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TWI836051B - 錠劑及其製造方法 - Google Patents

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TWI836051B
TWI836051B TW109111460A TW109111460A TWI836051B TW I836051 B TWI836051 B TW I836051B TW 109111460 A TW109111460 A TW 109111460A TW 109111460 A TW109111460 A TW 109111460A TW I836051 B TWI836051 B TW I836051B
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佐佐木明彦
田中晃
宮崎公一
高江誓詞
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日商安斯泰來製藥股份有限公司
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Abstract

本發明提供一種含有6-乙基-3-{3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}-5-[(噁烷-4-基)胺基]吡嗪-2-羧醯胺或其製藥學上可容許之鹽及可減少吉列替尼的苦味之甜味劑，且可抑制例如熱及/或濕度等壓力隨時間經過所引起之吉列替尼的溶出穩定性下降之溶出穩定性優良的醫藥組成物。前述醫藥組成物係含有吉列替尼或其製藥學上可容許之鹽、甜味劑，以及醣類及/或糖醇類。

Description

錠劑及其製造方法
本發明係有關於一種含有6-乙基-3-{3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}-5-[(噁烷-4-基)胺基]吡嗪-2-羧醯胺或其製藥學上可容許之鹽的醫藥組成物。
6-乙基-3-{3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}-5-[(噁烷-4-基)胺基]吡嗪-2-羧醯胺或6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲氧基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)吡嗪-2-羧醯胺(以下有稱為國際非專利藥品名稱(INN)之吉列替尼)係以式(I)之化學結構式表示之化合物。經報導吉列替尼或其製藥學上可容許之鹽係例如具有EML4(Echinoderm microtubule associated protein like-4)-ALK(Anaplastic lymphoma kinase)融合蛋白質之激酶活性的抑制活性，而有用於作為癌症治療用醫藥組成物之有效成分(專利文獻1： WO2010/128659、專利文獻2：WO2017/006855)。此外，例如以吉列替尼換算含有40mg的吉列替尼富馬酸鹽之XOSPATA(註冊商標)錠40mg係屬急性骨髓性白血病治療藥而於市面上販售(非專利文獻1：XOSPATA錠40mg隨附說明書(日本)或PMDA、FDA或者EMA之網頁)。此外，吉列替尼富馬酸鹽係由吉列替尼2分子對富馬酸1分子之比所構成的鹽化合物之俗名，於本說明書中亦稱吉列替尼半富馬酸鹽。
式(I)
Figure 109111460-A0305-02-0004-2
要達成癌症的藥物治療，則需要供發揮適當性能的製劑化，因此重要的是製成患者服藥遵從性良好的製劑。當患者為嬰幼兒時，應考量的點極多，可舉出如劑形、重量、味道、醫藥品添加物等。對嬰幼兒較為理想之劑形，由易吞服性觀點而言大多為液劑、散劑、顆粒劑或糖漿等。然而，由於大部分的藥物在水溶液中不穩定，而不易選用液劑或糖漿。又，為了服用正確的量而適當地計算其量亦耗時費力。就散劑、顆粒劑而言，以包裝片包裝時，由於需撕破藥袋取出藥劑，對幼兒而言有不易開封、或一部分灑出來而無法服用適當的量等課題。再者，若為苦味較強的藥物，在開發液劑、散劑或顆粒劑時，則需研究供減少苦味的技術或醫藥品添加物。
近年來作為備受矚目之劑形，有直徑為1～4mm左右的小錠劑(以下有稱為微錠劑，亦有單純記載為錠劑)。有報導指出無法吞嚥一般大小的錠劑之年齡的幼兒亦可服用微錠劑(非專利文獻2：Takae et al., Pharmacology, Japanese Society of Pharmaceutical Sciences, 2015, vol. 75, p. 32-37)。又，由於每錠的有效成分量少於一般大小的錠劑，而能以錠劑數容易地變更幼兒製劑中所需之用量的調節。
如慮及小錠劑亦無法吞服之患者，有使所需用量份之錠劑溶解、分散或懸浮於少量的適當溶媒之方法。然而，例如或將錠劑以少量的水懸浮，則藥物會溶解而喪失減少苦味之效果，而有進一步改善的空間。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1] 國際公開第2010/128659號 [專利文獻2] 國際公開第2017/006855號 [非專利文獻]
[非專利文獻1] XOSPATA錠40mg 隨附說明書(日本)或PMDA、FDA或者EMA之網頁 [非專利文獻2] ▲高▼江誓詞等人, 「藥劑學」, 日本藥劑學會, 2015, vol.75, p.32-37
[發明所欲解決之課題]
本發明課題在於提供一種含有吉列替尼或其製藥學上可容許之鹽及可減少苦味之甜味劑及供賦予黏合能力之添加劑，且溶出穩定性優良的醫藥組成物。詳言之，本發明課題在於提供一種含有吉列替尼或其製藥學上可容許之鹽、可減少苦味之甜味劑及供賦予黏合能力之添加劑，且可抑制熱及/或濕度等壓力隨時間經過所引起之吉列替尼的溶出穩定性下降之溶出穩定性優良的醫藥組成物。 [解決課題之手段]
本案發明人等為了減少使含有吉列替尼或其製藥學上可容許之鹽的醫藥組成物在少量水中懸浮時所嚐到的苦味，而針對減少可吉列替尼或其製藥學上可容許之鹽的苦味之醫藥品添加物致力進行研究的結果發現出可減少特定的苦味之甜味劑。此外，本案發明人著眼於吉列替尼的溶出穩定性而致力進行研究的結果發現，透過使用供賦予特定的黏合能力之添加劑，可提供溶出穩定性優良之含有吉列替尼或其製藥學上可容許之鹽的醫藥組成物等，終至完成本發明。
亦即，本發明係有關於： [1] 一種醫藥組成物，其含有6-乙基-3-{3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}-5-[(噁烷-4-基)胺基]吡嗪-2-羧醯胺或其製藥學上可容許之鹽、甜味劑，以及2種以上之醣類及/或糖醇類； [2] 如[1]之醫藥組成物，其中甜味劑為選自由糖精、醋磺內酯鉀、阿斯巴甜及蔗糖素，以及彼等之混合物所成群組的1種或2種以上； [3] 如[1]或[2]之醫藥組成物，其中甜味劑為蔗糖素； [4] 如[1]～[3]中任一項之醫藥組成物，其中醣類為雙糖類，且糖醇類係具有6或12個碳原子； [5] 如[1]～[4]中任一項之醫藥組成物，其中2種以上之醣類及/或糖醇類係選自由甘露糖醇、異麥芽酮糖醇水合物、麥芽糖醇、山梨糖醇、乳糖、蔗糖及海藻糖，以及彼等之混合物所成之群組； [6] 如[1]～[5]中任一項之醫藥組成物，其中2種以上之醣類及/或糖醇類中的1種為甘露糖醇； [7] 如[1]～[5]中任一項之醫藥組成物，其中2種以上之醣類及/或糖醇類中的1種係選自異麥芽酮糖醇水合物、麥芽糖醇、山梨糖醇、蔗糖及海藻糖所成之群組； [8] 如[1]～[5]中任一項之醫藥組成物，其中2種以上之醣類及/或糖醇類中的1種為異麥芽酮糖醇水合物； [9] 如[7]或[8]之醫藥組成物，其中如[7]或[8]之異麥芽酮糖醇水合物、麥芽糖醇、山梨糖醇、蔗糖或海藻糖的摻混量，相對於醫藥組成物的重量為1～20重量%； [10] 如[7]或[8]之醫藥組成物，其中如[7]或[8]之異麥芽酮糖醇水合物、麥芽糖醇、山梨糖醇、蔗糖或海藻糖係作為黏合劑使用； [11] 如[1]～[10]中任一項之醫藥組成物，其中其製藥學上可容許之鹽為半富馬酸鹽； [12] 如[1]～[11]中任一項之醫藥組成物，其中醫藥組成物為固態； [13] 如[1]～[12]中任一項之醫藥組成物，其進一步含有崩解劑； [14] 如[12]或[13]之醫藥組成物，其中醫藥組成物為錠劑； [15] 如[1]～[14]中任一項之醫藥組成物，其中將如[1]～[14]中任一項之醫藥組成物在40℃、相對濕度75%下保存1個月後，根據第十七次修訂日本藥典溶出試驗法0.1mol/L鹽酸900mL之槳式法，自溶出試驗開始15分鐘後，6-乙基-3-{3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}-5-[(噁烷-4-基)胺基]吡嗪-2-羧醯胺溶出85%以上，或將如[1]～[14]中任一項之醫藥組成物在40℃、相對濕度75%下保存2個月及/或3個月後，根據第十七次修訂日本藥典溶出試驗法0.1mol/L鹽酸900mL之槳式法，自溶出試驗開始15分鐘後，6-乙基-3-{3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}-5-[(噁烷-4-基)胺基]吡嗪-2-羧醯胺溶出80%以上； [16] 如[1]～[15]中任一項之醫藥組成物，其中醫藥組成物係溶解或分散於適當的溶媒中，而為溶液、懸浮液、糊狀或凝膠狀； [17] 一種醫藥組成物，其含有6-乙基-3-{3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}-5-[(噁烷-4-基)胺基]吡嗪-2-羧醯胺半富馬酸鹽、甘露糖醇、蔗糖素及異麥芽酮糖醇水合物； [18] 如[1]～[17]中任一項之醫藥組成物，其係根據由以下步驟所構成的製造方法所製成： (1)藉由使至少1種的醣類及/或糖醇類分散或溶解於溶媒而製造黏合液之步驟； (2)將6-乙基-3-{3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}-5-[(噁烷-4-基)胺基]吡嗪-2-羧醯胺或其製藥學上可容許之鹽、甜味劑，以及至少1種的醣類及/或糖醇類混合，而得到混合物之步驟；以及 (3)將步驟(1)中所得之黏合液噴灑或添加於步驟(2)中所得之混合物而進行造粒之步驟； [19] 一種製造方法，其係含有6-乙基-3-{3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}-5-[(噁烷-4-基)胺基]吡嗪-2-羧醯胺或其製藥學上可容許之鹽，以及2種以上之醣類及/或糖醇類的醫藥組成物之製造方法，其係由以下步驟所構成： (1)藉由使至少1種的醣類及/或糖醇類分散或溶解於溶媒而製造黏合液之步驟； (2)將6-乙基-3-{3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}-5-[(噁烷-4-基)胺基]吡嗪-2-羧醯胺或其製藥學上可容許之鹽、甜味劑，以及至少1種的醣類及/或糖醇類混合，而得到混合物之步驟；以及 (3)將步驟(1)中所得之黏合液噴灑或添加於步驟(2)中所得之混合物而進行造粒之步驟。 [發明之效果]
根據本發明，可提供一種含有吉列替尼或其製藥學上可容許之鹽、可減少苦味之甜味劑，以及2種以上之醣類及/或糖醇類之溶出穩定性優良的醫藥組成物，詳言之為可抑制由熱及/或濕度等壓力所引起之吉列替尼的溶出性下降之溶出穩定性優良的醫藥組成物。 又，根據本發明，可提供一種使含有吉列替尼或其製藥學上可容許之鹽、可減少苦味之甜味劑，以及2種以上之醣類及/或糖醇類的醫藥組成物溶解或分散於適當的溶媒中，而為溶液、懸浮液、糊狀或凝膠狀的液態醫藥組成物。 又，根據本發明，可提供一種根據由藉由使至少1種的醣類及/或糖醇類分散或溶解於溶媒而製造黏合液之步驟；將吉列替尼或其製藥學上可容許之鹽、可減少苦味之甜味劑，以及至少1種的醣類及/或糖醇類混合，而得到混合物之步驟；以及將前步驟中所得之黏合液噴灑或添加於前步驟中所得之混合物而進行造粒之步驟所構成的製造方法，而含有吉列替尼或其製藥學上可容許之鹽、可減少苦味之甜味劑，以及2種以上之醣類及/或糖醇類的醫藥組成物，詳言之為可抑制由熱及/或濕度等壓力所引起之吉列替尼的溶出性下降之溶出穩定性優良的醫藥組成物。 又，根據本發明，可提供一種含有吉列替尼或其製藥學上可容許之鹽、甘露糖醇、蔗糖素，以及異麥芽酮糖醇水合物的醫藥組成物，詳言之為可抑制由熱及/或濕度等壓力所引起之吉列替尼的溶出性下降之溶出穩定性優良的醫藥組成物。 再者，根據本發明，可提供一種含有吉列替尼或其製藥學上可容許之鹽、甜味劑，以及2種以上之醣類及/或糖醇類的醫藥組成物之製造方法，詳言之為由藉由使至少1種的醣類及/或糖醇類分散或溶解於溶媒而製造黏合液之步驟；將吉列替尼或其製藥學上可容許之鹽、可減少苦味之甜味劑，以及至少1種的醣類及/或糖醇類混合，而得到混合物之步驟；以及將前步驟中所得之黏合液噴灑或添加於前步驟中所得之混合物而進行造粒之步驟所構成的製造方法。
[實施發明之形態]
本發明係有關於一種含有吉列替尼或其製藥學上可容許之鹽、甜味劑，以及2種以上之醣類及/或糖醇類的醫藥組成物。又，本發明係有關於一種含有吉列替尼半富馬酸鹽、甘露糖醇、蔗糖素及異麥芽酮糖醇水合物的醫藥組成物。
本發明中所稱「甜味劑」，係指用來對醫藥組成物附加甜味的添加劑。又，甜味劑可舉出例如糖精或者糖精鈉、甘草酸、阿斯巴甜、甜菊、索馬甜、醋磺內酯鉀、環己基代磺醯胺酸鈉(sodium cyclamate)、愛德萬甜、甜菊醇糖苷、新橙皮苷二氫查耳酮、紐甜、奇甜蛋白及其他的甜蛋白質、歐亞水龍骨甜素或者ギシルリジン等皂素及蔗糖素或彼等之混合物等。又，本說明書中所稱「減少苦味」，係指將苦味壓低至可服用原本具有強烈苦味的物質之吉列替尼或其製藥學上可容許之鹽的程度。較佳用於減少使吉列替尼或其製藥學上可容許之鹽在少量水中等懸浮等時所嚐到的苦味之甜味劑為糖精、醋磺內酯鉀、阿斯巴甜、蔗糖素或彼等之混合物，更佳為阿斯巴甜或蔗糖素，再更佳為蔗糖素。
本發明中所稱「糖精」，其別名為o-磺基苯醯亞胺-o-苯甲酸硫醯亞胺-2-磺基苯甲酸醯亞胺，一般係以水溶性鈉鹽(糖精酸鈉)使用的甜味劑。 又，本發明中所稱「醋磺內酯鉀」，係指人工甜味料。 又，本發明中所稱「阿斯巴甜」，係指具有：L-苯丙胺酸與甲醇經脫水縮合而形成酯之苯丙胺酸甲酯之胺基，與L-天門冬胺酸之羧基經脫水縮合而形成胜肽鍵之結構的甜味劑。 再者，本發明中所稱「蔗糖素」，係指4,1’,6’-三氯半乳蔗糖之註冊商標名稱，化學名稱為1,6-dichloro-1,6-dideoxy-β-D-fructofuranosyl-4-chloro-4-deoxy-α-D-garactopyranoside，係蔗糖的3個羥基選擇性地經氯原子取代而得到的甜味劑。
用以減少使吉列替尼或其製藥學上可容許之鹽在少量水等溶媒中懸浮等時所嚐到的苦味所需之甜味劑的比例，例如能以採用一般稱為味覺感測器之儀器的in vitro之方法或聘用試驗官能檢查員之官能試驗等的in vivo之方法來決定。官能試驗之評定方法可舉出例如將以10mg/mL的濃度溶有化合物A的液體或者具有類似化合物A或其製藥學上可容許之鹽的苦味之物質中含有適量的甜味劑之試驗液含於口中後立即吐出，對剛吐出後～30分鐘後的苦味進行評分的方法，但不限制於此。適當的甜味劑的摻混比例係隨甜味劑的種類而異；相對於醫藥組成物的重量，典型為0.001～70.0重量%，較佳為0.01～60.0重量%，更佳為0.1～50.0重量%，再更佳為1.0～40.0重量%，再更佳為5.0～35.0重量%，再更佳為5.5～33.3重量%，再更佳為10.0～30.0重量%，再更佳為15.0～30.0重量%，再更佳為20.0～25.0重量%。此外，前述上限與下限可視需求而為0.001～40.0重量%等任意地組合。
本發明之醫藥組成物係含有2種以上之醣類及/或糖醇類。從而，醫藥組成物可含有至少2種的醣類、至少1種的醣類及至少1種的糖醇類或至少2種的糖醇類。 「醣類」係包含例如葡萄糖、半乳糖等單糖及蔗糖、乳糖、海藻糖、麥芽糖等雙糖，但不限制於此。較佳為雙糖類。 此外，「糖醇」係醛糖或酮糖之羰基經還原所生成的糖的一種。其係藉由糖的氫化而生成，且為甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、肌醇、麥芽糖醇、乳糖醇等具有通式HOCH2 (CHOH)n CH2 OH之化合物的混合物。此外，n為4或10，即具有6或12個碳原子者可舉出例如甘露糖醇、異麥芽酮糖醇水合物、麥芽糖醇及山梨糖醇糖，但不限制於此。
本發明所使用之「醣類及/或糖醇類」中，作為醣類，較佳可選自乳糖、蔗糖、海藻糖、麥芽糖、乳糖、葡萄糖、果糖，更佳可選自乳糖、蔗糖或海藻糖。作為糖醇類，較佳可選自甘露糖醇、異麥芽酮糖醇水合物、麥芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖醇、赤藻糖醇，更佳可選自甘露糖醇、異麥芽酮糖醇水合物、麥芽糖醇或山梨糖醇，再更佳可選自甘露糖醇或異麥芽酮糖醇水合物。作為醣類及/或糖醇類，較佳可選自乳糖、甘露糖醇、異麥芽酮糖醇水合物、麥芽糖醇、山梨糖醇、蔗糖或海藻糖，更佳可選自甘露糖醇、異麥芽酮糖醇水合物、麥芽糖醇或山梨糖醇，再更佳可選自甘露糖醇、異麥芽酮糖醇水合物或山梨糖醇，再更佳可選自甘露糖醇或異麥芽酮糖醇水合物。 作為更佳之樣態，本發明之醫藥組成物所含有的2種以上之醣類及/或糖醇類中的1種為甘露糖醇，係例如作為賦形劑使用。在本發明之醫藥組成物所含有的2種以上之醣類及/或糖醇類中的1種為甘露糖醇的醫藥組成物中，其他至少1種的醣類及/或糖醇類中的1種醣類及/或糖醇類係例如作為供賦予黏合能力的添加劑使用。較佳可選自異麥芽酮糖醇水合物、麥芽糖醇、山梨糖醇、蔗糖或海藻糖，更佳可選自異麥芽酮糖醇水合物、麥芽糖醇或山梨糖醇，再更佳可選自異麥芽酮糖醇水合物或山梨糖醇。 作為再更佳之樣態，本發明之醫藥組成物所含有的2種以上之醣類及/或糖醇類為甘露糖醇及異麥芽酮糖醇水合物。 此外，異麥芽酮糖醇水合物係指6-0-α-D-吡喃葡萄糖基-D-山梨糖醇及1-0-α-D-吡喃葡萄糖基-D-甘露糖醇的混合物，但不限於水合形態。
就本發明之醫藥組成物所含有的2種以上之醣類及/或糖醇類的摻混比例，相對於醫藥組成物的重量，典型為1～90重量%，較佳為5～70重量%，更佳為10～60重量%，再更佳為15～50重量%，再更佳為25～45重量%，再更佳為30～45重量%，再更佳為35～42重量%，再更佳為36～42重量%。 在本發明之醫藥組成物所含有的2種以上之醣類及/或糖醇類中的1種為甘露糖醇的醫藥組成物中，就其他至少1種的醣類及/或糖醇類中的1種醣類及/或糖醇類的摻混比例，相對於醫藥組成物的重量，典型為1～20重量%，較佳為3～15重量%，更佳為5～15重量%，再更佳為7～12%，再更佳為9～11重量%。此外，在含有甘露糖醇的本發明之醫藥組成物中，就甘露糖醇的摻混比例，相對於醫藥組成物的重量，典型為1～40重量%，較佳為10～40重量%，更佳為20～40重量%，再更佳為25～35重量%，再更佳為27～33重量%。 此外，前述之上限與下限可視需求任意組合。
本說明書中所稱「溶出穩定性」，係指曝露於熱及/或濕度達一定期間後之吉列替尼的溶出性。又，本說明書中所稱「溶出穩定性優良」或「抑制溶出穩定性隨時間經過下降」，典型上意指將醫藥組成物(例如劑形為錠劑)在70℃下保存9日，較佳為在40℃、相對濕度75%(以下有將相對濕度X%簡記為X%RH)下保存1個月、2個月、3個月或6個月後，將前述醫藥組成物，根據第十七次修訂日本藥典溶出試驗法之槳式法，使用0.1mol/L鹽酸900mL以攪拌槳旋轉數50轉/分鐘之條件實施溶出試驗時之試驗開始15分鐘後或30分鐘後的吉列替尼的溶出率較高者。所稱實施該溶出試驗時之試驗開始15分鐘後的吉列替尼的溶出率較高，典型上意指80%以上，較佳為85%以上。作為其他樣態，係指實施該溶出試驗時之試驗開始30分鐘後之吉列替尼的溶出率典型為90%以上。作為其他樣態，係指將醫藥組成物在40℃、相對濕度75%下保存1個月後，根據第十七次修訂日本藥典溶出試驗法0.1mol/L鹽酸900mL之槳式法，自溶出試驗開始15分鐘後，吉列替尼溶出85%以上，或將醫藥組成物在40℃、相對濕度75%下保存2個月及/或3個月後，根據第十七次修訂日本藥典溶出試驗法0.1mol/L鹽酸900mL之槳式法，自溶出試驗開始15分鐘後，吉列替尼溶出80%以上之意。
本發明所使用之吉列替尼或其製藥學上可容許之鹽可例如藉由專利文獻1(國際公開第2010/128659號)所記載之方法，或透過依循該方法進行製造而容易地取得。
吉列替尼除未形成鹽的游離體之樣態以外，可與酸形成製藥學上可容許之鹽。所述鹽可舉出例如與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸之酸加成鹽；與甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、半富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、麩胺酸等有機酸之酸加成鹽。此等鹽可藉由常用方法來製造。較佳可舉出半富馬酸。
本發明所使用之吉列替尼或其製藥學上可容許之鹽的結晶的比例，只要是在保存中呈穩定的範圍則不特別限制。當醫藥組成物為固體時，結晶的比例可藉由例如差示掃描熱量計分析(DSC分析)法、粉末X光繞射法、固態NMR法、近紅外分光(NIR)法等來算出。例如，作為算出吉列替尼半富馬酸鹽中之吉列替尼半富馬酸鹽的結晶的比例之方法，例如就近紅外分光法測定，可藉由傅立葉轉換近紅外光譜儀(MPA，Bruker Optics)測定光譜(測定範圍：12500cm-1 ～5800cm-1 ，解析度：8cm-1 ，掃描次數：32次)，將所得光譜進行二次微分(Savitzky-Golay convolution method)，並利用近紅外光光譜解析軟體(例如OPUS，Bruker Optics公司)進行解析。醫藥組成物係使用研缽與杵磨成粉末狀後測定光譜。在測定醫藥組成物的光譜前，對以各種比例混合吉列替尼半富馬酸鹽的結晶體之調製品的光譜藉由部分最小平方法進行回歸分析而作成檢量線，再將由醫藥組成物所得之光譜內插至此檢量線中，可算出吉列替尼半富馬酸鹽的結晶的比例。
就結晶的比例，例如相對於吉列替尼或其製藥學上可容許之鹽的總量，典型為60%以上，較佳為60～100%，更佳為70～100%，再更佳為80～100%，再更佳為90～100%。又，就結晶的比例，例如相對於吉列替尼或其製藥學上可容許之鹽的總量，較佳為未達60～100%，更佳為未達70～100%，再更佳為未達80～100%，再更佳為未達90～100%。此外，所採用之數值，一般係以實驗誤差內(例如相對於平均之95%信賴區間內)或顯示值的±10%內之任一較大之變數的值及變數所有的值來解讀。
吉列替尼或其製藥學上可容許之鹽的投予量係考量患者的狀態、年齡、性別等視各種情形而適宜決定；就每日投予量，例如對成人而言，吉列替尼典型上可為5～300mg，較佳為10～200mg，更佳為20～180mg，再更佳為40～160mg，再更佳為80～140mg，再更佳為110～130mg。可將其以1次或者分作2～4次投予。此外，前述之上限與下限可視需求任意組合。
吉列替尼或其製藥學上可容許之鹽的摻混比例，例如相對於醫藥組成物的重量為1～90重量%，較佳為5～50重量%，更佳為10～40重量%，再更佳為25～35重量%。就吉列替尼或其製藥學上可容許之鹽的含量，在製劑全體中為5～300mg，較佳為10～200mg，更佳為10～50mg，再更佳為10～40mg。此外，前述之上限與下限可視需求任意組合。
本發明之醫藥組成物可製成各種製劑。可舉出例如錠劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、細粒劑、乾糖漿等，但不限制於此。錠劑係包含未經覆膜之錠劑的裸錠、經覆膜之錠劑的覆膜錠、口腔內崩解錠、溶解錠劑及微錠劑，但不限制於此。較佳為錠劑或膠囊劑，更佳為錠劑。
本發明之液體製劑係包含溶液、懸浮液、糖漿等，但不限制於此。本發明之液體製劑可藉由將含有吉列替尼或其製藥學上可容許之鹽、甜味劑，以及2種以上之醣類/糖醇類的醫藥組成物溶解、分散、懸浮於溶媒等來調製。此外，溶媒可舉出例如、水、果汁、牛乳等，但不限制於此。
本發明之醫藥組成物的重量，只要為患者可服用者則不特別限制。醫藥組成物的重量，典型為5～600mg，較佳為270～600mg，更佳為10～500mg，再更佳為15～300mg，再更佳為30～270mg，再更佳為35～180mg，再更佳為100～140mg，再更佳為30～50mg。此外，前述之上限與下限可視需求任意組合。
本發明之醫藥組成物，在可達成本發明之效果的範圍，可視需求適宜使用各種的醫藥品添加物，例如黏合劑、調味劑、發泡劑、香料、緩衝劑、抗氧化劑、界面活性劑、懸浮劑、覆膜劑、崩解劑、潤滑劑等。於本發明中，醫藥品添加物可適宜適量添加1種或組合2種以上。
本發明所使用之「黏合劑」係指作用於粒子間而使粒子形成集合體而保持的物質。黏合劑係包含例如醣類、糖醇類、羥丙基纖維素(HPC)等纖維素衍生物、可溶性聚合物，但不限制於此。較佳為，本發明之醫藥組成物中所含有之醣類及/或糖醇類可發揮作為黏合劑之機能。此外，在可達成本發明之效果的範圍，可視需求添加追加之黏合劑，惟本發明之醫藥組成物實質上不含HPC。
調味劑可舉出例如檸檬酸、酒石酸、蘋果酸等，但不限制於此。
發泡劑可舉出例如小蘇打等，但不限制於此。
香料可舉出例如檸檬、柳橙、櫻桃、樹莓、薄荷醇等，但不限制於此。
緩衝劑可舉出例如檸檬酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、或者抗壞血酸或彼等之鹽類、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、天門冬胺酸、丙胺酸、或者精胺酸或彼等之鹽類、氧化鎂、氧化鋅、氫氧化鎂、磷酸、或者硼酸或彼等之鹽類等，但不限制於此。
抗氧化劑可舉出例如檸檬酸、亞硝酸鈉、抗壞血酸、乙二胺四乙酸鈉、大豆卵磷脂、天然維生素E、焦亞硫酸鈉、二丁基羥基甲苯等，但不限制於此。
界面活性劑可舉出例如聚山梨醇酯80、月桂基硫酸鈉、聚氧乙烯硬化蓖麻油等，但不限制於此。
懸浮劑可舉出例如結晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、黃原膠、瓊脂等，但不限制於此。
本發明之醫藥組成物可進一步含有覆膜劑。覆膜劑只要是可提供溶出穩定性優良的醫藥組成物者則不特別限制。可舉出例如聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素、乙基纖維素(EC)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯醇・聚乙二醇・接枝共聚物等製藥學上可容許之聚合物、丙二醇、聚乙二醇(PEG)、甘油、三乙酸甘油酯(甘油三乙酸酯)、檸檬酸三乙酯(TEC)等製藥學上可容許之塑化劑、礦物油、植物油等油、滑石、蠟、巴西棕櫚蠟等製藥學上可容許之潤滑劑或光澤劑、氧化鈦、三氧化二鐵等製藥學上可容許之著色劑、甜味劑、薄荷、莓果、香草等香料、聚葡萄糖、澱粉、金合歡、黃原膠等黏度調節劑等，但不限制於此。較佳為含有PVA、HPMC或聚乙烯醇・聚乙二醇・接枝共聚物作為聚合物，含有PEG作為塑化劑，含有滑石作為潤滑劑，含有三氧化二鐵作為著色劑的OPADRY(註冊商標)(日本Colorcon製)等市售之速放性包衣劑，更佳為含有HPMC作為聚合物，含有PEG作為塑化劑，含有滑石作為潤滑劑，含有三氧化二鐵作為著色劑之提供速放性的OPADRY(註冊商標)(日本Colorcon製)等市售之速放性包衣劑。
本發明之醫藥組成物可進一步含有崩解劑。崩解劑只要是可提供溶出穩定性優良的醫藥組成物者則不特別限制。可舉出例如羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代度羥丙基纖維素、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、米澱粉、部分α化澱粉、α化澱粉、交聯聚維酮，但不限制於此。較佳為低取代度羥丙基纖維素。崩解劑可為崩解劑-賦形劑混合物，例如甘露糖醇/澱粉為8：2(由Roquette所製造之PEARLITOL FLASH)的一部分。本發明所使用之醫藥組成物中的崩解劑可添加1種或組合添加2種以上。
就本發明所使用之崩解劑的摻混量，相對於醫藥組成物的重量，典型為1～20重量%，較佳為2～15重量%，更佳為3～10重量%，再更佳為4～6重量%。此外，前述之上限與下限可視需求任意組合。
本發明之醫藥組成物可進一步含有潤滑劑。潤滑劑在製劑化步驟中(尤為成形步驟)，可抑制例如醫藥組成物附著於臼與杵等、由製藥片機中的臼取出錠劑用的力(下稱上推壓力)的過度上升等，只要是可提供溶出穩定性優良的醫藥組成物者則不特別限制。可舉出例如硬脂酸鎂(以下有稱為Mg-St)、硬脂酸鈣、富馬酸十八基鈉、滑石，但不限制於此。較佳為硬脂酸鎂。本發明所使用之醫藥組成物中的潤滑劑可添加1種或組合添加2種以上。
就本發明所使用之潤滑劑的摻混量，相對於醫藥組成物的重量，典型為0.5～5重量%，較佳為1～3重量%，更佳為1.5～2重量%。此外，前述之上限與下限可視需求任意組合。
本發明亦有關於一種製造方法，其係含有吉列替尼或其製藥學上可容許之鹽，以及醣類及/或糖醇類的醫藥組成物之製造方法，其包含：(1)藉由使至少1種的醣類及/或糖醇類分散或溶解於溶媒而製造黏合液之步驟；(2)將吉列替尼或其製藥學上可容許之鹽、甜味劑，以及至少1種的醣類及/或糖醇類混合，而得到混合物之步驟；以及(3)將步驟(1)中所得之黏合液噴灑或添加於步驟(2)中所得之混合物而進行造粒之步驟。
本發明所使用之「黏合劑」係指作用於粒子間而使粒子形成集合體而保持的物質。又，本發明所使用之「黏合液」係指使黏合劑分散或溶解於溶媒而得到的液體。溶媒可舉出例如水、丙酮、甲醇、乙醇，但不限制於此。
就本發明之製造方法中所使用之「甜味劑」、「醣類及/或糖醇類」等，可直接應用本發明之醫藥組成物中的該說明。 就本發明之製造方法中各成分的摻混量、摻混方法等，可直接應用本發明之醫藥組成物中的該說明。
以下就本發明之醫藥組成物之製造方法加以說明，亦包含例如包含粉碎、混合、造粒、乾燥、篩濾、整粒、成形(壓錠)、覆膜、結晶化等步驟的週知之方法。
粉碎、混合步驟 於粉碎步驟中，只要是可將吉列替尼或其製藥學上可容許之鹽及適當的醫藥品添加物以一般製藥學方式粉碎的方法，裝置、手段均不特別限制。粉碎裝置可舉出例如錘磨機、球磨機、噴射磨機、膠體磨機等，但不限制於此。粉碎條件只要適宜選擇則不特別限制。 在接連於粉碎步驟之各成分的混合步驟中，只要是能以一般製藥學方式將各成分均勻混合的方法，則裝置、手段均不特別限制。
造粒步驟 於造粒步驟中，只要是可將吉列替尼或其製藥學上可容許之鹽及適當的醫藥品添加物以一般製藥學方式造粒的方法，則裝置、手段均不特別限制。使用水等溶媒或使適量的黏合劑分散或溶解於水中等的黏合液來進行造粒之濕式造粒所使用的造粒方法/裝置可舉出例如高速攪拌造粒法、碎解(粉碎)造粒法、流動層造粒法、擠出造粒法、轉動造粒法、噴霧造粒法或者藉由該等方法所使用之裝置等，但不限制於此。作為造粒方法，例如藉由將異麥芽酮糖醇水合物經分散或溶解水等溶媒中而得到的黏合液噴灑或添加於包含吉列替尼或其製藥學上可容許之鹽及甜味劑的混合物而進行造粒，可得到造粒物。作為造粒時不使用水的方法，亦可選擇使用非水溶媒之濕式造粒法、或不使用溶媒之乾式造粒法。
乾燥步驟 於乾燥步驟中，只要是能以一般製藥學方式進行乾燥的方法，則裝置、手段均不特別限制。裝置可舉出例如通風乾燥機、減壓乾燥機、真空乾燥機、流動層造粒乾燥機等，但不限制於此。
篩濾、整粒步驟 於篩濾、整粒步驟中，只要是能以一般製藥學方式進行篩濾或整粒的方法，則裝置、手段均不特別限制。裝置可舉出例如篩網、COMIL、Powermill等，但不限制於此。
成形(壓錠)步驟 於成形步驟中，只要是成形本發明之醫藥組成物的方法，則裝置、手段均不特別限制。可舉出例如未進行造粒・乾燥步驟，而將吉列替尼或其製藥學上可容許之鹽及適當的醫藥品添加物混合後直接進行壓縮成形而製成醫藥組成物的方法、進行造粒、乾燥後進行壓縮成形而製成醫藥組成物的方法、進行造粒並進一步混合潤滑劑後進行壓縮成形而製成醫藥組成物(例如裸錠)的方法等，但不限制於此。
製藥片機可舉出例如旋轉式壓錠機、油壓機等，但不限制於此。就壓錠壓力等的壓錠條件，只要是可進行壓縮成形的壓錠壓力則不特別限制。可舉出例如以旋轉式壓錠機(EX-10，畑鐵工所製)進行壓縮成形時的壓錠壓力(正式壓力)為0.5～20.0kN，較佳為1.0～10.0kN，更佳為1.5～4.5kN。此外，前述之上限與下限可視需求任意組合。
裸錠的硬度只要是自製造步驟至流通過程中不會破損之程度的硬度則不特別限制。可舉出例如以旋轉式壓錠機(HT-CVX-TYPEIII20，畑鐵工所製)測定壓錠品之硬度時的硬度為30N以上，較佳為42N以上，更佳為64N以上，再更佳為80N以上。此外，硬度的上限為400N以下。當製藥片機使用例如旋轉式壓錠機、油壓機等時，由於吉列替尼或其製藥學上可容許之鹽具有金屬附著性強之性質，一旦連續進行壓錠，則其會黏附於杵、不易由臼中取出經壓縮成形之錠劑或使上推壓力上升。一旦發生黏附或上推壓力上升，不僅會影響錠劑的外觀，還會對臼與杵或製藥片機造成負擔而應加以改善。改善方法可舉出例如將臼與杵進行硬質鉻處理或者氮化鉻處理等，但不限制於此。
覆膜步驟 於壓錠後亦可對醫藥組成物(例如裸錠)表面實施覆膜。於覆膜步驟中，只要是以一般製藥學方式進行塗覆的方法則不特別限制。可舉出例如鍋包衣法(pan coating)、流動塗佈、浸漬塗佈等，但不限制於此。
結晶化步驟 吉列替尼或其製藥學上可容許之鹽的結晶的比例降低時，可採用促進結晶化之步驟。可舉出例如微波照射處理、超音波照射處理、低頻照射處理、熱電子照射處理等，但不限制於此。
微波照射處理可舉出例如照射10MHz～25GHz的波長，但不限制於此。處理時間係取決於初始結晶的比例之程度或醫藥品添加物的成分，可舉出例如進行10秒～60分鐘。照射本身可連續或間歇性地進行，且可於任何時間點進行。
超音波照射處理可舉出例如照射頻率10kHz～600kHz的音波，但不限制於此。處理時間係取決於結晶的比例之程度或醫藥品添加物的成分，可舉出例如進行10秒～24小時。照射本身可連續或間歇性地進行，且可於任何時間點進行。 [實施例]
本實施例等所記載之吉列替尼的半富馬酸鹽係使用根據專利文獻1(國際公開第2010/128659號)所記載之方法或以其為基準之方法的製品。
本實施例等所記載之甘露糖醇係使用PEARLITOL(註冊商標)50C(ROQUETTE製)，蔗糖素係使用蔗糖素(註冊商標)(P)(San-Ei Gen F.F.I.製)，阿斯巴甜係使用味之素KK阿斯巴甜(味之素製)，羥丙基纖維素係使用HPC L(日本曹達製)(下稱HPC)，異麥芽酮糖醇水合物係使用galenIQ 721(BENEO-PALATINIT製)，麥芽糖醇係使用Sweet Peral(註冊商標)P200(ROQUETTE製)，山梨糖醇係使用NEOSORB(註冊商標)XTAB 290(ROQUETTE製)，蔗糖係使用精製白糖(UE-E)(關東化學製)，海藻糖係使用海藻糖(P)(旭化成製)，低取代度羥丙基纖維素係使用L-HPC(註冊商標)LH-21(信越化學工業製)，Mg-St係使用Parteck(註冊商標)LUB MST(Merck KGaA製)，覆膜劑則是使用Opadry(註冊商標)(日本Colorcon製)或Opadry(註冊商標)QX(日本Colorcon製)。
《試驗例》 對吉列替尼半富馬酸鹽以11.05mg/mL的濃度溶解於水中而成的液體添加數種甜味劑，調製成試驗液。實施調製之試驗液的官能試驗的結果，顯然尤其是蔗糖素可減少吉列替尼半富馬酸鹽的苦味。
《參考例、比較例1、實施例1及實施例2的配方》 將不含2種以上之醣類及/或糖醇類的配方之參考例、參考例的部分甘露糖醇改為甜味劑之蔗糖素的配方之比較例1、比較例1之HPC改為異麥芽酮糖醇水合物之實施例1及組成比與實施例1些微不同的實施例2之配方示於表1。此外，本說明書中所稱參考例，係指實質上不含甜味劑之實例；實施例係指具有甜味劑且溶出穩定性優良之實例；比較例則指含有甜味劑且溶出穩定性差之實例。
《參考例之錠劑的製造》 依循表1所記載之配方，將吉列替尼半富馬酸鹽2223.0g及甘露糖醇4112.0g使用流動層造粒機(GPCG-PRO-5，Powrex製)予以混合後，以HPC水溶液3008g(固含量：7重量%)作為黏合液進行噴灑而進行造粒後，加以乾燥而得到造粒品。為了去除團粒而進行篩濾後，對所得造粒品6111.9g添加L-HPC326.8g及Mg-St98.05g，使用混合機(Container Mixer PM200(60L容器)，HIROSHIMA METAL & MACHINERY製)予以混合，而得到混合品。將所得混合品，使用旋轉式壓錠機(HT-CVX-TYPEIII20，畑鐵工所製)進行壓錠，而得到裸錠。將所得裸錠5158.8g置入覆膜機(PRC-20/60(20L容器)，Powrex製)中，以Opadry(註冊商標)經分散或溶解於純水中而成的液體進行覆膜，而得到參考例之覆膜錠。
《比較例1之錠劑的製造》 依循表1所記載之配方，將吉列替尼半富馬酸鹽165.8g、甘露糖醇189.4g及蔗糖素120.0g使用流動層造粒機(FLO-1，FREUND產業製)予以混合後，以HPC水溶液225g(固含量：7重量%)作為黏合液進行噴灑而進行造粒後，加以乾燥而得到造粒品。為了去除團粒而進行篩濾後，由所得造粒品473.4g中秤取196.3g，添加L-HPC10.5g及Mg-St3.15g，使用聚乙烯袋用手混合，而得到混合品。將所得混合品，使用旋轉式壓錠機(EX-10，畑鐵工所製)進行壓錠，而得到裸錠。將所得裸錠35.0g置入覆膜機(FLOW COATER MINI，FREUND產業製)中，以Opadry(註冊商標)經分散或溶解於純水中而成的液體進行覆膜，而得到比較例1之覆膜錠。
《實施例1之錠劑的製造》 依循表1所記載之配方，將吉列替尼半富馬酸鹽2.21kg、甘露糖醇2122.0g及蔗糖素1680.0g使用流動層造粒機(GPCG-PRO-5，Powrex製)予以混合後，以異麥芽酮糖醇水合物水溶液3602g(固含量：20重量%)作為黏合液進行噴灑而進行造粒後，加以乾燥而得到造粒品。為了去除團粒而進行篩濾後，由所得造粒品6377.5g中秤取5385.6g，添加L-HPC288.0g及Mg-St115.2g，使用混合機(Container Mixer PM200(60L容器)，HIROSHIMA METAL & MACHINERY製)加以混合，而得到混合品。將所得混合品，使用旋轉式壓錠機(HT-CVX-TYPEIII20，畑鐵工所製)進行壓錠，而得到裸錠。將所得裸錠900.6g置入覆膜機(HCT-30，FREUND產業製)中，以Opadry(註冊商標)QX經分散或溶解於純水中而成的液體進行覆膜，而得到實施例1之覆膜錠。
《實施例2之錠劑的製造》 依循表1所記載之配方，將吉列替尼半富馬酸鹽165.75g、甘露糖醇186.15g及蔗糖素126.0g使用流動層造粒機(GPCG-1，Powrex製)(下稱GPCG-1)予以混合後，以異麥芽酮糖醇水合物水溶液475g(固含量：10重量%)作為黏合液進行噴灑而進行造粒後，加以乾燥而得到造粒品。為了去除團粒而進行篩濾後，由所得造粒品401.9g中秤取212.08g，添加L-HPC10.84g及Mg-St3.23g，使用聚乙烯袋用手混合，而得到混合品。將所得混合品，使用旋轉式壓錠機(EX-10，畑鐵工所製)進行壓錠，而得到裸錠。將所得裸錠37.69g置入覆膜機(MINI COATER/DRIER-2，CALEVA製)中，以Opadry(註冊商標)QX經分散或溶解於純水中而成的液體進行覆膜，而得到實施例2之覆膜錠。
《試驗例2》 將參考例、比較例1、實施例1及實施例2中所製造之各覆膜錠分別填充於高密度聚乙烯製瓶中，在40℃、75%RH下保存1個月、2個月或3個月，或者在70℃下保存9天而得到各保存試樣。此外，密封條件係將瓶口部以封口機密封，並蓋上蓋子；開放條件則未蓋上瓶蓋。各保存試樣係使用溶出試驗器(NTR-6100系列、NTR-6200系列或NTR-6400系列，富山產業製)，以第十七次修訂日本藥典溶出試驗法之槳式法、作為溶出試驗液之0.1mol/L鹽酸900mL、攪拌槳旋轉數50轉/分鐘之條件實施溶出試驗。在試驗開始15分鐘後及30分鐘後，利用紫外-可見分光光度法(UV法)或高效液相層析法(HPLC法)測定溶出試驗液之吉列替尼的峰面積，由所得峰面積算出吉列替尼的濃度而算出溶出率。UV法中係利用紫外-可見分光光度計(UV-1800，島津製作所製)來進行測定(波長：313nm)。HPLC法中係使用Alliance HPLC(註冊商標)系統(Japan Waters製)來進行測定(波長：314nm)。HPLC法中所用管柱為CAPCELLPAK C18 AQ、內徑4.6mm、長度150mm、粒徑3μm(OSAKASODA製)或其同等品，保持於40℃而使用；移動相則是使用過氯酸溶液(pH2.2)/乙腈混合液=65/35。將未保存及各保存試樣之吉列替尼的溶出率示於表2。
將參考例之錠劑在40℃、75%RH的密封條件下保存1個月及3個月的試樣，試驗開始15分鐘後之吉列替尼的溶出率為85%以上。另一方面，將比較例1之錠劑在40℃、75%RH的密封條件下保存3個月及在70℃的密封條件下保存9天的試樣，試驗開始15分鐘後之吉列替尼的溶出率為75%以下。然而，以異麥芽酮糖醇水合物作為黏合劑之實施例1及實施例2，在任一保存條件下，試驗開始15分鐘後之吉列替尼的溶出率均為85%以上。
《比較例2～3及實施例3～7之配方》 將變更比較例1之覆膜劑的種類之配方的比較例2及未進行覆膜之配方的比較例3示於表3。又，將實施例1之甜味劑改為阿斯巴甜之配方示於實施例3，將實施例1之異麥芽酮糖醇水合物改為麥芽糖醇、山梨糖醇、蔗糖或海藻糖之配方的實施例3～7之配方示於表3。
《比較例2及比較例3之錠劑的製造》 依循表3所記載之配方，將吉列替尼半富馬酸鹽165.76g、甘露糖醇189.26g及蔗糖素119.98g使用GPCG-1加以混合後，以HPC水溶液225.0g(固含量：7重量%)作為黏合液進行噴灑而進行造粒後，加以乾燥而得到造粒品。為了去除團粒而進行篩濾後，由所得造粒品296.83g中秤取196.35g，添加L-HPC10.51g及Mg-St3.15g，以與實施例2相同的方法進行混合、壓錠，而得到比較例3之裸錠。將所得裸錠10.5152g以與實施例2相同的方法進行覆膜，而得到比較例2之覆膜錠。
《實施例3之錠劑的製造》 依循表3所記載之配方，將吉列替尼半富馬酸鹽165.77g、甘露糖醇156.47g及阿斯巴甜126.02g使用GPCG-1加以混合後，以異麥芽酮糖醇水合物水溶液270.0g(固含量：20重量%)作為黏合液進行噴灑而進行造粒後，加以乾燥而得到造粒品。為了去除團粒而進行篩濾後，由所得造粒品442.52g中秤取267.85g，添加L-HPC14.43g及Mg-St5.76g，以與實施例2相同的方法進行混合、壓錠，而得到裸錠。將所得裸錠10.8147g以與實施例2相同的方法進行覆膜，而得到實施例3之覆膜錠。
《實施例4之錠劑的製造》 依循表3所記載之配方，將吉列替尼半富馬酸鹽165.76g、甘露糖醇156.45g及蔗糖素126.02g使用GPCG-1加以混合後，以麥芽糖醇水溶液270.0g(固含量：20重量%)作為黏合液進行噴灑而進行造粒後，加以乾燥而得到造粒品。為了去除團粒而進行篩濾後，由所得造粒品459.84g中秤取267.85g，添加L-HPC14.40g及Mg-St5.76g，以與實施例2相同的方法進行混合、壓錠，而得到裸錠。將所得裸錠10.7941g以與實施例2相同的方法進行覆膜，而得到實施例4之覆膜錠。
《實施例5之錠劑的製造》 依循表3所記載之配方，將吉列替尼半富馬酸鹽165.75g、甘露糖醇156.44g及蔗糖素126.02g使用GPCG-1加以混合後，以山梨糖醇水溶液270.0g(固含量：20重量%)作為黏合液進行噴灑而進行造粒後，加以乾燥而得到造粒品。為了去除團粒而進行篩濾後，由所得造粒品425.03g中秤取267.84g，添加L-HPC14.41g及Mg-St5.76g，以與實施例2同樣的方法進行混合，並將所得混合品，使用手動式桌上錠劑成形機(HANDTAB-200，市橋精機製)進行壓錠，而得到裸錠。將所得裸錠870.8mg以與實施例2相同的方法進行覆膜，而得到實施例5之覆膜錠。
《實施例6之錠劑的製造》 依循表3所記載之配方，將吉列替尼半富馬酸鹽165.74g、甘露糖醇156.45g及蔗糖素126.00g使用GPCG-1加以混合後，以蔗糖水溶液270.2g(固含量：20重量%)作為黏合液進行噴灑而進行造粒後，加以乾燥而得到造粒品。為了去除團粒而進行篩濾後，由所得造粒品458.3g中秤取267.84g，添加L-HPC14.41g及Mg-St5.76g，以與實施例2相同的方法進行混合、壓錠，而得到裸錠。將所得裸錠10.8116g以與實施例2相同的方法進行覆膜，而得到實施例6之覆膜錠。
《實施例7之錠劑的製造》 依循表3所記載之配方，將吉列替尼半富馬酸鹽165.76g、甘露糖醇156.45g及蔗糖素126.03g使用GPCG-1加以混合後，以海藻糖水溶液270.0g(固含量：20重量%)作為黏合液進行噴灑而進行造粒後，加以乾燥而得到造粒品。為了去除團粒而進行篩濾後，由所得造粒品469.39g中秤取267.84g，添加L-HPC14.42g及Mg-St5.76g，以與實施例2相同的方法進行混合、壓錠，而得到裸錠。將所得裸錠10.8207g以與實施例2相同的方法進行覆膜，而得到實施例7之覆膜錠。
《試驗例3》 將比較例2～3及實施例3～7中所製造之覆膜錠或裸錠分別填充於高密度聚乙烯製瓶中，並在40℃、75%RH下保存1個月、2個月或3個月，或者在70℃下保存9天而得到各保存試樣。各保存試樣係以與試驗例2相同的試驗條件實施溶出試驗，算出溶出率。將未保存及各保存試樣之吉列替尼的溶出率示於表4。
將比較例2～3之錠劑在40℃、75%RH的密封條件或開放條件下保存2個月及3個月的試樣，試驗開始15分鐘後之吉列替尼的溶出率為80%以下。然而，以醣類及/或糖醇作為黏合劑之實施例4～7，在任一保存條件下，試驗開始15分鐘後之吉列替尼的溶出率為80%以上。又，將以醣類及/或糖醇作為黏合劑之實施例3之錠劑在40℃、75%RH的密封條件或開放條件下保存2個月及3個月的試樣，試驗開始15分鐘後之吉列替尼的溶出率為80%以上。
根據以上結果，透過含有2種以上之醣類及/或糖醇類，可提供一種含有吉列替尼或其製藥學上可容許之鹽及可減少苦味之甜味劑之溶出穩定性優良的醫藥組成物。 [產業上可利用性]
根據本發明，可提供一種溶出性穩定性隨時間經過而下降，含有吉列替尼或其製藥學上可容許之鹽及可減少苦味之甜味劑之溶出穩定性優良的醫藥組成物。
以上既已依循特定之樣態說明本發明，惟本業者所應理解之變更方式或改良係包含於本發明之範圍內。

Claims (9)

  1. 一種錠劑，其含有6-乙基-3-{3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}-5-[(噁烷-4-基)胺基]吡嗪-2-羧醯胺或其製藥學上可容許之鹽、蔗糖素，以及2種以上之醣類及/或糖醇類，前述2種以上之醣類及/或糖醇類係選自由甘露糖醇、異麥芽酮糖醇水合物、麥芽糖醇、山梨糖醇、蔗糖及海藻糖所成之群組，且至少一種為甘露糖醇。
  2. 如請求項1之錠劑，其中如請求項1之異麥芽酮糖醇水合物、麥芽糖醇、山梨糖醇、蔗糖或海藻糖的摻混量，相對錠劑的重量為1~20重量%。
  3. 如請求項1之錠劑，其中如請求項1之異麥芽酮糖醇水合物、麥芽糖醇、山梨糖醇、蔗糖或海藻糖係作為黏合劑使用。
  4. 如請求項1之錠劑，其中其製藥學上可容許之鹽為半富馬酸鹽。
  5. 如請求項1之錠劑，其進一步含有崩解劑。
  6. 如請求項1之錠劑，其中將如請求項1之錠劑在40℃、相對濕度75%下保存1個月後，根據第十七次修訂日本藥典溶出試驗法0.1mol/L鹽酸900mL之槳式法，自溶出試驗開始15分鐘後，6-乙基-3-{3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}-5-[(噁烷-4-基)胺基]吡嗪-2-羧醯胺溶出85%以上，或將如請求項1~5中任一項 之錠劑在40℃、相對濕度75%下保存2個月及/或3個月後，根據第十七次修訂日本藥典溶出試驗法0.1mol/L鹽酸900mL之槳式法，自溶出試驗開始15分鐘後，6-乙基-3-{3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}-5-[(噁烷-4-基)胺基]吡嗪-2-羧醯胺溶出80%以上。
  7. 一種錠劑，其含有6-乙基-3-{3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}-5-[(噁烷-4-基)胺基]吡嗪-2-羧醯胺半富馬酸鹽、甘露糖醇、蔗糖素及異麥芽酮糖醇水合物。
  8. 如請求項1~7中任一項之錠劑，其係根據由以下步驟所構成的製造方法所製成：(1)藉由使至少1種的醣類及/或糖醇類分散或溶解於溶媒而製造黏合液之步驟；(2)將6-乙基-3-{3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}-5-[(噁烷-4-基)胺基]吡嗪-2-羧醯胺或其製藥學上可容許之鹽、甜味劑，以及至少1種的醣類及/或糖醇類混合，而得到混合物之步驟；以及(3)將步驟(1)中所得之黏合液噴灑或添加於步驟(2)中所得之混合物而進行造粒之步驟。
  9. 一種製造方法，其係含有6-乙基-3-{3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}-5-[(噁烷-4-基)胺基]吡嗪-2-羧醯胺或其製藥學上可容許之鹽，以及2種以上之醣類及/或糖醇類，前述2種以上之醣類及/或糖醇類係選自由甘露糖醇、異麥芽酮糖醇水合物、麥芽糖 醇、山梨糖醇、蔗糖及海藻糖所成之群組，且至少一種為甘露糖醇的錠劑之製造方法，其係由以下步驟所構成：(1)藉由使至少1種的醣類及/或糖醇類分散或溶解於溶媒而製造黏合液之步驟；(2)將6-乙基-3-{3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}-5-[(噁烷-4-基)胺基]吡嗪-2-羧醯胺或其製藥學上可容許之鹽、蔗糖素，以及至少1種的醣類及/或糖醇類混合，而得到混合物之步驟；以及(3)將步驟(1)中所得之黏合液噴灑或添加於步驟(2)中所得之混合物而進行造粒之步驟。
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