮杂-1(6，1)-苯并[d]咪唑-2(4，2)-嘧啶-4(2，4)-吡啶环辛蕃-6-酮2
Figure GPA0000294332530000181
Figure GPA0000294332530000191
第一步
(R)-3-氨基丁酸甲酯202
在0℃下，二氯亚砜(5.1g，43mmol)滴入40mL甲醇中，搅拌1小时，(R)-3-氨基丁酸201(3g，29mmol)加入反应体系中，室温搅拌5小时。TLC(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)检测，反应结束后，旋干反应液，甲醇带干2次。获得标题化合物，无色油状物4.0g，收率100％。所得产品直接用于下一步反应。
第二步
(R)-3-((5-溴-3-氟-2-硝基苯基)氨基)丁酸甲酯203
将1，3-二氟-5溴-2-硝基苯(6.8g，29mmol)和(R)-3-氨基丁酸甲酯202(4.0g，29mmol)溶于50mL DMF中，加入DIEA(11.2g，87mmol)，室温搅拌过夜。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)检测，反应结束后，加入水100mL水，乙酸乙酯萃取(3×25mL)，合并，水洗，干燥，旋干获得粗品。粗品经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1)，获得标题化合物，黄色固体9g，收率90.3％。
MS(ESI)：335.2[M+1]+。
第三步
(R)-3-((2-氨基-5-溴-3氟苯基)氨基)丁酸甲酯204
将(S)-3-((5-溴-3-氟-2-硝基苯基)氨基)丁酸甲酯203(9g，26.8mmol)溶于50mLDMF中，加入氯化亚锡(30.3g，34mmol)，室温搅拌过夜。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)检测，反应结束后，加入水100mL水，乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并，水洗，干燥，旋干。获得标题化合物，橙黄色油状物10g，收率100％。
MS(ESI)：306.2[M+1]+。
第四步
(R)-3-(6-溴-4氟-2甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁酸甲酯205
将(S)-3-((2-氨基-5-溴-3氟苯基)氨基)丁酸甲酯204(10g，26.8mmol)溶于45mL原甲酸三甲酯和30mL醋酸中，在90℃下反应8小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)检测，反应结束后，旋干反应液，加入饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取(3×25mL)，合并，水洗，干燥，旋干获得粗品。粗品溶于20mL乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10的溶液中，搅拌1小时，过滤，石油醚洗涤，抽干，获得标题化合物，白色固体6.2g，收率69.7％。
MS(ESI)：330.1[M+1]+。
第五步
(R)-3-(6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁酸甲酯207
在氮气保护下，将(R)-3-(6-溴-4氟-2甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁酸甲酯205(5g，15.1mmol)、联硼酸频那醇酯(4.6g，18.2mmol)、醋酸钾(4.84g，45.3mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.64g，0.75mmol)溶于120mL二氧六环中，在100℃下反应2小时。HPLC检测反应，反应结束后，将中间体2，4-二氯-5氟嘧啶(3.2g，19.6mmol)、碳酸铯(14.7g，45.3mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.61g，0.7mmol)和12mL水加入反应液，在110℃下反应14小时。LC-MS检测反应，原料不再减少时，停止反应，旋干反应液，加入水，乙酸乙酯萃取(3×40mL)，合并，干燥，旋干获得粗品。粗品经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，获得标题化合物，黄色固体3.1g，收率53.6％。
MS(ESI)：381.1[M+1]+。
第六步
(R)-3-(6-(2-((4-(苄胺基)-5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁酸甲酯208
在氮气保护下，将(R)-3-(6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁酸甲酯207(1.1g，2.95mmol)、N4-苄基-5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-2，4-二胺(0.8g，2.46mmol)、Pd2(dba)3(112mg，0.12mmol)、X-phos(175mg，0.37mmol)和碳酸钾(1.02g，7.38mmol)悬浮于100mL二氧六环中，在100℃下反应12小时。TLC检测(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)，反应完全后，停止反应，旋干反应液，加入水，二氯甲烷萃取(3×30mL)，合并，干燥，旋干获得粗品。粗品经柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)，获得标题化合物，棕黄色固体0.4g，收率20.3％。
MS(ESI)：670.7[M+1]+。
第七步
(R)-3-(6-(2-((4-氨基-5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-2-基)氨基)5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁酸甲酯209
在0℃下，将(R)-3-(6-(2-((4-(苄胺基)-5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁酸甲酯208(0.4g，0.6mmol)溶于4mL浓硫酸中，搅拌30分钟。TLC检测(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)，反应完全后，停止反应，将反应液倒入碎冰中，用10％氢氧化钠调节到pH＝8-9，乙酸乙酯萃取(3×30mL)，合并，干燥，旋干获得标题化合物0.4g，棕色固体，收率100％。
第八步
(R)-3-(6-(2-((4-氨基-5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-2-基)氨基)5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁酸210
将(R)-3-(6-(2-((4-氨基-5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-2-基)氨基)5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁酸甲酯209(0.4g，6.9mmol)，溶于5mL甲醇和5mL10％氢氧化钠中，室温搅拌过夜。TLC检测(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)，反应完全后，停止反应，用浓盐酸调节pH＝4-5，旋干，干燥，加入50mL乙醇搅拌5小时，过滤，洗涤，旋干，获得标题化合物，0.5g黄色固体，收率100％。
MS(ESI)：566.6[M+1]+。
第九步
(R)-45-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-14，25-二氟-12，8-二甲基-11H-3，5-二氮杂-1(6，1)-苯并[d]咪唑-2(4，2)-嘧啶-4(2，4)-吡啶环辛蕃-6-酮2
将(R)-3-(6-(2-((4-氨基-5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-2-基)氨基)5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁酸210(0.5g，0.69mmol)、三乙胺(212mg，2.1mmol)溶于50mL二氯甲烷中，加入HATU(323mg，0.85mmol)，室温搅拌过夜。TLC检测(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)，反应完全后，停止反应，加入水，二氯甲烷萃取(3×30mL)，合并，干燥，旋干获得粗品。粗品经制备硅胶板(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)纯化，获得标题化合物，白色固体24mg，收率：7.4％。
MS(ESI)：548.6[M+1]+。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.41(s，1H)，10.21(s，1H)，9.73(s，1H)，8.89-8.47(m，2H)，8.12(s，1H)，7.59(d，J＝11.8Hz，1H)，5.23(s，1H)，3.85(d，J＝13.2Hz，1H)，3.65-3.35(m，2H)，3.10-2.55(m，9H)，2.47-2.08(m，5H)，1.79(d，J＝6.4Hz，3H)，1.03(t，J＝6.5Hz，3H)。
实施例3
(S)-45-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-14，25-二氟-12，8-二甲基-11H-3，5-二氮杂-1(6，1)-苯并[d]咪唑-2(4，2)-嘧啶-4(2，4)-吡啶环辛蕃-6-酮3
Figure GPA0000294332530000221
依据实施例2中描述的方法，用(S)-3-氨基丁酸甲酯作为起始原料，获得(S)-45-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-14，25-二氟-12，8-二甲基-11H-3，5-二氮杂-1(6，1)-苯并[d]咪唑-2(4，2)-嘧啶-4(2，4)-吡啶环辛蕃-6-酮3，白色固体。
MS(ESI)：548.6[M+1]+。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.41(s，1H)，10.21(s，1H)，9.73(s，1H)，8.89-8.47(m，2H)，8.12(s，1H)，7.59(d，J＝11.8Hz，1H)，5.23(s，1H)，3.85(d，J＝13.2Hz，1H)，3.65-3.35(m，2H)，3.10-2.55(m，9H)，2.47-2.08(m，5H)，1.79(d，J＝6.4Hz，3H)，1.03(t，J＝6.5Hz，3H)。
实施例4
45-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-14，25-二氟-12-甲基-11H-3，5-二氮杂-1(6，1)-苯并[d]咪唑-2(4，2)-嘧啶-4(2，4)-吡啶环辛蕃-6-酮4
Figure GPA0000294332530000222
Figure GPA0000294332530000231
第一步
氨基丁酸甲酯402
在0℃下，将二氯亚砜(10g，84mmol)滴入40mL甲醇中，搅拌1小时，氨基丁酸(5g，56mmol)加入反应体系中，室温搅拌5小时。TLC(DCM∶MeOH＝5∶1)检测，反应结束后，旋干反应液，MeOH带干2次。获得标题化合物，无色油状物6g，收率100％。所得产品直接用于下一步反应。
第二步
3-((5-溴-3-氟-2-硝基苯基)氨基)丙酸甲酯403
将1，3-二氟-5溴-2-硝基苯402(13.3g(56mmol)和3-氨基丙酸甲酯(6g(56mmol)溶于100mL DMF中，加入DIEA(21.6g(168mmol)，室温搅拌过夜。TLC(PE∶EA＝5∶1)检测，反应结束后，加入水150mL水，等体积乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，水洗，干燥，旋干获得粗品。粗品经柱层析纯化(PE∶EA＝50∶1)，获得标题化合物，橙黄色固体14g，收率77.8％。
MS(ESI)：322.1[M+1]+。
第三步
3-((2-氨基-5-溴-3-氟苯基)氨基)丙酸甲酯404
将3-((5-溴-3-氟-2-硝基苯基)氨基)丙酸甲酯403(14g，43.6mmol)溶于150mLDMF中，加入氯化亚锡(49g，218mmol)，室温搅拌过夜。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)检测，反应结束后，加入水500mL水，乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有机相，水洗，干燥，旋干。获得标题化合物，白黄色油状物12g，收率100％。
MS(ESI)：292.2[M+1]+。
第四步
3-(6-溴-4氟-2甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙酸甲酯405
将3-((2-氨基-5-溴-3氟苯基)氨基)丙酸甲酯404(12g，41mmol)溶于90mL原乙酸三甲酯和54mL醋酸中，在90℃下反应8小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)检测，反应结束后，旋干反应液，加入约100ml饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有机相，水洗，干燥，旋干获得粗品。粗品溶于10mL乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10的溶液中，搅拌1小时，过滤，石油醚洗涤，抽干，获得标题化合物，白色固体6.8g，收率52.3％。
MS(ESI)：316.1[M+1]+。
第五步
3-(6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙酸甲酯407
在氮气保护下，将3-(6-溴-4氟-2甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙酸甲酯405(5g，15.9mmol)、联硼酸频那醇酯(4.8g，19.1mmol)、醋酸钾(4.7g，47.7mmol)和Pd(dppf)Cl2(650mg，0.8mmol)溶于100mL二氧六环中，在100℃下反应2小时。HPLC检测反应，反应结束后，将中间体2，4-二氯-5氟嘧啶(3.4g，20.4mmol)、碳酸铯(15.5g，47.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(650mg，0.8mmol)和15mL水加入反应液，在110℃下反应14小时。LC-MS检测反应，原料不再减少时，停止反应，旋干反应液，加入约100ml水，乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有机相，干燥，旋干获得粗品。粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，获得标题化合物，棕色固体2.8g，收率48.2％。
MS(ESI)：367.1[M+1]+。
第六步
3-(6-(2-((4-(苄胺基)-5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙酸甲酯408
在氮气保护下，将3-(6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙酸甲酯407(2.8g，7.6mmol)、N4-苄基-5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-2，4-二胺(2g，6.3mmol)、Pd2(dba)3(580mg，0.63mmol)、X-phos(900mg，1.89mmol)和碳酸钾(2.6g，18.9mmol)悬浮于70mL二氧六环中，在100℃下反应12小时。TLC检测(DCM∶MeOH＝5∶1)，反应完全后，停止反应，旋干反应液，加入约70ml水，乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有机相，干燥，旋干获得粗品。粗品经硅胶柱层析纯化(DCM∶MeOH＝5∶1)，获得标题化合物，棕色油状物1.5g，收率30.9％。
MS(ESI)：656.7[M+1]+。
第七步
3-(6-(2-((4-氨基-5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-2-基)氨基)5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙酸甲酯409
在0℃下，将3-(6-(2-((4-(苄胺基)-5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙酸甲酯408(1.5g，2.1mmol)溶于4mL浓硫酸中，搅拌30分钟。TLC检测(DCM∶MeOH＝5∶1)，反应完全后，停止反应，将反应液倒入约100g碎冰中，用10％氢氧化钠条件pH＝8-9，乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有机相，干燥，旋干获得标题化合物0.9g，棕色固体，收率63.6％。
MS(ESI)：566.6[M+1]+。
第八步
3-(6-(2-((4-氨基-5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-2-基)氨基)5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙酸410
将3-(6-(2-((4-氨基-5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-2-基)氨基)5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙酸甲酯409(0.9g，1.6mmol)，溶于5mL甲醇和5mL 10％氢氧化钠中，室温搅拌过夜。TLC检测(DCM∶MeOH＝5∶1)，反应完全后，停止反应，用浓盐酸调节pH＝4-5，旋干，干燥，加入50mL乙醇搅拌5小时，过滤，洗涤，滤液旋干，获得标题化合物，1.6g灰白色固体，收率100％。
MS(ESI)：552.6[M+1]+。
第九步
45-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-14，25-二氟-12-甲基-11H-3，5-二氮杂-1(6，1)-苯并[d]咪唑-2(4，2)-嘧啶-4(2，4)-吡啶环辛蕃-6-酮4
将3-(6-(2-((4-氨基-5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-2-基)氨基)5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙酸410(1.6g，0.9mmol)、三乙胺溶(270mg，2.7mmol)于50mL二氯甲烷中，加入HATU(510mg，1.3mmol)，室温搅拌过夜。TLC检测(DCM∶MeOH＝5∶1)，反应完全后，停止反应，加入约50ml水，分液，乙酸乙酯萃取(50ml×3)，干燥，旋干获得粗品。粗品经制备硅胶板(DCM∶MeOH＝5∶1)纯化，获得标题化合物，白色固体35mg。
MS(ESI)：534.6[M+1]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.68(s，1H)，10.11(s，1H)，9.52(s，1H)，8.67(d，J＝4.1Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.08(s，1H)，7.58(d，J＝11.8Hz，1H)，4.71(s，2H)，3.97-3.41(m，2H)，3.03-2.60(m，9H)，2.48-1.93(m，6H)，1.02(s，3H).
实施例5
45-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-14，25-二氟-12，8-二甲基-11H-3，5-二氮杂-1(6，1)-苯并[d]咪唑-2(4，2)-嘧啶-4(2，4)-吡啶环辛蕃5
Figure GPA0000294332530000261
在45-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-14，25-二氟-12，8-二甲基-11H-3，5-二氮杂-1(6，1)-苯并[d]咪唑-2(4，2)-嘧啶-4(2，4)-吡啶环辛蕃-6-酮1(100mg，0.182mmol)的THF(5mL)溶液中，在0℃下加入LiAlH4(10mg，0.26mmol)。室温搅拌过夜。TLC检测(DCM∶MeOH＝5∶1)，反应完全后，停止反应，在0℃下加入约10ml饱和氯化铵水溶液，分液，乙酸乙酯萃取(10ml×3)，干燥，旋干获得粗品。粗品经制备硅胶板(DCM∶MeOH＝5∶1)纯化，获得标题化合物，白色固体60mg。
MS(ESI)：534.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3))δ10.41(s，1H)，10.21(s，1H)，9.73(s，1H)，8.89-8.47(m，2H)，8.12(s，1H)，7.59(d，J＝11.8Hz，1H)，5.23(s，1H)，3.85(d，J＝13.2Hz，1H)，3.32-3.20(m，2H)，3.10-2.55(m，9H)，2.47-2.08(m，5H)，2.00-1.84(m，2H)，1.79(d，J＝6.4Hz，3H)，1.03(t，J＝6.5Hz，3H)。
实施例7
45-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-25-氟-8-甲基-11H-3，5-二氮杂-1(6，1)-吲哚-2(4，2)-嘧啶-4(2，4)-吡啶环辛蕃-6-酮7
Figure GPA0000294332530000262
Figure GPA0000294332530000271
第一步
3-(6-溴-1H-吲哚-1-基)丁酸甲酯7-1
6-溴吲哚(1.0g，5.1mmol)、3-溴丁酸甲酯(1.38g，7.65mmol)、氢氧化钠(0.43g，7.65mmol)中加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF，10mL)，在氮气保护下70℃反应10小时。反应液中加入水(50mL)/乙酸乙酯(50mL)搅拌萃取，有机相干燥、过滤、浓缩后过硅胶柱(洗脱剂∶乙酸乙酯/石油醚∶1/30-1/10)得白色固体7-1(1.2g，收率80％。MS(ESI)：296.1[M+1]+。
第二步
3-(6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)丁酸甲酯7-3
在氮气保护下，将3-(6-溴-1H-吲哚-1-基)丁酸甲酯7-1(2.4g，8mmol)、联硼酸频那醇酯(2.3g，9.1mmol)、醋酸钾(2.4g，24mmol)和Pd(dppf)Cl2(326mg，0.4mmol)溶于70mL二氧六环中，在100℃下反应2小时。HPLC检测反应，反应结束后，将中间体2，4-二氯-5氟嘧啶(1.7g，10.4mmol)、碳酸铯(7.8g，24mmol)、Pd(dppf)Cl2(326mg，0.4mmol)和7mL水加入反应液，在110℃下反应14小时。LC-MS检测反应，原料不再减少时，停止反应，旋干反应液，加入水，乙酸乙酯萃取(3×25mL)，合并，干燥，旋干获得粗品。粗品经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，获得标题化合物，黄色固体1g，收率32.5％。
MS(ESI)：348.1[M+1]+。
第三步
3-(6-(2-((4-(苄氨基)-5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)丁酸甲酯7-4
在氮气保护下，将3-(6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)丁酸甲酯7-3(0.63g，1.8mmol)、N4-苄基-5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2，4-二胺(0.72g，2.2mmol)、Pd2(dba)3(82mg，0.09mmol)、2-二环己基磷-2，4，6-三异丙基联苯(X-phos)(128mg，0.27mmol)和碳酸钾(0.745g，5.4mmol)悬浮于70mL二氧六环中，在100℃下反应12小时。TLC检测(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)，反应完全后，停止反应，旋干反应液，加入水，二氯甲烷萃取(3×25mL)，合并，干燥，旋干获得粗品。粗品经柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)，获得标题化合物，棕黄色固体0.45g，收率40％。
MS(ESI)：637.1[M+1]+。
第四步
3-(6-(2-((4-氨基-5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)丁酸甲酯7-5
在0℃下，将3-(6-(2-((4-(苄氨基)-5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)丁酸甲酯7-4(0.45g，0.7mmol)溶于4mL浓硫酸中，搅拌30分钟。TLC检测(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)，反应完全后，停止反应，将反应液倒入碎冰中，用10％氢氧化钠调节pH＝8-9，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并，干燥，旋干获得标题化合物0.4g，棕色固体，收率100％。
MS(ESI)：547.1[M+1]+。
第五步
3-(6-(2-((4-氨基-5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲
哚-1-基-)丁酸7-6
将3-(6-(2-((4-氨基-5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)丁酸甲酯7-5(0.38g，6.9mmol)，溶于5mL甲醇和5mL10％氢氧化钠中，室温搅拌过夜。TLC检测(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)，反应完全后，停止反应，用浓盐酸调节pH＝4-5，旋干，干燥，加入50mL乙醇搅拌5小时，过滤，洗涤，旋干，获得标题化合物，0.38g黄色固体，收率100％。
MS(ESI)：551.1[M+1]+。
第六步
45-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-14，25-二氟-12，8-二甲基-11H-3，5-二氮杂-1(6，1)-吲哚-2(4，2)-嘧啶-4(2，4)-吡啶环辛蕃-6-酮7
将3-(6-(2-((4-氨基-5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)丁酸7-6(0.38g，0.7mmol)、三乙胺(212mg，2.1mmol)溶于50mL二氯甲烷中，加入HATU(323mg，0.85mmol)，室温搅拌过夜。TLC检测(DCM∶MeOH＝5∶1)，反应完全后，停止反应，加入水，二氯甲烷萃取(3×20mL)，合并，干燥，旋干获得粗品。粗品经制备硅胶板(DCM∶MeOH＝5∶1)纯化，获得标题化合物7，白色固体120mg。
MS(ESI)：515.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3))δ10.23(s，1H)，10.01(s，1H)，9.21(s，1H)，8.45-8.20(m，2H)，8.12(d，J＝11.8Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.59(d，J＝11.8Hz，1H)，7.33(d，J＝12.1Hz，1H)，6.41(d，J＝12.1Hz，1H)，5.23(s，1H)，4.5(br，1H)，4.06(m，1H)，3.65(s，2H)，2.84-2.62(m，2H)，2.47-2.08(m，8H)，1.68(d，J＝6.2Hz，3H)，1.01(t，J＝6.5Hz，3H)。
实施例8
45-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-14，25-二氟-12，8，8-三甲基-11H-3，5-二氮杂-1(6，1)-苯并[d]咪唑-2(4，2)-嘧啶-4(2，4)-吡啶环辛蕃-6-酮8
Figure GPA0000294332530000291
依据实施例1中描述的方法，将第六步中的反应原料3-氨基丁酸107换为3-氨基-3-甲基丁酸，获得45-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-14，25-二氟-12，8，8-三甲基-11H-3，5-二氮杂-1(6，1)-苯并[d]咪唑-2(4，2)-嘧啶-4(2，4)-吡啶环辛蕃-6-酮8，白色固体。
MS(ESI)：562.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3))δ10.31(s，1H)，10.01(s，1H)，9.73(s，1H)，8.89-8.47(m，2H)，8.12(s，1H)，7.62(d，J＝11.8Hz，1H)，3.75(s，2H)，3.35(q，J＝6.5Hz，2H)，2.64(s，2H)，2.51(s，3H)，2.47-2.35(m，8H)，1.43(s，6H)，1.03(t，J＝6.5Hz，3H)。
实施例9
5′-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-4′，5′-二氟-2′-甲基螺[环丙烷-1，8'-3，5-二氮杂-1(6，1)-苯并[d]咪唑-2(4，2)-嘧啶-4(2，4)-吡啶环辛蕃]-6′-酮9
Figure GPA0000294332530000292
依据实施例1中描述的方法，将第六步中的反应原料3-氨基丁酸107换为2-(1-氨基环丙基)乙酸，获得5′-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-4′，5′-二氟-2′-甲基螺[环丙烷-1，8'-3，5-二氮杂-1(6，1)-苯并[d]咪唑-2(4，2)-嘧啶-4(2，4)-吡啶环辛蕃]-6′-酮9，白色固体。
MS(ESI)：560.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3))δ10.34(s，1H)，10.24(s，1H)，9.71(s，1H)，8.89-8.47(m，2H)，8.12(s，1H)，7.62(d，J＝11.8Hz，1H)，3.75(s，2H)，3.35(q，J＝6.5Hz，2H)，2.84(s，2H)，2.62(s，3H)，2.47-2.35(m，8H)，1.03(t，J＝6.5Hz，3H)，0.76-0.74(m，2H)，0.52-0.48(m，2H)
实施例6、10和11
依据实施例1-3中描述的方法，用适当的化合物作为起始原料，获得如下化合物：
45-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-14，25-二氟-12，8-二甲基-11H-5-氧杂-3-氮杂-1(6，1)-苯并[d]咪唑-2(4，2)-嘧啶-4(2，4)-吡啶环辛蕃6；
45-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-14，25-二氟-12，8-二甲基-11H-3，6-二氮杂-1(6，1)-苯并[d]咪唑-2(4，2)-嘧啶-4(2，4)-吡啶环辛蕃-5-酮10；
45-(4-乙基哌嗪-1-基)-14，25-二氟-12，8-二甲基-11H-3，6-二氮杂-1(6，1)-苯并[d]咪唑-2(4，2)-嘧啶-4(2，4)-吡啶环辛蕃-5-酮11。
测试例1
CDK4/Cyclin D1抑制作用的测定
关于CDK4/Cyclin D1的IC50测定法是按如下步骤进行的。使用96孔过滤平板(Millipore MADVN6550)。总体积为0.1ml，含有缓冲液A(20mM TRIS(三[羟甲基]氨基甲烷)(pH7.4)，50mMNaCl，1mM二硫苏糖醇，10mMMgCl2)、25μM ATP(含有0.25μCi[32P]ATP)、20ngCDK4、1μg视网膜母细胞瘤蛋白和供试化合物的适当比例缓冲液A稀释液。采用没有加入供试化合物的单独缓冲液A作为没有抑制作用的对照。使用含有过量EDTA的缓冲液A测定在没有酶活性存在下的背景32P水平。向小孔加入除ATP以外的所有组分，将平板置于平板混合机上达2分钟。加入[32P]ATP引发反应，将平板在25℃下孵育15分钟。加入0.1ml 20％三氯乙酸(TCA)终止反应。使平板在4℃下保持至少1小时，以便底物沉淀出来。然后将小孔用0.2ml 10％TCA洗涤5次，利用β平板计数器(wallac Inc.，Gaithersburg，MD)测定32P的结合。利用中位效应法测定供试化合物的IC50(Chou，T-C and Talalay P.Applications ofthe median effect principle for the assessmentof low-dose risk of carcinogensand for the quantitation ofsynergism and antagonism of chemotherapeuticagents.In New Avenues in Developmental Cancer Chemotherapy(Eds.Harrap，K.T.andConnors，T.A.)，pp.37-64.Academic Press，New York，1987)。
实验方法：采用Caliper迁移率(Mobility Shift)方法进行CDK4/6激酶的抑制活性测定
1、1倍激酶缓冲液的配制：
1)、1倍CDK4激酶缓冲液的配制
分别取800μL母液浓度为1000mM的pH 7.5的HEPES、40μL母液浓度为10％的TritonX-100，加入到39160μL的超纯水中，混匀。
2)、1倍CDK6激酶缓冲液的配制
分别取50mL母液浓度为1000mM的pH 7.5的HEPES、50μL母液浓度为30％的Brij-35，加入到949.95mL的超纯水中，混匀。
2、终止液的配制
分别取25mL母液浓度为4％的包被液Coating Reagent#3(Caliper仪器所使用的12-吸头芯片(sipper chip)中自带)、50mL母液浓度为1000mM pH 7.5的HEPES、50mL母液浓度为0.5M的EDTA、0.25mL母液浓度为30％的Brij-35，加入到374.75mL的超纯水中，混匀。
3、2.5倍激酶溶液的配制
1)、2.5倍CDK4/D3激酶溶液的配制
分别取7μLCDK4/D3酶溶液、9μL母液浓度为1M的DTT，加入到1784μL 1倍CDK4激酶缓冲液中，混匀。
2)、2.5倍CDK6/D3激酶溶液的配制
分别取18μL CDK6/D3酶溶液、14μL母液浓度为1M的DTT，加入到2768μL 1倍CDK6激酶缓冲液中，混匀。
4、2.5倍多肽溶液的配制
1)、2.5倍CDK4/D3多肽溶液的配制
分别取10μL母液浓度为100mM的ATP溶液、45μL母液浓度为1M的MgCl2，45μL FAM标记的多肽8，加入到1700μL 1倍CDK4激酶缓冲液，混匀。
2)、2.5倍CDK6/D3多肽溶液的配制
分别取23μL母液浓度为100mM的ATP溶液、75μL母液浓度为1M的MgCl2，75μLFAM标记的多肽8，加入到2827μL 1倍CDK6激酶缓冲液，混匀。
5、5倍测试物溶液配制：
取10mM测试物的DMSO储备液，用DMSO稀释制成浓度为50μM的溶液，作为母液。用DMSO将上述母液四倍逐级稀释制成12.5μM，3.125μM，0.78μM，0.195μM，0.0488μM，12.2nM，3nM，0.76nM，0.19nM的溶液，然后每个浓度分别用1倍激酶缓冲液稀释10倍，制成5倍化合物溶液。
6、CDK4/6酶学反应：
1)、384孔板中相对应的孔中分别加入5μL配制好的5倍测试物溶液、10μL配制好的2.5倍激酶溶液，室温孵育10分钟。
2)、相对应的孔中再分别加入10μL配制好的2.5倍多肽溶液，启动酶反应，28℃孵育5小时。
7、酶学检测：
每个相对应的孔中分别加入25μL终止液，终止反应。
8、Caliper仪器读取数据，并通过下式计算抑制率，然后采用GraphPad5.0软件进行曲线拟合，得出IC50值。
Figure GPA0000294332530000321
测试例2
本发明化合物的体外细胞学抑制活性
实验方法：采用BrdU方法(BrdU细胞增殖试验试剂盒，Cell SignalingTechnology公司)进行细胞增殖检测
1、试剂和化合物配制
1倍洗液配制：
将母液浓度为20倍的洗液用超纯水稀释成1倍洗液。
1倍检测抗体溶液配制：
将母液浓度为100倍的BrdU检测抗体用检测抗体稀释液稀释成1倍检测抗体溶液。
1倍HRP标记的二抗溶液配制：
将母液浓度为100倍的抗小鼠IgG，HRP标记抗体用HRP标记抗体稀释液稀释成1倍HRP标记的二抗溶液。
10倍BrdU溶液：
将母液浓度为1000倍的BrdU溶液用细胞对应的培养基稀释成10倍BrdU溶液。
配制测试化合物：
配制测试化合物母液：用100％DMSO配制成10mM的母液。
配制测试化合物梯度稀释溶液：取10mM的测试化合物母液用DMSO 4倍连续梯度稀释，浓度分别为2.5mM，625μM，156μM，39μM，9.8μM，2.5μM。分别取2μL的DMSO稀释的化合物加到198μL含10％FBS的培养液中配制成10倍测试物，测试物最高浓度为100μM，DMSO浓度为1％，共7个浓度梯度。
培养基配制：
MCF-7培养基：DMEM+10％FBS+0.0lmg/mL胰岛素
2、试验步骤
(1)胰酶消化生长至80％的细胞(对数生长期)，离心收集细胞。用不含FBS的培养基重悬MDA-MB-435S和U87MG细胞，计数并调整接种96孔板，MDA-MB-435S细胞接种3000个/孔/81μL，U87MG细胞接种4000个/孔/81μL；用含1％FBS的培养基重悬MCF-7细胞，计数并调整接种96孔板，接种4000个/孔/82μL，置于37℃细胞培养箱中培养；
(2)培养24小时后MDA-MB-435S和U87MG细胞每孔添加FBS(9μL)，MCF-7细胞每孔添加8μLFBS，使FBS终浓度为10％；
(3)每孔加入不同浓度的10倍测试物(10μL)，使测试物终浓度分别为10μM，2.5μM，625nM，156nM，39nM，9.8nM，2.5nM，3复孔/组，37℃培养72小时；
溶剂对照：0.1％DMSO
空白对照：只加培养基，没有细胞
正常细胞对照：没有任何处理的正常细胞
(4)每孔加入10倍BrdU溶液(10μL)，细胞培养箱中孵育4小时后弃去培养基；
(5)每孔加入固定/变性液(10μL)，室温孵育30分钟，弃去溶液；
(6)每孔加入1倍检测抗体溶液(100μL)，室温孵育1小时，弃去溶液，用1倍洗液200μL/孔洗3次；
(7)每孔加入1倍HRP标记的二抗溶液(100μL)，室温孵育30分钟，弃去溶液，用1倍洗液200μL/孔洗3次；
(8)每孔加入TMB底物溶液(100μL)，室温孵育30分钟；
(9)每孔加入终止液(100μL)，酶标仪450nm检测OD值。
3、数据处理
1)细胞存活率(％)＝(OD测试物-OD空白对照)/(OD正常细胞对照-OD空白对照)×100％，
OD空白对照：空白对照值，OD正常细胞对照：正常细胞对照值；
2)数据使用GraphPad Prism 5软件处理，得到曲线及IC50值。
Figure GPA0000294332530000331

Claims (20)

1.一种通式(I)所示的化合物：
Figure FDA0003520947730000011
或其药学上可接受的盐，
其中：
A和B各自独立地选自CH和N原子；
U、V、W、X和Y各自独立地选自CH和N原子；
Q选自一个键、C1-4亚烷基和-C(＝O)-，所述C1-4亚烷基任选被选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基和氰基中的一个或多个基团所取代；
-G-J-L-选自-NH-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-、-NH-C(＝O)-CH2-和-C(＝O)-NH-CH2-；
R1选自H原子、C1-4烷基、氰基、C2-4烯基和C2-4炔基，其中所述C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基各自独立地任选被选自卤素、氨基、硝基、羟基和氰基中的一个或多个基团所取代；
R2选自H原子和C1-4烷基，其中所述C1-4烷基任选被选自卤素、氨基、硝基、羟基和氰基中的一个或多个基团所取代；
或者，R1和R2与其相连接的原子一起形成C3-6环烷基或3-6元杂环基，所述C3-6环烷基和3-6元杂环基各自独立地任选被选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基和氰基中的一个或多个基团所取代；
R3和R6各自独立地选自H原子和C1-4烷基，其中所述烷基任选被选自C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基和氰基中的一个或多个基团所取代
R4和R5各自独立地选自H原子、C1-4烷基、卤素、羟基和C1-4烷氧基，其中所述C1-4烷基和C1-4烷氧基各自独立地任选被选自卤素、氨基、硝基、羟基和氰基中的一个或多个基团所取代；和
R7选自H原子和C1-4烷基，其中所述烷基任选被选自C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基和氰基中的一个或多个基团所取代。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其中Q为一个键或亚甲基。
3.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其中V、X和Y各自独立地为CH。
4.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其中W为N原子。
5.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其中R1和R2各自独立地选自H原子和C1-4烷基，或者，R1和R2与其相连接的原子一起形成C3-6环烷基。
6.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其中R3和R6各自独立地为C1-4烷基。
7.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其中R4和R5各自独立地为卤素。
8.根据权利要求7所述的通式(I)所示的化合物，其中R4和R5各自独立地为F原子。
9.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其选自：
Figure FDA0003520947730000021
Figure FDA0003520947730000031
10.一种制备根据权利要求1-9中任一项所述的通式(I)所示的化合物的方法，其包括：
Figure FDA0003520947730000032
通式(IA)化合物在缩合剂存在下发生分子内成环反应形成通式(I)化合物，
其中：
LG1和LG2各自独立地为离去基；
A、B、U、V、W、X、Y、G、J、L、R1至R6如权利要求1中所定义。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述缩合剂选自2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N,N'-二环己基碳化二亚胺、N,N'-二异丙基碳二酰亚胺、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷；
LG1和LG2各自独立地选自H原子、OH、卤素、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯和对甲苯磺酸酯。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述缩合剂为2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯。
13.根据权利要求10所述的方法，其中LG1和LG2各自独立地选自H原子、OH、Cl原子和Br原子。
14.根据权利要求10所述的方法，其中LG1为H原子，LG2为OH原子。
15.根据权利要求10所述的方法，其中G为-NH-，LG1为H原子，J为-C(＝O)-，且-LG2为OH原子。
16.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1-9中任一项所述的通式(I)所示的化合物以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其还包含一种或多种额外的抗肿瘤剂、抗炎剂、免疫抑制剂和/或免疫检测点抑制剂。
18.根据权利要求1-9中任一项所述的通式(I)所示的化合物或根据权利要求16所述的药物组合物在制备治疗CDK相关病症的药物中的用途。
19.根据权利要求18所述的用途，其中所述CDK相关病症选自癌症、炎症、病毒感染、心脏肥大和HIV。
20.根据权利要求19所述的用途，其中所述癌症选自膀胱癌、头颈癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、肺癌、脑癌、喉癌、淋巴系统癌、造血系统癌、泌尿生殖道癌、胃肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、骨癌、小细胞肺癌、神经胶质瘤、结肠直肠癌和胰腺癌；
所述炎症与类风湿性关节炎、狼疮、I型糖尿病、糖尿病性肾病变、多发性硬化、肾小球肾炎、慢性炎症和器官移植排斥有关；
所述病毒感染与HIV病毒、人乳头状瘤病毒、疱疹病毒、痘病毒、EB病毒、新培斯病毒或腺病毒相关。
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