TWI911340B - 雜芳基甲醯胺化合物 - Google Patents

Abstract

本發明提供一種化合物，其可用作與免疫細胞活化相關之癌或對抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體療法具有抗性之癌之治療用醫藥組合物的有效成分。 本發明人等對可用作與免疫細胞活化相關之癌或對抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體療法具有抗性之癌之治療用醫藥組合物之有效成分的化合物進行研究，確認雜芳基甲醯胺化合物具有DGKζ(DGKzeta)抑制作用，從而完成了本發明。本發明之雜芳基甲醯胺化合物具有DGKζ抑制作用，可用作與免疫細胞活化相關之癌或對抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體療法具有抗性之癌之治療劑。

Description

雜芳基甲醯胺化合物

本發明係關於一種雜芳基甲醯胺化合物，其有望可用作醫藥組合物；可用作二醯甘油激酶ζ(DGKzeta)抑制劑之例如與免疫細胞活化相關之癌或對抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體療法具有抗性之癌之治療用醫藥組合物；尤其是對抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體療法具有抗性之與免疫細胞活化相關之癌之治療用醫藥組合物的有效成分。

癌免疫療法作為繼先前之外科治療、放射療法、癌藥物療法(化學療法或分子靶向藥)之後的第四大癌症治療支柱而受到關注。抗細胞毒殺性T淋巴細胞抗原(CTLA)-4抗體(伊匹單抗)、抗PD-1抗體(納武單抗、帕博利珠單抗)為此開闢了道路，CTLA-4及PD-1被稱為免疫檢查點分子，作為「可傳遞抑制訊號之共刺激分子」發揮作用。目前，抗PD-1抗體之臨床有效性已在以黑色素瘤或非小細胞肺癌為代表之多種癌中得到證明，適應範圍正在擴大。又，近年來，以除CTLA-4或PD-1以外之檢查點分子為靶之抗體之開發正活躍於全世界。 DGK係將二醯甘油(DAG)磷酸化而轉化為磷脂酸(PA)之酶。於哺乳類中存在10種同功型，根據結構特徵大致分為5種。即，I型(α、β、γ)、II型(δ、η、κ)、III型(ε)、IV型(ζ、ι)、V型(θ)。所有同功型均於C末端側具有同源性較高之觸媒區域，於分子內具備與蛋白激酶C(PKC)具有同源性之C1區域。認為C1區域係巴豆酯/DAG所結合之區域(Int. J. Mol. Sci. 2013, 14: 6649-6673)。 於T細胞中，藉由抗原刺激而活化之磷脂酶Cγ1(PLCγ1)係自磷脂醯肌醇4,5-二磷酸(PIP2)生成DAG及肌醇三磷酸(IP3)。所生成之DAG使包含RAS、NF-κB、AKT路徑之複數個下游訊號活化，引導T細胞活化。另一方面，IP3藉由自內質網釋放Ca ²⁺而使活化T細胞核因子(NFAT)訊號活化，不僅參與T細胞之活化，亦參與失能(anergy)之誘導。T細胞失能係因識別抗原時共刺激(CD28訊號)下降或共刺激受到抑制所引起之不完全活化狀態，即便再次刺激亦為無應答狀態。 DGKα及DGKζ係T細胞內之2種主要同功型，該等同功型分別調節抗原刺激下游之DAG訊號之強度而防止T細胞過度活化。進而，DGKα及DGKζ促進T細胞失能，對T細胞之免疫耐受亦發揮重要作用(J Cell Sci. 2013, 126: 2176-2186., Crit Rev Immunol. 2013, 33: 97-118., Immunol Rev. 2008, 224: 249-264)。 進而，據報告，DGKζ缺失之T細胞之活化對PD-1所產生之抑制訊號顯現出抗性，及對轉化生長因子(TGF)-β或腺苷、PGE2等非PD-1依賴性免疫抑制因子亦顯現出抗性(Cancer Res. 2017, 77: 5676-5686., Front Cell Dev Biol. 2016, 4: 108.)。據報告，過度表現PD-1分子之T細胞極度衰竭，於該狀態下抗PD-1抗體無效。又，認為TGF-β等免疫抑制因子係抗PD-1療法之抗藥性機制之一(Cancer Treatment Reviews 2017, 52: 71-81)。據報告，於NK細胞中，DGKζ負向控制由活化受體刺激所引起之NK細胞活化，於DGKζKO小鼠中，主要組織相容性基因複合體(MHC)I類缺陷腫瘤之生長受到抑制(J Immunol. 2016, 197: 934-941)。 因此，製造DGKζ抑制劑時，期待免疫細胞活化、尤其是T細胞活化所介導之抗腫瘤作用。進而，據報告，抗PD-1抗體療法之有效率取決於癌症種類，約為30%(Front Immunol. 2016, 7: 550.)，期待DGKζ抑制劑對此種抗PD-1抗體療法抗性患者亦有用。

專利文獻1中揭示了R59022及R59499具有DGK抑制作用，緩和T細胞失能，上調免疫應答。 [化1]

專利文獻2中揭示了下述通式所表示之化合物具有trkA受體抑制作用，可用於治療或預防伴隨膀胱過動症之尿頻、尿急等。 [化2] (式中符號之含義參照該公報) 然而，專利文獻2中未具體揭示癌之治療用途、及包含以相鄰之4個連續取代基作為必需結構要素之苯基的本發明化合物。

專利文獻3中揭示了下述通式所表示之化合物作為週期蛋白依賴性激酶(CDK)等蛋白激酶之抑制劑，可用於治療或預防增生性疾病等。 [化3] (式中符號之含義參照該公報) 然而，專利文獻3中未具體揭示DGK、及包含以相鄰之4個連續取代基作為必需結構要素之苯基的本發明化合物。

本案申請人於專利文獻4中揭示了下述通式所表示之化合物作為DGKζ抑制劑，可用作與免疫細胞活化相關之癌或對抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體療法具有抗性之癌的治療劑。 [化4] (式中符號之含義參照該公報) 然而，專利文獻4中未具體揭示本發明化合物，又，專利文獻4為於本案之優先日之後公開之文獻。 [先前技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]美國專利第7,381,401號說明書 [專利文獻2]國際公開第WO2007/123269號 [專利文獻3]國際公開第WO2008/054702號 [專利文獻4]國際公開第WO2021/132422號

[發明所欲解決之問題]

本發明提供一種化合物，其有望可用作醫藥組合物；例如可用作DGKζ抑制劑之與免疫細胞活化相關之癌或對抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體療法具有抗性之癌之治療用醫藥組合物；尤其是對抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體療法具有抗性之與免疫細胞活化相關之癌之治療用醫藥組合物的有效成分。 [解決問題之技術手段]

本發明人等對可用作與免疫細胞活化相關之癌或對抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體療法具有抗性之癌之治療用醫藥組合物、尤其是對抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體療法具有抗性之與免疫細胞活化相關之癌之治療用醫藥組合物之有效成分的化合物進行了銳意研究，結果發現：通常難以製造之包含以相鄰之4個連續取代基作為必需結構要素之苯基的式(I)之雜芳基甲醯胺化合物具有優異之DGKζ抑制活性，從而完成了本發明。 即，本發明係關於一種式(I)之化合物或其鹽、以及一種含有式(I)之化合物或其鹽、及1種以上之製藥學上容許之賦形劑的醫藥組合物。 [化5] (式中， A為下述式(A-i)、(A-ii)、(A-iii)、(A-iv)、或(A-v)， [化6] B為下述式(B-i)、(B-ii)、(B-iii)、或(B-iv)， [化7] 此處，R ^1a為鹵代C _1-6烷基時，B為(B-i)， R ^1a為嗒𠯤基、或鹵代C _1-6烷基， R ^1b為H或C _1-6烷基， R ²為C _3-5環烷基、-O-(C _1-6烷基)、鹵代C _1-6烷基、鹵素、或苯基， R ³為i)可經選自由C _1-6烷基、鹵代C _1-6烷基、C _3-5環烷基、-O-(C _1-6烷基)、-O-(鹵代C _1-6烷基)、氰基、硝基、甲磺醯基、及鹵素所組成之群中之基取代之苯基、ii)可經選自由C _1-6烷基、及鹵素所組成之群中之基取代之C _3-8環烷基、iii)可經選自由C _1-6烷基、鹵代C _1-6烷基、C _3-5環烷基、-O-(C _1-6烷基)、-O-(鹵代C _1-6烷基)、氰基、硝基、甲磺醯基、及鹵素所組成之群中之基取代之吡啶基、或iv)含有1～4個選自氧、硫及氮中之雜原子之5～6員部分不飽和雜環， R ⁴為H或F， R ⁵為H或F， R ⁶為-L ₂-(CH ₂) ₂NR ^aR ^b、或哌啶基， L ₁為鍵、O、或NH， L ₂為鍵、O、或CH ₂， X為CH ₂或N-甲基， Y為CH或N， R ^a為H或甲基， R ^b為H、甲基、乙基、環丙基、或-(CH ₂) ₂O-CH ₃， m為1、2、或3)

再者，除非另有說明，否則於本說明書中之某化學式中之符號亦用於其他化學式之情形時，相同符號表示相同含義。

又，本發明係關於一種含有式(I)之化合物或其鹽及1種以上之製藥學上容許之賦形劑的與免疫細胞活化相關之癌或對抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體療法具有抗性之癌的治療用醫藥組合物，尤其是對抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體療法具有抗性之與免疫細胞活化相關之癌的治療用醫藥組合物。再者，該醫藥組合物包括含有式(I)之化合物或其鹽之與免疫細胞活化相關之癌或對抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體療法具有抗性之癌的治療劑，尤其是對抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體療法具有抗性之與免疫細胞活化相關之癌的治療劑。 又，本發明係關於一種作為DGKζ抑制劑之式(I)之化合物或其鹽、一種用於用作DGKζ抑制劑之式(I)之化合物或其鹽、一種含有式(I)之化合物或其鹽之DGKζ抑制劑。本發明係關於一種用於製造與免疫細胞活化相關之癌或對抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體療法具有抗性之癌的治療用醫藥組合物之式(I)之化合物或其鹽之用途，尤其是用於製造對抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體療法具有抗性之與免疫細胞活化相關之癌的治療用醫藥組合物之式(I)之化合物或其鹽之用途。本發明係關於一種用於治療與免疫細胞活化相關之癌或對抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體療法具有抗性之癌的式(I)之化合物或其鹽之用途，尤其是用於治療對抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體療法具有抗性之與免疫細胞活化相關之癌的式(I)之化合物或其鹽之用途。本發明係關於一種用於治療與免疫細胞活化相關之癌或對抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體療法具有抗性之癌的式(I)之化合物或其鹽，尤其是用於治療對抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體療法具有抗性之與免疫細胞活化相關之癌的式(I)之化合物或其鹽。又，本發明係關於一種包含向對象投予有效量之式(I)之化合物或其鹽的與免疫細胞活化相關之癌或對抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體療法具有抗性之癌的治療方法，尤其是對抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體療法具有抗性之與免疫細胞活化相關之癌的治療方法。再者，所謂「對象」係指需要進行預防或治療的人或其他動物，某一態樣中為需要進行預防或治療的人。 [發明之效果]

式(I)之化合物或其鹽具有DGKζ抑制作用，可用作與免疫細胞活化相關之癌或對抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體療法具有抗性之癌的治療劑，尤其是對抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體療法具有抗性之與免疫細胞活化相關之癌的治療劑。

以下，對本發明進行詳細說明。 於本說明書中，除非另有說明，否則下述用語具有如下所述之含義。下述定義係用於使所定義之用語明確，而非限定該用語。於未具體地定義本文中所使用之用語之情形時，該用語係以業者通常所接受之含義使用。

於本說明書中，「C _1-6烷基」係指直鏈或支鏈狀之碳數為1至6(以下，簡稱為C _1-6)之烷基。例如為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、正己基等。某一態樣中為C _1-3烷基，某一態樣中為甲基或乙基，某一態樣中為甲基，某一態樣中為乙基。

「鹵代C _1-6烷基」係指經1個以上之鹵素取代之C _1-6烷基。某一態樣中為經1～5個鹵素取代之C _1-6烷基，某一態樣中為經1～5個鹵素取代之C _1-3烷基，某一態樣中為三氟甲基、二氟甲基、二氟乙基、或三氟乙基，某一態樣中為二氟乙基或三氟甲基，某一態樣中為二氟乙基，某一態樣中為三氟甲基,某一態樣中為2,2-二氟乙基。

「C _3-8環烷基」係指C _3-8之飽和烴環基，可具有交聯，亦可形成螺環。例如為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、二環[2,2,1]庚基、二環[3,1,0]己基、二環[3,1,1]庚基、螺[2,5]辛基等。某一態樣中為C _3-5環烷基。C _3-5環烷基之某一態樣為環丙基、環丁基、或環戊基，某一態樣為環丙基，某一態樣為環丁基，某一態樣為環戊基。

「鹵素」係指F、Cl、Br、I，某一態樣中為F或Cl，某一態樣中為F，某一態樣中為Cl。

「5～6員部分不飽和雜環」係指於含有1～4個選自氧、硫及氮中之雜原子之5～6員之一部分具有不飽和鍵的單環雜環。作為環原子之硫或氮亦可氧化而形成氧化物或二氧化物。例如為二氫吡啶基、四氫吡啶基、二氫呋喃基、二氫噻吩基、二氫吡喃基、硫代吡喃基、二氫硫代吡喃基等。某一態樣中為四氫吡啶基，某一態樣中為二氫呋喃基，某一態樣中為二氫吡喃基。

「亦可經取代」係指未經取代或者「經1個以上之取代基(例如，以下所定義之取代基)所取代」。只要為該基中通常存在氫之位置，則可於任何位置進行取代。某一態樣中，「亦可經取代」為「亦可經1～5個取代基所取代」，於另一態樣中為「亦可經1～3個取代基所取代」。再者，於複數個取代之情形時，該等取代基可相同亦可不同。 又，即便未具體地記載組合，亦可將1個或2個以上之態樣與其他態樣進行組合。即，所有態樣可自由地進行組合。

「免疫細胞活化」係指使具有抑制癌細胞之增生、或者縮小或消除癌細胞之能力(以下，稱為抗腫瘤活性)之免疫細胞、尤其是T細胞再活化、及/或使免疫細胞、尤其是活化T細胞數増加。某一態樣中為基於DGKζ抑制作用之免疫細胞活化。

「與免疫細胞活化相關之癌」係指顯示出免疫應答性之癌，某一態樣中為因免疫細胞活化而使癌細胞之增生得到抑制、或者使癌細胞縮小或消除之癌，某一態樣中為癌細胞之增生因免疫細胞活化而得到抑制之癌，某一態樣中為癌細胞因免疫細胞活化而縮小或消除之癌。又，某一態樣中為因基於DGKζ抑制作用之免疫細胞活化而使癌細胞之增生得到抑制、或者使癌細胞縮小或消除之癌，某一態樣中為因基於DGKζ抑制作用之免疫細胞活化而使癌細胞之增生得到抑制之癌，某一態樣中為癌細胞因基於DGKζ抑制作用之免疫細胞活化而縮小或消除之癌。 可應用本發明之癌並無特別限定，例如可列舉小細胞肺癌、頭頸部癌、腎癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、錯配修復缺陷大腸癌、尿路上皮癌、黑色素瘤、肝細胞癌、胃癌、及膀胱癌等。

「對抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體療法具有抗性」係指對抗PD-1抗體、及/或抗PD-L1抗體療法具有抗性。某一態樣中為對抗PD-1抗體、及抗PD-L1抗體療法具有抗性，某一態樣中為對抗PD-1抗體療法具有抗性，某一態樣中為對抗PD-L1抗體療法具有抗性。「抗藥性」包括抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體起初便無效之自然抗藥性(Primary resistance)、或隨著治療之進行而失效之獲得抗藥性(Acquired resistance)。「對抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體療法具有抗性」於某一態樣中為對抗PD-1抗體、及抗PD-L1抗體療法具有自然抗藥性，於某一態樣中為對抗PD-1抗體、及抗PD-L1抗體療法具有獲得抗藥性，於某一態樣中為對抗PD-1抗體療法具有自然抗藥性，於某一態樣中為對抗PD-1抗體療法具有獲得抗藥性，於某一態樣中為對抗PD-L1抗體療法具有自然抗藥性，於某一態樣中為對抗PD-L1抗體療法具有獲得抗藥性。

「對抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體療法具有抗性之癌」係指對抗PD-1抗體、及/或抗PD-L1抗體療法具有抗性之癌。某一態樣中為對抗PD-1抗體、及抗PD-L1抗體療法具有抗性之癌，某一態樣中為對抗PD-1抗體療法具有抗性之癌，某一態樣中為對抗PD-L1抗體療法具有抗性之癌，某一態樣中為對抗PD-1抗體、及抗PD-L1抗體療法具有自然抗藥性之癌，某一態樣中為對抗PD-1抗體、及抗PD-L1抗體療法具有獲得抗藥性之癌，某一態樣中為對抗PD-1抗體療法具有自然抗藥性之癌，某一態樣中為對抗PD-1抗體療法具有獲得抗藥性之癌，某一態樣中為對抗PD-L1抗體療法具有自然抗藥性之癌，某一態樣中為對抗PD-L1抗體療法具有獲得抗藥性之癌。 可應用本發明之癌並無特別限定，例如可列舉小細胞肺癌、頭頸部癌、腎癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、錯配修復缺陷大腸癌、尿路上皮癌、黑色素瘤、肝細胞癌、胃癌、及膀胱癌等中之對抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體療法具有抗性之癌。

「抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體」並無特別限定，例如可列舉選自納武單抗(Nivolumab)、帕博利珠單抗(Pembrolizumab)、阿特珠單抗(Atezolizumab)、匹利珠單抗(Pidilizumab)、阿維魯單抗(Avelumab)、及度伐魯單抗(Durvalumab)中之抗體。

本發明之式(I)之化合物或其鹽之某一態樣如下所示。 (1-1)A為下述式(A-i)、(A-ii)、(A-iii)、(A-iv)、或(A-v)之化合物或其鹽。 [化8] (1-2)A為下述式(A-i)、或(A-ii)之化合物或其鹽。 [化9] (2-1)B為下述式(B-i)、(B-ii)、(B-iii)、或(B-iv)之化合物或其鹽。此處，R ^1a為鹵代C _1-6烷基時，B為(B-i)。 [化10] (2-2)B為下述式(B-i-a)、或(B-ii)之化合物或其鹽。此處，R ^1a為鹵代C _1-6烷基時，B為(B-i-a)。 [化11] (3-1)R ^1a為鹵代C _1-6烷基時，B為(B-i)之化合物或其鹽。 (3-2)R ^1a為鹵代C _1-6烷基時，B為(B-i-a)之化合物或其鹽。 (3-3)R ^1a為鹵代C _1-3烷基時，B為(B-i-a)之化合物或其鹽。 (4)R ^1a為嗒𠯤基、或鹵代C _1-6烷基之化合物或其鹽。某一態樣中為R ^1a為嗒𠯤基、或鹵代C _1-3烷基之化合物或其鹽。某一態樣中為R ^1a為嗒𠯤基、三氟甲基、二氟甲基、二氟乙基、或三氟乙基之化合物或其鹽。某一態樣中為R ^1a為嗒𠯤基、或2,2-二氟乙基之化合物或其鹽。某一態樣中為R ^1a為嗒𠯤基之化合物或其鹽。某一態樣中為R ^1a為2,2-二氟乙基之化合物或其鹽。 (5)R ^1b為H或C _1-6烷基之化合物或其鹽。某一態樣中為R ^1b為H或C _1-3烷基之化合物或其鹽。某一態樣中為R ^1b為H或甲基之化合物或其鹽。某一態樣中為R ^1b為H之化合物或其鹽。某一態樣中為R ^1b為甲基之化合物或其鹽。 (6)R ²為C _3-5環烷基、-O-(C _1-6烷基)、鹵代C _1-6烷基、鹵素、或苯基之化合物或其鹽。某一態樣中為R ²為鹵代C _1-6烷基、或鹵素之化合物或其鹽。某一態樣中為R ²為鹵代C _1-3烷基、F、Cl、或Br之化合物或其鹽。某一態樣中為R ²為CF ₃、F、或Cl之化合物或其鹽。某一態樣中為R ²為CF ₃之化合物或其鹽。某一態樣中為R ²為F之化合物或其鹽。某一態樣中為R ²為Cl之化合物或其鹽。 (7-1)R ³為i)可經選自由C _1-6烷基、鹵代C _1-6烷基、C _3-5環烷基、-O-(C _1-6烷基)、-O-(鹵代C _1-6烷基)、氰基、硝基、甲磺醯基、及鹵素所組成之群中之基取代之苯基、ii)可經選自由C _1-6烷基、及鹵素所組成之群中之基取代之C _3-8環烷基、iii)可經選自由C _1-6烷基、鹵代C _1-6烷基、C _3-5環烷基、-O-(C _1-6烷基)、-O-(鹵代C _1-6烷基)、氰基、硝基、甲磺醯基、及鹵素所組成之群中之基取代之吡啶基、或iv)含有1～4個選自氧、硫及氮中之雜原子之5～6員部分不飽和雜環的化合物或其鹽。 (7-2)R ³為i)可經選自由C _1-6烷基、鹵代C _1-6烷基、C _3-5環烷基、-O-(C _1-6烷基)、-O-(鹵代C _1-6烷基)、氰基、硝基、甲磺醯基、及鹵素所組成之群中之基取代之苯基、或ii)可經選自由C _1-6烷基、及鹵素所組成之群中之基取代之C _3-8環烷基的化合物或其鹽。 (7-3)R ³為可經選自由C _1-6烷基、及鹵素所組成之群中之基取代之苯基、或C _3-5環烷基的化合物或其鹽。 (8)R ⁴為H或F之化合物或其鹽。某一態樣中為R ⁴為H之化合物或其鹽。某一態樣中為R ⁴為F之化合物或其鹽。 (9)R ⁵為H或F之化合物或其鹽。某一態樣中為R ⁵為H之化合物或其鹽。某一態樣中為R ⁵為F之化合物或其鹽。 (10)R ⁶為-L ₂-(CH ₂) ₂NR ^aR ^b、或哌啶基之化合物或其鹽。某一態樣中為R ⁶為-L ₂-(CH ₂) ₂NR ^aR ^b之化合物或其鹽。某一態樣中為R ⁶為哌啶基之化合物或其鹽。 (11)L ₁為鍵、O、或NH之化合物或其鹽。某一態樣中為L ₁為鍵或O之化合物或其鹽。某一態樣中為L ₁為鍵之化合物或其鹽。某一態樣中為L ₁為O之化合物或其鹽。 (12)L ₂為鍵、O、或CH ₂之化合物或其鹽。某一態樣中為L ₂為O或CH ₂之化合物或其鹽。某一態樣中為L ₂為O之化合物或其鹽。某一態樣中為L ₂為CH ₂之化合物或其鹽。 (13)X為CH ₂或N-甲基之化合物或其鹽。某一態樣中為X為CH ₂之化合物或其鹽。某一態樣中為X為N-甲基之化合物或其鹽。 (14)Y為CH或N之化合物或其鹽。某一態樣中為Y為CH之化合物或其鹽。某一態樣中為Y為N之化合物或其鹽。 (15)R ^a為H或甲基之化合物或其鹽。某一態樣中為R ^a為H之化合物或其鹽。某一態樣中為R ^a為甲基之化合物或其鹽。 (16)R ^b為H、甲基、乙基、環丙基、或-(CH ₂) ₂O-CH ₃之化合物或其鹽。某一態樣中為R ^b為H或甲基之化合物或其鹽。某一態樣中為R ^b為H之化合物或其鹽。某一態樣中為R ^b為甲基之化合物或其鹽。 (17)m為1、2、或3之化合物或其鹽。某一態樣中為m為1或2之化合物或其鹽。某一態樣中為m為1之化合物或其鹽。 (18)作為上述(1-1)～(17)所記載之態樣中不存在矛盾之任意兩個以上之組合的化合物或其鹽。

上述(18)所記載之組合具體而言例如可列舉以下態樣。 (19)A為下述式(A-i)、(A-ii)、(A-iii)、(A-iv)、或(A-v)， [化12] B為下述式(B-i)、(B-ii)、(B-iii)、或(B-iv)， [化13] 此處，R ^1a為鹵代C _1-6烷基時，B為(B-i)，R ^1a為嗒𠯤基、或鹵代C _1-6烷基，R ^1b為H或C _1-6烷基，R ²為C _3-5環烷基、-O-(C _1-6烷基)、鹵代C _1-6烷基、鹵素、或苯基，R ³為i)可經選自由C _1-6烷基、鹵代C _1-6烷基、C _3-5環烷基、-O-(C _1-6烷基)、-O-(鹵代C _1-6烷基)、氰基、硝基、甲磺醯基、及鹵素所組成之群中之基取代之苯基、ii)可經選自由C _1-6烷基、及鹵素所組成之群中之基取代之C _3-8環烷基、iii)可經選自由C _1-6烷基、鹵代C _1-6烷基、C _3-5環烷基、-O-(C _1-6烷基)、-O-(鹵代C _1-6烷基)、氰基、硝基、甲磺醯基、及鹵素所組成之群中之基取代之吡啶基、或iv)含有1～4個選自氧、硫及氮中之雜原子之5～6員部分不飽和雜環，R ⁴為H或F，R ⁵為H或F，R ⁶為-L ₂-(CH ₂) ₂NR ^aR ^b、或哌啶基，L ₁為鍵、O、或NH，L ₂為鍵、O、或CH ₂，X為CH ₂或N-甲基，Y為CH或N，R ^a為H或甲基，R ^b為H、甲基、乙基、環丙基、或-(CH ₂) ₂O-CH ₃，m為1、2、或3的化合物或其鹽。 (20)R ²為鹵代C _1-6烷基、或鹵素，R ³為i)可經選自由C _1-6烷基、鹵代C _1-6烷基、C _3-5環烷基、-O-(C _1-6烷基)、-O-(鹵代C _1-6烷基)、氰基、硝基、甲磺醯基、及鹵素所組成之群中之基取代之苯基、或ii)可經選自由C _1-6烷基、及鹵素所組成之群中之基取代之C _3-8環烷基，L ₁為鍵或O的(19)所記載之化合物或其鹽。 (21)B為下述式(B-i-a)、或(B-ii)， [化14] 此處，R ^1a為鹵代C _1-6烷基時，B為(B-i-a)之(20)所記載之化合物或其鹽。 (22)A為下述式(A-i)、或(A-ii)之(21)所記載之化合物或其鹽。 [化15] (23)R ³為可經選自由C _1-6烷基、及鹵素所組成之群中之基取代之苯基、或C _3-5環烷基，R ^b為H或甲基的(22)所記載之化合物或其鹽。

本發明所包含之具體化合物之例可列舉以下化合物或其鹽。 N-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)哌啶-1-基]-4-(2-氟苯氧基)-3-(三氟甲基)苯基}-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-甲醯胺、 N-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)-4-甲基哌𠯤-1-基]-4-(2-氯苯氧基)-3-(三氟甲基)苯基}-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-甲醯胺、 N-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)-4-甲基哌𠯤-1-基]-3-氯-4-(2-氯苯氧基)苯基}-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-甲醯胺、 N-[4-(2-氟苯氧基)-2-{(3S)-4-甲基-3-[(甲胺基)甲基]哌𠯤-1-基}-3-(三氟甲基)苯基]-1-(嗒𠯤-4-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺、 N-{2-[(3R)-3-(胺基甲基)-3-氟哌啶-1-基]-4-(2-氟苯氧基)-3-(三氟甲基)苯基}-1-(嗒𠯤-4-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺、 N-[4-(2-氟苯氧基)-2-{(3R)-4-甲基-3-[(甲胺基)甲基]哌𠯤-1-基}-3-(三氟甲基)苯基]-1-(嗒𠯤-4-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺、 N-[4-環戊基-2-{(3S)-4-甲基-3-[(甲胺基)甲基]哌𠯤-1-基}-3-(三氟甲基)苯基]-1-(嗒𠯤-4-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺、 N-{2-[(8R,8aS)-8-胺基六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2(1H)-基]-4-(2-氟苯氧基)-3-(三氟甲基)苯基}-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-㗁唑-4-甲醯胺、及 N-[3-氯-4-(2-氟苯氧基)-2-{(3S)-4-甲基-3-[(甲胺基)甲基]哌𠯤-1-基}苯基]-1-(嗒𠯤-4-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。

本發明所包含之具體化合物或其鹽之例可列舉以下化合物或其鹽。 N-[4-(2-氟苯氧基)-2-{(3S)-4-甲基-3-[(甲胺基)甲基]哌𠯤-1-基}-3-(三氟甲基)苯基]-1-(嗒𠯤-4-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺單丁二酸鹽、 N-[4-(2-氟苯氧基)-2-{(3R)-4-甲基-3-[(甲胺基)甲基]哌𠯤-1-基}-3-(三氟甲基)苯基]-1-(嗒𠯤-4-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺單丁二酸鹽、 N-[4-環戊基-2-{(3S)-4-甲基-3-[(甲胺基)甲基]哌𠯤-1-基}-3-(三氟甲基)苯基]-1-(嗒𠯤-4-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺單丁二酸鹽、 N-[3-氯-4-(2-氟苯氧基)-2-{(3S)-4-甲基-3-[(甲胺基)甲基]哌𠯤-1-基}苯基]-1-(嗒𠯤-4-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺單丁二酸鹽、及 N-{2-[(3R)-3-(胺基甲基)-3-氟哌啶-1-基]-4-(2-氟苯氧基)-3-(三氟甲基)苯基}-1-(嗒𠯤-4-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺單丁二酸鹽。

根據取代基之種類，式(I)之化合物可包括互變異構物或幾何異構物。本說明書中，僅以異構物之一種形態記載了式(I)之化合物或其鹽，但本發明亦包含除此以外之異構物、或者異構物之分離物或混合物。 又，於式(I)之化合物或其鹽並非中心對稱或軸對稱之情形時，可存在基於式(I)之化合物或其鹽之鏡像異構物(光學異構物)。式(I)之化合物或其鹽包含所單離出之各(R)體、(S)體等鏡像異構物、其等之混合物(包括外消旋混合物或非外消旋混合物)之任一者。於某一態樣中，鏡像異構物為「立體化學純」。「立體化學純」係指業者可識別為實質上立體化學純之純度。另一態樣中，鏡像異構物例如為具有90%ee(enantiomeric excess，鏡像異構物超越量)以上、95%ee以上、98%ee以上、99%ee以上之立體化學純度之化合物。

又，式(I)之化合物之鹽係指式(I)之化合物之製藥學上容許之鹽，根據取代基之種類，有形成酸加成鹽或與鹼之鹽之情形。具體而言，可列舉與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸、或甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、苦杏仁酸、酒石酸、二苯甲醯酒石酸、二甲苯醯酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、天冬胺酸、麩胺酸等有機酸的酸加成鹽、與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等之無機鹼、乙醯白胺酸等各種胺基酸及胺基酸衍生物之鹽等。

進而，本發明亦包含式(I)之化合物及其鹽之各種水合物或溶劑合物、及其等之多晶型物質。

進而，本發明亦包含式(I)所示之化合物之製藥學上容許之前驅藥。製藥學上容許之前驅藥係指具有可藉由加溶劑分解或於生理學條件下轉化為胺基、羥基、羧基等之基之化合物。形成前驅藥之基例如可列舉Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985)、或「醫藥品之開發」(廣川書店、1990年)第7卷-分子設計163-198所記載之基。

又，本發明包含製藥學上容許之所有經1種以上之放射性或非放射性之同位素標記的式(I)之化合物或其鹽。本發明化合物之用於同位素標記之較佳之同位素之例包含氫( ²H及 ³H等)、碳( ¹¹C、 ¹³C及 ¹⁴C等)、氮( ¹³N及 ¹⁵N等)、氧( ¹⁵O、 ¹⁷O及 ¹⁸O等)、氟( ¹⁸F等)、氯( ³⁶Cl等)、碘( ¹²³I及 ¹²⁵I等)、磷( ³²P等)、硫( ³⁵S等)同位素。 經同位素標記之本案發明之化合物可用於包括藥物及/或基質之組織分佈研究在內之研究等。例如，就標記之容易性及檢測之簡便性而言，氚( ³H)、碳14( ¹⁴C)等放射性同位素可用於本目的。 向更重之同位素之取代、例如氫向氘( ²H)之取代因代謝穩定性提高而存在對治療有利(例如，活體內之半衰期增加、必需用量減少、藥物相互作用減少)之情形。 向正電子釋放同位素( ¹¹C、 ¹⁸F、 ¹⁵O及 ¹³N等)之取代可用於正電子斷層法(PET)試驗以對基質受體佔有率進行試驗。 本發明之經同位素標記之化合物通常可藉由業者所知之先前之方法製造，或者使用經同位素標記之適當之試劑代替未標記之試劑而藉由與實施例或製造例相同之製法等來製造。

關於本說明書中所記載之粉末X射線繞射圖樣，由於結晶之同一性認定中，於資料之性質上，晶格間隔或整體圖樣較為重要，繞射角及繞射強度因結晶生長之方向、粒子大小、測定條件而難免產生誤差，故而無需從嚴格意義上進行理解。本說明書中，粉末X射線繞射圖樣中之繞射角(2θ(°))係考慮到該測定法中通常容許之誤差範圍而進行解釋，某一態樣中可採取±0.2°之誤差範圍。又，例如於以與賦形劑之混合物之狀態進行測定之情形時，存在於來自賦形劑之波峰附近且位於基準線之斜率上的波峰中，會存在波峰明顯以±0.3°之範圍偏移之情形。

(製造法) 式(I)之化合物及其鹽可利用基於其基本結構或取代基之種類之特徵，應用各種公知之合成法進行製造。此時，視官能基之種類，有如下情形，即，於原料至中間物之階段中預先將該官能基替換為適當之保護基(可容易地轉化為該官能基之基)於製造技術上有效。此種保護基例如可列舉伍斯(P. G. M. Wuts)及格林(T. W. Greene)著之「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」中所記載之保護基等，只要根據其等之反應條件適當選擇即可。於此種方法中，可於導入該保護基而進行反應之後，視需要將保護基去除，藉此獲得所需之化合物。 又，與上述保護基一樣，式(I)之化合物之前驅藥可藉由在原料至中間物之階段導入特定之基、或使用所獲得之式(I)之化合物進而進行反應而製造。反應可藉由應用通常之酯化、醯胺化、脫水等業者所公知之方法而進行。 以下，對式(I)之化合物之代表性之製造法進行說明。各製法亦可參照該說明所附帶之參考文獻而進行。再者，本發明之製造法並不限定於以下所示之例。

於本說明書中，有使用以下縮寫之情形。 DMF＝N,N-二甲基甲醯胺、DMSO＝二甲基亞碸、EtOAc＝乙酸乙酯、EtOH＝乙醇、Hex＝己烷、MeCN＝乙腈、MeOH＝甲醇、THF＝四氫呋喃、DMI＝1,3-二甲基咪唑啶-2-酮、NMP＝N-甲基-2-吡咯啶酮、CH ₂Cl ₂＝二氯甲烷。 Boc＝第三丁氧基羰基、Ph＝苯基、tBu＝第三丁基、Et＝乙基、Me＝甲基、Ac＝乙醯基、Ns＝2-硝基苯磺醯基。 CDI＝1,1'-羰基雙(1H-咪唑)、DCC＝N,N'-二環己基碳二醯亞胺、TEA＝三乙胺、DIPEA＝N,N-二異丙基乙胺、DABCO＝1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、DPPA＝疊氮磷酸二苯酯、HATU＝O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽、HOBt＝1-羥基苯并三唑、KOtBu＝鉀第三丁氧化物、NaOtBu＝鈉第三丁氧化物、NMM＝N-甲基嗎啉、Pd/C＝鈀載碳、TFA＝三氟乙酸、TFAA＝三氟乙酸酐、WSC.HCl＝N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽。 Pd(PPh ₃) ₄＝四(三苯基膦)鈀、PdCl ₂(PPh ₃) ₂＝雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物、Pd(dppf)Cl ₂·CH ₂Cl ₂＝[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]鈀(II)二氯化物-二氯甲烷加成物、Pd ₂(dba) ₃＝(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮/鈀(3：2)。 brine＝飽和NaCl水溶液、MgSO ₄＝無水硫酸鎂、Na ₂SO ₄＝無水硫酸鈉、NaHCO ₃＝碳酸氫鈉、NH ₄Cl＝氯化銨、NaBH(OAc) ₃＝三乙醯氧基硼氫化鈉。

[化16]

(第一步驟) 本步驟係藉由對化合物(1)進行還原反應而獲得化合物(2)之方法。 該反應可藉由如下方式進行，即，於MeOH、EtOH、或1,4-二㗁烷等與水之混合溶劑中，將化合物(1)及金屬於酸性條件下在室溫至加熱回流下攪拌1小時～5日。酸可使用NH ₄Cl、AcOH、HCl等。金屬可使用Fe、Zn、Sn等。 又，該反應可藉由如下方式進行，即，於氫氣氛圍下，於MeOH、EtOH、EtOAc等對反應呈惰性之溶劑、及其等之混合溶劑中，在金屬觸媒之存在下，將化合物(1)於冷卻下至加熱下、較佳為於室溫下攪拌1小時～5日。金屬觸媒可使用Pd/C、鈀黑、及氫氧化鈀載碳等鈀觸媒、鉑載碳、氧化鉑等鉑觸媒、還原鎳、雷氏鎳等鎳觸媒等。

(第二步驟) 本步驟係藉由在對化合物(2)及化合物(3)進行醯胺化反應之後適當進行取代基之轉化而獲得式(I)之化合物的方法。 該醯胺化反應中，使用等量或一方過剩之化合物(2)及化合物(3)，將其等之混合物於縮合劑之存在下，在對反應呈惰性之溶劑中於冷卻下至加熱下、較佳為-20℃～60℃通常攪拌0.1小時至5日。此處所使用之溶劑例並無特別限定，可列舉：苯、甲苯或二甲苯等芳香族烴類、CH ₂Cl ₂、1,2-二氯乙烷或氯仿等鹵代烴類、二乙醚、THF、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類、DMF、DMSO、EtOAc、MeCN或水、及其等之混合物。縮合劑之例可列舉WSC.HCl、DCC、CDI、DPPA、HATU等，但並不限定於其等。有使用添加劑(例如HOBt)對反應較佳之情形。於TEA、DIPEA、NMM等有機鹼、或K ₂CO ₃、Na ₂CO ₃、KOH等無機鹼之存在下進行反應有時有利於使反應順利進行。 又，亦可將化合物(3)於轉化為反應性衍生物之後用於與化合物(2)進行反應之醯胺化反應。化合物(3)之反應性衍生物之例可列舉與POCl ₃、SOCl ₂等鹵化劑進行反應而獲得之酸鹵化物、與氯甲酸異丁酯等進行反應而獲得之混合酸酐、與HOBt等進行縮合而獲得之活性酯等。該反應可於鹵代烴類、芳香族烴類、醚類等對反應呈惰性之溶劑中，於冷卻下～加熱回流下、較佳為-20℃～120℃進行。 該醯胺化反應後，可視需要導入、及/或去除保護基，然後適當進行取代基之轉化，藉此獲得式(I)之化合物。

(原料合成1) [化17] (式中LG ¹及LG ²表示脫離基；LG ¹及LG ²為鹵素等，可分別不同)

本製法係製造原料化合物(1)之方法。 (第三步驟) 本步驟係藉由Ipso取代反應由化合物(5)製造化合物(6)之方法。 本反應中，於對反應呈惰性之溶劑中、或不存在溶劑之情況下，於冷卻下至加熱回流下、較佳為0℃至120℃，通常攪拌0.1小時～5日。此處所使用之溶劑之例並無特別限定，可列舉：CH ₂Cl ₂、1,2-二氯乙烷、氯仿等鹵代烴類、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類、二乙醚、THF、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類、DMF、DMSO、NMP、EtOAc、MeCN及其等之混合物。於TEA、DIPEA、NMM、DABCO等有機鹼、NaH、K ₂CO ₃、Na ₂CO ₃、Cs ₂CO ₃、NaOtBu等無機鹼之存在下進行反應有時有利於使反應順利進行。

(第四步驟) 本步驟係使用化合物(5)及有機硼化合物藉由鈴木偶合反應製造化合物(7)之方法、或使用化合物(5)及胺化合物藉由布赫瓦爾德-哈特維希反應(Buchwald-Hartwig reaction)製造化合物(7)之方法。 本反應中，於對反應呈惰性之溶劑中，在鹼及鈀觸媒之存在下，於室溫至加熱回流下通常攪拌0.1小時～5日。此處所使用之溶劑之例並無特別限定，可列舉：CH ₂Cl ₂、1,2-二氯乙烷、氯仿等鹵代烴類、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類、二乙醚、THF、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類、MeOH、EtOH、異丙醇、丁醇等醇類、DMF、DMSO、MeCN、DMI、水及其等之混合物。鹼可列舉NaH、K ₂CO ₃、Na ₂CO ₃、Cs ₂CO ₃、K ₃PO ₄、CsF等無機鹼。鈀觸媒可列舉Pd(PPh ₃) ₄、PdCl ₂(PPh ₃) ₂、Pd(dppf)Cl ₂-CH ₂Cl ₂、Pd ₂(dba) ₃等。於二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(SPhos)等配位基之存在下進行反應有時有利於使反應順利進行。又，藉由微波照射對反應混合物進行加熱有時有利於使反應順利進行。本反應之參考文獻例如可參照以下文獻。 J. Am. Chem. Soc. 127, 4685-4696, 2005 Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 34 ,1348-1350, 1995 又，化合物(7)可藉由Ipso取代反應由化合物(5)及胺化合物而製造。該情形時之反應條件與第三步驟相同。

(第五步驟) 本步驟係藉由Ipso取代反應由化合物(6)及胺化合物製造化合物(1)之方法。 反應條件與第三步驟相同。

(第六步驟) 本步驟係藉由Ipso取代反應由化合物(7)製造化合物(1)之方法、或使用化合物(7)及有機硼化合物藉由鈴木偶合反應製造化合物(1)之方法。 Ipso取代反應之反應條件與第三步驟相同。又，鈴木偶合反應之反應條件與第四步驟相同。

(原料合成2) [化18] (式中，P ₁表示H或保護基，P ₂表示保護基)

本製法係製造作為上述(原料合成1)所記載之化合物(7)之某一態樣之原料化合物(7-b)的方法。 (第七步驟) 本步驟係於將化合物(7-a)氧化之後藉由與化合物(8)之還原性胺化反應製造化合物(7-b)之方法。 化合物(7-a)之氧化反應係藉由以下方式進行，即，使用等量或過剩之化合物(7-a)及特定之氧化劑，於對反應呈惰性之溶劑中，於冰浴冷卻下至加熱回流下通常攪拌0.1小時至5日。特定之氧化劑並無特別限定，可列舉戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane)等。此處所使用之溶劑之例並無特別限定，可列舉CH ₂Cl ₂、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴類等。 還原性胺化反應中，使用等量或一方過剩之藉由上述氧化反應所獲得之醛體及化合物(8)，將其等之混合物於還原劑之存在下，在對反應呈惰性之溶劑中，於-45℃至加熱回流下通常攪拌0.1小時至5日。此處所使用之溶劑之例並無特別限定，可列舉MeOH、EtOH等醇類、二乙醚、THF、1,4-二㗁烷、二甲氧基乙烷等醚類、及其等之混合物。還原劑可列舉氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉等。有較佳為於分子篩等脫水劑、或乙酸、鹽酸、異丙氧化鈦(IV)錯合物等酸之存在下進行反應之情形。

(原料合成3) [化19] (式中，P ₁表示H或保護基，P ₂表示保護基)

本製法係製造作為上述(原料合成1)中所記載之化合物(1)之某一態樣之原料化合物(1-d)的方法。 (第八步驟) 本步驟係於將脫離基導入化合物(1-c)中之後藉由Gabriel胺反應來製造化合物(9)之方法。 於該反應中，於對反應呈惰性之溶劑中，在鹼之存在下使化合物(1-c)與MsCl或TsCl等磺醯鹵化合物或者甲磺酸酐或對甲苯磺酸酐等酸酐進行反應而獲得化合物，使用等量或一者過量之該化合物及鄰苯二甲醯亞胺鉀，對於其等之混合物，於對反應呈惰性之溶劑中，在鹼之存在下，於冰浴冷卻下至加熱回流下，於較佳為0℃至120℃之溫度下通常攪拌0.1小時至5天。作為溶劑之例，並無特別限定，可列舉甲苯等芳香族烴類、1,4-二㗁烷等醚類、CH ₂Cl ₂等鹵代烴類、DMF、DMSO、EtOAc、MeCN、及其等之混合物。作為鹼之例，可列舉TEA、DIPEA或NMM等有機鹼；或者K ₂CO ₃、Na ₂CO ₃或KOH等無機鹼等。 上述反應後，可於對反應呈惰性之溶劑中，藉由使用肼之鄰苯二甲醯亞胺之去保護而獲得化合物(9)。 關於本反應之參考文獻，例如可參照以下文獻。 Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 7 ,919-930, 1968

(第九步驟) 本步驟係自化合物(9)導入保護基來製造化合物(1-d)之方法。 作為該反應中使用之保護基，例如可列舉P. G. M. Wuts及 T. W. Greene著「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版，2006年)」中所記載之保護基等，可根據其等之反應條件適當選擇而使用。

(原料合成4) [化20] (式中，P ₁表示H或保護基，P ₂表示保護基)

本製法係製造作為上述(原料合成1)中所記載之化合物(1)之某一態樣之化合物(1-b)的方法。

(第十步驟) 本步驟係於進行化合物(1-a)與鄰苯二甲醯亞胺之光延反應之後藉由鄰苯二甲醯亞胺基之去保護製造化合物(10)的方法。 化合物(1-a)之光延反應中，使用等量或一方過剩之化合物(1-a)及鄰苯二甲醯亞胺，將其等之混合物於公知之重氮羧酸酯類或重氮羧醯胺類、及公知之膦類之存在下，在對反應呈惰性之溶劑中，於冷卻下至加熱回流下、較佳為0℃至150℃通常攪拌0.1小時～5日。此處所使用之溶劑之例並無特別限定，可列舉芳香族烴類、醚類、鹵代烴類、DMF、DMSO、EtOAc、MeCN及其等之混合物。 上述反應後，可於對反應呈惰性之溶劑中，藉由使用了肼之鄰苯二甲醯亞胺之去保護獲得化合物(10)。 上述光延反應之參考文獻例如可參考以下文獻。 Synthesis (1981), 1

(第十一步驟) 本步驟係自化合物(10)導入保護基來製造化合物(1-b)之方法。 反應條件與第九步驟相同。

式(I)之化合物係以游離化合物、其鹽、水合物、溶劑合物、或多晶型物質之形式單離純化。式(I)之化合物之鹽亦可藉由常規之成鹽反應來製造。 單離、純化係應用萃取、分級結晶、各種層析法等通常之化學操作而進行。 各種異構物可藉由選擇適當之原料化合物來製造，或者可利用異構物間之物理化學性質之差異來進行分離。例如，光學異構物可藉由外消旋體之通常之光學分割法(例如，獲得與具有光學活性之鹼或酸之非對映體鹽的分級結晶、或使用了手性管柱等之層析法等)而獲得，又，亦可利用適當之具有光學活性之原料化合物來製造。

式(I)之化合物之藥理活性可藉由以下試驗、或周知之改良試驗進行確認。再者，於本說明書中，試驗化合物之用量係換算為游離體之重量來表示。又，於使用市售之試劑或套組等之情形時，可根據市售品之說明書實施。

試驗例1 DGKζ抑制作用之評價 使用利用ADP-Glo ^TM激酶分析(Promega公司)進行檢測之以下方法對試驗化合物對人重組DGKζ(Carna Bio公司、12-410-20N)之抑制作用進行研究。 向384孔板(Greiner Bio-one公司)添加3 μL之溶解於分析緩衝液(40 mM之Tris-HCl pH7.5、10 mM之MgCl ₂、1 mM之二硫蘇糖醇(DTT)、0.1 mg/mL之牛血清白蛋白(BSA))之DGKζ酶(90 ng/mL)，添加3 μL經相同分析緩衝液稀釋之試驗化合物以達到目標終濃度。於室溫下靜置15分鐘後，添加3 μL 之溶解於脂質稀釋緩衝液(40 mM之Tris-HCl pH7.5、0.1 mg/mL之BSA、1 mM之DTT)之基質(150 μM之1-油醯基-2-乙醯基-sn-丙三醇(SIGMA-ALDRICH公司)、480 μM之磷脂醯絲胺酸(Avanti公司)、150 μM之超純ATP(包含於ADP-Glo))，於室溫下靜置30分鐘而使其反應。然後，添加3 μL之ADP-Glo試劑，於室溫下靜置40分鐘而使酶促反應停止。進而添加6 μL 之激酶檢測試劑，於室溫下靜置30分鐘，然後使用ARVO X3(PerkinElmer公司)對發光進行測定。將溶劑處理下之訊號值設為0%抑制，將無DGKζ酶添加下之訊號值設為100%抑制，利用Sigmoid-Emax模型非線性回歸分析算出50%抑制濃度(IC ₅₀)。將數個式(I)之試驗化合物之結果示於表1。再者，表中Ex表示後述實施例編號。

[表1]

Ex	IC 50(nM)	Ex	IC 50(nM)	Ex	IC 50(nM)	Ex	IC 50(nM)
1	16	34	3.1	67	35	100	60
2	28	35	45	68	24	101	69
3	150	36	55	69	60	102	210
4	170	37	23	70	55	103	46
5	330	38	4.1	71	21	104	37
6	57	39	39	72	62	105	46
7	190	40	5.2	73	43	106	7.5
8	88	41	5.0	74	16	107	220
9	9.3	42	150	75	69	108	8.9
10	93	43	30	76	7.6	109	110
11	35	44	8.6	77	5.6	110	190
12	30	45	12	78	1.3	111	280
13	18	46	3.1	79	7.8	112	52
14	150	47	6.7	80	45	113	21
15	99	48	5.8	81	110	114	37
16	73	49	7.8	82	31	115	7.9
17	190	50	55	83	3.5	116	44
18	130	51	17	84	2.1	117	20
19	960	52	46	85	5.2	118	1.4
20	20	53	29	86	2.9	119	41
21	1100	54	12	87	4.1	120	4.3
22	18	55	12	88	110	121	14
23	63	56	0.89	89	27	122	3.2
24	36	57	0.42	90	4.9	123	4.0
25	73	58	21	91	25	124	3.8
26	19	59	11	92	92	125	1.8
27	37	60	27	93	2.8	126	6.2
28	240	61	46	94	1.4
29	10	62	6.9	95	3.8
30	7.7	63	70	96	30
31	23	64	13	97	12
32	100	65	22	98	7.5
33	4.8	66	180	99	33

試驗例2 人T細胞性白血病細胞株Jurkat E6.1中之IL-2產生作用之評價 於Jurkat E6.1細胞(ECACC、88042803)中對試驗化合物對T細胞受體(TCR)刺激(anti-CD3/anti-CD28)所引發之IL-2產生能力之作用進行評價。 以50 μL/孔向96孔板(Iwaki公司)添加經磷酸緩衝食鹽水(PBS)稀釋之5 μg/mL之抗CD3抗體(eBioscience、OKT3選殖)，於4℃靜置12小時以上，從而預先準備好塗佈有抗CD3抗體之孔板。用於實驗時，以200 μL之PBS洗淨1次之後，利用包含培養介質(10%之胎牛血清(Hyclone公司)之RPMI1640培養基(Sigma-Aldrich公司))，以10 μL/孔添加稀釋至10 μg/mL之濃度之抗CD28抗體(eBioscience、28.2選殖)，製成TCR刺激用之培養板而用於分析。 繼而，將試驗化合物與Jurkat E6.1細胞進行混合以達到目標終濃度，以每孔1×10 ⁵細胞之方式分別90 μL/孔地進行接種(即，最終以1×10 ⁵細胞/100 μL/孔進行培養)。細胞培養係使用包含10%之胎牛血清之RPMI1640培養基於存在5%之CO ₂之條件下於37℃進行。 24小時後回收培養上清液，使用α-LISA人IL2免疫分析研究套組(PerkinElmer公司)對IL-2進行定量。IL-2測定中，使用EnVision 2104-0010及EnVision 2104-0020(PerkinElmer公司)，於Alpha Screen之標準設定條件(於激發波長680 nm下測定570 nm下之螢光強度)下進行測定。將溶劑處置對照組之IL-2定量值設為1，使用Sigmoid-Emax模型非線性回歸分析利用倒推定算出試驗化合物處置樣品之IL-2定量值增加至對照組之10倍時之試驗化合物濃度(EC _{10 倍})。將數個式(I)之試驗化合物之結果示於表2。再者，表中Ex表示後述實施例編號。

[表2]

Ex	EC 10 倍(nM)
1	110
13	340
20	36
29	40
45	8.1
47	72
48	35
80	460
86	24
122	110
123	26
124	410
125	56
126	31

試驗例3 攜帶小鼠黑色素瘤細胞株B16-F1之同系小鼠模型中之抗腫瘤作用之評價 使B16-F1細胞(ATCC、CRL-6323)於PBS中懸浮而製備成2.0×10 ⁶細胞/mL之細胞懸浮液，以50 μL之容量將該細胞懸浮液植入5週齡之雌性小鼠(C57BL/6J、Charles River Laboratories Japan, Inc.)皮下。植入5日後，以各組間之腫瘤體積大致相等之方式進行分組，開始投予試驗化合物。於溶劑組及試驗化合物投予組中各對10隻小鼠進行了試驗，溶劑組中，經口投予0.5%甲基纖維素(信越化學股份有限公司)，試驗化合物投予組中，將試驗化合物混合至0.5%甲基纖維素並經口投予。投予係於10日內每日進行一次，於一週時間對腫瘤直徑及體重進行兩次測定。使用下式算出腫瘤體積。 [腫瘤體積(mm ³)] = [腫瘤之長徑(mm)] × [腫瘤之短徑(mm)] ²× 0.5 試驗化合物之腫瘤生長抑制率(%)係將投予即將開始前之溶劑組之腫瘤體積設為100%抑制、將最終投予翌日之溶劑組之腫瘤體積設為0%抑制而算出。將數個式(I)之試驗化合物之結果示於表3。再者，表中Ex表示後述實施例編號。

[表3]

Ex	每次投予量(mg/kg)	抗腫瘤作用
1	0.03	35%抑制
13	0.3	36%抑制
20	0.3	33%抑制
29	0.3	41%抑制
45	0.03	30%抑制
47	0.3	42%抑制
48	0.3	40%抑制
80	0.3	31%抑制
86	0.3	31%抑制

上述試驗之結果為，於數個式(I)之化合物中確認了DGKζ抑制作用(試驗例1)。又，於數個式(I)之化合物中，確認了人T細胞性白血病細胞株中之IL-2產生 (試驗例2)。進而，於數個式(I)之化合物中，確認了小鼠模型中之抗腫瘤作用(試驗例3)。尤其，試驗例3中所使用之B16-F1細胞為已知抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體通常對其不顯示藥效之細胞，即便於攜帶該細胞之小鼠模型中，亦確認了數個式(I)之化合物顯示出抗腫瘤作用。因此，式(I)之化合物可用於與免疫細胞活化相關之癌或對抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體療法具有抗性之癌、尤其是對抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體療法具有抗性之與免疫細胞活化相關之癌等的治療等。

含有式(I)之化合物或其鹽之1種或2種以上作為有效成分之醫藥組合物可使用該領域中通常使用之賦形劑、即藥劑用賦形劑或藥劑用載體等，藉由通常使用之方法進行製備。 投予可為利用錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等之經口投予、或利用關節內、靜脈內、肌肉內等之注射劑、栓劑、滴眼劑、眼藥膏、經皮用液劑、軟膏劑、經皮用貼附劑、經黏膜液劑、經黏膜貼附劑、吸入劑等之非經口投予之任一形態。

用於經口投予之固體組合物可使用錠劑、散劑、顆粒劑等。於此種固體組合物中，將1種或2種以上之有效成分與至少1種之惰性賦形劑混合。組合物亦可根據慣例含有惰性添加劑、例如潤滑劑、崩解劑、穩定劑、或增溶劑。錠劑、散劑、顆粒劑或丸劑亦可視需要由蠟、糖衣或胃溶性或腸溶性物質之膜所包覆。 用於經口投予之液體組合物包含藥劑上容許之乳濁劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑或酏劑等，且包含通常所使用之惰性稀釋劑、例如純化水或乙醇。該液體組合物除惰性稀釋劑以外亦可含有助溶劑、濕潤劑、懸浮劑等助劑、甜味劑、調味劑、芳香劑、防腐劑。

用於非經口投予之注射劑含有無菌之水性或非水性溶液劑、懸浮劑或乳濁劑。水性溶劑例如包含注射用蒸餾水或生理鹽水。非水性溶劑例如有乙醇等醇類。此種組合物亦可進而包含等張劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、穩定劑、或增溶劑。其等例如可藉由通過細菌保留過濾器之過濾、殺菌劑之調配或照射而無菌化。又，關於該等注射劑，亦可製造無菌之固體組合物，於使用前溶解或懸浮於無菌水或無菌之注射用溶劑中而使用｡

外用劑包含軟膏劑、硬膏劑、乳霜劑、凝膠劑、敷劑、噴霧劑、乳液劑、滴眼劑、眼藥膏等。含有通常所使用之軟膏基劑、乳液基劑、水性或非水性之液劑、懸浮劑、乳劑等。

吸入劑或經鼻劑等經黏膜劑係使用固體、液體或半固體狀者，可根據先前公知之方法來製造。例如，亦可適當添加公知之賦形劑，或進而添加pH值調整劑、防腐劑、界面活性劑、潤滑劑、穩定劑或增黏劑等。投予可使用合適之用於吸入或吹送之裝置。例如，可使用計量投予吸入裝置等公知之裝置或噴霧器，單獨地投予化合物或以配製之混合物之粉末之形式投予，或者與醫藥上可容許之載體進行組合而以溶液或懸浮液之形式投予。乾燥粉末吸入器等可為用於單次或多次之投予者，可利用乾燥粉末或含粉末之膠囊。或者，亦可為適當之噴射劑、例如使用了氯氟烷烴或二氧化碳等合適之氣體之加壓氣溶膠噴霧等形態。

通常於經口投予之情形時，每日之投予量適宜為相對於體重為約0.001～100 mg/kg，較佳為0.1～30 mg/kg，進而較佳為0.1～10 mg/kg，該投予量可一次投予或分為2次～4次地進行投予。於靜脈內投予之情形時，每日之投予量相對於體重適宜為約0.0001～10 mg/kg，每日一次地投予或複數次地進行投予。又，經黏膜劑之投予量相對於體重為約0.001～100 mg/kg，每日一次地投予或複數次地進行投予。投予量係考慮症狀、年齡、性別等而根據各情形適當決定。

本發明之醫藥組合物含有0.01～100重量%、某一態樣中為0.01～50重量%之作為有效成分之1種或以上之式(I)之化合物或其鹽，該含量因投予路徑、劑形、投予部位、賦形劑或添加劑之種類而異。

式(I)之化合物可與認為上述式(I)之化合物顯示出有效性之疾病之各種治療劑或預防劑併用。該併用可同時投予、單獨連續地投予、或間隔所需時間而投予。同時投予製劑可為調配劑，亦可單獨地製劑化。 [實施例]

以下，基於實施例對式(I)之化合物之製造法進行更詳細之說明。再者，本發明並不限定於下述實施例所記載之化合物。又，將原料化合物之製法示於製造例。又，式(I)之化合物之製造法並不限定於以下所示之具體實施例之製造法，式(I)之化合物亦可藉由該等製造法之組合、或對業者而言顯而易見之方法來製造。

再者，於本說明書中，化合物之命名有使用ACD/Name(註冊商標、Advanced Chemistry Development, Inc.)等命名軟體之情形。

又，方便起見，將濃度mol/l表示為M。例如，1 M氫氧化鈉水溶液係指1 mol/l之氫氧化鈉水溶液。

本說明書中記載之粉末X射線繞射結果係使用Empyrean，於球管：Cu、管電流：40 mA、管電壓：45 kV、步寬：0.013°、波長：1.5418Å、測定繞射角範圍(2θ)：2.5～40°之條件下測定而得之結果。

製造例1 將(2R)-2-(羥基甲基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(935 mg)添加至2-溴-1-氯-3-氟-4-硝基苯(1.0 g)、TEA(1.2 g)及THF(10 mL)之混合物中，於室溫下攪拌16小時。添加水並利用EtOAc萃取3次。利用Na ₂SO ₄使合併之有機層乾燥，於減壓下進行濃縮。利用矽膠層析法(Hex/EtOAc)對殘渣進行純化，以固體之形式獲得(2R)-4-(2-溴-3-氯-6-硝基苯基)-2-(羥基甲基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(1.8 g)。

製造例2 於50℃整夜攪拌2-溴-4-氟-1-硝基-3-(三氟甲基)苯(3.00 g)、2-氟苯酚(1.00 mL)、碳酸鉀(2.88 g)及NMP(30 mL)之混合物。放置冷卻至室溫後，添加水、EtOAc及鹽水並分離出水層。利用EtOAc對水層進行萃取，利用MgSO ₄使合併之有機層乾燥。於減壓下進行濃縮，利用矽膠層析法(Hex/EtOAc)對殘渣進行純化，獲得2-溴-4-(2-氟苯氧基)-1-硝基-3-(三氟甲基)苯(3.43 g)。

製造例16 將Pd(dppf)Cl ₂-CH ₂Cl ₂(0.215 g)添加至2-溴-4-氟-1-硝基-3-(三氟甲基)苯(0.758 g)、{2-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(2.844 g)、碳酸鉀(0.910 g)、1,4-二㗁烷(20 mL)及水(4 mL)之混合液中，於氬氣氛圍下，於110℃下攪拌5小時。將反應液放置冷卻至室溫後，注入水中，利用EtOAc進行萃取。分離出有機層，利用EtOAc對水層進行萃取，利用鹽水將合併之有機層洗淨，然後利用Na ₂SO ₄使其乾燥。於減壓下進行濃縮，利用矽膠管柱層析法(Hex/EtOAc)對殘渣進行純化，獲得(2-{[3'-氟-6'-硝基-2'-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-3-基]氧基}乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.502 g)。

製造例20 將第三丁基氯二苯基矽烷(10.0 mL)添加至(8S)-8-羥基六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-1,4-二酮(3.250 g)、DMF(48 mL)及咪唑(3.972 g)之混合溶液中，於室溫下攪拌23小時。將反應液注入水中，利用EtOAc進行萃取。分離出有機層，利用EtOAc對水層進行萃取，利用水及鹽水將合併之有機層洗淨。利用Na ₂SO ₄使有機層乾燥，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(EtOAc/MeOH)對殘渣進行純化，獲得作為低極性物質之(8S,8aS)-8-{[第三丁基二(苯基)矽烷基]氧基}六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-1,4-二酮(1.786 g)、及作為高極性物質之(8S,8aR)-8-{[第三丁基二(苯基)矽烷基]氧基}六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-1,4-二酮(1.164 g)。

製造例21 將(8S,8aR)-8-{[第三丁基二(苯基)矽烷基]氧基}六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-1,4-二酮(1.164 g)之THF(10 mL)溶液添加至氫化鋁鋰(0.594 g)及THF(40 mL)之混合液中，於加熱回流下攪拌17小時。將反應懸浮液放置冷卻至室溫後，添加水(0.7 mL)與THF(7.7 mL)之混合液及4 N氫氧化鈉水溶液(0.7 mL)，然後添加Na ₂SO ₄，於室溫下攪拌3小時。進行矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮，藉此獲得(8S,8aS)-八氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-8-醇(0.972 g)。不進行進一步純化而用於下一步驟。

製造例23 於氬氣氛圍下，在冰浴冷卻下，將氫化鈉(60%油分散體，181 mg)添加至2-溴-4-氟-1-硝基-3-(三氟甲基)苯(1.00 g)、環戊醇(380 μL)及THF(10 mL)之混合物中，於室溫下攪拌3小時。於冰浴冷卻下添加水，利用EtOAc進行萃取，利用鹽水洗淨，利用MgSO ₄使其乾燥。於減壓下進行濃縮，利用矽膠層析法(Hex/EtOAc)對殘渣進行純化，獲得2-溴-4-(環戊氧基)-1-硝基-3-(三氟甲基)苯(935 mg)。

製造例33 於冰浴冷卻下，將NaBH(OAc) ₃(8.74 g)添加至[(2S)-4-苄基哌𠯤-2-基]甲醇二鹽酸鹽(5.76 g)、37%甲醛水溶液(3.35 mL)、乙酸鈉(3.38 g)及THF(60 mL)之混合物中，於室溫下攪拌6小時。添加飽和NaHCO ₃水溶液直至不起泡，利用EtOAc進行萃取。向水層添加5 M之氫氧化鈉水溶液，利用二乙醚萃取兩次。利用Na ₂SO ₄使合併之有機層乾燥，於減壓下進行濃縮，獲得[(2S)-4-苄基-1-甲基哌𠯤-2-基]甲醇(4.48 g)。

製造例34 利用冰-MeOH浴將[(2R)-4-苄基-1-甲基哌𠯤-2-基]甲醇(5.27 g)、TEA(6.7 mL)及THF(100 mL)之溶液冷卻之後，緩慢添加甲磺醯基氯化物(1.96 mL)。於冰浴冷卻下攪拌1小時，添加40%甲基胺水溶液(40 mL)，然後於70℃下攪拌3小時。放置冷卻後，將反應液減壓濃縮，向殘渣添加水及CH ₂Cl ₂並分離出水層。利用CH ₂Cl ₂對水層進行2次萃取，利用Na ₂SO ₄使合併之有機層乾燥之後，於減壓下進行濃縮。 將所獲得之油狀物(4.95 g)溶解於CH ₂Cl ₂(100 mL)，於冰浴冷卻下添加二碳酸二第三丁酯(11 g)。於室溫下攪拌2小時。向反應混合物中添加CH ₂Cl ₂及水，分離出水層。利用CH ₂Cl ₂對水層進行萃取，利用Na ₂SO ₄使合併之有機層乾燥之後，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氨水/MeOH/氯仿)對殘渣進行純化，獲得{[(2R)-4-苄基-1-甲基哌𠯤-2-基]甲基}(甲基)胺基甲酸第三丁酯(5.92 g)。

製造例36 向{[(2R)-4-苄基-1-甲基哌𠯤-2-基]甲基}(甲基)胺基甲酸第三丁酯(4.92 g)及EtOH(100 mL)之溶液中添加活性碳(500 mg)，於室溫下攪拌10分鐘。對混合物進行矽藻土過濾之後，將濾液減壓濃縮。於氮氣氛圍下，向所獲得之油狀物及EtOH(100 mL)之溶液中添加10%Pd/C(含水、510 mg)。於氫氣氛圍、室溫下攪拌24小時以進行反應。對反應混合物進行矽藻土過濾之後，將濾液減壓濃縮，獲得甲基{[(2R)-1-甲基哌𠯤-2-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯(3.43 g)。

製造例38 將Pd(dppf)Cl ₂-CH ₂Cl ₂(142 mg)添加至1-溴-3-氟-4-硝基-2-(三氟甲基)苯(500 mg)、2-氟苯基硼酸(316 mg)、碳酸銫(1.13 g)、1,4-二㗁烷(6 mL)及水(1.7 mL)之混合物中，於微波照射下，於120℃下攪拌30分鐘。放置冷卻後，利用EtOAc進行稀釋，進行矽藻土過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠層析法(Hex/EtOAc)對殘渣進行純化，獲得2',3-二氟-4-硝基-2-(三氟甲基)-1,1'-聯苯(403 mg)。

製造例39 將甲基{[(2R)-1-甲基哌𠯤-2-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯(735 mg)、2-溴-4-(2-氟苯氧基)-1-硝基-3-(三氟甲基)苯(1.15 g)、碳酸鉀(627 mg)及1,4-二㗁烷(5.75 mL)之混合物於110℃下攪拌24小時。放置冷卻後，利用EtOAc將反應混合物稀釋。對混合物進行矽藻土過濾之後，將濾液減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(Hex/EtOAc)對殘渣進行純化，獲得({(2R)-4-[3-(2-氟苯氧基)-6-硝基-2-(三氟甲基)苯基]-1-甲基哌𠯤-2-基}甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(1.31 g)。

製造例60 於冰浴冷卻下，向1-溴-3-氟-4-硝基-2-(三氟甲基)苯 (2.07 g)之THF(21 mL)溶液中依次添加(2R)-2-(羥基甲基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯 (1.55 g)及TEA(1.10 mL)。將反應混合物於冰浴冷卻下攪拌1小時之後，於室溫下攪拌64小時。向反應混合物中添加EtOAc及水，分離出水層。利用EtOAc對水層進行萃取，利用水及鹽水將合併之有機層洗淨，利用Na ₂SO ₄使其乾燥，然後於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(Hex/EtOAc)對殘渣進行純化，以固體之形式獲得(2R)-4-[3-溴-6-硝基-2-(三氟甲基)苯基]-2-(羥基甲基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(2.27 g)。

製造例75 於冰浴冷卻下，向(2R)-4-[3-溴-6-硝基-2-(三氟甲基)苯基]-2-(羥基甲基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(2.27 g)之CH ₂Cl ₂(15.6 mL)溶液中添加戴斯-馬丁(Dess-Martin)試劑(2.98 g)，於室溫下攪拌3小時。於冰浴冷卻下添加10%亞硫酸鈉水溶液及飽和NaHCO ₃水溶液，於室溫下攪拌30分鐘。分離出水層，利用CH ₂Cl ₂對水層進行萃取。利用鹽水將合併之有機層洗淨，利用Na ₂SO ₄使其乾燥。於減壓下進行濃縮，以固體之形式獲得(2R)-4-[3-溴-6-硝基-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲醯基哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(2.20 g)。

製造例91 於氬氣氛圍下向(3S)-3-氟-2-側氧基哌啶-3-羧酸(1S,2R,5S)-5-甲基-2-(丙烷-2-基)環己基(2.6 g)之THF(29 mL)溶液中添加硼烷-THF錯合物(0.91 M之THF溶液、29 mL)，於70℃下攪拌整夜。放置冷卻至室溫後，添加MeOH(30 mL)及2 M之鹽酸(30 mL)，於60℃下攪拌1小時。藉由甲苯共沸進行減壓濃縮。向所獲得之殘渣之NMP(52 mL)溶液中添加2-溴-4-(2-氟苯氧基)-1-硝基-3-(三氟甲基)苯(2.3 g)及碳酸鉀(3 g)，於120℃整夜攪拌。添加2-溴-4-(2-氟苯氧基)-1-硝基-3-(三氟甲基)苯(730 mg)，於120℃整夜攪拌。利用EtOAc進行稀釋並利用水及鹽水洗淨後，利用MgSO ₄使其乾燥。將溶劑減壓濃縮，利用矽膠管柱層析法(Hex/EtOAc)對所獲得之殘渣進行純化，獲得{(3S)-3-氟-1-[3-(2-氟苯氧基)-6-硝基-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}甲醇(1.9 g)。

製造例92 將NaBH(OAc) ₃(1.93 g)添加至(2R)-4-[3-溴-6-硝基-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲醯基哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(2.20 g)、2 M之甲基胺/THF溶液(4.56 mL)、乙酸(522 μL)及CH ₂Cl ₂(22 mL)之混合物中，於室溫下攪拌16小時。添加飽和NaHCO ₃水溶液，於室溫下攪拌1小時。分離出水層，利用CH ₂Cl ₂對水層進行萃取，利用鹽水將合併之有機層洗淨。利用Na ₂SO ₄使其乾燥，於減壓下進行濃縮。利用矽膠層析法(Hex/EtOAc + 氯仿/MeOH)對殘渣進行純化，獲得(2S)-4-[3-溴-6-硝基-2-(三氟甲基)苯基]-2-[(甲胺基)甲基]哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(1.91 g)。

製造例108 於冰浴冷卻下，將TFAA(1.08 mL)緩慢添加至(2S)-4-[3-溴-6-硝基-2-(三氟甲基)苯基]-2-[(甲胺基)甲基]哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(1.91 g)、DIPEA(1.97 mL)及CH ₂Cl ₂(19.1 mL)之混合物中，於室溫下攪拌2小時。添加飽和NH ₄Cl水溶液，使用ISOLUTE(註冊商標)相分離器利用CH ₂Cl ₂進行萃取，於減壓下進行濃縮。利用矽膠層析法(Hex/EtOAc)對殘渣進行純化，以固體之形式獲得(2R)-4-[3-溴-6-硝基-2-(三氟甲基)苯基]-2-{[甲基(三氟乙醯基)胺基]甲基}哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(1.42 g)。

製造例123 向(2R)-4-[2-氯-3-(2-氟苯氧基)-6-硝基苯基]-2-甲醯基哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(859 mg)、2 M之甲基胺/THF溶液(1.8 mL)、CH ₂Cl ₂(9 mL)及乙酸(206 μL)之混合物中添加NaBH(OAc) ₃(760 mg)，於室溫下攪拌2小時。添加飽和NaHCO ₃水溶液，使用ISOLUTE(註冊商標)相分離器利用CH ₂Cl ₂進行萃取，於減壓下進行濃縮。向殘渣中添加CH ₂Cl ₂(9 mL)及DIPEA(920 μL)，於冰浴冷卻下添加TFAA(506 μL)，於室溫下攪拌1小時。於冰浴冷卻下添加DIPEA(230 μL)及TFAA(126 μL)，於室溫下攪拌30分鐘。添加飽和NH ₄Cl水溶液，使用ISOLUTE(註冊商標)相分離器利用二氯甲烷進行萃取，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(Hex/EtOAc)及矽膠管柱層析法(Hex/氯仿→Hex/EtOAc)對殘渣進行純化，以固體之形式獲得(2R)-4-[2-氯-3-(2-氟苯氧基)-6-硝基苯基]-2-{[甲基(三氟乙醯基)胺基]甲基}哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(606 mg)。

製造例125 將水(2 mL)中溶解有磷酸鉀(0.7 g)之水溶液添加至(2R)-4-[2-溴-3-(2-氟苯氧基)-6-硝基苯基]-2-{[甲基(三氟乙醯基)胺基]甲基}哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(0.70 g)、三環己基膦(96 mg)、環丙基硼酸(0.28 g)及甲苯(20 mL)之混合物中。將系統中置換為氬氣後，添加乙酸鈀(49 mg)，於110℃下攪拌8小時。放置冷卻至室溫後，利用EtOAc進行稀釋，利用水及鹽水洗淨。利用Na ₂SO ₄使有機層乾燥，於減壓下進行濃縮。利用矽膠層析法(Hex/EtOAc)對殘渣進行純化，獲得(2R)-4-[2-環丙基-3-(2-氟苯氧基)-6-硝基苯基]-2-{[甲基(三氟乙醯基)胺基]甲基}哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(0.42 g)。

製造例127 於冰浴冷卻下，向(2R)-4-[3-(2-氯苯氧基)-6-硝基-2-(三氟甲基)苯基]-2-(羥基甲基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(3.33 g)之CH ₂Cl ₂(15 mL)溶液中添加4 M之HCl/1,4-二㗁烷溶液(15 mL)，於室溫下攪拌2小時。將反應混合物減壓濃縮，獲得{(2R)-4-[3-(2-氯苯氧基)-6-硝基-2-(三氟甲基)苯基]哌𠯤-2-基}甲醇單鹽酸鹽(3.1 g)。

製造例144 於冰浴冷卻下，向{(2R)-4-[3-(2-氯苯氧基)-6-硝基-2-(三氟甲基)苯基]哌𠯤-2-基}甲醇單鹽酸鹽(2.93 g)及THF(80 mL)之混合物中添加乙酸鈉(770 mg)，於室溫下攪拌10分鐘。添加1H-苯并三唑-1-甲醇(1.4 g)，於室溫下攪拌10分鐘。添加NaBH(OAc) ₃(2 g)，於室溫下攪拌12小時。將反應混合物於冰浴中冷卻後，添加飽和NaHCO ₃水溶液，利用水及EtOAc進行稀釋，分離成兩層。利用EtOAc對水層進行萃取，利用Na ₂SO ₄使合併之有機層乾燥。於減壓下進行濃縮，利用矽膠管柱層析法(Hex/氯仿/EtOAc→氯仿/MeOH)對殘渣進行純化，獲得{(2R)-4-[3-(2-氯苯氧基)-6-硝基-2-(三氟甲基)苯基]-1-甲基哌𠯤-2-基}甲醇(2.65 g)。

製造例150 於冰浴冷卻下，向(2R)-4-[2-氯-3-(2-氟苯氧基)-6-硝基苯基]-2-{[甲基(三氟乙醯基)胺基]甲基}哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(603 mg)及CH ₂Cl ₂(6 mL)之混合物中添加4 M之HCl/1,4-二㗁烷溶液(4 mL)，於室溫下攪拌2小時。將溶劑減壓濃縮。向殘渣中添加THF(12 mL)，然後添加1H-苯并三唑-1-甲醇(230 mg)、乙酸鈉(130 mg)及NaBH(OAc) ₃(330 mg)，於室溫下攪拌1小時。添加飽和NaHCO ₃水溶液，利用混合溶劑(氯仿/MeOH)進行萃取，利用MgSO ₄使有機層乾燥。於減壓下進行濃縮並利用矽膠管柱層析法(氯仿/MeOH)對殘渣進行純化後，利用矽膠管柱層析法(氯仿/EtOAc)對所獲得之物質進行純化，以固體之形式獲得N-({(2R)-4-[2-氯-3-(2-氟苯氧基)-6-硝基苯基]-1-甲基哌𠯤-2-基}甲基)-2,2,2-三氟-N-甲基乙醯胺(415 mg)。

製造例158 於冰浴冷卻下，向{(2R)-4-[3-(2-氯苯氧基)-6-硝基-2-(三氟甲基)苯基]-1-甲基哌𠯤-2-基}甲醇(2.65 g)及DIPEA(2.4 mL)之CH ₂Cl ₂(60 mL)溶液中添加甲磺酸酐(1.74 g)，於相同條件下攪拌1小時。添加甲磺酸酐(440 mg)並於相同條件下攪拌1小時。利用氯仿及水將反應混合物稀釋，分離出水層。利用氯仿對水層進行萃取，利用Na ₂SO ₄使合併之有機層乾燥。於減壓下進行濃縮，獲得甲磺酸{(2R)-4-[3-(2-氯苯氧基)-6-硝基-2-(三氟甲基)苯基]-1-甲基哌𠯤-2-基}甲酯(3.18 g)。

製造例164 將鄰苯二甲醯亞胺鉀(1.7 g)添加至甲磺酸{(2R)-4-[3-(2-氯苯氧基)-6-硝基-2-(三氟甲基)苯基]-1-甲基哌𠯤-2-基}甲酯(3.18 g)及NMP(60 mL)之混合物中，於50℃下攪拌12小時。於冰浴下添加飽和NH ₄Cl水溶液、EtOAc及水，分離出水層。利用EtOAc對水層進行萃取，利用Na ₂SO ₄使合併之有機層乾燥。於減壓下進行濃縮，利用矽膠層析法(Hex/EtOAc)對殘渣進行純化，獲得2-({(2R)-4-[3-(2-氯苯氧基)-6-硝基-2-(三氟甲基)苯基]-1-甲基哌𠯤-2-基}甲基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(1.8 g)。

製造例171 於冰浴冷卻下，向{(3S)-3-氟-1-[3-(2-氟苯氧基)-6-硝基-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}甲醇(1.9 g)之CH ₂Cl ₂(38 mL)溶液中添加甲磺酸酐(920 mg)及DIPEA(1.1 mL)並攪拌1小時。添加水，使用ISOLUTE(註冊商標)相分離器利用氯仿進行萃取，於減壓下進行濃縮。向所獲得之殘渣之NMP(19 mL)溶液中添加鄰苯二甲醯亞胺鉀(1.2 g)，於60℃整夜攪拌。升溫至120℃後，攪拌2小時。添加鄰苯二甲醯亞胺鉀(800 mg)，於100℃下攪拌7日。添加水及鹽水，利用EtOAc進行萃取，利用Na ₂SO ₄使有機層乾燥。於減壓下進行濃縮，利用矽膠管柱層析法(Hex/EtOAc)對殘渣進行純化，以固體之形式獲得2-({(3S)-3-氟-1-[3-(2-氟苯氧基)-6-硝基-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}甲基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(1.2 g)。

製造例173 於氬氣氛圍、冰浴冷卻下，將偶氮二甲酸二異丙酯(0.6 mL)添加至(8S,8aR)-2-[3-(2-氟苯氧基)-6-硝基-2-(三氟甲基)苯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-8-醇(0.886 g)、THF(13.5 mL)、苯甲酸(0.245 g)及三苯基膦(0.792 g)之混合溶液中，於室溫下攪拌6小時30分鐘。將反應液減壓濃縮，利用矽膠管柱層析法(Hex/EtOAc)對殘渣進行純化，獲得主要包含苯甲酸(8R,8aR)-2-[3-(2-氟苯氧基)-6-硝基-2-(三氟甲基)苯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-8-酯之混合物(1.648 g)。

製造例174 將碳酸鉀(1.396 g)添加至主要包含苯甲酸(8R,8aR)-2-[3-(2-氟苯氧基)-6-硝基-2-(三氟甲基)苯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-8-酯之混合物(1.648 g)及MeOH(20 mL)之混合溶液中，於室溫下攪拌6小時。對反應混合液進行矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮。向殘渣中添加水，利用EtOAc進行萃取。利用鹽水將有機層洗淨，利用Na ₂SO ₄使其乾燥，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(Hex/EtOAc)對殘渣進行純化，以固體之形式獲得(8R,8aR)-2-[3-(2-氟苯氧基)-6-硝基-2-(三氟甲基)苯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-8-醇(0.631 g)。

製造例175 於氬氣氛圍、冰浴冷卻下，將偶氮二甲酸二異丙酯(0.62 mL)添加至(8S,8aS)-2-[3-(2-氟苯氧基)-6-硝基-2-(三氟甲基)苯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-8-醇(0.922 g)、THF(15 mL)、鄰苯二甲醯亞胺(0.322 g)及三苯基膦(0.824 g)之混合溶液中，於室溫下攪拌2小時30分鐘。將反應液注入水中，利用EtOAc進行萃取。分離出有機層，利用EtOAc對水層進行萃取，利用鹽水將合併之有機層洗淨。利用Na ₂SO ₄使有機層乾燥，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(Hex/EtOAc)對殘渣進行純化，獲得主要包含2-{(8R,8aS)-2-[3-(2-氟苯氧基)-6-硝基-2-(三氟甲基)苯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-8-基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮之混合物(1.480 g)。

製造例179 將HATU(0.96 g)添加至1-{(3S)-1-[3-(2-氟苯氧基)-6-硝基-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}甲胺(0.70 g)、甲氧基乙酸(0.18 g)、DIPEA(0.62 mL)及DMF(10 mL)之混合物中，於室溫下攪拌16小時。添加水並利用EtOAc萃取3次。利用Na ₂SO ₄使合併之有機層乾燥，於減壓下進行濃縮。利用矽膠層析法(Hex/EtOAc)對殘渣進行純化，獲得N-({(3S)-1-[3-(2-氟苯氧基)-6-硝基-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}甲基)-2-甲氧基乙醯胺(0.70 g)。

製造例180 於冰浴冷卻下，將硼烷THF錯合物(1 M之THF溶液、3 mL)緩慢添加至N-({(3S)-1-[3-(2-氟苯氧基)-6-硝基-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}甲基)-2-甲氧基乙醯胺(0.50 g)及THF(10 mL)之混合物中，於室溫下攪拌2小時。利用甲醇使反應停止，於減壓下進行濃縮，獲得N-({(3S)-1-[3-(2-氟苯氧基)-6-硝基-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}甲基)-2-甲氧基乙烷-1-胺(0.30 g)。不進行進一步純化而用於下一反應。

製造例181 向2-({(3S)-3-氟-1-[3-(2-氟苯氧基)-6-硝基-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}甲基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(1.2 g)及MeOH(12 mL)之混合物中添加肼單水合物(520 μL)，於60℃下攪拌1小時。添加水，使用ISOLUTE(註冊商標)相分離器利用氯仿進行萃取，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/MeOH)對殘渣進行純化，獲得1-{(3R)-3-氟-1-[3-(2-氟苯氧基)-6-硝基-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}甲胺(270 mg)。

製造例186 向1-{(3R)-3-氟-1-[3-(2-氟苯氧基)-6-硝基-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}甲胺(270 mg)之DMF(2.7 mL)溶液中添加二碳酸二第三丁酯(270 mg)及DIPEA(210 μL)，於室溫下攪拌1小時。添加水，利用EtOAc萃取兩次，利用鹽水將合併之有機層洗淨，利用Na ₂SO ₄使其乾燥。於減壓下進行濃縮，利用矽膠管柱層析法(Hex/EtOAc)對殘渣進行純化，獲得({(3R)-3-氟-1-[3-(2-氟苯氧基)-6-硝基-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}甲基)胺基甲酸第三丁酯(310 mg)。

製造例193 將肼單水合物(0.8 mL)添加至2-({(2R)-4-[3-(2-氯苯氧基)-6-硝基-2-(三氟甲基)苯基]-1-甲基哌𠯤-2-基}甲基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(1.8 g)及MeOH(20 mL)之混合物中，於60℃下攪拌2小時。放置冷卻至室溫後，過濾分離出不溶物，將濾液減壓濃縮。向殘渣與DMF(40 mL)及DIPEA(1.6 mL)之混合物中添加二碳酸二第三丁酯(2 g)，於室溫下攪拌3小時。添加水及EtOAc，分離出水層。利用EtOAc對水層進行萃取，利用Na ₂SO ₄使合併之有機層乾燥。於減壓下進行濃縮，利用矽膠層析法(Hex/EtOAc)對殘渣進行純化，獲得({(2S)-4-[3-(2-氯苯氧基)-6-硝基-2-(三氟甲基)苯基]-1-甲基哌𠯤-2-基}甲基)胺基甲酸第三丁酯(1.60 g)。

製造例201 將NaBH(OAc) ₃(762 mg)添加至N-({(2R)-4-[3-溴-6-硝基-2-(三氟甲基)苯基]哌𠯤-2-基}甲基)-2,2,2-三氟-N-甲基乙醯胺單鹽酸鹽(1.27 g)、乙酸鈉(295 mg)、1H-苯并三唑-1-甲醇(536 mg)及THF(25.4 mL)之混合物中，於室溫下攪拌16小時。添加飽和NaHCO ₃水溶液，於室溫下攪拌10分鐘。添加EtOAc及水，分離出水層。利用EtOAc對水層進行萃取，利用水及鹽水將合併之有機層洗淨。利用Na ₂SO ₄使其乾燥，於減壓下進行濃縮。利用矽膠層析法(Hex/EtOAc)對殘渣進行純化，以固體之形式獲得N-({(2R)-4-[3-溴-6-硝基-2-(三氟甲基)苯基]-1-甲基哌𠯤-2-基}甲基)-2,2,2-三氟-N-甲基乙醯胺(1.40 g)。

製造例210 將碳酸鉀(700 mg)添加至N-({(2R)-4-[3-溴-6-硝基-2-(三氟甲基)苯基]-1-甲基哌𠯤-2-基}甲基)-2,2,2-三氟-N-甲基乙醯胺(1.0 g)、MeOH(10 mL)及水(3.4 mL)之混合物中，於50℃下攪拌2小時。放置冷卻至室溫後，添加飽和NH ₄Cl水溶液並攪拌5分鐘。添加氯仿及水，使用ISOLUTE(註冊商標)相分離器進行萃取。利用Na ₂SO ₄使其乾燥，於減壓下進行濃縮。使殘渣溶解於THF(10 mL)，添加二碳酸二第三丁酯(530 mg)及TEA(420 μL)，於室溫下攪拌16小時。添加EtOAc及水，分離出水層。利用EtOAc對水層進行萃取，利用鹽水將合併之有機層洗淨。利用Na ₂SO ₄使其乾燥後，於減壓下進行濃縮。利用矽膠層析法(Hex/EtOAc)對殘渣進行純化，獲得({(2R)-4-[3-溴-6-硝基-2-(三氟甲基)苯基]-1-甲基哌𠯤-2-基}甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(720 mg)。

製造例211 將Pd(PPh ₃) ₄(110 mg)添加至({(2R)-4-[3-溴-6-硝基-2-(三氟甲基)苯基]-1-甲基哌𠯤-2-基}甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(490 mg)、1-環戊烯基硼酸(130 mg)、碳酸鉀(260 mg)、1,4-二㗁烷(10 mL)及水(1 mL)之混合物中，於微波照射下，於120℃下攪拌2小時。放置冷卻至室溫後，添加EtOAc及水，攪拌5分鐘。分離出水層，利用EtOAc對水層進行萃取。利用水及鹽水將合併之有機層洗淨，利用Na ₂SO ₄使其乾燥。於減壓下進行濃縮，利用矽膠層析法(Hex/EtOAc)對殘渣進行純化，獲得({(2R)-4-[3-(環戊-1-烯-1-基)-6-硝基-2-(三氟甲基)苯基]-1-甲基哌𠯤-2-基}甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(420 mg)。

製造例214 將TFA(15 mL)添加至4-[3-(環丁基氧基)-6-硝基-2-(三氟甲基)苯基]-1-(㗁烷-2-基)-1H-吡唑(2.594 g)及CH ₂Cl ₂(30 mL)之混合溶液中，於室溫下攪拌2小時30分鐘。將反應液於減壓下濃縮，向殘渣添加飽和NaHCO ₃水溶液，利用CH ₂Cl ₂萃取兩次。利用Na ₂SO ₄使合併之有機層乾燥。於減壓下進行濃縮，利用矽膠管柱層析法(Hex/EtOAc)進行純化，以固體之形式獲得4-[3-(環丁基氧基)-6-硝基-2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑(1.907 g)。

製造例215 將碳酸銫(1.254 g)添加至4-[3-(環丁基氧基)-6-硝基-2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑(0.840 g)、(3-溴丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.732 g)及DMF(14 mL)之混合溶液中，於室溫下攪拌3小時。將反應液注入水中，利用EtOAc萃取兩次。利用水及鹽水將合併之有機層洗淨，利用Na ₂SO ₄使其乾燥。於減壓下進行濃縮，利用矽膠管柱層析法(Hex/EtOAc)對殘渣進行純化，以固體之形式獲得(3-{4-[3-(環丁基氧基)-6-硝基-2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.831 g)。

製造例216 於氬氣氛圍、冰浴冷卻下，將氫化鈉(55%油分散體、0.019 g)添加至{(8R,8aS)-2-[3-(2-氟苯氧基)-6-硝基-2-(三氟甲基)苯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-8-基}胺基甲酸第三丁酯(0.200 g)及DMF(2.5 mL)之混合溶液中，於冰浴冷卻下攪拌40分鐘。於冰浴冷卻下向反應混合液中添加碘甲烷(35 μL)，於室溫下攪拌17小時。將反應液注入水中，利用EtOAc進行萃取，利用水及鹽水將有機層洗淨，利用Na ₂SO ₄使其乾燥。於減壓下進行濃縮，利用矽膠管柱層析法(Hex/EtOAc)對殘渣進行純化，獲得{(8R,8aS)-2-[3-(2-氟苯氧基)-6-硝基-2-(三氟甲基)苯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-8-基}(甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.131 g)。

製造例222 向5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(841 mg)之MeCN(20 mL)溶液中添加碳酸銫(1.78 g)，於室溫下攪拌10分鐘。添加3,4,6-三氯嗒𠯤(1 g)，於室溫下攪拌8小時。利用EtOAc將反應混合物稀釋，藉由矽藻土過濾將不溶物去除。將濾液減壓濃縮，利用矽膠管柱層析法(EtOAc/Hex/氯仿)對殘渣進行純化，以固體之形式獲得1-(3,6-二氯嗒𠯤-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.37 g)。

製造例225 向1-(3,6-二氯嗒𠯤-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.37 g)之THF/EtOH(1/1、30 mL)溶液中添加TEA(1.3 mL)及鈀-活性碳乙二胺複合體(3.5-6.5% Pd、137 mg)，於氫氣氛圍、室溫下攪拌3小時。藉由矽藻土過濾將不溶物去除，將濾液減壓濃縮而獲得固體。利用氯仿及水將固體稀釋後，分離成兩層。利用氯仿對水層進行萃取，利用Na ₂SO ₄使合併之有機層乾燥，然後於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(EtOAc/氯仿)對殘渣進行純化，以固體之形式獲得5-甲基-1-(嗒𠯤-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(521 mg)。

製造例228 於冰浴冷卻下，向5-甲基-1-(嗒𠯤-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(521 mg)及THF/EtOH(1/1、30 mL)之混合物中添加1 M之氫氧化鈉水溶液(10 mL)，將反應混合物於室溫下攪拌4小時。於冰浴冷卻下添加1 M之鹽酸(10 mL)之後，於減壓下進行濃縮。利用水將所獲得之殘渣稀釋，過濾出所析出之固體並進行減壓乾燥，藉此以固體之形式獲得5-甲基-1-(嗒𠯤-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸(395 mg)。

製造例231 將碘甲烷(124 μL)添加至N-環丙基-2,2,2-三氟-N-({(2R)-4-[3-(2-氟苯氧基)-6-硝基-2-(三氟甲基)苯基]哌𠯤-2-基}甲基)乙醯胺單鹽酸鹽(390 mg)、DIPEA(342 μL)及DMF(4 mL)之混合物中，於室溫下攪拌16小時。添加EtOAc及水，分離出水層。利用EtOAc對水層進行萃取，利用水及鹽水將合併之有機層洗淨，利用Na ₂SO ₄使其乾燥。於減壓下進行濃縮，利用矽膠層析法(Hex/EtOAc)對殘渣進行純化，獲得N-環丙基-2,2,2-三氟-N-({(2R)-4-[3-(2-氟苯氧基)-6-硝基-2-(三氟甲基)苯基]-1-甲基哌𠯤-2-基}甲基)乙醯胺(143 mg)。

製造例232 向({(2R)-4-[3-(2-氟苯氧基)-6-硝基-2-(三氟甲基)苯基]-1-甲基哌𠯤-2-基}甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(3.41 g)之1,4-二㗁烷(50 mL)溶液中添加NH ₄Cl(3.36 g)之水(25 mL)溶液之後，於冰浴冷卻下添加鋅粉末(4.11 g)，於室溫下攪拌3小時。利用EtOAc及水將反應混合物稀釋之後，進行矽藻土過濾。進行濾液之分液操作，利用EtOAc對水層進行萃取，利用Na ₂SO ₄使合併之有機層乾燥。於減壓下進行濃縮，獲得({(2R)-4-[6-胺基-3-(2-氟苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-1-甲基哌𠯤-2-基}甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(3.32 g)。

製造例293 將鋅粉末(550 mg)添加至({(2R)-4-[3-(環戊-1-烯-1-基)-6-硝基-2-(三氟甲基)苯基]-1-甲基哌𠯤-2-基}甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(420 mg)、NH ₄Cl(450 mg)、1,4-二㗁烷(4.2 mL)及水(1.7 mL)之混合物中，於室溫下攪拌1小時。利用氯仿進行稀釋，使用ISOLUTE(註冊商標)相分離器分離出水層。利用Na ₂SO ₄使有機層乾燥，於減壓下進行濃縮。使殘渣溶解於MeOH(8.4 mL)，添加10% Pd/C(含水量50%、180 mg)，於氫氣氛圍(3個氣壓)、室溫下攪拌8小時。藉由矽藻土過濾將不溶物去除之後，於減壓下進行濃縮。使殘渣溶解於MeOH(8.4 mL)，添加10% Pd/C(含水量50%、360 mg)，於氫氣氛圍(3個氣壓)、室溫下攪拌48小時。藉由矽藻土過濾將不溶物去除之後，於減壓下進行濃縮。利用矽膠層析法(氯仿/MeOH)對殘渣進行純化，以固體之形式獲得({(2R)-4-[6-胺基-3-環戊基-2-(三氟甲基)苯基]-1-甲基哌𠯤-2-基}甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(320 mg)。

製造例294 向({(2R)-4-[6-胺基-3-(2-氟苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-1-甲基哌𠯤-2-基}甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(3.22 g)、1-(嗒𠯤-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸(1.43 g)、DIPEA(3.3 mL)及DMF(50 mL)之混合物中添加HATU(3.58 g)。將反應混合物於50℃下攪拌12小時。放置冷卻至室溫後，向反應混合物中添加氯仿及水，分離出水層。利用氯仿對水層進行萃取，利用Na ₂SO ₄使合併之有機層乾燥，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/MeOH)對殘渣進行純化，獲得({(2R)-4-[3-(2-氟苯氧基)-6-{[1-(嗒𠯤-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]胺基}-2-(三氟甲基)苯基]-1-甲基哌𠯤-2-基}甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(4.35 g)。

製造例403 將水(2 mL)中溶解有碳酸鉀(0.24 g)之水溶液添加至N-{3-氯-2-[(3R)-3-({[(3,4-二甲氧基苯基)甲基](三氟乙醯基)胺基}甲基)-4-甲基哌𠯤-1-基]-4-(2-氟苯氧基)苯基}-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(0.27 g)及MeOH(10 mL)之混合物中，於室溫下攪拌16小時。於減壓下進行濃縮，利用EtOAc進行稀釋，利用水洗淨3次。利用Na ₂SO ₄使有機層乾燥，於減壓下進行濃縮。利用矽膠層析法(CH ₂Cl ₂/MeOH)對殘渣進行純化，以固體之形式獲得N-{3-氯-2-[(3S)-3-({[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]胺基}甲基)-4-甲基哌𠯤-1-基]-4-(2-氟苯氧基)苯基}-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(0.16 g)。

製造例404 將TFA(1 mL)添加至(2R)-2-{[甲基(三氟乙醯基)胺基]甲基}-4-[3-苯氧基-6-{[2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-㗁唑-4-羰基]胺基}-2-(三氟甲基)苯基]哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(0.414 g)及CH ₂Cl ₂(2 mL)之混合溶液中，於室溫下攪拌3小時。將反應液減壓濃縮，向殘渣中添加飽和NaHCO ₃水溶液，利用CH ₂Cl ₂進行萃取。利用Na ₂SO ₄使有機層乾燥，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(CH ₂Cl ₂/MeOH)對殘渣進行純化，獲得N-{2-[(3R)-3-{[甲基(三氟乙醯基)胺基]甲基}哌𠯤-1-基]-4-苯氧基-3-(三氟甲基)苯基}-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-㗁唑-4-甲醯胺(0.333 g)。

製造例405 將NaBH(OAc) ₃(0.156 g)添加至N-{2-[(3R)-3-{[甲基(三氟乙醯基)胺基]甲基}哌𠯤-1-基]-4-苯氧基-3-(三氟甲基)苯基}-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-㗁唑-4-甲醯胺(0.318 g)、CH ₂Cl ₂(5 mL)及37%甲醛水溶液(0.2 mL)之混合溶液中，於室溫下攪拌2小時。將反應液注入至飽和NaHCO ₃水溶液中，利用CH ₂Cl ₂進行萃取。利用Na ₂SO ₄使有機層乾燥，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(EtOAc/MeOH)對殘渣進行純化，獲得N-{2-[(3R)-4-甲基-3-{[甲基(三氟乙醯基)胺基]甲基}哌𠯤-1-基]-4-苯氧基-3-(三氟甲基)苯基}-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-㗁唑-4-甲醯胺(0.287 g)。

以與如上所示之製造例之製造方法相同之方式製造後述表4所示之化合物。又，將各製造例化合物之結構示於後述表4，將各製造例化合物之製造法及物理化學資料示於表5。該等化合物可藉由使用上述製造例之製造方法、及對業者而言顯而易見之方法、或該等方法之改良法而容易地製造。

實施例1 將TFA(330 μL)添加至({(3S)-1-[6-{[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-羰基]胺基}-3-(2-氟苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}甲基)胺基甲酸第三丁酯(275 mg)及CH ₂Cl ₂(3 mL)之混合物中，於室溫下攪拌16小時。於減壓下進行濃縮，向殘渣中添加混合溶劑(氯仿/MeOH)及飽和NaHCO ₃水溶液，分離出有機層，利用Na ₂SO ₄使其乾燥。於減壓下進行濃縮，利用矽膠層析法(氯仿/MeOH/氨水)對殘渣進行純化。使所獲得之物質溶解於EtOAc(3 mL)，添加4 M之HCl/EtOAc溶液(500 μL)，於室溫下攪拌10分鐘。於減壓下進行濃縮，利用異丙醚將殘渣固化及洗淨，然後於減壓下進行乾燥，以固體之形式獲得N-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)哌啶-1-基]-4-(2-氟苯氧基)-3-(三氟甲基)苯基}-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-甲醯胺單鹽酸鹽(210 mg)。

實施例22 將碳酸鉀(78 mg)添加至N-[4-(2-氟苯氧基)-2-[(3R)-4-甲基-3-{[甲基(三氟乙醯基)胺基]甲基}哌𠯤-1-基]-3-(三氟甲基)苯基]-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-㗁唑-4-甲醯胺(190 mg)、水(630 μL)及MeOH(2 mL)之混合物中，於室溫下攪拌2小時。添加水、飽和NH ₄Cl水溶液及氯仿，分離出水層。利用混合溶劑(氯仿/MeOH)對水層進行萃取，利用Na ₂SO ₄使合併之有機層乾燥。於減壓下進行濃縮，利用矽膠層析法(氯仿/MeOH/氨水)對殘渣進行純化。使所獲得之物質溶解於EtOAc(2 mL)中，添加4 M之HCl/EtOAc溶液(350 μL)，於室溫下攪拌10分鐘。於減壓下進行濃縮，利用二乙醚將殘渣洗淨，於減壓下進行乾燥，以固體之形式獲得N-[4-(2-氟苯氧基)-2-{(3S)-4-甲基-3-[(甲胺基)甲基]哌𠯤-1-基}-3-(三氟甲基)苯基]-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-㗁唑-4-甲醯胺三鹽酸鹽(131 mg)。

實施例29 於冰浴冷卻下，將TFA(10 mL)添加至({(2R)-4-[3-(2-氟苯氧基)-6-{[1-(嗒𠯤-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]胺基}-2-(三氟甲基)苯基]-1-甲基哌𠯤-2-基}甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(4.3 g)及CH ₂Cl ₂(40 mL)之混合物中，於室溫下攪拌4小時。將反應液減壓濃縮，向殘渣中添加水、氯仿及NaHCO ₃而使其為鹼性。利用分液漏斗進行分液操作，利用氯仿對水層進行萃取，利用Na ₂SO ₄使合併之有機層乾燥，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/MeOH/氨水)對殘渣進行純化。利用EtOAc/Hex將所獲得之非晶洗淨，以固體之形式獲得N-[4-(2-氟苯氧基)-2-{(3S)-4-甲基-3-[(甲胺基)甲基]哌𠯤-1-基}-3-(三氟甲基)苯基]-1-(嗒𠯤-4-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(2.62 g)。

實施例86 將碳酸鉀(68 mg)添加至N-{3-氯-4-(2-氟苯氧基)-2-[(3R)-4-甲基-3-{[甲基(三氟乙醯基)胺基]甲基}哌𠯤-1-基]苯基}-1-(嗒𠯤-4-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(159 mg)、MeOH(1.5 mL)及水(0.5 mL)之混合物中，於50℃下攪拌2小時。放置冷卻後，添加飽和NH ₄Cl水溶液，利用混合溶劑(氯仿/MeOH)進行萃取，利用MgSO ₄使有機層乾燥。於減壓下進行濃縮，利用矽膠層析法(氯仿/MeOH/氨水)對殘渣進行純化，以固體之形式獲得N-[3-氯-4-(2-氟苯氧基)-2-{(3S)-4-甲基-3-[(甲胺基)甲基]哌𠯤-1-基}苯基]-1-(嗒𠯤-4-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(106 mg)。

實施例109 將HATU(17.1 mg)及DMF(100 μL)添加至({(3S)-1-[6-胺基-3-苯氧基-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}甲基)胺基甲酸第三丁酯(14.0 mg)、1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-羧酸(7.3 mg)、DIPEA(20.5 μL)及DMF(600 μL)之混合物中，於50℃整夜攪拌。放置冷卻後，添加氯仿及水，分離出有機層，於減壓下進行濃縮，利用LC-MS(甲酸水/MeOH)對殘渣進行純化。使所獲得之物質溶解於CH ₂Cl ₂(250 μL)，添加4 M之HCl/1,4-二㗁烷溶液(250 μL)，於室溫下攪拌2小時。於減壓下進行濃縮，向殘渣中添加混合溶劑(氯仿/MeOH)及飽和NaHCO ₃水溶液，分離出有機層，於減壓下進行濃縮，獲得N-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)哌啶-1-基]-4-苯氧基-3-(三氟甲基)苯基}-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(6.9 mg)。

實施例112 將三氟甲磺酸(1 mL)添加至N-{3-氯-2-[(3S)-3-({[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]胺基}甲基)-4-甲基哌𠯤-1-基]-4-(2-氟苯氧基)苯基}-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(0.15 g)及TFA(1 mL)之混合物中，於室溫下攪拌16小時，於60℃下攪拌4小時。於減壓下進行濃縮，利用分取HPLC對殘渣進行純化，以固體之形式獲得N-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)-4-甲基哌𠯤-1-基]-3-氯-4-(2-氟苯氧基)苯基}-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(31 mg)。

實施例113 將NaBH(OAc) ₃(0.064 g)添加至N-[4-(環丁基氧基)-2-{2-[2-(甲胺基)乙氧基]吡啶-4-基}-3-(三氟甲基)苯基]-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-㗁唑-4-甲醯胺(0.110 g)、CH ₂Cl ₂(2 mL)及37%甲醛水溶液(81 μL)之混合溶液中，於室溫下攪拌15小時。將反應液注入至飽和NaHCO ₃水溶液中，利用CH ₂Cl ₂進行萃取。分離出有機層，利用CH ₂Cl ₂對水層進行萃取，利用Na ₂SO ₄使合併之有機層乾燥。於減壓下進行濃縮，利用矽膠管柱層析法(CH ₂Cl ₂/MeOH)對殘渣進行純化，以固體之形式獲得N-[4-(環丁基氧基)-2-{2-[2-(二甲胺基)乙氧基]吡啶-4-基}-3-(三氟甲基)苯基]-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-㗁唑-4-甲醯胺(0.098 g)。

實施例122 於80℃使N-[4-(2-氟苯氧基)-2-{(3S)-4-甲基-3-[(甲胺基)甲基]哌𠯤-1-基}-3-(三氟甲基)苯基]-1-(嗒𠯤-4-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(5 g)溶解於EtOH(50 mL)，向其中添加琥珀酸(1.06 g)及水(2.5 mL)，於室溫下攪拌48小時。過濾出析出物並進行減壓下乾燥，獲得固體(5.50 g)。將所獲得之固體(5.45 g)、EtOH(40 mL)及水(4 mL)之混合物於70℃下攪拌並製成溶液之後，於室溫下攪拌24小時。過濾出析出物，於減壓下，於40℃使其乾燥2日，以晶體之形式獲得N-[4-(2-氟苯氧基)-2-{(3S)-4-甲基-3-[(甲胺基)甲基]哌𠯤-1-基}-3-(三氟甲基)苯基]-1-(嗒𠯤-4-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺單丁二酸鹽(4.36 g)。

實施例123 於70℃將琥珀酸(34 mg)添加至N-[4-(2-氟苯氧基)-2-{(3R)-4-甲基-3-[(甲胺基)甲基]哌𠯤-1-基}-3-(三氟甲基)苯基]-1-(嗒𠯤-4-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(150 mg)及EtOH(2 mL)之混合物中，添加水(100 μL)，於室溫下攪拌24小時。於減壓下進行濃縮。向殘渣中添加MeCN(10 mL)，於室溫下攪拌24小時。過濾出析出物，於減壓下進行乾燥，以晶體之形式獲得N-[4-(2-氟苯氧基)-2-{(3R)-4-甲基-3-[(甲胺基)甲基]哌𠯤-1-基}-3-(三氟甲基)苯基]-1-(嗒𠯤-4-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺單丁二酸鹽(165 mg)。

實施例126 於70℃將琥珀酸(22 mg)添加至N-{2-[(3R)-3-(胺基甲基)-3-氟哌啶-1-基]-4-(2-氟苯氧基)-3-(三氟甲基)苯基}-1-(嗒𠯤-4-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(100 mg)及EtOH(1 mL)之混合物中，添加水(50 μL)，於室溫下攪拌2日。過濾出析出固體，於減壓下進行乾燥，以晶體之形式獲得N-{2-[(3R)-3-(胺基甲基)-3-氟哌啶-1-基]-4-(2-氟苯氧基)-3-(三氟甲基)苯基}-1-(嗒𠯤-4-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺單丁二酸鹽(77 mg)。

以與如上所示之實施例之製造方法相同之方式製造後述表6所示之化合物。又，將各實施例化合物之結構示於後述表6，將各實施例化合物之製造法及物理化學資料示於後述表7。該等化合物可藉由使用上述實施例之製造方法、及對業者而言顯而易見之方法、或該等方法之改良法而容易地製造。

又，於後述表中，有使用以下縮寫之情況。 PEx：製造例編號；Ex：實施例編號；PSyn：製造例化合物之製造方法(PSyn欄之編號表示該化合物係藉由與以該編號作為製造例編號之化合物相同之方法，使用對應之原料來製造，例如PSyn欄為1之化合物係利用與製造例1之化合物相同之方法來製造)；Syn：實施例化合物之製造方法(Syn欄之編號表示該化合物係藉由與以該編號作為實施例編號之化合物相同之方法，使用對應之原料來製造，例如Syn欄為1之化合物係利用與實施例1之化合物相同之方法來製造)；Str：化學結構式；DAT：物理化學資料；ESI+：質量分析中之m/z值(電離法ESI，除非另有說明，否則為[M+H] ⁺、或[M+Na] ⁺)；ESI-：質量分析中之m/z值(電離法ESI，除非另有說明，否則為[M-H] ^-)；NMR DMSO-d6(400 MHz)、或NMR DMSO-d6(500 MHz)：DMSO-d6中之 ¹H-NMR中之訊號之δ值(ppm)；NMR DMSO-d6(400 MHz、80℃)：DMSO-d6中、80℃加熱下之 ¹H-NMR中之訊號之δ值(ppm)；NMR CDCl ₃(400 MHz)、或NMR CDCl ₃(500 MHz)：CDCl ₃中之 ¹H-NMR中之訊號之δ值(ppm)；s：單峰(光譜)；d：二重峰(光譜)；t：三重峰(光譜)；m：多重峰(光譜)；br：寬幅峰(光譜)；dd：二重之二重峰(光譜)。

除非另有說明，否則化合物為具有化學結構式所記載之絕對立體組態之光學異構物。結構式中之HCl表示該化合物為單鹽酸鹽，2HCl表示該化合物為二鹽酸鹽，3HCl表示該化合物為三鹽酸鹽。

[表4-1] [表4-2] [表4-3] [表4-4] [表4-5] [表4-6] [表4-7] [表4-8] [表4-9] [表4-10] [表4-11] [表4-12] [表4-13] [表4-14] [表4-15] [表4-16] [表4-17] [表4-18] [表4-19] [表4-20] [表4-21] [表4-22] [表4-23] [表4-24] [表4-25] [表4-26] [表4-27] [表4-28] [表4-29] [表4-30] [表4-31] [表4-32] [表4-33] [表4-34] [表4-35] [表4-36] [表4-37] [表4-38] [表4-39] [表4-40] [表4-41] [表4-42] [表4-43] [表4-44] [表4-45] [表4-46] [表4-47] [表4-48] [表4-49] [表4-50] [表4-51]

[表5-1]

PEx	PSyn	DAT
1	1	-
2	2	NMR DMSO-d6 (500 MHz): 7.20 (1H, d), 7.28-7.43 (3H, m), 7.44-7.52 (1H, m), 8.18 (1H, dd)
3	2	NMR CDCl3 (500 MHz): 6.94 (1H, dd), 7.02-7.07 (2H, m), 7.24-7.29 (1H, m), 7.40-7.46 (2H, m), 7.63-7.65 (1H, dd)
4	2	ESI+: 409.0
5	2	NMR DMSO-d6 (500 MHz): 7.11 (1H, ddd), 7.28-7.55 (4H, m), 8.01 (1H, dd)
6	2	NMR DMSO-d6 (500 MHz): 7.17 (1H, ddd), 7.30-7.40 (3H, m), 7.49 (1H, dd), 8.21 (1H, dd)
7	2	NMR DMSO-d6 (500 MHz): 7.18 (1H, dd), 7.23-7.29 (2H, m), 7.29-7.37 (2H, m), 8.16 (1H, dd)
8	2	NMR DMSO-d6 (500 MHz): 7.06 (1H, dd), 7.35-7.41 (2H, m), 7.44-7.51 (1H, m), 7.67-7.72 (1H, m), 8.16 (1H, dd)
9	2	ESI+: 362.0, 364.1
10	2	NMR DMSO-d6 (500 MHz): 7.17-7.28 (2H, m), 7.46-7.54 (1H, m), 7.54-7.62 (1H, m), 8.17 (1H, d)
11	2	NMR DMSO-d6 (500 MHz): 7.06 (1H, dd), 7.28-7.44 (3H, m), 7.45-7.54 (1H, m), 7.99 (1H, d)
12	2	ESI+: 549.8
13	2	ESI+: 362.6
14	2	-
15	2	NMR CDCl 3(400 MHz): 6.98 (2H, d), 7.15-7.19 (1H, m), 7.33-7.39 (2H, m), 7.74 (1H, dd)
16	16	ESI+: 467.3
17	16	NMR CDCl 3(400 MHz): 1.46 (9H, s), 3.55-3.56 (2H, m), 4.39-4.42 (2H, m), 4.99 (1H, br s), 6.62 (1H, s), 6.81 (1H, dd), 7.45 (1H, t), 8.05 (1H, dd), 8.19 (1H, d)
18	16	NMR CDCl 3(400 MHz): 1.48 (9H, s), 1.90-1.96 (2H, m), 2.14-2.17 (2H, m), 2.88-2.94 (2H, m), 4.22-4.33 (3H, m), 7.31-7.35 (1H, m), 7.46 (1H, s), 7.48 (1H, s), 7.83 (1H, dd)
19	16	NMR CDCl 3(400 MHz): 1.60-1.77 (3H, m), 1.98-2.15 (3H, m), 3.68-3.74 (1H, m), 3.99-4.03 (1H, m), 5.42-5.45 (1H, m), 7.34 (1H, t), 7.53 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.84 (1H, dd)

[表5-2]

20-1	20	NMR CDCl 3(400 MHz): 1.00 (9H, s), 1.60-1.69 (2H, m), 3.37-3.43 (1H, m), 3.95-4.20 (4H, m), 4.81 (1H, br s), 6.43 (1H, br s), 7.37-7.46 (6H, m), 7.64-7.76 (4H, m)
20-2	20	NMR CDCl 3(400 MHz): 1.09 (9H, s), 1.61-1.70 (1H, m), 1.75-1.84 (1H, m), 3.47-3.54 (1H, m), 3.69-3.80 (2H, m), 4.01-4.07 (2H, m), 4.84-4.87 (1H, m), 6.00-6.01 (1H, m), 7.37-7.46 (6H, m), 7.67-7.74 (4H, m)
21	21	ESI+: 143.1
22	21	ESI+: 143.1
23	23	NMR DMSO-d6 (500 MHz): 1.56-1.81 (6H, m), 1.88-2.01 (2H, m), 5.12-5.17 (1H, m), 7.51 (1H, d), 8.18 (1H, dd)
24	23	ESI+: 326.2
25	23	NMR DMSO-d6 (500 MHz): 1.57-1.72 (1H, m), 1.76-1.89 (1H, m), 2.01-2.14 (2H, m), 2.41-2.51 (2H, m), 4.90-5.02 (1H, m), 7.31 (1H, d), 8.17 (1H, d)
26	23	-
27	23	NMR CDCl3 (400 MHz): 0.91-0.94 (4H, m), 1.45 (9H, s), 3.51-3.55 (2H, m), 3.93-4.02 (3H, m), 4.99 (1H, br s), 6.73-6.74 (1H, m), 6.81 (1H, d), 6.91 (1H, dd), 7.26-7.30 (1H, m), 7.51 (1H, d), 7.94 (1H, d)
28	23	NMR CDCl3 (400 MHz): 1.46 (9H, s), 1.74-1.81 (1H, m), 1.96-2.05 (1H, m), 2.27-2.32 (2H, m), 2.51-2.57 (2H, m), 3.54-3.55 (2H, m), 4.38-4.41 (2H, m), 4.81-4.88 (1H, m), 5.02 (1H, br s), 6.59 (1H, s), 6.80 (1H, dd), 6.97 (1H, d), 8.01 (1H, d), 8.15 (1H, d)
29	23	NMR CDCl3 (400 MHz): 0.94-0.97 (4H, m), 1.47 (9H, s), 3.55-3.56 (2H, m), 3.97-4.00 (1H, m), 4.40 (2H, t), 5.02 (1H, br s), 6.60 (1H, s), 6.80 (1H, dd), 7.58 (1H, d), 8.08 (1H, d), 8.16 (1H, d)
30	23	NMR CDCl3 (400 MHz): 1.48 (9H, s), 1.72-1.79 (1H, m), 1.91-1.96 (3H, m), 2.14-2.18 (2H, m), 2.25-2.30 (2H, m), 2.48-2.52 (2H, m), 2.90-2.92 (2H, m), 4.25-4.28 (3H, m), 4.78-4.82 (1H, m), 6.89 (1H, d), 7.41 (1H, s), 7.44 (1H, s), 7.79 (1H, d)

[表5-3]

PEx	PSyn	DAT
31	23	NMR CDCl 3(400 MHz): 0.86-0.93 (4H, m), 1.47 (9H, s), 1.90-1.97 (2H, m), 2.13-2.17 (2H, m), 2.88-2.94 (2H, m), 3.91-3.94 (1H, m), 4.13-4.28 (3H, m), 7.40 (1H, s), 7.43 (1H, s), 7.48 (1H, d), 7.84 (1H, d)
32	23	NMR CDCl 3(400 MHz): 1.59-1.81 (4H, m), 1.90-2.32 (6H, m), 2.48-2.55 (2H, m), 3.67-3.73 (1H, m), 3.99-4.03 (1H, m), 4.76-4.83 (1H, m), 5.43 (1H, dd), 6.89 (1H, d), 7.49 (1H, s), 7.60 (1H, s), 7.80 (1H, d)
33	33	ESI+: 221.2
34	34	ESI+: 334.3
35	34	ESI+: 334.3
36	36	ESI+: 244.2
37	36	ESI+: 244.2
38	38	NMR DMSO-d6 (500 MHz): 7.33-7.41 (2H, m), 7.41-7.47 (1H, m), 7.51-7.62 (2H, m), 8.51 (1H, dd)
39	39	ESI+: 543.4
40	39	ESI+: 496.3
41	39	ESI+: 488.3
42	39	ESI+: 460.3
43	39	ESI+: 543.4
44	39	ESI+: 464.4
45	39	ESI+: 552.3, 554.3
46	39	ESI+: 536.4
47	39	ESI+: 514.3
48	39	ESI+: 538.2
49	39	ESI+: 552.2, 554.2
50	39	ESI+: 554.3, 556.2
51	39	ESI+: 484.2
52	39	ESI+: 415.3
53	39	ESI+: 488.3
54	39	ESI+: 520.3, 522.3
55	39	ESI+: 512.4
56	39	ESI+: 520.3
57	39	ESI+: 554.3, 556.3
58	39	ESI+: 543.4

[表5-4]

PEx	PSyn	DAT
59	39	ESI+: 556.3
60	60	ESI+: 508.1
61	39	ESI+: 498.3
62	39	ESI+: 504.2, 506.2
63	39	ESI+: 538.2
64	39	ESI+: 538.2
65	39	ESI+: 554.3
66	39	ESI+: 497.2
67	39	ESI+: 532.0
68	39	ESI+: 426.1
69	39	ESI+: 424.3
70	39	NMR CDCl 3(400 MHz): 1.49 (9H, s), 3.03-3.06 (1H, m), 3.24-3.26 (4H, m), 3.84-3.90 (3H, m), 4.20 (1H, br s), 6.74 (1H, d), 7.05 (2H, d), 7.23-7.26 (1H, m), 7.41-7.45 (2H, m), 7.59 (1H, d)
71	39	ESI+: 442.2
72	39	ESI+: 388.2
73	39	NMR CDCl3 (400 MHz): 1.45-1.47 (9H, m), 2.94-3.03 (1H, m), 3.12-3.25 (3H, m), 3.29-3.37 (1H, m), 3.74-4.04 (3H, m), 4.16-4.29 (1H, m), 6.85-6.97 (2H, m), 7.10-7.18 (1H, m), 7.31-7.42 (3H, m)
74	39	ESI+: 442.3
75	75	NMR CDCl3 (500 MHz): 1.38-1.57 (9H, m), 2.99-3.58 (5H, m), 3.80-4.08 (1H, m), 4.32-4.91 (1H, m), 7.51 (1H, d), 7.71 (1H, d), 9.59 (1H, br s)
76	75	ESI+: 536.2
77	75	ESI+: 552.1
78	75	NMR DMSO-d6 (500 MHz): 0.63-0.79 (2H, m), 0.82-0.92 (2H, m), 1.29-1.48 (9H, m), 2.79-3.26 (4H, m), 3.61 (1H, d), 3.64-3.76 (1H, m), 4.07-4.17 (1H, m), 4.45-4.65 (1H, m), 7.49-7.61 (1H, m), 8.03-8.17 (1H, m), 9.46 (1H, br s)
79	75	ESI+: 413.3

[表5-5]

PEx	PSyn	DAT
80	75	NMR DMSO-d6 (500 MHz): 1.31-1.50 (9H, m), 2.79-3.42 (4H, m), 3.72-3.87 (2H, m), 4.52-4.80 (1H, m), 6.87 (1H, dd), 7.23-7.41 (3H, m), 7.42-7.51 (1H, m), 7.68 (1H, dd), 9.55 (1H, d)
81	75	ESI+: 518.2
82	75	ESI+: 552.2
83	75	ESI+: 510.3
84	75	ESI+: 554.3
85	75	ESI+: 502.3
86	75	ESI-: 472.3
87	75	ESI+: 536.2
88	75	-
89	75	NMR CDCl 3(400 MHz): 1.47-1.51 (9H, m), 3.13-3.54 (5H, m), 3.88-4.05 (1H, m), 4.43-4.71 (1H, m), 6.76 (1H, d), 7.05 (2H, d), 7.23-7.27 (1H, m), 7.40-7.45 (2H, m), 7.63 (1H, d), 9.63-9.66 (1H, m)
90	75	NMR CDCl 3(400 MHz): 1.46-1.49 (9H, m), 2.90-3.34 (3H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 3.56-3.69 (1H, m), 3.71-4.10 (1H, m), 4.42-4.71 (1H, m), 6.96 (2H, d), 7.11-7.18 (1H, m), 7.31-7.39 (2H, m), 7.40 (1H, dd), 9.63-9.66 (1H, m)
91	91	ESI+: 433.2
92	92	ESI+: 499.2
93	92	ESI+: 529.2
94	92	ESI+: 545.3, 547.2
95	92	ESI+: 475.4
96	92	ESI+: 555.2
97	92	ESI+: 454.3
98	92	ESI+: 479.4
99	92	ESI+: 545.3, 547.3
100	92	ESI+: 503.3
101	92	ESI+: 547.3
102	92	ESI+: 489.3
103	92	ESI+: 529.3
104	92	ESI+: 538.9
105	92	ESI+: 631.4

[表5-6]

PEx	PSyn	DAT
106	92	NMR CDCl3 (400 MHz): 1.49 (9H, s), 2.44 (3H, s), 2.80-2.83 (1H, m), 2.92-3.02 (2H, m), 3.20-3.25 (4H, m), 3.92-4.16 (2H, m), 6.72 (1H, d), 7.04-7.06 (2H, m), 7.22-7.26 (1H, m), 7.40-7.44 (2H, m), 7.58 (1H, d)
107	92	NMR CDCl 3(400 MHz): 1.47 (9H, s), 2.46 (3H, s), 2.77-3.37 (7H, m), 3.86-4.03 (1H, m), 4.13-4.29 (1H, m), 6.96 (2H, d), 7.10-7.17 (1H, m), 7.31-7.41 (3H, m)
108	108	ESI+: 617.2
109	108	ESI+: 647.3
110	108	ESI+: 663.3, 665.3
111	108	ESI+: 593.3
112	108	ESI+: 673.2
113	108	NMR DMSO-d6 (500 MHz): 1.38 (9H, s), 2.91-3.49 (9H, m), 3.68-3.98 (1H, m), 4.28-4.62 (2H, m), 6.84 (1H, dd), 7.25-7.39 (3H, m), 7.42-7.53 (1H, m), 7.64-7.74 (1H, m)
114	108	ESI+: 663.3, 665.2
115	108	ESI+: 621.2
116	108	ESI+: 665.3
117	108	ESI+: 607.3
118	108	ESI+: 647.3
119	108	-
120	108	-
121	108	ESI+: 629.3
122	108	NMR CDCl3 (400 MHz): 1.42 (9H, s), 2.86-3.58 (9H, m), 3.65-3.90 (1H, m), 4.43-4.60 (2H, m), 6.92-6.98 (2H, m), 7.10-7.17 (1H, m), 7.30-7.44 (3H, m)
123	123	ESI+: 613.2, 615.2
124	123	ESI+: 629.3, 631.2, 633.3
125	125	-
126	125	-
127	127	ESI+: 432.3, 434.3
128	127	ESI+: 525.3
129	127	ESI+: 471.3
130	127	ESI+: 551.3
131	127	ESI+: 475.3

[表5-7]

PEx	PSyn	DAT
132	127	ESI+: 416.3
133	127	ESI+: 390.3
134	127	-
135	127	ESI+: 493.1
136	127	ESI+: 376.3
137	127	ESI+: 416.2
138	127	ESI+: 416.2
139	127	ESI+: 485.2
140	127	ESI+: 525.2
141	127	-
142	127	-
143	127	NMR CDCl 3(400 MHz): 2.80-3.26 (10H, m), 3.38-3.53 (2H, m), 6.93-7.00 (2H, m), 7.10-7.18 (1H, m), 7.31-7.38 (2H, m), 7.41 (1H, dd)
144	144	ESI+: 446.3, 448.2
145	144	ESI+: 430.3
146	144	ESI+: 404.3
147	144	ESI+: 390.3
148	144	ESI+: 430.2
149	144	ESI+: 430.2
150	150	ESI+: 505.1, 507.1
151	150	ESI+: 555.3, 557.3
152	150	ESI+: 521.2, 523.2
153	150	ESI+: 555.3, 557.2
154	150	ESI+: 557.2
155	150	ESI+: 448.2
156	150	ESI+: 412.1, 414.1
157	150	ESI+: 641.1
158	158	ESI+: 524.2, 526.2
159	158	ESI+: 508.3
160	158	ESI+: 482.3
161	158	ESI+: 468.3
162	158	ESI+: 508.1
163	158	ESI+: 508.2
164	164	ESI+: 575.3, 577.3

[表5-8]

PEx	PSyn	DAT
165	164	ESI+: 559.3
166	164	ESI+: 533.4
167	164	ESI+: 519.4
168	164	ESI+: 559.2
169	171	ESI+: 577.2
170	164	ESI+: 559.3
171	171	ESI+: 584.3
172	171	ESI+: 541.1, 543.1
173	173	ESI+: 546.2
174	174	ESI+: 442.3
175	175	ESI+: 571.3
176	175	ESI+: 553.3
177	175	ESI+: 517.3
178	175	ESI+: 571.5
179	179	ESI+: 485.9
180	180	-
181	181	ESI+: 432.3
182	181	ESI+: 423.3
183	181	ESI+: 441.4
184	181	ESI+: 387.3
185	181	ESI+: 441.4
186	186	ESI+: 554.3
187	186	ESI+: 576.4
188	186	NMR DMSO-d6 (400 MHz): 0.97-1.00 (1H, m), 1.37 (9H, s), 1.52-1.55 (1H, m), 1.64-1.70 (2H, m), 1.94-1.98 (1H, m), 2.61 (1H, t), 2.88-2.91 (1H, m), 2.97-3.12 (4H, m), 3.20 (3H, s), 3.25-3.29 (2H, m), 3.39-3.45 (2H, m), 6.79 (1H, m), 7.27-7.37 (3H, m), 7.43-7.48 (1H, m), 7.94-7.96 (1H, m)
189	186	ESI+: 523.4
190	186	ESI+: 541.4
191	186	ESI+: 487.3
192	186	ESI+: 541.5
193	193	ESI+: 545.3, 547.3
194	193	ESI+: 529.3
195	193	ESI+: 503.4

[表5-9]

PEx	PSyn	DAT
196	193	ESI+: 489.3
197	193	ESI+: 529.3
198	193	ESI+: 547.3
199	193	ESI+: 511.2, 513.2
200	193	ESI+: 529.3
201	201	ESI+: 509.1
202	201	ESI+: 539.3
203	201	ESI+: 485.3
204	201	ESI+: 489.3
205	201	ESI+: 513.3
206	201	ESI+: 499.3
207	201	ESI+: 539.2
208	201	-
209	201	NMR CDCl 3(400 MHz): 2.36-2.52 (4H, m), 2.61-2.70 (1H, m), 2.82-3.36 (8H, m), 3.59-3.69 (2H, m), 6.94-7.01 (2H, m), 7.11-7.17 (1H, m), 7.31-7.44 (3H, m)
210	210	ESI+: 513.3
211	211	ESI+: 499.3
212	211	ESI+: 515.3
213	211	ESI+: 527.3
214	214	NMR CDCl 3(400 MHz): 1.70-1.82 (1H, m), 1.89-2.00 (1H, m), 2.20-2.33 (2H, m), 2.48-2.56 (2H m), 4.77-4.84 (1H, m), 6.91 (1H, d), 7.58 (2H, s), 7.81 (1H, d)
215	215	ESI+: 507.1
216	216	ESI+: 555.3
217	216	NMR CDCl3 (400 MHz): 0.91-0.94 (4H, m), 1.45 (9H, s), 2.96 (3H, s), 3.58 (2H, br s), 3.93-3.97 (1H, m), 4.07 (2H, br s), 6.73-6.74 (1H, m), 6.80 (1H, d), 6.91 (1H, dd), 7.26-7.29 (1H, m), 7.51 (1H, d), 7.93 (1H, d)
218	216	NMR CDCl3 (400 MHz): 1.46 (9H, s), 1.76-1.81 (1H, m), 1.96-1.98 (1H, m), 2.27-2.32 (2H, m), 2.53-2.55 (2H, m), 2.95 (3H, s), 3.60-3.62 (2H, m), 4.39-4.46 (2H, m), 4.82-4.86 (1H, m), 6.59 (1H, d), 6.79-6.80 (1H, m), 6.97 (1H, d), 8.01 (1H, d), 8.15 (1H, d)

[表5-10]

PEx	PSyn	DAT
219	216	NMR CDCl3 (400 MHz): 0.92-0.96 (4H, m), 1.46 (9H, s), 2.94 (3H, s), 3.61 (2H, br s), 3.96-3.97 (1H, m), 4.46 (2H, br s), 6.58 (1H, s), 6.78 (1H, d), 7.56 (1H, d), 8.06 (1H, d), 8.15 (1H, d)
220	216	ESI+: 537.3
221	216	ESI+: 555.5
222	222	ESI+: 301.1
223	222	ESI+: 301.2, 303.2, 305.2
224	222	ESI+: 274.2, 276.1
225	225	ESI+: 233.3
226	225	ESI+: 233.3
227	225	ESI+: 206.1
228	228	ESI+: 205.3
229	228	ESI+: 205.1
230	228	ESI+: 192.0
231	231	ESI+: 565.3
232	232	ESI+: 513.4
233	232	ESI+: 466.3
234	232	ESI+: 458.3
235	232	ESI+: 430.3
236	232	ESI+: 491.4
237	232	ESI+: 434.4
238	232	ESI+: 500.4, 502.3
239	232	ESI+: 484.3
240	232	ESI+: 484.3
241	232	ESI+: 509.4
242	232	ESI+: 500.3, 502.2
243	232	ESI+: 525.2, 527.1
244	232	ESI+: 455.4
245	232	ESI+: 535.3
246	232	ESI+: 524.4
247	232	ESI+: 459.4
248	232	ESI+: 499.4
249	232	ESI+: 491.3, 493.2
250	232	ESI+: 473.4

[表5-11]

PEx	PSyn	DAT
251	232	ESI+: 468.4
252	232	ESI+: 525.3, 527.2
253	232	ESI+: 483.3
254	232	ESI+: 502.3
255	232	ESI+: 515.4, 517.3
256	232	ESI+: 513.4
257	232	ESI+: 527.2
258	232	ESI+: 485.3
259	232	ESI+: 459.3
260	232	ESI+: 475.2, 477.2
261	232	ESI+: 499.3
262	232	ESI+: 517.3
263	232	ESI+: 481.2, 483.2
264	232	ESI+: 499.3
265	232	ESI+: 469.3
266	232	ESI+: 509.3
267	232	ESI+: 502.3
268	232	ESI+: 497.4
269	232	ESI+: 481.0
270	232	ESI+: 467.1
271	232	ESI+: 611.0
272	232	ESI+: 480.2
273	232	ESI+: 438.3
274	232	ESI+: 542.2
275	232	ESI+: 475.3
276	232	ESI+: 489.4
277	232	NMR CDCl3 (400 MHz): 1.45 (9H, s), 1.60-2.05 (2H, m), 2.19-2.24 (2H, m), 2.38-2.42 (2H, m), 3.22 (2H, br s), 3.55-3.56 (2H, m), 4.39-4.41 (2H, m), 4.60-4.63 (1H, m), 5.03 (1H, br s), 6.62 (1H, s), 6.76-6.85 (3H, m), 8.21 (1H, d)
278	232	NMR CDCl3 (400 MHz): 0.77-0.82 (4H, m), 1.45 (9H, s), 3.26 (2H, br s), 3.55-3.56 (2H, m), 3.80-3.83 (1H, m), 4.40 (2H, t), 5.03 (1H, br s), 6.62 (1H, s), 6.77 (1H, dd), 6.90 (1H, d), 7.29 (1H, d), 8.21 (1H, d)

[表5-12]

PEx	PSyn	DAT
279	232	NMR CDCl3 (400 MHz): 1.45 (9H, s), 1.61-1.86 (2H, m), 2.18-2.23 (2H, m), 2.37-2.42 (2H, m), 2.95 (3H, s), 3.60-3.62 (4H, m), 4.45 (2H, br s), 4.59-4.63 (1H, m), 6.62 (1H, d), 6.76-6.85 (3H, m), 8.21 (1H, d)
280	232	NMR CDCl 3(400 MHz): 0.76-0.81 (4H, m), 1.46 (9H, s), 2.95 (3H, s), 3.22 (2H, br s), 3.60-3.63 (2H, m), 3.80-3.82 (1H, m), 4.45 (2H, br s), 6.61 (1H, s), 6.75 (1H, d), 6.90 (1H, d), 7.26-7.29 (1H, m), 8.21 (1H, d)
281	232	NMR CDCl 3(400 MHz): 1.48 (9H, s), 1.58-1.64 (1H, m), 1.79-2.00 (3H, m), 2.17-2.22 (4H, m), 2.36-2.42 (2H, m), 2.89-2.94 (2H, m), 3.44 (2H, br s), 4.11-4.34 (3H, m), 4.54-4.61 (1H, m), 6.76 (1H, d), 6.82 (1H, d), 7.37 (1H, s), 7.45 (1H, s)
282	232	NMR CDCl 3(400 MHz): 0.74-0.90 (4H, m), 1.48 (9H, s), 1.92-1.99 (2H, m), 2.16-2.19 (2H, m), 2.90-2.93 (2H, m), 3.46 (2H, br s), 3.77-3.81 (1H, m), 4.15-4.33 (3H, m), 6.88 (1H, d), 7.24 (1H, d), 7.37 (1H, s), 7.45 (1H, s)
283	232	NMR CDCl 3(400 MHz): 1.44 (9H, s), 1.57-1.68 (1H, m), 1.79-1.87 (1H, m), 2.05-2.11 (2H, m), 2.15-2.25 (2H, m), 2.36-2.43 (2H, m), 3.11-3.12 (2H, m), 3.47 (2H, br s), 4.24 (2H, t), 4.54-4.61 (1H, m), 4.78 (1H, br s), 6.75-6.83 (2H, m), 7.36 (1H, s), 7.44 (1H, s)
284	232	ESI+: 493.5
285	232	ESI+: 507.4
286	232	ESI+: 577.1
287	232	ESI-: 509.0
288	232	ESI+: 525.3
289	232	ESI+: 457.4
290	232	NMR CDCl3 (400 MHz): 2.36-3.47 (14H, m), 3.76-4.06 (1H, m), 4.19-4.52 (2H, m), 6.33 (1H, dd), 6.93 (2H, d), 6.99-7.07 (1H, m), 7.23-7.33 (2H, m)
291	232	ESI+: 511.5
292	232	ESI+: 525.7
293	293	ESI+: 471.3
294	294	ESI+: 685.5

[表5-13]

PEx	PSyn	DAT
295	294	ESI+: 639.3
296	294	ESI+: 646.5
297	294	ESI+: 610.4
298	294	ESI+: 616.4
299	294	ESI+: 588.5
300	294	ESI+: 660.4
301	294	ESI+: 671.4
302	294	ESI+: 592.5
303	294	ESI+: 658.3
304	294	ESI+: 664.4
305	294	ESI+: 642.3
306	294	ESI+: 680.3, 682.3
307	294	ESI+: 682.4
308	294	ESI+: 672.2
309	294	ESI+: 656.3
310	294	ESI+: 667.4
311	294	ESI+: 683.3, 685.2
312	294	ESI+: 697.2, 699.2
313	294	ESI+: 674.4
314	294	ESI+: 627.4
315	294	ESI+: 707.4
316	294	ESI+: 696.5
317	294	ESI+: 704.4
318	294	ESI+: 691.4
319	294	ESI+: 692.5
320	294	ESI+: 631.4
321	294	ESI+: 686.3
322	294	ESI+: 617.4
323	294	ESI+: 695.3
324	294	ESI+: 671.4
325	294	ESI+: 657.4
326	294	ESI+: 664.3, 666.3
327	294	ESI+: 649.3, 651.2
328	294	ESI+: 663.3, 665.3
329	294	ESI+: 692.4

[表5-14]

PEx	PSyn	DAT
330	294	ESI+: 645.5
331	294	ESI+: 646.5
332	294	ESI+: 663.4
333	294	ESI+: 662.4
334	294	ESI+: 697.3, 699.3
335	294	ESI+: 655.4
336	294	ESI+: 674.4
337	294	ESI+: 687.3, 689.3
338	294	ESI+: 673.3, 675.3
339	294	ESI+: 685.5
340	294	ESI+: 699.3
341	294	ESI+: 698.2, 700.2
342	294	ESI+: 643.4
343	294	ESI+: 629.4
344	294	ESI+: 644.4
345	294	ESI+: 657.4
346	294	ESI+: 631.4
347	294	ESI+: 700.3, 702.3
348	294	ESI+: 684.3
349	294	ESI+: 617.4
350	294	ESI+: 647.3, 649.2
351	294	ESI+: 633.2, 635.2
352	294	ESI+: 648.2, 650.2
353	294	ESI+: 671.4
354	294	ESI+: 672.4
355	294	ESI+: 675.4
356	294	ESI+: 657.4
357	294	ESI+: 671.4
358	294	ESI+: 672.4
359	294	ESI+: 653.4, 655.3
360	294	ESI+: 639.3, 641.4
361	294	ESI+: 654.3, 656.3
362	294	ESI+: 684.4
363	294	ESI+: 641.4
364	294	ESI+: 642.4

[表5-15]

PEx	PSyn	DAT
365	294	ESI+: 681.4
366	294	ESI+: 682.3
367	294	ESI+: 657.4
368	294	ESI+: 674.4
369	294	ESI+: 669.5
370	294	ESI+: 670.5
371	294	ESI+: 654.0
372	294	ESI+: 653.1
373	294	ESI+: 639.3
374	294	ESI+: 769.0
375	294	ESI+: 652.2
376	294	ESI+: 610.1
377	294	ESI+: 712.7
378	294	ESI+: 648.4
379	294	ESI+: 662.3
380	294	ESI+: 663.2
381	294	ESI+: 649.4
382	294	ESI+: 677.5
383	294	ESI+: 663.3
384	294	ESI+: 676.4
385	294	ESI+: 639.5
386	294	ESI+: 650.3
387	294	ESI+: 627.4
388	294	ESI+: 666.3
389	294	ESI+: 680.3
390	294	ESI+: 772.4
391	294	ESI+: 683.2
392	294	ESI+: 697.4
393	294	ESI+: 640.4
394	294	ESI+: 684.4
395	294	ESI+: 630.4
396	294	ESI+: 629.3
397	294	ESI+: 632.3
398	294	ESI+: 617.4
399	294	ESI+: 698.6

[表5-16]

PEx	PSyn	DAT
400	294	ESI+: 631.6
401	294	ESI+: 683.5
402	294	ESI+: 697.5
403	403	ESI+: 673.1
404	404	ESI+: 650.3
405	405	ESI+: 664.3

[表6-1] [表6-2] [表6-3] [表6-4] [表6-5] [表6-6] [表6-7] [表6-8] [表6-9] [表6-10] [表6-11] [表6-12] [表6-13] [表6-14] [表6-15] [表6-16]

[表7-1]

Ex	Syn	DAT
1	1	ESI+: 542.4 NMR DMSO-d6 (500 MHz): 1.07-1.21 (1H, m), 1.39-2.33 (3H, m), 2.61-3.19 (6H, m), 3.34-3.67 (1H, m), 4.74-4.93 (2H, m), 6.26-6.62 (1H, m), 6.86-6.90 (1H, m), 6.95-7.02 (1H, m), 7.04-7.11 (1H, m), 7.19-7.26 (2H, m), 7.36-7.44 (1H, m), 7.91 (3H, br s), 8.00-8.05 (1H, m), 8.39-10.30 (2H, m)
2	1	ESI+: 524.4
3	1	ESI+: 510.3
4	1	ESI+: 516.4
5	1	ESI+: 488.4
6	1	ESI+: 492.4
7	1	ESI+: 558.4, 560.4
8	1	ESI+: 542.2
9	1	ESI+: 558.3, 560.3
10	1	ESI+: 582.4
11	1	ESI+: 569.3
12	1	ESI+: 557.4
13	1	ESI+: 573.2, 575.2 NMR DMSO-d6 (500 MHz): 2.78-4.07 (12H, m), 4.76-5.33 (2H, m), 6.34-6.70 (1H, m), 6.87-7.12 (3H, m), 7.19-7.30 (1H, m), 7.33-7.45 (1H, m), 7.63 (1H, dd), 7.96-8.10 (1H, m), 8.13-8.70 (4H, m), 9.40-10.04 (1H, m), 11.82-12.65 (1H, m)
14	1	ESI+: 529.3
15	1	ESI+: 600.2, 602.2
16	1	ESI+: 584.3
17	1	ESI+: 517.3
18	1	ESI+: 575.3
19	1	ESI+: 557.3

[表7-2]

Ex	Syn	DAT
20	1	ESI+: 539.3, 541.3 NMR DMSO-d6 (500 MHz): 2.76-4.49 (12H, m), 4.79-5.19 (2H, m), 6.32-6.69 (1H, m), 6.83-6.97 (2H, m), 6.97-7.11 (1H, m), 7.17-7.27 (1H, m), 7.31-7.41 (1H, m), 7.62 (1H, dd), 8.02 (1H, d), 8.09-8.57 (4H, m), 9.71-10.43 (1H, m), 11.50-12.37 (1H, m)
21	1	ESI+: 584.4
22	22	ESI+: 586.4
23	22	ESI+: 571.4
24	22	ESI+: 587.3, 589.3
25	22	ESI+: 521.4
26	22	ESI+: 553.3, 555.3
27	22	ESI+: 537.2, 539.3
28	1	ESI+: 557.3
29	29	ESI+: 585.4 NMR DMSO-d6 (500 MHz): 1.47 (1H, br s), 2.13-2.19 (3H, m), 2.23-2.58 (5H, m), 2.60-2.72 (2H, m), 2.81-2.93 (2H, m), 3.00-3.46 (3H, m), 7.00 (1H, d), 7.05-7.15 (1H, m), 7.19-7.27 (3H, m), 7.37-7.44 (1H, m), 8.15-8.70 (2H, m), 8.96-9.04 (1H, m), 9.39-9.49 (1H, m), 10.01-10.17 (2H, m)
30	29	ESI+: 539.3
31	29	ESI+: 538.3
32	29	ESI+: 549.4
33	29	ESI+: 572.3, 574.3
34	29	ESI+: 556.4
35	29	ESI+: 552.4
36	29	ESI+: 596.4
37	29	ESI+: 570.4
38	29	ESI+: 571.4
39	29	ESI+: 570.4
40	29	ESI+: 545.4
41	29	ESI+: 546.4
42	29	ESI+: 541.4
43	29	ESI+: 540.4
44	86	ESI+: 559.4

[表7-3]

Ex	Syn	DAT
45	29	ESI+: 574.3 NMR DMSO-d6 (500 MHz): 1.54-1.89 (4H, m), 2.05-2.16 (1H, m), 2.34-2.48 (1H, m), 2.70-2.88 (2H, m), 2.95-3.10 (2H, m), 3.12-3.29 (2H, m), 6.93-7.06 (1H, m), 7.08-7.17 (1H, m), 7.19-7.28 (3H, m), 7.36-7.45 (1H, m), 8.17-8.77 (2H, m), 8.99 (1H, d), 9.42-9.48 (1H, m), 9.94-10.38 (2H, m)
46	29	ESI+: 587.2, 589.2
47	29	ESI+: 585.4 NMR DMSO-d6 (500 MHz): 1.46 (1H, br s), 2.13-2.18 (3H, m), 2.22-2.57 (5H, m), 2.60-2.73 (2H, m), 2.80-2.93 (2H, m), 2.99-3.47 (3H, m), 7.00 (1H, d), 7.06-7.15 (1H, m), 7.19-7.27 (3H, m), 7.37-7.44 (1H, m), 8.13-8.69 (2H, m), 8.96-9.04 (1H, m), 9.39-9.48 (1H, m), 10.01-10.18 (2H, m)
48	29	ESI+: 543.3 NMR DMSO-d6 (500 MHz): 1.52-1.72 (4H, m), 1.76-1.91 (2H, m), 1.92-2.06 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.20-2.74 (7H, m), 2.76-2.90 (2H, m), 2.92-3.44 (4H, m), 7.23 (1H, d), 7.46-7.55 (1H, m), 8.23-8.70 (2H, m), 8.94-9.07 (1H, m), 9.38-9.48 (1H, m), 10.01-10.06 (1H, m), 10.11 (1H, s)
49	29	ESI+: 544.3
50	29	ESI+: 557.3
51	29	ESI+: 531.3
52	29	ESI+: 571.3
53	29	ESI+: 572.3
54	29	ESI+: 571.3
55	29	ESI+: 572.3
56	29	ESI+: 553.3, 555.3
57	29	ESI+: 554.3, 556.3
58	29	ESI+: 574.3
59	29	ESI+: 569.4
60	29	ESI+: 570.4
61	29	ESI+: 539.0
62	29	ESI+: 552.0

[表7-4]

Ex	Syn	DAT
63	29	ESI+: 510.2
64	29	ESI+: 614.1
65	29	ESI+: 526.3
66	29	ESI+: 540.4
67	29	ESI+: 541.4
68	29	ESI+: 527.4
69	29	ESI+: 555.3
70	29	ESI+: 541.3
71	29	ESI+: 554.5
72	29	ESI+: 539.3
73	29	ESI+: 528.4
74	29	ESI+: 527.2
75	29	ESI+: 566.3
76	29	ESI+: 580.3
77	29	ESI+: 583.2
78	29	ESI+: 597.4
79	29	ESI+: 540.2
80	29	ESI+: 584.3 NMR DMSO-d6 (400 MHz): 1.40-1.46 (1H, m), 2.09-2.71 (4H, m), 2.88-3.60 (7H, m), 7.00-7.27 (4H, m), 7.39-7.44 (1H, m), 8.11-8.74 (2H, m), 9.20-9.23 (1H, m), 9.51-9.56 (1H, m), 9.92 (1H, s), 10.24 (1H, s)
81	29	ESI+: 530.3
82	29	ESI+: 529.5
83	29	ESI+: 598.4
84	29	ESI+: 583.4
85	29	ESI+: 597.4
86	86	ESI+: 551.3 NMR DMSO-d6 (500 MHz): 1.53 (1H, br s), 2.20 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.37-2.74 (3H, m), 2.77-3.06 (3H, m), 3.32-3.57 (2H, m), 3.63-3.76 (1H, m), 6.92-7.03 (1H, m), 7.06 (1H, d), 7.12-7.29 (3H, m), 7.33-7.46 (1H, m), 8.13-8.56 (2H, m), 8.96-9.07 (1H, m), 9.45 (1H, d), 10.07 (1H, s), 10.59 (1H, s)
87	86	ESI+: 601.4, 603.4

[表7-5]

Ex	Syn	DAT
88	86	ESI+: 531.4
89	86	ESI+: 611.4
90	86	ESI+: 535.4
91	29	ESI+: 586.2, 588.2
92	86	ESI+: 599.4
93	86	ESI+: 568.3, 570.3
94	86	ESI+: 567.3, 569.2
95	86	ESI+: 601.4, 603.4
96	86	ESI+: 603.3
97	86	ESI+: 602.2, 604.2
98	86	ESI+: 552.3
99	86	ESI+: 545.3
100	86	ESI+: 546.4
101	86	ESI+: 585.4
102	86	ESI+: 586.4
103	86	ESI+: 558.0
104	86	ESI+: 557.1
105	86	ESI+: 568.2
106	86	ESI+: 536.3
107	86	ESI+: 521.4
108	86	ESI+: 535.4
109	109	ESI+: 542.5
110	109	ESI+: 569.5
111	109	ESI+: 593.5
112	112	ESI+: 523.0
113	113	ESI+: 569.3
114	113	ESI+: 554.2
115	113	ESI+: 594.3
116	113	ESI+: 582.4
117	113	ESI+: 568.2
118	113	ESI+: 611.4
119	113	ESI+: 558.4
120	113	ESI+: 612.4
121	113	ESI+: 557.3

[表7-6]

Ex	Syn	DAT
122	122	ESI+: 585.4 NMR DMSO-d6 (500 MHz): 2.22-2.54 (11H, m), 2.55-2.76 (3H, m), 2.82-2.98 (3H, m), 3.01-3.30 (2H, m), 6.95-7.04 (1H, m), 7.07-7.16 (1H, m), 7.19-7.28 (3H, m), 7.37-7.46 (1H, m), 8.09-8.66 (2H, m), 8.96-9.05 (1H, m), 9.39-9.50 (1H, m), 9.99-10.14 (2H, m) 2θ(°)＝8.4, 9.9, 10.5, 11.2, 11.4, 14.7, 16.3, 19.2, 22.2, 24.0
123	123	ESI+: 585.4 NMR DMSO-d6 (500 MHz): 2.21-2.54 (11H, m), 2.56-2.77 (3H, m), 2.82-2.99 (3H, m), 3.01-3.28 (2H, m), 6.95-7.04 (1H, m), 7.06-7.17 (1H, m), 7.19-7.30 (3H, m), 7.35-7.46 (1H, m), 8.04-8.66 (2H, m), 8.96-9.05 (1H, m), 9.39-9.50 (1H, m), 9.99-10.18 (2H, m) 2θ(°)＝8.4, 9.9, 10.5, 11.2, 11.4, 14.7, 16.3, 19.2, 22.2, 24.0
124	123	ESI+: 543.5 NMR DMSO-d6 (500 MHz): 1.47-1.75 (4H, m), 1.76-1.91 (2H, m), 1.91-2.08 (2H, m), 2.20-2.41 (11H, m), 2.53-2.80 (3H, m), 2.80-3.08 (6H, m), 7.24 (1H, br s), 7.47-7.58 (1H, m), 8.15-8.76 (2H, m), 8.94-9.14 (1H, m), 9.37-9.55 (1H, m), 9.95-10.23 (2H, m) 2θ(°)＝7.7, 8.1, 11.6, 12.8, 20.3, 20.7, 22.3
125	123	ESI+: 551.4, 553.3 NMR DMSO-d6 (500 MHz): 2.32 (4H, s), 2.34-2.69 (8H, m), 2.73-2.83 (1H, m), 2.84-2.95 (2H, m), 2.95-3.03 (2H, m), 3.46-3.55 (1H, m), 3.62-3.74 (1H, m), 6.92-7.03 (1H, m), 7.07 (1H, d), 7.14-7.29 (3H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 8.10-8.53 (2H, m), 8.97-9.04 (1H, m), 9.46 (1H, d), 9.95-10.10 (1H, m), 10.54 (1H, s) 2θ(°)＝7.0, 10.5, 12.1, 14.4, 14.6, 17.8, 19.3, 19.9, 20.2, 21.2

[表7-7]

Ex	Syn	DAT
126	126	ESI+: 574.4 NMR DMSO-d6 (500 MHz): 1.57-1.86 (2H, m), 2.05-2.21 (1H, m), 2.35 (4H, s), 2.38-2.47 (1H, m), 2.85-3.30 (6H, m), 6.92-7.07 (1H, m), 7.08-7.16 (1H, m), 7.18-7.29 (3H, m), 7.36-7.45 (1H, m), 8.16-8.77 (2H, m), 9.00 (1H, d), 9.41-9.50 (1H, m), 9.94-10.35 (2H, m) 2θ(°)＝9.4, 10.7, 12.3, 13.2, 14.0, 16.8, 20.7, 21.1, 23.0, 23.5

[產業上之可利用性]

本發明之化合物或其鹽可用作DGKζ抑制劑，可用作醫藥組合物、例如與免疫細胞活化相關之癌或對抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體療法具有抗性之癌的治療用醫藥組合物之有效成分。

Claims (9)

1. 一種式(I)之化合物或其鹽， [化1] (式中， A為下述式(A-i)、或(A-ii)， B為下述式(B-i-a)、或(B-ii)， 此處，R^1a為鹵代C_1-6烷基時，B為(B-i-a)， R^1a為嗒𠯤基、或鹵代C_1-6烷基， R^1b為H或C_1-6烷基， R²為鹵代C_1-6烷基、或鹵素， R³為i)可經選自由C_1-6烷基、鹵代C_1-6烷基、C_3-5環烷基、-O-(C_1-6烷基)、-O-(鹵代C_1-6烷基)、氰基、硝基、甲磺醯基、及鹵素所組成之群中之基取代之苯基、或ii)可經選自由C_1-6烷基、及鹵素所組成之群中之基取代之C_3-8環烷基， R⁴為H或F， R⁵為H或F， L₁為鍵、或O， X為CH₂或N-甲基， R^a為H或甲基， R^b為H、甲基、乙基、環丙基、或-(CH₂)₂O-CH₃)。
2. 如請求項1之化合物或其鹽，其中R³為可經選自由C_1-6烷基、及鹵素所組成之群中之基取代之苯基、或C_3-5環烷基，R^b為H或甲基。
3. 如請求項1之化合物或其鹽，其選自由如下化合物所組成之群：N-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)哌啶-1-基]-4-(2-氟苯氧基)-3-(三氟甲基)苯基}-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-甲醯胺、 N-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)-4-甲基哌𠯤-1-基]-4-(2-氯苯氧基)-3-(三氟甲基)苯基}-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-甲醯胺、 N-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)-4-甲基哌𠯤-1-基]-3-氯-4-(2-氯苯氧基)苯基}-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-甲醯胺、 N-[4-(2-氟苯氧基)-2-{(3S)-4-甲基-3-[(甲基胺基)甲基]哌𠯤-1-基}-3-(三氟甲基)苯基]-1-(嗒𠯤-4-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺、 N-{2-[(3R)-3-(胺基甲基)-3-氟哌啶-1-基]-4-(2-氟苯氧基)-3-(三氟甲基)苯基}-1-(嗒𠯤-4-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺、 N-[4-(2-氟苯氧基)-2-{(3R)-4-甲基-3-[(甲基胺基)甲基]哌𠯤-1-基}-3-(三氟甲基)苯基]-1-(嗒𠯤-4-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺、 N-[4-環戊基-2-{(3S)-4-甲基-3-[(甲基胺基)甲基]哌𠯤-1-基}-3-(三氟甲基)苯基]-1-(嗒𠯤-4-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺、 N-{2-[(8R,8aS)-8-胺基六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2(1H)-基]-4-(2-氟苯氧基)-3-(三氟甲基)苯基}-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-㗁唑-4-甲醯胺、及 N-[3-氯-4-(2-氟苯氧基)-2-{(3S)-4-甲基-3-[(甲基胺基)甲基]哌𠯤-1-基}苯基]-1-(嗒𠯤-4-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
4. 如請求項1之化合物或其鹽，其選自由如下化合物所組成之群：N-[4-(2-氟苯氧基)-2-{(3S)-4-甲基-3-[(甲基胺基)甲基]哌𠯤-1-基}-3-(三氟甲基)苯基]-1-(嗒𠯤-4-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺單丁二酸鹽、 N-[4-(2-氟苯氧基)-2-{(3R)-4-甲基-3-[(甲基胺基)甲基]哌𠯤-1-基}-3-(三氟甲基)苯基]-1-(嗒𠯤-4-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺單丁二酸鹽、 N-[4-環戊基-2-{(3S)-4-甲基-3-[(甲基胺基)甲基]哌𠯤-1-基}-3-(三氟甲基)苯基]-1-(嗒𠯤-4-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺單丁二酸鹽、 N-[3-氯-4-(2-氟苯氧基)-2-{(3S)-4-甲基-3-[(甲基胺基)甲基]哌𠯤-1-基}苯基]-1-(嗒𠯤-4-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺單丁二酸鹽、及 N-{2-[(3R)-3-(胺基甲基)-3-氟哌啶-1-基]-4-(2-氟苯氧基)-3-(三氟甲基)苯基}-1-(嗒𠯤-4-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺單丁二酸鹽。
5. 一種醫藥組合物，其含有如請求項1之化合物或其鹽及1種以上之製藥學上容許之賦形劑。
6. 如請求項5之醫藥組合物，其係與免疫細胞活化相關之癌或對抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體療法具有抗性之癌的治療用醫藥組合物。
7. 一種如請求項1之化合物或其鹽之用途，其係用於製造與免疫細胞活化相關之癌或對抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體療法具有抗性之癌的治療用醫藥組合物。
8. 如請求項1之化合物或其鹽，其係用於治療與免疫細胞活化相關之癌或對抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體療法具有抗性之癌。
9. 一種DGKζ抑制劑，其含有式(I)之化合物或其鹽。