TWI908843B - 水性組成物 - Google Patents

Abstract

本發明係關於一種水性組成物，其含有（A）迪高替尼（Delgocitinib）或其鹽、及（B）選自由檸檬酸、磷酸、及其等之鹽所組成之群中之至少1種。

Description

水性組成物

本發明係關於一種水性組成物。

兩面神激酶（Janus kinase，JAK）係對於細胞內之免疫活化訊號傳遞發揮重要作用之非受體型酪胺酸激酶，業界期待具有兩面神激酶抑制活性之藥劑藉由抑制免疫反應之過度活化來改善自體免疫疾病或過敏性疾病。此處，作為具有兩面神激酶抑制作用之化合物之一，已知有3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-1-基]-3-側氧丙腈（通用名：迪高替尼（Delgocitinib））（例如專利文獻1）。 先前技術文獻 專利文獻

專利文獻1：國際公開第2017/006968號

[發明所欲解決之課題]

於使用迪高替尼作為眼科領域之疾病治療用藥之情形時，要求含有迪高替尼之眼科製劑具有一定之穩定性。此處，業界發現如下新課題：若在含有迪高替尼之眼科製劑之製造階段混入微量之鐵，則眼科製劑會著色，導致其穩定性降低。

本發明之目的在於提供一種即便混入微量之鐵時，穩定性亦優異之含有迪高替尼或其鹽作為有效成分之水性組成物。 [解決課題之技術手段]

本發明者為了解決上述課題進行努力研究，結果發現，藉由向含有迪高替尼及微量鐵之水性組成物中摻合檸檬酸、磷酸或其等之鹽，該水性組成物之穩定性顯著提昇。本發明係基於該知識見解而完成，提供以下之各發明。

[1] 一種水性組成物，其含有（A）迪高替尼或其鹽、及（B）選自由檸檬酸、磷酸、及其等之鹽所組成之群中之至少1種。 [2] 如[1]中記載之水性組成物，其中，以水性組成物之總量為基準，（A）成分之含量為0.003質量%～3質量%。 [3] 如[1]或[2]中記載之水性組成物，其中，以水性組成物之總量為基準，（B）成分之含量為0.0001質量%～1質量%。 [4] 如[1]至[3]中任一項記載之水性組成物，其為眼科用。 [發明之效果]

根據本發明，可提供一種即便混入微量之鐵時，穩定性亦優異之含有迪高替尼或其鹽作為有效成分之水性組成物。

以下，對本發明之實施方式進行詳細說明。但，本發明並不限定於以下之實施方式。再者，本說明書中，「質量%」與「w/v%」含義相同。

本實施方式之水性組成物含有（A）迪高替尼或其鹽（亦稱為「（A）成分」）、及（B）選自由檸檬酸、磷酸、及其等之鹽所組成之群中之至少1種（亦稱為「（B）成分」）。

[（A）成分] 迪高替尼亦被稱為3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-1-基]-3-側氧丙腈，且為由以下之式： 所表示之公知之化合物。迪高替尼或其鹽例如可藉由國際公開第2017/006968號、國際公開第2018/117151號中記載之方法進行製造。

迪高替尼之鹽只要為醫藥上、藥理學上（製藥上）或生理學上容許者，便無特別限制。作為此種鹽，具體可列舉：與無機酸之鹽、與有機酸之鹽、與無機鹼之鹽、與有機鹼之鹽、與酸性胺基酸之鹽、與鹼性胺基酸之鹽等。

作為與無機酸之鹽，例如可列舉：與鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等之鹽。作為與有機酸之鹽，例如可列舉：與乙酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、硬脂酸、苯甲酸、甲磺酸（mesylic acid）、乙磺酸、對甲苯磺酸等之鹽。作為與無機鹼之鹽，例如可列舉：鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽、鈣鹽、鎂鹽等鹼土金屬鹽、鋁鹽、銨鹽等。作為與有機鹼之鹽，例如可列舉：與二乙胺、二乙醇胺、葡甲胺（meglumine）、N,N-二苄基乙二胺等之鹽。作為與酸性胺基酸之鹽，例如可列舉：與天冬胺酸、麩胺酸等之鹽。作為與鹼性胺基酸之鹽，例如可列舉：與精胺酸、離胺酸、鳥胺酸等之鹽。

本實施方式之水性組成物含有迪高替尼或其鹽作為有效成分，例如可用於治療由乾眼症（眼球乾燥症候群）、修格蘭氏症候群（Sjogren's syndrome）、史帝文生-強生症候群（Stevens-Johnson syndrome）等內源性疾病引起之角膜結膜上皮障礙、或由術後、藥物性、外傷、佩戴隱形眼鏡等導致之外源性疾病引起之角膜結膜上皮障礙。

又，本實施方式之水性組成物藉由含有迪高替尼或其鹽來促進淚液之分泌，因此亦可用於改善乾眼症。乾眼症可為由修格蘭氏症候群等自體免疫疾病引起之乾眼症，亦可為自體免疫疾病以外之要因所引起之乾眼症。

本實施方式之水性組成物中之（A）成分之含量並無特別限定，根據其他摻合成分之種類及含量、製劑形態等適當進行設定。關於（A）成分之含量，基於更顯著地發揮本發明之效果之觀點，例如以本實施方式之水性組成物之總量為基準，（A）成分之總含量可為0.003質量%～3質量%、0.005質量%～1質量%、0.01質量%～0.5質量%、0.015質量%～0.4質量%、或0.03質量%～0.3質量%。

[（B）成分] 作為（B）成分之檸檬酸、磷酸、及其等之鹽只要為醫藥上、藥理學上（製藥上）或生理學上容許者，便無特別限制。

作為檸檬酸鹽及磷酸鹽，例如可列舉：與無機鹼之鹽（例如銨鹽；與鹼金屬（鈉、鉀等）、鹼土金屬（鈣、鎂等）、鋁等金屬之鹽等）、與有機鹼之鹽（例如與甲基胺、三乙胺、三乙醇胺、嗎福林、哌、吡咯啶、三聯吡啶（tripyridine）、甲基吡啶（picoline）等有機胺之鹽等）等。

作為檸檬酸或其鹽，較佳為檸檬酸及檸檬酸之鹼金屬鹽，更佳為檸檬酸及檸檬酸鈉，進而較佳為檸檬酸。檸檬酸及其鹽可為水合物，亦可為無水物。檸檬酸或其鹽可單獨使用1種，或亦可組合2種以上使用。

作為磷酸或其鹽，較佳為磷酸及磷酸之鹼金屬鹽，更佳為磷酸、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀及磷酸氫二鉀，進而較佳為磷酸。磷酸及其鹽可為水合物，亦可為無水物。磷酸或其鹽可單獨使用1種，或亦可組合2種以上使用。

本實施方式之水性組成物中之（B）成分之含量並無特別限定，根據其他摻合成分之種類及含量、製劑形態等適當進行設定。關於（B）成分之含量，基於更顯著地發揮本發明之效果之觀點，例如以本實施方式之水性組成物之總量為基準，（B）成分之總含量可為0.00001質量%以上、0.00005質量%以上、0.0001質量%以上、0.0005質量%以上，並且，可為0.05質量%以下、0.04質量%以下、0.03質量%以下、0.02質量%以下。又，可為0.000001質量%～10質量%、0.00001質量%～1質量%、0.0001質量%～0.1質量%、0.0005質量%～0.05質量%、0.0001質量%～0.05質量%、0.00001質量%～0.1質量%或0.00001質量%～0.05質量%。

本實施方式之水性組成物中之（B）成分相對於（A）成分之含有比率並無特別限定，根據（B）成分之種類、其他摻合成分之種類及含量、製劑形態等適當進行設定。關於（B）成分相對於（A）成分之含有比率，基於進一步提高本發明之效果之觀點，例如相對於本實施方式之水性組成物中所包含之（A）成分之總含量1質量份，（B）成分之總含量可為0.0000003質量份～4000質量份、0.00001質量份～200質量份、0.0002質量份～10質量份、或0.001～4質量份。

[緩衝劑] 本實施方式之水性組成物亦可進而含有（B）成分以外之緩衝劑。藉由使水性組成物進而含有緩衝劑，而更顯著地發揮本發明之效果。緩衝劑只要為醫藥上、藥理學上（製藥上）或生理學上容許者，便無特別限制。

緩衝劑並無限定，例如可列舉：硼酸緩衝劑（例如硼酸、硼酸與硼砂之組合等）、碳酸緩衝劑、乙酸緩衝劑、三羥甲基胺基甲烷（Tris）緩衝劑、天冬胺酸、天冬胺酸鹽等。緩衝劑亦可使用市售者。緩衝劑可單獨使用1種，或亦可組合2種以上使用。緩衝劑較佳為硼酸。

本實施方式之水性組成物中之緩衝劑之含量並無特別限定，根據緩衝劑之種類、其他摻合成分之種類及含量、水性組成物之用途及製劑形態等適當進行設定。關於緩衝劑之含量，基於更顯著地發揮本發明之效果之觀點，例如以水性組成物之總量為基準，緩衝劑之總含量可為0.01質量%～10質量%、0.05質量%～5質量%、或0.1質量%～3質量%。

本實施方式之水性組成物中之緩衝劑相對於（A）成分之含有比率並無特別限定，根據（B）成分及緩衝劑之種類、其他摻合成分之種類及含量、水性組成物之用途及製劑形態等適當進行設定。關於緩衝劑相對於（A）成分之含有比率，基於進一步提高本發明之效果之觀點，例如相對於本實施方式之水性組成物中所包含之（A）成分之總含量1質量份，緩衝劑之總含量可為0.03質量份～500質量份、0.1質量份～250質量份、或0.3質量份～150質量份。

本實施方式之水性組成物中之緩衝劑相對於（B）成分之含有比率並無特別限定，根據緩衝劑之種類、其他摻合成分之種類及含量、水性組成物之用途及製劑形態等適當進行設定。關於緩衝劑相對於（B）成分之含有比率，基於進一步提高本發明之效果之觀點，例如相對於本實施方式之水性組成物中所包含之（B）成分之總含量1質量份，緩衝劑之總含量可為0.01質量份～1000000質量份、0.5質量份～50000質量份、或2質量份～6000質量份。

[無機鹽類] 本實施方式之水性組成物亦可進而含有無機鹽類。藉由使水性組成物進而含有無機鹽類，而更顯著地發揮本發明之效果。無機鹽類只要為醫藥上、藥理學上（製藥上）或生理學上容許者，便無特別限制。

作為無機鹽類，可列舉氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂等氯化物鹽。無機鹽類亦可使用市售者。無機鹽類可單獨使用1種，或亦可組合2種以上使用。無機鹽類較佳為氯化鈉、氯化鉀。

本實施方式之水性組成物中之無機鹽類之含量並無特別限定，根據無機鹽類之種類、其他摻合成分之種類及含量、水性組成物之用途及製劑形態等適當進行設定。關於無機鹽類之含量，基於更顯著地發揮本發明之效果之觀點，例如以水性組成物之總量為基準，無機鹽類之總含量可為0.00001質量%～3質量%、0.0001質量%～2質量%、或0.001質量%～1.5質量%。

本實施方式之水性組成物之pH值為5.0～6.5。藉由將水性組成物之pH值設為該範圍，而顯著提昇含有迪高替尼或其鹽作為有效成分之水性組成物之穩定性。基於進一步顯著提昇水性組成物之穩定性之觀點，水性組成物之pH值較佳為5.0～6.0。又，水性組成物之pH值可為4.0～6.0、4.2～5.8、4.3～5.7、或4.5～5.5。

本實施方式之水性組成物可視需要調節為生物容許範圍內之滲透壓比。適當之滲透壓比能夠根據水性組成物之用途、製劑形態、使用方法等適當進行設定，例如可設為0.4～5.0，較佳為設為0.6～3.0，更佳為設為0.8～2.2，進而較佳為設為0.8～2.0。滲透壓比係基於日本藥典第十七修訂版，設為試樣之滲透壓相對於286 mOsm（0.9 w/v%氯化鈉水溶液之滲透壓）的比，滲透壓係參考日本藥典記載之滲透壓測定法（凝固點降低法）進行測定。再者，滲透壓比測定用標準液（0.9 w/v%氯化鈉水溶液）可將氯化鈉（日本藥典標準試劑）於500～650℃乾燥40～50分鐘後，於乾燥器（矽膠）中放置冷卻，精確稱量出0.900 g，溶解於純化水中，精確地製成100 mL來製備，或者可使用市售之滲透壓比測定用標準液（0.9 w/v%氯化鈉水溶液）。

本實施方式之水性組成物之黏度只要為醫藥上、藥理學上（製藥上）或生理學上容許之範圍內，便無特別限定。關於本實施方式之水性組成物之黏度，例如較佳為利用旋轉黏度計（RE550型黏度計，東機產業公司製造，轉子；1°34'×R24）測得之20℃時之黏度為0.5～10 mPa・s，更佳為1～5 mPa・s，進而較佳為1～3 mPa・s。

本實施方式之水性組成物例如可藉由將（A）成分、（B）成分、及視需要之其他含有成分以成為所需含量之方式進行添加及混合而製備。具體而言，例如可藉由利用純化水使上述成分溶解或懸浮，以過濾殺菌等方式進行殺菌處理而製備。

本實施方式之水性組成物可視目的製成各種劑型，例如可列舉液劑、凝膠劑、半固形劑（軟膏等）等。

本實施方式之水性組成物可用於眼科用途。又，本實施方式之水性組成物例如可作為滴眼劑（亦稱為滴眼液或滴眼藥；又，滴眼劑包括人工淚液、隱形眼鏡佩戴過程中能夠滴眼之滴眼劑）使用。

於本實施方式之水性組成物為滴眼劑之情形時，其用法、用量只要為發揮效果且副作用較少之用法、用量，便無特別限定，例如成人（15歲以上）及7歲以上之兒童時，可例示如下方法：以滴眼方式，1天4次、1次1滴或1～2滴使用；以滴眼方式，1天5～6次、1次1滴或1～2滴使用。 實施例

以下，基於試驗例，具體地說明本發明，但本發明並不限定於該等。又，除非有特別記載，否則表中之各成分之單位為質量%。

[實施例1：目視下之穩定性評價] 以表1所示之組成，依據通常的方法製備水性組成物。所有水性組成物均用鹽酸及氫氧化鈉調整為pH值5.5。將所製備之各水性組成物5 mL逐一分注至3個玻璃製容器，向所分注之各水性組成物中以濃度成為4 ppm之方式添加硫酸鐵七水合物，其後於60℃靜置3週。 依據日本藥典第十七修訂版之性狀試驗，將以上述條件靜置之各水性組成物以液層達到30 mm之方式注入至無色試管（內徑15 mm：Fisherbrand拋棄式硼矽玻璃培養管（Disposable Culture Tubes Borosilicate Glass）16×150 mm（Cat.No.14-961-31））中，由4名受過訓練之評價人員在白色光源下（照度3000～5000勒克司（實測值4680勒克司），使用Hiroki公司之Lux Meter FT3424作為光源）目視評價各水性組成物（n＝3）之著色程度。評價係由各評價人員按照下述基準以0～3分進行評分，算出4人之評分之平均值，藉此進行穩定性評價。將結果示於表1。 評分 0：白色背景下未見著色（無色） 1：白色背景下發現略有著色（與純化水一起比較時可確認著色之程度） 2：白色背景下可見著色（未與純化水一起比較亦能確認到著色之程度） 3：非白色背景下亦可見明顯著色

[表1]

	試驗例1	試驗例2	試驗例3	試驗例4	試驗例5	試驗例6	試驗例7	試驗例8	試驗例9	試驗例10	試驗例11	試驗例12	試驗例13
迪高替尼	0.03	0.03	0.03	0.03	0.03	0.3	0.3	0.3	0.3	0.3	0.3	0.3	0.3
硼酸	1.2	1.2	1.2	1.2	1.2	1.2	1.2	1.2	1.2	1.2	1.2	1.2	1.2
氯化鈉	0.3	0.3	0.3	0.3	0.3	0.3	0.3	0.3	0.3	0.3	0.3	0.3	0.3
檸檬酸	-	0.01	-	-	-	-	0.001	0.01	0.1	-	-	-	-
磷酸	-	-	0.01	-	-	-	-	-	-	0.01	0.1	-	-
乙酸	-	-	-	0.01	-	-	-	-	-	-	-	0.01	-
乙二胺四乙酸	-	-	-	-	0.01	-	-	-	-	-	-	-	0.01
純化水	剩餘量	剩餘量	剩餘量	剩餘量	剩餘量	剩餘量	剩餘量	剩餘量	剩餘量	剩餘量	剩餘量	剩餘量	剩餘量
評分之平均值	0.5	0.0	0.0	1.0	1.0	2.8	0.5	0.8	1.8	0.3	0.4	3.0	3.0

[實施例2：基於吸光度測定之穩定性評價] 以表2及3所示之組成，按照通常的方法將水性組成物注入至玻璃製容器（試驗例14～21）及聚乙烯製容器（試驗例22～32）中而製備。再者，表2及3中，「磷酸」為磷酸二氫鈉，「乙二胺四乙酸」為乙二胺四乙酸鈉。所有水性組成物均用鹽酸及氫氧化鈉調整為pH值5.5。向所製備之各水性組成物中以濃度成為4 ppm之方式添加硫酸鐵七水合物，其後於60℃靜置10天。 對於以上述條件靜置之各水性組成物，利用微盤讀取器（microplate reader）測定各水性組成物之於420 nm之吸光度。繼而，根據測得之吸光度，依據下述（式1）、（式2）或（式3）算出迪高替尼之穩定性改善率。將結果示於表2及3。再者，試驗例15～21使用下述（式1），試驗例23～25使用下述（式2），試驗例27～32使用下述（式3）。 （式1）穩定性改善率（%）＝100×｛（試驗例14之吸光度)－(各試驗例之吸光度）｝/（試驗例14之吸光度） （式2）穩定性改善率（%）＝100×｛（試驗例22之吸光度)－(各試驗例之吸光度）｝/（試驗例22之吸光度） （式3）穩定性改善率（%）＝100×｛（試驗例26之吸光度)－(各試驗例之吸光度）｝/（試驗例26之吸光度）

[表2]

	試驗例14	試驗例15	試驗例16	試驗例17	試驗例18	試驗例19	試驗例20	試驗例21
迪高替尼	0.3	0.3	0.3	0.3	0.3	0.3	0.3	0.3
硼酸	1.2	1.2	1.2	1.2	1.2	1.2	1.2	1.2
氯化鈉	0.3	0.3	0.3	0.3	0.3	0.3	0.3	0.3
檸檬酸	-	0.001	0.01	0.1	-	-	-	-
磷酸	-	-	-	-	0.001	0.1	-	-
乙酸	-	-	-	-	-	-	0.01	-
乙二胺四乙酸	-	-	-	-	-	-	-	0.01
純化水	剩餘量	剩餘量	剩餘量	剩餘量	剩餘量	剩餘量	剩餘量	剩餘量
穩定性改善率（%)	-	77.3	66.9	52.3	65.5	44.2	-5.1	-305.8

[表3]

	試驗例22	試驗例23	試驗例24	試驗例25	試驗例26	試驗例27	試驗例28	試驗例29	試驗例30	試驗例31	試驗例32
迪高替尼	0.03	0.03	0.03	0.03	0.3	0.3	0.3	0.3	0.3	0.3	0.3
硼酸	1.2	1.2	1.2	1.2	1.2	1.2	1.2	1.2	1.2	1.2	1.2
氯化鈉	0.3	0.3	0.3	0.3	0.3	0.3	0.3	0.3	0.3	0.3	0.3
檸檬酸	-	0.01	-	-	-	0.001	0.01	0.1	-	-	-
磷酸	-	-	0.01	-	-	-	-	-	0.001	0.01	-
乙酸	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	0.01
乙二胺四乙酸	-	-	-	0.01	-	-	-	-	-	-	-
純化水	剩餘量	剩餘量	剩餘量	剩餘量	剩餘量	剩餘量	剩餘量	剩餘量	剩餘量	剩餘量	剩餘量
穩定性改善率(%)	-	40.0	67.8	-20.9	-	87.6	82.6	80.2	81.5	81.1	-67.4

若向含有迪高替尼之水性組成物中添加微量之鐵，則確認到產生著色，即穩定性降低。與此相對，關於在含有迪高替尼之水性組成物中摻合有檸檬酸或磷酸之試驗例之水性組成物，確認到即便添加微量之鐵，亦抑制著色，即改善穩定性。另一方面，關於在含有迪高替尼之水性組成物中摻合有乙二胺四乙酸或乙酸之試驗例之水性組成物，確認到若添加微量之鐵，則與摻合有檸檬酸或磷酸之試驗例之水性組成物相比，可見著色，穩定性亦幾乎未有改善、或進一步惡化。

[製劑例] 以下之表4及5中示出製劑例。表4及5中之各成分之單位除表中載明者以外，其餘全部為質量%。再者，所有製劑例均為在聚乙烯製之滴眼容器中填充有5 mL者。

[表4]

	製劑例1	製劑例2	製劑例3	製劑例4	製劑例5	製劑例6	製劑例7	製劑例8	製劑例9
迪高替尼	0.3	0.3	0.3	0.3	0.3	0.3	0.1	0.1	0.1
硼酸	1.5	1.5	1.5	1.5	1.5	1.5	1.5	1.5	1.5
氯化鈉	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2
檸檬酸	0.001	0.01	0.1	-	-	-	0.001	0.01	0.1
磷酸二氫鈉	-	-	-	0.001	0.01	0.1	-	-	-
洛赫西定葡萄糖酸鈉	0.00094	0.00094	0.00094	0.00094	0.00094	0.00094	0.00094	0.00094	0.00094
純化水	剩餘量	剩餘量	剩餘量	剩餘量	剩餘量	剩餘量	剩餘量	剩餘量	剩餘量
pH值	4.5	5	5.5	4.5	5	5.5	4.5	5	5.5

[表5]

	製劑例10	製劑例11	製劑例12	製劑例13	製劑例14	製劑例15	製劑例16	製劑例17	製劑例18
迪高替尼	0.1	0.1	0.1	0.03	0.03	0.03	0.03	0.03	0.03
硼酸	1.5	1.5	1.5	1.5	1.5	1.5	1.5	1.5	1.5
氯化鈉	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2
檸檬酸	-	-	-	0.001	0.01	0.1	-	-	-
磷酸二氫鈉	0.001	0.01	0.1	-	-	-	0.001	0.01	0.1
洛赫西定葡萄糖酸鈉	0.00094	0.00094	0.00094	0.00094	0.00094	0.00094	0.00094	0.00094	0.00094
純化水	剩餘量	剩餘量	剩餘量	剩餘量	剩餘量	剩餘量	剩餘量	剩餘量	剩餘量
pH值	4.5	5	5.5	4.5	5	5.5	4.5	5	5.5

無

無

Claims (1)

1. 一種眼科用水性組成物，其含有（A）迪高替尼（Delgocitinib）或其鹽、及（B）選自由檸檬酸、磷酸、及其等之鹽所組成之群中之至少1種，以眼科用水性組成物之總量為基準，（A）成分之含量為0.03質量%～0.3質量%，以眼科用水性組成物之總量為基準，（B）成分之含量為0.001質量%～1質量%。